TWI409083B - Radiation imaging diagnostic agent (a) - Google Patents

Radiation imaging diagnostic agent (a) Download PDF

Info

Publication number
TWI409083B
TWI409083B TW096144331A TW96144331A TWI409083B TW I409083 B TWI409083 B TW I409083B TW 096144331 A TW096144331 A TW 096144331A TW 96144331 A TW96144331 A TW 96144331A TW I409083 B TWI409083 B TW I409083B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
solution
radioactive
diagnostic agent
imaging diagnostic
value
Prior art date
Application number
TW096144331A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200826964A (en
Inventor
Hayashi Akio
Shinmura Toshiyuki
Nakamura Daisaku
Nakamura Soichi
Tokunaga Shinji
Kaneko Emi
Toyama Masahito
Original Assignee
Nihon Mediphysics Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nihon Mediphysics Co Ltd filed Critical Nihon Mediphysics Co Ltd
Publication of TW200826964A publication Critical patent/TW200826964A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI409083B publication Critical patent/TWI409083B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0404—Lipids, e.g. triglycerides; Polycationic carriers
    • A61K51/0406—Amines, polyamines, e.g. spermine, spermidine, amino acids, (bis)guanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/001—Acyclic or carbocyclic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

放射性影像診斷劑(一)
【0001】本發明，係有關於放射性氟標示氨基酸化合物。更詳細地說，係有關於為了用正子射出型斷層攝影(Positron Emission Tomography；PET)有效的檢查出腫瘤，所使用的放射性氟標示氨基酸化合物的組成物。
【0002】放射性影像診斷劑，係直接投與在人體的藥劑，係用特定放射性同位素元素標示之化合物作為有效成分的藥品組成物。放射性影像診斷劑，係藉著投與到受驗人體的化合物放出放射線，檢測該放射線，將所得到之資訊加以影像化，用來診斷。像這樣進行的診斷方法稱為核子醫學檢查，對於心臟病或癌症為首之種種疾病診斷上均有效。又，對病患而言，核子醫學檢查不僅是具有很高的特異度或敏感度之優越性質，也能得到關於病變部位功能之資訊，具有其他檢查方法所沒有的特徵。
【0003】像這樣作為放射性影像診斷劑一直研究開發著的化合物中，可舉出的有1－氨基－3－[18 F]氟環丁烷羧酸(1－amino－3－[18 F]fluorocyclobutane carboxylic acid；以下稱為[18 F]－FACBC)。[18 F]－FACBC，已知係以氨基酸運送元(amino acid transporter)為介質，進入細胞內。因此，[18 F]－FACBC，進入蛋白質合成旺盛、高度增殖的腫瘤細胞就很多，而被人寄予厚望可作為腫瘤診斷劑的開發。
【0004】所謂放射性影像診斷劑，製劑的配送中因為自身的放射線引起化合物衰變，因為所謂的放射線衰變，有這種使放射化學純度降低成為問題的情形。特別是，檢測18 F等正子核種的正子射出斷層攝影(Positron Emission Tomography，以下稱為PET)製劑，所用的核種之半衰期，與檢測99m Tc等伽瑪射線(γ ray)射出核種的單光子射出電腦斷層攝影(Single Photon Emission Computed Tomography，以下稱為SPECT)製劑比較，係較短的。因此，在出貨時，其放射能與單光子射出電腦斷層攝影製劑比較，有必要更大，並且，因為該放射線能量很高，放射線衰變更有成為問題的時候。
【0005】一般藥品情形下，此有效成分的最大一日劑量係1毫克以下的微量情形，製劑中的雜質超過1.0%的話，於國際醫藥法規協合會(International Conference on Harmonization(ICH))的指導規範(guideline)中建議實施該雜質的構造確定《非專利文獻一》。由於可稱為製劑中衰變的一種狀態之放射線衰變而產生的雜質，即使超過1.0%的情形時，其物理量只有10－12 莫耳非常微小的情形很多，因此，由於以放射線衰變物為首的雜質的生成量係屬微量，靠著檢測敏感度很高的質量分析法，即使可以測定分子量及推定其片斷結構(fragment)，藉由核磁共振分析法等對於該雜質的構造確定仍有困難。再加上，該雜質對於腫瘤集積等的製劑有效性是否有影響，仍極困難進行其檢驗證據。
因此，放射性影像診斷劑中之雜質，有必要盡可能地減少，即使單單能夠抑制其生成原因的放射線衰變也能夠合於理想。
【0006】放射線衰變的抑制法，以[18 F]－氟－去氧葡萄糖([18 F]－fluorodepxyglucose；以下稱為[18 F】－FDG)的應用為中心，一直研究著各種方法。
【0007】國際公開03/090789號說明小册中，已揭示藉由在[18 F]－FDG溶液中添加弱酸性鹼的緩衝劑來抑制[18 F]－FDG的放射線衰變的方法、及利用該方法調製成的注射劑(專利文獻一)。又，國際公開04/043497號說明小册中，已揭示在[18 F]－FDG溶液中添加乙醇來抑制[18 F]－FDG的放射線衰變、安定性得以提高的注射劑組成(專利文獻二)。
【0008】特開平10－147542號公報中，揭示著將單醣類、雙醣類、有機酸及其鹽類或酯類等生理相容性高的有機化合物作為放射線防護劑使用的相關技術(專利文獻三)，本公報中，作為放射線防護劑，特別有效的生理相容性高的有機化合物，與氫氧自由基(OH radical)、氫自由基或水合電子(hydrated electron)之間的反應速度常數係訂在1×108 ~5×1010 莫耳－1 秒－1 (mol－1 s－1 )的範圍內。
【0009】國際公開04/056725號說明小册中，揭示含有[18 F]－FACBC的[18 F]標示的示蹤劑(tracer)的固相合成法(專利文獻四)，於其內容中，藉由在注射液組成中添加抗壞血酸(ascorbic acid)，使[18 F]標示的示蹤劑的放射線衰變減低。
【非專利文獻一】國際醫藥法規協和會三方指導準則－新藥製品中的雜質(ICH HARMONISED TRIPARTTITE GUIDELINE,IMPURITIES IN NEW DRUG PRODUCTS Q3B(R2)，頁7)(URL：http：//www.pmda.go.jp/ich/q/q3br2_06_7_3e.pdf)
【專利文獻一】國際公開03/090789號說明小册【專利文獻二】國際公開04/043497號說明小册【專利文獻三】特開平10－147542號公報【專利文獻四】國際公開04/056725號說明小册
【0010】如同前述，國際公開03/090789號說明小册及國際公開04/043497號說明小册中已揭示為了防止溶液中的[18 F]－FDG之放射線衰變的條件。但是，這些文獻僅僅揭示關於抑制[18 F]－FDG之後的放射線衰變的技術，卻沒有揭示以[18 F]－FACBC為首的放射性氟標示之一系列氨基酸的放射線衰變之防止技術。
再加上，國際公開03/090789號說明小册所記載的發明技術之特徵，係添加緩衝劑，也就是顯示緩衝作用的酸鹼值範圍，有[18 F]－FDG之放射化學安定性增加；沒有緩衝作用的氯化鈉中，則無[18 F]－FDG之放射化學安定性增加，作為比較例來呈現。
【0011】又，特開平10－147542號公報中，已說明將生理相容性高的有機化合物作為放射性藥品來使用的相關技術。但是為了防止以[18 F]－FACBC為首的放射性氟標示之一系列氨基酸的放射線衰變，作為生理相容性高的有機化合物，應該選擇什麼樣的化合物、或者必須加上何種程度的技術，這方面相關事項並沒有揭示。
【0012】國際公開04/056725號說明小册中，揭示藉由在注射液組成中添加抗壞血酸，降低[18 F]氟標示的示蹤劑之放射線衰變。但是，作為[18 F]－FACBC的添加劑，並無具體的說明使用抗壞血酸。再者，什麼條件下使用較為適當，也沒有說明。
【0013】本發明有鑑於上述事項，提供能夠抑制放射線衰變的放射性氟標示氨基酸化合物之組成物，以此作為目的。
【0014】本發明之發明團隊，不斷重複專心研究的結果，發現[18 F]－FACBC的放射線衰變，靠著酸鹼值可以抑制。特別是，酸鹼值5.9以下時，即使沒有防止射線衰變的藥品添加物或緩衝劑，發現仍然可以維持其安定性。
因此，最後製劑的酸鹼值，藉由保持在2.0至5.9，就可以抑制放射性影像診斷劑的放射化學純度降低，找出該方法而完成本發明。
發明團隊藉由添加抑制放射線衰變的藥品添加物，也發現了雙重抑制放射線衰變是可以的。
【0015】依據本發明的一個面向，係提供由含有下列化學式(1)：【0016】
【0017】所表之放射性化合物作為有效成分所構成的溶液，該溶液之酸鹼值為2.0至5.9，以此作為特徵的放射性影像診斷劑。本發明相關之放射性影像診斷劑的理想態樣方面，可以將前述溶液之酸鹼值訂在2.0至4.9。
【0018】本發明相關之放射性影像診斷劑，即使是添加了藥品添加物也是可以的。作為藥品添加物，一般公認可作為添加劑的各種化合物，可以使用，酸鹼值調節劑或助溶劑等之外，糖或糖醇、葡糖二酸單內酯(saccharono lactone)等可以作為例示，較理想的是可以使用糖醇。
【0019】作為糖醇，可以使用選自赤蘚醇(erythritol)、木糖醇(xylitol)、山梨糖醇(sorbitol)及甘露糖醇(mannitol)所形成群類群類中的一種或二種以上。添加量只要能夠雙重地抑制放射線衰變，並無特別限制，但是較理想的是0.5微莫耳/毫升(μmol/mL)以上，更理想的是1.0微莫耳/毫升以上，再理想的是5.0微莫耳/毫升以上，最理想的是10.0微莫耳/毫升以上。添加量的上限值，以作為藥品添加物所容許的量為必要，例如，一日投與總量，木糖醇是200毫克、山梨糖醇是1.5公克、甘露糖醇是1.2公克為上限。
【0020】本發明相關之放射性影像診斷劑，其放射能濃度，以使用時能確保充足的放射能量為限，並無特別限制。更具體地說，放射能濃度在使用時，係25~125.百萬貝克/毫升(MBq/mL)為理想，若是25~100百萬貝克/毫升更為理想。
【0021】還有，本說明書中，作為許可之藥品添加物的化合物，係指在日本藥局方、美國藥典、歐洲藥典等受到認許作為藥品添加物的化合物。又，所謂糖醇，係指糖的還原體；所謂葡糖二酸單內酯，係指經由糖分子內去水縮合產生的環狀酯類化合物。
【0022】依據本發明，由於含有放射性氟標示氨基酸化合物的溶液的酸鹼值調整為2.0至5.9，所以提供抑制了放射線衰變的放射性氟標示氨基酸化合物的組成物。
 【為實施本發明的最佳實施例】
【0023】以下，說明有關本發明相關之放射性氟標示氨基酸化合物的組成物最佳的實施型態。
【0024】本發明相關之放射性影像診斷劑，係在前驅物附加放射性氟步驟(步驟一)、對附加了放射性氟的化合物進行脫保護步驟(步驟二)、脫保護後進行含有抗－[18 F]－FACBC溶液的精製步驟(步驟三)、精製的抗－[18 F]－FACBC溶液之製劑化步驟(步驟四)、經過以上四個階段的步驟而製造完成。
【0025】放射性氟可以藉由已知的方法，例如將H2 18 O濃縮水做為靶標進行質子照射的方法，就可以得到。此時，放射性氟存在於已有靶標的H2 18 O濃縮水中，將該含有放射性氟的H2 18 O濃縮水，通過如陰離子交換筒柱作為沖提液，該筒柱將放射性氟吸著捕集，然後將該筒柱用碳酸鉀溶液作為沖提液，使放射性氟溶出，加入相間移動催化劑使其乾燥固化，藉此將放射性氟活化。
【0026】在步驟一中，前述乾燥固化的放射性氟溶解於乙腈(acetonitrile)中，加入前驅物化合物的順式－1－(N－特－丁氧基羰基)氨基－3－[(三氟甲基)磺醯氧代]－環丁烷羧酸乙酯(cis－1－(N－tert－butoxycarbonyl)amino－3－[(trifluoromethyl)sulfonyloxy]－cyclo butane carboxylic acid ethyl)，加熱使其反應，藉此將放射性氟附加於該前驅物化合物，合成反式－1－(N－特－丁氧基羰基)氨基－3－[18 F]氟環丁烷羧酸乙酯(trans－1－(N－tert－butoxycarbonyl)amino－3－fluorocyclobutane carboxylic acid ethyl)。
【0027】在步驟二中，將步驟一所得到的反式－1－(N－特－丁氧基羰基)氨基－3－[18 F]氟環丁烷羧酸乙酯溶液進行脫保護，藉此可以得到含有目標產物的抗－[18 F]－FACBC溶液。於此步驟中，脫保護的條件以酸性情形較合於理想，舉例來說，藉由在含有反式－1－(N－特－丁氧基羰基)氨基－3－[18 F]氟環丁烷羧酸乙酯溶液中添加鹽酸，就可以進行脫保護步驟。所添加的酸的數量，只要能夠提供充分脫保護的酸性條件即可，並沒有特別限制的必要。
【0028】在步驟三中，進行步驟二所得到之含有抗－[18 F]－FACBC溶液的精製。作為精製的方法，可以使用分液法、筒柱分離法等各種不同的方法。舉例來說，將反應溶液注射到高效能液相層析儀(HPLC)中，就可以採用分離取得含有抗－[18 F]－FACBC溶液的方法。經由此方法，得到抗－[18 F]－FACBC溶液。
【0029】本發明相關之放射性影像診斷劑，相對於在步驟三所得到的抗－[18 F]－FACBC溶液，藉由進行製劑化必要的各種作業，就可以得到；亦即，係有機溶劑的蒸發作業、藥品添加物的添加作業、酸鹼值的調整作業、放射能濃度的調整作業、實施高壓滅菌鍋(autoclave)．過濾等的滅菌作業等。於本步驟中，合於理想的是將酸鹼值控制在2.0至5.9的範圍，因此在步驟三，預先將酸鹼值控制在2.0至5.9的範圍則較為理想。又，也能在剛得到抗－[18 F]－FACBC溶液時將酸鹼值控制在2.0至5.9。經過步驟四，將抗－[18 F]－FACBC作為有效成分，就可以得到該容易酸鹼值調整為2.0至5.9的放射性影像診斷劑。
【0030】再者，本發明相關之放射性影像診斷劑，使用時必須具有能夠做正子射出型斷層攝影(PET)的放射能量，因此要調整製造時的放射能濃度，舉例來說，在剛製造完成時，2毫升中約有1.4吉貝克(GBq)的情形的話，因為使用時能夠有50至225百萬貝克(MBq)的放射能量，對於成人而言，正子射出型斷層攝影就夠充分了。
【實施例】
【0031】以下，以本發明之實施例為例，具體說明本發明，但本發明並未侷限於該內容。
【0032】※(實施例1~16、比較例1~5)酸鹼值與放射化學純度降低的關係含有[18 F]氟化物離子的H2 18 O通過陰離子交換筒柱作為沖提液，[18 F]氟化物離子被吸著捕集起來。接著將該筒柱用水洗淨後，依照已知的確定方法(例如，文獻：Radioisotopes,50,(2001),頁205－227、Radioisotopes,50,(2001),頁228－256、「PET用放射性藥劑之製造及品質管理－合成與臨床應用的入門書，第2版」、PET化學workshop編，記載的方法)，得到含有[18 F]氟化物離子和碳酸鉀水溶液及相間移動催化劑的混合溶液。
【0033】將所得到之混合溶液在反應容器中加熱，使水分蒸發、乾燥固化，在乙腈中共沸後，此時，將順式－1－(N－特－丁氧基羰基)氨基－3－[(三氟甲基)磺醯氧代]－環丁烷羧酸乙酯(cis－1－(N－tert－butoxycarbonyl)amino－3－[(trifluoromethyl)sulfonyloxy]－cyclo butane carboxylic acid ethyl)的乙腈溶液加入。以不讓乙腈蒸發的情形下將所得到的溶液一面加熱一面攪拌，使其進行親核取代反應(Nucleophilic substitution reaction)，得到[18 F]氟標示物。
【0034】反應容器冷卻至40℃後，將注射用水加入反應液中稀釋，通過逆相統柱沖提，將[18 F]氟標示物捕集起來。洗淨該筒柱，流過氦氣沖刷後，該筒柱用4莫耳/公升的氫氧化鈉溶液充填，封閉筒柱出口。經過3分鐘後，開放筒柱出口，使鹼性溶液從該筒柱溶出，回收到小藥瓶(vial)中。反覆此操作2次，用水洗淨，將洗淨液與前述之回收鹼性溶液合併。
【0035】接下來，在前述之回收液中加入鹽酸，於約60℃加熱之，進行脫保護反應。然後，依照離子延遲筒柱(ion delay column)、樊土筒柱(alumina column)、逆相筒柱(reverse phase column)的順序，流過筒柱沖提，進行精製，得到抗－[18 F]－FACBC原液。並且，在接受抗－[18 F]－FACBC原液的容器中，預先放入鹽酸溶液，將抗－[18 F]－FACBC原液的酸鹼值調整至約3.5。
【0036】將所得到之抗－[18 F]－FACBC原液的放射能進行測定後，用生理食鹽水稀釋，將預定實驗開始時間(附表二的0小時)的放射能濃度調整為510百萬貝克/毫升。此溶液以每次2.23毫升分次注入5毫升的小瓶中，如附表一記載的固定的溶液以一定數量加以混合，製作成試樣溶液。初調製完成時候的試樣溶液的放射能濃度，係653~686百萬貝克/毫升。
【0037】
【0038】將試樣溶液放在已調整為25℃的電力恆溫箱中保持，在實驗開始時點(0小時)及實驗開始8.5小時後的時點，藉由以下條件的薄層色層分析法(TLC)，進行分析，依照下列公式(1)計算放射化學純度之值。各試樣溶液的放射化學純度之測定反覆實行3次。
【0039】薄層層析法(TLC)分析條件：展開溶劑：乙腈/水/100%醋酸＝4/1/1 TLC玻璃板：Silica Ge1 60F254 (商品名，膜厚：0.25毫米；Meruku公司製造)展開長度：10釐米檢測器：Rita Star(Raytest公司製造)分析次數：3次
【0040】【數學一】放射化學純度(%)＝{[18 F]FACBC峰值放射能量/TLC玻璃板上之全放射能量}×100(1)
【0041】其結果，顯示於附表一及附圖二。
【0042】【附表二】附表二 各酸鹼值的抗－[18 F]FACBC溶液的放射化學純度轉變及降低＊
【0043】觀察酸鹼值和放射化學純度降低的關係，發現酸鹼值從2.00至5.94，隨著酸鹼值的增加，可以看到比較緩和的放射化學純度之降低。若計算近似直線的傾斜度，酸鹼值從2.00至4.88，傾斜度為－0.145，酸鹼值從5.03至5.94，傾斜度為－0.010。
另一方面，若酸鹼值在6.28以上，隨著酸鹼值的增加，產生激烈的放射化學純度之降低。若計算近似直線的傾斜度，係－1.000。此值係酸鹼值從2.00至4.88時的約6.7倍，係酸鹼值從5.03至5.94時的約100倍。
從這些數據來看，酸鹼值在6.28以上的情形，與酸鹼值從2.00至5.94的情形做比較，顯示會發生激烈的放射化學純度之降低。
【0044】※(實施例17~28)酸鹼值3.44及酸鹼值4.78時，甘露糖醇濃度與放射化學純度的關係使用含有[18 F]氟化物離子的H2 18 O，用實施例1相同的方法，調製抗－[18 F]－FACBC原液。然後，調製完成的抗－[18 F]－FACBC原液中，在預定實驗開始時間(附表四的0小時)，添加鹽酸及生理食鹽水，使其放射能濃度調整為約500百萬貝克/毫升、酸鹼值調整為約4.8。所得到的溶液，以每次2.23毫升分次注入容量5毫升的小瓶中，依照附表三記載的量添加附表三記載的濃度的甘露糖醇溶液或鹽酸，做成試樣溶液。在剛調製完成時的試樣溶液的放射能濃度係553~565百萬貝克/毫升。
【0045】
【0046】將試樣溶液放在已調整為25℃的電力恆溫箱中保持，在實驗開始時點(0小時)及實驗開始8.5小時後的時點，用與實施例1相同的方法計算放射化學純度之值。各試樣溶液的放射化學純度之測定反覆實行3次。
【0047】其結果顯示於附表四及附圖二。即使在酸鹼值3.44和4.78的任一個實施例中，隨著甘露糖醇濃度的增加，放射化學純度的降低也激烈地受到抑制，甘露糖醇濃度在5.0微莫耳/毫升以上時，該抑制效果達到平衡。
再加上，比起酸鹼值在4.78的狀況，酸鹼值在3.44的狀況方面，其任一的甘露糖醇濃度也抑制放射化學純度的降低。
從以上的結果來看，可以確定放射化學的安定性是溶液酸鹼值的貢獻。此外，藉由添加甘露糖醇，顯示可以雙重地抑制放射線衰變。
【0048】
【0049】※(實施例29~31、比較例6~8)放射化學純度降低與放射能濃度的關係使用含有[18 F]氟化物離子的H2 18 O水，以與實施例1相同的方法，調製抗－[18 F]－FACBC原液。針對所得到之抗－[18 F]－FACBC原液，進行放射能的測定。在預定實驗開始時間(附表七的0小時)，進行稀釋．調整，使放射能濃度調整為約507百萬貝克/毫升、甘露糖醇濃度調整為約10微莫耳/毫升(以下，於本實施例及比較例中，稱為「試樣調製基準液」)。所得到的試樣調製基準液，以每次2.23毫升分次注入容量5毫升的小瓶中，添加鹽酸，將酸鹼值調製為3.94。從小瓶中，依照附表五記載的量分取液體，個別加入生理食鹽水，使容量成為1毫升，做成試樣溶液。
【0050】
【0051】另外，將前述調製完成的試樣調製基準液分取2.23毫升，放至5毫升的小瓶中，添加氫氧化鈉溶液，將酸鹼值調製成7.91。從小瓶中，分取附表六記載之分量的液體，個別加入生理食鹽水，使容量成為1毫升，做成比較例6至8的試樣溶液。
【0052】
【0053】將試樣溶液放在已調整為25℃的電力恆溫箱中保持，在實驗開始時點(0小時)及實驗開始6.5小時後的時點，用與實施例1相同的方法計算放射化學純度之值。各試樣溶液的放射化學純度之測定反覆實行3次。
【0054】其結果顯示於附表七及附表八。在實施例29至31中，不論其放射能濃度，幾乎見不到放射化學純度的降低(附表七)。另一方面，比較例6至8，任何一者都可以看到隨著時間經過的放射化學純度的降低，伴隨放射能濃度的增加，顯示放射化學純度降低有增加的傾向(附表八)。
從以上的結果來看，在酸鹼值3.94時，至少到放射能濃度600百萬貝克/毫升時，放射化學純度的降低有意義地被抑制，是可以確認的。
又，在酸鹼值7.91時，因為放射化學純度的降低，係隨著放射能濃度的增加玵增加，所以，抗－[18 F]－FACBC的隨時間經過的放射化學純度降低，相對於酸鹼值，由於缺少化學安定性，不只是抗－[18 F]－FACBC衰變，因放射線而來的放射線衰變，顯示抗－[18 F]－FACBC一直衰變。
【0055】
【0056】【附表八】附表八 酸鹼值7.91時的試樣放射化學的純度及放射能濃度的關係
【0057】※(實施例32~33)甘露糖醇的添加與放射化學純度降低的關係藉由與實施例1相同的方法，調製抗－[18 F]－FACBC原液。將調製完成的抗－[18 F]－FACBC原液，用鹽酸及生理食鹽水稀釋，調製成預定實驗開始時間(附表九的0小時)的放射能濃度為568.1百萬貝克/毫升(酸鹼值3.98)。2.23毫升地分注此液體，做成試樣溶液(實施例32)。另外，調製成前述507百萬貝克/毫升的液體，分注2.23毫升，加入甘露糖醇溶液，調製成甘露糖醇濃度10微莫耳/毫升的溶液，提供實驗用(實施例33)。
【0058】將試樣溶液放在已調整為25℃的電力恆溫箱中保持，在實驗開始時點(0小時)、2.5小時後、4.5小時後、6.5小時後及8.5小時後的時點，用與實施例1相同的方法實行薄層色層分析，依照下列公式(2)，計算放射化學的雜質之值。各試樣溶液的放射化學的雜質之測定反覆實行3次。
【0059】【數學2】放射化學的雜質(%)＝{放射化學雜質的放射能量/TLC玻璃板上之全放射能量}×100(2)
【0060】其結果顯示於附表九。未調配甘露糖醇的試樣溶液(實施例32)中的放射化學雜質，藉由調整酸鹼值的結果，在全部的時間點都抑制在1%以內。但是，到達試驗開始6.5小時以後的時間點，顯示隨著時間經過有增加的傾向。
另一方面，調配甘露糖醇的試樣溶液(實施例33)，沒有發現放射化學雜質隨著時間經過而增加。
從以上結果，顯示：藉由調配甘露糖醇，因放射線衰變所致的放射化學雜質增加，更可以被抑制。因此，藉由添加甘露糖醇，放射化學純度的安定性庚為加強，受到確認。
【0061】
【產業上的利用】
【0062】本發明，可以抑制在正子射出型斷層攝影(Positron Emission Tomography；PET)有用的放射性氟標示氨基酸化合物的放射線衰變，可以應用在放射性藥品的領域。
【0063】【附圖一】酸鹼值與放射化學純度降低的關係表示圖【附圖二】甘露糖醇濃度與放射化學純度降低的關係表示圖

Claims (5)

  1. 一種放射性影像診斷劑，其在緩衝劑不存在下含有下列化學式(1)所表之放射性氟標示氨基酸(amino acid)化合物的溶液，該溶液之酸鹼值(pH)為2.0至5.9為特徵者；
  2. 如申請專利範圍第1項所稱之放射性影像診斷劑，其中所稱溶液的酸鹼值係2.0至4.9。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所稱之放射性影像診斷劑，係含有醣醇。
  4. 如申請專利範圍第3項所稱之放射性影像診斷劑，其中所稱醣醇係選自赤蘚醇(erythritol)、木糖醇(xylitol)、山梨糖醇(sorbitol)及甘露糖醇 (mannitol)所形成群類的至少一種。
  5. 如申請專利範圍第3項所稱之放射性影像診斷劑，係含有醣醇0.5微莫耳/毫升(μmol/mL)以上、且係以藥品添加物容許量作為上限。
TW096144331A 2006-12-21 2007-11-22 Radiation imaging diagnostic agent (a) TWI409083B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006343753 2006-12-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200826964A TW200826964A (en) 2008-07-01
TWI409083B true TWI409083B (zh) 2013-09-21

Family

ID=39536156

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW096144331A TWI409083B (zh) 2006-12-21 2007-11-22 Radiation imaging diagnostic agent (a)

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8790620B2 (zh)
EP (1) EP2106808B1 (zh)
JP (1) JP5159636B2 (zh)
KR (2) KR101579796B1 (zh)
CN (1) CN101563107B (zh)
AU (1) AU2007335633A1 (zh)
BR (1) BRPI0721157A2 (zh)
CA (1) CA2672262C (zh)
ES (1) ES2663696T3 (zh)
HK (1) HK1134901A1 (zh)
NO (1) NO343137B1 (zh)
PL (1) PL2106808T3 (zh)
PT (1) PT2106808T (zh)
RU (1) RU2445120C2 (zh)
TW (1) TWI409083B (zh)
WO (1) WO2008075522A1 (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20080071146A (ko) 2005-11-29 2008-08-01 니혼 메디피직스 가부시키가이샤 방사성 할로겐 표식 유기 화합물의 전구체 화합물
CN101636183B (zh) * 2007-02-13 2014-03-19 日本医事物理股份有限公司 放射性诊断显像剂的制备方法
CN108218650A (zh) 2010-12-29 2018-06-29 通用电气健康护理有限公司 洗脱溶液
EP2793954B1 (en) * 2011-12-21 2020-10-21 GE Healthcare Limited 18f-fluciclovine compositions in citrate buffers
GB201411569D0 (en) 2014-06-30 2014-08-13 Ge Healthcare Ltd Novel formulation and method of synthesis
US11534494B2 (en) 2011-12-21 2022-12-27 Ge Healthcare Limited Formulation and method of synthesis
GB201305687D0 (en) * 2013-03-28 2013-05-15 Ge Healthcare Ltd Radiolabelling process

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006037950A1 (en) * 2004-10-05 2006-04-13 Ge Healthcare Limited Method of deprotection

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2756593B2 (ja) 1989-09-01 1998-05-25 日本鋼管株式会社 地中掘削装置
JPH0443497A (ja) 1990-06-09 1992-02-13 Omron Corp 多車線対応型車両感知器
JPH0456725A (ja) 1990-06-26 1992-02-24 Sumitomo Metal Ind Ltd 加工性に優れた熱延鋼板の製造方法
US5849261A (en) * 1991-02-08 1998-12-15 Diatide, Inc. Radiolabeled vasoactive intestinal peptides for diagnosis and therapy
ES2079994B1 (es) * 1992-10-07 1996-08-01 Cusi Lab Formulacion farmaceutica a base de polimixina-trimetoprim y un agente antiinflamatorio para su utilizacion topica oftalmica y otica.
BR9611047A (pt) * 1995-10-17 2000-03-08 Searle & Co Processo de deteção de ciclo oxigenase-2
JP4242465B2 (ja) * 1996-09-18 2009-03-25 日本メジフィジックス株式会社 放射線防護剤
US6027710A (en) * 1996-09-18 2000-02-22 Nihon Medi-Physiscs Co., Ltd. Radiation-protecting agent
US6812327B1 (en) * 1996-10-25 2004-11-02 Human Genome Sciences, Inc. Neutrokine-alpha polypeptides
US6017706A (en) * 1997-05-07 2000-01-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Process for identifying compounds which protect against the formation of fluorescent light induced DNA lesions and x-ray-induced lesions
IL157359A0 (en) * 2001-02-26 2004-02-19 Bristol Myers Squibb Pharma Co A radiopharmaceutical composition containing an ascorbic acid analog
EP1356827A1 (en) * 2002-04-24 2003-10-29 Mallinckrodt Inc. Method for obtaining a 2-18F-fluor-2-deoxy-D-glucose (18F-FDG)-solution
ES2347535T3 (es) 2002-11-05 2010-11-02 Ion Beam Applications S.A. Estabilizacion de composiciones acuosas de 2-fluoro-2-desoxi-d-glucosa marcada con el isotopo 18f con etanol.
KR100508518B1 (ko) 2002-11-13 2005-08-17 한미약품 주식회사 초임계유체 공정을 이용한 파클리탁셀 고체분산체의 제조방법 및 이 방법으로 제조된 파클리탁셀 고체분산체
GB0229695D0 (en) * 2002-12-20 2003-01-29 Amersham Plc Solid-phase preparation of 18F-labelled amino acids
CN101180272B (zh) 2005-05-23 2012-04-25 日本医事物理股份有限公司 有机化合物及利用该化合物的放射性卤素标记有机化合物的制造方法
EP1893246A4 (en) * 2005-06-23 2009-05-06 Univ Emory STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF AMINO ACID ANALOGUE FOR TUMOR IMAGING
CN101636183B (zh) 2007-02-13 2014-03-19 日本医事物理股份有限公司 放射性诊断显像剂的制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006037950A1 (en) * 2004-10-05 2006-04-13 Ge Healthcare Limited Method of deprotection

Also Published As

Publication number Publication date
TW200826964A (en) 2008-07-01
US8790620B2 (en) 2014-07-29
EP2106808B1 (en) 2018-02-21
HK1134901A1 (en) 2010-05-20
CN101563107A (zh) 2009-10-21
NO343137B1 (no) 2018-11-19
KR101497406B1 (ko) 2015-03-02
KR101579796B1 (ko) 2015-12-24
WO2008075522A1 (ja) 2008-06-26
EP2106808A4 (en) 2013-02-27
RU2445120C2 (ru) 2012-03-20
ES2663696T3 (es) 2018-04-16
JPWO2008075522A1 (ja) 2010-04-08
US20100028258A1 (en) 2010-02-04
PT2106808T (pt) 2018-03-26
CN101563107B (zh) 2012-07-11
AU2007335633A1 (en) 2008-06-26
NO20092382L (no) 2009-09-16
BRPI0721157A2 (pt) 2014-04-01
KR20150004940A (ko) 2015-01-13
JP5159636B2 (ja) 2013-03-06
RU2009128055A (ru) 2011-01-27
KR20090094081A (ko) 2009-09-03
CA2672262C (en) 2016-07-05
PL2106808T3 (pl) 2018-07-31
CA2672262A1 (en) 2008-06-26
EP2106808A1 (en) 2009-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI406674B (zh) Method for manufacturing diagnostic radiographic diagnostic agents
TWI409083B (zh) Radiation imaging diagnostic agent (a)
US20200222562A1 (en) Stabilization of radiopharmaceutical compositions using ascorbic acid
JPWO2008056481A1 (ja) 放射性画像診断剤
JP5112062B2 (ja) 放射性画像診断剤
JP5106118B2 (ja) 放射性フッ素標識有機化合物の製造方法