RU2324686C2 - ПРОИЗВОДНЫЕ ТИОФЛАВИНА, СВЯЗЫВАЮЩИЕ АМИЛОИД, СПОСОБ ОБНАРУЖЕНИЯ in vivo ОТЛОЖЕНИЙ АМИЛОИДА И СПОСОБ РАСПОЗНАВАНИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА - Google Patents

ПРОИЗВОДНЫЕ ТИОФЛАВИНА, СВЯЗЫВАЮЩИЕ АМИЛОИД, СПОСОБ ОБНАРУЖЕНИЯ in vivo ОТЛОЖЕНИЙ АМИЛОИДА И СПОСОБ РАСПОЗНАВАНИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА Download PDF

Info

Publication number
RU2324686C2
RU2324686C2 RU2003108256/04A RU2003108256A RU2324686C2 RU 2324686 C2 RU2324686 C2 RU 2324686C2 RU 2003108256/04 A RU2003108256/04 A RU 2003108256/04A RU 2003108256 A RU2003108256 A RU 2003108256A RU 2324686 C2 RU2324686 C2 RU 2324686C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amyloid
compound
disease
group
alzheimer
Prior art date
Application number
RU2003108256/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003108256A (ru
Inventor
Яньмин ВАН (US)
Яньмин ВАН
Уиль м Э. КЛАНК (US)
Уильям Э. КЛАНК
Честер Э. Мл. МАТИС (US)
Честер Э. Мл. МАТИС
Original Assignee
Юнивесити Оф Питсбэг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Юнивесити Оф Питсбэг filed Critical Юнивесити Оф Питсбэг
Publication of RU2003108256A publication Critical patent/RU2003108256A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2324686C2 publication Critical patent/RU2324686C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0497—Organic compounds conjugates with a carrier being an organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C07D277/66—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2 with aromatic rings or ring systems directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Abstract

Изобретение относится к связывающему амилоид соединению или его водорастворимой нетоксичной соли, где Y представлено NR1R2; Z означает S; R1 выбран из группы, состоящей из Н, метила, пропила, (CH2)nOR' (где n=1, 2 или 3 и R' представлен Н или группой низшего алкила), CF3, CH2-CH2X, CH2-CH2-CH2X (где X=F, Cl, Br или I); где R2 выбран из группы, состоящей из группы низшего алкила, (CH2)nOR' (где n=1, 2 или 3 и R' представлен Н или группой низшего алкила), CF3, CH2-CH2X, СН2-СН2-СН2Х (где X=F, Cl, Br или I); R3-R10 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, группы низшего алкила, (CH2)nOR' (где n=1, 2 или 3) или OR', a R' означает Н или группу низшего алкила); при условии, что соединение не является одним из следующих соединений: метил-[4-(6-метил-бензотиазол-2-ил)фенил]амин, диметил-[4-(6-метил-бензотиазол-2-ил)фенил]амин, и где по меньшей мере один из заместителей R1-R10 содержит радиоактивную метку, выбранную из группы, состоящей из 11С, 123I,125I или 127I, и указанные соединения не содержат четвертичные атомы азота. Соединения по изобретению используют в способе обнаружения in vivo отложений амилоида у субъекта и в способе дифференцирования головного мозга, пораженного болезнью Альцгеймера, от нормального головного мозга. Технический результат - производные тиофлавина, пригодные для визуализации отложений амилоида у больных при жизни и их идентификации. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 2 табл., 9 ил.

Description

Текст описания приведен в факсимильном виде.
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091

Claims (16)

1. Связывающее амилоид соединение следующей формулы или его водорастворимая нетоксичная соль:
Figure 00000092
где Y представлено NR1R2; Z означает S;
R1 выбран из группы, состоящей из Н, метила, пропила, (CH2)nOR' (где n=1, 2 или 3 и R' представлен Н или группой низшего алкила), CF3, CH2-CH2X, СН2-СН2-СН2Х (где X=F, Cl, Br или I);
где R2 выбран из группы, состоящей из группы низшего алкила, (CH2)nOR' (где n=1, 2 или 3 и R' представлен Н или группой низшего алкила), CF3, СН2-СН2Х, СН2-СН2-СН2Х (где X=F, Cl, Br или I);
R3-R10 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, группы низшего алкила, (CH2)nOR' (где n=1, 2 или 3) или OR', a R' означает Н или группу низшего алкила;
при условии, что соединение не является одним из следующих соединений:
метил-[4-(6-метил-бензотиазол-2-ил)фенил]амин,
диметил-[4-(6-метил-бензотиазол-2-ил)фенил]амин,
и где по меньшей мере один из заместителей R1-R10 содержит радиоактивную метку, выбранную из группы, состоящей из 11С, 123I, 125I или 127I, и указанные соединения не содержат четвертичные атомы азота.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 означает водород.
3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R2 означает СН3, a R3-R10 означают водород.
4. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R2=СН3, R3-R7=H, R8=ОН и R9-R10 представлены Н.
5. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R8 выбрано из группы, состоящей из СН3, ОН, или ОСН3.
6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что R3-R7 и R9-R10 представлены Н.
7. Соединение по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что соединение связывается с Аβ с константой диссоциации (KD) между 0,0001 и 10,0 мкМ при измерении по связыванию с синтетическим пептидом Аβ или тканью головного мозга, пораженного болезнью Альцгеймера.
8. Связывающее амилоид соединение формулы
Figure 00000093
или
Figure 00000094
Figure 00000095
, или
Figure 00000096
, или
Figure 00000097
, или
Figure 00000098
.
9. Способ обнаружения in vivo отложений амилоида у субъекта, отличающийся тем, что вводят определяемое количество соединения по п.1 или 8 и проводят детекцию связывания соединения с отложением амилоида в организме субъекта.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что отложение амилоида находится в головном мозге субъекта.
11. Способ по п.9, отличающийся тем, что у субъекта предполагают наличие заболевания или синдрома, выбранного из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, семейной формы болезни Альцгеймера, синдрома Дауна и гомозиготного состояния по аллелю Е4 аполипопротеина.
12. Способ по п.9, отличающийся тем, что метод детекции выбирают из группы, состоящей из γ-визуализации, визуализации с помощью магнитного резонанса и спектроскопии магнитного резонанса.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что γ-визуализацию проводят с помощью либо эмиссионной позитронной томографии (PET), либо однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT).
14. Способ по п.9, отличающийся тем, что соединение вводят посредством внутривенной инъекции.
15. Способ по п.9, отличающийся тем, что соотношение связывания соединения с областью головного мозга, отличной от мозжечка, и связывания соединения с мозжечком в организме субъекта сравнивают с данным соотношением у нормальных субъектов.
16. Способ дифференцирования головного мозга, пораженного болезнью Альцгеймера, от нормального головного мозга, отличающийся тем, что получают ткань из мозжечка и другой области того же самого головного мозга, отличной от мозжечка, у нормальных субъектов и субъектов, предположительно пораженных болезнью Альцгеймера, инкубируют полученные ткани с соединением по п.1 или 8, при этом амилоид в ткани связывается с соединением по п.1 или 8, определяют количество амилоида, связанного с соединением по п.1 или 8, посредством введения инъекции, содержащей соединение по п.1 с фармацевтически приемлемым носителем или соединение по п.8, и детекции связывания соединения с отложением амилоида в организме субъекта, вычисляют соотношение количества амилоида в области головного мозга, отличной от мозжечка, и количества амилоида в мозжечке, сравнивают соотношение количества амилоида в ткани нормальных субъектов и соотношение количества амилоида в ткани субъектов, предположительно пораженных болезнью Альцгеймера, и устанавливают наличие болезни Альцгеймера в том случае, если соотношение в головном мозге субъекта, предположительно пораженного болезнью Альцгеймера, на 90% выше соотношений, полученных для образцов головного мозга нормальных субъектов.
RU2003108256/04A 2000-08-24 2001-08-24 ПРОИЗВОДНЫЕ ТИОФЛАВИНА, СВЯЗЫВАЮЩИЕ АМИЛОИД, СПОСОБ ОБНАРУЖЕНИЯ in vivo ОТЛОЖЕНИЙ АМИЛОИДА И СПОСОБ РАСПОЗНАВАНИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА RU2324686C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22760100P 2000-08-24 2000-08-24
US60/227,601 2000-08-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003108256A RU2003108256A (ru) 2004-11-27
RU2324686C2 true RU2324686C2 (ru) 2008-05-20

Family

ID=22853739

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003108256/04A RU2324686C2 (ru) 2000-08-24 2001-08-24 ПРОИЗВОДНЫЕ ТИОФЛАВИНА, СВЯЗЫВАЮЩИЕ АМИЛОИД, СПОСОБ ОБНАРУЖЕНИЯ in vivo ОТЛОЖЕНИЙ АМИЛОИДА И СПОСОБ РАСПОЗНАВАНИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

Country Status (19)

Country Link
US (5) US20020133019A1 (ru)
EP (2) EP2264018B1 (ru)
JP (2) JP5022554B2 (ru)
CN (1) CN1285582C (ru)
AU (3) AU2001286702B2 (ru)
BR (1) BRPI0113470B8 (ru)
CA (1) CA2419420C (ru)
CY (1) CY1113311T1 (ru)
DK (2) DK1334091T3 (ru)
ES (2) ES2536449T3 (ru)
HK (2) HK1058041A1 (ru)
HU (2) HU230375B1 (ru)
LT (1) LTC1334091I2 (ru)
NO (1) NO330176B1 (ru)
PL (1) PL215711B1 (ru)
PT (2) PT1334091E (ru)
RU (1) RU2324686C2 (ru)
SI (1) SI1334091T1 (ru)
WO (1) WO2002016333A2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2766139C2 (ru) * 2016-03-11 2022-02-08 Ац Иммуне Са Бициклические соединения для диагностики и лечения

Families Citing this family (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6689753B1 (en) * 1999-11-05 2004-02-10 Axonyx, Inc. β sheet breaker peptide analogs that inhibit β pleated sheet formation in amyloid β-peptide
AU2001239544A1 (en) * 2000-03-22 2001-10-03 Bf Research Institute, Inc. Image diagnosis probe based on substituted azobenzene or analogue thereof for disease attributable to amyloid accumulation and composition for image diagnosis containing the same
JP4853936B2 (ja) 2000-08-21 2012-01-11 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 神経変性状態の診断方法
US7297326B2 (en) * 2000-08-21 2007-11-20 The General Hospital Corporation Ocular diagnosis of Alzheimer's disease
PL215711B1 (pl) * 2000-08-24 2014-01-31 Univ Pittsburgh Nowe zwiazki pochodne tioflawiny, sposób syntezy zwiazków i ich zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca zwiazki i zastosowanie kompozycji
US7270800B2 (en) 2000-08-24 2007-09-18 University Of Pittsburgh Thioflavin derivatives for use in antemortem diagnosis of Alzheimer's disease and in vivo imaging and prevention of amyloid deposition
EP1347731B1 (en) * 2000-11-02 2007-04-25 Cornell Research Foundation, Inc. In vivo multiphoton diagnostic detection and imaging of a neurodegenerative disease
EP1345914A1 (en) * 2000-12-22 2003-09-24 AstraZeneca AB Therapeutic compounds
GB0106953D0 (en) 2001-03-20 2001-05-09 Univ Aberdeen Neufofibrillary labels
EP1478631A1 (en) * 2001-11-28 2004-11-24 AstraZeneca AB Therapeutic compounds
US6774248B2 (en) 2001-12-18 2004-08-10 Wyeth Substituted 2-phenyl benzofurans as estrogenic agents
EP1820806A1 (en) * 2006-02-16 2007-08-22 Crossbeta Biosciences B.V. Affinity regions
AU2003239508A1 (en) 2002-05-21 2003-12-12 Bristol-Myers Squibb Company Indole compounds useful as impdh inhibitors
WO2003106439A1 (ja) * 2002-06-12 2003-12-24 株式会社ビーエフ研究所 アミロイド蓄積性疾患の画像診断プローブ化合物、老人斑／びまん性老人斑染色用化合物、ならびにアミロイド蓄積性疾患の治療薬
EP1380290A1 (en) * 2002-07-09 2004-01-14 Universitair Medisch Centrum Utrecht Cross-beta structure pathway and its therapeutic relevance
US20070003552A1 (en) * 2002-07-09 2007-01-04 Gebbink Martijn F B Cross-beta structure comprising amyloid binding proteins and methods for detection of the cross-beta structure, for modulating cross-beta structures fibril formation and for modulating cross-beta structure-mediated toxicity and method for interfering with blood coagulation
US20050260126A1 (en) * 2002-08-30 2005-11-24 Yukitsuka Kudo Diagnostic probes and remedies for diseases with accumulation of prion protein, and stains for prion protein
PT1988397E (pt) 2002-12-19 2011-12-02 Scripps Research Inst Composições e utilizações para estabilização da transtirretina e inibição do enrolamento
GB0229686D0 (en) 2002-12-20 2003-01-29 Amersham Plc Solid-phase fluorination of benzothiazoles
CA2438032C (en) * 2003-03-14 2013-05-07 University Of Pittsburgh Benzothiazole derivative compounds, compositions and uses
PL1611115T3 (pl) * 2003-03-14 2013-01-31 Univ Pittsburgh Commonwealth Sys Higher Education Związki pochodne benzotiazolu, kompozycje i zastosowania
GB0307855D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Organic compounds
WO2004100998A2 (en) 2003-05-07 2004-11-25 General Electric Company Compositions and methods for non-invasive imaging of soluble beta-amyloid
US20040223912A1 (en) * 2003-05-07 2004-11-11 Montalto Michael Christopher Compositions and methods for non-invasive imaging of soluble beta-amyloid
AU2003304416A1 (en) * 2003-08-13 2005-03-07 Bf Research Institute, Inc. Probe for disease with amyloid deposit, amyloid-staining agent, remedy and preventive for disease with amyloid deposit and diagnostic probe and staining agent for neurofibril change
WO2005016888A1 (ja) * 2003-08-13 2005-02-24 Bf Research Institute, Inc. アミロイド蓄積性疾患のプローブ、アミロイド染色剤、アミロイド蓄積性疾患の治療および予防薬、ならびに神経原線維変化の診断プローブおよび染色剤
US8236282B2 (en) 2003-08-22 2012-08-07 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Benzothiazole derivative compounds, compositions and uses
WO2005042461A1 (ja) * 2003-10-30 2005-05-12 Dojindo Laboratories アミロイド親和性化合物
EP1719529A4 (en) * 2004-02-25 2008-05-21 Astellas Pharma Inc CONTRASTING FOR THROMBUS EDUCATION
CN1953967B (zh) 2004-04-27 2013-03-13 惠氏公司 孕酮受体调节剂的纯化
GB0410448D0 (en) 2004-05-11 2004-06-16 Hammersmith Imanet Ltd Purification methods
WO2005113523A1 (en) 2004-05-20 2005-12-01 Foldrx Pharmaceuticals, Inc. 2-((hetero) aryl)-benzoxazole compounds and derivatives, compositions and methods for stabilizing transthyretin and inhibiting transthyretin misfolding
BRPI0512932A (pt) * 2004-07-02 2008-04-15 Univ Pittsburgh compostos e métodos de identificação e de diagnóstico de paciente como prodrÈmico para doença associada com a deposição amilóide
PL1771208T3 (pl) * 2004-07-02 2013-11-29 Univ Pittsburgh Commonwealth Sys Higher Education Zastosowanie radioznakowanych pochodnych tioflawiny w obrazowaniu amyloidu dla oceny terapii antyamyloidowej
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US8013006B2 (en) 2004-07-14 2011-09-06 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
WO2006020156A2 (en) * 2004-07-15 2006-02-23 The General Hospital Corporation Heterocyclic dye compounds for in vivo imaging and diagnosis of alzheimer’s disease
MX2007000762A (es) 2004-07-22 2007-04-02 Ptc Therapeutics Inc Tienopiridinas para tratamientode hepatitis c.
EP1910844B1 (en) * 2005-07-13 2012-04-18 Crossbeta Biosciences B.V. Cross-beta structure binding compounds
US20080118529A1 (en) * 2005-07-13 2008-05-22 Gebbink Martijn Frans Ben Gera Adjuvation Through Cross -Beta Structure
US20070015133A1 (en) * 2005-07-13 2007-01-18 Umc Utrecht Holding B.V. Method for detecting and/or removing protein and/or peptide comprising a cross-beta structure from an aqueous solution comprising a protein
US8114832B2 (en) 2005-07-13 2012-02-14 Crossbeta Biosciences B.V. Method for detecting and/or removing a protein comprising a cross-beta structure from a pharmaceutical composition
WO2007035405A2 (en) * 2005-09-16 2007-03-29 University Of Pittsburgh In-vivo and in-vitro method for detecting amyloid deposits having at least one amyloidogenic protein
KR100778888B1 (ko) * 2005-11-29 2007-11-28 재단법인서울대학교산학협력재단 베타아밀로이드 펩타이드 플라크의 영상화를 위한벤질리덴아닐린 계열의 유도체 및 그의 방사성 동위원소표지화합물
EP1956013B1 (en) 2005-11-30 2016-04-13 Fujifilm RI Pharma Co., Ltd. Diagnostic and remedy for disease caused by amyloid aggregation and/or deposition
JP2009519239A (ja) * 2005-12-01 2009-05-14 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケーション アミロイド生成性タンパク質の造影剤としての同位体標識ベンゾチアゾール化合物
WO2007075595A2 (en) * 2005-12-20 2007-07-05 Vertex Pharmacueticals Incorporated Biofilm assay
US7781187B2 (en) * 2005-12-30 2010-08-24 Corning Incorporated Fluorescent dyes
TW201018678A (en) 2006-01-27 2010-05-16 Astrazeneca Ab Novel heteroaryl substituted benzothiazoles
KR101426093B1 (ko) 2006-02-10 2014-08-01 서미트 코포레이션 피엘씨 뒤시엔느 근이영양증의 치료
JP5182747B2 (ja) * 2006-03-28 2013-04-17 国立大学法人滋賀医科大学 神経難病の画像診断薬
TW200803903A (en) * 2006-04-28 2008-01-16 Nihon Mediphysics Co Ltd Novel compound having affinity to amyloid
US7700616B2 (en) * 2006-05-08 2010-04-20 Molecular Neuroimaging, Llc. Compounds and amyloid probes thereof for therapeutic and imaging uses
JP5238496B2 (ja) 2006-05-19 2013-07-17 日本メジフィジックス株式会社 新規アミロイド親和性化合物
TW200813035A (en) 2006-06-19 2008-03-16 Astrazeneca Ab Novel heteroaryl substituted benzoxazoles
CN101501033B (zh) 2006-06-21 2012-08-01 通用电气医疗有限公司 对淀粉状蛋白具有亲和性的化合物
WO2008015391A1 (en) * 2006-08-03 2008-02-07 Hammersmith Imanet Limited Method for the purification of radiolabelled compounds
CN101595108A (zh) 2006-11-30 2009-12-02 日本医事物理股份有限公司 对淀粉状蛋白具有亲和性的新化合物
CN101668560A (zh) * 2006-12-07 2010-03-10 宾夕法尼亚大学理事会 乙炔衍生物及它们在结合和显像淀粉样斑块中的应用
CA2675228A1 (en) * 2007-01-30 2008-07-07 Ge Healthcare Limited Tools for aiding in the diagnosis of neurodegenerative diseases
WO2008099800A1 (ja) 2007-02-13 2008-08-21 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. 放射性画像診断剤の製造方法
TW200901998A (en) 2007-03-06 2009-01-16 Astrazeneca Ab Novel 2-heteroaryl substituted benzothiophenes and benzofuranes
CN101293878B (zh) * 2007-04-25 2010-12-15 中国科学院上海应用物理研究所 苯并噻唑苯胺类化合物及其制备方法和应用
LT2170396T (lt) 2007-08-03 2017-03-10 Summit (Oxford) Limited Vaistų deriniai, skirti diušeno raumenų distrofijos gydymui
WO2009027452A2 (en) * 2007-08-30 2009-03-05 Ge Healthcare Limited Radiopharmaceutical composition
CN101903381A (zh) * 2007-10-24 2010-12-01 日本医事物理股份有限公司 对淀粉样蛋白具有亲和性的新化合物
EP2213671A4 (en) 2007-10-26 2012-02-22 Nihon Mediphysics Co Ltd NOVEL COMPOUND HAVING AFFINITY FOR AMYLOID
US20100249408A1 (en) * 2007-10-30 2010-09-30 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Use of novel compound having affinity for amyloid, and process for production of the same
JPWO2009057578A1 (ja) 2007-10-30 2011-03-10 日本メジフィジックス株式会社 新規アミロイド親和性化合物の使用及び製造方法
US20090123373A1 (en) * 2007-11-05 2009-05-14 Yanming Wang Amyloid-imaging agents
EP2058000A1 (en) * 2007-11-08 2009-05-13 Crossbeta Biosciences B.V. Immunogenic compositions capable of activating T cells
EP2058001A1 (en) * 2007-11-08 2009-05-13 Crossbeta Biosciences B.V. Enhancement of immunogenicity of antigens
EP2304366A2 (en) * 2008-05-30 2011-04-06 Foster Wheeler Energia Oy Method of and system for generating power by oxyfuel combustion
AU2009260519A1 (en) 2008-05-30 2009-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted azabenzoxazoles
EP2296474A1 (en) * 2008-05-30 2011-03-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted indoles
ES2714453T3 (es) * 2008-06-09 2019-05-28 Univ Muenchen Ludwig Maximilians Fármacos para inhibir la agregación de proteínas implicadas en enfermedades relacionadas con enfermedades neurodegenerativas y/o agregación de proteínas
US20100099609A1 (en) * 2008-07-28 2010-04-22 Buck Institute For Age Research eAPP AND DERIVATIVES FOR TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
EP2344877A4 (en) 2008-09-30 2014-09-10 Univ Case Western Reserve MOLECULAR PROBES FOR MYELIN IMAGING
WO2010053218A1 (en) * 2008-11-06 2010-05-14 Snu R&Db Foundation Fluorinated benzothiazole derivatives, preparation method thereof and imaging agent for diagnosing altzheimer's disease using the same
US20100129290A1 (en) * 2008-11-26 2010-05-27 I.S.T. Corporation Smart contrast agent and detection method for detecting transition metal ions
CN101598703B (zh) * 2009-07-03 2012-08-22 中国人民解放军第三军医大学第一附属医院 dGTpase蛋白在制备用于鉴别诊断唐氏胎儿药物中的应用
FR2948685A1 (fr) * 2009-07-30 2011-02-04 Biomerieux Sa Nouveaux substrats
US20110081428A1 (en) * 2009-09-16 2011-04-07 The Buck Institute For Age Research Use of thioflavin-like compounds to increase life span and/or health span
EP2619590A2 (de) 2010-09-20 2013-07-31 Technische Universität Darmstadt Verbindungen für die diagnostik neurodegenerativer erkrankungen an der retina
DE102010045797A1 (de) 2010-09-20 2012-03-22 Klinikum Darmstadt Gmbh Verbindungen für die Diagnostik neurodegenerativer Erkrankungen am Riechepithel
US9149546B2 (en) 2011-05-20 2015-10-06 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Compound having affinity for amyloid
WO2012176587A1 (ja) 2011-06-24 2012-12-27 日本メジフィジックス株式会社 新規アミロイド親和性化合物
JPWO2013027694A1 (ja) * 2011-08-24 2015-03-19 国立大学法人京都大学 コンフォメーション病診断用分子イメージングプローブ
JP5869677B2 (ja) 2011-09-16 2016-02-24 ファイザー・インク トランスサイレチン解離阻害剤の固体形態
CN102526765B (zh) * 2011-12-31 2014-07-30 郑州泰基鸿诺药物科技有限公司 一种Aβ斑块显像剂及其制备方法
KR20130111082A (ko) * 2012-03-30 2013-10-10 한미약품 주식회사 베타-아밀로이드 피브릴 형성 저해 효능을 갖는 아미노스티릴벤조퓨란 화합물 및 이를 함유하는 약학 조성물
DK2890700T3 (en) 2012-08-28 2018-03-12 Univ Tuebingen Medizinische Fakultaet HALOGENATED BENZOXAZINES AND THEIR USE
EP2890700B1 (de) * 2012-08-28 2017-12-13 Eberhard Karls Universität Tübingen Medizinische Fakultät Halogenierte benzoxazine und ihre verwendung
CN107412788B (zh) 2012-12-21 2021-06-18 国立研究开发法人量子科学技术研究开发机构 用于对脑内所蓄积的Tau蛋白质进行成像的新的化合物
US9246108B2 (en) 2012-12-28 2016-01-26 Dow Global Technologies Llc Quinoline-benzoxazole derived compounds for electronic films and devices
WO2014127365A1 (en) 2013-02-15 2014-08-21 Case Western Reserve University Psma ligands and uses thereof
CA2920068A1 (en) 2013-09-26 2015-04-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazo[1,2-a]pyridin-7-amines as imaging tools
WO2015051188A1 (en) * 2013-10-02 2015-04-09 Washington University Heterocyclic molecules for biomedical imaging and therapeutic applications
EP4039255A1 (en) 2014-04-24 2022-08-10 Omoidesouzou Co. Ltd. Amyloid fiber formation limiter or inhibitor
CN104059028B (zh) * 2014-06-06 2020-10-16 北京智博高科生物技术有限公司 与Aβ斑块具有亲和力的含手性侧链取代的氟代2-芳基苯并杂环化合物、其制备方法及应用
JP6498412B2 (ja) * 2014-10-17 2019-04-10 国立大学法人群馬大学 新規チオフラビンｔ誘導体及びその利用
US9842938B2 (en) 2015-03-24 2017-12-12 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Semiconductor device and display device including semiconductor device
US10765763B2 (en) 2016-03-09 2020-09-08 Case Western Reserve University Radioligands for myelin
WO2018062588A1 (ko) 2016-09-29 2018-04-05 한국원자력연구원 커큐민 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 베타-아밀로이드 플라크 검출용 광음향 영상화제
BR112020021194A2 (pt) 2018-04-18 2021-03-23 Constallation Pharmaceuticals, Inc. moduladores de enzimas modificadoras de metila, composições e usos dos mesmos
US11167283B2 (en) 2018-05-04 2021-11-09 University Of South Carolina Dot blot box and use thereof
CN112262143A (zh) 2018-05-21 2021-01-22 星座制药公司 甲基修饰酶的调节剂、其组合物和用途
CN114728071A (zh) 2019-11-13 2022-07-08 新旭生技股份有限公司 用于降解tau蛋白聚集体的化合物及其用途
KR102426160B1 (ko) 2020-07-13 2022-07-29 (주)바이오액츠 알츠하이머 진단용 신규 형광화합물 및 이의 제조방법

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA241942A (en) 1924-08-05 Martinetto Vittorio Asynchronous machine
LU37546A1 (ru) * 1958-08-22
DE3148291A1 (de) * 1981-12-05 1983-06-09 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses
DE3307364A1 (de) * 1983-03-02 1984-09-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Zweikomponenten-diazontypiematerial
US4666829A (en) 1985-05-15 1987-05-19 University Of California Polypeptide marker for Alzheimer's disease and its use for diagnosis
EP0287909B1 (en) * 1987-04-08 1992-09-02 Salutar, Inc. Amyloidosis and alzheimer's disease diagnostic assay and reagents therefor
US4933156A (en) * 1987-04-08 1990-06-12 Salutar, Inc. Amyloidosis and Alzheimer's disease diagnostic assay and reagents therefor
CA1339014C (en) 1987-10-08 1997-03-25 Ronald E. Majocha Antibodies to a4 amyloid peptide
US5231000A (en) 1987-10-08 1993-07-27 The Mclean Hospital Antibodies to A4 amyloid peptide
US5297562A (en) 1991-04-01 1994-03-29 President And Fellows Of Harvard College Method for detecting and treating Alzheimer's disease
US5434050A (en) 1991-08-13 1995-07-18 Regents Of The University Of Minnesota Labelled β-amyloid peptide and methods of screening for Alzheimer's disease
GB9317949D0 (en) * 1993-08-28 1993-10-13 Stevens Malcolm F G Benzothiazole compounds
AU692237B2 (en) * 1994-02-03 1998-06-04 Picower Institute For Medical Research, The Compositions and methods for advanced glycosylation endproduct-mediated modulation of amyloidosis
US6168776B1 (en) * 1994-07-19 2001-01-02 University Of Pittsburgh Alkyl, alkenyl and alkynyl Chrysamine G derivatives for the antemortem diagnosis of Alzheimer's disease and in vivo imaging and prevention of amyloid deposition
US6417178B1 (en) 1994-07-19 2002-07-09 University Of Pittsburgh Amyloid binding nitrogen-linked compounds for the antemortem diagnosis of alzheimer's disease, in vivo imaging and prevention of amyloid deposits
GB9503946D0 (en) * 1995-02-28 1995-04-19 Cancer Res Campaign Tech Benzazole compounds
EP1110945A3 (en) 1995-05-01 2003-05-07 University Of Pittsburgh Azocompounds for the antemortem diagnosis of Alzheimer's disease and in vivo imaging and prevention of amyloid deposition
WO1997026919A2 (en) * 1996-01-24 1997-07-31 Warner-Lambert Company Method of imaging amyloid deposits
EP0973513A4 (en) * 1996-10-23 2003-03-19 Zymogenetics Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CONDITIONS ASSOCIATED WITH BONE DEFICIT
NZ335157A (en) 1996-11-22 2001-01-26 Elan Pharm Inc N-(aryl/heteroaryl) amino acid derivatives and methods for inhibiting beta-amyloid peptide release or its synthesis
NZ504324A (en) * 1997-11-20 2002-02-01 Teijin Ltd Biphenylamidine derivatives and pharmaceutical compositions thereof; which can be useful as anticoagulant inhibitors, and thrombus or embolus preventing agents
WO2000002004A2 (en) 1998-06-30 2000-01-13 Kevin Mcclung Controlled-penetration projectile
GB9919673D0 (en) * 1999-08-20 1999-10-20 Cancer Res Campaign Tech 2-Arlybenzazole compounds
US7270800B2 (en) * 2000-08-24 2007-09-18 University Of Pittsburgh Thioflavin derivatives for use in antemortem diagnosis of Alzheimer's disease and in vivo imaging and prevention of amyloid deposition
PL215711B1 (pl) * 2000-08-24 2014-01-31 Univ Pittsburgh Nowe zwiazki pochodne tioflawiny, sposób syntezy zwiazków i ich zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca zwiazki i zastosowanie kompozycji
EP1345914A1 (en) 2000-12-22 2003-09-24 AstraZeneca AB Therapeutic compounds
DE60217090T2 (de) * 2001-04-23 2007-07-12 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Amyloid plaque aggregationshemmer und diagnostische bilderzeugungsmittel
GB0229686D0 (en) 2002-12-20 2003-01-29 Amersham Plc Solid-phase fluorination of benzothiazoles
PL1611115T3 (pl) * 2003-03-14 2013-01-31 Univ Pittsburgh Commonwealth Sys Higher Education Związki pochodne benzotiazolu, kompozycje i zastosowania
US8236282B2 (en) * 2003-08-22 2012-08-07 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Benzothiazole derivative compounds, compositions and uses
PL1771208T3 (pl) * 2004-07-02 2013-11-29 Univ Pittsburgh Commonwealth Sys Higher Education Zastosowanie radioznakowanych pochodnych tioflawiny w obrazowaniu amyloidu dla oceny terapii antyamyloidowej
WO2007047204A1 (en) * 2005-10-11 2007-04-26 University Of Pittsburgh Isotopically-labeled benzofuran compounds as imagingagents foramyloidogenic proteins

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DRYANSKA V. et al. Alpha-hydroxybenzylation and benzylidation of the methyl group in 2-methy1-1,3-benzoxazole and 2-methy1-1,3-benzothiazole, SYNTHESIS, 1976, no.1, p.37-38. CUADRO A. et al. Styryl and and azactyryl 1,3-benzazoles with antihelmitic activity, IL PHARMACO, 1992, vol.47, no.4, p.477-488. *
MARTVON A. et al. 2-Phenyl-6-benzothiazolyl isothiocyanates, COLLECTION OF CZECHOSLOVAK CHEMICAL COMMUNICATIONS, 1974, v.5(39), p.1356-1365. BOGERT M.T. et al. Researches on thiazoles. XVIII. An investigation of the connection between constitution and color in the thioflavine group, COLLECTION OF CZECHOSLOVAK CHEMICAL COMMUNICATIONS, 1931, v.3, p.480-498. SHI D.-F. et al. Antitumor benzothiazoles.3. Synthesis of 2-(4-aminophenyl)benzothiazoles and evaluation of their activites against breast cancer cell lines in vitro and in vivo, JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 1996, vol.39, no.17, p.3375-3384. *
Mateeva N. et al. Synthesis and spectral properties of a new benzothiazolic chromofluoroionophore containing the aza-15-crown-5 macrocyclic moiety, Journal of Inclusion Phenomena and Molecular Recognition in Chemistry, 1994, v.17(1), p.81-91. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2766139C2 (ru) * 2016-03-11 2022-02-08 Ац Иммуне Са Бициклические соединения для диагностики и лечения

Also Published As

Publication number Publication date
DK2264018T3 (en) 2015-05-11
DK1334091T3 (da) 2012-10-15
LTPA2015001I1 (lt) 2015-02-25
NO20030860D0 (no) 2003-02-24
US20120095235A1 (en) 2012-04-19
SI1334091T1 (sl) 2013-01-31
HUP1500560A2 (en) 2003-12-29
BRPI0113470B8 (pt) 2021-05-25
US7351401B2 (en) 2008-04-01
BRPI0113470B1 (pt) 2019-04-16
CY1113311T1 (el) 2016-04-13
NO330176B1 (no) 2011-02-28
PL360550A1 (en) 2004-09-06
US20080154042A1 (en) 2008-06-26
HK1146725A1 (en) 2011-07-08
WO2002016333A3 (en) 2002-05-30
AU8670201A (en) 2002-03-04
US20020133019A1 (en) 2002-09-19
ES2395721T3 (es) 2013-02-14
US20150190400A1 (en) 2015-07-09
AU2001286702B2 (en) 2008-03-13
HUP0302956A2 (hu) 2003-12-29
EP2264018A3 (en) 2012-04-25
US9833458B2 (en) 2017-12-05
AU2008202626B2 (en) 2010-02-04
CN1285582C (zh) 2006-11-22
EP2264018B1 (en) 2015-02-11
JP2012102106A (ja) 2012-05-31
NO20030860L (no) 2003-04-24
ES2536449T3 (es) 2015-05-25
HU230375B1 (hu) 2016-03-29
US20050043377A1 (en) 2005-02-24
WO2002016333A2 (en) 2002-02-28
EP1334091B1 (en) 2012-09-19
JP5022554B2 (ja) 2012-09-12
AU2008202626B9 (en) 2010-02-11
EP1334091A2 (en) 2003-08-13
CN1535268A (zh) 2004-10-06
LTC1334091I2 (lt) 2018-05-25
EP2264018A2 (en) 2010-12-22
CA2419420C (en) 2011-08-02
JP2004506723A (ja) 2004-03-04
HUP0302956A3 (en) 2006-05-29
CA2419420A1 (en) 2002-02-28
BR0113470A (pt) 2003-12-30
HU230581B1 (hu) 2017-01-30
PL215711B1 (pl) 2014-01-31
AU2008202626A1 (en) 2008-07-03
PT1334091E (pt) 2013-01-07
PT2264018E (pt) 2015-06-03
HK1058041A1 (en) 2004-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2324686C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ТИОФЛАВИНА, СВЯЗЫВАЮЩИЕ АМИЛОИД, СПОСОБ ОБНАРУЖЕНИЯ in vivo ОТЛОЖЕНИЙ АМИЛОИДА И СПОСОБ РАСПОЗНАВАНИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА
JP7304588B2 (ja) Ｐｓｍａを標的としたイメージング及び放射線治療のための金属／放射性金属標識ｐｓｍａ阻害剤
RU2003108256A (ru) Производные тиофлавина, связывающие амилоид (варианты), и способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция для визуализации in vivo отложений амилоида, способ обнаружения отложений амилоида (варианты), способ определения количества амилоида в биоптате или полученной посмертно ткани, спосооб распознавания боолезни альцгеймера
JP2004506723A5 (ru)
JP2012102106A5 (ru)
CN100422180C (zh) 淀粉样斑块聚集抑制剂和诊断成像剂
US7118730B2 (en) Quinoline derivative as diagnostic probe for disease with tau protein accumulation
Wang et al. Synthesis and evaluation of 2-(3′-lodo-4′-aminophenyl)-6-hydroxybenzothiazole for in vivo quantitation of amyloid deposits in alzheimer’s disease
JPWO2004035522A1 (ja) プリオン蛋白蓄積性疾患の診断プローブおよび治療薬ならびにプリオン蛋白の染色剤
RU2007104107A (ru) Тиофлавиновые производные, являющиеся суррогатными маркерами амилоидных отложений (варианты), способ определения эффективности терапевтического лечения амилоидоза (варианты) и способ выявления пациента, находящегося в продромальной стадии заболевания, ассоциированного с отложением амилоида
RU2006107563A (ru) Зонды для заболеваний с накоплением амилоида, красители для амилоида, лекарства для лечения и профилактики заболеваний с накоплением амилоида, зонды для диагностики нейрофибриллярных клубков и красители для нейрофибриллярных клубков
JP2009528271A5 (ru)
CA1189860A (en) Diagnostic radiopharmaceuticals for localization in target tissues exhibiting a regional ph shift relative to surrounding tissues
BR112019012986A2 (pt) imageamento de tumores e de células imunes com base na expressão de pd-l1
US20210283281A1 (en) Radiolabeled ligands for targeted pet/spect imaging and methods of their use
EP1655287A1 (en) Probe for diseases with amyloid accumulation, amyloid-staining agent, remedy and preventive for diseases with amyloid accumulation and diagnostic probe and staining agent for neurofibrillary change
US10265425B2 (en) Compounds for use in diagnosing and treating melanoma, including metastatic melanoma and methods related to same
YU86701A (sh) Jedinjenja i formulacije za inhibiciju agregacije proteina i snimanje amiloidnih naslaga
Joaqui-Joaqui et al. Catechol-based functionalizable ligands for gallium-68 positron emission tomography imaging
JP2000344684A (ja) ピロニンｂ類似化合物によるアミロイドが蓄積する疾患の画像診断プローブおよびそれを含む画像診断用組成物
Acton et al. Single-photon emission tomography imaging of serotonin transporters in the nonhuman primate brain with [123 I] ODAM
Kung et al. Development and evaluation of iodinated tracers targeting amyloid plaques for SPECT imaging
JP2000344685A (ja) アズールａ類似化合物によるアミロイドが蓄積する疾患の画像診断プローブおよびそれを含む画像診断用組成物
US11504439B2 (en) Radioactive compound for diagnosis of malignant melanoma and use thereof
US20240156998A1 (en) Radiolabeled ligands for targeted pet/spect imaging and methods of their use

Legal Events

Date Code Title Description
TK4A Correction to the publication in the bulletin (patent)

Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL: 14-2008 FOR TAG: (73)

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20200825