TWI293305B

TWI293305B - Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same and intermediates thereof

Info

Publication number: TWI293305B
Application number: TW090106398A
Authority: TW
Inventors: Fujikura Hideki; Fushimi Nobuhiko; Toshihiro Nishimura; Tatani Kazuya; Isaji Masayuki
Original assignee: Kissei Pharmaceutical
Priority date: 2000-03-17
Filing date: 2001-03-16
Publication date: 2008-02-11
Also published as: HUP0300057A2; BR0109323A; ATE312114T1; HUP0300057A3; NZ521369A; KR100660738B1; US7045665B2; UA72586C2; JP3773450B2; US7465712B2; MXPA02009034A; PL358002A1; SK12972002A3; EP1270584B1; IL151757A; WO2001068660A1; BG65867B1; PL205605B1; SK287183B6; HK1055973A1

Description

1293305 五、發明說明（1) [技術領域] 本發明為關於可用於衍生物或其藥理學容人之比喃葡糖基羥爷基苯造中間體。 ° |3有彼等之醫藥組成物及其製 [背景技術] 糖尿病為以飲食生活之、活習慣病。因此，對^ 動不足為背景的一種生 7役制和繼續竇 t法。現在’糖尿病治療劑為使用雙胍(: 併用藥物

磺脲藥和胰島抵抗性改善胍（Biguamde)藥、酸中毒，於石黃脲荜R ^ 一疋，於雙胍藥察見乳酸見浮腫等副作用二見？於胰島素抵抗改善藥則察發出可解決二Κι;:促進肥胖化…，期望開劑。 ^之經由新的作用機制之糖尿病治療並降低血^ 阻礙月臟中過量糖之再吸收、促進尿糖*** 、降低血糖值之新類型之糖尿病治療藥的研究開發〇时·，V〇1· 79, ΡΡ· 1510 —1515(198Ό)。又，播心、、,1近之尿細管之S1區域中存在SGLT2(鈉依賴性葡萄剧L - 2) ’並且報導此SGLT2為主要參與絲球體所過濾糖的再吸收（J· Chin. Invest·，ν〇ι·⑻，pp 397 一 4〇4(\994))。因此，經由阻礙人類SGLT2則可抑制腎臟中之過=糖的再吸收，並由尿中***過量的糖，則可令血糖值正吊化。因此’期望早期開發出具有強力的人類SGLT2 /舌丨生抑制作用’且經由新的作用機制之糖尿病治療藥。並

1293305 五、發明說明（2) 且’因為此類之尿艫 '—" 泄，使得體内蓄積的=進=為將過量的血糖由尿中排 [發明之揭示] 減；，亦可期待防止肥胖之效果。本發明者等人氧之化合物進行致；檢討發匕=』LT2广抑制作用吼口南葡糖I·爷基苯知下逸一|式（I)所示之 %LT2抑制活性，订生物為顯示如下之優良的人類本發明為提供且/達到完成本發明。臟中之糖的再吸&並^ fSGLT2活性抑制作用，且抑制腎低作用之下述,比喃葡過=***至尿中，發揮血糖降鹽、含有彼等之醫衍生物或其藥理學容許即，本發明為關於K 仏中間體。 R1 HO"

,R2 ⑴

H〇、、、· 丫、〇H

OH (低式P中;^ A氫原子或經低烧基，R2為低烧基、低烧氧基、隸隸、經減氧基1錢硫基、低烧氧詰=^、低烷氧低烷氧基或低烷氧低烷硫基）所示之吡喃葡糖基羥爷基苯衍生物或其藥理學容許鹽。 ^為關於含有前述一般式（丨）所示之吡喃葡糖基羥土本何生物或其藥理學容許鹽做為有效成分之醫藥組成

第7頁 901〇6398.ptd 1293305 五、發明說明（3) 物。更且’本發明為關於一般式

(II) OH

(式中之R11為氫原子或具有保護基之羥低烷基，R1Z為低烷基、低院氧基、低烷硫基、具有保護基之羥低烷基、具有保護基之經低焼氧基、具有保護基之羥低烷硫基、低烷氧低烧基、低烧氧低烷氧基或低烷氧低烷硫基，但，R11為氫原子時R12不為甲基、乙基、異丙基、第三丁基或甲氧基）所示之苄基苯酚衍生物或其鹽。

於本發明中，所謂低烷基為指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基。異戊基、新戊基、第三戊基、己基等之碳數1〜6個之直鏈狀或分支狀之烷基，所謂低烷氧基為指甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、第三戊氧基、己氧基等之碳數1〜6個之直鏈狀或分支狀之烷氧基，所謂低烷硫基為指甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基、戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、第三戊硫基、己硫基等之碳數丨〜6個之直鏈狀或分支狀之烷硫基。所謂羥低烷基為指羥曱基、2 —

1293305

五、發明說明（4) 、1 -羥乙基、3 n丙美、p -甲基乙基、4—_ 丁丙/ 2:經丙基、卜經丙基、2-經基-i 、5-經戊基、^經/基、2_經丁基、I—經丁基、6 -羥己基、5 - # ρ = 規戊基、2 —羥戊基、1 -羥戊基、卜經乙基等二己基、4_經己基、3-經己基、2-經己基所謂經低烷氧美：Ϊ:〜6個之直鏈狀或分支狀之羥烷基， 2-經丁氧基、5 ΛΛ : 丁氧基、3_經丁氧基、

=2己氧基、5-經己氧基、4-經己氧基、3-經 _烷^美戶3氧基等之碳數1〜6個之直鏈狀或分支狀之 “Ϊί美Γ經低烧硫基為指經甲硫基、2-經乙硫基、經丙硫基、2—經丙硫基、卜經丙硫基、2-二二、彳甲、，广乙硫基、4—輕丁硫基、3-經丁硫基、2-經丁 S 土 2一〜Ϊ T石瓜基、5一羥戊硫基、4一羥戊硫基、3-羥戊硫二一：3 “、卜羥戊硫基、6一羥己硫基、5-羥己硫基夕山=基、3—羥己硫基、2—羥己硫基、卜羥己硫基等 M 11 Α〜個之直鏈狀或分支狀之羥烷硫基。所謂低烷氧 /、元土：、、、彳日經上述低烷基所0-烷基化之上述羥低烷基，所謂低，氧低烷氧基所指經上述低烷基所烷基化之上述羥低炫乳基所明低烧氧低炫硫基為指經上述低烧基所Q-貌基化之上述羥低烷硫基。所巧羥基之保護基為指爷基、甲氧甲基、乙醯基等一般有機合成反應中所用之羥基之保護基。於取代基R1中，較佳為氫原子或碳數丨〜3個之羥烷基， 90106398.ptd 第9頁 1293305

=代基R2較佳為低烷基、低烷氧基或羥低烷基，更佳為碳 1〜4個之烧基、碳數1〜3個之烷氧基或碳數1〜3個之羥烷基。刖述一般式（1 )所示之本發明化合物，例如可使用本發明般式（1 1 )所示之苄基苯酚衍生物，依據下列方法製造。工程1

(式中之R11為氫原子或具有保護基之羥低烷基，R!2為低烷基、低烧氧基、低烧硫基、具有保護基之羥低烷基、具有保護基之經低烧氧基、具有保護基之羥低烷硫基、低烷氧低烧基、低烧氧低烷氧基或低烷氧低烷硫基，X為三氯乙醯亞胺醯氧基、乙醯氧基、溴原子、氟原子等之離去基，為具有同前述之意義）工程1 月’j述一般式（11 )所示之苄基苯酚衍生物或其鹽可經由使

90106398.ptd 第10頁 1293305 五、發明說明（6) 此喃葡用2, 3, 4, 6-四乙醯—^0—三氯乙醯亞胺醯〜q 糖、L 2, 3, 4, 6〜五-〇—乙醯_D-咄喃葡萄糖、2 ^比 β 四一〇〜乙醯-^1)-咄喃葡糖基演、2,3,4,6—四，3,4,6 D— 12比喃葡糖基氟等之前述一般式（η 〇所示之乙蟪〜於惰性溶劑中，於三氟化硼-二***複合物、三Γ給體，酉文銀、氯化錫、三氟甲烷磺酸三甲基甲矽烷酯等氟甲烷磺存在下予以配糖化，則可製造前述一般式（I ν)之活化劑體。所使用之溶劑可列舉例如二氯甲烷、甲苯、配糖、、田产、s # 1 、二***、氯仿、其混合溶劑等，反應 Γ ΐ、吊為—30 c〜迴流溫度，反應時間雖根據所使用之物質和溶劑、反應溫度等而異，但通常為1 0分鐘〜1 曰0 工程2 ，，一般式（1 ν)所示之配糖體鹼解除去羥基之保護基如水可製造本發明之化合物（1 ) °所使用之溶劑可列舉例質。、甲醇、乙醇、四氫呋喃、其混合溶劑等，且鹼性物 a y使用例如氫氧化鈉、曱醇鈉、乙醇鈉等。處理溫度通吊為Q。「〜、η、士 V. 和溶* 迴&溫度’處理時間雖根據所使用之原料物質 ^、處理溫度等而異，但通常為3 0分鐘〜6小時。尚 m ^可根據經基保護基之種類而處理方法依常法予以適當交吏或者追加實施。 + < 1这^ &方法中使用做為起始物質之本發明前述一般式（Π)所示之化合物及其鹽，例如可依下列方法製造。

1293305 五、發明說明（7) 2 (VI) (v) 工程A 縮合

lil Dess-Martin :試藥進行氧

工程B

(VIII) __之_*還原接觸還原 (視需翠;If保護基除去和導入) (R4爲低院氧羰基時爲再予以1 還原及導入保護基） (R4爲低烷氧羰S時再予以還原及導Λ保護基).

工程D 工程C

或其鹽 # 具有保 (式中之Μ為氳原子或羥基之保護基，R4為氫原子、& 護基之羥低烧基或低烧氧幾基，γ及2； β、

MgCl、Mgl或鋰原子，另一去.审艎| ni1 前述之意義）者為甲醯基為具有同

工程A 令前述一般式（V)所示之苯f越衍 ⑼所示之格利雅試藥或鐘試藥或前：一與二π 格利雅試藥或鐘試藥與前述一般式⑴)所示：()所二物，於惰性溶劑中，縮合則可造前甲-何生之化合物。所使用之溶劑⑴所* 其混合溶劑等，反應溫度通常為_78。。〜虱7、-，乙謎岸時間雖根據所使用之原料物質和溶 -反應但通常為10分鐘〜1日。反應/皿度專而異’

90106398.ptd 第12頁

1293305 五、發明說明（8) 工程B 令前述一般式（V11)所示之化合物，於惰性溶劑中，使用Dess-Martin試藥進行氧化則可製造前述一般式（VIII) 所示之化合物。所使用溶劑可列舉例如二氣曱烷、氣仿、乙腈、其混合溶劑等，反應溫度通常為0 °C〜迴流溫度，反應時間雖根據所使用之原料物質和溶劑、反應溫度等而異，但通常為1小時〜1日。

工程C

令前述一般式（VI I I)所示化合物之保護基Μ依常法除去後，（1)於惰性溶劑中，三乙胺、二異丙基乙胺、Ν，Ν -二曱胺基咄啶等之鹼存在下，與氯曱酸曱酯縮合，（2)將所得之碳酸酯衍生物使用硼氫化鈉等還原劑進行還原，則可製造本發明前述一般式（丨丨）之化合物。於反應（丨）中，所使用之溶劑可列舉例如四氫咬喃、二氯曱烧、乙腈、醋酸乙酯、二***、其混合溶劑等，反應溫度通常為〇。〇〜迴流溫度’反應時間雖根據所使用之原料物質和溶劑、反應溫度等而異，但通常為3〇分鐘〜1曰。於反應（？）中，所使用之溶劑可列舉例如四氫呋喃和水之混合溶劑等，反應溫

度通吊為0 C〜迴流溫度，反應時間雖根據所使用之原料物質和溶劑、反應溫度等而異，但通常為丨小時〜丨日”。 =，R4為低烧氧錢時，為於惰性溶劑巾，使用氫化裡船專之還原劑還原成羥甲基後，依常法將羥基衍生本發明前述一般式（11)之化合物.還原時所用^溶亦可列舉例如二***、四氫呋痛、其混合溶劑等，反應溫】

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90106398.ptd 第14頁 1293305 五、發明說明（10) 本發明之前述一般式⑴所示之 — 生物可依常法，柞#甘— 搪基羥苄基1杧蜂知臨楚Γ作成其樂理學容許鹽。此類_ 7 i本何现、鉀鹽#與無機鹼之鹽。、義可列舉鈉於本發明前述一般式(1)所示之化合 2 ”容許做為醫藥品之溶劑的溶劑化：合水合物本發明前述一般式⑴所示之化合物乂化物。良：人_2活性抑綱，為許鹽為:唐尿病、糖尿病性併發症、肥胖^有用於做 =，於下述之人類SGLT2活性抑制㈣^^治療劑。 u化合物為發揮強力的人類SGLT2二：中’本將本發明之醫藥品組成物使用於實 P制作用。用f而使用各種劑型。此類劑型可列舉例可依據 '，、田粒劑、乾燥糖漿劑、錠劑、膠囊劑、、、主：顆粒劑軟膏劑、栓劑、貼附劑等，且可經：或1非:里：:卜液劑、此等醫藥品組成物為根據其 # ^與。之手法與適當之賦形劑、崩壞劑、黏上所使用劑、緩衝劑、等張劑、防腐劑、濕潤劑：：：劑、稀釋、安定劑、溶解辅助劑等醫筚σ 化蜊、分散劑經、〜如 4矛 < 诸条οσ添加物適當涊人々淼釋、洛解，且依常法調劑製造。田此曰或稀將本發明之醫藥品組成物成分之前述-般式⑴所ΛΛ 治療時，其有效與量為根據患者年齡、性別、體.飞理予谷許鹽之投適當決定，於經口投4:，疾病及治療程度等而毫克之範圍，非經口投=況成=大約以0.1〜1_ ”匱況成人母1日大約以0.01〜 90106398.ptd 第15頁 1293305 五、發明說明（11) 300毫克之範圍，可為一回或分成數回適當投與。 [發明之最佳實施形態] 本發明之内容依據以下之參考例、實施例及試驗例更加詳細說明，但本發明不被其内容所限定。參考例1 4 -（3-窄氧丙基）溴笨

將氫化納（60%、0·97克）、3-(4_溴苯基）-1-丙醇（1.0 克）及苄基溴（0 · 6 9毫升）之苯（2 4毫升）懸浮液於加熱迴流下攪拌7小時。於室溫冷卻後，於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液（5 0毫升），並以醋酸乙酯（1 0 0毫升）萃取。有機層以水（4 0毫升）、飽和食鹽水（4 0毫升）洗淨，且以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑於減壓下蒸除，將殘渣令以矽膠柱層析（溶出溶劑：己烷/醋酸乙= 20/1 )精製，取得4-(3-苄氧丙基）溴苯（1 · 4克） ^-NMRCCDCls) (ippm: 1·85-2·00(2Η，πι)，2.60-2.75(2H，m)，3.47(2H，t，J = 6.2Hz )，4.50(2H，s)，7·00-7·10(2Η，πι)，7·20 - 7.45(7H，m) 參考例2 4-(4-乙基苄基）-3-羥基笨曱酸甲酯於氬氛圍氣下，於卜溴-4-乙苯（0.41毫升）之四氫呋喃 (15毫升）溶液中，-78 °C下加入1·45莫耳/升之第三丁基鋰正戊烷溶液（2. 3毫升）。於-78 °C攪拌10分鐘後，於反應混合物中加入4-甲醯-3-羥基苯甲酸甲酯（〇.18克）之四氫呋喃（5毫升）溶液。冰冷下攪拌4 5分鐘後，於反應混合物中

\\312\2d-code\90-06\90106398.ptd 第16頁 1293305

化錢水溶液及水，並以醋酸乙醋萃，。萃取液將殘水硫酸鎂乾燥，並於減壓下蒸除溶劑。，取i - ίΐΐ 溶出溶劑：己烧/醋酸乙8旨=3/1)精製 (〇 :體（〇.27克）。將所得之二苯基甲醇體鈀"户中、二5毫升）’加人濃鹽酸(0·08毫升)及10% 據二』Ϊ )、人於氫氛圍氣下室溫中攪拌18小時後出、、Γ /卜/ '於減壓下濃縮。將殘渣以石夕膠柱層析（溶酸乙醋=3/1)精製，取得4_U-乙基爷暴）- 3 -羥基苯曱酸甲酯（〇·2〇克）

1 H-NMR (CDC13 ) δ ppm : 1.22(3H,t, J = 7.6Hz), 2. 62(2H, q, J = T. 6Hz), 3. 89(3H, s), • (2H, s), 5. 01(1H, s), 7. 05-7. 2 5 ( 5H, m) , 7. 47 (1 H, d, - .6Hz)，7.56(lH，dd，J = 1.6，7·8Ηζ) 參考例3 -丙氣芊某）茉甲

於氬氛圍氣下，於卜烯丙氧基-4-溴苯（31克）之四氫呋喃（70¾升）溶液中，—78°c下加入145莫耳/升之第三丁基鋰正戊烷溶液（11毫升）。於-78 °c攪拌5分鐘後，於反應混合物中加入4-甲醯-3 -羥基苯曱酸曱酯（〇· 89克）之四氫呋喃（15毫升）溶液。冰冷下攪拌3〇分鐘後，於反應混合物中加入飽和氣化銨水溶液及水，並以醋酸乙酯萃取。萃取液以水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下蒸除溶劑。將殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑··己烷/醋酸乙酯=3/丨）精製，取得二笨基曱醇體（0.99克）。將所得之二苯基曱醇體

90106398.ptd 第17頁 1293305 五、發明說明（13) (0.99克）溶於曱醇（1〇毫升），加入|巴/碳粉末（〇·3〇克）。於氫氛圍氣下室溫中擾拌24小時後，濾除觸媒，並於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：己烷/醋酸乙 _ = 3/1)精製，取得3一羥基一 4一（4 一丙氧苄基）苯曱酸曱酯 (〇·50 克）。 4-NMR(CDC13) 5ppm: 1. 02(3H, t, J = 7.4Hz), 1. 0 7- 1. 85 ( 2H,m), 3.8 0-3.9 5 (5H,m), 3. 97(2H,s), 4. 99(1H, s), 6. 75-6. 9 0 ( 2H,m),

7. 05-7· 20(3H，m), 7· 47(1H，d, J = l· 5Hz), 7· 56(1H，dd, J =1·5， 7·8Hz) 參考例4 iz羥基-4- [ 4-丄_2-羥乙基）芊某"j苯甲酸甲酯

於氬氛圍氣下，於2-(4 -溴苯基）乙醇（1.7克）之四氫呋 "南（100毫升）溶液中，-78 °C下加入1.45莫耳/升之第三丁基链正戊烧溶液（1 2 · 6毫升）。於-7 8 °C攪拌1 0分鐘後，於反應混合物中加入4-甲醯-3 -羥基苯曱酸曱酯（〇· 50克）之四氫咬喃（10毫升）溶液。冰冷下攪拌3〇分鐘後，於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液及水，並以醋酸乙酯萃取。萃取液以水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下蒸除溶劑。將殘潰以矽膠柱層析（溶出溶劑：己烷/醋酸乙酯 = 1/ 3)精製，取得二苯基甲醇體（〇.28克）。將所得之二苯基曱醇體（0· 28克）溶於曱醇（5毫升），加入10%鈀/碳粉末 (0 · 1 4克）。於氫氛圍氣下室溫中攪拌丨4小時後，濾除觸媒，並於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑··己烷

90106398.ptd 第18頁

發明名稱

姓名 (中文） L藤倉秀紀各·伏見信i 士西村俊洋 4·田谷和丄發明人姓名 (英文）國籍 k曰本2·曰本3·日本4.日本住、居所姓名 (名稱） (中文） B iiiSf伊f I大字島内“52-1七夕、、二亍4k只望月101 2 Ϊ野縣松本市岡田下岡田89 - 64日i園iSS'ii曇郡稳高町大字柏原4511 市清水 1 -3-5寸 y 只一>21 -203 橘生樂品工業股份有限公句-— 姓名 (名稱） (英文） 1.丰 7 七彳藥品工業株式会社申請人國籍住、居所 (事務所) 代表人姓名 (中文）代表人姓名 (英文）

.曰本日本國松桊帀矛野19番48 •神澤陸雄

C:\ 總檔\90\90106398\90106398(替換）-i.ptc 號 < 第1頁 1293305 92. 10. 24 _案號90106398_年月曰修正替換頁五、發明說明（14) /醋酸乙酯= 1/1)精製，取得3-羥基-4-[4-(2-羥乙基）芊基]苯曱酸曱酯（0.26克）。 ^-NMRCCDCla) (5ppm: 1.37(lH，t，J = 5.9Hz)，2,84(2H，t，J = 6.5Hz)，3.75-3·95(5H，m)，4.01(2H，s)，5· 10(1H，s)，7· 05-7·25(5H, m), 7.47(lH,d,J = 1.6Hz), 7.56(1H, dd, J = 1.6, 7.8 Hz) 實施例1 3 2 -（4一甲基石荒窄基）笨基一厶- D—p比喃葡萄糖誓使用對應的原料化合物，採用與實施例1 2相同的方法合成標題化合物。 lH-NMR (CD3〇D) δ ppm: 2.42 (3H, s), 3.30-3.55 (4H, m), 3.69 (1H, dd, J=5.1, 12.1Hz), 3.88 (1H, dd, J=1.8, 12.1Hz), 3.94 (1H, d, J=14.9Hz), 4.07 (1H, d, J = 14.9Hz), 4.91 (1H, d, J=7.5Hz), 6.85-7.00 (1H, m), 7.00-7.10 (1H, m), 7.10-7.25 (6H, m) 實施例1 4 2-(4 -異丙基硫芊基）笨基-/3-D-吼喃葡萄糖苷使用對應的原料化合物，採用與實施例1 2相同的方法合成標題化合物。 !H-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.22 (6H, d, J=6.5Hz)r 3.20-3.35 (1H, ra), 3.35-3.55 (4H, in), 3.69 (1H, dd, J=5.3, 12.2Hz), 3.88 (1H, dd, J=2. 1, 12.2Hz), 3.97 (1H, d, J = 14.8Hz), 4.09 OH, d, 1=14.8Hz), 4.92 (1H, d, 7.4Hz), 6.85-7.00 (1H, in), T. 00-7. 10 (1H, m), 7.10-7.30 (6H, in) 實施例1 5

(：:\總檔\90\90106398\90106398(替換）-l.pt c 第19頁 92. 10. 24 替換頁 1293305 ___案號 9010639R —_年月日__修正五、發明說明（15) 2 - Lir(2-羥一乙氧基）5基1笨基-沒-D-吡喃葡萄糖苷使用對應的原料化合物，採用與實施例1 〇相同的方法合成標題化合物。 Η-NMR (CD3OD) δ ppm: 3.35-3,55 (4H, m), 3.69 (1H, dd, J=5.2, 12.0Hz), 3.80-3.86 (2H, m), 3.88 (1H, dd. J=2.0, 12.0Hz), 3.92 (1H, d, J = 15.0Hz), 3.96-4.02 (2H, m), 4.03 (1H. d, J=15.0Hz), 6.80-6.86 (2H, in), 6.87-6.95 (1H, m), 7.00-7.06 (1H, m), 7.10-7.20 (4H. m) 實施例1 6 2-[11(2-經__^氧基）苄基1笨基-占—1)-吡喃葡萄糖苷使用對應的原料化合物，採用與實施例1 〇相同的方法合成標題化合物。 lH^NMR (CD3OD) δ ppm; 1.90-2.00 (2H, π), 3.30-3.55 (4H, in), 3.65-3.75 (3H, m), 3.85-3.95 (2H, m), 4.00-4.10 (3H, m). 4.91 〇h, d, J=7.9Hz), 6.75-6.85 (2H, in), 6.85-6.95 OH, m), 7.00-7.10 (1H, m), 7.10-7.20 (4H, m) 實施例1 7 2-[i_T(2 - 氧基）竽基1笨基-厶-D-吡喃葡萄糖苷使用對應的原料化合物，採用與實施例1 〇相同的方法合成標題化合物。 Η-NMR (CDjOD) δ ppm: 1.60-1.75 (ZH, m), 1.75-1.85 (2H, m). 3.30-3.55 (4Hr m), 3.55-3.80 (3H, m)，3· 80-4· 10 (5H, m)，4.90 (1H，d, J=7.3Hz), 6. 75-6.85 (2H，m)，6.85-6.95 (1H, m), 6.95-7.20 (5H, m)

C:\ 總檔\90\90106398\90106398(替換）-l.ptc 第20頁 1293305 ^11 90106398 92. 10. 24 修正替換頁五、發明說明（16) 實施例1 8 基—θ—D一咄喃葡萄螗笛使用對應的原料化合物，採用與實施例i 2相同的方法合成標題化合物。 !H-NMR (CDjOD) (5 ppm： 2· 99 (2H, t, J=7· 0Hz)，3· 35-3 SR Qu 、 • 1 2 3 4 5·55 (4H, m), 3.63 (2H, t, J=7.0Hz), 3.69 (1H, ddf J=5.2, 11.9Hz)t 3.88 Oh hh t 〇 λ UH, dd. 1=2.0, 11.9Hz), 3.95 (1H, d, ] = 14.8Hz), 4.08 (1H, ά9 J=14. 8Hz), 4, 91 (ih η ί ^ λ \ , 、 yi UH，d·，>7· 0Hz)，6· 85-7.00 (1H· m). 7.00-7.10 OH. m), 7. 10-7.22 (4H, η ^ - ^ 實施例 19 。各?·32 (2H, m) 2 一一（2_ y氧甲基^占-D-咄喃葡萄糖苷 :用對應的原料化合物，採成標題化合物。 lH-NMR (CD3〇D) δ ppm . 3·35-3·55 (4H，m), 3·69 (1H drf τ “ u，dd，卜4.9, 12.GHz)，3.88 (1H, d, ：Μ2·0Ηζ), 3·98 (1H，d，J=15.1Hz), 4.11 j 、 UH’ d，J = 15.1Hz), 4·39 (2H, s), 4.85-4.95 (1H, m)# 6.85-6.95 (IH, m) 7 nn 7 m / f 施彳列20 …°°、6·1。(l“)，7.HM.30 細，m)

1 -（4-異丁基苄基）苯吟 2 由2 -笮氧基漠苯（〇2〇券彳 3 々滋这m # 土土w山見）、金屬鎂（0.026克）、觸媒量之碘及四氫呋喃（1毫升）锏制^ Μ 4 W τ β 周製格利雅試藥。將所得之格利雅試樂加至4-異丁基笨甲尬“ 4 、—y 士斗认—、垃u T ^(0· 16克）之四氫吱喃（2毫升）浴液中，並於室溫攪拌3 〇八μ 5 _ & a t—山、—w 刀知。將反應混合物以胺丙基矽 6 膠柱層析（溶出溶劑：四f &夫喃）精製，取得二苯基甲醇體 92. 10. 24

(0.23克）。將所得之二苯基甲醇體溶於乙醇（3毫升）及濃鹽酸（0.1宅升），加入觸媒量之1〇%鈀/碳粉末，並於氫氛圍氣下室溫中攪拌-晚。濾除觸女某，並於減壓下濃縮，殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲烷/己得2-(4_異丁基窄基）苯盼（〇」〇克）。）搰I取 1-題R(CDC13) (5ppm: 1293305 0.89(6H，d，J = 6.6Hz)，1·75-1·90(1Η，ιη)，2.43 (2Η，d，J = 7.2Ηζ)，3· 97(2Η，s)，4· 66(1Η，s)，6· 75-6· 85 (lH，m)，6·8 5 - 6.95 (lH，m)，7·00 - 7·20(6Η m) 實施例21 ， 2 -（4 -異丙氧芊某）苯使用4_異丙氧基苯甲酸代替4_異丁基 20同樣之方法合成標題化合物。只&例 ^-NMRCCDClg) (5ppm: 1.31(6H,d, J = 6.1Hz) . 3.93(2H,s), 4.5〇(iH heptet J = 6.1Hz), 4.72(1H,s), 6. 75-6. 8 5(3H, m), 6^5- ^ (lH,m), 7. 05-7. 20 (4H,m) 5,95 實施例22 2 -（4 一乙氣笮基）笨酿由4-乙氧基溴苯（1.5克）、金屬鎮（〇1 碘及四氫咬嚼(2毫升)調製格利雅試藥 3里= 試藥溶液中滴下2-苄氧基苯甲醛（1.丨^ 付栳利雅升）溶液，且於室溫授拌30分鐘。加入飽和= = 毫 (ίο毫升）及水（2〇毫升），並以醋酸乙醋（1〇〇毫升）萃ς液

1293305 92. i〇. 24 —-皇遂一卿06398_ 年月日修正替換頁五、發明說明（18) ' '" ------- 萃取液以水（20毫升）及飽和食鹽水（20毫升）洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下蒸除溶劑。殘渣以矽膠柱層^ (溶出溶劑：己烷/醋酸乙酯=5/1)精製，取得二苯基;醇體〇· 7克）。將所得之二苯基甲醇體（1· 7克）溶於乙醇（25毫升），加入濃鹽酸（〇·42毫升）及觸媒量之10%鈀/礙粉末，於氫氛圍氣下，以室溫攪拌1 8小時。濾除觸媒，並於減壓下環縮。於殘渣中加入醋酸乙酯（丨〇〇毫升），並以飽和重石反酸氫納水（3 0毫升）及飽和食鹽水（3 〇毫升）洗淨。以無水硫酸納乾燥’並於減壓下蒸除溶劑。殘渣以石夕膠柱層析 (溶出溶劑：己烷/醋酸乙酯=8/1)精製，取得2一（4—乙氧苄基）苯酚（0.85克）。 1 H-NMR(CDC13 ) 5ppm: 1.39(3H，t，J = 7.iHz)，3.93(2H，s)，4.00(2H，q，J = 1Hz)， 4.72(1H，s)，6·75 - 6.85 ( 3H，m)，6.85 - 6·95(1Η，ιη)， 7· 05-7·20(4H，m) 實施例2 3 2二14-（3-苯甲醯氣丙基）芊基）笨酚由4-(3-笮氧丙基）溴苯（3· 2克）、金屬鎂（〇· 25克）、觸媒量之碘及四氫呋喃（1 〇 · 5毫升）調製袼利雅試藥。於所得之格利雅試藥溶液中滴下2 —(甲氧曱氧基）苯甲醛（1· 1克）之四氫呋喃（24毫升）溶液，且於65 °C攪拌25分鐘。於室溫冷卻後加入飽和氯化銨水溶液（1〇毫升）及水（2〇毫升），並以醋酸乙酯（1 〇〇毫升）萃取。萃取液以水（2 〇毫升）及飽和食鹽水（20毫升）洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下蒸

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^制歹〉查以石夕膠柱層析（溶出溶劑：己炫/酷酸乙sl = 甲醢I取得二苯基甲醇體（2· 5克）。將所得之二苯基山私士 ·克）溶於乙醇（42毫升），加入觸媒量之10%鈀/ 石反=末、，、=氫氛圍氣下，以室溫攪拌7· 5小時。慮除觸媒 92· K). 24 替換頁

，、’於減壓下環縮濾液。將殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：己烷/醋酸乙酯=5/2)精製，取得笨基丙醇體（1.6克）。將所得之苯基丙醇體（1·6克）溶於二氣曱烷（29毫升），並加入4:(二甲胺基）吡啶（〇〇69克）、三乙胺（1〇毫升）及苯甲醯氯（0.79毫升），於室溫攪拌3小時。於反應混合物中加入醋酸乙酯（100毫升）及水（30毫升）並分取有機層。萃取液以飽和食鹽水（3 〇毫升）洗淨，且以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下蒸除溶劑。將殘渣以石夕膠柱層析（溶出溶劑：己烧 /醋酸乙酯=2 0 / 1 )精製，取得酯體（2 · 2克）。將所得酯體 (2.2克）、對-曱苯磺酸_水合物（〇·2ΐ克）及曱醇（28毫升）之混合物於室溫下攪拌24小時。反應混合物於減壓下濃縮，且殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：己烷/醋酸乙酯=5/；1) 精製，取得2-[4-(3-苯曱醯氧丙基）苄基]苯酚（1.8克）。 ^-NMRCCDC^) 5ppm:

2·00-2·15(2Η，ιη)，2.70 - 2.80(2H，m)，3.96( 2H，s)， 4· 33(2H，t, J = 6. 5Hz)，4· 74(lH，brs)，6· 75-6· 85(lH，m)， 6· 85-6· 95(lH，m)，7. 05-7· 20(6H，m)，7· 35-7· 50(2H，m)， 7. 50-7. 65 ( 1 H,m), 8. 00-8. 10(2H,m) 實施例24 2 - [4-（2-茉甲醯氧乙基）苄基1笨酚

1293305 案號 90106398

五、發明說明（20) —使用4-(3-罕氧乙基）溴苯代替4_(2_爷氧丙基）溴苯，以貫施例23同樣之方法合成標題化合物。 4-NMR(CDC13) 6ppm: 3.04(2H,t,J = 7.1Hz) , 3.98(2H,s), 4.51(2H,t,J = 7·1Ηζ)，4.66(lH，s)，6·75-6.85(lH，m)，6·85-6·95(1Η， m)，7·05 - 7.25 (6H，m)，7·35-7·50(2Η，πι)，7·50-7·60 (1H，m)，7· 95-8· 05(2H，m) 實施例2 5 i=L._乙醯氧甲基一2-（4：：^^^基）茉鹼於氫化鋰鋁（95毫克）之二***（1 〇毫升）懸浮液中，將 4:(4-乙基芊基）-3-羥基苯甲酸甲酯（〇27克）之二***（5 毫升）溶液於冰冷下加入。4 5分鐘加熱迴流後，冰冷下（〇· 1 t升），以水（0· 1毫升）、15%氫氧化鈉水溶液（〇·丨毫升）、水（0 · 3毫升）之順序加入反應混合物中。於室溫攪拌 5分鐘後，將混合物加入〇· 5莫耳/升之鹽酸中，並以醋酸乙酿萃取。萃取液以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下蒸除溶劑。殘潰以石夕膠柱層析（溶出溶劑：己烷/醋酸乙酯=丨/丨）精製 ’取得還原體（0 · 2 2克）。將所得之還原體（〇 · 2 2克）溶於四氫吱嚼（2毫升），加入醋酸乙烯酯（2毫升）及雙（二丁基氯化錫）氧化物（24毫克）並於3〇 °c攪拌19小時。反應混合物直接以矽膠柱層析（溶出溶劑：己烷/醋酸乙酯=3/1)精製，取得5-乙醯氧甲基-2-(4-乙基苄基）苯酚（〇·21克）。 1 H-NMR(CDC13) (5ppm: 1.21(3H，t，J = 7.6Hz)，2,〇9(3H，s)，2.61(2H，q，J = 7.6

1293305 案號 90106398 月曰修正 92. 10. 24 替換頁五、發明說明（21)

Hz), 3. 95(2H,s), 4.74(1H,s), 5. 03(2Η,s), 6.80(1 Η, d，J = 1.3Hz), 6·.8 0-6·90(1Η，πι)，7·05-7·20(5Η，ιη) 實施例2 6 5-乙醯氡甲基-2-（4-丙氧辛基）笨紛使用3 -羥基-4-（4-丙氧窄基）苯甲酸曱酯代替4-(4-乙基苄基）-3-羥基苯甲酸甲酯，並以實施例25同樣之方法合成標題化合物。 'H-NMRCCDCla) 5ppm: 1· 02(3H，t，J = 7·4Hz)，1. 70- 1. 85 ( 2H，m)，2· 09(3H，s)， 3.88(2H,t,J = 6.6Hz), 3.91(2H,s), 5.02(2H,s), 5.28 (lH,s), 6.70-6.90(4H,m), 7.00-7.20(3H,m) 實施例2 7 2-「4 -（2-乙酿氧乙基）爷基1-5-乙酿氧曱基笨盼使用3-羥基-4-[4-（2 -羥乙基）苄基]苯曱酸曱酯代替4-(4-乙基苄基）-3-羥基苯甲酸曱酯，並以實施例25同樣之方法合成標題化合物。 UH-NMR(CDC13) 5ppm·· 2. 03(3H，s)，2· 09(3H，s)，2· 90(2H，t，J = 7· 1Hz)，3. 96 (2H,s), 4.25(2H,t,J=7.1Hz), 4. 82(1H,s), 5.03(2H,s) ,6. 80(1H, d5 J=l. 5Hz), 6.87(1H,dd, J=l.5, 7. 7Hz), 7·05-7·20(5H,m) 實施例2 8 2-(4-乙硫窄基）笨酚由1-溴-4-（乙硫基）苯（1· 1克）、金屬鎂（0· 12克）、觸媒

C: \總檔\90\90106398\90106398(替換）-1 .ptc 第26頁 92. 1〇# 24 _修正替換頁 1293305 A號9010隱五、發明說明（22) :ί ΐ ί :二ϊ °ί(5毫升)調製格利雅試藥。於所得之格 m =液中滴下2_(甲氧甲氧基）苯甲搭（〇, 升)线，且於65t擾拌10分鐘。於室溫冷卻托匕和^化銨水浴液（5毫升）及水（20毫升），並以醋 d乙·Λ^0二升)萃取。萃取液以水(2〇毫升)及飽和食鹽水笔升）洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下蒸除溶劑。殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑··己烷/醋酸乙酯=4/丨）精製，取得二苯基甲醇體（〇·91克）。將所得之二苯基甲醇體 (―〇·91克）溶於二氣甲烷（15毫升），並加入Dess — Marti^< 一乙醢氧基—1,1-二氫-1，2-苯並姨嗤-3(1H)-酮）（1 · 5克），並於2 5。(：攪拌2 6小時。於反應混合物中加入二***（75毫升）及！莫耳/升之氫氧化鈉水溶液（3〇毫升）並且劇烈攪拌後，分取有機層。有機層以1莫耳/升之氫氧化納水溶液（30毫升）、水（30毫升X 3回）及飽和食鹽水（30毫升）洗淨，且以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下蒸除溶劑。殘潰以矽膠柱層析（溶出溶劑：己烷/醋酸乙酯=丨5 / 1〜9 / i ) 精製，取得酮體（〇. 82克）。將所得酮體（0· 81克）、對-甲苯磺酸-水合物（〇. 10克）及甲醇（14毫升）之混合物於60 °C 攪拌4小時。於室溫冷卻後，將反應混合物於減壓下濃縮。殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：己烷/醋酸乙酯=1 5 /1)精製，取得脫保護體（0. 69克）。將所得之脫保護體（0· 68克）熔於四氫呋喃（Π毫升），加入三乙胺（〇·41毫升）及氯甲酸甲酯（0 · 2 2毫升），並於2 5 °C攪拌1小時。再加入三乙胺 (〇· 11毫升）及氯甲酸甲酯（〇· 〇61毫升）’並攪拌30分鐘。

1293305 92. ίο. 24

將，應混合物過濾，且於減壓下濃縮過濾液。將殘潰溶於四氮咬喃U4毫升）及水（7毫升），加入硼氫化鈉（〇.4()克） ’並於25 C搜拌7小時。滴下1莫耳/升之鹽酸（15毫升），且以醋酸乙醋（7 5毫升）萃取。萃取液以水（2 〇毫升）、飽和重碳酸氫納水（2 0毫升）及飽和食鹽水（2 〇毫升）洗淨，且以無水硫酸鈉乾燥後’於減壓下蒸除溶劑。殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：己烷/醋酸乙酯=8/1)精製，取得2一（4-乙硫苄基）苯酚（0· 62克）。 1 H-NMR ( CDC13) 5ppm： 1· 29(3H，t，J = 7. 3Ηζ)，2· 90(2H，q，J = 7·3Ηζ)，3· 96(2H，s)， 4.62(lH，s)，6.75-6.80(lH，m)，6.85-6.95(lH，m)， 7.05 - 7.20( 4H，m)，7·20 - 7.30(2 H，m) 實施例2 9 1-(4-甲氧苄基）笨基2, 3, 4, 6 -四-0-乙醯-石-D -吼喃葡糖於2-（4-曱氧苄基）苯酚（46毫克）和2, 3, 4, 6 -四-0-乙醯 -1-0-三氯乙醯亞胺醢基- a-D- σ比喃葡萄糠（〇·13克）之二氯甲烷（2毫升）溶液中，加入三氟化硼-二***複合物 (0 · 0 3 3毫升）並於室溫攪拌1小時。將反應混合物以胺丙基石夕膠柱層析（溶出溶劑··二氯甲燒）精製，取得2 -（ 4 -曱氧苄基）苯基2，3，4，6 -四-0-乙酿-冷-D- 口比喃fe糖^^Ο· 11克）。 'H-NMRCCDCla) 5ppm: 1.91(3H,s), 2.03(3H,s), 2.05(3H,s), 2.08(3H,s), 3·77(3 H, s)，3.80-3.95(3H，m), 4. 17(lH，dd，J = 2.5,

c: \總檔\9〇\9〇1〇6398、9〇1〇6398(替換W .ptc 第 28 頁 92· !〇. 24 急1_替換頁 1293305 --鎌 9010R··_年月 a 五、發明說明（24) 7·5Ηζ)，5·10-5·25(1Η，ιη)，5·25-5·40(2Η，πι)，6,7,5- 6·85(2Η，η〇，6.95-7.10(5H，m)，71〇一 h · 實施例30 · ，m)

12.2Hz)，4.29(lH，dd，J = 5.5，12.2Hz)，5.1i(1h d τ = 使用2-（4-甲基笮基）苯酚代替2一（4—曱氧$ 並以實施例29同樣之方法合成標題化合物甲乳卞基)本紛立 ^-NMRCCDClg) 5 ppm: 1.89(3H,s), 2.03(3H,s), 2.05(3H,s), 2.07(3H,s), 2.30(3H,s), 3.80-3. 95 (3H,m), 4. 1 7(1 H, dd, J = 2. 5, 1 2. 3 Hz), 4.28(1H,dd,J=5.5, 12.3Hz), ’ ’ 5.11(lH，d，J = 7.5Hz)，5.10 - 5.25(lH，m)，5.25 - 5·40(2Η,ιη )，6. 90-7. 2〇(8H，m) 實施例31 U4-乙基、基）苯基2, 3, 4, 6 -四-〇-乙醮-卢一吼嚙葡檀使用2 -（4-乙基苄基）苯紛代替2-(4-甲氧辛基）苯驗，並以實施例29同樣之方法合成標題化合物。 ^-NMRCCDCla) (5ppm: 1.20(3H，t，J = 7.6Hz), 1.87(3H，s)，2.03(3H，s)，2·〇5 (3H，s)，2.08(3H，s)，2.60(2H，q，J = 7.6 Hz)，3.80-4.00 (3H，m)，4.18(lH，dd，J = 2.3，12.2Hz)，4.28(lH，dd，J = 5.4, 12· 2Hz)，5· 11(1H,d, J = 7·5Hz)，5· 10-5· 25(1H，m)，

C: \總檔\90\90106398\90106398(替換）-1 .ptc 第29頁 92. 10. 24 替換頁 1293305 案號 9010fi.qQ« 曰修正五、發明說明（25) 5 25-5.40(2H，m)，6.9". 實施例32 C:\ 總檔\90\90106398\90106398(替換）-l.ptc 第30頁的· 10. 24 替換頁 1293305

基立-四-Q— Γα西裔― ir(4-異丙糖苷使用2-(4-異丙氧窄基）苯齡代替並以實旧列29同樣之方法合成標題化合物基）本齡 4-NMR(CDC13) 5ppm: 案號90106加R 五、發明說明（26) 實施例3 4 1.30(6H,d, J = 6.0HZ), l.9〇(3H,s), 2.03(3HS) 2n. 3H,s), 2.08(3H,s), 3. 8〇_3. 90 ( 3H, m), 4 i 〇5 OH,dd,J = 2.3, 12.3Hz), 4. 28 ( ! H, dd, J = 5. 5, L. 3H2. .48(1H, heptet, J = 6. 〇Hz), 5. 1 0 ( 1 H, d, J = 7. 7Hz) ’ 5.10-5.25(lH,m),5.25-5.40(2H,m), 6.70-6.85( H 6.90-7.10(5H,m),7.10-7.20(lH,m) )，實施例3 5 ，乙 l-乙醯氧曱基-2-Γ4 /3 - D - p比喃葡糖誓基 2，3，4，6-四 - η 二匕使用5-乙醯氧曱基-2-(4-乙基苄基）苯酚代替2 — (4〜爷基）苯酚，並以實施例29同樣之方法合成標題化合虱 π-NMR(CDC13) (5ppm: 1.20C3H, t, J = 7,6Hz), 1.88(3H,s), 2.02(3H,s), 2.〇5 (3H，s)，2.07(3H，s), 2.09(3H，s)，2.60(2H，q，J = 7 6H、，3.80-3.95 (3H，m)，4.20(lH，dd，J = 2.4，12·3Ηζ)，4 27 (lH，dd，J = 5.3，12.3Hz)，5·〇〇 — 5·10(2Η，ιη)，5·13(1Η d J = 7.4Hz), 5.15-5.40(3H,m),6.95-7.15(7H,m) ’ ’ 實施例3 6

C:\ 總檔\90\90106398\90106398(替換）-丨.Ptc 第31頁 92. 10. 24 修正替換頁 1293305 _案號90106398_年月曰五、發明說明（27) 5-乙醯氧曱基-2-(4-丙氧苄基）笨基2, 3, 4,6 -四-0-乙醯-汐-D-咄喃葡糖苷使用5-乙醯氧曱基-2-(4-丙氧苄基）苯酚代替2-(4-甲氧苄基）苯酚，並以實施例29同樣之方法合成標題化合物。 'H-NMRCCDCls) 5ppm: 1. 01(3H,t, J-7.4Hz), 1.70-1.85(2H,m), 1.92(3H,s), 2.03(3H,s), 2.05(3H,s), 2.07(3H,s), 2.09(3H,s), 3.80-3.95(5H,m), 4.20(lH,dd,J = 2.4, 12.3Hz),4.27 (1H,dd, J = 5. 3, 12. 3Hz), 5. 00-5. 1 0(2H,m), 5. 12(1H,d, J = 7. 4Hz), 5. 15-5. 40(3 H, m), 6. 7 5-6. 85( 2H, m), 6.9 5 - 7.10(5H,m) 實施例3 7 2-「4-(2-乙醯氣乙基）苄基卜5-乙醯氧曱基苯基2, 3, 4, 6-四-0-乙醯-汐-D-吼喃葡糖苷使用2-[4-（2-乙醯氧乙基）窄基]_5-乙醯氧曱基苯酚代替2-(4-甲氧芊基）苯酚，並以實施例29同樣之方法合成標題化合物。 'H-NMRCCDC^) (5ppm: 1.89(3H,s),2.03(3H,s), 2.03(3H,s), 2.05(3H,s), 2.07(3H，s)，2.09(3H，s)，2.88(2H，t,J = 7.1Hz)，3.85 -3. 95(3H，m)，4· 15-4·35(4H，m), 5· 00-5· 10(2H，m)，5. 13 (lH，d，J = 7.5Hz)，5.15 - 5.40(3H，m)，6·95 - 7.15(7H，m) 實施例1 2-(4-甲氧芊基）笨基 S-D-咄喃葡糖苷

C:\ 總檔\90\90106398\90106398(替換）-l.ptc 第32頁 92. 10. 24 替換買 -修正 1293305 lS-J〇l〇6398 五、發明說明（28) 於2 -（4-曱氧苄基）苯基2, 3, 4 6-四n 葡糖⑽.η克）之曱醇(4毫升容液乙酿1如比喃甲醢、玄洛、η 1 9丄4、、，夜中加入曱醇鈉（28°/〇曱知/合液0.12¾升），亚於室溫攪拌3〇分鐘。減壓下蒗除洛劑，將殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯曱烷/曱醇= 10/1)精製’取得2-（4_甲氧苄基）苯基点一 D- w比喃葡糖苷 (65毫克）。 1H~NMR(CD30D) (5 ppm: 3· 3 5-3. 5 5 (4H，m)，3· 69(1H，dd，J = 5· 1，12· 1Hz)，3· 73 (3H，s)，3· 80-4· 〇〇(2H，m)，4· 03(1H，d，J = 15· 1Hz)，4·91 (1H，d，J = 7· 4Hz)，6·75-6·85(2H，m)，6· 85-6· 95(1H，m)， 6.95-7.10(lH，m)，7.10-7.20(4H，m) 實施例2 2-(4-甲基苄基）笼基^ —d-吡喃葡糖苷使用2-(4-甲基苄基）苯基2, 3, 4, 6-四-0-乙醯-点-D-吼喃葡糖苷代替2-(4-甲氧苄基）苯基2, 3,4, 6-四-〇-乙醯-石- D -吼喃葡糖苷，並以實施例1同樣之方法合成標題化合物。 1H-NMR(CD30D) 5 ppm: 2.27(3H，s)，3.35-3.55(4H，m)，3.69(lH，dd，J = 5.2，12.〇 Ηζ)，3·80-3·90(1Η，πι)，3.94(lH，d，J = 15.0Hz)，4·〇5( 1H，d，J = 15.0 Hz)，4· 85-4· 95(lH，m)，6· 85-6· 95(lH，m)， 6· 95-7·20(7H，m) 實施例3 2 -（4-乙基爷基）笨基yg-D-P比tl南葡糖苷

C:\ 總檔\90\90106398\90106398(替換）-l.ptc 第33頁 92· 10. 24 替換頁四〜0-乙醢- /5-D-口比 3，4，6-四一0-乙酿-召方法合成標題化合 1293305 案號 90106398 五、發明說明（29) 使用2-(4-乙基苄基）苯基2, 3, 4, 6 喃葡糖苷代替2-（4-曱氧苄基）笨基^ - D-吡喃葡糖苷，並以實施例1同樣之物。 1 H-NMR(CD3OD) 5ppm: 1· 15-1.25(3Η，ιη)，2·50-2· 3. 65-3. 75(1Η, m), 3.80-4. 14· 9Ηζ)，4· 85-5· 00(1Η, m)， 7. 20(7Η, m) 65(2H，m)，3·35 - 3.55 (4H，m)， 00(2H，m), 4〇6(1H，d，J = 6. 85一7· 0〇(lH，m), 7. 〇〇一實施例4 2^：丄_4一-異丁基苄基）苯基厶-D-吡吟葡使用2-（4-異丁基爷基）苯基2,3,4,6〜四^乙醯-万一d 吼喃葡糠苔代替2 -（4-甲氧爷基）苯基2,3,4,6-四—〇一乙醯- /3-D-吡喃葡糖苷，並以實施例！同樣之方法合成標題化合物。 1 -NMR(CD3OD) 5ppm:

0.80-0.95(6H，m)，1.70-1.90(lH，m)，2.41(2H，d，J = iHz) ，3· 30-3· 55(4H，m)，3· 60-3·75(1H，m)，3·80-3·95 (1H,m)，3· 95(1 H，d，J = 15· 0Hz)，4· 06(1H，d，J = 15· 0Hz)， 4· 85-4· 95(1H，m)，6· 80-7·20(8H，m) 實施例5 2 -（4_乙氧苄基）笨某石-D- p比喃葡糖苷 2-(4-乙氧辛基）苯基/5_D-吼喃葡糖苷使用2-（4-乙氧爷基）苯基2, 3, 4, 6-四-0-乙醯-/5 - D- 口比

C:\ 總檔\90\90106398\90106398(替換）-l.ptc 第34頁 1293305 92·ιο·〃 ___案號90106398_年月 Η 替換貫五、發明說明（30) " 喃葡糖苷代替2-（4-甲氧爷基）苯基2,3,4,6-四-〇_乙醯一卢-D-吡喃葡糖苷，並以實施例1同樣之方法合成標題化合物。 1 H-NMR(CD3OD) 5ppm: 1.35(3H，t，J = 6.8Hz)，3·35 - 3.55 ( 4H，m)，3·60 - 3·75(1Η， m)，3·80-4·10(5Η，ιη)，4.90(lH，d，J = 7.1Hz)，6·70 - 6.85 (2H，m)，6.85 - 6.95(lH，m)，7.00-7.20(5H，m) 實施例6 2 -（4 一異丙氧卞基）未基厶— 比喃葡糖符使用2-(4-異丙氧爷基）苯基2, 3, 4, 6-四-〇_乙醯— 吼喃葡糖誓代替2-(4-甲氧爷基）苯基2, 3, 4, 6_四_〇-乙醯 - /3 -D-咄喃葡糖苷，並以實施例1同樣之方法合成標題化合物。 'H-NMRCCDgOD) 5ppm: 1·27(6Η，d，J = 6.0 Hz )，3.35-3.55( 4H，m)，3.69(lH，dd，J = 5·4，12·1Ηζ)，3.88(lH，dd，J = 2.0，12·1Ηζ)，3·91 (1H，d，J = 15· 0Hz)，4.02(1H，d，J = 15·0Hz)，4·51 (1H，hepter，J:6·0Hz)，4·91(1H，d，J = 7·7Hz)，6·70-6·8 5 (2Η，πι)，6·85-6.95(1 H，m)，7·00-7·10(ΐΗ，ιη)，7·1〇 - 7·20 (4H，m) 實施施例7 5 -羥甲棊-2-（—ϋ氧^基）茉某沒-ρ一吡嚙葡糖苷使用5-乙醯氧甲基-2-（4-丙氧苄基）苯基2, 3, 4, 四_〇 -乙醯_ /3 -D-咄喃葡糖苷代替2-（4-甲氧苄其、^ 土」本基2, 3, 4

1293305 _案號 90106398 五、發明說明（31) 年月曰修正 92· 1〇. 2d 替換頁 6 -四-0 -乙酿_ /3 - D - 比喃葡糖誓’並以實施例1同樣之方法合成標題化合物。 ^-NMRCCDgOD) 5ppm: 1.02(3H，t，J = 7.4Hz)，1.70-1.85( 2H，m)，3.30-3.55(4H，m )，3·65 - 3.75(lH，m)，3.80-3.95( 4H，m)，4. 00(lH，d，J = 15· 0Hz)，4· 54(2H，s)，4· 93(1H,d, J = 7.4Hz)，6·70-6·85 (2H，m)，6.85 - 6.95(lH，m)，7.02(1 H，d，J = 7.7Hz )，7.05- 7. 20(3H, m) 實施例8 2-(4-乙基笮基）-5-羥甲基笨基/3 - D-吡喃葡糖苷使用5-乙醯氧曱基-2-(4-乙基爷基）苯基2, 3, 4,6 -四-0-乙醯-/3 -D-呲喃葡糖苷代替2-(4-曱氧苄基）苯基2, 3, 4, 6-四- 0 -乙酿-冷-D - 11比喃葡糖苔，並以實施例1同樣之方法合成標題化合物。 1H-NMR(CD30D) (5ppm: 1. 19(3H, t, J = 7. 6Hz), 2. 57(2H, q, J = 7. 6Hz), 3.30-3.55 (4H,m), 3.65 - 3.75(lH，m)，3.85 - 4.00( 2H，m), 4.04( 1H,d, J=15.0Hz), 4. 54(2H,s), 4. 93(1H,d,J=7.4Hz), 6. 85-6. 95 ( 1 H, m), 7. 02 ( 1 H, d, J = 7 . 7Hz ), 7. 06 ( 2H, d, J = 8. 1Hz), 7· 10-7· 20(3H, m) 實施例9 2-「4-（2 -羥乙基）笮基卜5-羥甲基笨基y3-D-咄喃葡糖苷使用2 - [4 -（2-乙酿氧乙基）辛基]-5-乙酿氧甲基苯基 2，3，4，6_四-0-乙酿-/5 -D- 11比0南葡糖苔代替2-（4_甲氧爷

C:\ 總檔\90\90106398\90106398(替換）-l.ptc 第36頁 92. 1〇· 24 修正替換頁 1293305 __案號901063⑽_年月五、發明說明（32) 基）笨基2, 3, 4, 6-四_〇-乙醯-/3-D-吼喃葡糖苔，並以實施例1同樣之方法合成標題化合物。 1H-NMR(CD30D) άρρπι: 2·76(2Η，t，J = 7.1 Hz )，3.30-3.55( 4H，m)，3.60-3.75 (3H，m)，3.85-4.〇〇(2H，m)，4.05(lH，d，J = 14.6 Hz)，4.54 (2H，s)，4.92(1H,d，J = 7·2Hz)，6· 85-6·95(1H，m)，7· 03 (1H, d, J = 7. 9Hz), 7. 09(2H, d, J = 7. 8Hz), 7. 10-7. 20(3H, m) 實施例1 0 基]苯基石-D-咄4葡艫釭

於2 - [4 -（2-苯曱醯氧乙基）芊基]笨酚（〇·49克）及1 2, 3, 4, 6-五-0-乙醯-々-D-吡喃葡糖苷（ι·7克）之曱苯（5.2毫升）及二氯甲烧（2·2毫升）溶液中，加入三氟化硼-二*** 複合物（0 · 5 6毫升），並於2 5 °C攪拌8小時。於反應混合物中加入醋酸乙酯（7 〇毫升）及飽和重碳酸氫鈉水（2 5毫升），且分取有機層。有機層以飽和食鹽水（25毫升）洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下蒸除溶劑。將殘渣溶於甲醇 (5毫升）及四氫呋喃（2·5毫升），加入甲醇鈉（28%甲醇溶液、〇·14毫升），並於25t攪攪丨2· 5小時。於反應混合物中加入醋酸乙酯（75毫升）和水（20毫升），且分取有機層。有機層以飽和食鹽水（20毫升）洗淨，且以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下蒸除溶劑。將殘渣溶於甲醇（7 · 5毫升），加入曱醇鈉（28%曱醇溶液、〇· 085毫升），並於託t攪拌5 ^ 時。將反應混合物以石夕膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲烧/甲醇= 4/1)精製。於減壓下蒸除溶劑，並於殘渣中加入二乙

1293305 案號 90106398 年月曰 92· 1〇· 24 修正替換頁五、發明說明（33) 醚，濾取析出物。所得之固體以二***洗淨後，於減壓下乾燥，取得2-[ 4-(2 -羥乙基）苄基]苯基冷-D-吼喃葡糖苷 (〇· 47 克） ^-NMRCCDgOD) 5ppm: 2·76(2H，t，J = 7· 1Hz)，3·35-3· 55(4H，m)，3. 65-3·75(3H， m), 3.88(1H,dd, J = l.8, 11.8Hz), 3. 95(1H,d, J = 1 5.2Hz) ,4. 07(1H,d,J = 15.2Hz), 4. 90(1H,d, J = 7.4Hz), 6· 85-6· 95(1H, m), 7· 00-7. 20 ( 7H, m) 實施例11 2-「4-（3-羥丙基）爷基]笨基 /3 - D-咄喃葡糖苷使用2- [4-(3-苯曱醯氧丙基）芊基]苯酚代替2-[4-(2 -苯甲醯氧乙基）芊基]苯酚，以實施例10同樣之方法合成標題化合物。 'H-NMRCCDaOD) (5ppm: 1·70-1·85(2Η，π〇,2·55-2·65(2Η，ιη)，3·30-3·60(6Η，ιη)， 3.69(lH,dd,J = 5.2, 11.9 Hz), 3.88(lH,dd,J = 2.0, 11. 9Hz ), 3. 95(1H,d,J = 15. 1Hz), 4. 06(1H,d, J = 1 5. 1 Hz ) ,4.90(lH,d,J = 7.3Hz), 6.85-6.95(lH,m), 7.00-7.20 (7H，m) 實施例1 2 2-(4-乙硫笮基）笨基；5-D-咄喃葡糖苷於2-（4-乙硫苄基）苯酚（0· 51克）及1，2, 3, 4, 6 -五-0-乙醯-冷-D-吼喃葡糖苷（2· 4克）之甲苯（6· 3毫升）及二氣曱烷 (2.7毫升）溶液中，加入三氟化獨-二***複合物（0·78毫

C: \總檔\90\90106398\90106398(替換）-1 .ptc 第38頁 129 3 3 0 5 92.10.24

升），並於室溫攪拌9小時。於反應混合物中加入醋酸乙酯 (70毫升）及飽和重碳酸氫納水（25毫升），且分取有有機層以飽和食鹽水（25毫升）洗淨，並以無水硫酸納^ 後，於減壓下蒸除溶劑。將殘渣溶於甲醇（丨〇 5毫入曱醇鈉（28%曱醇溶液、0·08毫升），並於25t攪拌18’小^ 時。於反應混合物中加入醋酸乙酯（75毫升）和水（2〇毫升），且分取有機層。有機層以飽和食鹽水（2 〇毫升）洗淨，且以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下蒸除溶劑。將殘渣以矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇=10/1)精製。於減壓下# 蒸除溶劑，於殘渣中加入二***，並且濾取析出物。所得之無色固體以一乙_洗淨後，於減壓下乾燥，取得2 一（ 4 一乙硫苄基）苯基泠-D-。比喃葡糖苷（〇·51克）。 4-NMR(CD30D) (5ppm: 1.24(3H,t,J=7.3Hz), 2.88(2H,q, J=7.3Hz), 3.35-3.55 (4H，m)，3·69(1H，dd，J = 5· 0, 12·2Hz)，3·88(1H，dd，J = 2·0，12·2Hz)，3·95(1H，d，J = 15. 1Hz)，4·08(1H,dd，J = 15· 1Hz)，4· 91(1H，d，J = 7· 3Hz)，6· 85-7· 00(1H，m)，7· 00-7. 10(1H, m), 7. 10-7. 30(6H, m) 試驗例1 A類SGLT2活性抑制作用硿認試驗 1 )人類SGLT2表現質體載體之製作 BRL·· LIFE TECHNOLOGIES製），將來自人類腎臟之令RNA (Ori gene製）以募dT做為引子進行逆轉錄，製作PCR放大

1293305 92. ίο. 24 --90106398__年月日_修正替換頁五、發明說明（35) 用cDNA庫。以上述人類腎““庫做為模板，並使用序列編號1及2所示之下述募核苷酸〇72〇f及07 12r為引子，並且以使用？士1^八聚合酶（$1：]：&七3忌6116公司製）之？〇1^反應，將編碼人類SGLT2之DNA斷片放大。將經放大之dna斷片依套件標準法連接至克隆用載用1)(：：1?4111111;(111;^1：1«〇以11製）。依常法導入大腸桿菌（HB1 01受容細胞（東洋紡（股）製）後，以含有康納徽素50微克/毫升之LB洋菜培養基選出轉形株。由此轉形株之一株中將質體DNA抽出精製，並使用序列編號3及4所示之下述募核苷酸、0714f及071 5R做為引子，且以使用PfuDNA聚合酶（Stratagene公司製）之PCR反應，編碼人類SGLT2之DNA斷片放大。將經放大之DNA斷片以限制酶Xhol及Hindlll 切開後，以Wizard Purification System(Promega製）予以精製。將此精製之DNA斷片嵌入融合化蛋白質表現用載體pcDNA3· 1(-）Myc/His-A(

Invi trogen製）之對應的限制酶部位。依常法導入大腸桿菌HB1 01受容細胞（東洋紡（股）製）後，以含有安北西林ι〇〇微克/毫升之LB洋菜培養基選出轉形株。由此轉形株中將質體DNA抽出精製，並且調查於載體pcDNA3.1(-）Myc/His -A之多克隆部位所***之DNA斷片的鹼基序列。相對於

Wells 等人所報告之人類SGLT2 (Am. J. Physiol.，Vol. 263，pp459-465 ( 1 992 ))，此克隆為具有1個鹼基之取代 (編碼第433個異白胺酸之ATC為被GTC所取代）。其結果取得第4 3 3個殘基之異白胺酸被結胺酸取代之克隆。此羧基終端側最終殘基之丙胺酸以下列序列編號5所示之胜肽融

C:\ 總檔\90\90106398\90106398(替換）_1.PU 第40頁 1293305 案號 90106398 月曰修正 92. 10. 24 替換頁五、發明說明（36) 合之人類SGLT2之表現質體載體視為KL29。

序列編號1 ATGGAGGAGCACACAGAGGC 序列編號2 GGCATAGAAGCCCCAGAGGA 序列編號3 AACCTCGAGATGGAGGAGCACACAGAGGC 序列編號4 AACAAGCTTGGCATAGAAGCCCCAGAGGA 序列編號5 KLGPEQKLISEEDLNSAVDHHHHHH 2) 人類SGLT2 —次性表現細胞之調製將人類SGLT2表現載體KL29經由電穿孔法導入C0S-7細胞 (RIKEN CELL BANK RCB0539 )。電穿孔法為使·用 Gene Pulser II (Bio-Rad Laboratories 製），並對於OPTI-MEM I 培養基（Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES 製）500 微升含有 COS-7細胞2 x 106個和KL29 20微克之0· 4公分Curette内，於0. 2 90 KV、97 5 // F之條件下進行。基因導入後，將細胞以離心分離回收且對於細胞每1 c u r e 11 e分加入1毫升之 OPTI-MEM I培養基並懸浮。將此細胞懸浮液於96孔穴平板之每1孔穴中分注125微升。於37 °C、5%C02之條件下培養一晚後，將含有1 0 %胎牛血清（三光純藥（股）製）、1 0 0單位 / 毫升青黴素 G 鈉（Gibco-BRL:LIFE TECHNOLOGIES 製）、100 微克/毫升硫酸鏈黴素（Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES製）之DMEM 培養基（Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES 製）每1 孔穴注入125微升。培養至翌日且供於甲基-a -D-咄喃葡糖苷攝入抑制活性之測定。 3) 曱基-a -D-咄喃葡糖苷攝入抑制活性之測定除去人類SGLT2 —次性表現C0S-7細胞之培養基，且於每

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1293305 1孔穴加入20 0微升前處理用緩衝液（含有14〇mM氣化膽鹼、 2mM氯化鉀、lmM氯化鈣、lmM氯化鎂、1〇mM 2 —[4一（2羥乙基）-卜哌畊基]乙烷磺酸、5mM三（羥曱基）胺基甲烷之緩衝液ρΗ7· 4)，並於37 C靜置1 〇分鐘。除去前處理用緩衝液，並再加入相同緩衝液200微升，且於37它靜置1〇分鐘。於含有試驗化合物之攝入用緩衝液（含有14〇111氣化鈉、2mM氣化卸、1 mM氣化4弓、1 mM氯化鎮、5mM甲基- a -D- °比喃葡糖苷、10mM 2-[4-（2 -羥乙基）一1一旅畊基]乙烷石黃酸、5mM三 (羥曱基）胺基曱烷之缓衝液ΡΗ7· 4) 525微升中加入7微升之甲基-a -D-（U- 14C)吼喃葡糖苔（Amersham Pharmacia

Biotech製）並混合，做為攝入用緩衝液。對照群為調製不含試驗化合物之攝入用緩衝液。又，同樣調製含有14〇111肘氯化膽驗代替試驗化合物及鈉未存在下之基礎攝入測定用之氯化鈉的基礎攝入用緩衝液。除去前處理用緩衝液，並將攝入用緩衝液以每1孔穴加入75微升且於37 °C靜置2小時。除去攝入用緩衝液，並於每1孔穴加入2 〇〇微升洗淨用缓衝液（含有140mM氯化膽鹼、2mM氣化鉀、imM氯化約、氯化鎂、10mM甲基-α-D-吡喃葡糖苷、l〇mM 2 - [4 -（2-經乙基）-1-旅u井基]乙烧石黃酸、5mM三（經甲基）胺基甲烧之緩衝液ρΗ7· 4)並且立即除去。此洗淨操作再進行2回，並於每1孔穴加入7 5微升0 · 2 Ν鼠氧化納令細胞可溶化。將可溶化液移至Picoplate(Packard製），加入150微升之 Microsynch 40(Packard製）且以微平板閃爍計數器τ〇ρ Count (Packard製）計測放射活性。由對照群之攝入量減

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小-垂、本瞀*银X曰夕W/ 4尤由度抑制曲線根據最 J 一孓法异出攝入篁之5 0 %抑制道声（τ「 92. 10. 24 替換頁五、發明說明（38) 去基礎攝入量之值視為100%，並由澧产〜 [表1 ] 下表i。列，晨度值）。其結果為如試驗化合物 ---- IC50 值 (nM) 實施例1 35 0 ^ 實施例2 45 0 ^ 實施例3 —--- 140 ^ 實施例4 5Π 〜實施例5 ------ _ 330 實施例6 3 7 0^ 實施例7 實施例8 __ 8. 1 實施例9 Τ7^^ 實施例1 0 '2ΤΓ^ 實施例11 實施例1 2 'γγγ^- 試驗例2 展糖***促進作用破認誠驗使用絕食一晚之SD系鼠（SLC、公怠7、丄、做為實驗動物。試驗化合物1〇C、i8〇〜24°克) 浮或溶解，並加入聚乙二醇4。〇 !克2為，乙醇30。2中懸古也抑分Α·2%#及生理食鹽水1·5 笔升將其么解作成3.3毫克/毫升溶液。將此溶解液3〇〇微

92. 10. 24 替換頁 1293305 曰正 ^^_i〇106398 五、發明說明（39) 升溶於稀釋溶液2. 7毫升（生理食士4:、1) ’調製0.33(毫克/毫升）漢度之、解;醇400 ^乙醇重，並將試驗化合物溶液以3毫升/公斤之用=^疋鼠體斤）於尾靜脈内投與。於對照群為斤^用入篁(1宅克/公醇4。〇:乙醇=5..4:1)以3毫升/公；m;;;，聚乙二與。於尾靜脈内投與後立即將2〇: ;尾静脈内投毫升/公斤之用詈克升葡萄糖水溶液以10 使用26G、、主2 (克斤）投與。尾靜脈内投與為 2 社注射器。經口投與為使用鼠用探針及 :吏：二二進Λ:每一群為2或3隻。於葡萄糖投與終了 π显玖ί、仃知尿。採尿時間為葡萄糖投與後24小時。 ί Μ二#彳，記錄尿量，測定尿中所含之葡萄糖濃度。葡度為以臨床檢查用套件：Glucose B Test Wak0(和，2 4小時之體重每2 〇〇克的尿糖***量。其結果為如下表2。 [表2] 試驗化合物 1 尿糖***量卜一（毫克）實施例1 27· 4 實施例7 109. 1 實施例8 238· 9 實施例1 0 69· 5 舌么司（股）製）定量。由尿量、尿中葡萄糖濃度及體試驗例3 急性毒性詖验 C: \總檔\90\90106398\90106398(替換）-1 .ptc 第44頁 92· 10· 24 I換页案號901063邱 1293305

五、發明說明（40) 將5週齡ICR系公鼠（日本CULEA製，29〜34吉，1被t：,、 ^ i野!3例）絕食4小時後，將2 - [ 4_ (2 -羥乙基）苄基]苯基沒—d —吼口葡糖苷（實施例1 0記載之化合物）加入生理食鹽水·聚乙一醇40 0:乙醇=5: 4:1調製之懸浮液（6 66毫克/毫升）以^毫;/ 公斤（ 20 0 0毫克/公斤）之甩量予以皮下投與。投與24小時後，未察見死亡例。 [產業上之可利用性] 本發明之前述一般式（I )所示之咄喃葡糖基羥辛基苯衍生物為具有優良的人類SGLT2活性抑制作用。根據本發明則可提供糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症等之預防或劑。又，本發明之前述一般忒r T T、# - ’、达制4义、丄、 j , τ、又1 1 )所不之化合物為重要做為製造如述· 般式（I )所示化人η主· v ▲ 1 1化公物時之中間體，經由此化合物則可輕易製造本發明前述1篮丄由此化 η月】攻般式（1)所示之化合物。

1293305 案號 90106398 修正 92. 10. 24 替換頁

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Claims

1293305 _SS_9〇l〇6398 六、申請專利範圍

92· 11· 27 本其1為：種：；葡糖基經'基苯衍生物或其藥理學容許鹽

(/中^R1為氯原子或經曱烷基，R2為碳原子數1〜4之烷 :奴原子數1〜3之烷氧基、碳原子數1〜3之烷硫基、碳 1子數2〜3之羥烷基、碳原子數2〜4之羥烷氧基、羥乙烷 &基或曱氧曱基）所示。、2·如申請專利範圍第1項之咄喃葡糖基羥苄基苯衍生物或其藥理學容許鹽，其為如一般式

Dl

R3

(式中之R1為氫原子或羥甲烷基，R3為碳原子數1〜4之烧基、故原子數1〜3之烧氧基或碳原子數2〜3之經烧基）所示。 3· —種作為SGLT2活性阻礙劑之醫藥組成物，其為以如

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:ΐ ί :: : ί Ϊ1項,°比喃葡糖基羥芊基苯衍生物或其藥有效成分’其中，R2為碳原子數卜4之炫六、申請專利範圍 ί心〜3之烷氧基、乙硫基或是碳原子數卜3之申^專：活性阻礙劑之醫藥組成物，其為以如理學容’ ：ί ί 比喃葡糖基羥爷基苯衍生物或其_ 埋干谷許鹽為有效成分。預6防ί:ί f利範圍第3項之醫藥組成物，其為肥胖症之預防或治療劑。

R6 糖5尿利範圍第3項之醫藥組成物，其為糖尿病或糖尿病併發症之預防或治療劑。

4之 (式中之R5為氫原子或是乙酿^甲纟’ R6為礙原子數! 烧基、碳，子數1〜3之院氧基或是乙酿氧乙基）所示 8. —種卞基苯酚衍生物或其鹽，其為如一般式

(式中之RU為氮原子或乙醯氧甲基，R12為碳原子數2〜4之

第48頁 1293305 —_案號90106398_年月曰修正_ 六、申請專利範圍烷基、碳原子數2〜3之烷氧基、乙硫基、或者具有苯醯基或乙醯基之碳原子數2〜3之羥烷基，其中，R11為氫原子時，R12不為乙基、異丙基或第三丁基）所示。

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