UA72586C2 - Glucopyranozyloxybenzylbenzene derivatives, a pharmaceutical composition containing these derivatives, and intermediary compounds for obtaining said derivatives - Google Patents
Glucopyranozyloxybenzylbenzene derivatives, a pharmaceutical composition containing these derivatives, and intermediary compounds for obtaining said derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- UA72586C2 UA72586C2 UA2002097482A UA2002097482A UA72586C2 UA 72586 C2 UA72586 C2 UA 72586C2 UA 2002097482 A UA2002097482 A UA 2002097482A UA 2002097482 A UA2002097482 A UA 2002097482A UA 72586 C2 UA72586 C2 UA 72586C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- hydroxy
- mixture
- solution
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 62
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 12
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 43
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 35
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- CDMGNVWZXRKJNS-UHFFFAOYSA-N 2-benzylphenol Chemical class OC1=CC=CC=C1CC1=CC=CC=C1 CDMGNVWZXRKJNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 101000716682 Homo sapiens Sodium/glucose cotransporter 2 Proteins 0.000 abstract 1
- 102000052543 human SLC5A2 Human genes 0.000 abstract 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- -1 methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, t-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, isopentylthio, neopentylthio, tert -pentylthio group Chemical group 0.000 description 71
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 55
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 46
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 25
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 25
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 25
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 22
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 20
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 15
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 11
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- ALZWVPLMSWPDQR-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxyphenyl)methyl]phenol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=CC=CC=C1O ALZWVPLMSWPDQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 8
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 8
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- FAQXAVCMMYBNJL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(4-ethylphenyl)methyl]-3-hydroxybenzoate Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1CC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1O FAQXAVCMMYBNJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- BMPXABNSIVCIID-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC=CC=C1O BMPXABNSIVCIID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XOIYJTQUSZANDW-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2-methylpropyl)phenyl]methyl]phenol Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1CC1=CC=CC=C1O XOIYJTQUSZANDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 3
- TVXPDKWTPXJAMA-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-ethylphenyl)methyl]-3-hydroxyphenyl]methyl acetate Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1CC1=CC=C(COC(C)=O)C=C1O TVXPDKWTPXJAMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011481 absorbance measurement Methods 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- OMCTZIDLDSYPOA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-formyl-3-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C=O)C(O)=C1 OMCTZIDLDSYPOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDIZBPSQZJEDEC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(3-phenylmethoxypropyl)benzene Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1CCCOCC1=CC=CC=C1 CDIZBPSQZJEDEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URFPRAHGGBYNPW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=C(Br)C=C1 URFPRAHGGBYNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNGQZZUZGAWLRX-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethoxy)benzaldehyde Chemical compound COCOC1=CC=CC=C1C=O JNGQZZUZGAWLRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCGMETLZAJTKEN-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-ethylsulfanylphenyl)methyl]phenol Chemical compound C1=CC(SCC)=CC=C1CC1=CC=CC=C1O ZCGMETLZAJTKEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKIIQMFGVQQBEY-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-propan-2-yloxyphenyl)methyl]phenol Chemical compound C1=CC(OC(C)C)=CC=C1CC1=CC=CC=C1O UKIIQMFGVQQBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- LXPWGAZYJHUWPM-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylpropyl)benzaldehyde Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C=O)C=C1 LXPWGAZYJHUWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 2
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 2
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 2
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 2
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 2
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- ONUVPXRRZVQKQQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxy-4-[(4-propoxyphenyl)methyl]benzoate Chemical compound C1=CC(OCCC)=CC=C1CC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1O ONUVPXRRZVQKQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 229950009195 phenylpropanol Drugs 0.000 description 2
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- NBHAHMHUMMWFPJ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-phenylmethoxybenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 NBHAHMHUMMWFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUVMFQYEWCGNPH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(2-phenylmethoxyethyl)benzene Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1CCOCC1=CC=CC=C1 DUVMFQYEWCGNPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVUYYXUATWMVIT-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-ethoxybenzene Chemical compound CCOC1=CC=C(Br)C=C1 WVUYYXUATWMVIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTFHVAKXUMMGOC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-ethylsulfanylbenzene Chemical compound CCSC1=CC=C(Br)C=C1 CTFHVAKXUMMGOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXCVTYLZFUQVIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-prop-2-enoxybenzene Chemical compound BrC1=CC=C(OCC=C)C=C1 ZXCVTYLZFUQVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzenecarbothioamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(N)=S WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADLOWZRDUHSVRU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1Br ADLOWZRDUHSVRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PELPQGBUZNQVLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-ethylphenyl)methyl]phenol Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1CC1=CC=CC=C1O PELPQGBUZNQVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVGZELAGISCEBS-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methylphenyl)methyl]phenol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=CC=C1O TVGZELAGISCEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBEJTRAJWCNHRS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 PBEJTRAJWCNHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WODKXGCVVOOEIJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)propan-1-ol Chemical compound OCCCC1=CC=C(Br)C=C1 WODKXGCVVOOEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WDANSDASCKBVKH-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-yloxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(C=O)C=C1 WDANSDASCKBVKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001669679 Eleotris Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 101000874160 Homo sapiens Succinate dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur subunit, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYGUWNREPDQLBQ-UHFFFAOYSA-N [3-hydroxy-4-[(4-propoxyphenyl)methyl]phenyl]methyl acetate Chemical compound C1=CC(OCCC)=CC=C1CC1=CC=C(COC(C)=O)C=C1O QYGUWNREPDQLBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002337 anti-port Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 102000045360 human SDHB Human genes 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005921 isopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 208000006443 lactic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical group 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005484 neopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960002385 streptomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005922 tert-pentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
Даний винахід відноситься до глюкопіранозилоксибензилбензольних похідних і до фармацевтично прийнятних солей, які можуть бути використані як лікарські засоби, до фармацевтичних композицій, що містять вказані похідні і до їх проміжних сполук.
Діабет є одним із захворювань, пов'язаних з способом життя і що розвиваються на фоні зміни харчових звичок і відсутності фізичного навантаження. Тому, пацієнтам з діабетом показана дієтотерапія і лікувальна гімнастика. Крім того, якщо достатній контроль і тривалість такої терапії представляє певні труднощі, то одночасно проводять лікарську терапію. У цей час як антидіабетичні засоби використовуються бігуаніди, сульфонілсечовини і агенти, що знижують інсулінорезистентність. Однак, іноді, бігуаніди і сульфонілсечовини дають побічні ефекти, такі як молочнокислий ацидоз і гіпоглікемія, відповідно. У випадку використання агентів, що понижують резистентність до інсуліну, іноді спостерігаються такі побічні ефекти, як набряки, а також прогресуюче ожиріння. Отже, для розв'язання цих проблем необхідно розробити антидіабетичні засоби, що володіють новим механізмом дії.
За останні роки спостерігається великий прогрес в розробці антидіабетичних засобів нового типу, які стимулюють виділення глюкози з сечею і зниження рівнів глюкози в крові шляхом попередження реабсорбції надмірної глюкози в нирках |У.Сіїп. Іпмеві., МоіІ.79, рр.1510-1515 (1987)). Крім того, повідомлялося, що 5012 (Ма"/антипорт глюкози 2) присутній в сегменті 51 проксимальних ниркових канальців і бере участь, головним чином, в реабсорбції глюкози, що фільтрується через клубочки (9.СіІїп. Іпмеві., МоІ.93, рр.397-404 (1994)|.
Відповідно до цього, інгібування активності людського 502112 приводить до попередження реабсорбції надмірної глюкози в нирках, а отже і до стимуляції виділення надмірної глюкози через сечу, і, тим самим, до нормалізації рівня глюкози в крові. Тому необхідна найшвидша розробка антидіабетичних засобів, які володіли б інгібуючою активністю по відношенню до 51 Т2 людини, і які володіли б новим механізмом дії, Крім того, оскільки вказані агенти стимулюють виділення надмірної глюкози через сечу, а отже, і зниження накопичення глюкози в організмі, то також передбачається, що вони будуть надавати дію, направлену на попередження ожиріння.
Авторами даного винаходу були проведені серйозні дослідження, направлені на одержання сполук, що володіють інгібуючою активністю по відношенню до 501 Т2 людини. Внаслідок цих досліджень було виявлено, що глюкопіранозилоксибензилбензольні похідні, представлені нижченаведеною загальною формулою (Її), володіють чудовою інгібуючою активністю відносно 501 Т2 людини, як буде показано нижче, і цей факт був покладений в основу даного винаходу.
Даний винахід відноситься до нижченаведених глюкопіранозилоксибензилбензольних похідних і до їх фармацевтично прийнятних солей, які володіють інгібуючою активністю по відношенню до 501 Т2 людини іп мімо і виявляють гіпоглікемічну дію за допомогою виділення надлишку глюкози з сечею, попереджаючи, тим самим, реабсорбцію вказаної глюкози в нирках, а також до фармацевтичних композицій, що містять вказані похідні і їх проміжні сполуки.
Таким чином, даний винахід відноситься до глюкопіранозилоксибензилбензольному похідному, представленому загальною формулою:
Ву ся не "он он де В! представляє атом водню або гідрокси(нижчий)алкіл; а В? представляє нижчу алкільну групу, нижчу алкоксигрупу, нижчу алкілтіогрупу, гідрокси(нижчий)алкіл або групу: гідрокси(нижчий)алкокси, гідрокси(нижчий)алкілтіо, нижчий алкокси-заміщений нижчий алкіл, нижчий алкокси-заміщений нижчий алкокси або нижчий алкокси-заміщений нижчий алкілтіо або до його фармацевтично прийнятної солі.
Даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції що містить як активний інгредієнт глюкопіранозилоксибензилбензольне похідне, представлене вищезгаданою загальною формулою (І) або до його фармацевтично прийнятної солі.
Даний винахід відноситься до способу попередження або лікування захворювання, пов'язаного (асоційованого) з гіперглікемією, що передбачає введення глюкопіранозилоксибензилбензольного похідного, представленого вищезгаданою загальною формулою (І) або його фармацевтично прийнятної солі.
Даний винахід відноситься до використання глюкопіранозилоксибензилбензольного похідного, представленого вищезгаданою загальною формулою (І) або його фармацевтично прийнятної солі з метою виготовлення фармацевтичної композиції для попередження або лікування захворювання, асоційованого з гіперглікемією.
Даний винахід також відноситься до бензилфенольного похідного, представленого загальною формулою:
ГА не ох (0 де В"! представляє атом водню або захищений гідрокси(нижчий)алкіл; а В? представляє нижчу алкільну групу, нижчу алкоксигрупу, нижчу алкілтіогрупу, захищений гідрокси(нижчий)алкіл, захищений гідрокси(нижчий)алкокси, захищений гідрокси(нижчий)алкілтіо, нижчий алкокси-заміщений нижчий алкіл, нижчий алкокси-заміщений нижчий алкокси або нижчий алкокси-заміщений (нижчий)алкілтіо; при умові, що В! не є метильною групою, етильною групою, ізопропільною групою, трет- бутильною групою або метоксигрупою, коли В"! представляє атом водню; або до його солі.
У даному винаході, термін "нижча алкільна група" означає пряму або розгалужену алкільну групу, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, таку як метальна група, етильна група, пропільна група, ізопропільна група, бутильна група, ізобутильна група, втор-бутильна група, трет-бутильна група, пентильна група, ізопентильна група, неопентильна група, трет-пентильна група, гексильна група або т.п.; термін "нижча алкоксигрупа" означає пряму або розгалужену алкоксигрупу, що має від 1 до б атомів вуглецю, таку як метоксигрупа, етоксигрупа, пропоксигрупа, ізопропоксигрупа, бутоксигрупа, ізобутоксигрупа, втор- бутоксигрупа, трет- бутоксигрупа, пентилоксигрупа, ізопентилоксигрупа, неопентилоксигрупа, трет-пентилоксигрупа, гексилоксигрупа або т.п.; а термін "нижча алкілтіогрупа" означає пряму або розгалужену алкілтіогрупу, що має від 1 до б атомів вуглецю, таку як метилтіогрупа, етилтіогрупа, пропілтіогрупа, ізопропілтіогрупа, бутилтіогрупа, ізобутилтіогрупа, втор- бутилтіогрупа, трет-бутилтіогрупа, пентилтіогрупа, ізопентилтіогрупа, неопентилтіогрулпа, трет-пентилтіогрупа, гексилтіогрупа або т.п. Термін "гідрокси(нижчий)алкіл" означає пряму або розгалужену гідроксіалкільну групу, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, таку як гідроксиметильна група, 2-гідроксіетильна група, 1-гідроксіетильна група, З3-гідроксипропільна група, 2-гідроксилпропільна група, 1-гідроксипропільна група, 2-гідрокси-1-метилетильна група, 4-гідроксибутильна група, З-гідроксибутильна група, 2-гідроксибутильна група, 1-гідроксибутильна група, 5-гідроксипентильна група, 4-гідроксипентильна група, 3-гідрокскпентильна група, 2-гідроксипентильна група, 1-гідроксипентильна група, б-гідроксигексильна група, 5-гідроксигексильна група, 4-гідроксигексильна група, З-гідроксигексильна група, 2-гідроксигексильна група, 1-гідроксигексильна група або т.п.; термін "гідрокси(нижчий)алкілокси" означає пряму або розгалужену гідроксіалкоксигрупу, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, таку як 2-гідроксіетоксигрупа, З-гідроксипрспоксигрупа, 2-гідроксипропоксигрупа, 2-гідрокси-1-метилетоксигрупа, 4-гідроксибутоксигрупа, З-гідроксибутоксигрупа, 2- гідроксибутоксигрупа, 5-гідроксипентилоксигрупа, 4-гідроксипентилоксигрупа, З3-гідроксипентилоксигрупа, 2- гідроксіентилоксигрупа, б-гідроксигексилоксигрупа, 5-гідроксигексилоксигрупа, 4-гідроксигексилоксигрупа, 3- гідроксигексилоксигрупа, 2-гідроксигексилоксигрупа або т.п.; термін "гідрокси(нижчий)алкілтіо" означає пряму або розгалужену гідроксіалкілтіогрупу, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, таку як гідроксиметилтіогрупа, 2- гідроксіетилтіогрупа, 1-гідроксіетилтіогрупа, З-гідроксипропілтіогрупа, 2-гідроксипропілтіогрупа, 1- гідроксипропілтіогрупа, 2-гідрокси-1-метилотилтіогрупа, 4-гідроксибутилтіогрупа, З-гідроксибутилтіогрупа, 2- гідроксибутилтіогрупа, 1-гідроксибутилтіогрупа, 5-гідроксипентилтіогрупа, 4-гідроксипентилтіогрупа, 3- гідроксипентилтіогрупа, 2-гідроксипентилтіогрупа, 1-гідроксипентилтіогрупа, б-гідроксигексилтіогрупа, 5- гідроксигексилтіогрупа, 4-гідроксигексилтіогрупа, З-гідроксигексртлтіогрупа, 2-гідроксигексилтіогрупа, 1- гідроксигексилтіогрупа або т.п. Термін "нижчий алкіл-заміщений нижчий алкіл група" означає вищезгадану гідрокси(нижчий)алкіл групу, О-алкіловану вищезгаданою нижчою алкільною групою; термін "нижчий алкокси- заміщений нижчий алкокси" означає вищезгадану гідрокси(нижчий)алкілокси, О-алкіловану вищезгаданою нижчою алкільною групою; а термін "нижчий алкокси-заміщений нижчий алкіийлтіо" означає "гідрокси (нижчий) алкілтіогрупу", О-алкіловану вищезгаданою нижчою алкільною групою.
Термін "гідроксизахисна група" означає гідроксизахисну групу, що використовується в загальних органічних реакціях, таку як бензильна група, метоксиметильна група, ацетильна група або т.п.
Як заступник В', переважними є атом водню і гідроксіалкільна група, що має від 1 до З атомів вуглецю. Як заступник В2, переважними є нижча алкільна група, нижча алкоксигрупа і гідрокси(нижчий)алкіл, а більш переваленими є алкільна група, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, алкоксигрупа, що має від 1 до З атомів вуглецю і гідроксіалкільна група, що має від 1 до З атомів вуглецю.
Так, наприклад, сполуки, представлені вищезгаданою загальною формулою (І) даного винаходу, можуть бути одержані з використанням бензилфенольного похідного даного винаходу, представленого загальною формулою (ІІ) відповідно до нижченаведеної процедури:
Спосіб 1 х
Гу дії та «по лк або його сіль шк
Фо
ФО
В є
Спосіб 2 уж 7 с гідроліз в Ф де В"! представляє атом водню або захищений гідрокси(нижчий)алкіл;
В? представляє нижчу шпальну групу, нижчу алкоксигрупу, нижчу алкілтіогрупу, захищений гідрокси(нижчий)алкіл, захищений гідрокси(нижчий)алкокси, захищений гідрокси (нижчий) алкілтіо, нижчий алкокси-заміщений нижчий алкіл, нижчий алкокси-заміщений нижчий алкокси або нижчий алкокси-заміщений (нижчий)алкілтіо;
Х представляє йдучу групу, таку як трихлорацетоімідоілоксигрупу, ацетоксигрупу, атом брому або атом фтору; а В"! і В? мають значення, визначені вище.
Спосіб 1
Глюкозид, представлений вищезгаданою загальною формулою (ІМ) може бути одержаний глюкозидуванням бензилфенольного похідного, представленого вищезгаданою загальною формулою (Ії), або його солі, з використанням донора глікозид, представленого вищезгаданою загальною формулою (І), такого як
2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1-О-трихлорацетоімідоїл о-О-глюкопіраноза, 1,2,3,4,6-пента-О-ацетил
В-О-глюкопіраноза, 2,3,4.6-тетра-О-ацетил- о-О-глюкошранозилбромід і 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-В-глюкопіранозилфторид в присутності активуючого реагенту, такого як комплекс трифторид бору - діетиловий ефір, трифторметансульфонат срібла, хлорид олова (ІМ) або триметилсилілтрифторметансульфонат в інертному розчиннику. Прикладами розчинника, що використовується можуть служити дихлорметан, толуол, ацетонітрил, нітрометан, етилацетат, діетиловий ефір, хлороформ, суміш вказаних розчинників і т.п. Температура реакції звичайно складає в межах від -307С до температури кипіння із зворотним холодильником (дефлегмації), а час реакції звичайно складає від 10 хвилин до 1 дня, в залежності від використовуваних початкового матеріалу, розчинника і температури реакції.
Спосіб 2
Сполука (І) даного винаходу може бути одержана лужним гідролізом глюкозиду, представленого вищезгаданою загальною формулою (ІМ), з видаленням гідроксизахисних груп. Прикладами розчинника, що використовується можуть служити вода, метанол, етанол, тетрагідрофуран, суміш вказаних розчинників і т.п., а як лужні матеріали можуть бути використані гідроксид натрію, метоксид натрію, етоксид натрію або т.п.
Температура обробки звичайно складає в межах від 0"С до температури дефлегмації, а час обробки звичайно складає від 30 хвилин до 6 годин, в залежності від початкового матеріалу, розчинника і температури обробки.
Така обробка може бути здійснена шляхом відповідної модифікації даної процедури або шляхом проведення додаткової процедури стандартним способом в залежності від гідроксизахисної групи, що використовується.
Так, наприклад, сполуки даного винаходу, представлені вищезгаданою загальною формулою (І), і їх солі, які використовуються як початкові матеріали у вищезазначеному способі одержання, можуть бути одержані відповідно до нижченаведеної процедури.
Пи ве ежо;
Го І)
Спосіб А | Конденсація т ве Спосіб В гом інннланнннях ма
Окислення з р Ї використанням м п реагенту Дес-Мартіна п)
Каталітичне гідрування | Спосіб В Спосіб С я "т (іноді видалення або - відновлення і введення введення захисної групи) захисної групи, якщо В" (потім відновлення і представляє нижчу введення захисної групи, алкоксикарбонільну групу) якщо В" представляє нижчу алкоксикарбонільну групу)
Гл (с
ПО шони ай де М представляє атом водню або гідроксизахисну групу;
В" представляє атом водню, захищену гідрокси(нижчий)алкіл або нижчу алкоксикарбонільну групу; один з
У і 7 представляє МОоВг, МОСІ, МО! або атом літію, а інший представляє формільну групу; і В" ї В? мають значення, визначені вище.
Спосіб А
Сполуки, представлені вищезгаданою загальною формулою (МІ), можуть бути одержані конденсацією бензальдегідного похідного, представленого вищезгаданою загальною формулою (М), з реактивом Грін'яра або літієвим реагентом, представленим вищезгаданою загальною формулою (МІ), або конденсацією реактиву
Грін'яра або літієвого реагенту, представленого вищезгаданою загальною формулою (М), з бензальдегідним похідним, представленим вищезгаданою загальною формулою (МІ), в інертному розчиннику. Прикладами розчинника, що використовується можуть служити тетрагідрофуран, діетиловий ефір, суміш цих розчинників і т.п. Температура реакції звичайно складає в межах від -78"С до температури дефлегмації, а час реакції звичайно складає від 10 хвилин до 1 дня в залежності від використовуваних початкового матеріалу, розчинника і температури реакції.
Спосіб В
Сполука, представлена вищезгаданою загальною формулою (МІ) може бути одержана окисленням сполуки, представленої вищезгаданою загальною формулою (МІІ), з використанням реагенту Дес-Мартіна в інертному розчиннику. Прикладами розчинника, що використовується можуть служити дихлорметан, хлороформ, ацетонітрил, суміш цих розчинників і т.п. Температура реакції звичайно складає в межах від 07"С до температури дефлегмації, а час реакції звичайно складає від 17 години до 1 дня в залежності від початкового матеріалу, що використовується, розчинника і температури реакції.
Спосіб С
Сполука, представлена вищезгаданою загальною формулою (І), може бути одержана видаленням захисної групи М у сполуки, представленої вищезгаданою загальною формулою (МІ), (1) конденсації одержаної сполуки з метилхлорформіатом в присутності основи, такої як триетиламін, дізопропілетиламін або
М,М-диметиламінопіридин, в інертному розчиннику, і (2) відновлення одержаного карбонатного похідного з використанням відновника, такого як борогідрид натрію. Як розчинник, що використовується в реакції (1), можуть служити тетрагідрофуран, дихлорметан, ацетонітрил, етилацетат, діетиловий ефір, суміш вказаних розчинників і т.п. Температура реакції звичайно складає в межах від 0"С до температури дефлегмації, а час реакції звичайно складає від 30 хвилин до 1 дня, в залежності від початкового матеріалу, що використовується, розчинника і температури реакції. Як розчинник, що використовується в реакції (2), може служити змішаний розчинник з тетрагідрофурану і води і т.п. Температура реакції звичайно складає в межах від 0"С до температури дефлегмації, а час реакції звичайно складає від 1 години до 1 дня, в залежності від початкового матеріалу, що використовується, розчинника і температури реакції. У випадку, коли В" представляє нижчу алкоксикарбонільну групу, сполуки даного винаходу, представлені вищезгаданою загальною формулою (ІІ), можуть бути одержані відновленням вказаної групи до гідроксиметильної групи з використанням відновника, такого як алюмогідрид літію, в інертному розчиннику і захисту гідроксигрупи стандартним способом. Прикладами розчинника, що використовується можуть служити діетиловий ефір, тетрагідрофуран, суміш цих розчинників і т.п. Температура реакції звичайно складає в межах від 0"С до температури дефлегмації, а час реакції звичайно складає від 10 хвилин до 1 дня, в залежності від початкового матеріалу, що використовується, розчинника і температури реакції. Сполуки даного винаходу, представлені вищезгаданою загальною формулою (ІІ), можуть бути перетворені в їх сіль, таку як натрієва або калієва сіль, стандартним способом.
Спосіб О
Сполука даного винаходу, представлена вищезгаданою загальною формулою (ІІ), може бути одержана каталітичним гідруванням сполуки, представленої вищезгаданою загальною формулою (МІЇ), з використанням паладієвого каталізатора, такого як порошкоподібний паладій на вугіллі, за відсутності або в присутності кислоти, такої як соляна кислота в інертному розчиннику, і видалення або введення захисної групи стандартним способом, якщо це необхідне. Як розчинник, що використовується в реакції каталітичного гідрування, можуть служити метанол, етанол, тетрагідрофуран, етилацетат, оцтова кислота, ізопропанол, суміш вказаних розчинників і т.п. Температура реакції звичайно складає в межах від кімнатної температури до температури дефлегмації, а час реакції звичайно складає від ЗО хвилин до 1 дня, в залежності від використовуваних початкового матеріалу, розчинника і температури реакції. У випадку, якщо В" представляє нижчу алкоксикарбонільну групу, то сполуки даного винаходу, представлені вищезгаданою загальною формулою (І), можуть бути одержані відновленням вказаної групи до гідроксиметильної групи з використанням відновника, такого як алюмогідрид літію, в інертному розчиннику, і захисту вказаної гідроксигрупи стандартним способом. Як розчинник, що використовується у вказаній реакції відновлення, можуть служити діетиловий ефір, тетрагідрофуран, суміш цих розчинників і т.п. Температура реакції звичайно складає в межах від 0"С до температури дефлегмації, а час реакції звичайно складає від 10 хвилин до 1 дня, в залежності від використовуваних початкового матеріалу, розчинника і температури реакції. Сполука даного винаходу, представлена вищезгаданому загальною формулою (ІІ), може бути перетворена в його сіль, таку як натрієва або калієва сіль, стандартним способом.
Сполуки даного винаходу, одержані вищезгаданими способами, можуть бути виділені і очищені стандартними способами розділення, такими як фракціонована перекристалізація, очищення з використанням хроматографії, екстракція розчинником і твердофазна екстракція.
Глюкопіранозилоксибензилбензольні похідні даного винаходу, представлені вищезгаданою загальною формулою (І), можуть бути перетворені в їх фармацевтично прийнятні солі стандартним способом.
Прикладами таких солей є солі неорганічних основ, такі як натрієва сіль або калієва сіль.
Сполуками даного винаходу, представленими вищезгаданою загальною формулою (І), є їх гідрати і їх сольвати з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як етанол.
Сполуки даного винаходу, представлені вищезгаданою загальною формулою (І), і їх фармацевтично прийнятні солі володіють чудовою інгібуючою активністю по відношенню до 51 Т2 людини і являють собою у високій мірі цінні агенти для попередження або лікування діабету, ускладнень діабету, ожиріння або т.п. Так, наприклад, в описаному нижче аналізі на інгібуючу дію активності 5212 людини, сполуки даного винаходу виявляли сильну інгібуючу активність по відношенню до 501 Т2 людини.
При застосуванні фармацевтичних композицій даного винаходу для практичного лікування можуть бути використані різні лікарські форми в залежності від цілей їх використання. Прикладами таких лікарських форм є порошки, гранули, тонкодисперсні гранули, сухі сиропи, таблетки, капсули, ін'єкції, розчини, мазі, супозиторії, припарки і т.п., які вводять перорально або парентерально.
Вказані фармацевтичні композиції можуть бути одержані змішуванням з відповідними фармацевтичними добавками або розбавленням вказаними добавками або розчинення у вказаних добавках, таких як наповнювачі; дезінтегруючі агенти; зв'язуючі агенти; змащувальні агенти; розріджувачі; буфери; агенти, що додають ізотонічність; антисептики; зволожувачі; емульгатори; диспергуючі агенти; стабілізатори; речовини, сприяючі розчиненню, і т.п., і одержання суміші стандартним способом.
При застосуванні фармацевтичних композицій даного винаходу для практичного лікування, дозу сполуки даного винаходу, представленої вищезгаданою загальною формулою (І) або її фармацевтично прийнятної солі, що використовуються як активний інгредієнт, призначають в залежності від віку, статі, маси тіла, важкості симптомів і фаз лікування кожного окремого пацієнта, і ця доза приблизно складає від 0,1 до 1,000мг на день для дорослої людини у випадку перорального введення, і приблизна в межах від 0,01 до З0Омг на день для дорослої людини у випадку парентерального введення, при цьому, добова доза може бути відповідним образом введена у вигляді однієї разової дози або декількох доз на день.
Найкращі варіанти здійснення винаходу
Даний винахід більш детально проілюстрований в нижченаведених Порівняльних прикладах, в Прикладах і в Прикладах випробувань. Однак, даний винахід не обмежується приведеними прикладами.
Порівняльний приклад 1
4-(3-бензилоксипропіл/бромбензол
Суспензію гідриду натрію (6095, 0,97г), 3-(4-бромфеніл)-1-пропанолу (1,0г) і бензилброміду (0,69мл) в бензолі (24мл) перемішують протягом 7 годин при кип'ятіння із зворотним холодильником. Після охолоджування до кімнатної температури до реакційної суміші додають насичений водний розчин хлориду амоній (5бмл) і суміш екстрагують етилацетатом (100мл). Органічний шар промивають водою (4О0мл) і насиченим розчином солі (40мл) і сушать над безводним сульфатом натрію. Розчинник видаляють при зниженому тиску і залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: гексан/етилацетат -20/1) з одержанням 4-(3-бензилоксипропіл)бромбензолу (1,4г).
І"Н-ЯМР(СОС з) 5 м.д.: 1,85-2,00 (2Н, м), 2,60-2,75 (2Н, м), 3,47 (2Н, т, У-6,2 Гц), 4,50 (2Н, с), 7,00-7,10 (2Н, м), 7,20-7,45 (7Н, т).
Порівняльний приклад 2
Метил-4-(4-етилбензид)-3-гідроксибензоат
До розчину 1-бром-4-етилбензолу (0,41мл) в тетрагідрофурані (15мл) додають 1,45моль/л розчину трет- бутиллітію в н-пентані (2,Змл) в атмосфері аргону при -78"С. Після перемішуючі суміші при -78"С протягом 10 хвилин, до реакційної суміші додають розчин метил-4-форміл-3-гідроксибензоату (0,18г) в тетрагідрофурані (5мл). Після перемішування суміші при охолоджуванні льодом протягом 45 хвилин, до реакційної суміші додають насичений водний розчин хлориду амонію і воду і суміш екстрагують етилацетатом. Екстракт промивають водою до сушать над безводним сульфатом магнію, і розчинник видаляють при зниженому тиску.
Залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: гексан/етилацетат -3/1) з одержанням дефенілметанольної сполуки (0,27г). Одержану дифенілметанольну сполуку (0,27г) розчиняють в метанолі (5мл) і до розчину додають концентровану соляну кислоту (0,08мл) і 1095 порошкоподібний паладій на вугіллі (54мг). Після перемішування суміші в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 18 годин, каталізатор видаляють фільтрацією і фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: гексан/етилацетат -3/1) з одержанням метил-4-(4- етилбензил)-3-гідроксибензоату (0,20Гг).
І"Н-ЯМР(СОС з) 5 м.д.: 1,22 (ЗН, т, У-7,6Гцу), 2,62 (2Н, кв, 9У-7,6Гц), 3,89 (ЗН, с), 4,00 (2Н, с), 5,01 (1Н, с), 7,05-7,25 (5Н, м), 7,47 (ІН, д, У-1,6Гц), 7,56 (1Н, дд, 9У-1,6, 7,8Гц).
Порівняльний приклад З
Метил-3-гідрокси-4-(4-пропоксибензил)бензоат
До розчину 1-алілокси-4-бромбензолу (3,1г) в тетрагідрофурані (7Омл) додають 1,45моль/л розчину трет- бутиллітію в н-пентані (11мл) в атмосфері аргону при -78"С. Після перемішування суміші при -787С протягом 5 хвилин, до реакційної суміші додають розчин метил-4-форміл-3-гідроксибензоату (0,89г) в тетрагідрофурані (1І5мл). Після перемішування суміші при охолоджуванні льодом протягом 30 хвилин, до реакційної суміші додають насичений водний розчин хлориду амонію і воду і суміш екстрагують етилацетатом. Екстракт промивають водою і сушать над безводним сульфатом магнію і розчинник видаляють при зниженому тиску.
Залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: гексан/етилацетат -3/1) з одержанням дифенілметанольної сполуки (0,99г). Одержану дифенілметанольну сполуку (0,99г) розчиняють в метанолі (1Омл), і до розчину додають 1095 порошкоподібний паладій на вугіллі (0,30г). Після перемішування суміші в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 24 годин, каталізатор видаляють фільтрацією і фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: гексан/етилацетат -3/1) з одержанням метил-3-гідрокси-4-(4-пропоксибензил)бензоату (0,50Гг).
І"Н-ЯМР(СОС з) 5 м.д.: 1,02 (ЗН, т, У-7,4Гц), 1,70-1,85 (2Н, м), 3,80-3,95 (5Н, м), 3,97 (2Н, с), 4,99 (1Н, с), 6,75-6,90 (2Н, м), 7,05- 7,20 (ЗН, м), 7,47 (1Н, д, У-1,5Гц), 7,56 (1Н, дд, У-1,5, 7,8ГЦ).
Порівняльний приклад 4
Метил-3-гідрокси-4-(4-(2гідроксіетил)бензил|бензоат
До розчину 2-(бромфеніл)етилового спирту (1,7г) в тетрагідрофурані (100мл) додають 1,45моль/л розчину трет-бутиллітію в н-пентані (12,6мл) в атмосфері аргону при -78"С. Після перемішування суміші при -787С протягом 10 хвилин, до реакційної суміші додають розчин метил-4-форміл-З-гідроксибензоату (0,50г) в тетрагідрофурані (1Омл). Після перемішування суміші при охолоджуванні льодом протягом 30 хвилин, до реакційної суміші додають насичений водний розчин хлориду амонію і воду і суміш екстрагують етилацетатом.
Екстракт промивають водою і сушать над безводним сульфатом магнію і розчинник видаляють при зниженому тиску. Залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: гексан/«етилацетат -1/3) з одержанням дифенілметанольної сполуки (0,28г). Одержану дифенілметанольну сполуки (0,28г) розчиняють в метанолі (5мл), і до розчину додають 1095 порошкоподібний паладій на вугіллі (0,14г). Після перемішування суміші при кімнатній температурі протягом 14 годин в атмосфері водню, каталізатор видаляють фільтрацією і фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: гексан/етилацетат -1/1) з одержанням метил-З3-гідрокси-4-(4-(2-гідроксіетил)бензилі|бензоату (0,26).
І"Н-ЯМР(СОС з) 5 м.д.: 1,97 (1Н, т, У-5,9Гц), 2,84 (2Н, т, У-6,5Гц), 3,75-3,95 (5Н, м), 4,01 (2Н, с), 5,10 (1Н, с), 7,05-7,25 (5Н, м), 7,47 (1Н, д, У-1,6Гц), 7,56 (1Н, дд, 9-1,6, 7,8Гц).
Порівняльний приклад 5 2--(4-ізобутилбензил)фенол
Реактив Гріняра одержують з 2-бензилоксибромбензолу (0,20г), магнію (0,026г), каталітичної кількості йоду і тетрагідрофурану (Імл). Одержаний реактив Грін'яра додають до розчину 4-ізобутилбензальдегіду (0,1бл) в тетрагідрофурані (2мл) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин.
Реакційну суміш очищають колонковою хроматографією на амінопропілсилікагелі (елюент: тетрагідрофуран) з одержанням дифенілметанольної сполуки (0,23г). Одержану дифенілметанольну сполуку розчиняють в етанолі (Змл) і концентрованій соляній кислоті (0,1мл). До розчину додають каталітичну кількість 10905 порошкоподібного паладію на вугіллі і суміш перемішують в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом ночі. Каталізатор видаляють фільтрацією і фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: дихлорметан/гексан -1/1) з одержанням 2-(4- ізобутилбензил)фенолу (0,10Гг).
І"Н-ЯМР(СОС з) 5 м.д.: 0,89 (6Н, д, 9У-6,6Гц), 1,75-1,90 (1Н, м), 2,431, 2Н, д, 9У-7,2Гц), 3,97 (2Н, с), 4,66 (1Н, с), 6,75-6,85 (1Н, м), 6,85-6,95 (1Н, м), 7,00-7,20 (6Н, м).
Порівняльний приклад 6 2-(4-ізопропоксибензил)фенол
Вказану в заголовку сполуку одержують способом, описаним в порівняльному прикладі 5, з використанням 4-ізопропоксибензальдегіду замість 4-ізобутилбензальдегіду.
І"Н-ЯМР(СОС з) 5 м.д.: 1,91 (6Н, д, У-6,1Гц), 3,93 (2Н, с), 4,50 (1Н, гептет, У-6,1Гц), 4,72 (1Н, с), 6,75-6,85 (ЗН, м), 6,85-6,95 (1Н, м), 7,05-7,20 (АН, м).
Порівняльний приклад 7 2-(4-етоксибензил)фенол
Реактив Грін'яра одержують з 4-етоксибромбензолу (1,5г), магнію (0,19г) і каталітичної кількості йоду і тетрагідрофурану (2мл) стандартним способом. До одержаного розчину реактиву Грін'яра додають по краплях додають розчин 2-бензилоксибензальдегіду (1,1г) в тетрагідрофурані (15мл) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. До реакційної суміші додають насичений водний розчин хлориду амонію (1Омл) і воду (20мл) і суміш екстрагують етилацетатом (100мл). Екстракт промивають водою (20мл) і насиченим розчином солі (20мл) і сушать над безводним сульфатом натрію. Потім розчинник видаляють при зниженому тиску. Залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: гексан/етилацетат -5/1) з одержанням дифенілметанольної сполуки (1,7г). Одержану дифенілметанольну сполуку (1,7г) розчиняють в етанолі (25мл). До розчину додають концентровану соляну кислоту (0,42мл) і каталітичну кількість 10905 паладію на вугіллі і суміш перемішують в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 18 годин. Каталізатор видаляють фільтрацією і фільтрат концентрують при зниженому тиску. До залишку додають етилацетат (100мл) і суміш промивають насиченим водним розчином бікарбонату натрію (Збомл) і насиченим розчином солі (ЗОмл). Органічний шар сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник видаляють при зниженому тиску. Залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: гексан/етилацетат -8/1) з одержанням 2-(4-етоксибензил)фенолу (0,85г).
І"Н-ЯМР(СОС з) 5 м.д.: 1,39 (ЗН, т, 9-7,1Гц), 3,93 (2Н, с), 4,00 (2Н, кв, 9У-7,1Гц), 4,72 (1Н, с), 6,75-6,85 (ЗН, м), 6,85-6,95 (1Н, м), 7,05-7,20 (АН, м).
Порівняльний приклад 8 2-І4-(3-бензоилоксипропіл)бензил|фенол
Реактив Грін'яра одержують з 4-(3-бензилоксипропіл)/бромбензолу (3,2г), магнію (0,25г), каталітичної кількості йоду і тетрагідрофурану (10,5мл). До одержаного розчину реактиву Грін'яра додають розчин 2- (метоксиметокси)бензальдегіду (1,1г) в тетрагідрофурані (24мл) і суміш перемішують при 657С протягом 25 хвилин. Після охолоджування до кімнатної температури до реакційної суміші додають насичений водний розчин хлориду амонію (1Омл) і воду (20мл) і суміш екстрагують етилацетатом (100мл). Екстракт промивають водою (20мл) і насиченим розчином солі (20мл). Після сушки екстракту над безводним сульфатом натрію розчинник видаляють при зниженому тиску і залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: о гексан/«етилацетат -5/1) з одержанням дифенілметанольної сполуки (2,5г). Одержану дифенілметанольну сполуку (2,5г) розчиняють в етанолі (42 мл), до розчину додають каталітичну кількість 1095 порошкоподібного паладію на вугіллі і суміш перемішують в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 7,5 годин. Каталізатор видаляють фільтрацією і фільтрат концентрують при зниженому тиску.
Залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: гексан/етилацетат -5/2) з одержанням фенілпропанольної сполуки (1,6г). Після розчинення одержаної фенілпропанольної сполуки (1,6г) в дихлорметані (29мл), до розчину додають 4-(диметиламіно)піридин (0,069г), триетиламін (1,Омл) і бензоїлхлорид (0,79мл) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом З годин. До реакційної суміші додають етилацетат (100мл) і воду (ЗОмл) і органічний шар відділяють. Екстракт промивають насиченим розчином солі (ЗОмл), сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник видаляють при зниженому тиску.
Залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: гексан/етилацетат -20/1) з одержанням складноефірної сполуки (2,2г). Суміш одержаної складноефірної сполуки (2,2г), моногідрату п- толуолсульфонової кислоти (0,21г) і метанолу (28мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 24 годин. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску і залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: гексан/(етилацетат -5/1) з одержанням 2-І4-(3-бензоїлоксипропіл)бензил|фенолу (1,8Гг).
І"Н-ЯМР(СОС з) 5 м.д.: 2,00-2,15 (2Н, м), 2,70-2,80 (2Н, м), 3,96 (2Н, с), 4,33 (2Н, т, У-6,5Гц), 4,74 (ІН, шир. с), 6,75-6,85 (1Н, м), 6,85-6,95 (1Н, м), 7,05-7,20 (6Н, м), 7,35-7,50 (2Н, м), 7,50-7,65 (1Н, м), 8,00-8,10 (2Н, м).
Порівняльний приклад 9 2-І(І4-(2-бензоїлоксіетил)бензил|фенол
Вказану в заголовку сполуку одержують способом, описаним в порівняльному прикладі 8, з використанням 4-(2-бензилоксіетил) бромбензолу замість 4-(З-бензилоксипропіл)бромбензолу.
І"Н-ЯМР(СОС з) 5 м.д.: 3,04 (2Н, т, 90-7,1 Гц), 3,98 (2Н, с), 4,51 (2Н, т, У-7,1Гц), 4,66 (1Н, с), 6,75-6,85 (1Н, м), 6,85-6,95 (1Н, м), 7,05- 7,25 (6Н, м), 7,35-7,50 (2Н, м), 7,50-7,60 (1Н, м), 7,95-8,05 (2Н, м).
Порівняльний приклад 10 5-ацетоксиметил-2-(4-етилбензил)фенол
До суспензії алюмогідриду літію (95мг) в діетиловому ефірі (10мл) додають розчин метил-4-(4- етилбензил)-3-гідроксибензоату (0,27г) в діетиловому ефірі (мл) при охолоджуванні льодом. Після кип'ятіння суміші із зворотним холодильником протягом 45 хвилин, до реакційної суміші при охолоджуванні льодом послідовно додають воду (0,1мл), 1595 водний розчин гідроксиду натрію (0,їмл) і воду (0,Змл). Після перемішування суміші при кімнатній температурі протягом 5 хвилин, реакційну суміш виливають в 0,5моль/л соляної кислоти і одержану суміш екстрагують етилацетатом. Екстракт сушать над безводним сульфатом магнію і розчинник видаляють при зниженому тиску. Залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: гексан/етилацетат -1/1) з одержанням відновленої сполуки (0,22г). Після розчинення одержаної відновленої сполуки (0,22г) в тетрагідрофурані (2мл), до розчину додають вінілацетат (2мл) і бісідибутилхлоролово)оксид (24мг) і суміш перемішують при 30"С протягом 19 годин. Реакційну суміш безпосередньо очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: гексан/етилацетат -3/1) з одержанням 5-ацетоксиметил-2-(4-етилбензил)фенолу (0,21г).
І"Н-ЯМР(СОС з) 5 м.д.: 1,21 (ЗН, т, У-7,6Гц), 2,09 (ЗН, с), 2,61 (2Н, кв, 9У-7,6Гц), 3,95 (2Н, с), 4,74 (1Н, с), 5,03 (2Н, с), 6,80 (1Н, д, у-1,3Гц), 6,80-6,90 (1Н, м), 7,05-7,20 (5Н, м).
Порівняльний приклад 11 5-ацетоксиметил-2-(4-пропоксибензилуфенол
Вказану в заголовку сполуку одержують способом, описаним в Порівняльному прикладі 10, з використанням 3-гідрокси-4-(4-пропоксибензил)бензоату замість метил-4-(4-етилбензил)-3-гідрокимбензоату.
І"Н-ЯМР(СОС з) 5 м.д.: 1.02 (ЗН, т, У-7,4Гц), 1,70-1,85 (2Н, м), 2,09 (ЗН, с), 3,88 (2Н, т, У-6,6Гц), 3,91 (2Н, с), 5,02 (2Н, с), 5,28 (1Н, с), 6,70-6,90 (4Н, м), 7,00-7,20 (ЗН, м).
Порівняльний приклад 12 2-І(4-(2-ацетоксіетил)бензил|-5-ацетоксиметилфенол
Вказану в заголовку сполуку одержують способом, описаним в порівняльному прикладі 10, з використанням З-гідрокси-4-(4-(2-гідроксіетил)бензил|бензоату замість метил-4-(4-етилбензил)-3- гідроксибензоату.
І"Н-ЯМР(СОС з) 5 м.д.: 2.03 (ЗН, с), 2,09 (ЗН, с), 2,90 (2Н, т, У-7,1Гу), 3,96 (2Н, с), 4,25 (2Н, т, У-7,1Гу), 4,82 (1Н, с), 5,03 (2Н, с), 6,80 (1Н, д, 9-1,5Гц), 6,87 (1Н, дд, 9У-1,5, 7,7Гц), 7,05-7,20 (5Н,м).
Порівняльний приклад 13 2-(4-етилтіобензил)фенол
Реактив Грін'яра одержують з 1-бром-4-(етилтіо)бензолу (1,1г), магнію (0,12г), каталітичної кількості йоду і тетрагідрофурану (5мл). До розчину реактиву Гріняра додають розчин 2-(метоксиметокси)бензальдегіду (0,56г) в тетрагідрофурані (12мл) і суміш перемішують при 65"7С протягом 10 хвилин. Після охолоджування до кімнатної температури, до реакційного розчину додають насичений водний розчин хлориду амонію (5мл) і воду (20мл) і суміш екстрагують етилацетатом (8Омл). Екстракт промивають водою (20мл) і насиченим розчином солі (20мл), сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник видаляють при зниженому тиску.
Залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент:гексан/етилацетат -4/1) з одержанням дифенілметанольної сполуки (0,91г). Одержану дифенілметанольну сполуку (0,90г) розчиняють в дихлорметані (15мл). До розчину додають реагент Дес-Мартіна (1,1,1-три(ацетилокси)-1,1-дигідро-1,2- бензодіоксол-3(1Н)-он) (1,5г) і суміш перемішують при 25"7С протягом 26 годин. До реакційної суміші додають діетиловий ефір (75мл) і Тмоль/л водного розчину гідроксиду натрію (ЗОмл) суміш інтенсивно перемішують і органічний шар відділяють. Органічний шар промивають 1 моль/л водного розчину гідроксиду натрію (ЗОмл), водою (ЗОмл, З рази) і насиченим розчином солі (ЗОмл), сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник видаляють при зниженому тиску. Залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: гексан/«етилацетат -15/1-9/1) з одержанням кетонової сполуки (0,82г). Суміш одержаної кетонової сполуки (0,81г), моногідрату п-толуолсульфонової кислоти 0,10г) і метанолу (14мл) перемішують при 607С протягом 4 годин. Після охолоджування до кімнатної температури, реакційну суміш концентрують при зниженому тиску.
Залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент:гексан/етилацетат -15/1) з одержанням сполуки зі знятим захистом (0,69г). Одержану сполуку зі знятим захистом (0,68г) розчиняють в тетрагідрофурані (1їмл), до розчину додають триетиламін (0,41мл) і метилхлорформіат (0,22мл) і суміш перемішують при 25"С протягом 1 години. Потім до реакційної суміші додають триетиламін (0,11мл) і метилхлорформіат (0,061мл) і суміш перемішують протягом 30 хвилин. Реакційну суміш фільтрують і фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок розчиняють в тетрагідрофурані (14мл) і воді (/мл), до розчину додають борогідрид натрію (0,40г) і суміш перемішують при 25"С протягом 7 годин. До реакційної суміші по краплях додають 1імоль/л соляної кислоти (15мл) і суміш екстрагують етилацетатом (75мл). Екстракт промивають водою (20мл), насиченим водним розчином бікарбонату натрію (20мл) і насиченим розчином солі (20мл), сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник видаляють при зниженому тиску. Залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: гексан/етилацетат -8/1) з одержанням 2-(4- етилтіобензил)фенолу (0,62Г).
І"Н-ЯМР(СОС з) 5 м.д.: 1,29 (ЗН, т, 9У-7,3Гц), 2,90 (2Н, кв, 9У-7,3Гц), 3,96 (2Н, с), 4,62 (1Н, с), 6,75-6,80 (1Н, м), 6,85-6,95 (1Н, м), 7,05-7,20 (АН, м), 7,20-7,30 (2Н, м).
Порівняльний приклад 14 2-(4-метоксибензил)феніл-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-Ю-глюкопіранозид
До розчину 2-(4-метоксибензилуфенолу (46бмг) і 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1-О-трихлорацетоімідоїл-о-О- глюкопіранози (0,13г) в дихлорметані (2мл) додають комплекс трифторид бору - діетиловий ефір (0,03Змл) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш очищають колонковою хроматографією на амінопропілсилікагелі (елюент: дихлорметан) з одержанням 2-(4-метоксибензил)феніл- 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-О-глюкопіранозиду (0,11г).
І"Н-ЯМР(СОС з) 5 м.д.: 1,91 (ЗН, с), 2,03 (ЗН, с), 2,05 (ЗН, с), 2,08 (ЗН, с), 3,77 (ЗН, с), 3,80-3,95 (ЗН, м), 4,17 (1Н, дд, 9У-2,5, 12,2Гу), 4,29 (1Н, дд, 9У-5,5, 12,2Гц), 5,11 (ІН, д, У-7,5Гц), 5,10-5,25 (1Н, м), 5,25-5,40 (2Н, м), 6,75-6,85 (2Н, м), 6,95- 7,10 (5Н, м), 7,10-7,25(1Н, м).
Порівняльний приклад 15 2-(4-метилбензил)феніл-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозид
Вказану в заголовку сполуку одержують способом, описаним в порівняльному прикладі 14, з використанням 2-(4-метилбензил)фенолу замість 2-(4-метоксибензил)фенолу.
І"Н-ЯМР(СОС з) 5 м.д.: 1,89 (ЗН, с), 2,03 (ЗН, с), 2,05 (ЗН, с), 2,07 (ЗН, с), 2,30 (ЗН, с), 3,80-3,95 (ЗН, м), 4,17 (1Н, дд, 9У-2,5, 12,3Гу), 4,28 (1Н, дд, 9У-5,5, 12,3Гц), 5,11 (ІН, д, У-7,5Гц), 5,10-5,25 (1Н, м), 5,25-5,40 (2Н, м), 6,90-7,20 (8Н, м).
Порівняльний приклад 16 2-(4-етилбензил)феніл-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-З-Ю-глюкопіранозид
Вказану в заголовку сполуку одержують способом, описаним в порівняльному прикладі 14, з використанням 2-(4-етилбензил)фенолу замість 2-(4-метоксибензил)фенолу.
І"Н-ЯМР(СОС з) 5 м.д.: 1,20 (ЗН, т, 9-7,6Гц), 1,87 (ЗН, с), 2,03 (ЗН, с), 2,05 (ЗН, с), 2,08 (ЗН, с), 2,60 (2Н, кв, 9У-7,6Гц), 3,80-4,00 (ЗН,
М), 4,18 (ІН, дд, 9уУ-2,3, 12,2Гц), 4,28 (1Н, дд, У-5,4, 12,2Гц), 5,11 (1Н, д, У-7,5Гуц), 5,10-5,25 (1Н, м), 5,25-5,40 (2Н, м), 6,90-7,25 (8Н, м).
Порівняльний приклад 17 2-(4-ізобутилбензил)феніл-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-З-Ю-глюкопіранозид
Вказану в заголовку сполуку одержують способом, описаним в порівняльному прикладі 14, з використанням 2-(4-ізобутилбензил)фенолу замість 2-(4-метоксибензил)фенолу.
І"Н-ЯМР(СОС з) 5 м.д.: 0,88 (6Н, д, У-6,6Гц), 1,75-1,90 (1Н, м), 1,87 (ЗН, с), 2,03 (ЗН, с), 2,05 (ЗН, с), 2,08 (ЗН, с), 2,42 (2Н, д, у-7,2Гц), 3,80-3,95 (ЗН, м), 4,18 (1Н, дд, 9-24, 12,3Гц), 4,29 (1Н, дд, 9У-5,5,12,3Гц), 5,11 (1Н, д, 9У-7,6Гц), 5,10- 5,25 (1Н, м), 5,25-5,40 (2Н, м), 6,90-7,25 (8Н, м).
Порівняльний приклад 18 2-(4-етоксибензил)феніл-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозид
Вказану в заголовку сполуку одержують способом, описаним в порівняльному прикладі 14, з використанням 2-(4-етоксибензил)фенолу замість 2-(4-метоксибензил)фенолу.
І"Н-ЯМР(СОС з) 5 м.д.: 1,39 (ЗН, т, 9У-7,0Гц), 1,91 (ЗН, с), 2,03 (ЗН, с), 2,03 (ЗН, с), 2,07 (ЗН, с), 3,80-3,95 (ЗН, м), 3,99 (2Н, кв, 9У-7,0Гц), 4,18 (ІН, дд, уУ-2,5, 12,3Гц), 4,28 (1Н, дд, У-5,6, 12,3Гц), 5,10 (1Н, д, 9У-7,7Гуц), 5,15-5,25 (1Н, м), 5,25- 5,40 (2Н, м), 6,75-6,85 (2Н, м), 6,95-7,10 (5Н,м), 7,10-7,20 (1Н, м).
Порівняльний приклад 19 2-(4-ізопропоксибензил)феніл-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозид
Вказану в заголовку сполуку одержують способом, описаним в порівняльному прикладі 14, з використанням 2-(4-ізопропоксибензил)фенолу замість 2-(4-метоксибензил)фенолу.
І"Н-ЯМР(СОС з) 5 м.д.: 1,30 (6Н, д, 9У-6,0Гц), 1,90 (ЗН, с), 2,03 (ЗН, с), 2,05 (ЗН, с), 2,08 (ЗН, с), 3,80-3,90 (ЗН, м), 4,18 (1Н, дд, уУ-2,3, 12,3ГЦ), 4,28 (1Н, дд, (1Н, м), 5,25-5,40 (2Н, м), 6,70-6,85 (2Н, м), 6,90-7,10 (5Н, м), 7,10-7,20 (1Н, м).
Порівняльний приклад 20 5-ацетоксиметил-2-(4-етилбензил)феніл-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозид
Вказану в заголовку сполуку одержують способом, описаним в порівняльному прикладі 14, з використанням 5-ацетоксиметил-2-(4-етилбензил) фенолу замість 2-(4-метоксибензил)фенолу.
І"Н-ЯМР(СОС з) 5 м.д.: 1,20 (ЗН, т, У-7,6Гц), 1,88 (ЗН, с), 2,02 (ЗН, с), 2,05 (ЗН, с), 2,07 (ЗН, с), 2,09 (ЗН, с), 2,60 (2Н, кв, У-7,6Гц),
З,80-3,95 (ЗН, м), 4,20 (ІН, дд, 9У-2,4, 12,3Гц), 4,27 (1Н, дд, У-5,3,12,3Гц), 5,00-5,10 (2Н, м), 5,13 (ІН, д, у-7,4Гц), 5,15-5,40 (ЗН, м), 6,95-7,15 (7Н, м).
Порівняльний приклад 21
Ацетоксиметил-2-(4-пропоксибензил)феніл-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-З-Ю-глюкопіранозид
Вказану в заголовку сполуку одержують способом, описаним в порівняльному прикладі 14, з використанням 5-ацетоксиметил-2-(4-пропоксибензил)фенолу замість 2-(4-метоксибензил)-фенолу.
І"Н-ЯМР(СОС з) 5 м.д.: 1,01 (ЗН, т, У-7,4Гц), 1,70-1,85 (2Н, м), 1,92 (ЗН, с), 2,03 (ЗН, с), 2,05 (ЗН, с), 2,07 (ЗН, с), 2,09 (ЗН, с), 3,80- 3,95 (5Н, м), 4,20 (ІН, дд, 9У-2,4, 2,3Гц), 4,27 (1Н, дд, 9У-5,3, 12,3Гц), 5,00-5,10 (2Н, м), 5,12 (1Н, д, уУ-7,4Гу), 5,15-5,40 (ЗН, м), 6,75-6,85 (2Н,м), 6,95-7,10 (5Н м).
Порівняльний приклад 22 2-(4-(2-Ацетоксіетил)бензил|-5-ацетоксиметилфеніл-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозид
Вказану в заголовку сполуку одержують способом, описаним в порівняльному прикладі 14, з використанням 2-І(4-(2-ацетоксіетил)бензил|-5-ацетоксиметилфенолу замість 2-(4-метоксибензил)фенолу.
І"Н-ЯМР(СОС з) 5 м.д.: 1,89 (ЗН, с), 2,03 (ЗН, с), 2,03 (ЗН, с), 2,05 (ЗН, с), 2,07 (ЗН, с), 2,09 (ЗН, с), 2,88 (2Н, т, 9-7,1Гц), 3,85-3,95 (ЗН, м), 4,15-4,35 (4Н, м), 5,00-5,10 (2Н, м), 5,13 (1Н, д, 9У-7,5Гц), 5,15-5,40 (ЗН, м), 6,95-7,15 (7Н, м).
Приклад 1 2-(4-метоксибензил)феніл-Д-ЮО-глюкопіранозид
Метоксид натрію (2895 метанольний розчин; 0,12мл) додають до розчину 2-(4-метоксибензил)феніл- 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозиду (0,11г) в метанолі (4мл) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Розчинник видаляють при зниженому тиску. Залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент:дихлорметан/метанол -10/1) з одержанням 2-(4-метоксибензил)феніл-
В-О-глюкопіранозиду (6б5мг).
І"Н-ЯМР(СОС з) 5 м.д.:
З,35-3,55 (4Н, м), 3,69 (ІН, дд, 9-51, 12,1Гц), 3,73 (ЗН, с), 3,80-4,00 (2Н, м), 4,03 (ІН, д, У-15,1Гц), 4,91 (ІН, д, у-7,4 Гц), 6,75-6,85 (2Н, м), 6,85-6,95 (1Н, м), 6,95-7,10 (1Н, м), 7,10-7,20 (4Н, м).
Приклад 2 2-(4-метилбензил|феніл-Д-ЮО-глюкопіранозид
Вказану в заголовку сполуку одержують способом, описаним в прикладі 1, з використанням 2-(4- метилбензил)феніл-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-ЗД-ЮО-глюкопіранозиду замість 2-(4-метоксибензил)феніл-2,3,4,6- тетра-О-ацетил-З-ЮО-глюкопіранозиду.
І"Н-ЯМР(СОЗзОВ) 5 м.д.: 2,27 (ЗН, с), 3,35-3,55 (АН, м), 3,69 (1ТН, дд, 9У-5,2, 12,0Гу), 3,80-3,90 (1Н, м), 3,94 (1Н, д, У-15,0Гц), 4,05(1Н, д, У-15,0 Гц), 4,85-4,95 (1Н, м), 6,85-6,95 (1Н, м), 6,95-7,20 (7Н, м).
Приклад З 2-(4-етилбензил)феніл-Д-ЮО-глюкопіранозид
Вказану в заголовку сполуку одержують способом, описаним в прикладі 1, з використанням 2-(4- етилбензил)феніл-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-ВД-Ю-глюкопіранозиду замість 2-(4-метоксибензил)фейіл-2,3,4,6- тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозиду.
І"Н-ЯМР(СОЗОВБ) 5 м.д.: 1,15-1,25 (ЗН, м), 2,50-2,65 (2Н, м), 3,35-3,55 (АН, м), 3,65-3,75 (1Н, м), 3,80-4,00 (211, м), 4,06 (Ш, д, 9 - 14,9 Гу), 4,85-5,00 (Ш, м), 6,85-7,00 (Ш, м), 7,00-7,20 (7Н, м).
Приклад 4 2-(4-ізобутилбензил)феніл-Д-Ю-глюкопіранозид
Вказану в заголовку сполуку одержують способом, описаним в прикладі 1, з використанням 2-(4- ізобутилбензил)феніл-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозиду замість 2-(4-метоксибензил)феніл-2,3,4,6- тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозиду.
І"Н-ЯМР(СОЗОВБ) 5 м.д.: 0,80-0,95 (6Н, м), 1,70-1,90 (1Н, м), 2,41 (2Н, д, 9У-7,1 Гц), 3,30-3,55 (4Н, м), 3,6.0-3,75 (1Н, м), 3,80-3,95 (1Н, м), 3,95 (1Н, д, У-15,0Гц), 4,06 (1Н, д, 9У-15,0Гцу), 4,85-4,95 (1Н, м), 6,80-7,20 (8Н, м).
Приклад 5 2-(4-етоксибензил)феніл-3-Ю-глюкопіранозид
Вказану в заголовку сполуку одержують способом, описаним в прикладі 1, з використанням 2-(4- етоксибензил)феніл-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозиду замість 2-(4-метоксибеюил)феніл-2,3,4,6- тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозиду.
І"Н-ЯМР(СОЗзОВ) 5 м.д.: 1,95 (ЗН, т,9у-6,8Гц), 3,35-3,55 (4Н, м), 3,60-3,75 (1Н, м), 3,80-4,10 (5Н, м), 4,90 (1Н, д, У-7,1Гцу), 6,70-6,85 (2Н, м), 6,85-6,95 (1Н, м), 7,00-7,20 (5Н, м).
Приклад 6 2-(4-ізопропоксибензил)феніл-Д-ЮО-глюкопіранозид
Вказану в заголовку сполуку одержують способом, описаним в прикладі 1, з використанням 2-(4- ізопропоксибензил)феніл-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-ЗД-Ю-глюкопіранозиду замість 2-(4-метоксибензил)феніл- 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-О-глюкопіранозиду.
І"Н-ЯМР(СОЗзОВ) 5 м.д.: 1,27 (6Н, д, У-6,0Гц), 3,35-3,55 (4Н, м), 3,69 (1Н, дд, 9У-5,4, 12.1Гц), 3,88 (1Н, дд, 9У-2,0, 12,1Гц), 3,91 (ІН, д, у-15,0Гц), 4,02 (1Н, д, 9У-15,0Гу), 4,51 (1Н, гептет, У-6,0Гц), 4,93 (1Н, д, У-7,7Гу), 6,70-6,85 (2Н, м), 6,85-6,95 (ІН, м), 7,00-7,10 (1Н, м), 7,10-7,20 (АН, м).
Приклад 7
Б5-гідроксиметил-2-(4-пропоксибензил)феніл-3-ЮО-глюкопіранозид
Вказану в заголовку сполуку одержують способом, описаним в прикладі 1, з використанням 5- ацетоксиметил-2-(4-пропоксибензил)феніл-2,3,4,6-тетра-О-ацетил--5-ЮО-глюкопіранозиду замість 2-(4- метоксибензил)феніл-2,3,4,6-тєтра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозиду.
І"Н-ЯМР(СОЗОВБ) 5 м.д.: 1,02 (311, т, У-7,4Гцу), 1,70-1,85 (2Н, м), 3,30-3,55 (4Н, м), 3,65-3,75 (1Н, м), 3,80-3,95 (4Н, м), 4,00 (1Н, д, у-15,0Гцу), 4,54 (2Н, с), 4,93 (1Н, д, У-7,4Гц), 6,70-6,85 (211, м), 6,85-6,95 (1Н, м), 7,02 (1Н, д, 9-1,1Гц), 7,05-7,20 (ЗН, м).
Приклад 8 2-(4-етилбензил)-5-гідроксиметилфеніл-Д-ЮО-глюкопіранозид
Вказану в заголовку сполуку одержують способом, описаним в прикладі 1, з використанням 5- ацетоксиметил-2-(4-етилбензил)феніл-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-3-ЮО-глюкопіранозиду замість 2-(4- метоксибензил)феніл-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозиду.
І"Н-ЯМР(СОЗОВБ) 5 м.д.: 1,19 (ЗН, т, У-7,6Гцу), 2,57 (2Н, кв, У-7,6Гцу), 3,30-3,55 (АН, м), 3,65-3,75 (1Н, м), 3,85-4,00 (2Н, м), 4,04 (ІН, д, у-15,0Гц), 4,54 (211, с), 4,93 (1Н, д, У-7,4Гцу), 6,85-6,95 (1Н, м), 7,02 (1Н, д, 9У-7,7Гу), 7,06 (2Н, д, У-8,1Гц), 7,10-7,20 (ЗН, м).
Приклад 9
2-І4-(2-гідроксіетил)бензил|-5-гідроксиметилфеніл-Д-ЮО-глюкопіранозид
Вказану в заголовку сполуку одержують способом, описаним в прикладі 1, з використанням 2-І4-(2- ацетоксіетил)бензил|-5-ацетоксиметилфеніл-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-д-ЮО-піюкопіранозиду замість 2-(4- метоксибензил)феніл--2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-глюкопіранозиду.
І"Н-ЯМР(СОЗОВБ) 5 м.д.: 2,16 (2Н, т, У-7,1Гц), 3,30-3,55 (4Н, м), 3,60-3,75 (ЗН, м), 3,85-4,00 (2Н, м), 4,05 (1Н, д, 9У-14,6Гц), 4,54 (2Н, с), 4,92 (1Н, д, У-7,2Гц), 6,85-6,95 (1Н, м), 7,03 (1Н, д, У-7,9Гц), 7,09 (2Н, д, у-7,8Гц), 7,10-7,20 (ЗН, м).
Приклад 10 2-І4-(2-гідроксіетилубензилІфеніл-Д-ЮО-глюкопіранозид
До розчину 2-І4-(2-бензоїлоксіетил)/бензил|фенолу (0,49г) і 1,2,3,4,6-пента-О-ацетил-Д-Ю-глюкопіранози (1,7г) в толуолі (5,2мл) і дихлорметані (2,2мл) додають комплекс трифторид бору - діетиловий ефір (0,56мл) і суміш перемішують при 25"С протягом 8 годин. До реакційної суміші додають етилацетат (7/Омл) і насичений водний розчин бікарбонату натрію (25мл) і Органічний шар відділяють. Органічний шар промивають насиченим розчином солі (25мл) і сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник видаляють при зниженому тиску. Залишок розчиняють в метанолі (5мл) і тетрагідрофурані (2,5мл), до одержаного розчину додають метоксид натрію (2895 метаноловий розчин, 0,14мл) і одержану суміш перемішують при 2570 протягом 12,5 годин. До реакційної суміші додають етилацетат (/5мл) і воду (20мл) і органічний шар відділяють. Органічний шар промивають насиченим розчином солі (20мл), сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник видаляють при зниженому тиску. Залишок розчиняють в метанолі (7,5мл), до одержаного розчину додають метоксид натрію (2895 метанольний розчин, 0,085мл) і одержану суміш перемішують при 25"С протягом 5 годин. Реакційну суміш очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент:дихлорметан/метанол -4/1). Розчинник видаляють при зниженому тиску, до залишку додають діетиловий ефір і одержані осади збирають фільтрацією. Одержану тверду речовину промивають діетиловим ефіром і сушать при зниженому тиску з одержанням 2-(4-(2-гідроксіетил/бензил|феніл-Д-ЮО-тлюкопіранозиду (0,47).
І"Н-ЯМР(СОЗОВБ) 5 м.д.: 2,16 (211, т, 9У-7,1Гц), 3,35-3,55 (4Н, м), 3,65-3,75 (ЗН, м), 3,88 (ІН, дц, 9У-1,8, 11,8Гц), 3,95 (1Н, д,
У-15,2 Гц), 4,07 (ІН, д, У-15,2Гц), 4,90 (1Н, д, 9У-7,4Гц), 6,85-6,95 (1Н, м), 7,00-7,20 (7Н, м).
Приклад 11 2-І4-(З-гідроксипропіл)бензил|феніл-Д-ЮО-глюкопіранозид
Вказану в заголовку сполуку одержують способом, описаним в прикладі 10, з використанням 2-|4-(3- бензоїлоксипропіл)бензилі| фенолу замість 2-І4-(З-бензоїлоксіетил)бензил|фенолу.
І"Н-ЯМР(СОЗзОВ) 5 м.д.: 1,70-1,85 (2Н, м), 2,55-2,65 (2Н, м), 3,30-3,60 (6Н, м), 3,69 (ІН, дд, 9У-5,2, 11,9Гу), 3,88 (ІН, дд, 9-2,0, 11,9Гу), 3,95 (1Н, д, У-15,1Гц), 4,06 (1Н, д, 9-15,1Гц), 4,90 (1Н, д, 9У-7,3Гц), 6,85-6,95 (1Н, м), 7,00-7,20 (7Н, м).
Приклад 12 2-(4-етилтіобензил)феніл-Д-ЮО-глюкопіранозид
До розчину 2-(4-етилтіобензилуфенолу (0,51г) і 1,2,3,4,6-пента-О-ацетил-р-ЮО-глюкопіранози (2,4г) в толуолі (б,3мл) і дихлорметані (2,7мл) додають комплекс трифторид бору - діетиловий ефір (0,78мл) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 9 годин. До реакційної суміші додають етилацетат (7Омл) і насичений водний розчин бікарбонату натрію (25мл) і органічний шар відділяють. Органічний шар промивають насиченим розчином солі (25мл), сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник видаляють при зниженому тиску. Залишок розчиняють в метанолі (10,5мл), до одержаного розчину додають метоксид натрію (2895 метанольний розчин, 0,08мл) і суміш перемішують при 2573 протягом 18 годин. До реакційної суміші додають етилацетат (75мл) і воду (20мл) і органічний шар відділяють. Органічний шар промивають насиченим розчином солі (20мл), сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник видаляють при зниженому тиску.
Залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол «-10/1).
Розчинник видаляють при зниженому тиску, до залишку додають діетиловий ефір і одержані осади збирають фільтрацією. Одержану безбарвну тверду речовину промивають діетиловим ефіром і сушать при зниженому тиску з одержанням 2-(4-етилтіобензил)феніл-р-ЮО-глюкопіранозиду (0,51).
І"Н-ЯМР(СОЗОВБ) 5 м.д.: 1,24 (ЗН, т, У-7,3Гу), 2,88 (2Н, кв, У-7,3Гуц), З,35-3,55 (4Н, м), 3,69 (1Н, дд, 9У-5,0, 12,2Гц), 3,88 (1Н, дд, у-2,0, 12,2 Гц), 3,95 (1Н, д, У-15,1Гц), 4,08 (1Н, д, У-15,1Гц), 4,91 (1Н, д, У-7,3Гц), 6,85-7,00 (1Н, м), 7,00-7,10 (ІН, м), 7,10-7,30 (6Н, м).
Приклад випробувань 1
Аналіз на інгібуючу дію відносно активності За Т2 людини 1) Конструювання плазмідного вектора, що експресує ЗОЇ Т2 людини
КДНК-бібліотеку для ПЛР-ампліфікації одержували за допомогою зворотної транскрипції повної РНК, одержаної з людської нирки, (гена Огї) з використанням оїїдо-4ї як праймера і системи для попередньої ампліфікації (ЗОРЕВ5СВІРТ Ргеатріїї ісайіоп Зузієт (Ссібсо-ВВІ; ПРЕ ТЕСНМОГОСІЕ5). ДНК-фрагмент, що кодує 52 Т2 людини, амліфікували за допомогою реакції ПЛР з використанням ДНК-полімерази Рі (бЗігаїадепє), де вищезгадану кКДНК-библіотеку людської нирки використали як матрицю, а нижче вказані олігонуклеотиди 0702Е і 0712Н, представлені як Послідовності МеМе!1 і 2, відповідно, використали як праймери.
Ампліфікований ДНК-фрагмент лігували в рСВ-Вішпі (Іпуийгодеп), вектор для клонування, у відповідності до стандартного методу з використанням набору. Компетентну клітину, Е5сПпегпісніа соїї НВІ101 (Тоуобо), трансформували у відповідності до стандартного методу, а потім здійснювали відбір трансформантів йа агаровому середовищі ЇВ, що містить 50мкг/мл канаміцину. Після екстракції і виділення плазмідної ДНК з одного з цих трансформантів, здійснювали ампліфікацію ДНК-фрагмента, що кодує 502112 людину, за допомогою реакції ПЛР з використанням ДНК-полімерази Рі (Зігаїадепеє), де нижче вказані олігонуклеотиди
0714 ії 07158, представлені як Послідовності МоМе З і 4, відповідно, були використані як праймери.
Ампліфікований ДНК-фрагмент гідролізували ферментами рестрикції Хпо! і Ніпаїї, а потім очищали з використанням системи очищення М/ігагй (Рготеда). Одержаний очищений ДНК-фрагмент вбудовували у відповідні рестрикційні сайти рсоМАЗ.1 (-) Мус/Нів-А (Іпмйгодеп), тобто, вектора для експресії гібридного білка.
Компетентну клітину, ЕзсПегіспіа соїї НВ101 (Тоуоро), трансформували у відповідності до стандартного методу, а потім здійснювали відбір трансформантів на агаровому середовищі ІВ, що містить 10Омкг/мл ампіциліну. Після виділення і очищення плазмідної ДНК з одного з цих трансформантів, аналізували послідовність ДНК-фрагменту, вбудованого в сайти множинного клонування вектора рсерМАЗ.1 (-) Мус/нів-А.
Цей клон, в порівнянні з людським 501 12, описаним М/еїІ: єї а). (Ат. У.РНузіо!., МоІ.263, рр.459-465 (1992)) мав заміну в одній основі (АТС, який кодує ізолейцин 433, був замінений на ТС). Тому був одержаний клон, в якому ізолейцин 433 був замінений на валін. Цей плазмідний вектор, який експресує За Т2 людини, в якому пептид, представлений Послідовністю Ме5 був лігований з карбоксильним кінцевим аланіновим залишком, був позначений КІ 29.
Послідовність МяЯї АТаОСАСОСАаСАСАСАСАСИОИС
Послідовність Ме2 ОВСАТАСААСССССАСАСаИА
Послідовність МеЗ ААССТоСАСАТОасСАасАаСАСАСАСАСас
Послідовність МеА4 ААСАДОЯСТТОсССАТАВААДаССССАсСАсаА
Послідовність Ме5 КІ ЯРЕОКІ ТЗЕЕОІ М5БАМОНННННН 2) Одержання клітин, що нестійко експресують 50212 людини
КІ 29, плазміду, що кодує ОЇ Т2 людини, трансфікували в клітини СО5-7 (ВІКЕМ СЕ ВАМК А!АСВОБ539) електропорацією. Електропорацію здійснювали з використанням генного генератора імпульсів ЯЕМЕ РОЇ ЗЕВН
Ії (Віо-Вай Іарогайгієв) при наступній умові: 0,290кВ, 975мкФ, 2х106 клітин СО5-7 і 20мкг КІ 29 в 500мкл середовища ОРТІ-МЕМ І (Сбірсо-ВАІЛІЕЕ ТЕСНМОГОСІЕ5) в кюветі типу 0,4см. Після перенесення гена, клітини збирали центрифугуванням і ресуспендували в середовищі ОРТІ-МЕМ І (Імл/кювета). У кожну ямку 96-ямкового планшета додавали 125мкл цієї клітинної суспензії. Після культивування протягом ночі при 37" і при 595 СО», в кожну ямку додавали 125мкл середовища ЮМЕМ (Спібсо-ВВІЛІРБЕ ТЕСНМОГ ОСІЕ5), яке містить 1095 фетальну бичачу сироватку (Запко дуипуаки), 100одиниць/мл натрійвмісного пеніциліну С ((зірсо-
ВАС ЕЕ ТЕСНМОЇ ОСІЕ5), і 100мкг/мл сульфату стрептоміцину (Ссірсо- ВАІОЛЛІРЕ ТЕСНМОГ ОСІЕ5). Після культивування аж до наступного дня, ці клітини використовували для вимірювання інгібуючої активності, направленої проти поглинання метил-о-ЮО-глюкопіранозиду. 3) Вимірювання мотивуючої активності, направленої на поглинання метил-с-ЮО-глюкопіранозиду
Після видалення середовища клітин СО5-7, які тимчасово експресують 521 Т2 людини, в кожну ямку додавали 200мкл буферу для попередньої обробки фуфер, ріН7,4, що містить 140мМ хлориду холіну, 24М хлориду калію, 1мМ хлориду кальцію, їмМ хлориду магнію, 10мМ /2-І4-(2-гідроксіетил)-1- піперазиніл|Іетансульфонової кислоти і 5мММ трис(гідроксиметил)амінометану), і клітини інкубували при 377 протягом 10 хвилин. Буфер для попередньої обробки видаляли і знов додавали 200мкл того самого буферу, а потім клітини інку бували при 37"С протягом 10 хвилин. Сім мкл метил-с-0-(0-14С)глюкопіранозиду (Атегзпат РІаптасіа Віоїпее!) додавали до 525мкл вказаного буферу для поглинання, що містить зразок, що тестується (буфер, ріН7,4, що містить 140мМ хлориду натрію, 2мМ хлориду калію, 1мМ хлориду кальцію, 1мМ хлориду магнію, 5ММ метил-с-ЮО-глюкопіранозиду, 10мМ 2-(4-(2-гідроксіетил)-1-піперазинілІіетансульфонової кислоти і 5мММ трис(гідроксиметил)амінометану), і одержану суміш перемішували, а потім одержували буфер для вимірювання поглинання. Як контроль одержували буфер для вимірювання поглинання без сполуки, що тестується. Для оцінки базального поглинання за відсутності сполуки, що тестується і натрію, аналогічним образом одержували буфер для вимірювання базального поглинання, який замість хлориду натрію містив 140мММ хлориду холіну. Після видалення буфера для попередньої обробки, в кожну ямку додавали 75мкл буферу для вимірювання поглинання і клітини інкубували при 37"С протягом 2 годин. Після видалення буфера для вимірювання поглинання в кожну ямку додавали 200мкл промивального буферу (буфера, рн?7,4, що містить 140мММ хлориду холіну, 2ММ хлориду калію, 1мММ хлориду кальцію, 1мМ хлориду магнію, 10мММ метил- о-Ю-глюкопіранозиду, 10МмМ 2-І4-(2-гідроксіетил)-1-піперазиніл|Ііетансульфонової кислоти і 5ММ трис(гідроксиметил)амінометану), і відразу видаляли. Після двох додаткових опромивок, клітини солюбілізували доданням в кожну ямку 75мкл 0,2н гідроксиду натрію. Після перенесення клітинних лізатів в
РісоРіаїє (Раскага) і додання в кожну ямку 150мкл Місгобсіпі-40 (РасКкага) вимірювали радіоактивність з використанням сцинтиляційного лічильника ТорСоцпі для мікропланшетів (Раскага). Різницю поглинання одержували як 10095 величину шляхом віднімання радіоактивності при базальному поглинанні з радіоактивності при контрольному поглинанні, а потім, методом найменших квадратів обчислювали концентрації, при яких інгібується 5095 поглинання (величина ІС5о), виходячи з кривої "концентрація- інгібування". Результати представлені в нижченаведеній таблиці 1.
Таблиця 1
Приклад випробувань 2
Аналіз на дію, що полегшує екскрецію (виділення) глюкози в сечу
Як експериментальних тварин використали пацюків 50, яких витримували в умовах голодування протягом ночі (5І С, самці у віці 7-тижнів, 180-240г). Десять мг випробуваної сполуки суспендували або розчиняли в
ЗбО0Омкл етанолу, а потім розчиняли доданням 1,2мл поліетиленгліколю 400 і 1,5мл фізіологічного розчину, після чого одержували 3,Змг/мл розчину. Триста мкл цього розчину розчиняли 2,7мл розчину для розведення (фізіологічний розчин:поліетиленгліколь 400'етанол -5:4:1), а потім одержували 0,3Змг/мл розчину. Після вимірювання маси тіла пацюків, в хвостову вену пацюків ін'єкували випробувану сполуку в дозі Змл/кг (1мг/кг).
Як контроль, в хвостову вену пацюків внутрішньовенно ін'єкєували лише один фізіологічний розчин (фізіологічний розчин:поліетиленгліколь 400'етанол -5:4:1) в дозі Змл/кг. Відразу після внутрішньовенної ін'єкції в хвостову вену, пацюкам перорально вводили 200г/л розчину глюкози в дозі 1Омл/кг (2г/кг).
Внутрішньовенні ін'єкції в хвостову вену проводили голкою для ін'єкцій калібру 262; і 1Тмл-шприцом.
Пероральне введення здійснювали за допомогою шлункового зонда для пацюків і 2,5-мл шприца. Число пацюків в одній групі становило 2 або 3. Збирання сечі здійснювали в метаболічній клітці після закінчення перорального введення глюкози. Збирання сечі для аналізу проводили через 24 години після закінчення перорального введення глюкози. Після закінчення збирання сечі, об'єм сечі реєстрували і вимірювали концентрацію глюкози в сечі. Концентрацію глюкози в сечі вимірювали з використанням набору для лабораторного тесту: Сісозе В-Теві УУАКО (У/ако Риге Спетіса! Іпаивзілез, Ца.). Потім визначали кількість виділення глюкози з сечею за 24 години на 200г маси тіла для всього об'єму сечі, концентрацію глюкози в сечі і масу тіла. Результати представлені в нижченаведеній таблиці 2.
Таблиця 2 сполука сечею (мг
Приклад випробувань З
Тест на гостру токсичність
П'ятитижневих самців мишей ІСА (СІ ЕА ОАРАМ, ІМС., 29-34г, 5 тварин в кожній групі) витримували в умовах голодування протягом 4 годин, після чого підшкірно вводили 6ббмг/мл суспензії, яка були одержана доданням до 2-І4-(2-гідроксіетил/бензил|феніл-Д-ЮО-глюкопіранозиду суміші фізіологічний розчин:поліетиленгліколь 400:етанол (5:4:1) в дозі Змл/кг (2000мг/кг). Протягом 24 годин після введення, загибелі тварин не спостерігалося.
Промислова застосовність
Глюкопіранозилоксибензилбензольні похідні даного винаходу, представлені вищезгаданою загальною формулою (І), володіють чудовою інгібуючою активністю відносно 502112 людини. Даний винахід дозволяє одержати агенти для попередження або лікування діабету, ускладнень діабету, ожиріння або т.п. Крім того, оскільки сполуки, представлені вищезгаданою загальною формулою (ІІ), мають важливе значення як проміжні сполуки для одержання сполук, представлених вищезгаданою загальною формулою (І), то за допомогою таких сполук можуть бути легко одержані сполуки даного винаходу, представлені вищезгаданою загальною формулою (1).
Claims (13)
1. Похідне глюкопіранозилоксибензилбензолу загальної формули: В! аг Щ р 6) б) но но щої он де В! являє собою атом водню або гідрокси(нижчий)алкіл; а В? являє собою нижчу алкільну групу, нижчу алкоксигрупу і нижчу алкілтіогрупу, кожна з яких необов'язково заміщена гідрокси - або (нижчою)алкоксигрупою або його фармацевтично прийнятна сіль.
2. Похідне глюкопіранозилоксибензилбензолу за п. 1, загальної формули: в в о р 6) в) но но "он он де В! являє собою атом водню або гідрокси(нижчий)алкіл, а БЕЗ являє собою нижчу алкільну групу, нижчу алкоксигрупу або гідрокси(нижчий)алкіл, або його фармацевтично прийнятна сіль.
3. Похідне глюкопіранозилоксибензилбензолу за пп.1 або 2 або його фармацевтично прийнятна сіль як активний інгредієнт фармацевтичної композиції для попередження або лікування захворювання, пов'язаного з гіперглікемією.
4. Похідне глюкопіранозилоксибензилбензолу або його фармацевтично прийнятна сіль за п. 3, де вказаним захворюванням, пов'язаним з гіперглікемією, є діабет або ускладнення діабету.
5. Похідне глюкопіранозилоксибензилбензолу або його фармацевтично прийнятної солі за п. 3, де вказаним захворюванням, пов'язаним з гіперглікемією, є ожиріння.
6. Фармацевтична композиція, що містить як активний інгредієнт похідне глюкопіранозилоксибензилбензолу за пп. 1 або 2 або його фармацевтично прийнятну сіль.
7. Фармацевтична композиція за п. 6, що являє собою інгібітор людського 51 2.
8. Фармацевтична композиція за п. 7, що являє собою засіб для попередження або лікування діабету або ускладнень, пов'язаних з діабетом.
9. Фармацевтична композиція за п. 7, що являє собою засіб для попередження або лікування ожиріння.
10. Спосіб попередження або лікування захворювання, пов'язаного з гіперглікемією, що включає введення похідного глюкопіранозилоксибензилбензолу за п. 1 або 2 або його фармацевтично прийнятної солі.
11. Спосіб попередження або лікування захворювання за п. 10, де вказаним захворюванням, пов'язаним з гіперглікемією, є діабет або ускладнення діабету.
12. Спосіб попередження або лікування захворювання за п. 10, де вказаним захворюванням, пов'язаним з гіперглікемією, є ожиріння.
13. Бензилфенольне похідне загальної формули: В! В!2 Що ри он де В"! являє собою атом водню або захищений гідрокси(нижчий)алкіл; а В"? являє собою нижчу алкільну групу, нижчу алкоксигрупу, нижчу алкілтіогрупу, захищений гідрокси(нижчий)алкіл, захищений гідрокси(нижчий)алкокси, захищений гідрокси(нижчий)алкілтіо, нижчий алкоксизаміщений нижчий алкіл, нижчий алкоксизаміщений нижчий алкокси або нижчий алкоксизаміщений нижчий алкілтіо; при умові, що Б!? не є метильною групою, етильною групою, ізопропільною групою, третбутильною групою або метоксигрупою, коли В"! являє собою атом водню; або його сіль.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000077304 | 2000-03-17 | ||
| PCT/JP2001/002041 WO2001068660A1 (fr) | 2000-03-17 | 2001-03-15 | Derives glucopyranosyloxybenzylbenzene, preparations medicinales les contenant et intermediaires pour la preparation desdits derives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA72586C2 true UA72586C2 (en) | 2005-03-15 |
Family
ID=18594892
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002097482A UA72586C2 (en) | 2000-03-17 | 2001-03-15 | Glucopyranozyloxybenzylbenzene derivatives, a pharmaceutical composition containing these derivatives, and intermediary compounds for obtaining said derivatives |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7465712B2 (uk) |
| EP (1) | EP1270584B1 (uk) |
| JP (1) | JP3773450B2 (uk) |
| KR (1) | KR100660738B1 (uk) |
| CN (1) | CN1177857C (uk) |
| AT (1) | ATE312114T1 (uk) |
| AU (2) | AU2001241146B8 (uk) |
| BG (1) | BG65867B1 (uk) |
| BR (1) | BR0109323A (uk) |
| CA (1) | CA2402609C (uk) |
| CZ (1) | CZ20023023A3 (uk) |
| DE (1) | DE60115623T2 (uk) |
| DK (1) | DK1270584T3 (uk) |
| ES (1) | ES2254376T3 (uk) |
| HK (1) | HK1055973A1 (uk) |
| HU (1) | HUP0300057A3 (uk) |
| IL (2) | IL151757A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA02009034A (uk) |
| NO (1) | NO324249B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ521369A (uk) |
| PL (1) | PL205605B1 (uk) |
| RU (1) | RU2254340C2 (uk) |
| SK (1) | SK287183B6 (uk) |
| TR (1) | TR200202200T2 (uk) |
| TW (1) | TWI293305B (uk) |
| UA (1) | UA72586C2 (uk) |
| WO (1) | WO2001068660A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200207418B (uk) |
Families Citing this family (84)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1020944C (zh) | 1990-01-30 | 1993-05-26 | 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 | 紧固件 |
| US6683056B2 (en) * | 2000-03-30 | 2004-01-27 | Bristol-Myers Squibb Company | O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
| SI1329456T1 (sl) * | 2000-09-29 | 2006-12-31 | Kissei Pharmaceutical | Glukopiranoziloksibenzilbenzenski derivati in zdravilni sestavki, ki vsebujejo te spojine |
| AU2002223127A1 (en) | 2000-11-30 | 2002-06-11 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Intellectual Property | Glucopyranosyloxybenzyl benzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof |
| TWI255817B (en) | 2001-02-14 | 2006-06-01 | Kissei Pharmaceutical | Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof |
| JPWO2003011880A1 (ja) * | 2001-07-31 | 2004-11-18 | キッセイ薬品工業株式会社 | グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体 |
| EP1489089A4 (en) * | 2002-03-22 | 2009-10-28 | Kissei Pharmaceutical | CRYSTALS OF GLUCOPYRANOSYLOXYBENZYLBENZEN DERIVATE |
| US7956041B2 (en) | 2002-04-26 | 2011-06-07 | Ajinomoto Co., Inc. | Prophylactic and therapeutic agent of diabetes mellitus |
| BR0310006A (pt) * | 2002-08-09 | 2005-02-15 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Derivados de 5-tio-beta-d-glicopiranosìdeo de arila e agentes terapêuticos para diabetes contendo os mesmos |
| JP4651934B2 (ja) * | 2002-12-04 | 2011-03-16 | キッセイ薬品工業株式会社 | ベンジルフェノール誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 |
| DE10258007B4 (de) | 2002-12-12 | 2006-02-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
| DE10258008B4 (de) * | 2002-12-12 | 2006-02-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
| EA009768B1 (ru) | 2003-08-01 | 2008-04-28 | Янссен Фармацевтика Нв | Замещенные конденсированные гетероциклические с-гликозиды |
| AR045173A1 (es) | 2003-08-01 | 2005-10-19 | Tanabe Seiyaku Co | Compuestos que poseen actividad inhibitoria contra transportador de glucosa dependiente de sodio |
| CA2549017A1 (en) | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Mona Patel | Substituted indazole-o-glucosides |
| AR048377A1 (es) | 2003-08-01 | 2006-04-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzoimidazol-, benzotriazol- y benzoimidazolona - o- glucosidos sustituidos |
| US8785403B2 (en) | 2003-08-01 | 2014-07-22 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Glucopyranoside compound |
| CA2549025A1 (en) | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted indole-o-glucosides |
| UA86042C2 (en) | 2003-08-01 | 2009-03-25 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Substituted indazole-o-glucosides |
| US7375090B2 (en) | 2003-08-26 | 2008-05-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof |
| US7371732B2 (en) * | 2003-12-22 | 2008-05-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyloxy-substituted aromatic compounds, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
| EA011158B1 (ru) * | 2004-03-16 | 2009-02-27 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Замещённые глюкопиранозилом бензольные производные, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения |
| EP1731524A4 (en) * | 2004-03-31 | 2009-05-20 | Kissei Pharmaceutical | PHENOLE DERIVATIVE, MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING THE DERIVATIVE, AND ITS MEDICINAL USE |
| JP5010918B2 (ja) | 2004-07-21 | 2012-08-29 | キッセイ薬品工業株式会社 | 肝臓脂肪の異常蓄積に起因する疾患の進展抑制剤 |
| TW200606129A (en) | 2004-07-26 | 2006-02-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same |
| WO2006054629A1 (ja) | 2004-11-18 | 2006-05-26 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | １－置換－３－（β－Ｄ－グリコピラノシル）含窒素ヘテロ環化合物、及びそれを含有する医薬 |
| TW200637869A (en) | 2005-01-28 | 2006-11-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same |
| ZA200706022B (en) * | 2005-01-28 | 2008-11-26 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Spiroketal derivatives and use thereof as diabetic medicine |
| MY147375A (en) | 2005-01-31 | 2012-11-30 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Indole derivatives |
| JP5073948B2 (ja) * | 2005-01-31 | 2012-11-14 | 田辺三菱製薬株式会社 | 医薬組成物 |
| AR053329A1 (es) * | 2005-01-31 | 2007-05-02 | Tanabe Seiyaku Co | Derivados de indol utiles como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio (sglt) |
| US7772191B2 (en) | 2005-05-10 | 2010-08-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein |
| PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| RU2437876C2 (ru) | 2006-05-19 | 2011-12-27 | Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. | Соединение с-фенилглицитола для лечения диабета |
| DE102006028862A1 (de) | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Merck Patent Gmbh | 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate |
| US8115017B2 (en) | 2006-06-29 | 2012-02-14 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd | C-phenyl 1-thioglucitol compound |
| TWI432446B (zh) * | 2006-07-27 | 2014-04-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | 稠環螺酮縮醇衍生物、及其做為糖尿病治療藥之使用 |
| TWI403516B (zh) | 2006-07-27 | 2013-08-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | To replace spirocyclic alcohol derivatives, and its use as a therapeutic agent for diabetes |
| TWI418556B (zh) * | 2006-07-27 | 2013-12-11 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 吲哚衍生物 |
| TW200817424A (en) * | 2006-08-04 | 2008-04-16 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Benzylphenyl glucopyranoside derivatives |
| TWI499414B (zh) | 2006-09-29 | 2015-09-11 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法 |
| EP2072522A4 (en) * | 2006-10-13 | 2010-01-06 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | THIOGLUCOSE SPIROCETAL DERIVATIVE AND USE THEREOF AS A THERAPEUTIC AGENT FOR DIABETES |
| UY30730A1 (es) * | 2006-12-04 | 2008-07-03 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno |
| US7666845B2 (en) * | 2006-12-04 | 2010-02-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Compounds having inhibitory activity against sodium-dependent glucose transporter |
| EA015835B1 (ru) | 2006-12-06 | 2011-12-30 | Смитклайн Бичем Корпорейшн | Производные 4-окса(тиа)метилпиперидина и их применение в качестве противодиабетических средств |
| CN101611023A (zh) | 2006-12-14 | 2009-12-23 | 大正制药株式会社 | 1－苯基1－硫代－d－山梨醇衍生物 |
| DE102007008420A1 (de) | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Merck Patent Gmbh | Benzimidazolderivate |
| US7846945B2 (en) * | 2007-03-08 | 2010-12-07 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Piperdine-based inhibitors of sodium glucose co-transporter 2 and methods of their use |
| TW200904454A (en) | 2007-03-22 | 2009-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof |
| KR101663324B1 (ko) | 2007-07-26 | 2016-10-06 | 렉시컨 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 | 나트륨 글루코스 공-전달체 2 억제제의 제조에 유용한 방법 및 화합물 |
| HUE035130T2 (en) | 2007-09-10 | 2018-05-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | A method for preparing compounds useful as SGLT inhibitors |
| DE102007048716A1 (de) | 2007-10-11 | 2009-04-23 | Merck Patent Gmbh | Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate |
| CL2008003653A1 (es) | 2008-01-17 | 2010-03-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica. |
| WO2009096503A1 (ja) * | 2008-01-31 | 2009-08-06 | Daiichi Sankyo Company, Limited | ベンジルフェニルグルコピラノシド誘導体 |
| DE102008017590A1 (de) | 2008-04-07 | 2009-10-08 | Merck Patent Gmbh | Glucopyranosidderivate |
| TWI523652B (zh) | 2008-07-15 | 2016-03-01 | 泰瑞克公司 | 氘化苄基苯衍生物及使用方法 |
| BRPI0918841B8 (pt) * | 2008-08-28 | 2021-05-25 | Pfizer | derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol, seus cristais, composições farmacêuticas e usos |
| US9056850B2 (en) * | 2008-10-17 | 2015-06-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT |
| CN101445528B (zh) * | 2008-12-25 | 2011-06-15 | 天津药物研究院 | 硫代葡萄糖衍生物、其制备方法和用途 |
| US20110009347A1 (en) | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Yin Liang | Combination therapy for the treatment of diabetes |
| JP5658751B2 (ja) | 2009-07-10 | 2015-01-28 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎａａｍｌｏｚｅ Ｖｅｎｎｏｏｔｓｃｈａｐ | １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼンのための結晶化方法 |
| JP5758900B2 (ja) * | 2009-09-30 | 2015-08-05 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体の調製方法 |
| DK2488515T3 (en) | 2009-10-14 | 2017-02-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF COMPOUNDS USED AS INHIBITORS OF SGLT2 |
| US8163704B2 (en) | 2009-10-20 | 2012-04-24 | Novartis Ag | Glycoside derivatives and uses thereof |
| EP2491050A2 (en) | 2009-10-20 | 2012-08-29 | Novartis AG | Glycoside derivative and uses thereof |
| SI2496583T1 (sl) | 2009-11-02 | 2015-02-27 | Pfizer Inc. | Derivati dioksa-biciklo(3.2.1)oktan-2,3,4-triola |
| WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| MX339570B (es) | 2010-05-11 | 2016-05-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Formulaciones farmaceuticas que comprenden derivados de 1-(beta-d-glucopiranosil)-2-tienil-metilbenceno como inhibidores de transportadores de glucosa dependientes de sodio. |
| EP2688402B1 (en) | 2011-03-23 | 2018-10-24 | University of Utah Research Foundation | Means for treating or preventing urological inflammation |
| SI2697218T1 (sl) | 2011-04-13 | 2016-07-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Postopek za pripravo spojin, koristnih kot zaviralci sglt2 |
| US8614195B2 (en) | 2011-04-14 | 2013-12-24 | Novartis Ag | Glycoside derivatives and uses thereof |
| EP2697240B1 (en) | 2011-04-14 | 2015-09-16 | Novartis AG | Glycoside derivatives and uses thereof |
| TWI542596B (zh) | 2011-05-09 | 2016-07-21 | 健生藥品公司 | （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體 |
| US9192617B2 (en) | 2012-03-20 | 2015-11-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| EP2774619B1 (de) | 2013-03-04 | 2016-05-18 | BioActive Food GmbH | Zusammensetzung zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen |
| PT2981271T (pt) | 2013-04-05 | 2019-02-19 | Boehringer Ingelheim Int | Utilizações terapêuticas de empagliflozina |
| US11813275B2 (en) | 2013-04-05 | 2023-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| US20140303097A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| CN113181161A (zh) | 2013-04-18 | 2021-07-30 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 药物组合物、治疗方法及其用途 |
| EP2944311A1 (de) | 2014-05-16 | 2015-11-18 | BioActive Food GmbH | Kombination von biologisch aktiven Substanzen zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen |
| CN105939157B (zh) * | 2015-03-03 | 2019-08-06 | 卡西欧计算机株式会社 | 电平变换电路以及投影装置 |
| US20170071970A1 (en) | 2015-09-15 | 2017-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders |
| CN113980071B (zh) * | 2021-11-26 | 2023-08-22 | 重庆大学 | 红景天苷衍生物及其应用 |
| CN114933619B (zh) * | 2022-05-18 | 2024-03-01 | 上海科利生物医药有限公司 | 一类硫代糖苷列净类似物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2549476B1 (fr) * | 1983-07-20 | 1986-04-25 | Rech Ind | Benzyl-phenyl-osides, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| DE3718638A1 (de) * | 1987-06-04 | 1988-12-22 | Thomae Gmbh Dr K | Neue phenylethanolamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| PL203124B1 (pl) * | 1999-08-31 | 2009-08-31 | Kissei Pharmaceutical | Pochodne glukopiranozyloksypirazolu, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i związki pośrednie |
| US6683056B2 (en) * | 2000-03-30 | 2004-01-27 | Bristol-Myers Squibb Company | O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
-
2001
- 2001-03-15 BR BR0109323-1A patent/BR0109323A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-15 MX MXPA02009034A patent/MXPA02009034A/es active IP Right Grant
- 2001-03-15 TR TR2002/02200T patent/TR200202200T2/xx unknown
- 2001-03-15 NZ NZ521369A patent/NZ521369A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-15 ES ES01912380T patent/ES2254376T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-15 CN CNB018066917A patent/CN1177857C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-15 CA CA2402609A patent/CA2402609C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-15 PL PL358002A patent/PL205605B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-03-15 AT AT01912380T patent/ATE312114T1/de active
- 2001-03-15 WO PCT/JP2001/002041 patent/WO2001068660A1/ja active IP Right Grant
- 2001-03-15 UA UA2002097482A patent/UA72586C2/uk unknown
- 2001-03-15 IL IL15175701A patent/IL151757A0/xx active IP Right Grant
- 2001-03-15 RU RU2002124873/04A patent/RU2254340C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-15 HU HU0300057A patent/HUP0300057A3/hu unknown
- 2001-03-15 CZ CZ20023023A patent/CZ20023023A3/cs unknown
- 2001-03-15 EP EP01912380A patent/EP1270584B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-15 KR KR1020027012263A patent/KR100660738B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-03-15 SK SK1297-2002A patent/SK287183B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-15 DE DE60115623T patent/DE60115623T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-15 AU AU2001241146A patent/AU2001241146B8/en not_active Ceased
- 2001-03-15 JP JP2001567750A patent/JP3773450B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-15 DK DK01912380T patent/DK1270584T3/da active
- 2001-03-15 US US10/221,843 patent/US7465712B2/en active Active
- 2001-03-15 AU AU4114601A patent/AU4114601A/xx active Pending
- 2001-03-16 TW TW090106398A patent/TWI293305B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-12 IL IL151757A patent/IL151757A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-09-13 BG BG107102A patent/BG65867B1/bg unknown
- 2002-09-16 NO NO20024424A patent/NO324249B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-09-16 ZA ZA200207418A patent/ZA200207418B/en unknown
-
2003
- 2003-11-14 HK HK03108297A patent/HK1055973A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-10-07 US US10/959,509 patent/US20050075294A1/en not_active Abandoned
- 2004-10-07 US US10/959,505 patent/US7045665B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA72586C2 (en) | Glucopyranozyloxybenzylbenzene derivatives, a pharmaceutical composition containing these derivatives, and intermediary compounds for obtaining said derivatives | |
| JP3798375B2 (ja) | グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体およびそれを含有する医薬組成物 | |
| JP4212891B2 (ja) | グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体、それを含有する医薬組成物およびその製造中間体 | |
| JP4794285B2 (ja) | ベンジルフェノール誘導体またはその塩 |