HU228514B1 - Propiofenon-származékok és eljárás a vegyületek elõállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents
Propiofenon-származékok és eljárás a vegyületek elõállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HU228514B1 HU228514B1 HU9702534A HUP9702534A HU228514B1 HU 228514 B1 HU228514 B1 HU 228514B1 HU 9702534 A HU9702534 A HU 9702534A HU P9702534 A HUP9702534 A HU P9702534A HU 228514 B1 HU228514 B1 HU 228514B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- mixture
- glucopyranosyl
- compound
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 73
- KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N propiophenone Chemical class CCC(=O)C1=CC=CC=C1 KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 41
- -1 5-methoxycarboxyl-β-D-glucopyranosyloxy Chemical group 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 3
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 claims 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000008495 β-glucosides Chemical class 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 85
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 31
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 24
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 23
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 21
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 18
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 17
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 8
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 5
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 5
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 5
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 3,5-Dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- LLLBDLDNTMMZHL-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C2OC=CC2=C1 LLLBDLDNTMMZHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical group CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 229910000011 cadmium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- GKDXQAKPHKQZSC-UHFFFAOYSA-L cadmium(2+);carbonate Chemical compound [Cd+2].[O-]C([O-])=O GKDXQAKPHKQZSC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPTJKHVBDCRKNF-UHFFFAOYSA-N 2',6'-Dihydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=C(O)C=CC=C1O YPTJKHVBDCRKNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000003673 Symporters Human genes 0.000 description 2
- 108090000088 Symporters Proteins 0.000 description 2
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 2
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NHPZDKHYSCDNIY-UHFFFAOYSA-N (3-acetyloxy-5-ethylphenyl) acetate Chemical compound CCC1=CC(OC(C)=O)=CC(OC(C)=O)=C1 NHPZDKHYSCDNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEBZEPKAJXECHE-UHFFFAOYSA-N (3-acetyloxy-5-iodophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC(I)=CC(OC(C)=O)=C1 MEBZEPKAJXECHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MCLKLNIBLJUASH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-ethylphenyl)-2-hydroxypropan-1-one Chemical compound CCC1=CC=C(C(=O)C(C)O)C=C1 MCLKLNIBLJUASH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical group C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYDWZJCCIAMZIH-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-3,5-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C=C)=C1 YYDWZJCCIAMZIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAVUOSIEYKUTNJ-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2,3-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(I)=C1OC CAVUOSIEYKUTNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUGZGQZJVSELKS-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1-(4-methylphenyl)propan-1-one Chemical compound CC(O)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 ZUGZGQZJVSELKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNRGWPVJGDABME-UHFFFAOYSA-N 3,5-Dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC(OC)=C1 WNRGWPVJGDABME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPEMCIBPDYCJLO-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,5,5,8,8-pentamethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)methyl]-n-(2,4,6-trimethoxyphenyl)furan-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1NC(=O)C(O1)=CC=C1CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C IPEMCIBPDYCJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSFGJICDOLGZQK-UHFFFAOYSA-N 5-ethylbenzene-1,3-diol Chemical compound CCC1=CC(O)=CC(O)=C1 MSFGJICDOLGZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 101100170001 Caenorhabditis elegans ddb-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000005046 Chlorosilane Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 101100274943 Cupriavidus metallidurans (strain ATCC 43123 / DSM 2839 / NBRC 102507 / CH34) cnrR gene Proteins 0.000 description 1
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018711 Facilitative Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108091052347 Glucose transporter family Proteins 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000256602 Isoptera Species 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000141359 Malus pumila Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010084311 Novozyme 435 Proteins 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220324 Pyrus Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYAYKKUWALRRPA-RGDJUOJXSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-bromooxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1O[C@H](Br)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O CYAYKKUWALRRPA-RGDJUOJXSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N [C].[Pt] Chemical compound [C].[Pt] DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 235000021016 apples Nutrition 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960003328 benzoyl peroxide Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YGVJSKQNZUYONI-UHFFFAOYSA-N benzyl(tert-butyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC(C)(C)[NH2+]CC1=CC=CC=C1 YGVJSKQNZUYONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005640 glucopyranosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006377 glucose transport Effects 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 238000001038 ionspray mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000006443 lactic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150032584 oxy-4 gene Proteins 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021017 pears Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003132 pyranosyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000030558 renal glucose absorption Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N teicoplanin aglycone Chemical compound N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)=O)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N uranium(0) Chemical compound [U] JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
WsW kAés sV·!
Proplofenon-szármaxékok és eljárás a vegyületek előállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
A jelen találmány tárgya űj propíoíenon-származékok, melyek hlpoglíkémlás hatásúak, és eljárás a vegyületek előállításaBár a diabétesz kezelésénél lényeges elem a diétás terápia, hogyha ez a diétás terápia a páciens állapotát nem szabályozza kielégítő módon, akkor kiegészítésképpen inzulin vagy orális antidíabetíkumok adagolása szükséges. Aníidiabetíkus blguanld vegyületeket és szulfonil-ksrbamld vegyületeket alkalmaznak. Azonban ezeknek az antidiabetikumoknak különböző mellékhatásuk van, pl. a bíguanid vegyületek tejsav acidózist és a szülfonlí-karbamid vegyületek jelentős hipoglikémiát okoznak, Ilyen körülmények között kívánatos volt ilyen mellékhatásokkal nem rendelkező űj gyógyszerek kifejlesztése diabétesz kezelésére.
Újabban leírták, hogy a hiperglikémia résztvesz a diabétesz kialakulásában és progresszív előrehaladásában, azaz leírták a glükóz toxicitás teóriát. Eszerint a krónikus hiperglikémia csökkenti az inzulin-kiválasztást és hozzájárul az inzulin ellenállás y·'
növekedéséhez, és ennek eredményeképpen 3 vér glükóz koncentrációja úgy megnő, hogy a diabétesz magától feilobban [Díabetología, 28. kötet, d IS. o, (1885); Diabefes Caref 13. kötet, 610. o. (1990), stb.l. Ezért a hípergiikémia kezelésével a fenti ön-fellobbanő ciklust megszakítjuk és ezzel lehetővé válik a diabétesz kezelése vagy megelőzése.
A hipergllkémía egyik kezelési módjának tekintik, hogy a glükóz felesleges mennyiségét közvetlenül a vizeletbe ürítik, és a vérglüköz koncentrációt normahzálják.
A fiorízín egy gííkozíd, amely a Rosaoeae törzsében és kérgében fordul elő (pl. alma, körte, stb.). Újabban azt találták, hogy a florizín 3 Na*~gtököz co-transzporter inhibitora, amely csak a bél és a vese klór-ionos membránjában fordul elő, és azáltal, hogy gátolja az Na+-gfükőz ko-transzportert, a florizín gátolja a vese tubulárís glükóz újraíelszívődását és elősegíti a glükóz kiválasztódását ügy, hogy a vérben a glükőzszint szabályozott. A florizín ezen hatásán alapul, hogy ha a diabeteszes állatok plazmájában a glükózszint hosszabb ideig normális szinten van szabályozva florizín szubkután napi adagolásával, akkor a diabeteszes állatok állapota normálisra fordul (Journal of Clinical Investígafion, 79. kötet, 1518. o. (1987), Ibid. 80. kötet, 1037. o. (1887), Ibid. 87. kötet, 561. o. (1991), stb.].
Ha azonban a florízinf orálisan adagolják, akkor a nagy része hidrohzál és glükózt és floretint képez, amely a florizín agilkonja és ezáltal a felszívódó florizín mennyisége olyan kevés, hogy a florizín vizeietgiűkóz kiválasztási hatása igen gyenge. Ezenkívül a íloretin, amely a florizín agilkonja, arról ismert, hogy erősen gátol egy elősegített diffúziós típusú glükóz
.. η...
transzportért. Például· ha patkányoknak intravénásán adagolunk fioretint, akkor csökken a patkányok agyában a glükóz koncentráció (Síroké, 14. kötet, 388. o. (1983)}. Ezért, ha hosszabb ideig adagolunk florízlnt, akkor ennek különböző szövetekre lehet káros hatása és ezért nem használták eddig a florizlní a ntidiabefl kuniként
A találmány tárgya olyan 4*-1>S szénatomos alkilpropiofenon-származék, amely vizeletglükóz növelő hatást mutat, mert gátolja a vese íubuláris glükóz ujrafelszivódását és kiváló hipoghkémiás hatással rendelkezik és egyidejűleg aglikonjának gyenge elősegített diffúziós típusú glükóz transzportéi gátié hatása van. A találmány további tárgya eljárás az ilyen propiofenon-származék előállítására. A találmány kiterjed továbbá egy hipoghkémiás szerre, amely a találmány szerinti propiofenon-származékot vagy gyógyászaiiíag elfogadható sóját tartalmazza hatóanyagként,
A találmány tárgya (I) általános képletű propiofenonszármazék, ahol jelentése hidroxli-csoporf, 2-6 szénatomos aíkanoíloxl· vagy 1-8 szénatomos alkcxi-karbondoxi-csoport, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és jelentése p-D-glükopiranozil-, 2-0-(2-6 szénatomos aikanoil)-p-D~glükoplranozii-csoport, 2,3-01-0-(2-8 szénatomos aíkanöii)~8~D-glüköpíranozll-csoport, 4-0-(1-8 szénatomos aIköxí-karhonílMW-glükopjranoziI-csoport, 8-0-(2-6 szénatomos aikanoílj-jl-D-giükopiranozil-csöport, 8-0-(1-6 szénatom o e a I k ο x i - 2 - 6 szénatomos a I k a η o i 1) - p - D - g I ű k o p i r a η ο ζ 11 -csoport, 6-0-( 1-8 szénatomos aíkoxÍ-karboníl)-p~D-glükopl❖ φ ranozil-csoport, 6-0-(1-6 szénatomos aíkoxl-1-S szénatomos alkoxi-karbonü)-p-D-glükopiranozü-csoport, 4,6-0-(1-16 szénatomos alkoxí-1-6 szénatomos aiküidén)-p-D-glükopÍranozil-csoport, érö-O-föszflniko-p-D-giükoplranozil-csoporf, vagy gyögyászatílag elfogadható sója.
A találmány szerinti (t) általános képietü vegyületekben ha OX jelentése védett hidroxücsoport, a védőcsoport bármilyen fenoios hidroxílcsoportot védeni képes csoport lehet, előnyösen 2-6 szénatomos aikanoü-oxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxik a r h ο η 1I ο χ i - c s o po rt.
Az (I) általános képleté vegyületek közül, ha Z jelentése βD-giükoplranozli-csoport, ahol egy vagy több hidroxücsoport védve van, a védőesoportot könnyen el tudjuk távolítani ismert módon, pl. savas kezeléssel, hidrolízissel, redukcióval, stb. A βD-glükopiranozil-csoportban, ahol egy vagy több hidroxücsoport a fent említett védőcsoporfokkal védett, lehet (1) β-Dglüköpiranozü-esoport, ahol egy vagy több hidroxücsoport acüezve van, (ii) egy β-ö-giükopiranozü-csoport, ahol két hidroxücsoport együtt egy (1-8 szénatomos alkoxi)-(1~8 szénatomos alkIlidén)-diox.!-csoportot vagy foszfiniko-dioxl-osoportof képez ezek védőcsoportjaival együtt, és (i'ü) egy β-Dgiükopiranozü-csoport, ahol egy vagy két hidroxücsoport acüezve van és a másik két hidroxücsoport együtt 1-6 szénatomos alkoxi-1-δ szénatomos aikliidén-dioxi-, benzilidén-dioxivagy íoszfsniko-dioxi- vagy karhonü-dioxi-esopoílöi képez a védőcsoportjaival együtt. Azonban a β-D-glükoplranozü-csoport hldroxücsoportjainak védőcsoportjalt nem kívánjuk korlátozni a fenti védöosoportokra és ez bármilyen lehet, amelyet a jelen ve-
gyűiet élő szervezetbe történő adagolása után könnyen el lehet távolítani és, amely a β-D-gíökopiranozH-csoport hídroxilosoporfját adja, vagy elősegíti a kívánt vegyület élő szervezetbe történő felszívódását, vagy megkönnyíti a jelen vegyület élő szervezetbe történő adagolását, vagy fokozza a találmány szerinti vegyület olajban és/vagy vízben történő oldódását.
Ha a β-0-glükopiranozll-csoport bídroxilcsoportját acHezzük, az ac/lcsoport előnyösen 1-6 szénatomos alkanoil-, (1-6 szénatomos aikoxi)-(1-6 szénatomos alkanoll)-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbomh·, (1-6 szénatomos aíkoxi)-(1~6 szénatomos alkoxij-karbonil- vagy aril-karboniicsoporf, pl. benzoilcsoporf, vagy aminosav maradék, amelyet úgy állítunk elő, hogy a megfelelő aminosav karboxílcsoportjárői a hidroxilcsoportot eltávolítjuk (ahol a maradékban az amino- és/vagy karboxilés/vagy hldroxilosoportok ismert védöcsoporttal lehetnek védve). Az aminosav maradék olyan csoport lehet, amelyet úgy kapunk, hogy a természetes aminosav, pl, aszpartinsav, glufaminsav, giutamín, szerin, szark.oz.in, prolin, feml-alanin, leucin, izoleuoin, glícm, tríptofan, cisztein, hisztidin, tirozín vagy vaiin, vagy ennek antlpódja vagy ennek racém vegyüíete karboxll-osoportjárőí a hidroxilcsoportot eltávolítjuk,
Ha Z jelentése β-0-giükopiranozil-csoport, ahol a β-DgSükopiranozii-csoporf két hidroxíícsoportja együtt egy (1-6
| szénatomos aikoxi)· | -(1-6 szénatomos) alki | lídén-dioxi-, benzili- |
| d én - d i ο χ 1 -, fos z fi η i k i | o-dlcxi- vagy karbonll-d | 11 ο χ 1 - c s ο ρ o r t o t k é p e z |
| a védocsoportokkai | együtt, akkor a β-D-g | lükopiranozll-csoport |
| olyan β-D-glükopín | snozil-osoport lehet, | ahol a ó-D-olüko- |
*♦ piranozli-csoport 4- és 6-hidroxiIcsoporfja együtt a védőcsoportokkal egy (1-6 szénatomos atkoxí)-(1~6 szénatomos alkhidén)dioxi-, benzUldén-dloxi-. foszfiniko-dioxí- vagy karbonil-díoxicsoportoí képez. Az Ilyen p-O-giükopiranozil-csoport a következő képletű lehet:
ahol R7 és R8 közöl az egyik hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkiicsoport és a másik 1-6 szénatomos alkoxi-csoport, vagy R7 és R8 közül ez egyik hidrogénatom és a másik fenilcsoport, vagy R7 és R8 együtt oxocsoportot képez,
Ha a p-D-grükopíranozil-csoport két hidroxilcsoportja együtt egy <1-6 szénatomos alkoxi)-(1~6 szénatomos alkihdén)-dioxi~ -osoportot képez a védőcsopörtjaivat, akkor az (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkilldénj-dtoxi-csoporf előnyösen egy 1-(1-8 szénatomos atkoxl)-ethidén~díoxi-csoport, még előnyösebben egy 1-metoxi-etihdén-dio.xi- vagy 1-©toxi-etthdén-díoxicsop őrt.
Az (!) képletben V jelentése előnyösen 1-4 szénatomos alkii-, még előnyösebben metil- vagy etilcsoport.
Áz (!) általános képletű vegyűletek közöl előnyösek azok a vegyűletek, ahol 2 jelentése β-0-glűkopiranozil-cspport, ahol egy vagy több hidroxilcsoport adott esetben acilezve lehet egy 1-6 szénatomos alkanoil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonh-, 1-8 szénatomos atkoxi-1-δ szénatomos alkanoil- vagy (1-6 szénatomos alkoxl)-(1-6 szénatomos aikoxij-karbonilcsoporttal, vagy ««V* *** * » * ***
-7♦ · egy li-D-glükopíranozU-csoporí, ahol két hidroxiicsoport együtt egy (1-6 szénatomos alkox1)-(1~6 szénatomos alkllidén)-dioxlvagy foszfiníko-dioxl-csoportot képezhet a védöcsoportjalval együtt.
Még előnyösebben a találmány szerinti vegyüietek olyan (I) általános képietü vegyüietek, ahol 2 jelentése β-D-glükopiranozll-osoport, ahol a 2-hldroxü- vagy 2- és 3-hidroxlicsoport vagy é-hidroxilosoport vagy a 8-hldroxllosoport adott esetben aoilezve lehet egy 1-6 szénatomos alkanoil-, 1-6 szénatomos aíköxi-kadbonil-, 1-6 szénatomos atkoxi-1-δ szénatomos alkanoil-, 1-8 szénatomos alkoxl-1-8 szénatomos alkoxikarbonllcsoporttal vagy egy β-D-glükopiranozil-csoport, ahol a
4- és δ-hidroxilosöport együtt egy 1-(1-6 szénatomos alkoxí)-1-6 szénatomos alkilidén-dioxh vagy foszfiniko-dioxl-csoportot képez a védbosopontjaival.
A találmány szerinti (I) általános képietü vegyüietek közül előnyösek azok, ahol
OX jelentése hidroxiicsoport, 1-8 szénatomos alkanoll-oxi-, 1-8 s z é n a to mos a I k ο x i - ka r b ο η 11 - ο x i - cs o po rt, jelentése β-D-glűkoplranozll-, 2-0-(2-8 szénatomos alkanoil)-p-D-glükopiranozil~, 2,3-d 1-0-(2-6 szén atomos alkanoil)-p-D~glükoplranozil-, 4-0-(1-8 szénatomos alkoxikarbonil)-p-D-giükopiranozil-, 6-0-(2-6 szénatomos alkanöilj-p-D-glükopiranozil-, 6-O-(1~8 szénatomos alkoxikarbonM)-p-D-glükopiranozil-, 6-0-(1-8 szénatomos alkoxi2-6 szénatomos aÍkanoii)-p-D~giükopiranozil·, 8-0-(1-6 szénatomos alkoxl~1~8 szénatomos alkoxi-karbonilj-p-Dglükopiranozil·, 4,6-0-(1-(1-6 szénatomos alkoxl-1-8 szén«· ί « X Φ X « · Λ * ♦ ♦ ΦΦ «
Φ *
XX * φ X ΧΦ φ *φφ
X atomos alkmdénj-p-D-giükopiranozll· vagy 4,8-O-foszfinikoβ - D - glüko piranoz 1 I - c s opo r t,
Még előnyösebb (I) általános képietö vegyületek azok, ahol
OX jelentése hidroxílesoport vagy 2-8 szénatomos aíkanöil-oxícsoport,
Z jelentése β-D-glükopírsnozü-csöport 2,3-01-0-(2-6 szénatomos alkanon)-3-D-glükopíranozB-csoport: 4-0-(1-6 szénatomos aíkoxi-karboníi)-p~D~glükopjranozU-csoport, 8-0-(16 szén atomos aikexi-karbonílj-p-D-glűkopiranozil-csoport,
4.6- 0-(1-(1-6 szénatomos alkoxi)-1 -6 szénatomos alklHdén}β - D - g I ű ko ρ I r a η o z i I - vagy 4,6~O -f o szf Iη I kο - β - D g l ü k ο p íra η o z I I ~o s ο p © r t,
Áz (1> általános képietö vegyületek közül előnyösek továbbá azok, ahol
OX jelentése hidroxílesoport,
Y jelentése metil- vagy efiíosoporf,
Z jelentése β-D-glükopiranozíl-, 4-0-(1-8 szénatomos alkoxikarbonhj-^-D-giükopiranozH-, 8-0-(1-6 szénatomos alkoxíkarbonil)-p~D-glükopíranozil-, 4,6-0-(1-(1-8 szénatomos slkoxi)-1-8 szénatomos alkUidénj-p-D-glükopiranozil- vagy
4.6- 0 -foszfl η s k ο -β - D - g 1 ük ο p i ranozl l-csoport.
Különösen előnyös (!) általános képletű vegyületek azok, ahol
Z jelentése β-D-glükopiranozíl- vagy 8-0-(1-6 szénatomos alko-xi-karbonlO-p-D-glükopiranozh-csoport.
Áz (!) általános képletű találmány szerinti propiofenonszármazékokat vagy szabad formában vagy gyégyászalHag elfogadható sója formájában alkalmazhatjuk. A gyögyászatilag elfőgadhafó só lehet alkálífémsö, pl. nátnumsó, vagy szervetlen savval képezett só, pl. bídrokloríd, vagy szerves savval képezett só, pl. tozilát.
Az (I) általános képletű propiofenon-származékok vagy gyógyászatilag elfogadható sóihoz tartoznak a belső sók Is vagy a szolvétok es hidrátok.
Az (!) általános képletö vegyüieteket vagy gyógyászatilag elfogadható sóit adagolhatjuk orálisan vagy parenterálísan és előállíthatok gyógyászati készítmény formájában, gyógyászatilag elfogadható hordozóval vagy hígítóval Összekeverve, mely utóbbiak alkalmasak orális vagy parenferáils adagolásra, A gyógyászatilag elfogadható hordozó vagy hígító lehet pl. kötőanyag, pl. szirup, gumiaráblkum, zselatin, szóróit, tragant mézga, polivinH-pirrohdon, stb., vagy segédanyag, pl. laktőz. szacharóz, kukoricakeményitő, káliumfoszfát, szerbit, glicin, stb,, vagy kenőanyag, pl. magnézium-sztearáf, falkum, pohetHén-ghkol, szilíoium-dioxld, stb., szétesést elősegítő szer, pl. burgonyakeményítő, stb., nedvesrtőszer, pl. náfrium-laurll-szulfát, stb. Ezek a gyógyszerkészítmények szilárd készítmények formájában állíthatók elő, pl. tabletta, granulátum, kapszula, por, stb., vagy előállíthatok folyékony készítmények is, pl. oldat, szuszpenzió, emulzió orális adagolás esetén. Parenferáils adagolásnál a gyógyszerkészítmény lehet kúp, injekciós készítmény vagy intravénás csepegtető készítmény, amelyben injekciós desztillált vizet, fiziológiás sóoldatot és vizes glükózoidafot, stb. használunk.
Az általános képletö vegyül vagy gyógyászah lag el fogadható sóját az adagolás módjától, a beteg korától, tesfsú- 10 lyátói és állapotától· a betegség súlyosságától függően adagolhatjuk adott dózisban, amely 0,05 - 3Ö mg/kg/nap, előnyösen 0,5 - 15 mg/kg/nap között változik orális adagolás esetében. ParenteráOs adagolásnál az (I) általános képletű vegyület dózisa 0,005 » 30 mg/kg/nap, előnyösen 0,05 - 3 mg/kg/nap között változhat.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, ha egy (II) általános képlete vegyületet, ahol a szubsztltuensek jelentése a fenti, redukáljuk és adott esetben a terméket gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk,
A redukciót végezhetjük ismert módon, pl. fémhldrlddei vagy katalitikus redukcióval, stb. Például, a fémhidriddel végzett redukciót úgy végezhetjük, hogy egy fémhidridet oldószerben használunk és a katalitikus redukció során atmoszférikus hidrogén gáznyomáson alkalmazzuk a katalizátort oldószerben.
A katalitikus redukciónál a katalizátor lehet bármilyen ismert katalizátor, pl. palládium/csontszén, platma/csontszén, platina-öxid, Raney-nikkel, A benzofurán gyűrű kettős kötésének redukálásának megelőzésére hozzáadhatunk egy olyan anyagot, amely csökkentheti a katalizátor katalitikus tulajdonságát, ilyenek pi. az aminek, pl. 4-(N.N-dlmetil-aminoj-pIndin, N,N~dimetii~ anilin, anilin, dlpropii-amm, diizopropii-amln, morfolin, piperazio, dlelklohexil-amin, piperídin, plrrolídin, vagy amldok, pl. Ν, N - d 1 m e t i I - a c e t a m i d.
Ha fémhidriddel redukálunk, akkor a fémhidrid bármilyen fémhidrid lehet, amely redukálja a szén-szén kettes kötést. Azonban előnyős olyan íémhidfldek alkalmazása, amelyek nem redukálnak egy ketont, pi. ilyen a nátrium-teiiurinm-hidrld
-11 (NaTeH), melyet a Sy.nthesís 545. oldal (1978) irodalmi helyen leírt módszerrel állítunk elő. A náíriem-teHuríum-hidridel rendszerint 1-3 mól ekvivalens, előnyösen 1-1,5 mól ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk 1 mól ekvivalens (11) képletö vegyüJetre vonatkoztatva.
A redukció során az oldószer bármilyen lehet, amely nem zavarja a redukciót, pl. szerves oldószer, pl. alkohol, pl. metanol, etanol, vagy éter, pl. íeíraimdrofurán. észter, pi. etil-acetát, szerves sav, pl. ecetsav, vagy az ilyen szerves oldószerek és víz elegye.
A redukciót végezhetjük hűtéstől melegítésig, eiőnyösen 10 cC-tól 30 cC-íg.
A találmány szerinti (II) képletö kiindulási anyagot úgy élűthatjuk elő, ha egy (V) képletü vegyületet, ahol Z^ β-Dglűkopiranozil-osoport, ahol a hidroxilcsoport adott esetben védve lehet és a többi szubsztituens jelentése a fenti, 5-formilbenzofbjfuránnal kondenzálunk és adott esetben a termékben lévő mdroxhesoporiot védhetjük.
Ha az (V) képletö kiindulási anyagban 2' jelentése β-Οglükopíranozil-csoport, ahol a hídroxHcsoportok védve vannak, a p-D-glökopíranozil-csoporf tud roxi lesöpört) ama k védőcsoportja bármilyen szokásos hidroxii-védőcsoport lehet, pl. 1-8 szénatomos alkanoii-, pl. acetücsoport.
Az (V) képletü kiindulási anyag és az 5~formil-benzo(b]furán kondenzálásáí Ismert módon végezhetjük pl, megfelelő oldószerben, pl. szerves oldószerben, pl. metanolban, etanolban, vagy ezen szerves oldószerek és víz elegyében, bázis, pi. alká- 1? t jU.
íífém-hldroxíd, pl. kálíum-hidroxid jelenlétében hűtéstől melegítésig, különösen 10-30 °C-on.
Ha az igy kapott termék hidroxilcsoportját védjük, akkor ezt Ismert módon hajtjuk végre, vagy az 1) - 5) eljárásokban leírt módszerrel vagy ezek kombinációjával hajtjuk végre.
A fenti eljárás során kapott (II) képietü vegyületet alkalmazhatjuk a találmány szerinti redukció során további tisztítással, de anélkül is használhatjuk.
A (Ii) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló (V) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, ha egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol Y jelentése a fenti, 2,3,4,6-tetraÖ - a c e ti I - a - D - g I ü k ο p í r a η ο ζ ί I - b r o mi d dal k ο n d e η z á Iu n k bázis h ο z záadásávaí, kvatemer ammóníumsó jelenlétében vagy anélkül, megfelelő oldószerben, és adott esetben a termék SZ-fenolos hidroxil csoportját védjük.
Az oldószer lehet bármilyen, a reakciót nem zavaró oldószer, pl. halogénezett szénhidrogén, pl. kloroform, aromás szénhidrogén, pl. toiuol, keton, pl. aceton és víz.
A kvatemer ammoníumsó lehet egy tetra-1-6 szénatomos aíkil-ammőníum-balogenid, egy tetra-1-6 szénatomos alkilammónium-hidrogén-szulfát, benzil-trl-1-6 szénatomos aikilammöníum-haíogenid, stb. Ezek közül előnyös a benzÍMfi-1-8 s zé n a ί o m o s alki I - a m m ő η i u m - k I o r i d.
A bázis lehet pl. alkálifém-hidroxid, pl. nátrium-hidroxíd, káhum-hldíoxid; alkálifém-karbonát pi kálium-karbonát, nátriumkarbonát; kadmlum-karbonát, stb. A reakciót hűtéstől melegítésig hajthatjuk végre.
- 13A reakciót végrehajthatjuk pl. I) úgy, hogy egy (VI) képletö vegyüietet 2,314,8~íefra-O-acetil~a-D-gJükopiranOzil-brom!ddai reagáltatunk megfelelő oldószerben, pl. vizes aceíonban, kálium·· hidroxid jelenlétében, és adott esetben a termék hidroxilcsoportjait védjük, lásd a J. Med. Pharm. Chem. 5, 1045. o. (1962); vagy ii) a (VI) képletü vegyüietet visszafolyató hűtő alatt m e 1 e g í t h etjük 2,3,4,8 -- í e t r a - Q -- a c e 1Η - α - D - g í ö k o ρ i r a n oz i I bromiddal megfelelő oldószerben, pl, aromás szénhidrogénben, pl. tolódban, kadmium-karhonát jelenlétében és adott esetben a termék hidroxiiosoportjait védhetjük a Carbohydrate Research, 70, 313. o. (1979) szerint; vagy iii) a (VI) képletü vegyüietet 2,3>4,6-ΙδίΓ3-0-3θβΙΠ-α-0~^ίϋΙ<ορΐΓ8ηοζΙΙ-ότοΓηίόά3ΐ reagá Itatjuk megfejelő oldószerben, pl, halogénezett szénhidrogénben, pl. kloroformban, vagy hozzáadunk kis mennyiségű vizet, kvaterner ammoniumső, pl. benzil-trlbutfl-ammónium-klorid jelenlétében és alkálifém-karbonát, pl. kálium-karbonát jelenlétében, és adott esetben a termék hidroxilcsoportjaif védhetjük.
A 6'-fenoios hidroxllcsoportot ismert módon védhetjük.
A (VI) képletü vegyüietet. ahol Y metllcsoport, a J. Org. Chem., 29, 280Ö. o. (1984) szerint állíthatjuk elő, vagy orclnol acetifezésével és a kapott orcinoi-dlacetátot Freis átrendezésnek vetjük alá megfelelő oldószerben, pl. klór-benzolban, vagy oldószer nélkül Lewis sav, pl, aiumlnlum-klorid jelenlétében.
A (Vi) általános képletü vegyüietet, ahol Y 1-6 szénatomos alkilcsoport és amelynek 2 vagy több szénatomja van, az 1. reakcióvázlat szerint áílithatjuk elő, ahol Y' 2-8 szénatomos alkenilcsoport és a többi szubsztituens jelentése a fenti.
χ· >
Azaz a (VS) képletü vegyületet a következő lépésekkel állítjuk elő:
i) 3,5-dimetoxi-aniünt diazónium-sőjévá alakítunk nátrium-nitr?t alkalmazásával ecetsavban, sósav jelenlétében és a terméket káüum-jodiddaí reagáltatva dimetoxi-jód-benzolt kapunk;
ii) A dimetoxi-jód-benzoh ecetsavban hidrogén-bromiddai kezelve d e - m e 111 e zz ö k;
ül) a termák fenolos hídroxllcsoportját ecetsav-anhidrlddel acetüezve a disceíoxl-jöd-benzolf kapjuk;
iv) a díacetoxi-jód-henzoít tri-hutií-1-δ szénatomos alkenil ónnal reagáltatjuk palládium-katalizátor, pk dikiór-bisz(trifenilfcszfm)palíádium(ir) jelenlétében, és igy (VII) képletű diaeetoxi1-6 szénatomos alkenil-benzolt kapunk;
v) a (VII) képletü vegyületet katalitikusán redukálva (Vili) képletű diaeetoxi-1~6 szénatomos aíkil-benzoit kapunk;
vi) a (Vili) képletű vegyületet Freis-féle átrendeződéssel Lewis sav, pl. alumlnium-kíorid jelenlétében kezeljük.
A (Vili) képletű diacetoxi-1-6 szénatomos alkü-benzolt a 2. reakciővázíat szerint állíthatjuk elő, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti.
A (Vili) képletü vegyületet a következő lépésekkel kapjuk;
I) a 3,5-dímefoxi-benzaldenldet Wlttig-reakclőnak vetjük alá és igy dimeíoxi-1-6 szénatomos aikenii-benzoit kapunk;
ii) a kapott dlmetoxi-1-8 szénatomos alkenü-benzolt katalitikusán redukálva dimetoxl-í-S szénatomos aikü-benzolt kamuk
- 1:
Ui> a dimetoxi-1 -8 szénatomos alkil-benzolt hidrogénPromlddal kezeljük ecetsavben és igy de-metilezve a dihidroxi1-8 szén atomos aikil-benzoli kapjuk:
iv) a dlhidroxi-1-8 szénatomos aikil-benzoit ecetsavanhidriddel acetilezve kapjuk a (Vitt) képletü vegyületet.
A 1-6 szénatomos alkiiesoport kifejezés egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkiicsoporfoi takar a leírás során, pl. metil-, etil-, propil-. botilcsoportot, előnyösek az 1-4 szénatomos alkllcsoportok. A 1-6 szénatomos alkoxicsoport egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos lehet, pl. metoxi-, etoxi-, propoxi-, buloxicsoporf, előnyösen az 1-4 szénatomosak, A 1-6 szénatomos alkanoílcsoport egyenes vagy elágazó láncú 2-6 szénatomos alkanoílcsoport lehet, pi. acetil-, propionil-, butiriiesoport, előnyösek a 2-4 szénatomosak. A 1-6 szénatomos alkllldéncsoport egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos lehet, pi. metilidén-, etilidén-, izoproprhdéncsoport, stb., előnyösek az 1-4 szénatomosak.
A leírásban és az igénypontokban a β-D-giükopbanozilcsoport szerkezete a következő:
/“-0 (OK v
OH ÖR
- 18 A találmány további részleten a következő példákkal és reí e r e n c I a p é I d á k k al ί 11 u s z t r á I j u k,
120 g .2’-(2,3.4,8-tetra-O-acetÍi~p~D>glökopiranOzH-ox}}'6·’'nídroxi-4’-mefd~acetofenont feloldunk 1.2 liter etanol és 240 g 50 %-os vizes kálium-hidroxid oldat hűtött elegyében és hozzáadunk 42,4 g 5-formíl-benzo[bjfuránt, és az elegyet szobahőmérsékleten argonatmoszférában egész éjjel keverjük. Az oldathoz hozzáadunk 2S,5 g 4-dlmeííl-amíno-plrldínt és 23,.58 g 10 %os platina-esontszenet és az elegyet szobahőmérsékleten 4,5 óra hosszat hidrogéngáz atmoszférikus nyomásán keverjük, A katalizátort leszűrjük, a szürletet toluollal mossuk, 18 %-os sósavval jegesités közben megsavanyítjuk. Az elegyet etilaoetáttai extraháljuk, a szerves fázist ezt követően vízzel, majd telített vizes náfrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül telített vizes nátnum-kloríd oldattal mossuk. A mosott vizes fázist etiiacetáttal extraháljuk, a szerves rétegeket egyesítjük, szárítjuk, csökkenteti nyomáson bepároljuk. A maradékot víz és etanol eiegyéből kristályosítva 82,4 g 3-{8~benzo[fe]furanii)-2’-(P-Dg l ü k ο p I ra η ο z ί I - ο x i) - 6 ’ - h I d r ο χ i - 4 * - m e 111 - p r ο p i o fen ont kapun k, amely 152,4-154 °C-op olvad.
| ESi-MS (m/z): 478 i | íiiWNIMl | |||
| ÍR (nujol, cm'1}: 35C | >0, 3350, 3270, 1530 | |||
| NMR (DMSO-ds) 8: | 2,24 Í3H, s}, 3,00 (2H, | t, d ~ | 7,4, d | egy- |
| ség, kapcsolási állandó | Hz, továbbiakban azonos), 3 | ,1-3,5 | (7H. | |
| mü, 3,71 (IH, dd, J - 2 | :,.0, 5,5, 12), 4,59 (IH, | t, d | 5,8), | 4,98 |
| (IH, d, J « 7,3), 5,85 (1 | H, d, d - 5,1), 5,12 (1H | , d, a = | 5 4,8), | 5,29 |
| (IH, d, J -* 5j), 6,40 ( | ÍR, d, J ~ 0,4), 8.54 ( | IH, s), | , 8,88 | (1 H, |
ι.
- 17dd, d « 0,9, 2,2), 7,22 (1Η, dd, d * 1,8, 8,4), 7,48 (1Ή, d, d
8,6), 7,83 (IH, d, d * 1,5), 7,93 (IH, d, d « 2,2), 11,90 (IH, s).
1) 2,50 g 3-(5-Ρ€ηζο[8]?υΓ3ηί1)-2’-(β-0~οΙϋΙ<ορίΓ3ηοζ!ΐ-οχϊ)S’-hidFoxi-é’-metil-pFöplGfenont feloldunk 20 ml aceton-ban és hozzáadunk 2,13 g káhum-karbonátot és 933 mg allll-bromídot és az elegyet 8 óra hosszat forraljuk vísszafolyató hűtő alatt. Hűtés után a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, az elegyet etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szántjuk, csökkentett nyomáson bepároijuk. A kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Oldószerként kloroform és metanol elegyét használjuk. 1,63 g 3-(5-béhzo[b]furanH)-2’-(>-Dglükopiranozii-oxij-S’-allil-oxi-é'-metil-propiofenont kapunk.
ESI-MS (m/z); 521 [{M*Na)+], 518 [(M + NH4fl
ÍR (tisztán, cm'1): 3019, 1691, 1809
NMR (DMSO-ds) δ: 2,23 (3H, s), 2,92-3,02 (2H, m), 3,043,32. <8H, m), 3,40-3,50 (1H, m), 3,68-3,74 (1H, m), 4,50 dt, d ~ 1,5, 5,0), 4,57 (2H, széles t), 4,87 (1H, d, d = 7,7), 5,03 (IH, d, d ~ 4,8), 5,09 (IH, széles d), 5,16 (IH, ddl, d = 10.4,
1,7, 1,5), 5,23 (IH, széles). 5,28 (1H, ddt, d ~ 17,4, 1,7, 1,5), 5,90 (IH, ddt, d « 17,4, 10,4, 5,0), 5,58 (IH, s), 8,88 (1Η, s), 8,88 (IH, dd, 3 a 0,9, 2,2). 7,18 (IH, dd, d a ÍJ, 3,<4), 7,45 (IH, d, d « 8,4), 7,49 (1H. d, d a 1.3), ?;93 pH, d, d a 2,2).
2) 50 0 mg 3~(5 -benzo jbjíuran i 1) -2'-( p - D -g I ü köp í ra noziloxi:)-8'-aHU-öxi-4í-métH-propi:ofenönt feloldunk 5 ml 2,4,8 koüldinben és az elegyet lehűtjük szárazjég/aoeton elegyében 40 *C~ra, majd hozzácsepegtetjük 114 mg kiorhangyasavmetíiészter 0,5 mi diklór-metános oldatát keverés közben. Az
X >
18elegyet -40 c'C-on 1 órát keverjük, majd szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük, A reakcióelegyet 10 %-os vizes oítromsav hideg oldatába öntjük, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároijuk. A kapott maradékot szilikagéi oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Oldószerként kloroform és metanol elegyét használjuk, 487 mg 3-{5-benzo[bjfuranii)-2’~(6-O-mefoxikarbonil-jf-D-glükopíranozil-óxIj-e’-allíl-oxi^'-metii-prOipíofenont kapunk.
ES1-MS (m/z): 579 [(M+Naf
IR (tisztán, cm'1): 3401, 1751, 1809
NMR (ÖMSO-dg) δ: 2,27 (3H, sj, 2,92-2,99 (2H, m), 3,023,32 (5H, m), 3,57-3,82 (1H, m), 3,64 (3H, s), 4,13 (1H, dd, J =
6,8, 11,4), 4,38 (IH, dd, 3 « 1,7, 11,4), 4,50 (2H, dl, 3 - 5,0, 1,5), 4,91 (TH, d, 3 ~ 7,7), 5,16 (1H, ddl, 3 = 10,6, 1,8, 1,5),
5,21 <1H, d, 3 ~ 5,0), 5,26 (IH, ddt, 3 ·= 17,4, 1,7, 1,6), 5,35 <2H, d, 3 « 5,7), 5,89 (IH, ddt, 3 17,2, 10,6, 4,9), 6,57 (IH, s),
6,81 (IH, s), 6,87 (IH, dd, 3 ~ 0,0, 2,.2),. 7,16 (1H, dd, 3 « 1,8, 8,4), 7,45 (IH, d, 3 8,4), 7,47 (TH, s), 7,93 (1H, d, 3 « 2,0).
3) 470 mg S-t'S-benzofbjfurariiij-S'-je-O-mefoxí-karbonli'pD-g.lükopifanozll-oxi)-6í-'afli1-oxl-4’-mefil-proplofenont feloldunk 7 ml acetonitriíben és hozzáadunk 17,7 mg díkiér~bisz(íriíeniifoszhn)-palládíum(ii)-t és 319 mg ammónium-formlátot és az elegyet visszafoiyatő hűtő alatt egész éjjel melegítjük. Hűtés után az oldódó anyagokat leszűrjük, a szürietet bepároljuk. A maradékhoz etll-acetátot és vizet adunk és az elegyet rázzuk, A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk. Csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot szilikagéi oszlopon kro* φ φφ φ « φ>
> φφφ φφ φφ φ φ φφφ» φφφφ
19matográfiásan fisztitjek. Oldószerként kloroform és metanol ©legyét használva 37Ö mg 3~(5~benzo[bjfuraniO-2*-(6~0-metoxiΚ3Γ0οηΙΙ~β~0~ρΐ0&ορΐΓ3ηοζ1Ι~οχί)~6,-ΗΙ0τοχΙ»4'-ητβΗ!·φΓορΙοί6ηοηΙ kapunk.
ESI-MS (m/z): 539 {(M+Na)+], 534 Í(M-NH4)*]
I.R (nujofban, cm'·): 3200-3500, 1714
NMR (OMSO-dg) 5; 2,23 (3H, s), 2,SS (2H, t, d « 7,4), 3,143.42 (5Β, m), 3,85 (3H, s), 3,83-3,69 (1H, m), 4,18 (1H, dd, d =
6,8, 11,5), 4,39 (IH, dd, J = 2,0, 11,5), 5,02 (1H, d, d = 7,5), 5.25 (1H, d, 3 « 5,0), 5,3? <1H, d, d = 5,3), 5,39 (1H, d, 3 ~ 5,3),
6.42 (IH, s), 8,50 (IH, s), 6,88 (1 B, dd, d «· 0,9, 2,2), 7,20 (1H, dd, d * 1,7, 8,4), 7,47 (IH. d, d = 8,4), 7,51 (1Ή, d, d = 1,3), 7,93 (1H« d, d ~ 2.2), 11,80 (IH, s).
3-9. Példa
1) A megfelelő kiindulási anyagokat a 2. példa 2) pontja szerint kezelve az 1-4. táblázatban felsorolt vegyüieteket kapjuk.
A táblázatokban előforduló kifejezések magyarázata: neat - tiszta each - mindegyik both - mindkét
-291, Táblázat
Iá no s képletű vegyületek !-'©ία·3· szám
Fizlkokém iái tulajdonságok
I). 2.28 (3H, ch3ch7ocoFAB-MS (m/z): 571 {í'M+H)T | ÍR (neat, ott*·): 3397, 1747, 1697, 1609 j NMR (DMSO-ds) δ: 1 ,15 (3H, t, 1 Is), 2.92-2.99 (2H, ra). 3.32-3.34 (5H, m), 3.61 Ul I m), 4.05 (2H, q, 1=7.1), 4.11 (IH, dd, 1=7.0. 11.7 i 4.37 (IH, dd, 1=1.7, 11.7), 4.55 (2ff, dt, 1=4 A i 1.5), 4.91 UH, d. 1=7.7), 5,16 (IH, ddt, 1=10.6,
I IX 1.5), 5.19 UH, d, 1=5.1), 5.25 (IH, ddp i 1=17.4, 1.8, 1.7). 5.38 (2H, d, 1=5.5), 5.89 (IH,
I ddí, 1=17.2, 10.6, 4.9), 6.58 (IH. s), 6.63 (IH, $).
I 6.87 (IH, dd, 1=0.9, 2.2). 7.16 UH. dd, 1=1.7, j 8.6), 7.45 (ÍH, d, 1=8,6), 7.47 UH, m), 7.93 UH, j d, 1=2.2)
I ESl-MS (m/z): 602 ((M+NH^j I ÍR Íneaí, «r*}: 3402, 1747, 1697, 1609 i NMR (DMSO-d6) S: 0.83 <3H, r, 1=7.5). 1,54 I m), 2.28 (3H, s). 2.92-2.99 (2H, m).
I m), 3,60 (IH, m), 3.96 <2H, dt, 1=1,3, 6.6), 4.11 I (ÍH, dd, 1=7.0. Π.7), 437 UH. dd, 1=1.7. 11.7), CH-4<CH,>,ÖCO- | 4.50 (2H, át, 1=4.9, 1.5), 4.91 (IH, d, 1=7.7), 5.16 i (1K ddí, 1=10,6, 1.8, 1.5). 5.21 (IH, d, 1=5.1). i 5.26 (IH, ddí. 1=17.2, 13, 1.7), 3.35 (2H. m), 539 í UH, ddí, 1=17.2, 10.6, 4.9), 6.58 UH. s), 6.62 i UK, s), 6.87 UH. dd, 1=0.9, 2.2). 7.16 (IH, dd,
11=13, 8.4), 7.45 (IH, d, 1=8.41, 7.4? (IH, d,
I1=2.0). 7.93 UH, d, 1=2.2)
3.03-3.32 (5H,
2, Táblázat (IA) általános képletö vegyületek
5~<1)
OCO~
Fi2Íkokémial tuiajdonságok i ESLMS (m/zk 602' ((NUNH4)H.............
I IR (seat, cnr*); 3400, 1743, 1698, 1609 t NMR '{DMSO-dg} S: i.15,Í.17 (3H each, beth d„ 1=6,5), 2.29 <3H, sk 2.93-2.99 (2H, m), 3.03-3.30 (5H, ra), 3.60 (IH, ddd, 1=2.0, 7.0. 9.0'X 4.10 (IH, | dd, 1=7.0, 11.5), 4.35 (IH, dd, 1=2.0, íi.5), 4.50 ’ (2H, dt, 1=5.0, 1.5), 4.70 (IH, beotsb 1=6.5), 4.91 (IH, d, 1=7.5), 5.16 (IH, ddb 1=10.5, 3.5. 1.5). 5.18 (IH, d, 1=5.5), 5.26 (IH. ddt, 1=17.5, 3.5, 1,5), 5.34 (2H, d, 1=5.5), 5.89 (IH, ddt, 1=17,0, 10.5, 5.0), 6.57 (1H, s), 6.63 (IK sX 6.87 (IH, dd, 1=1.0, 2.0), 7.16 (IH. dd. 1=1.5, 3.5), 7.45 (IH, d, 1=8.5), 7.47 (IH, d, 1=1.5), 7.93 (IH, d, 1=2.0) ő-(l) r * '«X-i
RROCOSS1-MS (m/s); 616 ({Ma-NH^N IR (nejei. cai4}: 3470, 3280, 1750, 1700·
NMR (DMSO-d4 6: 0.84 (3H. b 1=7.3), 1.27 (2H, ra), 1.51 (2H, m), 2.28 (3H, sX 2.96 (2H, m), 3.03.4 (5H, ra), 3.60 (IH, ra), 4.00 <2H, dt, 1=1.0,
6.6), 4.11 (IH, dd, 1=6.7, 11.6), 4.37 (IH, dd, 1=1,7, 11.5), 4.50 (2H, db 1=4,9, 1.5), 4.91 (IH, d, 1=7,7), 5,16 (IH,. ddt,. 1=10.5, 1.7, 1,5), 5.20 (IH, | d, 1=5.1), 5.25 (ÍH, ddt, 1=17.3, 1.7, 1,7), 5,34 I (IH, d, 1=5.3}, 5.35 (IH, d, 1=5.7), 5.89 (IH, ddt,
11=17.4, lö.S, 5.5), 6.58 (IH, s), 6.6.3 (IH, s), 6.87 I (IH, dd, 1=0.9, 2,2), 7.16 (IH. dd, 1=1.7, 8.4), ί 7.45 (IH, d, 1=8.5), 7.46 (IH, d, 1=2.0), 7.93 (IH, t Η γ—2 Ύ\
V vi v 4
-34 3.
általános képletű vegyűletek el aszóm
R1 'íz ika kémiai tulajdonságok
7-(1}
CH.COFÁS-MS {ra/z}: 541 [(k>H)N lR (neat enrh: 3400, 1741, 1700
NMR (DMSO’dg) S; 1.9.5 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.95-3.02 (2H, m). 3.03-3.32 (5H, ra), 3.55-3.62 UK m), 4.02 (IH, dd, >7.1, 11..9), 4.32 (IH, dd, ΗΛ H.9), 4.50 (2H, dt, J-5.0, 1.5), 4.90 <1K d, >7.5), 5.17 (IH. ddt, >10.6, 1.8, T5), 5,20 (IH, d, X.9k 5.26 UH, ddt, >17.4, 1.8, 1,71, 5.30 (IH, d, >55), 5.33 (IH, d, >5.5), 5.90 (ÍH, ddt, >17.2, 10.6, 5.0), 6.58 (IH, sk 6.62 (IH. s), 6.37 (ÍH, dd, >ö:,9, 2.2), 7.16 UH, dd. >1.7, 8.4),
7.45 (IH, d, >8.4), 7.48 (IH, d, >1.7), 7.93 (IH, .4
8-(l) ch>
ESI-MS (ra/z): 618
ÍR (neat,.csrÖ: 3400, 1750, 1700
NMR (DMSO-d6) S: 2.28 (3H, s), 2.9-3.4 (7H, ra), 3.22 (3H, s), 3.48· (2H, ra), 3.60 (IH, ra), 4.11 (IH, rak 4.13 (2H, m), 4.38 (IH, ra), 4.50 (2H, dt, >4.9, 1.6), 4.91 (IH, d, >7.7), 5,16 (ΙΉ, ra), 5.19 (IH, d, >5.1), 5.26 (IH, ra). 5.34 (IH, d, >5,5), 5.35 (1.H, d, >5.5), 5.89 (IK ra), 6.57 (IH, s),
6.63 (IH, sk 6.8? (IK dd, >0.9, 2.2), 7.15 UH, dd, >1.8, 8.6), 7,45 <1H, d, >8.6). 7.47 (lH,d, >2.3), 7.93 (IH, d, >2.2)
4. Táblázat általános képletű vegyűletek
CHjOCKCOI BSI-MS (m>k 588 j(M*NH,)*] | IR (seat. carK 3409, 1755, 1699, 1609 I NMR (DMSÖO δ: 2.29 (3K s), 2.94-3.00 (2H,
I rak 3,03-3.34 (5K ra), 3.23 (3K sk 3.58-3.64 (IK í ra), 3.93 (IK d, >16.5), 4.01 (ÍH, d, >1.6,7),
I 4.12 (IH, dd, >6,9, 11.7), 4.40 (IH, dd, >L8, i 11.7), 4,50 (2H, dt, >4,9, 1,5), 4,93 (IH, d,
I >7.5), 5.16 (IK ddt. >10.6, I.S, 1.5), 5.21 (IH, ! d, >5.5), 5.26 (IH, ddt, >17.4, 1.8, 1.7), 5.33 | (2H, ra), 5.89 UH, ddt, >17.4, 10.6, 5.0), 6.58 j (IH, s), 6.62 (IH, s), 6.87 (IH, dd. >0.9, 2.2),
7,17 (IK dd. >1.7, 8.4), 7.45 (IH, d, >8.4), 7.48 I (IH, d, >1.5), 7.93 UH, d. >2.0) <· φ >>·<* X5S.* λ'\«φ *<·£*
2) Az 5-8. táblázatban felsorolt vegyületeket a 2 példa 3) pontja szerint kapjuk.
általános képletű vegyületek
| ÍPéida- : | |||
| Iszám j | R! | ί Fiz | ikokémiai tulajdonságok |
| 1 · | FAS-MS (m | Zz): 531 (ÍM+H)*} i | |
| ÍR (nejei, cr | nri): 3300-3500. 1733 | ||
| NMR (DMS | 0O S: 1.15 (3R t, 3=7.1), 2.24 (3H, | ||
| 1 i | s), 2.99 (2H | , t, 3=7,4), 3.14-3.42 (5R m), 5.62- i | |
| V t | 3.69 (ÍR m | ). 4.06 (2H, o, 3=7.1), 4.14 (ÍR dd. | |
| 1 3--(2} 1 | €H3CROCÖ~ | 3=7.0, 11.7) | , 4.38 (ÍR dd. 3=2.2, II.7), 5.02 (IH. |
| d, 3=7.31 5. | 24 (ÍR d, 3=4.8), 5.36 (ÍR d, 3=5.5). | ||
| í { | y | 5,38 (ÍR d, | 3=5,3), 6.41 (ÍR s), 6.51 (IH, s), 6.S7 j |
f (ÍR dd. 3=0,9, 2.2), 7,20 (ÍR dd, 3=1.8, 8.4),
7.46 (ÍR d, 3=8.4), 7.51 (IR.d, 3=1,3), 7.93 (IH, d, 3=2.2), 11.8 (ÍR s)
4-07) *T ΐ ESI-MS (nVd): 562 ((NRNRMJ ί IK (aeat, cnrR 3432, Π46, 1631 I NMR (DMS0~dö) §: 0.83 (3R í, 3=7.4), 1.55 (2H,
I m), 124 (3R s), 2.99 Í2R t, 3=7.3). 3.16-3.33 i (3R m), 3.39 (2R m), 3.66 flR m), 3.97 (2H, t, (CRhOCO- [ 3=6.6), 4.14 (ÍR dd, 3=6.8, 11.7),. 4.38 (ÍR ml i 5.02 (ÍR d, 3=7.3), 5.25 (ÍR d. 3=4.8). 5.37 (ÍR I d, 3=5,31 5.40 (ÍR d, 3=5.11,6,41 (ÍR s), 6.52 ( (ÍR s), 6.87 (ÍR dd, 3=0.9, 2,2), 7.20 (ÍR dd, | 3=1.7, 8.4), 7.46 (ÍR d, 3=3.4), 7.51 (IH, d, 3=1.31 7.93 (IH, d, 3=2.2), 11.8 (IH, s)
- 30 β, Táblázat (IS) általános képletü vegyületek
izlkokémiai tulajdonságok i E31-M5 (m/'z): 562 Γ(Μ-:·ΝΗ4)Η [ ÍR (ηφΙ eírt 3-603, 3489, 342k 3291, 171 í, 1619 NMR (DMSO-dC δ: 1.15, 1.17 (3H eacfa, botfa d, 1=6.5), 2.25 (3H, sk 2.99 (2H, ----* .........
r-7 <'v (5H, mX 3,64 (ÍH, ddd, 1=2.0, 7.0, 9.0)·, 4.12 (IH. dd, 1=7.0, U.5), 4.36 (IH, dd, 3-2.0, 11.5), 4.7?
, (I.H, heptet 1=6.5), 5.02 (IH, d, 1=7.5), .5.24 (1H„ | d, 1=5.0), 5.37, 5.40 (IH sacfa, botfa d, 1=5.5), 6,40, f 6.52 (IH-each, botfa s), 6.88 (ÍH. dd, 1=1.0, 2.0), | 7.20 (IH, dd,. 1=2.0, 8.5). 7.46 (ÍH, d, 1=8.5), 7.51 I (IH, d,-1=2,0), 7.93 (IH, d, 1=2.0), 11.80 (IH, s)
TsSi-MS (m/z): 576 ((M+NH4)-] ’
ÍR (nujol, ot *); 3400, 1745. 1630 NMR (DMSO-d^ & 0.83 (3H, 11=7.3), 1.27 (2H, ra}, 1.51 (2H, ra), 2.24 (3H, s), 2.99 (2H, t, 1=7.6), 3.1-3.4 í5H, m), 3.66 {IH, m). 4.02 <2H, t, 1=6.6), 4.14 (IH, dd, 1=6,8, Í1.5X 4.38 (IH, dd, 1=1,5,
11.5). 5.02 (1H, d, 1=7.5), 5.24 (IH, á, 1=4,9),
5.37 (ÍH, d, 1=5.31, 5.39 íÍH, d, 1=5.1), 6,41 Í1H. s), 6.52 (IH, sX 6,87 (IH, dd, 1=1.1, 2.2), 7.20 {IH, dd, 1=1,7, 3.6), 7.46 (IH, d, 1=8.6), 7.51 (IH, d, 1=1.3), 7,93 (IH, d, 1=2.2), .11,80 (IH, s)
7. Táblázat (IB) általános képletű vegyületek
N3COFizika kémiai tulajdonságok
m.p, 86T ~ (fokozatosan bomlik)
FÁS-MS (m/N; 523
IR tojói, enrh: 3400-3500, 1738. 1713 NMR (DMSO-dá) 8: 1.97 (3H, s), 2.25 (3H, s). 2.99 £2H, ί, 7=7.7), 3.14-3.49 (5H, m), 3.63 (IH, m>. 4.03 (IH, dd, 3=7.1, 14.3), 4.44 (IH, 5,01 (IH. d, 3=7.5), 5.25 (IH, d, 3=4.8), 5.33 (IH, d. 7-5.5),. 5.39 (IH, d, 3=5.1), 6.41 (IH, s>. 6.51 (IH, s), 6.88 .8, 8.4), (IH, dd, 3=0.9, 2.2), 7.21 UH, dd, 3=
7.47 (IH, d, 3=S.4\ 7.52 (IH, d, 3=1,3), 7.94 (l.H, d, 3=2.2), 11,7 (IH, s)
ISI-MS (m/z): 578 ;[{M+NH4M R. (neat, an4): 3430, 1750, 1630 i NW (DMSCMM S: 2.24 (3H, s), 2.99 (2H, t, j 3=7,3), 3.15-3.45 Í5H, m), 3.21 £3H, s), 3.48 (2H,
I m), 3,63 cm, m), 4.14 (3H, m), 4.40 (IH, dd, 17=1.9, Π.4), 5.02 (IH, d, 3=7,3), 5.23 (IH, d, i 3=4.9), 5.36 (IH, d. 3=5.3), 5,38 (IH. d, 7=5.1), , 6.41 (IH, d, 3=0.7), 6.52 (IH, d, 7=0,7), 6,87 (IH, dd, 3=1,1, 2.2), 7.20 (IH, dd, 3=1.8, 8.4), 7.46 ’ (IH, d, 3=8.4), 7.51 (IH, d, 7=1.1), 7.92 (1K, d. 3=2.2), II.80 (IH, s) φ Φ A ·<· χ X Φ
Φ Φ Φ φ φ Α >
X Φ φ ΦΦ«Χ X <
X ΧΧ.ΦΦ Φ φ Φ *Φ ΦΦΧ -φ φ.φ χ φφ
8, Táblázat (18) általános képletű vegyületek
-γ-,,......,» ΐΡ s I u a - :
I 9-<2) I CHsOCftCO
Fízíkokémial tulaldorséook
m.p. 65-6830
E3Í-MS (m/z): 548 FíM+NH,)*} m (ηφί, cm-i): 3475, 175x7 Í63Ö
NMR (DMSO-áB δ; 2.25 (3H, s), 2.99 (2H, 0 >7.5), 3.ÍS-3.42 (5H, m), 3.24 (3'R s), 3.67 (ÍH, m), 3.96 (IH, d. >i6.5),. 4.02 (1.H, d, >16.?},
4.14 (ÍH, dd, >6,9, Π.7), 4,42 (IH, dd, >1.7, Π.7}, 5..Ö2 (1H,: d, >7.3), 5.26 (IH, d, 1=4.8),
5.36 (IH, á, >5.5), 5.39 (IH. d, >5.3), 6.41 (IH, s), 6.50 (IH, s), 6.88 (IH, dd, 3=0.9, 2.2),. 7.20. (IH, dd, >1.7, 8.4), 7.47 (IH, d, >8.4), 7.51 (IH, á, 3=1.5), 7.94 (ÍH, d, >2.2), 11.76 (IH, s)
400 mg 3-CS«ö'enzo(bKuraníl)-2‘-(^~D-g1ü:kopiranozil-oxi)-8>hrdroxí-A'-metli-propiofenont feloldunk 5 ml írt metil -ortoecetéiben és hozzáadunk 22 mg piridinium-para-toluoi•szulfonátot ás az elegyet szobahőmérsékleten agy óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet eW-aceíátt.al hígítjuk és telített nátrlum-hídrogén-karbonál oldatba öntjük. Az elegyet rázzuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk.. A maradékot szilikagéi oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, oldószerkánt kloroform és metanol elegyét használjuk. 320 mg 3-(5~benzoiíb]furanü)-2!-(4,6-0-(1~meto.xlβίίΙΙΟόη)-β-0-9ΐΰΚορΗ«ηοζΙΑοχΙ)-6’·-ηίόΓθχΙ~4>τ·=ΐίΙ~ρΓορίοί9ηοΩί kapunk.
ESI-MS (m/z): 537 [hM + Nafj, 515 (CM+Hfj íR (nuíOlOan, cm4): 3423, 1331
| - >M- | ||||
| IR (nujoíhan, cm'’): 3423, | 1831 | |||
| NMR (OMSO-ds) §: 1.40 ( | 3H, s), | 2,25 (3 | J**· '« | 2,99 (2Ή, t, J |
| = 7,5)--3)23 <3H, s), 3,26-3,8 | 2 (8H, | m), 5,1 | 8 (IH | , d, d ~ 7,7), |
| 5,38 (1H, d. J - 5,3), 5,81 (1 | H, d, d | <= 5,7) | 6,41 | (1H, s). 8,55 |
| (IH, s), 8,84 (1H, dd, d ~ 0,9 | ÍM j J J | 7,19 (11 | •4 -m ζη | J ~ 1,7, 8,4), |
| 7,47 (IH, d, J ~ 8,4), 7,51 (IM | , d, J ~ | 1,3), 7 | .94 (1 | H, d, J = 2,2), |
11,7 (1 Η, s).
1) 1,87 g 3-(5~benzo(bi7uraníl)-2!-(8-D-glukoplranozíi-oxl)~
6‘-bídröXf-4‘-metd-pm:pf:ofenont 36 ml diklór-metánban szuszpendálunk és hozzáadunk 78 mg para-toluol-szuhonsavat és 930 mg benzaídehid-dlmelií-aeetáit szobahőmérsékleten. Az elegyet 1,6 őre hosszai keverjük szobahőmérsékleten, majd csökkentett nyomásén bepároljuk és a maradékhoz etil-acetátot és telített vizes nátrium-hldrogén-karbonát oldatot adunk. Az elegyet rázzuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároijuk. A maradékot szílikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, oldószerként kloroform és acélon elegyél használjuk. 2,03 g 3-(5bsnzofbjíuranil)-2’~(4,6-0-bsnziíidén-3“D~glűkoplrsnc2zil~oxl)-6’~ hidrO'Xi~4’-metil-propiofenont kapunk.
| ESI-MS (en | z): 58 | 9 ({M^Naf} | , 547 [(M + H)*} | |
| IR (tisztán, | cm'5) | 3450, 183 | ||
| NMR (DMS | O-d,) | δ: 2,03 (3Ή | r*\ A< .'A1 kJ < í ~ 3,0 : Π, U J - | |
| 3,46 | (4H, m), 3 | ,53-3, | 70 (3H, m), | 4,23 (IH, m), 5,22 ( |
| 7.7), | 5.51 (IH. | d, J | = 4,9) 5,59 | (IH, s), 5,64 (IH, d |
| 6,42 | (IH, s), 8, | 59 (Ii- | i, s), 6,90 ( | IH, dd, J ~ 0,9, 2,2), |
4). 3.34J-X ΐ
.<· Λ Λ'
2,2), 11,80 dd, J = 1,8, 8,4), 7,38-7,53 (7Η, m), 7,95 (ÍH,. d, J « (IH, s).
2)' Á?OO g 3-(5-benzo[blfurenil)-2!-(4,6~0-benzilldén-p-0giüköpiranözH-öxi)~8Th1drax:M‘-maiH-pfO:piQíenont feloldunk 10 ml N, R-dimetíl-formamldban és hozzáadunk 747 mg tmldazoif és 827 mg tero-butíl-dímetíl-klór-szílánt. Az elegyet 13 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd jeges vízbe öntjük. Az elegyet etil-acetáttal extrabáljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk.. A maradékot szílikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, oldószerként, hexán és eth-acetát elegyét használjuk. 1,06 g 3-(5benzoíbjfuranil}-2,-(3~ö~t~buthdímetij-s2lhl-4,8-ö-benzíl idén-8D-glúko p Irán ozll-oxi )-8s~t~b úti l-dímeíll-szi.111 -oxl-4!-me ti 1propíofenont kapunk.
FA8-MS (m/z)' 797 ((M+Na)*j
IR (nujolban, cm*1): 3459, 1891, 1810
NMR (DMSO-ds) ö: 0„0i (3H. s), 0,08 (3H, s), 0,13 (6H, s), 0,66 (9H, s), 0,89 (9H, s), 2,28 (3H, s), 2,93-3,02 (2H, m), 3,043,15 (2H, m), 3,26 (IH, m), 3,44 (TH, m), 3,82 (2H. m), 3,74 <1H. t, J ~ 8,8), 4.18 (TH, m), 5,18 (IH, d, J ~ 7,9), 5,56 (1H, d, J = 7,0), 5,58 (1H„ s), 8,40 (IH, s), 6,71 (1H, s), 6,88 (IH, dd, J =
2,2), 7,17 (IH, dd, J
8,6), 7,36-7,49 (7H, m), 7,93 (IH.
3) 1.04 g 3-(5“ben2O(bj;íU'ranl:l}-2?-(3-O~f-but'íl-dmi.etil· szil 11-4,8-0-6οηζη^όη-β-0~ρίΰ^ρίΓοηοζΙΙ~οχ1)-6Μ~5υί II-drm sülszlul“Oxl-4’-metil-proplofenonf 5,4 ml piridinhen oldunk és 2,7 mi ecetsav-anhldrldet adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük és hűtött 10 %-os vizes citromsav olF \* < < <· ¢. <. <
dalhoz öntjük. Az eiegyet etií-acatáhal extraháijuk, a szerves fázist vízzel és telített vizes nátdum-hidrogén-karbonát oldattal mossuk;' szárítjuk ás csökkentett nyomáson bepároljuk. 1,09 g
3-(5-benzo[bjfuren Ι1)-2'>{2“'Ο3θβ·ΙΐΙ·3·Ό-:Ι-0αΐϋ~ύ!ηι«Ιϋ-δζΒίΙ-4(60~0δηζΗ^0η-β-0:^Ι·ΰΚορΐΓ3ηοζίΙ-οχΙ)-δ'*-Ι-0υ1Π-ύί,'η'©Ιί!-3ζ·ΠίΙ>οχΐ~ * -m e t Η - p r ο ρ I o f e η ο n t k a ρ u n k.
ESI-MS (m/z): 340 ((M-f-Nafj
IR (tisztán, om-'): 1753, 1705, 1809
NMR (DMSO-ds) §: -0,04 (3H, s), 0,00 (3H, s). 0,17 (3H, s), 0,78 (9H, s), 0,88 (9H, s), 2,02 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,80-3,02 (4H« m), 3,82 (IH, t, J - 9,0), 3,70-3,85 (2H, m), 4,04 (IH, t, J ~
9,2), 4,29 (1 H„ dd:( J ~ 3,7, 8,8), 4,93 (IH, t, J - 9,0), 5,38 (1H, d, J « 8,1), 5,65 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,85 (1H, s), 8,90 (IH, ad, J = 0,9, 2,2), 7,15 (ÍH, dd, d =· 1,8, 8,6), 7,37-7,47 (6H, m),
7,50 (IH, d, J ~ 8,8),. 7,94 (IH, d, d - 2.2).
4.) 1,07 g 3-(5-benzo(bjfuranil)-2,-(2-O-acetff-3-O-t-butliάίφ©ΐ!Η$ζΙΗΙ-4,8-θ40βηζΠ·ίόέ·η-β-0-9ΐΰΙ<ορ·ΪΓ8η0Ζί·|-'θ.χ:|)-δ,-Ι~0ο0ΐΟΙηιοίίΗδζ04-οχΙ-4,-ΓηβΗΙ~ρΓορΙοίοηοηΙ 23 ml tetrahidrofurán. és
2,3 mi eoetsav elegyáben oldunk és hozzáadunk 685 mg letra-nbutií-ammónium-nuaridöt, és az eiegyet szobahőmérsékleten 25 percig keverjük. A reakciéelegyel bepárcljuk, a maradékot feloldjuk etil-aoetáfbeo és jeges vízbe öntjük. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 983 mg 3-(5~benzoÍblfufánh)-2,-(2-Ö'-'aoatil'-'3-O»t'“butil-dimetii-S'Z!iil· 4,8-0-benzi hőén-β-D-giü köpi ranozii-oxi)-β’-hid roxi-4’-m etil pfoploíenont kapunk.
FA8-MS (m/z): 725 í(M-Ma)H
ÍR (tisztén, cm*’): 1753, 1634
NMR (DMSO-ds) 5: -0,05 (3H, s), 9,00 (3H, s), 0,78 (9H, s), 2,03 (3H, s), 2,24 <3H, s),: 2,92-2,99 (2H, m), 3,05-3,.11 (2Ή, m), 3,60 (iRM J « 9,1), 3,72 (IH, t, 3 * 9,3), 3,77-3,85 (IH. m), 4,04 (1H, m), 4,27 (1H, dd, J ” 4,2, 9,2), 4,95 (IH, t, J - 3,5), 5,46 (IH, d, J = 8,1), 5,64 (IM, s), 6,42 (1H, s), 5,52 (1H, s), 6,89 (1 H. dd, J = 0,9, 2,2), 7,20 (IH, dd, J * 1,7. 8,3), 7,36-7,46 (5H, m). 7,50 (IH, d, J - 3,3), 7,.51 (IN, m), 7.94 (1H, d, J ~
2,2), 10,7 (1H, s).
5) 958 mg 3-{5~bencojb)íufand}-27-(2~O-acelü-3-O-í-büín~ •dímetíi-szíh:l-4,6-O-benzilldén-p-D-glü.kö.piranozi'l-ox:i)-6í-hidroxl4*-mefil-propíofenont 35 ml ecetsavban oldunk és hozzáadunk 4 mi vizet és 75 mg para-toluol-szuifonsavat és az elegyet 4 napig keverjük szobahőmérsékleten, majd 700 mi jeges vízbe öntjük és etií-acetáttai extraháüuk. A szerves fázist vízzel mos-suk, szárítjuk, csökkentett nyomáson bepárcljuk, a maradékot szihkagéi oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, oldószerként kloroform és metanol elegyét használjuk. 420 mg 3-(5öenzo{bjfur3nü)-2‘-(2-O-acetii-p-D-g:lükoplranozn-oxi)-6,-hldroxÍ4*-metii-prapioíenont kapunk, op, 16 °C (fokozatosan olvad).
ESI-MS (m/z): 513 {(MxNH^R
IR (nujolban, cm-'): 3100-3510, 1752
NMR (DMSO-ds) 3: 1,99 ('3R, s), 2,22 (3H, s), 2,90-2,97 (2.H,
| rn), | 3,03- | 3,11 (2 | m), 3 | 21-3,31 | (IH, m), 3,42 | |
| 3,72 | r -í μ \ ‘ s | m), 4,6 | 7 ( | 1 Η, t, | J ~ 5,8} | 4,78 (1H, dd |
| 5,20 | / d Uu s ' } : ? | d, J ~ 8 | ,1) | , 5,23 | (IH. d, J | - 5,3), 5,36 ( |
| 6,39 | 7 Ί H4 \ ’ ; * | s), 6,52 | / r | H, s).. | 6,8 S (1 H | , dd, J ~ 0,9, |
| d Μ Μ , \2 ϊ | 7, 8,4), | 4 7 (1 | ί 20 | 8,4), 7,50 (1 | ||
| 7,93 | í 1 H | d, J - 2 | .•X \ | 1 9,86 (1H, a). |
ς. φΛ
12, Példa
1) 2.,-02 g 3-(5--benz.o(bjfurani:i)-.2,-(4!6-O-ben2indé-n-p-D~ glükopíranOzil-oxíHS'-hldroxl-á'-mehl-propíofsnont 20 ml pifldlnben oldunk és 2,27 g ecetsav-anhidridet adunk hozzá. Az ©legyet szobahőmérsékleten 4,5 óra hosszat keverjük, majd hűtött 10 %-os vizes citromsav oldatba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. 2,37 g: 3--(5--beozo{öKurenU)-2,-(2,3di-O-acetH-h.e-G-benzIhdén-^-D-glükopiranozü-axQ-e’-acetoxi4'-metií-propiofenont kopunk, op. 200-203 °C.
ESI-MS (m/z): 830 j
IR {nujöfban, cm'’}: 1784, 1747, 1699, 1819
NMR (DMSO-ös) Ö: 1,34 <3H, s),: 2,01 (3R, s), 2,02 (3H, s). 2,34 (3H, s), 2,87-3,03 (4H, m-.)f 3,78 (IH, t, J - 9,3), 3,90 <1H, t, J - 9,4), 3,97 (IH, ödf j: 4,5, 9,9), 4,44 (1H„ dd, J = 4,6, 10,0), 5,07 (IH, öö, J = 7.9, 3,.1),. 5,40 (IH, t, 3 « 9,4), 5,.63 (IH, s), 5,88 (IH, d, 2 ~ 7,9), 6,74 (IH, s), 8,91 (IH, dd, J = 0,9,
2,.2), 7,00 (IH, s), 7,17 (IH, dd,. J ~ 1,8, 8,6),. 7,39 (5H, s), 7,43 (1H, d, J ~ 1,3),, 7,51 (1 H, ó, J - 8,4), 7,95 (IH, d, J => 2,2).
2) 2,04 g 3-(5-Ρ8ηζο(Ρ}ίητοηί1)-2,-(2,3-0ΗΟ~οοο0Ι-4.δ-Οbenz'i.iidén-p-ö-glükoplranozil-öxi)-6'-acetox.f-4-’-metflproplofenoni 60 m-l ecetsavban szuszpendáíunk: és hozzáadunk 8 ml vizet és 58 mg para-toíuol-szulíonsavai, Az elegyet szobahőmérsékleten 20 éra hosszat keverjük és 800 ml jeges vízbe öntjük. 1 óra hosszat állni hagyjuk és a kivált oldhatatlan gyantaszerű anyagot szűréssel elválasztjuk, etil-acefátban oldjuk. A szerves fázist telített vizes nátrlum-hldrogáo-karbonát oldattal mossuk, .szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. A ·' <
4Í maradékot sziiikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, oldó szerként kloroform és metanol elegyét használjuk. 1,72 g 3~(5 óenzcfbKuranil}-2M2:,3~di~Oacehl-p-G-glüköp;ranöZÍl-oxi)~6'-
| ecet | oxí-4!~ | melH-prop' | ofe | ront Ι | napunk. | ||||
| ESI-M | S (m/z): 602 í( | MmNH | Π)Ί | ||||||
| IH (nu | jóiban, cm | ’): 3404, | 1751 | ||||||
| NMR | OhSO-aO | o v -< Ö , { | ,87 ( | 3H. s), 2,00 | (3 | H, s), 2,00 (21 | s) | ||
| 2,31 | (3H, | s), 2,84-3 | X X | (4H, | m), 3.48-3,5 | 1 | (2 H m), 3,64 | st ~o | 77 ! i |
| (2H. | m), 4 | ,77 (IH, t, | J = | 5 8) | 4,89 <1H„ d | d. | J 8,1, 9,7), | x írt i V | |
| (1 H, | t, d = | 9,7), 5,50 | (1 H | , d, J | 3,1), 5,5 9 | / -í | H, d, J ~ 5,7). | fr’*’·. | 70 |
| (1H, | s), 6,89 (IH, dd, | :í ~ *** | O Q \X v? , | 2,2). 7,00 (1 | H, | S 7 í S / H | dd | , J | |
| 1,5 | , 3,5) | 7,4/-/ .no | (27 | 1. Cí), | 7,34 (IH, d, | J |
1} 671 mg 3-(5-benzo(bjfuranrl)-2t-(2,3~dl~0-acehl-4,6-0ό©ηζϋί'άόη-β-0-3ΐΰΗορΐ·Γ3ηο'2Η“θΧ'ί)·“·6*“θθ0ΐοχΙ-4’-ίπβΙΗpropiofenont feloldunk 5 ml tetrahidrofurán, 5 ml metanol és 0,1 ml viz eiegyében és hozzáadunk 419 mg nátrium-hidrogénkarbonátot. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 óra hosszat keverjük, vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot sziiikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, oldószerként hexán és etil-acetát elegyét használjuk. 410 mg 3(5-herzoíPjfufamí}~2‘-(2.3'-di-O-scsíh-4,6-O-Penzlhdén-p-Oglükoplranozíl-oxi)-3’-hídroxi-4,-metll~proplofenont kapunk, op. 187-139 *C.
ESÍ-MS (m/z): 648 {(WNH4*j
IR (tisztán, cm'5}: 1754, 1833
NMR (QMSO-ds) 8: 1,97 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,90-2,98 (2H, m), 3,01-3,09 (2Ή, m), 3,78 (1 (1 H, 4y J'~ 9.4), 3,95 (1H, dd, J ~ 4,8,9,51, 4,2 10,1), 5,05 (IH, dd, J ~ 7,9, 9,3), 5,40 (IH, t, s), 5,63 (1H, d, j = 7,9), 8,43 (IH, s), 6.51 dd, J - 0,9, 2,2), 7,19 (IH, dd, J = 1,7, 8,6' (2H, m), 7,95 (IH, d, J ~ 2,2), 10,70 (IH, s).
2) 395 mg 3-(5-benzo(bjfuraníl)-2,-(2,3-dl-O-acetli~4,8-Obenzí iídén-p-D-g lü köpi ranozi Ooxs)~6'-h I dröxi-4‘~metil~ propiofencnt 14 mt ecetsavban oldunk és hozzáadunk 1,4 ml vizet és 12 mg para-foiucl-szulfonsavaf. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 napig keverjük, jeges vízbe öntjük és 1 éra hosszat állni hagyjuk. A színtelen csapadékot leszűrjük, etii-aeetátban feloldjuk, az elegyet vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson bepárolva az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilíkagéi oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, oldószerként kloroform es metanol elegyét használjuk. 297 mg 3-(5benzGtfelfuran.iO-S'-CS.S-dOG-acetíH-D-glüköpfranoziOoxíj-a'hidroxi-4i-meth-propioíenont kapunk, op. 151-153 °C.
ESI-MS (m/z):. 560 (.(M+NH«)*]
ÍR (nujoiban, cm'1): 3543, 3288, 1751, 1729
NMR (DMSö-ds) δ: 1.,31 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,89-2.98 (2H. m). 3,02-3,09 (2H, m). 3,46-3,80 (4H, m), 4,75 (IH, t, J = 5,7), 4,88 (IH, dd, J - 8,0, 9,8), 5,09 (IH. 1, 3 = 9,4),
5,43 (IH, d, J = 8,0), 5,58 (ÍR, d, J = 5,7), 6,41 (IH, s), 6,54 (IH, s), 8,88 (IH, dd, J - 0,2, 2.2). 7,17 (IH, dd, j - 1,8, 8,4),
7,47 (IH, d, J = 8,9), 7,49 (IH. s). 7,94 (IH, d. J 2 2). 10,48
| ,78 (IH, t, J = | q g\ | 3,86 |
| 5), 4,32 (1H, d | d, 3 ~ | ί 4,8. |
| IH, t, J - 9,3), | 5,63 | (Ί Η, |
| 6,53 (1 H, s), | 8,90 | (IH, |
| 3.6). 7,39 (5Í | < s)., | 7,50 |
-43'
1) 808 mg 3~(5-benzojhjfdranil)-2‘“(4,8~Q~benziMdén-p-DglükopiranOzií~Qxl)~8‘-hldrcxi~4'-metll~pröpicíenont feloldunk 4 ml Ν,Η-dimetil-acetamídben és hozzáadunk 123 mg tri-etil-amint Az elegyhez hozzácsepegtetjük 115 mg klórhangyasavmetiíészíer .2 ml N,N-dimetll-aoefamldos oldatát jeges hűtés közben, 40 perc leforgása alatt Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten lö percig keverjük és hűtött 10 %-os vizes oitromsav oldatba öntjük, etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, oldószerként kloroform és metanol elegyét használjuk. 637 mg 3-(5benzo[blfuranH)-r2’-(4,6-0-benzi!{dén-^-D-glükoplranozH~oxl)-6’metoxi-karfeonil-oxl^’-metil-propiofenont kapunk.
| ESI-MS (m/z): 622 {{M+N ÍR (nujotösn, cm'1): 3363 | H«n 1762, 1839, 1618 | |
| NMR (DMSO-cM 5: 2,34 | (3H, s), 2,92-2,98 (2H, m), 3.05- | |
| 2 o | (2H, m), 3,33-3,47 (2H, r | n), 3,54-3,70 (3H, m), 3,75 (3H, s), |
| 4,22 | (1H, m), 5,28 (IH, d, J | ~ 7,9), 5,51 (IH, tí, 4 ~ 5,3), 5,57 |
| (1H, | s), 5,68 (IH, d, 3 ~ 5,9), | 8,81 (ίH, s), 6,91 (1 H, dd, J = 0,9, |
| *7Λ <£. , x£ y , | 7.09 (1H, s), 7,19 (1H„ d | d, J ~ 1,7, 8,6), 7,37-7,48 (5H, m), |
| 7,50 | (Ί H, d, 3 ~ 8,6), 7,50 (ír | 1, d, d ~ 1,7)., 7,95 (IH, d, J - 2,2). |
| 2) 818 mg 3-(5-benzoíb | lf urán i 1)-2^(4,8-O-benzi II dán-béta- |
0-gíükoptranozii-oxi j-ö'-mét oxi-karbonil oxí-A’-meflIpropiofenont 80 ml ecetsavban oldunk para-toluol-szulfonsavat adunk hozzá, hőmérsékleten egész éjjel keverjük. A be öntjük és etíl-acetáttai extraháljuk.
és 1,4 ml vizet és 19 mg majd az elegye! szobareakcióelegyet jeges vlzA szerves fázist telített vizes nátriom-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, szár ltja csökkentett nyomáson bepároljuk, A maradékot szllikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk,. oldószerként kloroform ős metanol elegyét használjuk. 428· mg 3-(5-benzo(bjfuranH)-2*-(p-Dgíükopiranozil-oxO-S'-metoxi-karbonll-oxl-é'-metil-propiofenont kapunk..
ESi-MS· (m/z): 534 ffM+Nkh)*]
ÍR (tisztán, cm*’): 3387, 1765
NMR (DMSO-de) ő: 2,32 (3H. s), 2,30-2,93 (2H. m), 3,093,50 (7H„ m), 3,67-3,74 (IH, m), 3,74 (3H, s), 4,60 (IH, t, J -5,7), 5,04 (1H, d, J ~ 7,5), 5,08 (IH, d, J = 5,3), 5,15 (IH, d, J ~
4,9), 5,37 (1H, d„ J ~ 5,5), 6,.78- (1H, m), 6,88 (1H, dd, J ~ 0,9,
2,2), 7,03 (IH, s), 7,19 (IH, dd, J 1,8, 8,4), 7,46 (IH, d, J =
8,4), 7,51 (1H, d, J - 1,3), 7,93 (1H, d, d = 2,2).
15, Példa
1) A megfelelő kiindulási anyagokat a 14-1) példa szerint kezelve 3-(5~benzo(bjf urán íí)-2*-(4,6-O-be nz.i Üdén -·6-0glükopiranozn-oxi}-6’-acatoxi“4’-m8tiS-proplofanont kapunk.
ESI-MS (m/z): 606 j(M+NR4)H
ÍR (nujolban, cm’): 3367, 1767, 1690, 1617
NMR (DMSO-de) §: 2,03 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,92-3,00 (2H,
m), j,06-3,73 (7H, m), 4,17-4,27 (IH, m), 5,26 (IH, d λ n
| 5,50 (1 | -í, d, | J =· 5.3). 5,58 (IH, | s) | . 5,68 (IH, d, J « 5,9), 6,68 |
| (1 H, m) | 6.91 | (IH, dd, J = 0 3, 2 | 2), | 7,05 (IH, s), 7,19 (IH, dd, J |
| - 1,6, 8 | ,6). 7 | 37-7,52 (7H, m). 7, | λ/ '-V | (IH, d, J ~ 2,2). |
| .2) | 3-(5- | benzo(bjfuranli)-2s- | {4, | 3-O-ben z iiidén-β-D- |
| glükoplr | anozi | l-oxl)~6,-acetoxi-4'- | ne1 | H-propiofenont a 14-2) pél- |
| da | szerint keze | ónk és | így |
| gíükopiranozrí-oxl)- | -S'-acetcx | l-4f-me | |
| ESI-MS (m/z); | 518 ({kW | 1ΗΠΊ | |
| ÍR (tisztán, cm | ·’): 3393, | 1789, | |
| NMR (DMSO-d | 5) S: 2,02 | (3H, s) | |
| m), ; | 3,05-3,51 (?H, | m), 3.87- | 3,75 p |
| 5,02 | (IH, d, J ~ 7,2 | ), 5,05 (IH, d, J | |
| 5,34 | (IH, d, d ~ 5, | 5), 8,54 | IH, s), |
| 6,99 | (IH, s), 7,19 | (1 Η, dd, | í - ΐ 7 |
| 7,51 | (IH, d, d = 1,3 | ), 7,93 (1 | H, d, J |
így 3~(5~benzo(fcjfuramí}-2’-{0-D·
1,7, 3,4), 7,47 (1H, d, J = 8,4),
16. Példa
500 mg 3-( 5-benzo[bjfuraníl)-2'-(á-D-glükopi ránézi l-ox 0-6’hidroxi~4,-metH-propiofenont 3,5 ml N.R-dlmetíl-acetamidban oldunk és hozzáadunk 315 mg trietil-amint. Az elegyhez jeges hűtés közben 282 mg acefil-klorldot csepegtetünk és az elegyet jeges hűtés közben 3ö percig keverjük. Szobahőmérsékleten még egész éjjel keverjük. A reakcióelegyet hűtött 10 %-os vizes citro-msav oldathoz öntjük és eth-sceíáttai extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároijuk. A maradékot szHíkagéi oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, oldószerként kloroform és metanol elegyét használjuk. 304 mg 3-(5-άβηζο[0]ίυΓ8·ηΙ!>-'2!:-(δ-0-3θβ111-β.-0-9ΐϋΚ·ορίΓ3ηοζϋ-θ'Χ!)e'-acetoxí-A'-metlI-propíofencnt kapunk.
ESI-MS (m/z): 560 ((Μ + ΝΚ.<)Ί
ÍR (tisztán, cm'1); 3417, 1789, 1740, 1895, 1518
NMR (0MSO-ds) §: 1,97 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,88-2,98 (2H, m), 3,04-3,32 (5H, m), 3,32-3,70 (IH, m), 4,03
1. J 7,2, 14,1), 4,35 (IH, dd, d = 1,8, 11,7), 5,04 (IH, d,
| 3 | - 7,5)., 5.,2δ (IH, d, | 3 4.3), 5,2 | Μ (IH, d, J ~ 5,3). 5,44 (14- | i, d, |
| J | ~ 5,6), 6,87 (IH, s | ), 8,88 (IH, | dd, 3 ~ 0,9, 2,2), 8,95 (IH | , s), |
| 7, | 18 (1Hvód, 3 ·= 1,8 | , 8.4). 7,47 ( | 1H, d, 3 - 8,4), 7,50 ( IH, | d, 3 |
1,5), 7,94 (ΤΗ, d, 3 ~ 2,2).
17. Példa
1) 3,0 g 3~{5~benza[b]fufanii)-2M$-D-glűk.0píranGzii~oxi)’ e’-hidroxs-á’-metd-propíofenont feloldunk. 33 .ml 2,4,6kollldinben. Az elegyet S2árazjég~aceíon elegyével: lehűtjük -40 C-ra, hozzáesepegteiünk keverés közben 1,71 g kíörhangyasav-d-nltrofend-észter 8,8 ml dikíór-metánban oldva. Az elegyet -40 °C-on 1,5 óra hosszat és szobahőmérsékleten 1 óra ho-szszat. majd 53 sC-on 3 óra hosszat keverjük. Hűtés után a reakcióelegyet hűtött 10 %-os sósavba öntjük ás az elegyet etilacetáttat extraháljuk. A. szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároijuk. A maradékot szilikagéi oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, oldószerként kloroform és aceton elegyét használjuk. 2,18 g 3-(S-benzo(bjfuranílj-2’-(4.,6-ö:ksrbonl Í~0~D-giükcpiranozn-oxi)-8'~hldfoxl-4,-niehl-propleien ont kapunk.
| FAB- | MS (m/z): 507 | <(M+Na)*j, 485 í(M-*Kf] | ||
| ÍR (n | ujolban, om'\): | 3386, 1753, 1830 | ||
| NMR | (OMSO-de) δ: | 2,25 (3H, s), 2,93 (2H, t, 3 ~ | 7,4), 3,30- | |
| 40 | (3H, | m), 3.84 (IH, | m), 4,03-4,21 (2H, m), 4,26 ( | 1 H, d d, 3 ~ |
| n <wí V | 4 » 5 » * s { | 4,49 (IH, dd, | 3 ~ 5,3, 9,2), 5,26 (IH, d, J | ~ /,u) o,60 |
| H. | d, 3 | - 5,9).. 5.SS (1 | H, d. 3 - 5,7), 6,43 (IH, s), 6 | 55 (1 H, s), |
| 83 | (ÍR, | dd, 3 ~ 0,3, 2 | 2), 7,19 (IH, dd, J ~ 1,8, 8.6) | , 7,49 (IH. |
| 3 | - 8,6 | ), 7,50 (TH, d, | J 1,9), 7,94 (IH, d, J ~ 2,2; | ,. 11,8 (IH, |
472) 2,13 g 3~(5-benzoíbjfuranH)-2’-(4,6~O-karbonll~8-OglükopiranöZÍl-öxi)-6’~hidröxi~4%mefii-propiöfenont 40 mi metacolban oldunk és hozzáadunk 84 m§ para-toluoi-szulíonsavat és az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat kévefjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, telített nátrium-hidrogénkarbonét oldatba öntjük. Rázzuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároijuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, oldószerként kloroform és aceton elegyét használjuk. 985 mg 3-(5ö9nzo{b]furann)~2M4-0~metoxl-karbonh-p-D-grükop;ranözl!-öxl}5' -h I d r ο x i - 4 ’ - m e 111 - p r ο p · i o f e η o ni k a p u n k,
ESI-MS (m/z): 534 f<.M+NH4f j
IIR (tisztán, cm'·): 3459, 1752, 1531
NMR (DMSO-ds) 5; 2,24 (3H, s), 3,00 (2H, f, J « 7,4), 3,323,45 (4.H, m), 3,49-3,60 (2H, m), 3,65-3,73 (1Ή, m), 3,73 (3H, s), 4,54 (1H, t, J ~ 9,6), 4,82 (IH, t, J - 5,6), 5,12 (IH, c, J - 7,7),
5,52 (IH, d, 3 ~ 5,7), 5,80 (IH, d, J ~ 5,7), 6,44 (IH, d, 3 ~ 0,6),
8,56 (IH, d, J - 0,9), 6,90 (IH, dd, J = 0,9, 2,2), 7,22 (1H, dd, J ” 1,7, 8,4), 7,47 (IH, d, j ~ 6,4), 7,54 (IH, d, J - 1,3), 7,93 (IH, d, J· ~ 2,2), 11,8 (IH, s).
g 3-{5-ben2o[blfuranií)-2,-(3-D~gi:üköpiranozu~axQ-S,« hldroxl-4i-metil~propiofenon 100 ml 2,4,6-kölHdlnnei készített oldatához 10,31 g klörhangyesev-metilésztert csepegtetünk 0
| ι κ* o n*» | és az s | legyet 23 | óra hosszat | keverjük ö 4C-on. A reak- |
| ciőele | gyet 30C | 5 ml jég é: | > 300 ml 10 7 | 5-os sósav elegyébe öntjük |
| és az | elegyet | 350 ml et | ll-uceíáttai e> | írabbijuk. A szerves fázist |
| vízzel | telített | vizes nát | rlum-hidrogé: | {-karbonát oldattal és teli- |
tett nátrium-kiorid oldattal mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároijuk. 11,96 g maradékot feloldunk 200 ml tetrehidrofuránfcen és ehhez 20 ml t-butll-amlnt adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd 150 150 ml jég és 10 %-os sósav ©legyébe öntjük. 250 ml etiiacetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel, telített vizes nátrlum-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátrlum-Xiorid oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároijuk. A maradékot kétszer átkdstáiyosltjuk víz és dietíl-éter valamint dlizepropíi-éter elegyéből és Igy 9,14 g 3-(5~gerzojbj;furaníl)-2,~ (ö-O-mstoxi-karbQml-p-D-glükopíranöZiÍ-öXíj-e’-hidröxí-A’-metiípropfofenont kapunk, op. 7S-S2 °C.
eSI-MS (m/z): 534 ί(Μ*ΝΗ4Π
ÍR {nujGÍban, cm'·): 3509, 3401, 3172, 1733, 1669, 1632,
1611
Az NMR (DMSö-ds) adatok ugyanazok mint a 2-3) példa szerinti vegyül étnél.
13, Példa g 3-(5-banzo{bifurenil)-2:--(p-D-giükoplranozll-cxl)-6’hidroxi-d'-metd-pröplcfenont feloldunk 30 ml etílén-gnkotdimetil-éterben és hozzáadunk 100 ml dlmetíl-karbonátot, 2 g, Novo Nordisk Α/S-, Dánia éhei gyártott Novozyme 435-öt és 8 g molekulaszíta 4 Angsfröm port és az elegyet 40 JC-on 24 óra hosszat keverjük, majd szobahőmérsékleten még 14 órát keverjük. A reakcióeiegyet kloroformmal hígítjuk, az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk, a szőrletet szárazra pároljuk, a maradékot etíl-acetátban oldjuk. Az elegyet egymás után lö %-os vszes sósavval, vízzel, telített vizes nátdum-hídrooén-49karbonát oldattál és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk,. szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, A maradékot éter, •izo.propH-éter és víz etegyébőt háromszor átkristályo-sítjuk és így 7,9 g 3-(5-benzo(fejfuran1:l)-2‘-(6-0-metoxi-karbonil-3-Dg I ükopí ra nozl I-cxi)-ö'-hid roxl-4'-rnehi-propi ofenont kapunk. A vegyüiet fizikokémiai tulajdonságai ugyanazok, mint a 18. példa szerinti vegyüietnek..
A megfelelő kiindulási anyagokat az 1. példa szerint kezeljük és így 3-(5~benzo(b1íuranii)2'-(5-D-giükoprranözű-öXí}-6’·· hidroxí-4‘-etil-propiofe.nont kapunk, op. 146-148,5 °C.
| ESI-MS (m/z): 490 IR (nujoiban, cm‘1):: 3600-3 | 4Ί 200, 1633. 1605 | ||||
| 4MR (DMSO-ds) δ: 1 | 15 ( | 3H, t, J = 7,5), | 2,55 (2H | g, v — | |
| 7:5), | 3,00 <2H, t, J = 7,5) | -J -·< fi O;· » U | -3,50 (7H, m), 3, | 63-3,74 ( | 1 H, m), |
| 4,61 | (1H, t, j = 5.5). 4,98 | (IH, | d, 3 ~ 7,5), 5,06 | (IH, d, J | - 5,5), |
| 5,14 | (IH, d, J = 5,0), 5,31 | (1H, | d, 3 = 5,5), 6,42 | (IH, d, J | = 1,5). |
| 6,57 | (ÍH, d, J = 1,5),, 6,88 | (1 H, | dd, J = 1,0, 2,0) | 7 9 9 Z * ·ΐ | 5, dd, 3 |
| = 2,0 | , 3,5), 7,46 (1H, d, J | = 8,5 | ), 7,53 (IH, d, J | — η n ·> 7 *** xk j vZ í ( ! { | 33 (IH, |
| ί ~ U } V ~ | - 2,0), 11,90 (IH, s). |
21. Példa
106 g 2^-(2,3,4, e-tetra-O-acetii-iS-D-glü köpi ranozii-oxi)-6’hidroxi-A’-metil-acetofenont feloldunk 800 mi hűtött etanoi és 200 g 50 %-os vizes kállum-hidroxid oldat elegyében és hozzáadunk 30,91 g 5-formii-benzo[bj:furánt. Az elegyet szobahőmérsékleten argon atmoszférában egész éjjel keverjük. Az eíegyhez 400 mi M.N-dimetil-acetamidot, 17,35 g vízmentes pmerazini és
-SÖ
9,4 g, 51,4 %-os vizes lö %-os pahádíum-csontszenet adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat hio'rogéngáz atmoszférikus nyomásén keverjük. A katalizátort leszűrjük, a szűríetet diízopropll-éterrel mossuk, 18 %-os sósavval jeges hűtés közben megsavanyítjuk. Az elegyet etii-acetáttai extraháijuk, a szerves fázist egymás után vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattál és telített vizes nátriumkiorid oldattal mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson bepárol· juk, A maradékot víz és aceionitril eiegyébői kétszer kristályosítva 66,86 g színtelen kristályt kapunk, melyet ugyanilyen módon előállított 137,6 g vegyulettei egyesítünk. A 204,46 g egyesített terméket víz és etanol eiegyébői átkristályosítjük, igy
195,76 g 3-(S-henzofbjfuranil)-2'~{p-ö-glükopíranozil-oxl)~6!hídroxi-A-metil-propiofenont kapunk. A vegyület flzikokémlai tulajdonságai megfelelnek az 1. példa szerinti vegyület tulajdonságainak.
22. Példa
1) 360 mg, 2. példa szerint kapott 3-(5-canzoíhjfuranH)-24 (β-D-giü köpi ranozlI-öxij-e'-aílll-oxI-A’-m eh l-p rop loíenont feküdünk 3 ml tetrahidrofuránban és hozzáadunk 315 mg 2,4,8kollldínt és 486 mg dlfeníl-klór-föszfátot jeges hűtés közben. Az elegyet szobahőmérsékletén argonatmoszférában 2.2 óra hoszszat keverjük. Hűtött lö %-os vizes citromsav oldatba öntjük, etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist egymás után vízzel, telített vizes nátrium-hídrogén-karbonát oldattal és telített vizes nátrium-kíorid oldattal mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson bspároguk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, oldószerként kloroform ás metanol elegyét használjuk.
327 mg S-CS-benzo^blfuranllj-S’-CS-Ö-dífenh-foszfono-p-D· glükopi ránézi í-oxO-S’-a hí íöxM—meíll-proploíenont kapunk. ESí-MS (m/z): 748 «Μ^ΝΗ4Π
IR (nují
3396, 16-86, 1609
| NMR | iDMSO~ds) ? | v 2,17 (3H, s) | 2.95 (2H, t, | ||||
| 3,3 | (5H, m), 3,7 | 2 (IH | dt, J = | n « 0 y vü ( | ,5), 4,3 | 3 (1H, | |
| 7,5, | 17,5) | 4,52 | (2H. | a* í - ·* | .5, 5,0). 4,57 | (7H, | |
| 5,5, | 11,5) | 5,00 | (1 H, | ö, «' - í | 5), 5, | 16 (IH, | ddt, |
| 1,5) | 5,28 | (1Ή, | ddt, | -* 7 c 3 “ ! ί , 3 | , 3,5. | 1,5), 5 | ,3-5,4 |
| 5,69 | (1H, | ddt, J | X -í ? | 5, 11,0, | 5.0). | fe, 33 ( i | H, s), |
| o,8o | (1 Η, | dd, J | * 7,0 | , 2,0), 7 | 1-7,2 | (7H, m | ), 7 = 3í |
| a n | 4,5), | 7.44 r | IH. d, | 3 = 9,5) | . 7,45 | (1 H, d, | J - 2 |
5,o
37,0, 3,5, d, 3 = 2,0).
2) 308 mg, 1. pontban kapott 3~85“benzo[bjfuranll)-2’-(60-Ρΐί©ηϋ-ίο·δζ*οηο-β-0-ρΐ0ΐ(ορίΓ3ηοζίΙ-οχΐ)-6,-3ΗΒοχΐ-4'-πιβΐΗ“ proploíenont 3 mt acatonitriíben oldunk és hozzáadunk 80 mg amm-óníum-for-miátot és 3 mg d'ikíór-bísz(t'nfepil-foszfin)paiíádlum(li)~t és az eiegyet argonatmoszférában 1,5 órát melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A reakolóelagyet lehűtjük szobahőmérsékletre, jeges vízbe éntjük és etn-aesiáttal axtraháljük. A szerves fázist egymás után vízzel és telített vizes nátríum-kloríd oldattal mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, oldószerként kloroform és metanol elegyét használjuk. 248 mg 3~(:5~όβηζο{0}Γ^οπίί)-2>~(8-Ο-Ρίί4πΗ-·ίθ3ζίοηο-β~Π9ίΰκορΗ3ηοζίΗοχί)-8*~5ί0ΓθχΙ-4'-Γηδ1ΙΙ~ρΓθρΙοίοηοη1 kapunk,
ESI-MS (m/z): 708 {(M*MH4)1
ÍR (nujoíban, -cm'1): 3405, 1830, 1800 >. Χ«
NMR (DMSO-ds) S; 2,13 <3H, s), 2,38 (2H, t 2 = 7,0), 3.23,5 (5H, m), 3,75-3.85 (IH, m), 4,3-4,4 (IH, m), 4,55 (IH, ddd, J = 3,5, '5,5;. 11,5), 5,10 (IH, d, J = 8.,0),, 5,23 (IH, d. 2 = 5,0),
5,41 (IH, d, 2 = 4,5), 5,43 (1H, d, 2 = 5.5), 6,39 (1H, d, 2 = 1.Ö).
6,57 (1H, d, 3 = 1,0), 6,85 (IH, dd, 2 = 1,0, 2,0), 7,1-7,2 (7H, m), 7,23 (4H, dt, J = 6,0, 2,5), 7,44 (IH, d, 2 = 3,5), 7,43 (IH, d, = 2,0), 7,92 (1H, d, 2 ~ 2,0), 11,34 (IH, s).
3)764 mg 3 - (5 - b e-π z o f fe) f u r a η I1) - 2' - (6 - 0 - d I (e η 11 - f o s z f ο η o ·· β - D •gíük.-0'piranozh-0'X5)-'8,~hi-dfO:xi-4,-fTf:etf{~propíofenont 33 ml 1,4dioxánban feloldunk és hozzáadunk 33 ml OJIM vizes nátriumhidroxid oldatot. Az eiegyet szobahőmérsékleten 2,5 óra hcszszst kevertük aroonatmoszférában és hozzáadunk 60 ma amν xv X.-.
mónlum-kíondol. Az eiegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz etanoit adunk és az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk. A szünethez Izo-propanolt adunk és a csapadékot leszűrjük és szárítjuk. 327 mg 3-(5-benzoíbjfuranll)-2’-(4,SO-fcssfinrko-^-D-glökepiranozií-oxij-o'-hldroxi-M'-metll· propiofenon-nátrlumsót kapunk,
ESI-MS (m/z): 519 [(M-eNa)')
| IRRR (m | .goiban, cm' | '); 3300, 1625, 1 | 612 | ||
| NMR- (D | MSO-d«) δ: | 2.25 (3H, s). 2,3 | 7 (2H, t, 2 = | 7 751 | %.·' . xv ~ |
| 3,3 (SH„ m). | 5,15 (IH, d | „ 2 - 7,5), 5,40 | (IH, széles) | £ζ j-x , X^ VsV | { < u \ ! : |
| széles). 6,41 | (IH, s), 6, | 55 (1H, s), 6,98 | (1H, dd, 2 = | i.0, | c-*, \ Z . U } ? |
| 7,13 (1 H, dd, | 2 ~ 1,5, 8, | 5), 7,49 (IH. d. | 2 = 8,5), 7,5 | 1 (IH | zs ί ; xJ |
| = 1,5), 7,92 ( | 1 H. d, 2 = 2 | Av : ^7 · |
1) 50 g Gfcinohmonoóidfáíot feloldunk 400 ml piridínben és hozzáadunk 133 ml eeetsav-anhidridet. Az eiegyet szobahöΦ
mérsékleten 17 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk és a kapott maradékot 5 0Ό ml etíl-aeetátban feloldjuk.:· Az·-elegyét egymás után 10 %-os sósavval, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbohát oldattal és telített vizes nátrium-klorld oldattal mossuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. 74 g orclnol-dlacetátot kapunk.
EI-MS /m/z): 208 (M‘j
NMIR (CDCb) δ 2,27 (6H; s), 2,.35 (3H, s), 6,71 (1H, f„ J =
1,8), 6,80 (2H, m).
2) 19,2 g alumínlüm-klorídot 90 cC~on -50 ml klórbenzolban melegítünk és hozzácsepegtetjük 10 g orclnolólacetát 8 ml kiór-benzoios oldatát 35 perc leforgása alatt. Az adagolás után az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük és lehűtjük. A reakcióelegyet 100 mi jég és 100 mi 10 %-os sósav ©legyébe öntjük és az ©legyet 30 percig keverjük, 100 ml etll-aeetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 100 ml hexánt adunk és ez elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A csapadékot leszűrjük, szárítjuk és így
5,9 g S’^e’-dihldrcxi-é'-metU-acefofenont kapunk, amely 146-148 C-cr olvad.
0.5 g O'^e'-dihldroxl-é’-metíl-acefofenon. 2.08 o kadmlum-»· ···«*.« karbonát és 40 ml toluol elegyét vísszaíolyafó hűtő alatt melegítjük, miközben az oldószert Dean-Stark csapdával eltávolítjuk. 10 ml oldószer eltávolítása után az elegyet lehűtjük 30 ''C-ra, maid hozzáadunk
Z J O **·. *c? u <3 dkz <5 l H ~ <X * giükopírenozil-bromldot és az elegyet egész éjjel melegítjük
Λ X X X < ·> X X <. ΧχΧΧ χ > S <. >'χ χ χ »χ χ XX χ
visszafolyató- hűtő alatt. Hűtés után az elegyet kloroformmal hígítjuk és az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk. A szőrletet bepároljuk, a maradékot metanolból kristályosítva 736 mg 2,~(2,3(4!64οίΓθ~0-3θθΙΙίβ-0-ρΙί>0ρίΓ3ηοζΗ-οχί)~6:-·!'ηθΓθχΙ~ 4!-metil~acetofehdnt kapunk, op. 140-141,5 °C.
ESI-MS (m/z): 514 [(M + HH.fj
IR (nujolban, cm'b; 1755, 1725, 1850
NMR (DMSO-dg) 5: 1,98 (3H, s), 2,01 (9H, s), 2.23 (3H, s), 2,39 (3H. s), 4.05-4.22 (2Ή, m), 4,25 (IH. ddd, 3 2,8, 5,7,
9,0), 8,00 (IK, dd, J = 9,5, 3,9), 5,10 (IH, dd, J - 8,0, 3,8), 5,39 (IH, t, J ~ 9,5), 5,64 (1Η, d, J ~ 8,1), 6,46 (IH, s), 6,48 (IH. s),
11,80 (1H,: s).
414 mg kálium-karbonátot 1,3 liter kloroformban szuszpendálunk és fokozatosan hozzácsepegfetünk 29 mi vizet. Az elegyhez 37 g tributil-benzd-ammó-níum-kíoridot, löö g 2!,6!öfhidroxM’-metihacetöíenonf és 419 g 2,3,4,6-tetra-O-acetíl-aO-glükopiranozH-bromidot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 27 óra hosszat keverjük. Az elegyet 500 mi 18 %-os sósav hozzáadásával jegeshés közben semlegesítjük. Az elegyhez 200 ml 18 %-os sósavat és 500 ml vizet adunk ás a kioroformos fázist elválasztjuk., vízzel és telített vizes nálrium-kiond oldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk, A maradékhoz 400 ml metanolt adunk és az elegyet csökkentett nyomáson kb. fele térfogaira bepároljuk. A kapott anyaghoz 2 liter metanolt adunk és az elegye! rövid ideig melegítjük, jeges hűtés közben keverjük 30 percig. A csapadékot leszűrjük, csökkentett nyomáson száriíjuk és 239,75 g 2’-(2,3,4,8~tetra-O--aoeth-0.-D-g;ukoprranozh-oxi)-6’5 < φ ·.' hidroxi-4‘-metii-acstofenont kapunk. A vegyület fízíkokémlai tulajdonságai ugyanazok mint a 2. referenoíapéldában kapott vey* \xíí 5$r í. íc? ,
1} 1,0 g Sm-dímatoxí-aniiint 3 mi sósav és 2 ml ecetsav, valamint 5 mi viz eíegyéhen szuszpendáíunk és hozzácsepegtetjük 473 mg nátnom-nltrit 5 ml vizes oldatát 15 perc alatt, miközben jéggel hűljük. 10 perccel ezután az elegyhez adjuk 1,.62 g kálium-jodid 5 ml vízzel készített oldatát és az elegyet felmelegíflük 80 ®C-ra és 1 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet dletll-élerrel extraháljuk, az extrakíumot vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson bepereljük. A maradékot szíbkagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, oldószerként hexán és etil-acetát elegyét használjuk. Etil-acetát és hexán elegyéből átkrístályosltva 1:,ö5 g 3,5-dimeíoxt-jótí-benzolí kapunk, amely 73-74 öC~on olvad.
2) 1,19 g 3,5-di.metoxi-jéd-henzolt feloldunk 10 ml ecetsavban és hozzáadunk szobahőmérsékleten 10 ml 47 %-os híd-
| rogen-bromidat | és az elegy |
| alatt forraljuk. | Láb ütjük |
| nyomáson szára | zra páraljul |
| a szerves fázist | vízzel mos |
| bepárolva 1,06 t | 3 3, 5-dlhidn |
| EI-.MS (m/z) | : 236 (Ml |
| ÍR (tisztán, | cm'!): 3325 |
| NMR (CDCh | .) δ: 5,22 (2 |
3) 1,82 g 3,S“dihldroxi-jöd~benzolt feloldunk 2,8 ml piridinben és hozzáadunk szobahőmérsékleten 1,53 g ecet-sav· anbídrídeh Az elegyet 1 őrá hosszét keverjük, majd 10 %-os vizes citromsav oldatban öntjük, eíh-acetáítal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. 1,.37 g 3„S-diacetoxi-jód-benzolt kapunk
E1-MS (M8z): 320 (MA), 273, 236
IR (tisztán, cm'1): 1771, 1586
NMR (CDCb) δ: 2,28 (6H, s), 3,92 (1 H, t, J ~ 2,0), 7,36 (2H, d, d = 2.0).
4) 860 mg 3,5-díacetoxl-jód-benzolt feloldunk 4 ml 1,4dioxánban és hozzáadunk 1,41 g vinli-inbuul-őní és 20- mg diklör-blsz(trífenn~foszfin)p3:íládíum(il)-t szobahőmérsékleten. Az elegyet 3 őre hosszat forraljuk vlsszaíolyató hűtő alatt és lehűtjük szobahőmérsékletre. Etil-acetáttal hígítjuk és hozzáadunk 10 %-os vizes kálium-fluorid oldatot. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk. A szürletet etil-acetáttal extraháljuk és a szerves fázist vízzel mossuk, szántjuk és csökkentett nvomáson bepároljuk. A kapott maradékot szílikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, 585 mg 3,5-dlacetoxi-sztirolt kapunk..
E1-M8 (m/z); 228 (M*), 178, 138
IR (tisztán, cm’’): 1771, 1810
NMR (CDCb) ö: 2,29 (6H, s), 5,32 (IH, d, J ~ 11,0). 5.74 (IH, d, J ~ 17,0), 8,845 (IH, dd, J « 11,0, 17,0), 5,32 (IH, t, J ~ ;> n> 7 p7 ph a s ~ a
5) 580 mg őiő-dlacefQxi-szbroii feloldunk 6 mi etil-acetát :S 2 mi etanol előnyében és az elegyet katalitikusán redukáljuk mg, 51,4 %-os vizes, 10 % palládiumot tartalmazó csontszén katalizátoron, atmoszférikus nyomáson. 2 óra múlva a katalizátort leszűrjük, a szűrfetst csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot sziiíkagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, oldószerként hexán és etil-acetát elegyét használjuk. 450 mg 1,3diacefo-xi-ó-etil-benzoh kapunk.
EI-MS (m/z); 222 (M+)
IR (tisztán, cm'1): 1771, 1616
| (3H, t, ű 7 | ,o). 2,zo pori, s), z.oo ízH, | |
| - 2,0) | í, 6.82 | ÍOH H { xs 0 m |
| mint 5 | íz 1-2) | referencíapéldákban, 1,3- |
| e z e 1 ü | nk és | így 2\6f-dí hidroxi-4’-etil- |
acetofenont kapunk, amely 121-123 °C~cn olvad.
7) A 3. referenclapéidában leírt módon 2‘,6‘-díhidroxí-4’etü-acetofenont kezelve 2>-(2f3!4,6-tetra-O-acetH-^~Dglükopiranozii-o.xI)-6í-bidroxl-4<-ethacetofenont kapunk, amely 125-127 ^C-on olvad.
1) 14,75 g, 35 %-os tisztaságú oínkporf szus.zpendálunk mi N,N-dimetií-formamidban argonatmoszférában és hozzácsepegtetünk keverés közben 1,06 g acetii-kioridoí 50 °C-on 10 perc alatt, majd az eiegyet 15 percig keverjük. Az elegyhez hozzácsepegtetjük 10 g 3,5-dímetoxi-benzaldehid 15,69 g diferóm-metános oldatát 20 perc alatt és az eiegyet 30 percig keverjük. A reakció oldatot jéggel hűtjük és hozzácsepegietünk 40 mi telített vizes ammónium-klond oldatot és még díetlI-étert adunk hozzá. Az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet dietil-éterrel extraháijuk. Az extraktumot egymás után íílSX
10 %-os sósavval, vízzel, 10 %-os vizes nátríum-hldroxíd oldat tál és telített vizes nétríum-kiorid oldattal mossuk, szárítjuk csökkenteti nyomáson bepároljuk. 8,29 g 3,5-dimetöxl-sztífo! kapunk.
EI-MS (m/z): 164 (Μ*'}, 149, 135, 121
IR (tisztán,, cm'1): 1620, 1595
NMR (COCb) 5: 3,80 (6H, s), 5,25 5,72 (1 H;. dd, J ~ 1,0, 47,5),, 8,,39 (ΊΉ, t, J = 2,5), 8,84 (1H, dd, J = 11,0, 17,5).
2) 5,29 g 3, S-dimetoxI-sztirolr feloldunk 70 mi metanol és 10 ml etil-acetát «legyében és az elegyet katalitikusén hidrogénezzük 1,2 g, 51,4 %-os vizes, 10 % palládiumot tartalmazó csontszén katalizátorral atmoszféra nyomáson. 1 óra múlva a katalizátort leszűrjük., a szűrietet csökkentett nyomáson bepárol· juk. a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, oldószerként hexán és etii-aeeiát elegyét használjuk,. 7,07 g,
1,3-dímetoxi~5~oth~benzolt kapunk.
Ei-MS (m/z); 188 (M*), 151, 137
ÍR (tisztán, cm'1); 1807, 1596
NMR (COCb) ő: 1,22 (3H, t, J =· 7,5), 2,60 (2H, q, J ~ 7,5).
3,78 (8H, s), 8,30 (IH, t, J = 2,5), 6,37 (2H, d, J - 2,5).
3) 7,89 g 1,3-dimeioxi-S~efíí-benzoít feloldunk 80 ml ecetsavban és hozzáadunk keverés közben szobahőmérsékleten 47 %-os bidregén-bromidot Az elegyet 3 óra hosszat visszafolyató hütő alatt melegítjük és szobahőmérsékletre bűtjük. Az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot etílacetátban oldjuk, A szerves fázist vízzel és telített vizes nátríum-kíorid oldattal mossuk, szárijuk,. csökkentett nyomáson bedd, J - 1,0·, 11,0), 2,5), 8,57 (2H, d, J * Φ Φ Φ > Α ·* Φ
9S** φ χ * φ φ Φ φ Φ
A maradékot dhzopropil-éter és hexán eiegyéböi átkristályosítva 5,94 g 1,3~óhldroxi-5-eiil-benzoit kapunk, amely 97-98 ’C-on olvad.
4) 5,92 g 1,3~dihidfoxi-5-eiil-banzolt 32 ml piridinben oldunk és hozzáadunk keverés közben szobahőmérsékleten 17,5 g ecetsav-anhidrídet 1 őrs múlva az elegyet lö %-os hűtött sósavba ontjuk, az elegyet etil-aeetáttal extrahaljuk. A szerves fázist vízzel, telített vizes nátríum-hidrogén-karbonát oldattal, telített vizes nátrium-kiorlddai mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároijuk. 3,60 g 1,3-díacetöxí-5-etí!~benzalt kapunk. A fízikokémíaí tulajdonságok megfelelnek a 4. referenciapélda 5) pontjában kapott vegyületének.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sói kiváló hipoglikémiás hatást mutatnak, mivel a vizeletglükóz kiválasztását növelik a vese tubuláris glükóz újrafelszívodást gátié hatáson alapulva, igy például, ha a patkányoknak orálisan adagoljuk, akkor a találmány szerinti vegyületek a íiorizinbez képest 50-szer annyira növelik meg a vizeletglükóz szintjét, Ezenkívül az (i) általános képletű vegyületek toxlcltása alacsony, továbbá az (I) általános képletű vegyületek ag! ikonja és bídrolizátuma különösen gyenge gátló hatást mutat a megkönnyíteti diffúziós típusú glükóz iranszporferrel szemben,
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyüietekkel hipergbkémláí kezelhetünk, amely során megszakad a glükóz toxieitás öníelloöóanó ciklusa és így az (I) általános képletű vegyüietekkel hasznosan kezelhetjük vagy előzhetjük meg a diabéteszt. Pl. diabetes meiiltus, pl. Inzulinfüggő diabetes (I. tipus)·, ínzulín-fűggetlen díahetes (IL típus) vagy étkezés után használható kiigazításában.
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK **1. (I) általános képletü propíofenon-származék, aholOX jelentése hidroxilcsoport, 2-6 szénatomos alkanoiioxi-csoport vagy 1-8 szénatomos aikcxi-karboniloxi-csoport,Y jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,Z jelentése p-D-glökopiranozil-csoport, 2-0-(2-8 szénatomos alkanoilj-p-D-glükopiranozil-csoport, 2,3-01-0-(2-8 szénatomos alkanoiO-p-D-glüköpiranozh-csoport, 4-0-(1-6 szénatomos alkoxi-karbonilj-^-D-glökopiranozil-csoporf, 6-0-(2-8 szénatomos alkanoil)-p-D-glükopiranözii-csoport, 8-0-(1-8 szénatomos alkoxl-2-8 szénatomos 3ΐΚΒηοΙ1)-β-0~ρΐ0ΚορΐΓοηοζΙΙ-θΒθροί1, 8-0-(1 -8 szénatomos alkexi-karbonUj-p-D-glükopiranozll-csöpert, 6-0-(1-6 szénatomos alkoxi-1-8 szénatomos aikexl-karboniO-^-D-glükopiranozh-osoport, 4,6-0-(1-(1-8 szénatomos aikoxi)-1~8 szénatomos a Ík i 51 d é η] β -0-g l ö ko ρ I ra n oz i l-cs op őrt, 4,6-0- f os zf 1 η i k ο - β - D - g I ü k ο ρ I r a η ο z 11 ~c s ο ρ o rt, vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol OX jelentése hidroxil-csoport vagy 2-8 szénatomos alkanoiioxi-osoport, Z jelentése β - D - g I ü k ο ρ I r a η ο z 1I - cső port, 23-01-0-(2-8 szén a tö m o s a I ka η o il) - β - D -giükopiranozil-csoport, 4-0-(1-8 szénatomos aikoxl~karboniij~p~ö-giükopsranozH-osoport, 8-0-(1-6 szénatomos alkoxi-karbonil)-p-D-^ΙΡΚορίΓδηοζίΝοδορσΠ, 4,8-0-(1-(1-8 szénatomos alkoxij-1-δ s z é n a to m o s a l k 11 i d é η ] - β - D - gl ü ko ρ 1 r a η ο z i I - c s ο ρ o rt, 4,8 - O - f o s zf I η I k ο - β D - gI ü k ο ρ I r a η ο z i l· c s ο ρ o r t.
- 3. A 2. igénypont szerinti vegyölet, ahol OX jelentése hídroxil-csoport, Y jelentése metil- vagy etil-csoport, Z jelentése β-D- g I ü k ο ρ 1 r a η ο z 11 - c s ο ρ o r t, 4-0-(1-6 sz é na to m o s a 1 k ο χ i - k a r b ο η ί I} - β - D-giökopiranozii-csoport, 6-0-(1-6 szénatomos alkoxí~karbonti)~8~ö-giükopiranozsl-csoport, 4,6-0-(1-(1-8 szénatomos alkoxi)-1-6 s z é n atomos a I k 111 d é n} - β - D -g i ü k o p i r a η ο z 11- o s ο ρ o r t, 4,8 - O -f o s z f I η I k ο - β O-glökopiranozii-csoport.* * *♦ χ» >3
- 4. A 3. igénypont szerinti vegyület, ahol Z jelentése β-0-glü*> kopiranozil-csoport, 8-0-(1-6 szénatomos a!koxí-karbonil)-(5-D-gíüko4 piranozil-csoport.*·
- 5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol a vegyület 3--(5♦-0οηζο[6)ίΡΓΒηϋ)-2<“(β-0-ρΙΰΚορΙτ3ηοζϋ-οχί)-6ί~ΙιίάΓθχΙ-4<-ίηοΙί1-ρΓορΙοfenon vagy gyögyászatílag elfogadható sója.
- 6. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol a vegyület 3-{5-benzofblf urán ii)-2'~(S-ö-metoxl-ka rbon ΙΙ-β-D-glü köp iranozil-oxi)-8’-hidroxi-é’-mefil-propiofenön vagy gyögyászatílag elfogadható sója.
- 7. Eljárás (!) általános képietü propiöfenon-származék vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, aholΟΧ, Y és Z jelentése az 1. igénypontban megadott azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képietü vegyületet, ahol a ΟΧ, Y és Z jelentése az í, igénypontban megadott, redukálunk és adott esetben a terméket gyögyászatílag elfogadható sóvá alakítjuk.
- 8. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy 1. Igénypont szerinti (I) általános képietü vegyület gyógyászatilag hatékony mennyiségét tartalmazza gyögyászatílag elfogadható bordozöval vagy hígítóval összekeverve.
- 9. Az 1. Igénypont szerinti (!) általános képietü vegyület vagy gyögyászatílag elfogadható sója alkalmazása díabetes kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszer előállítására.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34740696 | 1996-12-26 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9702534D0 HU9702534D0 (en) | 1998-03-02 |
| HUP9702534A2 HUP9702534A2 (hu) | 1998-07-28 |
| HUP9702534A3 HUP9702534A3 (en) | 1999-01-28 |
| HU228514B1 true HU228514B1 (hu) | 2013-03-28 |
Family
ID=18390010
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9702534A HU228514B1 (hu) | 1996-12-26 | 1997-12-23 | Propiofenon-származékok és eljárás a vegyületek elõállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6048842A (hu) |
| EP (1) | EP0850948B1 (hu) |
| KR (1) | KR100407029B1 (hu) |
| CN (1) | CN1094942C (hu) |
| AR (1) | AR010385A1 (hu) |
| AT (1) | ATE216704T1 (hu) |
| AU (1) | AU719726B2 (hu) |
| BG (1) | BG63546B1 (hu) |
| BR (1) | BR9706471B1 (hu) |
| CA (1) | CA2225439C (hu) |
| DE (1) | DE69712172T2 (hu) |
| DK (1) | DK0850948T3 (hu) |
| ES (1) | ES2176600T3 (hu) |
| HK (1) | HK1014960A1 (hu) |
| HU (1) | HU228514B1 (hu) |
| ID (1) | ID19290A (hu) |
| IL (1) | IL122666A (hu) |
| MY (1) | MY119350A (hu) |
| NO (1) | NO311804B1 (hu) |
| PT (1) | PT850948E (hu) |
| RU (1) | RU2156247C2 (hu) |
| TW (1) | TW406086B (hu) |
| ZA (1) | ZA9711560B (hu) |
Families Citing this family (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1020944C (zh) * | 1990-01-30 | 1993-05-26 | 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 | 紧固件 |
| PH12000002657B1 (en) | 1999-10-12 | 2006-02-21 | Bristol Myers Squibb Co | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors |
| US6515117B2 (en) | 1999-10-12 | 2003-02-04 | Bristol-Myers Squibb Company | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
| US6683056B2 (en) | 2000-03-30 | 2004-01-27 | Bristol-Myers Squibb Company | O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
| US6555519B2 (en) | 2000-03-30 | 2003-04-29 | Bristol-Myers Squibb Company | O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method |
| EP1338603B1 (en) | 2000-11-02 | 2010-01-20 | Ajinomoto Co., Inc. | Novel pyrazole derivatives and diabetes remedies containing the same |
| US6936590B2 (en) | 2001-03-13 | 2005-08-30 | Bristol Myers Squibb Company | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
| EP1392326B1 (en) * | 2001-04-04 | 2009-09-09 | Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and retinoid-x receptor modulators |
| WO2002080936A1 (en) * | 2001-04-04 | 2002-10-17 | Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and ppar modulators |
| CA2484306A1 (en) * | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Katsumi Maezono | Prophylactic and therapeutic agent of diabetes mellitus |
| US7956041B2 (en) | 2002-04-26 | 2011-06-07 | Ajinomoto Co., Inc. | Prophylactic and therapeutic agent of diabetes mellitus |
| BR0310006A (pt) | 2002-08-09 | 2005-02-15 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Derivados de 5-tio-beta-d-glicopiranosìdeo de arila e agentes terapêuticos para diabetes contendo os mesmos |
| DE10258008B4 (de) * | 2002-12-12 | 2006-02-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
| DE10258007B4 (de) | 2002-12-12 | 2006-02-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
| TW200504021A (en) | 2003-01-24 | 2005-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Substituted anilide ligands for the thyroid receptor |
| CA2549025A1 (en) * | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted indole-o-glucosides |
| EA009768B1 (ru) * | 2003-08-01 | 2008-04-28 | Янссен Фармацевтика Нв | Замещенные конденсированные гетероциклические с-гликозиды |
| CA2549017A1 (en) * | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Mona Patel | Substituted indazole-o-glucosides |
| AR045173A1 (es) * | 2003-08-01 | 2005-10-19 | Tanabe Seiyaku Co | Compuestos que poseen actividad inhibitoria contra transportador de glucosa dependiente de sodio |
| US8785403B2 (en) | 2003-08-01 | 2014-07-22 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Glucopyranoside compound |
| AR048377A1 (es) * | 2003-08-01 | 2006-04-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzoimidazol-, benzotriazol- y benzoimidazolona - o- glucosidos sustituidos |
| FR2862303B1 (fr) * | 2003-11-17 | 2006-01-06 | Agronomique Inst Nat Rech | Preparations colorantes hydrosolubles jaunes derivees des dihydrochalcones, leur procede des preparation, et leurs utilisations |
| DE102004028241B4 (de) | 2004-06-11 | 2007-09-13 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue Fluorglykosidderivate von Pyrazolen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Herstellung dieser Arzneimittel |
| TW200606129A (en) * | 2004-07-26 | 2006-02-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same |
| TW200637869A (en) * | 2005-01-28 | 2006-11-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same |
| RU2437876C2 (ru) | 2006-05-19 | 2011-12-27 | Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. | Соединение с-фенилглицитола для лечения диабета |
| DE102006028862A1 (de) | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Merck Patent Gmbh | 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate |
| US8115017B2 (en) | 2006-06-29 | 2012-02-14 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd | C-phenyl 1-thioglucitol compound |
| US7993687B2 (en) * | 2006-07-12 | 2011-08-09 | Julianne Marie Kawa | Compositions and methods for management of diabetes |
| UY30730A1 (es) * | 2006-12-04 | 2008-07-03 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno |
| CN101611023A (zh) | 2006-12-14 | 2009-12-23 | 大正制药株式会社 | 1－苯基1－硫代－d－山梨醇衍生物 |
| DE102007008420A1 (de) | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Merck Patent Gmbh | Benzimidazolderivate |
| HUE035130T2 (hu) * | 2007-09-10 | 2018-05-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Eljárás a SGLT inhibitoraiként hasznosítható vegyületek elõállítására |
| DE102007048716A1 (de) | 2007-10-11 | 2009-04-23 | Merck Patent Gmbh | Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate |
| CL2008003653A1 (es) | 2008-01-17 | 2010-03-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica. |
| DE102008017590A1 (de) | 2008-04-07 | 2009-10-08 | Merck Patent Gmbh | Glucopyranosidderivate |
| CA2725047A1 (en) | 2008-05-22 | 2009-11-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for treating hyperuricemia employing an sglt2 inhibitor and composition containing same |
| BRPI0918841B8 (pt) | 2008-08-28 | 2021-05-25 | Pfizer | derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol, seus cristais, composições farmacêuticas e usos |
| US9056850B2 (en) * | 2008-10-17 | 2015-06-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT |
| US20110009347A1 (en) | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Yin Liang | Combination therapy for the treatment of diabetes |
| JP5658751B2 (ja) | 2009-07-10 | 2015-01-28 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎａａｍｌｏｚｅ Ｖｅｎｎｏｏｔｓｃｈａｐ | １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼンのための結晶化方法 |
| EP2298782A1 (en) * | 2009-08-26 | 2011-03-23 | Sanofi-Aventis | Method for producing pyrazole glycoside derivatives |
| DK2488515T3 (en) * | 2009-10-14 | 2017-02-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF COMPOUNDS USED AS INHIBITORS OF SGLT2 |
| SI2496583T1 (sl) | 2009-11-02 | 2015-02-27 | Pfizer Inc. | Derivati dioksa-biciklo(3.2.1)oktan-2,3,4-triola |
| WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| MX339570B (es) | 2010-05-11 | 2016-05-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Formulaciones farmaceuticas que comprenden derivados de 1-(beta-d-glucopiranosil)-2-tienil-metilbenceno como inhibidores de transportadores de glucosa dependientes de sodio. |
| SI2697218T1 (sl) | 2011-04-13 | 2016-07-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Postopek za pripravo spojin, koristnih kot zaviralci sglt2 |
| TWI542596B (zh) | 2011-05-09 | 2016-07-21 | 健生藥品公司 | （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體 |
| EP2774619B1 (de) | 2013-03-04 | 2016-05-18 | BioActive Food GmbH | Zusammensetzung zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen |
| US20160033480A1 (en) * | 2013-12-16 | 2016-02-04 | Amy Huimeei Lo | Immunovir and Components, Immunovir A, B, C, D Utility and Useful Processes |
| EP2944311A1 (de) | 2014-05-16 | 2015-11-18 | BioActive Food GmbH | Kombination von biologisch aktiven Substanzen zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen |
| CN104478956A (zh) * | 2015-01-14 | 2015-04-01 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 苯基双o-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途 |
| CN104497068A (zh) * | 2015-01-15 | 2015-04-08 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一种含三氟甲氧基苯s-葡萄糖苷结构的化合物及其用途 |
| CN104478961A (zh) * | 2015-01-15 | 2015-04-01 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含丙烯腈和胺基苯o-葡萄糖苷结构衍生物、其制备方法和用途 |
| CN104497071A (zh) * | 2015-01-15 | 2015-04-08 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一种含丙烯腈基和腈基苯o-葡萄糖苷结构化合物及用途 |
| CN104497069A (zh) * | 2015-01-15 | 2015-04-08 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一类胺基苯基s-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途 |
| US20170071970A1 (en) | 2015-09-15 | 2017-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders |
| CN107827753A (zh) * | 2017-11-14 | 2018-03-23 | 湖北工业大学 | 一种对甲基二乙酰氧基碘苯的制备方法 |
| EA202190226A1 (ru) | 2018-07-19 | 2021-06-16 | Астразенека Аб | СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ HFpEF С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ДАПАГЛИФЛОЗИНА И СОДЕРЖАЩИХ ЕГО КОМПОЗИЦИЙ |
| TW202220672A (zh) | 2020-07-27 | 2022-06-01 | 瑞典商阿斯特捷利康公司 | 用達格列淨治療慢性腎臟病之方法 |
| WO2022208172A1 (en) | 2021-04-01 | 2022-10-06 | Astrazeneca Uk Limited | Systems and methods for managing prediabetes with a gliflozin sodium-glucose cotransport 2 inhibitor pharmaceutical composition |
| WO2023144722A1 (en) | 2022-01-26 | 2023-08-03 | Astrazeneca Ab | Dapagliflozin for use in the treatment of prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4031260A (en) * | 1971-05-14 | 1977-06-21 | Nutrilite Products, Inc. | Salts of dihydrochalcone derivatives and their use as sweeteners |
| US3984394A (en) * | 1971-05-14 | 1976-10-05 | Nutrilite Products, Inc. | Salts of dihydrochalcone derivatives and their use as sweeteners |
| US4684627A (en) * | 1981-09-08 | 1987-08-04 | Leveen Harry H | Treatment of cancer with phlorizin and its derivatives |
| US5110801A (en) * | 1984-08-13 | 1992-05-05 | Leveen Harry H | Treatment of acne |
| CA1289077C (en) * | 1984-08-13 | 1991-09-17 | Harry H. Leveen | Treatment of cancer with phlorizin and its derivatives |
| US4760135A (en) * | 1984-09-06 | 1988-07-26 | University Of Kentucky Research Foundation | Phloretin and phlorizin derivative containing compounds |
| US4665058A (en) * | 1985-03-16 | 1987-05-12 | The University Of Kentucky Research Foundation | Compositions and method of treatment for sickle cell anemia |
| CA2102591C (en) * | 1992-11-12 | 2000-12-26 | Kenji Tsujihara | Hypoglycemic agent |
| JP2847696B2 (ja) * | 1994-05-11 | 1999-01-20 | 田辺製薬株式会社 | プロピオフェノン誘導体及びその製法 |
| US5830873A (en) * | 1994-05-11 | 1998-11-03 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Propiophenone derivative and a process for preparing the same |
| JP3059088B2 (ja) * | 1995-11-07 | 2000-07-04 | 田辺製薬株式会社 | プロピオフェノン誘導体およびその製法 |
-
1997
- 1997-12-17 DK DK97122279T patent/DK0850948T3/da active
- 1997-12-17 TW TW086119107A patent/TW406086B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-12-17 ES ES97122279T patent/ES2176600T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-17 EP EP97122279A patent/EP0850948B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-17 AT AT97122279T patent/ATE216704T1/de active
- 1997-12-17 AU AU48416/97A patent/AU719726B2/en not_active Ceased
- 1997-12-17 PT PT97122279T patent/PT850948E/pt unknown
- 1997-12-17 DE DE69712172T patent/DE69712172T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-18 US US08/993,523 patent/US6048842A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-18 IL IL12266697A patent/IL122666A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 MY MYPI97006145A patent/MY119350A/en unknown
- 1997-12-22 CA CA002225439A patent/CA2225439C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-23 HU HU9702534A patent/HU228514B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 ID IDP973965A patent/ID19290A/id unknown
- 1997-12-23 BG BG102148A patent/BG63546B1/bg unknown
- 1997-12-23 NO NO19976072A patent/NO311804B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-12-24 CN CN97107281A patent/CN1094942C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-25 RU RU97122334/04A patent/RU2156247C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-26 BR BRPI9706471-8A patent/BR9706471B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-12-26 KR KR1019970074439A patent/KR100407029B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-12-26 AR ARP970106183A patent/AR010385A1/es active IP Right Grant
- 1997-12-26 ZA ZA9711560A patent/ZA9711560B/xx unknown
-
1998
- 1998-12-31 HK HK98119268A patent/HK1014960A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU228514B1 (hu) | Propiofenon-származékok és eljárás a vegyületek elõállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| EP0598359B1 (en) | Hypoglycemic dihydrochalcone derivatives | |
| EP0684254B1 (en) | Propiophenone derivative and a process for preparing the same | |
| ES2269456T3 (es) | Derivados de glucopiranosiloxibencilbenceno y composiciones medicinales que contienen los mismos. | |
| JP3813160B2 (ja) | アリール５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド誘導体及びそれを含有する糖尿病治療薬 | |
| TWI290556B (en) | Glucopyranosyloxybenzyl benzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof | |
| KR100333572B1 (ko) | 프로피오페논유도체및이의제조방법 | |
| KR101249711B1 (ko) | 1-클로로-4-(β-Ｄ-글루코피라노스-1-일)-2-［4-((Ｓ)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질］-벤젠의 결정형, 이의 제조방법 및 약제 제조를 위한 이의 용도 | |
| US5674867A (en) | Indolocarbazole derivatives and therapeutic method for stimulating megakaicyocyte production | |
| CN104761522B (zh) | 光学纯的苄基‑4‑氯苯基的c‑糖苷衍生物 | |
| US20070060545A1 (en) | Novel compounds | |
| TW200901965A (en) | C-glycoside derivatives or salts thereof | |
| JP2000080041A (ja) | 医薬組成物 | |
| JP3065235B2 (ja) | プロピオフェノン誘導体およびその製法 | |
| JP3006513B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| CA2362306A1 (en) | Chemical compounds | |
| JP2005247834A (ja) | ナトリウム依存性グルコース供輸送体２の活性阻害剤 | |
| JP3055135B2 (ja) | プロピオフェノン誘導体及びその製法 | |
| JPH1121243A (ja) | 医薬組成物 | |
| JPH08193093A (ja) | プロピオフェノン誘導体及びその製法 | |
| JPH023773B2 (hu) | ||
| JPH0238595B2 (hu) | ||
| MXPA98000067A (en) | Derivatives of propiophenone and procedure for the preparation of the mis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: MITSUBISHI TANABE PHARMA CORPORATION, JP Free format text: FORMER OWNER(S): TANABE SEIYAKU CO., LTD., JP |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |