TWI267513B

TWI267513B - Respiratory syncytial virus replication inhibitors

Info

Publication number: TWI267513B
Application number: TW089112479A
Authority: TW
Inventors: Frans Eduard Janssens; Koenraad Jozef Lodewij Andries; Jean Fernand Armand Lacrampe; Jerome Emile George Guillemont; Marc Gaston Venet
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1999-06-28
Filing date: 2000-06-26
Publication date: 2006-12-01
Also published as: WO2001000615A1; HRP20010934A2; HUP0201789A2; IL147328A; JP2003503403A; NO20016370D0; DE60033859D1; PT1196410E; PL352385A1; CN1171887C; BR0011997A; EE200100694A; HK1045998A1; EA200200086A1; DE60008382D1; US7071192B1; DE60033859T2; SK18952001A3; EP1196410A1; EP1196410B1

Description

1267513 A7 B7 五、發明說明（ 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 «明财m騎科啶，特定言之，其對呼吸条从人不开r!夂氺坐开比活性。本發明尚有關其製法及複製具有抑制藥之用途。及-其之組合物，及其用為醫人類RSV或呼吸系統毒，屬於副減毒狀以，:“為—種A型歷病亞科。人類RSV與全輕=牛麟病毒同屬肺病毒 1厅有年齡層人類多種呼吸道疾病有關。其為嬰幼兒期之τ 、以上嬰兒在第-年生命期病之主因。超過半數 ^ . ^ 4中s梃遇到RSV，而且幾乎頭兩 ‘、免。幼兒的感染可能造成肺部傷害而持續數年， =後可能導致慢性肺病（慢性哮鳴、氣喘）。年長一些的 =及成人感染RSV日寺，經常罹患（嚴重）普通感冒。，年人的敏感度再度提高，i Rsv經常涉及許多老年人惟患之肺炎，而造成高死亡率。感染到特定亞族群之病毒時並無法在下一個冬天提供保4免於繼續感染。儘管只有二種亞型A與B，但重覆染RSV仍為常見的情形。 " 目前只核准三種藥物用於對抗RSV感染。里巴維林 (Ribavirin)為一種核苷類似物，以氣溶膠形式治療住院病里之嚴重RSV感染。氣溶膠投藥途徑之用途受到毒性 (形成之危險性）、成本及效力變化程度大之限制。另二種藥物，RespiGam®及帕利茲麻(paliviz腿ab)，多株及單株抗體免疫刺激劑則以預防方式使用。目前嘗試發展安全且有效之RSV疫苗之其他方法均本紙張尺度適用中國0¾準（CNS)A4規格（210 X 297公釐)89316A(9JANSEN) --------------------訂---------線 WV (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1267513 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明f ) 失敗。去活性之疫苗無法保護對抗疾病，事實上有時候在後來感染期間使疾病惡化。減毒之活疫苗經過嘗試後之成功率有限。顯然仍需要有效之無毒且方便投與對抗RSV 複製之藥物。 5 ΕΡ·Α-0,005,318，EP-A_0,099，139，EP_A-0，145,037， EP-A-0，144，101，EP-A-0，151，826，EP-A-0，151，824，EP-A-0,232,937，EP-A-0,295,742，EP-A-0,297,661，EP-A-0,307,014，WO9201697說明苯并咪唑及咪唑并吡啶取代之六氫吡啶與六氫吡畊衍生物作為抗組織胺劑、抗過敏劑 10 或羥色胺拮抗劑。本發明係有關以一種式(I)化合物， /

其前藥、N-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬錯化物及立體化學異構型，其中 -a^a2- a3=a4-代表如下式二價基 -CH=CH-CH=CH- (a-1); 20 _N=CH-CH=CH_ (a-2)； -CH=N-CH=CH- (a-3); -CH=CH-N=CH_ (a-4);或 -CH=CH-CH=N- (a-5)；其中（a-1)、（a-2)、（a-3)、（a-4)與(a-5)基團中各氫原子可視 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1267513 R2一Is

(CH2)u (b-4) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

A7 B7 五、發明說明（3 ) 需要經下列基團置換：鹵素、Cl.6烷基、硝基、胺基、羥土 Ci·6烧氣基、多_ (3丨.6烧基、竣基、胺基Cu烧基、單-或二（C1-6烷基）胺基Ck烷基、Ck烷氧羰基、羥基 Cl·6燒基，或如下式基團芳基其中=Z 為=〇、=CH_C(=〇)_NR5aR5b、=CH2、=CH_Ci 6 烧基、=N-OH 或sN-O-Cw 烷基； 10 Q為下式基團：个4 R4

R2 〜N—Alk-χ1— r2_n—C(=0)—Aik—X (b-l) (b-2) Γ~\ ί~\ 2 Ψ CH-X1- vf ,Ν-Χ2 - (b-5) Μ M ㈣）其中Aik為CK6烷二基； Y1 為如式-nr2 或-CH(NR2R4)-二價基； χΐ 為 NR4、s、S(=0)、S(=0)2、0、CH2、C(=0)、 C(=CH2)、CH(OH)、CH(CH3)、CH(OCH3)、 CH(SCH3)、CH(NR5aR5b)、CHrNR4 或 NR4-CH2 ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1267513 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明θ ) X2為一個直接鍵結、CH2、C(=0)、NR4、Cm烷基-NR4、NM-Cm 烷基； t 為 2、3、4 或 5 ; u為 1、2、3、4或 5; 5 v為2或3 ;且

Aik 與(b-3)、（b-4)、（b-5)、（b-6)、（b-7)及(b-8)基團中所定義碳環與雜環中各氫原子可視需要經R3置換；但其限制條件為當R3為羥基或CV6烷氧基時，則R3不可置換氮原子之相對α位置上之氫原子； 10 G為一個直接鍵結或CMG烷二基，其可視需要經一個、二個或三個選自下列之取代基取代：羥基、CV6烷氧基、芳基CV6烷氧基、CV6烷硫基、芳基CV6烷硫基、芳羰基、H0(-CHrCH2-0)n-、CV6 烷氧基（-CH2-CH2-〇)n-、芳基CV6烷氧基(-CH2-CH2-0)n-、胺基、單或二 15 (CK6烷基)胺基、CV6烷氧羰胺基及芳基； R1為選自下列之雙環雜環：喳咁基、喳崎咁基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并崎唑基、苯并噻唑基、苯并吡啶基、萘啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、3H-味唾并[4,5-b]吼咬基、味嗤并[l，2-a]吼唆基、 20 2,3-二氫-1,4-二畤辛并[2,3-b]吡啶基或如下式基團：

(c-l) (c-2) (c-3) (C·4) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ·' --------------------訂---------線 IAW. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1267513 A7 B7 五、發明說明（5 (CH2)p

(CH2)n

(c-6)

10 15 20 該雙環雜環可視需要在2個環之一經1個或可能時經多個（如：2、3或4個）選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、胺基、氰基、羧基、cv6烷基、烷氧基、Cw烷硫基、CY6烷氧基ci-6烷基、芳基、芳基 C!·6烷基、芳基Cw烷氧基、羥基c^6烷基、單_或二 (c“6烷基）胺基、單或二（Ci6烷基）胺基烷基、多鹵c1-6烷基、cv6烷羰胺基、Cl6烷基_s〇r NR5^、芳基-S02_NR5L、CV6 烷氧羰基、-C(=0> NR5CR5d > H0(-CH2-CH2-0)n- - i| (-CH2-CH2-〇)n- > CU6 燒氧基(-CH2_CH2-0)n-、芳基 cl-6 烷氧基(-CHrCHr 〇)iT及早-或"一（C1-6 烧基）胺基(-CH2_CH2-0)n-；各η分別為1、2、3或4; 各m分別為1或2 ; 各P分別為1或2 ; 各R2分別為氫、甲醯基、Cw烷羰基、Het羰基、吡略唆基、六氫咕σ定基、高碳六氫σ比。定基、經n(R6)2取代之 q·7環烷基、或經N(R6)2取代之CMG烷基，其可視需要經第二個、第三個或第四個選自下列之取代基取代·胺基、·基、Cp環烧基、Cw燒二基、六氫吼0定基、單-或二（C1·6烷基）胺基、C1·6烷氧羰胺基、芳基本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *% --------訂---------線· 1267513 A7 B7 五、發明說明（6 ) 及芳氧基； R3為氫、羥基、Cw烷基、Cl_6烷氧基、芳基Ci6烷基、或芳基<^_6烷氧基； R4為氫、cv6烷基或芳基cv6烷基； 5 R5a、R5b、R5e及R5d分別為氫或cv6烷基；或 R5m5b、或R5e與R5d共同形成式-(CH2)ss二價基，其中 s為4或5 ; R6為氫、Cw烷基、甲醯基、羥基（^_6烷基、（^_6烷羰基或Cw烷氧羰基； 1〇方基為苯基或經1個或多個（如：2、3或4個）選自下列之取代基取代之求基：_素、經基、C16烧基、經基 cU6烷基、多i c1-6烷基、cv6烷氧基；及

Het為吡啶基、嘧啶基、吡畊基、嗒畊基。本文採用之前藥一詞意指醫藥上可接受之衍生物， 15 例如：酯類與醯胺類，可使所得到衍生物之生物轉形反應產物為如式(I)化合物所定義之活性藥物。一般說明前藥之參考文獻：Goodman and Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics，8th ed·，McGraw-Hill，Int· Ed· 1992, “Biotransformation of Drugs”，p.l3_l5)已併為本文參考文 20 獻。本文採用cv3烷基作為基團或基團之一部份時，其定義為具有1至3個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基如：甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基，等等；CV4烷基作為基團或基團之一部份時，其定義為具有1至4個碳原子之直鏈本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

— - n ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ « ϋ I ϋ ϋ ϋ n n I ϋ -I ϋ ϋ -I ϋ ϋ n -I n -I ϋ ϋ n I ϋ H ϋ 1.· -I I 1267513

五、發明說明（7 ) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 或分支鏈飽和烴基，如：Cl3烷基所定義之基團及丁基，等等’ C2-4燒基作為基團或基團之一部份時，其定義為具有2至4個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基如：乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基，等等；Cl_6烷基作為基團或基團之一部份時，其定義為具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基如：Cm烷基所定義之基團及戊基、己基、2_ 曱基丁基，專等；Cu烧基作為基團或基團之一部份時，其定義為具有1至9個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基，如：Cm烷基所定義之基團及庚基、辛基、壬基、2_甲基己基、2_曱基庚基’等等；Ci iq烧基作為基團或基團之一邛伤日守，其疋義為具有1至10個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基，如：Cl_9烷基所定義之基團及癸基、1甲基壬基，等等。Cp環烷基通指環丙基、環丁基、環戊美、产己基及環庚基·，C2.A二基之絲為具有2至;個^原^ ^二價直鏈與分支鏈飽和烴基，如，例如：1，2_乙二基、 1，3_丙二基、丨，4_丁二基、込^丙二基、2,3_丁二美、、二基，等等，C：25烷二基依R2之定義取代在C土1’5戊時’表示取代在其中-個碳原子上而形成^基上烷二基之定義為具有1至4個碳原子之二 77， U4 飽和烴基，如，例如:亞甲基、與分支鏈 1，4-丁二基，等等；Ci 6烧二基包括Ci 4燒二基至6個碳原子之其高碳同系物，如，例如：1 5 、二 1，6-己二基，等等；Ci iQ烷二基指包括& · ，^二基、 7至1〇個碳原子之更高碳同系物，土及具有例如：1,7-庚二 •9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — .1 ϋ I ·1 n ϋ I a ϋ I ϋ ϋ .1 I I I ϋ -ϋ i-_l 1· 1 1 n —.1 ϋ ϋ ϋ H ϋ ϋ ·1 n 1· 1_1 1 n - »267513 五、發明說明（8 ) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 A7 B7 基、1，8_辛二基、1，9_壬二基、】」〇_癸二基，等等。上文中採用之(=0)—詞當附接在碳原子上時，則形通羰基部份，當附接硫原子時，形成亞砜部份，當二個這種名詞附接一個硫原子時，則形成磺醯基部份。（=N-〇H)一詞當附接碳原子時，形成羥亞胺部份。鹵一詞通指氟、氯、溴及碘。上文及下文採用多鹵烷基作為基團或基團之一部份時，其定義為單鹵或多鹵取代之CV,絲，特定言之具有—個或多個氣原子之甲基，例如：二氟甲基或三氟甲基。若有超過一個鹵原子附接多齒CV4烧基定義範圍内之烷基時，該齒原子可相同或相異。如上述，Ri定義之雙環雜環可視需要經取代。取代基可分佈在二個環上或可附接一個相同環上。當任何代號（例如：芳基、r2、r3、R4、R5a、R5b，等等）以任何組成份出現—次以上時，各定義分別獨立。咸了解，有些式⑴化合物及其前藥、N_氧化物、加成鹽、四級胺、金屬錯化物及立體化學異構型個或多個對掌財心且dm立體化學異構型。上文採用之“立體化學異構型，，一詞 !!合物及其前藥、N_氧化物、加成鹽、四級胺、或生L功能衍生物可具有之所有可能立體異構型有指示’否則化合物之化學式代表所有可能立體化之混合物，該混合物包含該基本分子結構之二/、構物及對映異構物，及式⑴化合物之個別異構 -10- 尺度適用中國國家蘇規格(210 x 297公釐)

1267513

五、發明說明（9 藥、N-氧化物、鹽、溶合物或四級胺，其實質上不含其他異構物，亦即其他異構物佔10%以下，5%以下較佳特定言之2%以下，以1%以下最佳。式（I)化合物之立體化學異構型當然包括在本發明範圍内。下文中採用之反式或 5順式等名詞係習此技藝者習知者。 w療用之式⑴化合物為彼等其中抗衡離子為醫藥上可接文者。然而，非醫藥上可接受之酸及鹼之鹽類亦可用於例如·製備或純化醫藥上可接受之化合物。所有鹽類，不瀹疋否醫藥上可接受，均包括在本發明範圍内。 10 上述醫藥上可接受之酸及鹼加成鹽指式（I)化合物可形成之醫療活性無毒性酸及鹼加成鹽型。醫藥上可接受之酸加成鹽宜由此等適當酸處理該鹼型製得。適當酸包括例如：無機酸如：氫鹵酸，例如：鹽酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、構酸’等等類似酸類；或有機酸如，例如：乙酸、丙 15 酸、羥乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸（亦即乙二酸）、丙二酸、琥珀酸（亦即丁二酸）、馬來酸、富馬酸、蘋果酸 (亦即羥基丁二酸）、酒石酸、擰檬酸、曱磺酸、乙磺酸、苯績酸、對甲苯磺酸、二環己胺石黃酸、水楊酸、對胺基水揚酸、雙羥萘酸及類似酸類等。 20 反之，可以適當鹼處理該鹽型，轉化成游離鹼型。含有酸性質子之式(I)化合物亦可經適當有機及無機驗處理，轉化成其無毒性金屬或胺加成鹽。適當驗鹽型包括例如··銨鹽、驗金屬與驗土金屬鹽，例如：鋰、鈉、钾、鎮、釣鹽’等等，與有機驗，例如：雙爷基乙二胺、 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

V-------訂---------線 W 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1267513 A7 B7 五、發明說明（1G) N-甲基-D-葡糖胺、哈胺青黴素鹽類，及與胺基酸，如，例如：精胺酸、離胺酸，等等形成之鹽類。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 上文採用之加成鹽一詞亦包括式（I)化合物及其鹽可形成之溶合物。此等溶合物為例如：水合物、醇鹽，等 5 等。上文採用之“四級胺” 一詞之定義為（I)化合物可形成之四級胺鹽，其係由式(I)化合物之驗性氮與適當四級化試劑（如，例如：視需要經取代之烷基i化物、芳基鹵化物或芳烷基i化物，例如：甲基碘或苄基碘）反應形成。 10 亦可使用具有良好脫離基之其他反應物，如：烷基三氟甲磺酸酯、烷基甲磺酸酯及烷基對甲苯磺酸酯。四級胺具有帶正電價的氮。醫藥上可接受之抗衡離子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根及乙酸根。所選用之抗衡離子可利用離子交換樹脂引入。 15 咸了解，式(I)化合物可具有金屬結合、螯合、錯合性質，因此可出現金屬錯化物或金屬螯合物。式(I)化合物之此等金屬化衍生物均涵括在本發明範圍内。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製有些式(I)化合物亦可能出現其互變異構型。上列化學式中雖未明白指示此等形式，但仍包括在本發明範圍 20 内。一組特殊化合物為彼等式(I)化合物中，適用下列一項或多項限制條件：一 Q 為式(b-1)、（b-3)、（b-4)、（b-5)、（b-6)、（1>7)或(b-8)基團； -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1267513 A7 B7 五、發明說明〇1 ) —X2為一個直接鍵結、CH2或c(=〇); -R1為選自下列之雙環雜L林基、σ奎十林基、苯并咬喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并啐唑基、苯并噻唑基、苯并吡啶基、萘啶基、_1Η_咪唑并[4,5_b]吡啶 5基、沁咪唑并[4,5_b]吡啶基、咪唑并[l，2-a]吡啶基或如下式基團： 10

(CH2)p

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

(c-5) (c-2) (CH2)p

(c-6)

15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 且該雙J哀雜環可視需要經1個或可能時經多個（如： 2、3或4個）選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、胺基、氰基、羧基、Ci-6烷基、C!.6烷氧基、CV6烷硫基、烷氧基烷基、芳基、芳基Ci 6烷基、芳基6 烷氧基、羥基Cw烷基、單-或二(Ci 6烷基)胺基、單_或一(Cl_6烷基)胺基ci-6烷基、多齒Cle6烷基、CV6烷羰胺基、Cw 烷基-S〇rNR5c_、芳基_s〇2_NR5e_、烷氧羰基、-C(=〇)-NRH H〇(_CHrCHr〇v、_ KIVCH2- 〇V、c1-6烷氧基(_CHrCHr〇)n·、芳基ci6烷氧基g -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------訂---------線—秦 1267513 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 Η____一^ 五、發明說明（12 ) CHrCHrO)n-及單-或二(CV6 烷基)胺基(-CHrCH2_〇V ; 各η分別為1、2、3或4 ; 各m分別為1或2 ; 各P分別為1或2 ; 5 —各R2分別為氫、吡咯啶基、六氫吡啶基、高碳六氫吡啶基、經NHR6取代之C3_7環烧基、或經NHR6取代之 CV1G烷基，其可視需要經第二個、第三個或第四個選自下列之取代基取代：胺基、經基、c3.7環烧基、C2-5炫二基、六氫吡啶基、單-或二（（γ6烷基）胺基、Cw烷 10 氧羰胺基、芳基及芳氧基；一 R3為氫、羥基、Cw烷基、cl6烷氧基或芳基烷基； —R6為氫、Cm烷基、甲醯基、Ci 6烷羰基或ci 6烷氧羰基。 15 另一組特殊化合物為彼等式中-akaLa、4·為式(a-1)、 (a-2)或(a-3)基團之化合物。另一組特殊化合物為彼等式中Q為式(b_5)基團之化合物，其中v為2，且Y1為-NR2- 亦值得注思之化合物為彼等式中R2為經NHR6取代之 20 CM()烷基之化合物。其他值彳于注意之化合物為彼等式中〇為一個直接鍵結或可視需要經一個、二個或三個選自羥基、Gw烷氧基、芳基 k 炫氧基、HO(-CHrCHrO)n-、Ci 6 烧氧基(_CHr CHrO)n-、芳基Cl_6烷氧基(_CHrCH2_〇)n<取代基取代之 -14- 尺度適用；國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公釐1-------一丨·丨丨丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

--------訂---------線—I 1267513 Α7 Β7 五、發明說明（13)

Cuo烷二基之化合物。較佳化合物為： (±)-Ν-[1-(2-胺基乙基)-4-六氫吡啶基]-4_甲基-1-[1-(8^^林基）乙基]-1H苯并咪唑-2-胺單水合物； 5 ( ± )-Ν-[1-(2-胺基-3-曱基丁基）-4-六氫吡啶基]-1_(2_ $臭· 5.6.7.8- 四氫-8_σ奎口林基)_1Η·苯并味嗤_2_胺三鹽酸鹽三水合物； (±)_Ν-[1-(2•胺基曱基丁基)_4_六氫吼σ定基]小[(2_乙氧乙氧基)-8-4 ϋ林基甲基]-4-甲基-1Η-苯并咪嗤-2-胺； 10 (±)县[1-(2-胺基-3-甲基丁基）_4_六氫吡啶基]小(2_氯、 5.6.7.8- 四氫-5-唼噚嘴基)-1Η-笨并咪Ί2-胺三鹽酸鹽三水合物； (±)-Ν-[1-(2-胺基-3-曱基丁基)-4-六氫吡啶基]甲基一 1H-苯并咪唑I基）曱基]_ιη·苯并咪唑_2_胺； 15 (土胺基-3-甲基丁基)-4_六氫吡啶基]_丨_(乙氧基:^ 林基甲基)-111_苯并咪唾-2-胺； (±)-Ν-[1-(2-胺基-3-甲基丁基）-4-六氯吡啶基]_4•甲基 (5,6,7,8-四氫_5·喳畤咁基)_1H苯并咪唑_2_胺； (±)-Ν-[1-(2-胺基乙基)·4-六氫吡啶基]_7_甲基-3_(心喳啩基 20甲基)_3Η-咪唑并[4,5-b]吼啶-2-胺四鹽酸鹽三水合物； (土)-N_[H2-胺基·3_甲基丁基六氫呲啶基]甲基_3·(8_ 喳咁基甲基)-3Η-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺四鹽酸鹽單水合物； ° (土)·Ν-[1_(2·胺基I甲基了基六H定基HL林基 {：請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 訂： -丨線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -15-

1267513 五、發明說明（η) 甲基)-1Η-ϋ米唾并[4,5-c]1^定-2-胺三鹽酸鹽二水合物· N-[l-(2-胺基乙基)-4-六氫吡啶基]-4-甲基σ林基甲基)-1Η-苯并咪唾-2-胺； N-[l-(8-4咁基甲基)-m-苯並咪唑-2^Η，3_丙二胺三鹽酸 5 鹽單水合物； 1 (±)-Ν_[1-(2-胺基乙基)冰六氫咐啶基]_Η(2_乙氧乙氧基)_ 8-喳咁基甲基]-1Η-苯并咪唑-2-胺三鹽酸鹽二水合物； (±)善[1-(2_胺基-3-甲基丁基)_4_六氫吡啶基]林基甲基)-1Η-咪唾弁定-2-胺三鹽酸鹽二水合物； 10 (±)-Ν-[1-(1-胺基甲基)-2-甲基丙基]_4_六氫吡啶基]-1-[(2_ 乙氧乙氧基)-8_喳啡基甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺； (土）·Ν-[ 1 -(2-胺基乙基)-4-六氮吼17定基]-3-(2-17奎σ林基甲基)_ 3Η-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺三鹽酸鹽三水合物； (±)-Ν-[1-(2-胺基-3·甲基丁*基)-4-六氫吡啶基]-i-(1•異^奎啡 15 基甲基)-1Η-苯并咪唑-2-胺三鹽酸鹽三水合物； 1^-[1-(2-胺基乙基)-4-六氫咐^定基]-1-(5,6,7,8-四氫-5-口奎0号口林基)-1Η-苯并咪唑-2-胺三鹽酸鹽三水合物；其前藥、N-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬錯化物與立體化學異構型。 20 最佳化合物為： (±)_Ν-[1-(2-胺基-3-甲基丁基)-4-六氫吡啶基]-3-(3-4^林基曱基)-3Η-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺； (±)-Ν-[1-(2-胺基-3-甲基丁基)-4-六氫吡啶基]-4-甲基_1_(心喳啉基甲基)-1Η_苯并咪唑-2-胺； -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 ^67513 i、發明說明（15) (±)-^[-[1-(2-胺基乙基)-4-六氫吼唆基]-1-(2-氣-5,6,7,8-四氫 -5-喳啐咁基)-4-甲基· 1H_苯并咪唑-2-胺三鹽酸鹽三水合物； (±)-Ν·[1-(2_ 胺基乙基)-4-六氫 σ比咬基]_1_(5,6,7,8-四氫_2,3-5 二甲基_5_喳哼咁基)-1Η-苯并咪唑-2-胺三鹽酸鹽三水合物； (±)->1-[1-(2-胺基-3-甲基丁基)-4-六氫吼咬基]-1-[(2_乙氧乙氧基)_8_喳啉基曱基)_1Η_苯并咪唑_2_胺； (±)-Ν·[1-(2_胺基-3-曱基丁基）-4-六氫吡咬基]小(3_氯_ 10 5,6,7,8-四氫-5·。奎崎口林基苯并口米峻-2-胺三鹽酸鹽單水合物； (±)-Ν-[1-(2-胺基乙基)·4-六氫吡啶基]-1-(3•氯_5,6,7,8-四氫 -5-喳啐啉基)-4-甲基-1Η-苯并咪唑-2-胺三鹽酸鹽二水合物； 15 (士)-Ν-[1-(2•胺基乙基)-4*-六氫^比ϋ定基]小[(2_乙氧乙氧基)_ 8_喳咁基甲基]-4-曱基-1Η-苯并咪唑-2-胺單水合物； (±)_Ν-[1-〇胺基_3_甲基丁基)_4_六氫吡啶基]奎十林基甲基)-3Η-咪唑并[4,5_c]吼啶-2-胺三鹽酸鹽四水合物； (土）-N-[ 1 -(2-胺基乙基)-4-六鼠咐*σ定基]-3_(8-σ奎啡基甲基)_ 20 3Η-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺； (土）-Ν-[1-(2-胺基-3-甲基丁基)·4-六氣吼σ定基]甲基_ι_ [(1-曱基-1Η-苯并咪唑-4-基）甲基]-1Η-苯并咪唑_2_胺； (± )-Ν-[1-(2_月女基_3_甲基丁基）_4_六氫π比σ定基]]_(2_氯_ 5,6,7,8-四氫-5·喳啐唯基)_4-曱基-1Η_苯并咪唑_2_胺； -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線«! 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1267513 A7

Φ B7 五、發明說明（!6 ) 其前藥、N-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬錯化物與立體化學異構型。通常，式（I)化合物之製法為由式(II_a)或(ΙΙ-b)中間物，其中P代表保護基團，如，例如：Cw烷氧羰基，或 5 彼等述於 “Protective Groups in Organic Synthesis” by T· Greene and P· Wuyts (John Wiley & Sons Inc·，1991)第 7 章之保護基團，與式(III)中間物，其中Wi為合適之脫離基’如：_原子，例如：氯、漠，於合適驗（如，例如：氫化鈉）之存在下反應。該反應可在反應惰性溶劑中進 10 行，如：N，N-二甲基曱醯胺。 15

20 ，⑴化合物中，Q之定義中，R2或至少一個R6取代基為氯’ ^ Q纟H_Qi代表，且該化合物由式(I_a)代表，其製法為脫除式(IV)中間物之保護，其中P代表保護基，例如· Cl-4燒氧幾基、苄基、或彼等述於“Protective ------------I 丨——丨訂----I----線 IAW. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

297公釐） 1267513 A7 B7 五 5101520 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明說明ί7 )

Groups in Organic Synthesis" by Greene and P. Wuyts (John Wiley & Sons. Inc. 1991)之第7章中之保護基團。

(IV) α-a) 當P代表例如：烷氧羰基時，該脫除保護之反應之進行法可為例如：於合適酸之存在下，如：氫溴酸、鹽酸、硫酸、乙酸或三氟乙酸或該酸類之混合物，進行酸水解去，或於合適鹼之存在下，如，例如：氫氧化鉀，進行鹼水解法，其係於合適溶劑中進行，如：水、醇、水_醇之/心合物、二氯曱院。合適醇類為甲醇、乙醇、丙醇、 1-丁醇’等等。為了加快反應速率，宜加熱反應混合物，特疋g之達回流溫度。或者，當p代表例如··苄基時，脫除保護之反應可在氫及適當觸媒之存在下，於反應惰性溶诏中，進行催化性氫化反應。上述反應中之合適觸媒為例如· Pt/C，Pd/c，等等。適合該反應之惰性溶劑為例如：醇類、例如：曱醇、乙醇、2-丙醇，等等，酯類，例如：乙酸乙酯，等等，酸類，例如：乙酸，等等。上述催化性氫化反應亦可用於製備式(I-a)化合物，其係脫除保護，還原式(IV)中間物，其中Qi包括不飽和鍵了遠Qi由Qu(CH=CH)代表，且該中間物由式(ιν·4代表 -19-

本紙張尺度^關家標準（CNS)A4規格"7210 x 297 iF (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------^---------^ -------------- 1267513 A7

1015_^__ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（18 )

式⑴化合物中，Q之定義中，二個R6取代基均為氫’或R2與R4均為氫，該Q由H2N-Q2代表，且該化合物由式(Ι-a-l)代表，其亦可由式(V)中間物脫除保護基製成0

該脫除保護反應可於合適鹼之存在下，如，例如：肼，或於合適酸之存在下，如：鹽酸，等等，於合適溶劑中進行，如：醇、乙酸，等等。式(Ι-a-l)化合物亦可根據式(I-a)化合物之製法，由式 (VI)中間物脫除保護製得。 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — — — — — — — I I — I I I 篇 — I I β — — — — — — — I· — — — I1I — IIIIIII1 — — — — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1267513 A7 B7 五、發明說明（i9 )

式(I-a)或(Ι-a-l)化合物中，或Q2包括羥基取代基，該Q!或Q2由Qr(OH)或Q2,(OH)代表，且該化合物由式(1_ 10 a-2)或(Ι-a-M)代表，其可由式(VII)或(VIII)中間物依上述製備式(I-a)化合物之方法脫除保護製得。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(I-a-1-l) 20 (VIII) 式(I)化合物中，Q之定義中，二個R6均為氫，或R2 與R4均為氫，且與帶著R6或R2及r4取代基之氮相鄰之石厌含有至少一個氫，該Q由H2N-Q3H代表，且該化合物 _______— -21 二_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公髮) *一· - --------訂---------線—| 1267513 A7 B7 五、發明說明（2( 由式(I-a-l_2)代表，其製法亦可由式(ιχ)中間物，於合適胺化試劑之存在下，如，例如··氨、羥胺、或苄胺、及於合適還原劑，例如··氫，及適當觸媒之存在下進行還原性胺化反應。適合上述反應之觸媒為例如·· Pd/C、Pt/C、 Rh/Al2〇3 ’等等，可視需要於觸媒毒藥如··噻吩溶液之存在下進行。適合上述反應之反應惰性溶劑為例如··醇類，例如·甲醇、乙醇、2_丙醇，等等。 10 (〇=)Q:

胺化

G h2n-q3h< (I-a-1-2) 式⑴化合物，其中Q包括-ch2nh2部份，該q由 15 H2N-CH2-Q4代表，且該化合物由式㈣小^代表，其可由還原式(X)中間物製得。 • I I I - — — — III— ^ « — — — — — — I — · (請先閱n項背面之注意事項再填寫本頁} n n .1— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

(X) 還原 h2n—ch2-

G 、該還原反應可使用合適還原劑如：氫化贿，或氣，可視需要於合適觸媒如：阮來鎳之存在下進行。適合上述本紙張尺度賴中標準 -22- 1267513 A7 B7 五、發明說明β ) 反應之溶劑為例如：四氫呋喃，或氨之醇溶液。合適醇類為曱醇、乙醇、2-丙醇，等等。亦可採用含氨之醇溶液進行該還原反應，來製備式(I-a_l_3)化合物，其中Ri為經 q·6烧氧基Cw烷基取代，該ri由Ri’ _Ci 6烷氧基^烧 5基代表，且該化合物由式(I-a-l-3_l)代表，以式(x_a)中間物為起始物。

Cj-爽基—0H /1二-Cr6烷氧基Cr6烷基還原 _ ► H2N—CH2 Q4— 氨/C1e6炫基OH N〆 (X-a) (I-a-1-3-1) 式（I)化合物，式中 Q 包括-CH2_CHOH-CH2-NH2 部份’該Q由H2N-CH2-CHOH-CH2-Q4,代表，且該化合物由式(I-a-1-3-2)代表，其製法可由式(χι)中間物與氨，於合適之反應惰性浴劑中（如，例如：醇類，例如：曱醇）反應0 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 A_CH2_q, R1

(XI) H2N—CH2—CHOH—CH2—Qt (I-a-1-3-2)

式(I)化合物中，Q之定義中，R2或一個R6取代基為 -23- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Ϊ267513

五、發明說明（22 ) 、·’基°亥Q由代表，且該化合物由式(l_b) 代表，其製法可由式(ΧΠ)中間物與甲酸、曱醯胺及氨反應0

Ci-4 炫基一C 一 CH2—Q 0

G 丄 (XII) (1七） 10 15 、式⑴化合物中，Q之定義中，R2不為氫，該R2由R2a 代表，R4為氫，且與帶著以及R4取代基之氮原子相鄰之碳原子亦帶有至少-個氫原子，該q纟㊇秘吨代表，且該化合物由式㈣代表，其製法為由中間物與式(XIV)中間物於合適還原劑（如：氫）及合適觸媒 =· Pd/C、Pt/C，料之存在下進行還原性胺化反應製侍。適合上述反應之反應惰性溶劑為例如：醇類、例如：曱醇、乙醇、2-丙醇，等等。 -------------· 11----訂-----1—IAWI (請先閱讀背面之注咅？辜，項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (0=

式(I-C)化合物中，R2a代表、經断)2及經基取代之Ci_i0 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規^公釐) 1267513 A7 B7 五、發明說明θ ) 烧基，且帶著經基之碳原子亦帶著二個氫原子，該Rh由 [(C1-a烧基)CH2〇H]-N(R6)2代表，且該化合物由式(μ。])代表，其製法為由式(XV)中間物，於合適還原劑如：氫化鋰鋁之存在下，於合適之反應惰性溶劑中，如：四氫呋喃，5 進行還原反應製得。

(R6)2N^(C 丨-9 炫基卜NH-—HQ c^=o)ocv4 烷基 N

(R6)2N—(Cr9^^)-NH—HQ5-^ ch2oh 、N^N (XV) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 式⑴化合物中，Q之定義中，R2或一個R6取代基為氫，4 Q由H-Q〗代表，且其中ri為經i個或多個選自：羥基、羥基Cw烷基、或HO(-CH2_CH2-〇)n之取代基取代之雙環系雜環，該取代基由式A_〇H代表，該Rl由Rla_ (A OH)w代表，w為Ria上取代基數目，由1至4，且該化 a物由式(I-d)代表，其製法為以合適酸：如鹽酸，等等，視而要於合適溶劑之存在下，如：醇，脫除式(χνι)中間物之保護。合適醇類為曱醇、乙醇、2•丙醇，等等。或者，一個保護基團亦可保護Rla上一個以上取代基，該保護基由Pl代表，如式(χνΐ4)所代表。保護Rla之取代基的二種方式，亦即分開（如：式(XVI))或組合、士式(XVl-a))之保護基，亦可在相同中間物中組合，如式(XVI-b)所代表。

I ϋ ϋ n n ϋ I )aJ I I -i I I n ^ I ϋ ϋ n ϋ I ϋ I I I I 1 n I I I I n I I I I I I 1267513 A7

五、發明說明（24 )

(XVI-a) (I-d-1) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

又，一〇—H 15 式⑴化合物，式中Q為式(b-2)基團，該化合物由式 20 (I_e)代表，其製法可由式(XVII)中間物與式(XVIII)中間物於氰化鈉及合適之反應惰性溶劑如：醇類，例如：甲醇’ 等等之存在下反應。 -26-

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐T 訂---------f,-----------------------

A)ila.-A—0_ G

、RlaA—0_ G

1267513

五、發明說明匕）

G/

式⑴化合物，式中Q之定義中，χ2為C2^燒基_ NR4 ’該Q由Qe-CH2^3烷基-NR4代表，且該化合物由 10式（I-p)代表，其製法可由式（XIX)中間物與式（XX)中間物’於鈦酸異丙酯(IV)及合適還原劑（如：NaBH3CN)之存在下，及合適之反應惰性溶劑（如：二氣曱烷或醇類，例如：乙醇）之存在下反應。 15

(XIX) (XX) (μρ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式(Ι-ρ)化合物，其中R2為Cw烷羰基，且Q為式(b-6) 20 基團，其中Y1為NR2，該化合物由式(I-p-1)代表，其製法可由式(XIX)中間物與式(ΧΧ-a)中間物根據式(I-p)化合物之製法反應。一 -Π·—_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1267513 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____B7 五、發明說明66 )

10 (1-P-1) 式⑴化合物，式中G為經羥基或H0(-CH2CH20)n-取代’該G由Gr〇H代表，且該化合物由式(I_g)代表，其可由式(XXI)中間物脫除保護製得，其中p代表合適保護 15基團’例如：苄基。該脫除保護基團反應可在氫及適當觸媒之存在下，於反應惰性溶劑中進行催化性氫化反應。適合上述反應之觸媒為例如：Pt/C，Pd/C，等等。適合上述反應之反應惰性溶劑為例如··醇，例如：甲醇、乙醇、2_ 丙醇，等等，酯類，例如：乙酸乙酯，等等，酸類，例 2〇如：乙酸，等等。

(XXI) (I-q) __-28- $氏張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格咖x 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1267513 Α7 ___Β7 五、發明說明尸）式⑴化合物中，G為經羥基取代，且帶著羥基取代基之碳原子亦帶有至少一個氫，該G由H_GrOH代表，且該化合物由式(Ι-q-l)代表，其亦可由式(χχιι)中間物還原 5 製得。 10

15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 該還原反應可於合適還原劑之存在下，如，例如：氫侧化鈉，於反應情性溶劑中如：醇或四氫吱喃或其混合物中進行。合適醇類為甲醇、乙醇、2_丙醇，等等。式(1)化合物可依相關技藝已知之官能基轉形反應相互轉化，包括彼等下文說明之反應。式(I)化合物可依相關技藝已知用於轉化三價氮形成 Ν-氧化物型之方法，轉化成相應之Ν_氧化物型。該ν 化反應之-般進行方式為由式⑴起始物與適當有機或益機過氧化物反應。適當無機過氧化物包括例如：化^、驗金屬或驗土金屬過氧化物，例如：過氧化鈉二钾；適當有機過氧化物可包括過氧酸如，例如氧酸’或i素取代之笨縣過氧酸，例如：3_ 氧酸、過氧烧酸，例如：過氧乙酸，烧基氫過氧化例 -29· 本紙張尺㈣用f關家標準（CNS)A4規格（ χ 297公丁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1267513 A7 B7 10 五、發明說明（28 如：第三丁基氫過氧化物。合適溶劑為例如：水、低碳數醇類，例如：乙醇，等等，烴類，例如：甲苯，酮類，例如：2-丁颜I，_化烴類，例如：二氣甲烧，及此等溶劑之混合物。式⑴化合物中，式中R1為經Cm烷氧羰基取代之雙環系雜環，該R1由R^CpCOOq·6烷基代表，且該化合物由式(I-f)代表，其製法為由式(I-g)化合物於合適醇類之存在下，例如：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇，等等，及於合適酸之存在下，如1鹽酸，等等之存在下進行酉旨化反應製得。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15

R1—C(=0)0H

(i-g) 烷基

G

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 式(I-a)化合物可轉化成式⑴化合物，式中，q之定義中，R2或至少一個R6取代基不為氫，該R2或R6由&代表，該Q由ZrQi代表，且該化合物由式(I七)代表，其製法係與式（XXIII)試劑，其中％為合適脫離基如：函原子，例如：溴，或4-曱基苯績酸根，於合適驗之存在下，如，例如：碳酸二納、碳酸二卸、氫氧化納、等等，於反應惰性溶劑中，例如：3-甲基-2-丁嗣，乙腈，n，n_二甲其曱醯胺中反應。訂---------線—| -30- 1267513 A7 B7 五、發明說明P )

10 (XXIII) 式(I-h)化合物，式中，定義中’ R2為經N(R0)2取代之CH2-CV9烷基，該化合物由式屮11·1)代表，其製法亦可由式(I-a)化合物，其中H-Qi之定義中，R2為氫，該H_ Qi由H-Qlb代表，且該化合物由式（I-a_3)代表，與式 (X)QV)中間物，於合適還原劑之存在下，如：氰基氫硼化鈉，於合適之反應惰性溶劑中如：醇類中反應。

(I-a-3) + (Ι^Ν—0^9 烧棊-C(=〇)H—^ (r6>2N- CK9 炫基-CHfQr

(XXIV) --------------------訂---------線 IAW. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 式(I-h)化合物中，Zi包括甲醯基、CV6烷羰基、Het 罗炭基或CV6烧氧魏基’該Zi由Zla代表，且該化合物由式 (Ι-h-2)代表，可於合適酸之存在下如：氫溴酸、鹽酸、硫酸、乙I或二氟乙酸或該等酸之混合物，進行酸性水解，或於合適鹼之存在下如，例如：氫氧化鉀，進行鹼性水解，轉化成式(i-a)化合物，其係於合適溶劑中進行，如：酵、水醇混合物、二氯甲院。合適醇類為甲醇、乙 2_丙醇、1-丁醇、第三丁醇，等等，為了加快反應速水醇 -31- I267513 A7 、發明說明（3〇 ) 率，宜在加溫下操作

G

Zla—Q ά (I-h-2) 4^a (i-a) 式(1-b)化合物可由式㈣化合物與甲酸反應製得 10

+ HC(=0)0H --‘

HC(=〇)—Q

-------------囔 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 行式⑴化合物’式中R1為經經基取代之雙環系雜環，该Ri由HORi代表’且該化合物由式㈣代表其製法為由式(I.合物脫除保護，其中R1為經氧基或芳基 Cw烧氧基取代之雙環系雜環，該c"烧基或芳基c“6烧基由Z2代表，且該R1由Zr〇_Rl，代表。該脫除保護之反應可於反賴性溶财，如，例如。氯伐，於合適之脫除保濩基試劑之存在下，例如：三溴硼烷之存在下進

脫除保護

訂---------線 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1267513 A7 B7

NH2(Ci名炫基) (XXV)

(Cr6烷基(-CHrCHrCO^R1 TJ G

+ NH(C*|.6 烧基)2 (XXVI)

五、發明說明P ) 式(I)化合物，式中R1為經鹵（<氐-0^2-〇)11取代之雙環系雜環，該化合物由式(I-k)代表，其可與式（XXV)或 (XXVI)適當胺，於合適之反應惰性溶劑中，例如：四氫吱喃中反應，轉化成式(Ι-M)或(1-1-2)化合物。

i (CH2-CH2-0)n—R1 G 10 式(I)化合物，其中R1為經鹵素取代之雙環系雜環， 15 該化合物由式（I-m)代表，其可與1-丁硫醇，於Pd/C及 CaO之存在下，於合適反應惰性溶劑中，如：四氫呋喃中反應，轉化成式⑴化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

鹵 G G

式(I)化合物，式中式(a-1)、（a-2)、（a-3)、（a-4)或(a-5) -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）五 5101520 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1267513 A7 B7 發明說明62 ) 基團中氫原子被石肖基置換’該化合物由式(I-n)代表，其可於合適還原劑（如：氫）之存在下，視需要於合適觸媒 (如：Pt/C)之存在下，及視需要於合適觸媒毒藥（例如：嗔吩溶液）之存在下，還原成式(1-〇)化合物。該反應可於合適之反應惰性溶劑中，如：醇中進行。

(I-n) ㈣下列章節中，將說明製備上述製法之中間物之數種方法。多種中間物及起始物可自商品取得，或為已知化合物，可根據相關技藝一般已知之常用反應方法或類似£卩_ A-0,005,318，EP-A-0,099,139，EP-A-0,151，824，EP-A-0,151,826, EP-A-0,232,93 7， EP-A-0,295,742， eP-A- 0,297,661，EP-A-0,539,420，EP-A-0,539,421，US4,634,704, US4,695,569之方法製備。上述及下列製法中，依相關技藝已知之方法操作反應混合物，並單離且若必要時，進一步純化反應產物。. 式(III)中間物之製法可由式(XXVII)中間物，與合適之脫離基（亦即引進試劑，例如·· μ鹵素_2,5-吡咯啶二酮，於二苯曱醯過氧化物之存在下，於反應惰性溶劑中，例如··四氣曱烷中反應。 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公爱） --------------------訂---------線— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1267513 B7 五、發明說明Θ )

(XXVII) (III) 5 式(XXVII)中間物，式中R1為經氯取代之雙環系雜環，該R1由C1-R1·代表，且該中間物由式(xXVII_a)代表，其製法可由式(XXVIII)中間物，其中（0=)RlbH如Rr之罗炭基衍生物之定義，其中與羰基相鄰之一個碳或氮帶有至少一個鼠’與構酿氯反應’式(XXVIII)中間物亦可呈其稀醇 10 互變異構型反應。 ------------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) POCIa (0=)RlbH—G—Η (XXVIII)

Cl—R1.—G—h (XXVIl-a) 訂 5 11 線式（XXVII)中間物’式中Ri為2-三氟甲基_3_甲基 (3H)-味嗤并[4,5-b]吡啶，且G為0¾，該中間物由式 (XXVII-b)代表，其可由N-2,6-二曱基-2,3-吼σ定二胺 (Heter〇Cydes，38，p.529, 1994)與三氟乙酸反應製得。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

-35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !267513 A7 B7 五、發明說明64 ) 式(III)中間物，其中Wi為氯，係附接在帶有至少一個氫之碳原子上，該G由G3H代表，且該中間物由式(πια) 代表，其製法亦可由式 (XXIX) 中間物與亞硫醯氯，於反應惰性溶劑（例如：二氯甲烷）中反應。 S〇CI2 r1—g3h—oh —-► R1—G3H—Cl (XXIX) (Nl-a) 式(XXIX)中間物之製法為由式(XXX)中間物於反應惰 10 性溶劑中（例如：醇），於合適還原劑（例如：氫硼化鈉）之存在下還原。 r1—G3(=〇) (XXX) 還原 R1—G3H—OH (XXIX) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 或者，式（XXIX)中間物亦可由式（XXXI)中間物，其中P為合適保護基團，例如：Cw烷羰基，於反應惰性溶劑中（如：醇），於合適鹼之存在下（例如··氫氧化鈉）脫除保護基團製得。 R1—G3H—0-(XXXI) 今 R1—G3H—OH (XXIX) 式(XXX)中間物，式中G3(=〇)為CH(=0)，該中間物 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱訂---------線ml I267513 A7 B7 五、發明說明㉞由式(XXX_a)代表，其製法為由式（χχχιι)中間物，其中 ws為合適脫離基，如：_原子，例如：溴，與ν，ν•二甲基甲醯&c於丁基鋰之存在下，於反應惰性溶劑中，例四氫呋喃、***或其混合物中反應。如

Rl—W3 (XXXII) R1—CH(=0) (XXX-a) 10 式(XXX-a)中間物之製法亦可由式r1_CH2-〇h中間物於合適氧化劑（例如：Mn〇2)之存在下，於反應惰性溶劑 (例如：二氯甲烷）中進行氧化製得。

R1—CH2—OH 15 R1—CH(=0) (XXX-a) 經濟部智慧財產局 20 式R^CHrOH中間物，式中Ri為2,3-二甲基喳呤唯，該中間物由式(xci)代表，其製法為由s(XCII)中間物，於反應惰性溶劑中（例如··四氫呋喃），於合適還原劑 (例如··氫硼化鉀)之存在下，於氯化鋰之存在下還原。 ---------------------訂---------線- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 消費合作社印製

(XCII) (XCI) L -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1267513 A7 B7 五、發明說明（36 ) 式（XCII)中間物可由2,3_二胺基苯曱酸乙酯 (Tetrahedron，28, 3271，1972)與 2,3_丁二酮於二亞硫酸二鈉之存在下反應製得。

(XCII) 式(XXXI)中間物，式中R1為5,6,7,8_四氫喳咁，其可 10 視需要經取代，G3H為CH2，且P為（^_4烷羰基，該中間物由式(XXXI-a)代表，其製法可由式(XCIII)中間物與CN4 烷酸酐，於加溫下，於合適鹼(例如：氫氧化鈉）之存在下反應。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) if 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15

式(XCIII)中間物之製法可由式(XCIV)中間物與合適氧化劑，例如：過氧化物如：3-氯苯羰基過氧酸，於反應惰性溶劑(例如：二氯甲烷）中氧化製得。 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

訂---------線II 1267513 A7

五、發明說明（37 )

(XCIII) 式(XC )中間物之製法可由式(xcV)中間物(〇rg. p哪 !Wd. Int” 23, p.386_387, 1991)與適當還原劑，例如：氫，於合適觸媒(例如：Pd/C)及合適酸(例如：三氣乙酸）之存在下還原。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 10

還原

15 式(Iv)中間物之製法為由式(χχχπι_幻或(xxxm_b)，其中P代表合適之保護基團，如，例如：烧氧幾基，與式(III)中間物’根據式⑴化合物之一般製法所述反應進行0 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25

N 八a，2 (IV)

G P—Q

39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1267513 A7 B7 五、發明說明P ) 式(IV)中間物之製法亦可由式(ΧΧΧΙΙΙ^)中間物與已與曱磺醯氣反應之式(χχχΐν)中間物，於合適驗(如：氫化鈉）之存在下，及於合適之反應惰性溶劑之存在下（例如：Ν，Ν-二曱基甲醯胺）反應。 P—Qi (XXXin-a) (XXXIV) R一G—OH + Cl—S〇2 一CH3

P—Q

(IV) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -Φ 10 式(IV)中間物之製法亦可由式(xxxv)中間物，於反應惰性溶劑中，例如：醇或N，N-二甲基甲醯胺，於***及硫之存在下進行環化反應。 15

G—R1 NH 環化i II a s (XXXV)

G •Q

N*^\4^a d (IV) 訂---------線—| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 式(IV)中間物’其中Qi包括不飽和鍵，該 (CH=CH)代表’且該中_由式(心)代表，其製法由式(XXXVI)中間4勿與式(1„)中間物，於合適驗之存在 (如：碳酸二鉀）反應。 -40- 本紙張尺度適用悄國家標準（CNS)A4規格_(21G x 297公釐） 1267513

五、發明說明69 ) Η•qu(ch=ch)-CO (XXXVI)

Ri-G-Wi (III) p—Q1a(CH=CH)-^ 1 I 2L (IV-a) 10 式(IV)中間物，式中，Q】之定義中，式(b-i)至㈣基團中X1或χ2部份代表該Wq1c-nh代表，且該中間物由式(IV_b)代表’其製法亦可料(χχχνιι)中間物與式(XXXVIII)中間物反應。 15 鹵

(XXXVII) vJlc—NH2 (XXXVIII) p—Qic

G

(IV-b) --------^---------線 ^__w. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局 20 消費合作社印製式(IV)中間物，式中R1為經胺基或單_或二（q烷基）胺基取代之雙環系雜環，該R1由R5aR5bN_R1xs二其中R5與R5b如上述定義，且該中間物由式(IV-C)代表，其製法可由式(XXXIX)中間物與式(XL)所代表之適於適當觸媒（例如：幻，及(RH + >2,2，-雙苯膦 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2ϋ97公釐 1267513 A7 五、發明說明（⑽）基）—奈之存在下，却：四氫呋喃）反應。於合適之反應惰性溶劑中（例

R5b R5a—NH (XL) RSb R5a—NRi*p-七 (IV-c) 10 15 式(IV)中間物，式中R1為經c(哪NR5aR5b取代之等環系雜環，其中❿與R5b如上述定義，該R1由R5aR5b= ¢(=0)-111代表，且該中間物由式（IV_d)代表，其製法由式（XXXIX)中間物與式（XL)所代表之適當胺，於一氧化碳蒙氣下，於合適觸媒（例如··乙酸鈀(11))及丨，3_ 雙（二苯膦基）狀之存在下，於合適反應惰性溶劑中，例如：四氫呋喃中反應。 ---------1—--------訂——ί 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

20卜Q

(XL) R5a_ G >5b

式(IV)甲間物，式中p_Q〗包括經NR6-p取代之c 烷 L1-10 >7 基或Cs·7環烷基，該Cm()烷基或環烷基由&代表， •42-

;，f1·，P_NR0*"ZrQlb代表，且該中間物由式(IV-e)代中^製法可由式(I_a_3)化合物與式(xu)中間物反應，其 4代表合適脫離基，如··對甲苯磺酸根。該反應可於 -惰性溶劑（例如：乙腈）中，於合適鹼之存在下 •兔酸二鉀）反應。

式(IV_e)中間物，其中R6為羥基c16烷基，該中間物式(lV-e_l)代表，其製法可由式(XLII)中間物與式(XLm) 中間物，於合適鹼之存在下（例如··碳酸二鉀）及於合適洛劑中（例如：乙腈）反應。 ---------I--A__w^--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 v° 20

Cn燒基 G \ N,

> 2 H 〇—Qlb—^ J I + P—N~cr6^&〇H (XLII) (XLIII) G Cr6烷基OH \ -N— Z5—Qib" (IV-e-1)

式(XXXIII-a)或(XXXIll-b)中間物之製法可使用合適保護基團，如，例如：C1-4烷氧羰基，於反應惰性溶劑中，如··二氣甲烧或醇，例如：甲醇、乙醇、2-丙醇，等等， -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1267513 A7 -~----^---- 五、發明說明（42 ) 於合適試劑之存在下（例如：二-Cw烷基二碳酸醋），可咚需要於合適鹼之存在下（例如：乙酸鈉），保護式 (XUV)中間物。

一—. (XXXin-b) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製或者，式(XXXIII-a)或(XXXIII_b)中間物可與合適酸，如，鹽酸或氫溴酸，等等，或其混合物，於合適溶劑（例 15如：水）之存在下反應，轉化成式(XLIV)中間物。式（XXXIII-a)或（ΧΧΧΙΠ-b)中間物，式中Qi之定義中’式(b_l)至(b_8)基團中X1或X2部份代表顺，該Qi由 Q1c-nh代表，且該中間物由式(xxxm-aq)或代表，其製法可由式(XLV-a)或(XLV-b)中間物，其中w5 20代表合適脫離基如，例如：鹵原子，例如：氣，與式 (XLVI)中間物反應。 —_______ -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G x 297公釐） --------------------訂---------線-HP- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1267513 A7 B7 五、發明說明（^3

式(XLV-a)或(XLV-b)中間物之製法可由式(XLVII-a)或 10 (XLVII-b)中間物與H2P(=0)(W5)3，於合適酸之存在下 (例如：鹽酸）反應。 Η H2P(=〇)(W5)3 15 ίΓ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 〇=<^又 L -^ w5 (XLVn-a) a. (XLV-a)

式(XLVII-a)或(XL VII-b)中間物之製法可由式(XLVIIl· a)或(XLVIII-b)中間物與式(IL)中間物反應。 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂---------線 TIP. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1267513 A7 B7 五 "發明說明（44 HN,

H2N _ (XLVIll-a) r ,Y ϊ H2N^\a^a (XLVIll-b) + h2n—C—NH2 (IL) oII + h2n—C—nh2 (IL)

H tt (XLVn-a)

ί 【， (XLVII-b) 式(XXXIII-a)中間物之製法亦可由式(XLVIII_a)中間物 1〇與p-QrC(=NH)-0-CHrCH3於反應惰性溶劑中（如：醇）反應 15 T f3 H2N^^\a4^a (XLVIll-a) P—Qr

P~Q

(XXXIII-a) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式（XXXV)中間物之製法可由式（L)中間物與式P_ Q^OS中間物（其係依EP 0005318所述方法合成），於反應惰性溶劑中（如：醇，例如：乙醇）反應。為了提高 20 反應速率，可在加溫下進行反應。 R1—G— (L) ------------—I—訂---------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) a2

P-Qi=C=S -46· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） G—R1 (XXXV) 1267513 A7 B7 五、發明說明p ) 式(L)中間物之製法為由式(LI)中間物於反應情性溶劑中（例如：醇），於合適還原劑（例如：氫）及適當觸媒 (例如：阮來鎳）之存在下還原。

02N

R1—G—HN

(LI)

式(LI)中間物之製法可由式(LII)中間物與式(LIII)中間物反應，其中W6代表合適脫離基，如：i原子，例如·· 氯。該反應可在反應惰性溶劑中（例如：乙腈），於合適鹼之存在下（例如：碳酸二鉀）進行。 w6、/a R1—G—NH2 + I , 15 吵人/〆 R1—G — HN, 〇2n

(LII) (LIU) (LI) --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式（LII)中間物之製法為由式（LIV)中間物與合適酸 (如：鹽酸），於合適溶劑之存在下（例如：醇，例如： 20 乙醇）反應。 R1—G—Nv

Η I ,c=o xc>=0 H

R1—G—NH2 (LID (LIV) •47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1267513 A7 B7 五、發明說明（46 ) 式(LIV)中間物可由式(III)中間物與NaN[(C(=0)H]2反應製得。 R1

NaN[C(=0)H]2 j— (III) (LIV) 式(LI)中間物亦可由式(LIII)中間物與式(LV)中間物(j. Org· Chem·，25，ρ·1138，1960)，於反應惰性溶劑中（例 10如：N，N-二曱基甲醯胺），於適當鹼之存在下（例如：氣化納）反應。 15 R1—G — NH—C- II Ο (LV) +

〇2N

〇2Ν,、4% (LI) 式(XXXVI)中間物之製法為由式(LVI)中間物經合適酸 (如·硫酸）脫水。 -------------------訂 --------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (LVI) P—Q1a(CHrCH0H)·

P~-Q1a(CH=CH)

N-^\a4^a (XXXVI) 式(LVI)中間物，式中Qu之定義中，χι或χ2部份為 —-48- 1267513 A7 B7 五、發明說明（47 ) CH2，該Qla由Qla，代表，且該中間物由式（)代表，其製法可由式（LVII)羰基部份與式（LVIII)中間物，於N，N-二異丙胺及丁基鋰之存在下，於合適之反應惰性溶劑中（例如：四氫呋喃）反應。 5 Η P~Qia<CH2-C=0) +CH. (LVII) (LVIII) P—Q1 a.(CHrCHOH)—CH (LVI-a) 10 15 式(IV)中間物’式中G為經C1-6烷氧基、芳基(：1-6烷氧基、H0(-CH2_CH20)n_、Cw 烷氧基(_CH2_CH2〇)n-或芳基 Cm烧氧基(_CHrCH20)n-取代之CMG烷二基，該取代基由 O-Z4代表’該G由z4_0_Gi代表，且該中間物由式代表’其製法可由式(χχχΐΠ-a)中間物與式(LIX)中間物，可視需要於合適酸(如：對甲苯磺酸，等等）之存在下，及視需要於合適溶劑（如：N，N_二曱苯甲醯胺）中反應。為了加快反應速率，該反應可在加溫下進行。 ---------------------訂—------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

P—Q

R1—Gi 0-Z, (LIX)

p—Q 式(LIX)中間物之製法可由式(LX)與式(LXI)或(LXII) -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1267513 A7 B7 五、發明說明（48 ) 试劑，於反應惰性溶劑中（如：醇、或曱笨），於酸(例如十甲苯磺酸)之存在下反應。 Z4-0-H (LXI)或 R1—G!(=0) (LX) R1— ,az4 Z4—〇—CH~CKcr4 烷基（LX1I) (LIX) 式（LX)中間物之製法可使用合適氧化劑（例如： Mn〇2)，於反應惰性溶劑中（如：二氯甲烷）氧化式(LX即 10中間物。 R1—G^—OH (LXIII) R1—〇!(=〇) (LX) 15 式(IV-f)中間物之製法亦可由式(IV)中間物，式中（為經經基取代之CM〇烧二基，該g由GrOH代表，該1 間物由式(IV-g)代表，與式(LXIV)中間物，其中W7為合ϋ 脫離基如：iS原子，例如：礙，於合適鹼(例如：氫化納之存在下，於反應惰性溶劑中（例如：四氫呋喃）反應。 — — — — — — — 1! i !! t „1!!1! ^^ .^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 R1 I HO—G, (IV-g) Z4-W7 (LXIV)

P—Q 50· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1267513 A7 五、發明說明（49 ) 式(IV-g)中間物，式中帶有羥基之Gi之碳原子亦帶著氧原子，該Gr〇H由H-Gr〇H代表，該中間物由s(IV_g_ )代表其製法為由式(LXV)中間物，於合適還原劑（例如：氫硼化鈉）之存在下，於反應惰性溶劑中（如：醇、四氫呋喃或其混合物中）進行還原反應。式(LXV)中間物亦可先脫除保護基團，例如：在合適酸(如：鹽酸，等等）之存在下進行，產生式(LXVI)中間物，然後還原，產生式(I_q_ 1)化合物，其中Q代表Η-(^，該化合物由式(I_q_M)代表0 10

?2(=〇) P-Q

(LXV) 還原

卞一 OH P—Q

(iv-g-1) 15 脫除保護 ------------ΦΜ------- 丨訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

還原

I H—Q

N,'a4% (I-q-1-1) 式(IV)中間物，式中G為經羥基取代之乙基，該中間物由式(IV-g-2)代表，其製法亦可由式(XXXIII-a)中間物與 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1267513 A7 B7 五、發明說明（50 ) 式(LXVII)中間物於合適鹼之存在下(如：氫化鈉），於反應惰性溶劑中（如：N，N-二甲基曱醯胺)反應。 P—

> + R 、0 π < f

-广OH P—Q

(IV-g-2) (ΧΧΧΙΠ-a) (LXVII) 式(IV-g-2)中間物次族群，由式(IV-g-2-1)代表，亦可由式(LXVIII)中間物與式(LXIX)中間物於1，3-二環己基碳化二亞胺之存在下，於反應惰性溶劑（例如：甲苯）中反應製得。 15

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

式(LXV)中間物之製法可由式(ΧΧΧΙΠ-a)中間物與式 (LXX)中間物，式中W8為合適脫離基（如：鹵原子，例 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1267513 A7

五、發明說明（Μ ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製〜/臭）’於合適鹼(例如：氫化鈉)之存在下，於反應惰性令劑中(例如：N，N_二甲基甲醯胺)反應製得。 R1

(LXX) (XXXII 卜 a) (LXV) 式(V)中間物之製法可由（LXXI)中間物與1H-異吲u朵- 10 ^-(邱-二酮，於三苯膦及偶氮二羧酸二乙酯之存在下反應0

式（V)中間物之製法可由式(LXXII)中間物與1乩異 5卜朵1，3-(2H)-二酮，於合適鹼（如：氫化鈉）及合適溶劑 2〇 (如：N，N_二曱基曱醯胺）之存在下反應。

(LXXII) -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !267513

HO—Q

式（LXXII)中間物之製法可由式（LXXI)中間物與式 (LXXIII)中間物，其中％代表合適脫離基如，齒原子，例如：氯，於合適鹼之存在下（如：N，N_二乙基乙胺）及合適溶劑中（如：二氯曱烷）反應。

Yw9 C1-4炫基 (LXXIII)

式（V)中間物，式中q2之定義中，R2為Ci i〇烷基’該&由CM0烷基-Qlb代表，且該中間物由式(V-a)代表’其製法可由式(I-a-3)化合物與式(lxxiv)中間物，其中W10為合適脫離基（如：鹵原子，例如：氣），於合適 15鹼之存在下（如：碳酸二鉀）及合適溶劑中（如：乙腈）反應。 --------------------訂---------線· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

04- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1267513 A7 五、發明說明（53 ) 式（LXXI)中間物式中，q2之定義中，帶有羥基之石泉原子亦帶有二個氫原子，該h〇_q2由h〇_CH2_q2,代表，且該中間物由式(LXXI_a)代表，其製法可由式(LXXV) 中間物，於合適還原劑之存在下（如：氫化鋰鋁），於合適之反應惰性溶劑中（例如··四氫呋喃）還原。 (LXXV)

Cr4 炫基一〇—c(=〇)—q2,

還原

HO—CH

(LXXI-a) 10 15 式（LXXI)中間物，式中，q2之定義中，帶有羥基之碳原子亦帶有至少一個氫，該HO-Q2由h〇-q3h代表，且該中間物由式(LXXI-b)代表，其製法可由式邱)中間物經口適還原劑（例如··氫硼化鈉），於反應惰性溶劑中 (例如：醇）還原。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

G

還雇 V (LXXI-b) ------------—I----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) HO-Q3H< 、式（VI)中間物，式中Q2之定義中，r2為經！^(1>)2取代之CMG烷基且與帶著R2取代基之碳原子相鄰之碳原子亦帶有至少一個氫原子，該Q2由（p)2_N-C_烷基_NH_ 代表，且該中間物由式（VI_a)代表，其製法可由 -55- 1267513 A7 B7 五、發明說明（54 ) (LXXVI)中間物與式（LXXVII)中間物，於合適還原·劑、(如：氫）及合適觸媒（如：Pd/C、Pt/C，等等）之存在下，及視需要於合適之觸媒毒藥（如：噻吩溶液）之存在下進行還原性胺化反應。適合此反應之溶劑為反應惰性溶 5 劑，如：醇。

G

G I + py^N—Crl〇烷基-NH2 —►二 N_CplQ 烷基-NH—Q2aH. (LXXVII) (Vl-a) 式(LXXVI)中間物之製法為由式(LXXVIII)中間物，於合適酸之存在下（如：鹽酸，等等），於合適溶劑中（例如：水)脫除保護基團。 15

R1 G

G

-------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 式(IX)中間物可由式(LXXIX)中間物於合適酸之存在下（如：鹽酸，等等）脫除保護基團製得。 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1267513 A7 B7 五、發明說明尸）

R1 G

式(LXXIX)中間物之製法可由式(LXXX)中間物與式 (III)中間物，於合適鹼之存在下（例如：碳酸二鉀），於合適之反應惰性溶劑中（例如：乙腈）反應。 10

(LXXIX) 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 式(LXXX)中間物，式中，（^之定義中，式叫)至基團之X1或X2部份代表NH，該A由q3,_nh代表，且該中間物由式(LXXX-a)代表，其製法可由式(LXXXI)中間物於***及硫之存在下，於合適之反應惰性溶劑中（例如：醇）環化。匚〉Q—、NH— 環化 -------------------訂 -------線- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) H2N' (LXXXI) -57- 本紙張尺度適用中國國突標進ff：N5^A4掘始9Q7公螯、 ί ) -* \ - Η -q3-nh*

(LXXX-a) 1267513 A7 B7 五、發明說明（56 ) 10 15 式(LXXXI)中間物之製法為由式(LXXXII)中間物於合寧還原劑（如：氫）之存在下，及於合適觸媒之存在下 (如· Pd/C、Pt/C ’專等），於合適溶劑中（例如：含氨之醇混合物）還原。合適醇為曱醇、乙醇、2-丙醇，等等0 匚>

s II

Q3'-NH NH* 02N (LXXXII) 還原

v-NH N]

II :Q3.-NH、NH~ H2N^\ 4^I3 3. (LXXXI) 式(LXXXII)中間物之製法可由式(LXXXm)中間物與式(LXXXIV)中間物於合適之反應惰性溶劑中（例如：乙醇）反應。

S=C=N (LXXXI II) (LXXXIV)

(LXXXII) --------------------訂--------1 ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製反式(IX)中間物，式中，q3之定義中，R2包括c卜1。％ 20基，該Q3由C1-H)烷基-Qib代表且該中間物由式(IX-a)代表’其製法可由式(-I_a_3)化合物與(lxxxv)試劑，其中 (〇一)Cmg烧基代表C1-1G烧基之魏基衍生物且其中wu為八適脫離基如：鹵原子，例如：溴，於反應惰性溶劑中（例如·乙如），於合適驗之存在下（例如：碳酸二卸） 58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) 1267513 A7 B7 五、發明說明（57 ) 應 10 15 H~Ql

(l-a-3) (〇=χν1(^_ (LXXXV) A a1 (0=)Ci-i〇烧基-Qlb— (IX-a) ar 式(x)中間物，式中Q4包括CK9烷基，該（)4由Cm烷基-Qlb代表，且該中間物由式(X-a)代表，其製法可由式(1_ a-3)化合物與式（LXXXVI)試劑，其中Wi2代表合適脫離基（如：鹵原子，例如：氯），於反應惰性溶劑中（例如：3-甲基-2-丁酮），於合適鹼（例如：碳酸二鉀、碳酸二納’等等）之存在下反應。

G -ΛΧ：!： +w12—cr9 烷基·

-CN (LXXXVI) (l-a-3) NC—Cr9 烷基一 q (X-a) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -Φ 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 式（X)中間物，式中NC-Q4代表NC_ (c1-9燒基） (I^N-Cec^Alk-X1，該中間物由式(x_b)代表，其製^可由式(LXXXVII)中間物與式(LXXXVIII)中間物，於二_m_ 咪唑-2·基曱酮，合適鹼（如：N，N_二乙基乙胺）及合適溶劑（如：二氯甲烷）之存在下反應。 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1267513

五、發明說明（μ ) 10 R1

式(XI)中間物，式中Q4·代表Qib，該中間物由式(XI-a) 代表，其製法可由式(I-a-3)化合物與式（LXXXIX)中間物，其中W13代表合適脫離基（如：_原子，例如：氣），於合適鹼（如：碳酸二鈉）之存在下，及於合適溶劑（如：3-曱基-2-丁酮）之存在下反應。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15

H~Qib~"CX d-a-3) _ch2—w13· (LXXXIX)

A ，CH2—Qlb_ (Xl-a)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式（XIX)中間物可由式(XC)中間物與合適酸（如：鹽酸）反應製得。 20 g 炫* 基~0 HC—Cr3 烷基一 NFT Cr4炊基—Ο (XC) R1

〇 •C一Cr3 烷基一NR (XIX) R1

a2 4夕会式(I)化合物之純立體化學異構型可採用相關技藝已知 -60- 本紙張尺度適用中國國豕物1準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1267513 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（59 ) 之方法製得。非對映異構物可依物理方法分離，如.: 性結晶法及層析技術’例如：逆流分佈法、液相^ 等等。 ^ W ^ 依上述方法製備之式(I)化合物通常為對映異構物 5旋混合物，可依相關技藝已知之解析法互相分離。具有充伤驗性或酸性之式(I)消旋性化合物可分別與合適之對掌性酸及對莩性驗反應而轉化成相應之非對映異構性_型。該非對映異構性鹽型再經例如：選擇性或分1式結晶法分離，利用驗或酸釋出對映異構物，另一種分‘; 10合物之對映異構物型之方法涉及液相層析法，特定言之使用對掌性固相之液相層析法。該純立體化學異構型;可衍生自適當起始物之相應之純立體化學異構型，但其限制= 件為该反應需為立體專一性反應。較佳者，若需要專一十2 立體異構物時，則可利用立體專一性製法合成該化合物。 15 此等方法宜使用純對映異構性起始物。式(I)化合物展現抗病毒性質。可採用本發明化合物及方法療之病毋感染包括彼專由正枯病毒及副枯病毒引起之感染，特定言之由人類及牛呼吸系統合胞體病毒(RSV) 引起之感染。 2〇本說明文之實驗部份說明之試驗法將測試本發明化合物於試管内對抗RSV之抗病毒活性，且亦可以病毒產量減少分析法證明。本化合物對抗RSV之活體内抗病毒活性可於 Wyde 等人(Antiviral Research (1998)，38，31- 42)所述之棉鼠(Cotton rats)之試驗模式中證明。 -61- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1267513 A7

1267513 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ----------B7____ 五、發明說明（61 ) 劑、崩解劑、等等，用於散劑、丸劑、膠囊及片劑。由於 :片劑與膠囊投藥方便，因此代表最方便之口服單位劑型，此時當然使用固體醫藥載體。非經腸式投藥用組合物之載體通常包含無菌水，至少佔大部份，但亦可使用其他成 5份，例如··供協助溶解。可製備例如··注射液，其中載體包括食鹽溶液、葡萄糖溶液或食鹽與葡萄糖溶液之混合物。亦可製備可注射懸浮液，此時可使用適當液體載體、懸浮劑，等等。亦包括固體形式製劑，臨用前方轉化成液體形式製劑。適合經皮膚投藥之組合物中，載體可視需要匕έ /夢透加強劑及/或合適濕化劑，可視需要與少量任何 I*生貝之合適添加物組合，該添加物不會對皮膚造成顯著不良影響。 " 本發明化合物亦可利用相關技藝上常用於經口吸入或吹入投藥之方法及調配物依此方式投藥。因此，通常本發 15明^合物可呈溶液、懸;浮液或乾粉形式投與料，以溶液較佳，為了經口吸入或吹入傳送溶液、懸浮液或乾粉而發展之任何方式均適合投與本發明化合物。因此，本發明亦提供一種適用於經口吸入或吹入投藥之醫藥組合物，其包含式⑴化合物及醫藥上可接受之載 2〇體。較佳者，本發明化合物係經由吸入氣化或霧化劑量之溶液進行投藥。抑上述醫藥組合物特別宜調配成容易投藥且劑量均一之單位劑型。本文採用之單位劑型指適合單位投藥之物理分離單位，各單位含有經計算可產生所需醫療效果之預定量 — — — — — — — — i — — — — — —----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -63-

1267513

五、發明說明（62) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製活性成份及所需之f藥髓。此料㈣型實例為藥片 ,(包括劃線或包衣藥片）、膠囊、丸劑、粉末包、塞劑、糯米紙包、注射溶液或懸浮液，等等，及之多劑量包裝。 ...... 5 通常，抗病毒之有效每日#丨量為G.G1毫克/公斤至 5〇0毫克/公斤體重，以W毫克/公斤至50毫克/公斤體重更佳。所需劑量宜在一天内分二、三、四或更多個小劑量，依適當間隔投藥。該等小劑量可調配成單位劑型，例如：每單位劑型含有i至1〇〇〇毫克，特定言之5至2〇〇 10 毫克活性成份。、投藥之確實劑量及頻率依使用之特定式⑴化合物、待治療之特定病症、待治療病症之嚴重性、特定患者之年齡、體重、性別、病變程度及一般身體狀況，及該個體可能正在服用之其他藥物，等等習此技藝者習知之條件而 15定。此外，該有效每日劑量當然可依接受治療之個體反應及/或依開立本發明化合物為處方之醫師之評估降低或提高劑量。上述有效每日劑量範圍僅供參考。此外’可使用另一種抗病毒劑與式⑴化合物之組合。因此，本發明亦有關含有式⑴化合物與(b)另一種抗病 20毒化合物之產品，作為同時、分開或依序用於抗病毒治療法之組合製劑。不同的藥物可在單一製劑中與醫藥上可接受之載體組合。例如：本發明化合物可與干擾素或腫廇壞死因子-α組合，以治療或預防RSV感染。下列實例說明本發明。 -64- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1267513 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（63) 實驗部份下文中DMF指N，N-二甲基曱醯胺，“DIPE”指二異丙醚。 A.中間化 5 實例A1 a)添加甲醇鈉(0·2莫耳)至含N七六氫吡啶基)_1H_苯並咪唑-2-胺二氫溴酸鹽((U莫耳)之曱醇(389毫升)混合物中，混合物於冰浴上冷却，攪拌2小時。添加二碳酸二-第三丁酯（(U莫耳）至於冰浴上冷却之 10冷却混合物中後，於室溫下攪拌18小時。混合物蒸發，懸浮於水/DIPE中。濾除殘質，以水/DIPE洗滌，乾爍，殘質於ch3oh中煮沸，產生17·46 苯并咪唑-2-基胺基)-1-六氫吡啶羧酸丨，^二甲基乙酯， mp.249.4°C(中間物 1)。 15 b)取含中間物（以0·05莫耳）、2-(氯甲基)喳啉單鹽酸鹽(0.055莫耳)與碳酸鈉(〇·〇75莫耳)之dmF(250毫升)混合物於55 C下攪拌一夜。蒸發溶劑。殘質溶於％〇與 CH2C12中。分離有機層，脫水，過濾及蒸發溶劑。殘質經石夕膠管柱層析法純化（溶離液：Ch2C12/CH3OH 97/3及 20 95/5)。收集純溶離份，蒸發溶劑。殘質懸浮於dipe中，過濾及乾燥，產生13.5克(59%)4-[[1-(喳啉甲基)-m-苯并咪唑-2-基]胺基]-1-六氳吡啶羧酸u_二曱基乙酯（中間物 2)。實例A2 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----I-----—訂·-------線 IAW. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1267513 A7 B7 五、發明說明（ 64 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 a) 取含5,6,7,8-四氫-2(1H)-喳崎唯之磷醯氯(200毫升）混合物攪拌及回流3小時。蒸發溶劑。殘質溶於冰及 CH2C12中，以NH4OH驗化混合物。分離有機層，脫水 (MgS04)，過濾，蒸發溶劑，產生34克(86%) 2-氯·5,6,7,8-四氫σ奎吟σ林（中間物3)。 b) 取含中間物（3)、1-溴-2,5-吡咯啶二酮(0.116莫耳）與二苯甲醯基過氧化物（1.3克)之四氯甲烷(400毫升)混合物攪拌及回流35分鐘，回到室溫，然後過濾。再使用相同用量進行反應。合併殘質。蒸發溶劑。殘質（6〇克)經矽膠管柱層析法純化（溶離液：環己烷/EtOAc 85/5 ; 15-35 微米）。收集二份純溶離份，蒸發其溶劑，產生25克 (43°/〇)(土 )_5_溴_2_氯_5,6,7,8-四氫喳哼啉（中間物4)及12克 (21%)(±)-8_ 演 _2_氯_5,6,7,8-四氫11奎11号°林。 c) 於5 C及N2流下添加含氫化鈉之礦物油 (60%)(0·0518莫耳）分散液至含中間物（1)(0.0471莫耳）之 DMF(200毫升)混合物中。混合物於5°C/10°C攪拌1小時。滴加含中間物(4)(〇·0565莫耳)之DMF(50毫升)溶液。混合物於室溫下攪拌3小時，倒至H2〇中。濾出沈殿，溶於CH2Cl2中。有機溶液脫水(MgS04)，過濾及蒸發溶劑。殘質（32克）經;ε夕膠管柱層析法純化（溶離液： αΐ3ΟΗ/ΚΗ4ΟΗ 95/5/0.1 ; 20-45 微米）。收集純溶離份，蒸發溶劑，產生13.3克四氫· 5-喳圬咁基)-lH-笨并咪唑_2_基]胺基]_μ六氫吡啶羧酸丨，^ 二曱基乙酯（中間物5)。 ’ ------1—11 ^__w^ ———訂 -------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .66- 1267513 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（她a)於室溫下添加2,3-丁二明(0·0776莫耳)至焦亞硫酸 W .1莫耳)之水(75毫升)溶液中。混合物加熱至7〇。匸，」後加至含2,3_二胺基苯甲酸乙酯(0.0776莫耳)之水(75毫 5升。)溶液中。混合物於1〇〇〇c下授拌12小時，冷却，以 10%心①3驗化，以齡心萃取。分離有機層，脫水 (MgS〇4) ’過濾及蒸發溶劑。殘質（Π·5克)經秒膠管柱層析法純化(溶離液：CH2Cl2/Et〇Ac 93/7 ; 2(M5微米）。收集純溶離份，蒸發溶劑，產生12克(67%) 2,3二甲基心奎口号啩鲮酸乙酯（中間物6)。土 b) 於80°C下分批添加氯化鋰（〇·6莫耳）至含中間物 (6) (〇·06莫耳)與四氫硼酸鉀(0.6莫耳)之四氫呋喃（300毫升）混合物中。混合物於8〇r下攪拌5小時，冷却，倒至水中，以EtOAc萃取。分離有機層，以水洗滌，脫水 (MgS〇4) ’過濾及蒸發溶劑，產生1〇·5克（Μ%)(土）_ 1，2,3,4_四氫-2,3-二甲基_5·喳噚啉-甲醇（中間物7)。 c) 於室溫下分批添加Mn〇2(1〇〇克）至含中間物 (7) (0.0546莫耳）之二氯甲烷(5〇〇毫升）混合物中。混合物於室溫下攪拌一夜，經寅式鹽過濾，以CH2C12洗滌，濾液蒸發。產物未再純化即使用，產生7 8克(77%) 2,3-二曱基-5-喳啐啩羧基醛（中間物8)。 d) 於5 °C下，分批添加四氫硼酸鈉至含中間物 (8) (0.042莫耳)之甲醇（1〇〇毫升)混合物中。混合物於下撥拌30分鐘，冷水解，以EtQAc萃取。分離有機層， 10 15 20 •67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------^--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1267513

、發明說明（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製脫X(MgS04)，過濾及蒸發溶劑，產生6·7克⑻％) 二 :甲基如奎哼0林甲醇（中間物9)。，一 e)於5°C下滴加亞硫醯氯（〇〇45莫耳）至含中間物 ⑻(0.03莫耳)之二氯甲烧(5〇毫升)混合物中。混合物於室 :下授拌2小時後，倒至冰與祕K2C03上。分離有機 €以10% K2C〇3洗滌，脫水(MgS〇4)，過濾及蒸發溶劑。產物未再純化即使用，產生6·2克（全收量）5(氯甲基)-2,3-二甲基喳^等唯（中間物1〇)。 D於5 0及Ν2流下，分批添加含氫化納之確物油 (60%)分散液(0·021莫耳）至含中間物⑴(〇〇2莫耳）之 =MF(30笔升）混合物中。混合物於5它及&流下攪拌1小時。於穴下滴加含於少量DMF中之中間物（1〇)(〇〇3莫耳)之溶液。混合物於室溫及N2流下攪拌2小時，水解，、以EtOAc萃取。分離有機層，以水洗滌數次，脫水 15 (MgS〇4) ’過濾及蒸發溶劑。殘質（12.5克）經矽膠管桎芦析法純化（溶離液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97.5/^ /0.1 ; 20-45微米）。收集二個溶離份，蒸發其溶劑，產生7.8克(80%) 4-[[1-[(2,3-二曱基-5-σ奎噚σ林基）甲基]笨并咪唾-2-基]胺基]_ι_六氫吡σ定羧酸1，丨_二甲基乙自旨（中間物 20 11)〇實例Α4 於-70°C及Ν2流下，分批添加8-溴-2-甲基喳唯(〇〇675 莫耳）至含丁基鋰之己烷溶液（1·6Μ)(0·135莫耳）之四氧〇夫喃(300毫升)與***(300毫升）混合物中。混合物授掉3〇 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------ΦΜ-------- 訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1267513

、發明說明（ 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 刀4里。迅速添加DMF (〇莫该、日人^ v 旲斗)之四虱呋喃（100毫升）溶升）盥10。/ 筏件15刀鐘。添加乙醇（70毫夭力NM 4C1溶液。混合物回升室溫，授拌15分鐘。齡〜萃祕合物，分財蘭，以水洗 = (MgSQ4)，職及蒸發㈣。產物未再純化即使〜Μ Μ克(>1GG%)2_甲基如奎錢基越(中間物12)。 3:例 Α5 ’ (15〇a=3-甲氧基_2·甲基㈣(嶋莫耳）之三氟乙酸 (山笔升）混合物於3至4巴壓力及室温下以pd/活性石厌(2克)為觸媒氫化Μ小時。吸收氫氣Ο當幻後，經寅式鹽過攄觸媒，以h2〇洗蘇。貌經濃通讲溶液驗 =以CH2C12卒取。分離有機層，脫水⑽的⑹，過渡及蒸發溶劑，產生14 3券f入1½旦、ς A ^7。心座王見（全收里）5,6,7,8_四氫_3_甲氧基_2_ 甲基喳咁（中間物13)。 b) 於5°C下，分批添加3_氯苯羰基過氧酸(〇1莫耳)至含中間物⑽嶋7莫耳）之二氯甲烧_毫升）混合物中。混合物於室溫下攪拌一夜，以1〇% K2c〇3驗化，分層。以CHfl2萃取水層，合併之有機層脫水(MgS〇4)，過濾，瘵發溶劑，產生13.7克(全收量）5,6,7,8_四氫_3_甲氧基-2-甲基喳啡，1-氧化物（中間物14)。 c) 取含中間物（14)(0.067莫耳）之乙酸酐（1〇〇毫升）混合物於90它下攪拌1小時，倒至冰上，以3N NaOH鹼化。添加CH^Cl2，分離有機層，以稀NaOH溶液洗滌，脫水(MgS〇4) ’過濾及蒸發溶劑，產生丨6.8克（全收量） -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I --------訂---------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1267513 A7 ------------B7 五、發明說明（68 ) 5,6,7,8-四氫-3-甲氧基如奎吨甲醇乙酸醋（中間物15)。、d)取含中間物(15)(0.〇67莫耳)與氫氧化納⑴克)之甲醇(60毫升）混合物攪拌及回流2〇分鐘，倒至冰上，以 ch2ci2萃取。分離有機層，脫水(MgS〇4)，過滤及蒸發溶 5劑，產生12.3克(95%) 5,6,7,8-四氫_3_甲氧基_2_㈣甲醇 (中間物16)。依類似方式亦製備（± )-5,6,7,8-四氫_2_甲基·8-喳啉醇 (中間物17)。實例A6 10 於〇c/5C及乂流下，滴加三溴化磷(0 0105莫耳）至含(±)-5,6,7,8-四氫-2-甲基-8+林醇（中間物17肌〇3莫耳) 之甲苯(20耄升）混合物中。混合物回到室溫，於室溫下攪拌一仪。加冰水。以濃NaOH溶液驗化混合物，以ch2C12 萃取。分離有機層，脫水(MgS04)，過濾及蒸發溶劑。殘 15質（6克)經矽膠管柱層析法純化(溶離液：ch2ci2/ch3oh 99/1 ; 20-45微米）。收集純溶離份，蒸發溶劑，產生2克 (29%)(±)-8-漠-5,6,7,8-四氫-2-甲基喳咁（中間物18)。實例A7 a)取含N-2,6-二甲基-2,3-吡啶二胺(0.122莫耳)之三氟 20乙酸(250毫升）混合物攪拌及回流6小時，回到室溫。蒸發溶劑。殘質溶於CH2C12與10% K2C03中。分離有機層’脫水(MgS04)，過濾及蒸發溶劑。殘質（32克）經矽膠管柱層析法純化(溶離液：CH2Cl2/EtOAc 97/3 ; 2CM5微米）。收集純溶離份，蒸發溶劑。殘質溶於***中。濾出 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

4 -----------------------------訂---------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) V I 1267513 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（69) 沈澱，乾燥，產生15克殘質（溶離份1)。蒸發母液層。殘質與14.1克溶離份i合併，產生28 9克ι6_二甲基_2_(三氟甲基)-1Η-咪唑并[4,5_b]吡啶；mp.lO(TC(中間物I9)。 b) 於室溫下，添加1-溴-2,5_吡0各咬二酮(0,0735莫耳) 5與二苯甲醯基過氧化物（1·5克)至含中間物（19)(0.07莫耳) 之四氯甲烧(450毫升)溶液中。混合物擾拌及回流7小時後，回到室溫，過濾。再使用相同用量進行一次反應。合併混合物。蒸發溶劑。殘質（5〇克)經矽膠管柱層析法純化 (溶離液·· ch2ci2/ch3oh 100/0 及 98/2 ; 20_45 微米）。收 1〇集純溶離份，蒸發溶劑，產生20.2克(49%) 6-(溴甲基)-1_ 曱基-2-(二氟曱基)_ih-咪唑并[4,5-b]吡啶（中間物20)。 c) 取含4-(1Η-苯并咪唑-2-基胺基)_卜六氫吡啶羧酸乙酯(〇·0464莫耳）、中間物(20)(〇·〇51莫耳)與碳酸鉀(0.1392 莫耳)之乙腈(250毫升）混合物攪拌及回流9〇分鐘，然後回 15到室溫。加水，以c^ci2萃取混合物2次。合併之有機層脫水(MgS〇4)，過濾及蒸發溶劑。產物未再純化即使用，產生23克(>1〇〇%) 4-[[1-[[ΐ·甲基_2_(三氟甲基>1]^_咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]曱基]-1H-苯并咪唑_2_基]胺基卜卜六氫吡啶羧酸乙酯（中間物21)。 20 實例A8 取含4-(1Η-苯并咪唑_2_基胺基M_六氫吡啶·羧酸乙酯 (0.0289 莫耳）、7-氯-6,7_二氫-5H-環戊[b]吡啶(〇·〇289 莫耳) 與碳酸鉀(0.0867莫耳)之乙腈(250毫升)混合物攪拌及回流 48小時後，回到室溫。使用相同用量再反應一次。合併混 -71 - 本紐尺度剌中國國家標準（cnS")A4規格（21〇 X 297公爱） ---------------------訂---------線 (請先閲讀背面之注意ί項再填寫本頁) 1267513 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _______ B7__ 五、發明說明（7G ) 合物，倒至水中，以Et〇AC萃取。分離有機層，以水洗滌，脫水(MgSCg，過濾及蒸發溶劑。殘質(25克)經矽膠管柱層析法純化（溶離液：ch2ci2 / CH3OH / NH4OH 97/3/0.5 ; 20-45微米）。收集二個溶離份，蒸發其溶劑， 5 產生 8 克 4-[[1-(6,7·一^_5Η-1-ϊι比u定-7-基)-1H-苯并味嗤一2-基]胺基]-卜六氫吼12定叛酸乙酯（中間物22)。實例Α9 a) 於室溫及Ν2流下，分批添加含氫化鈉之礦物油 (0.261莫耳）刀政液至含]Sf-8-σ奎咐甲酸胺（ο」74莫耳）之 10 DMF(500毫升）混合物中。混合物於室溫下攪拌丨小時。滴加1-氯-2-硝基苯(0.53莫耳)之DMF(2〇〇毫升)溶液。混合物於140 C下攪拌12小時後，回到室溫。加水，以 ct^ci2萃取混合物。分離有機層，脫水(MgS〇4)，過濾及蒸發溶劑。殘質（110克)經矽膠管柱層析法純化(溶離液· 15 CH2C12/環己烷80/20 ; 2(M5微米）。收集純溶離份' 蒸發溶劑，產生9.8克(21%) N-(2-硝苯基)-8_喳啩胺（中間= 23)。 9 b) 取6-喳啉曱胺（0.074莫耳）、2-氯-3·硝基。比咬 (0.0888莫耳)與碳酸鉀(〇·ΐ85莫耳)之乙腈(2〇〇毫升）混2 20物攪拌及回流5小時後，冷却至室溫。添加Et()A:二 AO。以WHCl萃取混合物。以ICO3固體鹼化水層，= (3¾¾萃取。合併之有機層脫水(MgS〇4)，過濾及蒸發、* 劑’產生17.8克(84%)N-(3-石肖基-2』比唆基)-8-唉σ林甲胺（中間物24)。 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------- — — — — — — — — — — — --------^ ---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1267513 A7 B7 五、發明說明（71) 實例A10 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) a) 取含中間物(24)(0.064莫耳）之甲醇(200毫升）混合物於3巴壓力下，使用阮來鎳（10克）為觸媒氫化2小時。吸收氫氣(3當量）後，經寅式鹽過濾觸媒，濾液蒸發，產 5 生14.8克（93%) N2-(8-喳啉曱基)-2,3-吡啶二胺（中間物 25)。 b) 取含中間物(25)(0.059莫耳）與4-異硫氰醯基-1-六氫吡啶羧酸乙酯（0.059莫耳)之甲醇（150毫升）混合物攪拌及回流4小時後，回到室溫。蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱 10 層析法純化（溶離液：CH2Cl2/CH3OH 97/3 ; 20-45微米）。收集所需溶離份，蒸發溶劑，產生10.5克(37%)4-[[[[2-[(8-喳啉基曱基）胺基]-3_吼啶基]胺基]亞磺醯基]胺基]-1-六氫定-魏酸乙酯（中間物26)。 c) 取含中間物(26)(0.026莫耳）、***(11)(0.052莫耳) 15 與硫(0.2克)之乙醇（120毫升)混合物攪拌及回流2小時，回到室溫，經寅式鹽過濾。濾液蒸發，產生8.7克(96%)4-[[1-(8-喳咁曱基)-1Η-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]胺基]-1-六氫吡啶羧酸酯（中間物27)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例All 20 a)取含8-喳啉羧基醛(0.092莫耳)與4-甲基苯磺酸(0.3 克)之2-乙氧基乙醇（110毫升)混合物使用狄恩-史塔克設備 (Dean-Stark apparatus)授拌及回流24小時。蒸發溶劑。使用相同用量再反應一次。合併殘質，溶於CH2C12中。有機溶液以10% K2C03洗滌，傾析。有機層脫水(MgS04)， -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1267513 A7 B7 五發明說明（ 72 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 過濾及蒸發溶劑。殘質(41克)經矽膠管柱層析法純化(溶離液：CH2Cl2/CH3OH 98/2 ; 2CM5微米）。收集二個純溶離份，蒸發其溶劑，產生20克(34%) 8-[雙(2-乙氧乙氧基）甲基]喳咁（中間物28)。 b) 取含8_喳咁羧基醛（〇·248莫耳）、三乙氧甲烷 (0.4464莫耳)與4-甲基苯績酸(4克)之乙醇(250毫升)混合物攪拌及回流1小時後，回到室溫，倒至1〇% K2C03中，以EtOAc萃取。分離有機層，脫水(MgS〇4)，過濾及蒸發溶劑。產物未再純化即使用，產生48.5克(80%) 8-(二乙氧曱基)喳咁（中間物29)。 c) 取2-喳咁羧基醛(0.08莫耳)與4-甲基苯磺酸(0.25 克)之乙醇（100毫升)混合物攪拌及回流48小時後，回到室溫。使用相同用量再反應一次。合併混合物。蒸發溶劑。殘質溶於CHfl2中。有機溶液以1〇% K2c〇3及水洗滌後，脫水(MgS〇4) ’過渡及蒸發溶劑。產物未再純化即使用’產生32.5克2_(二乙氧甲基)σ奎咐（中間物3〇)。實例Α12 取中間物⑴(0.0377莫耳)與中間物(29)(〇〇755莫耳)於 160°C下加熱1小時後，經矽膠管柱層析法純化(溶離液 CH2C12/CH30H 98/2，15-35微米）。收集純溶離份，蒸發溶劑，產生15克(79%)(±)4-[[1-[乙氧基_(8_4σ林基）甲基^ 1Η-苯并咪嗤-2-基]胺基]-1-六氫吡σ定魏酸二甲基乙妒 (中間物31)。 ^ 實例A13 -------— I —— -------訂·！--I-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -74-

1267513 五、發明說明（73) 於10°c下分批添加4-甲苯磺醯氯(0.2222莫耳)至含[1β (羥甲基)-2-甲基丙基]胺甲酸-ΐ，ι_二甲基乙酯（〇·2〇2莫耳) 之吡淀(65毫升）混合物。混合物於1〇艺下擾拌2小時。於 l〇°C下加水（75毫升）。濾出沈澱，以η2〇洗滌，溶於 5 CH2C12中。有機溶液以水洗滌，脫水，過濾及蒸發溶劑，產生49克(68%)(土)[1_[[[(4_甲苯基)石黃酸基]氧]甲基]_2_甲基丙基]胺甲酸-1,1-二甲基乙酯；ηιρ·85^(中間物32)。實例Α14 a) 取含化合物(33)(0.0347莫耳），丨-溴-3-甲基_2_丁酮 10 (0·052莫耳)與碳酸鉀(0.104莫耳)之乙腈(255毫升)混合物授拌及回流2小時，過濾、。濾液蒸發。殘質溶於h2q中，以EtOAc萃取混合物。分離有機層，脫水(MgS〇4)，過濾及蒸發溶劑。產物未再純化即使用，產生16·84克（土)4 — [Η[Η乙氧基(8_喳咁基）甲基ΗΗ-苯并咪唑基；]胺基]小 15 六氫吡啶基]-3_甲基-2-丁酮（中間物34)(全收量）。依類似方式亦製備： 1-[4-(1Η·苯并咪唾-2-基胺基)-1-六氫吡咬基]甲基丁酮； 1-[4-[[1-(8-喳啉基)-1Η-苯并咪唑-2-基]胺基]-1-六氫吡啶 20 基]-3-甲基-2-丁嗣；及啉甲基)·1Η-苯并咪唑_2_基]胺基六氫吡啶基]-3-甲基-2-丁酮。 b) 取含中間物(34)(0.036莫耳)之甲醇(2〇〇毫升)混合物於l〇°C下攪拌。分批添加四氫硼酸鈉(〇·〇4莫耳）。混合 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐)' --!!訂！ ί·線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1267513 A7 -—-----B7_ — 五、發明說明（74 ) 物授摔90分鐘。加水。蒸發溶劑。以CH2C12萃取殘質。 77離有機層，以水洗丨條，脫水(Mgg〇4)，過濾、，蒸發溶劑’產生17克(96%χ±)-4_[[1·[乙氧基〇喳啉基）甲基]- 1]9[-苯并咪唾基]胺基]-α-(1-甲基乙基)-1-六氫吡啶乙醇 5 (中間物35)。 c) 取偶鼠_紱酸二乙g旨（〇·〇ΐ5莫耳)於〇°C及N2流下滴加至含中間物(35)(0.01莫耳）、酞醯亞胺(0.015莫耳)與二笨膦(0.015莫耳)之四氫呋喃（1〇〇毫升)溶液中。混合物於室溫下攪拌2小時，添加EtOAc。以3NHCl·萃取混合 10物’分層。水層經Et0Ac洗滌二次，以K2c〇3固體鹼化’以CH2%萃取。合併之有機層脫水(MgS〇4)，過濾及蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(溶離液：Ch2ci2/ CH3OH/NH4〇H 97/3/0.2 ; 20_45 微米）。收集二份溶離份，蒸發溶劑，產生2.3克(30。/。)(±)-2-[2_[4-[|>[乙氧基 15 (8-4啉基）甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]胺基]_丨_六氫吡啶基p 3-甲基丁基]-lH-異吲哚-l，3(2H)c_(中間物）。 d) 如下式中間物之製法 ---------------------訂---------線-1^- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1267513 A7 B7 五、發明說明（ 75 (0.024莫耳）(根據A14b製備）與Et3N(〇〇72莫耳）之 CHfl2 (100耄升)溶液於N2流下冷却至。滴加含曱磺醯氣_6莫耳)之(少量)混合物。使混合物冷却至至溫’同時攪拌3小時。加冰。傾析混合物。有機層脫水（MgSCg，過濾及蒸發溶劑，產生8·5克中^ (80)(86%)。 e)如下式中間物之製法 10

(81) 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 >取含1H-異十朵+3(211)-二轉.0828莫耳）之DMF(8〇毫升)/谷液冷却至l〇C。分批添加含6〇。/。NaH之油（〇〇828 莫耳）。使混合物冷却至室溫，同時攪拌丨小時。滴加含中間物(80)(0.0207莫耳)(根據A14d製備)之DMF(少量)混合物。混合物於室溫下攪拌1.5小時，6(TC下5小時溫下一個週末。殘質0·6克）自***及C&CN中結晶出沈澱，乾燥，產生4克中間物(81)(42%)。實例A15 a)取含1-[4-(1扎苯并咪唑_2_基胺基六氫吡啶基 3-曱基_2_丁導·〇3莫耳)與苯曱胺(〇〇9莫耳)之甲醇(2〇〇室濾 II— — — — — — —I —ills —^--1111----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1267513 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（76) 毫升)混合物於购及3巴壓力下，以pd/活性碳(1 3克) 為觸媒氫化48小時。吸收氫氣後，經寅式鹽過滤觸媒，以CH3OH洗滌，渡液蒸發。繼續氯化後，經寅式鹽過渡觸媒，以CH30H洗滌，蒸發滤液= 5質經石夕膠管柱層析法純化（溶離液：CH2Cl2/cH3〇H/ NH4〇H 85/刚；20_45微米）。收集所需溶離份，蒸發溶劑。殘質自乙轉中結晶。濾、除沈殿，乾燥，產生〇4克 (±)-N-[ 1-(2·胺基_3甲基丁基>4_六氫^定基]_丨h_苯并蜂唑-2-胺；mp.l38°C(中間物 37)。 10 b)於5 C下’添加二碳酸二-第三丁醋(〇·〇2莫耳)至含中間物(37)_86莫耳)之二氣甲烧⑽毫升)混合物中。混合物於室溫下攪拌3小時，倒至Η》中。分離有機層，脫水(MgSCg，過渡及蒸發溶劑。產物未再純化即使用，產生5·9克甲基乙氧基豫基卜讯苯 15并口米嗤-2-基]胺基-1-六氫吼σ定基]甲基甲基丙基]胺甲酸 1，1-二甲基乙酯（中間物38)。實例Α16 取1-[4-[[1-(8-喳咁基)_1Η_苯并咪唑·2_基]胺基卜六氫吡啶基]-3-甲基-2-丁酮(0.0222莫耳)與苯甲胺(0 0666莫耳） 20之甲醇(250宅升）混合物於40°C及3巴壓力下，以pd/活性碳(1·5克)為觸媒氫化24小時。吸收氫氣後，經寅式鹽過濾觸媒，以Ci^Cl2與CH3〇H洗滌，濾液蒸發。再加一次Pd/活性碳（1.5克)與曱醇(250毫升）。續於仙^及3巴壓力下氫化24小時。吸收氫氣後，經寅式鹽過濾觸媒， -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----— — — — — — — — — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1267513 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（77) 以CH2C〗2洗滌，蒸發濾液。殘質(22克)經矽膠管柱層析法純化（溶離液：CH2C12 / CH3OH / NH4OH 95/5/0· 1 及 85/15/1 ; 20-45微米）。收集純溶離份，蒸發溶劑，產生 2·6克1-[4_[[1-(1，2,3,4_四氫_8_喳啉基)-1Η-苯并咪唑_2_基] 5胺基]六氫吡啶基]-3-甲基-2-丁酮（中間物40)(溶離份 1)，2.9克溶離份2及〇·7克溶離份3。取溶離份2與3自 CHgCN中結晶。濾出沈殿及乾燥，產生〇82克（土)_N-[1_ [3-甲基_2-[(苯甲基）胺基]丁基]_4_六氫吡啶基四氫喳啉基)-111_苯并咪唑·2_胺；mp.l26°C及〇·55克N-10 (4_六氫吡啶基)-1-(1，2,3,4-四氫-8-喳咁基)-1Η-苯并咪唑-2- 胺；mp.205°C(化合物 48)。實例A17 a) 取N-(4-六氫吡啶基)-1-(4-喳啉甲基)_iH-苯并咪唑_ 2-胺(化合物23)(0.0129莫耳）、氯乙腈(0.0155莫耳）、碘化 15鉀(0.00129莫耳)與碳酸鉀(0.0258莫耳)之‘甲基-2_戊_ (80毫升)混合物攪拌及回流5小時。加水。蒸發溶劑。添加水與CHfl2。濾出沈澱。渡液分層。有機層脫水 (MgSCg，過濾及蒸發溶劑。殘質(3.5克)經矽膠管柱層析法純化（溶離液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.3 ; 15-20 40微米）。收集純溶離份，蒸發溶劑。殘質自CH3CN中結晶。濾出沈澱，乾燥，產生0.94克4-[[1-(4-喳啉曱基)_ 1H-苯并咪唑基]胺基]-1-六氫吡啶乙腈；mp.l9〇°c(中間物 41) 〇 b) 取N-(4_六氫吡啶基)-[1，2，-雙-1H-苯并咪唑基]-2-胺 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公t) ----------訂---------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1267513 A7 B7 五、發明說明（78 ) (化合物71)(0.01莫耳）、氯乙腈(0.01莫耳）與碳酸氫鈉 (0·02莫耳)之DMF(50毫升)混合物於50°C下攪拌一夜。蒸發溶劑。殘質溶於h2o中，以ch2ci2萃取混合物。分離有機層，脫水，過濾及蒸發溶劑。殘質懸浮於DIPE中， 5 過濾及乾燥，產生2.3克(63%)產物。此產物經玻璃濾器上矽膠純化（溶離液：CH2C12/(CH30H/NH3) 97/3)。收集純溶離份，蒸發溶劑，產生1.36克(37%)4-[(1，2，·雙-1H·苯并咪唑-2-基)胺基]六氫吡啶乙腈（中間物42)。宜例Α18 10 如下式中間物之製法

15 取含2_氯苯并咪唾(0.0189莫耳)與2-胺基環己烧胺甲酸1，1-二曱基乙酯(Ο·，25莫耳沿艮據八:^製備沁混合物於140 C下攪拌3小時，使之回到室溫，溶於ch2C12 /CH/)H中。使用同量2_氣_1沁苯并咪唑與胺基環己烷胺曱酸1，1-二甲基乙酯重覆相同方法3次。合併母液 2〇層’脫水(MgS〇4) ’過渡及蒸發溶劑。殘質(28克)經石夕膠管柱層析法純化（溶離液：CH2C12 / ch3〇h / Nh4〇h 96/4/0.1 , 15-35微米）。收集二份溶離份，蒸發溶劑，產生4.5克中間物(84)(24%)。實例A19 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

I ϋ ϋ I 線- 1267513 A7 B7 五、發明說明（79 如下式中間物之製法 (76) 取含4-(1Η-苯并味。坐-2-基胺基)-1-六氫Π比唆緩酸乙酉旨 (0.0154莫耳）’如下式化合物 10

15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (0.0154莫耳)(根據AHd製備）及K2C03(〇.〇463莫耳）之 CH3CN(50毫升)與DMF(5毫升）混合物攪拌及回流6小時’倒至Ηθ中，以EtOAc萃取。分離有機層，脫水 (MgSCg，過濾及蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化 (溶離液：CH2C12/CH30H 97/3 ; 35-70微米）。收集純溶離份，蒸發溶劑，產生0.87克中間物(76)(13%)。實例A20 a)如下式中間物之製法从 (82)

取含如下式化合物 -------------------訂---------線 1JI· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •81- I267513 A7 五 '發明說明（80

10 (〇·〇1〇5莫耳)(根據Alb製備)之6NHC1 (60毫升)溶液授拌及回流12小時後，回到室溫。蒸發溶劑。殘質溶於丙醇中。濾出沈澱，以CH^CN洗滌，以***洗滌，乾燥，產生4克中間物(82)(94%)。 b)如下式中間物之製法 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15

(83) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 於室溫下添加中間物(82)(〇·〇〇94莫耳)至CH2Cl2(7〇 2)中。添加邮(。.〇188莫耳)。添加、u，猶雙2“ (.0188莫耳）。混合物於室溫下攪拌4.5 基）乙腈· HC1_88莫耳）。混合物於室溫下甲胺時。分離有機層，以水洗滌2次，脫水 2小蒸發溶劑。殘質經石夕膠管柱層析法純化(溶4) ’過遽， C_ 98.5/1.5 ; 35_7。微米）。收集純溶離《份CH:C1〆劑。殘質(2.2克）自Ch3CN中結曰曰曰。據出 ^發溶生1·5克中間物(83)(41%)。乾軔毫產 ---------訂·------—線 --— I — -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 1267513 A7 _B7 五、發明說明（81 ) 實例Α2Γ 取含中間物

(中間物85)(0.0461莫耳)(根據Alb製備)之3NHC1(200毫升）混合物攪拌及回流1小時。蒸發溶劑。殘質溶於 10 EtOAc與NH4OH中。混合物攪拌30分鐘及過濾。蒸發溶劑。產物未再純化即使用，產生14克如下式化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (中間物 86)(100%)。表1、2與3列出類似上述實例之一製備之中間物。 3 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1267513 A7 B7 五、發明說明（82 ) 表1

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製中間物 No: 實例 No. Ra Rb Rc n a 氺 b Rd Re Rf Rg 43 A10c H H H 1 N 2 C - H H H 44 A12 ch3 H 〇(CH2)2OC2H5 1 CH 8 C H H H 一 45 A12 ch3 H o(ch2)2〇c2h5 1 CH 2 C - H H H 46 A7c ch3 H H 1 CH 2 N - OCH3 - H 47 A7c H H H , 1 CH 2 C - H H Cl 48 A7c H H H 1 CH 2 C - H Cl H 49 A7c H H H 1 CH 2 c - H H H 2 Alb ch3 H H 1 CH 2 c - H H H 50 A12 ch3 ch3 OC2H5 1 CH 8 c H H H - 51 A12 ch3 H OC2H5 1 CH 2 c - H H H 52 A12 ch3 H 〇c2h5 1 CH 2 c - 〇CH3 H H 31 A12 ch3 H OC2H5 1 CH 8 c H H H - 53 A3f H H H 1 CH 8 c H H H - 54 A3f ch3 H H 1 CH 8 N H H - -84- -I!訂·！-線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 831267513 A7 B7 五、發明說明（ 10 15 中間物 No. 實例 No.

Ra

Rb

Rc a b

Rd

Re

Rf

Rg 55 ；11 56 57 27 58 66 67 68 69 70 71 A7c A3f A7c A7c AlOc AlOc A12 A12 Alb Alb Alb Alb CH3 ch3 H H H H CH3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3

H H H CH3 H H CH3 H CH3 H H H

H H H H H 0(C2H5)0C2H5 o(c2h5)oc2h5 ch3 H H H 0

CH CH CH CH N CH CH CH CH CH CH CH 4 C N C Cc c c c c c Nc

ch3 ch3 H H H H H H H OCH3

H CH3 H H H H H H H OCH3 H H

H

H H H H H H H H 雙環雜環之位置表2 CHi—C一0一0

H

H H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 中間物 No. 實例 No. Ra Rb n L 59 A2c ch3 H 0 9Cx 60 A8 H H 0 90 61 A2c H H 0 90 5 A2c ch3 H 0 9〇α 21 A7c H H 1 众卜 ch3 -85 - --------— — — ---1----訂---------線· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1267513 A7 B7 五、發明說明（84 10 15

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------- 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 表3

•86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1267513 A7 B7 五、發明說明（85 )

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 B·最終化合物之製法實例B1 a) 添加2-丙醇與鹽酸之混合物（15毫升）至含中間物 20 (2)(0.0284莫耳)之2-丙醇（150毫升）混合物中。混合物攪拌及回流90分鐘後，冷却。濾出沈澱，以2-丙醇與DIPE 洗滌，乾燥，產生10.36克N-(4-六氫吡啶基)-1_(2-喳啉基曱基)-1Η-苯并咪唑-2-胺二鹽酸鹽(化合物1)。 b) 取含化合物（1)(0.01莫耳)與碳酸鈉(〇·〇3莫耳)之4- -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 861267513 A7 五、發明說明（ 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 甲基-2-戊酮(250毫升)使用水分離器攪拌及回流幾小時(直到氣體停止形成止）。添加2-溴-乙基胺甲酸丨，卜二甲基乙酯(0.015莫耳）。混合物使用水分離器攪拌及回流18小時後，冷却，以水洗滌，脫水，過濾，蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(溶離液：CH2Cl2/c2H5〇H 95/5及90/ 1〇)。收集純溶離份，蒸發溶劑，產生3·8克[2_[4_[[1-(2_4 咁基甲基)-1Η-苯并咪唑-2-基]胺基]_：!_六氫吡啶基]乙基]胺甲酸1，1-二甲基乙酯（化合物2)。 c) 取含化合物(2)(0.0076莫耳)之2_丙醇與鹽酸混合物 (10氅升)與2-丙醇（1〇〇耄升)之混合物攪拌及回流丨小時後，冷却。濾出沈澱，以2-丙醇及DIPE洗滌，乾燥，產生3.08克N-[l-(2-胺乙基)-4-六氫吡啶基]小仏喳咁基甲基)-1Η-苯并咪唑_2_胺四鹽酸鹽單水合物(化合物3)。 d) 取含化合物（115)(〇.〇〇3〇5莫耳）之HBr/HOAc 33%(34毫升)之混合物於室溫下攪拌2小時，倒至冰上，以濃NHLjOH溶液鹼化，以CHfl2萃取。分離有機層，脫水(MgSCg，過濾及蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化(溶離液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.2 ; 15-40 微米）。收集二份溶離份(F1與F2)，蒸發溶劑，產生〇·56克 Fl(46%)及0.69克F2(50%)。取F1自***中結晶。濾出沈澱，乾燥，產生0.27克（±)-Ν-[1-(2_胺基_3_甲基丁基)冰六氫咐咬基]-4_甲基-1-(8-唼咁基甲基)_1H_苯并咪唑_2_胺 (化合物116)。 e) 取含化合物（155)(0·0〇24莫耳)之CH3〇H(3毫升)與 ------------------ 丨訂---------線1^· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -88- 1267513 A7 B7 五、發明說明（87) 2-丙醇（15毫升）混合物攪拌及回流2小時，過濾，以2-丙醇洗滌及乾燥。殘質（1.05克)溶於CH2C12中，以NH4OH 驗化。分離有機層，脫水(MgS04)，過滤及蒸發溶劑。殘質（0.42克）經矽膠管柱層析法純化（溶離液：CH2C12/ 5 CH3OH/NH4OH 85/15/2 ; 15-40 微米）。收集純溶離份，蒸發溶劑。殘質（0.35克)溶於CH3OH中，轉化成乙二酸鹽。濾出沈澱，乾燥。此部份溶於水及CH2C12中，以 10% K2C03鹼化。分離有機層，脫水(MgS04)，過濾及蒸發溶劑。殘質（0.21克）經矽膠管柱層析法純化（溶離液： 10 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 75/28/1 ; 15-40 微米）。收集純溶離份，蒸發溶劑，產生0.13克化合物（156)。實例B2 取含中間物(27)(0_02莫耳)之鹽酸(6N)(85毫升)混合物於50°C攪拌及回流一夜後，回到室溫。蒸發溶劑，殘質溶 15 於10% K2C03中，以CH2C12萃取。分離有機層，脫水 (MgS04)，過濾及蒸發溶劑，產生5克(69%) N-(4-六氫吡啶基)-3-(8-喳啉基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(化合物 41) 〇實例B3 20 取含中間物(41)(0.00668莫耳)之氨之甲醇溶液(7N)(70 毫升)於室溫及3巴壓力下，以阮來鎳(2.7克）為觸媒氫化 5小時。吸收氫氣(2當量）後，經寅式鹽過濾觸媒，以 CH2C12及CH3OH洗滌，蒸發濾液。殘質溶於CH2C12及少量CH3OH中。有機溶液以H20洗滌，脫水(MgS04)，過 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂 ---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1267513 五、發明說明（88 ) 濾及蒸發溶劑。殘質自EtOAc中結晶。濾除沈澱，乾燥，產生I·6克(6〇%)N-[H2_胺乙基)·4·六氫吡啶基]小(4_啥口林基甲基苯并咪唾-2-胺；mp.l96°C(化合物24)。實例B4 5 取中間物(36)(0·00351莫耳）之肼(2.5毫升）與乙醇(3〇毫升）混合物攪拌及回流20分鐘，使之回到室溫。加冰水。以CH^ci2萃取混合物，分層。以CH2C[2洗滌水層。合併之有機層脫水(MgS〇4) ’過濾及蒸發溶劑。殘質溶於乙_中。濾、出沈殿及乾燥’產生1克（士)_Ν_[ι_(ι_胺基甲 10基)-2-曱基丙基]-4-六氫咐^定基]-1-[乙氧基(8_^奎0林基）甲基]_ 1H-苯并咪唑-2-胺；mp.202°C(化合物1〇〇)。實例B5 於55°C下，添加中間物(32)(0.1382莫耳）至含（土)小 [乙氧基(3-曱氧基-2-t林基）甲基]-N-(4-六氫π比唆基)_iH_苯 15并咪唑-2-胺(0.0346莫耳)與碳酸鉀(〇·242莫耳)之乙腈（1〇8 毫升)與DMF(20毫升)混合物中（每小時添加1當量中間物 (32))。混合物於55°C下攪拌1小時，過濾。濾液倒至h20 中，以EtOAc萃取混合物。分離有機層，以飽和NaC1溶液洗務，脫水(MgS04)，過濾及蒸發溶劑。殘質經矽膠管 20 柱層析法純化(溶離液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.4 及96/4/0.5 ; 20-45微米）。收集二份溶離份，蒸發溶劑，產生2.5克(23〇/〇) (±) [^[[^[[卜[乙氧基(3_甲氧基喳咁基）甲基[1Η-苯并咪唑I基]胺基]小六氫吡啶基]甲基]I 甲基丙基]胺曱酸1，1-二曱基乙酯（化合物38)。 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） -------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1267513 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（89) 實例B6 取含1 _[4-[[ 1 -(2-喳啉基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]胺基>1-六氫吡啶基]-3-甲基-2-丁酮（0.0158莫耳）與苯甲胺 (0.0474莫耳)之甲醇（150毫升)混合物於40°C及3巴壓力 5 下，以Pd/活性碳(〇·7克)為觸媒氫化48小時。吸收氫氣 (1當量)後，經寅式鹽過濾，以CH2C12/CH30H洗滌，蒸發濾液。殘質（11.5克）經矽膠管柱層析法純化（溶離液： CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 94/6/0.5 ; 20-45 微米）。收集純溶離份，蒸發溶劑，產生4克殘質。以2-丙醇/HC1轉化 10此溶離份成鹽酸鹽。濾出沈澱，乾燥，產生5.1克產物。此部份轉化成游離鹼後，經C18管柱層析法純化(溶離液：

CH3OH/NH4OAc 60/40 及 80/20 ;管柱：KROMASIL C18)。收集二份純溶離份，蒸發溶劑，產生〇·8克溶離份 1及2克溶離份2。溶離份1自***中結晶。濾出沈澱， 15乾燥’產生0·5克（±)-Ν-[1-(2-胺基-3-曱基丁基)-4-六氫吡淀基]-1-(2』奎啉基甲基)-iH-苯并咪唑-2-胺；mp.l35t：(化合物6)。取溶離份2溶於2-丙醇中，轉化成鹽酸鹽·· 4)。濾出沈澱，乾燥，產生2.2克（±)-Ν-[1-(2_胺基-3-曱基丁基)_4-六氫吼唆基]_1_[(1，2,3,4-四氫-2-唉琳基）曱基]-11^-20本并味唾-2-胺四鹽酸鹽單水合物；^^.2301(化合物46)。實例B7 幻於0°C及&流下，分批添加含氫化鈉之礦物油 (60%)(0·01莫耳）分散液至含中間物（38)(〇〇〇5莫耳）之 DMF(25毫升)混合物中。混合物於室溫下攪拌丨小時。滴 -91- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------1 —--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1267513 五、發明說明（90) 加2-(漠-甲基)冬甲氧基^林(讀55莫耳)之dmf(i〇毫升) 溶液。混合物於室溫下攪拌2小時，以1〇% ΜΑ水解，以EtOAc萃取。分離有機層，以犯〇1洗滌，脫水 (MgSCg，過濾及蒸發溶劑，產生4 5克(>1〇〇%)(土)以_[[4_ 5 [[1-[(3-曱氧基-2-11奎咐基）甲基]-1^苯并咪嗤_2-基]胺基]-1- /、氫吡ΰ疋基]甲基]-2-甲基丙基]胺甲酸匕卜二甲基乙酯（化合物14)。 b) 於0C下，分批添加氫化鈉之礦物油(6〇%)(〇〇14莫耳）分散液至含中間物(38)(0.007莫耳)之DMF(30毫升)混 10合物中。混合物於5°C下攪拌1小時。滴加（土)-2,8-二溴-5,6,7,8-四氫喳啉(〇·〇〇84莫耳)之DMF(10毫升)溶液。混合物於至溫下授拌2小時。加水及EtOAc。分離有機層，以飽和NaCl溶液洗滌，脫水(MgS〇4)，過濾，蒸發溶劑。殘質（5.6克）經矽膠管柱層析法純化（溶離液：ch2C12/ I5 CH3〇H/NH4OH 97/3/0.5 ; 20-45 微米）。收集純溶離份，蒸發溶劑，產生1.1克(25%)(土) 氫·8·喳咁基)·1Η-苯并咪唑基]胺基小六氫吡啶基]甲基> 2-曱基丙基]胺甲酸1，1_二甲基乙酯（化合物55)。 c) 取含中間物84(0.0145莫耳）、8-溴甲基喳咁(0.0174 20莫耳)與k2C〇3(0.029莫耳)之CH3N(70毫升)混合物攪拌及回流4小時後，回到室溫。蒸發溶劑。殘質溶於h2〇中，以CH2C12萃取2次。分離有機層，脫水(MgS04)，過濾，及蒸發溶劑。殘質自***/CH3CN中結晶。濾出沈澱，乾燥，產生5.07克化合物79(74%)。 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公嫠） ϋ ϋ ϋ ϋ _1 ϋ ϋ ime β§ amme emmm · i·— I emt ϋ _1 ϋ iai ϋ ϋ eamm · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1267513

五、發明說明（91) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 f例B8 c)以10%从〇3驗化(土叫吵胺基_2_甲基丁基)_ 4 ’、氫口比疋基]小[(5,6,7,8-四氫_3_甲氧基-2_σ奎咐基）甲基]_ 1Η-苯并咪唑-2_胺四鹽酸鹽單水合物（〇〇〇218莫耳）。以 5 CH2C12萃取w合物。分離有機層，脫水(MgS〇4)，過濾，療發浴劑’產生A’。取含A’之二氯甲院(5〇毫升)混合物冷却至0C滴加含二溴硼烷之二氯甲烷(0 0152ό莫耳）溶液。混合物於室溫下檀拌一夜，倒至冰上，以濃ΝΗ4〇Η 溶液驗化，傾析，以CHA萃取。分離有機層，脫水 1〇 (MgSCg ’過濾及蒸發溶劑。殘質（11克)經石夕膠管柱層析法純化（溶離液：CH2Cl2/CH3〇H/NH4OH 90Λ0/0.5 ; 20-45微米）。收集所需溶離份，蒸發溶劑。殘質經hc1/2_ 丙醇轉化成鹽酸鹽（1:4)。濾出沈澱，乾燥，產生〇·5克 (37%)( 土）-Ν_[1_(2-胺基_3_甲基丁基）冬六氫吡啶基]一^ 15 [(5,6,7,8-四氫羥基喳咁基）甲基]-1Η-苯并咪唑-2_胺四鹽酸鹽單水合物；mp.24(rc(化合物63)。實例B9 a) 取化合物ΐ58(〇·〇〇89莫耳)之3NHC1 (40毫升）混合物於100 C下授拌12小時後，回到室溫，倒至冰與 2〇 ΝΗβΗ上。添加Et0Ac。濾出沈澱，以Et〇Ac洗滌，乾燥，產生2克化合物159。 b) 取化合物168(0.00895莫耳)之3NHC1 (35毫升)混合物於100°c下攪拌24小時。蒸發溶劑。殘質溶於EtOAc 中。混合物經NH40H驗化。分離有機層，脫水(MgS04)， -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公釐) ' 一 — II--I--— I — --— — — — — — I — — — — — — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1267513 A7 B7 92 五、發明說明（）過濾及蒸發溶劑。取一部份此產物(0.7克）自CH3CN中結晶。濾出沈澱，乾燥，產生0.3克化合物167。 c)取含化合物176(0·00373莫耳)之3NHC1 (2〇毫升) 混合物於l〇〇°C下攪拌12小時，回到室溫，倒至冰上，以 5 NH4〇H鹼化，以EtOAc萃取。分離有機層，脫水 (MgS〇4) ’過濾及蒸發溶劑。此部份溶於2-丙醇中，轉化成鹽酸鹽（1 : 3)。濾出沈澱，乾燥，產生h5克化合物173 (77%)。實例B10 10 取如下式中間物

(中間物87)(0.002莫耳X根據Alb製備），a·乙二胺(〇〇2 莫耳)與NaCN(0.0002莫耳)之CH3OH (7毫升)混合物於45 °C下攪拌4小時後，回到室溫。加水。以ch2C12萃取混合物。分離有機層，脫水(MgS04)，過濾，及蒸發溶劑。 20殘質（0·65克）經矽膠管柱層析法純化（溶離液：ch2ci2/ CH3〇H/NH4〇H 90/10/1 ; 35-70 微米）。收集純溶離份，蒸發溶劑，產生0.42克化合物170(56%)。實例B11 取含如下式中間物 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - ϋ I at I 1 1 ϋ 一：®J ϋ 1 _1 1 線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1267513 A7 B7 五、發明說明（93)

5 (中間物88)(0.0077莫耳X根據A14a製備）與甲酸/ 丽3(0·0462莫耳)之曱醯胺(35毫升)混合物於140°C下授拌 30分鐘，然後回到室溫。添加CH2cl2。分離有機層，以 10/〇 K^CO3洗條，脫水(MgS〇4)，過濾、及蒸發溶劑。殘質 10 (4克)經矽膠管柱層析法純化(溶離液：CH2C12/CH30H/ NH4〇H 97/3/0.1 ; 15-40微米）。收集純溶離份，蒸發溶劑。第二份自CHgCN及***中結晶。濾出沈澱，乾燥，產生1.37克化合物137(46%)。實例B12 15 於室溫下添加鈦酸(IV)異丙酯（0.0294莫耳）至含中間物（85)(0·0245莫耳）與1-乙醯基六氫吡畊(0.027莫耳）之 CHfl2 (50毫升)與乙醇(50毫升)混合物中。混合物於室溫下攪拌7小時。分批添加NaBH3CN(0.0245莫耳）。混合物於室溫下攪拌12小時。加水。混合物經寅式鹽過濾，以 20 CH2Cl2洗滌。濾液分層。有機層脫水(MgS04)，過濾及蒸發溶劑。殘質（6.7克）經矽膠管柱層析法純化（溶離液： CH2C12/CH30H/NH40H 95/5/0.2 ; 15-40 微米）。收集純溶離份，蒸發溶劑。此部份自2-丙酮中結晶。濾出沈澱，乾燥，產生·· 0.64克化合物176。 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) --------^---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1267513 A7 B7 五、發明說明（94 ) 表4至13列出根據上述實例之一製備之式(I)化合物。表4

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

化合物 No. 實例 No. a Ra Rb * Rc 物理數據 1 Bla CH H H 2 H HC1 (1:2) 2 Bib CH H H 2 氺本 3 Blc CH H H 2 ch2ch2nh2 HC1(1:4);H20(1:1〕 4 Bla CH H H 8 H 5 Bla CH H H 2 H 6 B5 CH H H 2 CH2CH(2·丙基）NH2 7 B3 CH H H 8 CH(2-丙基）CH2NH2 8 B3 CH H H 2 CH(2-丙基）CH2NH2 H20(1:1) 9 Bla CH H 8-C1 2 H HC1 (1:2) 10 Blc CH H H 8 CH2CH(2-丙基）仰2 11 B3 CH H 8-C1 2 CH(2-丙基）CH2NH2 12 Bla CH 4-OH H 2 H -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------— I — ---I----^-1111111 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1267513 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物 No. 實例 No. a Ra Rb 本 Rc 物理數據 13 B3 CH H 8-C1 2 CH2CH(2-丙基）NH2 14 B6a CH 3-OCH3 H 2 (C=0)0C(CH3)3 15 Blc CH 3-OCH3 H 2 CH2CH(2-丙基）NH2 16 B6a N 3-CH3 H 2 本本本 17 Bla CH H H 8 H HC1 (1:3) 18 Bla N H H 8 H 19 Blc N H H 8 CH2CH(2-丙基 ONHz HC1(1:3);H20(1:3： 20 Bla N 3-OCH3 H 2 H 21 B4 N 3-OCH3 H 2 *** 22 Blc N 3-OCH3 H 2 CH2CH(2-丙基）NH2 23 Bla CH H H 4 H 24 B2 CH H H 4 CH2CH2NH2 88 Bla N 2-CH3 3-CH3 8 H 89 Blc N 2-CH3 3-CH3 8 CH2CH(2-丙基）^12 HC1(1:4);H20(1:2〕 90 Bla CH 2-CH3 H 8 H 91 Blc CH 2-CH3 H 8 CH2CH(2-丙基‘ )NH2 H20(1：1) 92 B2 CH 2-CH3 H 8 CH2CH2NH2 104 B3 CH H H 8 CH2CH(2-丙基）NH2 105 B3 CH H H 8 CH(2-丙基）CH2NH2 106 Blc N 3-CH3 H 2 CH2CH(2-丙基）NH2 H20 (1:2) 109 B5 CH H H 8 *** 110 B5 N 2-CH3 3-CH3 8 111 B5 CH 2-CH3 H 8 本氺氺 112 B5 N H H 8 本氺:je 113 B7 CH H H 8 本*本 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明說明（95 ) •气雙環雜環位置 • ** (CH2)2NH(C=0)0C(CH3)3 • *** CH2CH(2·丙基）nh(c=o)oc(ch3)3 •97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1267513 A7 B7 五、發明說明（96 ) 6

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物 No.— 實例 No. a Ra Rb 氺 Rc G 物理數據 25 Bla CH H H 2 H CHOC2H5 26 B3 CH H H 2 CH(2-丙基）CH2NH2 CHOC2H5 H20(1:1) 27 B3 CH H H 2 CH2CH(2-丙基)NH2 CHOC2H5 28 Bla CH H H 2 H 氺本本 29 B3 CH H H 2 CH(2-丙基）CH2NH2 氺氺氺 H20(1:1) 30 Bla CH H H 8 H 氺氺氺 31 B3 CH H H 8 CH2CH(2·丙基）NH2 氺氺氺 - 32 B3 CH H H 8 CH(2_ 丙基）(：ίΙ2ΜΗ2 氺氺氺 33 Bla CH H H 8 Η CHOC2H5 34 Bla CH 3-OCH3 H 2 Η choc2h5 35 Bla N H H 2 Η ch2 36 B4 N H H 2 氺氺 ch2 37 Blc N H H 2 CH2CH(2·丙基）ΝΗ2 ch2 HC1 (1:4) 38 B4 CH 3-OCH3 H 2 氺氺 choc2h5 39(9) Blc CH 3-OCH3 H 2 CH2CH(2·丙基）ΝΗ2 CHOC2H5 HC1(1:3); H20(l:2) 40 B2 N H H 2 ch2ch2nh2 ch2 41 Bla N H Ή 8 Η ch2 42 Blc N H H 8 CH2CH(2-丙基）NH2 ch2 43 Bla CH H ch3 8 Η ch2 44 Bla CH H ch3 8 Η CHOC2H5 45 B2 N H H 8 CH2CH2NH2 ch2 100 B3 CH H H 8 CH(2_ 丙基：）CH2NH2 choc2h5 107 Blc CH H H 8 CH2CH(2-丙基）NH2 CHOC2H5 115 B5 CH H ch3 8 CH(CH3)2 〇人〆c(c秘 H ch2 116 Bid CH H ch3 8 CH2CH(2-丙基）NH2 ch2 -98- --------I------I---^---------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1267513 A7 B7 五、發明說明（97 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物 No. 實例 No. a Ra Rb * Rc G 物理數據 417 Bid CH H ch3 8 CH=0 ch2 118 Bid CH H ch3 8 CH2CH2NH2 氺氺本 H20(1:1) 119 Bid CH H ch3 8 CH2CH(2-丙基）NH2 氺氺氺 120 B3 N H ch3 8 CH2CH2NH2 ch2 HC1(1:4); H20(l:3) 121 Bid CH H ch3 8 CH=0 氺氺* 122 Blc N H ch3 8 CH2CH(2-丙基）>^2 ch2 HC1(1:4); H20(1:1) 123 Bid CH H ch3 8 CH2CH2NH2 ch2 124 Blc CH H H 8 ch2ch2nh2 氺氺氺 HC1(1:3); H20(l:2) 125 Blc CH H ch3 8 ch2ch2nh2 chch3 H2〇(l:l) 126 Bid CH 3-OCH3 H 2 ch2ch2nh2 ch2 H20(l:2) 127 Blc CH 4-CH3 H 2 CH2CH(2-丙基）NH2 ch2 HC1(1:4); H20(1:1) 128 Blc CH H H 8 ch2ch2nh2 ch2 HC1(1:4); H20(1:1) 129 Blc CH H H 8 ch2ch2nh2 CHCH3 . H20(1:1)' 130 Blc CH 4-CH3 H 2 ch2ch2nh2 ch2 HC1(1:4); H20(l:2) 131 Blc CH H H 4 CH2CH(2-丙基）NH2 〇 ch2 HC1(1:4); H20(l:2) 131 Bib CH H ch3 8 ch2 132 Bib CH H H 8 产A摩 Η Η ch2 133 B2 CH H H 8 CHCH3 HC1(1:2); H20(l:2) 134 Blc CH H H 2 ch2ch2nh2 CHCH3 H20(1:1) 135 B2 CH 4-CH3 H 2 Η ch2 HC1(1:2) 136 B2 N H ch3 8 Η ch2 137 Bll CH H H 8 CH=0 ch2 *喳啉位置 **CH2CH(2-丙墓)NH(C=0)0C(CH3)3 *** cho(ch2)2oc2h5 -99- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1267513 A7B7 五、發明說明（ 98 表6

Ra—N

10 15 化合物 No. 實例 No." * G Ra 物瑝數據 46 B5 2 ch2 丙基 >nh2 HCl(l:4);H20(l:i) 47 B5 8 ch2 CH2CH(2-丙綦）nh2 HC1(1:4);H20(1:1) 48 B5 8 - H 49 B5 8 - 〇ί2αι(2-丙基）nh2 H20(1:1) *雙環雜環位置表7

N )—NHh

____________--------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) __ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物 No. 實例 No· * a Ra * G Rb Rc 物理數據 50 Bla 8 CH H - H H 51 B5 8 CH H - CH2CH(2·丙基）NH2 H 52 Bla 8 N H - H H HC1(1:3) 53 B3 8 N H - CH(2-丙基）CH2NH2 H 54(3) B3 8 N H - CH2CH(2-丙基）NH2 H H20(1:1) 55 B6b 8 CH 2-Br - 氺氺 H 56 Blc 8 CH 2-Br - CH2CH(2_ 丙基）NH2 H HC1(1:3);H20(1：3) 57 B6b 8 CH 2-CH3 - 氺氺 H -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1267513 A7 B7 五、發明說明（99 ) 10 15 化合物 No. 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 7〇(ι〇) 139 140 141 142 • 不 • 本氺表8 實例 No.

Blc B6a Blc B6a Blc B7 Bla B4 Blc B2 Bla B4 Blc Blc Bid Blc Blc 2 2 2 2 2 a

Ra

G

Rb

Rc 物理數據

CH CH CH CH CH CH N N N N N N N N N N N 2- CH： H H 3- OCH 3-OCH 3-OH 3-C1 3-C1 3-C1 H 2-C1 2-C1 2- C1 3- C1 H 2-C1 2-C1 CH2 ch2 ch2 ch2 ch2 CH2CH(2-;丙基）NH2 氺氺 CH2CH(2-丙基）NH2 氺氺 CH2CH(2-丙基）NH2 CH2CH(2-丙基）NH2 H *氺 CH2CH(2-.丙基）NH2 CH2CH2NH2 H 氺氺 CH2CH(2-丙基）NH2 ch2ch2nh2 CH2CH(2-丙基讲& ch2ch2nh2 CH2CH(2-丙基）Nil· 雙環雜環位置 CH2CH(2-丙基）nh(c=o)oc(ch3)3 H H H H H H H H H H H H H CH3 ch3 ch3 ch3 HC1(1:4);H20(1:1) HC1(1:4);H20(1:1) HC1(1:4);H20(1:1) HC1(1:4);H20(1:1) HC1(1:3);H20(1:1) HC1(1:3);H20(1:2) HC1(1:3);H20(1:3) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

化合物 No 實例 No. a b Ra Rb G Rc 物理數據f 71 N N H H - H 72 S N - H - H HBr(l:2);H20(2:l) 73 Bla 〇 N - H - H .101- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1267513 A7 B7 五、發明說明（化合物 •No 實例 No. a b Ra Rb G Rc 物理數據 74 N N H H ch2 H 75 N N H H ch2 ch2ch2nh2 H20(1:1) 76 0 CH - H ch2 H 77 N N ch3 H ch2 H 78 Blc N N ch3 H ch2 CH2CH2NH2 79 S CH - H ch2 H 80 Bla S N - H ch2 H HC1(1:2);H20(1:1) 81 B2 N N H H - CH2CH2NH2 HC1(1:4) 82 Bla N N H och3 ch2 H 83 Bib S N - H - H20(1:1) 84 Blc S N - H - ch2ch2nh2 HC1(1:3);H20(1:1) 85 Bib N N ch3 H ch2 * 86 Bib 〇 N - H - * 87 Blc 0 N - H - ch2ch2nh2 * ch2ch2nh(c=o)oc(ch3)3 表9

-------------------訂-i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線# 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物Να 實例,Να Ra 物理數據 102 Bla Η HC1(1:3) 103 B5 CH2CH(2-丙基)冊2 H20(1:1) -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1267513 A7 _B7 五、發明說明（Μ) 表10

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-103- -------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1267513 A7 B7 五、發明說明（1〇2)

表11

Ra -------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物 No. 實例 No. a-al-a2-a3 * - Ra Rc Rb 物理數據 144 Blc CH=N-CH=C 8 H - CH2CH(2-丙基）NH2 -j :h2 HC1(1:3); H20(l：4) 145 Blc CH=C-N=C 8 1 H H CH2CH(2-丙基）NH2 :h2 HC1(1:3); H20(l:2) 146 Blc CH=C-C=N 8 - H CH2CH(2-丙基）NH2 :h2 HC1(1:3); H20(l：2) 147 B2 CH=C-CH=C 8 ch3 Cl H :h2 148 B3 CH=N-CH=C 8 H - CH2CH2NH2 :hoc2h5 149 B2 CH=C-CH=N 8 H H :h2 HCl(l:2); H20(1：1) 150 Blc CH=C-CH=C 7 ch3 Cl CH2CH2NH2 :h2 HC1(1:4); H20(l：2) 151 B3 CH=N-CH=C 8 H - CH2CH2NH2 :h2 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1267513 A7 _B7 五、發明說明（103) 化合物 No. 實例. No. a-al-a2-a3 氺 Ra Rc Rb 物理數據 152 B2 CH=N-CH=C 8 Η - Η :h2 HC1(1:4); H20(l:2) 153 B3 CH=C-CH=N 8 Η CH2CH2NH2 :hoc2h5 • 雙環雜環位置5 表12

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物 No. 實例 No. Ra Rb 物理數據 154 Blc H 3-丙胺 HC1(1:3);H20(1:1) 155 Bib H 0 156 Ble H 157 B7c H 〇 trans 158 B7c H 0 159 B9a H 2-乙胺 160 Blc H 3-丙基曱胺 161 Blc H Η 〒η3 cis;HCl(l:3);H20(l:l) 162 Blc H HC1(1:4);H20(1:1) 163 B4 H 3-異丁胺 164 Blc H 2-乙基曱胺 HC1(1:2) -105· --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1267513 A7 B7 五、發明說明（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-i!訂— ! !線- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1267513 A7 ___B7 五、發明說明（1G5) 表13

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

--------訂---------線-^· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -107- 1267513 A7 B7 五、發明說明（1G6) 表14 :物理數據經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物，No· C Η Ν 熔點理論值. 實驗值理論值實驗值理論值實驗值 1 6L40 60.70 5.85 6.04 16.27 15.54 3 51.08 51.16 6.07 6.35 14.89 14.17 4 73.92 73.29 6.49 6.52 19.59 19.38 206°C 6 73.27 73.12 7.74 7.73 18.99 18.77 135°C 7 73.27 71.85 7.74 7.80 18.99 18.61 188°C 8 70.40 69.73 7.88 7.40 18.24 17.56 80°C 9 > 250°C 10 73.27 72.82 7.74 7.58 18.99 18.63 172°C 11 190°C 13 67.98 66.43 6.97 6.79 17.62 17.02 164°C 15 71.16 70.66 7.68 7.58 17.78 17.81 210°C 19 51.45 51.64 6.97 6.89 16.15 15.96 240°C 22 68.47 68.04 7.45 7.52 20.70 20.55 206°C 23 73.92 71.70 6.49 6.53 19.59 19.92 140°C 24 71.97 69.89 7.05 7.10 20.98 20.07 196°C . 89 51.46 53.22 6.94 7.11 15.00 15.14 24°C 91 70.85 69.82 8.07 8.29 17.71 17.48 180°C 92 72.43 71.51 7.29 7.30 20.27 20.10 176°C 104 72.87 70.26 7.53 7.27 19.61 18.73 88°C 105 72.87 71.37 7.53 7.39 19.61 19.39 135°C 106 65.69 66.19 7.96 7.62 19.86 19.71 110°C 26 69.02 69.16 7.99 7.68 16.65 16.79 140°C 27 71.57 70.60 7.87 7.80 17.27 17.14 166°C 29 67.86 67.64 8.08 7.79 15.32 15.15 100°C 31 70.16 68.97 7.98 7.97 15.84 15.56 110°C 32 70.16 69.35 7.98 8.34 15.84 14.73 98°C 33 71.79 70.72 6.78 7.17 17.44 16.69 145°C 37 215°C 39 209°C 40 68.80 66.01 6.78 6.60 24.42 23.31 138°C 42 70.40 69.14 7.50 7.50 22.10 21.68 180°C 43 74.36 73.02 6.78 6.65 18.85 18.41 155°C 44 72.26 71.53 7.03 7.26 16.85 16.40 186°C 45 68.80 66.74 6.78 6.64 24.42 23.77 178°C 100 71.57 71.16 7.87 7.93 17.27 17.44 202°C 107 71.57 69.77 7.87 7.85 17.27 16.40 78°C -108- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -會-------- 訂---------線· 1267513 A7 B7 五、發明說明（1G7) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物 No. C Η Ν 熔點理論值實驗值理論值實驗值理論值實驗值 46 230°C 47 230°C 48 72.59 71.54 7.25 7.13 20.16 19.91 205°C 49 69.30 70.08 8.50 8.37 18.65 18.93 140°C 51 •72.19 70.66 8.39 8.43 19.43 18.79 120°C 53 69.25 68.88 8.14 8.28 22.61 22.23 54 66.49 66.30 8.26 7.77 21.71 21.53 144°C 56 46.27 47.19 6.57 6.44 12.45 12.16 > 250°C 58 210°C 60 212°C 62 52.51 53.38 7.24 7.63 13.12 12.37 240°C 63 51.76 52.74 7.08 7.32 13.41 12.93 240°C 66 50.43 50.60 6.60 6.58 16.47 16.28 > 250°C 67 47.62 46.73 6.90 6.83 17.67 17.19 230°C 70 238°C 80 210°C 81 48.38 47.77 5.61 5.61 82 67.00 66.51 6.43 6.29 22.32 22.12 83 61.15 62.11 6.71 6.60 16.46 16.88 84 48.51 48.46 5.62 5.35 16.16 16.03 87 67.00 66.42 6.43 6.55 22.32 21.80 103 68.78 68.77 8.31 8.23 19.25 18.78 88°C 96 58.73 58.59 5.16 5.03 22.83 22.40 144°C 97 210°C 99 53.51 52.63 7.15 7.02 13.87 13.24 200°C 108 70.08 68.99 7.92 8.10 22.00 21.65 160°C 116 203°C 117 218°C 141 225°C 177 >260°C 139 190°C 118 48°C 144 220°C 143 70.55 66.03 8.11 8.14 21.33 18.98 119 145°C 121 185°C 140 172°C 120 210°C -109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 ------ 着線. 1267513 A7 B7 五、發明說明（1〇8) 化合物 No.

C 理論值實驗值理論值 Η 實驗值理論值 Ν 熔點: 實驗值經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 142 122 154 145 123 124 146 125 178 150 126 127 128 157 159 151 160 129 130 131 152 153 131 161 132 133 134 162 147 163 179 135 164 136 165 166 149 180 73.02 62.16 72.95 62.10 6.71 6.12 6.70 6.06 -110- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 20.27 15.76 20.35 15.71

98°C 245°C 90°C 190°C 194°C 150°C 240°C 74°C 160°C >250°C 90°C 200°C 210°C 185°C 140°C 212°C 170°C 150°C >250°C 230°C 169°C 120°C 206°C 160°C 210°C 81°C 210°C >250°C 168°C 116°C 146°C 188°C 112°C 114°C 210°C 247°C -------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1267513 v 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _ B7 五、發明說明（1()9)

化合物 No. C Η Ν 炼點理論值實驗值理論值實驗值理論值實驗值 167 167°C 181 235°C C 182 >250°C 184 47.75 47.58 6.01 6.37 17.72 17.00 169 180°C 170 73°C 171 72°C 172 178°C 173 190°C 137 196°C 175 228°C 10 176 168°C 185 158°C C.醫藥實例實例C.1 :對抗呼吸系統合胞體病毒之活性之試管内篩選 15 生由劑量一效應曲線計算試驗化合物對抗病毒所引起細胞病症之保護百分比（抗病毒活性或IC5Q)及其細胞毒性 (cc5Q)。抗病毒效果之選擇性由選擇指數(SI)代表，其計算法為由CC5Q (50%細胞之細胞毒性劑量）除以IC5G (50% 20 細胞之抗病毒活性）。採用自動化之以四嗤錯為主之比色分析法來測定試驗化合物之IC5G及CC5()。在平底之96孔塑膠微滴定盤中填入180微升伊格氏(Eagle’s)基礎培養基，其中補充5% FCS (FLU則為0%)及20mM Hepes緩衝液。隨後，添加45 -111- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------ΦΜ-------- 訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1267513

五、發明說明（ 110 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製微升體積之化合物保存溶液(最終試驗濃度之 7.8倍）至—

系列三重覆凹孔内，以供同時評估其對受病毒感染或偽感染之細胞之效應，採用自動機器系統，直接在微滴定盤中製備5個5倍稀釋液。每個試驗均包括未處理之病毒對照 5組及HeLa細胞對照組。在三排中的二排添加約1〇〇 TCID5。呼吸系統合胞體病毒，體積％微升。取相同體積之培養基加至第三排中，以測定化合物在用於測定抗病毒活性時之相同濃度下之細胞毒性。培養2小時後，添加 Hela細胞之懸浮液（4χι〇5個細胞/毫升）至所有孔中， ίο體積5〇微升。培養物於抑及5%c〇2蒙氣下培養。感染7天後’以分光光度分析法測定細胞毒性及抗病毒活性。在微滴定盤之各孔中添加25微升Μττ溶液^二甲基噻唑-2-基)-2,5·二笨基四唑鏽溴化物）。培養盤再於37 °C下2小時，之後排除各盤中培養基。添加1〇〇^升孓 15醇使甲朥晶體溶解。培養盤置於振盪機上1〇分鐘後，。使甲臢晶體完全溶解。最後，於8個頻道之電腦抑制之Z 度計(Multiskan MCC，Flow Laboratories)上，— —〜洋香長 ( 540與690nm)之吸光度。於69〇nm測得之吸光产於540nm之吸光度中扣除，因此消去了非衷 ^又自動开寻一性吸收效 20 應。特定IC5G、CC5G及SI值列於下表15。 -112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線· 1267513 A7 B7 五、發明說明（m) 表15 化合物 No. IC50 (μΜ) CC50 (μΜ) SI 42 0.0004 >10.05 >25119 31 0.0008 12.68 15849 56 0.0016 12.71 7943 145 0.00631 25.12 3981 6 0.0126 10.00 794 156 0.01259 19.95 1585 131 0.0316 19.94 631 53 0.1259 >9.95 >79 29 0.3162 10.12 32 148 1 25 25 97 1.5849 >99.85 >63 -------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -113- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

^67513 Α8 Β8 C8 D8 範圍專利申請案第89112479號 ROC Patent Appln.No. 89112479 修正後無劃線之申請專利範圍中文本一附件(二） Amended Claims in Chinese - Encl.fTTI (民國94年11月28日送呈） (Submitted on November 28,2005) •種如下式化合物

101520 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製及其加成鹽，其中代表如下式二價基 -CH=CH-CH=CH--N=CH_CH=CH--CH=N-CH=CH--CH=CH_N=CH --CH=CH-CH=N_ 其中㈣、（a-2)、（a-3)、（a-4)與㈣基團中各氯原子可 «要經下列基®置換：i素、Cu6燒基、石肖基、胺基、經基、&烧氧基、多_ Cu燒基、叛基、胺基C丨-6烧基、单-或二(Cl-6貌基)賤基c C“6烷氧羰基、羥基Cw烷基，或如丨·6 70土「式基團 Z (a_l) (a-2) (a-3) (a-4) (a-5) 或芳基其中=Z 為 Ο、=CH-C(=〇)-NR5aR5b Ci-6 烧基、=Ν-ΟΗ 或=N-0-Ci.6 燒烏· Q為下式基團： =CH2、=CH -114 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 89316B-接 1267513 A8B8C8D8 t 六、申請專利範圍

(b-5) (b-6) (b-7) (b-8) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中Aik為CV6烷二基； Y1為如式-NR2-或-(NR2R4)-二價基； 10 χΐ 為 NR4、S、S(=0)、S(=0)2、Ο、CH2、C(=0)、 C(=CH2)、CH(OH)、CH(CH3)、CH(OCH3)、 CH(SCH3)、CH(NR5aR5b)、CH2-NR4 或 NR4-CH2 ； X2為一個直接鍵結、CH2、C(=0)、NR4、Cw烷基-15 NR4、NRtCM 烷基； t 為 2、3、4 或 5 ; u為 1、2、3、4或 5; v為2或3 ;且 Aik 與(b-3)、（b_4)、（b-5)、（b-6)、（b-7)及(b_8)基團中所 20 定義碳環與雜環中各氫原子可視需要經R3置換；但其限制條件為當R3為羥基或Cle6烷氧基時，則R3 不可置換氮原子之相對α位置上之氫原子； G為一個直接鍵結或烷二基，其可視需要經一個、二個或三個選自下列之取代基取代：羥基、Cle6烷 __-115 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 « 1 «I ϋ ϋ ϋ 1 fl 1 n -I 1 1 ϋ -I · 1267513 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍氧基、芳基ci·6烷氧基、CN6烷硫基、芳基CN6烷硫基、芳羰基、HCK-CHrCHrOXr、C1-6烷氧基(_ civcivov、芳基 Ci $ 烷氧基(-CHrCHr〇)n•、胺基、單或二(CM烷基）胺基、Cm烷氧羰胺基及芳基； 10 R1為選自下，之雙獅環：，林基、4十林基、苯并咬喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、笨并噚唑基、笨并嗔吐基、笨并錢基、萘唆基、心米唾并[4 比疋基3H-咪唑并[4,5帅比啶基、咪唑并以心]吡啶基、2,3-二氫从二吟辛并[2,3帅比咬基或如下式基團

(CH2)p ί清先閱婧背面之生意事項再填寫本頁) 15

(c-5)

(c-6) 經濟部 I 財產局貝 X 消费合作社 20

該雙環雜環可視需要在2個環夕 ^ 個(如:2、3或4個)選自下列之取==可::經多基、胺基、氰基、羧基、Ci 6 ^ 自素、羥硫基、c“6烷氧基（γ6烷基、关 ^ 基CM烷氧基、羥基cle6坑基、 =沉基、芳泰年-或二(CM烷基）胺本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 裝·-------訂--------· 1267513 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 20 基、單-或二(Cw烷基)胺基Cm烷基、多鹵CK6烷基、 C!-6 烷羰胺基、Cw 烷基-so2-nr5c-、芳基-so2-nr5c-、 Ci-6 烷氧羰基、-C(=0)-NR5cR5d、H0(-CH2-CH2-0)n-、鹵 (_CH2-CH2-〇)n-、Cu 烧氧基(-CH2-CH2-0)n-、芳基 Cu 烷氧基(-CH2-CH2-0)n-及單-或二(Cm烷基）胺基(-CH2-CH2_0)n-; 各η分別為1、2、3或4 ; 各m分別為1或2 ; 各P分別為1或2 ; 各R2分別為氫、甲醯基、Cw烷羰基、Het羰基、吡咯啶基、六氫吡啶基、高碳六氫吡啶基、經N(R6)2取代之Cp環烷基、或經N(R6)2取代之CMG烷基，其可視需要經第二個、第三個或第四個選自下列之取代基取代：胺基、羥基、C3_7環烷基、C2_5烷二基、六氫吡啶基、單-或二(Ci_6烷基）胺基、CU6烷氧羰胺基、芳基及芳氧基； R3為氫、羥基、Cm烷基、烷氧基、芳基Cl-6烷基、或芳基Cw烷氧基； R為氫、Ck烧基或芳基cN6烧基； R5a、R5b、R5e及R5d分別為氫或Cl_6烷基；或 R5a與R5b，或以與R5d共同形成式-(CH2)sc價基，其中s為4或5 ; R為氫、Cm烧基、甲醯基、經基c〗·6烧基、c^6烧魏基或Ck烧氧魏基； -117 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公髮） 4 訂 1267513 as

芳基為苯基或經1個或多個（如：2、3或4個）選自下列之取代基取代之苯基：_素、經基、烧基、羥基Cl-6烷基、多i Cm烷基、CK6烷氧基；及 Het為吡唆基、嘧唆基、吡畊基、塔畊基。 5 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中义1^^2々3：^4-為式(a-1)、（a-2)或(a-3)基團。 3·根據申請專利範圍第丨或2項之化合物，其中q為式作_ 5)基團’其中v為2且Y1為_NR2-。 4.根據申凊專利範圍第1或2項之化合物，其中r2為經 10 NHR6取代2Cmg烷基。 5·根據申明專利範圍弟1或2項之化合物，其中g為一個直接鍵結或可視需要經一個、二個或三個選自經基、Ci_ 6烧氧基、芳基CN6烷氧基、H0(_CH2_CHrO)n_、Cl-6烷氧基(-CH2_CH2-0)n-、芳基 Ck 烧氧基(-CH2_CH2-〇V之 15 取代基取代之CMG烷二基。 6·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為： (±)-Ν-[1-〇胺基乙基六氫吡啶基]_4·曱基小[卜(8』奎 σ林基）乙基]-1H苯并殊嗤-2-胺單水合物；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (±)-Ν-[1-(2-胺基-3-甲基丁基）-4-六氫吡啶基]_ι_(2-溴-20 H7,8-四氫·8-σ奎咐基)-lH-苯并咪吐-2-胺三鹽酸鹽三水合物； (±)-Ν-[1-(2-胺基-3-曱基丁基)-4-六氫吼咬基]乙氧乙氧基)-8-°奎0林基曱基]-4-曱基-1H-苯并口米唾-2-胺； (±)-1^-[1-(2-胺基-3-甲基丁基）-4-六氫吼咬基]小(2-氣- -118 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1267513 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 5，6,7,8-四氫-5-喳噚咁基)-1 H-苯并咪唑-2-胺三鹽酸鹽三水合物； (±)-Ν·[1-(2-胺基-3-甲基丁基)-4-六氫吡啶基]-1-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基）甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺； 5 (士)-N-[ 1-(2-胺基-3 -甲基丁基)-4-六氮吼ϋ定基]-1-(乙氧基--8-。奎^林基曱基)-1H-苯弁味ϋ坐-2-胺， (±)-Ν-[1-(2-胺基-3-甲基丁基)-4-六氫吡啶基]-4-甲基-1-(5,6,7,8-四氫-5-喳哼咁基)-1Η-苯并咪唑-2-胺； (±)-Ν-[1-(2-胺基乙基)-4-六氫吡啶基]-7-甲基-3-(8-喳咁基 10 甲基)_3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺四鹽酸鹽三水合物； (土)-N_[ 1 -(2-胺基-3-曱基丁基)-4·六氮。比σ定基]-7-甲基-3-(8-喳咁基甲基)-3Η-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺四鹽酸鹽單水合物； (±)-Ν-[1-(2-胺基-3-甲基丁基)-4-六氳吡啶基]-1-(8-喳啉基 15 曱基)-1Η-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-胺三鹽酸鹽二水合物； N-[ 1 -(2-胺基乙基)-4-六鼠^比ϋ定基]-4-甲基-3-(8-唆ϋ林基甲基)-1Η-苯并咪唑-2-胺； N-[l-(8-喳咁基曱基)-1Η-苯並咪唑-2-基]-1，3-丙二胺三鹽經濟部智慧財產局員工消費合作社印製酸鹽單水合物； 20 (土)-1^-[1-(2-胺基乙基）-4-六鼠0比17定基]-1-[(2-乙氧乙氧基）-8-喳咁基甲基]-1Η-苯并咪唑-2-胺三鹽酸鹽二水合物； (土)-N-[ 1 -(2-胺基-3 -甲基丁基)-4-六鼠〇比σ定基]-1 -(8-°奎σ林基甲基)-1Η-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺三鹽酸鹽二水合物； -119 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1267513 六、申請專利範圍 (±)-Ν-[1_[1-(胺基乙基)_2_甲基丙基]-4-六氩吡啶基]-l-[(2-乙氧乙氧基)-8-4:咐基甲基]-1H-苯并味峻-2-胺； (±)-Ν-[1-(2-胺基乙基)冰六氫σ比ϋ定基]-3-(2-π奎咁基甲基)_ 3Η-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺三鹽酸鹽三水合物； 5 (土)-N-[l-(2-胺基-3-甲基丁基)-4-六氫吼咬基]-1-(1-異π奎。林基甲基)-1Η-苯并咪唑-2-胺三鹽酸鹽三水合物； (±)-Ν-[1-(2-胺基乙基）-4-六氫吼π定基]-l-(5,6,7,8-四氫-5-喳噚啉基)-1Η-苯并咪唑-2-胺三鹽酸鹽三水合物； (±)-N-[ 1-(2-胺基-3-甲基丁基)-4-六氫σ比咬基]-3-(3』奎σ林基 10 曱基)-3Η-咪唑并[4,5七]吡啶-2-胺； (±)-N-[ 1-(2-胺基-3-甲基丁基)-4-六氫吡啶基Η-甲基+ (8-喳咁基甲基)-1Η-苯并咪唑-2-胺； (±)-Ν-[1-(2-胺基乙基）冬六氫吡啶基]小(2-氯-5,6,7,8-四氫-5-喳噚咁基)-4-曱基-1H-苯并咪唑-2-胺三鹽酸鹽三水 15 合物； (±)-Ν-[1-(2-胺基乙基)-4-六氫吡啶基]-1-(5,6,7,8-四氫-2,3-二曱基-5-喳啐咁基)-1Η-苯并咪唑-2-胺三鹽酸鹽三水合物； (±)-Ν-[1-(2-胺基-3-甲基丁基)冰六氫U比σ定基]小[(2-乙氧 20 乙氧基)-8-喳咁基甲基)-1Η-苯并咪唑-2-胺； (±)-Ν-[1-(2胺基-3-甲基丁基）-4-六氫°比ϋ定基]小(3-氯_ 5,6,7,8-四氫-5-°奎ϋ咢咐基）-lH-苯并咪嗤，2-胺三鹽酸鹽單水合物； (±)->^-[1-(2-胺基乙基)-4-六氫吼咬基]-1-(3-氯-5,6,7,8-四 -120 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1267513 A8 B8 C8 ΓΛΟ

10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 物 9· 一氫-5-σ奎崎π林基)-4-甲基-1Η-苯并味嗤_2_胺三鹽酸鹽二水合物； (±)-Ν-[1-(2-胺基乙基)-4-六氫吼啶基]小[(2_乙氧乙氧基)_ 8-喳咁基甲基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺單水合物； (±)-Ν-[1-(2-胺基-3-甲基丁基)-4-六氫吼σ定基]小(8』奎崎咐基甲基)-3Η-咪唑并[4,5-φ比啶-2-胺三鹽酸鹽四水合物； (±)-N-[l-(2-胺基乙基)冬六氫吼啶基]_3-(8』奎咁基甲基)一 3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺； (±)-Ν-[ 1 -(2-胺基-3-甲基丁基)-4-六氫吡啶基]-4-甲基-1 _ [(1-甲基-1H-苯并咪唑-4·基）甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺； (±)-N-[l-(2_胺基各甲基丁基）+六氫吡啶基]小(2_氯一 5,6,7,8-四氫喳令林基)_4_甲基]]^苯并咪唑_2-胺；其月il藥、N-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬錯化物與立體化學異構型。 7·根據申請專利範圍第丨或2項之化合物，其係用為醫藥。 8·—種作為呼吸系統合胞體病毒複製抑制劑之醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載體及作為活性成份之醫療有效量之根據申請專利範圍第1至ό項中任一項之化合種如下式中間物： P~Q

(IV) 191 -

I # 4 訂 1267513 申請專利範圍 ^中R G與a a_a-如中請專利範圍^項之定為保護基團，且^如巾請專魏圍第ι項中q 之定義，但不包括反2或尺6取代基。 10·—種如下式之中間物： (IX) (0=)q3, 10 :、中R1、G與-akaW如申請專利範圍第i項之定義，且(〇=)Q4 Q讀基衍生物，該Q如申請專利範圍第1項之定義，但不包括NR2R4*NR2取代基。 11· —種如下式之中間物： (〇=)C 15 Kxi： (XXII) 其中R1、Q及-a^aLaka4-如申請專利範圍第i項之定經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 義’且(0-)G2為G之幾基衍生物，該g如申請專利範圍弟1項之定義。 U· —種製備根據申請專利範圍第1項之化合物之方法，其特徵在於： a)由式(II-a)或(II_b)中間物與式（瓜）中間物反應 -122 - 本紙張尺度適用巾s @家鮮(CNS)A4規格⑽χ 297公髮） 1267513 A8 B8 C8 D8

(H-a) Q~iX

10 其中R1、G、Q及-aka'La4-如申請專利範圍第J 項之定義，且Wi為合適脫離基，該反應係於合適鹼之存在下及於合適反應惰性溶劑中進行； b)由式（IV)中間物脫除保護基團 5 11 •QrSX3 (IV) G

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 f中R丨、G與”a、4·如申請專利範圍第（項之定義’且H=Ql如巾請專利範圍第1項中Q之定義，但其限制條件為R2或至少一個r6取代基為氮，且P為保護基團； 0由式(ιν-a)中間物脫除保護基團並予還本紙張尺度適财_家標準(CNS)A4規格（⑽X 297公

六

專利範

〜差一…a如申請專利範圍第ljg 疋義，H-Q!如申請專利範圍第i項中員之 10 其限制條件為r2或至少叫固R6 ^之定義’但 Qla(CH，定義"1，但其限制條件二為二，不飽和鍵，且p為保護基團， ”、' Q!匕括 d)由式（V)中間物脫除保護基團： 15

=中Ri、G與-a、V=a4-如申請專利範圍第i項之定義，且H^N-Q2如申請專利範圍第1項中q之定義，但其限制條件為二個！^取代基均為氯 2斑 R4均為氫； e)由式（VI)t間物脫除保護基團： 20 1267513 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 HjN~Q.

a-a-i) (VI) 10 、G與祝从如申請專利範圍第工衫疋義，且H2_N-Q2如申請專利範圍第1項中Q之定義4’但其限制條件為二個R6取代基均為氫，或r2與 R4均為氳，且P為保護基團；〇由式(VII)或(VIII)中間物脫除保護基團： 15 A Η一Qi. (OH)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製卜Qi，(〇P)~^』

(I-a-1-1) 20 其中R1、G與如申請專利範圍第i項之定義’ H-Qr(〇H)如申請專利範圍第1項中q之定義，但其限制條件為R2或至少一個R6取代基為氫，但其限制條件為Q包括羥基部份，h2n-q2，(〇h)如申 -125 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格⑵G X 297公爱）

1267513 A8 B8

1267513 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍應係於合適還原劑之存在下進行 i)還原式(X-a)中間物 -Cr6 烷基一0H η

G h2n—ch2· κχ cl-6烷氧基Cr6炫基 (I-a-l-3-l) 其中G及-aka'a3二a4-如申請專利範圍第1項之定 10 義，且H2N-CH2-Q4如申請專利範圍第1項中Q之定義，但其限制條件為Q包括-CH2-NH2部份，且R1 如申請專利範圍第1項中R1之定義，但其限制條件為其包括至少一個取代基，該反應係於合適還原劑與合適溶劑之存在下進行； 15 j)由式(XI)中間物進行胺化反應：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

其中Ri、G、及-aUaLaka4-如申請專利範圍第1項之定義，且H2N-CH2-CHOH-CH2-Q4,如申請專利範圍第1項中Q之定義，但其限制條件為Q包括-CH2- -127 -

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1267513 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 CHOH-CH^NH2部份，其係於合適胺化試劑之存在下進行； k)由式(XII)中間物與甲酸、甲醯胺及氨反應

10 15 其中R'G、與士以^·如申請專利範圍第1項之定義，且H-C(哪Q!如申請專利範圍第i項中q 之疋義，但其限制條件為R2或至少一個R6取代基甲醯基； " 1)由式(XIII)中間物與式（XIV)中間物進行胺化反應經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

R23—NH2 (XIV) 胺化 R2a-NH—HQ <a： a<) j R、G、U=a2_a3=a4_如申請專利範圍第之定義’且Ra•跡吨如中請專利顧第丨項中0 之定義，但其限制條件為R2不為氫，且由R = 表，R4為氫’且與帶rnR4取代基之氮原子相 -128 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公着.

1267513 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍鄰之碳原子亦帶有至少一個氫原子，其係於合適還原劑之存在下進行； m)以合適還原劑還原式(XV)中間物 R1 G (R6)2N^(Cr9 烷基)-NH—HQ5 C(=0)0Cr4 烷基

N (XV) m (R6)2N~^(C 丨·9 烷基)-NH—HQ: CH2OHα-c-D π 其中R1、G與-akataka4-如申請專利範圍第1項之 10 定義，且(VhN-KCu 烷基)CH2OH]-NH-HQ5 如申請專利範圍第1項中Q之定義，但其限制條件為R2不為氫且由經N(R6)2&經羥基取代之CMG烷基代表，且帶著羥基之碳原子亦帶有二個氫原子，但其限制條件為R4為氫，與帶著R2及R4取代基之氮原子相 15 鄰之碳原子亦帶有至少一個氫原子； η)以合適酸脫除式(XVI)、（XVI-a)或（XVI-b)中間物之保護基團：經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 20 (A— Rla Ο—P)v G

-129 - (A—0一Η)ν Rla (I-d) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）六、申請專利範圍 P—Qr ?一 (XVl.a) ：Rla^ 〆 ” v*v> 10 豆， _b) ‘ 2 G及，aV|如申請專利範圍帛丨項甘，且HeQl如申請專利範圍第1項中Q之定義，= 其限制條件為〜J (A-〇_H)w、R，A_〇_H)2 及 Rla"_(A 〇 H)3 R · 15 ，圍第i項中R1之定義，但其限制條件為ri:J 土、經基 c“6 烷基、或 H〇(_CHrCH2_〇)n 取代，^ 為1至4之整數’且p或Pi為合適保護基團；〇)由式(XVII)中間物進行胺化反應， R1 2 Cr4 炫基一〇—|j>A 丨 lk- !3+R2R4N—Η —^R2R4N—jj>Alk— O (XVIII) (I-e) 在下進行；其中 R1、G、V=a2-a3=a4-、Aik、X1、R2 與 r4 如申請專利範圍第1項之定義，其係於合適胺化劑之存 -130 - 1267513 A8 B8 C8 D8 p)由式(XIX)中間物進行胺化反應 N-H +q6n一叫一〜趟〜㈣ (XX) (I-P)

•!UCl·辨， (XIX) 10 15 其中R、G、及-a^aLaka4-如申請專利範圍第1項之疋義’且{^N-CHrCu烧基-NR4如申請專利範圍第1項中Q之定義，但其限制條件為q之定義令， X為C2—4烧基-NR4，其係於合適胺化劑之存在下進行； q)由式(XXI)中間物脫除保護基團：

q~CO (Η) 4 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中R、G及-akaLala4-如申請專利範圍第i項之定義’且HO-Gi如申請專利範圍第1項中g之定義’但其限制條件為G經羥基或H0-(CH2CH20-)n；^ 代； 0還原式(XXII)中間物 -131- 本紙張尺度適种_家標準(CNS)A4規格⑽X撕公爱） A8 B8 C8 D8

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1267513 六、申請專利範圍

5 其中RP、Q及-aUataka4-如申請專利範圍第1項之定義且H-G2-OH如申請專利範圍第1項中G之定義，但其限制條件為G經羥基取代，且帶著羥基取代基之碳原子亦帶有至少一個氫，其係於合適還原 10 劑之存在下進行；且若需要時，依相關技藝已知之轉形法，由式（I)化合物互相轉化，且若再需要時，以酸處理式(I)化合物，轉化成醫療活性無毒性酸加成鹽，或以驗處理，轉化成醫療活性無毒性驗加成鹽，或反之，以 15 驗處理酸加成鹽，轉化成游離驗，或以酸處理驗力口成鹽，轉化成游離酸；且若需要時，製備其立體化學異構型、金屬錯化物、四級胺或N-氧化物型。 -132 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）