SK18952001A3

SK18952001A3 - Inhibítory replikácie respiračného syncyciálneho vírusu

Info

Publication number: SK18952001A3
Application number: SK1895-2001A
Authority: SK
Inventors: Frans Eduard Janssens; Jean Fernand Armand Lacrampe; J�R�Me Emile Georges Guillemont; Marc Gaston Venet; Koenraad Jozef Lodewijk Marcel Andries
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date: 1999-06-28
Filing date: 2000-06-20
Publication date: 2002-11-06
Also published as: WO2001000615A1; HRP20010934A2; HUP0201789A2; IL147328A; JP2003503403A; NO20016370D0; DE60033859D1; PT1196410E; PL352385A1; CN1171887C; BR0011997A; EE200100694A; HK1045998A1; EA200200086A1; DE60008382D1; US7071192B1; DE60033859T2; EP1196410A1; EP1196410B1; TR200500707T2

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka benzimidazolov a imidazopyridínov, ktoré majú antivírusovú aktivitu, najmä, ktoré majú inhibičnú aktivitu na replikáciu rešpiračno syncytiálneho vírusu. Vynález sa ďalej týka ich prípravy, a preparátov, ktoré ich obsahujú, rovnako tak ako ich použitia ako lieku.

Doterajší stav techniky

Ľudský RSV, čiže Rešpiračno Syncytiálny Vírus, je veľký RNA vírus, ktorý patrí spolu s bovinným RSV vírusom do rodu Paramyxoviridae, podrodu pneumovirinae. Ľudský RSV je zodpovedný za spektrum ochorenia respiračného traktu u ľudí každého veku po celom svete. Je hlavnou príčinou ochorenia dolnej časti respiračného traktu počas detstva. Polovica všetkých detí sa stretáva s RSV počas prvého roku života a temer všetci počas prvých dvoch rokov. Infekcia u malých detí môže spôsobiť poškodenie pľúc, ktoré pretrváva roky a môže sa spolupodieľať na chronickom pľúcnom ochorení v neskoršom živote (chronický sipot, astma). Staršie deti a dospelí často trpia následkom infekcie RSV (ťažkou) nádchou. V neskoršom veku vnímavosť opäť rastie a RSV hrá úlohu vo veľkom množstve vzplanutí zápalov pľúc u starších jedincov, ktoré vedie často k významnej mortalite.

Infekcia vírusom . u určitej skupiny nechráni pred nasledovnou infekciou RSV izolátom z rovnakej podskupiny v nasledujúcej zimnej sezóne.. Reinfekcia vírusom RSV je teda častá napriek existencii iba dvoch subtypov, A a B.

Do dnešnej doby boli schválené iba tri lieky proti infekcii RSV. Nukleozidový analóg ribavirin existuje vo forme arerosolu na závažné RSV infekcie u hospitalizovaných detí. Aerosólový spôsob podania, toxicita (riziko teratogenity), cena a vysoko variabilná účinnosť limitujú jeho použitie. Dva ďalšie lieky, RespiGam a Palivizumab, polyklonálne a monoklonálne protilátky účinkujúce ako imunostimulanty, sú zamýšľané na použitie ako preventívny spôsob.

Iné pokusy vyvinúť bezpečnú a účinnú RSV vakcínu doposiaľ zlyhali. Inaktivované vakcíny nechránia pred ochorením a v niektorých prípadoch skutočne zhoršili priebeh ochorenia počas nasledovnej infekcie. Živé atenuované vakcíny boli skúšané s obmedzeným spôsobom. Existuje zreteľná potreba účinných netoxických liekov proti replikácii RSV, ktoré by sa dali ľahko podávať.

Patenty EP-A-0,005,318; EP-A-0,099,037; EP-A-0,145,037; EP-A-0,144,101; EP-A-0,151,826; EP-A-0,151,824; EP-A-0,232,937; EP-A-0,295,742; EP-A-0,297,661; EP-A-0,307,014; WO 92 01697 popisujú benzimidazolom a imidazopyridínom substituované deriváty piperidínu a piperazínu ako antihistaminika, antialergika alebo ako serotoninové antagonisty.

Popis vynálezu

	Predkladaný vynález sa	týka zlúčenín definovaných vzorcom
(I)			A¹	f
		K!		a
		Z		V	L— Q	(I)
		v			p¹
		N
ich	preliekov,	N-oxidov,	adičných	solí, kvartérnych	aminov,

kovových komplexov a stereochemických izomérnych foriem, kde

-a^ľL=a²-a³=a⁴ predstavuje radikál definovaný vzorcom

-CH=CH—CH=CH

-N=CH-CH=CH-CH=N-CH=CH-CH=CH-N=CH-CH=CH-CH=N(a-1);

(a-2);

(a-3);

(a-4); alebo (a-5);

kde každý vodíkový atóm v radikáloch (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) ä (a-5) môže byť voliteľne nahradený halogénom, C_x_₆alkylom, nitro, amino, hydroxy skupinou, C_x__ealkyloxy, polyhaloC_x_₆alkylom, karboxylom, aminoC_x_₆alkylom, mono alebo di(C_x_₄alkyl) aminoC_x_₆alkylom, C_x_₆alkyloxykarbonylom, hydroxyC_x__ealkylom alebo radikálom definovaným vzorcom

aryl kde =Z je =0, =CH.C(=O)-NR^s“R^5b, alebo =N-O-C_x__galkyl;

=CH_a, =CH-C_x__ealkyl, =N-OH

Q je radikál definovaný vzorcami /č-ΰ — c £ o yquc-y¹ (b-1) (b-2)

(b-3)

(b-5)

C CM L-.) U (b-6)

kde Alk je C alkendiyl; X — 6

Y^x je bivalentný radikál definovaný vzorcom -NR²- alebo

-CH(NR²R⁴)-;

X¹ je NR⁴, S, S(=0), S(=O)2, 0, CHa, C(=0), C=(CH2), CH(OH), CH(CH3), CH(OCH3), CH(SCH3), CH(NR^SaR^sto), CH2~NR⁴ alebo NR⁴-CH ;

X² je priama väzba, CH2, C(=0), NR⁴, Cx_₄alkyl-NR⁴, NR⁴-C__L_₄alkyl-NR⁴;

t je 2, 3, 4 alebo 5;

u je 1, 2, 3, 4 alebo. 5;

v je 2 alebo 3;

a kde každý vodíkový atóm v Alk a karbocykle a heterocykle definované v radikáloch (b-3), (b-4), (b-5), (b-6, (b—7) a (b-8) môžu byť voliteľne nahradené R³; za predpokladu, že R³ je hydroxy alebo C_x__galkyloxy, potom R³ nemôže nahradiť vodíkový atóm v alfa pozícii relatívne k dusíkovému atómu;

G je priama väzba alebo voliteľne substituovaný C_x__ioalkandiyl voliteľne substituovaný jedným, dvomi alebo tromi substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej hydroxy skupinu, C_x__ealkyloxy, arylC_x__galkyloxy, C_x__salkytio, arylkarbonyl, HO(-CH^-CH^-0 )^, C_i__ealkyloxy(-CH__[-CH₂-O)_n, arylC alkyloxy(CH -CH -0) , amino, mono alebo di(C_x__galkyl)amino, C_x__galkyloxykarbonylamino a aryl;

R¹ je bicyklický heterocyklus chinolinyl, chinoxalinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, naftipyridinyl, 3H-imidazo[4,5-b]pyridinyl,

2,3-dihydro-l,4-dioxino[2,3-b]pyridyl vybraný zo skupiny obsahujúcej benzofuranyl, benzotienyl, benzotiazolyl, pyridopyridyl, lH-imidazo[4,5-b]pyridinyl, imidazo[1, 2-a)pyridinyl, alebo radikál definovaný vzorcom

AJ

(c-1)

Ό

(c-7)

a uvedené bicyklické heterocykly môžu byť voliteľne substituované buď v dvoch cykloch jedným, alebo kde je to možné viacej, ako napríklad 2, 3 alebo 4 substituentami zo skupiny obsahujúcej halogén, hydroxy, amino, kyano, karbo skupinu,

C alkyl, C alkyloxy, C alkyltio, aryl, arylC_i__ealkyl, ary!C_i__ealkyloxy, alebo di(C_i__galkyl)-amino, di(C_i_₆alkyl)aminoC_i__galkyl,

C_i6alkyloxy-C_i_₆alkyl, hydroxyC_i_₆alkyl, mono mono alebo polyhaloC_i_₆alkyl,

C_iealkylkarbonylamino,

C_;L__(salkyloxykarbonyl,

C_i_₆alkyl-SO₂-NR^5c-, aryl-SO3-NR⁵°, -C(=O)-NR^ScR^5d, HO(-CH2-CH₌-O)_n-, halo(-CH -CH -0), ^v 2 2' n ' arylc alkyloxy(-CH -CH -0) —,

1—6 2 i 2n .

di(C alkyl)amino(-CH -CH -0) -;

1—6 2 2n

C_i6alkyloxy (-CH-.-CH^-O) _n-, a mono , $lebo každé n je nezávisle 1, 2, 3 alebo 4;

každé m je nezávisle 1 alebo 2;

každé p je nezávisle 1 alebo 2;

každé R² je pyrolidinyl, s ubs t i tuova ný vodík, formyl, C_x__ealkylkarbonyl, Hetkarbonyl, piperidinyl, homopiperidinyl, Č_a^cykloalkyl pomocou N(R⁶)₃, alebo C_x__xoalkyl substituovaný pomocou N(R⁶)_a a voliteľne druhým, tretím alebo štvrtým substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej amino, hydroxy skupinu, C₃__vcykloalkyl, C_asalkandiyl, piperidinyl, mono alebo di (C_x__galkyl)amino, C_x__salkyloxykarbonylamino, aryl a aryloxy;

R³ je vodík, hydroxy, C alkyl, C alkyloxy, arylC alkyl “ 6 1—6 1—6 alebo arylC_x__salkyloxy;

R⁴ je vodík, C_x__ealkyl alebo arylC_i__ealkyl;

R⁵“, R^sto, R^Sc a R^s<ä sú vodík alebo C_x__ealkyl;

alebo R^Sa a R^Sto, alebo R^So a R^s,a spolu tvoria bivaletný radikál definovaný vzorcom ~(CH_a)-, kde s je 4 alebo 5;

R^e je vodík, C^^alkyl, formyl, hydroxyC^^alkyl, C_x__ealkylkarbonyl, alebo C_x__ealkyloxykarbonyl;

aryl je fenyl alebo fenyl substituovaný jedným alebo viacej napríklad dvomi, tromi alebo štyrmi substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej halogén, hydroxy, C alkyl, hydroxyC_i6alkyl, polyhaloC_x__ealkyl a C_x_₆alkyloxy;

Het je pyridyl, pyrimidinyl, pyrizinyl, pyridazinyl.

Termín preliek, ako je používaný v texte, značí farmakologicky prijateľné deriváty, napríklad estery a amidy, také, že biotransformácia produktu derivátu vedie k tvorbe aktívneho lieku, ako je definované v zlúčeninách definovaných vzorcom (I). Referencia Goodman a Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8. vydanie, Biotransformation od Drugs str. 13-15) opisujúce všeobecne prolieky je týmto začlenená.

Ako sa tu používa, definuje C_i__aalkyl ako skupina alebo časť skupiny nevetvený alebo vetvený reťazec nasýtených uhľovodíkových radikálov majúcich od 1 do 3 uhlíkových atómov, ako sú napríklad metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, a podobne;

C_x_₄alkyl ako skupina alebo časť skupiny nevetvený alebo vetvený reťazec nasýtených uhľovodíkových radikálov majúcich od do 4 uhlíkových atómov, ako sú napríklad skupiny definované pre C_i_₃alkyl a butyl, a podobne;

C₂_₄alkyl ako skupina alebo časť skupiny nevetvený alebo vetvený reťazec nasýtených uhľovodíkových radikálov majúcich od do 4 uhlíkových atómov, ako sú napríklad etyl, propyl,

1- metyletyl, butyl, a podobne;

C_i_₆alkyl ako skupina alebo časť skupiny nevetvený alebo vetvený reťazec nasýtených uhľovodíkových radikálov majúcich od 1 do 6 uhlíkových atómov, ako sú napríklad skupiny definované pre C_x_₄alkyl a pentyl, hexyl, 2-metylbutyl, a podobne;

C_x__salkyl ako skupina alebo časť skupiny nevetvený alebo vetvený reťazec nasýtených uhľovodíkových radikálov majúcich od 1 do 9 uhlíkových atómov, akô sú napríklad skupiny definované pre C_x_₆alkyl a heptyl, oktyl, nonyl, 2-metylhexyl,

2- metylheptyl a podobne;

C_x__xoalkyl ako skupina alebo časť skupiny nevetvený alebo vetvený reťazec nasýtených uhľovodíkových radikálov majúcich od do 10 uhlíkových atómov, ako sú napríklad skupiny definované pre C_x__galkyl a decyl, 2-metylnonyl, a podobne;

C cykloalkyl je generické označenie pre cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl;

C₂__salkandiyl definuje bivalentný nevetvený alebo vetvený reťazec nasýtených uhľovodíkových radikálov majúcich 2-5 uhlíkových atómov, ako sú napríklad 1,2-etandiyl,

1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,2-propandiyl, 2,3-butandiyl, 1,5-pentadiyl, a podobne

C₂__s je substituovaný na Ο_χ__χο je substituovaný na jednom uhlíkovom atóme vytvárajúc tak spiro skupinu;

C_x__Aalkendiyl definuje nevetvený alebo vetvený reťazec nasýtených uhľovodíkových radikálov majúcich od 1 do 4 uhlíkových atómov, ako sú napríklad metylén, 1,2-etandiyl,

1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, a podobne;

C_x__ealkendiyl zahrnuje C_x_₄alkendiyl a jeho vyššie homológy majúce od 5 do 6 uhlíkových atómov, ako sú napríklad 1,5-péntadiyl, 1,6-hexandiyl, a podobne;

C_x__xQalkendiyl zahrnuje C_x__salkendiyl a jeho vyššie homológy majúce od 7 do 10 uhlíkových atómov, ako sú napríklad 1,7-heptandiyl, 1,8-oktandiyl, 1,9-nonadiyl, 1,10-deknadiyl, a podobne.

Ako tu bolo použité tvorí (=0) karbonylovú skupinu po pripojení k uhlíkovému atómu, sulfoxidovú skupinu po pripojení k atómu síry a sulfonylovú skupinu, pokiaľ dva uvedené atómy sú pripojené k atómu síry. Skupina (=N-OH) tvorí hydroxyliminovú skupinu po pripojení k uhlíkovému atómu.

Termín halogén je generické označenie pre fluóro, chlóro, br.ómo a jódo. Ako je používané skôr aj nasledovne je polyhaloC_;L_₆ ako skupina alebo časť skupiny definované ako mono alebo polyhalosubstituovaný C_i_₆alkyl, najmä metyl s jedným alebo viacej atómami fluóru, napríklad difluórmetyl alebo trifluórmetyl. V prípade, že sú k alkylovej Skupine pripojené viacej ako jeden halogénových atómov v polyhaloC_i_₄alkyl, môžu byť tieto atómy rovnaké alebo odlišné.

Ako bolo popísané vyššie R¹ definuje bicyklický heterocyklus, ktorý môže byť voliteľne substituovaný. Substituenti môžu byť rozdelení na obidva kruhy, alebo môžu byť pripojené ku kruhu rovnakému.

Pokiaľ sa akákoľvek premenná (napríklad aryl, R², R³, R⁴, R^5a,R^sto, atď.) vyskytuje častejšie ako jedenkrát v akomkoľvek konštituente, je každá definícia nezávislá.

Bude ocenené, že niektoré zlúčeniny definované vzorcom (I) a ich prelieky, N-oxidy, adičné soli, kvartérne aminy, kovové komplexy a stereochemicky izomerné formy môžu obsahovať jedno alebo viacej centier chirality a existujú ako stereochemicky izomerné formy.

Termín stereochemicky izomerné formy, ako tu bol použitý, definuje všetky možné stereoizomerné formy, ktoré môžu zlúčeniny definované vzorcom (I) a ich prelieky, N-oxidy, adičné soli, kvartérne aminy, alebo fyziologicky funkčné deriváry tvoriť. Iba ak je inak uvedené alebo indikované, značí chemické označenie zlúčenín zmes všetkých stereochemicky izomerných foriem, kde uvedené zmesi obsahujú všetky diastereoméry a enantioméry základného molekulárneho vzorca, rovnako tak ako každú z jednotlivých izomerných foriem definovaných vzorcom (I) a ich prelieky, N-oxidy, soli, solváty, alebo kvarterné aminy významne bet, t.j. združené s menej ako 10 %, prednostne menej ako 5 %, osobitne menej ako 2 %, a najprednostnejšie menej ako 1 % ďalších izomérov. Stereochemicky izomerné formy zlúčenín definovaných vzorcom (I) sú samozrejme zahrnuté v rozsahu vynálezu. Ako je uvedené ďalej, sú termíny trans alebo cis dobre známe osobám znalým v obore.

Pre terapeutické použitie sú soli zlúčenín definovaných vzorcom (I) také soli, kde protiiont je farmaceutický prijateľný. Avšak soli kyselín a zásad, ktoré sú nefarmaceuticky prijateľné môžu tiež nájsť uplatnenie, napríklad v príprave alebo purifikácii farmaceutický prijateľnej zlúčeniny. Všetky soli, či už .farmaceutický prijateľné alebo nie, sú zahrnuté v rozsahu predkladaného vynálezu.

Farmaceutický prijateľné kyselé a bázické adičné soli, ako sú uvedené vyššie, zahrnujú terapeuticky, aktívne netoxické formy kyselých a bázických adičných solí, ktoré sú zlúčeniny definované vzorcom (I) schopné tvoriť. Farmaceutický prijateľné kyselé adičné soli môžu byť pohodlne získané reakciou bázickej formy s príslušnou kyselinou. Príslušné kyseliny zahrnujú napríklad anorganické kyseliny, ako sú napríklad halovodíkové kyseliny, napríklad kyselina chlorovodíková alebo bromovodíková, sírová, dusičná alebo fosforečná a podobné

kyseliny;

organické kyseliny, ako sú napríklad octová,

propanová, hydroxyoctová, mliečna, pyrohroznová, šťaveľová (t.j.etandioová), malonová, jantárová (t.j.butandioová), maleínová, fumarová, jablčná (t.j. hydroxybutandioová), vinná, citrónová, metansulfonová, etansulfonová, p-aminosalicylová, pamoová a podobné kyseliny.

Na druhú stranu môžu byť uvedené formy soli premenené reakciou s príslušnou zásadou na voľné bázické formy.

Zlúčeniny definované vzorcom môžu byť tiež premenené reakciou anorganickými zásadami na svoje (I) obsahujúci kyselý proton s príslušnými organickými a netoxické kovové a aminové adičné formy solí. Príslušné bázické formy solí zahrnujú napríklad amonné soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín, napríklad lítiové, draselné, horečnaté, kalciové soli, a podobne, soli organických zásad, napríklad benzatinové,

N-metyl-D-glukaminové, hydrabaminové soli a soli aminokyselín, ako sú napríklad soli arginínu, lyzínu a podobne.

Termín adičná soľ, ako je použitý vyššie, tiež zahrnuje solváty, ktoré sú zlúčeniny definované vzorcom (I), rovnako tak ako ich soli, schopné tvoriť. Takýmito solvátmi sú napríklad hydráty, alkoholáty, a podobne.

Termín kvartérny amin, ako je použitý vyššie, definuje kvartérne amoniové soli, ktoré sú zlúčeniny definované vzorcoín I, schopné tvoriť reakciou medzi bázickým dusíkom zlúčeniny definované vzorcom (I) a príslušnou kvarternižujúcou látkou, ako sú napríklad voliteľne substituovaný alkylhalid, arylhalid alebo arylalkylhalid, napríklad metyljodid alebo benzyljodid. Môžu byť tiež použité ďaľšie reaktanty s dobrými odstupujúcimi skupinami, ako sú napríklad alkyl trifluórmetansulfonáty, alkyl metansulfonáty a alkyl p-toluensulfonáty. Kvartérny amin má pozitívne nabitý dusík. Farmaceutický prijateľné protiionty zahrnujú chlór, bróm, jód, trifluóracetát a acetát. Protiiont voľby môže byť potom vložený za použitia ionexových živíc.

Bude ocenené, že zlúčeniny definované vzorcom (I) môžu mať vlastnosti viazajúce kovy, chelatačné a komplexačné vlastnosti, a preto môžu existovať ako kovové komplexy alebo cheláty kovov.

Takéto kovové deriváty zlúčenín definovaných vzorcom (I) sú zahrnuté v rozsahu predkladaného vynálezu.

Niektoré zo zlúčenín definovaných vzorcom (I) môžu tiež existovať vo svojej tautomernej forme. Takéto formy, aj keď nie sú výslovne uvedené vo vyššie uvedenom vzorci, sú zahrnuté v rozsahu predkladaného vynálezu.

Špeciálnou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny definované vzorcom (I), na ktoré sú uplatnené nasledujúcich obmedzení :

Q je radikál definovaný vzorcom (b-1), (b-6), (b-7), alebo (b-8);

jedno alebo viacej (b-3), (b-4), (b-5),

X² je priama väzba, CH_a, alebo C=(0);

R¹ je bicyklický heterocyklus vybraný zo skupiny obsahujúcej chinolinyl, chinoxalinyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, pyridopyridyl, naftipyridinyl, ΙΗ-imidazo[4,5-b]pyridinyl, 3H-imidazo[4,5-b]pyridinyl, imidazo[1,2-a Jpyridinyl,

2,3-dihydro-l,4-dioxino[2,3-b]pyridyl alebo radikál definovaný vzorcom

H

N

(C-2)

(C-5)

/V (c-6)

(c-7)

a uvedené bicyklické heterocykly môžu byť voliteľne substituované buď v dvoch cykloch jedným, alebo kde je to možné viacej, ako napríklad 2, 3 alebo 4 substituentami zo skupiny obsahujúcej halogén, hydroxy, amino, kyano, karbo skupinu, C_i_₆alkyl, C_x__ealkyloxy, C_x__ealkyltio, C_x_₆alkyloxy-C_x__ealkyl, aryl, arylC_x__ealkyl, arylC_x_₆alkyloxy, hydroxyC_x__ealkyl, mono alebo di(C_x__salkyl)-amino, mono alebo di(C_x_₆alkyl)aminoC_:L_₆alkyl, polyhaloC_x_₆alkyl,

C_x__ealkylkarbonylamino, C_x__ealkyl-SO_a-NR^sc-, aryl-SO_a-NR^SG, C alkyloxykarbonyl, -C(=o)-NR^s<=R^s<ä, HO(-CH -CH -O) -, halo(-CH -CH -O) , C alkyloxy(-CH -CH -0) -, arylC alkyloxy(-CH -CH -O) -, a mono alebo di(C alkyl)amino(-CH -CH -O) -;

každé n je nezávisle 1, 2, 3 alebo 4;

každé m je nezávisle 1 alebo 2;

každé p je nezávisle 1 alebo 2;

každé R² je nezávisle vodík, pyrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, C3_?cykloalkyl substituovaný pomocou NHR*⁵, alebo Cx__xoalkyl substituovaný pomocou NHR^S a voliteľne druhým, tretím alebo štvrtým substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej amino, hydroxy skupinu, C₃__vcykloalkyl, C alkandiyl, piperidinyl, mono alebo di (C alkyl)amino, C_x__ealkyloxykarbonylamino, aryl a aryloxy;

R³ je vodík, hydroxy, C alkyl, C alkyloxy alebo arylC_x__ealkyl;

R^s je vodík, C_x_₄alkyl, formyl, C_x_₆alkylkarbonyl alebo C_x__ealkyloxykarbonyl;

Ďaľšou špeciálnou skupinou zlúčenín sú také zlúčeniny, kdea^x=a²-a³=a⁴- je radikál definovaný vzorcom (a-1), (a-2) alebo (a-3).

Ešte ďaľšou špeciálnou skupinou zlúčenín sú také zlúčeniny, kde Q je radikál definovaný vzorcom (b-5), kde v je 2 a Y¹ je -NR²-.

' Tiež zaujímavými zlúčeninami sú také zlúčeniny, kde R² je C__L__ioalkyl substituovaný pomocou,NHR^e.

Ďaľšími zaujímavými zlúčeninami sú také zlúčeniny,· kde G je priama väzba alebo Č_x__xoalkandiyl voliteľne substituovaný dvomi alebo tromi substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej hydroxy skupinu, C_x_₆alkyloxy, arylC_x__galkyloxy, HO(-CH-CH-O) , C alkyloxy(-CH -CH -O) , arylC_x_₆alkyloxy(-CH₂-CH₂-0) -.

Prednostné zlúčeniny sú :

(+) -N- [ 1- (2-aminoetyl) -4-piperidinyl ] -4-metyľľ [ 1- (8-chinol inyl) etylJ-lH-benzimidazol-2-amin monohydrát;

(+)-N-[l-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-ľ[(2-bromo5, 6, 7, 8-tetrahydro-8-chinolinyl)etyl]-lH-benzimidazol-2-amin trihydrochlorid trihydrát;

(+)-N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[(2-etoxyetoxy)(8-chinolinyl-metyl])4-metyl-lH-benzimidazol-2-amin;

(+)-N-[ ľ (2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[(2-chloro5, 6, 7, 8-tetrahydro-5-chinoxalinyl)]-lH-benzimidazol-2-amin trihydrochlorid trihydrát;

(+)-N-[l-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[(1-metyl-lHbenzimidazol-4-yl)metyl]-lH-benzimidazol-2-amin;

(+)“N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1-(etoxy-8chinolinylmetyl)-lH-benzimidazol-2-amin;

(+)-N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-4-metyl-l(5, 6, 7, 8-tetrahydro-5-chinoxalinyl)-lH-benzimidazol-2-amin;

(±)“N“L1”(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-7-metyl-3-(8-chinolinylmetyl)-3H-imidazo [4,5-b] pyridin -2-amin tetrahydrochlorid trihydrát;

(+)-N-[l-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-7-metyl-3(8-chinolinylmetyl)-3H-imidazo [4,5-b] pyridin -2-amin tetrahydrochlorid monohydrát;

(+)-N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1(8-chinolinylmetyl)-lH-imidazo [4,5-c] pyridin -2-amin trihydrochlorid dihydrát;

N-[l-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-4-metyl-l(8-chinolinylmetyl)-lH-benzimidazol-2-amin;

N-[l-(8-chinolinylmetyl)]-H-benzimidazol-2-yl]1,3 propandiamin trihydrochlorid monohydrát;

(i)^-N—[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-[(etoxyetoxy-)(8-chinolinylmetyl)-lH-benzimidazol-2-amin trihydrochlorid dihydrát;

(+)-N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1(8-chinolinylmetyl)-ΙΗ-imidazo- [4,5-b] pyridin-2-amin trihydrochlorid dihydrát;

(+)-N-[l-[(1-aminometyl)-2-metylpropyl]-4-piperidinyl]-l[2-etoxyetoxy)-8-chinolinylmetyl)-lH-benzimidazol-2-amin;

(+)-N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-3-(2-chinolinylmetyl)-3H-imidazo [4,5-b] pyridin -2-amin trihydrochlorid trihydrát;

• (+)-N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1-(1-izochinolinylmetyl)-lH-benzimidazol-2-amin trichlorid trihydrát;

(+)-N-[l-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-l-(5, 6, 7, 8-tetrahydro5-chinoxylinyl)-lH-benzimidazol-2-amin trihydrochlorid trihydrát;

ich prelieky, N-oxidy, adičné soli, kvartérne aminy, kovové komplexy a stereochemické izomerné formy.

Najprednostnejšie zlúčeniny sú :

(+)-N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-3(chinolinylmetyl)-3H-imidazo [4,5-b] pyridin -2-amin;

(+)-N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-4-metyl-l(8-chinolinylmetyl)-lH-benzimidazol -2-amin;

(+)-N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-[(2-chloro5, 6, 7, 8-tetrahydro-5-chinoxalinyl)]-4-metyl-lH-benzimidazol-2-amin trihydrochlorid trihydrát;

(+)-N-[l-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-l-(5, 6, 7, 8-tetrahydro-2,3-dimetyl-5-chinoxalinyl)]-lH-benzimidazol-2-amin trihydrochlorid trihydrát;

(+)-N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[(2-etoxyetoxy)8-chinolinyl-metyl)]-lH-benzimidazol-2-amin;

(+)-N—[l-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-l-(3-chloro5, 6, 7, 8-tetrahydro-5-chinoxalinyl)-lH-benzimidazol-2-amin trihydrochlorid trihydrát;

(+)-N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-(3-chloro5, 6, 7, 8- tetrahydro-5-chinoxalinyl)-lH-benzimidazol-2-amin trihydrochlorid dihydrát;

(+)-N-[l-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-l-[(2-etoxyetoxy)-8chinolinylmetyl]-4-metyl-lH-benzimidazol-2-amin mpnohydrát;

(+)N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-3-(8chinolinylmetyl)-3H-imidazo[4,5-c] pyridin-2-amin trihydrochlorid tetrahydrát;

(+)-N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-3-(8-chinolinylmetyl)-3H-imidazo [4,5-b] pyridin -2-amin (+)N”[ 1“ (2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-4-metyl-l[ (l-metyl-lH-benzimidazol-^4-yl Jmetyl]-lH-imidazo -2-amin;

(+)-N-[l-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1-(2-chloro-5, 6, 7, 8-tetrahydro-5-chinoxalinyl)-4-metyl)-lH-benzimidazol2-amin;

Zlúčeniny definované vzorcom (I) môžu byť všeobecne pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (Il-a) alebo (ΙΙ-b), kde P predstavuje chrániacu skupinu, ako sú napríklad C_x_₄alkyloxykarbonyl, alebo chrániace skupiny uvedené v kapitole 7 v publikácii Protective groups in organic synthesis”, autori T Greene a P Wuyts (John Wiley and Sons Inc., 1991). S medziproduktom definovaným vzorcom (III), kde W je vhodná odstupujúca skupina, ako je napríklad halogénový atóm, napríklad chlór a bróm, za prítomnosti vhodnej zásady, ako je napríklad hydrid sodný. Uvedená reakcia môže byť uskutočnená v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad

Zlúčeniny definované vzorcom (I), kde v definícii Q, R², alebo aspoň jeden R^s substituent je vodík, uvedený Q je reprezentovaný vzorcom H-Q_x a uvedené zlúčeniny reprezentované vzorcom (I-a) môžu byť pripravené deprotekciou medziproduktu definovaného vzorcom (IV), kde P predstavuje chrániacu skupinu, ako šú napríklad C_x_₄alkyloxykarbonyl, benzyl alebo chrániace skupiny uvedené v kapitole 7 v publikácii Protective groups in organic synthesis, autori T Greene a P Wuyts (John Wiley and Sons Inc., 1991).

(I-a)

Kde P predstavuje napríklad C_x_₄alkyloxykarbonyl, uvedené deprotekčná reakcia môže byť uskutočnená napríklad kyselou hydrolýzou za prítomnosti vhodnej kyseliny, ako napríklad bromovodíkovej, chlorovodíkovej, sírovej, octovej, alebo trifluóroctovej, alebo zmesi uvedených kyselín, alebo alkalickou hydrolýzou za prítomnosti vhodnej zásady, ako je napríklad hydroxid draselný vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad voda, alkohol, zmes voda-alkohol, metylen chlorid. Vhodnými alkoholmi sú metanol, etanol, 2-propanol, 1-butanol, a podobne. Aby sa zvýšila rýchlosť reakcie, je výhodné zohrievať reakčnú zmes, najmä až k refluxnej teplote. Alternatívne, ak P predstavuje napríklad benzyl, môže byť deprotekčná reakcia uskutočnená katalytickou hydrogenáciou za prítomnosti vodíku a vhodného katalyzátoru v reakčne inertnom systéme. Vhodným katalyzátorom vo vyššie uvedenej réakcii je napríklad platina na aktívnom uhlí, palladium na aktívnom uhlí, a podobne. Vhodným reakčne inertným rozpúšťadlom pre uvedenú reakciu je napríklad alkohol, napríklad metanol, etanol, 2-propanol, a podobne, ester, napríklad etylacetát, a podobne, kyselina, napríklad kyselina octová, a podobne.

Katalytická hydrógenačná reakcia popísaná vyššie môže byť tiež použitá k príprave zlúčenín definovaných vzorcom (I-a) deprotekciou ä redukciou medziproduktu definovaného vzorcom (IV), kde Q_x obsahuje nenasýtenú väzbu, kde uvedený Q je reprezentovaný Q_xa(CH=CH) a uvedený medziprodukt je reprezentovaný vzorcom (IV-a).

\ M

(IV-a)

Zlúčeniny definované vzorcom (I), kde v definícii Q sú obidva R⁶ substituenti vodík alebo R² a R⁴ sú obidva vodík, uvedený Q je reprezentovaný vzorcom H₂N-Q₂ a uvedené zlúčeniny reprezentované vzorcom (I-a-1) môžu byť pripravené deprotekciou

Uvedená deprotekčná reakcia môže byť uskutočnená za prítomnosti vhodnej zásady, ako je napríklad hydrazin, alebo za prítomnosti vhodnej kyseliny, ako napríklad kyseliny chlorovodíkovej, a podobne, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad alkohol, kyselina octová, a podobne.

Zlúčeniny definované vzorcom (I-a-1) môžu byť tiež pripravené deprotekciou medziproduktu definovaného vzorcom (VI) podľa postupu popísaného pre prípravu zlúčenín definovaných vzorcom (I-a).

(VI) (i-^-D

Zlúčeniny definované vzorcom (I-a) alebo (I-a-1), kde Q alebo Q₂ obsahujú hydroxy substituent, kde uvedený alebo Q₌sú reprezentované skupinou Q^.fOH) alebo Q₂«(OH), a uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-a-2) alebo (I-a-1-1), môžu byť pripravené deprotekciou medziproduktu definovaného vzorcom (VII) alebo (VIII), ako je popísané vyššie pre prípravu

Zlúčeniny definované vzorcom (I), kde v definícii Q sú obidva R⁶ substituenti vodík alebo R² a Ŕ⁴ sú obidva vodík a uhlík priliehajúci k dusíku nesúcemu R⁶, alebo R² a R⁴substituenti obsahujú aspoň jeden vodík, kde uvedený Q predstavovaný skupinou H₂N-Q₃H a uvedené zlúčeniny reprezentované vzorcom (I-a-1-2) môžu byť tiež získané redukčnou amináciou medziproduktov definovaných vzorcom (IX) za prítomnosti Vhodného aminačného činidla, ako sú napríklad amoniak, hydroxylamin, alebo benzylamin, a v prítomnosti vhodne redukujúcej látky, napríklad vodíku, a príslušného katalyzátoru. Príslušným katalyzátorom vo vyššie uvedenej reakcii je napríklad platina na aktívnom uhlí, palládium na aktívnom uhlí, rhodium na A1₂O₃, a podobne, voliteľne za prítomnosti katalyzátoru, ako je napríklad roztok tiofenu. Vhodné reakčne inertné rozpúšťadlo pre vyššie uvedneú reakciu je napríklad alkohol, napríklad metanol, etanol, 2-propanol, a podobne.

(IX) aminácia

-

Zlúčeniny definované vzorcom (I), kde Q obsahuje skupinu -CH_a-NH_a, kde uvedené Q reprezentované skupinou H_aN-CH₂-Q₄, a uvedené zlúčeniny reprezentované vzorcom (I-a-1-3) môžu byť pripravené redukciou medziproduktu definovaného vzorcom (X).

(X) (I-a-1-3)

Uvedená redukcia môže byť uskutočnená vhodnou redukujúcou látkou, ako sú napríklad alumínium hydrid alebo vodík, voliteľnw za prítomnosti vhodného katalyzátoru, ako je napríklad Raneyov nikel. Vhodným rozpúšťadlom pre vyššie uvedenú reakciu je napríklad tetrahydrofurán, alebo roztok amoniaku v alkohole. Vhodné alkoholy sú napríklad metanol, etanol, 2-propanol, a podobne. Uvedená redukčná reakcia uskutočnená v roztoku amoniaku v alkohole môže byť tiež použitá k príprave zlúčenín definovaných vzorcom (I-a-1-3), kde R¹ je substituovaný za pomoci C_i_₆alkoxyC_i ^alkylu, a uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-a-1-3-1) a vychádzajú z medziproduktu definovaného vzorca (X-a).

ΛΟ

(X-a)

P⁴ s alkyloxy alkyl

----->

amoniak/C_x__salkyl

(I-a-1-3-1)

Zlúčeniny definované vzorcom (I), kde Q obsahuje skupinu -CH^-CHOH-CH^-NH^, kde uvedené Q reprezentované skupinou -CH₂-CHOH-CH₂-CHOH-CH__-Q₄, a uvedené zlúčeniny reprezentované vzorcom (I-a-1-3-2) môžu byť pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (XI) s amoniakom za prítomnosti Vhodného

napríklad alkohol, reakčne inertného napríklad metanol.

„ pj (T\ *

Zlúčeniny definované vzorcom (I), kde v definícii Q R³ alebo jeden R^s substituent je formyl, kde uvedené

Q reprezentované skupinou H-C(=O)-Q__l, a uvedené zlúčeniny reprezentované vzorcom (I-b) môžu byť pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (ΧΪΙ) s kyselinou formiovou, formämidom a amoniakom.

Zlúčeniny definované vzorcom (I), kde v definícii Q R² nie je vodík a uvedený R² reprezentovaný R^2a, R⁴ je vodík a uhlíkový atóm priliehajúci k atómu dusíku a nesúci R² a R⁴ nesie tiež aspoň jeden vodíkový atóm, kde Q reprezentované skupinou R^2a-NH-HQ_s, a uvedené reprezentované vzorcom (I-c) môžu byť pripravené amináciou medziproduktu definovaného vzorcom s medziproduktom definovaným vhodnej aktívnom reakčne uvedené zlúčeniny redukčnou napríklad a podobne.

redukujúcej látky uhlí, platina na inertné rozpúšťadlo alkohol, l vzorcom , ako je aktívnom uhlí, a uvečtneú napríklad pre vyššie metanol, (XIII) (XIV) za prítomnošti napríklad palládium na podobne. Vhodné reakciu je 2-propanol, etanol,

(XIV)

Zlúčeniny definované vzorcom (I-c), kde R² reprezentuje Čx_ioalkyl substituovaný skupinou N(R^e)2 a hydroxyskupinou, a uhlíkový atóm nesúci hydroxy skupinu nesie tiež dva vodíkové atómy, kde uvedené R^2a reprezentované skupinou [(C_x_₉alkyl)CH₂OH]-N(R⁶)₂, auvedené zlúčeniny reprezentované vzorcom (I-c-1) môžu byť pripravené redukciou medziproduktu definovaného vzorcom (XV) za prítomnosti vhodnej redukujúcej látky, ako je napríklad lítium alumínium hydrid vo vhodnom reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán.

Zlúčeniny definované vzorcom alebo jeden R^s substituent Q reprezentované skupinou H-Q_x, heterocyklus substituovaný jedným (I), kde v definícii Q R²je vodík, kde uvedené a kde R^x je bicyklický alebo viacej substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej hydroxy skupinu, hydroxy

C_x__ealkyl, alebo HO(CH₂-CH₂-O)_n-, uvedené substituenty reprezentované vzorcom A-OH, uvedený R^x reprezentovaný skupinou R^XÄ-(A-OH)_w, kde w je množstvo substituentov na R^x“ v rozpätí od 1 do 4, a uvedené zlúčeniny reprezentované vzorcom (1-d) môžu byť pripravené deprotekciou medziproduktu definovaného vzorcom (XVI) za pomoci vhodnej kyseliny, akó je napríklad kyselina chlorovodíková, ä podobne, voliteľne za prítomnosti vhodného rozpúšťadla, ako je napríklad alkohol. Vhodné alkoholy sú metanol, etanol, 2-propanol, á podobne. Alternatívne môže jedna Chrániaca skupina tiež chrániť viacej ako jeden substituent R^XÄ, kde uvedená chrániaca skupina je reprezentovaná P , ako je predstavované vzorcom (XVI-a). U rovnakého medziproduktu môžu byť tiež skombinované dva spôsoby chránenia substituentov R¹“, ako je uvedené vo vzorci (XVI-b),

t.j. so separátnou, ako je tomu vo vzorci (XVI), alebo s kombinovanou chrániacou skupinou, ako je tomu vo vzorci' (XVI-a). rovnakom (XVI-b).

chrániaca skupina môže medziprodukte, ako je byť tiež skombinovaná v reprezentované vo vzorci

k

A

U

(XVI-b)

(I-d-2)

Zlúčeniny definované vzorcom definovaný vzorcom (B-2). kde reprezentované vzorcom (I-e), môžu medziproduktu definovaného definovaným vzorcom (XVIII) inertného metanol, (I), kde uvedené byť (XVII) vzorcom za prítomnosti rozpúšťadla, . podobne.

Q je radikál zlúčeniny sú pripravené reakciou s medzipróduktom kyanidu ako je sodného a vhodného reakčne alkohol, napríklad

J

(XVII) .ZJ napríklad

(XVIII)

Zlúčeniny definované vzorcom (I), kde v definícii Q X₂ je C₂_₄alkyl-NR⁴, kde uvedené Q reprezentované skupinou Q_eN-CH_a-C_i_₃alkyl-NR'⁴, a uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-p) môžu byť pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (XIX) s medziproduktom definovaným vzorcom (XX) redukujúcej látky, vhodného metylén <

za prítomnosti izopropyl titanátu (IV) a vhodnej ako je napríklad NaBH₃CN, a za prítomnosti inertného rozpúšťadla, je napríklad alkohol, napríklad etanol.

i reakčne chlorid a

(I-P)

(XIX)

(XX)

Zlúčeniny definované vzorcom (I-p), kde R² je C alkylkarbonyl a Q je radikál definovaný vzorcom (b-6), kde Y¹ je NR², a kde uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-p-1), môžu byť pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (XIX) s medziproduktom definovaným vzorcom (XX-a) podľa pôs tupu definovaných, vzorcom (I-p).

ľ zlúčenín (XIX)

Zlúčeniny definované vzorcom (I), kde G je substituovaný hydroxy skupinou alebo skupinou HO(-CH CH O) -, kde uvedený G je reprezentovaný skupinou G_x-OH a kde uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-q), môžu byť pripravené reakciou meziproduktu definovaného vzorcom (XXI), kde P predstavuje vhodnú chrániacu skupinu, napríklad benzyl. Uvedená deprotékčná reakcia môže byť uskutočnená katalytickou hydrogenáciou za prítomnosti vodíku a príslušného katalyzátoru v reakčne inertnom rozpúšťadle. Vhodným katalyzátorom vo vyššie uvedenej reakcii je napríklad platina nas aktívnom uhlí, palládium na aktívnom uhlí, a podobne. Príslušné reakčne inertné rozpúšťadlo pre uvedenú reakciu je napríklad alkohol, napríklad metanol, etanol, 2-propanol, a podobne, ester, napríklad etylacetát, a podobne, kyselina, napríklad kyselina octová, a podobne.

- 29 I

(i-q)

Zlúčeniny definované vzorcom (I). kde G je substituovaný hydroxy skupinou a uhlíkový atóm nesie tiež aspoň jeden vodík, kde skupinou H-G -OH a kde uvedené nesúci hydroxy substituent uvedený G je reprezentovaný zlúčeniny sú reprezentované' vzorcom (I-'-q-l), môžu byť pripravené redukciou medziproduktu definovaného vzorcom (XXII).

t!

i ( 0- ) T jz. ^{k 7} /

-------=>

redukcia

Uvedená redukčná réakcia môže byť uskutočnená za prítomnosti vhodnej redukujúcej látky, napríklad borohydridu sodného, v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako sú napríklad alkohol alebo tetrahydrofurán, alebo ich zmes. Vhodné alkoholy sú metanol, etynol, 2-propanol, a podobne.

Zlúčeniny definované vzorcom (I) môžu byť premenené v každej z ďalších transformačných reakcií známych v obore zahrnujúcich reakcie popísané ďalej.

Zlúčeniny definované vzorcom (I) môžu byť premenené na zodpovedajúce N-oxidové formy podľa postupov známych v obore pre premenu trivalentného dusíku na jeho N-oxidovú formu. Uvedená N- oxidačná reakcia môže byť všeobecne uskutočnená reakciou východzieho materiálu definovaného vzorcom (I)s príslušným organickým aleno anorganickým peroxidom. Príslušné anorganické peroxidy zahrnujú napríklad peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovov, alebo kovov alkalických zemín, peroxid sodíku, peroxid draslíku; príslušné organické peroxidy môžu zahrnovať peroxy kyseliny, ako sú napríklad benzenkarboperoxoová kyselina, alebo halogénom substituovaná benzenkarboperoxoová kyselina, napríklad 3-chlorobenzenkarboxoová kyselina, peroxoalkanové kyseliny, napríklad peroxooctová, alkylhydroperoxidy, napríklad t-butyl hydroperoxid. Vhodné rozpúšťadlá sú napríklad voda, nižšie alkoholy, napríklad etanol, a podobne, uhľovodíky, napríklad toluén, ketóny, napríklad 2-butanon, halogenované uhľovodíky, napríklad dichlórmetán a zmesi takých rozpúšťadiel.

Zlúčeniny definované vzorcom (T), kde R¹ je bicylický heterocyklus substituovaný Ci_6alkyloxykarbonylôm, kde uvedené R¹ reprezentované skupinou R¹-C(=O)OCi_₆alkyl a uvedené zlúčeniny reprezentované vzorcom (I-f), môžu byť pripravené esterifikáciou zlúčeniny definovanej vzorcom (I-g) za prítomnosti vhodného propanolu, butanolu, prítomnosti vhodnej alkoholu, napríklad metanolu, etanolu, pentanolu, hexanolu, a podobne, a za kyseliny, ako je napríklad kyselina

/y (I-f)

Zlúčeniny definované vzorcom (I-a) môžu byť premenené na zlúčeniny definované vzorcom (I), kde v definícii Q R² alebo aspoň jeden R^e substituent nie je vodík, uvedený R² alebo R^G sú reprezentované za pomoci Z , uvedený Q je reprezentovaný skupinou ^zQ-l ^a uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-h), reakciou s činidlom definovaným vzorcom (XXIII), kde W₌je vhodnou odstupujúcou skupinou, ako je napríklad atóm halogénu, napríklad bróm, alebo 4-metylbenzensulfonát, za prítomnosti vhodnej zásady, ako je napríklad uhličitan dvojsodný, uhličitan dvojdraselný, hydroxid sodný, a podobne, v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad 3-metyl-2-butanonu,

N,N-dimetylformamidu.

acetonitrilu.

(XXIII)

Zlúčeniny definované vzorcom (I-h), kde v definícii Z^ R²je CH2-Ci_s>alkyl aubstituovaný skupinou N(R⁶)a, kde uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-h-1), môžu byť tiež pripravené reakciou zlúčeniny definovanej vzorcom (I-a), kde v definícii skupiny H-Q R² je vodík, uvedená skupina je reprezentovaná skupinou ^a uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-a-3), s medziproduktom definovaným vzorcom (XXIV) za prítomnosti vhodnej redukujúcej látky, ako je napríklad kyanoborohydrid sodný, vo vhodnom reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad alkohol.

(I-a-3) (XXIV)

Zlúčeniny definované vzorcom (I-h), kde Ζ_χ obsahuje formyl, C_x_₆alkylkarbonyl, Hetkarbonyl, alebo C_x__ealkyloxykarbonyl, uvedený Ζ_χ je reprezentovaný skupinou Z a uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-h-2), môžu byť premenené na zlúčeniny definované vzorcom (I-a-) kyselou hydrolýzou za prítomnosti vhodnej kyseliny, ako je napríklad kyselina bromovodíková, chlorovodíková, sírová, octová, trifluóroctová, alebo zmesi uvedených kyselín, alebo alkalickou hydrolýzou za prítomnosti vhodnej zásady, ako je napríklad hydroxid draselný, vo vhodnom rozpúšťadle, ako sú napríklad voda, alkohol, zmes voda-alkohol, metylen chlorid. Vhodné alkoholy sú metanol, etanol, 2-propanol, 1-butanol, sec. butanol, a podobne. Aby sa zvýšila rýchlosť reakcie, je výhodné pracovať pri zvýšených teplotách.

n Z cr x	4		nJ Z tZ \
N	Q	2.	A/	λ
		&			Q
		a*			q³
M			N	x
(I-h-2)		(I-a)

Zlúčeniny definované vzorcom (I-b) reakciou zlúčeniny definovanej vzorcom formiovou.

môžu (I-a) byť pripravené s kyselinou

Zlúčeniny definované vzorcom (I), kde R¹ je bicyklický heterocyklus substituovaný hydroxy skupinou, kde uvedený R^x je reprezentovaný skupinou HO-R^X a uvedené zlúčeniny sú môžu byť pripravené deprotekciou R^x je bicyklický alebo aryl ^c _x_₆arylC_x__ealkyl sú je reprezentovaný môže byť uskutočnená je napríklad metylén reprezentované vzorcom (i-i), zlúčeniny definovanej vzorcom (I-j), kde heterocyklus substituovaný ^cx_g alkyloxy alkyloxy, kde uvedený Cx_galkyl alebo . reprezentované skupinou Z= a uvedený R¹skupinou Za-O-R^x'. Uvedená deprotekcia v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako chlorid za prítomnosti vhodne deprotekčnej látky, napríklad tribromoboranu.

f-R

deprotekcia

OH

Zlúčeniny definované vzorcom (I), kde R^x je bicyklický heterocyklus substituovaný skupinou halo (-CH_.-CH_.-0 )^, kde uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (T-k), môžu byť premenené na zlúčeniny definované vzorcom (I-j-1) alebo (1-1-2) reakciou s príslušným aminom definovaným vzorcom (XXV) alebo (XXVI) vo vhodnom reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad tetrahydrofuránu.

(XXV

Zlúčeniny definované vzorcom (I), kde R¹ je bicyklický heterocyklus substituovaný halogénom, kde uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-m), môžu byť premenené na zlúčeniny definované vzorcom (I) reakciou s 1-butantiolom za prítomnosti palládia na aktívnom uhlí a CaO vo vhodnom reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán. i*'* ta .

Zlúčeniny definované vzorcom (I), kde atóm vodíku v radikáloch definovaných vzorcom (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) alebo (a.5) je nahradený nitro skupinou, kde uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-n), môžu byť redukované na zlúčeninu definovanú vzorcom (I-o) za prítomnosti vhodnej redukujúcej látky, akó je napríklad vodík, voliteľne za prítomnosti vhodného katalyzátoru, ako je napríklad platina na aktívnom uhlí, a voliteľne za prítomnosti vhodného katalyzátoru, napríklad roztoku tiofenu. Reakcia môže byť uskutočnená vo vhodnom reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad alkohol.

V nasledujúcich odstavcoch je popísaných niekoľko spôsobov prípravy medziproduktov v uvedených preparátoch. Celý rad medziproduktov a východzích materiálov sú komerčne dostupné alebo sú to známe zlúčeniny, ktoré môžu byť pripravené podľa konvenčných reakčných postupov všeobecne známych v obore alebo analogických postupov popísaných v patentoch EP-A-0005318, EP-A-0099139, EP-A-0151824, EP-A-0151826, EP-A-0232937, EP-A-0295742, EP-A-0297661, EP-A-0539420, EP-A-0539421, US 4634704, US 4695569.

V predchádzajúcich aj nasledujúcich preparátoch je reakčná zmes pripravená nasledujúcimi spôsobmi známymi v obore a reakčný produkt je izolovaný a pokiaľ je to nevyhnutné, ďalej pur i f i kovaný.

Medziprodukty definované vzorcom (III) môžu byť pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (XXVII) s vhodnou odstupujúcou skupinou, t.j. W _z zavádzacou látkou, napríklad l-halo-2,5-pyrolidindionom za prítomnosti dibenzoyl peroxidu v reakčne inerntom rozpúšťadle, napríklad tetrachlórmetanu.

(XXVÍI) (III)

Medziprodukty definované vzorcom (XXVII), kde R¹ je bicyklický heterockylus substituovaný chlórom, kde uvedený R¹je reprezentovaný skupinou Cl-R¹ a uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (XXVII-a), môžu byť pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (XXVIII), kde skupina (O=)R^ltoH je definovaná ako karbonylový derivát R¹', kde jeden uhlík alebo dusík priliehajúci ku karbonylu nesie aspoň jeden vodík, s oxychloridom fosforečným. Medziprodukty definované vzorcom (XXVIII) môžu tiež reagovať ako enol tautomérnej formy.

(o^Ph-s-h (XXVIII)

CJ -ť- C--H (XXVII-a)

Medziprodukty definované vzorcom (XXVII), kde R¹ je 2-trifluórmetyl-3-metyl (3H) imidazo [4,5-b] pyridín, a G je CH₂ a uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (XXVII-b), môžu byť pripravené reakciou N-2,6-dimetyl-2,3-pyridindiaminu (Heterocycles, 38, str. 529,

1994) s kyselinou trifluóroctovou.

(XXVII-b)

- 37 Medziprodukty definované vzorcom (III), kde W_x je chlór, ktorý je pripojený k atómu uhlíku nesúcemu aspoň jeden vodík, kde uvedené G je reprezentované skupinou G^H a uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (Ill-a), môžu byť tiež pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (XXIX) s tionylchloridom v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad metylénchloride.

A-%*- oif

SOC1 .2

-QJ (XXIX) (Ill-a)

Medziprodukty pripravené redukciou reakčne inertnom prítomnosti vhodnej sodného.

vzorcom (XXIX) môžu byť definované medziproduktu definovaného vzorcom (XXX) v rozpúšťadle, napríklad alkohole, za redukujúcej látky, alkohole, napríklad borohydridu

A⁷(XXX) redukcia -->· (XXIX)

Medziprodukty

definované vzorcom (XXIX) môžu byť

alternatívne pripravené deprotekciou medziproduktu definovaného vzorcom (XXXI). kde P je vhodná chrániaca skupina, napríklad C_x_₄alkylkarbonyl, v reakčne inerntom rozpúšťadle, ako je

napríklad alkohol, hydroxidu sodného.	za prítomnosti vhodnej zásady, napríklad
^-6-^-0-?	ď- (¾ Y - oh
(XXXI)	(XXIX)

Medziprodukty definované vzorcom (XXX), kde G₃(=O), je

CH(=O), uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (XXX-a) a môžu byť vzorcom (XXXII) napríklad

N,N-dimety1formamidom inertnom rozpúšťadle, alebo ich zmesiach.

pripravené reakciou , kde W₃ je vhodná halogénový atóm, za prítomnosti napríklad tetrahydrofuráne, medziproduktu definovaného odstupujúca skupina, ako je bróm, a v reakčne dietyléteru napríklad butyllítia ιό- >3 (XXXII) k’- CH (=o) >

(XXX-a)

Medziprodukty definované vzorcom (XXX-a) môžu byť tiež pripravené oxidáciou medziproduktu definovaného vzorcom R^x-CH_a-OH za prítomnosti vhodnej oxidačnej látky, napríklad MnO₌ v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad metylénchloride.

^2- ~ -----> A?- cu (^o) (XXX-a)

Medziprodukty definované vzorcom R^X-CH₂-OH, kde R^x je 2,3-dimetylchinoxalin, kde uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (XCI), môžu byť pripravené redukciou medziproduktu definovaného vzorcom (XCII) v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad v borohydridu draselnom za prítomnosti chloridu lítneho.

A/

redukcia --------->

V /

C (xcii) U

Medziprodukty definované vzorcom (XCII) môžu byť pripravené reakciou etyl 2, 3-diaminobenzoátu (Tetrahydron, 28,

3271, 1972) s 2,3-butandionom za prítomnosti disulfitu dvojsodného.

Λ/ I c-o-c^ck₃.

II (xcii) 0

Medziprodukty definované vzorcom (XXXI), kde R¹ je 5, 6, 7, 8-tetrahydrocinolin, ktorý môže byť voliteľne substituovaný, G_aH je CH₌ a P je C_x_^alkylkarbonyl, uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (XXXI-a) a môžu byť pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (XCIII) s C_x_₄alkylacid anhydridom pri zvýšených teplotách za prítomnosti voľnej zásady, napríklad hydroxidu sodného.

C alkyl

I

C—Ό l

C alkyl

1—4 ·*

Medziprodukty definované vzorcom (XCIII) môžu byť pripravené oxidáciou medziproduktu definovaného vzorcom (XCIV) s vhodnou oxidačnou látkou, napríklad peroxidom, ako je napríklad 3-chlorobenžekarboperoxoová kyselina, v reakčné inertnom rozpúšťadle, napríklad v metylen chloridu.

oxidácia

-------->

Medziprodukty definovsné vzorcom (XCIV) môžu byť pripravené redukciou medziproduktu definovaného vzorcom (XCV) (Org. Prep. Proced. Int., 23, str. 386-387, 1991) s vhodnou redukujúceou látkou, napríklad vodíkom, za prítomnosti vhodného katalyzátoru, napríklad palládia na aktívnom uhlí a vhodnej kyseliny, napríklad kyseliny trifluóroctovéj.

(XCV)

Medziprodukty definované vzorcom (IV) môžu byť pripravené reakciou medziproduktom definovaným vzorcom (XXXIII-a) alebo (XXXIII-b), kde P predstavuje vhodnú chrániacu skupinu, ako je napríklad C_x_₄ alykloxykarbonyl, s medziproduktom definovaným vzorcom (III) podľa reakcie popísanej pre všeobecnú prípravu zlúčenín definovaných vzorcom (I).

(IV)

Medziprodukty definované vzorcom (IV) môžu byť pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (XXXIII-a) s medziproduktom definovaným vzorcom (XXXIV), ktorý bol podrobený reakcii s metansulfonyl chloridom za príotmnosti vhodnej zásady, ako je napríklad hydrid sodný,a za prítomnosti vhodného reakčne inertného , napríklad

(XXXIV)

CH

N,N-dimetylformamidu.

Medziprodukty definaované vzorcom (IV) môžu byť pripravené cyklizačnou reakciou medziprpduktu définovaného vzorcom (XXXV) v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad alkohole, alebo

Ν,Ν-dimetylformamidu, za (ŕ-A⁷ p -e

H í (XXXV) prítomnosti oxidu ortuťnatého a síry.

cyklizácia

Medziprodukty definované vzorcom (IV), kde Q_x obsahuje nenasýtenú väzbu, uvedené Q_x je reprezentované skupinou

Q_xa(CH=CH) a uvedené medziprodukty definované vzorcom (IV-a), môžu byť pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (XXXVI) s medziproduktom definovaným vzorcom (III) za prítomnosti vhodnej zásady, ako napríklad uhličitan draselný.

Medziprodukty definované vzorcom (IV), kde v definícii X¹ alebo X ² skupiny v radikáloch definovaných vzorcom (b-1) až (b-8) predstavujú NH, uvedené Q je reprezentované skupinou Q_ic~NH a uvedené medziprodukty definované vzorcom (IV-b), môžu byť tiež pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (XXXVII) s medziproduktom definovaným vzorcom (XXXVIII).

(XXXVIII)

Medziprodukty definované vzorcom (IV), kde R¹ je bicyklický heterockylus substituovaný amino alebo mono či di (C_i__ealkyl)amino skupinou, kde uvedené R¹ je reprezentované skupinou R^s“R^stoN-R^x, kde R^s“ a R^sto sú definované, ako je popísané vyššie a uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (IV-c), môžu byť pripravené reakciou medziproduktu def inovaného vzorcom (XXXIX) s príslušným aminom reprezentovaným vzorcom (XL) za prítomnosti príslušného katalyzátoru, napríklad palládia, a (R)-(+)-2,2'-bis(difenylfosfino)-!,l'-binaftylu, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad tetrahydrofuránu.

RS* + R⁵ —NH (XL)

reakčne inertnom

Medziprodukty definované vzorcom (IV), kde R¹ je bicyklický heterockylus substituovaný skupinou C(=O)-NR^SaR^sfa, kde R^5a a R^sto sú definované, ako je uvedené vyššie, a uvedené R^x je reprezentované skupinou R^5aR^stoN-C(=O)-R^x, a uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (IV-d), môžu byť pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (XXXIX) s príslušným aminom reprezentovaným vzorcom (XL) v atmosfére oxidu uhoľnatého a za prítomnosti príslušného katalyzátoru, napríklad palládia (II) acetáte a 1,3-bis(difenylfosfino)propanu, vo vhodnom reakčne tetrahydrofuranu.

R5to + R⁵_LNH (XL) inertnom

Medziprodukty definované vzorcom (IV), kde P-Q obsahuje C _1O alkyl alebo C₃_₇cykloalkyl substituovaný skupinou NR⁶-P, kde uvedený Cx_xoalkyl alebo C3_7cykloalkyl sú reprezentované skupinou Z3, uvedený P-Q je reprezentovaný skupinou P-NR^e-Z3-Q_ifa a uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (IV-e), môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny definovanej vzorcom (I-a-3) s medziproduktom definovaným vzorcom (XLI), kde predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, p-toluensulfohát. Uvedená reakcia môže v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad ako je napríklad byť uskutočnená acetonitrilu, za zásady, napríklad uhličitanu draselného.

prítomnosti vhodnej

(I-a-3) (XLI)

Medziprodukty definované vzorcom (IV-e), kde R^s je hydroxy C_x_₆-alkyl, kde uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (IV-e-1), môžu . byť pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (XLII) s medziproduktom definovaným vzorcom (XLIII), za prítomnosti vhodnej zásady, napríklad uhličitanu draselného, a vhodného rozpúšťadla, napríklad

(XLII) (XLIII) (IV-e-1)

Medziprodukty definované vzorcom (XXXIII-a) alebo (XXXIII-b) môžu byť pripravené protekciou medziproduktu definovaného vzorcom (XLIV) s vhodnou chrániacou skupinou, ako je napríklad C_x_₄alkyloxykarbonyl v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad metylén chlorid alebo alkohol/ napríklad metanol, etanol, prítomnosti vhodného <

C alkylbikarbonátu a voliteľne X —4 napríklad

2-propanol, a podobne, činidla, i za prítomnosti napríklad vhodnej za di zásady, octanu sodného.

(XXXIII-b)

protekcia

(XXXIII-a)

Medziprodukty definované vzorcom (XXXIII-a) alebo (XXXIII-b) môžu byť premenené na medziprodukt definovaný vzorcom (XLIV) reakciou vhodnou kyselinou, ako je napríklad kyselina chlorovodíková alebo bromovodíková, a podobne, alebo ich zmesi za prítomnosti vhodného rozpúšťadla, napríklad vody.

Medziprodukty definované vzorcom (XXXIII-a) alebo (XXXIII-b), kde v definícii Q_x skupiny Χ_χ alebo X_a v radikáloch definovaných vzorcom (b-1) až (b—8) predstavujú NH, uvedené Q_xje reprezentované skupinou Q_xt=-NH a uvedené medziprodukty definované vzorcom (ΧΧΧΙΙΓ-a-l) alebo (XXXIII-b-1) môžu byť pripravené reakciou s medziproduktom definovaným vzorcom (XLV-a) alebo (XLV-b), kde W_s predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako je napríklad halogénový atóm, napríklad chlór, s medziproduktom definovaným vzorcom (XLVI).

H k	A
%	A
		cŕ t P-Q_lo-NH_as⁵
N
(XLV-a)		(XLVI)

(XXXIII-a-1)

P—Q -NH lc (XLVI) ľ

(XXXIII-b-1)

Medziprodukty definované vzorcom (XLV-a) alebo (XLV-b) môžu byť pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (XLVII-a) alebo (XLVII-b) s H_aP(=O)(W_s)₃ za prítomnosti vhodnej kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej.

(XLVII-a)

(XLVII-b)

H₂P(=O)(W_e)₃

H_aP(=O)(W_s)₃--------------->

Medziprodukty definované vzorcom (XLVII-a) alebo (XLVII-b) môžu byť pripravené (XLVIII-a) vzorcom (IL).

(XLVIII-b)

(XLVIII-a) reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (XLVIII-b) s medziproduktom definovaným

(XLVII-b)

Medziprodukty definované vzorcom (XXXIII-a) môžu byť tiež pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (XLVllI-a) s P-Q -C(=NH)-O-CH -CH v reakčne inertnom

2 3 rozpúšťadle, ako je napríklad alkohol.

(XLVIII—a)

Medzi produkty definované vzorcom (XXXV) môžu byť pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (L) s medziproduktom definovaným vzorcom P-Q_x=C=S, ktorý je syntetizovaný podľa postupov popísaných v patente EP0005318, v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad älkôhol, napríklad etanol. Ku zvýšeniu reakčného stupňa môže byť reakcia uskutočnená pri vyšších teplotách.

-//*/<

aI ,

(L) (XXXV)

Medziprodukty definované vzorcom (L) môžu byť získané redukciou medziproduktu definovaného vzorcom (LI) v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad v alkohole, za prítomnosti vhodnej redukujúcej látky, napríklad vodíku, a príslušného katalyzátoru, napríklad Raneyovho niklu.

redukcia

(L)

Medziprodukty definované vzorcom (LI) môžu byt pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (LII) s medziproduktom definovaným vzorcom (LIII), v predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, napríklad ktorom W

G halogénový atóm, napríklad chlór.

Táto reakcia môže byť uskutočnená v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad acetonitrilu, za prítomnosti vhodnej zásady, napríklad uhličitanu draselného.

(LIII) (LII)

Medziprodukty definované vzorcom (LII) môžu byť pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (LIV) s vhodnou kyselinou, napríklad kyselinou chlorovodíkovou, za prítomnosti vhodného rozpúšťadla, napríklad alkoholu, napríklad etanolu.

H

I s^C = °

R¹-G-N --------> R^X-G-NH x ²

C—0 i

H (LIV) (LII)

Medziprodukty definované vzorcom (LIV) môžu byť pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (III) s NaN [ C (=0) H ] _,.

Η ι

C=z Ο /

R^-G-W^ +. NaN[C(=O)H]₂--> R^x-G-N ^XC =0

I • ^H (III) (LIV)

Medziprodukty definovené vzorcom (Ll) môžu byť tiež pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (LIII) s medziproduktom definovaným vzorcom (LV) (J. Org. Chem. 25, str. 1138, 196) v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad Ν,Ν-dimetylfórmamidu, za prítomnosti príslušnej zásady, napríklad hydridu sodného.

R¹- G-NH-CH . H

-ŕ

(LIII)

2.

(LV) vzorcom (XXXVI) môžu byť pripravené dehydratáciou medziproduktu definovaného (LVI) s vohdnou kyselinou, napríklad kyselinou

Medziprodukty definované vzorcom

P-Q_ia(CH₂CHOH)

sírovou.

(LVI) (XXXVI)

Medziprodukty definované vzorcom (Ll), kde v definícii Q skupiny X¹ alebo X² sú CH^, uvedené Q_xa sú reprezentované skupinou Q a uvedené medziprodukty definované vzorcom (LVI-a), môžu byť pripravené reakciou karbonylovej skupiny vo vzorci (LVII) s medziproduktom definovaným vzorcom (LVIII) za prítomnosti Ν,Ν-diizopropylaminu a butyl lítia, vo vhodnom reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuránu.

cn

Λ “ ŕ

--* ^p-Q_la(CH₂CHOH)~C

(LVII)

N (LVIIIj

Medziprodukty definované alkandiyl substituovaný

HO-(—CH CH 0) ,1 ^cx_e^alky^loxy (-ch2ch₂o)₂je reprezentovaná skupinou z —0-G, vzorcom (IV-f), definovaného vzorcom kyseliny, ako c

x —xo C_x__ealkyloxy, aryl s ibstituentov reprezentované reprezentované medziproduktu prítomnosti vhodnej (IV), kde

C_i6alkyloxy, (-CH CH O) , uvedená uvedené G

G je aryl alebo skupina vzorcom skupinou C_x_₆alkyloxy ,, kde skupinou ^0-Z₄, uvedené G je a uvedené medziprodukty sú môžu byť pipravené reakciou (XXXIII-a), voliteľne za je napríklad kyselina p-toluensulfonová, a voliteľne za prítomnosti vhodného rozpúšťadla, ako je napríklad Ν,Ν-dimetylacetamid. Reakcia môže byť uskutočnená pri stupňa.

/V q'l (XXXIII-a)

(LIX) zvýšených teplotách ku

Medziprodukty definované vzorcom (LIX) môžu byt pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (LX) s činidlom definovaným vzorcom (LIX) alebo rozpúšťadle, ako je napríklad prítomnosti kyseliny,

4-metylbenzensulfonovej.

(LXII) v reakčne inertnom alkohol alebo toluén, za napríklad kyseliny

R^x-G_x(=O) (LX)

Z^-O-H (LXI)

------------>

o-z

I ⁴

Z -O-CH-O-C alkyl

1 — 4 ^Λ

O-Z

O-Z (LIX) (LXII)

Medziprodukty definované vzorcom (LX) môžu byť pripravené oxidáciou medziproduktu definovaného vzorcom (LXIII) s vhodnou oxidačnou látkou, napríklad MnO^ v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad metylen chlorid.

R¹-G H-OH ----------> R¹-G (=0)

1 ' ⁷ (LXIII) (LX)

Medziprodukty definované vzorcom (IV-f) môžu byť tiež pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (IV), kde G je C_i__xoalkandiyl substituovaný hydroxy skupinou, uvedený G je reprezentovaný skupinou G^-OH a uvedené substituenty sú reprezentované vzorcom (IV-g) s medziproduktom definovaným vzorcom (LXIV), kde je vhodná odstupujúca skupina, ako je napríklad atóm halogénu, napríklad jód, za prítomnosti vhodnej zásady, napríklad hydridu sodného, v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuránu.

(IV-f) (IV-g) (LXIV)

Medziprodukty definované vzorcom (IV-g), kde atóm uhlíku nesúci hydroxy skupinu nesie tiež atóm vodíku, uvedená G^OH skupina je reprezentovaná skupinou H-G^-OH a uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (IV-g-1), môžu byť pripravené redukciou medziproduktu, definovaného vzorcom (LXV), za prítomnosti vhodnej redukujúcej látky, napríklad borohydridu sodného, v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad v alkohole, tetrahydrofuránu, alebo vzorcom (LXV) môžu byť prítomnosti vhodnej chlorovodíkovej, definovaného ku vzniku predstavuje vzorcom (I-q-1-1).

Α» vzorcom zlúčeniny H-Q^, ich zmesi. Medziprodukty definované najprv zbavené ochrany, napríklad za kyseliny, napríklad kyseliny a podobne, čo vedie (LXVI) s nasledovnou definovanej vzorcom zbavené ochrany, napríklad ku vzniku medziproduktu redukciou, čo vedie i (I-q-1), kde Q

<0 (LXV) N

deprotekcia

o)

(LXVI) /y

Medziprodukty definované vzorcom (IV), kde G je etyl substituovaný hydroxy skupinou, uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (IV-g-2), môžu byť pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (XXXIII-a) s medziproduktom definovaným vzorcom (LXVII), za prítomnosti vhodnej zásady, ako napríklad hydrid sodný, v res napríklad Ν,Ν-dľmetylformamid.

je je

(LXVII)

Podskupina medziproduktov definovaných vzorcom (IV-g-2) reprezentovaných vzorcom (IV-g-2-1) môže byť tiež pripravená reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (LVIII) s medziproduktom definovaným vzorcom (LXIX) za prítomnosti

1,3-dicyklohexylkarbodiimidu, v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad v toluene.

V

Medziprodukty definované vzorcom (LXV) môžu byť pripravené reakciou medziproduktu , definovaného vzorcom (XXXIII-a) s medziproduktom definovaným vzorcom (LXX), kde W_q je vhodná odstupujúca skupina, ako je napríklad atóm halogénu, napríklad bróm, za prítomnosti vhodnej zásady, napríklad hydridu sodného, v reakčne inertnom rozpúšťadle, . ako je napríklad N ,N-dimetylf ormamid.

(LXX)

R -G (=0)-W

2 ^{X 7}

Medziprodukty definované vzorcom (V) môžu byť pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (LXXI) s lH-izoindol-1,3 2H)-dionom za prítomnosti trifenylfosfinu a dietalazodikarboxylátu.

Medziprodukty definovené vzorcom (V) môžu byť tiež pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (LXXII) s lH-izoindol-1,3(2H)-dionom za prítomnosti vhodnej zásady, ako je napríklad hydrid sodný, a vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad N,N-dimetylformamid.

Medziprodukty definované vzorcom (LXXII) môžu byť pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (LXXI) s medziproduktom definovaným vzorcom (LXXIII), kde W_spredstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako je napríklad atóm halogénu, napríklad chlór, za prítomnosti vhodnej zásady, ako je napríklad Ν,Ν-dietyletanamin, a vhodného rozpúšťadla, ako je napríklad metylen chlorid.

(LXXIII)

Medziprodukty definované vzorcom (V), kde v definícii

R^a je C_i__ioalkyl-Q_ito a uvedené medziprodukty definované vzorcom (V-a) môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny definovanej vzorcom (I-a-3) s medziproduktom definovaným vzorcom (LXXIV), kde W_xo je vhodná odstupujúca skupina, ako je napríklad atóm halogénu, napríklad chlór, za prítomnosti vhodnej zásady, napríklad uhličitanu draselného, a vhodného rozpúšťadla, ako je napríklad acetonitril.

Medziprodukty definované vzorcom (LXXI), kde v definícii Q₂ atóm uhlíku nesúci hydroxy skupinu nesie tiež atóm vodíku, uvedená HO-Q₂ skupina je reprezentovaná skupinou HO-CH^-Q^ a uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (LXXI-a), môžu byť pripravené redukciou medziproduktu definovaného vzorcom (LXXV)za prítomnosti vhodnej redukujúcej látky, napríklad lítium alumínium hydridu, vo vhodnom reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuránu.

Medziprodukty definované vzorcom (LXXI), kde v definícii Q₂ atóm uhlíku nesúci hydroxy skupinu nesie tiež atóm vodíku, uvedená HO-Q₂ skupina je reprezentovaná skupinou HO-Q₃H a uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (LXXI-b), môžu byť pripravené redukciou medziproduktu definovaného vzorcom (IX) s vhodnou redukujúcou látkou, napríklad borohydridu sodného, v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad v alkohole.

(LXXI-b)

Medziprodukty definované vzorcom (VI), kde v definícii R³ je C_i__ioalkyl substituovaný skupinou N(P)₂, a dusíkový atóm nesúci R³ substituent nesie uvedené Q je (P) N-C alkyl-NH-Q -H, ' ⁹ n π —1O 2a ' tiež aspoň jeden vodíkový atóm, reprezentované skupinoú medziprodukty sú pripravené redukčnou vzorcom (LXXVI) s vzorcom (LXXVII) za prítomnosti ako je napríklad vodík, a vhodného na aktívnom uhlí, podobne, a volitene za prítomnosti napríklad roztok tiofenu. Vhodné uvedené môžu byt ' ⁹ 2 reprezentované vzorcom (VI-a), definovaného amináciou medziproduktu medziproduktom definovaným vhodnej redukujúcej látky, katalyzátoru, ako je napríklad palládium platina na aktívnom uhlí, a vhodného katalyzátoru, ako je rozpúšťadlo v tejto reakcii je reakčne inertné rozpúšťadlo, ako je napríklad alkohol.

P

N-C

P alkyl-NH

1—10 ^Λ 2

P \ > N-C

P

1—10

f (LXXVI) (LXXVII) (Vl-a) definované pripravené deprotekciou (LXXVIII) kyselina napríklad

Medziprodukty (LXXVI) môžu byť medziproduktu definovaného vzorcom vhodnej kyseliny, ako je napríklad a podobne, vo vhodnom rozpúšťadle.

vzorcom za prítomnosti chlorovodíková, vo vode.

(LXXVIII)

(LXXVI)

Medziprodukty definované vzorcom (IX) môžu byť pripravené deprotekciou medziproduktu definovaného vzorcom prítomnosti vhodnej kyseliny, napríklad chlorovodíkovej, a podobne.

(LXXIX) za kyseliny

(LXXIX)

G*

Medziprodukty * definované pripravené reakciou medziproduktu medziproduktom definovaným vzorcom (III) za prítomnosti vhodnej zásady, ako je napríklad uhličitan draselný, vo inertnom rozpúšťadle, napríklad acetonitrilu.

vzorcom (LXXIX) môžu byť definovaného vzorcom (LXXX) s

vhodnom reakčne

Medziprodukty definované vzorcom (LXXX), kde v definícii Q₃ X¹ alebo X³ skupina radikálov definovaných vzorcom (b-1) až (b-8) predstavuje NH, uvedené Q₃ je reprezentované skupinou Q₃-NH, a uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (LXXX-a), môžu byť pripravené cyklizáciou medziproduktu definovaného vzorcom (LXXI) za . prítomnosti oxidu ortuťnatého a síry, vo vhodnom alkohole. -T

Medziprodukty definované vzorcom (LXXXI) môžu byť pripravené redukciou medziproduktu definovaného vzorcom (LXXII) za prítomnosti vhodnej redukujúcej látky, ako je napríklad vodík, a za prítomnosti vhodného katalyzátoru, ako je napríklad palládium na aktívnom uhlí, platina na aktívnom uhlí, a podobne, a vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v zmesi amoniaku v alkohole. Vhodnými alkoholmi sú metanol, etanol, 2-propanol, a podobne.

o o

(LXXXII)

1/

C

M l

ď redukcia

ď ii

C

Z\

Q M — ^v3.

(LXXXI)

Medziprodukty definované vzorcom (LXXXII) môžu byť pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (LXXXIII) s medziproduktom definovaným vzorcom (LXXXIV) vo vhodnom reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad v etanole.

— C — A/ y r²0

(LXXXIII) ¥

v'L“ (LXXXIV)

o

H

Λ ¹ u (LXXXII)

^Cx-xo^alky¹Qx_to' a uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (IX-a), môžu byť definovanej vzorcom (I-a-3) (LXXXV), kde (O=)C_x__ioalkyl pripravené s činidlom predstavuje reakciou zlúčeniny definovaným vzorcom karbonylový derivát

C_x__xoalkylu a kde W_xx je vhodná odstupujúca skupina, ako je

Medziprodukty definované vzorcom (IX), kde ^v definícii Q₃

R² obsahuje C_x__xoalkyl, uvedené Q_a je reprezentované skupinou napríklad halogénový atóm, napríklad bróm, v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad v acetonitrilu, za prítomnosti vhodnej zásady, napríklad uhličitanu draselného.

alkyl-W_x^>(0=)C_T__xoalkylQ

(iX-a)

Medziprodukty definované vzorcom (XI), kde Q₄ predstavuje Q uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (Xl-a), môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny definovanej vzorcom (I-a-3) s medziproduktom definovaným vzorcom (LXXXVI), kde W_x2predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako je napríklad atóm halogénu, napríklad chlór, v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad v 3-metyl-2-butanonu, za prítomnosti vhodnej zásady, napríklad uhličitanu draselného, bikarbonátu sodného, a podobne.

ŕ/*'

(LXXXVI)

W -C alkyl-CN

Τ_ Ώ Ί — -*

(X-a)

Medziprodukty definované vzorcom (X), kde NC-Q^ predstavuje

NC-(C_x__salkyl)(R⁴)N-C(=0)-Alk-X¹, uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (X-b), môžu byť pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (LXXXVII) s medziproduktom def iriqyaným vzorcom (LXXXVIII) za prítomnosti

J di-lH-imidazol-2-yl-metanonu, vhodnej zásady, ako

N,N-dietyl-etanamin a vhodného rozpúšťadla, ako metylen chlorid.

je napríklad je napríklad a*.

r⁴ o _i__íalkyl-N-C-Alk-X¹(r k A/

/V (X-b)

Medziprodukty definované vzorcom (XI), kde Q₄ predstavuje Q uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (Xl-a), môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny definovanej vzorcom (LXXXIX), kde W_x3 predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako je napríklad atóm halogénu, napríklad chlór, za prítomnosti vhodnej zásady, napríklad uhličitanu draselného, a za vhodného rozpúšťadla, prítomnosti

3-metyl-2-butanon.

(LXXXIX) ako je napríklad

Medziprodukty definované vzorcom (XIX) môžu byť pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (XC) s vhodnou kyselinou, ako je napríklad kyselina chlorovodíková.

->H-C-C alkyl-NR⁴ — 3

—

C alkyl-0

X-4 /

HC-C I C,_x_₄alkyl-0

(XC) (xix)

Čisté stereochemicky izomerné formy zlúčenín definovaných vzorcom (I) môžu byť získané aplikáciou postupov známych v obore. Diastereomery môžu byť separované fyzikálnymi metódami,, ako je napríklad selektívna kryštalizácia a chromatografické techniky, napríklad protiprúdové rozdelenie, kvapalinová chromatografia, a podobne.

Zlúčeniny definované vzorcom (I) pripravené za pomoci postupov popísaných vyššie sú všeobecne racemické zmesi enantiomerov, ktoré deliacimi postupmi definované vzorcom môžu byť od známymi v (I), ktoré seba separované nasledujúcimi obore. Racemické zlúčeniny sú dostatočne bázické alebo kyselé, môžu byť premenené na zodpovedajúce diastereomerické formy solí reakciou s vhodnou chirálnou kyselinou, respektíve s chirálnou zásadou. Uvedené fromy solí sú nasledovne separované, napríklad selektívnou frakčnou kryštalizáciou a enantiomery sú potom uvoľnené zásadou alebo kyselinou. Alternatívny spôsob separácie enantiomerných foriem zlúčenín definovaných vzorcom (I) zahrnuje kvapalinovú chromatografiu, najmä fázou, tiež izomerných kvapalinovú chromatografiu Uvedené čisté odvodené zo foriem s chirálnou stereochemicky izomerné zodpovedajúcich čistých príslušných východzích stacionárnou formy môžu byť stereochemi cky materiálov za predpokladu, že sa reakcia vyskytuje stereošpecificky. Pokiaľ je požadovaný špecifický stereoizomer, budú uvedené zlúčeniny prednostne syntetizované stereošpecifickými spôsobmi prípravy. Tieto spôsoby s výhodou používajú enantiomericky čisté východzie materiály.

Zlúčeniny definované vzorcom (I) vykazujú antivírusové vlastnosti. Vírusové infekcie liečiteľné za použitia týchto zlúčenín a spôsobov, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu zahrnujú také infekcie, ktoré sú spôsobené paramyxovírusami^ja najmä ľudským bovinným rešpiračným syncitiálnym vírusom (RSV).

In vitro antivírusová aktivita proti RSV, ktorá je predmetom predkladaného vynálezu, bola testovaná v teste popísanom v experimentálnej časti popisu a môže byt tiež demonštrovaná v teste zníženia vírusového výťažku. In vivo antivírusová aktivita proti RSV predkladaných zlúčenín môže byť demonštrovaná na testovacom modele za použitia bavlníkových potkanov, ako je popísané Wydem et al. (Antiviral Research [1998], 38, 31-42.

V dôsledku svojich ' antivírusových vlastností, najmä anti-RSV vlastností, sú zlúčeniny definované vzorcom (I) alebo akákoľvek ich podskupina, ich prelieky, N-oxidy, adičné soli, kvartérne aminy, kovové komplexy a stereochemicky izomerné formy užitočné v liečbe jedincov s vírusovou infekciou, osobitne RSV infekciou, a pre profylaxiu týchto infekcií. Zlúčeniny, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, môžu byť všeobecne užitočné v liečbe teplokrvných živočíchov infikovaných vírusmi, najmä rešpiračným syncitiálnym vírusom.

Zlúčeniny, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, alebo akákoľvek ich podskupina môžu byť použité ako lieky. Uvedené použitie ako liek alebo spôsob liečby zahrnuje systémové podanie vírusom infikovaným jedincom alebo jedincom vnímavým k vírusovým infekciám takého množstva lieku, ktoré účinne potláča stavy združené s vírusovou infekciou, najmä RSV infekciou.

Predkladaný vynález sa tiež týka použitia predkladaných zlúčenín, alebo akejkoľvek ich podskupiny na výrobu lieku k liečbe alebo prevencii vírusových infekcií, najmä RSV infekcie.

Zlúčeniny, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, alebo akákoľvek ich podskupina môžu byť formulované do rôznych farmaceutických foriem pre rôzne spôsoby podania. Ako vhodné preparáty môžu byť citované všetky preparáty zvyčajne používané na systémové podanie liekov. K príprave farmaceutických preparátov, ktoré sú predmetom tohoto vynálezu, je účinné množstvo konkrétnej zlúčeniny, voliteľné vo forme adičnej soli alebo kovového komplexu ako aktívnej zložky, skombinované v dokonalú zmes s farmaceutický prijateľným nosičom, ktorý môže byť v rôznych formách závislosti na forme požadovaného preparátu pre daný spôsob podania. Tieto farmaceutické preparáty sú žiadúce v jednotkovej dávkovacej forme vhodnej najmä na podanie perorálne, rektálne, perkutánne alebo parenterálnou injekciou. Na prípravu preparátov v perorálnej dávkovacej forme môžu byť napríklad použité akékoľvek zvyčajné farmaceutické média, napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy, a podobne, v prípade peroráIných tekutých preparátov, ako sú napríklad suspenzie, sirupy, elixíry, emulzie a roztoky, alebo pevné nosiče, ako sú napríklad škroby, cukry, kaolín, lubrikačné látky, väzobné látky, dezintegračné látky, a podobne v prípade práškov, piluliek, kapsulí a tabliet. Kvôli snadnosti podania sú najvýhodnejšie perorálne dávkovacie jednotkové formy tablety a kapsule, v ktorých sú samozrejme použitépevné farmaceutické nosiče. Pre parenterálne preparáty sú nosičom zvyčajne sterilná voda, aspoň z veľkej časti, aj keď môžu byť zahrnuté aj iné zložky, napríklad ku zvýšeniu rozpustnosti. Napríklad môžu byť pripravené injekčné roztoky, v ktorých nosič obsahuje soľný roztok, glukózy alebo ich zmes. Môžu byť tiež pripravené injekčné suspenzie, v ktorých môžu byť použité vhodné tekuté nosiče, suspendujúce látky, a podobne. Zahrnuté sú tiež preparáty v pevnej forme, ktoré sú zamýšľané k premene tesne pred použitím na preparáty v tekutej forme. V preparátoch vhodných na perkutánne podanie nosič voliteľne zahrnuje látku zvyšujúcu penetráciu a/lebo vhodnú zvlhčujúcu látku, voliteľne skombinovanú s vhodnými aditívami akéhokoľvek charakteru v menšom množstve, pretože tieto aditíva nevedú k významnému škodlivému účinku na kožu.

Zlúčeniny, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, môžu byť podané perorálnou inhaláciou alebo insuflaciou prostredníctvom spôsobov alebo metód a preparátov používaných v obore na podanie týmto spôsobom. Preto môžu byť zlúčeniny, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, podávané do pľúc vo forme roztoku, suspenzie alebo suchého prášku, kedy je preferovaný roztok. Na podanie zlúčenín, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, je vhodný akýkoľvek systém vyvinutý na podanie roztokov, suspenzií alebo suchých práškov cestou perorálnej inhalácie alebo insuflácie.

Predkladaný vynález teda tiež poskytuje farmaceutický preparát prispôsobený na podanie inhaláciou alebo insufláciou ústami, pretože preparát obsahuje zlúčeninu definovanú vzorcom (I) a farmaceutický prijateľný nosič. Zlúčeniny, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, sú prednostne podávané inhaláciou roztoku v nebulizovaných alebo aerosólových dávkach.

Osobitne je výhodné formulovať vyššie uvedené farmaceutické preparáty v jednotkovej dávkovacej forme pre snadnosť podania a jednotnosť dávok. Jednotková dávkovacia forma, ako je tu tento termín používaný, sa týka fyzikálne diskrétnych jednotiek vhodných ako jednotkové dávky, kde každá jednotka obsahuje vopred určené množstvo aktívnej zložky vyrátané na vytvorenie požadovaného terapeutického efektu v spojení s vyžadovaným farmaceutickým nosičom. Príklady takých dávkovacích foriem sú tablety (vrátane tabliet so zárezom či tabliet potiahnutých), kapsule, pillky, čipky, balíčky s práškom, vaginálne čipky, injekčné roztoky, alebo suspenzie, a podobne.

Všeobecne sa chápe, že antivírusová účinná denná dávka bude od 0,01 mg/kg do 500 mg/kg telesnej váhy, prednostnejšie od 0,1 mg/kg do 50 mg/kg telesnej váhy. Môže byť vhodné podať požadovanú dávku v dvoch, troch, štyroch alebo viacej menších dávkach v príslušných intervaloch počas dňa. Uvedené menšie dávky môžu byť formulované ako jednotkové dávkovacie formy, napríklad obsahujúce 1 až 1000 mg a najmä 5 až 200 mg aktívnej zložky ná jednotkovú dávkovaciu formu.

Presné dávkovanie a častosť podania závisí na konkrétnej použitej zlúčenine definovanej vzorcom (I), najmä na stave, ktorý má byť liečený, závažnosti stavu, ktorý má byť liečený, veku, hmotnosti, pohlaví, rozsahu ochorenia a celkovom fyzickom stave konkrétneho pacienta, rovnako tak ako na ďašej liečbe, ktorú môže jedinec užívať, ako je dobre známe osobám znalým v obore. Ďalej je zrejmé, že uvedené účinné denné množstvo m,ôže byť znížené alebo zvýšené v záislosti na odpovedi liečeného jedinca a/lebo v závislosti na zhodnotení lekára predpisujúceho zlúčeniny,, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu. Účinné denné množstvo v rozpätí uvedenom vyššie je preto iba vodítkom.

Ako liek môže byť tiež použitá kombinácia antivírusovej látky a zlúčeniny definovanej vzorcom (I). Predkladaný vynález sa teda tiež týka produktu obsahujúceho

a) zlúčeninu definovanú vzorcom (I), a

b) ďalšiu antivírusovú zlúčeninu, ako kombinovaný preparát pre súčasné, separátne alebo sekvenčné použitie v antivírusovej liečbe. V jednom preparáte môžu byť skombinované rôzne lieky spolu s farmaceutický prijateľnými nosičmi. Zlúčeniny_f ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, môžu byť napríklad skombinované s interferonom beta alebo s tumor nekrotizujúcim faktorom alfa za účelom liečby alebo prevencie RSV infekcie.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce príklady sú predkladaného vynálezu.

zamýšľané k iluštrácii

- 67 Experimentálna časť

DMF je definovaný ako N,N,dimetylformamid, ”DIPE” je definované ako diizbpropyléter. ¹

A. Príprava medziproduktov

Príklad AÍ

a) K zmesi N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin dihydrobromidu (o,l mol) v metanole (389 ml) bol pridaný metoxid sodný (0,2 ml), zmes bola ochladená v ľadovom kúpeli a premiešavaná po dobu 2 hodín. K ochladenej zmesi v ľadovom kúpeli bol pridaný di-terc.-butylbikarbonát (0,1 mol) a zmes bola potom premiešavaná po dobu 18 hodín pri izbovej teplote. Zmes bola odparená a suspendovaná vo vode/DIPE. Rezíduum bolo sfiltrovaná, premyté vodou/DIPE a vysušené. Rezíduum bola povarené v CH₃OH, čo viedlo k zisku 17,46 g (55,2 %) l,l-dimettyletyl-4-(lH-benzimidazol-2-ylamino)-lpiperidinkarboxylátu, bod topenia 249,4° C (medziprodukt 1).

b) Zmes medziproduktu (1) (0,05 molu), 2-(chlorometyl)chinolin monohydrochloridu (0,055 mol) a uhličitanu sodného (0,075 molu) v DMF (250 ml) bola premiešavaná za teploty 55° C cez noc. Rozpúšťadlo bolo odparené. Rezídium bolo prevedené do vody a CH^Cl^. Organická vrstva bola separovaná, vysušená, sfiltrovaná a rozpúšťadlo odparené. Rezíduum bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent CH_aCl₂/CH₃OH 97/3 a 95/5). čisté frakcie boli zozbierané a rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum bolo suspendované v DIPE, sfiltrované a vysušené, čo viedlo ku vzniku 13,5 g (59 %) 1,1-dimetyletyl 4[[l-(chinolinylmetyl)-lh-benzimidazol-2yl]amino]-l-piperidinkarboxylátu (medziprodukt 2).

-tetrahydro-2(lH)-chinoxalinonu vo ml) bola premiešavaná pod spätným hodín. Rozpúšťadlo bolo odparené.

Príklad A2

a) Zmes .5, 6, 7, 8 fosforylchloridu (200 chladením po dobu 3

Rezíduum bolo prevedené do ľadu a CHCI. pH zmesi bolo zvýšené za pomoci NHOH. Organická vrstva bola separovaná, vysušená (MgSO), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené, čo viedlo k vzniku 34 g (86 %) 2-chloro -5, 6, 7, 8-tetrahydrochinoxalinu (medziprodukt 3).

b) Zmes medziproduktu (3), 1-bromo 2,5-pyrolidindionu (0,116 mol) a dibenzoyl peroxidu (1,3 g) v tetrachlórmetanu (400 ml) bola premiešavaná pod spätným chladením po dobu 35 minút, prevedená na izbovú teplotu a potom sfiltrovaná. Reakcia bola uskutočnená za použitia rovnakých množstiev. Rezídua boli skombinované. Rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum bolo purifikovaná stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : cyklohexán/EtOAc 85/5, 15-35 um). Dve čisté frakcie boli zozbierané a ich rozpúšťadlá boli odparené, čo viedlo ku vzniku 25 g (43 %) (+)

5-bromo-2-chloro-5, 6, 7, 8-tetrahydrochinoxalinu (medziprodukt 4) a 12 g (+)8-bromo-2-chloro-5, 6, 7, 8-tetrahydrochinoxalinu.

c) Disperzia hydridu sodného v minerálnom oleji (60 %) (0,0518 molu) bola po častiach pridaná za teploty 5° C pod prietokom N₌ k zmesi medziproduktu (1) (0,0471 mol) v DMF (200 ml). Zmes bola premiešavaná za teploty 5° C/10° C po dobu 1 hodiny. Roztok medziproduktu (4) ((0,0565 mol) v DMF (50 ml) bol pridaný po kvapkách. Zmes bola premiešavaná pri izbovej teplote po dobu 3 hodín a naliata do vody.

Precipitát bol sfiltrovaný a prevedený do CH^Cl.^ Organický roztok bol vysušený MgSO^, sfiltrovaný a rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum (32 g) bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CIÍ__íC1₂/CH₃OH/NH₄OH

95/5/0,1, 20-45 um). Čisté frakcie boli zozbierané a ich rozpúšťadlo bolo odparené, čo viedlo ku vzniku 13,3 g (58 %)' ( + )· Ι/l [[í-(2-chloro-5, 6, 7, 8-tetrahydro-5-chinoxalinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinkarboxylátu (medziprodukt 5).

Príklad Ά3

a) 2,3-butandion (0,0776 mol) bol pridaný pri izbovej teplote k roztoku pyrosulfitu sodného (0,1 mol) vo vode (75 mlj. Zmes bola zohrievaná na teplotu 70° C a potom pridaná k roztoku etyl 2,3-diaminobenzoátu (0,0776 molu) vo vode (75 ml). Zmes bola premiešavaná pri teplote 100° C po dobu 12 hodín, ochladená/ pH bolo zvýšené pomocou K₂CO₃ 10 % a zmes bola extrahovaná za pomoci EtOAc. Organická vrstva bola separovaná, vysušená (MgSO₄), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum (17,5 g) bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH^Cl^/EtOAc 93/7, 20-45 um). Čisté frakcie boli zozbierané a ich rozpúšťadlo bolo odparené, čo viedlo ku vzniku 12 g (67 %) etyl 2,3-dimetyl-5-chinoxalinkarboxylátu (medziprodukt 6).

b) K zmesi medziproduktu (6) (0,06 molu) a tetrahydroborátu draselnému (0,6 mol) v tetrahydrofuránu (300 ml) bol po častiach pridaný chlorid lítny (0,6 molu). Zmes bola zohrievaná pri teplote 80° C po dobu 5 hodín, ochladená, naliata do vody a extrahovaná za pomoci EtOAc. Organická vrstva bola separovaná, premytá vodou, vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené, čo viedlo ku vzniku 10 g (91 %) 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2,3-dimetyl-5-chinoxalinmetanolu (medziprodukt 7).

c) K zmesi medziproduktu (7) (0,0546 molu) v dichlórmetánu (500 ml) bol po častiach pridaný pri izbovej teplote MnCr (100 g). Zmes bola premiešavaná pri izbovej teplote cez noc, sfiltrovaná cez celit, premytá CH^Cl^ a filtrát odparený. Produkt bol použitý bez ďaľšej purifikácie, čo viedlo ku vzniku 7,8 g (77 %) 2,3-dimetyl-5-chinoxalinkarboxaldehydu (medziprodukt 8).

d) K zmesi medziproduktu (8) (0,042 molu) v metanolu (100 ml) bol po častiach pridávaný pri teplote 5° C po dobu 30 minút tetrahydroborát sodný (0,084 molu). Zmes bola premiešavaná pri teplote 5° C po dobu 30 minút, za studená hydrolyzovaná a extrahovaná za pomoci EtOAc. Organická vrstva bola separovaná, premytá vodou, vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené, čo viedlo ku vzniku 6,7 g (85 %) 2, 3-dimetyl-5-chinoxalinmetanolu (medziprodukt 9).

e) K zmesi medziproduktu (9) (0,03 molu) v dichlórmetánu (50 ml) bol po kvapkách pridaný pri teplote 5° C tionyl chlorid (0,045 molu). Zmes bola premiešavaná pri izbovej teplote po dobu 2 hodín, naliata na ľad a 10 % Κ₌ΟΟ₃, vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Produkt bol použitý bez ďaľšej purifikácie, čo viedlo ku vzniku 6,2 g (kvánt.) 5-(chlorometyl)-2,3-dimetyl-chinoxalinu (medziprodukt 10).

f) K zmesi medziproduktu (1) (0,02 molu) v DMF (30 ml) bola po častiach pridaná pri teplote 5° c pod prúdom dusíku disperzia hydridu sodného v minerálnom oleji (60 %) (0,021 molu). Zmes bola premiešavaná pri teplote 5° C poď prúdom dusíku po dobu 1 hodiny. Po kvapkách bol pridaný pri teplote 5° ^c roztok medziproduktu (10) (0,03 molu) v malom množstve

DMF. Zmes bola premiešavaná pri izbovej teplote pod prúdom dusíku po dobu 2 hodín, hydrolyzovaná a extrahovaná za qppoci EtOAc. Organická vrstva bola separovaná, niekoľkokrát premytá vodou, vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo

- 71 bolo odparené. Rezíduum bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 97, 5/2, 5/0,1, 20-45 um). Čisté frakcie boli zozbierané a ich rozpúšťadlá boli odparené, čo viedlo ku vzniku 7,8 g (80 %) (:) 1,l-dimetyl-[Cl—[(2-,3-dimetyl-5-chinoxalinyl)metylJ-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinkarboxylátu (medziprodukt 11).

Príklad A4

K zmesi roztoku butyllítia v hexánu (1,6 M) (0,135 molu) v tetrahydrofuránu (300 ml) a dietyléteru (300 ml) bol po častiach pridaný pri teplote -70° C pod prúdom dusíku 8-bromo-2-metylchinolin (0,0675 mol). Zmes bola premiešavaná po dobu 30 minút. Rýchlo bol pridaný roztok DMF (0,405 molu) v tetrahydrofuránu (100 ml). Zmes bola ochladená na teplotu -70° C a premiešavaná po dobu 15 minút. Bolo pridané etanol (70 ml) a 10 % roztok NH^Cl. Zmes bola prevedená na izbovú teplotu a premiešavaná po dobu 15 minút. Bol pridaný NH^Cl. Zmes bola extrahovaná za pomoci EtOAc. Organická vrstva bola separovaná, premytá vodou, vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Produkt bol použitý bez ďaľšej purifikácie, čo viedlo ku vzniku 15 g (viacej ako 100 %) 2-metyl-8-chinolinkarboxaldehydu (medziprodukt 12).

Príklad A5

a) Zmes 3-metoxy-2-metylchinolinu (0,081 molu) v trifluóroctovej kyseline (150 ml) bola dehydrogenovaná za izbovej teploty pod tlakom 3-4 barov pod bou 48 hodín za pomoci palládia na aktivovanom uhlíku (2 g) ako katalyzátoru. Po vychytaní vodíku (2 ekviv.) bol katalyzátor sfiltrovaný cez celit a premytý vodou. pH filtrátu bolo zvýšené za pomoci koncentrovaného roztoku NH^OH a extrahované za pomoci CH^Cl^. Organická vrstva bola separovaná, vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo odparené, čo viedlo ku vzniku 14,3 g (kvánt.) 5, 6, 7, 8tetrahydro-3-metoxy-2-metylchinolinu (medziprodukt 13).

b) K zmesi medziproduktu (13) (0,067 molu) v dichlórmetanu (300 ml) bola po častiach pridaná pri teplote 5° C 3-chlorobenzenkarboperoxoová kyselina (0,1 molu). Zmes bola cez noc premiešavaná pri izbovej teplote, pH bolo zvýšené za pomoci 10 % ^K2^C03 ^aa zmes bola separovaná do vrstiev. Vodná vrstva bola extrahovaná za pomoci CH2C1₂. Skombinovaná organická vrstva bola vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené, čo viedlo ku vzniku 13,7 g (kvánt.) 5, 6, 7, 8-tetrahydro-3-metoxy-2-nietylchinolin-loxidu (medziprodukt 14).

c) Zmes medziproduktu (14) (0,067 molu) v anhydridu kyseliny octovej (100 ml) bola premiešavaná za teploty 90° C po dobu 1 hodiny, naliata na Tad a pH bolo zvýšené za pomoci 3N NaOH. Bol pridaný CH₂C1₂· Organická vrstva bola separovaná, vysušená (MgSO₄), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené, čo viedlo ku vzniku 16,8 g (kvánt.) 5, 6, 7, 8tetrahydro-3-metoxy-2-chinolinmetanolacetátu (ester) (med z iprodukt 15).

d) Zmes medziproduktu (15) (0,067 molu) a hydroxidu sodného (13

g) v metanolu (60 ml) bola premiešavaná pod spätným chladením po dobu 20 minút, naliata na ľad a extrahovaná za pomoci CH_aCl₂. Organická vrstva bola separovaná, vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené, čo viedlo ku vzniku 12,3 g (95 %) 5, 6, 7, 8-tetrahydro-3-metoxy-2- chinolinmetanolu (medziprodukt 16).

Podobným spôsobom bol pripravený tiež ( + ) 5, 6, 7, 8-tetrahydro-2-metyl-8-chinolinol (medziprodukt 17).

Príklad A6

K zmesi (+) 5, 6, 7, 8-tetrahydro-2-metyl-8-chinolinolu (medziprodukt 17) (0,03 molu) v toluénu (20 ml) bol po kvapkách pridaný pri teplote 0° c/5° C pod prúdom dusíku tribromid dusíku (0,0105 molu). Zmes bola prevedená na izbovú teplotu a premiešavaná pri tejto teplote cez noc. Bola pridaná ľadová voda. pH zmesi bolo zvýšené koncentrovaným roztokom NaOH a zmes bola extrahovaná za pomoci CH^Cl^. Organická vrstva bola separovaná, vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂C1₂/CH₃OH 99/1, 20-45 um). Čisté frakcie boli zozbierané a rozpúšťadlo bolo odparené, čo viedlo ku vzniku 2 g (29 %) ( + )-8-bromo- 5, 6, 7, 8-tetrahydro-2-metylchinolinu (medziprodukt 18).

Príklad A7

a) Zmes N-2,6-dimetyl-2,3-pyridindiaminu (0,122 molu) v trifluóroctovej kyseline (250 ml) bola premiešavaná pod spätným chladením po dobu 6 hodín a prevedená na izbovú teplotu. Rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum bolo prevedené do CH₂C1₌ a 10 % K₌CO₃. Organická vrstva bola separovaná, vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum (32 g) bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH^Cl^/EtOAc 97/3, 20-45 um). Čisté frakcie boli zozbierané a rozpúšťadlo bolo odparené.

Rezíduum bolo prevedené do petroléteru. Precipitát bol sfiltrovaný a vysušený, čo viedlo ku vzniku 15 g rezídua (frakcia 1). Materská frakcia bola odparená. Rezíduum bolo skombinované s 14,1 g frakcie 1, čo viedlo ku vzniku 28,9 g l,6-dimetyl-2-(trifluórmetyl)-lH-imidazo [4,5-b] pyridínu, bod topenia 100° C (medziprodukt 19).

(19) (0,07 molu) v tetrachlórmetanu (0,0735 premiešavaná prevedená na prevedená za skombinované.

purifikované (eluent : frakcie boli

b) K roztoku medziproduktu (450 ml) bolo pridané l-bromo-2,5-pyrolidindiort molu) a pod spätným chladením po dobu izbovú teplotu a použitia rovnakých

Rozpúšťadlo bolo stĺpcovou chromatografiou

CH₂C1₌/CH₃OH 100/0 a 98/2, zozbierané a rozpúšťadlo bolo

20,2 g (49 %) 6-bromometyl)-l-metyl-2~(trifluórmetyl)-lHimidazo [4,5-b] pyridínu (medziprodukt 20).

ml) bolo dibenzoyl peroxid (1,5

g). Zmes bola hodín, potom Reakcia bola Zmesi boli Rezíduum bolo silikagéli um). Čišté sfiltrovaná.

množstiev, odparené.

na

20-45 odparené, čo viedlo ku vzniku

c) Zmes etyl 4-(lH-benzimidazol-2-ylamino)-l-piperidinkarboxylátu (0,04464 molu), medziproduktu (20) (0,051 molu) a uhličitanu draselného (0,1392 molu) v acetonitrilu (250 ml) bola premiešavaná pod spätným chladením po dobu 90 minút a prevedená na izbovú teplotu. K zmesi bola pridaná voda a zmes bola dvakrát extrahovaná za pomoci CH^Cl^.

Skombinovaná organická vrstva bola vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo odparené. Produkt bol použitý bez ďaľšej purifikácie s výťažkom 23 g (viacej ako 100 %) etyl 4-[[1-[[l-metyl-2-(trifluórmetyl)-lH-imidazo[4,5-b] pyridin -6-yl] metylu]-lH-benzimidaζο-2-yl]amino]-l-piperidinkarboxylátu (medziprodukt 21).

Príklad A8

Zmes etyl 4-(lH-benzimidazol-2-ylamino)-l-piperidinkarboxylátu (0,0289 molu), 7-chloro-6,7-dihydro*-5H-cyklopenta [b] pyridínu (0,0289 molu) a uhličitanu draselného (0,0867 molu) v acetonitrilu (250 ml) bola premiešavaná po dobu 48 hodín a prevedená na izbovú uskutočnená opäť za použitia rovnakých pod spätným chladením teplotu. Reakcia bola množstiev. Zmesi boli skombinované, naliate do vody a extrahované za pomoci EtOAc.

Organická vrstva bola separovaná, premytá vodou, vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum (25 g) bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 97/3/0,5, 20-45 um).' Dve frakcie boli zozbierané a ich rozpúšťadlá boli odparené, čo viedlo ku vzniku 8 g etyl 4-[[l-(6,7-dihydro-5H-l-ypridin-7-yl)-lHbenzimidazol-.2-yl 3amino]-l-piperidinkarboxylátu (medziprodukt 22).

Príklad A9

a) K zmesi Ν-8-chinolinylformamidu (0,174 molu) v DMF (500 ml) bola po častiach pridaná pri izbovej teplote pod prúdom dusíku disperzia hydridu sodného v minerálnom oleji (0,261 molu). Zmes bola premiešavaná pri izbovej teplote po dobu 1 hodiny. Po kvapkách bol pridaný roztok l-chloro-2-nitrobenzenu (0,53 molu) v DMF 200 ml). Zmes bola pri teplote 140° C izbovú teplotu. Bola za pomoci CH Cl .

^c 2 2 po dobu 12 hodín a pridaná voda, zmes Organická vrstva potom bola bola premiešavaná prevedená na extrahovaná

C separovaná, vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum (110 g) bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂Cl_a/cyklohexán 80/20, 20-45 um). Čisté frakcie boli zozbierané a rozpúšťadlo bolo odparené, čo viedlo ku vzniku 9,8 g (21 %) N-(2-nitrofenyl)-8-chinolinaminu (medziprodukt 23).

b) Zmes 6-chinolinmetanaminu (0,074 molu), 2-chloro-3-nitropyridinú (0,0888 molu) a uhličitanu draselného (0,185 molu) v acetonitrilu (200 ml) bola premiešavaná pod spätným chladením po dobu 5 hodín a potom ochladená na izbovú teplotu. Boli pridané EtOAc a voda. Zmes bola extrahovaná 3N HCl. pH vodnej vrstvy bolo zvýšené za pomoci pevného K₂CO₃ a zmes bola extrahovaná za pomoci CH₂C1₂. Skobinovaná organická vrstva bola vysušená (MgS0₄), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené, čo viedlo ku vzniku 17,8 g (84 %)

N-( 3-nitro-2-pyridinyl)-8-chinolinmetanaminu (medziprodukt

24).

Príklad A10

a) Zmes medziproduktu (24) (0,064 molu) v metanolu (200 ml) bola hydrogenovaná pod tlakom 3 bary po dobu 2 hodín za pomoci Raneyovho niklu (10 g) ako katalyzátoru. Po vychytaní vodíku (3 ekvivalenty) bol katalyzátor sfiltrovaný cez celit a filtrát bol odparený, čo viedlo ku vzniku 14,8 g (93 %) N2-(8-chinolinylmetyl)-2,3-pyridindiaminu (medziprodukt 25).

b) Zmes medziproduktu (25) (0,059 molu) a etyl 4-izotiokyanáto-

1-piperidinkarboxylátu (0,059 molu) v metanolu (150 ml) bola premiešavaná pod spätným chladením po dobu 4 hodín a potom prevedená na izbovú teplotu. Rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₃C1₂/CH₃OH 97/3, 20-45 um).

Požadované frakcie boli zozbierané a rozpúšťadlo bolo odparené, čo viedlo ku vzniku 10,5 g (37 %) etyl 4-[[[[2[(8-chinolinylmetyl)amino]-3-pyridinyl]amino]sulfinyl]amino]-l-piperidin karoxylátu (medziprodukt 26).

c) . Zmes medziproduktu (26) (0,026 molu), oxidu ortuťnatého (0,052 molu) a síry (0,2 g) v etanolu (120 ml) bola premiešavaná pod spätným chladením po dobu 2 hodín, potom prevedená na izbovú teplotu a sfiltrovaná cez celit. Filtrát bol odparený, čo viedlo ku vzniku 8,7 g (96 %) 4- l[l-(8chinolinylmetyl)-lH-imidazo [4,5-b] pyridin-2-yl]amino]-lpiperidin karboxylátu (medziprodukt 27).

Príklad All

a) Zmes 8-chinolinkarboxaldehydu (0,092 molu) a 4-metylbenzen- sulfonovej kyseliny (0,3 g) v 2-etoxyetanolu (110 ml) bola premiešavaná pod spätným chladením po dobu 24 hodín za použitia Dean Starkovho zariadenia. Rozpúšťadlo bolo odparené. Reakcia bola opäť uskutočnená za použitia rovnakých množstiev. Rezídua boli skombinované a extrahované za pomoci CH₌Cl_a. Organický roztok bol premytý 10 % K_,CO₃ a dekantovaný. Organická vrstva bola vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum (41 g) bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂C1₂/CH₃OH 98/2, 20-45 um). Dve čisté frakcie boli zozbierané a ich rozpúšťadlá boli odparené, čo viedlo ku vzniku 20 g (34 %) 8-[bis(2-etoxyetoxy)metyl]chinolinu (medziprodukt 28).

b) Zmes 8-chinolinkarboxaldehydu (0,248 molu) a trietoxymetanu (0,4464 molu) a 4-metylbenzensulfonovej kyseliny (4 g) v etanolu (250 ml) bola premiešavaná pod spätným chladením po dobu 1 hodiny, prevedená na izbovú teplotu, naliata do 10 % K₌CO₃ za použitia Dean Starkovho zariadenia. Rozpúšťadlo bolo odparené. Reakcia bola opäť uskutočnená za použitia rovnakých množstiev. Rezídua boli skombinované a extrahované za pomoci CH₂C1₂. Organická vrstva bola separovaná, vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Produkt bol použitý bez ďaľšej purifikácie s výťažkom 48,5 g (80 %) 8-(dietoxymetyl)-chinolinu (medziprodukt 29).

c) Zmes 2-chinolinkarboxaldehydu (0,08 molu) a

4-metylbenzensulfonovej kyseliny (0,25 g) v etanolu (100 ml) bola premiešavaná pod spätným chladením po dobu 48 hodín a prevedená na izbovú teplotu. Reakcia bola opäť uskutočnená za použitia rovnakých množstiev. Zmesi boli skobinované.

Rozpúšťadlo bolo odparené. Rezídua boli skombinované a extrahované za pomoci CH₂C1₂. Organický roztok bol premytý 10 % K_aCO₃ a vodou, potom vysušený (MgSO^), sfiltrovaný a rozpúšťadlo bolo odparené. Produkt bol použitý bez ďaľšej purifikácie s výťažkom 32,5 g 2-dietoxymetylchinolinu (medziprodukt 30).

Príklad A12

Medziprodukty (1) (0,0377 molu) a (29) (0,0755 molu) boli zohrievané pri teplote 160° C po dobu 1 hodiny a potom purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂C1₂/CH₃OH 98/2, 15-35 um), čisté frakcie boli zozbierané a rozpúšťadlo bolo odparené, čo viedlo ku vzniku 15 g (79 %) (+)-1,l-dimetyletyl-4-[[1-[etoxy8-chinolinylJmetyl]-lH-benzimidazol-2-]amino]-l-piperidinkarboxylátu (medziprodukt 31).

Príklad A13

K zmesi 1,1-dimetyletyl [ľ(hydroxymetyl)-2-metylpropylJ karbamovej kyseliny (ester) (0,202 molu) v pyridínu (65 ml) bol po častiach pridaný pri teplote 10°

C 4-metylbenzensulfonylchlorid (0,222 molu). Zmes bola premiešavaná pri teplote 10° C po dobu 2 hodín. Za teploty 10° C bola pridaná voda (75 ml). Precipitát bol sfiltrovaný, premytý vodou a extrahovaný za pomoci CH₂C1₂. Organický roztok bol premytý vodou, vysušený, sfiltrovaný a rozpúšťadlo bolo odparené, čo viedlo ku vzniku 49 g (68 %) (+)-l,l-dimetyl-[l [[[4-metylfenyl)sulfonyl]oxy]metyl]-2-metylpropyl]karbamátu, bod topenia 85° C (medziprodukt 32).

Príklad A14

a) Zmes zlúčeniny (33)(0,0347 molu), l-bromo-3-metyl-2-butanonu (0,052 molu) a uhličitanu draselného (0,104 molu) v acetonitrilu (255 ml) bola premiešavaná pod spätným chladením po dobu 2 hodín a potom sfiltrovaná. Filtrát bol odparený. Rezíduum bolo prevedené do vody a zmes bola extrahovaná za pomoci EtOAc. Organická vrstva bola separovaná, vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Produkt bol použitý bez ďaľšej purifikácie s výťažkom 16,84 g (+)-l-[4-[[l-[etoxy(8-chinolinyl)metyl]-lHbenzimidazoľ2-yl]amino]-l-*piperidinyl]-3“metyl-2-butanonu (medziprodukt 34) (kvánt.).

z

Podobným spôsobom boli tiež pripravené :

ľ [ 4- (lH-benzimidazol-2-ylamino ] -1-piperidinyl ] -3-metyl-2butanon,

1-[4-[[1-(8-chinolinyl)-lH-benz imidazol-2-yl]amino]-1piperidinyl ] -3-metyľ2-butanon, a ľ[4-[ [l-(2-chinolinylmetyl)-lH-benzimidazol-2-ylJaminoJ-ľ piperidinyl]-3-metyl-2- butanon.

b) Zmes medziproduktu (34) (0,036 molu) v mwetanole (200 ml) bola premiešavaná pri teplote 10° C. Po častiach bol pridaný tetrahydroborát sodný (0,04 molu). Zmes bola premiešavaná po dobu 90 minút. Bola pridaná voda. Rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum bolo extrahované za pomoci CH₃C1₂. Organická vrstva bola separovaná, premytá vodou, vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené, čo viedlo ku vzniku 17 g (96 %) (+)-4-([ľ[etoxy(8-chinolinyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl ]amino-alf a-( ľmetyletyl) -ľpiperidinetanolu (medziprodukt 35).

c) K roztoku medziproduktu (35) (0,01 molu), ftalimidu (0,015 molu) a trifenylfosfinu (0,015 molu) v tetrahydrofuránu (100 ml) bol po kvapkách pridaný pri teplote 0° C pod prúdom dusíku dietylazidikarboxylát (0,015 molu). Zmes bola premiešavaná pri izbovej teplote po dobu 2 hodín. Bol pridaný EtOAc. Zmes bola extrahovaná 3N HCI, separovaná do vrstiev. Vodná vrstva bola dvakrát premytá za pomoci EtOAc, pH tejto vrstvy bolo zvýšené za pomoci pevného K_,CO₃ a extrahované za pomoci (MgSO_d), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂C1₃/CH₃OH/NH₄OH 97/3/0,2, 20-45 um). Dve čisté frakcie boli zozbierané a ich rozpúšťadlá boli odparené, čo viedlo ku vzniku 2,3 g (30 %) (+)-2-[2-[4[[1-[etoxy(8-chinolinyl)metyl]-lH-benzimidazol-2yl]amino]-l-piperidinyl]-3-metylbutyl]-1H.izoindol-1,3(2H) dion (medziprodukt).

d) Príprava medziproduktu

(0,024 molu) (pripravený molu) v CH₌C1₂ (100 ml) bol C pod prúdom dusíku. Po kvapkách metansulfonylchloridu (0,036 molu) na izbovú

Et N 3 na teplotu (0,072

0° ppdľa A14b) ochladený bola pridaná zmes v CH^Cl^ (malé množstvo). Zmes bola ochladená teplotu pri premiešavaní po dobu 3 hodín. Bola pridaná voda. Zmes bola dekantovaná. Organická vrstva bola vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené, čo viedlo ku vzniku 8,5 g medziproduktu (80) (86 %).

Roztok lH-izoindol-1,3(2H)-dionu (0,0828 molu) v DMF (80 ml) bol ochladený na teplotu 10 ° C. Po častiach bol pridaný 60 % NaH v oleji (0,0828 molu). Zmes bola ochladená na izbovú teplotu pri premiešavaní po dobu 1 hodiny. Po kvapkách bola pridaná zmes medziproduktu (80) (0,0207 molu) (pripravená podľa A14d) v DMF (malé množstvo). Zmes bola premiešavaná pri izbovej teplote po dobu 1,5 hodiny, pri teplote 60° C po dobu 5 hodín, a pri izbovej teplote cez víkend. Rezíduum bolo sfiltrované a vysušené, čo. viedlo ku vzniku 4 g medziproduktu (81) (42 %).

Príklad A15

a) Zmes ľ[4-(lH-benzimidazol--2-ylamino)-ľpiperidinyl)-3-metyl -2-butanonu. (0,03 molu) a benzenmetanaminu (0,09 molu) v metanolu (200 ml) bola hydrogenovaná pri teplote 40° C pod tlakom 3 bary po dobu 48 hodín palládiom na aktívnom uhlí (1,3 g) ako katalyzátoru. Po vychytaní vodíku bol katalyzátor sfiltrovaný cez celit, premytý za pomoci CH₃OH a filtrát bol odparený, v hydrogenácii bolo pokračované po dobu 24 hodín. Po vychytaní vodíku bol katalyzátor sfiltrovaný cez celit, premytý CH₃OH a filtrát odparený. Rezíduum bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH^Cl^/CI^OH/NH^OH 85/14/1, 20-45 um).

Požadované frakcie boli zozbierané a rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum bolo kryštalizované z dietyléteru. Precipitát bol sfiltrovaný a vysušený, čo viedlo ku vzniku 0,4 9 (+)-N[l-(2-ämino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-lHbenzimidazol-2-aminu, bod topenia 138 ° C (medziprodukt 37).

b) K zmesi medziproduktu (37) (0,0186 molu) v dichlórmetanu (60 ml) bol pridaný pri teplote 5° C di-terc.-butyl dikarbonát (0,02 molu). Zmes bola premiešavaná pri izbovej teplote po dobu 3 hodín a naliata do vody. Organická vrstva bola vysušená (MgSO₄), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Produkt bol použitý bez ďalšej purifikácie s výťažkom 5,9 g (+)l,l-dimetyletyl [l-[[4-[[1—[(1,1-dimetyletoxyjkarbonyl]lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinyl]metyl]-2-metylpropyl]karbamátu (medziprodukt 38).

Príklad A16

a) Zmes 1-[4-[[l-(8-chinolinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino)-lpiperidinyl)-3-metyl-2-butanonu (0,0222 molu) a benzenmetanaminu (0,0666 molu) v metanolu (250 ml) bola hydrogenovaná pri teplote 40° C pod tlakom 3 bary po dobu hodín palládiom na aktívnom uhlí (1,5 g) ako katalyzátoru. Po vychytaní sfiltrovaný cez^- celit, premytý a filtrát bol odparený. Znova vodíku bol katalyzátor za pomoci CH Cl a CH OH ^c 3 2 3 boli pridané palládium na aktívnom uhlí (1,5 g) a metanol (250 ml). V hydrogenácii sa pokračowalo pri teplote 40° C pod tlakom 3 bary po dobu hodín. Po vychytaní vodíku bol katalyzátor sfiltrovaný cez celit, premytý CH_aCl₂ a filtrát odparený. Rezíduum (22 g) bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 95/5/1, 20-45 um). Boli zozbierané tri čisté frakcie a ich rozpúšťadlá odparené, čo viedlo ku vzniku 2,6 g l-[4-[[l-(l, 2, 3, 4-tetrahydro-8chinolinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidiny1] -3metyl-2-butanonu (medziprodukt 40) (frakcie 1), 2,9 g frakcie 2, a 0,7 g frakcie 3. Frakcie 2 a 3 boli kryštalizované z CH₃CN. Precipitát bol sfiltrovaný a vysušený, čo viedlo ku vzniku 0,82 g (+)-N-[l-[3-metyl-2[(fénylmetyl)amino]butyl]-4-piperidinyl]-l-(l, 2, 3, 4-tetra hydro-8-chinolinyl)-lH-benzimidazol-2-aminu, bod topenia 126° C a 0,55 g (+)-N-(4-piperidinyl]-l-(1, 2, 3, 4-tetrahydro-8-chinolinyl)-lH-benzimidazol-2-aminu, bod topenia 205° C.

Zlúčenina A17

a) Zmes N-(4-piperidinyl)-1-(4-chinolinylmetyl)-lH-benzimidazol-

2-amino (zlúčenina 23) (0,0129 molu), chlóracetonitrilu (0,0155 molu), jodidu draselného (0,00129 molu) a uhličitanu draselného (0,0258 molu) v4-metyl-2-pentanonu (80 ml) bola premiešavaná pod spätným chladením po dobu 5 hodín. Bola pridaná voda. Rozpúšťadlo bolo odparené. Bolo pridané voda a . CH_aCl_a. Percipitát bol sfiltrovaný. Filtrát bol separovaný do vrstiev. Organická vrstva bola vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum (3,5 g) bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH_aCl_a/CH₃OH/NH₄OH 95/5/0,3, 15-40 um). Čisté frakcie boli zozbierané a rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum bolo kryštalizované z CH₃CN. Precipitát bol sfiltrovaný a vysušený, čo viedlo ku vzniku 0,94 g 4-[[l(4-chinolinylmetyl)-iH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinacetonitrilu, bod topenia 190° C (medziprodukt 41).

b) Zmes N-(4-piperidinyl)—1—£ 1,2'-bis—lH-benzimidazol]-2-aminu (zlúčenina 71) (0,01 molu) a hydrogénuhličitänu sodného (0,02 molu) v DMF (50 ml) bola premiešavaná pri teplote 50°

C cez noc. Rozpúšťadlo bolo odparené.Rezídium bolo prevedené do vody a zmes bola extrahovaná za pomoci CH_aCl_a. Organická vrstva bola separovaná, vysušená, sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum bolo suspendované v DIPE, sfiltrované a vysušené, čo viedlo ku vzniku 2,3 g (63 %) produktu. Táto frakcia bola purifikovaná na silikagéli na sklenenom filtre (eluent : CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 97/3). Čisté frakcie boli zozbierané a rozpúšťadlo bolo odparené, čo viedlo ku vzniku 1,36 g (37 %) 4-[(1,2'-bis-lH-benzimidazol2-yl)amino]-l-piperidin-acetonitrilu (medziprodukt 42).

Príklad A18

Príprava medziproduktu

c) Zmes 2-chloro-lH-benzimidazolu (0,0189 molu) a 1,1-dimetyl2-aminocyklohexankarbmoátu (0,04725 molu) (pripravené podľa Ala) bola premiešavaná za teploty 140° C pod dobu 3 hodín, potom pri izbovej teplote, a extrahovaná do CH₂C1₃/CH₃OH. Rovnaký postup bol trikrát opakovaný s rovnakým množstvom 2-chloro-lH-benzimidazolu a 1,l-dimetyletyl-2-aminocyklohexankarbomoátu. Materské vrstvy boli zozbierané spolu, vysušené MgSO^, sfiltrované a rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum (28 g) bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH_aCl₌/(CH₃OH/NH₄OH) 96/4/0,1, 15-35 um).). Dve frakcie boli zozbierané a rozpúšťadlo bolo odparené, čo viedlo ku vzniku 4,5 g medziproduktu (84) (24 %).

Príklad A19

Príprava medziproduktu Q __

μ w

(76)

Zmes množstva etyl4-(lH-benzimidazol-2-ylamino)-l-piperidinkarboxylátu (0,054 molu)

N N ii o

bolo pripravené podľa A14d) a K₌CO₃ (0,0463 molu) v CH₃CN (50 ml) a DMF (5 ml) bola premiešavaná pod spútným chladením po dobu 6 hodín, na liata do vody a extrahovaná za pomoci

EtOAc. Organická vrstva bola separovaná, vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum bolo purifikovaná.stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂C1₌/(CH₃OH) 97/3, 35-70 um).). Čisté frakcie boli zozbierané a rozpúšťadlo bolo odparené, čo viedlo ku vzniku 0,87 g medziproduktu (76) (13 %).

(0,0105 molu) (pripravené podľa Alb) v HCI 6N (60 ml) bol premiešavaný pod spätným chladením po dobu 12 hodín a potom prevedený na izbovú teplotu. Rozpúšťadlo bola odparené. Rezíduum bolo extrahované do 2-propanolu. Precipitát bol sfiltrovaný, premytý za pomoci CH₃CN, premytý dietyléterom a vysušený, čo viedlo ku vzniku 4 g medziproduktu (82) (94 %).

(83)

(70 ml)

Pri izbovej teplote bol pridaný k CH^Cl^ medziprodukt (82) (0,0094 molu). Bol pridaný Et^N (0,0188 molu). Bol pridaný 1,1'-karbonyl bis-lH-imidazol (0,0188 molu). Zmes bola premiešavaná pri izbovej teplote po dobu 4,5 hodiny. Bol pridaný (metylamino)acetonitril.HCI (0,0188 iHplu). Zmes bola premiešavaná pri izbovej teplote po dobu 12 hodín. Organická vrstva bola separovaná, premytá dvakrát vodou, vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂C1₂/CH₃OH 98,5/

1,5, 35-70 um).). Čisté frakcie boli zozbierané a rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum (2,2 g) bolo kryštalizované z CH₃CN. Percipitát bol sfiltrovaný a vysušený, čo viedlo ku vzniku 1,5 g medziproduktu (83) (41 %).

(medziprodukt 85) (0,0461 molu) (pripravené podľa Alb) v 3N HCI (200 ml) bola premiešavaná pod spätným chladením po dobu 1 hodiny.

Rozpúšťadlo bola odparené. Rezíduum bolo extrahované za pomoci EtOAc a NH^OH. Zmes bola premiešavaná po dobu 30 minút a sfiltrovaná. Rozpúšťadlo bolo odparené. Produkt bol použitý bez ďaľšej purifikácie, s výťažkom 14 g (medziprodukt 86) (100 %).

V Tabuľkách 1, 2 a . 3 sú uvedené medziprodukty, ktoré boli pripravené analogicky k jednému z vyššie uvedených príkladov.

Tabuľka 1

Tabufka 1

Int. No.

Ex. No.

R*

R^b

R^c

n

a

♦

b

R^d

R'

R^r

R^B

43

A 10c

H

1

N

2

C

-

H

44-

A12

ch₃

H

O(CH₂)₂OC₂H₅

I

CH

8

C

H

-

45

A12

ch₃

H

0(CH₂)₂OC₂H₅

1

CH

2

C

-

H

46

A7c

ch₃

H

1

CH

2

N

-

OCH₃

-

H

47

A7c

H

H ·

1

CH

2

C

-

H

Cl

48

A7c

H

1

CH

2

C

-

H

Cl

H

49

A7c

H

1

CH

2

C

-

H

2

Alb

ch₃

H

I

CH

2

c

-

H

50

A12

ch₃

OC₂H₅

1

CH

8

c

H

-

51

A12

ch₃

H

oc₂h₅

1

CH

2

c

-

H

52

A12

ch₃

H

oc₂h₅

1

CH

2

c

-

och₃

H

31

A12

ch₃

H

oc₂h₅

1

CH

8

c

H

-

53

A3f

H

1

CH

8

c

H

-

54

A3f

ch₃

H

1

CH

8

N

H

-

Int. No.

Ex. No.

R*

R^b

R^c

n

a

*

b

R^d

R^e

R^f

R^g

55

A7c

čh₃

H

1

CH

8

C

ch₃

H

-

11

A3f

ch₃

H

1

CH

8

N

ch₃

-

56

A7c

H

1

CH

4

C

H

h

-

H

57

A7c

H

ch₃

H

1

CH

8

C

H

- '

27

AlOc

H

1

N

8

C

H

-

58

AlOc

H

-

0

CH .

8

c

H

-

66

A12

ch₃

0(C₂H₃)OC₂H₅

1

CH

8

c

H

-

67

A12

ch₃

H

O(C₂H₃)OC₂H₃

1

CH

8

c

H

-

68

Alb

ch₃

1

CH

8

c

H

H-

H

-

69

Alb

ch₃

H

1

CH

2

c

-

och₃

H

70

Alb

ch₃

H

1

CH .

2

N

-

H

-

H

71

Alb

ch₃

H

1

CH

8

c

och₃

H

-

* = ' Pozícia bicyklického hieterocyklu

Tabulka 2

Int. No.	Ex. No.	R¹	R^b	n	L

59	A2c	ch₃	H	0

60	A8	H	H	0	γν

61	A2c	H	H	0
5	A2c	ch₃	H	0	gy
21	A7c	H	H	1
					1 CH,

InL No.	Ex. No.	R*	R^b	n	L
62	43f	CHj	H	1
63	47c	CHj	H	1	CXpi
64	47c	H	H	1	-<o
	42c	CHj	H	0	-co
22	48	H.	H	0	90
72	42c	CHj	CHj	0
73	42c	CHj	CHj	0
74	42c	CHj	CH,	0	φθ
75	42c	CHj	CHj	0	φχ
76	A19	H	H	i

*

Tabúlka 3

B. Príprava finálnych zlúčenín

Príklad BI

a) K zmesi medziproduktu (2) (0,0284 molu) v 2-propanole (150 ml) bola pridaná zmes 2-propanolu a kyseliny chlorovodíkovej (15 ml). Zmes bola premiešavaná pod spätným chladením po dobu 90 minút a ochladená. Precipitát bol sfiltrovaný, premytý 2-propanolom a DIPE a vysušený, čo viedlo ku vzniku 10,36 g N-(4-piperidinyl)-l-(2-chinolinyl-metyl)-lH-benzimidazol-2-amin dihydrochloridu (zlúčenina 1).

b) Zmes zlúčeniny (1) (0,01 molu) a uhličitanu sodného (0,03 molu) v 4-metyl-2-pentanonu (250 ml) bola premiešavaná pod spätným chladením po dobu niekoľkých hodín za použitia vodného separátoru (až dôjde k zastaveniu vyvíjania plynu). Bol pridaný 1,1-dimetalester 2-bromoetyl karbamovej kyseliny (Ó,015 molu). Zmes bola premiešavaná pod spätným chladením po dobu 18 hodín za použitia vodného separátoru, potom ochladená, premytá vodou, vysušená a rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH_aCl__!/C₃H_sÓH 95/5 a 90/10). Čisté frakcie boli zozbierané a rozpúšťadlo bolo odparené, čo viedlo ku vzniku 3,8 g 1,l-dimetyletyl-[2-[4[[1-(2-chinolinmetyl)-lH-benzimidazol-2yl]amino]-l-piperidinyljetyljkarbamátu (zlúčenina 2).

c) Zmes zlúčeniny (2) (0,0076 molu) v zmesi 2-propanolu a kyseline chlorovodíkovej (10 ml) a 2-propanolu (100 ml) bola premiešavaná pod spätným chladením po dobu 1 hodiny a potom bola ochladená. Precipitát' bol sfiltrovaný, premytý

2-propanolom a DIPE a vysušený, čo viedlo ku vzniku 3,08 g

N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-(2-chinolinyl-metyl)-1Hbenzimidazol-2-amin tetrachlorid monohydrátu (zlúčenina 3).

d) Zmes zlúčeniny (115) (0,00305 molu) v 33 % HBr/HOAc (34 ml) bola premiešavaná pri izbovej teplote po dobu 2 hodín, naliata na ľad, pH bolo zvýšené za pomoci koncentrovaného roztoku NH^OH a extrahovaná za pomoci CH__C1₌. Organická vrstva bola separovaná, vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúštadlo bolo odparené. Rezíduum bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent :

CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 96/4/0,2, 15-40 um). Dve frakcie (F1 a F2) boli zozbierané a rozpúšťadlá boli odparené, čo viedlo ku vzniku 0,56 g F1 (46 %) a 0,69 g F2 (50 %). F1 bola kryštalizovaná z dietyléteru. Precipitát bol sfiltrovaný a vysušený, čo viedlo ku vzniku 0,27 g (+)-N-[l-(2-amino-3metylbutyl)-4-piperidinyl]-4-metyl-l-(8-chinolinylmetyl)-1Hbenzimidazol-2-aminu (zlúčenina 116).

e) Zmes zlúčeniny (155) (0,0024 molu) v CH₃OH (3 ml) a

2-propanolu (15 ml) bola premiešavaná pod spätným chladením po dobu 2 hodín, sfiltrovaná, premytá 2-propanolom a vysušená. Rezíduum bolo extrahované za pomoci CH₂C1₂ a pH bolo zvýšené za pomoci NH^OH. Organická vrstva bola separovaná, vysušená (MgSO₄), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum (42 g) bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 85/15/2, 15-40 um), čisté frakcie boli zozbierané a rozpúšťadlo odparené. Rezíduum (0,35 g) bolo rozpustené v CH₃0H a premenené na soľ kyseliny etandioovej. Precipitát bol sfiltrovaný a vysušený. Táto frakcia bola separovaná, vysušená (MgSO₄), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum (0,21 g) bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 75/28/1, 15-40 um). Čisté frakcie boli zozbierané a rozpúšťadlo odparené, čo viedlo ku vzniku 0,132 g (zlúčeniny 156) .

Príklad B2

Zmes medziproduktu (27) (0,02 molu) v kyseline chlorovodíkovej 6N (85 ml) bola premiešavaná pod spätným chladením pri teplote 50° C cez noc a potom prevedená na izbovú teplotu. Rozpúšťadlo bolo odparené, rezíduum bolo prevedné do % K CO a extrahované za pomoci CH Cl. Organická vrstva bola separovaná, vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené, čo viedlo ku vzniku 5 g (69 %)

N-(4-piperidinyl)-3-(8-chinolinylmetyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin -2-aminu (zlúčenina 41).

Príklad B3

Zmes medziproduktu (41) (0,00668 molu) v roztoku amoniaku v metanolu (7N) (70 ml) bola hydrogenovaná za izbovej teploty pod tlakom 3 bary po dobu 5 hodín za pomoci Raneyovho niklu (2,7 g) ako katalyzátoru. Po vychytaní vodíku (2 ekvivalenty) bol katalyzátor sfiltrovaný cez celit, premytý za pomoci CH₂C1₌ a CH₃OH a filtrát odparený. Rezíduum bolo prevedené CH₂C1₂ a malého množstva CH₃OH. Organický roztok bol premytý vodou, vysušený (MgSO^), sfiltrovaný a rozpúšťadlo odparené. Rezíduum bolo kryštalizované z EtOAc. Precipitát bol sfiltrovaný a vysušený, čo viedlo ku vzniku 1,6 g (60 %) N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-(4-chinolinylmetyl)-1Hbenzimidazol-2-aminu, bod topenia 196° C (zlúčenina 24).

Príklad B4

Zmes medziproduktu (36) (0,00351 molu) v hydrazínu (2,5 ml) a etanolu (30 ml) bola premiešavaná pod spätným chladením po dobu 20 minút a potom prevedená na izbovú teplotu. Bola pridaná ľadová voda. Zmes bola extrahovaná za pomoci CH^Cl^ a separovaná do vrstiev. Vodná vrstva bola premytá dvakrát za pomoci CH₂C1₂. skombinovaná organická vrstva bola vysušená

MgSO₄, sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum bolo prevedené do dietyléteru. Percipitát bol sfiltrovaný a vysušený, čo viedlo ku vzniku 1 g(-b)-N-[l-[l-(aminometyl)-2metylpropyl]-4-piperidinyl]-l-[etoxy(8-chinolinyl)metyl]-lHbenzimidazol-2-amin, bod topenia 202° C (zlúčenina 100).

Príklad B5

Medziprodukt (32) (0,1382 molu) bol pridaný za teploty

55° C k zmesi ( + ) l-[etoxy(3-metoxy-2-chinolinyl)metyl]-N-(4piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-aminu (0,0346 molu) a uhličitanu draselného (0,242 molu) v acetonitrilu (108 ml) a DMF (20 ml) (1 ekvivalent medziproduktu (32) bol pridaný každú hodinu). Zmes bola premiešavaná za teploty 55° C po dobu 1 hodiny a sfiltrovaná. Filtrát bol naliaty do vody a zmes bola extrahovaná za pomoci EtOAc. Organická vrstva bola separovaná, premytá nasýteným roztokom NaCl, vysušená (MgSO₄), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₃C1₂/CH₃OH/NH₄OH 98/2/0,4, 96/4/0,5, 20-45 um). Dve frakcie boli zozbierané a ich rozpúšťadlá odparené, čo viedlo ku vzniku 2,5 g (23 %) (+) l,l-dimetyletyl[l-[[4-[[l-[etoxy(3-metoxy-2chinolinyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinyl-2metyl]-2-metylpropyl] karbamátu (zlúčenina 38).

Príklad B6

Zmes l-[4-[[1-(2-chmolinylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl] amino]1-lpiperidinyl]-3-metyl-2-butanonu (0,0158 molu) a benzenmetanaminu (0,0474 molu) v metanole 150 ml) bola hydrogenovaná za teploty 40° C hodín za pomoci palládia na katalyzátoru. Po vychytaní katalyzátor . sfiltrovaný cez pod tlakom 3 bary po dobu 48 aktívnom uhlí (0,7 g) ako vodíku (1 ekvivalent) bol celit, premytý za pomoci

CH₂C1₂/CH₃OH a filtrát odparený.- Rezíduum (11,5 g) bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₃C1₃/CH₃OH/NH₄OH 94/6/0,5, 20-45 um). Čisté frakcie boli zozbierané a rozpúšťadlo odparené, čo viedlo ku vzniku 4 g rezídua. Táto frakcia bola skonvertovaná na soľ kyseliny chlorovodíkovej za pomoci 2-propanolu/HCl. sfiltrovaný a vysušený, čo viedlo ku vzniku

Táto frakcia bola skonvertovaná na voľnú

Precipitát bol

5,1 g produktu.

bázu a potom purifikovaná stĺpcovou chrojnatograf iou na C' (eluent : C₃OH/NH₄OAc 60/40 a 80/20, kolóna : Kromasil C18). Dve čisté frakcie boli zozbierané a rozpúšťadlo bolo odparené, čo viedlo ku vzniku 0,8 g frakcie 1 a frakcie 2. Frakcia 1. bola kryštalizovaná z dietyléteru. Precipitát bol sfiltrovaný a vysušený, čo viedlo ku vzniku 0,5 g g (+)-N-[l-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-l-(2-chinolinylmetyl)-lH-benzimidazol-2-aminu, bod topenia 135° C (zlúčenina

6). Frakcia 2 bola rozpustená v 2-propanolu a premenená na soľ kyseliny chlorovodíkovej (14). Precipitát bol sfiltrovaný a vysušený, čo viedlo ku vzniku 2,2 g (+)N-[l-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-l-[(1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-chinolinyl) metyl]-lH-benzimidazol-2-amin tetrachlorid monohydrátu, bod topenia 230° C (zlúčenina 46).

Príklad B7

a) Disperzia hydridu sodného v minerálnom oleji (60 %) (0,01 molu) bola po častiach pridaná za teploty 0° C pod prúdom dusíku k zmesi medziproduktu (38) (0,005 molu) v DMF (25 ml). Zmes bola premiešavaná za izbovej teploty po dobu jednej hodiny. Po kvapkách bol pridaný roztok 2-(bromometyl) -3-metoxychinolinu (0,0055 molu) v DMF (10 ml). Zmes bola premiešavaná za izbovej teploty po dobu 2 hodín, hydrolyzovaná za pomoci 10 % K_.CO₃ ^a extrahovaná za pomoci EtOAc. Organická vrstva bola separovaná, premytá nasýteným roztokom NaCl, vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené, čo viédlo ku vzniku 4,5 g (viacej ako 100 %) ( + ) 1,1-dimetyletyl[1-[[4—[[1—[(3-metoxy-2-chinolinyl)metyl]lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinylJmetyl]-2-metylpropyl] karbamátu(zlúčenina 14).

b) Disperzia hydridu sodného v minerálnom oleji (60 %) (0,014 molu) bola po častiach pridaná za teploty 0° C pod prúdom dusíku k zmesi medziproduktu (38) (0,007 molu) v DMF (30 ml). Zmes bola premiešavaná za teploty 5° C po dobu jednej hodiny. Po kvapkách bol pridaný roztok (+) 2,8-dibromo 5, 6, 7, 8-tetrahydrochinolinu (0,0084 molu) v DMF (10 ml). Zmes bola premiešavaná za izbovej teploty podobu 2 hodín. Bola pridaná voda a EtOAc. Organická vrstva bola separovaná, premytá nasýteným roztokom NaCl, vysušená (MgSO₄), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂C1₃/CH₃OH/NH₄OH 97/3/0,5, 20-45 um). Čisté frakcie boli zozbierané a rozpúšťadlo odparené, čo viedlo ku vzniku 1,1 g (25 %) (jj 1,1-dimetyletyl[1—[[4-[[l-(2-bromo-5, 6, 7, 8tetrahydro-8-chinolinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinylJmety)]2-metylpropyl] karbamátu (zlúčenina 55).

c) Zmes medziproduktu 84 (0,0145 molu), 8-bromometylchinolinylu (0,0174 molu) a K₂C0₃ (0,029 molu) v CH₃N (70 ml) bola premiešavaná pod spätným chladením po dobu 4 hodín a potom prevedneá na izbovú teplotu. Rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum bolo prevedené do vody a extrahované dvakrát za pomoci CH^Cl^. Organická vrstva bola separovaná, vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum bolo kryštalizované z dietyléteru/CH₃CN. Precipitát bol sfiltrovaný a vysušený, čo viedlo ku vzniku 5,07 g zlúčeniny 79 (74 %) .

Príklad B8 pH (+) N-[l-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-l-[5, 6, 7, 8-tetrahydro-3-metoxy-2-chinolinyl)metyl]-lH-benzimidazol-2amin tetrachydrochlorid monohydrátu (0,00218 molu) bolo zvýšené za pomoci 10 % K CO . Zmes bola extrahovaná za pomoci CH C1 .

Organická vrstva bola separovaná, vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo dichlórmetáne kvapkách bol (0,01523 molu). Zmes bola premiešavaná pri izbovej teplote cez noc, naliata na ľad, pH bolo zvýšené za pomoci koncentrovaného bolo odparené (50 ml) bola pridaný roztok za . vzniku A'. Zm,es A' v ochladená na teplotu 0° C. Po tribromoboranu v dichlórmetáne roztoku NH^OH, dekantovaná a extrahovaná za pomoci CH^Cl^. Organická vrstva bola separovaná, vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 90/10/0,5, 20-45 um). Požadované frakcie boli Zozbierané a rozpúšťadlo odparené. Rezíduum bolo skonvertované na soľ kyseliny chlorovodíkovej (1 : 4) za pomoci HCl/2-propanolu. Precipitát bol sfiltrovaný a vysušený, čo viedlo ku vzniku 0,5 g (37 %) (+) N-[l-(2-amino-3-metylbutyl-4piperidinyl]-l-[5, 6, 7, 8-tetrahydro-3-hydroxy-2-chinolinyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-amin tetrahydrochlorid monohydrátu, bod topenia 240° C (zlúčenina 63).

Príklad B9

a) Zmes zlúčeniny 158 (0,0089 molu) v 3N HCI (40 ml) bola premiešavaná za teploty 100° C po dobu 12 hodín, potom prevedená na -izbovú teplotu a naliata na ľad a NH^OH. Bol pridaný EtOAc. Precipitát bol sfiltrovaný, premytý EtOAc a vysušený, čo viedlo ku vzniku 2 g zlúčeniny 159.

b) Zmes zlúčeniny 168 (0,00895 molu) v 3N HCI (35 ml bola premiešavaná za teploty 100° C po dobu 24 hodín. Rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum bolo prevedené do EtOAc. pH zmesi bolo zvýšené za pomoci NH^OH. Organická vrstva bola separovaná, vysušená (MgSO₄), sfiltrovaná a rozpúšťadlo odparené. Časť tejto frakcie (0,7 g) bola kryštalizovaná z CH₃CN. Precipitát bol sfiltrovaný a vysušený, čo viedlo ku vzniku 0,3 g zlúčeniny 167.

176 (0,00373 molu) v za teploty 100° teplotu a NH OH bola izbovú pomoci vrstva

c) Zmes zlúčeniny premiešavaná prevedená na zvýšené za Organická sfiltrovaná a rozpúšťadlo v 2-propanolu a chlorovodíkovej (1 :

vysušený, čo viedlo ku

3N HCI (20 ml) bola C po dobu 12 hodín, potom naliata na ľad, jej pH bolo a extrahovaný za pomoci EtOAc. separovaná, vysušená (MgSO^), odparené. Frakcia bola rozpustená skonvertovaná na 3). Precipitát bol soľ kyseliny sfiltrovaný a vzniku g zlúčeniny 173 (77

Príklad B10

Zmes medziproduktu

%).

(0,002 molu) a teploty molu)

NaCN (0,0002 molu) 45° C po dobu 4

Bola pridaná pripravená podľa Alb), v CH OH (7 ml) hodín a potom voda, Zmes, bola (medziprodukt 87)

1,2-etandiamito<( 0,02 bola zohrievaná za prevedená na izbovú teplotu.

extrahovaná za pomoci CH^Cl^. Organická vrstva bola separovaná, vysušená (MgSO₄), sfiltrovaná a rozpúšťadlo odparené. Rezíduum bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂C1₌/CH₃OH/NH₄OH 90/10/1, 3 5-70 um). Čisté frakcie boli zozbierané a rozpúšťadlo, odparené, čo viedlo ku vzniku

0,42 g zlúčeniny 170 (56 %).

(medziprodukt 88) (0,0077 molu) pripravená podľa A14a) a kyselina formiová/NH₃ (0,0462 molu) vo formamidu (35 ml) bola premiešavaná za teploty 140° C po dobu 30 minút a potom prevedená na izbovú teplotu. Organická vrstva bola separovaná, vysušená (MgSO^), sfiltrovaná bolo purifikované stĺpcovou a rozpúšťadlo odparené; Rezíduum chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 97/3/0,1, 15-40 um). Dve čisté frakcie boli zozbierané a rozpúšťadlo odparené. Druhá frakcia bola kryštalizovaná z CH_aCN a dietyléteru. Precipitát bol sfiltrovaný a vysušený, čo viedlo ku vzniku 1,37 g zlúčeniny

137 (46 %).

Príklad B12

K zmesi medziproduktu 85 (0,0245 molu) a 1-acetylpiperazinu (0,027 molu) v CH^Cl^ (50 ml) a etanolu (50 ml) bol za izbovej teploty pridaný izopropyl titanát (IV) (0,0294 molu). Zmes bola premiešavaná pri izbovej teplote po dobu 7 hodín. Po častiach bol pridaný NaBH₃CN (0,0245). Zmes bola premiešavaná za izbovej teploty po dobu 12 hodín. Bola pridaná voda. Zmes bola sfiltrovaná cez celit a premytá za pomoci CH^Cl^. Filtrát bol separovaný do vrstiev. Organická vrstva bola vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo odparené. Rezíduum (6,7 g) bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 95/5/0,2, 15-40 um). Čisté frakcie boli zozbierané a rozpúšťadlo odparené. Táto frakcia bola kryštalizovaná z 2-propanu. Precipitát bol sfiltrovaný a vysušený, čo viedlo ku .vzniku 0,64 g zlúčeniny 176.

100

Tabuľky ktoré boli príkladov.

Tabuľka 4 až 13 uvádzajú zlúčeniny definované vzorcom (I), pripravené podľa jedného z vyššie uvedených

'-'.X

- 40/-

2,1;. č.. .	Pr; ,č.	a	R‘	R‘	•	R^c I	’yzikálne láta
1	Bla	CH	H	H	2	H	HCI (1:2)
2	Blb	CH	H	H	2
3	Blc	CH	H	H	2	CHjCH’NHj	HCl(l:4);HjO(l:l·
4	B la	CH	H	H	8	H
5	Bla	CH	H	H	2	H,
6	B5	CH	H	H	2	CHjCH(2-propyl)NH<
7	B3	CH	H	H	8	CH(2-propyl)CH₂NH:
8	B3	CH	H	H	2	CH(2-propyl)CH₂NH.	H₂O(1:1)
9	Bla	CH	H	8-C1	2	H	HCI (1:2)
10	Blc	CH	H	H	8	CH₂CH(2-propyl)NHj
11	B3	CH	H	8-CI	2	CH(2-propyl)CH₂NHj
12	Bla	CH	4-OH	H	2	H
13	B3	CH	H	8-C1	2	CHiCH(2-propyl)NHj
14	B 6a	CH	3-OCHj	H	2	(C=O)OC(CH₃)₃
15	Blc	CH	3-OCH)	H	2	CHjCHP-propyONHj
16	B6a	N	3-CHj	H	2	*·♦
17	Bla	CH	H	H .	8	H	HCI (1:3)
18	Bla	N	H	H	8	H
19	Blc	N	H	H	8	CH₂CH(2-propyl)NH₂	HC1(1:3); H₂0(l:3'
20	Bla	N	3-OCHj	H	2	H
21	B4	N	3OCHj	H	2
22	Blc	N	3-OCHj	H	2	CH₂CH(2-propyl)NH_I
23	Bla	CH	H	H	4	H
24	B2	CH	H	H	4	CH₂CH₂NH₂
88	Bla	N	2-CHj	3-CHj	8	H
89	Blc	N	2-CHj	3-CHj	8	CH₂CH(2-propyI)NH₂	HC1(1:4);H₂O(1:2:
90	Bla	CH	2-CHj	H	8	H
91	Blc	CH	2-CHj	H	8	CH₂CH(2-propyl)NHj	H₂O(1:1)
92	B2	CH	2-CHj	H	8	CH₂CH₂NH₂
104	B3	CH	H	H	8	CH₂CH(2-propyl)NH₂
105	B3	CH	H	H	8	CH(2-propyl)CH₂NH₂
106	Blc	N	3-CHj	H	2	CH₂CH(2-propy))NH₂	H₂0(l:2)
109	B5	CH	H	H	8	***
110	B5	N	2-CHj	3-CHj	8
111	B5	CH	2-CHj	H	8
112	B5	N	H	H	8	♦ f ♦
113	B7	CH	H	H	8

_a » pozícia bicyklického heterocýklu • ** (CHí^CC^OCCCHj), • ♦♦♦ CH₂CH(2-propy])NH(C=O)OC(CH₃)₃

- 10LTabulka β

Zlúč, č.	'Pr. č...	a	R’	R*	*	R^e	G	-Fyz-ikál r čfiŕta·
25	Bla	CH	H	H	2	H	CHOC₂Hj
26	B3	CH	H	H	2	CH(2-propyl)CH₂NH₂	CHOC₂Hj	H₂O(1:I)
27	B3	CH	H	H	2	CH₂CH(2-propyl)NH₂	CHOC₂H₃
28	Bla	CH	H	H	2	H
29	B3	CH	H	H	2	CH(2-propyl)CH₂NH₂	♦♦♦	H₂O(1:1)
30	Bla	CH	H	H	8	H
31	B3	CH	H	H	8	CH₂CH(2-propyl)NH₂
32	B3	CH	H	H	8	CH(2-propyl)CH₂NH₂
33	Bla	CH	H	H	8	H	CHOCzH,
34	Bla	CH	3-OCH₃	H	2	H	CHOCíHj
35	Bla	N	H	H	2	H	CH₂
36	B4	N	Ή	H	2	*♦	ch₂
37	Blc	N	H	H	2	CH₂CH(2-propyl)NH₂	ch₂	Ha (1:4)
38	B4	CH	3-OCHj	H	2		CHOC₂Hj
39⁽”	Blc	CH	3-OCHj	H	2	CH₂CH(2-propyl)NH₂	CHOCjHí	HCI (1:3); H₂O (1:2)
40	B2	N	H	H	2	CHjCHjNH:	ch₂
41	Bla	N	H	H	8	H	ch₂
42	Blc	N	H	H	8	CH₂CH(2-propyl)NH₂	ch₂
43	Bla	CH	H	CH₃	8	H	ch₂
44	Bla	CH	H	CHj	8	H	CHOC₂Hí
45	B2	N	H	H	8	CH₂CH₂NH₂	ch₂
100	B3	CH	H	H	8	CH(2-propyl)CH₂NH₂	choc₂h₅
107	Blc	CH	H	H	8	CH₂CH(2-propyl)NH₂	CHOC₂Hj
115	B5	CH	H	CH₃	8	P'lCMjh o _n-X₀-^C(CH^ H	ch₂
116	Bld	CH	H	ch₃	8	CH,CH(2-propyl)NH₂	ch₂

'zi ,1 č·.	ľ^1- č. .	a	R*	R”	*	R^£	G	Fyzikálí dcttä
117	Bld	CH	H	CH₃	8	CH=O	CH₂
118	Bld	CH	H	ch₃	8	CH₂CH₂NH₂	♦	H₂O(1:1)
119	Bld	CH	H	ch₃	8	CH₂CH(2-propyl)NH₂	♦♦♦
120	B3	N	H	CH₃	8	CHjCHiNHi	ch₂	HCl(lf4); H₂O(1:3)
121	Bld	CH	H	ch₃	8	CH=O	·*♦♦
122	Blc	N	H	ch₃	8	CHjCH(2-propy!)NHj	ch₂	HC1(1:4); H₂O(1:1)
123	Bld	CH	H	ch₃	8	CH₂CH₂NH₂	ch₂
124	Blc	CH	H	H	8	CHjCH₂NH₂		HC1(1:3); H₂O(1:2)
125	Blč	CH	H	ch₃	8	CH₂CH₂NH₂	chch₃	H₂O(1:1)
126	Bld	CH	3-OCH₃	H	2	ch₂ch₂ňh₂	ch₂	H₂O(1:2)
127	Blc	CH	4-CH₃	H	2	CH₂CH(2-propyI)NH₂	ch₂	HC1(1:4): H₂O(1:1)
128	Blc	CH	H	H	8	ch₂ch₂nh₂	ch₂	HC1(1:4); H₂O(1:1)
129	Blc	CH	H	H	8	CHjCHjNHj	chch₃ .	H₂O(1:1).
130	Blc	CH	4-CHj	H	2	CH₂CH₂NH₂	ch₂	HC1(1:4); H₂O(1:2)
131	Blc	CH	H	H	4	CH₂CH(2-propyl)NH₂	ch₂	HCI(1:4); H₂O(1:2).
131	BIb	CH	H	ch₃	8	0 H	CHj
132	Blb	CH	H	H	8	H	ch₂
133	B2	CH	H	H	8	H	CHCH₃	HC1(1:2); H₂O(1:2)
134	Blc	CH	H	H	2	ch₂ch₃nh₂	chch₃	H₂O(1:1)
135	B2	CH	4-CHj	H	2	H	ch₂	HC1(1:2)
136	B2	N	H	CHj	8	H	ch₂
137	Bil	CH	H	H	8	CH=O	ch₂

* opozícia čhinolíňu · ** CH₂CH(2-propyl)NH(C=O)OC(CH₃)₃*** CHO(CH₂)₂OC₂Hj

- 4DltTabulka 6

Zl.. č.	Pr 'Č.	*	G	R’	Fyzikálne dá'ťä
46	B5	2	CHj	CH₂CH(2-propyl)NH₂	HC1(1:4);H₂O(1:1)
47	B5	8	ch₂	CH₂CH(2-propyl)NH₂	HC1(1:4);H₂O(1:1)
48	B5	8	-	H
49	B5	8	-	CH₂CH(2-propyl)NH₂	H₂O(1:1)

* pozícia bicyklického.. heterocyklu

Zl č..		*	a	R* ·	G	R^b	R^e	Fyzikálne’ ďžrtcá¹
50	Bla	8	CH	H		H	H
51	B5	8	CH	H		CH₂CH(2-propyl)NH₂	H
52	Bla	8	N	H		H	H	HC1 (1:3)
53	B3	8	N	H		CH(2-propyl)CH₂NH₂	H
54™	B3	8	N ,	H		CH₂CH(2-propyl)NH₂	H	H₂O(1:1)
55	B6b	8	CH	2-Br			H
56	Blc	8	CH	2-Br		CH₂CH(2-propy!)NHj	H	HCI(1:3);H₂O(I:3)
57	B6b	8	CH	2-CH₃		♦ *	H

- Ίθ5~

Zl.' . Q·. . .	Pr.. Q.T ·	*	a	ť	G	R^b	R^c	Fyzikálne'dáte
58	Blc	8	CH	Z-CHj	-	CH₂CH(2-propyl)NH₂	H	HC1(1:4);H₂O(1:1)
59	B6a	2	CH	H	ch₂	**	H
60	Blc	2	CH	H	ch₂	CH₂CH(2-propyl)NH₂	H	HC1(1:4);H₂O(1:1)
61	B6a	2	CH	3-OCH	ch₂	♦♦	H
62	Blc	2	CH	3-OCH	ch₂	CH₂CH(2-propyl)NH₂	H	HC1(1:4);H₂O(1:1)
63	B7	2	CH	3-OH	ch₂	CH₂CH(2-propyl)NH₂	H .	HC1(1:4);H₂O(1:1)
64	Bla	8	N '	3-Cl		H	H
65	B4	8	N	3-Cl		♦*	H
66	Blc	8	N	3-Ci		CH₂CH(2-propyl)NH₂	H	Ηα(1:3);ΗιΟ(1:1)
67	B2	8	N	H		CH₂CH₂NH₂	H	HC1(1:3);H₂O(1:3)
68	Bla	8	N	2-C1		H	H
69 '	B4	8	N	2-C1		*♦	H
70^(,0)	Blc	8	N	2-C1		CH₂CH(2-propyl)NH₂	H	HC1(1:3);H₂O(1:1)
139	Blc	5	N	3-Cl		CH₂CH₂NH₂	CH,	HC1(1:3);H₂O(1:2)
140	Bld	5	N	H		CH₂CH(2-propyl)NH₂	CHj
141	Blc	5	N	2-C1		CH₂CH₂NH₂	ch₃	HC1(1:3);H₂O(1:3)
142	Blc	5	N	2-C1		CH₂CH(2-propyl)NH₂	CH,

• ♦ pozícia bicykĺického hjeteŕócyklu • ♦♦ CH₂CH(2-propyI)NH(C=O)OC(CH₃)j

- joi -

‘Zl. č.	Pr. č.	a	b	R*	R^b	G	R^c	Fyzikálne dáta
74		N	N	H	H	CHj	H
75		N	N	H	H	CHj	CHjCHjNHj	HjO(l:l)
76		0	CH	-	H	CHj	H
77		N	N	CHj	H	CHj	H
78^v .	Blc	N	N	CHj	H	CHj	CHjCHjNHj
79 ;		S	CH	-	H	CHj	H
80	Bla	S	N	-	H	CHj	H	HCI(l:2);HjO(l:l)
81	B2	N	N	H	H	-	CHjCHjNHj	HC1(1:4)
82	Bla	N	N	H	OCHj	CHj	H
83	Blb	S	N	-	H	-	*	HjO(l:l)
⁸⁴	Blc	S	N	-	H	-	CHjCHjNHj	HCl(l:3);HjO(l:l)
85	Blb	N	N	CHj	H	CHj	*
86	Blb	O	N	-	H	-	*
87	Blc	O	N	-	H	-	CHjCHjNHj

* CH₂CH₂NH(C=O)OC(CHj)j

TabuÁa 9

	Pr. č.	R*	Fyzikálne dáta
102 103	Bla B5	H CH₂CH(2-propyl)NH₂	HCI (1:3) HjO(l:l)

Tabúlka^10

G

Rc

zi. -· č.·.	Pr. č.	R^b	R^c	G-R*	Fyzikálne ‘dáta
93		H	H	--CO
101		ch₂ch₂nh₂	H	-oo
94		CH₂CH₂NH(C=O)O ch₂ch₃	H	..CO
95		ch₂ch₂nh₂	H
96	Bla	H	H
97	B2	ch₂ch₂nh₂	H	-XXjH	HC1(1:3);H₂O(1:1)
				O
98	Bla	H	H	-θηΓ/
				O
99	Blc	CH₂CH(2-propyl)NH₂	H	—^CHj’Cy	HC1(1:3);H₂O(1:3)
				o-
108	B5	CH₂CH(2-propyl)NH₂	H

- /!Q<S -

zi Č. ;	Pr.· Č.	R^b	R^c	G-R¹	Fyzikálne’· dätá
					/	A
114		♦	H	—ch₂-		/> //
						^N\ A
143	B6	CH₂CH(2-propyl)NH₂	CHj	—h₂c		o

* CH₂CH(2-propyl)NH(C=O)OC(CH₃)j

Tabu/ka 11

Zl. č.	Pr. č ·	a-al-a2-a3	*	R¹	R^e	R^b	“7 J	Fyzikálne dáta
144	Blc	CH=N-CH=C	8	H	-	CH₂CH(2-propyl)NH₂	2H₂ .	HC1(1:3); H₂O(1:4)
145	Blc	CH=C-N=C	8	H	H	CH₂CH(2-propy))NH₂	ľH₂	HC1(1:3); H₂O(1:2)
146	Blc	CH=C-C=N	8	-	H	CH₂CH(2-propyl)NH₂	ľH₂	HC1(1:3); H₂O(1:2)
147	B2	CH=C-CH=C	8	CHj	Cl	H	:h₂
148	B3	CH=N-CH=C	8	H	-	CH₂CH₂NH₂	ľHOC₂H₃
149	B2	CH=C-CH=N	8	-	H	H	ľH₂	HC1(1:2); H₂O(1:1)
150	Blc	CH=C-CH=C	7	CHj	Cl	CH₂CH₂NH₂	ľH₂	HC1(1:4); HjO(l:2)
151	B3	CH=N-CH=C	8	H	-	CHjCHjNHj	:h_?

Zľi* G._	Pr. ' č.	a-al-a2-a3	*	R*	R^e	R^b	J	íyzikáli. dáta ’
152	B2	CH=N-CH=C	8	H	•	H	ľHj	HC1(1:4); H₃O(1:2)
153	B3	CH=C-CH=N	8	-	H	CHjČHjNH, '	ľHOC,H,

* pozícia bicyklického heterocyklu

Tabuľka 12

Zl. č.	. Pr. · č. .	R‘	R^b	Fyzikálne dáta
154	Blc	H	3-propylamine	HCl(l:3)Ä0(l:l)
155	Blb	H	(Η₃0)₃£'^ζ'^Οχ\|\|^ζ'^Νχ'·^/~^Χχ 0
156	Ble	H
157	B7c	H	(HjQjC fr~HN Q	trans
158	B7c	H
159	B9a	H	0 2-ethylamjpe
160	Blc	H	3-propylmeihylamihe
161	Blc	H		cis;HCl(l:3);H₂O(I:l)
162	Blc	H	N H	HCI(1:4);HjO(1:1)

¹⁶³	B4	H	3-isobutylamine
164	Blc	H	2-ethylmelhyIaminc	HCi(l:2)

- 440-

Ži J č.	·’ Pr. nč.	R’	R”	Fyzikálne dáta
165	Bla	H	h₂n		cran$JI₂O(l:l)
166	B9a	CHj	2-ethyIamíne
167	B9b	H	,x	k	cis
168	B7c	H		n	cis
			H
169	B3	H	h₂n'^^x	o	HCI(l:3);H₂O(L-2)
170	B10	H		H . ^CH,—
			h₂n‘^z^^x
				0
171	B10	H	h₂n'^x^^s	<pi(CH₃)₂ /U CH-	H₂O(1:1)
				0
172	Blc	H			HC1(1:4);H₂P(1:2)
173	B9c	H		HC1(1:3)H₂O(1:2)
174	Blc	H		r~\^ V/Y
				CHj
175	B7c	H	(HjQjC-CS	Q T-HN	cis
176	B12	H		€Χγ-
				CHj

4//Tabuľka 13

zl: č.

177

178

179

180

181

182

183

184

185

Š.·

Blď

Blc

Blb

Blc

Blč

Blc

Bld

2-ethylamine

o (HjQjCL ^X CHj—

H ²

Hj CHj2-ethylamine

2-ethylamine

a.	R..	Fyzikálne 4äá'ta
CH	H	HCi(l:3);H₂O (1:3)
N	H	HCI(1:4);H₂O (1:4)
CH	CH3	H₂O(1:1)
CH	H
CH	H	HCl(l:3);H₂O (1:2)
CH	H	HCl(l:3);H₂O (1:2)
CH	H
CH	H	HC1(1:4);H₂O (1:1)
CH	H	C₂H₂O₄(2:7)

' V :

Tabulka 14: Fyzikálnej.dáta -

Z1. č.	C	H	N	Bod topenia
	Theor.	Exp.	Theor.	Exd.	Theor.	Exp.
1	61.40	60.70	5.85	6.04	16.27	15.54
3	51.08	51.16	6.07	635	14.89	14.17
4	73.92	73.29	6.49	6.52	19.59	1938	206°C
6	73.27	73.12	7,74	7J3	18.99	18.77	135°C
7	73.27	71.85	7.74	7.80	18.99	18.61	188°C
8	,70.40	69.73	7.88	7.40	18.24	17.56	80°C
9							>250°C
10	73.27	72.82	7.74	7.58	18.99	18.63	172°C
11							190°C
13	67.98	66.43	6.97	6.79	17.62	17.02	164°C
15	71.16	70.66	7.68	7.58	17.78	17.81	210°C
19	51.45	51.64	6.97	6.89	16.15	15.96	240°C
22	68.47	68.04	7.45	7.52	20.70	20.55	206°C
23	73.92	71.70	6.49	6.53	19.59	19.92	140°C
24	71.97	69.89	7.05	7.10	20.98	20.07	196°C
89	51.46	53.22	6.94	7.11	15.00.	15.14	24°C
91	70.85	69.82	8.07	8.29	17.71	17.48	180°C
92	72.43	71.51	7.29	7.30	20.27	20.10	176°C
104	72.87	70.26	7.53	7.27	19.61	18.73	88°C
105	72.87	71.37	7.53	7.39	19.61	19.39	135°C
106	65.69	66.19	7.96	7.62	19.86	19.71	.110°C
26	69.02	69.16	7.99	7.68	16.65	16.79	140°C
27	71.57	70.60	7.87	7.80	17.27	17.14	166°C
29	67.86	67.64	8.08	7.79	1532	15.15	100°C
31	70.16	68.97	7.98	7.97	15.84	15.56'	110°C
32	70.16	69.35	7.98	8.34	15.84	14.73	98°C
33	71.79	70.72	6.78	7.17	17.44	16.69	145°C
37							215°C
39							209°C
40	68.80	66.01	6.78	6.60	. 24.42	. 2331	138°C
42	70.40	69.14	7.50	7.50	22.10	21.68	180°C
43	74.36	73.02	6.78	6.65	18.85	18.41	155°C
44	72.26	71.53	7.03	7.26	16.85	16.40	186°C
45	68.80	66.74	6.78	6.64	24.42	23.77.	178°C
100	71.57	71.16	7.87	7.93	17.27	17.44	202°C
107	71.57	69.77	7.87	7.85	17.27	16.40	78°C

- 44 *> -

ŽI. Č'.	C	H	N	Bod topenia
	Theor.	Exp.	Theor.	Exp.	Theor.	Exp.
46							230°C
47							230°C
48	72.59	71.54	7.25	7.13	20.16	19.91	205°C
49	69.30	70.08	8.50	8.37	18.65	18.93	140°C
51	72.19	70.66	8.39	8.43	19.43	18.79	120°C
53	69.25	68.88	8.14	8.28	22.61	22.23
54	66.49	66.30	8.26	7.77	21.71	21.53	144°C
56	46.27	47.19	6.57	6.44	12.45	12.16	>250°C
58							210°C
60							212’C
62	52.51	53.38	7.24	7.63	13.12	12.37	240°C
63	51.76	52.74	7.08	7.32	13.41	12.93	240°C
66	50.43	50.60	6.60	6.58	16.47	16.28	> 250°C
67	47.62	46.73	6.90	6.83	17.67	17.19	230°C
70							238°C
80							210°C
81	48.38	47.77	5.61	5.61
82	67.00	66.51	6.43	6.29	22.32	22.12·
83	61.15	62.11	6.71	6.60	16.46	16.88
84	48.51	48.46	5.62	5.35	16.16	16.03
87	67.00	66.42	6.43	6.55	22.32	21.80
103	68.78	68.77	8.31	8.23	19.25	18.78	88°C
96	58.73	58.59	5.16	5.03	22.83	22.40	144°C
97							210°C
99	53.51	52.63	7.15	7.02	13.87	13.24	200°C
108	70.08	68.99	7.92	8.10	22.00	21.65	160°C
116							203°C
117							218°C
141							225°C
177							>260°C
139							190°C
118							48°C
144							220°C
143	70.55	66.03	8.11	8.14	21.33	18.98
119							145°C
121							185°C
140							172°C
120							210°C

' Ží.č.	C	H	N	Bod topenia
Theor.	Exp.	Theor.	Exp.	Theor.	Exp.
142							98°C
122							245°C
154							90°C
145							190°C
123							194°C
124							150°C
146							240°C
125							74°C
178							160°C
150							>250°C
126							90°C
127							200°C
128							2I0°C
157							185°C
159							140°C
151							212°C
160	73.02	72.95	6.71	6.70	20.27	20.35
129							170°C
130							150°C
131							>250°C
152							230°C
153							169°C
131							120°C
161							206°C
132							160°C
133							210°C
134							81°C
162							210°C
147							>250°C
163							168’C
179							116°C
135	62.16	62.10	6.12	6.06	15.76	15.71
164						*	146°C
136							188°C
165							112°C
166							114°C
149							210°C
180							247°C

r

Zlúč. - č. .--	C	H	N	Bod topenia
	Theor.	Exp.	Theor.	Exp.	Theor.	Exp.
167 181 182 184 169 170 171 172 173 137 175 176 185	47.75	47.58	6.01	6.37	17.72	17.00	167°C 235°C >250°C 180°C 73°C 72°C I78°C . 190°Č 196°C 228°C 168°C 158°C

Príklad Cl : In vitro vyšetrenie aktivity proti Rešpiračnému

I cyncitiálnemu vírusu

116

C Farmakologický príklad

Percento ochrany proti cytopatológii spôsobené vírusmi (antivírusová aktivita alebo ^ICSO) získaná testovanými zlúčeninami a ich cytotoxicita (^ccso) boli obidvoje vyrátané z kriviek dávky - odpovedí. Selektivita antivírusového účinku je predstavovaná indexom selektivity (SI) vyrátaným rozdeleným

CC_so (cytotoxická dávka pre (antivírusová aktivita pre 50 %	50 % buniek).	buniek)	hodnotou	^IC5T>
K určeniu hodnoty IC a CC testovaných zlúčenín * 50 50 ^Λ použité automatizované kolorimetrické stanovenia na	boli bázi

tetrazolia. 96-jamkové mikrotitračné doštičky s plochým spodkom boli naplnené 180 jil médiom Eagle's Basal Médium suplementovaným 5 % FCS (0 % pre FLU) a 20 mM Hepes pufru.'

Nasledovne boli pridané zásobné roztoky (7,8 x finálna testovaná koncentrácia) zlúčenín v 45 ul v tripletu tak, aby sa umožnilo súčasné vyhodnotenie ich účinku na bunky infikované vírusom aj bunky infikované falošne. Päť 5 x riedení bolo uskutočnených priamo v mikrotitračnéj doštičke za použitia robotového systému. Neliečené vírusové kontroly a HeLa bunky slúžiace ako kontroly boli zahrnuté do každého testu. Do dvoch z troch radov bolo v objeme 50 ^ul pridaných 100 TCID_soRespiračného syncytiálneho vírusu. Rovnaký objem média bol pridaný do tretieho radu k zmeraniu cytotoxicity zlúčenín v rovnakých koncentráciách, ako boli koncentrácie použité k nameraniu antivírusovej aktivity. Po dvoch hodinách inkubácie bola do všetkých jamôk pridaná v objeme 50 ul suspenzia (4 x

10^s buniek/ml) HeLa buniek. Kultúry boli inkubované za teploty

37° C v 5 % CO cytotoxicita a špektrofotometricky.

atmosfére. Sedem dní po infekcii bola antivírusová aktivita vyšetrená

Do každej jamky mikrotitračnéj doštičky

117 bolo pridaných 25 ul roztoku MTT (3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)2,5- difenyltetrazolium bromidu). Doštičky boli ďalej inkubované za teploty 37° C po dobu 2 hodín, po ktorých bolo médium odstránené ž každej jamky. Pridaním 100 ul 2-propanolu bolo dosiahnuté solubilizácie formazanových kryštálov. Kompletná disoluzácia formazanových kryštálov bola dosiahnutá po umiestnení doštičiek na trepačku po dobu 10 minút. Nakoniec boli odrátané absorbancie v 8-kanálovom, počítačom riadeným, fotometri (Multiskan MCC, Flow Laboratories) pri 2 vlnových dĺžkach (540 a 690 nm). Absorbancie merané pri 690 nm boli automaticky odrátané od absorbancie pri 540 nm, takže boli eliminované účinky nešpecifickej absorpcie.

Konkrétne hodnoty IC , CC a SI sú uvedené v Tabuľke 15 nižšie.

Tabuľka 15 '

Zl.č.	IC_so (jlM)	CC_so (UM)	SI
42	0,0004	>10,05	>25119
31	0,0008	12,68	15849
56	0,0016	12,71	7943
145	0,00631	25,12	3981
6	0,0126	10,00	794
156	0,01259	'19,95	1585
131	0,0316	19,94	631
53	0,1259	> 9,95	> 79
29·	0,3162	10,12	32
148	1	25	25
97	1,5849	>99,85	> 63

T1'5' te®⁷/

- 118 -

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY jej proliek, N-oxid, adičná soľ, a stereochemicky izomérny forma, kvartérny amin, kovový komplex kde

-a¹⁼a²-a³=a⁴ predstavuje radikál definovaný vzorcom

CH=CH-CH=CHN=CH-CH=CHCH=N-CH=CHCH=CH-N=CHCH=CH-CH=N(a-l)r (a-2);

(a-3);

(a-4); alebo (a-5);

kde každý vodíkový atóm v radikáloch (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) a (a-5) môže byť voliteľne nahradený halogénom, C_i__galkylom, nitro, amino, hydroxy skupinou, C_x__galkyloxy, polyhaloC_i_₆alkylom, karboxylom, aminoC_x_₆alkylom, mono alebo di(C_i_₄alkyl) aminoC^^alkylom, C_x__galkyloxykarbonylom, hydroxyC_i_₆alkylom alebo radikálom definovaným vzorcom aryl kde =Z je =0, =CH.C(=O)-NR^5aR^Sto, =CH_a, =CH-C_x_₆alkyl, =N-OH alebo =N-O-C_x_₆alkyl;

119

Q je radikál definovaný vzorcami iť

7 / /

Ä-Λ d/k.- X— (b-1) (b-2) \/ (b-4) (b-5) (b-6) kde Alk je . C alkendiyl;

Y¹ je bivalentný radikál definovaný vzorcom -NR²- alebo -CH(NR²R⁴)-;

X¹ je NR⁴, S, S(=O), S(=O)₌, O, CH₂, C(=0), C=(CH_a), ‘ CH(OH), CH(CH₃), CH(OCH₃), CH(SCH₃), CH(NR^SaR^5to), CH^-NR⁴ alebo NR⁴-CH ;

X² je priama väzba, CH^, C(=O), NR⁴, Cx_4alkyl-NR⁴, NR⁴-Ci_₄alkyl-NR⁴;

t je 2, 3, 4 alebo 5;

u je 1, 2, 3, 4 alebo 5;

v je 2 alebo 3;

120 a kde každý vodíkový atóm v Alk a karbocykle a heterocykle definované v radikáloch (b-3), (b-4), (b-5), (b-6, (b-7) a (b-8) môžu byt voliteľne nahradené R³; za predpokladu, že R³ je hydroxy alebo, C_x__salkyloxy, potom R³ nemôže nahradiť vodíkový atóm v alfa pozícii relatívne k dusíkovému atómu;

G je priama väzba alebo voliteľne substituovaný C_x__xoalkandiyl voliteľne substituovaný jedným, dvomi alebo tromi substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej hydroxy skupinu, C alkyloxy, arylC alkyloxy, C alkytio, arylkarbonyl, HO(-CH -CH -0) , C alkyloxy(-CH -CH -0) , 2 2 n 1 —6 2 2 n arylC alkyloxy(CH -CH -0) , amino, mono alebo

1 — 6 2 2 ΧΊ di(C alkyl)amino, C alkyloxykarbonylamino a aryl;

1—6 1—6

R¹ je bicyklický heterocyklus vybraný zo skupiny obsahujúcej chinolinyl, chinoxalinyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, pyridopyridyl, naftipyridinyl, lH-imidazo[4,5-b]pyridinyl, 3H-imidazo[4,5-b]pyridinyl, imidazo[1,2-a jpyridinyl, 2,3-dihydro-l,4—dioxino[2,3-b]pyridyl alebo radikál definovaný vzorcom (c-1)

121 a uvedené bicyklické heterocykly môžu byť voliteľne substituované buď v dvoch cykloch jedným, alebo kde je to možné viacej, ako napríklad 2, 3 alebo 4 substituentami zo skupiny obsahujúcej halogén, hydroxy, amino, kyano, karbo skupinu, C alkyl, C alkyloxy, C alkyltio, C alkyloxy-C alkyl, aryl, arylC_x__galkyl, arylC_x__galkylóxy, hydroxyC_x__galkyl, mono alebo di(C_x__galkyl)-amino, mono alebo di(C alkylJaminoC alkyl, polyhaloC alkyl, C_x__galkylkarbonylamino, C_x__galkyl-SO₂-NR^Sc-, aryl-SO_.-NR^Sc, Cx_galkyloxykarbonyl, -C(=o)-NR^s°R^5<a, . HO(-CHa-CH₂-O)_:n-, halo (-CH_.-CH_.-0) , C_xgalkyloxy (-CH_.-CH_.-0) , arylC_x__galkyloxy (-CH_.-CH_.-0) ^-, a mono alebo di(C alkyl)amino(-CH -CH -0)

1—6 22 Ώ každé n je nezávisle 1, 2, 3 alebo 4;

každé m je nezávisle 1 alebo 2;

každé p jé nezávisle 1 alebo 2;

každé R² je pyrolidinyl, substituovaný pomocou N(R⁶) substituentom vodík, formyl, C_x__galkylkarbonyl, Hetkarbonyl, piperidinyl, homopiperidinyl, C₃__vcykloalkyl pomocou N(R⁶)_., alebo C_x__xoalkyl substituovaný a voliteľne druhým, tretím alebo štvrtým vybraným zo skupiny obsahujúcej amino, hydroxy skupinu, C₃_₇cykloalkyl, C_.__salkandiyl, piperidinyl, mono alebo di (C_x__galkyl)amino, C_x__galkyloxykarbonylamino, aryl a aryloxy;

R³ je vodík, hydroxy, C alkyl, C alkyloxy, arylC alkyl 1—6. 1—6 1—6 alebo arylC_x__galkyloxy;

R⁴ je vodík, C_x__galkyl alebo arylC_x__galkyl;

R^5a, R^sfc>, R⁵° ä R^5d sú vodík alebo C_x__galkyl;

alebo R^sa a R^sto, alebo R^sc a R^5,a spolu tvoria bivaletný radikál definovaný vzorcom “(^CH ₂)_s ^-z kde s je 4 alebo 5;

122

R^e je vodík, C_x_₄alkyl, formyl, hydroxyC_x__ealkyl,

C_x__galkylkarbonyl, alebo C_x__galkyloxykarbonyl;

I aryl je fenyl alebo fenyl Substituovaný jedným alebo viacej napríklad dvomi, tromi alebo štyrmi substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej halogén, hydroxy, C_x__galkyl, hydroxyC alkyl, polyhaloC alkyl a C alkyloxy;

Het je pyridyl, pyrimidinyl, pyrizinyl, pyridazinyl.
2. Zlúčenina podľa patentového nároku 1,. kde -a¹=a²-a^:3=a⁴- je radikál definovaný vzorcom (a-1), (a-2) alebo (a-3).
3. Zlúčenina podľa patentového nároku 1 alebo 2, kde Q je radikál definovaný vzorcom (b-5), kde v je 2 a Y¹ je -NR²-.
4. Zlúčenina podľa kéhokoľvek z patentových nárokov 1 až

3, kde R² je C_x__xoalkyl substituovaný pomocou NHR⁶.
5. Zlúčenina podľa akéhokoľvek z patentových nárokov 1 až

4, kde G je priama väzba alebo C_x__xoalkandiyl voliteľne substituovaný dvomi alebo tromi substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej hydroxy skupinu, C_x__galkyloxy, aryic_x_₆alkyloxy, H0(-CH^-CH^-0)^, C_x__galkyloxy(-CH^-CH^-0, arylC_x_₆alkyloxy(-CH^-CH^-0)-.
6. Zlúčenina podľa patentového nároku 1, kde je zlúčenina vybratá zo skupiny obsahujúcej :

(±)”^N“C(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-4-metyl-l-[1-(8-chinolinyl) etyl]-lH-benzimidazol-2-amin monohydrát;

123 (+) -N- [ 1- (2-amino-3-metylbutyl) -4-piperidinyl ]-!-[(2-bromo-

5, 6, 7, 8-tetrahydro-8-chinolinyl)etyl]-lH-benzimidazol-2-amin trihydrochlorid trihydrát;

(+)-N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-pipéridinylJ—1—[(2-etoxyetoxy)(8-chinolinyl-metyl])4-metyl-lH-benzimidazol-2-amin;

(±)-N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinylJ-1-[(2-chloro5, 6, 7, 8-tetrahydro-5-chinoxalinyl)]-lH-benzimidazol-2-amin trihydrochlorid trihydrát;

(+)-N-[l-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-l-[(1-metyl-lHbenzimidazol-4-ylJmetyl]-lH-benzimidazol-2-amin;

(+)-N-[l-(2-amino-3-metylbutylJ-4-piperidinyl]-l-(etoxy-8chinolinylmetyl)-lH-benzimidazol-2-amin;

(+)—N—[1—(2-amino-3-metylbutylJ-4-piperidinyl]-4-metyl-l(5, 6, 7, 8-tetrahydro-5-chinoxalinylJ-lH-benzimidazol-2-amin;

(+)-N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-7-metyl-3-(8-chinolinylmetyl)-3H-imidazo [4,5-b] pyridin -2-amin tetrahydrochlorid trihydrát;

(+ J-N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-7-metyl-3(8-chinolinylmetyl)-3H-imidazo [4,5-b] pyridin -2-amin tetrahydrochlorid monohydrát;

(+ J-N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl] -1(8-chinolinylmetyl)-lH-imidazo [4,5-c] pyridin -‘2-amin trihydrochlorid dihydrát;

N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-4-metyi-l(8-chinolinylmetyl)-lH-benzimidazol-2-amin;

124Ν-[1-(8-chinolinylmetyl)]-H-benzimidazol-2-yl] 1,3 propandiamin trihydrochlorid monohydrát;

(+)-N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-[(etoxyetoxy-)(8-chinolinylmetyl)-lH-benzimidazol-2-amin trihydrochlorid dihydrát;

(+)-N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1(8-chinolinylmetyl)-lH-imidazo- [4,5-b] pyridin-2-amin trihydrochlorid dihydrát;

(+)-N-[1-[(1-aminometyl)-2-metylpropyl]-4-piperidinyl]-ΙΕ 2-etoxyetoxy)-8-chinolinylmetyl)-lH-benzimidazol-2-amin;

(+)“^N_ 11“(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-3-(2-chinolinylmetyl)-3H-imidazo [4,5-b] pyridin -2-amin trihydrochlorid trihydrát;

(+)-N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1-(1-izochiňolinylmetyl)-lH-benzimidazol-2-amin trichlorid trihydrát;

(+)—N—[1—(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-l-(5, 6, 7, 8-tetrahydro5-chinoxylinyl)-lH-benzimidazol-2-amin trihydrochlorid trihydrát;

(±)“N- t i“(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-3(chinolinylmetyl)-3H-imidazo [4,5-b] pyridin -2-amin;

(+)-N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-4-metyl-l(8-chinolinylmetyl)-lH7benzimidazol -2-amin;

(+)-N-[l-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-l-[(2-chloro5, 6, 7, 8-tetrahydro-5-chinoxalinyl)]-4-metyl-lH-benzimidazol-2-amin trihydrochlorid trihydrát;

125( + )-Ν-[1-(2-aminoetyl )-4-piperidinyl)-1-(5, 6, 7, 8-tetrahydro-2,3-dimetyl-5-chinoxalinyl)]-lH-benzimidazol-2-amin trihydrochlorid trihydrát;

(+)“N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[(2-etoxyetoxy)8-chinolinyl-metyl)]-lH-benzimidazol-2-amin;

(+)-N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1-(3-chloro5, 6, 7, 8-tetrahydro-5-chinoxalinyl)-lH-benzimidazol-2-amin trihydrochlorid trihydrát;

(+)-N-[l-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl)-1-(3-chloro5, 6, 7, 8- tetrahydro-5-chinoxalinyl)-lH-benzimidazol-2-amin trihydrochlorid dihydrát;

(+)-N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-[(2-etoxyetoxy)-8chinolinylmetyl]-4-metyl-lH-benzimidazol-2-amin monohydrát;

(+)-N-[1-(2-amino-3~metylbutyl)-4-piperidinylJ-3-(8chinolinylmetyl)-3H-imidazo[4,5-c] pyridin-2-amin trihydrochlorid tetrahydrát;

(+^) -N-[ l-( 2-aminoetyl) -4-piper idinyl ] -3- (8-chinolinylmetyl) -3H-imidazo [4,5-b) pyridin -2-amin (+)-N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidiriyl]-4-metyl-ΙΕ (l-metyl-lH-benzimidazol-4-yl)metyl]-lH-imidazo -2-amin;

(+)-N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1-(2-chloro-5, 6, 7, 8-tetrahydro-5-chinoxalinyl)-4-metyl)-lH-benzimidazol2-amin;

ich preliek, N-oxid, adičná soľ, kvartérny amin, kovový komplex a stereochemická izomerná forma.

126
7. Zlúčenina podľa akéhokoľvek z patentových nárokov 1 až 6 na použitie ako liek.
8. Farmaceutický , preparát obsahujúci farmaceutický prijateľný nosič a ako aktívnu zložku terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny popísanej v akomkoľvek z patentových nárokov 1 až 6.
9. Postup prípravy preparátu podľa patentového nároku 8 charakter i zovaný tým. že farmaceutický prijateľný nosič je dôkladne zmiešaný s terapeuticky účinným množstvom zlúčeniny popísanej v akomkoľvek z patentových nárokov 1 až 6.

(IV) s R¹, G a -a^x=a^a-a³=a*~ definovaných ako v patentovom nároku 1, P je chrániaca skupina a Q_x je definované ako Q podľa patentového nároku 1, ale bez R² alebo R⁶ šubstituentu.
11. Medziprodukt definovaný vzorcom (IX) s R¹, G a -a^x=a²-a³=a⁴- definovaných ako v patentovom nároku 1, (°⁼)Q₃ j^e karbonylový derivát Q, kde uvedené Q je definované podľa patentového nároku 1 za predpokladu, že je bez NR²R⁴ alebo NR² substituentu.

(XXII)

127 s R¹, Q a -a¹=a^:2-a³=a⁴- definovaných ako v patentovom nároku 1, (0=)G₃ je karbonylový derivát G, kde uvedené G je definované podľa patentového nároku 1.
13. Postup prípravy zlúčeniny podľa patentového nároku 1 charakterizovaný reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (Iľa) alebo (ΙΙ-b) s med z i produktom (III.

s R¹, G, Q a -a¹=a²-a³=a⁴- definovaných ako v patentovom nároku 1, a W_x je vhodná odstupujúca, skupina, za prítomnosti vhodnej zásady vo vhodnom reakčne inertnom rozpúšťadle;

128 s R¹, Q a -a¹=a²-a³=a⁴- definovaných ako v patentovom nároku 1, kde H-Q_x je definované ako v patentovom nároku 1, za predpokladu, že R² alebo aspoň jeden R*⁵ substituent je vodík, a P je chrániaca skupina;

c) deprotekciou medziproduktu definovaného vzorcom (IV-a) s R¹, Q a -a^x=a²-a³=a⁴- definovaných ako v patentovom nároku 1, kde H-Qx je definované ako v patentovom nároku 1, za predpokladu, že R² alebo aspoň jeden R⁶ substituent je vodík, Qia(CH=CH) je definované ako Q_x za predpokladu, že Q_xobsahuje nenasýtenú väzbu, a P je chrániaca skupina;

(V)

129 s R¹, Q a -a¹=a²-a³=a⁴- definovaných ako v patentovom nároku 1, kde H_aN-Q_a je definované ako Q v patentovom nároku 1 za predpokladu, že obidva R® substituenty sú vodík, alebo R² a R⁴sú obidva vodík;

s R¹, Q a -a^x=a²-a³=a⁴- definovaných,ako v patentovom nároku 1, kde H₂N-Q₂ je definované ako Q v patentovom nároku 1 za predpokladu, že obidva R⁶ substituenty sú vodík, alebo R² a R® sú obidva vodík a P je chrániaca skupina;

f) deprotekciou medziproduktu definovaného vzorcom (VII) alebo

130 s R^T, G a -a¹⁼a²-a³=a⁴- definovaných ako v patentovom nároku 1, kde H-Qx(OH) je definované ako Q v patentovom nároku 1, za predpokladu, že R² alebo aspoň jeden R^e substituent je vodík a za predpokladu, že Q obsahuje hydroxy skupinu, H-Qx(OH) je definované ako Q v patentovom nároku 1 za predpokladu, že obidva R⁶ substituenty alebo R² a R⁴ sú obidva vodík a za predpokladu, že Q obsahuje hydroxy skupinu, a P je chrániaca skupina;

g) amináciou medziproduktu definovaného vzorcom (IX) s R¹, G a -a¹=a²-a³=a⁴- definovaných ako v patentovom nároku 1, kde H₂N-Q₃H je definované ako Q v patentovom nároku 1, za predpokladu, že obidva R® substituenty sú vodík alebo R² a R⁴sú qbidva vodík, a kde uhlík priliehajúci k dusíku nesúci R⁶, alebo R² a R⁴ substituenty obsahuje aspoň jeden vodík, za prítomnosti vhodného aminačného činidla;

(X) (I-a-1-3) s R¹, G a -a¹=a²-a³=a⁴- definovaných ako v patentovom nároku 1, kde H^N-CH^-Q^ je definované ako Q v patentovom nároku 1, za predpokladu, že Q obsahuje -CH^-NH^ skupinu, za prítomnosti vhodnej redukujúcej látky; '

131

i) redukciou medziproduktu definovaného vzorcom (X-a) \ N

N ctf amoniak/C_x_₆alkyl (X-a) (I-a-1-3-1)

G a -a¹=a²-a³=a⁴“ definovaných ako v patentovom nároku 1, kde H₂N-CH₌-Q₄ je definované ako Q v patentovom nároku 1, za predpokladu, že Q obsahuje -CH₂-NH₂ skupinu a R¹ je definovaný ako R¹ v patentovom nároku 1 za predpokladu, že obsahuje aspoň jeden substituent za prítomnosti vhodnej redukujúcej látky a vhodného rozpúšťadla;

j) amináciou medziproduktu definovaného vzorcom (IX)

132 s R¹, G a -a¹=a²-a³=a⁴- definovaných ako v patentovom nároku 1, kde H₂N-CH₂-CHOH-CH₂-Q₄ je definované ako Q v patentovom nároku 1, za predpokladu, že Q obsahuje CH₂-CHOH-CH₂-NH₂ skupinu, za prítomnosti vhodnej aminačnej látky;

k) reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (XII) amoniakom kyselinou formiovou, formamidom a (xii) ( Ί {V O)

U (I-b) s R¹, G a -a^:L=a²-a³=a⁴- definovaných ako v patentovom nároku 1, kde H-C(=O)-Q_x je definované ako Q v patentovom nároku 1 za predpokladu, že R² alebo aspoň jedená R⁶ substituent je formyl;

1) amináciou medziproduktu definovaného vzorcom (XIII) reakciou s medziproduktom definovaným vzorcom (XIVj (XIII) (XIV) aspoň jeden vodíkový atóm, za prítomnosti vhodného redukujúceho činidla;

s R¹, G a -a¹=a²-a³=a⁴- definovaných ako v patentovom nároku 1, kde R^2ä-NH-HQ_s je definované ako Q v patentovom nároku 1, za predpokladu, že R² nie je vodík a je reprezentovaný R^2a, R⁴ je vodík, a kďe uhlík priliehajúci k dusíkovému uhlíku nesie tiež

133

m) redukciou medziproduktu definovaného vzorcom (XV) s R¹, G a -a¹=a²-a³=a⁴- definovaných ako v patentovom nároku 1, kde (R⁶) aN-[ (Ci_s>alkyl )CH2OH]-NH-HQ5 je definované ako Q v patentovom nároku 1, za predpokladu, že R² nie je vodík a predstavovaný Ci__x._oalkylom substituovaným ^N(^R ₆)₂ ^a hydroxy skupinou, a kde uhlíkový atóm nesúci hydroxy skupinu nesie tiež dva vodíkové atómy, a za predpokladu, že R⁴ je vodík, a uhlíkový atóm priliehajúci k dusíkovému uhlíku nesúci R² a R⁴substituenty nesie tiež aspoň jeden vodíkový atóm, s vhodnou redukujúcou látkou;

n) deprotekciou medziproduktu definovaného vzorcom (XVI), (XVI-a) alebo (XVI-b)

134 s G . a -a^x=a³-a³=a⁴- definovaných ako v patentovom nároku 1, kde H-Qx je definované ako Q v patentovom nároku 1, za predpokladu, že R³ alebo aspoň jeden R⁶ substituent je vodík a R^x“-(A-O-H)^, R^1Ä-(A-O-H)a a R^la-(A-O-H) sú definované ako R¹ v patentovom nároku za predpokladu, že R¹ je substituovaný hydroxy skupinou, hydroxyC^^alkylom, alebo HO(-CH₂-CH₂-O)^~, kde W je celé číslo od 1 do 4 a P alebo P je vhodná chrániaca skupina, s vhodnou kyselinou;

135

o) amináciou medziproduktu definovaného vzorcom (XVII)

--->

(XVIII) s R¹, G a -a^x=a²-a³=a⁴-, Alk, X¹, R² a R⁴ definovaných ako v patentovom nároku 1 za prítomnosti vhodnej aminačnej látky;

p) amináciou medziproduktu definovaného vzorcom (XIX) s R¹, G a -a^x=a²-a³=a⁴-, Alk, X³·, R² ä R⁴ definovaných ako v patentovom nároku 1, kde QgN-CH;2-Ci_3alkyl-NR⁴ je definované ako Q v patentovom nároku 1 za predpokladu, že v definícii Q X_, je C2_₄alkyl-NR⁴, za prítomnosti vhodnej aminačnej látky;

136 s R^x, Q a -a^x=a²-a³=a⁴-, Alk, X¹, R² a R⁴ definovaných ako v patentovom nároku 1, kde HO-G^ je definované ako G v patentovom nároku 1 za predpokladu, že G je substituované hydroxy skupinou alebo skupinou HO-(CH^CH^O-)^;

r) redukciou medziproduktu definovaného vzorcom (XXII) s R¹, Q a v patentovom nároku 1 patentovom nároku hydroxy skupinou a nesie tiež aspoň redukujúcej látky;

-a^x=a²-a³=a⁴ , Alk, X¹, R², kde H-G -OH

1 za predpokladu, uhlíkový atóm jeden vodík,

R⁴ definovaných ako definované ako G v G je substituované nesúci hydroxy substituent za prítomnosti vhodnej a je že a pokiaľ je požadované, konverziou zlúčeniny definovanej vzorcom (I) na ďaľšie transformácie známe v obore, a ďalej, pokiaľ je to požadované, konverziou zlúčenín definovaných vzorcom (I) na terapeuticky aktívnu netoxickú kyselú adičnú soľ reakciou s kyselinou, alebo na terapeuticky aktívnu netoxickú bázickú adičnú soľ reakciou zo zásadou, alebo na druhú stranu konverziou kyselej adičnej soli na voľnú bázu reakciou zo zásadou, alebo konverziou bázickej adičnej soli na voľnú kyselinu reakciou s kyselinou, a pokiaľ je to požadované, prípravou ich stereochemicky izomerných foriem, kovových komplexov, kvartérnych aminov, alebo N-oxidov.

137
14. Produkt obsahujúci (a) zlúčeninu definovanú v patentovom nároku 1, a (b) ďal’šiu antivírusovú zlúčeninu, ako kombinovaný preparát pre súbežné, separátne alebo sekvenčné použitie v liečbe alebo v prevencii vírusových infekcií.
15. Farmaceutický preparát obsahujúci farmaceutický prijateľný nosič a ako aktívnu zložku (a) zlúčeninu definovanú v patentovom nároku 1, a (b) ďaľšiu antivírusovú zlúčeninu.