KR100731273B1 - 호흡기 신시티움 바이러스 복제 억제제 - Google Patents

호흡기 신시티움 바이러스 복제 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR100731273B1
KR100731273B1 KR1020017015284A KR20017015284A KR100731273B1 KR 100731273 B1 KR100731273 B1 KR 100731273B1 KR 1020017015284 A KR1020017015284 A KR 1020017015284A KR 20017015284 A KR20017015284 A KR 20017015284A KR 100731273 B1 KR100731273 B1 KR 100731273B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
alkyl
piperidinyl
hydrogen
amino
Prior art date
Application number
KR1020017015284A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20020000815A (ko
Inventor
프란스 에두아르드 얀센
얀 페르난드 아르만드 라크람페
제로메 에밀레 조지 구일레몬트
마르크 가스톤 베네트
코엔라이드 요세프 로데위지크 마르 셀 안드리에스
Original Assignee
얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 얀센 파마슈티카 엔.브이. filed Critical 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Publication of KR20020000815A publication Critical patent/KR20020000815A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100731273B1 publication Critical patent/KR100731273B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

본 발명은 호흡기 신시티움 바이러스 복제 억제제로서 하기 화학식(I)의 화합물, 그의 프로드럭, N-옥사이드, 부가 염, 4급 아민, 금속 복합체 및 입체화학적 이성체 형태; 그들의 제제, 그들을 포함하는 조성물 및 약제로서의 용도에 관한 것이다:
Figure 112001031255483-pct00168
상기 식에서,
-a1=a2-a3=a4-는 하기 화학식의 2가 라디칼 -CH=CH-CH=CH-;-N=CH-CH=CH-;-CH=N-CH=CH-; -CH=CH-N=CH-; -CH=CH-CH=N-; 각 수소 원자는 임의로 치환될 수 있고; Q는 하기 화학식의 라디칼을 나타내며;
Figure 112001031255483-pct00169
Figure 112001031255483-pct00170
여기에서, Alk은 C1-6알칸디일이고; Y1은 화학식 -NR2- 또는 -CH(NR2 R4)-의 2가 라디칼이며; X1은 NR4, S, S(=O), S(=O)2, O, CH2, C(=O), C(=CH2), CH(OH), CH(CH3), CH(OCH3), CH(SCH3), CH(NR5aR5b), CH 2-NR4 또는 NR4-CH2이고; X2는 직접 결합, CH2, C(=O), NR4, C1-4알킬-NR4, NR4-C1-4 알킬이며; t는 2, 3, 4 또는 5이고; u는 1, 2, 3, 4 또는 5이며; v는 2 또는 3이고; 여기에서, Alk 및 라디칼 (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7) 및 (b-8)에서 각 수소 원자는 임의로 R3에 의해 임의로 대체될 수 있으며; 단 R3가 하이드록시 또는 C1-6알킬옥시인 경우, R3는 질소 원자에 대한 α위치에서 수소원자를 대체할 수 없고; G는 직접 결합 또는 치환된 C1-10알칸디일이며; R1은 임의로 치환된 바이사이클릭 헤테로사이클이고; R2는 수소, 포르밀, C1-6알킬카보닐, Het카보닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, N(R6)2 로 치환되고 임의로 또다른 치환체로 치환된 C3-7사이클로알킬 또는 C1-10알킬이며; R3 는 수소, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아릴C1-6알킬 또는 아릴C1-6 알킬옥시이고; R4는 수소, C1-6알킬, 아릴C1-6알킬이며; R5a, R5b, R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나; R5a 및 R5b, 또는 R5c 및 R5d는 함께 화학식 -(CH2)s-(여기에서, s는 4 또는 5이다)의 2가 라디칼을 형성하고; R6는 수소, C1-4알킬, 포르밀, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬카보닐 또는 C1-6알킬옥시카보닐이며; 아릴은 임의로 치환된 페닐이고; Het는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐이다.

Description

호흡기 신시티움 바이러스 복제 억제제{Respiratory syncytial virus replication inhibitors}
본 발명은 항바이러스 활성을 갖는 벤즈이미다졸 및 이미다조피리딘에 관한 것이다. 특히, 이들은 호흡기 신시티움 바이러스의 복제에 억제 활성을 갖는다. 본 발명은 또한 그들의 제조 및 그들을 함유하는 조성물 및 약제로서 그들의 용도에 관한 것이다.
인간 RSV 또는 호흡기 신시티움 바이러스는 소 RSV 바이러스와 함께 파라믹소비리데(Paramyxoviridae)과, 뉴모비리데(pneumoviridae) 아과(subfamily)의 구성원인 거대 RNA 바이러스이다. 인간 RSV는 전세계의 모든 연령층의 호흡기관 질병의 스펙트럼에 관련이 있다. 이는 유아기 및 어린이 시절동안 하부 호흡기관 병의 주요 원인이다. 모든 유아의 절반 이상이 한 살에는 RSV를 만나고, 두살에는 거의 모두가 RSV를 마주친다. 어린이에서 감염은 수년동안 지속되는 폐 손상을 일으킬 수 있고, 나중에는 만성 폐 질병(만성 숨헐떡, 천식)에 기여할 수 있다. 좀더 나이가 든 어린이 및 성인은 종종 RSV 감염시 (악질의) 흔한 감기를 앓을 수 있다. 노년에는, 감수성이 다시 증가하고, RSV는 다수의 폐렴 발발에 관련되어 죽어야 하는 심각한 운명을 가져온다.
주어진 하부그룹으로부터 바이러스의 감염은 다음의 겨울철에, 같은 하부그룹으로 분리된 RSV의 계속적 감염을 보호하지 못한다. 오직 하부형태 A 및 B의 존재에도 불구하고, 이와같이 RSV의 재감염이 일반적이다.
오늘날, 오직 세개의 약제가 RSV 감염에 대해 사용하기 위하여 인가되었다. 뉴클레오시드 유사체인 리바비린은 입원한 어린이에 있어서 심각한 RSV 감염에 대해 에어로졸 치료를 제공한다. 에어로졸 투여 경로, 독성(최기형성(teratogenicity)의 위험), 비용 및 고가변성 효율이 그의 사용을 제한한다. 다른 두 약제, RespiGamＲ 및 팔리비주마브(palivizumab), 폴리클로날 및 모노클로날 항체 면역자극제가 예방적 방법으로 사용되려고 한다.
안전하고 효과적인 RSV 백신을 개발하려는 다른 시도는 지금까지 모두 실패했다. 불활성화된 백신은 질병을 보호하는데에 실패했고, 사실 일부 경우에는 추후 감염동안 질병을 증진시켰다. 생명을 감쇄시킨 백신이 제한된 성공과 함 께 시도되어 왔다. 분명히, RSV 복제에 적대하여 효율적이고 비독성이며 투여하기에 쉬운 약제에 대한 필요가 있다.
EP-A-0,005,138, EP-A-0,099,139, EP-A-0,145,037, EP-A-0,144,101, EP-A-0,151,826, EP-A-0,151,824, EP-A-0,232,937, EP-A-0,295,742, EP 0,297,661, EP-A-0,307,014, WO 92 01697에는 항히스타민제, 항알레르기제 또는 세로토닌 길항제로서 벤즈이미다졸 및 이미다조피리딘 치환된 피페리딘 및 피페라진 유도체가 기술되어 있다.
본 발명은 화학식(I)의 화합물, 그의 프로드럭, N-옥사이드, 부가염, 4급 아민, 금속 복합체 및 입체화학적 이성체 형태에 관한 것이다:
Figure 112001031255483-pct00001
상기 식에서,
-a1=a2-a3=a4-는 하기 화학식의 2가 라디칼
-CH=CH-CH=CH- (a-1);
-N=CH-CH=CH- (a-2);
-CH=N-CH=CH- (a-3);
-CH=CH-N=CH- (a-4); 또는
-CH=CH-CH=N- (a-5);
(여기에서, 라디칼 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) 및 (a-5)중의 각 수소 원자는 할로, C1-6알킬, 니트로, 아미노, 하이드록시, C1-6알킬옥시, 폴리할로C1-6 알킬, 카복실, 아미노C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-6알킬, C1-6 알킬옥시카보닐, 하이드록시C1-6알킬, 또는 하기 화학식의 라디칼
Figure 112001031255483-pct00171
에 의해 임의로 대체될 수 있다(여기에서, =Z는 =O, =CH-C(=O)- NR5aR5b, =CH2, =CH-C1-6알킬, =N-OH 또는 =N-O-C1-6알킬이다))을 나타내고;
Q는 하기 화학식의 라디칼을 나타내며;
Figure 112001031255483-pct00003
Figure 112001031255483-pct00004
여기에서,
Alk는 C1-6알칸디일이고;
Y1은 화학식 -NR2- 또는 -CH(NR2R4)-의 2가 라디칼이며;
X1은 NR4, S, S(=O), S(=O)2, O, CH2, C(=O), C(=CH2), CH(OH), CH(CH3), CH(OCH3), CH(SCH3), CH(NR5aR5b), CH2-NR4 또는 NR4-CH2이고;
X2는 직접 결합, CH2, C(=O), NR4, C1-4알킬-NR4, NR4-C1-4알킬이며;
t는 2, 3, 4 또는 5이고;
u는 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
v는 2 또는 3이고;
여기에서,
Alk 및 라디칼 (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7) 및 (b-8)에서 정의된 카보사이클 및 헤테로사이클중의 각 수소 원자는 R3에 의해 임의로 대체될 수 있으며; 단 R3가 하이드록시 또는 C1-6알킬옥시인 경우, R3는 질소 원자에 대한 α위치에서 수소원자를 대체할 수 없고;
G는 직접 결합 또는 하이드록시, C1-6알킬옥시, 아릴C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 아릴C1-6알킬티오, 아릴카보닐, HO(-CH2-CH2-O)n-, C1-6 알킬옥시-(CH2-CH2-O)n- , 아릴C1-6알콕시(-CH2-CH2-O)n-, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6 알킬)알킬아미노, C1-6알킬옥시카보닐아미노 및 아릴로부터 선택된 하나, 두개 또는 세개의 치환체에 의해 치환된 C1-10알칸디일이며;
R1은 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 피리도피리딜, 나프티리디닐, 1H-이미다졸[4,5-b]피리디닐, 3H-이미다졸[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-b]피리딜 또는 하기 식
Figure 112001031255483-pct00005
으로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클이고; 상기 바이사이클릭 헤테로사이클은 두개의 사이클중 어느 것에서 할로, 하이드록시, 아미노, 시아노, 카복시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, C1-6알킬옥시C 1-6알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬, 아릴C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬-SO2-NR5c-, 아릴-SO2-NR5c-, C1-6알킬옥시카보닐, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, 할로(-CH2-CH2-O)n-, C1-6알킬옥시(-CH2-CH2 -O)n-, 아릴C1-6알킬옥시(-CH2-CH2-O)n- 및 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노(-CH2-CH2-O)n-로부터 선택된 1개 또는 가능한 경우 그이상, 예를들어 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
각 n은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
각 m은 독립적으로 1 또는 2이며;
각 p는 독립적으로 1 또는 2이고;
각 R2는 독립적으로 수소, 포르밀, C1-6알킬카보닐, Het카보닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, N(R6)2로 치환된 C3-7사이클로알킬, 또는 N(R6)2로 치환되고 아미노, 하이드록시, C3-7사이클로알킬, C2-5알칸디일, 피페리디닐, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬옥시카보닐아미노, 아릴 및 아릴옥시로부터 선택된 제2, 제3 또는 제4의 치환체로 임의로 치환된 C1-10알킬이며;
R3는 수소, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아릴C1-6알킬 또는 아릴C1-6알킬옥시이고;
R4는 수소, C1-6알킬, 아릴C1-6알킬이며;
R5a, R5b, R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나;
R5a 및 R5b, 또는 R5c 및 R5d는 함께 화학식 -(CH2) s-(여기에서, s는 4 또는 5이다)의 2가 라디칼을 형성하고;
R6는 수소, C1-4알킬, 포르밀, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬카보닐 또는 C1-6알킬옥시카보닐이며;
아릴은 페닐 또는 할로, 하이드록시, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, 및 C1-6알킬옥시로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 치환된 페닐이고;
Het는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐이다.
본 명세서를 통해 사용된 용어 프로드럭은 약리학적으로 허용되는 유도체, 예를 들어 에스테르 및 아미드를 의미하고, 유도체의 생성된 생물학적 변형 생성물은 화학식(I)의 화합물에서 정의된 활성 약물이다. 일반적으로 프로드럭을 기술한 Goodman 및 Gilmandml 참조문헌(The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 8th ed. McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p.13-15)이 본 명세서에 참조로 인용된다.
본 명세서에서 사용된 바, 그룹 또는 그룹의 부분으로서 C1-3알킬은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸등을 정의하고; C1-4알킬은 C1-3알킬에 대해 정의된 바와 같은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 라디칼 및 부틸등을 정의하며, 그룹 또는 그룹의 부분으로서 C2-4알킬은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸등을 정의하고; 그룹 또는 그룹의 부분으로서 C1-6알킬은 C1-4알킬에 대해 정의된 그룹 및 펜틸, 헥실, 2-메틸부틸등과 같은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 라디칼을 정의하며; 그룹 또는 그룹의 부분으로서 C1-9알킬은 C1-6알킬에 대해 정의된 그룹 및 헵틸, 옥틸, 노닐, 2-메틸헥실, 2-메틸헵틸등과 같은 1 내지 9개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 라디칼을 정의하고; 그룹 또는 그룹의 부분으로서 C1-10알킬은 C1-9알킬에 대해 정의된 그룹 및 데실, 2-메틸노닐등과 같은 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 라디칼을 정의한다. C3-7사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸에 대한 총칭이고; C2-5 알칸디일은 2 내지 5개의 탄소원자를 갖는 2가의 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 1,2-프로판디일, 2,3-부탄디일, 1,5-펜탄디일등을 정의한다. C2-5알칸디일은 R2의 정의에서 제공된 바와 같이 C1-10 알킬에서 치환되고, 이는 탄소원자상에서 치환되어 스피로 부위를 형성하는 것을 의미하고; C1-4알칸디일은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 2가의 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일등을 정의하며; C1-6알칸디일은 C1-4알칸디일 및 5 내지 6개의 탄소원자를 갖는 그의 고급 동족체, 예를 들어 1,5--펜탄디일, 1,6-헥산디일등을 포함하고; C1-10알칸디일은 C1-6알칸디일 및 7 내지 10개의 탄소원자를 갖는 그의 고급 동족체, 예를 들어 1,7-헵탄디일, 1,8-옥탄디일, 1,9-노난디일, 1,10-데칸디일등을 포함한다.
앞서 본 명세서에서 사용된 바, 용어 (=O)는 탄소원자에 부착될 때, 카보닐 부위 및 황 원자에 부착될 때 설폭사이드 부위 및 상기 용어의 두 개가 황 원자에 부착될 때, 설포닐 부위를 형성한다. 용어 (=N-OH)는 탄소원자에 부착될 때 하이드록실이민 부위를 형성한다.
용어 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도에 대한 총칭이다. 상기 및 이하에서 사용된 바, 그룹 또는 그룹의 부분으로서 폴리할로C1-6알킬은 모노- 또는 폴리할로치환된 C1-6알킬, 특히 하나이상의 플루오로 원자를 갖는 메틸, 예를 들어 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로서 정의된다. 하나를 초과하는 할로겐 원자가 폴리할로C1-4알킬의 정의내에서 알킬 그룹에 결합될 때, 이들은 동일하거나 상이하다.
상기 기재된 바와 같이, R1은 임의로 치환될 수 있는 바이사이클릭 헤테로사이클을 정의한다. 치환체들은 두개의 환상에서 분리될 수 있거나 하나 및 동일한 환에 결합할 수 있다.
어느 변수(예를 들어 아릴, R2, R3, R4, R5a, R5b등)가 어느 구성물에서 1회 초과로 일어날 때, 각 정의는 독립적이다.
화학식(I)의 화합물의 일부 및 그의 프로드럭, N-옥사이드, 부가염, 4급 아민, 금속 복합체 및 입체화학적 이성체 형태는 하나이상의 키랄리티 중심을 함유할 수 있어, 입체화학적 이성체 형태로 존재할 수 있다.
상기에서 사용된 바 용어 "입체화학적 이성체 형태"는 화학식(I)의 화합물, 및 그의 프로드럭, N-옥사이드, 부가염, 4급아민, 금속 복합체 또는 생리학적으로 기능적 유도체가 소유할 수 있는 모든 가능한 입체이성체 형태를 정의한다. 달리 언급되거나 나타내지지 않는다면, 화합물의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체화학적 이성체 형태의 혼합물을 나타내고, 상기 혼합물은 기초 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및 에난티오머 및 실질적으로 유리된 즉, 다른 이성체가 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만 및 가장 바람직하게는 1% 미만인 화학식(I) 및 그의 프로드럭, n-옥사이드, 염, 용매화물 또는 4급 아민의 개개 이성체 형태의 각각을 함유한다. 화학식(I)의 화합물의 입체화학적 이성체 형태는 명백히 본 발명의 범위내에 포함된다. 이하에서 사용되는 바와 같이, 용어 R 또는 S는 본 분야에 숙련된자에게는 잘 알려진 것이다.
치료적 사용을 위해, 화학식(I)의 화합물의 염은 카운터이온이 약제학적으로 허용되는 염이다. 그러나, 비-약제학적으로 허용되는 산 및 염기의 염도 또한 예를 들어 약제학적으로 허용되는 화합물의 제조 및 정제에서 용도를 찾을 수 있다. 약제학적으로 허용되든, 아니든 모든 염은 본 발명의 범위에 포함된다.
상기 언급된 약제학적으로 허용되는 산 및 염기 부가염은 화학식(I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성의 산 및 염기 부가염 형태를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 염기 형태를 이러한 적절한 산으로 처리하여 손쉽게 수득될 수 있다. 적절한 산은 예를 들어 무기산, 예를 들어 할로겐화 수소산, 예를 들어 염산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 및 유사산; 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디오산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산(즉, 하이드록시부탄디오산), 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 및 유사산을 포함한다.
역으로, 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리하여 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
산성 프로톤을 함유하는 화학식(I)의 화합물은 또한 적절한 유기 및 무기산으로 처리하여 그들의 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를 들어 암모늄염, 알칼리 및 알칼리토금속 염, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘염등, 유기 염기와의 염, 예를 들어 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민염, 및 아미노산, 예를 들어 아르기닌, 라이신등과의 염을 포함한다.
상기에서 사용된 용어 부가염은 또한 화학식(I)의 화합물 및 그의 염이 형성할 수 있는 용매화물을 포함한다. 이러한 용매화물은 예를 들어 수화물, 알콜레이트등이다.
상기에서 사용된 바 용어 "4급 아민"은 화학식(I)의 화합물이 화학식(I)의 화합물의 염기성 질소와 적절한 4급화제, 예를 들어 임의로 치환된 알킬할라이드, 아릴할라이드 또는 아릴알킬할라이드, 예를 들어 메틸요오다이드 또는 벤질요오다이드사이의 반응에 의해 형성할 수 있는 4급 암모늄 염을 정의한다. 양호한 이탈 그룹을 갖는 다른 반응물, 예를 들어 알킬 트리플루오로메탄설포네이트, 알킬 메탄 설포네이트, 및 알킬 p-톨루엔설포네이트가 또한 사용될 수 있다. 4급 아민은 양전하의 질소를 갖는다. 약제학적으로 허용되는 카운터이온은 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로아세테이트 및 아세테이트를 포함한다. 선택되는 카운터이온은 이온 교환 수지를 사용하여 도입될 수 있다.
화학식(I)의 화합물이 금속 결합, 킬레이팅, 복합화 성질을 가질 수 있어, 금속 복합체 또는 금속 킬레이트로서 존재할 수 있다는 것이 인지될 것이다. 화학식(I)의 화합물의 이러한 금속화 유도체는 본 발명의 범위에 포함된다.
화학식(I)의 화합물의 일부는 또한 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태는 상기 화학식에서 명백히 나타내지 않았지만 본 발명의 범위에 포함된다.
특별한 그룹의 화합물은 하나이상의 하기 제한이 적용되는 화학식(I)의 화합물이다:
-Q는 화학식 (b-1), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7) 또는 (b-8)의 라디칼이다;
-X2는 직접 결합, CH2 또는 C(=O)이다;
-R1은 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 피리도피리딜, 나프티리디닐, 1H-이미다졸[4,5-b]피리디닐, 3H-이미다졸[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐 또는 하기 식
Figure 112001031255483-pct00006
으로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클이고; 상기 바이사이클릭 헤테로사이클은 두개의 사이클중 어느 것에서 할로, 하이드록시, 아미노, 시아노, 카복시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, C1-6알킬옥시C 1-6알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬, 아릴C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬-SO2-NR5c-, 아릴-SO2-NR5c-, C1-6알킬옥시카보닐, -C(=O)-NR5c R5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, 할로(-CH2-CH2-O)n-, C1-6알킬옥시(-CH2-CH2-O) n-, 아릴C1-6알킬옥시(-CH2-CH2-O)n- 및 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노(-CH2-CH2-O)n-로부터 선택된 1개 또는 가능한 경우 그이상, 예를들어 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
각 n은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
각 m은 독립적으로 1 또는 2이며;
각 p는 독립적으로 1 또는 2이다;
-각 R2는 독립적으로 수소, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, NHR6로 치환된 C3-7사이클로알킬, 또는 NHR6로 치환되고, 아미노, 하이드록시, C3-7사이클로알킬, C2-5알칸디일, 피페리디닐, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬옥시카보닐아미노, 아릴 및 아릴옥시로부터 선택된 제2, 제3 또는 제4 치환체로 임의로 치환된 C1-10알킬이다;
-R3는 수소, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 아릴C1-6알킬이다;
-R6는 수소, C1-4알킬, 포르밀, C1-6알킬카보닐 또는 C1-6알킬옥시카보닐이다.
또한, 흥미로운 그룹의 화합물은 -a1=a2-a3=a4-이 화학식 (a-1), (a-2) 또는 (a-3)의 라디칼인 화합물이다.
또한 또다른 흥미로운 그룹의 화합물은 Q가 화학식(b-5)(여기에서, v는 2이고, Y1는 -NR2-이다)의 라디칼인 화합물이다.
또한 흥미로운 그룹은 R2가 NHR6로 치환된 C1-10알킬인 화합물이다.
다른 흥미로운 그룹은 G가 직접 결합 또는 하이드록시, C1-6알킬옥시, 아릴C1-6알킬옥시, HO(-CH2-CH2-O)n-, C1-6알킬옥시(-CH2 -CH2-O)n- 또는 아릴C1-6알킬옥시(-CH2-CH2-O)n-으로부터 선택된 하나, 두개 또는 세개의 치환체들에 의해 치환된 C1-10 알칸 디일인 화합물이다.
바람직한 화합물은
(±)-N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐]-4-메틸-1-[1-(8-퀴놀리닐)에틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 모노하이드레이트;
(±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-1-(2-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1H-벤즈이미다졸-2-아민 트리하이드로클로라이드 트리하이드레이트;
(±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-1-[(2-에톡시에톡시)-8-퀴놀리닐-메틸]-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민;
(±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-1-(2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-5-퀴녹살리닐)-1H-벤즈이미다졸-2-아민 트리하이드로클로라이드 트리하이드레이트;
(±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-1-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민;
(±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-1-(에톡시-8-퀴놀리닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민;
(±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-4-메틸-1-(5,6,7,8-테트라하이드로-5-퀴녹살리닐)-1H-벤즈이미다졸-2-아민;
(±)-N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐]-7-메틸-3-(8-퀴놀리닐메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2- 아민 테트라하이드로클로라이드 트리하이드레이트;
(±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-7-메틸-3-(8-퀴놀리닐메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민 테트라하이드로클로라이드 모노하이드레이트;
(±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-1-(8-퀴놀리닐메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-아민 트리하이드로클로라이드 디하이드레이트;
N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐]-4-메틸-1-(8-퀴놀리닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민;
N-[1-(8-퀴놀리닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1,3-프로판디아민 트리하이드로클로라이드 모노하이드레이트;
(±)-N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐]-1-[(2-에톡시에톡시)-8-퀴놀리닐메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 트리하이드로클로라이드 디하이드레이트;
(±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-1-(8-퀴놀리닐메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민 트리하이드로클로라이드 디하이드레이트;
(±)-N-[1-[1-(아미노메틸)-2-메틸프로필]-4-피페리디닐]-1-[(2-에톡시에톡시)-8-퀴놀리닐메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민;
(±)-N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐]-3-[(2-퀴놀리닐메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민 트리하이드로클로라이드 트리하이드레이트;
(±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-1-(1-이소퀴놀리닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민 트리하이드로클로라이드 트리하이드레이트;
N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐]-1-(5,6,7,8-테트라하이드로-5-퀴녹살리닐)-1H-벤즈이미다졸-2-아민 트리하이드로클로라이드 트리하이드레이트;
그의 프로드럭, N- 옥사이드, 부가염, 4급 아민, 금속 복합체 및 입체화학적 이성체 형태이다.
가장 바람직한 화합물은
(±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-3-(퀴놀리닐메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
(±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-4-메틸-1-(8-퀴놀리닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민;
(±)-N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐]-1-(2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-5-퀴녹살리닐)-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민 트리하이드로클로라이드 트리하이드레이트;
(±)-N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐]-1-(5,6,7,8-테트라하이드로-2,3-디메틸-5-퀴녹살리닐)-1H-벤즈이미다졸-2-아민 트리하이드로클로라이드 트리하이드레이트;
(±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-1-[(2-에톡시에톡시)-8-퀴놀리닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민;
(±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-1-(3-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-5-퀴녹살리닐)-1H-벤즈이미다졸-2-아민 트리하이드로클로라이드 모노하이드레이트;
(±)-N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐]-1-(3-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-5-퀴녹살리닐)-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민 트리하이드로클로라이드 디하이 드레이트;
(±)-N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐]-1-[(2-에톡시에톡시)-8-퀴놀리닐메틸]-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민 모노하이드레이트;
(±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-3-(8-퀴놀리닐메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-아민 트리하이드로클로라이드 테트라하이드레이트;
(±)-N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐]-3-(8-퀴놀리닐메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
(±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-4-메틸-1-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-일)메틸]-1H-벤즈이마다졸-2-아민;
(±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-1-(2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-5-퀴녹살리닐)-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민;
그의 프로드럭, N- 옥사이드, 부가염, 4급 아민, 금속 복합체 및 입체화학적 이성체 형태이다.
일반적으로, 화학식(I)의 화합물은 화학식(II-a) 또는 (II-b)의 중간체(여기에서, P는 보호 그룹, 예를 들어 C1-4알킬옥시카보닐, 또는 Chapter 7 of 'Protective Groups in Organic Synthesis' by T Greene and P. Wuyts(John Wiley & Son Inc., 1991)에 언급된 보호 그룹을 나타낸다)를 적절한 염기, 예를 들어 수소화 나트륨의 존재하에서 화학식(III)의 중간체(여기에서, W1은 적절한 이탈 그룹, 예를 들어 할로 원자, 예를 들어 클로로, 브로모이다)와 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 반응 불활성 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드중에서 수행될 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00007
화학식(I)의 화합물(여기에서, Q의 정의에서, R2 또는 적어도 하나의 R6 치환체는 수소이고, 상기 Q는 H-Q1에 의해 나타내진다)(상기 화합물은 화학식(I-a)에 의해 나타내진다)은 화학식(IV)의 중간체(여기에서, P는 보호 그룹, 예를 들어 C1-4알킬옥시카보닐, 벤질, 또는 Chapter 7 of 'Protective Groups in Organic Synthesis' by T Greene and P. Wuyts(John Wiley & Son Inc., 1991)에 언급된 보호 그룹을 나타낸다)를 탈보호시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00008
P가 예를 들어 C1-4알킬옥시카보닐을 나타낼 때, 상기 탈보호 반응은 예를 들 어 적절한 용매, 예를 들어 물, 알콜, 물-알콜의 혼합물, 메틸렌 클로라이드중에서 적절한 산, 예를 들어 브롬화수소산, 황산 , 아세트산, 또는 트리플루오로아세트산 또는 상기 산들의 혼합물의 존재하에서 산 가수분해, 또는 적절한 용매, 예를 들어 적절한 염기, 예를 들어 수산화 칼륨의 존재하에서 알칼리성 가수분해에 의해 수행될 수 있다. 적절한 알콜은 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 1-부탄올등이다. 반응의 속도를 향상시키기 위하여 반응 혼합물을 특히 환류 온도까지 가열하는 것이 유리하다. 다르게는, p가 예를 들어 벤질을 나타낼 때, 탈보호 반응은 반응-불활성 용매중에서 수소 및 적절한 촉매의 존재하에서 촉매 수소화에 의해 수행될 수 있다. 상기 반응에서 적절한 촉매는 예를 들어 목탄상의 백금, 목탄상의 팔라듐등이다. 상기 반응을 위한 적절한 반응-불활성 용매는 예를 들어 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 2-프로판올등, 에스테르, 예를들어 에틸아세테이트등, 산, 예를 들어 아세트산등이다.
상기 기술된 촉매 수소화 반응은 화학식(IV)의 중간체(여기에서, Q1 은 불포화 결합을 포함하고, 상기 Q1은 Q1a(CH=CH)에 의해 나타내진다)(상기 중간체는 화학식(IV-a)에 의해 나타내진다)를 탈보호시키고 환원시켜 화학식(I-a)의 화합물을 제조하는 데에 또한 사용될 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00009
화학식(I)의 화합물(여기에서, Q의 정의에서, 양 R6 치환체는 수소이거나 R2 및 R4가 모두 수소이고, 상기 Q는 H2N-Q2에 의해 나타내진다)(상기 화합물은 화학식(I-a-1)에 의해 나타내진다)은 또한 화학식(V)의 중간체를 탈보호시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00010
상기 탈보호 반응은 적절한 용매, 예를 들어 알콜, 아세트산등중에서 적절한 염기, 예를 들어 히드라진의 존재하에서, 또는 적절한 산, 예를 들어 염산의 존재하에서 수행될 수 있다.
화학식(I-a-1)의 화합물은 또한 화학식(I-a)의 화합물의 제조된 과정에 따라 화학식(VI)의 중간체를 탈보호시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00011
화학식(I-a) 또는 (I-a-1)의 화합물(여기에서, Q1 또는 Q2는 하이드록시 치환체를 포함하고, 상기 Q1 또는 Q2는 Q1'(OH) 또는 Q2'(OH)에 의해 나타내진다)(상기 화 합물들은 화학식(I-a-2) 또는 (I-a-1-1)에 의해 나타내진다)은 화학식(I-a)의 화합물을 제조하는데 데에 상기 기술된 바와 같이 화학식(VII) 또는 (VIII)의 중간체를 탈보호시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00012
Figure 112001031255483-pct00013
화학식(I)의 화합물(여기에서, Q의 정의에서, 양 R6 치환체는 수소이거나 R2 및 R4는 수소이고, R6 또는 R2 및 R4 치환체들을 수반하는 질소에 인접한 탄소는 적어도 하나의 수소를 함유하고, 상기 Q는 H2N-Q3H에 의해 나타내진다)(상기 화합물은 화학식(I-a-1-2)에 의해 나타내진다)은 적절한 아민화제, 예를 들어 암모니아, 하이드록실아민, 또는 벤질아민의 존재하에서, 및 적절한 환원제, 예를 들어 수소, 및 적절한 촉매의 존재하에서 화학식(IX)의 중간체를 환원적 아민화시켜 수득할 수 있다. 상기 반응에서 적절한 촉매는, 임의로 촉매독, 예를 들어 티오펜 용액의 존재하의, 예를 들어 목탄상의 백금, 목탄상의 팔라듐, Al2O3상의 로듐이다. 상기 반 응에 적절한 반응-불활성 용매는 예를 들어 알콜, 예를 들어 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 2-프로판올등이다.
Figure 112001031255483-pct00014
화학식(I)의 화합물(여기에서, Q는 H2N-CH2-Q4에 의해 나타내진다)(상기 화합물은 화학식(I-a-1-3)에 의해 나타내진다)은 화학식(X)의 중간체를 환원시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00015
상기 환원은, 임의로 적절한 촉매, 예를 들어 라니 니켈의 존재하에서, 적절 환원제, 예를 들어 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 수소로 수행될 수 있다. 상기 반응에 대한 적절한 용매는 예를 들어 테트라하이드로푸란, 또는 알콜중의 암모니아 용액이다. 적절한 알콜은 메탄올, 에탄올, 2-프로판올등이다. 알콜중의 암모니아 용액중에서 수행되는 상기 환원 반응은 화학식(X-a)의 중간체로부터 출발하여 화학식(I-a-1-3)의 화합물(여기에서, R1은 C1-6 알킬옥시c1-6 알킬에 의해 치환되고, 상기 R1은 R1'-C1-6알킬옥시C1-6알킬에 의해 나타내진다)(상기 화합물은 화학식(I-a-1-3-1)에 의해 나타내진다)을 제조하는 데에 또한 사용될 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00016
화학식(I)의 화합물(여기에서, Q는 -CH2-CHOH-CH2-NH2 부위를 포함하고, 상기 Q는 H2N-CH2-CHOH-CH2-Q4'에 의해 나타내진다)(상기 화합물은 화학식 (I-a-1-3-2)에 의해 나타내진다)은 화학식(XI)의 중간체를 적절한 반응 불활성 용매, 예를 들어 알콜, 예를 들어 메탄올의 존재하에서 암모니아와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00017
화학식(I)의 화합물(여기에서, Q의 정의에서, R2 또는 하나의 R6 치환체는 포르밀이고, 상기 Q는 H-C(=O)-Q1에 의해 나타내진다)(상기 화합물은 화학식(I-b)에 의해 나타내진다)은 화학식(XII)의 중간체를 포름산, 포름아미드 및 암모니아와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00018
화학식(I)의 화합물(여기에서, Q의 정의에서, R2는 수소 이외의 것이고, 상기 R2는 R2a에 의해 나타내지고, R4는 수소이며, R2 및 R4 치환체를 수반하는 질소 원자에 인접한 탄소 원자는 또한 적어도 하나의 수소 원자를 수반하고, 상기 Q는 R2a-NH-HQ5에 의해 나타내진다)(상기 화합물은 화학식(I-c)에 의해 나타내진다)은 화학식(XIII)의 중간체를 적절한 환원제, 예를 들어 수소, 및 적절한 촉매, 예를 들어 목탄상의 팔라듐, 목탄상의 백금의 존재하에서 화학식(XIV)의 중간체로 환원적 아민화시켜 제조할 수 있다. 상기 반응에 대한 적절한 반응-불활성 용매는 예를 들어 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 2-프로판올등이다.
Figure 112001031255483-pct00019
화학식(I-c)의 화합물(여기에서, R2a는 N(R6)2 및 하이드록시로 치환된 C1-10알킬을 나타내고, 하이드록시를 수반하는 탄소 원자는 또한 두 개의 수소 원자를 수 반하며, 상기 R2a는 [(C1-9알킬)CH2OH]-N(R6)2에 의해 나타내진다)(상기 화합물은 화학식(I-c-1)에 의해 나타내진다)은 화학식(XV)의 중간체를 반응 불활성 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란중에서 적절한 환원제, 예를 들어 리튬 알루미늄 하이드라이드의 존재하에서 환원시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00020
화학식(I)의 화합물(여기에서, Q의 정의에서 R2 또는 하나의 R6 치환체가 수소이고, 상기 Q는 H-Q1에 의해 나타내지고, 여기에서, R1은 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, 또는 HO(-CH2-CH2-O)n-으로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 또는 아릴이고, 상기 치환체는 화학식 A-OH에 의해 나타내지고, 상기 R1은 R1a-(A-OH)w에 의해 나타내지고, w는 1 내지 4 범위의 R1a 상의 치환체의 양이다)(상기 화합물은 화학식(I-d)에 의해 나타내진다)은, 임의로 적절한 용매, 예를 들어 알콜의 존재하에서, 화학식(XVI)의 중간체를 적절한 산, 예를 들어 염산등으로 탈보호시켜 제조할 수 있다. 적절한 알콜은 메탄올, 에탄올, 2-프로판올등이다.
다르게는, 하나의 보호 그룹은 또한 R1a의 하나이상의 치환체를 보호할 수 있으며, 상기 보호 그룹은 화학식(XVI-a)에 의해 나타내진 바와 같이 P1으로 나타내진다. R1a의 치환체를 즉, 화학식(XVI)에서와 같이 별개의 보호 그룹으로 또는 화학식(XVI-a)에서와 같이 조합된 보호 그룹으로 보호하는 두가지 방법이 또한 화학식(XVI-b)에 의해 나타내지는 바와 같이 또한 동일한 중간체에서 조합될 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00021
Figure 112001031255483-pct00022
Figure 112001031255483-pct00023

화학식(I)의 화합물(여기에서, Q는 화학식(b-2)의 라디칼이다)(상기 화합물은 화학식(I-e)에 의해 나타내진다)은 화학식(XVII)의 중간체를 소듐 시아나이드의 존재하에서 및 반응 불활성 용매, 예를 들어 알콜, 예를 들어 메탄올등의 중에서 화학식(XVIII)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00024
화학식(I)의 화합물(여기에서, Q의 정의에서, X2는 C2-4알킬-NR4이고, 상기 Q는 Q6N-CH2-C1-3알킬-NR4에 의해 나타내진다)(상기 화합물은 화학식(I-p)에 의해 나타내진다)은 화학식(XIV)의 중간체를 이소프로필 티아네이트(IV) 및 적절한 환원제, 예를 들어 NaBH3CN의 존재하 및 적절한 반응 불활성 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 및 알콜, 예를 들어 에탄올의 존재하에서 화학식(XX)의 중간체와 반응시켜서 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00025
화학식(I-p)의 화합물(여기에서, R2는 C1-6알킬카보닐이고, Q는 화학식(b-6)의 라디칼이며, 여기에서 Y1은 NR2이다)(상기 화합물은 화학식(I-p-1)에 의해 나타내진다)은 화학식(XIX)의 중간체를 화학식(I-p)의 화합물의 제조에 대해 기술된 과정에 따라 화학식(XX-a)의 중간체와 반응시켜서 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00026
화학식(I)의 화합물(여기에서, G는 하이드록시 또는 HO(-CH2CH2O)n-에 의해 치환되고, 상기 G는 G1-OH에 의해 나타내진다)(상기 화합물은 화학식(I-q)에 의해 나타내진다)은 화학식(XXI)의 중간체(여기에서, P는 적절한 보호 그룹, 예를 들어 벤질을 나타낸다)를 탈보호시켜 제조할 수 있다. 상기 탈보호 반응은 반응 불활성 용매중에서 수소 및 적절한 촉매의 존재하에서 촉매적 수소화에 의해 수행될 수 있다. 상기 반응에서 적절한 촉매는 예를 들어 목탄상의 백금, 목탄상의 팔라듐등이다. 상기 반응에 대한 적절한 반응-불활성 용매는 예를 들어 알콜, 예를 들어 메 탄올, 에탄올, 2-프로판올등, 에스테르, 예를 들어, 에틸아세테이트등, 산, 예를 들어 아세트산등이다.
Figure 112001031255483-pct00027
화학식(I)의 화합물(여기에서, G는 하이드록시로 치환되고, 하이드록시 치환체를 수반하는 탄소원자는 또한 적어도 하나의 수소를 수반하며, 상기 G는 H-G2-OH로 나타내진다)(상기 화합물은 화학식(I-q-1)에 의해 나타내진다)은 화학식(XXII)의 중간체를 환원시켜 또한 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00028
상기 환원 반응은 반응-불활성 용매, 예를 들어 알콜 또는 테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합물중에서 적절한 환원제, 예를 들어 소듐 보로하이드라이드의 존재하에서 수행될 수 있다. 적절한 알콜은 메탄올, 에탄올, 2-프로판올등이다.
화학식(I)의 화합물은 이하 기술되는 것을 포함하는 본 분야에 공지된 작용기 그룹 변형 반응에 따라 서로로 전환될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환시키기 위한 공지된 과정에 따라 상응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 화학식(I)의 출발 물질과 적절한 유기 또는 무기 퍼옥사이드와 반응시켜서 일반적으로 수행될 수 있다. 적절한 무기 퍼옥사이드는 예를 들어 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 퍼옥사이드, 예를 들어 소듐 퍼옥사이드, 포타슘 퍼옥사이드를 포함하고; 적절한 유기 퍼옥사이드는 퍼옥시산, 예를 들어 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예를 들어 3-클로로벤젠카보퍼옥소산, 퍼옥소알카노산, 예를 들어 펑옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예를 들어 t.부틸 하이드로-퍼옥사이드를 포함한다. 적절한 용매는 예를 들어 물, 저급 알콜, 예를 들어 에탄올등, 탄화수소, 예를 들어 톨루엔, 케톤, 예를 들어 2-부타논, 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 및 이들 용매의 혼합물이다.
화학식(I)의 화합물(여기에서, R1은 C1-6알킬옥시카보닐에 의해 치환된 바이사이클릭 헤테로사이클이고, 상기 R1은 R1'-C(=O)OC1-6알킬에 의해 나타내진다)(상기 화합물은 화학식(I-f)에 의해 나타내진다)은 적절한 알콜, 예를 들어'메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, 헥산올등의 존재하에서 적절한 산, 예를들어 염산등의 존재하에서 화학식(I-g)의 화합물을 에스테르화시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00029
화학식(I-a)의 화합물은 반응 불활성 용매, 예를 들어 3-메틸-2-부타논, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드중에서, 적절한 염기, 예를 들어 디소듐 카보네이트, 디포타슘 카보네이트, 수산화 나트륨등의 존재하에서, 화학식(XXIII)의 시약(여기에서, W2는 적절한 이탈 그룹, 예를 들어 할로 원자, 예를 들어 브로모 또는 4-메틸벤젠설포네이트이다)와 반응시켜 화학식(I)의 화합물(여기에서, Q의 정의에서, R2 또는 적어도 하나의 R6 치환체는 수소이외의 것이고, 상기 R2 또는 R6는 Z1에 의해 나타내지고, 상기 Q는 Z1-Q1에 의해 나타내진다)(상기 화합물은 화학식(I-h)에 의해 나타내진다)로 전환될 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00030
화학식(I-h)의 화합물(여기에서, Z1의 정의에서, R2는 N(R6)2로 치환된 CH2-C1-9알킬이다)(상기 화합물은 화학식(I-h-1)에 의해 나타내진다)은 또한 화학식(I- a)의 화합물(여기에서, H-Q1의 정의에서, R2는 수소이고, 상기 H-Q1b에 의해 나타내진다)(상기 화합물은 화학식(I-a-3)에 의해 나타내진다)을 적절한 반응 불활성 용매, 알콜중에서 적절한 환원제, 예를 들어 소듐 시아노보로하이드라이드의 존재하에서 화학식(XXIV)의 중간체와 반응시켜서 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00031
화학식(I-h)의 화합물(여기에서, Z1은 포르밀, C1-6알킬카보닐, Het카보닐 또는 C1-6알킬옥시카보닐이고, 상기 Z1은 Z1a에 의해 나타내진다)(상기 화합물은 화학식(I-h-2)에 의해 나타내진다)은 적절한 용매, 예를 들어 물, 알콜, 물-알콜의 혼합물, 메틸렌 클로라이드중에서 적절한 산, 예를 들어 브롬화수소산, 염산, 황산, 아세트산, 또는 트리플루오로아세트산, 또는 이들 산들의 혼합물중에서 산 가수분해에 의해, 또는 적절한 염기, 예를 들어 수산화칼륨의 존재하에서 알칼리 가수분해에 의해 화학식(I-a)의 화합물로 전환될 수 있다. 적절한 알콜은 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2급 부탄올등이다. 반응 속도를 향상시키기 위하여 승온에서 작업하는 것이 유리하다.
Figure 112001031255483-pct00032
화학식(I-b)의 화합물을 화학식(I-a)의 화합물을 포름산과 반응시켜서 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00033
화학식(I)의 화합물(여기에서, R1은 하이드록시로 치환된 아릴 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이고, 상기 R1은 HO-R1에 의해 나타내진다)(상기 화합물은 화학식(I-i)에 의해 나타내진다)은 화학식(I-j)의 화합물(여기에서, R1은 C1-6알킬옥시 또는 아릴C1-6알킬옥시에 의해 치환된 아릴 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이고, 상기 C1-6알킬 또는 아릴C1-6알킬은 Z2에 의해 나타내지고, 상기 R1 은 Z2-O-R1'에 의해 나타내진다)을 탈보호시켜 제조할 수 있다. 상기 탈보호는 적절한 탈보호제, 예를 들어 트리브로모보란의 존재하에서 반응 불활성 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드중에서 수행될 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00034
화학식(I)의 화합물(여기에서, R1은 할로(-CH2CH2-O)n으로 치환된 바이사이클릭 헤테로사이클이다)(상기 화합물은 화학식(I-k)에 의해 나타내진다)은 적절한 반응-불활성 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란중에서 화학식(XXV) 또는 (XXVI)의 적절한 아민과 반응시켜서 화학식(I-1-1) 또는 (I-2-1)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00035
화학식(I)의 화합물(R1은 할로로 치환된 아릴 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이다)(상기 화합물은 화학식(I-m)에 의해 나타내진다)은 적절한 반응-불활성 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란중에서 목탄상의 팔라듐 및 CaO의 존재하에서 1- 부탄티올과 반응시켜서 화학식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00036
화학식(I)의 화합물(여기에서, 화학식 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) 또는 (a-5)의 라디칼중의 수소 원자는 니트로에 의해 대체된다)(상기 화합물은 화학식(I-n) 에 의해 나타내진다)은, 임의로 적절한 촉매, 예를 들어 목탄상의 백금의 존재하에서, 및 임의로 적절한 촉매독, 예를 들어 티오펜 용액의 존재하에서, 적절한 환원제, 예를 들어 수소의 존재하에서 화학식(I-o)의 화합물로 환원시킬 수 있다. 반응은 알콜과 같은 적절한 반응-불활성 용매중에서 수행될 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00037
하기 패러그래프에, 상기 제조에서의 중간체를 제조하기 위한 수개의 방법이 기술되어 있다. 다수의 중간체 및 출발물질은 시판되거나 본 분야에 일반적으로 알려진 통상적인 반응 과정 또는 EP-A-0005318, EP-A-0099139, EP-A-0151824, EP-A-0151826, EP-A-0232937, EP-A-0295742, EP-A-0297661, EP-A-0539420, EP-A-0539421, US 4,634,704, US 4,695,569에 기술된 과정과 유사한 반응 과정에 따라 제조될 수 있는 공지된 화합물이다.
상기 및 하기 제조에서, 반응 혼합물은 공지된 방법에 따라 후처리되고, 반응 생성물은 분리되고, 필요하다면 추가로 정제될 수 있다.
화학식(III)의 중간체는 화학식(XXVII)의 중간체를 적절한 이탈 그룹, 즉, W1 도입제, 예를 들어 1-할로-2,5-피롤리딘디온과 디벤조일 퍼옥사이드의 존재하에서, 반응 불활성 용매, 예를 들어 테트라클로로메탄중에서 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00038
화학식(XXVII)의 중간체(여기에서, R1은 클로로로 치환된 아릴 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이고, 상기 R1은 Cl-R1'에 의해 나타내진다)(상기 중간체는 화학식(XXVII-a)에 의해 나타내진다)는 화학식(XXVIII)(여기에서, (O=)R1bH는 R1'의 카보닐 유도체(여기에서, 카보닐에 인접한 하나의 탄소 또는 질소는 적어도 하나의 수소를 수반한다)에서 정의된 바와 같다)의 중간체를 포스포러스 옥시클로라이드와 반응시켜서 제조할 수 있다. 화학식(XXVIII)의 중간체는 또한 그들의 호변 이성체 형태로 반응할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00039
화학식(XXVII)의 중간체(여기에서, R1은 2-트리플루오로메틸-3-메틸(3H)-이미다졸[4,5-b]피리딘이고, G는 CH2이)(상기 중간체는 화학식(XXVII-b))에 의해 나타내진다)는 N-2,6-디메틸-2,3-피리딘디아민(Heterocycles, 38, p 529, 1994)를 트리플루오로아세트산과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00040
화학식(III)의 중간체(여기에서, W1은 클로로이고, 적어도 하나의 수소를 수반하는 탄소원자에 결합되어 있고, 상기 G는 G3H에 의해 나타내진다)(상기 중간체는 화학식(III-a)에 의해 나타내진다)는 화학식(XXIX)의 중간체를 반응 불활성 용매, 예를 들어 메틸렌클로라이드중에서 티오닐클로라이드와 반응시켜서 또한 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00041
화학식(XXIX)의 중간체는 반응-불활성 용매, 예를 들어 알콜중에서, 적절한 환원제, 예를 들어 소듐 보로하이드라이드의 존재하에서 화학식(XXX)의 중간체를 환원시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00042
다르게는, 화학식(XXIX)의 중간체를 반응-불활성 용매, 예를 들어 알콜중에서 적절한 염기, 예를 들어 수산화 나트륨의 존재하에서 화학식(XXXI)의 중간체를 탈보호시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00043
화학식(XXX)의 중간체(여기에서, G3(=O)는 CH(=O)이다)(상기 중간체는 화학식(XXX-a)에 의해 나타내진다)는 화학식(XXXII)의 중간체(여기에서, W3는 적절한 이탈 그룹, 예를 들어 할로 원자, 예를 들어 브로모이다)를 반응-불활성 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르 또는 그들의 혼합물중에서 N,N-디메틸포름아미드와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00044
화학식(XXX-a)의 중간체는 반응 불활성 용매, 메틸렌클로라이드중에서 적절한 산화제, 예를 들면 MnO2의 존재에서 화학식 R1-CH2-OH의 중간체를 산화시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00045
화학식 R1-CH2-OH의 중간체(R1은 2,3-디메틸퀴녹스알린이다)(상기 중간체는 화학식(XCI)로 나타내어진다)는 리튬 클로라이드의 존재에서 적절한 환원제, 예를 들면, 포타슘 보로하이드라이드의 존재에서 반응 불활성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란중에서 화학식(XCII)의 중간체를 환원시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00046
화학식(XCII)의 중간체는 디소듐 디설파이트 존재에서 에틸 2,3-디아미노벤조에이트(Tetrahydron, 28, 3271, 1972)를 2,3-부탄디온을 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00047
화학식(XXXI)의 중간체(R1은 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린이고, 임의로 치 환될 수 있고, G3H는 CH2이고, P는 C1-4알킬카보닐이다)(상기 중간체는 화학식(XXXI-a)로 나타내어진다)는 적절한 염기, 예를 들면, 수산화 나트륨의 존재에 승온에서 화학식(XCIII)의 중간체를 C1-4알킬산 무수물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00048
화학식(XCIII)의 중간체는 적절한 반응 불활성 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드의 존재에 적절한 산화제, 예를 들면, 3-클로로-벤젠카보퍼옥산과 같은 퍼옥사이드로 화학식(XCIV)의 중간체를 산화시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00172
화학식(XCIV)의 중간체는 적절한 촉매, 예를 들면, 목탄상의 팔라듐, 및 적절한 산, 예를 들면, 트리플루오로아세트산의 존재에서 화학식(XCV)의 중간체(Org. Prep. Proeced. Int., 23, p386-387, 1991)를 적절한 환원제, 수소로 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00049
화학식(IV)의 중간체는 화학식(XXXIII-a) 또는 (XXXIII-b)의 중간체(여기에서, P는 적절한 보호 그룹, 예를 들어 C1-4알킬옥시카보닐을 나타낸다)를 화학식(I)의 화합물의 일반적인 제조에 대해 기술된 반응에 따라 화학식(III)의 중간체와 반응시켜서 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00050
화학식(IV)의 중간체는 또한 화학식(XXXIII-a)의 중간체를 적절한 반응-불활성 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에서 및 수소화 나트륨과 같은 적절한 염기의 존재하에서, 메탄설포닐 클로라이드와 반응한 화학식(XXXIV)의 중간체와 반응시켜서 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00051
화학식(IV)의 중간체는 또한 반응-불활성 용매, 예를 들어 알콜 또는 N,N -디메틸포름아미드중에서, 머큐리 옥사이드 및 황의 존재하에서 화학식(XXXV)의 중 간체를 페환 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00052
화학식(IV)의 중간체(여기에서, Q1은 불포화 결합을 포함하고, 상기 Q1은 Q1a(CH=CH)에 의해 나타내진다)(상기 중간체는 화학식(IV-a)에 의해 나타내진다)는 화학식(XXXVI)의 중간체를 적절한 염기, 예를 들어 디포타슘 카보네이트의 존재하에서 화학식(III)의 중간체와 반응시켜서 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00053
화학식(IV)의 중간체(여기에서, Q1의 정의에서, 화학식(b-1) 내지 (b-8)의 라디칼중의 X1 또는 X2 부위는 NH를 나타내고, 상기 Q1은 Q1c-NH에 의해 나타내진다)(상기 중간체는 화학식(IV-b)에 의해 나타내진다)는 또한 화학식(XXXVII)의 중간체를 화학식(XXXVIII)의 중간체와 반응시켜서 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00054
화학식(IV)의 중간체(여기에서, R1은 아미노 또는 모노- 또는 디(C1-6알킬아미노에 의해 치환된 바이사이클릭 헤테로사이클이고, 상기 R1은 R5aR5bN-R 1'(여기에서, R5a 및 R5b는 상기된 바와 같이 정의된다)에 의해 나타내진다)(상기 중간체는 화학식(IV-c)에 의해 나타내진다)는 화학식(XXXIX)의 중간체를 반응 불활성 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란중에서 적절한 촉매, 예를 들어 팔라듐, 및 (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐-포스피노)-1,1'-비나틸의 존재하에서 화학식(XL)에 의해 나타내지는 적절한 아민과 반응시켜서 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00055
화학식(IV)의 중간체(여기에서, R1은 C(=O)-NR5aR5b로 치환된 바이사이클릭 헤테로사이클이고, R1은 R5aR5bN-C(=O)-R1'로 나타내고, R5a 및 R5b는 상기 기재된 바와 같다)(상기 중간체는 화학식(IV-d)로 나타낸다)는 일산화탄소 대기하에 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 적절한 촉매 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판의 존재에서 테트라하이드로푸란과 같은 적절한 반응 불활성 용매중에서 화학식 (XXXIX)의 중간체를 적절한 아민인 화학식(XL)과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00056
화학식(IV)의 중간체(여기에서, P-Q1은 NR6-P로 치환된 C1-10알킬 또는 C3-7사이클로알킬이고, 또는 Z3은 C1-10알킬 또는 C3-7사이클로알킬로 나타내고 P-Q1은 P-NR6-Z3-Q1b로 나타낸다)(상기 중간체는 화학식(IV-e)이다)는 화학식(I-a-3)의 화합물을 화학식(XLI)의 중간체(여기에서, W4는 p-톨루엔설포네이트와 같은 적절한 이탈 그룹이다)와 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 디포타슘 카보네이트와 같은 적절한 염기의 존재에 아세토니트릴과 같은 반응 불활성 용매중에서 수행될 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00057
화학식(IV-e)의 중간체(여기에서, R6이 하이드록시C1-6알킬이다)(상기 중간체는 화학식(IV-e-1)로 나타낸다)는 디포타슘 카보네이트와 같은 적절한 염기의 존재에 아세토니트릴과 같은 용매중에서 화학식(XLII)의 중간체를 화학식(XLIII)과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00058
화학식(XXXIII-a) 또는 화학식(XXXIII-b)의 중간체는 C1-4알킬 디카보네이트와 같은 적절한 시약 및 임의로 소듐 아세테이트와 같은 적절한 염기의 존재에 메틸렌 클로라이드 또는 알콜, 예로서, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등과 같은 반응-불활성 용매중에 화학식(XLIV)의 중간체를 C1-4알콕시카보닐과 같은 적절한 보호 그룹으로 보호화하여 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00059
또한, 화학식(XXXIII-a) 또는 화학식(XXXIII-b)의 중간체는 물과 같은 적절한 용매의 염산, 브롬산 등 또는 그의 혼합물과 같은 적절한 산과의 반응에 의해 화학식(XLIV)의 중간체로 전환될 수 있다.
화학식(XXXIII-a) 또는 화학식(XXXIII-b)의 중간체(여기에서, Q1의 정의에서, 식(b-1) 내지 식(b-8)의 라디칼에서 X1 또는 X2 부위는 NH를 나타내고, Q1 은 Q1c-NH로 나타낸다)(상기 중간체는 화학식(XXXIII-a-1) 또는 화학식(XXXIII-b-1)로 나타낸다)는 화학식(XLV-a) 또는 화학식(XLV-b)의 중간체(여기에서, W5는 할로 원자, 예를 들면, 클로로와 같은 적절한 이탈 그룹이다)를 화학식(XLVI)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00060
화학식(XLV-a) 또는 화학식(XLV-b)의 중간체는 염산과 같은 적절한 산의 존재에 화학식(XLVII-a) 및 화학식(XLVII-b)의 중간체를 H2P(=O)(W5)3과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00061
화학식(XLVII-a) 및 화학식(XLVII-b)의 중간체는 화학식(XLVIII-a) 및 화학식(XLVIII-b)의 중간체를 화학식(IL)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00062
화학식(XXXIII-a)의 중간체는 또한 알코올과 같은 반응-불활성 용매중에서 화학식(XLVIII-a)의 중간체를 P-Q1-C(=NH)-O-CH2-CH3과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00063
화학식(XXXV)의 중간체는 EP 0005318에 기재된 방법에 따라 합성하여, 알코 올, 예를 들면 에탄올과 같은 반응 불활성 용매중에서 화학식(L)의 중간체를 화학식 P-Q1=C=S와 반응시켜 제조할 수 있다. 반응 속도를 증가시키기 위하여, 반응을 승온에서 수행할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00064
화학식(L)의 중간체는 수소와 같은 적절한 환원제, 및 레이니 니켈과 같은 적절한 촉매의 존재에서 알콜과 같은 반응 불활성 용매중에 화학식(LI)의 중간체를 환원시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00065
화학식(LI)의 중간체는 화학식(LII)의 중간체를 화학식(LIII)의 중간체(여기에서, W6은 할로 원자, 예를 들면, 클로로와 같은 적절한 이탈 그룹이다)와 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 디포타슘 카보네이트와 같은 적절한 염기의 존재에 아세토니트릴과 같은 반응 불활성 용매중에서 수행될 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00066
화학식(LII)의 중간체는 알콜, 예로서 에탄올과 적절한 용매의 존재에화학식(LIV)의 중간체를 염산과 같은 적절한 산과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00067
화학식(LIV)의 중간체는 화학식(III)의 중간체를 NaN[C(=O)H]2와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00068
화학식(LI)의 중간체는 또한 수소화나트륨과 같은 적절한 염기의 존재에 N,N-디메틸포름아미드와 같은 반응 불활성 용매중에서 화학식(LIII)의 중간체를 화학식(LV)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다(J. Org. Chem., 25, p1138, 1960).
Figure 112001031255483-pct00069
화학식(XXXVI)의 중간체는 화학식(LVI)의 중간체를 황산과 같은 적절한 산으로 탈수소화하여 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00070
화학식(LVI)의 중간체(여기에서, Q1a'로 나타내는 Q1a의 정의에서, X1 또는 X2 부위는 CH2이다)(상기 중간체는 화학식(LVI-a)로 나타낸다)는 N,N-디이소프로필아민 및 부틸 리튬의 존재에 테트라하이드로푸란과 같은 적절한 반응 불활성 용매중에서 식(LVII)의 카보닐 부위를 화학식(LVIII)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00071
화학식(IV)의 중간체(여기에서, G는 C1-6알콕시, 아릴C1-6알콕시, HO(-CH2CH2O)n-, C1-6알콕시(-CH2CH2O)n -, 또는 아릴C1-6알콕시(-CH2CH2O)n-로 치환된 C1-10 알칸디일이고, 치환체 그룹은 O-Z4로 나타내고, G는 Z4-O-G1로 나타낸다)(상기 중간체는 화학식(IV-f)로 나타낸다)는 임의로 p-톨루엔설폰산 등과 같은 적절한 산, 및 임의로 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 적절한 용매의 존재에서 화학식(XXXIII-a) 의 중간체를 화학식(LIX)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다. 반응 속도를 증가시키기 위하여, 반응을 승온된 온도에서 수행할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00072
화학식(LIX)의 중간체는 4-메틸벤젠설폰산과 같은 산의 존재에 알코올, 또는 톨루엔과 같은 반응 불활성 용매중에 화학식(LX)의 중간체를 화학식(LXI) 또는 (LXII)의 시약과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00073
화학식(LX)의 중간체는 메틸 클로라이드와 같은 반응 불활성 용매중에 화학식(LXIII)의 중간체를 MnO2와 같은 적절한 산화제로 산화시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00074
화학식(IV-f)의 중간체는 또한 수소화나트륨과 같은 적절한 염기의 존재에 테트라하이드로푸란과 같은 반응 불활성 용매중에서 화학식(IV)의 중간체(여기에서, G는 하이드록시로 치환된 C1-10알칸디일이고, G는 G1-OH로 나타낸다)(상기 중간 체는 화학식(IV-g)로 나타낸다)와 화학식(LXIV)의 중간체(여기에서, W7은 할로 원자, 예를 들면, 요오도와 같은 적절한 이탈 그룹이다)와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00075
화학식(IV-g)의 중간체(여기에서, 하이드록시를 포함하는 G1의 탄소 원자는 또한 수소 원자를 포함하고, G1-OH는 H-G2-OH로 나타낸다)(상기 중간체는 화학식(IV-g-1)로 나타낸다)는 소듐 보로하이드라이드와 같은 적절한 환원제의 존재에 알코올, 테트라하이드로푸란 또는 그의 혼합물과 같은 반응 불활성 용매중에 화학식(LXV)의 중간체를 환원시켜 제조할 수 있다. 또한 화학식(LXV)의 중간체를 우선 예를 들면 염산 등과 같은 적절한 산의 존재에서 탈보호화하여 화학식(LXVI)의 중간체를 제조한 후 환원에 의해 Q가 H-Q1인 화학식(I-q-1)의 화합물인 화학식(I-q-1-1)을 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00076
G가 하이드록시로 치환된 에틸인 화학식(IV)의 중간체인 화학식(IV-g-2)는 또한 수소화나트륨과 같은 적절한 염기의 존재에 N,N-디메틸포름아미드와 같은 반응 불활성 용매중에서 화학식(XXXIII-a)의 중간체를 화학식(LXVII)의 중간체를 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00077
화학식(IV-g-2)의 중간체의 서브그룹인 화학식(IV-g-2-1)은 또한 1,3-디사이클로카보디이미드의 존재에 톨루엔과 같은 반응 불활성 용매중에서 화학식(LXVIII)의 중간체를 화학식(LXIX)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00078
화학식(LXV)의 중간체(여기에서, W8는 할로 원자, 예를 들면, 브로모와 같은 적절한 이탈 그룹이다)는 수소화나트륨과 같은 적절한 염기의 존재에 N,N-디메틸포름아미드와 같은 반응 불활성 용매중에서 화학식(XXXIII-a)의 중간체를 화학식(LXX)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00079
화학식(V)의 중간체는 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카복실레이트의 존재에 화학식(LXXI)의 중간체를 1H-이소인돌-1,3(2H)-디온과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00080
화학식(V)의 중간체는 또한 수소화나트륨과 같은 적절한 염기의 존재에 N,N-디메틸포름아미드와 같은 반응 불활성 용매중에서 화학식(LXXII)의 중간체를 1H-이소인돌-1,3(2H)-디온과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00081
화학식(LXXII)의 중간체(여기에서, W9는 할로 원자, 예를 들면, 클로로와 같은 적절한 이탈 그룹이다)는 N,N-디에틸-에탄아민과 같은 적절한 염기, 및 메틸렌 클로라이드와 같은 적절한 용매의 존재에서 화학식(LXXI)의 중간체를 화학식(LXXIII)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00082
화학식(V)의 중간체(여기에서, Q2의 정의에서, R2는 C1-10알킬이고, Q2 는 C1-10 알킬-Q1b로 나타낸다)(상기 중간체는 화학식(V-a)로 나타낸다)는 디포타슘 카보네이트와 같은 적절한 염기, 및 아세토니트릴과 같은 적절한 용매의 존재에서 화학식(I-a-3)의 화합물을 화학식(LXXIV)의 중간체(W10은 할로 원자, 예를 들면, 클로로와 같은 적절한 이탈 그룹이다)와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00083
화학식(LXXI)의 중간체(여기에서, Q2의 정의에서, 하이드록시를 포함하는 탄소 원자는 또한 두개의 수소 원자를 포함하고, HO-Q2는 HO-CH2-Q2'로 나타낸다)(상기 중간체는 화학식(LXXI-a)로 나타낸다)는 수소화알루미늄리튬과 같은 적절한 환원제의 존재에서 테트라하이드로푸란과 같은 적절한 반응 불활성 용매중에 화학식(LXXV)의 중간체를 환원시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00084
화학식(LXXI)의 중간체(여기에서, Q2의 정의에서, 하이드록시를 포함하는 탄 소 원자는 또한 적어도 하나의 수소 원자를 포함하고, HO-Q2는 HO-Q3H 나타낸다)(상기 중간체는 화학식(LXXI-b)로 나타낸다)는 알코올과 같은 반응 불활성 용매중에서 화학식(IX)의 중간체를 소듐 보로하이드라이드와 같은 적절한 환원제로 환원시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00085
화학식(VI)의 중간체(여기에서, Q2의 정의에서, R2는 N(P)2로 치환된 C 1-10알킬이고 R2 치환체를 포함하는 질소 원자에 인접한 탄소 원자는 또한 적어도 하나의 수소 원자를 포함하고, Q2는 (P)2N-C1-10알킬-NH-Q2aH로 나타낸다)(상기 중간체는 화학식(VI-a)로 나타낸다)는 수소와 같은 적절한 환원제, 및 목탄상의 팔라듐, 목탄상의 플래티늄 등과 같은 적절한 촉매의 존재, 및 임의로 티오펜 용액과 같은 적절한 촉매독(catalyst poison)의 존재에서 화학식(LXXVI)의 중간체를 화학식(LXXVII)의 중간체로 환원적 아민화하여 제조할 수 있다. 이 반응에서 적절한 용매는 알코올과 같은 반응 불활성 용매이다.
Figure 112001031255483-pct00086
화학식(LXXVI)의 중간체는 염산 등과 같은 적절한 산의 존재에 물과 같은 적절한 용매중에서 화학식(LXXVIII)의 중간체를 탈보호화하여 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00087
화학식(IX)의 중간체는 염산 등과 같은 적절한 산의 존재에서 화학식(LXXIX)의 중간체를 탈보호화하여 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00088
화학식(LXXIX)의 중간체는 디포타슘 카보네이트와 같은 적절한 염기의 존재에 아세토니트릴과 같은 적절한 반응 불활성 용매중에서 화학식(LXXX)의 중간체를 화학식(III)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00089
화학식(LXXX)의 중간체(여기에서, Q3의 정의에서, 식(b-1) 내지 식(b-8)의 라디칼의 X1 또는 X2 부위는 NH를 나타내고, Q3은 Q3'-NH로 나타낸다)(상기 중간체는 화학식(LXXX-a)로 나타낸다)는 수산화은 및 황의 존재에 알코올과 같은 적절한 반응 불활성 용매중에서 화학식(LXXXI)의 중간체를 폐환화하여 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00090
화학식(LXXXI)의 중간체의 중간체는 수소와 같은 적절한 환원제, 목탄상의 팔라듐, 목탄상의 플래티늄 등과 같은 적절한 촉매의 존재에 알코올중 암모니아 혼합물과 같은 적절한 용매중에서 화학식(LXXII)의 중간체를 환원시켜 제조할 수 있다. 적절한 알코올은 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등이다.
Figure 112001031255483-pct00091
화학식(LXXXII)의 중간체는 에탄올과 같은 적절한 반응 불활성 용매중에서 화학식(LXXXIII)의 중간체를 화학식(LXXXIV)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00092
화학식(IX)의 중간체(여기에서, Q3의 정의에서, R2는 C1-10알킬을 포함하고, Q3은 C1-10알킬-Q1b로 나타낸다)(상기 중간체는 화학식(IX-a)로 나타낸다)는 디포타슘 카보네이트와 같은 적절한 염기의 존재에 아세토니트릴과 같은 반응 불활성 용매중에서 화학식(I-a-3)의 화합물을 화학식(LXXXV)(여기에서, (O=)C1-10알킬은 C1-10알킬의 카보닐 유도체를 나타내고 W11은 할로 원자, 예를 들면, 브로모와 같은 적절한 이탈 그룹이다)의 시약과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00093
화학식(X)의 중간체(여기에서, Q4는 C1-9알킬을 포함하고, Q4는 C1-9 알킬-Q1b로 나타낸다)(상기 중간체는 화학식(X-a)로 나타낸다)는 디포타슘 카보네이트, 중탄산나트륨 등과 같은 적절한 염기의 존재에 3-메틸-2-부타논과 같은 반응 불활성 용매중에서 화학식(I-a-3)의 화합물을 화학식(LXXXVI)(여기에서, W12는 할로 원자, 예를 들면, 클로로와 같은 적절한 이탈 그룹이다)의 시약과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00094
화학식(X)의 중간체(여기에서, NC-Q4은 NC-(C1-9알킬)(R4)N-C(=O)-Alk-X 1을 나 타낸다)(상기 중간체는 화학식(X-b)로 나타낸다)는 디-1H-이미다졸-2-일-메타논, N,N-디에틸-에탄아민과 같은 적절한 염기, 및 메틸렌 클로라이드와 같은 적절한 용매의 존재에서 화학식(LXXXVII)의 중간체를 화학식(LXXXVIII)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00095
화학식(XI)의 중간체인 화학식(XI-a)는 중탄산나트륨과 같은 적절한 염기의 존재, 및 3-메틸-2-부타논과 같은 적절한 용매의 존재에서 화학식(I-a-3)의 화합물을 화학식(LXXXIX)의 중간체(여기에서, Q4'는 Q1b를 나타내며, W13은 할로 원자, 예를 들면, 클로로와 같은 적절한 이탈 그룹이다)와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00096
화학식(XIX)의 중간체는 화학식(XC)의 중간체를 염산과 같은 적절한 산과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112001031255483-pct00097
화학식 (I)의 화합물의 순수 입체화학적 이성질체는 공지의 방법에 의해 얻을 수 있다. 디아스테레오머는 예컨대, 역류 분배(counter-current distribution), 액체 크로마토그래피 등과 같은 선택적 결정화, 크로마토그래피 기술과 같은 물리적 방법에 의해 분리할 수 있다.
본 명세서의 기술된 방법으로 제조된 화학식 (I)의 화합물들은 다른 하기 공지의 분별 방법으로부터 분리할 수 있는 에난티오머의 일반적인 라세믹 혼합물이다. 충분히 염기성 또는 산성인, 화학식 (I)의 라세믹 화합물은 각각의 적절한 키랄 산, 키랄 염기와 반응함에 의해 상응하는 디아스테레오머 염으로 전환될 수 있다.
상기 디아스테레오머 염 형태는 예컨대, 선택적 또는 분별 결정화로 계속하여 분리하고, 에난티오머는 알칼리 또는 산에 의해 유리시킬 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 에난티오머 형태의 선택할 수 있는 분리 방법은 액체 크로마토그래피, 특히 키랄 정지상을 사용한 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수 입체화학적인 이성질체는 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 상응하는 적절한 출발물질의 순수한 입체화학적 이성질체로부터 또한 유도될 수 있다. 바람직하게는, 만일 특이적 입체이성질체가 필요하다면, 상기 화합물은 입체특이적 제조방법에 의해 합성될 수 있다. 상기 방법은 에난티오머적으로 순수한 출발 물질을 바람직하게 이용할 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 항바이러스 특성을 나타낸다. 본 발명의 화합물 및 방법을 사용하여 치료할 수 있는 바이러스 감염은 오르토(ortho-) 및 파라믹소바이러스(paramyxovirus), 특히 인간 및 소의 호흡기 신시티움 바이러스(RSV)에 의한 감염을 포함한다.
본 발명의 화합물의 RSV에 대한 인비트로 항바이러스 활성을 본 명세서의 실험예에서 기재된 테스트에 의해 시험하였고, 바이러스 생성 감소 어세이(virus yield reduction assay)에 의해 또한 증명될 수 있다. 본 발명의 화합물의 RSV에 대한 인비트로 항바이러스 활성은 Wyde 등(Antiviral Research (1998), 38, 31∼42). 에 기술된 코튼 래트(cotton rat)를 사용한 시험 모델에서 증명될 수 있다.
항바이러스 특성, 특히 항-RSV 특성 때문에, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 어느 하부 그룹, 이들의 프로드럭, N-옥사이드, 부가적 염, 4급 아민, 금속 복합체 및 입체화학적 이성질체는 바이러스 감염, 특히 RSV 감염된 객체의 치료에 유용하고, 상기 감염의 예방에 유용하다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 바이러스, 특히 호흡기 신시티움 바이러스에 감염된 온혈 동물의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 어느 하부 그룹은 약제로 사용될 수 있다. 약제로서의 사용 또는 치료방법은 바이러스가 감염된 대상 또는 바이러스 감염에 감수성 있는 대상에, 바이러스 감염, 특히 RSV 감염과 관련된 이상을 싸우기 위해 유효한 양의 전신 투여를 포함한다.
본 발명은 또한 바이러스 감염, 특히 RSV 감염의 치료 또는 예방용 약제의 제조에서 본 화합물 또는 그의 어느 하부 그룹의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 또는 그들의 하부 그룹은 투여 목적을 위한 다양한 약제학적 형태로 제제화할 수 있다. 적절한 조성물로서, 언급된 모든 조성물은 일반적으로 전신 투여 약제로 이용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서 특정 화합물, 임의의 부가적 염 형태 또는 금속 복합체로서의 유효량과 약제학적으로 허용되는 담체를 밀접한 혼합물로 혼합하며, 상기 담체는 투여에 필요한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 택할 수 있다. 이런 약제학적 조성물은 특히, 경구, 직장, 경피 투여 또는 비경구 주사를 위해 적절한 단일 용량 형태가 바람직하다. 예컨대, 경구 용량 형태로 상기 조성물을 제조하는데는, 현탁제, 시럽제, 에릭실제, 유제 및 용액제와 같은 경구 액체 제제의 경우에 통상의 어느 약제학적 매체, 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알콜 등과 같은 것을 이용할 수 있고; 또한 분말제, 환제, 캡슐제, 정제 등의 경우에 전분, 슈가, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제와 같은 고체 운반체를 이용할 수 있다. 쉽게 투여할 수 있기 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유용한 경구 용량 단위 형태로 나타나며, 이 경우 고체 약제학적 담체가 타당하게 적용된다. 비경구적 조성물에 대한, 담체는 일반적으로 비록 다른 성분 예컨대 용해를 돕기 위한 성분이 포함되어 있어도, 적어도 많은 비율의 멸균 물을 포함한다. 주사가능한 용액은 예컨대, 식염수 용액, 글루코스 용액 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 담체로 제조할 수 있다. 주사가능한 현탁액은 또한 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용되는 경우 제조할 수 있 다. 또한 사용하기 전 즉시 액제 형태의 제제로 전환을 의도하는 고체 형태 제제를 포함한다. 경피 투여에 적당한 조성물에서, 담체는 투과 증진제 및/또는 적절한 습윤제를 임의로 포함하며, 이들은 피부에 유의성있게 나쁜 효과를 주지 않는 첨가제인, 어느 특성의 적절한 첨가제와 적은 비율로 임의로 혼합된다.
본 발명의 화합물들은 또한 이러한 경로의 투여를 위한 기술을 이용하는 방법 및 제제에 의해 경구 흡입 또는 살포(insufflation)에 의해 투여될 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 화합물들은 일반적으로 용액, 현탁액 또는 건조 분말의 형태로 폐로 투여될 수 있고, 용액이 바람직하다. 경구 흡입 또는 살포를 통한 용액, 현탁액 또는 건조 분말의 운반을 위해 개발된 어떠한 시스템도 본 발명의 화합물의 투여에 적합하다.
따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 입을 통해서 흡입 또는 살포에 의해 투여하기에 적합한 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 분무 또는 에어로졸 용량으로 용액의 흡입을 통해 투여된다.
손쉬운 투여를 위한 단위 용량 형태 및 동일한 용량으로 상술한 약제학적 조성물을 제제화하는 것이 특히 바람직하다. 본 명세서에서 사용되는 단위 용량 형태는 단일 용량으로 적합한 완전히 분리된 단위를 말하여, 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 관련된, 목적하는 치료효과를 나타내기 위해 계산된 활성 성분의 예정된 양을 포함한다. 이같은 단위 용량 형태의 예는 정제(다층정 또는 코팅정을 포함), 캡슐, 환제, 분말 패킷, 좌제, 웨이퍼, 주사가능한 용액 또는 현탁액 등과 이 들의 복합체이다.
일반적으로, 항바이러스적으로 효과적인 1일 용량은 0.01mg/kg 체중∼500mg/kg 체중, 바람직하게는 0.1mg/kg 체중∼50mg/kg 체중일 수 있다. 필요한 용량을 하루동안 적절한 간격으로 2, 3, 4 또는 그 이상의 하부-용량으로 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 상기 하부-용량은 예컨대, 단위 용량 형태당 1∼1000mg, 특히 5∼200mg의 활성성분을 포함하는 단위 용량 형태로서 제제화할 수 있다.
투여의 정확한 용량과 횟수는 특히 사용된 화학식 (I)의 화합물, 특히 치료할 상태, 치료할 상태의 심각성, 나이, 체중, 성별, 질환의 정도, 특정 환자의 일반적 신체적 조건뿐만 아니라 개인이 섭취할 수 있는 다른 약제에 의하며, 이것은 본 발명의 당업자에게 주지이다. 또한 상기 효과적인 1일 용량은 치료할 대상의 반응 및/또는 본 발명의 화합물의 의사의 처방의 평가에 의해 감량하거나 증량할 수 있다. 상기에 언급한 효과적인 1일 용량 범위는 따라서 가이드라인에 의한다.
또한 다른 항바이러스제와 화학식 (I)의 화합물의 복합물을 약제로서 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 항바이러스 치료에 동시에, 분리하여 또는 순차적으로 사용하기 위한 복합 제제로서, (a) 화학식 (I)의 화합물 및 (b) 다른 항바이러스 화합물을 포함하는 제품에 관한 것이다. 다른 약물은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 단일 제제로 혼합할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 화합물은 RSV 감염의 치료 또는 예방을 위한 베타-인터페론 또는 알파-종양괴사 인자와 결합할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하고자 한다.
실험부
이하, "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드, "DIPE"는 디이소프로필 에테르로서 정의된다.
A. 중간체 화합물의 제조
실시예 A1
a) 소듐 메톡사이드(0.2mol)를 메탄올(389㎖)중 N-(4-피페리디닐)-1H-벤즈이미다졸-2-아민 디하이드로브로마이드(0.1mol) 혼합물에 가하고, 혼합물을 얼음 배쓰상에서 냉각시키고 2시간동안 교반하였다.
디-tert-부틸디카보네이트(0.1mol)를 얼음 배쓰상에서 냉각된 혼합물에 가한 후 실온에서 18시간동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고 물/DIPE중에 현탁시켰다. 잔류물을 여과하고, 물/DIPE로 세척하고 건조시켰다. 잔류물을 CH3OH중에서 비등시켜, 17.46g(55.2%)의 1,1-디메틸에틸 4-(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)-1-피페리딘카복실레이트; mp.249.4℃(중간체 1)를 수득하였다.
b) DMF(250㎖)중 중간체(1)(0.05㎖), 2-(클로로메틸)퀴놀린 모노하이드로클로라이드(0.055mol) 및 탄산나트륨(0.075mol)의 화합물을 밤새도록 55℃에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 H2O 및 CH2Cl2중에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크 로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH 97/3 및 95/5)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 중에 현탁시키고, 여과하고 건조시켜 13.5g(15%)의 1,1-디메틸에틸 4-[[(1-퀴놀리닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노)-1-피페리딘카복실레이트(중간체 2)를 수득하였다.
실시예 A2
포스포릴 클로라이드(200㎖)중 5,6,7,8-테트라하이드로-2(1H)-퀴녹스알리논의 혼합물을 교반하고 3시간동안 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 얼음 및 CH2Cl2중에 용해시켰다. 혼합물을 NH4OH로 염기화하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켜 34g(86%)의 2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹스알리논(중간체 3)을 수득하였다.
b) 테트라클로로메탄(400㎖)중 중간체(3), 1-브로모-2,5-피롤리딘디온 (0.116mol) 및 디벤조일 퍼옥사이드(1.3g)의 혼합물을 35분동안 교반하고 환류시키고, 실온으로 이르게 한 후, 여과하였다. 동량을 사용하여 반응을 재수행하였다. 잔류물을 혼합시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물(60g)을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥산/EtOAc 85/5; 15-35μm)에 의해 정제하였다. 두개의 순수한 분획을 회수하고 그의 용매를 증발시켜, 25g(43%)의 (±)-5-브로모-2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹스알린(중간체 4) 및 12g(21%)의 (±)-8-브로모-2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹스알린을 수득하였다.
c) N2의 흐름하에 5℃에서 광유(60%)(0.0518mol)중 수소화나트륨의 분산액을 DMF(200㎖)중 중간체(1)(0.0471mol)의 혼합물에 소량씩 가하였다. 혼합물을 1시간동안 5℃/10℃에서 교반하였다. DMF(50㎖)중 중간체(4)(0.0565mol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반하고 H2O에 부었다. 침전물을 여과하고 CH2Cl2중에 용해시켰다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(32g)을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH 4OH 95/5/0.1; 20-45μm)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 13.3g(58%)의 (±)-1,1-디메틸에틸 4-[[(1-(2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-5-퀴녹살리닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노)-1-피페리딘카복실레이트(중간체 5)를 수득하였다.
실시예 A3
a) 실온에서 2,3-부탄디온(0.0776mol)을 물(75㎖)중 소듐 피로설파이트 (0.1mol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 70℃으로 가열한 후 물(75㎖)중 에틸 2,3-디아미노벤조에이트(0.0776mol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 12시간동안 100℃에서 교반하고, 10% K2CO3로 염기화하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(17.5g)을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/EtOAc 93/7; 20-45μm)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 12g(67%)의 에틸 2,3-에틸-5-퀴녹스알린카복실레이트(중간체 6)을 수득하였다.
b) 80℃에서 리튬 클로라이드(0.6mol)를 테트라하이드로푸란(300㎖)중 중간체(6)(0.06mol) 및 포타슘 하이드로보레이트(0.6mol)의 혼합물에 소량씩 가하였다. 혼합물을 5시간동안 80℃에서 교반하고, 냉각시키고 H2O에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고 H2O로 세척하고 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켜 10.5g(91%)의 (±)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,3-디메틸-5-퀴녹스알린-메탄올(중간체 7)을 수득하였다.
c) 실온에서 MnO2(100g)을 디클로로메탄(500㎖)중 중간체(7)(0.0546mol)의 혼합물에 소량씩 가하였다. 밤새도록 실온에서 혼합물을 교반하고, 셀라이트상에서 여과하고 CH2Cl2으로 세척하고 여액을 증발시켰다. 산물을 추가로 정제하지 않고, 7.8g(77%)의 2,3-디메틸-5-퀴녹스알린카복스알데히드(중간체 8)을 수득하였다.
d) 5℃에서 소듐 테트라하이드로보레이트(0.084mol)을 메탄올(100㎖)중 중간체(8)(0.042mol)의 혼합물에 소량씩 가하였다. 혼합물을 30분동안 5℃에서 교반하고, 냉각 가수분해하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켜 6.7g(85%)의 2,3-디메틸-5-퀴녹스알린메탄올(중간체 9)을 수득하였다.
e) 5℃에서 티오틸 클로라이드(0.045mol)을 디클로로메탄(50㎖)중 중간체(9)(0.03mol)의 혼합물을 적가하였다. 실온에서 2시간동안 혼합물을 교반하고, 얼음 및 10% K2CO3에 부었다. 유기층을 분리하고 10% K2CO3로 세척하고 건조시키 고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 산물을 추가로 정제하지 않고, 6.2g(정량)의 5-(클로로메틸)-2,3-디메틸-퀴녹스알린(중간체 10)을 수득하였다.
f) N2의 흐름하에 5℃에서 광유(60%)(0.021mol)중 수소화나트륨의 분산액을 DMF(30㎖)중 중간체(1)(0.02mol)의 혼합물에 소량씩 가하였다. 혼합물을 1시간동안 N2의 흐름하에 교반하였다. 5℃에서 소량의 DMF중 중간체(10)(0.03mol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 2시간동안 실온에서 N2의 흐름하에 교반하고, 가수분해하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고 H2O로 수회 세척하고 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(12.5g)을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97.5/2.5/0.1; 20-45μm)에 의해 정제하였다. 두개의 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 7.8g(80%)의 1,1-디메틸에틸 4-[[(1-(2,3-디메틸-5-퀴녹살리닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노)-1-피페리딘카복실레이트(중간체 11)를 수득하였다.
실시예 A4
8-브로모-2-메틸퀴놀린(0.0675mol)을 테트라하이드로푸란(300㎖) 및 디에틸 에테르(300㎖)중의 헥산(1.6M)(0.135mol)에 부틸리늄의 용액의 혼합물을 N2의 흐름하에 -70℃에서 소량씩 가하였다. 혼합물을 30분동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란(100㎖)중 DMF(0.405㎖)의 용액을 신속하게 가하였다. 혼합물을 -70℃으로 냉각시키고 15분동안 교반하였다. 에탄올(70㎖) 및 10% NH4Cl 용액을 가하였다. 혼합 물을 실온으로 하고 15분동안 교반하였다. NH4Cl를 가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고 H2O로 세척하고 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 산물을 추가로 정제하지 않고 사용하여, 15g(>100%)의 2-메틸-8-퀴놀린카복스알데히드(중간체 12)를 수득하였다.
실시예 A5
a) 3-4 바 압력하에 실온에서 48시간동안 트리플루로오-아세트산(150㎖)중 3-메톡시-2-메틸퀴놀린(0.081mol)의 혼합물을 촉매로서 활성탄상(2g) 팔라듐으로 수소화하였다. 수소(2당량)를 흡수한 후, 촉매를 셀라이트를 통해 여과시키고 H2O로 세척하였다. 여액을 진한 NH4OH 용액으로 염기화하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켜, 14.3g(정량)의 5,6,7,8-테트라하이드로-3-메톡시-2-메틸퀴놀린(중간체 13)을 수득하였다.
b) 5℃에서 3-클로로벤젠카보퍼옥산(0.1mol)을 디클로로메탄(300㎖)중 중간체(13)(0.067mol)의 혼합물에 소량씩 가하였다. 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하고, 10% K2CO3로 염기화하고 층들을 분리하였다. 수층을 CH2Cl2 로 추출하였다. 혼합된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켜, 13.7g(정량)의 5,6,7,8-테트라하이드로-3-메톡시-2-메틸퀴놀린, 1-옥사이드(중간체 14)를 수득하였다.
c) 90℃에서 1시간동안 아세트산 무수물(100㎖)중 중간체(14)(0.067mol)의 혼합물을 교반하고 얼음상에 붓고 3N NaOH으로 염기화하였다. CH2Cl2를 가하였다. 유기층을 분리하고 희석된 NaOH 용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켜, 16.8g(정량)의 5,6,7,8-테트라하이드로-3-메톡시-2-퀴놀린메탄올 아세테이트(에스테르)(중간체 15)을 수득하였다.
d) 메탄올(60㎖)중 중간체(15)(0.067mol) 및 수산화나트륨(13g)의 혼합물을 20분동안 교반하고 환류시키고 얼음상에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켜, 12.3g(95%)의 5,6,7,8-테트라하이드로-3-메톡시-2-퀴놀린메탄올(중간체 16)을 수득하였다.
유사한 방법으로 (±)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-메틸-8-퀴놀리놀(중간체 17)을 수득하였다.
실시예 A6
a) N2의 흐름하에 0℃/5℃에서 포스포러스 트리브로마이드(0.0105mol)을 톨루엔(20㎖)중 (±)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-메틸-8-퀴놀리놀(중간체 17)의 혼합물을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 하고 밤새도록 실온에서 교반하였다. 빙수를 가하였다. 혼합물을 진한 NH4OH 용액으로 염기화하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(6g)을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 20-45μm)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 2g(29%)의 (±)-8-브로모-5,6,7,8- 테트라하이드로-2-메틸퀴놀린(중간체 18)을 수득하였다.
실시예 A7
a) 6시간동안 트리플루로오-아세트산(250㎖)중 N-2,6-디메틸-2,3-피리딘디아민(0.122mol)의 혼합물을 교반하고 환류시키고 실온으로 하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 및 10% K2CO3중에 용해시켰다. 유기층을 분리하고 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(32g)을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/EtOAc 97/3; 20-45μm)에 의해 정제하였다. 잔류물을 페트롤륜 에테르중에 용해시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 15g의 잔류물(분획 1)을 수득하였다. 모 층(mother layer)을 증발시켰다. 잔류물을 14.1g의 분획 1과 혼합하여, 28.9g의 1,6-디메틸-2- (트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘; mp. 100℃(중간체 19)을 수득하였다.
b) 실온에서 1-브로모-2,5-피롤리딘디온(0.0735mol) 및 디벤조일 퍼옥사이드(1.5g)을 테트라클로로메탄(450㎖)중 중간체 (19)(0.07mol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 7시간동안 교반하고 환류시킨 후, 실온으로하고 여과하였다. 동량을 사용하여 반응을 재수행하였다. 혼합물을 혼합하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물(50g)을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH 100/0 및 98/2; 20-45μm)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켜, 20.2g(49%)의 6-(브로모메틸)-1-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피 리딘(중간체 20)을 수득하였다.
c) 아세토니트릴(250㎖)중 에틸 4-(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노) -1-피페리딘-카복실레이트(0.0464mol), 중간체(20)(0.051mol) 및 탄산칼륨(0.1392mol)의 혼합물을 90분동안 교반하고 환류시킨 후 실온으로 하였다. 물을 가하고 혼합물을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 혼합된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 산물을 추가로 정제하지 않고 사용하여, 23g(>100%)의 에틸 4-[[1-[[1-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일]메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘카복실레이트(중간체 21)을 수득하였다.
실시예 A8
아세토니트릴(250㎖)중 에틸 4-(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)-1-피페리딘-카복실레이트(0.0289mol), 7-클로로-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘 (0.0289mol) 및 탄산칼륨(0.0867mol)의 혼합물을 48시간동안 교반하고 환류시킨 후 실온으로 하였다. 동량을 사용하여 반응을 재수행하였다. 유기층을 혼합하고, H2O로 세척하고 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(25g)을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.5; 20-45μm)에 의해 정제하였다. 두개의 분획을 회수하고 용매를 증발시켜, 8g의 에틸 4-[[1-(6,7-디하이드로-5H-1-피리딘-7-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘카복실레이트(중간체 22)를 수득하였다.
실시예 A9
a) N2의 흐름하에 실온에서 광유(0.261mol)중 수소화나트륨의 분산액을 DMF(500㎖)중 N-8-퀴놀리닐포름아미드(0.174mol)의 혼합물에 소량씩 가하였다. 혼합물을 1시간동안 교반하고 환류시켰다. DMF(200㎖)중 1-클로로-2-니트로벤젠(0.53mol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 12시간동안 140℃에서 교반한 후 실온으로 하였다. H2O를 가하고 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(110g)을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/사이클로헥산 80/20; 20-45μm)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 9.8g(21%)의 N-(2-니트로페닐)-8-퀴놀린아민(중간체 23)을 수득하였다.
b) 아세토니트릴(200㎖)중 6-퀴놀린메탄아민(0.074mol), 2-클로로-3-니트로피리딘(0.0888mol) 및 탄산칼륨(0.185mol)의 혼합물을 5시간동안 교반하고 환류시킨 후 실온으로 하였다. EtOAc 및 H2O를 가하였다. 혼합물을 3N HCl로 추출하였다. 수층을 고체 K2CO3으로 염기화하고 CH2Cl2로 추출하였다. 혼합된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켜 17.8g(84%)의 N-(3-니트로-2-피리디닐)-8-퀴놀린메탄아민(중간체 24)을 수득하였다.
실시예 A10
a) 2시간동안 3바 압력하에서 메탄올(200㎖)중 중간체(24)(0.064mol)의 혼합물을 촉매로서 레이니 니켈(10g)으로 수소화하였다. 수소(3당량)을 흡수한 후, 셀 라이트를 통해 촉매를 여과하고 여액을 증발시켜, 14.8g(93%)의 N2-(8-퀴놀리닐메틸)-2,3-피리딘디아민(중간체 25)를 수득하였다.
b) 메탄올(150㎖)중 중간체(25)(0.059mol) 및 에틸4-이소티오시아나토-1-피페리딘-카복실레이트(0.059mol)의 혼합물을 4시간동안 교반하고 환류시킨 후 실온으로 하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH 97/3; 20-45μm)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켜, 10.5g(37%)의 에틸 4-[[[[2-[(8-퀴놀리닐메틸)아미노]-3-피리디닐]아미노]설피닐]-아미노]-1-피페리딘카복실레이트(중간체 26)를 수득하였다.
c) 에탄올(120㎖)중 중간체(26)(0.026mol), 산화수은(II)(0.052mol) 및 황(0.2g)의 혼합물을 2시간동안 교반하고 환류시키고 실온으로 하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 증발시켜 8.7g(96%)의 4-[[1-(8-퀴놀리닐메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]아미노]-1-피페리딘-카복실레이트(중간체 27)를 수득하였다.
실시예 A11
a) 딘 스타크(Dean Stark) 기기를 사용하여 2-에톡시에탄올(110㎖)중 8-퀴놀린카복스알데히드(0.092mol) 및 4-메틸벤젠설폰산(0.3g)의 혼합물을 24시간동안 교반하고 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 동량을 사용하여 반응을 재수행하였다. 잔류물을 혼합하고 CH2Cl2중에 용해시켰다. 유기 용액을 10% K2CO3로 세척하고 따라냈다(decant). 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(41g)을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH 98/2; 20-45μm)에 의해 정제하였다. 두개의 분획을 회수하고 용매를 증발시켜, 20g(34%)의 8-[비스(2-엑톡시에톡시)메틸]퀴놀린(중간체 28)을 수득하였다.
b) 에탄올(250㎖)중 8-퀴놀린카복스알데히드(0.248mol), 트리에톡시메탄 (0.4464mol) 및 4-메틸벤젠설폰산(4g)의 혼합물을 1시간동안 교반하고 환류시키고 실온으로 하고 10% K2CO3에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 산물을 추가로 정제하지 않고 사용하여 48.5g(80%)의 8-(디에톡시메틸)-퀴놀린(중간체 29)을 수득하였다.
c) 에탄올(100㎖)중 2-퀴놀린카복스알데히드(0.08mol) 및 4-메틸벤젠설폰산(0.25g)의 혼합물을 48시간동안 교반하고 환류시키고 실온으로 하였다. 동량을 사용하여 반응을 재수행하였다. 잔류물을 혼합하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2중에 용해시켰다. 유기 용액을 10% K2CO3 및 H2O로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 산물을 추가로 정제하지 않고 사용하여 32.5g의 2-(디에톡시메틸)퀴놀린(중간체 30)을 수득하였다.
실시예 A12
중간체(1)(0.0377mol) 및 중간체(29)(0.0755mol)을 1시간동안 160℃에서 가열한 후 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH 98/2; 15-35μm)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켜, 15g(779%)의 (±)-1,1-디메틸에틸 4-[[1-[에톡시(8-퀴놀리닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노-1-피페리딘카복실레이트(중간체 31)를 수득하였다.
실시예 A13
0℃에서 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드(0.2222mol)을 피리딘(65㎖)중 1,1-디메틸에틸 [1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필]카밤산(에스테르)(0.202mol)의 혼합물에 소량씩 가하였다. 2시간동안 10℃에서 혼합물을 교반하였다. H2O(75㎖)을 10℃에서 가하였다. 침전물을 여과하고, H2O로 세척하고 CH2Cl2중에 용해시켰다. 유기 용액을 H2O로 세척하고 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켜, 49g(68%)의 (±)-1,1-디메틸에틸 [1-[[[(4-메틸페닐)설포닐]옥시]메틸]-2-메틸프로필]카바메이트; mp.85℃(중간체 32)를 수득하였다.
실시예 A14
a) 아세토니트릴(255㎖)중 화합물(33)(0.0347mol), 1-브로모-3-메틸-2-부타논(0.052mol) 및 탄산칼륨(0.104mol)의 혼합물을 2시간동안 교반하고 환류시킨 후여과하였다. 여액을 증발시켰다. 잔류물을 H2O중에 용해시키고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고(MgSO4) 여과하고 용매를 증발시켰다. 산물을 추가로 정제하지 않고 사용하여 16.84g의 (±)-1-[4-[[1-[에톡시(8-퀴놀리닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]-3-메틸-2-부타논(중간체 34)(정량)을 수득하였다.
유사한 방법으로 하기의 화합물을 제조하였다:
1-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노]-1-피페리디닐]-3-메틸-2-부타논;
1-[4-[[1-(8-퀴놀리닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]-3-메틸-2-부타논; 및
1-[4-[[1-[2-퀴놀리닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]-3-메틸-2-부타논.
b) 10℃에서 메탄올(200㎖)중 중간체(34)(0.036mol)의 혼합물을 소량씩 가하였다. 혼합물을 90분동안 교반하였다. H2O를 가하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2로 추출하였다.유기층을 분리하고 H2O로 세척하고, 건조시키고(MgSO 4), 여과하고 용매를 증발시켜 17g(96%)의 (±)-4-[[1-[에톡시(8-퀴놀리닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-알파-(1-메틸에틸)-1-피페리딘에탄올(중간체 35)을 수득하였다.
c) N2 흐름하에 0℃에서 디에틸 아조디카복실레이트(0.015mol)을 테트라하이드로푸란(100㎖)중 중간체(35)(0.01mol), 프탈이미드(0.015mol) 및 트리페닐 포스핀(0.015mol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반하였다. EtOAc를 가하였다. 혼합물을 3N HCl로 추출하고 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc로 2회 세척하고 고체 K2CO3로 염기화하고 CH2Cl2로 추출하였다. 혼합된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그 래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.2; 20-45μm)에 의해 정제하였다. 두개의 분획을 회수하고 용매를 증발시켜, 2.3g(30%)의 (±)-2-[2-[4-[[1-[에톡시(8-퀴놀리닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딜]-3-메틸부틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)디온(중간체)
d) 중간체
Figure 112001031255483-pct00098
의 제조
N2 흐름하에
Figure 112001031255483-pct00099
(0.024mol)(A14b에 따라 제조됨) 및 Et3N(0.072mol)의 용액을 0℃으로 냉각시켰다. CH2Cl2(소량)중 메탄설포닐 클로라이드(0.036mol)의 혼합물을 적가하였다. 혼합물을 3시간동안 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 물을 가하였다. 혼합물을 따라냈다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켜 8.5g(86%)의 중간체 (80)을 수득하였다.
e)
Figure 112001031255483-pct00100
의 제조
DMF(80㎖)중 1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(0.0828mol)의 용액을 10℃으로 냉각시켰다. 오일(0.0828mol)중 60% NaH을 소량씩 가하였다. 혼합물을 1시간동안 교반 하면서 실온으로 냉각시켰다. DMF(소량)중 중간체(80)(0.0207mol)(A14d에 따라 제조됨)의 혼합물을 적가하였다. 혼합물을 1.5시간동안 실온에서, 5시간동안 60℃에서 일주일동안 실온에서 교반하였다. 잔류물(9.6g)을 디에틸 에테르 및 CH3CN으로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조하여 4g(42%)의 중간체(81)을 수득하였다.
실시예 A15
a) 40℃에서 48시간동안 3바 압력하에 메탄올(200㎖)중 1-[4-(1H-벤즈이미다졸-3-일아미노)-1-피페리디닐]-3-메틸-2-부타논(0.03mol) 및 벤젠메탄아민 (0.09mol)의 혼합물을 촉매로서 활성탄(1.3g)상의 팔라듐으로 수소화하였다. 수소를 흡수한 후, 셀라이트를 통해 촉매를 여과하고 CH3OH로 세척하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH 4OH 85/14/1; 20-45μm)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 0.4g의 (±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸]-4-피페리디닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민; mp. 138℃(중간체 37)을 수득하였다.
d) 5℃에서 디-tert-부틸디카보네이트(0.02mol)를 디클로로메탄(60㎖)중 중간체(37)(0.0186mol)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반하고 H2O에 부었다. 유기층을 분리하고 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 산물은 추가로 정제하지 않고 사용하여 5.9g의 (±)-1,1-디메틸에틸 [1-[[4-[[1- [(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]메틸]-2-메틸-프로필]카바메이트(중간체 38)을 수득하였다.
실시예 A16
40℃에서 24시간동안 3바 압력하에 메탄올(250㎖)중 1-[4-(1-(8-퀴놀리닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]-3-메틸-2-부타논(0.0222mol) 및 벤젠메탄아민(0.0666mol)의 혼합물을 촉매로서 활성탄(1.5g)상의 팔라듐으로 수소화하였다. 수소를 흡수한 후, 셀라이트를 통해 촉매를 여과하고 CH2Cl2 및 CH3OH로 세척하고 여액을 증발시켰다. 활성탄(1.5g)상의 팔라듐 및 메탄올(250㎖) 다시 가하였다. 40℃에서 24시간동안 3바 압력하에서 계속 수소화하였다. 수소를 흡수한 후, 셀라이트를 통해 촉매를 여과하고 CH2Cl2로 세척하고 여액을 증발시켰다. 잔류물(22g)을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH 4OH 95/5/0.1 및 85/15/1; 20-45μm)에 의해 정제하였다. 3개의 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켜, 2.6g의 1-[4-[[1-(1,2,3,4-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]-3-메틸-2-부타논(중간체 40)(분획 1), 2.9g의 분획 2 및 0.7g의 분획 3을 수득하였다. CH3OH으로부터 분획 2 및 3을 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 0.82g의 (±)-N-[1-[3-메틸-2-[(페닐메틸)아미노]부틸]-4-피페리디닐]-1-(1,2,3,4-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1H-벤즈이미다졸-2-아민; mp. 126℃ 및 0.55g의 N-(4-피페리디닐)-1-(1,2,3,4-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1H-벤즈이미다졸-2-아민; mp. 205℃(화합물 48)을 수득하였다.
실시예 A17
a) 4-메틸-2-펜타논(80㎖)중 N-(4-피페리디닐)-1-(4-퀴놀리닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민(화합물 23)(0.0129mol), 클로로아세토니트릴(0.0155mol), 요오드화칼륨(0.00129mol) 및 탄산칼륨(0.0258mol)의 혼합물을 5시간동안 교반하고 환류하였다. H2O를 가하였다. 용매를 증발시켰다. H2O 및 CH2Cl2를 가하였다. 침전물을 여과하였다. 여액을 층으로 분리하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(3.5g)을 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH 4OH 95/5/0.3; 15-40μm)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3OH로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 0.94g의 4-[[1-(4-퀴놀리닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘아세토니트릴; mp. 190℃(중간체 41)을 수득하였다.
b) DMF(50㎖)중 N-(4-피페리디닐)-[1,2'-비-1H-벤즈이미다졸]-2-아민(화합물 71)(0.01mol), 클로로아세토니트릴(0.01mol) 및 탄산수소나트륨(0.02mol)의 혼합물을 밤새도록 50℃에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 H2O중에 용해시키고 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE중에 현탁시키고 여과하고 건조시켜 2.3g(63%)의 산물을 수득하였다. 이 분획을 유리 필터상 실리카겔(용리액: CH2Cl2/(CH3OH/NH 3) 97/3)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켜, 1.36g(37%)의 4-[(1,2'-비-1H-벤즈이미다졸]-2-일)아미노]-1-피페리딘-아세토니트릴(중간체 42)를 수득하였다.
실시예 A18
Figure 112001031255483-pct00101
의 제조
2-클로로-1H-벤즈이미다졸(0.0189mol) 및 1,1-디메틸에틸-2-아미노사이클로헥산카바노에이트(0.04725mol)(A1a에 따라 제조됨)의 혼합물을 3시간동안 140℃에서 교반한 후 실온으로 하고 CH2Cl2/CH3OH중에 용해시켰다. 동량의 2-클로로-1H-벤즈이미다졸 및 1,1-디메틸에틸-2-아미노사이클로헥산카바노에이트로 동일한 과정을 3회 반복하였다. 모 층을 혼합하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(28g)을 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.1; 15-35μm)에 의해 정제하였다. 두개의 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켜, 4.5g(24%)의 중간체(84)을 수득하였다.
실시예 A19
Figure 112001031255483-pct00102
의 제조
CH3CN(50㎖) 및 DMF(5㎖)중 분량의 에틸 4-(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)-1- 피페리딘-카복실레이트(0.0154mol),
Figure 112001031255483-pct00103
(0.0154mol)(A14d에 따라 제조됨) 및 K2CO3(0.0463mol)의 혼합물을 6시간동안 교반하고 환류시키고 H2O에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH 97/3; 35-70μm)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켜, 0.87g(13%)의 중간체(76)를 수득하였다.
실시예 A20
a)
Figure 112001031255483-pct00104
의 제조
6N HCl(60㎖)중
Figure 112001031255483-pct00105
(0.0105mol)(A1b에 따라 제조됨)의 용액을 12시간동안 교반하고 환류시키고 실온으로 하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올중에 용해시켰다. 침전물을 여과하고, CH3CN3으로 세척하고, 디에틸 에테르고 세척하고, 건조시켜, 4g(94%)의 중간체(82)를 수득하였다.
b)
Figure 112001031255483-pct00106
의 제조
실온에서 중간체(82)(0.0094mol)을 CH2Cl2(70㎖)에 가하였다. Et3N (0.0188mol)을 가하였다. 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(0.0188mol)을 가하였다. 실온에서 4.5시간동안 혼합물을 교반하였다. (메틸아미노)아세토니트릴. HCl(0.0188mol)을 가하였다. 혼합물을 12시간동안 실온에서 교반하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH 98.3/1.5; 35-70μm)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(2.2g)을 CH3CN으로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜,1.5g(41%)의 중간체(83)을 수득하였다.
실시예 A21
3N HCl(200㎖)중 중간체
Figure 112001031255483-pct00107
(중간체 85)(0.0461mol)(A1b에 따라 제조됨)의 용액을 1시간동안 교반하고 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 NH4OH중에 용해시켰다. 혼합물을 30분동안 교반하고 여과하였다. 용매 를 증발시켰다. 산물을 추가의 정제없이 사용하여, 14g(100%)의
Figure 112001031255483-pct00108
을 수득하였다.
표 1, 2 및 3은 상기 실시예중 하나에 유사하게 제조된 중간체들을 열거한다.
표 1
Figure 112001031255483-pct00109
Figure 112001031255483-pct00110
*는 바이사이클릭 헤테로사이클의 위치
표 2
Figure 112001031255483-pct00111
Figure 112001031255483-pct00112
표 3
Figure 112001031255483-pct00113
Figure 112001031255483-pct00114
B. 최종 화합물의 제조
실시예 B1
a) 2-프로판올 및 염산(15㎖)의 혼합물을 2-프로판올(150㎖)중 중간체(2)(0.0284mol)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 90분동안 교반하고 환류시키고 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 2-프로판올 및 DIPE로 세척하고, 건조시켜, 10.36g의 N-(4-피페리디닐)-1-(2-퀴놀리닐-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민 디하이드로클로라이드(화합물 1)을 수득하였다.
b) 4-메틸-2-펜타논(250㎖)중 화합물(1)(0.01mol) 및 탄산나트륨(0.03mol)의 혼합물을 수분리기(water separatpor)를 사용하여 수시간동안 교반하고 환류시켰다(기체가 전개를 멈출 때까지). 2-브로모에틸 카밤산, 1,1-디메틸-에틸 에스테르(0.015mol)을 가하였다. 혼합물을 수분리기를 사용하여 18시간동안 교반하고 환류시킨 후, 냉각시키고 H2O로 세척하고, 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/C2H 5OH 95/5 및 90/10)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켜, 3.8g의 1,1-디메틸에틸 [2-[4-[[1-(2-퀴놀리닐메틸)1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]카바메이트(화합물 2)를 수득하였다.
c) 2-프로판올 및 염산(10㎖)의 혼합물 및 및 2-프로판올(100㎖)중 화합물(2)(0.0076mol)의 혼합물을 1시간동안 교반하고 환류시킨 후 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 2-프로판올 및 DIPE로 세척하고, 건조시켜, 3.08g의 N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐]-1-(2-퀴놀리닐-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민 테트라하이드로클로라이드 모노하이드레이트(화합물 3)를 수득하였다
d) 33% HBr/HOAc(34㎖)중 화합물(115)의 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반하고 얼음에 붓고 진한 NH4OH 용액으로 염기화하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.2; 15-40μm)에 의해 정제하였다. 두개의 순수한 분획(F1 및 F2)을 회수하고 용매를 증발시켜, 0.56g(46%)의 F1 및 0.69g(50%)의 F2를 수득하였다. F1을 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 0.27g의 (±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리 디닐]-4-메틸-1-(8-퀴놀리닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민(화합물 116)을 수득하였다.
e) CH3OH(3㎖) 및 2-프로판올(15㎖)중 화합물(155)(0.0024mol)의 혼합물을 2시간동안 교반하고 여과하고 2-프로판올로 세척하고 건조시켰다. 잔류물(1.05g)을 CH2Cl2중에 용해시키고 NH4OH로 염기화하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.42g)을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 85/15/2; 15-40μm)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.35g)을 CH3OH중에 용해시키고 에탄디오산 염으로 전환시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 분획을 물 및 CH2Cl2중에 용해시키고 10% K2CO3로 알칼리화하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.21g)을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 75/28/1; 15-40μm)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 0.13g의 화합물(156)을 수득하였다.
실시예 B2
염산(6N)(85㎖)중 중간체(27)(0.02mol)의 혼합물을 밤새도록 50℃에서 교반하고 환류시킨 후 실온으로 하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 10% K2CO3중에 용해시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켜, 5g(69%)의 N-(4-피페리디닐]-3-(8-퀴놀리닐메틸) -3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민(화합물 41)을 수득하였다.
실시예 B3
실온에서 5시간동안 3바 압력하에서 메탄올(7N)(70㎖)중 암모니아 용액중 중간체(41)(0.00668mol)의 혼합물을 촉매로서 레이니 니켈(2.7g)로 수소화하였다. 수소(2당량)을 흡수한 후, 셀라이트를 통해 촉매를 여과하고 CH2Cl2 및 CH3OH으로 세척하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 및 소량의 CH3OH중에 용해시켰다. 유기층을 H2O로 세척하고 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 1.6g(60%)의 N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐]-1-(4-퀴놀리닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민; mp. 196℃(화합물 24)를 수득하였다.
실시예 B4
히드라진(2.5㎖) 및 에탄올(30㎖)중 중간체 (36)(0.00351mol)의 혼합물을 20분동안 교반하고 환류시키고 실온으로 하였다. 빙수를 가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고 층을 분리하였다. 수층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 혼합된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르중에 용해시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 1g의 (±)-N-[1-[1-(아미노-메틸)-2-메틸프로필]-4-피페리디닐]-1-[에톡시(8-퀴놀리닐) 메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민; mp. 202℃(화합물 100)을 수득하였다.
실시예 B5
55℃에서 중간체(32)(0.1382mol)을 아세토니트릴(108㎖) 및 DMF(20㎖)중 (±)-1-[에톡시(3-메톡시-2-퀴놀리닐)메틸]-N-(4-피페리디닐)-1H-벤즈이미다졸-2-아민(0.0346mol) 및 탄산칼륨(0.242mol)의 혼합물에 가하였다(1당량의 중간체(32)를 매시간마다 가하였다). 혼합물을 55℃에서 1시간동안 가하고 여과하였다. 여액을 H2O에 붓고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고 NaCl 포화 수용액으로 세척하고 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.4; 20-45μm)에 의해 정제하였다. 두개의 분획을 회수하고 용매를 증발시켜, 2.5g(23%)의 (±)-1,1-디메틸에틸 [1-[[4-[[1-[에톡시(3-메톡시-2-퀴놀리닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노-1-피페리디닐]메틸]-2-메틸프로필]카바메이트(화합물(38)을 수득하였다.
실시예 B6
40℃에서 48시간동안 3바 압력하에 메탄올(150㎖)중 1-[4-(1-(2-퀴놀리닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]-3-메틸-2-부타논(0.0158mol) 및 벤젠메탄아민(0.0474mol)의 혼합물을 촉매로서 활성탄(0.7g)상의 팔라듐으로 수소화하였다. 수소(1당랑)를 흡수한 후, 셀라이트를 통해 촉매를 여과하고 CH2Cl2/CH3OH로 세척하고 여액을 증발시켰다. 잔류물(11.5g)을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 94/6/0.5; 20-45μm)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켜, 4g의 잔류물을 수득하였다. 이 분획을 2-프로판올/HCl를 사용하여 염산으로 전환시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 5.1g의 산물을 수득하였다. 이 분획을 유리 염기로 전환시킨 후 C18상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH3OH/NH4OAc 60/40 및 80/20; 칼럼 KROMASIL C18)에 의해 정제하였다. 두개의 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켜, 0.8g의 분획 1 및 2g의 분획 2를 수득하였다. 분획 1을 디에틸 에테르로부터 추출하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 0.5g의 (±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-1-(2-퀴놀리닐메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민; mp. 135℃(화합물 6)을 수득하였다. 분획 2를 2-프로판올중 용해시키고 건조시켜, 2.2g의 (±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-1-(1,2,3,4-테트라하이드로-2-퀴놀리닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 테트라하이드로클로라이드 모노하이드레이트; mp. 230℃(화합물 46)을 수득하였다.
실시예 B7
a) N2의 흐름하에 0℃에서 광유(60%)중 수소화나트륨의 분산액을 DMF(25㎖)중 중간체(38)(0.005mol)의 혼합물에 소량씩 가하였다. 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하였다. DMF(10㎖)중 2-(브로모메틸)-3-메톡시퀴놀린(0.0055mol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반한 후 10% K2CO3으로 가수분해하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켜, 4.5g(>100%)의 (±)-1,1-디메틸에틸 [1-[[4-[[1-[(3-메톡시-2-퀴놀리닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]-아미노]-1-피페리디닐]메틸]-2-메틸프로필]카바메이트(화합물 14)를 수득하였다.
b) N2의 흐름하에 0℃에서 광유(60%)중 수소화나트륨의 분산액을 DMF(30㎖)중 중간체(38)(0.007mol)의 혼합물에 소량씩 가하였다. 혼합물을 1시간동안 5℃에서 교반하였다. DMF(10㎖)중 (±)-2,8-디브로모-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 (0.0084mol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반하였다. H2O 및 EtOAc를 가하였다. 유기층을 분리하고, NaCl 포화 용액으로 세척하고 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(5.6g)을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.5; 20-45μm)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켜, 1.1g(25%)의 (±)-1,1-디메틸에틸 [1-[[4-[[1-[(2-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]메틸]-2-메틸프로필]카바메이트(화합물 55)를 수득하였다.
c) CH3CN(70㎖)중 중간체(84)(0.0145mol), 8-브로모메틸퀴놀린 (0.0174mol) 및 K2CO3(0.029mol)의 혼합물을 4시간동안 교반하고 환류시킨 후, 실온으로 하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 H2O에 용해시키고 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르/CH3CN으로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 5.07g(74%)의 화합물 74를 수득하였다.
실시예 B8
a) (±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-1-[(5,6,7,8-테트라하이드로-3-메톡시-2-퀴놀리닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 테트라하이드로클로라이드 모노하이드레이트(0.00218mol)을 10% K2CO3으로 염기화하였다. 혼합물을 CH2 Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켜, A'을 수득하였다. 디클로로메탄(50㎖)중 A'의 혼합물을 0℃으로 냉각시켰다. 디클로로메탄(0.01526mol)중 트리브로모보란의 용액을 적가하였다. 혼합물을 밤새도록 실온에서 혼합물에 교반하고, 얼음상에 붓고 진한 NH4OH 용액으로 염기화하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(1.1g)을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/0.5; 20-45μm)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 0.5g(37%)의 (±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-1-[(5,6,7,8-테트라하이드로-3-하이드록시-2-퀴놀리닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 테트라하이드로클로라이드 모노하이드레이트; mp. 240℃(화합물 63)을 수득하였다.
실시예 B9
a) 3N HCl(40㎖)중 화합물 158(0.0089mol)의 혼합물을 12시간동안 100℃에서 교반한 후, 실온으로 하고 얼음 및 NH4OH상에 부었다. EtOAc에 가하였다. 침전물을 여과하고 EtOAc로 세척하고 건조시켜 2g의 화합물 159를 수득하였다.
b) 3N HCl(35㎖)중 화합물 168(0.00895mol)의 혼합물을 24시간동안 100℃에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 혼합물을 NH4OH로 염기화하고 용매를 증발시켰다. 이 분획의 일부(0.7g)를 CH3CN으로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 0.3g의 화합물 167을 수득하였다.
c) 3N HCl(20㎖)중 화합물 176(0.00373mol)의 혼합물을 12시간동안 100℃에서 교반한 후, 실온으로 하고 얼음상에 붓고 NH4OH로 염기화하고 EtOAc로 추출하엿다. 유기층을 분리하고 교반하고, 얼음상에 붓고 진한 NH4OH 용액으로 염기화하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 이 분획을 2-프로판올중에 용해시키고 염산염(1:3)으로 전환시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 1.5g의 화합물 173(77%)을 수득하였다.
실시예 B10
CH3OH(7㎖)중 중간체
Figure 112001031255483-pct00115
(중간체 87)(0.002mol)(A1b에 따라 제조됨), 1,2-에탄디아민(0.02㎖) 및 NaCN(0.0002mol)을 4시간동안 45℃에서 가열한 후 실온으로 하였다. 물을 가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.65g)을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1; 35-70μm)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켜, 0.42g의 화합물 170(56%)을 수득하였다.
실시예 B11
중간체
Figure 112001031255483-pct00116
(중간체 88)(0.0077mol)(A14a에 따라 제조됨),포름아미드(35㎖)중 포름산/NH3(0.0462mol)의 혼합물을 30분동안 140℃에서 교반한 후 실온으로 하였다. CH2Cl2을 가하였다. 유기층을 분리하고 10% K2CO3 세척하고 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(4g)을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1; 15-40μm)에 의해 정제하였다. 두개의 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 두번째 분획을 CH3CN및 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 1.37g의 화합물 137(46%)을 수득하였다.
실시예 B12
이소프로필 티타네이트(IV)(0.0294mol)을 CH2Cl2 (50㎖) 및 에탄올(50㎖)중 중간체 85(0.0245mol) 및 1-아세틸피페라진(0.027mol)의 혼합물을 실온에서 가하였다. 혼합물을 7시간동안 실온에서 교반하였다. NaBH3CN(0.0245mol)을 소량씩 가하였다. 혼합물을 12시간동안 실온에서 교반하였다. H2O을 가하였다. 혼합물을 셀룰라이트상에서 여과하고 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 층으로 분리하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(6.7g)을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.2; 15-40μm)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 이 분획을 2-프로파논으로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 0.64g의 화합물 176을 수득하였다.
표 4 내지 13은 상기 실시예중 하나에 따라 제조된 화학식(I)의 화합물을 열거한다.
표 4
Figure 112001031255483-pct00117


Figure 112001031255483-pct00118
*은 바이사이클릭 헤테로사이클의 위치
**은 (CH2)2NH(C=O)OC(CH3)3
***은 CH2CH(2-프로필)NH(C=O)OC(CH3)3

표 5
Figure 112001031255483-pct00173
Figure 112001031255483-pct00120
*은 퀴놀린의 위치
**은 CH2CH(2-프로필)NH(C=O)OC(CH3)3
***은 CHO(CH2)2OC2H5
표 6
Figure 112001031255483-pct00121
*은 바이사이클릭 헤테로사이클의 위치
표 7
Figure 112001031255483-pct00122
Figure 112001031255483-pct00123
*은 바이사이클릭 헤테로사이클의 위치
**은 CH2CH(2-프로필)NH(C=O)OC(CH3)3
표 8
Figure 112001031255483-pct00124
Figure 112001031255483-pct00125
*은 CH2CH2NH(C=O)OC(CH3)3
표 9
Figure 112001031255483-pct00126
표 10
Figure 112001031255483-pct00127


Figure 112001031255483-pct00128
*은 CH2CH(2-프로필)NH(C=O)OC(CH3)3
표 11
Figure 112001031255483-pct00129
Figure 112001031255483-pct00130
*은 바이사이클릭 헤테로사이클의 위치
표 12
Figure 112001031255483-pct00131
Figure 112001031255483-pct00132




표 13
Figure 112001031255483-pct00133


표 14: 물리적 데이타
Figure 112001031255483-pct00134

Figure 112001031255483-pct00135


Figure 112001031255483-pct00136


Figure 112001031255483-pct00137
C. 약리학적 실시예
실시예 C1 : 호흡기 신시티움 바이러스(Respiratory Syncytial Virus)에 대한 활성의 인비트로 스크리닝
시험 화합물에 의해 얻어진 바이러스에 의해 발생되는 세포병리학에 대한 퍼센트 보호(항바이러스 활성 또는 IC50) 및 그들의 세포독성(CC50)을 용량-의존적 커브에 의해 계산하였다. 항바이러스 효과의 선택성은 CC50(세포의 50%에 대한 세포독성 용량)을 IC50(세포의 50%에 대한 항바이러스 활성)으로 나누어서 계산된, 선택성 지수(selectivity index: SI)로 나타난다.
시험 화합물의 IC50 및 CC50을 결정을 위해 자동화 테트라졸륨-기초 칼로리메타 분석(automated tetrazolium-based colorimetric assay)을 사용하였다. 평면-바닥, 96-웰 플라스틱 마이트로틸터 트레이를 180㎕의 Eagle's Basal 배지로 채우고, 5% FCS(FLU에 대해 0%)와 20mM Hepes 버퍼로 보충하였다. 계속해서, 화합물의 스탁 용액(7.8×최종 시험 농도)을 바이러스-감염 세포 및 모의-감염(mock-infected) 세포에 대한 효과를 동시에 평가하기 위해 3배 웰의 시리즈에 45㎕ 용량으로 첨가하였다. 5개의 5배 희석물을 로봇 시스템을 사용하여 마이크로틸터 트레이에서 직접 만들었다. 비처리 바이러스 대조군, HeLa 세포 대조군을 각각의 시험에 포함시켰다. 호흡기 신시티움 바이러스의 약 100 TCID50을 50㎕의 용량으로 3줄중 2줄에 첨가하였다. 같은 용량의 배지를 항바이러스 활성을 측정하기위해 사용할, 같은 농도의 화합물의 세포독성을 측정하기 위해 3번째 줄에 첨가하였다. 배양 2시간 후에, HeLa 세포의 현탁액(4×105세포/ml)을 50㎕의 용량으로 모든 웰에 첨가하였다. 배양액은 5% CO2 분위기, 37℃에서 배양하였다. 감염 후 7일에, 세포독성 및 항바이러스 활성을 스펙트로포토메트리로 측정하였다. 마이트로틸터 트레이의 각각의 웰에 대해, MTT(3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드)의 용액 25㎕를 첨가하였다. 트레이를 37℃에서 2시간동안 더 배양하고, 각각의 컵으로부터 배지를 제거하였다. 포마잔(formazan) 결정의 용해를 100㎕의 2-프로판올을 첨가하여 수행하였다. 트레이를 10분동안 플레이트 세이커상에 장치한 후, 포마잔 결정의 완벽한 용해를 얻었다. 마지막으로, 흡수도(absorbance)를 2개의 파장(540nm 및 690nm)에서 8채널의 컴퓨터-조절 포토미터(Multiskan MCC, Flow Laboratory)로 판독하였다. 비특이적(non-specific) 흡수의 효과를 제거하기 위해, 690nm에서 측정된 흡수도는 540nm에서의 흡수도로부터 자동적으로 뺏다.
특정 IC50, CC50 및 SI 값을 하기의 표 15에 나타냈다.
표 15
Figure 112001031255483-pct00138

Claims (15)

  1. 화학식(I)의 화합물 또는 그의 부가염:
    Figure 112006086732770-pct00139
    상기 식에서,
    -a1=a2-a3=a4-는 하기 화학식의 2가 라디칼
    -CH=CH-CH=CH- (a-1);
    -N=CH-CH=CH- (a-2);
    -CH=N-CH=CH- (a-3);
    -CH=CH-N=CH- (a-4); 또는
    -CH=CH-CH=N- (a-5);
    (여기에서, 라디칼 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) 및 (a-5)중의 각 수소 원자는 할로, C1-6알킬, 니트로, 아미노, 하이드록시, C1-6알킬옥시, 폴리할로C1-6알킬, 카복실, 아미노C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐, 하이드록시C1-6알킬, 또는 하기 화학식의 라디칼
    Figure 112006086732770-pct00140
    에 의해 대체될 수 있다(여기에서, =Z는 =O, =CH-C(=O)-NR5aR5b, =CH2, =CH-C1-6알킬, =N-OH 또는 =N-O-C1-6알킬이다))을 나타내고;
    Q는 하기 화학식의 라디칼을 나타내며;
    Figure 112006086732770-pct00141
    Figure 112006086732770-pct00174
    여기에서,
    Alk는 C1-6알칸디일이고;
    Y1은 화학식 -NR2- 또는 -CH(NR2R4)-의 2가 라디칼이며;
    X1은 NR4, S, S(=O), S(=O)2, O, CH2, C(=O), C(=CH2), CH(OH), CH(CH3), CH(OCH3), CH(SCH3), CH(NR5aR5b), CH2-NR4 또는 NR4-CH2이고;
    X2는 직접 결합, CH2, C(=O), NR4, C1-4알킬-NR4, NR4-C1-4알킬이며;
    t는 2, 3, 4 또는 5이고;
    u는 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
    v는 2 또는 3이고;
    여기에서,
    Alk 및 라디칼 (b-3), (b-4), (b-5) 및 (b-6)에서 정의된 카보사이클 및 헤테로사이클중의 각 수소 원자는 R3에 의해 대체될 수 있으며; 단 R3가 하이드록시 또는 C1-6알킬옥시인 경우, R3는 질소 원자에 대한 α위치에서 수소원자를 대체할 수 없고;
    G는 직접 결합 또는 하이드록시, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, HO(-CH2-CH2-O)n- 및 C1-6알킬옥시-(CH2-CH2-O)n-로부터 선택된 하나, 두개 또는 세개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 C1-10알칸디일이며;
    R1은 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 피리도피리딜, 나프티리디닐, 1H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-b]피리딜 또는 하기 식
    Figure 112006086732770-pct00143
    으로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클이고; 상기 바이사이클릭 헤테로사이클은 두개의 사이클중 어느 것에서 할로, 하이드록시, 아미노, 시아노, 카복시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬, 아릴C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬-SO2-NR5c-, 아릴-SO2-NR5c-, C1-6알킬옥시카보닐, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, 할로(-CH2-CH2-O)n-, C1-6알킬옥시(-CH2-CH2-O)n-, 아릴C1-6알킬옥시(-CH2-CH2-O)n- 및 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노(-CH2-CH2-O)n-로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며;
    각 n은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
    각 m은 독립적으로 1 또는 2이며;
    각 p는 독립적으로 1 또는 2이고;
    각 R2는 독립적으로 수소, 포르밀, C1-6알킬카보닐, Het카보닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, N(R6)2로 치환된 C3-7사이클로알킬, 또는 N(R6)2로 치환되고 아미노, 하이드록시, C3-7사이클로알킬, C2-5알칸디일, 피페리디닐, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬옥시카보닐아미노, 아릴 및 아릴옥시로부터 선택된 제2, 제3 또는 제4의 치환체에 의해 추가로 치환될 수 있는 C1-10알킬이며;
    R3는 수소, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아릴C1-6알킬 또는 아릴C1-6알킬옥시이고;
    R4는 수소, C1-6알킬 또는 아릴C1-6알킬이며;
    R5a, R5b, R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나;
    R5a 및 R5b, 또는 R5c 및 R5d는 함께 화학식 -(CH2)s-(여기에서, s는 4 또는 5이다)의 2가 라디칼을 형성하고;
    R6는 수소, C1-4알킬, 포르밀, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬카보닐 또는 C1-6알킬옥시카보닐이며;
    아릴은 페닐 또는 할로, 하이드록시, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, 및 C1-6알킬옥시로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체들에 의해 치환된 페닐이고;
    Het는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐이다.
  2. 제 1항에 있어서, -a1=a2-a3=a4-가 화학식 (a-1), (a-2) 또는 (a-3)의 라디칼인 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, Q가 화학식 (b-5)(여기에서, v는 2이고, Y1는 -NR2-이다)의 라디칼인 화합물.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R2가 NHR6로 치환된 C1-10알킬인 화합물.
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, G가 직접 결합 또는 하이드록시, C1-6알킬옥시, HO(-CH2-CH2-O)n- 및 C1-6알킬옥시(-CH2-CH2-O)n-로부터 선택되는 하나, 두개 또는 세개의 치환체들에 의해 치환될 수 있는 C1-10알칸디일인 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, (±)-N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐]-4-메틸-1-[1-(8-퀴놀리닐)에틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 모노하이드레이트; (±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-1-(2-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로-8-퀴놀리닐)-1H-벤즈이미다졸-2-아민 트리하이드로클로라이드 트리하이드레이트; (±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-1-[(2-에톡시에톡시)-8-퀴놀리닐메틸]-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민; (±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-1-(2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-5-퀴녹살리닐)-1H-벤즈이미다졸-2-아민 트리하이드로클로라이드 트리하이드레이트; (±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-1-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민; (±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-1-(에톡시-8-퀴놀리닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민; (±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-4-메틸-1-(5,6,7,8-테트라하이드로-5-퀴녹살리닐)-1H-벤즈이미다졸-2-아민; (±)-N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐]-7-메틸-3-(8-퀴놀리닐메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민 테트라하이드로클로라이드 트리하이드레이트; (±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-7-메틸-3-(8-퀴놀리닐메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민 테트라하이드로클로라이드 모노하이드레이트; (±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-1-(8-퀴놀리닐메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-아민 트리하이드로클로라이드 디하이드레이트; N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐]-4-메틸-1-(8-퀴놀리닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민; N-[1-(8-퀴놀리닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1,3-프로판디아민 트리하이드로클로라이드 모노하이드레이트; (±)-N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐]-1-[(2-에톡시에톡시)-8-퀴놀리닐메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 트리하이드로클로라이드 디하이드레이트; (±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-1-(8-퀴놀리닐메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민 트리하이드로클로라이드 디하이드레이트; (±)-N-[1-[1-(아미노메틸)-2-메틸프로필]-4-피페리디닐]-1-[(2-에톡시에톡시)-8-퀴놀리닐메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민; (±)-N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐]-3-[(2-퀴놀리닐메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민 트리하이드로클로라이드 트리하이드레이트; (±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-1-(1-이소퀴놀리닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민 트리하이드로클로라이드 트리하이드레이트; N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐]-1-(5,6,7,8-테트라하이드로-5-퀴녹살리닐)-1H-벤즈이미다졸-2-아민 트리하이드로클로라이드 트리하이드레이트; (±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-3-(퀴놀리닐메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민; (±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-4-메틸-1-(8-퀴놀리닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민; (±)-N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐]-1-(2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-5-퀴녹살리닐)-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민 트리하이드로클로라이드 트리하이드레이트; (±)-N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐] -1-(5,6,7,8-테트라하이드로-2,3-디메틸-5-퀴녹살리닐)-1H-벤즈이미다졸-2-아민 트리하이드로클로라이드 트리하이드레이트; (±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-1-[(2-에톡시에톡시)-8-퀴놀리닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민; (±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-1-(3-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-5-퀴녹살리닐)-1H-벤즈이미다졸-2-아민 트리하이드로클로라이드 모노하이드레이트; (±)-N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐]-1-(3-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-5-퀴녹살리닐)-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민 트리하이드로클로라이드 디하이드레이트; (±)-N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐]-1-[(2-에톡시에톡시)-8-퀴놀리닐메틸]-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민 모노하이드레이트; (±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-3-(8-퀴놀리닐메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-아민 트리하이드로클로라이드 테트라하이드레이트; (±)-N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐] -3-(8-퀴놀리닐메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민; (±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-4-메틸-1-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-일)메틸]-1H-벤즈이마다졸-2-아민; (±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-1-(2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-5-퀴녹살리닐)-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 부가염.
  7. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  8. 약제학적으로 허용가능한 담체, 및 활성 성분으로서 치료 유효량의 제 1항 또는 제 2항에 따른 화합물을 포함하는, 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물.
  9. 약제학적으로 허용가능한 담체를 치료 유효량의 제 1항 내지 제 2항에 따른 화합물과 밀접하게 혼합하는 것을 특징으로 하는, 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  10. 하기 화학식(IV)의 중간체:
    Figure 112006086732770-pct00144
    상기 식에서, R1, G 및 -a1=a2-a3=a4-는 제 1항에 정의된 바와 같고;
    P는 C1-4알킬옥시카보닐 또는 벤질이며;
    Q1은 R2 또는 R6 치환체가 없는, 제 1항에 따라 정의된 Q이다.
  11. 하기 화학식(IX)의 중간체:
    Figure 112001031255483-pct00145
    상기 식에서, R1, G 및 -a1=a2-a3=a4-는 제 1항에 정의된 바와 같고;
    (O=)Q3은 제 1항에 따른 Q의 카보닐 유도체이다(단, NR2R4 또는 NR2 치환체는 없다).
  12. 하기 화학식(XXII)의 중간체:
    Figure 112001031255483-pct00146
    상기 식에서, R1, Q 및 -a1=a2-a3=a4-는 제 1항에 정의된 바와 같고,
    (O=)G2는 제 1항에 따라 정의된 G의 카보닐 유도체이다.
  13. a) 수소화 나트륨 및 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에 화학식(II-a) 또는 (II-b)의 중간체를 화학식(III)의 중간체와 반응시키거나;
    b) 화학식(IV)의 중간체를 탈보호화하거나;
    c) 화학식(IV-a)의 중간체를 탈보호화하고 환원시키거나;
    d) 화학식(V)의 중간체를 탈보호화하거나;
    e) 화학식(VI)의 중간체를 탈보호화하거나;
    f) 화학식(VII) 또는 (VIII)의 중간체를 탈보호화하거나;
    g) 암모니아, 하이드록실아민 또는 벤질아민의 존재하에 화학식(IX)의 중간체를 아민화하거나;
    h) 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 수소의 존재하에 화학식(X)의 중간체를 환원시키거나;
    i) 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 수소, 및 알콜중의 암모니아 용액의 존재하에 화학식(X-a)의 중간체를 환원시키거나;
    j) 암모니아의 존재하에 화학식(XI)의 중간체를 아민화하거나;
    k) 화학식(XII)의 중간체를 포름산, 포름아미드 및 암모니아와 반응시키거나;
    l) 화학식(XIII)의 중간체를 수소의 존재하에 화학식(XIV)의 중간체와 반응시켜 아민화하거나;
    m) 리튬 알루미늄 하이드라이드로 화학식(XV)의 중간체를 환원시키거나;
    n) 화학식(XVI)의 중간체를 염산으로 탈보호화하거나;
    o) 화학식(XVII)의 중간체를 화학식 (XVIII)의 화합물의 존재하에 아민화하거나;
    p) 화학식(XIX)의 중간체를 화학식 (XX)의 화합물의 존재하에 아민화하거나;
    q) 화학식(XXI)의 중간체를 탈보호화하거나;
    r) 소듐 보로하이드라이드의 존재하에 화학식(XXII)의 중간체를 환원시킴을 특징으로 하는, 제 1항에 따른 화합물의 제조방법:
    a)
    Figure 112006086732770-pct00147
    b)
    Figure 112006086732770-pct00148
    c)
    Figure 112006086732770-pct00149
    d)
    Figure 112006086732770-pct00150
    e)
    Figure 112006086732770-pct00151
    f)
    Figure 112006086732770-pct00152
    Figure 112006086732770-pct00153
    g)
    Figure 112006086732770-pct00154
    h)
    Figure 112006086732770-pct00155
    i)
    Figure 112006086732770-pct00156
    j)
    Figure 112006086732770-pct00157
    k)
    Figure 112006086732770-pct00158
    l)
    Figure 112006086732770-pct00159
    m)
    Figure 112006086732770-pct00160
    n)
    Figure 112006086732770-pct00161
    o)
    Figure 112006086732770-pct00164
    p)
    Figure 112006086732770-pct00165
    q)
    Figure 112006086732770-pct00166
    r)
    Figure 112006086732770-pct00167
    상기 식에서,
    R1, G, Q, -a1=a2-a3=a4-, Alk, X1, R2 및 R4는 제 1항에서 정의된 바와 같고:
    W1은 할로 원자이며:
    H-Q1은 제 1항에 따른 Q로 정의되며(단, R2, 또는 하나 또는 두개의 R6 치환체는 수소이다);
    Q1a(CH=CH)는 Q1로서 정의되고(단, Q1은 불포화 결합을 포함한다);
    P는 C1-4알킬옥시카보닐 또는 벤질이며;
    H2N-Q2는 제 1항에 따른 Q로서 정의되며(단, 양 R6 치환체는 수소이거나 R2 및 R4는 모두 수소이다);
    H-Q1'(OH)는 제 1항에 따른 Q로서 정의되며(단,R2, 또는 하나 또는 두개의 R6 치환체는 수소이고 Q는 하이드록시 부위를 포함한다);
    H2N-Q2'(OH)는 제 1항에 따른 Q로서 정의되며(단, 양 R6 치환체는 수소이거나 R2 및 R4는 모두 수소이고 Q는 하이드록시 부위를 포함한다);
    H2N-Q3H은 제 1항에 따른 Q로서 정의되며(단, 양 R6 치환체는 수소이거나 R2 및 R4는 모두 수소이고, R6, 또는 R2 및 R4 치환체들을 수반하는 질소에 인접한 탄소 원자는 하나 또는 두개의 수소를 포함한다);
    H2N-CH2-Q4는 제 1항에 따른 Q로서 정의되며(단, Q는 -CH2-NH2 부위를 포함한다);
    R1'는 제 1항에 따른 R1로서 정의되며(단, 이는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체를 포함한다);
    H2N-CH2-CHOH-CH2-Q4'는 제 1항에 따른 Q로서 정의되며(단, Q는 CH2-CHOH-CH2-NH2 부위를 포함한다);,
    H-C(=O)-Q1은 제 1항에 따른 Q로서 정의되며(단, R2, 또는 하나 또는 두개의 R6 치환체는 포르밀이다);
    R2a-NH-HQ5는 제 1항에 따른 Q로서 정의되며(단, R2는 수소이외의 것이고 R2a에 의해 나타내지며, R4는 수소이고, R2 및 R4 치환체들을 수반하는 질소 원자에 인접한 탄소 원자는 또한 하나 또는 두개의 수소원자를 수반한다);
    (R6)2N-[(C1-9알킬)CH2OH]-NH-HQ5는 제 1항에 따른 Q로서 정의되며(단, R2는 수소이외의 것이며, N(R6)2 및 하이드록시로 치환된 C1-10알킬에 의해 나타내지며, 하이드록시를 수반하는 탄소 원자는 또한 두 개의 수소 원자를 수반하고, 단, R4는 수소이며, R2 및 R4 치환체들을 수반하는 질소 원자에 인접한 탄소 원자는 또한 하나 또는 두개의 수소 원자를 수반한다);
    R1a-(A-O-H)w, R1a'-(A-O-H)2 및 R1a''-(A-O-H)3는 제 1항에 따른 R1으로서 정의되며(단, R1는 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, 또는 HO(-CH2-CH2-O)n-에 의해 치환되고, 여기에서 w는 1 내지 4의 정수이다);
    Q6N-CH2-C1-3알킬-NR4는 제 1항에 따른 Q로서 정의되며(단, Q의 정의에서, X2는 C2-4알킬-NR4이다);
    HO-G1은 제 1항에 따른 G로서 정의되며(단, G는 하이드록시 또는 HO-(CH2CH2O-)n으로 치환된다);
    H-G2-OH는 제 1항에 따른 G로서 정의된다(단, G는 하이드록시로 치환되고, 하이드록시 치환체를 수반하는 탄소 원자는 또한 하나 또는 두개의 수소 원자를 수반한다).
  14. 삭제
  15. 삭제
KR1020017015284A 1999-06-28 2000-06-20 호흡기 신시티움 바이러스 복제 억제제 KR100731273B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99202089.1 1999-06-28
EP99202089 1999-06-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20020000815A KR20020000815A (ko) 2002-01-05
KR100731273B1 true KR100731273B1 (ko) 2007-06-21

Family

ID=8240374

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020017015284A KR100731273B1 (ko) 1999-06-28 2000-06-20 호흡기 신시티움 바이러스 복제 억제제

Country Status (34)

Country Link
US (2) US7071192B1 (ko)
EP (2) EP1196410B1 (ko)
JP (1) JP2003503403A (ko)
KR (1) KR100731273B1 (ko)
CN (1) CN1171887C (ko)
AR (1) AR024495A1 (ko)
AT (2) ATE356121T1 (ko)
AU (1) AU774829B2 (ko)
BG (1) BG65373B1 (ko)
BR (1) BR0011997A (ko)
CA (1) CA2376785A1 (ko)
CZ (1) CZ20014573A3 (ko)
DE (2) DE60033859T2 (ko)
DK (1) DK1196410T3 (ko)
EA (1) EA004746B1 (ko)
EE (1) EE04592B1 (ko)
ES (2) ES2283716T3 (ko)
HK (1) HK1045998B (ko)
HR (2) HRP20010934A2 (ko)
HU (1) HUP0201789A3 (ko)
IL (2) IL147328A0 (ko)
MX (1) MXPA02000117A (ko)
MY (1) MY129810A (ko)
NO (1) NO321599B1 (ko)
NZ (1) NZ515392A (ko)
PL (1) PL200694B1 (ko)
PT (1) PT1196410E (ko)
SI (1) SI1196410T1 (ko)
SK (1) SK18952001A3 (ko)
TR (2) TR200103805T2 (ko)
TW (1) TWI267513B (ko)
UA (1) UA75866C2 (ko)
WO (1) WO2001000615A1 (ko)
ZA (1) ZA200110473B (ko)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6495580B1 (en) 1998-01-29 2002-12-17 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases
US20040010004A1 (en) 2000-01-17 2004-01-15 Naoki Tsuchiya Benzimidazole derivatives
TR200100047T2 (tr) 1998-07-15 2001-10-22 Teijin Limited Tiyobenzimidazol türevleri
EP1249450B1 (en) * 2000-01-17 2007-10-10 Teijin Pharma Limited Benzimidazole derivatives as human chymase inhibitors
US6489338B2 (en) 2000-06-13 2002-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridine and imidazopyrimidine antiviral agents
US6506738B1 (en) 2000-09-27 2003-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Benzimidazolone antiviral agents
WO2002048147A2 (en) 2000-12-15 2002-06-20 Glaxo Group Limited Pyrazolopyridines
AU2002239348A1 (en) 2000-12-15 2002-06-24 Glaxo Group Limited Pyrazolopyridine derivatives
US6774134B2 (en) 2000-12-20 2004-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic substituted 2-methyl-benzimidazole antiviral agents
AU2002248531A1 (en) 2001-03-08 2002-09-24 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyriadine derivatives
US7034030B2 (en) 2001-03-30 2006-04-25 Smithkline Beecham Corporation Pyralopyridines, process for their preparation and use as therapeutic compounds
ATE332301T1 (de) 2001-04-10 2006-07-15 Smithkline Beecham Corp Antivirale pyrazolopyridin verbindungen
ES2242028T3 (es) 2001-04-27 2005-11-01 Smithkline Beecham Corporation Derivados de pirazolo(1,5-a)piridina.
US7030150B2 (en) * 2001-05-11 2006-04-18 Trimeris, Inc. Benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
HUP0400266A2 (hu) 2001-06-21 2004-08-30 Smithkline Beecham Corp. Imidazo[1,2-a]piridin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk herpeszvírus-fertőzések megelőzésére vagy kezelésére
JP2005508955A (ja) 2001-10-05 2005-04-07 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ヘルペスウイルス感染の治療で使用されるためのイミダゾ−ピリジン誘導体
US6919331B2 (en) 2001-12-10 2005-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Substituted 2-methyl-benzimidazole respiratory syncytial virus antiviral agents
AU2002357740A1 (en) 2001-12-11 2003-06-23 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolo-pyridine derivatives as antiherpes agents
US7244847B2 (en) * 2002-02-06 2007-07-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole compounds
WO2004014316A2 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases
AU2003258177A1 (en) 2002-08-09 2004-02-25 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases
WO2004033454A1 (en) 2002-10-03 2004-04-22 Smithkline Beecham Corporation Therapeutic compounds based on pyrazolopyridine derivatives
CA2541618C (en) * 2003-10-30 2011-12-13 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Rsv polymerase inhibitors
WO2005058874A1 (en) * 2003-12-18 2005-06-30 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. 5- or 6-substituted benzimidazole derivatives as inhibitors of respiratory syncytial virus replication
AR046771A1 (es) * 2003-12-18 2005-12-21 Tibotec Pharm Ltd Derivados piperidina-amino-bencimidazol como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio
CN1894236B (zh) * 2003-12-18 2011-08-17 泰博特克药品有限公司 作为呼吸道合胞病毒复制抑制剂的氨基-苯并咪唑类衍生物
ES2326813T3 (es) * 2003-12-18 2009-10-20 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Derivados de amino-bencimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus respiratorio sincitial.
US8044073B2 (en) 2003-12-18 2011-10-25 Tibotec Pharmaceuticals Aminobenzimidazoles and benzimidazoles as inhibitors of respiratory syncytial virus replication
AR046959A1 (es) 2003-12-18 2006-01-04 Tibotec Pharm Ltd Morfolinilo que contiene bencimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio
CA2600507C (en) * 2005-03-17 2013-10-22 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. 1,3-dihydro-benzimidazol-2-ylidene amines as inhibitors of respiratory syncytial virus replication
CA2612263C (en) 2005-06-20 2015-04-14 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. 1-(2-amino-3-(substituted alkyl)-3h-benzimidazolylmethyl)-3-subtituted-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ones with activity on respiratory syncytial virus
AU2006260970B2 (en) * 2005-06-20 2012-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc Heterocyclylaminoalkyl substituted benzimidazoles
CL2008001003A1 (es) 2007-04-11 2008-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana.
WO2010045276A2 (en) * 2008-10-16 2010-04-22 Cara Therapeutics, Inc. Azabenzimidazolones
JP5487692B2 (ja) 2009-04-10 2014-05-07 国立大学法人京都大学 複素環骨格を有する化合物および該化合物を不斉触媒として用いる光学活性化合物の製造方法
US8993604B2 (en) 2009-06-30 2015-03-31 Siga Technologies, Inc. Treatment and prevention of dengue virus infections
AU2010266570A1 (en) * 2009-06-30 2012-01-19 Siga Technologies, Inc. Treatment and prevention of Dengue virus infections
BR112014001018A2 (pt) 2011-07-15 2017-01-10 Shionogi & Co derivado de azabenzimidazol tendo atividade de ativação de ampk
AU2013305759C1 (en) 2012-08-23 2018-01-18 Janssen Biopharma, Inc. Compounds for the treatment of paramoxyvirus viral infections
JP2016079168A (ja) 2014-10-17 2016-05-16 塩野義製薬株式会社 ９員縮合環誘導体

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992001697A1 (en) * 1990-07-19 1992-02-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted thiazolyl and substituted pyridinyl derivatives

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1140119A (en) 1978-04-03 1983-01-25 Joseph Torremans N-heterocyclyl-4-piperidinamines
US4556660A (en) 1982-07-12 1985-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4634704A (en) 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
US4695569A (en) 1983-11-30 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
EP0144101B1 (en) 1983-11-30 1991-02-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
PH23995A (en) 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
US4588722A (en) 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
EG17993A (en) 1986-02-03 1991-08-30 Janssen Pharmaceutica Nv Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinanines
US4897401A (en) 1987-06-19 1990-01-30 Janssen Pharmaceutical N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives useful in treating allergic diseases
CA1317939C (en) * 1987-07-01 1993-05-18 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines
GB8716313D0 (en) 1987-07-10 1987-08-19 Janssen Pharmaceutica Nv 2-(heterocyclylalkyl)imidazopyridines
US5597824A (en) 1987-11-03 1997-01-28 Abbott Laboratories Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines
IE904378A1 (en) 1989-12-20 1991-07-03 Abbott Lab Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines
KR100190299B1 (ko) 1990-07-19 1999-06-01 디르크 반테 신규한 옥사졸릴 유도체
US5567824A (en) 1994-05-24 1996-10-22 Merck & Co., Inc. Palladium catalyzed ring closure of triazolyltryptamine
US5693661A (en) * 1995-06-07 1997-12-02 Eli Lilly And Company Anti-viral compounds
PE107598A1 (es) * 1996-09-11 1999-01-29 Ucb Sa Cetirizina util para el tratamiento de enfermedades de tipo virico
WO1998031363A1 (en) * 1997-01-22 1998-07-23 Eli Lilly And Company Anti-viral compounds
WO1998055120A1 (en) 1997-06-04 1998-12-10 Eli Lilly And Company Anti-viral compounds
CA2322164A1 (en) * 1998-03-06 1999-09-10 Ludo Edmond Josephine Kennis Glycine transport inhibitors
WO2000004900A1 (en) 1998-07-20 2000-02-03 Bristol-Myers Squibb Company Substituted benzimidazole antiviral agents

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992001697A1 (en) * 1990-07-19 1992-02-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted thiazolyl and substituted pyridinyl derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001000615A1 (en) 2001-01-04
HRP20010934A2 (en) 2003-06-30
HUP0201789A2 (hu) 2002-11-28
IL147328A (en) 2007-06-03
JP2003503403A (ja) 2003-01-28
NO20016370D0 (no) 2001-12-27
DE60033859D1 (de) 2007-04-19
PT1196410E (pt) 2004-07-30
PL352385A1 (en) 2003-08-25
CN1171887C (zh) 2004-10-20
BR0011997A (pt) 2002-03-05
EE200100694A (et) 2003-02-17
HK1045998A1 (en) 2002-12-20
EA200200086A1 (ru) 2002-06-27
DE60008382D1 (en) 2004-03-25
US7071192B1 (en) 2006-07-04
DE60033859T2 (de) 2007-11-08
SK18952001A3 (sk) 2002-11-06
EP1196410A1 (en) 2002-04-17
EP1196410B1 (en) 2004-02-18
TR200500707T2 (tr) 2005-04-21
DE60008382T2 (de) 2004-12-02
NO321599B1 (no) 2006-06-06
ZA200110473B (en) 2003-03-20
CN1358182A (zh) 2002-07-10
IL147328A0 (en) 2002-08-14
US7407969B2 (en) 2008-08-05
EE04592B1 (et) 2006-02-15
TWI267513B (en) 2006-12-01
ES2283716T3 (es) 2007-11-01
CZ20014573A3 (cs) 2002-05-15
CA2376785A1 (en) 2001-01-04
DK1196410T3 (da) 2004-06-28
AR024495A1 (es) 2002-10-02
BG106288A (en) 2002-10-31
MY129810A (en) 2007-05-31
UA75866C2 (en) 2006-06-15
HK1045998B (zh) 2005-06-03
SI1196410T1 (en) 2004-08-31
ES2215670T3 (es) 2004-10-16
AU5222200A (en) 2001-01-31
ATE356121T1 (de) 2007-03-15
TR200103805T2 (tr) 2002-06-21
WO2001000615A8 (en) 2002-01-10
US20060058309A1 (en) 2006-03-16
MXPA02000117A (es) 2002-07-02
EP1400519B1 (en) 2007-03-07
BG65373B1 (bg) 2008-04-30
NZ515392A (en) 2004-03-26
EA004746B1 (ru) 2004-08-26
EP1400519A1 (en) 2004-03-24
HUP0201789A3 (en) 2003-12-29
NO20016370L (no) 2001-12-27
KR20020000815A (ko) 2002-01-05
ATE259796T1 (de) 2004-03-15
PL200694B1 (pl) 2009-01-30
HRP20080390A2 (en) 2008-12-31
AU774829B2 (en) 2004-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100731273B1 (ko) 호흡기 신시티움 바이러스 복제 억제제
KR100731271B1 (ko) 호흡기 신시티움 바이러스 복제 억제제
KR100731276B1 (ko) 호흡기 신시티움 바이러스 복제 억제제

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
G170 Re-publication after modification of scope of protection [patent]
LAPS Lapse due to unpaid annual fee