CZ20014573A3

CZ20014573A3 - Inhibitory replikace respiračně syncyciálního viru

Info

Publication number: CZ20014573A3
Application number: CZ20014573A
Authority: CZ
Inventors: Frans Eduard Janssens; Jean Fernand Armand Lacrampe; Jerôme Emile Georges Guillemont; Marc Gaston Venet; Koenraad Jozef Lodewijk Marcel Andries
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date: 1999-06-28
Filing date: 2000-06-20
Publication date: 2002-05-15
Also published as: WO2001000615A8; EP1400519B1; BR0011997A; US7071192B1; BG65373B1; JP2003503403A; EP1196410B1; WO2001000615A1; PT1196410E; IL147328A; KR100731273B1; EP1196410A1; DE60033859D1; ES2215670T3; NO20016370L; HUP0201789A3; AR024495A1; ZA200110473B; NO20016370D0; AU774829B2

Description

Inhibitory replikace respiračně syncytiálního viru

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká benzimidazolů a imidazopyridinů majících antivirovou aktivitu, zejména majících inhibiční aktivitu na replikaci respiračně syncytiálního viru. Vynález se dále týká jejich přípravy, a preparátů, které je obsahují, stejně tak jako jejich použití jako léku.

Dosavadní stav techniky

Lidský RSV, neboli Respiračně Syncytiální Virus, je velký RNA virus patřící spolu s bovinním RSV virem do rodu Paramyxoviridae, podrodu pneumovirinae. Lidský RSV je zodpovědný za spektrum onemocnění respiračního traktu u lidí každého věku po celém světě. Je hlavní příčinou onemocnění dolní části respiračního traktu během dětství. Polovina všech dětí se setkává s RSV během prvního roku života a téměř všichni během prvních dvou let. Infekce u malých dětí může způsobit poškození plic, které přetrvává léta a může se spolupodílet na chronickém plicním onemocnění v pozdějším životě (chronické sípání, astma). Starší děti a dospělí často trpí následkem infekce RSV (těžkou) rýmou. V pozdějším věku vnímavost opět roste a RSV hraje roli ve velkém množství vzplanutí zápalů plic u starších jedinců, které vedou k významné mortalitě.

Infekce virem z určité skupiny nechrání před následnou infekcí RSV izolátem ze stejné podskupiny, v následující zimní sezóně. Reinfekce virem RSV je tedy častá navzdory existenci pouze dvou subtypů, A a B.

Do dnešní doby byly schváleny pouze tři léky proti infekci RSV. Nukleosidový analog ribavirin existuje ve formě aerosolu pro závažné RSV infekce u hospitalizovaných dětí. Aerosolový’

závažné RSV infekce u hospitalizovaných dětí. Aerosolový způsob podání, toxicita (-riziko teratogenity) , cena a vysoce variabilní účinnost limituji jeho použití. Dva další léky, RespiGam® a Palivizumab, polyklonální a monoklonální protilátky účinkující jako imunostimulanty, jsou zamýšleny k použití preventivím způsobem.

Jiné _ pokusy vyvinout, bezpečnou a účinnou RSV vakcínu doposud selhaly. Inaktivované vakciny nechrání před onemocněním a v některých případech skutečně zhoršily průběh onemocnění během následné infekce. Živé atenuované vakciny byly zkoušeny s omezeným úspěchem. Existuje zřetelně potřeba účinných netoxických léků proti replikaci RSV, které by bylo snadné podávat.

Patenty EP-A-0,005,318, EP-A-0,099,037, EP-A-0,145,037, EP-A0,144,101, EP-A-0, 151,826, EP-A-0, 151,824, EP-A-0,232,937, EP-A0,295,742, EP-A-0,297,661, EP-A-0,307,014, WO 92 01697 popisují benzimidazolem a imidazopyrididinem substituované deriváty piperidinu a piperazinu jako antihistaminika, anzialergika nebo j ako _serotoninové antagonisiy.- . ..

Popis vynálezu

Předkládaný vynález se týká sloučenin definovaných vzorcem (I)

jejich proléků, N-oxidů, adičnich solí, kvartérních aminů, kovových komplexů a stereochemických izomerních forem, kde ·« «· y · ♦ » » # · 9

9 · · · · · ···«·* 9 9 9 9 9

9 9 9 « » • «9 9 9 99 · * 9 i

-a¹⁼a³-a³=a⁴ představuje radikál definovaný vzorcem

-CH=CH-CH=CH-N=CH-CH=CH-CH=N-CH=CH-CH=CH-N=CH~

-CH=CH-CH=N(a-1);

(a-2);

(a-3);

(a-4);, nebo (a-5);

kde každý vodíkový atom v radikálech (a-1), (a-2) , (a-3), (a-4) a (a-5) může být volitelně nahrazen halogenem, Ci_6 alkylem, nitro, amino, hydroxy skupinou, Ci_₆ alkyloxy, polyhalo Ci-₆ alkylem, karboxylem, amino Ci-e alkylem, mono nebo di (Ci_₄ alkyl) amino Ci-₆alkylem, Ci-₆ alkyloxykarbonylem, hydroxy Ci_₆ alkylem nebo radikálem definovaným vzorcem kde =Z je =0, =CH.C (=0)-NR^5aR^5b, =CH₂, ^CH-Ci-g alkyl, =N-0H nebo =N-0-Ci_6 alkyl;

R²—N_x

Q je radikál definovaný vzorci

R²“N-Alk-X¹— R²—N—C(=O)—Alk X¹ (CH₂), (b-1) (b-2) (b-3) γ> >—x¹(CH₂)_u (b-4) (CH₂)_v (b-5) kde Alk je Ci-6 alkendiyl;

O , ΓΛ

Y' ^CH-X¹— γ» X²— (ch₂\ (b-6)

Y> c

OJ (b-7)

CH—X¹·

N—X²— (b-8)

Y je bivalentní radikál definovaný vzorcem -NR - nebo -CH(NR²R⁴)X¹ je NR⁴, S, S(=0), S(=0)₂/ 0, CH₂, C(=0), C(=CH₂), CH(OH),

CH(CH₃), CH(OCH₃), CH(SCH₃), CH. (NR^5aR^5b) , CH2-NR⁴ nebo NR⁴-CH2;

« ·· ·· ·· · 1 • 4 · 4 · ···

4 4 9 · Λ 4

944499 4 4 44 · <

X² je přímá vazba, CH2, C(=0), NR⁴, C1-4 alkyl-NR⁴, NR⁴-Ci_4 alkylNR⁴ ;

t je 2, 3, 4 nebo 5;

u je 1, 2, 3, 4 nebo 5;

v je 2 nebo 3;

a ' kde každý vodíkový atom v Alk a karbocykly a heterocykly definované v radikálech (b-3), (b-4), B-5), (b-6), (b-7) a (b~8) mohou být volitelně nahrazeny R³; za předpokladu, že R³ je hydroxy nebo Ci-6 alkyloxy, poté R³ nemůže nahradit vodíkový atom v a pozici relativně k dusíkovému atomu;

G je přímá vazba nebo volitelně substituovaný Ci_i₀ alkandiyl volitelně substituovaný jedním, dvěmi nebo třemi substituenty vybranými ze skupiny obsahující hydroxy skupinu, Ci_₆ alkyloxy, aryl Ci-₆ alkyloxy, Ci-₆ alkylthio, arylkarbonyl, HO (-CH₂-CH₂-O) _n, Ci-6 alkyloxy (-CH₂-CH₂-O) _n, aryl Ci-₆ alkyloxy (-CH₂-CH₂-O) _n, amino, mono nebo di (Ci-β alkyl) amino, Ci-6 alkyloxykarbonylamino a aryl; R¹ je bicyklický heterocyklus vybraný ze skupiny obsahující chinolinyl, benzimidazolyl, chinoxalinyl, benzoxazolyl, benzofuranyl, benzthiazolyl, benzothienyl, pyridopyridyl, naftipyridinyl, lH-imidazo [4,5-b] pyridinyl, 3H-imidazo [4,5-b] pyridinyl, imidazo [1,2-a] pyridinyl, 2,3-dihydro-l,4- dioxino [2,3-b] pyridyl nebo radikál definovaný vzorcem '(CH2)_m

H <CH₂),

(c-1)

(c-2) (c-3) (c-4)

(c-5) (c-6) (c-7) (c-8) a řečené bicyklické heterocykly mohou být volitelně substituovány buďto ve dvou cyklech jedním, nebo kde je to možné více, jako ···· například 2, 3 nebo 4 substituenty ze skupiny obsahující halogen, hydroxy, amino, kyano, karboxy skupinu, Ci_₆ alkyl, Ci_₆ alkyloxy, Ci-6 alkylthio, Ci_₅ alkyloxy - Ci-₆ alkyl, aryl, aryl Ci_₆ alkyl, aryl Ci-₆ alkyloxy, hydroxy Ci_₆ alkyl, mono nebo di (Ci_₆ alkyl)amino, mono nebo di (Ci_₆ alkyl)-amino Ci_₆ alkyl, polyhalo Ci_₆alkyl, Ci-₆ alkylkarbonylamino, Ci-₆ alkyl-SO₂-NR^5c-, aryl-SO2-NR^5c, Ci-e alkyloxykarbonyl, -C (=0)-NR^5cR^5d, HO (-CH2-CH₂-O) _n-, halo (-CH₂CH₂-O)_n~, Ci-6 alkyloxy (-CH₂-CH₂-O) aryl Ci_₆ alkyloxy (-CH₂-CH₂0)_n-, a mono nebo di (Ci_₆ alkyl) amino (-CH₂-CH₂-O) _n-;

každé n je nezávisle 1, 2, 3 nebo 4;

každé m je nezávisle 1 nebo 2;

každé p je nezávisle 1 nebo 2;

každé R² je vodík, formyl, Ci-6 alkylkarbonyl, Hetkarbonyl, pyrolidinyl, piperidinyl, homópiperidinyl, C3-7 cykloalkyl substituovaný pomocí N(R⁶)2, nebo Ci_i₀ alkyl substituovaný pomocí N(R⁶) 2 a volitelně druhým, třetím nebo čtvrtým substituentem vybraným ze skupiny obsahující amino, hydroxy skupinu, C₃_₇cykloalkyl, C₂_₅ alkandiyl, piperidinyl, mono nebo di (Ci_₆alkyl)amino, Ci-_S alkyloxykarbonylamino, aryl a aryloxy;

R³ je vodík, hydroxy, Ci-₆ alkyl, Ci__s alkyloxy, aryl Ci-₆ alkyl nebo aryl Ci_₆ alkyloxy;

R₄ je vodík, Ci-6 alkyl nebo aryl Ci_₆ alkyl;

R^5a, R^5b, R^5c a R^sd jsou vodík nebo Ci-₆ alkyl; nebo R^5a a R^5b, nebo roc _{a R}au _Sp_Oj__u tvoří bivalentní radikál definovaný vzorcem (CH₂)_s-/kde s je 4 nebo 5;

R⁶ je vodík, Ci-4 alkyl, formyl, hydroxy Ci_₆ alkyl, Ci_₆alkylkarbonyl, nebo Ci_₆ alkyloxykarbonyl;

aryl je fenyl nebo fenyl substituovaný jedním nebo více například dvěmi, třemi nebo čtyřmi substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogen, hydroxy, Ci-₆ alkyl, hydroxy Ci_₆ alkyl, polyhalo Ci_₆ alkyl a Ci_6 alkyloxy;

Het je pyridyl, pyrimidinyl, pyrizinyl, pyridazinyl.

• · » · · · 0 · 0 » · · · · * <0 ···· ·» ····

Termín prolék, jak je používán v textu, znamená farmakologicky přijatelné deriváty, například estery a amidy, takové, že biotransformace produktu derivátu vede k tvorbě aktivního léku, jak je definováno ve sloučeninách definovaných vzorcem (I). Reference Goodman a Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8. vydání, Biotransformation od Drugs str. 13-15) popisující obecně proléky je tímto začleněna

Jak je zde používáno definuje Ci_₃ alkyl jako skupina nebo část skupiny nevětvený nebo větvený řetězec nasycených uhlovodíkových radikálů majících od 1 do 3 uhlíkových atomů, jako jsou například metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, a podobně; Ci_₄ alkyl jako skupina nebo část skupiny definuje nevětvený nebo větvený řetězec nasycených uhlovodíkových radikálů majících od 1 do 4 uhlíkových atomů, jako jsou například skupiny definované pro Ci_₃ alkyl a butyl, a podobně; C₂-₄ alkyl jako skupina nebo část skupiny definuje nevětvený nebo větvený řetězec nasycených uhlovodíkových radikálů majících od 2 do 4 uhlíkových atomů, jako jsou například etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl, a podobně; Ci_₆ alkyl jako skupina nebo část skupiny definuje nevětvený nebo větvený řetězec nasycených uhlovodíkových radikálů majících od 1 do 6 uhlíkových atomů, jako jsou například skupiny definované pro Ci_₄ alkyl a pentyl, hexyl, 2-metylbutyl, a podobně; Ci_₉ alkyl jako skupina nebo část skupiny definuje nevětvený nebo větvený řetězec nasycených uhlovodíkových radikálů majících od 1 do 9 uhlíkových atomů', jako jsou například skupiny definované pro Ci_₆ alkyl a heptyl, oktyl, nonyl, 2-metylhexyl, 2-metylheptyl, a podobně; Ci_ io alkyl jako skupina nebo část skupiny definuje nevětvený nebo větvený řetězec nasycených uhlovodíkových radikálů majících od 1 do 10 uhlíkových atomů, jako jsou například skupiny definované pro Ci-s alkyl a decyl, 2-metylnonyl, a podobně; C₃-₇ cykloalkyl je ·· * · · · · · * • fcfcfcfc · · O fc fcfcfcfc fcfc· · « · • · ··· fc·· fcfcfc fc <· ···» ·· fcfc·· generické označení pro cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl; C₂_₅ alkandiyl definuje bivalentní nevětvený nebo větvený řetězec nasycených uhlovodíkových radikálů majících 2-5 uhlíkových atomů, jako jsou například 1,2-etandiyl,

1.3- propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,2-propandiyl, 2,3-butandiyl, 1,5-pentandiyl, a podobně, C₂-s alkendiyl je substituovaný na Ci_i₀alkylu, jak je uvedeno v definici R², což znamená, že je substituovaný na jednom uhlíkovém atomu vytvářejíce tak spiro skupinu; Ci_₄ alkendiyl definuje nevětvený nebo větvený řetězec nasycených uhlovodíkových radikálů majících od 1 do 4 uhlíkových atomů, jako jsou například metylen, 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl,

1.4- butandiyl, a podobně; Ci_₆ alkendiyl zahrnuje Ci-₄ alkendiyl a jeho vyšší homologa mající od 5 do 6 uhlíkových atomů, jako jsou například 1,5-pentandiyl, 1,6-hexandiyl, a podobně; C1-10 alkendiyl zahrnuje Ci_₆ alkendiyl a jeho vyšší homologa mající od 7 do 10 uhlíkových atomů, jako jsou například 1,7-heptandiyl, 1,8-oktandiyl, 1,9-nonandiyl, 1,10-dekandiyl, a podobně.

Jak zde bylo použito tvoří (=0) karbonylovou skupinu po připojení k uhlíkovému atomu, sulfoxidovou skupinu po připojení k atomu síry a sulfonylovou skupinu, pokud dva řečené atomy jsou připojeny k atomu síry. Skupina (=N-OH) tvoří hydroxyliminovou skupinu po připojení k uhlíkovému atomu.

Termín halogen je generické označení pro fluoro, chloro, bromo a jodo. Jak je používáno dříve i následně je polyhalo Ci_₆ jako skupina nebo část skupiny definováno jako mono nebo polyhalosubstituovaný Ci_6 alkyl, zejména metyl s jedním nebo více atomy fluoru, například difluorometyl nebo trifluorometyl. V případě, že jsou k alkylové skupině připojeny více než jeden halogenových atomů v polyhalo Ci_₄ alkyl, mohou být tyto atomy stejné nebo odlišné.

Jak bylo popsáno výše R¹ definuje bicyklický heterocyklus, který může být volitelně substituován. Substituenty mohou být rozděleny na oba kruhy, nebo mohou být připojeny ke kruhu stejnému.

Pokud se jakákoli proměnná (například aryl, R², R³, R⁴, R^Sa, R^5b, atd.) vyskytuje častěji než jedenkrát v jakémkoli konstituentu, je každá definice nezávislá.

Bude oceněno, že některé sloučeniny definované vzorcem (I) a jejich proléky, N-oxidy, adiční sole, kvartérní aminy, kovové komplexy a stereochemicky izomerpí formy mohou obsahovat jedno nebo více center chirality a existují jako stereochemicky izomerní formy.

Termín stereochemicky izomerní formy, jak zde byl použit, definuje všechny možné stereoizomerní formy, které mohou sloučeniny definované vzorcem (I) a jejich proléky, N-oxidy, adiční sole, kvartérní aminy, nebo fyziologicky funkční deriváty tvořit. Pouze pokud je jinak zmíněno nebo indikováno,, znamená chemické označení sloučenin směs všech stereochemicky izomerních forem, kde řečené směsi obsahují všechny diastereomery a enantiomery základního molekulárního vzorce, stejně tak jako každou z jednotlivých izomerních forem definovaných vzorcem (I) a jejich proléky, N-oxidy, sole, solváty, nebo kvartérní aminy významně bez, tj . sdružené s méně než 10%, přednostně méně než 5%, zejména méně než 2%, a nejpřednostněji méně než 1% dalších izomerů. Stereochemicky izomerní formy sloučenin definovaných vzorcem (I) jsou samozřejmě zahrnuty v rozsahu vynálezu. Jak je uvedeno dále, jsou termíny trans nebo cis dobře známyosobě znalé oboru.

«· ·» ·· «· « · ♦ · * * ♦ * · • · « ·· · · * ^ • ·«·· φφ φ φφ· · * • · φ·# φ · · φ·· « «· Φ··· *· ····

Pro terapeutické použití jsou soli sloučenin definovaných vzorcem (I) takové soli, kde protiiont je farmaceuticky přijatelný. Avšak soli kyselin a zásad, které jsou nefarmaceuticky přijatelné mohou také naleznout uplatnění, například v přípravě nebo purifikaci farmaceuticky přijatelné sloučeniny. Všechny soli, ať už farmaceuticky přijatelné či nikoli, jsou zahrnuty v rozsahu předkládaného vynálezu.

Farmaceuticky přijatelné kyselé a bazické adiční soli, jak jsou zmíněny výše, zahrnují terapeuticky aktivní netoxické formy kyselých a bazických adičních solí, které jsou sloučeniny definované vzorcem (I) schopny tvořit. Farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli mohou být pohodlně získány reakcí bazické formy s příslušnou kyselinou. Příslušné kyseliny zahrnují například anorganické kyseliny, jako jsou například halovodíkové kyseliny, například kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková, sírová, dusičná nebo fosforečná a podobné kyseliny; organické kyseliny, jako jsou například octová, propanová, hydroxyoctová, mléčná, pyrohroznová, šťavelová (tj. etandioová) , malonová, jantarová (tj. butandioová), maleinová, fumarová, jablečná (tj . hydroxyb.utandioová) , vinná, citrónová, metansulfonová, etansulfonová, p-aminosalicylová, pamoová a podobné kyseliny.

Na druhou stranu mohou být řečené formy solí přeměněny reakcí s příslušnou zásadou na volné bazické formy.

Sloučeniny definované vzorcem (I) obsahující kyselý proton mohou být také přeměněny reakcí s příslušnými organickými a anorganickými zásadami na své netoxické kovové a aminové adiční formy solí. Příslušné bazické formy solí zahrnují například amonné soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, například lithiové, draselné, hořečnaté, kalciové soli, a podobně, soli ♦ · Λ 4 · » ·· * · « 4 · · · · · ·» * · * »····«· 4 4 · · « 4

4 · · β 4 9 9

9 4 44 ··»» »» 4 9 4 4 organických zásad, například benzatinové, N-metyl-D-glukaminové, hydrabaminové soli a soli aminokyselin, jako jsou například soli argininu, lysinu, a podobně.

Termín adiční sůl, jak je použit výše, také zahrnuje solváty, které jsou sloučeniny definované vzorcem I, stejně tak jako jejich solí, schopny tvořit. Takovými solváty jsou například hydráty, alkoholáty, a podobně.

Termín kvartérní amin, jak je použit výše, definuje kvartérní amoniové soli, které jsou sloučeniny definované vzorcem I, schopny tvořit reakcí mezi bazickým dusíkem sloučeniny definované vzorcem (I) a příslušnou kvarternizující látkou, jako jsou například volitelně substituovaný alkylhalid, arylhalid nebo arylalkylhalid, například metyljodid nebo benzyljodid. Mohou být také použity další reaktanty s dobrými odstupujícími skupinami, jako jsou například alkyl trifluorometansulfonáty, alkyl metansulfonáty a alkyl p-toluensulfonáty. Kvartérní amin má pozitivně nabitý dusík. Farmaceuticky přijatelné protiionty zahrnují chlor, brom, jod, trifluoroacetát a acetát. Protiiont volby může být vložen za použití ionexových pryskyřic.

Bude oceněno, že sloučeniny definované vzorcem (I) mohou mít vlastnosti vázající kovy, chelatační a komplexační vlastnosti a proto mohou existovat jako kovové komplexy nebo cheláty kovů. Takové kovové deriváty sloučenin definovaných vzorcem (I) jsou zahrnuty v rozsahu předkládaného vynálezu.

Některé ze sloučenin definovaných vzorcem (I) mohou také existovat ve své tautomerní formě. Takové formy, ačkoli nejsou výslovně uvedeny ve výše uvedeném vzorci jsou zahrnuty v rozsahu předkládaného vynálezu.

« fc · fcfcfcfc * fc ·· ·· • fcfc · • « * ♦ * · • · · ♦ · «fcfcfc

Speciální skupinou sloučenin jsou sloučeniny definované vzorcem (I), na které jsou uplatněny jedno nebo více následujících omezení:

Q je radikál definovaný vzorcem (b-1), (b-3), (b-4), (b—5), (b6), ,2 (b-7), nebo (b-8);

X² je přímá vazba, CH₂, nebo C=(0);

R¹ je bicyklický heterocyklus chinolinyl, chinoxalinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, vybraný ze skupiny obsahující benzofuranyl, benzothienyl, benzthiazolyl, pyridopyridyl, naftiridinyl, lH-imidazo [4,5-b] pyridinyl, 3H-imidazo [4,5-b] pyridinyl, imidazo [1,2-a] pyridinyl, nebo radikál definovaný vzorcem

(c-2) (c-3) (c-4)

(^c-⁵> (c-6) (c-7) (c-S) a řečené bicyklické heterocykly mohou být volitelně substituovány buďto ve dvou cyklech jedním, nebo kde je to možné více, jako například 2, 3 nebo 4 substituenty ze skupiny obsahující halogen, hydroxy, amino, kyano, karboxy skupinu, Ci_₆ alkyl, Ci-₆ alkyloxy, C1-6 alkylthio, Ci_₆ alkyloxy - Ci-₆ alkyl, aryl, aryl C1-6 alkyl, aryl Ci-g alkyloxy, hydroxy Ci_₆ alkyl, mono nebo di (Ci_₆ alkyl)amino, mono nebo di (Ci_₆ alkyl)-amino Ci_6 alkyl, polyhalo C1-6 alkyl, Ci_₆ alkylkarbonylamino, C1-6 alkyl-SO₂-NR^5c-, aryl-SO₂-NR^5c, ··* · * * '· * ««*· · « · · * · * * • · « * 9 9 9 9 ··« ♦ «· ·>·· ♦· ····

Ci-6 alkyloxykarbonyl, -C (=0) -NR^5cR^5d, HO (-CH₂-CH₂-O) _n-, halo (-CH₂CH₂-0)n-< Ci-6 alkyloxy (-CH₂-CH₂-O) _n-, aryl Ci-₆ alkyloxy (-CH₂-CH₂0)_n~, a mono nebo di (Ci_₆ alkyl) amino (-CH₂-CH₂-0)_n-;

každé n je nezávisle 1, 2, 3 nebo 4; každé m je nezávisle 1 nebo 2; každé p je nezávisle 1 nebo 2;

každé R² je nezávisle vodík, pyrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, C3-7 cykloalkyl substituovaný pomocí NHR⁶, nebo Ci-10 alkyl substituovaný pomocí NHR⁶ a volitelně druhým, třetím nebo čtvrtým substituentem vybraným ze skupiny obsahující amino, hydroxy skupinu, C3-7 cykloalkyl, C₂_₅ alkandiyl, piperidinyl, mono nebo di (Ci-₆ alkyl) amino, Ci_₆ alkyloxykarbonylamino, aryl a aryloxy;

R³ je vodík, hydroxy, Ci_₆ alkyl, Ci-₆ alkyloxy nebo aryl Ci-₆alkyl;

R⁶ je vodík, Ci-4 alkyl, formyl, Ci-₆ alkylkarbonyl nebo Ci_₆alkyloxykarbonyl.

Další speciální skupinou sloučenin jsou takové sloučeniny, kde a¹=a²-a³=a⁴- je radikál definovaný vzorcem (a-1).,(a-2) nebo (a-3) .

Ještě další speciální skupinou sloučenin jsou takové sloučeniny, kde Q je radikál definovaný vzorcem (b-5) , kde v je 2 a Y¹ je NR²-.

Také zajímavými sloučeninami jsou takové sloučeniny, kde R² je Ci10 alkyl substituovaný pomocí NHR⁶.

Dalšími zajímavými sloučeninami jsou takové sloučeniny, kde G je přímá vazba nebo C1-10 alkandiyl volitelně substituovaný dvěmi nebo třemi substituenty vybranými ze skupiny obsahující hydroxy tttt tttt tttt tttt tt* tt·* tttttt* tttttt • •tttttt ···· · • tttttt tttttt tt tt* tttt·· tt* ···· skupinu, Ci_6 alkyloxy, aryl Ci_₆ alkyloxy, HO (-CH₂-CH₂-O) _n~, Ci_₆alkyloxy (-CH₂-CH₂-O) _n-, aryl Ci_₆ alkyloxy (-CH₂-CH₂-O) _n-.

Přednostní sloučeniny jsou:

(±)-N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl] -4- metyl -1- [1— (8 — chinolinyl) etyl] -1H- benzimidazol -2- amin monohydrát;

(±)-N-[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -1- (2- bromo -5,6,7,8- tetrahydro -8- chinolinyl) etyl] -1H- benzimidazol -2amin trihydrochlorid trihydrát;

(±)-N-[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -1- [ (2etoxyetoxy) -8- chinolinyl -metyl] 4- metyl -1H- benzimidazol -2amin;

(±)-N-[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -1- (2- chloro -5,6,7,8- tetrahydro -5- chinoxalinyl) -1H- benzimidazol -2- amin trihydrochlorid trihydrát;

(±)-N-[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -1- [(1- metyl -1H- benzimidazol -4-yl) metyl] -1H- benzimidazol -2- amin;

(±)-N-[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -1- (etoxy -8chinolinylmetyl) -1H- benzimidazol -2- amin;

(±)-N-[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -4- metyl -1(5,6,7,8- tetrahydro -5- chinoxalinyl) -1H- benzimidazol -2amin;

(±)-N-[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] -7- metyl -3- (8chinolinylmetyl) -3H- imidazo [4,5-b] pyridin -2- amin tetrahydrochlorid trihydrát;

(±)-N-[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -7- metyl -3(8- chinoiinylmetyl) -3H- imidazo [4,5-b] pyridin -2- amin tetrahydrochlorid monohydrát;· (±)-N-[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -1- (8chinolinylmetyl) -1H- imidazo [4,5-c] pyridin -2- amin trihydrochlorid dihydrát;

• « ···· ·« ·· ·· ♦· • · 9 · · ·· * • · · · · · « « · 9 9 · ·

9 9 9 9 9

9 9 9 99 9 9 9 99 9

N-[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] -4- metyl -1- (8chinolinylmetyl) -1H- benzimidazol -2- amin;

N—[1—(8 — chinolinylmetyl)] -1H- benzimidazol -2- yl] 1,3 propandiamin trihydrochlorid monohydrát;

(±)-N-[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] -1- [(etoxyetoxy) -8chinolinylmetyl) -1H- benzimidazol -2- amin trihydrochlorid dihydrát;

(±)-N-[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -1- (8chinolinylmetyl) -1H- imidazo -[4,5-b] pyridin -2- amin trihydrochlorid dihydrát;

(±)-N-[1-[1-(aminometyl) -2- metylpropyl] -4- piperidinyl] -1[(2-etoxyetoxy) -8- chinolinylmetyl) -1H- benzimidazol -2- amin; (±)-N-[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] -3- (2- chinolinylmetyl)

-3H- imidazo [4,5-b] pyridin -2- amin trihydrochlorid trihydrát; (±)-N-[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -1- (1izochinolinylmetyl) -1H- benzimidazol -2- amin trihydrochlorid trihydrát; '

N-[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] -1- (5,6,7,8 tetrahydro -5chinoxylinyl) -1H- benzimidazol -2- amin trihydrochlorid trihydrát;

jejich proléky, N-oxidy, adiční soli, kvartérní aminy, kovové komplexy a stereochemické izomerní formy.

Nejpřednostnější sloučeniny jsou:

(±)-N-[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -3(chinolinylmetyl) -3H- imidazo [4,5-b] pyridin -2- amin;

(±)-N-[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -4- metyl -1(8-chinolinylmetyl) -1H- benzimidazol -2- amin;

(+)-N-[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] -1- (2-chloro -5,6,7,8tetrahydro -5- chinoxalinyl) -4- metyl -1H- benzimidazol -2- amin trihydrochlorid trihydrát;

• 9 99 99 99 9·

9 9*99 9999

999 99 9 99 ·

9999 999 · · 9 9 9

9 999 999

999 ♦ 99 9999 *· 9999 (±)-Ν-[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] -1- (5,6,7,8- tetrahydro

-2,3- dimetyl -5- chinoxalinyl) -1H- benzimidazol -2- amin trihydrochlorid trihydrát;

(±)-N-[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -1- [(2etoxyetoxy) -8- chinolinyl-metyl] -1H- benzimidazol -2- amin;

(±)-N-[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -1- (3-chloro -5,6,7,8- tetrahydro -5- chinoxalinyl) -1H- benzimidazol -2- amin trihydrochlorid monohydrát;

(±)-N-[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] -1- (3-chloro -5,6,7,8tetrahydro -5- chinoxalinyl) -1H- benzimidazol -2- amin trihydrochlorid dihydrát;

(±)-N-[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] -1- [ (2-etoxyetoxy) -8chinolinylmetyl] -4- metyl -1H- benzimidazol -2- amin monohydrát; (+)-N-[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -3- (8chinolinylmetyl] -3H- imidazo [4,5-c] paridin -2- amin trihydrochlorid tetrahydrát;

(±)-N-[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] -3- (8- chinolinylmetyl)

-3H- imidazo [4,5-b] pyridin -2- amin;

(±)-N-[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -4- metyl-1[(1-metyl -1H- benzimidazol -4-yl) metyl] -1H- benzimidazol -2amin;

(±)-N-[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -1- (2-chloro -5,6,7,8- tetrahydro -5- chinoxalinyl) -4-metyl -1H- benzimidazol -2- amin;

Sloučeniny definované vzorcem. (I) mohou být obecně připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (ΙΙ-a) nebo (ΙΙ-b), kde P představuje chránící skupinu, jako jsou například Ci_₄alkyloxykarbonyl, nebo chránící skupiny zmíněné v kapitole 7 v publikaci Protective groups in organic synthesis, autoři T • « to « to toto··

4· tototo·

Greene a P Wuyts (John Wiley and Sons lne., 1991), s meziproduktem definovaným vzorcem (III), kde Wi je vhodná odstupující skupina, jako je například halogenový atom, například chlor a brom, v přítomnosti vhodné zásady, jako je například hydrid sodný. Řečená reakce může být provedena reakčně inertním rozpouštědle, jako je například N,N-dimetylformamid.

Sloučeniny definované vzorcem (I), kde v definici Q, R², nebo alespoň jeden R^s substituent je vodík, řečený Q je reprezentován vzorcem H-Qi a řečené sloučeniny reprezentovány vzorcem (I-a) mohou být připraveny deprotekcí meziproduktu definovaného vzorcem (IV) , kde P představuje alkyloxykarbonyl, benzyl, v kapitole 7 v publikaci chránící skupinu, například Ci__čnebo chránící skupiny zmíněné

Protective groups in organic synthesis, autoři T Greene a P Wuyts (John Wiley and Sons lne., 1991) .

• « * • ••Φ φ φ

(IV) (I-a) bromovodíkové, trifluoroctové,

Kde P představuje například Ci_₄ alkyloxykarbonyl, řečená deprotekční reakce může být provedena například kyselou hydrolýzou za přítomnosti vhodné kyseliny, jako například chlorovodíkové, sírové, octové, nebo nebo směsi řečených kyselin, nebo alkalickou hydrolýzou za přítomnosti vhodné zásady, jako je například hydroxid draselný ve vhodném rozpouštědle, jako je například voda, alkohol, směs voda-alkohol, metylen chlorid. Vhodnými alkoholy jsou metanol, etanol, 2-própanol, 1-butanol, a podobně. Aby se zvýšila rychlost reakce, je výhodné zahřívat reakční směs, zejména až k refluxní teplotě. Alternativně když P představuje například benzyl, může být deprotekční reakce provedena katalytickou hydrogenací v přítomnosti vodíku a vhodného katalyzátoru v reakčně inertním systému. Vhodným katalyzátorem ve výše uvedené reakci je například platina na aktivním uhlí, paladium na aktivním uhlí, a podobně. Vhodným reakčně inertním rozpouštědlem pro řečenou reakci je například alkohol, například metanol, etanol, 2-propanol, a podobně, ester, například etylacetát, a podobně, kyselina, například kyselina octová, a podobně.

Katalytická hydrogenační reakce popsaná výše může být také použita k přípravě sloučenin definovaných vzorcem (I-a) deprotekcí a redukcí meziproduktu definovaného vzorcem (IV), kde Qi obsahuje nenasycenou vazbu, kde řečený Qi je reprezentovaný Qi_a(CH=CH) a řečený meziprodukt je reprezentovaný vzorcem (IV-a).

«4 • ·0· 0 0

P—Q_1a(Ctt >cw-\JLz^ai » 0 · »00 ·· ··♦· (IV-a)

Sloučeniny definované vzorcem (I), kde v definici Q jsou oba R⁶substituenty vodík nebo R² a R⁴ jsou oba vodík, řečený Q je reprezentován vzorcem H₂N-Q₂ a řečené sloučeniny reprezentovány vzorcem (I-a-1) mohou být připraveny deprotekci meziproduktu definovaného vzorcem (V).

Řečená deprotekční reakce může být provedena za přítomnosti vhodné zásady, jako je například hydrazin, nebo za přítomnosti vhodné kyseliny, jako například kyseliny chlorovodíkové, a podobně, ve vhodném rozpouštědle, jako je například alkohol, kyselina octová, a podobně.

Sloučeniny definované vzorcem (I-a-1) mohou být také připraveny deprotekci meziproduktu definovaného vzorcem (VI) podle postupu popsaného pro přípravu sloučenin definovaných vzorcem (I-a).

(Vi) (l-a-1)

Sloučeniny definované vzorcem (I.a) nebo (l-a-1), kde Q_x nebo Q₂obsahují hydroxy substituent, kde řečený Q_x nebo Q₂ jsou reprezentovány skupinou Q_X.(OH) nebo Q2.(OH), a řečené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I-a-2) nebo (I-a-1-1), mohou být připraveny deprotekcí meziproduktu definovaného vzorcem (VII) nebo (VIII), jak je popsáno výše pro přípravu sloučenin definovaných vzorcem (I-a).

Sloučeniny definované vzorcem (I), kde v definici Q jsou oba R⁶substituenty vodík nebo R² a R⁴ jsou oba vodík a uhlík přiléhající k dusíku nesoucímu R⁶, nebo R² a R⁴ substituenty obsahuje alespoň jeden vodík, kde řečený Q představovaný skupinou H2N-Q3H a řečené sloučeniny reprezentované vzorcem (I-a-1-2) mohou být také získány redukční aminací meziproduktů definovaných • φ ·* • * ·* Y » · · • ···· • » • 9» · ·« φ · · · • « · • · · « · · • Φ Φ»·· vzorcem (IX) v přítomnosti vhodného aminačního činidla, jako jsou například amoniak, hydroxylamin, nebo benzylamin, a v přítomnosti vhodné redukující látky, například vodíku, a příslušného katalyzátoru. Příslušným katalyzátorem ve výše uvedené reakci je například platina na aktivním uhlí, paladium na aktivním uhlí, rhodium na A1₂O₃, a podobně, volitelně v přítomnosti katalyzátoru, jako je například roztok thiofenu. Vhodné reakčně inertní rozpouštědlo pro výše uvedenou reakci je například alkohol, například metanol, etanol, 2-propanol, a podobně.

aminace

H₂N—Qj

(I-a-1-2)

Sloučeniny definované vzorcem (I), kde Q obsahuje skupinu CH₂NH₂, kde řečené Q reprezentované skupinou H₂N-CH₂-Q₄, a řečené sloučeniny reprezentované vzorcem (I-a-1-3) mohou být připraveny redukcí meziproduktu definovaného vzorcem (X).

z^R‘ redukce \

---h₂n~ch₂—q₄—ζ

N (I-a-1-3)

Řečená redukce může být provedena vhodnou redukující látkou, jako jsou například aluminium hydrid nebo vodík, volitelně v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například Raneyův • fc fcfc ·· » · · « •fc fcfc • · fc ’ fcfc fcfcfc· *· fc • · · • ···· • fc • fcfc * nikl. Vhodným rozpouštědlem pro výše uvedenou reakci je například tetrahydrofuran, nebo roztok amoniaku v alkoholu. Vhodnými alkoholy jsou například metanol, etanol, 2-propanol, a podobně. Řečená redukční reakce provedená v roztoku amoniaku v alkoholu může být také použita k přípravě sloučenin definovaných vzorcem (I-al-3), kde R¹ je substituován pomocí Ci-₆ alkyloxy Ci-₆ alkylu, a řečené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I-a-1-3-1) a vycházejí z meziproduktu definovaného vzorce, (X-a).

^R¹—Ci-galkyl—OH

R¹—Ci-₆alkyloxyC_r6alkyl

Redukce h₂n—ch₂Amoniak/Ci-6alkyl (X-a) (I-a-1-3-1)

Sloučeniny definované vzorcem (I), kde Q obsahuje skupinu -CH₂CHOH-CH₂-NH₂, kde řečené Q reprezentované skupinou -CH₂-CHOH-CH₂CHOH-CH2-Q4, a řečené sloučeniny reprezentované vzorcem (I-a-1-32) mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (XI) s amoniakem v přítomnosti vhodného reakčně inertního rozpouštědla, jako je například alkohol, například metanol.

(XI) h₂n—ch₂—choh—ch₂· (I-a-1-3-2) • · ···· » • · · ·· • » · · • · · • · ·

Sloučeniny definované vzorcem (I), kde v definici Q R² nebo jeden R⁶ substituent je forntyl, kde řečené Q reprezentované skupinou HC(=O)-Qi, a řečené sloučeniny reprezentované vzorcem (I-b) mohou být připraveny reakci meziproduktu definovaného vzorcem (XII) s kyselinou mravenčí, formamidem a amoniakem.

Sloučeniny definované vzorcem (I), kde v definici Q R² není vodík a řečený R² reprezentovaný R^2a, R⁴ je vodík, a uhlíkový atom přiléhající k atomu dusíku a nesoucí R² a R⁴ nese také alespoň jeden vodíkový atom, kde řečené Q reprezentované skupinou R^2a-NHHQs, a řečené sloučeniny reprezentované vzorcem (I-c) mohou být připraveny redukční aminací meziproduktu definovaného vzorcem (XIII) s meziproduktem definovaným vzorcem (XIV) za přítomnosti vhodné redukující látky, jako je například vodík a vhodného katalyzátoru, jako jsou například paladium na aktivním uhlí, platina na aktivním uhlí, a podobně. Vhodným reakčně inertním rozpouštědlem pro výše uvedenou reakci je například alkohol, například metanol, etanol, 2-propanol, a podobně.

(XIII) _R2a„nh₂(XIV)

Sloučeniny definované vzorcem alkyl substituovaný skupinou (I-c), kde R² reprezentuje Ci-io a hydroxy skupinou, a

N(R°)₂ uhlíkový atom nesoucí hydroxy skupinu nese také dva vodíkové atomy, kde řečené R^2a reprezentované skupinou [ (Ci-9alkyl) CH2OH] N(R⁶)2, a řečené sloučeniny reprezentované vzorcem (I-c-1) mohou být připraveny redukcí meziproduktu definovaného vzorcem (XV) za přítomnosti vhodné redukující látky, jako je například lithium aluminium hydrid ve vhodném reakčně inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran.

redukce _/

J

V a!

(R⁶)₂t£(C_r9alkyl)-NH—HQ_SC(=0)0C₁-₄alkyl

Z j| k -** (R^N-^CCrsalkyD-NH—HQs-ζ l| |

CHjOH (XV) (I-c-1)

Sloučeniny definované vzorcem (I), kde v definici Q R² nebo jeden R⁶ substituent je vodík, kde řečené Q reprezentované skupinou HQi, a kde R¹ je bicyklický heterocyklus substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahujícími hydroxy skupinu, hydroxy Ci-6 alkyl, nebo HO (CH2-CH2-O)n-, řečené substituenty reprezentovné vzorcem A-OH, řečený R¹ reprezentovaný skupinou R^la-(A-OH)W, kde w je množství substituentů na R^lav rozmezí od 1 do 4, a řečené sloučeniny reprezentované vzorcem (I-d) mohou být připraveny deprotekcí meziproduktu definovaného vzorcem (XVI) pomocí vhodné kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, a podobně, volitelně za přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je například alkohol. Vhodnými alkoholy jsou metanol, etanol, 2-propanol, a podobně. Alternativně může jedna chránící skupina také chránit více než jeden substituent R^la, kde • •toto · • · · · · to řečená chránící skupina představováno vzorcem (XVI-a) je reprezentovaná p

1/ jak je

.... ,_K„_S, tzrz::““:, uvedeno ve vzorci rhra u tu r , jak j_e vzorci dva způsoby chránění substituentů „i- · ·, .

uvedeno ve vzorci (XVI-b) ti ' ^{3ak 36} vzorci (XVT i n separátní, jako _je tomu ve vzorci (XVI), nebo s kombinovanou chránící uve vzorci (XVI a) _h . . . skupinou, jako je tomu orcr (XVI a), ohraničí—skupině může být také zkombi™ — - stejném meziproduktu, jak je reprezentn ' ^vane ve

J prezentováno ve vzorci (XVI-b) (A—O—_P)u (A—O-H)_w,r^!í (XVI) \ í ^A^R^la' ' Ν·\.

<‘³~ . (M)

O-H

I A—O—H ^Αψ ^ηΉΙ i₃

N-\„4*^a (XVI-a) a-d-i) rr-Q :R^,a—A—o—P

A>J

-H

A—O—H ^R^—A—O—H

P-Q

4*^a (XVI-b) (I-d-2) *

9 i

t ···

Sloučeniny definované vzorcem (I), kde Q je radikál definovaný vzorcem (b-2), kde řečené sloučeniny jsou reprezentované vzorcem (I-e), mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (XVII) s meziproduktem definovaným vzorcem (XVIII) za přítomnosti kyanidu sodného a vhodného reakčně inertního rozpouštědla, jako je například alkohol, například metanol, a podobně.

O (XVII)

C,-₄alkyl—O—(j>A!k—X /

G

R^ZR⁴N—H

R²R⁴N—C-Alk—X O

G

(XVIII) (I-e)

Sloučeniny definované vzorcem (I), kde v definici Q X₂ je C₂-₄alkyl-NR⁴, kde řečené Q je reprezentované skupinou Q6N-CH2-Ci-3 alkyl-NR⁴ a řečené sloučeniny jsou reprezentované vzorcem (I-p), mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (XIX) s meziproduktem definovaným vzorcem (XX) za přítomnosti izopropyl titanátu (IV) a vodné redukující látky, jako je například NaBH3CN, a v přítomnosti vhodného reakčně inertního rozpouštědla, jako je například metylen chlorid a alkohol, například etanol.

JR

O II

H—C—C

I-3 alkyl—NR⁴-II |+Q<jN—H (XIX) (XX)

φ φ *

·« · φ···

I

Sloučeniny definované vzorcem (I-p), kde R² je Ci-₆ alkylkarbonyl a Q je radikál definovaný vzorcem (b-6), kde Y¹ je NR², a kde řečené sloučeniny jsou reprezentované vzorcem (I-p-1), mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (XIX) s meziproduktem definovaným vzorcem (XX-a) podle postupu popsaného pro přípravu sloučenin definovaných vzorcem (I-p).

(XIX) t

H—C—Ci-jalkyl—NR⁴

+

C_r6alkyl-—C—N NH

A

Sloučeniny definované vzorcem (I), kde G je substituován hydroxy skupinou nebo skupinou HO (-CH2CH2O) _n~, kde řečený G je reprezentován skupinou Gy-OH a kde řečené sloučeniny jsou reprezentované vzorcem (I—q), mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (XXI), kde P představuje vhodnou chránící skupinu, například benzyl. Řečená deprotekční reakce může být provedena katalytickou hydrogenací za přítomnosti vodíku a příslušného katalyzátoru v reakčně inertním rozpouštědle. Vhodným katalyzátorem ve výše uvedené reakcí je například platina na aktivním uhlí, paladium na aktivním uhlí, a podobně. Příslušným reakčně iriertním rozpouštědlem pro řečenou reakci je například alkohol, například metanol, etanol, 2• · · * • * · * · · propanol, a podobně, ester, například etylacetát, a podobně, kyselina, například kyselina octová, a podobně.

(XXI) (I-q)

Sloučeniny definované vzorcem (I), kde G je substituován hydroxy skupinou a uhlíkový atom nesoucí hydroxy substituent nese také alespoň jeden vodík, kde řečený G je reprezentován skupinou HG2-OH a kde řečené sloučeniny jsou reprezentované vzorcem (I-q1), mohou být připraveny redukcí meziproduktu definovaného vzorcem (XXII).

redukce

->

H-G2-0H

(I-q-l)

Řečená redukční reakce může být provedena za přítomnosti vhodné redukující látky, například borohydridu sodného, v reakčně inertním rozpouštědle, jako jsou například alkohol nebo tetrahydrofuran, nebo jejich směs. Vhodnými alkoholy je metanol metanol, etanol, 2-propanol, a podobně.

Sloučeniny definované vzorcem (I) mohou být přeměněny v každé z dalších transformačních reakcí známých v oboru zahrnujících reakce popsané dále.

Sloučeniny definované vzorcem (I) mohou být přeměněny na odpovídající N-oxidové formy podle postupů známých v oboru pro přeměnu trivalentního dusíku na jeho N-oxidovou formu. Řečená Noxidační reakce může být obecně provedena reakcí výchozího materiálu definovaného vzorcem (I) s příslušným organickým nebo anorganickým peroxidem. Příslušné anorganické peroxidy zahrnují například peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů, nebo kovů alkalických zemin, peroxid sodíku, peroxid draslíku; příslušné organické peroxidy mohou zahrnovat peroxy kyseliny, jako jsou například benzenkarboperoxoová kyselina, nebo halogenem substituovaná benzenkarboperoxoová kyselina, například 3chlorobenzenkarboperoxoová kyselina, peroxoalkanové kyseliny, například peroxooctová, alkylhydroperoxidy, například t-butyl hydroperoxid. Vhodná rozpouštědla jsou například voda, nižší alkoholy, například etanol, a podobně, uhlovodíky, například toluen, ketony, například 2-butanon, halogenované uhlovodíky, například dichlormetan a směsi takových rozpouštědel.

Sloučeniny definované vzorcem (I), kde R¹ je bicyklický heterocyklus substituovaný Ci_₆ alkyloxykarbonylem, kde řečené R¹reprezentované skupinou R^x-C(=0)OCi-6 alkyl a řečené sloučeniny reprezentované vzorcem (I—f), mohou být připraveny esterifikaci sloučeniny definované vzorcem (I-g) v přítomnosti vhodného alkoholu, například metanolu, etanolu, propanolu, butanolu, pentanolu, hexanolu, a podobně, a v přítomnosti vhodné kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, a podobně.

R^l—C(=O)OC,-₆alkyl

R^,:~C(=O)OH

esterifikace

XX (I-g) (i-f) ♦ » fcfc · * · ·

Sloučeniny definované vzorcem (I-a) mohou být přeměněny na sloučeniny definované vzorcem (I), kde v definici Q R² nebo alespoň jeden R⁶ substituent není vodík, řečený R² nebo R⁶ jsou reprezentované pomocí Ζχ, řečený Q je reprezentovaný skupinou ΖχQx a řečené sloučeniny jsou reprezentované vzorcem (I-h), reakcí s činidlem definovaným vzorcem (XXIII), kde W₂ je vhodnou odstupující skupinou, jako je například atom halogenu, například brom, nebo 4-metylbenzensulfonát, v přítomnosti vhodné zásady, jako je například uhličitan dvojsodný, uhličitan dvojdraselný, hydroxid sodný, a podobně, v reakčně inertním rozpouštědle, například 3-metyl-2-butanonu, acetonitrilu, N,N-dimetylformamidu.

(I-a) (XXIII) (I-h)

Sloučeniny definované vzorcem (I-h), kde v definici Ζχ R² je CH2Cx_9 alkyl substituovaný skupinou N(R⁶)2, kde řečené sloučeniny jsou reprezentované vzorcem (I-h-1), mohou být také připraveny reakcí sloučeniny definované vzorcem (I-a), kde v definici skupiny H-Qx R² je vodík, řečená skupina je reprezentovaná skupinou H-Qxb a řečené sloučeniny jsou reprezentované vzorcem (I-a-3), s meziproduktem definovaným vzorcem (XXIV) v přítomnosti vhodné redukující látky, jako například kyanoborohydridu sodného, ve vhodném reakčně inertním rozpouštědle, jako je například alkohol.

(XXIV) (I-h-1)

(I-a-3) • · « 9 fc* * • · · « ···· i

• fc · 1 * * • fc 5 μ fc ···· ·· «···

Sloučeniny definované vzorcem (I-h), kde Zi obsahuje formyl, Ci_₆alkylkarbonyl, Hetkarbonyl, nebo Ci_₆ alkyloxykarbonyl, řečený Zi je reprezentováno skupinou Z_ia a řečené sloučeniny jsou reprezentované vzorcem (I-h-2), mohou být přeměněny na sloučeniny definované vzorcem (I-a) kyselou hydrolýzou v přítomnosti vhodné kyseliny, jako je například kyselina bromovodíková, chlorovodíková, sírová, octová, trifluoroctová, nebo směsi řečených kyselin, nebo alkalickou hydrolýzou v přítomnosti vhodné zásady, jako je například hydroxid draselný, ve vhodném rozpouštědle, jako jsou například voda, alkohol, směs vodaalkohol, metylen chlorid. Vhodnými alkoholy jsou metaol, etanol, 2-propanol, 1-butanol, sec. butanol, a podobně. Aby se zvýšila rychlost reakce, je výhodné pracovat při zvýšených teplotách.

(I-h-2)

Sloučeniny definované vzorcem (I-b) mohou být připraveny reakcí sloučeniny definované vzorcem (I-a) s kyselinou mravenčí.

HC(=O)OH >

(I-a) (I-b) • Φ • · 9· *

Sloučeniny definované vzorcem (I), kde R¹ je bicyklický heterocyklus substituovaný hydroxy skupinou, kde řečený R¹ je reprezentován skupinou HO-R¹ a řečené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I-i), mohou být připraveny deprotekci sloučeniny definované vzorcem (I-j), kde R¹ je bicyklický heterocyklus substituovaný Ci-6 alkyloxy nebo aryl Ci_₆ alkyloxy, kde řečený Ci_₆ alkyl nebo aryl Ci-₆ alkyl jsou reprezentované skupinou Z₂ a řečený R¹ je reprezentován skupinou Z2-O-R¹'. Řečená deprotekce může být provedena v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například metylen chlorid v přítomnosti vhodné deprotekční látky, například tribromoboranu.

Sloučeniny definované, vzorcem (I), kde R¹ je bicyklický heterocyklus substituovaný skupinou halo(-CH₂-CH₂-O) _n, kde řečené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I-k), mohou být přeměněny na sloučeniny definované vzorcem (I-j-1) nebo (1-1-2) reakcí s příslušným aminem definovaným vzorcem (XXV) nebo (XXVI) ve vhodném reakčně inertním rozpouštědle, například tetrahydrofuranu.

« · ··· • * ···« • ··*·

+ NH₂(C^alkyl) (XXV)

N-\, ,4*^aNHíC^alkylk (XXVI)

Sloučeniny definované vzorcem (I) , kde R¹ je bicyklický heterocyklus substituovaný halogenem, kde řečené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I-m), mohou být přeměněny na sloučeniny definované vzorcem (I) reakcí s 1-butanthiolem v přítomnosti paladia .na aktivním uhlí a CaO ve vhodném reakčně inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran.

halo

R^r

(1-m)

Sloučeniny definované vzorcem (I), kde atom vodíku v radikálech definovaných vzorcem (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) nebo (a-5) je nahrazen nitro skupinou, kde řečené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I-n), mohou být redukovány na sloučeninu definovanou vzorcem (I-o) v přítomnosti vhodné redukující látky, jako je například vodík, volitelně v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například platina na aktivním uhlí, a volitelně v přítomnosti vhodného katalyzátoru, například roztoku thiofenu. Reakce může být provedena ve vhodném reakčně inertním rozpouštědle, jako je například alkohol.

• · • · ···· • : « β··*

V následujících odstavcích je popsáno několik způsobů přípravy meziproduktů v uvedených preparátech. Celá řada meziproduktů a výchozích materiálů jsou komerčně dostupné nebo jsou to známé sloučeniny, které mohou být připraveny podle konvenčních reakčních postupů obecně známých v oboru nebo analogických postupů popsaných v patentech ΕΡ-Ά-0005318, EP-A-0099139, EP-A0151824, EP-A-0151826, EP-A-0232937, EP-A-0295742, EP-A-0297661, EP-A-0539420, EP-A-0539421, US 4634704, US 4695569.

V předcházejících i následujících preparátech je reakční směs připravena následujícími způsoby známými v oboru a reakční produkt je izolován a pokud je to nezbytné, dále purifikován.

Meziprodukty definované vzorcem (III) mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (XXVII) s vhodnou odstupující skupinou, tj. Wi, zaváděcí látkou, například l-halo-2,5pyrolidindionem v přítomnosti dibenzoyl peroxidu v reakčně inertním rozpouštědle, například tetrachlormetanu.

_Rl—G— H (XXVII)

>R¹—G—W, (III)

00 » 0 · i » 0 *

Meziprodukty definované vzorcem (XXVII), kde R¹ je bicyklický heterocyklus substituovaný chlorem, kde řečený R¹ je reprezentován skupinou Cl-R¹ a řečené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem (XXVII-a), mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (XXVIII), kde skupina (O=)R^lbH je definována jako karbonylový derivát R¹”, kde jeden uhlík nebo dusík přiléhající ke karbonylu nese alespoň jeden vodík, s oxychloridem fosforečným. Meziprodukty definované vzorcem (XXVIII) mohou také reagovat jako enol tautomerní formy.

POCI₃ (O=)R^lbH—G—H -»- Cl—R¹'—G—H (XXVIII) (XXVII-a)

Meziprodukty definované vzorcem . (XXVII), kde R¹ je 2trifluormetyl -3- metyl (3H) imidazo [4,5-b] pyridin, a G je CH₂a řečené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem (XXVII-b), mohou být připraveny reakcí N-2, 6-dimetyl-2,3-pyridindiaminu (Heterocycles, 38, str. 529, 1994) s kyselinou trifluoctovou.

Meziprodukty definované vzorcem (III), kde Wi je chlor, který je připojen k atomu uhlíku nesoucímu alespoň jedn vodík, kde řečené G je reprezentované skupinou G3H a řečené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem (IlI-a), mohou být také připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (XXIX) s thionylchloridem v reakčně inertním rozpouštědle, například metylenchloridu.

• · ·· · * • * • » · · · ·

SOCI₂

R—G₃H—OH -R¹—G₃H—Cl (XXIX) (lll-a)

Meziprodukty definované vzorcem (XXIX) mohou být připraveny redukcí meziproduktu definovaného vzorcem (XXX) v reakčně inertním rozpouštědle, například alkoholu, v přítomnosti vhodné redukující- látky, například borohydridu sodného.

redukce

R* G₃(=O) -R^!—G₃H—OH (XXX) (XXIX)

Meziprodukty definované vzorcem (XXIX) mohou být alternativně připraveny deprotekcí meziproduktu definovaného vzorcem (XXXI), kde P je vhodná chránící skupina, například Ci-₄ alkylkarbonyl, v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například alkohol, v přítomnosti vhodné zásady, například hydroxidu sodného.

R^l—G₃H-O—P *- R¹—G₃H— OH (XXXI) (XXIX)

Meziprodukty definované vzorcem (XXX), kde G₃(=0) je CH(=O), řečené meziprodukty jsou reprezentované vzorcem (XXX-a) mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (XXXII), kde W₃ je vhodná odstupující skupina, jako je například halogenový atom, například brom, a N,N-dimetylformamidem v přítomnosti

«· «· *♦ ·· • ·♦ · · · 9• · · * * « · * · · · · butyllithia v reakčně inertním rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, dietyléteru nebo jejich směsích.

R¹—W₃ --- R¹—CH(sQ) (XXXH) (XXX-a)

Meziprodukty definované vzorcem (XXX-a) mohou být také připraveny oxidací meziproduktu definovaného vzorcem R^CI^-OH za přítmnosti vhodné oxidační látky, například MnO₂ v reakčně inertním rozpouštědle, například metylenchloridu.

R¹—CH₂—OH -R¹—CH(=O) (XXX-a)

Meziprodukty definované vzorcem R¹-CH₂-OH, kde R¹ je 2,3dimetylchinoxalin, kde řečené meziprodukty jsou reprezentované vzorcem (XCI), mohou být připraveny redukcí meziproduktu definovaného vzorcem (XCII) v reakčně inertním rozpouštědle, například v borohydridu draselném v přítomnosti chloridu lithného.

(XCII) (xci)

Meziprodukty definované vzorcem (XCII) mohou být připraveny reakcí etyl 2,3-diaminobenzoátu (Tetrahydron, 28, 3271, 1972) s 2,3-butandionem v přítomnosti disulfitu dvoj sodného.

• · • · · ·

(XCII)

Meziprodukty definované vzorcem (XXXI), kde R¹ je 5,6,7,8tetrahydrochinolin, který může být volitelně substituován, G₃H je CH₂ a P je Ci_₄alkylkarbonyl, řečené meziprodukty jsou reprezentované vzorcem (XXXI-a) mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (XCIII) s Ci_₄alkylacid anhydridem při zvýšených teplotách v přítomnosti volné zásady, například hydroxidu sodného.

Čj-4alkyl

Meziprodukty definované vzorcem (XCIII) mohou být připraveny oxidací meziproduktu definovaného vzorcem (XCIV) s vhodnou oxidační látkou, například peroxidem, jako je například 3chlorobenzenkarboperoxoová kyselina, v reakčně inertním rozpouštědle, například v metylen chloridu.

Meziprodukty definované vzorcem (XCIV) mohou být připraveny redukcí meziproduktu definovaného vzorcem (XCV) (Org. Prep.

· *

4 4

4 4·· • · • 4 4 4

4 ♦ ♦ · 4 4 *

4

4 4 4

4·

4 ·

4 · * · · *« 444·

Proced. Int., 23, str. 386-387, 1991) s vhodnou redukující látkou, například vodíkem, za přítomnosti vhodného katalyzátoru, například paladia na aktivním uhlím a vhodné kyseliny, například kyseliny trifluoroctové.

N (XCV) redukce ch₃

Meziprodukty definované vzorcem (IV) mohou být připraveny reakcí meziproduktem definovaným vzorcem (XXXIII-a) nebo (XXXIII-b), kde P představuje vhodnou chránící skupinu, jako je například Ci_₄alkyloxykarbonyl, s meziproduktem definovaným vzorcem (III) podle reakce^- ^popsané pro obecnou přípravu sloučenin definovaných vzorcem (I).

(IV) (xxxm-b)

Meziprodukty definované vzorcem (IV) mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (XXXIII-a) s meziproduktem

• 999 definovaným vzorcem (XXXIV), který byl podroben reakci s metánsulfonyl chloridem v přítomnosti vhodné zásady, jako je například hydrid sodný, a v přítomnosti vhodného reakčně inertního rozpouštědla, například N,N-dimetylformamidu.

(ΧΧΧΙΠ-a) (XXXIV)

Meziprodukty definované vzorcem (IV) mohou být také připraveny cyklizační reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (XXXV) v reakčně inertním rozpouštědle, například alkoholu, nebo N,Ndimetylformamidu, v přítomnosti oxidu rtuťnatého a síry.

T

NH —R*

P—Qi-C—HNS (XXXV)

Meziprodukty definované vzorcem (IV), kde Qx obsahuje nenasycenou vazbu, řečené Qx je reprezentováno skupinou Qi_a(CH=CH) a řečené meziprodukty definované vzorcem (IV-a), . mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (XXXVI) s meziproduktem definovaným vzorcem (III) v přítomnosti vhodné zásady, jako například uhličitan draselný.

R¹-G-W₁ (XXXVI) (Hl)

P~Q_1a(CH=CH

(TV-a) :· :

Φ φ • φ φφφφ φ

φ φφ

ΦΦ ·· φφφ · • · * -* ·· » ♦ · * φ φφφ φ φφ φφφφ

Meziprodukty definované vzorcem (IV), kde v definici Qi X¹ nebo X²skupiny v radikálech definovaných vzorcem (b-1) až (b-8) představují NH, řečené Qi je reprezentováno skupinou Qi_c-NH a řečené meziprodukty definované vzorcem (IV-b), mohou být také připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (XXXVII) s meziproduktem definovaným vzorcem (XXXVIII).

(XXXVIII) (XXXVII) (IV-b)

Meziprodukty definované vzorcem (IV), kde R¹ je bicyklický heterocyklus substituovaný amino nebo mono či di (Ci_₆ alkyl) amino skupinou, kde řečené R¹ je reprezentován skupinou R^5aR^5bNR¹ , kde R^5a a R^5b jsou definovány, jak je popsáno výše a řečené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem (IV-c), mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (XXXIX) s příslušným aminem reprezentovaným vzorcem (XL) v přítomnosti příslušného katalyzátoru, například paladia, a (R)-( + )-2,2'~ bis(difenyl-fosfino)-1,1'-binaftylu, ve vhodném reakčně inertním rozpouštědle, například tetrahydrofuranu.

halo—R¹

(XXXIX) _R5b

R^5a—Ň—R¹'

(IV-c) • · 4 94 9 ·· 44 • 4 4 4

4 • 9 4 « 4 4 •4 9444

Meziprodukty definované vzorcem (IV), kde R¹ je bicyklický heterocyklus substituovaný skupinou C (=0)-NR^5aR^5b, kde R^5a a R^5bjsou definovány, jak je popsáno výše, a řečené R¹ je reprezentováno skupinou R^5aR^5bN-C (=0)-R¹', a řečené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem (IV-d), mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (XXXIX) s příslušným aminem reprezentovaným vzorcem (XL) v atmosféře oxidu uhelnatého a v přítomnosti příslušného katalyzátoru, například paladia (II) acetátu a 1,3-bis(difenylfosfino)proppanu, ve vhodném reakčně inertním rozpouštědle, například tetrahydrofuranu.

halo·—R¹’

(XXXIX) (XL)

(IV-d)

Meziprodukty definované vzorcem (IV), kde P-Qi obsahuje Ci-io alkyl nebo C3-7cykloalkyl substituovaný skupinou NR⁶-P, kde řečený Ci_io alkyl nebo C3-7cykloalkyl jsou reprezentovány skupinou Z3/ řečený P-Qi je reprezentován skupinou P-NR⁶-Z3-Qib a řečené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem (IV-e), mohou být připraveny reakcí sloučeniny definované vzorcem (I-a-3) s meziproduktem definovaným vzorcem (XLI), kde W₄ představuje vhodnou odstupující skupinu, jak je například p-toluensulfonát. Řečená reakce může být provedena v reakčně inertním rozpouštědle, například acetonitrilu, v přítomnosti vhodné zásady, například uhličitanu draselného.

(l-a-3)

Meziprodukty definované vzorcem (IV-e), kde R⁶ je hydroxy Ci₆alkyl, kde řečené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem (IVe-1), mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (XLII) s meziproduktem definovaným vzorcem (XLIII), v přítomnosti vhodné zásady, například uhličitanu draselného, a vhodného rozpouštědla, například acetonitrilu.

Meziprodukty definované vzorcem (XXXIII-a) nebo (XXXIII-b) mohou být připraveny protekcí meziproduktu definovaného vzorcem (XLIV) s vhodnou chránící skupinou, jak je například Ci_₄alkylxykarbonyl v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například metylen chlorid nebo alkohol, například metanol, etanol, 2-propanol, a podobně, v přítomnosti vhodného činidla, například di Ci_₄alkyl bikarbonátu a volitelně v přítomnosti vhodné zásady, například octanu sodného.

(xxxm-b) » * ·· ·· ·· ·· **· .·»♦ · · · j • *··· · · · * * ♦ · * » · »·« « · · «·· · »· ··»· ·· ····

Meziprodukty definované vzorcem (XXXIII-a) nebo (XXXIII-b) mohou být přeměněny na meziprodukt definovaný vzorcem (XLIV) reakcí s vhodnou kyselinou, jako je například kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková, a podobně, nebo jejich směsi v přítomnosti vhodného rozpouštědla, například vody.

Meziprodukty definované vzorcem (XXXIII-a) nebo (XXXIII-b), kde v definici Qi skupiny X_x nebo X₂ v radikálech definovaných vzorcem (b-1) až (b-8) představují NH, řečené Qi je reprezentováno skupinou Qi_c-NH a řečené meziprodukty definované vzorcem (XXXIIIa-1) nebo (XXXIII-b-1) mohou být připraveny reakcí s meziproduktem definovaným vzorcem (XLV-a) nebo (XLV-b), kde W₅představuje vhodnou odstupující skupinu, jako je například halogenový atom, například chlor, s meziproduktem definovaným vzorcem (XLVI).

(XLV-b) + P—Qi“NHj (XLVI) + P—Q,7-NH₂ (XLVI) p—Qtr-NH—\ J Ij

Meziprodukty definované vzorcem (XLV-a) nebo (XLV-b) mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (XLVII-a) • Φ φφ ·· ·♦ *· ·*· · · * ί · j · J ······· · * ·* · * • · ··· · · · φ·· · φφ ΦΦΦΦ ·< ΦΦΦΦ nebo (XLVII-b) s Η₂Ρ(=Ο) (W₅)₃ v přítomnosti vhodné kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové.

(XLVU-a) (XLV-a)

(XLVII-b)

P

H₂P(=O)(W₅)₃•->-

(XLV-b)

Meziprodukty definované vzorcem (XLVU-a) nebo (XLVII-b) mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (XLVIIIa) nebo (XLVIII-b) s meziproduktem definovaným vzorcem (IL).

(XLVIII-b) (XLVU-b)

Meziprodukty definované vzorcem (XXXIII-a) mohou být také připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (XLVIII-a) s P-Qi-C (=NH) -O-CH₂-CH₃ v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například alkohol.

* 0	00		• 0		00	00
• ·	0	0	• 0	0	•	• 0
						0
9 0 · 0 ·	0 0	0	0	0 0	0	0
• »	0	0	0	0	•	0
• 0 0	00		• 00 0		00	«0*0

jí Jj ⁺ P-Qrc-<<\ r-Ql· v

~<x

N-^\.

^.2 ,4*^a (XLVIII-a) (XXXIII-a)

Meziprodukty definované . vzorcem (XXXV) mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (L) s meziproduktem definovaným vzorcem P-Qi=C=S, který je syntetizován podle postupů popsaných v patentu EP0005318, v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například alkohol, například etanol. Ke zvýšení reakčního stupně může být reakce provedena při vyšších teplotách.

R¹—₂ f + P-Q₁₌C=S

G—R* HH

NH₂ '3’ <L) s

(XXXV)

Meziprodukty definované vzorcem (L) mohou být získány redukcí meziproduktu definovaného vzorcem (LI) v reakčně inertním rozpouštědle, například alkoholu, v přítomnosti vhodné redukující látky, například vodíku, a příslušného katalyzátoru, například Raneyova niklu.

redukce

-►-

(L)

Meziprodukty definované vzorcem (LI) mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (Lil) s meziproduktem definovaným vzorcem (Lili), v kterém W₆ představuje vhodnou odstupující skupinu, například halogenový atom, například chlor.

• 4 ·«·« »· Λ* • · · « 4 9 » • · ·

4 4 ·· »·«· ·· ·* • 4 4

4

9 · 4

9 4

449

Tato reakce může být provedena v reakčně inertním rozpouštědle, například acetonitrilu, v přítomnosti vhodné zásady, například uhličitanu draselného.

R¹—G—NH₂ ⁺ (LU)

Meziprodukty definované vzorcem (Lil) mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (LIV) s vhodnou kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou, v přítomnosti vhodného rozpouštědla, například alkoholu, například etanolu.

G—NJ

H

I

X?=O

0=0

H (LIV)

R¹—G—NH, (LU)

Meziprodukty definované vzorcem (LIV) mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (III) s NaN[C(=0)H]₂.

T

R¹—G—Wj + NaN[C(=O)H]₂ -' _R1—

0=0 ο») li (LIV)

Meziprodukty definované vzorcem (LI) mohou být také připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (Lili) s meziproduktem definovaným vzorcem (LV) (J. Org. Chem. 25, str. 1138, 1960) v reakčně inertním rozpouštědle, například N,N-dimetylformamidu, v přítomnosti příslušné zásady, například hydridu sodného.

• + ···«

4Ί

44 • 4 4 '* • · 4

4 4 »44 »4 ·?»4· ♦·

4 4 4

4 4

4·4 4 · 4 *4 ·44·

(Lili)

(U)

R¹—G—NH—C—Η II (LV)

Meziprodukty definované vzorcem (XXXVI) mohou být připraveny dehydratací meziproduktu definovaného vzorcem (LVI) s vhodnou kyselinou, například kyselinou sírovou.

+P-Q_1a(CH=CH)

(XXXVI)

Meziprodukty definované vzorcem (LI), kde v definici Q_la skupiny X¹ nebo X² jsou CH₂, řečené Q_ra jsou reprezentované skupinou Q_ia- a řečené meziprodukty definované vzorcem (LVI-a), mohou být připraveny reakcí karbonylové skupiny ve vzorci (LVII) s meziproduktem definovaným vzorcem (LVIII) v přítomnosti N,řídi i zopropylaminu a butyl lithia, ve vhodném reakčně inertním rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu.

P——QiaýCHj-CsO) +

P—Qia*(CH₂-CHOH)—CH

(LVII) (LVIII) (LVI-a)

Meziprodukty definované vzorcem (IV), kde G je Ci-ioalkandiyl substituovaný skupinou Cf-6alkyloxy, aryl Ci_₅alkyloxy, HO (CH₂CH₂O)_n, Ci-₆alkyloxy (-CH₂CH₂O)_n, nebo aryl Ci_₆alkyloxy (CH₂CH₂O)nz kde řečená skupina substituentů je reprezentovaná skupinou 0-Z₄, řečené G je reprezentované skupinou Z₄-O-G, a řečené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem (IV-f), mohou být

připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (XXXIII-a), volitelně v přítomnosti vhodné kyseliny, jako je například kyselina p-toluensulfonová, a volitelně v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je například N,N-dimetylacetamid. Reakce může být provedena při zvýšených teplotách ke zvýšení reakčního stupně.

(XXXIII-a) CV-f)

Meziprodukty definované vzorcem (LIX) mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (LX) s činidlem definovaným vzorcem (LXI) nebo (LXII) v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například alkohol nebo toluen, v přítomnosti kyseliny, například kyseliny 4-metylfc>enzensulfonové.

R¹—G,(=O) (LX)

Z4-O-H (LXI)

R¹—°í .O-Z4

Ζ4

Z₄— O—CH—O-C_r4alkyl (LXH) (LIX)

O-Z₄

Meziprodukty definované vzorcem (LX) mohou být připraveny oxidací meziproduktu definovaného vzorcem (LXIII) s vhodnou oxidační látkou, například MnO₂ v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například metylen chlorid.

R^l—GiH—OH --rí—g,(=O) (LX) (LXIII) • · · * ·· ·♦

9 9 · 9 9 9 · • · »· 9999

Meziprodukty definované vzorcem (IV-f) mohou být také připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (IV), kde G je Ci_ loalkandiyl substituovaný hydroxy skupinou, řečený G je reprezentován skupinou Gi-OH a řečené substituenty jsou reprezentované vzorcem (IV-g) s meziproduktem definovaným vzorcem (LXIV), kde W7 je vhodná odstupující skupina, jako je například atom halogenu, například jod, v přítomnosti vhodné zásady, například hydridu sodného, v reakčně inertním rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu..

Meziprodukty definované vzorcem (IV-g), kde atom uhlíku nesoucí hydroxy skupinu nese také atom vodíku, řečená GiOH skupina je reprezentovaná skupinou H-G₂~OH a řečené meziprodukty jsou reprezentované vzorcem (IV-g-1), mohou být připraveny redukcí meziproduktu definovaného vzorcem (LXV), v přítomnosti vhodné redukující látky, například borohydridu sodného, v reakčně inertním rozpouštědle, například v alkoholu, tetrahydrofuranu, nebo jejich směsi. Meziprodukty definované vzorcem (LXV) mohou být nejprve zbaveny ochrany, například v přítomnosti vhodné kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, a podobně, což vede ke vzniku meziproduktu definovaného vzorcem (LXVI) s následnou redukcí, což vede ke vzniku sloučeniny definované vzorcem (I-q1), kde Q představuje H-Qi, kde řečené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I-q-1-1).

• · · · · ·

P—Q, • · · ·

τ γ₂(=0) /^NX^S^a² *—«·-<. Ί ι, redukce r

H—°2—OH (LXV) (iv-g-l) deprotekce

R¹

I <?2(=O)

I .1 redukce v

H—G2-OH -a'

N-^\_a4^<a(LXVI) ν-Ύ.

,4*^a

Meziprodukty definované vzorcem (IV), kde G je etyl substituovaný hydroxy skupinou, řečené meziprodukty jsou reprezentované vzorcem (IV-g-2), mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (XXXIII-a) s meziproduktem definovaným vzorcem (LXVII), v přítomnosti vhodné zásady, jako je například hydrid sodný, v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například N,řídíme tyl formamid.

r

N'

(LXVII) definovaných vzorcem (IV-g-2) reprezentovaných vzorcem (IV-g-2-1) může být také připravena reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (LVIII) s meziproduktem definovaným vzorcem (LXIX) v přítomnosti 1,3dicyklohexylkarbodiimidu, v reakčně inertním rozpouštědle, například v toluenu.

Podskupina (XXXIH-a) meziproduktů • ·

(IV-g-2-1)

Meziprodukty definované vzorcem (LXV) mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (XXXIII-a) s meziproduktem definovaným vzorcem (LXX), kde W₈ je vhodná odstupující skupina, jako je například atom halogenu, například brom, v přítomnosti vhodné zásady, například hydridu sodného, v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například N,N-dimetylformamid.

(XXXlll-a) + R,—G₂(=O)-W| (LXX)

R¹ /

(LXV)

Meziprodukty definované vzorcem (V) mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (LXXI) s lH-izoindol-1,3 (2H) dionem v přítomnosti trifenylfosfinu a dietylazodikarboxylátu.

Meziprodukty definované vzorcem (V) mohou být také připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (LXXII) s lH-izoindol1,3 (2H)-dionem v přítomnosti vhodné zásady, jako je například hydrid sodný, a vhodném rozpouštědle, jako je například Ν,Νdimetylf ormamid.

Meziprodukty definované vzorcem (LXXII) mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (LXXI) s meziproduktem definovaným vzorcem (LXXIII), kde W₉ představuje vhodnou odstupující skupinu, jako je například atom halogenu, například chlor, v přítomnosti vhodné zásady, jako je například N,N~ dietyletanamin, a vhodného rozpouštědla, jako je například metylen chlorid.

,;-w₉C|-₄alkyl (LXXIII)

(LXXII)

Meziprodukty definované vzorcem (V), kde v definici Q₂ R² je C.i_ ioalky-Qib a řečené meziprodukty definované vzorcem (V-a) mohou být připraveny reakcí sloučeniny definované vzorcem (I-a-3) s meziproduktem definovaným vzorcem (LXXIV), kde W₁₀ je vhodná odstupující skupina, jako je například atom halogenu, například chlor, v přítomnosti vhodné zásady, například uhličitanu draselného,' a vhodného rozpouštědla, jako je například acetonitril.

(V-a)

Meziprodukty definované vzorcem (LXXI), kde v definici Q₂ atom uhlíku nesoucí hydroxy skupinu nese také atom vddíku, řečená H0Q₂ skupina je reprezentovaná skupinou ·HO-CH₂-Q₂ a řečené meziprodukty jsou reprezentované vzorcem (LXXI-a), mohou být připraveny redukcí meziproduktu definovaného vzorcem (LXXV), v přítomnosti vhodné redukující látky, například lithium aluminium hydridu, ve vhodném reakčně inertním rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu.

Ci-₄alkyl—O—C(»O)—Q_y (LXXV) redukce ho-ch₂· (LXXI-a)

Meziprodukty definované vzorcem (LXXI), kde v definici Q₂ atom uhlíku nesoucí hydroxy skupinu nese také atom vodíku, řečená H0Q₂ skupina je reprezentovaná skupinou HO-Q3H a řečené » · • fc • · • fc * • « · • fcfcfcfc • fc • fcfc · meziprodukty jsou reprezentované vzorcem (LXXI-b), mohou být připraveny redukcí meziproduktu definovaného vzorcem (IX) s vhodnou redukující látkou, například borohydridu sodného, v reakčně inertním rozpouštědle, například v alkoholu.

(^|X> (LXXI-b)

Meziprodukty definované vzorcem (VI), kde v definici Q₂ R² je Cixoalkyl substituovaný skupinou N(P)2, a dusíkový atom nesoucí R²substituent nese také alespoň jeden vodíkový atom, řečené Q2 je reprezentováno skupinou (P) ₂N-Ci-i₀alkyl-NH-Q_2aH, a řečené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem (Vl-a), mohou být připraveny redukční aminací meziproduktu definovaného vzorcem (LXXVI) s meziproduktem definovaným vzorcem (LXXVII) v přítomnosti vhodné redukující látky, jako je například vodík, a vhodného katalyzátoru, jako je například paladium na aktivním uhlí, platina na aktivním uhlí, a podobně, a volitelně v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například roztok thiofenu. Vhodným rozpouštědlem v této reakci je reakčně inertní rozpouštědlo, jako je například alkohol.

(O=)Qíň—% J| L + >N-C_rioalkyHNH₂ ^a (LXXVII) (LXXVI)

(Vl-a)

Meziprodukty definované vzorcem (LXXVI) mohou být. připraveny deprotekcí meziproduktu definovaného (LXXVIII) vzorcem « 9 • 9

v přítomnosti vhodné kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, a podobně, ve vhodném rozpouštědle, například ve vodě.

(LXXVIII) (LXXV1)

Meziprodukty definované vzorcem (IX) mohou být připraveny deprotekcí meziproduktu definovaného vzorcem (LXXIX) v přítomnosti vhodné kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, a podobné.

(LXXIX)

Meziprodukty definované vzorcem (LXXIX) mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (LXXX) s meziproduktem definovaným vzorcem (III) v přítomnosti vhodné zásady, jako je například uhličitan draselný, ve vhodném reakčně inertním rozpouštědle, například acetonitrilu.

otO (LXXX) r!-Q(III)

Meziprodukty definované vzorcem (LXXX), kde v definici Q3 X¹ nebo X² skupina , radikálů definovaných vzorcem (b-1) až (b-8) představuje NH, řečené Q₃ je reprezentováno skupinou Q₃--NH, a řečené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem (LXXX-a), mohou ·· • · ♦ · ·· • · · * být připraveny cyklizací meziproduktu definovaného vzorcem (LXXI) v přítomnosti oxidu rtuťnatého a síry, ve vhodném reakčně inertním rozpouštědle, například v alkoholu.

(LXXXI)

(LXXX-a)

Meziprodukty definované vzorcem (LXXXI) mohou být připraveny redukcí meziproduktu definovaného vzorcem (LXXII) v přítomnosti vhodné redukující látky, jako je například vodík, a v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například paladium na aktivním uhlí, platina na aktivním uhlí, a podobně, a ve vhodném rozpouštědle, například ve směsi amoniaku v alkoholu. Vhodnými alkoholy jsou metanol, etanol? 2-propanol, a podobně.

(LXXXH) (LXXXI)

Meziprodukty definované vzorcem (LXXXII) mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (LXXXIII) s meziproduktem definovaným vzorcem (LXXXIV) ve vhodném reakčně inertním rozpouštědle, například v etanolu.

(LXXXIII) (LXXXIV) (LXXXII)

Meziprodukty definované vzorcem (IX), kde v definici Q₃ R²obsahuje Ci-ioalkyl, řečené Q₃ je .reprezentováno skupinou (£_ íoalkyl-Qib, a řečené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem (IX-a), mohou být připraveny reakcí sloučeniny definované vzorcem (I-a-3) s činidlem definovaným vzorcem (LXXXV), kde (0=) Ci_i_Oalkyl představuje karbonylový derivát Ci-ioalkylu a kde Wu je vhodná odstupující skupina, jako je například halogenový atom, například brom, v__reakčně ine.rtním- rozpouštědle,.. například -v acetoniXrilu·, v přítomnosti vhodné zásady, například uhličitanu draselného.

+ (O=)C,-,₀aIkyl—W_n · (LXXXV) (I-a-3) (0=)Ci-ioalkyt-Q_lb(IX-a)

Meziprodukty definované vzorcem (XI), kde Q₄- představuje Q_lb, řečené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem (Xl-a), mohou být připraveny reakcí sloučeniny definované vzorcem (I-a-3) s meziproduktem definovaným vzorcem (LXXXVI), kde W₁₂ představuje vhodnou odstupující skupinu, jako je například atom halogenu, napří-k-lad chlory-v reakčně^-inertním 'rozpouštědle,' například v 3metyl-2-butnonu, v přítomnosti vhodné zásady, například uhličitanu draselného, bikarbonátu sodného, a podobně.

9999

H-Qib—+W,₂—C₁-₉aIkyl—CN -NO-C,^l-Q_lb-^^N^]f (LXXXVI) (l-a-3) (X-a)

Meziprodukty definované vzorcem (X), kde NC-Q₄ představuje NC-(Ci_ ₉alkyl) (R⁴)N-C(=0)-Alk-X¹, řečené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem (X-b), mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (LXXXVII) s meziproduktem definovaným vzorcem (LXXXVIII) v přítomnosti di-lH-imidazol-2-yl-metanonu, vhodné zásady, jako je například N,N-dietyl-etanamin a vhodného rozpouštědla, jako je například metylen chlorid.

s

HO-C“—Alk-X ΐ

•♦•NC-Cj-galkyl-NH (LXXXV11) (LXXXVIII)

NC-Ct-galkyl-N-C-Alk-X¹-^ J f₃ (X-b)

Meziprodukty definované vzorcem (XI), kde Q₄- představuje Q_ib, řečené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem (Xl-a), mohou být připraveny reakcí sloučeniny definované vzorcem (LXXXIX), kde Wi₃představuje vhodnou odstupující skupinu, jako je například atom halogenu, například chlor, v přítomnosti vhodné zásady, například uhličitanu draselného, a v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je například 3-metyl-2-butanon.

ch₂—w,3 (LXXXIX)

(Xl-a)

Meziprodukty meziproduktu je například definované vzorcem (XIX) mohou být připraveny reakcí definovaného vzorcem (XC) s vhodnou kyselinou, jako kyselina chlorovodíková.

♦ · φ φ φ

φφ

Cj-₄alkyl—Ο

Hlj;—C_r3alkyl—NR

II *- Η—C—Cj~3alkyl—NR

(XC) (XiX)

Čisté stereochemicky izomerní formy sloučenin, definovaných vzorcem (I) mohou být získány aplikací postupů známých v oboru. Diastereomery mohou být separovány fyzikálními metodami, jako je například selektivní krystalizace a chromatografické techniky, například protiproudé rozdělení, kapalinová chromatografie, a podobně.

Sloučeniny definované vzorcem (I) připravené pomocí postupů popsaných výše jsou obecně racemickými směsmi enantiomerů, které mohou být od sebe separovány následujícími dělícími postupy známými v oboru. Racemické sloučeniny definované vzorcem (I), které jsou dostatečně bázické nebo kyselé, mohou být přeměněny na odpovídající diasteromerické formy solí reakcí s vhodnou chirální kyselinou, respektive s chirální zásadou. Řečené formy solí jsou následně separovány, například selektivní frakční krystalizaci a enentiomery jsou poté uvolněny zásadou nebo kyselinou. Alternativní způsob separace enantiomerních forem sloučenin definovaných vzorcem (I) zahrnuje kapalinovou chromatografií, zejména kapalinovou chromatografií s chirální stacionární fází. Řečené čisté stereochemicky izomerní formy mohou být také odvozeny z odpovídajících čistých stereochemicky izomerních forem příslušných výchozích materiálů za předpokladu, že se reakce vyskytuje stereospecificky. Pokud je požadován specifický stereoizomer, budou řečené sloučeniny přednostně syntetizovány stereospecifickými způsoby přípravy. Tyto způsoby s výhodou používají enantiomericky čistých výchozích materiálů.

·♦·· · * • · · »· ···* • · ··

Sloučeniny definované vzorcem (I) vykazují antivirové vlastnosti. Virové infekce léčitelné za použití těchto sloučenin a způsobů, které jsou předmětem předkládaného vynálezu zahrnují takové infekce, které jsou způsobené paramyxoviry a zejména lidským bovinním respiračním syncicálním virem (RSV).

In vitro antivirová aktivita proti RSV, která je předmětem předkládaného vynálezu byla testována v testu popsaném v experimentální části popisu a může být také demonstrována v testu snížení virového výtěžku. In vivo antivirová aktivita proti RSV předkládaných sloučenin může být demonstrována na testovacím modelu za použití bavlníkových potkanů, jak je popsáno Wydem et al. (Antiviral Research (1998), 38, 31-42).

V důsledku svých antivirových vlastností, zejména anti-RSV vlastností, jsou sloučeniny definované vzorcem (I) nebo jakákoli jejich podskupina, jejich proléky, N-oxidy, adiční soli, kvartérní aminy, kovové komplexy a stereochemicky izomerní formy užitečné v léčbě jedinců s virovou infekcí, obzvláště RSV infekcí, a pro profylaxi těchto infekcí. Sloučeniny, které jsou

předmětem předkládaného	vynálezu,	mohou být	obecně	užitečné
v léčbě teplokrevných	živočichů	infikovaných	víry,	zejména
respiračním synciciálním	virem.
Sloučeniny, které jsou	předmětem	předkládaného	vynálezu, nebo

jakákoli jejich podskupina mohou být použity jako léky. Řečené použití jako lék nebo způsob léčby zahrnuje systémové podání virem infikovaným .jedincům nebo jedincům vnímavým k virovým infekcím takového množství léku, které účinně potlačuje stavy sdružené s virovou infekcí, zejména RSV infekcí.

«4 9« 49

4 · 4 · « 4

4 4 4 4 ·

9 4 4 4

4 9494 44 9449

Předkládaný vynález se také týká použití předkládaných sloučenin, nebo jakékoli jejich podskupiny pro výrobu léku k léčbě nebo prevenci virových infekcí, zejména RSV infekce.

Sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, nebo jakákoli jejich podskupina mohou být formulovány do různých farmaceutických forem pro různé způsoby podání. Jako vhodné preparáty mohou být citovány všechny preparáty obvykle používané pro systémové podání léků. K přípravě farmaceutických preparátů, které jsou předmětem tohoto vynálezu je účinné množství konkrétní sloučeniny, volitelně ve formě adiční soli nebo kovového komplexu jako aktivní složky, zkombinováno v dokonalou směs s farmaceuticky přijatelným nosičem, který může být v různých formách v závislosti na formě požadovaného preparátu pro daný způsob podání. Tyto farmaceutické preparáty jsou žádoucí v jednotkové dávkovači formě vhodné zejména pro podání perorální, rektální, perkutánní nebo parenterální injekcí. Pro přípravu preparátů v perorální dávkovači formě mohou být například použity jakákoli obvyklá farmaceutická média, například voda, glykoly, oleje, alkoholy, a podobně, v případě perorálních tekutých preparátů, jako jsou například suspenze, sirupy, elixíry, emulze a roztoky, nebo pevné nosiče, jako jsou například škroby, cukry, kaolin, lubrikační látky, vazebné látky, dezintegrační látky, a podobně v případě prášků, pilulek, kapslí a tablet. Pro snadnost podání jsou nej výhodnějšími perorálními dávkovacími jednotkovými formami tablety a kapsle, v kterých jsou samozřejmě použity pevné farmaceutické nosiče. Pro parenterální preparáty je nosičem obvykle sterilní voda, alespoň z velké části, ačkoli mohou být zahrnuty i jiné složky, například ke zvýšení rozpustnosti. Například mohou být připraveny injekční roztoky, v kterých nosič obsahuje solný roztok, glukózy nebo jejich směs. Mohou být také připraveny injekční suspenze, v kterých mohou být použity vhodné • · ·« ·· ·· ·· ··· · · · · · · · · *»«··«· · · · · · ·

9 · · · 9 9 9

999 9 99 9999 99 9999 tekuté nosiče, suspendující látky, a podobně. Zahrnuty jsou také preparáty v pevné formě, které jsou zamýšleny k přeměně těsně před použitím na preparáty v tekuté formě. V preparátech vhodných pro perkutánní podání nosič volitelně zahrnuje látku zvyšují penetraci a/nebo vhodnou zvlhčující látku, volitelně zkombinovanou s vhodnými aditivy jakéhokoli charakteru v menším množství, kterážto aditiva nevedou k významnému škodlivému účinku na kůži.

Sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, mohou být podány perorální inhalací, nebo insuflací prostřednictvím způsobů nebo metod a preparátů používaných v oboru pro podání tímto způsobem. Proto mohou být sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, podávány do plic ve formě roztoku, suspenze nebo suchého prášku, kdy je preferován roztok. Pro podání sloučenin, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, je vhodný jakýkoli systém vyvinutý pro podání roztoků, suspenzí nebo suchých prášků cestou perorální· inhalace nebo insuflace. .

Předkládaný vynález tedy také poskytuje farmaceutický preparát přizpůsobený pro podání inhalací nebo insuflací ústy, kterýžto prepatrát obsahuje sloučeninu definovanou vzorcem (I) a farmaceuticky přijatelný nosič. Sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, jsou přednostně podávány inhalací roztoku v nebulizovaných nebo aerosolizovaných dávkách.

Je obzvláště výhodné formulovat výše zmíněné farmaceutické preparáty v jednotkové dávkovači formě pro snadnost podání a jednotnost dávek. Jednotková dávkovači forma, jak je zde tento termín používán, se týká fyzikálně diskrétních jednotek vhodných jako jednotkové dávky, kde každá jednotka obsahuje předem určené množství aktivní složky vypočtené k vytvoření požadovaného

terapeutického efektu ve spojení s vyžadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady takových dávkovačích forem jsou tablety (včetně tablet se zářezem či tablet potažených), kapsle, pilulky, čípky, balíčky s práškem, vaginální čípky, injekční roztoky, nebo suspenze, a podobně.

Obecně je zamýšleno, že antivirová účinná denní dávka bude od 0,01 mg/kg do 500 mg/kg tělesné váhy, přednostněji od 0,1 mg/kg do 50 mg/kg tělesné váhy. Může být vhodné podat požadovanou dávku ve dvou, třech, čtyřech nebo více menších dávek v příslušných intervalech během dne. Řečené menší dávky mohou být formulovány jako jednotkové dávkovači formy, například obsahující 1 až 1000 mg a zejména 5 až 200 mg aktivní složky na jednotkovou dávkovači formu.

Přesné dávkování a častost podání závisí na konkrétní použité sloučenině definované vzorcem (I), zejména na stavu, který má být léčen, závažnosti stavu, který má být léčen, věku, hmotnosti, pohlaví, rozsahu onemocnění a celkovém fyzikálním stavu konkrétního pacienta, stejně tak jako na další léčbě, kterou může jedinec užívat, jak je dobře známo osobám znalým oboru. Dále je zřejmé, že řečené účinné denní množství může být sníženo nebo zvýšeno v závislosti na odpovědi léčeného jedince a/nebo v závislosti na zhodnocení lékaře předepisujícího sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu. Účinné denní množství v rozmezí zmíněném výše je proto pouze vodítkem.

Jako lék může být také použita kombinace jiné antivirové látky a sloučeniny definované vzorcem (I) . Předkládaný vynález se tedy také týká produktu obsahujícího a) sloučeninu definovanou vzorcem (I), a b) další antivirovou sloučeninu, jako kombinovaný preparát pro současné, separátní nebo sekvenční použití v antivirové • 9 ·

9*·9 9 * • υ ο

•

9 léčbě. V jednom preparátu mohou být zkombinovány různé léky spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči. Sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, mohou být například zkombinovány s interferonem beta nebo s tumor nekrotizujícím faktorem alfa za účelem léčby nebo prevence RSV infekce.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady jsou zamýšleny k ilustraci předkládaného vynálezu.

Experimentální část

DMF je definován jako N,N-dimetylformamid, DIPE je definováno jako diizopropyléter,

A. Příprava meziproduktů

Příklad Al

a) Ke směsi N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol -2- amin dihydrobromidu (0,1 mol) v metanolu (389 ml) byl přidán metoxid sodný (0,2 mol), směs byla ochlazena v ledové lázni a promíchávána po dobu 2 hodin. K ochlazené směsi v ledové lázni byl přidán di-tert-butylbikarbonát (0,1 mol) a směs byla poté promíchávána po dobu 18 hodin při pokojové teplotě. Směs byla odpařena a suspendována ve vodě/DIPE. Reziduum bylo zfiltrováno, promyto vodou/DIPE a vysušeno. Reziduum bylo povařeno v CH₃OH,. což vedlo k zisku 17,46 g (55,2%) 1,1-dimetyletyl 4-(lH-benzimidazol -2- ylamino) -1piperidinkarboxylátu, bod tání 249, 4°C (meziprodukt 1).

b) Směs meziproduktu (1) (0,05 molu), 2-(chlorometyl)chinolin monohydrochloridu (0,055 molu) a uhličitanu sodného (0,075 molu) v DMF (250 ml) byla promíchávána při.teplotě 55°C přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo převedeno do vody a CH₂C1₂. Organická vrstva byla separována, vysušena, ·

9 9

	9 9999 « 9 • •9 · 65	9 9 9 9999 9 _ Λ Λ Λ *
....	'99 9999
zfiltrována	a rozpouštědlo bylo odpařeno.	Reziduum	bylo
purifikováno	sloupcovou chromatografií na	silika	gelu
(eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 97/3 a 95/5) . Čisté	frakce	byly
sesbírány a	rozpouštědlo bylo odpařeno.	Reziduum	bylo

suspendováno v DIPE, zfiltrováno a vysušeno, což vedlo ke vzniku 13,5 g (59%) 1,1-dimetyletyl 4[[1-(chinolinylmetyl)1H- benzimidazol -2- yl] amino] -1- piperidinkarboxylátu, (meziprodukt 2).

Příklad A2

a) Směs 5,6,7,8- tetrahydro -2(1H)- chinoxalinonu ve fosforylchloridu (200 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo převedeno do ledu a CH₂C1₂. pH směsi bylo zvýšeno pomocí NH₄OH. Organická vrstva byla separována, vysušena (MgSO₄), zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno, což vedlo ke vzniku 34 g (86%) 2-chloro -5,6,7,8- tetrahydrochinoxalinu (meziprodukt 3).

b) Směs meziproduktu (3), 1-bromo 2,5- pyrolidindionu (0,116 mol) a dibenzoyl peroxidu (1,3 g) v tetrachlormetanu (400 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 35 minut, převedena na pokojovou teplotu a poté zfiltrována. Reakce byla provedena znovu za použití stejných množství. Rezidua byla zkombinována. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: cyklohexan/EtOAc 85/5, 15-35 um) . Dvě čisté frakce byly sesbírány a jejich rozpouštědla byla odpařena, což vedlo ke vzniku 25 g (43%) (±) 5-bromo -2- chloro -5,6,7,8tetrahydrochinoxalinu (meziprodukt 4) a 12 g (±) 8-bromo -2chloro -5,6,7,8- tetrahydrochinoxalinu.

c) Disperze hydridu sodného v minerálním oleji (60%) (0,0518 molu) byla po částech přidána při teplotě 5°C pod průtokem N₂ fc « ···· ** *fc ·· *· «*·· ···« • · · · « · • · · · · · · · • · «·· ··· * · * * -»··*»· ♦♦<··<· - gg . ·ke směsi meziproduktu (1) (0,0471 mol) v DMF (200 ml). Směs byla promíchávána při teplotě 5°C/10°C po dobu 1 hodiny. Roztok meziproduktu (4) (0, 0565 mol) v DMF (50 ml) byl přidán po kapkách. Směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 3 hodin a nalita do vody. Precipitát byl zfiltrován a převeden do CH₂Cl₂. Organický roztok byl vysušen (MgSO₄, zfiltrován a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum (32 g) bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 95/5/0, 1, 20-45 um). Čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno, což vedlo ke vzniku 13,3 g (58%) (±) 1,1 [[1-(2-chloro -5,6,7,8- tetrahydro -5c-hino-xalinyl) - — IH- ~ běnžimidazol- -2-yl] ' ám-ino] - -1piperidinkarboxylátu (meziprodukt 5).

Příklad A3

a) 2,3-Butandion (0,0776 mol) byl přidán při pokojové teplotě k roztoku pyrosulfitu sodného (0,1 mol) ve vodě (75 ml). Směs byla zahřívána na teplotu 70°C a poté přidána k roztoku etyl 2,3- diaminobenzoátu (0,0776 molu) ve vodě (75 ml). Směs byla promíchávána při teplotě 100°C po dobu 12 hodin, ochlazena, pH bylo zvýšeno pomocí K₂CO₃ 10% a směs byla extrahována pomocí EtOAc. Organická vrstva byla separována, vysušena (MgSO₄) , zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum (17,5 g) bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent --CH₂Cl'₂7EtOAc “9377. 20-45- nm) . Čisté“ frakce 'byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno, což vedlo ke vzniku 12 g (67%) etyl 2,3-dimetyl -5- chinoxalinkarboxylátu (meziprodukt 6) .

b) Ke směsi meziproduktu (6) (0,06 molu) a tetrahydroborátu draselnému (0,6 mol) v tetrahydrofuranu (300 ml) byl po částech přidán chlorid lithný (0,6 molu). Směs byla zahřívána při teplotě 80°C po dobu 5 hodin, ochlazena, nalita do vody a « « ·· «* «· ·· ··· · » 1 · · · * · ··« ·· ··· · • ···· ·«· *··· * • · « · · ··· «9· » ·· ···· *· ···· extrahována pomocí EtOAc. Organická vrstva byla separována, promyta vodou, vysušena (MgSO₄), zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno, což vedlo ke vzniku 10,5 g (91%) (±) -1,2,3,4tetrahydro -2,3- dimetyl -5- chinoxalin-metanolu (meziprodukt 7) .

c) Ke směsi meziproduktu (7) (0,0546 molu) v dichlormetanu (500 ml) byl po částech přidán při pokojové teplotě MnO₂ (100 g). Směs byla promíchávána při pokojové teplotě přes noc, zfiltrována přes celit, promyta CH₂C1₂ a filtrát byl odpařen. Produkt byl použit bez další purifikace, což vedlo ke vzniku 7,8 g (77%) 2,3- dimetyl -5- chinoxalinkarboxaldehydu (meziprodukt 8).

d) Ke směsi meziproduktu (8) (0,042 molu) v metanolu (100 ml) byl po částech přidáván při teplotě 5°C po dobu 30 minut tetrahydroborát sodný (0,084 molu). Směs byla promíchávána při teplotě 5°C po dobu 30 minut, za studená hydrolyzována a extrahována pomocí EtOAc. Organická- vrstva byla separována, promyta vodou, vysušena (MgSO₄) , zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno, což vedlo ke vzniku 6,7 g (85%) 2,3- dimetyl 5- chinoxalinmetanolu (meziprodukt 9).

e) Ke směsi meziproduktu (9) (0,03 molu) v dichlormetanu (50 ml) byl po kapkách přidán při teplotě 5°C thionyl chlorid (0,045 molu) . Směs byla promíchávána při pokojové po dobu 2 hodin, nalita na led a 10% K₂CO3. Organická vrstva byla separována, promyta pomocí 10% K₂CO₃, vysušena (MgSO₄) , zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Produkt byl použit bez další purifikace, což vedlo ke vzniku 6,2 g (kvant.) 5-(chlorometyl) -2,3- dimetyl-chinoxalinu (meziprodukt 10).

f) Ke směsi meziproduktu (1) (0,02 molu) v DMF (30 ml) byla po částech přidána při teplotě 5°C pod proudem dusíku disperze hydridu sodného v minerálním oleji (60%) (0,021 molu). Směs byla promíchávána při teplotě 5°C pod proudem dusíku po dobu 1

hodiny. Po kapkách byl přidán při teplotě 5°C roztok meziproduktu (10) (0,03 molu) v malém množství DMF. Směs byla promíchávána při pokojové teplotě pod proudem dusíku po dobu 2 hodin, hydrolyzována a extrahována pomocí EtOAc. Organická vrstva byla separována, několikrát promyta vodou, vysušena (MgSO₄) , zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent:. CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 97, 5/2,5/0,1, 20-45 um). Dvě čisté frakce byly sesbírány a jejich rozpouštědla byla odpařena, což vedlo ke vzniku 7,8 g (80%) 1,1-dimetyletyl [ [1-[ (2,3- dimetyl -5- chinoxalinyl) metyl] -1H- benzimidazol -2- yl] amino] -1piperidinkarboxylátu (meziprodukt 11).

Příklad A4

Ke směsi roztoku butyllithia v hexanu (1,6 M) (0,135 molu) v tetrahydrofuranu (300 ml) a dietyléteru (300 ml) byl po částech přidán při teplotě -70°C pod proudem dusíku 8-bromo -2metylchinolin (0,0675 mol). Směs byla promíchávána po dobu 30 minut. Rychle byl přidán roztok DMF (0,405 molu) v tetrahydrofuranu (100 ml). Směs byla ochlazena na teplotu -70°C a promíchávána po dobu 15 minut. Byly přidány etanol (70 ml) a 10% roztok NH₄C1. Směs byla převedena na pokojovou teplotu a promíchávána po dobu 15 minut. Byl přidán NH₄C1. Směs byla extrahována pomocí EtOAc. Organická vrstva byla separována, promyta vodou, vysušena (MgSO₄) , zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Produkt byl použit bez další purifikace, což vedlo ke vzniku 15. g (více než 100%) 2-metyl -8- chinolinkarboxaldehydu (meziprodukt 12).

Příklad A5

a) Směs 3-metoxy -2- metylchinolinu (0,081 molu) v trifluoroctové kyselině (150 ml) byla hydrogenována při pokojové teplotě pod tlakem 3-4 barů po dobu 48 hodin pomocí paladia na aktivovaném uhlíku (2g) jako katalyzátoru. Po vychytání vodíku (2 ekviv.) byl katalyzátor zfiltrován přes celit a promyt vodou. pH filtrátu bylo zvýšeno pomocí koncentrovaného roztoku NH₄OH a extrahováno pomocí CH₂C1₂. Organická vrstva byla separována, vysušena (MgSO₄) , zfiltrována . a rozpouštědlo bylo odpařeno, což vedlo ke vzniku 14,3 g (kvant.) 5,6,7,8-tetrahydro -3metoxy -2- metylchinolinu (meziprodukt 13).

b) Ke směsi meziproduktu (13) (0,067 molu) v dichlormetanu (300 ml) byla po částech přidána při teplotě 5°C 3chlorobenzenkarboperoxová kyselina (0,1 molu). Směs byla přes noc promíchávána při pokojové teplotě, pH bylo zvýšeno pomocí 10% K₂CO₃ a směs byla separována do vrstev. Vodná vrstva byla extrahována pomocí CH₂C1₂. . Zkombinovaná organická vrstva byla vysušena (MgSO₄), zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno, což vedlo ke vzniku 13,7 g (kvant.) 5,6,7,8- tetrahydro -3- metoxy -2- metylchinolin, 1- oxidu (meziprodukt 14).

c) Směs meziproduktu (14) (0,067 molu) v anhydridu kyseliny octové (100 ml) byla promíchávána při teplotě 90°C po dobu 1 hodiny, nalita na led a pH bylo zvýšeno pomocí 3N NaOH. Byl přidán CH₂C1₂. Organická vrstva byla separována, promyta naředěným roztokem NaOH, vysušena (MgSO₄), zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno, což vedlo ke vzniku 16,8 g (kvant.) 5,6,7,8- tetrahydro -3- metoxy -2- chinolinmetanol acetátu (ester) (meziprodukt 15).

d) Směs meziproduktu (15) (0,067 molu)· a hydroxidu sodného (13

g) v metanolu (60 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 20 minut, nalita na led a extrahována pomocí CH₂C1₂. Organická vrstva byla separována, vysušena (MgSO₄), zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno, což vedlo

9

9 9 9 9

9 9 · • · · · fc fc·· fcfc ·· ···· ke vzniku 12,3 g (95%) 5,6,7,8- tetrahydro -3- metoxy -2chinolinmetanolu (meziprodukt 16).

Podobným způsobem byl připraven také (±)-5,6,7,8- tetrahydro -2- metyl -8- chinolinol (meziprodukt 17).

Příklad A6

Ke směsi (1)-5,6,7,8- tetrahydro -2- metyl -8- chinolinolu (meziprodukt 17) (0,03 molu) v toluenu (20 ml) byl po kapkách přidán při teplotě 0°C/5°C pod proudem dusíku tribromid dusíku (0,0105 molu). Směs byla přenesena na pokojovou teplotu a promíchávána při této teplotě přes noc. Byla přidána ledová voda. pH směsi bylo zvýšeno koncentrovaným roztokem NaOH a směs byla extrahována pomocí CH₂C1₂. Organická vrstva byla separována, vysušena (MgSO₄) , zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum (6 g) bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 99/1, 20-45 um). Čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno, což vedlo ke vzniku 2 g (29%) (±)-8-bromo -5,6,7,8- tetrahydro -2- metyl chinolinu (meziprodukt 18) .

Příklad A7

a) Směs N-2,6-dimetyl -2,3- pyridindiaminu (0,122 molu) v trifluorooctové kyselině (250 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 6 hodin a přenesena na pokojovou teplotu. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo převedeno do CH2CI2 a 10% K₂CO₃. Organická vrstva byla separována, vysušena (MgSO₄) , zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum (32 g) bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH₂Cl₂/EtOAc 97/3, .20-45 um). Čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo převedeno do petroléteru. Precipitát byl zfiltrován a vysušen, což vedlo ke vzniku 15 g rezidua (frakce 1).

Mateřská frakce byla odpařena. Reziduum bylo zkombinováno s 14,1 g frakce 1, což vedlo ke vzniku 28,9 g 1,6-dimetyl -2(trifluorometyl) -1H- imidazo [4,5-b] pyridinu, bod tání 100°C (meziprodukt 19) .

b) K roztoku meziproduktu (19) (0,07 molu) v tetrachlormetanu (450 ml) byla přidány 1-bromo -2,5- pyrolidindion (0,0735 molu) a dibenzoyl peroxid (1,5 g). Směs byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 7 hodin, poté přenesena na pokojovou teplotu a zfiltrována. Reakce byla provedena za použití stejných množství. Směsi byly zkombinovány. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum (50 g) bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu.(eluent: CH2CI2/CH3OH 100/0 a 98/2, 20-45 um). Čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno, což vedlo ke vzniku 20,2 g (49%) 6-(bromometyl) -1- metyl -2- (trifluorometyl) -1H- imidazo [4,5-b] pyridinu (meziprodukt 20).

c) Směs etyl 4-(lH-benzimidazol -2- ylamino) -1piperidinkarboxylátu (0,04464 molu), meziproduktu (20) (0,051 molu) a uhličitanu draselného (0,1392 molu) v acetonitrilu (250 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 90 minut a přenesena na pokojovou teplotu. Ke směsi byla přidána voda a směs byla dvakrát extrahována pomocí CH₂C1₂. Zkombinovaná organická vrstva byla vysušena (MgSO₄) , zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Produkt byl použit bez další purifikace s výtěžkem 23 g (více než 100%) etyl 4[[1-[f1-metyl -2- (trifluorometyl) -1H- imidazo [4,5-b] pyridin-6-yl] metylu] -1H- benzimidazol -2- yl]amino] -1piperidinkarboxylátu (meziprodukt 21).

Příklad A8

Směs etyl 4-(lH-benzimidazol -2- ylamino) -1piperidinkarboxylátu (0,0289 molu), 7-chloro -6,7- dihydro -5H·♦ ·· • · · • · · · · · «· · ♦ · · · • · · · · · • ······ · · • · · · · ··· e ·· ···· cyklopenta [b] pyridinu (0,0289 molu) a uhličitanu draselného (0,0867 molu) v acetonitrilu (250 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 48 hodin a přenesena na pokojovou teplotu. Reakce byla provedena opět za použití stejných množství. Směsi byly zkombinovány, nality do H₂O a extrahovány pomocí EtOAc. Organická vrstva byla separována, promyta vodou, vysušena (MgSO₄) , zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum (25 g) bylo purifikováno . sloupcovou chromatografii na silika gelu (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 97/3/0, 5, 20-45 um). Dvě frakce byly sesbírány a jejich rozpouštědla byla odpařena, což vedlo ke vzniku 8 g etyl 4-[[1-(6,7-dihydro -5H- l-pyridin-7-yl) -1Hbenzimidazol -2- yl] amino] -1- piperidinkarboxylátu (meziprodukt 22) .

hodiny. Po nitrobenzenu

Příklad A9

a) Ke směsi N-8-chinolinylformamidu (0,174 molu) v DMF (500 ml) byla po částech přidána při pokojové teplotě pod proudem dusíku disperze hydridu sodného v minerálním oleji (0,261 molu) . Směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 1 kapkách byl přidán roztok 1-chloro -2(0,53 molu) v DMF (200 ml) . Směs byla promíchávána při teplotě 140°C po dobu 12 hodin a poté přenesena na pokojovou teplotu. Byla přidána voda směs byla extrahována pomocí CH₂C1₂. Organická vrstva . byla separována, vysušena (MgSO₄) , zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum (110 g) bylo purifikováno sloupcovou chromatografii na silika gelu (eluent: CH₂Cl₂/cyklohexan 80/20, 20-45 um).

Čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno, což vedlo ke vzniku 9,8 g (21%) N-(2-nitrofenyl) -8chinolinaminu (meziprodukt 23).

b) Směs 6-chinolinmetanaminu (0,074 molu), 2-chloro -3nitropyridinu (0,0888 molu) a uhličitanu draselného (0,185 molu) v acetonitrilu (200 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 5 hodin a poté ochlazena na pokojovou teplotu. Byly přidány EtOAc a voda. Směs byla extrahována 3N Hel. pH vodné vrstvy bylo zvýšeno pomocí pevného K₂CO₃ a směs byla extrahována pomocí CH₂C1₂. Zkombinovaná organická vrstva byla vysušena (MgSO₄) , zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno, což vedlo ke vzniku 17,8 g (84%) N-(3-nitro -2pyridinyl) -8- chinolinmetanaminu (meziprodukt 24).

Příklad A10

a) Směs meziproduktu (24) (0,064 molu) v metanolu (200 ml) byla hydrogenována pod tlakem 3 bary po dobu 2 hodin pomocí Raneyova niklu (10 g) jako katalyzátoru. Po vychytání vodíku (3 ekvivalenty) byl katalyzátor zfiltrován přes celit a filtrát byl odpařen, což vedlo ke vzniku 14,8 g (93%) N2-(8chinolinylmetyl) -2,3-pyridindiaminu (meziprodukt 25).

b) Směs meziproduktu (25) (0,059 molu) a etyl 4-izothiokyanáto 1- piperidinkarboxylátu (0,059 molu) v metanolu (150 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 4 hodin a poté převedena na pokojovou teplotu. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 97/3, 20-45 um) . Požadované frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno, což vedlo ke vzniku 10,5 g (37%) etyl 4-[ [ [{2-[ (8chinolinylmetyl)amino] -3- pyridinyl] amino] sulfinyl] amino] -1-piperidin karboxylátu (meziprodukt 26).

c) Směs meziproduktu (26) (0,026 molu), oxidu rtuťnatého (0,052 molu) a síry (0,2 g) v etanolu (120 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 2 hodin, poté převedena na pokojovou teplotu a zfiltrována přes celit. Filtrát byl odpařen, což vedlo ke . vzniku 8,7 g (96%) 4-[[1-(8• · ·

9 99 9 9 chinolinylmetyl) -1H- imidazo [4,5-b] pyridin -2- yl] amino] -1- piperidin karboxylátu (meziprodukt 27).

Příklad All

a) Směs 8-chinolinkarboxaldehydu (0,092 molu) a 4metylbenzensulfonové kyseliny (0,3 g) v 2-etoxyetanolu (110 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 24 hodin za použití Dean Stárková zařízení. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Reakce byla opět provedena za použití stejných množství. Rezidua byla zkombinována a extrahována pomocí CH₂C1₂. Organický roztok byl promyt 10% K₂CO₃ a dekantován. Organická vrstva byla vysušena (MgSO₄) , zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum (41 g) bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH₂C1₂/CH3OH' 98/2, 20-45 um). Dvě čisté frakce byly sesbírány a jejich rozpouštědla byla odpařena, což vedlo ke vzniku 20 g (34%) 8-[bis (2-etoxyetoxy)metyl]chinolinu (meziprodukt 28) .

b) Směs 8-chinolinkarboxaldehydu (0,248 molu), trietoxymetanu (0,4464 molu) á 4-metylbenzensulfonové kyseliny (4. g) v etanolu (250 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 1 hodiny, převedena na pokojovou teplotu, nalita do 10% K₂CO₃ a za použití Dean Stárková zařízení. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Reakce byla opět provedena za použití stejných množství. Rezidua byla zkombinována a extrahována pomocí CH₂C1₂. Organická vrstva byla separována, vysušena (MgSO₄), zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Produkt byl použit bez další purifíkace s výtěžkem 48,5 g (80%) 8(dietoxymetyl)-chinolinu (meziprodukt 29).

c) Směs 2-chinolinkarboxaldehydu (0,08 ' molu) a 4metylbenzensulfonové kyseliny (0,25 g) ,v etanolu (100 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 48 hodin a • · převedena na pokojovou teplotu. Reakce byla opět provedena za použití stejných množství. Směsi byly zkombinovány. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo extrahováno pomocí CH₂C1₂. Organický roztok byl promyt 10% K₂CO₃ a vodou, poté vysušen (MgSOJ, zfiltrován a rozpouštědlo bylo odpařeno. Produkt byl použit bez další purifikace s výtěžkem 32,5 g 2(dietoxymetylchinolinu (meziprodukt 30).

Příklad A41

Meziprodukty (1) (0,0377 molu) a (29) (0,0755 molu) byly zahřívány při teplotě 160°C po dobu 1 hodiny a poté purifikovány sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 98/2, 15-35 um). Čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno, což vedlo ke vzniku 15 g (79%) (±)- 1,1-dimetyletyl 4[ [1-[etoxy(8-chinolinyl)metyl] -IH-benzimidazol -2- yl] amino] 1- piperidinkarboxylátu (meziprodukt 31).

Příklad A13

Ke směsi 1,1-dimetyletyl [1-(hydroxymetyl) -2- metylpropyl] karbamové kyseliny (ester) (0,202 molu) v pyridinu (65 ml) byl po částech přidán při teplotě 10°C 4-metylbenzensulfonylchlorid (0,2222 molu). Směs byla promíchávána při teplotě 10°C po dobu 2 hodin. Při teplotě 10°C byla přidána voda (75 ml). Precipitát byl zfiltrován, promyt vodou a extrahován pomocí CH₂Cl₂. Organický roztok byl promyt vodou, vysušen, zfiltrován a rozpouštědlo bylo odpařeno, což vedlo ke vzniku 49 g (68%) (±)- 1,1-dimetyletyl [ΙΕ [ [4-metylfenyl) sulfonyl] oxy] metyl] -2- metylpropyl] karbamátu, bod tání 85°C (meziprodukt 32) .

Příklad A14

a) Směs sloučeniny (33) (0,0347 molu), 1-bromo -3- metyl -2butanonu (0,052 molu) a uhličitanu draselného (0,104 molu • · · · · · ·· ···· · · ···· v acetonitrilu (255 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 2 hodin a poté zfiltrována. Filtrát byl odpařen. Reziduum bylo převedeno do vody a směs byla extrahována pomocí EtOAc. Organická vrstva byla separována, vysušena (MgSO₄) , zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Produkt byl použit bez další purifikace s výtěžkem 16,84 g ( + )- 1- [4-[[1-[etoxy(8-chinolinyl) metyl] -1H- benzimidazol

-2- yl] amino] -1- piperidinyl] -3- metyl -2- butanonu (meziprodukt 34)(kvant.). .

Podobným způsobem byly také připraveny:

1-	[4-(lH- benzimidazol -2- ylamino] metyl -2- butanon,	-1- piperidinyl]	-3-
1-	[4—[[1— (8-chinolinyl) -1H- benzimidazol -2- yl] amino]	-1-
	piperidinyl] -3- metyl -2- butanon,	a
1-	[4-[[1-(2-chinolinylmetyl) -1H-	benzimidazol -2-	yi]
	amino] -1- piperidinyl] -3- metyl -	-2- butanon.

b) Směs meziproduktu (34) (0,036 molu) v metanolu (200 ml) byla promíchávána při teplotě 10°C. Po částech byl přidán tetrahydroborát sodný (0,04 molu). Směs byla promíchávána po dobu 90 minut. Byla přidána voda. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo extrahováno pomocí CH₂C1₂. Organická vrstva byla separována, promyta vodou, vysušena (MgSO₄), zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno, což vedlo ke vzniku 17 g (96%) (±)- 4- [[1-[etoxy(8-chinolinyl) metyl] -1H- benzimidazol -2yl] amino] -alfa- (1-metyletyl) -1- piperidinetanolu (meziprodukt 35).

c) K roztoku meziproduktu (35) (0,01 molu), ftalimidu (0,015 molu) a trifenylfosfinu (0,015 molu) v tetrahydrofuranu (100 ml) byl po kapkách přidán při teplotě 0°C pod proudem dusíku dietylazodikarboxylát (0,015 molu) . Směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Byl přidán EtOAc. Směs byla extrahována 3N HCl separována do vrstev. Vodná vrstva ·· ···· • to toto··

ΊΊ zfiltrována purifikováno byla dvakrát promyta pomocí EtOAc, pH této vrstvy bylo zvýšeno pomocí pevného K₂CO₃ a extrahováno pomocí CH₂C1₂. Zkombinovaná organická vrstva byla vysušena (MgSO₄) , a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH₂C1₂/CH3OH/NH₄OH 97/3/0,2, 20-45 um). Dvě čisté frakce byly sesbírány a jejich rozpouštědla byla odpařena, což vedlo ke vzniku 2,3 g (30%) (±)-2-[2-[4[[1-[etoxy (8chinolinyl) metyl] -IH- benzimidazol-2-yl] amino] -1piperidinyl] -3- metylbutyl] -IH- izoindol -1,3(2H) dion (meziprodukt).

d) Příprava meziproduktu

(80)

Roztok (0, 024 molu) (připraven podle A14b) a Et₃N (0, 072 molu) v CH₂C1₂ (100 ml) byl ochlazen na teplotu 0°C pod proudem dusíku. Po kapkách byla přidána směs metansulfonylchloridu (0,036 molu) v CH₂C1₂ (malé množství). Směs byla ochlazena na na pokojovou teplotu při promíchávání po dobu 3 hodin. Byla přidána voda. Směs byla dekantována. Organická vrstva byla vysušena (MgSOJ, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno, což vedlo ke vzniku 8,5 g meziproduktu (80) (86%) ♦ ·♦· ·

e) Příprava meziproduktu (81) ··

9 9 9

9 9

9999

99

9 9 ♦

9 9

9 9 9

9 9 ·· 999 ·

Roztok lH-izoindol-1,3(2H)-dionu (0,0828 molu) v DMF (80 ml) byl ohlazen na teplotu 10°C. Po částech byl přidán 60% NaH v oleji (0,0828 molu). Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu při promíchávání po dobu 1 hodiny. Po kapkách byla přidána směs meziproduktu (80) (0,0207 molu) (připravena podle A14d) v DMF (malé množství). Směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 1,5 hodiny, při teplotě 60°C po dobu 5 hodin, a při pokojové teplotě přes víkend. Reziduum bylo zfiltrováno a vysušeno, což vedlo ke vzniku 4 g meziproduktu (81) (42%).

Příklad A15

a) Směs 1-(4-(lH-benzimidazol -2- ylamino) -1-piperidinyl) -3metyl -2- butanonu (0,03 molu) a benzenmetanaminu (0,09 molu] v metanolu (200 ml] byla hydrogenována při teplotě 40°C pod tlakem 3 bary po dobu 48 hodin paladiem na aktivním uhlí (1,3 g) jako katalyzátoru. Po vychytání vodíku byl katalyzátor zfiltrován přes celit, promyt pomocí CH₃OH a filtrát byl odpařen. V hydrogenací bylo pokračováno po dobu 24 hodin. Po vychytání vodíku byl katalyzátor zfiltrován přes celit, promyt pomocí CH₃OH a filtrát byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent:

CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 85/14/1, 20-45 um) . Požadované frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo krystalizováno z dietyléteru. Precipitát byl zfiltrován a vysušen, což vedlo ke vzniku 0,4 g (±)-N-[1-(2-amino -3metylbutyl) -4- piperidinyl] -1H- benzimidazol -2- aminu, bod tání 138°C (meziprodukt 37) .

• · ♦ · 0 0·· 0·· · • 4 0 · · • 0 · 0 4 0 ·· 4040 ·· 4040

b) Ke směsi meziproduktu (37) (0,0186 molu) v dichlormetanu (60 ml) byl přidán při teplotě 5°C di-tert-butyl dikarbo.nát (0,02 molu) o Směs byla promýchávána při pokojové teplotě po dobu 3 hodin a nalita do vody. Organická vrstva byla separována, vysušena (MgSO₄) , zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Produkt byl použit bez další purifikace s výtěžkem 5,9 g (±)

1,1-dimetyletyl [1-[[4-[[1-[(1,1-dimetyletoxy)karbonyl] -IHbenzimidazol -2-yl] amino] -1-piperidinyl] metyl] -2- metylpropyl] karbamátu (meziprodukt 38).

Příklad A16

Směs 1- [4-[ [1- (8-chinolinyl) -1H- benzimidazol -2-yl]. amino] -1piperidinyl] -3- metyl -2- butanonu (0,0222 molu) a benzenmetanaminu (0,0666 molu] v metanolu (250 ml] byla hydrogenována při teplotě 40°C pod tlakem 3 bary po dobu 24 hodin paiadiem na aktivním uhlí (1,5 g) jako katalyzátoru. Po vychytání vodíku byl katalyzátor zfiltrován přes celit, promyt pomocí CH3CI2 a CH3OH a filtrát byl odpařen. Znovu byly přidány paladium na aktivním uhlí (1,5 g) a metanol (250 ml). V hydrogenací bylo pokračováno při teplotě 40°C pod tlakem 3 bary po dobu 24 hodin.

Po vychytání vodíku byl katalyzátor zfiltrován přes celit, promyt pomocí CH2CI2 a filtrát byl odpařen. Reziduum (22 g) bylo purifikováno sloupcovou chromatografii na silika gelu (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH. 95/5/1, 20-45 um) . Byly sesbírány tři čisté frakce a jejich rozpouštědla byla odpařena, což vedlo ke vzniku 2,6 g 1-[4-[[1-(1,2,3,4-tetrahydro -8- chinolinyl) -1Hbenzimidazol -2-yl] amino] -1- piperidinyl] -3- metyl -2butanonu (meziprodukt 40) (frakce 1), 2,9 g frakce 2, a 0,7 g frakce 3. Frakce 2 a 3 byly krystalizovány z CH₃CN. Precipitát byl zfiltrován a vysušen, což vedlo ke vzniku 0,82 g (±)-N-[l-[3metyl -2- [(fenylmetyl)amino] butyl] -4- piperidinyl] -1(1,2,3,4- tetrahydro -8- chinolinyl) -1H- benzimidazol -2- aminu, • · tttt ·· tttt ·· tttt tt ♦ · tt tt tttttt· • ···· tttttt tttttt · · • · ··· tttttt ··· · tttt tttt·· tttt ···· bod tání 126°C a 0,55 g (±)-N-(4-piperidinyl) -1- (1,2,3,4tetrahydro -8- chinolinyl) -1H- benzimidazol -2- aminu, bod tání 205°C (sloučenina 48).

Sloučenina A17

a) Směs N-(4-piperidinyl) -1- (4-chinolinylmetyl) -1Hbenzimidazol -2- aminu (sloučenina 23) (0,0129 molu), chloroacetonitrilu (0,0155 molu), jodidu draselného (0,00129 molu) a uhličitanu draselného (0,0258 molu) v 4-metyl -2pentanonu (80 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 5 hodin. Byla přidána voda. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Byly přidány voda a CH₂C1₂. Precipitát byl zfiltrován. Filtrát byl separován do vrstev. Organická vrstva byla vysušena MgSO₄) , zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum (3,5 g) bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 95/5/0,3, 15-40 um) . Čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo krystalizováno z CH₃CN. Precipitát byl zfiltrován a vysušen, což vedlo ke vzniku 0,94 g 4-[[l(4-chinolinylmetyl) -1H- benzimidazol -2- yl] amino] -1-

		piperidinacetonitrilu,	bod tání	190°C	(meziprodukt 41).
-	b)	Směs N-(4-piperidinyl)	-1- [1,2	'-bi-	1H- benzimidazol] -2-
		aminu (sloučenina 71	) (0,01	molu)	a hydrogenuhličitanu
a		sodného (0,02 molu)	v DMF (50	ml)	byla promíchávána při

teplotě 50°C přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo převedeno do vody a směs byla extrahována pomocí CH₂C1₂. Organická vrstva byla separována, vysušena, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo suspendováno v DIPE, zfiltrováno a vysušeno, což vedlo ke vzniku 2,3 g (63%) produktu. Tato frakce purifikována na silika gelu na skleněném filtru (eluent: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 97/3). Čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno, což ·· ·· ► · · 4 vedlo ke vzniku 1,36 g (37%) 4-[(l,2'-bí -1H- benzimidazol 2- yl) amino] -1- piperidin-acetonitrilu (meziprodukt 42) (meziprodukt 42).

Příklad A18

Příprava meziproduktu

(84)

c) Směs 2-chloro -1H- benzimidazolu (0,0189 molu) a 1,1-dimetyl 2-aminocyklohexankarbamoátu (0,04725 molu) (připraveno podle Ala) byla promíchávána při teplotě 140°C po dobu 3 hodin, poté při pokojové teplotě, a extrahována do CH₂C1₂/CH₃OH. Stejný postup byl třikrát opakován se stejným množstvím 2chloro -1H- benzimidazolu a 1,1-dimetyletyl 2aminocyklohexankarbamoátu. Mateřské vrstvy byly sebrány dohromady, vysušeny (MgSO₄, zfiltrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum (28 g) bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 96/4/0,1, 15-35 um). Dvě frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno, což vedlo ke vzniku 4,5 g meziproduktu (84) (24%) :

Příklad A19

Příprava meziproduktu

(76) • · * ···· ♦ · ·· ·· > · · <

fe· ···* •· ····

Směs množství etyl 4-(lH-benzimidazol -2- ylamino) -1- piperidinkyrboxylátu (0,0154 molu),

„OJI/ „ - y

O (0,0154 molu) (připraveno podle A14d)) a K₂CO₃ (0,0463 molu v CH₃CN (50 ml) a DMF (5 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 6 hodin, nalita do vody a extrahována pomocí EtOAc. Organická vrstva byla separována, vysušena (MgSO₄), zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 97/3, 35-70 um) . Čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno, což vedlo ke vzniku 0,87 g meziproduktu (76) (13%).

Příklad A20

a) Příprava meziproduktu

Roztok

(82) (0,0105 molu) (připraveno podle Alb) v Hel 6N (60 ml) byl promícháván pod zpětným chlazením po dobu 12 hodin a poté přenesen do pokojové teloty. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo extrahováno do 2-propanolu. Precipitát byl zfiltrován, promyt pomocí CH₃CN, promyt dietyléterem a vysušen, což vedlo ke vzniku 4 g meziproduktu (82( '94'

b) Příprava meziproduktu

j (83) • · ·« » » • · · · · · • · · · ·* ··<·

Při pokojové teplotě byl přidán k CH₂C1₂ (70 ml) meziprodukt (82) (0,0094 molu). Byl přidán Et₃N (0,0188 molu). Byl přidán 1,1'karbonyl bis -1H- imidazol (0,0188 molu). Směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 4,5 hodiny Byl přidán (metýlamino) acetonitril . HCl (0,0188 molu). Směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 12 hodin. Organická vrstva byla separována, promyta dvakrát vodou, vysušena (MgSOJ , zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 98,5/1,5, 35-70 um). Čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum (2,2 g) bylo krystalizováno z CH₃CN. Precipitát byl zfiltrován a vysušen, což vedlo ke vzniku 1,5 g meziproduktu (83) (41%) .

Příklad A21

Směs meziproduktu (meziprodukt

85) (0,0461 molu) (připraveno podle Alb) v 3N HCl (200 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu jedné hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo extrahováno pomocí EtOAc a NH₄OH. Směs byla promíchávána po dobu 30 minut a zfiltrovaná. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Produkt byl použit bez další purifikace, s výtěžkem 14 g ·· ♦ · fc • » «··· a? fcfc • · · » · · » · a » · · *· ···· • fcfc · • · · • · 9 fcfcfc • fc fcfcfcfc (meziprodukt 86) (100%)

V Tabulkách 1,2, a 3 jsou uvedeny meziprodukty, které byly připraveny analogicky k jednomu z výše uvedených příkladů.

Tabulka 1

Int. No.

Ex. No.

R^a

R^b

R^c

n

a

*

b

R^d

R^e

R^f

R^g

43

AlOc

H

1

N

2

C

-

H

44

A12

ch₃

H

O(CH₂)₂OC₂H₅

1

CH

8

C

H

-

45

A12

ch₃

H

O(CH₂)₂OC₂H₅

1

CH

2

C

-

H

46

A7c

ch₃

H

1

CH

2

N

-

OCH₃

-

H

47

A7c

H

H -

1

CH

2

C

-

H

Cl

48

A7c

H

1

CH

2

C

-

H

Cl

H

49

A7c

H

1

CH

2

c

-

H

2

Alb

ch₃

H

1

CH

2

c

-

H

50

A12

ch₃

OC₂H₅

1

CH

8

c

H

-

51

A12

ch₃

H

oc₂h₅

1

CH

2

c

-

H

52

A12

ch₃

H

oc₂h₅

1

CH

2

c

-

och₃

H

31

A12

ch₃

H

OC₂H_s

1

CH

8

c

H

-

53

A3f

H

1

CH

8

c

H

-

54

A3f

ch₃

H

1

CH

8

N

H

-

Int. No.

Ex. No.

R^#

R^b

R^c

n

a

*

b

R^d

R^e

R^f

R®

55

A7c

ch₃

H

1

CH

8

C

ch₃

Η

-

11

A3f

ch₃

TJ jLJL

H

1

CH

8

N

ch₃

-

56

A7c

H

1

CH

4

C

Η

-

Η

57

A7c

H

ch₃

H

1

CH

8

C

Η

-

27

AlOc

H

1

N

8

c

Η

-

58

AlOc

H

-

0

CH

8

c

Η

-

66

A12

ch₃

O(C₂H₅)OC₂H₅

1

CH

8

c

Η

-

67

A12

ch₃

H

O(C₂Hs)OC₂H_s

1

CH

8

c

Η

-

68

Alb

ch₃

1

CH

8

c

Η

-

69

Alb

ch₃

H

1

CH

2

c

-

och₃

Η

70

Alb

ch₃

H

1

CH

2

N

-

Η

-

Η

71

Alb

ch₃

H

1

CH

8

c

och₃

Η

-

* = pozice bicyklického heterocyklů Tabulka 2

• ·

Int. No.	Ex. No.	R*	R^h	n	L
62	A3f	ch₃	H	1	ÍP^·
63	A7o	CHj	H	1	οφ
64	A7c	H	H	I	-x
65	A2c	ch₃	H	0	-CO
22	A8	H	H	0
72	A2c	ch₃	ch₃	0	φθ
73	A2c	ch₃	ch₃	0	ςο.
74	A2c	ch₃	ch₃	0	φο
75	A2c	ch₃	CHj	0	gx
76	A19	H	H	i	Ό0

Tabulka 3

Int. No.	ΐχ. Ίο.	L	. Fyzikální ď<
77	Alb	_ '— NH O
78	Alb
79	Alb		trans
80	A14d
		HjC^
81	A14e
82	A20	Υ
83	A20	CHj χ-γ-

B. Příprava finálních sloučenin Příklad B1

a) Ke směsi meziproduktu (2) (0,0284 molu) v 2-propanolu (150 ml) byla přidána směs 2-propanolu a kyseliny chlorovodíkové (15 ml) . Směs byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 90 minut a ochlazena. Precipitát byl zfiltrován, promyt 2propnolem a DIPE a vysušen, což vedlo ke vzniku 10,36 g N-(4piperidinyl) -1- . (2-chinolinyl-metyl) -lH-benzimidazol -2amin dihydrochloridu (sloučenina 1).

b) Směs sloučeniny (1) (0,01 molu) a uhličitanu sodného (0,03 molu) v 4-metyl -2- pentanonu (250 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu několika hodin za použití vodního separátoru (až dojde k zastavení vyvíjení plynu). Byl přidán 1,1-dimetylester 2-bromoetyl karbamové kyseliny (0,015 molu). Směs byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 18 hodin za použití vodního separátoru, poté ochlazena, promyta vodou, vysušena a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH2CI2/C3H5OH 95/5 a 90/10) . Čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno, což vedlo ke vzniku 3,8 g 1,1dimetyletyl [2-[4-úúl-(2-chinolinylmetyl) -1H- benzimidazol 2yl] amino] -1- piperidinyl] etyl] karbamátu (sloučenina 2).

c) Směs sloučeniny (2) (0,0076 molu) ve směsi 2-propanolu a kyselině chlorovodíkové (10 ml) a 2-propano.lu (100 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 1 hodiny a poté byla ochlazena. Precipitát byl zfiltrován, promyt 2-propanolem a DIPE a vysušen, což vedlo ke vzniku 3,08 g N-[l-(2aminoetyl) -4- piperidinyl] -1- (2-chinolinyl-metyl) -1Hbenzimidazol -2- amin tetrachlorid monohydrátu (sloučenina 3).

d) Směs sloučeniny (115) (0, 00305 molu) v 33% HBr/HOAc (34 ml) byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 2 hodin, nalita na led, pH bylo zvýšeno pomocí koncentrovaného roztoku NH₄OH a

extrahována pomocí CH₂C1₂. Organická vrstva byla separována, vysušena (MgSO₄) , zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH₂C1₂/C₃OH/NH₄OH 96/4/0, 2, 15-40 um). Dvě frakce (F1 a F2) byly sesbírány a rozpouštědla byla odpařena, což vedlo ke vzniku 0,56 g F1 (46%) a 0,69 g F2 (50%) . F1 byla krystalizována z dietyléteru. Precipitát byl zfiltrován a vysušen, což vedlo ke vzniku 0,27 g (±)-N-[1-(2-amino -3metylbutyl) -4- piperidinyl] -4- metyl -1- (8-chinolinylmetyl) -1H- benzimidazol -2- aminu (sloučenina 116).

Směs sloučeniny (155) (0,0024 molu) v CH₃OH (3ml) a 2propanolu (15 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 2 hodin, zfiltrována, promyta 2-propanolem a vysušena. Reziduum bylo extrahováno pomocí CH₂C1₂ a pH bylo zvýšeno pomocí NH₄OH. Organická vrstva byla separována, vysušena (MgSO₄) , zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum (0,42 g) bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH₂C1₂/C₃OH/NH₄OH 85/15/2, 15-40 um) . Čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum (0,35 g) bylo rozpuštěno v CH₃OH a přeměněno na sůl kyseliny etandioové. Precipitát byl zfiltrován a vysušen. Tato frakce byla separována, vysušena (MgSO₄) , zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum (0,21 g) bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH₂C1₂/C₃OH/NH₄OH

75/28/1, 15-40 um) . Čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno, což vedlo ke vzniku 0,132 g sloučenina (156).

Příklad B2

Směs meziproduktu (27) (0,02 molu) v kyselině chlorovodíkové (6N) (85 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením při teplotě 50°C přes noc a poté převedena na pokojovou teplotu. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo převedeno do 10% K₂CO₃ a extrahováno ······ » · · · · · ··· · ·· ···· ·· ···· pomocí CH2CI2. Organická vrstva byla separována, vysušena (MgSO₄) , zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno, což vedlo ke vzniku 5 g (69%) N-(4-piperidinyl) -3- (8-chinolinylmetyl) -3H- imidazo [4,5-b] pyridin -2- aminu (sloučenina 41).

Příklad B3

Směs meziproduktu (41) (0,00668 molu) v roztoku amoniaku v metanolu (7N) (70 ml) byla hydrogenována při pokojové teplotě pod tlakem 3 bary po dobu 5 hodin pomocí Raneyova niklu (2,7 g) jako katalyzátoru. Po vychytání vodíku (2 ekvivalenty) byl· katalyzátor zfiltrován přes celit, promyt pomocí CH2CI2 a CH₃OH, a filtrát byl odpařen. Reziduum bylo. převedeno CH₂C1₂ a malého množství CH3OH. Organický roztok byl promyt vodou, vysušen (MgSO₄) , zfiltrován a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo krystalizováno z EtOAc. Precipitát byl zfiltrován a vysušen, což vedlo ke vzniku 1,6 g (60%) N-[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] 1- (4-chinolinylmetyl) -1H- benzimidazol -2- aminu, bod tání

196°C (sloučenina 24) .

Příklad B4

Směs meziproduktu (36) (0,00351 molu) v hydrazinu (2,5 ml) a etanolu (30 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 20 minut a poté. převedena na pokojovou teplotu. Byla přidána ledová voda. Směs. byla a extrahována pomocí CH₂C1₂ a separována do vrstev. Vodní vrstva byla promyta dvakrát pomocí CH₂C1₂. Zkombinovaná organická vrstva byla vysušena (MgSO₄) , zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo převedeno do dietyléteru. Precipitát byl zfiltrován a vysušen, což vedlo ke vzniku 1 g (±)-N-[1-[1-(aminometyl) -2- metylpropyl] -4piperidinyl] -1- [etoxy (8-chinolinyl)metyl] -1H- benzimidazol 2- amin, bod tání 202°C (sloučenina 100).

Příklad B5

Meziprodukt (32) (0,1382. molu) byl přidán při teplotě 55°C ke směsi (±) -1- [etoxy (3-metoxy -2- chinolinyl) metyl] -N- (4piperidinyl) -1H- benzimidazol -2- aminu (0,0346 molu) a uhličitanu draselného (0,242 molu) v acetonitrilu (108 ml) a DMF (20 ml) (1 ekvivalent meziproduktu (32) byl přidán každou hodinu). Směs byla promíchávána při teplotě 55°C po dobu 1 hodiny a zfiltrována. Filtrát byl nalit do vody a směs byla extrahována pomocí EtOAc. Organická vrstva byla separována, promyta nasyceným roztokem NaCl, vysušena (MgSO₄) , zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH₂Cl₂/C₃OH/NH₄OH 98/2/0,4, 96/4/0, 5, 20-45 um). Dvě frakce byly sesbírány a jejich rozpouštědla byla odpařena což vedlo ke vzniku 2,5 g (23%) (±)-1,1-dimetyletyl [1[ [4-[[1-[etoxy (3-metoxy -2- chinolinyl) metyl] -1H- benzimidazol -2- yl] amino] -1- piperidinyl] metyl] -2- metylpropyl] karbamátu (sloučenina 38).

Příklad B6

Směs 1-[4-[[1-(2-chinolinylmetyl) -1H- benzimidazol -2- yl] amino] -1- piperidinyl] -3- metyl -2- butanonu (0,0158 molu) a benzenmetanaminu (0,0474 molu) v metanolu 150 ml) byla hydrogenována při teplotě 40°C pod tlakem 3 bary po dobu 48 hodin pomocí paladia na aktivním uhlí (0,7 g) jako katalyzátoru. Po vychytání vodíku (1 ekvivalent) byl katalyzátor zfiltrován přes celit, promyt pomocí CH2CI2/CH3OH a filtrát byl odpařen. Reziduum (11,5 g) bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH₂C1₂/C₃OH/NH₄OH 94/6/0,5, 20-45 um). Čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno, což vedlo ke vzniku 4 g rezidua. Tato frakce byla zkonvertována na sůl kyseliny chlorovodíkové pomocí 2-propanolu/HCl. Precipitát byl zfiltrován a vysušen, což vedlo ke vzniku 5,1 g produktu. Tato frakce byla

• to • · · • to to • · · • · · · · · zkonvertována na volnou bázi a poté purifikována sloupcovou chromatografií na Ci₈ (eluent: C₃OH/NH₄OAc 60/40 a 80/20, kolona: Kromasil C18) . Dvě čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno, což vedlo ke vzniku 0,8 g frakce 1 a frakce 2. Frakce 1 byla krystalizována z dietyléteru. Precipitát byl zfiltrován a vysušen, což vedlo ke vzniku 0,5 g (±) -N-[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -1- (2-chinolinylmetyl) -1Hbenzimidazol -2- aminu, bod tání 135°C (sloučenina 6) . Frakce 2 byla rozpuštěna ve 2-propanolu a přeměněna na sůl kyseliny chlorovodíkové (14) . Precipitát byl zfiltrován a vysušen, což vedlo ke vzniku 2,2 g (±) -N-[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4piperidinyl] -1- [ (1,2,3,4-tetrahydro -2- chinolinyl) metyl] -1Hbenzimidazol -2- amin tetrachlorid monohydrátu, bod tání 230°C (sloučenina 46).

Příklad B7

a) Disperze hydridu sodného v minerálním oleji (60%) (0,01 molu) byla po částech přidána při teplotě 0°C pod proudem dusíku ke směsi meziproduktu (38) (0,005 molu) v DMF (25 ml). Směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu jedné hodiny. Po kapkách byl přidán roztok 2-(bromometyl) -3- metoxychinolinu (0,0055 molu) v DMF (10 ml) . Směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 2 hodin, hydrolyzována pomocí 10% K2CO3 a extrahována pomocí EtOAc. Organická vrstva byla separována, promyta NaCl, vysušena (MgSO₄), zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno, což vedlo ke vzniku 4,5 g (více než 100%) (±)—1,1 — dimetyletyl [1-[[4-[[1-[(3-metoxy -2chinolinyl) metyl] -IH- benzimidazol -2- yl] amino] -1piperidinyl] metyl] -2- metylpropyl] karbamátu (sloučenina 14) .

b) Disperze hydridu sodného v minerálním oleji (60%) (0,014 molu) byla po částech přidána při teplotě 0°C pod proudem • fcfc fcfc fc fcfcfc fcfc fcfc fc * · dusíku ke směsi meziproduktu (38) (0,007 molu) v DMF (30 ml).

Směs byla promíchávána při teplotě 5°C po dobu jedné hodiny. Po kapkách byl přidán roztok (±) -2,8- dibromo 5,6,7,8tetrahydrochinolinu (0, 0084 molu) v DMF (10 ml). Směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Byla přidána voda a EtOAc. Organická vrstva byla separována, promyta nasyceným roztokem NaCl, vysušena (MgSO₄), zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH₂C1₂/C₃OH/NH₄OAc 97/3/0, 5, 20-45).. Čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno, což vedlo ke vzniku 1,1 g (25%) (±)—1,1- dimetyletyl [ 1-[ [4-[[1-(2-bromo5,6,7,8- tetrahydro -8- chinolinyl) -1H- benzimidazol -2- yl] amino] -1- piperidinyl] metyl] -2- metylpropyl] karbamátu (sloučenina 55) .

c) Směs meziproduktu 84 (0,0145 molu), 8-bromometylchinolinylu (0,0174 molu) a K₂CO₃ (0, 029 molu) v CH₃N (70 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 4 hodin a poté převedena na pokojovou teplotu. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo převedeno do vody a extrahováno dvakrát pomocí 0Η₂01₂. Organická vrstva byla separována, vysušena (MgSO₄) , zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo krystalizováno z dietyléteru/CH₃CN. Precipitát byl zfiltrován a vysušen, což vedlo ke vzniku 5,07 g sloučeniny 79 (74%).

Příklad B8 pH (±)-N- [l-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] —ΙΕ (5, 6,7, 8— tetrahydro -3- metoxy -2- chinolinyl) metyl] -1Hbenzimidazol -2- amin tetrahydrochlorid mohohydrátu (0,00218 molu) bylo zvýšeno pomocí 10% K₂CG₃. Směs byla extrahována pomocí CH₂C1₂. Organická vrstva byla separována, vysušena (MgSO₄) , zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno za vzniku A'. Směs A' • · v dichlormetanu (50 ml) byla ochlazena na teplotu 0°C. Po kapkách byl přidán roztok tribromoboranu v dichlormetanu (0,01526 molu). Směs byla promíchávána při pokojové teplotě přes noc, nalita na led, pH bylo zvýšeno pomocí koncentrovaného roztoku NH₄OH, dekantována a extrahována pomocí CH₂C1₂. Organická vrstva byla separována, vysušena (MgSO₄) , zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografii na silika gelu (eluent: CH₂C1₂/C₃OH/NH₄OH 90/10/0, 5, 20-45). Požadované frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo zkonvertováno na sůl kyseliny chlorovodíkové (1:4) pomocí HCl/2-propanolu. Precipitát byl zfiltrován a vysušen, což vedlo ke vzniku 0,5 g (37%) (±) -N- [1- (2-amino- -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -1- [(5,6,7,8- tetrahydro -3- hydroxy -2chinolinyl) metyl] -1H- benzimidazol -2- amin tetrahydrochlorid monophydrátu, bod tání 240°C (sloučenina 63).

Příklad B9

a) Směs sloučeniny 158 (0, 0089 molu) v 3N HC1 (40 ml) byla promíchávána při teplotě 100°C po dobu 12 hodin, poté přenesena na pokojovou teplotu a nalita na led a NH₄OH. Byl přidán EtOAc. Precipitát byl zfiltrován, promyt EtOAc a vysušen, což vedlo ke vzniku 2 g sloučeniny 159.

b) Směs sloučeniny 168 (0, 00895 molu) v 3N HC1. (35 ml) byla promíchávána při teplotě 100°C po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo převedeno do EtOAc. pH směsi bylo zvýšeno pomocí NH₄0H. Organická vrstva byla separována, vysušena (MgSO₄) , zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Část této frakce (0,7 g) byla krystalizována z CH₃CN. Precipitát byl zfiltrován a vysušen, což vedlo ke vzniku 0,3 g sloučeniny 167.

c) Směs sloučeniny 176 (0, 00373 molu) v 3N HC1 (20 ml) byla promíchávána při teplotě 100°C po dobu 12 hodin, převedena na • · · · 9 · pokojovou teplotu, nalita na led, její pH bylo zvýšeno pomocí ΝΗήΟΗ a extrahováno pomocí EtOAc. Organická vrstva byla separována, vysušena (MgSO₄) , zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Frakce byl rozpuštěna ve 2-propanolu a zkonvertována na sůl kyseliny chlorovodíkové (1:3). Precipitát byl zfiltrován a vysušen, což vedlo ke vzniku 1,5 g sloučeniny 173 (77%).

Příklad BIO

Směs meziproduktu

(meziprodukt 87) (0,002 molu) připravená podle Alb)), 1,2etandiaminu (0,02 molu) a NaCN (0, 0002 molu) v CH₃OH (7 ml) byla zahřívána při teplotě 45°C po dobu 4 hodin a poté převedena na pokojovou teplotu. Byla přidána voda. Směs byla extrahována pomocí CH₂C1₂. Organická vrstva byla separována, vysušena (MgSO₄) , zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH₂C1₂/C₃OH/NH₄OH 90/10/1 35-70 um) . Čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno, což vedlo ke vzniku 0,42 g sloučeniny 170 (56%) .

Příklad BIO

Směs meziproduktu

H ···· 4 ·« ·· · · (meziprodukt 88) (0,0077 molu) připravená podle A14a)) a kyselina mravenčí/NH₃ (0,0462 molu) ve formamidu (35 ml) byla promíchávána při teplotě 140°C po dobu 30 minut a poté převedena na pokojovou teplotu. Organická vrstva byla separována, promyta pomocí 10% K2CO3, vysušena (MgSOJ, zfíltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum (4 g) bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silíka gelu (eluent: CH₂C1₂/C₃OH/NH₄OH 97/3/0, 1 15-40 um). Dvě čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Druhá frakce byla krystalizována z CH3CN a dietyléteru. Precipitát byl zfiltrován a vysušen, což vedlo ke vzniku 1,37 g sloučeniny 137 (46%).

Příklad B12

Ke směsi meziproduktu 85 (0,0245 molu) a 1-acetylpiperazinu (0, 027 molu) v CH₂C1₂ (50 ml) a etanolu (50 ml) byl při pokojové teplotě přidán izopropyl titanát (IV) (0,0294 molu). Směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 7 hodin. Po částech byl přidán NaBH₃CN (0,0245). Směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 12 hodin. Byla přidána voda. Směs byla zfíltrována přes celit a promyta pomocí CH₂C1₂. Filtrát byl separován do vrstev. Organická vrstva byla vysušena (MgSO₄) , zfíltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum (6,7 g) bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silíka gelu (eluent: CH₂Cl2/C₃OH/NH₄OH 95/5/0,2 15-40 um). Čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Tato frakce byla krystalizována z 2-propanonu. Precipitát byl zfiltrován a vysušen, což vedlo ke vzniku 0,64 g sloučeniny 176.

Tabulky 4 až 13 uvádějí sloučeniny definované vzorcem (I), které byly připraveny podle jednoho z výše uvedených příkladů.

Tabulka 4

99

9 9 9

9 9

9« 99 A 9 »···

9« ·· 9 · 9

9 9 ·

9·

9999

louč, t č. .	př. č	. a	R’	R^b	*	R^c	1 Fyzikální dat
1	Bia	CH	H	H	2	H	HC1 (1:2)
2	Blb	CH	H	H	2	9*
3	BIc	CH	H	H	2	CH₂CH₂NH₂	HC1(1:4);H₂O(1:1)
4	Bia	CH	H	H	8	H
5	Bia	CH	H	H	2	H
6	B5	CH	H	H	2	CH₂CH(2-propyl)NH₂
7	B3	CH	H	H	8	CH(2-propyl)CH₂NH₂
8	B3	CH	H	H	2	CH(2-propyl)CH₂NH,	H₂O(1:1)
9	Bia	CH	H	8-C1	2	H	HC1(1:2)
10	Blc	CH	H	H	8	CH₂CH(2-propyl)NH₂
11	B3	CH	H	8-C1	2	CH(2-propyl)CH₂NH_:
12	Bia	CH	4-OH	H	2	H
13	B3	CH	H	8-0	2	CH₂CH(2-propyl)NHi
14	B6a	CH	3-OCHj	H	2	(C=O)OC(CH₃)₃
15	Blc	CH	3-OCHj	H	2	CH₂CH(2-propyl)NH₂
16	B6a	N	3-CH₃	H	2	*99
17	Bia	CH	H	H	8	H	HC1 (1:3)
18	Bia	N	H	H	8	H
19	Blc	N	H	H	8	CH₂CH(2-propyl)NH₂	HCKisy.HAi-.s;
20	Bia	N	3-OCHj	H	2	H
21	B4	N	3-OCHj	H	2	999
22	Blc	N	3-OCHj	H	2	CH₂CH(2-propyl)NH₂
23	Bia	CH	H	H	4	H
24	B2	CH	H	H	4	CH₂CH₂NH₂
88	Bia	N	2-CH_}	3-CH₃	8	H
89	Blc	N	2-CH₃	3-CHj	8	CH₂CH(2-propyl)NH₂	HC1(1:4);H₂O(1:2;
90	Bia	CH	2-CH₃	H	8	H
91	Blc	CH	2-CHj	H	8	CH₂CH(2-propyl)NH₂	H₂O(1:1)
92	B2	CH	2-CH₃	H	8	CH₂CH₂NH₂
104	B3	CH	H	H	8	CH₂CH(2-propyl)NH₂
105	B3	CH	H	H	8	CH(2-propyl)CH₂NH₂
106	Blc	N	3-CH₃	H	2	CH₂CH(2-propyl)NH₂	H₂0 (1:2)
109	B5	CH	H	H	8	999
110	B5	N	2-CH₃	3-CHj	8	999
111	B5	CH	2-CH₃	H	8	999
112	B5	N	H	H	8	999
113	B7	CH	H	H	8	999

• * pozice bicyklického heterocyklů • ** (CH₂)₂I^H(C=O)OC(CH₃)₃ • *** CH₂CH(2-propyl)NH(C=O)OC(CH₃)₃

4« *

« • · ···· »* **.

• »» ;

« » * » · * • · * *· »···

«.· ·· » * · i • · .

« * · • · * .· ·«··

Tabulka 5

R^c

Slouč. č._e	Př.č. •	a	R*	R^b	*	R^c	G	Fyzikální data
25	Bia	CH	H	H	2	H	CHOC₂H₃
26	B3	CH	H	H	2	CH(2-propyl)CH₂NH₂	choc₂h₅	H₂O(1:1)
27	B3	CH	H	H	2	CH₂CH(2-propyl)NH₂	CHOC₂H_s
28	Bia	CH	H	H	2	H
29	B3	CH	H	H	2	CH(2-propyl)CH₂NH₂		H₂O(1:1)
30	Bia	CH	H	H	8	H	***
31	B3	CH	H	H	8	CH₂CH(2-propyl)NH₂	***
32	B3	CH	H	H	8	CH(2-propyl)CH₂NH₂	***
33	Bia	CH	H	H	8	H	CHOC₂Hj
34	Bia	CH	3-OCH₃	H	2	H	CHOCíHj
35	Bia	N	H	H	2	H	ch₂
36	B4	N	H	H	2	**	ch₂
37	Blc	N	H	H	2	CH₂CH(2-propyl)NH₂	ch₂	HCI (1:4)
38	B4	CH	3-OCH₃	H	2	**	choc₂h₃
39<«	Blc	CH	3-OCHj	H	2	CH₂CH(2-propyl)NH₂	CHOC₂Hj	HCI (1:3); H₂O(1:2)
40	B2	N	H	H	2	CH₂CH₂NH₂	CH₂
41	Bia	N	H	Ή	8	H	ch₂
42	Blc	N	H	H	8	CH₂CH(2-propyl)NH₂	ch₂
43	Bia	CH	H	CH₃	8	H	ch₂
44	Bia	CH	H	CH₃	8	H	CHOC₂Hj
45	B2	N	H	H	8	CH₂CH₂NH₂	ch₂
100	B3	CH	H	H	8	CH(2-propyl)CH₂NH₂	CHOCjHs
107	Blc	CH	H	H	8	CH₂CH(2-propyI)NH₂	CHOC₂Hj
115	B5	CH	H	CH₃	8	CHtCHjlj 0	ch₂
116	Bld	CH	H	CHj	8	CH₂CH(2-propyl)NH₂	ch₂

• · • · · · · · • · · · · ·

Slouč. / č..	Př.č.	a	R^a	R^b	♦	R^c	G	Fyzikální data
117	Bld	CH	H	ch₃	8	CH=O	ch₂
118	Bld	CH	H	ch₃	8	ch₂ch₂nh₂	***	H₂O(1:1)
119	Bld	CH	H	ch₃	8	CH₂CH(2-propyl)NH₂
120	B3	N	H	CHj	8	CH₂CH₂NH,	ΛΤΤ ~«₂	HCÍ(1:4); H₂O(1:3)
121	Bld	CH	H	ch₃	8	CH=O
122	Blc	N	H	ch₃	8	CH₂CH(2-propyl)NH₂	ch₂	HC1(1:4); H₂O(1:1)
123	Bld	CH	H	ch₃	8	CH₂CH₂NH₂	ch₂
124	Blc	CH	H	H	8	ch₂ch₂nh₂	***	HC1(1:3); H₂O(1:2)
125	Blc	CH	H	ch₃	8	ch₂ch₂nh₂	chch₃	H₂O(1:1)
126	Bld	CH	3-OCHj	Η	2	ch₂ch₂nh₂	ch₂	H₂O(1:2)
127	Blc	CH	4-CH₃	Η	2	CH₂CH(2-propyl)NH₂	ch₂	HC1(1:4); H₂O(1:1)
128	Blc	CH	H	Η	8	CH₂CH₂NH₂	ch₂	HC1(1:4); H₂O(1:1)
129	Blc	CH	H	Η	8	ch₂ch₂nh₂	CHCHj .	H₂O(1;1) ’
130	Blc	CH	4-CH,	Η	2	ch₂ch₂nh₂	ch₂	HC1(1:4); H₂O(1:2)
131	Blc	CH	H	Η	4	CH₂CH(2-propyl)NH₂	ch₂	HC1(1:4); H₂O(1:2)
131	Blb	CH	H	ch₃	8	ch₂
132	Blb	CH	H	Η	8	/X_NJl^C<CH_3b H H	ch₂
133	B2	CH	H	Η	8	chch₃	HC1(1:2); H₂O(1:2)

134	Blc	CH	H	Η	2	ch₂ch₂nh₂	chch₃	H₂O(1:1)
135	B2	CH	4-CHj	Η	2	Η	ch₂	HC1(1:2)
136	B2	N	H	ch₃	8	H	CHn
137	Bil	CH	H	Η	8	CH=O	ch₂

♦ipozice chinolinu * * CH₂CH(2-propyl)NH(C=O)OC(CH₃)₃ *** CHO(CH₃)₂OC₂Hj

·· ·»·« • · · ·

Tabulka 6

Slouč č.	Př. čí	*	G	R‘	Fyzikální data
46	B5	2	CHi	CH₂CH(2-propyl)NH₂	HC1(1:4);H₂O(1:1)
47	B5	8	ch₂	CH₂CH(2-propyl)NH₂	HC1(I:4);H₂O(I:1)
48	B5	8	-	H
49	B5	8	-	CH₂CH(2-propyl)NH₂	H₂O(1:I)

pozice kicyklického heterocyklů

4 4

100

Slouč . č.. .	Př.Č:	* a	R*	G	R^b	R^e	Fyzikální data
58	Blc	8	CH	2-CH₃	-	CH₂CH(2-propyl)NH₂	H	HC1(1:4);H₂O(1:1)
59	B6a	2	CH	H	ch₂	**	H
60	Blc	2	CH	H	ch₂	CH₂CH(2-propyI)NH₂	H	HC1(1:4);H₂O(1:1)
61	B6a	2	CH	3-OCH	ch₂	**	H
62	Blc	2	CH	3-OCH	ch₂	CH₂CH(2-propyl)NH₂	H	HC1(1:4);H₂O(1:1)
63	B7	2	CH	3-OH	ch₂	CH₂CH(2-propyl)NH₂	H	HC1(1:4);HjO(1:1)
64	Bia	8	N	3-Cl	-	H ·	H
65	B4	8	N	3-Cl	-	**	H
66	Blc	8	N	3-Cl	-	CH₂CH(2-propyl)NH₂	H	Ηα(1:3)0ϊιΟ(1:1)
67	B2	8	N	H	-	CH₂CH₂NH₂	H	HCl(l:3);HjO(l:3)
68	Bia	8	N	2-C1	-	H	H
69	B4	8	N	2-C1	-	**	H
70«°)	Blc	8	N	2-C1	-	CH₂CH(2-propyl)NH₂	H	HC1(1:3);H₂O(1:1)
139	Blc	5	N	3-Cl	-	CH₂CH₂NH₂	CH₃	HC1(1:3);H₂O(1:2)
140	Bld	5	N	H	-	CH₂CH(2-propyl)NH₂	ch₃
141	Blc	5	N	2-C1	-	CH₂CH₂NH₂	CH₃	HC1(1:3);H₂O(1:3)
142	Blc	5	N	2-C1	-	CH₂CH(2-propyl)NH₂	CHj

• * pozice bicyklického heterocyklů . ** CH₂CH(2-propyl)NH(C=O)OC(CH₃)₃

Tabulka 8

R^a—

Sloučj	Př-.č.	a	b	R’	R^b	G	R^c	Fyzikální data
71 72 73	Bia	N S 0	N N N	H	H H H		H H H	HBr(l:2);H₂O(2:l)

• fcfc · · · fcfcfc fcfc • ······ · fcfc fcfcfc · • fcfc fc · · fcfcfcfc

101 • fc fcfcfcfc

Slouč. č.	Př. č.	a	b	R^a	R^b	G	R^c	Fyzikální data
74		N	N	H	H	ch₂	H
75		N	N	H	H	ch₂	CHjGHjNHa	H₂O(1:1)
76		0	CH	-	H	ch₂	H
77		N	N	CH₃	H	ch₂	H
78'	Blc	N	N	CH₃	H	ch₂	CH₂CH₂NH₂
79		S	CH	-	H	CHi	H
80	Bia	S	N	-	H	ch₂	Η	HC1(1:2);H₂O(1:1)
81	B2	N	N	H	H	-	ch₂ch₂nh₂	HC1(1:4)
82	Bia	N	N	H	och₃	ch₂	H
83	Blb	S	N	-	H	-	♦	H₂O(1:1)
⁸⁴	Blc	S	N	-	H	-	ch₂ch₂nh₂	HC1(1:3);H₂O(1:1)
85	Blb	N	N	CH₃	H	ch₂	*
86	Blb	O	N	-	H	-	♦
87	Blc	O	N	-	H	-	ch₂ch₂nh₂

* CH₂CH₂NH(C=O)OC(CH₃)₃

Tabulka 9

Slouč.. _£>	Př.č.	R¹	Fyzikální data
102	Bia	H	HCl (1:3)
103	B5	CH₂CH(2-propyl)NH₂	H₂O(1:1)

102

Tabulka 10

Slouč.př.e. .Rb č.

R^c

G-R^a _: Fyzikální data

101

108

Bia

B2

Bia

Blc

B5

H

CH₂CH₂NH₂

CH₂CH₂NH(C=O)O

CH₂CHj

CH₂CH₂NH₂

H

CH₂CH₂NH₂

CH₂CH(2-propyl)NH₂

H

-CH,—ů I _CH,.

—CH;

,s·

-CH

—CHí

-CF,

-H,C—

CFj t\ j*

HC1(1:3);H₂O(1:1)

O

-ϋΗ,-ζ }

HC1(1:3);H₂O(1:3)

103

• · 9 9 9 9 · · · · · 9 9

9 · · · 9

9 9 9 9 9

9999 99 99

Slouč. ' · · &.	Př.č.	R^b	R^c	G-R^a	Fyzikální data
				O
114		*	H	—chX z> W

143	B6	CH₂CH(2-propyl)NH₂	ch₃

* CH₂CH(2-propyl)NH(C=O)OC(CH₃)₃

Tabulka 11

^Iouč-pž.č: č.	a-al-a2-a3	*	R’	R^e	R^b	3	Fyzikální data
144	Blc	CH=N-CH=C	8	H	-	CH₂CH(2-propyl)NH₂	3H₂	HCl(l:3); H₂O(1:4)
145	Blc	CH=C-N=C	8 (	H	H	CH₂CH(2-propyl)NH₂	:h₂	HC1(1:3); H₂O(1:2)
146	Blc	CH=C-C=N	8	-	H	CH₂CH(2-propyl)NH₂	3H₂	HC1(1:3); H₂O(1:2)
147	B2	CH=C-CH=C	8	ch₃	Cl	H	3H₂
148	B3	CH=N-CH=C	8	H	-	CH₂CH₂NH₂	:hoc₂h₅
149	B2	CH=C-CH=N	8	-	H	H	:h₂	HC1(1:2); H₂O(1:1)
150	Blc	CH=C-CH=C	7	ch₃	Cl	ch₂ch₂nh₂	:h₂	HC1(1:4); H₂O(l:2)
151	B3	CH=N-CH=C	8	H	-	ch₂ch₂nh₂	:h₂

tt tt ·

104

r— Louč. č.	[Př.č.	a-al-a2-a3	*	R*	R^c	R^b	3	Fyzikální data
152	B2	CH=N-CH=C	8	H	-	H	:h₂	HC1(1:4); H₂O(1:2)
153	B3	CH=C-CH=N	8	-	H	ch₂ch₂nh₂	:hoc,h_;

* pozice bicyklického heterocyklů Tabulka 12

uč.	Př .i.'	— R^a	R”	Fyzikální data
154	Blc	H	3-propylamine	HC1(1:3);H₂O(1:1)
155	Blb	H	nhZ'^ o
156	Ble	H
157	B7c	H	O (H₃C)3C^XOx\|j—HN Q	trans
158	B7c	H	0
159	B9a	H	2-ethylamipe
160	Blc	H	3-propylmethylamine
161	Blc	H		cis;HCl(l:3);H₂O(l:l)
162	Blc	H	N H	HC1(1:4);H₂O(1:1)

163	B4	H	3-isobutylamine
164	Blc	H	2-ethylmethyiamine	HC1(1:2)

105

Tabulka 13 (CH₂)_n—_L ·Ο*γΥ3

106

Ra

99 • ♦ · · • · · • · ·

107

9 9

9999

Tabulka 14: Fyzikální data

Slouč. č. .	c	H	N	Bod tání
	Theor.	Exp.	Theor.	Exp.	Theor.	Exp.
1	61.40	60.70	5.85	6.04	16.27	15.54
3	51.08	51.16	6.07	6.35	14.89	14.17
4	73.92	73.29	6.49	6.52	19.59	19.38	206°C
6	73.27	73.12	7.74	7.73	18.99	18.77	135°C
7	73.27	71.85	7.74	7.80	18.99	18.61	188°C
8	70.40	69.73	7.88	7.40	18.24	17.56	80°C
9							> 250°C
10	73.27	72.82	7.74	7.58	18.99	18.63	172°C
11							190°C
13	67.98	66.43	6.97	6.79	17.62	17.02	164°C
15	71.16	70.66	7.68	7.58	17.78	17.81	210°C
19	51.45	51.64	6.97	6.89	16.15	15.96	240°C
22	68.47	68.04	7.45	7.52	20.70	20.55	206°C
23	73.92	71.70	6.49	6.53	19.59	19.92	140°C
24	71.97	69.89	7.05	7.10	20.98	20.07	196°C
89	51.46	53.22	6.94	7.11	15.00.	15.14	24°C
91	70.85	69.82	8.07	8.29	17.71	17.48	180°C
92	72.43	71.51	7.29	7.30	20.27	20.10	176°C
104	72.87	70.26	7.53	7.27	19.61	18.73	88°C
105	72.87	71.37	7.53	7.39	19.61	19.39	135°C
106	65.69	66.19	7.96	7.62	19.86	19.71	110°C
26	69.02	69.16	7.99	7.68	16.65	16.79	140°C
27	71.57	70.60	7.87	7.80	17.27	17.14	166°C
29	67.86	67.64	8.08	7.79	15.32	15.15	1OO°C
31	70.16	68.97	7.98	7.97	15.84	15.56’	110°C
32	70.16	69.35	7.98	8.34	15.84	14.73	98°C
33	71.79	70.72	6.78	7.17	17.44	16.69	145°C
37							215’C
39							209°C
40	68.80	66.01	6.78	6.60	. 24.42	23.31	138°C
42	70.40	69.14	7.50	7.50	22.10	21.68	180°C
43	74.36	73.02	6.78	6.65	18.85	18.41	155°C
44	72.26	71.53	7.03	7.26	16.85	16.40	186°C
45	68.80	66.74	6.78	6.64	24.42	23.77	178°C
100	71.57	71.16	7.87	7.93	17.27	17.44	202°C
107	71.57	69.77	7.87	7.85	17.27	16.40	78°C

108

Slouč. č. ,	C	H	N	Bod tán5L
	Theor.	Exp.	Theor.	Exp.	Theor.	Exp.
46							230°C
47							230°C
48	72.59	71.54	7.25	7.13	20.16	19.91	205°C
49	69.30	70.08	8.50	8.37	18.65	18.93	140°C
51	72.19	70.66	8.39	8.43	19.43	18.79	120°C
53	69.25	68.88	8.14	8.28	22.61	22.23
54	66.49	66.30	8.26	7.77	21.71	21.53	144°C
56	46.27	47.19	6.57	6.44	12.45	12.16	> 250°C
58							210°C
60							212°C
62	52.51	53.38	7.24	7.63	13.12	12.37	240°C
63	51.76	52.74	7.08	7.32	13.41	12.93	240°C
66	50.43	50.60	6.60	6.58	16.47	16.28	> 250°C
67	47.62	46.73	6.90	6.83	17.67	17.19	230°C
70							238°C
80							210°C
81	48.38	47.77	5.61	5.61
82	67.00	66.51	6.43	6.29	22.32	22.12
83	61.15	62.11	6.71	6.60	16.46	16.88
84	48.51	48.46	5.62	5.35	16.16	16.03
87	67.00	66.42	6.43	6.55	22.32	21.80
103	68.78	68.77	8.31	8.23	19.25	18.78	88°C
96	58.73	58.59	5.16	5.03	22.83	22.40	144°C
97							210°C
99	53.51	52.63	7.15	7.02	13.87	13.24	200°C
108	70.08	68.99	7.92	8.10	22.00	21.65	16O°C
116							203°C
117							218°C
141							225°C
177							>260°C
139							190°C
118							48°C
144							220°C
143	70.55	66.03	8.11	8.14	21.33	18.98
119							145°C
121							185°C
140							172°C
120							210°C

• ·· · · • fcfcfcfc • fc fcfc * ••••fcfc · · • · · · • fcfc fcfcfcfc

109

Slouč.	C	H	N	Bod tání
Theor.	Exp.	Theor.	Exp.	Theor.	Exp.
142							98°C
122							245°C
154							90°C
145							190°C
123							194°C
124							150°C
146							240°C
125							74°C
178							160°C
150							>250°C
126							90°C
127							200°C
128							210°C
157							185°C
159							140°C
151							212°C
160	73.02	72.95	6.71	6.70	20.27	20.35
129							170°C
130							150°C
131							>250°C
152							230°C
153							169°C
131							120°C
161							206°C
132							160°C
133							210°C
134							81°C
162							210°C
147							>250°C
163							168°C
179							116°C
135	62.16	62.10	6.12	6.06	15.76	15.71
164							146°C
136							188°C
165							112°C
166							114°C
149							210°C
180							247°C

φφ

110

Slouč. Č. .	C	H	N	Bod táni
	Theor.	Exp.	Theor.	Exp.	Theor.	Exp.
167 181 182 184 169 170 171 172 173 137 175 176 185	47.75	47.58	6.01	6.37	17.72	17.00	167°C 235°C >250°C 180°C 73°C 72°C 178°C . 190°C 196°C 228°C 168°C 158°C

C. Farmakologický příklad

Příklad Cl: In vitro vyšetření aktivity proti Respiračnímu sycyciálnímu viru

Procento ochrany proti cytopatologii způsobené viry (antivirová aktivita nebo IC50) dosažená testovanými sloučeninami a jejich cytotoxicita (CC50) byly obojí vypočteny z křivek dávky-odpovědi. Selektivita antivirového účinku je představována indexem selektivity (SI) vypočteným rozdělením CC50 (cytotoxická dávka pro 50% buněk) hodnotou IC50 (antivirová aktivita pro 50% buněk).

K určení hodnoty IC_S0 a CC50 testovaných sloučenin byly použity automatizovaná kolorimetrická stanovení na bázi tetrazolia. 96jamkové mikrotitrační destičky s plochým dnem byly naplněny 180ul média Eagle's Basal Medium suplementovaným 5% FCS (0% pro FLU) a 20 mM Hepes pufru. Následně byly přidány zásobní roztoky (7,8 x finální testovaná koncentrace) sloučenin v 45 ul v tripletu tak, aby se umožnilo současné vyhodnocení jejich účinku na buňky infikované virem i buňky infikované falešně. Pět 5x ředění bylo provedeno přímo v mikrotitrační destičce za použití robotového

9

9 9

9999

111 systému. Neléčené virové kontroly a HeLa buňky sloužící jako kontroly byly zahrnuty do každého testu. Do dvou ze tří řad bylo v objemu 50 ul přidáno 100 TCID₅₀ Respiračního syncytiálního viru. Stejný objem média byl přidán do třetí řady ke změření cytotoxicity sloučenin ve stejných koncentracích, jako byly koncentrace použité k změření antivirové aktivity. Po dvou hodinách^-· inkubace’ byla do všech jamek přidána v obýemu 50' ul suspenze (4 χ 10⁵ buněk/ml) HeLa buněk. Kultury byly inkubobány při teplotě 37°C v 5% CO2 atmosféře. Sedm dnů po infekci byla cytotoxicita a antivirová aktivita vyšetřena spektrofotometricky. Do každé jamky mikrotitrační destičky bylo přidáno 25 ul roztoku MTT (3-(4,5-dimetylthiazol-2-yl) -2,5- difenyltetrazolium bromidu). Destičky byly dále inkubovány při teplotě 37°C po dobu 2 hodin, po kterých bylo médium odstraněno z každé jamky. Přidáním 100 ul 2-propanolu bylo dosaženo solubilizace formazanových krystalů. Kompletní disoluce formazanových krystalů bylo dosaženo po umístění destiček na třepačku na dobu 10 minut. Nakonec byly odečteny absorbance v 8-knálovém počítačem řízeném fotometru (Multiskan MCC, Flów Laboratories) při 2 vlnových délkách —(540 a '690' 'nm). Absorbance^- měřené při 690- nm bylý automaticky odečteny oč absorbance při 540 nm, takže byly eliminovány účinky nespecifické absorpce.

Konkrétní hodnoty IC₅oz CC50 a SI jsou uvedeny v Tabulce 15 níže.

Tabulka 15

Sl.č. ,	IC₅₀(gM)	CC50 (μΜ)	SI
42	0.0004	>10.05	>25119
31	0.0008	12.68	15849
56	0.0016	12.71	7943
145	0.00631	25.12	3981
6	0.0126	10.00	794
156	0.01259	19.95	1585
131	0.0316	19.94	631
53	- 0.1259 -	>9.95	- >79
29	0.3162	10.12	32
148	1	25	25
97	1.5849	>99.85	>63

♦ · «a

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina definovaná vzorcem její prolék, N-oxid, adiční sůl, kvartérní amin, kovový komplex a stereochemicky izomerní forma, kde

-a¹=a²-a³=a‘^í- představuje radikál definovaný vzorcem

-CH=CH-CH=CH-N=CH-CH=CH-CH=N-CH=CH-CH=CH-N=CH-CH=CH-CH=N(a-1);

(a-2);

(a-3);

(a-4);, nebo (a-5);

kde každý vodíkový atom v radikálech (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) a (a-5) může být volitelně nahrazen halogenem, Ci_₆ alkylem, nitro, amino, hydroxy skupinou, Ci-₆ alkyloxy, polyhalo Ci_₆ alkylem, karboxylem, amino Ci_₆ alkylem, mono nebo di (Ci_₄ alkyl) amino Ci-₆alkylem, Ci-e alkyloxykarbonylem, hydroxy Ci-6 alkylem nebo radikálem definovaným vzorcem kde =Z je =0, =N-O-Ci-e alkyl;

=CH.C (=0) -NR^5aR^5b, =CH2, =CH-Ci-6 alkyl, =N-0H nebo

Q je radikál definovaný vzorci

R²·—N—-Alk—X¹— R²—N—C(=O)—Alk-X¹(b-1) (b-2)

R²—N_v__

XT (CH₂), (b-3)

-x^l (CH₂)_U (bA) • · ··*« ·· ·* ·« ·· < · ·> · « ·· · • * · * ί • ·- · · » -· · ♦ · · * * · _Λ

99 ·»·· *· ··♦·

113

Y^~CH-x>~ XCHj)_v o , y‘ _/N—x²— kh₂)_v O , Y¹ CH—x>— O £2/~^χί- (b-5) (b-6) (b-7) VI

kde Alk je Ch-g' alkendiyl;

Y¹ je bivalentní radikál definovaný vzorcem -NR²- nebo -CH(NR²R⁴)X¹ je NR⁴, S, S(=0), S(=0)₂, o, CH₂, C(=0), C(=CH₂), CH(OH),

CH(CH^) ,-CH.(OCH₃) ,· CH(SCH₃) , CH (NR^5aR^5bj, CHZ-NR⁴ nebo NR⁴-CH2; ^: '

X² je přímá vazba, CH2, C(=0), NR⁴, Ci_4 alkyl-NR⁴, NR⁴-Ci_₄ alkylNR⁴;

t je 2, 3, 4 nebo 5;

u je 1, 2, 3, 4 nebo 5;

v je 2 nebo 3;

a kde každý vodíkový atom v Alk a karbocykly a heterocykly definované v radikálech (b-3), (b-4), B-5), (b-6), (b-7) a (b-8) mohou být volitelně nahrazeny R³; za předpokladu, že R³ je hydroxy nebo Ci_₆ alkyloxy, poté R³ nemůže nahradit vodíkový atom v α pozici relativně k dusíkovému atomu;

G je přímá vazba nebo Ci_io alkandiyl volitelně substituovaný jedním, dvěmi nebo třemi substituenty vybranými ze skupiny obsahují-cí -h-ydroxy skupinu, Či_₆ alkyloxy, aryl Ci_6 alkyloxy,'Cil₆alkylthio, arylkarbonyl, HO(-CH₂-CH₂-O)_nr Ci_6 alkyloxy (-CH₂~CH₂0)nz aryl Ci-6 alkyloxy (-CH₂-CH₂-O) _n, amino, mono nebo di (Ci_₆alkyl) amino, Ci-g alkyloxykarbonylamino a aryl;

R¹ je bicyklický heterocyklus vybraný ze skupiny obsahující chinolinyl, chinoxalinyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzthiazolyl, pyridopyridyl, naftipyridinyl, lH-imidazo [4,5-b] pyridinyl, 3H-imidazo [4,5-b] • · ···· »* *» to to to · • to · • · * to · · ·· a··· ·€ • · » · • · « • · · • to · ·· ··*·

114 pyridinyl, imidazo [1,2-a] pyridinyl, 2,3-dihydro-l, 4- dioxino [2,3-b] pyridyl nebo radikál definovaný vzorcem (c-l) (c-2) (c-3) (c-5) (c-6) (c-7) (c-8) a řečené bicyklické heterocykly mohou být volitelně substituovány buďto ve. dvou cyklech jedním, nebo kde je to možné více, jako například 2, 3 nebo 4 substituenty ze skupiny obsahující halogen, hydroxy, amino, kyano, karboxy skupinu, Ci-_S alkyl, Ci_₆ alkyloxy, Ci_6 alkylthio, Ci-s alkyloxy - Ci_₆ alkyl, aryl, aryl Ci_₆ alkyl, aryl Ci-6 alkyloxy, hydroxy Ci-g alkyl, mono nebo di (Ci_₆ alkyl)amino, mono nebo di (Ci_s alkyl)-amino Ci-₆ alkyl, polyhalo Ci_₆alkyl, Ci-₆ alkylkarbonylamino, Ci_₆ alkyl-SO2-NR^5c-, aryl-SO2-NR^5c, Cí-β alkyloxykarbonyl, -C (=0)-NR^5cR^5d, HO (-CH2-CH₂-O) _n-, halo (-CH₂CH₂-0)_n“i Ci-6 alkyloxy (-CH₂-CH₂-O)_n-, aryl Ci_₆ alkyloxy (-CH₂-CH₂0)_n~, a mono nebo di (Ci_₆ alkyl) amino (-CH₂-CH₂-O) _n-;

každé n je nezávisle 1, 2, 3 nebo 4;

každé m je nezávisle 1 nebo 2;

každé p je nezávisle 1 nebo 2;

každé R² je vodík, formyl, Ci_6 alkylkarbonyl, Hetkarbonyl, pyrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, C3.7 cykloalkyl substituovaný pomocí N(R⁶)2, nebo Ci_io alkyl substituovaný pomocí N(R⁶)₂ a volitelně druhým, třetím nebo čtvrtým substituentem vybraným ze skupiny obsahující amino, hydroxy skupinu, C₃_₇cykloalkyl, C₂-5 alkandiyl, piperidinyl, mono nebo di (Ci-_Salkyl) amino, Ci-₆ alkyloxykarbonylamino, aryl a aryloxy;

115

R^{2 3} je vodík, hydroxy, Ci-₆ alkyl, Ο_χ-₆ alkyloxy, aryl Ci_₆ alkyl nebo aryl Ο_χ_₆ alkyloxy;

R₄ je vodík, Ci-6 alkyl nebo aryl Ci-₆ alkyl;

R^Sa, R^5b, R^5c a R^5d jsou vodík nebo Ci-6 alkyl; nebo R^5a a R^Sb, nebo r5c _{a R}5d _spoj__u tvoří bivalentní radikál definovaný vzorcem (CH₂)_s-,kde s je 4 nebo 5;

R⁶ je vodík, Ci-₄ alkyl, formyl, hydroxy Ci_₆ alkyl, Ci-₆alkylkarbonyl, nebo Ci_₆ alkyloxykarbonyl;

aryl je fenyl nebo fenyl substituovaný jedním nebo více například dvěmi, třemi nebo. čtyřmi substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogen, hydroxy, Ci-₆ alkyl, hydroxy Ci-₆ alkyl, polyhalo Ci_₆ alkyl a Ci_₆ alkyloxy;

Het je pyridyl, pyrimidinyl, pyrizinyl, pyridazinyl.
2. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde -a¹⁼a²-a³=a^{4 5}- je radikál definovaný vzorcem (a-1), (a-2) nebo (a-3).
3. Sloučenina podle patentového nároku 1 nebo 2, kde Q je radikál definovaný vzorcem (b-5), kde v je 2 a Y¹ je -NR²-.
4. Sloučenina podle jakéhokoli z patentových nároků 1 až 3, kde R² je Ci-io alkyl substituovaný NHR⁶.
5. Sloučenina podle jakéhokoli z patentových nároků 1 až 4, kde G je přímá vazba nebo Ci_io alkandiyl volitelně substituovaný dvěmi nebo třemi substituenty vybranými ze skupiny obsahující hydroxy skupinu, Ci_6 alkyloxy, aryl Ci-₆ alkyloxy, HO (-CH₂-CH₂-O) _n-, Ci-₆alkyloxy (-CH₂-CH₂-O) _n“< aryl Ci-₆ alkyloxy (-CH₂-CH₂-O) _n-.
6. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde je sloučenina vybrána ze skupiny obsahující:

(±)-N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl] -4- metyl -1- [1— (8 — chinolinyl) etyl] -1H- benzimidazol -2- amin monohydrát;

(±)-N-[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -1- (2- bromo

-5,6,7,8- tetrahydro -8- chinolinyl) etyl] -1H- benzimidazol -2amin trihydrochlorid trihydrát;

99·· · ·

116 (±)-N-[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -1- [(2etoxyetoxy) -8- chinolinyl -metyl] 4- metyl -1H- benzimidazol -2amin;

(±)-N-[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -1- (2- chloro -5,6,7,8- tetrahydro -5- chinoxalinyl) -1H- benzimidazol -2- amin trihydrochlorid trihydrát;

(±)-N-[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -1- [(1- metyl -1H- benzimidazol -4-yl) metyl] -1H- benzimidazol -2- amin;

(±)-N-[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -1- (etoxy -8chínolinylmetyl) -1H- benzimidazol -2- amin;

(±)-N-[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -4- metyl -1(5,6,7,8- tetrahydro -5- chinoxalinyl) -1H- benzimidazol -2amin;

(±)-N-[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] ' -7- metyl -3- (8chinolinylmetyl) . -3H- imidazo [4,5-b] pyridin -2- amin tetrahydrochlorid trihydrát;

(±)-N-[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -7- metyl -3(8- chinolinylmetyl) -3H- imidazo [4,5-b] pyridin -2- amin tetrahydrochlorid monohydrát;

(±)-N-[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -1- (8chinolinylmetyl) -1H- imidazo [4,5-c] pyridin . -2- amin trihydrochlorid dihydrát;

N-[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] -4- metyl -1- (8chinolinylmetyl) -1H- benzimidazol -2- amin;

N—[1—(8 — chinolinylmetyl)] -1H-. benzimidazol -2- yl] 1,3 propandiamin trihydrochlorid monohydrát;

(±)-N-[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] -1- [(etoxyetoxy) -8chinolinylmetyl) -1H- benzimidazol -2- amin trihydrochlorid dihydrát;

(±)-N-[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -1- (8chinolinylmetyl) -1H- imidazo -[4,5-b] pyridin -2- ami n trihydrochlorid dihydrát;

• · *··* ···· *·♦* ····

117 (±)-N-[1-[1-(aminometyl) -2- metylpropyl] -4- piperidinyl] -1[(2-etoxyetoxy) -8- chinolinylmetyl) -1H- benzimidazol -2- amin;

(±)-N-[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] -3- (2- chinolinylmetyl)

-3H- imidazo [4,5-b] pyridin -2- amin trihydrochlorid trihydrát; (±)-N-[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -1- (1izochinolinylmetyl) -1H- benzimidazol -2- amin trihydrochlorid trihydrát;

N-[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] -1- (5,6,7,8 tetrahydro -5chinoxylinyl) -1H- benzimidazol -2- amin trihydrochlorid trihydrát;

(±)-N-[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -3(chinolinylmetyl) -3H- imidazo [4,5-b] pyridin -2- amin;

(±)-N-[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -4- metyl -1(8-chinolinylmetyl) -1H- benzimidazol -2- amin; .

(±)-N-[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] -1- (2-chloro -5,6,7,8tetrahydro -5- chinoxalinyl) -4- metyl -1H- benzimidazol -2- amin trihydrochlorid trihydrát;

(+)-N-[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] -1- (5,6,7,8- tetrahydro

-2,3- dimetyl -5- chinoxalinyl) . -1H- benzimidazol -2- amin trihydrochlorid trihydrát;

( + )-N-[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -1- [ (2etoxyetoxy) -8- chinolinyl-metyl] -1H- benzimidazol -2- amin;

(±)-N-[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -1- (3-chloro -5,6,7,8- tetrahydro -5- chinoxalinyl) -1H- benzimidazol -2- amin trihydrochlorid monohydrát;

(±)-N-[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] -1- (3-chloro -5,6,7,8tetrahydro -5- chinoxalinyl) -1H- benzimidazol -2- amin trihydrochlorid dihydrát;

(+)-N-[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] -1- [(2-etoxyetoxy) -8chinolinylmetyl] -4- metyl -1Ή- benzimidazol -2- amin monohydrát;

• · • ·

118 (±)-Ν-[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -3- (8chinolinylmetyl] -3H- imidazo [4,5-c] paridin -2- amin trihydrochlorid tetrahydrát;

(+)-N-[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] -3- (8- chinolinylmetyl) -3H- imidazo [4,5-b] pyridin -2- amin;

(±)-N-[l-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -4- metyl -1[(1-metyl -1H- benzimidazol -4-yl) metyl] -1H- benzimidazol -2amin;

(±)-N-[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -1- (2-chloro -5,6,7,8- tetrahydro -5- chinoxalinyl) -4-metyl -1H- benzimidazol -2- amin;

jejich prolék, N-oxid, adiční sůl, kvarterní amin, kovový komplex a stereochemicky izomerní forma.
7. Sloučenina podle jakéhokoli z patentových nároků 1 až 6 pro použití jako lék.
8. Farmaceutický preparát obsahující farmaceuticky, přijatelný mosič a jako aktivní složku terapeuticky účinné množství sloučeniny popsané v jakéhokoli z patentových nároků 1 až 6.
9. Postup přípravy preparátu podle patentového nároku 8 charakterizovaný tím, že farmaceuticky přijatelný nosič je důkladně smíšen s terapeuticky účinným množstvím sloučeniny popsané v jakéhokoli z patentových nároků 1 až 6.
10. Meziprodukt definovaný vzorcem (IV) s R¹, G a -a¹⁼a²-a³=a⁴- definovaných jako v patentovém nároku 1, P je chránící skupina a Qi je definováno jako Q podle patentového nároku 1, ale bez R² nebo R⁶ substituentu.

119
11. Meziprodukt definovaný vzorcem (0=)Q3-< ]| I, (K) s R¹, G a ~a¹⁼a^z-a^J=a⁴- definovaných jako v patentovém nároku 1, a (0=)Q₃ je karbonylový derivát Q, kde řečené Q je definováno podle patentového nároku 1 za předpokladu, že je bez NR²R⁴ nebo NR²substituentu.
12. Meziprodukt definovaný vzorcem ť

(O=)č₂ (ΧΧΠ)

4*^a s R¹, Q a -a¹=a²-a³=a^il- definovaných jako v patentovém nároku 1, a (0=)G₃ je karbonylový derivát G, kde řečené G je definováno podle patentového nároku 1.
13. Postup přípravy sloučeniny podle patentového nároku 1 charakterizovaný reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (Il-a) nebo (II-b) s meziproduktem (III) (H-b) »···

120 s R¹, G, Q a -a¹=a²-a³=a⁴- definovaných jako v patentovém nároku 1, a Wi je vhodná odstupující skupina, v přítomnosti vhodné zásady ve vhodném reakčně inertním rozpouštědle;

b) deprotekcí meziproduktu definovaného vzorcem (IV) (IV) (I-a) s R¹, Q a -a¹⁼a²-a³=a⁴- definovaných jako v patentovém nároku 1, kde H-Qi je definováno jako v patentovém nároku 1 za předpokladu, že R² nebo alespoň jeden R⁶ substituent je vodík, a P je chránící skupina;

c) deprotekcí meziproduktu definovaného vzorcem (IV-a)

P-Q_1a(CH=CH (IV-a) s R¹, Q a -a¹⁼a²-a³=a⁴- definovaných jako v patentovém nároku 1, kde H-Qi je definováno jako v patentovém nároku 1 za předpokladu, že R² nebo alespoň jeden R⁶ substituent je vodík, Qi_a(CH=CH) je definováno jako Qi za předpokladu, že Qi obsahuje nenasycenou vazbu, a P je chránící skupina;

d) deprotekcí meziproduktu definovaného vzorcem (V) o

(V) (I-a-1) « ·

121 s R¹, Q a -a¹=a²-a³=a⁴- definovaných jako v patentovém nároku 1, kde H₂N-Q₂ je definováno jako Q v patentovém nároku 1 za předpokladu, že oba R⁶ substituenty jsou vodík, nebo R² a R⁴ jsou oba vodík;

e) deprotekcí meziproduktu definovaného vzorcem (VI) s R¹, Q a -a¹⁼a²-a³=a⁴- definovaných jako v patentovém nároku 1, kde H2N-Q2 je definováno jako Q v patentovém nároku 1 za předpokladu, že oba R⁶ substituenty jsou vodík, nebo R² a R⁶ jsou oba vodík a P je chránící skupina;

f) deprotekcí meziproduktu definovaného vzorcem (VII) nebo (VIII) s R¹, G a -a¹=a²-a³=a⁴- definovaných jako v patentovém nároku 1, kde H-Qi'(OH) je definováno jako Q v patentovém nároku 1 za • ·

122 předpokladu, že R² nebo alespoň jeden R⁶ substituent jsou vodík a za předpokladu, že Q obsahuje hydroxy skupinu, H-Qv (OH) je definováno jako Q v patentovém nároku 1 za předpokladu, že oba R⁶substituenty nebo R² a R⁴ jsou oba vodík a za předpokladu, že Q obsahuje hydroxy skupinu, a P je chránící skupina;

g) aminací meziproduktu definovaného vzorcem (IX) s R¹, G a -a¹⁼a²-a³=a⁴- definovaných jako v patentovém nároku 1, kde H₂N-Q₃H je definováno jako Q v patentovém nároku 1 za předpokladu, že oba R⁶ substituenty jsou vodík nebo R² a R⁴ jsou oba vodík, a kde uhlík přiléhající k dusíku nesoucí R⁶, nebo R² a R⁴ substituenty obsahuje alespoň jeden vodík, v přítomnosti vhodného aminačního činidla;

h) redukcí meziproduktu definovaného vzorcem (X) (X) (I-a-l-3) ···· · s R¹, G a -a¹-a²-a³-a⁴- definovaných jako v patentovém nároku 1, kde H2N-CH2-Q4 je definováno jako . Q v patentovém nároku 1 za předpokladu, že Q obsahuje -CH2-NH2 skupinu, v přítomnosti vhodné redukující látky;

i) redukcí meziproduktu definovaného vzorcem (X-a)

R¹—C,-₆alkyl—OH _zR^i;—C,-₆alkyloxyC_r(Salkyl redukce

NC—Q4· amoniak/Ci-₆alkyl

HjN—CHj· (X-a) (I-a-1-3-1) s G a -a¹=a²-a³=a⁴- definovaných jako v patentovém nároku 1, kde H2N-CH2-Q4 je definováno jako Q v patentovém nároku 1 za předpokladu, že Q obsahuje -CH₂-NH₂ skupinu a R¹' je definován jako R¹ v patentovém nároku 1 za předpokladu, že obsahuje alespoň jeden substituent, v přítomnosti vhodné redukující látky a vhodného rozpouštědla;

j) aminací meziproduktu definovaného vzorcem (XI) (XI) (I-a-1-3-2) s R¹, G a -a¹=a²-a³=a⁴- definovaných jako v patentovém nároku 1, kde H2N-CH2-CHOH-CH2-Q4' je definováno jako Q v patentovém nároku 1 za předpokladu, že Q obsahuje CH₂-CHOH-CH₂-NH₂ skupinu, v přítomnosti vhodné aminační látky;

k) reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (XII) s kyselinou mravenčí, formamidem a amoniakem «« ·· (XII) s R¹, G a -a¹⁼a²-a³=a⁴- definovaných jako v patentovém nároku 1, kde H-C(=O)-Qi je definováno jako Q v patentovém nároku 1 za předpokladu, že R² nebo alespoň jeden R⁶ substituent je formyl;

1) aminací meziproduktu definovaného vzorcem (XIII) reakcí s 'meziproduktem definovaným vzorcem (XIV) s R¹, G a -a¹=a^z-a³=a⁴- definovaných jako v patentovém nároku 1, kde R^2a-NH-HQ₅ je definováno jako Q v patentovém nároku 1 za předpokladu, že R² není vodík a je reprezentován R^2a, R⁴ je vodík, a kde uhlíkový atom přiléhající k dusíkovému uhlíku nese také alespoň jeden vodíkový atom, v přítomnosti vhodného redukujícího činidla;

m) redukcí meziproduktu definovaného vzorcem (XV) (^)2^(0,-^kyD-NH—HQjC(=0)OC,-₄alkyl °\ , ^G redu-kce /^/<2

Ά JI t-(R%bt-/Cj-₉alkyl)-NH—HqX ) I

W/ ch₂oh Vk₄U³ (XV) s R¹, G a -a¹⁼a²-a³=a⁴- definovaných jako v patentovém nároku 1, kde (R⁶) ₂N- [ (Ci_₉alkyl) CH₂OH] -NH-HQ₅ je definováno jako Q v patentovém nároku 1 za předpokladu, že R² není vodík a

125 představován Ci-ioalkylem substituovaným N(R₆)2 a hydroxy skupinou, a kde uhlíkový atom nesoucí hydroxy skupinu nese také dva vodíkové atomy, a za předpokladu, že R⁴ je vodík, a uhlíkový atom přiléhající k dusíkovému uhlíku nesoucí R² a R⁴ substituenty nese také alespoň jeden vodíkový atom, s vhodnou redukující látkou;

n) deprotekcí meziproduktu definovaného vzorcem (XVI), (XVI-a) nebo (XVI-b) (XVI) *- (I-d) (XVI-b) (I-d-2) • · • · · · fc

126 s G a -a¹⁼a²-a³=a⁴- definovaných jako v patentovém nároku 1, kde H-Qi je definováno jako Q v patentovém nároku 1 za předpokladu, že R² nebo alespoň jeden R^D substituent je vodík a R^la-(A-O-H) w, R^la-(A-O-H) 2 a R^la -(A-O-H) 3 jsou definovány jako R¹ v patentovém nároku 1 za předpokladu, že R¹ je substituován hydroxy skupinou, hydroxy Ci-6 alkylem, nebo HO(-CH₂-CH₂-O)_η-, kde w je celé číslo od 1 do 4 a P nebo Pi je vhodná chránící skupina, s vhodnou kyselinou;

o) aminací meziproduktu definovaného vzorcem (XVII) (XVII)

R²R⁴N-C-Alko (xviii) d-e) s R¹, G a -a¹⁼a²-a³=a⁴-, Alk, X¹, R² a R⁴ definovaných jako v patentovém nároku 1 v přítomnosti vhodné aminační látky;

p) aminací meziproduktu definovaného vzorcem (XIX) (XIX) o

II

H—C—C_r3alkyl—-NR ⁺Q₆N—H (XX) (i-P)

Q₆N-CH₂—C,-₃alkyl—NR- s R¹, G a -a¹⁼a²-a³=a⁴-, Alk, X¹, R² a R⁴ definovaných jako v patentovém nároku 1, kde Q6N-CH2-Ci-3alkyl-NR⁴ je definováno jako Q v patentovém nároku 1 za předpokladu, že v definici Q X2 je C₂-₄alkyl-NR⁴, v přítomnosti vhodné aminační látky;

q) deprotekcí meziproduktu definovaného vzorcem (XXI) ···* · ···· (χχΐ)

127 s R¹, Q a -a¹=a²-a³=a⁴-, Alk, X¹, R² a R⁴ definovaných jako v patentovém nároku 1, kde HO-Gi je definováno jako G v patentovém nároku 1 za předpokladu, že G je substituováno hydroxy skupinou nebo skupinoui HO-(CH₂CH₂O~) _n;

r) redukcí meziproduktu definovaného vzorcem (XXII) í

(O=)G₂

H—Gř-OH redukce ‘^>2 (XXII) σ-q-l) s R¹, Q a -a^1;=a²-a³=a⁴-, v patentovém nároku 1,

Alk, X¹, R² a R⁴ definovaných jako kde H-G₂-OH je definováno jako G v patentovém nároku 1 za předpokladu, že G je substituováno hydroxy skupinou a uhlíkový atom nesoucí hydroxy substituent nese také alespoň jeden vodík, v přítomnosti vhodné redukující látky; a pokud je požadováno, konverzí sloučeniny definované vzorcem (I) na další transformace známé v oboru, a dále, pokud je to požadováno, konverzí sloučenin definovaných vzorcem (I) na terapeuticky aktivní netoxickou kyselou adiční sůl reakcí s kyselinou, nebo na terapeuticky aktivní netoxickou bázickou adiční sůl reakcí se zásadou, nebo na druhou stranu konverzí kyselé adiční soli na volnou bázi reakcí se zásadou, nebo konverzí bázické adiční soli na volnou s kyselinou, a pokud je to požadováno, kyselinu reakcí přípravou jejich stereochemicky izomerních forem, kovových komplexů, kvartérních aminů, nebo N-oxidů.

«· ·· 44 • · · · · · · *

128

4 9 4 4 9 9 4

4 9 4 4 9 4

94 4 4 44 4 4 44 9 4
14. Produkt obsahující (a) sloučeninu definovanou v patentovém nároku 1, a (b) další antivirovou sloučeninu, jako kombinovaný preparát pro souběžné, separátní nebo sekvenční použití v léčbě nebo v prevenci virových infekcí.
15. Farmaceutický preparát obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a jako aktivní složky (a) sloučeninu definovanou v patentovém nároku 1, a (b) další antivirovou sloučeninu.