KR100545474B1 - 페닐아미노알킬카르복실산 유도체 및 그것을 함유하는의약조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 우수한 β-아드레날린 수용체 자극작용을 갖고, 비만증, 고혈당증, 장관운동항진에 기인하는 질환, 빈뇨 또는 요실금, 우울증, 담석 또는 담도운동항진에 기인하는 질환등의 예방 또는 치료제로서 유용한, 화학식 I 로 표시되는 신규의 페닐아미노알킬카르복실산 유도체 및 그것의 약리학적으로 허용되는 염을 제공한다.
(화학식 Ⅰ)
Figure 112000012328774-pct00090
(식중의 R1은 히드록실기, 저급알킬기, 아랄콕시기, 아미노기, 치환기로서 히드록실기 또는 저급알킬기를 가질 수 있는 지방족고리 아미노기 또는 모노 또는 디저급알킬아미노기이고, R2는 히드록실기 또는 저급알킬기이고, R3는 수소원자 또는 할로겐원자이고, R4 및 R5는 수소원자, 할로겐원자 또는 저급알킬기이고, A는 저급알킬렌기이고, (R)이 붙여진 탄소원자는 (R)배치의 탄소원자를 나타내고, (S)가 붙여진 탄소원자는 (S)배치의 탄소원자를 나타낸다)
페닐아미노알킬카르복실산, β-아드레날린, 알킬화제, 담도운동항진

Description

페닐아미노알킬카르복실산 유도체 및 그것을 함유하는 의약조성물{PHENYLAMINOALKYLCARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AND MEDICINAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME}
본 발명은 의약품으로서 유용한 신규의 페닐아미노알킬카르복실산 유도체 및 그것의 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
교감신경의 β-아드레날린 수용체에는 β1, β2 및 β3 로서 분류되는 3종류의 서브타입이 존재하고, 그들은 특정의 생체내조직에 분포하고, 특유의 기능을 갖는 것으로 알려져 있다.
예를 들면, β1-아드레날린 수용체는 주로 심장에 존재하고, 이 수용체를 통한 자극은 심박수의 증가, 심수축력의 증강을 일으킨다. β2-아드레날린 수용체는 주로 혈관, 기관지 및 자궁의 평활근에 존재하고, 이 수용체를 통한 자극은 각각 혈관 및 기관지의 확장 및 자궁수축의 억제를 초래한다. 또, β3-아드레날린 수용체는 주로 지방세포, 담낭 및 장관등에 존재하고, 이밖에 뇌, 간장, 전립선, 위 등에도 존재하는 것이 알려져 있고, 이 수용체를 통한 자극에 의하여 지방분해의 항진, 장관운동의 억제, 글루코오스 흡수의 증가, 항우울작용등을 일으키게 되는 것 이 보고되어 있다(Drugs of the Future, 18권, 6호, 529∼549면(1993년), Molecular Brain Research, 29권, 369∼375면(1995년), European Journal of Pharm acology, 289권, 223∼228면(1995년), Pharmacology, 51권, 288∼297면(1995년)).
또, 최근, 사람방광에도 주로 β3-아드레날린 수용체가 존재하고, β3-아드레날린 수용체 자극약에 의하여 사람의 방광이 이완하는 것이 보고되어 있다(일본 비뇨기과학회 잡지, 88권, 2호, 183면(1997년), NEUROUROLOGY AND URODYNAMICS, 16권, 5호, 363∼365면(1997년)).
지금까지 많은 β1-아드레날린 수용체 자극약 및 β2-아드레날린 수용체 자극약이 개발되어 있고, 강심제, 기관지확장제 및 절박유·조산방지제 등으로서 의료에 제공되고 있다.
한편 β3-아드레날린 수용체 자극약은, 비만증, 고혈당증, 장관운동항진에 기인하는 질환, 빈뇨, 요실금, 우울증, 담석 또는 담도운동항진에 기인하는 질환등의 예방 또는 치료제로서의 유용성이 발견되어 있고, 이들 치료약의 개발을 향한 연구가 왕성하게 행해지고 있지만, 지금까지 β3-아드레날린 수용체 자극약은 시판되기에는 이르지 못하고 있다(Drugs of the Future, 18권, 6호, 529∼549면(1993년) European Journal of Pharmacology, 219권, 193∼201면(1992년)등).
그러므로, 우수한 β3-아드레날린 수용체 자극작용을 갖는 신규의 β3-아드레날린 수용체 자극약의 개발이 크게 요망되고 있다.
보다 바람직하게는 β1 및/또는 β2-아드레날린 수용체 자극작용에 비하여 강력한 β3-아드레날린 수용체 자극작용을 가짐으로 인해, β1 및 β2-아드레날린 수용체 자극작용에 기인하는, 예를들면 심계항진, 손목 따위가 무의식적으로 떠는일 등의 부작용이 감소된 보다 선택성이 높은 신규의 β3-아드레날린 수용체 자극약의 개발이 요망되고 있다.
발명의 개시
본 발명자 들이 상기의 과제를 해결하기 위하여 예의 연구한 바, 어떤 종류의 페닐아미노알킬카르복실산 유도체가 우수한 β3-아드레날린 수용체 자극작용을 갖는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 화학식 Ⅰ
Figure 112000012328774-pct00001
(식중의 R1는 히드록실기, 저급알콕시기, 아랄콕시기, 아미노기, 지방족고리 아미노기 또는 치환기로서 히드록실기 또는 저급알콕시기를 가질 수 있는 모노 또는 디저급알킬아미노기이고, R2는 수소원자 또는 저급알킬기이고, R3는 수소원자 또 는 할로겐원자이고, R4 및 R5는 같거나 다를 수도 있고, 각각 수소원자, 할로겐원자 또는 저급알킬기이고, A는 저급알킬렌기이고, (R)이 붙여진 탄소원자는 R배치의 탄소원자를 나타내고, (S)가 붙여진 탄소원자는 S배치의 탄소원자를 나타낸다)로 표시되는 페닐아미노알킬카르복실산 유도체 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 페닐아미노알킬카르복실산 유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약조성물에 관한 것이다.
본 발명은 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 페닐아미노알킬카르복실산 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 β3-아드레날린수용체 자극약에 관한 것이다.
본 발명은 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 페닐아미노알킬카르복실산 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는, 비만증, 고혈당증, 장관운동항진에 기인하는 질환, 빈뇨 또는 요실금, 우울증, 담석 또는 담도운동항진에 기인하는 질환의 예방 또는 치료제에 관한 것이다.
본 발명은 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 페닐아미노알킬카르복실산 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여함으로서 이루어지는 비만증, 고혈당증, 장관운동항진에 기인하는 질환, 빈뇨 또는 요실금, 우울증, 담석 또는 담도운동항진에 기인하는 질환의 예방 또는 치료방법에 관한 것이다.
본 발명은 비만증, 고혈당증, 장관운동항진에 기인하는 질환, 빈뇨 또는 요 실금, 우울증, 담석 또는 담도운동항진에 기인하는 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약조성물의 제조를 위해 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 페닐아미노알킬카르복실산 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 사용하는 것에 관한 것이다.
본 발명은, 비만증, 고혈당증, 장관운동항진에 기인하는 질환, 빈뇨 또는 요실금, 우울증, 담석 또는 담도운동항진에 기인하는 질환의 예방 또는 치료제로서 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 페닐아미노알킬카르복실산 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 사용하는 것에 관한 것이다.
본 발명은, 의약조성물의 필수성분으로서의 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 페닐아미노알킬카르복실산 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 사용을 특징으로하는 비만증, 고혈당증, 장관운동항진에 기인하는 질환, 빈뇨 또는 요실금, 우울증, 담석 또는 담도운동항진에 기인하는 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약조성물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물에 있어서, 저급알콕시기란 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기 등의 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 측쇄상의 알콕시기를 말하고, 아랄콕시기란 페닐기, 나프틸기 등의 아릴기를 갖는 상기 저급알콕시기를 말하고, 저급알킬기란 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기 등의 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 측쇄상의 알킬기를 말하고, 지방족고리 아미노기란 피페리디노기, 모르폴리노기, 1-피롤리디닐기 등의 고리내에 산소원자를 포함할 수 있는 지방족고리상 아미노기를 말하고, 할로겐원자란 플루오르원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를 말하고, 저급알킬렌기란 메틸 렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기 등의 탄소수 1∼6의 직쇄상의 알킬렌기를 말한다.
본 발명의 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물은 이하의 방법에 의하여 제조할 수가 있다.
예를들면, 화학식 Ⅱ
Figure 112000012328774-pct00002
(식중의 (R)또는 (S)가 붙여진 탄소원자는 상기와 동일한 의미를 갖는다)로 표시되는 아민화합물과, 화학식 Ⅲ
Figure 112000012328774-pct00003
(식중의 R6는 보호기를 갖는 카르복실기이고, X는 탈리기이고, R2,R3,R 4,R5 및 A는 상기와 동일한 의미를 가짐)로 표시되는 알킬화제를 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 염기의 존재하 또는 비존재하에 N,N-디메틸포름아미드 등의 불활성용매중에서 반응시킨후, 원하는 바대로 상법에 따라 카르복실기의 보호기의 제거를 행함으로서 또는 상법에 따라 암모니아, 치환기로서 히드록실기 또는 저급알콕시기를 가질 수 있는 모노 또는 디저급알킬아민 또는 지방족고리 아민을 사용하여 아미드화 반응을 행함으로서 제조할 수가 있다.
상기 제조방법에 있어서 출발원료로서 사용되는 상기 화학식 Ⅱ로 표시되는 아민화합물은 시판되고 있는 거울상체 혼합물을 상법에 따라 광학분할하든가 문헌기재의 방법 등에 의하여 제조할 수가 있다(예를들면 J. Med. Chem., 20권, 7호, 978∼981면(1977년)).
상기 제조방법에 있어서 출발원료로서 사용되는 상기 화학식 Ⅲ으로 표시되는 화합물은, 화학식 Ⅳ
Figure 112000012328774-pct00004
(식중의 X1은 히드록실기, 염소원자 또는 브롬원자이고, R4 및 R5는 상기와 동일한 의미를 갖는다)로 표시되는 아민화합물을, 화학식 Ⅴ
X-A-R6
(식중의 X2는 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자이고, R6 및 A는 상기와 동일한 의미를 갖는다)로 표시되는 알킬화제를 사용하여, 탄산칼륨등의 염기의 존재하에 N-알킬화한후 원하는 바대로, 상법에 따라 벤젠고리의 할로겐화 및/또는 생성한 제2급 아미노기의 알킬화를 행하고, 화학식 Ⅵ
Figure 112000012328774-pct00005
(식중의 R2,R3,R4,R5,R6,A 및 X1은 상기와 동일한 의미를 갖는다)로 표시되는 화합물을 얻은 후, X1이 히드록실기의 경우는, 상법에 따라 히드록실기를 탈리기로 변환시킴으로서 제조할 수가 있다.
상기 제조방법에 있어서 출발원료로서 사용되는 상기 화학식 Ⅲ로 표시되는 화합물 중, 화학식 Ⅲa
Figure 112000012328774-pct00006
(식중의 R3a는 할로겐원자이고, R2,R6,A 및 X는 상기와 동일한 의미를 갖는다)로 표시되는 화합물은, 화학식 VⅡ
Figure 112000012328774-pct00007
(식중의 R3a은 상기와 동일한 의미를 갖는다)로 표시되는 페네틸알콜 유도체의 아미노기 및 히드록실기를 상법에 따라 각각 트리 플루오로아세틸기 및 테트라히드로피라닐기로 보호하여 얻어진 화학식 VⅢ
Figure 112000012328774-pct00008
(식중의 R3a는 상기와 동일한 의미를 갖는다)로 표시되는 화합물을 수소화나트륨 등의 염기의 존재하에, 상기 화학식 V의 알킬화제를 사용하여 N-알킬화하고, 아미노기 및 히드록실기의 보호기를 제거한 후, 원하는 바대로 생성된 제2급 아미노기를 상법에 따라 알킬화하고, 화학식 Ⅸ
Figure 112000012328774-pct00009
(식중의 R2,R3a,R6 및 A는 상기와 동일한 의미를 갖는다)로 표시되는 화합물을 얻은 후, 히드록실기를 상법에 따라 탈리기로 변환시킴으로써 제조할 수가 있다.
상기 제조방법에 있어서 출발원료로서 사용되는 상기 화학식 Ⅲ로 표시되는 화합물중, 화학식 Ⅲb
Figure 112000012328774-pct00010
(식중의 R4b는 할로겐원자이고, R5a는 수소원자 또는 할로겐원자이고, R2,R3,R6, A 및 X는 상기와 동일한 의미를 갖는다)로 표시되는 화합물은, 화학식 X
Figure 112000012328774-pct00011
(식중의 R4b는 상기와 동일한 의미를 갖는다)로 표시되는 페네틸알콜 유도체의 히드록실기를 상법에 따라 탈리기로 변환시키고, 니트로기를 상법에 따라 환원하여 아미노기로 한 후, 탄산칼륨 등의 염기의 존재하에, 상기 화학식 V로 표시되는 알킬화제를 사용하여 N-알킬화하고, 화학식 XI
Figure 112000012328774-pct00012
(식중의 R4b, R6, A 및 X는 상기와 동일한 의미를 갖는다)로 표시되는 화합물을 얻은 후, 원하는 대로 상법에 따라 벤젠고리의 할로겐화 및/또는 생성된 제2급 아미노기의 N-알킬화를 행함으로서 제조할 수가 있다.
상기 제조방법에 있어서 출발원료로서 사용되는 상기 화학식 Ⅳ, V, VⅡ, X로 표시되는 화합물은 시판의 시약으로부터 상법에 따라 제조하든가 문헌기재의 방법등에 의하여 제조할 수가 있다(Org. Synth., Ⅲ, 183∼184면(1955년), J. Med. Chem., 15권, 5호, 490∼493면(1972년), 특공소 47-45747호 공보, J. Med. Chem., 28권, 12호, 1828∼1832면(1985년), Helvetica Chimica Acta, 64권, 1688∼1703면(1981년) 등).
상기 제조방법에 있어서 보호기를 갖는 카르복실기란 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기 등의 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 측쇄상의 알콕시기를 갖는 에스테르기, 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기 등의 1 또는 2개의 탄소수 1∼6의 알킬기를 가질 수 있는 아미노기, 피페리디노기, 모르폴리노기 등의 지방족고리 아미노기를 갖는 아미드기를 말하고, 탈리기란 p-톨루엔술포닐옥시기, 메탄술포닐옥시기, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 등의 N-알킬화반응에 있어서 일반적으로 사용되는 탈리기를 말한다.
본 발명의 상기 화학식 I으로 표시되는 페닐아미노알킬카르복실산 유도체는 상법에 따라 그의 약리학적으로 허용되는 염으로 할 수가 있다. 이와같은 염으로서는 염산, 브롬화수소산, 요오도화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산과의 산부가염, 포름산, 아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 프로피온산, 시트르산, 숙신산, 타르타르산, 푸마르산, 부티르산, 옥살산, 말론산, 말레산, 락트산, 말산, 탄산, 글루타민산, 아스파라긴산 등의 유기산, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 등의 무기염기와의 염을 들 수 있다.
상기 제조방법에 의하여 얻어지는 본 발명의 화합물 및 그들의 염은, 관용의 분리수단인 분별재결정법, 칼럼크로마토그래피를 사용한 정제방법, 용매추출법 등에 의하여 단리 정제할 수가 있다.
본 발명의 화합물에는 물이나 에탄올 등의 의약품으로서 허용되는 용매와의 용매화물도 포함된다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 및 그것의 약리학적으로 허용되는 염은 우수한 β3-아드레날린 수용체 자극작용을 갖고 있고, 비만증, 고혈당증, 장관운동항진에 기인하는 질환, 빈뇨 또는 요실금, 우울증, 담석 또는 담도운동항진에 기인하는 질환의 예방 또는 치료제 등의 의약품으로서 매우 유용한 화합물이다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서 치환기 R1는 히드록실기 또는 저급 알콕시기가 바람직하고, 치환기 R4 및 R5가 각각 히드록실기 또는 할로겐원자인 화합물이 바람직하다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, 예를 들면 화학식 Ia
Figure 112000012328774-pct00013
(식중의 R1a는 히드록실기 또는 저급알콕시기이고, R4a 및 R5a는 같거나 다를 수도 있고, 각각 수소원자 또는 할로겐원자이고, R2, R3, (R)이 붙여진 탄소원자 및 (S)가 붙여진 탄소원자는 상기와 동일한 의미를 갖는다)로 표시되는 화합물은 β1 및/또는 β2-아드레날린 수용체 자극작용에 비하여, 매우 강력한 β3-아드레날린 수용체 자극작용을 갖고 있고, β1 및 또는 β2-아드레날린 수용체 자극작용에 의한 부작용이 보다 경감되기때문에 바람직하다.
특히, 화학식 Ib
Figure 112000012328774-pct00014
(식중의 R5b는 수소원자 또는 염소원자이고, R1a, (R)이 붙여진 탄소원자 및 (S)가 붙여진 탄소원자는 상기와 동일한 의미를 갖는다)로 표시되는 화합물이 바람직하다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 페닐아미노알킬카르복실산 유도체 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 실제의 치료에 사용하는 경우, 예를들면, 산제, 과립제, 세립제, 정제, 캅셀제, 주사제, 액제, 연고제, 좌약 등으로 경구적 또는 비경구적으로 투여한다. 이들의 의약품 제제는 일반적으로 사용되는 제제용 담체, 부형제 등을 사용하여 통상 행해지는 제제학적 방법으로 조제할 수 있다.
그것의 투여량은 대상이 되는 환자의 연령, 성별, 체중, 증상의 정도에 의하여 적당히 결정되지만, 경구투여의 경우, 대략 성인 1일당 1∼1000mg, 비경구 투여의 경우, 대략 성인 1일당 0.01∼100mg의 범위내에서 1회 또는 여러회로 나누어서 투여된다.
발명을 실시하기 위한 가장 바람직한 형태
본 발명의 내용을 아래의 참고예, 실시예 및 시험예에서 다시 상세히 설명하 지만, 본 발명은 그 내용에 한정되는 것은 아니다.
참고예 1
4-(2-브로모에틸)아닐린 브롬화수소산염
4-아미노페네틸알콜(25g)에 48% 브롬화수소산(250ml)을 가하여, 혼합물을 가열환류하에 4시간 교반하였다. 냉각후, 석출물을 여취하고, 4-(2-브로모에틸) 아닐린 브롬화수소산염(30.3g)을 얻었다.
Figure 112000012328774-pct00015
참고예 2
N-[4-(2-브로모에틸)페닐]아미노아세트산 에틸
4-(2-브로모에틸)아닐린 브롬화수소산염(9.15g)의 N,N-디메틸포름아미드(65ml) 용액에 탄산칼륨(4.95g)과 브로모 아세트산에틸(3.97ml)을 가하고, 혼합물을 실온하에 36시간 교반하였다. 반응혼합물을 얼음물에 붓고 석출물을 여취하여 N-[4-(2-브로모에틸)페닐]아미노아세트산 에틸(8.39g)을 얻었다.
Figure 112000012328774-pct00016
참고예 3
2-[[4-(2-브로모에틸)페닐]아미노]-N,N-디메틸아세트아미드
2-브로모-N,N-디메틸아세트아미드를 사용하여, 참고예 2와 동일한 방법으로 2-[[4-(2-브로모에틸)페닐]아미노]-N,N-디메틸아세트아미드를 얻었다.
Figure 112000012328774-pct00017
참고예 4
N-[4-(2-히드록시에틸)페닐]아미노아세트산 에틸
4-아미노페네틸알콜(25g)의 N,N-디메틸포름아미드(500ml) 용액에 탄산칼륨(30g)과 브로모아세트산에틸(24ml)을 가하고, 혼합물을 실온하에 16시간 교반하였다. 반응혼합물에 디에틸아민(38ml)을 가하여 1시간 교반한후, 불용물을 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 디에틸에테르를 가하여, 불용물을 제거하고, 여과액을 10% 시트르산 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 순차적으로 세정한후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거하고, N-[4-(2-히드록시에틸)페닐]아미노아세트산 에틸(35.5g)을 얻었다.
Figure 112000012328774-pct00018
참고예 5
4-[[4-(2-히드록시에틸)페닐]아미노]부티르산 에틸
4-브로모부티르산 에틸을 사용하고, 참고예 4와 동일한 방법에 의하여 4- [[4-(2-히드록시에틸)페닐]아미노]부티르산에틸을 얻었다.
Figure 112000012328774-pct00019
참고예 6
N-[2,6-디브로모-4-(2-브로모에틸)페닐]아미노아세트산 에틸
N-[4-(2-브로모에틸)페닐]아미노아세트산 에틸(516mg)의 아세토니트릴(3.6ml) 용액에, 빙냉교반하에, 진한염산(150㎕)와, N-브로모숙신산 이미드(641mg)를 가하여 혼합물을 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 에탄올(3.6ml)를 가하고, 빙냉하에 30분간 교반하고, 다시 반응혼합물에 0.4몰 농도 티오황산나트륨수용액(9.00ml)를 가하고, 빙냉하에 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 물로 희석한후, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정한후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거한후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 중압 액체 칼럼크로마토그래피(용출용매: 헥산/아세트산 에틸=6/1)로 정제하고, N-[2,6-디브로모-4-(2-브로모에틸)페닐]아미노아세트산 에틸(842mg)을 얻었다.
Figure 112000012328774-pct00020
참고예 7
N-[2-브로모-4-(2-브로모에틸)페닐]아미노아세트산 에틸
N-[4-(2-브로모에틸)페닐]아미노아세트산 에틸에 대하여, N-브로모숙신산이미드와 0.4몰 농도 티오황산나트륨 수용액을 각각 1몰 당량 사용하고, 참고예 6과 동일한 방법에 의하여 N-[2-브로모-4-(2-브로모에틸)페닐]아미노아세트산 에틸을 얻었다.
Figure 112000012328774-pct00021
참고예 8
N-[4-(2-브로모에틸)-2-요오도페닐]아미노아세트산 에틸
N-[4-(2-브로모에틸)페닐]아미노아세트산 에틸(580mg)의 아세토니트릴(4.05ml) 용액에, 빙냉교반하에, 진한염산(169㎕)과, N-요오도숙신산 이미드(912mg)를 가하여 혼합물을 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 에탄올(4.0ml)를 가하고, 빙냉하에 45분간 교반하였다. 반응혼합물에 티오황산나트륨수용액(640mg)의 수용액(20ml)을 가하고, 빙냉하에 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 물로 희석한후, 아세트산 에틸로 추출하고, 추출물을 포화식염수로 세정한후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거한후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 중압 액체 칼럼크로마토그래피(용출용매: 헥산/아세트산 에틸=9/1)로 정제하여, N-[4-(2-브로모에틸)-2-요오도페닐]아미노아세트산 에틸(449mg)을 얻었다.
Figure 112000012328774-pct00022
참고예 9
2-[[4-(2-브로모에틸)-2,6-디클로로 페닐]아미노]-N,N-디메틸아세트아미드
2-[[4-(2-브로모에틸)페닐]아미노-N,N-디메틸아세트아미드(1.13g)의 아세토니트릴(11.3ml)의 용액에, 빙냉교반하에 진한염산(331㎕)과 N-클로로 숙신산이미드(1.06g)를 가하고, 혼합물을 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 티오황산나트륨(1.26g)의 수용액(20ml)을 가하고, 빙냉하에 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 물로 희석한후, 아세트산에틸로 추출하고, 추출물을 포화식염수로 세정한후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거한후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 중압 액체 칼럼크로마토그래피(용출용매: 헥산/아세트산 에틸=2/1)로 정제하여, 2-[[4-(2-브로모에틸)-2,6-디클로로페닐]아미노]-N,N-디에틸아세트 아미드(795mg)를 얻었다.
Figure 112000012328774-pct00023
참고예 10
N-[2,6-디클로로-4-(2-히드록시에틸)페닐]아미노아세트산 에틸
N-[4-(2-히드록시에틸)페닐]아미노아세트산에틸(1.0g)의 염화메틸렌(20ml) 용액에, 진한염산(373㎕)과 에탄올(3.0ml)을 실온교반하에 가하고 tert-부틸하이포 클로라이드(1.04ml)의 염화메틸렌(6ml) 용액을 빙냉교반하에 10분간 걸려서 적하하고, 혼합물을 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축한후, 얻어진 잔류물에 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출물을 포화식염수로 세정한후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거한후 얻어진 잔류물을 실리카겔 중압 액체 칼럼크로마토그래피(용출용매:헥산/아세트산에틸=3/1)로 정제하여 N-[2,6-디클로로-4-(2-히드록시에틸)페닐]아미노아세트산 에틸(695mg)을 얻었다.
Figure 112000012328774-pct00024
참고예 11
4-[[2,6-디클로로-4-(2-히드록시에틸)페닐]아미노]부티르산에틸
4-[[4-(2-히드록시에틸)페닐]아미노]부티르산 에틸을 사용하여, 참고예 10과 동일한 방법에 의하여 4-[[2,6-디클로로-4-(2-히드록시에틸)페닐]아미노]부티르산 에틸을 얻었다.
Figure 112000012328774-pct00025
참고예 12
N-[4-(2-히드록시에틸)페닐]-N-메틸아미노아세트산 에틸
N-[4-(2-히드록시에틸)페닐] 아미노아세트산 에틸(1.15g)의 N,N-디메틸포름아미드(10ml) 용액에 탄산칼륨(1.17g)과 요오도화메틸(420㎕)을 가하고, 혼합물을 실온하에 9시간 교반하였다. 반응혼합물을 물중에 붓고, 아세트산에틸로 추출하고, 추출물을 포화식염수로 세정한후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거한후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 플래시 칼럼크로마토그래피(용출용매: 염화메틸렌/디에틸에테르=10/1)로 정제하여 N-[4-(2-히드록시에틸)페닐]-N-메틸아미노아세트산 에틸(820mg)을 얻었다.
Figure 112000012328774-pct00026
참고예 13
N-[2,6-디클로로-4-(2-히드록시에틸)페닐]-N-메틸아미노아세트산 에틸
대응하는 아미노아세트산에틸 유도체를 사용하고, 참고예 12와 동일한 방법에 의하여 N-[2,6-디클로로-4-(2-히드록시에틸)페닐]-N-메틸아미노아세트산 에틸을 얻었다.
Figure 112000012328774-pct00027
참고예 14
N-[2-클로로-4-(2-히드록시에틸)페닐]아미노아세트산 에틸
4-아미노-3-클로로페네틸 알콜(950mg)과 트리에틸아민(2.3ml)의 테트라히드로푸란(5.5ml) 용액에, 빙냉교반하에, 무수트리플루오로아세트산(1.6ml)의 테트라히드로푸란(2.0ml) 용액을 가하고, 혼합물을 10분간 교반하였다. 반응혼합물에 메 탄올(2.0ml)을 가하고, 5분간 교반한후, 1규정염산(10ml)을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출물을 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 순차 세정한후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거하여 2'-클로로-4'-(2-히드록시에틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아닐리드(1.4g)를 얻었다.
Figure 112000012328774-pct00028
2'-클로로-4'-(2-히드록시에틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아닐리드(1.4g) 및 3,4-디히드로-2H-피란(1.4ml)의 염화에틸렌(15ml) 용액에 p-톨루엔술폰산 피리디늄(14mg)을 가하고, 혼합물을 가열환류하에 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압하에 농축한후, 잔류물을 아세트산 에틸에 용해하고, 용액을 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거한후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 중압 액체 칼럼크로마토그래피(용출용매: 헥산/디에틸에테르=3/1)로 정제하여 2'-클로로-4'-[2-(RS)-테트라히드로피란-2-일옥시)에틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아닐리드(1.4g)를 얻었다.
Figure 112000012328774-pct00029
2'-클로로-4'-[2-(RS)-테트라히드로피란-2-일옥시)에틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아닐리드(352mg)의 N,N-디메틸포름아미드(3ml) 용액에, 빙냉교반하에, 수소 화나트륨(48mg)을 가하고 혼합물을 실온하에 30분간 교반한후, 브로모아세트산에틸(133㎕)을 가하고, 16시간 교반하였다. 반응혼합물에 아세트산 에틸을 가하고, 혼합물을 포화식염수로 세정한후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 중압 액체 칼럼크로마토그래피(용출용매:헥산/디에틸에테르=2/1)로 정제하여, N-[2-클로로-4-[2-((RS)-테트라히드로피란-2-일옥시)에틸]페닐]-N-트리플루오로아세틸아미노아세트산 에틸(250mg)을 얻었다.
Figure 112000012328774-pct00030
N-[2-클로로-4-[2-(RS)-테트라히드로피란-2-일옥시)에틸]페닐]-N-트리플루오로아세틸아미노아세트산 에틸(830mg)과 p-톨루엔술폰산-수화물(80mg)의 에탄올(9.0ml) 용액을 40℃에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물에 탄산칼륨(314mg)을 가하고, 혼합물을 가열 환류하에 5시간 교반한후, 불용물을 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산 에틸에 용해하고, 용액을 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정한후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거한후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 중압 액체 칼럼크로마토그래피(용출용매: 헥산/아세트산에틸=2/1)로 정제하여, N-[2-클로로-4-(2-히드록시에틸)페 닐]아미노아세트산 에틸(315mg)을 얻었다.
Figure 112000012328774-pct00031
참고예 15
N-[2-클로로-4-(2-히드록시에틸)페닐]-N-메틸아미노아세트산 에틸
대응하는 아미노아세트산 에틸 유도체를 사용하고, 참고예 12와 동일한 방법에 의하여 N-[2-클로로-4-(2-히드록시에틸)페닐]-N-메틸아미노아세트산 에틸을 얻었다.
Figure 112000012328774-pct00032
참고예 16
N-[4-(2-브로모에틸)=2,6-디클로로페닐]아미노아세트산에틸
N-[2,6-디클로로-4-(2-히드록시에틸)페닐]아미노아세트산 에틸(650mg)과 트리페닐포스핀(700mg)의 염화에틸렌(10ml) 용액에, 빙냉교반하에, 사브롬화탄소(886mg)를 가하고, 혼합물을 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 실리카겔 플래시 칼럼크로마토그래피(용출용매: 헥산/아세트산에틸=3/1)로 조정제하고, 다시 실리카겔 중압 액체 칼럼크로마토그래피(용출용매: 헥산/염화메틸렌=1/1)로 정제하여 N-[4-(2-브로모에틸)-2,6-디클로로페닐)아미노아세트산 에틸(708mg)를 얻 었다.
Figure 112000012328774-pct00033
참고예 17
대응하는 히드록시에틸 유도체를 사용하여, 참고예 16과 동일한 방법에 의하여 이하의 화합물을 얻었다.
N-[4-(2-브로모에틸)페닐]아미노아세트산에틸
Figure 112000012328774-pct00034
N-[4-(2-브로모에틸)페닐]-N-메틸아미노아세트산 에틸
Figure 112000012328774-pct00035
N-[4-(2-브로모에틸)-2-클로로페닐]아미노아세트산에틸
N-[4-(2-브로모에틸)-2-클로로페닐]-N-메틸아미노아세트산에틸
Figure 112000012328774-pct00037
N-[4-(2-브로모에틸)-2,6-디클로로페닐]-N-메틸아미노아세트산에틸
Figure 112000012328774-pct00038
N-[[4-(2-브로모에틸)-2,6-디클로로페닐]아미노]부티르산에틸
Figure 112000012328774-pct00039
참고예 18
N-[4-(2-브로모에틸)-3-클로로페닐]아미노아세트산에틸
2-클로로-4-니트로페네틸알콜(1.17g)의 염화메틸렌(15ml) 용액에 실온교반하에 사브롬화탄소(2.12g)와 트리페닐포스핀(1.67g)을 가하고, 혼합물을 15분간 교반하였다. 감압하에 용매를 제거한후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 플래시 칼럼크로마토그래피(용출용매: 헥산/아세트산에틸=9/1)로 정제하여 1-(2-브로모에틸)-2-클로로-4-니트로벤젠(1.30g)을 얻었다.
Figure 112000012328774-pct00040
1-(2-브로모에틸)-2-클로로-4-니트로벤젠(1.24g)의 메탄올(20ml) 용액에, 2규정염산(7.0ml)과 철분(785mg)을 가하고, 혼합물을 가열환류하에 50분간 교반하였다. 불용물을 제거한후, 여과액을 2규정 수산화나트륨 수용액으로 염기성으로 하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 추출물을 포화식염수로 세정한후, 무수황산나트륨 으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거한후, 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(10ml)에 용해하고, 탄산칼륨(647mg)과 브로모아세트산에틸(520㎕)을 가하고 실온하에서 14시간 교반하였다. 반응혼합물에 물을 가하고, 디에틸에테르/아세트산 에틸(3/1) 혼액으로 추출하고, 추출물을 물 및 포화식염수로 순차 세정한후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거한후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 플래시 칼럼크로마토그래피(용출용매: 헥산/아세트산 에틸=4/1)로 정제하고, N-[4-(2-브로모에틸)-3-클로로페닐]아미노아세트산 에틸(426mg)을 얻었다.
Figure 112000012328774-pct00041
참고예 19
N-[4-(2-브로모에틸)-2,3-디클로로페닐]아미노아세트산 에틸
N-[4-(2-브로모에틸)-2,5-디클로로페닐]아미노아세트산 에틸
N-[4-(2-브로모에틸)-3-클로로페닐]아미노아세트산 에틸(79mg)의 염화메틸렌(2ml) 용액에, 빙냉교반하에, tert-부틸하이퍼클로라이드(31㎕)를 가하고, 혼합물을 실온하에 6시간 교반하였다. 감압하에 용매를 제거한후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 플래시 칼럼크로마토그래피(용출용매: 헥산/아세트산 에틸=15/1)로 정제하여 고극성 위치이성체의 N-[4-(2-브로모에틸)-2,3-디클로로페닐]아미노아세트산 에틸(31mg) 및 저극성 위치 이성체의 N-[4-(2-브로모에틸)-2,5-디클로로페닐] 아미노아세트산 에틸(34mg)을 얻었다.
N-[4-(2-브로모에틸)-2,3-디클로로페닐]아미노아세트산 에틸
Figure 112000012328774-pct00042
N-[4-(2-브로모에틸)-2,5-디클로로페닐]아미노아세트산 에틸
Figure 112000012328774-pct00043
참고예 20
N-[4-(2-브로모에틸)-2,3,6-트리클로로페닐]아미노아세트산 에틸
N-[4-(2-브로모에틸)-3-클로로페닐] 아미노아세트산에틸(513mg)의 염화메틸렌(4ml) 용액에, 빙냉교반하에, tert-부틸하이퍼클로라이드(370㎕)를 가하고, 혼합물을 10분간 교반하였다. 감압하에 용매를 유거한후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 플래시 칼럼크로마토그래피(용출용매: 헥산/아세트산에틸=10/1)로 정제하여 N-[4-(2-브로모에틸)-2,3,6-트리클로로페닐]아미노아세트산 에틸(453mg)을 얻었다.
Figure 112000012328774-pct00044
참고예 21
N-[4-(2-브로모에틸)-2,5-디메틸페닐]아미노아세트산 에틸
2,5-디메틸아닐린(5.30g)과 4-디메틸아미노피리딘(6.41g)의 염화메틸렌(90ml) 용액에, 빙냉교반하에, 무수아세트산(4.13ml)을 가하고, 혼합물을 4시간 교반하였다. 반응혼합물을 1규정염산, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정한후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거하여 2',5'-디메틸아세트아닐리드(6.09g)를 얻었다.
Figure 112000012328774-pct00045
염화알루미늄(13.4g)의 이황화탄소(68ml) 현탁액에, 빙냉교반하에, 브로모아세틸브로미드(8.8ml)를 가하고, 혼합물을 30분간 교반하였다. 교반하에, 혼합물에 2',5'-디메틸아세트아닐리드(5.57g)를 가하고, 가열환류하에 12시간 교반하였다. 냉각한후, 반응혼합물을 물에 붓고, 생긴 침전물을 여취하고, 수세하였다. 여과물을 아세트산에틸에 용해하고 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거후, 잔류물을 디에틸에테르로 세정하여 4'-(2-브로모아세틸)-2',5'-디메틸아세트아닐리드(5.65g)를 얻었다.
Figure 112000012328774-pct00046
4'-(2-브로모아세틸)-2',5'-디메틸아세트아닐리드(4.57g)의 에탄올(80ml) 용액에, 빙냉교반하에, 수소화붕소나트륨(608mg)을 가하고, 혼합물을 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 아세트산(3.7ml) 및 물(200ml)을 가하고, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 추출물을 물 및 포화식염수로 세정한후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거한후, 잔류물을 테트라히드로푸란(80ml)에 용해하고 빙냉교반하에, 5규정수산화나트륨 수용액(6.4ml)을 가하고, 실온하에 30분간 교반 하였다. 반응혼합물에 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하고, 추출물을 수세한후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거한후, 잔류물에 디에틸에테르를 가하고 불용물을 여취하여 2',5'-디메틸-4'-옥시라닐아세트 아닐리드(1.72g)를 얻었다.
Figure 112000012328774-pct00047
2',5'-디메틸-4'-옥시라닐아세트아닐리드(1.61g) 및 10% 팔라듐 탄소(13mg)를 에탄올(90ml)에 현탁시키고, 혼합물을 실온, 수소 분위기하에 2.5시간 교반하였다. 불용물을 제거하고, 여과액을 감압하에 농축한후, 잔류물에 6규정염산(15ml)을 가하고 혼합물을 가열 환류하에 2시간 교반하였다. 냉각한후, 반응혼합물에 물을 가하고 아세트산 에틸로 세정한후, 5규정 수산화나트륨수용액(20ml)을 가하고, 혼합물을 아세트산 에틸로 추출하고, 추출물을 포화식염수로 세정한후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거한후, 잔류물을 48% 브롬화수소산(10ml)에 용해하고, 용액을 120℃에서 3.5시간 교반하였다. 반응혼합물을 빙냉교반하에, 포화탄산나트륨 수용액중에 붓고, 혼합물을 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출물을 포화식염수로 세정한후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거한후, 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(35ml)에 용해하고, 실온 교반하에, 용액에 탄산칼륨(1.61g) 및 브로모아세트산 에틸(785㎕)을 가하고 15.5시간 교반하였다. 반응혼합물에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고 수세한후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거한후, 잔류물을 실 리카겔 플래시 칼럼크로마토그래피(용출용매: 헥산/아세트산에틸=10/1)로 정제하여 N-[4-(2-브로모에틸)-2,5-디메틸페닐]아미노아세트산 에틸(592mg)을 얻었다.
Figure 112000012328774-pct00048
실시예 1
N-[2,6-디클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페닐]아미노아세트산 에틸 (화합물 1)
(1R,2S)-2-아미노-1-(4-히드록시페닐)프로판-1-올 (495mg)과 N-[4-(2-브로모에틸)-2,6-디클로로페닐]아미노아세트산 에틸(700mg)의 N,N-디메틸포름아미드(6ml) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(343㎕)을 가하고 혼합물을 70℃에서 7시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 아미노프로필화 실리카겔 중압액체 칼럼크로마토그래피(용출용매: 염화메틸렌/에탄올=20/1)로 정제하여 N-[2,6-디클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페닐]아미노아세트산 에틸(510mg)을 얻었다.
Figure 112000012328774-pct00049
Figure 112000012328774-pct00050
실시예 2
N-[2,6-디클로로-4-[2-[[(1S, 2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시 페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페닐]아미노아세트산 에틸 염산염 (화합물 2)
N-[2,6-디클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페닐]아미노아세트산 에틸(87mg)의 아세트산 에틸(2.0ml) 용액에, 실온교반하에, 2.6몰 농도 염화수소디에틸에테르용액(2.0ml)을 가하여 생긴 석출물을 여취하여 N-[2,6-디클로로-4-[2-[[(1S, 2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페닐]아미노아세트산 에틸 염산염(81mg)을 얻었다.
Figure 112000012328774-pct00051
실시예 3
대응하는 아미노아세트산 유도체를 사용하여, 실시예 1 또는 실시예 1∼2와 동일한 방법에 의하여 이하의 화합물을 얻었다.
N-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페닐]아미노아세트산에틸 브롬화수소산염 (화합물 3)
Figure 112000012328774-pct00052
4-[[2,6-디클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페닐]아미노]부티르산에틸 (화합물 4)
Figure 112000012328774-pct00053
N-[2-클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페닐]아미노아세트산에틸 (화합물 5)
Figure 112000012328774-pct00054
N-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페닐]-N-메틸아미노아세트산에틸 (화합물 6)
Figure 112000012328774-pct00055
N-[2,6-디클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페닐]-N-메틸아미노아세트산에틸 (화합물 7)
Figure 112000012328774-pct00056
N-[2-클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페닐]-N-메틸아미노아세트산에틸 (화합물 8)
Figure 112000012328774-pct00057
N-[2,3-디클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페닐]아미노아세트산에틸 (화합물 9)
Figure 112000012328774-pct00058
N-[2,5-디클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페닐]아미노아세트산에틸 (화합물 10)
Figure 112000012328774-pct00059
N-[2,3,6-트리클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페닐]아미노아세트산에틸 (화합물 11)
Figure 112000012328774-pct00060
N-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸] -2,5-디메틸페닐]아미노아세트산에틸 (화합물 12)
Figure 112000012328774-pct00061
N-[2-브로모-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페닐]아미노아세트산 에틸 (화합물 13)
Figure 112000012328774-pct00062
N-[2,6-디브로모-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페닐]아미노아세트산에틸 (화합물 14)
Figure 112000012328774-pct00063
N-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸] -2-요오도페닐]아미노아세트산에틸 (화합물 15)
Figure 112000012328774-pct00064
2-[[2,6-디클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페닐]아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 염산염 (화합물 16)
Figure 112000012328774-pct00065
실시예 4
N-[2,6-디클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페닐]아미노아세트산 (화합물 17)
N-[2,6-디클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페닐]아미노아세트산 에틸(500mg)을 1규정 수산화나트륨 수용액(5.0ml)에 용해하고, 실온하에 1시간 교반하였다. 반응혼합물에, 빙냉교반하에, 1규정염산(5.0ml)을 가하여 생긴 침전물을 여취하여 N-[2,6-디클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페닐]아미노아 세트산(464mg)을 얻었다.
Figure 112000012328774-pct00066
실시예 5
대응하는 에스테르 유도체를 사용하여 실시예 4와 동일한 방법에 의하여 이하의 화합물을 얻었다.
N-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페닐]아미노아세트산 (화합물 18)
Figure 112000012328774-pct00067
4-[[2,6-디클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페닐]아미노]부티르산 (화합물 19)
Figure 112000012328774-pct00068
N-[2-클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아 미노]에틸]페닐]아미노 아세트산 (화합물 20)
Figure 112000012328774-pct00069
N-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페닐]-N-메틸아미노아세트산 (화합물 21)
Figure 112000012328774-pct00070
N-[2,6-디클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페닐]-N-메틸아미노아세트산 (화합물 22)
Figure 112000012328774-pct00071
N-[2-클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페닐]-N-메틸아미노아세트산 (화합물 23)
Figure 112000012328774-pct00072
N-[2,3-디클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페닐]아미노아세트산 (화합물 24)
Figure 112000012328774-pct00073
N-[2,5-디클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페닐]아미노아세트산 (화합물 25)
Figure 112000012328774-pct00074
N-[2,3,6-트리클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페닐]아미노아세트산 (화합물 26)
Figure 112000012328774-pct00075
N-[[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에 틸]-2,5-디메틸페닐]아미노아세트산 (화합물 27)
Figure 112000012328774-pct00076
N-[2-브로모-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페닐]아미노아세트산 (화합물 28)
Figure 112000012328774-pct00077
N-[2,6-디브로모-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페닐]아미노아세트산 (화합물 29)
Figure 112000012328774-pct00078
N-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]- 2-요오도 페닐]아미노아세트산 (화합물 30)
Figure 112000012328774-pct00079
실시예 6
2-[[2,6-디클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-(4-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페닐]아미노]-N-(2-에톡시에틸)아세트아미드 (화합물 31)
N-[2,6-디클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페닐]아미노아세트산에틸(44.3mg)을 2-메톡시에틸아민(886㎕)에 용해하고, 80℃에서 48시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압하에 농축한후, 얻어진 잔류물을 아미노프로필화 실리카겔 중압 액체 칼럼크로마토그래피(용출용매: 염화메틸렌/메탄올=10/1)로 정제하여 2-[[2,6-디클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-(4-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페닐]아미노]-N-(2-메톡시에틸)아세트 아미드(27.7mg)를 얻었다.
Figure 112000012328774-pct00080
실시예 7
4-[2-[[2,6-디클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸 에틸]아미노]에틸]페닐]아미노]아세틸]모르폴린 (화합물 32)
2-메톡시에틸아민 대신에 모르폴린을 사용하고, 실시예 6과 동일한 방법에 의하여 4-[2-[[2,6-디클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페닐]아미노]아세틸]모르폴린을 얻었다.
Figure 112000012328774-pct00081
시험예 1
β 3 -아드레날린 수용체자극작용 측정시험
수컷 페릿(체중 1100∼1400g)의 방광을 적출하고, 길이 약 10mm, 폭 약 2mm의 방광평활근 표본을 제작하여 Magnus 법에 준하여 실험을 행하였다. 표본은 37℃에서 95%의 산소와 5%의 탄산가스를 포함하는 혼합가스를 통기한 Krebs-Henseleit 액중에 현수하고, 1g의 부하를 걸었다. 방광정지시 장력은 장력 트랜스듀서를 통하여 등척성으로 도출하고, 렉티그램상에 기록하였다. 약물은 약 5분마다 누적하여 Magnus 관내에 가하였다. 약효평가는, 약물처치전의 방광 평활근의 장력을 100%, 폴스콜린 10-5M 처치후의 최대이완시 장력을 0%로 하고, 약물처치전의 방광평활근의 장력을 50% 이완시킬때의 약물농도를 EC50치로서 평가하였다. 그 결과를 표 1에 표시한다.
Figure 112000012328774-pct00082
시험예 2
β 1 -아드레날린 수용체 자극작용 측정시험
SD계 수컷 래트(체중 250∼400g)의 심방을 적출하고, Magnus 법에 준하여 실험을 행하였다. 표본은 37℃에서 95%의 산소와 5%의 탄산가스를 포함하는 혼합가스를 통기한 Krebs-Henseleit 액중에 현수하고, 0.5g의 부하를 걸었다. 심수축력을 장력 트랜스듀서에 의하여 등척성으로 도출하고, 순간 심박계를 통하여 심박수를 렉티그램상에 기록하고, 약물을 누적하여 첨가하였다. 약효는 이소프로테레놀 10-8M에서의 매분의 심박수 증가를 100%로 하여, 매분의 심박수를 50% 증가시킬때의 약물농도를 EC50치로서 평가하였다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
Figure 112000012328774-pct00083
시험예 3
β 2 -아드레날린 수용체자극작용 측정시험
SD계 임신 래트(임신 21일째)의 자궁을 적출하고, 태반부착부를 피하여, 종주근 방향으로 폭 약 5mm, 길이 약 15mm의 표본을 작성하여, Magnus 법에 준하여 실험을 행하였다. 표본은 37℃에서 95%의 산소와 5%의 탄산가스를 포함하는 혼합가스를 통기한 Locke-Ringer액중에 현수하고, 0.5g의 부하를 걸었다. 자궁자동운동은, 장력 트랜스듀서를 통하여 등척성으로 도출하고, 렉티그램상에 기록하였다. 약물은 5분마다 누적하여 Magnus 관내에 첨가하였다. 약효평가는, 약물의 첨가전 5분간의 자궁 수축고의 합을 100%로 하고, 각 농도에서의 약물첨가후 5분간의 자궁수축고의 합과 비교하여 50% 억제하는 약물농도를 EC50치로서 평가하였다. 그 결과를 표 3에 나타낸다.
Figure 112000012328774-pct00084
시험예 4
급성독성시험
4주된 ICR계 수컷 래트에, N-[2,6-디클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페닐]아미노아세트산 250mg/kg을 정맥내에 1회 투여하였다. 그후, 시간이 지남에 따라 24시간 관찰한즉, 사망예는, 관찰되지 않았다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 페닐아미노알킬카르복실산 유도체 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염은 우수한 β3-아드레날린 수용체 자극작용을 갖는 화합물이고, 비만증, 고혈당증, 장관운동항진에 기인하는 질환, 빈뇨 또는 요실금, 우울증, 담석 또는 담도운동항진에 기인하는 질환의 예방 또는 치료제 등의 의약품으로서 매우 유용한 화합물이다.

Claims (12)

  1. 화학식 I로 표시되는 것을 특징으로 하는 페닐아미노알킬카르복실산 유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염.
    (화학식 I)
    Figure 112005072469210-pct00085
    (식중의 R1은 히드록실기, 탄소수 1~6의 알콕시기, 아랄콕시기, 아미노기, 지방족고리 아미노기 또는 치환기로서 히드록실기 또는 탄소수 1~6의 알콕시기를 가질 수 있는 탄소수 1~6의 모노 또는 디알킬아미노기이고, R2는 수소원자 또는 탄소수 1~6의 알킬기이고, R3는 수소원자 또는 할로겐원자이고, R4 및 R5는 같거나 다를 수도 있고, 각각 수소원자, 할로겐원자 또는 탄소수 1~6의 알킬기이고, A는 탄소수 1~6의 알킬렌기이고, (R)이 붙여진 탄소원자는 R 배치의 탄소원자를 나타내고, (S)가 붙여진 탄소원자는 S 배치의 탄소원자를 나타낸다)
  2. 제 1 항에 있어서, 아래의 화학식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 페닐아미노알킬카르복실산 유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염.
    Figure 112005072469210-pct00086
    (식중의 R1a는 히드록실기 또는 탄소수 1~6의 알콕시기이고, R2는 수소원자 또는 탄소수 1~6의 알킬기이고, R3는 수소원자 또는 할로겐원자이고, R4 및 R5는 같거나 다를 수도 있고, 각각 수소원자, 할로겐원자 또는 탄소수 1~6의 알킬기이고, A는 탄소수 1~6의 알킬렌기이고, (R)이 붙여진 탄소원자는 R배치의 탄소원자를 나타내고, (S)가 붙여진 탄소원자는 S배치의 탄소원자를 나타낸다)
  3. 제 1 항에 있어서, 아래의 화학식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 페닐아미노알킬카르복실산 유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염.
    Figure 112005072469210-pct00087
    (식중의 R1은 히드록실기, 탄소수 1~6의 알콕시기, 아랄콕시기, 아미노기, 지방족고리 아미노기 또는 치환기로서 히드록실기 또는 탄소수 1~6의 알콕시기를 가질 수 있는 탄소수 1~6의 모노 또는 디알킬아미노기이고, R2는 수소원자 또는 탄소수 1~6의 알킬기이고, R3, R4a 및 R5a은 같거나 다를 수도 있고, 각각 수소원자 또는 할로겐원자이고, A는 탄소수 1~6의 알킬렌기이고, (R)이 붙여진 탄소원자는 R배치의 탄소원자를 나타내고, (S)가 붙여진 탄소원자는 S배치의 탄소원자를 나타낸다)
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 화학식 Ia 로 표시되는 것을 특징으로 하는 페닐아미노알킬카르복실산 유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염.
    (화학식 Ia)
    Figure 112005072469210-pct00088
    (식중의 R1a는 히드록실기 또는 탄소수 1~6의 알콕시기이고, R2는 수소원자 또는 탄소수 1~6의 알킬기이고, R3,R4a 및 R5a는 같거나 다를 수도 있고, 각각 수소원자, 또는 할로겐원자이고, A는 탄소수 1~6의 알킬렌기이고, (R)이 붙여진 탄소원자는 R배치의 탄소원자를 나타내고, (S)가 붙여진 탄소원자는 S배치의 탄소원자를 나타낸다)
  5. 제 4 항에 있어서, 화학식 Ib 로 표시되는 것을 특징으로 하는 페닐아미노알킬카르복실산 유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염.
    (화학식 Ib)
    Figure 112005072469210-pct00089
    (식중의 R1a는 히드록실기 또는 탄소수 1~6의 알콕시기이고, R5b는 수소원자 또는 염소원자이고, (R)이 붙여진 탄소원자는 R배치의 탄소원자를 나타내고, (S)가 붙여진 탄소원자는 S배치의 탄소원자를 나타낸다)
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항의 페닐아미노알킬카르복실산 유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 비만증, 고혈당증, 장관운동항진에 기인하는 질환, 빈뇨 또는 요실금, 우울증 또는 담석 또는 담도운동항진에 기인하는 질환의 예방 또는 치료제.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69919860T2 (de) 1998-04-14 2005-08-25 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd., Matsumoto 2-methylpropionsäure-derivate und sie enthaltende medizinische zubereitungen
CA2398199A1 (en) * 2000-01-28 2001-08-02 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Novel therapeutic agents that use a .beta.3 agonist
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
WO2003042160A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
PT1559427E (pt) 2002-11-07 2011-05-27 Astellas Pharma Inc Medicamento para bexiga hiperactiva que cont?m um derivado da anilida do ?cido ac?tico como componente activo
EP1424079A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a beta-3-receptor agonist and of a reuptake inhibitor of serotonin and/or norepinephrine
JPWO2004106283A1 (ja) * 2003-05-28 2006-07-20 キッセイ薬品工業株式会社 アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
WO2006002873A2 (en) 2004-07-02 2006-01-12 Bracco Imaging Spa 1 , 4 -bis (carboxymethyl) -6- ' bis ( carboxymethyl) amino ! -6 -methyl- perhydro-1 , 4 diazepine (aazta) derivatives as ligands in high relaxivity contrast agents for use in magnetic resonance imaging (mri )
US8109981B2 (en) 2005-01-25 2012-02-07 Valam Corporation Optical therapies and devices
TWI478712B (zh) 2008-09-30 2015-04-01 Astellas Pharma Inc 釋控性醫藥組成物
KR20110050734A (ko) 2008-10-09 2011-05-16 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 인다졸 화합물
CA2737349A1 (en) 2008-10-09 2010-04-09 Asahi Kasei Pharma Corporation Indazole derivatives
US20100222404A1 (en) * 2008-11-04 2010-09-02 Asahi Kasei Pharma Corporation Indazole derivative dihydrochloride
JP5849947B2 (ja) 2010-03-29 2016-02-03 アステラス製薬株式会社 放出制御医薬組成物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4146638A (en) * 1976-02-17 1979-03-27 Boehringer Ingelheim Gmbh N-(3-phenoxy-2-hydroxy-propyl)-n-(2-phenyl-2-hydroxy-ethyl)-amines
EP0068669A1 (en) 1981-06-20 1983-01-05 Beecham Group Plc Secondary phenylethanol amines, processes for their preparation and their pharmaceutical application
ZA835126B (en) * 1982-07-16 1984-06-27 Beecham Group Plc Secondary amines
DE3368258D1 (en) 1982-07-16 1987-01-22 Beecham Group Plc 2-aminoethyl ether derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8528633D0 (en) 1985-11-21 1985-12-24 Beecham Group Plc Compounds

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