TW592691B

TW592691B - Solid compositions containing 4-amino-3-substituted butanoic acid derivatives and process for preparing the same

Info

Publication number: TW592691B
Application number: TW088107705A
Authority: TW
Inventors: Akira Aomatsu
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1998-05-15
Filing date: 1999-05-12
Publication date: 2004-06-21
Also published as: US8623407B2; BR9910494B1; UY25513A1; HUP0101791A3; CO5060516A1; NO20005765D0; HK1036407A1; NO329116B1; HUP0101791A2; BR9910494A; CN1575817A; SV1999000063A; NO20005765L; GT199900068A; AR018609A1; JP3527729B2; IS5647A; AU4073399A; ZA200006483B; JP3944150B2

Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 592691

五、發明說明（1 ) 發明領域本發明有關一種含有4_胺基-3-取代丁酸衍生物之安定固態組合物，及其製法。又，本發明有關一種含有4_胺基_3_取代丁酸衍生物之安定固態組合物之固態醫藥製備物及其製法。尤其，本發明係有關4-胺基-3-取代丁酸衍生物之安定固悲醫藥製備物及其製備方法；該衍生物包含伽巴片錠 (gabapentin)、普利嘉巴杯（pregabaiin)、巴可芬（baclofen)、 3-胺甲基-4-環己基丁酸、3_胺甲基環己基戊酸、3_胺甲基-4-苯基丁酸或3_胺甲基_5_苯基戊酸。發明背景具有下列結構之4-胺基_3_取代丁酸衍生物之一之(胺甲基）環己烷乙酸揭示於USP 4,024，175及4,087,544中且稱爲伽巴片錠（俗名），由於其與r 胺基丁酸（^ΑΒ A)有結構關連。

伽巴片錠易通過腦障壁。由於此原因，此化合物使用作爲治療某種腦疾病之醫藥’如某種顚癎、昏厥及運動減退以及顱外傷，亦可用以改吾老年病患之腦功能。再者，USP 5,084,479揭示伽巴片鍵用以治療神經退化疾病如阿滋海默氏疾病、亨丁頓氏舞蹈症或帕金森氏疾病及 -4 -

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發明說明（2 肌文縮性側索硬化。USP 5.025,035揭示伽巴片錠用以治療抑欝。服5,51()，381揭示此化合物用以治療躁狂及兩極細胞障礙。再者，具有止痛活性之此化合物預期可使用作爲止痛劑。在此情況下，除了腦疾病如顚癎等以外，已大爲土曰加伽巴片錠作爲上述該等疾病或障礙或狀況之治療劑之利用性。如上述，伽巴片錠爲腦疾病如顚癎等之非常有效藥物，且毒性極低。然而，爲了維持預期效果，通常對成人投以單一日劑量900至18〇0毫克或有些情況下日劑量達24〇〇毫克，分二次投藥。因此單一劑量在300至6〇〇毫克間或有些例中達800毫克。再者，伽巴片錠之困難處在於其爲具強烈苦味之藥物亦具極差流動性，且以粉末劑型投藥時需要極高劑量。由於伽巴片錠之不安定性而極難以調配，因此目前全球銷售之伽巴片錠膠囊係以簡單摻合伽巴片錠及必要之助劑及隨後包囊成硬膠囊而製得者。但如上述單一劑量高如3〇〇至6〇〇毫克及有些情況達8〇〇毫克’其必須利用大尺寸膠囊；例如膠囊〇號須應用至每膠囊含量4〇〇毫克之膠囊。因此，即使成人亦難以呑食此膠囊’更何況孩童。雖然伽巴片錠膠囊已上市，但仍無法避免地需嘗試改良伽巴片錠之順應性易投藥性，及在臨床領域中仍需要小尺寸醫藥製備物之嘉巴濟汀。伽巴片錠本身爲具非常不良壓縮模造性及流動性之粉狀物質。壓縮模製或造粒一般用於具粉末性質之小尺寸或流 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） (請先閱讀t面之注t·事項

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部智慧財產 I h2n_h2c—ch-ch2-c〇〇h 局化藥物’且該等模製性質須藉醫藥助劑之助加以改良。作用於壓縮模製之許多助劑易因加速伽巴片鍵分子中胺基虚竣基間之脱水反應，隨時間而與伽巴Μ反應，產生4_環己基料垸酮（對應之内酿胺態）。伽巴片錠粉末更果密壓縮灵加愈此脱水反應，，伽巴片錠與此種助劑間隨時間之反應在製造藥製備物中使用水或有機溶劑而進一步加速。市售伽巴片錠膠囊已標準化爲基於安全考量使用前内醯胺之容許含量不超過1.0%。據此，製造伽巴片錠醫藥製備物時須藉由阻礙伽巴片錠分子内胺基與羧基間之脱水反應而避免形成内醯胺。另一方面，如上述，最大問題爲發展出更易吞食之適宜劑型。此情況下，多年來已嘗試各種方法。但—亥等_喊均未成功，因爲大尺寸劑型須使用大量助劑或因爲形成内醯胺之量增加或兩種情況皆有。製造伽巴片錠製備物所遭遇之不安定性亦具於結構與伽巴片鍵類似之其他4-胺基-3-取代丁酸衍生物，且其3_位置之結構巨量取代基亦類似於伽巴片錠。例如以下列結構表示且俗稱爲"巴可芬"之‘胺基_3_對_ 氯苯基）丁酸。

(請先閱讀t.面之注*'事項寫本頁) 0 -n ϋ n · ·11111111 消 f 合作社印製

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592691 A7 ____ B7 五、發明說明（5 ) 發明概述申請人經努力研究解決前述習知技藝問題，結果發現在調配及貯存期間因形成内g盛胺引起4_胺基取代丁酸衍生物（包含伽巴片錠）之降解可藉阻斷所製得之含4_胺基取代丁酸衍生物之固態組合物中非常少量殘留水之蒸發及移動加以避免，而與所用調配方法無關，亦即有效添加保濕劑作爲安定劑以抗降解及以該保濕劑安定之含4-胺基-3-取代丁酸衍生物之固態組合物及使用該組合物之固態醫藥製備物如錠劑、顆粒等具有優異貯存安定性，基於此完成本發明。發明詳細説明本發明有關一種含有4-胺基-3-取代丁酸衍生物之安定固態組合物，其包括具下列通式之4-胺基_3_取代丁酸： nh2ch2-c~ch2cooh 其中，

Rl爲氫原子、#呈基、甲基或乙基； R2係選自下列之單價基： 3至8個碳原子之直鍵或分支燒基； 3至8個破原子之直鏈或分支伸燒基；經鹵原子、三氟甲基、羥基、烷氧基、烷硫基、基、硝基、氧代基、羧基或碳烷氧基單-或二-取代之3 8個碳原子之直鏈或分支烷基； -8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項1^'寫本頁) 寫太 · ί I I I I I . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製至 592691 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（） 3至8個碳原子之環燒基；經鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、境硫基、胺基、硝基、氧代基、羧基或碳烷氧基單-、二_或三 -取代之3至8個碳原子之環烷基；藉苯基與含4至8個碳原子之環烷基鄰接稠合所形成之縮合環；藉苯基與含4至8個碳原子之環烷基鄰接稠合所形成之縮合環，其中該苯環經i原子、三氟甲基、羥基、烷基、燒氧基、烷硫基、胺基、硝基、羧基或碳烷氧基單-、二_ 或三-取代者；藉苯基與含5至8個碳原子之環烷基或含5至8個碳原子之環烷二烯基鄰稠合所形成之縮合環；藉苯基與含5至8個碳原子之環烷基或含5至8個碳原子之環烷二浠基鄰稠合所形成之縮合環；其中該苯環經鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、胺基、硝基、羧基或碳烷氧基單-、二-或三-取代者；烷基環烷基，其中該環烷基含3至8個碳原子且键聯至含1至4個碳原子且視情況經-〇-、-S-或-SS-***之# fe 基；烷基環烷基，其中該環烷基含3至8個碳原子且键聯至含1至4個碳原子且視情況經-0、-S_或-SS-***之伸烷基且經i原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、胺基、硝基、氧代基、羧基或碳烷氧基單-、二-或三-取代者； -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） * I 1· ^1 1 ·1 ^1 |_1 ·ϋ ϋ 0 emmM tMMm emme amaf .1 丨， ϋ a-ϋ emmmg I a (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 592691 A7 _______________________ B7 五、發明說明（7 ) 5至8個碳原子之環烷基，其中伸甲基（_CH2_ )之一經_ 〇_、-NH-、_S-、-SO-或-S(0)2-置換； 5至8個碳原子之環烷基，其中伸甲基（_CH2_ )之一經 _0-、-NH·、_S-、_s〇-或-S(0)2置換，且未取代伸甲基 (-CH2-)之一或兩個經鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、胺基、硝基、氧代基、羧基或碳烷氧基單-或二-取代者； 5至8個碳原子之環烯基或5至8個碳原子之環烷二烯基’該環晞基或環坑二烯基中伸甲基（_Ch2-)之一經·〇_、 -NH-、_S-、-SO-或 _s(0)2_ 置換； 5至8個碳原子之環烯基或5至8個碳原子之環烷二烯基，該環烯基或環烷二烯基中伸甲基（_CH2-)之一經-〇-、 -NH-、-S-、-S0_或_S(0)2·置換，且未取代伸甲基（_ch2-) 之一或兩個經卣原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、抗硫基、胺基、硝基、氧代基、叛基或碳燒氧基單·或二_ 取代者；藉苯基與含5至8個碳原子之環烷基鄰稠合所形成之縮合環，其中伸甲基（_CH2-)之一經0、-NH-、_S_、-S0-或-S(0)2-置換；藉苯基與含5至8個碳原子之環烷基鄰稠合所形成之縮合環，其中伸甲基（-CH2-)之一經-0-、-NH-、-S-、-S0· 或_S(〇V置換，該苯基經鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、胺基、硝基、羧基或碳烷氧基單-或二-取代； -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背-面之注t-事項寫本頁) --I ^1 ϋ ϋ ϋ -------線 i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^2691

、發明說明（藉苯基與含5至8個碳原子之環烯基或與5至8個碳原子之環烷二烯鄰稠合所形成之縮合環，且該環烷環或環燒二缔環中伸甲基（_CH2-)之一經 _〇_、·ΝΗ_、=N-、.S_、 s〇-4_s(o)2置換；藉苯基與含5至8個碳原子之環婦基或與5至8個碳原子之環烷二烯鄰稠合所形成之縮合環，且該環烷環或環燒二烯環中伸甲基（-CH2-)之一經_〇_、_NH_、=N-、I、 s〇-或-s(o)2_置換，該苯基經卣原子、三氟甲基、擭基、烷基、烷氧基、烷硫基、胺基、硝基、幾基或碳烷氧基單 •或^^ -取代；烷基環烷基，其中該環烷基含5至8個碳原子且键聯至含1至4個碳原子且視情況經-0-、-S-或-SS-***之仲垸基，該環燒基中伸甲基（-CH2-)之一經〇-、-NH·、、 -so-或-S02_ 置換；烷基環烷基，其中該環烷基含5至8個碳原子且键聯至含1至4個碳原子且視情況經-0·、-S-或- SS -***之件燒基，該環烷基中伸T基（-CH2-)之一經-0-、_NH_、-s_、 -SO-或-S(〇V置換，且未取代伸甲基（-CH2_)之一或兩個經鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、胺基、硝基、氧代基、羧基或碳燒氧基單-、二-或三_取代；苯基或苯基；經甲二氧基取代之苯基；苯基或莕基，其經下列取代基單-、二-或三_取代： -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------- c請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 l·------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 592691 Α7 Β7 五、發明說明（9) 鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、胺基、硝基、羧基、苯氧基、苯甲氧基、其中該苯環經卣原子、三氟甲基、燒氧基、胺基、硝基、羧基或碳烷氧基單-取代之苯甲氧基、該環烷環中含5至8個碳原子之環烷基甲氧基、該環烯環中含5至8個碳原子之環烯基τ氧基、該環烷二烯環中含5至8個碳原子之環烷二烯基甲氧基、其中該含5 至8個碳原子之環烷環中之伸甲基（_ch2-)之一經-0-、 -NH-、-S-、_S0·、或-S(0)2_置換之環烷基甲氧基、其中該含5至8個碳原子之環烯環中之伸甲基（_CH2·)之一經-〇_、-NH_、=N_、_S_、-S0·或-S(0)2·置換之環烯基甲氧基、其中該含5至8個碳原子之環烷二烯基中之伸甲基（_ CH2·)之一經-〇_、-NH·、=N-、-S·、-S0-或-S(0)2-置換之環烷二烯基甲氧基、其中環烷基含5至8個碳原子且該環烷基經1¾原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、胺基、硝基、羧基或碳烷氧基單取代且該環烷基環中伸甲基 (-CH2·)之一經〇_、-NH_、-S_、_S0-或-s(0)2-置換之環烷基甲氧基、其中環烯基含5至8個碳原子且其中該環烯基經i原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、胺基、硝基、氧代基、羧基或碳烷氧基單-取代且該環烯基中伸甲基（-CH2-)之一經-0_、-ΝΗ·、=Ν·、-S_、-S0_ 或 _S(0)2置換之環婦基甲氧基、或該環烷二婦基中含5至8個碳原子且其中該環烷二烯基經齒原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、胺基、硝基、氧代基、羧基或碳烷氧基單-取代及該環烷二晞基中伸甲基（-CH2_)之一經0、-NH·、=N-、-S-、 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂----- <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 592691 A7 B7 f 10 五、發明說明（） -so-或-s(0)2·置換之環烷二烯基甲氧基；烷基苯基，其中該苯基键聯至含1至4個碳原子且視情況經·0_、-S-或-ss_***之伸烷基；烷基-0-、_S-或-SS-苯基，其中該苯基键聯至含1至4 個碳原子且視情況經-〇-、-S-或-SS-***之伸烷基； -0-、-S·或-SS-苯基；二苯胺基；燒基夺基’其中該苯基键聯至含1至4個碳原子且視情況經-0-、-S-或-SS-***之伸烷基且經鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、胺基、硝基或羧基單—、二-或三-取代；坑基-0_、-S_或-SS-苯基，其中該苯基經由-〇-、-S- 或_SS-鍵聯至含1至4個碳原子之伸烷基且經_原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、硝基或羧基單-、二-或三_ 取代； -0-、-S-或-SS-苯基，其中該苯基經鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、胺基、硝基或羧基單-、二-或三- 取代；或Ri與R2與其所附接之碳原子合而形成選自下列之二價基： 5至8個碳原子之環烷二烯基；經鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、環烷基、苯基、胺基、硝基或羧基單-、二_、三-或四- 取代之5至8個碳原子之環烷二烯基； -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公ίΐ ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------丨訂-------線#· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 592691 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（11 5至8個碳原子之環烷二烯基，其中該環烷基環中伸甲基（-ch2·)之一經_0…_NH…s、_s〇或_s(〇)2 置換； 5至8個碳原子之環烷二烯基，該環烷環基中伸甲基 (-CH2-)之一經 _〇_、_NH s 、_s〇或 _s(〇)2 置換且該 %燒壤中未取代伸甲基（-Ch2_ )之一或多個經鹵原子、三氣甲基、#i基、燒基、烷氧基、烷硫基、胺基、硝基、氧代基、I基或碳故氧基單-、二_、三-或四-取代； 5至8個碳原子之環烯亞基或5至8個碳原子之環烷二烯亞基；經_原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、環烷基、苯基、胺基、硝基、氧代基、羧基或碳烷氧基單_、二·、三·或四_取代之5至8個碳原子之環烯亞基或5至8個碳原子之環燒二烯亞基； 5至8個碳原子之環烯亞基或5至8個碳原子之環燒二晞亞基，該環烯基或環烷二烯基中伸甲基（_CH2-)之一經 -〇-、-NH-、=N-、_s·、-SO·或-S(0)2·置換； 5至8個碳原子之環烯亞基或5至8個碳原子之環燒二晞亞基’其中該環晞基或環燒二晞基中伸甲基（_ch2_ )之一經-〇_、-NH·、=N-、-S-、-S0·或-S(0)2-置換且該環烯基或環烷二烯基中未取代伸甲基（-CH2-)之一或多個經南原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、胺基、硝基、氧代基、羧基或碳烷氧基單-、二-、三-或四_取代；藉笨基與含4至8個碳原子之環貌亞基鄭稠合所形成之 -14- ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） C請先閱讀背面之注'意事項寫本頁) 訂--------線i

592691 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（12 ) 縮合環；、藉本基與含4至8個碳原子之環烷亞基鄰稠合所形成之鈿合ί哀，孩苯基經鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、胺基、硝基、羧基或碳烷氧基單_、二-、三 -或四-取代；藉苯基與含5至8個碳原子之環烯亞基或與5至8個碳原子之環烷二烯亞基鄰稠合所形成之縮合環；藉笨基與含5至8個碳原子之環烯亞基或與5至8個碳原子 < 環烷二婦亞基鄰稠合所形成之縮合環，該苯基經自原子、二氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、胺基、硝基、羧基或碳烷氧基單_或二-取代；保濕劑，及若需要，供製造醫藥製備物之助劑。本發明亦有關含有4-胺基-3-取代丁酸衍生物之固態組合物，其爲呈錠劑、粉末、顆粒或膠囊之固態醫藥製備物。又，本發明有關一種製備含4_胺基_3_取代丁酸衍生物之固態組合物之方法，包括使下式之‘胺基_3_取代丁酸衍生物： NH2CH2-C-CH2COOH / \ (式中心及尺2如上述定義）與保濕劑及若需要之供製造醫藥製備物之助劑組合。本發明又有關一種呈錠劑、粉末、顆粒或膠囊劑型之固悲醫藥製備物之含4-胺基-3-取代丁酸衍生物之固態組合物 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） --------訂---------線I C請先閱讀背面之注*·事項3^寫本頁) 531寫太 592691 A7 -------Β7____五、發明說明（13 ) 之製法。本發明又有關一種含4-胺基-3-取代丁酸衍生物之安定固態組合物，其又包括天然胺基酸。可依本發明安定化之4_胺基_3_取代丁酸衍生物包含列於下表1及2之化合物： (請先閱讀势面之注意事項寫丄 ------- 訂 _ I------- 寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 592691 A7 B7 五、發明說明（14 ) 表 NH2CH2-C-CH2C00II Bi R 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

一Ri -Η -ch2_ch2-ch3 -H _Η -ch(ch3)2 -Η - chch2 - ch3 -H -Η -ch2-ch(ch3)2 -Η -C(CH z)3 -Η - (cho^ch3 - Η -(ch2)3-ch-(ch3)2 -H -Η -CHCCH2-CH3)CCH3) -Η -cii2-ch2-chznh2 -H - Η -ch2-ch2-cii2-ch2-nh2 -Η -CH2-CH2-CHzCi -H - Η -ch2-CH2-CH20H -Η -CHz-CH2-CH2-CH2-C1 -H - Η -CH2-CH2~CH3Br - Η -CH2-CHz-CHxI - H -Η -cn广CH(CH3)-CHC1 - Η -CH2-CO-CH3 ~H -Η -CHrCH: - C◦-CH3 _Η -ch2-ch2-ch2~choh - H -Η 1 - H "Ο -Ο-Ο

(請先閱讀貧面之注意事項 ------—訂---------線J 寫本頁) -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 592691 A7 B7 五、發明說明（15 表1 (續）

NH2CH2-C-CH2C00H -Η -Η

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(請先閱讀背面之注意事項寫本頁)

訂-------I .線J -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 592691 A7 B7 五、發明說明（17 -Κι 表 1 (續） NH^Hz^CHzCOOH Ri Rz -Ri -Η ηΓ UMe -Η

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-------訂-------- (請先閱讀背面之注*-事項寫本頁) 寫太本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 592691 A7 B7 五、發明說明（18

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表1 (續） NH2CHi^CH2C00HRt Κι 一 Η

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訂---------線J 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 592691 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 592691 A7 B7 五、發明說明（20 )

-H 一Η -Η 一Η -Η -Η 表 1 (續） NH2CH^p^CH2C00H Ri R2 一 Ri 一R: -i^Qcl-τώα

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一 H ch5 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 592691 A7 B7 五、發明說明（22 ) 表 1 (續）NHzCH^C^CH^COOHRi Rz -R，一 H -CHz-CE； Λ、、 -Η 一 Η -Η _/ΝΗ2 (請先閱讀貧面之注^一思事項。 -Η -CH2-CH2 Τ±] 一Η -ΝΗ2

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-H -25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 592691 A7 Β7 五、發明說明（23 - Ri 表1 (續） NHzCHz；C^CHzCOOH R i R 2 ~Rt -Η:

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-H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製一 Η -Η -26-

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-H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）

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592691 A7 B7 五、發明說明（24 ) 表1 (續） NH2CHz^C-CHaC00HR i R 2 一R i

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O -ch2-s-<^^ -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 592691 A7 B7 五、發明說明（25 ) 表 1 (續） nh2ch2-c-ch2cooh Ri Rz -Η -Η /〇 -Η -Η -Η -CH2-〇-CH2'

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Me 0 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 592691 A7 B7 五、發明說明（26 ) 表 1 (續） NHZCHZ大CfUCOOlI R i R 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

±1 -0H -0H -0H -0H -0H -0H -0H -0H - 0H -0H - 0Π -0H -0H

一 0H -ch2-c(chs)3 -ch2-ch2-ch3 -ch2-ch2-chz-ch3 -CH2-CH(CH3)? -ο 二R丨 - CH3 -ch3 -ch3 -ch5 -ch3 -r5 -chcch3)2 -Cfl2-CH(CH山 - CH2-dCH2-CH3 -Cl -Cl -Me ^-〇-Q-o -Cl (請先閱讀I面之注意事項寫本頁) H ,N、 -ώ - CHS - ckh3 - ch3 -ch2-ch3 -CHz-CH3 -chz-ch3 -CH 2-CH 3 -CH2-CH3 -ch2-ch3 -CRx -o -CH2-CH(CH山 -cr2 -ch3 -ch2-ch3-ch3 -29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -Cl -Cl 9 6 2 9 A7 _B7_五、發明說明（27 )表1 (續）NH2CH2-C-CH2COOH -R, _-Ri_ -Ri __ - H -ch=ch-ch3 -h -ch«ch-ch2-ch2-ch3 -h -ch=ch-che-ch3 -h -ch»ch-ch(ch3)2-H -CCCH3)=CH-CH3-H -CH-C(CH3)2 (請先閱讀豫面之注意事項寫丄 -------訂---------β，ι 寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 592691 A7 B7 五、發明說明（28 ) 表 2 NH2CK〜CH?COOH /\ Ri κ2 X； >C<R；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(請先閱讀膂面之注' 意事項寫本頁) -ϋ I ·1 ϋ -1 1¾

訂--------線J -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 592691 A7 B7 五、發明說明（29 ) 表 2 (續） ΝΗ,αΗ,-Ο-ϋΗχΟΟΟΗ R^i\z >C< χ> Me >t>

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/ 32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 592691 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

592691 A7 B7 五、發明說明（31 ) 表2 (續）

NH;CH,—C-CHjCOQH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣

-34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）五、發明說明（32 ) 本發明提供一種製備含上述之在3_位置具有巨量取代基 I 4-fe基-3-取代丁酸衍生物之醫藥製備物之極有效安定化方法’及本發明之方法可在製備例如伽巴片錠、普利嘉巴林、巴可芬、3_胺甲基_4•環己基丁酸、3_胺甲基_5_環己基戊酸、3-胺甲基_4_苯基己酸、3_胺甲基_5_苯基-戊酸等之 ^'藥製備物時極有效地安定該等化合物。可於本發明中與4_胺基_3_取代丁酸衍生物混合之保濕劑係選自乙二醇、丙二醇、丁二醇、山梨糖醇、甘油及其脂肪酸醋’可單獨或組合兩種或多種使用。甘油脂族酸酯代表性實例包含甘油低碳數脂族酸酯如單乙L甘油酉曰、一乙驢甘油酯、三乙醯甘油酯（三乙酸精）、中匕㈣族酸單甘油醋如單己醯基甘油醋、單辛醯基甘油酉曰單夭醯基甘油酯及中鏈脂族酸聚甘油酯如單月桂酸聚甘油醋或單肉豆蔻酸聚甘油酯等。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明之固態醫藥製備物可呈尋常劑型，典型上爲粉末、顆粒、表面包膜顆粒、膠囊、錠劑或表面包膜錠劑：係依序進行造粒㈣，其巾於巨量4_胺基_3_取代丁酸衍生物如伽巴片錠、普利嘉巴林、巴可分等粉末中，添加保濕劑作Μ定劑，及若需要之供製造醫藥製備物之助劑，且所得混合物藉造粒機之方式造粒；包囊步驟，其中所得顆粒狀粉末藉膠囊填料壓縮而包囊；或製鍵步驟，t中所得齡狀粉末藉製錠機壓縮；及若需要之包膜步/，、其中使刖述步驟所得之顆粒狀粉末、錠劑. 顆权表面包膜。 h刖述如伽巴片疑之醫藥製備物期間，4_胺基_3_取代 -35- 592691 A7 五、發明說明（33 丁酸衍生物之造粒可藉本技藝悉知之任何造粒方法進行例如⑽化造粒法、鬲速攪拌造粒法、熔融造粒法等。爲了使女疋劑有效黏附至巨量4-胺基_3取代丁酸衍生物上，較好使用其中巨量該化合物粉末經流化且接著將安定劑噴霧至該机化粕末上之流化造粒法。此流化造粒步驟中，安定劑係以；4於水或有機溶劑如醇等之溶液態添加，因此小量安定劑已足以附著至巨量4_胺基-3_取代丁酸衍生物表面。使用孩流化造粒法之造粒步驟中，可於巨量4•胺基_3-取代丁酸衍生物粉末中添加上述之安定劑溶液及若需要之黏合劑如玉米澱粉、纖維素衍生物（如羥丙基纖維素）、聚乙烯醉、聚乙烯吡咯烷酮（如Kollidon_K30或Kollidon· K25 )、共聚乙烯吡咯烷酮（如K〇llid〇n_VA64 )等呈溶液或懸浮液態添加。前述安定劑溶液可在使用黏合劑或供製造醫藥製備物之其他助劑造粒之前，施用至巨量4_胺基_3_取代丁酸衍生物粉末上。此造粒步驟中，若需要亦可併入甜味劑如甘露醇、山梨糖醇、木糖醇等及供製造醫藥製備物之其他助劑。所得顆粒粉末可就其作爲‘胺基取代丁酸衍生物之醫藥製備物，或亦可在壓縮下包膠成含‘胺基_3_取代丁酸衍生物之膠囊。又，其可進一步壓縮成錠劑。詳言之，上述所得之4-胺基-3·取代丁酸衍生物之顆粒粉末可藉製錠機壓縮模製成錠劑。壓縮模製中使用尋常用以製造醫藥製備物之潤滑劑爲必要者。但已發現藥物壓縮模 -36 - 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格mo X 297公釐） (請先閱讀f-面之又意事寫本頁) -------- 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 592691 A7 B7 五、發明說明（34 製中所用之有些習知潤滑劑可影響4-胺基-3·取代丁酸衍生物之醫藥製備物之經時安定性且進一步延遲藥物溶解，因此該等潤滑劑在有些情況下並不佳。但亦發現在壓縮藥物中難以作爲潤滑劑之某種天然胺基酸如L-白氨酸、L·異白氨酸、L-纈氨酸、D-白氨酸、D-異 DL-白氨酸、DL-異白氨酸或DL-纈氨白氨酸、D-纈氨酸 .…—一“八1 μ % 1 ^ 酸或其混合物在壓縮本衍生物如伽巴片錠成爲錠劑時表現頌著之潤滑劑效果，且在所製得錠劑中，對藉本發明適當提供之經時安定性及溶解均無不良影響。因此，壓縮模製步驟中，所得顆粒一般與L_白氨酸、L_ 異白氨酸、L-纈氨酸、D_白氨酸、D_異白氨酸、D_纈氨酸、DL-白氨酸、DL_異白氨酸、DL_纈氨酸或其混合物作爲2滑劑及若需要之供製備醫藥製備物之助劑例如黏合劑或崩解劑如纖維素衍生物（如羥丙基纖維素）、結晶纖維素、j米澱粉、部分凝膠化之澱粉、乳糖等或其他習知助 j、，藉適宜混合機如乾混合機如v_摻合機等予以摻合，接著所得混合物藉適宜製錠機壓縮模製成錠劑。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製所得顆粒粉末、顆粒或錠劑若需要可經表面包膜。㈣ I表面包膜並非必要且爲視情況步驟。例如，具有強苦味 :::片：之例中，可期望對伽巴片鍵劑以表面包膜供更易呑食。表面包衣步骤中，可使用聚合 :生=丙基纖維素(…丙基甲基纖維素(=) 甘露酉于、山梨糖醇、木糖醇、天冬酿苯丙氨酸 -37·

9 6 2 9 A7 ------ B7________ 五、發明說明（35 ) 甲酉旨等作爲甜味劑。此成膜材料中，若需要亦可進一步添加保濕劑如丙二醇、甘油、三醋酸精等及天然胺基酸如1_白氨酸、L_異白氨酸、L-纈氨酸、L-丙氨酸、D-白氨酸、D-異白氨酸、D-顯氨酸、D-丙氨酸、DL-白氨酸、DL-異白氨酸、DL·纈氨酸、DL-丙氨酸或甘氨酸。該等化合物中，丙二醇、甘油及三醋酸精不僅可呈現保濕劑活性，對包膜亦具有塑化劑活性’而L-白氨酸、L-異白氨酸、L-纈氨酸、D-白氨酸、 D-異白氨酸、D·纈氨酸、DL_白氨酸、DL_異白氨酸及DL-纈氨酸可呈現作爲包膜之改質劑活性。再者，當‘胺基取代丁酸衍生物爲伽巴片錠時，甘氨酸、L_丙氨酸、D_丙氨酸及DL-丙氨酸可呈現作爲抗伽巴片錠苦味之緩衝劑活性。顆粒粉末、顆粒或錠劑之表面包膜可依據悉知方法使用流化床或旋轉盤施加至顆粒粉末、顆粒或錠劑上。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明之含4-胺基-3_取代丁酸衍生物之固態組合物中，保濕劑總量佔4-胺基-3-取代丁酸衍生物之〇〇1至2 5重量 %，或佔4-胺基-3-取代丁酸衍生物與若添加之供製備醫藥製備物之助劑總量之〇. 〇 1至2 5重量％。所用總量可視所用保濕劑種類、含4-胺基-3-取代丁酸衍生物之固態組合物劑型而變，換言之，視錠劑、粉末、顆粒或膠囊、欲添加之助劑種類及用量而變。任何情況下，保濕劑須使用藉確使水保持於醫藥製備物中可安定4-胺基-3-取代丁酸衍生物之有效量。及在許多例中，保濕劑總量較好相對於4_胺基_3_ 取代丁酸衍生物之0.02至20重量％之範圍，或較好佔4_胺 -38-

592691 A7

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'發明說明（37 驟所製備〈顆粒粉末可就粉末或顆粒劑型作爲4_胺基-取、、酸衍生物之醫藥製備物而不進行製錠步驟，或造粒步，所製備之顆粒可再進行上述之表面包膜步驟。或者，造 μ㈣m備之顆粒可與潤滑劑等混合，且所得混合物藉膠囊填料填入明膠硬膠囊中，製備膠囊。所製備之4-胺基 3-取代丁酸衍生物之固態製備物中，例如，伽巴片錠製 :物中’ 巴片鈹係呈壓縮或流化狀態，使得固態製備物易對人類口服投藥。本發明將以下列實例更詳細説明，但須了解該等實例不用以限制本發明範圍。實例1 1)伽巴片錠顆粒粉末Α之製備、、250克巨里伽巴片錠粉末上藉流化造粒機（由公司製造，SFC-Labo)噴霧72克水，接著乾燥得伽巴片錠顆粒粉末A。 2 )伽巴片錠顆粒粉末b之製備於250克巨量伽巴片錠粉末上，藉上述流化造粒機噴霧5 克丙二醇及6 7克水之溶液，接基妒碟处 ^ ^ 接考乾燥得伽巴片錠顆粒粉末B 〇上述1)及2)所得伽巴片錠顆粒粉末八及6在下表3界定之條件下貯存，接著以HPLC敎各顆粒粉末中形成之内 si胺含量。此實例及後文實例中内醯胺含量係以佔伽巴片錠之重量 °/〇表示。 (請先閱讀f-面之注意事寫本頁) -------- 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -40-

592691 A7 B7 顆粒粉末 A B 0.003 0.003 0.017 0.011 0.020 0.013 0.003 0.003 0.003 0.003 五、發明說明（38 ) 貯存條件開始時 60°C/1週（密封） 60°C/2週（密封） 50°C/85% 濕度/2 週（開口） 50°C/85% 濕度/4 週（開口）上表顯示伽巴片錠巨量粉末藉添加丙二醇可避免經時降解（形成内酸胺）。實例2 1 )伽巴片錠顆粒粉末C之製備於250克巨量伽巴片錠粉末上以流化造粒機（由fREund 公司製造，SFC-Labo )噴霧72克水，隨後於其上噴霧含5 克謹丙基纖維素之5 8克水溶液.，再乾燥得伽巴片錠顆粒粉末C。 2 )伽巴片錠顆粒粉末d之製備於250克巨量伽巴片錠粉末上以流化造粒機（由FrEIJND 公司製造，SFC-Labo )噴霧含5克丙二醇及67克水之溶液且隨後於其上噴霧含5克羥丙基纖維素之5 8克水溶液，再乾燥得伽巴片錠顆粒粉末D。 3 )伽巴片錠顆粒粉末e之製備於250克巨量伽巴片錠粉末上藉流化造粒機噴霧含5克三醋酸精之67克水溶液，隨後於其上噴霧含5克羥丙基纖維 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀^面之注意事項寫本頁) -------- 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 59269l 五、酿經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 發明說明（39 ) 素之58克水溶液，再乾燥得伽巴片錠顆粒粉末e。 4 )伽巴片錠顆粒粉末F之製備於250克巨量伽巴片錠粉末上藉上述流化造粒機噴霧含咕5♦克丙一醇及25克三醋酸精之以克水溶液且隨後於其上、務σ 5克焱丙基纖維素之5 8克水溶液，再乾燥得伽巴錠顆粒粉末F。、上述1)至4)所得之伽巴片錠顆粒粉末c_F在下表4界定〈條件下貯存，且藉HpLC測定各顆粒粉末中形成之内胺含量。表4 貯存條件顆粒粉末開始時 C D E F 0.004 0.003 0.003 0.003 60°C/1週（密封） 0.131 0.076 0.044 0.072 60°C/2週（密封） 0.214 0.130 0.118 0.124 50°C/85% 濕度/2 週（開口） 0.011 0.008 0.006 0.007 50°C/85% 濕度/4 週（開口） 0.012 0.013 0.010 0.011 上表顯不伽巴片錠巨量粉末可藉添加丙或兩者而避免經時降解（形成内醯胺）。二醇或三醋酸精實例3 1 )伽巴片錠顆粒之製備於700克巨量伽巴片錠粉末上藉流化造粒機（freUnd公司製造’ SFC-Mini)噴霧含j 4克共聚乙烯吡咯酮及4克丙二醇I 252克水溶液，再乾燥伽巴片錠顆粒粉末。 42- 本紙張尺度過用τ國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐）

592691 五、發明說明（4〇 2) 壓縮成錠劑一上述步H )所得乾燥顆粒以佔顆粒量之7重量％之L·纈氨酸混合，再藉旋轉造粒機（KJKUSUI製藥公司製）壓縮成各具9¾米直徑及336亳克重之錠劑。各錠劑含3〇〇毫克伽巴片錠及硬度爲6至1〇公斤。 3 )錠劑之表面包膜上述步驟2 )所得鉸劑以含下表5界定之組成之包膜溶液，藉包膜機（FREUND公司，HI_C〇AT〇RHCT_3〇)在其表面上進行包膜。表5 34.0 克 13.5 克 13.5 克 7.0克 7.0克 432.0 克共聚乙晞外1：洛燒酮 L-異白氨酸甘氨酸丙二醇硬脂酸鈣水經濟部智慧財產局員工消費合作社印製上述步驟2 )及3 )所得未處理錠劑（〗）及包膜鍵劑（〗〗）及市售伽巴片錠膠囊（III)在下表6界定之條件下貯存，且隨後測定各該錠劑及膠囊中形成之内醯胺含量。 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 592691 A7 B7 五、發明說明（41 貯存條件表6 内醯胺含量（％) 伽巴片錠製備物 (I) (Π) (III)* 0.005 0.004 0.018 0.048 0.066 0.072 0.123 0.119 0.129 0.229 0.172 0.219 開始時 40°C/75%濕度/2個月（密封） 40°C/75%濕度/4個月（密封） 40°C/75%濕度/6個月（密封） [註”依據乾摻合法製備之市售伽巴片錠膠囊含3〇〇毫克伽巴片錠。上表顯示包膜錠劑中未觀察到内醯胺含量明顯增加，丑讀似於藉乾掺/昆法製得之伽巴片錠膠囊，該包膜錠劑具有優異之經時安定性。再者上述所得之包膜鍵劑依據日本藥典χιπ所述之溶解測試程序進行溶解測試（使用_毫升水及在50 rpm之擅煉方法）。測試條件及測試結果示於下表7，其中數値代表以％表示之溶解量。各膠囊表7 溶解時間（分鐘）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製貯存條件 60°C/4小時（密封） 91.5 103.3 103.3 上述測試結果證明依據本發明方法製備之包膜伽巴片錠 15 30 60 開始時 90.3 103.1 103.2 44 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 592691 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 Β7 五、發明說明（42 ) 錠劑在溶解測試中呈現良好溶解性且溶解後時安定性。 /、良好之經實例4 1)巴可芬粉末樣品G之製備 200毫克巴可芬晶體以〇〇4克水濕潤且混合物藉研林方式製成顆粒粉末，再乾燥得巴可芬粉末樣品G。 2 )巴可芬粉末樣品η之製備 200毫克巴可芬晶體以〇〇4毫升2〇%丙二醇水溶液濕潤’且混合物藉研体方式製成顆粒粉末，再乾燥得巴可芬粉末樣品JJ。上述所得巴可芬粉末樣品G及η以及未處理之巴可芬晶體在下表8界定之條件下貯存，接著藉HPLC測定各樣品中形成之脱水縮合物含量。此實例中，脱水縮合物含量以 4占巴可分之重量％表示。

表8 貯存條件樣品未處理巴可芬 G Η 開始時 0.10 〇.1〇 0.10 60°C/1週（密封） 0.36 0.95 0.42 60°C/2週（密封） 0.57 1.26 0.61 60Ό/3週（密封） 0.70 1.54 0.82 上表顯示使用水顆粒化之巴可芬經歷經時加速之降解 (脱水縮合）且經時降解可藉添加丙二醇作爲保满劑而避免。 -45- 本紙張尺度_㈣國家標準（CNS)A4規格（21〇 297公釐） 592691 A7

實例5 1 )普利嘉巴林粉末樣品I之製備 1克普利嘉巴林晶體以〇· 1毫升水濕潤且混合藉研绰方式製成顆粒粉末，再乾燥得普利嘉巴林粉末樣品J。 2 )普利嘉巴林粉末樣品J之製備 1克普利嘉巴林晶體以〇· 1毫升1 %十甘油基單月桂酸酉旨水落液濕潤且混合物藉研体方式製成顆粒粉末，再乾燥得普利嘉巴林粉末樣品J。 3 )普利嘉巴林粉末樣品K之製備 1克普利嘉巴林晶體以〇. 1毫升1 〇% 丁二醇水溶液濕潤丑混合物藉研蛛方式製成顆粒粉末，再乾燥得普利嘉巴林粉末樣品K。上述所得樣品I、J及K及未處理之普利嘉巴林晶體在下表9界定之條件下貯存，接著藉HPLC測定各樣品中形成之脱水縮合物含量。此實例及下列實例中，脱水縮合物含里係以佔普利嘉巴林之重量％表示0 表9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製貯存條件樣品未處理 I J K 普利嘉巴林開始時 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 60°C/1週（密封） 0.001 0.009 0.001 0.001 60°C/2週（密封） 0.001 0.010 0.002 0.002 上表頭示使用水顆粒化之普利嘉巴林經歷加速之經時降 -46-

592691 A7 五、發明說明（44 解（脱水縮合反應）且經時降解可藉添加十甘油基單月桂酸酉旨或丁二醇作爲保濕劑而避免。實例6 1 )普利嘉巴林粉末樣品L之製備 1克普利嘉巴林晶體以0.1毫克10%羥丙基纖維素水溶液潤且混合物藉研缽方式製成顆粒粉末，再乾燥得並林粉末樣品L。 ° 2 )普利嘉巴林粉末樣品Μ之製備 1克普利嘉巴林晶體以〇· 1毫升含10〇/〇羥丙基纖維素及 10%丙二醇之水溶液濕潤，且合物以研缽方式製成顆粒粉末，再乾燥得普利嘉利巴林粉末樣品Μ。上述所得樣品L及Μ在下表1 〇界定之條件下貯存且接著藉HPLC測定各樣品中形成之脱水縮合物含量。表1 0 貯存條件樣品 L Μ 開始時 <0.001 <0.001 60°C/1週（密封） 0.005 0.001 60°C/2週（密封） 0.010 0.002 60°C/4週（密封） 0.014 0.004 加羥丙基纖維素及丙二醇作爲保濕劑而避免。相信一般在固態製備物（包含4_胺基_3_取代丁酸衍生物之製備物）中殘留之過量水並不期望，因爲其可引起脱 (請先閱讀t-面之注意事項填寫本頁) 訂-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製添 47- 592691 A7 B7 五、發明說明（45 色、降解、製錠困擾等。本發明最明顯之特徵爲立夕地 4_胺基取代丁酸衍生物之固態製備物 w ’ 〈女疋性可藉添加具有保水活性且認爲可在上述固態製備物中約制不利干擾之保濕劑而顯著改良。因此，本發明現在提供一種使醫藥不安定之4-胺基-3_取代丁酸衍生物（包含伽巴片錠）安定化之方法，並進一步説明此安定作用之理論，其爲多年來本技藝欲解決之問題。本發明之明顯效果爲廣泛利用供易受病患服用之小尺寸醫藥製備物之利用水濕造粒法可應用至具有極差模造之伽巴片錠:而不引起伽巴片鍵之任何降解。本發明可預期可大爲發展4 -胺基_ 3 -取代丁酸衍生物之安定醫藥製備物。 (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) -訂ί

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1- 申請曰期 ----------; 88. 05. 12 案號 088107705 類別 M/K (以上各欄由本局填註） A4 C4

中文說明書替換頁(92年7月） J 3專利説明書592691 一、發明交益新型名柄中文含4-胺基-3-取代丁酸衍生物之固態組合物及其製法英文 SOLID COMPOSITIONS CONTAINING 4-AMINO-3-SUBSTITUTED BUTANOIC ACID DERIVATIVES AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME 姓名青松晃國籍 -、發明A 一創作人住、居所曰本曰本國東京都八王子市松木34-8-302 姓名 (名稱）美商華納蘭茂公司國籍美國三、申請人美國紐及塞州摩理士白蘭市德卜路201號 4- 1? flSF iiS HI c 代表人姓名 7固颂令Jj* % 羅斯·阿姆斯壯 _ 1 - 本紙張尺度適财_家S^(CNS) A4規格（21〇X297公董） 592691 A7 B7

第881〇7705號專利申請案中文說明書修正頁（91年2月）五、發明説明（4 甲基己酸：

CH：-CH (CHj) 2 H2N-H2C-l：H-CHrC00H 亦為如伽巴片錠般具非常不佳壓縮模製性及流動性之藥物。用以使藥物小尺寸或流化之壓縮模製或造粒須藉醫藥助劑之助加以改良。但許多欲壓縮模製之助劑隨時間將因加速化合物分子内胺基及羧基間之脫水反應而與伽巴片錠反應，形成4-環己基吡洛燒酮（對應之内醯胺態）。此脫水反應將因化合物更果密壓縮而加速並在伽巴片錠之例中，因醫藥製備物製造時使用水或有機溶劑而進一步加速。可謂此自我縮合引起之降解機制對在3-位置具有結構巨量取代基之4-胺基-3-取代丁酸衍生物尤其特別。相反地，在3-位置不具有或具較小取代基之r -胺基丁酸衍生物如7 -胺基丁酸或4-胺基-3-羥基丁酸，即使保持在乾燥狀態如105°C溫度2至3小時亦無法進行脫水，且未見到4-環己基吡咯烷酮（對應之内醯胺態）形成。換言之，在 3-位置具有巨大結構取代基之4-胺基-3-取代丁酸衍生物中’在分子内胺基與竣基間易進行脫水反應。由前述背景觀之，對在3-位置具有結構巨大取代基之4-胺基-3-取代丁酸衍生物（包括伽巴片錠）之藥物而言，期望一種含該藥物之新穎醫藥製備物，其呈小尺寸或流化劑型如錠劑或粒劑且具有商業上相當貯存安定性者，醫藥製備物包含市售伽巴片錠膠囊；及有關其製法。本紙張尺度通用中國國家;^準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

Claims

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第〇881〇77〇5號專利_請案中文申請專利範圍替換本(92年7月) 六、申請專利範圍 1，一種安定固態組合物，其包含： 4-胺基-3-取代丁酸衍生物，保濕劑，及視需要，供製造醫藥製備物之助劑，其中4-胺基-3-取代丁酸衍生物係為伽巴片錠 (gabapentin)或普利嘉巴林（pregabalin)，或其組合，及該保濕劑係為選自下列之一或多種：乙二醇、丙二醇、丁二醇、山梨糖醇、甘油及甘油之低級脂族酸酯’其限制條件為當4-胺基-3-取代丁酸衍生物為伽巴片錠時，保濕劑不為山梨糖醇。 2·根據申請專利範圍第1項之安定固態組合物，其中該保濕劑為乙二醇。 3.根據申請專利範圍第1項之安定固態組合物，其中該保濕劑為丙二醇。 4·根據申請專利範圍第1項之安定固態組合物，其中該保濕劑為丁二醇。 5·根據申請專利範圍第1項之安定固態組合物，其中該保濕劑為甘油或甘油之低級脂族酸酯。 6.根據申請專利範圍第1至5項中任一項之安定固態組合物’其中該保濕劑總量佔4-胺基-3-取代丁酸衍生物之〇.〇1至25重量％。 7·根據申請專利範圍第1至5項中任一項之安定固態組合物，其中該保濕劑總量佔4-胺基-3-取代丁酸衍生物與製造醫藥製備物之助劑總量之〇.〇1至2 5重量％。 8·根據申請專利範圍第1至5項中任一項之安定固態組合 O:\58\58276-920708. D〇C/mg - 1 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) -- 592691 A B c D 六、申請專利範圍物，其係呈錠劑、粉末、顆粒或膠囊之醫藥劑型。 9.根據申請專利範圍第i至5項中任一項之安定固態組合物，其係進一步包含一或多個中性胺基酸。 10·根據申請專利範圍第9項之安定固態組合物，其中該中性胺基酸為選自L-白氨酸、L-異白氨酸、L-纈氨酸、：丙氨酸、D-白氨酸、D-異白氨酸、D-纈氨酸、D-丙氨酸、DL_白氨酸、DL-異白氨酸、DL-纈氨酸、DL-丙氨酸及甘氣酸之一或多種。 11. 一種安定化含有4-胺基-3-取代丁酸衍生物之固態組合物之方法，該方法包括組合4-胺基-3-取代丁酸衍生物與保濕劑及視需要供製造醫藥製備物之助劑，其中4-胺基取代丁酸衍生物係為伽巴片艘（g a b a p e n t i η)或普利參巴林（p r e g a b a 1 i η )，或其組合，及該保濕劑係為選自下列之一或多種··乙二醇、丙二醇、丁二醇、山梨糖醇、甘油及甘油之低級脂族酸酯，其限制條件為當4_胺基-3-取代丁酸衍生物為伽巴片錠時，保濕劑不為山梨糖醇。 12. 根據申請專利範圍第1 1項之方法，其中該固態組合物係為錠劑、粉末、顆粒或膠囊之醫藥劑型。 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇X297公董）