TW592691B - Solid compositions containing 4-amino-3-substituted butanoic acid derivatives and process for preparing the same - Google Patents
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Description
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 592691
五、發明說明(1 ) 發明領域 本發明有關一種含有4_胺基-3-取代丁酸衍生物之安定固 態組合物,及其製法。 又,本發明有關一種含有4_胺基_3_取代丁酸衍生物之安 定固態組合物之固態醫藥製備物及其製法。 尤其,本發明係有關4-胺基-3-取代丁酸衍生物之安定固 悲醫藥製備物及其製備方法;該衍生物包含伽巴片錠 (gabapentin)、普利嘉巴杯(pregabaiin)、巴可芬(baclofen)、 3-胺甲基-4-環己基丁酸、3_胺甲基環己基戊酸、3_胺甲 基-4-苯基丁酸或3_胺甲基_5_苯基戊酸。 發明背景 具有下列結構之4-胺基_3_取代丁酸衍生物之一之(胺 甲基)環己烷乙酸揭示於USP 4,024,175及4,087,544中且稱 爲伽巴片錠(俗名),由於其與r 胺基丁酸(^ΑΒ A)有結 構關連。
伽巴片錠易通過腦障壁。由於此原因,此化合物使用作爲 治療某種腦疾病之醫藥’如某種顚癎、昏厥及運動減退以 及顱外傷,亦可用以改吾老年病患之腦功能。 再者,USP 5,084,479揭示伽巴片鍵用以治療神經退化疾 病如阿滋海默氏疾病、亨丁頓氏舞蹈症或帕金森氏疾病及 -4 -
592691
發明說明(2 肌文縮性側索硬化。USP 5.025,035揭示伽巴片錠用以治療 抑欝。服5,51(),381揭示此化合物用以治療躁狂及兩極細 胞障礙。再者,具有止痛活性之此化合物預期可使用作爲 止痛劑。在此情況下,除了腦疾病如顚癎等以外,已大爲 土曰加伽巴片錠作爲上述該等疾病或障礙或狀況之治療劑之 利用性。 如上述,伽巴片錠爲腦疾病如顚癎等之非常有效藥物, 且毒性極低。然而,爲了維持預期效果,通常對成人投以 單一日劑量900至18〇0毫克或有些情況下日劑量達24〇〇毫 克,分二次投藥。因此單一劑量在300至6〇〇毫克間或有 些例中達800毫克。 再者,伽巴片錠之困難處在於其爲具強烈苦味之藥物亦 具極差流動性,且以粉末劑型投藥時需要極高劑量。由於 伽巴片錠之不安定性而極難以調配,因此目前全球銷售之 伽巴片錠膠囊係以簡單摻合伽巴片錠及必要之助劑及隨後 包囊成硬膠囊而製得者。 但如上述單一劑量高如3〇〇至6〇〇毫克及有些情況達8〇〇 毫克’其必須利用大尺寸膠囊;例如膠囊〇號須應用至每 膠囊含量4〇〇毫克之膠囊。因此,即使成人亦難以呑食此 膠囊’更何況孩童。雖然伽巴片錠膠囊已上市,但仍無法 避免地需嘗試改良伽巴片錠之順應性易投藥性,及在臨床 領域中仍需要小尺寸醫藥製備物之嘉巴濟汀。 伽巴片錠本身爲具非常不良壓縮模造性及流動性之粉狀 物質。壓縮模製或造粒一般用於具粉末性質之小尺寸或流 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 χ 297公釐) (請先閱讀t面之注t·事項
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
部 智 慧 財 產 I h2n_h2c—ch-ch2-c〇〇h 局 化藥物’且該等模製性質須藉醫藥助劑之助加以改良。作 用於壓縮模製之許多助劑易因加速伽巴片鍵分子中胺基虚 竣基間之脱水反應,隨時間而與伽巴Μ反應,產生4_環 己基料垸酮(對應之内酿胺態)。伽巴片錠粉末更果密壓 縮灵加愈此脱水反應,,伽巴片錠與此種助劑間隨時 間之反應在製造藥製備物中使用水或有機溶劑而進一步加 速。 市售伽巴片錠膠囊已標準化爲基於安全考量使用前内醯 胺之容許含量不超過1.0%。據此,製造伽巴片錠醫藥製 備物時須藉由阻礙伽巴片錠分子内胺基與羧基間之脱水反 應而避免形成内醯胺。另一方面,如上述,最大問題爲發 展出更易吞食之適宜劑型。此情況下,多年來已嘗試各種 方法。但—亥等_喊均未成功,因爲大尺寸劑型須使用大量 助劑或因爲形成内醯胺之量增加或兩種情況皆有。 製造伽巴片錠製備物所遭遇之不安定性亦具於結構與伽 巴片鍵類似之其他4-胺基-3-取代丁酸衍生物,且其3_位置 之結構巨量取代基亦類似於伽巴片錠。 例如以下列結構表示且俗稱爲"巴可芬"之‘胺基_3_對_ 氯苯基)丁酸。
(請先閱讀t.面之注*'事項寫本頁) 0 -n ϋ n · ·11111111 消 f 合 作 社 印 製
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592691 A7 ____ B7 五、發明說明(5 ) 發明概述 申請人經努力研究解決前述習知技藝問題,結果發現在 調配及貯存期間因形成内g盛胺引起4_胺基取代丁酸衍生 物(包含伽巴片錠)之降解可藉阻斷所製得之含4_胺基取 代丁酸衍生物之固態組合物中非常少量殘留水之蒸發及移 動加以避免,而與所用調配方法無關,亦即有效添加保濕 劑作爲安定劑以抗降解及以該保濕劑安定之含4-胺基-3-取 代丁酸衍生物之固態組合物及使用該組合物之固態醫藥製 備物如錠劑、顆粒等具有優異貯存安定性,基於此完成本 發明。 發明詳細説明 本發明有關一種含有4-胺基-3-取代丁酸衍生物之安定固 態組合物,其包括具下列通式之4-胺基_3_取代丁酸: nh2ch2-c~ch2cooh 其中,
Rl爲氫原子、#呈基、甲基或乙基; R2係選自下列之單價基: 3至8個碳原子之直鍵或分支燒基; 3至8個破原子之直鏈或分支伸燒基; 經鹵原子、三氟甲基、羥基、烷氧基、烷硫基、 基、硝基、氧代基、羧基或碳烷氧基單-或二-取代之3 8個碳原子之直鏈或分支烷基; -8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項1^'寫本頁) 寫太 · ί I I I I I . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 至 592691 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明() 3至8個碳原子之環燒基; 經鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、境硫 基、胺基、硝基、氧代基、羧基或碳烷氧基單-、二_或三 -取代之3至8個碳原子之環烷基; 藉苯基與含4至8個碳原子之環烷基鄰接稠合所形成之 縮合環; 藉苯基與含4至8個碳原子之環烷基鄰接稠合所形成之 縮合環,其中該苯環經i原子、三氟甲基、羥基、烷基、 燒氧基、烷硫基、胺基、硝基、羧基或碳烷氧基單-、二_ 或三-取代者; 藉苯基與含5至8個碳原子之環烷基或含5至8個碳原 子之環烷二烯基鄰稠合所形成之縮合環; 藉苯基與含5至8個碳原子之環烷基或含5至8個碳原 子之環烷二浠基鄰稠合所形成之縮合環;其中該苯環經鹵 原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、胺基、 硝基、羧基或碳烷氧基單-、二-或三-取代者; 烷基環烷基,其中該環烷基含3至8個碳原子且键聯至 含1至4個碳原子且視情況經-〇-、-S-或-SS-***之# fe 基; 烷基環烷基,其中該環烷基含3至8個碳原子且键聯至 含1至4個碳原子且視情況經-0、-S_或-SS-***之伸烷基 且經i原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、 胺基、硝基、氧代基、羧基或碳烷氧基單-、二-或三-取 代者; -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公髮) * I 1· ^1 1 ·1 ^1 |_1 ·ϋ ϋ 0 emmM tMMm emme amaf .1 丨, ϋ a-ϋ emmmg I a (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) 592691 A7 _______________________ B7 五、發明說明(7 ) 5至8個碳原子之環烷基,其中伸甲基(_CH2_ )之一經_ 〇_、-NH-、_S-、-SO-或-S(0)2-置換; 5至8個碳原子之環烷基,其中伸甲基(_CH2_ )之一經 _0-、-NH·、_S-、_s〇-或-S(0)2置換,且未取代伸甲基 (-CH2-)之一或兩個經鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、 烷氧基、烷硫基、胺基、硝基、氧代基、羧基或碳烷氧基 單-或二-取代者; 5至8個碳原子之環烯基或5至8個碳原子之環烷二烯 基’該環晞基或環坑二烯基中伸甲基(_Ch2-)之一經·〇_、 -NH-、_S-、-SO-或 _s(0)2_ 置換; 5至8個碳原子之環烯基或5至8個碳原子之環烷二烯 基,該環烯基或環烷二烯基中伸甲基(_CH2-)之一經-〇-、 -NH-、-S-、-S0_或_S(0)2·置換,且未取代伸甲基(_ch2-) 之一或兩個經卣原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、 抗硫基、胺基、硝基、氧代基、叛基或碳燒氧基單·或二_ 取代者; 藉苯基與含5至8個碳原子之環烷基鄰稠合所形成之縮 合環,其中伸甲基(_CH2-)之一經0、-NH-、_S_、-S0-或-S(0)2-置換; 藉苯基與含5至8個碳原子之環烷基鄰稠合所形成之縮 合環,其中伸甲基(-CH2-)之一經-0-、-NH-、-S-、-S0· 或_S(〇V置換,該苯基經鹵原子、三氟甲基、羥基、烷 基、烷氧基、烷硫基、胺基、硝基、羧基或碳烷氧基單-或二-取代; -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背-面之注t-事項寫本頁) --I ^1 ϋ ϋ ϋ -------線 i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^2691
、發明說明( 藉苯基與含5至8個碳原子之環烯基或與5至8個碳原 子之環烷二烯鄰稠合所形成之縮合環,且該環烷環或環燒 二缔環中伸甲基(_CH2-)之一經 _〇_、·ΝΗ_、=N-、.S_、 s〇-4_s(o)2置換; 藉苯基與含5至8個碳原子之環婦基或與5至8個碳原 子之環烷二烯鄰稠合所形成之縮合環,且該環烷環或環燒 二烯環中伸甲基(-CH2-)之一經_〇_、_NH_、=N-、I、 s〇-或-s(o)2_置換,該苯基經卣原子、三氟甲基、擭基、 烷基、烷氧基、烷硫基、胺基、硝基、幾基或碳烷氧基單 •或^^ -取代; 烷基環烷基,其中該環烷基含5至8個碳原子且键聯至 含1至4個碳原子且視情況經-0-、-S-或-SS-***之仲垸 基,該環燒基中伸甲基(-CH2-)之一經〇-、-NH·、、 -so-或-S02_ 置換; 烷基環烷基,其中該環烷基含5至8個碳原子且键聯至 含1至4個碳原子且視情況經-0·、-S-或- SS -***之件燒 基,該環烷基中伸T基(-CH2-)之一經-0-、_NH_、-s_、 -SO-或-S(〇V置換,且未取代伸甲基(-CH2_)之一或兩個 經鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、胺 基、硝基、氧代基、羧基或碳燒氧基單-、二-或三_取 代; 苯基或苯基; 經甲二氧基取代之苯基; 苯基或莕基,其經下列取代基單-、二-或三_取代: -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ---------------- c請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 l·------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 592691 Α7 Β7 五、發明說明(9) 鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、胺基、硝基、 羧基、苯氧基、苯甲氧基、其中該苯環經卣原子、三氟甲 基、燒氧基、胺基、硝基、羧基或碳烷氧基單-取代之苯 甲氧基、該環烷環中含5至8個碳原子之環烷基甲氧基、 該環烯環中含5至8個碳原子之環烯基τ氧基、該環烷二 烯環中含5至8個碳原子之環烷二烯基甲氧基、其中該含5 至8個碳原子之環烷環中之伸甲基(_ch2-)之一經-0-、 -NH-、-S-、_S0·、或-S(0)2_置換之環烷基甲氧基、其中 該含5至8個碳原子之環烯環中之伸甲基(_CH2·)之一經-〇_、-NH_、=N_、_S_、-S0·或-S(0)2·置換之環烯基甲氧 基、其中該含5至8個碳原子之環烷二烯基中之伸甲基(_ CH2·)之一經-〇_、-NH·、=N-、-S·、-S0-或-S(0)2-置換 之環烷二烯基甲氧基、其中環烷基含5至8個碳原子且該 環烷基經1¾原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、胺 基、硝基、羧基或碳烷氧基單取代且該環烷基環中伸甲基 (-CH2·)之一經〇_、-NH_、-S_、_S0-或-s(0)2-置換之環 烷基甲氧基、其中環烯基含5至8個碳原子且其中該環烯 基經i原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、胺基、硝 基、氧代基、羧基或碳烷氧基單-取代且該環烯基中伸甲 基(-CH2-)之一經-0_、-ΝΗ·、=Ν·、-S_、-S0_ 或 _S(0)2置換之環婦 基甲氧基、或該環烷二婦基中含5至8個碳原子且其中該 環烷二烯基經齒原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、 胺基、硝基、氧代基、羧基或碳烷氧基單-取代及該環烷 二晞基中伸甲基(-CH2_)之一經0、-NH·、=N-、-S-、 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) --------------------訂----- <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 592691 A7 B7 f 10 五、發明說明() -so-或-s(0)2·置換之環烷二烯基甲氧基; 烷基苯基,其中該苯基键聯至含1至4個碳原子且視情 況經·0_、-S-或-ss_***之伸烷基; 烷基-0-、_S-或-SS-苯基,其中該苯基键聯至含1至4 個碳原子且視情況經-〇-、-S-或-SS-***之伸烷基; -0-、-S·或-SS-苯基; 二苯胺基; 燒基夺基’其中該苯基键聯至含1至4個碳原子且視情 況經-0-、-S-或-SS-***之伸烷基且經鹵原子、三氟甲 基、羥基、烷基、烷氧基、胺基、硝基或羧基單—、二-或 三-取代; 坑基-0_、-S_或-SS-苯基,其中該苯基經由-〇-、-S- 或_SS-鍵聯至含1至4個碳原子之伸烷基且經_原子、三氟 甲基、羥基、烷基、烷氧基、硝基或羧基單-、二-或三_ 取代; -0-、-S-或-SS-苯基,其中該苯基經鹵原子、三氟甲 基、羥基、烷基、烷氧基、胺基、硝基或羧基單-、二-或 三- 取代; 或Ri與R2與其所附接之碳原子合而形成選自下列之二價 基: 5至8個碳原子之環烷二烯基; 經鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫 基、環烷基、苯基、胺基、硝基或羧基單-、二_、三-或 四- 取代之5至8個碳原子之環烷二烯基; -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公ίΐ ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------丨訂-------線#· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 592691 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明(11 5至8個碳原子之環烷二烯基,其中該環烷基環中伸甲 基(-ch2·)之一經_0…_NH…s、_s〇 或_s(〇)2 置換; 5至8個碳原子之環烷二烯基,該環烷環基中伸甲基 (-CH2-)之一經 _〇_、_NH s 、_s〇 或 _s(〇)2 置換且該 %燒壤中未取代伸甲基(-Ch2_ )之一或多個經鹵原子、三 氣甲基、#i基、燒基、烷氧基、烷硫基、胺基、硝基、氧 代基、I基或碳故氧基單-、二_、三-或四-取代; 5至8個碳原子之環烯亞基或5至8個碳原子之環烷二 烯亞基; 經_原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫 基、環烷基、苯基、胺基、硝基、氧代基、羧基或碳烷氧 基單_、二·、三·或四_取代之5至8個碳原子之環烯亞基 或5至8個碳原子之環燒二烯亞基; 5至8個碳原子之環烯亞基或5至8個碳原子之環燒二 晞亞基,該環烯基或環烷二烯基中伸甲基(_CH2-)之一經 -〇-、-NH-、=N-、_s·、-SO·或-S(0)2·置換; 5至8個碳原子之環烯亞基或5至8個碳原子之環燒二 晞亞基’其中該環晞基或環燒二晞基中伸甲基(_ch2_ )之 一經-〇_、-NH·、=N-、-S-、-S0·或-S(0)2-置換且該環烯 基或環烷二烯基中未取代伸甲基(-CH2-)之一或多個經南 原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、胺基、 硝基、氧代基、羧基或碳烷氧基單-、二-、三-或四_取 代; 藉笨基與含4至8個碳原子之環貌亞基鄭稠合所形成之 -14- ‘紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) C請先閱讀背面之注'意事項寫本頁) 訂--------線i
592691 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明(12 ) 縮合環; 、藉本基與含4至8個碳原子之環烷亞基鄰稠合所形成之 鈿合ί哀,孩苯基經鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧 基、烷硫基、胺基、硝基、羧基或碳烷氧基單_、二-、三 -或四-取代; 藉苯基與含5至8個碳原子之環烯亞基或與5至8個碳 原子之環烷二烯亞基鄰稠合所形成之縮合環; 藉笨基與含5至8個碳原子之環烯亞基或與5至8個碳 原子 < 環烷二婦亞基鄰稠合所形成之縮合環,該苯基經自 原子、二氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、胺基、 硝基、羧基或碳烷氧基單_或二-取代;保濕劑,及若需 要,供製造醫藥製備物之助劑。 本發明亦有關含有4-胺基-3-取代丁酸衍生物之固態組合 物,其爲呈錠劑、粉末、顆粒或膠囊之固態醫藥製備物。 又,本發明有關一種製備含4_胺基_3_取代丁酸衍生物之 固態組合物之方法,包括使下式之‘胺基_3_取代丁酸衍生 物: NH2CH2-C-CH2COOH / \ (式中心及尺2如上述定義)與保濕劑及若需要之供製造醫藥 製備物之助劑組合。 本發明又有關一種呈錠劑、粉末、顆粒或膠囊劑型之固 悲醫藥製備物之含4-胺基-3-取代丁酸衍生物之固態組合物 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公餐) --------訂---------線I C請先閱讀背面之注*·事項3^寫本頁) 531寫太 592691 A7 -------Β7____五、發明說明(13 ) 之製法。 本發明又有關一種含4-胺基-3-取代丁酸衍生物之安定固 態組合物,其又包括天然胺基酸。可依本發明安定化之4_胺基_3_取代丁酸衍生物包含列於 下表1及2之化合物: (請先閱讀势面之注意事項 寫丄 ------- 訂 _ I------- 寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 592691 A7 B7 五、發明說明(14 ) 表 NH2CH2-C-CH2C00II Bi R 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
一Ri -Η -ch2_ch2-ch3 -H _Η -ch(ch3)2 -Η - chch2 - ch3 -H -Η -ch2-ch(ch3)2 -Η -C(CH z)3 -Η - (cho^ch3 - Η -(ch2)3-ch-(ch3)2 -H -Η -CHCCH2-CH3)CCH3) -Η -cii2-ch2-chznh2 -H - Η -ch2-ch2-cii2-ch2-nh2 -Η -CH2-CH2-CHzCi -H - Η -ch2-CH2-CH20H -Η -CHz-CH2-CH2-CH2-C1 -H - Η -CH2-CH2~CH3Br - Η -CH2-CHz-CHxI - H -Η -cn广CH(CH3)-CHC1 - Η -CH2-CO-CH3 ~H -Η -CHrCH: - C◦-CH3 _Η -ch2-ch2-ch2~choh - H -Η 1 - H "Ο -Ο-Ο
(請先閱讀貧面之注意事 項 ------—訂---------線J 寫本頁) -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 592691 A7 B7 五、發明說明(15 表1 (續)
NH2CH2-C-CH2C00H -Η -Η
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一H ~R: i_0-ou - ch2-<^> • CH 2 - 0 - CH 2 〉 -CH: (請先閱讀莽面之注倉事項
訂丨- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -II -CH: -H Ο - Η —/ΟΗ -呢 <3 - ’ -H -τ〇?〇Η - Η - CHs^ ^~·〇Me - Η -Η -CI12-~Cl -Η αχ -Η 一 Cnz-0-CH2-^])~ -Π 一 C1U— -Π -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9 6 2 9
(請先閱讀背面之注意事項寫本頁)
訂-------I .線J -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 592691 A7 B7 五、發明說明(17 -Κι 表 1 (續) NH^Hz^CHzCOOH Ri Rz -Ri -Η ηΓ UMe -Η
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-------訂-------- (請先閱讀背面之注*-事項寫本頁) 寫太 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 592691 A7 B7 五、發明說明(18
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表1 (續) NH2CHi^CH2C00HRt Κι 一 Η
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-Η -ώ0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
訂---------線J 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 592691 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 592691 A7 B7 五、發明說明(20 )
-H 一Η -Η 一Η -Η -Η 表 1 (續) NH2CH^p^CH2C00H Ri R2 一 Ri 一R: -i^Qcl-τώα
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Et CH 、Me 訂- -------線一 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 592691 A7 B7 五、發明說明(21 ) 表 1 (續) NH2CH2-C-CH2COOH Ri Rz -R ] -R: -R.
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(請先閱讀t.面之注意事項寫本頁) % 寫士 -Η 一Η OEt
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一 H ch5 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 592691 A7 B7 五、發明說明(22 ) 表 1 (續)NHzCH^C^CH^COOHRi Rz -R, 一 H -CHz-CE; Λ、、 -Η 一 Η -Η _/ΝΗ2 (請先閱讀貧面之注^一思事項。 -Η -CH2-CH2 Τ±] 一Η -ΝΗ2
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-H -25 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 592691 A7 Β7 五、發明說明(23 - Ri 表1 (續) NHzCHz;C^CHzCOOH R i R 2 ~Rt -Η:
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-H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一 Η -Η -26-
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-H 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐)
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592691 A7 B7 五、發明說明(24 ) 表1 (續) NH2CHz^C-CHaC00HR i R 2 一R i
-H OMe OH OHe
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(請先閱讀贫面之注象事
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訂----------線J 一 Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -Η -Η
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O -ch2-s-<^^ -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 592691 A7 B7 五、發明說明(25 ) 表 1 (續) nh2ch2-c-ch2cooh Ri Rz -Η -Η /〇 -Η -Η -Η -CH2-〇-CH2'
-Η -CH 2~S_CH ζ
C1 C1 C1 C1 -Η -Η -CH 广tBu ‘ch2-s^^ -Βγ cf3 (請先閱讀I面之注意事項寫本頁)
C -CH 2 - S-CH C1 -Η -CHζ-S-CH:-CH2- - Η - C[I2 - S-CH2-CH: 一 Η 一 Η -cf3
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Me 0 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 592691 A7 B7 五、發明說明(26 ) 表 1 (續) NHZCHZ大CfUCOOlI R i R 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
±1 -0H -0H -0H -0H -0H -0H -0H -0H - 0H -0H - 0Π -0H -0H
一 0H -ch2-c(chs)3 -ch2-ch2-ch3 -ch2-ch2-chz-ch3 -CH2-CH(CH3)? -ο 二R丨 - CH3 -ch3 -ch3 -ch5 -ch3 -r5 -chcch3)2 -Cfl2-CH(CH山 - CH2-dCH2-CH3 -Cl -Cl -Me ^-〇-Q-o -Cl (請先閱讀I面之注意事項寫本頁) H ,N、 -ώ - CHS - ckh3 - ch3 -ch2-ch3 -CHz-CH3 -chz-ch3 -CH 2-CH 3 -CH2-CH3 -ch2-ch3 -CRx -o -CH2-CH(CH山 -cr2 -ch3 -ch2-ch3-ch3 -29 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -Cl -Cl 9 6 2 9 A7 _B7_五、發明說明(27 )表1 (續)NH2CH2-C-CH2COOH -R, _-Ri_ -Ri __ - H -ch=ch-ch3 -h -ch«ch-ch2-ch2-ch3 -h -ch=ch-che-ch3 -h -ch»ch-ch(ch3)2-H -CCCH3)=CH-CH3-H -CH-C(CH3)2 (請先閱讀豫面之注意事項 寫丄 -------訂---------β,ι 寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 592691 A7 B7 五、發明說明(28 ) 表 2 NH2CK〜CH?COOH /\ Ri κ2 X; >C<R; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閱讀膂面之注' 意事項寫本頁) -ϋ I ·1 ϋ -1 1¾
訂--------線J -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 592691 A7 B7 五、發明說明(29 ) 表 2 (續) ΝΗ,αΗ,-Ο-ϋΗχΟΟΟΗ R^i\z >C< χ> Me >t>
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/ 32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 592691 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
592691 A7 B7 五、發明說明(31 ) 表2 (續)
NH;CH,—C-CHjCOQH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
-34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 五、發明說明(32 ) 本發明提供一種製備含上述之在3_位置具有巨量取代基 I 4-fe基-3-取代丁酸衍生物之醫藥製備物之極有效安定化 方法’及本發明之方法可在製備例如伽巴片錠、普利嘉巴 林、巴可芬、3_胺甲基_4•環己基丁酸、3_胺甲基_5_環己基 戊酸、3-胺甲基_4_苯基己酸、3_胺甲基_5_苯基-戊酸等之 ^'藥製備物時極有效地安定該等化合物。 可於本發明中與4_胺基_3_取代丁酸衍生物混合之保濕劑 係選自乙二醇、丙二醇、丁二醇、山梨糖醇、甘油及其脂 肪酸醋’可單獨或組合兩種或多種使用。 甘油脂族酸酯代表性實例包含甘油低碳數脂族酸酯如單 乙L甘油酉曰、一乙驢甘油酯、三乙醯甘油酯(三乙酸精)、 中匕㈣族酸單甘油醋如單己醯基甘油醋、單辛醯基甘油 酉曰單夭醯基甘油酯及中鏈脂族酸聚甘油酯如單月桂酸聚 甘油醋或單肉豆蔻酸聚甘油酯等。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之固態醫藥製備物可呈尋常劑型,典型上爲粉 末、顆粒、表面包膜顆粒、膠囊、錠劑或表面包膜錠劑: 係依序進行造粒㈣,其巾於巨量4_胺基_3_取代丁酸衍生 物如伽巴片錠、普利嘉巴林、巴可分等粉末中,添加保濕 劑作Μ定劑,及若需要之供製造醫藥製備物之助劑,且 所得混合物藉造粒機之方式造粒;包囊步驟,其中所得顆 粒狀粉末藉膠囊填料壓縮而包囊;或製鍵步驟,t中所得 齡狀粉末藉製錠機壓縮;及若需要之包膜步/,、其中使 刖述步驟所得之顆粒狀粉末、錠劑. 顆权表面包膜。 h刖述如伽巴片疑之醫藥製備物期間,4_胺基_3_取代 -35- 592691 A7 五、發明說明(33 丁酸衍生物之造粒可藉本技藝悉知之任何造粒方法進行例 如⑽化造粒法、鬲速攪拌造粒法、熔融造粒法等。爲了使 女疋劑有效黏附至巨量4-胺基_3取代丁酸衍生物上,較好 使用其中巨量該化合物粉末經流化且接著將安定劑噴霧至 該机化粕末上之流化造粒法。此流化造粒步驟中,安定劑 係以;4於水或有機溶劑如醇等之溶液態添加,因此小量安 定劑已足以附著至巨量4_胺基-3_取代丁酸衍生物表面。 使用孩流化造粒法之造粒步驟中,可於巨量4•胺基_3-取 代丁酸衍生物粉末中添加上述之安定劑溶液及若需要之黏 合劑如玉米澱粉、纖維素衍生物(如羥丙基纖維素)、聚乙 烯醉、聚乙烯吡咯烷酮(如Kollidon_K30或Kollidon· K25 )、共聚乙烯吡咯烷酮(如K〇llid〇n_VA64 )等呈溶液或 懸浮液態添加。 前述安定劑溶液可在使用黏合劑或供製造醫藥製備物之 其他助劑造粒之前,施用至巨量4_胺基_3_取代丁酸衍生物 粉末上。此造粒步驟中,若需要亦可併入甜味劑如甘露 醇、山梨糖醇、木糖醇等及供製造醫藥製備物之其他助 劑。 所得顆粒粉末可就其作爲‘胺基取代丁酸衍生物之醫 藥製備物,或亦可在壓縮下包膠成含‘胺基_3_取代丁酸衍 生物之膠囊。又,其可進一步壓縮成錠劑。 詳言之,上述所得之4-胺基-3·取代丁酸衍生物之顆粒粉 末可藉製錠機壓縮模製成錠劑。壓縮模製中使用尋常用以 製造醫藥製備物之潤滑劑爲必要者。但已發現藥物壓縮模 -36 - 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格mo X 297公釐) (請先閱讀f-面之又意事寫本頁) -------- 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 592691 A7 B7 五、發明說明(34 製中所用之有些習知潤滑劑可影響4-胺基-3·取代丁酸衍生 物之醫藥製備物之經時安定性且進一步延遲藥物溶解,因 此該等潤滑劑在有些情況下並不佳。 但亦發現在壓縮藥物中難以作爲潤滑劑之某種天然胺基 酸如L-白氨酸、L·異白氨酸、L-纈氨酸、D-白氨酸、D-異 DL-白氨酸、DL-異白氨酸或DL-纈氨 白氨酸、D-纈氨酸 .…—一“八1 μ % 1 ^ 酸或其混合物在壓縮本衍生物如伽巴片錠成爲錠劑時表現 頌著之潤滑劑效果,且在所製得錠劑中,對藉本發明適當 提供之經時安定性及溶解均無不良影響。 因此,壓縮模製步驟中,所得顆粒一般與L_白氨酸、L_ 異白氨酸、L-纈氨酸、D_白氨酸、D_異白氨酸、D_纈氨 酸、DL-白氨酸、DL_異白氨酸、DL_纈氨酸或其混合物作 爲2滑劑及若需要之供製備醫藥製備物之助劑例如黏合劑 或崩解劑如纖維素衍生物(如羥丙基纖維素)、結晶纖維 素、j米澱粉、部分凝膠化之澱粉、乳糖等或其他習知助 j、,藉適宜混合機如乾混合機如v_摻合機等予以摻合,接 著所得混合物藉適宜製錠機壓縮模製成錠劑。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 所得顆粒粉末、顆粒或錠劑若需要可經表面包膜。㈣ I表面包膜並非必要且爲視情況步驟。例如,具有強苦味 :::片:之例中,可期望對伽巴片鍵劑以表面包膜供更 易呑食。表面包衣步骤中,可使用聚合 :生=丙基纖維素(…丙基甲基纖維素(=) 甘露酉于、山梨糖醇、木糖醇、天冬酿苯丙氨酸 -37·
9 6 2 9 A7 ------ B7________ 五、發明說明(35 ) 甲酉旨等作爲甜味劑。 此成膜材料中,若需要亦可進一步添加保濕劑如丙二 醇、甘油、三醋酸精等及天然胺基酸如1_白氨酸、L_異白 氨酸、L-纈氨酸、L-丙氨酸、D-白氨酸、D-異白氨酸、D-顯氨酸、D-丙氨酸、DL-白氨酸、DL-異白氨酸、DL·纈氨 酸、DL-丙氨酸或甘氨酸。該等化合物中,丙二醇、甘油 及三醋酸精不僅可呈現保濕劑活性,對包膜亦具有塑化劑 活性’而L-白氨酸、L-異白氨酸、L-纈氨酸、D-白氨酸、 D-異白氨酸、D·纈氨酸、DL_白氨酸、DL_異白氨酸及DL-纈氨酸可呈現作爲包膜之改質劑活性。再者,當‘胺基 取代丁酸衍生物爲伽巴片錠時,甘氨酸、L_丙氨酸、D_丙 氨酸及DL-丙氨酸可呈現作爲抗伽巴片錠苦味之緩衝劑活 性。顆粒粉末、顆粒或錠劑之表面包膜可依據悉知方法使 用流化床或旋轉盤施加至顆粒粉末、顆粒或錠劑上。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之含4-胺基-3_取代丁酸衍生物之固態組合物中, 保濕劑總量佔4-胺基-3-取代丁酸衍生物之〇 〇1至2 5重量 %,或佔4-胺基-3-取代丁酸衍生物與若添加之供製備醫藥 製備物之助劑總量之〇. 〇 1至2 5重量%。所用總量可視所用 保濕劑種類、含4-胺基-3-取代丁酸衍生物之固態組合物劑 型而變,換言之,視錠劑、粉末、顆粒或膠囊、欲添加之 助劑種類及用量而變。任何情況下,保濕劑須使用藉確使 水保持於醫藥製備物中可安定4-胺基-3-取代丁酸衍生物之 有效量。及在許多例中,保濕劑總量較好相對於4_胺基_3_ 取代丁酸衍生物之0.02至20重量%之範圍,或較好佔4_胺 -38-
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'發明說明(37 驟所製備〈顆粒粉末可就粉末或顆粒劑型作爲4_胺基-取 、、酸衍生物之醫藥製備物而不進行製錠步驟,或造粒步 ,所製備之顆粒可再進行上述之表面包膜步驟。或者,造 μ㈣m備之顆粒可與潤滑劑等混合,且所得混合物藉 膠囊填料填入明膠硬膠囊中,製備膠囊。所製備之4-胺基 3-取代丁酸衍生物之固態製備物中,例如,伽巴片錠製 :物中’ 巴片鈹係呈壓縮或流化狀態,使得固態製備物 易對人類口服投藥。 本發明將以下列實例更詳細説明,但須了解該等實例不 用以限制本發明範圍。 實例1 1)伽巴片錠顆粒粉末Α之製備 、、250克巨里伽巴片錠粉末上藉流化造粒機(由 公司製造,SFC-Labo)噴霧72克水,接著乾燥得伽巴片錠 顆粒粉末A。 2 )伽巴片錠顆粒粉末b之製備 於250克巨量伽巴片錠粉末上,藉上述流化造粒機噴霧5 克丙二醇及6 7克水之溶液,接基妒碟处 ^ ^ 接考乾燥得伽巴片錠顆粒粉 末B 〇 上述1)及2)所得伽巴片錠顆粒粉末八及6在下表3界定 之條件下貯存,接著以HPLC敎各顆粒粉末中形成之内 si胺含量。 此實例及後文實例中内醯胺含量係以佔伽巴片錠之重量 °/〇表示。 (請先閱讀f-面之注意事寫本頁) -------- 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -40-
592691 A7 B7 顆粒粉末 A B 0.003 0.003 0.017 0.011 0.020 0.013 0.003 0.003 0.003 0.003 五、發明說明(38 ) 貯存條件 開始時 60°C/1週(密封) 60°C/2週(密封) 50°C/85% 濕度/2 週(開口) 50°C/85% 濕度/4 週(開口) 上表顯示伽巴片錠巨量粉末藉添加丙二醇可避免經時降 解(形成内酸胺)。 實例2 1 )伽巴片錠顆粒粉末C之製備 於250克巨量伽巴片錠粉末上以流化造粒機(由fREund 公司製造,SFC-Labo )噴霧72克水,隨後於其上噴霧含5 克謹丙基纖維素之5 8克水溶液.,再乾燥得伽巴片錠顆粒 粉末C。 2 )伽巴片錠顆粒粉末d之製備 於250克巨量伽巴片錠粉末上以流化造粒機(由FrEIJND 公司製造,SFC-Labo )噴霧含5克丙二醇及67克水之溶液 且隨後於其上噴霧含5克羥丙基纖維素之5 8克水溶液,再 乾燥得伽巴片錠顆粒粉末D。 3 )伽巴片錠顆粒粉末e之製備 於250克巨量伽巴片錠粉末上藉流化造粒機噴霧含5克三 醋酸精之67克水溶液,隨後於其上噴霧含5克羥丙基纖維 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀^面之注意事項 寫本頁) -------- 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 59269l 五、 酿 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 發明說明(39 ) 素之58克水溶液,再乾燥得伽巴片錠顆粒粉末e。 4 )伽巴片錠顆粒粉末F之製備 於250克巨量伽巴片錠粉末上藉上述流化造粒機噴霧含 咕5♦克丙一醇及25克三醋酸精之以克水溶液且隨後於其上 、務σ 5克焱丙基纖維素之5 8克水溶液,再乾燥得伽巴 錠顆粒粉末F。 、上述1)至4)所得之伽巴片錠顆粒粉末c_F在下表4界定 〈條件下貯存,且藉HpLC測定各顆粒粉末中形成之内 胺含量。 表4 貯存條件 顆粒粉末 開始時 C D E F 0.004 0.003 0.003 0.003 60°C/1週(密封) 0.131 0.076 0.044 0.072 60°C/2週(密封) 0.214 0.130 0.118 0.124 50°C/85% 濕度/2 週(開口) 0.011 0.008 0.006 0.007 50°C/85% 濕度/4 週(開口) 0.012 0.013 0.010 0.011 上表顯不伽巴片錠巨量粉末可藉添加丙 或兩者而避免經時降解(形成内醯胺)。 二醇或三醋酸精 實例3 1 )伽巴片錠顆粒之製備 於700克巨量伽巴片錠粉末上藉流化造粒機(freUnd公 司製造’ SFC-Mini)噴霧含j 4克共聚乙烯吡咯酮及4克丙 二醇I 252克水溶液,再乾燥伽巴片錠顆粒粉末。 42- 本紙張尺度過用τ國國豕標準(CNS)A4規格(21〇 X 297公釐)
592691 五、發明說明(4〇 2) 壓縮成錠劑 一上述步H )所得乾燥顆粒以佔顆粒量之7重量%之L·纈 氨酸混合,再藉旋轉造粒機(KJKUSUI製藥公司製)壓縮成 各具9¾米直徑及336亳克重之錠劑。各錠劑含3〇〇毫克伽 巴片錠及硬度爲6至1〇公斤。 3 )錠劑之表面包膜 上述步驟2 )所得鉸劑以含下表5界定之組成之包膜溶 液,藉包膜機(FREUND公司,HI_C〇AT〇RHCT_3〇)在其 表面上進行包膜。 表5 34.0 克 13.5 克 13.5 克 7.0克 7.0克 432.0 克 共聚乙晞外1:洛燒酮 L-異白氨酸 甘氨酸 丙二醇 硬脂酸鈣 水 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 上述步驟2 )及3 )所得未處理錠劑(〗)及包膜鍵劑(〗〗)及 市售伽巴片錠膠囊(III)在下表6界定之條件下貯存,且隨 後測定各該錠劑及膠囊中形成之内醯胺含量。 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 592691 A7 B7 五、發明說明(41 貯存條件 表6 内醯胺含量(%) 伽巴片錠製備物 (I) (Π) (III)* 0.005 0.004 0.018 0.048 0.066 0.072 0.123 0.119 0.129 0.229 0.172 0.219 開始時 40°C/75%濕度/2個月(密封) 40°C/75%濕度/4個月(密封) 40°C/75%濕度/6個月(密封) [註”依據乾摻合法製備之市售伽巴片錠膠囊 含3〇〇毫克伽巴片錠。 上表顯示包膜錠劑中未觀察到内醯胺含量明顯增加,丑 讀似於藉乾掺/昆法製得之伽巴片錠膠囊,該包膜錠劑具有 優異之經時安定性。 再者上述所得之包膜鍵劑依據日本藥典χιπ所述之溶 解測試程序進行溶解測試(使用_毫升水及在50 rpm之擅 煉方法)。測試條件及測試結果示於下表7,其中數値代 表以%表示之溶解量。 各膠囊 表7 溶解時間(分鐘) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 貯存條件 60°C/4小時(密封) 91.5 103.3 103.3 上述測試結果證明依據本發明方法製備之包膜伽巴片錠 15 30 60 開始時 90.3 103.1 103.2 44 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 592691 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 Β7 五、發明說明(42 ) 錠劑在溶解測試中呈現良好溶解性且溶解後 時安定性。 /、良好之經 實例4 1)巴可芬粉末樣品G之製備 200毫克巴可芬晶體以〇 〇4克水濕潤且混合物藉研林方 式製成顆粒粉末,再乾燥得巴可芬粉末樣品G。 2 )巴可芬粉末樣品η之製備 200毫克巴可芬晶體以〇 〇4毫升2〇%丙二醇水溶液濕 潤’且混合物藉研体方式製成顆粒粉末,再乾燥得巴可芬 粉末樣品JJ。 上述所得巴可芬粉末樣品G及η以及未處理之巴可芬晶 體在下表8界定之條件下貯存,接著藉HPLC測定各樣品 中形成之脱水縮合物含量。此實例中,脱水縮合物含量以 4占巴可分之重量%表示。
表8 貯存條件 樣品 未處理巴可芬 G Η 開始時 0.10 〇.1〇 0.10 60°C/1週(密封) 0.36 0.95 0.42 60°C/2週(密封) 0.57 1.26 0.61 60Ό/3週(密封) 0.70 1.54 0.82 上表顯示使用 水顆粒化之巴可芬經歷經時加 速之降解 (脱水縮合)且經時降解可藉添加丙二 醇作爲保 满劑而避 免。 -45- 本紙張尺度_㈣國家標準(CNS)A4規格(21〇 297公釐) 592691 A7
實例5 1 )普利嘉巴林粉末樣品I之製備 1克普利嘉巴林晶體以〇· 1毫升水濕潤且混合藉研绰方式 製成顆粒粉末,再乾燥得普利嘉巴林粉末樣品J。 2 )普利嘉巴林粉末樣品J之製備 1克普利嘉巴林晶體以〇· 1毫升1 %十甘油基單月桂酸酉旨 水落液濕潤且混合物藉研体方式製成顆粒粉末,再乾燥得 普利嘉巴林粉末樣品J。 3 )普利嘉巴林粉末樣品K之製備 1克普利嘉巴林晶體以〇. 1毫升1 〇% 丁二醇水溶液濕潤丑 混合物藉研蛛方式製成顆粒粉末,再乾燥得普利嘉巴林粉 末樣品K。 上述所得樣品I、J及K及未處理之普利嘉巴林晶體在下 表9界定之條件下貯存,接著藉HPLC測定各樣品中形成 之脱水縮合物含量。此實例及下列實例中,脱水縮合物含 里係以佔普利嘉巴林之重量%表示0 表9 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 貯存條件 樣品 未處理 I J K 普利嘉巴林 開始時 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 60°C/1週(密封) 0.001 0.009 0.001 0.001 60°C/2週(密封) 0.001 0.010 0.002 0.002 上表頭示使用水顆粒化之普利嘉巴林經歷加速 之經時降 -46-
592691 A7 五、發明說明(44 解(脱水縮合反應)且經時降解可藉添加十甘油基單月桂酸 酉旨或丁二醇作爲保濕劑而避免。 實例6 1 )普利嘉巴林粉末樣品L之製備 1克普利嘉巴林晶體以0.1毫克10%羥丙基纖維素水溶液 潤且混合物藉研缽方式製成顆粒粉末,再乾燥得並 林粉末樣品L。 ° 2 )普利嘉巴林粉末樣品Μ之製備 1克普利嘉巴林晶體以〇· 1毫升含10〇/〇羥丙基纖維素及 10%丙二醇之水溶液濕潤,且合物以研缽方式製成顆粒粉 末,再乾燥得普利嘉利巴林粉末樣品Μ。 上述所得樣品L及Μ在下表1 〇界定之條件下貯存且接著 藉HPLC測定各樣品中形成之脱水縮合物含量。 表1 0 貯存條件 樣品 L Μ 開始時 <0.001 <0.001 60°C/1週(密封) 0.005 0.001 60°C/2週(密封) 0.010 0.002 60°C/4週(密封) 0.014 0.004 加羥丙基纖維素及丙二醇作爲保濕劑而避免。 相信一般在固態製備物(包含4_胺基_3_取代丁酸衍生物 之製備物)中殘留之過量水並不期望,因爲其可引起脱 (請先閱讀t-面之注意事項 填寫本頁) 訂-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 添 47- 592691 A7 B7 五、發明說明(45 色、降解、製錠困擾等。本發明最明顯之特徵爲立夕地 4_胺基取代丁酸衍生物之固態製備物 w ’ 〈女疋性可藉添加 具有保水活性且認爲可在上述固態製備物中約制不利干擾 之保濕劑而顯著改良。因此,本發明現在提供一種使醫藥 不安定之4-胺基-3_取代丁酸衍生物(包含伽巴片錠)安定化 之方法,並進一步説明此安定作用之理論,其爲多年來本 技藝欲解決之問題。本發明之明顯效果爲廣泛利用供易受 病患服用之小尺寸醫藥製備物之利用水濕造粒法可應用至 具有極差模造之伽巴片錠:而不引起伽巴片鍵之任何降解。 本發明可預期可大爲發展4 -胺基_ 3 -取代丁酸衍生物之安定 醫藥製備物。 (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) -訂ί
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1- 申請曰期 ----------; 88. 05. 12 案 號 088107705 類 別 M/K (以上各欄由本局填註) A4 C4
中文說明書替換頁(92年7月) J 3專利説明書592691 一、發明交益 新型名柄 中 文 含4-胺基-3-取代丁酸衍生物之固態組合物及其製法 英 文 SOLID COMPOSITIONS CONTAINING 4-AMINO-3-SUBSTITUTED BUTANOIC ACID DERIVATIVES AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME 姓 名 青松晃 國 籍 -、發明A 一創作人 住、居所 曰本 曰本國東京都八王子市松木34-8-302 姓 名 (名稱) 美商華納蘭茂公司 國 籍 美國 三、申請人 美國紐及塞州摩理士白蘭市德卜路201號 4- 1? flSF iiS HI c 代表人 姓 名 7固颂令Jj* % 羅斯·阿姆斯壯 _ 1 - 本紙張尺度適财_家S^(CNS) A4規格(21〇X297公董) 592691 A7 B7
第881〇7705號專利申請案 中文說明書修正頁(91年2月) 五、發明説明(4 甲基己酸:
CH:-CH (CHj) 2 H2N-H2C-l:H-CHrC00H 亦為如伽巴片錠般具非常不佳壓縮模製性及流動性之藥 物。用以使藥物小尺寸或流化之壓縮模製或造粒須藉醫藥 助劑之助加以改良。但許多欲壓縮模製之助劑隨時間將因 加速化合物分子内胺基及羧基間之脫水反應而與伽巴片錠 反應,形成4-環己基吡洛燒酮(對應之内醯胺態)。此脫水 反應將因化合物更果密壓縮而加速並在伽巴片錠之例中, 因醫藥製備物製造時使用水或有機溶劑而進一步加速。可 謂此自我縮合引起之降解機制對在3-位置具有結構巨量取 代基之4-胺基-3-取代丁酸衍生物尤其特別。 相反地,在3-位置不具有或具較小取代基之r -胺基丁酸 衍生物如7 -胺基丁酸或4-胺基-3-羥基丁酸,即使保持在 乾燥狀態如105°C溫度2至3小時亦無法進行脫水,且未見 到4-環己基吡咯烷酮(對應之内醯胺態)形成。換言之,在 3-位置具有巨大結構取代基之4-胺基-3-取代丁酸衍生物 中’在分子内胺基與竣基間易進行脫水反應。 由前述背景觀之,對在3-位置具有結構巨大取代基之4-胺基-3-取代丁酸衍生物(包括伽巴片錠)之藥物而言,期望 一種含該藥物之新穎醫藥製備物,其呈小尺寸或流化劑型 如錠劑或粒劑且具有商業上相當貯存安定性者,醫藥製備 物包含市售伽巴片錠膠囊;及有關其製法。 本紙張尺度通用中國國家;^準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
Claims (1)
- 592691 :^7/1 '第〇881〇77〇5號專利_請案 中文申請專利範圍替換本(92年7月) 六、申請專利範圍 1,一種安定固態組合物,其包含: 4-胺基-3-取代丁酸衍生物, 保濕劑,及視需要,供製造醫藥製備物之助劑, 其中4-胺基-3-取代丁酸衍生物係為伽巴片錠 (gabapentin)或普利嘉巴林(pregabalin),或其組 合,及該保濕劑係為選自下列之一或多種:乙二醇、丙 二醇、丁二醇、山梨糖醇、甘油及甘油之低級脂族酸 酯’其限制條件為當4-胺基-3-取代丁酸衍生物為伽巴片 錠時,保濕劑不為山梨糖醇。 2·根據申請專利範圍第1項之安定固態組合物,其中該保 濕劑為乙二醇。 3.根據申請專利範圍第1項之安定固態組合物,其中該保 濕劑為丙二醇。 4·根據申請專利範圍第1項之安定固態組合物,其中該保 濕劑為丁二醇。 5·根據申請專利範圍第1項之安定固態組合物,其中該保 濕劑為甘油或甘油之低級脂族酸酯。 6.根據申請專利範圍第1至5項中任一項之安定固態組合 物’其中該保濕劑總量佔4-胺基-3-取代丁酸衍生物之 〇.〇1至25重量%。 7·根據申請專利範圍第1至5項中任一項之安定固態組合 物,其中該保濕劑總量佔4-胺基-3-取代丁酸衍生物與製 造醫藥製備物之助劑總量之〇.〇1至2 5重量%。 8·根據申請專利範圍第1至5項中任一項之安定固態組合 O:\58\58276-920708. D〇C/mg - 1 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) -- 592691 A B c D 六、申請專利範圍 物,其係呈錠劑、粉末、顆粒或膠囊之醫藥劑型。 9.根據申請專利範圍第i至5項中任一項之安定固態組合 物,其係進一步包含一或多個中性胺基酸。 10·根據申請專利範圍第9項之安定固態組合物,其中該中 性胺基酸為選自L-白氨酸、L-異白氨酸、L-纈氨酸、: 丙氨酸、D-白氨酸、D-異白氨酸、D-纈氨酸、D-丙氨 酸、DL_白氨酸、DL-異白氨酸、DL-纈氨酸、DL-丙氨酸 及甘氣酸之一或多種。 11. 一種安定化含有4-胺基-3-取代丁酸衍生物之固態組合物 之方法,該方法包括組合4-胺基-3-取代丁酸衍生物與保 濕劑及視需要供製造醫藥製備物之助劑,其中4-胺基 取代丁酸衍生物係為伽巴片艘(g a b a p e n t i η)或普利參 巴林(p r e g a b a 1 i η ),或其組合,及該保濕劑係為選自 下列之一或多種··乙二醇、丙二醇、丁二醇、山梨糖 醇、甘油及甘油之低級脂族酸酯,其限制條件為當4_胺 基-3-取代丁酸衍生物為伽巴片錠時,保濕劑不為山梨糖 醇。 12. 根據申請專利範圍第1 1項之方法,其中該固態組合物 係為錠劑、粉末、顆粒或膠囊之醫藥劑型。 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇X297公董)
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