JP3527729B2 - ４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有固形組成物およびその製造法 - Google Patents

４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有固形組成物およびその製造法

Info

Publication number
JP3527729B2
JP3527729B2 JP2002189768A JP2002189768A JP3527729B2 JP 3527729 B2 JP3527729 B2 JP 3527729B2 JP 2002189768 A JP2002189768 A JP 2002189768A JP 2002189768 A JP2002189768 A JP 2002189768A JP 3527729 B2 JP3527729 B2 JP 3527729B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
substituted
amino
gabapentin
butanoic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP2002189768A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2003055211A (ja
Inventor
青松　　晃
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Warner Lambert Co LLC
Original Assignee
Warner Lambert Co LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=15097099&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP3527729(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner Lambert Co LLC filed Critical Warner Lambert Co LLC
Priority to JP2002189768A priority Critical patent/JP3527729B2/ja
Publication of JP2003055211A publication Critical patent/JP2003055211A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3527729B2 publication Critical patent/JP3527729B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、４−アミノ−３−
置換−ブタン酸誘導体の安定化された固形組成物、およ
びその安定化された固形組成物の調製方法に関する。ま
た本発明は、４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体の
安定化された固形組成物からなる４−アミノ−３−置換
−ブタン酸誘導体固形製剤、および安定化された４−ア
ミノ−３−置換−ブタン酸誘導体固形製剤の製造方法に
関する。そしてより特定的には本発明はガバペンチンの
安定化された錠剤、散剤、顆粒剤およびカプセル剤の形
態の固形製剤、ならびにこれらの安定化された錠剤、散
剤、顆粒剤およびカプセル剤の形態の固形製剤の製造方
法に関する。
【０００２】
【従来の技術】次の構造式：
【化１】
【従来の技術】次の構造式：
【化１】 で示される４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体の一
つである１−（アミノメチル）シクロヘキサン−酢酸
は、米国特許第４０２４１７５号および同第４０８７５
４４号明細書に開示されており、γ−アミノ酪酸(γ−b
utyric acid(GABA))との化学構造上の関連からガバペン
チンの一般名で呼ばれ、その脳関門を容易に通過する性
質から、ある種の脳疾患の治療に有用な化合物であっ
て、ある種の病態の癲癇、失神発作、運動機能減少およ
び頭蓋外傷の治療に、また脳機能の改善のために老人患
者の治療に使用される薬剤である。さらに、米国特許第
５０８４４７９号においてはこの化合物が、神経変性障
害例えばアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキン
ソン病および筋萎縮性側索硬化症の治療に使用すること
の開示がなされており、また米国特許第５０２５０３５
号においてはこの化合物が鬱病の治療に使用することの
開示が、また米国特許第５５１０３８１号にはこの化合
物が躁病および双極性障害の治療に使用することの開示
が、さらにまたこの化合物が鎮痛作用を有し、鎮痛剤と
して使用されうることも期待され、癲癇などの脳疾患以
外の上記した疾病または疾患または症状に対する治療剤
としての有用性が増大している。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】ガバペンチンは上記し
たように癲癇などの脳疾患その他に極めて有効な薬剤で
あり、またきわめて毒性の低い薬剤であるが、期待する
効果を維持するためには、成人に対して通常１日当たり
９００〜１８００mgの量を、そして場合によっては２４
００mgまでの量を３回に分けて投与される。したがっ
て、１回当たりの投与量としては３００mg〜６００mgの
量、そして場合によっては８００mgまでの量となる。
【０００４】このガバペンチンは非常に苦みを有する薬
物であり、更にその流動性も極めて乏しく、散剤として
の投与にはその投与量の多さも含め困難がある。そして
ガバペンチンの製剤化はその不安定な特性により極めて
困難であるため、現在ガバペンチンと必要な助剤を単純
にドライブレンドしたものをハードカプセルに収納した
カプセル剤として諸外国にて上市されている。
【０００５】しかしながら一回投与量が上記したように
ガバペンチン３００mg〜６００mg、または場合によって
８００mgまでの様な量であることから、カプセル剤は大
型化し（たとえば内容量４００mgのカプセル剤の場合に
は０号のカプセルとなる）その服用には成人でも困難を
伴い、ましてや小児の場合にはその服用に多大の困難を
伴うものである。
【０００６】従ってガバペンチンのカプセル剤が市販さ
れるに至った現在においても、ガバペンチンの投与にあ
たっては服薬順守（コンプライアンス）と服用の容易化
のための改善が不可欠であり、その製剤の小型化が臨床
の場から求められている所である。
【０００７】ガバペンチンは圧縮成型性および流動性が
共に極めて乏しい粉末状の医薬材料である。通常、この
様な粉体特性を有する医薬材料を小型化または流動化す
るために行われる圧縮成形または顆粒化は、製剤学上の
助剤を用いる成形特性の改善を必要とする。しかしなが
ら成形のために用いる多くの助剤はガバペンチンと経時
的に反応し、そしてガバペンチンの分子内に存在するア
ミノ基とカルボキシル基との間の脱水反応を促進して４
−シクロヘキシルピロリドン（ラクタム体）を形成させ
ることになる。この脱水反応はガバペンチン粉末が圧密
状態になればなるほどより加速される。またガバペンチ
ンとこれらの助剤との経時的な反応は、製剤化における
水または有機溶媒の使用により更に加速される。
【０００８】ところで市販のガバペンチンカプセル剤で
は、安全性の観点から使用期間中のラクタム体の含有許
容量は１.０％以下とされている。したがってガバペン
チンの製剤化には、ガバペンチンの分子内に存在するア
ミノ基とカルボキシル基との間の脱水反応を抑制してラ
クタム体の形成を抑える必要がある一方で、上記したよ
うに服用の容易化のために剤型の小型化が要請されてい
る。それゆえに多年にわたり多くの方法が試みられた
が、いずれの方法においても、多量の助剤の使用による
剤型の大型化か、またはラクタム体の生成量の増加かの
いずれかまたは両方の理由によってこれらの方法による
製剤化の試みは成功していなかった。
【０００９】このガバペンチンの製剤化に際しての不安
定性は、ガバペンチンとは化学構造的に近似した他の４
−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体であって、その３
−位置の置換基がガバペンチンと同様に嵩高い構造を有
する化合物にあっても認められている。
【００１０】例えば次の構造式
【化２】 で示される４−アミノ−３−（ｐ−クロロフェニル）ブ
タン酸すなわちバクロフェンの一般名で呼ばれる化合
物、および次の構造式
【化３】 で示される５−メチル−３−アミノメチル−ヘキサン酸
すなわちプレガバリンの一般名で呼ばれる化合物も、ガ
バペンチンと同様に圧縮成型性および流動性に乏しい医
薬材料であって、これを小型化または流動化するために
行われる圧縮成形または顆粒化は、製剤学上の助剤を用
いる成形特性の改善を必要とする。しかしながら成形の
ために用いる多くの助剤はこれらの化合物と経時的に反
応し、そしてその分子内に存在するアミノ基とカルボキ
シル基との間の脱水反応を促進して４−シクロヘキシル
ピロリドン（ラクタム体）を形成させることになる。こ
の脱水反応はこれら化合物が圧密状態になればなるほど
より加速されることおよびこれらの製剤化における水ま
たは有機溶媒の使用により更に加速されることはガバペ
ンチンの場合と同様であり、この自己縮合による劣化の
メカニズムは４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体で
あって、その３−位置の置換基が嵩高い構造を有する化
合物に特有のものであるということができる。
【００１１】これに対して３−位置に置換基を有しない
かまたは３−位置に嵩高くない置換基を有するγ−アミ
ノ酪酸や４−アミノ−３−ヒドロキシ−ブタン酸のよう
なγ−アミノ酪酸は、乾燥状態で例えば１０５℃の温度
で２〜３時間保持しても脱水反応は起こらず４−シクロ
ヘキシルピロリドン（ラクタム体）の生成は認められな
い。すなわち４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体で
あって、その３−位置の置換基が嵩高い構造を有する化
合物はその分子内に存在するアミノ基とカルボキシル基
との間の脱水反応が起こりやすいのである。
【００１２】このような背景から、ガバペンチンを含め
て４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体であって、そ
の３−位置の置換基が嵩高い構造を有する化合物である
医薬材料について、これを錠剤または顆粒剤のように剤
型を小型化または流動化することが可能で、かつ市販の
ガバペンチンカプセル剤を含む一般の市販製剤と同等の
貯蔵安定性に優れた４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘
導体製剤とその調製方法の新たな解明が求められていた
のである。
【００１３】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記した課
題解明のために鋭意研究の結果、製剤化の過程および貯
蔵期間中におけるガバペンチンを含む４−アミノ−３−
置換−ブタン酸誘導体のラクタム形成による劣化は、そ
の製剤の製造方法の如何に関わらず、製剤化により調製
された４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有固形
組成物に残留する僅かな水の揮発に伴う移動を阻止する
ことによって防止することができ、そしてこの劣化に対
する安定剤として保水剤を添加することが有効であるこ
と、そしてこのように保水剤によって安定化された４−
アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有固形組成物は勿
論のこと、この組成物を用いた錠剤および顆粒剤などの
固形製剤も貯蔵安定性に優れたものであることを見いだ
して本発明を完成させたのである。
【００１４】すなわち、本発明は、次の一般式：
【化４】 （上記式中、Ｒ1は水素原子、ヒドロキシル基、メチル
基、またはエチル基を示し；Ｒ2はそれぞれ一価の以下
の基：炭素数３〜８の直鎖または分枝鎖アルキル基；炭
素数３〜８の直鎖または分枝鎖アルキレン基；ハロゲ
ン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルコキ
シ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、オキソ
基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ
−またはジ−置換された炭素数３〜８の直鎖または分枝
鎖アルキル基；炭素数３〜８のシクロアルキル基；ハロ
ゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキ
ル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニト
ロ基、オキソ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコ
キシ基でモノ−、ジ−またはトリ−置換された炭素数３
〜８のシクロアルキル基；炭素数４〜８のシクロアルキ
ル基にフェニル環がオルト縮合した縮合環基；炭素数４
〜８のシクロアルキル基にフェニル環がオルト縮合した
縮合環基であって、そのフェニル環がハロゲン、トリフ
ルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコ
キシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、カルボ
キシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ−、ジ−ま
たはトリ−置換された基；炭素数５〜８のシクロアルケ
ニル基または炭素数５〜８のシクロアルカンジエニル基
にフェニル環がオルト縮合した縮合環基；炭素数５〜８
のシクロアルケニル基または炭素数５〜８のシクロアル
カンジエニル基にフェニル環がオルト縮合した縮合環基
であって、そのフェニル環がハロゲン、トリフルオロメ
チル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、
アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基
もしくはカルボアルコキシ基でモノ−、ジ−またはトリ
−置換された基；−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＳ−で中断
されることもある炭素数１〜４のアルキレン基が結合し
た炭素数３〜８のシクロアルキル環からなるアルキルシ
クロアルキル基；−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＳ−で中断
されることもある炭素数１〜４のアルキレン基が結合し
た炭素数３〜８のシクロアルキル環からなるアルキルシ
クロアルキル基であって、そのシクロアルキル環がハロ
ゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキ
ル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニト
ロ基、オキソ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコ
キシ基でモノ−、ジ−またはトリ−置換された基；炭素
数５〜８のシクロアルキル基であってそのシクロアルキ
ル環中のメチレン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−ＮＨ
−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−Ｓ(Ｏ2)−で置換された
基；炭素数５〜８のシクロアルキル基であってそのシク
ロアルキル環中のメチレン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ
−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−Ｓ(Ｏ2)−で
置換され、そして置換されていないメチレン基−ＣＨ2−
の一つまたは二つがハロゲン、トリフルオロメチル基、
ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキル
チオ基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシル
基もしくはカルボアルコキシ基でモノ−またはジ−置換
された基；炭素数５〜８のシクロアルケニル基または炭
素数５〜８のシクロアルカンジエニル基であってそのシ
クロアルケニル環またはシクロアルカンジエニル環中の
メチレン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−ＮＨ−、＝Ｎ
−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−Ｓ(Ｏ2)−で置換された
基；炭素数５〜８のシクロアルケニル基または炭素数５
〜８のシクロアルカンジエニル基であってそのシクロア
ルケニル環またはシクロアルカンジエニル環中のメチレ
ン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−ＮＨ−、＝Ｎ−、−
Ｓ−、−ＳＯ−または−Ｓ(Ｏ2)−で置換され、そして
置換されていないメチレン基−ＣＨ2−の一つまたは二
つがハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル
基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミ
ノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシル基もしくはカ
ルボアルコキシ基でモノ−またはジ−置換された基；炭
素数５〜８のシクロアルキル基であってそのシクロアル
キル環中のメチレン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−Ｎ
Ｈ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−Ｓ(Ｏ2)−で置換され
たシクロアルキル基にフェニル環がオルト縮合した縮合
環基；炭素数５〜８のシクロアルキル基であってそのシ
クロアルキル環中のメチレン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ
−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−Ｓ(Ｏ2)−で
置換されたシクロアルキル基にフェニル環がオルト縮合
しており、このフェニル環がハロゲン、トリフルオロメ
チル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、
アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基
もしくはカルボアルコキシ基でモノ−またはジ−置換さ
れた縮合環基；炭素数５〜８のシクロアルケニル基また
は炭素数５〜８のシクロアルカンジエニル基であってそ
のシクロアルケニル環またはシクロアルカンジエニル環
中のメチレン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−ＮＨ−、
＝Ｎ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−Ｓ(Ｏ2)−で置換さ
れた炭素数５〜８シクロアルケニル基またはシクロアル
カンジエニル基にフェニル環がオルト縮合してなる縮合
環基；炭素数５〜８のシクロアルケニル基または炭素数
５〜８のシクロアルカンジエニル基であってそのシクロ
アルケニル環またはシクロアルカンジエニル環中のメチ
レン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−ＮＨ−、＝Ｎ−、
−Ｓ−、−ＳＯ−または−Ｓ(Ｏ2)−で置換された炭素
数５〜８のシクロアルケニル基またはシクロアルカンジ
エニル基にフェニル環がオルト縮合しており、このフェ
ニル環がハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ
ル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ア
ミノ基、ニトロ基、カルボキシル基もしくはカルボアル
コキシ基でモノ−またはジ−置換された縮合環基；−Ｏ
−、−Ｓ−または−ＳＳ−で中断されることもある炭素
数１〜４のアルキレン基が結合した炭素数５〜８のシク
ロアルキル環からなるアルキルシクロアルキル基であっ
てそのシクロアルキル環中のメチレン基−ＣＨ2−の一
つが−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−Ｓ
(Ｏ2)−で置換された基；−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＳ
−で中断されることもある炭素数１〜４のアルキレン基
と結合した炭素数５〜８のシクロアルキル環からなるア
ルキルシクロアルキル基であってそのシクロアルキル環
中のメチレン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−ＮＨ−、
−Ｓ−、−ＳＯ−または−Ｓ(Ｏ2)−で置換され、そして
置換されていないメチレン基−ＣＨ2−の一つまたは二
つがハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル
基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミ
ノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシル基もしくはカ
ルボアルコキシ基でモノ−、ジ−またはトリ−置換され
た基；フェニル基またはナフチル基；メチレンジオキシ
基で置換されたフェニル基；ハロゲン、トリフルオロメ
チル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、
アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、フェノキシ基、
フェニルメトキシ基、フェニル環がハロゲン、トリフル
オロメチル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、カ
ルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ置換さ
れたフェニルメトキシ基、シクロアルキル環部分が炭素
数５〜８のシクロアルキルメトキシ基、シクロアルケニ
ル環部分が炭素数５〜８のシクロアルケニルメトキシ
基、シクロアルカンジエニル環部分が炭素数５〜８のシ
クロアルカンジエニルメトキシ基、炭素数５〜８のシク
ロアルキル環中のメチレン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ
−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、もしくは−Ｓ(Ｏ2)
−で置換されたシクロアルキルメトキシ基、炭素数５〜
８のシクロアルケニル環中のメチレン基−ＣＨ2−の一
つが−Ｏ−、−ＮＨ−、＝Ｎ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、も
しくは−Ｓ(Ｏ2)−で置換されたシクロアルケニルメト
キシ基、炭素数５〜８のシクロアルカンジエニル環中の
メチレン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−ＮＨ−、＝Ｎ
−、−Ｓ−、−ＳＯ−、もしくは−Ｓ(Ｏ2)−で置換さ
れたシクロアルカンジエニルメトキシ基、シクロアルキ
ル環がハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル
基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、
カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ置換
された炭素数５〜８のシクロアルキル環中のメチレン基
−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ
−、もしくは−Ｓ(Ｏ2)−で置換されたシクロアルキル
メトキシ基、シクロアルケニル環がハロゲン、トリフル
オロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキ
シ基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシル基
もしくはカルボアルコキシ基でモノ置換された炭素数５
〜８のシクロアルケニル環中のメチレン基−ＣＨ2−の
一つが−Ｏ−、−ＮＨ−、＝Ｎ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、
もしくは−Ｓ(Ｏ2)−で置換されたシクロアルケニルメ
トキシ基、またはシクロアルカンジエニル環がハロゲ
ン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル
基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、カ
ルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ置換さ
れた炭素数５〜８のシクロアルカンジエニル環中のメチ
レン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−ＮＨ−、＝Ｎ−、
−Ｓ−、−ＳＯ−、もしくは−Ｓ(Ｏ2)−で置換された
シクロアルカンジエニルメトキシ基で、モノ−、ジ−ま
たはトリ−置換されたフェニル基またはナフチル基；−
Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＳ−で中断されることもある炭
素数１〜４のアルキレン基と結合したアルキルフェニル
基；−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＳ−を介して炭素数１〜
４のアルキレン基と結合したアルキル−Ｏ−、−Ｓ−ま
たは−ＳＳ−フェニル基；−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＳ
−フェニル基；ジフェニルアミノ基；ハロゲン、トリフ
ルオロメチル基、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキ
シ基、アミノ基、ニトロ基またはカルボキシル基でフェ
ニル環がモノ−、ジ−またはトリ−置換された、−Ｏ
−、−Ｓ−または−ＳＳ−で中断されることもある炭素
数１〜４のアルキレン基と結合したアルキルフェニル
基；ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、
アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基または
カルボキシル基でフェニル環がモノ−、ジ−またはトリ
−置換された、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＳ−を介して
炭素数１〜４のアルキレン基と結合したアルキル−Ｏ
−、−Ｓ−または−ＳＳ−フェニル基；ハロゲン、トリ
フルオロメチル基、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコ
キシ基、アミノ基、ニトロ基またはカルボキシル基でフ
ェニル環がモノ−、ジ−またはトリ−置換されたＯ−、
−Ｓ−または−ＳＳ−フェニル基；またはＲ1およびＲ2
はこれらが結合する炭素原子と一緒になってそれぞれ二
価の以下の基：炭素数５〜８のシクロアルキリデン基；
ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、ア
ルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアル
キル基、フェニル基、アミノ基、ニトロ基もしくはカル
ボキシル基でモノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換
された炭素数５〜８のシクロアルキリデン基；炭素数５
〜８のシクロアルキリデン基であってそのシクロアルキ
ル環中のメチレン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−ＮＨ
−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−Ｓ(Ｏ2)−で置換された
基；炭素数５〜８のシクロアルキリデン基であってその
シクロアルキル環中のメチレン基−ＣＨ2−の一つが−
Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−Ｓ(Ｏ2)−
で置換され、そのシクロアルキル環中の置換されていな
いメチレン基−ＣＨ2−の一つまたはそれ以上がハロゲ
ン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル
基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ
基、オキソ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキ
シ基でモノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換された
基；炭素数５〜８のシクロアルケニリデン基または炭素
数５〜８のシクロアルカンジエニリデン基；ハロゲン、
トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、
アルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、フ
ェニル基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシ
ル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ−、ジ−、トリ
−またはテトラ−置換された炭素数５〜８のシクロアル
ケニリデン基または炭素数５〜８のシクロアルカンジエ
ニリデン基；炭素数５〜８のシクロアルケニリデン基ま
たは炭素数５〜８のシクロアルカンジエニリデン基であ
ってそのシクロアルケニル環またはシクロアルカンジエ
ニル環中のメチレン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−Ｎ
Ｈ−、＝Ｎ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−Ｓ(Ｏ2)−で
置換された炭素数５〜８のシクロアルケニリデン基また
はシクロアルカンジエニリデン基；炭素数５〜８のシク
ロアルケニリデン基または炭素数５〜８のシクロアルカ
ンジエニリデン基であってそのシクロアルケニル環また
はシクロアルカンジエニル環中のメチレン基−ＣＨ2−
の一つが−Ｏ−、−ＮＨ−、＝Ｎ−、−Ｓ−、−ＳＯ−
または−Ｓ(Ｏ2)−で置換された炭素数５〜８のシクロ
アルケニリデン基またはシクロアルカンジエニリデン基
であって、シクロアルケニル環またはシクロアルカンジ
エニル環中の置換されていないメチレン基−ＣＨ2−の
一つまたはそれ以上がハロゲン、トリフルオロメチル
基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アル
キルチオ基、 アミノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキ
シル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ−、ジ−、ト
リ−またはテトラ−置換された基；炭素数４〜８のシク
ロアルキリデン基にフェニル環がオルト縮合してなる縮
合環基；炭素数４〜８のシクロアルキリデン基にフェニ
ル環がオルト縮合してなる縮合環基であってそのフェニ
ル環がハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル
基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミ
ノ基、ニトロ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコ
キシ基でモノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換され
た基；炭素数５〜８のシクロアルケニリデン基または炭
素数５〜８のシクロアルカンジエニリデン基にフェニル
環がオルト縮合してなる縮合環基；炭素数５〜８のシク
ロアルケニリデン基または炭素数５〜８のシクロアルカ
ンジエニリデン基にフェニル環がとオルト縮合してなる
縮合環基であってそのフェニル環がハロゲン、トリフル
オロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキ
シ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキ
シル基またはカルボアルコキシ基でモノまたはジ置換さ
れた縮合環基；を示すものとする）で示される４−アミ
ノ−３−置換−ブタン酸誘導体と、保水剤および必要に
よって製剤化のための助剤からなる、安定化された４−
アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有固形組成物に関
する。
【００１５】本発明はまた、錠剤、散剤、顆粒剤または
カプセル剤の形態の固形製剤である安定化された４−ア
ミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有固形組成物に関す
る。
【００１６】本発明はまた、次の一般式：
【化５】 （式中、Ｒ1およびＲ2は上記した意味を有する）で示さ
れる４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体に保水剤と
必要によって製剤化のための助剤とを配合することから
なる４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有固形組
成物の製造方法に関する。本発明は更にまた、錠剤、散
剤、顆粒剤またはカプセル剤の形態の固形製剤である４
−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有固形組成物の
製造方法に関する。本発明はまた、中性アミノ酸がさら
に配合された安定化された４−アミノ−３−置換−ブタ
ン酸誘導体含有固形組成物にも関する。
【００１７】本発明で安定化される４−アミノ−３−置
換−ブタン酸誘導体には、次の表１および表２で示され
る化合物が含まれる。
【００１８】
【表１】
【００１９】
【表２】
【００２０】
【表３】
【００２１】
【表４】
【００２２】
【表５】
【００２３】
【表６】
【００２４】
【表７】
【００２５】
【表８】
【００２６】
【表９】
【００２７】
【表１０】
【００２８】
【表１１】
【００２９】
【表１２】
【００３０】
【表１３】
【００３１】
【表１４】
【００３２】
【表１５】
【００３３】
【表１６】
【００３４】
【表１７】
【００３５】
【表１８】
【００３６】本発明は、上記した３−位置に嵩高い置換
基を有する４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体を製
剤化するのに際して極めて有効な安定化手段を提供する
もので、ガバペンチンの製剤化にあたって、この化合物
の安定化にきわめて有効である。
【００３７】本発明に於いて４−アミノ−３−置換−ブ
タン酸誘導体に配合して用いる保水剤は、エチレングリ
コール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、
ソルビトールならびにグリセリンおよびその脂肪酸エス
テルから選ばれる化合物の一または二以上の組み合わせ
から選ばれるものである。
【００３８】グリセリンの脂肪酸エステルの具体例とし
ては、グリセリンの低級脂肪酸エステル、例えばモノア
セチルグリセリド、ジアセチルグリセリド、トリアセチ
ルグリセリド（トリアセチン）、中鎖長脂肪酸モノグリ
セリド、例えばモノヘキサノイルグリセリド、モノオク
タノイルグリセリド、モノデカノイルグリセリド、およ
び中鎖長脂肪酸のポリグリセリンエステル、例えばモノ
ラウリン酸ポリグリセリド、モノミリスチン酸ポリグリ
セリドなどが挙げられる。
【００３９】本発明の固形製剤は、４−アミノ−３−置
換−ブタン酸誘導体のガバペンチンの原薬粉末に、安定
化剤である保水剤さらに製剤化に必要な助剤を添加して
造粒機にて粒状化する造粒工程、得られた粒状粉末をカ
プセル充填機によって圧縮充填するカプセル充填工程、
または得られた粒状粉末を打錠機によって圧縮する錠剤
化工程、そして必要に応じて得られた粒状粉末、顆粒ま
たは錠剤の表面をコーティングするコーティング工程を
順次おこなうことによって、散剤、顆粒剤、表面コート
顆粒剤、カプセル剤、錠剤、表面コート錠剤として得ら
れるものである。
【００４０】上記した４−アミノ−３−置換−ブタン酸
誘導体製剤のガバペンチン製剤の製造過程で行われる４
−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体の造粒化には、造
粒化方法として、流動造粒法、高速撹拌造粒法、溶融造
粒法（melting granulation）などの公知の手段を採用
することが出来るが、４−アミノ−３−置換−ブタン酸
誘導体の原薬粉末に安定化剤を効果的に付着させるため
には、４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体の原薬粉
末を流動状態にしてこれに安定化剤を吹き付ける形式の
流動造粒法が好ましい。この際に安定化剤は水またはア
ルコール類などの有機溶媒に溶解させた溶液の形で加え
られるので、４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体の
原薬粉末の表面に少量の適用で斑なく付着させることが
出来る。
【００４１】この流動造粒法による造粒化工程では、上
記した安定化剤の溶液と共に、必要に応じて結合剤とし
て、セルロース誘導体（例えばヒドロキシプロピルセル
ロース）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン（例えばKollidon-K30やKollidon-K25)、コポリビド
ン(例えばKollidon-VA64)、コーンスターチを溶液また
は懸濁液の状態で４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導
体の原薬粉末に加えて造粒または顆粒化が行われる。
【００４２】この４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導
体の原薬粉末への上記した安定化剤の溶液の適用は、結
合剤またはその他の製剤化助剤を用いる造粒化の前に予
め行い、その後で結合剤を用いる造粒化を行ってもよ
い。またこの造粒化工程では必要に応じてマンニトー
ル、キシリトール等の甘味剤またはその他の製剤化のた
めの助剤を加えることができる。
【００４３】このようにして得られる粒状粉末は、その
まま４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体製剤として
用いることもまたカプセルに圧縮充填して４−アミノ−
３−置換−ブタン酸誘導体カプセル剤として用いること
も出来るが、これを更に圧縮成形して錠剤とすることも
可能である。
【００４４】すなわち、上記のようにして得られた４−
アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体粒状粉末は次いで打
錠機で圧縮成形されて錠剤にすることができる。この圧
縮成形の工程に於いては通常の製剤と同様に滑沢剤の使
用が不可欠である。しかしながら医薬品の圧縮成形工程
で幾つかの通常用いられる滑沢剤は、これらを使用して
圧縮成形した４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体製
剤の経時安定性に影響を与え、さらに溶出の遅延が見ら
れ、その使用は好ましくない場合のあることが見出され
ている。
【００４５】しかしながら、本発明者らは圧縮成形化の
滑沢剤として、通常は医薬品の圧縮成形化に際して殆ど
使用されることのない、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシ
ン、Ｌ−バリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ
−バリン、ＤＬ−ロイシン、ＤＬ−イソロイシン、ＤＬ
−バリンまたはこれらの混合物が４−アミノ−３−置換
−ブタン酸誘導体錠剤例えばガバペンチン錠剤の圧縮成
形時に、滑沢剤として著しい効果を発揮し、しかも得ら
れた錠剤は本発明である安定化剤による経時安定性およ
び溶出性に影響を与えないことも見いだしたのである。
【００４６】従って、この圧縮成形化の工程では、得ら
れた造粒物に滑沢剤としてＬ−ロイシン、Ｌ−イソロイ
シン、Ｌ−バリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、
Ｄ−バリン、ＤＬ−ロイシン、ＤＬ−イソロイシン、Ｄ
Ｌ−バリンまたはこれらの混合物、さらに必要に応じて
製剤化のための助剤例えば、セルロース（例えばヒドロ
キシプロピルセルロース）、結晶セルロース、コーンス
ターチ、部分アルファー化澱粉、乳糖の様な結合剤、崩
壊剤などを、適当な混合機例えばＶ−ブレンダーなどの
乾式混合機を用いて混合し、ついで得られた混合物を打
錠機で圧縮成形して錠剤化されるのである。
【００４７】このようにして得られた粒状粉末、顆粒ま
たは錠剤には、必要によって表面コーティングが施され
る。この錠剤の表面コーティングの工程は、任意の付加
工程であって、必須の工程ではないが、ガバペンチン錠
剤の場合にはガバペンチンが強い苦みを有する薬物であ
るので、服用を容易化するためこの表面コーティングを
施すことが好ましい。そしてこの表面コーティングに
は、フィルム形成材料としてヒドロキシプロピルセルロ
ース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（ＨＰＭＣ）などのセルロース誘導体、ポリビニルピロ
リドン、Kollidon-VA64、オイドラギットなどの高分子
基剤などがフィルム形成材料として、マンニトール、キ
シリトール、アスパルテームなどが甘味剤として用いら
れる。
【００４８】このフィルム形成材料にも、必要によって
保水剤のプロピレングリコール、グリセリン、トリアセ
チンなど、および中性アミノ酸のＬ−ロイシン、Ｌ−イ
ソロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｄ−ロイシ
ン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ
Ｌ−ロイシン、ＤＬ−イソロイシン、ＤＬ−バリン、Ｄ
Ｌ−アラニンおよびグリシンを添加することができる。
ここでフィルム形成材料に添加されたプロピレングリコ
ール、グリセリン、トリアセチンなどは保水剤としての
作用の外にコーティングフィルムの可塑剤としての作用
をも有し、またＬ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−
バリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−バリ
ン、ＤＬ−ロイシン、ＤＬ−イソロイシンおよびＤＬ−
バリンはコーティングフィルムの改質剤としての作用を
有し、そしてグリシン、Ｌ−アラニン、Ｄ−アラニンお
よびＤＬ−アラニンは４−アミノ−３−置換−ブタン酸
誘導体がガバペンチンである場合の苦味を緩和する緩衝
剤としての作用を有するものである。そして粒状粉末、
顆粒または錠剤の表面コーティングは流動床または回転
パンを用いる公知の方法などで粒状粉末、顆粒または錠
剤表面に施すことで行われる。
【００４９】本発明の４−アミノ−３−置換−ブタン酸
誘導体含有固形組成物において、保水剤は４−アミノ−
３−置換−ブタン酸誘導体に対して合計量で０.０１〜
２５重量％または４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導
体および製剤化のために添加しうる助剤との合計量に対
して０.０１〜２５重量％の量で使用される。この使用
量は、用いる保水剤の種類によるか、４−アミノ−３−
置換−ブタン酸誘導体含有固形組成物の具体的な剤型、
すなわち錠剤であるか、散剤であるか、顆粒剤である
か、またはカプセル剤であるかによるか、更に製剤化の
ために添加しうる助剤の種類およびその配合量によって
も異なり得るが、４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導
体製剤を保水することにより４−アミノ−３−置換−ブ
タン酸誘導体を安定化するのに有効である量でなければ
ならない。そして多くの場合について保水剤の合計量
は、４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体に対して好
ましくは０.０２〜２０重量％の範囲で、また４−アミ
ノ−３−置換−ブタン酸誘導体および製剤化のために添
加しうる助剤との合計量に対して好ましくは０.０２〜
２０重量％の範囲で用いられる。ただしソルビトールを
他の保水剤と併用する場合は上記使用量に限定されな
い。
【００５０】また４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導
体の表面コート錠剤を製造する場合の、この表面コーテ
ィングの工程で用いられる保水剤は、コーティング材料
の合計量に対して０.１〜５０重量％の量で添加して用
いられる。
【００５１】さらに本発明者らは、４−アミノ−３−置
換−ブタン酸誘導体固形製剤の製造時において通常製剤
化のために使用される助剤を、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソ
ロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｄ−ロイシン、
Ｄ−イソロイシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、ＤＬ−
ロイシン、ＤＬ−イソロイシン、ＤＬ−バリン、ＤＬ−
アラニンおよびグリシンを含む中性アミノ酸で置き換え
ることによって、本発明の安定化剤である保水剤の効果
を妨げることなく製剤化できること、すなわち安定化助
剤としての働きを有することを見いだした。そしてこれ
らの中性アミノ酸は一種単独でもまた二種以上を組み合
わせて用いることもでき、そしてこれらの中性アミノ酸
は、４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体製剤製造の
粒状化工程を含めたいずれの段階においても配合が可能
である。ガバペンチン固形製剤の場合は、ガバペンチン
に対して合計量０.０５〜４０重量％の割合で用いられ
る。
【００５２】本発明の４−アミノ−３−置換−ブタン酸
誘導体固形製剤の製造方法は、例えば、上記したよう
に、４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体の原薬粉末
に安定化剤である保水剤と、製剤化に必要な結合剤およ
び助剤を添加して造粒機にて粒状化する造粒工程、得ら
れた粒状粉末への滑沢剤等の添加混合、打錠機によって
圧縮する錠剤化工程、錠剤の表面をコーティングするコ
ーティング工程よりなるのものあるが、粒状化段階で得
られた粒状粉末を打錠工程を行うことなくそのまま散剤
または顆粒剤の形で４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘
導体製剤とすることもでき、さらに造粒工程で得られた
顆粒を上記した表面コーティングの工程に付すこともで
きる。また造粒工程で得られた顆粒に滑沢剤等を添加混
合し、カプセル充填機によってゼラチンハードカプセル
に圧縮充填しカプセル剤とすることもできる。このよう
にして得られる４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体
固形製剤は、ガバペンチンの場合に圧密または流動状態
にあるために、これを人に経口的に投与する場合にその
服用が容易化されている。
【００５３】ついで本発明を実施例によって更に詳細に
説明するが、以下の実施例は本発明を説明するためのも
のものであって、本発明をこれら実施例に限定して解し
てはならないものとする。
【００５４】
【実施例】実施例 １ １) ガバペンチン粒状粉末Ａの調製 水７２ｇを流動床造粒装置（フロイント産業(株)製ＳＦ
Ｃ−Ｌａｂｏ）を用いてガバペンチン原薬粉末２５０ｇ
に噴霧し、乾燥後ガバペンチン粒状粉末Ａを得た。 ２) ガバペンチン粒状粉末Ｂの調製 プロピレングリコール５ｇを水６７ｇに溶解した溶液を
流動床造粒装置を用いてガバペンチン原薬粉末２５０ｇ
に噴霧し、乾燥後ガバペンチン粒状粉末Ｂを得た。 １）および２）で得られたガバペンチン粒状粉末Ａおよ
びＢについて、次の表３に示された条件下に保存した後
で、各粒状粉末中の生成ラクタム含量をＨＰＬＣで測定
した。本実施例および以下の実施例において、ラクタム
含量はガバペンチンを基準にして重量％で表される。
【００５５】
【表１９】
【００５６】上記した結果から、プロピレングリコール
の添加により、ガバペンチン原薬粉末は経時劣化（ラク
タムの生成）が阻止されていることが分かる。
【００５７】実施例 ２ １) ガバペンチン粒状粉末Ｃの調製 水７２ｇを流動床造粒装置（フロイント産業(株)製ＳＦ
Ｃ−Ｌａｂｏ）を用いてガバペンチン原薬粉末２５０ｇ
に噴霧し、引き続きヒドロキシプロピルセルロース５ｇ
を水５８ｇに溶解した溶液を噴霧し、乾燥後ガバペンチ
ン粒状粉末Ｃを得た。 ２) ガバペンチン粒状粉末Ｄの調製 プロピレングリコール５ｇを水６７ｇに溶解した溶液を
流動床造粒装置（フロイント産業(株)製ＳＦＣ−Ｌａｂ
ｏ）を用いてガバペンチン原薬粉末２５０ｇに噴霧し、
引き続きヒドロキシプロピルセルロース５ｇを水５８ｇ
に溶解した溶液を噴霧し、乾燥後ガバペンチン粒状粉末
Ｄを得た。 ３) ガバペンチン粒状粉末Ｅの調製 トリアセチン５ｇを水６７ｇに溶解した溶液を流動床造
粒装置を用いてガバペンチン原薬粉末２５０ｇに噴霧
し、引き続きヒドロキシプロピルセルロース５ｇを水５
８ｇに溶解した溶液を噴霧し、乾燥後ガバペンチン粒状
粉末Ｅを得た。 ４) ガバペンチン粒状粉末Ｆの調製 プロピレングリコール２.５ｇおよびトリアセチン２.５
ｇを水６７ｇに溶解した溶液を流動床造粒装置（フロイ
ント産業(株)製ＳＦＣ−Ｌａｂｏ）を用いてガバペンチ
ン原薬粉末２５０ｇに噴霧し、引き続きヒドロキシプロ
ピルセルロース５ｇを水５８ｇに溶解した溶液を噴霧
し、乾燥後ガバペンチン粒状粉末Ｆを得た。 １)〜４)で得られたガバペンチン粒状粉末Ｃ〜Ｆについ
て、次の表４に示された条件下に保存した後で、各粒状
粉末中の生成ラクタム含量をＨＰＬＣで測定した。
【００５８】
【表２０】
【００５９】上記した結果から、プロピレングリコー
ル、トリアセチンまたは両者の添加により、ガバペンチ
ン原薬粉末は経時劣化（ラクタムの生成）が阻止されて
いることが分かる。
【００６０】実施例 ３ １) ガバペンチン顆粒の調製 コポリピドン１４ｇおよびプロピレングリコール１４ｇ
を水２５２ｇに溶解した溶液を流動床造粒装置（フロイ
ント産業(株)製ＳＦＣ−Ｍｉｎｉ）を用いてガバペンチ
ン原薬粉末７００ｇに噴霧し、乾燥後ガバペンチン粒状
粉末を得た。 ２) 錠剤成形 上記１）で得られた乾燥顆粒に顆粒の７重量％の量のＬ
−バリンを混合し、回転打錠機（(株)菊水製作所製）に
より、直径９mm重量３３６mgの錠剤に圧縮した。このよ
うにして得られた錠剤はガバペンチン３００mgを含有
し、６〜１０kgの硬度を有した。 ３) 錠剤の表面コーティング 上記２）で得られた錠剤を次の表５に記載の組成のコー
ティング液を用いてその表面にコーター（フロイント産
業(株)製ハイコーターＨＣＴ−３０）を用いてフィルム
コートを行った。
【００６１】
【表２１】
【００６２】上記２)および３)で得られた裸錠(１)、フ
ィルムコート錠(２)および市販のガバペンチンカプセル
剤(３)について次の表６に示された条件下に保存した後
で、各錠剤およびカプセル剤中の生成ラクタム含量を測
定した。
【００６３】
【表２２】
【００６４】上記の試験結果からフィルムコート錠剤に
ラクタムの著しい増加が見られず、ドライブレンドによ
るガバペンチンカプセル剤と同等の優れた経時安定性を
有することが証明された。また上記フィルムコート錠に
ついて、第１３改正日本薬局方に規定された溶出試験法
（水９００ml、パドル法５０rpm）によってその溶出試
験を行った。試験条件と結果を次の表７に示す。表中の
数値は、溶出量を％で表したものである。
【００６５】
【表２３】
【００６６】上記した試験結果から本発明方法で製造さ
れたガバペンチンフィルムコート錠剤は溶出試験におい
ても良好な溶出性を示し、また溶出性における優れた経
時安定性を有することが証明された。
【００６７】実施例 ４ （参考例） １) バクロフェン粉末試料Ｇの調製 バクロフェン結晶２００mgに水０.０４mlを加え湿潤さ
せた後、乳鉢で粒状粉末とし、乾燥させてバクロフェン
粉末試料Ｇを調製した。 ２) バクロフェン粉末試料Ｈの調製 バクロフェン結晶２００mgに２０％プロピレングリコー
ル水溶液０.０４mlを加え湿潤させた後、乳鉢で粒状粉
末とし、乾燥させてバクロフェン粉末試料Ｈを調製し
た。 このようにして得られた試料Ｇおよび試料Ｈ、並びに未
処理のバクロフェン結晶について、つぎの表８に示され
る条件下に保存した後に、各試料中に生成した脱水縮合
体の含有量をＨＰＬＣで測定した。本実施例において、
脱水縮合体含量はバクロフェンを規準にして重量％で表
される。
【００６８】
【表２４】
【００６９】上記した結果から、バクロフェンが水を用
いた粒状化により、経時劣化（脱水縮合）が促進されて
いることが分かり、そしてこの経時劣化は保水剤のプロ
ピレングリコールの添加により阻止されることが分かっ
た。
【００７０】実施例 ５ （参考例） １) プレガバリン粉末試料Ｉの調製 プレガバリン結晶１ｇに水０.１mlを加え湿潤させた
後、乳鉢で粒状粉末とし、乾燥させてプレガバリン粉末
試料Ｉを調製した。 ２) プレガバリン粉末試料Ｊの調製 プレガバリン結晶１ｇに１％モノラウリン酸デカグリセ
リル水溶液０.１mlを加え湿潤させた後、乳鉢で粒状粉
末とし、乾燥させてプレガバリン粉末試料Ｊを調製し
た。 ３) プレガバリン粉末試料Ｋの調製 プレガバリン結晶１ｇに１０％ブチレングリコール水溶
液０.１mlを加え湿潤させた後、乳鉢で粒状粉末とし、
乾燥させてプレガバリン粉末試料Ｋを調製した。
【００７１】このようにして得られた試料Ｉ、試料Ｊお
よび試料Ｋ、並びに未処理のプレガバリン結晶につい
て、つぎの表９に示される条件下に保存した後に、各試
料中に生成した脱水縮合体含量をＨＰＬＣで測定した。
本実施例および以下の実施例において、脱水縮合体含量
はプレガバリンを基準にして重量％で表される。
【００７２】
【表２５】
【００７３】上記した結果から、プレガバリンが水を用
いた粒状化により、経時劣化（脱水縮合）が促進されて
いることが分かり、その経時劣化は保水剤のモノラウリ
ン酸デカグリセリルおよびブチレングルコールの添加に
より阻止されることが分かる。
【００７４】実施例 ６ （参考例） １) プレガバリン粉末試料Ｌの調製 プレガバリン結晶１ｇに１０％ヒドロキシプロピルセル
ロース水溶液０.１mlを加え湿潤させた後、乳鉢で粒状
粉末とし、乾燥させてプレガバリン粉末試料Ｌを調製し
た。 ２) プレガバリン粉末試料Ｍの調製 プレガバリン結晶１ｇに１０％のヒドロキシプロピルセ
ルロース及び１０％のプロピレングリコールを含有する
水溶液０.１mlを加え湿潤させた後、乳鉢で粒状粉末と
し、乾燥させてプレガバリン粉末試料Ｍを調製した。
【００７５】このようにして得られた試料Ｌおよび試料
Ｍについて、つぎの表１０に示される条件下に保存した
後に、各試料中に生成した脱水縮合体含量をＨＰＬＣで
測定した。
【００７６】
【表２６】
【００７７】上記した結果から、プレガバリンが保水剤
のヒドロキシプロピルセルロースおよびプロピレングリ
コールの添加により、経時劣化(脱水縮合)が阻止されて
いることが分かる。
【００７８】
【発明の効果】４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体
製剤に限らず、一般的に固形製剤中における過剰の水分
の残留は、変色、分解、打錠障害等が起こり得るとの理
由で好ましくないと考えられていた。本発明の最大の特
徴点は、４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体固形製
剤の安定化に、上記した製剤上の好ましくない障害の誘
発が懸念される水分の残留作用を有する保水剤を４−ア
ミノ−３−置換−ブタン酸誘導体固形製剤に加えること
で、予想に反してこの製剤の安定性を著しく向上し得た
ところにある。したがって、本発明によって多年にわた
り課題とされてきた製剤学的に不安定なガバペンチン製
剤を含む４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体に対す
る安定化のための手段と、安定化の原理が解明されたの
である。そして本発明によれば、極端に成形性に乏しい
ガバペンチンに対して、投与に当たり患者に対する服用
の容易性を与える製剤の小型化に汎用される、水を用い
る湿式造粒法が、ガバペンチンの劣化を受けることなく
なし得られたことは、本発明の著しい効果と言うことが
出来る。またこの発明によって安定化された４−アミノ
−３−置換−ブタン酸誘導体製剤の今後の開発に大いに
貢献することが期待できる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/10 Ａ６１Ｋ 47/10 47/14 47/14 Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/24 25/24 25/28 25/28 29/00 29/00 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/195 A61K 9/14 A61K 9/16 A61K 9/20 A61K 9/48 A61K 47/10 A61K 47/14

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ガバペンチンと、エチレングリコール、
    プロピレングリコール、ブチレングリコール、グリセリ
    ンおよびグリセリンの低級脂肪酸エステルから選ばれる
    一または二以上の化合物からなる保水剤、ならびに必要
    によって製剤化のための助剤からなる、安定化されたガ
    バペンチン含有固形製剤。
  2. 【請求項２】 保水剤が、エチレングリコールである請
    求項１記載のガバペンチン含有固形製剤。
  3. 【請求項３】 保水剤が、プロピレングリコールである
    請求項１記載のガバペンチン含有固形製剤。
  4. 【請求項４】 保水剤が、ブチレングリコールである請
    求項１記載のガバペンチン含有固形製剤。
  5. 【請求項５】 保水剤が、グリセリンまたはその低級脂
    肪酸エステルである請求項１記載のガバペンチン含有固
    形製剤。
  6. 【請求項６】 保水剤の合計量がガバペンチンに対して
    ０.０１〜２５重量％である請求項１記載のガバペンチ
    ン含有固形製剤。
  7. 【請求項７】 錠剤、散剤、顆粒剤またはカプセル剤の
    形態の固形製剤である請求項１記載のガバペンチン含有
    固形製剤。
JP2002189768A 1998-05-15 2002-06-28 ４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有固形組成物およびその製造法 Expired - Lifetime JP3527729B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002189768A JP3527729B2 (ja) 1998-05-15 2002-06-28 ４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有固形組成物およびその製造法

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10-133112 1998-05-15
JP13311298 1998-05-15
JP2002189768A JP3527729B2 (ja) 1998-05-15 2002-06-28 ４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有固形組成物およびその製造法

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP13376999A Division JP4564607B2 (ja) 1998-05-15 1999-05-14 ４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有固形組成物およびその製造法

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003371461A Division JP3944150B2 (ja) 1998-05-15 2003-10-31 ガバペンチン含有固形製剤の製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2003055211A JP2003055211A (ja) 2003-02-26
JP3527729B2 true JP3527729B2 (ja) 2004-05-17

Family

ID=15097099

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP13376999A Expired - Lifetime JP4564607B2 (ja) 1998-05-15 1999-05-14 ４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有固形組成物およびその製造法
JP2002189768A Expired - Lifetime JP3527729B2 (ja) 1998-05-15 2002-06-28 ４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有固形組成物およびその製造法
JP2003371461A Expired - Lifetime JP3944150B2 (ja) 1998-05-15 2003-10-31 ガバペンチン含有固形製剤の製造方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP13376999A Expired - Lifetime JP4564607B2 (ja) 1998-05-15 1999-05-14 ４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有固形組成物およびその製造法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003371461A Expired - Lifetime JP3944150B2 (ja) 1998-05-15 2003-10-31 ガバペンチン含有固形製剤の製造方法

Country Status (25)

Country Link
US (1) US8623407B2 (ja)
EP (1) EP1077691B1 (ja)
JP (3) JP4564607B2 (ja)
KR (1) KR100669280B1 (ja)
CN (1) CN100337687C (ja)
AR (1) AR018609A1 (ja)
AU (1) AU769038B2 (ja)
BR (1) BR9910494B1 (ja)
CO (1) CO5060516A1 (ja)
CU (1) CU23051A3 (ja)
GT (1) GT199900068A (ja)
HK (2) HK1036407A1 (ja)
HU (1) HU228772B1 (ja)
ID (1) ID26395A (ja)
IS (1) IS2983B (ja)
MY (1) MY127953A (ja)
NO (1) NO329116B1 (ja)
PA (1) PA8472701A1 (ja)
PE (1) PE20000542A1 (ja)
PL (1) PL205145B1 (ja)
SV (1) SV1999000063A (ja)
TW (1) TW592691B (ja)
UY (1) UY25513A1 (ja)
WO (1) WO1999059572A1 (ja)
ZA (1) ZA200006483B (ja)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL189872B1 (pl) 1996-07-24 2005-10-31 Warner Lambert Co Zastosowanie izobutylogaby i jej pochodnych do wytwarzania leku do leczenia bólu
HUP0301919A3 (en) * 2000-06-16 2006-01-30 Teva Pharma Stable gabapentin having ph within a controlled range
EP1289364B1 (en) * 2000-06-16 2003-12-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable gabapentin containing more than 2o ppm of chlorine ion
EP1430893A1 (en) * 2000-06-16 2004-06-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable gabapentin containing more than 20 ppm of chloride ion
EP1384473A1 (en) * 2000-06-16 2004-01-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable gabapentin containing more than 20 ppm of chlorine ion
US7056951B2 (en) * 2000-09-26 2006-06-06 Mutual Pharmaceutical Co., Inc. Stable solid dosage forms of amino acids and processes for producing same
EP1334732B1 (en) * 2000-11-17 2010-06-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pharmaceutical preparation of n-[2-(1,6,7,8-tetrahydro-2h-indeno[5,4 b]furan-8-yl)ethyl]propionamide coated with a copolyvidone-containing coating free of polyethylene glycol
WO2004032905A1 (en) * 2002-10-08 2004-04-22 Ranbaxy Laboratories Limited Gabapentin tablets and methods for their preparation
CL2004000983A1 (es) * 2003-05-08 2005-03-04 Altana Pharma Ag Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y
ITMI20032399A1 (it) * 2003-12-09 2005-06-10 Zambon Spa Composizione farmaceutica contenente gabapentina.
CN1921839A (zh) * 2004-01-19 2007-02-28 兰贝克赛实验室有限公司 加巴喷丁的稳定缓释口服剂型及其制备方法
NL2000281C2 (nl) 2005-11-02 2007-08-07 Pfizer Prod Inc Vaste farmaceutische samenstellingen die pregabaline bevatten.
KR20080096779A (ko) * 2006-01-20 2008-11-03 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 신규 필름 코팅정
DE102007019071A1 (de) * 2007-04-23 2008-10-30 Ratiopharm Gmbh Stabilisierte pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Pregabalin
EP2298286B8 (en) * 2009-09-18 2017-08-09 SiTec PharmaBio SL Process for dewatering of product powders
HU230031B1 (hu) 2010-03-01 2015-05-28 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Pregabalint és izomaltot tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmény
EP2680823B1 (en) * 2011-02-28 2024-05-15 Nano4M Ltd Binder powders
WO2015114509A1 (en) 2014-01-28 2015-08-06 Ranbaxy Laboratories Limited Stabilized gastroretentive tablets of pregabalin
CA2953225A1 (en) 2015-05-26 2016-12-01 Isa Odidi Controlled extended release pregabalin
JP7276760B2 (ja) * 2016-12-08 2023-05-18 日本ケミファ株式会社 ４－アミノ－３－ブタン酸類縁体含有固形製剤
JP6919119B2 (ja) * 2017-01-23 2021-08-18 日新製薬株式会社 ３位が置換されたγ−アミノ酪酸誘導体を含有する圧縮固形医薬組成物。
JP2019052147A (ja) * 2017-09-13 2019-04-04 大原薬品工業株式会社 化学的な安定性が改善された、プレガバリン含有口腔内崩壊錠
JP7138666B2 (ja) * 2018-01-24 2022-09-16 大原薬品工業株式会社 γ－アミノ酪酸誘導体含有錠剤の化学的安定性を改善する方法
MX2020011130A (es) * 2018-04-24 2022-09-09 Shionogi & Co Forma de dosificacion solida que tiene excelente estabilidad.
BR112020021059B1 (pt) 2018-04-24 2022-08-30 Shionogi & Co., Ltd Forma de dosagem sólida

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4115553A (en) * 1973-12-10 1978-09-19 Armour Pharmaceutical Company Antacid tablets
DE2460891C2 (de) 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4087544A (en) 1974-12-21 1978-05-02 Warner-Lambert Company Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids
US4126684A (en) * 1976-02-11 1978-11-21 Ciba-Geigy Corporation 4-amino-3-p-halophenylbutyric acids and their derivatives used in the control of narcotic abuse
GB8504093D0 (en) * 1985-02-18 1985-03-20 Ici Plc Alkene alkyne/cycloalkylene derivatives
US4486412A (en) * 1983-03-15 1984-12-04 Pharmacaps, Inc. Encapsulated antacid dispersions
CA1249968A (en) * 1984-04-05 1989-02-14 Kazuo Kigasawa Ointment base
JPS63253022A (ja) * 1987-04-08 1988-10-20 Nitto Electric Ind Co Ltd バクロフエン外用製剤
PH26730A (en) 1988-12-30 1992-09-28 Ciba Geigy Ag Coated adhesive tablets
DE3928183A1 (de) * 1989-08-25 1991-02-28 Goedecke Ag Lactamfreie cyclische aminosaeuren
US5084479A (en) * 1990-01-02 1992-01-28 Warner-Lambert Company Novel methods for treating neurodegenerative diseases
EP0458751A1 (en) * 1990-05-25 1991-11-27 Warner-Lambert Company Delivery system for cyclic amino acids with improved taste, texture and compressibility
US5025035A (en) 1990-10-12 1991-06-18 Warner-Lambert Company Method of treating depression
ES2111659T3 (es) * 1992-03-11 1998-03-16 Asta Medica Ag Comprimidos, granulados y nodulos con alto contenido en sustancias activas para formas de administracion solidas de alta concentracion.
US5510381A (en) 1995-05-15 1996-04-23 Warner-Lambert Company Method of treatment of mania and bipolar disorder

Also Published As

Publication number Publication date
US8623407B2 (en) 2014-01-07
BR9910494B1 (pt) 2011-11-01
UY25513A1 (es) 1999-07-19
HUP0101791A3 (en) 2003-03-28
CO5060516A1 (es) 2001-07-30
NO20005765D0 (no) 2000-11-14
HK1036407A1 (en) 2002-01-04
NO329116B1 (no) 2010-08-30
HUP0101791A2 (hu) 2001-10-28
BR9910494A (pt) 2001-01-09
CN1575817A (zh) 2005-02-09
SV1999000063A (es) 2000-07-31
NO20005765L (no) 2000-11-14
GT199900068A (es) 2002-01-18
AR018609A1 (es) 2001-11-28
IS5647A (is) 2000-09-29
AU4073399A (en) 1999-12-06
ZA200006483B (en) 2002-04-09
JP3944150B2 (ja) 2007-07-11
JP4564607B2 (ja) 2010-10-20
WO1999059572A1 (en) 1999-11-25
JP2003055211A (ja) 2003-02-26
CN100337687C (zh) 2007-09-19
CU23051A3 (es) 2005-06-24
PL344219A1 (en) 2001-10-08
HU228772B1 (en) 2013-05-28
WO1999059572A8 (en) 2000-12-21
KR20010043610A (ko) 2001-05-25
PL205145B1 (pl) 2010-03-31
EP1077691B1 (en) 2008-09-10
KR100669280B1 (ko) 2007-01-17
JP2004043506A (ja) 2004-02-12
ID26395A (id) 2000-12-21
MY127953A (en) 2007-01-31
JP2000034227A (ja) 2000-02-02
PE20000542A1 (es) 2000-08-10
EP1077691A1 (en) 2001-02-28
AU769038B2 (en) 2004-01-15
HK1072729A1 (en) 2005-09-09
IS2983B (is) 2017-09-15
TW592691B (en) 2004-06-21
US20090156677A1 (en) 2009-06-18
PA8472701A1 (es) 2000-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3527729B2 (ja) ４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有固形組成物およびその製造法
ES2312208T3 (es) Composiciones solidas que contienen derivados de acido gamma-aminobutirico y procedimiento de preparacion.
JP4612923B2 (ja) 安定化された４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有製剤およびその製造法
US5529783A (en) Rotor granulation and coating of acetaminophen, pseudoephedrine, chlorpheniramine, and, optionally dextromethorphan
IL148126A (en) Use of Rampril or Ramiprilat or their pharmaceutical salt preparation to prepare a heart failure medication in patients without previous heart failure
KR100882156B1 (ko) 나테글리니드 함유 제제
US6462237B1 (en) Cyclodextrin stabilized pharmaceutical compositions of bupropion hydrochloride
JP2012056957A (ja) 小型化塩酸サルポグレラート経口投与製剤
JP2007056011A (ja) 小型化塩酸サルポグレラート経口投与製剤
JP2007055924A (ja) イブプロフェン及び塩酸アンブロキソール含有固形製剤
JP2814513B2 (ja) 溶出性の改良された製剤組成物
US5091191A (en) Pharmaceutical composition with improved dissolution property
JP3859698B2 (ja) ２−アリールプロピオン酸製剤及び製造方法
KR101019769B1 (ko) 경구 흡수성이 개선된 항균성 약제학적 조성물
JP2003073270A (ja) 安定性および溶出性の良好なプラバスタチンナトリウム錠
JP4696210B2 (ja) イソソルビド‐５‐モノニトレートを有効成分とする徐放性錠剤及びその製造方法
JPH0466846B2 (ja)
MXPA00009535A (en) Gamma-aminobutyric acid derivatives containing, solid compositions and processfor preparing the same
KR0140290B1 (ko) 시타라빈 옥포스페이트-함유 경질캅셀제
JP2949784B2 (ja) 複合組成物
JP2002097131A (ja) 溶出性が改善された錠剤
HU191851B (en) Process for producing of diurethical blood-pressure decreasing combinated medical preparates
MXPA00010737A (en) Stabilized pharmaceutical preparations of gamma-aminobutyric acid derivatives and process for preparing the same

Legal Events

Date Code Title Description
A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20031208

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20040210

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20040220

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 3527729

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

S201 Request for registration of exclusive licence

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R314201

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080227

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080227

Year of fee payment: 4

R153 Grant of patent term extension

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090227

Year of fee payment: 5

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090227

Year of fee payment: 5

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20220227

Year of fee payment: 18

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

R360 Written notification for declining of transfer of rights

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360

R370 Written measure of declining of transfer procedure

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R370

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350