JP3527729B2 - 4−アミノ−3−置換−ブタン酸誘導体含有固形組成物およびその製造法 - Google Patents
4−アミノ−3−置換−ブタン酸誘導体含有固形組成物およびその製造法Info
- Publication number
- JP3527729B2 JP3527729B2 JP2002189768A JP2002189768A JP3527729B2 JP 3527729 B2 JP3527729 B2 JP 3527729B2 JP 2002189768 A JP2002189768 A JP 2002189768A JP 2002189768 A JP2002189768 A JP 2002189768A JP 3527729 B2 JP3527729 B2 JP 3527729B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- substituted
- amino
- gabapentin
- butanoic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
置換−ブタン酸誘導体の安定化された固形組成物、およ
びその安定化された固形組成物の調製方法に関する。ま
た本発明は、4−アミノ−3−置換−ブタン酸誘導体の
安定化された固形組成物からなる4−アミノ−3−置換
−ブタン酸誘導体固形製剤、および安定化された4−ア
ミノ−3−置換−ブタン酸誘導体固形製剤の製造方法に
関する。そしてより特定的には本発明はガバペンチンの
安定化された錠剤、散剤、顆粒剤およびカプセル剤の形
態の固形製剤、ならびにこれらの安定化された錠剤、散
剤、顆粒剤およびカプセル剤の形態の固形製剤の製造方
法に関する。
つである1−(アミノメチル)シクロヘキサン−酢酸
は、米国特許第4024175号および同第40875
44号明細書に開示されており、γ−アミノ酪酸(γ−b
utyric acid(GABA))との化学構造上の関連からガバペン
チンの一般名で呼ばれ、その脳関門を容易に通過する性
質から、ある種の脳疾患の治療に有用な化合物であっ
て、ある種の病態の癲癇、失神発作、運動機能減少およ
び頭蓋外傷の治療に、また脳機能の改善のために老人患
者の治療に使用される薬剤である。さらに、米国特許第
5084479号においてはこの化合物が、神経変性障
害例えばアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキン
ソン病および筋萎縮性側索硬化症の治療に使用すること
の開示がなされており、また米国特許第5025035
号においてはこの化合物が鬱病の治療に使用することの
開示が、また米国特許第5510381号にはこの化合
物が躁病および双極性障害の治療に使用することの開示
が、さらにまたこの化合物が鎮痛作用を有し、鎮痛剤と
して使用されうることも期待され、癲癇などの脳疾患以
外の上記した疾病または疾患または症状に対する治療剤
としての有用性が増大している。
たように癲癇などの脳疾患その他に極めて有効な薬剤で
あり、またきわめて毒性の低い薬剤であるが、期待する
効果を維持するためには、成人に対して通常1日当たり
900〜1800mgの量を、そして場合によっては24
00mgまでの量を3回に分けて投与される。したがっ
て、1回当たりの投与量としては300mg〜600mgの
量、そして場合によっては800mgまでの量となる。
物であり、更にその流動性も極めて乏しく、散剤として
の投与にはその投与量の多さも含め困難がある。そして
ガバペンチンの製剤化はその不安定な特性により極めて
困難であるため、現在ガバペンチンと必要な助剤を単純
にドライブレンドしたものをハードカプセルに収納した
カプセル剤として諸外国にて上市されている。
ガバペンチン300mg〜600mg、または場合によって
800mgまでの様な量であることから、カプセル剤は大
型化し(たとえば内容量400mgのカプセル剤の場合に
は0号のカプセルとなる)その服用には成人でも困難を
伴い、ましてや小児の場合にはその服用に多大の困難を
伴うものである。
れるに至った現在においても、ガバペンチンの投与にあ
たっては服薬順守(コンプライアンス)と服用の容易化
のための改善が不可欠であり、その製剤の小型化が臨床
の場から求められている所である。
共に極めて乏しい粉末状の医薬材料である。通常、この
様な粉体特性を有する医薬材料を小型化または流動化す
るために行われる圧縮成形または顆粒化は、製剤学上の
助剤を用いる成形特性の改善を必要とする。しかしなが
ら成形のために用いる多くの助剤はガバペンチンと経時
的に反応し、そしてガバペンチンの分子内に存在するア
ミノ基とカルボキシル基との間の脱水反応を促進して4
−シクロヘキシルピロリドン(ラクタム体)を形成させ
ることになる。この脱水反応はガバペンチン粉末が圧密
状態になればなるほどより加速される。またガバペンチ
ンとこれらの助剤との経時的な反応は、製剤化における
水または有機溶媒の使用により更に加速される。
は、安全性の観点から使用期間中のラクタム体の含有許
容量は1.0%以下とされている。したがってガバペン
チンの製剤化には、ガバペンチンの分子内に存在するア
ミノ基とカルボキシル基との間の脱水反応を抑制してラ
クタム体の形成を抑える必要がある一方で、上記したよ
うに服用の容易化のために剤型の小型化が要請されてい
る。それゆえに多年にわたり多くの方法が試みられた
が、いずれの方法においても、多量の助剤の使用による
剤型の大型化か、またはラクタム体の生成量の増加かの
いずれかまたは両方の理由によってこれらの方法による
製剤化の試みは成功していなかった。
定性は、ガバペンチンとは化学構造的に近似した他の4
−アミノ−3−置換−ブタン酸誘導体であって、その3
−位置の置換基がガバペンチンと同様に嵩高い構造を有
する化合物にあっても認められている。
タン酸すなわちバクロフェンの一般名で呼ばれる化合
物、および次の構造式
すなわちプレガバリンの一般名で呼ばれる化合物も、ガ
バペンチンと同様に圧縮成型性および流動性に乏しい医
薬材料であって、これを小型化または流動化するために
行われる圧縮成形または顆粒化は、製剤学上の助剤を用
いる成形特性の改善を必要とする。しかしながら成形の
ために用いる多くの助剤はこれらの化合物と経時的に反
応し、そしてその分子内に存在するアミノ基とカルボキ
シル基との間の脱水反応を促進して4−シクロヘキシル
ピロリドン(ラクタム体)を形成させることになる。こ
の脱水反応はこれら化合物が圧密状態になればなるほど
より加速されることおよびこれらの製剤化における水ま
たは有機溶媒の使用により更に加速されることはガバペ
ンチンの場合と同様であり、この自己縮合による劣化の
メカニズムは4−アミノ−3−置換−ブタン酸誘導体で
あって、その3−位置の置換基が嵩高い構造を有する化
合物に特有のものであるということができる。
かまたは3−位置に嵩高くない置換基を有するγ−アミ
ノ酪酸や4−アミノ−3−ヒドロキシ−ブタン酸のよう
なγ−アミノ酪酸は、乾燥状態で例えば105℃の温度
で2〜3時間保持しても脱水反応は起こらず4−シクロ
ヘキシルピロリドン(ラクタム体)の生成は認められな
い。すなわち4−アミノ−3−置換−ブタン酸誘導体で
あって、その3−位置の置換基が嵩高い構造を有する化
合物はその分子内に存在するアミノ基とカルボキシル基
との間の脱水反応が起こりやすいのである。
て4−アミノ−3−置換−ブタン酸誘導体であって、そ
の3−位置の置換基が嵩高い構造を有する化合物である
医薬材料について、これを錠剤または顆粒剤のように剤
型を小型化または流動化することが可能で、かつ市販の
ガバペンチンカプセル剤を含む一般の市販製剤と同等の
貯蔵安定性に優れた4−アミノ−3−置換−ブタン酸誘
導体製剤とその調製方法の新たな解明が求められていた
のである。
題解明のために鋭意研究の結果、製剤化の過程および貯
蔵期間中におけるガバペンチンを含む4−アミノ−3−
置換−ブタン酸誘導体のラクタム形成による劣化は、そ
の製剤の製造方法の如何に関わらず、製剤化により調製
された4−アミノ−3−置換−ブタン酸誘導体含有固形
組成物に残留する僅かな水の揮発に伴う移動を阻止する
ことによって防止することができ、そしてこの劣化に対
する安定剤として保水剤を添加することが有効であるこ
と、そしてこのように保水剤によって安定化された4−
アミノ−3−置換−ブタン酸誘導体含有固形組成物は勿
論のこと、この組成物を用いた錠剤および顆粒剤などの
固形製剤も貯蔵安定性に優れたものであることを見いだ
して本発明を完成させたのである。
基、またはエチル基を示し;R2はそれぞれ一価の以下
の基:炭素数3〜8の直鎖または分枝鎖アルキル基;炭
素数3〜8の直鎖または分枝鎖アルキレン基;ハロゲ
ン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルコキ
シ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、オキソ
基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ
−またはジ−置換された炭素数3〜8の直鎖または分枝
鎖アルキル基;炭素数3〜8のシクロアルキル基;ハロ
ゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキ
ル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニト
ロ基、オキソ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコ
キシ基でモノ−、ジ−またはトリ−置換された炭素数3
〜8のシクロアルキル基;炭素数4〜8のシクロアルキ
ル基にフェニル環がオルト縮合した縮合環基;炭素数4
〜8のシクロアルキル基にフェニル環がオルト縮合した
縮合環基であって、そのフェニル環がハロゲン、トリフ
ルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコ
キシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、カルボ
キシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ−、ジ−ま
たはトリ−置換された基;炭素数5〜8のシクロアルケ
ニル基または炭素数5〜8のシクロアルカンジエニル基
にフェニル環がオルト縮合した縮合環基;炭素数5〜8
のシクロアルケニル基または炭素数5〜8のシクロアル
カンジエニル基にフェニル環がオルト縮合した縮合環基
であって、そのフェニル環がハロゲン、トリフルオロメ
チル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、
アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基
もしくはカルボアルコキシ基でモノ−、ジ−またはトリ
−置換された基;−O−、−S−または−SS−で中断
されることもある炭素数1〜4のアルキレン基が結合し
た炭素数3〜8のシクロアルキル環からなるアルキルシ
クロアルキル基;−O−、−S−または−SS−で中断
されることもある炭素数1〜4のアルキレン基が結合し
た炭素数3〜8のシクロアルキル環からなるアルキルシ
クロアルキル基であって、そのシクロアルキル環がハロ
ゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキ
ル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニト
ロ基、オキソ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコ
キシ基でモノ−、ジ−またはトリ−置換された基;炭素
数5〜8のシクロアルキル基であってそのシクロアルキ
ル環中のメチレン基−CH2−の一つが−O−、−NH
−、−S−、−SO−または−S(O2)−で置換された
基;炭素数5〜8のシクロアルキル基であってそのシク
ロアルキル環中のメチレン基−CH2−の一つが−O
−、−NH−、−S−、−SO−または−S(O2)−で
置換され、そして置換されていないメチレン基−CH2−
の一つまたは二つがハロゲン、トリフルオロメチル基、
ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキル
チオ基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシル
基もしくはカルボアルコキシ基でモノ−またはジ−置換
された基;炭素数5〜8のシクロアルケニル基または炭
素数5〜8のシクロアルカンジエニル基であってそのシ
クロアルケニル環またはシクロアルカンジエニル環中の
メチレン基−CH2−の一つが−O−、−NH−、=N
−、−S−、−SO−または−S(O2)−で置換された
基;炭素数5〜8のシクロアルケニル基または炭素数5
〜8のシクロアルカンジエニル基であってそのシクロア
ルケニル環またはシクロアルカンジエニル環中のメチレ
ン基−CH2−の一つが−O−、−NH−、=N−、−
S−、−SO−または−S(O2)−で置換され、そして
置換されていないメチレン基−CH2−の一つまたは二
つがハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル
基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミ
ノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシル基もしくはカ
ルボアルコキシ基でモノ−またはジ−置換された基;炭
素数5〜8のシクロアルキル基であってそのシクロアル
キル環中のメチレン基−CH2−の一つが−O−、−N
H−、−S−、−SO−または−S(O2)−で置換され
たシクロアルキル基にフェニル環がオルト縮合した縮合
環基;炭素数5〜8のシクロアルキル基であってそのシ
クロアルキル環中のメチレン基−CH2−の一つが−O
−、−NH−、−S−、−SO−または−S(O2)−で
置換されたシクロアルキル基にフェニル環がオルト縮合
しており、このフェニル環がハロゲン、トリフルオロメ
チル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、
アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基
もしくはカルボアルコキシ基でモノ−またはジ−置換さ
れた縮合環基;炭素数5〜8のシクロアルケニル基また
は炭素数5〜8のシクロアルカンジエニル基であってそ
のシクロアルケニル環またはシクロアルカンジエニル環
中のメチレン基−CH2−の一つが−O−、−NH−、
=N−、−S−、−SO−または−S(O2)−で置換さ
れた炭素数5〜8シクロアルケニル基またはシクロアル
カンジエニル基にフェニル環がオルト縮合してなる縮合
環基;炭素数5〜8のシクロアルケニル基または炭素数
5〜8のシクロアルカンジエニル基であってそのシクロ
アルケニル環またはシクロアルカンジエニル環中のメチ
レン基−CH2−の一つが−O−、−NH−、=N−、
−S−、−SO−または−S(O2)−で置換された炭素
数5〜8のシクロアルケニル基またはシクロアルカンジ
エニル基にフェニル環がオルト縮合しており、このフェ
ニル環がハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ
ル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ア
ミノ基、ニトロ基、カルボキシル基もしくはカルボアル
コキシ基でモノ−またはジ−置換された縮合環基;−O
−、−S−または−SS−で中断されることもある炭素
数1〜4のアルキレン基が結合した炭素数5〜8のシク
ロアルキル環からなるアルキルシクロアルキル基であっ
てそのシクロアルキル環中のメチレン基−CH2−の一
つが−O−、−NH−、−S−、−SO−または−S
(O2)−で置換された基;−O−、−S−または−SS
−で中断されることもある炭素数1〜4のアルキレン基
と結合した炭素数5〜8のシクロアルキル環からなるア
ルキルシクロアルキル基であってそのシクロアルキル環
中のメチレン基−CH2−の一つが−O−、−NH−、
−S−、−SO−または−S(O2)−で置換され、そして
置換されていないメチレン基−CH2−の一つまたは二
つがハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル
基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミ
ノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシル基もしくはカ
ルボアルコキシ基でモノ−、ジ−またはトリ−置換され
た基;フェニル基またはナフチル基;メチレンジオキシ
基で置換されたフェニル基;ハロゲン、トリフルオロメ
チル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、
アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、フェノキシ基、
フェニルメトキシ基、フェニル環がハロゲン、トリフル
オロメチル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、カ
ルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ置換さ
れたフェニルメトキシ基、シクロアルキル環部分が炭素
数5〜8のシクロアルキルメトキシ基、シクロアルケニ
ル環部分が炭素数5〜8のシクロアルケニルメトキシ
基、シクロアルカンジエニル環部分が炭素数5〜8のシ
クロアルカンジエニルメトキシ基、炭素数5〜8のシク
ロアルキル環中のメチレン基−CH2−の一つが−O
−、−NH−、−S−、−SO−、もしくは−S(O2)
−で置換されたシクロアルキルメトキシ基、炭素数5〜
8のシクロアルケニル環中のメチレン基−CH2−の一
つが−O−、−NH−、=N−、−S−、−SO−、も
しくは−S(O2)−で置換されたシクロアルケニルメト
キシ基、炭素数5〜8のシクロアルカンジエニル環中の
メチレン基−CH2−の一つが−O−、−NH−、=N
−、−S−、−SO−、もしくは−S(O2)−で置換さ
れたシクロアルカンジエニルメトキシ基、シクロアルキ
ル環がハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル
基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、
カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ置換
された炭素数5〜8のシクロアルキル環中のメチレン基
−CH2−の一つが−O−、−NH−、−S−、−SO
−、もしくは−S(O2)−で置換されたシクロアルキル
メトキシ基、シクロアルケニル環がハロゲン、トリフル
オロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキ
シ基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシル基
もしくはカルボアルコキシ基でモノ置換された炭素数5
〜8のシクロアルケニル環中のメチレン基−CH2−の
一つが−O−、−NH−、=N−、−S−、−SO−、
もしくは−S(O2)−で置換されたシクロアルケニルメ
トキシ基、またはシクロアルカンジエニル環がハロゲ
ン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル
基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、カ
ルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ置換さ
れた炭素数5〜8のシクロアルカンジエニル環中のメチ
レン基−CH2−の一つが−O−、−NH−、=N−、
−S−、−SO−、もしくは−S(O2)−で置換された
シクロアルカンジエニルメトキシ基で、モノ−、ジ−ま
たはトリ−置換されたフェニル基またはナフチル基;−
O−、−S−または−SS−で中断されることもある炭
素数1〜4のアルキレン基と結合したアルキルフェニル
基;−O−、−S−または−SS−を介して炭素数1〜
4のアルキレン基と結合したアルキル−O−、−S−ま
たは−SS−フェニル基;−O−、−S−または−SS
−フェニル基;ジフェニルアミノ基;ハロゲン、トリフ
ルオロメチル基、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキ
シ基、アミノ基、ニトロ基またはカルボキシル基でフェ
ニル環がモノ−、ジ−またはトリ−置換された、−O
−、−S−または−SS−で中断されることもある炭素
数1〜4のアルキレン基と結合したアルキルフェニル
基;ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、
アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基または
カルボキシル基でフェニル環がモノ−、ジ−またはトリ
−置換された、−O−、−S−または−SS−を介して
炭素数1〜4のアルキレン基と結合したアルキル−O
−、−S−または−SS−フェニル基;ハロゲン、トリ
フルオロメチル基、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコ
キシ基、アミノ基、ニトロ基またはカルボキシル基でフ
ェニル環がモノ−、ジ−またはトリ−置換されたO−、
−S−または−SS−フェニル基;またはR1およびR2
はこれらが結合する炭素原子と一緒になってそれぞれ二
価の以下の基:炭素数5〜8のシクロアルキリデン基;
ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、ア
ルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアル
キル基、フェニル基、アミノ基、ニトロ基もしくはカル
ボキシル基でモノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換
された炭素数5〜8のシクロアルキリデン基;炭素数5
〜8のシクロアルキリデン基であってそのシクロアルキ
ル環中のメチレン基−CH2−の一つが−O−、−NH
−、−S−、−SO−または−S(O2)−で置換された
基;炭素数5〜8のシクロアルキリデン基であってその
シクロアルキル環中のメチレン基−CH2−の一つが−
O−、−NH−、−S−、−SO−または−S(O2)−
で置換され、そのシクロアルキル環中の置換されていな
いメチレン基−CH2−の一つまたはそれ以上がハロゲ
ン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル
基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ
基、オキソ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキ
シ基でモノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換された
基;炭素数5〜8のシクロアルケニリデン基または炭素
数5〜8のシクロアルカンジエニリデン基;ハロゲン、
トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、
アルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、フ
ェニル基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシ
ル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ−、ジ−、トリ
−またはテトラ−置換された炭素数5〜8のシクロアル
ケニリデン基または炭素数5〜8のシクロアルカンジエ
ニリデン基;炭素数5〜8のシクロアルケニリデン基ま
たは炭素数5〜8のシクロアルカンジエニリデン基であ
ってそのシクロアルケニル環またはシクロアルカンジエ
ニル環中のメチレン基−CH2−の一つが−O−、−N
H−、=N−、−S−、−SO−または−S(O2)−で
置換された炭素数5〜8のシクロアルケニリデン基また
はシクロアルカンジエニリデン基;炭素数5〜8のシク
ロアルケニリデン基または炭素数5〜8のシクロアルカ
ンジエニリデン基であってそのシクロアルケニル環また
はシクロアルカンジエニル環中のメチレン基−CH2−
の一つが−O−、−NH−、=N−、−S−、−SO−
または−S(O2)−で置換された炭素数5〜8のシクロ
アルケニリデン基またはシクロアルカンジエニリデン基
であって、シクロアルケニル環またはシクロアルカンジ
エニル環中の置換されていないメチレン基−CH2−の
一つまたはそれ以上がハロゲン、トリフルオロメチル
基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アル
キルチオ基、 アミノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキ
シル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ−、ジ−、ト
リ−またはテトラ−置換された基;炭素数4〜8のシク
ロアルキリデン基にフェニル環がオルト縮合してなる縮
合環基;炭素数4〜8のシクロアルキリデン基にフェニ
ル環がオルト縮合してなる縮合環基であってそのフェニ
ル環がハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル
基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミ
ノ基、ニトロ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコ
キシ基でモノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換され
た基;炭素数5〜8のシクロアルケニリデン基または炭
素数5〜8のシクロアルカンジエニリデン基にフェニル
環がオルト縮合してなる縮合環基;炭素数5〜8のシク
ロアルケニリデン基または炭素数5〜8のシクロアルカ
ンジエニリデン基にフェニル環がとオルト縮合してなる
縮合環基であってそのフェニル環がハロゲン、トリフル
オロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキ
シ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキ
シル基またはカルボアルコキシ基でモノまたはジ置換さ
れた縮合環基;を示すものとする)で示される4−アミ
ノ−3−置換−ブタン酸誘導体と、保水剤および必要に
よって製剤化のための助剤からなる、安定化された4−
アミノ−3−置換−ブタン酸誘導体含有固形組成物に関
する。
カプセル剤の形態の固形製剤である安定化された4−ア
ミノ−3−置換−ブタン酸誘導体含有固形組成物に関す
る。
れる4−アミノ−3−置換−ブタン酸誘導体に保水剤と
必要によって製剤化のための助剤とを配合することから
なる4−アミノ−3−置換−ブタン酸誘導体含有固形組
成物の製造方法に関する。本発明は更にまた、錠剤、散
剤、顆粒剤またはカプセル剤の形態の固形製剤である4
−アミノ−3−置換−ブタン酸誘導体含有固形組成物の
製造方法に関する。本発明はまた、中性アミノ酸がさら
に配合された安定化された4−アミノ−3−置換−ブタ
ン酸誘導体含有固形組成物にも関する。
換−ブタン酸誘導体には、次の表1および表2で示され
る化合物が含まれる。
基を有する4−アミノ−3−置換−ブタン酸誘導体を製
剤化するのに際して極めて有効な安定化手段を提供する
もので、ガバペンチンの製剤化にあたって、この化合物
の安定化にきわめて有効である。
タン酸誘導体に配合して用いる保水剤は、エチレングリ
コール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、
ソルビトールならびにグリセリンおよびその脂肪酸エス
テルから選ばれる化合物の一または二以上の組み合わせ
から選ばれるものである。
ては、グリセリンの低級脂肪酸エステル、例えばモノア
セチルグリセリド、ジアセチルグリセリド、トリアセチ
ルグリセリド(トリアセチン)、中鎖長脂肪酸モノグリ
セリド、例えばモノヘキサノイルグリセリド、モノオク
タノイルグリセリド、モノデカノイルグリセリド、およ
び中鎖長脂肪酸のポリグリセリンエステル、例えばモノ
ラウリン酸ポリグリセリド、モノミリスチン酸ポリグリ
セリドなどが挙げられる。
換−ブタン酸誘導体のガバペンチンの原薬粉末に、安定
化剤である保水剤さらに製剤化に必要な助剤を添加して
造粒機にて粒状化する造粒工程、得られた粒状粉末をカ
プセル充填機によって圧縮充填するカプセル充填工程、
または得られた粒状粉末を打錠機によって圧縮する錠剤
化工程、そして必要に応じて得られた粒状粉末、顆粒ま
たは錠剤の表面をコーティングするコーティング工程を
順次おこなうことによって、散剤、顆粒剤、表面コート
顆粒剤、カプセル剤、錠剤、表面コート錠剤として得ら
れるものである。
誘導体製剤のガバペンチン製剤の製造過程で行われる4
−アミノ−3−置換−ブタン酸誘導体の造粒化には、造
粒化方法として、流動造粒法、高速撹拌造粒法、溶融造
粒法(melting granulation)などの公知の手段を採用
することが出来るが、4−アミノ−3−置換−ブタン酸
誘導体の原薬粉末に安定化剤を効果的に付着させるため
には、4−アミノ−3−置換−ブタン酸誘導体の原薬粉
末を流動状態にしてこれに安定化剤を吹き付ける形式の
流動造粒法が好ましい。この際に安定化剤は水またはア
ルコール類などの有機溶媒に溶解させた溶液の形で加え
られるので、4−アミノ−3−置換−ブタン酸誘導体の
原薬粉末の表面に少量の適用で斑なく付着させることが
出来る。
記した安定化剤の溶液と共に、必要に応じて結合剤とし
て、セルロース誘導体(例えばヒドロキシプロピルセル
ロース)、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン(例えばKollidon-K30やKollidon-K25)、コポリビド
ン(例えばKollidon-VA64)、コーンスターチを溶液また
は懸濁液の状態で4−アミノ−3−置換−ブタン酸誘導
体の原薬粉末に加えて造粒または顆粒化が行われる。
体の原薬粉末への上記した安定化剤の溶液の適用は、結
合剤またはその他の製剤化助剤を用いる造粒化の前に予
め行い、その後で結合剤を用いる造粒化を行ってもよ
い。またこの造粒化工程では必要に応じてマンニトー
ル、キシリトール等の甘味剤またはその他の製剤化のた
めの助剤を加えることができる。
まま4−アミノ−3−置換−ブタン酸誘導体製剤として
用いることもまたカプセルに圧縮充填して4−アミノ−
3−置換−ブタン酸誘導体カプセル剤として用いること
も出来るが、これを更に圧縮成形して錠剤とすることも
可能である。
アミノ−3−置換−ブタン酸誘導体粒状粉末は次いで打
錠機で圧縮成形されて錠剤にすることができる。この圧
縮成形の工程に於いては通常の製剤と同様に滑沢剤の使
用が不可欠である。しかしながら医薬品の圧縮成形工程
で幾つかの通常用いられる滑沢剤は、これらを使用して
圧縮成形した4−アミノ−3−置換−ブタン酸誘導体製
剤の経時安定性に影響を与え、さらに溶出の遅延が見ら
れ、その使用は好ましくない場合のあることが見出され
ている。
滑沢剤として、通常は医薬品の圧縮成形化に際して殆ど
使用されることのない、L−ロイシン、L−イソロイシ
ン、L−バリン、D−ロイシン、D−イソロイシン、D
−バリン、DL−ロイシン、DL−イソロイシン、DL
−バリンまたはこれらの混合物が4−アミノ−3−置換
−ブタン酸誘導体錠剤例えばガバペンチン錠剤の圧縮成
形時に、滑沢剤として著しい効果を発揮し、しかも得ら
れた錠剤は本発明である安定化剤による経時安定性およ
び溶出性に影響を与えないことも見いだしたのである。
れた造粒物に滑沢剤としてL−ロイシン、L−イソロイ
シン、L−バリン、D−ロイシン、D−イソロイシン、
D−バリン、DL−ロイシン、DL−イソロイシン、D
L−バリンまたはこれらの混合物、さらに必要に応じて
製剤化のための助剤例えば、セルロース(例えばヒドロ
キシプロピルセルロース)、結晶セルロース、コーンス
ターチ、部分アルファー化澱粉、乳糖の様な結合剤、崩
壊剤などを、適当な混合機例えばV−ブレンダーなどの
乾式混合機を用いて混合し、ついで得られた混合物を打
錠機で圧縮成形して錠剤化されるのである。
たは錠剤には、必要によって表面コーティングが施され
る。この錠剤の表面コーティングの工程は、任意の付加
工程であって、必須の工程ではないが、ガバペンチン錠
剤の場合にはガバペンチンが強い苦みを有する薬物であ
るので、服用を容易化するためこの表面コーティングを
施すことが好ましい。そしてこの表面コーティングに
は、フィルム形成材料としてヒドロキシプロピルセルロ
ース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
(HPMC)などのセルロース誘導体、ポリビニルピロ
リドン、Kollidon-VA64、オイドラギットなどの高分子
基剤などがフィルム形成材料として、マンニトール、キ
シリトール、アスパルテームなどが甘味剤として用いら
れる。
保水剤のプロピレングリコール、グリセリン、トリアセ
チンなど、および中性アミノ酸のL−ロイシン、L−イ
ソロイシン、L−バリン、L−アラニン、D−ロイシ
ン、D−イソロイシン、D−バリン、D−アラニン、D
L−ロイシン、DL−イソロイシン、DL−バリン、D
L−アラニンおよびグリシンを添加することができる。
ここでフィルム形成材料に添加されたプロピレングリコ
ール、グリセリン、トリアセチンなどは保水剤としての
作用の外にコーティングフィルムの可塑剤としての作用
をも有し、またL−ロイシン、L−イソロイシン、L−
バリン、D−ロイシン、D−イソロイシン、D−バリ
ン、DL−ロイシン、DL−イソロイシンおよびDL−
バリンはコーティングフィルムの改質剤としての作用を
有し、そしてグリシン、L−アラニン、D−アラニンお
よびDL−アラニンは4−アミノ−3−置換−ブタン酸
誘導体がガバペンチンである場合の苦味を緩和する緩衝
剤としての作用を有するものである。そして粒状粉末、
顆粒または錠剤の表面コーティングは流動床または回転
パンを用いる公知の方法などで粒状粉末、顆粒または錠
剤表面に施すことで行われる。
誘導体含有固形組成物において、保水剤は4−アミノ−
3−置換−ブタン酸誘導体に対して合計量で0.01〜
25重量%または4−アミノ−3−置換−ブタン酸誘導
体および製剤化のために添加しうる助剤との合計量に対
して0.01〜25重量%の量で使用される。この使用
量は、用いる保水剤の種類によるか、4−アミノ−3−
置換−ブタン酸誘導体含有固形組成物の具体的な剤型、
すなわち錠剤であるか、散剤であるか、顆粒剤である
か、またはカプセル剤であるかによるか、更に製剤化の
ために添加しうる助剤の種類およびその配合量によって
も異なり得るが、4−アミノ−3−置換−ブタン酸誘導
体製剤を保水することにより4−アミノ−3−置換−ブ
タン酸誘導体を安定化するのに有効である量でなければ
ならない。そして多くの場合について保水剤の合計量
は、4−アミノ−3−置換−ブタン酸誘導体に対して好
ましくは0.02〜20重量%の範囲で、また4−アミ
ノ−3−置換−ブタン酸誘導体および製剤化のために添
加しうる助剤との合計量に対して好ましくは0.02〜
20重量%の範囲で用いられる。ただしソルビトールを
他の保水剤と併用する場合は上記使用量に限定されな
い。
体の表面コート錠剤を製造する場合の、この表面コーテ
ィングの工程で用いられる保水剤は、コーティング材料
の合計量に対して0.1〜50重量%の量で添加して用
いられる。
換−ブタン酸誘導体固形製剤の製造時において通常製剤
化のために使用される助剤を、L−ロイシン、L−イソ
ロイシン、L−バリン、L−アラニン、D−ロイシン、
D−イソロイシン、D−バリン、D−アラニン、DL−
ロイシン、DL−イソロイシン、DL−バリン、DL−
アラニンおよびグリシンを含む中性アミノ酸で置き換え
ることによって、本発明の安定化剤である保水剤の効果
を妨げることなく製剤化できること、すなわち安定化助
剤としての働きを有することを見いだした。そしてこれ
らの中性アミノ酸は一種単独でもまた二種以上を組み合
わせて用いることもでき、そしてこれらの中性アミノ酸
は、4−アミノ−3−置換−ブタン酸誘導体製剤製造の
粒状化工程を含めたいずれの段階においても配合が可能
である。ガバペンチン固形製剤の場合は、ガバペンチン
に対して合計量0.05〜40重量%の割合で用いられ
る。
誘導体固形製剤の製造方法は、例えば、上記したよう
に、4−アミノ−3−置換−ブタン酸誘導体の原薬粉末
に安定化剤である保水剤と、製剤化に必要な結合剤およ
び助剤を添加して造粒機にて粒状化する造粒工程、得ら
れた粒状粉末への滑沢剤等の添加混合、打錠機によって
圧縮する錠剤化工程、錠剤の表面をコーティングするコ
ーティング工程よりなるのものあるが、粒状化段階で得
られた粒状粉末を打錠工程を行うことなくそのまま散剤
または顆粒剤の形で4−アミノ−3−置換−ブタン酸誘
導体製剤とすることもでき、さらに造粒工程で得られた
顆粒を上記した表面コーティングの工程に付すこともで
きる。また造粒工程で得られた顆粒に滑沢剤等を添加混
合し、カプセル充填機によってゼラチンハードカプセル
に圧縮充填しカプセル剤とすることもできる。このよう
にして得られる4−アミノ−3−置換−ブタン酸誘導体
固形製剤は、ガバペンチンの場合に圧密または流動状態
にあるために、これを人に経口的に投与する場合にその
服用が容易化されている。
説明するが、以下の実施例は本発明を説明するためのも
のものであって、本発明をこれら実施例に限定して解し
てはならないものとする。
C−Labo)を用いてガバペンチン原薬粉末250g
に噴霧し、乾燥後ガバペンチン粒状粉末Aを得た。 2) ガバペンチン粒状粉末Bの調製 プロピレングリコール5gを水67gに溶解した溶液を
流動床造粒装置を用いてガバペンチン原薬粉末250g
に噴霧し、乾燥後ガバペンチン粒状粉末Bを得た。 1)および2)で得られたガバペンチン粒状粉末Aおよ
びBについて、次の表3に示された条件下に保存した後
で、各粒状粉末中の生成ラクタム含量をHPLCで測定
した。本実施例および以下の実施例において、ラクタム
含量はガバペンチンを基準にして重量%で表される。
の添加により、ガバペンチン原薬粉末は経時劣化(ラク
タムの生成)が阻止されていることが分かる。
C−Labo)を用いてガバペンチン原薬粉末250g
に噴霧し、引き続きヒドロキシプロピルセルロース5g
を水58gに溶解した溶液を噴霧し、乾燥後ガバペンチ
ン粒状粉末Cを得た。 2) ガバペンチン粒状粉末Dの調製 プロピレングリコール5gを水67gに溶解した溶液を
流動床造粒装置(フロイント産業(株)製SFC−Lab
o)を用いてガバペンチン原薬粉末250gに噴霧し、
引き続きヒドロキシプロピルセルロース5gを水58g
に溶解した溶液を噴霧し、乾燥後ガバペンチン粒状粉末
Dを得た。 3) ガバペンチン粒状粉末Eの調製 トリアセチン5gを水67gに溶解した溶液を流動床造
粒装置を用いてガバペンチン原薬粉末250gに噴霧
し、引き続きヒドロキシプロピルセルロース5gを水5
8gに溶解した溶液を噴霧し、乾燥後ガバペンチン粒状
粉末Eを得た。 4) ガバペンチン粒状粉末Fの調製 プロピレングリコール2.5gおよびトリアセチン2.5
gを水67gに溶解した溶液を流動床造粒装置(フロイ
ント産業(株)製SFC−Labo)を用いてガバペンチ
ン原薬粉末250gに噴霧し、引き続きヒドロキシプロ
ピルセルロース5gを水58gに溶解した溶液を噴霧
し、乾燥後ガバペンチン粒状粉末Fを得た。 1)〜4)で得られたガバペンチン粒状粉末C〜Fについ
て、次の表4に示された条件下に保存した後で、各粒状
粉末中の生成ラクタム含量をHPLCで測定した。
ル、トリアセチンまたは両者の添加により、ガバペンチ
ン原薬粉末は経時劣化(ラクタムの生成)が阻止されて
いることが分かる。
を水252gに溶解した溶液を流動床造粒装置(フロイ
ント産業(株)製SFC−Mini)を用いてガバペンチ
ン原薬粉末700gに噴霧し、乾燥後ガバペンチン粒状
粉末を得た。 2) 錠剤成形 上記1)で得られた乾燥顆粒に顆粒の7重量%の量のL
−バリンを混合し、回転打錠機((株)菊水製作所製)に
より、直径9mm重量336mgの錠剤に圧縮した。このよ
うにして得られた錠剤はガバペンチン300mgを含有
し、6〜10kgの硬度を有した。 3) 錠剤の表面コーティング 上記2)で得られた錠剤を次の表5に記載の組成のコー
ティング液を用いてその表面にコーター(フロイント産
業(株)製ハイコーターHCT−30)を用いてフィルム
コートを行った。
ィルムコート錠(2)および市販のガバペンチンカプセル
剤(3)について次の表6に示された条件下に保存した後
で、各錠剤およびカプセル剤中の生成ラクタム含量を測
定した。
ラクタムの著しい増加が見られず、ドライブレンドによ
るガバペンチンカプセル剤と同等の優れた経時安定性を
有することが証明された。また上記フィルムコート錠に
ついて、第13改正日本薬局方に規定された溶出試験法
(水900ml、パドル法50rpm)によってその溶出試
験を行った。試験条件と結果を次の表7に示す。表中の
数値は、溶出量を%で表したものである。
れたガバペンチンフィルムコート錠剤は溶出試験におい
ても良好な溶出性を示し、また溶出性における優れた経
時安定性を有することが証明された。
せた後、乳鉢で粒状粉末とし、乾燥させてバクロフェン
粉末試料Gを調製した。 2) バクロフェン粉末試料Hの調製 バクロフェン結晶200mgに20%プロピレングリコー
ル水溶液0.04mlを加え湿潤させた後、乳鉢で粒状粉
末とし、乾燥させてバクロフェン粉末試料Hを調製し
た。 このようにして得られた試料Gおよび試料H、並びに未
処理のバクロフェン結晶について、つぎの表8に示され
る条件下に保存した後に、各試料中に生成した脱水縮合
体の含有量をHPLCで測定した。本実施例において、
脱水縮合体含量はバクロフェンを規準にして重量%で表
される。
いた粒状化により、経時劣化(脱水縮合)が促進されて
いることが分かり、そしてこの経時劣化は保水剤のプロ
ピレングリコールの添加により阻止されることが分かっ
た。
後、乳鉢で粒状粉末とし、乾燥させてプレガバリン粉末
試料Iを調製した。 2) プレガバリン粉末試料Jの調製 プレガバリン結晶1gに1%モノラウリン酸デカグリセ
リル水溶液0.1mlを加え湿潤させた後、乳鉢で粒状粉
末とし、乾燥させてプレガバリン粉末試料Jを調製し
た。 3) プレガバリン粉末試料Kの調製 プレガバリン結晶1gに10%ブチレングリコール水溶
液0.1mlを加え湿潤させた後、乳鉢で粒状粉末とし、
乾燥させてプレガバリン粉末試料Kを調製した。
よび試料K、並びに未処理のプレガバリン結晶につい
て、つぎの表9に示される条件下に保存した後に、各試
料中に生成した脱水縮合体含量をHPLCで測定した。
本実施例および以下の実施例において、脱水縮合体含量
はプレガバリンを基準にして重量%で表される。
いた粒状化により、経時劣化(脱水縮合)が促進されて
いることが分かり、その経時劣化は保水剤のモノラウリ
ン酸デカグリセリルおよびブチレングルコールの添加に
より阻止されることが分かる。
ロース水溶液0.1mlを加え湿潤させた後、乳鉢で粒状
粉末とし、乾燥させてプレガバリン粉末試料Lを調製し
た。 2) プレガバリン粉末試料Mの調製 プレガバリン結晶1gに10%のヒドロキシプロピルセ
ルロース及び10%のプロピレングリコールを含有する
水溶液0.1mlを加え湿潤させた後、乳鉢で粒状粉末と
し、乾燥させてプレガバリン粉末試料Mを調製した。
Mについて、つぎの表10に示される条件下に保存した
後に、各試料中に生成した脱水縮合体含量をHPLCで
測定した。
のヒドロキシプロピルセルロースおよびプロピレングリ
コールの添加により、経時劣化(脱水縮合)が阻止されて
いることが分かる。
製剤に限らず、一般的に固形製剤中における過剰の水分
の残留は、変色、分解、打錠障害等が起こり得るとの理
由で好ましくないと考えられていた。本発明の最大の特
徴点は、4−アミノ−3−置換−ブタン酸誘導体固形製
剤の安定化に、上記した製剤上の好ましくない障害の誘
発が懸念される水分の残留作用を有する保水剤を4−ア
ミノ−3−置換−ブタン酸誘導体固形製剤に加えること
で、予想に反してこの製剤の安定性を著しく向上し得た
ところにある。したがって、本発明によって多年にわた
り課題とされてきた製剤学的に不安定なガバペンチン製
剤を含む4−アミノ−3−置換−ブタン酸誘導体に対す
る安定化のための手段と、安定化の原理が解明されたの
である。そして本発明によれば、極端に成形性に乏しい
ガバペンチンに対して、投与に当たり患者に対する服用
の容易性を与える製剤の小型化に汎用される、水を用い
る湿式造粒法が、ガバペンチンの劣化を受けることなく
なし得られたことは、本発明の著しい効果と言うことが
出来る。またこの発明によって安定化された4−アミノ
−3−置換−ブタン酸誘導体製剤の今後の開発に大いに
貢献することが期待できる。
Claims (7)
- 【請求項1】 ガバペンチンと、エチレングリコール、
プロピレングリコール、ブチレングリコール、グリセリ
ンおよびグリセリンの低級脂肪酸エステルから選ばれる
一または二以上の化合物からなる保水剤、ならびに必要
によって製剤化のための助剤からなる、安定化されたガ
バペンチン含有固形製剤。 - 【請求項2】 保水剤が、エチレングリコールである請
求項1記載のガバペンチン含有固形製剤。 - 【請求項3】 保水剤が、プロピレングリコールである
請求項1記載のガバペンチン含有固形製剤。 - 【請求項4】 保水剤が、ブチレングリコールである請
求項1記載のガバペンチン含有固形製剤。 - 【請求項5】 保水剤が、グリセリンまたはその低級脂
肪酸エステルである請求項1記載のガバペンチン含有固
形製剤。 - 【請求項6】 保水剤の合計量がガバペンチンに対して
0.01〜25重量%である請求項1記載のガバペンチ
ン含有固形製剤。 - 【請求項7】 錠剤、散剤、顆粒剤またはカプセル剤の
形態の固形製剤である請求項1記載のガバペンチン含有
固形製剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2002189768A JP3527729B2 (ja) | 1998-05-15 | 2002-06-28 | 4−アミノ−3−置換−ブタン酸誘導体含有固形組成物およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10-133112 | 1998-05-15 | ||
JP13311298 | 1998-05-15 | ||
JP2002189768A JP3527729B2 (ja) | 1998-05-15 | 2002-06-28 | 4−アミノ−3−置換−ブタン酸誘導体含有固形組成物およびその製造法 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP13376999A Division JP4564607B2 (ja) | 1998-05-15 | 1999-05-14 | 4−アミノ−3−置換−ブタン酸誘導体含有固形組成物およびその製造法 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003371461A Division JP3944150B2 (ja) | 1998-05-15 | 2003-10-31 | ガバペンチン含有固形製剤の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2003055211A JP2003055211A (ja) | 2003-02-26 |
JP3527729B2 true JP3527729B2 (ja) | 2004-05-17 |
Family
ID=15097099
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP13376999A Expired - Lifetime JP4564607B2 (ja) | 1998-05-15 | 1999-05-14 | 4−アミノ−3−置換−ブタン酸誘導体含有固形組成物およびその製造法 |
JP2002189768A Expired - Lifetime JP3527729B2 (ja) | 1998-05-15 | 2002-06-28 | 4−アミノ−3−置換−ブタン酸誘導体含有固形組成物およびその製造法 |
JP2003371461A Expired - Lifetime JP3944150B2 (ja) | 1998-05-15 | 2003-10-31 | ガバペンチン含有固形製剤の製造方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP13376999A Expired - Lifetime JP4564607B2 (ja) | 1998-05-15 | 1999-05-14 | 4−アミノ−3−置換−ブタン酸誘導体含有固形組成物およびその製造法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003371461A Expired - Lifetime JP3944150B2 (ja) | 1998-05-15 | 2003-10-31 | ガバペンチン含有固形製剤の製造方法 |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8623407B2 (ja) |
EP (1) | EP1077691B1 (ja) |
JP (3) | JP4564607B2 (ja) |
KR (1) | KR100669280B1 (ja) |
CN (1) | CN100337687C (ja) |
AR (1) | AR018609A1 (ja) |
AU (1) | AU769038B2 (ja) |
BR (1) | BR9910494B1 (ja) |
CO (1) | CO5060516A1 (ja) |
CU (1) | CU23051A3 (ja) |
GT (1) | GT199900068A (ja) |
HK (2) | HK1036407A1 (ja) |
HU (1) | HU228772B1 (ja) |
ID (1) | ID26395A (ja) |
IS (1) | IS2983B (ja) |
MY (1) | MY127953A (ja) |
NO (1) | NO329116B1 (ja) |
PA (1) | PA8472701A1 (ja) |
PE (1) | PE20000542A1 (ja) |
PL (1) | PL205145B1 (ja) |
SV (1) | SV1999000063A (ja) |
TW (1) | TW592691B (ja) |
UY (1) | UY25513A1 (ja) |
WO (1) | WO1999059572A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200006483B (ja) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL189872B1 (pl) | 1996-07-24 | 2005-10-31 | Warner Lambert Co | Zastosowanie izobutylogaby i jej pochodnych do wytwarzania leku do leczenia bólu |
HUP0301919A3 (en) * | 2000-06-16 | 2006-01-30 | Teva Pharma | Stable gabapentin having ph within a controlled range |
EP1289364B1 (en) * | 2000-06-16 | 2003-12-10 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable gabapentin containing more than 2o ppm of chlorine ion |
EP1430893A1 (en) * | 2000-06-16 | 2004-06-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable gabapentin containing more than 20 ppm of chloride ion |
EP1384473A1 (en) * | 2000-06-16 | 2004-01-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable gabapentin containing more than 20 ppm of chlorine ion |
US7056951B2 (en) * | 2000-09-26 | 2006-06-06 | Mutual Pharmaceutical Co., Inc. | Stable solid dosage forms of amino acids and processes for producing same |
EP1334732B1 (en) * | 2000-11-17 | 2010-06-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pharmaceutical preparation of n-[2-(1,6,7,8-tetrahydro-2h-indeno[5,4 b]furan-8-yl)ethyl]propionamide coated with a copolyvidone-containing coating free of polyethylene glycol |
WO2004032905A1 (en) * | 2002-10-08 | 2004-04-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | Gabapentin tablets and methods for their preparation |
CL2004000983A1 (es) * | 2003-05-08 | 2005-03-04 | Altana Pharma Ag | Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y |
ITMI20032399A1 (it) * | 2003-12-09 | 2005-06-10 | Zambon Spa | Composizione farmaceutica contenente gabapentina. |
CN1921839A (zh) * | 2004-01-19 | 2007-02-28 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 加巴喷丁的稳定缓释口服剂型及其制备方法 |
NL2000281C2 (nl) | 2005-11-02 | 2007-08-07 | Pfizer Prod Inc | Vaste farmaceutische samenstellingen die pregabaline bevatten. |
KR20080096779A (ko) * | 2006-01-20 | 2008-11-03 | 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 신규 필름 코팅정 |
DE102007019071A1 (de) * | 2007-04-23 | 2008-10-30 | Ratiopharm Gmbh | Stabilisierte pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Pregabalin |
EP2298286B8 (en) * | 2009-09-18 | 2017-08-09 | SiTec PharmaBio SL | Process for dewatering of product powders |
HU230031B1 (hu) | 2010-03-01 | 2015-05-28 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság | Pregabalint és izomaltot tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmény |
EP2680823B1 (en) * | 2011-02-28 | 2024-05-15 | Nano4M Ltd | Binder powders |
WO2015114509A1 (en) | 2014-01-28 | 2015-08-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stabilized gastroretentive tablets of pregabalin |
CA2953225A1 (en) | 2015-05-26 | 2016-12-01 | Isa Odidi | Controlled extended release pregabalin |
JP7276760B2 (ja) * | 2016-12-08 | 2023-05-18 | 日本ケミファ株式会社 | 4-アミノ-3-ブタン酸類縁体含有固形製剤 |
JP6919119B2 (ja) * | 2017-01-23 | 2021-08-18 | 日新製薬株式会社 | 3位が置換されたγ−アミノ酪酸誘導体を含有する圧縮固形医薬組成物。 |
JP2019052147A (ja) * | 2017-09-13 | 2019-04-04 | 大原薬品工業株式会社 | 化学的な安定性が改善された、プレガバリン含有口腔内崩壊錠 |
JP7138666B2 (ja) * | 2018-01-24 | 2022-09-16 | 大原薬品工業株式会社 | γ-アミノ酪酸誘導体含有錠剤の化学的安定性を改善する方法 |
MX2020011130A (es) * | 2018-04-24 | 2022-09-09 | Shionogi & Co | Forma de dosificacion solida que tiene excelente estabilidad. |
BR112020021059B1 (pt) | 2018-04-24 | 2022-08-30 | Shionogi & Co., Ltd | Forma de dosagem sólida |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4115553A (en) * | 1973-12-10 | 1978-09-19 | Armour Pharmaceutical Company | Antacid tablets |
DE2460891C2 (de) | 1974-12-21 | 1982-09-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
US4087544A (en) | 1974-12-21 | 1978-05-02 | Warner-Lambert Company | Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids |
US4126684A (en) * | 1976-02-11 | 1978-11-21 | Ciba-Geigy Corporation | 4-amino-3-p-halophenylbutyric acids and their derivatives used in the control of narcotic abuse |
GB8504093D0 (en) * | 1985-02-18 | 1985-03-20 | Ici Plc | Alkene alkyne/cycloalkylene derivatives |
US4486412A (en) * | 1983-03-15 | 1984-12-04 | Pharmacaps, Inc. | Encapsulated antacid dispersions |
CA1249968A (en) * | 1984-04-05 | 1989-02-14 | Kazuo Kigasawa | Ointment base |
JPS63253022A (ja) * | 1987-04-08 | 1988-10-20 | Nitto Electric Ind Co Ltd | バクロフエン外用製剤 |
PH26730A (en) | 1988-12-30 | 1992-09-28 | Ciba Geigy Ag | Coated adhesive tablets |
DE3928183A1 (de) * | 1989-08-25 | 1991-02-28 | Goedecke Ag | Lactamfreie cyclische aminosaeuren |
US5084479A (en) * | 1990-01-02 | 1992-01-28 | Warner-Lambert Company | Novel methods for treating neurodegenerative diseases |
EP0458751A1 (en) * | 1990-05-25 | 1991-11-27 | Warner-Lambert Company | Delivery system for cyclic amino acids with improved taste, texture and compressibility |
US5025035A (en) | 1990-10-12 | 1991-06-18 | Warner-Lambert Company | Method of treating depression |
ES2111659T3 (es) * | 1992-03-11 | 1998-03-16 | Asta Medica Ag | Comprimidos, granulados y nodulos con alto contenido en sustancias activas para formas de administracion solidas de alta concentracion. |
US5510381A (en) | 1995-05-15 | 1996-04-23 | Warner-Lambert Company | Method of treatment of mania and bipolar disorder |
-
1999
- 1999-05-10 EP EP99924164A patent/EP1077691B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-10 PL PL344219A patent/PL205145B1/pl unknown
- 1999-05-10 AU AU40733/99A patent/AU769038B2/en not_active Ceased
- 1999-05-10 KR KR1020007012757A patent/KR100669280B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-05-10 CU CU20000254A patent/CU23051A3/es unknown
- 1999-05-10 ID IDW20002233A patent/ID26395A/id unknown
- 1999-05-10 HU HU0101791A patent/HU228772B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-05-10 WO PCT/US1999/010186 patent/WO1999059572A1/en active IP Right Grant
- 1999-05-10 BR BRPI9910494-6A patent/BR9910494B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-10 CN CNB200410077021XA patent/CN100337687C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-12 TW TW088107705A patent/TW592691B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-05-13 MY MYPI99001898A patent/MY127953A/en unknown
- 1999-05-13 PA PA19998472701A patent/PA8472701A1/es unknown
- 1999-05-14 CO CO99030159A patent/CO5060516A1/es unknown
- 1999-05-14 SV SV1999000063A patent/SV1999000063A/es active IP Right Grant
- 1999-05-14 JP JP13376999A patent/JP4564607B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-14 GT GT199900068A patent/GT199900068A/es unknown
- 1999-05-14 AR ARP990102312A patent/AR018609A1/es active IP Right Grant
- 1999-05-14 UY UY25513A patent/UY25513A1/es not_active IP Right Cessation
- 1999-05-14 PE PE1999000406A patent/PE20000542A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-09-29 IS IS5647A patent/IS2983B/is unknown
- 2000-11-09 ZA ZA200006483A patent/ZA200006483B/en unknown
- 2000-11-14 NO NO20005765A patent/NO329116B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-18 HK HK01107302A patent/HK1036407A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-28 JP JP2002189768A patent/JP3527729B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-10-31 JP JP2003371461A patent/JP3944150B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-06-29 HK HK05105487A patent/HK1072729A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-11-19 US US12/273,692 patent/US8623407B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3527729B2 (ja) | 4−アミノ−3−置換−ブタン酸誘導体含有固形組成物およびその製造法 | |
ES2312208T3 (es) | Composiciones solidas que contienen derivados de acido gamma-aminobutirico y procedimiento de preparacion. | |
JP4612923B2 (ja) | 安定化された4−アミノ−3−置換−ブタン酸誘導体含有製剤およびその製造法 | |
US5529783A (en) | Rotor granulation and coating of acetaminophen, pseudoephedrine, chlorpheniramine, and, optionally dextromethorphan | |
IL148126A (en) | Use of Rampril or Ramiprilat or their pharmaceutical salt preparation to prepare a heart failure medication in patients without previous heart failure | |
KR100882156B1 (ko) | 나테글리니드 함유 제제 | |
US6462237B1 (en) | Cyclodextrin stabilized pharmaceutical compositions of bupropion hydrochloride | |
JP2012056957A (ja) | 小型化塩酸サルポグレラート経口投与製剤 | |
JP2007056011A (ja) | 小型化塩酸サルポグレラート経口投与製剤 | |
JP2007055924A (ja) | イブプロフェン及び塩酸アンブロキソール含有固形製剤 | |
JP2814513B2 (ja) | 溶出性の改良された製剤組成物 | |
US5091191A (en) | Pharmaceutical composition with improved dissolution property | |
JP3859698B2 (ja) | 2−アリールプロピオン酸製剤及び製造方法 | |
KR101019769B1 (ko) | 경구 흡수성이 개선된 항균성 약제학적 조성물 | |
JP2003073270A (ja) | 安定性および溶出性の良好なプラバスタチンナトリウム錠 | |
JP4696210B2 (ja) | イソソルビド‐5‐モノニトレートを有効成分とする徐放性錠剤及びその製造方法 | |
JPH0466846B2 (ja) | ||
MXPA00009535A (en) | Gamma-aminobutyric acid derivatives containing, solid compositions and processfor preparing the same | |
KR0140290B1 (ko) | 시타라빈 옥포스페이트-함유 경질캅셀제 | |
JP2949784B2 (ja) | 複合組成物 | |
JP2002097131A (ja) | 溶出性が改善された錠剤 | |
HU191851B (en) | Process for producing of diurethical blood-pressure decreasing combinated medical preparates | |
MXPA00010737A (en) | Stabilized pharmaceutical preparations of gamma-aminobutyric acid derivatives and process for preparing the same |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20031208 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20040210 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20040220 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 3527729 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S201 | Request for registration of exclusive licence |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R314201 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080227 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080227 Year of fee payment: 4 |
|
R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090227 Year of fee payment: 5 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090227 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20220227 Year of fee payment: 18 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
R370 | Written measure of declining of transfer procedure |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R370 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |