CN113476408A - 一种苯丁酸甘油酯颗粒剂及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种苯丁酸甘油酯颗粒剂，按质量百分比计，含有5％～15％苯丁酸甘油酯、5％～45％固体载体、40％～80％填充剂、1％～5％粘合剂、0.5％～3％崩解剂、0.1％～1％润滑剂、0.01～0.5％矫味剂。本发明还公开苯丁酸甘油酯颗粒剂的制备方法及在制备治疗尿素循环障碍药物中的应用。本发明通过筛选固体载体的类型、比例以及与苯丁酸甘油酯的结合方式，可将苯丁酸甘油酯均匀吸附在固体载体上；然后与常规辅料制粒得到颗粒剂，该颗粒剂具有携带方便、稳定性好、顺应性强、减少胃部不适等特点。

Description

一种苯丁酸甘油酯颗粒剂及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于药物领域，特别涉及一种苯丁酸甘油酯颗粒剂及其制备方法与应用。
背景技术
尿素循环障碍(UCD)是一种罕见的遗传性疾病，在美国约有1/35000的婴儿受到影响。它是由尿素循环中的一种酶缺乏引起的，尿素循环是一种将过量的氨从血液中转化并最终将其从身体中清除的过程。因此，患有UCD的人会经历高氨血症，或血液中氨含量升高，然后会到达大脑，造成不可逆转的脑损伤、昏迷或死亡。UCD症状可能出现在任何年龄，尤其在生命早期会出现更严重的缺陷。
2013年，Horizon Pharma生产的Ravicti(苯丁酸甘油酯)口服液获FDA批准，作为一种氮结合剂，用于不能单用饮食蛋白限制和/或补充剂治疗的UCD成人和儿童患者的长期管理。Ravicti必须与饮食蛋白限制一起使用，在某些情况下，还必须与膳食补充剂(例如必须氨基酸、精氨酸、瓜氨酸、无蛋白质热量补充剂)一起使用。2019年，FDA批准Ravicti扩大适用人群，纳入2个月以下患有尿素循环障碍(UCD)的婴儿。
UCD的长期管理旨在预防高氨血症，并且包括限制饮食蛋白质；可增强某些UCD的废氮***的精氨酸和瓜氨酸补充；以及提供废氮去除的替代途径的口服除氨药物疗法((苯丁酸甘油酯，GPB)口服液或苯丁酸钠(NaPBA；在美国已出售，并在欧盟(EU)已出售)。
苯丁酸甘油酯口服液是一种油性液体，其规格为1.1g/ml，在慢性控制UCD中，对于＜2年的儿童，以3个等分剂量给药口服，每个剂量约0.1ml，相当于苯丁酸甘油酯0.11g，对于≥2年的儿童或成人，以3个等分剂量给药口服，每个剂量约0.5ml，相当于苯丁酸甘油酯0.55g。该制剂需要分剂量给药，但油性液体存在给药剂量不准确，多次给药影响制剂稳定性等不足。同时，油性制剂存在难以处理、运载和分配等缺点，其次油性制剂在胃中快速水解且释放，导致胃部不适、胃滞留和可能与胃泌素相关的胃痉挛和呕吐。为解决苯丁酸甘油酯口服液的缺陷，现有技术中将油性液体制备成口服固体药物，通过与常用的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等混合或制粒，但仍存在含量均匀度差、颗粒粒径分布不均匀等问题。
因此，有必要开发一种含有苯丁酸甘油酯的固体药物组合物，以弥补液体剂型顺应性差、服用剂量准确度差、多次使用稳定性差、易发生胃痉挛或呕吐等问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种苯丁酸甘油酯颗粒剂及其制备方法与应用，其包含治疗有效量的苯丁酸甘油酯。本发明通过筛选固体载体的类型、比例以及与苯丁酸甘油酯的结合方式，可将苯丁酸甘油酯均匀吸附在固体载体上；然后与常规辅料制粒得到颗粒剂，该颗粒剂具有携带方便、稳定性好、顺应性强、减少胃部不适等特点。本发明主要是通过以下技术方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种苯丁酸甘油酯颗粒剂，按质量百分比计，含有5％～15％苯丁酸甘油酯、5％～45％固体载体、40％～80％填充剂、1％～5％粘合剂、0.5％～3％崩解剂、0.1％～1％润滑剂、0.01～0.5％矫味剂。
优选的，所述苯丁酸甘油酯与固体载体的比例为1：1～1：3。
优选的，所述固体载体选自二氧化硅、三氧化二铝、二氧化钛、硅酸钙、多孔淀粉中的一种。
优选的，所述填充剂选自淀粉、蔗糖、甘露醇、赤鲜糖醇、乳糖一水合物、喷雾干燥乳糖、微晶纤维素中的一种或几种组合物。
优选的，所述粘合剂选自预糊化淀粉、羧丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠中的一种或几种组合物。
优选的，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠中的一种或几种组合物。
优选的，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、胶态二氧化硅中的一种或几种组合物。
优选的，所述矫味剂选自蔗糖、三氯蔗糖、甜菊苷、山梨醇、甘露醇、糖精钠、阿司帕坦中的一种或几种组合物。
本发明还提供了苯丁酸甘油酯颗粒剂的制备方法，包括以下步骤：
a)过筛：将固体载体与苯丁酸甘油酯混合，研磨得到固体混合物，然后过40目或60目筛网过筛，其余辅料均经过60目筛网分别单独过筛，备用；
b)预混：在高剪切湿法混合制粒机中将a)中含苯丁酸甘油酯的混合物、填充剂、崩解剂及矫味剂混合均匀；
c)湿法制粒：将粘合剂溶于水中，得到的溶液于高剪切湿法制粒过程中缓慢加入b)中直至全部加完，然后将湿颗粒经过5mm×4mm方孔筛进行湿整粒；
d)干燥：将湿颗粒移入流化床进行干燥，干燥至颗粒水分≤2％；
e)整粒：采用0.6mm圆孔筛网整粒；
f)总混：将润滑剂加入e)中颗粒中，混合均匀；
g)装袋：以铝复合膜为内包装，装量为1g/袋。
本发明还提供了苯丁酸甘油酯颗粒剂在制备治疗尿素循环障碍药物中的应用。
与现有技术相比，本发明的积极进步效果在于：
(1)本发明提供的一种含苯丁酸甘油酯的固体组合物，用于不能单用饮食蛋白限制和/或补充剂治疗的UCD成人、青少年、儿童、婴幼儿患者的长期管理，该固体组合物为颗粒剂形式，选择常用辅料与成熟化工艺技术，具有生产成本低、易于商业化生产等优点。
(2)本发明提供的颗粒剂将油性液体主药通过固体载体吸附的方式，按照一定比例混合，通过物理吸附，油脂可均匀分散于该固体载体中，且该载体不会影响油脂的释放。可制得均匀度良好的颗粒剂，该颗粒剂单剂量包装，相对于液体制剂，具有给药量准确、携带方便、稳定性好等优点，且该固体药物组合物弥补了油性制剂在胃中释放延迟，胃部不适、胃痛或胃痉挛的不足。
(3)本发明提供的颗粒剂处方中通过糖类填充剂与矫味剂作为复合矫味剂，可改善油脂类制剂的口感，且赤藓糖醇在体内不参与糖代谢和血糖变化，故宜于糖尿病患者服用，不龋齿，故易于小儿服用。
附图说明
图1为实施例4、5、6制备得到的苯丁酸甘油酯颗粒剂的体外溶出研究结果。
具体实施方式
一种苯丁酸甘油酯颗粒剂，按质量百分比计，含有5％～15％苯丁酸甘油酯、5％～45％固体载体、40％～80％填充剂、1％～5％粘合剂、0.5％～3％崩解剂、0.1％～1％润滑剂、0.01～0.5％矫味剂。
本发明苯丁酸甘油酯颗粒剂中，包含治疗有效量的苯丁酸甘油酯。苯丁酸甘油酯，是一种甘油三酯，包含与甘油主链连接的三个苯丁酸分子，其是苯丁酸的前药且是活性化合物苯乙酸酯的前药前体，已在美国获准用作氮结合剂，用于患有UCD的不能仅通过饮食蛋白质限制和/或氨基酸补充来管理的成人和2月龄以上的患者的慢性管理。以苯丁酸甘油酯颗粒剂百分量为100％计，苯丁酸甘油酯的添加量为5％～15％，优选为11％。本发明对苯丁酸甘油酯的来源没有特殊限定，采用市售产品即可。
本发明苯丁酸甘油酯颗粒剂中，包括固体载体，所述固体载体包括但不限于如二氧化硅、三氧化二铝、二氧化钛、硅酸钙、多孔淀粉等，优选为二氧化硅。本发明提供的颗粒剂将油性液体主药通过固体载体吸附的方式，可制得均匀度良好的颗粒剂。以苯丁酸甘油酯颗粒剂百分量为100％计，固体载体的添加量为5％～45％，优选为11％～33％。其与主药苯丁酸甘油酯的比例优选在1：1～3：1范围内。本发明对苯丁酸甘油酯的来源没有特殊限定，采用市售产品即可。
本发明苯丁酸甘油酯颗粒剂中，包括填充剂。填充剂的作用主要是增加颗粒制剂的重量与体积，以及吸收处方中的液体。本发明中，所述填充剂包括但不限于如淀粉、蔗糖、甘露醇、赤鲜糖醇、乳糖一水合物、喷雾干燥乳糖、微晶纤维素等其中一种或几种组合物，优选赤鲜糖醇，且赤藓糖醇在体内不参与糖代谢和血糖变化，故宜于糖尿病患者服用，不龋齿，故易于小儿服用。以苯丁酸甘油酯颗粒剂百分量为100％计，填充剂比例为40％～80％范围内，优选为50％～70％，更优选为60％。本发明对填充剂的来源没有特殊限定，采用市售产品即可。
本发明苯丁酸甘油酯颗粒剂中，包括粘合剂。粘合剂是一类本身有粘性的固体或液体物质，其作用是增加物料的粘性，本发明中所述粘合剂包括但不限于如预糊化淀粉、羧丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠等。以苯丁酸甘油酯颗粒剂百分量为100％计，粘合剂比例在1％～5％范围内，优选为2％～4％，更优选为3％。本发明对粘合剂的来源没有特殊限定，采用市售产品即可。
本发明苯丁酸甘油酯颗粒剂中，包括崩解剂，崩解剂是指消除因粘合剂或者高度压缩而产生的结合力，使药物在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质，从而使功能成分迅速溶解吸收，发挥作用。这类物质大都具有良好的吸水性和膨胀性，从而实现崩解。本发明中，所述崩解剂包括但不限于如交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠等，以苯丁酸甘油酯颗粒剂百分量为100％计，崩解剂比例在0.5％～3％范围内，优选为1％～2％，更优选为1.5％。本发明对崩解剂的来源没有特殊限定，采用市售产品即可。
本发明苯丁酸甘油酯颗粒剂中，包括润滑剂，润滑剂可改善药物的粉体性质，是固体制剂的生产顺利进行，本发明中，所述润滑剂包括但不限于如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、胶态二氧化硅，以苯丁酸甘油酯颗粒剂百分量为100％计，润滑剂比例在0.1％～1％范围内，优选为0.5％。本发明对润滑剂的来源没有特殊限定，采用市售产品即可。
本发明苯丁酸甘油酯颗粒剂中，包括矫味剂。矫味剂能掩盖药物的苦味、异味、臭味、刺激，改善口感，提高生物利用度。本发明中，所述矫味剂包括但不限于如蔗糖、三氯蔗糖、甜菊苷、山梨醇、甘露醇、糖精钠、阿司帕坦等，优选为阿斯巴坦。以苯丁酸甘油酯颗粒剂百分量为100％计，矫味剂比例在0.01-0.5％范围内，优选为0.2％～0.4％。更优选为0.3％。本发明对矫味剂的来源没有特殊限定，采用市售产品即可。本发明中，通过糖类填充剂与矫味剂作为复合矫味剂，可改善油脂类制剂的口感。
本发明还提供了苯丁酸甘油酯颗粒剂的制备方法，包括以下步骤：
a)过筛：将固体载体与苯丁酸甘油酯混合，研磨得到固体混合物，然后过40目或60目筛网过筛，其余辅料均经60目筛网分别单独过筛，备用；
b)预混：在高剪切湿法混合制粒机中将a)中含苯丁酸甘油酯的混合物、填充剂、崩解剂及矫味剂混合均匀；
c)湿法制粒：将粘合剂溶于水中，得到的溶液于高剪切湿法制粒过程中缓慢加入b)中直至全部加完，然后将湿颗粒经过5mm×4mm方孔筛进行湿整粒；
d)干燥：将湿颗粒移入流化床进行干燥，干燥至颗粒水分≤2％；
e)整粒：采用0.6mm圆孔筛网整粒；
f)总混：将润滑剂加入e)中颗粒中，混合均匀；
g)装袋：以铝复合膜为内包装，装量为1g/袋。
本发明苯丁酸甘油酯颗粒剂的制备方法中，苯丁酸甘油酯是与固体载体通过浸润、超声、振摇、减压干燥、研磨的结合方式得到的固体混合物，油性液体主药通过固体载体吸附的方式，可制得均匀度良好的颗粒剂，然后与其余辅料制粒得到颗粒剂，该颗粒剂具有携带方便、稳定性好、顺应性强、减少胃部不适等特点。
本发明苯丁酸甘油酯颗粒剂的制备方法中，将固体混合物与辅料经过过筛处理，优选为过60目筛网过筛。
本发明苯丁酸甘油酯颗粒剂的制备方法中，对制粒工艺没有特殊限定，可采用本领域熟知的药物制粒工艺。例如采用流化床制粒工艺或湿法制粒工艺配制成颗粒剂，优选为湿法制粒工艺。本领域技术人员可容易地理解制剂中所添加的实际添加剂及其目的。还应理解，某些化合物可发挥两种或多种特性。
本发明还提供了苯丁酸甘油酯颗粒剂在制备治疗尿素循环障碍药物中的应用。
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例对本发明进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
本实施例提供了一种苯丁酸甘油酯颗粒剂，处方组成如下：
Figure BDA0003177710430000061
Figure BDA0003177710430000071
制备工艺：
a)将二氧化硅以等量递增方式加入到苯丁酸甘油酯中，研磨得到固体混合物，然后过60目筛网过筛，其余辅料均经60目筛网分别单独过筛，备用；
b)预混：在高剪切湿法混合制粒中将蔗糖、a)中含苯丁酸甘油酯的混合物、交联聚维酮、阿司帕坦混合均匀，参数设置为搅拌桨转速：200rpm，切刀关闭，搅拌时间：5min，扭力33％；
c)湿法制粒：将羧甲基纤维素钠溶于水中，得到的溶液于高剪切湿法制粒过程缓慢加入b)中直至全部加完，然后将湿颗粒经过5mm×4mm方孔筛进行湿整粒，湿法制粒参数如下表：
Figure BDA0003177710430000072
d)干燥：将湿颗粒移入流化床进行干燥，干燥至颗粒水分≤2％；
e)整粒：采用0.6mm圆孔筛网整粒；
f)总混：将硬脂酸镁加入e)中颗粒中，混合均匀；
g)装袋：以铝复合膜为内包装，装量为1g/袋。
实施例2
本实施例提供了一种苯丁酸甘油酯颗粒剂，处方组成如下：
Figure BDA0003177710430000073
Figure BDA0003177710430000081
制备工艺：
同实施例1一致。
实施例3
本实施例提供了一种苯丁酸甘油酯颗粒剂，处方组成如下：
处方组成 比例％
苯丁酸甘油酯 11％
二氧化硅 11％
赤藓糖醇 73％
羧甲基纤维素钠 3％
交联聚维酮 1.5％
阿司帕坦 0.1％
硬脂酸镁 0.4％
制备工艺：
同实施例1一致。
实施例4
本实施例提供了一种苯丁酸甘油酯颗粒剂，处方组成同实施例3一致。
制备工艺：
a)将苯丁酸甘油酯溶于适量乙醇中，然后加入二氧化硅，超声10min，于磁力搅拌器上搅拌2h，经减压干燥除去乙醇，得到的固体混合物研磨后使其能全部通过60目筛网；将赤藓糖醇、羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、阿司帕坦、硬脂酸镁分别经60目筛网过筛，备用；
b)预混：在高剪切湿法混合制粒中将赤藓糖醇、a)中含苯丁酸甘油酯混合物、交联聚维酮、阿司帕坦混合均匀，参数设置为搅拌桨转速：200rpm，切刀关闭，搅拌时间：5min，扭力33％；
c)湿法制粒：将羧甲基纤维素钠溶于水中，得到的溶液于高剪切湿法制粒过程缓慢加入b)中直至全部加完，然后将湿颗粒经过5mm×4mm方孔筛进行湿整粒，湿法制粒参数同实施例1一致；
d)干燥：将湿颗粒移入流化床进行干燥，干燥至颗粒水分≤2％；
e整粒：采用0.6mm圆孔筛网整粒；
f)总混：将硬脂酸镁加入e)中颗粒中，混合均匀；
g)装袋：以铝复合膜为内包装，装量为1g/袋。
实施例5
本实施例提供了一种苯丁酸甘油酯颗粒剂，处方组成如下：
处方组成 比例％
苯丁酸甘油酯 11％
二氧化硅 22％
赤藓糖醇 62％
羧甲基纤维素钠 3％
交联聚维酮 1.5％
阿司帕坦 0.1％
硬脂酸镁 0.4％
制备工艺：
同实施例4一致。
实施例6
本实施例提供了一种苯丁酸甘油酯颗粒剂，处方组成如下：
Figure BDA0003177710430000091
Figure BDA0003177710430000101
制备工艺：
同实施例4一致。
实施例7
上述实施例1-6制备得到的苯丁酸甘油酯颗粒剂质量研究
根据中国药典2020版四部制剂通则中对上述实施例1-6的颗粒剂进行质量检验，结果如表1所示。各实施例均能满足颗粒剂的常规要求。其中填充剂为赤藓糖醇的实施例的口感最好，即实施例3、4、5、6，且赤藓糖醇具有不龋齿、稳定性好等优点；通过将主药与二氧化硅均浸润在有机溶剂中，并超声振摇使二者充分接触，然后除去有机溶剂，通过湿法制粒工艺制备的颗粒含量均匀度较好，即实施例4、5、6，原因可能为仅通过研磨方式未能使主药均匀分散在二氧化硅的孔内，影响其含量均匀度；随着载体比例增加，苯丁酸甘油酯含量呈下降趋势，但含量均＞95％，即实施例4、5、6，原因可能为载体比例大，主药更多分布于二氧化硅的浅孔内，在制粒过程中更易造成主药的流出，引起损耗。
表1 实施例1-6的质量检验结果
Figure BDA0003177710430000102
Figure BDA0003177710430000111
实施例8
上述实施例4、5、6制备得到的苯丁酸甘油酯颗粒剂的体外溶出研究
根据中国药典2020版第四部通则<0931溶出度与释放度测定法>，考察实施例4、5、6制备的颗粒在pH1.0介质中的体外溶出行为，溶出条件为桨法50rpm，溶出介质体积900ml，溶出行为结果如图1所示，载体比例越高，溶出释放越快。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种苯丁酸甘油酯颗粒剂，其特征在于，按质量百分比计，含有5％～15％苯丁酸甘油酯、5％～45％固体载体、40％～80％填充剂、1％～5％粘合剂、0.5％～3％崩解剂、0.1％～1％润滑剂、0.01～0.5％矫味剂。
2.根据权利要求1所述的苯丁酸甘油酯颗粒剂，其特征在于，所述苯丁酸甘油酯与固体载体的比例为1：1～1：3。
3.根据权利要求1所述的苯丁酸甘油酯颗粒剂，其特征在于，所述固体载体选自二氧化硅、三氧化二铝、二氧化钛、硅酸钙、多孔淀粉中的一种。
4.根据权利要求1所述的苯丁酸甘油酯颗粒剂，其特征在于，所述填充剂选自淀粉、蔗糖、甘露醇、赤鲜糖醇、乳糖一水合物、喷雾干燥乳糖、微晶纤维素中的一种或几种组合物。
5.根据权利要求1所述的苯丁酸甘油酯颗粒剂，其特征在于，所述粘合剂选自预糊化淀粉、羧丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠中的一种或几种组合物。
6.根据权利要求1所述的苯丁酸甘油酯颗粒剂，其特征在于，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠中的一种或几种组合物。
7.根据权利要求1所述的苯丁酸甘油酯颗粒剂，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、胶态二氧化硅中的一种或几种组合物。
8.根据权利要求1所述的苯丁酸甘油酯颗粒剂，其特征在于，所述矫味剂选自蔗糖、三氯蔗糖、甜菊苷、山梨醇、甘露醇、糖精钠、阿司帕坦中的一种或几种组合物。
9.一种如权利要求1-8任意一项所述的苯丁酸甘油酯颗粒剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a)过筛：将固体载体与苯丁酸甘油酯混合，研磨得到固体混合物，然后过40或60目筛网过筛，其余辅料均经60目筛网分别单独过筛，备用；
b)预混：在高剪切湿法混合制粒机中将a)中含苯丁酸甘油酯的混合物、填充剂、崩解剂及矫味剂混合均匀；
c)湿法制粒：将粘合剂溶于水中，得到的溶液于高剪切湿法制粒过程中缓慢加入b)中直至全部加完，然后将湿颗粒经过5mm×4mm方孔筛进行湿整粒；
d)干燥：将湿颗粒移入流化床进行干燥，干燥至颗粒水分≤2％；
e)整粒：采用0.6mm圆孔筛网整粒；
f)总混：将润滑剂加入e)中颗粒中，混合均匀；
g)装袋：以铝复合膜为内包装，装量为1g/袋。
10.权利要求1-8任意一项所述的苯丁酸甘油酯颗粒剂在制备治疗尿素循环障碍药物中的应用。
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