NO329116B1

NO329116B1 - Faste farmasoytiske preparater inneholdende 4-amino-3-substituert-smorsyrederivat valgt fra gabapentin og/eller pregabalin og fremgangsmate for fremstilling av disse

Info

Publication number: NO329116B1
Application number: NO20005765A
Authority: NO
Inventors: Akira Aomatsu
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1998-05-15
Filing date: 2000-11-14
Publication date: 2010-08-30
Also published as: US8623407B2; BR9910494B1; UY25513A1; HUP0101791A3; CO5060516A1; NO20005765D0; HK1036407A1; HUP0101791A2; BR9910494A; CN1575817A; SV1999000063A; NO20005765L; GT199900068A; AR018609A1; JP3527729B2; IS5647A; AU4073399A; ZA200006483B; JP3944150B2; JP4564607B2

Description

Foreliggende oppfinnelse angår et stabilisert fast preparat omfattende et 4-amino-3-substituert-smørsyrederivat valgt fra gabapentin og eller pregabalin og en fremgangsmåte for fremstilling av samme.

Foreliggende oppfinnelse angår videre et fast farmasøytisk preparat av det 4-amino-3-substituerte-smørsyrederivatet omfattende det stabiliserte faste preparatet og en fremgangsmåte for fremstilling av samme.

Mer spesielt vedrører oppfinnelsen et stabilisert fast farmasøytisk preparat av det 4-amino-3-substituerte-smørsyrederivatet, omfattende gabapentin, pregabalin, baclofen, 3-aminometyl-4-cykloheksyl-smørsyre, 3-aminometyl-5-cykloheksyl pentansyre, 3-aminometyl-4-fenyl-smørsyre eller 3-aminometyl-5-fenyl-pentansyre, i doseformer som tabletter, pulvere, granuler og kapsler, så vel som en fremgangsmåte for fremstilling av samme.

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN

1-(Aminometyl)cykloheksaneddiksyre, ett av de 4-amino-3-substituerte-smørsyrederivatene, som har den følgende strukturelle formel er beskrevet i US patent nr.. 4,024,175 og 4,087,544 og er betegnet "gabapentin", et generisk navn, på grunn av dets strukturelle relasjon til y-aminosmørsyre

(GABA).

Gabapentin passerer lett over hjernebarrieren. På grunn av dette blir forbindelsen anvendt som en medisin for behandling av visse cerebrale sykdommer så som visse former av epilepsi, svakhet og hypokinesi så vel som kranietraumer og også for å forbedre den cerebrale funksjonen i senile pasienter.

Videre beskriver US patent nr. 5,084,479 at gabapentin blir anvendt for behandling av neurodegenerative lidelser, så som Alzheimers sykdom, Huntington's chorea eller Parkinson's sykdom og amyotrofisk lateralsklerose. US patent nr. 5,025,035 beskriver at gabapentin blir anvendt for behandling av depresjon. US patent nr. 5,510,381 beskriver at denne forbindelsen blir anvendt for behandling av mani og bipolar lidelse. Videre er det forventet at denne forbindelsen, som har en analgetisk aktivitet, skal kunne anvendes som analgesisk middel. Under disse omstendigheter er det en sterkt forøket anvendelighet av gabapentin som terapeutiske midler for de sykdommer eller lidelser eller tilstander som er omtalt ovenfor, i tillegg til cerebrale sykdommer så som epilepsi og lignende.

Den tyske publiserte patentsøknad DE 3928183 A1 omtaler fremstilling av laktamfrie sykliske aminosyrer, inkludert gabapentin, og advarer mot at glyserol behensyreester (docosanoyl glyceride) reduserer stabiliteten til aminosyrene og dermed burde unngås ved fremstilling av farmasøytiske formuleringer av disse aminosyrer.

Som angitt ovenfor er gabapentin et meget effektivt medikament for cerebrale sykdommer, så som epilepsi og lignende, og det har en ekstremt lav toksisitet. For imidlertid å opprettholde effekten som forventet, har den blitt administrert til voksne vanligvis ved en enkel daglig dose på 900 -1800 mg eller i noen tilfeller en daglig dose på opptil 2400 mg i tre oppdelte doser. Således vil en enkel dose være i området 300 - 600 mg, eller i noen tilfeller opptil 800 mg.

Videre er det problemer ved gabapentin ved at det er et medikament som har en sterkt bitter smak og også en meget dårlig fluiditet og en ekstremt høy dose er nødvendig for administrering i doseformen av pulvere. Siden gabapentin er meget vanskelig å formulere på grunn av sin instabilitet, er gabapentinkapsler som nå er tilgjengelige på det oversjøiske markedet de som er fremstilt ved en enkel tørrblanding av gabapentin med nødvendige tilsetningsmidler og påfølgende innkapsling i harde kapsler.

Imidlertid er en enkel dose så høy som 300 - 600 mg, eller i noen tilfeller opptil 800 mg som angitt ovenfor, hvilket nødvendiggjør kapsler av stor størrelse; for eksempel bør kapsel nr. 0 anvendes for kapsler som har et innhold på 400 mg pr. kapsel. Følgelig er inntak av slike kapsler vanskelig selv for en voksen person, og i enda større grad for barn. Selv om gabapentinkapsler allerede er markedsført, må det fremdeles tilstrebes enhver forbedring med hensyn til pasient-samarbeidsvilje og enkel administrering av gabapentin og en etterspørsel etter et farmasøytisk preparat av gabapentin av mindre størrelse eksisterer innen det kliniske feltet.

Gabapentin selv er et pulverformig materiale som har meget dårlig kompresjonsformbarhet og fluiditet. Kompresjonsforming eller granulering blir vanligvis anvendt for findeling eller fluidisering av medikamentet som har slike pulveregenskaper, og formingsegenskapene bør forbedres ved hjelp av farmasøytiske tilsetningsmidler. Imidlertid viser mange av tilsetningsmidlene som skal anvendes for kompresjonsforming tendens til å reagere med gabapentin med tiden for å danne 4-cykloheksylpyrrolidon (den tilsvarende laktamformen) ved å akselerere dehydratiseringsreaksjonen mellom aminogruppen og karboksylgruppen innen gabapentinmolekylet. Denne dehydratiseringsreaksjonen vil være langt mer akselerert når gabapentin-pulveret er mer tett sammenpresset. Videre vil reaksjonen mellom gabapentin og slike tilsetningsmidler under forløpet av tid bli ytterligere akselerert ved anvendelse av vann eller et organisk løsningsmiddel ved fremstilling av et farmasøytisk preparat.

Det har blitt standardisert i kommersielt tilgjengelige gabapentinkapsler at et tillatelig innhold av laktamet opptil "best før"-datoen ikke bør være mer enn 1,0% i betraktning av sikkerhet. Følgelig er det nødvendig ved fremstilling av et farmasøytisk preparat av gabapentin å forhindre dannelsen av laktamet ved å retardere dehydratiseringsreaksjonen mellom aminogruppen og karboksylgruppen innen gabapentinmolekylet. På den annen side har det vært en etterspørsel etter en doseform av mindre størrelse for lettere inntak som beskrevet ovenfor. Under slike omstendigheter har det over år vært forsøkt forskjellige metoder. Imidlertid har ingen av disse forsøkene vært vellykket, enten fordi det resulterte en doseform av stor størrelse på grunn av en stor mengde av de anvendte tilsetningsmidlene eller fordi en øket mengde av laktamet ble dannet, eller av begge grunner.

Slik instabilitet som opptrer ved fremstillingen av et gabapentinpreparat er også observert i andre 4-amino-3-substituerte-smørsyrederivater som er strukturelt analoge med gabapentin og har en strukturelt voluminøs substituent i 3-stilling derav tilsvarende gabapentin.

For eksempel er 4-amino-3-p-klorfenyl)smørsyre, som er representert ved den følgende strukturelle formel og er betegnet "baclofen" som et generisk navn,

og 5-metyl-3-aminometyl-heksansyre, som er representert ved den følgende strukturelle formel og er betegnet "pregabalin" som et generisk navn,

også et medikament som har meget dårlig kompresjonsformbarhet og fluiditet slik som gabapentin. Kompresjonsforming eller granulering anvendt for findeling eller fluidisering av medikamentet bør forbedres ved hjelp av farmasøytiske tilsetningsmidler. Imidlertid viser mange av de tilsetningsmidlene som skal anvendes ved kompresjonsforming tendens til å reagere med gabapentin under forløp av tid for å danne 4-cykloheksylpyrrolidon (den tilsvarende laktamformen) ved å akselerere dehydratiseringsreaksjonen mellom aminogruppen og karboksylgruppen innen molekylet av forbindelsen. Denne dehydratiseringsreaksjonen vil være langt mer akselerert når forbindelsen er mer tett sammenpresset og vil være ytterligere akselerert ved anvendelse av vann eller et organisk løsningsmiddel ved fremstilling av et farmasøytisk preparat, hvilket er tilfellet med gabapentin. Det kan nevnes at mekanismen for nedbrytning ved autokondensering er spesiell for 4-amino-3-substituerte-smørsyrederivater som har en strukturelt voluminøs substituent i 3-stilling derav.

Derimot, i y-aminosmørsyrederivater som ikke har noen, eller en mindre voluminøs, substituent i 3-stilling derav, så som y-aminosmørsyre eller 4-amino-3-hydroksy-smørsyre, bevirkes dehydratiseringsreaksjonen ikke, selv når det holdes i en tørket tilstand, så som ved en temperatur på 105°C over 2- 3 timer, og dannelsen av 4-cykloheksylpyrrolidon (den tilsvarende laktamformen) observeres ikke. Med andre ord kan, i det 4-amino-3-substituerte-smørsyrederivatet hvor substituenten i 3-stilling derav har en voluminøs struktur, dehydratiseringsreaksjonen lett bevirkes mellom aminogruppen og karboksylgruppen innen molekylet.

På denne bakgrunn har det, for medikamenter som er 4-amino-3- substituerte-smørsyrederivater, omfattende gabapentin, som har en strukturelt voluminøs substituent i 3-stilling derav, vært ønsket et nytt farmasøytisk preparat inneholdende nevnte medikamenter som kan være av liten størrelse eller fluidisert i en doseform, så som tabletter eller granuler, og kan ha en sammenlignbar lagringsstabilitet som kommersielt tilgjengelige, farmasøytiske preparater omfattende kommersielt tilgjengelige gabapentinkapsler og en fremgangsmåte for fremstilling av samme.

OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN

Det har vært gjort omfattende undersøkelser for å løse problemene innenfor tidligere teknikk som angitt ovenfor og, som et resultat, er det nå funnet at nedbrytningen av 4-amino-3-substituerte-smørsyrederivater omfattende gabapentin som følge av laktamdannelse under formulering og lagring kan forhindres ved å blokkere inndampningen og bevegelse av en meget liten mengde restvann i et fast preparat inneholdende det 4-amino-3-substituerte-smørsyrederivatet fremstilt, uansett anvendt formuleringsmetode, at det er effektivt å tilsette et fuktighetsbevarende middel som en stabilisator mot nedbrytning og at et fast preparat inneholdende det 4-amino-3-substituerte-smørsyrederivatet stabilisert ved hjelp av nevnte fuktighetsbevarende middel og et fast farmasøytisk preparat ved anvendelse av nevnte preparat så som tabletter, granuler eller lignende har en utmerket lagringsstabilitet, på basis av dette er foreliggende oppfinnelse fullført.

DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

Foreliggende oppfinnelse angår et stabilisert fast preparat inneholdende et 4-amino-3-substituert-smørsyrederivat valgt fra gabapentin og/eller pregabalin;

et fuktighetsbevarende middel som omfatter én eller flere av forbindelsene valgt fra etylenglykol, propylenglykol, butylenglykol, glycerol og en C2 eller C-u lavere eller midlere kjede alifatisk syreester av glycerol, alene eller i kombinasjon av to eller flere derav; og, hvis nødvendig, et hjelpemiddel for fremstilling av et farmasøytisk preparat.

Oppfinnelsen angår også et fast preparat inneholdende et 4-amino-3- substituert-smørsyrederivat som er et fast farmasøytisk preparat i dose-

r

formen av tabletter, pulvere, granuler eller kapsler.

Videre omfatter oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av et fast preparat inneholdende et 4-amino-3-substituert-smørsyrederivat ifølge oppfinnelsen med et fuktighetsbevarende middel som omfatter én eller flere av forbindelsene valgt fra etylenglykol, propylenglykol, butylenglykol, glycerol og en C2eller d4 lavere eller midlere kjede alifatisk syreester av glycerol, alene eller i kombinasjon av to eller flere derav; og, hvis nødvendig, et hjelpemiddel for fremstilling av et farmasøytisk preparat.

Oppfinnelsen angår videre en fremgangsmåte for fremstilling av et fast preparat inneholdende et 4-amino-3-substituert-smørsyrederivat ifølge oppfinnelsen, som er et fast farmasøytisk preparat i doseformen av tabletter, pulvere, granuler eller kapsler.

Oppfinnelsen angår videre et stabilisert fast preparat inneholdende et 4- amino-3-substituert-smørsyrederivat ifølge oppfinnelsen som videre omfatter en nøytral aminosyre.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en ekstremt effektiv stabiliserende fremgangsmåte ved fremstilling av et farmasøytisk preparat inneholdende et 4-amino-3-substituert-smørsyrederivat som har en voluminøs substituent i 3-stilling derav, som forklart ovenfor, og fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er ekstremt effektiv ved fremstilling av et farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen.

Det fuktighetsbevarende middel som kan anvendes i oppfinnelsen i kombinasjon med et 4-amino-3-substituert-smørsyrederivat er valgt fra etylenglykol, propylenglykol, butylenglykol og glycerol og en alifatisk syreester derav, alene eller i hvilken som helst kombinasjon av to eller flere derav.

Illustrerende eksempler på den glycerol alifatiske syreesteren kan omfatte glycerol lavere alifatiske syreestere, så som monoacetylglycerid, diacetylglycerid, triacetylglycerid (triacetin), middels kjedet alifatisk syre monoglycerid så som monoheksanoylglycerid, monooktanoylglycerid, monodekanoylglycerid og middels kjedet alifatisk syre polyglycerol ester, så som monolaurinsyre polyglycerid eller monomyristinsyre polyglycerid og lignende.

Det faste farmasøytiske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse kan oppnås i en vanlig doseform, typisk i doseformen av pulvere, granuler, overflate-belagte granuler, kapsler, tabletter eller overflate-belagte tabletter ved i sin tur å gjennomføre et granuleringstrinn hvor et fuktighetsbevarende middel som en stabilisator og, hvis nødvendig, et hjelpemiddel for fremstilling av et farmasøytisk preparat blir satt til bulkpulvere av et 4-amino-3-substituert-smørsyrederivat, ( gabapentin, pregabalin) og den resulterende blanding blir granulert ved hjelp av en granulator, innkapslingstrinnet hvor de resulterende granulære pulvere innkapsles under kompresjon ved hjelp av en kapselfyller eller tabletteringstrinnet hvor de resulterende granulære pulvere sammen-presses ved hjelp av en tablettmaskin og, hvis nødvendig, beleggingstrinnet hvor de granulære pulvere, tabletter eller granuler oppnådd i det foregående trinn blir overflatebelagt.

Granuleringen av det 4-amino-3-substituerte-smørsyrederivatet i løpet av fremgangsmåten for fremstilling av farmasøytiske preparater som angitt ovenfor, så som gabapentin, kan utføres ved hvilken som helst granuleringsmetode velkjent per se. for eksempel en fluidisert granuleringsmetode, en høyhastighets omrøring granuleringsmetode, en smeltegranuleringsmetode og lignende. For å effektivt adhere en stabilisator til bulkpulvere av det 4-amino-3-substituerte-smørsyrederivatet, kan det fortrinnsvis anvendes en fluidisert granuleringsmetode hvor bulkpulvere av nevnte forbindelse blir fluidisert og deretter sprayes en stabilisator på de fluidiserte pulvere. I dette fluidiseringsgranuleringstrinnet, blir en stabilisator tilsatt i form av dens løsning oppløst i vann eller et organisk løsningsmiddel, så som alkoholer eller lignende, hvorved en liten mengde av stabilisatoren kan være tilstrekkelig til uniformt å adhere til overflaten av bulkpulvere av 4-amino-3-subsituterte smørsyrederivatet.

I granuleringstrinnet ved anvendelse av nevnte fluidiserte granuleringsmetode, kan granulering utføres ved tilsetning til bulkpulvere av det 4-amino-3-substituerte-smørsyrederivatet av stabilisatorløsning som beskrevet ovenfor og, hvis nødvendig, et bindemiddel så som maisstivelse, et cellulosederivat (f.eks., hydroksypropylcellulose), polyvinylalkohol, en polyvinyl pyrrolidon (f.eks., Kollidon-K30 eller Kollidon-K25), en copolyvidon (f.eks., Kollidon-VA64) og lignende i form av en løsning eller suspensjon derav.

Ovennevnte stabilisatorløsning kan påføres på bulkpulvere av det 4-amino-3-substituerte-smørsyrederivatet før granuleringen ved anvendelse av bindemiddel eller andre tilsetningsmidler for fremstilling av et farmasøytisk preparat. I dette granuleringstrinnet, kan det også, om nødvendig, inkorporeres et søtningsmiddel så som mannitol, sorbitol, xylitol eller lignende og andre tilsetningsmidler for fremstilling av et farmasøytisk preparat.

De granulære pulvere som således er oppnådd kan anvendes som et farmasøytisk preparat av det 4-amino-3-substituerte-smørsyrederivatet som sådant eller de kan også innkapsles under kompresjon for kapsler inneholdende det 4-amino-3-substituerte-smørsyrederivatet. Videre kan de komprimeres ytterligere til tabletter.

Nærmere bestemt kan de granulære pulvere av det 4-amino-3-substituerte-smørsyrederivatet, oppnådd som beskrevet ovenfor, kompresjonsstøpes til tabletter ved hjelp av en tablettmaskin. Det er vesentlig i dette kompresjonsformingstrinnet å anvende et smøremiddel slik det vanligvis gjøres for fremstilling av et farmasøytisk preparat. Imidlertid er det oppdaget at noen konvensjonelle smøremidler anvendt i et kompresjons-formingstrinn for medikamenter kan innvirke på stabilitet under forløpet av tid for de farmasøytiske preparatene av det 4-amino-3-substituerte-smørsyre-derivatet og videre medføre en forsinket oppløsning av medikamentene, slik at disse smøremidlene i noen tilfeller ikke er foretrukne.

Imidlertid er det også funnet at en viss nøytral aminosyre, som knapt har vært anvendt som et smøremiddel ved sammenpressing av medikamenter, så som L-leucin, L-isoleucin, L-valin, D-leucin, D-isoleucin, D-valin, DL-leucin, DL-isoleucin eller DL-valin eller en blanding derav kan ha en bemerkelsesverdig effekt som et smøremiddel for kompresjonsforming til tabletter av foreliggende derivat, så som gabapentin, og at i tablettene fremstilt på denne måten, forekommer det ingen ugunstig innvirkning på verken stabiliteten under forløp av tid eller oppløsningsegenskapen som tilveiebringes ved hjelp av foreliggende stabilisator.

Således kan, i dette kompresjonsformingstrinnet, de resulterende korn vanligvis blandes med L-leucin, L-isoleucin, L-valin, D-leucin, D-isoleucin, D-valin, DL-leucin, DL-isoleucin, DL-valin eller en blanding derav som et smøremiddel og, om nødvendig, et hjelpemiddel for fremstilling av et farmasøytisk preparat, for eksempel et bindemiddel eller et sprengmiddel så som et cellulosederivat (f.eks., hydroksypropylcellulose), krystallinsk cellulose, maisstivelse, delvis gelatinert stivelse, laktose eller lignende eller andre konvensjonelle tilsetningsmidler ved hjelp av en egnet blander, så som en tørrblander, f.eks., en V-blander eller lignende og deretter blir den resulterende blandingen kompresjonsstøpt til tabletter ved hjelp av en egnet

tablettmaskin.

De granulære pulvere, granuler eller tabletter oppnådd på denne måten kan, om nødvendig, overflatebelegges. Overflatebeleggingstrinnet for

tabletter er ikke vesentlig og kan være et valgfritt trinn. For eksempel i tilfelle gabapentin som har en sterkt bitter smak kan det være ønskelig å overflatebelegge gabapentin tabletter for lettere inntak. I overflatebeleggingstrinnet kan det, som et filmdannende materiale, anvendes en polymer basisbestanddel så som et cellulosederivat, f.eks., hydroksypropylcellulose (HPC), hydroksypropylmetyl-cellulose (HPMC), etc, en polyvinyl pyrrolidon, Kollidon-VA64, Eudragits, etc. og som et søtningsmiddel mannitol, sorbitol, xylitol, aspartam og lignende.

Til et slikt filmdannende materiale, kan det videre, om nødvendig, tilsettes et fuktighetsbevarende middel så som propylenglykol, glycerol, triacetin eller lignende og en nøytral aminosyre så som L-leucin, L-isoleucin, L-valin, L-alanin, D-leucin, D-isoleucin, D-valin, D-alanin, DL-leucin, DL-isoleucin, DL-valin, DL-alanin eller glycin. Blant disse forbindelsene kan propylenglykol, glycerol og triacetin viser ikke bare en aktivitet som et fuktighetsbevarende middel, men også en aktivitet som en mykner for en beleggingsfilm, mens L-leucin, L-isoleucin, L-valin, D-leucin, D-isoleucin, D-valin, DL-leucin, DL-isoleucin og DL-valin kan vise en aktivitet som et modifiseringsmiddel for en beleggingsfilm. Når videre det 4-amino-3-substituerte-smørsyrederivatet er gabapentin, kan glycin, L-alanin, D-alanin og DL-alanin vise en aktivitet som et bufringsmiddel mot bitter smak av gabapentin. Overflatebeleggingen av de granulære pulverne, kornene eller tablettene kan påføres på overflaten av de granulære pulvere, korn eller tabletter i henhold til en velkjent metode ved anvendelse av et fluidisert sjikt eller en roterende beholder.

I et fast preparat inneholdende det 4-amino-3-substituerte-smørsyre-derivatet ifølge foreliggende oppfinnelse, kan det fuktighetsbevarende middel anvendes i en total mengde på 0,01 - 25 vekt-% i forhold til det 4-amino-3-substituerte-smørsyrederivatet eller i en mengde på 0,01 - 25 vekt-% i forhold til den totale mengden av det 4-amino-3-substituerte-smørsyrederivatet og hjelpemiddelet når det tilsettes for fremstilling av et farmasøytisk preparat. Den totale mengde som skal anvendes kan varieres avhengig av typen av fuktighetsbevarende middel som skal anvendes, den spesifikke doseform av det faste preparatet inneholdende det 4-amino-3-substituerte-smørsyrederivatet, med andre ord, tabletter, pulvere, granuler eller kapsler og også typen og mengden av et hjelpemiddel som skal tilsettes. Det fuktighetsbevarende middelet bør, i ethvert tilfelle, anvendes i en effektiv mengde for å stabilisere det 4-amino-3-substituerte-smørsyrederivatet ved å sikre en vannretensjon av det farmasøytiske preparatet. Og i mange tilfeller kan en total mengde av det fuktighetsbevarende middel fortrinnsvis være i området 0,02 - 20 vekt-% i forhold til det 4-amino-3-substituerte-smørsyre-derivatet eller den kan fortrinnsvis være i området 0,02 - 20 vekt-% i forhold til den totale mengden av det 4-amino-3-substituerte-smørsyrederivatet og et hjelpemiddel når dette er tilsatt for fremstilling av et farmasøytisk preparat. Når imidlertid sorbitol anvendes sammen med andre fuktighetsbevarende midler, er mengden som skal anvendes ikke begrenset til områdene nevnt ovenfor.

Ved fremstilling av overflatebelagte tabletter av det 4-amino-3-substituerte-smørsyrederivatet kan mengden av det fuktighetsbevarende middelet som skal anvendes i overflatebeleggingstrinnet vanligvis være i området 0,1 - 50 vekt-% i forhold til den totale mengden av beleggings-materialene.

Det er videre funnet at ved fremstilling av et fast farmasøytisk preparat av det 4-amino-3-substituerte-smørsyrederivatet kan anvendelse av en viss nøytral aminosyre omfattende L-leucin, L-isoleucin, L-valin, L-alanin, D-leucin, D-isoleucin, D-valin, D-alanin, DL-leucin, DL-isoleucin, DL-valin, DL-alanin og glycin, istedenfor hjelpemiddelet som vanligvis anvendes for fremstilling av et farmasøytisk preparat, tilveiebringe det ønskede farmasøytiske preparatet uten noen forebyggelse av vannretensjonseffekten av et fuktighetsbevarende middel som en stabilisator ifølge foreliggende oppfinnelse. Med andre ord kan den nevnte nøytrale aminosyren vise en aktivitet som hjelpemidler for å oppnå stabilisering. Den nevnte nøytrale aminosyren kan anvendes alene eller i kombinasjon av to eller flere derav. Den nevnte nøytrale aminosyren kan være blandet i hvilket som helst valgfritt trinn for fremstilling av et farmasøytisk preparat av det 4-amino-3-substituerte-smørsyrederivatet omfattende granuleringstrinnet. En total mengde av den nevnte nøytrale aminosyren som skal anvendes, for eksempel i et fast gabapentinpreparat er i området 0,05 - 40 vekt-% i forhold til gabapentin.

Fremgangsmåten for fremstilling av et fast preparat av det 4-amino-3-substituerte-smørsyrederivatet ifølge oppfinnelsen som omtalt ovenfor omfatter, for eksempel granuleringstrinnet hvori et fuktighetsbevarende middel, dvs. en stabilisator, et bindemiddel og et hjelpemiddel for fremstilling av et farmasøytisk preparat tilsettes til bulkpulvere av den nevnte forbindelsen og deretter blir den resulterende blandingen granulert ved hjelp av en granulater, trinnet for tablettering hvor additiver så som et smøremiddel blir satt til de resulterende granulære pulvere og deretter blir kornene sammenpresset ved hjelp av en tabletteringsmaskin og, om nødvendig, beleggingstrinnet hvor overflaten av oppnådde tabletter blir belagt. Imidlertid kan de granulære pulverne som fremstilt ved granuleringstrinnet anvendes som sådanne i doseformen av pulvere eller granuler som et farmasøytisk preparat av det 4-amino-3-substituerte-smørsyrederivatet uten å gjennomføre tabletteringstrinnet eller granulene som fremstilt ved granuleringstrinnet kan være videre underkastes overflatebeleggingstrinnet som beskrevet ovenfor. Alternativt kan kornene som fremstilt ved granuleringstrinnet blandes med et smøremiddel eller lignende og den resulterende blanding kan fylles i gelatin hårdkapsler ved hjelp av en kapsel fyllemaskin for å fremstille kapsler.

I det faste preparatet av det 4-amino-3-substituerte-smørsyrederivatet fremstilt på denne måten, for eksempel i tilfelle gabapentinpreparatet, er gabapentin i en sammenpresset eller fluidisert tilstand slik at det faste preparatet lett kan tas når det administreres oralt til mennesker.

Foreliggende oppfinnelse vil bli mer fullstendig forklart ved hjelp av de etterfølgende eksemplene, men det skal bemerkes at disse eksemplene ikke begrenser omfanget av foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 1

1) Fremstilling av granulære pulvere A av gabapentin

På 250 g bulkpulvere av gabapentin ble det sprayet 72 g vann ved hjelp av en fluidisert granuleringsinnretning (fremstilt av FREUND Co., Ltd., SFC-Labo) og deretter ble det tørket for å oppnå granulære gabapentin pulvere A.

2) Fremstilling av granulære pulvere B av gabapentin

På 250 g bulkpulvere av gabapentin ble det sprayet en løsning av 5 g propylenglykol i 67 g vann ved hjelp av nevnte fluidiserte granuleringsinnretning og deretter tørket for å oppnå granulære gabapentin pulvere B.

De granulære gabapentin pulvere A og B oppnådd som beskrevet i punktene 1) og 2) ovenfor ble lagret under betingelsene som definert i den følgende Tabell 3 og deretter ble det bestemt et laktam inn hold dannet i hvert av de granulære pulverne ved hjelp av HPLC.

Laktaminnholdet i dette eksemplet og eksemplene nedenfor er uttrykt ved vekt-% basert av gabapentin.

Tabellen ovenfor viser at gabapentin bulkpulverne kunne forhindres fra nedbrytning under forløpet av tiden (laktamdannelse) ved tilsetning av propylenglykol.

Eksempel 2

1) Fremstilling av granulære pulvere C av gabapentin

På 250 g bulkpulvere av gabapentin ble det sprayet 72 g vann ved hjelp av en fluidisert granuleringsinnretning (fremstilt av FREUND Co., Ltd., SFC-Labo) og deretter ble en løsning av 5 g hydroksypropylcellulose i 58 g vann sprayet på dette og deretter tørket for å oppnå granulære gabapentinpulvere

C.

2) Fremstilling av granulære pulvere D av gabapentin

På 250 g bulkpulvere av gabapentin ble det sprayet en løsning av 5 g propylenglykol i 67 g vann ved hjelp av en fluidisert granuleringsinnretning (fremstilt av FREUND Co., Ltd., SFC-Labo) og deretter ble en løsning av 5 g hydroksypropylcellulose i 58 g vann sprayet på dette og deretter ble det tørket for å oppnå granulære gabapentinpulvere D.

3) Fremstilling av granulære pulvere E av gabapentin

På 250 g bulkpulvere av gabapentin ble det sprayet en løsning av 5 g triacetin i 67 g vann ved hjelp av nevnte fluidiserte granuleringsinnretning og deretter ble en løsning av 5 g hydroksypropylcellulose i 58 g vann sprayet på dette og det ble deretter tørket for å oppnå granulære gabapentinpulvere E.

4) Fremstilling av granulære pulvere F av gabapentin

På 250 g bulkpulvere av gabapentin ble det sprayet en løsning av 2,5 g propylenglykol og 2,5 g triacetin i 67 g vann ved hjelp av den nevnte fluidiserte granuleringsinnretningen og deretter ble en løsning av 5 g hydroksypropylcellulose i 58 g vann sprayet på dette og det ble deretter tørket for å oppnå granulære gabapentinpulvere F.

De granulære gabapentinpulvere C-F oppnådd som beskrevet under punktene 1) til og med 4) ovenfor ble lagret under betingelsene som definert i den følgende Tabell 4 og deretter ble det bestemt et laktaminnhold dannet i hvert av de granulære pulverne ved hjelp av HPLC.

Tabellen ovenfor viser at gabapentin bulkpulverne kunne forhindres fra nedbrytning under forløpet av tid (laktamdannelse) ved tilsetning av enten propylenglykol eller triacetin eller begge av disse.

Eksempel 3

1) Fremstilling av gabapentinkorn

På 700 g bulkpulvere av gabapentin ble det sprayet en løsning av 14 g copolyvidon og 14 g propylenglykol i 252 g vann ved hjelp av en fluidisert granuleringsinnretning (fremstilt av FREUND Co., Ltd., SFC-Mini) og deretter ble det tørket for å oppnå granulære gabapentinpulvere.

2) Kompresjon til tabletter

De tørre kornene oppnådd i henhold til trinn 1) ovenfor ble blandet med L-valin ved 7 vekt-% basert på kornene og deretter sammenpresset til

tabletter, hver tablett med en diameter på 9 mm og en vekt på 336 mg, ved hjelp av en roterende tablettmaskin (fremstilt av KIKUSUI SEISAKUSHO K.K.). Hver tablett inneholdt 300 mg gabapentin og hadde en hardhet på 6 - 10 kg.

3) Overflatebelegging av tabletter

Tabletter oppnådd i trinn 2) ovenfor ble filmbelagt over overflaten derav med en beleggingsløsning som har sammensetningen definert i den følgende Tabell 5 ved hjelp av en beleggingsinnretning (fremstilt av FREUND Co., Ltd., HI-COATOR HCT-30).

De ubelagte tablettene (I) og de filmbelagte tablettene (II) oppnådd i henhold til trinn 2) og 3) ovenfor og de kommersielt tilgjengelige gabapentin kapslene (III) ble lagret under betingelser som definert i den følgende Tabell 6 og deretter ble det bestemt et innhold av laktamet som var dannet i hver av de nevnte tablettene og kapslene.

Tabellen ovenfor viser at ingen betydelig økning i laktaminnholdet ble observert i de filmbelagte tablettene og de filmbelagte tablettene hadde en utmerket stabilitet under forløpet av tid, lignende den av gabapentinkapslene fremstilt ved en tørrblandingsfremgangsmåte.

Videre ble de filmbelagte tablettene oppnådd som beskrevet ovenfor underkastet oppløsningstesten i henhold til oppløsningtestmetoden som foreskrevet i Japanese Farmakopoeia XIII (ved anvendelse av 900 ml vann og en "puddle" metode ved 50 rpm). Testbetingelsene og testresultatene er vist i den følgende Tabell 7 hvor den numeriske verdien er ment å representere oppløsningsomfanget uttrykt i %.

De ovenfor angitte forsøksresultatene har vist at de filmbelagte gabapentin tablettene fremstilt i henhold til fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan vise en god oppløsning i oppløsningstesten og har også en god stabilitet under forløp av tid etter oppløsning.

Referanseeksempel 4

1) Fremstilling av baclofenpulver prøve G

200 mg baclofenkrystaller ble fuktet med 0,04 ml vann og blandingen ble gjort til granulære pulvere ved hjelp av en morter og deretter tørket for å oppnå baclofenpulver prøve G.

2) Fremstilling av baclofenpulver prøve H

200 mg baclofen krystaller ble fuktet med 0,04 ml av en 20% vandig løsning av propylenglykol og blandingen ble gjort til granulære pulvere ved hjelp av en morter og deretter tørket for å oppnå baclofenpulver prøve H.

Baclofenpulver prøvene G og H oppnådd som beskrevet ovenfor og ubehandlede baclofenkrystaller ble lagret under betingelser som definert i den følgende Tabell 8 og deretter ble det bestemt et innhold av dehydrerte kondensater dannet i hver av prøvene ved hjelp av HPLC. I dette eksemplet er innholdet av de dehydrerte kondensater uttrykt ved vekt-%, basert på baclofen.

Den ovenfor angitte tabellen viser at det granulerte baclofen ved

anvendelse av vann undergikk en akselerert nedbrytning under forløpet av tid (kondensering med dehydratisering) og at nedbrytningen under forløpet av tid kunne forhindres ved tilsetning av propylenglykol som et fuktighetsbevarende middel.

Eksempel 5

1) Fremstilling av pregabalinpulver prøve I

Ett gram av pregabalinkrystaller ble fuktet med 0,1 ml vann og blandingen ble gjort til granulære pulvere ved hjelp av en morter og deretter tørket for å oppnå pregabalinpulver prøve I.

2) Fremstilling av pregabalinpulver prøve J

Ett gram av pregabalinkrystaller ble fuktet med 0,1 ml av en 1% vandig løsning av decaglycerylmonolaurat og blandingen ble gjort til granulære pulvere ved hjelp av en morter og deretter tørket for å oppnå pregabalinpulver prøve J.

3) Fremstilling av pregabalinpulver prøve K

Ett gram av pregabalinkrystaller ble fuktet med 0,1 ml av en 10% vandig løsning av butylenglykol og blandingen ble gjort til granulære pulvere ved hjelp av en morter og deretter tørket for å oppnå pregabalinpulver prøve

K.

Prøvene I, J og K oppnådd som beskrevet ovenfor og ubehandlede pregabalinkrystaller ble lagret under betingelser som definert i den følgende

Tabell 9 og deretter ble det bestemt et innhold av det dehydrerte kondensatet dannet i hver av prøvene ved hjelp av HPLC. I foreliggende eksempel og det følgende Eksempel 6, er et innhold av det dehydrerte kondensatet uttrykt ved vekt-%, basert på pregabalin.

Tabellen ovenfor viser at det granulerte pregabalinet, ved anvendelse av vann, undergikk en akselerert nedbrytning under forløpet av tid (kondensering med dehydratisering) og at nedbrytningen under forløpet av tid kunne forhindres ved tilsetning av dekaglycerylmonolaurat eller butylenglykol som et fuktighetsbevarende middel.

Eksempel 6

1) Fremstilling av pregabalinpulver prøve L

Ett gram av pregabalinkrystaller ble fuktet med 0,1 ml av en 10% vandig løsning av hydroksypropylcellulose og blandingen ble gjort til granulære pulvere ved hjelp av en morter og deretter tørket for å oppnå pregabalinpulver prøve L.

2) Fremstilling av pregabalinpulver prøve M

Ett gram av pregabalinkrystaller ble fuktet med 0,1 ml av en vandig løsning inneholdende 10% hydroksypropylcellulose og 10% propylenglykol og blandingen ble gjort til granulære pulvere ved hjelp av en morter og deretter tørket for å oppnå pregabalinpulver prøve M.

Prøvene L og M oppnådd som beskrevet ovenfor ble lagret under betingelser som definert i den følgende Tabell 10 og deretter ble det bestemt et innhold av det dehydrerte kondensatet dannet i hver av prøvene ved hjelp av HPLC.

Tabellen ovenfor viser at nedbrytningen under forløpet av tid (kondensering med dehydratisering) av pregabalinet kunne forhindres ved tilsetning av hydroksypropylcellulose og propylenglykol som et fuktighetsbevarende middel.

Det har vært antatt at et overskudd av vann som generelt er gjenværende i faste preparater, omfattende et preparat av det 4-amino-3-substituerte-smørsyrederivatet vil være uønskede siden det kan forårsake misfarging, nedbrytning, tabletteringsproblemer eller lignende. Det er det mest signifikante trekket ved foreliggende oppfinnelse at en stabilitet av et fast preparat av det 4-amino-3-substituerte-smørsyrederivatet uventet kan forbedres bemerkelsesverdig ved tilsetning av et fuktighetsbevarende middel som har en vannretensjonsaktivitet og som er antatt å utløse ufordelaktige forstyrrelser i det nevnte preparatet som angitt ovenfor. Følgelig er det, ved foreliggende oppfinnelse, nå tilveiebragt en fremgangsmåte for å stabilisere farmasøytisk ustabile 4-amino-3-substituerte-smørsyrederivater omfattende gabapentin og det er videre kastet lys over prinsippet for denne stabiliseringen, som har vært ansett som et problem som har manglet en løsning over mange år. En signifikant effekt ved foreliggende oppfinnelse er at våtgranuleringsmetoden ved anvendelse av vann, som har vært meget anvendt for farmasøytiske preparater av liten størrelse som er lette å ta for pasienter, kan påføres på gabapentin som har en ekstremt dårlig formbarhet, uten å forårsake noen nedbrytning av gabapentin. Foreliggende oppfinnelse kan ventes å i sterk grad bidra til utviklingen av et stabilisert farmasøytisk preparat inneholdende det 4-amino-3-substituerte-smørsyrederivatet.

Claims

1. Stabilisert fast farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder et 4-amino-3-substituert-smørsyrederivat valgt fra gabapentin og/eller pregabalin; et fuktighetsbevarende middel som omfatter én eller flere av forbindelsene valgt fra etylenglykol, propylenglykol, butylenglykol, glycerol og en C2 eller C14 lavere eller middels kjedet alifatisk syreester av glycerol, alene eller i kombinasjon av to eller flere derav; og, om nødvendig, et hjelpemiddel for fremstilling av et fast farmasøytisk preparat.

2. Stabilisert fast farmasøytisk preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at4-amino-3-substituert-smørsyrederivateter pregabalin og hvor det fuktighetsbevarende middel videre kan velges fra sorbitol.

3. Stabilisert fast preparat ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at nevnte fuktighetsbevarende middel er etylenglykol.

4. Stabilisert fast preparat ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at nevnte fuktighetsbevarende middel er propylenglykol.

5. Stabilisert fast preparat ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at nevnte fuktighetsbevarende middel er butylenglykol.

6. Stabilisert fast ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at nevnte fuktighetsbevarende middel er glycerol eller en C2 til C14 lavere eller middels kjedet alifatisk syreester av glyserol.

7. Stabilisert fast preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6, karakterisert ved at en total mengde av nevnte fuktighetsbevarende middel er 0,01 - 25 vekt-% i forhold til det 4-amino-3-substituerte-smørsyrederivatet.

8. Stabilisert fast preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6, karakterisert ved at den totale mengde av nevnte fuktighetsbevarende middel er 0,01 - 25 vekt-% i forhold til en total mengde av det 4-amino-3-substituerte-smørsyrederivatet og et hjelpemiddel for fremstilling av et farmasøytisk preparat.

9. Stabilisert fast preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8, karakterisert ved at preparatet er i form av tabletter, et pulver, granuler eller kapsler.

10. Stabilisert fast preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9, karakterisert ved at preparatet videre er kombinert med én eller flere nøytrale aminosyrer.

11. Stabilisert fast preparat ifølge krav 10, karakterisert ved at nevnte nøytrale aminosyre er én eller flere av de nøytrale aminosyrer valgt fra som L-leucin, L-isoleucin, L-valin, L-alanin, D-leucin, D-isoleucin, D-valin, D-alanin, DL-leucin, DL-isoleucin, DL-valin, DL-alanin og glycin.

12. Fremgangsmåte for fremstilling av et fast preparat inneholdende et 4-amino-3-substituert-smørsyrederivat valgt fra gabapentin og/eller pregabalin, som omfatter å kombinere 4-amino-3-substituert-smørsyrederivatet med et fuktighetsbevarende middel som en stabilisator omfattende én eller flere av forbindelsene valgt fra etylenglykol, propylenglykol, butylenglykol, glycerol og en C2 eller Cu lavere eller middels kjedet alifatisk syreester av glycerol, alene eller i kombinasjon av to eller flere derav; og, om nødvendig, et hjelpemiddel for fremstilling av et fast farmasøytisk preparat.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at4-amino-3-substituert-smørsyrederivateter pregabalin og hvor det fuktighetsbevarende middel videre kan velges fra sorbitol.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 12 eller 13, karakterisert ved at det faste farmasøytisk preparatet er i doseformen av tabletter, pulvere, granuler eller kapsler.

15. Anvendelse av et fuktighetsbevarende middel for stabiliseringen av gabapentin og/eller pregabalin i et fast farmasøytisk preparat, hvor det fuktighetsbevarende middel er valgt fra etylenglykol, propylenglykol, butylenglykol, glycerol og en C2 eller Cu lavere eller middels kjedet alifatisk syreester av glycerol, alene eller i kombinasjon av to eller flere derav.

16. Anvendelse ifølge krav 15 hvor det faste farmasøytisk preparatet er i doseformen av tabletter, pulvere, granuler eller kapsler.