KR20080096779A - 신규 필름 코팅정 - Google Patents

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KR20080096779A
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coated tablet
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propylene glycol
physiologically acceptable
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KR1020087020300A
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다카유키 무라카미
도루 스미자와
Original Assignee
다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-(4-플루오로벤질)-2-모르폴리닐]메틸]벤즈아미드 (이하, 「화합물 A」라고 한다) 또는 그 생리학적으로 허용되는 염을 함유하는 필름 코팅정에 있어서, 쓴 맛도 없고, 보존 안정성이 우수한 속용성의 필름 코팅정을 제공하는 하는 것으로, (a) 화합물 A 또는 그 생리학적으로 허용되는 염을 함유하는 소정 및 (b) 그 소정의 표면에 프로필렌글리콜을 함유하는 피복층을 갖는 필름 코팅정.

Description

신규 필름 코팅정{NOVEL FILM-COATED TABLET}
본 발명은 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-(4-플루오로벤질)-2-모르폴리닐]메틸]벤즈아미드 또는 그 생리학적으로 허용되는 염을 함유하는 필름 코팅정에 관한 것이다.
(±)-4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-(4-플루오로벤질)-2-모르폴리닐]메틸]벤즈아미드 (이하, 「모사프리드」라고 하는 경우가 있다) 는, 선택적 세로토닌 4 수용체 아고니스트이고, 양호한 소화관 운동 촉진 작용을 나타낸다 (특허문헌 1 참조). 또, 모사프리드 (그 생리학적으로 허용되는 염) 는 역류성 식도염, 위 절제 후 증후군, 그 밖의 소화기 증상의 치료약으로서도 유용하다.
모사프리드를 함유하는 고형 제제로서는, 특허 문헌 1 의 실시예 245 에 시트르산 모사프리드를 함유하는 필름 코팅되어 있지 않은 정제가 기재되어 있다. 즉, 시트르산 모사프리드, 옥수수 전분, 락토오스, 결정 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 경질 무수 규산 및 스테아르산 마그네슘을 함유하는 고형 제제가 개시되어 있다.
또, 그 시트르산염·2 수화물은 만성 위염에 수반되는 소화기 증상의 개선을 목적으로 하여 이미 실용화되고, 시트르산 모사프리드 (무수물) 로서 2.5㎎ 또는 5 ㎎ (모사프리드로서 1.72㎎ 또는 3.44㎎) 함유하는 정제가, 일본에서는 「가스모틴」이라는 상표명 하에 시판되고, 이 정제는 모사프리드가 쓴 맛을 갖는 약물이므로, 필름 코팅정의 형태를 취하고 있다.
특허문헌 1 : 미국 특허 제4,870,074호
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명의 과제는 모사프리드 또는 그 생리학적으로 허용되는 염을 함유하는 필름 코팅정에 있어서, 쓴 맛도 없고, 알루미늄 포장 등의 보호 포장을 실시하지 않아도 보존 안정성이 우수한 속용성(速溶性)의 필름 코팅정을 제공하는 것에 있다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은 쓴 맛의 경감을 유지한 상태에서, 보존 안정성이 우수한 모사프리드 또는 그 생리학적으로 허용되는 염을 함유하는 고형 제제를 얻고자 여러 가지 검토를 실시하였다. 그 과정에서, 일반적인 필름 코팅정에 있어서 피복층을 형성할 때에 필요하다고 생각되고 있는 가소제 중에서 복수의 가소제가, 모사프리드의 분해를 촉진시키는 것을 알 수 있었다. 그리고, 모사프리드의 분해를 촉진하는 그것들 특정의 가소제를 함유하는 필름 코팅 조성물로 필름 코팅정을 제조하면 모사프리드의 분해를 촉진하는 것을 알 수 있었다. 그런데, 가소제 중에서 프로필렌글리콜은, 모사프리드와 접촉하면 모사프리드의 분해를 촉진시킴에도 불구하고, 프로필렌글리콜을 함유하는 필름 코팅 조성물을 이용하여 필름 코팅정을 제조하면, 쓴 맛의 경감을 유지한 상태에서, 모사프리드의 분해를 촉진시키지 않고, 보존 안정성이 우수한 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-(4-플루오로벤질)-2-모르폴리닐]메틸]벤즈아미드 또는 그 생리학적으로 허용되는 염을 함유하는 속용성의 필름 코팅정으로서, 프로필렌글리콜을 함유하는 피복층으로 피복된 것을 특징으로 하는 필름 코팅정을 제공한다.
보다 구체적으로는, 이하의 발명을 제공하는 것이다.
항 1 : 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-(4-플루오로벤질)-2 -모르폴리닐]메틸]벤즈아미드 (이하, 「화합물 A」라고 한다) 또는 그 생리학적으로 허용되는 염을 함유하는 속용성의 필름 코팅정으로서,
(a) 화합물 A 또는 그 생리학적으로 허용되는 염을 함유하는 소정(素錠) 및
(b) 그 소정의 표면에, 프로필렌글리콜을 함유하는 피복층을 갖는 필름 코팅정.
항 2 : 피복층이 약 0.01 ∼ 약 50 중량% 의 비율로 프로필렌글리콜을 함유하는 항 1 에 기재된 필름 코팅정.
항 3 : 피복층이 약 0.1 ∼ 약 30 중량% 의 비율로 프로필렌글리콜을 함유하는 항 2 에 기재된 필름 코팅정.
항 4 : 화합물 A 또는 그 생리학적으로 허용되는 염이 화합물 A 의 시트르산염의 2 수화물인 항 1 ∼ 3 중 어느 하나에 기재된 필름 코팅정.
항 5 : 화합물 A 또는 그 생리학적으로 허용되는 염을, 소정 중에 화합물 A로 환산시켜 약 0.5 ∼ 약 70 중량% 함유하는 항 1 ∼ 4 중 어느 하나에 기재된 필름 코팅정.
항 6 : 상기 필름 코팅정을 용기 중, 40℃, 75% RH 의 뚜껑 개봉 조건 하에서 6 개월 보존했을 때의 화합물 A 의 유연(類緣) 물질의 생성량의 비율이, 고속 액체 크로마토그래피법으로 측정한 면적 백분율로 약 1% 이하인 항 1 ∼ 5 중 어느 하나에 기재된 필름 코팅정.
항 7 : 항 1 에 기재된 필름 코팅정 및 당해 필름 코팅정에 관한 기재물을 포함하는 상업 패키지로서, 당해 필름 코팅정을 소화관 운동 기능 촉진, 위 절제 후 증상의 개선 또는 위 식도 역류증 (GERD) 의 예방 혹은 치료에 사용할 수 있는 또는 사용해야 하는 기재를, 그 패키지 상 또는 그 패키지 내의 기재물에 포함하는 상업 패키지.
발명의 효과
본 발명의 필름 코팅정은 상기 특징을 갖고 있으므로, 알루미늄 포장 등의 보호 포장을 실시하지 않아도 화합물 A 또는 그 생리학적으로 허용되는 염이 분해되기 어려워, 안정적인 상태에서 보존할 수 있다. 또, 생산에 있어서도 지장을 초래하지 않는다. 또한, 복용시에 쓴 맛을 갖는 경우도 없다.
도 1 은 화합물 A-a (화합물 A 의 라세미체) 의 시트르산염과 폴록사머, 프로필렌글리콜, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 또는 폴리에틸렌글리콜 6000 과의 접 촉 시험의 결과를 나타낸 것이다.
도 2 는, 실시예 1 과 비교예 1 ∼ 3 에서 얻어진 제제의 안정성 시험의 결과를 나타낸 것이다.
도 3 은 실시예 1 ∼ 7 과 비교예 1 ∼ 3 에서 얻어진 제제의 안정성 시험의 결과를 나타낸 것이다.
도 4 는 실시예 1 ∼ 7 에서 얻어진 제제의 안정성 시험의 결과를 나타낸 것이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명의 양태는, 화합물 A 또는 그 생리학적으로 허용되는 염을 함유하는 소정, 및 그 소정의 표면에 프로필렌글리콜을 함유하는 피복층을 갖는 속용성의 필름 코팅정이다. 그 필름 코팅정은 피복층에 프로필렌글리콜을 배합함으로써 코팅 공정이 원활하게 진행되고, 장기 보존에 있어서도 알루미늄 포장 등의 보호 포장을 실시하지 않아도 유효 성분인 화합물의 분해가 억제되고, 또한 제제로의 착색이 억제되는 효과를 발휘하는 것이다. 또 제조에 있어서도 지장을 초래하는 경우도 없다.
본 발명과 관련되는 필름 코팅정의 「속용성」이란, 제 14 개정 일본 약국방에 기재된 용출 시험 (37℃, 패들법, 50 회전/분 , 용매 900㎖ 의 물) 에 있어서, 30 분 후의 용출률이 실질적으로 85% 이상인 것을 의미하는 것이다.
화합물 A 또는 그 생리학적으로 허용되는 염
본 발명과 관련되는 화합물 A, 즉, 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-(4-플 루오로벤질)-2-모르폴리닐]메틸]벤즈아미드는, 하기 식 :
[화학식 1]
Figure 112008059066738-PCT00001
로 나타내는 화합물이고, 선택적 세로토닌 4 수용체 아고니스트로서, 양호한 소화관 운동 촉진 작용을 갖고 있다. 본 발명과 관련되는 화합물 A 는 라세미체이어도 되고, 또는 일방의 광학 활성체이어도 되지만, 라세미체가 바람직하다.
또, 화합물 A 는 프리체이어도 되고, 그 생리학적으로 허용되는 염이어도 된다. 염으로서는 바람직하게는 산부가염이 좋다. 예를 들어 유기산의 부가염으로서는, 포름산염, 아세트산염, 락트산염, 아디프산염, 시트르산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 메탄술폰산염, 말레산염 등을 들 수 있고, 무기산의 부가염으로서는, 염산염, 황산염, 질산염, 인산염 등을 예시할 수 있다. 이 중에서도 특히 시트르산염이 바람직하다. 또한, 화합물 A 또는 그 생리학적으로 허용되는 염은 용매화물이어도 되고, 수화물 및 비수화물이어도 된다. 바람직하게는 시트르산염의 수화물이 좋고, 특히 시트르산염·2 수화물이 바람직하다.
상기 화합물 A 또는 그 생리학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 특허문헌 1 에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 따라 제조할 수 있다.
프로필렌글리콜
본 발명의 필름 코팅정의 필수 성분 중 하나인 프로필렌글리콜은, 통상 고형 제제에서는 가소제로서, 또, 액제에 있어서는 가용화제나 분산제로서 제제에 배합된다. 프로필렌글리콜은 CH3CHOHCH2OH 로 나타내는 화합물이다.
가소제는 필름 코팅정을 제조하는데 있어서, 필요하다고 생각되는 성분이다. 예를 들어, 가소제가 필름 성분에 함유되지 않으면, 막이 물러지거나, 미끄러짐 (유동성을 포함한다) 이 나빠지거나, 광택이 없어지는 등 필름의 성형성에 문제가 있다. 또, 대량 생산시에 피킹 (필름 코팅 공정에서 정제끼리 혹은 정제와 장치가 접촉함으로써 접점 부분의 필름층이 박리되는 것) 등의 문제가 발생되어 제조가 매우 곤란해진다.
본 발명자들은 일반적인 가소제, 구체적으로는 폴록사머, 프로필렌글리콜, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리에틸렌글리콜 등과, 화합물 A 또는 그 생리학적으로 사용되는 염과 접촉하면, 화합물 A 의 분해를 촉진시키는 것을 발견하였다. 구체적으로는, 이하의 참고예에 있어서 나타내는 바와 같이, 본 발명에 있어서의 화합물 A 또는 생리학적으로 허용되는 염과 상기 가소제를 접촉시키면 매우 많은 분해물 (유연 물질) 이 생성되는 것이 판명되었다. 또한, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 또는 폴리에틸렌글리콜을 각각 함유하는 코팅 필름으로 화합물 A 를 함유하는 소정을 피복한 경우에도, 화합물 A 의 분해를 촉진시키는 것을 확인하였다. 그런데, 의외로 프로필렌글리콜을 함유하는 코팅 필름으로 화합물 A 를 함유하는 소정을 피복한 경우에는, 상기의 다른 성분과는 상이하게, 화합물 A 의 분해가 억제되는 것을 발견하였다.
또한, 폴록사머는 α-히드로-ω-히드록시폴리(옥시에틸렌)-폴리(옥시프로필렌)-폴리(옥시에틸렌) 의 블록 공중합체이고, 분자량은 약 2000 ∼ 20000 이고, 비이온성 계면 활성제로서 알려져 있다. 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유는, 피마자유에 수소를 첨가하여 경화 피마자유를 얻고, 또한, 여러 가지 양의 에틸렌옥사이드를 부가 중합시켜 제조되는 것이다. 폴리에틸렌글리콜은 H(OCH2CH2)nOH (n 은 4 이상) 로 나타내는 화합물이고, 분자량은 200 ∼ 9000 정도이다.
소정
「소정」은 화합물 A 또는 그 생리학적으로 사용되는 염 단독이어도 되는데, 일반적으로는 다른 제제화 성분을 배합시켜 이루어진다. 이것들 다른 제제화 성분은 배합시켜도 문제가 없고, 또한, 배합의 필요성이 있는 것이면 어느 것이어도 좋다. 예를 들어, 결합제, 부형제, 유동화제, 붕괴제 등을 그 예로서 들 수 있다.
화합물 A 또는 그 생리학적으로 허용되는 염의 함유량은, 화합물 A 로 환산시켜, 소정 중 약 0.01 ∼ 약 90 중량%, 바람직하게는 약 0.5 ∼ 약 70 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.5 ∼ 약 50 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 ∼ 약 30 중량% 이다.
결합제
결합제의 구체예로서는, 아라비아 고무, 전분 풀, 히드록시프로필셀룰로오 스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 풀루란, 젤라틴, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르멜로오스나트륨, 덱스트린, 포비돈 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈 등을 들 수 있다. 결합제의 배합량은, 정제이면 그 경도를 유지하고, 또한 소화관 내에서의 붕괴에 지장이 없는 양이면 되고, 통상 소정 중 약 0.5 ∼ 약 10 중량%, 바람직하게는 약 1 ∼ 약 7 중량% 정도이다.
부형제
부형제의 구체예로서는, 락토오스, 전분, 만니톨, 결정 셀룰로오스, 수크로오스, 에리트리톨, 트레할로오스, 무수 인산 수소 칼슘, 황산 칼슘 등을 들 수 있고, 락토오스, 전분, 만니톨, 결정 셀룰로오스 등이 바람직하다. 그 배합량은, 통상, 소정 중 약 5 ∼ 약 97 중량%, 바람직하게는 약 10 ∼ 약 80 중량% 정도이다.
유동화제
유동화제의 구체예로서는 경질 무수 규산, 메타규산 알루민산 마그네슘 등을 들 수 있고, 경질 무수 규산이 바람직하다. 그 배합량은, 통상 소정 중 약 0.01 ∼ 약 10 중량%, 바람직하게는, 약 0.1 ∼ 약 5 중량% 정도이다.
붕괴제
붕괴제로서는, 저(低)치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 부분 알파화 전분 등을 예시할 수 있다. 이 중에서, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스에서 그 히드록시프로폭실기 함 량은, 통상적으로는 5 ∼ 16 중량% 인데, 바람직하게는 7 ∼ 16 중량% 인 것이 사용되고, 보다 바람직하게는 10 ∼ 16 중량% 인 것이 사용된다. 그 배합량은, 통상 소정 중 약 2 ∼ 약 30 중량%, 바람직하게는 약 5 ∼ 약 25 중량% 정도이다.
그 밖에, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 아연, 스테아르산 칼슘 등의 활택제 등의 제제화 성분을 필요에 따라 배합시켜도 된다.
소정은 상기 제제화 성분을 적절히 조합시켜, 통상적인 방법에 따라 압축 성형함으로써 소정을 제조할 수 있다.
피복층
「피복층」은 상기 프로필렌글리콜을 필수 성분으로서 함유한다. 본 발명에 있어서는, 이 프로필렌글리콜은 피복층 중, 약 0.01 ∼ 약 50 중량%, 바람직하게는 약 0.1 ∼ 약 42 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.1 ∼ 약 30 중량% 정도 함유된다.
프로필렌글리콜 이외에 피복층에 함유되는 성분으로서는 이하의 것을 들 수 있다.
필름 기제
필름 기제로서는, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 메틸셀룰로오스 (MC), 에틸셀룰로오스 (EC) 등의 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐알코올 (PVA), 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 등의 비닐 고분자류, 메타아크릴산 코폴리머 등의 아크릴 고분자 등을 예시할 수 있다. 바람직하게는 HPMC 를 예시할 수 있다. 피복층 중의 필름 기제의 비율로서는 약 5 ∼ 약 99.5 중 량%, 바람직하게는 약 30 ∼ 약 98 중량%, 보다 바람직하게는 약 50 ∼ 약 93 중량%가 바람직하다.
상기 필름 기제 및 프로필렌글리콜 이외의 피복층에 추가해도 되는 성분으로서는, 예를 들어, 산화 티탄, 삼이산화 철과 같은 착색제 (피복층 중의 함유량 : 약 0.1 ∼ 약 50 중량%), 탤크와 같은 고착 방지제 (피복층 중의 함유량 : 약 0.1 ∼ 약 50 중량%), 경질 무수 규산과 같은 광택화제 (피복층 중의 함유량 : 약 0.1 ∼ 약 10 중량%) 등을 들 수 있다. 그 밖에 필요에 따라, 적절히 제제화 성분을 배합시켜도 된다.
피복층의 형성 공정은, 상기 기재된 1 종 또는 2 종 이상의 필름 기제 및 프로필렌글리콜을, 물 또는 에탄올 등의 유기 용매, 바람직하게는 물에 용해 혹은 현탁시켜, 제조한 액상 조성물 (코팅액) 을 소정 상에 분무·건조시킴으로써 실시할 수 있다. 또, 필요에 따라 코팅액에는 상기 착색제, 고착 방지제 혹은 광택화제 등의 충전제를 배합시켜도 된다.
본 발명의 필름 코팅정은 장기 보존에 있어서도 안정적이다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 필름 코팅정을 용기에 수납하고, 용기 중, 40℃ 75% RH 의 뚜껑 개봉 조건 하에서 6 개월간 보존했을 때, 유연 물질의 생성량 (총 유연 물질량) 을 고속 액체 크로마토그래피법으로 측정한 경우, 면적 백분율에서의 그 총 유연 물질량의 비율은 약 1% 이하이다. 약 0.8% 이하인 것이 바람직하다. 약 0.6% 이하인 것이 더욱 바람직하다. 유연 물질의 생성량 (총 유연 물질량) 이란, 화합물 A 의 분해 생성물, 제조시의 중간체, 제조시의 불순물 등의 총량으로 서, 후술하는 고속 액체 크로마토그래피법에 의한 측정 조건에서 검출할 수 있는 총량을 의미한다. 면적 백분율이란, 후술하는 고속 액체 크로마토그래피법에서 얻어진 총 피크 면적에 차지하는 유연 물질의 합성 피크 면적의 비율을 % 로 나타낸 수를 말한다.
이하에 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이들에 한정되지 않는다. 이하의 실시예 등에 있어서, 화합물 A 의 라세미체를 화합물 A-a 와, 또, 화합물 A-a 의 시트르산염 2 수화물을 화합물 A-b 로 정의한다. 실시예 및 참고예 중, A-b 는 다이닛폰 스미토모 제약 (주) 제조의 것을 사용하였다.
또한, 이하의 참고예, 시험예 1 및 시험예 2 에서 실시한, 60℃ 의 조건 하에서의 안정성 시험은, 의약품의 상온에 있어서의 보존 안정성을 추측하기 위해 통상 실시되는 40℃ 의 조건 하에서의 가속 시험 (accelerated stability test) 보다 가혹한 시험 (stability test under severe condition) 이다.
폴록사머는 BASF 사 제조의 「풀로닉」을 사용하여, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유는, 코에이 화학 산업 (주) 제조의 「폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60」을 사용하였다. 폴리에틸렌글리콜 6000 은 니혼 유지 주식회사 제조의 「마크로골 6000」을 사용하였다. 프로필렌글리콜은 와코 순약 공업 (주) 제조의 것을 사용하였다.
락토오스는 DMV 사 제조의 「Pharmatose (등록상표) 200mesh」를 사용하였 다. 전분은 니혼 식품 가공 주식회사 제조의 「옥수수 전분」을 사용하였다. 경질 무수 규산은 일본 아에로질 주식회사 제조의 「Aerosil (등록상표) 200」을 사용하였다. 히드록시프로필셀룰로오스는 니혼 소다 주식회사 제조의 「닛소 HPC L」를 사용하였다. 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는 신에츠 화학 공업 주식회사 제조의 「L-HPC(LH-11)」를 사용하였다. 스테아르산 마그네슘은 타이헤이 화학 산업 주식회사 제조의 식물 유래의 스테아르산 마그네슘을 사용하였다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스는, 신에츠 화학 공업 주식회사 제조의 「TC-5RW」를 사용하였다. 산화 티탄은 이시하라 산업 주식회사 제조의 산화 티탄을 사용하였다. 탤크는 일본 탤크 주식회사 제조의 것을 사용하였다.
참고예 배합 변화 시험 (접촉 시험)
화합물 A-b 와 폴록사머, 프로필렌글리콜, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 또는 폴리에틸렌글리콜 6000 과의 배합 변화 시험을 실시하였다. 즉, 유리 용기에 화합물 A-b 와 각각의 성분을 중량비로 1 : 1 가 되는 비율로 배합시켜, 뚜껑 밀봉 후 60℃, 1 개월의 보존 시험을 실시하였다. 배합시에 용해되지 않는 경우에는, 현탁 또는 접촉 상태로 두었다. 비교로서 유리 용기에 화합물 A-b 만 넣고, 뚜껑 밀봉 후, 60℃, 1 개월의 보존 시험을 실시하였다. 1 개월 경과 후, 유연 물질의 생성량 (총 유연 물질량) 을 측정하였다. 유연 물질의 생성량은, 고속 액체 크로마토그래피법 (면적 백분율) 으로 측정하였다. 또한, 총 유연 물질량이란, 화합물 A-a 의 분해 생성물, 제조시의 중간체, 제조시의 불순물 등의 총량을 의미한다. 고속 액체 크로마토그래피법 (면적 백분율) 으로 측정하 기 위한 시료의 조제는, 상기 유리 용기에 물 : 메탄올을 1 : 9 의 비율로 첨가하고, 20 분간 흔들어 섞은 후 원심 분리하여 상청액을 얻음으로써 실시하였다. 사용된 칼럼은 Deverosil ODS-7 (노무라 화학) (내직경 4.6㎜, 길이 250㎜) 이고, 이동상은 시트르산 나트륨 완충액 (pH3.4) / 메탄올 / 아세토니트릴 혼액 (24 : 9 : 7) 을 사용하였다 (유속 1.3㎖/분). 측정 파장은 274㎚ 이다. 결과를 도 1 에 나타낸다. 화합물 A-b 와 폴록사머, 프로필렌글리콜, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 또는 폴리에틸렌글리콜을 혼합시키면, 화합물 A-b 를 단독으로 보존시키는 경우와 비교하여 유연 물질이 많이 발생되어 분해가 촉진되는 것이 판명되었다. 또한, 도 1 중의 「단독」이란 화합물 A-b 만을 보존시킨 결과이다.
실시예 1
(1) 소정의 제조
Figure 112008059066738-PCT00002
표 1 에 나타내는 처방에 따라, 1 정당 화합물 A-a 를 3.43㎎ 함유하는 소정을 제조하였다 (1 정당 130mg, 원형정, 직경 7.0㎜).
(2) 피복층의 형성
Figure 112008059066738-PCT00003
1 정 당 표 2 에 기재된 조성의 피복층을 형성할 수 있도록, 먼저 코팅액을 조제하였다. 즉, 정제수에 프로필렌글리콜, 산화 티탄, 탤크 및 경질 무수 규산을 첨가하고 현탁시킨 후, 미리 조제해 둔 10 중량% 히드록시프로필메틸셀룰로오스 수용액을 첨가하고 분산시켜, 체 (80 호) 로 걸러 코팅액을 조제하였다.
상기 (1) 에서 얻은 소정 400g (약 3100 정분) 을 하이코터 (HC-LABO 형, 플로인트 산업) 에 투입하고, 코팅액을 분무하여 건조 후의 코팅량이 1 정당 5.00㎎이 되도록 코팅하였다. 코팅 종료 후, 하이코터 내에서 건조를 실시하여 목적의 필름 코팅정을 얻었다.
비교예 1 ∼ 3
실시예 1(1) 에서 얻은 소정에 1 정당 표 3 에 기재된 피복을 실시한 필름 코팅정을 실시예 1 과 동일하게 하여 제조하였다. 또한, 이 필름 코팅정은 피복층 중, 프로필렌글리콜 대신, 폴록사머 (비교예 1), 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 (비교예 2) 또는 폴리에틸렌글리콜 6000 (비교예 3) 을 배합하고 있는 점에서 본 발명과 구별된다.
Figure 112008059066738-PCT00004
시험예 1 안정성 시험
실시예 1 및 비교예 1 ∼ 3 에서 얻은 정제를 유리병 뚜껑 개봉 상태에서 60℃, 75% RH 에서 2 주간 보존 후, 유연 물질의 생성량을 참고예에 기재된 방법에 따라 고속 액체 크로마토그래피법 (면적 백분율) 으로 측정하였다.
결과를 도 2 에 나타낸다. 그 결과, 폴록사머 (비교예 1), 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 (비교예 2) 또는 폴리에틸렌글리콜 6000 (비교예 3) 을 함유하는 코팅 필름으로 피복한 정제는, 1.0% 를 초과하는 양의 유연 물질 (총 유연 물질량)을 생성하였는데, 본 발명의 필름 코팅정에 있어서는 유연 물질의 생성량 (총 유연 물질량) 은 1.0% 이하였다.
실시예 2 ∼ 7
실시예 1(1) 에서 얻은 소정에 1 정당 표 4 에 기재된 피복을 실시한 필름 코팅정을 실시예 1 과 동일하게 하여 제조하였다.
Figure 112008059066738-PCT00005
시험예 2 안정성 시험
실시예 2 ∼ 7 에서 얻은 정제를 유리병 뚜껑 개봉 상태에서 60℃, 75% RH 에서 2 주간 보존 후, 유연 물질의 생성량을 참고예에 기재된 방법에 따라 고속 액체 크로마토그래피법 (면적 백분율) 으로 측정하였다. 그 결과, 어느 정제도 유연 물질의 생성량 (총 유연 물질량) 은 1.0% 이하였다.
시험예 3 안정성 시험
실시예 1 ∼ 7 과 비교예 1 ∼ 3 에서 얻은 정제를 유리병 뚜껑 개봉 상태에서 40℃, 75% RH 에서 6 개월간 보존하고, 일정 기간마다 유연 물질의 생성량 (총 유연 물질량) 을 조사하였다. 유연 물질의 생성량은 정제 2 정에 물 1㎖ 및 메탄올 9㎖ 를 첨가하여 참고예 방법에 따라 시료를 조제하고, 참고예에 기재된 고속 액체 크로마토그래피법 (면적 백분율) 으로 측정하였다.
결과를 도 3 에 나타낸다.
시험예 4 안정성 시험
실시예 1 ∼ 7 에서 얻은 정제를 유리병 뚜껑 밀봉 상태에서 40℃, 75% RH 에서 6 개월간 보존하고, 일정 기간마다 유연 물질의 생성량 (총 유연 물질량) 을 조사하였다. 유연 물질의 생성량은 정제 2 정에 물 1㎖ 및 메탄올 9㎖ 를 첨가하여 참고예 방법에 따라 시료를 조제하고, 참고예에 기재된 고속 액체 크로마토그래피법 (면적 백분율) 으로 측정하였다.
결과를 도 4 에 나타낸다.
시험예 5
실시예 1 ∼ 7 과 비교예 1 ∼ 3 에서 얻은 정제를 유리병 뚜껑 개봉 상태 또는 뚜껑 밀봉 상태에서 40℃, 75% RH 에서 6 개월간 보존하여, 색상 변화를 육안으로 조사하였다. 그 결과를 표 5 와 표 6 에 나타낸다.
Figure 112008059066738-PCT00006
Figure 112008059066738-PCT00007
상기 서술한 바와 같이, 본 발명의 필름 코팅정은 6 개월 보존시킨 후라도, 뚜껑 개봉·뚜껑 밀봉 중 어느 조건에서나 유연 물질의 생성량 (총 유연 물질량) 은 기준치 (1.0%) 이하였다. 또, 색상 변화도 확인되지 않아 안정적이었다.
상기 결과가 나타내는 바와 같이, 40℃, 75% RH 의 조건 하에 있어서 본 발명의 필름 코팅정은 안정성이 우수한 것이었다. 따라서, 본 발명의 필름 코팅정은 개별적으로 포장 (예를 들어, PTP 포장 등) 되지 않은 상태에서 일정량 보존하는 것, 이른바 낱개 포장도 가능하다. 그러므로, 본 발명의 필름 코팅정은 간단한 형태로 포장 (예를 들어, 글라신지, 약포지 등에 의한 포장) 된 형태로, 또는 복용시마다 묶음으로 하는 원 더즈 패키지의 형태로도 환자에게 처방할 수 있다.
실시예 8
표 7 에 나타내는 처방에 따라, 1 정당 화합물 A-a 를 1.72㎎ 함유하는 소정을 제조하고 (1 정당 80㎎, 원형정, 직경 6.5㎜), 이것에 표 8 의 조성으로 이루어지는 코팅액으로써 실시예 1 와 동일하게 코팅하여, 목적으로 하는 필름 코팅정을 제조하였다.
Figure 112008059066738-PCT00008
Figure 112008059066738-PCT00009
시험예 6 쓴 맛 마스킹 시험
상기 실시예 1 에서 얻어진 정제의 쓴 맛 마스킹 시험을 실시하였다. 즉, 화합물 A-b 와 비교하여, 불쾌한 맛의 차폐 효과가 있는지의 여부를 3 명의 패널리스트에 의해 시험하였다. 그 결과, 명백하게 차폐 효과가 있어, 불쾌한 맛은 전혀 느껴지지 않았다.
시험예 7 용출 시험
실시예 2 및 7 의 정제를 이용하여, 제 14 개정 일본 약국방에 기재된 용출 시험 (37℃, 패들법, 50 회전/분 , 용매 900㎖ 의 물) 에 따라 용출 시험을 실시하였다. 그 결과, 30 분 후의 용출률은 각각 103.0% (실시예 2), 100.2% (실시예 7) 이었다.
본 발명의 필름 코팅정에 의하면, 화합물 A 또는 그 생리학적으로 허용되는 염이 분해되기 어렵고, 안정적인 상태에서 보존할 수 있다. 또, 생산에 있어서도 지장을 초래하는 경우도 없다. 또한 복용시에 쓴 맛을 갖는 경우도 없다.

Claims (7)

  1. 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-(4-플루오로벤질)-2 -모르폴리닐]메틸]벤즈아미드 (이하, 「화합물 A」라고 한다) 또는 그 생리학적으로 허용되는 염을 함유하는 속용성(速溶性)의 필름 코팅정으로서,
    (a) 화합물 A 또는 그 생리학적으로 허용되는 염을 함유하는 소정(素錠) 및
    (b) 그 소정의 표면에, 프로필렌글리콜을 함유하는 피복층을 갖는 필름 코팅정.
  2. 제 1 항에 있어서,
    피복층이 약 0.01 ∼ 약 50 중량% 의 비율로 프로필렌글리콜을 함유하는 필름 코팅정.
  3. 제 2 항에 있어서,
    피복층이 약 0.1 ∼ 약 30 중량% 의 비율로 프로필렌글리콜을 함유하는 필름 코팅정.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물 A 또는 그 생리학적으로 허용되는 염이 화합물 A 의 시트르산염의 2 수화물인 필름 코팅정.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물 A 또는 그 생리학적으로 허용되는 염을, 소정 중에 화합물 A 로 환산시켜 약 0.5 ∼ 약 70 중량% 함유하는 필름 코팅정.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 필름 코팅정을 용기 중, 40℃, 75% RH 의 뚜껑 개봉 조건 하에서 6 개월 보존했을 때의 화합물 A 의 유연 물질의 생성량의 비율이, 고속 액체 크로마토그래피법으로 측정한 면적 백분율로 약 1% 이하인 필름 코팅정.
  7. 제 1 항에 기재된 필름 코팅정 및 당해 필름 코팅정에 관한 기재물을 포함하는 상업 패키지로서, 당해 필름 코팅정을 소화관 운동 기능 촉진, 위 절제 후 증상의 개선 또는 위 식도 역류증 (GERD) 의 예방 혹은 치료에 사용할 수 있는 또는 사용해야 하는 기재를, 그 패키지 상 또는 그 패키지 내의 기재물에 포함하는 상업 패키지.
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