JPS63152321A - 脂質調節組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 コレスチラミンは血清コレステロールを低下させる抗高
脂血症剤としての製薬上の用途を有するよく知られたイ
オン交換樹脂である。正常な消化の間、十二指腸中へ分
泌される胆汁酸はほとんど、特定の回腸受容部分で再捕
捉され、腸肝循環系を介して肝臓へ戻す。コレスチラミ
ン樹脂は胆汁酸と結合して不溶性の複合体を形成し、こ
れは便中に排出され、最終的に血清コレステロール値の
低下をもたらす。

コレスチラミンは効果は高いが、ざらついた砂のような
テクスチャーを有しており、このため外見や口中感が不
快である。この不快感のため、定期的に樹脂を摂取して
いる患者が必要量全てを服用するのを避けるというよう
な結果になっている。

組み合わせた製品、即ち、コレスチラミンと、１種また
はそれより多いその他の有効な物質または薬物を含有す
る組成物は、樹脂のイオン性のために、配合が困難であ
る。例えば、酸性の薬物は樹脂のイオン性部位と結合す
るので、これにより両方の製剤の効果が低下して、コレ
スチラミンとともに容易に投与することができない。

コレスチラミンまたはイオン性を有する他の脂質変性剤
（複数でも可）を含有する有用な組成物を、特定の方法
を用いてイオン性脂質変性剤を前処理することにより製
造できることがわかった。

場合により、その処理した脂質変性剤（複数でも可）を
少なくとも１種の他の有効な物質例えば第２の脂質低下
剤と組み合わせることができる。

１つの本発明の実施態様において、コレスチラミン樹脂
を顆粒化し、約１０〜約１００ミクロンの範囲の粒径の
顆粒にする。次にこれらの顆粒を耐酸性を有するが十二
指腸または胆汁酸を分泌する他の腸の部分の腸液に可溶
な物質でコーティングする。前もって処理されたコレス
チラミンを次に単独でまたは他の薬物または有効な物質
と組み合わせて投与することができる。

本発明の組成物はコレスチラミン樹脂を含有するこれま
で知られた組成物にないいくつかの利点を有している。

前処理したコレスチラミン樹脂はキャンディ−バー、チ
ューインガム、液体および半固体の懸濁状物、スプリン
クル系、錠剤カプセル等の種々の投与形態に容易に含有
させられるような形態を有する。

さらに、前処理で用いるコーティング方法はその薬効を
最大にするような胃腸管内の適切な部位に達する前にコ
レスチラミンまたは他のイオン性成分が有意な程度の反
応をほとんど確実にしないように働いている。

上記およびその他の本発明の特徴および利点は、以下の
本発明の記載により容易に明らかになる。

本発明は組成物およびヒト被験者がコレスチラミンを単
独または組み合わせて摂取する場合にコレスチラミンと
他の薬物、存在する場合には特に他の脂質調節剤との間
の相互作用を最少化する方法に関する。

本発明の組成物は下記、すなわち （ａ）　　腸の最も近い部分または他の適切な領域に到
達するまで安定性を有するように前処理された少なくと
も１種の脂質調節剤および場合により、 （ｂ）　　少なくとも１種の治療活性を有する他の物質 を含有する。

本発明の方法は薬物または複合薬物を高脂血症治療の必
要な患者に経口投与することを包含する。

一般的に、この方法は各薬物中の活性または反応性の薬
剤が体内で最も効率良く吸収されるように処方された組
成物または一連の組成物の使用を含む。

コレスチラミンまたは他のイオン性脂質調節剤は下記の
工程 （１）顆粒化；および （２）耐酸性コーテイング物質によるコーティング からなる方法により、前処理するのが好ましい。

より好ましくは、工程（２）で用いるコーテイング物質
が腸の十二指腸領域に最も近い部分、即ち、有意量で胆
汁酸が存在する腸の部分にある消化液に可溶なことであ
る。“有意量”とはコレスチラミンのようなイオン性脂
質変性剤の反応部位に胆汁酸が効果的に結合してその血
流中の濃度を低下させるような量を意味する。

本発明の薬物複合物は脂質調節剤、例えばコレスチラミ
ンおよび少なくとも１種の他の有効な、または治療に用
いる物質と組み合わせたものである。

本発明で用いる脂質調節剤（複数でも可）は胆汁酸塩お
よび／または他の脂肪物質の結合に適したイオン性を有
するような従来使用されている任意のものから選択でき
る。有用な脂質調節剤はイオンのメカニズムにより、血
流中から１種またはそれより多い脂肪物質を除き、排便
中のその濃度を上昇させる作用のあるものを包含する。

好ましいイオン型脂質変性剤はコレスチラミン、コレス
チラミン等、および製剤上に許容されるこれらの塩例え
ばコレステロール塩酸塩である。コレスチラミンとその
他の非イオン***換樹脂の組み合わせも挙げられる。イ
オンのメカニズムにより作用しない脂質変性剤を含有す
る複合体も挙げられ、例えばジェムフィブロジルとコレ
スチラミンを組合せることができる。

コレスチラミンは薬理学的に重要な非イオン***換樹脂
である。樹脂中の塩基性第４アンモニウム交換官能基が
スチレン−ジビニルベンゼン共重合体骨格に結合してい
る。

その構造は下記二 （以下余白） 〔式中、ｎは分子量の関数である〕である。

動物および臨床的には人間において、コレスチラミンは
内因性胆汁酸塩の糞便への排出を促進することが可能で
あり、これにより脂肪および脂肪物質の吸収量を有意に
低下させることがわかった。

またこの樹脂は小腸内で胆汁酸塩アニオンに結合するこ
とにより血しょうコレステロールを低下させる能力を有
する。樹脂の結合能に関する文献の１つはν、　Ｊ、　
Ｊｏｈｎｓ他による「コレスチラミンＩの結合傾向の定
量；非コンジュゲート型およびコンジュゲート型胆汁酸
塩アニオンの結合に対する構造と添加電解質の影響」で
ｒＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆＰｈａｒｍ、　５ｃｉｅｎｃｅ
Ｊ　、　ｖｏｌ、５Ｂ、　Ｎｏ、２　ｐ１７９〜８３゜
（１９６９年２月）に記載されている。この文献の内容
は参考のため本明細書に記載する。

本発明には、コレスチラミンおよび／または他のイオン
性脂質変性剤を、コレステロールの生成および／または
吸収を抑制する１種またはそれより多い薬剤と組み合わ
せて用いる処方も包含される。適当な薬剤は、これらに
限定するものではないが、フィブリツク酸誘導体、コレ
レダクターゼ阻害剤、抗高すポ蛋白血剤等が包含される
。

有用な脂質低下／調節剤はこれらに限定するものではな
いが、ジェムフィブロジル、デキストロチロキシン、フ
ィプレート、例えばフェノフィブレート、クロフィブレ
ート、ベザフイプレート、シプロフィプレート、メビノ
リン、シンピノリン、ナイアシン、ホルモン製剤、例え
ばＴ３−および／またはＴ４−含有剤、魚油および／ま
たはその油の抽出物、エプタスチン、ネオマイシン、プ
ロブコール、ニコチン酸等ならびに製剤上許容されるそ
れらの塩およびエステル、例えばナトリウムデキストロ
チロキシン、ジェムフィブロジル塩酸塩等が包含される
。ジェムフィブロジルおよび製剤上許容されるその誘導
体が好ましい。

ジェムフィブロジルおよびその類似体は米国特許第３，
６７４．８３６号および同第４，１２６，６３７号各明
細書で開示されており、その記載は参考のために本明細
書に組み込まれる。

イオン性でない脂質変性剤の混合物は、複数種のイオン
型変性剤および複数の１種またはそれより多い他の型の
ものを含有する混合物として、使用することができる。

最終治療用組成物中に存在する脂質低下剤（複数でも可
）の量は、選択した薬剤（複数でも可）の性質および達
成すべき所望の治療効果によって変化する。

一般的にコレスチラミンを含有する組成物においては、
コレスチラミンの濃度は全組成物重量を基に約５〜約８
０、好ましくは約３０〜約６０重量％である。

特段の記載がない限り、記載した全てのパーセントは全
組成物重量に基づく重量％である。

第２の脂質変性剤を用いる場合には、即ち、イオン性で
ないものを用いる場合には、一般的に約５〜約８０、好
ましくは約３０〜約６０重量％の濃度で存在する。

コレスチラミンおよび／または他の脂質低下剤（複数で
も可）の外に、本発明の組成物は他の薬物または有効な
物質も広範囲に含有できる。

本発明の処理された脂質変性剤（複数でも可）と組み合
わせて使用してよい薬物の適当な種類は広範囲に変化し
てよく、一般的に安定な薬物複合体の任意のものであっ
てもよい。その例としては下記のものが包含される。

ａ）鎮咳剤例えばデキストロメトルファン、臭化水素デ
キストロメトルファン、ノスカピン、カルベタペンクン
クエン酸塩、および塩酸クロフェジアノール、 ｂ）抗ヒスタミン剤例えばマレイン酸クロルフェニラミ
ン、酒石酸フエニンダミン、マレイン酸ピリルアミン、
コハク酸ドキシルアミン、およびクエン酸フェニルトロ
キサミン、 Ｃ）うっ血除去剤例えば塩酸フェニルエフリン、塩酸フ
ェニルプロパツールアミン、シュードエフェドリン、塩
酸エフェドリン ｄ）種々のアルカロイド類例えばリン酸コディン、硫酸
コディンおよびモルヒネ、 および ｅ）鉱物およびビタミン補助剤例えば塩化カリウムおよ
び炭酸カルシウム。

これらの物質は単独または前記特定した範囲内で組み合
わせて使用してよい。

非脂質変性薬またはその塩の重量％は全組成物の重量を
基に、約２〜約８０重量９６、好ましくは約５〜約５０
重皿％であり、この量は治療上杵された投薬量に応じて
変化できる。

上記した薬物、鉱物質、およびビタミン類はその製剤上
許容される任意の形態でも使用できる。

即ち、塩、例えば塩酸塩、ホウ酸塩、パモエート（ｐａ
ｍｏａｔｅ）等ならびにこれらに関わる他の類似体、代
謝物および／または薬剤前駆体を使用してもよい。混合
物も使用できる。

経口投与可能な組成物中の本発明の処理された脂質変性
剤と組み合わせるための物質の好ましい群の１つとして
は、フェニルブタシン、ワルファリン、およびクロルチ
アジドならびにテトラサイクリン、ペニシリンＧ１フエ
ノバルビタール、チロイドおよびチロキシン製剤、ジギ
タリスクロルプロパミド２５Ｓ、ナイアシン−６１４ｃ
、アスコルビン酸、アスピリン、サリチル酸、フェノボ
ルビトール１４Ｃ、スルファジアジン、リノコマイシン
塩酸塩、テトラサイクリン塩酸塩などおよび製剤上許容
されるその類似体例えば塩があげられる。これらの薬物
を組み合わせて用いることができる。

前処理方法 主なイオン性脂質低下剤を、系の他の薬物との相容性を
最大にするために処理する方法は新しい方法である。

顆粒化工程は約３０〜約１００ミクロンの範囲の粒径を
有する顆粒または他のほぼ球状の粒子を得るための凝集
化または他の処理からなる。顆粒化ニ程に適した装置は
当業界においてはよく知られている。脂質変性剤がコー
ティングに適した形態で供給される場合には、顆粒化工
程は省略しても良く、即ち、顆粒化は任意の工程となる
。

顆粒化の後、粒子を耐酸性の製剤上許容される物質でコ
ートし、顆粒が摂取後背を通過する間コートされたまま
であるようにする。このような物質は一般的に腸溶コー
テイング材と呼ばれており、当業界では良く知られてい
る。このような物質の混合物も使用できる。

耐酸性コーティングは、胆汁酸や他の脂肪物質が、樹脂
により吸収されたり、または結合する腸の領域では可溶
性になるのが最も好ましく、これにより、血流からとり
出され、便とともに排出できる。適当なコーティング材
料は市販のもの、またはその組み合わせで、必要な溶解
性を有するものである。

一般的に、コーテイング物質は胃中の一般的ｐＨでは不
溶であるか、腸に最も近い部分の一般的ｐＨでは溶解す
るものでなければならない。一般的にコーテイング物質
は５より小さい、好ましくは４より小さいｐＨでは不溶
であるが腸に最も近い部分のｐＨ即ち約４〜約７、好ま
しくは約４〜約５では可溶でなければならない。

好ましいコーティング材料はフィルムが上記した特性を
有するような重合体または重合体前駆物質（例えば単量
体および／または樹脂中間体）である。混合物でも良い
。

コーテイング物質（複数でも可）を主な脂質調節剤に適
用する方法は絶対的なものではない。

この脂質調節剤がコーテイング物質によりコーティング
されたり、カプセル化されたりまたはその他の処理をす
ることにより、酸性環境、即ち胃内でイオン性脂質調節
剤の結合がほとんど、または全く起こらないようにする
ことで、本発明の目的のためには十分である。

場合により、本発明の複合体中に用いられる１種または
それより多い他の薬物は適当に前処理できる。好ましい
処理の１つは米国特許出願８１１．６０１号明細書に記
載の味マスク系に関するものである。

投与形態 本発明の薬物複合体供給するための最終投与形態は広範
囲で変化させることができる。組成物は経口投与される
ので、胃腸管による摂取の可能な任意の系を用いること
ができる。従って、摂取可能な錠剤、ペレット、散剤（
ｓｐｒｉｎｋｌｅ）、懸濁液、ゲル、キャンディ−バー
、チューイーキャンディ−、チューインガム、ロレンジ
等の処方物を用いることができる。これらの組み合わせ
、例えばチューインキャンディ−を芯にしたロレンジも
用いることができる。

２つの好ましい投与形態は食用キャンディ−処方物と、
チューインガム処方物である。このような処方物は充填
剤、ワックス、甘味料、安定剤、フレーバー、芳香強化
剤、加工助剤等の菓子分野で従来使用されるものを含有
することができる。

例えば、適当な甘味料としては、アスパルテーム、サッ
カリン、グルコース、スクロース、フラクトース、キシ
リトール等およびそれらの組み合わせかあげられる。

賦形剤、例えば充填剤、安定剤および他の製薬業界およ
びキャンディ−製菓業界で従来使用される添加剤を本発
明の組成物中に適当な量で用いることができる。

本発明に従って調製した投与形態を用いて、所望の治療
上の効果を得るのに適当な量で、即ち患者の治療上の必
要性と患者と担当医の要望に合った投与水準で受容者に
薬物を供給してよい。即ち、毎日の投与水準は本発明の
脂肪調節剤にとって知られたものであり、本明細書では
省略する。典型的にはｒＰｈｙｓｉｅｉａｎｓ’　Ｄｅ
ｓｋ　Ｒｅｆ’ｅｒｅｎｃｅＪのような参考文献および
薬物使用説明書を参照して本発明の複合物に対する適切
な薬物濃度水準および／または投与法を決定することが
できる。

実施例 以下の実施例により本発明を説明する。

実施例　■ 本実施例は未処理コレスチラミンへのジェムフィブロジ
ルの結合に対するｐＨの影響を示すものである。

ジェムフィブロジル溶液を以下のようにしてｐ１４．５
の０．０５Ｍアセテート緩衝液、およびｐＨＢ、ｏおよ
び７．５の０．０５Ｍホスフェート緩衝液にした。

ジェムフィブロジル溶液は過剰のジェムフィブロジルを
所望の容量の緩衝液に添加し、室温で振とう器上で一夜
撹拌することにより調製した。生成した懸濁液を真空下
に吸引したジェムフィブロジル濃度は下記の値を用いて
２８Ｏｒ＋ｎでの吸光度から決定した。

Ａ＋よ＝６５．６ 紫外線吸収値をベックマンのＤＵ−７型分光計で測定し
た。

旋光度はＲｕｄｏｌｐｈ　Ａｕｔｏ−Ｐｏｌ　２を用い
てナトリウムＤ線で求めた。

全ての実験は（特段の記載がない限り）プラグとキャッ
プ付きの５０または１５ｍ１ポリプロピレン製遠沈管を
用いて行なった。混合物は常に３７℃に加熱したＶａｎ
ｄｅｒｋａｍｐのサスティンリリース装置上で７５ｒｐ
ｍで撹拌した。

ナトリウムグリココレート：　Ｓｉｇｍａ　；　ｏット
＃　７５　Ｆ　−５０８３ コレスチラミン：　Ｒｏｈｍ　＆　１ｌａａｓ社製、ア
ンバーライト−ＩＲＰ２７Ｂ、ロット＃　６　Ｘ　［ｉ
８Ｇ２８０ｎｍ吸光度から得た各緩衝液中のジェムフィ
ブロジル濃度はｐＨ４，５，０，０１４ｍｇ／ｍｌ　；
　ｐＨ６，０，０，１５０ｍｇ／ｍｌ　；　ｐＨ７，５
，１，７１１１１Ｉｇ／ｍｌであった。

コレスチラミン（１０ｍｇ）を各ジェムフィブロジル溶
液２０ｍ１に添加し、その混合物を２時間撹拌し、濾過
し、未結合のジェムフィブロジルの濃度を測定した。

ｐＨ４，５でのジェムフィブロジルの溶解度は表１に示
すように非常に低かった。従ってジェムフィブロジルが
コレスチラミンに対して高い親和性を有しているにもか
かわらず、このｐＨて結合できるジェムフィブロジルは
極めて少量であった。

ｐＨ［ｉ、０では、ジェムフィブロジル溶解度の増加（
表１）に平行したものは、結合量の増加であった。ｐｎ
　７．５では、溶液中のジェムフィブロジルの量は樹脂
を飽和させるのに必要な量よりも多く、実際に飽和か起
こった。４．５と６．０のｐＨで、使われていない結合
部位が存在するにもかかわらず樹脂は使用可能なジェム
フィブロジルと１００％結合しなかった点は興味深い。

表に種々のｐＨにおけるジェムフィブロジルのコレスチ
ラミンへの結合 」Ｌ　結合ジェムフィブロジル（Ｊ−Ｅ＃）／樹脂（ｇ
）４．５　　　　　　　　　　　　　　０．１１８．０
　　　　　　　　　　　　　　０．ｌ１ｉ０７．５　　
　　　　　　　　　　　　２．８３実施例　■ 本実施例は本発明に従って処理したジェムフィブロジル
の結合に対するｐＨの影響を示すものである。実験方法
は実施例Ｉと同様である。コートされた物質は５０％活
性樹脂を含有する。

（以下余白） −１９＝ 表■：処理したコレスチラミンへのジェムフィブロジル
の結合

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）腸の最も近い部分に到達するまで安定性を有するよ
   うに前処理された少なくとも１種の脂質調節剤を含有す
   る医薬組成物。 ２）脂質調節剤がイオン性質を有する特許請求の範囲第
   １項に記載の組成物。 ３）脂質調節剤ではない薬物も含有する特許請求の範囲
   第２項に記載の組成物。 ４）脂質調節剤がコレスチラミンである特許請求の範囲
   第３項に記載の組成物。 ５）特許請求の範囲第１項に記載の組成物を患者に投与
   することからなる高コレステロール血症の治療の必要な
   患者の治療方法。 ６）組成物がコレスチラミンを含有する特許請求の範囲
   第５項記載の治療方法。 ７）特許請求の範囲第１項記載の組成物を含有するキャ
   ンディー製剤。 ８）特許請求の範囲第３項記載の組成物を含有するキャ
   ンディー製剤。 ９）特許請求の範囲第４項記載の組成物を含有するキャ
   ンディー製剤。 １０）特許請求の範囲第１項記載の組成物を含有するチ
   ューインガム製剤。 １１）特許請求の範囲第３項記載の組成物を含有するチ
   ューインガム製剤。 １２）特許請求の範囲第４項記載の組成物を含有するチ
   ューインガム製剤。