TW523511B - Pharmaceutical composition comprising substituted imidazole compounds and process for preparing compounds - Google Patents

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TW523511B
TW523511B TW085103208A TW85103208A TW523511B TW 523511 B TW523511 B TW 523511B TW 085103208 A TW085103208 A TW 085103208A TW 85103208 A TW85103208 A TW 85103208A TW 523511 B TW523511 B TW 523511B
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Jerry Leroy Adams
Timothy F Gallagher
Ravi Shanker Garigipati
Jeffrey Charles Boehm
Joseph Sisko
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Smithkline Beecham Corp
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523511 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係有關一種新穎類之咪唑化合物，其製備方法， 其用於治療胞漿素調節之疾病之用途及用於此種治療之醫 藥組合物。 營明背景 介白素-1(IL_1)及腫瘤壞死因子（TNF)爲由多種細胞如單 核白血球或巨噬菌所產生之生物物質。已證明可調節 多種被認爲於免疫調節作用及其他生理狀況如發炎等爲重 要之生物活性[參見例如Dinarello等人之Rev. infect Disease， 6, 51(1984)]。IL -1之已知數種生物活性包含τ輔助細胞之 活化作用、發燒謗發作用，***素或膠原蛋白酶產生之 刺激作用’嗜中性白血球趨化性，急性相蛋白質之謗發作 用及原生質鐵量抑制作用。 許多疾病狀態中過量或未調節之IL-1產生與疾病惡化及/ 或引致疾病有相關連，該等疾病包含風溼性關節炎、骨關 節炎、endotoxemia及/或毒性休克徵候群，其他急性或慢性 發炎疾病狀態如由内毒素謗發之發炎反應或腸發炎性疾病; 結核病，動脈粥瘤硬化，肌肉退化，惡病質，牛皮癬性關 節炎，賴透氏徵候群，風溼性關節炎，痛風，外傷性關節 炎，風療性關節炎及急性滑膜炎。近來亦顯示IL -1活性與 糖尿病及胰/3細胞有關連。
Dinarello, J. Clinical Immunology, 5(5)，287-297(1985)回 顧歸因於IL-1之生物活性。需注意其某些效果已由其他人 以IL_1之間接效果敘述。 過量或未調節之TNF產生與調節或惡化數種疾病有關連 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 523511 A7 B7 五、發明説明（2 ) ，包含風溼性關節炎，風溼性脊椎炎，骨關節炎，痛風關 節炎及其他關節性病況；敗血病，敗血休克，内毒素休克 ，革蘭氏陰性敗血病，毒性休克徵候群，成人呼吸困難徵 候群，腦型瘧，慢性肺發炎疾病，石末沈著病，肺肉瘤病 ，骨骼再吸收疾病，再灌注損傷，移植對宿主反應，異移 植排斥，因感染如流行性感冒病毒引起之發燒及肌風溼病 ，二級感染或惡化之惡病質，對後天免疫缺乏徵候群（AIDS) 二次感染之惡質病，AIDS，ARC(AIDS相關之複徵），瘢瘤 形成，瘢痕組織形成，克隆氏病，潰瘍性結腸炎，或發熱 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) AIDS係源自人類免疫缺乏病毒（HIV)感染T淋巴細胞。已 至少3種HIV被鑑定出，即HIV-1，HIV-2及HIV-3。HIV感染 結果，T-細胞調節之免疫性受損並感染個別之顯見嚴重之 投機感染及/或不尋常之新原生質。HIV進行T淋巴細胞需 要T淋巴細胞活化作用。T細胞活化後其他病毒如HIV-1， HIV-2感染T淋巴細胞且此種病毒蛋白質表現及/或複製受此 種T細胞活化作用之調節或維持。一旦活化之T淋巴細胞受 HIV感染，則T淋巴細胞需繼續維持在活化狀態以使HIV基 因表現及/或HIV複製。單核細胞素特別是TNF藉由在維持T 淋巴細胞活化作用中扮演一個角色而與活化T細胞調節之 HIV蛋白質表現及/或病毒複製有相關連。因此以單核細胞 素活性干擾如藉由抑制單核細胞素產生，特別是TNF，於 HIV-感染之個體中有助於限制T細胞活化作用之維持，因 而降低HIV感染性之進展至先前未感染之細胞，其導致因 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 523511 A7 B7 五、發明説明（3 ) HIV感染引起之免疫官能障礙之進展變慢或消失。單核白 血球，巨噬菌及相關細胞如庫弗氏細胞及神經膠質細胞亦 與HIV感染維持有關連。該等細胞如T·細胞爲病毒複製之 目標且病毒複製量與細胞活化狀態有關[參見Rosenberg等 人之HIV感染免疫致病源，高等免疫學，第57卷（1989)]。 單胞質如TNF已顯示可於單核白血球及/或巨噬菌體中活化 HIV複製[參見 Poli等人之 Proc· Natl· Acad· Sci·，87:782· 784(1990)]，因此如前所述，單胞質製造或活性之抑制有助 於對T-細胞限制HIV進展。 TNF亦與其他病毒感染之各種角色相關如巨細胞病毒 (CMV)，流行性感冒病毒及如所述類似理由之肝病毒。 介白素-8(IL-8)爲於1987年首先被鏗定且特徵化之趨化性 因子。IL-8係由數種細胞包含單核細胞，纖維織母細胞， 内皮細胞及角質細胞所製造。由内皮細胞製造係由IL-1， TNF或脂多糖（LPS)所謗發。人類IL-8已顯示可作用於小鼠 ，天竺鼠，大鼠及兔子之嗜中性細胞。許多不同名稱已應 用於IL-8上，如嗜中性細胞謗引劑/活化蛋白質-l(NAP-l)， 單核白血球衍生之嗜中性細胞趨化性因子（MDNCF)，嗜中 性細胞活化因子（NAF)及T -細胞淋巴細胞趨化性因子。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) IL-8於體外可刺激數種功能，其顯示對嗜中性細胞，T-淋巴細胞及嗜鹼性細胞具有化學謗引性質。此外，其可謗 發組織胺自正常及變位個體兩者之嗜鹼性細胞中釋出及自 嗜中性細胞釋出溶菌酵素及迸發呼吸。IL-8亦顯示可對嗜 中性細胞增加Mac-l(CDllb/CD18)之表面表現而不會再合 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523511 經濟部中央榡準局員工消費合作社印裂 五、 發明説明（4 ) 成蛋白質，此可歸因於嗜中性細胞對脈管内皮細胞增加枯 著性之故。許多疾病之特徵爲重的嗜中性細胞浸潤作用。 因IL-8製造增加引發之病況（其對嗜中性細胞趙化向發炎位 置有反應）可藉可抑制IL-8製造之化合物而缓和。 江-以可影響廣泛種類之細胞及組織且該等細胞素及 〃他白血球衍生之細胞素爲各種疾病狀態及病況爲重要之 發f周節者。該等細胞素之抑制作用對許多該等疾病狀態 I控制’降低及緩解相當有利。 在此領域中仍需要爲細胞素抑制之消炎藥之化合物 可抑制細胞素如江七^^及卿之化合物。 I明概述 本發明係有關式⑴及（„)之新穎化合物及包括式⑴或（ 化合物及醫藥可接受性稀釋劑或載體之醫藥組合物。 么本發明亦有關一種於需此治療之哺乳類中抑制細料及 ;:===之方法，包括對該哺乳_^^ 本發 =更=別是有關—種於需此處理之哺乳動中抑制 化合物 對該哺乳動物投與有效量之式⑴或m =更特：是有關一種於需此處理之哺乳動物中抑制 ⑷化合物^包括對該哺乳動物投與有效量之式⑴或 二是種處理之哺乳動物中抑制 匕括對孩哺乳動物投與有效量之式（1)戈 裝 訂 娜尺度賴 7公釐） 523511 A7 B7 五、發明説明（5) (II)化合物。 據此，本發明提供一種式（I)化合物： ?2 Y/> R产Ν Η4 (I)
Ri爲4-ρ比淀基，痛淀基’ 林基’異邊。林基’峻峻淋-4-基 ，1·咪唑基或1_苯幷咪唑基，其雜芳環係經 N(R1())C(0)Ra4經鹵基取代之單或二-Cw烷基取代之胺 基所取代且該環又可視情況被Cw烷基，卣素，羥基， Cle4烷氧基，Cle4烷硫基，Ci_4烷亞磺醯基，CH2OR12，胺 基，單及二-Ck烷基取代之胺基或其環具有5至7員NR15 之N-雜環基所取代； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R4爲苯基？奈-1_基或奈-2-基’或雜方基’其可視情況 被1或2個取代基所取代，對4 -苯基，4 -蓁-1 -基，5 -莕-2-基或6-莕-2_基取代基而言，其各分別選自鹵素， 氰基，硝基，_C(Z)NR7R17，-C(Z)OR16，-(CR10R20)vCOR12 ，-SR5，-SOR5，_0R12，鹵基取代之Cm烷基，Cy烷 基，-ZC(Z)R12, -NR10C(Z)R16或-(CR10R20)VNR10R20;及對 其他位置之取代基而言，係選自自素，氰基， -C(Z)NR13R14 ^ -C(Z)OR3 ^ -(CR10R20)m„COR3 ^ -S(0)mR3 ，-0R3，-0R12，卣基取代之CM烷基，（：μ4烷基， -(CR10R2〇)mHNR10C(Z)R3 ? -NR10S(O)m.R8 9 -NR10S(O)m.NR7R17 ，-ZC(Z)R3, -ZC(Z)R12或-(CR10R20)m”NR13R14; -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 523511 Α7 Β7 五、發明説明（6 ) v爲0或1或2之整數； m爲0或1或2之整數； m’爲1或2之整數； m”爲0或1至5之整數； R2爲Cuofe基N3’ -(CRioR^^ORQ，雜環基，雜環基Cuo烷 基’ 基’鹵基·取代之Cwo虎基’ C2_10晞基’ C2_10 炔基，C3_7環烷基，C3_7環烷基Cuo烷基，C5_7環烯基， C5_7環烯基C^o烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜 方基 基’（CRioR^nORn ’（CR10R2〇)nS(0)mR18 ’ (CR10R20)nNHS(O)2R18，（CR10R20)nNR13R14，（CR10R20)nNO2 ，（CR10R20)nCN，（CR10R20)n.SO2R18，（CR10R20)nS(O)m.NR13R14 ? (CR1〇R2〇)nC(Z)R11 ^ (CR10R20)nOC(Z)Ru ^ (CR10R20)nC(Z)ORn ，(CR10R20)nC(Z)NR13R14，(CR10R2〇)nC(Z)NRnOR9， (CRi〇R2〇)nNRi〇C(Z)Rn ^ (CR10R20)nNR1〇C(Z)NR13R14 ^ (CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14 ? (CR1〇R2〇)nN(OR6)C(Z)R11 9 (CR10R20)nC(=NOR6)R11 9 (CR10R2〇)nNR10C(=NR19)NR13R14 ，（CR10R2〇)nOC(Z)NR13R14，（CR10R2())nNR1()C(Z)NR13R14， (CR10R20)nNR10C(Z)OR1()，5-(R18)-l，2,4-嘮二唑-3-基或-4-(R12)-5-(R18R19)-4,5-二氫-1，2,4-嘮二唑-3-基；其中芳基， 芳烷基，雜芳基，雜芳基烷基，環烷基，環烷基烷基， 雜芳基及雜環基烷基可視情況被取代； η爲1至10之整數； η·爲0或1至10之整數； Ζ爲氧或硫； -9 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） I-------裝------訂------ fc1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 523511 A7 B7 五、發明説明（7 ) 爲氫’ Cyfe基，C3_7環燒基，芳基，芳基(^_4烷基，雜 芳基，雜芳基(^_4淀基，雜環基或雜環基Cp4貌基； R3爲雜環基，雜環基Cuo烷基或r8; R5爲氫，C1-4烷基，c2_4烯基，c2_4炔基或nr7r17，排除-sr5 部份爲-SNR7R17及-S(0)R5爲-SOH; 爲氫’醫藥可接受性陽離子，c1-10烷基，（：>7環烷基， 芳基，芳基Cw烷基，雜芳基，雜芳基Ci_i〇烷基，雜環 基，芳醯基或Cwo燒醯基； 尺7及Rn各分別選自氫或Ci_4烷基或化7與r17與其所附接之氮 一起形成環視情況含有選自氧、硫或NR15之額外雜原子 之5至7員雜環； h爲Cwo燒基，鹵基取代之Cl_10燒基，c21〇烯基，c謂块基 ’ Cs_7環fe基’ Cw環烯基，芳基，芳基Cuo燒基，雜芳 基’雜芳基Ch〇烷基，（CRioRWnORu，（CR10R2a)nS(C〇mR18 ’（CR10R20)nNHS(O)2R18，（CR10R20)nNR13R14 ;其中芳基， 芳坑基’雜芳基，雜芳基燒基可視情況被取代； R9爲氫，-C(Z)Rn，視情況取代之Ci_i〇烷基，s(〇)2Ri8，視 情況取代之芳基或視情況取代之芳基_ c 14燒基； R10及R2〇各分別選自氫或C"烷基； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Rn爲氫，c1-10燒基，Cp環烷基，雜環基，雜環基Ci_i〇烷基 ，芳基，芳基烷基，雜芳基或雜芳基cM〇垸基；
Ci2爲氫或Ri6; R1S及1^4各分別選自氫或視情況取代之Cl_4烷基，視情況取 代之芳基或視情況取代之芳基-Ci_4烷基，或與其所附接 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公鳌） 523511 A7 ___B7 __ 五、發明説明（8 ) 之氮一起形成環視情況含有選自氧’硫或nr9之額外雜 原子之5至7員雜環； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Rl5 爲 R10爲烷基； R16爲CM烷基，鹵基取代之(：μ4燒基或〇3-7環烷基；
Ri8·爲C^o烷基，C3_7環烷基，雜環基，芳基，芳基Cwo烷基 ，雜環基，雜環基-Cwo虎基，雜芳基或雜芳基燒基； 反19爲氫’氰基，C μ燒基，C3_7環燒基或芳基； 或其醫藥可接受性鹽。 碧ijL詳細説明 式（I)之新穎化合物亦可對人類以外之需要抑制細胞素產 生之哺乳動物進行獸醫性治療。特別是用以治療或預防動 物中細胞素調節之疾病，包含如本文治療方法段落所述之 疾病狀態，特別是病毒感染。此種病毒之實例包含（但不限 於）慢病毒感染如馬感染性貧血病毒，羊壤胺基酸關節炎病 毒’維斯那（Visna)病毒或米地（maedi)病毒或逆轉錄病毒 感染，如（但不限於）貓免疫缺乏病毒（Fiv)，牛免疫缺乏 病毒或犬免疫缺乏病毒或其他逆轉錄病毒感染。 本發明另一目的爲選擇下式較佳化合物： 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製‘
Riv.N J/> h4 (Π)
Ri爲4 -嘧啶基或經Cm燒胺基取代之嘧啶環，該環又可視 情況被Cm烷基，_素，羥基，Cm烷氧基，Ci4烷硫基
523511 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9 ) ，Cm烷亞磺醯基，CH2OR12，胺基，單及二-Cy烷基取 代之胺基，或5至7員且視情況含有選自氧，硫或NR15之 額外雜原子之N -雜環基； R4爲苯基’荅-1 _基或蓁-2 -基，或雜芳基，其視情況經 1或2個取代基所取代，對4 -苯基，4 -蒸-1-基，5 -莕-2 -基或6 -莕-2-基取代而言，該等取代基係選自鹵素， 氰基，硝基，_c(z)nr7r17，-c(z)or16，-(CR10R20)vCOR12 ，-SR5，-SOR5，-0R12，鹵基取代之Cw烷基，Cm烷 基，-zc(z)r12, _NR10C(Z)R16或-(CR10R20)VNR10R20;及對 其他位置取代基而言，該等取代基係選自自素，氰基， -C(Z)NR13R14，-C(Z)OR3，-(CR10R20)m.，COR3，-S(0)mR3 ，-0R3，-0R12，_基取代之CM燒基，Cw燒基， (CR10R20)m，，NR10C(Z)R3，-NR10S(O)m，R8，-NR10S(O)m.NR7R17 ，-ZC(Z)R3, -ZC(Z)R12或-(CR10R20)m"NR13R14; v爲0或1或2之整數； m爲0或1或2之整數； m·爲1或2之整數； m"爲0或1至5之整數； 尺2爲Cwo烷基N3, -(CR10R20)n，OR9,雜環基，雜環基（^川烷 基，Ch〇烷基，卣基取代之Ch〇虎基，C2_10烯基，C2_10块 基，<^7環烷基，C3_7環烷基（^10烷基，C5_7環烯基，C5_7 環烯基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳 基 虎基 ’（CR^oR^nORn ’（CR10R2〇)nS(0)mR18 ’ (CR10R20)nNHS(O)2R18 ’（CR10R20)nNR13R14 ’（CR10R20)nNO2 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） ---------^-裝------訂------ /Γ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 523511 A7 B7 五、發明説明（1〇) ^ (CR10R20)nCN ^ (CR10R20)n，SO2R18 ^ (CR10R20)nS(O)m，NR13R14 ^ (CRl0S.20)nC(Z)Ru ^ (CRl0^20)nOC(Z)Rn ^ (CR10R20)nC(Z)ORn ，(CR1〇R2〇)nC(Z)NR13R14，(CR10R20)nC(Z)NRnOR9， (CRi〇R2〇)nNR1〇C(Z)R11 ^ (CR1〇R2〇)nNR1〇C(Z)NR13R14 ^ (CR10R2〇)nN(OR6)C(Z)NR13R14 ? (CR10R20)nN(OR6)C(Z)Ru ，（CRuMnCPNORJRn，（CR10R20)nNR10C(^19)NR13R14 ? (CR10R20)nOC(Z)NR13R14 ^ (CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14 ^ (CR10R20)nNR10C(Z)OR10，5-(R18)-l，2,4-哼二唑-3-基或4-(Ri2)-5 - (Ri8Ri9)-4,5 二氯·1，2,4·崎二峻-3-基；其中芳基’ 芳烷基，雜芳基，雜芳基烷基，環烷基，環烷基烷基， 雜芳基及雜環基烷基可視情況被取代； η爲1至1 〇之整數； η’爲0或1至10之整數； Ζ爲氧或硫；
Ra爲氫，Cu燒基，（：3_7環燒基，芳基，芳基燒基，雜 芳基，雜芳基C μ#坑基’雜餐基’或雜壤基C 1_4坑基； R3爲雜環基，雜環基C^o燒基或r8; R5爲氫’ Cm燒基’ c2_4晞基’ c2_4块基或nr7r17 ’排除-SR5 部份爲-SNR7R17&-S(0)R5部份爲-SOH; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R6爲氫，醫藥可接受性陽離子，C1-10娱*基，C3-7環燒基， 芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環 基，芳醯基或Cwo燒醯基； R7及尺17各分別選自氫或Cl-4烷基或化7與R17與其所附接之氮 原子一起形成環可視情況含有選自氧，硫或NR15之額外 -13· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 523511 A7 —-~——___ B7 -y- "·ι· _ ------ __丨- ' -- .π» . I 丨…"丨 -_丨_· 五、發明説明（Μ ) 雜原子之5至7員雜環； 爲C1-1〇烷基，鹵基取代之Ci i〇烷基，烯基，炔基 ，Cp環烷基，c5_7環烯基，芳基，芳基Ci_i〇烷基，雜芳 "隹芳基 C1-1〇h 基 ’（CR10R20)n〇Rn，（CR1〇R2〇)nS(0)mR18 ’（CRi〇R2〇)nNHS(0)2R18，（CR10R20)nNR13R14 ;其中芳基， 芳少见基’雜芳基，雜芳基烷基可視情況被取代； 尺9爲氫，-C(Z)RU，視情況取代之cli〇烷基，S(0)2Ri8，視 情況取代之芳基或視情況取代之芳基-CM燒基； R10及尺2〇各分別選自氬或C14燒基；
Ru爲氫，Cwg垸基，c37環烷基，雜環基，雜環基C11()烷基 ’芳基，芳基(：μΐ()烷基，雜芳基或雜芳基Cwo虎基；
Ci2爲氫或R16; R13及R14各为別選自氫或視情況取代之C14燒基，視情況取 代之芳基或視情況取代之芳基_ Ci_4烷基或與其所附接之 氮一起形成環視情況含有選自氧，硫或NR9之額外雜原 子之5至7員雜環； R15 爲 R10 或 c(z)_Cl_4烷基； R16爲C1-4燒基，鹵基取代之C14燒基或c3_7環燒基；
Ri8爲〇μιο烷基，c：3_7環烷基，雜環基，芳基，芳基Ciw烷基 ，雜環基，雜環基-Cho烷基，雜芳基或雜芳基-Cl_i〇燒基; R19爲氫，氰基，（^_4燒基，C3_7環烷基或芳基； 或其醫藥可接受性鹽。 式（I)中，適宜之\部份包含4_吡啶基，4-嘧啶基，奎 琳基，6_異喹啉基，4-喹唑啉基，1-咪唑基及1-苯弁味峻 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I' ϋϋ 111 ml ϋϋ mi ·ϋϋ ·ϋϋ mi ϋϋ ϋϋ «ϋϋ \ ν —ϋ ϋϋ ϋϋ — 、ν$ 二 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 523511 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（12 ) 基，以4 _吡啶基，4 _嘧啶基及4 _喹啉基較佳，更佳爲4 _嘧 淀基或4 - p比淀基部份，且最佳爲4 -喊淀基。 \雜芳環係經N(R10)C(O)Ra或鹵基取代單或二_Ci_6烷基 取代之胺基所取代。當1取代基爲N(R1〇)C(0)Ra時，Ra爲氫 ，Cu燒基，Cp環烷基，芳基，芳基c1-4燒基，雜芳基，雜 芳基烷基，雜環基或雜環基Cl_4烷基Cl_4烷基；Ra較好爲 Ci·6烷基；R10較好爲氫。亦需了解Ra部份，特別是Cl_6烷基可 視情況經取代，較好以1至3個，較好以_素如氟取代，如 三氟甲基或三氟乙基。 當^取代基爲鹵素取代之單及二1-6燒基取代之胺基時 ，較好胺基爲單取代，更好以甲基取代。單-及二_ C16烷基 取代之胺基部份之燒基爲經自基取代，如三氟·即三氟甲基 或三氟乙基。
Rl雜芳環可含有額外之取代基如(^_4烷基，鹵基，〇H， Ci_4烷氧基，C1-4烷硫基，CM烷亞磺醯基，CH2OR12，胺基 ，單-及二-ci-6烷基取代之胺基，或環視情況含有選自氧， 硫或NR15i額外雜原子之5至7員N-雜環基環。 在4 _吡啶基衍生物上&取代基之較佳位置爲2 _位置，如 2-甲基-4-吡啶基。在4_嘧啶環上之較佳取代位置亦在2-位 置，如2-甲基嘧啶基，2-胺基嘧啶基或2-甲胺基嘧啶基。 對式（II)化合物而言，I宜爲4-P比淀基或以Cm燒胺基取代 之嘧啶環。Cm烷胺基宜爲甲胺基，乙胺基，異丙胺基，正 丁胺基，或第三丁胺基。較好環爲4 ·嘧啶環。4 ·嘧啶環之 較佳取代位置爲2 -位置，如2 -甲胺基嘧啶基。4 -吡啶基衍 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（〇奶）八4規格（210乂297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 523511 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _________B7 _______ 五、發明説明（13 ) 生物上1取代基之較佳環取代爲2 ·位置，如2 -甲胺基-4 -吡啶基。吡啶基或嘧啶基環可含有額外取代基如烷基， 鹵素，羥基，C1-4烷氧基，CM烷硫基，C1-4烷亞磺醯基， CH2〇R12，胺基，單'及二_(：1-6烷基取代之胺基，或其環視 情況可含有選自氧，硫或NR15<額外雜原子之5至7員N-雜 環基環。 對式（I)及（II)化合物而言，R4宜爲苯基，莕-基或莕-2 -基或雜芳基，其係視情況經1或2個取代基所取代。更好 R4爲苯基或蓁基環。當114爲4-苯基，4-莕-1-基，5-莕-2_基 或6-莕-2-基部份時，114之適宜取代基爲1或2個各分別選自 _ 素，-SR5, _SOR5, _or12, CF34-(CR10CR20)VNR10R20之取 代基；及對該等環其他位置之取代基而言，較佳取代基爲鹵 素，-S(0)mR3，-0R3，CF3，-(CR10R20)m"NR13R14，-NR10C(Z)R13 及-NR1〇S(0)m，R8。對苯基及签：[-基之4-位置及蓁-2-基之5· 位置之較佳取代基包含鹵素，特別是氟及氯，及-Sr5及 -SOR5其中r5較好爲Ci2垸基，更好爲甲基；其中以氟及氯更 佳’取佳爲氣。豕基及奈-1 _基橡之3 -位置而言之較佳取 代基包含：自素特別是氟及氯；_〇R3，特別是Cl_4烷氧基；cf3 ，nri〇R2〇，如胺基；-NR10C(Z)R3，特別是-NHCCKCi^^ 基）；-NR10S(O)m，R8，特別是-NHSO/Cwo烷基）及 _SR3 及 -SOR3，其中r3較好爲Cl_2燒基，更好爲甲基。當苯環爲二 取代時，較好其爲兩個獨立之自素部份，如氟及氯，較好 爲二·氯且更好在3,4-位置。亦較好對-OR3及-ZC(Z)R3部份 兩者之3_位置而言，亦可包含氫。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-- 訂 Φ _ -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2丨〇 χ 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 523511 A7 B7 五、發明説明（14 ) 較好114部份爲未取伐或經取代之苯基。更好以爲苯基或 在4-位置以氟取代及/或在3-位置以氟，氯，Ci_4烷氧基，甲 磺醯胺基或乙醯胺基取代之苯基，或R4爲在3，4 -位置獨立 以氯或氟，更好爲氯二取代之苯基。最好R4爲4 -氟苯基。 對式（I)及（II)化合物而言，Z宜爲氧或硫，較好爲氧。 對式⑴及（Π)化合物而言，R2宜爲(^_10烷基N3, -(CR10R20)nOR9 ，雜環基，雜環基Cuo烷基，Cwo燒基，商基取代之Cuo烷 基’ 歸基’ 〇2_ι〇块基’ 〇3_7壤燒基’匚3_7樣抗基Ci_i〇坑基 ，〇5_7環烯基，C5_7環烯基Cuo烷基，芳基，芳基Cho烷基， 雜芳基，雜芳基Cwo烷基，（CRioR^nORu，（CR1()R2())nS(0)mR18 ’（CR10R2〇)nNHS(0)2R18 ’（CR10R2〇)nNR13R14 ’（CR10R2〇)nN02 ’（CR10R2〇)nCN ’（CR10R2〇)n.S02R18 ’（CR10R20)nS(O)m.NR13R14 9 (CRi〇R2〇)nC(Z)Rn ? (CR10R2〇)n〇C(Z)R11 ? (CR10R2〇)nC(Z)OR11 ，(CR10R20)nC(Z)NR13R14 ， (CR10R2〇)nC(Z)NRnOR9 ， (CRi〇R2〇)nNR1〇C(Z)R11 ， (CR1〇R20)nNR1〇C(Z)NR13R14 ， (CRi〇R2〇)nN(〇R6)C(Z)NR13R14 ? (CR10R20)nN(OR6)C(Z)Rn ? (CR10R20)nC(=NOR6)Rn ? (CR10R20)nNR10C(=NR19)NR13R14 ? (CR10R20)nOC(Z)NR13R14 ，(CR1〇R2〇)nNR1〇C(Z)NR13R14 ， (CR1〇R2〇)nNR1〇C(Z)OR1〇 ’ 5·(Κ18)·1，2,4·ρ号二峻-3-基或 4· (R12)-5-(R18R19)-4,5-二氫·1，2,4-崎二唑-3-基；其中環烷基， 緣：te基：fe基’芳基’芳燒基，雜芳基，雜芳基基，雜環 基及雜環基烷基部份可視情況經取代；其中η爲1至1 0之整 數，m爲0或1或2之整數；η’爲0或1至10之整數；及m’爲1或 2。較好η爲1至4。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 523511 A7 ___ B7 ________ 五、發明説明（15 ) 較好R2爲視情況取代之雜環及視情況取代之雜環基c 1-10 烷基，視情況取代之c3_7環烷基，視情況取代之C3_7環烷基 心_10 燒基，（doR^nC^ZWRn 基，（CR10R20)nNR13R14， (CR10R2〇)nNHS(0)2R18，（CR10R20)nS(O)mR18，視情況取代之 芳基；視情況取代之芳基Cwo烷基，（CR10R20)n〇Ru， (CRio^nCOORn，或(CRioRWnCeNORQRu基。
更好R2爲視情況取代之雜環，及視情況取代之雜環基C 丄_ 10燒基，視情況取代之c3_7環烷基，視情況取代之c3_7環烷基 烷基，視情況取代之芳基，（CR10R20)nNR13R14，或 (CR10R20)nC(Z)ORn 基。 當R2爲視情況取代之雜環基，該環較好爲嗎琳基，p比p各 啶基或六氫吡啶基。當該環爲視情況經取代，則取代基可 直接附接至游離氮上，如於六氫吡啶基或吡咯環中，或附 接至ί幕本身上。雜壤基可視情況經1至4個分別爲_素，C μ4 烷基，_基取代之Cw烷基如三氟甲基或三氟乙基，芳基如 豕基’芳：fe基如苯甲基（其中芳基或芳燒基部份可視情況經 取代，如下述段所定義），0(0)01^如C(0)C"烷基或 C(0)0H部份，C(0)H，（：(0)(：μ4烷基，羥基取代之(^_4烷基 ，。“烷氧基，SCCOmCw烷基（其中m爲〇，1或2)，NR10R20( 其中R10及R20分別爲氫或（：μ4烷基）等取代基所取代。 較好若該環爲六氫吡啶，則該環以4 -位置附接至咪唑上 ，且取代基直接位於可提供之氮上，即1-甲醯基·4_六氫吡 啶，1-苯甲基-4-六氫吡啶，1-甲基-4-六氫吡啶，1-乙氧羰 基-4-六氫ρ比淀，2,2,2·三氟乙基-4-六氫ρ比淀或1-三氟乙醯 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） —--------壯衣-------訂---11—^^ C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j 523511 A7 B7 五、發明説明（ 16; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基-4-六氫吡啶。若環係經烷基取代且環係以4_位置附接， 則較好在2-或6-位置或兩者上取代，如2,2,6,6-四甲基_ 4 _二 氫吡啶。同樣地，若環爲吡咯，則環係附接至咪峻之3 _位 置，且取代基均直接位於可提供之氮上。 ©以2爲視情況取代之雜ί^基C 燒基，則環較好爲嗎口林 基，吨咯淀基或六氫Ρ比淀基。較好此燒基部份係丨至4個， 更好3或4個及最好爲3個碳如丙基。較好之雜環基燒基包 含（但不限於）嗎淋乙基，嗎淋丙基，咐i Ρ各淀丙基及六氣峨 啶丙基部份。本文之雜環亦可依類似於上述雜環之直接附 接之方式視情況經取代。 當R2爲視情況取代之Cy5募坑基，或視情況取代之c3 7環 燒基燒基時，該環燒基部份較好爲05至〇6環，該環可 視情況經1或多個分別爲下列之取代基取代：_素如說、氯 、溴或碘；羥基；Cwo烷氧基如甲氧基或乙氧基；8(0)111烷 基（其中m爲0，1或2)如甲硫基、甲亞磺醯基或甲基磺醯基 ;胺基，單-及二取代胺基如nr7r17基，或其中尺体17可與 其所附接之氮環化而形成視情況包含選自0 /N/ S之額外雜 原子之5至7員環；心…烷基如甲基，乙基，丙基，異丙基 或第三丁基；自基取代之烷基，如CF3或三氟乙基，羥基取 代之Cyo烷基；C(0)0Ru如游離酸或甲酯衍生物；視情況取 代之芳基如苯基；視情況取代之芳烷基如苯甲基或苯乙基 ;且進一步該等芳基部份亦可被1或2個下列基取代：_素；羥 基；ci-i〇fe氧基；S(0)m燒基；胺基，單-及二-取代之胺基如 NR?Ri7;烷基或ΐ基取代之烷基。 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝_ 523511 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（17) 當 R2爲（CR10R20)nNR13R14，R13及 R14如式（I)定義，即 Ri3及 R14各分別選自氫，視情況取代之c μ4燒基，視情況取代之 芳基或視情況取代之芳烷基，或與其所附接之氮一起 形成該環視情況含有選自氧，硫或NR9之額外雜原子之5至 7員雜環。需明白某些例中，此可產生如上述之亦爲適宜 基之相同雜環基Cwo烷基部份。若NR13R14環係經環化，其 可如本文定義視情況經取代。較好R13及r14分別爲氫，C14 少元基較好爲甲基或苯甲基。η値較好爲1至4，更好3或4， 且最好爲3如丙基。較佳之基包含（但不限於）胺丙基，（Ν_ 甲基-Ν-苯甲基）胺丙基，（Ν-苯基甲基）胺基-1·丙基或二甲 胺基丙基。 當ReCCRioR^nCOORu基時，Ru宜爲氫，Cl_4烷基， 特別是甲基。η値較好爲1至4，更好爲2或3，如爲乙基或丙 基。較佳之基包含（但不限於）羧甲基-1·丁基，羧基丙基 或2-乙醯氧基乙基。 當R2爲（CR10R20)nS(O)mR18基時，m爲0，1或2且R18較好爲 芳基，特別是苯基，或烷基特別是甲基。n値較好爲1 至4，更好爲2或3，如爲乙基或丙基。 當尺2爲（CRi〇R20)n〇Rll基時，Rll宜爲氫，芳基特別是苯基 ’或C 1-10fe基，特別是甲基或乙基。η値較好爲1至4，更 好爲2或3，如爲乙基或丙基。 當R〗爲（CRi〇R2〇)nNHS(0)2Ri8基時’ Rig宜爲燒基特別是甲 基。η値較好爲1至4，更好爲2或3，如爲乙基或丙基。 當R2爲視情況取代之芳基，該芳基較好爲苯基。該芳基 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ! . I i -I a ! I— - j 1 - - - . 二 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_. — it 523511 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（18) 環可視情況經1或多個，較好1或2個分別選自下列之取代 基所取代：C1-4烷基，鹵基取代之Ci_4烷基如三氟甲基或三氟乙 基，# 素特別是氟或氯，（CR10R20)tORn，-(CR10R20)tNR10R2() ，特別是胺基或單-或二-烷胺基_ (CR10R20)tS(O)mR18，其中m 爲0，1 或2;-SH-，-(CR1〇R2〇)nNR13R14，-NR10C(Z)R3(如-NHCOCCuo 烷基）;_NR10S(O)mR8(如-NHSO/C^烷基））；及t爲 1 或 1 至 4 之整數。較好苯基於3 -或4 -位置經-(CR10R2Q)tS(O)mR18取代 及R18較好爲C 1_1〇坑基特別是甲基。 當r2爲視情況取代之雜芳基或雜芳基烷基時，該環可視 情況經1或多個，較好1或2個分別選自下列之取代基所取 代：<^_4烷基，鹵基取代之(^_4虎基如三氟甲基或三氟乙基，鹵 素特別是氟或氣，（CRioR^^ORu，-(CR10R2())tNR10R2()，特別 是胺基或單-或二-烷胺基_(CR10R2())tS(O)mR18，其中m爲0，1 ^2;-SH- ^ -(CR10R20)n-NR13R14 ^ -NR10C(Z)R3(^-NHCO(CM〇 烷基））；-NR10S(O)mR8(如-NHS02(C“ο烷基））；t爲 0 或 1 至 4 之 整數。 熟悉本技藝者均將了解當112爲（CR^RWnOC^Z)!^，或 (CR10R2())nCO(Z)NR13R14部份或爲任何類似之取代基時，η較 好爲至少2，其將可用於合成適宜化合物。 較好烷基（支鏈或無支鏈），特別是甲基，甲硫基 丙基，甲亞橫8&基丙基’胺丙基’ N -甲基苯甲胺基丙 基，二甲胺基丙基，環丙基甲基’嗎淋基丁基，嗎淋基丙 基，嗎啉基乙基，六氫吡啶或經取代之六氫吡啶。更好R2 爲甲基，異丙基，丁基’第三丁基’正丙基’甲硫基丙基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1· .項再填· 裝. 訂 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（X297公釐） 523511 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（19 ) ，或甲亞磺醯丙基，嗎啉基丙基，嗎啉基丁基，經函素取 代之苯基，硫燒基或亞磺醯烷基如甲硫基，甲亞磺醯基或 甲續酿基部份；六氫吡啶基，甲酼基_4_六氫吡啶，卜苯甲 基_4_六氫吡哫，1_甲基-4-六氫吡啶，卜乙氧羰基_4_六氫吡 啶’ 2,2,2-二氟乙基-4-六氫吨淀或ι_三氟乙醯基_4_六氫吡 唉0 在本文中以烯基或炔基部份作爲取代基之例中，該不飽 和键聯即伸乙烯基或伸乙醯基鍵聯較好不直接附接至氮， 氧或硫邵份上，例如於〇R3中或某些部份。 本文所用之”視情況取代”，除非另有意義，否則代表如 鹵素例如氟、氣、溴或碘；羥基；羥基取代之烷基；Ci i〇 烷氧基如甲氧基或乙氧基；S(〇)m烷基，其中111爲0，1或2， 如甲硫基，甲亞磺醯基或甲磺醯基；胺基，單及二取代之胺 基如爲NR7R7* ;或其中r7r17可與其所附接之氮環化而形成 其視情況包含選自0/N/S之額外雜原子之5至7員環；Ch〇烷 基’ $衣fei基或緣坑基坑基如甲基，乙基，丙基，異丙基， 第二丁基等或環丙基甲基；鹵基取代之Cuo烷基如CF3;或三 氟乙基，視情況取代之芳基如苯基，或視情況取代之芳烷 基如苯甲基或苯乙基，其中該等芳基部份亦可經1至2個鹵 素幾基、羥基取代之烷基、烷氧基、S(0)m烷基、胺基 、單-及二-取代之胺基如NR7R17基、烷基或CF3所取代。 式（I)較佳次類化合物中，R2爲嗎琳基丙基，胺丙基，六 氫。比咳:基，N·苯甲基-4-六氫吡啶基，N-甲基 -4-六氫吡啶基 或2,2,6,6_四甲基六氫吡啶_4·基，2,2,2-三氟乙基-4-六氫吡 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1 - - — —ί:1 S3 — - · - I I I ----- --- 瀵- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 523511 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（2〇 ) 啶，或1_三氟乙醯基-4-六氫吡啶；及R4爲苯基或經1或2個氟 、氯、Cy烷氧基，-S(0)m烷基，甲磺醯胺基或乙醯胺基所 取代之苯基。 式（II)較佳次類化合物中，1^爲2-甲胺基-4-嘧啶基或2-甲 胺基-4-p比咬基；R2爲嗎琳丙基，胺丙基，六氫p比淀基，N-苯 甲基-4-六氫峨淀基，N-甲基-4-六氫p比啶基或2,2,6,6·四甲 基六氫吡啶-4-基；及114爲苯基或經1或2個氟、氯、CM烷氧 基、-s(o)m燒基、甲磺醯胺基或乙醯胺基取代之苯基。 適宜之醫藥可接受性鹽爲本技藝者悉知者且包含無機及 有機酸之驗式鹽如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲績酸、 乙續酸、乙酸、蘋果酸、酒石酸、擰檬酸、乳酸、草酸、 丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、苯甲酸、水楊酸、苯 乙酸及扁桃酸之鹽。此外，式（I)化合物之醫藥可接受性鹽 可與醫藥可接受性陽離子形成’例如若取代基包括瘦基部 份時。適宜之醫藥可接受性陽離子爲本技藝者悉知者且包 含驗金屬、驗土金屬、銨及四級銨錫離子。 本文所用之下列詞句代表： • π鹵基'•或"鹵素••包含鹵素：氯、氟、溴及破。 • n c ι-ίο燒基”或π燒基π -除非另有限制，否則均表示1至 10個碳原子之直鏈及支鏈基，包含（但不限於）甲基，乙基 ，正丙基，異丙基，正丁基，第二丁基，異丁基，第三丁 基，正戊基等。 • ·'環烷基”意指環狀基，較好3至8個碳，包含（但不限 於）環丙基、環戊基、環己基等。 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1· 項再填、 裝_ 、1Τ 523511 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（21 ) • π裱烯基"意指環狀基，較好爲5至8個碳，其具有至少 一個雙键，包含（但不限於）環戊烯基，環己烯基等。 • Π烯基”在所有例中意指2-10個碳原子之直鏈或支鏈基 ，除非鏈長另有限制，包含（但不限於）乙烯基，丙烯基 ，2-丙晞基，2-甲基_ι·丙晞基，卜丁晞基，2•丁晞基等。 •”芳基苯基及莕基； • 11雜芳基"（於本身或於任何組合中，如”雜芳氧基”，或 ’·雜芳烷基”）-其中一或多個環含有i或多個選自N，〇或S 之雜原子之5至1 〇員芳香環系統，如（但不限於）吡咯，吡 唑，呋喃，嘍吩，喹啉，異喹啉，喹唑啉，吡啶，嘧啶， p号峻，p塞峻，p塞一峻，三峻，味峻，或苯幷味峰。 • π雜環基”（於其本身或於任何組合中，如”雜環基烷基 ’·）-其中1或多個環含有1或多個選自Ν，〇或S之雜原子之 飽和或部份不飽和之4-1〇員環系統，如（但不限於）吡咯啶 ，六氫峨淀，六氫峨畊，嗎琳，四氫Ρ比喃或咪峻淀。 •本文所用之”芳烷基"或”雜芳烷基”或，，雜環烷基"意指 如上述之C i_4虎基附接至亦於上述定義之芳基，雜芳基或雜 環基部份，除非另有説明。 ••’亞磺醯基f’_對應於硫化物之氧化物8(〇), ”硫基”表示 硫化物，”磺醯基π表示完全氧化之8(〇)2部份。 • ··芳醯基"-C(0)Ar，其中Ar爲苯基，莕基或芳烷基衍生 物如上述所定義，此種基包含（但不限於）苯甲基及苯乙基 〇 • 燒S盛基··(!；(0)(：_燒基，其中燒基如上述定義。 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ---------裝-------1T------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 523511 Α7 Β7 下式 五、發明説明（22 ) 本文之R1或R：2之’’核心’’ 4 -喊淀基部份代表
本發明化合物可含有丨或多個不對稱碳原子且可存在有消 旋及光學活性態。財該等化合物均包含於本發明範圍内 0 式（I)之例示化合物包含： 5-(2•乙醯胺基-4-嘧啶基）_4_(4_氟苯基）_卜(4_嗎啉_3_丙基）咪 峻； 5-(2·乙醯胺基_4·嘧啶基）·4-(4-氟苯基）-1-0-甲基_4_六氫吡 淀基）咪峻。 式（II)之例示化合物包含： 5_[4-(2-甲胺基）嘧啶基]_4-(4-氟苯基）_1-(1-甲基六氫吡啶-4- 基）咪吐； 5-[4-(2-甲胺基）嘧啶基]-4-(4-氟苯基）-1-(4-嗎啉基-3-丙基）咪 峻； 5-[4·(2-甲胺基）嘧啶基]-4-(4-氟苯基）-1-(六氫吡啶-4_基）咪 峻； 5-[4-(2-乙胺基）喊淀基]-4-(4-氟苯基）·1-(1·甲基六氫吨淀-4- 基）咪唑； 4- (4-氟苯基)-5-[2-(異丙基）胺基嘧啶-4-基]-1·(1-甲基六氫吡 淀-4-基）味峻； 5- [4_(2·甲胺基-4-嘧啶基）]-4-(4-氟苯基）-1-(2,2,6,6-四甲基 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） 裝 訂 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 523511 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（23 ) 六氫p比淀-4-基）咪峻； 5-(2·甲胺基_4_嘧啶基）-4_(4_氟苯基）_1_[レ(2,2,2_三氟乙基_4- 六氫ϊ7比淀基）咪峻； 5-(2-甲胺基-4·嘧啶基）-4-(4-氟苯基氰乙基)咪唑； 5-(2_甲胺基_4_嘧啶基）_4-(4_氟苯基）4-4-(2,2,2-5氟乙基）· 4-六氫吡啶基]咪唑； 5-(2·甲胺基-4-嘧啶基）_‘(4_氟苯基三氟乙醯基）_4_ 六氫p比淀基]咪峻。 式（II)較佳化合物包含： 5-[4-(2_甲胺基）嘧啶基]-4-(4-氟苯基）_ι_(4·嗎啉基-3-丙基）咪 峻； 5_[4_(2_甲胺基）嘧啶基]_4_(4_氟苯基）·;ι_(ΐ-甲基六氫吡啶_4_ 基）咪峻； 5-[4_(2_甲胺基）嘧啶基]-4-(4-氟苯基)+(4-六氫吡啶基)咪唑。 本發明又包括以下例示之新穎物種： 5-[4-(2-甲硫基）嘧啶基]·4-(4·氟苯基）_ΐ-(4-六氫吡啶）咪唑； 4-(氟苯基）-1-(1-甲基六氫ρ比咬-4·基）_5·(2·甲硫基-4-喊淀基） 咪峻； 4- (氟苯基）-1-(1-甲基六氫ρ比淀-4-基）-5-(2-甲亞績驗基-4-嘧 啶基）咪唑； 1_第三丁基-4-(4-氟苯基)-5_(2-甲亞確醯基密淀基）咪峻； 5- (2-胺基-4-嘧啶基）-4-(4-氟苯基）-1-(四氫硫吡喃基）咪唑； 5-(2-胺基-4_喃淀基）-4-(4 -氟苯基）_1-(四氫比喃基）味唆； 5-(2·胺基_4_喊淀基）-4-(4_氟苯基）-1-(四氫_4_亞續醯基pr比喃 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------0^-------1T------ -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 523511 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（24) 基）咪吐； 5 (2-胺基_4_ ★淀基）-4-(4-氣苯基）-1-(四氯-4-續酿基p比喃基） 咪唑； 5气2-胺基-4-嘧啶基）-4-(4-氟苯基）-1-(1·三氟乙醯基六氫吡 唉-4 -基）味峻； 5_(4-吡啶基）-4-(4-氟苯基）-1-(4-六氫吡啶基）咪唑； 5_(4-吡啶基）_4-(4-氟苯基）-卜（1·第三丁氧羰基_4_六氫吡啶 基）味峻。 式（II)化合物之劑量範圍，配方細節及其製法類似於式（I) 化合物。再者，使用式（A)化合物作爲C〇x_2及PGHS抑制 劑之劑量範圍及配方細節類似於式⑴化合物所述者。 本發明另一目標係提供上述式（I)及（Π)化合物之合成，且 又供式（A)化合物之合成’其中化^爲4-ρ比淀基，喊咬基’ 4:琳基，異峻淋基，峻唑淋-4-基，1·咪唑基或ι_苯幷咪唑 基’其雜芳基環視情況經1或2個各選自下列之取代基所取 代：c1-4烷基，自素，羥基，χμ4烷氧基，Cl4烷硫基，cM烷 亞續醯基，CH2OR12，胺基，單-或二-(^^烷基取代之胺基 ’ N(Rio)C(〇)Ra或環具有視情況含有選自氧，硫或NR15之額 外雜原子之5至7員之N-雜環基環；及其中Rl，r2&r4之所有 取代基與式（I)及（II)相同。對使用於合成段而言，，，式⑴化 合物π之合成”亦表示1之此更廣敘述。 本發明之進一步目的係提供具下列結構之式（IIa)化合物：
Ar~S(0)p
-27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -- I - -- - ----- ii I- -- I I «1 1 n -* (請先閱讀背面之注意事項存填寫本貢)
、1T 523511 A7 B7 五、發明説明（25) 其中p爲0或2;R4如式⑴之定義及Ar爲本文定義之視情況 取代之芳基。Ar宜爲視情況經Cl 4烷基，Cl_4烷氧基或鹵基 取代之苯基。較好Ar爲苯基或4-甲基苯基，即甲苯磺醯基 衍生物。 式（I)及（II)化合物可藉應用本文反應圖1至乂1所説明之 某些合成程序而獲得。該等反應圖式中提供之合成可應用 於製造具有可反應之各種不同Ri，r2及化4基之式⑴化合物 ’使用宜被保護之視情況取代基，以達到與本文所列反應 之可相溶混性。該等例中隨後之去保護反應接著可得一般 所揭示之性質之化合物。一旦建立咪唑核，可藉應用本技 藝悉知之用於官能基相互轉換之標準技術製備進一步之式 (I)及（II)化合物。
例如藉由含催化性金屬氰化物如NaCN與HNR13R14於 ch3oh中加熱而由_c〇2cH3製備_c(〇)NRi3Ri4;與如clc⑼I 於峨呢中自_〇H製備-〇C(0)R3;與烷基硫代異氰酸酯或硫代 氯酸自·ΝΗΚ1〇製備-NRi(rC(s)NRi3Ri4;與氯甲酸烷酯自 -nhr6 製備 nr6c(o)〇r6;以異氰酸酯如 HN=C=0 或 ri〇n=c=〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 處理而自_丽尺1〇製備_皿1〇(：(〇)]^131114;以c1c(〇)R3於吡啶 中處理自_NHR1〇製備_NRi〇c(〇)R8;藉於醇中與h3NR3+〇Ac-加 熱自_c(nr13r14)sr3製備-c(=NRi〇)NRi3Ri4;於惰性溶劑如丙 酮中與 r6-i 自-c(s)nr13r14製備·〇：(ΝΚΐ3Κΐ4)8β：3;自 _c(s)NH2 製備其中Ri3或Ri4不爲氫）；藉於無水醇中與 CH2CN 加熱自 _c(=NR13R14)-SR3 製備 hnr13r14-c(=ncn)- NRi3Ri4，或藉於EtOH中以BrCN及NaOEt處理而自 百氏張又度it用中 523511 A7 B7 五、發明説明（26 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -c(=nh)nr13r14 製備 HNR13R14-C(=NCN)NR13R14;藉以 (R8S)2C=CNC處理自-NHR10製備-NR10-C(=NCN)SR8;藉於吡 啶中與C1S02R3加熱而處理自-NHR10製備·ΝΙ1108Ο2Ι13;以勞森 氏試劑[2,4-雙（4-甲氧苯基）-1，3,2,4-二噻二磷醯烷_2,4_二硫 化物]處理而自-NR10C(O)R8製備_NR10C(S)R3;與三甲苯磺酸 酐及鹼自-NHR6製備-NR10SO2CF3，其中 R3，R6，R1〇，R13及 R14如本文式（I)中之定義。 ，112及114基之前驅物可爲可應用官能基相互轉換之標 準技術相互轉換之其他Ri，R2及114基。例如其中R2爲鹵基 取代之Ομι()烷基之式⑴化合物可藉與適宜疊氮鹽反應而轉 換成對應之Cuo烷基N3衍生物，且隨後若需要可還原成對 應之Cwo烷基NH2化合物，其接著可與其中X爲鹵基（如氯) 之R18S(0)2X反應而產生對應之Cuo烷基nhs(o2)r18化合物 〇 或其中R2爲鹵基取代之Cu烷基之式⑴化合物可與胺 R13R14NH反應而產生對應之Cuo烷基NR13R14化合物或可與 R18SH之鹼金屬鹽反應而產生對應之Cwo燒基SRWb合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 523511 A7 B7
五、發明説明（27) R4CH0 (V) -hArS(O^H H2NCHO (Vni)甲醯化劑
CHC13 NaOH CH2C12 HA PTC R4〇^NHCHO脱水劑
Ar^S(0)D
R? (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 X) (1) 反應圖式i參見反應圖式I，式（I)化合物宜由式（Ila)化合物與其中p 爲0或2及，112及114如本文對式（I)定義或爲Ri，R2及心基 之前驅物及Ar爲視情況取代之苯基之式（III)化合物反應而 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 523511 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（28) 製備，及隨後若需要將Ri，心及心基前驅物轉化成^^， 及R4基。需了解可與RlCH〇反應而形成式（m)亞胺之R2NH2 中，當&部份含有反應性官能基如一級或二級胺，醇或硫 酉予化合物時，該基較好需被保護。適宜保護基可見於
Greene T W之有機合成保護基，wiiey-interscience，紐約 ，1981，其揭示併於本文供參考。例如當心爲雜環基環， 如/、氫峨淀環時’該氮係以如t_B〇c，c〇2r18或經取代之芳 烷基部份之基保護。 反應罝在常溫或在冷卻（如_5〇。至1〇。）或在加熱下於惰性 /合劑如一氯甲烷，DMF，四氫呋喃，甲苯，乙腈，或二甲 氧乙烷中，在適宜鹼如KfO3，t_BuNH2 , 二吖雙環 [5·4.0]十一碳_7_烯（DBU)或胍鹼如Μ ?三吖雙環[4乂〇]癸_ 5-烯（TBD)存在下進行。式（11)之中間物被發現非常穩定且 可長期辟存。較好P爲2。 其中p=2之式（na)化合物與反應圖示(ΙΠ)之反應可比 Ρ=〇者得到更高產率之式⑴化合物。此外，其中ρ=2之式 (Ila)化合物之反應更爲環境且經境上引人者。當产〇，則所 用較佳溶劑爲二氯甲烷，其爲大量操作時環境上不引人注 意者，且該較佳鹼TBD亦筇貴，且比使用本文所述之商業 上引人之合成（p=2)更產生某些副產物及雜質。 如所示，反應圖式I利用經取代芳基硫甲基異氰化物（當 p-0)之陰離子1，3_二極性環加成反應成亞胺。更特定古之， 此反應需要強鹼如胺鹼，其欲使用於去保護步驟。雖然亦 可使用第三丁醇鹽，Ll+，Na%K+之六甲基二石夕烷胺，^ I--------ΦΊ-------1T-------Φ, 飆讀 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -31 - 523511 A7 五、發明説明（29 市口之TBD較佳。雖然一鼠甲坑爲較佳溶劑，但亦可利用 其他_化洛劑如氯仿或四氯化碳；醚類如THF，dme， ***第一丁基甲醚，及乙腈，甲苯或其混合物。反應可 在約-20Ό至約40Ό，較好約〇。(：至約23τ，更好自約〇τ至 約l〇°C且最好在約4。(：進行涉及&爲嘧啶基之反應。對其中 心爲吡啶之化合物而言，需同時改變溫度及溶劑兩種反應 條件，如降低溫度至約_5〇°C或改變溶劑爲THF。 進一步方法中，式（I)化合物可藉使式（Ιχ)化合物之適宜 衍生物：
I -- *· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (IX) [其中Ti爲氫及丁4爲114，或丁1爲111及丁4爲11，其中Ri,心及心 如削述足義]，當⑴L爲氫時，在環偶合條件下與適宜雜 芳環RiH之衍生物偶合以使雜芳環Ri偶合至咪唑核5位置上 ;(ιι)當I爲氫時，在環偶合條件下與芳基環之適宜衍生 物偶合以使芳環r4偶合至咪峻核之4位置。 此種芳基/雜芳基偶合反應爲熟悉本技藝悉知者。通常， 化合物陰離子之有機金屬合成對等物係在適宜觸媒存在 下與第一成份之反應性衍生物偶合。該陰離子對等物可由 式（IX)之咪唑形成，該例中芳基/雜芳基化合物可提供該反 應性竹生物，或由芳基/雜芳基化合物形成，該例中該咪峻 提供該反應性衍生物。據此，式（IX)化合物或芳基/雜芳基 環之適宜衍生物包含有機金屬衍生物如有機鎂，有機鋅， -32- 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
、1T Φ 523511 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（3〇 ) 有機錫及测酸衍生物及適宜之反應性衍生物包含溪、破、 氟績酸酯及三氟甲續酸酯衍生物。適宜之前驅物示於W0 91/19497，其揭示併於本文供參考。 式（IX)化合物之適宜有機鍰及有機鋅衍生物可在環偶合 觸媒如鈀（0)鈀（II)觸媒存在下，與雜芳基或芳基環之函素 ’氟續酸鹽或三氟甲續酸鹽衍生物反應，係依Kumada等人 於 Tetrahedron Letters，22, 5319(1981)所述之程序進行。適 宜之此種觸媒包含肆（三苯膦）飽及PdCl2[l，4-雙（二苯膦醯） 丁 ]’視情況在鼠化鍾及驗如二乙胺存在下。此外，鍊（II) 觸媒如Ni(II)Cl2(l，2-二苯膦醯基）乙燒亦可用於偶合芳基環，依 Pridgen 等人之 J. Org· Chem· 1982, 47, 4319 之程序。適 宜之反應溶劑包含4 -溴-及4 -破峨淀及4 -護基ίΐ比咬之氣續 酸酯及三氟甲磺酸酯。同樣地，當芳基環爲苯環時之適宜 衍生物包含溴、氟磺酸酯，三氟甲磺酸酯，且較好爲硤衍 生物。適宜之有機鎂及有機鋅衍生物可藉由以烷基鋰化合 物處理式（IX)化合物或其溴衍生物而產生分別藉去質子化 作用或金屬轉移作用之對應鋰試劑而獲得。此鋰中間物接 著可以過量鎂_化物或鋅_化物處理而產生對應之有機金 屬試劑。 式（IX )化合物之三燒基錫衍生物可於惰性溶劑如四氣唉 喃，較好含10%六甲基磷醯胺者中，在適宜偶合劑如免（〇) 觸媒例如肆（三苯膦）免存在下，以stille，J. Amer Chem Soc. 1987, 109, 5478, USP 4,719,218所述方法，或使用麵 (II)觸媒在氯化鋰存在下視情況以添加之鹼如三乙胺在惰 -33- ϋ張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ 〜------ (請先閱讀背面之注意事 •項再填· 裝-- :寫本頁) 訂 523511 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（31 ) 性溶劑如二甲基甲醯胺中處理。三烷基錫衍生物之獲得可 便利地以鋰化劑如第二丁基鋰或正丁基鋰，在醚類溶劑如 四氫呋喃中使對應之式（IX)化合物金屬化，或以烷基鋰處 理對應之式（IX)化合物之溴衍生物，接著在各例中以三烷 基錫卣化物處理。或者式（IX)化合物之溴衍生物可在觸媒 如肆（三苯膦）鈀存在下，在類似於前述條件下以適宜之雜 芳基或芳基三烷基錫化合物處理。 亦可使用硼酸衍生物。因而，式（IX)化合物之適宜衍生 物如溴、碘、三氟甲磺酸酯或氟磺酸酯衍生物可在鈀觸媒 如肆（三苯膦）鈀或PdCl2[l，4-雙二苯膦醯]丁烷存在下及在鹼 如碳酸氫鈉存在下，於溶劑如二甲氧乙烷中在回流條件下 以雜芳基-或芳基酸處理（參見Fischer及Haviniga，Rec. Trav. Chim. Pays Bas，84，439，1965，Snieckus，V·，Tetrahedron Lett·，29，2135，1988及 Terashimia，M.，Chem·. Pharm. Bull.，11， 4755, 1985)。亦可使用非水性條件如溶劑如DMF中在約 1 〇〇°C溫度下在鈀（II)觸媒存在下進行（參見Thompson W J 等人J. Or g Chem· 49，5237，1984)。適宜·酸衍生物可藉由 以三烷基硼酸酯如三乙基·，三異丙基或三丁基硼酸酯，依 據標準程序處理鎂或鋰衍生物而製備。 此種偶合反應中，易了解地是需相對式（IX)化合物中存 在之官能基進行必要之操作，因而，通常胺基及硫取代基 需爲未經氧化或經保護者。 式（IX)化合物爲咪唑且可藉本文前述製備式（I)化合物之 任何程序獲得。特別是α -卣基酮或其他適當活化之酮類 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1· ▼項再填、 裝· 、11 Φ -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 523511 A7 B7 五、發明説明（32 ) R4COCH2Hal(例如其中Τι爲氫之式（IX)化合物）或 RiCOCH^Hal(例如其中Τ4爲氫之式（IX)化合物）可於惰性溶 劑如化烴溶劑（如氯仿），在適宜高溫及若需要在適宜縮 合劑（如鹼）存在下與式R2NH-C=NH(其中R2如式（I)定義）反 應。適宜之鹵基-酮類之製備述於W0 91/19497。適宜反應 性酯類包含強有機酸如低碳烷磺酸或芳基磺酸例如甲烷或 對·甲苯磺酸之酯類。脒較好以鹽類使用，宜爲鹽酸鹽，其 接著可藉使用其中反應性酯在惰性有機溶劑如氯仿及鹽類 在水相中之兩相系統，在激烈攪;拌下，而就地轉化成游離 脒，其中該水相中緩慢加入驗水溶液。適宜腺類可藉標準 方法獲得，參見例如 Garigipati R，Tetrahedron Letters，190, 31， 1989 。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式（I)化合物之製備亦可依據US專利4,803,279; 4,719,218 及5,002,942之方法，包括使其中^爲氫之式（IX)化合物與 N-醯基雜芳鹽反應之製程而得其中雜芳環係附接至咪唑核 且係以其1，2 -二氫衍生物存在之中間物，該中間物接著可 進行氧化-去醯化條件（反應圖式II)。雜芳基鹽例如嘧啶鹽 可依添加經取代之羰基自（如醯_，芳醯_，芳烷基_甲酸 酯或較好烷基||甲酸酯如乙醯溴，苯甲醯氯，氯甲酸苯甲 酸或較好氯甲酸乙酯）至式（IX)化合物於雜芳基化合物RP 或於已添加雜芳基化合物之惰性溶劑如二氯甲烷之溶液中 而預形成或更好就地製備。適宜之去醯化及氧化條件述於 US 專利 4,803,279; 4,719,281 及 5,002,942 中，其揭示併於本 文供參考。適宜之氧化系統包含硫於惰性溶劑或溶劑混合 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523511 、發明説明（33 物中如十4旄，十氫茬及二甘油二甲醚，對 ，二Ψ贫4、- 4甲基異丙基苯 笨或二甲基苯，在回流條件下，或較 於第二丁^丄 弟一 丁醇神 、呆一丁醇中及在乾空氣或氧中。
HN
S/十氫寨，△或Rw N-Rj 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 反應圖式II説日1於下列反應圖式HI中之進一步方法中，式（1)化合 物可猎熱處理式（X)化合物或藉環化劑如氧磷醯氣或五氯 化磷之助處理製備（參見Engel& StegHch Uebigs Ann “咖 8，1916及 Strzybny等人.，J 〇rg Chem，1963, 28，3381)。 式（X)化合物可藉由在標準醯化條件下使對應之酮-胺以活 化之甲酸醋折生物如對應酸酐進行醯化，接著與R2NH2— 成亞胺而獲得。胺基酮可藉羥胺作用及還原作用衍生自母 酮且所需之酮可依次使由芳基（雜芳基）乙酸酯與RiCQX成 份縮合所得之卢-酮酯進行去羧化作用而製備。 R 丫 +
MaOMe + 2.) HC! 1)NaN〇?, HC). H?Q i還原 ^ ----------------IT------0, -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ?2 "νη2 Σ.ίΝΗ,^.-Η,Ο 式⑻ ρ〇α3 反應圖式III 下列反應圖式IV中，兩不同路徑使用酮（式IX)製備式⑴ 化合物。雜環酮（XI)之製備係添加烷基雜環如4-甲基喹啉 -36- 本紙張尺度涵X 297公釐 523511 A7 B7 五、發明説明（34 ) 之陰離子（由以烷基鋰如正丁基鋰處理而製備）至队烷基·〇_ 烷氧基苯醯胺、酯或任何其他適當活化之相同氧化態土衍生 物中。或者，該陰離子可與苯甲醛縮合而得醇，並 化成酮（XI)。 八 虱 R 〜NHRj (XI) 人
CH，-LT
Br2
Rw ^Br
NH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 反式圖式IV 進一步製程中，式（I)之N-取代化合物可藉以： a) 式（XIII)之腈： R4CN (ΧΙΠ) 其中R4如前述定義；或以 b) 過量醯鹵如下式（χΐν)之醯氯或對應之酸酐： R4COHal (XIV) 其中R4如前述定義及Hal爲鹵素； 處理式（XII)醯胺之陰離子： R1CH2NR2COH (ΧΠ) 其中1及R2如前述定義；而得雙醢化之中間物，其接著以氨 源如乙酸銨處理。 鹼 R1、^CI />-H--i 〇
R ι·)υ+·Ν(ί-ΡΓ)2
R ^^裝 訂 *** (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
CN 1
Ft
(XII) 反應圖式V -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 523511 A7 __B7 五、發明説明（35 ) 此達成方法之一變化説明於上列反應圖式V。一級胺 (R2NH2)以式之鹵甲基雜環處理而得二級胺，其接著 藉標準技術轉化成醯胺。或者醯胺可如上式反應圖式V説 明般以RiCI^X使甲醯胺烷化而製備。此醯胺以醯胺強鹼如 二異丙醯胺鋰或雙（三甲基矽烷）醯胺鈉進行去質子化，接 著添加過量芳酿氯產生雙醯化之化合物，其接著於含乙酸 銨之乙酸中加熱而閉合成式（I)咪唑化合物。或者醯胺陰離 子與經取代之芳腈反應而直接得式（I)咪唑。 下列敘述及反應圖式係進一步説明反應圖式I中之前述方 法。下列反應圖式VI中描述之各種嘧啶醛衍生物6，7及8可 由8代4〇代〇]<:等人之程序（(3：1^111.；861\ 1964，3407)之修正法製 備，其揭示併於本文供參考。該等嘧啶醛接著可使用作爲 本文進一步描述之合成法之中間物。該未經保護之胺基酸 衍生物如衍生物8有些許不安定。使用如反應圖式IV所述之 乙酸水解程序中，醛7係以乙醯胺衍生物分離（化合物3經由 中間物4轉化成7)並引致用於環加成反應以製造式⑴化合物 之更安定化合物。 用於此反應之一般之乙酸水解條件係熟悉本技藝者悉知 者。適宜條件舉例説明本實例83。更詳言之，反應係利用 使2 -胺基嘧啶二烷氧乙縮醛與乙酸酐在催化量之濃硫酸存 在下加熱，其同時使胺乙醯化並使一個烷氧基交換成乙醯 氧基。所得化合物係藉催化量之醇鹽與對應之醇溶劑如甲 醇鋼與甲醇進行去乙醯化而轉化成醛。或者，先以乙酸奸 使胺乙醯化且接著以隨後添加濃硫酸而進行交換而得更高 -38 -
ΐ紙張尺度適用中國國家標準（CNS]7^格（21GX297公B ---------裝-------訂 ** (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 523511 A7 B7 五、發明説明（36) 產率
MeO, UeQ
MeO. 〇 >—NMe2 Me0 MeO °
>A
硫脲 NaOEt /EtOH
MeO
2. Mel
MeO OMe 〇 N, 4
MeO’ OAc
NH H2° \ h2n^nhrHX 鹼\ R = Ht alkyl RHN、 /N、 AC20 Y - N H2S04
3 MeO OMe (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
3NHCI
NaOMe HCI MeOH thf/h2o Η» R β NV H3CYNY% RHN\ /IV Y 1 Η人 7° γ 8 ηΛ H人 反應圖式VI 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 亞胺與甲苯績縫甲基異腈之反應首先已由van Leusen所報 導（van Leusen，等人.，J. Org· Chem. 1977，42，1153)。所報 導之條件如下：第三丁基胺（tBuNH2)於二甲氧乙烷（DME)中 ，K2C03於MeOH中及NaH於DME中。再審閱該等條件時發 現其產量低。使用t_BuNH2;^DME中在室溫下之所需產物例 39 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 523511 A7 __ B7 五、發明説明（37 ) 如5·[(2-(1-甲胺基）嘧啶·4_基]_4_(4_氟苯基广卜^-甲基六氫 吡啶-4-基）咪唑分離後產率低於5〇%，但亦需操作涉及藉胺 夂換而產生第二丁基胺且接著與異氰化物1反應而製造tBu 咪唑之第一路徑。使用任何一級胺作爲鹼均會發生此現象 。二級胺並非較佳但可使用，但亦可緩慢分解該異腈。反 應同樣地需要約3當量胺以使其反應完全，得到約5〇%之 分離產率。受阻二級胺（二異丙胺）雖可使用但非常緩慢且 通常典效。使用三級及芳族胺如吡啶及三乙胺在某種測試 條件下並操反應’但更驗之胺如D b U及4 -二甲胺基p比淀 (DMAP)雖然慢，但可產生某些產率因而適用於本文。 如下之反應圖式VII及VIII所示，反應圖式VI之嘧啶酸可 與一級胺縮合而產生亞胺，其適於在各種適宜鹼存在下在 本文所述溶劑中與所需異腈就地分離或反應而得5_(‘嘧啶 基）咪峻，其中R2及R4如式⑴化合物之定義。 製備式（I)化合物之一較佳方法示於下列反應圖式J V中。 於個別步驟中製備及分離之亞胺經常爲焦油而難以處理。 該黑色經常亦會帶至終產物。製備亞胺之產率爲可變且環 境上較不接受之溶劑如CHei2經常使用於其製備中。 其中p=2之反應需要適宜鹼以使反應進行。該反應需要強 至足以使異腈脱質子之鹼。適宜之鹼包含胺，碳酸鹽，氫 化物或燒基或芳基鋰試劑；或其混合物。鹼包含但不限於碳 酸鉀，碳酸鈉，一級及二級胺如第三丁胺，二異丙胺，嗎 啉，六氫吡啶，吡咯啶及其他非親核性鹼如DBU，DMAp 及l，4-二吖雙環[2·2.2]辛烷（DABCO)。 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------_______丁______ 蠡- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 38
DME f-BuNHj 25 °C. 24 h <B°/〇 r-BuNH2
523511 A7 B7 五、發明説明（ 適用於本文之溶劑包含但不限於N，N-二甲基甲醯胺（DMF) ，MeCN，鹵化溶劑如二氯甲烷或氯仿，四氫呋喃（THF)， 二甲基亞颯（DMSO)，醇類如甲醇或乙醇，苯，甲苯，DME 或EtOAc，較好之溶劑爲DMF，DME，THF或MeCN，更好 爲DMF。產物分離通常可藉添加水及使產物過濾或乾淨化 合物而完成。
Me (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) l/ tBu NHMe
反應圖式VII 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 雖然對大量操作並不方便，但添加NaH至異腈中以取代 第三丁胺或許同樣需要低於25°C之溫度（於THF中）。此外， BuLi亦經報導爲在-50°C下使甲苯磺醯苯甲基異腈去質子化 中爲有效之驗（DiSanto, R.; Costi，R.; Massa，S.; Artico, M. Synth. Commun. 1995，25，795) 〇 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 523511 A7 B7 五、發明説明（39) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 視較佳鹼而定可使用各種溫度條件，例如使用 tBuNH2/DME及K2C03/Me0H，反應係在 0。，室溫，40。， 約64°及80°C下試行，在高於40°C之溫度，產率可降至約 20%，與在0°C與室溫間之溫度並無太大差異。使用K2C03 於DMF中，反應在0°C及25°C試行，在產率、品質或產率 上以視覺觀之並無差異。因此，低於(TC及高於80°C之溫度 亦視爲在本發明範圍内。較好，溫度範圍自約0°C至約25°C 。對本文目的而言，室溫表示爲25°C，但需了解其可自20 X：至30°C變化。 如下反應圖式VIII所示，亞胺較好就地於溶劑中形成。 較佳之合成爲以單鍋合成之方法。當使用一級胺作爲鹽類 如於實例中使用二氯化氫鹽時，反應宜在添加異腈之前又 包含驗如碳酸钾。或者，六氫P比淀之氮需如下示般被保護 (PG)，PG宜爲BOC或C(0)2R，其中R較好爲烷基，芳基， 芳烷基部份，其爲熟悉本技藝者悉知者。反應條件如溶劑 ，鹼，溫度等類似於反應圖式VII中所示用以分離亞胺所説 明者。熟悉本技藝者易了解在某些狀況中，亞胺之就地形 成需要脱水條件或需要酸催化。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523511 A7 -___ _ Β7 五、發明説明（4〇 )
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反應圖式VIII 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製備式（I)化合物之其他方法示於下列反應圖式VIlia中。 爲了避免分離嘧啶醛8之困難度，可如實例3之b部份所示般 使乙縮酸3水解成酸8。就地形成之酿8可依序以一級胺，乙 酸乙酯及NaHC〇3處理而就地形成對應之亞胺，其被萃取至 乙酸乙酯中。添加異腈、碳酸鹽鹼及DMF可形成5-(4-嘧啶 基）咪唑，其中&及&如本文對式（A)化合物之定義。 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523511 A7 -_____B7 五、發明説明（41 ) OMe
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝·
、1T 反應圖式Villa 合成式⑴化合物之較佳方法亦提供在嘧啶上導入S(0)m^ 基部份（1^基）之適宜及可靠方法，係使用例如實例段落中 所述之2-甲硫基嘧啶醛衍生物。下列反應圖式IX中，雖然 最終產物亦可使用作爲前驅物，但化合物1 (X=S甲基）如前 述可製造進一步之式（I)化合物。於此特別中，甲硫基部份 氧化成甲亞橫醯基部份，其又可改質成經取代之胺基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ____- 44 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523511 A7 B7 五、發明説明（42
H3C(0)S N
K2S2〇8 AcOH / H20 nh2r Δ
對 X = NRAc HCI
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
反應圖式IX 本發明之另一具體例爲2-硫甲基-p密淀乙縮酸水解成2_硫 甲基喃淀酸之新穎方法，如下反應圖式X所示。使用各種 已知反應條件如甲酸使乙縮醛水解成酸無法產生令人滿意 之酸產率，得到小於13 %之產率。合成之一方法包含使用 AcOH(新鮮）作爲溶劑及使用濃H2S04在加熱條件下，較好 爲催化量之硫酸。加熱條件包含在約60。至85°C之溫度， 較好自約70X至約80°C之溫度，溫度愈高顯現更暗色之反 應混合物。反應完成後，混合物冷卻至約室溫並移除乙酸 。更佳之程序包含使乙縮醛在3N HC1中在40°C加熱18小時 ’冷卻並萃取該碳酸氫鹽中和之溶液至Et0Ac中，該兩程 序之實例述於實例6b及25。
523511 A7 B7 五 、發明説明（43 )
SMe 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 反應圖式X 最終之2-胺基嘧啶-4-基咪唑式（I)化合物及類似之含此淀 化合物可以三種方法之一製備：1)2-胺基嘧啶亞胺與異腈直 接反應；2)2_乙醯胺嘧啶亞胺與異腈縮合，接著移除乙醯胺 基；及3)2-甲硫基喊淀衍生物氧化成對應之亞職，接著以所 需之胺置換。 雖然本文提出之該等反應圖式係含有對所得尺2位置之視 情況取代之六氫吡啶部份或對114之4-氟苯基，但任何適宜 R2部份或R4部份若可在一級胺上製備則其亦可依此方式添 加。同樣地，任何適宜114可經由異腈途徑添加。 反應圖式I中之式（Ila)化合物可依前述Leusen等人之方法 製備。例如式（Ila)化合物可藉由使式（IV)化合物（反應圖式I 中，其中Ar，R4；5Lp如本文定義）脱水而製備。 適宜脱水劑包含在適宜鹼如三乙胺或二異丙基乙胺或類 似鹼如吡啶存在下之氧磷醯氯，草醯氣，亞硫醯氯，碳醯 氯或甲苯磺醯氣。適宜之溶劑爲二甲氧醚，四氫呋喃或鹵 化溶劑，較好爲THF。當反應溫度維持在-10°C及0°C之間 時反應最有效率。在較低溫度下反應不完全及在較高溫度 溶液變黑且產物產率降低。 式（IV)化合物（反應圖式I)之製備可視情況在酸催化劑存 -46 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 灯 523511 五、發明説明（44 ) 在下，在常溫或升溫（如3〇。至15〇Ί：)，較好在回流下較好 於脱水條件下，在移除或不移除水之下，使式（v)化合物（ 反應圖式I ’ RfHO，式中&如本文定義）與ArS⑴卢及及甲 驢胺反應而得。或者可使用三甲錢氯取代酸催化劑。酸 催化釗之實例包含樟腦· i 〇_續酸，甲酸，對_甲苯磺酸，氯 化氫或硫酸。 製造式（Ila)〈異腈之最適方法説明如下反應圖式χι及實 例段落之實例10。 〜CHO U胺jy —
PhMe: MeCN 1:1 50 °C
NHCHO NHCHO
so2t〇i NHCHO
0·5 M THF POCI3 Et3N -10 至 o0c 30分鐘 70%產率 I. 衣-- * Μ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} T〇IS〇2H —--► 90%
SOzTol NHCHO.aJ
SC^Tol NC -訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 反應圖式XI 經取代酸轉化成甲苯磺醯苯甲基甲醯胺可藉由使醛1-反 應圖式XI與酸如對·甲苯磺酸，甲酸或樟腦磺酸加熱；與甲 醯胺及對甲苯亞續酸加熱[在約60°C之反應條件下加熱約24 小時]而凡成。較好不使用溶劑。當使用溶劑如Dmf， DMSO ’甲表，乙腈或過量甲醯胺時，此反應可得較差之 -47 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A#規格（2丨〇><297公釐） • -—--- 523511 A7 B7 五、發明説明（45) 產率（<30%)。溫度低於60°C通常對製造所需產物不良而溫 度超過60°C則產生之產物會分解或得到苯甲酸雙甲醯胺2_ 反應圖式XI。述於Adams等人之W0 95/02591中之實例23(a) ’係合成4-氟苯基甲苯橫驗甲基甲醯胺，其中卩=2之式（iv) 化合物-反應圖式I。此程序不同於本文實例1〇所提之在下 列條件者：使用甲苯磺酸鈉鹽，該製程導致不均勻加熱且比 本文使用磺酸及使用非水性條件下之本發明產率更低且再 現性較差。 述於Adams等人之W0 95/02591實例23(b)中製造α _(對·甲 苯磺醯基）-4-氟苯甲基異腈之條件係使用MeCl作爲溶劑以 萃取產物及作爲溶劑之DME。本發明藉利用較便宜之溶劑 如THF及EtOAc進行萃取而對此方法作改良。雖然其他醇類 如甲醇，乙醇及丁醇爲可接受，但以如1 _丙醇之醇類再結 晶可得更高之產率。預先，使用層析技術使化合物部份純 化及以有害溶劑進一步純化。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 本發明另一具體例爲合成甲苯續醯苯甲基甲醯胺化合物 ，係藉由使雙甲醛胺中間物2·反應圖式XI與對-甲苯亞續酸 反應而達成。於此較佳路徑中，由醛製備雙甲醛胺可藉使 醛與甲醯胺在酸催化下於適宜溶劑中加熱而完成。適宜溶 劑爲甲苯，乙腊’ DMF及DMSO或其混合物。酸催化劑爲 本技藝悉知者，且包含但不限於氯化氫，對-甲苯續酸，樟 腦磺酸及其他無水酸。反應可在約25°C至110。(：，較好約50 °C之溫度宜進行約4至約5小時，更長反應時間亦可接受。 在較南溫度（>7〇C)及延長反應時間時可觀察到產物分解及 _ -48-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523511 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（46) 低產率。產率完全轉化通常需要自反應混合物移除水。 使雙甲醯胺衍生物轉化成甲苯磺醯基苯甲基甲醯胺之較 佳條件係使雙甲酿胺於適宜溶劑中與酸催化劑及對-甲苯橫 fe加熱而完成。使用於此反應之溶劑包含但不限於甲苯及 乙腈或其混合物。亦可使用該等溶劑與DMF或DMSO之額 外混合物，但可能導致低產率。溫度範圍可自約3(rc至約 100 C。溫度低於40 C及南於60°C並不好因產率及速率會降 低。較好之範圍係約40至60。0，最好約50°C。最適時間約4 至5小時’但亦可更長。較好所用之酸包含但不限於甲苯續 酸’樟腦續酸及氯化氫及其他無水酸。最好雙甲醯胺於 1 : 1比例之甲苯：乙腈中與曱苯亞磺及氯化氫加熱。 本發明另一具體例係合成甲苯磺醯苯甲基甲醯胺化合物 之較佳合成途徑，其係使用單鍋程序完成者。此方法先使 酸轉化成雙甲驢胺衍生物且隨後使雙甲醯胺衍生物與甲苯 亞磺酸反應。此程序組合最適條件成單一有效之製程。依 此方法可得>90%之高產率芳基（甲苯磺醯）苯甲基甲醯胺。 較佳之反應條件係利用催化劑如三甲矽烷氯（TMSC1)於較 佳溶劑甲苯：乙腈較佳以1:1比例之溶劑。如TMSC1之試劑較 佳其會與其内產生之水反應且同時產生氯化氫以催化該反 應。使用氯化氫及對-甲苯磺酸亦佳。因此使用於本文之三 種適宜反應條件包含1)使用亦可提供氯化氫之脱水劑如 TMSC1或對-甲苯亞續酸；或2)使用適宜脱水劑及適當酸源， 如（但不限於）樟腦磺酸，氯化氫或對·甲苯磺酸；及3)另外之 脱水條件如共沸移除水及使用酸催化劑及對_甲苯亞磺酸。 -49- 本、，、氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口
T 523511 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（47) 其中p爲2之式（Ila)化合物亦可在強鹼存在下，使式（VI)化 合物-反應圖式I，R4CH2NC與式（VII)化合物-反應圖式I， ArSO^(其中&及Ar如本文定義及Ll爲離去基如_基，例 如氟基）反應而製備。適宜之強鹼包含但不限於烷基鋰如丁 基鐘或二異丙基醯胺鐘（Van Leusen等人之Tetrahedron
Letters, No. 23, 2367-68(1972)) 〇 式（VI)化合物-反應圖式I之製備可藉使式（vm)化合物_反 應圖式’ R4CH2NH2與甲酸燒酯（如甲酸乙酯）反應而產生中 間物醯胺’其可藉與習知之脱水劑（如但不限於草醯氯，氧 磷醯氯或甲苯續醯氯）在適宜驗如三乙胺存在下反應而轉化 成所需之異腈。 或者’式（VIII)化合物-反應圖式][可藉由與氯仿及氫氧化 鈉在含水二氯甲烷中在相轉移催化下反應而轉化成式（VI) 化合物_反應圖式I。 式（III)化合物·反應圖式I可藉使式RiCIi〇化合物與一級胺 R2NH2反應而製備。 式（VIII)化合物-反應圖式I爲已知或可使用標準官能基互 相轉化方法由對應之醇，肟或醯胺製得。 用於羥基及咪唑氮之適宜保護基爲本技藝悉知且述於許 夕參考文獻者，例如Greene T.W·紐約Wiley-Interscience之 有機合成保護基，1981年。羥基保護基之適宜實例包含矽 fe醚’如第二丁基二甲基或第三丁基二苯基及烷醚，如藉 可變键聯（CR1〇R2〇)n之烷基鏈接接之甲基。咪唑氮保護基之 適宜實例包含四氫吡喃基。 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） HI- ·ϋϋ mmMMMMf ϋ^— ·ϋϋ 1_1 n-ϋ mu ϋ —ϋ ·_ϋ ml man 一 mat In mi -m 11_1 0 * (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 523511 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 、發明説明（48 ) 式(I)化合物之醫藥酸加成鹽可依已知方法獲得，例如在 適宜溶劑存在下以適宜量之酸處理。 式⑴或（II)化合物或其醫藥可接受性鹽可用於製造用於 預防或治療人類或其他哺乳類之任何疾病狀態之醫藥，該 等疾病係因如哺乳類細胞如（但不限於）單核白血球及/或巨 噬菌i過度或未調節之細胞素製造所引起或惡化者。 式（I)或（II)化合物可抑制早發炎性細胞素如比巧，IL_6， IL-8及TNF且因而可用於治療。，IL 6，辽_8及tnf影 響廣泛類之細胞及組織且該等細胞素及其他白血球衍生之 細胞素爲廣泛疾病狀態及病況之重要且嚴苛之發炎性調節 物。孩等早發炎性細胞素之抑制有助於控制，降低及緩解 許多該等疾病狀態。 據此本發明提供一種治療細胞素調節之疾病之方法，包 括投與有效干擾細胞素量之式（^或^^化合物或其醫藥可 接受性鹽。 特別是’式⑴或（II)化合物或其醫藥可接受性鹽可用於預 防或治療人類或其他哺乳類之任何疾病狀態，該等疾病係 由如哺乳類細胞如（但不限於）單核白血球及/或巨嗟菌之過 量或不規則IL-1，IL-8或TNF製造所引起或惡化者。 本發明又一目的係其中式（A)，式（I)及式（Π)化合物可用 以抑制可謗發之早發炎性蛋白質如C0X-2，亦可以許多其 他名稱表示如***素内過氧化物合成酶-2(PGHS-2)且因 此可用以治療。該環氧酶（C0)路徑之早發炎性脂質調節物 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^^裝 訂 *· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) " 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 523511 五、發明説明（49) 係ίΓ謗發之⑽·2酶所產生。因此對衍生自花生四缔酸 ^寺產物如***素有反應之⑶χ_2會影響廣泛類之細 胞及組織，且爲廣泛種類之疾病狀態及病況之重要且嚴苛 〈發火性’即物。CQX]之表現不受式⑴化合物之影塑。 此選擇性抑制C0X·2可舒解或免去因抑制⑽⑽伴^之 潰瘍生成之傾向因而抑制對細胞保護效果爲必要之*** 素因此抑制该等早發炎性調節物有利於控制、降低及舒 解許多該等疾病狀態。最顯著者，該等發炎性調節物，特 別是***素與疼痛有關如在疼痛受體之敏化或水腫有關 。疼痛處理之目標因此包含神經與肌疼痛，頭痛，腫瘤疼 痛及關節炎疼痛之治療。式⑴化合物或其醫藥可接受性鹽 可藉抑制C0X-2酶之合成而用於預防或治療人類或其他^ 乳類。 據此，本發明提供一種抑制c〇x_2合成之方法，包括投 與有效量之式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽。本發明亦^ 供一種藉由抑制C0X-2酶合成而預防人類或其他哺乳類之 方法。 / 據此另一目的，本發明係有關於需處理之哺乳類中抑制 IL-1製造之方法，包括對該哺乳類投與有效量之式⑴或（工工 化合物或其醫藥可接受性鹽。 > 有許多疾病狀態中過量或不規則IL-1製造與惡化及/或引 起該疾病有關。其包含風溼性關節炎，骨關節炎，中風， 内毒素血及/或毒性休克徵候群，其他急性或慢性發炎疾病 狀態和因内毒素之發炎反應或發炎腸疾病引發，結核病， -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） €IT (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 523511 A7 ---- B7 五、發明説明（5〇 ) 動脈粥瘤硬化，肌肉退化，多重硬化，惡病質，骨骼再吸 收：牛皮癖關節炎，賴透氏徵候群，風溼性關節炎，痛風， 外傷性關節炎，風疹性關節炎及急性滑膜炎。近來證實 活性與糖尿病，胰々細胞及阿滋海默氏疾病有關連。、 又一目標中，本發明係有關於需此處理之哺乳類中抑制 TNF製造之方法，包括對該哺乳類投與有效量之式口）或 (Π)化合物或其醫藥可接受性鹽。 過量或未調節之TNF製造與數種疾病調節或惡化有關連 二包含風溼性關節炎，風溼性脊椎炎，骨關節炎，痛風關 節炎及其他關節性病況；敗血病，敗血休克，内毒素休克， 革蘭氏陰性敗血病，毒性休克徵候群，成人呼吸困難徵候 群，中風，腦型瘧，慢性肺發炎疾病，石未沈著病，肺肉 瘤病，骨赂再吸收疾病，如骨疏鬆病，再灌注損傷，移植 對栖主反應’異移植排斥，因感染如流行性感冒病毒引起 之發燒及肌風溼病，二級感染或惡化之惡病質，對後天免 疫缺乏徵候群（AIDS)二次感染之惡病質，AIDS， ARC(AIDS相關複徵）’瘢瘤形成，瘢痕組織形成，克隆氏 病，潰瘍性結腸炎及發熱。 式（I)化合物亦可用以治療病毒感染，其中此種病毒係對 TNF過度調節敏感者或於活體内引發TNF製造。本文意欲 治療之病毒爲可產生TNF而導致感染者或對如受抑制TNF 之式（I)或（II)化合物直接或間接減低複製之抑制作用敏感者 。此種病毒包含但不限於HIV-1，HIV·2及HIV-3，巨細胞 病毒（CMV)，流行性感冒病毒，腺病毒及疱疹性病毒如（但 53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 衣 . 訂 „ 二 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 523511 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（51 ) 不限於）帶狀疽療(Herpes Zoster)及單純祕(如㈣^举X) 。據此，進-步目的中，本發明係有關一種治療受人類免 疫缺乏病毒（爾)㈣之哺乳類之方法，包括對此哺乳類投 與有效抑制TNF之量之式（1)或（11)化合物或其醫藥可接受性 鹽。 式⑴或⑻化合物亦可用於對需抑制TNF製造之非人類之 哺乳類進行獸醫治療。於哺乳類中欲預防或治療之調 即疾病包含如上所述之疾病狀態，特別是病毒感染。此種 病毒之實例包含（但不限於）慢病毒感染如馬感染性貧血病 母，羊墁胺基酸關節炎病毒，維斯那病毒或米地病毒或逆 轉錄病毒感染如（但不限於谈免疫缺乏病毒（fiv)，牛免疫 缺<病毒或犬免疫缺乏病毒或其他逆轉錄病毒感染。 式⑴或（Π)化合物亦可局部用於治療或預防分別受細胞 '如U 過量製造而調節或惡化之局部疾病狀態 :《人關即a ’㈣’牛皮癖及其他發炎性皮膚病況如 晒^發炎性眼病況包含結膜炎；因發炎引起之發熱，疼病 及其他病況。 、
式⑴或（II)化合物亦顯現可抑制IL_8(介白素·8，N <製造°據此’於進-步目的中，本發明係有關一種於需 之，類中抑制IL_8製造之方法，包括對該哺乳類 又Μ效里 <式（1)化合物或其醫藥可接受性鹽。 許多疾病中，IL_8過量或殘則製造與惡化及/或引起疾 病有相關連。該等疾病之特徵爲大塊嗜中性細胞浸潤作用 如牛皮癬’發m腸疾病，風澄，心臟及腎再灌注損傷， 本纸張尺度適用中(CNS) A4規格 ----------费衣------1T------0 二 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 54- 523511 A7 B7 五、發明説明（52 ) 成人呼吸抑制徵候群，栓塞及絲球體性腎炎。所有該等疾 病均與可反應嗜中性細胞趨化向發炎位置之IL_8之製造增 加有關。與其他發炎性細胞素（IL-1，TNF及IL_6)相反，IL-8具有促進及活化嗜中性細胞趨化生之獨特性質，因此抑制 IL- 8製造可直接引起嗜中性細胞浸潤作用之減少。 以足以抑制細胞素特別是IL-1，IL_6，IL_8* TNF製造之 量投與式⑴或（II)化合物可使該細胞素調節降至正常量或於 某些例中降至次正常量因而可改良或預防疾病狀態。IL-1 ’ IL·6，IL_8或TNF異常量（如於本説明書所述）構成；⑴游離 (未與細胞結合）IL-1，IL-6，IL-8或TNF量大於或等於1微微 克/愛升；（ii)任何細胞伴隨IL-1，il-6，IL-8或TNF;或（iii)於 細胞或組織中存在有高於基準量之U，IL_6，IL_84 TNF mRNA ’該細胞或組織中分別製造n，jl_6，正_8或χΝρ。 發明式（I)或（II)化合物爲細胞素特別是IL-1，IL-6，IL-8或 TNF之抑制劑係基於式（I)化合物對活體外分析（如本文所述) 之IL-l，IL_8及TNF製造具有作用。 至於本文所用之”抑制IL-l(IL-6，IL-8或TNF)製造”一詞表 示： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) a )藉由抑制活體内由所有細胞（包含但不限於單核白血球 或巨嗟細胞）釋出之細胞素而使人類中活體内過量細胞素 (IL-1，IL_6，IL-8或TNF)降至正常或次正常量； b) 在整組基因量下，使人類活體内過量細胞素（il-1 , IL-6，Π-8或TNF)降低調節至正常或次正常量； c) 藉由抑制細胞素（IL-1，IL-6，IL-8或TNF)直接合成作 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公襲） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 523511 Α7 Β7 五、發明説明（53) 爲後轉移結果之降低調節；或 d)在轉移量下，使人類活體内過量細胞素（u，江-6， IL_8或TNF)降低調節至正常或次正常量。 本文所用之"TNF調節疾病或疾病狀態"表示其中tnF扮演 重要角色，或因TNF本身製造或受tnf引起其他欲釋出之 單核細胞素（如但不限於IL-1，IL-6或IL-8)而引起之任何及 所有疾病狀態。其中例如IL-1爲主要成份且其製造或作用 係反應於TNF而惡化或分泌之疾病狀態因此被認爲受TNF 調節之疾病狀態。 本文所用之•’細胞素••表示任何分泌之多胜肽，其會影響 細胞功能且爲調節免疫，發炎或造血反應之細胞間相互作 用之分子。細胞素包含但不限於單核細胞素及淋巴細胞素 ，與製造其之細胞無關。例如單核細胞素通常表示爲由單 核細胞如巨嗟細胞及/或單核白血球所製造及分泌者。但許 多其他細胞亦可製造單核細胞素如天然殺手細胞，織母纖 維母細胞，嗜鹼性細胞，嗜中性細胞，内皮細胞，腦星狀 細胞，骨髓基質細胞，表皮角質細胞及0 -淋巴細胞。淋巴 細胞素通常表示爲由淋巴細胞所製造者。細胞素之實例包 含（但不限於）介白素_1(IL_1)，介白素_6(IL_6)，介白素-8(IL_8)，腫瘤壞死因子（TNF-α )及腫瘤壞死因子冷 (TNF-yS )。 本文所用”細胞素干擾量”或”細胞素抑制量”意指當對病 患預防或治療因細胞素過量或不規則製造而惡化或引起之 疾病狀態時’可有效降低活體内細胞素量至正常或次正常 -56 - ^紙張尺適用中國國家標準(CNS ) Α4規格（210X297公釐） C請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁)
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量之式（I)或（II)化合物之量。 本文所用之在”用於治療HIV_感染之人類之細胞素抑制作 用”詞句中表示之細胞素爲與（a)抑制及/或維持τ細胞活化及 /或活化Τ細胞調節之HIV基因表現及/或複製及/或⑼任何細 胞素調節疾病相關問題如惡病質或肌肉退化有關之細胞素。 TNF-卢（亦表示爲淋巴毒素）具有與TNF-“（亦表示爲惡質 素）相接近之結構同一性且由於各可謗發類似之生物反應並 結合至相同細胞受體上，因此TNF_a &TNF_0均可受本發 明化合物抑制且因而本文中統稱爲，，^吓"，除非另有指明。 新一類之MAP激酶族，又稱爲（：沾卩，p38或尺尺近來有數 種實驗證明並不相關。此新穎蛋白質激酶經由二次磷醯化 作用之活化作用已藉廣泛刺激之刺激作用如物理化學應力 及以脂多醣或早發炎性細胞素如介白素^及腫瘤壞死因因 處理而於不同細胞系統中觀察到。本發明式（Ι)，（π)及（A) 化合物之細胞素生合成抑制劑已證明爲CSBp/p38/RK激酶 活性之強力且選擇性之抑制劑。該等抑制劑有助於決定涉 及發炎反應之訊號途徑。特別是對第一次，界定之訊號傳 導路徑可預敘述爲於巨噬細胞中細胞素製造中脂多醣之作 用。 細胞素抑制劑隨後於數種抗發炎活性之動物模型中測試 。模型系統係選擇爲對環氧酶抑制劑相當不敏感，以了解 細胞素抑制劑之獨特活性。此抑制劑在許多活體内研究中 呈現明顯之活性。最顯著爲其於膠原謗發之關節炎模型之 政果及於内毒素休克模型中TNF製造之抑制作用。於後者 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 523511 A7 B7 五、發明説明（55) 研究中，TNF血漿量之減少與由内毒素休克相關致死率之 存活及保護作用相關。亦相當重要者爲本化合物於小鼠長 骨骼器官培養系統中具有抑制骨骼再吸收之效果。
Griswold等人.，（1988) Arthritis Rheum. 31:1406-1412; Badger， 等人，（1989) Circ. Shock 27, 51-61; Votta 等人.，（1994) in vitro. Bone 15, 533-538; Leeet等（1993). B Ann. N. Y· Acad. Sci. 696, 149-170 。 爲了使用式（I)，（II)或（A)化合物或其醫藥可接受性鹽用 於治療，一般係依據標準醫藥實務調配成醫藥組合物。因 此本發明亦有關一種醫藥組合物，其包括有效且無毒性量 之式（I)或（II)化合物及醫藥可接受性載體或稀釋劑。對此目 的而言，於處理方法段落中，式（η)及（A)化合物包含於且 由使用式（I) 一到所表示。 式（I)化合物，其醫藥可接受性鹽及併有該化合物之組合 物可便利地以習知用於藥物投藥之任何路徑投藥，例如口 月良，局邵，非經腸道或經吸入。式G)化合物可以習知劑型 投藥，其藉由使式（I)化合物與標準醫藥載劑依習知程序製 備者。式（I)化合物亦可以併有已知之第二種治療活性化合 物之習知劑型投藥。該等程序可包含混合、造粒及壓縮或 >谷解適當成份成所需劑型。將了解醫藥可接受性載劑或稀 釋劑之狀態及特徵係受欲合併之活性成份量、投藥途徑及 其他悉知之變數所決定。載劑需爲，，可接受，，意指可與配方 其他成份相容且不會對其處方有不良影響。 所用〈醫藥載劑可爲例如固體或液體。固體载劑之實例 ------^^衣-- J Ψ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 523511 A7 B7 五、發明説明（56 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 爲乳糖，白陶土，漭 伯膠，硬脂酸錢，硬月t酸:明勝’壤膠’果膠’阿拉 油，橄欖油，水等二：。液體載劑實例爲糖浆，花生 同樣地，載劑或稀釋劑可包含本技藝 心知之時間延遲你«g _ 〇1^ ^ 抑 單更月曰私縮水甘油酯，二硬脂酸縮 水甘油酡早獨或與蠟混合。 :J用廣《之醫藥劑型。因而若使用固體載劑，則製劑 可製鍵，以粉末或粒狀置於硬明膠囊中或呈錠劑或糖鍵。 固體載劑之量可廣泛變化，但通常自約25毫克至W克。 ::吏用欣體載劑時，製劑通常呈糖漿，乳液，軟明膠囊， 殺菌注射液如安瓿或非水性液體懸浮液之劑型。 式（I)化合物可局部投藥，即非全身性投藥。此包含將式 (I)化，物以外部塗佈至表皮或口腔及滴注此化合物於耳、 眼及鼻中，因而化合物明顯不會進入血流中。相反地，全 身性投藥表示口服，靜脈内，腹膜内及肌肉内投藥。 適合局邵投藥之配方包含適於經皮膚穿透至發炎部位之 液體或半液體製劑，如擦劑，乳劑，乳霜，軟膏或糊膏， 及適於對眼、耳或鼻投藥之滴劑。對局部投藥而言，活性 成份可包括配方之自0·001%至10% w/w，例如自1至2重量％ 。但可包括多至如配方之1 〇% w/w，但較好包括低於5〇/〇 w/w，更好自 〇 1%至 w/w。 本發明之乳劑包含適於塗佈至皮膚或眼者。眼用乳劑包 括視情況含有殺菌劑之殺菌水溶液且可依類似於製備滴劑 之方法製備。塗佈於皮膚之乳劑或擦劑亦可包含促進乾燥 並冷卻皮膚之藥劑如醇或丙酮，及/或保濕劑如甘油或油如 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • H·
1T •J# -59- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 523511 A7 _______B7 五、發明説明（57 ) 蓖麻油或花生油。 本發明之乳霜、軟膏或糊膏爲外部塗佈之活性成份之半 固體配方，其可藉使細粒或粉狀之活性成份單獨或混合於 ，谷液或水性或非水性流體懸浮液中並藉適宜機械之助與潤 ^或非潤滑基劑混合而製備。基劑可包括烴如硬質、軟質 或液態石蠟，甘油，蜂蠟，金屬皂；黏膠；天然油如杏仁油 ，玉米油，花生油，蓖麻油或橄欖油；羊毛脂或其衍生物或 脂肪酸如硬脂酸或油酸與醇如丙二醇或聚乙二醇一起使用 。該配方可併有任何適宜之界面活性劑如陰離子性，陽離 子性或非離子性界面活性劑如山梨糖醇酐酯或其聚氧乙烯 衍生物。亦可包含懸浮劑如天然膠，纖維素衍生物或無機 物如矽狀氧化矽及其他成份如綿羊脂。 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之滴劑可包括殺菌之水性或油性溶液或懸浮液且 可藉由將活性成份溶於殺菌劑及/或殺眞菌劑及/或任何其 他適宜保存劑且較好包含界面活性劑之適宜水溶液中而製 備。所得溶液接著過濾，轉移至適宜容器，接著密封並藉 高壓或維持在98-100X：半小時而殺菌。或者溶液可藉過濾 殺菌並以無菌技術移至容器内。適宜包含於滴劑中之殺菌 劑及殺眞菌劑實例爲苯硝酸汞或苯乙酸汞（〇 〇〇2%)，氯爷 烷銨（0.01%)及醋酸洗必太（0·01%)。製備油性溶液之適宜溶 劑包含甘油，稀醇及丙二醇。 式（I)化合物可非經腸道投藥，即藉靜内，肌肉内，皮下 ，鼻内，直腸内，***内或腹膜内投藥。一般以皮下及肌 肉之非經腸道投藥較佳。此種投藥之適宜劑型可藉習知技 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 523511 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（58 ) ' ' 術製備。式⑴化合物亦可藉吸入投藥，即藉鼻内及口内吸 入投藥，此種投藥之適宜劑型如氣溶膠配方及計量劑量吸 入器，可依習知技術製備。 本又所揭示之式（I)化合物之所有使用方法而言，口服日 攝取劑量較好自約〇·〇1至約3〇毫克/公斤總體重，更好自 約〇·〇1至10毫克/公斤，最好自約〇 〇1至5毫克/公斤。非 經腸道之日攝取劑量約0.001至約3〇毫克/公斤總體重，較 好自約〇.〇1至約10毫克/公斤，且更好自約〇 〇ι毫克至5 晕克/公斤。局部之曰攝取劑量較好自〇1毫克至15〇毫克 ，每日分1至4次投藥，較好分2或3次投藥。吸入之日攝取 劑量較好自約0·01毫克/公斤至約！毫克/公斤。熟悉本技 藝者亦需了解式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽之最適量及 個別投藥之間隔將由欲治療病況之性質及程度，劑型，投 藥劑型及部位及欲治療之特定病患而決定，且此種最適化 可藉習知技術決定。熟悉本技藝者亦可了解治療之最適過 程，即對定義日數之每日給與之式（1)化合物或其醫藥可接 受性鹽之劑量次數可由熟悉本技藝者使用習知治療決定測 定過程而決定。 本發明將參考下列生物實例加以説明，其僅說明目的並 不用以限制本發明之範圍。 生物實例 以下列活體外分析測定本發明化合物之細胞素抑制效果 介白素-1(IL_1):自志願損贈者或自血庫血塊黃層，依據 Colotta等人J· Immunol，132, 936(1984)之程序，自新鮮血液 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） "~' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ --------•訂 523511 A7 B7 __ 五、發明説明（59 ) 製劑分離及純化人類末梢血液單核白血球。該等單核白血 球（1 X 106)以每洞1-2百萬之濃度置於24洞盤中。使細胞附 著2小時，隨後藉溫和洗滌除去未附著細胞。在添加脂多醣 (5〇ng/毫升）之前，添加測試化合物至細胞中1小時，且培養 基在37°C再培育24小時。結束後，移除培養基上澄液且使 細胞及所有碎片澄清。接著立即以Simon等人J. Immunol. Method, 84, 85(1985)之方法（以IL-1刺激介白素-2產生細胞 系（EL_4)而與A23187離子載體協同分泌IL-2之能力爲基準） 或以 Lee等人 J. Irnmuno Thearpy，6(1)，1-12(1990)之方法 (ELIS A分析）分析培養基上澄液之iL-1生物活性。 腫瘤壞此因子（TNF):自血庫血塊黃層或piateletpheresis殘 物依據 Colotta，R.等人之 j· Immunol，132(2)，936(1984)之程 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 序分離及純化人類末梢血液單核白血球，該單核白血球以1 X 1〇6細胞/毫升培養基/洞之密度置於24_洞多盤中。使細胞 附著1小時後，吸取上澄液並添加含1%胎牛血清加上青黴 素及鏈黴素（10單位/毫升）之新鮮培養基（i ml，R]PMI_1640, Whitaker生藥產品，Whitaker，cA)。細胞在含或不含測試 化合物下，以InM-lOmM劑量範圍培育45分鐘（化合物溶解 於一甲基亞砜/乙醇中，使得培養基中最終溶劑濃度爲〇5% 二甲基亞颯/0.5%乙醇）。接著添加細菌性脂多醣（得自Sigma 化學公司之大腸桿菌（E. Coli) 〇55:B5[Lps])(1〇〇 ng/毫升於 10毫升磷酸鹽緩衝食鹽水中）且培養基在37。(：於5%〇：〇2培育 機中k ή 16_18小時。培育完成時，自細胞移除培養基上澄 液，在3000 rpm離心以移除細胞碎片，接著使用如w〇 -62- 本紙張尺度適财關家縣(CNsTA4規格（21GX297公石 523511 A7 B7 五、發明説明（6〇 )
92/10190 及 Becker 等人 J. Immunol，1991，147，4307 所述般使 用敎射免疫或ELISA分析上澄液之TNF活性。由實例1至24 證明式（I)化合物顯示爲人類單核白血球產生之活體外TNF 之抑制劑。 IL-1及TNF抑制活性似乎與式（I)化合物於調節花生四烯酸 代謝抑制作用之性質無關連。又由具強效環氧酶及/或脂氧 酶抑制活性之非類固醇消炎藥抑制***素及/或白三烯合 成之能力並非意指化合物亦需在非毒性劑量内抑制TNF或 IL-1製造。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 介白素-8(IL-8):主要人類臍帶内表細胞（HUVEC)(細胞系 統，Kirland，Wa)維持於補充有15%胎牛血清及由aFGF及肝 素構成之1%CS-HBGF之培養基中。細胞稀釋20倍並罝於 (250/H)凝膠塗覆之96-洞盤中。使用前，培養基以新鮮培 養基（200 #1)置換。接著於各洞中以重複4個洞添加緩衝液 或測試化合物（25/Π，濃度介於1及10 "M之間），且盤在37 °C於5% C02氛圍中於溼化培育機中培育6小時。培育完後 ，移除上澄液並使用得自R&D系統（Minneapolis，MN)之IL-8 ELISA套組分析IL-8濃度。所有數據以標準曲線爲準以數 個樣品之平均値（ng/毫升）表示。適宜時藉非線性回歸分析 法產生IC5〇。 細胞素特異結合蛋白質分析
發展放射競爭結合分析以提供用於結構活性研究之高度 可再現之主要篩選。此分析比習知生物分析提供許多優點 ，其利用新分離之人類單核白血球作爲細胞素源及ELIS A -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 523511 A7 B7 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 '發明説明（61 为析使其定量。除了更易分析外，此結合分析可廣泛認爲 人生物分析結果有高度相關。使用自THP. 1細胞及放射標 織之化合物所得之可溶囊泡區分發展特異且可再現之細胞 素抑制劑結合分析。Lee等人於1993年9月申請之專利申請 案USSN 08/123175; Lee等人於1994年9月申請之PCT 94/10529及 Lee等人之 Nature 300 n(72)，739-746(1994年 12 月）（其揭示併於本文供參考）描述前述方法用以篩選藥物以 鐘足可與細胞素特異結合蛋白（後文中稱CSBP)相互作用且 結合之化合物。但對本文目的而言，結合蛋白質可呈於溶 液中之分離態，或呈固定化態或可以基因工程而表現在重 組宿主細胞表面上，如於噬菌體顯示系統或融合蛋白質。 或包括CSBP之整個細胞或巧仂⑽以區份可用於篩選工具。 與結合蛋白質狀態無關，數種化合物在足以形成化合物/結 合蛋白質複合體之條件下與結合蛋白質接觸且偵測可形成 、增進或干擾該複合體之化合物。 實例3至2 7所表示之最終式（I)化合物均證明於此結合分 析中具有陽性抑制活性如自約〇.18至5微莫耳之結合ic 〇， 惟實例12之化合物未測試。 ***素内過氧化物合成酶-2(PGHS-2)分析： 下列分析敘述用以測定式⑴化合物於LPS刺激之人類單 核白血球中對人類PGHS_2蛋白質表現之抑制效果。于 藉經由Flcoll及？^〇〇11梯度離心而自血塊黃層分離人 類末梢血液單核白血球。細胞以2x 106/洞播於24•洞盤中炎 使其於補充有1%人類AB血清，20mML_麩胺，青黴素-鏈 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公餐） --------------- J - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 523511 A7 B7 五、發明説明（62 ) 黴素及10mM HEPES之RPMI中附著1小時。以各種濃度添加 化合物並在37°C培育1〇分鐘。以50ng/洞添加LPS(以謗發酶 表現）並在3 7 C培育隔夜。移除上澄液且細胞以冷pb S洗務 一次。細胞溶化於1〇#1***解緩衝液（50mMTris/HClpH 7.5，105mM NaCl，1% NP40，0.5%去氧膽酸鈉，0.1% SDS ，300 ju g/ml DNAse，0.1% TRITON X-100，ImM PMSF， ImM亮肽素，ImM抑肽素）中，使溶解物離心（i〇,〇〇〇 X g i〇 分鐘，在4°C )以移除碎片並使可溶區份接受SDS PAGE. 分析（12%凝膠）。在凝膠上分離之蛋白質以在60伏特電泳2 小時之方式移至硝基纖維素膜上。膜於PBS/0.1 Tween 20中 以5%脱脂奶粉預處理1小時。於PBS/Tween緩衝液中洗滌3 次後，膜以單特異性抗血清對PGHS-2爲1:2000之稀釋度 或以抗血清對PGHS-1爲1:1〇〇〇稀釋度於PBS/Tween中，以 1%BSA連續振盪培育1小時。膜以PBS/Tween洗滌3次接著 以辣根過氧酶共軏之驢抗血清對兔Ig(Amersham)爲1:3000稀 釋度於PBS/Tween中以1%BSA連續振盪培育1小時。膜於 PBS/Tween中洗務3次並使用ECL免疫偵測系統（Amersham) 偵測表現***素内過氧化物合成酶-2之量。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 結果：下列化合物測試後發現具有活性（於類似於分析中所 示之抑制細胞素製造之分類等級效力中抑制LPS謗發之 PGHS-2蛋白質表現）： 1-[3(4-嗎淋基）丙基]-4-(4_敦苯基）_5-(4_?比淀基）味峻，式（1) 之代表性化合物； 6-(4-氟苯基）_2,3·二氫- 5-(4_p比淀基）咪吐幷[2，l-b]p塞峻； -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X公釐） 523511 Α7 __Β7 五、發明説明（63 ) ***。 數種化合物經測試並發現不具活性（高達10"M): 2-(4-甲亞磺醯基苯基）_3_(4_吡啶基）_6,7_二氫_5(Η)·吡咯幷 [1，2 a]米峻維利普（r〇Hpram);芬尼紛（phej^done)及 NDga。 所測試化合物在類似實驗中均未發現可抑制或 cPLA2蛋白質量。 合成例 本發明現將參考下列實例加以説明，其僅用以説明且並 非用以限制本發明之範圍。所有溫度均爲攝氏度，所有溶 劑均爲最高純度且所有反應係在氬氛圍中之無水條件下進 行，除非另有説明。 實例中，所有溫度爲攝氏度fC )。質譜係在VG Zab質譜 計上使用快速原子衝撞而測定，除非另有説明。1h_nmr( 隨後稱”NMR")光譜係使用Bruker AM 250或am 400光譜計 在25〇 MHz記錄。數種表示爲：s=單峰，雙+，卜：峰， q=四峰，m=多重峰及br表示寬訊號。Sat表示飽和溶液，叫 表示試劑相對於理論反應物之莫耳當量比例。急驟層析係 以Merck矽膠60(230_400網目）上進行。 實例1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) υ^(4·嗎淋基）丙基]-4-(4-氟苯基）-5-(4-ρ比淀某 a) 苯基甲㈣基甲基甲醯胺：#-氣芄甲敗$波（13 χ 毫升（隨後稱ml)，122毫莫耳（隨後稱111111〇1)硫甲酚（16 64克（ 隨後稱g)，122毫莫耳），甲醯胺（15·〇毫升，445亳莫耳）， 及甲苯（300毫升）予以組合並加熱至甲苯回流18小時以共沸 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 523511 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（64 ) 移除H20。冷卻之反應以EtOAc(500毫升）稀釋並以sat aq Na2C03(3 x 100 毫升）及 sat. aq. NcCl(100 毫升）洗滌，乾燥 (NapOO並濃縮。殘留物以石油醚分散，過濾及眞空乾燥 而得28·50克白色固體之標題化合物（85%)，熔點（隨後稱 mp)=119-120o 〇 b) 4 -氟苯基甲苯基硫甲基異氰化物:實例1(a)化合物（25克 ，91毫莫耳）於CH2C12(300毫升）中冷卻至_30°並以機械攪 摔下滴加POCl3(ll毫升，11毫莫耳）接著滴加Et3N(45毫升， 320毫莫耳）溫度維持低於-30°。在-30°攪拌30分鐘及5。攪 拌2小時，以CH2C12(300毫升）稀釋及以5% aq Na2C03(3 X 100毫升）洗滌，乾燥（Na2S04)並濃縮至500毫升。此溶液於 大燒結之玻璃漏斗中經由12 X 16 cm圓筒之矽膠以(：112(：12過 濾得12.5克淡棕色蠟質固體之純化異腈（53%)。IR(CH2C12) 213 0 cm1 〇 c) g匕啶_4-(羧醛丨4-嗎啉基丙-3-基1亞胺：吡啶-4-羧醛(2.14克 ，20毫莫耳），4-(3-胺丙基）嗎啉（2· 88克，20毫莫耳），甲苯 (50毫升）及MgS04(2克）予以合併並在氬中攪拌18小時。濾 除MgS04且濃縮濾液，殘留物自CH2C12再濃縮，得4.52克黃色 油之目標化合物（97%)，以Ή-NMR發現含有少於5%之醛。1H NMR(CD3C1): d 8.69(d，J=4.5 Hz，2H)，8.28(s，1H)，7.58 (d， J=4.5 Hz，2H)，3.84(m, 6H)，2.44(m，6H)，1.91(m，2H)。 d) l_[3-(4_嗎啉基）丙基1-4-(4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）咪唑：實 例1(b)化合物（1.41克，5.5毫莫耳）及實例l(c)化合物（1.17克 ，5.0毫莫耳）及CH2C12(10毫升）冷卻至5°C，添加1，5,7-三吖 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —.----„——— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 523511 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（65 雙環[4.4.0]癸_5_烯（隨後稱TBD)(0.71克，5.0毫莫耳）並反應 在5°C維持I6小時，以EtOAc(8〇毫升）稀釋及以如叫
Na2C03(2x 15 毫升）洗條。EtOAc 以 IN HC1(3 x 15 毫升）萃取 且酸相以EtOAc(2x 25毫升）洗滌，以EtOAc(25毫升）分層並 藉添加固體KfO3調成鹼性至pH 8·0，接著以1〇% NaOH調 至pH 10。分離諸相且水相再以Et〇Ac(3 X 25毫升）萃取。萃 取物乾燥（K：2C〇3)濃縮，且殘留物自丙酮/己烷中結晶，得 〇·94 克標題化合物（51%)。mp=149-150。。 實例2 5·(2_胺哺逢氟苯基Μ-丨(3_(4_嗎啉基）丙基1呔唑 a) 酸二甲基乙縮醛：二甲甚甲醢栌-甲芒乙 縮醛（55毫升，0.41莫耳）及丙酮醛二甲基乙縮醛（5〇毫升， 0.41莫耳）合併並加熱至100。18小時。眞空移除甲醇而得油 。添加含NaOH(18克，0.45莫耳）之1!2〇(50毫升）溶液至含胍 HC1(43克，〇·45莫耳;)之H2〇(1〇〇毫升）中，且所得溶液添加 至上述油中。所得混合物在23。攪拌48小時，過濾得乃克 標題化合物（50%)。 b) 密啶·4 -乙縮齡—:結合先前步驟之化合物^ 69克 ，10毫莫耳）及3NHC1(7.3毫升，22毫莫耳）且加熱48。，14 小時，冷卻，用EtOAc(50毫升）分層且加入小部份NaHC〇3 (2·1克，25毫莫耳）以中和。用Et〇Ac(5x 5〇毫升）萃取水相 、乾燥（Να#〇4)萃取物及濃縮以產生〇 793克（64%)標題化合 物0 c) :前述步驟之 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-68- 523511 A7 ____ _B7 ___ 五、發明説明（明） 化合物與4 - ( 3 _胺丙基）嗎啉以上述實例1 ( c )之程序反應， 得黃色油之標題化合物。 d)芝二(2-胺_喊啶-4-基）-4-(4-氟苯基）-143-(4_嗎啉基）丙基]咪 兔:依上述實例1(d)之程序，但使用前一步驟之化合物作爲 亞胺，得白色固體之標題化合物。Ή NMR (CD3Cl)e 8.15(d， J=5.4 Hz，1H)，7.62(s，1H), 7.46(dd，2H)，7.00(t，J=8.6 Hz， 2H)，6.50(d，J=5.4 Hz，1H)，5.09(brd.s，2H)，4.34(t，J=7.0 Hz， 2H)，3.69(m，4H)，2.35(brd.s，4H)，2.24(t，J=4.6 Hz，2H)， 1.84(m，2H)。 實例3 5-[4-(2-甲胺基）嘧啶基1-4-(4-氟苯基M-(4-嗎啉-3-丙基）咪唑 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I--------II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) a) 甲胺基嘧啶-4-二甲基乙縮醛：鈉（3.27克，142亳莫耳） 溶於絕對乙醇（425毫升）中，添加1-甲基胍鹽酸鹽（15.5克， 142毫莫耳）且所得漿料攪拌約1〇分鐘，添加溶於乙醇（2〇毫 升）之1，1·二甲氧基-2-氧代-4-二甲胺基-3-丁烯（142毫莫耳）且 混合物回流攪拌約24小時。冷卻並過濾混合物。蒸發乙醇 且所得殘留物以熱EtOAc分散，合併EtOAc洗液並蒸發溶劑得 黃色油之標題化合物（23.5克，91%產率）。Ή NMR(CDC13): d 8.35(d，J=4.5 Hz，1H)，6.74(d，1H)，5.1〇(s，1H)，3.40(s，6H)， 3.00(d，3H) 〇 b) 2_甲胺基p密淀-4-羧酸：依上述實例2(b)之程序，但使用 前一步驟之化合物（11.75克，64.6毫莫耳），得黃色泡沫之 標題化合物（7.3 克，82.7%率率）。Ή NMR(CDC13): d 9.85(s， J=4.5 Hz，1H)，8.52(s，1H), 7.03(d，1H)，5.52(s，1H)，3.10(d， -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523511 A7 B7 五、發明説明（67 ) 3H) c) 5-『4-(2-甲胺基）嘧啶基氟苯基嗎啉_1-^_ 基）咪唑：前一步驟之化合物（5,0克，36.5毫莫耳）及4-(3_胺 丙基）嗎啉（5.3毫升，36.5毫莫耳）於CH2C12(180毫升）中攪掉 ，約16小時後，混合物冷卻至〇°C，添加實例1(b)化合物 (11.3克，43.8毫莫耳）及TBD(8.4克，61.32毫莫耳）。混合物 在約5°C靜置3天。過濾產物並以熱EtOH分散，得淡黃色固 體之標題化合物（6.06克’41.9%產率）。111^=203-3 05。(3。111 NMR(CDCl3/MeOD): d 8.01(d，J=4.5 Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.37 (q，2H)，6.95(t，2H)，6.29(d，1H)，4.32(s，1H)，3.63(t，4H)， 3·57〇, 2H)，2.95(s，3H)，2.33(m，4H)，2.23(t，2H)，1.82(t， 2H) 〇 實例4 甲胺基）嘧啶基M-(4-氟苯基甲基-六氫吡啶· 4 -基）味峻 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) a) Adams等人於W0 95/〇2591(其揭示併於本文供參考）所述 製備之實例75(a)化合物（4.25克，37.2毫莫耳）及前述實例 3(b)之化合物（5.1克，37.2毫莫耳）於CH2C12(150毫升）中合併 ’混合物在室溫攪;摔16小時並冷卻至〇 °c。添加實例1 (b) 化合物及T B D且所得混合物在室溫攪摔3天，澆合物直接 倒於矽膠管柱上並以急驟層析法以〇g/g_5g/。Me〇H/CH2Cl2 溶離而純化，所得油於丙酮/己烷中洗滌並過濾沈澱物，以 丙酮洗滌，得淡黃色固體之標題化合物（136克，1〇%產率） 。mP=209-21(TC。iHNMR(CDCl3):d8.16(d，J=4.5HZ，lH)， -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523511 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（68) 7.77(s，1H)，7.45(q, 2H)，6.98(t，2H)，6.41(d，1H)，5.20(d， 1H)，4.66(s，1H)，3.05(d，3H)，2.98(d，2H)，2.32(s，3H)， 2.14(m，2H)，2.01(m，4H)。 上述條件中使用式（Ila)化合物·反應圖式I其中p=0。於類 似於（a)部份之程序但使用式（Ila)化合物-反應圖I其中p=2及 分離之亞胺。 鹼 溶劑 溫度°c 第三丁胺 DME 25,50,85 第三丁胺 THF 25 k2co3 MeOH 25,26 k2c〇3 EtOH 25 K2C〇3 DMF 0 叶匕咯淀 THF 25 DBU THF 0,25 六氫p比啶 THF 0 嗎琳 THF 0 嗎淋 乙腈 0 類似於上述方法，製備下列化合物： 實例5 5-[4-(2-甲胺基）口密淀基]-4-(4-氣苯基）-1-(4-六氫p比淀）咪峻 a) 5·『4-(2-甲胺基）嘧啶基1-4-(4-氟苯基）_l_(4-N-B〇C_六氤 p比淀）味峻含2 -甲胺基-4_p密淀叛酸（2.47克，17.99毫莫耳) 及4-胺基-1-六氫ρ比淀叛酸第三丁醋（如Adams等人之W0 95/〇2591實例46(a)所述）(3·96克，I9·79毫莫耳）之36毫升 DMF溶液在約25°C攪拌約5至6小時。冷卻至約〇°C，添加下 列實例10(b)步驟（b)之異腈（6.24克，21.60毫莫耳）及粉末 〖2<：〇3(2.98克，21.60毫莫耳）。溶液於約3小時内逐漸回溫 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） '~" —----.—.—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 523511 A7 _____B7 五、發明説明（69) 至約25°C。約16小時後，添加100毫升H20並過濾所得混合 物，以20毫升H20及50毫升第三丁基甲醚洗滌。乾燥後， 得6·85克白色粉末之標題產物（84%)。Ή NMR (300 MHz， CDCl3)d 8·15(1Η，d，J=5.0 Hz)，7.72(1H，s)，7.45(2H，m)，6.99 (2H，t, J=8.7 Hz)，6.40(1H，d，J=5.1 Hz)，5.20(1H，m)，4.80 (1H，m)，4.28(2H，m)，3·03(3Η，d，J=5.0 Hz)，2.76(2H，t， J=12.2 Hz)，2.17(2H，d，J=12.2 Hz)，1.86(2H, dq，J=4.3, 12.4 Hz), 1·48(9Η，s)。 b) 5-[4-(2_甲胺基）喊淀基]_4_(4-氟苯基）_1-(4_六氫峨淀）咪 兔於含上述步驟（a)之N-BOC衍生物（31克，68毫莫耳）之乙 酸乙酯（310毫升，10體積）之攪拌懸浮液中，於25Ό下添加 3NHC1水溶液（160毫升，476毫莫耳，7當量）。所得混濁溶 液在25°C攪掉2小時，反應混合物之pH藉緩慢添加50% NaOH7jc溶液而調至pH 12_13。分離諸相且水相以二氯甲燒 萃取2次（每次200毫升），所得有機萃取物以水洗條，以 MgS04乾燥並旋轉蒸發至乾。所得淡黃色殘留物於熱乙酸 乙酉旨/二氯甲烷（200毫升之9:1混合物）中或漿料並冷卻至25 °C，藉抽氣過濾收集產物並以乙酸乙酯（25毫升）清洗，白 色固體在50°C/<1 mm下乾燥至恆重，得19克（54毫莫耳）所 需標題化合物，產率79%。Ή NMR (300 MHz，CDC13) d 8·15(1Η，d，J=5.0 Hz)，7·77(1Η，s)，7·45(2Η，m)，6.99 (2H，t， J=8.7 Hz)，6·40(1Η，d，J=5.1 Hz)，5.23(1H, m)，4·76 (1H，m)， 3.22(2H, d，J=12.4 Hz)，3.05(3H，d，J=5.1 Hz)，2·67(2Η，dt， J=2.0, 12·3 Hz)，2·16(2Η，d，J=11.8 Hz)，1·86(2Η, dq，J=3.9, -- -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公酱） I. ----------- r : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 523511 A7 ___B7 五、發明説明（70 ) 12.2 Hz)。 於另一合成中，可依下列製備標題化合物： 氟苯基六氤吡啶 峻 i} 氟苯基）-1-(4.羧乙 氫p比读：）味j :含2-甲胺基嘧啶_4·羧醛二甲基乙縮醛（1 88克 ，10.3¾莫耳）之10毫升3NHC1溶液在47°C加熱14小時，直 至藉HPLC測定無起始物殘留。反應冷卻至2yC並依序添加 4-胺基-1-六氫吡啶羧酸乙酯（195克，η 3毫莫耳），乙酸乙 酯（3〇毫升）及NaHCOd3·45克，軻」毫莫耳）。7小時後，添 加DMF(5毫升），實例10(b)步驟（b)之異腈（2.97克，10.3毫莫 耳）及粉狀1^2(1：03(1.56克，11.3毫莫耳）。反應檟；捽14小時，以 50毫升EtOAc稀釋，以水（2X50毫升），飽和K2C03溶液（50 毫升）及食鹽水（3 0毫升）洗滌並濃縮有機相。產物自乙酸乙 酯中再結晶得標題化合物（1.96克，45%)。Ή NMR (300 MHz, CDCl3)(i 8·16(1Η，d, J=5.0 Hz)，7.72(1H，s)，7.45(2H，m)， 7.00(2Η，t，J=8.7 Ηζ)，6.41(1Η，d，J = 5.0 Ηζ)，5.19(1Η，m)， 4.84 (1Η，m)，4·35(2Η，m)，4·16(2Η, q，J=7.1 Hz), 3·04(3Η，d， J=5.0 Hz)，2.82(2H，m), 2.20(2H，m)，1·88(2Η，dq，J=4.4， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —--------衣-- -▲ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 12.5 Hz)，1·28(3Η，t，J=7.1 Hz) 〇 ii) 5-『4·(2-甲胺基）嘧啶基1-4-(4-氟苯基）-1-(六氫吡啶-4-基） 咪峻 於含上述化合物（2.1克，4.64毫莫耳）之EtOH(40毫升）及水 (20毫升）攪拌溶液中添加NaOH(l.48克，37.2毫莫耳）且溶液 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 523511 A7 B7 五、發明説明（71 ) 回流加熱36小時。溶液冷卻至室溫並添加甲苯（2〇毫升）。 溶液予以眞空濃縮’添加甲苯（20毫升）並於眞空中再濃縮 。添加水（30毫升）及甲苯（30毫升）並過濾形成之固體，得標 題化合物（1.26克，77%)。Ή NMR (300 MHz，CDCl3)d 8·15(1Η, d，J=5.0 Hz)，7.77(1H，s)，7.45(2H, m)，6·99 (2H，t， J=8.7 Hz)，6·40(1Η，d，J=5.1 Hz)，5.23(1H，m)，4·76 (1H，m), 3.22(3H，d，J=12.4 Hz)，3·05(3Η，d，=5.1 Hz)，2·67(2Η，dt， J=2.0, 12·3 Hz)，2·16(2Η，d，J=11.8 Hz)，1·86(2Η，dq，J=3.9， 12·2 Hz)。 本發明又另一具體例中，保護基由t-BOC改變爲羧乙基並 使用類似上述（a)及（b)部份之條件合成： 5_『4-(2-N-甲胺基）嘧啶基1-4-(4-氟苯基羧乙基六氤 吡啶）咪唑：含2-甲胺基-4-嘧啶羧醛（2.47杳,，17.99毫莫耳) 及4-胺基-1-六氫吡啶羧酸乙酯（3.25克，18.9毫莫耳）之36毫 升DMF溶液在室溫攪拌約3.3小時，添加實例10(b)步驟（b) 之異腈（6.0克，20.7毫莫耳）及粉狀〖2(3〇3(3.11克，22.5毫莫 耳），16小時後，添加250毫升H20，30毫升TBME，及30毫 升EtOAc，過濾所得混合物，以200毫升H20及TBME(2x 100毫升）洗滌。分離物質自EtOAc/Et2中再結晶，得5.3克白 色粉末之標題題化合物（65%)。mp 205-206°C ;Ή NMR (300 MHz，CDCl3)d 8·16(1Η，d，J=5.0 Hz)，7.72(1H，s)，7·45(2Η，m)， 7.00 (2Η，t，J=8.7 Ηζ)，6·41(1Η，d，J=5.0 Ηζ)，5·19(1Η，m)， 4·84 (1H，m)，4·35(2Η，m)，4·16(2Η，q，J=7.1 Hz)，3·04(3Η，d， J=5.0 Hz)，2.82(2H，m)，2.20(2H，m)，1.88(2H, dq，J=4.4， -74 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
523511 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（72 ) 12.5 Hz)，1.28(3H，t，J=7.1 Hz)。 本發明又另一具體例中使用胺基甲酸乙酯之酸性水解而 得標題化合物：5-[4-(2-甲胺基）嘧啶基]-4-(4-氟苯基）-1-(4-六 氫p比淀）咪吃。 ;辰鹽故（12毫升）添加至4-[[1-(1-乙氧窥基）_4-六氫？比淀基 )]_4·(4_氟苯基）_1H-咪咬_5_基]_N_甲基_2•哺淀胺（25克， 0.059莫耳）並加熱回流18小時。反應混合物冷卻至〇°c並以 50%氫氧化鈉水溶液中和。過濾收集所得沈澱物，以水洗 滌，以空氣乾燥並於40°C眞空乾燥，得白色固體之標題化 合物，產率62%。 實例6 胺基）嘧啶-4-基]-4_(4-氟笨基）-1-(1-甲基六氫吡啶_4_ 基）味也 a) 甲硫基嘧啶-4 -羧醛二甲基乙綸醛：丙酮酿二甲莘A續 酸（19.2毫升，159.1毫莫耳）及N，N_:甲基甲醯胺二甲基乙 縮酸（21.12毫升，159.1毫莫耳）於500毫升瓶中組合並在1〇〇 °C加熱。4.5小時後，瓶自熱源移開，添加硫脲（u 〇克， 144.5毫莫耳），NaOMe(25 wt%於MeOH之溶液，39.7毫升， 173¾莫耳）及30¾升]VIeOH並在65°C繼續加熱。18小時後， 溶液冷卻至25°C並以5分鐘添加Mel(10.8毫升，173毫莫耳）（ 放熱）。3小時後，溶液以25〇毫升h2〇稀釋並以Et〇Ac(3x 1〇〇毫升）萃取，合併有機相，以Na2S〇4乾燥，並濃縮，得 棕色油之標題化合物（26.8克，93%)。 b ) 基嘧啶-4 -羧醛:2-甲硫基嘧啶-4-羧醛二甲基乙 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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經濟部中央標準局員工消費合作社印II A7 B7 五、發明説明（73 ) 縮酸（30.0克，150毫莫耳）溶於3〇〇毫升冰醋酸及3毫升濃 H2S〇4中並在7〇-80°C加熱。10小時後，溶液冷卻至25°C並 眞空移除AcOH，留下棕色殘油，此殘油以200毫升CH2C12 稀釋並以飽和NaHCOd3 X 50毫升），H20(5〇毫升）及食鹽水 (50毫升）洗滌，有機相以MgS04乾燥並濃縮，得22.1克棕色 油之標題化合物（96%)。 e ) L甲硫基嘧啶-4-羧醛（1-甲某六氫吡啶_4_基）亞胺:2 _甲 硫基嘧啶-4-羧醛（5.6克，36毫莫耳）及4-胺基-1-甲基六氫吡 呢二鹽酸鹽（6.73克，36毫莫耳）溶於2〇〇毫升CH2C12中及添 加NaHCO3(10.6克，126毫莫耳）。20小時後，溶液過濾並濃 縮，得8·9克栋色油之標題化合物（98%)。 d) 4_(氟一萎―基甲基六氫吡啶-4-基）-5-(2-甲硫基-4-嘧 变基）咪！:在25°C下，於溶於50毫升DME之2-甲硫基嘧啶-4-羧醛（1-甲基六氫吡啶-4-基）亞胺p.71克，ι4 83毫莫耳）及 4-氟苯基甲苯磺醯甲基異氰化物（5 15克，17 8毫莫耳）溶液 中快速加入t-BuNH2(3.90亳升，37.08毫莫耳）。14小時後， 溶液以50毫升EtOAc稀釋並以50毫升sat· NaHC03及25毫升 食鹽水洗滌，有機相以Na2S〇4乾燥並濃縮。粗殘留物使用 EtOAc/己烷結晶，得2·85克淡棕色結晶產物（50%)。ιΗ NMR (CDC13，300 MHz)d 8·31(1Η，d，J=5.1 Ηζ)，7·78(1Η， s)，7·40 (2H，m)，6·99(2Η，t，J=8.7 Hz)，6·76(1Η，d，J=5.2 Hz)，4.67(1H，m)，2.97(2H，m)，2.58(3H，s)，2.31(3H，s)， 2.06(6H，m)。 或者於上述d)部份之合成中使用其他胺鹼及溶劑之其他 -76 - 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ---------衣-- L-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 5235Π 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（74) 反應條件： a)第三丁胺及THF; b)二異丙胺及THF; c)吡咯啶及THF; d) 碳酸鉀及乙醇。 e) 基六氫吡啶-4-基）-5-(2-甲亞磺醯基-含過硫酸鉀（3.2克，7.0毫莫耳）之水（75毫升） 溶液添加至含4-(氟苯基）-1-(1-甲基六氫吡啶-4-基）-5-(2-甲 硫基-4-嘧啶基）咪唑（27克，7〇毫莫耳）之冰醋酸溶液（15〇 毫升）中，在常溫攪拌72小時後，藉逐次添加濃NH4OH水溶 液而使反應混合物中和及以CH2C12萃取。有機萃取液以食 鹽水洗滌，乾燥（MgS04)並濃縮。殘留物分散於***中而得 灰白色固體之標題化合物;產量2.3克（83%)。 f) 兰[(2 -乙胺基V密淀-4-基1-4-(4 -乳苯基）-1-(1-甲基六氮p比 氟苯基）-1-(1-甲基六氫呔啶-4-基）-5-(2-甲 亞續8盛基_4_嘧啶基）咪唑（0.25克，0.65毫莫耳）及70%乙胺 水溶液（2.5毫升）於密封反應瓶中加熱至i2〇°C 18小時，冷卻 至系溫後’蒸除揮發物，且殘留物分散於***中得白色固 體之標題化合物；產量013克（53%):ES(+)MS m/e=381 (MH+) ο 實例7 土1(4-氟苯碁）-5H·(異丙基）胺基嘧啶-4-基1-1-(1二王基六氫峨 鳴>4-基）咪岭： 依實例6之程序，但步驟⑴取代異丙胺，得褐色固體之標 題化合物，20%產率：ES(+)MSm/e=395(MH+)。 實例8 ________ -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（2乂Μ7公董） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
523511 A7 B7 五、發明説明（75) 氟苯基）-1-(1-甲基_4_六氫吡啶基） a) 羧醛單甲基單乙醯氫基乙縮醛：2_ 胺基嘧啶-4-羧醛二甲基乙縮醛（9〇克，53毫莫耳）及乙酸酐 (25¾升）之混合物加熱至6〇°C is小時。添加濃〜⑽奴⑺滴） 且落液加熱至100。1〇小時，冷卻至常溫後，蒸除揮發份且 殘留物經由石夕膠塾以4% MeOH於CH2C12溶離而眞空過濾、， 蒸發濾、液接著殘留物分散於***中，得白色固體之標題化 合物；產量8.6克（68%)。 b ) 乙醯胺|嘧啶-4 _羧醛:在常溫下於含2 -乙醯胺基嘧 咬_4·羧醛單甲基單乙醯氧基乙縮醛（5〇克，21毫莫耳）之 MeOH(25毫升）溶液中添加甲醇鈉（〇〇56克，ι·〇毫莫耳）。 於此溫度揽拌3小時後，反應混合物藉添加3n HC1而中和 ，濃縮所得溶液且殘留物以CH2C12處理，過濾移除殘留固 體並蒸發溶劑得黃色固體之標題化合物；產量3.2克（92〇/〇)。 c) h乙醯胺基嘧啶-4-羧醛（1-甲基六氫吡啶_4_基）亞胺：依 Adams等人之WO 95/02591實例75(b)之程序，但取代2-乙醯 胺基嘧啶-4-羧醛，得灰白色固體之標題化合物，75〇/〇產率 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -----------^^衣-- 鼸-1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) d) 5-(2-乙醯胺基-4-喃淀基）-4-(4-氟苯基）-1-(1-甲基-4-六氫 吡啶基）咪唑:依實例6(d)之程序但取代2-乙醯胺基嘧啶-4-羧 酸（I-甲基六氫p比淀-4-基）亞胺，得黃色固體之標題化合物 〇 e) 5-(2-胺基-4-嘧啶基）-4-(4-氟苯基）-1-(1-甲基-4-六氫吡啶 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 523511 A7 B7 五、發明説明（76) — 5-(2-乙醯胺基-4-嘧啶基）-4-(4_氟苯基）-1-(1-甲基_ 4-六氫吡啶基）咪唑（4·0克，0.010毫莫耳）於4〇毫升3NHC1i 落液加熱至75 C 18小時。冷卻至常溫後，反應混合物以固 體碳酸氫鈉中和，過濾分離所得沈澱物，以水洗滌及以空 氣乾燥，得定量產率之白色固體標題化合物。 實例9 ^2-乙驗胺基-4二二(4_氟苯基嗎啉基_3_丙基） 咪峻 含5-(2-胺基-4-嘧啶基）-4-(4-氟苯基）4-(4-嗎啉基_3_丙基） 咪唑（0.50克，1.3毫莫耳）之乙酸酐（1〇毫升）溶液加熱回流18 小時，冷卻至常溫後，蒸除過量乙酸酐且殘留物分配於 NaHC〇3飽和水溶液及乙酸乙酯間，分離諸層並濃縮有機相 。殘留物溶於MeOH( 10毫升）中及添加2· 5N Na〇H( 1毫升）。 在常溫攪拌2小時後，溶液部份蒸發並藉過濾收集所得沈澱 ’以水洗滌並以空氣乾燥，得白色固體之標題化合物；產量 0_28克（51%):ES(+)MS m/e=425(MH+)。 童例1 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -------------41^衣— ▼ »-* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) __π .:1# -甲苯續醯基）_4ϋ甲基甲醯胺 於4-氟苯甲醛（124克，979毫莫耳）於乙腈（620毫升，5體 積）及甲苯（620毫升，5體積）之攪拌溶液中，添加甲醯胺 (110克，2.45¾莫耳，2.5當量），接著添加氯三甲基矽烷 (119克，1.07莫耳，1.1當量）。反應在氮氣中於5〇。〔加熱5 小時，於所得白色漿料中添加對_甲苯亞磺酸（23〇克，i 47 莫耳1.5¾里）且反應在50C再加熱5小時接著冷卻至常溫 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4ft格（210X297^7 523511 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（77) 。添加甲醇（250毫升）及第三丁基甲醚（620毫升）。15分鐘後 反應倒於預冷卻至〇°C之水（3升）中，在0°C攪拌30分鐘後， 藉抽氣過濾收集產物並以第三丁基甲醚（250毫升）清洗。白 色結晶固體之產物在40°C /<1 mm Hg乾燥至恆重，得270克 (879毫莫耳）所需產物（90%產率）。iH NMR (300 MHz，CD3CN) ά s)，7·92(1Η，m)，7.71(2Η，d，J=8.3 Ηζ)，7·49 (2Η， dd，J=5.3, 8.8 Ηζ)，7·39(2Η，d，J=8.1 Ηζ)，7·16(2Η，t，J=8.8 Hz)，6·31(1Η，d，J=10.6 Hz)，2·42(3Η，s)。 又使用上述（a)部份所用之條件： a) 甲苯在約5〇°C ; b)乙腈在約50°C ; c)並使上述條件但溫度 爲 30，40，50，60及 70°C。 b) (對·甲苯磺醯基）-4 -氟苯曱基異腈 含α -(對-甲苯績醯基）-4-氟苯甲基甲醯胺（上述步驟（a)所 製得（100克，325毫莫耳）之THF(650毫升，6.5體積）攪摔懸 浮液冷卻至0°C並添加P〇Cl3(46毫升，487毫莫耳，1 5當量） 。觀察到1C之放熱。在〇Cl5分鐘後，白色漿料冷卻至_5 。(：，以45分鐘内以使反應溫度維持低於〇χ：但高於_5。〇之速 率於漿料中滴加三乙胺（166克，1.62莫耳，5當量）。由於反 應有快速放熱之傾向因此開始添加時需謹愼。添加完成後 ，黃色漿料在0°C攪拌30分鐘，攪拌期間反應漿料變暗。反 應倒入碳酸氫鈉飽和水溶液（1升）與乙酸乙酯（1升）之混合物 中，兩者均預冷至0°C。有機相隨後以水接著以食鹽水洗滌 。經由旋轉蒸發作用於眞空下濃縮有機相直至剩下初體積 之約10%。添加卜丙醇（200毫升）並於35χ眞空下再濃縮直 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
80- 523511 A7 ___ ___B7__ 五、發明説明（78) 至剩下初體積之約10%。以新鮮卜丙醇（200毫升）重複此程 序，觀察到細黃沈澱物。沈澱物冷卻至(TC且產物藉抽氣過 濾收集並以1-丙醇（50毫升）清洗。灰白色固體在4〇χ： /<;1 mm Hg下予以乾燥至恆重，得65.7克（227毫莫耳）所需產物 ，產率 70%。Ή NMR (300 MHz，CDCl3)d 7.62(2H，d，J=6.7 Hz)，7.46(4H，m)，7·08(2Η，t，J=8.6 Hz)，5·62(1Η，s)，2.46 (3H，s) 〇 使用上述所用之另外條件，如a)不同溶劑：DME，DME/乙 腈（10:1)，使用相同反應條件；b)使用上述反應條件，但溫 度範圍自-30，-15，-10及0°C ; c)使用0°C及_10°C之反應溫 度；d)各種脱水劑包含三氟乙酸酐，亞硫醯氯及草醯氯。 實例1 1
Ml-乙醯胺基-4-嘧啶基）_4·(4_氟笨基甲基六ft毗啶-4-基）咪嗅 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 an· m^l an··— n^i *1··—— nn ϋ· 1-IBi.l teMMMmm \ y 、v" (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於含2-乙醯胺基ντ密淀基-4-羧酸（0.84克，5·08毫莫耳）及1-甲基六氫吡啶·4-基胺基二鹽酸鹽（1.04克，5.59毫莫耳）之21 毫升DMF溶液中添加粉WK2C03(1.54克，11.2亳莫耳）。約6 小時後，添加上述實例10步驟b)所得之α -(對-甲苯續醯基 )-4-氟苯甲基異腈及粉狀K2CO3(0.84克，6.10毫莫耳）且瓶子 側壁以5毫升DMF清洗。16小時後，於反應混合物中添加 3 00毫升1120且溶液以£1〇八(：(3\100毫升）萃取。合併之有機 相以H20(3 X 50毫升）洗滌，以Na2S〇4乾燥及濃縮。純的標 題化合物（0.75克，38%)自EtOAc中再結晶爲淡黃色結晶。 XH NMR (300 MHz? CDC13) ^ 8·71(1Η，s)，8·39(1Η，d，J=5.2 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210χ297公釐） 523511 A7 B7 五、發明説明（79)
Hz)，7.81(1H，s)，7.39(2H，m)，7.13(2H，t，J=8.7 Hz)，6.81(1H， d，J=5.2 Hz)，4.88(1H, m)，2.94(2H，d，J=10.1 Hz)，2.47(3H， s)，2.32(3H，s)，2.07(6H，m)。 實例 hj4_(2-甲硫胺基V密啶基1-4-(4-氟苯基）-W4-六氤吡啶）咪唑 於含2_甲硫胺基-4_嘧啶羧醛（3.4克，22.07毫莫耳）及4-胺 基-1-甲基六氫吡啶二鹽酸鹽（4.54克，24.3毫莫耳）之44毫升 DMF溶液中添加K2CO3(7.02克，50.8毫莫耳）。約6小時後， 溶液冷卻至約〇°C且添加上述實例1〇步驟（b)之異腈（7.68克 ，26.5毫莫耳）及^：2(：03(3.57克，25.38毫莫耳）並攪拌及逐漸 升溫至約25°C。約16小時後，反應混合物以200毫升EtOAc 稀釋並以200毫升H20洗滌。水層以EtOAc(2x 1〇〇毫升）萃取 且合併之有機層以H20(3 x 100毫升）洗滌。有機層以Na2S04 乾燥並濃縮，標題化合物自£1:0八(：/1^\再結晶得5.12克淡黃 色結晶（61%)。β NMR (300 MHz, CDC13) d 8·33(1Η，d， J=5.3 Hz)，7·79(1Η, s)，7·41(2Η，m)，7·01(2Η，t，J=8.7 Hz)， 6·77(2Η，d，J=5.2 Hz)，4·68(1Η，m)，2.98(2H，m)，2.59(3H，s)， 2.32(3H，s)，2·07(6Η，m) 〇 實例1 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t[4-(2-甲胺基）嘧啶基1-4-(4-氟苯基）-1-(1-甲基方氫吡啶_4_ 基）咪峻 於含2-甲胺基-4·嘧啶羧醛（2.79克，20.37毫莫耳）及4_胺基 -1-甲基六氫吡啶二鹽酸鹽（4.19克，22.41毫莫耳）之41毫升 〇^^?溶液中添加粉狀尺2(：03(6.19克，44.82毫莫耳）。混合 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） 523511 A7 B7 _____ 五、發明説明（8〇) 物在室溫攪拌約6小時。溶液冷卻至約〇°C並添加實例8 5步 驟（1))之異腈（7.07克，24.44毫莫耳）及粉狀尺2(：〇3(3.10克， 22.41毫莫耳）。在約(TC攪摔約3小時，接著以約2小時緩慢 回溫至室溫。添加100毫升H20並攪拌約15分鐘，過濾溶液 並以5 0毫升H20及50毫升TBME洗滌。乾燥後，分離得5.56 克灰白色粉末之標題化合物（74%)。β NMR (300 MHz， CDC13) ^ 8·15(1Η，d，J=4.9 Hz)，7.76(1H，s)，7·45(2Η，m)， 6·99(2Η，t，J=8.7 Hz)，6·40(1Η，d，J=5.1 Hz)，5·29(1Η，m)， 4.65(1H，br s)，3.04(3H，d，J=5.1 Hz)，2·97(2Η，m)，2·31 (3H， s)，2·13-1·98(6Η，m)。 另外使用在室溫之反應。 實例1 4 5-『4_(2·胺基嘧啶基）1-4-(4-氟苯基）-1_(2,2,6,6_四甲某_4-六 氲吡啶基）咪唑 a) 2·胺基喊淀_4_叛醛4-(2,2,6,6-四甲基六氫p比淀基）¾胺 於上述實例2(b)化合物（0.752克，6.1毫莫耳）中，合併4-胺 基·2,2,6,6-四甲基六氫p比淀（1.00克，6.42克），CH2C12(90毫 升）及CH3OH(l毫升），攪摔隔夜並濃縮得黃色固體之標題化 合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) b) 5-[4-(2-胺基）嘧啶基 1-4-(4-氟苯基）-1-(2,2,6·6-四甲基-4- 六氫峨淀基）咪咬使上述（a)之產物及上述實例4(b)之產物 (1.86克，6.42毫莫耳），K2CO3(0.842克，6.1毫莫耳）及 DMF(12毫升）予以合併並攪拌3天，倒至水（25毫升）中並以 EtOAc(3 X 25毫升）萃取，乾燥（Na2S04)並濃縮得油。急驟層 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523511 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 mp=227-230(分 A7 B7 、發明説明（81 ) 析（(MO% MeOH於CH2C12* )得標題化合物 解）〇 實例1 5 類似於上述方法，但使用實例3(b)化合物作爲轉成亞胺 ^醛前驅物，得下列化合物：5_(2_甲胺基_4_嘧啶基）_4_(4_氟 苯基）-1-(2,2,6,6-四甲基 _4_六氫 p比淀）咪 ^;mp=184_185。 類似於實例1所述方法，但使用實例2(b)或3(b)i產物作 爲醛及使用適宜胺’得亞胺中間物，可製備下列化合物： 實例1 6 氟苯基）_1_(四氫_4_硫吡喃基）咪唑 mp=228-230 ° 實例1 7
Ml-胺基嘧啶基氟苯基四氳-4_吡喃基）咪唑 mp=222-223 〇 實例1 8 j二(2-甲胺基-4-嘧啶基）-4-(4-氟苯基）-1-(2-氰乙基）咪唑 mp=193-194 〇 類似於Adams等人之WO 95/02591(代理案號P50172-1)實 例14所述之方法，但使用實例16之產物作爲起始物，可製 備下列化合物： 實例1 9 5-(2-胺基-4-嘧啶基）-4-(4-氟笨基）-1-(四氫_4·亞磺醯吡喃）咪 峻 mp=255-265(分解）。 實例2 0 84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 523511 A7 _______B7 五、發明説明（82) M2-胺基-4-嘧啶基）-4-(4-氟苯羞上氫-4-磺醯吡喃基）咪 全上述實例I6之產物（2Π毫克，0 6毫莫耳），ch2ci2(2.25 毫升）’ CH3〇H(0· 75毫升）及TFA(92亳升，12毫莫耳）冷卻 至4°並添加MCPBA(約8〇%)(387毫克），於20分鐘内溫至23 。(：，倒至EtOAc(50毫升），及以5% aq· Na2C〇3洗滌，乾燥 (NapO4) ’濃縮及經由氧化秒栓過濾（〇_4% Me〇H)，得純5-(2-胺基-4-嘧啶基）-4-(4-氟苯基）-1-(四氫磺醯吡喃基）咪 唑（80毫克，34%)，mp=228-230。。 實例2 1 》_(2·甲胺基嗓基）·4_(4_氟苯基）-1_丨1-(2,2,2-三氟乙基） 六氫ρ比淀-4-基1咪峻 a) 2_N_甲胺基嘧啶·4·羧醛二甲某乙綸酿 丙酮酸二甲基乙縮醛（277毫升，2.3莫耳）及Ν，Ν·二甲基甲 醯胺二甲基乙縮酸（3 04毫升，2.3莫耳）在ΐοοχ： —起禮拌1 8 小時。混合物濃縮得棕色油。 鈉金屬（25克）溶於EtOH(3升）中，添加曱基胍鹽酸鹽（112 克）且混合物授拌5小時。添加上述油（ι15毫莫耳）且混合物 回流24小時，冷卻，過滤並濃縮，所得殘留物分散於熱 EtOAc中並以矽藻土過濾。濃縮濾液得棕色油之標題化合 物。1H NMR (CDC13): d 8.33(d，1H)，6.75(d，1H)，5.1〇〇, 1H)，3.40(s，6H)，3.00(s，3H) 〇 b) 2_N -甲胺基p密淀-4-瘦酸 實例21 (a)之化合物混合物依實例26(e)之程序水解，得黃 色泡沫之標題化合物。1H NMR (CDCl3；)d 1H；) -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
523511 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（83) 7.13(d，1H)，7.01(d，1H)，2.05(s，3H)。
c) 2-N_甲胺基嘧啶基-4-羧醛（1-丨1_(2,2,2_三氟乙基）-4-验A 六氫口比淀]亞胺 實例26(c)產物與實例21(b)產物依實例1(f)之程序以予反 應，得黃色油之標題化合物。NMR (CDC13): d 8.34(d， 1)，8.14(s，1)，7.13(d，1)，5·2〇, 1)，3.33(m，1)，3.05(m，7)， 2.55(m，2)，1.88(m，2)，1.75(m，2)。 d) 5-(2-甲胺基-4-嘧啶基）-4-(4-氟苯基）-1-丨1-(2,2,2-三氟 基）六氫说淀-4_基1咪峻 實例21(c)產物與實例26(h)產物依實例26(i)之程序予以反 應’得標題化合物，自丙酮/己坑結晶。mp=189-191°C。 實例2 2 5-(2-胺基-4-p密淀基）-4-(4-氣苯基）-1-丨（1-二氣乙酿基）-4-六 氫峨淀基1咪唆
Adams等人之WO 95/02591(代理案號P50172-1)所述實例 46(c)產物（500毫克，1.12毫莫耳）懸浮於CH2C12(50毫升）中 並添加Et3N(5 85毫升，4.2毫莫耳），30秒後，添加三氟乙酸 酐（160毫升，1.12毫莫耳）。1小時後，濾除不溶物並濃縮濾 液。經由氧化矽栓過濾所得白色粉末（1—2% CH3OH於 CH2C13中）’得 350毫克（72%)標題化合物。mp=249-250。。 實例2 3 hXj-吡啶基）-4-(4_氟苯基）-1-(4-六氫吡啶基）咪唑 a)地_淀·4-羧醛（4-胺基六氫吡啶羧酸乙酯）亞胺 依本文實例26(c)之步驟，但以4-胺基六氫吡啶羧酸乙 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) a4規格（210><297公釐） ---------— * ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、tT 523511 Α7 Β7 五、發明説明（84) 酯取代4 - ( 3 -胺丙基）嗎啉，得定量產率之標題化合物。 b) l-lK1·乙氧羰基氫吡啶-4·基卜4-(4_氟苯基）-5-(4-咏1 基）味峻 依實例11之程序，但以吡啶-4-羧醛（4-胺基六氫吡啶羧酸 乙酯）亞胺取代2-N-甲胺基-4-瘦醛（4-伸乙基酮醛環己基）亞 胺，得淡黃色固體之標題化合物，產率71%)。 c) i-(4-氟苯基）-5-(4-吡啶基六氫吡啶基）咪唑 ;辰鹽& (40毫升）添加至1-[(1_乙氧談基）六氫p比淀-心基]·4_ (4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）咪唑（9·4克，24毫莫耳）中且混合物 加熱回流18小時。所得黃色溶液冷卻至常溫並以1〇%氫氧 化鈉水溶液中和，收集沈澱物，以水洗滌及以空氣乾燥， 得白色固體之標題化合物，產率71%。ESMS=323[M+H]; m.p. 185-187.0〇C。 實例2 4 g-(4-吡啶基）_4_(4_氟苯基）-1-(1-第三丁氧羰基·4_六氤吡啶 基）咪唑 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -m· am· -m n ·_1ϋ mi ϋ 1^1 n ......... m n.i ml、一"J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依實例11之程序，但以吡啶_4_叛醛（4-胺基六氫吡啶叛酸 第三丁氧g旨）亞胺取代2-N-甲胺基羧酿（4·伸乙基酮醛環 己基）亞胺，得淡黃色固體之標題化合物，產率42%。 ESMS=423[M+H] 0 實例2 5 2-甲硫基嘧啶-4-羧醛 2·甲硫基嘧啶-4-羧醛二甲基乙縮醛（3克，15.5毫莫耳）於 3NHC1(12毫升）之混合物在40°攪拌18小時。冷卻至0X：後 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523511 A7 B7 五、發明説明（85 ，混合物以EtOAc稀釋並藉添加固體NaHC〇3而中和。分離 水相並以EtOAc(4x 25毫升）萃取。合併之有機萃取液予以 乾燥（Na2S〇4)並濃縮。所得殘留物藉急驟層析（碎勝， CHfl2).純化並以己烷再結晶，得乳色針晶之標題化合物 (1.12克，48%產率）。Ή NMR (CDC13): d 9.95(s，1H)，8.77(d 1H)，7.43(d，1H)，2.63(s，3H)。 ’ 實例2 6
1. ΒΗ, 丁HF (CF3c〇)2〇 -^ Et3N, CH2Cl2 (100%) 1NHCJ .I，OVv93…Vc H^OH HCi ，阮尼鎳 S)。/·自 C)
jiH2 0 V F D •I--------! V (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 5-(2-胺基-4_。密淀基）-4-(4-氟苯基）-l_丨 1-(2,2,2-三 六氫被淀基1咪峻 a) 1-二氟乙酿基-4-(1，2_二氧乙基）六氳p比淀 4-(1，2-二氧乙基）六氫峨淀（7.15克，50毫莫耳），CH2C12 (50毫升），Et3N(8.35毫升，60毫莫耳）及DMAP(0.61克，5毫 莫耳）予以合併並滴加含於CH2C12(50毫升）之三氟乙酸肝 (11.03克，52.5毫莫耳）並以外部冷卻維持在<3〇。。初反應 消退後，反應在23°C攪拌16小時，以IN HC1(2 X 50毫升）洗 滌，乾燥（NapO4)並濃縮得13.38克白色固體之ι_三氟乙商氛 基-4-(1,2-二氧乙基）六氫吡啶（100%).IR 1693 cm1。 b) 1-(2,2,2-三氟乙基）·4-六氫吡啶酮 前一步驟產物（1.19克，5.0毫莫耳）於THF(5毫升）中，並 -88- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 523511 A7 B7 五、發明説明（86) 在4-10 °下添加至1M硼烷於THF(10毫升）溶液中並溫熱至回 流及攪拌5小時，冷卻至4°並添加6NHC1(1.5毫升）。混合 物濃縮，以50% aq NaOH調成鹼性（pH>12)並以Et20(3 X 40 毫升）萃取。萃取物乾燥（K2C03)並濃縮得無色油。 上述油溶於1NHC1(15毫升）中且溶液回流1小時，冷卻至 23。並以Et20(3 x 20毫升）萃取，乾燥（Na2S04)並濃縮得0·84 克（93%)淡黃色油之1-三氟乙基-4-六氫吡啶酮。IR 1719 cnr1 〇 c) l-(2,2,2-三氟乙基）-4·胺基六氫吡啶鹽酸鹽 前一步驟產物（3.14克，17.35毫莫耳），Η20(29毫升）及 H2N0HHC1(4.82克，69.4毫莫耳）一起溶解並以小部份逐次 添加Na2C03(4.82克）。混合物在23。攪拌2小時，以50%aq NaOH調至pH>10，以Et20(5 x 50毫升）萃取並濃縮得白色泡 朱。 上述殘留物溶於EtOH(絕對）（100毫升）中並添加阮尼鎳（於 £沁11中之5毫升漿料，混合物在112(50?8〇下還原3.5小時。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 濾除催化劑並以EtOH洗滌。添加醚類HC1(1M)(40毫升）及 眞空移除溶劑得油。添加Et20(300毫升）時沈澱出白色固體 。濾除固體，再以Et20洗滌，眞空乾燥得1.71克（39%)標題 化合物。Ή NMR(CD3OD) 4.1(m，2)，3.7〇, 2)，3.5(m，1)， 3.3(m，2)，2.3(m，2)，2.1(m，2)。 d) 2 -胺基嘧啶-4·羧醛二甲基乙縮醛
二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛（55毫升，0.41莫耳）及丙酮醛 二甲基乙縮醛（50毫升，0.41莫耳）予以合併並加熱至100°C ___-89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 523511 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（87) 18小時。眞空移除甲醇得油。含Na〇H(18克，0.45莫耳）之 H2〇(50毫升）溶液添加至含胍jjCl(43克，0.45莫耳）之 H2〇(100毫升）中且所得溶液添加至上述油中。所得混合物 在23°攪拌48小時。過濾得25克標題化合物（5〇%)。 e) 2 -胺基喊淀-4-祿酸· 前一步驟之化合物（169克，10毫莫耳）及3NHC1(7.3毫升 ，22毫莫耳）予以合併並加熱至48。約14小時，冷卻，以
EtOAc(50毫升）分層，並藉逐次添加NaHC03(2.1克，25毫莫 耳）中和。水相以EtOAc(5 X 50毫升）萃取且萃取液乾燥 *(Na2S04)並濃縮得〇·793克標題化合物（64%)。 f) 胺基嘧啶-4_羧醛Π·三氟乙基·4-胺基六氫吡n 實例26(c)產物（1.71克，6.79毫莫耳），H20(16毫升）， K^COyui克’ 8.77毫莫耳）及實例1(e)產物（0.79克，6.45亳 莫耳）及CHfiyiOO毫升）予以合併並在Ar中攪拌14小時。分 離相且水相以額外部份之CH2C12萃取。合併之有機相乾燥 (K2C03)並濃縮，得黃色油之標題化合物。Ή nmr(cdci3): ^ 8.36(d，1)，8.13(s，1)，719(d，1)，5.2(m，2)，3.35(m，υ， 3.0(m5 4)，2.55(m，2)，1.90(m，2)，1.75(m，2)。 S) 4 -氟苯基-甲苯橫醯甲基甲醯胺 於對_甲苯亞磺酸鈉鹽（30克）之1120(100毫升）懸浮液中添 加TBME(50毫升）接著滴加濃HC1(15毫升）。攪拌5分鐘後， 移除有機相且水相以TBME萃取。有機相乾燥（Na2S04)並濃 縮至幾乎乾。添加己烷並過濾游離酸。 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I. ---------^衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 523511 A7 B7 五、發明説明（88) 游離酸（22克，140.6毫莫耳），對-氟苯甲醛（22毫升’ 206 毫莫耳），甲醯胺（20毫升，503毫莫弄）及樟腦磺酸（4克’ 17.3毫莫耳）予以合併及在60°攪拌18小時。分散所得固體 並與MeOH(35毫升）及己烷（82毫升）之混合物攪拌接著過濾、 。固體再懸浮於MeOH/己烷（1:3，200毫升）中並激烈禮摔以 分散剩餘團塊。過濾得標題化合物（27克，62%產率）° Ή NMR(400 Mhz，CDC13): d 8.13(s，1H)，7.71(d，2H)，7.43(dd， 2H)，7.32(d，2H)，7.08(t，2H)，6.34(d，1H)，2.45(s，3H)。 h) 4-氟苯基-甲苯磺醯甲基異氰化物 實例1(f)化合物（2.01克，6.25毫莫耳）於DME(32毫升）中冷 卻至-10° ，添加P0C13(1.52毫升，16.3毫莫耳）接著滴加含 三乙胺（4.6毫升，32.6毫莫耳）之DME(3毫升）維持内溫低於 -5 ° 。混合物以1小時逐漸回溫，以H20終止反應並以
EtOAc萃取。有機相以飽和NaHC03水溶液洗滌，乾燥 (Na2S〇4)並濃縮。所得殘留物以石油醚分散並過濾得標題 化合物（L7克，90%產率）。Ή NMR(CDC13): d 7.63(d，2H)， 7.33(m，4H)，7.10(t，2H)，5.60(s，1H)，2.50(s，3) 〇 0 胺基-4-p密淀基）-4-(4-氟苯基）-1-丨1-(2,2,2-三氟乙基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) )-4-六患晚淀基1咪峻 實例1(h)產物（1·96克，6.79毫莫耳），實例20(f)產物 (<6·45亳莫耳）及k2CO3(0.89，6.45毫莫耳）及DMF(14毫升） 予以合併並於Ar中攪拌2天。所得混合物以Et20(100毫升） 稀釋並過濾，濾液於眞空中濃縮至乾。所得固體自丙酮/己 烷中結晶，得0.751克（由實例1(e)之產物爲28%)5-(2-胺基- _____________ -91 - 本紙張尺度適用干ΪΪ家標準（CNs jTT規格( 210X297公釐） 523511 A7 B7 五、發明説明（89) 4-口密淀基）-4-(4-氣苯基）_1·[1·(2,2,2·二氣乙基）-4_ττ氯ρ比淀 基]咪唑。mp=229_230〇 〇 實例2 7 5 (2_甲硫基_4-口密淀基）-4一（4_氣苯基）_1_(4-7?鼠口比淀基）味峻 a) 1·第三丁氧羰基-4-胺基六氫吡啶 藉實例26(c)之程序但省略HC1處理步驟，使1-第三丁氧羰 基六氫p比淀_4_酮（購自Lancaster化學公司）轉化成標題化合 物之游離驗。 b ) 2-甲硫基喊淀-4-幾酸[1-第三丁氧薇基-4-胺基六氫p比淀Ί 亞胺 2_ 甲硫基喊淀-4-叛酸[Bredereck Η等人，Chem. Ber. 1964, 3407](1.51克，9.8毫莫耳），實例27(&)產物（2.1克，10.5毫 莫耳），MgS〇4(約2克）及CH2C12(75毫升）予以合併並在23。 授拌16小時。過濾並濃縮濾液得黃色油之標題化合物。ιΗ NMR(CDC13): d 8.57(d，1)，8.27(s，1)，7.58(d, 1)，4.05(m， 2)，3.55(m，1)，3.00(m，2)，2.60(s，3)，1.75(m，4)，1.48(s， 9)。 c) 1-(2-甲硫基-4·嘧啶基）-4-(4-氟苯基）-l-『（l-第三丁氧羰 基）-4-穴氫p比淀基1味处 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依實例26(i)之程序，但使用實例27(b)之產物作爲亞胺自 醚相得油。於含0-1% MeOH之CH2C12中急驟層析，濃縮並 以己燒分散殘留物，得2.32克棕色固體之標題化合物（自2_ 甲硫基嘧啶-4-羧醛爲 50〇/〇)。ESP+MS m/z=470(MH+)。 甲硫基啶基）-4-(4-氟笨基）-1-(4-六氫吡啶基） --------*-- - _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） 523511 A7 B7 五、發明説明（9〇) 味峻 前述實例產物（469毫克，1.0毫莫耳）懸浮於CH3OH(2毫升) 中，在Ar中冷卻至0°C，並添加含4M HC1之二崎烷。所得 淡黃色溶液溫熱至23°C，攪摔4小時，並以Et20稀釋。分離 固化之黏性固體，以Et20分散20分鐘。過濾固體，再溶於 H20，以EtOAc洗滌，以第二部份之EtOAc分層且水相以添 加50%aqNaOH鹼化，以EtOAc萃取3次，乾燥所合併之萃 取液（K2C03)且濃縮得固體，其以Et20分散並過濾得168毫 克灰白色固體之標題化合物（46%)。mp=l 82-183。。 上述揭示充分揭示本發明，包含其較佳具體例。本文特 別揭示之具體例之修飾及改良係在本發明下列申請專利範 圍内。不需再詳細敘述，相信熟悉本技藝者可使用前述敘 述而利用本發明至其最完全之程度。因此本文之實例僅係 用以説明而非用以限制本發明之範圍。其中申請之排他權 或賦與特定權利之本發明具體例係定義如下。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ___ -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） / 申請日期 85. 3. 18. 案 號 85103208 類 別 么RH雜命 補充 欄由本局填註） A4 C4 523511 中文說明書修正頁(89年2月） ^ Wm 新專利説明書 發明 名稱 人 中文 英文 姓 名 含經取代咪唑化合物之醫藥組合物及製備化合物之方法
?fi^ii^CEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SUBSTITUTED imidazole compounds and PROCESS FOR PREPARING COMPOUNDS 國 住、 居所 姓 名 (名稱） 1. 傑利·雷洛·亞當斯 2.提莫斯· F ·葛拉佛 3.拉維·姍克·加里基帕提 4.傑佛瑞·查爾斯·波姆 5·約瑟·希斯柯 ό潘哲強 7.李全倫 I·2·4.5·7.均美國 3.印度6.中國大陸 1 ·美國賓夕凡尼亞州韋恩市福斯特路6丨j號 2. 美國賓夕凡尼亞州哈利斯維爾市瑪諾路255] 3·美國囔夕凡尼亞州旱恩市佛林拉克巷5號 ί凡尼亞州f魯斯王市安東尼路248說 凡尼亞州蘭斯達爾市尼德路1141號APT E 17 ^ 气夕严亞州普魯斯王市西德卡帕祕251號APT A 704 一7.多國肩夕凡尼g；州伯遷主圭瘦達爾路5〇4號_ 裝 訂 經濟部智祛对邊^’只工消費合作社印製 三、申請人 國 籍 住、 居所 (事挤所 代表 姓 名 美商史金斯克林貝契姆公司 美國 美國賓夕凡尼亞州費城富蘭*林廣場1號 史都特·爾·蘇特 -1- 本紙張尺度適用巾國闺家標準（CNS )八4規格（2歐297公慶 線

Claims (1)

  1. 523511 第85103208號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(91年2月） A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 公告 1. 一種，化
    5-(2-胺基-4-嘧啶基）-4-(4-氟苯基）-1-(四氫-4-硫吡喃基） 咪唑； 5·(2_胺基-4-ρ密淀基）-4-(4 -氣豕基）_1-(四鼠-4-ρ比喃基）味 峻； 5-(2-胺基-4-嘧啶基）-4-(4-氟苯基）-1-(四氫-4-亞磺醯基吡 喃基）咪唆； 5-(2-胺基-4-嘧啶基）-4-(4-氟苯基）-1-(四氫-4-磺醯基吡喃 基）咪唑； 5-(2-胺基-4-嘧啶基）-4-(4-氟苯基）_1-(1-三氟乙醯基-4- 六氫ρ比淀基）咪嗅； 5-(2•胺基-4-。密淀基）-4-(4-氣苯基）-1-[1-(2,2,2-二氣乙基）-4 -六氫批淀基]咪也； 5-(4-吡啶基）-4-(4-氟苯基）-1-(4-六氫吡啶基）咪唑；或 5 - (4 - p比淀基）-4-(4 -氣冬基）-1-(1-弟二丁乳談基-4 -穴風外匕 啶基）咪唑。 2. —種製備如下定義之式（Α)化合物之方法，包括使式 (Ila)之化合物： Ar-S(0)D 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R/ 與式（III)之化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 523511 ABCD 夂、申請專利範圍 A\^nr2 H ⑽ 其中p為2;及與強至足以使式（Ila)之異腈部份去質子化之 鹼反應；及其中式（III)之亞胺係在與式（Ila)反應前就地形 成者；及Ri，R2及R4如下述式（A)之定義或為，R2&r4 基之前驅物及Αι:為視情況取代之苯基；及隨後若需要， 使Ri，R2及R4基之前驅物轉化成Ri，R2及R4基；其中式（A) 化合物為： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    Rin^N r/^n (A) 訂 η 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 Ri為4-p比淀基，喊淀基，p奎淋基，異p奎淋基，4峻琳_ 4 -基’ 1 -味峻基或1 -苯并味峻基，其雜芳環係經 N(R1〇)C(0)Ra4經鹵基取代之單或二-Cm烷基取代之 胺基所取代且該環又可視情況被<：1_4烷基，齒素，羥 基，cM烷氧基，CM烷硫基，CM烷亞磺醯基， CH2〇R12，胺基，單及二-。1-6烷基取代之胺基或其環 具有5至7員NR 15之N-雜環基所取代； R4為苯基，莕-1-基或莕-2 -基，或雜芳基，其可視情 況被1或2個取代基所取代，對4 -苯基，4 -莕-1 -基’ 5 -奈-2-基或6 -奈-2-基取代基而言，其各分別 選自自素，氰基，硝基，- c(z)nr7r17，-C(Z)OR16， -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523511 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -(cr10r20)vcor12，-sr5，-sor5，-0R12，鹵基取代 烷基，烷基，-ZC(Z)R12, -NR10C(Z)R16或 -(CRioRWvNRioRM;及對其他位置之取代基而言，係 選自 _ 素，氰基，-C(Z)NR13R14，-C(Z)OR3， -(CR10R20)m"COR3，-S(0)mR3 , -〇R3，_〇R12，鹵基取 代之 C卜4燒基，Cm燒基 ’ -(CR1()R2〇)m"NR1()C(Z)R3 ’ -NR10S(O)m.R8, -NR10S(O)m.NR7R17, -ZC(Z)R3, -ZC(Z)R12或-(CR1()R20)m"NR13R14; v為0或1或2之整數； m為0或1或2之整數； m*為1或2之整數； 111”為0或1至5之整數； R2為匸⑽烷基N3, -(CR10R20)n.OR9,雜環基，雜環基(：㈣ 烷基，Cwo烷基，鹵基-取代之Cuo烷基，C 2.10晞基’ 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 C2.1Q炔基，C3_7環烷基，C>7環烷基CMQ烷基，C5.7環烯 基，C5.7環烯*CMQ烷基，芳基，芳基(：μι〇烷基，雜芳基， 雜芳基C1-10烷基，（CI^R^nORu，（CR10R20)nS(O)mR18， (CR10R20)nNHS(O)2R18，（CR10R20)nNR13R14， (CR10R20)nN〇2 ’（CR10R2〇)nCN，（CR10R2〇)n，S02R18 ’ (CR10R20)nS(O)m，NR13R14 ’（CRjoR^nC^Rn， (CR1〇R2〇)nOC(Z)R11 » (CR1〇R2〇)nC(Z)ORj1 5 (CR10R20)nC(Z)NR13R14 > (CR10R20)nC(Z)NRuOR9 ^ (CRi〇R2〇)nNRi〇C(Z)Ru ^(CR1〇R2〇)nNR1〇C(Z)NR13R14 5 (CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14， -3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4«L格（210^<297公釐） 523511 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (CRi〇R2〇)nN(〇R6)C(Z)R11 ^ (CR^R^^C^NOR^Rn ^ (CR1QR2〇)nNRi〇C(=::NR19)NR13Ri4 5 (CR1()R2〇)n〇C(Z)NR13R14 ’ (CR10R2〇)nNR10C(Z)NR13Ri4 5 (CR1()R2〇)nNR1()C(Z)OR1()，5-(R18)-l，2,4-噚二唆-3-基 或-4-(R12)-5-(R18R19)-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基；其 中芳基，芳烷基，雜芳基，環烷基，環烷烷基，雜芳 基烷基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基及雜環基烷基 可視情況被取代； η為1至10之整數； η·為0或1至10之整數； Ζ為氧或硫； Ra為氫，烷基，C3_7環烷基，芳基，芳基(:“烷基， 雜芳基，雜芳基(：1«4烷基，雜環基或雜環基C^4烷基； R3為雜環基，雜環基C^o烷基或r8; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R5為氫，CM烷基，C2_4晞基，C24炔基或nr7r17，排除 -SR5部份為-SNR7R17&-S(0)R5為-SOH; r6為氫，醫藥可接受性陽離子，cMG烷基，c3_7環烷 基，芳基，芳ScM烷基，雜芳基，雜芳基cwo烷 基，雜環基，芳醯基或烷醯基； R7及R17各分別選自氫*CM烷基或117與1117與其所附接之 氮一起形成環視情況含有選自氧、硫或NR15i額外雜 原子之5至7員雜環；_ Rs為Cl-10烷基，鹵基取代之Cl-10烷基，C2-10烯基，C2-10 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 523511 A8 B8 C8 D8 κ、申請專利範圍 块基，C3_7環燒基，C5</7環締基，芳基，芳基Cho燒 基，雜芳基，雜芳基Cuo烷基，（CRwRWnORu， (CR10R20)nS(O)mRu，（CR10R20)nNHS(O)2R18， (CR10R20)nNR13R14 ;其中芳基，芳烷基，雜芳基，雜 芳基烷基可視情況被取代； R9為氮’ -C(Z)Rji’視情況取代之C ι]〇坑基，S(0)2Ri8， 視情況取代之芳基或視情況取代之芳基-c M烷基； Rio及各分別選自氫*CM烷基； Ru為氫，Cm烷基，c3_7環烷基，雜環基，雜環基cmq 烷基，芳基，芳基Cwo烷基，雜芳基或雜芳基 基； C12為氫或r16; r13及r14各分別選自氫或視情況取代iCM烷基，視情況 取代之芳基或視情況取代之芳基-CM烷基，或其所附 接之氮一起形成環視情況含有選自氧，硫或NR9之額 外雜原子之5至7員雜環； R15 為 R10為 C(Z)-CM烷基； 尺16為<：14烷基，卣基取代iCM烷基或C3J7環烷基； 汉18為<^.1()烷基，C3.7環烷基，雜環基，芳基，芳基 烷基，雜環基，雜環基-Cwo烷基，雜芳基或雜芳基-C Ν1()烷基； Rl9為氫，氰基，CM烷基，C3_7環烷基或芳基； 或其醫藥可接受性鹽。- 3·根據申請專利範圍第2項之方法，其中鹼為胺，醯胺， -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 嬋· 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 523511 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 碳酸鹽，氫化物或烷基鋰或芳基鋰試劑，或單_，二·及 二驗式鱗酸鹽。 4·根據申請專利範圍第2項之方法，其中亞胺係由式 RfHO之醛（其中Rl如式（A)之定義)與式之一級胺 (其中R2如式（Α)<定義及h可依需要適當地保護）反應而 就地形成者。 5·根據申請專利範圍第4項之方法，其中亞胺係利用脫水 條件就地形成者。 6·根據申請專利範圍第4項之方法，其中該方法另包括一 溶劑，其為Ν，Ν-二甲基甲醯胺（Dmf)，鹵化溶劑，四氫 呋喃（THF)，二甲基亞颯（DMSO)，醇，苯，甲苯或 DME 〇 7·根據申請專利範圍第4項之方法，其中醛RpHO為下式 之嘧啶醛： ' CHO X 其中X及Xi如申請專利範圍第2項之式（Α)中尺丨取代基之 定義；或其醫藥可接受性鹽。 8·根據申請專利範圍第4項之方法，其中.RiCHO為下式 之口比咬酸： bc 6- 本紙張Λ度適用中國國家標準（CNS ) A4^格（21〇χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ^1. 523511 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 其中X如申凊專利範圍第2項之式（A)中R1取代基之定義； 或其醫藥可接受性之鹽。 ’ 9·根據申請專利範圍第4項之方法，其中-級胺R2NH2為視 情況取代之雜環胺或雜環Cuo烷胺。 10·根據申明專利範圍第9項之方法，其中一級胺為4_ 胺基六氫吡啶，i-甲基胺基六氫吡啶，或‘胺基_ 2,2,6,6-四甲基六氫吡啶。 11·根據申請專利範圍第4項之方法，其中SRiCH〇之醛係 就地形成者。 12·根據申請專利範圍第1 1項之方法，其中醛係由式 RlCH(0Ra)2之乙縮醛水解而形成，其中R〗如式（A)中之定 義，及Ra為烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基。 13· —種製備下式化合物之方法： Ar—S(0)D (IV) FU’ ^ KHCHO 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中p為0或2;Ar為視情況取代之苯基或莕基；r4如申請專 利範圍第2項之式（A)化合物之定義；該方法包括使式 hCHO之醛（其中&如式（A)化合物之定義）與甲醯胺，脫 水劑，酸催化劑，Ar-S(0)pH及有機溶劑一起反應。 14·根據申請專利範圍第1 3項之方法，其中脫水劑與酸催化 劑相同。 15·根據申請專利範圍第1 4項之方法’其中脫水劑與酸催化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523511 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 劑為TMSC1。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 16. 根據申請專利範圍第1 3項之方法，其中酸催化劑為無水 酸，TMSC1，對-甲苯亞磺酸，樟腦磺酸或氯化氫。 17. 根據申請專利範圍第1 3項之方法，其中溶劑為甲苯或乙 腈或其混合物。 18. 根據申請專利範圍第1 3項之方法，其中反應形成下式之 中間物： NHCHO NHCHO 其中R4如申請專利範圍第2項式（A)之定義。 19. 一種下式之化合物： NHCHO nhcho 其中R4如申請專利範圍第2項之式（A)之定義；但114不為未 取代之苯基。 20. —種製備下式化合物之方法： Ar-S(〇)p * (IV) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 KHCHO 其中p為0或2;Ar為任意取代之苯基或莕基；R4如申請專利 範圍第2項之式（A)之定義；該方法包括使下式化合物： NHCHO I NHCHO -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210 X 297公釐） 523511 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 (其中R4如式（A)之定義）與對-甲苯亞磺酸， 有機溶劑反應。 酸催化劑及 21·根據申請專利範圍第20項之方法，其中溶劑係甲苯或乙 腈或其混合物。 22· —種製造2,硫甲基嘧啶醛之方法，該方法包括使下式化 合物： OMe
    OMe SMe (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 與乙酸及催化量之濃硫酸反應；或使用含水鹽酸。 23·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係 5-(4-p比淀基）-4-(4 -氟苯基）-1-(4-六氫p比淀基）咪嗅；或 5-(4-吡啶基）-4-(4-氟苯基）-1-(1-第三丁氧羰基_4·六氫吡 淀基）味峻。 24·根據申請專利範圍第2 3項之化合物，其係5 - ( 4 - p比淀 基）-4-(4 -氟苯基）-1-(4 -六氫p比淀基）咪u坐。 25· —種用於須預防或治療CSBp/RK/p38激酶調節疾病之醫 藥組合物，其含有效量之根據申請專利範圍第1項之化 合物或其醫藥上可接受之鹽為活性成份及醫藥可接受 性載劑或稀釋劑。 _ 26.根據申請專利範圍第2 5項之醫藥組合物，其中該活性 -9 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS )八4規格（210 X 297公釐） 523511
    經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 成份為5-(4_吡啶基）-4-(4-氟苯基）_卜（4-六氫吡啶 基）咪唑或其醫藥上可接受之鹽。 27·根據申請專利範圍第25項之醫藥組合物，其中哺乳類 係患有受細胞素調節之CSPB/rk/p38激酶調節之疾病 且該疾病係選自風溼性關節炎，風溼性脊椎炎，骨關節 炎，痛風關節炎及其他關節性病況。 28·根據申請專利範圍第2 5項之醫藥組合物，其中哺乳類 係患有受細胞素調節iCSPB/RK/p3 8激酶調節之疾病 且該疾病係選自敗血病，敗血休克，内毒素休克，革蘭 氏陰性敗血病，毒性休克徵候群。 29·根據申請專利範圍第2 5項之醫藥組合物，其中哺乳類 係患有受細胞素調節之CSPB/RK/p3 8激酶調節之疾病 且該疾病係選自氣喘，成人呼吸困難徵候群，中風，腦 型癌’慢性肺發炎疾病，石末沈著病，肺肉瘤病。 30·根據申請專利範圍第2 5項之醫藥組合物，其中哺乳類 係患有受細胞素調節之CSPB/RK/p38激酶調節之疾病 且該疾病係選自骨骼再吸收疾病，骨疏鬆:病，再灌注損 傷’移植對宿主反應，異移植排斥或發熱。 31·根據申請專利範圍第2 5項之醫藥組合物，其中哺乳類 係患有受細胞素調節之CSPB/RK/p38激酶調節之疾病 且該疾病係選自中風、心"與腎再灌注損傷、血管球性 腎炎及腦型瘧。 -10- 本紙張X度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ 523511 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 32·根據申請專利範圍第2 5項之醫藥組合物，其中哺乳類 係患有受細胞素調節之CSPB/RK/p38激酶調節之疾病 且該疾病係選自糖尿病及胰島素石細胞。 33·根據申請專利範圍第2 5項之醫藥組合物，其中哺乳類 係患有受細胞素調節之CSPB/RK/p3 8激酶調節之疾病 且該疾病係選自多發性硬化症及肌肉退化。 34·根據申請專利範圍第2 5項之醫藥組合物，其中哺乳類 係患有受細胞素調節之CSPB/RK/p3 8激酶調節之疾病 且該疾病係選自血管硬化及阿茲海默氏症。 35·根據申請專利範圍第2 5·項之醫藥組合物，其中哺乳類 係患有受細胞素調節之CSPB/RK/p3 8激酶調節之疾病 且該疾病係選自濕症、牛皮癖、日曬或結膜炎。 36·根據申請專利範圍第2 5項之醫藥組合物，其中哺乳類 係患有受細胞素調節之CSPB/RK/p3 8激酶調節之疾病 且該疾病係選自克隆氏病、潰瘍性結腸炎或發炎性腸 炎。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 37· —種用於須治療哺乳動物發炎之醫藥組合物，其含有 效量之根據申請專利範圍第丨項之化合物或其醫藥上可 接受之鹽為活性成份及醫藥可接受性載劑或稀釋劑。 38·根據申請專利範圍第3 7項之醫藥組合物，其中該活性 成份為5-(4_吡啶基）_4--(4-氟苯基）-1-(4-六氫吡啶 基）咪也或其醫藥上可接受之鹽。 -11 -
    523511 申清專利範圍 39. 一種製備5-(4·峨淀基）+ (4-氟苯基）+ (4上气比 唉基）咪峻製備或其醫藥上可接受鹽之方法，勺扭 將式（Π a)之化合物 ^ Arv 、宁(〇)P 广NC (Ha) 與式（DI )化合物反應： Ri 丫nr2 (Π) 其中P為2;及肖強至足以使式（II)之異骑部份去質子化之 驗反應；及其中式_之亞胺係在與式陶反應前就地形 成者；及 心係扣吡啶基，係4-六氫吡啶基及尺4係4_氟苯基或 係其先驅物，且稍後視需要轉變R1、h及尺4之先驅物 為文中所定義Ri、以2及R4。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 40·根據申請專利範圍第39項之方法，其中鹼為胺，醯胺， 碳酸鹽，氫化物或烷基鋰或芳基鋰試劑，或單二-及 三鹼式磷酸鹽。 41·根據申請專利範圍第3 9項之方法，其中亞胺係由式 RlCHO之醛（其中R 1如申請專利範圍第3 9項之定義）與 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523511 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 式R2NH2之一級胺（其中R2如申請專利範圍第3 9項之定 義且R2可視需要適當被保護）反應而就地形成。 42·根據申請專利範圍第4 1項之方法，其中亞胺係利用脫水 條件就地形成者。 43·根據申請專利範圍第4 1項之方法，其中溶劑為N，N_二甲 基甲酸胺（DMF)，鹵化溶劑，四氫呋喃（THF)，二甲基亞 颯（DMSO)，醇，苯，甲苯或DME。 44·根據申請專利範圍第4 1項之方法，其中式& CHO之醛 係就地形成者。 45·根據申請專利範圍第4 4項之方法，其中醛係由式 R^Ct^ORah之乙縮醛水解而成其中r i係4 ·吡啶基且Ra 係燒基、芳基、芳燒基、雜芳基、雜芳燒基。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標隼局負工消費合作社印装 -13- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
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Families Citing this family (116)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5916891A (en) * 1992-01-13 1999-06-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinyl imidazoles
NZ274063A (en) * 1993-09-17 1997-11-24 Smithkline Beecham Corp Cytokine suppressive anti-inflammatory drug binding protein (csbp) and its use
US6203803B1 (en) 1994-12-14 2001-03-20 Societe L'oreal S.A. Use of a substance P antagonist in a cosmetic composition, and the composition thus obtained
AU709370B2 (en) * 1995-01-12 1999-08-26 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
EP0737471A3 (fr) * 1995-04-10 2000-12-06 L'oreal Utilisation d'un sel d'une métal alcalino-terreux comme inhibiteur de TNF-alpha dans une composition unique et composition obtenue
US5739143A (en) * 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
US6369068B1 (en) 1995-06-07 2002-04-09 Smithkline Beecham Corporation Amino substituted pyrimidine containing compounds
US5658903A (en) 1995-06-07 1997-08-19 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
FR2740341B1 (fr) * 1995-10-26 1997-12-19 Oreal Utilisation de sel de lanthanide, d'etain, de zinc, de manganese, d'yttrium, de cobalt, de baryum, de strontium dans une composition pour la peau
ZA9610687B (en) * 1995-12-22 1997-09-29 Smithkline Beecham Corp Novel synthesis.
US6046208A (en) * 1996-01-11 2000-04-04 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
AP9700912A0 (en) * 1996-01-11 1997-01-31 Smithkline Beecham Corp Novel cycloalkyl substituted imidazoles
ZA97175B (en) * 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
AU715900B2 (en) * 1996-01-11 2000-02-10 Smithkline Beecham Corporation Novel substituted imidazole compounds
EP1005343A1 (en) * 1996-03-08 2000-06-07 Smithkline Beecham Corporation Use of csaid?tm compounds as inhibitors of angiogenesis
WO1997035856A1 (en) * 1996-03-25 1997-10-02 Smithkline Beecham Corporation Novel treatment for cns injuries
EP0956018A4 (en) * 1996-08-21 2000-01-12 Smithkline Beecham Corp IMIDAZOLE COMPOUNDS, COMPOSITIONS CONTAINING THEM AND THEIR USE
HUP9903330A2 (hu) 1996-11-19 2000-03-28 Amgen Inc. Gyulladásgátló hatású, aril- és heteroaril csoporttal szubsztituált kondenzált pirrolszármazékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US6096753A (en) 1996-12-05 2000-08-01 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
US6410729B1 (en) 1996-12-05 2002-06-25 Amgen Inc. Substituted pyrimidine compounds and methods of use
US5929076A (en) * 1997-01-10 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl substituted imidazoles
AP999A (en) * 1997-01-10 2001-08-11 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
US6432947B1 (en) * 1997-02-19 2002-08-13 Berlex Laboratories, Inc. N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
ES2202840T3 (es) 1997-04-24 2004-04-01 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Imidazoles sustituidos utiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
US6979686B1 (en) 2001-12-07 2005-12-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
US6087496A (en) 1998-05-22 2000-07-11 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazoles suitable as p38 kinase inhibitors
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
BR9809451A (pt) * 1997-05-22 2000-06-20 Searle & Co Pirazóis substituìdos com 3(5)-heteroarila como inibidores de quinase p38.
US6087381A (en) 1997-05-22 2000-07-11 G. D. Searle & Company Pyrazole derivatives as p38 kinase inhibitors
PT988301E (pt) 1997-06-12 2006-10-31 Aventis Pharma Ltd Acetais ciclicos de imidazolilo
US20020156104A1 (en) 1997-06-13 2002-10-24 Jerry L. Adams Novel pyrazole and pyrazoline substituted compounds
AU8154998A (en) 1997-06-19 1999-01-04 Smithkline Beecham Corporation Novel aryloxy substituted pyrimidine imidazole compounds
JP2002515915A (ja) * 1997-06-30 2002-05-28 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 炎症性疾患の治療で有用な２−置換イミダゾール類
US6562832B1 (en) 1997-07-02 2003-05-13 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
EP1019396A1 (en) 1997-07-02 2000-07-19 SmithKline Beecham Corporation Novel cycloalkyl substituted imidazoles
TW517055B (en) * 1997-07-02 2003-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds
US6489325B1 (en) 1998-07-01 2002-12-03 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US7301021B2 (en) * 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
AR016294A1 (es) * 1997-07-02 2001-07-04 Smithkline Beecham Corp Compuesto de imidazol sustituido, composicion farmaceutica que la contiene, su uso en la fabricacion de un medicamento y procedimiento para supreparacion
JP2001518507A (ja) * 1997-10-08 2001-10-16 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規シクロアルケニル置換化合物
JP2001519381A (ja) * 1997-10-10 2001-10-23 インペリアル・カレッジ・イノベイションズ・リミテッド 子宮収縮管理のためのｃｓａｉｄｔｍ化合物の使用
US6022884A (en) * 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
US7041694B1 (en) 1997-12-17 2006-05-09 Cornell Research Foundation, Inc. Cyclooxygenase-2 inhibition
US6335340B1 (en) 1997-12-19 2002-01-01 Smithkline Beecham Corporation compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositons and uses
CA2332402A1 (en) 1998-05-22 1999-12-02 Susan B. Dillon Novel 2-alkyl substituted imidazole compounds
US6858617B2 (en) 1998-05-26 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
JP2002516325A (ja) * 1998-05-26 2002-06-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規な置換イミダゾール化合物
WO2000001688A1 (fr) * 1998-07-02 2000-01-13 Sankyo Company, Limited Composes heteroaryle a cinq elements
US6207687B1 (en) * 1998-07-31 2001-03-27 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
JP2003525201A (ja) 1998-08-20 2003-08-26 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規な置換トリアゾール化合物
EP1126852B1 (en) * 1998-11-04 2004-01-21 SmithKline Beecham Corporation Pyridin-4-yl or pyrimidin-4-yl substituted pyrazines
US6239279B1 (en) 1998-12-16 2001-05-29 Smithkline Beecham Corporation Synthesis for 4-aryl-5-pyrimidine imidazole substituted derivatives
US6469018B1 (en) 1999-01-08 2002-10-22 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US6930101B1 (en) 1999-05-17 2005-08-16 The Regents Of The University Of California Thiazolopyrimidines useful as TNFα inhibitors
JP2003502424A (ja) * 1999-06-17 2003-01-21 シオノギ バイオリサーチ コーポレイション Ｉｌ−１２産生の阻害物質
IL137365A0 (en) * 1999-07-21 2001-07-24 Sankyo Co Heteroaryl-substituted pyrrole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US7122666B2 (en) 1999-07-21 2006-10-17 Sankyo Company, Limited Heteroaryl-substituted pyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
AU1781601A (en) 1999-11-23 2001-06-04 Smithkline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1h)quinazolin-2-one compounds as csbp/p38 kinase inhibitors
US6759410B1 (en) * 1999-11-23 2004-07-06 Smithline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
ES2249309T3 (es) 1999-11-23 2006-04-01 Smithkline Beecham Corp Compuestos de 3,4-dihidro-(1h)quinazolin-2-ona como inhibidores de csbp/p39 kinasa.
WO2001038314A1 (en) 1999-11-23 2001-05-31 Smithkline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1h)quinazolin-2-one compounds as csbp/p38 kinase inhibitors
US20020002169A1 (en) * 1999-12-08 2002-01-03 Griffin John H. Protein kinase inhibitors
AU784490B2 (en) * 1999-12-08 2006-04-13 Pharmacia Corporation Cyclooxygenase-2 inhibitor compositions having rapid onset of therapeutic effect
US7235551B2 (en) * 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
US6525051B2 (en) 2000-03-27 2003-02-25 Schering Aktiengesellschaft N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
EP1299123A2 (en) * 2000-07-13 2003-04-09 Pharmacia Corporation Use of cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2 mediated disorders
PE20020146A1 (es) * 2000-07-13 2002-03-31 Upjohn Co Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2)
ATE366569T1 (de) 2000-07-20 2007-08-15 Lauras As Verwendung von cox-2 inhibitoren als immunostimulantien zur behandlung von hiv oder aids
CN1847229B (zh) 2000-10-23 2011-05-04 史密丝克莱恩比彻姆公司 2，4，8-三取代-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮化合物
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
DE60223339T2 (de) 2001-01-22 2008-08-28 Sankyo Co., Ltd. Durch bicyclische aminogruppen substituierte verbindungen
NZ528405A (en) 2001-03-26 2005-07-29 Ortho Mcneil Pharm Inc Process for the preparation of tetrasubstituted imidazole derivatives and novel crystalline structures thereof
US7695736B2 (en) 2001-04-03 2010-04-13 Pfizer Inc. Reconstitutable parenteral composition
WO2002094267A1 (fr) * 2001-05-24 2002-11-28 Sankyo Company, Limited Preparation pharmaceutique pour prevenir ou traiter l'arthrite
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
ATE550332T1 (de) * 2001-10-22 2012-04-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 4-imidazolin-2-onverbindungen als p38-map- kinaseinhibitors
AR039241A1 (es) * 2002-04-04 2005-02-16 Biogen Inc Heteroarilos trisustituidos y metodos para su produccion y uso de los mismos
US6982259B2 (en) * 2002-04-30 2006-01-03 Schering Aktiengesellschaft N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
CA2492033A1 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
JP2006508051A (ja) 2002-08-29 2006-03-09 サイオス インク． 骨形成を促進する方法
UA80295C2 (en) * 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Pyrazolopyridines and using the same
UA80296C2 (en) * 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Imidazolopyridines and methods of making and using the same
AU2003291227A1 (en) 2002-11-05 2004-06-07 Smithkline Beecham Corporation Antibacterial agents
US7524955B2 (en) * 2002-12-16 2009-04-28 Astrazeneca Uk Limited Process for the preparation of pyrimidine compounds
CL2004000234A1 (es) * 2003-02-12 2005-04-15 Biogen Idec Inc Compuestos derivados 3-(piridin-2-il)-4-heteroaril-pirazol sustituidos, antagonistas de aik5 y/o aik4; composicion farmaceutica y uso del compuesto en el tratamiento de desordenes fibroticos como esclerodermia, lupus nefritico, cicatrizacion de herid
CL2004000366A1 (es) * 2003-02-26 2005-01-07 Pharmacia Corp Sa Organizada B USO DE UNA COMBINACION DE UN COMPUESTO DERIVADO DE PIRAZOL INHIBIDOR DE QUINASA p38, Y UN INHIBIDOR DE ACE PARA TRATAR DISFUNCION RENAL, ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y VASCULAR, RETINOPATIA, NEUROPATIA, EDEMA, DISFUNCION ENDOTELIAL O INSULINOPATIA.
US7244441B2 (en) 2003-09-25 2007-07-17 Scios, Inc. Stents and intra-luminal prostheses containing map kinase inhibitors
PA8619901A1 (es) * 2003-12-12 2005-11-25 Wyeth Corp Quinolinas utiles en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares
KR20060120205A (ko) * 2003-12-18 2006-11-24 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 ｐ38 ＭＡＰ 키나제 억제제를 사용하여 동물의 급성 염증을치료하는 방법
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
JP4792396B2 (ja) * 2004-08-31 2011-10-12 三洋化成工業株式会社 界面活性剤
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
EP1676574A3 (en) 2004-12-30 2006-07-26 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Methods for promoting survival of transplanted tissues and cells
JP2008537937A (ja) * 2005-03-25 2008-10-02 グラクソ グループ リミテッド ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンおよび３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン誘導体の製造方法
TWI389690B (zh) * 2005-03-25 2013-03-21 Glaxo Group Ltd 新穎化合物（一）
US20060252807A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-09 Kalypsys, Inc. Novel ortho-terphenyl inhibitors of p38 kinase and methods of treating inflammatory disorders
US20060281788A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
DK2021335T3 (da) 2006-04-20 2011-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocykliske forbindelser som C-FMS-kinasehæmmere
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
WO2007124322A1 (en) 2006-04-20 2007-11-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of c-fms kinase
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
KR20100032387A (ko) * 2007-06-05 2010-03-25 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 콜로라도, 어 바디 코포레이트 Ｔ-세포 사이토카인-유도성 표면 분자 및 사용 방법
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
US20100278829A1 (en) * 2009-02-06 2010-11-04 Edwards Iii Carl Keith Dual inhibition of immunophilin/cyclophilin family members and emmprin immunoglobulin receptor superfamily members
CN104870454B (zh) 2012-08-07 2020-03-03 詹森药业有限公司 用于制备杂环酯衍生物的方法
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
AU2013302471B2 (en) * 2012-08-16 2017-08-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted pyrazoles as N-type calcium channel blockers
US9453002B2 (en) 2013-08-16 2016-09-27 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted imidazoles as N-type calcium channel blockers
CN104402823B (zh) * 2014-11-05 2016-03-23 上海浩登材料科技有限公司 一种1，2-二甲基咪唑的制备方法
CN104496906B (zh) * 2014-11-05 2016-03-23 上海浩登材料科技有限公司 一种咪唑的制备方法
CN113350353A (zh) 2015-03-23 2021-09-07 墨尔本大学 呼吸性疾病的治疗
CN110753688A (zh) * 2017-05-03 2020-02-04 墨尔本大学 用于治疗呼吸***疾病的化合物
AU2018346712B2 (en) 2017-10-05 2021-04-01 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
WO2020093097A1 (en) * 2018-11-07 2020-05-14 The University Of Melbourne Compounds and compositions for the treatment of respiratory diseases
FR3097222B1 (fr) * 2019-06-11 2021-05-28 Michelin & Cie Nouveaux composes 1,3-dipolaires comprenant un heterocycle aromatique et un cycle imidazole

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL159389B (nl) * 1969-03-11 1979-02-15 Glaxo Lab Ltd Werkwijze ter bereiding van 7beta-acylamido-3-methylcef-3-em-4-carbonzuuresters.
US3707475A (en) * 1970-11-16 1972-12-26 Pfizer Antiinflammatory imidazoles
US3940486A (en) * 1971-05-10 1976-02-24 Ciba-Geigy Corporation Imidazole derivatives in the treatment of pain
US3929807A (en) * 1971-05-10 1975-12-30 Ciba Geigy Corp 2-Substituted-4(5)-(aryl)-5(4)-(2,3 or -4-pyridyl)-imidazoles
US4058614A (en) * 1973-12-04 1977-11-15 Merck & Co., Inc. Substituted imidazole compounds and therapeutic compositions therewith
US4199592A (en) * 1978-08-29 1980-04-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-nitroimidazoles
DD201677A5 (de) * 1980-07-25 1983-08-03 Ciba Geigy Verfahren zur herstellung von trisubstituierten imidazolderivaten
US4503065A (en) * 1982-08-03 1985-03-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl 1-2-halo imidazoles
US4565875A (en) * 1984-06-27 1986-01-21 Fmc Corporation Imidazole plant growth regulators
US4686231A (en) * 1985-12-12 1987-08-11 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of 5-lipoxygenase products
IE59893B1 (en) * 1986-04-16 1994-04-20 Roussel Uclaf Process for the manufacture of n-(sulfonylmethyl) formamides
IL83467A0 (en) * 1986-08-15 1988-01-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazole derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
AU9169991A (en) * 1990-12-13 1992-07-08 Smithkline Beecham Corporation Novel csaids
AU9137591A (en) * 1990-12-13 1992-07-08 Smithkline Beecham Corporation Novel csaids
MX9300141A (es) * 1992-01-13 1994-07-29 Smithkline Beecham Corp Compuestos de imidazol novedosos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen.
EP0624159B1 (en) * 1992-01-13 1998-11-25 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl substituted imidazoles
IL110296A (en) * 1993-07-16 1999-12-31 Smithkline Beecham Corp Imidazole compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1995003297A1 (en) * 1993-07-21 1995-02-02 Smithkline Beecham Corporation Imidazoles for treating cytokine mediated disease
AU709370B2 (en) * 1995-01-12 1999-08-26 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP3330952B2 (ja) 2002-10-07
US20020188122A1 (en) 2002-12-12
PL322249A1 (en) 1998-01-19
DE69630777T2 (de) 2004-07-29
BG101727A (en) 1998-03-31
NO20016226L (no) 1997-09-08
HK1003623A1 (en) 1999-02-12
AU705207C (en) 2002-09-19
AP1270A (en) 2004-04-16
PT809499E (pt) 2004-04-30
JP2002105047A (ja) 2002-04-10
IL134324A (en) 2001-08-26
SK90297A3 (en) 1998-01-14
IL134324A0 (en) 2001-04-30
IN184957B (zh) 2000-10-07
AU705207B2 (en) 1999-05-20
CN1177299A (zh) 1998-03-25
AU4657296A (en) 1996-07-31
CA2209938A1 (en) 1996-07-18
ES2210348T3 (es) 2004-07-01
FI972901A0 (fi) 1997-07-08
EP0809499B1 (en) 2003-11-19
AP9701021A0 (en) 1997-07-31
US5593992A (en) 1997-01-14
IN188339B (zh) 2002-09-07
CN1138546C (zh) 2004-02-18
US6222036B1 (en) 2001-04-24
US5663334A (en) 1997-09-02
BR9606904A (pt) 1997-10-21
MX9705142A (es) 1997-10-31
NO20016226D0 (no) 2001-12-19
IN188338B (zh) 2002-09-07
NO20016225L (no) 1997-09-08
AR002267A1 (es) 1998-03-11
US6103936A (en) 2000-08-15
NZ301204A (en) 1999-05-28
WO1996021452A1 (en) 1996-07-18
DE69630777D1 (de) 2003-12-24
JPH10512555A (ja) 1998-12-02
EP0809499A1 (en) 1997-12-03
IL134322A0 (en) 2001-04-30
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MA23770A1 (fr) 1996-10-01
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IL134323A (en) 2001-11-25
HUP9702409A3 (en) 1999-06-28
EP0809499A4 (en) 1998-10-14
SI0809499T1 (en) 2004-04-30
FI972901A (fi) 1997-09-08
OA10738A (en) 2002-12-11
IL134323A0 (en) 2001-04-30

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