JP2003525201A - 新規な置換トリアゾール化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤として治療に有用な新規な置換トリアゾール化合物および組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の分野） 本発明は、トリアゾール化合物の新規な群、その調製方法、ＣＳＢＰ／ｐ３８
キナーゼ介在疾患の治療におけるその使用およびかかる治療に有用な医薬組成物
に関する。

【０００２】 （発明の背景） 細胞内シグナル伝達は、細胞が細胞外刺激に応答する手段である。細胞表面受
容体（例えば、蛋白チロシンキナーゼまたは７回膜貫通Ｇ−蛋白結合受容体）の
特性に関係なく、プロテインキナーゼおよびホスファターゼはホスホリパーゼと
共に必須の構成要素であり、それによりシグナルがさらに細胞内部に伝達される
［Marshall, J.C. Cell, 80, 179-278 (1995)］。プロテインキナーゼは、該酵
素がその基質を特定のチロシン残基またはセリン／スレオニン残基のいずれにお
いてリン酸化するかに依存するチロシンキナーゼおよびセリン／スレオニンキナ
ーゼである２つの主要なクラスを含む５つのクラスに分類することができる［Hu
nter, T., Methods in Enzymology (Protein Kinase Classification) p.3, Hun
ter, T.；Sefton, B.M.編; vol.200, Academic Press; San Diego, 1991］。

【０００３】 大抵の生物学的応答については、複数の細胞内キナーゼが関与しており、個々
のキナーゼは、１つ以上のシグナル化事象に関与することができる。これらのキ
ナーゼは、しばしば、細胞質に存在し、核またはリボソームに移行でき、その場
所でキナーゼは、各々、転写事象および翻訳事象に影響を及ぼす。転写制御にお
けるキナーゼの関与は、今日、ＭＡＰ／ＥＲＫキナーゼを含むシグナル伝達を誘
発する成長因子についての研究により明らかにされたように、その翻訳に対する
作用よりも非常によく理解されている［Marshall, C.J. Cell, 80, 179 (1995)
；Herskowitz, I. Cell, 80, 187 (1995)；Hunter, T. Cell, 80, 225 (1995)；
Seger, R.およびKrebs, E.G. FASEB J., 726-735 (1995)］。

【０００４】 多くのシグナル化経路は、細胞ホメオスタシスの一部であるが、多くのサイト
カイン（例えば、ＩＬ−１およびＴＮＦ）および特定の他の炎症伝達物質（例え
ば、ＣＯＸ−２、およびｉＮＯＳ）は、細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）などのストレ
スシグナルに対する応答として産生されるにすぎない。ヴァインシュタイン（We
instein）の研究［Weinsteinら, J. Immunol. 151, 3829 (1993)］により、ＬＰ
Ｓ誘発性サイトカイン生合成に至るシグナル伝達経路がプロテインキナーゼを含
むことが最初に証明されたが、含まれる特定のプロテインキナーゼは同定されな
かった。同様の観点からの研究で、ハン（Han）［Hanら, Science, 265, 808 (1
994)］は、ＬＰＳに応答してチロシンをリン酸化するキナーゼとしてネズミｐ３
８を同定した。リー（Lee）［Leeら, Nature, 372, 739 (1994)］が新しい種類
の抗炎症剤についての分子標的としてｐ３８キナーゼを別個に発見したことによ
り、プロ炎症性サイトカイン生合成を開始させるＬＰＳ刺激性シグナル伝達経路
におけるｐ３８キナーゼの関与が明確に証明された。ｐ３８（リーは、ＣＳＢＰ
１および２と命名した）の発見により、ＳＫ＆Ｆ８６００２がプロトタイプの
一例である一群の抗炎症性化合物の作用機序が得られた。これらの化合物は、低
いｕＭ範囲の濃度でヒト単球におけるＩＬ−１およびＴＮＦ合成を阻害し［Lee
ら, Int. J. Immunopharmac. 10(7), 835 (1988)］、シクロオキシゲナーゼ阻害
剤に対して無反応性の動物モデルにおいて活性を示した［Leeら, Annals N.Y. A
cad.Sci., 696, 149 (1993)］。

【０００５】

【化４】

【０００６】 今日、ＣＳＢＰ／ｐ３８が、類似するミトゲン活性化プロテインキナーゼ（Ｍ
ＡＰ）キナーゼカスケードと類似しているが大部分が独立している、ストレス応
答シグナル伝達経路に関与する数種類のキナーゼのうちの１つであることが完全
に確立されている（図１）。ＬＰＳ、プロ炎症性サイトカイン、オキシダント、
ＵＶ光および浸透圧を含むストレスシグナルがＣＳＢＰ／ｐ３８の上流にあるキ
ナーゼを活性化し、次いで、ＣＳＢＰ／ｐ３８をスレオニン１８０およびチロシ
ン１８２でリン酸化してＣＳＢＰ／ｐ３８活性化を引き起こす。ＭＡＰＫＡＰキ
ナーゼ−２およびＭＡＰＫＡＰキナーゼ−３がＣＳＢＰ／ｐ３８の下流にある基
質であり、次に、熱ショック蛋白Ｈｓｐ２７をリン酸化することが同定された（
図２）。ＭＡＰＫＡＰ−２、ＭＡＰＫＡＰ−３、Ｍｎｋ１またはＭｎｋ２がサイ
トカイン生合成に関与しているか、または、ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼの阻害剤
がＣＳＢＰ／ｐ３８の下流にある未だ同定されていない基質を遮断することによ
りサイトカイン生合成を制御するかは、依然として判明していない［Cohen, P.
Trends Cell Biol., 353-361 (1997)］。

【０００７】

【化５】

【０００８】 しかしながら、既知の事項は、ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤（ＳＫ＆Ｆ８
６００２およびＳＢ２０３５８０）が、また、ＩＬ−１およびＴＮＦの阻害に加
えて、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＧＭ−ＣＳＦおよびＣＯＸ−２を含む広範囲にわた
る種類のプロ炎症性蛋白の合成を減少させることである。ＣＳＢＰ／ｐ３８キナ
ーゼの阻害剤は、また、内皮細胞におけるＶＣＡＭ−１のＴＮＦ誘発性発現、細
胞質ＰＬＡ２のＴＮＦ誘発性リン酸化および活性化、ならびにコラゲナーゼおよ
びストロメライシンのＩＬ−１刺激性合成を抑制することも明らかにされた。こ
れらおよび付加的なデータは、ＣＳＢＰ／ｐ３８がサイトカイン合成だけではな
く、サイトカインのシグナル化にも関与していることを示す［Cohen, P. Trends
Cell Biol., 353-361 (1997) に記載のＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ］。

【０００９】 インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は、単球ま
たはマクロファージなどの種々の細胞により産生される生物学的物質である。Ｉ
Ｌ−１は、免疫調節および炎症などの他の生理学的症状において重要であると考
えられる種々の生物活性を媒介することが立証されている［例えば、Dinarello
ら, Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984) を参照のこと］。ＩＬ−１の無数に
ある既知の生物活性としては、Ｔヘルパー細胞の活性化、発熱の誘発、プロスタ
グランジンまたはコラゲナーゼ産生の刺激、好中球化学走性、急性期蛋白の誘導
および血漿鉄濃度の抑制が挙げられる。

【００１０】 過剰なまたは未調節のＩＬ−１産生が疾患を悪化させることおよび／または引
き起こすことに関与している多くの病態がある。これらの病態としては、慢性関
節リウマチ、骨関節症、内毒素血症および／またはトキシックショック症候群、
内毒素により誘発された炎症性反応または炎症性腸疾患などの他の急性もしくは
慢性炎症性病態；結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、悪液質、乾癬性関節
炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、
および急性滑膜炎が挙げられる。最近では、ＩＬ−１活性が糖尿病および膵臓β
細胞に関連していることも明かにされている［ＩＬ−１に起因する生物活性の論
評、Dinarello, J. Clinical Immunology, 5 (5), 287-297 (1985)］。

【００１１】 過剰なまたは未調節のＴＮＦ産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、
骨関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状；敗血症、敗血症性ショック、内
毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、成人呼吸窮迫
症候群、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収
疾患、再灌流障害、対宿主性移植片反応、同種異系移植片拒絶反応、インフルエ
ンザなどの感染症に起因する発熱および筋肉痛、感染症または悪性疾患の二次的
悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の二次的悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ
（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大
腸炎、または熱病（pyresis）を含む多くの疾患を媒介するかまたは悪化させる
のに関与していた。

【００１２】 インターロイキン−８（ＩＬ−８）は、単核細胞、線維芽細胞、内皮細胞、お
よびケラチノサイトを含む数種類の細胞により産生される化学走性因子である。
その内皮細胞からの産生は、ＩＬ−１、ＴＮＦ、またはリポ多糖（ＬＰＳ）によ
り誘発される。ＩＬ−８は、インビトロで種々の機能を刺激する。ＩＬ−８は、
好中球、Ｔ−リンパ球、および好塩基球に対する化学誘引性を有することが判明
している。さらに、正常およびアトピー性の両方の個体由来の好塩基球からのヒ
スタミン放出ならびに好中球からのリソソーム酵素放出およびレスピラトリーバ
ーストを誘発する。ＩＬ−８は、また、新たな蛋白を合成することなく好中球上
でＭａｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増加させることが判明して
おり、これが原因で、好中球の血管内皮細胞への付着が増加しているのかもしれ
ない。多くの疾患は、広範囲にわたる好中球浸潤により特徴付けられる。ＩＬ−
８産生の増加（好中球の炎症部位への化学走性に起因する）に伴う症状は、ＩＬ
−８産生を抑制する化合物により改善されるであろう。

【００１３】 ＩＬ−１およびＴＮＦは、広範囲にわたる種々の細胞および組織に影響を及ぼ
し、これらのサイトカインおよび他の白血球由来のサイトカインは、広範囲にわ
たる種々の病態および症状の重要かつ決定的な炎症メディエイターである。これ
らのサイトカインの阻害は、これらの病態の多くを制御、軽減および緩和するの
に有用である。

【００１４】 上記ＩＬ−１、ＴＮＦおよびＩＬ−８に加えて、数種類の付加的なプロ炎症性
蛋白（すなわち、ＩＬ−６、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＯＸ−２、コラゲナーゼおよびス
トロメライシン）の合成および／または作用に必要とされるＣＳＢＰ／ｐ３８を
介するシグナル伝達の阻害は、免疫系の過度の有害な活性化を調節するための非
常に有効なメカニズムであると考えられる。この考えは、ＣＳＢＰ／ｐ３８キナ
ーゼ阻害剤について記載された強力かつ多様な抗炎症活性により支持されている
［Badgerら, J. Pharm. Exp. Thera. 279 (3): 1453-1461. (1996)；Griswoldら
, Pharmacol. Comm. 7, 323-229 (1996)］。

【００１５】 当該技術分野において、治療のために、サイトカイン抑制性抗炎症薬である化
合物、すなわち、ＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼ阻害能を有する化合物がなお
も必要とされている。

【００１６】 （発明の概要） 本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で示される新規化合物、なら
びに式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物および医薬上許容さ
れる希釈剤または担体を含む医薬組成物に関する。

【００１７】 本発明は、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の治療を必要とする哺乳
動物におけるその治療方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）
または（ＩＩＩ）で示される化合物を投与することを特徴とする方法に関する。

【００１８】 本発明は、また、サイトカインの阻害およびサイトカイン介在疾患の治療を必
要とする哺乳動物におけるその阻害および治療方法であって、該哺乳動物に有効
量の式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物を投与することを特
徴とする方法に関する。

【００１９】 本発明は、より詳しくは、ＩＬ−１産生の阻害を必要とする哺乳動物における
その阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩ
Ｉ）で示される化合物を投与することを特徴とする方法に関する。

【００２０】 本発明は、より詳しくは、ＩＬ−６産生の阻害を必要とする哺乳動物における
その阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩ
Ｉ）で示される化合物を投与することを特徴とする方法に関する。 本発明は、より詳しくは、ＩＬ−８産生の阻害を必要とする哺乳動物における
その阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩ
Ｉ）で示される化合物を投与することを特徴とする方法に関する。

【００２１】 本発明は、より詳しくは、ＴＮＦ産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるそ
の阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ
）で示される化合物を投与することを特徴とする方法に関する。

【００２２】 したがって、本発明は、式：

【化６】

【００２３】 ［式中、 Ｒ_１は、ピリド−４−イルまたはピリミジン−４−イル環であり、該環は、Ｙ
、Ｃ_１−４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ アルキルチオ、Ｃ_１−４アルキルスルフィニル、ＣＨ_２ＯＲ_１２、アミノ、モノ
およびジ−Ｃ_１−６アルキル置換アミノ、またはＮ−ヘテロシクリル環（ここに
、環は５〜７員であって、酸素、硫黄またはＮＲ_１５から選択される付加的なヘ
テロ原子を含有していてもよい）またはＮ（Ｒ_１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｂで１回以上置
換されていてもよく； Ｙは、Ｘ_１−Ｒ_ａであり； Ｘ_１は、硫黄、酸素またはＮＨであり； Ｒ_ａは、Ｃ_１−６アルキル、アリール、アリールＣ_１−６アルキル、ヘテロサ
イクリック、ヘテロシクリルＣ_１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロア
リールＣ_１−６アルキルであり、ここに、これらの部分の各々は置換されていて
もよく；

【００２４】 Ｒ_４は、１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフト−１
−イルまたはナフト−２−イル、またはヘテロアリールであり、その各々が独立
して選択され、４−フェニル、４−ナフト−１−イル、５−ナフト−２−イルま
たは６−ナフト−２−イル置換基の場合、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ（Ｚ）
ＮＲ_７Ｒ_１７、Ｃ（Ｚ）ＯＲ_１６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＣＯＲ_１２、ＳＲ_５、
ＳＯＲ_５、ＯＲ_１２、ハロ置換−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキル、ＺＣ（
Ｚ）Ｒ_１２、ＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）Ｒ_１６または（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＮＲ_１０Ｒ_{２ ０} であり、他の置換位置の場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、
Ｃ（Ｚ）ＯＲ_３、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｍ”ＣＯＲ_３、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_３、ＯＲ_３、
ハロ置換−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキル、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｍ”ＮＲ _１０ Ｃ（Ｚ）Ｒ_３、ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_ｍ’Ｒ_８、ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_ｍ’ＮＲ_７Ｒ _１７ 、ＺＣ（Ｚ）Ｒ_３または（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｍ”ＮＲ_１３Ｒ_１４であり；

【００２５】 Ｚは酸素または硫黄であり； ｎは０または１〜１０の整数であり； ｍは０あるいは１または２であり； ｍ’は１または２であり、 ｍ”は０または１〜５の整数であり； ｖは０あるいは１または２であり；

【００２６】 Ｒ_２は水素、Ｃ（Ｈ）（Ａ）（Ｒ_２２）、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＯＲ_９、（Ｃ
Ｒ_１０Ｒ_２３）_ｎＯＲ_１１、Ｃ_１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ_１−１０アルキル
、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ _３−７ シクロアルキルＣ_１−１０アルキル、Ｃ_５−７シクロアルケニル、Ｃ_{５− ７} シクロアルケニルＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_１−１０アルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘ
テロシクリルＣ_１−１０アルキル、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_１８、（
ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_１８、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＲ_１３Ｒ_{１ ４} 、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＯ_２、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣＮ、（ＣＲ_１０Ｒ_{２ ３} ）_ｎＳ（Ｏ）_ｍ’ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３０）_ｎＣ（Ｚ）Ｒ_１１、
（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ_１１、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣ（Ｚ）ＯＲ_{１ １} 、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣ（
Ｚ）ＮＲ_１１ＯＲ_９、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）Ｒ_１１、（ＣＲ_{１ ０} Ｒ_２３）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮ（ＯＲ _６ ）Ｃ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮ（ＯＲ_６）Ｃ（Ｚ）Ｒ_{１ １} 、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣ（＝ＮＯＲ_６）Ｒ_１１、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＲ _１０ Ｃ（＝ＮＲ_１９）ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ_{１ ３} Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０ Ｒ_２３）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ_１０、５−（Ｒ_１８）−１，２，４−オキサジ
アゾール−３−イルまたは４−（Ｒ_１２）−５−（Ｒ_１８Ｒ_１９）−４，５−ジ
ヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；ここに、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル基
は置換されていてもよく；

【００２７】 Ａは置換されていてもよいアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール
環であり、またはＡは置換されたＣ_１−１０アルキルであり； Ｒ_２２は、置換されていてもよいＣ_１−１０アルキルであり； Ｒ_ｂは水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリール、アリー
ルＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテ
ロシクリル、またはヘテロシクリルＣ_１−４アルキルであり；ここに、これらの
部分の各々は置換されていてもよく； Ｒ_３はヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキルまたはＲ_８であり
； Ｒ_５は、部分ＳＲ_５がＳＮＲ_７Ｒ_１７であること、およびＳＯＲ_５がＳＯＨで
あることを除いて、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４ア
ルキニルまたはＮＲ_７Ｒ_１７であり；

【００２８】 Ｒ_６は、水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シ
クロアルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリック、アロイルまたはＣ_１−１０ア
ルカノイルであり； Ｒ_７およびＲ_１７は、各々、水素またはＣ_１−４アルキルから独立して選択さ
れるか、またはＲ_７およびＲ_１７はそれらが結合している窒素と一緒になって、
５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ_１５ から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく； Ｒ_８は、Ｃ_１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アル
ケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_５−７シクロアル
ケニル、アリール、アリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリ
ールＣ_１−１０アルキル、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＯＲ_１１、（ＣＲ_１０Ｒ_２０） _ｎ Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_１８、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_１８、（ＣＲ_１０ Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１３Ｒ_１４であり；ここに、アリール、アリールアルキル、ヘテ
ロアリール、またはヘテロアリールアルキルは置換されていてもよく；

【００２９】 Ｒ_９は、水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ_１１または置換されていてもよいＣ_１−１０アルキ
ル、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１８、置換されていてもよいアリールまたは置換されていても
よいアリール−Ｃ_１−４アルキルであり； Ｒ_１０およびＲ_２０は、各々、水素またはＣ_１−４アルキルから独立して置換
され； Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロシク
リル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_１−１０アル
キル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_１−１０アルキルであり、ここに
、これらの部分は置換されていてもよく； Ｒ_１２は、水素またはＲ_１６であり；

【００３０】 Ｒ_１３およびＲ_１４は、各々、水素あるいは置換されていてもよいＣ_１−４ア
ルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ _１−４ アルキルから独立して選択されるか、またはそれらが結合している窒素と
一緒になって、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄
またはＮＲ_９から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく； Ｒ_１５は、Ｒ_１０またはＣ（Ｚ）−Ｃ_１−４アルキルであり； Ｒ_１６は、Ｃ_１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_３−７シ
クロアルキルであり； Ｒ_１８は、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、
アリール、アリール_１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_{１ −１０} アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール_１−１０アルキルであり
；

【００３１】 Ｒ_１９は、水素、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルまたは
アリールであり； Ｒ_２３は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリール、ア
リールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、
ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルＣ_１−４アルキル部分であり、その全ては
置換されていてもよい］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供するものである。

【００３２】 （発明の詳細な記載） 本発明の別の態様は、構造式（ＩＩ）によって示される新規化合物である。 したがって、本発明は、式（ＩＩ）：

【化７】

【００３３】 ［式中、 Ｒ_１は、ピリド−４−イルまたはピリミジン−４−イル環であり、該環は、Ｙ
、Ｃ_１−４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ アルキルチオ、Ｃ_１−４アルキルスルフィニル、ＣＨ_２ＯＲ_１２、アミノ、モノ
およびジ−Ｃ_１−６アルキル置換アミノ、またはＮ−ヘテロシクリル環（ここに
、環は５〜７員であって、酸素、硫黄またはＮＲ_１５から選択される付加的なヘ
テロ原子を含有していてもよい）またはＮ（Ｒ_１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｂで１回以上置
換されていてもよく； Ｙは、Ｘ_１−Ｒ_ａであり； Ｘ_１は、硫黄、酸素またはＮＨであり；

【００３４】 Ｒ_ａは、Ｃ_１−６アルキル、アリール、アリールＣ_１−６アルキル、ヘテロサ
イクリック、ヘテロシクリルＣ_１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロア
リールＣ_１−６アルキルであり、ここに、これらの部分の各々は置換されていて
もよく； Ｒ_４は、１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフト−１
−イルまたはナフト−２−イル、またはヘテロアリールであり、その各々が独立
して選択され、４−フェニル、４−ナフト−１−イル、５−ナフト−２−イルま
たは６−ナフト−２−イル置換基の場合、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ（Ｚ）
ＮＲ_７Ｒ_１７、Ｃ（Ｚ）ＯＲ_１６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＣＯＲ_１２、ＳＲ_５、
ＳＯＲ_５、ＯＲ_１２、ハロ置換−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキル、ＺＣ（
Ｚ）Ｒ_１２、ＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）Ｒ_１６または（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＮＲ_１０Ｒ_{２ ０} であり、他の置換位置の場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、
Ｃ（Ｚ）ＯＲ_３、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｍ”ＣＯＲ_３、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_３、ＯＲ_３、
ハロ置換−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキル、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｍ”ＮＲ _１０ Ｃ（Ｚ）Ｒ_３、ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_ｍ’Ｒ_８、ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_ｍ’ＮＲ_７Ｒ _１７ 、ＺＣ（Ｚ）Ｒ_３または（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｍ”ＮＲ_１３Ｒ_１４であり；

【００３５】 Ｚは酸素または硫黄であり； ｎは０または１〜１０の整数であり； ｍは０あるいは１または２であり； ｍ’は１または２であり、 ｍ”は０または１〜５の整数であり； ｖは０あるいは１または２であり；

【００３６】 Ｒ_２は水素、Ｃ（Ｈ）（Ａ）（Ｒ_２２）、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＯＲ_９、（Ｃ
Ｒ_１０Ｒ_２３）_ｎＯＲ_１１、Ｃ_１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ_１−１０アルキル
、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ _３−７ シクロアルキルＣ_１−１０アルキル、Ｃ_５−７シクロアルケニル、Ｃ_{５− ７} シクロアルケニルＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_１−１０アルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘ
テロシクリルＣ_１−１０アルキル、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_１８、（
ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_１８、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＲ_１３Ｒ_{１ ４} 、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＯ_２、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣＮ、（ＣＲ_１０Ｒ_{２ ３} ）_ｎＳ（Ｏ）_ｍ’ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３０）_ｎＣ（Ｚ）Ｒ_１１、
（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ_１１、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣ（Ｚ）ＯＲ_{１ １} 、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣ（
Ｚ）ＮＲ_１１ＯＲ_９、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）Ｒ_１１、（ＣＲ_{１ ０} Ｒ_２３）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮ（ＯＲ _６ ）Ｃ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮ（ＯＲ_６）Ｃ（Ｚ）Ｒ_{１ １} 、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣ（＝ＮＯＲ_６）Ｒ_１１、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＲ _１０ Ｃ（＝ＮＲ_１９）ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ_{１ ３} Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０ Ｒ_２３）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ_１０、５−（Ｒ_１８）−１，２，４−オキサジ
アゾール−３−イルまたは４−（Ｒ_１２）−５−（Ｒ_１８Ｒ_１９）−４，５−ジ
ヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；ここに、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル基
は置換されていてもよく；

【００３７】 Ａは置換されていてもよいアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール
環であり、またはＡは置換されたＣ_１−１０アルキルであり； Ｒ_２２は、置換されていてもよいＣ_１−１０アルキルであり； Ｒ_ｂは水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリール、アリー
ルＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテ
ロシクリル、またはヘテロシクリルＣ_１−４アルキルであり；ここに、これらの
部分の各々は置換されていてもよく； Ｒ_３はヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキルまたはＲ_８であり
；

【００３８】 Ｒ_５は、部分ＳＲ_５がＳＮＲ_７Ｒ_１７であること、およびＳＯＲ_５がＳＯＨで
あることを除いて、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４ア
ルキニルまたはＮＲ_７Ｒ_１７であり； Ｒ_６は、水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シ
クロアルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリック、アロイルまたはＣ_１−１０ア
ルカノイルであり； Ｒ_７およびＲ_１７は、各々、水素またはＣ_１−４アルキルから独立して選択さ
れるか、またはＲ_７およびＲ_１７はそれらが結合している窒素と一緒になって、
５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ_１５ から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；

【００３９】 Ｒ_８は、Ｃ_１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アル
ケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_５−７シクロアル
ケニル、アリール、アリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリ
ールＣ_１−１０アルキル、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＯＲ_１１、（ＣＲ_１０Ｒ_２０） _ｎ Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_１８、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_１８、（ＣＲ_１０ Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１３Ｒ_１４であり；ここに、アリール、アリールアルキル、ヘテ
ロアリール、およびヘテロアリールアルキル部分は置換されていてもよく； Ｒ_９は、水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ_１１または置換されていてもよいＣ_１−１０アルキ
ル、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１８、置換されていてもよいアリールまたは置換されていても
よいアリール−Ｃ_１−４アルキルであり； Ｒ_１０およびＲ_２０は、各々、水素またはＣ_１−４アルキルから独立して選択
され；

【００４０】 Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロシク
リル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_１−１０アル
キル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_１−１０アルキルであり、ここに
、これらの部分の全ては置換されていてもよく； Ｒ_１２は、水素またはＲ_１６であり； Ｒ_１３およびＲ_１４は、各々、水素あるいは置換されていてもよいＣ_１−４ア
ルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ _１−４ アルキルから独立して選択されるか、またはそれらが結合している窒素と
一緒になって、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄
またはＮＲ_９から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく； Ｒ_１５は、Ｒ_１０またはＣ（Ｚ）−Ｃ_１−４アルキルであり； Ｒ_１６は、Ｃ_１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_３−７シ
クロアルキルであり；

【００４１】 Ｒ_１８は、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、
アリール、アリール_１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_{１ −１０} アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール_１−１０アルキルであり
； Ｒ_１９は、水素、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルまたは
アリールであり； Ｒ_２３は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリール、ア
リールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、
ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルＣ_１−４アルキル部分であり、その全ては
置換されていてもよい］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供するものである。

【００４２】 本発明の別の態様は、構造式（ＩＩＩ）によって示される新規化合物である。 したがって、本発明は、式（ＩＩＩ）：

【化８】

【００４３】 ［式中、 Ｒ_１は、ピリド−４−イルまたはピリミジン−４−イル環であり、該環は、Ｙ
、Ｃ_１−４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ アルキルチオ、Ｃ_１−４アルキルスルフィニル、ＣＨ_２ＯＲ_１２、アミノ、モノ
およびジ−Ｃ_１−６アルキル置換アミノ、またはＮ−ヘテロシクリル環（ここに
、環は５〜７員であって、酸素、硫黄またはＮＲ_１５から選択される付加的なヘ
テロ原子を含有していてもよい）またはＮ（Ｒ_１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｂで１回以上置
換されていてもよく； Ｙは、Ｘ_１−Ｒ_ａであり；

【００４４】 Ｘ_１は、硫黄、酸素またはＮＨであり； Ｒ_ａは、Ｃ_１−６アルキル、アリール、アリールＣ_１−６アルキル、ヘテロサ
イクリック、ヘテロシクリルＣ_１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロア
リールＣ_１−６アルキルであり、ここに、これらの部分の各々は置換されていて
もよく； Ｒ_４は、フェニル、ナフト−１−イルまたはナフト−２−イル、またはヘテロ
アリール環であり、該環は１または２個の置換基で置換されていてもよく、その
各々が独立して選択され、４−フェニル、４−ナフト−１−イル、５−ナフト−
２−イルまたは６−ナフト−２−イル置換基の場合、ハロゲン、シアノ、ニトロ
、Ｃ（Ｚ）ＮＲ_７Ｒ_１７、Ｃ（Ｚ）ＯＲ_１６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＣＯＲ_１２ 、ＳＲ_５、ＳＯＲ_５、ＯＲ_１２、ハロ置換−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキ
ル、ＺＣ（Ｚ）Ｒ_１２、ＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）Ｒ_１６または（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＮ
Ｒ_１０Ｒ_２０であり、他の置換位置の場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｚ）ＮＲ_{１ ３} Ｒ_１４、Ｃ（Ｚ）ＯＲ_３、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｍ”ＣＯＲ_３、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_３ 、ＯＲ_３、ハロ置換−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキル、（ＣＲ_１０Ｒ_２０ ）_ｍ”ＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）Ｒ_３、ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_ｍ’Ｒ_８、ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_{ｍ ’} ＮＲ_７Ｒ_１７、ＺＣ（Ｚ）Ｒ_３または（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｍ”ＮＲ_１３Ｒ_１４ であり；

【００４５】 Ｚは酸素または硫黄であり； ｎは０または１〜１０の整数であり； ｍは０あるいは１または２であり； ｍ’は１または２であり、 ｍ”は０または１〜５の整数であり； ｖは０あるいは１または２であり；

【００４６】 Ｒ_２は水素、Ｃ（Ｈ）（Ａ）（Ｒ_２２）、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＯＲ_９、（Ｃ
Ｒ_１０Ｒ_２３）_ｎＯＲ_１１、Ｃ_１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ_１−１０アルキル
、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ _３−７ シクロアルキルＣ_１−１０アルキル、Ｃ_５−７シクロアルケニル、Ｃ_{５− ７} シクロアルケニルＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_１−１０アルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘ
テロシクリルＣ_１−１０アルキル、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_１８、（
ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_１８、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＲ_１３Ｒ_{１ ４} 、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＯ_２、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣＮ、（ＣＲ_１０Ｒ_{２ ３} ）_ｎＳ（Ｏ）_ｍ’ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３０）_ｎＣ（Ｚ）Ｒ_１１、
（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ_１１、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣ（Ｚ）ＯＲ_{１ １} 、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣ（
Ｚ）ＮＲ_１１ＯＲ_９、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）Ｒ_１１、（ＣＲ_{１ ０} Ｒ_２３）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮ（ＯＲ _６ ）Ｃ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮ（ＯＲ_６）Ｃ（Ｚ）Ｒ_{１ １} 、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣ（＝ＮＯＲ_６）Ｒ_１１、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＲ _１０ Ｃ（＝ＮＲ_１９）ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ_{１ ３} Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０ Ｒ_２３）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ_１０、５−（Ｒ_１８）−１，２，４−オキサジ
アゾール−３−イルまたは４−（Ｒ_１２）−５−（Ｒ_１８Ｒ_１９）−４，５−ジ
ヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；ここに、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル基
は置換されていてもよく；

【００４７】 Ａは置換されていてもよいアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール
環であり、またはＡは置換されたＣ_１−１０アルキルであり； Ｒ_２２は、置換されていてもよいＣ_１−１０アルキルであり； Ｒ_ｂは水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリール、アリー
ルＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテ
ロシクリル、またはヘテロシクリルＣ_１−４アルキルであり；ここに、これらの
部分の各々は置換されていてもよく； Ｒ_３はヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキルまたはＲ_８であり
； Ｒ_５は、部分ＳＲ_５がＳＮＲ_７Ｒ_１７であること、およびＳＯＲ_５がＳＯＨで
あることを除いて、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４ア
ルキニルまたはＮＲ_７Ｒ_１７であり；

【００４８】 Ｒ_６は、水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シ
クロアルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリック、アロイルまたはＣ_１−１０ア
ルカノイルであり； Ｒ_７およびＲ_１７は、各々、水素またはＣ_１−４アルキルから独立して選択さ
れるか、またはＲ_７およびＲ_１７はそれらが結合している窒素と一緒になって、
５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ_１５ から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；

【００４９】 Ｒ_８は、Ｃ_１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アル
ケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_５−７シクロアル
ケニル、アリール、アリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリ
ールＣ_１−１０アルキル、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＯＲ_１１、（ＣＲ_１０Ｒ_２０） _ｎ Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_１８、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_１８、（ＣＲ_１０ Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１３Ｒ_１４であり；ここに、アリール、アリールアルキル、ヘテ
ロアリールおよびヘテロアリールアルキル部分は置換されていてもよく； Ｒ_９は、水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ_１１または置換されていてもよいＣ_１−１０アルキ
ル、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１８、置換されていてもよいアリールまたは置換されていても
よいアリール−Ｃ_１−４アルキルであり； Ｒ_１０およびＲ_２０は、各々、水素またはＣ_１−４アルキルから独立して置換
され；

【００５０】 Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロシク
リル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_１−１０アル
キル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_１−１０アルキルであり、ここに
、これらの部分の全ては置換されていてもよく； Ｒ_１２は、水素またはＲ_１６であり； Ｒ_１３およびＲ_１４は、各々、水素あるいは置換されていてもよいＣ_１−４ア
ルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ _１−４ アルキルから独立して選択されるか、またはそれらが結合している窒素と
一緒になって、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄
またはＮＲ_９から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく； Ｒ_１５は、Ｒ_１０またはＣ（Ｚ）−Ｃ_１−４アルキルであり；

【００５１】 Ｒ_１６は、Ｃ_１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_３−７シ
クロアルキルであり； Ｒ_１８は、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、
アリール、アリール_１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_{１ −１０} アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール_１−１０アルキルであり
； Ｒ_１９は、水素、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルまたは
アリールであり； Ｒ_２３は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリール、ア
リールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、
ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルＣ_１−４アルキル部分であり、その全ては
置換されていてもよい］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供するものである。

【００５２】 式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物について、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ _４ 部分が同一であることが理解される。 本明細書での使用に適当なＲ_１部分は、４−ピリジルまたは４−ピリミジニル
環である。より好ましくは、４−ピリミジニル環である。

【００５３】 Ｒ_１部分は、Ｙ、置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、ハロゲン、ヒドロ
キシル、置換されていてもよいＣ_１−４アルキルスルフィニル、ＣＨ_２ＯＲ_１２ 、アミノ、モノおよびジ−Ｃ_１−６アルキル置換アミノ、Ｎ（Ｒ_１０）Ｃ（Ｏ）
Ｒ_ｂ、Ｎ（Ｒ_１０）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｄまたはＮ−ヘテロシクリル環（ここに、該環
は５〜７員であり、酸素、硫黄またはＮＲ_１５から選択される付加的なヘテロ原
子を含有していてもよい）で１回以上、適当には１〜３回、置換されていてもよ
い。

【００５４】 適当には、ＹはＸ_１−Ｒ_ａであり；Ｘ_１は酸素、硫黄または窒素、好ましくは
酸素である。 適当には、Ｒ_ａはＣ_１−６アルキル、アリール、アリールＣ_１−６アルキル、
ヘテロサイクリック、ヘテロシクリルＣ_１−６アルキル、ヘテロアリールまたは
ヘテロアリールＣ_１−６アルキルであり、ここに、これらの部分の各々は本明細
書に定義されるように置換されていてもよい。

【００５５】 Ｒ_ａがアリールである場合、好ましくは、それはフェニルまたはナフチルであ
る。Ｒ_ａがアリールアルキルである場合、好ましくは、それはベンジルまたはナ
フチルメチルである。Ｒ_ａがヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリックアル
キル部分である場合、ヘテロサイクリック部分は好ましくは、ピロリジニル、ピ
ペリジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、
テトラヒドロチオピランスルフィニル、テトラヒドロチオピランスルホニル、ピ
ロリジニル、インドールまたはピペロニル環である。本明細書において、ヘテロ
サイクリック環がトリプタミン環のように不飽和を含有しうることに注目された
い。

【００５６】 Ｒ_ａが下記に定義するようなヘテロアリール環である場合、それは好ましくは
、ピリジンまたはテトラゾール環である。 Ｒ_ａのアリール、ヘテロサイクリックおよびヘテロアリール環は、独立して、
ハロゲン；Ｃ_１−４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ルまたはｔ−ブチル；ハロ置換アルキル、例えば、ＣＦ_３；ヒドロキシ；ヒドロ
キシ置換Ｃ_１−４アルキル；（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｑＣ_１−４アルコキシ、例えば
、メトキシまたはエトキシ；（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｑＳ（Ｏ）_ｍアルキルおよび（
ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｑＳ（Ｏ）_ｍアリール（ここに、ｍは０、１または２である）
；（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｑＣ（Ｏ）ＯＲ_１１、例えば、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル
またはＣ（Ｏ）ＯＨ部分；（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｑＣ（Ｏ）Ｒ_１１；（ＣＲ_１０Ｒ _２０ ）_ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｃ；Ｏ−（ＣＨ_２）ｓ−Ｏ；（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｑＮＲ_{１ ３} Ｒ_１４；（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｑＮ（Ｒ_１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｂ；（ＣＲ_１０Ｒ_２０ ）_ｑＣ（Ｏ）ＮＲ_１３Ｒ_１４；（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｑＣ（Ｏ）ＮＲ_１０Ｒ_ｃ；（
ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｑＳ（Ｏ）_２ＮＲ_１３Ｒ_１４；（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｑＳ（Ｏ） _２ ＮＲ_１０Ｒ_ｃ；（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｑＮ（Ｒ_１０）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｃ；シアノ、
ニトロ、Ｎ−ヘテロシクリル環（ここに、該環は、５〜７員であり、酸素、硫黄
またはＮＲ_１５から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい）；ア
リール、例えば、フェニル；置換していてもよいアリールアルキル、例えば、ベ
ンジルまたはフェネチル；アリールオキシ、例えば、フェノキシ；またはアリー
ルアルキルオキシ、例えば、ベンジルオキシ（ここに、アリール、アリールアル
キル、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシ含有部分は、それら自体、
ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、Ｓ（
Ｏ）_ｍアルキル、アミノ、ＮＲ_７Ｒ_１７基、Ｃ_１−４アルキルまたはハロ置換Ｃ _１−４ アルキルによって１〜２回置換されていてもよい）で１回以上、好ましく
は１〜３回、置換されていてもよい。

【００５７】 適当には、ｓは１、２または３である。好ましくは、ｓは２であり、１，３−
ジオキシエチレン部分またはケタール官能性を生じる。 適当には、ｑは０または１〜４の整数である。 適当には、Ｒ_ｂは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリ
ール、アリールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４ア
ルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルＣ_１−４アルキル部分であり；そ
の全てが下記に定義されるように置換されていてもよい。

【００５８】 適当には、Ｒ_ｃは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリール、
アリールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル
、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルＣ_１−４アルキル部分であり；その全て
が下記に定義されるように置換されていてもよい。 Ｒ_ａ部分がアルキル基である場合、下記の定義のセクションにおいて本明細書
で定義されるように置換されていてもよい。また、モノ−およびジ−Ｃ_１−６ア
ルキルアミノ部分のようなＲ_１置換基のアルキル部分は、適宜、ハロ置換されて
いてもよい。

【００５９】 好ましいＲ_ａ基は、メチル、エチル、ベンジル、ハロ置換ベンジル、ナフチル
メチル、フェニル、ハロ置換フェニル、アミノカルボニルフェニル、アルキルフ
ェニル、シアノフェニル、アルキルチオフェニル、ヒドロキシフェニル、アルコ
キシフェニル、フェノキシフェニル、ベンジルオキシフェニル、フェニルフェニ
ル、メチレンジオキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メチルスルホニ
ルフェニル、テトラゾール、メチルテトラゾリル、モルホリノプロピル、ピペロ
ニル、ピペリジン−４−イル、アルキル置換ピペリジン、例えば、１−メチルピ
ペリジン、または２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルを包含す
る。

【００６０】 ベンジルまたはフェニル環上での好ましい環置換は、４位である。フェニルま
たはフェニルアルキル基上での好ましい置換は、ハロゲン、ハロ置換アルキルま
たはアルキル基、例えば、フルオロまたはクロロ、またはメチルである。 付加的なＲ_１の任意の置換基がＮ（Ｒ_１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｂである場合、Ｒ_ｂは
好ましくは、Ｃ_１−６アルキルであり；好ましくは、Ｒ_１０は水素である。また
、Ｒ_ｂ部分、特に、Ｃ_１−６アルキル基は、トリフルオロメチルまたはトリフル
オロエチルにおけるように、好ましくは、フッ素のようなハロゲンで、好ましく
は１〜３回置換されていてもよい。

【００６１】 ４−ピリジル誘導体上の任意の置換基に好ましい環配置は、２位であり、４−
ピリミジニル環上の好ましい環配置もまた、２位である。好ましい置換基はメト
キシである。 適当には、Ｒ_４は、フェニル、ナフト−１−イル、ナフト−２−イルまたはヘ
テロアリール環であり、その全ての環は独立して、１または２個の置換基によっ
て置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ_４はフェニルまたはナフチル環で
ある。

【００６２】 Ｒ_４に適当な置換は、これが４−フェニル、４−ナフト−１−イル、５−ナフ
ト−２−イルまたは６−ナフト−２−イル部分である場合、その各々が独立して
、ハロゲン、ＳＲ_５、ＳＯＲ_５、ＯＲ_１２、ＣＦ_３または（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖ ＮＲ_１０Ｒ_２０から選択される１または２個の置換基であり、これらの環上の他
の位置での置換の場合、好ましい置換は、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_３、ＯＲ_３、
ＣＦ_３、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｍ”ＮＲ_１３Ｒ_１４、ＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）Ｒ_３および
ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_ｍ’Ｒ_８である。

【００６３】 Ｒ_４がヘテロアリール環である場合、該環は、上記のフェニル環の場合と同様
の環置換パターンにおいて置換される。好ましくは、ハロゲン、ＳＲ_５、ＳＯＲ _５ 、ＯＲ_１２、ＣＦ_３または（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＮＲ_１０Ｒ_２０である。 フェニルおよびナフト−１−イルにおける４位およびナフト−２−イルにおけ
る５位に好ましい置換基は、ハロゲン、特に、フルオロおよびクロロならびにＳ
Ｒ_５およびＳＯＲ_５（ここに、Ｒ_５は、好ましくは、Ｃ_１−２アルキルであり、
より好ましくはメチルである）を包含し；フルオロおよびクロロがより好ましく
、最も特に好ましくは、フルオロである。

【００６４】 フェニルおよびナフト−１−イル環における３位に好ましい置換基は：ハロゲ
ン、特にフルオロおよびクロロ；ＯＲ_３、特にＣ_１−４アルコキシ；ＣＦ_３、Ｎ
Ｒ_１０Ｒ_２０、例えば、アミノ；ＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）Ｒ_３、特に、ＮＨＣＯ（Ｃ_{１ −１０} アルキル）；ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_ｍ’Ｒ_８、特に、ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−１０ アルキル）、およびＳＲ_３およびＳＯＲ_３（ここに、Ｒ_３は、好ましくは、Ｃ_{１ −２} アルキルであり、より好ましくは、メチルである）を包含する。フェニル環
が２置換されている場合、好ましくは、それは２個の独立のハロゲン部分、例え
ば、フルオロおよびクロロ、好ましくは、ジクロロであって、より好ましくは、
３，４−位である。また、ＯＲ_３およびＺＣ（Ｚ）Ｒ_３部分の両方が３位の場合
が好ましく、Ｒ_３はまた、水素を包含しうる。

【００６５】 好ましくは、Ｒ_４部分は、非置換または置換フェニル部分である。より好まし
くは、Ｒ_４は、フェニルまたは４位をフルオロで置換されたおよび／または３位
をフルオロ、クロロ、Ｃ_１−４アルコキシ、メタンスルホンアミドまたはアセト
アミドで置換されたフェニルであるか、またはＲ_４は、３，４位を独立して、ク
ロロまたはフルオロ、より好ましくはクロロで２置換されたフェニルである。最
も好ましくは、Ｒ_４は４−フルオロフェニルである。

【００６６】 適当には、Ｚは酸素または硫黄であり、好ましくは、酸素である。 適当には、Ｒ_３は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキルまた
はＲ_８である。 適当には、Ｒ_５は、部分ＳＲ_５がＳＮＲ_７Ｒ_１７であり、ＳＯＲ_５がＳＯＨで
ある場合を除き、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アル
キニルまたはＮＲ_７Ｒ_１７である。

【００６７】 適当には、Ｒ_６は、水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ_１−１０アルキル、
Ｃ_３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロシクリル、アロイルまたはＣ_{１− １０} アルカノイルである。 適当には、Ｒ_７およびＲ_１７は、各々、独立して、水素またはＣ_１−４アルキ
ルから選択されるか、またはＲ_７およびＲ_１７はそれらが結合している窒素と一
緒になって、５〜７員のヘテロシクリル環（ここに、該環は、酸素、硫黄または
ＮＲ_１５から選択される付加的なヘテロ原子を含有する）を形成する。

【００６８】 適当には、Ｒ_８は、Ｃ_１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_{２ −１０} アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_５−７ シクロアルケニル、アリール、アリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールＣ_１−１０アルキル、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＯＲ_１１、（ＣＲ_{１ ０} Ｒ_２０）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_１８、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_１８ま
たはＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１３Ｒ_１４であり；ここに、アリール、アリールア
ルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル含有部分は、置換されて
いてもよい。

【００６９】 適当には、Ｒ_９は、水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ_１１、置換されていてもよいＣ_１−１０ アルキル、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１８、置換されていてもよいアリールまたは置換されて
いてもよいアリール−Ｃ_１−４アルキルである。 適当には、Ｒ_１０およびＲ_２０は各々、独立して、水素またはＣ_１−４アルキ
ルから選択される。 適当には、Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、
ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_{１ −１０} アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_１−１０アルキルであ
り；ここに、これらの部分の全ては置換されていてもよい。

【００７０】 適当には、Ｒ_１２は、水素またはＲ_１６であり；Ｒ_１６は適当には、Ｃ_１−４ アルキル、ハロ置換−Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_３−７シクロアルキルである。 適当には、Ｒ_１３およびＲ_１４は各々、独立して、水素または置換されていて
もよいＣ_１−４アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていて
もよいアリール−Ｃ_１−４アルキルから選択されるか、または、それらが結合し
ている窒素と一緒になって、５〜７員のヘテロサイクリック環（ここに、該環は
、酸素、硫黄またはＮＲ_９から選択される付加的なヘテロ原子を含有していても
よい）を形成する。

【００７１】 適当には、Ｒ_１５は、Ｒ_１０またはＣ（Ｚ）−Ｃ_１−４アルキルである。 適当には、Ｒ_１８は、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロ
シクリル、アリール、アリール_１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシク
リル−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール_１−１０アル
キルである。

【００７２】 適当には、ｖは０または１もしくは２の整数である。 適当には、ｍは０または１もしくは２の整数である。 適当には、ｍ’は、１または２の整数である。 適当には、ｍ”は０または１〜５の整数である。 適当には、ｎは１〜１０の整数である。

【００７３】 適当には、Ｒ_２は、水素、Ｃ（Ｈ）（Ａ）（Ｒ_２２）、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎ ＯＲ_９、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＯＲ_１１、Ｃ_１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ_{１− １０} アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_３−７シクロ
アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−１０アルキル、Ｃ_５−７シクロアルケ
ニル、Ｃ_５−７シクロアルケニルＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_{１ −１０} アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロ
シクリル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＳ（Ｏ） _ｍ Ｒ_１８、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_１８、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎ ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＯ_２、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣＮ、（
ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＳ（Ｏ）_ｍ’ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３０）_ｎＣ（
Ｚ）Ｒ_１１、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ_１１、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣ
（Ｚ）ＯＲ_１１、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ _２３ ）_ｎＣ（Ｚ）ＮＲ_１１ＯＲ_９、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）Ｒ_{１ １} 、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３ ）_ｎＮ（ＯＲ_６）Ｃ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮ（ＯＲ_６）
Ｃ（Ｚ）Ｒ_１１、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣ（＝ＮＯＲ_６）Ｒ_１１、（ＣＲ_１０Ｒ _２３ ）_ｎＮＲ_１０Ｃ（＝ＮＲ_１９）ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＯＣ
（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４ 、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ_１０、５−（Ｒ_１８）−１，２，
４−オキサジアゾール−３−イルまたは４−（Ｒ_１２）−５−（Ｒ_１８Ｒ_１９）
−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり；ここに
、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘ
テロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイ
クリックアルキル基は置換されていてもよい。

【００７４】 適当には、Ｒ_２３は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ア
リール、アリールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４ アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルＣ_１−４アルキル部分であり、
その全てが下記に定義されるように置換されていてもよい。

【００７５】 好ましくは、Ｒ_２は、水素、Ｃ（Ｈ）（Ａ）（Ｒ_２２）、置換されていてもよ
いヘテロシクリル環、および置換されていてもよいヘテロシクリルＣ_１−１０ア
ルキル、置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル、置換されていてもよいＣ_{３ −７} シクロアルキル、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルＣ_１−１０ アルキル、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣ（Ｚ）ＯＲ_１１基、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮ
Ｒ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_１８、（ＣＲ_１０Ｒ_２３ ）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_１８、置換されていてもよいアリール；置換されていてもよい
アリールＣ_１−１０アルキル、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＯＲ_１１、（ＣＲ_１０Ｒ_{２ ３} ）_ｎＣ（Ｚ）Ｒ_１１または（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣ（＝ＮＯＲ_６）Ｒ_１１基で
ある。

【００７６】 適当には、Ｒ_２がＣ（Ｈ）（Ａ）（Ｒ_２２）であるとき、該鎖における最初の
メチレン炭素は第３級炭素であと考えられ、それは１の水素部分を含有するであ
ろう。該メチレン基は、２個の付加的な置換基、Ｒ_２２部分およびＡ部分、すな
わち、Ｃ（Ｈ）（Ａ）（Ｒ_２２）を有するであろう。

【００７７】 好ましい具体例において、Ｒ_２は、Ｃ（ＡＡ_１）（Ａ）部分であり、ここに、
ＡＡ_１は、本明細書にさらに記載されるように、Ｒ_２２部分であるが、特に、ア
ミノ酸の側鎖残基（Ｒ）である。 適当には、Ａは、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック環であるか、またはＡは、置換された
Ｃ_１−１０アルキル部分である。

【００７８】 Ａがアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリック環である場合、該環
は独立して、Ｃ_１−１０アルキル；ハロゲン；ハロ置換Ｃ_１−１０アルキル、例
えば、ＣＦ_３；（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｔＯＲ_１１；（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｔＮＲ_１３ Ｒ_１４、特に、アミノまたはモノ−もしくはジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ；（Ｃ
Ｒ_１０Ｒ_２０）_ｔＳ（Ｏ）_ｍＲ_１８、ここに、ｍは０、１または２であり；ＳＨ
；ＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）Ｒ_３（例えば、ＮＨＣＯ（Ｃ_１−１０アルキル））；または
ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_８（例えば、ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−１０アルキル）)によっ
て１回以上、好ましくは、１〜３回置換されていてもよい。

【００７９】 適当には、ｔは０または１〜４の整数である。 Ａが置換されていてもよいシクロアルキルである場合、それは、Ｒ_２２の置換
について下記に定義されるとおりである。 Ａが置換されていてもよいヘテロシクリル環である場合、該環は、好ましくは
、モルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニルまたはピペリジニル環である。 Ａが置換されていてもよいアリール部分である場合、好ましくは、それはフェ
ニル環である。 Ａが置換されていてもよいヘテロアリール環である場合、ヘテロアリールなる
語は、下記の定義のセクションにおいて定義されるとおりである。

【００８０】 Ａが置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル部分である場合、アルキル鎖は
直鎖または分子鎖であってもよい。該鎖は独立して、ハロゲン、例えば、フッ素
、塩素、臭素またはヨウ素；ハロ置換Ｃ_１−１０アルキル、例えば、ＣＦ_３；Ｃ _３−７ シクロアルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、例えば、メトキシまたはエトキ
シ；ヒドロキシ置換Ｃ_１−１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ_１−１０アルコキシ、例
えば、ＯＣＦ_２ＣＦ_２Ｈ；ＯＲ_１１；Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_１８（ここに、ｍは０、１ま
たは２である）；ＮＲ_１３Ｒ_１４；Ｃ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４；Ｓ（Ｏ）_ｍ’ＮＲ _１３ Ｒ_１４；ＮＲ_２３Ｃ（Ｚ）Ｒ_１１；ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_１８；Ｃ（Ｚ）Ｒ_１１ ；ＯＣ（Ｚ）Ｒ_１１；Ｃ（Ｚ）ＯＲ_１１；Ｃ（Ｚ）ＮＲ_１１ＯＲ_９；Ｎ（ＯＲ_６ ）Ｃ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４；Ｎ（ＯＲ_６）Ｃ（Ｚ）Ｒ_１１；Ｃ（＝ＮＯＲ_６）Ｒ _１１ ；ＮＲ_２３Ｃ（＝ＮＲ_１９）ＮＲ_１３Ｒ_１４；ＯＣ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４；
ＮＲ_２３Ｃ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４；またはＮＲ_２３Ｃ（Ｚ）ＯＲ_１０によって１
回以上、好ましくは、１〜３回置換される。

【００８１】 好ましくは、Ａは、Ｃ_３−７シクロアルキル、またはＣ_１−６アルキル、より
好ましくは、Ｃ_１−２アルキル、すなわち、メチレンまたはエチレン部分、より
好ましくは、上記の基の１つによって置換されているメチレン部分である。 好ましくは、Ａがアルキル誘導体である場合、それは、ＯＲ_１１（ここに、Ｒ _１１ は、好ましくは、水素、アリールまたはアリールアルキルである）；ＮＲ_{１ ３} Ｒ_１４；ＯＣ（Ｚ）Ｒ_１１；またはＣ（Ｚ）ＯＲ_１１によって置換されている
。

【００８２】 より好ましくは、Ａは、ＯＲ_１１（ここに、Ｒ_１１は水素である）によって置
換されている。 適当には、Ｒ_２２は、Ｃ_１−１０アルキル鎖であり、該鎖は、直鎖または分枝
鎖であってもよく、独立して、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨ
ウ素；ハロ置換Ｃ_１−１０アルキル；Ｃ_１−１０アルコキシ、例えば、メトキシ
またはエトキシ；ヒドロキシ置換Ｃ_１−１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ_１−１０ア
ルコキシ、例えば、ＯＣＦ_２ＣＦ_２Ｈ；ＯＲ_１１；Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_１８；ＮＲ_１３ Ｒ_１４；Ｃ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４；Ｓ（Ｏ）_ｍ’ＮＲ_１３Ｒ_１４；ＮＲ_２３Ｃ（
Ｚ）Ｒ_１１；ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_１８；Ｃ（Ｚ）Ｒ_１１；ＯＣ（Ｚ）Ｒ_１１；Ｃ（
Ｚ）ＯＲ_１１；Ｃ（Ｚ）ＮＲ_１１ＯＲ_９；Ｎ（ＯＲ_６）Ｃ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４ ；Ｎ（ＯＲ_６）Ｃ（Ｚ）Ｒ_１１；Ｃ（＝ＮＯＲ_６）Ｒ_１１；ＮＲ_２３Ｃ（＝ＮＲ _１９ ）ＮＲ_１３Ｒ_１４；ＯＣ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４；ＮＲ_２３Ｃ（Ｚ）ＮＲ_１３ Ｒ_１４；ＮＲ_２３Ｃ（Ｚ）ＯＲ_１０；置換されていてもよいＣ_３−７シクロアル
キル；置換されていてもよいアリール、例えば、フェニル；置換されていてもよ
いヘテロアリール；または置換されていてもよいヘテロサイクリック部分によっ
て１回以上、好ましくは１〜３回置換されていてもよい。これらのシクロアルキ
ル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリック部分上の任意の置換基
は、本明細書において下記に定義されるとおりである。

【００８３】 最初の連結基として炭素を含有するＲ_２２置換基、すなわち、Ｃ（Ｚ）ＯＲ_{１ １} ；Ｃ（Ｚ）ＮＲ_１１ＯＲ_９、Ｃ（Ｚ）Ｒ_１１、Ｃ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、Ｃ（
＝ＮＯＲ_６）Ｒ_１１がアルキル鎖における唯一の炭素であってもよいことに注目
されたい。したがって、Ｒ_２２は、例えば、カルボキシ、アルデヒド、アミドで
あってもよく、ならびに、メチレン単位の置換基、例えば、カルバモイルメチル
またはアセトアミドメチルであってもよい。換言すれば、Ｒ_２２は、上記に定義
されるような置換されていてもよいアルキル基であることができ、またはＲ_２２ は、Ｃ（Ｚ）ＯＲ_１１、Ｃ（Ｚ）ＮＲ_１１ＯＲ_９、Ｃ（Ｚ）Ｒ_１１、Ｃ（Ｚ）Ｎ
Ｒ_１３Ｒ_１４またはＣ（＝ＮＯＲ_６）Ｒ_１１であることができる。

【００８４】 好ましくは、Ｒ_２２は、Ｃ_１−６非置換または置換アルキル基、例えば、Ｃ_{１ −３} アルキレン、例えば、メチル、エチルもしくはイソプロピル、または１の上
記の部分によって置換されたメチレンもしくはエチレン部分であり、または上記
のように、炭素を含有する該置換基は、カルボキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１１、Ｃ（Ｏ
）ＮＲ_１３Ｒ_１４のように、アルキル鎖の最初のメチレン単位を置換してもよく
、またはＲ_２２は、置換されていてもよいアリール基、例えば、ベンジルまたは
フェネチルである。

【００８５】 好ましくは、Ｒ_２２は、Ｃ_１−６非置換または置換アルキル基、より好ましく
は、Ｃ_１−２アルキレン鎖、例えば、メチレンまたはエチレン部分、より好まし
くは、メチレンである。 好ましくは、Ｒ_２２アルキル鎖は、ＯＲ_１１によって置換されており、ここに
、Ｒ_１１は、好ましくは、水素、アリールまたはアリールアルキル；Ｓ（Ｏ）_ｍ Ｒ_１８（ここに、ｍは０であり、Ｒ_１８はＣ_１−６アルキルである）；または置
換されていてもよいアリール、すなわち、ベンジルまたはフェネチル部分である
。

【００８６】 より好ましくは、Ｒ_２２は、メチル、フェニル、ベンジル、ＣＨ_２ＯＨまたは
ＣＨ_２−Ｏ−アリールである。 好ましくは、ＡおよびＲ_２２のうち１つまたは両方は、Ｃ_１−６アルキルＯＲ _１１ （ここに、Ｒ_１１は水素である）、すなわち、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨにおけるよ
うにヒドロキシ部分を含有する。

【００８７】 適当には、ＡＡ_１がアミノ酸の（Ｒ）側鎖残基である場合、それは、直鎖また
は分枝鎖であってもよいＣ_１−６アルキル基である。これは、構造Ｒ−Ｃ（Ｈ）
（ＣＯＯＨ）（ＮＨ_２）のコアアミノ酸のＲ基を意味する。Ｒ残基なる語は、例
えば、アラニンのＣＨ_３、バリンの（ＣＨ_３）_２ＣＨ−、ロイシンの（ＣＨ_３） _２ ＣＨ−ＣＨ_２−、フェニルアラニンのフェニル−ＣＨ_２−、メチオニンのＣＨ _３ −Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−などを意味する。全ての一般に認識された１級アミノ
酸、例えば、限定するものではないが、アラニン、アルギニン、アスパラギン、
アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジ
ン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン
、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ヒドロキシリジン、メチル
ヒスチジン、およびタンパク質中に見出されない他の天然アミノ酸、例えば、ｂ
−アラニン、ｇ−アミノ酪酸、ホモシステイン、ホモセリン、シトルリン、オル
ニチン、カナバリン、ジエンコル酸およびｂ−シアノアラニン、または他の天然
非哺乳動物アミノ酸が該群に包含される。

【００８８】 好ましくは、ＡＡ_１は、フェニルアラニンまたはアラニンの残基である。 Ｒ_２２が置換されていてもよいヘテロサイクリック部分である場合、該環は、
好ましくは、モルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニルまたはピペリジニル基で
ある。ヘテロサイクリック環が置換されていてもよい場合、該置換基は、ピペリ
ジニル基またはピロール環におけるように、直接、遊離の窒素に、またはその環
自体に結合していてもよい。好ましくは、該環は、ピペリジンまたはピロール、
より好ましくは、ピペリジンである。

【００８９】 Ｒ_２２のヘテロシクリル環は、ハロゲン；Ｃ_１−４アルキル；アリール、例え
ば、フェニル；アリールアルキル、例えば、ベンジル、（ここに、アリールまた
はアリールアルキル部分自体は、下記の定義のセクションに定義されるように置
換されていてもよい）；Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１１、例えば、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル
またはＣ（Ｏ）ＯＨ部分；Ｃ（Ｏ）Ｈ；Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル；ヒドロキシ
置換Ｃ_１−４アルキル；Ｃ_１−４アルコキシ；Ｓ（Ｏ）_ｍＣ_１−４アルキル（こ
こに、ｍは０、１または２である）；またはＮＲ_１０Ｒ_２０（ここに、Ｒ_１０お
よびＲ_２０は独立して、水素またはＣ_１−４アルキルである）によって１〜４回
、置換されていてもよい。

【００９０】 好ましくは、該環がピペリジンである場合、置換基は、利用可能な窒素上に直
接結合しており、すなわち、１−ホルミル−４−ピペリジン、１−ベンジル−４
−ピペリジン、１−メチル−４−ピペリジン、１−エトキシカルボニル−４−ピ
ペリジンである。該環がアルキル基によって置換され、該環が４位で結合してい
る場合、好ましくは、それは、２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジン
のように、２または６位あるいは両方で置換されている。同様に、該環がピロー
ルである場合、置換基は全て、直接、利用可能な窒素上にある。

【００９１】 Ｒ_２２の任意の置換基が置換されていてもよいアリールである場合、それは、
好ましくは、フェニルであり；またはＲ_２２が置換されていてもよいヘテロアリ
ール環（下記の定義のセクションにおいて定義されるような）である場合、該環
は、独立して、Ｃ_１−１０アルキル；ハロゲン、特にフルオロまたはクロロ；（
ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｔＯＲ_１１；（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｔＮＲ_１３Ｒ_１４；特に、ア
ミノまたはモノ−もしくはジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ；（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｔ Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_１８、ここに、ｍは０、１または２であり；ＳＨ；ＯＲ_１１；ＮＲ _１０ Ｃ（Ｚ）Ｒ_３（例えば、ＮＨＣＯ（Ｃ_１−１０アルキル））；またはＮＲ_{１ ０} Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_８（例えば、ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−１０アルキル））によって１回
以上、好ましくは、１〜３回置換されていてもよい。

【００９２】 ＡまたはＲ_２２が置換され（ていてもよい）Ｃ_３−７シクロアルキル基である
場合、それは、好ましくは、Ｃ_３またはＣ_６環、最も好ましくは、Ｃ_３環であり
、該環は、独立して、ハロゲン、例えば、フッ素または塩素；（ＣＲ_１０Ｒ_２０ ）_ｔＯＲ_１１；Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_１８；シアノ；（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｔＮＲ_１３Ｒ_{１ ４} ；特に、アミノまたはモノ−もしくはジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ；Ｎ（Ｒ_{１ ０} ）Ｃ（Ｏ）Ｘ_１、ここに、Ｘ_１はＣ_１−４アルキル、アリールまたはアリール
Ｃ_１−４アルキルであり；Ｃ_１−１０アルキル、例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピルまたはｔ−ブチル；置換されていてもよいアルキル、ここに
、置換基は、ハロゲン（例えば、ＣＦ_３）、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミ
ノ、ＮＲ_１３Ｒ_１４またはＳ（Ｏ）_ｍＲ_１８であり；置換されていてもよいアル
キレン、例えば、エチレンまたはプロピレン；置換されていてもよいアルキン、
例えば、エチン；Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１１；基Ｒｅ；Ｃ（Ｏ）Ｈ；＝Ｏ；＝Ｎ−ＯＲ_{１ １} ；Ｎ（Ｈ）−ＯＨ（または窒素もしくはオキシム部分上のその置換されたアル
キルもしくはアリール誘導体）；またはＮ（ＯＲ_ｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_ｆによって
１回上、好ましくは、１〜３回置換されていてもよい。

【００９３】 適当には、Ｒ_ｄは、水素、医薬上許容されるカチオン、アロイルまたはＣ_{１− １０} アルカノイル基である。 適当には、Ｒ_ｅは、式−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−Ｏ−で示される１，３−ジオキシ
アルキレン基であり、ここに、ｓは１〜３であり、好ましくは、ｓは２であり、
１，３−ジオキシエチレン部分またはケタール官能性を生じる。

【００９４】 適当には、Ｒ_ｆは、ＮＲ_２１Ｒ_２４；アルキル_１−６；ハロ置換アルキル_{１− ６} ；ヒドロキシ置換アルキル_１−６；アルケニル_２−６；ハロゲン、アルキル_{１ −６} 、ハロ置換アルキル_１−６、ヒドロキシルもしくはアルコキシ_１−６によっ
て置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである。

【００９５】 適当には、Ｒ_２１は水素またはアルキル_１−６である。 適当には、Ｒ_２４は、水素、アルキル_１−６、アリール、ベンジル、ヘテロア
リール、ハロゲンまたはヒドロキシルによって置換されたアルキル、またはハロ
、シアノ、アルキル_１−６、アルコキシ_１−６、ハロ置換アルキル_１−６、Ｓ（
Ｏ）_ｍアルキル_１−６よりなる群から選択されたメンバーによって置換されたフ
ェニルであるか；またはＲ_２１およびＲ_２４はそれらが結合している窒素と一緒
になって、５〜７員環を形成してもよく、該メンバーは、酸素、硫黄または窒素
から選択されるヘテロ原子によって置換されていてもよい。該環は、飽和してい
てもよく、または１以上の不飽和結合を含有していてもよい。好ましくは、Ｒ_ｆ は、ＮＲ_２１Ｒ_２４であり、より好ましくは、Ｒ_２１およびＲ_２４はどちらも水
素である。

【００９６】 ＡまたはＲ_２２の任意の置換基がＮＲ_１３Ｒ_１４である場合、いくつかの例に
おいて、これは、適当に変化可能な上記のヘテロサイクリック部分と同じ部分を
生じることができると考えられる。好ましくは、Ｒ_１３およびＲ_１４は独立して
、水素、Ｃ_１−４アルキル、好ましくは、メチル、またはベンジルである。 ＡまたはＲ_２２の任意の置換基がＣ（Ｚ）ＯＲ_１１基である場合、Ｒ_１１は、
適当には、水素、Ｃ_１−４アルキル、特にメチルである。

【００９７】 ＡまたはＲ_２２の任意の置換基がＳ（Ｏ）_ｍＲ_１８基である場合、Ｒ_１８は、
好ましくは、アリール、特にフェニル、またはＣ_１−１０アルキル、特に、メチ
ルまたはエチルである。 ＡまたはＲ_２２の任意の置換基がＯＲ_１１基である場合、Ｒ_１１は、好ましく
は、水素、アリール、特にフェニル、またはＣ_１−１０アルキル、特にメチルま
たはエチルである。

【００９８】 ＡまたはＲ_２２の任意の置換基がＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_１８基である場合、Ｒ_１８ は適当には、アルキル、特にメチルである。 好ましくは、Ｒ_２は、水素、Ｃ（Ｈ）（Ａ）（Ｒ_２２）、Ｃ_１−１０アルキル
、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル
Ｃ_１−１０アルキル、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＳ（Ｏ）_２Ｒ_１８、（ＣＲ_１０Ｒ _２３ ）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_１８、アリールＣ_１−１０アルキル、（ＣＲ_１０Ｒ_２３） _ｎ ＮＲ_１３Ｒ_１４、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルまたは置換さ
れていてもよいＣ_３−７シクロアルキルＣ_１−１０アルキルから選択される。

【００９９】 Ｒ_２が置換されていてもよいヘテロシクリルである場合、該環は、好ましくは
、モルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニルまたはピペリジニル基である。該環
が置換されていてもよい場合、該置換基は、ピペリジニル基またはピロール環に
おけるように、遊離の窒素に、または環自体に直接結合していてもよい。好まし
くは、該環は、ピペリジンまたはピロール、より好ましくは、ピペリジンである
。ヘテロシクリル環は、独立して、ハロゲン；Ｃ_１−４アルキル；アリール、例
えば、フェニル；アリールアルキル、例えば、ベンジル−、ここに、アリールま
たはアリールアルキル部分自体は、置換されていてもよく（下記の定義のセクシ
ョンにおけるように）；Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１１、例えば、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル
またはＣ（Ｏ）ＯＨ部分；Ｃ（Ｏ）Ｈ；Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル；ヒドロキシ
置換Ｃ_１−４アルキル；Ｃ_１−４アルコキシ；Ｓ（Ｏ）_ｍＣ_１−４アルキル；ま
たはＮＲ_１０Ｒ_２０によって１〜４回置換されていてもよい。

【０１００】 好ましくは、該環がピペリジンである場合、置換基は、利用可能な窒素上に直
接結合しており、すなわち、１−ホルミル−４−ピペリジン、１−ベンジル−４
−ピペリジン、１−メチル−４−ピペリジン、１−エトキシカルボニル−４−ピ
ペリジンである。該環がアルキル基によって置換され、該環が４位で結合してい
る場合、好ましくは、それは、２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジン
のように、２または６位あるいは両方で置換されている。

【０１０１】 Ｒ_２が置換されていてもよいヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル基である場合
、該環は好ましくは、モルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニルまたはピペリジ
ニル基である。好ましくは、アルキル鎖は１〜４個の炭素、より好ましくは３ま
たは４個、最も好ましくは、プロピル基のように３個である。好ましいヘテロサ
イクリックアルキル基は、限定するものではないが、モルホリノエチル、モルホ
リノプロピル、ピロリジニルプロピルおよびピペリジニルプロピル部分を包含す
る。

【０１０２】 Ｒ_２が置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルまたは置換されていても
よいＣ_３−７シクロアルキルＣ_１−１０アルキルである場合、シクロアルキル基
は、好ましくは、Ｃ_３またはＣ_６環、最も好ましくはＣ_６環であり、該環は、置
換されていてもよい。シクロアルキル環は、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、
臭素またはヨウ素；ヒドロキシ；ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｂ、Ｃ_１−１０アルコキシ、例え
ば、メトキシまたはエトキシ；Ｓ（Ｏ）_ｍアルキル、例えば、メチルチオ、メチ
ルスルフィニルまたはメチルスルホニル；Ｓ（Ｏ）_ｍアリール；シアノ、ニトロ
；ＮＲ_７Ｒ_１７；Ｎ（Ｒ_１０）Ｃ（Ｏ）Ｘ_１ここに、Ｘ_１はＣ_１−４アルキル、
アリールまたはアリールＣ_１−４アルキルであり；Ｃ_１−１０アルキル、例えば
、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチル；置換されていて
もよいアルキル、ここに、置換基は、ハロゲン（例えば、ＣＦ_３）、ヒドロキシ
、ニトロ、シアノ、アミノ、ＮＲ_７Ｒ_１７またはＳ（Ｏ）_ｍアルキルまたはＳ（
Ｏ）_ｍアリールであり；置換されていてもよいアルキレン、例えば、エチレンま
たはプロピレン；置換されていてもよいアルキン、例えば、エチン；Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ_１１、例えば、遊離の酸またはメチルエステル誘導体；基Ｒｅ；Ｃ（Ｏ）Ｈ；
＝Ｏ；＝Ｎ−ＯＲ_１１；Ｎ（Ｈ）−ＯＨ（または窒素もしくはオキシム部分上の
その置換されたアルキルもしくはアリール誘導体）；Ｎ（ＯＲ_ｄ）−Ｃ（Ｏ）−
Ｒ_ｆ；置換されていてもよいアリール、例えば、フェニル；置換されていてもよ
いアリールＣ_１−４アルキル、例えば、ベンジルまたはフェネチル；置換されて
いてもよいヘテロシクリルまたはヘテロサイクリックＣ_１−４アルキルによって
、１〜３回置換されていてもよく、さらに、ここで、これらのアリール、アリー
ルアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル含有部分も
また、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）_ｍアルキル、シ
アノ、ニトロ、アミノ、モノおよびジ−置換Ｃ_１−６アミノ、Ｃ_１−１０アルキ
ル、またはハロ置換Ｃ_１−１０アルキルによって１〜２回置換されていてもよい
。

【０１０３】 Ｒ_ｂは水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリール、アリー
ルＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテ
ロシクリルまたはヘテロシクリルＣ_１−４アルキルであり；ここに、これらの部
分の各々は置換されていてもよい。

【０１０４】 Ｒ_ｄ、Ｒ_ｅおよびＲ_ｆは上記のとおりである。 Ｒ_２のシクロアルキル部分がＮＲ_７Ｒ_１７基またはＮＲ_７Ｒ_１７Ｃ_１−１０ア
ルキル基によって置換されており、Ｒ_７およびＲ_１７が式（Ｉ）に定義される場
合、置換基は、好ましくは、アミノ、アミノアルキル、または置換されていても
よいピロリジニル部分である。ＮＲ_７Ｒ_１７およびＮＲ_１３Ｒ_１４が一緒に環化
して、５〜７員環を形成する場合、該環は、定義のセクションにおいて定義され
るように、１〜３回置換されていてもよいことが注目される。

【０１０５】 好ましい式（Ｉ）の亜属は、一般構造式：

【化９】

【０１０６】 ［式中、Ｘ＝Ｏ、ＮＨまたはＳ；Ｖ＝ＣＨ、Ｎ；Ｒ_３は式（Ｉ）で定義されたＲ _１ 部分上の任意の置換基であり；Ｒ_１は式（Ｉ）で定義されたＲ_ａであり；Ａｒ
は式（Ｉ）で定義されたＲ_４であり、Ｒ_２は式（Ｉ）で定義されたとおりである
］ で示される式（Ｉａ）の化合物である。

【０１０７】 式（ＩＩ）の好ましい亜属は、一般構造式：

【化１０】

【０１０８】 ［式中、Ｘ＝Ｏ、ＮＨ、またはＳ；Ｖ＝ＣＨ、またはＮ；Ｒ_１は式（ＩＩ）で定
義されたＲ_ａであり；Ａｒは式（ＩＩ）で定義されたＲ_４であり、Ｒ_２は式（Ｉ
Ｉ）で定義されたとおりである］ で示される式（ＩＩａ）の化合物である。

【０１０９】 式（ＩＩＩ）の好ましい亜属は、一般構造式：

【化１１】

【０１１０】 ［式中、Ｘ＝Ｏ、ＮＨ、またはＳ；Ｖ＝ＣＨ、またはＮ；Ｒ_１は式（ＩＩＩ）で
定義されたＲ_ａであり；Ａｒは式（ＩＩＩ）で定義されたＲ_４であり、Ｒ_２は式
（ＩＩＩ）で定義されたとおりである］ で示される式（ＩＩＩａ）の化合物である。

【０１１１】 本明細書で使用される場合、「置換されていてもよい」なる語は、特記されな
いかぎり、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；ヒドロキシ；
ヒドロキシ置換Ｃ_１−１０アルキル；Ｃ_１−１０アルコキシ、例えば、メトキシ
またはエトキシ；ハロ置換Ｃ_１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）_ｍアルキル、例えば
、メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル；ＮＲ_７Ｒ_１７、例
えば、アミノまたは１もしくは２置換Ｃ_１−４アルキルまたはここに、Ｒ_７Ｒ_{１ ７} はそれらが結合している窒素と一緒になって環化して、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択さ
れる付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成でき；Ｃ_{１−１ ０} アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルまたはＣ_３−７シクロアルキルＣ_１−１０ アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルな
ど、またはシクロプロピルメチル；ハロ置換Ｃ_１−１０アルキル、例えば、ＣＦ _２ ＣＦ_２Ｈ、またはＣＦ_３；置換されていてもよいアリール、例えば、フェニル
、または置換されていてもよいアリールアルキル、例えば、ベンジルまたはフェ
ネチル（ここで、これらのアリール含有部分は、また、ハロゲン；ヒドロキシ；
ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ_1-10アルコキシ；Ｓ(Ｏ)_mアルキル；アミノ、モノ
およびジ−置換アミノ、例えば、ＮＲ₇Ｒ₁₇基；Ｃ_１−４アルキル、またはＣＦ₃ により１ないし２回置換されていてもよい）などの基を意味する。

【０１１２】 適当な医薬上許容される塩は、当業者によく知られており、塩酸、臭化水素酸
、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、乳酸、蓚酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリ
チル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸などの無機酸および有機酸の塩基性塩を
包含する。 さらに、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩は、また、例えば、
置換基がカルボキシ基からなる場合、医薬上許容される陽イオンで形成されてい
てもよい。適当な医薬上許容される陽イオンは、当業者によく知られており、ア
ルカリ、アルカリ土類、アンモニウムおよび第４アンモニム陽イオンを包含する
。

【０１１３】 「ハロ」または「ハロゲン」は、ハロゲン：クロロ、フルオロ、ブロモおよび
ヨウ素を意味するために本明細書で使用される。

【０１１４】 「Ｃ_１−１０アルキル」または「アルキル」または「アルキル_１−１０」は、
本明細書で使用される場合、鎖長が特別に限定されない限り、炭素原子１〜１０
個の直鎖または分枝鎖基であり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−
ペンチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【０１１５】 「シクロアルキル」なる用語は、本明細書において、好ましくは、炭素原子３
〜８個の、環状の基を意味するように用いられ、シクロプロピル、シクロペンチ
ルおよびシクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【０１１６】 「シクロアルケニル」なる用語は、本明細書において、少なくとも１個の二重
結合を有する、好ましくは、炭素原子５〜８個の、環状の基を意味するように用
いられ、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどが挙げられるが、これら
に限定されない。

【０１１７】 「アルケニル」なる用語は、本明細書では、全ての場合、鎖長が限定されない
限り、炭素原子２−１０個の直鎖または分枝鎖基を意味するように用いられ、エ
テニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−
ブテニルおよび２−ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【０１１８】 「アリール」は、本明細書では、フェニルおよびナフチルをいう。

【０１１９】 「ヘテロアリール」（それ単独でまたは「ヘテロアリールオキシ」もしくは「
ヘテロアリールアルキル」のような組合せにおいて）は、ピロール、ピラゾール
、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピ
リミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、トリア
ゾール、イミダゾールまたはベンゾイミダゾールなど（これに限定されない）の
、１個またはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される１個また
はそれ以上のヘテロ原子を含有する５ないし１０員環である芳香環系を意味する
。

【０１２０】 「ヘテロサイクリック」（それ単独でまたは「ヘテロシクリルアルキル」のよ
うな組合せにおいて）は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、
テトラヒドロピラン、またはイミダゾリジンなどの（これらに限定されない）の
、１個またはそれ以上の環がＮ、Ｏ、またはＳからなる群から選択される１個ま
たはそれ以上のヘテロ原子を含有する飽和または部分不飽和の４ないし１０員環
系を意味する。

【０１２１】 「アラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロサイクリッ
クアルキル」なる語は、本明細書では、特記しない限り、上記定義のアリール、
ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック基に結合した上記で定義したＣ_１−４ アルキルを意味するように用いられる。

【０１２２】 「スルフィニル」は、対応するスルフィドのオキシドＳ(Ｏ)をいい、「チオ」
なる語は、スルフィドを表し、「スルホニル」なる語は、完全に酸化されたＳ(
Ｏ)₂基を表す。

【０１２３】 「アロイル」は、Ｃ(Ｏ)Ａr（ここで、Ａrは、上記で定義したようなフェニル
、ナフチルまたはアリールアルキル誘導体である）を意味し、かかる基としては
、ベンジルおよびフェネチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【０１２４】 「アルカノイル」は、Ｃ(Ｏ)Ｃ_1-10アルキル（ここで、アルキルは、上記定義
と同じである）を意味する。

【０１２５】 本発明の化合物は、立体異性体、位置異性体、またはジアステレオマーとして
存在していてもよいと解される。これらの化合物は、１個またはそれ以上の不斉
炭素原子を含有していてもよく、ラセミ形および光学活性形で存在してもよい。
これらの化合物の全ては、本発明の範囲内に包含される。

【０１２６】 式（Ｉ）の例示的化合物またはその医薬上許容される塩は： １−（ピリド−４−イル）−３−フェニル−５−（４−フルオロフェニル）−
１，２，４−トリアゾール； １−（６−アミノピリミジン−４−イル）−３−フェニル−５−（４−フルオ
ロフェニル）−１，２，４−トリアゾール； １−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン）］−３−フェニル−５−（４−
フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾール； を包含する。

【０１２７】 式（ＩＩ）の例示的化合物またはその医薬上許容される塩は： １−（４−フルオロフェニル）−３−フェニル−５−（２−アミノピリミジン
−４−イル）−１，２，４−トリアゾール である。

【０１２８】 式（ＩＩＩ）の例示的化合物またはその医薬上許容される塩は： ３−（４−フルオロフェニル）−４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−
５−フェニル−１，２，４−トリアゾール である。

【０１２９】 式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、本明細書に記載の合成法を
応用することによって得てもよい。提供される合成は、本明細書に概説される反
応との適合性を達成するために、適当に保護された任意の置換基を使用する種々
の異なる反応性Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４基を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）または（Ｉ
ＩＩ）の化合物の生産に応用できる。

【０１３０】 一旦トリアゾール核が確立されると、当該分野でよく知られた官能基相互変換
のための標準的技術を応用することによって式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ
）のさらなる化合物が調製されうる。例えば：触媒的金属シアニド、例えば、Ｎ
ａＣＮおよびＣＨ_３ＯＨ中のＨＮＲ_１３Ｒ_１４と一緒にまたはそれらを用いずに
加熱することによって、ＣＯ_２ＣＨ_３からＣ（Ｏ）ＮＲ_１３Ｒ_１４；例えば、ピ
リジン中のＣｌＣ（Ｏ）Ｒ_３を用いてＯＨからＯＣ（Ｏ）Ｒ_３；アルキルイソチ
オシアネートまたはチオシアン酸を用いてＮＨＲ_１０からＮＲ_１０−Ｃ（Ｓ）Ｎ
Ｒ_１３Ｒ_１４；アルキルクロロホルメートを用いてＮＨＲ_６からＮＲ_６Ｃ（Ｏ）
ＯＲ_６；イソシアネート、例えば、ＨＮ＝Ｃ＝ＯまたはＲ_１０Ｎ＝Ｃ＝Ｏでの処
理によってＮＨＲ_１０からＮＲ_１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１３Ｒ_１４；ピリジン中のＣｌ
−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３での処理によってＮＨＲ_１０からＮＲ_１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ_８；アル
コール中で加熱することによって、Ｈ_３ＮＲ_３ ^＋ＯＡｃ⁻を用いてＣ（ＮＲ_１３ Ｒ_１４）ＳＲ_３からＣ（＝ＮＲ_１０）ＮＲ_１３Ｒ_１４；不活性溶媒、例えば、ア
セトン中のＲ_６−Ｉを用いてＣ（Ｓ）ＮＲ_１３Ｒ_１４からＣ（ＮＲ_１３Ｒ_１４）
ＳＲ_３；無水アルコール中で加熱することによって、ＮＨ_２ＣＮを用いてＣ（＝
ＮＲ_１３Ｒ_１４）−ＳＲ_３からのＨＮＲ_１３Ｒ_１４−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＮＲ_１３ Ｒ_１４を用いてＣ（Ｓ）ＮＨ_２から、またはＥｔＯＨ中のＢｒＣＮおよびＮａＯ
Ｅｔでの処理によってＣ（＝ＮＨ）−ＮＲ_１３Ｒ_１４からＣ（Ｓ）ＮＲ_１３Ｒ_{１ ４} （ここに、Ｒ_１３またはＲ_１４は水素以外である）；（Ｒ_８Ｓ）_２Ｃ＝ＮＣＮ
での処理によってＮＨＲ_１０からＮＲ_１０−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＳＲ_８；ピリジン中
で加熱することによってＣｌＳＯ_２Ｒ_３での処理によってＮＨＲ_１０からＮＲ_{１ ０} ＳＯ_２Ｒ_３；ローソン（Lawesson）試薬［２，４−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド］での処
理によってＮＲ_１０Ｃ（Ｏ）Ｒ_８からＮＲ_１０Ｃ（Ｓ）Ｒ_３；トリフルオロメタ
ンスルホン酸（triflic）無水物および塩基を用いてＮＨＲ_６からＮＲ_１０ＳＯ
_２ＣＦ_３、ここに、Ｒ_３、Ｒ_６、Ｒ_１０、Ｒ_１３およびＲ_１４は式（Ｉ）に定義
されたとおりである。

【０１３１】 基Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４の前駆体は、官能基相互変換のための標準的技術を応
用することによって相互変換できる他のＲ_１、Ｒ_２およびＲ_４基であることがで
きる。例えば、Ｒ_２がハロ置換Ｃ_１−１０アルキルである式（Ｉ）の化合物は、
適当なアジド塩と反応させることによって対応するＣ_１−１０アルキルＮ_３誘導
体に変換でき、その後、所望により、対応するＣ_１−１０アルキルＮＨ_２化合物
に還元でき、それは順に、Ｒ_１８Ｓ（Ｏ）_２Ｘ（ここに、Ｘはハロ（例えば、ク
ロロ）である）と反応させて対応するＣ_１−１０アルキルＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_１８ 化合物を得ることができる。

【０１３２】 別法では、Ｒ_２がハロ置換Ｃ_１−１０アルキルである式（Ｉ）、（ＩＩ）また
は（ＩＩＩ）の化合物をＲ_１３Ｒ_１４ＮＨと反応させて、対応するＣ_１−１０−
アルキルＮＲ_１３Ｒ_１４化合物を得ることができ、またはＲ_１８ＳＨのアルカリ
金属塩と反応させて対応するＣ_１−１０アルキルＳＲ_１８化合物を得ることがで
きる。

【０１３３】 式（Ｉ）トリアゾールの一般的に応用できる合成は、下記のスキームＩに概説
され、それは特に、Ｒ_２＝アリールの場合を例示するが、式（Ｉ）の全てのＲ_２ 基に幅広く応用できる。適当に活性化されたアシル化合物、例えば、酸塩化物ま
たは混合無水物を用いて、低温または必要に応じて加熱し、適当な塩基および必
要に応じて溶媒の存在下でのチオアミドの縮合により、（１）（１−スキーム−
１）を生じる。イミド（１）をさらに、ヘテロサイクリックヒドラジンと反応さ
せて、所望のトリアゾール（２）（２−スキーム−２）を最終産物またはスキー
ムＩ中に示されるように中間体として生産する。脱離基アルファの求核性置換に
よる（２）のヘテロサイクリック窒素へのさらなる変換は（スキームＩにおいて
塩化物で例示される）、（３）（３−スキーム−３）を生産する。置換に適当な
アルファ脱離基は、ハロゲン化物およびスルホン酸エステル、例えば、トリフェ
ートまたはメシレートであり、適当な求核原子は有機または無機酸素、窒素また
は硫黄化合物であってもよい。例えば、フェノール、アルコール、第１級または
第２級アミン、アニリンおよびアルキルまたはアリールスルフィドのいずれかは
、それらの金属塩として反応できるか、あるいはアミン（例えば、トリエチルア
ミンまたはＤＢＵ）または無機塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、溶媒を
用いてまたは用いずに、必要に応じて加熱して置換を起こす。

【０１３４】

【化１２】

【０１３５】 Ｖ＝ＣＨ、Ｒ_３＝Ｈ、Ｘ＝Ｈである式（Ｉａ）の化合物は、本明細書の実施例
１ｂに記載のように調製できる。Ｖ＝Ｎ、Ｒ_３＝Ｈ、Ｘ＝Ｈである式（Ｉａ）の
化合物は、４−ピリジルヒドラジンの代わりにピリミジニル−４−ヒドラジン（
Crooks et al., Can. J. Chem., 1969, 47, 2061（出典明示により本明細書の一
部とされる）の手法にしたがって調製される）を用いることを除き、本明細書の
実施例１ｂに記載のように調製できる。

【０１３６】 Ｖ＝ＣＨ、Ｒ_３＝Ｈ、Ｘ＝Ｏ、ＮＨ、Ｓである式（Ｉａ）の化合物は、４−ピ
リジルヒドラジンの代わりに２−クロロピリジル−４−ヒドラジン（Talik et a
l, Rocz. Chem., 1955, 29, 1019（出典明示により本明細書の一部とされる）の
手法にしたがって調製される）を用い、米国特許第５６７０５２７号、実施例３
５および米国特許第５６５８９０３号、実施例２７（出典明示により本明細書の
一部とされる）に記載の塩化物イオンの求核性置換を行うことを除き、本明細書
の実施例１ｂに記載のように調製できる。

【０１３７】 Ｖ＝Ｎ、Ｒ_３＝Ｈ、Ｘ＝Ｏ、ＮＨ、Ｓである式（Ｉａ）の化合物は、（４−ピ
リジル）ヒドラジンの代わりに２−（メチルチオ）ピリミジン−４−ヒドラジン
（４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジンをヒドラジンと一緒に加熱するこ
とによって調製される）を用い、米国特許第５７１６９５５号（スキームＩＩ）
（出典明示により本明細書の一部とされる）に記載のように酸化／置換プロトコ
ールを行うことによって、本明細書の実施例１ｂにおいて記載されるように調製
できる。アルキルスルフィドまたはその酸化状態スルホキシドもしくはスルホン
の置換条件および潜在的な求核原子は、スキームＩの記載と同一であり、スキー
ムＩＩにおいて、式（Ｉ）に定義されるようにＲ_１Ｘで示される。

【０１３８】 Ｖ＝ＣＨ、Ｒ_１＝Ｈ、Ｒ_３＝Ｈ、Ｘ＝Ｏ、ＮＨ、ＳおよびＶ＝Ｎ、Ｒ_１＝Ｈ、
Ｒ_３＝Ｈ、Ｘ＝Ｏ、ＮＨ、Ｓである式（Ｉａ）の化合物は、米国特許第５７１６
９５５号（出典明示により本明細書の一部とされる）に記載のように調製できる
。

【０１３９】

【化１３】

【０１４０】 式（ＩＩ）のトリアゾールの一般的に応用できる合成は、下記のスキームＩＩ
Ｉに概説され、それは特に、Ｒ_１＝置換されたピリミジンである場合を例示する
が、式（ＩＩ）の全てのＲ_１基に幅広く応用できる。

【０１４１】

【化１４】

【０１４２】 Ｖ＝Ｎ、Ｘ＝Ｏ、ＮＨまたはＳである式（ＩＩａ）の化合物は、上記のスキー
ムにおいて示されるように調製できる。２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カ
ルボン酸（Kim et al, J. Med. Chem., 1986, 29, 1374（出典明示により本明細
書の一部とされる）の方法にしたがって調製される）は、塩化アシルに変換され
る（塩化チオニルを還流する）。Linら（J. Heterocyclic Chem., 1983, 20, 16
93（出典明示により本明細書の一部とされる）の手法にしたがって、対応するモ
ノチオイミドを形成するためにチオアミドと塩化アシルを縮合することによって
トリアゾールを調製できる。次いで、モノチオイミドをアリールヒドラジンと縮
合して、１，２，４−トリアゾール核を生じる。メチルチオ基（Ｒ_１−ＸはＨで
はない）の求核原子（Ｘ＝Ｏ、ＮＨ、Ｓ）での置換は、３−クロロペルオキシ安
息香酸またはオキソンでのメチルスルフィニル誘導体への酸化、次いで、水素化
ナトリウム、オルガノリチウムまたはトリアルキルアミンのような塩基の添加を
用いるまたは用いない求核原子での置換によってもたらすことができる。アミン
（Ｘ＝Ｎ）の場合、アルミニウムアミド誘導体を用いて置換をもたらすことがで
きる。

【０１４３】 Ｖ＝Ｃ、Ｘ＝Ｏ、ＮＨ、Ｓである式（ＩＩａ）の化合物は、２−（メチルチオ
）ピリミジン−４−カルボン酸の代わりに２−クロロピリジン−４−カルボン酸
を用い、１−（４−ピペリジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（２
−アニリノ−４−ピリジニル）イミダゾールに関する米国特許第５６７０５２７
号、実施例３５および米国特許第５６５８９０３号；実施例２７（出典明示によ
り本明細書の一部とされる）に記載のプロトコールにしたがって塩化物イオンの
求核性置換を行うことを除き、上記のように調製できる。

【０１４４】 Ｖ＝ＣＨ、Ｒ_１＝Ｈ、Ｘ＝Ｏ、ＮＨ、ＳおよびＶ＝Ｎ、Ｒ_１＝Ｈ、Ｘ＝Ｏ、Ｎ
Ｈ、Ｓである式（ＩＩａ）の化合物は、米国特許第５７１６９５５号（出典明示
により本明細書の一部とされる）に記載のように調製できる。

【０１４５】 式（ＩＩＩ）トリアゾールの一般に応用できる合成は、下記のスキームＩＶに
概説され、それは特に、Ｒ_１＝置換されたピリミジンの場合を例示するが、式（
ＩＩＩ）の全てのＲ_１基に幅広く応用できる。

【０１４６】

【化１５】

【０１４７】 Ｖ＝ＮおよびＸ＝Ｏ、ＮＨまたはＳである式（ＩＩＩ）の化合物は、上記のス
キームに示すように調製できる。活性化エステルのヒドラジンとの縮合は、アシ
ルヒドラジドを生じ、それを第２の活性化エステルで処理して、１，２−ジアシ
ルヒドラジドを得る。４−アミノ−２−（メチルチオ）ピリミジン（Brown et a
l, J. Chem. Soc., 1962, 3172（出典明示により本明細書の一部とされる）にし
たがって調製される）との縮合は、トリアゾール核を生じる。式（ＩＩＩ）の化
合物のために記載されたような酸化／置換プロトコールによるメチルチオ基の置
換は、２−置換ピリミジンに近付けるであろう。

【０１４８】 Ｖ＝ＣＨおよびＸ＝Ｏ、ＮまたはＳである式（ＩＩＩａ）の化合物は、４−ア
ミノ−２−（メチルチオ）ピリミジンの代わりに４−アミノ−２−クロロピリジ
ンを用い、１−（４−ピペリジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（
２−アニリノ−４−ピリジニル）イミダゾールに関する米国特許第５６７０５２
７号、実施例３５および米国特許第５６５８９０３号；実施例２７（出典明示に
より本明細書の一部とされる）に記載のプロトコールにしたがって塩化物イオン
の求核性置換を行うことを除き、上記のように調製できる。

【０１４９】 Ｖ＝ＣＨ、Ｒ_１＝Ｈ、Ｘ＝Ｏ、ＮＨ、ＳおよびＶ＝Ｎ、Ｒ_１＝Ｈ、Ｘ＝Ｏ、Ｎ
Ｈ、Ｓである式（ＩＩＩａ）の化合物は、米国特許第５７１６９５５号（出典明
示により本明細書の一部とされる）に記載のように調製できる。

【０１５０】 ヒドロキシル基および窒素基と一緒に使用するための適当な保護基は当該分野
でよく知られており、多くの参考文献、例えば、Protecting Groups in Organic
Synthesis, Greene T W, Wiley-Interscience, New York, 1981に記載されてい
る。ヒドロキシル保護基の適当な例は、シリルエーテル、例えば、ｔ−ブチルジ
メチルまたはｔ−ブチルジフェニル、およびアルキルエーテル、例えば、変化可
能なリンクのアルキル鎖（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎによって連結されたメチルを包含
する。 式（Ｉ）の化合物の医薬上の酸付加塩は、既知の方法において、例えば、適当
な溶媒の存在下、適量の酸でのその処理によって得てもよい。

【０１５１】 処置方法 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、限定するものではないが
、単球および／またはマクロファージのような哺乳動物の細胞による過剰のまた
は未調節のサイトカイン産生によって悪化または引き起こされるヒト、または他
の哺乳動物におけるいずれかの病態の予防的または治療的処理のための薬剤の製
造に使用できる。

【０１５２】 式（Ｉ）の化合物は、プロ炎症性サイトカイン、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−６
、ＩＬ−８およびＴＮＦを阻害でき、それにより、治療に有用である。ＩＬ−１
、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦは、様々な細胞および組織に影響を及ぼし、
これらのサイトカインならびに他の白血球由来のサイトカインは、様々な病態お
よび症状の重要かつ決定的な炎症メディエーターである。これらのプロ炎症性サ
イトカインの阻害は、これらの病態の多くを制御し、軽減し、緩和するのに有用
なものである。

【０１５３】 したがって、本発明は、サイトカイン介在疾患の治療方法であって、サイトカ
インの干渉に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される
塩を投与することからなる方法を提供する。

【０１５４】 式（Ｉ）の化合物は、誘導可能なプロ炎症性蛋白質、例えば、ＣＯＸ−２、ま
た多くの他の名称で呼ばれる、例えば、プロスタグランジンエンドペルオキシド
シンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）を阻害する能力を有し、それにより、治療に有
用である。シクロオキシゲナーゼ（ＣＯ）経路のこれらのプロ炎症性脂質メディ
エーターは、誘導可能なＣＯＸ−２酵素によって生産される。したがって、アラ
キドン酸由来のこれらの生産物、例えばプロスタグランジンの原因であるＣＯＸ
−２の調節は、様々な細胞および組織に影響を及ぼし、様々な病態および症状の
重要かつ決定的な炎症メディエイターである。ＣＯＸ−１の発現は、式（Ｉ）の
化合物によって影響を受けない。ＣＯＸ−２のこの選択的阻害は、ＣＯＸ−１の
阻害に付随する潰瘍誘発傾向を緩和または割愛し、それにより、細胞保護効果に
必要なプロスタグランジンを阻害する。したがって、これらのプロ−炎症性メデ
ィエーターの阻害は、これらの病態の多くを調節、減少および緩和するという利
点がある。最も著しいこれらの炎症性メディエーター、特にプロスタグランジン
は、疼痛に関係し、例えば、疼痛レセプターの増感、または浮腫に関係する。し
たがって、疼痛管理のこの態様は、神経筋疼痛、頭痛、癌の疼痛および関節痛の
治療を包含する。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまた
は他の哺乳動物における、ＣＯＸ−２酵素の合成の阻害による予防または治療に
有用である。

【０１５５】 したがって、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容され
る塩を投与することからなるＣＯＸ−２の合成を阻害する方法を提供する。本発
明は、また、ＣＯＸ−２酵素の合成を阻害することによる、ヒトまたは他の哺乳
動物における予防的治療法を提供する。

【０１５６】 特に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは他の哺
乳動物のいずれかの病態であって、限定するものではないが、単球および／また
はマクロファージのようなかかる哺乳動物の細胞による過剰のまたは未調節のＩ
Ｌ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ産生によって悪化または引き起こされ
る病態の予防または治療に有用である。

【０１５７】 したがって、別の態様において、本発明は、ＩＬ−１産生の阻害を必要とする
哺乳動物におけるその阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）で示さ
れる化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法に関する
。

【０１５８】 過剰なまたは未調節のＩＬ−１産生が疾患を悪化させることおよび／または引
き起こすことに関与している多くの病態がある。これらの病態としては、慢性関
節リウマチ、骨関節症、発作、内毒素血症および／またはトキシックショック症
候群、内毒素により誘発される炎症反応または炎症性腸疾患などの他の急性また
は慢性炎症性疾患、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、多発性硬化症、悪
液質、骨吸収、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷
性関節炎、風疹性関節炎および急性滑膜炎が挙げられる。最近では、また、ＩＬ
−１活性が糖尿病、膵臓β細胞疾患およびアルツハイマー病に関連していること
も明かにされている。

【０１５９】 さらなる態様において、本発明は、ＴＮＦ産生の阻害を必要とする哺乳動物に
おけるその阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）で示される化合物
またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法に関する。

【０１６０】 過剰のまたは未調節のＴＮＦ産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、
骨関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状、敗血症、敗血症性ショック、内
毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、成人呼吸窮迫
症候群、発作、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、
骨粗鬆症のような骨吸収疾患、再灌流障害、対宿主性移植片反応、同種異系移植
片拒絶反応、インフルエンザのような感染症に起因する発熱および筋肉痛、感染
症または悪性疾患の二次的悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の二次的
悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形
成、クローン病、潰瘍性大腸炎および熱病を包含する多くの疾患の媒介または悪
化に関与している。

【０１６１】 式（Ｉ）で示される化合物は、また、ウイルスがＴＮＦによるアップレギュレ
ーションに対して感受性であるか、またはインビボでＴＮＦ産生を誘発するよう
なウイルス感染症の治療にも有用である。本発明の治療が考えられるウイルスは
、感染の結果としてＴＮＦを産生するもの、または式（Ｉ）で示されるＴＮＦ阻
害化合物により直接または間接的に複製が減少することによるような阻害に対し
て感受性のものである。かかるウイルスとしては、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およ
びＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイ
ルス、ならびに限定されないが帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスなどのヘルペス
群のウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。したがって、さらなる態
様において、本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に罹患している哺乳動
物の治療方法であって、かかる哺乳動物にＴＮＦ阻害に有効な量の式（Ｉ）で示
される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法に関す
る。

【０１６２】 また、ＩＬ−６もＩＬ−８もライノウイルス（ＨＲＶ）感染の間に産生され、
一般的な風邪の原因およびＨＲＶ感染に付随する喘息の悪化に寄与すると考えら
れる（Turner et al. (1998), Clin. Infec. Dis., Vol 26, p 840; Teren et a
l. (1997), Am J Respir Crit Care Med vol 155, p1362; Grunberg et al. (19
97), Am J Respir Crit Care Med 156:609 and Zhu et al, J Clin Invest (199
6), 97:421）。また、ＨＲＶによる肺上皮細胞の感染がＩＬ−６およびＩＬ−８
の産生をもたらすことがイン・ビトロで証明された（Subauste et al., J. Clin
. Invest. 1995, 96:549）。上皮細胞は、ＨＲＶの主要な感染部位を提示する。
したがって、本発明の別の態様は、かならずしも、ウイルス自体に直接影響を及
ぼすものではないが、ライノウイルス感染に付随する炎症を軽減するための処理
方法である。

【０１６３】 式（Ｉ）で示される化合物は、また、ＴＮＦ産生の阻害を必要とする、ヒト以
外の哺乳動物の獣医学的処置に関して用いてもよい。動物における治療的または
予防的処置に関するＴＮＦ介在疾患としては、上記疾患のような病態が挙げられ
るが、特に、ウイルス感染である。かかるウイルスの例としては、限定されない
が、ウマ伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルスもしくはマ
エディウイルスなどのレンチウイルス感染症、または限定されないがネコ免疫不
全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ免疫不全ウイルスもしくはイヌ免疫不全ウイルスな
どのレトロウイルス感染症、または他のレトロウイルス感染症が挙げられる。

【０１６４】 式（Ｉ）で示される化合物は、また、各々、ＩＬ−１またはＴＮＦなどによる
過剰なサイトカイン産生により媒介されるかまたは悪化する局所的病態、例えば
、炎症性関節、湿疹、乾癬、および日焼けなどの他の炎症性皮膚症状；結膜炎を
含む眼の炎症性症状；熱病、痛みおよび炎症に伴う他の症状の治療または予防に
おいて局所的に用いてもよい。

【０１６５】 式（Ｉ）で示される化合物は、また、ＩＬ−８（インターロイキン−８、ＮＡ
Ｐ）の産生を阻害することが判明した。したがって、さらなる態様において、本
発明は、ＩＬ−８産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるその阻害方法であっ
て、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容され
る塩を投与することからなる方法に関する。

【０１６６】 過剰なまたは未調節のＩＬ−８産生が疾患を悪化させることおよび／または引
き起こすことに関与している多くの病態がある。これらの疾患は、乾癬、炎症性
腸疾患、喘息、心臓および腎臓再灌流障害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症および
糸球体腎炎などの広範囲にわたる好中球浸潤により特徴付けられる。これらの疾
患は、全て、好中球の炎症部位への化学走性に起因するＩＬ−８産生の増加に伴
っている。他の炎症性サイトカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦおよびＩＬ−６）とは対
照的に、ＩＬ−８は、好中球化学走性および活性化を促進する独特の特性を有す
る。したがって、ＩＬ−８産生の阻害は、好中球浸潤を直接減少させる。

【０１６７】 式（Ｉ）で示される化合物は、サイトカイン、特に、ＩＬ−１、ＩＬ−６、Ｉ
Ｌ−８またはＴＮＦの産生を阻害し、これを正常レベルに、場合によっては正常
下レベルに調節して当該病態を改善または予防するのに十分な量で投与される。
ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦの異常レベルは、例えば、本発明に
関しては、（ｉ）１ピコグラム／ｍｌ以上の遊離（細胞結合していない）ＩＬ−
１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦのレベル；（ｉｉ）いずれかの細胞会合Ｉ
Ｌ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ；または（ｉｉｉ）ＩＬ−１、ＩＬ−
６、ＩＬ−８またはＴＮＦを各々産生する細胞または組織における基底レベル以
上のＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ ｍＲＮＡの存在を構成する。

【０１６８】 式（Ｉ）で示される化合物が、サイトカイン、特に、ＩＬ−１、ＩＬ−６、Ｉ
Ｌ−８およびＴＮＦの阻害剤であるという知見は、本明細書に記載するインビト
ロアッセイにおけるＩＬ−１、ＩＬ−８およびＴＮＦの産生に対する式（Ｉ）で
示される化合物の作用に基づいている。

【０１６９】 本明細書で用いる場合、「ＩＬ−１（ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の産
生を阻害すること」なる用語は、 ａ）限定されないが単球またはマクロファージを含む全ての細胞によるサイト
カイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）のインビボ放出を阻害す
ることにより、ヒトにおけるサイトカインの過剰なインビボレベルを正常または
正常下レベルに減少させること； ｂ）ゲノムレベルで、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ
−８またはＴＮＦ）の過剰なインビボレベルを正常または正常下レベルにダウレ
ギュレーションすること； ｃ）翻訳後事象としてのサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８または
ＴＮＦ）の直接合成を阻害することによりダウンレギュレーションすること；ま
たは ｄ）翻訳レベルで、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−
８またはＴＮＦ）の過剰なインビボレベルを正常または正常下レベルにダウンレ
ギュレーションすること を意味する。

【０１７０】 本明細書において用いる場合、「ＴＮＦ介在疾患または病態」なる用語は、Ｔ
ＮＦが、ＴＮＦ自体を産生することによるか、または、ＴＮＦが限定されないが
ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８などの別のモノカインを放出させることによ
り役割を果たす全ての病態を意味する。したがって、例えば、ＩＬ−１が主成分
であり、その産生または作用がＴＮＦに応答して悪化または分泌される病態は、
ＴＮＦにより媒介される病態であると考えられる。

【０１７１】 本明細書において用いる場合、「サイトカイン」なる用語は、細胞の機能に影
響を及ぼし、免疫、炎症性または造血性応答における細胞間の相互作用を調節す
る分子であるいずれもの分泌ポリペプチドを意味する。サイトカインとしては、
どの細胞が産生するかに関係なく、モノカインおよびリンホカインが挙げられる
が、これに限定されない。例えば、モノカインは、一般に、マクロファージおよ
び／または単球などの単核細胞により産生され、分泌されるものを意味する。し
かしながら、ナチュラルキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞
、脳星状細胞、骨髄間質細胞、表皮性ケラチノサイトおよびＢリンパ球などの多
くの他の細胞もまた、モノカインを産生する。リンホカインは、一般に、リンパ
球により産生されるものを意味する。サイトカインの例としては、インターロイ
キン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン
−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死因子
−ベータ（ＴＮＦ−β）が挙げられるが、これに限定されない。

【０１７２】 本明細書で用いる場合、「サイトカイン干渉量」または「サイトカイン抑制量
」なる用語は、過剰なまたは未調節のサイトカイン産生により悪化するかまたは
引き起こされる病態の予防または治療のために患者に投与された場合、サイトカ
インのインビボレベルを正常または正常下レベルに減少させる式（Ｉ）で示され
る化合物の有効量を表す。

【０１７３】 本明細書で用いる場合、「ＨＩＶに感染したヒトの治療において用いるための
、サイトカインの阻害」なる語句におけるサイトカインは、（ａ）Ｔ細胞活性化
の開始および／または維持および／または活性Ｔ細胞媒介ＨＩＶ遺伝子発現およ
び／または複製および／または（ｂ）悪液質または筋変性などのいずれものサイ
トカイン介在疾患に伴う問題に関与するサイトカインである。

【０１７４】 ＴＮＦ−β（リンホトキシンとしても知られている）は、ＴＮＦ−α（カケク
チンとしても知られている）と緊密な構造相同性を有しており、各々が同様の生
物学的応答を誘発し、同じ細胞受容体に結合するので、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ
−βは、共に、本発明の化合物により阻害され、したがって、特記しない限り、
本明細書では包括的に「ＴＮＦ」と称する。

【０１７５】 ＭＡＰキナーゼファミリー（あるいはＣＳＢＰ、ｐ３８またはＲＫと呼ばれる
）の新規なメンバーが独立して、いくつかの研究室によって同定された。該新規
プロテインキナーゼの二重リン酸化を経た活性化は、幅広い範囲の刺激、例えば
、物理化学的ストレスおよびリポ多糖またはプロ炎症性サイトカイン、例えば、
インターロイキン−１および腫瘍壊死因子での処理による刺激において、種々の
細胞系で観察された。本発明のサイトカイン生合成阻害剤、式（Ｉ）の化合物は
、ＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼ活性の強力且つ選択的阻害剤であると決定さ
れた。これらの阻害剤は、炎症性応答におけるシグナル化経路の関与の決定を助
ける。特に、初めて、決定的なシグナル伝達経路をマクロファージでのサイトカ
イン産生におけるリポ多糖の作用について規定できる。すでに記載した疾患に加
えて、卒中、神経外傷、心および腎灌流障害、鬱血性心不全、慢性腎障害、脈管
形成および関連工程、例えば、癌、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病および膵臓β細
胞疾患、多発性硬化症、筋変性、湿疹、熱病、乾癬、日焼けおよび結膜塩もまた
包含される。

【０１７６】 その後、ＣＳＢＰ阻害剤は、抗炎症活性についていくつかの動物モデルにおい
て試験された。サイトカイン抑制剤の独特の活性を解明するためにシクロオキシ
ゲナーゼ阻害剤に対して比較的感受性でないモデル系を選択した。該阻害剤は、
このような多くのイン・ビボ研究において有意な活性を示した。最も注目すべき
は、コラーゲン誘発性関節炎モデルにおけるその有効性および内毒素性ショック
モデルにおけるＴＮＦ産生の阻害である。後者の研究において、ＴＮＦの血漿中
濃度の減少は、内毒素性ショックに関連する死亡からの生存率および防御と相関
関係にあった。ラット胎児長骨器官培養系において骨吸収を阻害するのに有用な
化合物も非常に重要である。Griswoldら, (1988) Arthritis Rheum. 31:1406-14
12;Badgerら, (1989) Circ. Shock 27, 51-61;Vottaら, (1994) in vitro. Bone
15, 533-538;Leeら, (1993). B Ann. N. Y. Acad. Sci. 696, 149-170。

【０１７７】 不適当な造血成分を有する慢性疾患は、種々の目の血管新生、例えば、糖尿病
性網膜症および黄斑変性である。過剰のまたは増加した脈管構造の増殖を有する
他の慢性疾患は、腫瘍成長および転移、アテローム性動脈硬化症、およびある特
定の関節炎症状である。したがって、ＣＳＢＰキナーゼ阻害剤は、これらの病態
の造血成分の遮断において有用であろう。

【０１７８】 本明細書で使用される場合、「脈管構造の不適当な脈管形成の過剰のまたは増
加した増殖」なる語は、限定するものではないが、血管腫および目の疾患によっ
て特徴付けられる疾患を包含する。 本明細書で使用される場合、「不適当な脈管形成」なる語は、限定するもので
はないが、組織増殖を伴う小嚢増殖によって特徴付けられる、例えば、癌、転移
、関節炎およびアテローム性動脈硬化症において起こる疾患を包含する。

【０１７９】 したがって、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容され
る塩をＣＳＢＰキナーゼ介在疾患の治療を必要とする哺乳動物に投与することか
らなる該哺乳動物におけるその治療法を提供する。

【０１８０】 治療において式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を用い
るために、通常、標準的製薬手法に従って医薬組成物に処方する。したがって、
本発明は、また、有効な非毒性量の式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容
される担体または希釈剤を含有する医薬組成物に関する。

【０１８１】 式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩およびこれを配合した医
薬組成物は、好都合には、投薬のために慣用的に用いられるいずれかの経路によ
り、例えば、経口、局所、非経口または吸入により投与できる。式（Ｉ）で示さ
れる化合物は、慣用的手法に従って、式（Ｉ）で示される化合物を標準的な医薬
担体と混合することにより調製される慣用的な投与形態で投与できる。式（Ｉ）
で示される化合物は、また、既知の第２の治療上活性な化合物と組合せて慣用的
用量で投与できる。これらの方法は、所望の調製物に適するように成分を混合し
、造粒し、および圧縮するか、または溶解することを含む。医薬上許容される担
体または希釈剤の形態および特性は、それと組合せる有効成分の量、投与経路お
よび他のよく知られている変数により決定される。担体は、処方物の他の成分と
適合し、摂取者に有害でないという意味で「許容され」なければならない。

【０１８２】 用いられる医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれでもよい。固体担体
の例は、ラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチ
ン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸などである。
液体担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油および水などである。同様に
、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリ
セリルなどの当該技術分野でよく知られている時間遅延性物質を単独でまたはワ
ックスと共に含んでもよい。

【０１８３】 様々な医薬形態を用いることができる。したがって、固体担体を用いる場合、
調製物は、錠剤化されるか、散剤またはペレット形態でハードゼラチンカプセル
中に入れられるか、または、トローチ剤またはロゼンジ剤の形態であり得る。固
体担体の量は、広範囲に変化するが、好ましくは、約２５ｍｇないし約１ｇであ
る。液体担体を用いる場合、調製物は、シロップ剤、乳剤、ソフトゼラチンカプ
セル剤、アンプルのような無菌注射用液剤または非水性液体懸濁剤の形態である
。

【０１８４】 式（Ｉ）で示される化合物は、局所的に、すなわち、非全身系投与により投与
できる。これは、式（Ｉ）で示される化合物が血流中に有意に入らないように、
かかる化合物の表皮または口腔内への外用および該化合物の耳、目および鼻への
吸入を包含する。対照的に、全身系投与は、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与
および筋肉内投与を意味する。

【０１８５】 局所投与に適した処方物は、皮膚を介して炎症部位へ浸透するのに適した液体
または半液体調製物、例えば、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏
剤またはペースト剤、ならびに目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する
。有効成分は、局所投与の場合、処方物の０.００１％ないし１０％ｗ／ｗ、例
えば、１重量％ないし２重量％を含んでいてもよい。しかし、処方物の１０％ｗ
／ｗのような量であってもよいが、好ましくは、５％ｗ／ｗ未満、より好ましく
は、０.１％ないし１％ｗ／ｗである。

【０１８６】 本発明のローション剤は、皮膚または目への適用に適したものを包含する。眼
ローション剤は、殺菌剤を含有していてもよい無菌水性溶液を含み、滴剤の調製
と類似の方法により調製される。皮膚に塗布するためのローション剤またはリニ
メント剤は、さらに、アルコールまたはアセトンなどの皮膚の乾燥を促進し、冷
却する薬剤および／またはグリセロールなどの保湿剤またはヒマシ油もしくは落
花生油などの油を含んでもよい。

【０１８７】 本発明のクリーム剤、軟膏剤またはペースト剤は、外用のための有効成分の半
固体処方物である。それらは、微細形態または粉末形態の有効成分を単独または
水性または非水性流体中溶液または懸濁液形態で適当な機械を用いてグリース状
または非グリース状基剤と混合することにより調製される。基剤は、炭化水素、
例えば、固形、軟または流動パラフィン、グリセロール、ミツロウ、金属石鹸；
漿剤；扁桃油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油などの天
然源の油；羊毛脂もしくはその誘導体、またはプロピレングリコールなどのアル
コールまたはマクロゲルと一緒にしたステアリン酸もしくはオレイン酸などの脂
肪酸などを含んでもよい。処方は、適当な界面活性剤、例えば、アニオン、カチ
オンまたは非イオン性界面活性剤、例えば、ソルビタンエステルまたはそのポリ
オキシエチレン誘導体を含んでもよい。懸濁化剤、例えば、天然ガム、セルロー
ス誘導体または無機物質、例えば、珪質性シリカ、および他の成分、例えば、ラ
ノリンを含んでいてもよい。

【０１８８】 本発明の滴剤は、無菌水性または油性の溶液または懸濁液を含んでもよく、有
効成分を殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存剤の、好
ましくは界面活性剤を含む適当な水性溶液に溶解することにより調製される。次
いで、得られた溶液を濾過により清澄化し、適当な容器に移し、これを密封し、
オートクレーブに付すか、または９８〜１００℃に０.５時間維持することによ
り滅菌処理する。別法として、溶液を濾過滅菌し、無菌技術により容器に移して
もよい。滴剤に含有させるのに適した殺菌剤および殺真菌剤の例は、硝酸または
酢酸フェニル水銀（０.００２％）、塩化ベンザルコニウム（０.０１％）および
酢酸クロルヘキシジン（０.０１％）である。油性溶液の調製に適した溶媒とし
ては、グリセロール、希アルコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。

【０１８９】 式（Ｉ）で示される化合物は、非経口的、すなわち、静脈内、筋肉内、皮下、
鼻腔内、直腸内、膣内または腹腔内投与により投与される。皮下および筋肉内形
態の非経口投与が一般に好ましい。かかる投与に適した剤形は慣用的な技術によ
り調製される。式（Ｉ）で示される化合物は、また、吸入、すなわち、鼻腔内ま
たは経口吸入投与によっても投与できる。エアゾル処方物または計量器付吸入器
などのかかる投与に適した剤形は、慣用的な技術により調製される。

【０１９０】 式（Ｉ）で示される化合物に関して本明細書において記載される使用のあらゆ
る方法に関して、１日の経口投与量は、好ましくは、全体重１ｋｇ当たり約０．
１ないし約８０ｍｇ、好ましくは、約０．２ないし３０ｍｇ／ｋｇ、より好まし
くは、約０．５ｍｇないし１５ｍｇである。１日の非経口投与量は、全体重１ｋ
ｇ当たり約０．１ないし約８０ｍｇ、好ましくは、約０．２ないし約３０ｍｇ／
ｋｇ、より好ましくは、約０．５ｍｇないし１５ｍｇ／ｋｇである。１日の局所
投与量は、好ましくは、０．１ｍｇないし１５０ｍｇであり、１日に１ないし４
回、好ましくは、２または３回投与する。１日の吸入量は、好ましくは、１日に
つき約０．０１ｍｇ／ｋｇないし約１ｍｇ／ｋｇである。式（Ｉ）で示される化
合物またはその医薬上許容される塩の最適量および各投与の間隔が治療する症状
の性質および程度、投与の形態、経路および部位、ならびに治療する特定の患者
により決定されること、およびこのような最適値が慣用の技術により決定できる
ことは、当業者に理解されるであろう。また、最適な治療単位、すなわち、所定
日数の間、１日につき投与される式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許
容される塩の投与回数が慣用的な治療単位決定試験を用いて当業者により確認で
きることも、当業者に理解されるであろう。

【０１９１】 式（Ｉ）の新規化合物は、また、ＣＳＢＰ／ｐ３８またはサイトカイン阻害ま
たは産生の阻害を必要とする、ヒト以外の哺乳動物の獣医学的処置に関して用い
てもよい。特に、動物における治療的または予防的処置に関するＣＳＢＰ／ｐ３
８介在疾患としては、処置方法のセクションに記載の疾患のような病態が挙げら
れるが、特に、ウイルス感染である。かかるウイルスの例としては、限定されな
いが、ウマ伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルスもしくは
マエディウイルスなどのレンチウイルス感染症、または限定されないがネコ免疫
不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ免疫不全ウイルスもしくはイヌ免疫不全ウイルス
などのレトロウイルス感染症、または他のレトロウイルス感染症が挙げられる。

【０１９２】 本発明を、以下の生物学的実施例を用いて記載するが、それは単なる例示にす
ぎず、本発明の範囲を何ら限定するものではない。

【０１９３】 生物学的実施例 本発明の化合物のサイトカイン阻害効果を以下のインビトロアッセイにより測
定した： インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）およ
び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）のアッセイは当該分野でよく知られており、いくつか
の出版物、特許において見出すことができる。本明細書で使用するための代表的
な適当なアッセイは、Adamsら、米国特許第５５９３９９２号（出典明示により
本明細書の一部とされる）に記載されている。

【０１９４】 インターロイキン−１（ＩＬ−１） Colottaら, J Immunol, 132, 936 (1984) の方法に従って、ボランティアドナ
ー由来の新鮮な血液製剤または血液銀行にあるバフィーコートのいずれかからヒ
ト末梢血単球を単離し、精製する。これらの単球（１×１０⁶）を１ウェル当た
り１〜２×１０⁶個／ｍｌの濃度で２４ウェルプレート中にて培養する。細胞を
２時間付着させ、その後、穏やかに洗浄して非付着細胞を除去する。次いで、リ
ポ多糖（５０ｎｇ／ｍｌ）を添加する１時間前に試験化合物をその細胞に添加し
、培養物をさらに２４時間３７℃でインキュベートする。その最後に、培養上清
を取り出し、細胞および全ての組織片を清澄化する。直ちに、培養上清を、Simo
nら, J. Immunol. Methods, 84, 85, (1985) の方法（ＩＬ−１の、Ａ２３１８
７イオノホアと共同してインターロイキン２産生性細胞系（ＥＬ−４）を刺激し
てＩＬ−２を分泌する能力に基づく）、または Leeら, J. ImmunoTherapy, 6(1)
, 1-12 (1990) の方法（ＥＬＩＳＡアッセイ）のいずれかによりＩＬ−１生物活
性に関してアッセイする。 実施例１によって例示される式（Ｉ）の化合物は、該アッセイにおいてＩＣ_{５ ０} ＜７μＭの活性を有することがわかった。

【０１９５】 イン・ビボＴＮＦアッセイ： （１）Griswoldら, Drugs Under Exp. and Clinical Res., XIX (6), 243-248
(1993)；または （２）Boehmら, Journal Of Medicinal Chemistry 39, 3929-3937 (1996) （これらの記載内容は、その全内容を出典明示により本明細書の一部とする）。

【０１９６】 マウスおよびラットにおけるＬＰＳ−誘導性ＴＮＦα産生 げっ歯類におけるＬＰＳ−誘導性ＴＮＦα産生の阻害をイン・ビボで評価する
ために、マウスおよびラットの両方にＬＰＳを注射する。 マウス方法 Charles River Laboratories由来の雄Ｂａｌｂ／ｃマウスを化合物またはビヒ
クルで前処理する（３０分）。前処理時間３０分後、マウスの腹膜内に２５μｌ
リン酸緩衝化セーライン（ｐＨ７．０）中のＬＰＳ(エシェリキア・コリ（Esher
ichia coli）血清型０５５−８５由来のリポポリ多糖、Sigma Chemical Co., St
. Louis, MO）２５μｇ／マウスを与える。２時間後、ＣＯ_２吸入によってマウ
スを殺し、ヘパリン処理した採血チューブ中に血液試料を全血採取し、氷上で保
管する。血液試料を遠心分離し、血漿を収集し、ＥＬＩＳＡによってＴＮＦαに
ついてアッセイするまで−２０℃で保管する。

【０１９７】 ラット方法 Charles River Laboratories由来の雄Ｌｅｗｉｓラットを化合物またはビヒク
ルで種々の時間、前処理する。所定の前処理時間後、ラットの腹膜内にＬＰＳ(
エシェリキア・コリ（Esherichia coli）血清型０５５−８５由来のリポポリ多
糖、Sigma Chemical Co., St. Louis, MO）３．０ｍｇ／ｋｇを与える。ＬＰＳ
注射の９０分後に、ＣＯ_２吸入によってラットを殺し、心臓穿刺によって各ラッ
トからヘパリン処理した全血を収集する。血液試料を遠心分離し、ＴＮＦαレベ
ルについてＥＬＩＳＡによって分析するための血漿を収集する。

【０１９８】 ＥＬＩＳＡ法 Olivera et al., Circ. Shock, 37, 301-306, (1992)（出典明示により本明細
書の一部とされる）に記載のように、サンドウィッチＥＬＩＳＡを用い、捕獲抗
体としてハムスターモノクローナル抗ネズミＴＮＦα（Genzyme, Boston, MA）
および２次抗体としてポリクローナルウサギ抗ネズミＴＮＦα（Genzyme）を用
いてＴＮＦαレベルを測定した。検出のために、ペルオキシダーゼに結合したヤ
ギ抗ウサギ抗体（Pierce, Rockford, IL）、次いで、ペルオキシダーゼの基質（
１％過酸化尿素を含有する１ｍｇ／ｍｌオルトフェニレンジアミン）を加えた。
各動物由来の血漿試料中のＴＮＦαレベルを組換えネズミＴＮＦα（Genzyme）
を用いて得られた標準曲線から算出した。

【０１９９】 ヒト全血中のＬＰＳ−刺激性サイトカイン産生 アッセイ：試験化合物濃度を１０Ｘ濃度に調製し、ＬＰＳを１μｇ／ｍｌ（最
終濃度５０ｎｇ／ｍｌ ＬＰＳ）に調製し、１．５ｍＬエッペンドルフチューブ
に５０μＬ容量で加えた。へパリン処理したヒト全血を健康なボランティアから
入手し、化合物およびＬＰＳを含有するエッペンドルフチューブ中に０．４ｍＬ
容量で分配し、チューブを３７℃でインキュベートした。４時間インキュベーシ
ョン後、チューブを５０００ｒｐｍで５分間、TOMY ミクロ遠心分離機（microfu
ge）中で遠心分離し、血漿を回収し、−８０℃で冷凍した。

【０２００】 サイトカイン測定：標準化されたＥＬＩＳＡ技術を用いてＩＬ−１および／ま
たはＴＮＦを定量した。社内のＥＬＩＳＡキットを用いて、ヒトＩＬ−１および
ＴＮＦを検出した。ＩＬ−１またはＴＮＦの濃度は、適当なサイトカインの標準
曲線から決定され、試験化合物のＩＣ_５０値（ＬＰＳ−刺激性サイトカイン産生
を５０％阻害した濃度）を線形回帰分析によって算出した。

【０２０１】 ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼアッセイ： このアッセイは、［ａ−³²Ｐ］ＡＴＰから以下の配列： ＫＲＥＬＶＥＰＬＴＰＳＧＥＡＰＮＱＡＬＬＲ（残基６６１−６８１） を有する上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）由来ペプチド中のスレオニン残基（Ｔ
６６９）への³²ＰのＣＳＢＰ／ｐ３８触媒転移を測定する。（Gallagherら,“Re
gulation of Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles:
Inhibition of CSPB Kinase”, BioOrganic & Medicinal Chemistry, 1997, 5,
49-64を参照のこと）。

【０２０２】 反応は、３０ｍｌ容量で丸底９６ウェルプレート（Corning）中で行われた。
反応物は（最終濃度中）：２５ｍＭ Hepes緩衝液（ｐＨ７.５）、８ｍＭ ＭgＣl ₂ ；０．１７ｍＭ ＡＴＰ（ｐ３８のＫｍ_{［ＡＴＰ］}（Leeら、Nature 300, n72pg
. 639-746 )Dec. 1994)）；２．５μＣｉの［ｇ−３２Ｐ］ＡＴＰ；０．２ｍＭ
オルトバナジン酸ナトリウム；１ｍＭ ＤＴＴ；０．１％ＢＳＡ；１０％グリセ
ロール；０．６７ｍM Ｔ６６９ペプチド；および酵母発現した活性化精製ｐ３８
２−４ｎＭを含有した。反応は、［ガンマ−３２Ｐ］Ｍｇ／ＡＴＰの添加によ
って開始し、３７℃で２５分間インキュベートした。阻害剤（ＤＭＳＯ中に溶解
した）を氷上で３０分間、反応混合物と一緒にインキュベートした後、３２Ｐ−
ＡＴＰを添加した。最終的なＤＭＳＯ濃度は０．１６％であった。０．３Ｍリン
酸１０μｌの添加によって反応を止め、ｐ８１ホスホセルロースフィルター上に
リン酸化ペプチドを捕獲することによってそれを反応物から単離した。フィルタ
ーを７５ｍＭリン酸で洗浄し、ベータシンチレーションカウンターを用いて、取
り込まれた３２Ｐを定量した。これらの条件下、ｐ３８の特異的活性は４００−
４５０ピコモル／酵素ピコモルであり、活性はインキュベーション２時間まで直
線状であった。キナーゼ活性値は、基質の不在下で生じる値を減じた後に得られ
、全値の１０−１５％であった。 式（Ｉ）の代表的な最終化合物、実施例２は、該結合アッセイおよび同様のア
ッセイにて、ＩＣ₅₀が＜５０μＭの正の阻害活性を示した。実施例３は、１００
μＭの濃度で該結合アッセイにおいて活性であることが見出されなかった。

【０２０３】 プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）アッ
セイ： このアッセイは、ＬＰＳ刺激ヒト単球におけるヒトＰＧＨＳ−２蛋白発現に対
する式（Ｉ）で示される化合物の阻害効果を測定する方法を記載する。ＰＧＨＳ
−２蛋白発現に適当なアッセイは、米国特許第５５９３９９２号（出典明示によ
り本明細書の一部とされる）を包含するいくつかの出版物において見出すことが
できる。

【０２０４】 外傷性脳損傷におけるＴＮＦ−αのアッセイ このアッセイは、ラットにおける実験的に誘発した側液打法外傷性脳損傷（Ｔ
ＢＩ）の後に起こる特定の脳領域における腫瘍壊死因子ｍＲＮＡの発現を調べる
ために行う。ＴＮＦ−ａは神経成長因子（ＮＧＦ）を誘発し、活性化した星状細
胞からの他のサイトカインの放出を刺激できるので、ＴＮＦ−ａの遺伝子発現に
おけるこの外傷後の改変は、ＣＮＳ外傷に対する急性および再生応答において重
要な役割を果たす。適当なアッセイは、ＷＯ９７／３５８５６（出典明示により
本明細書の一部とされる）において見出すことができる。

【０２０５】 ＩＬ−βｍＲＮＡに関するＣＮＳ損傷モデル このアッセイは、ラットにおいて実験的側液打法外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の後
の特定の脳領域におけるインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）ｍＲＮＡの局所
的発現を解析する。これらのアッセイの結果は、ＴＢＩ後に、ＩＬ−１β ｍＲ
ＮＡの一過性発現が特定の脳領域において局所的に刺激されることを示す。ＩＬ
−１βのようなサイトカインにおけるこれらの局所的変化は、脳外傷の外傷後の
病理または再生性続発症において役割を果たす。適当なアッセイは、ＷＯ９７／
３５８５６（出典明示により本明細書の一部とされる）において見出すことがで
きる。

【０２０６】 脈管形成アッセイ： サイトカイン阻害が血管の過剰のまたは不適当な増殖の組織破壊を止めるであ
ろうことを示すために用いられうる炎症性脈管形成の決定のためのアッセイは、
ＷＯ９７／３２５８３（出典明示により本明細書の一部とされる）に記載される
。

【０２０７】 合成例 本発明は、ここに、以下の実施例に言及することによって記載されるが、それ
は単に例示であって、本発明の範囲を制限しようとするものではない。別記しな
いかぎり、全ての温度は摂氏で与えられ、全ての溶媒は最も高い入手可能な純度
であり、全ての反応はアルゴン雰囲気中の無水条件下で行われる。 実施例において、別記しないかぎり、全ての温度は摂氏（℃）である。質量分
析は、高速原子衝撃を用いるＶＧ Ｚａｂ質量分析器またはキャリヤー溶媒とし
て１％ギ酸を含有する９５：５ ＣＨ_３ＣＮ／ＣＨ_３ＯＨを用いる陽イオン様式
におけるミクロマス・プラットフォーム・エレクトロスプレー・イオン化質量分
析器で行った。^１Ｈ−ＮＭＲ（以後、「ＮＭＲ」という）スペクトルは、Ｂｒｕ
ｋｅｒ ＡＭ２５０またはＡｍ４００スペクトロメーターを用いて２５０ｍＨｚ
で記録された。多重度は：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、
ｍ＝多重線を示し、ｂｒは幅広いシグナルを示す。Ｓａｔ．は飽和溶液を示し、
ｅｑは主要反応体に相対的な試薬のモル当量の割合を示す。 フラッシュクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０−４０
０メッシュ）上で行う。

【０２０８】 実施例１ １−（ピリド−４−イル）−３−フェニル−５−（４−フルオロフェニル）−
１，２，４−トリアゾール

【化１６】

【０２０９】 ａ）Ｎ−（４−フルオロベンゾイル）チオベンズアミド ４−フルオロベンゾイルクロリド（１．３ｇ、８．５ミリモル）のアセトン（
７．０ｍｌ）中溶液に、チオベンズアミド（１．１６ｇ、８．５ミリモル）およ
びピリジン（０．６６ｇ、８．５ミリモル）のアセトン（７．０ｍｌ）中溶液を
加えた。混合物を６時間還流し、室温に冷却した。反応混合物を水／氷中に注ぎ
入れ、クロロホルムで抽出した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
により、０．５ｇの標題化合物を赤色固体として得た。

【０２１０】 ｂ）１−（ピリド−４−イル）−３−フェニル−５−（４−フルオロフェニル
）−１，２，４−トリアゾール Ｎ−（４−フルオロベンゾイル）チオベンズアミド（０．５ｇ、１．９ミリモ
ル）、（４−ピリジル）ヒドラジン塩酸塩（０．３３６ｇ、２．３ミリモル）お
よび酢酸ナトリウム（０．１９ｇ、２．３ミリモル）の酢酸／ジオキサン（６ｍ
ｌ／１：１）中溶液を９０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を冷却し、真空蒸
発させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し
た。酢酸エチル／ヘキサン（１：４）での溶出、続く結晶化により、トリアゾー
ルを白色固体として得た。ｍ．ｐ． １３４−１３５℃

【０２１１】 実施例２ １−（６−アミノピリミジン−４−イル）−３−フェニル−５−（４−フルオ
ロフェニル）−１，２，４−トリアゾール

【化１７】

【０２１２】 ａ）（４−クロロピリミジン−６−イル）ヒドラジン塩酸塩 ヒドラジン水和物（０．８９ｍｌ、０．９２ｇ、１．８ミリモル）をエタノー
ル（２５ｍｌ）中の４，６−ジクロロピリミジン（２．５ｇ、１．７ミリモル）
に０℃にて加えた。反応混合物を該温度で０．５時間攪拌後、形成した沈殿物を
収集し、エタノールで洗浄して、標題化合物を白色固体として得た。（収量１．
５ｇ） ｂ）１−（４−クロロピリミジン−６−イル）−３−フェニル−５−（４−フ
ルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾール （４−ピリジル）ヒドラジンの代わりに（４−クロロピリミジン−６−イル）
ヒドラジン塩酸塩を用いることを除き、実施例１ｂの手法にしたがって、標題化
合物を３４％収率で白色固体として得た。¹ H NMR (CDCl₃) d 8.69 (s, 1H), 8.26 (dd, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.71 (dd, 2H
), 7.52 (m, 3H), 7.18 (t, 2H)

【０２１３】 ｃ）１−（６−アミノピリミジン−４−イル）−３−フェニル−５−（４−フ
ルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾール １−（４−クロロピリミジン−６−イル）−３−フェニル−５−（４−フルオ
ロフェニル）−１，２，４−トリアジン（０．０８０ｇ、０．２３ミリモル）お
よび濃縮ＮＨ_４ＯＨの混合物を密閉反応容器中で１２０℃に１８時間加熱した。
反応物を外界温度に冷却後、形成した沈殿物を収集し、水で洗浄し、風乾し、４
０℃で真空乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（収量０．０３０ｇ）（
３９％）。 ES MS m/z =333 (MH⁺)

【０２１４】 実施例３ １−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン）］−３−フェニル−５−（４−
フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾール

【化１８】

【０２１５】 ａ）６，７−ジメトキシキナゾリン−１−ヒドラジン塩酸塩 エタノール中のクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（６ｇ、２６．７９ミ
リモル）およびヒドラジン一水和物（２．７ｇ、５４．７９ミリモル）を７５℃
で３時間、一緒に攪拌した。ほとんどのエタノールが高真空下で蒸発した。得ら
れた固体をヘキサンで洗浄した（３Ｘ）。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）から
の再結晶化により、標題化合物を得た（５．１ｇ）。 ES MS m/z 237 (MH⁺)

【０２１６】 ｂ）１−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン）］−３−フェニル−５−（
４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾール （４−ピリジル）ヒドラジンの代わりに６，７−ジメトキシキナゾリン−１−
ヒドラジン塩酸塩を用いることを除き、実施例１ｂのとおりに標題化合物を調製
した。ｍ．ｐ．２２８−２３０℃

【０２１７】 限定するものではないが、本明細書に引用した特許および特許出願を包含する
全ての刊行物は、あたかも各個別の刊行物が具体的かつ個別的に上記したものに
関して本明細書の一部とすることを意味するように、出典明示により本明細書の
一部とする。 上記記載は、好ましい具体例を含む本発明を完全に開示するものである。本明
細書に特に記載した具体例の修正および改良は上記の請求の範囲の範囲内である
。さらに工夫することなく、当業者は上記記載事項を用いて本発明を最大限活用
することができると考えられる。したがって、本明細書の実施例は単なる例示で
あって、本発明の範囲をなんら制限するものではないと考えられる。排他的性質
および優先権を主張する本発明の範囲は上記のとおりである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/00 9/00 11/00 11/00 13/12 13/12 17/00 17/00 17/06 17/06 17/16 17/16 19/02 19/02 25/00 25/00 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 31/04 31/04 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 403/04 Ｃ０７Ｄ 403/04 (31)優先権主張番号 ６０／０９７，３０２ (32)優先日 平成10年８月20日(1998．8．20) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＪＰ，Ｕ Ｓ (72)発明者 デニス・リー アメリカ合衆国19081ペンシルベニア州ス ワーズモア、ハーバーフォード・アベニュ ー205番 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB01 CC41 DD12 DD29 EE01 4C086 AA01 AA03 BC17 BC42 BC60 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA33 ZA36 ZA59 ZA66 ZA89 ZA96 ZA97 ZB11 ZB15 ZB33 ZB35 ZC20

Claims (33)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、 Ｒ_１は、ピリド−４−イルまたはピリミジン−４−イル環であり、該環は、Ｙ
   、Ｃ_１−４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ アルキルチオ、Ｃ_１−４アルキルスルフィニル、ＣＨ_２ＯＲ_１２、アミノ、モノ
   およびジ−Ｃ_１−６アルキル置換アミノ、Ｎ（Ｒ_１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｂまたはＮ−
   ヘテロシクリル環（ここに、環は５〜７員であって、酸素、硫黄またはＮＲ_１５ から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい）で１回以上置換され
   ていてもよく； Ｙは、Ｘ_１−Ｒ_ａであり； Ｘ_１は、硫黄、酸素またはＮＨであり； Ｒ_ａは、Ｃ_１−６アルキル、アリール、アリールＣ_１−６アルキル、ヘテロサ
   イクリック、ヘテロシクリルＣ_１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロア
   リールＣ_１−６アルキルであり、ここに、これらの部分の各々は置換されていて
   もよく； Ｒ_４は、１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフト−１
   −イルまたはナフト−２−イル、またはヘテロアリールであり、その各々が独立
   して選択され、４−フェニル、４−ナフト−１−イル、５−ナフト−２−イルま
   たは６−ナフト−２−イル置換基の場合、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ（Ｚ）
   ＮＲ_７Ｒ_１７、Ｃ（Ｚ）ＯＲ_１６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＣＯＲ_１２、ＳＲ_５、
   ＳＯＲ_５、ＯＲ_１２、ハロ置換−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキル、ＺＣ（
   Ｚ）Ｒ_１２、ＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）Ｒ_１６または（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＮＲ_１０Ｒ_{２ ０} であり、他の置換位置の場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、
   Ｃ（Ｚ）ＯＲ_３、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｍ”ＣＯＲ_３、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_３、ＯＲ_３、
   ハロ置換−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキル、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｍ”ＮＲ _１０ Ｃ（Ｚ）Ｒ_３、ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_ｍ’Ｒ_８、ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_ｍ’ＮＲ_７Ｒ _１７ 、ＺＣ（Ｚ）Ｒ_３または（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｍ”ＮＲ_１３Ｒ_１４であり； Ｚは酸素または硫黄であり； ｎは０または１〜１０の整数であり； ｍは０あるいは１または２であり； ｍ’は１または２であり、 ｍ”は０または１〜５の整数であり； ｖは０あるいは１または２であり； Ｒ_２は水素、Ｃ（Ｈ）（Ａ）（Ｒ_２２）、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＯＲ_９、（Ｃ
   Ｒ_１０Ｒ_２３）_ｎＯＲ_１１、Ｃ_１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ_１−１０アルキル
   、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ _３−７ シクロアルキルＣ_１−１０アルキル、Ｃ_５−７シクロアルケニル、Ｃ_{５− ７} シクロアルケニルＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_１−１０アルキ
   ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘ
   テロシクリルＣ_１−１０アルキル、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_１８、（
   ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_１８、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＲ_１３Ｒ_{１ ４} 、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＯ_２、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣＮ、（ＣＲ_１０Ｒ_{２ ３} ）_ｎＳ（Ｏ）_ｍ’ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３０）_ｎＣ（Ｚ）Ｒ_１１、
   （ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ_１１、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣ（Ｚ）ＯＲ_{１ １} 、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣ（
   Ｚ）ＮＲ_１１ＯＲ_９、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）Ｒ_１１、（ＣＲ_{１ ０} Ｒ_２３）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮ（ＯＲ _６ ）Ｃ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮ（ＯＲ_６）Ｃ（Ｚ）Ｒ_{１ １} 、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣ（＝ＮＯＲ_６）Ｒ_１１、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＲ _１０ Ｃ（＝ＮＲ_１９）ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ_{１ ３} Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０ Ｒ_２３）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ_１０、５−（Ｒ_１８）−１，２，４−オキサジ
   アゾール−３−イルまたは４−（Ｒ_１２）−５−（Ｒ_１８Ｒ_１９）−４，５−ジ
   ヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；ここに、シクロアルキル、
   シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテ
   ロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル基
   は置換されていてもよく； Ａは置換されていてもよいアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール
   環であり、またはＡは置換されたＣ_１−１０アルキルであり； Ｒ_２２は、置換されていてもよいＣ_１−１０アルキルであり； Ｒ_ｂは水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリール、アリー
   ルＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテ
   ロシクリル、またはヘテロシクリルＣ_１−４アルキルであり；ここに、これらの
   部分の各々は置換されていてもよく； Ｒ_３はヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキルまたはＲ_８であり
   ； Ｒ_５は、部分ＳＲ_５がＳＮＲ_７Ｒ_１７であること、およびＳＯＲ_５がＳＯＨで
   あることを除いて、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４ア
   ルキニルまたはＮＲ_７Ｒ_１７であり； Ｒ_６は、水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シ
   クロアルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
   アリールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリック、アロイルまたはＣ_１−１０ア
   ルカノイルであり； Ｒ_７およびＲ_１７は、各々、水素またはＣ_１−４アルキルから独立して選択さ
   れるか、またはＲ_７およびＲ_１７はそれらが結合している窒素と一緒になって、
   ５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ_１５ から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく； Ｒ_８は、Ｃ_１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アル
   ケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_５−７シクロアル
   ケニル、アリール、アリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリ
   ールＣ_１−１０アルキル、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＯＲ_１１、（ＣＲ_１０Ｒ_２０） _ｎ Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_１８、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_１８、（ＣＲ_１０ Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１３Ｒ_１４であり；ここに、アリール、アリールアルキル、ヘテ
   ロアリール、またはヘテロアリールアルキル部分は置換されていてもよく； Ｒ_９は、水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ_１１または置換されていてもよいＣ_１−１０アルキ
   ル、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１８、置換されていてもよいアリールまたは置換されていても
   よいアリール−Ｃ_１−４アルキルであり； Ｒ_１０およびＲ_２０は、各々、水素またはＣ_１−４アルキルから独立して選択
   され； Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロシク
   リル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_１−１０アル
   キル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_１−１０アルキルであり、ここに
   、これらの部分の全ては置換されていてもよく； Ｒ_１２は、水素またはＲ_１６であり； Ｒ_１３およびＲ_１４は、各々、水素あるいは置換されていてもよいＣ_１−４ア
   ルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ _１−４ アルキルから独立して選択されるか、またはそれらが結合している窒素と
   一緒になって、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄
   またはＮＲ_９から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく； Ｒ_１５は、Ｒ_１０またはＣ（Ｚ）−Ｃ_１−４アルキルであり； Ｒ_１６は、Ｃ_１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_３−７シ
   クロアルキルであり； Ｒ_１８は、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、
   アリール、アリール_１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_{１ −１０} アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール_１−１０アルキルであり
   ； Ｒ_１９は、水素、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルまたは
   アリールであり； Ｒ_２３は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリール、ア
   リールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、
   ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルＣ_１−４アルキル部分であり、ここに、こ
   れらの部分の全ては置換されていてもよい］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
2. 【請求項２】 Ｒ_１が置換されていてもよいピリド−４−イルである請求項
   １記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ_１が置換されていてもよいピリミジン−４−イルである請
   求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ_１の任意の置換基がＹである請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒａ部分がアルキル、アリールまたはアリールアルキルであ
   る請求項４記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ_４が置換されていてもよいフェニルである請求項１記載の
   化合物。
7. 【請求項７】 フェニルが、ハロゲン、ＳＲ_５、Ｓ（Ｏ）Ｒ_５、ＯＲ_１２、
   ハロ置換−Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルキルによって１回以上置換され
   ていてもよい請求項６記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ_２が水素、Ｃ（Ｈ）（Ａ）（Ｒ_２２）、アリール、アリー
   ルアルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックアルキル、ヘテロアリー
   ルおよびヘテロサイクリックアルキルであり；ここに、アリール、ヘテロアリー
   ルまたはヘテロサイクリック含有部分が置換されていてもよい請求項１記載の化
   合物。
9. 【請求項９】 Ｒ_２が置換されていてもよいアリールである請求項８記載の
   化合物。
10. 【請求項１０】 １−（ピリド−４−イル）−３−フェニル−５−（４−フ
    ルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾール １−（６−アミノピリミジン−４−イル）−３−フェニル−５−（４−フルオ
    ロフェニル）−１，２，４−トリアゾール １−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン）］−３−フェニル−５−（４−
    フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾール； またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
11. 【請求項１１】 有効量の請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物およ
    び医薬上許容される担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物。
12. 【請求項１２】 ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の治療が必要な
    哺乳動物に、請求項１〜１０のいずれか１項記載の有効量の式（Ｉ）の化合物を
    投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナー
    ゼ介在疾患の治療法。
13. 【請求項１３】 ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患が乾癬性関節炎
    、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎およ
    び急性滑膜炎、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、痛風性関節炎
    および他の関節炎症状、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム
    陰性敗血症、トキシックショック症候群、アルツハイマー病、発作、神経外傷、
    喘息、成人呼吸窮迫症候群、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコ
    イドーシス、骨吸収疾患、骨粗鬆症、再狭窄、ＣＮＳ傷害、心臓および腎臓再灌
    流障害、慢性腎不全、鬱血性心不全、脈管形成疾患、血栓症、糸球体腎炎、糖尿
    病、対宿主性移植片反応、同種異系移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、クローン病
    、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、筋変性、湿疹、接触皮膚炎、乾癬、日焼け、結
    膜炎またはライノウイルス感染である請求項１３記載の方法。
14. 【請求項１４】 式： 【化２】 ［式中、 Ｒ_１は、ピリド−４−イルまたはピリミジン−４−イル環であり、該環は、Ｙ
    、Ｃ_１−４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ アルキルチオ、Ｃ_１−４アルキルスルフィニル、ＣＨ_２ＯＲ_１２、アミノ、モノ
    およびジ−Ｃ_１−６アルキル置換アミノ、Ｎ（Ｒ_１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｂまたはＮ−
    ヘテロシクリル環（ここに、環は５〜７員であって、酸素、硫黄またはＮＲ_１５ から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい）で１回以上置換され
    ていてもよく； Ｙは、Ｘ_１−Ｒ_ａであり； Ｘ_１は、硫黄、酸素またはＮＨであり； Ｒ_ａは、Ｃ_１−６アルキル、アリール、アリールＣ_１−６アルキル、ヘテロサ
    イクリック、ヘテロシクリルＣ_１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロア
    リールＣ_１−６アルキルであり、ここに、これらの部分の各々は置換されていて
    もよく； Ｒ_４は、１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフト−１
    −イルまたはナフト−２−イル、またはヘテロアリールであり、その各々が独立
    して選択され、４−フェニル、４−ナフト−１−イル、５−ナフト−２−イルま
    たは６−ナフト−２−イル置換基の場合、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ（Ｚ）
    ＮＲ_７Ｒ_１７、Ｃ（Ｚ）ＯＲ_１６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＣＯＲ_１２、ＳＲ_５、
    ＳＯＲ_５、ＯＲ_１２、ハロ置換−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキル、ＺＣ（
    Ｚ）Ｒ_１２、ＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）Ｒ_１６または（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＮＲ_１０Ｒ_{２ ０} であり、他の置換位置の場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、
    Ｃ（Ｚ）ＯＲ_３、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｍ”ＣＯＲ_３、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_３、ＯＲ_３、
    ハロ置換−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキル、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｍ”ＮＲ _１０ Ｃ（Ｚ）Ｒ_３、ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_ｍ’Ｒ_８、ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_ｍ’ＮＲ_７Ｒ _１７ 、ＺＣ（Ｚ）Ｒ_３または（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｍ”ＮＲ_１３Ｒ_１４であり； Ｚは酸素または硫黄であり； ｎは０または１〜１０の整数であり； ｍは０あるいは１または２であり； ｍ’は１または２であり、 ｍ”は０または１〜５の整数であり； ｖは０あるいは１または２であり； Ｒ_２は水素、Ｃ（Ｈ）（Ａ）（Ｒ_２２）、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＯＲ_９、（Ｃ
    Ｒ_１０Ｒ_２３）_ｎＯＲ_１１、Ｃ_１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ_１−１０アルキル
    、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ _３−７ シクロアルキルＣ_１−１０アルキル、Ｃ_５−７シクロアルケニル、Ｃ_{５− ７} シクロアルケニルＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_１−１０アルキ
    ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘ
    テロシクリルＣ_１−１０アルキル、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_１８、（
    ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_１８、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＲ_１３Ｒ_{１ ４} 、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＯ_２、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣＮ、（ＣＲ_１０Ｒ_{２ ３} ）_ｎＳ（Ｏ）_ｍ’ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３０）_ｎＣ（Ｚ）Ｒ_１１、
    （ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ_１１、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣ（Ｚ）ＯＲ_{１ １} 、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣ（
    Ｚ）ＮＲ_１１ＯＲ_９、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）Ｒ_１１、（ＣＲ_{１ ０} Ｒ_２３）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮ（ＯＲ _６ ）Ｃ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮ（ＯＲ_６）Ｃ（Ｚ）Ｒ_{１ １} 、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣ（＝ＮＯＲ_６）Ｒ_１１、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＲ _１０ Ｃ（＝ＮＲ_１９）ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ_{１ ３} Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０ Ｒ_２３）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ_１０、５−（Ｒ_１８）−１，２，４−オキサジ
    アゾール−３−イルまたは４−（Ｒ_１２）−５−（Ｒ_１８Ｒ_１９）−４，５−ジ
    ヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；ここに、シクロアルキル、
    シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテ
    ロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル基
    は置換されていてもよく； Ａは置換されていてもよいアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール
    環であり、またはＡは置換されたＣ_１−１０アルキルであり； Ｒ_２２は、置換されていてもよいＣ_１−１０アルキルであり； Ｒ_ｂは水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリール、アリー
    ルＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテ
    ロシクリル、またはヘテロシクリルＣ_１−４アルキルであり；ここに、これらの
    部分の各々は置換されていてもよく； Ｒ_３はヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキルまたはＲ_８であり
    ； Ｒ_５は、部分ＳＲ_５がＳＮＲ_７Ｒ_１７であること、およびＳＯＲ_５がＳＯＨで
    あることを除いて、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４ア
    ルキニルまたはＮＲ_７Ｒ_１７であり； Ｒ_６は、水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シ
    クロアルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
    アリールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリック、アロイルまたはＣ_１−１０ア
    ルカノイルであり； Ｒ_７およびＲ_１７は、各々、水素またはＣ_１−４アルキルから独立して選択さ
    れるか、またはＲ_７およびＲ_１７はそれらが結合している窒素と一緒になって、
    ５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ_１５ から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく； Ｒ_８は、Ｃ_１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アル
    ケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_５−７シクロアル
    ケニル、アリール、アリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリ
    ールＣ_１−１０アルキル、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＯＲ_１１、（ＣＲ_１０Ｒ_２０） _ｎ Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_１８、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_１８、（ＣＲ_１０ Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１３Ｒ_１４であり；ここに、アリール、アリールアルキル、ヘテ
    ロアリール、またはヘテロアリールアルキルは置換されていてもよく； Ｒ_９は、水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ_１１または置換されていてもよいＣ_１−１０アルキ
    ル、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１８、置換されていてもよいアリールまたは置換されていても
    よいアリール−Ｃ_１−４アルキルであり； Ｒ_１０およびＲ_２０は、各々、水素またはＣ_１−４アルキルから独立して選択
    され； Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロシク
    リル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_１−１０アル
    キル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_１−１０アルキルであり、ここに
    、これらの部分は置換されていてもよく； Ｒ_１２は、水素またはＲ_１６であり； Ｒ_１３およびＲ_１４は、各々、水素あるいは置換されていてもよいＣ_１−４ア
    ルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ _１−４ アルキルから独立して選択されるか、またはそれらが結合している窒素と
    一緒になって、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄
    またはＮＲ_９から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく； Ｒ_１５は、Ｒ_１０またはＣ（Ｚ）−Ｃ_１−４アルキルであり； Ｒ_１６は、Ｃ_１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_３−７シ
    クロアルキルであり； Ｒ_１８は、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、
    アリール、アリール_１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_{１ −１０} アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール_１−１０アルキルであり
    ； Ｒ_１９は、水素、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルまたは
    アリールであり； Ｒ_２３は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリール、ア
    リールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、
    ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルＣ_１−４アルキル部分であり、ここに、こ
    れらの部分の全ては置換されていてもよい］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
15. 【請求項１５】 Ｒ_１の任意の置換基がＹである請求項１４記載の化合物。
16. 【請求項１６】 Ｒａ部分がアルキル、アリールまたはアリールアルキルで
    ある請求項１５記載の化合物。
17. 【請求項１７】 Ｒ_４が置換されていてもよいフェニルである請求項１４記
    載の化合物。
18. 【請求項１８】 フェニルが独立して、ハロゲン、ＳＲ_５、Ｓ（Ｏ）Ｒ_５、
    ＯＲ_１２、ハロ置換Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルキルによって１回以上
    置換されている請求項１７記載の化合物。
19. 【請求項１９】 Ｒ_２が水素、Ｃ（Ｈ）（Ａ）（Ｒ_２２）、アリール、アリ
    ールアルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックアルキル、ヘテロアリ
    ールおよびヘテロサイクリックアルキルであり、ここに、アリール、ヘテロアリ
    ールまたはヘテロサイクリック含有部分は置換されていてもよい請求項１４記載
    の化合物。
20. 【請求項２０】 Ｒ_２が置換されていてもよいアリールである請求項１９記
    載の化合物。
21. 【請求項２１】 有効量の請求項１４〜２０のいずれか１項記載の化合物お
    よび医薬上許容される担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物。
22. 【請求項２２】 ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の治療が必要な
    哺乳動物に、請求項１４〜２０のいずれか１項記載の有効量の式（Ｉ）の化合物
    を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナ
    ーゼ介在疾患の治療法。
23. 【請求項２３】 ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患が乾癬性関節炎
    、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎およ
    び急性滑膜炎、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、痛風性関節炎
    および他の関節炎症状、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム
    陰性敗血症、トキシックショック症候群、アルツハイマー病、発作、神経外傷、
    喘息、成人呼吸窮迫症候群、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコ
    イドーシス、骨吸収疾患、骨粗鬆症、再狭窄、発作、ＣＮＳ傷害、心臓および腎
    臓再灌流障害、慢性腎不全、鬱血性心不全、脈管形成疾患、血栓症、糸球体腎炎
    、糖尿病、対宿主性移植片反応、同種異系移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、クロ
    ーン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、筋変性、湿疹、接触皮膚炎、乾癬、日焼
    け、結膜炎またはライノウイルス感染である請求項２２記載の方法。
24. 【請求項２４】 式： 【化３】 ［式中、 Ｒ_１は、４−ピリジルまたはピリミジン−４−イル環であり、該環は、Ｙ、Ｃ _１−４ アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキ
    ルチオ、Ｃ_１−４アルキルスルフィニル、ＣＨ_２ＯＲ_１２、アミノ、モノおよび
    ジ−Ｃ_１−６アルキル置換アミノ、Ｎ（Ｒ_１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｂまたはＮ−ヘテロ
    シクリル環（ここに、環は５〜７員であって、酸素、硫黄またはＮＲ_１５から選
    択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい）で１回以上置換されていて
    もよく； Ｙは、Ｘ_１−Ｒ_ａであり； Ｘ_１は、硫黄、酸素またはＮＨであり； Ｒ_ａは、Ｃ_１−６アルキル、アリール、アリールＣ_１−６アルキル、ヘテロサ
    イクリック、ヘテロシクリルＣ_１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロア
    リールＣ_１−６アルキルであり、ここに、これらの部分の各々は置換されていて
    もよく； Ｒ_４は、フェニル、ナフト−１−イルまたはナフト−２−イル、またはヘテロ
    アリールであり、その全ては１または２個の置換基で置換されていてもよく、そ
    の各々が独立して選択され、４−フェニル、４−ナフト−１−イル、５−ナフト
    −２−イルまたは６−ナフト−２−イル置換基の場合、ハロゲン、シアノ、ニト
    ロ、Ｃ（Ｚ）ＮＲ_７Ｒ_１７、Ｃ（Ｚ）ＯＲ_１６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＣＯＲ_{１ ２} 、ＳＲ_５、ＳＯＲ_５、ＯＲ_１２、ハロ置換−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アル
    キル、ＺＣ（Ｚ）Ｒ_１２、ＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）Ｒ_１６または（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖ ＮＲ_１０Ｒ_２０であり、他の置換位置の場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｚ）ＮＲ _１３ Ｒ_１４、Ｃ（Ｚ）ＯＲ_３、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｍ”ＣＯＲ_３、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ _３ 、ＯＲ_３、ハロ置換−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキル、（ＣＲ_１０Ｒ_{２ ０} ）_ｍ”ＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）Ｒ_３、ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_ｍ’Ｒ_８、ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ） _ｍ’ ＮＲ_７Ｒ_１７、ＺＣ（Ｚ）Ｒ_３または（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｍ”ＮＲ_１３Ｒ_{１ ４} であり； Ｚは酸素または硫黄であり； ｎは０または１〜１０の整数であり； ｍは０あるいは１または２であり； ｍ’は１または２であり、 ｍ”は０または１〜５の整数であり； ｖは０あるいは１または２であり； Ｒ_２は水素、Ｃ（Ｈ）（Ａ）（Ｒ_２２）、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＯＲ_９、（Ｃ
    Ｒ_１０Ｒ_２３）_ｎＯＲ_１１、Ｃ_１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ_１−１０アルキル
    、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ _３−７ シクロアルキルＣ_１−１０アルキル、Ｃ_５−７シクロアルケニル、Ｃ_{５− ７} シクロアルケニルＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_１−１０アルキ
    ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘ
    テロシクリルＣ_１−１０アルキル、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_１８、（
    ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_１８、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＲ_１３Ｒ_{１ ４} 、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＯ_２、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣＮ、（ＣＲ_１０Ｒ_{２ ３} ）_ｎＳ（Ｏ）_ｍ’ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３０）_ｎＣ（Ｚ）Ｒ_１１、
    （ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ_１１、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣ（Ｚ）ＯＲ_{１ １} 、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣ（
    Ｚ）ＮＲ_１１ＯＲ_９、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）Ｒ_１１、（ＣＲ_{１ ０} Ｒ_２３）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮ（ＯＲ _６ ）Ｃ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮ（ＯＲ_６）Ｃ（Ｚ）Ｒ_{１ １} 、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣ（＝ＮＯＲ_６）Ｒ_１１、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＲ _１０ Ｃ（＝ＮＲ_１９）ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ_{１ ３} Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０ Ｒ_２３）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ_１０、５−（Ｒ_１８）−１，２，４−オキサジ
    アゾール−３−イルまたは４−（Ｒ_１２）−５−（Ｒ_１８Ｒ_１９）−４，５−ジ
    ヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；ここに、シクロアルキル、
    シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテ
    ロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル基
    は置換されていてもよく； Ａは置換されていてもよいアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール
    環であり、またはＡは置換されたＣ_１−１０アルキルであり； Ｒ_２２は、置換されていてもよいＣ_１−１０アルキルであり； Ｒ_ｂは水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリール、アリー
    ルＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテ
    ロシクリル、またはヘテロシクリルＣ_１−４アルキルであり；ここに、これらの
    部分の各々は置換されていてもよく； Ｒ_３はヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキルまたはＲ_８であり
    ； Ｒ_５は、部分ＳＲ_５がＳＮＲ_７Ｒ_１７であること、およびＳＯＲ_５がＳＯＨで
    あることを除いて、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４ア
    ルキニルまたはＮＲ_７Ｒ_１７であり； Ｒ_６は、水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シ
    クロアルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
    アリールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリック、アロイルまたはＣ_１−１０ア
    ルカノイルであり； Ｒ_７およびＲ_１７は、各々、水素またはＣ_１−４アルキルから独立して選択さ
    れるか、またはＲ_７およびＲ_１７はそれらが結合している窒素と一緒になって、
    ５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ_１５ から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく； Ｒ_８は、Ｃ_１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アル
    ケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_５−７シクロアル
    ケニル、アリール、アリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリ
    ールＣ_１−１０アルキル、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＯＲ_１１、（ＣＲ_１０Ｒ_２０） _ｎ Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_１８、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_１８、（ＣＲ_１０ Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１３Ｒ_１４であり；ここに、アリール、アリールアルキル、ヘテ
    ロアリール、またはヘテロアリールアルキル部分は置換されていてもよく； Ｒ_９は、水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ_１１または置換されていてもよいＣ_１−１０アルキ
    ル、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１８、置換されていてもよいアリールまたは置換されていても
    よいアリール−Ｃ_１−４アルキルであり； Ｒ_１０およびＲ_２０は、各々、水素またはＣ_１−４アルキルから独立して置換
    され； Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロシク
    リル、ヘテロシクリルＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_１−１０アル
    キル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_１−１０アルキルであり、ここに
    、これらの部分の全ては置換されていてもよく； Ｒ_１２は、水素またはＲ_１６であり； Ｒ_１３およびＲ_１４は、各々、水素あるいは置換されていてもよいＣ_１−４ア
    ルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ _１−４ アルキルから独立して選択されるか、またはそれらが結合している窒素と
    一緒になって、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄
    またはＮＲ_９から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく； Ｒ_１５は、Ｒ_１０またはＣ（Ｚ）−Ｃ_１−４アルキルであり； Ｒ_１６は、Ｃ_１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_３−７シ
    クロアルキルであり； Ｒ_１８は、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、
    アリール、アリール_１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ_{１ −１０} アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール_１−１０アルキルであり
    ； Ｒ_１９は、水素、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルまたは
    アリールであり； Ｒ_２３は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリール、ア
    リールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、
    ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルＣ_１−４アルキル部分であり、その全ては
    置換されていてもよい］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
25. 【請求項２５】 Ｒ_１の任意の置換基がＹである請求項２４記載の化合物。
26. 【請求項２６】 Ｒａ部分がアルキル、アリールまたはアリールアルキルで
    ある請求項２５記載の化合物。
27. 【請求項２７】 Ｒ_４が置換されていてもよいフェニルである請求項２４記
    載の化合物。
28. 【請求項２８】 フェニルが独立して、ハロゲン、ＳＲ_５、Ｓ（Ｏ）Ｒ_５、
    ＯＲ_１２、ハロ置換Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルキルによって１回以上
    置換されている請求項２７記載の化合物。
29. 【請求項２９】 Ｒ_２が水素、Ｃ（Ｈ）（Ａ）（Ｒ_２２）、アリール、アリ
    ールアルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックアルキル、ヘテロアリ
    ールおよびヘテロサイクリックアルキルであり、ここに、アリール、ヘテロアリ
    ールまたはヘテロサイクリック含有部分は置換されていてもよい請求項２４記載
    の化合物。
30. 【請求項３０】 Ｒ_２が置換されていてもよいアリールである請求項２９記
    載の化合物。
31. 【請求項３１】 有効量の請求項２４〜３０のいずれか１項記載の化合物お
    よび医薬上許容される担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物。
32. 【請求項３２】 ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の治療が必要な
    哺乳動物に、請求項２４〜３２のいずれか１項記載の有効量の式（Ｉ）の化合物
    を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナ
    ーゼ介在疾患の治療法。
33. 【請求項３３】 ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患が乾癬性関節炎
    、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎およ
    び急性滑膜炎、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、痛風性関節炎
    および他の関節炎症状、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム
    陰性敗血症、トキシックショック症候群、アルツハイマー病、発作、神経外傷、
    喘息、成人呼吸窮迫症候群、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコ
    イドーシス、骨吸収疾患、骨粗鬆症、再狭窄、発作、ＣＮＳ傷害、心臓および腎
    臓再灌流障害、慢性腎不全、鬱血性心不全、脈管形成疾患、血栓症、糸球体腎炎
    、糖尿病、対宿主性移植片反応、同種異系移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、クロ
    ーン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、筋変性、湿疹、接触皮膚炎、乾癬、日焼
    け、結膜炎またはライノウイルス感染である請求項３２記載の方法。