CZ215897A3 - 1,4,5-trisubstituované imidazolové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití - Google Patents

1,4,5-trisubstituované imidazolové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití Download PDF

Info

Publication number
CZ215897A3
CZ215897A3 CZ972158A CZ215897A CZ215897A3 CZ 215897 A3 CZ215897 A3 CZ 215897A3 CZ 972158 A CZ972158 A CZ 972158A CZ 215897 A CZ215897 A CZ 215897A CZ 215897 A3 CZ215897 A3 CZ 215897A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
carbon atoms
formula
compound
Prior art date
Application number
CZ972158A
Other languages
English (en)
Inventor
Jerry Leroy Adans
Timothy F. Gallagher
Ravi Shanker Garigipati
Jeffrey Charles Boehm
Joseph Sisko
Zhi-Qiang Peng
John Cheung-Lun Lee
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of CZ215897A3 publication Critical patent/CZ215897A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká nové skupiny imidazolových sloučenin, způsobů jejich přípravy a jejich použití pro ošetřování chorob zprostředkovaných cytokinem a také farmaceutických prostředků pro použití při takové terapii.
Dosavadní stav techniky
Interleukin IL-1 (IL-1) a faktor tumorové nekrózy (TNF) jsou biologické substance produkované různými buňkami, jako jsou monocyty a makrofágy. Interleukin-1 je uváděn jako látka, která zprostředkuje různé biologické aktivity, o kterých panuje domněnka, že jsou důležité při imunoregulaci a jiných fyziologických stavech, jako je zánět [viz například Dinarello a kol., Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)]. Mezi veliký počet známých biologických aktivit interleukinu-1 se zahrnuje aktivace T helper buněk, vyvolání horečky, stimulace produkce prostaglandinu nebo kolagenázy, neurofilní chemotaxe, vyvolání akutní fáze proteinu a potlačení hladiny železa v plazmě.
Existuje řada chorobných stavů, ve kterých nadměrná nebo neregulovaná produkce interleukinu-1 je postižena při zjištění (exacerbaci) a/nebo způsobení choroby. Mezi takové choroby se zahrnuje reumatoidní artritida, osteoartritida, endotoxemie a/nebo syndrom toxického šoku, jiné akutní nebo chronické zánětlivé chorobné stavy, jako jsou zánětlivé reakce vyvolané endotoxinem nebo zánětlivá choroba střev, • ·
tuberkulóza, ateroskleróza, svalová degenerace, kachexie, psoriatická artritida, Reiterův syndrom, reumatoidní artritida, dna, traumatická artritida, rubeolla artritida a akutní synovitida. V poslední dobé je také zřejmá vazba aktivity interleukinu-1 na diabetes a pankreatické β buňky.
Dinarello v J. Clinical Immunology, 5(5), 287-297 (1985) uvádí přehled biologických aktivit, které jsou přisuzovány interleukinu-1. Mělo by se poznamenat, že některé z těchto účinků jsou popsány jinými, jako nepřímými účinky interleukinu-1.
Nadměrná nebo neregulovaná produkce faktor tumorové nekrózy se postihne ve zprostředkování nebo zjištění řady chorob včetně reumatoidní artritidy, reumatoidní syndolitidy, osteoartritidy, artritidy způsobené dnou a jiných artritických stavů, sepse, septického šoku, endotoxického šoku, gram negativní sepse, syndromu toxického šoku, příznaku úzkosti při dýchání dospělých, cerebrální malárie, chorobného chronického zápalu plic, silikózy, pulmonární sarkoidózy, chorobné resorpce kostí, reprefušního traumatu, pacientově reakci proti štěpu, odmítnutí aloimplantátu, horečky a myalgie v důsledku infekce, jako je chřipka, kachexie sekundární k infekci nebo zhoubnému nádoru, kachexie sekundární k syndromu získané imunitní nedostatečnosti (AIDS), AIDS, ARC (komplex související s AIDS), tvorbě keloidu, vzniku zjizvené tkáně, Crohnovy choroby, ulcerativní kolitidy nebo pyresy.
AIDS je výsledkem infekce T lymfocytů virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV). Byly identifikovány alespoň tři typy nebo kmeny HIV, to jest HIV-1, HIV-2 a HIV-3.
V důsledku HIV infekce je imunita zprostředkovaná T-buňkami • ·
- 3 poškozena a infikovaní jednotlivci projevují vážný sklon k infekcím a/nebo neobvyklým neoplasmům. Vstup HIV do T lymfocytů vyžaduje aktivaci T lymfocytů. Jiné viry, jako HIV-1 a HIV-2 infikují T lymfocyty po aktivaci T buněk a taková exprese virového proteinu a/nebo replikace je zprostředkována nebo udržována takovou aktivací T buněk. Jednou aktivovaný T lymfocyt je infikován HIV, přičemž T lymfocyt musí pokračovat v udržování v aktivovaném stavu, aby se dovolila exprese HIV genu a/nebo HIV replikace. Monokiny, obzvláště faktor tumorové nekrózy, jsou postihovány expresí HIV proteinu zprostředkovanou aktivovanými T buňkami a/nebo virovou replikací přijetím úlohy v udržování aktivace T lymfocytů. Proto střetávání s aktivitou monokinů, jako inhibicí produkce monokinů, pozoruhodně TNF, v jednotlivcích infikovaných HIV pomáhá při omezení v udržení aktivace T buněk, přičemž se snižuje progrese HIV infekčnosti k dříve neinfikovaným buňkám, co má za výsledek zpomalení nebo vyloučení progrese imunitní dysfunkce způsobené HIV infekcí. Monocyty, makrofágy a příbuzné buňky, jako kupffer a gliové buňky, jsou postihovány při udržování HIV infekce. Tyto buňky, jako T buňky, jsou cílem replikace virů a hladina replikace virů je závislá na aktivačním stavu buněk [viz Rosenberg a kol., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, sv. 57 (1989)]. Ukazuje se, že monokiny, jako je faktor tumorové nekrózy, aktivují HIV replikaci v monocytech a/nebo makrofágech [viz Poli a kol., Proč. Nati. Acad. Sci., 87, 782-784 (1990)], proto inhibice produkce monokinů nebo aktivity napomáhá omezení HIV progrese, jak je uvedeno výše pro T buňky.
Faktor tumorové nekrózy je také postižen v různých rolích s jinými virovými infekcemi, jako cytomegalovirus (CMV), virus chřipky a herpes virus pro podobné příčiny,
9 ► 1 • · • · ·
- 4 jako jsou zde uvedeny.
Interleukin-8 (IL-8) je chemotaktický faktor, který byl prvně identifikován s charakterizován v roce 1987. Interleukin-8 je produkován několika typy buněk, včetně jednojaderných buněk, fibroblastů, buněk výstelky a keratinocytů. Jejich produkce v buňkách výstelky je vyvolaná interleukinem-1, faktorem tumorové nekrózy nebo lipopolysacharidem (LPS). Ukazuje se, že lidský interleukin-8 působí na neutrofily myši, morčete, krysy a králíka. Pro interleukin-8 bylo použito řady rozdílných názvů, jako neurofilní atraktantový/aktivační protein-1 (NAP-1), neurofilní chemotaktický faktor odvozený od monocytů (MDNCF), neurofilní aktivující faktor (NAF) a chemotaktický faktor T buněčného lymfocytu.
Interleukin-8 stimuluje řadu funkcí in vitro. Bylo nalezeno, že má chemoatraktační vlastnosti pro neutrofily,
T lymfocyty a basofilní granulocyty. Kromě toho vyvolává uvolňování histaminu z basofilních granulocytů jak od normálních, tak od atopických jedinců, stejně jako uvolňování lysozomálního enzymu a respirační rupturu z neutrofilů. Interleukin-8 také zvyšuje povrchovou expresi Mac-1 (CDllb/CD18) na neutrofily bez nové syntézy proteinu, čímž může přispívat k zvýšené adhezi neutrofilů k buňkám výstelky cév. Řada chorob je charakterizována silnou neutrofilní infiltrací. Stavům spojeným se zvýšenou produkcí interleukinu-8 (které jsou odpovědné za chemotaxii neutrofilů v zánětlivém místě) by prospěly sloučeniny, které potlačují produkci interleukinu-8.
Interleukin-1 a faktor tumorové nekrózy působí široce • · • · různorodě na buňky a tkáně, a tyto cytokiny, stejně jako jiné cytokiny odvozené do leukocytů jsou důležité a rozhodující zánětlivé mediátory široce různorodých chorobných stavů a podmínek. Inhibice těchto cytokinů je prospěšná při potlačování, snižování nebo zmírňování řady těchto chorobných stavů.
Trvá potřeba ošetření v této oblasti a sloučenin, které jsou protizánětlivými léčivy potlačujícími cytokin, to znamená sloučenin, které jsou schopné inhibovat cytokiny, jako interleukin-1, interleukin-6, interleukin-8 a faktor tumorové nekrózy.
Podstata vynálezu
Tento vynález se týká nových sloučenin obecného vzorce I a II a farmaceutický prostředků, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I nebo II a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosnou látku.
Tento vynález se také týká způsobu inhibice cytokinů a způsobu ošetřování choroby zprostředkované cytokinem u savce, který takové ošetření potřebuje, jehož podstata spočívá v tom, že se podává takovému savci účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo II.
Tento vynález se zvláště týká způsobu inhibice produkce interleukinu-1 u savce, který to potřebuje, jehož podstata spočívá v tom, že se savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo II.
Tento vynález se specificky týká způsobu inhibice produkce interleukinu-8 u savce, který to potřebuje, jehož • ·
podstata spočívá v tom, že se savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo II.
Tento vynález se zvláště týká způsobu inhibice produkce faktoru tumorové nekrózy u savce, který to potřebuje, jehož podstata spočívá v tom, že se savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo II.
Proto tento vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I
ve kterém
R-L znamená 4-pyridyl, pyrimidinyl, chinolyl, isochinolyl, chinazolin-4-yl, 1-imidazolyl nebo 1-benzimidazolyl, jejichž heteroarylový kruh je substituován skupinou vzorce N(R10)C(O)Ra nebo atomem halogenu substituovanou mono- nebo dialkylsubstituovanou aminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a kde kruh je popřípadě dále substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou vzorce ch2or12, aminoskupinou, aminoskupinou monosubstituovanou nebo disubstituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo N-heterocyklylový kruh, jehož kruh obsahuje od 5 do 7 členů a popřípadě obsahuje
další heteroatom zvolený z kyslíku, síry nebo skupiny vzorce NR15,
R4 znamená fenyl, naft-l-yl, naft-2-yl nebo heteroaryl, který je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen a který pro 4-fenyl, 4-naft-l-yl, 5-naft-2-yl nebo 6-naft-2-yl představuje atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu vzorce -C(Z)NR7R17, -C(Z)OR16, —(CR10R20)21 —SR51 “SOR5, -0R42, halogenem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce -ZC(Z)R12, -NR10C(Z)R16 nebo -(CR10R20)vNR10R20, a který pro jiné polohy substituentu představuje atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu vzorce -C(Z)NR13R14, -C(Z)OR3, — (CR10R2Q COR3 , — S(0)j^R3 , “OR3 / ***°Ri2 f halogenem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce -(CR10R20 )m..NR10C(Z )R3 , -NR10S(O)m,Rg , -NR10S(0)m,NR7R17, -ZC(Z)R3, -ZC(Z)R12 nebo -(CR1qR20)mNR13R14, v znamená 0 nebo celé číslo o hodnotě 1 nebo 2, m znamená 0 nebo celé číslo 1 nebo 2, m' znamená celé číslo o hodnotě 1 nebo 2, m znamená 0 nebo celé číslo o hodnotě 1 až 5,
R2 znamená alkyl-N3 s 1 až 10 atomy uhlíku v každé alkylové části, -(CR10R20)nlORg, heterocyklylovou
• ·· ·· • · · · · • · · ··
- 8 skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylóvé části, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylóvé části, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylovou skupinu se 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylóvé části, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylóvé části, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylóvé části, skupinu vzorce (CR10R20 )nORi;L , (CR10R20 )nS(O)mR18 , < CR10R20)nNHS(0 > 2R18' <CR10R20 >nNR13R14' (CrioR2o)nN02' (crioR2O)nCN' (CR10R20^n'SO2R18' (CRioR2o)nS(°)m,NR13R14’ (CR10R20)nC(Z)R11' (CR10^20n0C( Z)R11, ( CrioR2O) n^ Z)®R11' (CR10R20)nC(Z)NR13R14, (CR10R20)nC(Z)NR110Rg, (CR10R20)nNR10C(Z)R11' (CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14' (CR10R20)nN(ORg)C(Z)NR13R14, (CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11, (CR10R20)nC(=NOR6)R11, (CR10R20)nNR10C(=NR19)NR13R14, (CR3qR2q)Z)RR13R14' (CrioR2O ) n^R10^Z)RR13R14· (CR10R20)nNR10C(Z)0R1q, 5-(Rlg)-l,2,4-oxadiazol-3-yl nebo 4-(R12)-5-(R18R19)-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl, kde arylová, aralkylová, heteroarylová, heteroarylalkylová, cykloalkylové, cykloalkylalkylová, heterocyklická a heterocyklylaikylová skupina je popři padé substituována, znamená celé číslo o hodnotě od 1 do 10, ··
- 9 η' znamená Ο nebo celé číslo o hodnotě od 1 do 10,
Z představuje atom kyslíku nebo síry,
Ra znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylovou skupinu nebo heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,
R.
Rc znamená heterocyklylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části nebo Rg, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu ve 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce NR7R17, s podmínkou, že jsou vyloučeny skupiny vzorce -SR5 značící -SNR7R17 a -S0R5 značící -SOH,
Rg znamená atom vodíku, farmaceuticky přijatelný kation, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylovou skupinu, aroylovou skupinu nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, ·· ·· • · ·
- 10 R7 a R17 jsou každý nezávisle zvolen z atomu vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R7 a R17 dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklický kruh s 5 až 7 členy, přičemž tento kruh popřípadě obsahuje další heteroatom, vybraný z atomu kyslíku, síry nebo skupiny vzorce nr15,
Rg znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce (CR10R20)nORjj, (CrioR2O)nS(°)mR18' (CR10R20)nNHS(°)2R18' (CR10R20)nNR13R14, kde aryl, aralkyl, heteroaryl a heteroarylalkyl může být popřípadě substituován,
Rg znamená atom vodíku, skupinu vzorce -C(Z)Rllz popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce S(O)2R18, popřípadě substituovanou arylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou aralkylovu skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, R10 a r20 3sou každý nezávisle na sobě zvolen z atom vodíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, • ·· · ·· ·· • · · ·· ···· • 9 9 9 9 9 99 • · · · · · · 9 · · · • · · · · · · ··· ·· ··· ·· ··
- 11 R14 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, heterocyklylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části,
R12 znamená atom vodíku nebo R16,
R13 a R14 jsou každý nezávisle na sobě zvolen z atom vodíku, popřípadě substituované alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituované arylové skupiny nebo popřípadě substituované aralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklický kruh s 5 až 7 členy, přičemž tento kruh popřípadě obsahuje další heteroatom, vybraný z atomu kyslíku, síry nebo skupiny vzorce NRg,
R15 znamená R10 nebo C(Z)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,
R16 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,
Rlg znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, heterocyklylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části,
99 99 • · · · 9 9 • · 9 9
9 9 9 9
9 9 9 ·»·· 9999 99
99 99
9 9 9 9
9 9 ··
9 9999 9
9 9 9
999 99 99 heterocyklylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části a
R19 představuje atom vodíku, kyanoskupinu, alkylovu skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Nyní bude uveden podrobný popis tohoto vynálezu.
Nové sloučeniny obecného vzorce I se mohou také používat ve spojení s veterinárním ošetřováním savců odlišných od člověka, pokud se potřebuje dosáhnout inhibice v produkci cytokinu. Tyto sloučeniny jsou vhodné zvláště pro ošetřování, terapeutické nebo profylaktické, chorobných stavů zprostředkovaných cytokinem u zvířat, jako jsou zde uvedeny v části popisující způsoby ošetřování, ale obzvláště virových infekcí. Příklady takových virů zahrnují, aniž by byly na ně omezeny, lentiviry způsobující infekce, jako je virus infekční anemie koní, virus artritidy koz, visna virus, maedi virus, nebo retroviry způsobující infekce, jako virus imunitní nedostatečnosti koček (FIV), virus imunitní nedostatečnosti hovězího dobytka nebo virus imunitní nedostatečnosti psů, nebo jiné retroviry způsobující infekce, aniž by byl výčet na ně omezen.
Jiným znakem tohoto vynálezu je výhodná volba sloučeniny obecného vzorce II
ve kterém
R4 znamená 4-pyridylový nebo pyrimidinylový kruh substituovaný alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, kde kruh je popřípadě dále substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou vzorce CH2OR12, aminoskupinou, aminoskupinou monosubstituovanou nebo disubstituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo N-heterocyklylový kruh, jehož kruh obsahuje od 5 do 7 členů a popřípadě obsahuje další heteroatom zvolený z atomu kyslíku, síry nebo NR·^,
R4 znamená fenyl, naft-l-yl, naft-2-yl nebo heteroaryl, který je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen a který pro 4-fenyl, 4-naft-l-yl, 5-naft-2-yl nebo 6-naft-2-yl představuje atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu vzorce -C(Z)NR7R17, -C(Z)OR16,
-(CR10R20)vCOR12, -SR5, -SOR5, -OR12z halogenem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce -ZC(Z)R12, -NR10C(Z)R16 nebo -(CR10R20)vnrioR2O' a který pro jiné polohy substi• · • · · * · · · · · • · · · · 41 4> · · · · · • · · · · ··· ···· ···· ·· »·· »4 «·
- 14 tuentu představuje atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu vzorce -C(Z)NR13R14, -C(Z)OR3, — ( CR4qR2q )rnC0R3 z — ^ (θ) j^R3 , — CR3 , — ORj-2 f halogenem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce -(CR1QR20)m„NR10C(Z)R3, -NR10S(O)m,R8, -NR10S(O)m,NR7R17, -ZC(Z)R3, -ZC(Z)R12 nebo -(CR10R20)m„NR13R14, v znamená 0 nebo celé číslo o hodnotě 1 nebo 2, m znamená 0 nebo celé číslo 1 nebo 2, m' znamená celé číslo o hodnotě 1 nebo 2, m znamená 0 nebo celé číslo o hodnotě 1 až 5,
R2 znamená alkyl-N3 s 1 až 10 atomy uhlíku v každé alkylové části, -(CR10R20)n,0Rg, heterocyklylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylovou skupinu se 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu • · • 9 · · ········ 9» • 9 · · • ♦ « • · · • · · · « • · « • 9 · · s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce (CR1QR20 ^OR-^, (CR1QR20)nS(O)mR18, (CR1QR20)nNHS(O)2R18, (CR1oR2Q)nNR13R14, (CR10R20)nNO2, (CR10R20)nCN, (CR10R20)ntS02R18, (CrioR2O^nS(°)m’NR13R14' CR10R20 ^nCZ ^Rll' (CR1OR2O)noc(z)r33, (CR10R20)nc(z)or33, (CR10R2q)nČ(Z)NR3gR34, (CR10R20)nC(Z)NR^^ORg, (CRlOR2o)nNRlOC(Z)Rll' CR10R20^nNR10C^Z^NR13R14 · (CR10R20 ) nN( OR6 ) C( Z ) NR13R14 , ( CR1qR20 ) nN( 0R6 ) C ( Z )Ri;l , (Criqr2o)nc(=NORg)R31, (CR10R20)nNR10C(=NR19)NR13R14/ (CR10R2Q)n0C(Z)NR13R14, (CR1QR20)nNR10C(Z)NR38R34, (CR3 qR2 0 ) jrjNR^ qC ( Z ) OR^q > 5 — (R3g ) -1,2,4—oxadiazol— 3-yl nebo 4-(R12)“5-(R18R19)-4,5-dihydro-l,2, 4-oxadiazol-3-yl, kde arylová, aralkylová, heteroarylová, heteroarylalkylová, cykloalkylová, cykloalkylalkylová, heterocyklická a heterocyklylalkylová skupina je popřípadě substituována, n znamená celé číslo o hodnotě od 1 do 10, n' znamená 0 nebo celé číslo o hodnotě od 1 do 10,
Z představuje atom kyslíku nebo síry,
Ra znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylovou skupinu nebo heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, • · • * · ·· ··
• · · · · • · · · · · · ··
- 16 R3 znamená heterocyklylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části nebo Rg,
R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu ve 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce NR7R17, s podmínkou, že jsou vyloučeny skupiny vzorce -SR5 značící -SNR7R17 a -SOR5 značící -SOH,
R6 znamená atom vodíku, farmaceuticky přijatelný kation, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylovou skupinu, aroylovou skupinu nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku,
R7 a R17 jsou každý nezávisle zvolen z atomu vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R7 a R17 dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklický kruh s 5 až 7 členy, přičemž tento kruh popřípadě obsahuje další heteroatom, vybraný z atomu kyslíku, síry nebo skupiny vzorce NRi5,
R8 znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,
• · · • · · β * · · · · · ·
- 17 cykloalkenylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce (CR10R20)nOR1]L, (CRi0R20)nS(°)mR18' (CR10R20)n NHS(°)2R18' (CR10R2q)nNR13R14, kde aryl, aralkyl, heteroaryl a heteroarylalkyl může být popřípadě substituován,
R9 znamená atom vodíku, skupinu vzorce -CfZjRj^, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce S(O)2R18, popřípadě substituovanou arylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou aralkylovu skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, R10 a r20 isou každý nezávisle na sobě zvolen z atom vodíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,
Ri;l znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, heterocyklylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části,
R12 znamená atom vodíku nebo R16, r13 a r14 ísou každý nezávisle na sobě zvolen z atom vodíku, popřípadě substituované alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituované arylové skupiny
nebo popřípadě substituované aralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklický kruh s 5 až 7 členy, přičemž tento kruh popřípadě obsahuje další heteroatom, vybraný z atomu kyslíku, síry nebo skupiny vzorce NRg,
R15 znamená R10 nebo C(Z)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,
R16 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,
R18 znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, heterocyklylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části a
R^g představuje atom vodíku, kyanoskupinu, alkylovu skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
V obecném vzorci I vhodné části R3 zahrnují 4-pyridyl, 4-pyrimidinyl, 4-chinolyl, 6-isochinolyl, 4-chinazolinyl, 1-imidazolyl a 1-benzimidazolyl, ze kterých je • · • φ · · φ · · · » · φ • · · · • · φ φ φ φ · · ·
- 19 výhodný 4-pyridyl, 4-pyrimidinyl a 4-chinolyl. Výhodnější je 4-pyrimidinylová část nebo 4-pyridylová část a nejvýhodnější je 4-pyrimidinylový kruh.
R4 jako heteroarylový kruh je substituován skupinou vzorce N(R10)C(O)Ra nebo halogenem substituovanou mono- nebo dialkylsubstituovanou aminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části. Pokud R-j_ substituentem je skupina vzorce N(R10)C(O)Ra, Ra znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylovou skupinu nebo heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž Ra výhodně představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R 10 výhodně znamená atom vodíku. Bylo zjištěno, že Ra skupina a zejména alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku může být popřípadě substituována, výhodně jednou až třikrát, s výhodou atomem halogenu, například atomem fluoru, jako v trifluormethylu nebo trifluorethylu.
Pokud substituent R4 je halogenem substituovaná monoa dialkylsubstituovaná aminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, výhodně aminoskupina je monosubstituována a nejvýhodněji methylem. Alkylová skupina v mono- a dialkylem substituované aminoskupině s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části je substituována atomem halogenu, jako třemi atomy fluoru, jako například v trifluormethylu nebo trifluorethylu.
R-L značící heteroarylový kruh může obsahovat další substituentovu skupinu, jako alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy • · • · · · · · · • ♦· · · · » • · · 9 · · · · • · · · 9 · » · · β · • · * · · · · · ········ ·· ·♦· ·· ··
- 20 uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce C^OR^' aminoskupinu, aminoskupinu monosubstituovanou nebo disubstituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo N-heterocyklylový kruh, jehož kruh obsahuje od do 7 členů a popřípadě obsahuje další heteroatom zvolený z atomu kyslíku, síry nebo NR15.
Výhodné umístění substituentu R-^ na kruhu v případě 4-pyridylového derivátu je v poloze 2, jako 2-methyl-4-pyridyl. Výhodné umístění na kruhu v případě 4-pyrimidinylového kruhu je rovněž v poloze 2, jako 2-methylpyrimidinyl, 2-aminopyrimidinyl nebo 2-methylaminopyrimidinyl.
Účelně pro sloučeniny obecného vzorce II R-j^ znamená 4-pyridylový nebo pyrimidinylový kruh, který je substituován alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku. Takovou alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku je výhodně methylaminoskupina, ethylaminoskupina, isopropylaminoskupina, n-butylaminoskupina nebo terč.-butylaminoskupina. Výhodným kruhem je 4-pyrimidinylový kruh. Výhodné umístění kruhu na 4-pyrimidinylovém kruhu je v poloze 2, jako 2-methylamino-4-pyrimidinyl.
Výhodné umístění kruhu substituentu Rj^ na 4-pyridylovém derivátu je v poloze 2, jako 2-methylamino-4-pyridyl. Pyridylový nebo pyriminidylový kruh může obsahovat další substituentovu skupinu, jako alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce CH^OR-^, aminoskupinu, aminoskupinu monosubstituovanou nebo disubstituovanou alkylovou sku- pinou vždy s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo N-heterocyklylový kruh, jehož kruh obsahu• ·
• · · · · ·· · ·t · • » · · · • · · · · · · • · · « ··♦ ·· ··
- 21 je od 5 do 7 členů a popřípadě obsahuje další heteroatom zvolený z atomu kyslíku, síry nebo NR15.
Účelně pro sloučeniny obecného vzorce I a II R4 znamená fenyl, naft-l-yl, naft-2-yl nebo heteroaryl, který je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty. Výhodněji R4 znamená fenylový nebo naftylový kruh. Účelnými substitucemi pro R4, pokud jde o 4-fenylovou, 4-natf-l-ylovou, 5-naft-2-ylovou nebo 6-naft-2-ylovou část, jsou jeden nebo dva substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen z atomu halogenu, skupiny vzorce -SR5, -SOR5, -0R12, trifluormethylu nebo skupiny vzorce -(CR10R20)vNR10R20, a Pro jiné polohy substituentu těchto kruhů jsou výhodnými substituenty atom halogenu, skupina vzorce -S(O)mR3, -0R3, trifluormethyl, skupina vzorce -(CR10R20)mnNR13R14, -NR10C(Z)R3 a -NR10S(O)ra,R8. Výhodné substituenty pro polohu 4 fenylu a naft-l-ylu a polohu 5 naft-2-ylu zahrnují atom halogenu, obzvláště atom fluoru a chloru, a skupiny vzorce -SR5 a -SOR5, kde R5 znamená výhodně alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, obzvláště výhodně methyl, a kde je výhodnější atom fluoru a chloru a nejvýhodnější atom fluoru. Výhodné substituenty pro polohu 3 fenylových a naft-l-ylových kruhů zahrnují atom halogenu, obzvláště atom fluoru a chloru, skupinu vzorce -0R3, obzvláště alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethyl, skupinu vzorce -NR10R20, jako je aminoskupina, skupinu vzorce -NR10C(Z)R3, obzvláště
-NHCO-alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce -NR^qS(O)ro,Rg, obzvláště -NHS02-alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce -SR3 a -SOR3, kde R3 znamená výhodně alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, výhodněji methyl. Pokud fenylový kruh je disubstituován, výhodně jde nezávisle na sobě o dva atomy halogenu, jako atom fluoru a chloru, výhodněji dva • ·
4 4 4 • «4 4 • 4 44
4 4 4 4
- 22 atomy chloru a ještě výhodněji takové atomy v poloze 3 a 4.
Je také výhodné, pokud poloha 3 obou skupin vzorce -0R3 a -ZC(Z)R3 jako R3 může také obsahovat atom vodíku.
Výhodně částí R4 je nesubstituovaná nebo substituovaná fenylová skupin. Nejvýhodněji R4 je fenyl nebo fenyl substituovaný v poloze 4 atomem fluoru a/nebo v poloze 3 atomem fluoru, chloru, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, methansulfonamidoskupinou nebo acetamidoskupinou nebo R4 je fenyl dvojnásobně substituovaný v polohách 3 a 4 nezávisle na sobě atomem chloru nebo fluoru, výhodně atomem chloru.
Nejvýhodnéji R4 znamená 4-fluorfenyl.
Účelně v obecném vzorci I a II je Z účelně atom kyslíku nebo atom síry, s výhodou jde o atom kyslíku.
Výhodně pro sloučeniny obecného vzorce I a II R2 znamená alkyl-N3 s 1 až 10 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupinu vzorce -(CR10R2q)n»0R9, heterocyklylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylovou skupinu se 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce (CR1QR20)n0Ri;L, (CR10R20)nS(O)mR18 , • · • · · · · · * 9 9 « · · · • · · · • · · · · • · · « ········ · · 4 (CR10R20)nNHS(O)2R18, (CR10R20)nNR13R14, (CR10R20)nN02, (CRiOR2o)nCN' ICR10R20)n'SO2R18' ICR10R20^nS0^m1NR13R14' (cr10r20)nc(z)Rll, (cr10r20)noc(z)Rll, (cr10r20)nc(z)or11 , (CR10R20 ) nC ( Z ) NR^gR^ , (CR10R20 ) nC ( Z ) NR-^jORg , (CR10R20)nNR10C(Z)Rll, (CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14, (CRlqR2θ ) nN (OR6 ) C ( Z ) NR13RT4 , (CR10R2 θ)nN(ORg)C(Z)Rx χ, (CR10R20)nC(=NORg)Rll, (CR10R20)nNR10C(=NR19)NR13R14, (CR10R20 ) nOC ( Z ) NR^ 3R14 , (<-Rl0R20 I nRR10^ I IRR13R14 ' (CRj_ qR 2 o ) nNRl 0c () OR 4 q , 5-(Rig)-l,2,4 oxadia zol—3—yl nebo 4-(Ri2)-5-(R18Rlg)-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl, kde cykloalkylová, cykloalkylalkylová, arylová, aralkylová, heteroarylová, heteroarylalkylová, heterocyklická a heterocyklylalkylová skupina je popřípadě substituována, přičemž n znamená celé číslo o hodnotě od 1 do 10, m znamená 0 nebo celé číslo o hodnotě 1 nebo 2, n' znamená 0 celé číslo o hodnotě od 1 do 10, m znamená celé číslo o hodnotě 1 nebo 2. Výhodně n představuje číslo 1 až 4.
Výhodně R2 je popřípadě substituovaný heterocyklylový kruh a popřípadě substituovaná heterocyklylalkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaná alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylová části a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, skupina vzorce (CR10R20 )nCCZ )ORll, (CrioR2O>nNR13R14' ICRlOR2o)nNHS(°)2R18' (CR10R20)nS^°ImR18' popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná aralkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, skupina vzorce (CR10R20)nORll, (CR10R2q)nCCZ)Rll, nebo <CR10R20)nC<=NOR6>Rll·
Výhodněji R2 je popřípadě substituovaný heterocyklylo-
• ·
4
4 4 4
4 44
4 4 4 vý kruh a popřípadě substituovaná heterocyklylalkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaná cykloalkylová skupin se 3 až 7 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná cykloalkylalkylová skupin se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaná arylová skupina, skupina vzorce (CRloR2o)nNR13R14 nebo skupina vzorce (CR10R20 )n c(z )°RH ·
Pokud R2 je popřípadě substituovaným heterocyklylovým kruhem, jde výhodně o morfolinoskupinu, pyrrolidinylovou skupinu nebo piperidinylovou skupinu. Když je kruh popřípadě substituován, substituenty mohou být přímo připojeny na volný atom dusíku, jako v piperidinylové skupině nebo na pyrrolovém kruhu, nebo na kruh samotný. Výhodný kruh tvoří piperidin nebo pyrrol, výhodněji jde o piperidin. Heterocyklický kruh může být popřípadě substituován jednou až čtyřikrát nezávisle na sobě atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je trifluormethyl nebo trifluorethy1, arylovou skupinou, jako je fenyl, aralkylovou skupinou, jako je benzyl, přičemž arylová nebo aralkylová část sama může být popřípadě substituována (jak je definováno v části uvedené dále) skupinou vzorce C(0)0Rllř jako je C(O)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinou vzorce C(O)OH, C(0)H, C(O)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyskupinou substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, S(0)m-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku (kde m představuje 0, 1 nebo 2) nebo NR10R2q (kde R10 a R20 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s l až 4 atomy uhlíku).
• ·
999 9
9
9
Výhodně, pokud kruhem je piperidin, kruh je připojen k imidazolu v poloze 4 a substituenty jsou přímo na dostupném atomu dusíku, to znamená, že jde o l-formyl-4-piperidin, l-benzyl-4-piperidin, l-methyl-4-piperidin, 1-ethoxykarbonyl-4-piperidin, 2,2,2-trifluorethyl-4-piperidin nebo 1-trifluoracetyl-4-piperidin. Jestliže je kruh substituován alkylovou skupinou a kruh je připojen v poloze 4, je výhodně substituován v poloze 2 nebo 6 nebo v obou těchto polohách, jako v případě 2,2,6,6-tetramethyl-4-piperidinu. Podobně, jestliže kruhem je pyrrol, kruh je připojen k imidazolu v poloze 3 a substituenty jsou vždy přímo na dostupném atomu dusíku.
Jestliže R2 je popřípadě substituovaná heterocyklylalkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, kruhem je výhodně morfolinoskupina, pyrrolidinylová skupina nebo piperidinylová skupina. Výhodně tato alkylová část obsahuje od 1 do 4, výhodněji 3 nebo 4 a nejvýhodněji 3 atomy uhlíku, jako propylová skupina. Mezi výhodné heterocyklylalkylové skupiny se zahrnuje morfolinoethylová, morfolinopropylová, pyrrolidinylpropylová a piperidinylpropylová skupina, na která však výčet není omezen. Heterocyklylový kruh je zde také popřípadě substituován podobným způsobem, jako je uvedeno výše pro přímé připojení heterocyklylu.
Když R2 je popřípadě substituovaná cykloalkylová skupin se 3 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovaná cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu výhodně tvoří kruh s 5 nebo 6 atomy uhlíku, který je popřípadě jednou nebo vícekrát substituován nezávisle na sobě atomem halogenu, jako atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou • · • ·
s 1 až 10 atomy uhlíku, jako methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou, S(0)m-alkylovou skupinou, kde m znamená 0, 1 nebo 2, jako například methylthioskupinou, methylsulfinylem nebo methylsulfonylem, aminoskupinou, mono- a disubstituovanou aminoskupinou, jako ve skupině vzorce NRyR^y, kde Ry a R^7 mohou být cyklizovány dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, za vzniku kruhu o 5 až 7 členech, který popřípadě obsahuje další heteroatom zvolený z atomu kyslíku, dusíku nebo síry, alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl nebo terč.-butyl, halogenem substituovanou alkylovou skupinou, jako je trifluormethyl nebo trifluroethyl, hydroxyskupinou substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinou vzorce C/OJoR-l^, jako je volná kyselina nebo její methylesterový derivát, popřípadě substituovanou arylovou skupinou, jako je fenyl, popřípadě substituovanou aralkylovou skupinou, jako je benzyl nebo fenethyl, a dále kde tyto arylové časti mohou také být substituovány jednou nebo dvakrát atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, S(O)m-alkylem, aminoskupinou, monoa di- substituovanou aminoskupinou, jako ve skupině NR7R17, alkylovou skupinou nebo halogenem substituovanou alkylovou skupinou.
Pokud R2 znamená skupinu vzorce (CR10R20)nNR13R14 a R13 a R14 mají význam vymezený v obecného vzorce I, to znamená, že R13 a R14 jsou každý nezávisle na sobě zvolen z atom vodíku, popřípadě substituované alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituované arylové skupiny nebo popřípadě substituované aralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklický kruh s 5 až 7 členy, přičemž tento kruh popřípadě obsahuje další • · ·
heteroatom, vybraný z atomu kyslíku, síry nebo skupiny vzorce NRg. Bylo shledáno, že v některých případech toto může poskytnout stejnou skupinu jako je heterocyklylalkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části zmíněná výše, která je také účelně proměnná R2- Pokud kruh NR13R14 je cyklizován, může být popřípadě substituován jako je zde definováno. Výhodně R13 a R14 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně methyl nebo benzyl. Symbol m znamená výhodně 1 až 4, výhodněji 3 nebo 4 a nejvýhodněji 3, jako v případě propylové skupiny. Mezi výhodné skupiny se zahrnuje aminopropyl, (N-methyl-N-benzyl)aminopropyl, (N-fenylmethyl)amino-l-propyl a diethylaminopropyl, na které však výčet není omezen.
Pokud R2 znamená skupinu vzorce (CR10R20)nC(Z)OR11,
R22 je účelně atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, obzvláště methyl. Symbol n výhodně znamená 1 až 4, výhodněji 2 nebo 3, jako v případě ethylové nebo propylové skupiny. Mezi výhodné skupiny se zahrnuje karboxymethyl-1-butyl, karboxy-l-propyl nebo 2-acetoxyethyl, na které však výčet není omezen.
Pokud R2 znamená skupinu vzorce (CR10R20)nS(O)mR18, m představuje 0, 1 nebo 2 a R-^g výhodně znamená arylovou skupinu, obzvláště fenyl, nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, obzvláště methyl. Symbol n výhodně znamená 1 až 4, výhodněji 2 nebo 3, jako v případě ethylové nebo propylové skupiny.
Jestliže R2 představuje skupinu vzorce (CR10R20 )nOR1;L, R^l účelně znamená atom vodíku, arylovou skupinu, obzvláště fenyl, nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, obzvláště methyl nebo ethyl. Symbol n výhodně znamená 1 až • · • ·
• · ··
4, výhodněji 2 nebo 3, jako v případě ethylové nebo propylové skupiny.
Když R2 znamená skupinu vzorce (CR10R20)nNHS(O)2R18, R18 účelně představuje alkylovou skupinu, obzvláště methyl. Symbol n výhodně znamená 1 až 4, výhodněji 2 nebo 3, jako v případě ethylové nebo propylové skupiny.
Jestliže R2 znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu, touto arylovou skupinou je výhodně fenyl. Arylový kruh může být popřípadě substituován jednou nebo několikrát, výhodně jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle na sobě vybrány z alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem substituované alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je trifluormethyl nebo trifluorethyl, atomu halogen, obzvláště fluoru nebo chloru, skupiny vzorce -(CR10R20)t0R11, ~(CR10R20)tNR10R20, obzvláště aminoskupiny nebo mono- nebo dialkylaminoskupiny, skupiny vzorce -(CR10R20)tS(O)mR18, kde m znamená 0, 1 nebo 2, skupiny vzorce -SH-, -(CR10R20)nNR13R14, -NR1QC(Z)R3 (jako
-NHCO(C1_10alkyl)), -NR10S(O)mRg (jako -NHSO2(C1_10 alkyl)), a t znamená 0 nebo celé číslo od 1 do 4. Výhodně fenyl je substituován v poloze 3 nebo 4 skupinou vzorce
-(CR10R20)tS(O)mRlg a Rlg je výhodně alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, obzvláště methyl.
Pokud R2 je popřípadě substituovaná heteroarylová nebo heteroarylalkylová skupina, kruh může být popřípadě substituován jednou nebo několikrát, výhodně jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle na sobě jednou nebo vícekrát vybrány z alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem substituované alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je trifluormethyl nebo trifluorethyl, atomu ·· ·· • · · · · · · • · · · • · · · · • · · · halogen, obzvláště fluoru nebo chloru, skupiny vzorce
-(CR10R20)t0Rn, “(CRioR2O)tNR10R20' obzvláště aminoskupiny nebo mono- nebo dialkylaminoskupiny, skupiny vzorce -(CR10R20)tS(O)mRlg, kde m znamená 0, 1 nebo 2, skupiny vzorce SH , (CR^ 0R2 0 nRRT 3R14' RR10 (jako
-NHCO(C1_10alkyl)), -NR10S(0)mRs (jako -NHSO2(C1_10 alkyl)), a t znamená 0 nebo celé číslo od 1 do 4.
Odborník v oboru by snadno zjistil, že pokud R2 znamená skupinu vzorce (CR10R20 )nOC( Z )R1;L , (CR1QR20 )nOC( Z )NR13R14 nebo libovolnou podobnou substituovanou skupinu, kde n je výhodně alespoň 2, dovolí to syntézu stabilních sloučenin.
Výhodně R2 znamená alkylovou skupinu (rozvětvenou a nerozvětvenou) s 1 až 4 atomy uhlíku, obzvláště methyl, methylthiopropyl, methylsulfinylpropyl, aminopropy1, N-methyl-N-benzylaminopropyl, diethylaminopropyl, cyklopropylmethyl, morfolinylbutyl, morfolinylpropyl a morfolinylethyl, piperidinyl nebo substituovaný piperidinyl. Výhodněji R2 znamená methyl, isopropyl, butyl, terc.-butyl, n-propyl, methylthiopropyl nebo methylsulfinylpropyl, morfolinopropyl, morfolinylbutyl, fenyl substituovaný halogenem, thioalkylovou nebo sulfinylalkylovou skupinu, jako je methylthioskupina, methylsulfinyl nebo methylsulfonyl, piperidinyl nebo zbytek l-formyl-4-piperidinu, l-benzyl-4-piperidinu, l-methyl-4-piperidinu, l-ethoxykarbonyl-4-piperidinu, 2,2,2-trifluorethyl-4-piperidinu nebo 1-trifluoracetyl-4-piperidinu.
Ve všech případech zde uvedených, kde alkenylová nebo alkinylová část je substituentová skupina, nenasycená vazba, to znamená, vinylenová nebo acetylenová vazba, je výhodně nepřímo připojena k atomu dusíku, kyslíku nebo síry, například v 0R3 nebo pro určité skupiny R230 ·· ·# ·· • * · · · · • · · · • · · · · • · 9 9
9999 ···· 99 • 99 99 · « 9 9 • · · 99 • · 9 99 9 9
9 9 9
999 99 99
Jestliže se zde používá výrazu popřípadě substituovaný, aniž by byl zvláště definován, má znamenat takové skupiny, jako je atom halogenu, jako například fluor, chlor, brom nebo jod, hydroxyskupina, hydroxyskupínou substituovaná alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina nebo ethoxyskupina,
S(0)m-alkylová skupina, kde m znamená 0, 1 nebo 2, jako je methylthioskupina, methylsulfinyl nebo methylsulfonyl, aminoskupina, mono- a disubstituovaná aminoskupina, jako ve skupině NRyR37, nebo kde R7R^7 se může cyklizovat dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, za vzniku kruhu o 5 až 7 členech, který popřípadě zahrnuje další heteroatom vybraný z atomu kyslíku, dusíku nebo síry, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylová nebo cykloalkylalkylová skupin, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, terc.-butyl a podobně nebo cyklopropylmethyl, halogenem substituovaná alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je trifluormethyl nebo trifluorethyl, popřípadě substituovaná arylová skupin, jako je fenyl, nebo popřípadě substituovaná aralkylová skupin, jako je benzyl nebo fenethyl, ve kterých tyto arylové části mohou také být substituovány jednou nebo dvakrát jednou nebo dvakrát atomem halogenu, hydroxyskupínou, hydroxyskupínou substituovanou alkylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, S(0)m-alkylovou skupinou, aminoskupinou, mono- a disubstituovanou aminoskupinou, jako ve skupině NR7R17, alkylovou skupinou nebo trifluormethylem.
Ve výhodné podskupině sloučenin obecného vzorce I R2 znamená morfolinylpropyl, aminopropyl, piperidinyl, N-benzyl-4-piperidinyl, N-methyl-4-piperidinyl nebo 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl nebo zbytek 2,2,2-trifluorethyl-4-piperidinu nebo 1-trifluoracetyl-4-piperidinu a R4 znamená
fenyl nebo fenyl substituovaný jednou nebo dvakrát atomem fluoru, chloru, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, -S(0)m-alkylovou skupinou, methansulfonamidoskupinou nebo acetamidoskupinou.
Ve výhodné podskupině sloučenin obecného vzorce II R^ znamená 2-methylamino-4-pyrimidinyl nebo 2-methylamino-4-pyridyl, R2 představuje morfolinylpropyl, aminopropyl, piperidinyl, N-benzyl-4-piperidinyl, N-methyl-4-piperidinyl nebo 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl a R4 znamená fenyl nebo fenyl substituovaný jednou nebo dvakrát atomem fluoru, chloru, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, -S(0^-alkylovou skupinou, methansulfonamidoskupinou nebo acetamidoskupinou.
Vhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou dobře známé odborníkovi v oboru a zahrnují bázické soli anorganických a organických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina octová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina oxalová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina fenyloctová a kyselina mandlová. Kromě toho farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I mohou také vznikat s farmaceuticky přijatelným kationem, například pokud substituentová skupina obsahuje karboxyskupinu. Takové farmaceuticky přijatelné kationy jsou dobře známé odborníkovi v oboru a zahrnují kationy alkalických kovů, alkalických zemin, amoniový kation a kvartérní amoniové kationy.
Dále uvedené výrazy, jak se v tomto patentovém spisu
používají, se vztahují:
Halogen nebo atom halogenu zahrnuje atom chloru, fluoru, bromu a jodu.
Alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku nebo alkyl znamená skupinu jak s přímým, tak rozvětveným řetězcem, o 1 až 10 atomech uhlíku, pokud délka řetězce není omezena jinak, a zahrnuje methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, isobutyl, terč.-butyl, n-pentyl a podobné skupiny, na které však výčet není omezen.
Výraz cykloalkylová skupina, jak se zde používá, znamená cyklickou skupinu, výhodně se 3 až 8 atomy uhlíku, včetně cyklopropylu, cyklopentylu, cyklohexylu a podobných skupin, na které však výčet není omezen.
Výraz cykloalkenylová skupina, jak se zde používá, znamená cyklickou skupinu, výhodně s 5 až 8 atomy uhlíku, která obsahuje alespoň jednu dvojnou vazbu, včetně cyklopentenylu, cyklohexenylu a podobných skupin, na které však výčet není omezen.
Výraz alkenylová skupina, jako se zde používá, ve všech případech znamená skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 2 až 10 atomech uhlíku, pokud délka řetězce není omezena jinak, a zahrnuje ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-l-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl a podobné skupiny, na které však výčet není omezen.
Arylová skupina označuje fenyl a naftyl.
Heteroarylová skupina (jako taková nebo v libovolné aa aa · · * • · ·· • · · · a a ·♦ aa • « » · · · · a a a a a a a a a kombinaci, jako heteroaryloxyskupina nebo heteroarylalkylová skupina) obsahuje aromatický kruhový systém o 5 až 10 členech, ve kterém jeden nebo více kruhů obsahuje alespoň jeden heteroatom vybraný ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík nebo síru, jako je pyrrol, pyrazol, furan, thiofen, chinolin, isochinolin, chinazolinyl, pyridin, pyrimidin, oxazol, thiazol, thiadiazol, triazol, imidazol nebo benzimidazol, na které však výčet není omezen.
Heterocyklická skupina (jako taková nebo v libovolné kombinaci, jako heterocyklylalkylová skupina) označuje nasycený nebo částečně nenasycený kruhový systém o 4 až 10 členech, ve kterém jeden nebo více kruhů obsahuje alespoň jeden heteroatom vybraný ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík nebo síru, jako je pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin, tetrahydropyran nebo imidazolidin, na které však výčet není omezen.
Výraz aralkylová skupina, heteroarylalkylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina se zde používá ve významu alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku definované výše, připojené k arylové, heteroarylové nebo heterocyklické části, jak jsou zde také definovány, pokud není uvedeno jinak.
Sulfinyl označuje oxid S(0) odpovídajícího sulfidu. Výraz thioskupina se vztahuje k sulfidu a výraz sulfonyl se týká plně oxidované části S(O)2.
Aroylová skupina je skupina vzorce C(O)Ar, kde Ar označuje fenyl, naftyl nebo aralkylový derivát, jak je definován výše, a mezi takové skupiny se zahrnuje benzyl a fenethyl, na které však výčet není omezen.
4 44 44
444 4 44 4
4 4444
4444 4444
4
4 4 4«
Alkanoylová skupina” označuje C(0)-alkylovou skupinu o 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, kde alkylová část má význam definovaný výše.
Pro účely zde uvedené se jádro 4-pyrimidinylové části pro R^ nebo R2 vztahuje k vzorci
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou obsahovat alespoň jeden asymetrický atom uhlíku a mohou existovat v racemických nebo opticky aktivních formách. Všechny tyto sloučeniny se zahrnují do rozsahu tohoto vynálezu.
Mezi příklady sloučenin obecného vzorce se zahrnuje:
5-(2-acetamido-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-morfolino-3-propyl)imidazol a
5-(2-acetamido-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(l-methyl-4-piperidinyl)imidazol.
Příklady sloučenin obecného vzorce II zahrnují:
5-[4-(2-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(1-methylpiperidin-4-yl)imidazol,
5-[4-(2-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-morfolino-3-propyl)imidazol,
5-[4-(2-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(piperidin-4-yl)imidazol,
5-[(2-ethylamino)pyrimidin-4-yl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(l-methylpiperidin-4-yl)imidazol,
4- (4-fluorfenyl)-5-[2-(isopropyl)aminopyrimidin-4-yl]-1-(1-methylpiperidin-4-yl)imidazol,
5- [4-(2-methylamino-4-pyrimidinyl)]-4-(4-fluorfenyl)-1-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)imidazol,
5-(2-methylamino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-l-(2-kyanethyl)imidazol,
5-(2-methylamino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-[1-(2,2,2-trifluorethyl)-4-piperidinyl]imidazol,
5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-l-[1-(2,2,2-trifluorethyl)-4-piperidinyl]imidazol a
5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-[(1-trifluoracetyl)-4-piperidinyl]imidazol.
Mezi výhodné sloučeniny obecného vzorce II se zahrnuje:
5-[4-(2-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-4- (4-morfolino-3-propyl)imidazol,
5-[ 4-(2-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(1-methylpiperidin-4-yl)imidazol a
5-[4-(2-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-piperidin)imidazol.
Tento vynález dále zahrnuje nové sloučeniny, které jsou uvedeny v příkladech zařazených v další části:
5-[4-(2-methylthio)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-piperidin)imidazol,
4-(fluorfenyl)-1-(l-methylpiperidin-4-yl)-5-(2-methylthio-4-pyrimidinyl)imidazol,
4-(fluorfenyl)-1-(l-methylpiperidin-4-yl)-5-(2-methyl-
- 36 sulfinyl-4-pyrimidinyl)imidazol,
1-terc.-butyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-methysulfinyl-4-pyrimidinyl)imidazol,
5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(tetrahydro-4-thiopyranyl)imidazol,
5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(tetrahydro-4-pyranyl)imidazol,
5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(tetrahydro-4-sulf inylpyranyl)imidazol,
5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(tetrahydro-4-sulfonylpyranyl)imidazol,
5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(1-trifluoracetylpiperidin-4-yl)imidazol,
5-(4-pyridyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-piperidinyl)imidazol a 5-(4-pyridyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(1-terc.-butoxykarbonyl-4-piperidinyl)imidazol.
Pro účely zde uvedené jsou dávková rozmezí, podrobnosti o prostředcích, jakož i způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce II analogické jako je popsáno pro sloučeniny obecného vzorce I. Kromě toho jsou podobná dávková rozmezí a detailní údaje o prostředcích používajících sloučeniny obecného vzorce A jako inhibitory COX-2 a PGHS, jako pro sloučeniny obecného vzorce I, jak jsou zde popsáno.
Jako další znak tento vynález poskytuje syntézu sloučenin obecného vzorce I a II, jak je ilustrováno výše a dále sloučenin obecného vzorce A, ve kterém R-^ znamená 4-pyridyl, pyrimidinyl, chinolyl, isochinolyl, chinazol-4-yl, 1-imidazolyl nebo 1-benzimidazolyl, jejichž heteroarylový kruh je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, ·· ·· ♦· ♦ ·· ·· • ·· · · ··· · · · · • · · · · · · · · • · · · · · · · · · · · • · ♦ · · ··· ···· ···· ·· ··· ·· ·· hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce CH2OR12, aminoskupinu, aminoskupinu monosubstituovanou nebo disubstituovanou alkylovou skupinou vždy s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce N(R10)C(O)Ra nebo N-heterocyklylový kruh, jehož kruh obsahuje od 5 do 7 členů a popřípadě obsahuje další heteroatom zvolený ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, atom síry nebo skupinu vzorce NR15, a ve kterém všechny substituentové skupiny v Rj, R2 a R4 jsou stejné jako u obecného vzorce I a II. Při použití v části popisující syntézu zde uvedenou, syntéza sloučenin obecného vzorce I se také týká širšího popisu substituentu R]_.
Z dalšího hlediska tento vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce Ila, které mají strukturu vyjádřenou obecným vzorcem Ila
Ar- S(O)p
ve kterém p představuje 0 nebo 2,
R4 má význam definovaný pro obecný vzorec I a
Ar je popřípadě substituovaná arylová skupina, jak je zde vymezena.
Účelně Ar znamená fenyl, který je popřípadě substituo• · ván alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomem halogenu. Výhodně Ar znamená fenyl nebo 4-methylfenyl, to znamená, že je odvozen od tosylu.
Sloučeniny obecného vzorce I a II se mohou dostat za použití způsobů syntézy, z nichž některé jsou ilustrovány ve schématech I až XI zde znázorněných. Syntéza uvedená v těchto schématech je použitelná pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, které ma j í různé významy skupin R-j_, 1*2 a R4, když se nechají reagovat, za použití případných substituentů, jež jsou vhodně chráněny, k dosažení snášenlivosti s reakcemi, které jsou zde uvedeny. Následujícím odstraněním chránících skupin v těchto případech se potom dostanou sloučenin povahy všeobecně uvedené. Jakmile se vytvoří imidazolové jádro, další sloučeniny obecného vzorce I a II se mohou připravit při použití normalizovaných technických postupů pro vzájemnou konverzi funkčních skupin, jak je dobře známo v oboru.
Například skupina vzorce -C(O)NR-^3R14 se dostane ze skupiny vzorce -CO2CH3 zahříváním s katalytickým množstvím kyanidu kovu, například kyanidu sodného, nebo v nepřítomnosti tohoto kyanidu, a skupiny vzorce HNR13R14 v methanolu, skupina vzorce -OC(O)R3 se dostane z hydroxyskupiny například působením sloučeniny obecného vzorce C1C(O)R3 v pyridinu, skupina vzorce -NR1Q-C(S)NR13R14 se dostane ze skupiny vzorce -NHR10 reakcí s alkylisothiokyanátem nebo kyselinou thiokyanatou, skupina vzorce NR6C(O)OR6 se dostane ze skupiny vzorce -NHR6 reakcí s alkyl-chloroformiátem, skupina vzorce -NR10C(0)NR13R14 se získá ze skupiny vzorce -NHR10 zpracováním s isokyanátem, například sloučeninou vzorce HN=C=O nebo obecného vzorce R10N=C=O, skupina vzorce • · φφ • · · φ φφ φφ
Φ Φ 4
Φ ΦΦ
ΦΦΦΦ 4
Φ Φ 4 φ Φ Φ Φ
-NR10-(CO)Rg se dostane ze skupiny vzorce -NHR10 zpracováním se sloučeninou obecného vzorce C1C(O)R3 v pyridinu, skupina vzorce -C(=NR10)NR13R14 se získá ze skupiny vzorce -C(NR13R14)SR3 reakcí se sloučeninou obecného vzorce H3NR3 +OAc“ při zahřívání v alkoholu, skupina vzorce -C(NR13R14)SR3 se získá ze skupiny vzorce -C(S)NR13R14 reakcí se sloučeninou obecného vzorce Rg-I v inertním rozpouštědle, například v acetonu, skupina vzorce -C(S)NR13R14, ve kterém R13 nebo R14 neznamená atom vodíku, se dostane ze skupiny vzorce -C(S)NH2 s HNR13R14~C(=NCN)-NR13R14 z -C(=NR13R14)-SR3 s NH2CN při zahřívání v bezvodém alkoholu, alternativně ze skupiny vzorce -C(=NH)-NR13R14 zpracováním se sloučeninami vzorce BrCN a NaOEt v ethanolu, skupina vzorce -NR10-C(=NCN)SRg se dostane ze skupiny vzorce -NHR10 zpracováním se sloučeninou obecného vzorce (RgS)2C=NCN, skupina vzorce -NR10SO2R3 se dostane ze skupiny vzorce -NHR10 zpracováním se sloučeninou vzorce C1SO2R3 při zahřívání v pyridinu, skupina vzorce -NR10C(S)R3 se dostane ze skupiny vzorce -NR10C(O)Rg zpracováním s Lawessonovým reakčním činidlem [2,4-bis(4-methoxyfenyl)-l,3,2,4-dithiadifosfetan-2,4-disulfidem], skupina vzorce -NR10SO2CF3 se dostane ze skupiny vzorce -NHRg zpracováním s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové a bází, přičemž R3, Rg,
R10, r13 a r14 maĎí význam vymezený u obecného vzorce I.
Prekurzory skupin Rlř R2 a R4 mohou být jiné skupiny R-j^, R2 a R4, které se mohou navzájem konvertovat za použití normalizovaných technických postupů pro interkonverzi funkčních skupin. Například sloučenina obecného vzorce I, ve které R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou atomem halogenem, se může konvertovat na odpovídající alkyl-N3 derivát, kde alkylová část obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku, reakcí s vhodnou azidovou solí a potom,
·· ·· • · · · • · · · • · · · · • · · pokud je to žádoucí, může se redukovat na odpovídající alkylNH2 sloučeninu, kde alkylová část obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku, která se naopak může nechat reagovat se sloučeninou vzorce R18S(O)2X, kde X představuje atom halogenu, například atom chloru, za vzniku odpovídající alkylNHS( °)2R18 sloučeniny, kde alkylová část obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku.
Podle jiného provedení se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou halogenem, může nechat reagovat s aminem obecného vzorce R13R14NH, za vzniku odpovídající alkylNR13R14 sloučeniny, kde alkylová část obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku, nebo se může nechat reagovat s alkalickou solí sloučeniny obecného vzorce R48SH, aby se dostala odpovídající alkylSRlg sloučenina, kde alkylová část obsahuje l až 10 atomů uhlíku.
Schéma I
R4CHO (V) + ArS(O^H
H-.NCHO
CHCI, NaOH CH2C12 ΗΌ. PTC ·· ·· ·· • · · · · · • · · ·
R4CH,NH2 (VIII) \formylační
RiCHjNHCHO dehydratační
T
V souvislosti se schématem
I se sloučeniny obecného činidlo činidlo vzorce I účelně připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce
Ila se sloučeninou obecného vzorce III, kde p znamená 0 nebo 2, Rlř R2 a R4 mají význam uvedený u obecného vzorce I nebo jsou prekurzory skupin Rlz R2 a R4 a Ar znamená popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, a potom, pokud je to nezbytné, konvertuje se prekurzor skupiny Rlz R2 a R4 na skupinu Rlz R2 a R4. Zjistilo se, že sloučenina obecného vzorce R2NH2, která se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R^CHO, vytvoří imin obecného vzorce III, přičemž skupina R2, pokud obsahuje reaktivní funkční skupinu, jakou tvoří primární nebo sekundární amin, alkohol nebo thiolová sloučenina, musí být účelně chráněna. Vhodné Chrániči skupiny lze najít v publikaci Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, Wiley-Interscience, New York (1981), která se zde uvádí jako součást dosavadního stavu techniky. Například pokud R2 je heterocyklický kruh, jako je kruh piperidinový, dusík se chrání skupinami, jako je t-Boc, CO2R18 nebo substituovaná aralkylová skupina.
Účelně se reakce provádí za teploty místnosti nebo za chlazení (například na teplotu od -50 do 10 °C) nebo zahřívání v inertním rozpouštědle, jako je methylenchlorid, dimethylformamid, tetrahydrofuran, toluen, acetonitril nebo dimethoxyethan, v přítomnosti vhodné báze, jako je uhličitan draselný, terč.-butylamin, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU) nebo guanidinová báze, jako je 1,5,7-triazabicyklo[4,4,0]dec-5-en (TBD). Meziprodukty obecného vzorce II byly zjištěny jako velmi stabilní látky, které vydrží skladování během dlouhého období. Výhodně p představuje číslo 2.
Reakce sloučeniny obecného vzorce Ila, ve kterém p představuje 2, se sloučeninou obecného vzorce III ze schématu I poskytuje souhlasně vyšší výtěžky sloučenin obecného vzorce I, než pokud p představuje 0. Kromě toho ·· · · ···· ·· · tt 99 • · · · · ·· · • · · · · · · ·· · · · · · · · · • · · · · · • · ··· · · ·· reakce sloučeniny obecného vzorce Ha, ve kterém p představuje 2, je příznivější pro životní prostředí a z ekonomického hlediska. Jestliže p představuje 0, výhodně se jako rozpouštědlo používá methylenchlorid, který není vhodný pro životní prostředí při provedení procesu ve velkém měřítku a výhodná báze, 1,5,7-triazabicyklo[4,4,0]dec-5-en, je také nákladná. Přitom se získávají určité vedlejší produkty a nečistoty, kterým se vyhne, když se použije ekonomicky a průmyslově výhodné syntézy, kdy p znamená 2, jak je zde popsáno dále.
Jak je uvedeno, ve schématu I se používá 1,3-dipolární cykloadice anionu substituovaného arylthiomethylisokyanidu (pokud p znamená 0) na imin. Uvedeno přesněji, tato reakce vyžaduje silnou bázi, jako amin, která se má použít pro stupeň odstranění chránící skupiny. Komerčně dostupný 1,5,7-triazabicyklo[4,4,0]dec-5-en je výhodný, třebaže se také může použít terč.-butoxid Li+, Na+ nebo K+ a hexamethyldisilazid. I když methylenchlorid je výhodné rozpouštědlo, mohou se používat jiná halogenovaná rozpouštědla, jako je chloroform nebo chlorid uhličitý, ethery, jako je tetrahydrofuran, dimethoxyethan, dimethylformamid, diethylether, terc.-butylmethylether, stejně jako acetonitril, toluen nebo směsi těchto rozpouštědel. Reakce se provádí za teploty od přibližně -20 do zhruba 40 °C, výhodně od přibližné 0 do zhruba 23 °C, nejvýhodněji od přibližně 0 do zhruba 10 °C, a obzvláště výhodně za teploty okolo 4 °C pro reakce, ve kterých je obsažena jako R4 pyrimidinylová skupin. Pro sloučeniny, kde Rj^ znamená pyridylovou skupinu, bylo zjištěno, že mohou být nezbytné změny jak teploty, tak rozpouštědla, jako snížení teploty na přibližně -50 °C a záměna rozpouštědla na tetrahydrofuran.
• · ·· · · 1 • · 4 ·€ *·
Při dalším procesu se sloučenina obecného vzorce I může připravit kondenzací vhodného derivátu sloučeniny obecného vzorce IX
ve kterém li znamená atom vodíku a
T4 představuje substituent R4, nebo
T]_ znamená substituent R^_ a
T4 představuje atom vodíku, a
R2 má význam vymezený výše, (i) když T-l znamená atom vodíku, s vhodným derivátem heteroarylové kruhové sloučeniny obecného vzorce R^H, ve kterém má význam vymezený výše, za kondenzačních podmínek pro kruh, aby se dosáhlo kondenzace heteroarylového kruhu Rj, kde tento substituent má význam vymezený výše, na imidazolové jádro v poloze 5, (ii) když T4 znamená atom vodíku, s vhodným derivátem arylové kruhové sloučeniny obecného vzorce R4H, ve kterém R4 má význam vymezený výše, za kondenzačních podmínek pro kruh, aby se dosáhlo kondenzace arylového kruhu R4, kde tento substituent má význam vymezený výše, na imidazolové jádro v poloze 4.
·· *· ·· a · · e a · • · · 9
9 9 9 9
9 9 9
9999 9999 99
99 99
9 9 9 9
9 9 99
9 99 9 9 · • · 9 9
999 99 99
Takové arylové a/nebo heteroarylové kondenzační reakce jsou dobře známé odborníkovi v oboru. Obecně se jedna složka ekvivalentní anionu pro syntézu organokovu kondenzuje s reaktivním derivátem druhé složky v přítomnosti vhodného katalyzátoru. Ekvivalent anionu může vzniknout z libovolného imidazolu obecného vzorce IX, v kterémžto případě arylová nebo heteroarylová sloučenina poskytuje reaktivní derivát, nebo arylové nebo heteroarylové sloučeniny, v kterém případě imidazol poskytuje reaktivní derivát. Proto vhodné deriváty sloučeniny obecného vzorce IX nebo arylové nebo heteroarylové kruhy zahrnují organokovové deriváty, jako organohořečnaté, organozinečnaté, organocíničité deriváty nebo deriváty kyseliny borité a mezi účelné deriváty se zahrnují bromové, jodové, fluorsulfonátové a trifluormethansulfonátové deriváty. Vhodné způsoby jsou popsány ve WO 91/19497, jehož obsah se zde zahrnuje do dosavadního stavu techniky.
Vhodné organohořečnaté a organozinečnaté deriváty sloučeniny obecného vzorce IX se mohou nechat reagovat s halogenem, fluorsulfonátem nebo trifluormethansulfonátovým derivátem heteroarylového nebo arylového kruhu v přítomnosti katalyzátoru kondenzujícího kruh, jako je katalyzátor na bázi palladia (0) nebo palladia (II), podle způsobu, který popsal Kumada a kol., Tetrahedron Letters, 22, 5319 (1981). Mezi takové vhodné katalyzátory se zahrnuje tetrakis(trifenylfosfin)palladium a PdCl2[l,4-bis(difenylfosfino)butan], popřípadě v přítomnosti chloridu lithného a báze, jako je triethylamin. Kromě toho katalyzátor na bázi niklu (II), jako Ni(II)Cl2(l,2-bifenylfosfino)ethan, se může také použít pro kondenzaci arylového kruhu, způsobem který popsal Pridgen a kol., J. Org. Chem, 47, 4319 (1982). Mezi vhodná reakční rozpouštědla se zahrnuje hexamethylamid kyseliny fosforečné. Pokud heteroarylovým kruhem je 4-pyridyl, mezi vhodné
9» 99 ·· · ·® ·· • 999 9 9 ·9 9 9 9 9 • · 9 · · 9 9 9 9 • · 9 9 9 4 9 9999 9
9 999 999
9999 9999 99 999 99 *· deriváty se zahrnuje 4-brompyridin a 4-jodpyridin a estery kyseliny fluorsulfonové nebo kyseliny trifluormethansulfonové s 4-hydroxypyridinem. Podobně, vhodné deriváty, pro které arylovým kruhem je fenyl, zahrnují bromové, fluorsulfonátové a trifluormethansulfonátové deriváty, výhodně jodové deriváty. Vhodné organohořečnaté a organozinečnaté deriváty se mohou dostat zpracováním sloučeniny obecného vzorce IX nebo jejího bromového derivátu s alkyllithnou sloučeninou, aby se dostalo odpovídající lithiové činidlo deprotonizací nebo transmetalací. Tento lithiový meziprodukt se může potom zpracovat s přebytkem halogenidu horečnatého nebo halogenidu zinečnatého, aby se získalo odpovídající organokovové činidlo.
Trialkylcíničitý derivát sloučeniny obecného vzorce IX se může zpracovat s bromidem, fluorsulfonátem, trifluormethansulfátem nebo výhodně s jodidovým derivátem arylové nebo heteroarylové kruhové sloučeniny, v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, výhodně obsahujícím 10 % hexamethylamidu kyseliny fosforečné, v přítomnosti vhodného kondenzačního katalyzátoru, jako je katalyzátor na bázi palladia (0), například tetrakis(trifenylfosfin)palladia, způsobem, který popsal Stille v J. Amer. Chem.
Soc., 109, 5478 (1987), US patenty č. 4 719 218 a 5 002 942, nebo za použití katalyzátoru na bázi palladia (II) v přítomnosti chloridu lithného popřípadě s přídavkem báze, jako je triethylamin, v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid. Trialkylcíničité deriváty mohou být obvykle získány metalací odpovídající sloučeniny obecného vzorce IX lithiačním činidlem, jako je sek.-butyllithium nebo n-butyllithium, v etherickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, nebo zpracováním bromového derivátu odpovídající sloučeniny obecného vzorce IX s alkyllithiem a poté v každém β · ·· · · · ·· <· • · » · · · · · · · · · • · · · · · · · · • · ·« · · · · · · · * • · ··· ··· ···· ···· ·· ··· ·· ·· případě zpracováním s trialkylcínhalogenidem. Podle jiného provedení bromový derivát sloučeniny obecného vzorce IX se může zpracovat s vhodnou sloučeninou heteroaryl- nebo aryltrialkylcínu v přítomnosti katalyzátoru, jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium, za podobných podmínek, jako jsou popsány výše.
Deriváty kyseliny borité jsou také vhodné. Proto se vhodný derivát sloučeniny obecného vzorce IX, jako je bromový, jodový, trifluormethansulfátový nebo fluorsulfonátový derivát, může nechat reagovat s kyselinou heteroaryl- nebo arylboritou v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia, jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium a PdCl2[1,4-bis(difenylfosfino)butan], v přítomnosti báze, jako je hydrogenuhličitan sodný, za podmínek varu pod zpětným chladičem v rozpouštědle, jako je dimethoxyethan [viz Fischer a Haviniga, Rec. Trav. Chim. Pays Bas, 84., 439 (1965), V. Snieckus, Tetrahedron Lett., 29 , 2135 (1988) a M. Terashimia, Chem. Pharm. Bull.,
11, 4755 (1985)]. Mohou se použít také nevodné podmínky, například rozpouštědlo, jakým je dimethylformamid, za teploty okolo 100 °C v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia (II) [viz W. J. Thompson a kol., J. Org. Chem., 49, 5237 (1984)]. Vhodné deriváty kyseliny borité se mohou připravit zpracováním horečnatého nebo lithného derivátu s esterem, trialkylborátem, jako triethyl-, triisopropyl- nebo tributylborátem, podle normalizovaných postupů.
Při takových kondenzačních reakcích si lze snadno uvědomit, že pokud jde o patřičný průběh reakce, musí se provádět s ohledem na funkční skupiny přítomné ve sloučenině obecného vzorce IX. Obecně tak aminosubstituenty a sirné substituenty by neměly být oxidovány nebo chráněny.
9 · · 9 9 » ·· φ φ • ·· · · · · · · · « e « · · · · · · φ φ • 6 ΦΦ « Φ Φ Φ Φ Φ Φ 9 • φ 999 9 9 Φ
ΦΦΦ99999 ·· ·»» ·· ··
Sloučeniny obecného vzorce IX jsou imidazoly a mohou se dostat libovolným způsobem dříve popsaným pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Obzvláště se α-halogenketon nebo jiné vhodně aktivované ketony obecného vzorce R4COCH2Hal (pro sloučeninu obecného vzorce IX, ve kterém znamená atom vodíku) nebo R1COCH2Hal (pro sloučeninu obecného vzorce IX, ve kterém T4 znamená atom vodíku) mohou nechat reagovat s amidinem obecného vzorce R2NH-C=NH, ve kterém R2 má význam vymezený výše u obecného vzorce I, nebo jeho solí v inertním rozpouštědle, jako je halogenované uhlovodíkové rozpouštědlo, například chloroform, při středně zvýšené teplotě, a pokud je to zapotřebí, v přítomnosti vhodného kondenzačního činidla, jako báze. Příprava vhodných α-halogenketonů je popsána ve WO 91/19497. Mezi vhodné reaktivní estery se zahrnují estery silných organických kyselin, jako nižších alkansulfonových kyselin nebo arylsulfonových kyselin, například kyseliny methansulfonové nebo kyseliny p-toluensulfonové. Amidin se výhodně používá jako sůl, účelně hydrochloridová sůl, která se může potom konvertovat na volný amidin in šitu, za použití dvoufázového systému, ve kterém reaktivní ester je v inertním organickém rozpouštědle, jako v chloroformu, a sůl je ve vodné fázi, ke které se pomalu přidává roztok vodné báze ve dvoumolárním množství za intenzivního míchání. Vhodné amidiny se mohou dostat normalizovanými způsoby, například jak popsal R. Garigipati v Tetrahedron Letters, 21, 190 (1989).
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také připravit způsobem, který zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce IX, ve kterém T-^ znamená atom vodíku, s N-acylheteroarylovou solí, způsobem uvedeným v US patentech č. 4 803 279,
719 218 a 5 002 942, aby se dostal meziprodukt, ve kterém je heteroarylový kruh připojen k imidazolovému jádru a je přítomen jako jeho 1,4-dihydroderivát, přičemž meziprodukt • * ·· ·· * · * 9
9 '·
9
9999 9999 • ·· »· ·· 9999
9 9 9 9
9 99 9 9 · • · · 9
999 99 99 se může potom vystavit oxidačně deacylačním podmínkám (schéma II). Heteroarylová sůl, například pyridiniová sůl, se může buď připravit předem nebo výhodně připravit in šitu přidáním substituovaného karbonylhalogenidu (jako acylhalogenidu, aroylhalogenidu, aralkylhalogenformiátu nebo s výhodou alkylhalogenformiátu, tedy esteru, jako je acetylbromid, benzoylchlorid, benzylchloroformiát, nebo s výhodou ethylchloroformiát) k roztoku sloučeniny obecného vzorce IX v heteroarylové sloučenině obecného vzorce R4H nebo v inertním rozpouštědle, jako je methylenchlorid, ke kterému se přidá heteroarylová sloučenina. Vhodné deacylační a oxidační podmínky jsou popsány v US patentech č. 4 803 279, 4 719 218 a 5 002 942, na které se přitom odkazuje jejich zahrnutím do dosavadního stavu techniky ve svém celku. Vhodné oxidující systémy zahrnují síru v inertním rozpouštědle nebo směs rozpouštědel, jako je dekalin a bis(2-methoxyethyl)ether, p-cymen, xylen nebo mesitylen, za podmínek varu pod zpětným chladičem, nebo výhodně terč.-butoxid draselný v terc.-butanolu se suchým vzduchem nebo kyslíkem.
Schéma II
S/dekalin _ů nebo
terč.-butoxid draselný/vzduch
Při dalším způsobu, ilustrovaném ve schématu III dále, se sloučeniny obecného vzorce I mohou připravit tepelným zpracováním sloučeniny obecného vzorce X nebo pomocí cyklizačního činidla, jako oxychloridu fosforečného nebo
9 · · »* · »· · · · 9 9 9 β · 9 9 «9 '* «? 99 « 9·99
9 9 9 9 9 9 9999 9
9 999 999
99999 9 99 99 999 99 99 chloridu fosforečného [viz Engel a Steglich, Liebigs Ann. Chem., 1916, 1978 a Strzybny a kol., J. Org. Chem., 28, 3381 (1963)]. Sloučeniny obecného vzorce X se mohou dostat například acylací odpovídajícího α-ketonaminu aktivovaným formiátovým derivátem, jako odpovídajícím anhydridem, za normalizovaných acylačních podmínek, s následujícím vznikem iminu s R2NH2. Aminoketon může být derivován ze základního ketonu oxaminací nebo redukcí a požadovaný keton se může naopak připravit dekarboxylací β-ketoesteru získaného kondenzací arylesteru nebo heteroarylesteru kyseliny octové se složkou obecného vzorce R-^COX.
4 «
4 4
4 «
- 51 Schéma III
1.) NaOWe Z) HO K’^ UNaNO?, HO, H?O
!.) O O ?!
WN0 rZ
AA
POCij
A *’ ’Y$
R. N
2) redukce (X)
Ve schématu IV ilustrovaném dále jsou uvedeny dvě cesty, které používají keton obecného vzorce XI pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I. Heterocyklický keton obecného vzorce XI se připravuje přidáním anionu alkylheterocyklu, jako 4-methylchinolinu (připraveného jeho zpracováním s alkyllithiem, jako n-butyllithiem) k esteru, N-alkyl-O-alkoxybenzamidu nebo libovolnému jinému vhodnému aktivovanému derivátu ve stejném oxidačním stavu. Podle jiného provedení se anion může kondenzovat s benzaldehydem, aby se dostal alkohol, který se potom oxiduje na keton obecného vzorce XI.
Schéma IV r;
(XI) a2
HN
C H2 Li* r;
rAc
Br,
R.^Br rA° il
NH
Při dalším způsobu se N-substituované sloučeniny obecného vzorce I mohou připravit zpracováním anionu amidu obecného vzorce XII • · ♦ · »· β · · · ·
r1ch2nr2coh (XII), ve kterém
R^ a R2 mají výše uvedený význam, s
a) nitrilem obecného vzorce XIII
R4CN (XIII), ve kterém
R4 má výše uvedený význam, nebo
b) přebytkem acylhalogenidu, například acylchloridu, obecného vzorce XIV
R4COHal (XIV), ve kterém
R4 má výše uvedený význam a
Hal znamená atom halogenu, nebo odpovídajícím anhydridem, aby se dostal bis-acylovaný meziprodukt, který se potom zpracuje se zdrojem amoniaku, jako octanem amonným.
Schéma V r2HN báze Ri\^C!
Rv
R2 • Ν Η
Φ Φ ΦΦ φ φ · φφφφ · · ΦΦ • φ · φ φ <- · φ φ · ♦ φ • · φφφ
ΦΦφ· · · φ· «φ φφφ
1.) Li+ -N(i-Pr)2
R/ ,CN φ φ · · • φ φ φ φ φφφ φφφφ φ φ φ φ • Φ ··
R4'
R
I'>
(XII)
Jedna variace tohoto přístupu je ilustrována ve schématu V uvedeném výše. Primární amin obecného vzorce R2NH2 se zpracuje s halogenmethylheterocyklem obecného vzorce R1CH2X, aby se dostal sekundární amin, který se potom konvertuje na amid normalizovaným technickým postupem. Podle jiného provedení se amid může připravit, jak je ilustrováno ve schématu V, alkylací formamidu sloučeninou obecného vzorce R1CH2X. Odstranění chránící skupiny z tohoto amidu silnou amidovou bází, jako lithium-diisopropylamidem nebo natrium-bis(trimethylsilyl)amidem, a potom přidáním přebytku aroylchloridu se dostane bis-acylová sloučenina, která se potom uzavře na imidazolovou sloučeninu obecného vzorce I zahříváním v kyselině octové, obsahující octan amonný.
Podle jiného provedení se anion amidu může nechat reagovat se substituovaným arylnitrilem, aby se přímo dostal imidazol obecného vzorce I.
Následující popis a schémata jsou dalším vysvětlením způsobu popsaného výše ve schématu I. Různé pyrimidinaldehydové deriváty obecného vzorce 6, 7 a 8, jak je znázorněno ve schématu VI dále, se mohou připravit modifikací způsobů, které popsal Bredereck a kol. [Chem. Ber., 97, 3407 (1964)], jejichž popis se zde zahrnuje do dosavadního stavu techniky. Tyto pyrimidinaldehydy se potom použijí jako meziprodukty při syntézách jak jsou zde popsány dále. Nechráněný aminoaldehydový derivát, například obecného vzorce 8, může být poněkud nestabilní. Použití postupu acetolýzy,
• · • · 9 9 · » · 9 9
• 9 • • ♦ • · 9 9
• ♦ • · • • 9 • · · 9 9
• • • • • • 9 9
♦ ··· • · · · • · 99 9 • 9 9 9
jak je popsán ve schématu VI, kde aldehyd obecného vzorce 7 se izoluje jako acetamidový derivát (sloučenina obecného vzorce 3 se konvertuje na sloučeninu obecného vzorce 7 přes meziprodukt obecného vzorce 4), vede ke stabilnější sloučenině pro použití při cykloadičnx reakci pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Pro takovou reakci se používají obecné acetolýzační podmínky, které jsou dobře známé odborníkovi v oboru. Například vhodné podmínky jsou uvedeny v příkladu 83. Uvedeno podrobněji, reakce používá zahřívání 2-aminopyrimidindialkoxyacetalu s anhydridem kyseliny octové v přítomnosti katalytického množství koncentrované kyseliny sírové, co současně acetyluje amin a vede k výměně jedné z alkoxyskupin za acetoxyskupinu. Výsledná sloučenina se konvertuje na aldehyd deacetylací s katalytickým množstvím soli, alkoxidu, a odpovídajícím alkoholem jako rozpouštědlem, například methoxidem sodným a methanolem. Alternativně se vyšší výtěžky mohou dosáhnout nejprve acetylací aminu anhydridem kyseliny octové a potom provedením výměny při následujícím přidání koncentrované kyseliny sírové.
• · 9 9 • · * · • 9 99
9 9 9
9 9
9 9 9
Schéma VI
MeO
MeO -|
MeO.
O Y—NMe2
MeO
1. thimočovina NaOEt /EtOH
2. Mel
H,C
Y Y
O N.
3N HCI • ·
,N. .N.
H2SO4
MeO OMe
MeO OAc
NaOMe
MeOH
HCI
THF/H2O
H3CS
Reakci iminů s tosylmethylisonitrily nejprve uvedl Leusen [van Leusen a kol., J. Org. Chem., 42, 1153 (1977)]. Přitom byly popsány tyto podmínky: terč.-butylamin (tBuNH2) v dimethoxyethanu (DME), uhličitan draselný v methanolu a natriumhydrid v dimethoxyethanu. Při novém přezkoušení těchto podmínek byly vždy zjištěny nízké výtěžky. Požadovaná sloučenina, například 5-[/2-(l-methylamino)pyrimidin-4-yl/-4-(4-fluorfenyl)-1-(l-methylpiperidin-4-yl)imidazol se
4 · · · · 4 4 · 44 • 4 · 4 4 · 4 · 4* 4
4 44 4 4444
4 44 4 4 · 4444 4
4 444 444
4444444 44 444 ·· 44 izoluje ve výtěžcích nižších než 50 % za použití terc.-butylaminu v dimethoxyethanu při teplotě místnosti, ale provádí se také druhá cesta, zahrnující výměnu aminu k přípravě terc.-butyliminu a potom reakci s isokyanidem k připravení 1-terc.-butylimidazolu. To je pravděpodobně způsobeno použitím libovolného primárního aminu jako báze. Sekundární aminy, třebaže se nemohou výhodně používat, mohou také pomalu rozkládat isonitril. Reakce budou pravděpodobně vyžadovat přibližně 3 ekvivalenty aminu, aby proběhla kvantitativně, co bude mít za výsledek přibližně 50% výtěžek izolované sloučeniny. Bráněné sekundární aminy (diisopropylamin), třebaže jsou použitelné, jsou velmi pomalé a obecně nejsou příliš účinné. Použití terciárních a aromatických aminů, jako pyridinu a triethylaminu, nevede k žádné reakci za určitých testovaných podmínek, ale více bázické typy, jako 1,8-diazacyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU) a 4-dimethylaminopyridin (DMAP), poskytnou, i když pomalu, určité výtěžky, a proto zde mohou být vhodné pro použití.
Jak je znázorněno ve schématech VII a VIII dále, pyrimidinaldehydy ve schématu VI se mohou kondenzovat s primárním aminem, aby se dostal imin, který se může účelně izolovat nebo nechat reagovat in šitu s požadovaným isonitrilem v přítomnosti různých vhodných bází a rozpouštědel, jak je zde popsáno, aby se dostaly 5-(4-pyrimidinyl)imidazoly, kde R2 a R4 mají význam vymezený u sloučenin obecného vzorce I.
Jeden výhodný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I je znázorněn dále ve schématu VII. Iminy, připravené a izolované v samostatném stupni, jsou často ve formě dehtů, se kterými se těžko manipuluje. Černá barva se také často přenáší až do konečného produktu. Výtěžky při přípravě iminů • · • · ·· ·· ·· • 9 9 9 · ··· · «· · • · ·· 9 9 9 99
9 99 9 9 9 9999 * • · 9 9 9 9 9 9
9999 9999 99 999 9· 99 se mění a při jejich přípravě se často používají rozpouštědla, která jsou méně přijatelná pro životní prostředí, jako je methylenchlorid.
Tato reakce, pokud p znamená číslo 2, vyžaduje vhodnou bázi ke svému provedení. Přitom reakce vyžaduje bázi, která je dostatečně silná k deprotonaci isonitrilu. Mezi vhodné báze se zahrnuje amin, uhličitan, hydrid nebo alkyllithiové nebo aryllithiové reakční činidlo nebo jejich směsi. Mezi báze se tak zahrnuje, avšak výčet není na ně omezen, uhličitan draselný, uhličitan sodný, primární a sekundární aminy, jako je terc.-butylamin, diisopropylamin, morfolin, piperidin, pyrrolidin a jiné nenukleofilní báze, jako je 1,8-diazacyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU), 4-dimethylaminopyridin (DMAP) a 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (DABCO).
Mezi vhodná rozpouštědla pro použití při této reakci se zahrnuje, aniž by výčet byl na ně omezen, Ν,Ν-dimethylformamid (DMF), acetonitril (MeCN), halogenovaná rozpouštědla, jako je methylenchlorid nebo chloroform, tetrahydrofuran (THF), dimethylsulfoxid (DMSO), alkoholy, jako je methanol nebo ethanol, benzen, toluen, dimethoxyethan (DME) nebo ethylacetát (EtOAc). Výhodným rozpouštědlem je dimethylformamid, dimethoxyethan, tetrahydrofuran nebo acetonitril, výhodnějším rozpouštědlem je dimethylformamid. Izolace produktu může být obecně doprovázena přidáním vody a odfiltrováním produktu, jako čisté sloučeniny.
Schéma VII • · ··♦· ♦»·♦ ··«· • · · · · · · 99 • · · · 9 · · ···· 9 · * · 9 9 9 9
9999 9999 99 999 99 99
I když není běžné pro práci ve velkém rozsahu přidávat natriumhydrid na místo terč.-butylaminu k isonitrilu, snad jsou pravděpodobně zapotřebí teploty nižší než 25 °C (v tetrahydrofuranu). Kromě toho je uvedeno, že bytyllithium je také účinnou bází pro deprotonizaci tosylbenzylisonitrilů za teploty -50 °C [R. DiSanto, R. Costi, S. Massa a M.
Artico, Synth. Commun. 25, 795 (1995)].
V závislosti na výhodné bázi se mohou použít různé teplotní podmínky. Tak například při použití terč.-butylaminu a dimethoxyethanu nebo uhličitanu draselného a methanolu se reakce provádí za teploty 0 °C, teploty místnosti, při zhruba 64 nebo 80 °C. Při teplotách nad 40 °C výtěžky mohou poklesnou přibližně na 20 %, přičemž není vidět takový rozdíl za teploty při 0 a 25 °C. Při použití uhličitanu draselného a dimethylformamidu se při reakci zkoušené za teploty 0 a 25 ·· ·· ·· · ·· ·· • · 9 · · ·· · · * 9 • 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 99 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
999 9999 99 999 99 99 °C ve skutečnosti nezjistil rozdíl v produktu, jeho jakosti nebo výtěžku. Proto se teplotní rozmezí pod 0 °C a nad 80 °C pokládá také za rozmezí v rozsahu tohoto vynálezu. S výhodou je teplotní rozmezí od přibližně 0 do zhruba 25 °C. Pro účely zde uvedené bylo shledáno, že teplota místnosti, která se popisuje jako teplota 25 °C, se může měnit od 20 do 30 °C.
Jak je znázorněno na schématu VIII zařazeném dále, imin výhodně vzniká in sítu v rozpouštědle. Při této výhodné syntéze se provádí způsob, který nastává jako syntéza v jedné nádobě. Účelně pokud se primární amin použije ve formě soli, jako dihydrochloridové soli v příkladech, reakční směs může dále obsahovat bázi, jako uhličitan draselný, který se přidává před isonitrilem. Podle jiného provedení dusík piperidinu může být chráněn (skupinou PG). Účelně PG znamená Boc nebo C(O)2R, kde R znamená výhodně alkylovou, arylovou nebo aralkylovou skupinu, dobře známou odborníkovi v oboru. Reakční podmínky, jako jsou rozpouštědla, báze, teploty a podobně, jsou podobné těm, které jsou ilustrovány a diskutovány výše pro izolaci iminu, jak je znázorněno na schématu VIII. Odborník v oboru by snadno rozpoznal, že za určitých okolností vznik iminu in šitu může vyžadovat dehydratační podmínky nebo může vyžadovat kyselou katalýzu.
Jiný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I je znázorněn dále ve schématu Vlila. Aby se vyhnulo obtížím spojeným s izolací pyrimidinaldehydu vzorce 8, je možné hydrolýzovat acetal vzorce 3 na aldehyd vzorce 8, jak je popsáno v příkladu 3, část b). Aldehyd vzorce 8, vzniklý in šitu, se může zpracovat postupně s primárním aminem, ethylacetátem a hydrogenuhličitanem sodným za vzniku odpovídajícího iminu in šitu, a tento imin se extrahuje ethylacetátem. Přidání isonitrilu, uhličitanové báze a dimethylformamidu dovoluje vznik 5-(4-pyrimidinyl)imidozolů, kde R2 a R4 mají význam jako je zde vymezen pro sloučeniny obecného vzorce A.
• · · ·· ··
Schéma Vlila
Výhodný způsob syntézy sloučenin obecného vzorce I také skýtá vhodný a spolehlivý způsob zavedení S(0)m-alkylové části do pyrimidinu (R^ skupina) za použití například 2-methylthiopyrimidinaldehydového derivátu, jak je také popsáno v příkladové části.
Ve schématu IX uvedeném dále sloučenina obecného vzorce 1 (X znamená S-methyl), třebaže konečná sloučenina se může také použít jako prekurzor jak již dříve bylo poznamenáno, vede k přípravě dalších sloučenin obecného vzorce I.
V tomto zvláštním případě se methythioskupina oxiduje na methylsulfinylovou skupinu, která se může dodatečně dále upravit na substituovanou aminoskupinu.
Schéma IX
K3C(O)S
Jiné ztělesnění tohoto vynálezu spočívá v nové hydrolýze 2-thiomethylpyrimidinacetalu na 2-thiomethylpyrimidinaldehyd, jak je znázorněno ve schématu X zařazeném dále. Hydrolýza acetalu na aldehyd za použití různých známých reakčních podmínek, jako za použití kyseliny mravenčí, neposkytne dostatečný výtěžek aldehydu (který je nižší než 13 %). Jeden způsob syntézy zahrnuje použití (čerstvé) kyseliny octové jako rozpouštědla a koncentrované kyseliny sírové za podmínek zahřívání, přičemž výhodně se používá katalytického množství kyseliny sírové. Podmínky zahřívání zahrnují dosažení teploty od přibližně 60 do 85 °C, výhodně od přibližně 70 do zhruba 80 °C, ježto při vyšších teplotách se ukazuje tmavnutí reakční směsi. Poté co je reakce ukončena, směs se ochladí zhruba na teplotu místnosti a odstraní se kyselina octová. Výhodnější způsob zahrnuje zahřívání acetalu ve 3-normální kyselině chlorovodíkové na teplotu 40 °C po dobu 18 hodin, ochlazení a extrakci roztoku
neutralizovaného hydrogenuhličitanem v ethylacetátu. Příklady těchto dvou způsobů jsou zde popsány v příkladech 6b a 25.
Schéma X
Konečné 2-aminopyrimidin-4-ylimidazolové sloučeniny obecného vzorce I, stejně jako podobné sloučeniny obsahující pyridin se mohou připravit jedním z těchto tří způsobů:
1) přímá reakce 2-aminopyrimidiniminu s isonitrilem,
2) kondenzace 2-acetamidopyrimidiniminu s isonitrilem s následujícím odstraněním acetamidoskupiny a
3) oxidace 2-methylthiopyrimidinového derivátu na odpovídající sulfoxid s následující náhradou požadovaným aminem.
Třebaže tato schémata jsou zde uvedena jako příklad s popřípadě substituovanou piperidinovou částí pro výslednou polohu R2 nebo 4-fluorfenylem pro R4, jakákoli vhodná skupina R2 nebo R4 se může podrobit adici tímto způsobem, pokud se má připravit primární amin. Podobně libovolný vhodný substituent R4 se může připojit isonitrilovou cestou.
Sloučeniny obecného vzorce Ha ve schématu I se mohou také připravit způsoby, které popsal van Leusen a kol., • · · · • · • · « • · · · • · · · • · • · • · zorce Ha se vzorce IV ze citováno výše. Například sloučenina obecného může připravit dehydratací sloučeniny obecné: schématu I, kde Ar, R4 a p mají význam zde vymezený.
Mezi vhodná dehydratační činidla se zahrnuje oxychlorid fosforečný, oxalylchlorid, thionylchlorid, fosgen nebo tosylchlorid, v přítomnosti vhodné báze, jako je triethylamin nebo diisopropylethylamin nebo podobných bází atd., jako je například pyridin. Mezi vhodná rozpouštědla se zahrnuje dimethoxyethan, tetrahydrofuran nebo halogenovaná rozpouštědla, výhodně jde o tetrahydrofuran. Reakce je nejúčinnější, pokud se reakční teplota udržuje od -10 °C do 0 °C. Při nižších teplotách nenastává kvantitativní průběh reakce a při vyšších teplotách roztok tmavne a výtěžek produktu klesá.
Sloučeniny obecného vzorce IV ze schématu I se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce V ze schématu I, R4CHO, kde R4 má význam vymezený výše, se sloučeninou obecného vzorce ArS(O)pH a formamidem při odstraňování vody nebo bez jejího odstraňování, výhodně za dehydratačních podmínek, za teploty místnosti nebo za zvýšené teploty, například od 30 do 150 °C, obvykle za varu pod zpětným chladičem, popřípadě v přítomnosti kyselého katalyzátoru. Podle jiného provedení se místo kyselého katalyzátoru může použít trimethylsilylchlorid. Příklady kyselých katalyzátorů zahrnují kyselinu kafr-10-sulfonovou, kyselinu mravenčí, kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu chlorovodíkovou a kyselinu sírovou.
Optimální způsob přípravy isonitrilu obecného vzorce Ha je ilustrován dále, ve schématu XI a v experimentální části, jako příklad 10.
- 65 Schéma XI
formamíd
TMSCI -►
PhMe: MeCN 1:1 50 °C
TolSCsH
90%
99 • 9 9 9
9 99
999 9 9
9 9
99
SOsTol
NHCHO
0.5 M THF POCI3 Et;N
-10to0°C 30 min
70% výtěžek
Konverze substituovaného aldehydu na tosylbenzylformamid může být dosahována zahříváním aldehydu vzorce 1 ze schématu XI, s kyselinou, jako je kyselina p-toluensulfonová, kyselina mravenčí nebo kyselina kafrsulfonová, nebo formamidu a kyseliny p-toluensulfonové (za reakčních podmínek: teplota přibližně 60 °C a doba zhruba 24 hodiny). Výhodně se nepoužívá žádné rozpouštědlo. Reakce může poskytnout nízký výtěžek (menší než 30 %), pokud se použijí rozpouštědla, jako dimethylformamid, dimethylsulfoxid, toluen, acetonitril nebo přebytek formamidu. Teploty nižší než 60 °C jsou obvykle nedostatečné pro přípravu požadované sloučeniny a teploty nad 60 °C mohou vést k produkci sloučeniny, která se rozkládá nebo se dostane benzyl-bis-formamid vzorce 2 ze schématu XI.
V příkladu 23(a) popsaném ve WO 95/02591 Adams a kol. popisuje syntézu 4-fluorfenyltosylmethylformamidu, sloučeniny obecného vzorce IV ze schématu I, kde p značí číslo 2. Tento <*· se • · · · • e · β • · · e • · ·· • · · » « ♦ · e • · se způsob se odlišuje od způsobu zde popsaného v příkladu 10 podmínkami, kdy se používá čisté sodné soli kyseliny toluensulfonové, kterýžto postup má za výsledek nestejné zahřívání, nižší výtěžky a nižší reprodukovatelnost než podle tohoto vynálezu, jak je zde popsán, který používá kyselinu sulflnovou a dovoluje použít bezvodé podmínky.
Podmínky pro přípravu a-(p-toluensulfonyl)-4-fluorbenzylisonitrilů, jak jsou popsány v příkladu 23(b) ve WO 95/02591 Adamsem a kol., používají jako rozpouštědlo methylenchlorid k extrakci sloučeniny a dimethoxyethan jako rozpouštědlo. Přítomný vynález předčí tento způsob použitím méně nákladných rozpouštědel, jako je tetrahydrofuran a ethylacetát k extrakci. Dále vyšší výtěžky se dosahují rekrystalizací s alkoholem, jako s 1-propanolem, třebaže jiné alkoholy, jako je methanol, ethanol a butanoly, jsou také přijatelné. Dříve se sloučenina částečně čistila za použití chromatografické techniky a nebezpečných rozpouštědel pro další vyčištění.
Jiným ztělesněním tohoto vynálezu je syntéza tosylbenzylformamidové sloučeniny, které se dosahuje reakcí bis-formamidového meziproduktu vzorce 2 ze schématu XI s kyselinou p-toluensulfonovou. Při této výhodné cestě je příprava bis-formamidu z aldehydu doprovázena zahříváním aldehydu s formamidem ve vhodném rozpouštědle v přítomnosti kyselého katalyzátoru. Vhodnými rozpouštědly jsou toluen, acetonitril, dimethylformamid a dimethylsulfoxid nebo jejich směsi. Kyselé katalyzátory jsou katalyzátory dobře známé v oboru a zahrnují chlorovodík, kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu kafrsulfonovou a jiné bezvodé kyseliny, avšak na jmenované sloučeniny výčet není omezen. Reakce se může provádět za teplot v rozmezí přibližně od 25 do 110 °C, • · · » • · · 9
9 99 výhodně okolo 50 °C, účelně po dobu od přibližně 4 do zhruba 5 hodin, přičemž delší reakční doby jsou také přijatelné. Rozklad sloučeniny a nižší výtěžky se mohou pozorovat při vyšších teplotách (nad 70 °C) při delších reakčních časech. Úplná konverze sloučeniny obvykle vyžaduje odstraňování vody z reakční směsi.
Výhodné podmínky pro konverzi bis-formamidového derivátu na tosylbenzylformamid jsou dosahovány zahříváním bis-formamidu ve vhodném rozpouštědle s kyselým katalyzátorem a kyselinou p-toluensulfonovou. Mezi použitelná rozpouštědla pro tuto reakci se zařazuje toluen a acetonitril nebo jejich směsi, i když výčet na tato rozpouštědla není omezen. Další směsi těchto rozpouštědel s dimethylformamidem nebo dimethylsulfoxidem se mohou také použít, ale mohou mít za výsledek nižší výtěžky. Teploty mohou být v rozmezí od přibližně 30 do zhruba 100 °C. Teploty nižší než 40 °C a vyšší než 60 °C nejsou výhodné, ježto výtěžek a rychlost reakce klesají. Výhodně je rozmezí od 40 do 60 °C, nejvýhodnější jsou teploty okolo 50 °C. Optimální doba reakce je přibližně 4 až 5 hodin, ačkoliv reakce může být i delší. Výhodně se mezi používané kyseliny zahrnuje kyselina toluensulfonová, kyselina kafrsulfonová, chlorovodík a jiné bezvodé kyseliny, třebaže výčet na ně není omezen. Obzvláště výhodně se bis-formamid zahřívá ve směsi toluenu a acetonitrilu v poměru 1:1 s kyselinou p-toluensulfonovu a chlorovodíkem.
Dalším ztělesněním tohoto vynálezu je výhodný způsob syntézy tosylbenzylformamidové sloučeniny, který spočívá v použití postupu v jedné nádobě. Při tomto způsobu se nejprve konvertuje aldehyd na bis-formamidový derivát a následně se tento bis-formamidový derivát ponechá reagovat
• · · · • ·· · • · ·· φ ··· t φ φ · · ο · · «φ s kyselinou toluensulfonovou. Tento způsob kombinuje optimální podmínky do jednoho účinného procesu. Takovým způsobem se mohou dosáhnout vysoké výtěžky arylbenzylformamidu (tosylbenzylformamidu), které jsou vyšší než 90 %.
Při výhodných reakčních podmínkách se používá katalyzátor, jako trimethylsilylchlorid (TMSC1), ve vhodném rozpouštědle, jako směsi toluenu a acetonitrilu, s výhodou v poměru 1:1. Reakční činidlo, jako trimethylsilylchlorid, výhodně reaguje s vodou přitom vznikající a současně se tvoří chlorovodík, ke katalýze reakce. Výhodné je také použití chlorovodíku a kyseliny p-toluensulfonové. Proto se mezi tři vhodné reakční podmínky zde zahrnuje:
1) použití dehydratačního činidla, které také poskytuje chlorovodík, jako trimethylsilylchloridu, nebo použití kyseliny p-toluensulfonové,
2) použití vhodného dehydratačního činidla a vhodného zdroje kyseliny, jako je kyselina kafrsulfonová, chlorovodík nebo kyselina toluensulfonová, na které však výčet není omezen, a
3) alternativní dehydratační podmínky, jako je azeotropické odstraňování vody a použití kyselého katalyzátoru, jako kyseliny p-toluensulfonové.
Sloučeniny obecného vzorce Ha, ve kterém p představuje číslo 2, se mohou také připravit reakcí v přítomnosti silné báze, sloučeniny obecného vzorce VI ze schématu I, R4CH2NC, se sloučeninou obecného vzorce VII ze schématu I, ArS02Llz kde R4 a Ar mají významy zde definované a znamená odštěpítelnou skupinu, jako atom halogenu, například atom
9 «e 99 · · • · 9 9 9 • 9 · • · · · ·
9 9 9
9 9 9
9 99
9 9 9
9 9
9 9 9 fluoru. Mezi vhodné silné báze se zahrnují alkyllithiové sloučeniny, jako butyllithium nebo lithiumdiisopropylamid [van Leusen a kol., Tetrahedron Letters, 23., 2367-2368 (1972)], na které však výčet není omezen.
Sloučeniny obecného vzorce VI ze schématu I, se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII ze schématu I, R4CH2NH2, s alkylformiátem (například ethylformiátem), za vzniku intermediárního amidu, který se může konvertovat na požadovaný isonitril reakcí s dobře známým dehydratačním činidlem, jako je oxalylchlorid, oxychlorid fosforečný nebo tosylchlorid, na které však výčet není omezen, v přítomnosti vhodné báze, jako je triethylamin.
Podle jiného provedení se sloučenina obecného vzorce VIII ze schématu I může konvertovat na sloučeninu obecného vzorce VI ze schématu I reakcí s chloroformem a hydroxidem sodným ve vodném dichlormethanu za katalýzy fázového přenosu.
Sloučeniny obecného vzorce III ve schématu I se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce R-^CHO s primárním aminem obecného vzorce R2NH2.
Aminosloučeniny obecného vzorce VIII ze schématu I jsou známé nebo se mohou připravit z odpovídajících alkoholů, oximů nebo amidů vzájemnou konverzí za použití standardních funkčních skupin.
Vhodné chránící skupiny pro použití s hydroxyskupinmi a dusíkem imidazolu jsou dobře známé v oboru a jsou popsány v řadě literárních odkazů, například v Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, Wiley-Interscience, New York (1981). Mezi vhodné příklady chránících skupin pro • · «9 9 9 • 9 9 9
9 99
9 9 9
9 9 9
9 9
99 hydroxyskupinu se zahrnují silylethery, jako je terc.-butyldimethylsilylether nebo terc.-butyldifenylsilylether, a alkylethery, jako je methylether, spojené alkylovým řetězcem o proměnné délce (ΟΕ10Ε20)η· Mezi vhodné příklady skupin chránících dusík imidazolu se zahrnuje tetrahydropyranyl.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli sloučenin obecného vzorce I se mohou dostat známým způsobem, například zpracováním sloučeniny s příslušným množstvím kyseliny v přítomnosti vhodného rozpouštědla.
Způsoby ošetřování
Sloučeniny obecného vzorce I nebo II nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli se mohou používat pro přípravu léčiva pro profylaktické nebo terapeutické ošetřování libovolného chorobného stavu u člověka nebo jiného savce, který je zjištěn nebo způsoben nadměrnou nebo neregulovanou produkcí cytokinů takovou buňkou savce, jako jsou monocyty a/nebo makrofágy, na které však výčet není omezen.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo II jsou schopné inhibovat prozánětlivé citokiny, jako je interleukin-1, interleukin-6, interleukin-8 a faktor tumorové nekrózy, a proto jsou vhodné pro použití v terapii. Interleukin-1, interleukin-6, interleukin-8 a faktor tumorové nekrózy působí široké změny buněk a tkání a tyto cytokiny, stejně jako jiné cytokiny odvozené od leukocytů, jsou důležité a rozhodující mediátory zánětů široce různorodých chorobných stavů a podmínek. Inhibice těchto prozánětlivých cytokinů je prospěšná při potlačování, snižování a dosahování úlevy u řady těchto chorobných stavů.
• · • · · · • · · » · β • · · · • · · · · • · · · ········ · * • · • · · • · · • · · • · »
9
Proto tento vynález skýtá způsob ošetřování cytikonem zprostředkované choroby, který spočívá v podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které je na překážku cytokinů.
Zvláště sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce II nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou určeny k použití při profylaxi nebo terapii libovolného chorobného stavu u člověka nebo jiného savce, který je exacerebován nebo způsoben nadbytečnou nebo neregulovanou produkcí interleukinu-1, interleukinu-8 nebo faktoru tumorové nekrózy takovými buňkami savce, jako jsou monocyty a/nebo makrofágy, na které však výčet není omezen.
Sloučeniny obecného vzorce A, I a II jsou schopné inhibovat indukovatelné prozánětlivé proteiny, jako je COX-2, který je také označován řadou jiných jmén, jako prostaglandin endoperoxid syntáza-2 (PGHS-2), a proto jsou vhodné pro použití v terapii. Tyto prozánětlivé lipidové mediátory cyklooxygenázové (CO) cesty se produkují indukovatelným COX-2 enzymem. Potlačování z tohoto důvodu COX-2, který je odpovědný za tyto produkty odvozené od kyseliny arachidonové, stejně jako prostaglandinů, působících široké změny buněk a tkání, je důležité a kritické u zánětlivých mediátorů široce různorodých chorobných stavů a podmínek. Exprese COX-1 není prováděna sloučeninami obecného vzorce I. Tato selektivní inhibice COX-2 může zmírnit ulcerogenní riziko spojené s inhibicí COX-1, čímž se inhibují prostaglandiny v podstatě pro cytoprotektivní účinky. Tak inhibice těchto prozánětlivých mediátorů je prospěšná při potlačování, snižování a dosahování úlevy u řady těchto chorobných stavů.
• 4 · ·
4 · 4
4 4 4
Nejpozoruhodnější je, že tyto zánětlivé mediátory, obzvláště prostaglandiny, jsou postihovány při bolesti, jako v sensitizaci receptorů bolesti nebo edemu. Tento aspekt ovládnutí bolesti proto zahrnuje ošetřování neuromuskulární bolesti, bolení hlavy, bolesti způsobené rakovinou a bolesti při artritidě. Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou vhodné pro profylaxi nebo terapii u lidí nebo jiných savců, inhibici syntézy COX-2 enzymu.
Proto tento vynález skýtá způsob inhibice syntézy COX-2, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Tento vynález také poskytuje způsob profylaktického ošetřování lidí a jiných savců inhibici syntézy COX-2 enzymu.
Proto z dalšího aspektu se tento vynález týká způsobu inhibice produkce interleukinu-1 u savce, jenž to potřebuje, který spočívá v tom, že se podává tomuto savci účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo II nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Je řada chorobných stavů, ve kterých je nadměrná nebo neregulovaná produkce interleukinu-1 postihována a/nebo způsobována chorobu. Tyto stavy zahrnují reumatoidní artritidu, osteoartritidu, mrtvici, endotoxémii a/nebo toxické příznaky při šoku, jiné akutní nebo chronické zánětlivé chorobné stavy, jako zánětlivé reakce vyvolané endotoxinem nebo zánětlinou chorobu střev, tuberkulózu, aterosklerózu, svalovou degeneraci, rozptýlenou sklerózu, kachexii, resorpci kostí, psoriatickou artritidu, Reiterův syndrom, reumatoidní artritidu, dnu, traumatickou artritidu, rubella artritidu a akutní synovitidu. Od nedávné doby je * · · · • · · · • · · · ·
• » také zřejmé, že aktivita interleukinu-1 se váže k diabetes, pantreatickým β-buňkám a Alzheimerově chorobě.
Z dalšího hlediska se tento vynález týká způsobu inhibice produkce faktoru tumorové nekrózy u savců, jež to potřebují, který spočívá v tom, že se tomuto savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo II nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Nadměrná nebo neregulovaná produkce faktoru tumorové nekrózy je postihována při zprostředkování nebo exacerbaci řady chorob včetně reumatoidní artritidy, reumatoidní spondylitidy, osteoartritidy, artritidy způsobené dnou a jiných artritických stavů, sepse, septického šoku, endotoxického šoku, gram negativní sepse, syndromu toxického šoku, příznaku úzkosti při dýchání dospělých, mrtvice, cerebrální malárie, chorobného chronického zápalu plic, silikózy, pulmonární sarkoisózy, chorobné resorpce kostí, jako osteoporózy, reprefušního traumatu, pacientovy reakci proti štěpu, odmítnutí aloimplantátů, horečky a myalgie v důsledku infekce, jako je chřipka, kachexie sekundární k infekci nebo zhoubnému nádoru, kachexie sekundární k syndromu získané imunitní nedostatečnosti (AIDS), AIDS, ARC (komplex související s AIDS), tvorbě keloidu, vzniku zjizvené tkáně, Crohnovy choroby, ulcerativní kolitidy nebo pyresy.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou také vhodné pro ošetřování virových infekcí, kde takové viry jsou citlivé k nadměrné regulaci faktoru tumorové nekrózy nebo budou vyvolávat produkci faktoru tumorové nekrózy in vivo. Viry uvažované pro ošetřování jsou takové viry, které produkují faktor tumorové nekrózy jako výsledek infekce, nebo ty, které jsou citlivé k inhibici, jako sníženou replikací, přímo nebo
nepřímo, sloučeninami obecného vzorce I nebo II inhibujícími faktor tumorové nekrózy. Mezi takové viry se zahrnuje, bez nároku na úplný výčet, HIV-1, HIV-2, HIV-3, cytomegalovirus (CMV), chřipkový virus, adenovirus a viry skupiny herpes, jako je Herpes Zoster a Herpes Simplex, na které však přehled není omezen. Proto z dalšího hlediska se tento vynález týká způsobu ošetřování savců postižených virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV), který spočívá v tom, že se takovému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo II nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které inhibuje faktor tumorové nekrózy.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo II se mohou také používat se spojení s veterinárním ošetřováním savců odlišných od člověka, kteří potřebují dosáhnout inhibice produkce faktoru tumorové nekrózy. Choroby zprostředkované faktorem tumorové nekrózy určené pro ošetřování, terapeutické nebo profylaktické, u zvířat zahrnují chorobné stavy, jako jsou uvedeny výše, ale obzvláště virové infekce. Příklady takových virů zahrnují, aniž by na ně byly omezeny, infekce způsobené lentiviry, jako infekční anemický virus koní, virus artritidy koz, visna virus, maedi virus nebo retrovirové infekce, jako virus imunitní nedostatečnosti koček (FIV), virus imunitní nedostatečnosti hovězího dobytka, virus imunitní nedostatečnosti psů nebo jiné retrovirové infekce, které však nepředstavují vyčerpávající přehled.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo II se mohou také používat lokálně při ošetřování nebo profylaxi lokálních chorobných stavů zprostředkovaných nebo exacerbovaných nadměrnou produkcí cytokinů, jako způsobenou interleukinem-1 nebo faktorem tumorové nekrózy, jako jsou záněty kloubů, ekzémy, lupénka a jiné zánětlivé stavy kůže, jako je sluneční
úžeh, zánětlivé stavy očí včetně konjunktivitidy, pyreza, bolet a jiné stavy spojené se záněty.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo II se také projevují tím, že inhibují produkci interleukinu-8 (IL-8, NAP - neurofilní atraktantový/aktivační protein). Proto z dalšího hlediska se teto vynález týká způsobu inhibice produkce interleukinu-8 u savce, jenž takové ošetření potřebuje, který spočívá v tom, že se podává tomuto savci účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Je řada chorobných stavů, při kterých nadměrná nebo neregulovaná produkce interleukinu-8 exacerbuje a/nebo způsobuje chorobu. Tyto choroby jsou charakterizovány masivní neurofilní infiltrací, jako v případě lupénky, zánětlivé choroby střev, astmatu, reperfuzního poškození srdce a ledvin, příznaku úzkosti při dýchání dospělých, trombózy a glomerulonefritidy. Všechny tyto choroby jsou spojeny se zvýšenou produkcí interleukinu-8, která je odpovědná za chemotaxii neurofilů v zánětlivém místě. Na rozdíl od jiných zánětlivých cytokinů (interleukin-1, faktor tumorové nekrózy a interleukin-6) má interleukin-8 jedinečnou vlastnost promotující neutrofilní chemotaxii a aktivaci.
Proto inhibice produkce interleukinu-8 by vedla k přímému snížení neutrofilní infiltrace.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo II se podávají v množství dostatečném k inhibici produkce cytokinů, obzvláště interleukinu-1, interleukinu-6, interleukinu-8 a faktoru tumorové nekrózy tak, že se upraví směrem dolů na normální hladiny nebo v některých případech na podnormální hladiny, takže zlepší chorobný stav nebo mu zabrání.
9
Abnormální hladiny interleukinu-1, interleukinu-6, interleukinu-8 a faktoru tumorové nekrózy, například v souvislosti s tímto vynálezem tvoří
i) hladiny volného (buněčně nevázaného) interleukinu-1, interleukinu-6, interleukinu-8 a faktoru tumorové nekrózy, které jsou větší než 1 pikogram na ml nebo rovné této hodnotě, ii) libovolná buňka spojená s interleukinem-1, interleukinem-6, interleukinem-8 a faktorem tumorové nekrózy, nebo iii) přítomnost interleukinu-1, interleukinu-6, interleukinu-8 a faktoru tumorové nekrózy, mRNA nad bazálními hladinami v buňkách nebo tkáních, ve kterých se produkuje interleukin-1, interleukin-6, interleukin-8 nebo faktor tumorové nekrózy.
Zjištění, že sloučeniny obecného vzorce I nebo II jsou inhibitory cytokinu, obzvláště interleukinu-1, interleukinu-6, interleukinu-8 a faktoru tumorové nekrózy, je založeno na účincích sloučenin obecného vzorce I na produkci interleukinu-1, interleukinu-6, interleukinu-8 a faktoru tumorové nekrózy při testech in vitro, které jsou zde popsány dále.
Pokud se zde používá výraz inhibující produkci interleukinu-1 (interleukinu-6, interleukinu-8 nebo faktoru tumorové nekrózy TNF), vztahuje se k
a) poklesu nadměrných hladin in vivo cytokinu (interleukinu-1, interleukinu-6, interleukinu-8 nebo faktoru tumorové nekrózy) u lidí na normální nebo podnormální hladiny inhibicí cytokinu uvolňovaného in vivo všemi buňkami, včetně monocytů • · · · · • · · · · · • · · · · • · · · · · · • · · · ··· · · ·· ·· ·· • · · ·
a makrofágů, na které však výčet není omezen,
b) regulaci směrem dolů při genomické úrovni nadměrných hladin in vivo cytrokinu (interleukinu-1, interleukinu-6, interleukinu-8 nebo faktoru tumorové nekrózy) u člověka na normální nebo podnormální hladiny,
c) regulaci směrem dolů inhibicí přímé syntézy cytokinu (interleukinu-1, interleukinu-6, interleukinu-8 nebo faktoru tumorové nekrózy) jako postranslační možnosti, nebo
d) regulaci směrem dolů při translační hladině, nadměrných hladin in vivo cytokinu (interleukinu-1, interleukinu-6, interleukinu-8 nebo faktoru tumorové nekrózy) u člověka na normální nebo podnormální hladiny.
Pokud se zde používá výrazu faktorem tumorové nekrózy zprostředkovaná choroba nebo chorobný stav, vztahuje se k jakémukoli nebo všem chorobným stavům, kde faktor tumorové nekrózy hraje úlohu, bud’ produkcí samotného faktoru tumorové nekrózy nebo faktorem tumorové nekrózy způsobujícím, že se má uvolňovat jiný monokin, jako interleukin-1, interleukin-6 nebo interleukin-8, na které však výčet není omezen. Chorobný stav, při kterém interleukin-1 je hlavní složkou a jeho produkce nebo účinek je exacerbrován nebo sekretován v odpověď na faktor tumorové nekrózy by proto měl být pokládán za chorobný stav zprostředkovaný faktorem tumorové nekrózy.
Když se zde používá výraz cytokin, vztahuje se k libovolnému vylučovanému polypeptidú, který působí na funkci buněk a je molekulou, která moduluje vzájemné působení mezi buňkami v imunní, zánětlivé nebo hematopoietické • · odpovědi. Neomezující výčet cytokinů zahrnuje monokiny a lymfokiny, bez ohledu na to, které buňky je produkují. Například monokin se obecně vztahuje k jednojaderným buňkám, jak je produkován a vylučován, například jako makrofág a/nebo monocyt. Řada jiných buněk však také produkuje monokiny, jako přirozeně usmrcené buňky, fibroblasty, basofily, neutrofily, výstelkové buňky, mozkové astrocyty, stromální buňky kostní dřeně, epidermální keratinocyty a B-lymfocyty. Lymfokiny jsou obecně vztahovány k buňkám, které jsou produkovány lymfocyty. Mezi příklady cytokinů se zahrnuje interleukin-1 (IL-1), interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8), faktor tumorové nekrózy alfa (TNF-a) a faktor tumorové nekrózy beta (TNF-β).
Pokud se zde používá výrazu interferující cytokin, případně ekvivalentu tohoto výrazu nebo výrazu cytokinů supresivní množství, vztahuje se k účinnému množství sloučeniny obecného vzorce I nebo II, které způsobí pokles hladin cytokinů in vivo na normální nebo podnormální hladiny, pokud je podáváno pacientovi k profylaxi nebo ošetřování chorobného stavu, který je exacerbován nebo způsoben nadměrnou nebo neregulovanou produkcí cytokinů.
Když se zde používá cytokin ve vztahu k výrazu inhibice cytokinů k použití při ošetřování člověka infikovaného HIV jde o cytokin, který je zapojen do
a) iniciace a/nebo udržování aktivace T buněk a/nebo exprese a/nebo replikace aktivovaného HIV genu zprostředkovaného
T buňkami a/nebo
b) libovolného problému spojeného s chorobou zprostředkovanou cytokinem, jako je kachexie nebo svalová degenerace.
- 79 • · · · • · · · • · ·· • ··· · · ♦ · · ·· ··
Ježto faktor tumorové nekrózy beta (TNF-β, také známý jako lymfotoxin) má blízce strukturní homologii s faktorem tumorové nekrózy alfa (TNF-α, taktéž známým jako kachektin) a jelikož každý z nich vyvolává podobné biologické odpovědi a váže stejný buněčný receptor, jak TNF-α, tak TNF-β jsou inhibovány sloučeninami podle tohoto vynálezu a tak jsou zde označovány souhrnně jako faktor tumorové nekrózy (TNF), pokud ve zvláštním případě není uvedeno jinak.
Nový člen rodiny MAP kinázy, alternativně označovaný jako CSBP, p38 nebo RK, byl nedávno identifikován nezávisle na sobě několika laboratořemi. Aktivace této nové protein kinázy cestou podvojné fosforylace se pozoruje v rozdílných buněčných systémech po stimulaci širokým spektrem stimulačních prostředků, jako fyzikálně chemicky vyvolaným stresem a ošetřováním lipopolysacharidem nebo prozánětlivými cytokiny, jako je interleukin-1 nebo faktor tumorové nekrózy. Inhibitory biologické syntézy cytokinu podle tohoto vynálezu, to znamená sloučeniny obecného vzorce I, II a A, byly stanoveny jako silné a selektivní inhibitory CSBP/p38/RK kinázové aktivity. Tyto inhibitory pomáhají při určení signálních cest zapojených do zánětlivé odezvy. Obzvláště v první době definitivní signální transdukční cesta se může připsat účinku lipopolysacharidu na produkci cytokinu v makrofágu.
Inihibitory cytokinu se následně testovaly na řadě zvířecích modelů na protizánětlivou aktivitu. Modelové systémy byly vybrány tak, že byly relativně necitlivé k inhibitorům cyklooxygenázy za účelem ukázání jedinečných aktivit cytokin supresivních přípravků. Inhibitory projevují významnou aktivitu v řadě takových studií in vivo. Nejpozoru9 99 99
9999
9 9 99 < ···· · • · · · ··· 99 99 ·· ·· ·* • · · · ft · • · · · • « · · · • · · · ···· ·*·· 99 hodnější je účinnost na modelu artritidy vyvolané kolagenem a inhibice produkce faktoru tumorové nekrózy na modelu endotoxického šoku. Při této studii endotoxického šoku snížení hladiny faktor tumorové nekrózy v plazmě je v souladu s přežitím a ochranou před usmrcením způsobeným endotoxickým šokem. Také velmi důležitá je účinnost sloučenin při inhibici resorpce kostí u fetální dlouhé kosti krysy v systému kultivace orgánu [viz Griswold a kol., Arthritis Rheum., 31, 1406-1412 (1988), Badger a kol., Circ. Shock, 27, 51-61 (1989), Votta a kol., Bone, 15, 533-538 (1994), Leet a kol., Β. Ann. N. Y. Acad. Sci., 696, 149-170 (1993)].
Za účelem použití sloučeniny obecného vzorce I, II nebo A nebo její farmaceuticky přijatelné soli v terapii se tato látka běžně zpracovává do farmaceutických prostředků v souladu s normalizovanou farmaceutickou praxí. Tento vynález se proto také týká farmaceutického prostředku, který obsahuje účinné, netoxické množství sloučeniny obecného vzorce I nebo II a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku nebo ředidlo.
Pro potřeby zde uvedené v části způsoby ošetřování se sloučeniny obecného vzorce II a A zahrnují pod výraz obecný vzorec I a jsou představovány použitím tohoto výrazu.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky přijatelné soli a farmaceutické prostředky je obsahující se mohou obvykle podávat libovolnou cestou běžně používanou pro podávání léčivých látek, jako například orálně, lokálně, parenterálně nebo inhalací. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat v běžných dávkových formách, které se
• Ο · « · • · · · · • · ♦ • · · · • · · ···· ···· připravují spojením sloučeniny obecného vzorce I s normalizovanými farmaceutickými nosnými látkami podle obvyklých postupů. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také podávat v obvyklých dávkách v kombinaci se známou, druhou terapeuticky aktivní sloučeninou. Tyto způsoby mohou zahrnovat míšení, granulaci a lisování nebo rozpouštění složek, jak je vhodné pro požadovanou přípravu. Je třeba vzít v úvahu, že forma a charakter farmaceuticky přijatelné nosné látky nebo ředidla je určen množstvím aktivní složky, s kterou se má kombinovat, cestou podání a jinými dobře známými proměnnými. Nosná látka nebo nosné látky musí být přijatelné ve smyslu kompatibilní s jinými složkami prostředku a nesmí být zhoubné pro svého příjemce.
Použitá farmaceutická nosná látka musí být například buď tuhá nebo kapalná. Příklady tuhých nosných látek zahrnují laktózu, bílou hlinku (terra alba), sacharózu, mastek, želatinu, agar, pektin, arabskou gumu, stearát hořečnatý, kyselinu stearovou a podobně. Příklady kapalných nosných látek jsou sirup, podzemnicový olej, olivový olej, voda a podobně. Obdobně nosná látka nebo ředidlo může zahrnovat protrahující materiál dobře známý v oboru, jako například glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát samotný nebo s voskem.
Mohou se používat široce rozmanité farmaceutické formy. Tak pokud se použije tuhé nosné látky, přípravky se mohou tabletovat, umístit do tvrdých želatinových kapslí ve formě prášku nebo pelet nebo zpracovat na pastilky nebo pokroutky. Množství tuhé nosné látky se bude široce měnit, ale výhodně bude od přibližně 25 mg do zhruba 1 g. Jestliže se použije kapalné nosné látky, přípravek bude ve formě sirupu, emulze, měkké želatinové kapsle, sterilní injekční • · 4 • o « ·· ·· • ··· · ·· · • · ··· · · · t • · · · · » » «· · ♦ · • · · · · ··· «··· ···· ·· «·· *· «0
- 82 kapaliny, jako v ampuli, nebo ve formě nevodné kapalné suspenze.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat lokálně, to znamená, že se podávají nesystémově. To zahrnuje aplikaci sloučeniny obecného vzorce I vnějším způsobem, na výstelku nebo do bukální dutiny a instilaci takové sloučeniny do ucha, oka nebo nosu, takže sloučenina nevstupuje v signifikantním rozsahu do krevního proudu. Naproti tomu systémové podání se vztahuje k orálnímu, intravenóznímu, intraperitoneálnímu a intramuskulárnímu podání.
Prostředky vhodné k lokálnímu podání zahrnují kapalné a polokapalné přípravky, které jsou vhodné k pronikání kůží v místě zánětu, jako linimenty, lotiony, krémy, masti nebo pasty a kapky, vhodné pro podání okem, uchem nebo nosem. Aktivní složka může pro lokální podání tvořit od 0,001 do 10 % hmotnostních, například od 1 do 2 % hmotnostních, formulace. Může však zahrnovat až 10 % hmotnostních, ale výhodně bude sestávat z méně než 5 % hmotnostních, obzvláště výhodně z 0,1 až 1 % hmotnostního formulace.
Mezi lotiony podle tohoto vynálezu zahrnují lotiony vhodné k aplikaci na kůži nebo do oka. Oční lotiony mohou obsahovat sterilní vodný roztok, který popřípadě obsahuje baktericid a může se připravit způsoby, které jsou podobné způsobům pro přípravu kapek. Lotiony nebo linimenty pro aplikaci na kůži mohou také obsahovat přípravek pro uspíšení osýchání a k ochlazení kůže, jako je alkohol nebo aceton, a/nebo látky způsobující vlhkost, jako je glycerol nebo olej, například ricinový nebo arašídový olej.
Krémy, masti a pasty podle tohoto vynálezu jsou
9 9 9
I 9 9 9 9
9 9 »····· 99
9 9 9
9 9 β • · · ·
9 9 9 • 9 9
9 9 9 polotuhé formulace aktivní složky pro vnější použití. Tyto formy se mohou připravovat pomocí vhodného přístroje míšením aktivní složky v jemně rozmělněné nebo práškové formě, samotné, v roztoku nebo v suspenzi ve vodné nebo nevodné tekutině, na mastném nebo nemastném základě. Základ může obsahovat uhlovodíky, jako tvrdý, měkký nebo kapalný parafin, glycerol, včelí vosk, kovové mýdlo, rostlinný sliz, olej přírodního původu, jako mandlový, kukuřičný, arašídový, ricinový nebo olivový olej, vlněný tuk nebo jeho deriváty nebo mastnou kyselinu, jako je kyselina stearová nebo olejová, dohromady s alkoholem, jako je propylenglykol nebo makrogel. Formulace mohou zahrnovat libovolnou povrchově aktivní látku, jako je anionová, kationová nebo neionová povrchově aktivní látka, jako je například sorbitanester nebo jeho polyoxyethylenový derivát. Také mohou být obsaženy suspendační přípravky jako je přírodní guma, deriváty celulózy nebo anorganické látky, jako jsou křemičitany oxidů křemíku (silicaceous silicas) a jiné složky, jako je laolin.
Kapky podle tohoto vynálezu mohou zahrnovat sterilní vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze a mohou se připravovat rozpuštěním aktivní složky ve vhodném vodném roztoku baktericidního a/nebo fungicidního přípravku a/nebo v libovolném jiném vhodném konzervačním přípravku, a výhodně zahrnují povrchově aktivní látku. Výsledný roztok se může potom čistit filtrací, přenést do vhodného zásobníku, který se potom neprodyšně uzavře a sterilizuje autoklávováním nebo udržováním za teploty od 98 do 100 °C po dobu 30 minut. Podle jiného provedení se roztok může sterilizovat filtrací a přemístěním do zásobníku aseptickým technickým postupem. Příklady baktericidních a fungicidních přípravků vhodné pro zahrnutí do kapek jsou fenylmerkurinitrát a fenylmerkuriacetát (0,002 %), benzalkoniumchlorid (0,01 %) a chlor99 9
99
9 9
99
999 9 9
9 9
9 99 hexidinacetát (0,01 %). Vhodná rozpouštědla pro přípravu olejového roztoku zahrnují glycerol, zředěný alkohol a propylenglykol.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat parenterálně, to znamená intravenózním, intramuskulárním, subkutánním, intranasálním, intrarektálním, intravaginálním nebo intraperitoneálním podáním. Subkutánní a intramuskulární formy parenterálního podání jsou obecně výhodné. Příslušné . dávkové formy pro takové podání se mohou připravit běžným způsobem. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také podávat inhalací, to znamená intranasálním a orálním inhalačním podáním. Vhodné dávkové formy pro takové podání, jako aerosolové formulace nebo inhalátory odměřující dávku, se mohou připravit běžným technickým postupem.
U všech způsobů použití zde uvedených pro sloučeniny obecného vzorce I denní orální dávkový režim bude výhodně od přibližně 0,01 do zhruba 30 mg/kg, vztaženo na celkovou hmotnost těla, výhodně od přibližné 0,01 do 10 mg/kg, výhodněji od přibližně 0,01 do 5 mg. Denní parenteráíní dávkový režim je od přibližně 0,01 až do zhruba 30 mg/kg, vztaženo na celkovou hmotnost těla, výhodně od přibližně 0,01 do 10 mg/kg, výhodněji od přibližně 0,01 do 5 mg. Denní lokální dávkový režim bude výhodně od přibližně 0,1 do zhruba 150 mg, při podávání jednou až čtyřikrát, výhodně dvakrát nebo třikrát denně. Denní inhalační dávkový režim bude výhodně od přibližně 0,01 do zhruba 1 mg/kg za den. Odborník v oboru také vezme v úvahu, že optimální množství a uspořádání jednotlivých dávek sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli bude stanoveno povahou a rozsahem stavu určeného k ošetřování, cestou a místem podání a zvláštním pacientem, který má být ošetřen, takže
9 • 9 • 9 99 9 9999
9 99 9 9 9 9 9 9 9 9
9 999 999
99999999 99 999 99 99 optimum se může stanovit obvyklým technickým způsobem. Odborník v oboru také vezme v úvahu, že optimální průběh ošetřování, to znamená počet dávek sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podávaný za den po vymezený počet dnů může zjistit odborník v oboru za použití obvyklého průběhu ošetřování stanoveného testy.
Příklady provedení vynálezu
Vynález nyní bude popsán v souvislosti s dále uvedenými biologickými příklady, které jsou toliko ilustrativní a nemají být vykládány jako omezení rozsahu tohoto vynálezu.
Biologické příklady
Účinky inhibující cytokin dosahované se sloučeninami podle tohoto vynálezu se stanoví dále popsanými testy in vitro.
Interleukin-1 (IL-1)
Monocyty lidské periferní krve se izolují a čistí buď z čerstvých krevních přípravků od dobrovolných dárců nebo z přípravků z krevní banky s povlakem utvořeným ze sražených leukocytů způsobem, který popsal Colotta a kol. v J.
Immunol., 132, 936 (1984). Tyto monocyty (1 χ 106) se umístí na plotnu s 24 jamkami při koncentraci 1 až 2 miliony/ml v každé jamce. Buňky se nechají přilnout během 2 hodin a po této době se nepřilnuté buňky odstraní opatrným promytím.
Nato se přidají testované sloučeniny k buňkám asi 1 hodinu před přidáním lipopolysacharidu (50 ng/ml) a kultury se inkubují za teploty 37 °C dalších 24 hodin. Na konci tohoto období se odstraní supernatanty z kultury a vyčistí od buněk ·· · « · · * ·· ·· ··· · · · · · · · · • · · · · ···· • · ·· · · · · · 9 » 9 • 9 9 9 9 9 9 9
999 9999 99 999 99 99 a všech úlomků. Supernatant kultury se potom hned testuje na biologickou aktivitu interleukinu-1 buď způsobem, který popsal Simona kol. v J. Immunol. Methods, 84, 85 (1985) [založeno na schopnosti interleukinu-1 stimulovat buněčnou linii produkující interleukin-2 (EL-4) k sekreci interleukinu-2 ve shodě s A23187 ionoforem] nebo způsobem, který popsal Lee a kol. v J. ImmunoTherapy, 6 (1), 1-12 (1990) (test ELISA). Sloučeniny obecného vzorce I, které jsou uvedeny v příkladech 1 až 24, se projevují in vitro jako inhibitory lidských monocytů produkovaných interleukinem-l.
Faktor tumorové nekrózy (TNF)
Monocyty lidské periferní krve se izolují a čistí buď z přípravků z krevní banky s povlakem utvořeným ze sražených leukocytů nebo ze zbytků z forézy krevních destiček způsobem, který popsal Colotta a kol. v J. Immunol., 132(2) , 936 (1984). Tyto monocyty se umístí při hustotě 1 x 106 buněk na ml prostředí a jamku do vícemiskového zařízení s 24 jamkami. Buňky se nechají přilnout během 1 hodiny a po této době se supernatant odsaje a přidá se čerstvé prostředí (1 ml RPMI-1640, Whitaker Biomedical Products, Whitaker, Ca, USA), které obsahuje 1 % fetálního telecího sera a penicilín nebo streptomycin (10 jednotek na ml). Buňky se inkubují po dobu 45 minut v přítomnosti nebo nepřítomnosti testované sloučeniny při dávkách v rozmezí od 1 nM do 10 mM [sloučeniny jsou solubilizovány v dimethylsulfoxidu (DMSO) a ethanolu tak, že konečná koncentrace rozpouštědla v prostředí kultury je 0,5 % dimethylsulfoxidu a 0,5 % ethanolu]. Potom se přidá (100 ng/ml v 10 ml fyziologického roztoku pufrovaného fosfátem) bakteriálního lipopolysacharidu (E. coli 055:B5 [LPS], od firmy Sigma Chemical Co.) a kultury se inkubují po dobu 16 až 18 hodin za teploty 37 °C v inkubátoru, který obsahuje 5 %
• 4
oxidu uhličitého. Na konci inkubaóního období se supernatanty kultury odstraní z buněk a odstřeďují při frekvenci otáček 3000 za minutu, aby se odstranily úlomky buněk. Supernatant se potom testuje na aktivitu faktoru tumorové nekrózy za použití buď radioimunizační zkoušky nebo testu ELISA, jak je popsáno ve WO 92/10190 a jak uvádí Becker a kol. v J. Immunol., 147, 4307 (1991). Sloučeniny obecného vzorce I, které jsou uvedeny v příkladech 1 až 24, se projevují in vitro jako inhibitory lidských monocytů, které jsou produkovány faktorem tumorové nekrózy.
Inhibiční aktivita interleukinu-1 a faktoru tumorové nekrózy se nezdá korelovat s vlastností sloučenin obecného vzorce I ve zprostředkující inhibici metabolismu kyseliny arachidonové. Dále schopnost inhibovat produkci prostaglandinu a/nebo syntézu leukotrienů nesteroidními protizánětlivými léčivy se silnou inhibiční aktivitou cyklooxygenázy a/nebo lipoxygenázy neznamená, že sloučenina bude nutně také inhibovat produkci faktoru tumorové nekrózy nebo interleukinu-1 při netoxických dávkách.
Interleukin-8 (IL-8)
Primární buňky výstelky pupeční šňůry člověka (HUVEC) (Cell Systems, Kirland, Wa, USA) se udržují v kulturním prostředí doplněné 15 % fetálního hovězího sera a 1 %
CS-HBGF, s obsahem aFGF a heparinu. Buňky se potom dvacetinásobně zředí, předtím než se umístí (250 μΐ) na plotnu s 96 jamkami povlečenými gelem. Před použitím se kultivační prostředí nahradí čerstvým prostředím (200 μΐ). Pufr nebo testovaná sloučenina (25 μΐ, při koncentraci mezi 1 a 10 μΜ) se potom vnese do každé jamky ve čtyřnásobném provedení a plotny se inkubují po dobu 6 hodin ve vlhkém inkubátoru za • ·
teploty 37 °C v atmosféře s obsahem 5 % oxidu uhličitého. Na konci inkubačního období se supernatant odstraní a testuje na koncentraci interleukinu-8 za použití soupravy IL-8 ELISA, získané do společnosti R&D Systems (Minneapolis, Mn, USA). Všechny hodnoty jsou uvedeny jako střední hodnoty (ng/ml) z násobných vzorků na základě normalizované křivky. Pokud je to vhodné, IC50 se vytvoří nelineární regresní analýzou.
Test specifického vázání cytokinu na protein
Test radiokompetitivního vázání byl vyvinut k dosažení vysoké reprodukovatelnosti primárního sériového vyšetření při studiích struktura - aktivita. Tento test poskytuje řadu výhod oproti běžným biologickým testům, které používají čerstvě izolované lidské monocyty jako zdroj cytokinů a testy ELISA k jejich kvantitativnímu stanovení. Vedle toho, že jde o mnohem snadnější test, test vázání je ve velkém rozsahu hodnotný pro vysokou korelaci s výsledky biologického testu. Byl vyvinut zvláštní a reprodukovatelný test vázání inhibitoru cytokinu za použití rozpustné cytosolové frakce z THP.l buněk a radioaktivně značené sloučeniny [patentová přihláška USSN 08/123175, Lee a kol., podaná v září 1993, USSN: Lee a kol., PCT patentová přihláška 94/10529, podaná dne 16. září 1994 a Lee a kol., Nátuře 300, n(72), 739-746 (prosinec 1994), jejichž obsah se zde zahrnuje do literárních odkazů ve svém celém popisu výše uvedeného způsobu sériového vyšetření léčiv k identifikaci sloučenin], které vzájemně působí a váží na protein specificky vázající cytokin (dále též označováno jako CSBP). Avšak pro zde uvedené účely vážící protein může být v izolované formě v roztoku nebo v immobilizované formě nebo může být zpracován genovým inženýrstvím k expresi na povrchu rekombinantních hostitelových buněk, jako ve fágovém zobrazovacím systému nebo jako kondenzovaný ·· ·· φ · · · · • · «»·· ···· « ·· • · · · Φ • · φ • φ · · protein. Podle jiného provedení se celé buňky nebo cytosolové frakce zahrnující CSBP mohou používat v pracovním postupu pro sériové vyšetření. Bez ohledu na formu vázaného proteinu se větší počet sloučenin uvádí do styku s vážícím proteinem za podmínek, které dostačují k vytvoření komplexu sloučenina/ vážící protein a detekuje se sloučenina schopná vytořit, zvýšit nebo být na překážku s uvedenými komplexy.
Representativní konečné sloučeniny obecného vzorce I, tedy sloučeniny z příkladů 3 až 27, ve všech případech dokládají positivní inhibiční aktivitu, od vázacího IC50 přibližně 0,18 do 5 μΜ, při tomto testu vázání s výjimkou sloučeniny z příkladu 12, která nebyla testována.
Test prostaglandin endoperoxid syntázy-2 (PGHS-2)
Dále zařazený test popisuje způsob stanovení inhibičních účinků sloučenin obecného vzorce I na expresi lidské prostaglandin endoperoxid syntázy-2 v lidských monocytech stimulovaných lipopolysacharidem.
Způsob
Monocyty lidské periferní krve se izolují z povlaků utvořených ze sražených leukocytů odstřeďováním přes Ficoll a Percoll gradienty. Buňky se naočkují v množství 2 x 106 na jamku do plotny s 24 jamkami a nechají se přilnout během 1 hodiny v RPMI doplněném 1 % lidského AB sera, 20 mM L-glutaminu, penicilinem nebo streptomycinem a 10 mM HEPES. Sloučeniny se přidají v různých koncentracích a inkubují za teploty 37 °C po dobu 10 minut. Lipopolysacharid se přidá v množství 50 ng/jamka (k vyvolání exprese enzymu) a inkubuje přes noc za teploty 37 °C. Supernatant se odstraní a buňky se ·♦ • · ·· ·« ·· ♦ β · · · jednou promyjí studeným PBS. Buňky se lýzují ve 100 μΐ studeného lýzovacího pufru (50 mM Tris/HCl, pH 7,5, 150 mM NaCl, 1 % NP40, 0,5 % natriumdeoxycholátu, 0,1 % SDS, 300 μ9/ιη1 DNAse, 0,1 % TRITON X-100, 1 mM PMSF, 1 mM leupeptinu, mM pepstatinu). Lyzát se odstřeďuje při přetížení 10 000 g po dobu 10 minut za teploty 4 °C, k odstranění úlomků a rozpustná frakce se podrobí SDS PAGE analýze (12% gel). Protein oddělený na gelu se přenese na nitrocelulózovou blánu elektroforetickým prostředkem během 2 hodin při napětí 60 V. Blána byla během 1 hodiny předem zpracována PBS/0,1% Tween 10 s 5 % netučného sušeného mléka. Po trojnásobném promytí v PBS/Tween pufru se blána inkubuje s monospecifickým antiserem k PGHS-2 při ředění 1:2000 nebo s antiserem k PGHS-1 v PBS/Tween s 1 % BSA při ředění 1:1000 během 1 hodiny za nepřetržitého třepání. Blána se třikrát promyje PBS/Tween a potom inkubuje s peroxidázou z křenu selského konjugovanou oslím antiserem ke králičímu imunoglobulinu (Amersham) při ředění 1:3000 v PBS/Tween s 1 % BSA po dobu 1 hodiny za nepřetržitého třepání. Blána se potom třikrát promyje v PBS/Tween a použije se ECL imunodetekční systém (Amersham) ke stanovení úrovně exprese prostaglandin endoperoxid syntázy-2.
Výsledky
Testují se dále pojmenované sloučeniny a stanoví se, že jsou aktivní (inhibují expresi PGHS-2 proteinu vyvolanou LPS v rámci určené síly podobné jako pro inhibici produkce cytokinu, jak je poznamenáno u uvedených testů):
1-[3-(4-morfolinyl)propy1-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol (reprezentativní sloučenina obecného vzorce I),
Φ ΦΦ ΦΦ • φ φ φ φ φ φ • φ φ φ ΦΦ • φ φ φφφφ φ • φ φφφ
6-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-5-(4-pyridyl)imidazo[2,1-b] thiazol a dexamethason.
Několik sloučenin se testuje a zjistí se, že jsou neaktivní (až do 10 μΜ) :
2-(4-methylsulfinylfenyl)-3-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-(5H) -pyrrolo[1,2-a]imidazol, rolipram, fenidon a
NDGA.
U žádné z testovaných sloučenin nebylo shledáno, že inhibuje hladiny PGHS-1 nebo cPLA2 proteinu při podobných experimentech.
Příklady syntézy
Vynález bude nyní popsán v souvislosti s dále uvedenými příklady, které jsou toliko ilustrativní a nemají být vykládány jako omezení rozsahu tohoto vynálezu. Všechny teploty jsou uváděny ve stupních celsia, všechna rozpouštědla mají nejvýše dostupnou čistotu a veškeré reakce probíhají za bezvodých podmínek pod argonovou atmosférou, pokud není uvedeno jinak.
Jak již bylo poznamenáno, veškeré teploty se vyjadřují ve stupních celsia, které se označují jako °C. Hmotnostní spektrum se stanovuje na hmotnostním spektrometru VG Zab, za použití techniky bombardování rychlými atomy, pokud není uvedeno jinak. •Lh-NMR spektra (dále označovaná jako 1H NMR) se zaznamenávají při frekvenci 250 MHz za použití spektro- 92 • · · · » 9 9 « • · · 99 9 9 «
9 « ·· ·· metru Bruker AM 250 nebo Am 400. Násobnosti se vyjadřují takto: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q - kvartet, m = multiplet a široký označuje, že jde o široký signál. Výraz nasycený se používá v souvislosti s nasyceným roztokem, ekvivalent označuje díl molárních ekvivalentů činidla, vztažený k hlavnímu reakčnímu činidlu. Velmi rychlá chromátografie se provádí na silikagelu Merck Silica gel 60 (rozměr částic od 0,038 do 0,066 mm - 230 až 400 mesh).
Příklad 1
Způsob přípravy l-[3-(4-morfolinyl)propyl]-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazolu
a) Způsob přípravy 4-fluorfenyltolylthiomethylformamidu
Uvede se do styku p-fluorbenzaldehyd [13,1 mililitrů (dále označováno ml), 122 milimol (dále označováno mmol)], thiokresol [16,64 gramů (dále označováno g), 122 mmol], formamid (15,0 ml, 445 mmol) a toluen (300 ml) za vzniku roztoku, který se vaří pod zpětným chladičem za varu toluenu, k azeotropickému odstranění vody během 18 hodin. Studená reakční směs se zředí ethylacetátem (500 ml) a promyje nasyceným vodným roztokem uhličitan sodného (3 x 100 ml), nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší (síranem sodným) a odpaří. Odparek se trituruje petroletherem, filtruje a odpaří za sníženého tlaku, aby se dostalo 28,50 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky, která má teplotu tání 119 až 120 °C. Výtěžek odpovídá 85 %.
b) Způsob přípravy 4-fluorfenyltolylthiomethylisokyanidu ·· • · <
• · ·
·······«
Sloučenina z příkladu l(a) (25 g, 91 mmol) v dichlormethanu (300 ml) se ochladí na teplotu -30 °C a za mechanického,míchání se přikape oxychlorid fosforečný (11 ml, 110 mmol) a potom triethylamin (45 ml, 320 mmol) při teplotě udržované pod -30 °C. V míchání se pokračuje za teploty -30 °C po dobu 30 minut a za teploty 5 °C po dobu 2 hodin, reakční směs se zředí dichlormethanem (300 ml) a promyje 5% vodným roztokem uhličitanu sodného (3 x 100 ml), vysuší (síranem sodným) a odpaří na objem 500 ml. Tento roztok se filtruje před válec 12 x 16 cm oxidu křemičitého do velké skleněné nálevky ze slinutého skla s dichlormethanem, aby se dostalo 12,5 g vyčištěného isonitrilu jako světle hnědé voskovité tuhé látky. Výtěžek odpovídá 53 %.
IČ (dichlormethan) 2130 cm-1.
c) Způsob přípravy pyridin-4-karboxaldehyd-(4-morfolinylprop-3-yl)iminu
Pyridin-4-karboxaldehyd (2,14 g, 20 mmol), 4-(3-aminopropyl)morfolin (2,88 g, 20 mmol), toluen (50 ml) a síran hořečnatý (2 g) se uvedou do styku a míchají pod argonovou atmosférou po dobu 18 hodin. Síran hořečnatý se odfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se znovu odpaří s dichlormethanem a dostane se 4,52 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako žlutého oleje, který obsahuje méně něž 5 % aldehydu, stanoveno na základě 4H NMR. Výtěžek odpovídá 97 %.
1H NMR (CD3C1): S 8,69 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 8,28 (s,
H), 7,58 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 3,84 (m, 6H), 2,44 (m, 6H), 1,91 (m, 2H).
d) Způsob přípravy l-[3-(4-morfolinyl)propyl]-4-(4-fluor4 4
4 4 4
4 44
4444 4
4 4
4 4 4 fenyl )-5- (4-pyridyl.) imidazolu
Sloučenina z příkladu l(b) (1,41 g, 5,5 mmol), sloučenina z příkladu l(c) (1,17 g, 5,0 mmol) a dichlormethan (10 ml) se ochladí na teplotu 5 °C. K reakční směs se přidá 1,5,7-triazabicyklo[4,4,0]dec-5-en (TBD) (0,71 g, 5,0 mmol) a reakční směs se udržuje za teploty 5 °C po dobu 16 hodin, zředí ethylacetátem (80 ml) a promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (dvakrát vždy 15 ml). Ethylacetátový roztok se extrahuje 1-normální kyselinou chlorovodíkovou (třikrát vždy 15 ml) a kyselé fáze se promyjí ethylacetátem (dvakrát vždy 25 ml), převrství ethylacetátem (25 ml) a zalkalizují přídavkem tuhého uhličitanu draselného až do hodnoty pH 8,0 a potom přídavkem 10% roztoku hydroxidu sodného až do hodnoty pH 10. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dalším ethylacetátem (třikrát vždy 25 ml). Extrakty se vysuší (uhličitanem draselným), odpaří a odparek se krystaluje ze směsi acetonu a hexanu. Tak se dostane 0,94 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, která má teplotu tání 149 až 150 °C. Výtěžek odpovídá 51 %.
Příklad 2
Způsob přípravy 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-1-[3-(4-morfolinyl)propyl]imidazolu
a) Způsob přípravy 2-aminopyrimidin-4-karboxaldehyd-dimethylacetalu
Dimethylformamid-dimethylacetal (55 ml, 0,41 mol) a dimethylacetal anhydridu kyseliny pyrohroznové (50 ml,
0,41 mol) se uvedou do styku a zahřívají na teplotu 100 °c po dobu přibližně 18 hodin. Methanol se oddestiluje za sníženého ·· ··
9 9 · * · • · • · •·······
- 95 • ·
tlaku a dostane se olej.
Roztok hydroxidu sodného (18 g, 0,45 mol) ve vodě (50 ml) se přidá k hydrochloridu guanidinu (43 g, 0,45 mol) ve vodě (100 ml) a výsledný roztok se vnese do výše popsaného oleje. Výsledná směs se míchá za teploty 23 °C po dobu 48 hodin. Filtrací se dostane 25 g sloučeniny pojmenované v nadpisu. Výtěžek odpovídá 50 %.
b) Způsob přípravy 2-aminopyrimidin-4-karboxaldehydu
Sloučenina z předcházejícího stupně (1,69 g, 10 mmol) a 3-normální kyselina chlorovodíková (7,3 ml, 22 mmol) se uvedou do styku a zahřívají na teplotu 48 °C po dobu 14 hodin, poté ochladí, převrství ethylacetátem (50 ml) a reakční směs se neutralizuje hydrogenuhličitaném sodným (2,1 g, 25 mmol), který je přidáván po malých částech. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (pětkrát vždy 50 ml) a extrakty se vysuší (síranem sodným) a odpaří. Tak se dostane 0,793 g sloučeniny pojmenované v nadpisu. Výtěžek odpovídá 64 %.
c) Způsob přípravy 2-aminopyrimidin-4-karboxaldehyd-[3-(4morfolinyl)propyl]iminu
Sloučenina z předchozího stupně a 4-(3-aminopropyl)morfolin se nechají reagovat způsobem popsaným v příkladu lc) výše, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve formě žlutého oleje.
d) Způsob přípravy 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)—1—[3-(4-morfolinyl)propyljimidazolu
·· • · • ·
• · ··· · · • · · ·· ··
Postupuje se způsobem z příkladu ld) uvedeného výše s tím rozdílem, že se použije sloučenina z předchozího stupně jako imin a poskytne sloučeninu pojmenovanou v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky.
1H NMR (CD3C1) & 8,15 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,46 (dd, 2H), 7,00 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,50 (d, J =
5,4 HZ, 1H), 5,09 (široký S, 2H), 4,34 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,69 (m, 4H), 2,35 (Široký s, 4H), 2,24 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 1,84 (m, 2H).
Příklad 3
Způsob přípravy 5-[4-(2-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-morfolino-3-propyl)imidazolu
a) Způsob přípravy 2-methylaminopyrimidin-4-dimethylacetalu
Sodík (3,27 g, 142 mmol) se rozpustí v absolutním ethanolu (425 ml). K roztoku se přidá hydrochlorid 1-methylguanidinu (15,5 g, 142 mmol) a výsledná suspenze se míchá během přibližně 10 minut. 1,l-Dimethoxy-2-oxo-4-dimethylamino-3-buten (142 mmol) rozpuštěný v ethanolu (20 ml) se přidá ke směsi a vše se míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu přibližně 24 hodin. Směs se ochladí a filtruje. Ethanol se odpaří a výsledný odparek se trituruje s horkým ethylacetátem. Ethylacetát z promývání se spojí, rozpouštědlo se odpaří a dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpisu o hmotnosti 23,5 g, jako žlutý olej. Výtěžek odpovídá 91 %.
1H NMR (CDC13): δ 8,35 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,74 (d, 1H), 5,10 (s, 1H), 3,40 (s, 6H), 3,00 (d, 3H).
·· ·· ♦ v « « ···« ···· * · ·· 9 · · « • · · · · · · • · · · · ··· · · • · · · · · ·· ··· ·· ··
b) Způsob přípravy 2-methylaminopyrimidin-4-karboxaldehydu
Způsobem z příkladu 2b) uvedeného výše s tím rozdílem, že se použije sloučenina z předchozího stupně (11,75 g, 64,6 mmol), se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu o hmotnosti 7,3 g, jako žlutá pěna. Výtěžek odpovídá 82,7 %.
1H NMR (CDC13): 6 9,85 (s, J = 4,5 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 5,52 (s, 1H), 3,10 (d, 3H).
c) Způsob přípravy 5-[4-(2-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-N-morfolino-l-propyl)imidazolu
Sloučenina z předcházejícího stupně (5,0 g, 36,5 mmol) a 4-(3-aminopropyl)morfolin (5,3 ml, 36,5 mmol) se míchají v dichlormethanu (180 ml). Za přibližně 16 hodin se směs ochladí na teplotu 0 °C a poté se přidá sloučenina z příkladu lb) (11,3 g, 43,8 mmol) a 1,5,7-triazabicyklo[4,4,0]dec-5-en (8,4 g, 61,32 mmol). Směs se nechá stát přibližně 3 dny za teploty přibližně 5 °C. Připravená sloučenina se odfiltruje a trituruje horkým ethanolem, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu o hmotnosti 6,06 g, jako světle žlutá tuhá látka. Výtěžek odpovídá 41,9 %. Sloučenina má teplotu tání 203 až 305 °C.
NMR (CDCl3/MeOD): δ 8,01 (d, J = 4,5 HZ, 1H), 7,60
(s, 1H) , 7,37 (q, 2H), 6,95 (t, 2H) , 6,29 (d, 1H), 4,32 (s,
1H) , 3,63 (t, 4H), 3,57 (m, 2H), 2, 95 (s, 3H), 2,33 (m, 4H) ,
2,23 (t, 2H) , 1,82 (t, 2H).
Příklad 4
Způsob přípravy 5-[4-(2-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluor• · • · ·« · · • · · 9 9 • · » e • · o · · fenyl)-1-(l-methylpiperidin-4-yl)imidazolu
a) Sloučenina z příkladu 75a) (4,25 g, 37,2 mmol), připravená jak je popsáno ve WO 95/02591, původce Adams a kol., které se zahrnuje do dosavadního stavu techniky ve svém celku, a sloučenina z příkladu 3b) (5,1 g, 37,2 mmol), připravená jak je uvedeno výše, se uvedou do styku v dichlormethanu (150 ml). Směs se míchá za teploty místnosti po dobu 16 hodin a potom ochladí na teplotu 0 °C. K reakční směsi se přidá sloučenina z příkladu lb) popsaného výše a 1,5,7-triazabicyklo[4,4,0]dec-5-en. Výsledná směs se míchá za teploty místnosti po dobu přibližně 3 dnů. Směs se přímo vylije na kolonu naplněnou silikagelem a čistí velmi rychlou chromatograf ií, při eluování 0 až 5% methanolem v dichlormethanu. Výsledný olej se promyje směsí acetonu a hexanu, sraženina se odfiltruje, promyje acetonem a dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpisu o hmotnosti 1,36 g, kterou tvoří světle žlutá tuhá látka. Výtěžek odpovídá 10 %. Sloučenina má teplotu tání 209 až 210 °C.
1H NMR (CDC13): δ 8,16 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,77 (s,
1H) , 7,45 (q, 2H), 6,98 (t, 2H), 6,41 (d, 1H), 5,20 (d, 1H),
4,66 (s, 1H), 3,05, (d, 3H), 2,98 (d, 2H), 2,32 (S, 3H) ,
2,14 (m, 2H), 2,01 (m, 4H) .
Výše uvedené podmínky se použijí pro přípravu sloučeniny obecného vzorce Ha ze schématu I, kde p znamená 0. Postupuje se analogickým postupem jako v části a) s tím rozdílem, že se použije sloučeniny obecného vzorce Ha ze schématu I, kde p znamená 2, a izolovaný imin.
Báze
Rozpouštědlo
Teplota °C
9 9 9 ·· 9 99 99
99 9 9 999 9 99 9
9 9 9 9 9999
9 99 9 9 9 9999 9
9 999 999
99999999 99 999 99 99
terč.-butylamin DME 25, 50, 85
terč.-butylamin THF 25
k2co3 MeOH 25, 65
k2co3 EtOH 25
k2co3 DMF 0
pyrrolidin THF 25
DBU THF 0, 25
piperidin THF 0
morfolin THF 0
morfolin acetonitril 0
Způsoby obdobnými jako jsou popsány vše se mohou piřpravit dále uvedené sloučeniny.
Příklad 5
Způsob přípravy 5-[4-(2-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-piperidin)imidazolu
a) Způsob přípravy 5-[4-(2-methylamino)pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-l-(4-N-Boc-piperidin)imidazolu
Roztok 2-methylamino-4-pyrimidinkarboxaldehydu (2,47 g, 17,99 mmol) a terč.-butyl-(4-amino-l-piperidinkarboxylátu) (je popsán v příkladu 46a) ve WO 95/02591, Adams a kol.) (3,96 g, 19,79 mmol) v dimethylformamidu (36 ml) se míchá za teploty přibližně 25 °C po dobu 5 až 6 hodin. Po ochlazení na teplotu přibližně 0 °C se přidá isonitril ze stupně b) příkladu 10 (6,24 g, 21,60 mmol) popsaného dále a práškový uhličitan draselný (2,98 g, 21,60 mmol). Roztok se postupně ohřeje na teplotu přibližně 25 °C během 3 hodin. Po přibližně 16 hodinách se přidá voda (100 ml) a výsledná směs se « ·
- 100 * φ · · • · · · · • · ·· 9 · · · · ♦ Φ · · · · Φ ···· · • 9 · · · ··· ········ φφ ··· 9» Φ · filtruje, promyje vodou (20 ml) a terc.-butylmethyletherem (50 ml). Po vysušení se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu o hmotnosti 6,85 g jako bílá tuhá látka. Výtěžek odpovídá 84 %.
^H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,15 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,72 (1H, s), 7,45 (2H, m), 6,99 (2H, t, J = 8,7 Hz), 6,40 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,20 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,28 (2H, m), 3,03 (3H, d, J = 5,0 Hz), 2,76 (2H, t, J =12,2 Hz), 2,17 (2H, d, J =12,2 Hz), 1,86 (2H, dq, J = 4,3, 12,4 Hz), 1,48 (9H, s).
b) Způsob přípravy 5-[4-(2-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-piperidin)imidazolu
K míchané suspenzi N-Boc derivátu ze stupně a) (31 g, 68 mmol) uvedeného výše v ethylacetátu (310 ml, 10 objemů) se přidá 3-normální kyselina chlorovodíková (160 ml, 476 mmol, ekvivalentů) za teploty 25 °C. Výsledný zakalený žlutý roztok se míchá za teploty 25 °C po dobu 2 hodin. Hodnota pH reakční směs se upraví na 12 až 13 pomalým přidáváním 50% vodného roztoku hydroxidu sodného. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem (dvakrát vždy 200 ml). Spojené organické exkrakty se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří dosucha na rotační odparce. Výsledný světle žlutý odparek se suspenduje v horké směsi ethylacetátu a methylenchloridu (200 ml, v poměru 9:1) a poté nechá ochladit na teplotu 25 °C. Získaná sloučenina se zachytí při odsávání filtrací a propláchne ethylacetátem (25 ml). Bílá tuhá látka se vysuší do konstantní hmotnosti za teploty 50 °C a tlaku menšího než 133 Pa. Tak se dostane požadovaná sloučenina pojmenovaná v nadpisu o hmotnosti 19 g (54 mmol). Výtěžek odpovídá 79 %.
• φ ·· · φ · · · φφ • · · « φ φ · · ΦΦΦΦ φ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ 1Η NMR (300 MHz, CDClg) δ 8,15 (1Η, d, J = 5,0 Hz), 7,77 (1Η, s), 7,45 (2H, m), 6,99 (2H, t, J = 8,7 Hz), 6,40 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,23 (1H, m), 4,76 (1H, m), 3,22 (2H, d, J = 12,4 Hz), 3,05 (3H, d, J = 5,1 Hz), 2,67 (2H, dt, J =
2,0, 12,3 Hz), 2,16 (2H, d, J = 11,8 Hz), 1,86 (2H, dq, J = 3,9, 12,2 Hz).
Při alternativním způsobu syntézy se sloučenina pojmenovaná v nadpisu může připravit takto:
Způsob přípravy 5-[4-(2-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(piperidin-4-yl)imidazolu
i) Způsob přípravy 5-[4-(2-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-N-karboxyethylpiperidin)imidazolu
Roztok 2-methylaminopyrimidin-4-karboxaldehyd-dimethylacetalu (1,88 g, 10,3 mmol) v 10 ml 3-normální kyseliny chlorovodíkové se zahřívá na teplotu 47 °C po dobu 14 hodin, až podle vysokoúčinné kapalinové chromatografie nezbývá žádná výchozí sloučenina. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C a postupně se přidá ethyl-(4-amino-l-piperidinkarboxylát) (1,95 g, 11,3 mmol), ethylacetát (30 ml) a hydrogenuhličitan sodný (3,45 g, 41,1 mmol). Po 7 hodinách se k reakční směs přidá dimethylformamid (5 ml), isonitril ze stupně b) příkladu 10 (2,97 g, 10,3 mmol) a práškový uhličitan draselný (1,56 g, 11,3 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 14 hodin, zředí ethylacetátem (50 ml), promyje vodou (dvakrát vždy 50 ml), nasyceným vodným roztokem uhličitanu draselného (50 ml) a roztokem chloridu sodného (30 ml). Organická fáze se odpaří. Získaná sloučenina se rekrystaluje z ethylacetátu a poskytne sloučeninu pojmenovanou v nadpisu o hmotnosti • »
- 102
1,96 g. Výtěžek odpovídá 45 %.
1H NMR (300 MHZ, CDC13) S 8,16 (1H, d, J = 5,0 HZ) ,
7,72 (1H, s), 7,45 (2H, m), 7,00 (2H, t, J = 8,7 Hz), 6,41
(1H, d, J = 5, ,0 Hz) , 5,19 (1H, m) , 4,84 (1H [, m) , 4,35 (2H,
m), 4,16 (2H, g, J = 7,1 Hz), 3,0 4 (3H, d, J = 5,0 Hz) , 2,82
(2H, m), 2,20 (2H, m), 1,88 (2H, dq, J = 4, 4, 12,5 Hz) , 1,28
(3H, t, J = 7, , 1 Hz)
ii) Způsob přípravy 5-[4-(2-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(piperidin-4-yl)imidazolů
K míchanému roztoku výše uvedené sloučeniny (2,1 g, 4,64 mmol) v ethanolu (40 ml) a vodě (20 ml) se přidá hydroxid sodný (1,48 g, 37,2 mmol) a roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 36 hodin. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a poté se k němu přidá toluen (20 ml). Roztok se odpaří za sníženého tlaku, opět se přidá toluen a vše se znovu odpaří za sníženého tlaku. K odparku se přidá voda (30 ml) a toluen (30 ml) a bílá tuhá látka, která vznikla, se odfiltruje a vysuší, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu o hmotnosti 1,26 g. Výtěžek odpovídá 77 %.
NMR (300 MHz, cdci3) δ 8,15 (1H, d, J = 5,0 Hz) ,
7,77 (1H, s), 7,45 (2H, m) , 6, 99 (2H, t, J = 8,7 Hz), 6,40
(1H, d, J = 5,1 Hz) , 5, 23 (1H, m) , 4,76 (1H, m) , 3,22 (2H,
J = 12,4 Hz), 3,05 (3H, d, J = 5, 1 Hz), 2,67 (2H, dt, J =
2,0, 12,3 Hz), 2,16 ( 2H , d, J =11 ,8 Hz), 1,86 (2H, dq, r J =
3,9, 12,2 Hz) .
Při ještě jiném alternativním provedení tohoto vynálezu se zamění chránící skupina z T-Boc na karboxyethyl
103 • 4 4 4 99
4 4 4 * · • 4 4 4
4 » 4 4
4 4 4
44444444 44
4 4 · 4 »4 4444 · 4 4 4
4 4 4 4 4 4
4 4 ·
444 ·· 4 4 a provede syntéza za použití podobných podmínek, jako v částech a) a b) uvedených výše.
Způsob přípravy 5-[4-(2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-N-karboxyethylpiperidin)imidazolu
Roztok 2-methylamino-4-pyrimidinkarboxaldehydu (2,47 g, 17,99 mmol) a ethyl-(4-amino-l-piperidinkarboxylátu) (3,25 g, 18,9 mmol) v dimethylformamidu (36 ml) se míchá za teploty místnosti po dobu přibližně 3,3 hodiny. K reakční směsi se přidá isonitril ze stupně b) příkladu 10 (6,0 g,
20,7 mmol) a práškový uhličitan draselný (3,11 g, 22,5 mmol). Po přibližně 16 hodinách se k reakční směsi přidá voda (250 ml), terč.-butylraethylether (30 ml) a ethylacetát (30 ml). Výsledná směs se filtruje, promyje vodou (200 ml) a terc.-butylmethyletherem (dvakrát vždy 100 ml). Izolovaná látka se rekrystaluje ze směsi ethylacetátu a diethyletheru a dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpisu o hmotnosti 5,3 g, kterou tvoří bílý prášek. Sloučenina má teplotu tání 205 až 206 °C. Výtěžek odpovídá 65 %.
NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,16 (1H, d , J = 5,0 Hz) ,
7,72 (1H, s) , 7,45 (2H, m), 7, 00 (2H, t, J = 8,7 HZ) , 6,41
(1H, d, J = 5, 0 Hz) , 5, 19 (1H, m) , 4, 84 (1H, m), 4,35 (2H,
m), 4,16 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,04 (3H, d, J = 5,0 Hz), 2,82 (2H, m), 2,20 (2H, m), 1,88 (2H, dq, J = 4,4, 12,5 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Při ještě jiném alternativním provedení tohoto vynálezu, za použití kyselé hydrolýzy ethylkarbamátu, se jako sloučenina pojmenovaná v nadpisu dostane 5-[4-(2-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-piperidin)imidazol.
104 ···· ····
• · · · » · · · » · · · • · · * · • · · • · · v
Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (12 ml) se přidá k 4-[/l-(l-ethoxykarbonyl)-4-piperidinyl)/-4-(4-fluorfenyl)-lH-imidazol-5-yl]-N-methyl-2-pyrimidinaminu (25 g, 0,059 mol) a vše se vaří pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C a neutralizuje 50 % vodným roztokem hydroxidu sodného. Výsledná sraženina se zachytí filtrací, promyje vodou, vysuší na vzduchu a za sníženého tlaku při teplotě 40 °C, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako bílá tuhá látka. Výtěžek odpovídá 62 %.
Příklad 6
Způsob přípravy ,5-[(2-ethylamino)pyrimidin-4-yl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(l-methylpiperidin-4-yl)imidazolu
a) Způsob přípravy 2-methylthiopyrimidin-4-karboxaldehyd-dimethylacetalu
Pyruvaldehyd-dimethylacetal (19,2 ml, 159,1 mmol) a N,N-dimethylformamid-dimethylacetal (21,12 ml, 159,1 mmol) se uvedou do styku v baňce o objemu 500 ml a zahřívají na teplotu 100 °C. Po 4,5 hodiny se baňka odstaví od tepelného zdroje a vnese se do ní thiomočovina (11,0 g, 144,5 mmol), methoxid sodný (hmotnostně 25% roztok v methanolu, 39,7 ml, 173 mmol) a methanol (30 ml) a v zahřívání se pokračuje za teploty 65 °C. Po 18 hodinách se roztok ochladí na teplotu 25 °C a během 5 minut se přidá methyljodid (10,8 ml, 173 mmol). (Reakce má exotermní průběh.) Po 3 hodinách se roztok zředí vodou (250 ml) a extrahuje ethylacetátem (třikrát vždy 100 ml). Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a odpaří, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu o hmotnosti 26,8 g, jako hnědý olej. Výtěžek odpovídá 93 %.
• · ·
- 105 ·······« ··
b) Způsob přípravy 2-methylthiopyrimidin-4-karboxaldehydu
2-Methylthiopyrimidin-4-karboxaldehyd-dimethylacetal (30,0 g, 150 mmol) se rozpustí v ledové kyselině octové (300 ml) a koncentrované kyselině sírové (3 ml) a vzniklý roztok se zahřívá na teplotu 70 až 80 °C. Po 10 hodinách se roztok ochladí na teplotu 25 °C a kyselina octová se oddestiluje za sníženého tlaku, přičemž zbude hnědý olejovitý odparek. Tento odparek se zředí dichlormethanem (200 ml) a promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (třikrát vždy 50 ml), vodou (50 ml) a roztokem chloridu sodného (50 ml). Organické fáze se vysuší síranem horečnatým a odpaří, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu o hmotnosti 22,1 g, ve formě hnědého oleje. Výtěžek odpovídá 96 %.
c) Způsob přípravy 2-methylthiopyrimidin-4-karboxaldehyd-(1-methylpiperidin-4-yl)iminu
2-Methylthiopyrimidin-4-karboxaldehyd (5,6 g, 36 mmol) a 4-amino-l-methylpiperidin-dihydrochlorid (6,73 g, 36 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (200 ml) a k roztoku se přidá hydrogenuhličitan sodný (10,6 g, 126 mmol). Po 20 hodinách se roztok filtruje a odpaří, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu o hmotnosti 8,9 g, jako hnědý olej. Výtěžek odpovídá 98 %.
d) Způsob přípravy 4-(fluorfenyl)-l-(l-methylpiperidin-4-yl)-5-(2-methylthio-4-pyrimidinyl)imidazolu terč.-Butylamin (3,90 ml, 37,08 mmol) se přidá rychle k roztoku 2-methylthiopyrimidin-4-karboxaldehyd-(l-methylpiperidin-4-yl)iminu (3,71 g, 14,83 mmol) a 4-fluorfenyl106 • φ ΦΦ ΦΦ · ΦΦ ΦΦ φφφφ φφφφ φφφφ • · φ φ φ φφφφ •Φ ΦΦ φ · φ φφφφ φ φ φ ·ΦΦ φφφ tosylmethylisokyanidu (5,15 g, 17,8 mmol), které jsou rozpuštěny v dimethoxyethanu, za teploty 25 °C. Po 14 hodinách se roztok zředí ethylacetátem (50 ml) a promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodný (50 ml) a roztokem chloridu sodného (25 ml). Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Krystalizace surového odparku ze směsi ethylacetátu a hexanů poskytne připravovanou sloučeninu o hmotnosti 2,85 g. Tuto sloučeninu tvoří světle hnědé krystaly. Výtěžek odpovídá 50 %.
NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,31 (1H, d , J : = 5,1 Hz) ,
7,78 (1H, s) , 7,40 (2H, m) , 6, 99 (2H, t, J = 8,7 Hz) , 6,76
(1H, d, J = 5, 2 Hz), 4,67 (1H, m) , 2, 97 (2H, m), 2,58 (3H,
s), 2,31 (3H, s), 2,06 (6H, m).
Podle jiného provedení syntézy v části d), popsané výše, se použijí jiné aminové báze a jiná rozpouštědla s dalšími reakčními podmínkami:
a) terč.-butylamin a tetrahydrofuran,
b) diisopropylamin a tetrahydrofuran,
c) pyrrolidin a tetrahydrofuran,
d) uhličitan draselný a ethanol.
e) Způsob přípravy 4-(fluorfenyl)-1-(l-methylpiperidin-4-yl)-5-(2-methylsulfinyl-4-pyrimidinyl)imidazolu
Persiran draselný (3,2 g, 7,0 mmol) ve vodě (75 ml) se přidá k roztoku 4-(fluorfenyl)-l-(l-methylpiperidin-4-yl)-5-(2-methylthio-4-pyrimidinyl)imidazolu (2,7 g, 7,0 mmol) v ledové kyselině octové (150 ml). Vše se míchá za teploty místnosti po dobu 72 hodin, reakční směs se neutralizuje přidáváním koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu amonného ·· ·
- 107 po částech a extrahuje dichlormethanem. Organický extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a odpaří. Odparek se trituruje diethyletherem a dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpisu o hmotnosti 2,3 g, kterou tvoří bělavá tuhá látka. Výtěžek odpovídá 83 %.
f) Způsob přípravy 5-[(2-ethylamino)pyrimidin-4-yl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(l-methylpiperidin-4-yl)imidazolu
4-(Fluorfenyl)-1-(l-methylpiperidin-4-yl)-5-(2-methylsulfinyl-4-pyrimidinyl)imidazol (0,25 g, 0,65 mmol) a ethylamin (70% vodný roztok, 2,5 ml) se zahřívá na teplotu 120 °C v uzavřené reakční nádobě po dobu 18 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se těkavé složky odpaří a odparek se trituruje diethyletherem. Dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpisu o hmotnosti 0,13 g, jako bílá tuhá látka. Výtěžek odpovídá 53 %. ES (+) MS m/e = 381 (MH+).
Příklad 7
Způsob přípravy 4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(isopropyl)aminopyrimidin-4-yl]-1-(l-methylpiperidin-4-yl)imidazolu
Podle způsobu z příkladu 6, stupeň f), s tím rozdílem, že se nahradí tam použitý amin isopropylaminem, se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako hnědá tuhá látka. Výtěžek odpovídá 20 %. ES (+) MS m/e = 395 (MH+).
Příklad 8
Způsob přípravy 5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-l-(l-methyl-4-piperidinyl)imidazolu
108 ·· «· • · · · • · ·· «· • · · · • · · · • · · · · · • · · • · ··
a) Způsob přípravy 2-acetamidopyrimidin-4-karboxaldehyd-monomethylmonoacetoxyacetalu
Směs 2-aminopyrimidin-4-karboxaldehyd-dimethylacetalu (9,0 g, 53 mmol) a anhydridů kyseliny octové (25 ml) se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 18 hodin. K reakční směs se přidá koncentrovaná kyselina sírová (10 kapek) a roztok se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 10 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se těkavé podíly odpaří a odparek se filtruje za sníženého tlaku přes vrstvu silikagelu, při eluování 4% methanolem v dichlormethanu. Odpařením filtrátu s následující triturací odparku etherem se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu o hmotnosti 8,6 g, jako bílá tuhá látka. Výtěžek odpovídá 68 %.
b) Způsob přípravy 2-acetamidopyrimidin-4-karboxaldehydu
Methoxid sodný (0,056 g, 1,0 mmol) se přidá k roztoku 2-acetamidopyrimidin-4-karboxaldehyd-monomethylmonoacetoxyacetalu (5,0 g, 21 mmol) v methanolu (25 ml) za teploty místnosti. Za této teploty se vše míchá po dobu 3 hodin a reakční směs se poté neutralizuje přidáním 3-normální kyseliny chlorovodíkové. Výsledný roztok se odpaří a zbytek se zpracuje s dichlormethanem. Zbývající tuhá látka se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu o hmotnosti 3,2 g jako žlutá tuhá látka. Výtěžek odpovídá 92 %.
c) Způsob přípravy 2-acetamidopyrimidin-4-karboxaldehyd-(l-methylpiperidin-4-yl)iminu
Podle způsobu z příkladu 75b), jak je popsán ve WO 95/02591 (Adams a kol.), s tím rozdílem, že se příslušná
109
·· ·· • · · · • · · · sloučenina nahradí 2-acetamidopyrimidin-4-karboxaldehydem, se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako bělavá tuhá látka. Výtěžek odpovídá 75 %.
d) Způsob přípravy 5-(2-acetamido-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl )-1-(l-methyl-4-piperidinyl)imidazolu
Podle způsobu z příkladu 6d), s tím rozdílem, že se příslušná sloučenina nahradí 2-acetamidopyrimidin-4-karboxaldehyd-(l-methylpiperidin-4-yl)iminem, se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako žlutá tuhá látka. Výtěžek odpovídá 51 %.
e) Způsob přípravy 5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl )-1-(l-methyl-4-piperidinyl)imidazolu
Roztok 5-(2-acetamido-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(l-methyl-4-piperidinyl)imidazolu (4,0 g, 0,010 mol) v 3-normální kyselině chlorovodíkové (40 ml) se zahřívá na teplotu 75 °C po dobu 18 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs neutralizuje tuhým hydrogenuhličitanem sodným. Výsledná sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší na vzduchu. Tak se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako bílá tuhá látka, v kvantitativním výtěžku.
Příklad 9
Způsob přípravy 5-(2-acetamido-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl )-1-(4-morfolino-3-propyl)imidazolu
Roztok 5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-morfolino-3-propyl)imidazolu (0,50 g, 1,3 mmol)
110 ·· ·· 99 · ·· ··
9 9 9 9 9 99 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 99 9 9 · • · ··· · · · ···· ···· ·· ··· ·· 99 v anhydridu kyseliny octové (10 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se přebytek anhydridu kyseliny octové odpaří a odparek se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Vrstvy se oddělí a organická fáze se odpaří. Odparek se rozpustí v methanolu (10 ml) a k roztoku se přidá 2,5-normální roztok hydroxidu sodného (1 ml). Vše se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin, roztok se částečně odpaří a výsledná sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší na vzduchu. Tak se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu o hmotnosti 0,28 g, jako bílá tuhá látka. Výtěžek odpovídá 51 %. ES (+) MS m/e = 425 (MH+).
Příklad 10
a) Způsob přípravy a-(p-toluensulfonyl)-4-fluorbenzylformamidu
K míchanému roztoku 4-fluorbenzaldehydu (124 g, 979 mmol) v acetonitrilu (620 ml, 5 objemů) a toluenu (620 ml, objemů) se přidá formamid (110 g, 2,45 mol, 2,5 ekvivalentů) a potom chlortrimethylsilan (119 g, 1,07 mol,
1,1 ekvivalentu). Reakční směs se zahřívá na teplotu 50 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 5 hodin. K výsledné bílé suspenzi se přidá kyselina p-toluensulfonová (230 g, 1,47 mol, 1,5 ekvivalentu) a reakční směs se dále zahřívá na teplotu 50 °C dalších 5 hodin a potom ochladí na teplotu místnosti. K reakční směs se přidá methanol (250 ml) a terč.-butylmethylether (620 ml). Po 15 minutách se reakční směs vylije na vodu (3 ml), která byla předem ochlazena na teplotu 0 °C. Vše se míchá za teploty 0 °C po dobu 30 minut a získaná sloučenina se zachytí filtrací při odsávání a propláchne terč.-butylmethyletherem (250 ml). Produkt, bílá
111
99 99 9 99 99
9 9 9 · · ·· 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 99 • · 9 9 · · · 99 9 9 9 krystalická tuhá látka, se vysuší do konstantní hmotnosti za teploty 40 °C a tlaku nižšího než 133 Pa. Tak se dostane požadovaná sloučenina o hmotnosti 270 g (879 mmol). Výtěžek odpovídá 90 %.
!Η NMR (300 MHZ, CD3CN) δ 7,99 (1H, s), 7,92 (1H, m),
7,71 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,49 (2H, dd, J = 5, 3, 8,8 Hz),
7,39 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,16 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,31
(1H, d, J = 10,6 Hz), 2,42 (3H, s) .
Ve stupni a) zde výše uvedeném se mohou použít tyto
alternativní podmínky:
a) toluen za teploty přibližně 50 °C,
b) acetonitril za teploty přibližně 50 °C,
c) použití podmínek uvedených výše s tím rozdílem, že teploty činí 30, 40, 50, 60 a 70 °C.
b) Způsob přípravy a-(p-toluensulfonyl)-4-fluorbenzylisonitrilu
Míchaná suspenze a-(p-toluensulfonyl)-4-fluorbenzylformamidu (100 g, 325 mmol), připravená ve stupni a) výše, v tetrahydrofuranu (650 ml, 6,5 objemů) se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se oxychlorid fosforečný (46 ml, 487 mmol, 1,5 ekvivalentu). Pozoruje se exotermní průběh reakce (1 °C). Po 15 minutách při teplotě 0 °C se bílá suspenze ochladí na teplotu -5 °C. K suspenzi se během 45 minut přikape triethylamin (166 g, 1,62 mol, 5 ekvivalentů), přičemž rychlost k udržení reakční teploty je taková, že teplota je pod 0 °C, avšak je vyšší než -5 °C. Opatrnost se má použít na začátku přidávání, protože reakce má sklon k rychlému, exotermnímu průběhu. Po ukončení reakce se žlutá suspenze míchá za ·· • ·
·· · · · · • · · · <
• · · · · · · • · · · ··· ·* ··
- 112 teploty 0 °C po dobu 30 minut. Reakční směs se vylije na směs nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (1 litr) a ethylacetátu (1 litr), jejíž složky byly předchlazeny na teplotu 0 °C. Organická fáze se postupně promyje vodou a potom roztokem chloridu sodného. Organická fáze se odpařuje za sníženého tlaku na rotační odparce, až zbude přibližně 10 % původního objemu. K odpařené fázi se přidá 1-propanol (200 ml) a znovu se odpařuje za teploty 35 °C za sníženého tlaku, až se dosáhne přibližně 10 % původního objemu. Tento proces se opakuje s čerstvým 1-propanolem (200 ml). Na konci se pozoruje žlutá sraženina. Sraženina se ochladí na teplotu 0 °C a látka se zachytí filtrací za odsávání. Produkt se propláchne 1-propanolem (50 ml). Bělavá tuhá látka se vysuší do konstantní hmotnosti za teploty 40 °C při tlaku nižším než 133 Pa. Dostane se požadovaná sloučenina o hmotnosti 65,7 g (227 mmol). Výtěžek odpovídá 70 %.
1H NMR (300 MHZ, CDC13) δ 7,62 (2H, d, J = 6,7 Hz),
7,46 (4H, m), 7,08 (2H, t, J = 8,6 Hz), 5,62 (1H, s), 2,46 (3H, S).
Použijí se alternativní podmínky k podmínkám použitým ve stupni b), a to:
a) rozdílná rozpouštědla: dimethoxyethan, směs dimethoxyethanu a acetonitrilu v poměru 10:1 za použití stejných reakčních podmínek,
b) použití stejných reakčních podmínek jako jsou uvedeny výše s tím rozdílem, že teploty jsou -30, -15, -10 a 0 °C,
c) použití reakční teploty 0 °C a -10 °C a
d) různá dehydratační činidla, včetně anhydridu kyseliny trifluoroctové, thionylchlorid a oxalylchloridu.
113 ·· ·· ·♦ • · · · · · • · · · • · · · · • · · · ···· ···· ·· d· ··
I» · · » • · « · ··· · · • · · ·· ··
Příklad 11
Způsob přípravy 5-( 2-acetamido-4-pyrimidinyl )-4-(4-fluorfenyl)-1-(l-methylpiperidin-4-yl)imidazolu
K roztoku 2-acetylamidopyrimidinyl-4-karboxaldehydu (0,84 g, 5,08 mmol) a l-methylpiperidin-4-ylamin-dihydrochloridu (1,04 g, 5,59 mmol) v dimethylformamidu (21 ml) se přidá práškový uhličitan draselný (1,54 g, 11,2 mmol). Přibližně po 6 hodinách se do reakční směs vnese a-(p-toluensulfonyl)-4-fluorbenzylisonitril (1,76 g, 6,10 mmol), připravený ve stupni b) příkladu 10 uvedeného výše, a práškový uhličitan draselný (0,84 g, 6,10 mmol) a stěny baňky se opláchnou dimethylformamidem (5 ml). Po 16 hodinách se k reakční směs přidá voda (300 ml) a vzniklý roztok se extrahuje ethylacetátem (třikrát vždy 100 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (třikrát vždy 50 ml), vysuší síranem sodným a odpaří. Surová sloučenina pojmenovaná v nadpisu (0,75 g) se rekrystaluje z ethylacetátu a dostanou se světle žluté krystaly. Výtěžek odpovídá 38 %.
1H NMR (300 MHz, CDClg) δ 8,71 (1H, s), 8,39 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,81 (1H, s), 7,39 (2H, m), 7,13 (2H, t,
J = 8,7 Hz), 6,81 (1H, d, J = 5,2 Hz), 4,88 (1H, m), 2,94 (2H, d, J = 10,1 Hz), 2,47 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,07 (6H, m) .
Příklad 12
Způsob přípravy 5-[4-(2-methylthioamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-piperidin)imidazolu « · ·<· • »
- 114
K roztoku 2-methylthioamino-4-pyrimidinkarboxaldehydu (3,4 g, 22,07 mmol) a 4-amino-l-methylpiperidin-dihydrochloridu (4,54 g, 24,3 mmol) v dimethylformamidu (44 ml) se přidá uhličitan draselný (7,02 g, 50,8 mmol). Přibližně po 6 hodinách se roztok ochladí na teplotu 0 °C a přidá se isonitril z příkladu 10, stupeň b), popsaného výše (7,68 g, 26,5 mmol) a uhličitan draselný (3,57 g, 25,38 mmol). Reakční směs se míchá se stupňovitým ohříváním na teplotu 25 °C. Po přibližně 16 hodinách se reakční směs zředí ethylacetátem (200 ml) a promyje vodou (200 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (dvakrát vždy 100 ml) a spojené organické extrakty se promyjí vodou (třikrát vždy 100 ml). Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Tak se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která se rekrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, aby se získaly světle žluté krystaly o hmotnosti 5,12 g. Výtěžek odpovídá 61 %.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,33 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,79 (1H, s), 7,41 (2H, m), 7,01 (2H, t, J = 8,7 Hz), 6,77 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,68 (1H, m), 2,98 (2H, m), 2,59 (3H,
S), 2,32 (3H, s), 2,07 (6H, m).
Příklad 13
Způsob přípravy 5-[4-(2-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(l-methylpiperidin-4-yl)imidazolu
K roztoku 2-methylamino-4-pyrimidinkarboxaldehydu (2,79 g, 20,37 mmol) a 4-amino-l-methylpiperidin-dihydrochloridu (4,19 g, 22,41 mmol) v dimethylformamidu (41 ml) se přidá práškový uhličitan draselný (6,19 g, 44,82 mmol). Směs se míchá za teploty místnosti po dobu asi 6 hodin. Roztok se ochladí na teplotu přibližně 0 °C a přidá se isonitril
9
- 115 ·» · 9 ·»
9 9 9 9 9 99 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 99 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9999 9999 99 999 99 99 z příkladu 85, stupeň b), (7,07 g, 24,44 mmol) a práškový uhličitan draselný (3,10 g, 22,41 mmol). Reakční směs se míchá za teploty přibližně 0 °C po dobu 3 hodin a potom se během 2 hodin pomalu ohřeje na teplotu místnosti. K reakční směsi se přidá voda (100 ml) a vše se míchá po dobu 15 minut. Roztok se zfiltruje a promyje vodou (50 ml) a terc.-butylmethyletherem (50 ml). Po vysušení se sloučenina pojmenovaná v nadpisu o hmotnosti 5,56 g izoluje jako bělavý prášek. Výtěžek odpovídá 74 %.
^-H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,15 (1H, d, J = 4,9 Hz) , 7,76 (1H, s), 7,45 (2H, m), 6,99 (2H, t, J = 8,7 Hz), 6,40 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,29 (1H, m), 4,65 (1H, široký s), 3,04 (3H, d, J = 5,1 Hz), 2,97 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,13 - 1,98 (6H, m).
Při jiném provedení reakce popsané výše se používá teploty místnosti.
Příklad 14
Způsob přípravy 5-[4-(2-aminopyrimidinyl)]-4-(4-fluorfenyl)-1-(2,2,6,6-tetramethyl-4-piperidinyl)imidazolu
a) Způsob přípravy 2-aminopyrimidin-4-karboxaldehyd-4-(2,2,6,6-tetramethylpyperidinyl)iminu
Sloučenina z příkladu 2(b) (0,752 g, 6,1 mmol) popsaného výše, 4-amino-2,2,6,6-tetramethylpiperidin (1,00 g, 6,42 mmol), dichlormethan (90 ml) a methanol (1 ml) se uvedou do styku, míchají přes noc a odpaří. Tak se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako žlutá tuhá látka.
116
9* 99 · «9 99
9 9 9 9 9 9 9 >999 • 9 · · · · 9 · · • · · · · · < 9 · · 9 9
9 999 999
9999 9999 99 999 99 99
b) Způsob přípravy 5-[4-(2-amino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(2,2,6,6-tetramethyl-4-piperidinyl)imidazolu
Sloučenina ze stupně a) uvedeného výše a sloučenina z příkladu 4b) uvedeného výše (1,86 g, 6,42 mmol), uhličitan draselný (0,842 g, 6,1 mmol) a dimethylformamid (12 ml) se uvedou do styku a míchají po dobu 3 dnů. Reakční směs se vylije na vodu (25 ml) a extrahuje ethylacetátem (čtyřikrát vždy 25 ml), vysuší síranem sodným a odpaří na olej. Velmi rychlou chromatografii (0 až 10% methanolu v dichlormethanu) se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která má hmotnost 0,837 g. Sloučenina má teplotu tání 227 až 230 °C (rozklad). Výtěžek odpovídá 35 %.
Příklad 15
Způsobem analogickým jako je popsán výše, s tím rozdílem, že se použije sloučeniny z příkladu 3b) jako aldehydového prekurzoru k iminu se může připravit sloučenina 5-(2-methylamino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(2,2,6,6-tetramethyl-4-piperidin)imidazol. Sloučenina má teplotu tání 184 až 185 °C.
Způsoby obdobnými jako jsou popsány v příkladu 1, s tím rozdílem, že se použije připravené sloučeniny z příkladu 2b) nebo připravené sloučeniny z příkladu 3b) jako aldehydu a příslušného aminu k dosažení iminového meziproduktu, mohou se připravit dále popsané sloučeniny.
Příklad 16
5-(2-Amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(tetrahydro-4-thiopyranyl)imidazol • · • 9 • φ φ φ φ φ φ φ
- 117
ΦΦ φφ « · · φ
Sloučenina má teplotu tání 228 až 230 °C.
Příklad 17
5-(2-Amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(tetrahydro-4-pyranyl)imidazol
Sloučenina má teplotu tání 222 až 223 °C.
Příklad 18
5-(2-Methylamino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(2-kyanethyl)imidazol
Sloučenina má teplotu tání 193 až 194 °C.
Způsobem analogickým jako je popsán v příkladu 14 dokumentu WO 95/02591, původce Adams a kol. (číslo spisu zahraničního zástupce P50172-1), s tím rozdílem, že se použije připravená sloučenina z příkladu 16 jako výchozí látka, může se se připravit tato sloučenina:
Příklad 19
5-(2-Amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(tetrahydro-4-sulfinylpyranyl)imidazol
Sloučenina má teplotu tání 255 až 265 (rozklad).
Příklad 20
Způsob přípravy 5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-l• · • 9
999
- 118 -(tetrahydro-4-sulfonylpyranyl)imidazolu
Sloučenina z příkladu 16 popsaného výše (213 mg, 0,6 mmol), dichlormethan (2,25 ml), methanol (0,75 ml) a kyselina trifluoroctová (92 ml, 1,2 mmol) se ochladí na teplotu 4 °C a ke vzniklé směsi se přidá MCPBA (přibližně 80%, 387 mg). Reakční směs se zahřívá na teplotu 23 °C po dobu 20 minut, vylije na ethylacetát (50 ml) a promyje 5% vodným roztokem uhličitanu sodného, vysuší síranem sodným, odpaří a filtruje přes vrstvu silikagelu (0 až 4 % methanolu). Tak se dostane čistý 5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(tetrahydro-4-sulfonylpyranyl)imidazol o hmotnosti 80 mg. Výtěžek odpovídá 34 %. Sloučenina má teplotu tání 228 až 230 °C.
Příklad 21
Způsob přípravy 5-(2-methylamino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-l-[1-(2,2,2-trifluorethyl)piperidin-4-yl]imidazolu
a) Způsob přípravy 2-N-methylaminopyrimidin-4-karboxaldehyd-dimethylacetalu
Dimethylacetal anhydridu kyseliny pyrohroznové (277 ml, 2,3 mol) a N,N-dimethylformamid-dimethylacetal (304 ml, 2,3 mol) se míchají dohromady za teploty 100 °C po dobu 18 hodin. Směs se odpaří na hnědý olej.
Kovový sodík (25 g) se rozpustí v ethanolu (3 litry).
K roztoku se přidá methylguanidin-hydrochlorid (112 g) a směs se míchá po dobu 5 hodin. K reakční směs se přidá výše popsaný olej (1,15 mmol) a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin, ochladí, filtruje a odpaří. Výsledný odparek se trituruje horkým ethylacetátem a filtruje přes
9 9 · 9 9 9 • 9 9 · 9 999 9 9« 9
9 99 « 9999
9 99 9 9 · 9999 9
9 999 999
99999999 99 999 99 99
- 119 rozsivkovou zeminu (Celíte). Filtrát se odpaří a dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako hnědý olej.
1H NMR (CDC13) S 8,33 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 5,10 (s, 1H), 3,40 (s, 6H), 3,00 (s, 3H).
b) Způsob přípravy 2-N-methylaminopyrimidin-4-karboxaldehydu
Směs sloučeniny z příkladu 21a) se hydrolýzuje způsobem z příkladu 26e) a dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve formě žluté pěny.
1H NMR (CDC13) δ 9,88 (s, 1 Η), 7,13 (d, 1 Η), 7,01 (d, 1 Η), 2,05 (s, 3H).
c) Způsob přípravy 2-N-methylaminopyrimidin-4-karboxaldehyd-l-[l-(2,2,2-trifluorethyl)-4-aminopiperidin]iminu
Sloučenina připravená v příkladu 26c) a sloučenina připravená v příkladu 21b) se nechají reagovat způsobem z příkladu lf). Tak se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako žlutý olej.
^•H NMR (CDC13) δ 8,34 (d, 1H) , 8,14 (s, 1H) , 7,13 (d, 1H), 5,2 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,05 (m, 7H), 2,55 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,75 (m, 2H).
d) Způsob přípravy 5-(2-methylamino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-[1-(2,2,2-trifluorethyl)piperidin-4-yl]imidazolu
Sloučenina připravená v příkladu 21c) a sloučenina připravená v příkladu 26h) se nechají reagovat způsobem • · 99 · · · ·· ·· • · · · · ♦ · · · « · · • * · · · · · · ·
9 · · · » · · · · · « • · » · · 9 9 9
99999999 99 999 99 99
- 120 z příkladu 26i). Tak se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jejíž krystaly mají teplotu tání 189 až 191 °C, po krystalizaci z acetonu a hexanu.
Příklad 22
Způsob přípravy 5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-[(1-trifluoracetyl)-4-piperidinyl]imidazolu
Sloučenina z příkladu 46c), popsaná ve WO 95/02591, původce Adams a kol. (číslo spisu zahraničního zástupce P50172-1) (500 mg, 1,112 mmol) se suspenduje v dichlormethanu (50 ml) a k vzniklé suspenzi se přidá triethylamin (585 ml, 4,2 mmol) a po 30 sekundách anhydrid kyseliny trifluoroctové (160 ml, 1,12 mmol). Po 1 hodině se nerozpustná látka odfiltruje a filtrát se odpaří. Výsledný bílý prášek se filtruje přes vrstvu oxidu křemičitého (eluování 1 až 2% methanolem v dichlormethanu) a dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpisu o hmotnosti 350 mg. Sloučenina má teplotu tání 249 až 250 °C. Výtěžek odpovídá 72 %.
Příklad 23
Způsob přípravy 5-(4-pyridyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-piperidinyl)imidazolu
a) Způsob přípravy pyridin-4-karboxaldehyd-(ethyl-4-aminopiperidinkarboxylat)iminu
Podle způsobu z příkladu 26c) zde uvedeného, s tím rozdílem, že se nahradí ethyl-(4-aminopiperidinkarboxylátem) 4-(3-aminopropyl)morfolin, dostane se v kvantitativním výtěžku sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
- 121 b) Způsob přípravy l-[(l-ethoxykarbonyl)piperidin-4-yl]-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazolu
Podle způsobu z příkladu 11 s tím rozdílem, že se nahradí pyridin-4-karboxaldehyd-(ethyl-4-aminopiperidinkarboxylat)iminem 2-N-methylamino-4-karboxaldehyd-(4-ethylenketalcyklohexyl)imin, dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako světle žlutá tuhá látka. Výtěžek odpovídá 71
c) Způsob přípravy 4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-1-(4-piperidinyl)imidazolu
Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (40 ml) se přidá k l-[(l-ethoxykarbonyl)piperidin-4-yl]-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazolu (9,4 g, 24 mmol) a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Výsledný žlutý roztok se ochladí na teplotu místnosti a neutralizuje 10% vodným roztokem hydroxidu sodného. Sraženina se jímá, promyje vodou a vysuší na vzduchu. Dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako bílá tuhá látka. Výtěžek odpovídá 71 %. ESMS = 323 (M+H). Sloučenina má teplotu tání 185 až 187,0 °C.
Příklad 24
Způsob přípravy 5-(4-pyridyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(1-terc.-butoxykaarbonyl-4-piperidinyl)imidazolu
Podle způsobu z příkladu 11, s tím rozdílem, že se nahradí pyridin-4-karboxaldehyd-(terč.-butoxy-4-aminopiperidinkarboxylat)iminem 2-N-methylamino-4-karboxaldehyd(4-ethylenketalcyklohexyl)imin, dostane se jako sloučenina ·· · · ·· · ·9 · · • · · · · · ·· · · · · • · · · ·' ···· • · * · · « · ·· · · 9 • · · · · · · · ···· ···· ·· ··· ·· ··
- 122 pojmenovaná v nadpisu světle žlutá tuhá látka. Výtěžek odpovídá 42 %. ESMS = 423 (M+H).
Příklad 25
Způsob přípravy 2-methylthiopyrimidin-4-karboxaldehydu
Směs 2-methylthiopyrimidin-4-karboxaldehyd-dimethylacetalu (3 g, 15,5 mmol) a 3-normální kyseliny chlorovodíkové (12 ml) se míchá za teploty 40 °C po dobu 18 hodin. Po ochlazení na teplotu 0 °C se směs zředí ethylacetátem a neutralizuje přídavkem tuhého hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se oddělí a extrahuje ethylacetátem (čtyřikrát vždy 25 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří. Výsledný odparek se čistí velmi rychlou chromatografií (na silikagelu, eluování dichlormethanem) a rekrystaluje s hexanem. Dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpisu o hmotnosti 1,12 g, kterou tvoří krémově zbarvené jehličky. Výtěžek odpovídá 48 %.
1H NMR (CDC13) 5 9,95 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 2,63 (s, 3H).
Příklad 26
(CF3CO)2O
Et3N. CH2CI2 (100%)
H2NOH HCi H2 Raney Ni
HCI (40% z =)
r D
Způsob přípravy 5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-l- 123 ···· · ··«
-[1-(2,2,2-trifluorethyl)-4-piperidinyl]imidazolu
a) Způsob přípravy 1-trifluoracetyl-4-(l,2-dioxyethyl)piperidinu
4-(l,2-Dioxyethyl)piperidin (7,15 g, 50 mmol), dichlormethan (50 ml), triethylamin (8,35 ml, 60 mmol) a DMAP (0,61 g, 5 mmol) se uvedou do styku a k vzniklé reakční směsi se přikape anhydrid kyseliny trifluoroctové (11,03 g, 52,5 mmol) v dichlormethanu (50 ml), přičemž teplota se udržuje nižší než 30 °C vnějším chlazením. Po odeznění počáteční reakce se reakční směs míchá za teploty 23 °C po dobu 16 hodin, promyje se 1-normální kyselinou chlorovodíkovou (dvakrát vždy 50 ml), vysuší síranem sodným a odpaří. Tak se dostane 1-trifluoracetyl-4-(1,2-dioxyethyl)piperidin o hmotnosti 13,38 g, jako bílá tuhá látka. Výtěžek odpovídá 100 %. IČ 1693 cm-1.
b) Způsob přípravy l-(2,2,2-trifluorethyl)-4-piperidinonu
Připravená sloučenina z předchozího stupně (1,19 g, 5,0 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se přidá k 1-molárnímu boranu v tetrahydrofuranu (10 ml) za teploty 4 až 10 °C a vaří pod zpětným chladičem za míchání po dobu 5 hodin, ochladí na teplotu 4 °C a přidá se 6-normální kyselina chlorovodíková (1,5 ml). Směs se odpaří, zalkalizuje (na hodnotu pH větší než 12) 50% vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje diethyletherem (třikrát vždy 40 ml). Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří na bezbarvý olej .
Výše získaný olej se rozpustí v 1-normální kyselině chlorovodíkové (15 ml), roztok se vaří pod zpětným chladičem • ·
- 124 • · · · · · • · · · · • · · • · · · · • · · · ····«··· ·· ·· ·· • · · • · · ··· · · • · · • · ·· po dobu 1 hodiny, ochladí na teplotu 23 °C a extrahuje diethyletherem (třikrát vždy 20 ml), vysuší síranem sodným a odpaří. Tak se dostane 0,84 g l-fluorethyl-4-piperidinonu, jako světle žlutého oleje. Výtěžek odpovídá 93 %. IČ 1719
-1 cm .
c) Způsob přípravy 1-(2,2,2-trifluorethyl)-4-aminopiperidin-hydrochloridu
Připravená sloučenina z předchozího stupně (3,14 g, 17,35 mmol), voda (29 ml) a hydroxylamin-hydrochlorid (4,82 g, 69,4 mmol) se dohromady rozpustí a k vzniklému roztoku se po malých dílech přidá uhličitan sodný (4,82 g). Směs se míchá za teploty 23 °C po dobu 2 hodin, upraví na hodnotu pH větší než 10 pomocí 50 % vodného roztoku hydroxidu sodného, extrahuje diethyletherem (pětkrát vždy 50 ml) a odpaří, aby se dostala bílá pěna.
Výše získaný odparek se rozpustí v absolutním ethanolu (100 ml) a k roztoku se přidá Raneyův nikl (5 ml suspenze v ethanolu). Směs se redukuje pod vodíkovou atmosférou (tlak 34,4 kPa) po dobu 3,5 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a promyje ethanolem. K filtrátu se přidá 1-molární etherický roztok chlorovodíku (40 ml) a vzniklý roztok se odpaří, aby se dostal olej. Po přidání diethyletheru (300 ml) se vysráží bílá sraženina. Tuhá látka se odfiltruje, promyje dalším podílem diethyletheru a odpaří za sníženého tlaku, aby se získala sloučenina pojmenovaná v nadpisu o hmotnosti 1,71 g. Výtěžek odpovídá 39 %.
l-H NMR (CD3OD): S 4,1 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 3,3 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,1 (m, 2H).
• ·
125 • ·
d) Způsob přípravy 2-aminopyrimidin-4-karboxaldehyd-dimethylacetalu
Dimethylformamid-dimethylacetal (55 ml, 0,41 mol) a dimethylacetal aldehydu kyseliny pyrohroznové (50 ml, 0,41 mol) se uvedou do styku a zahřívají na teplotu 100 °C po dobu 18 hodin. Methanol se odpaří za sníženého tlaku a dostane se olej. Roztok hydroxidu sodného (18 g, 0,45 mol) ve vodě (50 ml) se přidá k guanidin-hydrochloridu (43 g, 0,45 mol) ve vodě (100 ml) a výsledný roztok se přidá k výše popsanému oleji. Výsledná směs se míchá za teploty 23 °C po dobu 48 hodin. Filtrací se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu o hmotnosti 25 g. Výtěžek odpovídá 50 %.
e) Způsob přípravy 2-aminopyrimidin-4-karboxaldehydu
Sloučenina připravená v předchozím stupni (1,69 g, 10 mmol) se uvede do styku s 3-normální kyselinou chlorovodíkovou (7,3 ml, 22 mmol) a zahřívá na teplotu 48 °C po dobu přibližně 14 hodin, ochladí, převrství ethylacetátem (50 ml) a neutralizuje hydrogenuhličitanem sodným (2,1 g, 25 mmol), který je zaváděn po malých dílech. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (pětkrát vždy 50 ml) a extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří. Tak se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu o hmotnosti 0,793 g. Výtěžek odpovídá 64 %.
f) Způsob přípravy 2-aminopyrimidin-4-karboxaldehyd-(1-trifluorethyl-4-aminopiperidin)iminu
Sloučenina z příkladu 26c) ( 1,71 g, 6,79 mmol), voda (16 ml), uhličitan draselný (1,21 g, 8,77 mmol), sloučenina připravená v příkladu le) (0,79 g, 6,45 mmol) a dichlormethan (100 ml) se uvedou do styku a míchají pod argonovou φ φ φ φ • ·
- 126 atmosférou po dobu 14 hodin. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dalším podílem dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší uhličitanem draselným a odpaří, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve formě žlutého oleje.
1H NMR (CDC13) δ 8,36 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 5,2 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,0 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,75 (m, 2H).
g) Způsob přípravy 4-fluorfenyltolylsulfonomethylformamidu
K suspenzi sodné soli kyseliny p-toluensulfinové (30 g) ve vodě (100 ml) se přidá terč.-butylmethylether (50 ml) a potom přikape koncentrovaná kyselina chlorovodíková (15 ml). Vše se míchá po dobu 5 minut, organická fáze se odstraní a vodná fáze se extrahuje terc.-butylmethyletherem. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří takřka dosucha.
K odparku se přidá hexan a volná kyselina se odfiltruje.
Volná kyselina (22 g, 140,6 mmol), p-fluorbenzaldehyd (22 ml, 206 mmol), formamid (20 ml, 503 mmol) a kyselina kafrsulfonová (4 g, 17,3 mmol) se uvedou do styku a míchají za teploty 60 °C po dobu 18 hodin. Výsledná tuhá látka se rozruší a míchá se směsí methanolu (35 ml) a hexanu (82 ml) a potom filtruje. Tuhá látka se znovu suspenduje ve směsi methanolu a hexanu (v poměru 1:3, 200 ml) a intenzivně míchá k odstranění zbývajících kousků. Filtrací se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu o hmotnosti 27 g. Výtěžek odpovídá 62 %.
1H NMR (400 MHz, CDClg) & 8,13 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,43 (dd, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,08 (t, 2H), 6,34 (d, 1H),
2,45 (s, 3H).
- 127
* · • · · · · • · · · ········ · ·
h) Způsob přípravy 4-fluorfenyltolylsulfonomethylisokyanidu
Sloučenina z příkladu lf) (2,01 g, 6,25 mmol) v dimethoxyethanu (32 ml) se ochladí na teplotu -10 °C a ke vzniklé směsi se přidá oxychlorid fosforečný (1,52 ml, 16,3 mmol) a poté se přikape triethylamin (4,6 ml, 32,6 mmol) v dimethoxyethanu (3 ml), při udržování vnitřní teploty pod -5 °C. Směs se postupně ohřeje během 1 hodiny, reakce se přeruší přidáním vody a vše se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Výsledný odparek se trituruje petroletherem a filtruje, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu o hmotnosti 1,7 g. Výtěžek odpovídá 90 %.
1H NMR (CDC13) δ 7,63 (d, 2H), 7,33 (m, 4H), 7,10 (t, 2H), 5,60 (s,lH), 2,50 (s, 3H).
i) Způsob přípravy 5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-[1-(2,2,2-trifluorethyl)-4-piperidinyl]imidazolu
Sloučenina připravená v příkladu lh) (1,96 g, 6,79 mmol), sloučenina z příkladu 26f) (méně než 6,45 mmol), uhličitan draselný (0,89 g, 6,45 mmol) a dimethylformamid (14 ml) se uvedou do styku a míchají pod argonovou atmosférou po dobu 2 dnů. Výsledná směs se zředí diethyletherem (100 ml) a filtruje. Fitrát se odpaří dosucha za sníženého tlaku. Výsledná tuhá látka se trituruje diethyletherem, filtruje a promyje diethyletherem. Získaná tuhá látka se krystaluje ze směsi acetonu a hexanu. Takto se dostane 5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-[1-(2,2,2-trifluorethyl)-4-piperidinylJimidazol o hmotnosti 0,751 g. Sloučenina má
128 ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · • · · · · • · · · ·«······ ·· · ·· ·· • · · · • · · · • · · · · · • · · ·· ·· teplotu tání 229 až 230 °C. Výtěžek odpovídá 28 %, vztaženo na sloučeninu z příkladu le).
Příklad 27
Způsob přípravy 5-(2-methylthio-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-piperidinyl)imidazolu
a) Způsob přípravy 1-terc.-butoxykarbonyl-4-aminopiperidinu
1-terc.-Butoxykarbonylpiperidin-4-on (komerčně dostupný od firmy Lancaster Chem.) se konvertuje na volnou bázi sloučeniny pojmenované v nadpisu způsobem z příkladu 26c) s tím rozdílem, že se vynechá stupeň zpracování kyselinou chlorovodíkovou.
b) Způsob přípravy 2-methylthiopyrimidin-4-karboxaldehyd-(1-terc.-butoxykarbonyl-4-aminopiperidin)iminu
2-Methylthiopyrimidin-4-karboxaldehyd [H. Bredereck a kol., Chem. Ber., 1964, 3407] (1,51 g, 9,8 mmol), sloučeni, na připravená v příkladu 27a) (2,1 g, 10,5 mmol), síran hořečnatý (asi 2 g) a dichlormethan (75 ml) se uvedou do styku za teploty 23 °C a míchají po dobu 16 hodin. Filtrací a odpařením filtrátu se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která je ve formě žlutého oleje.
1H NMR (CDC13) δ 8,57 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,75 (m, 4H), 1,48 (s, 9H).
c) Způsob přípravy 5-(2-methylthio-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-[(1-terc.-butoxykarbonyl)-4-piperidinyl]imidazolu
129 ·· 4· 44 • 4 4 4 4 4 « 4 4 4
4 4 4 4
4 4 4
4444 4444 44
44 44
4444 • 4 4 44 • 4 444 4 «
4 4 4
444 44 44
Způsobem z příkladu 26i) s tím rozdílem, že se použije sloučenina připravená v příkladu 27b), dostane se jako imin olej z etherové fáze. Velmi rychlou chromatografii s 0 až 1% methanolem v dichlormethanu, odpařením a triturací odparku s hexanem se získá sloučenina pojmenovaná v nadpisu o hmotnosti 2,32 g, jako hnědá tuhá látka. Výtěžek odpovídá 50 %, vztaženo na 2-methylthiopyrimidin-4-karboxaldehyd. ESP + MS m/z = 470 (MH+).
d) Způsob přípravy 5-(2-methylthio-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-piperidinyl)imidazolu
Sloučenina z předcházejícího příkladu (469 mg, 1,0 mmol) se suspenduje v methanolu (2 ml), ochladí na teplotu 0 °C pod argonovou atmosférou a přidá se 4-molární kyselina chlorovodíková v dioxanu. Výsledný světle žlutý roztok se ohřeje na teplotu 23 °C, míchá po dobu 4 hodin a zředí diethyletherem. Tuhá látka charakteru gumy se oddělí a zhutne při triturací diethyletherem během 20 minut. Získaná tuhá látka se odfiltruje, rozpustí ve vodě, promyje ethylacetátem, převrství druhým podílem ethylacetátu a vodná fáze se zalkalizuje přidáním 50% vodného roztoku hydroxidu sodného. Extrakcí ethylacetátem (třikrát), vysušením spojených extraktů uhličitanem draselným a odpařením se dostane tuhá látka, která se trituruje s diethyletherem a filtruje. Tak se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu o hmotnosti 168 mg, která je ve formě bělavé tuhé látky. Výtěžek odpovídá 46 %. Sloučenina má teplotu tání 182 až 183 °C.
Výše uvedený popis plně uvádí vynález včetně jeho výhodných provedení. Modifikace a zdokonalení ztělesnění zde zvláště uvedených spadají do rozsahu dále zařazených • · • · • · · · • · ·· ·· • · · φ · · ·
- 130 patentových nároků. Bez dalšího rozpracování se předpokládá, že odborník v oboru může, za použití předchozího popisu, používat tento vynález v plném jeho rozsahu. Proto příklady zde uvedené jsou sestaveny toliko jako ilustrace a žádným způsobem nepředstavují omezení tohoto vynálezu. Ztělesnění vynálezu, ve kterých jsou nárokovány výlučné vlastnosti nebo výhody, jsou definovány takto:
(náhradní stratíáý·**

Claims (69)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I (D ve kterém
    R4 znamená 4-pyridyl, pyrimidinyl, chinolyl, isochinolyl, chinazolin-4-yl, 1-imidazolyl nebo 1-benzimidazolyl, jejichž heteroarylový kruh je substituován skupinou vzorce N(R10)C(O)Ra nebo atomem halogenu substituovanou mono- nebo dialkylsubstituovanou aminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a kde kruh je popřípadě dále substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou vzorce CH2OR12z aminoskupinou, aminoskupinou monosubstituovanou nebo disubstituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo N-heterocyklylový kruh, jehož kruh obsahuje od 5 do 7 členů a popřípadě obsahuje další heteroatom zvolený z kyslíku, síry nebo skupiny vzorce NR15, znamená fenyl, naft-l-yl, naft-2-yl nebo heteroaryl, který je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen a který pro 4-fenyl, 4-naft-l-yl, 5-naft-2-yl nebo *9 · * * » 9 99 9 9
    0999 99 99 9999 (náhradní strany*) .* * Ϊ J í * *··· ;**J
    9999 9999 99 999 99 ·9
    - 132 6-naft-2-yl představuje atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu vzorce -C(Z)NR7R17, -C(Z)OR16,
    - ( CRjqR2q )yC0R^2 z — SR^ z —SORg, — OR-^2 z halogenem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce -ZC(Z)R12, -NR1qC(Z)R16 nebo -(CR10R20)vNRiqR2o, a který pro jiné polohy substituentu představuje atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu vzorce -C(Z)NR13R14, -C(Z)OR3,
    -(CR10R20)mnC0R3, -S(O)mR3, -0R3, -OR12, halogenem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce -(CR10R20 )miiNR10C( Z )R3 , -NR1QS (O)m,Rg , “NRj. 0S (O) jq t NR7R^ 7 , — Z C ( Z ) R3 , -ZC(Z)R^2 nebo -(CR10 R20 )m',NR13R14' v znamená 0 nebo celé číslo o hodnotě 1 nebo 2, m znamená 0 nebo celé číslo 1 nebo 2, m' znamená celé číslo o hodnotě 1 nebo 2, m znamená 0 nebo celé číslo o hodnotě 1 až 5,
    R2 znamená alkyl-N3 s 1 až 10 atomy uhlíku v každé alkylové části, -(CR10R20)n,ORg, heterocyklylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy • · > <
    • · (náhradní strana/ - 133 ··· • 6 I ·· »· uhlíku v cykloalkylová části a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylovou skupinu se 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce (CR10R20 )n 0Rn, (CRioR2O )nS^°^mR18 ' (CR10R20)nNHS(O)2 r18' (CR1OR2O nNR13R14' (CRlo R2o)nNO2, (CR10R20)nCN, (CR10R20)n»SO2R18, (CR10R20)nS(O)m,NR13R14, (CR10R20)nC(Z)R11, (CR10 R20) n0C)R11' ^R10R20 ^n^)ORj j, (CR10R20 ) pC ( Z ) RRi3Ri4 t ( CriqR20 ) ) NR^^ORg , (CR10 R20)nNR10C(Z)Rllz (CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14, (CR10R20 ) (ORg )C( Z )NR23R24 , (^-RioR2O nR<3R6 θ ( 2 )R11' (CR10R20 )nC(=NORg )R11 ' (CR10R20)nNR10C(=NR19 )NR13R14 , (CR10R20)nOC(Z)NR13R14, (CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14, (CRj_ qr2 o nNRl0C OR10 f 5 — (Rj^g) —1,2,4 oxadia z o 1—3 y 1 nebo 4-(R12)-5-(R18Rig)-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl, kde arylová, aralkylová, heteroarylová, heteroarylalkylová, cykloalkylová, cykloalkylalkylová, heterocyklické a heterocyklylalkylová skupina je popřípadě substituována, znamená celé číslo o hodnotě od 1 do 10, n* znamená 0 nebo celé číslo o hodnotě od 1 do 10, představuje atom kyslíku nebo síry,
    Ra znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, (náhradní stran*a)Z* í Z Z ‘Z Z Z*..*
    9 9 9 9 · 9 » 9··· 9 • · 999 999
    99999999 99 999 99 9«
    - 134 arylovou skupinu, aralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylóvé části, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylóvé části, heterocyklylovou skupinu nebo heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylóvé části,
    Rg znamená heterocyklylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylóvé části nebo Rg,
    R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu ve 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo skupi nu vzorce NR7R17, s podmínkou, že jsou vyloučeny skupiny vzorce -SRg značící -SNR7R17 a -SORg značící -SOH,
    Rg znamená atom vodíku, farmaceuticky přijatelný kation, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylóvé části, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylóvé části, heterocyklylovou skupinu, aroylovou skupinu nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku,
    R7 a R17 jsou každý nezávisle zvolen z atomu vodíku nebo alkylóvé skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R7 a R17 dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklický kruh s 5 až 7 členy, přičemž tento kruh popřípadě obsahuje další heteroatom, vybraný z atomu kyslíku, síry nebo skupiny vzorce ♦ β (náhradní strana),ϊ* . ; j • · φ * φφφφφφφφ φφ ·
    - 135 NRis,
    R8 znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce (CR10R20)nOR11, (CR10R2q)nS(O)mR18, (CR10R20)nNHS(0)2R18/ (CR10R20)nNR13R14, kde aryl, aralkyl, heteroaryl a heteroarylalkyl může být popřípadě substituován,
    R9 znamená atom vodíku, skupinu vzorce -C(Z)R1;L, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce S(O)2R18z popřípadě substituovanou arylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou aralkylovu skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,
    R10 a R20 jsou každý nezávisle na sobě zvolen z atom vodíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,
    Ri;l znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, heterocyklylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku (náhradní strana).·
    - 136 .* . J » · 4 •444444 «
    4 4
    4 4« • · 4 4 » «4 «
    I 4 4 4
    4 4 4 4 4
    4 4 4
    4 4 4 4 v alkylové části,
    R12 znamená atom vodíku nebo Rlg,
    R13 a R14 jsou každý nezávisle na sobě zvolen z atom vodíku, popřípadě substituované alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituované arylové skupiny nebo popřípadě substituované aralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklický kruh s 5 až 7 členy, přičemž tento kruh popřípadě obsahuje další heteroatom, vybraný z atomu kyslíku, síry nebo skupiny vzorce NRg,
    R]_5 znamená R10 nebo C(Z)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,
    R16 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,
    R1S znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, heterocyklylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části a
    Rig představuje atom vodíku, kyanoskupinu, alkylovu skupinu s l až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu (náhradní strana«>
    * · M » · · « • · · . · »··· • · · · · · · · · · « * · · · · · · · ········ * · ··· · · «·
    - 137 se 3 až 7 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde R^ znamená 4-pyridylový nebo 4-pyrimidylový kruh.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, kde R4 znamená popřípadě substituovanou fenylovou skupinu.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, kde fenylová skupina je substituována jednou nebo vícekrát nezávisle na sobě atomem halogenu, skupinou vzorce -SR5, -S(O)R5, -0R12, halogenem substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, kde R2 je zvolen z alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituované heterocyklylové skupiny, popřípadě substituované heterocyklylalkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny vzorce (CR10R20)nNS(O)2R18, (CR10R20)nS(O)InR18, popřípadě substituované aralkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupiny vzorce (CRj_qR2q )^R^^Rj^ ·
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5, kde R2 znamená morfolinopropyl, zbytek piperidinu, N-methylpiperidinu, N-benzylpiperidinu, N-trifluorethylpiperidinu nebo 2,2,6,6-tetramethylpiperidinu.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
    5-(2-acetamido-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(4(náhradní strana,)* * ,* , · ; ’· , *,.·*··* • · · ♦ · «·· ········ · ♦ * ®» · · ··
    - 138 -morfolino-3-propyl)imidazol nebo 5-(2-acetamido-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(l-methyl-4-piperidinyl)imidazol.
  8. 8. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku nebo ředidlo.
  9. 9. Způsob ošetřování choroby zprostředkované CSBP/RK/p38 kinázou u savce, který takové ošetření potřebuje, vyznačující se tím, že se tomuto savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1.
  10. 10. Způsob podle nároku 11, kde savec je postižen chorobou zprostředkovanou CSBP/RK/p38 kinázou, což je zprostředkováno cytikinem, vyznačující se tím, že choroba je zvolena ze souboru zahrnujícího reumatoidní artritidu, reumatoidní spondylitidu, osteoartritidu, artitidu způsobené dnou a jiné artritické stavy, sepsi, septický šok, endotoxický šok, gram negativní sepsi, syndrom toxického šoku, astma, příznak úzkosti při dýchání dospělých, mrtvici, cerebrální malárii, chorobný chronický zápal plic, silikózu, pulmonární sarkoidózu, chorobnou resorpci kostí, osteoporózu, reprefusní trauma, pacientovu reakci proti štěpu, odmítnutí aloimplantátu, Crohnovu chorobu, ulcerativní kolitidu nebo pyresu.
  11. 11. Sloučenina obecného vzorce II
    9 9 9 · (náhradní strana).· ,·
    9 9 •999 9999 • 9 9 · 9
    9 9 · « 9 9
    9 9 9 9· • · 9 9 9 9 9
    9 9 9 9
    999 99 99
    - 139 Ri r4
    N />
    N (H) ve kterém
    R4 znamená 4-pyridylový nebo pyrimidinylový kruh substituovaný alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, kde kruh je popřípadě dále substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou vzorce CH2OR12, aminoskupinou, aminoskupinou monosubstituovanou nebo disubstituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo N-heterocyklylový kruh, jehož kruh obsahuje od 5 do 7 členů a popřípadě obsahuje další heteroatom zvolený z atomu kyslíku, síry nebo NR15,
    R4 znamená fenyl, naft-l-yl, naft-2-yl nebo heteroaryl, který je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen a který pro 4-fenyl, 4-naft-l-yl, 5-naft-2-yl nebo 6-naft-2-yl představuje atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu vzorce -C(Z)NR7R17, -C(Z)ORlg,
    -(CR10R2q)vCOR12, -SRg, -SORg, -0R12, halogenem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce -ZC(Z)R12/ -NR10 C(Z)R16 nebo -(CR10R20)vNR10R2q, a který pro jiné polohy substi• · (náhradní strana)
    - 140 ♦· ·· « ·* • · t 9 · · · « » « • · # * · 9 · * ·.' · * · t · · · « • * · · 9 9
    9 9 9 9 9 99 999 99 tuentu představuje atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu vzorce -C(Z)NR13R14, -C(Z)OR3,
    - (CR^qR2q )miiCOR3 , -S(O)mR3, -OR3 , -OR12z halogenem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce -(CR10R2q )m..NR10C(Z )R3 , -NR10S(O)m.R8, —NR^qS(0)jjiiNR7R17, -ZC(Z)R3, -ZC(Z)R^2 nebo -(CR10R2q)m»NR13R14, v znamená 0 nebo celé číslo o hodnotě 1 nebo 2, m znamená 0 nebo celé číslo 1 nebo 2, m' znamená celé číslo o hodnotě 1 nebo 2, m znamená 0 nebo celé číslo o hodnotě 1 až 5,
    R2 znamená alkyl-N3 s 1 až 10 atomy uhlíku v každé alkylové části, -(CR10R2o)n'OR9' heterocyklylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylovou skupinu se 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu • · 9 · 9 9 · 9« 99 (náhradní strana/* / . · · *; .
    9 · 999 999
    9999 999* 99 99 « 99 9 9
    - 141 s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce (CRloR2o^n0Rll' (CR10R20^ns^°^mR18· (CRiqr2o )nNHS 2R18 ' CR10R20 ^^13^4' (CR10R2q)nNO2, (CR10R20)nCN, (CR10R20)niSO2R18, (CRior2O)nS^°^m,NR13R14' (CR10R20^nC^ Z)R11· (cr10r20)noc(z)rx1 , (cr10r20)nc(z)ori:l, (CR10R20)nC(Z)NR23R14, (C^ioR2O nCZ)NR^jORg, (CR10R20)nNR10C(Z)R11, (CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14, (CR10R20 ) nN(ORg )C( Z )NR13R14 , (CR10R20)nN(OR6)C(Z)R1:L, (CRlo R2o )nC(=N0R6^Rll' (CR10R20^nNR10C^=:NR19 NR13R14 ' (CR10R20 )noc( Z )NR33Rj_4 , (CR10R20 )nNRiQC( Z )NR-^3R^4 , (CR^ qR2q ) nRRl o C Z q f 5“* (Rj_ 8 ) ~ 1,2,4 oxadia zol—3—yl nebo 4-(R12)-5-(RigR^g)-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3 -yl, kde arylová, aralkylová, heteroarylová, heteroarylalkylová, cykloalkylová, cykloalkylalkylová, heterocyklická a heterocyklylalkylová skupina je popřípadě substituována, n znamená celé číslo o hodnotě od 1 do 10, n' znamená 0 nebo celé číslo o hodnotě od 1 do 10,
    Z představuje atom kyslíku nebo síry,
    Ra znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku arylovou skupinu, aralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylovou skupinu nebo heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, (náhradní strana,)» * * • « ♦ · ········ ·t ·
    - 142 R3 znamená heterocyklylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části nebo Rg,
    R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu ve 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce NR7R17, s podmínkou, že jsou vyloučeny skupiny vzorce -SR5 značící -SNR7R17 a -S(O)R5 značící -SOH,
    Rg znamená atom vodíku, farmaceuticky přijatelný kation, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylovou skupinu, aroylovou skupinu nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku,
    R7 a R17 jsou každý nezávisle zvolen z atomu vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R7 a R17 dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklický kruh s 5 až 7 členy, přičemž tento kruh popřípadě obsahuje další heteroatom, vybraný z atomu kyslíku, síry nebo skupiny vzorce nr15,
    Rg znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, ·* ·· ·· (náhradní strank)i * í ! í ’ • 9 9 · · • « · · ········ ·· «
    - 143 • · · · • · · · * · · · · · • · · • · · · cykloalkenylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce (CR10R2q)n0Rll· (CR10R20)ns(0)mR18' (CR10R20InNHS(0I2R18· (CR10R20)nNR13R14, kde aryl, aralkyl, heteroaryl a heteroarylalkyl může být popřípadě substituován,
    Rg znamená atom vodíku, skupinu vzorce -C(Z)R41, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce S(O)2Rig, popřípadě substituovanou arylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou aralkylovu skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, R10 a R20 3sou každý nezávisle na sobě zvolen z atom vodíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R14 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, heterocyklylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části,
    R12 znamená atom vodíku nebo Rlg,
    R13 a R14 jsou každý nezávisle na sobě zvolen z atom vodíku, popřípadě substituované alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituované arylové skupiny (náhradní strana) J t j ♦ · » ········
    1» «
    I» ·
    - 144 • « nebo popřípadě substituované aralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklický kruh s 5 až 7 členy, přičemž tento kruh popřípadě obsahuje další heteroatom, vybraný z atomu kyslíku, síry nebo skupiny vzorce NRg,
    R15 znamená R10 nebo C(Z)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,
    R16 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,
    R18 znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, heterocyklylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části a
    Rig představuje atom vodíku, kyanoskupinu, alkylovu skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 11, kde Rj znamená 4-pyrimidylový kruh.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 11 nebo 12, kde R4 znamená
    99 99 • 9 9 9 • 9 9· • 9999 9
    9 9 ·
    99 99 99 • · 9 9 9 9 9 (náhradní strana^* .·* ♦ · ;
    »♦··9999 99 9
    - 145 popřípadě substituovanou fenylovou skupinu.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 13, kde fenylová skupina je substituována jednou nebo vícekrát nezávisle na sobě atomem halogenu, skupinou vzorce -SR5, -S(O)R5, -0R12, halogenem substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.
  15. 15. Sloučenina podle některého z nároků 11 až 13, kde R2 je zvolen z alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituované heterocyklylové skupiny, popřípadě substituované heterocyklylalkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny vzorce (CR10R20)nNS(O)2R18, (CR10R20)nS(O)mR18, popřípadě substituované aralkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupiny vzorce (CR10R20)nR13R14.
  16. 16. Sloučenina podle nároku 15, kde R2 znamená morfolinopropyl, zbytek piperidinu, N-methylpiperidinu, N-benzylpiperidinu, N-trifluorethylpiperidinu, N-trifluoracetyl nebo zbytek 2,2,6,6-tetramethylpiperidinu.
  17. 17. Sloučenina podle nároku 11, kterou je
    5- [ 4-(2-methylamino)pyrimidin-4-yl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-methylpiperidin-4-yl)imidazol,
    5-[4-(2-methylamino)pyrimidin-4-yl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-morfolinoprop-3-yl)imidazol,
    5-[4-(2-methylamino)pyrimidin-4-yl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-piperidinyl)imidazol,
    5-[(2-ethylamino)pyrimidin-4-yl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(1-methylpiperidin-4-yl)imidazol,
    4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(isopropyl)aminopyrimidin-4-yl] -1- (1(náhradní strana,)· • ·
    - 146 -methylpiperidin-4-yl)imidazol,
    5- [ 4- (2-methylamino)pyrimidin-4-yl)]-4-(4-fluorfenyl)-1-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)imidazol,
    5-(2-methylaminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(2-kyanethyl)imidazol,
    5-(2-methylamino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-[1-(2,2,2-trifluorethyl)piperidin-4-yl]imidazol,
    5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-1-[1-(2,2,2-trifluorethyl)piperidin-4-yl]imidazol nebo 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-l-[(1-trifluoracetyl)piperidin-4-yl]imidazol.
  18. 18. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t i m, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 11 až 17 a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku nebo ředidlo.
  19. 19. Způsob ošetřování choroby zprostředkované cytokinem u savce, který takové ošetření potřebuje, vyznačující se tím, že se tomuto savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce II podle nároku 11.
  20. 20. Způsob podle nároku 11, vyznačuj ící se t i m, že kde savec je postižen chorobou zprostředkovanou cytikinem, zvolenou ze souboru zahrnujícího reumatoidní artritidu, reumatoidní spondylitidu, osteoartritidu, artitidu způsobené dnou a jiné artritické stavy, sepsi, septický sok, endotoxický šok, gram negativní sepsi, syndrom toxického šoku, astma, příznak úzkosti při dýchání dospělých, mrtvici, cerebrální malárii, chorobný chronický zápal plic, silikózu, pulmonární sarkoidózu, chorobnou resorpci kostí, osteoporózu, reprefusní trauma, pacientovu reakci proti štěpu, odmítnutí (náhradní strana i*
    - 147 • 9 • · · · • · · · • · · · · · • · 9 • ·· »9 aloimplantátu, Crohnovu chorobu, ulcerativní kolitidu nebo pyresu.
  21. 21. Způsob ošetřování zánětu u savce, který takové ošetření potřebuje, vyznačující se tím, že se tomuto savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce II podle nároku 11.
  22. 22. Sloučenina, kterou je
    5-[4-(2-methylthio)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-piperidin)imidazol,
    4-(fluorfenyl)-1-(l-methyl-4-piperidinyl)-5-(2-methylthio-4-pyrimidinyl)imidazol,
    4- (fluorfenyl)-1-(l-methyl-4-piperidinyl)-5-(2-methylsulf inyl-4-pyrimidinyl)imidazol,
    1-terc.-butyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(2-methysulfinyl-4-pyrimidinyl)imidazol,
    5- (2-amino-4-pyrimidinyl) -4- (4-f luorf enyl) -1- (tetrahydro-4-thiopyranyl)imidazol,
    5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(tetrahydro-4-pyranyl)imidazol,
    5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(tetrahydro-4-sulfinylpyranyl)imidazol,
    5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(tetrahydro-4-sulfonylpyranyl)imidazol,
    5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(1-trifluoracetyl-4-piperidinyl)imidazol,
    5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-[1-(2,2,2-trifluorethyl)-4-piperidinyl]imidazol,
    5-(4-pyridyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-piperidinyl)imidazol nebo 5-(4-pyridyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(1-terc.-butoxykarbonyl-4-piperidinyl)imidazol.
    (náhradní stranajř - 148 • · · · 1 • 4 4 ♦ · ·· • ·· · ····
  23. 23. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce A vymezeného dále, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce Ha
    Ar-S(O)p se sloučeninou obecného vzorce III kde p znamená 2, a bází dostatečně silnou k deprotonaci isonitrilové části obecného vzorce II, a kde imin obecného vzorce III se tvoří in šitu před reakcí se sloučeninou obecného vzorce Ha, a R-]_, R2 a R4 mají význam uvedený u obecného vzorce A nebo jsou prekurzory skupin Rlz R2 a R4 a Ar znamená popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, a potom, pokud je to zapotřebí, konvertuje se prekurzor skupiny Rlz R2 a R4 na skupinu R]_, R2 a R4, přičemž sloučenina obecného vzorce A má vzorec (náhradní strartaj
    - 149 • · · · · · · ··· · · • · ··· · · · ···· ···· ·· ··· ·· ·· r4
    N z>
    N (A) ve kterém
    R-L znamená 4-pyridyl, pyrimidinyl, chinolyl, isochinolyl, chinazol-4-yl, 1-imidazolyl nebo 1-benzimidazolyl, jejichž heteroarylový kruh je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce CH2OR12, aminoskupinu, aminoskupinu monosubstituovanou nebo disubstituovanou alkylovou skupinou vždy s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce N(R10)C(O)Ra nebo N-heterocyklylový kruh, jehož kruh obsahuje od 5 do 7 členů a popřípadě obsahuje další heteroatom zvolený ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, atom síry nebo skupinu vzorce NR15,
    R4 znamená fenyl, naft-l-yl, naft-2-yl nebo heteroaryl, který je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen a který pro 4-fenyl, 4-naft-l-yl, 5-naft-2-yl nebo 6-naft-2-yl představuje atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu vzorce -C(Z)NR7R17, -C(Z)OR16, — (CR^qR2q )VCOR32, — SRp>, “SQR5, — OR-j^2, halogenem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy ·· · · • · > 4 • · (náhradní strana)* .* . : :
    • · · · ·>······ ··
    - 150 ··· · • · • · « uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce -ZC(Z)R12z -NR10C(Z)Rlg nebo -(CR10R2q)vNR10R20, a který pro jiné polohy substituentu představuje atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu vzorce -C(Z)NR13R14, -C(Z)OR3,
    - (CR10R20 )mi.COR3 , -S(O)mR3, -OR3 , halogenem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce -(CR10R2q)iiihNR1qC(Z)R3 , -NR10S(O)m,R8, —NR^qS(O)jjjiNR7R17, — ZC(Z)R3 nebo — (CR^qR2q )jqiiNR^3R-^4 , v znamená 0 nebo celé číslo o hodnotě 1 nebo 2, m znamená 0 nebo celé číslo 1 nebo 2, m' znamená celé číslo o hodnotě 1 nebo 2, m znamená 0 nebo celé číslo o hodnotě 1 až 5,
    R2 znamená alkyl-N3 s 1 až 10 atomy uhlíku v každé alkylové části, -(CR10R2Q)n,0R9, heterocyklylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylaikylovou skupinu se 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, arylovou skupinu, aralkylovou (náhradní strana)· • 9 »·· ·· · »
    - 151 skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce (CR10R20)n 0Rn, (CR10R20)nS(O)mR18, (CR10R20)nNHS(0)2R18 f (cr10R20)nNR13R14' (CR10R20)nNO2, (CR10R20)nCN, (CR10R20)n.SO2R18, (CR10R20)nS(O)mtNR13R14, (CR10R20)nC(Z)Rllř (*-RxoR2O n0C (3 )R11' <2R10R20 nC ) 0Rll' ( CR^qR2q ) (Z) RRi3Ri4 z ( CriqR2o ) n8 NR43_ORg z (CR10R20 )nNR1QC( Z )Ri;l , (CR10R20)nNR10C( Z )NR13R14 , (CR10R20 )ιγΝ(ORg )C( Z )NR^gR^ , (CR4qr2q )nN(ORg ) C( Z )R44 , (CR10R20 )nC(=NORg )R1:l , (CR10R20)nNR10C(=NR19 )NR13R14 , (CR10R20 )n0C( Z )NR13R14 , (CR10R20 )nRRioC ( 2 )NR^3R^4 , (CR10R20)nNR10C(Z)OR10, 5-(R18)-1,2,4-oxadiazol-3-yl nebo 4-(R12)”5“(Ri8R19 Ϊ4'5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3 -yl, kde arylová, aralkylová, heteroarylová, heteroarylalkylová, heterocyklická a heterocyklylalkylová skupina je popřípadě substituována, n znamená celé číslo o hodnotě od 1 do 10, n' znamená 0 nebo celé číslo o hodnotě od 1 do 10,
    Z představuje atom kyslíku nebo síry,
    Ra znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku arylovou skupinu, aralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylovou skupinu nebo heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, ·· ·· / χ · · · · (nahradm strana),· ,· • · ···· *«··
    - 152 - ·· ·· r · · · • · ·· • ···« · • · · ·· ··
    R3 znamená heterocyklylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části nebo Rg,
    Rg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu ve 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce NR7R17, s podmínkou, že jsou vyloučeny skupiny vzorce -SRg značící -SNR7R17 a -SORg značící -SOH,
    R6 znamená atom vodíku, farmaceuticky přijatelný kation, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, aroylovou skupinu nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku,
    R7 a R17 jsou každý nezávisle zvolen z atomu vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R7 a R17 dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklický kruh s 5 až 7 členy, přičemž tento kruh popřípadě obsahuje další heteroatom, vybraný z atomu kyslíku, síry nebo skupiny vzorce NR15,
    Rg znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, (náhradní strana)
    - 153 • · 4 · 4 4 4« 4 4 4 • · · · · » · • · 4 · 4 4 4 4444 4
    4 4 444 444 cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce (CRloR2o)η οκΐΐ, (CR10R20)nS(0)mR18· (CR10R20)nNHS(°)2R18' (CR10R20)nNR13R14, kde aryl, aralkyl, heteroaryl a heteroarylalkyl může být popřípadě substituován,
    Rg znamená atom vodíku, skupinu vzorce -C(Z)Rllř popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce S(O)2R18, popřípadě substituovanou arylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou aralkylovu skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,
    R10 a R20 jsou každý nezávisle na sobě zvolen z atom vodíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,
    Rj-! znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, heterocyklylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části,
    R12 znamená atom vodíku nebo R16,
    R13 a R14 jsou každý nezávisle na sobě zvolen z atom vodíku, popřípadě substituované alkylové skupiny s 1 až 4 • 9
    9 · • · · * · a (náhradní strana)
    - 154 • a • · · a ·
    9 9 9 9
    9999 9999 W · atomy uhlíku, popřípadě substituované arylové skupiny nebo popřípadě substituované aralkylové skupiny s i až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklický kruh s 5 až 7 členy, přičemž tento kruh popřípadě obsahuje další heteroatom, vybraný z atomu kyslíku, síry nebo skupiny vzorce NRg,
    R15 znamená R10 nebo C(Z)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,
    R16 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,
    R1S znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, heterocyklylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu a
    R19 představuje atom vodíku, kyanoskupinu, alkylovu skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu, nebo jde o její farmaceuticky přijatelnou sůl.
  24. 24. Způsob podle nároku 23, vyznačuj ící se t í m, že bází je amin, amid, uhličitan, hydrid, alkyllithné nebo aryllithné činidlo nebo mono-, di- a trihydrogen- (náhradní strana)
    - 155 fosfát.
  25. 25. Způsob podle nároku 23, vyznačuj ící se t í m, že imin se tvoří in šitu reakcí aldehydu obecného vzorce R1CHO, ve kterém R-j_ má význam definovaný pro obecný vzorec A, s primárním aminem obecného vzorce R2NH2, ve kterém R2 má význam definovaný pro obecný vzorec A a R2 může být účelně chráněn, pokud je to zapotřebí.
  26. 26. Způsob podle nároku 25, vyznačuj ící se t i m, že příprava iminu in šitu používá dehydratačních podmínek.
  27. 27. Způsob podle nároku 25, vyznačuj ící se t i m, že rozpouštědlem je Ν,Ν-dimethylformamid (DMF), halogenovaná rozpouštědla, tetrahydrofuran (THF), dimethylsulfoxid (DMSO), alkoholy, benzen, toluen nebo dimethoxyethan (DME).
  28. 28. Způsob podle nároku 25, vyznačuj ící se t i m, že aldehydem obecného vzorce R^CHO je pyrimidinaldehyd obecného vzorce
    CHO
    X ve kterém
    X a X-l mají význam definovaný pro substituentovou skupinu R^ u obecného vzorce A podle nároku 23, (náhradní strana)
    - 156 • · • · • · k získání sloučeniny obecného vzorce A nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  29. 29. Způsob podle nároku 25, vyznačuj ící se t í m, že aldehydem obecného vzorce R^CHO je pyridinaldehyd obecného vzorce
    CHO ve kterém
    X má význam definovaný pro substituentovou skupinu u obecného vzorce A podle nároku 23, k získání sloučeniny obecného vzorce A nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  30. 30. Způsob podle nároku 25,vyznačuj ící se t i m, že primárním aminem obecného vzorce R2NH2 3e popřípadě substituovaný heterocyklický amin nebo heterocyklický alkylamin s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části.
  31. 31. Způsob podle nároku 30, vyznačuj ící se t í m, že primárním aminem obecného vzorce R2NH2 Ďe 4 aminopiperidin, l-methyl-4-aminopiperidin nebo 4-amino-2,2,6,6-tetramethylpiperidin.
  32. 32. Způsob podle nároku 25,vyznačuj ící se t í m, že aldehyd obecného vzorce R-lCHO se tvoří in šitu.
    (náhradní strana
    - 157 • 9 9 9
    9 9 «
    9 9 9
    9 9 9 9 fl
    9 9 «
    9 9 9 9
  33. 33. Způsob podle nároku 32, vyznačující se t í m, že aldehyd vzniká hydrolýzou acetalu obecného vzorce R1CH(ORa)2, ve kterém R^ má význam definovaný u obecného vzorce A a Ra představuje alkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou nebo heteroarylalkylovou skupinu.
  34. 34. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IV
    Ar-S(O)p ' (IV) '
    NHCHO ve kterém p znamená 0 nebo 2,
    Ar znamená popřípadě substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu a
    R4 má význam definovaný pro sloučeninu obecného vzorce A podle nároku 23, vyznačující se tím, že způsob zahrnuje vzájemnou reakci aldehydu obecného vzorce
    R4-CHO, ve kterém má význam definovaný u sloučeniny obecného vzorce A, • · (náhradní strana) • 4 • 4 4 « »44
    - 158 s formamidem, dehydratačním činidlem, kyselým katalyzátorem, kyselinou p-toluensulfonovou a organickým rozpouštědlem.
  35. 35. Způsob podle nároku 34, vyznačuj ící se t í m, že dehydratační činidlo a kyselý katalyzátor jsou stejné.
  36. 36. Způsob podle nároku 35,vyznačuj ící se t i m, že dehydratační činidlo a kyselý katalyzátor jsou trimethylsilylchlorid (TMSC1).
  37. 37. Způsob podle nároku 34,vyznačuj ící se t i m, že kyselým katalyzátorem je bezvodá kyselina, trimethylsilylchlorid (TMSC1), kyselina p-toluensulfonová, kyselina karfsulfonová nebo chlorovodík.
  38. 38. Způsob podle nároku 34,vyznačuj ící se t í m, že rozpouštědlem je toluen, acetonitril nebo jejich směs.
  39. 39. Způsob podle nároku 34, vyznačuj ící se t í m, že se při reakci tvoří meziprodukt obecného vzorce
    NHCHO rA'' NHCHO ve kterém
    R4 má význam definovaný u obecného vzorce A v nároku 23.
  40. 40. Sloučenina obecného vzorce • · ·· · · · ·· · · • · 9 · ···· · · 9 · • 9 · 9 · ···· • ♦ ·· · · e · · · · · • · ··· · · · 9999 9 · 9 · 99 ··· 99 99 (náhradní strana)
    - 159 NHCHO
    R4‘/^' NHCHO ve kterém
    R4 má význam definovaný u obecného vzorce A v nároku 23, za předpokladu, že R4 má jiný význam, než je nesubstituovaná fenylová skupina.
  41. 41. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IV
    Ar-S(O)p (IV)
    NHCHO ve kterém p znamená 2,
    Ar znamená popřípadě substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu a
    R4 má význam definovaný u obecného vzorce I podle nároku
    23, vyznačující se tím, že způsob zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (náhradní strana)
    - 160 - • ·
    NHCHO ve kterém
    R4 má význam definovaný u obecného vzorce A podle nároku
    23, s kyselinou p-toleunsulfonovou, kyselým katalyzátorem a organickým rozpouštědlem.
  42. 42. Způsob podle nároku 41, vyznačuj ící se t í m, že rozpouštědlem je toluen, acetonitril nebo jejich směs.
  43. 43. Způsob inhibice syntézy prostaglandin endoperoxid syntázy-2 (PGHS-2) u savce, který to potřebuje, vyznačující se tím, že se tomuto savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce A podle nároku 23.
  44. 44. Způsob podle nároku 43, vyznačuj ící se t i m, že inhibice prostaglandin endoperoxid syntázy-2 (PGHS-2) se používá při profylaktickém nebo terapeutickém ošetřování edemu, horečky, algesie, neuromuskulární bolesti, bolení hlavy, bolesti způsobené rakovinou a bolesti při artritidě.
  45. 45. Způsob podle nároku 43, vyznačující se t i m, že sloučeninou je
    5-[4-(2-amino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-morfolinoprop-3-yl)imidazol,
    9 9 • 9 (náhradní strana)
    - 161 • 9
    9 9 9 9
    9 9 9 9
    5-[4-(2-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-morfolinoprop-3-yl)imidazol,
    5-[4-(2-amino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(l-benzyl-4-piperidinyl)imidazol,
    5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-piperidinyl) imidazol,
    5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(1-methylpiperidin-4-yl)imidazol,
    5-[4-(2-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(1-methylpiperidin-4-yl)imidazol,
    5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)imidazol,
    5-[4-(2-N-methylamino)pyrimidinyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-piperidin)imidazol,
    5-(2-methylamino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-[1-(2,2,2-trifluorethyl)-4-piperidinyl]imidazol nebo 5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-[1-(2,2,2-trifluorethyl)-4-piperidinyl]imidazol nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  46. 46. Způsob ihnibice syntézy COX-2, vyznačující se tím, že se podává savci, který to potřebuje, účinné množství sloučeniny obecného vzorce A podle nároku 23.
  47. 47. Způsob inhibice CSBP/RK/p38 kinázy, vyznačující se tím, že se savci, který to potřebuje, podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce A podle nároku 23.
  48. 48. Způsob podle nároku 47, vyznačuj ící se t i m, že sloučeninou je sloučenina obecného vzorce II.
    (náhradní strana)
    - 162 - ·· ·· • · · · • · · ·
  49. 49. Sloučenina, kterou je 5-(4-pyridyl)-4-(4-fluorfenyl)-l-(4-piperidinyl)imidazol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  50. 50. Farmaceuticky prostředek, vyznačuj ící se t i m, že obsahuje 5-(4-pyridyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-piperidinyl)imidazol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku nebo ředidlo.
  51. 51. Způsob profylaxe nebo ošetřování choroby zprostředkované CSBP/RK/p38 kinázou u savce, který to potřebuje, vyznačující se tím, že se takovému savci podává účinné množství 5-(4-pyridyl)-4-(4-fluorfenyl)-l-(4-piperidinyl)imidazolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  52. 52. Způsob podle nároku 51, vyznačuj ící se t i m, že savec je postižen chorobou zprostředkovanou CSBP/RK/p38, zvolenou ze souboru zahrnujícího reumatoidní artritidu, reumatoidní spondylitidu, osteoartritidu, psoriatickou artritidu, traumatickou artritidu, rubella artritidu, akutní synovitidu, artitidu způsobenou dnou a jiné artritické stavy.
  53. 53. Způsob podle nároku 51, vyznačuj ící se t i m, že savec je postižen chorobou zprostředkovanou CSBP/RK/p38, zvolenou ze souboru zahrnujícího sepsi, septický šok, endotoxický šok, gram negativní sepsi a syndrom toxického šoku.
  54. 54. Způsob podle nároku 51, vyznačuj ící se t i m, že savec je postižen chorobou zprostředkovanou • · · · · · • · « · · · (náhradní strana) .·* .·’·· · ····«·«· · ·
    - 163 CSBP/RK/p38, zvolenou ze souboru zahrnujícího astma, příznak úzkosti při dýchání dospělých, chorobný chronický zápal plic, silikózu, pulmonární sarkoidózu.
  55. 55. Způsob podle nároku 51, vyznačuj ící se t i m, že savec je postižen chorobou zprostředkovanou CSBP/RK/p38, zvolenou ze souboru zahrnujícího chorobnou resorpci kostí, osteoporózu, pacientovu reakci proti štěpu, odmítnutí aloimplantátu nebo pyresu.
  56. 56. Způsob podle nároku 51, vyznačuj ící se t i m, že savec je postižen chorobou zprostředkovanou CSBP/RK/p38, zvolenou ze souboru zahrnujícího mrtvici, reperfuzní poškození srdce a ledvin, trombózu, glomerulonefritidu a cerebrální malárii.
  57. 57. Způsob podle nároku 51, vyznačující se t i m, že savec je postižen chorobou zprostředkovanou CSBP/RK/p38, zvolenou ze souboru zahrnujícího diabetes a pankreatické β buňky.
  58. 58. Způsob podle nároku 51, vyznačuj ící se t i m, že savec je postižen chorobou zprostředkovanou CSBP/RK/p38, zvolenou ze souboru zahrnujícího rozptýlenou sklerózu a svalovou degeneraci.
  59. 59. Způsob podle nároku 51, vyznačuj ící se t i m, že savec je postižen chorobou zprostředkovanou CSBP/RK/p38, zvolenou ze souboru zahrnujícího aterosklerózu a Alzheimerovu chorobu.
  60. 60. Způsob podle nároku 51, vyznačuj ící se t i m, že savec je postižen chorobou zprostředkovanou (náhradní strana)
    - 164 • 9 • ·
    CSBP/RK/p38, zvolenou ze souboru zahrnujícího ekzém, lupénku, sluneční úžeh nebo konjunktivitidu.
  61. 61. Způsob podle nároku 51, vyznačuj ící se t í m, že savec je postižen chorobou zprostředkovanou CSBP/RK/p38, zvolenou ze souboru zahrnujícího Crohnovu chorobu, ulcerativní kolitidu a zánětlivou chorobu střev.
  62. 62. Způsob ošetřování zánětu u savce, který to potřebuje, vyznačující se tím, že se tomuto savci podává účinné množství 5-(4-pyridyl)-4-(4-fluorfenyl)-1-(4-piperidinyl)imidazolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  63. 63. Způsob přípravy 5-(4-pyridyl)-4-(4-fluorfenyl)-l-(4-piperidinyl)imidazolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce Ha
    Ar
    S(O)p se sloučeninou obecného vzorce III (ΠΡ kde (náhradní strana)
    - 165 • · · ·· ·· ·· · • · · · · ·· · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · · · ········ ·· ··· ·· ·· p znamená 2, a bází dostatečně silnou k deprotonaci isonitrilové části obecného vzorce Ha, a kde imin obecného vzorce III se tvoří in šitu před reakcí se sloučeninou obecného vzorce Ha, a kde R-]_ znamená 4-pyridyl, R2 znamená 4-piperidyl a R4 znamená 4-fluorfenyl nebo znamenají prekurzory těchto skupin, a potom, pokud je to nutné, konvertuje se prekurzor skupiny Rj, R2 a R4 na skupinu Rj, R2 a R4 ve významu zde definovaném.
  64. 64. Způsob podle nároku 63,vyznačuj ící se t í m, že bází je amin, amid, uhličitan, hydrid, alkyllithné nebo aryllithné činidlo nebo mono-, di- a trihydrogenfosfát.
  65. 65. Způsob podle nároku 63, vyznačující se t i m, že imin se tvoří in šitu reakcí aldehydu obecného vzorce R-^CHO, ve kterém R^ má význam definovaný v nároku 64, s primárním aminem obecného vzorce R2NH2, ve kterém R2 má význam definovaný v nároku 64 a R2 může být účelně chráněn, pokud je to zapotřebí.
  66. 66. Způsob podle nároku 65, vyznačuj ící se t í m, že příprava iminu in šitu používá dehydratačních podmínek.
  67. 67. Způsob podle nároku 65, vyznačuj ící se t í m, že rozpouštědlem je Ν,Ν-dimethylformamid (DMF), halogenovaná rozpouštědla, tetrahydrofuran (THF), dimethylsulfoxid (DMSO), alkoholy, benzen, toluen nebo dimethoxyethan (DME).
    (náhradní strana) ·· ·· 99 • 9 9 9 · · • · · 9 • 9 9 9 9 • · 9 ·
    9999 9999 99 • 99 *9
    99 · · · · • 9 · 99
    9 9 999 9 9
    9 9 9 9
    99 9 99 99
    - 166
  68. 68. Způsob podle nároku 65, vyznačuj ící se t í m, že aldehyd obecného vzorce R-|_CHO se tvoří in šitu.
  69. 69. Způsob podle nároku 68, vyznačuj ící se t i m, že aldehyd vzniká hydrolýzou acetalu obecného vzorce R1CH(ORa)2, ve kterém R-j_ znamená 4-pyridyl a Ra představuje alkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou nebo heteroarylalkylovou skupinu.
CZ972158A 1995-01-09 1996-01-11 1,4,5-trisubstituované imidazolové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití CZ215897A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36996495A 1995-01-09 1995-01-09
US08/472,366 US5593992A (en) 1993-07-16 1995-06-07 Compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ215897A3 true CZ215897A3 (cs) 1998-04-15

Family

ID=27004764

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ972158A CZ215897A3 (cs) 1995-01-09 1996-01-11 1,4,5-trisubstituované imidazolové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití

Country Status (34)

Country Link
US (5) US5593992A (cs)
EP (2) EP0809499B1 (cs)
JP (2) JP3330952B2 (cs)
CN (1) CN1138546C (cs)
AP (1) AP1270A (cs)
AR (1) AR002267A1 (cs)
AT (1) ATE254613T1 (cs)
AU (1) AU705207C (cs)
BG (1) BG63769B1 (cs)
BR (1) BR9606904A (cs)
CA (1) CA2209938A1 (cs)
CZ (1) CZ215897A3 (cs)
DE (1) DE69630777T2 (cs)
DK (1) DK0809499T3 (cs)
DZ (1) DZ1961A1 (cs)
ES (1) ES2210348T3 (cs)
FI (1) FI972901A (cs)
HK (1) HK1003623A1 (cs)
HU (1) HUP9702409A3 (cs)
ID (3) ID23599A (cs)
IL (7) IL134324A (cs)
IN (3) IN184957B (cs)
MA (1) MA23770A1 (cs)
MX (1) MX9705142A (cs)
NO (3) NO973167L (cs)
NZ (1) NZ301204A (cs)
OA (1) OA10738A (cs)
PL (1) PL322249A1 (cs)
PT (1) PT809499E (cs)
RU (2) RU2196139C2 (cs)
SI (1) SI0809499T1 (cs)
SK (1) SK90297A3 (cs)
TW (1) TW523511B (cs)
WO (1) WO1996021452A1 (cs)

Families Citing this family (116)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5916891A (en) 1992-01-13 1999-06-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinyl imidazoles
WO1995007922A1 (en) * 1993-09-17 1995-03-23 Smithkline Beecham Corporation Drug binding protein
US6203803B1 (en) 1994-12-14 2001-03-20 Societe L'oreal S.A. Use of a substance P antagonist in a cosmetic composition, and the composition thus obtained
NZ302117A (en) * 1995-01-12 1999-10-28 Smithkline Beecham Corp 1-cycloalkyl or cycloalkylalkyl 4,5-trisubstituted imidazole derivatives and medicaments
EP0737471A3 (fr) * 1995-04-10 2000-12-06 L'oreal Utilisation d'un sel d'une métal alcalino-terreux comme inhibiteur de TNF-alpha dans une composition unique et composition obtenue
US6369068B1 (en) 1995-06-07 2002-04-09 Smithkline Beecham Corporation Amino substituted pyrimidine containing compounds
US5658903A (en) * 1995-06-07 1997-08-19 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
US5739143A (en) * 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
FR2740341B1 (fr) * 1995-10-26 1997-12-19 Oreal Utilisation de sel de lanthanide, d'etain, de zinc, de manganese, d'yttrium, de cobalt, de baryum, de strontium dans une composition pour la peau
ZA9610687B (en) * 1995-12-22 1997-09-29 Smithkline Beecham Corp Novel synthesis.
US6046208A (en) * 1996-01-11 2000-04-04 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US5977103A (en) * 1996-01-11 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
AP9700912A0 (en) * 1996-01-11 1997-01-31 Smithkline Beecham Corp Novel cycloalkyl substituted imidazoles
ZA97175B (en) * 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
EP1005343A4 (en) * 1996-03-08 2000-06-07 Smithkline Beecham Corp USE OF CSAIDS AS ANGIOGENESIS INHIBITORS
WO1997035856A1 (en) * 1996-03-25 1997-10-02 Smithkline Beecham Corporation Novel treatment for cns injuries
WO1998007425A1 (en) 1996-08-21 1998-02-26 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
JP2001506980A (ja) 1996-11-19 2001-05-29 アムジエン・インコーポレーテツド アリールおよびヘテロアリール置換縮合ピロール抗炎症剤
US6096753A (en) 1996-12-05 2000-08-01 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
US6410729B1 (en) 1996-12-05 2002-06-25 Amgen Inc. Substituted pyrimidine compounds and methods of use
US5929076A (en) * 1997-01-10 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl substituted imidazoles
AP999A (en) * 1997-01-10 2001-08-11 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
US6432947B1 (en) 1997-02-19 2002-08-13 Berlex Laboratories, Inc. N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
BR9808998A (pt) 1997-04-24 2000-08-08 Ortho Mcneil Pharm Inc Imidazóis substituìdos úteis no tratamento de doenças inflamatórias
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
US6979686B1 (en) 2001-12-07 2005-12-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
BR9809451A (pt) * 1997-05-22 2000-06-20 Searle & Co Pirazóis substituìdos com 3(5)-heteroarila como inibidores de quinase p38.
EP1019394A1 (en) 1997-05-22 2000-07-19 G.D. Searle & Co. PYRAZOLE DERIVATIVES AS p38 KINASE INHIBITORS
US6087496A (en) 1998-05-22 2000-07-11 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazoles suitable as p38 kinase inhibitors
EP0988301B1 (en) 1997-06-12 2006-08-09 Aventis Pharma Limited Imidazolyl-cyclic acetals
CA2294057A1 (en) 1997-06-13 1998-12-17 Smithkline Beecham Corporation Novel pyrazole and pyrazoline substituted compounds
AU8154998A (en) 1997-06-19 1999-01-04 Smithkline Beecham Corporation Novel aryloxy substituted pyrimidine imidazole compounds
IL133766A0 (en) * 1997-06-30 2001-04-30 Ortho Mcneil Pharm Inc 2-substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases
US7301021B2 (en) * 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
CA2295762A1 (en) * 1997-07-02 1999-01-14 Ravi Shanker Garigipati Novel cycloalkyl substituted imidazoles
AR016294A1 (es) * 1997-07-02 2001-07-04 Smithkline Beecham Corp Compuesto de imidazol sustituido, composicion farmaceutica que la contiene, su uso en la fabricacion de un medicamento y procedimiento para supreparacion
US6562832B1 (en) 1997-07-02 2003-05-13 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
TW517055B (en) * 1997-07-02 2003-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds
US6489325B1 (en) 1998-07-01 2002-12-03 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
EP1041989A4 (en) * 1997-10-08 2002-11-20 Smithkline Beecham Corp NEW SUBSTITUTED CYCLOALCENYL COMPOUNDS
JP2001519381A (ja) * 1997-10-10 2001-10-23 インペリアル・カレッジ・イノベイションズ・リミテッド 子宮収縮管理のためのｃｓａｉｄｔｍ化合物の使用
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
US7041694B1 (en) 1997-12-17 2006-05-09 Cornell Research Foundation, Inc. Cyclooxygenase-2 inhibition
JP2001526230A (ja) * 1997-12-19 2001-12-18 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ヘテロアリール置換イミダゾール化合物、その医薬組成物および使用
CA2332402A1 (en) 1998-05-22 1999-12-02 Susan B. Dillon Novel 2-alkyl substituted imidazole compounds
US6858617B2 (en) 1998-05-26 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
EP1082320A4 (en) * 1998-05-26 2001-11-21 Smithkline Beecham Corp NEW SUBSTITUTED IMIDAZOLE COMPOUNDS
AU4395399A (en) * 1998-07-02 2000-01-24 Sankyo Company Limited Five-membered heteroaryl compounds
US6207687B1 (en) * 1998-07-31 2001-03-27 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
ATE266399T1 (de) * 1998-08-20 2004-05-15 Smithkline Beecham Corp Neue substituierte triazolverbindungen
AU1909200A (en) 1998-11-04 2000-05-22 Smithkline Beecham Corporation Pyridin-4-yl or pyrimidin-4-yl substituted pyrazines
US6239279B1 (en) 1998-12-16 2001-05-29 Smithkline Beecham Corporation Synthesis for 4-aryl-5-pyrimidine imidazole substituted derivatives
JP2002534385A (ja) 1999-01-08 2002-10-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規化合物
US6930101B1 (en) 1999-05-17 2005-08-16 The Regents Of The University Of California Thiazolopyrimidines useful as TNFα inhibitors
JP2003502424A (ja) * 1999-06-17 2003-01-21 シオノギ バイオリサーチ コーポレイション Ｉｌ−１２産生の阻害物質
US7122666B2 (en) 1999-07-21 2006-10-17 Sankyo Company, Limited Heteroaryl-substituted pyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
IL137365A0 (en) * 1999-07-21 2001-07-24 Sankyo Co Heteroaryl-substituted pyrrole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US6759410B1 (en) * 1999-11-23 2004-07-06 Smithline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
ATE296809T1 (de) 1999-11-23 2005-06-15 Smithkline Beecham Corp 3,4-dihydro-(1h)chinazolin-2-on-verbindungen als csbp/p38-kinase-inhibitoren
WO2001038312A1 (en) 1999-11-23 2001-05-31 Smithkline Beecham Corporation 3,4-DIHYDRO-(1H)QUINAZOLIN-2-ONE COMPOUNDS AS CSBP/p38 KINASE INHIBITORS
EP1233950B1 (en) 1999-11-23 2005-10-05 Smithkline Beecham Corporation 3,4-DIHYDRO-(1H)QUINAZOLIN-2-ONE COMPOUNDS AS CSBP/P39 kINASE INHIBITORS
US20020002169A1 (en) 1999-12-08 2002-01-03 Griffin John H. Protein kinase inhibitors
ATE283048T1 (de) * 1999-12-08 2004-12-15 Pharmacia Corp Cyclooxygenase-2 hemmer enthaltende zusammensetzungen mit schnellem wirkungseintritt
US7235551B2 (en) * 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
US6525051B2 (en) 2000-03-27 2003-02-25 Schering Aktiengesellschaft N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
PE20020146A1 (es) * 2000-07-13 2002-03-31 Upjohn Co Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2)
CA2414674A1 (en) * 2000-07-13 2002-01-24 Pharmacia Corporation Use of cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2 mediated disorders
JP2004510705A (ja) 2000-07-20 2004-04-08 ラウラス　エイエス 方法
CZ20031125A3 (cs) * 2000-10-23 2003-10-15 Smithkline Beecham Corporation Nové sloučeniny
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
WO2002057265A1 (fr) * 2001-01-22 2002-07-25 Sankyo Company, Limited Composes substitues avec des groupes amines bicycliques
CN1781903A (zh) 2001-03-26 2006-06-07 奥索-麦克尼尔药品公司 制备四取代咪唑衍生物及其新型晶体结构的方法
US7695736B2 (en) 2001-04-03 2010-04-13 Pfizer Inc. Reconstitutable parenteral composition
WO2002094267A1 (fr) * 2001-05-24 2002-11-28 Sankyo Company, Limited Preparation pharmaceutique pour prevenir ou traiter l'arthrite
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
HUP0401949A3 (en) * 2001-10-22 2009-07-28 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 4-imidazolin-2-one derivatives
AR039241A1 (es) * 2002-04-04 2005-02-16 Biogen Inc Heteroarilos trisustituidos y metodos para su produccion y uso de los mismos
US6982259B2 (en) * 2002-04-30 2006-01-03 Schering Aktiengesellschaft N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
DE60310730T2 (de) 2002-07-09 2007-05-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische zusammensetzungen aus anticholinergica und p38 kinase hemmern zur behandlung von erkrankungen der atemwege
AU2003262911A1 (en) 2002-08-29 2004-03-19 Scios Inc. Methods of promoting osteogenesis
UA80295C2 (en) * 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Pyrazolopyridines and using the same
UA80296C2 (en) * 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Imidazolopyridines and methods of making and using the same
WO2004041210A2 (en) 2002-11-05 2004-05-21 Smithkline Beecham Corporation Antibacterial agents
KR101060215B1 (ko) * 2002-12-16 2011-08-29 아스트라제네카 유케이 리미티드 피리미딘 화합물의 제조 방법
CL2004000234A1 (es) * 2003-02-12 2005-04-15 Biogen Idec Inc Compuestos derivados 3-(piridin-2-il)-4-heteroaril-pirazol sustituidos, antagonistas de aik5 y/o aik4; composicion farmaceutica y uso del compuesto en el tratamiento de desordenes fibroticos como esclerodermia, lupus nefritico, cicatrizacion de herid
CL2004000366A1 (es) * 2003-02-26 2005-01-07 Pharmacia Corp Sa Organizada B USO DE UNA COMBINACION DE UN COMPUESTO DERIVADO DE PIRAZOL INHIBIDOR DE QUINASA p38, Y UN INHIBIDOR DE ACE PARA TRATAR DISFUNCION RENAL, ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y VASCULAR, RETINOPATIA, NEUROPATIA, EDEMA, DISFUNCION ENDOTELIAL O INSULINOPATIA.
US7244441B2 (en) 2003-09-25 2007-07-17 Scios, Inc. Stents and intra-luminal prostheses containing map kinase inhibitors
WO2005058834A2 (en) * 2003-12-12 2005-06-30 Wyeth Quinolines useful in treating cardiovascular disease
WO2005060967A1 (en) * 2003-12-18 2005-07-07 Pfizer Products Inc. METHODS OF TREATING ACUTE INFLAMMATION IN ANIMALS WITH p38 MAP KINASE INHIBITORS
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
KR101102800B1 (ko) * 2004-08-31 2012-01-05 산요가세이고교 가부시키가이샤 계면 활성제
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
EP1676574A3 (en) 2004-12-30 2006-07-26 Johnson &amp; Johnson Vision Care, Inc. Methods for promoting survival of transplanted tissues and cells
EA200702073A1 (ru) * 2005-03-25 2008-12-30 Глэксо Груп Лимитед Способ получения пиридо[2,3-d]пиримидин-7-оновых и 3,4-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-2(1н)-оновых производных
AR053346A1 (es) * 2005-03-25 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Compuesto derivado de 8h -pirido (2,3-d) pirimidin -7 ona 2,4,8- trisustituida composicion farmaceutica y uso para preparar una composicion para tratamiento y profilxis de una enfermedad mediada por la quinasa csbp/ rk/p38
US20060252807A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-09 Kalypsys, Inc. Novel ortho-terphenyl inhibitors of p38 kinase and methods of treating inflammatory disorders
US20060281788A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
JP5331681B2 (ja) 2006-04-20 2013-10-30 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ｃ−ｆｍｓキナーゼの阻害剤
WO2007124316A1 (en) 2006-04-20 2007-11-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic compounds as inhibitors of c-fms kinase
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
EP2173876A4 (en) * 2007-06-05 2012-05-30 Western States Biopharmaceuticals Inc SURFACE MOLECULES INDUCING T CELL CYTOKINE AND METHODS OF USE
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
EP2393514B1 (en) * 2009-02-06 2017-12-20 Sichuan Huiyu Pharmaceutical Co., Ltd. Dual inhibition of immunophilin/cyclophilin and emmprin immunoglobulin receptor superfamily members
EP2882757B1 (en) 2012-08-07 2016-10-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
BR112015003395A2 (pt) * 2012-08-16 2017-07-04 Janssen Pharmaceutica Nv pirazóis substituídos como bloqueadores de canal de cálcio de tipo-n
US9453002B2 (en) 2013-08-16 2016-09-27 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted imidazoles as N-type calcium channel blockers
CN104402823B (zh) * 2014-11-05 2016-03-23 上海浩登材料科技有限公司 一种1，2-二甲基咪唑的制备方法
CN104496906B (zh) * 2014-11-05 2016-03-23 上海浩登材料科技有限公司 一种咪唑的制备方法
EP3273955A4 (en) 2015-03-23 2019-05-01 The University of Melbourne TREATMENT OF RESPIRATORY DISEASES
CN110753688A (zh) * 2017-05-03 2020-02-04 墨尔本大学 用于治疗呼吸***疾病的化合物
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
CN114732910A (zh) 2017-10-05 2022-07-12 弗尔康医疗公司 P38激酶抑制剂降低dux4和下游基因表达以用于治疗fshd
US20220002269A1 (en) * 2018-11-07 2022-01-06 The University Of Melbourne Novel compounds for the treatment of respiratory diseases
FR3097222B1 (fr) * 2019-06-11 2021-05-28 Michelin & Cie Nouveaux composes 1,3-dipolaires comprenant un heterocycle aromatique et un cycle imidazole

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2011376B2 (de) * 1969-03-11 1975-08-28 Glaxo Laboratories Ltd., Greenford, Middlesex (Grossbritannien) Verfahren zur Herstellung von 7beta-Acylamido-S-methylceph-S-em^-carbonsäureestern
US3707475A (en) * 1970-11-16 1972-12-26 Pfizer Antiinflammatory imidazoles
US3940486A (en) * 1971-05-10 1976-02-24 Ciba-Geigy Corporation Imidazole derivatives in the treatment of pain
US3929807A (en) * 1971-05-10 1975-12-30 Ciba Geigy Corp 2-Substituted-4(5)-(aryl)-5(4)-(2,3 or -4-pyridyl)-imidazoles
US4058614A (en) * 1973-12-04 1977-11-15 Merck & Co., Inc. Substituted imidazole compounds and therapeutic compositions therewith
US4199592A (en) * 1978-08-29 1980-04-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-nitroimidazoles
CA1175431A (en) * 1980-07-25 1984-10-02 Alfred Sallmann Tri-substituted imidazole derivatives, processes for their manufacture, pharmaceutical preparations containing them, and their use
US4503065A (en) * 1982-08-03 1985-03-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl 1-2-halo imidazoles
US4565875A (en) * 1984-06-27 1986-01-21 Fmc Corporation Imidazole plant growth regulators
US4686231A (en) * 1985-12-12 1987-08-11 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of 5-lipoxygenase products
IE59893B1 (en) * 1986-04-16 1994-04-20 Roussel Uclaf Process for the manufacture of n-(sulfonylmethyl) formamides
IL83467A0 (en) * 1986-08-15 1988-01-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazole derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
KR930703321A (ko) * 1990-12-13 1993-11-29 스튜어트 알. 슈터 신규한 사이토킨 억제성 소염 의약
EP0563286A4 (en) * 1990-12-13 1995-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel csaids
DE69322254T2 (de) * 1992-01-13 1999-04-29 Smithkline Beecham Corp Pyridyl-substituierte imidazole
IL104369A0 (en) * 1992-01-13 1993-05-13 Smithkline Beecham Corp Novel compounds and compositions
IL110296A (en) * 1993-07-16 1999-12-31 Smithkline Beecham Corp Imidazole compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU7629594A (en) * 1993-07-21 1995-02-20 Smithkline Beecham Corporation Imidazoles for treating cytokine mediated disease
NZ302117A (en) * 1995-01-12 1999-10-28 Smithkline Beecham Corp 1-cycloalkyl or cycloalkylalkyl 4,5-trisubstituted imidazole derivatives and medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
BG101727A (en) 1998-03-31
EP0809499B1 (en) 2003-11-19
ES2210348T3 (es) 2004-07-01
RU2002122174A (ru) 2004-02-27
EP1264827A1 (en) 2002-12-11
HUP9702409A3 (en) 1999-06-28
JP2002105047A (ja) 2002-04-10
IL116455A0 (en) 1996-03-31
NO973167L (no) 1997-09-08
US6103936A (en) 2000-08-15
MA23770A1 (fr) 1996-10-01
AP1270A (en) 2004-04-16
CN1177299A (zh) 1998-03-25
DK0809499T3 (da) 2004-03-29
AR002267A1 (es) 1998-03-11
OA10738A (en) 2002-12-11
ID23599A (id) 1996-10-10
HUP9702409A2 (hu) 1999-05-28
IL134323A (en) 2001-11-25
AU705207C (en) 2002-09-19
US5663334A (en) 1997-09-02
JP3330952B2 (ja) 2002-10-07
ID23597A (id) 1996-10-10
IL134324A (en) 2001-08-26
PT809499E (pt) 2004-04-30
FI972901A0 (fi) 1997-07-08
BG63769B1 (bg) 2002-12-29
ATE254613T1 (de) 2003-12-15
BR9606904A (pt) 1997-10-21
CA2209938A1 (en) 1996-07-18
FI972901A (fi) 1997-09-08
RU2196139C2 (ru) 2003-01-10
MX9705142A (es) 1997-10-31
ID23273A (id) 1996-10-10
NO20016225D0 (no) 2001-12-19
US5593992A (en) 1997-01-14
IL134322A0 (en) 2001-04-30
DE69630777D1 (de) 2003-12-24
CN1138546C (zh) 2004-02-18
IL134323A0 (en) 2001-04-30
DE69630777T2 (de) 2004-07-29
IL134324A0 (en) 2001-04-30
NO20016226D0 (no) 2001-12-19
WO1996021452A1 (en) 1996-07-18
EP0809499A1 (en) 1997-12-03
EP0809499A4 (en) 1998-10-14
DZ1961A1 (fr) 2002-02-17
US6222036B1 (en) 2001-04-24
IN188338B (cs) 2002-09-07
NO973167D0 (no) 1997-07-08
PL322249A1 (en) 1998-01-19
AU4657296A (en) 1996-07-31
NO20016226L (no) 1997-09-08
NO20016225L (no) 1997-09-08
AU705207B2 (en) 1999-05-20
SI0809499T1 (en) 2004-04-30
AP9701021A0 (en) 1997-07-31
IN184957B (cs) 2000-10-07
NZ301204A (en) 1999-05-28
HK1003623A1 (en) 1999-02-12
SK90297A3 (en) 1998-01-14
IL134322A (en) 2001-09-13
TW523511B (en) 2003-03-11
JPH10512555A (ja) 1998-12-02
US20020188122A1 (en) 2002-12-12
IL116455A (en) 2001-07-24
IN188339B (cs) 2002-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ215897A3 (cs) 1,4,5-trisubstituované imidazolové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití
EP0831830B1 (en) Imidazole compounds
US5811549A (en) Process of preparing imidazole compounds
US5593991A (en) Imidazole compounds, use and process of making
US5869660A (en) Process of preparing imidazole compounds
AP484A (en) Novel imidazole compounds, processes for the preparation thereof and their use in therapy.
US6150557A (en) Compounds
CZ216498A3 (cs) Nové substituované imidazolové sloučeniny
CZ219597A3 (cs) Nové sloučeniny
CZ218198A3 (cs) Nové cykloalkylem substituované imidazoly, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky s jejich obsahem a způsob inhibice
JP2002505690A (ja) 新規なアリールオキシピリミジン置換イミダゾール化合物
BG63361B1 (bg) Нови заместени имидазоли
CZ219698A3 (cs) Nová substituovaná imidazolová sloučenina, způsob její přípravy, farmaceutický prostředek s jejím obsahem a způsob léčení

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic