CN104870454B - 用于制备杂环酯衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于制备式I的杂环酯衍生物的方法
(I)其中A1、SEM和W1如本文所定义。此类化合物可用作在可用作蛋白质酪氨酸激酶抑制剂，更具体地c‑fms激酶抑制剂的衍生物的合成中的中间体。
Description
相关专利申请
本申请要求于2012年8月7日提交的美国临时专利申请61/680,412的权益，该临时专利申请据此全文以引用方式并入。
技术领域
本发明涉及一种用于制备杂环酯衍生物的方法，该杂环酯衍生物可用作在可用作蛋白质酪氨酸激酶抑制剂，更具体地c-fms激酶抑制剂的衍生物的合成中的中间体。
背景技术
Illig，C.等人在公布于2009年4月23日的美国专利公布US20090105296 Al中公开了c-FMS激酶抑制剂，其药学上可接受的盐；以及用于制备它们的方法，所述激酶抑制剂为下列结构式的衍生物：
Illig，C.等人在方案l中提出了以上结构式的衍生物的制备，包括将式1-5的化合物
与“杂环酸P1-WCOOH(或其对应的盐P1-WCOOM2，其中M2为Li、Na或K)反应，其中P1为任选的保护基团(例如，诸如当W为咪唑、***、吡咯或苯并咪唑时，其为2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基(SEM))，或其中诸如当W为呋喃等时，P1不存在。该偶联可根据形成酰胺键的标准程序进行(参见例如，M.Bodansky和A.Bodansky，The Practice of Peptide Synthesis(《肽合成的操作》)，Springer-Verlag，NY(1984))或通过与酰氯P1-WCOCl或活化酯P1-WCO2Rq(其中Rq为离去基团，诸如五氟苯基或N-琥珀酰亚胺)反应来进行”。
Illig，C.等人在方案9中进一步提出了用于制备式P1-WCOOH的受保护的羧酸或式P1-WCOOM2的对应盐的方法，更具体地针对其中W为咪唑基的化合物。在Illig，C.等人提出的方法中，根据已知方法使用适当选择的保护基团诸如MOM或SEM在1位氮处保护任选地取代的咪唑基。
然后将受保护的咪唑“用合适的试剂诸如N-溴代琥珀酰亚胺或N-碘代琥珀酰亚胺在亲电子条件下于溶剂诸如DCM或CH3CN中进行卤化，或是在自由基条件下在引发剂诸如偶氮二(异丁腈)(AIBN)存在下于溶剂诸如CCl4中进行卤化”以生成对应化合物，其中所述咪唑上的2位被对应的卤素原子取代。在所述化合物上的“卤素-镁交换”生成“对应的有机镁物质，其随后与合适的亲电体反应”以生成对应的受保护的酯。另选地，该受保护的咪唑“用合适的碱诸如烷基锂去质子化，之后与亲电体反应”以相似地生成对应的受保护的化学式酯的羧酸。
然后该受保护的酯可使用金属氢氧化物(MOH)水溶液在合适的溶剂中被“水解成”对应的式P1-WCOOH的“羧酸”或式P1-WCOOM2(其中M2为Li、Na或K)的“羧酸盐”。
WALL.，M.J.等人在“Cyano-Substituted 2-Carboxyimidazoles：Synthesis of4-Cyano-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-imidazole-2-carboxylatePotassium Salt”Synthesis，2008，pp 3377-3379，No.21(“氰基取代的2-羧基咪唑：4-氰基-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-羧酸酯钾盐的合成”，《合成》，2008年，第3377-3379页，第21期)中描述了4-氰基-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-羧酸酯钾盐的合成，其中经由在受SEM保护的氰基咪唑上溴镁交换并接着与氰基甲酸乙酯反应而引入该羧酸酯基团。该合成包括平衡受SEM保护的咪唑的区域异构混合物以产生单一产物。Wall等人所述的方法利用低温和昂贵的试剂，这对于大规模的加工制造不是优选的。
BARNARD，C.F.J.在“Carbonylation of Aryl Halides：Extending the Scope ofthe Reaction”，Org.Proc.Res.Dev.，2008，pp.566-574，Vol.12(“芳基卤化物的羰基化：扩展反应的范围”，《有机工艺研发》，2008年，第566-574页，第12卷)中描述了芳基卤化物的羰基化。Barnard等人描述了羰基化的条件，其使用无机碱和大于100℃的温度，这对于大规模的制造不是优选的。
ALBANEZE-WALKER，J.等人在“Improved Carbonylation of HeterocyclicChlorides and Electronically Challenging Aryl Bromides”，Org.Lett.2004，pp2097-2100，Vol.6，No.13(“杂环氯化物和电子激发芳基溴化物的改善羰基化”，《有机化学通讯》，2004年，第2097-2100页，第6卷，第13期)中描述了杂环卤化物的羰基化。Albenese-Walker等人所述的方法也使用100℃的反应温度，这对于大规模的制造不是优选的。
然而，仍然需要用于制备如本文所述的式(I)的化合物的方法；其中该方法适用于大规模的制造。
发明内容
本发明涉及一种用于制备式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的方法，
其中
A1选自C1-3烷基；
其中
选自
其中每个R4独立地选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-SC(1-4)烷基、-SOC(1-4)烷基、-SO2C(1-4)烷基、-C(1-3)烷基、-CO2Rd、-CONReRf、-CCRg以及-CN；
并且其中Rd选自氢和-C(1-3)烷基；Re选自H和-C(1-3)烷基；Rf选自H和-C(1-3)烷基；并且Rg选自H、-CH2OH和-CH2CH2OH；
所述方法包括：
在叔有机碱存在下；在偶联体系存在下；在式A1OH的醇中；在约60℃至约120℃范围内的温度下；将式(VIII)的化合物或其对应的受SEM保护的区域异构体(resioisomer)的混合物与一氧化碳气体或一氧化碳源反应，以生成对应的式(I)的化合物。
在一个实施例中，本发明涉及一种用于制备式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的方法，
其中
A1选自C1-3烷基；
其中
选自
其中每个R4独立地选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-SC(1-4)烷基、-SOC(1-4)烷基、-SO2C(1-4)烷基、-C(1-3)烷基、-CO2Rd、-CONReRf、-CCRg以及-CN；
并且其中Rd选自氢和-C(1-3)烷基；Re选自H和-C(1-3)烷基；Rf选自H和-C(1-3)烷基；并且Rg选自H、-CH2OH和-CH2CH2OH；
所述方法包括：
在有机碱或无机碱存在下；在有机溶剂中；使式(V)的化合物与SEMCl反应，以生成对应的式(VI)的化合物或其对应的受SEM保护的区域异构体的混合物；
在有机溶剂中；使式(VI)的化合物或其对应的受SEM保护的区域异构体的混合物与溴源反应，以生成对应的式(VIII)的化合物或其对应的受SEM保护的区域异构体的混合物；
在叔有机碱存在下；在偶联体系存在下；在式A1OH的醇中；在约60℃至约120℃范围内的温度下；使式(VIII)的化合物或其对应的受SEM保护的区域异构体的混合物与一氧化碳气体或一氧化碳源反应，以生成对应的式(I)的化合物。
在一个实施例中，本发明涉及一种用于制备式(I-S)的化合物及其药学上可接受的盐的方法，
A1选自C1-3烷基；
所述方法包括：
在叔有机碱存在下；在偶联体系存在下；在式A1OH的醇中；在约60℃至约120℃范围内的温度下；使式(VIII-S)的化合物与一氧化碳气体或一氧化碳源反应，以生成对应的式(I-S)的化合物。
在另一个实施例中，本发明涉及一种用于制备式(I-S)的化合物及其药学上可接受的盐的方法，
A1选自C1-3烷基；
所述方法包括：
在有机碱或无机碱存在下；在有机溶剂中；使式(V-S)的化合物与SEMCl反应，以生成对应的式(VI-S)的化合物与对应的式(VII-S)的化合物的混合物；
在有机溶剂中；使式(VI-S)的化合物和式(VII-S)的化合物的混合物与溴源反应，以生成对应的式(VIII-S)的化合物；
在叔有机碱存在下；在偶联体系存在下；在式A1OH的醇中；在约60℃至约120℃范围内的温度下；使式(VIII-S)的化合物与一氧化碳气体或一氧化碳源反应，以生成对应的式(I-S)的化合物。
本发明还涉及一种根据任何本文所述的方法制备的产物。
具体实施方式
本发明涉及一种用于制备式(I)的化合物的方法，
其中A1和
如本文所定义。式(I)的化合物可用作例如下列结构式的c-fms激酶的抑制剂的合成中的中间体
如ILLIG，C.等人在公布于2009年4月23日的美国专利公布2009/0105296 Al中所公开。
在一个实施例中，本发明涉及一种用于制备式(I)的化合物的方法，其中A1选自甲基、乙基和异丙基。在另一个实施例中，本发明涉及一种用于制备式(I)的化合物的方法，其中A1选自甲基和乙基。在另一个实施例中，本发明涉及一种用于制备式(I)的化合物的方法，其中A1为甲基。在另一个实施例中，本发明涉及一种用于制备式(I)的化合物的方法，其中A1为乙基。
在一个实施例中，本发明涉及一种用于制备式(I)的化合物以及其对应的受SEM保护的区域异构体的混合物的方法，其中
选自
在另一个实施例中，本发明涉及一种用于制备式(I)的化合物以及其对应的受SEM保护的区域异构体的混合物的方法，其中
选自
在另一个实施例中，本发明涉及一种用于制备式(I)的化合物以及其对应的受SEM保护的区域异构体的混合物的方法，其中
选自
在另一个实施例中，本发明涉及一种用于制备式(I)的化合物或其对应的受SEM保护的区域异构体的混合物的方法，其中
为
在另一个实施例中，本发明涉及一种用于制备式(I)的化合物或其对应的受SEM保护的区域异构体的混合物的方法，其中
为
如本文所用，除非另外指明，否则术语“烷基”是指至多12个碳原子(优选地至多6个碳原子)的直链和支链基团，并且其包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基以及十二烷基。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“其对应的受SEM保护的区域异构体的混合物”应指包含两种或更多种结构异构体的混合物；其中每种单独的结构异构体由受SEM保护的基团与W1环结构的氮原子中的一个的键合所限定。例如，对于式(VIII)的化合物
当
为
时，其对应的受SEM保护的区域异构体的混合物应指下列两种结构异构体的任意混合物：
如本文所用，标号“*”将代表存在立构中心。
在根据本发明的化合物具有至少一个手性中心的情况下，它们可因此作为对映体存在。在化合物具有两个或更多个手性中心的情况下，它们可另外作为非对映体存在。应当理解，所有的此类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。优选地，在所述化合物作为对映体存在的情况下，该对映体以大于或等于约80％的对映体过量存在，更优选以大于或等于约90％的对映体过量存在，还更优选以大于或等于约95％的对映体过量存在，还更优选以大于或等于约98％的对映体过量存在，最优选以大于或等于约99％的对映体过量存在。类似地，在所述化合物作为非对映体存在的情况下，该非对映体以大于或等于约80％的非对映体过量存在、更优选以大于或等于约90％的非对映体过量存在、还更优选以大于或等于约95％的非对映体过量存在、还更优选以大于或等于约98％的非对映体过量存在、最优选以大于或等于约99％的非对映体过量存在。
此外，本发明化合物的晶体形式中的一些可作为多晶型物存在，并且同样旨在包括于本发明中。此外，本发明化合物中的一些可与水形成溶剂化物(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物，并且此类溶剂化物也旨在涵盖于本发明的范围内。
根据贯穿本公开使用的标准命名法，首先描述指定的侧链的末端部分，接着朝连接点方向描述相邻官能团。因此，例如，“苯基C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基”取代基是指由下式表示的基团
本说明书中，尤其是“方案”和“实例”中所用的缩写如下：
AIBN ＝ 偶氮二异丁腈
BINPA ＝ 2，2’-双-(二苯基膦)-1，1’-联萘
DCE ＝ 二氯乙烷
DIPEA或DIEA ＝ 二异丙基乙胺
DMF ＝ N，N-二甲基甲酰胺
DMSO ＝ 二甲基亚砜
GC ＝ 气相色谱法
MEK ＝ 甲基乙基酮
Mesyl ＝ 甲磺酰
MTBE ＝ 甲基叔丁基醚
NBS ＝ N-溴代琥珀酰亚胺
NORIT A-SUPRA ＝ 可购自诺芮特美国公司(NORIT America
Inc.)的粉状活性碳
Pd(OAc)2 ＝ 乙酸钯(II)
(Ph3P)PdCl2或 ＝ 双(三苯基磷)氯化钯(II)
Pd(PPh3)2Cl2
Ph ＝ 苯基
SEM ＝ 2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基
SEMCl或SEM-Cl ＝ 2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯
TEA ＝ 三乙胺
THF ＝ 四氢呋喃
Tosyl ＝ 对甲苯磺酰基
XantPhos ＝ 4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽
如本文所用，除非另外指明，否则术语“分离的形式”应意指该化合物以从与另外化合物形成的任何固体混合物、溶剂体系或生物环境中分开的形式存在。在一个实施例中，本发明涉及一种用于制备式(I)的化合物的方法，其中式(I)的所述化合物以分离的形式制备。在另一个实施例中，本发明涉及一种用于制备式(I-S)的化合物的方法，其中式(I-S)的所述化合物以分离的形式制备。在另一个实施例中，本发明涉及一种根据如本文所述的任何方法制备的产物，其中所述产物以分离的形式制备。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“基本上纯的形式”应意指分离的化合物中杂质的摩尔百分比小于约5.0摩尔％，优选地小于约2.0摩尔％，更优选地小于约0.5摩尔％，最优选地小于约0.1摩尔％。在一个实施例中，本发明涉及一种用于制备式(I)的化合物的方法，其中式(I)的所述化合物被制备成基本上纯的形式。在另一个实施例中，本发明涉及一种用于制备式(I-S)的化合物的方法，其中式(I-S)的所述化合物被制备成基本上纯的形式。在另一个实施例中，本发明涉及一种根据如本文所述的任何方法制备的产物，其中所述产物被制备成基本上纯的形式。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“基本上无对应的盐形式”在用于描述式(I)的化合物时，应意指在分离的式(I)的碱中对应的盐形式的摩尔百分比小于约5.0摩尔％，优选地小于约2.0摩尔％，更优选地小于约0.5摩尔％，最优选地小于约0.1摩尔％。在一个实施例中，本发明涉及一种用于制备式(I)的化合物的方法，其中式(I)的所述化合物以基本上无对应的盐形式的形式制备。在一个实施例中，本发明涉及一种用于制备式(I-S)的化合物的方法，其中式(I-S)的所述化合物以基本上无对应的盐形式的形式制备。在另一个实施例中，本发明涉及一种根据如本文所述的任何方法制备的产物，其中所述产物以基本上无对应的盐形式的形式制备。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“进行治疗”、“治疗”等应包括出于抗击疾病、病情或病症的目的对受治疗者或患者(优选哺乳动物，更优选人)进行施治和护理，并且包括施用本发明的化合物以预防症状或并发症的发作、减轻症状或并发症或者消除该疾病、病情或病症。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“预防”应包括(a)降低一种或多种症状的频率；(b)降低一种或多种症状的严重程度；(c)延缓或避免另外的症状的发展；和/或(d)延缓或避免病症或病情的发展。
本领域的技术人员将认识到，在其中本发明涉及预防方法的情况中，对其有需要的受治疗者(即需要进行预防的受治疗者)应包括任何已经历或表现出所要预防的病症、疾病或病情中的至少一种症状的受治疗者或患者(优选哺乳动物，更优选人)。此外，对其有需要的受治疗者还可以是没有表现出要预防的病症、疾病或病情的任何症状的，但已被内科医师、临床医生或其他医学专业人士认为有发展所述病症、疾病或病情的风险的受治疗者(优选哺乳动物，更优选人)。例如，由于该受治疗者的病史，包括但不限于家族史、易患病的体质、共存的病症或病情(同时具有的病态)、遗传测试等，该受试者可被认为有发展病症、疾病或病情的风险(并因此需要预防或预防性治疗)。
如本文所用，术语“受治疗者”指已成为治疗、观察或试验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。优选地，受治疗者已经历和/或表现出待治疗和/或待预防的疾病或病症的至少一种症状。
如本文所用，术语“治疗有效量”意指能在组织***、动物或人体上引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在寻求的生物或药物反应(包括待治疗疾病或病症的症状的缓解)的活性化合物或药剂的量。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产物，以及任何由指定量的指定成分的组合直接或间接得到的产物。
如本书面说明书中更广泛地提供，本文所用的术语诸如“反应”和“反应的”涉及化学实体，所述化学实体为以下中的任一者：(a)此类化学实体的实际叙述形式，和(b)此类化学实体在该化合物被指名时被考虑所处的介质中的任何形式。
本领域的技术人员将认识到，如果不另外指明，则反应步骤是根据已知的方法在适当的条件下进行，以提供期望的产物。本领域的技术人员还将认识到，在本文所示的说明书和权利要求书中，如果某试剂或某类试剂(如碱、溶剂等)在方法的不止一个步骤中被提及，则应独立地选择各个试剂以用于每个反应步骤，并且各个试剂可以彼此相同也可以不同。例如，如果方法的两个步骤叙及有机或无机碱作为试剂，则所选择的用于第一个步骤的有机或无机碱可以与第二个步骤的有机或无机碱相同或不同。另外，本领域的技术人员将认识到，如果本发明的反应步骤可在多种溶剂或溶剂体系中进行，则所述反应步骤也可在适当的溶剂或溶剂体系的混合物中进行。本领域的技术人员还将认识到，如果两个连续反应或工艺步骤无需分离中间产物(即两个连续反应或工艺步骤中的第一个的产物)而运行，则第一和第二反应或工艺步骤可在相同的溶剂或溶剂体系中运行；或者另选地，可在溶剂交换(其可根据已知方法完成)后在不同的溶剂或溶剂体系中运行。
为了提供更简明的描述，本文给定的一些定量表达未用术语“大约”修饰。应当理解，无论术语“大约”是否明确使用，本文给定的每个数量都是指实际给定值，并且也是指可根据本领域普通技术合理推断出的此类给定值的近似值，包括但不限于由于此类给定值的实验和/或测量条件造成的近似值。
为了提供更简洁的描述，本文中一些定量表述被叙述为约X量至约Y量的范围。应当理解，当叙述范围时，所述范围并不限制于所叙述的上下界限，而应包括约X量至约Y量的整个范围或它们之间的任何量。
合适的溶剂、碱、反应温度及其他反应参数和组分的实例在本文下文的详细描述中给出。本领域的技术人员将认识到，所述实例的列表无意于且不应理解为以任何方式限制下文所附权利要求中示出的本发明。本领域的技术人员还将认识到，如果本发明的反应步骤可在多种溶剂或溶剂体系中进行，则所述反应步骤也可在适当的溶剂或溶剂体系的混合物中进行。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“非质子溶剂”应指任何不产生质子的溶剂。合适的例子包括但不限于DMF、1，4-二
烷、THF、乙腈、吡啶、二氯乙烷、二氯甲烷、MTBE、甲苯、丙酮等。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“离去基团”应意指在取代或置换反应过程中脱离的带电或不带电的原子或基团。合适的例子包括但不限于Br、Cl、I、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐等。
在任何用于制备本发明化合物的方法期间，可能必需和/或期望保护任何有关分子上的敏感或反应性基团。这可借助于常规保护基团来实现，诸如在Protective Groups in Organic Chemistry(《有机化学中的保护基团》)，编辑J.F.W.McOmie，Plenum出版社(Plenum Press)1973年；以及T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Svnthesis.John Wiley&Sons，1991(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基团，John Wiley&Sons，1991年)中所描述的那些。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段去除保护基团。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“氮保护基团”应意指可连接至氮原子以保护所述氮原子避免参与反应并且可在反应后容易去除的基团。合适的氮保护基团包括但不限于氨基甲酸酯-式-C(O)O-R的基团，其中R为例如甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯乙基、CH2＝CH-CH2-等；酰胺一式-C(O)-R’的基团，其中R’为例如甲基、苯基、三氟甲基等；N-磺酰基衍生物-式-SO2-R”的基团，其中R”为例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2，2，5，7，8-五甲基色满-6-基、2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯等。其他合适的氮保护基团可在文献诸如T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1991(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基团，John Wiley&Sons，1991年)中找到。
在用于制备根据本发明的化合物产生立体异构体的混合物的过程下，这些异构体可以通过常规技术(诸如制备色谱)来分离。化合物可以外消旋形式制备，或者单独的对映体可通过对映特异性合成或通过拆分来制备。例如，可通过标准的技术，诸如通过与光学活性的酸(诸如(-)-二对甲苯酰-D-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰-L-酒石酸)成盐来形成非对映体对，然后分级结晶并再生成游离碱而将化合物拆分成它们的组分对映体。也可通过形成非对映体酯或酰胺，然后进行色谱分离并去除手性助剂而拆分化合物。另选地，可用手性HPLC柱拆分化合物。
另外，手性HPLC与标准对比可用于确定对映体过量百分比(％ee)。对映体过量可如下计算：
[(R摩尔-S摩尔)/(R摩尔+S摩尔)]×100％
其中R摩尔和S摩尔是混合物中R和S的摩尔分数，使得R摩尔+S摩尔＝1。另选地，可如下由所需的对映体和制备的混合物的比旋光度计算对映体过量：
ee＝([α-obs]/[α-max])×100。
本发明包括在其范围内的本发明化合物的前药。一般来讲，此类前药将为化合物的官能团衍生物，其可在体内容易地转化为所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”应涵盖用具体公开的化合物或用可能未具体公开的化合物(但该未具体公开的化合物在向患者施用后，在体内转化为具体公开的化合物)来治疗所述的多种病症。例如，在Design of Prodrugs，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985(《前药设计》，H.Bundgaard，Elsevier编辑，1985年)中描述了用于选择和制备合适的前药衍生物的常规程序。
为了用于医学中，本发明化合物的盐指无毒的“药学上可接受的盐”。然而，其他盐也可用于根据本发明的化合物或它们的药学上可接受的盐的制备中。合适的化合物的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可例如通过将化合物的溶液与药学上可接受的酸(诸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸)的溶液混合而形成。此外，在本发明的化合物携带酸性部分的情况下，其合适的药学上可接受的盐可包括碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，如季铵盐。因此，代表性的药学上可接受的盐包括但不限于下列盐：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。
可用于药学上可接受的盐的制备中的代表性酸包括但不限于下列酸：乙酸、2，2-二氯乙酸、乙酰化的氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、a-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对-甲苯璜酸和十一碳烯酸。
可用于药学上可接受的盐的制备中的代表性碱包括但不限于下列碱：氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明盐、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨基丁三醇和氢氧化锌。
本发明的方法
本发明涉及一种用于制备式(I)的化合物的方法，其中选自
如下列方案1中所概述。
方案1
因此，在适当选择的有机碱或无机碱诸如K2CO3、Na2CO3、TEA、吡啶等等，优选地K2CO3存在下；其中该无机碱优选的量在约1.0至约3.0摩尔当量(相对于式(V)的化合物的摩尔数)的范围内，更优选的量在约1.5至约2.5摩尔当量的范围内，更优选的量为约2.0摩尔当量；
在适当选择的有机溶剂，诸如丙酮、2-丁酮、DCE等，优选地丙酮中；在约室温至约60℃范围内，更优选地约45℃的温度下；
使经适当取代的化合物式(V)(已知的化合物或由已知的方法制备的化合物)与SEMCl(已知的化合物)反应，以生成对应的式(VI)的化合物或对应的式(VI)的化合物的受SEM保护的区域异构体的混合物；其中该SEMCl优选地以约0.75至约2.0摩尔当量(相对于式(V)的化合物的摩尔数)范围内的量，更优选地以约1.01至约1.5摩尔当量范围内的量，更优选地以大于1.0摩尔当量的量存在；优选地，式(VI)的受SEM保护的区域异构体的混合物未被分离。
本领域的技术人员将认识到，当
为
时，则如上所述使式(V)的化合物与SEMCl反应将生成对应的受SEM保护的式(VI-R1)的化合物
本领域的技术人员还将认识到，当
选自
时，则如上所述使式(V)的化合物与SEMCl反应将生成混合物，所述混合物包含两种或三种如本文所定义的对应的受SEM保护的区域异构体。更具体地，
其中
为
式(V)的化合物与SEMCl的反应可生成混合物，所述混合物包含下列两种受SEM保护的区域异构体：
其中
为
式(V)的化合物与SEMCl的反应可生成混合物，所述混合物包含下列两种受SEM保护的区域异构体：
其中
为
式(V)的化合物与SEMCl的反应可生成混合物，所述混合物包含下列两种受SEM保护的区域异构体：
并且其中
为
式(V)的化合物与SEMCl的反应可生成混合物，所述混合物包含下列受SEM保护的区域异构体中的任意两种或三种：
任选地在适当选择的引发剂诸如AIBN等存在下；其中该引发剂优选地以催化量，例如以约1.0摩尔％(即0.01摩尔当量)的量存在；
在适当选择的有机溶剂，诸如DCE、CCl4等，优选地DCE中；优选地在约45℃至约100℃范围内的温度下，更优选地在约55℃至约80℃范围内的温度下，更优选地在约60℃的温度下；
使式(VI)的化合物或对应的式(VI)的化合物的区域异构体的混合物与适当选择的溴源诸如NBS、Br2(g)、1，3-二溴-5，5-二甲基-乙内酰脲等，优选地NBS反应，以生成对应的式(VIII)的化合物；其中该溴源优选地以约1.0至约2.0摩尔当量范围内的量，更优选地以约1.05至约1.5摩尔当量范围内的量，更优选地以约1.05至约1.2摩尔当量范围内的量存在。
在叔有机碱诸如TEA、DIPEA等，优选地TEA存在下；其中所述有机碱优选地以约1.05至约15.0摩尔当量(相对于式(VIII)的化合物的摩尔数)范围内的量，更优选地以约1.05至约5摩尔当量范围内的量，更优选地以约2.0至约4.0摩尔当量范围内的量，更优选地以约3.0摩尔当量的量存在；(其中本领域的技术人员将认识到，虽然使用非叔胺可生成所需产物，使用非叔胺也将造成反应期间的竞争并因此降低所需产物的产率)；
在适当选择的偶联体系诸如预先制备的催化剂偶联体系，诸如BINAP-PdCl2、(Ph3P)2PdCl2等，或原位催化剂偶联体系，诸如适当选择的钯化合物诸如PdCI2(CH3CN)2、Pd(OAc)2等与适当选择的配体诸如BINAP、XantPhos等的混合物，优选Pd(OAc)2与XantPhos的混合物存在下；例如，钯化合物与配体的1∶1(摩尔)混合物，优选Pd(OAc)2与XantPhos的1∶1(摩尔)混合物；
其中该偶联体系或者该原位催化剂偶联体系的各组分优选地以约2.0摩尔％至约6.0摩尔％(相对于式(VIII)的化合物的摩尔数)范围内的量，更优选地以约2.0摩尔％至约3.5摩尔％范围内的量，更优选地以约2.5摩尔％的量存在；(其中XantPhos的选择造成例如产率增加)；
(在一个实例中，该偶联体系是钯化合物与配体的原位混合物，其中该偶联体系以约5.0摩尔％的量存在。在另一个实例中，该偶联体系是钯化合物与配体的原位混合物，其中该钯化合物以约2.5摩尔％的量存在并且该配体以约2.5摩尔％的量存在。)
在适当选择的式A1OH的醇(溶剂)中，其中A1选自C1-3烷基，优选地，A1选自甲基和乙基，更优选地，A1为乙基；其中式A1OH的醇优选地以约1.5摩尔至约5.0摩尔范围内的量，更优选地以约2.0摩尔至约4.0摩尔范围内的量存在；
优选地在约60℃至约120℃范围内的温度下，更优选地在约70℃至约90℃范围内的温度下，更优选地在约80℃下进行；(其中较低的温度导致例如形成较少的去SEM的副产物)
使式(VIII)的化合物与一氧化碳气体或适当选择的一氧化碳源诸如适当选择的羰基金属诸如六羰基钨、六羰基钼等，任选地在一氧化碳气氛下反应，以生成对应的式(I)的化合物；其中式(VIIII)的化合物优选地与一氧化碳气体在一氧化碳气氛下，优选地在约40psi至约90psi范围内的压力下，更优选地在约60psi的压力下，例如在约3.0巴至约4.0巴范围内的压力下反应。
在一个实施例中，本发明涉及一种用于制备式(I-S)的化合物的方法，如下文方案2中所概述。
方案2
因此，
在适当选择的有机碱或无机碱诸如K2CO3、Na2CO3、TEA、吡啶等等，优选地K2CO3存在下；其中该无机碱优选的量在约1.0至约3.0摩尔当量(相对于式(V-S)的化合物的摩尔数)的范围内，更优选的量在约1.5至约2.5摩尔当量的范围内，更优选的量为约2.0摩尔当量；
在适当选择的有机溶剂，诸如丙酮、2-丁酮、DCE等，优选地丙酮中；在约室温至约60℃范围内，更优选地约45℃的温度下；
使经适当取代的化合物式(V-S)(已知的化合物或由已知的方法制备的化合物)与SEMCl(已知的化合物)反应，以生成区域异构体、对应的式(VI-S)的化合物与式(VII-S)的化合物的混合物；其中SEMCl优选地以约0.75至约2.0摩尔当量(相对于式(V-S)的化合物的摩尔数)范围内的量，更优选地以约1.01至约1.5摩尔当量范围内的量，更优选地以大于1.0摩尔当量的量存在；优选地，式(VI-S)和式(VII-S)的区域异构体的混合物未被分离。
任选地在适当选择的引发剂诸如AIBN等存在下；其中该引发剂优选地以催化量，例如以约1.0摩尔百分比(0.01摩尔当量)的量存在；
在适当选择的有机溶剂，诸如DCE、CCl4等，优选地DCE中；优选地在约45℃至约100℃范围内的温度下，更优选地在约55℃至约80℃范围内的温度下，更优选地在约60℃的温度下；
使式(VI-S)和式(VII-S)的区域异构体的混合物与适当选择的溴源诸如NBS、Br2(g)、1，3-二溴-5，5-二甲基-乙内酰脲等，优选地NBS反应，以生成对应的式(VIII-S)的化合物；其中该溴源优选地以约1.0至约2.0摩尔当量范围内的量，更优选地以约1.05至约1.2.5摩尔当量范围内的量，更优选地以约1.05至约1.2摩尔当量范围内的量存在。
在叔有机碱诸如TEA、DIPEA等，优选地TEA存在下；其中所述有机碱优选地以约1.05至约15.0摩尔当量(相对于式(VIII-S)的化合物的摩尔数)范围内的量，更优选地以约1.05至约5.0摩尔当量范围内的量，更优选地以约2.0至约4.0摩尔当量范围内的量，更优选地以约3.0摩尔当量的量存在；(其中本领域的技术人员将认识到，虽然使用非叔胺可生成所需产物，使用非叔胺也将造成反应期间的竞争并因此降低所需产物的产率)；
在适当选择的偶联体系诸如预先制备的催化剂偶联体系，诸如BINAP-PdCl2、(Ph3P)2PdCl2等，或原位催化剂偶联体系，诸如适当选择的钯化合物诸如PdCl2(CH3CN)2、Pd(OAc)2等与适当选择的配体诸如BINAP、XantPhos等的混合物，优选Pd(OAc)2与XantPhos的混合物存在下；例如，钯化合物与配体的1∶1(摩尔)混合物，优选Pd(OAc)2与XantPhos的1∶1(摩尔)混合物；
其中该偶联体系或者该原位催化剂偶联体系的各组分优选地以约2.0摩尔％至约6.0摩尔％(相对于式(VIII)的化合物的摩尔数)范围内的量，更优选地以约2.0摩尔％至约3.5摩尔％范围内的量，更优选地以约2.5摩尔％的量存在；(其中XantPhos的选择造成例如产率增加)；
(在一个实例中，该偶联体系是钯化合物与配体的原位混合物，其中该偶联体系以约5.0摩尔％的量存在。在另一个实例中，该偶联体系是钯化合物与配体的原位混合物，其中该钯化合物以约2.5摩尔％的量存在并且该配体以约2.5摩尔％的量存在。)
在适当选择的式A1OH的醇(溶剂)中，其中A1选自C1-3烷基，优选地，A1选自甲基和乙基，更优选地，A1为乙基；其中式A1OH的醇优选地以约1.5至约5.0摩尔的量，更优选地以2.0至约4.0摩尔的量存在；
优选地在约60℃至约120℃范围内的温度下，更优选地在约70℃至约90℃范围内的温度下，更优选地在约80℃下；(其中较低的温度导致例如形成较少的去SEM的副产物)；
使式(VIII-S)的化合物与一氧化碳气体(或适当选择的一氧化碳源诸如适当选择的羰基金属诸如六羰基钨、六羰基钼等，任选地在一氧化碳气氛下)反应，以生成对应的式(I-S)的化合物；其中式(VIIII)的化合物优选地与一氧化碳气体在一氧化碳气氛下，优选地在约40psi至约90psi范围内的压力下，更优选地在约60psi的压力下(例如在约3.0巴至约4.0巴范围内的压力下)反应。
实例
以下实例是为了帮助理解本发明而给出的，并无意于且不应该被解释为以任何方式限制实例后面的权利要求书中所示出的本发明。
在随后的实例中，列出了一些已经作为残余物分离出来的合成产物。本领域的普通技术人员将理解，术语“残余物”不限制产物被分离时的物理状态，并且可包括例如固体、油状物、泡沫、胶状物、浆状物等。本领域的技术人员还将认识到，在下列的实例中，术语“异质界层”(rag-layer)意指可在分离建立期间在有机层与水层之间形成的乳液。
合成实例1
4-氰基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯
在60mL的不锈钢MULTIMAX反应器中装入2-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲腈(2.41g，7.97mmol，1当量)、乙醇(32.0mL，25.32g，549.64mmol)、TEA(3.30mL，2.40g，23.68mmol)、外消旋BINAP(.12g，0.20mmol)和二氯双(乙腈)钯(II)(0.05g，0.20mmol)。封闭该反应器，用氮气吹扫三次，加热至70℃并加压至内部压力低于0.5巴。将一氧化碳引入该反应器中使压力为4巴，并以400rpm搅拌。使反应进行，同时进行GC监测。在70℃下4小时后，将温度升高到80℃，搅拌增加到600rmp，而CO压力则保持在4巴。在这些条件下使反应进行额外的3天。然后允许所得的混合物冷却至室温，得到红色溶液且在该反应器底部有黑色沉淀物。将所得的产物混合物过滤，用乙醇洗涤，并用乙醇冲洗该反应器；总体积为63mL。
向产物混合物(25mL)的一部分中加入水(15mL)并将所得的混合物用乙酸异丙酯(20mL)萃取。加入另外的水(15mL)以产生良好分离，用水(15mL)再洗涤有机层两次。将所得的合并有机层(红色溶液)静置过夜，使混合物固化。
将产物混合物的剩余部分(33mL)在旋转蒸发仪上蒸发并将所得的残余物溶解于乙酸异丙酯(20mL)和水(20mL)中。分离所得的层，用水(20mL)洗涤有机层两次，并将所得的混合物在旋转蒸发仪上蒸发以生成红色油状的残余物。
合成实例2
4-氰基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯
在500mL的不锈钢MULTIMAX反应器中装入2-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲腈(25.80g，75.12mmol，1当量)、乙醇(300.00mL，237.39g，5152.92mmol)、TEA(32.00mL，23.23g，229.58mmol)、XantPhos(1.10g，1.90mmol)和Pd(OAc)2(0.41g，1.83mmol)。封闭该反应器，用一氧化碳吹扫两次，加热至80℃并加压至内部压力低于1.0巴。将一氧化碳引入该反应器中使压力为4巴，并以500rpm搅拌。使反应进行，同时进行GC监测。2小时后，将搅拌速度增加至750rpm并使该反应在这些条件下过夜进行。将所得的混合物冷却至室温，并将所得的混合物(其包含黄色残余物)转移至梨形烧瓶中。将溶剂蒸发以生成干燥残余物。
将该干燥残余物溶解于甲苯(225mL)中，加入水(150mL)，将该混合物搅拌片刻并过滤除去异质界层。分离所得的层。用水(150mL)洗涤有机层，将异质界层与水层弃去，并用水(150mL)洗涤第二次。然后将有机层转移至4颈圆底烧瓶中并蒸馏除去约50mL的溶剂。接着在100℃下将该混合物共沸干燥，可观察到一些材料沉淀出并粘着到***玻璃壁上。
向剩余的反应混合物中加入硅胶硫醇(silica gel thiol)(8g)并将所得的混合物于60℃下搅拌数小时，然后在不搅拌的情况下静置过夜。然后过滤所得的混合物。向该所得的混合物中再次加入硅胶硫醇(6g)并将所得的混合物于60℃下搅拌4小时。过滤所得的混合物，用甲苯洗涤固体并将有机层在旋转蒸发仪上蒸发以生成作为残余物的标题化合物。
结晶
向其余的残余物(17.7g)中加入MTBE(18mL)并将所得的混合物加热至回流。观察到于40℃下获得溶液，同时在回流温度下加入己烷(85mL)。将所得的混合物冷却至35℃并放入晶种，随即观察到沉淀物。然后将所得的混合物冷却至室温，过滤固体，用5∶1己烷∶MTBE的混合物(共60mL)洗涤并于45℃下干燥2小时以生成作为固体的标题化合物。
合成实例3
4-氰基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯
在5L的反应器中装入2-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲腈(337.6g，1116.96mmol))乙醇(2.4L)、TEA(472mL)、Pd(OAc)2(6.32g，28.21mmol)和XantPhos(16.24g，28.05mmol)。将该反应器设置成搅拌，用氮气吹扫10次，然后用压力为约5巴的一氧化碳吹扫3次。然后在该反应器中装入1.0巴的一氧化碳并加热至80℃。然后将一氧化碳的装入量增加至约4巴至5巴并将该反应混合物以900r/min搅拌20小时，然后冷却至室温。
在旋转蒸发仪上蒸发溶剂以生成红色的固体残余物。向该残余物中加入甲苯(1100mL)和水(1100mL)并将该混合物搅拌20分钟，然后过滤。用甲苯(50mL)洗涤固体。将所得的混合物的层分离，将有机层用水(1000mL)再洗涤两次。将合并的有机层于约110℃下共沸干燥，除去约100mL的溶剂。
将所得的混合物冷却至90℃。在该温度下加入33.4克的NORIT A-SUPRA(33.4g)并将所得的混合物于90℃下再搅拌两小时。然后将所得的混合物冷却至室温并过滤，用甲苯(50mL)洗涤固体两次。将所得的混合物转移至圆底烧瓶并加入硅胶硫醇(82g)。将所得的混合物加热至90℃并于此温度下搅拌4小时。然后将所得的混合物冷却至室温，过滤，并用甲苯(50mL)洗涤固体两次。将所得的混合物再次转移至圆底烧瓶并加入硅胶硫醇(82g)。将所得的混合物加热至90℃并于此温度下搅拌20小时。然后将所得的混合物冷却至室温，过滤，并用甲苯(50mL)洗涤固体两次。将所得的混合物再次转移至圆底烧瓶并加入硅胶硫醇(82g)。将所得的混合物加热至90℃并于此温度下搅拌4小时。然后将所得的混合物冷却至室温，过滤，并用甲苯(50mL)洗涤固体两次。
接着将所得的混合物在旋转蒸发仪上于50℃下蒸发以生成黄色的固体残余物。然后向该残余物中加入乙醇+2％MEK(880mL)并将所得的混合物加热至4℃，从而产生橙色的均匀溶液。然后加入水(44mL)。然后加入所需产物的晶种并将所得的混合物于40℃下搅拌2小时。使所得的混合物冷却至室温过夜，然后过滤。将固体用乙醇∶水(150mL∶100mL，125mL)的混合物洗涤两次，然后于50℃下干燥过夜以生成作为固体的标题化合物。
尽管上述说明书提出了本发明的原理，以示例为目的提供了实例，但应该理解本发明的实施涵盖落入以下权利要求书及它们的等同形式的范围内的所有通常的变型、改变和/或修改。
Claims (32)
1.一种用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，
其中
A1选自C1-3烷基；
其中
是
；
所述方法包括：
在叔有机碱存在下；在偶联体系存在下；在式A1OH的醇中；使式(VIII)的化合物与一氧化碳气体或一氧化碳源反应，以生成对应的式(I)的化合物，
其中所述一氧化碳气体以40psi至60psi范围内的压力存在,
其中式(VIII)的所述化合物与所述一氧化碳或一氧化碳源在70℃至90℃范围内的温度下反应，
其中所述偶联体系是钯化合物与配体的混合物，其中所述钯化合物选自PdCl2(CH3CN)2和Pd(OAc)2，其中所述配体选自BINAP和XantPhos。
2.根据权利要求1所述的方法，其中A1选自甲基和乙基。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述一氧化碳或一氧化碳源是选自六羰基钨和六羰基钼的羰基金属。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述一氧化碳或一氧化碳源是一氧化碳气体。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述一氧化碳气体在60psi的压力下反应。
6.根据权利要求1所述的方法，其中叔有机碱选自TEA和DIPEA。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述叔有机碱是TEA。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述TEA以在1.05至5.0摩尔当量范围内的量存在。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述TEA以在2.0至4.0摩尔当量范围内的量存在。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述TEA以3.0摩尔当量的量存在。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述钯化合物是Pd(OAc)2。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述Pd(OAc)2以在2.0摩尔%至6.0摩尔%范围内的量存在。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述Pd(OAc)2以在2.0摩尔%至3.5摩尔%范围内的量存在。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述Pd(OAc)2以2.5摩尔%的量存在。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述配体是XantPhos。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述XantPhos以在2.0摩尔%至6.0摩尔%范围内的量存在。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述XantPhos以在2.0摩尔%至3.5摩尔%范围内的量存在。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述XantPhos以2.5摩尔%的量存在。
19.根据权利要求1所述的方法，其中所述钯化合物是Pd(OAc)2并且所述配体是XantPhos。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述Pd(OAc)2以在2.0摩尔%至3.5摩尔%范围内的量存在；并且其中所述XantPhos以在2.0摩尔%至3.5摩尔%范围内的量存在。
21.根据权利要求1所述的方法，其中所述偶联体系是钯化合物与配体的1:1混合物；其中所述钯化合物是Pd(OAc)2；并且其中所述配体是XantPhos；并且其中所述偶联体系以在2.0摩尔%至6.0摩尔%范围内的量存在。
22.根据权利要求1所述的方法，其中所述偶联体系是钯化合物与配体的混合物；
其中所述钯化合物是Pd(OAc)2；其中所述Pd(OAc)2以在2.0摩尔%至3.5摩尔%范围内的量存在；
其中所述配体是XantPhos；并且其中所述XantPhos以在2.0摩尔%至3.5摩尔%范围内的量存在。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述Pd(OAc)2以2.5摩尔%的量存在并且所述XantPhos以2.5摩尔%的量存在。
24.根据权利要求1所述的方法，其中式A1OH的所述醇是乙醇。
25.根据权利要求24所述的方法，其中式A1OH的所述醇以在1.5摩尔至5.0摩尔范围内的量存在。
26.根据权利要求25所述的方法，其中式A1OH的所述醇以在2.0摩尔至4.0摩尔范围内的量存在。
27.根据权利要求1所述的方法，其中式(VIII)的所述化合物与所述一氧化碳或一氧化碳源在80℃的温度下反应。
28.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括
使式(VI)的化合物或其对应的受SEM保护的区域异构体的混合物与溴源在有机溶剂中反应，以生成所述对应的式(VIII)的化合物。
29.根据权利要求27所述的方法，所述方法还包括
在有机碱或无机碱存在下；在有机溶剂中；使式(V)的化合物与SEMCl反应，以生成所述对应的式(VI)的化合物或其对应的受SEM保护的区域异构体的混合物。
30.一种用于制备下式的化合物或其药学上可接受的盐的方法，
A1选自C1-3烷基；
所述方法包括：
在叔有机碱存在下；在偶联体系存在下；在式A1OH的醇中；使式(VIII-S)的所述化合物与一氧化碳气体或一氧化碳源反应，以生成对应的式(I-S)的化合物，
其中所述一氧化碳气体或一氧化碳源是一氧化碳气体；其中所述一氧化碳气体以60psi的量存在；
其中所述叔有机碱是TEA；其中所述TEA以3.0摩尔当量的量存在；
其中所述偶联体系是Pd(OAc)2与XantPhos的1:1混合物；其中所述Pd(OAc)2以2.5摩尔%的量存在；其中所述XantPhos以2.5摩尔%的量存在；
其中式A1OH的所述醇选自甲醇和乙醇；
并且其中式(VIII-S)的所述化合物在80℃的温度下反应。
31.一种用于制备下式的化合物或其药学上可接受的盐的方法，
A1选自C1-3烷基；
所述方法包括：
在叔有机碱存在下；在偶联体系存在下；在式A1OH的醇中；使式(VIII-S)的所述化合物与一氧化碳气体或一氧化碳源反应，以生成对应的式(I-S)的化合物，
其中所述一氧化碳气体以40psi至60psi范围内的压力存在，
其中式(VIII-S)的所述化合物与所述一氧化碳或一氧化碳源在70℃至90℃范围内的温度下反应，其中所述偶联体系是钯化合物与配体的混合物，其中所述钯化合物选自PdCl2(CH3CN)2和Pd(OAc)2，其中所述配体选自BINAP和XantPhos，
所述方法还包括
使式(VI-S)的所述化合物和式(VII-S)的所述化合物的混合物与溴源在有机溶剂中反应，以生成所述对应的式(VIII-S)的化合物。
32.根据权利要求31所述的方法，所述方法还包括
在有机碱或无机碱存在下；在有机溶剂中；使式(V-S)的化合物与SEMCl反应，以生成所述对应的式(VI-S)的化合物与所述对应的式(VII-S)的化合物的混合物。
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