JP2002507994A - 新規な置換イミダゾール化合物 - Google Patents

新規な置換イミダゾール化合物

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JP2002507994A JP50738999A JP50738999A JP2002507994A JP 2002507994 A JP2002507994 A JP 2002507994A JP 50738999 A JP50738999 A JP 50738999A JP 50738999 A JP50738999 A JP 50738999A JP 2002507994 A JP2002507994 A JP 2002507994A
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Abstract

(57)【要約】 新規な１,４,５−置換イミダゾール化合物およびＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤として治療にて用いるための組成物。

Description

【発明の詳細な説明】 新規な置換イミダゾール化合物発明の分野 本発明は新規な一群のイミダゾール化合物、その製法、ＣＳＢＰ／ｐ３８介在 疾患の治療におけるその使用およびかかる治療にて用いるための医薬組成物に関 する。発明の背景 細胞内シグナル伝達は細胞がそれにより細胞外部刺激に応答する手段である。 細胞表面受容体（例えば、蛋白チロシンキナーゼまたは７回膜貫通Ｇ−蛋白結合 受容体）の特性に拘わらず、プロテインキナーゼおよびホスファターゼはホスホ リパーゼと共に必須の構成要素であり、それによりシグナルがさらに細胞内部に 伝達される［Marshall,J.C.、Cell、８０、１７９-２７８（１９９５）］。プロ テインキナーゼは、主に２つのクラス、すなわち、酵素が基質のチロシン残基ま たはセリン／チロシン残基を特異的にリン酸化するかに応じて、チロシンキナー ゼおよびセリン／チロシンキナーゼの、５つのクラスに分類することができる［ Hunter,T.、Methods in Enzymology （Protein Kinase Classification）３頁、H unter,T.,Sefton,B.M.編、第２００巻、Academic Press；San Diego、１９９１ ］。 大抵の生物学的応答では、複数の細胞内キナーゼが関与しており、個々のキナ ーゼは１以上のシグナル化事象に関与することができる。これらのキナーゼは、 しばしば、細胞質に存在し、核またはリボソームに移行でき、その場所でキナー ゼは、各々、転写および翻訳事象に影響する。キナーゼの転写制御における関与 は、今日、ＭＡＰ／ＥＲＫキナーゼを含む、シグナル伝達を誘発する成長因子に ついての研究により明らかにされたように、その翻訳に関する作用よりもずっと 詳細に解っている［Marshall,C.J.、Cell、８０、１７９（１９９５）；Herskow itz,I.Cell、８０、１８７（１９９５）；Hunter,T.、Cell、８０、２２５（１ ９９５）；Seger,R.およびKrebs,E.G.、FASEB J.、７２６-７３５（１９９５） ］。 多くのシグナル化経路は細胞系ホメオスターシスの一部であるが、多数のサイ トカイン（例えば、ＩＬ−１およびＴＮＦ）およびある特定の他の炎症伝達物質 （例えば、ＣＯＸ−２およｉＮＯＳ）は、細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）などのスト レスシグナルに対する反応物として産生されるにすぎない。ＬＰＳ−誘発性サイ トカイン生合成に至るシグナル伝達経路がプロテインキナーゼに関与することを 示唆する最初の指摘は、ウェインスタイン(Weinstein)の研究によるものであっ た［Weinsteinら、J.Immunol.１５１、３８２９（１９９３）］が、関与する特 定のプロテインキナーゼは同定されなかった。同様の観点からの研究で、ハン(H an)[Hanら、Scinece ２６５、８０８（１９９４）]は、ＬＰＳに応答してチロシ ンをリン酸化するキナーゼとしてネズミｐ３８を同定した。プロ炎症性サイトカ イン生合成の開始をもたらすＬＰＳ刺激のシグナル伝達経路におけるｐ３８キナ ーゼの関与を示す決定的な証拠が、リー（Lee）［Leeら、Nature、３７２、７３ ９（１９９４）］が新しい一連の抗炎症薬についての分子標的としてｐ３８キナ ーゼを別個発見したことにより得られた。ｐ３８（リーはＣＳＢＰ１および２と 命名した）の発見により、ＳＫ＆Ｆ８６００２が始原型である、一連の抗炎症性 化合物の作用機序が得られた。これらの化合物は、濃度が低いｍＭの範囲にてヒ ト単球でのＩＬ−１およびＴＮＦの合成を阻害し［Leeら、Int.J.Immunopharmac . 、１０(７)、８３５（１９８８）］、シクロオキシゲナーゼ阻害剤で治療でき ない動物実験にて活性を示した［Leeら、Annals N.Y.Acad.Sci.、６９６、１４ ９（１９９３）］。 今日、ＣＳＢＰ／ｐ３８が、類似するミトゲン活性化プロテインキナーゼ（Ｍ ＡＰ）キナーゼカスケードと平行して、かつ全く別個に、ストレス応答シグナル の伝達経路に関与する数種類のキナーゼのうちの１つであることが完全に確立さ れている（図１）。ＬＰＳ、プロ炎症性サイトカイン、オキシダント、ＵＶ光お よび浸透圧を含む、ストレスシグナルがＣＳＢＰ／ｐ３８の上流にあるキナーゼ を活性化し、順次、ＣＳＢＰ／ｐ３８をトレオニン１８０およびチロシン１８２ でリン酸化し、ＣＳＢＰ／ｐ３８の活性化が得られる。ＭＡＰＫＡＰキナーゼ− ２およびＭＡＰＫＡＰキナーゼ−３がＣＳＢＰ／ｐ３８の下流にある基質であり 、次に熱ショック蛋白Ｈｓｐ２７をリン酸化することが同定された（図２）。Ｍ ＡＰＫＡＰ−２、ＭＡＰＫＡＰ−３、Ｍｎｋ１またはＭｎｋ２がサイトカイン生 合成に関与しているか、あるいはまたＣＳＢＰ／ｐ３８の下流にある未だ同定さ れていない基質を遮断することでＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼの阻害剤がサイトカ インの生合成を制御するかどうかは、今のところ解っていない［Cohen,P.Trends Cell Biol. 、３５３-３６１(１９９７)］。 しかし、既知の事項として、ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤（ＳＫ＆Ｆ８６ ００２およびＳＢ２０３５８０）は、ＩＬ−１およびＴＮＦの阻害に加えて、Ｉ Ｌ−６、ＩＬ−８、ＧＭ−ＣＳＦおよびＣＯＸ−２を含む多種のプロ炎症性蛋白 の合成も減少させることである。ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼの阻害剤はまた、内 皮細胞におけるＴＮＦ誘発のＶＣＡＭ−１の発現、ＴＮＦ誘発の細胞質ＰＬＡ２ のリン酸化および活性化、ならびにＩＬ−１刺激のコラゲナーゼおよびストロメ ライシンの合成を抑制することも明らかにされた。これらのおよび付加的なデー タは、ＣＳＢＰ／ｐ３８がサイトカイン合成だけでなく、サイトカインのシグナ ル化にも関与していることを示す［Cohen,P.Trends Cell Biol.,３５３−３６１ （１９９７）に記載のＣＳＢＰ／ｐ３８］。 インターロイキン−１（ＩＬ−１)および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は単球また は マクロファージなどの種々の細胞により産生される生物学的物質である。ＩＬ− １は免疫調節および炎症などの他の生理学的症状において重要であると考えられ る種々の生物学的活性を媒介することが立証されている［例えば、Dinarelloら 、Rev.Infect.Disease、６、５１（１９８４）を参照のこと］。ＩＬ−１の無数 にある公知の生物学的活性として、Ｔヘルパー細胞の活性化、発熱、プロスタグ ランジンまたはコラゲナーゼ産生の刺激、好中球化学走性、急性期蛋白の誘発お よび血漿中鉄濃度の抑制が挙げられる。 ＩＬ−１の過度または未調節の産生が疾患の悪化および／または発病に関与す る多くの病態がある。これらの病態は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、内毒 素血症および／または毒性ショック症候群、内毒素により誘発される炎症性反応 または炎症性腸疾患などの他の急性または慢性炎症性病態；結核、アテローム硬 化症、筋変性、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ 、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎を包含する。最新の証拠は また、ＩＬ−１活性を糖尿病および膵臓β細胞に関連付けている［ＩＬ−１に帰 因する生物学的活性の報文、Dinarello、J.Clinical Immunology、５（５）、２ ８７−２９７（１９８５）］。 ＴＮＦの過度または未調節の産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、 変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状；敗血症、敗血症性ショック 、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候 群、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再潅 流傷害、移植片対宿主反応、同種異系移植片拒絶反応、インフルエンザなどの感 染症による発熱および筋肉痛、感染または悪性腫瘍に対して二次的なカヘキシー 、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に対して二次的なカヘキシー、ＡＩＤＳ、 ＡＲＳ（ＡＩＤＳ関連複合症）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰 瘍性大腸炎または熱病を含む、多くの疾患の媒介または悪化に関与する。 インターロイキン−８（ＩＬ−８）は、単核細胞、線維芽細胞、内皮細胞およ びケラチノサイトを含む、数種の細胞により産生される化学走性因子である。そ の内皮細胞からの産生は、ＩＬ−１、ＴＮＦまたはリポ多糖（ＬＰＳ）により誘 発され る。ＩＬ−８はインビトロでの多くの機能を刺激する。ＩＬ−８は、好中球、Ｔ リンパ球および好塩基球に対する化学誘引性を有することが解っている。加えて 、正常およびアトピー性の両方の個体由来の好塩基球からのヒスタミン放出、な らびに好中球からのリソチーム酵素放出および呼吸バーストを誘発する。ＩＬ− ８はさらに、新たな蛋白を合成することなく、好中球上でＭａｃ−１（ＣＤ１１ ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増加させることが解っており、これが原因で好中球 の血管内皮細胞への付着が増加しているかもしれない。大きな好中球浸潤により 多くの疾患が特徴付けられる。（好中球の炎症部位への走化性に関与している） ＩＬ−８産生の増加に伴う症状は、ＩＬ−８産生を抑制する化合物で改善される であろう。 ＩＬ−１およびＴＮＦは多種の細胞および組織に影響を及ぼし、これらのサイ トカインならびに他のサイトカイン由来の白血球は、多種の病態および症状の重 要かつ臨界的な炎症性伝達物質である。これらのサイトカインの阻害は、これら の病態の多くを制御、軽減ならびに緩和するのに有用である。 前記したＩＬ−１、ＴＮＦおよびＩＬ−８に加えて、数種の付加的なプロ炎症 性蛋白（すなわち、ＩＬ−６、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＯＸ−２、コラゲナーゼおよび ストロメライシン）の合成および／または作用にも不可欠な、ＣＳＢＰ／ｐ３８ を介するシグナル伝達の阻害が、免疫系の過度および破壊的な活性化を調節する ための極めて効果的な機構であると考えられる。この考えはＣＳＢＰ／ｐ３８キ ナーゼ阻害剤に関する強力かつ多様的な抗炎症活性により支持される[Badgerら 、J.Pharm.Exp.Thera.２７９（３）：１４５３−１４６１（１９９６）；Griswo ldら、Pharmacol.Comm.７、３２３−２２９（１９９６）]。 この分野において、治療用に、サイトカイン抑制性抗炎症薬、すなわち、ＣＳ ＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼの阻害能を有する化合物についての要求がある。発明の要約 本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物ならびに式（Ｉ）の化合物と医薬上許容さ れる希釈剤または担体を含んでなる医薬組成物に関する。 本発明はＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の治療を必要とする哺乳動 物 におけるその治療法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与す ることからなる方法に関する。 本発明はサイトカインの阻害およびサイトカイン介在疾患の治療を必要とする 哺乳動物におけるその治療および予防方法であって、該哺乳動物に有効量の式（ Ｉ）の化合物を投与することからなる方法に関する。 本発明は、より詳細には、ＩＬ−１産生の阻害を必要とする哺乳動物における その阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与すること からなる方法に関する。 本発明は、より詳細には、ＩＬ−８産生の阻害を必要とする哺乳動物における その阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与すること からなる方法に関する。 本発明は、より詳細には、ＴＮＦ産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるそ の阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することか らなる方法に関する。 したがって、本発明は、構造式： ［式中、 Ｒ1は４-ピリジル、４-ピリミジニル、４-ピリダジニル、１,２,４-トリアジ ン-５-イル、キノリル、イソキノリニルまたはキナゾリン-４-イル環であり、こ こで、該環はＹ‐Ｒaで置換されており、所望により、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン 、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフ ィニル、ＣＨ2ＯＲ12、アミノ、モノおよびジ-Ｃ1-6アルキル置換アミノ、５な いし７員環であって酸素、硫黄またはＮＲ15より選択される付加的なヘテロ原子 を有していてもよいＮ-ヘテロサイクリル環、Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)ＲbまたはＮＨＲa で置換されていてもよく； Ｙは酸素または硫黄であり； Ｒ4はフェニル、ナフト-１-イルまたはナフト-２-イルまたはヘテロアリール 環であり、ここで該環は１または２個の置換基で置換されていてもよく、その各 置換基は独立して選択され、４-フェニル、４-ナフト-１-イル、５-ナフト-２- イルまたは６-ナフト-２-イルの置換基の場合、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ( Ｚ)ＮＲ7Ｒ17、Ｃ(Ｚ)ＯＲ16、(ＣＲ10Ｒ20)vＣＯＲ12、ＳＲ5、ＳＯＲ5、ＯＲ1 2 、ハロゲン置換-Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、ＺＣ(Ｚ)Ｒ12、ＮＲ10Ｃ(Ｚ) Ｒ16または(ＣＲ10Ｒ20)vＮＲ10Ｒ20であり、他の位置の置換の場合、ハロゲン 、シアノ、Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、Ｃ(Ｚ)ＯＲ3、(ＣＲ10Ｒ20)m"ＣＯＲ3、Ｓ(Ｏ)m Ｒ3、ＯＲ3、ハロゲン置換Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、(ＣＲ10Ｒ20)m"ＮＲ10 Ｃ(Ｚ)Ｒ3、ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m'Ｒ8、ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m'ＮＲ7Ｒ17、ＺＣ(Ｚ)Ｒ3また は(ＣＲ10Ｒ20)m"ＮＲ13Ｒ14であり； Ｚは酸素または硫黄であり； ｎは１ないし１０の整数であり； ｍは０または１もしくは２の整数であり； ｍ'は１または２の整数であり； ｍ"は０または１ないし５の整数であり； ｖは０または１もしくは２の整数であり； Ｒ2は-Ｃ(Ｈ)(Ａ)(Ｒ22)であり； Ａは置換されていてもよいアリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール 環であるか、またはＡは置換されたＣ1-10アルキルであり； Ｒ22は置換されていてもよいＣ1-10アルキルであり； Ｒaはアリール、アリールＣ1-6アルキル、複素環、ヘテロサイクリルＣ1-6ア ルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ1-6アルキルであり、ここでこ れらの基は、各々、置換されていてもよく； Ｒbは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1-4 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリル またはヘテロサイクリルＣ1-4アルキルであり、ここでこれらの基は、各々、置 換さ れていてもよく； Ｒ3はヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ1-10アルキルまたはＲ8であり； Ｒ5は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルまたはＮＲ7 Ｒ17である；ただし、ＳＲ5基がＳＮＲ7Ｒ17である場合、およびＳＯＲ5がＳＯ Ｈである場合を除く； Ｒ7およびＲ17は、各々独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択されるか 、またはＲ7およびＲ17はそれらが結合する窒素と一緒になって酸素、硫黄また はＮＲ15より選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員 の複素環式環を形成し； Ｒ8はＣ1-10アルキル、ハロゲン置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2 -10 アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、ア リールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、(Ｃ Ｒ10Ｒ20)nＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ18 、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14であり、ここでアリール、アリールアルキル、ヘテ ロアリール、ヘテロアリールアルキルは、置換されていてもよく； Ｒ9は水素、Ｃ(Ｚ)Ｒ11または置換されていてもよいＣ1-10アルキル、Ｓ(Ｏ)2 Ｒ18、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール-Ｃ1 -4 アルキルであり； Ｒ10およびＲ20は、各々独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択され； Ｒ11は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘ テロサイクリルＣ1-10アルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロア リールまたはヘテロアリールＣ1-10アルキルであり、ここでこれらの基は置換さ れていてもよく； Ｒ12は水素またはＲ16であり； Ｒ13およびＲ14は、各々独立して、水素または置換されていてもよいＣ1-4ア ルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール- Ｃ1-4アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する窒素と一緒になって 、酸素、硫黄またはＮＲ9から選択される付加的なヘテロ原子を含有していても よい ５ないし７員の複素環式環を形成し； Ｒ15はＲ10またはＣ(Ｚ)-Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ16はＣ1-4アルキル、ハロゲン置換-Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-7シクロアルキ ルであり； Ｒ18はＣ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール 、アリール1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-Ｃ1-10アルキ ル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ1-10アルキルを意味する］ で示される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。発明の詳細な記載 式（Ｉ）において、適当なＲ1基は、４-ピリジル、４-ピリミジニル、４-ピリ ダジニル、１,２,４-トリアジン-５-イル、４-キノリル、６-イソキノリニルま たは４-キナゾリニル環を包含し、そのうち４-ピリジル、４-ピリミジニルおよ び４-キノリル環が好ましい。４-ピリミジニルまたは４-ピリジル基がより好ま しく、４-ピリミジニル基が最も好ましい。 Ｒ1基はＹ-Ｒa基で置換されており、ここでＹは、酸素または硫黄であり、Ｒa はアリール、アリールＣ1-6アルキル、複素環、複素環Ｃ1-6アルキル、ヘテロア リールまたはヘテロアリールＣ1-6アルキルであって、Ｒa基は、各々、後記する ように置換されていてもよい。 Ｒaがアリールである場合、それはフェニルまたはナフチルであることが好ま しい。Ｒaがアリールアルキルである場合、それはベンジルまたはナフチルメチ ルであることが好ましい。Ｒaが複素環または複素環式アルキル基である場合、 その複素環部はピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニ ル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピランスルフィニル、テトラ ヒドロチオピランスルホニル、ピロリジニル、インドールまたはピペロニル環で あることが好ましい。本明細書における複素環式環は、トリプタミン環のように 不飽和を含んでいてもよい。 Ｒaが後記するようにヘテロアリール環である場合、それはピリジンまたはテ ト ラゾール環であることが好ましい。 Ｒaのアリール、複素環およびヘテロアリール環は、所望により、ハロゲン； Ｃ1-4アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔ-ブチ ル；ハロゲン置換アルキル、例えばＣＦ3；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ1-4ア ルキル；(ＣＲ10Ｒ20)qＣ1-4アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ；(Ｃ Ｒ10Ｒ20)qＳ(Ｏ)mアルキル；(ＣＲ10Ｒ20)qＳ(Ｏ)mアリール（ｍは０、１また は２である）；(ＣＲ10Ｒ20)qＣ(Ｏ)ＯＲ11、例えばＣ(Ｏ)Ｃ1-4アルキルまたは Ｃ(Ｏ)ＯＨ基；(ＣＲ10Ｒ20)qＣ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ10Ｒ20)qＯＣ(Ｏ)Ｒc；Ｏ-(Ｃ Ｈ2)s-Ｏ；(ＣＲ10Ｒ20)qＮＲ13Ｒ14；(ＣＲ10Ｒ20)qＮ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒb；(ＣＲ10 Ｒ20)qＣ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14；(ＣＲ10Ｒ20)qＣ(Ｏ)ＮＲ10Ｒc；(ＣＲ10Ｒ20)qＳ( Ｏ)2ＮＲ13Ｒ14；(ＣＲ10Ｒ20)qＳ(Ｏ)2ＮＲ10Ｒc；(ＣＲ10Ｒ20)qＮ(Ｒ10)Ｓ( Ｏ)2Ｒc；シアノ、ニトロ、５ないし７員であって酸素、硫黄またはＮＲ15より 選択される付加的なヘテロ原子を有していてもよいＮ−ヘテロサイクリル環；ア リール、例えばフェニル；置換されていてもよいアリールアルキル、例えばベン ジルまたはフェネチル；アリールオキシ、例えばフェノキシ；またはアリールア ルキルオキシ、例えばベンジルオキシで、独立して１またはそれ以上の回数、好 ましくは１ないし３回置換されていてもよく、ここで、アリール、アルキルアル キル、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシを含有する基はそれ自体が ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｓ(Ｏ)m アルキル、アミノ、ＮＲ7Ｒ17基、Ｃ1-4アルキルまたはハロゲン置換Ｃ1-4アル キルで１ないし２回置換されていてもよい。 適当には、ｓは１、２または３の整数である。好ましくは、ｓは、１,３-ジオ キシエチレン基またはケタール官能基を導入する、２であることが好ましい。 適当には、ｑは０または１ないし４の整数である。 適当には、Ｒbは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、ア リールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘ テロサイクリルまたはヘテロサイクリルＣ1-4アルキル基であり、その基はすべ て後記するように置換されていてもよい。 適当には、ＲcはＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリール Ｃ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイク リルまたはヘテロサイクリルＣ1-4アルキル基であり、その基はすべて後記する ように置換されていてもよい。 適当なＲa基は、限定されるものではないが、ベンジル、ハロゲン置換ベンジ ル、ナフチルメチル、フェニル、ハロゲン置換フェニル、アミノカルボニルフェ ニル、アルキルフェニル、シアノフェニル、アルキルチオフェニル、ヒドロキシ フェニル、アルコキシフェニル、フェノキシフェニル、ベンジルオキシフェニル 、フェニルフェニル、メチレンジオキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル 、メチルスルホニルフェニル、テトラゾール、メチルテトラゾリル、モルホリノ プロピル、ピペロニル、ピペリジン-４-イル、アルキル置換ピペリジン、例えば １−メチルピペリジンまたは２,２,６,６-テトラメチルピペリジン-４-イルを包 含する。 ベンジルまたはフェニル環上の好ましい環置換は４−位のものである。フェニ ルまたはフェニルアルキル基上の好ましい置換基はハロゲン、ハロゲン置換アル キルまたはアルキル基、例えばフルオロまたはクロロあるいはメチルである。 Ｒ1基は、付加的に、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1 -4 アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、ＣＨ2ＯＲ12、アミノ、モノ-お よびジ-Ｃ1-6アルキル置換アミノ、Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒb、ＮＨＲaまたは５ないし ７員であって酸素、硫黄またはＮＲ15より選択される付加的なヘテロ原子を有し ていてもよいＮ-ヘテロサイクリル環で１またはそれ以上の回数独立して置換さ れていてもよい。 付加的なＲ1の任意の置換基がＮ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒbである場合、Ｒbは好ましく はＣ1-6アルキルであり、Ｒ10は好ましくは水素である。Ｒb基、特にＣ1-6アル キル基は、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルのように、所望により 、好ましくはハロゲン、例えばフッ素で１ないし３回置換されていてもよい。 ４-ピリジル誘導体でのＹＲa基の好ましい環置換は２-位におけるものであり 、４-ピリミジニル環上の好ましい環置換もまた２-位におけるものである。 適当には、Ｒ4はフェニル、ナフト-１-イルまたはナフト-２-イルあるいはヘ テ ロアリール環であり、所望により１または２個の置換基で置換されていてもよい 。より好ましくは、Ｒ4はフェニルまたはナフチル環である。Ｒ4の適当な置換基 は、４-フェニル、４-ナフト-１-イル、５-ナフト-２-イルまたは６-ナフト-２- イル基の場合、１または２個の置換基であり、その各々は、独立して、ハロゲン 、ＳＲ5、ＳＯＲ5、ＯＲ12、ＣＦ3または(ＣＲ10Ｒ20)vＮＲ10Ｒ20から選択され 、これらの環上の他の位置での置換の場合、好ましい置換基はハロゲン、Ｓ(Ｏ)m Ｒ3、ＯＲ3、ＣＦ3、(ＣＲ10Ｒ20)m"Ｒ13Ｒ14、ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ3およびＮＲ10 Ｓ(Ｏ)m'Ｒ8である。 Ｒ4がヘテロアリール環である場合、該環はフェニル環の場合と同様の環置換 基、すなわち、ハロゲン、ＳＲ5、ＳＯＲ5、ＯＲ12、ＣＦ3または(ＣＲ10Ｒ20)v ＮＲ10Ｒ20で置換されている。 フェニルおよびナフト-１-イルにおける４−位およびナフト-２-イルにおける ５−位上の好ましい置換基は、ハロゲン、特にフルオロおよびクロロ；ＳＲ5お よびＳＯＲ5（ここで、Ｒ5は好ましくはＣ1-2アルキル、より好ましくは、メチ ルである）を包含し、そのうちより好ましくはフルオロまたはクロロであり、最 も好ましくはフルオロである。 フェニルおよびナフト−１−イル環における３−位にある好ましい置換基は、 ハロゲン、特にフルオロおよびクロロ；ＯＲ3、特にＣ1-4アルコキシ；ＣＦ3、 ＮＲ10Ｒ20、例えばアミノ；ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ3、特にＮＨＣＯ(Ｃ1-10アルキル) ；ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m'Ｒ8、特にＮＨＳＯ2(Ｃ1-10アルキル)：ならびにＳＲ3および ＳＯＲ3であり、ここでＲ3は、好ましくは、Ｃ1-2アルキル、より好ましくはメ チルである。フェニル環が二置換されている場合、その置換は、好ましくは、２ 個の独立したハロゲン基、例えばフルオロおよびクロロ、好ましくはジクロロで あって、より好ましくは３,４−位にある。両方のＯＲ3およびＺＣ(Ｚ)Ｒ3基が ３−位にある場合、Ｒ3はまた水素を包含することも好ましい。 好ましくは、Ｒ4基は、置換されていないかまたは置換されているフェニル基 である。より好ましくは、Ｒ4はフェニルまたは４−位がフルオロ置換されてい るおよび／または３−位がフルオロ、クロロ、Ｃ1-4アルコキシ、メタン−スル ホンア ミドまたはアセトアミド置換されているフェニルであるか、またはＲ4は３,４− 位がクロロまたはフルオロで、より好ましくはクロロで独立して二置換されてい るフェニルである。最も好ましくは、Ｒ4は４−フルオロフェニルである。 適当には、Ｚは酸素または硫黄、好ましくは、酸素である。 適当には、Ｒ3はヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ1-10アルキルまたは Ｒ8である。 適当には、Ｒ5は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルま たはＮＲ7Ｒ17である；ただし、-ＳＲ5がＳＮＲ7Ｒ17であり、ＳＯＲ5がＳＯＨ である場合を除く。 適当には、Ｒ6は水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シ クロアルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロア リールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリル、アロイルまたはＣ1-10アルカノイル である。 適当には、Ｒ7およびＲ17は、各々、独立して、水素またはＣ1-4アルキルであ るか、またはＲ7およびＲ17はそれらが結合する窒素と一緒になって、酸素、硫 黄またはＮＲ15より選択される付加的なヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし ７員の複素環式環を形成する。 適当には、Ｒ8はＣ1-10アルキル、ハロゲン置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アル ケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、ア リール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アル キル、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＨＳ (Ｏ)2Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14であり、ここでアリール、アリールアルキ ル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル含有基は置換されていてもよ い。 適当には、Ｒ9は水素、Ｃ(Ｚ)Ｒ11または置換されていてもよいＣ1-10アルキ ル、Ｓ(Ｏ)2Ｒ18、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい アリール-Ｃ1-4アルキルである。 適当には、Ｒ10およびＲ20は、各々、独立して、水素またはＣ1-4アルキルか ら選択される。 適当には、Ｒ11は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロサイ クリル、ヘテロサイクリルＣ1-10アルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル 、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ1-10アルキルであり；ここで、これら の基はすべて置換されていてもよい。 適当には、Ｒ12は水素またはＲ16であり、Ｒ16は、適当には、Ｃ1-4アルキル 、ハロゲン置換-Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルである。 適当には、Ｒ13およびＲ14は、各々、独立して、水素または置換されていても よいＣ1-4アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよ いアリール-Ｃ1-4アルキルから選択されるか、またはそれらが結合している窒素 と一緒になって酸素、硫黄またはＮＲ9より選択される付加的なヘテロ原子を含 有していてもよい５ないし７員の複素環式環を形成する。 適当には、Ｒ15はＲ10またはＣ(Ｚ)-Ｃ1-4アルキルである。 適当には、Ｒ18は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリ ル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル -Ｃ1-10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ1-10アルキルである 。 適当には、ｖは０または１または２の整数である。 適当には、ｍは０または１または２の整数である。 適当には、ｍ'は１または２の整数である。 適当には、ｍ"は０または１ないし５の整数である。 適当には、ｎは１ないし１０の整数である。 Ｒ2は置換されたアルキル誘導体である。この鎖の最初のメチレン基の炭素は 第三級炭素であり、１個の水素を有している。このメチレン基は２個の付加的な 置換基、Ｒ22およびＡを有しており、すなわち−Ｃ(Ｈ)(Ａ)(Ｒ22)である。Ａお よびＲ22は共に置換されていないＣ1-10アルキル基以外の基でなければならない 。 好ましい具体例において、Ｒ2は-Ｃ(ＡＡ1)(Ａ)基であり、ここでＡＡ1はＲ22 基であるが、具体的には、本明細書に記載されるような、アミノ酸の側鎖残基（ Ｒ）である。 適当には、Ａは置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル、アリール、ヘテ ロ アリールまたは複素環式環であるか、またはＡは置換されたＣ1-10アルキル基で ある。 Ａがアリール、ヘテロアリールおよび複素環式環である場合、該環は、独立し て、１個またはそれ以上の、好ましくは、１ないし３個のＣ1-10アルキル；ハロ ゲン；ハロゲン置換Ｃ1-10アルキル、例えば、ＣＦ3；(ＣＲ10Ｒ20)tＯＲ11；( ＣＲ10Ｒ20)tＮＲ13Ｒ14、特にアミノまたはモノ-またはジ-Ｃ1-4アルキルアミ ノ；(ＣＲ10Ｒ20)tＳ(Ｏ)mＲ18（ｍは０、１または２である）；ＳＨ；ＮＲ10Ｃ (Ｚ)Ｒ3（例えば、ＮＨＣＯ(Ｃ1-10アルキル)）；またはＮＲ10Ｓ(Ｏ)mＲ8（例 えば、ＮＨＳＯ2(Ｃ1-10アルキル)）で置換されていてもよい。 適当には、ｔは０または１ないし４の整数である。 Ａが置換されていてもよいシクロアルキルである場合、それはＲ22の置換につ いて後記するのと同じである。 Ａが置換されていてもよい複素環式環である場合、該環は、好ましくは、モル ホリノ、ピロリジニル、ピペラジニルまたはピペリジニル環である。 Ａが置換されていてもよいアリール基である場合、フェニル環であることが好 ましい。 Ａが置換されていてもよいヘテロアリール環である場合、そのヘテロアリール なる語は後記する定義の項に記載するとおりである。 Ａが置換されたＣ1-10アルキル基である場合、アルキル鎖は直鎖または分岐鎖 のいずれであってもよい。該鎖は、独立して、１個またはそれ以上の、好ましく は１ないし３個の、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素；ハロゲ ン置換Ｃ1-10アルキル、例えばＣＦ3；Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-10アルコキシ 、例えばメトキシまたはエトキシ；ヒドロキシ置換Ｃ1-10アルコキシ；ハロゲン 置換Ｃ1-10アルコキシ、例えばＯＣＦ2ＣＦ2Ｈ；ＯＲ11；Ｓ(Ｏ)mＲ18（ここで 、ｍは０、１または２である）；ＮＲ13Ｒ14；Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14；Ｓ(Ｏ)m'ＮＲ13 Ｒ14；ＮＲ23Ｃ(Ｚ)Ｒ11；ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ18；Ｃ(Ｚ)Ｒ11；ＯＣ(Ｚ)Ｒ11；Ｃ( Ｚ)ＯＲ11；Ｃ(Ｚ)ＮＲ11ＯＲ9；Ｎ(ＯＲ6)Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14；Ｎ(ＯＲ6)Ｃ(Ｚ) Ｒ11；Ｃ(=ＮＯＲ6)Ｒ11；ＮＲ23Ｃ(=ＮＲ19)ＮＲ13Ｒ14；ＯＣ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14 ； ＮＲ23Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14；またはＮＲ23Ｃ(Ｚ)ＯＲ10で置換されていてもよい。 好ましくは、ＡはＣ3-7シクロアルキルまたはＣ1-6アルキル、より好ましくは 、Ｃ1-2アルキル、すなわち、メチレンまたはエチレン基、より好ましくは、前 記した基の１個で置換されたメチレン基である。 Ａがアルキル誘導体である場合、それはＯＲ11（ここで、Ｒ11は、好ましくは 、水素、アリールまたはアリールアルキルである）；ＮＲ13Ｒ14；ＯＣ(Ｚ)Ｒ11 ；またはＣ(Ｚ)ＯＲ11で置換されていることが好ましい。． ＡはＯＲ11（ここで、Ｒ11は水素である）で置換されていることがさらに好ま しい。 適当には、Ｒ22はＣ1-10アルキル鎖であり、その鎖は直鎖または分岐鎖のいず れであってもよく、独立して、１回またはそれ以上、好ましくは１ないし３回、 ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素で置換されていてもよく； ハロゲン置換のＣ1-10アルキル；Ｃ1-10アルコキシ、例えばメトキシまたはエト キシ；ヒドロキシ置換Ｃ1-10アルコキシ；ハロゲン置換のＣ1-10アルコキシ、例 えばＯＣＦ2ＣＦ2Ｈ；ＯＲ11；Ｓ(Ｏ)mＲ18；ＮＲ13Ｒ14；Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14； Ｓ(Ｏ)m'ＮＲ13Ｒ14；ＮＲ23Ｃ(Ｚ)Ｒ11；ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ18；Ｃ(Ｚ)Ｒ11；ＯＣ( Ｚ)Ｒ11；Ｃ(Ｚ)ＯＲ11；Ｃ(Ｚ)ＮＲ11ＯＲ9；Ｎ(ＯＲ6)Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14；Ｎ( ＯＲ6)Ｃ(Ｚ)Ｒ11；Ｃ(=ＮＯＲ6)Ｒ11；ＮＲ23Ｃ(=ＮＲ19)ＮＲ13Ｒ14；ＯＣ(Ｚ )ＮＲ13Ｒ14；ＮＲ23Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14；ＮＲ23Ｃ(Ｚ)ＯＲ10；置換されていて もよいＣ3-7シクロアルキル；置換されていてもよいアリール、例えばフェニル ；置換されていてもよいヘテロアリール；または置換されていてもよい複素環部 である。これらのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環基上 の任意の置換基は後記するのと同じである。 第１の連結基として炭素を含有するこれらのＲ22置換基、すなわち、Ｃ(Ｚ)Ｏ Ｒ11；Ｃ(Ｚ)ＮＲ11ＯＲ9、Ｃ(Ｚ)Ｒ11、Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、Ｃ(=ＮＯＲ6)Ｒ11 は、アルキル鎖に炭素原子が１個しかないものであってもよい。かくして、Ｒ22 は、例えば、カルボキシ、アルデヒドまたはアミドであってもよく、カルバモイ ルメチルまたはアセトアミドメチルなどのメチレン単位を含む置換基であっても よい。 換言すれば、Ｒ22は上記したように置換されていてもよいアルキル基であっても よく、あるいはＲ22はＣ(Ｚ)ＯＲ11、Ｃ(Ｚ)ＮＲ11ＯＲ9、Ｃ(Ｚ)Ｒ11、Ｃ(Ｚ) ＮＲ13Ｒ14またはＣ(＝ＮＯＲ6)Ｒ11であってもよい。 好ましくは、Ｒ22は、置換されていてもいなくてもよいＣ1-6アルキル基、例 えば、メチル、エチルまたはイソプロピル、または上記した基の１つで置換され たメチレンまたはエチレン基などのＣ1-3アルキレンであるか、あるいは上記し たように、カルボキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ11、Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14などのアルキル鎖の第 １のメチレン単位が置換されている、１個の炭素原子を含有する置換基であって もよく、あるいはＲ22は置換されていてもよいアリール基、例えば、ベンジルま たはフェネチルであってもよい。 好ましくは、Ｒ22は置換されていてもいなくてもよいＣ1-6アルキル基、より 好ましくはＣ1-2アルキレン基、例えばメチレンまたはエチレン基、より好まし くはメチレン基である。 このＲ22アルキル鎖はＯＲ11で置換されていることが好ましく、ここでＲ11は 、好ましくは、水素、アリールまたはアリールアルキル；Ｓ(Ｏ)mＲ18（ｍは０ であり、Ｒ18はＣ1-6アルキルである）；または置換されていてもよいアリール 、すなわち、ベンジルまたはフェネチル基である。 より好ましくは、Ｒ22はメチル、フェニル、ベンジル、ＣＨ2ＯＨまたはＣＨ2 -Ｏ-アリールである。 ＡおよびＲ22の一方または両方はヒドロキシ基を含有することが好ましく、例 えば、Ｃ1-6アルキルＯＲ11（ここで、Ｒ11は水素である）、すなわち、ＣＨ2Ｃ Ｈ2ＯＨである。 適当には、ＡＡ1がアミノ酸の（Ｒ）側鎖残基である場合、その基はＣ1-6アル キル基であり、直鎖または分岐鎖のいずれであってもよい。これは構造式：Ｒ- Ｃ(Ｈ)(ＣＯＯＨ)(ＮＨ2)の核となるアミノ酸のＲ基である。Ｒ残基なる語は、 例えば、アラニンではＣＨ3であり、バリンでは(ＣＨ3)2ＣＨ-であり、ロイシン では(ＣＨ3)2ＣＨ-ＣＨ2-であり、フェニルアラニンではフェニル-ＣＨ2-であり 、メチオニンではＣＨ3-Ｓ-ＣＨ2-ＣＨ2-などである。一般に認識されている一 次アミノ酸 はすべて、限定されるものではないが、アラニン、アルギニン、アスパラギン、 アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジ ン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン 、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ヒドロキシリシン、メチル ヒスチジン、およびβ−アラニン、γ−アミノ酪酸、ホモシステイン、ホモセリ ン、シトルリン、オルニチン、カナバリン、ジェンコール酸およびβ−シアノア ラニンなどの蛋白中に見られない他の天然に存在するアミノ酸、あるいは他の天 然に存在する非哺乳動物性アミノ酸などの、群に含まれる。 好ましくは、ＡＡ1はフェニルアラニンまたはアラニンの残基である。 Ｒ22が置換されていてもよい複素環基である場合、該環は、好ましくは、モル ホリノ、ピロリジニル、ピペラジニルまたはピペリジニル基である。複素環式環 が置換されていてもよい場合、その置換基は、ピペリジニル基またはピロール環 にあるような遊離窒素に、あるいは該環それ自体に直接結合していてもよい。好 ましくは、該環はピペリジンまたはピロールであり、より好ましくはピペリジン である。 Ｒ22ヘテロサイクリル環は、ハロゲン；Ｃ1-4アルキル；アリール、例えばフ ェニル；アリールアルキル、例えばベンジル（ここで、アリールまたはアリール アルキル基それ自体が後記する定義セクションにて定義されるように置換されて いてもよい）；Ｃ(Ｏ)ＯＲ11、例えばＣ(Ｏ)Ｃ1-4アルキルまたはＣ(Ｏ)ＯＨ基 ；Ｃ(Ｏ)Ｈ；Ｃ(Ｏ)Ｃ1-4アルキル；ヒドロキシ置換Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アル コキシ；Ｓ(Ｏ)mＣ1-4アルキル（ここで、ｍは０、１または２である）；または ＮＲ10Ｒ20（ここで、Ｒ10およびＲ20は、独立して、水素またはＣ1-4アルキル である）で、別個独立して、１ないし４回置換されていてもよい。 該環がピペリジンであるならば、１−ホルミル−４−ピペリジン、１−ベンジ ル−４−ピペリジン、１−メチル−４−ピペリジン、１−エトキシカルボニル− ４−ピペリジンのように、置換基は利用可能な窒素に直接結合していることが好 ましい。該環がアルキル基で置換されており、その環が４−位で結合している場 合、２,２,６,６−テトラメチル−４−ピペリジンのように、２−または６−位 で、あるいは両方で置換されていることが好ましい。同様に、環がピロールであ るならば、置換 基はすべて利用可能な窒素に直接結合している。 Ｒ22の任意の置換基が置換されていてもよいアリールである場合、その基はフ ェニルであることが好ましく；あるいはＲ22が（後記の定義セクションにて定義 されるように）置換されていてもよいヘテロアリール環である場合、該環は、別 個独立して、Ｃ1-10アルキル；ハロゲン、特にフルオロまたはクロロ；(ＣＲ10 Ｒ20)tＯＲ11；(ＣＲ10Ｒ20)tＮＲ13Ｒ14；特にアミノあるいはモノ−またはジ −Ｃ1-4アルキルアミノ；(ＣＲ10Ｒ20)tＳ(Ｏ)mＲ18（ここで、ｍは０、１また は２である）；ＳＨ；ＯＲ11；ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ3（例えば、ＮＨＣＯ(Ｃ1-10アル キル)）；またはＮＲ10Ｓ(Ｏ)mＲ8（例えば、ＮＨＳＯ2(Ｃ1-10アルキル)）で１ またはそれ以上の回数、好ましくは１ないし３回置換されていてもよい。 ＡまたはＲ22が（所望により）置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル基 である場合、それは、好ましくは、Ｃ3またはＣ6環であり、最も好ましくはＣ3 環であり、そのシクロアルキル環は、所望により、ハロゲン、例えばフッ素また は塩素；(ＣＲ10Ｒ20)tＯＲ11；Ｓ(Ｏ)mＲ18；シアノ；(ＣＲ10Ｒ20)tＮＲ13Ｒ1 4 、特にアミノあるいはモノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ；Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ) Ｘ1（ここで、Ｘ1はＣ1-4アルキル、アリールまたはアリールＣ1-4アルキルであ る）；Ｃ1-10アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたは ｔ−ブチル；置換されていてもよいアルキル（ここで、置換基はハロゲンであっ て、例えば、ＣＦ3であり、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ＮＲ13Ｒ14 またはＳ(Ｏ)mＲ18である）；置換されていてもよいアルキレン、例えばエチレ ンまたはプロピレン；置換されていてもよいアルキン、例えばエチン；Ｃ(Ｏ)Ｏ Ｒ11；Ｒe基；Ｃ(Ｏ)Ｈ；=Ｏ；=Ｎ-ＯＲ11；Ｎ(Ｈ)-ＯＨ（またはオキシム基の 窒素が置換されたそのアルキルまたはアリール誘導体）；またはＮ(ＯＲd)-Ｃ( Ｏ)-Ｒfで、独立して１またはそれ以上、好ましくは１ないし３回置換されてい てもよい。 適当には、Ｒdは水素、医薬上許容されるカチオン、アロイルまたはＣ1-10ア ルカノイル基である。 適当には、Ｒeは、式：−Ｏ−(ＣＨ2)s−で示される１,３-ジオキシアルキレ ン基であり、ｓが１ないし３、好ましくはｓが２である場合、１,３-ジオキシエ チレ ン基が得られ、またはケタール官能基導入がなされる。 適当には、Ｒfは、ＮＲ21Ｒ24；Ｃ1-6アルキル；ハロゲン置換Ｃ1-6アルキル ；ヒドロキシ置換Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；ハロゲン、Ｃ1-6アルキル 、ハロゲン置換Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシルまたはＣ1-6アルコキシで置換され ていてもよいアリールまたはヘテロアリールである。 適当には、Ｒ21は水素またはＣ1-6アルキルである。 適当には、Ｒ24は水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリー ル、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されたアルキル、あるいはハロゲン、シ アノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ1-6アルキル、Ｓ(Ｏ)m Ｃ1-6アルキルからなる群より選択される基で置換されたフェニルであるか、あ るいはＲ21およびＲ24はそれらが結合する窒素と一緒になって５ないし７員の環 を形成し、その環原子は酸素、硫黄または窒素より選択されるヘテロ原子で置換 されていてもよい。該環は飽和であってもよく、あるいは１以上の不飽和結合を 有してもよい。好ましくは、ＲfはＮＲ21Ｒ24であり、より好ましくは、Ｒ21お よびＲ24は共に水素である。 ＡまたはＲ22の任意の置換基がＮＲ13Ｒ14である場合、ある場合には、この置 換基は、適当な可変基でもある、上記した複素環基と同じ基を形成しうる。好ま しくは、Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、好ましくは、メ チルまたはベンジルである。 ＡまたはＲ22の任意の置換基がＣ(Ｚ)ＯＲ11基である場合、Ｒ11は、適当には 、水素、Ｃ1-4アルキル、特にメチルである。 ＡまたはＲ22の任意の置換基がＳ(Ｏ)mＲ18基である場合、Ｒ18は、好ましく は、アリール、特にフェニルまたはＣ1-10アルキル、とりわけメチルまたはエチ ルである。 ΛまたはＲ22の任意の置換基がＯＲ11基である場合、Ｒ11は、好ましくは、水 素、アリール、特にフェニルまたはＣ1-10アルキル、特にメチルまたはエチルで ある。 ＡまたはＲ22の任意の置換基がＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ18基である場合、Ｒ18は、適当 に は、アルキル、特にメチルである。 式（Ｉ）の下位群の化合物において、Ｒ1は２-フェノキシ-４-ピリジルまたは ２-フェノキシ-４-ピリミジニルであり、Ｒ4はフェニルまたはフルオロ、クロロ 、Ｃ1-4アルコキシ、-Ｓ(Ｏ)mアルキル、メタンスルホンアミドまたはアセトア ミドで１または２回置換されたフェニルである。ＡはＣＨ2ＯＨ、ＣＨ3、ベンジ ル、フェニル、ＣＨ2ＮＨ(メチル)またはＣＨ2Ｎ(ジメチル)であり、Ｒ22はメチ ル、エチル、メタノールまたはＣＨ2-Ｏ-フェニルであるか、あるいはまたＲ2基 は１-ヒドロキシ-３-フェニルプロプ-２-イル、１-ヒドロキシプロプ-２-イル、 １-ヒドロキシブト-２-イル、１,３-ジヒドロキシプロプ-２-イルまたは１-ヒド ロキシ-２-フェニルエト-２-イルである。 本明細書で用いる、「置換されていてもよい」とは、特記しない限り、ハロゲ ン、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ1- 10 アルキル；Ｃ1-10アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ；ハロゲン置換 Ｃ1-10アルコキシ；Ｓ(Ｏ)mアルキル、例えばメチルチオ、メチルスルフィニル またはメチルスルホニル；ＮＲ7Ｒ17、例えばアミノあるいはモノまたはジ置換 Ｃ1-4アルキルアミノであるか、またはＲ7Ｒ17がそれらが結合する窒素と一緒に なって環化し、Ｏ／Ｎ／Ｓより選択される付加的なヘテロ原子を含有していても よい５ないし７員環を形成する基；Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまた はＣ3-7シクロアルキルＣ1-10アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、 イソプロピル、ｔ−ブチル等またはシクロプロピルメチル；ハロゲン置換Ｃ1-10 アルキル、例えばＣＦ2ＣＦ2ＨまたはＣＦ3；置換されていてもよいアリール、 例えばフェニル、または置換されていてもよいアリールアルキル、例えばベンジ ルまたはフェネチルで置換されていてもよいことを意味し、ここで、これらのア リール基もまた、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換アルキル、Ｃ1-10アル コキシ、Ｓ(Ｏ)mＣ1-10アルキル；アミノ、モノ＆ジ置換Ｃ1-4アルキルアミノ、 例えばＮＲ7Ｒ17基、Ｃ1-4アルキルまたはＣＦ3で１または２回置換されていて もよい。 適当な医薬上許容される塩は、当業者に周知のものであり、塩酸、臭化水素酸 、 硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、 クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリ チル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸などの無機および有機酸の塩基性塩を包 含する。 加えて、例えば置換基がカルボキシ基を含む場合、医薬上許容されるカチオン との式(Ｉ)の化合物の医薬上許容される塩が形成されてもよい。適当な医薬上許 容されるカチオンは当業者に周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウ ムおよび第４アンモニウムカチオンを包含する。 ・「ハロ」または「ハロゲン」なる語は、本明細書において、ハロゲン：クロ ロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを意味するのに用いる。 ・「Ｃ1-10アルキル」または「アルキル」なる語は、本明細書において、鎖長 が特記されていない場合、炭素数１〜１０の直鎖および分岐鎖基の両方を意味し 、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチ ル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどを包含するが、これに 限定されない。 ・「シクロアルキル」なる語は、本明細書において、好ましくは３ないし８個 の炭素原子を有する環状基を意味するのに用い、シクロプロピル、シクロペンチ ル、シクロヘキシルなどを包含するが、これに限定されない。 ・「シクロアルケニル」なる語は、本明細書において、好ましくは５ないし８ 個の炭素原子を有し、少なくとも１個の二重結合を有する環状基を意味するのに 用い、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを包含するが、これに限定され ない。 ・「アルケニル」なる語は、本明細書のあらゆる場合において、鎖長が限定れ ない限り、炭素数２−１０の直鎖または分岐鎖の基を意味するのに用い、エテニ ル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテ ニル、２−ブテニルなどを包含するが、これに限定されない。 ・「アリール」なる語は、本明細書において、フェニルおよびナフチルを意味 するのに用いる。 ・「ヘテロアリール」（それ単独でまたは「ヘテロアリールオキシ」または「 ヘテロアリールアルキル」などの組合せにおいて）なる語は、ピロール、ピラゾ ール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン 、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ト リアゾール、イミダゾールまたはベンズイミダゾールなど（これに限定されない ）の、１個またはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択される１個 またはそれ以上のヘテロ原子を含む５ないし１０員の芳香族環系を意味するのに 用いる。 ・「複素環」（それ単独でまたは「ヘテロサイクリルアルキル」などの組合せ において）なる語は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テト ラヒドロピランまたはイミダゾリジンなど（これに限定されない）の、１個また はそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択される１個またはそれ以上 のヘテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和の４ないし１０員の環系を意味 するのに用いる。 ・「アラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「複素環式アルキ ル」なる語は、本明細書において、特記しない限り、上記したアリール、ヘテロ アリールまたは複素環部に結合した上記のＣ1-4アルキルを意味するのに用いる 。 ・「スルフィニル」なる語は、本明細書において、対応するスルフィドのオキ シドＳ(Ｏ)を意味するのに用い、「チオ」なる語はスルフィドをいい、「スルホ ニル」なる語は完全に酸化されたＳ(Ｏ)2基を意味する。 ・「アロイル」なる語は、本明細書において、Ｃ(Ｏ)Ａｒを意味するのに用い 、ここでＡｒはフェニル、ナフチルまたは上記した、例えば、限定するものでは ないが、ベンジルまたはフェネチルを含む、アリールアルキル誘導体である。 ・「アルカノイル」なる語は、本明細書において、Ｃ(Ｏ)Ｃ1-10アルキルを意 味するのに用い、ここでアルキルは上記と同意義である。 本発明の化合物は立体異性体、位置異性体またはジアステレオマーとして存在 してもよい。これらの化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有していて もよく、ラセミ体または光学活性な形態にて存在してもよい。これらの化合物は すべて 本発明の範囲内に含まれる。 式（Ｉ）の代表的な化合物は： １-(１-ヒドロキシプロプ-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-[２-(４- フルオロフェノキシ)ピリミジン-４-イル]イミダゾール、 １-(１,３-ジヒドロキシプロプ-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-[２- (４-フルオロフェノキシ)ピリミジン-４-イル]イミダゾール、 １-(１-ヒドロキシプロプ-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-(２-フェ ノキシピリミジン-４-イル)イミダゾール、 １-(１-フェノキシプロプ-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-(２-フェ ノキシピリミジン-４-イル)イミダゾール、 １-(１-ヒドロキシ-３-フェニルプロプ-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)- ５-(２-フェノキシピリミジン-４-イル)イミダゾール、 １-(１-ヒドロキシブト-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-(２-フェノ キシピリミジン-４-イル)イミダゾール、 １-(１,３-ジヒドロキシプロプ-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-(２- フェノキシピリミジン-４-イル)イミダゾール、 １-(１-ヒドロキシ-２-フェニルエト-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)-５ -(２-フェノキシピリミジン-４-イル)イミダゾール、 １-(１-ヒドロキシプロプ-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-[２-(４- クロロフェノキシ)ピリミジン-４-イル]イミダゾール、 １-(１-ヒドロキシブト-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-[２-(４-ク ロロフェノキシ)ピリミジン-４-イル]イミダゾール、 １-(１-ヒドロキシプロプ-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-[２-(４- メチルフェノキシ)ピリミジン-４-イル]イミダゾール、 １-(１-ヒドロキシブト-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-[２-(４-メ チルフェノキシ)ピリミジン-４-イル]イミダゾール、 １-(１,３-ジヒドロキシプロプ-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-[２- (４-メチルフェノキシ)ピリミジン-４-イル]イミダゾール、 １-(４-Ｎ-モルホリニル-２-ブト-イル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-(２- フェノキシピリミジン-４-イル)イミダゾール を包含する。 式（Ｉ）の化合物は、合成操作により得ることができ、そのいくつかを本明細 書中のスキームＩないしＸＩＩにて示す。これらのスキームに示される方法は、 本明細書に示す反応と適合するように、適宜保護した置換基を利用して反応させ る種々のＲ1、Ｒ2およびＲ4を有する、式（Ｉ）の化合物を生成するのに用いる ことができる。この場合、その後に脱保護して一般に開示されている性質を有す る化合物を得る。当該スキームはＹが酸素である式（Ｉ）の化合物を記載するが 、当業者であれば本明細書に示される方法と類似する反応方法を用いてＹが硫黄 である式（Ｉ）の化合物を製造することができる。 一旦、イミダゾール核が形成されると、他の式（Ｉ）の化合物は、当業者に周 知の、官能基変換についての常法を用いることで製造することができる。 例えば、Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14は、触媒性金属シアニド、例えば、NaCNと共にまた は無しで、ＣＨ3ＯＨ中、ＨＮＲ13Ｒ14と加熱することでＣＯ2ＣＨ3より；ＯＣ( Ｏ)Ｒ3は、例えば、ピリジン中、ClC(Ｏ)Ｒ3を用いてＯＨより；ＮＲ10Ｃ(Ｓ)Ｎ Ｒ13Ｒ14は、イソチオシアン酸アルキルまたはチオシアン酸を用いてＮＨＲ10よ り；ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ6は、クロロギ酸アルキルを用いてＮＨＲ6から；ＮＲ10Ｃ( Ｏ)ＮＲ13Ｒ14は、イソシアネート、例えば、ＨＮ=Ｃ=ＯまたはＲ10Ｎ=Ｃ=Ｏと 反応させることによりＮＨＲ10より；ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ8は、ピリジン中、Cl−Ｃ( Ｏ)Ｒ3と反応させることでＮＨＲ10より；Ｃ(=ＮＲ10)ＮＲ13Ｒ14は、Ｈ3ＮＲ3 + ＯＡｃ-と一緒にアルコール中で加熱することによりＣ(ＮＲ13Ｒ14)ＳＲ3より； Ｃ(ＮＲ13Ｒ14)ＳＲ3は、不活性溶媒、例えばアセトン中、Ｒ6Ｉを用いてＣ(Ｓ) ＮＲ13Ｒ14より；Ｃ(Ｓ)ＮＲ13Ｒ14（Ｒ13またはＲ14は水素以外の基である）は 、ＨＮＲ13Ｒ14を用いてＣ(Ｓ)ＮＨ2から；Ｃ(=ＮＣＮ)ＮＲ13Ｒ14は、ＮＨ2Ｃ Ｎと一緒に無水アルコール中で加熱することでＣ(＝ＮＲ13Ｒ14)ＳＲ3から、あ るいはまた、EtOH中、BrCNおよびNaOEtと反応させることで-Ｃ(=ＮＨ)-ＮＲ13 Ｒ14から；ＮＲ10Ｃ(=ＮＣＮ)ＳＲ8は、(Ｒ8Ｓ)2Ｃ=ＮＣＮと反応させることに よりＮＨＲ10より；ＮＲ10ＳＯ2Ｒ3は、ClSO2R3とピリジン中で加熱することに よりＮＨＲ10より；ＮＲ10Ｃ(Ｓ)Ｒ3は、ローソン試薬［２,４-ビス(４-メトキ シフェニル)-１,３,２,４-ジチアジホスフェタン-２,４-ジスルフィド］と反応 させることでＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ8より；ＮＲ10ＳＯ2ＣＦ3は、無水トリフルオロメ タンスルホン酸および塩基を用いてＮＨＲ6より製造することができる；ここで 、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ10、Ｒ13およびＲ14は、式（Ｉ）の記載と同意義である。 Ｒ1、Ｒ2およびＲ4基の前駆体は、官能基変換についての標準技法を用いるこ とで相互変換することのできる他のＲ1、Ｒ2およびＲ4基とすることができる。 例えば、Ｒ2がハロゲン置換Ｃ1-10アルキルである式（Ｉ）の化合物は、適当な アジド塩と反応させることにより、対応するＣ1-10アルキルＮ3誘導体に変換す ることができ、その後、要すれば、対応するＣ1-10アルキルＮＨ2化合物に還元 し、順次、Ｘがハロゲン（例えば、クロロ）であるＲ18Ｓ(０)2Ｘと反応させて 対応するＣ1-10アルキルＮＨＳ(０)2Ｒ18化合物を得ることができる。 また、式（Ｉ）の化合物（Ｒがハロゲン置換Ｃ1-10アルキル）は、アミンであ るＲ13Ｒ14ＮＨと反応させて対応するＣ1-10アルキルＮＲ13Ｒ14化合物を得るこ とができ、あるいはＲ18ＳＨのアルカリ金属塩と反応させて対応するＣ1-10アル キルＳＲ18化合物を得ることもできる。 スキームＩ スキームＩによれば、式（Ｉ）の化合物は、式（II）の化合物を式（III）の 化合物と反応させることにより、ここで、ｐは０または２であり、Ｒ1、Ｒ2およ びＲ4は式（Ｉ）の記載と同意義であるか、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4基の前駆体であり 、Arは置換されていてもよいフェニル基であり、その後要すれば、Ｒ1、Ｒ2およ びＲ4の前駆体をＲ1、Ｒ2およびＲ4基に変換することにより適宜調製される。Ｒ1 ＣＨ Ｏと反応して式（III）のイミンを形成するＲ2ＮＨ2の化合物において、例えば 一級または二級アミン、アルコールまたはチオール化合物のようにＲ2基が反応 性官能基を有する場合、そのような基は適宜保護されなければならない。適当な 保護基は、Protecting Groups in Organic Synthesis、Greene T W、Wiley-Inte rscience、New York、１９８１に記載されており、その内容を出典明示により本 明細書の一部とする。例えば、Ｒ2がピペリジン環のような複素環式環である場 合、その窒素はｔ−Ｂｏｃ、ＣＯ2Ｒ18または置換アリールアルキル基などの基 で保護される。 適当には、反応を、外界温度または冷却（例えば、−５０℃ないし１０℃）も しくは加熱しながら、不活性溶媒、例えば、塩化メチレン、ＤＭＦ、テトラヒド ロフラン、トルエン、アセトニトリルまたはジメトキシエタン中、Ｋ2ＣＯ3、ｔ −ブチルアミン、１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク-７-エン（ＤＢＵ） などの適当な塩基または１,５,７-トリアザ-ビシクロ[４.４.０]デク-５-エン（ ＴＢＤ）などのグアニジン塩基の存在下で行う。式（II）の中間体は極めて安定 しており、長期間貯蔵できることが判明した。好ましくは、ｐは２である。ＰＴ Ｃは、本明細書にて用いる場合、相間移動触媒をいう。 式（II）の化合物は、構造式： ［式中、ｐは０または２であり；Ｒ4は式（Ｉ）の記載と同意義であり；Arは本 明細書中に記載するように置換されていてもよいアリールを意味する］ で示される。適当には、ArはＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはハロゲンで 置換されていてもよいフェニルである。好ましくは、Arはフェニルまたは４-メ チルフェニル、すなわち、トシル誘導体である。 スキームＩにおける式（II）の化合物（ｐ＝２）と式（III）の化合物との反 応は、ｐ＝０の場合よりも、式（Ｉ）の化合物を一貫して高収率で生成する。加 えて、式（II）の化合物（ｐ＝２）の反応は、環境的かつ経済的により魅力的で ある。ｐ ＝０の場合、使用するのに好ましい溶媒は塩化メチレンであり、大規模に生産す る場合、該溶媒は環境的に好ましくなく、好ましい塩基、ＴＢＤもまた高価であ り、後記するように経済的に好ましい合成操作（ｐ＝２）を用いた場合よりも、 副生成物および不純物を生成する。 上記するように、スキームＩは置換アリールチオメチルイソシアニドのアニオ ン（ｐ＝０の場合）のイミンへの１,３−双極付加環化反応を利用する。さらに 詳しくは、この反応は、脱プロトン化工程に使用される、アミン塩基などの強塩 基を必要とする。ｔ−ブトキシド、Li＋またはNa＋、あるいはＫ＋ヘキサメチル ジシラジドを用いることもできるが、市販されているＴＢＤが好ましい。塩化メ チレンが好ましい溶媒であるが、他のハロゲン化溶媒、例えば、クロロホルムま たは四塩化炭素；エーテル、例えばＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ジエチルエーテル 、ｔ−ブチルメチルエーテル；ならびにアセトニトリル、トルエンまたはその混 合溶媒を用いることもできる。Ｒ1基としてピリミジンが関与する反応では、反 応は約−２０℃から約４０℃、好ましくは約０℃から約２３℃、より好ましくは 約０℃から約１０℃、最も好ましくは約４℃で行うことができる。Ｒ1がピリジ ンである化合物では、温度および溶媒の両方の反応条件を変更する、例えば、温 度を約−５０℃に下げるか、または溶媒をＴＨＦに変える必要があるかもしれな い。 さらに別の方法にて、式（Ｉ）の化合物は、式（IX）：［式中、Ｔ1は水素であって、Ｔ4はＲ4であるか、またはＴ1はＲ1であって、Ｔ4 は水素であり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は上記したとおりである］ で示される化合物の適当な誘導体を、（ｉ）Ｔ1が水素である場合、環化条件下 、ヘテロアリール環Ｒ1Ｈの適当な誘導体と反応させて、ヘテロアリール環Ｒ1を イミダゾール核に５位でカップリングさせ；（ii）Ｔ4が水素である場合、環化 条件下、アリール環Ｒ4Ｈの適当な誘導体と反応させて、ヘテロアリール環Ｒ4を イミダゾー ル核に４位でカップリングさせることにより調製することができる。 このようなアリール／ヘテロアリールカップリング反応は当業者に周知である 。一般に、一の成分のアニオンの有機金属合成等価物を、適当な触媒の存在下で 別の成分の反応性誘導体とカップリングさせる。そのアニオン等価物は、アリー ル／ヘテロアリール化合物が反応性誘導体を付与する場合、式（IX）のイミダゾ ールより、あるいはイミダゾールが反応性誘導体を付与する場合、アリール／ヘ テロアリール化合物より形成することができる。したがって、式（IX）の化合物 またはアリール／ヘテロアリール環の適当な誘導体は、有機金属誘導体、例えば 、有機マグネシウム、有機亜鉛、有機錫およびボロン酸誘導体を包含し、適当な 反応性誘導体は、ブロモ、ヨード、フルオロスルホネートおよびトリフルオロメ タンスルホネート誘導体を包含する。適当な操作はＷＯ ９１／１９４９７に記 載されており、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。 式（IX）の化合物の適当な有機マグネシウムおよび有機亜鉛誘導体を、Kumada ら、Tetrahedron Letters、２２、５３１９（１９８１）の操作に従って、環化 カップリング触媒、例えばパラジウム（０）またはパラジウム（II）触媒の存在 下で、ヘテロアリールまたはアリール環のハロゲン、フルオロスルホネートまた はトリフラート誘導体と反応させる。かかる適当な触媒は、所望により塩化リチ ウムおよび塩基、例えばトリエチルアミンの存在下にあってもよい、テトラキス -(トリフェニルホスフィン)パラジウムおよびPdCl2[1,４-ビス-(ジフェニルホス フィノ)-ブタン]を包含する。加えて、Pridgenら、J.Org.Chem.、１９８２、４ ７、４３１９の操作に従って、ニッケル（II）触媒、例えば、Ni(II)Cl2(１,２- ビフェニルホスフィノ)エタンをアリール環のカップリングに使用してもよい。 適当な反応溶媒はヘキサメチル−ホスホルアミドを包含する。ヘテロアリール環 が４−ピリジルである場合、適当な誘導体は４−ブロモ−および４−ヨード−ピ リジン、および４−ヒドロキシピリジンのフルオロスルホネートおよびトリフラ ートエステルを包含する。同様に、アリール環がフェニルである場合の適当な誘 導体は、ブロモ、トリフルオロスルホネート、トリフラート、好ましくはヨード −誘導体を包含する。適当な有機マグネシウムおよび有機錫誘導体は、式（IX） の化合物またはそのブロモ誘 導体をアルキルリチウム化合物と反応させ、各々、脱プロトン化または金属交換 反応に付すことで対応するリチウム試薬を生成して得ることができる。ついで、 このリチウム中間体を過剰量のハロゲン化マグネシウムまたはハロゲン化錫と反 応させて対応する有機金属試薬を得ることができる。 式（IX）の化合物のトリアルキル錫誘導体を、Stille、J.Amer.Chem.Soc.、１ ９８７、１０９、５４７８、米国特許第４７１９２１８号および第５００２９４ １号に記載されている方法により、不活性溶媒、例えば、好ましくは１０％ヘキ サメチルホスホルアミド含有のテトラヒドロフラン中、パラジウム（０）触媒、 例えば、テトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウムなどの適当なカップ リング触媒の存在下、あるいはジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、トリ エチルアミンなどの塩基が付加されていてもよい、塩化リチウムの存在下にある パラジウム（II）触媒を用いることで、アリールまたはヘテロアリール環化合物 のブロモ、フルオロスルホネート、トリフラートまたは、好ましくは、ヨウ素化 誘導体と反応させることもできる。トリアルキル錫誘導体は、都合よくは、対応 する式（IX）の化合物を、エーテル性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、リチ オ化剤、例えば、ｓ−ブチルリチウムまたはｎ−ブチルリチウムで金属化し、あ るいは対応する式(IX)の化合物のブロモ誘導体をアルキルリチウムと反応させ、 つづいて各ケースにおいて、ハロゲン化トリアルキル錫と反応させることにより 得ることができる。別法として、式（IX）の化合物のブロモ誘導体を、上記した 条件と同様の条件下、テトラキス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウムなど の触媒の存在下で適当なヘテロアリールまたはアリールトリアルキル錫化合物と 反応させることもできる。 ボロン酸誘導体もまた有用である。というのも、式（IX）の化合物の適当な誘 導体、例えば、ブロモ、ヨード、トリフラートまたはフルオロスルホネート誘導 体を、ジメトキシエタンなどの溶媒中、還流条件下、炭酸水素ナトリウムなどの 塩基の存在下、テトラキス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウムまたはPdCl2 [１,４−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−ブタン]などのパラジウム触媒の存在 下、ヘテロアリール−またはアリール−ボロン酸と反応させることができる（Fi scherおよびHaviniga、Rec.Trav.Chim.Pays Bas、８４、４３９、１９６５；Sni eckus,V.、 Tetrahedron Lett.、２９、２１３５、１９８８；およびTerashimia,M.、Chem.P harm.Bull.、１１、４７５５、１９８５を参照のこと）。非水性条件、例えば、 ＤＭＦなどの溶媒、約１００℃の温度、Pd（II）触媒の存在下の条件を用いるこ ともできる（Thompson，W.J.ら、J.Org.Chem.、４９、５２３７、１９８４を参 照のこと）。適当なボロン酸誘導体は、マグネシウムまたはリチウム誘導体を、 標準的操作に従って、トリアルキルホウ酸エステル、例えばホウ酸トリエチル、 トリイソプロピルまたはトリブチルと反応させることにより調製することができ る。 かかるカップリング反応において、式（IX）の化合物に存する官能基について 十分考慮しなければならないことは言うまでもない。かくして、アミノおよび硫 黄置換基は、一般に、酸化されるべきではなく、あるいは保護されなければなら ない。 式（IX）の化合物はイミダゾールであり、式（Ｉ）の化合物を調製するのに上 記したいずれかの操作により得ることができる。特に、α−ハロ−ケトンまたは 他の適宜活性化したケトン：R4COCH2Hal（Ｔ1が水素である式（IX）の化合物の 場合）またはR1COCH2Hal（Ｔ4が水素である式（IX）の化合物の場合）を、式： Ｒ2ＮＨ-Ｃ=ＮＨ（式中、Ｒ2は式（Ｉ）の記載と同じ）で示されるアミジンまた はその塩と、ハロゲン化炭化水素、例えばクロロホルムなどの不活性溶媒中、中 程度に高い温度で、要すれば、適当な縮合剤、例えば塩基の存在下で反応させる ことができる。適当なα−ハロ−ケトンの調製がＷＯ ９１／１９４９７に記載 されている。適当な反応性エステルは、低級アルカンスルホン酸またはアリール スルホン酸、例えば、メタンまたはｐ−トルエンスルホン酸などの有機強酸のエ ステルを包含する。アミジンは、好ましくは、塩、適当には、塩酸塩として用い られ、反応性エステルが不活性有機溶媒、例えばクロロホルム中にあり、塩が水 相中にあり、その相に塩基水溶液を２倍モル量にて激しく攪拌しながらゆっくり と添加する、２相系を利用することにより、その塩を系内にて遊離アミジンに変 換してもよい。適当なアミジンは常法により得ることができる;例えば、Garigip ati,R.、Tetrahedron Letters、１９０、３１、１９８９を参照のこと。 式（Ｉ）の化合物はまた、式（IX）の化合物（Ｔ1は水素である）を、米国特 許第４８０３２７９号、米国特許第４７１９２１８号および米国特許第５００２ ９４ １号に記載の方法に従って、Ｎ−アシルヘテロアリール塩と反応させ、ヘテロア リール環がイミダゾール核に結合し、１,４−ジヒドロ誘導体として存在する中 間体を得、ついでその中間体を酸化的脱アシル化条件（スキームII）に付すこと からなる方法により調製してもよい。ヘテロアリール塩、例えばピリジニウム塩 を、予め形成するか、あるいはさらに好ましくは、置換されたカルボニルハライ ド（例えば、アシルハライド、アロイルハライド、ハロギ酸アリールアルキルエ ステル、または好ましくは、ハロギ酸アルキルエステル、例えば臭化アセチル、 塩化ベンゾイル、クロロギ酸ベンジル、または好ましくはクロロギ酸エチル）を 、ヘテロアリール化合物Ｒ1Ｈにおける、あるいはその中にヘテロアリール化合 物が添加されている不活性溶媒、例えば塩化メチレン中の式（IX）の化合物の溶 液に添加することで系内にて調製してもよい。適当な脱アシル化および酸化条件 は米国特許第４８０３２７９号、第４７１９２１８号および第５００２９４１号 に記載されており、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。適当な酸 化系は、還流条件下、不活性溶媒または溶媒混合液、例えば、デカリン、デカリ ンとジグライム、ｐ−シメン、キシレンまたはメシチレン中の硫黄、あるいは好 ましくは乾燥空気または酸素を含むｔ−ブタノール中のカリウムｔ−ブトキシド を包含する。 スキームII 以下のスキームIIIに示す、さらなる方法において、式（Ｉ）の化合物は、式 （Ｘ）の化合物を加熱処理して、またはオキシ塩化リンまたは五塩化リンなどの 環化剤を用いて処理することにより製造することができる（EngelおよびSteglic h、Liebigs Ann Chem、１９７８、１９１６；およびStrzybnyら、J.Org.Chem.、 １９６３、２８、３３８１を参照のこと）。式（Ｘ）の化合物は、例えば、対応 するα−ケトアミンを、標準的なアシル化条件下、活性化ギ酸誘導体、例えばそ の対応する無水物でアシル化し、つづいてＲ2ＮＨ2でイミンを形成させることに より得ることができ る。アミノケトンはオキサミン化および還元により親ケトンより誘導化され、必 要なケトンはアリール（ヘテロアリール）酢酸エステルをＲ1ＣＯＸ成分と縮合 させて得られるβ−ケトエステルを脱カルボキシル化することにより製造するこ とができる。 スキームIII 以下に示すスキームIVにおいて、式（Ｉ）の化合物を調製するのに、ケトン（ 式（XI））を用いる異なる２つの経路を示す。複素環ケトン（XI）は、アルキル ヘテロサイクリル、例えば４−メチルキノリンのアニオン（ｎ−ブチルリチウム などのアルカリリチウムで処理することにより調製した）を、Ｎ-アルキル-Ｏ- アルコキシベンズアミド、エステルまたはいずれか他の同じ酸化状態にある適宜 活性化した誘導体に添加することにより調製される。別法として、そのアニオン をベンズアルデヒドと縮合させてアルコールを得、それをケトン（XI）に酸化し てもよい。 スキームIV さらなる方法において、式（Ｉ）のＮ−置換化合物は、式（XII）： Ｒ1ＣＨ2ＮＲ2ＣＯＨ （XII） ［式中、Ｒ1およびＲ2は上記と同意義である］ で示されるアミドのアニオンを、 （ａ）式（XIII）： Ｒ4ＣＮ （XIII） ［式中、Ｒ4は上記と同意義である］ で示されるニトリルと、あるいは （ｂ）過剰量の式（XIV）： R4COHal （XIV） ［式中、Ｒ4は上記と同意義であり、Halはハロゲンまたは対応する無水物を意味 する］ で示されるハロゲン化アシル、例えば塩化アシルと 反応させ、ビス−アシル化中間体を得、ついでそれをアンモニア供給源、例えば 酢酸アンモニウムで処理することにより製造することができる。 スキームＶ この方法の一の変形を上のスキームＶに示す。一級アミン（Ｒ2ＮＨ2）を、式 ：Ｒ1ＣＨ2Ｘで示されるハロメチルヘテロサイクルと反応させて二級アミンを得 、ついで標準的技法によりアミドに変換する。また、ホルムアミドをＲ1ＣＨ2Ｘ でアルキル化することによりスキームＶに示されるようにアミドを調製すること もできる。このアミドを強アミド塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミドま たはナトリウムビス−(トリメチルシリル)アミドで脱プロトン化し、つづいて過 剰量の塩化アロイルを添加してビス−アシル化化合物を得、ついで酢酸アンモニ ウム含有の酢酸中で加熱することにより、式（Ｉ）のイミダゾール化合物に環化 する。別法として、該アミドのアニオンを置換アリールニトリルと反応させて式 （Ｉ）のイミダゾールを直接生成してもよい。 以下の記載およびスキームはスキームＩにて上記した方法のさらなる具体例で あ る。次のスキームVIに示す種々のピリミジンアルデヒド誘導体６は、出典明示に より本明細書の一部とする、Bredereckら（Chem.Ber.、１９６４、９７、３４０ ７）の操作を修飾することにより製造することができる。これらのピリミジンア ルデヒドを本明細書中にさらに記載の合成における中間として利用する。 スキームVI イミンとトシメチルイソニトリルの反応は、van Leusen(van Leusenら、J.Org .Chem.、１９７７、４２、１１５３)が初めて報告した。以下の条件：ジメトキ シエタン（ＤＭＥ）中のtert−ブチルアミン（t-BuNH2）、MeOH中のＫ2ＣＯ3お よびＤＭＥ中のNaHが報告された。これらの条件を確認した場合、各々、生産収 率が低いことが判明した。アミン交換してｔ−ブチルイミンを生産し、つづいて イソシアニドと反応して１−tBuイミダゾールを生産する別の経路も行われてい る。この経路は塩基として一級アミンを用いて起こるようである。好ましくはな いが使用することのできる、二級アミンもまたイソニトリルをゆっくりと分解す る。反応は完了するのに約３当量のアミンを要するようであり、約５０％の単離 収率が得られた。使用可能な封鎖二級アミン（ジイソプロピルアミン）は非常に 反応が遅く、あまりに効果的でない。ピリジンおよびトリエチルアミンなどの三 級および芳香族アミンの使用は特定の試験条件下では反応しなかったが、より塩 基性の型、例えばＤＢＵおよび４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）では遅 いが、いくらかの収率で生成し、本発明で使用するのに適しているかもしれない 。 以下のスキームVIIおよびVIIIに記載されるように、スキームVIのピリミジン アルデヒドを一級アミンと縮合させてイミンを得、それを適宜、単離するかまた は系内にて、本明細書に記載の種々の適当な塩基および溶媒の存在下で所望のイ ソニトリルと反応させて５-(４-ピリミジニル)-置換イミダゾール（ここで、Ｒ2 およびＲ4は式（Ｉ）の化合物についての記載と同じである）を得ることができ る。 式（Ｉ）の化合物を製造するための一の好ましい製法を、イミンを調製し、別 工程にて単離してイソニトリルを添加する、下記のスキームVIIにて示す。イミ ンの収率は変化し、CH2Cl2などの環境的にあまり許容できない溶媒がその調製に 用いられることが多い。 この反応（ｐ＝２）は、反応を進めるのに適当な塩基を必要とする。機構学的 に、該反応はイソニトリルを脱プロトン化するのに十分に強い塩基を必要とする 。適当な塩基はアミン、カルボネート、水素化物あるいはアルキルまたはアリー ルリチウム試薬；あるいはその混合物を包含する。塩基は、限定されるものでは ないが、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、一級および二級アミン、例えば、ｔ− ブチルアミン、ジイソプロピルアミン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジンお よび他の非求核性塩基、例えば、ＤＢＵ、ＤＭＡＰおよび１,４-ジアザビシクロ [２.２.２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）を包含する。 本発明にて用いるのに適する溶媒は、限定されるものではないが、Ｎ,Ｎ-ジメ チルホルムアミド（ＤＭＦ）、MeCN、ハロゲン化溶媒、例えば、塩化メチレンま たはクロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（Ｄ ＭＳＯ）、アルコール、例えばメタノールまたはエタノール、ベンゼン、トルエ ン、ＤＭＥまたは酢酸エチルの有機溶媒を包含する。好ましくは、溶媒はＤＭＦ 、ＤＭＥ、ＴＨＦまたはMeCNであり、より好ましくはＤＭＦである。生成物の単 離は、一般に、水を添加し、純粋な化合物として生成物を濾過することにより行 うことができる。以下のスキームVIIにおいて、Ｒaは式（Ｉ）の化合物について 記載されているとおりであり、Ｘは酸素または硫黄である。 スキームVII 大規模の作業には都合よくはないが、（ＴＨＦ中）おそらく２５℃より低い温 度でのNaHのイソニトリルへの添加が必要なようである。加えてまた、−５０℃ でトシルベンジルイソニトリルを脱プロトン化するのにBuLiが効果的な塩基であ ると報告されている（DiSantoら、Synth.Commun.１９９５、２５、７９５）。 好ましい塩基に応じて種々の温度条件を用いることができる。例えば、４０℃ より高い温度で、tBuNH2／ＤＭＥ、Ｋ2ＣＯ3／MeOH、Ｋ2ＣＯ3／ＤＭＦでは、収 率は約２０％に落ちるが、０℃と２５℃の間の温度でもあまり違いは期待できな い。結論として、０℃以下、および８０℃以上の温度範囲も本発明の範囲内にあ ると考えられる。好ましくは、温度範囲は約０℃から約２５℃である。本明細書 においては、室温を一般に２５℃と記載するが、その温度が２０℃から３０℃ま で変化しうることは明らかである。 以下のスキームVIIIに示されるように、イミンは溶媒中系内にて形成させるこ とが好ましい。この好ましい合成法は、ワンポット（one-pot）合成で起こる方 法である。一級アミンを、実施例に記載されるように二塩酸塩などの塩として利 用する場合、その反応はさらに、イソニトリルを添加する前に、塩基、例えば炭 酸カリウムを含んでいるのが適当である。ヒドロキシ含有アミンの場合、保護基 （ＰＧ）がアミン形成および環付加反応にて必要である；適当には、そのＰＧは シリル（例えば、トリエチル、ジフェニル−ｔ−ブチル、ジメチル−ｔ−ブチル ）またはＣ(Ｏ)2Ｒ（ここで、Ｒは、好ましくは、当業者に周知のアルキル、ア リール、アリールアルキル基である）である。反応条件、例えば溶媒、塩基、温 度なども、スキーム VIIにて示されるように、単離イミンについて上記した条件と同様である。当業 者は、ある環境下では、イミンの系内形成には脱水条件を必要とするか、または 酸触媒を必要とすることを容易に理解するはずである。 スキームVIII スキームIXは、式（Ｉ）の化合物を製造する別法を記載している。この例にお いては、アルキルチオ基をメチルスルフィニルまたはスルホニル基に酸化し、そ れを適当なＹＲa基と反応させる。 スキームIX 本発明のもう一つ別の態様は、以下のスキームＸに示されるように、２-チオ アルキルピリミジンアセタールの２-チオアルキルピリミジンアルデヒドへの新 規な加水分解にある。種々の既知の反応条件、例えばギ酸を用いる、アセタール のアルデヒドへの加水分解は、満足いく収率のアルデヒドを生産せず、＜１３％ の収率で得られた。好ましい合成では、溶媒としてAcOH（フレッシュ）および加 熱条件下の濃硫酸、好ましくは触媒量の硫酸を使用する。加熱条件は、約６０℃ ないし８５℃の温度、好ましくは約７０℃ないし約８０℃の温度を包含する。と いうのも、 さらに高い温度では反応混合物が暗色化するからである。反応完了後、混合物を 約室温に冷却して酢酸を除去する。さらに好ましいこの別法として、アセタール を３Ｎ塩酸中に４０℃で約１８時間加熱し、冷却し、その重炭酸塩で中和した溶 液をEtOAcに抽出することが挙げられる。 スキームＸ 式（Ｉ）の最終２-(ＲaＹ)ピリミジン-４-イルイミダゾール化合物ならびに類 似するピリジン含有化合物は次の３つの方法のうちの一つで調製することができ る：１）２-(ＲaＹ)ピリミジンイミンをイソニトリルと直接反応させるか；２） ２-アルキルチオピリミジン誘導体を対応するスルホキシドに酸化し、つづいて 、塩基性条件下、例えばＨＹＲaの金属塩を用いて、または非求核性アミンまた はアルカリ金属塩基の存在下、所望のＨＹＲaと置換させるか；または３）２-ハ ロピリミジンまたはピリジンイミンをイソニトリルと反応させ、つづいて２番目 の方法にて記載した塩基性条件下、ＨＹＲaと置換させる。さらに、Adamsら、米 国特許出願番号０８／６５９１０２（１９９６年６月３日出願）のスキームXIを 参照のこと（かかる内容を出典明示により本明細書の一部とする）。 これらのスキームは、例えば、Ｒ2位において、Ｒ22＝ＣＨ2ＯＰｈおよび（Ａ ）＝メチルおよびＲ4について４−フルオロフェニルを用いて説明されているが 、いずれか適当なＲ2基またはＲ4基を一級アミンを介して調製できるならば、そ の適当な基をこの操作にて加えてもよい。同様に、いずれか適当なＲ4をイソニ トリル経路を通して加えることもできる。 スキームＩの式（II）の化合物は、van Leusenら（前掲）の方法により調製す ることができる。例えば、式（II）の化合物は、スキームＩ−式（IV）の化合物 （ここで、Ar、Ｒ4およびｐは本明細書中に記載されているとおりである）を脱 水する ことで調製することができる。 適当な脱水剤は、適当な塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピル エチルアミンあるいは類似する塩基等、例えばピリジンの存在下にある、オキシ 塩化リン、塩化オキサリル、塩化チオニル、ホスゲンまたは塩化トシルを包含す る。適当な溶媒は、ジメトキシエーテル、テトラヒドロフランまたはハロゲン化 溶媒、好ましくはＴＨＦである。反応温度を−１０℃と０℃の間に維持した場合 に反応は最も効率的である。低温では、不完全な反応が起こり、高温では溶液が 暗色となり、生成収率が落ちる。 スキームＩ−式（IV）の化合物は、スキームＩ−式（Ｖ）の化合物であるＲ4 ＣＨＯ（ここで、Ｒ４は前記と同意義である）を、ArS(Ｏ)pＨおよびホルムアミ ドと、水を除去しまたはすることなく、好ましくは脱水条件下、外界温度または 高温、例えば３０℃ないし１５０℃、都合よくは還流温度で、所望により酸触媒 の存在下で反応させることにより調製することができる。別法として、酸触媒の 代わりにトリメチルシリルクロリドを用いることもできる。酸触媒として、例え ば樟脳−１０−スルホン酸、ギ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化水素または硫 酸が挙げられる。 式（II）のイソニトリルを製造する最適方法を以下のスキームXIに示す。 スキームXI 置換アルデヒドのトシルベンジルホルムアミドへの変換は、スキームXI−１の アルデヒドを、酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸または樟脳スルホン酸 と；ホルムアミドおよびｐ−トルエンスルフィン酸と共に（反応条件：約６０℃ で約２４時間）加熱することによりなされる。好ましくは溶媒を使用しない。溶 媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、トルエン、アセトニトリル、または過剰量のホル ムアミドを使用した場合、反応は低収率（＜３０％）となる。６０℃より低い温 度では、一般に、所望の生成物の生成収率が低く、６０℃を越える温度では分解 する生成物を生成するか、またはスキームXI−２のベンジル性ビス−ホルムアミ ドが得られる。 本発明のもう一つ別の具体例は、トシルベンジルホルムアミド化合物の合成で あり、ビスホルムアミド中間体であるスキームXI−２をｐ−トルエンスルフィン 酸と反応させることにより得られる。この好ましい経路において、ビスホルムア ミドのアルデヒドからの調製は、アルデヒドを、酸触媒を含む適当な溶媒中、ホ ルムアミドと共に加熱することによりなされる。適当な溶媒は、トルエン、アセ トニトリル、ＤＭＦおよびＤＭＳＯまたはその混合物である。酸触媒は、当業者 に周知の物であり、限定するものではないが、塩化水素、ｐ−トルエンスルホン 酸、樟脳スルホン酸、および他の無水酸を包含する。該反応は、約２５℃から１ １０℃の範囲、好ましくは約５０℃で、適当には４ないし約５時間で行うことが でき、反応時間はより長くても許容される。生成物分解および低収率は、高温（ ＞７０℃）で反応時間が長い時に観察できる。生成物を完全に変換するには、一 般に反応混合物から水を除去する必要がある。 ビスホルムアミド誘導体をトシルベンジルホルムアミドに変換するための好ま しい条件は、適当な溶媒中のビスホルムアミドを酸触媒およびｐ−トルエンスル ホン酸と加熱することにより得られる。当該反応において用いる溶媒は、限定さ れるものではないが、トルエンおよびアセトニトリルまたはその混合物を包含す る。これらの溶媒とＤＭＦまたはＤＭＳＯとの付加的な混合物を用いてもよいが 、収率は低い。温度は約３０℃から約１００℃の範囲にある。４０℃よりも低い 温度および６０℃よりも高い温度は、収率および反応速度が減少するため好まし くない。その範囲は約４０ないし６０℃であることが好ましく、約５０℃が最も 好ましい。もっと 長くてもよいが、最適時間は約４ないし５時間である。好ましくは、使用される 酸として、限定されるものではないが、トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸お よび塩化水素および他の無水酸が挙げられる。トルエン：アセトニトリル（１： １）中、ビスホルムアミドをｐ−トルエンスルホン酸および塩化水素と加熱する ことが最も好ましい。 本発明のもう一つ別の具体例は、ワンポット操作を用いて得ることのできるト シルベンジルホルムアミド化合物の好ましい合成経路である。この方法はまずア ルデヒドをビスホルムアミド誘導体に変換し、つづいてそのビスホルムアミド誘 導体をトルエンスルフィン酸と反応させる。この方法は最適条件を簡単かつ効率 的な方法に組み合わせたものである。このような方法にてアリールベンジルホル ムアミドを高収率、＞９０％で得ることができる。 好ましい反応条件は、好ましい溶媒、好ましくは１：１の割合のトルエン：ア セトニトリルの溶媒中、触媒、例えば塩化トリメチルシラン（TMSCl）を用いる 。反応中で生成した水と反応し、同時に塩化水素を生成して反応を触媒する、TM SClなどの試薬が好ましい。塩化水素およびｐ−トルエンスルホン酸の使用も好 ましい。したがって、本発明で用いる３つの適当な反応条件として、１）塩化水 素をも供給する脱水剤、例えばTMSClの使用；または２）適当な脱水剤と適当な 酸供給源、例えば、限定されるものではないが、樟脳スルホン酸、塩化水素また はトルエンスルホン酸の使用；および３）別の脱水条件、例えば酸触媒およびｐ −トルエンスルフィン酸を用いる、水の共沸混合除去；が挙げられる。 式（II）の化合物（ｐ＝２）は、強塩基の存在下で、スキームＩ−式（VI）の 化合物、Ｒ4ＣＨ2ＮＣを、スキームＩ−式（VII）の化合物、ArSO2Ｌ1と反応さ せることにより製造することができ、ここで、Ｒ4およびArは上記と同意義であ り、Ｌ1はハロゲンなどの脱離基、例えばフルオロを意味する。適当な強塩基は 、限定されるものではないが、アルキルリチウム、例えばブチルリチウムまたは リチウムジイソプロピルアミドを包含する（van Leusenら、Tetrahedron Letter s、No.２３、２３６７−６８（１９７２））。 スキームＩ−式（VI）の化合物は、スキームＩ−式（VIII）の化合物、Ｒ4Ｃ Ｈ2 ＮＨ2を、ギ酸アルキル（例えば、ギ酸エチル）と反応させて中間体のアミドを 得、それを、トリエチルアミンなどの適当な塩基の存在下、周知の脱水剤、限定 されるものではないが、塩化オキサリル、オキシ塩化リンまたは塩化トシルなど と反応させることで所望のイソニトリルに変換することにより製造することがで きる。 また、スキームＩ−式（VIII）の化合物を、相間移動触媒の下、水性ジクロロ メタン中でクロロホルムおよび水酸化ナトリウムと反応させることにより、スキ ームＩ−式（VI）の化合物に変換することもできる。 スキームＩ−式（III）の化合物は、式：Ｒ1ＣＨＯの化合物を一級アミンであ るＲ2ＮＨ2と反応させることにより調製することができる。 スキームＩ−式（VIII）のアミノ化合物は知られているか、または標準的な官 能基相互変換法を用いて対応するアルコール、オキシムまたはアミドから調製す ることができる。 スキームＩ−式（III）のイミンを調製するのに用いられるアミノ化合物は知 られているか、または標準的な官能基相互変換法を用いて調製することができる （スキームXII）。これらのアミンを調製するのに特に有用かつ一般的な方法は 、入手が容易であるか、または入手できないとすれば、標準的なアミノ酸合成法 、例えば、ストレッカー（Strecker）合成法を用いて対応するアルデヒドから調 製することのできる、α−アミノ酸に由来する方法である。遊離アミノ酸または 対応するアミノ保護化合物（ＣＢＺ、ｆＭＯＣまたはｔ−ＢＯＣ）は、その多く が市販されており、標準条件下でカルビノールに還元することができる。例えば 、カルボン酸または必要ならばそのエステル上のボラン、水素化物を還元工程に 用いることができる。中間体として保護アミノアルコールを用いて側鎖をさらに 工夫することもできる。さらには、保護基を用いて反応性官能基を覆い、イミン 形成およびその後の環付加反応を容易にし、イミダゾールを形成することもでき る。この一例がアルコール上にシリル保護基を使用することである。 スキームXII ヒドロキシル基およびイミダゾールの窒素に用いる適当な保護基は当業者に周 知であり、多くの文献、例えば、Protecting Groups in Organic Synthesis、Gr eene T W、Wiley-Interscience、New York、１９８１に記載されている。ヒドロ キシル保護基の適当な例として、シリルエーテル、例えばｔ−ブチルジメチルま たはｔ−ブチルジフェニル、およびアルキルエーテル、例えば、可変基のアルキ ル鎖で結合したメチル、(ＣＲ10Ｒ20)nが挙げられる。イミダゾールの窒素の保 護基の適当な例として、テトラヒドロピラニルが挙げられる。 式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される酸付加塩は周知方法、例えば、該化合物 を、適当な溶媒の存在下、適量の酸で処理することにより得ることができる。治療方法 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは他の哺乳動物 における、該哺乳動物の細胞、例えば単球および／またはマクロファージ（これ に限定されない）による過剰または未調節のサイトカイン産生により悪化または 引き起こされる病態を予防的または治療的に処置するための医薬の製造において 用いることができる。 式（Ｉ）の化合物は、プロ炎症性サイトカイン、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−６ 、ＩＬ−８およびＴＮＦの抑制能を有し、したがって治療において用いることが できる。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦは、広範囲の細胞および組 織に影響を及ぼし、これらのサイトカインならびに他の白血球由来のサイトカイ ンは、広範囲に及ぶ病態および症状の重要かつ臨界的な炎症メディエイターであ る。これらのプロ炎症性サイトカインの阻害は、これらの病態の多くを制御、軽 減および緩和するのに有用である。 したがって、本発明は、サイトカイン介在疾患の治療法であって、サイトカイ ンの干渉に有効な量の式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩を投与する ことからなる方法を提供する。 式（Ｉ）の化合物は、多くの他の名前、例えばプロスタグランジンエンドペル オキシドシンターゼ−２(ＰＧＨＳ−２)などとも呼ばれるＣＯＸ−２などの誘発 性プロ炎症性蛋白の阻害能を有し、したがって治療において用いることができる 。これらのシクロオキシゲナーゼ（ＣＯ）経路のプロ炎症性脂質メディエイター は誘発性ＣＯＸ−２酵素により産生される。したがって、プロスタグランジンな どのアラキドン酸から由来のこれらの生成物に関連するＣＯＸ−２の調節は、広 範囲に及ぶ細胞および組織に影響し、広範囲に及ぶ病態および症状の重要かつ臨 界的な炎症メディエイターである。ＣＯＸ−１の発現は式（Ｉ）の化合物により 影響を受けない。ＣＯＸ−２のこの選択的阻害は、ＣＯＸ−１の阻害に伴う潰瘍 誘発傾向を軽減または解消し、これにより細胞防御作用に必須のプロスタグラン ジンを阻害する。このように、これらのプロ炎症性メディエイターの阻害はこれ らの多くの病態の調節、軽減および緩和に有用である。最も注目されることに、 こ れらの炎症メディエイター、特にプロスタグランジンは、痛み、例えば痛み受容 体の感作、または浮腫に関与している。痛みを治療するこの態様は、したがって 、神経筋痛、頭痛、癌の痛み、および関節炎痛の治療を包含する。式（Ｉ）の化 合物またはその医薬上許容される塩は、ＣＯＸ−２酵素の合成の阻害によりヒト または他の哺乳動物における予防または治療に有用である。 したがって、本発明は、ＣＯＸ−２の合成の阻害法であって、有効量の式(Ｉ) の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法を提供する 。本発明はさらにＣＯＸ−２酵素の合成の阻害によりヒト、または他の哺乳動物 における予防的処理法を提供する。 特に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは他の哺 乳動物の細胞、例えばこれに限定されないが、単球および／またはマクロファー ジなどによる過剰または未調節のＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ産 生により悪化するかまたは引き起こされるこのような哺乳動物における病態の予 防または治療に有用である。 したがって、もう一つ別の態様において、本発明はＩＬ−１の産生の阻害を必 要とする哺乳動物におけるＩＬ−１の産生の阻害法であって、該哺乳動物に有効 量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法 に関する。 過度または未調節のＩＬ−１産生が疾患の増悪および／または発病に関与する 多くの病態がある。これらの疾患には、慢性関節リウマチ、変形性関節症、発作 、内毒素血症および／または毒性ショック症候群、内毒素により誘発される炎症 性反応または炎症性腸疾患などの他の急性または慢性炎症性病態、結核、アテロ ーム性動脈硬化症、筋変性、多発性硬化症、カヘキシー、骨吸収、乾癬性関節炎 、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎および 急性滑膜炎が含まれる。最近では、ＩＬ−１活性が糖尿病、膵臓β細胞疾患およ びアルツハイマー病に関連することも明らかにされている。 さらに別の態様において、本発明はＴＮＦの産生の阻害を必要とする哺乳動物 におけるＴＮＦの産生の阻害法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合 物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法に関する。 過度または未調節のＴＮＦ産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変 形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎；敗血症、敗血症性ショック、内毒 素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、発 作、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨粗鬆症などの骨 吸収疾患、再潅流傷害、対宿主性移植片反応、同種異系移植片拒絶反応、インフ ルエンザなどの感染症による発熱および筋肉痛、感染または悪性腫瘍に二次的な カヘキシー、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に二次的なカヘキシー、ＡＩＤ Ｓ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病 、潰瘍性結腸炎、または熱病を含む、多くの疾患の介在または増悪に関与する。 式（Ｉ）の化合物はさらに、ウイルスがＴＮＦによるアップレギュレーション に対して感受性であるか、またはインビボでＴＮＦ産生を惹起するようなウイル ス感染症の治療においても有用である。本発明の治療に関連するウイルスは、感 染の結果としてＴＮＦを産生するものであるか、または式（Ｉ）のＴＮＦ阻害化 合物により、直接または間接的に複製が減少するなど、阻害に対して感受性のも のである。このようなウイルスとして、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ− ３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルスおよび ヘルペス群のウイルス、例えば帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスが挙げられるが 、これに限定されない。したがって、さらなる態様において、本発明は、ヒト免 疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に罹患した哺乳動物の治療法であって、該哺乳動物に ＴＮＦ阻害に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与 することからなる方法に関する。 式（Ｉ）の化合物はさらに、ＴＮＦ産生の阻害を必要とするヒト以外の哺乳動 物の獣医学的治療に関して用いることができる。動物において治療的または予防 的に処置するためのＴＮＦ介在疾患は、上記のような病態を包含するが、特にウ イルス感染症である。このようなウイルスの例として、ウマ感染性貧血ウイルス 、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルスまたはマエディウイルスなどのレンチウ イルス感染症、あるいはレトロウイルス感染症、例えばこれに限定されないが、 ネ コ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ免疫不全ウイルスまたはイヌ免疫不全ウイ ルスまたは他のレトロウイルス感染症が挙げられるが、これに限定されない。 式（Ｉ）の化合物はさらに、それぞれＩＬ−１またはＴＮＦなどによる過度の サイトカイン産生により介在されるかまたは悪化する局所的病態、例えば、炎症 を起こした関節、湿疹、乾癬および他の炎症性皮膚症状、例えば日焼け；結膜炎 を含む眼の炎症性症状；熱病、痛みおよび炎症に伴う他の症状の治療または予防 において局所的に用いることができる。 式（Ｉ）の化合物はまた、ＩＬ−８（インターロイキン−８、ＮＡＰ）の産生 を阻害することが判明した。したがって、さらなる態様において、本発明は、Ｉ Ｌ−８産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるＩＬ−８産生の阻害法であって 、該乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与す ることからなる方法に関する。 過度または未調節のＩＬ−８産生がその悪化および／または発病に関与する多 くの疾患がある。これらの疾患は、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓および腎臓 再潅流傷害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症および糸球体腎炎など、広範囲に及ぶ 好中球浸潤により特徴付けられる。これらの疾患はすべて、好中球の炎症性部位 への化学走性の原因であるＩＬ−８産生の増加に付随している。他の炎症性サイ トカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦおよびＩＬ−６）とは対照的に、ＩＬ−８は好中球 化学走性および活性化を促進する独特な特性を有する。したがって、ＩＬ−８産 生の阻害は、好中球浸潤の直接減少をもたらす。 式（Ｉ）の化合物は、サイトカイン、特にＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８また はＴＮＦ産生を阻害し、これを正常なレベル、または場合によっては正常なレベ ル以下に調節して、病態を改善または予防するのに十分な量にて投与される。例 えば、本発明に関するＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦの異常なレベ ルは、（ｉ）１ピコグラム／ｍｌ以上の遊離（細胞に結合していない）ＩＬ−１ 、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦのレベル；（ii）いずれかの細胞結合ＩＬ− １、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ；または（iii）ＩＬ−１、ＩＬ−６、Ｉ Ｌ−８またはＴＮＦを各々産生する細胞または組織での基底レベル以上のＩＩ− １、Ｉ Ｌ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦｍＲＮＡの存在、を構成する。 式（Ｉ）の化合物がサイトカイン、特にＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８および ＴＮＦの阻害剤であるとの知見は、本明細書において記載するインビトロ分析に おけるＩＬ−１、ＩＬ−８およびＴＮＦ産生に対する式（Ｉ）の化合物の作用に 基づくものである。 本明細書において用いる場合、「ＩＬ−１（ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ ）の産生を阻害する」なる語は、 ａ）単球またはマクロファージ（これに限定されない）を含む、すべての細胞 によるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）のインビボ 放出を阻害することによる、ヒトにおけるサイトカインの過度のインビボレベル を正常または正常以下のレベルに減少させること； ｂ）ゲノムレベルで、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ −８またはＴＮＦ）の過度のインビボレベルを、正常または正常以下のレベルに ダウンレギュレーションすること； ｃ）翻訳後事象としてのサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８または ＴＮＦ）の直接合成を阻害することによりダウンレギュレーションすること；ま たは ｄ）翻訳レベルで、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ− ８またはＴＮＦ）の過度のインビボレベルを正常または正常以下のレベルにダウ ンレギュレーションすること を意味する。 本明細書において用いる「ＴＮＦ介在疾患または病態」なる語は、ＴＮＦがＴ ＮＦその物を産生するか、またはＴＮＦが別のモノカイン、例えばＩＬ−１、Ｉ Ｌ−６またはＩＬ−８（これに限定されない）の放出を引き起こすことで役割を 果たす、どのような疾患をも意味する。例えば、ＩＬ−１が主成分であり、その 産生または作用がＴＮＦに応答して悪化または分泌される病態は、ＴＮＦにより 介在される病態であると考えられる。 本明細書において用いる「サイトカイン」なる語は、細胞の機能に影響を与え 、 免疫、炎症または造血応答における細胞間の相互作用を調節する分子である、分 泌ポリペプチドを意味する。サイトカインは、どの細胞がこれを産生するかにか かわらず、モノカインおよびリンホカインを包含するが、これに限定されない。 例えば、モノカインは、一般に、マクロファージおよび／または単球などの単核 細胞により産生され、分泌されるものをいう。しかし、ナチュラルキラー細胞、 線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳星状細胞、骨髄基質細胞、表皮性 ケラチノサイトおよびＢ−リンパ球などの多くの他の細胞もまたモノカインを産 生する。リンホカインは、一般に、リンパ球により産生されるものをいう。サイ トカインの例としては、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン −６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子−アルフ ァ（ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死因子−ベータ（ＴＮＦ−β）が挙げられるが、 これに限定されない。 本明細書において用いる場合、「サイトカイン干渉量」または「サイトカイン 抑制量」なる語は、過度または未調節のサイトカイン産生により悪化するかまた は引き起こされる病態の予防または治療のために患者に投与された場合、サイト カインのインビボレベルを正常または正常以下のレベルに減少させる、式(Ｉ)の 化合物の有効量を意味する。 本明細書において用いる「ＨＩＶに感染したヒトの治療において用いるための サイトカインの阻害」なる文言におけるサイトカインは、（ａ）Ｔ細胞活性化の 開始および／または維持および／または活性化Ｔ細胞介在ＨＩＶ遺伝子発現およ び／または複製、および／または（ｂ）サイトカイン介在疾患に伴う問題、例え ばカヘキシーまたは筋変性に関与するサイトカインである。 ＴＮＦ−β（リンホトキシンともいう）は、ＴＮＦ−α（カヘクチンともいう ）と緊密な構造的相同性を有し、それぞれが同様の生物学的応答を誘起し、同じ 細胞受容体に結合するので、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βは両方とも本発明の化 合物により阻害され、したがって本明細書において特記しない限り、包括的に「 ＴＮＦ」と称する。 ＭＡＰキナーゼ科の新しいメンバーであって、別にＣＳＢＰ、ｐ３８またはＲ Ｋとも称されるものが、いくつかの研究所で別個に同定されている。この新規な 蛋白キナーゼの二重リン酸化による活性化は、例えば物理化学的ストレスおよび リポ多糖類またはインターロイキン−１および腫瘍壊死因子などのプロ炎症性サ イトカインでの処理などの、広範囲に及ぶ刺激で刺激された異なる細胞系におい て観察されている。本発明のサイトカイン生合成阻害剤、式（Ｉ）の化合物は、 ＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼ活性の強力かつ選択的な阻害剤であることが決 定された。これらの阻害剤は、炎症性応答に関連するシグナル化経路を調べる助 けになる。特に、初めて、決定的なシグナルトランスダクション経路を、マクロ ファージでのサイトカイン産生におけるリポ多糖類の作用について規定できる。 本明細書に既述した疾患に加えて、発作、神経外傷、心臓および腎臓再潅流障害 、うっ血性心不全、慢性腎不全、脈管形成＆関連工程、例えば癌、血栓症、糸球 体腎炎、糖尿病および膵臓β細胞疾患、多発性硬化症、筋変性、湿疹、乾癬、日 焼けおよび結腸炎もまた含まれる。 その後、ＣＳＢＰ阻害剤は、抗炎症活性について多くの動物実験において試験 された。サイトカイン抑制剤の独特の活性を解明するために、シクロオキシゲナ ーゼ阻害剤に対して比較的感受性でない実験系を選択した。阻害剤はこのような 多くのインビボ研究において有意な活性を示した。最も注目すべきは、コラーゲ ン誘発関節炎実験におけるその有効性と内毒素ショック実験におけるＴＮＦ産生 の阻害である。後者の研究において、ＴＮＦの血漿中濃度の減少は、内毒素ショ ックに関連する死亡からの生存率および防御と相関関係にあった。ラット胎児長 骨器官培養系において骨吸収を阻害するのに有用な化合物も非常に重要である。 Griswoldら、（１９８８）Arthritis Rheum．３１：１４０６−１４１２；Badge rら、（１９８９）Circ．Shock ２７、５１−６１；Vottaら、（１９９４）in vitro．Bone １５、５３３−５３８；Leeら、（１９９３）B Ann．N．Y．Acad． Sci．６９６、１４９−１７０を参照のこと。 不適当な脈管形成成分を有する慢性疾患は、糖尿病性網膜症および黄斑変性な どの種々の目の新生脈管形成である。脈管系の過剰なまたは増加した増殖を有す る他の慢性疾患は、腫瘍増殖および転移、アテローム性動脈硬化症、および特定 の関節炎症状である。それゆえ、ＣＳＢＰキナーゼ阻害剤は、これらの病態の脈 管形成成分の遮断において有用であろう。 本明細書において用いる「脈管系の不適当な脈管形成の過剰なまたは増加した 増殖」なる語は、血管種および目の疾患により特徴付けられる疾患を包含するが 、これに限定されない。 本明細書において用いる「不適当な脈管形成」なる語は、癌、転移、関節炎お よびアテローム性動脈硬化症にて発生する組織増殖を伴なう小胞増殖により特徴 付けられる疾患を包含するが、これに限定されるものではない。 したがって、本発明はＣＳＢＰキナーゼ介在疾患の治療を必要とする哺乳動物 、好ましくはヒトにおけるその治療法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ） の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法を提供する 。 この度、Ｒ22基にあるように、Ｒ2基を分岐させることでＣＳＢＰ酵素に対す る活性を改良し、米国特許第５５９３９９２号に開示されているような分岐して いないＲ2アルキル鎖に対してインビボ活性を改良することが見出された。 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を治療において用いるために 、通常、これを標準的医薬的手法にしたがって医薬組成物に処方する。したがっ て、本発明はさらに、有効な、非毒性量の式（Ｉ）の化合物および医薬上許容さ れる担体または希釈剤とを含む医薬組成物に関する。 式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩およびこれを配合した医薬組成物 は、好都合には、投薬のために慣用的に用いられる経路により、例えば、経口、 局所、非経口または吸入により投与できる。式（Ｉ）の化合物は、慣用的操作に 従って、式（Ｉ）の化合物を標準的な医薬担体と組み合わせることにより調製さ れる慣用的な投与形態で投与できる。式（Ｉ）の化合物はさらに既知の別の治療 上活性な化合物と組合せて慣用的用量で投与できる。これらの方法は、所望の調 製物に適するように、成分を混合し、造粒しおよび圧縮するか、または溶解する ことを含む。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および特性は、それと組 み合わせる活性成分の量、投与経路および他の周知の変数により決定される。担 体（複数でも可）は、処方物の他の成分と適合し、摂取者に有害でないという意 味で「許容され」なければならない。 用いられる医薬担体は、例えば固体または液体のいずれでもよい。固体担体の 例は、ラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン 、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担 体の例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水などである。同様に、担体 または希釈剤は、グリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラート などの当該分野で周知の時間遅延性物質を単独でまたはワックスと共に含んでも よい。 広範囲に及ぶ医薬形態を用いることができいる。したがって、固体担体を用い る場合、調製物は、錠剤化されるか、散剤またはペレット形態でハードゼラチン カプセル中に入れられるか、トローチまたはロゼンジの形態であり得る。固体担 体の量は広範囲に変化するが、好ましくは約２５ｍｇないし約１ｇである。液体 担体を用いる場合、調製物はシロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル 、アンプルなどの滅菌注射用液剤または非水性液体懸濁剤の形態にされる。 式（Ｉ）の化合物は、局所的に、すなわち、非全身系投与により投与できる。 これは、式（Ｉ）の化合物が血流に有意に入らないように、かかる化合物の表皮 または口腔内への外用塗布および該化合物の耳、目および鼻への吸入を包含する 。反対に、全身系投与は、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与および筋肉内投与 をいう。 局所投与に適した処方は、皮膚を介して炎症部位へ浸透するのに適した液体ま たは半液体調製物、例えばリニメント、ローション、クリーム、軟膏またはペー スト、ならびに目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。活性成分は、 局所投与の場合、処方の０.００１％ないし１０％ｗ／ｗ、例えば１重量％ない し２重量％を含んでいてもよい。しかし、処方の１０％ｗ／ｗのような量であっ てもよいが、好ましくは５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは０.１％ないし１％ｗ ／ｗである。 本発明のローションは、皮膚または目への適用に適したものを包含する。眼ロ ーションは所望により殺菌剤を含んでもよい滅菌水性溶液を含み、滴剤の調製と 類似の方法により調製される。皮膚に塗布するためのローションまたはリニメン ト はさらにアルコールまたはアセトンなどの皮膚の乾燥を促進し、冷却する薬剤お よび／またはグリセロールなどの保湿剤またはヒマシ油もしくは落花生油などの 油を含んでもよい。 本発明のクリーム、軟膏またはペーストは、外用塗布するための活性成分の半 固体処方である。これらは、活性成分を混合することで、単独で微細化または粉 末化した形態に、または適当な機械を用いてグリース状または非グリース状基剤 と水性または非水性流体中溶液または懸濁液の形態に調製される。基剤は、炭化 水素、例えば、固型、軟または流動パラフィン、グリセロール、ミツロウ、金属 石鹸；漿剤；アーモンド、トウモロコシ、落花生、ヒマシ油またはオリーブ油な どの天然源の油；羊毛脂またはその誘導体またはアルコール、例えばプロピレン グリコールまたはマクロゲルとともにステアリン酸もしくはオレイン酸などの脂 肪酸などを含んでもよい。処方は適当な界面活性剤、例えばアニオン、カチオン または非イオン性界面活性剤、例えばソルビタンエステルまたはそのポリオキシ エチレン誘導体を含んでもよい。沈殿防止剤、例えば天然ガム、セルロース誘導 体または無機物質、例えば珪質性シリカおよび他の成分、例えばラノリンを含ん でいてもよい。 本発明の滴剤は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含んでもよく、活性 成分を殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存剤の、好ま しくは界面活性剤を含む適当な水溶液中に溶かすことにより調製される。ついで 、得られた溶液を濾過により清澄化し、適当な容器に移し、これを密封し、オー トクレーブに付すか、または９８〜１００℃に半時間維持することにより滅菌処 理する。別法として、溶液を濾過により滅菌し、無菌技術により容器に移しても よい。滴剤に含有させるのに適した殺菌剤または殺真菌剤の例は、硝酸または酢 酸フェニル水銀（０.００２％）、塩化ベンズアルコニウム（０.０１％）および 酢酸クロルヘキシジン（０.０１％）である。油性溶液の調製に適した溶媒は、 グリセロール、希アルコールおよびプロピレングリコールを包含する。 式（Ｉ）の化合物は、非経口的、すなわち、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、 直腸内、膣内または腹膜組織内投与により投与される。皮下および筋肉内形態の 非経口投与が一般に好ましい。かかる投与に適する投与形は慣用的な技術により 調製される。式（Ｉ）の化合物はさらに、吸入、すなわち、鼻腔内または経口吸 入投与によっても投与できる。エアゾル処方または計量器付吸入器などの、かか る投与に適した投与形は、慣用的な技術により調製される。 式（Ｉ）の化合物に関して明細書において開示される使用のあらゆる方法に関 して、一日の経口投与量は、好ましくは体重１ｋｇ当たり約０.１ないし約８０ ｍｇ、好ましくは約０.２ないし３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０.５ｍｇ ないし１５ｍｇである。一日の非経口投与量は体重１ｋｇ当たり約０.１ないし 約８０ｍｇ、好ましくは約０.２ないし約３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０. ５ｍｇないし１５ｍｇ／ｋｇである。一日の局所投与量は好ましくは約０.１ｍ ｇないし１５０ｍｇであり、一日につき１ないし４回、好ましくは２または３回 投与する。一日の吸入量は、好ましくは一日につき約０.０１ｍｇ／ｋｇないし 約１ｍｇ／ｋｇである。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の最適 量および各投与の間隔は、治療する症状の性質および程度、投与形態、経路およ び部位、ならびに治療する個々の患者により決定され、このような最適値は慣用 の技術により決定できることも当業者に理解されるであろう。また、最適の治療 法、すなわち、所定日数の間、一日につき投与される式（Ｉ）の化合物またはそ の医薬上許容される塩の投与回数は、慣用的な治療決定試験を用いて当業者によ り確認できることも、当業者に理解されるであろう。 式（Ｉ）の新規化合物はさらに、ＣＳＢＰ／ｐ３８またはサイトカインの阻害 または産生の阻害の必要なヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療に関して用いるこ とができる。特に、動物にて治療的または予防的に処理するためのサイトカイン 介在疾患は、治療方法のセクションで本明細書中に記載したような病態を包含す るが、特にウイルス感染症である。このようなウイルスの例は、例えばウマ感染 性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルスまたはマエディウイルス などのレンチウイルス感染症、またはレトロウイルス感染症、例えばこれに限定 されないが、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ免疫不全ウイルスまたはイ ヌ免疫不全ウイルス、あるいは他のレトロウイルス感染症を包含するが、これに 限定されない。 本発明を、以下の生物学的実施例を用いて記載するが、それは単なる例示にす ぎず、本発明の範囲を何ら限定するものではない。生物学的実施例 本発明の化合物のサイトカイン阻害効果を以下のインビトロアッセイにより測 定する： インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−８（Ｌ−８）および 腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）についてのアッセイは当該分野にて周知であり、多くの 文献および特許において見られる。本発明において用いるのに適するアッセイは 、Adamsら、米国特許第５５９３９９２号に記載されており、その内容を出典明 示により本明細書の一部とする。 インビボＴＮＦアッセイ： （１）Griswoldら、Drugs Under Exp ．and Clinical Res.、XIX(６)、２４３ −２４８（１９９３）；または （２）Boehmら、Journal Of Medicinal Chemistry ３９、３９２９−３９３７ （１９９６） に記載されるようにインビボ系にて試験することもできる。上記した文献を出典 明示により本明細書の一部とする。 マウスおよびラットにおけるＬＰＳ−誘発のＴＮＦα産生 齧歯動物におけるＬＰＳ−誘発のＴＮＦα産生のインビボ阻害を評価するため に、マウスおよびラットの両方にＬＰＳを注射する。マウスの方法 チャールスリバー（Charles River）研究所から由来の雄のＢａｌｂ／ｃマウ スを化合物またはビヒクルで予め処理（３０分）する。３０分間の予備処理時間 の経過後、マウスにＬＰＳ（ミズリー州、セントルイス、シグマ・ケミカル・カ ン パニー（Sigma Chemical Co.）、エシェリヒア・コリ血清型０５５−８５のリポ 多糖）を、２５μｌのリン酸緩衝セイライン（ｐＨ７.０）中２５μｇ／マウス にて腹腔内投与する。２時間後、マウスをＣＯ2吸入により殺し、血液試料をヘ パリン処理した血液採集管中に放血させて採血し、氷上で貯蔵する。血液試料を 遠心分離に付し、血漿を集め、エライザでＴＮＦαについてアッセイするまで− ２０℃で貯蔵する。ラットの方法 チャールスリバー研究所から由来の雄のルイス（Ｌｅｗｉｓ）ラットを化合物 またはビヒクルで数回予め処理する。所定の予備処理した時間の経過後、マウス にＬＰＳ（ミズリー州、セントルイス、シグマ・ケミカル・カンパニー、エシェ リヒア・コリ血清型０５５−８５のリポ多糖）を、３.０ｍｇ／ｋｇにて腹腔内 投与する。ＬＰＳを注射した９０分後、ラットをＣＯ2吸入により殺し、心臓を 穿刺して各ラットからヘパリン処理した全血を採集する。血液試料を遠心分離に 付し、エライザでＴＮＦα濃度を分析するのに血漿を集める。エライザ法 Oliveraら、Circ.Shock、３７、３０１−３０６（１９９２）（出典明示によ り本明細書の一部とする）に記載されているように、捕獲抗体としてハムスター モノクローナル抗ネズミＴＮＦα（マサチューセッツ州、ボストン、ジンザイム （Genzyme））および第２抗体としてウサギポリクローナル抗ネズミＴＮＦα（ ジンザイム）を用いる、サンドイッチエライザ法を用いてＴＮＦα濃度を測定し た。検出のため、ペルオキシダーゼ複合ヤギ抗ウサギ抗体（イリノイ州、ロック ホード、ピアース（Pierce））を加え、つづいてペルオキシダーゼ用基質（過酸 化尿素を１％含む１ｍｇ／ｍｌのオルトフェニレンジアミン）を加えた。核動物 から由来の血漿試料中のＴＮＦα濃度を、組換えネズミＴＮＦα（ジンザイム） を用いて作成した標準曲線より算定した。 ヒト全血中のＬＰＳ−刺激のサイトカイン産生 アッセイ：試験化合物の濃度を１０ｘ濃度で調製し、ＬＰＳを１μｇ／ｍｌ（５ ０ｎｇ／ｍｌの最終濃度のＬＰＳ）で調製し、５０μＬの容量にて１.５ｍＬの エッペンドルフ管に加えた。ヘパリン処理したヒト全血を健康なボランティアよ り得、化合物およびＬＰＳを含有するエッペンドルフ管中に０.４ｍＬで供給し 、その試験管を３７℃でインキュベートした。４時間インキュベートした後、該 試験管を５０００ｒｐｍで５分間ＴＯＭＹ遠心機を用いて遠心分離に付し、血漿 を回収し、−８０℃で貯蔵した。 サイトカイン測定：標準的エライザ法を用いてＩＬ−１および／またはＴＮＦを 定量した。イン−ハウスエライザキットを用いてヒトＩＬ−１およびＴＮＦを検 出した。ＩＬ−１またはＴＮＦの濃度を適当なサイトカインの標準曲線から測定 し、試験可能物のＩＣ５０（５０％のＬＰＳ−刺激のサイトカイン産生を阻害し た濃度）を線形回帰分析により算定した。 ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼアッセイ： このアッセイは、32Ｐの、［ａ−32Ｐ］ＡＴＰから、以下の配列：ＫＲＥＬＶ ＥＰＬＴＰＳＧＥＡＰＮＱＡＬＬＲ（６６１−６８１残基）を有する上皮細胞増 殖因子受容体（ＥＧＦＲ）−由来ペプチド（Ｔ６６９）中のスレオニン残基への ＣＳＢＰ／ｐ３８−触媒転移を測定する。（Gallagherら、"Regulation of Stre ss Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles:Inhibition of CSB P Kinase"、BioOrganic & Medicinal Chemistry、１９９７、５、４９−６４を 参照のこと）。 反応を３０ｍｌの容量にて丸底９６ウェルプレート（コーニング（Corning） ）にて行った。反応体（最終濃度）は：２５ｍＭ Hepes緩衝液（ｐＨ７.５）； ８ｍＭ MgCl2；０.１７ｍＭ ＡＴＰ（ｐ３８のＫｍ[ATP]（Leeら、Nature３００ 、ｎ７２、６３９−７４６（１９９４年１２月）を参照のこと））；２.５μCi の［γ−３２Ｐ］ＡＴＰ；０.２５ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム；１ｍＭ Ｄ ＴＴ；０.１％ＢＳＡ；１０％グリセロール；０.６７ｍＭ Ｔ６６９ペプチド； および２−４ｎＭの酵母発現の活性化した精製ｐ３８を含有する。［γ−３２Ｐ ］Mg／ＡＴＰを添加して反応を開始させ、３７℃で２５分間インキュベートした 。阻 害剤（ＤＭＳＯに溶解させた）を反応混合物と一緒に氷上で３０分間インキュベ ートし、３２Ｐ−ＡＴＰを添加した。最終ＤＭＳＯ濃度は０.１６％であった。 １０μｌの０.３Ｍリン酸を添加することで反応を停止させ、ｐ８１ホスホセル ロースフィルターにリン酸化ペプチドを捕獲させることで該ペプチドを反応体か ら単離した。フィルターを７５ｍＭリン酸で洗浄し、取り込まれた３２Ｐをベー タシンチレーションカウンターを用いて定量した。これらの条件下、ｐ３８の比 活性は４００−４５０ピコモル／ピコモル酵素であり、その活性は、２時間のイ ンキュベーションまでの間、直線的であった。基質のない状態で得られた値を引 いてキナーゼ活性値を求め、それは全値の１０−１５％であった。 式（Ｉ）の代表的な最終化合物である実施例１ないし２３の化合物は、この結 合アッセイまたは類似するアッセイにて、ＩＣ50が＜５０μＭのの正の阻害活性 を示した。 プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）アッセ イ： このアッセイは、ＬＰＳ刺激ヒト単球におけるヒトＰＧＨＳ−２蛋白発現に対 する式（Ｉ）の化合物の阻害効果を測定する方法を示す。ＰＧＨＳ−２蛋白発現 をアッセイする適当な方法は、米国特許第５５９３９９２号を含む、多くの文献 に記載されており、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。 外傷性脳傷害におけるＴＮＦ−αのアッセイ このアッセイは、ラットにおける実験的に誘発した側液打法外傷性脳障害（Ｔ ＢＩ）の後に起こる特定の脳領域における腫瘍壊死因子ｍＲＮＡの発現を調べる 方法を提供する。ＴＮＦ−αは神経成長因子（ＮＧＦ）を誘発することができ、 活性化星状細胞からの他のサイトカインの放出を刺激するので、ＴＮＦ−αの遺 伝子発現における外傷後の変化はＣＮＳ外傷に対する急性および再発性応答の両 方において重要な役割を果たす。適当なアッセイはＷＯ ９７／３５８５６に記 載されており、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。 ＩＬ−βｍＲＮＡに関するＣＮＳ傷害実験 このアッセイは、ラットにおいて実験的に誘発した側液打法外傷性脳障害（Ｔ ＢＩ）の後の特定の脳領域におけるインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）ｍＲ ＮＡの局所的発現を解析する。これらのアッセイの結果は、ＴＢＩの後に、ＩＬ −１βｍＲＮＡの一時的発現が脳の特定の領域において局所的に刺激されること を示す。ＩＬ−１βなどのサイトカインにおけるこれらの局所的変化は脳傷害の 外傷後病理学的または再発性続発症において重要な役割を果たす。適当なアッセ イはＷＯ ９７／３５８５６に記載されており、その内容を出典明示により本明 細書の一部とする。 脈管形成アッセイ サイトカインの阻害が過剰あるいは不適当な血管増殖の組織破壊を止めるであ ろうことを証明するのに用いることができる炎症性脈管形成を測定するためのア ッセイがＷＯ ９７／３５８５６に記載されており、その内容を出典明示により 本明細書の一部とする。 合成例 本発明を以下の単に例示的であって、本発明の範囲を制限しないと考えられる 実施例により記載する。特記しないかぎり、すべての温度は摂氏で示し、すべて の溶媒は入手できるかぎりの高い純度で、すべての反応はアルゴン雰囲気中無水 条件で行う。 実施例中、温度はすべて摂氏（℃）である。質量スペクトルは、特記しない限 り、高速原子衝撃法を用いるＶＧ Ｚａｂ質量分光光度計で、または担体溶媒と して１％ギ酸を含むＣＨ3ＣＮ／ＣＨ3ＯＨ（９５：５）を用いる陽イオン方式の 微量プラットホーム電子噴射イオン化質量分光光度計で行った。1Ｈ−ＮＭＲ（ 以下、「ＮＭＲ」という）スペクトルは２５０ＭＨｚでブルーカーＡＭ２５０ま たはＡｍ４００分光光度計を用いて記録した。多重度は以下のように示す：ｓ＝ 一重線、 ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒはブロードなシグナル を表す。Ｓａｔ．は飽和溶液を意味し、ｅｑは主要反応物に対する試薬のモル当 量の比を示す。フラッシュクロマトグラフィーはメルクシリカゲル６０（２３０ −４００メッシュ）上で行う。 実施例１ ( Ｓ)-１-(１-ヒドロキシプロプ-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-[２-( ４-フルオロフェノキシ)ピリミジン-４-イル]イミダゾール ａ）４-フルオロフェニル-トリルスルホノメチルホルムアミド p-トルエンスルフィン酸ナトリウム塩（３０グラム（以下、「ｇ」という)） のＨ2Ｏ（１００ミリリットル（以下、「ｍＬ」）の懸濁液に、メチルｔ−ブチ ルエーテル（５０ｍＬ）を加え、つづいて濃HCl（１５ｍＬ）を滴下した。５分 間攪拌した後、有機相を乾燥（Na2SO4）し、略乾固するまで濃縮した。ヘキサン を加え、遊離酸を濾過した。p-トルエンスルフィン酸（２２ｇ、１４０.６ミリ モル）、p-フルオロベンズアルデヒド（２２ｍＬ、２０６ミリモル）、ホルムア ミド（２０ｍＬ、５０３ミリモル）および樟脳スルホン酸（４ｇ、１７.３ミリ モル）を合し、６０℃で約１８時間攪拌した。得られた固体を粉砕し、MeOH（３ ５ｍＬ）およびヘキサン（８２ｍＬ）の混合物と共に攪拌して濾過した。固体を 再びMeOH／ヘキサン（１：３、２００ｍＬ）に懸濁させ、激しく攪拌し、厚片の 状態にした。濾過して標記化合物（２７ｇ、収率６２％）を得た。 ｂ）４-フルオロフェニル-トリルスルホノメチルイソシアニド エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）（３２ｍＬ）中の上記工程の 化合物（２.０１ｇ、６.２５ミリモル）を−１０℃に冷却した。POCl3（１.５２ ｍＬ、１６.３ミリモル）を加え、つづいて内部温度を−５℃以下に維持しなが らＤＭＥ（３ｍＬ）中のトリエチルアミン（４.６ｍＬ、３２.６ミリモル）を滴 下し た。混合物を１時間にわたって徐々に加温し、Ｈ2Ｏ中にクエンチし、EtOAcで抽 出した。有機相を飽和水性NaHCO3で洗浄し、乾燥（Na2SO4）させて濃縮した。得 られた残渣を石油エーテルでトリチュレートし、濾過して標記化合物（１.７ｇ 、収率９０％）を「得た。ｃ）２-プロピルチオピリミジン-４-カルボキシアルデヒド ジメチル アセター ル 攪拌棒、温度計、１００ｍＬの滴下漏斗および還流冷却器を備えた１リットル の三つ口フラスコに、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（８８. ７ｇ、９８.９ｍＬ、７００ミリモル）およびピルブアルデヒドジメチルアセタ ール（８５.３ｇ、８６.８ｍＬ、７００ミリモル）を充填し、油浴中、１１０℃ で３−４時間加熱した。該溶液を８５℃に冷却し、チオ尿素（４８.９ｇ、６３ ６.４ミリモル）およびNaOMe（MeOH中２５重量％、１５１.２ｇ、１６０ｍＬ、 ７００ミリモル）を加え、８５℃で３−４時間攪拌した。該溶液を６５℃に冷却 し、１-ブロモプロパン（８６.９ｇ、６４.４ｍＬ、７００ミリモル）を滴下漏 斗に入れ、１０−１５分にわたって該反応物にゆっくりと添加し、その溶液を温 和な還流状態にした。１時間後、EtOAc（１００ｍＬ）を反応物に添加し、油浴 温度を９５℃にした。還流冷却器を蒸留装置に取り換え、該反応物から１５０- ２００ｍＬの溶媒を留去した。さらに４００ｍＬのEtOAcおよび１２０ｍＬのＨ2 Ｏを加え、５０℃で５分間攪拌した。分離漏斗に移し、水相を分離した。６０ｍ ＬのＨ2Ｏを加え、攪拌し、水相を分離した。試料を濃縮し、黄色油を得た： 別法として、ブロモプロパンをいずれか適当なハロゲン化アルキルと置き換え 、アルキル化操作を約０℃ないし約１００℃で行うことができる。 ｄ）２-プロピルチオピリミジン-４-カルボキシアルデヒド 上記工程の生成物（２４ｇ、１０５ミリモル）をＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶かし 、 ３Ｎ HCl(１５０ｍＬ)を加えた。得られた混合物をアルゴン下で攪拌し、５７℃ に４時間加熱した。ＴＨＦを除去し、混合物を氷浴中で冷却した。EtOAc（３０ ０ｍＬ）を加え、つづいてNaHCO3固体を添加した。さらにＨ2Ｏを加え、その固 体を完全に溶かし、水相をEtOAc（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合し 、乾燥（Na2SO4）させ、濃縮して褐色油を得た。粗生成物をフラッシュクロマト グラフィー（シリカゲル、０-１％MeOH／CH2Cl2）に付して精製し、黄色油とし て標記化合物を得た。 ｅ）２-プロピルチオピリミジン-４-カルボキシアルデヒド[(Ｓ)-２-アミノ-１- プロパノール]イミン ２-プロピルチオピリミジン-４-カルボキシアルデヒド（１０.９ｇ、６０ミリ モル）のCH2Ｃl2（２００ｍＬ）中溶液に、(Ｓ)-２-アミノ-１-プロパノール（ ５.８５ｇ、７８ミリモル）を加えた。溶液をアルゴン下室温で１６時間攪拌し た。溶液を濃縮して標記化合物を得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝２４０（ＭＨ+ ）。 ｆ）( Ｓ)-１-(１-ヒドロキシプロプ-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-[ ２-(プロピルチオ)ピリミジン-４-イル]イミダゾール 上記工程の生成物（１４.７ｇ、〜６０ミリモル）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に 溶かし、アルゴン下で攪拌した。炭酸カリウム（６.６ｇ、４８ミリモル）を加 え、つづいて実施例１（ｂ）の生成物(１２.１４ｇ、４２ミリモル）を添加した 。その混合物を室温で７２時間攪拌した。ＤＭＦをポンプで除去し、残渣をEtOA cと水の間に分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）さ せて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０-４ ％MeOH／CH2Cl2）に付して精製し、黄色固体の標記化合物を得た。ＥＳ（＋）Ｍ Ｓ ｍ／ｅ＝３７３（ＭＨ+）。 ｇ）( Ｓ)-１-(１-ヒドロキシプロプ-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-[ ２-(プロピルスルホニル)ピリミジン-４-イル]イミダゾール 実施例１（ｆ）の生成物（４ｇ、１０.７５ミリモル）をメタノール（１００ ｍ Ｌ）に溶かし、アルゴン下で攪拌しながら氷浴中で冷却した。水（６０ｍＬ）中 のオキソン（８.２６ｇ、１３.４４ミリモル）を加え、その混合物を室温で１２ 時間攪拌した。メタノールを除去し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。混 合物を炭酸カリウム固体を添加して塩基性にし、酢酸エチルで抽出し、合した有 機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて濃縮し、黄色固体 の標記化合物を得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝４０５（ＭＨ+）。 ｈ）( Ｓ)-１-(１-ヒドロキシプロプ-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-[ ２-(４-フルオロフェノキシ)ピリミジン-４-イル]イミダゾール 水素化ナトリウム（９５％）（２５２ｍｇ、１０ミリモル）を、４-フルオロ フェノール（２.２１ｇ、１９.８ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に 少しずつ加えた。激しい反応が沈静化した後、この溶液を乾燥ＴＨＦ（２００ｍ Ｌ）に溶かした実施例１（ｇ）の生成物（２ｇ、４.９５ミリモル）の溶液に加 えた。その反応混合物を、アルゴン下、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃 縮し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム、 ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて濃縮した。粗生成物をフラッ シュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−４％メタノール／ジクロロメタン） に付して精製し、明黄色固体として標記化合物を得た。 ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝４０９（ＭＨ+）。 実施例２ ( Ｒ)-１-(１-ヒドロキシプロプ-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-[２-( ４-フルオロフェノキシ)ピリミジン-４-イル]イミダゾール 実施例１（ｅ）の(Ｓ)-２ アミノ-１-プロパノールの代わりに(Ｒ)-２ アミノ -１-プロパノールを用いることを除き、実施例１（ｅ）−（ｈ）の操作に従って 、標記化合物を灰白色固体として得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝４０９（ＭＨ+ ）。実施例３ １-(１,３-ジヒドロキシプロプ-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-[２-( ４- フルオロフェノキシ)ピリミジン-４-イル]イミダゾール 実施例１（ｅ）の(Ｓ)-２ アミノ-１-プロパノールの代わりに２-アミノ-１, ３-プロパンジオールを用いることを除き、実施例１（ｅ）−（ｈ）の操作に従 って、標記化合物を灰白色固体として得た。 ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝４２５（ＭＨ+）。実施例４(Ｒ)-１-(１-ヒドロキシプロプ-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)- ５-(２-フェノキシピリミジン-４-イル)イミダゾール 実施例１（ｅ）の(Ｓ)-２アミノ-１-プロパノールの代わりに(Ｒ)-２ アミノ- １-プロパノールを用いること、および実施例１（ｈ）の４-フルオロフェノール の代わりにフェノールを用いることを除き、実施例１（ｅ）−（ｈ）の操作に従 って、標記化合物を明黄色結晶として得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝３９１（ ＭＨ+）。実施例５(Ｓ)-１-(１-ヒドロキシプロプ-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)- ５-(２-フェノキシピリミジン-４-イル)イミダゾール ４-フルオロフェノールの代わりにフェノールを用いることを除き、実施例１( ｈ)の操作に従って、標記化合物を明黄色結晶として得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ ｅ＝３９１（ＭＨ+）。実施例６(+/-)-１-(１-ヒドロキシプロプ-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)- ５-(２-フェノキシピリミジン-４-イル)イミダゾール 実施例１（ｅ）の(Ｓ)-２アミノ-１-プロパノールの代わりに(+/-)-２ アミノ -１-プロパノールを用いること、および実施例１（ｈ）の４-フルオロフェノー ルの代わりにフェノールを用いることを除き、実施例１（ｅ）−（ｈ）の操作に 従って、標記化合物を明黄色結晶として得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝３９１ （ＭＨ+）。実施例７(+/-)-１-(１-フェノキシプロプ-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)- ５-(２-フェノキシピリミジン-４-イル)イミダゾール 実施例１（ｅ）の(Ｓ)-２ アミノ-１-プロパノールの代わりに(+/-)-１-フェ ノキシ-２-アミノプロパンを用いること、および実施例１（ｈ）の４-フルオロ フェノールの代わりにフェノールを用いることを除き、実施例１（ｅ）−（ｈ） の操作に従って、標記化合物を明黄色固体として得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ ＝４６７（ＭＨ+）。実施例８(Ｒ)-１-(１-ヒドロキシ-３-フェニルプロプ-２-イル)-４-(４-フルオ ロフェニル)-５-(２-フェノキシピリミジン-４-イル)イミダゾール 実施例１（ｅ）の(Ｓ)-２ アミノ-１-プロパノールの代わりに(Ｒ)-２ アミノ -３-フェニル-１-プロパノールを用いること、および実施例１（ｈ）の４-フル オロフェノールの代わりにフェノールを用いることを除き、実施例１（ｅ）−（ ｈ）の操作に従って、標記化合物を黄色固体として得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ ｅ＝４６７（ＭＨ+）。実施例９(Ｓ)-１-(１-ヒドロキシ-３-フェニルプロプ-２-イル)-４-(４-フルオ ロフェニル)-５-(２-フェノキシピリミジン-４-イル)イミダゾール 実施例１（ｅ）の(Ｓ)-２ アミノ-１-プロパノールの代わりに(Ｓ)-２ アミノ -３-フェニル-１-プロパノールを用いること、および実施例１（ｈ）の４-フル オロフェノールの代わりにフェノールを用いることを除き、実施例１（ｅ）−（ ｈ）の操作に従って、標記化合物を黄色固体として得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ ｅ＝４６７（ＭＨ+）。実施例１０(Ｒ)-１-(１-ヒドロキシブト-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)- ５-(２-フェノキシピリミジン-４-イル)イミダゾール 実施例１（ｅ）の(Ｓ)-２ アミノ-１-プロパノールの代わりに(Ｒ)-２ アミノ -１-ブタノールを用いること、および実施例１（ｈ）の４-フルオロフェノール の代わりにフェノールを用いることを除き、実施例１（ｅ）−（ｈ）の操作に従 って、標記化合物を白色固体として得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝４０５（Ｍ Ｈ+）。実施例１１(Ｓ)-１-(１-ヒドロキシブト-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)- ５-(２-フェノキシピリミジン-４-イル)イミダゾール 実施例１（ｅ）の(Ｓ)-２ アミノ-１-プロパノールの代わりに(Ｓ)-２ アミノ -１-ブタノールを用いること、および実施例１（ｈ）の４-フルオロフェノール の代わりにフェノールを用いることを除き、実施例１（ｅ）−（ｈ）の操作に従 って、標記化合物を白色固体として得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝４０５（Ｍ Ｈ+）。実施例１２１-(１,３-ジヒドロキシプロプ-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル) -５-(２-フェノキシピリミジン-４-イル)イミダゾール 実施例１（ｅ）の(Ｓ)-２ アミノ-１-プロパノールの代わりに２-アミノ-１, ３-プロパンジオールを用いること、および実施例１（ｈ）の４-フルオロフェノ ールの代わりにフェノールを用いることを除き、実施例１（ｅ）−（ｈ）の操作 に従って、標記化合物を白色固体として得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝４０７ （ＭＨ+）。実施例１３(Ｒ)-１-(１-ヒドロキシ-２-フェニルエト-２-イル)-４-(４-フルオ ロフェニル)-５-(２-フェノキシピリミジン-４-イル)イミダゾール 実施例１（ｅ）の(Ｓ)-２ アミノ-１-プロパノールの代わりに(Ｒ)-２-アミノ -２-フェニルエタノールを用いること、および実施例１（ｈ）の４-フルオロフ ェノールの代わりにフェノールを用いることを除き、実施例１（ｅ）−（ｈ）の 操作に従って、標記化合物を白色固体として得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝４ ５３（ＭＨ+）。実施例１４(Ｓ)-１-(１-ヒドロキシ-２-フェニルエト-２-イル)-４-(４-フルオ ロフェニル)-５-(２-フェノキシピリミジン-４-イル)イミダゾール 実施例１（ｅ）の(Ｓ)-２ アミノ-１-プロパノールの代わりに(Ｓ)-２-アミノ -２-フェニルエタノールを用いること、および実施例１（ｈ）の４-フルオロフ ェノールの代わりにフェノールを用いることを除き、実施例１（ｅ）−（ｈ）の 操作に従って、標記化合物を白色固体として得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝４ ５３（ＭＨ+）。実施例１５(Ｓ)-１-(１-ヒドロキシプロプ-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル) -５-[２-(４-クロロフェノキシ)ピリミジン-４-イル]イミダゾール ４-フルオロフェノールの代わりに４-クロロフェノールを用いることを除き、 実施例１（ｈ）の操作に従って、標記化合物を白色固体として得た。ＥＳ（＋） ＭＳ ｍ／ｅ＝４２５（ＭＨ+）。実施例１６(Ｒ)-１-(１-ヒドロキシブト-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)- ５-[２-(４-クロロフェノキシ)ピリミジン-４-イル]イミダゾール 実施例１（ｅ）の(Ｓ)-２ アミノ-１-プロパノールの代わりに(Ｒ)-２ アミノ -１-ブタノールを用いること、および実施例１（ｈ）の４-フルオロフェノール の代わりに４-クロロフェノールを用いることを除き、実施例１（ｅ）−（ｈ） の操作に従って、標記化合物を白色固体として得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝ ４３９（ＭＨ+）。実施例１７(Ｓ)-１-(１-ヒドロキシブト-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)- ５-[２-(４-クロロフェノキシ)ピリミジン-４-イル]イミダゾール 実施例１（ｅ）の(Ｓ)-２ アミノ-１-プロパノールの代わりに(Ｓ)-２ アミノ -１-ブタノールを用いること、および実施例１（ｈ）の４-フルオロフェノール の代わりに４-クロロフェノールを用いることを除き、実施例１（ｅ）−（ｈ） の操作に従って、標記化合物を白色固体として得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝ ４３９（ＭＨ+）。実施例１８(Ｓ)-１-(１-ヒドロキシプロプ-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル) -５-[２-(４-メチルフェノキシ)ピリミジン-４-イル]イミダゾール ４-フルオロフェノールの代わりに４-メチルフェノールを用いることを除き、 実施例１（ｈ）の操作に従って、標記化合物を白色固体として得た。ＥＳ（＋） ＭＳ ｍ／ｅ＝４０５（ＭＨ+）。実施例１９(Ｒ)-１-(１-ヒドロキシブト-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)- ５-[２-(４-メチルフェノキシ)ピリミジン-４-イル]イミダゾール 実施例１（ｅ）の(Ｓ)-２ アミノ-１-プロパノールの代わりに(Ｒ)-２ アミノ -１-ブタノールを用いること、および実施例１（ｈ）の４-フルオロフェノール の代わりに４-メチルフェノールを用いることを除き、実施例１（ｅ）−（ｈ） の操作に従って、標記化合物を白色固体として得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝ ４１９（ＭＨ+）。 実施例２０ ( Ｓ)-１-(１-ヒドロキシブト-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-[２-(４- メチルフェノキシ)ピリミジン-４-イル]イミダゾール 実施例１（ｅ）の(Ｓ)-２ アミノ-１-プロパノールの代わりに(Ｓ)-２ アミノ -１-ブタノールを用いること、および実施例１（ｈ）の４-フルオロフェノール の代わりに４-メチルフェノールを用いることを除き、実施例１（ｅ）−（ｈ） の操作に従って、標記化合物を白色固体として得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝ ４１９（ＭＨ+）。実施例２１１-(１,３-ジヒドロキシプロプ-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル) -５-[２-(４-メチルフェノキシ)ピリミジン-４-イル]イミダゾール 実施例１（ｅ）の(Ｓ)-２ アミノ-１-プロパノールの代わりに２-アミノ-１, ３-プロパンジオールを用いること、および実施例１（ｈ）の４-フルオロフェノ ールの代わりに４-メチルフェノールを用いることを除き、実施例１（ｅ）−（ ｈ）の操作に従って、標記化合物を白色固体として得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ ｅ＝４２１（ＭＨ+）。 実施例２２ ( Ｓ)-１-(４-Ｎ-モルホリニル-２-ブト-イル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-( ２- フェノキシピリミジン-４-イル)イミダゾール ａ）( Ｓ)-３-(ｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-１-ブタノール McIntoshおよびAcquaah、Can.J.Chem、６６、１７５２（１９８８）の記載に 従って調製した(Ｓ)-３-(ｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-１-酪酸メチル（３ｇ 、１３.８ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かし、アルゴン下で攪拌 しながら氷浴中で冷却した。ホウ水素化リチウム（３０５ｍｇ、１３.９ミリモ ル）を加え、混合物を室温に加温し、１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させて残渣 を酢酸エチルに溶かし、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて濃縮 した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−２０％酢酸 エチル／ヘキサン）に付して精製し、標記化合物を白色固体として得た。ＥＳ（ ＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝１９０（ＭＨ+）。 ｂ）( Ｓ)-３-(ｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-１-ブタノール メシレート 実施例２２（ａ）の生成物（１.０６ｇ、５.６ミリモル）をCH2Cl2（１０mL) に溶かし、アルゴン下で攪拌しながら氷浴中で冷却した。トリエチルアミン（０ .６６７ｇ、６.６ミリモル）を加え、つづいて塩化メタンスルホニル（０.６８ ７ｇ、６ミリモル）を滴下した。１０分後、氷浴を取り外し、混合物を室温で２ 時間攪拌した。溶媒を蒸発させて標記化合物を黄色油として単離した。ＥＳ（＋ ）ＭＳ ｍ／ｅ＝２６８（ＭＨ+）、２９０（MNa+）。 ｃ）４-[(Ｓ)-３-(ｔ-ブトキシカルボニルアミノ)ブト-１-イル]モルホリン 実施例２２（ｂ）の粗生成物（〜５.６ミリモル）をモルホリン(１０mL)に溶 かし、アルゴン下、攪拌しながら１時間５７℃に加熱した。溶媒をポンプを用い て除去し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、 乾燥（硫酸ナトリウム）させて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフ ィー(シリカゲル、２−５％メタノール／CH2Cl2)に付して精製し、標記化合物を 白色固体として得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝２５９（ＭＨ+）。 ｄ）４-(３-アミノブト-１-イル)モルホリン 実施例２２（ｃ）の生成物（０.４１ｇ、１.５９ミリモル）をCH2Cl2（１０mL ）に溶かし、アルゴン下で攪拌しながら氷浴中で冷却した。トリフルオロ酢酸 （５ｍＬ）のCH2Cl2（５ｍＬ）中溶液を加え、その混合物を室温に１時間加温し た。溶媒を蒸発させて標記化合物を油状物として得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ ＝１５９（ＭＨ+）。 ｅ）( Ｓ)-１-(４-Ｎ-モルホリニル-２-ブト-イル)-４-(４-フルオロフェニル)- ５-(２-フェノキシピリミジン-４-イル)イミダゾール 実施例２２（ｄ）の粗生成物と実施例１（ｅ）の(Ｓ)-２ アミノ-１-プロパノ ールの代わりに過剰量のトリエチルアミンを用い、実施例１（ｈ）の４-フルオ ロフェノールの代わりにフェノールを用いることを除き、実施例１（ｅ）−（ｈ ）の操作に従って、標記化合物を桃色固体として得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ ＝４７４（ＭＨ+）。 以下の化合物を上記した方法に類似する方法にて調製する： 限定するものではないが、特許および特許出願を含め、本願にて引用のすべて の刊行物は、たとえ個々の刊行物が具体的かつ個別的に出典明示により本明細書 の一部とするとされており、十分に開示されているとしても、出典明示により本 明細書の一部とする。 上記した開示は、本発明の好ましい具体例を含め、本発明を完全に開示するも のである。本明細書に具体的に開示した具体例の修飾および改良は以下の請求項 の範囲内である。さらに工夫することなく、当業者は前記載事項を用いて本発明 を最大限活用することができると考えられる。したがって、本明細書の実施例は 単なる例示であって、本発明の範囲をなんら制限するものではないと考えられる 。排他的性質および優先権を主張する本発明の範囲は以下のとおりである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 7/02 7/02 9/00 9/00 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 19/06 19/06 19/08 19/08 19/10 19/10 25/00 25/00 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 31/04 31/04 33/06 33/06 37/06 37/06 43/00 43/00 １１１ １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ， ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、 Ｒ1は４-ピリジル、ピリミジニル、４-ピリダジニル、１,２,４-トリアジン- ５-イル、キノリル、イソキノリニルまたはキナゾリン-４-イル環であり、ここ で、該環はＹ‐Ｒaで置換されており、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル 、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、ＣＨ2Ｏ Ｒ12、アミノ、モノおよびジ-Ｃ1-6アルキル置換アミノ、５ないし７員環であっ て酸素、硫黄またはＮＲ15より選択される付加的なヘテロ原子を有していてもよ いＮ-ヘテロサイクリル環、Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)ＲbまたはＮＨＲaで置換されていて もよく； Ｙは酸素または硫黄であり； Ｒ4はフェニル、ナフト-１-イルまたはナフト-２-イルまたはヘテロアリール 環であり、ここで該環は１または２個の置換基で置換されていてもよく、その各 置換基は独立して選択され、４-フェニル、４-ナフト-１-イル、５-ナフト-２- イルまたは６-ナフト-２-イルの置換基の場合、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ( Ｚ)ＮＲ7Ｒ17、Ｃ(Ｚ)ＯＲ16、(ＣＲ10Ｒ20)vＣＯＲ12、ＳＲ5、ＳＯＲ5、ＯＲ1 2 、ハロゲン置換-Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、ＺＣ(Ｚ)Ｒ12、ＮＲ10Ｃ(Ｚ) Ｒ16または(ＣＲ10Ｒ20)vＮＲ10Ｒ20であり、他の位置の置換の場合、ハロゲン 、シアノ、Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、Ｃ(Ｚ)ＯＲ3、(ＣＲ10Ｒ20)m"ＣＯＲ3、Ｓ(Ｏ)m Ｒ3、ＯＲ3、ハロゲン置換Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、(ＣＲ10Ｒ20)m"ＮＲ10 Ｃ(Ｚ)Ｒ3、ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m'Ｒ8、ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m'ＮＲ7Ｒ17、ＺＣ(Ｚ)Ｒ3また は（ＣＲ10Ｒ20）m"ＮＲ13Ｒ14であり； Ｚは酸素または硫黄であり； ｎは１ないし１０の整数であり； ｍは０または１もしくは２の整数であり； ｍ'は１または２の整数であり； ｍ"は０または１ないし５の整数であり； ｖは０または１もしくは２の整数であり； Ｒ2は-Ｃ(Ｈ)(Ａ)(Ｒ22)であり； Ａは置換されていてもよいアリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール 環であるか、またはＡは置換されたＣ1-10アルキルであり； Ｒ22は置換されていてもよいＣ1-10アルキルであり； Ｒaはアリール、アリールＣ1-6アルキル、複素環、ヘテロサイクリルＣ1-6ア ルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ1-6アルキルであり、ここでこ れらの基は、各々、置換されていてもよく； Ｒbは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1-4 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリル またはヘテロサイクリルＣ1-4アルキルであり、ここでこれらの基は、各々、置 換されていてもよく； Ｒ3はヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ1-10アルキルまたはＲ8であり； Ｒ5は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルまたはＮＲ7 Ｒ17である；ただし、ＳＲ5基がＳＮＲ7Ｒ17である場合、およびＳＯＲ5がＳＯ Ｈである場合を除く； Ｒ6は水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキ ル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4 アルキル、ヘテロサイクリル、アロイルまたはＣ1-10アルカノイルであり； Ｒ7およびＲ17は、各々独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択されるか 、またはＲ7およびＲ17はそれらが結合する窒素と一緒になって酸素、硫黄また はＮＲ15より選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員 の複素環式環を形成し； Ｒ8はＣ1-10アルキル、ハロゲン置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、 Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、 アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、( ＣＲ10Ｒ20)nＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ18 、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14であり、ここでアリール、アリールアルキル、ヘ テロアリール、ヘテロアリールアルキルは、置換されていてもよく； Ｒ9は水素、Ｃ(Ｚ)Ｒ11または置換されていてもよいＣ1-10アルキル、Ｓ(Ｏ)2 Ｒ18、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール-Ｃ1 -4 アルキルであり； Ｒ10およびＲ20は、各々独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択され； Ｒ11は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘ テロサイクリルＣ1-10アルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロア リールまたはヘテロアリールＣ1-10アルキルであり、ここでこれらの基は置換さ れていてもよく； Ｒ12は水素またはＲ16であり； Ｒ13およびＲ14は、各々独立して、水素または置換されていてもよいＣ1-4ア ルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール- Ｃ1-4アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する窒素と一緒になって 、酸素、硫黄またはＮＲ9から選択される付加的なヘテロ原子を含有していても よい５ないし７員の複素環式環を形成し； Ｒ15はＲ10またはＣ(Ｚ)-Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ16はＣ1-4アルキル、ハロゲン置換-Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-7シクロアルキ ルであり； Ｒ18はＣ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール 、アリール1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-Ｃ1-10アルキ ル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ1-10アルキルを意味する］ で示される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．Ｒ1が置換４-ピリジルまたは４-ピリミジニルである請求項１記載の化合 物。 ３．Ｒa基が置換されていてもよいアリールまたはアリールアルキルである請 求 項２記載の化合物。 ４．Ｒa基がハロゲン；Ｃ1-4アルキル；ハロゲン置換されている基；ヒドロキ シ；ヒドロキシ置換Ｃ1-4アルキル；(ＣＲ10Ｒ20)qＣ1-4アルコキシ；(ＣＲ10Ｒ20 )qＳ(Ｏ)mアルキル；(ＣＲ10Ｒ20)qＳ(Ｏ)mアリール；(ＣＲ10Ｒ20)qＣ(Ｏ)Ｏ Ｒ11；(ＣＲ10Ｒ20)qＣ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ10Ｒ20)qＯＣ(Ｏ)Ｒc；-Ｏ-(ＣＨ2)s-Ｏ -；(ＣＲ10Ｒ20)qＮＲ13Ｒ14；(ＣＲ10Ｒ20)qＮ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒb；(ＣＲ10Ｒ20)q Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14；(ＣＲ10Ｒ20)qＣ(Ｏ)ＮＲ10Ｒc；(ＣＲ10Ｒ20)qＳ(Ｏ)2Ｎ Ｒ13Ｒ14；(ＣＲ10Ｒ20)qＳ(Ｏ)2ＮＲ10Ｒc；(ＣＲ10Ｒ20)qＮ(Ｒ10)Ｓ(Ｏ)2Ｒc ；シアノ、ニトロ、５ないし７員の、酸素、硫黄またはＮＲ15より選択される付 加的なヘテロ原子を有していてもよいＮ-ヘテロサイクリル環；アリール；アリ ールアルキル；アリールオキシ；またはアリールアルキルオキシで１またはそれ 以上置換されており、ここでアリール、アルキルアルキル、アリールオキシおよ びアリールアルキルオキシは、それ自体が、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ 置換アルキル；Ｃ1-10アルコキシ；Ｓ(Ｏ)mアルキル；アミノ、ＮＲ7Ｒ17基；Ｃ1-4 アルキルまたはハロゲン置換Ｃ1-4アルキルで１ないし２回置換されていても よく； ｑが０または１ないし４の整数であり； Ｒbが水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1-4 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリル またはヘテロサイクリルＣ1-4アルキル基であり；および ＲcがＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキ ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリルまたは ヘテロサイクリルＣ1-4アルキル基であり、これらの基はすべて置換されていて もよい； 請求項１または３記載の化合物。 ５．Ｒa基上の置換基がハロゲン、ハロゲン置換アルキル、ヒドロキシ、シア ノ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキ シ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アセトアミド、プ ロピオン アミド、メチレンジオキシ、テトラゾール、メチルテトラゾリルである請求項４ 記載の化合物。 ６．Ｒ4が置換されていてもよいフェニルである請求項２記載の化合物。 ７．フェニルがハロゲン、ＳＲ5、Ｓ(Ｏ)Ｒ5、ＯＲ12、ハロゲン置換Ｃ1-4ア ルキルまたはＣ1-4アルキルで１またはそれ以上の回数独立して置換されている 請求項６記載の化合物。 ８．Ａが置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールまたは複素環式環で ある請求項１ないし７のいずれか１つに記載の化合物。 ９．Ａが置換Ｃ1-10アルキルである請求項１ないし７のいずれか１つに記載の 化合物。 １０．Ａがヒドロキシ置換Ｃ1-10アルキルである請求項９記載の化合物。 １１．Ｒ22がＣ1-10アルキルまたはヒドロキシ置換Ｃ1-10アルキルである請求 項１または９記載の化合物。 １２． １-(４-Ｎ-モルホリニル-２-ブト-イル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-(２- フェノキシピリミジンy-４-イル)イミダゾール； １-(１-ヒドロキシプロプ-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-[２-(４- フルオロフェノキシ)ピリミジン-４-イル]イミダゾール； １-(１,３-ジヒドロキシプロプ-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-[２- (４-フルオロフェノキシ)ピリミジン-４-イル]イミダゾール； １-(１-ヒドロキシプロプ-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-(２-フェ ノキシピリミジン-４-イル)イミダゾール； １-(１-フェノキシプロプ-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-(２-フェ ノキシピリミジン-４-イル)イミダゾール； １-(１-ヒドロキシ-３-フェニルプロプ-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル) −５-(２-フェノキシピリミジン-４-イル)イミダゾール； １-(１-ヒドロキシブト-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-(２-フェノ キシピリミジン-４-イル)イミダゾール； １-(１,３-ジヒドロキシプロプ-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-(２- フェノキシピリミジン-４-イル)イミダゾール； １-(１-ヒドロキシ-２-フェニルエト-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)-５ -(２-フェノキシピリミジン-４-イル)イミダゾール； １-(１-ヒドロキシプロプ-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-[２-(４- クロロフェノキシ)ピリミジン-４-イル]イミダゾール； １-(１-ヒドロキシブト-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-[２-(４-ク ロロフェノキシ)ピリミジン-４-イル]イミダゾール； １-(１-ヒドロキシプロプ-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-[２-(４- メチルフェノキシ)ピリミジン-４-イル]イミダゾール； １-(１-ヒドロキシブト-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-[２-(４-メ チルフェノキシ)ピリミジン-４-イル]イミダゾール； １-(１,３-ジヒドロキシプロプ-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-[２- (４-メチルフェノキシ)ピリミジン-４-イル]イミダゾール； またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。 １３．有効量の請求項１ないし１２のいずれか１つに記載の化合物および医薬 上許容される担体または希釈体を有してなる医薬組成物。 １４．炎症の治療を必要とする哺乳動物におけるその治療法であって、有効量 の請求項１ないし１２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を当該哺乳動物に投 与することからなる方法。 １５．ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の治療を必要とする哺乳動物 におけるその治療法あって、有効量の請求項１ないし１２のいずれかに記載の式 (Ｉ)の化合物を当該哺乳動物に投与することからなる方法。 １６．ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患が、乾癬性関節炎、ライター 症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎 、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他 の関節炎症状、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症 、毒性ショック症候群、アルツハイマー病、発作、神経外傷、喘息、成人呼吸窮 迫症候群、脳性 マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、骨粗鬆症、再 狭窄、卒中、心臓および腎臓の再潅流障害、慢性腎不全、うっ血性心不全、脈管 形成性疾患、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病、対宿主性移植片反応、同種異系移植 片拒絶反応、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、多発性硬化症、筋変性 、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼けおよび結膜炎である、請求項１５記載の方 法。 １７．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製法であって、式（II）： ［式中、ｐは０または２である］ で示される化合物を、式（III）： で示される化合物および式（II）のイソニトリル基を脱プロトン化するのに十分 強い塩基と反応させ、ここでＲ1、Ｒ2およびＲ4は請求項１の記載と同じである か、またはＲ1、Ｒ2およびＲ4基の前駆体であり、Arは置換されていてもよいフ ェニル基であり、その後要すれば、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4の前駆体をＲ1、Ｒ2およ びＲ4基に変換することからなる方法。 １８．ｐ＝０である請求項１７記載の方法。 １９．ｐ＝２である請求項１７記載の方法。 ２０．塩基がアミン、カーボネート、水素化物、あるいはアルキルまたはアリ ールリチウム試薬である請求項１９記載の方法。 ２１．式（III）のイミンを、式（II）の化合物との反応の前に単離する請求 項１９記載の方法。 ２２．式（III）のイミンを、式（II）の化合物との反応の前に系内にて形成 させる請求項１９記載の方法。 ２３．式：Ｒ1ＣＨＯ（式中、Ｒ1は式（Ｉ）の記載と同じ）で示されるアルデ ヒドを、式：Ｒ2ＮＨ2（式中、Ｒ2は式（Ｉ）の記載と同じ）で示される一級ア ミンと反応させることで、イミンを系内にて形成させる請求項２２記載の方法。 ２４．イミンを系内にて形成させるのに脱水条件を用いる請求項２３記載の方 法。 ２５．溶媒がＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ハロゲン化溶媒、テト ラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アルコール、 ベンゼン、トルエン、MeCNまたはＤＭＥである請求項２３または２４記載の方法 。 ２６．Ｒ1ＣＨＯで示されるアルデヒドが、式： ［式中、ＸはＹＲaであり、Ｘ1は請求項１に記載の式（Ｉ）のＲ1基上の任意の 置換基と同じである］ で示されるピリミジンアルデヒドであり、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許 容される塩を生成する請求項２３記載の方法。 ２７．Ｒ1ＣＨＯで示されるアルデヒドが、式： ［式中、ＸはＹＲaであり、Ｘ1は請求項１に記載の式（Ｉ）のＲ1基上の任意の 置換基と同じである］ で示されるピリジンアルデヒドであり、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容 される塩を生成する請求項２４記載の方法。 ２８．化合物が： １-(４-Ｎ-モルホリニル-２-ブト-イル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-(２- フェノキシピリミジンy-４-イル)イミダゾール、 １-(１-ヒドロキシプロプ-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-[２-(４- フルオロフェノキシ)ピリミジン-４-イル]イミダゾール、 １-(１,３-ジヒドロキシプロプ-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-[２- (４ -フルオロフェノキシ)ピリミジン-４-イル]イミダゾール、 １-(１-ヒドロキシプロプ-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-(２-フェ ノキシピリミジン-４-イル)イミダゾール、 １-(１-フェノキシプロプ-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-(２-フェ ノキシピリミジン-４-イル)イミダゾール、 １-(１-ヒドロキシ-３-フェニルプロプ-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)- ５-(２-フェノキシピリミジン-４-イル)イミダゾール、 １-(１-ヒドロキシブト-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-(２-フェノ キシピリミジン-４-イル)イミダゾール、 １-(１,３-ジヒドロキシプロプ-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-(２- フェノキシピリミジン-４-イル)イミダゾール、 １-(１-ヒドロキシ-２-フェニルエト-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)-５ -(２-フェノキシピリミジン-４-イル)イミダゾール、 １-(１-ヒドロキシプロプ-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-[２-(４- クロロフェノキシ)ピリミジン-４-イル]イミダゾール、 １-(１-ヒドロキシブト-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-[２-(４-ク ロロフェノキシ)ピリミジン-４-イル]イミダゾール、 １-(１-ヒドロキシプロプ-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-[２-(４- メチルフェノキシ)ピリミジン-４-イル]イミダゾール、 １-(１-ヒドロキシブト-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-[２-(４-メ チルフェノキシ)ピリミジン-４-イル]イミダゾール、 １-(１,３-ジヒドロキシプロプ-２-イル)-４-(４-フルオロフェニル)-５-[２- (４-メチルフェノキシ)ピリミジン-４-イル]イミダゾール またはその医薬上許容される塩である請求項２７記載の方法。 ２９．式： で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ３０．式： ３１．請求項２９または３０に記載の化合物またはその医薬上許容される塩と 、医薬上許容される担体または希釈体とを有してなる医薬組成物。 ３２．ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の治療を必要とする哺乳動物 におけるその治療法あって、有効量の請求項２９または３０に記載の化合物を当 該哺乳動物に投与することからなる方法。 ３３．ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患が、乾癬性関節炎、ライター 症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎 、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他 の関節炎症状、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症 、毒性ショッ ク症候群、アルツハイマー病、発作、神経外傷、喘息、成人呼吸窮迫症候群、脳 性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、骨粗鬆症、 再狭窄、卒中、心臓および腎臓の再潅流障害、慢性腎不全、うっ血性心不全、脈 管形成性疾患、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病、対宿主性移植片反応、同種異系移 植片拒絶反応、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、多発性硬化症、筋変 性、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼けおよび結膜炎である、請求項３２記載の 方法。 ３４．式（Ｉ）の化合物が請求項２９または３０にて特定されている請求項１ ７記載の方法。
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