JP2002515915A - 炎症性疾患の治療で有用な２−置換イミダゾール類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）の置換イミダゾール類、それらを含有する製薬学的組成物、それらの使用方法およびそれらの製造で有用な中間体に関する。本発明の化合物は多数の炎症性サイトカインの産生を調節し、そして炎症性サイトカインの産生を伴う疾患の治療で有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 炎症性疾患の治療で有用な２−置換イミダゾール類 本発明は、一連の置換イミダゾール類、それらを含有する製薬学的組成物、お よびそれらの製造で使用される中間体に関する。本発明の化合物は、多数の炎症 性サイトカイン、とりわけＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βの産生を阻害する。本発 明の化合物は、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、骨粗鬆症 および変形性関節症のような、炎症性サイトカインの過剰産生を伴う疾患の治療 で有用である。 発明の背景 炎症性サイトカイン、ＩＬ−１βおよびＴＮＦ−αは、リウマチ性関節炎のよ うな多数の炎症性疾患で重要な役割を演じる。ディナレッロ(C.Dinarello)ら、I nflammatory cytokines:Interleukin-1 and Tumor Necrosis Factor as Effecto r Molecules in Autoimmune Diseases Curr．Opin．Immunol．1991、3、941-48 。関節炎は何百万もの人々を冒す炎症性疾患であり、かつ、人体のいかなる関節 も攻撃し得る。その症状は、冒された関節での軽度の痛みおよび炎症から、重症 かつ無能力にする痛みおよび炎症までの範囲にわたる。この疾患は主として歳を とった成人に関連するとは言え、それは成人に限定されない。大部分の普遍的な 関節炎療法は、症状を緩和する非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の使用を 必要とする。しかしながら、それらの広まった使用にもかかわらず、多くの個人 は、長期間にわたり当該疾患を治療するのに必要な用量に耐え得ない。加えて、 ＮＳＡＩＤは根底にある原因に影響を及ぼすことなく、単に疾患の症状を治療す る。メトトレキセート、金塩、Ｄ−ペンシラミンおよびプレドニゾンのような他 の薬物が、患者がＮＳＡＩＤ に応答しない場合にしばしば使用される。これらの薬物もまた重大な毒性を有し 、そしてそれらの作用機序は未知のままである。 ＩＬ−１βに対するレセプターアンタゴニスト、およびＴＮＦ−αに対するモ ノクローナル抗体が、小スケールのヒト臨床試験でリウマチ性関節炎の症状を抑 制することが示された。タンパク質を基礎とする療法に加え、これらのサイトカ インの産生を阻害し、そして動物の関節炎モデルで活性を立証した低分子作用物 質が存在する。ベーム(J.C．Boehm)ら、1-Substituted 4-Ary1-5-pyridinylimid azoles:A New Class of Cytokine Suppressive Drugs With Low 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitory Potency、J．Med．Chem.、1996、39、3929-37 。これらの低分子作用物質のうち、ＳＢ ２０３５８０が、50ないし100nMのIC_{5 0} 値を伴い、ＬＰＳ刺激されたヒト単球細胞系でのＴＮＦ−αおよびＩＬ−１の 産生の抑制で有効と判明した。アダムス(J．Adams)ら、Imidazole Derivatives And Their Use as Cytokine Inhibitor、国際特許出願(International Patent A pplication)ＷＯ ９３／１４０８１、1993年７月23日。このインビトロ試験に 加え、ＳＢ ２０３５８０は、15ないし25mg/kgのＩＣ₅₀値で、ラットおよびマ ウスでの炎症性サイトカインの産生を阻害する。バジャー(A.M．Badger)ら、Pha rmacological Profile of SB 203580，A Selective Inhibitor of Cytokine Sup pressive Binding Protein/p38 Kinase，in Animal Models of Arthritis，Bone Resorption，Endotoxin Shock and Immune Function，The Journal of Pharmac ology and Experimental Therapeutics、1996、279、1453-61。ヒトのデータは 、現在のところ、ＳＢ ２０３５８０について入手不可能であるとは言え、ＴＮ Ｆ−αに対するモノクローナル抗体が、 リウマチ性関節炎の治療で有効と判明した。エリオット(M.J．Elliot)ら、Treat ment of Rheumatoid Arthritis with Chimeric Monoclonal Antibodies to Tumo r Necrosis Factor α、Arthritis Rheum．1993 36、1681-90。動物モデルでの ＳＢ ２０３５８０の経***性および効能のため、研究者は、この特徴をもつ化 合物がリウマチ性関節炎の実行可能な治療として潜在性を有することを示唆した 。バジャー(A.M．Badger)らPharmacological Profile of SB 203580，A Selecti ve Inhibitor of Cytokine Suppressive Binding Protein/p38 Kinase，in Anim al Models of Arthritis，Bone Resorption，Endotoxin Shock and Immune Func tion，The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、1996、2 79、1453-61。 ＳＢ ２０３５８０および他の低分子作用物質は、200nMのＩＣ₅₀でセリン／ トレオニンキナーゼｐ３８（他の研究者はこの酵素をＣＳＢＰと称することに注 意）の活性を阻害することにより炎症性サイトカインの産生を抑制する。グリス ヴォルト(D．Griswold)ら、Pharmacology of Cytokine Suppressive Anti-infla mmatory Drug Binding Protein(CSBP)，A Novel Stress-Induced Kinase，Pharm acology Communications、1996、7、323-29。このキナーゼの正確な機構は未知 であるとは言え、それは、ＴＮＦ−αの産生およびＴＮＦ−αレセプターに関連 するシグナリング応答の双方に関係している。 発明の要約 本発明は、式Ｉ の化合物およびそれらの製薬学的に許容できる塩に関し、 式中： Ｒ₁は、フェニル、ヘテロアリールが５ないし６個の環原子を含有するヘテロ アリール、または 置換フェニル ここで、置換基は、Ｃ_1-5アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル およびニトリルから成る群の１種もしくは構成員から独立に選択され、 であり； Ｒ₂は、フェニル、ヘテロアリールが５ないし６個の環原子を含有するヘテロ アリール、 置換ヘテロアリール ここで、置換基は、Ｃ_1-5アルキルおよびハロゲンから成る群の１種 もしくはそれ以上の構成員から独立に選択され、または 置換フェニル ここで、置換基は、Ｃ_1-5アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル およびニトリルから成る群の１種もしくは構成員から独立に選択され、 であり； Ｒ₃は、水素、ＳＥＭ、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニ ル、アリールＣ_1-5アルキルオキシカルボニル、アリールＣ_1-5アルキル、フタル イミドＣ_1-5アルキル、アミノＣ_1-5アルキル、ジアミノＣ_1-5アルキル、スクシ ンイミドＣ_1-5アルキル、Ｃ_1-5アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_{1- 5} アルキルカルボニルＣ_1-5アルキル、アリールオキシカルボニルＣ_1-5アルキル 、ヘテロアリールが５ないし６個の環原子を含有するヘテロアリールＣ_1-5アル キル、または 置換アリールＣ_1-5アルキル ここで、アリール置換基は、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_1-5アルコキシ、ハロゲン、ア ミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノおよびジＣ_1-5アルキルアミノから成る群の１種もし くはそれ以上の構成員から独立に選択され、 であり； Ｒ₄は、（Ａ）_n−（ＣＨ₂）_q−Ｘであり、ここで： Ａはイオウもしくはカルボニルであり： ｎは０もしくは１であり； ｑは０〜９であり； Ｘは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ビニル、エチニル、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_3-7 シクロアルキル、Ｃ_1-5アルコキシ、フェノキシ、フェニル、 アリールＣ_1-5アルキル、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ニトリル、フタルイミ ド、アミド、フェニルカルボニル、Ｃ_1-5アルキルアミノカルボニル、フェニル アミノカルボニル、アリールＣ_1-5アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-5アルキルチ オ、Ｃ_1-5アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、 置換スルホンアミド ここで、スルホニル置換基は、Ｃ_1-5アルキル、フェニル、アラＣ_1-5アルキル 、チエニル、フラニルおよびナフチルから成る群から選択され； 置換ビニル ここで、置換基は、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素から成る群の１種もしく は構成員から独立に選択され、 置換エチニル ここで、置換基は、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素から成る群の１種もしく はそれ以上の構成員から独立に選択され、 置換Ｃ_1-5アルキル ここで、置換基は、１種もしくはそれ以上のＣ_1-5アルコキシ、トリハロアル キル、フタルイミドおよびアミノから成る群から選択され、 置換フェニル ここで、フェニル置換基は、Ｃ_1-5アルキル、ハロゲンおよびＣ_1-5アルコキシ から成る群の１種もしくはそれ以上の構成員から独立に選択され、 置換フェノキシ ここで、フェニル置換基は、Ｃ_1-5アルキル、ハロゲンおよびＣ_1-5ア ルコキシから成る群の１種もしくはそれ以上の構成員から独立に選択され、 置換Ｃ_1-5アルコキシ ここで、アルキル置換基は、フタルイミドおよびアミノから成る群から選択さ れ、 置換アリールＣ_1-5アルキル ここで、アルキル置換基はヒドロキシルであり、 置換アリールＣ_1-5アルキル ここで、フェニル置換基は、Ｃ_1-5アルキル、ハロゲンおよびＣ_1-5アルコキシ から成る群の１種もしくはそれ以上の構成員から独立に選択され、 置換アミド ここで、カルボニル置換基は、Ｃ_1-5アルキル、フェニル、アリールＣ_1-5アル キル、チエニル、フラニルおよびナフチルから成る群から選択され、 置換フェニルカルボニル ここで、フェニル置換基は、Ｃ_1-5アルキル、ハロゲンおよびＣ_1-5アルコキシ から成る群の１種もしくは構成員から独立に選択され、 置換Ｃ_1-5アルキルチオ ここで、アルキル置換基は、ヒドロキシおよびフタルイミドから成る群から選 択され、 置換Ｃ_1-5アルキルスルホニル ここで、アルキル置換基は、ヒドロキシおよびフタルイミドから成る群から選 択され、 置換フェニルスルホニル ここで、フェニル置換基は、臭素、フッ素、塩素、Ｃ_1-5アルコキシおよびト リフルオロメチルから成る群の１種もしくは構成員から独立に選択され、 から成る群から選択され、 ただし、 ＡがイオウでありかつＸが水素、Ｃ_1-5アルキルアミノカルボニル、フェニル アミノカルボニル、アリールＣ_1-5アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-5アルキルス ルホニルもしくはフェニルスルホニル以外である場合には、ｑは１に等しいかも しくはそれより大きくなくてはならず； Ａがイオウでありかつｑが１である場合には、ＸはＣ_1-2アルキルであり得ず ； Ａがカルボニルでありかつｑが０である場合には、Ｘは、ビニル、エチニル、 Ｃ_1-5アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリールＣ_1-5ア ルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-5アルキルスルホニルもしくはフェニルスルホニ ルであり得ず； Ａがカルボニルであり、ｑが０でありかつＸがＨである場合には、Ｒ₃はＳＥ Ｍでなく； ｎが０でありかつｑが０である場合には、Ｘは水素であり得ない。 加えて、本発明は、式Ｉの化合物を含有する製薬学的組成物、および式Ｉの化 合物を用いるサイトカイン媒介性障害の治療方法を企図する。 本発明の新規化合物はナノモル濃度範囲でｐ−３８のインビトロ活性を阻害す る。加えて、当該化合物はナノモル濃度範囲でＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βのイ ンビトロ分泌を阻害する。動物モデルは、ＬＰＳ誘導 性のＴＮＦ−αの阻害、ならびにリウマチ性関節炎の阻害を立証する。この活性 の範囲で、本発明の化合物は、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、敗血症性ショ ック、骨粗鬆症、変形性関節症、神経障害性の痛み、ＨＩＶ複製、ＨＩＶ痴呆、 ウイルス性心筋炎、インスリン依存性糖尿病、非インスリン依存型糖尿病、歯周 疾患、再狭窄、円形脱毛症、ＨＩＶ感染症もしくはＡＩＤＳにおけるＴ細胞枯渇 、乾癬、急性膵炎、同種移植拒絶、肺でのアレルギー性炎症、アテローム硬化症 、多発性硬化症、悪液質、アルツハイマー病、卒中、クローン病、炎症性腸疾患 、虚血、うっ血性心不全、肺線維症、肝炎、グリア芽腫、ギランバレー症候群お よび全身性エリテマトーデスを包含する、多様なサイトカイン関係障害(cytokin e related disorders)の治療で有用である。 発明の詳細な記述 本発明の記述で使用される用語は普遍的に使用されかつ当業者に既知である。 しかしながら、他の意味を有し得る用語が定義される。「ＦＣＳ」という用語は ウシ胎児血清を表わし、「ＴＣＡ」はトリクロロ酢酸を表わし、また、「ＲＰＭ Ｉ」はロスウェル・パーク・メモリア・インスティテュート(Roswell Park Memo ria Inst.)からの培地（シグマ(Sigma)カタログ番号Ｒ０８３３）を表わす。「 独立に」は、１個以上の置換基が存在する場合に置換基が異なりうることを意味 する。「アルキル」という用語は、直鎖状、環状および分枝状鎖のアルキル基を 指し、また、「アルコキシ」はアルキルが上で定義されるようであるＯ−アルキ ルを称する。ヘテロアリールという用語は、最低１個の構成員がヘテロ原子であ る５もしくは６員の芳香環を指す。適するヘテロ原子は窒素、酸素およびイオウ を包含する。５員環の場合には、ヘテロアリールは１個の イオウ、酸素もしくは窒素原子を含有することができ、そして、加えて、３個ま での付加的な窒素を含有しうる。６員環では、ヘテロアリールは３個までの窒素 を含有しうる。こうしたヘテロアリールの例は、ピリジン−２−イル、ピリジン −３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−３−イル、フラン−２−イル、 フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、ピリダジン 、トリアジン、チアゾール、オキサゾール、ピラゾールなどを包含する。「ＳＥ Ｍ」は２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）を指し、また、「ＬＤＡ」は ジイソプロピルアミドリチウムを指す。「Ｐｈ」という記号はフェニルを指し、 「ＰＨＴ」はフタルイミドを指し、そして「アリール」はフェニルおよびナフチ ルのような単および縮合した芳香環を包含する。 本発明で使用されるところの「サイトカイン」という用語はタンパク質ＴＮＦ −αおよびＩＬ−１βを指す。サイトカイン関係障害は、サイトカインの過剰産 生がその疾患の症状を引き起こす、ヒトおよび他の哺乳動物の疾患である。サイ トカインＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βの過剰産生は多数の疾患に結びつけられて いる。これらのサイトカイン関係障害は、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、敗 血症性ショック、骨粗鬆症、変形性関節症、神経障害性の痛み、ＨＩＶ複製、Ｈ ＩＶ痴呆、ウイルス性心筋炎、インスリン依存性糖尿病、非インスリン依存型糖 尿病、歯周疾患、再狭窄、円形脱毛症、ＨＩＶ感染症もしくはＡＩＤＳにおける Ｔ細胞枯渇、乾癬、急性膵炎、同種移植拒絶、肺でのアレルギー性炎症、アテロ ーム硬化症、多発性硬化症、悪液質、アルツハイマー病、卒中、クローン病、炎 症性腸疾患、虚血、うっ血性心不全、肺線維症、肝炎、グリア芽腫、ギランバレ ー症候群および全身性エリテマトーデスを包含 するがしかしこれらに制限されない。「有効用量」という用語は、サイトカイン 媒介性障害に罹っている哺乳動物で検出されうるＴＮＦ−αおよび／もしくはＩ Ｌ−１βの量を減少させる式Ｉの化合物の量を指す。加えて、「有効用量」とい う用語は、サイトカイン関係障害の症状を抑制する式Ｉの化合物の量を指す。 本発明の化合物は以下のスキームにより製造され得、ここで、いくつかのスキ ームは本発明の１以上の態様を生じさせる。それらの場合には、選択のスキーム (choice scheme)は自由裁量の問題であり、それは当業者の能力内に十分ある。 スキームＩは、Ａがイオウである本発明の化合物を製造するのに使用されうる 。このスキームの出発原料は、中間体１ａにより例示されるようなメルカプトイ ミダゾールである。この中間体は既知のイミダゾール製造法に従って製造されう る。ラントス(Lantos，I.)らＪ．Org．Chem、1988、53、4223-27；マルコワ(Mar kova，Y.)らZh．Org．Zhim．1965、1、1475。中間体１ａが、ＤＭＦもしくはＴ ＨＦのような不活性溶媒中、室温で30分ないし数時間にわたってＮａＨもしくは ｎ−ＢｕＬｉのような塩基で処理される。この反応混合物が１−ブロモペンタン のようなアルキル化剤で処理されて所望の化合物１ｂを与える。この反応の連続 (sequence)が、既知化合物でアルキル化剤を修飾することにより、Ａがイオウで あり、ｎが１であり、ｑが０〜９であり、そしてＸが水素、ビニル、エチニル、 置換エチニル、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、置換Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_{1 -5} アルコキシ、アリールＣ_1-5アルキル、置換アリールＣ_1-5アルキル、ニトリル もしくはＣ_1-5アルキルアミノである本発明の化合物を製造するのに使用されう る。例えば、Ａがイオウであ り、ｎが１であり、ｑが０であり、そしてＸがアリールＣ_1-5アルキルである本 発明の化合物を製造するためには、中間体１ａを塩化ベンジルで処理しうる。 Ａがイオウであり、ｎが１であり、ｑが０であり、そしてＸがフェニルアミノ カルボニルである本発明の化合物を製造するためには、中間体１ａが、ＤＭＦも しくはＴＨＦのような不活性溶媒中、室温で30分ないし数時間にわたってＮａＨ もしくはｎ−ＢｕＬｉのような塩基で処理される。この反応混合物が、室温で１ ないし24時間にわたりフェニルイソシアナートのようなイソシアナートで処理さ れる。この反応の連続が、既知のイソシアナートを使用することにより、Ａがイ オウであり、ｎが１であり、ｑが０であり、そしてＸがＣ_1-5アルキルアミノカ ルボニルである本発明の化合物１ｃを製造するのに使用されうる。加えて、この 連続は、Ｘがフェニルカルボニル、置換フェニルカルボニルおよびＣ_1-5アルキ ルカルボニルである化合物を製造するのに使用されうる。２−ブロモアセトフェ ノンのような既知の置換アシルハロゲン化物誘導体でのイソシアナートの置き換 えは、Ｘがフェニルカルボニルである本発明の化合物を与える。 Ａがイオウであり、ｎが１であり、ｑが１であり、そしてＸがニトリルである 本発明の化合物は、スキームＩに具体的に説明されるとおり製造されうる。中間 体１ａが、ＤＭＦもしくはＴＨＦのような不活性溶媒中、室温で30分ないし数時 間にわたってＮａＨもしくはｎ−ＢｕＬｉのような塩基で処理される。この反応 混合物が、室温で数時間にわたってヨウ化アセトニトリルのようなアセトニトリ ル誘導体で処理されて、型１ｄの化合物を与える。型１ｄの化合物に加えて、こ の連続を、Ａがイ オウであり、ｎが１であり、ｑが１もしくはより大きく、そしてＸがビニルもし くはエチニルである化合物を製造するのに使用しうる。これらの化合物は、ヨウ 化アセトニトリルをそれぞれアリルハロゲン化物もしくはプロパルギルハロゲン 化物で置き換えることにより製造されうる。 スキームＩは、Ａがイオウであり、ｎが１であり、ｑが１より大きく、そして Ｘがフタルイミドである本発明の化合物を製造するのに使用されうる。中間体１ ａが、ＤＭＦもしくはＴＨＦのような不活性溶媒中、室温で30分ないし数時間に わたってＮａＨもしくはｎ−ＢｕＬｉのような塩基で処理される。この反応混合 物が、１ないし数時間、ハロアルキルフタルイミド誘導体で処理されて型１ｅの 化合物を与える。Ｘがアミノである化合物を製造するためには、型１ｅの化合物 がヒドラジンで処理されて型１ｆの化合物を与える。 本発明の他の化合物は、出発原料として型１ｆの化合物を使用してスキーム２ を介して製造されうる。化合物１ｆおよび塩化フロイルが、炭酸水素ナトリウム のような弱塩基およびＤＭＦのような不活性溶媒で室 温で１ないし数時間処理されて型２ａの化合物を与える。Ｘがカルボニル置換さ れたアミドである本発明の化合物はこの方法を介して製造されうる。例えば、Ａ がイオウであり、ｎが１であり、ｑが２であり、そしてＸがナフト−２−イルア ミドである化合物を製造するためには、塩化２−ナフトイルが塩化フロイルの代 わりに使用されて所望の化合物を与えうる。 加えて、このスキームは、型２ｂのＸが置換されたスルホンアミドである化合 物を製造するのに使用されうる。塩化プロパンスルホニルによる塩化フロイルの 置き換えが型２ｂの化合物を与える。 Ａがカルボニルであり、ｎが１であり、ｑが０でありそしてＸが水素である本 発明の化合物を製造するためにはスキーム３が使用されうる。出発するイミダゾ ール３ａは、文献の方法（例えば、ホフマン(Kraus Hoffman)、Imidazole and I ts Derivatives Partl(1953)を参照）に従って製造されうる。この原料が、ＤＭ ＦもしくはＴＨＦのような不活性溶媒中、室温で15分ないし数時間にわたってＮ ａＨもしくはｎ−ＢｕＬｉのような塩基で処理される。この反応混合物が、室温 で１ないし24時間にわたって、塩化２，２−（トリメチルシリル）エトキシメチ ルのような塩基性条件に対し安定である窒素保護基で処理されて、１−置換イミ ダゾール３ｂ₁および３ｂ₂を与える。異性体３ｂ₁および３ｂ₂が、約−78℃で不 活性雰囲気下に約15〜30分間、ｎ−ＢｕＬｉのような塩基およびＴＨＦのような 不活性溶媒で独立に処理されうる。この混合物が、ＤＭＦのようなホルミル化剤 で室温で約１時間処理されて、型３ｃの化合物を与える。室温で約30分ないし数 時間の１ＮＨＣｌのような水性酸での中間体３ｃの処理が３ｄを与える。この反 応の連続が、ホルミル化剤をアシル化剤で置き換えることにより、Ａがカルボニ ルであり、ｑが０〜９であり、そしてＸがＣ_1-5アルキル、フェニルおよびアリ ールＣ_1-5アルキルである本発明の化合物を製造するのに使用されうる。例えば 、Ａがカルボニルであり、ｑが１であり、そしてＸがフェニルである化合物を製 造するためには、ホルミル化剤を塩化ベンゾイルで置き換える。加えて、Ａがカ ルボニルであり、ｑが０〜９であり、そしてＸがヒドロキシである化合物は、ア ルキル化剤を環状ラクトンで置き換えることにより製造され得る。例えば、Ａが カルボニルであり、ｑが３であり、そしてＸがヒドロキシである化合物を製造す るためには、中間体３ａがブ チロラクトンで処理される。 ｎが０である本発明の化合物を製造するためには、スキーム３からの中間体が スキーム４で使用されうる。中間体３ｃが、室温で１ないし数時間にわたってＨ₂ およびＰｄ／Ｃのような水素化触媒で処理されてアルコール４ａを与えうる。 このアルコールはトリフェニルホスフィンもしくは四塩化炭素で活性化されるこ とができ、そして、室温で15ないし48時間、２−プロパンチオールのような求核 剤で置換されて式４ｂの化合物を与えうる。室温で数時間にわたる１ＮＨＣｌの ような水性酸での４ｂの処理は型４ｃの化合物を与える。このスキームは、求核 剤を修飾することにより、Ｘが置換されたアミノである化合物を製造するのに使 用されうる。例えば、２−プロパンチオールをプロピルアミンで置き換える場合 、ｎが０であり、ｑが１であり、そしてＸがプロピルアミノである化合物が製造 されうる。 求核置換を別にして、アルコール４ａは、室温で数時間にわたって１ＮＨＣｌ のような水性酸で処理されて保護されないアルコール４ｄを与えうる。この保護 されないアルコールが本発明の他の化合物を製造するのに使用されうる。例えば 、ｎが０であり、ｑが１であり、そしてＸがＣ_1-5アルコキシである化合物を製 造するためには、化合物４ｄが、室温で、ＮａＨのような塩基および臭化プロピ ルのようなアルキル化剤で処理される。 ｎが０であり、そしてＸがＣ_1-5アルキルスルホニルもしくはアルキル置換さ れたＣ_1-5アルキルスルホニルである化合物を製造するためにはスキーム５が使 用されうる。中間体４ａが、アセトニトリルのような不活性溶媒中、トリフェニ ルホスフィンのようなヒドロキシル活性化基および四塩化炭素で処理される。活 性化された中間体が、ほぼ室温ないし還流で数時間、２−メルカプトプロパノー ルのようなアルキル化基および有機もしくはＮａＯＨのような無機塩基で処理さ れて、型５ａの中間体を与える。前に論考されたとおり、中間体５ａは、酸性溶 液で処理されて型５ｂのイミダゾル−２−イル置換された化合物を与えうる。あ るいは、中間体５ａは、ＭｅＯＨのような不活性溶媒中、周囲温度で約４〜14時 間にわたってオキソンのような酸化剤で処理されて型５ｃのスルホンを与えうる 。最後に、５ｃのような中間体が水性酸溶液で処理されて、型５ｄのイミダゾル −２−イル置換された化合物を与えうる。 先行するスキームは未置換のイミダゾール環で開始するとは言え、本発明の化 合物の多くは、スキーム６により具体的に説明されるとおり、所望の２−置換を 伴うイミダゾールを形成することにより製造されうる。このスキームでは、１− （４−クロロフェニル）−２−（４−ピリミジニル）−２−エタンジオンのよう な型６ａのジオンが、約70℃ないし還流で数時間にわたってエトキシプロピオン アルデヒドのようなアルデヒド、酢酸アンモニウムおよび酢酸で処理される。所 望の化合物がこの混合物から単離されて型６ｂの化合物を与える。このスキーム は、ｎが０であり、ｑが１〜９であり、そしてＸがＨ、フタルイミドおよびＣ_{1- 5} アルコキシである本発明の化合物を製造するのに使用されうる。 Ｒ₃が水素もしくはＳＥＭ以外である本発明の化合物を製造するためには、ス キーム１−６の最終生成物が、ＤＭＦもしくはＴＨＦのような不活性溶媒中、室 温で15分ないし数時間にわたってＮａＨ、ｎ−ＢｕＬｉもしくはＫ₂ＣＯ₃のよう な塩基で処理されうる。生じる陰イオンが、適切なアルキル化もしくはアシル化 剤で処理されうる。例えば、Ｒ₃がアリールカルボニルであり、Ａがイオウであ り、そしてＸがペンチルである本発明の化合物を製造するためには、型１ｂの化 合物が、ＮａＨ、 次いで塩化ベンゾイルで処理されうる。 ｎが０であり、ｑが０であり、そしてＸがハロゲンである本発明の化合物を製 造するためにはスキーム７が使用されうる。当該スキームの出発原料は型７ａの ４，５−二置換イミダゾールである。置換イミダゾールは既知の手順に従って製 造されることができ、そして、本発明の化合物の置換基Ｒ₁およびＲ₂は中間体７ ａの置換基により決定される。中間体７ａが、室温で約30分ないし１時間、Ｎａ Ｈのような塩基およびＤＭＦのような不活性溶媒で処理される。陰イオン形成が 完了すれば、塩化フェネチルのようなアルキル化剤が添加され、そして反応混合 物が約60〜100℃で約２〜４時間攪拌されて、中間体７ｂ₁および７ｂ₂を与える 。これらの中間体は、１種の優勢な異性体を伴う最終生成物の形成を見込んでこ の段階で分離される。この最終生成物が分離されうるとは言え、７ｂ₁および７ ｂ₂の分離は生成物のより高収量につながる。 中間体７ｂ₂は、ＴＨＦのような不活性溶媒中、−78℃で約30分間、ＬＤＡの ような強塩基で処理される。ヨウ素もしくは臭素のようなハロゲン原子の供給源 が、形成された陰イオンに添加され、そして、この混合物が30分ないし１時間に わたって周囲温度に温まらせられて、Ｘがヨウ素である中間体７ｃを与える。 特許請求される化合物はＴＮＦ−αおよびＩＬ−１の阻害剤として有用である とは言え、若干の化合物は他者より活性であり、そして好ましいかもしくはとり わけ好ましいかのいずれかである。 式Ｉの好ましい化合物は、を包含する。 とりわけ好ましい「Ｒ₁」は、フェニル、もしくはフェニル置換基がハロゲン およびニトリルである置換フェニルである。 とりわけ好ましい「Ｒ₂」は、ピリド−４−イル、ピリミジン−４−イルおよ び２−ブチルピリド−４−イルである。 とりわけ好ましい「Ｒ₃」は、水素、ＳＥＭ、Ｃ_1-5アルキル、フェニルＣ_1-5 アルキルおよび置換されたフェニルＣ_1-5アルキルである。 とりわけ好ましい「ｑ」は０〜６である。 とりわけ好ましい「Ｘ」は、水素、ヒドロキシ、ニトリル、Ｃ_1-5アルキル、 フタルイミド、アミド、置換アミド、Ｃ_1-5アルキルスルホニル、ヒドロキシＣ_{1 -5} アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、置換フェニルスルホニル、置換ア ミド、置換スルホンアミド、Ｃ_1-5アルコキシカルボニルオキシおよびＣ_1-5アル キルである。 式Ｉの化合物は、炎症性サイトカイン、とりわけＴＮＦ−αの過剰産生に関す る障害の患者（ヒトおよび他の霊長類）を治療するための製薬学的組成物で使用 されうる。好ましい経路は経口投与であるが、しかしながら、化合物は、静脈内 注入もしくは局所投与により投与されうる。経口用量は１日に約0.05から100mg/ kgまでの範囲にわたる。本発明のいくつかの化合物は、１日に約0.05ないし約50 mg/kgの範囲で経口で投与されうる一方、他者は１日に0.05ないし約20mg/kgで投 与されうる。注入用量は、数分から数日までの範囲にわたる期間にわたり、製薬 学的担体と混合された約1.0から1.0×10⁴μg/kg/分までの阻害剤の範囲にわたり 得る。局所投与のためには、式Ｉの化合物は、ベヒクルに対して約0.1ないし約1 0％の薬物の濃度で製薬学的担体と混合されうる。 当該製薬学的組成物は、慣習的な製薬学的賦形剤および調合技術を使用して製 造され得る。経口の投薬形態は、エリキシル剤、シロップ剤、カプセル剤、錠剤 などでありうる。そこでは典型的な固体担体は、乳糖、 デンプン、ブドウ糖、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二 カルシウム、マンニトールなどのような不活性物質であり；そして、典型的な液 体の経口の賦形剤は、エタノール、グリセロール、水などを包含する。全部の賦 形剤は、投薬形態の製造の当業者に既知の慣習的技術を使用して、必要とされる ように、崩壊剤、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤などと混合されうる。非経 口の投薬形態は水もしくは別の滅菌担体を使用して製造されうる。 典型的には、式Ｉの化合物は単離されそして遊離塩基として使用されるが、し かしながら、当該化合物は単離されることができ、そしてそれらの製薬学的に許 容できる塩として使用されうる。こうした塩の例は、臭化水素酸、ヨウ化水素酸 、塩酸、過塩素酸、硫酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸 、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロエタンスルホン酸、ベンゼ ンスルホン酸、シュウ酸、パモン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエン スルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸およびサッカリン酸を包含する。 本発明を具体的に説明するために以下の実施例が包含される。これらの実施例 は本発明を制限しない。それらは本発明の実施方法を示唆することを意味される のみである。当業者は本発明の他の実施方法を見出すことができ、それらは彼ら に容易に明白である。しかしながら、それらの方法は本発明の範囲内にあると思 われる。 合成実施例 実施例１ ５（４）−（４−フルオロフェニル）２−（１−プロピル）チオ−４（５）−（ ４−ピリジル）−５（４）−イミダゾール 化合物１ ４−（４−フルオロフェニル）−２−メルカプト−５−（４−ピリジル）イミ ダゾール（0.52g、1.92mmol：ラントス(Lantos)らJournal of Organic Chemistr y、1988、53、4223-27）、95％ＮａＨ（48mg、1.92mmol）およびＤＭＦ（20mL） のスラリーをＮ₂下に室温で30分間攪拌した。１−ヨードプロパン（0.19mL、1.9 2mmol）を添加し、そして生じる溶液を室温で20時間攪拌した。反応混合物を氷 ／Ｈ₂Ｏ（100mL）中に注ぎ、そして生じる黄色固形物を濾過しかつＨ₂Ｏで洗浄 した。この固形物をＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ（20：５）から再結晶して、化合物１を黄 色固形物として与えた：ｍｐ222〜27℃；ＭＳ（Ｃｌ⁺）314（Ｍ⁺）。 実施例２ ５（４）−（４−フルオロフェニル）−２−（３−フタルイミドプロプ−１−イ ル）チオ−４（５）−（４−ピリジル）イミダゾール 化合物２ Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（1.02g、3.8mmol）および60％Ｎａ Ｈ（0.152g）を、４−（４−フルオロフェニル）−２−メルカプト−５−（４− ピリジル）イミダゾールチオン（1.03g、3.80mmol）の溶液に添加し、そして生 じる混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を氷／Ｈ₂Ｏ中に注ぎ、そして生じ る固形物を水で洗浄し、そして乾燥して、化合物２を固形物として与えた：ｍｐ 241〜43℃；ＭＳ459（ＭＨ⁺）。 実施例３ ２−（３−アミノプロプ−１−イル）チオ−５（４）−（４−フルオロフェニル ）−４（５）−（４−ピリジル）イミダゾール 化合物３ 55％ヒドラジン（1.1mL）を、ＭｅＯＨ（？？）中の化合物２（4.40g、9.60mm ol）の溶液に添加し、そしてこの混合物を還流で４時間加熱した。生じる混合物 を真空中で濃縮し、そして１ＮＮａＯＨとともに摩砕した。固形の沈殿物を濾過 し、水で洗浄し、そして乾燥して、化合物３を固形物として与えた：ＭＳ329（ ＭＨ⁺） 実施例４ ５（４）−（４−フルオロフェニル）−２−（３−（チエン−２−イルアミド） プロプ−１−イル）チオ−４（５）−（４−ピリジル）イミダゾール 化合物４ 炭酸水素ナトリウム（0.42g）および塩化チオフェンカルボニル（0.28mL、2.5 0mmol）を、Ｎ₂下室温でＤＭＦ（６mL）中の化合物３（0.75g、2.27mmol）の溶 液に添加した。この混合物を45分間攪拌し、そして氷／Ｈ₂Ｏ中に注いだ。生じ る固形物を濾過し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、そして真空中で乾燥して、化合物４を固形 物として与えた：ｍｐ172〜75℃；ＭＳ439（ＭＨ⁺）。 実施例５ ５（４）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）チ オ−４（５）−（４−ピリジル）イミダゾール 化合物５ 95％水素化ナトリウム（32mg、1.3mmol）およびメチルイソシアナート（0.77m L、1.30mmol）を、４−（４−フルオロフェニル）−２−メルカプト−５−（４ −ピリジル）イミダゾール（350mg、1.3mmol）の溶液に連続して添加し、そして この混合物を室温で２時間攪拌した。生じる混合物をＨ₂Ｏ中に注ぎ、そして固 体の沈殿物を濾過し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、そして真空中で乾燥して、化合物５を固 形物として与えた：ｍｐ＞275 ℃；ＭＳ272（Ｍ−ＣＯＮＨＣＨ₃）。 実施例６ ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−１−（２−（トリメチ ルシリル）エトキシメチル）イミダゾール 化合物６ａ ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−１−（２−（トリメチ ルシリル）エトキシメチル）イミダゾール 化合物６ｂ 60％水素化ナトリウム（0.92g、23mmol）をＮ₂下にＤＭＦ中の５（４）−（４ −フルオロフェニル）−４（５）−（４−ピリジル）イミダゾール（5.50g、23m mol）の攪拌された溶液に添加した。塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメ チル（4.07mL、23mmol）を15分後に添加し、そして生じる混合物を３時間攪拌し 、Ｈ₂Ｏ中に注ぎ、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして真空中で濃縮した。生じる油状 物を、酢酸エチルを溶離液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフ ィーにより精製した。より少なく極性の異性体を結晶化して化合物６ａを与えた ：ｍｐ111〜13℃；ＭＳ370（ＭＨ⁺）。より極性の異性体を結晶化して化合物６ ｂを与えた：ｍｐ62〜64℃：ＭＳ370（ＭＨ⁺）。 実施例７５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−１−（２−（トリメチ ルシリル）エトキシメチル）−２−イミダゾールカルボキシアルデヒド 化合物７ ｎ−ブチルリチウム（1.6N、13mL、21.0mmol）を、−77ないし−78℃でＴＨＦ 中の化合物６ｂ（7.10g、19.2mmol）の攪拌された溶液に添加した。この混合物 を15分間攪拌し、ＤＭＦ（２mL、26mmol）を添加し、そして生じる混合物を周囲 温度で約１時間攪拌した。反応をＨ₂Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、そ して真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として使用する シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物７を固形物と して与えた：ｍｐ42〜45℃；ＭＳ398（ＭＨ⁺）。 実施例８ ５（４）−（４−フルオロフェニル）−４（５）−（４−ピリジル）− ２−イミダゾールカルボキシアルデヒド 化合物８ １ＮＨＣＩ（20mL）をＥｔＯＨ（20mL）中の化合物７（1.60g）の溶液に添加 した。この混合物を30分間攪拌し、ＮａＨＣＯ₃で中和し、そしてＨ₂Ｏ中に注い だ。固体の沈殿物を濾過しそして乾燥して表題化合物を固形物として与えた：ｍ ｐ233〜43℃（分解）；ＭＳ268（ＭＨ⁺）。 実施例９ ４−ヒドロキシ−１−［５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル） −１−（２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）イミダゾル−２−イル］ブ タノン 化合物９ ｎ−ブチルリチウム（1.6N、3.5mL、5.6mmol）を、−77ないし−78℃でＴＨＦ 中の化合物６ｂ（3.5mL、5.78mmol）の攪拌された溶液に添加した。この混合物 を15分間攪拌し、α−ブチロラクトン（２mL、26mmol）を添加し、そして生じる 混合物を周囲温度まで攪拌した。反応をＨ₂Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出 し、そして真空中で濃縮した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン／ＭｅＯＨ 19：１を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、 化合物９を固形物とし て与えた：ｍｐ109.5〜110.5℃；ＭＳ456（ＭＨ⁺）。 実施例１０ ４−ヒドロキシ−１−［５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル） イミダゾル−２−イル］ブタノン 化合物１０ 化合物９（8.20g、1.8mmol）を１ＮＨＣｌ中で１時間還流で加熱した。混合物 を冷却し、そして炭酸水素ナトリウムで中和した。生じる固体の沈殿物を濾過し 、そしてＨ₂Ｏで洗浄して、化合物１０を固形物として与えた：ｍｐ205〜07℃。 実施例１１ ５−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシメチル−４−（４−ピリジル） １−（２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）イミダゾール 化合物１１ 10％炭素上白金（3.0g）をＭｅＯＨ中の化合物７（3.93g、9.89mmol） の溶液に添加した。この混合物をＨ₂（40psi）下で１時間振とうし、濾過し、そ して真空中で濃縮して、表題化合物を固形物として与えた：ｍｐ169〜71℃、Ｍ Ｓ400（ＭＨ⁺）。 実施例１２ ５−（４−フルオロフェニル）−２−［４−ヒドロキシ−２−チアブト−１−イ ル］−４−（４−ピリジル）−１−（２−（トリメチルシリル）エトキシメチル ）イミダゾール 化合物１２ トリフェニルホスフィン（3.77g、14.4mmol）およびＣＣｌ₄（1.39mL、14.4mm ol）をアセトニトリル（70mL）中の化合物１１（2.87g、7.18mmol）の溶液に添 加し、そして生じる混合物を４時間攪拌した。２−メルカプトエタノール（2.52 mL、35.9mmol）およびＮａＯＨ（2.44g、35.9mmol）を反応に添加し、そして生 じる混合物を別の18時間攪拌し、そして真空中で濃縮した。残渣を水と酢酸エチ ルとの間で分配し、そして有機層を真空中で濃縮した。この残渣を、酢酸エチル ／ヘキサン（１：１）を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによ り精製して、表題化合物を固形物として与えた：ｍｐ74〜76℃；ＭＳ460（ＭＨ⁺ ）。 実施例１３ ５−（４−フルオロフェニル）−２−［４−ヒドロキシ−２−チアブト−１−イ ル］−４−（４−ピリジル）イミダゾール 化合物１３ 化合物１２（260mg、0.566mmol）および１ＮＨＣｌ（10mL）の混合物を100℃ に８時間加熱した。生じる混合物を炭酸水素ナトリウムで中和し、そして固体の 沈殿物を濾過し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、そして乾燥して、表題化合物を固形物として 与えた：ｍｐ227〜29℃：ＭＳ330（ＭＨ⁺）。 実施例１４ ５−（４−フルオロフェニル）−２−［４−ヒドロキシ−２−スルホニルブト− １−イル］−４−（４−ピリジル）−１−（２−（トリメチルシリル）エトキシ メチル）イミダゾール 化合物１４ Ｈ₂Ｏ（100mL）中のオキソン（2.00g、3.25mmol）の溶液を、ＭｅＯＨ（100mL ）中の化合物１２（0.50g、1.09mmol）の攪拌された溶液に添加した。この混合 物を周囲温度で４時間攪拌し、真空中で濃縮し、そし てジクロロメタンで抽出した。合わせられた有機層を乾燥し、そして残渣まで濃 縮した。この残渣を、溶離液としてジクロロメタン：ＭｅＯＨ（19：１）を使用 するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を固形物として与え た：ｍｐ45〜48℃；ＭＳ492（ＭＨ⁺）。 化合物１５ ５−（４−フルオロフェニル）−２−［４−ヒドロキシ−２−スルホニルブト− １−イル］−４−（４−ピリジル）イミダゾール 化合物１５ 化合物１４（343mg、0.698mmol）および１ＮＨＣｌの溶液を90℃で２時間攪拌 した。この混合物を炭酸水素ナトリウムで中和し、そして生じる固体の沈殿物を 水で洗浄して表題化合物を与えた：ｍｐ232〜237℃；ＭＳ362（ＭＨ⁺）。 実施例１６ ４−［５（４）−（４−フルオロフェニル）−４（５）−（４−ピリジル）イミ ダゾル−２−イル］ブタイルアセテート 化合物１６ａ ４−［５（４）−（４−フルオロフェニル）−４（５）−（４−ピリジル）イミ ダゾル−２−イル］ブタノール 化合物１６ｂ ５−ヒドロキシペンタナール（0.97mL）および酢酸アンモニウム（5.60g、72. 7mmol）を酢酸（50mL）中の１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ピリジ ル）−１，２−エタンジオン（2.08g、9.08mmol）の溶液に添加し、そして混合 物を還流で１時間加熱した。生じる混合物を約０℃に冷却し、そして、水酸化ア ンモニウムを混合物が８のｐＨに達するまで添加した。この混合物を酢酸エチル で抽出し、そしてジクロロメタン：メタノール（９：１）を溶離液として使用し てシリカゲルで精製し、ここで化合物１２ａを最小の極性の生成物：ＭＳ354（ ＭＨ⁺）として単離し、また、化合物１２ｂを最も極性の生成物：ｍｐ213〜214. 5℃、ＭＳ312（ＭＨ⁺）として単離した。 実施例１７ ４−［１−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イ ミダゾル−２−イル］ブチルアセテート 化合物１７ 水素化ナトリウム（.112g、2.88mmol）をＤＭＦ（50mL）中の化合物 １６ａ（1.00g、2.80mmol）の溶液に添加し、そして混合物を30分間攪拌した。 臭化ベンジル（0.34mL、2.80mmol）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で2. 5時間攪拌し、そして水中に注いだ。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、そして 合わせられた有機抽出物を真空中で濃縮し、そして、酢酸エチルを溶離液として 使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１７を油状物として 与えた：ＭＳ444（ＭＨ⁺）。 実施例１８ ４−［１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（ ４−ピリジル）イミダゾル−２−イル］ブチルアセテート 化合物１８ トリエチルアミン（0.4mL）およびクロロギ酸ベンジル（0.20mL、1.40mmol） を化合物１６ａの溶液に添加した。この混合物を周囲温度で２時間攪拌し、真空 中で濃縮し、そしてジクロロメタンとＨ₂Ｏとの間で分配した。有機抽出物を真 空中で濃縮して、化合物１８を固形物として与えた：ｍｐ97〜101℃；ＭＳ488（ ＭＨ⁺）。 実施例１９ ５（４）−（４−フルオロフェニル）−４（５）−（４−ピリジル）イミダゾー ル 化合物１９ Ｈ₂Ｏ（20mL）中の二酸化セレン（4.82g、43.4mmol）の溶液を、ジオキサン（ 100mL）中の１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ピリジル）−２−エタ ノン（9.33g、43.4mmol）の溶液に添加し、そして生じる混合物を還流で２時間 加熱した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルとともに摩砕し、そして濾 過した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を溶離液として使用するカラ ムクロマトグラフィーにより精製して、１−（４−フルオロフェニル）−２−（ ４−ピリジル）−１，２−エタンジオンを与えた。酢酸アンモニウム（25.25g、 0.328mol）およびヘキサメチレンテトラアミン（9.18g、65.5mmol）の混合物を 、酢酸（150mL）に溶解された単離されたジオンの溶液に添加した。この混合物 を80℃で２時間攪拌し、濃水酸化アンモニウム（200mL）中に注ぎ、そして生じ る沈殿物を濾過し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、そして乾燥して、表題化合物を固形物とし て与えた：ｍｐ242〜44.3℃；ＭＳ240（ＭＨ⁺）。 生物学的実施例 本発明の化合物の生物学的活性の１種をインビトロおよびインビボアッセイに より立証した。前に論考されたとおり、酵素ｐ３８の活性を阻害 する作用物質は炎症性サイトカインＴＮＦ−αおよびＩＬ−１の産生を阻害する 。本発明の化合物を、以下のインビトロアッセイにより、ｐ３８の活性を阻害す るそれらの能力について測定した。 実施例２０ 精製された組換えｐ３８の溶液（38μL）（ここで、酵素の量を、当該アッセ イの直線範囲および許容できる信号対雑音比を考慮して経験的に決定した；大腸 菌(E．coli)で発現された６ｘＨｉｓ−ｐ３８）、ミエリン塩基性タンパク質基 質（また経験的に決定された）、ｐＨ7.5の緩衝液（Ｈｅｐｅｓ：25mM、ＭｇＣ ｌ₂：10mM、ＭｎＣｌ₂：10mM）を、96穴丸底ポリプロピレンプレートの92個のウ ェルに添加した。残存するウェルを対照（「ＣＴＲＬ」）および背景（「ＢＫＧ 」）に使用した。ＣＴＲＬは酵素、基質緩衝液および２％ＤＭＳＯで調製し、ま た、ＢＫＧは基質緩衝液および２％ＤＭＳＯで調製した。ＤＭＳＯ中の試験化合 物の溶液（12μL）（化合物を、10％ＤＭＳＯ／Ｈ₂Ｏで125μMに希釈し、そして 25μMでアッセイし、ここで最終ＤＭＳＯ濃度は２％であった）を試験ウェルに 添加した。ＡＴＰ／³³Ｐ−ＡＴＰ溶液（10μL：50μMの未標識ＡＴＰおよび１μ Ciの³³Ｐ−ＡＴＰを含有する）を全ウェルに添加し、そして完了されたプレート を混合し、かつ、30℃で30分間インキュベーションした。氷冷50％ＴＣＡ／10mM リン酸ナトリウム（60μL）を各ウェルに添加し、そしてプレートを氷上で15分 間保った。各ウェルの内容物を96穴フィルタープレート（ミリポア(Millipore) 、マルチスクリーン(MultiScreen)−ＤＰ）のウェルに移し、そして、フィルタ ープレートを、廃棄物収集トレイを取付けられた真空マニホールド上に置いた。 ウェルを、真空下で10％ＴＣＡ／10mMリン酸ナトリウム（200μL） で５回洗浄した。マイクロシント(MicroScint)−２０発閃光体(scintillant)を 添加し、プレートをトップシール(Topseal)−Ｓシートを使用して封止し、そし て、色クエンチ補正(color quench correration)を伴う³³Ｐ液体プログラムを使 用してパッカード トップカウント(Packard TopCount)シンチレーション計数器 で計数し、ここで、出力は色クエンチ補正されたcpmである。試験化合物の阻害 ％を、以下の式、すなわち、阻害％＝［１−（サンプル−ＢＫＧ）／（ＣＴＲＬ −ＢＫＧ）］×100により算出した。このデータを表Ａに示す。 化合物は当初25μMで試験したとは言え、保証される場合は、化合物をその濃 度の上および下の４倍の増大で試験した。加えて、ＩＣ₅₀を、デルタグラフ(Del tagraph)４パラメータ曲線近似(fitting)プログラムを使用していくつかの化合 物について算出した。 実施例２１ 酵素アッセイに加えて、本発明の化合物を、以下のとおり、ヒト血液から得た 末梢血単核細胞（「ＰＢＭＣ」）を使用するインビトロ全細胞アッセイで試験し た。新たに得られた静脈血を、ヘパリンを用いて抗凝固させ(anticoagulated)、 等体積のリン酸緩衝生理的食塩水（「ＰＢＳ」）で希釈し、そして滅菌管もしく は他の容器中に入れた。この混合物のアリコート（30mL）を遠心管に移し、これ はフィコールーハイパーク(Ficoll-Hypaque)（15mL）を下に置いた。調製された 管を、ブレーキをかけることなしに400×gで室温で30分間遠心分離した。単核細 胞帯の上の血小板層のおよそ１／２ないし２／３をピペットで取り除いた。単核 細胞層の大部分を、ピペットを使用して慎重に取り出し、そしてこれらのＰＢＭ ＣをＰＢＳで希釈し、そして600×gで15分間回転させた(spun)。 生じるＰＢＭＣを別の部分のＰＢＳで洗浄し、そし400×gで室温で10分間回転さ せた。回収されたペレットを、低エンドトキシンＲＰＭＩ／１％ＦＣＳ培養培地 で希釈し、そしてＰＢＭＣ0.5〜2.0×10⁶個／mLの細胞濃度を与えた。小体積の 懸濁液を、血球計算器で計数するために取り出し、そして残存する調製物を200 ×gで室温で15分間遠心分離した。回収されたペレットにされたＰＭＢＣを、1.6 7×10⁶個／mLの濃度までＲＰＭＩ／１％ＦＣＳ中で再懸濁した。 アッセイを実施するため、ＰＢＭＣ懸濁液（180μL）を、96穴の平底マイクロ タイタープレートの２倍の(duplicate)ウェルに移し、そして37℃で１時間イン キュベーションした。試験化合物の溶液（10μL：所望の最終濃度の20倍で調製 された）を各ウェルに添加し、そしてプレートを37℃で１時間インキュベーショ ンした。ＲＰＭＩ／１％ＦＣＳ中のＬＰＳ（200ng/mL）の溶液（10μL）を添加 し、そしてウェルを37℃で一夜インキュベーションした。上清(supernate)（100 μL）を各ウェルから取り出し、そしてＲＰＭＩ／１％ＦＳＣ（400μL）で希釈 した。サンプルを、商業的ＥＬＩＳＡキット（ジェンザイム(Genzyme)）を使用 してＴＮＦ−αについて分析した。このデータを表Ａに示す。生物学的データに 加え、その化合物を製造するのに使用されうる合成スキームを列挙する。１位で 置換されないイミダゾールは互変異性化にさらされるため、Ｒ₁およびＲ₂に列挙 される置換基は、Ｒ₃が水素である場合に交換できる。 実施例２２ 本発明の化合物のＩＬ−１β調節活性を以下のインビトロアッセイにより測定 した。プラスチック接着細胞をＰＢＭＣから調製した。簡潔には、ＰＢＭＣを上 のとおり96穴プレートのウェルに添加し、37℃で１時間インキュベーションし、 そして、接着細胞を、非接着細胞をピペッターで穏やかに再懸濁すること、それ らを除去しかつ捨てること、および、ウェルを200μLの培養培地で３回穏やかに 洗浄することにより調製した。追加の培養培地（180μL）を、最終洗浄の後にウ ェルに添加した。化合物の添加、ＬＰＳ刺激、インキュベーション、および上清 の収穫は、ＴＮＦ−αについてのとおりであった。上清を、商業的ＥＬＩＳＡ（ ジェンザイム(Genzyme)）を使用してインターロイキン−１βについてアッセイ した。 化合物１０、２８および５９が、それぞれ800、86および350nMのＩＣ₅₀でＩＬ −１βの産生を阻害した。 実施例２３ ＬＰＳ誘導性のＴＮＦ−α産生を阻害する式Ｉの化合物の能力を、以下のイン ビボげっ歯類アッセイで立証した。マウス（ＢＡＬＢ／ｃＪ雌性、ジャクソン ラボラトリーズ(Jackson Laboratories)）もしくはラット（ルイス(Lewis)雄性 、チャールズ・リバー）を、５〜50mg/kgで５〜10mL/kgの試験化合物を経口投与 する前に30分間絶食させた。投与した30分後に、動物に、１mg/kgでＬＰＳを腹 腔内に注入し、そしてそれらのケージに１時間戻した。動物をＣＯ₂により麻酔 し、心穿刺により放血し、そして全血を収集した（0.1〜0.7mL）。血液を凝固さ せ、そして血清を遠心管に移した。このサンプルを遠心分離し、血清を収集し、 等分 しそして−80℃で凍結させた。サンプルを、ＴＮＦ−αのための商業的ＥＩＬＳ Ａ（マウスＴＮＦ−αのためのエンドゲン(Endogen)、およびラットＴＮＦ−α のためのバイオソース(Biosource)）により試験した。化合物１５および５６が 、25mg/kgの用量で、マウスでのＴＮＦ−α産生をそれぞれ88％および37％で阻 害した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ １０１ 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 233/64 １０３ Ｃ０７Ｄ 233/64 １０３ 401/04 401/04 401/14 401/14 405/14 405/14 409/14 409/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ 式中： Ｒ¹は、フェニル、ヘテロアリールが５ないし６個の環原子を含有するヘテロ アリール、または 置換フェニル ここで、置換基は、Ｃ_1-5アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル およびニトリルから成る群の１種もしくは構成員から独立に選択され、 であり； Ｒ²は、フェニル、ヘテロアリールが５ないし６個の環原子を含有するヘテロ アリール、 置換ヘテロアリール ここで、置換基は、Ｃ_1-5アルキルおよびハロゲンから成る群の１種もしくは それ以上の構成員から独立に選択され、または 置換フェニル ここで、置換基は、Ｃ_1-5アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル およびニトリルから成る群の１種もしくは構成員から独立に選択され、 であり； Ｒ₃は、水素、ＳＥＭ、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニ ル、アリールＣ_1-5アルキルオキシカルボニル、アリールＣ_1-5アルキル、フタル イミドＣ_1-5アルキル、アミノＣ_1-5アルキル、ジアミノＣ_1-5アルキル、スクシ ンイミドＣ_1-5アルキル、Ｃ_1-5アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_{1- 5} アルキルカルボニルＣ_1-5アルキル、アリールオキシカルボニルＣ_1-5アルキル 、ヘテロアリールが５ないし６個の環原子を含有するヘテロアリールＣ_1-5アル キル、または 置換アリールＣ_1-5アルキル ここで、アリール置換基は、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_1-5アルコキシ、ハロゲン、ア ミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノおよびジＣ_1-5アルキルアミノから成る群の１種もし くはそれ以上の構成員から独立に選択され、 であり； Ｒ₄は、（Ａ）_n−（ＣＨ₂）_q−Ｘであり、ここで： Ａはイオウもしくはカルボニルであり； ｎは０もしくは１であり； ｑは０〜９であり； Ｘは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ビニル、エチニル、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_3-7 シクロアルキル、Ｃ_1-5アルコキシ、フェノキシ、フェニル、アリールＣ_1-5アル キル、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ニトリル、フタルイミド、アミド、フェ ニルカルボニル、Ｃ_1-5アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル 、アリールＣ_1-5アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-5アルキルチオ、Ｃ_1-5アルキ ルスルホニル、フェニルスルホニル、 置換スルホンアミド ここで、スルホニル置換基は、Ｃ_1-5アルキル、フェニル、アラＣ_1-5アルキル 、チエニル、フラニルおよびナフチルから成る群から選択され； 置換ビニル ここで、置換基は、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素から成る群の１種もしく は構成員から独立に選択され、 置換エチニル ここで、置換基は、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素から成る群の１種もしく はそれ以上の構成員から独立に選択され、 置換Ｃ_1-5アルキル ここで、置換基は、１種もしくはそれ以上のＣ_1-5アルコキシ、トリハロアル キル、フタルイミドおよびアミノから成る群から選択され、 置換フェニル ここで、フェニル置換基は、Ｃ_1-5アルキル、ハロゲンおよびＣ_1-5アルコキシ から成る群の１種もしくはそれ以上の構成員から独立に選択され、 置換フェノキシ ここで、フェニル置換基は、Ｃ_1-5アルキル、ハロゲンおよびＣ_1-5アルコキシ から成る群の１種もしくはそれ以上の構成員から独立に選択され、 置換Ｃ_1-5アルコキシ ここで、アルキル置換基は、フタルイミドおよびアミノから成る群から選択さ れ、 置換アリールＣ_1-5アルキル ここで、アルキル置換基はヒドロキシルであり、 置換アリールＣ_1-5アルキル ここで、フェニル置換基は、Ｃ_1-5アルキル、ハロゲンおよびＣ_1-5アルコキシ から成る群の１種もしくはそれ以上の構成員から独立に選択され、 置換アミド ここで、カルボニル置換基は、Ｃ_1-5アルキル、フェニル、アリールＣ_1-5アル キル、チエニル、フラニルおよびナフチルから成る群から選択され、 置換フェニルカルボニル ここで、フェニル置換基は、Ｃ_1-5アルキル、ハロゲンおよびＣ_1-5アルコキシ から成る群の１種もしくは構成員から独立に選択され、 置換Ｃ_1-5アルキルチオ ここで、アルキル置換基は、ヒドロキシおよびフタルイミドから成る群から選 択され、 置換Ｃ_1-5アルキルスルホニル ここで、アルキル置換基は、ヒドロキシおよびフタルイミドから成る群から選 択され、 置換フェニルスルホニル ここで、フェニル置換基は、臭素、フッ素、塩素、Ｃ_1-5アルコキシおよびト リフルオロメチルから成る群の１種もしくは構成員から独立に選択され、 から成る群から選択され、 ただし、 ＡがイオウでありかつＸが水素、Ｃ_1-5アルキルアミノカルボニル、フェニル アミノカルボニル、アリールＣ_1-5アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-5アルキルス ルホニルもしくはフェニルスルホニル以外である場合には、ｑは１に等しいかも しくはそれより大きくなくてはならず； Ａがイオウでありかつｑが１である場合には、ＸはＣ_1-2アルキルであり得ず ； Ａがカルボニルでありかつｑが０である場合には、Ｘは、ビニル、エチニル、 Ｃ_1-5アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリールＣ_1-5ア ルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-5アルキルスルホニルもしくはフェニルスルホニ ルであり得ず； Ａがカルボニルであり、ｑが０でありかつＸがＨである場合には、Ｒ₃はＳＥ Ｍでなく； ｎが０でありかつｑが０である場合には、Ｘは水素であり得ない、化合物、な らびにそれらの製薬学的に許容されうる塩。 ２．Ｒ₁が置換フェニルであり、そして、Ｒ₂が、ピリジン−２−イル、ピリジン −３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−３−イル、フラン−２−イル、 フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、ピリダジン 、トリアジン、チアゾールおよびオキサゾール、ピラゾールである、請求の範囲 １の化合物。 ３．Ｒ₁が４−フルオロフェニルであり、そしてＲ₂がピリジン−４−イルである 、請求の範囲２の化合物。 ４．Ｒ₃が水素、Ｃ_1-5アルキル、アリールＣ_1-5アルキルもしくは置換アリール Ｃ_1-5アルキルである、請求の範囲３の化合物。 ５．Ｒ₃が水素もしくはフェニルＣ_1-5アルキルである、請求の範囲４の 化合物。 ６．Ａがイオウであり、ｎが１であり、そしてｑが０〜６である、請求の範囲５ の化合物。 ７．Ｘが、水素、ヒドロキシ、ニトリル、Ｃ_1-5アルキル、フタルイミド、アミ ド、置換アミド、Ｃ_1-5アルキルスルホニル、ヒドロキシＣ_1-5アルキルスルホニ ル、フェニルスルホニル、置換フェニルスルホニル、置換アミド、置換スルホン アミド、Ｃ_1-5アルコキシカルボニルオキシもしくはＣ_1-5アルキルである、請求 の範囲６の化合物。 ８．ｎが０である、請求の範囲５の化合物。 ９．Ｘが、水素、ヒドロキシ、ニトリル、Ｃ_1-5アルキル、フタルイミド、アミ ド、置換アミド、Ｃ_1-5アルキルスルホニル、ヒドロキシＣ_1-5アルキルスルホニ ル、フェニルスルホニル、置換フェニルスルホニル、置換アミド、置換スルホン アミド、Ｃ_1-5アルコキシカルボニルオキシもしくはＣ_1-5アルキルである、８の 化合物。 １０．５（４）−（４−フルオロフェニル）−２−（３−（チエン−２−イルア ミド）プロプ−１−イル）チオ−４（５）−（４−ピリジル）イミダゾール；５ −（４−フルオロフェニル）−２−［ヒドロキシエチルチアメチル］−４−（４ −ピリジル）イミダゾール；５−（４−フルオロフェニル）−２−［ヒドロキシ エチルスルホニルメチル］−４−（４−ピリジル）イミダゾール；および４−［ ５（４）−（４−フルオロフェニル）−４（５）−（４−ピリジル）イミダゾル −２−イル］ブタノールから選択される化合物およびその製薬学的に許容されう る塩。 １１．５（４）−（４−フルオロフェニル）−２−（３−（ナフト−１−イルア ミド）プロプ−１−イル）チオ−４（５）−（４−ピリジル） イミダゾール（化合物２８）；５（４）−（４−フルオロフェニル）−２−（３ −（フェニルスルホンアミド）プロプ−１−イル）チオ−４（５）−（４−ピリ ジル）イミダゾール（化合物３０）；２−［４−アセトキシブト−１−イル］− ５−（４−フルオロフェニル）−１−［３−（Ｎ−フタルイミド）プロプ−１− イル］−４−（４−ピリジル）イミダゾール（化合物５０）；５−（４−フルオ ロフェニル）−２−［ヒドロキシメチル］−１−［３−（Ｎ−フタルイミド）プ ロプ−１−イル］−４−（４−ピリジル）イミダゾール（化合物５６）；５（４ ）−（４−フルオロフェニル）−２−（ｎ−プロピルスルホニルメチル）−４（ ５）−（４−ピリジル）イミダゾール（化合物５９）；および２−エチル−５− （４−フルオロフェニル）−１−［３−（Ｎ−フタルイミド）プロプ−１−イル ］−４−（４−ピリジル）イミダゾール（化合物６６）から選択される化合物お よびその製薬学的に許容されうる塩。 １２．請求の範囲１に記載の化合物および製薬学的に許容されうる担体もしくは 希釈剤を含んで成る製薬学的組成物。 １３．請求の範囲７に記載の化合物および製薬学的に許容されうる担体もしくは 希釈剤を含んで成る製薬学的組成物。 １４．請求の範囲９に記載の化合物および製薬学的に許容されうる担体もしくは 希釈剤を含んで成る製薬学的組成物。 １５．請求の範囲１の化合物を有効用量で哺乳動物に投与することを含んで成る 、サイトカイン媒介性疾患の治療方法。 １６．請求の範囲１０の組成物を有効用量で補乳動物に投与することを含んで成 る、サイトカイン媒介性疾患の治療方法。 １７．化合物が経口で投与され、かつ、有効用量が１日0.1〜100mg/kg である、請求の範囲１６の方法。 １８．用量が１日0.1〜50mg/kgである、請求の範囲１７の方法。 １９．請求の範囲１の化合物の有効用量を投与することを含んで成る、関節炎の 治療方法。