JP2002534385A - 新規化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 新規ピリジン−４−イルまたはピリミジン−４−イル置換ピリジン化合物および治療に用いる組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野 本発明は、新規ピリミジン置換化合物、その製造方法、サイトカインにより媒
介される疾病の治療におけるその使用ならびにかかる治療に使用する医薬上許容
される組成物に関する。

【０００２】発明の背景 細胞内シグナルトランスダクションは、細胞が細胞外刺激に応答する手段であ
る。細胞表面受容体（例えば、蛋白チロシンキナーゼまたは７回膜貫通Ｇ蛋白）
の性質にかかわらず、蛋白キナーゼおよびホスファターゼはホスホリパーゼとと
もに、さらにシグナルを細胞内で伝達する必須の機構となっている［Marshall,
J. C. Cell , 80, 179-278 (1995)］。蛋白キナーゼは５つのクラスに分類され
、その２つの主要クラスは、当該酵素がその基質を特異的なチロシンまたはセリ
ン／スレオニン残基においてリン酸化するかどうかにより、チロシンキナーゼお
よびセリン／スレオニンキナーゼとされる［Hunter, T., Methods in Enzymolog y (Protein Kinase Classification) p. 3, Hunter, T.; Sefton, B. M.; eds.
vol. 200, Academic Press; San Diego, 1991］。 多くの生物学的応答に関して、多数の細胞内キナーゼが関与し、個々のキナー
ゼは１以上のシグナリングに関与している。これらのキナーゼはしばしば細胞質
ゾルにあり、核またはリボソームに移動して、そこで転写および翻訳のそれぞれ
に影響を及ぼすことができる。ＭＡＰ／ＥＲＫキナーゼが関連する成長因子によ
り誘導されるシグナルトランスダクションに関する研究により示されるように、
転写制御におけるキナーゼの関与については転写に対する影響よりもずっと多く
のことが現在理解されている［Marshall, C. J. Cell , 80, 179 (1995); Hersk
owitz, I. Cell , 80, 187 (1995); Hunter, T. Cell , 80, 225 (1995);Seger,
R., and Krebs, E. G. FASEB J., 726-735 (1995)］。 多くのシグナリング経路は細胞ホメオスタシスの一部であるが、多くのサイト
カイン（例えば、ＩＬ−１およびＴＮＦ）および特定の他の炎症メディエイタ（
例えば、ＣＯＸ−２およびｉＮＯＳ）は細菌リポ多糖（ＬＰＳ）のごときストレ
スシグナルに対する応答としてのみ産生される。ＬＰＳにより誘導されるサイト
カイン生合成に至るシグナルトランスダクション経路がプロテインキナーゼに関
連してるという最初の証拠はWeinsteinの研究［Weinstein, et al., J. Immunol . 151, 3829(1993)］から得られたが、関与する特異的蛋白キナーゼは同定され
なかった。同様の視点から研究を行って、Han［Han, et al., Science 265, 808
(1994)］は、ネズミｐ３８を、ＬＰＳに応答してチロシンがリン酸化されるキナ
ーゼとして同定した。前炎症サイトカイン生合成の開始に至る、ＬＰＳにより刺
激されるシグナルトランスダクション経路におけるｐ３８の関与についての決定
的な証拠が、ｐ３８キナーゼが新規クラスの抗炎症剤の分子標的であるというＬ
ｅｅによる独立別個の発見［Lee; et al., Nature, 372, 739(1994)］により提
供された。ｐ３８（LeeによりＣＳＢＰ１および２と命名された）の発見は、Ｓ
Ｋ＆Ｆ ８６００２がプロトタイプの例である１のクラスの抗炎症化合物の作用
機構を提供した。これらの化合物は低μＭ範囲の濃度でヒト単球におけるＩＬ−
１およびＴＮＦ合成を抑制し［Lee, et al., Int. J. Immunopharmac. 10(7),
835(1988)］、シクロオキシゲナーゼ阻害剤に対して耐性のある動物モデルにお
いて活性を示した［Lee; et al., Annals N. Y. Acad. Sci., 696, 149(1993)］
。

【０００３】 ＣＳＢＰ／ｐ３８が類似のマイトジェンにより活性化される蛋白キナーゼ（Ｍ
ＡＰ）キナーゼカスケード（図１）と並行していて大体においてこれと無関係な
ストレス応答シグナルトランスダクション経路に関与するいくつかのキナーゼの
１つであることが、現在、確認されている。ＬＰＳ、前炎症サイトカイン、酸化
剤、ＵＶ光および浸透圧ストレスを包含するストレスシグナルはＣＳＢＰ／ｐ３
８の上流のキナーゼを活性化し、次いで、ＣＳＢＰ／ｐ３８のスレオニン１８０
およびチロシン１８２がリン酸化されてＣＢＰ／ｐ３８が活性化される。ＭＡＰ
ＫＡＰキナーゼ−２およびＭＡＰＫＡＰキナーゼ−３はＣＳＢＰ／ｐ３８の下流
基質であると同定され、熱ショック蛋白Ｈｓｐ２７が活性化される（図２）。Ｍ
ＡＰＫＡＰ−２、ＭＡＰＫＡＰ−３、Ｍｎｋ１またはＭｎｋ２がサイトカイン生
合成に関与しているかどうか、あるいはＣＳＢＰ／ｐ３８の阻害剤がＣＳＢＰ／
ｐ３８の下流のまだ同定されていない基質をブロックすることによりサイトカイ
ン生合成を調節しうることは、まだ知られていない［Cohen, P. Trends Cell Bi ol. , 353-361(1997)］。 しかしながら、ＩＬ−１およびＴＮＦを抑制すること以外に、ＣＳＢＰ／ｐ３
８キナーゼ阻害剤（ＳＫ＆Ｆ ８６００２およびＳＢ ２０３５８０）は、ＩＬ−
６、ＩＬ−８、ＧＭ−ＣＳＦおよびＣＯＸ−２を包含する広範な前炎症蛋白の生
合成を抑制することが知られている。ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼの阻害剤は、Ｔ
ＮＦにより誘導される内皮細胞上のＶＣＡＭ−１発現、ＴＮＦにより誘導される
リン酸化および細胞質ゾルＰＬＡ_２の活性化、ならびにＩＬ−１により刺激され
るコラゲナーゼおよびストロメリシンの合成を抑制することも示されている。こ
れらのおよびさらなるデータは、ＣＳＢＰ／ｐ３８がサイトカイン合成のみなら
ずサイトカインシグナリングにも関与していることを示すものである［CSBP/P38
キナーゼ、Cohen, P. Trends Cell Biol., 353-361(1997)中にレビュー］。

【０００４】 インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は単球また
はマクロファージのごとき種々の細胞により産生される生物学的物質である。Ｉ
Ｌ−１は、免疫調節および炎症のごとき他の生理学的状態において重要と考えら
れる種々の生物学的活性を媒介することが示されている［例えば Dinarello et
al., Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)参照］。ＩＬ−１に関して知られた
多くの生物学的活性は、Ｔヘルパー細胞の活性化、発熱の誘発、プロスタグラン
ジンまたはコラゲナーゼ産生の刺激、好中球化学走性、急性フェーズ蛋白の誘導
、ならびに血漿鉄レベルの抑制を包含する。

【０００５】 過剰または調節されないＩＬ−１産生が激化させている、そして／あるいは引
き起こす多くの疾病状態がある。これらの疾病状態は、リューマチ性関節炎、骨
関節炎、エンドトキシン血症および／またはトキシンショック症候群、エンドト
キシンまたは炎症性腸疾患により誘発される炎症反応のごとき他の急性または慢
性の炎症性疾病状態、結核、アテローム性動脈硬化、筋肉変性、悪液質、乾癬性
関節炎、ライター症候群、リューマチ性関節炎、痛風、外傷性関節炎、風疹性関
節炎、ならびに急性滑膜炎を包含する。最近の証拠は糖尿病および膵臓β細胞に
対するＩＬ−１活性にも関連したものである［the biological activities whic
h have been attributed to IL-1 というレビュー、Dinarello, J. Clinical Im munology , 5 (5), 287-297 (1985)］。 過剰または調節されないＴＮＦ産生は、リューマチ性関節炎、リューマチ性脊
椎炎、骨関節炎、痛風性関節炎および他の関節炎の症状、敗血症、敗血性ショッ
ク、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、トキシンショック症候群、成
人呼吸困難症候群、脳性マラリア、慢性の肺の炎症性疾患、珪肺、肺サルコイド
ーシス、骨吸収性疾患、再潅流傷害、宿主対移植片反応、同種移植片拒絶反応、
インフルエンザのごとき感染による発熱および筋痛、感染または悪性疾病後の悪
液質、後天性免疫不全症候群（エイズ）後の悪液質、エイズ、ＡＲＣ（エイズ関
連合併症）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、または
パイレシスを包含する多くの疾病の媒介または激化に関与している。 インターロイキン−８（ＩＬ−８）は、単核細胞、線維芽細胞、内皮細胞およ
びカラチノサイトを包含するいくつかのい細胞タイプにより産生される化学走性
因子である。その内皮細胞からの産生はＩＬ−１、ＴＮＦまたはリポ多糖（ＬＰ
Ｓ）により誘導される。ＩＬ−８はインビトロにおいて多くの機能を刺激する。
ＩＬ−８は好中球、Ｔ−リンパ球および好塩基球に対する化学誘因性を有するこ
とが示されている。さらに、ＩＬ−８は正常およびアトピー性個体の好塩基球か
らのヒスタミン放出ならびにリソソーム酵素放出および好中球からのレスピラト
リーバーストを誘導する。ＩＬ−８はドゥノボ蛋白合成を伴わない好中球上のＭ
ａｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増加させることも示されており
、このことは血管内皮細胞への付着増加に貢献する可能性がある。塊状の好中球
浸潤により多くの疾病が特徴づけられる。ＩＬ−８産生増加（炎症部位中への好
中球の化学走性の原因）に関連した症状は、ＩＬ−８産生を抑制する化合物によ
り恩恵を受ける。 ＩＬ−１およびＴＮＦは広範な細胞および組織に影響し、これらのサイトカイ
ンならびに他の白血球に由来するサイトカインは広範な疾病および症状の重要か
つクリティカルな炎症メディエイタである。これらのサイトカインの抑制はこれ
らの多くの疾病状態の制御、減少および改善において有益である。 上記ＩＬ−１、ＴＮＦおよびＩＬ−８以外にＣＳＢＰ／ｐ３８がいくつかのさ
らなる前炎症蛋白（すなわち、ＩＬ−６、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＯＸ−２、コラゲナ
ーゼおよびストロメリシン）の合成および／または作用に必要とされており、Ｃ
ＳＢＰ／ｐ３８を介するシグナルトランスダクションを抑制することは、免疫系
の過剰で破壊的な活性化を調節するための非常に有効な機構であると期待される
。この期待はＣＳＢＰ−ｐ３８キナーゼ抑制剤に関して説明された強力で広範な
抗炎症活性［Badger, et al., J. Pharm. Exp. Thera. 279 (3): 1453-1461.(19
96); Griswold, et al, Pharmacol. Comm. 7, 323-229 (1996)］により支持され
る。 この分野において、サイトカイン抑制性抗炎症剤である化合物、すなわち、Ｃ
ＳＢＰ／−３８／ＲＫキナーゼを抑制しうる化合物に対する必要性が存在してい
る。

【０００６】発明の概要 本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、ならびに式（Ｉ）の化合物および医薬上許
容される希釈剤または担体を含む医薬組成物に関する。 本発明は、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼにより媒介される疾病の治療を必
要とする哺乳動物におけるＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼにより媒介される疾
病の治療方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与すること
を特徴とする方法を提供する。 また本発明は、サイトカインの抑制およびサイトカインにより媒介される疾病
の治療が必要な哺乳動物におけるサイトカインの抑制およびサイトカインにより
媒介される疾病の治療方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を
投与することを特徴とする方法を提供する。 より詳細には、本発明は、ＩＬ−１産生の抑制が必要な哺乳動物におけるＩＬ
−１産生の抑制方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与す
ることを特徴とする方法を提供する。 より詳細には、本発明は、ＩＬ−８産生の抑制が必要な哺乳動物におけるＩＬ
−８産生の抑制方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与す
ることを特徴とする方法を提供する。 より詳細には、本発明は、ＴＮＦ産生の抑制が必要な哺乳動物におけるＴＮＦ
産生の抑制方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与するこ
とを特徴とする方法を提供する。 したがって、本発明は、式（Ｉ）：

【化２】 ［式中、Ｒ_１は水素、Ｘ−Ｒ_ａ、置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、ハロ
ゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、置換されてい
てもよいＣ_１−４アルキルチオ、置換されていてもよいＣ_１−４アルキルスルフ
ィニル、ＣＨ_２ＯＲ_１２、アミノ、モノおよびジ−Ｃ_１−６アルキル置換アミノ
、Ｎ（Ｒ_１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｂ、Ｎ（Ｒ_１０）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｄであるか、あるいは
Ｎ−ヘテロサイクリル環であり、該環は５ないし７員環であり、酸素、イオウま
たはＮＲ_１５から選択されるさらなる１個の異種原子を含んでいてもよく； ＹはＣＨまたはＮであり； Ｘは酸素、イオウまたはＮＨであり； Ｒ_ａはＣ_１−６アルキル、アリール、アリールＣ_１−６アルキル、ヘテロサイ
クリック、ヘテロサイクリルＣ_１−６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロ
アリールＣ_１−６アルキル部分であり、これらの各部分は置換されていてもよく
； Ｒ_ｂは水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリール、アリー
ルＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテ
ロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ_１−４アルキルであり； Ｒ_ｄはＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ_{１ −４} アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイ
クリル、またはヘテロサイクリルＣ_１−４アルキルであり； ｎは０であるか、あるいは１ないし１０の値を有する整数であり； ｖは０であるか、あるいは１または２の値を有する整数であり； ｍは０であるか、あるいは１または２の値を有する整数であり； ｍ’は１または２の値を有する整数であり； ｍ’’は０であるか、あるいは１ないし５の値を有する整数であり； Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_５は独立して水素、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＯＲ_９、（ＣＲ _１０ Ｒ_２３）_ｎＯＲ_１１、Ｃ_１−１０アルキル、ハロ−置換Ｃ_１−１０アルキル
、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ _３−７ シクロアルキルＣ_１−１０アルキル、Ｃ_５−７シクロアルケニル、Ｃ_{５− ７} シクロアルケニルＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_１−１０アルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロサイクリル、
ヘテロサイクリルＣ_１−１０アルキル、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_１８ 、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_１８、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＲ_１３ Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＯ_２、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣＮ、（ＣＲ_１０ Ｒ_２３）_ｎＳ（Ｏ）_ｍ’ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣ（Ｚ）Ｒ_１１ 、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ_１１、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣ（Ｚ）ＯＲ _１１ 、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣ
（Ｚ）ＮＲ_１１ＯＲ_９、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）Ｒ_１１、（ＣＲ _１０ Ｒ_２３）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮ（Ｏ
Ｒ_６）Ｃ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮ（ＯＲ_６）Ｃ（Ｚ）Ｒ _１１ 、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣ（＝ＮＯＲ_６）Ｒ_１１、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮ
Ｒ_１０Ｃ（＝ＮＲ_１９）ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ _１３ Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_{１ ０} Ｒ_２３）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ_１０、５−（Ｒ_１８）−１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イルまたは４−（Ｒ_１２）−５−（Ｒ_１８Ｒ_１９）−４，５−
ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり；ここにシクロアル
キル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール
、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアル
キル部分は置換されていてもよく； Ｒ_４はフェニル、ナフト−１−イルまたはナフト−２−イル、あるいはヘテロ
アリールであり、それらは１個ないし３個の独立して選択される置換基により置
換されていてもよく、Ｒ_４が４−フェニル、４−ナフト−１−イル、５−ナフト
−２−イルまたは６−ナフト−２−イルである場合には、置換基はハロゲン、シ
アノ、ニトロ、Ｃ（Ｚ）ＮＲ_７Ｒ_１７、Ｃ（Ｚ）ＯＲ_１６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０） _ｖ ＣＯＲ_１２、ＳＲ_５’、Ｓ（Ｏ）Ｒ_５’、ＯＲ_１２、ハロ−置換−Ｃ_１−４ア
ルキル、Ｃ_１−４アルキル、ＺＣ（Ｚ）Ｒ_１２、ＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）Ｒ_１６、また
は（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＮＲ_１０Ｒ_２０であり、他の位置で置換される場合には
、置換基はハロゲン、シアノ、ニトロ、フェニル、Ｃ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、Ｃ
（Ｚ）ＯＲ_２５、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｍ’’ＣＯＲ_２５、Ｓ（Ｏ）ｍＲ_２５、Ｏ
Ｒ_２５、ハロ置換−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−１０アルキル、ＺＣ（Ｚ）Ｒ_２５ 、置換されていてもよいフェニル、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｍ’’ＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）
Ｒ_２５、ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_ｍ’Ｒ_８、ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_ｍ’ＮＲ_７Ｒ_１７、また
は（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｍ’’ＮＲ_１３Ｒ_１４であり； Ｒ_５’は水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル
またはＮＲ_７Ｒ_１７であるが、ＳＮＲ_７Ｒ_１７である部分ＳＲ_５’およびＳＯＨ
である部分ＳＯＲ_５’は除かれ； Ｒ_６は水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シク
ロアルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロア
リールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリック、アロイル、またはＣ_１−１０ア
ルカノイルであり； Ｒ_７およびＲ_１７はそれぞれ独立して水素またはＣ_１−４アルキルから選択さ
れるか、あるいはＲ_７およびＲ_１７はそれらが結合する窒素と一緒になって５な
いし７員の複素環を形成し、該環は酸素、イオウまたはＮＲ_１５から選択される
さらなる１個の異種原子を含んでいてもよく； Ｒ_８はＣ_１−１０アルキル、ハロ−置換Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アル
ケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_５−７シクロアル
ケニル、アリール、アリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリ
ールＣ_１−１０アルキル、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＯＲ_１１、（ＣＲ_１０Ｒ_２０） _ｎ Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_１８、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_１８、または（Ｃ
Ｒ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１３Ｒ_１４であり、ここにアリール、アリールアルキル、
ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは置換されていてもよく； Ｒ_９は水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ_１１または置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル
、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１８、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよ
いアリールＣ_１−４アルキルであり； Ｒ_１０およびＲ_２０はそれぞれ独立して水素またはＣ_１−４アルキルから選択
され； Ｒ_１１は水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロサイク
リル、ヘテロサイクリルＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_１−１０ア
ルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_１−１０アルキル部分であり、
ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル
、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキル部分は置換されていてもよ
く； Ｒ_１２は水素またはＲ_１６であり； Ｒ_１３およびＲ_１４はそれぞれ独立して水素または置換されていてもよいＣ_{１ −４} アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリ
ール−Ｃ_１−４アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合する窒素と一
緒になって５ないし７員の複素環を形成し、該環は酸素、イオウまたはＮＲ_９か
ら選択されるさらなる１個の異種原子を含み； Ｒ_１５は水素、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ（Ｚ）−Ｃ_１−４アルキルであり； Ｒ_１６はＣ_１−４アルキル、ハロ−置換−Ｃ_１−４アルキル、またはＣ_３−７ シクロアルキルであり； Ｒ_１８はＣ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロサイクリル、
アリール、アリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル
−Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル部分であ
り、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアル
キル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキル部分は置換されていて
もよく； Ｒ_１９は水素、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルまたはア
リールであり； Ｒ_２３は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリール、アリ
ールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘ
テロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ_１−４アルキル部分であり、それら
の部分はすべて置換されていてもよく； Ｒ_２５はヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_１−１０アルキルまたはＲ_８ であり； Ｚは酸素またはイオウである］で示される化合物またはその医薬上許容される
塩を提供する。

【０００７】 発明の詳細な説明 本発明の式（Ｉ）の新規化合物を、サイトカイン抑制またはサイトカイン産生
を必要とするヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療に関連して使用してもよい。詳
細には、動物において治療的または予防的に治療されるサイトカインにより媒介
される疾病は、本明細書の治療方法のセクションに記載された疾病を包含するが
、特に、ウイルス感染である。かかるウイルスの例は、ウマ感染性貧血ウイルス
、ヒツジ関節炎ウイルス、ビンサウイルスまたはメジウイルスのごときレンンチ
ウイルス、あるいはネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ免疫不全ウイルスま
たはイヌ免疫不全ウイルスのごときレトロウイルスあるいは他のレトロウイルス
を包含するが、これらに限らない。

【０００８】 式（Ｉ）の化合物において、適当なＲ_１部分は水素、ＸＲ_ａ、置換されていて
もよいＣ_１−４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよいＣ_{１ −４} アルコキシ、置換されていてもよいＣ_１−４アルキルチオ、置換されていて
もよいＣ_１−４アルキルスルフィニル、ＣＨ_２ＯＲ_１２、アミノ、モノおよびジ
−Ｃ_１−６アルキル置換アミノ、Ｎ（Ｒ_１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｂ、Ｎ（Ｒ_１０）Ｓ（
Ｏ）_２Ｒ_ｄであるか、あるいはＮ−ヘテロサイクリル環であり、該環は５ないし
７員環であり、酸素、イオウまたはＮＲ_１５から選択されるさらなる１個の異種
原子を含んでいてもよい。好ましくは、Ｒ_１は水素以外である。 適当には、Ｙは酸素またはイオウまたはＮＨであり、好ましくは、酸素または
ＮＨである。 適当には、Ｒ_ａはＣ_１−６アルキル、アリール、アリールＣ_１−６アルキル、
ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ_１−６アルキル、ヘテロアリール、ま
たはヘテロアリールＣ_１−６アルキルであり、これらの部分のそれぞれがここで
定義するように置換されていてもよい。 置換基がＹＲ_ａである場合、好ましくは、Ｒ_ａはアリールであり、例えばフェ
ニルまたはナフチルである。 置換基がＹＲ_ａであり、Ｒ_ａがヘテロサイクリックである場合、好ましくは、
それはピロリジニル、ピペリジン、モルホリノ、テトラヒドロピラン、テトラヒ
ドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラン−スルフィニル、テトラヒドロチオ
−ピランスルホニル、ピロリジニル、インドール、またはピペロニルである。こ
こで複素環はトリプタミン環中あるような不飽和部分を含んでいてもよいことに
注意。 置換基がＹＲ_ａであり、Ｒ_ａがヘテロアリールである場合、それはピロール、
キノリン、フラン、チエニル、ピラゾール、イソキノリン、ピリジン、ピリミジ
ン、ピリダジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、チルアゾール、
イミダゾール、またはベンズイミダゾールである。 これらのＲ_ａのアリール、ヘテロサイクリックおよびヘテロアリール環は、ハ
ロゲン；メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチルのごときＣ _１−４ アルキル；ヒドロキシ；メトキシまたはエトキシのごときＣ_１−４アルコ
キシ；Ｓ（Ｏ）_ｍアルキルおよびＳ（Ｏ）_ｍアリール（ｍは０、１または２）；
Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキルまたはＣ（Ｏ）ＯＨ部分のごときＣ（Ｏ）ＯＲ_１３；
Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３；ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｃ；ケタールまたはジオキシアルキレンブリッジ
のごときＯ−（ＣＨ_２）_ｓ−Ｏ−（ｓは１ないし３の整数）；ＮＲ_７Ｒ_１７；Ｎ
（Ｒ_１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｂ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１０Ｒ_２０；シアノ；ニトロ、あるいは
Ｎ−ヘテロサイクリル環（該環は５ないし７員で、酸素、イオウまたはＮＲ_１５ から選択されるさらなる１個の異種原子を含んでいてもよい）；Ｃ_１−６アルキ
ル（ハロゲン（この場合ＣＦ_３のごとき）、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｃ（Ｏ）
ＯＲ_１３、−Ｏ（Ｏ）ＣＲ_１３、Ｒ_７Ｒ_１７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_１７、Ｃ（Ｏ）
Ｒ_１３、またはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_１３で独立して１回またはそれ以上置換されてい
てもよい）；置換されていてもよい、フェニルのごときアリール；置換されてい
てもよい、ベンジルまたはフェネチルのごときアリールアルキル；フェノキシの
ごときアリールオキシ；あるいはベンジルオキシのごときアリールアルキルオキ
シで独立して１回またはそれ以上、適当には１ないし４回置換されていてもよく
；ここにこれらのアリール、アリールアルキル、アリールオキシおよびアリール
アルキルオキシ部分いついてはそれら自体がハロゲン、アルキル、アルコキシ、
Ｓ（Ｏ）_ｍアルキル、アミノ、またはモノ−およびジ−Ｃ_１−６アルキル置換ア
ミノで置換されていてもよい。 適当には、Ｒ_ｂは水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリー
ル、アリールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アル
キル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ_１−４アルキルであり、こ
こにそれらはすべて置換されていてもよい。 適当には、Ｒ_ｃは水素、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シ
クロアルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ_{１− ４} アルキル部分であり、ここにそれらはすべて置換されていてもよい。 適当には、Ｒ_ｄはＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリール、ア
リールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、
ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ_１−４アルキルであり、ここにそ
れらはすべて置換されていてもよい。 Ｒ_ａ部分がアルキル基である場合、それはここで定義するように置換されてい
てもよい。Ｒ_１置換基、モノ−およびジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ部分のアルキ
ル部分もハロ置換されていてもよい。 好ましくは、Ｒ_ａ基はメチルのごときアルキルである場合には、置換されてい
てもよい、フェニルのごときアリール、または置換されていてもよい、ベンジル
のごときアリールアルキルである。 Ｒ_１置換基がＮ（Ｒ_１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｂである場合、好ましくは、Ｒ_ｂはＣ_{１ −６} アルキルであり；好ましくは、Ｒ_１０は水素である。すべてのＲ_ｂ部分、特
にＣ_１−６アルキル基がここで定義するように置換されていてもよく、好ましく
は、１ないし３回置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ_ｂは、フッ素のごとき
ハロゲンで置換されたＣ_１−６アルキルであり、例えば、トリフルオロメチルま
たはトリフルオロエチルである。 適当には、Ｒ_４はフェニル、ナフト−１−イルまたはナフト−２−イル、ある
いはヘテロアリール環である。好ましくは、Ｒ_４はフェニルまたはナフチル環で
ある。 適当には、Ｒ_４は１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、各置
換基は独立して選択され、Ｒ_４が４−フェニル、４−ナフト−１−イル、５−ナ
フト−２−イルまたは６−ナフト−２−イルまたはヘテロアリール置換基である
場合には、置換基はハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ（Ｚ）ＮＲ_７Ｒ_１７、Ｃ（Ｚ
）ＯＲ_１６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＣＯＲ_１２、ＳＲ_５’、Ｓ（Ｏ）Ｒ_５’、Ｏ
Ｒ_１２、ハロ−置換−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキル、ＺＣ（Ｚ）Ｒ_１２ 、ＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）Ｒ_１６、または（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＮＲ_１０Ｒ_２０であり
、他の位置で置換されている場合には、置換基はハロゲン、シアノ、ニトロ、フ
ェニル、Ｃ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、Ｃ（Ｚ）ＯＲ_２５、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_{ｍ’ ’} ＣＯＲ_２５、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_２５、ＯＲ_２５、ハロ置換−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ _１−１０ アルキル、ＺＣ（Ｚ）Ｒ_２５、置換されていてもよいフェニル、（ＣＲ _１０ Ｒ_２０）_ｍ’’ＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）Ｒ_２５、ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_ｍ’Ｒ_８、ＮＲ _１０ Ｓ（Ｏ）_ｍ’ＮＲ_７Ｒ_１７、または（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｍ’’ＮＲ_１３Ｒ_{１ ４} である。 好ましくは、フェニル環およびナフト−１−イルの４−位に関しては、置換基
はハロゲン、ＳＲ_５’、ＳＯＲ_５’、ＯＲ_１２、ＣＦ_３、または（ＣＲ_１０Ｒ_{２ ０} ）_ｖＮＲ_１０Ｒ_２０であり、これらの環の他の位置の置換基に関しては、好ま
しい置換基は水素、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_２５、ＯＲ_２５、ＣＦ_３、（ＣＲ_１０Ｒ_２０） _ｍ’’ ＮＲ_１３Ｒ_１４、ＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）Ｒ_２５またはＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_ｍ’Ｒ _８ である。 フェニルおよびナフト−１−イルの４−位およびナフト−２−イルの５−位に
関する、より好ましい置換基はハロゲン、特にフルオロおよびクロロ、およびＳ
Ｒ_５’およびＳＯＲ_５’（好ましくは、Ｒ_５’はＣ_１−２アルキルであり、より
好ましくは、メチル）であるが、そのなかでもフルオロおよびクロロがより好ま
しく、最も特別に好ましいのはフルオロである。 他のすべての置換基に関しては、特にフェニルおよびナフト−１−イルの３−
位に関しては、置換基はハロゲン、特にフルオロおよびクロロ；ＯＲ_２５、特に
Ｃ_１−４アルコキシ；ＣＦ_３；アミノのごときＮＲ_１０Ｒ_２０、ＮＲ_１０Ｃ（Ｚ
）Ｒ_２５、特にＮＨＣＯ（Ｃ_１−１０アルキル）；ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_ｍ’Ｒ_８、
特にＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−１０アルキル）；ならびにＳＲ_２５およびＳＯＲ_２５（
ここに好ましくは、Ｒ_２５はＣ_１−２アルキル、より好ましくはメチル）から独
立して選択される。 フェニル環が二置換される場合、好ましくは、置換基は２個の独立したハロゲ
ン部分であり、例えば、フルオロおよびクロロ、好ましくは、ジクロロであり、
より好ましくは、３，４−位にあるものである。ＯＲ_２５およびＺＣ（Ｚ）Ｒ_{２ ５} 部分の両方の３−位に関して、Ｒ_２５が水素も包含することも好ましい。 好ましくは、Ｒ_４部分は未置換または置換フェニル部分である。より好ましく
は、Ｒ_４はフェニルまたは４−位においてフルオロで置換されたフェニルおよび
／または３−位においてフルオロ、クロロ、Ｃ_１−４アルコキシ、メタンスルホ
ンアミドまたはアセトアミドで置換されたフェニルであるか、あるいはＲ_４は３
，４−位において独立してクロロまたはフルオロで、より好ましくはクロロで二
置換されたフェニルである。最も好ましくは、Ｒ_４は４−フルオロフェニルであ
る。

【０００９】 式（Ｉ）において、Ｒ_２５はヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_１−１０ アルキルまたはＲ_８である。 式（Ｉ）において、適当には、Ｚは酸素またはイオウである。 適当には、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_５は独立して水素、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＯＲ _９ 、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＯＲ_１１、Ｃ_１−１０アルキル、ハロ−置換Ｃ_{１−１ ０} アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_３−７シクロア
ルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−１０アルキル、Ｃ_５−７シクロアルケニ
ル、Ｃ_５−７シクロアルケニルＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_{１− １０} アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロサ
イクリル、ヘテロサイクリルＣ_１−１０アルキル、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＳ（Ｏ
）_ｍＲ_１８、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_１８、（ＣＲ_１０Ｒ_２３） _ｎ ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＯ_２、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣＮ、
（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＳ（Ｏ）_ｍ’ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣ（
Ｚ）Ｒ_１１、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ_１１、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣ
（Ｚ）ＯＲ_１１、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ _２３ ）_ｎＣ（Ｚ）ＮＲ_１１ＯＲ_９、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）Ｒ_{１ １} 、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３ ）_ｎＮ（ＯＲ_６）Ｃ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮ（ＯＲ_６）
Ｃ（Ｚ）Ｒ_１１、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣ（＝ＮＯＲ_６）Ｒ_１１、（ＣＲ_１０Ｒ _２３ ）_ｎＮＲ_１０Ｃ（＝ＮＲ_１９）ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＯＣ
（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４ 、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ_１０、５−（Ｒ_１８）−１，２，
４−オキサジアゾール−３−イルまたは４−（Ｒ_１２）−５−（Ｒ_１８Ｒ_１９）
−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルから選択され；
ここにシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル
、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロ
サイクリックアルキル基は置換されていてもよい。 適当には、Ｒ_２３は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリ
ール、アリールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４ア
ルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ_１−４アルキル部分であ
り、それらはすべて下に定義するように置換されていてもよい。 好ましくは、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_５は水素、置換されていてもよいヘテロサイ
クリル環、および置換されていてもよいヘテロサイクリルＣ_１−１０、置換され
ていてもよいＣ_１−１０アルキル、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキ
ル、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルＣ_１−１０アルキル、（ＣＲ _１０ Ｒ_２３）_ｎＣ（Ｚ）ＯＲ_１１基、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＲ_１３Ｒ_１４、（
ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_１８、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ _１８ 、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_{１−１ ０} アルキル、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＯＲ_１１、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣ（Ｚ）Ｒ _１１ 、または（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣ（＝ＮＯＲ_６）Ｒ_１１基である。 好ましくは、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_５は水素、Ｃ_１−１０アルキル、置換されて
いてもよいヘテロサクリル、置換されていてもよいヘテロサイクリルＣ_１−１０ アルキル、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＳ（Ｏ）_２Ｒ_１８、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＳ
（Ｏ）_ｍＲ_１８、アリールＣ_１−１０アルキル、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＲ_１３ Ｒ_１４、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、または置換されていて
もよいＣ_３−７シクロアルキルＣ_１−１０アルキルから選択される。 Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_５が置換されていてもよいヘテロサイクリルである場合、
好ましくは、環はモルホリノ、ピロリジニル、またはピペリジニル基である。環
が置換されていてもよい場合、置換基はピペリジニル基またはピロール環中にあ
るような遊離窒素に直接結合してもよく、あるいは環自体に結合してもよい。好
ましくは、環はピペリジンまたはピロールであり、より好ましくはピペリジンで
ある。ヘテロサイクリル環はハロゲン；Ｃ_１−４アルキル；フェニルのごときア
リール；ベンジルのごときアリールアルキル（ここにアリールまたはアリールア
ルキル部分はそれ自体置換されていてもよい（定義のセクションで後程説明））
；Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキルまたはＣ（Ｏ）ＯＨ部分のごときＣ（Ｏ）ＯＲ_１１ ；Ｃ（Ｏ）Ｈ；Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ_１−４アルキル、
Ｃ_１−４アルコキシ、Ｓ（Ｏ）_ｍＣ_１−４アルキル（ここにｍは０，１または２
）、ＮＲ_１０Ｒ_２０（ここにＲ_１０およびＲ_２０は独立して水素またはＣ_１−４ アルキル）により独立して１回ないし４回置換されていてもよい。 好ましくは、環がピペリジンである場合、置換基は利用可能な窒素に直接結合
し、すなわち、１−ホルミル−４−ピペリジン、１−ベンジル−４−ピペリジン
、１−メチル−４−ピペリジン、１−エトキシカルボニル−４−ピペリジンであ
る。環がアルキル基により置換され、環が４−位において結合される場合、好ま
しくは、それは２−または６−位あるいは両方において置換され、例えば、２，
２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジンである。 Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_５が置換されていてもよいヘテロサイクリルＣ_１−１０ア
ルキル基である場合、好ましくは、環はモルホリノ、ピロリジニル、またはピペ
リジニル基である。好ましくは、このアルキル部分は１ないし４個、より好まし
くは３または４個、最も好ましくは３個の炭素のものであり、例えばプロピル基
である。好ましいヘテロサイクリルアルキル基はモルホリノエチル、モルホリノ
プロピル、ピロリジニルプロピル、およびピペリジニルプロピル部分を包含する
が、これらに限らない。 Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_５が置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、また
は置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルＣ_１−１０アルキルである場合
、好ましくは、シクロアルキル基はＣ_４またはＣ_６環、最も好ましくはＣ_６環で
あり、環は置換されていてもよい。シクロアルキル環は、フッ素、塩素、臭素ま
たはヨウ素のごときハロゲン；ヒドロキシ；ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｂ；メトキシまたはエ
トキシのごときＣ_１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）_ｍアルキル（例えば、メチルチ
オ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル；ここにｍは０、１または２）
；Ｓ（Ｏ）_ｍアリール；シアノ、ニトロ、アミノ、ＮＲ_７Ｒ_１７基のごとき一置
換および二置換アミノ（ここにＲ_７およびＲ_１７は式（Ｉ）において定義したも
の同じであるか、あるいはＲ_７Ｒ_１７がそれらが結合している窒素と一緒になっ
て５ないし７員環を形成する場合には、該環は酸素、イオウまたはＮＲ_１５から
選択されるさらなる１個の異種原子を含んでもよい）；Ｎ（Ｒ_１０）Ｃ（Ｏ）Ｘ _１ （ここにＸ_１はＣ_１−４アルキル、アリールまたはアリールＣ_１−４アルキル
）；メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチルのごときＣ_{１− １０} アルキル；置換されていてもよいアルキル（ここに置換基はハロゲン）（Ｃ
Ｆ_３のごとき）、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ＮＲ_７Ｒ_１７基のごと
きモノおよびジアルキル置換アミノ、Ｓ（Ｏ）_ｍアルキルおよびＳ（Ｏ）_ｍアリ
ール、ここにｍは０、１または２）；置換されていてもよい、エチレンまたはプ
ロピレンのごときアルキレン；置換されていてもよい、エチンのごときアルキン
；遊離酸またはメチルエステル誘導体のごときＣ（Ｏ）ＯＲ_１１；基Ｒ_ｅ；Ｃ（
Ｏ）Ｈ；＝Ｏ；＝Ｎ−ＯＲ_１１；Ｎ（Ｈ）−ＯＨ（あるいはそのオキシム部分の
窒素上の置換アルキルまたはアリール誘導体）；Ｎ（ＯＲ_ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_{２ １} ；置換されていてもよい、フェニルのごときアリール；置換されていてもよい
、フェネチルのベンジルのごときアリールＣ_１−４アルキル；置換されていても
よい、ヘテロサイクルまたはヘテロサイクリックＣ_１−４アルキルにより独立し
て１ないし３回置換されていてもよく、さらにこれらのアリール、アリールアル
キル、ヘテロサイクリック、およびヘテロサイクリックアルキル部分はハロゲン
、ヒドロキシ、Ｃ_１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）_ｍアルキル、シアノ、ニトロ、
アミノ、ＮＲ_７Ｒ_１７基のごときモノおよびジ−置換アミノ、アルキル、または
ハロ置換アルキルにより１ないし２回置換されていてもよい。 適当には、Ｒ_ｅは式−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−Ｏ−で示される１，３−ジオキシア
ルキレン基であり、ここにｓは１ないし３、好ましくは、ｓは２であり（その場
合１，３−ジオキシエチレン部分となる）、あるいはケタール官能基である。 適当には、Ｒ_ｆは水素、医薬上許容されるカチオン、アロイルまたはＣ_{１−１ ０} アルカノイル基である。 適当には、Ｒ_２１はＮＲ_２２Ｒ_２４；アルキル_１−６；ハロ置換アルキル_{１− ６} ；ヒドロキシ置換アルキル_１−６；アルケニル_２−６；ハロゲン、アルキル_{１ −６} 、ハロ置換アルキル_１−６、ヒドロキシルまたはアルコキシ_１−６により置
換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである。 適当には、Ｒ_２２はＨまたはアルキル_１−６である。 適当には、Ｒ_２４はＨ、アルキル_１−６、アリール、ベンジル、ヘテロアリー
ル、ハロゲンもしくはヒドロキシルにより置換されたアルキル、またはハロ、シ
アノ、アルキル_１−１２、アルコキシ_１−６、ハロ置換アルキル_１−６、アルキ
ルチオ、アルキルスルホニル、またはアルキルスルフィニルからなる群より選択
されるメンバーにより置換されたフェニルであるか；あるいはＲ_２２およびＲ_{２ ４} はそれらが結合する窒素と一緒になって５ないし７員環を形成し、環構成原子
は酸素、イオウまたは窒素から選択される異種原子により置換されていてもよい
。該環は飽和されていてもよく、あるいは１個またはそれ以上の不飽和結合を含
んでいてもよい。好ましくは、Ｒ_２１はＮＲ_２２Ｒ_２４であり、好ましくは、Ｒ _２２ およびＲ_２４は水素である。 Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_５のシクロアルキル部分がＮＲ_７Ｒ_１７基またはＮＲ_７Ｒ _１７ Ｃ_１−１０アルキル基により置換され、Ｒ_７およびＲ_１７が式（Ｉ）におい
て定義されたものと同じである場合には、好ましくは、置換基はアミノ、アミノ
アルキル、または置換されていてもよいピロリジニル部分である。 Ｃ_６シクロアルキル部分上の好ましい環置換位置は４−位である。シクロアル
キル環が二置換される場合、好ましくは、それは下式：

【化３】 ［式中、Ｒ^１’およびＲ^２’は存在してもよい置換基であり、独立して、上でＲ _２ に関して示された置換基である］に示すように４−位において二置換される。
好ましくは、Ｒ^１’およびＲ^２’は水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル
、置換されていてもよいアルキン、アリール、アリールアルキル、ＮＲ_７Ｒ_１７ 、およびＮ（Ｒ_１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１である。適当には、アルキルはメチル、エ
チルまたはイソプロピルのごときＣ_１−４アルキル；アミノ、メチルアミノ、ア
ミノメチル、アミノエチルのごときＮＲ_７Ｒ_１７およびＮＲ_７Ｒ_１７アルキル；
シアノメチル、シアノエチル、ニトロエチル、ピロリジニルのごとき置換アルキ
ル；フェニルのごときアリール；ベンジルのごときアリールアルキル；置換され
ていてもよい、エチンまたはプロピニルのごときアルキンであるか；あるいはＲ ^１’ およびＲ^２’は一緒になってケト官能基となる。 本明細書のすべての例において、アルケニルまたはアルキニル部分が置換基と
して存在する場合には、好ましくは、不飽和結合、すなわち、ビニレンまたはア
セチレン結合は、例えばＯＲ_３または特定のＲ_２部分中の窒素、酸素またはイオ
ウ部分に直接結合しない。

【００１０】 適当な医薬上許容される塩は当業者によく知られており、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸
、クエン酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、
フェニル酢酸およびマンデリン酸のごとき無機酸および有機酸の塩基性塩を包含
する。さらに、置換基がカルボキシ部分を含む場合には、式（Ｉ）の化合物の医
薬上許容される塩を医薬上許容されるカチオンとともに得てもよい。適当な医薬
上許容されるカチオンは当業者によく知られており、アルカリ金属、アルカリ土
類金属、アンモニウムおよび４級アンモニウムカチオンを包含する。 本明細書の用語「置換されていてもよい」は、特記しないかぎり、フッ素、塩
素、臭素またはヨウ素のごときハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ_{１−１ ０} アルキル；メトキシまたはエトキシのごときＣ_１−１０アルコキシ；メチルチ
オ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニルのごときＳ（Ｏ）_ｍアルキル（
ｍは０、１または２）；ハロ置換Ｃ_１−１０アルコキシ；アミノ、ＮＲ_７Ｒ_１７ 基中のごときモノおよびジアルキル置換アミノ（あるいはＲ_７Ｒ_１７が、それら
が結合する窒素と一緒になって環化して、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択されるさらなる異
種原子を含んでいてもよい５ないし７員環を形成してもよい）；メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル等またはシクロプロピルメチルのごとき
Ｃ_１−１０アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキル基；ＣＦ _３ のごときハロ置換Ｃ_１−１０アルキル；置換されていてもよいフェニルのごと
きアリール、または置換されていてもよいベンジルもしくはフェネチルのごとき
アリールアルキル（これらのアリール部分はハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ
置換アルキル；Ｃ_１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）_ｍアルキル；ＮＲ_７Ｒ_１７基の
ごときアミノ、一置換および二置換アミノ；アルキル、あるいはＣＦ_３により１
回ないし３回置換されていてもよい） のような基を意味する。

【００１１】 本明細書の用語を以下に説明する： ・「ハロ」または「ハロゲン」はハロゲン：クロロ、フルオロ、ブロモおよび
ヨードを包含する。 ・「Ｃ_１−１０アルキル」または「アルキル」は、特記しないかぎり１ないし
１０個の炭素原子の直鎖ならびに分枝鎖基をいい、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル等（これらに限らない）を包含する。 ・本明細書の用語「シクロアルキル」は、好ましくは３ないし８個の炭素の環
状の基を意味し、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を包含す
る。 ・本明細書の用語「アルケニル」は、すべての場合において、特記しないかぎ
り、２〜１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖基を意味し、エテニル、１−プロ
ペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブ
テニル等（これらに限らない）を包含する。 ・「アリール」はフェニルおよびナフチルである。 ・「ヘテロアリール」（それ自体について、あるいは「ヘテロアリールオキシ
」または「ヘテロアリールアルキル」のごときいずれかの組み合わせにおいて）
は、１個または２個の環がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択される１個または
それ以上の異種原子を含む５〜１０員の芳香族環システムであり、例えば、ピロ
ール、ピラゾール、フラン、チオフェン、インドール、キノリン、イソキノリン
、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジア
ゾール、トリアゾール、イミダゾール、またはベンズイミダゾールであるが、こ
れらに限らない。 ・「ヘテロサイクリック」（それ自体あるいは「ヘテロサイクリルアルキル」
のごとき組み合わせにおいて）は、１個または２個の環がＮ、ＯまたはＳからな
る群より選択される１個またはそれ以上の異種原子を含む飽和または部分的に不
飽和の４〜１０員環システムであり、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラ
ジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、またはイミダゾリジンであるが、これ
らに限らない。 ・本明細書の「アラルキル」または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロサイ
クリックアルキル」は、特記しないかぎり、ここで定義するように、アリール、
ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック部分に結合した上記定義のＣ_１−４ア
ルキルを意味する。 ・「スルフィニル」は、対応スルフィドのオキシドＳ（Ｏ）であり、用語「チ
オ」はスルフィドをいい、用語「スルホニル」は完全に酸化されたＳ（Ｏ）_２部
分をいう。 ・「アロイル」はＣ（Ｏ）Ａｒであり、ここにＡｒは上記定義のフェニル、ナ
フチル、または上記定義のアリールアルキル誘導体であり、かかる基はベンジル
およびフェネチルを包含するが、これらに限らない。 ・「アルカノイル」はＣ（Ｏ）Ｃ_１−１０アルキルであり、アルキルは上記定
義と同じである。

【００１２】 本発明の化合物は立体異性体、位置異性体、またはジアステレオマーとして存
在してもよい。これらの化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含んでい
てもよく、ラセミ体および光学活性形態として存在してもよい。これらの化合物
はすべて本発明の範囲内に含まれる。

【００１３】 式（Ｉ）の典型的な化合物は下記のものである： 2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-メチルチオピリミジン-4-イル)ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-メトキシ)ピリミジン-4-イル)ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-フェノキシ)ピリミジン-4-イル)ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-アミノピリミジン-4-イル)ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-(2-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ピ
リジン; またはそれらの医薬上許容される塩。

【００１４】 合成方法 後で示すスキームＩにいくつか説明されている合成方法を適用することにより
式（Ｉ）の化合物を得ることができる。これらのスキームに示された合成方法を
適用して、示された反応に適合するように適宜置換基を保護して反応させて、異
なった種々のＲ_１、Ｒ_２およびＲ_４基を有する式（Ｉ）の化合物を製造すること
ができる。そのような場合において、その後脱保護を行って、一般的に開示され
た性質を有する化合物を得る。核（nucleus）ができている場合、この分野にお
いてよく知られた官能基相互変換のための標準的方法を適用することにより式（
Ｉ）のさらなる化合物を調製することができる。 以前記載されたようにして（DuPriest, et al., J. Org. Chem. 1986, 51, 2
021-2023参照）、フッ素をアリールリチウム試薬に置き換え、次いで、ＫＭｎＯ _４ にて３−メチル基を酸化してカルボン酸３（スキーム１）を得ることにより、
対応２−フルオロ−３−メチル−ピリジンから２−アリール−３−ピリミジン−
４−イルピリジンを調製した。Weinrebアミドの形成、次いで、ＭｅＭｇＣｌと
の反応により、カルボン酸のメチルケトン４ｂへの変換を行った。 次いで、Brederickおよび共同研究者により初めて記載された方法（Bredereck
, et al., Ber., Dtsch. Chem. Ges. 1964, 97, 3397-3406参照）、次いで、他
の研究者による４−複素環置換ピリミジン調製方法（Sisko, J., J. Org. Chem
. 1998, 63, 4529-4531; and Paul, R. et. al. J. Med. Chem. 1993, 36, 2716
2725参照）を用いて、３−（ピリミジン−４−イル）ピリジンの合成行った。
かくして、メチルケトンをジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させ
てエナミン４ｃを得て、これをウレア、チオウレア、イソチオウレア、グアニジ
ン、置換グアニジン、またはホルムアミドと反応させて、２−位に種々の置換基
を有するピリミジンを得た。２−Ｓ−アルキル置換ピリミジンの合成に有効であ
ることがわかり、実施例１に使用された方法（例えば、Adamsetらの米国特許第
5,716,955 号参照）は、メタノール性ＮａＯＭｅ中におけるエナミンおよびチオ
ウレアからの２−チオピリミジン塩の生成、およびスルフィド５ａを得るための
ヨウ化メチルでの塩のキャッピングを用いるものである。５ａを２当量のオキソ
ンと反応させてスルホキシド５ｂとスルホン５ｃとの混合物を得る。混合物のピ
リミジニルスルホンおよびスルホキシドをメトキシドおよびフェノキシドのごと
き求核体に置き換えて、６および７のごとき２−置換ピリミジンを得る（スキー
ム１）

【００１５】 スキーム１−式（Ｉ）のアリールオキシおよびフェノキシピリミジン置換化合物
の一般的製造方法：

【化４】

【００１６】 適当なグアニジンからアニリニルピリミジン８ａ、８ｂを直接調製した（スキ
ーム２）。別法として、特許文献（Adams et al., US Patent No.: 5,658,903）
に記載されてようにアニリンのアルミニウム塩と置換することにより、スルホキ
シド５ｂから２−アリールアミノピリミジンを調製した。

【００１７】 スキーム２−式（Ｉ）の化合物のアミノピリミジンアナログの一般的製造方法

【化５】

【００１８】 ピリジンが位置選択的に求核体または求電子体のいずれかに変換される置換反
応により、適当に置換されたピリジンから、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５におい
てピリジル環上のさらなる置換を行うことができる。このアプローチの例をスキ
ーム３および４に示し、確立された方法（Miyaura, et al., Synth. Commun. 19
81, 11, 513; Rieke, et al., Tetrahedron 1997, 53, 1925-1956; および Waga
w, et al., J, Org. Chem. 1996, 61, 7240-7241参照）を用いて既知のブロモ置
換ピリジン９（Setliff, F.L, J.Chem. Eng. Data 1970, 590-591)または１０
（Mallet, et al., J. Organomet. Chem, 1990, 383; 319-332）をトリアリール
またはジアリールアルキル置換ピリジンｐ３８キナーゼ阻害剤に変換することが
できる。

【００１９】 スキーム３−式（Ｉ）のトリ−アリール置換ピリジン阻害剤の一般的製造方法の
例

【化６】

【００２０】 スキーム４−一般的方法の例：ジアリールアルキル置換ピリジンｐ３８阻害剤

【化７】

【００２１】 本発明に使用する適当な保護基は当該分野においてよく知られており、多くの
文献、例えば、Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene T W, Wiley-
Interscience, New York, 1981に記載されている。 知られた方法、例えば、適当な溶媒の存在下において適当量の酸で処理するこ
とにより、医薬上許容される式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を得てもよい。 単に説明的で、本発明の範囲を限定すると解してはならない下記実施例を参考
にして本発明を説明する。

【００２２】 合成例 単に説明的で、本発明の範囲を限定すると解してはならない下記実施例を参考
にして本発明を説明する。特記しないかぎり、すべての温度はセ氏で示され、す
べての溶媒は利用可能な最高純度のものであり、すべての反応はアルゴン雰囲気
下、無水条件下で行われる。特記しないかぎり、高速原子爆撃を用いるＶＧ Ｚ
ａｂ質量スペクトル計により質量スペクトルを行った。Bruker AM 250または400
スペクトル計を用いて２５０ＭＨｚにおいて^１Ｈ ＭＮＲ（以下において「ＮＭ
Ｒ」ともいう）スペクトルを記録した。示される多重度は：ｓ＝シングレット、
ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレットであ
り、ｂｒは広いシグナルを示す。Ｓａｔ．は飽和溶液、ｅｑは主要反応物質に対
する試薬のモル当量の比率を示す。フラッシュクロマトグラフィーはMerck Sili
ca gel 60（２３０〜４００メッシュ）上で行う。

【００２３】実施例１ ２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルチオピリミジン−４−イル） ピリジン ａ）２−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキ シアミド）ピリジン（４ａ） DuPriest, et al., J. Org. Chem. 1986, 51, 2021-2023に記載されたように
して２段階反応で、２−フルオロ−３−メチルピリジンから２−（フルオロフェ
ニル）−３−ピリジンカルボン酸（３）（４．１３グラム（以下において「ｇ」
ともいう），１９．０ミリモル（以下において「ｍｍｏｌ」ともいう））を得た
。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．７３ｇ，３８．１ｍｍｏｌ
）、ＨＯＢｔ（５．１４ｇ，３８．１ｍｍｏｌ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１９０ミリリ
ットル（以下において「ｍＬ」ともいう））、ＥＤＣ塩酸塩（４．３８ｇ，２２
．８ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（６．６２ｍｌ，３８．１
ｍｍｏｌ）を一緒にして約２０時間（以下において「ｈ」ともいう）撹拌した。
混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍＬ）で希釈し、クエン酸飽和塩溶液、Ｈ_２Ｏ、
ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、次いで、ＮａＣｌ飽和水溶液で順次洗浄し、乾燥させ
（Ｎａ_２ＳＯ_４で）、濃縮して定量的収量の２−（４−フルオロフェニル）−３
−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキシアミド）ピリジン（４ａ）を無色油状
物質として得て、これは空気中に数日間放置すると固化して白色固体となった。
ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝２６１（ＭＨ^＋）。ｂ）２−（４−フルオロフェニル）−３−アシルピリジン（４ｂ） ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の上記実験の生成物（１．０ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を０
℃まで冷却し、ＭｅＭｇＣｌ（ＴＨＦ中３Ｍ）（４ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を滴下
し（ｔ＜０℃）、得られた溶液を約２３℃までゆっくりと温め、２時間撹拌し、
次いで、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）中に注意深く注い
だ。相分離させ、ＥｔＯＡｃをＨ_２Ｏ、次いで、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、
乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４で）、濃縮して０．８２２ｇ（１００％）の２−（４−
フルオロフェニル）−３−アシルピリジン（４ａ）をうす黄色油状物質として得
た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝２１６（ＭＨ^＋）。 ｃ）２−（４−フルオロフェニル）−３−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ｔｒ ａｎｓ−２−プロペン−１−オン）ピリジン（４ｃ） 上記実施例の生成物（０．８２２ｇ，３．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦＤＭＡ）（５ｍＬ）を一緒にし、加
熱してＤＭＦＤＭＡを２０時間還流させた。溶液を２３℃まで冷却し、ＤＭＦＤ
ＭＡを減圧除去して２−（４−フルオロフェニル）−３−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ−ｔｒａｎｓ−２−プロペン−１−オン）ピリジン（４ｃ）を得た。Ｍ
Ｓ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝２７１（ＭＨ^＋）。ｄ）２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルチオピリミジン−４−イ ル）ピリジン（５ａ） 上記実施例の生成物（１０ｍＬ）、チオウレア（０．６１ｇ，８ｍｍｏｌ）、
およびメタノール（２．２ｍＬ）中２５％ ＮａＯＭｅを、アルゴン雰囲気下、
７０℃において４時間撹拌した。２３℃まで冷却後、ヨードメタン（０．２４ｍ
Ｌ，３．８ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよびＨ _２ Ｏを添加し、有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４で）、濃縮し、ＣＨ_２ Ｃｌ_２中０〜１％ ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより５８
３ｍｇ（４ｂから５２％）の２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチル
チオピリミジン−４−イル）ピリジン（５）をエーテル可溶性油状物質として得
た。５の一部を過剰のＥｔ_２Ｏ中１Ｍ ＨＣｌで処理して白色沈殿を得て、これ
をＥｔ_２Ｏで完全に洗浄し、濾過し、乾燥させてＨＣｌ塩を得た。ＭＳ ＥＳ＋
ｍ／ｚ＝２９８（ＭＨ^＋）。

【００２４】実施例２ ２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシ）ピリミジン−４−イル） ピリジン（６） ａ）２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルスルフィニル）ピリミジ ン−４−イル）ピリジン（５ｂ）および２−（４−フルオロフェニル）−３−（ ２−メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）ピリジン（５ｃ） ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の上記実施例の生成物（５８３ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ
）の溶液を約０℃まで冷却し、Ｈ_２Ｏ中オキソン（１．２１ｇ，１．９７ｍｍｏ
ｌ）を滴下した。得られた混合物を２３℃まで温め、１６時間撹拌し、次いで、
ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、１０％ ＮａＯＨ水溶液、Ｈ_２Ｏ、ＮａＣｌ
飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、スルホキシドおよび
スルホンの約１：１混合物である０．４０２ｇのゴム状白色固体を得た。ＭＳ
ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝３１４，３３０（ＭＨ^＋）。ｂ）２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシ）ピリミジン−４−イ ル）ピリジン 上記実施例の生成物（０．２ｇ，０．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に添加
し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中２５％ ＮａＯＭｅを添加し、得られた溶液を３０分
撹拌し、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２（７５ｍＬ）中に注ぎ、Ｈ_２Ｏ（２ｘ２５ｍＬ）
、次いで、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４で）、濃縮し
、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて５ｇのシリカのプラグで濾過して５５ｍｇ（３２％）の
油状物質を得て、これをＥｔ_２Ｏに溶解し、Ｅｔ_２Ｏ中１Ｍ ＨＣｌで処理した
。得られた白色固体を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで数回洗浄し、減圧乾燥して２−（４−
フルオロフェニル）−３−（２−メトキシ）ピリミジン−４−イル）ピリジンを
白色固体として得た。ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝２８３（ＭＨ^＋）。

【００２５】実施例３ ２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−フェノキシ）ピリミジン−４−イル ）ピリジン フェノール（２３５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を乾ＴＨＦ（８ｍＬ）中６０％
ＮａＨ（８０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）に添加し、１０分撹拌した。得られた溶液に、
ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した実施例２ａの生成物（０．２ｇ，０．６ｍｍｏｌ）
を添加した。３０分後、反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（７５ｍＬ）に注ぎ、Ｈ_２Ｏ
（２ｘ２５ｍＬ）、次いで、ＮａＣｌ飽和水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥さ
せ（Ｎａ_２ＳＯ_４で）、濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて５ｇのシリカのプラグで
濾過して６５ｍｇ（３１％）の油状物質を得て、これをＥｔ_２Ｏで数回洗浄し、
減圧乾燥して２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−フェノキシ）ピリミジ
ン−４−イル）ピリジンを白色固体として得た。ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝３４４（ＭＨ
^＋）。

【００２６】実施例４ ２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピリ ジン 塩酸グアニジン（０．７６ｇ，８．０ｍｍｏｌ）、ｎ−プロピルアルコール（
５ｍＬ）、ＭｅＯＨ中２５％ＮａＯＭｅ（１．８ｍＬ，約８ｍｍｏｌ）および実
施例１（ｄ）の生成物（３．８ｍｍｏｌの実施例１（ａ）の生成物から得た）を
一緒にし、加熱してｎ−プロピルアルコールを１６時間還流させた。反応混合物
を冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）で希釈し、１０％ ＮａＯＨ水溶液、Ｈ
_２Ｏ、次いで、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４で）、濃
縮し、１６時間減圧乾燥して残存ｎ−プロパノールを除去した。フラッシュクロ
マトグラフィー（２００ｍＬ，シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０〜２％ ＭｅＯＨ）に
供し、Ｅｔ_２Ｏで粉砕して０．６２４ｇ（６２％（実施例１（ａ）の生成物から
））を得た。ＭＳ ＥＳ＋＝２６７（ＭＨ^＋）。

【００２７】実施例５ ２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−（２−メチルフェニルアミノ）ピリ ミジン−４−イル）ピリジン ａ）２−メチルフェニルグアニジン ｏ−トルイジン（Aldrich）（４．２８ｇ，４０ｍｍｏｌ）をＥｔ_２Ｏ中１Ｍ
ＨＣｌ（４０ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）と混合し、濃縮して塩酸塩を白色固体として
得た。シアナミド（１．９ｇ，４６ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を固
体に添加し、混合物を加熱してＥｔＯＨを１６時間還流させた。ＥｔＯＨを減圧
除去し、Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ）を残渣に添加し、固体ＨＣｌ塩を濾別した。ＭＳ
ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝１５０（ＭＨ^＋）。 ｂ）２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−（２−メチルフェニルアミノ）
ピリミジン−４−イル）ピリジン 上記実施例の生成物（７４０ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）、ｎ−プロパノール（５
ｍＬ）および実施例１（ｂ）の生成物（３．８ｍｍｏｌの実施例１（ａ）の生成
物から得た）を混合し、加熱してｎ−プロパノールを３時間還流させ（ｔｌｃに
よれば、少量の実施例１（ｂ）の生成物が存在していた）、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈
し、１０％ ＮａＯＨ水溶液、次いで、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ
（Ｎａ_２ＳＯ_４で）、蒸発しやすい物質を減圧除去した。残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー（２００ｍＬシリカ，ＣＨ_２Ｃｌ_２中０〜１％ ＭｅＯＨ）に供
してゴム状固体を得た。ゴム状固体をＥｔ_２Ｏ（２５ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ_２Ｏ
中１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌し
、次いで、濾過し、固体ＨＣｌ塩をＥｔ_２Ｏで洗浄し、減圧乾燥して７３５ｍｇ
（実施例１（ａ）の生成物から塩酸塩収率４５％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋＝３５
７（ＭＨ^＋）。

【００２８】 治療方法 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を、単球および／またはマク
ロファージ（これらに限らない）のごとき哺乳動物の細胞による過剰または調節
されないサイトカイン産生により激化または引き起こされるヒトまたは他の哺乳
動物における疾病状態を予防または治療するための医薬の製造において使用する
ことができる。 特記しない限り、本明細書において「式（Ｉ）の化合物」は式（ＩＩ）の化合
物もいい、あるいは包含する。 式（Ｉ）の化合物はＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦのごとき前炎
症サイトカインを抑制することができ、それゆえ治療において有用である。ＩＬ
−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦは広範な細胞および組織に影響し、これ
らのサイトカインならびに他の白血球由来のサイトカインは広範な疾病状態およ
び症状の重要かつクリティカルな炎症メディエイタである。これらの前炎症サイ
トカインの抑制は、これらの疾病状態の制御、減少および改善において有益であ
る。

【００２９】 したがって、本発明は、有効なサイトカイン妨害量の式（Ｉ）の化合物または
その医薬上許容される塩を投与することを特徴とする、サイトカインにより媒介
される疾病の治療方法を提供する。 式（Ｉ）の化合物は、例えばプロスタグランジンエンドペルオキシドシンター
ゼ−２（ＰＧＨＳ−２）などとも呼ばれるＣＯＸ−２のごとき誘導可能な前炎症
蛋白を抑制することができ、それゆえ治療において有用である。これらのシクロ
オキシゲナーゼ（ＣＯ）経路の前炎症脂質メディエイタは誘導可能なＣＯＸ−２
酵素により作られる。それゆえ、プロスタグランジンのごときアラキドン酸由来
のこれらの生成物の原因であるＣＯＸ−２を調節することは、種々の細胞および
組織に影響を及ぼす。ＣＯＸ−１の発現は式（Ｉ）の化合物によっては影響され
ない。この選択的なＣＯＸ−２抑制は、ＣＯＸ−１の抑制に関連した潰瘍発生傾
向を改善または除去する可能性があり、そのことにより細胞防御効果に必須のプ
ロスタグランジンを抑制する。かくして、これらの前炎症メディエイタを抑制す
ることは、これらの多くの疾病状態の制御、減少および改善において有益である
。最も注目すべきことは、これらの炎症メディエイタ、特にプロスタグランジが
痛みに関与していること、例えば、痛み受容体の感作に関与していること、ある
いはまた浮腫に関与していることである。それゆえ、この態様の痛みの管理は、
神経筋肉の痛み、頭痛、癌の痛み、および関節炎の痛みの治療を包含する。式（
Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ＣＯＸ−２酵素の合成を抑制す
ることにより、ヒトまたは他の哺乳動物において予防または治療に有用である。

【００３０】 したがって、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容され
る塩を投与することを特徴とする、ＣＯＸ−２の合成を抑制する方法を提供する
。また本発明は、ＣＯＸ−２酵素の合成を抑制することによる、ヒトまたは他の
哺乳動物における予防または治療方法を提供する。 特に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、単球および／また
はマクロファージ（これらに限らない）のごとき哺乳動物の細胞による過剰また
は調節されないサイトカイン産生により激化または引き起こされるヒトまたは他
の哺乳動物における疾病状態の予防または治療において有用である。

【００３１】 したがって、もう１つの態様において、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物
またはその医薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを特徴とする、ＩＬ−
１産生を抑制する必要のある哺乳動物におけるＩＬ−１産生の抑制方法に関する
。 過剰または調節されないＩＬ−１産生が疾病の激化および／または発生に関与
している多くの疾病状態がある。これらはリューマチ性関節炎、骨関節炎、髄膜
炎、虚血性および出血性卒中、神経外傷／閉鎖性頭部傷害、卒中、エンドトキシ
ン血症および／またはトキシンショック症候群、エンドトキシンまたは炎症性腸
疾患により誘発される炎症反応のごとき他の急性または慢性の炎症性疾病状態、
結核、アテローム性動脈硬化、筋肉変性、多発性硬化症、悪液質、骨吸収、乾癬
性関節炎、ライター症候群、リューマチ性関節炎、痛風、外傷性関節炎、風疹性
関節炎、ならびに急性滑膜炎を包含する。最近の証拠は、糖尿病、膵臓β細胞お
よびアルツハイマー病に対するＩＬ−１活性に関連している。 ＣＳＢＰにより媒介される疾病状態の治療のためのＣＳＡＩＤの使用は、アル
ツハイマー病（上記のごとく）、パーキンソン病および多発性硬化症等のごとき
神経変性疾患を包含するが、これに限らない。

【００３２】 さらなる態様において、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬
上許容される塩を哺乳動物に投与することを特徴とする、ＴＮＦ産生を抑制する
必要のある哺乳動物におけるＴＮＦ産生の抑制方法に関する。 過剰または調節されないＴＮＦ産生は、リューマチ性関節炎、リューマチ性脊
椎炎、骨関節炎、痛風性関節炎および他の関節炎の症状、敗血症、敗血性ショッ
ク、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、トキシンショック症候群、成
人呼吸困難症候群、卒中、脳性マラリア、慢性の肺の炎症性疾患および慢性の閉
塞性の肺疾患、珪肺、肺サルコイドーシス、骨粗鬆症のごとき骨吸収性疾患、心
臓、脳および腎臓の再潅流傷害、宿主対移植片反応、同種移植片拒絶反応、イン
フルエンザのごとき感染による発熱および筋痛、脳炎を包含する脳の感染（ＨＩ
Ｖにより誘導される形態を包含）、脳性マラリア、髄膜炎、虚血性および出血性
卒中、感染または悪性疾病後の悪液質、後天性免疫不全症候群（エイズ）後の悪
液質、エイズ、ＡＲＣ（エイズ関連合併症）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、潰
瘍性大腸炎、クローン病、またはパイレシスを包含する多くの疾病の媒介または
激化に関与している。 式（Ｉ）の化合物は、ウイルスがインビボにおいてＴＮＦによるアップレギュ
レーションに感受性があるものであるウイルス感染、あるいはＴＮＦ産生を誘発
するものであるウイルス感染の治療においても有用である。本発明において治療
が企図されるウイルスは、感染の結果としてＴＮＦを産生するウイルス、あるい
は例えば複製を直接的または間接的に減少させることにより、あるいは式（Ｉ）
のＴＮＦ抑制化合物により、抑制に感受性のあるウイルスである。かかるウイル
スはＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ
）、インフルエンザ、アデノウイルスおよび単純ヘルペス群のウイルス、例えば
Herpes ZosterおよびHerpes Simplexを包含するが、これらに限らない。したが
って、さらなる態様において、本発明は、有効なＴＮＦ抑制量の式（Ｉ）の化合
物またはその医薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを特徴とする、ヒト
免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）にかかっている哺乳動物の治療方法に関する。 ＴＮＦ産生の抑制を必要とするヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療に関連して
式（Ｉ）の化合物を使用してもよい。動物において治療的または予防的に治療さ
れるＴＮＦにより媒介される疾病は、上記のごとき疾病状態を包含するが、特に
、ウイルス感染を包含する。かかるウイルスの例は、レンチウイルス、ウマ感染
性貧血ウイルス、ヒツジ関節炎ウイルス、ビンサウイルスまたはメジウイルスま
たはネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ免疫不全ウイルスもしくはイヌ免疫
不全ウイルスのごときレトロウイルスあるいは他のレトロウイルスを包含するが
、これらに限らない。 例えばＩＬ−１またはＴＮＦのごときサイトカインの過剰産生により媒介され
、激化させられる局所的な疾病状態、例えば、炎症を起こした関節、湿疹、接触
性皮膚炎、乾癬、および日焼けのごとき他の炎症性の皮膚症状、結膜炎を包含す
る炎症性の目の症状；パイレシス、痛みならびに炎症に関連した他の症状の治療
または予防において、式（Ｉ）の化合物を局所的に使用してもよい。歯周病も局
所的および全身的なサイトカイン産生に関連している。それゆえ、歯肉炎および
歯周炎のごときかかる口の疾患におけるサイトカイン産生に関連した炎症を制御
するための式（Ｉ）の化合物の使用は本発明のもう１つの態様である。

【００３３】 式（Ｉ）の化合物はＩＬ−８（インターロイキン−８、ＮＡＰ）の産生を抑制
することも示されている。したがって、さらなる態様において、本発明は、有効
量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を哺乳動物に投与すること
を特徴とする、ＩＬ−８産生を抑制する必要のある哺乳動物におけるＩＬ−８産
生の抑制方法に関する。 過剰または調節されないＩＬ−８産生が疾病の激化および／または発生に関与
している多くの疾病がある。これらの疾病は塊状の好中球浸潤により特徴づけら
れ、例えば、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓および腎臓の再潅流傷害、製品の
呼吸困難症候群、血栓症および糸球体腎炎がある。これらすべての疾病は、炎症
部位中への好中球の化学走性が原因となって増大したＩＬ−８産生に関連してい
る。他の炎症サイトカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦおよびＩＬ−６）とは対照的に、
ＩＬ−８は好中球化学走性および活性化の促進というユニークな特性を有する。
それゆえ、ＩＬ−８産生の抑制は好中球浸潤の直接的減少を導くであろう。 サイトカイン、特に、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ産生を抑制
するに十分な量の式（Ｉ）の化合物を投与して、その産生を正常レベルにまで、
またある場合には正常以下のレベルにまでダウンレギュレーションさせ、疾病状
態を改善または予防する。例えば、本発明の文脈において、異常なレベルのＩＬ
−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦは：（ｉ）１ｍｌあたり１ピコグラムよ
り多いかまたはそれに等しいレベルの遊離（細胞に結合していない）ＩＬ−１、
ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ；（ｉｉ）細胞結合ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ
−８またはＴＮＦ；あるいは（ｉｉｉ）ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴ
ＮＦがそれぞれ産生される細胞または組織における基底レベルよりも多いＩＬ−
１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ ｍＲＮＡの存在、を構成する。 式（Ｉ）の化合物がサイトカインの、特に、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８お
よびＴＮＦの阻害剤であるという知見は、本明細書記載のインビトロアッセイに
おけるＩＬ−１、ＩＬ−８およびＴＮＦ産生に対する式（Ｉ）の化合物の影響に
基づく。

【００３４】 本明細書の用語「ＩＬ−１（ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の産生を抑制
」とは： ａ）単球またはマクロファージ（これらに限らない）を包含するすべての細胞
によるインビボでのサイトカイン放出を抑制することによる、ヒトにおけるイン
ビボでの過剰なレベルのサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴ
ＮＦ）の正常または正常以下レベルへの低下； ｂ）ヒトにおけるインビボでの過剰なレベルのサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ
−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の正常または正常以下レベルへのダウンレギュレ
ーション； ｃ）翻訳後イベントとしてのサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８ま
たはＴＮＦ）の直接合成を抑制することによるダウンレギュレーション；あるい
は ｄ）ヒトにおける過剰なレベルのサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−
８またはＴＮＦ）の正常または正常以下レベルへの翻訳レベルでのダウンレギュ
レーション をいう。 本明細書の用語「ＴＮＦにより媒介される疾病または疾病状態」は、ＴＮＦ自
体の産生により、あるいはＴＮＦがＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８等のごと
き他のモノカインの放出を引き起こすことにより、ＴＮＦが役割を果たしている
すべての疾病をいう。それゆえ、例えば、ＩＬ−１が主要成分であり、ＴＮＦに
応答してその産生または作用が激化または分泌される疾病状態はＴＮＦにより媒
介される疾病状態と考えられる。 本明細書の用語「サイトカイン」は、細胞機能に影響し、免疫、炎症または造
血応答における細胞間相互作用をモジュレートする分泌ポリペプチドをいう。サ
イトカインはそれらを産生する細胞に関係なく、モノカインおよびリンホカイン
等を包含する。例えば、一般的には、モノカインはマクロファージおよび／また
は単球のごとき単核細胞により産生され分泌されるといわれている。しかしなが
ら、ナチュラルキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳星状
細胞、骨髄ストローマ細胞、上皮ケラチノサイトおよびＢリンパ球のごとき他の
多くの細胞もモノカインを産生する。一般的には、リンホカインはリンパ球によ
り産生されるといわれている。サイトカインの例は、インターロイキン−１（Ｉ
Ｌ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−
８）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死因子ベータ（ＴＮ
Ｆ−β）等を包含する。 本明細書の用語「サイトカイン妨害量」または「サイトカイン抑制量」は、過
剰または調節されないなサイトカイン産生により激化または引き起こされる疾病
状態の予防または治療のために患者に投与された場合、インビボにおいてサイト
カインレベルを正常または正常以下レベルにまで低下させ有効量の式（Ｉ）の化
合物をいう。 本明細書において、「ＨＩＶ感染したヒトの治療において使用するための、サ
イトカインの抑制」というフレーズ中で言及されるサイトカインは、（ａ）Ｔ細
胞活性化および／または活性化Ｔ細胞により媒介されるＨＩＶ遺伝子発現および
／または複製の開始および／または維持、ならびに／あるいは（ｂ）悪液質また
は筋肉変性のごときサイトカインにより媒介される疾病に関連した問題に関与し
ているサイトカインである。

【００３５】 ＴＮＦ−β（リンホトキシンとしても知られる）はＴＮＦ−α（カヘキシンと
しても知られる）に対して密接な構造相同性を有し、それぞれが類似の生物学的
応答を誘導し、同じ細胞受容体に結合するので、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βは
両方とも本発明の化合物により抑制され、かくして、本明細書において特記しな
いかぎり、まとめて「ＴＮＦ」という。 ＣＳＢＰ、ｐ３８またはＲＫとも呼ばれるＭＡＰキナーゼファミリーの一員が
最近になっていくつかの研究室により別個に同定された［Lee et al., Nature,
Vol. 300 n(72), 739-746 (1994)参照］。二重リン酸化によるこの新規蛋白キナ
ーゼの活性化は、物理化学的ストレスならびにリポ多糖またはインターロイキン
−１および腫瘍壊死因子のような前炎症サイトカインでの処理のごとき広スペク
トルの刺激による刺激があった場合に異なる細胞システムにおいて観察されてい
る。本発明のサイトカイン生合成阻害剤、すなわち式（Ｉ）の化合物は、ＣＳＢ
Ｐ／ｐ３８／ＲＫキナーゼ活性の強力かつ選択的な阻害剤であると決定された。
これらの阻害剤は炎症応答におけるシグナリング経路の関与を調べるための助け
となる。特に、マクロファージのサイトカイン産生におけるリポ多糖の作用に関
して明確なシグナルトランスダクション経路を初めて示すことができる。本明細
書にてすでに説明した疾病のほかに、卒中、神経外傷／ＣＮＳ頭部傷害、心臓、
脳および腎臓の再潅流傷害、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病および膵臓β細胞、多
発性硬化症、筋肉変性、湿疹、乾癬、日焼け、および結膜炎の予防を包含する治
療も包含される。 引き続きサイトカイン阻害剤を多くの動物モデルにおいて抗炎症活性に関して
試験した。サイトカイン抑制剤のユニークな活性を明らかにするためにシクロオ
キシゲナーゼ阻害剤に対して感受性の低いモデル系を選択した。多くのかかるイ
ンビボでの研究において阻害剤は有意な活性を示した。最も顕著なもは、コラー
ゲンにより誘導された関節炎モデルにおける有効性ならびにエンドトキシンショ
ックモデルにおけるＴＮＦ産生の抑制である。後者の研究において、ＴＮＦの血
漿レベルの低下はエンドトキシンショックにおける生存率およびエンドトキシン
ショック関連死亡からの防御と相関関係があった。ラット胎児長骨器官培養系に
おける骨吸収抑制における化合物の有効性は非常に重要である。Griswold et al
., (1988) Arthritis Rheum. 31:1406-1412; Badger, et al., (1989) Circ. Sh
ock 27, 51-61; Votta et al., (1994)in vitro. Bone 15, 533-538; Lee et a
l., (1993). B Ann. N. Y. Acad. Sci. 696, 149-170。 ＩＬ−６およびＩＬ−８はいずれもリノウイルス（ＨＲＶ）感染の間に産生さ
れ、通常の風邪の発症およびＨＲＶ感染の関連した喘息の激化に関与しているこ
とが認識されている（Turner et al. (1998), Clin. Infec. Dis., Vol 26, p 8
40; Teren et al. (1997), Am J Respir Crit Care Med vol 155, p1362; Grunb
erg et al. (1997), Am J Respir Crit Care Med 156:609 and Zhu et al, J Cl
in Invest (1996), 97:421）。肺上皮細胞のＨＲＶ感染がＩＬ−６およびＩＬ−
８の産生を引き起こすこともインビトロにおいて示されている（Subauste et al
., J. Clin. Invest. 1995, 96:549）。上皮細胞はＨＲＶ感染の初期部位である
。それゆえ、本発明のもう１つの態様は、必ずしもリノウイルス自身に対して直
接影響するものではないが、リノウイルス感染に関連した炎症を抑制するための
治療方法である。

【００３６】 本発明のもう１つの態様は、慢性炎症あるいは過剰または不適当な血管形成に
より引き起こされる増殖性または血管形成性の疾病の治療のための、これらのＣ
ＳＢＰ／サイトカイン阻害剤の新規使用に関する。 不適当な血管形成成分を有する慢性疾病は、糖尿病性レチノパシーおよび黄斑
性変性のごとき種々の目の新規脈管形成である。過剰または増加した脈管構造の
増殖を有する他の慢性疾病は、腫瘍の増殖および転移、アテローム性動脈硬化、
およびある種の関節炎の症状である。それゆえ、サイトカイン阻害剤はこれらの
疾病状態の血管形成成分のブロッキングにおいて有用であろう。 本明細書の用語「脈管構造の過剰または増加した増殖」または「不適当な血管
形成」は、血管腫および目の疾病により特徴づけられる疾病を包含するが、かか
る疾病には限らない。 本明細書の用語「不適当な血管形成」は、例えば癌、転移、関節炎およびアテ
ローム性動脈硬化のごとき組織増殖を伴う小胞増殖により特徴づけられる疾病を
包含するが、かかる疾病には限らない。

【００３７】 治療に好適なＣＳＢＰにより媒介される疾病は、乾癬性関節炎、ライター症候
群、リューマチ性関節炎、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎および急性滑膜炎
、リューマチ性脊椎炎、骨関節炎、痛風性関節炎および他の関節炎の症状、敗血
症、敗血性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、トキシンシ
ョック症候群、アルツハイマー病、卒中、虚血性および出血性卒中、神経外傷／
閉鎖性頭部傷害、喘息、成人呼吸困難症候群、慢性閉塞性肺疾患、脳性マラリア
、髄膜炎、慢性の肺の炎症性疾患、珪肺、肺サルコイドーシス、骨吸収性疾患、
骨粗鬆症、再狭窄、心臓再潅流傷害、脳および腎臓の再潅流傷害、慢性腎疾患、
血栓症、糸球体腎炎、糖尿病、糖尿病性レチノパシー、黄斑性変性、宿主対移植
片反応、同種移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、神経
変性疾患、多発性硬化症、筋肉変性、糖尿病性レチノパシー、黄斑性変性、腫瘍
増殖および転移、血管新生疾患、リノウイルス感染、歯肉炎および歯周炎のごと
き口の疾患、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼け、および結膜炎を包含するが、
これらの疾病に限らない。

【００３８】 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を治療において使用するため
には、通常、標準的な製薬慣習に従ってそれを医薬組成物中に処方する。それゆ
え、本発明は、有効かつ無毒な量の式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担
体または希釈剤を含む医薬組成物にも関する。 都合良くは、式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩およびそれらを含む
医薬組成物を、例えば経口、局所、非経口投与、あるいは吸入のような薬剤投与
に慣用的に用いられるいずれの経路によって投与してもよい。慣用的な方法に従
って式（Ｉ）の化合物を標準的な医薬担体と混合することにより得られる慣用的
な剤形として、式（Ｉ）の化合物を投与してもよい。既知の第２の治療上活性の
ある化合物と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物を慣用的な用量で投与してもよい
。これらの方法は、所望調合物に応じた成分の混合、顆粒化および圧縮または溶
解を包含しうる。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および特性は、組み
合わされる有効成分、投与経路および他の良く知られた変数により決定される。
担体は、処方の他の成分に適合し、その受容者に有害でないという意味で「許容
される」ものでなくてはならない。 例えば、使用される医薬担体は固体であっても液体であってもよい。固体担体
の例はラクトース、白陶土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、
アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等である。液体担体の
例は糖蜜、ピーナッツ油、オリーブ油、水等である。同様に、担体または希釈剤
はモノステアリルグリセリル単独、またはロウとの混合物のごとき当該分野でよ
く知られた時間遅延物質であってもよい。 種々の医薬形態を用いることができる。よって、固体担体を用いる場合、調合
物は錠剤であってもよく、粉末またはペレットとして硬ゼラチンカプセル中に入
れられてもよく、あるいはトローチまたは甘味入り錠剤の形態であってもよい。
固体担体の量は広範であるが、好ましくは、約２５ｍｇないし約１ｇであろう。
液体担体を用いる場合、統合物はシロップ、エマルジョン、軟ゼラチンカプセル
、アンプルのごとき滅菌済み注射可能液体または非水性懸濁液の形態であろう。 式（Ｉ）の化合物を局所投与してもよい。すなわち、非全身的に投与してもよ
い。この投与は、式（Ｉ）の化合物を外部から表皮または口腔に適用し、あるい
はかかる化合物を耳、目および鼻に滴下して、化合物が有意に血流に入らないよ
うにすることを包含する。対照的に、全身的投与は、経口、静脈、腹腔内および
筋肉内投与を包含する。 局所投与に適した処方は、皮膚を介して炎症部位に浸透するのに適した液体ま
たは半液体調合物を包含し、例えば、リニメント、ローション、クリーム、軟膏
またはパスタ、ならびに目、耳または鼻への投与に適した滴剤である。局所投与
の場合、有効成分は処方の０．００１重量％ないし１０重量％、例えば、処方の
１重量％ないし２重量％を占めてもよい。しかしながら、処方の１０重量％を占
めてもよいが、好ましくは５重量％未満、より好ましくは０．１重量％ないし１
重量％を占める。 本発明のローションは皮膚または目への適用に適したものである。アイローシ
ョンは所望により殺細菌剤を含有していてもよい滅菌済み水溶液を含んでいても
よく、滴剤の調製方法と同様の方法により調製できる。皮膚に適用するためのロ
ーションまたはリニメントは、アルコールまたはアセトンのごとき皮膚の乾燥を
促進し皮膚を冷却する薬剤、および／またはグリセロールまたはヒマシ油もしく
は落花生油のごとき油脂を含んでいてもよい。 本発明のクリーム、軟膏またはパスタは、外部から適用される有効成分の半固
体処方である。適当な機械を用いて、細粉または粉末形態の有効成分を単独ある
いは水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、グリース状または
非グリース状の基材と混合するこよにより、それらを調製することができる。基
材は、硬、軟または液体パラフィン、グリセロール、蜜ロウ、金属セッケンのご
とき炭化水素；漿剤；アーモンド、トウモロコシ、落花生、ヒマまたはオリーブ
のごとき天然起源の油脂；木ロウまたはその誘導体、あるいはプロピレングリコ
ールのごときアルコールと混合されたステアリン酸またはオレイン酸のごとき脂
肪酸を含んでいてもよい。処方は、エステルもしくはそのポリオキシエチレン誘
導体のごときアニオン性、カチオン性または非イオン性の表面活性剤のような適
当な表面活性剤を含んでいてもよい。天然ゴム類、セルロース誘導体またはシリ
カ性シリカのごとき無機金属のような懸濁剤、ならびにラノリンのごとき他の成
分が含まれていてもよい。 本発明の滴剤は滅菌済み水性または油性溶液または懸濁液を含むものであり、
殺細菌および／または殺真菌剤ならびに／あるいは他の適当な保存料の適当な水
溶液またはアルコール溶液（好ましくは表面活性剤を含有）中に有効成分を溶解
することにより調製できる。次いで、得られた溶液を濾過により清澄化させ、適
当な容器に移し、次いで、密封し、オートクレーブまたは９８〜１００℃に半時
間維持することにより滅菌する。別法として、溶液を濾過により滅菌し、無菌的
方法により容器に移してもよい。滴剤中に含ませるのに適した殺細菌および殺真
菌剤の例は硝酸フェニル水銀または酢酸フェニル水銀（０．００２％）、塩化ベ
ンザルコニウム（０．０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）であ
る。油性溶液の調製に適した溶媒はグリセロール、希アルコールおよびプロピレ
ングリコールを包含する。 式（Ｉ）の化合物を非経口的に投与してもよい。すなわち、静脈、筋肉内、皮
下、鼻腔内、直腸内、膣内または腹腔内投与してもよい。皮下および筋肉内形態
の非経口投与が一般的に好ましい。かかる投与に適した剤形を慣用的な方法によ
り製造してもよい。式（Ｉ）の化合物を吸入により投与してもよい。すなわち、
鼻腔内または経口吸入投与により投与してもよい。エアロゾル処方または計量吸
入器のごときかかる投与に適した剤形を慣用的方法により製造してもよい。 式（Ｉ）の化合物に関してここで開示したすべての方法について、１日の経口
投与規則は、好ましくは、体重１ｋｇあたり約０．１ないし約８０ｍｇ、好まし
くは約０．２ないし３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．５ｍｇないし１５ｍ
ｇであろう。１日の非経口投与規則は体重１ｋｇあたり約０．１ないし８０ｍｇ
／ｋｇ、好ましくは、約０．２ないし約３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．
５ｍｇないし約１５ｍｇ／ｋｇである。１日の局所投与規則は、好ましくは、０
．１ｍｇないし１５０ｍｇを１日１ないし４回、好ましくは１日２または３回投
与されよう。１日の吸入投与規則は、好ましくは、１日約０．０１ｍｇ／ｋｇな
いし約１ｍｇ／ｋｇであろう。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩
の個々の投与最適量および間隔は、治療すべき症状の性質および程度、投与形態
、経路および部位、ならびに治療すべき個々の患者に応じて決定され、慣用的方
法によりかかる最適値を決定できることを、当業者は認識するであろう。最適治
療コース、すなわち、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の１日に
投与される回数および量を、慣用的な治療決定試験のコースを用いて当業者が決
定できることも、当業者により認識されるであろう。 例を挙げるだけであり、本発明の範囲を限定すると解釈すべきでない以下の生
物学的実施例を参考にして本発明を説明する。

【００３９】 生物学的実施例 本発明の化合物のサイトカイン抑制効果を下記のインビトロアッセイにより決
定した： インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、お
よび腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に関するアッセイは当該分野においてよく知られて
おり、多くの刊行物および特許に見出される。本発明における使用に適した典型
的なアッセイはAdamsらの米国特許第５５９３９９２号に記載されており、出典
明示によりその開示を本明細書に一体化させる。

【００４０】 インターロイキン−１（ＩＬ−１） Colotta et al, J Immunol, 132, 936 (1984)の方法に従って、志願ドナーか
らの新鮮血調合物または血液銀行のバフィーコートのいずれかからヒト末梢血単
球を単離し精製する。これらの単球（１ｘ１０^６個）を２４ウェルプレートにウ
ェル１個あたり１〜２百万個の濃度で撒く。細胞を２時間付着させ、その後、穏
やかに洗浄することにより非付着細胞を除去する。次いで、試験化合物を細胞に
添加し、その後、リポ多糖（５０ｎｇ／ｍｌ）を添加し、さらに３７℃で２４時
間インキュベーションする。この期間の終わりに、培養上清を細胞および残渣か
ら除去し、清澄化させる。次いで、Simon et al., J. Immunol. Methods, 84, 8
5, (1985)の方法（Ａ２３１８７イオノフォアと協奏してインターロイキン産生
細胞系（ＥＬ−４）にＩＬ−２を分泌させるＩＬ−１の能力に基づく）またはLe
e et al., J. ImmunoTherapy, 6 (1), 1-12 (1990)の方法（ELISAアッセイ）の
いずれかにより、ＩＬ−１生物学的活性に関して培養上清を即座にアッセイする
。

【００４１】 インビボＴＮＦアッセイ： （１）Griswold et al., Drugs Under Exp. and Clinical Res.,XIX (6), 243
-248 (1993)；または （２）Boehm, et al., Journal Of Medicinal Chemistry 39, 3929-3937 (199
6) 出典明示によりこれらの開示を本明細書に一体化させる。

【００４２】 マウスおよびラットにおけるＬＰＳにより誘導されるＴＮＦα産生 齧歯類におけるＬＰＳにより誘導されるＴＮＦαのインビボでの抑制を評価す
るために、マウスおよびラットの両方にＬＰＳを注射した。マウス法 Charles River Labotratoriesから購入したオスのＢａｌｂ／ｃマウスを化合
物または担体で３０分間前処理する。前処理時間３０分経過後、２５μｌのリン
酸塩緩衝化セイライン（ｐＨ７．０）中のＬＰＳ（Esherichia coliセロタイプ0
55-85由来のリポ多糖, Sigma Chemical Co., St Louis, MO）をマウスに腹腔内
投与する（２５μｇ／マウス）。２時間後、ＣＯ_２吸入によりマウスを殺し、ヘ
パリン処理した血液収集チューブに放血することにより血液試料を集め、氷上で
保存する。血液試料を遠心分離し、血漿を集め、ＥＬＩＳＡによりＴＮＦαをア
ッセイするまで−２０℃で保存する。ラット法 Charles River Labotratoriesから購入したオスのLewisラットを化合物または
担体で種々の時間前処理する。前処理時間経過後、ＬＰＳ（Esherichia coliセ
ロタイプ055-85由来のリポ多糖, Sigma Chemical Co., St Louis, MO）をラット
に腹腔内投与する（３．０ｍｇ／ｋｇ）。ＣＯ_２吸入によりラットを殺し、ＬＰ
Ｓ注射から９０分後に心臓せん刺により各ラットから血液収集チューブに血液を
集める。血液試料を遠心分離し、血漿を集め、ＥＬＩＳＡによりＴＮＦαを分析
するまで保存する。ＥＬＩＳＡ法 Olivera et al., Circ. Shock, 37, 301-306, (1992)（出典明示によりその開
示を本明細書に一体化させる）に記載されたようにして、ハムスターモノクロー
ナル抗ネズミＴＮＦα（Genzyme, Boston, MA）を捕捉抗体とし、ポリクローナ
ルウサギ抗ネズミＴＮＦａ（Genzyme）を二次抗体として用いて、サンドイッチ
ＥＬＩＳＡを用いてＴＮＦαレベルを測定した。検出のために、ペルオキシダー
ゼ抱合ヤギ抗ウサギ抗体（Pierce, Rockford, IL）を添加し、次いで、ペルオキ
シダーゼの基質（１％ウレアペルオキシドを伴う 1 mg/mlオルトフェニレンジア
ミン）を添加した。各動物から得た血漿試料中のＴＮＦαレベルを、組み換えネ
ズミＴＮＦα（Genzyme）を用いて得た標準曲線から計算した。

【００４３】 ヒト全血におけるＬＰＳにより刺激されたサイトカイン産生アッセイ ：１０倍濃度の試験化合物を調製し、ＬＰＳを１μｇ／ｍｌとして調製
し（ＬＰＳ最終濃度５０ｎｇ／ｍｌ）、５０μｌの体積として１．５ｍｌのエッ
ペンドルフチューブに入れた。ヘパリン処理したヒト全血を健康な志願者から得
て、エッペンドルフチューブに入っている体積０．４ｍｌ中の化合物およびＬＰ
Ｓに分注し、チューブを３７℃でインキュベーションした。４時間インキュベー
ション後、チューブをTOMY微量遠心分離器にて５０００ｒｐｍで５分間遠心分離
し、血漿を取り出して−８０℃で保存した。サイトカイン測定 ：標準的なＥＬＩＳＡ法を用いてＩＬ−１および／またはＴＮ
Ｆを定量した。イン−ハウス（in-house）ＥＬＩＳＡキットを用いてヒトＩＬ−
１およびＴＮＦを検出した。適当なサイトカインの標準曲線からＩＬ−１または
ＴＮＦの濃度を決定し、試験化合物のＩＣ５０値（ＬＰＳにより刺激されるサイ
トカイン産生を５０％抑制する濃度）を線形回帰分析により計算した。

【００４４】 プロスタグランジンエンドパルオキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）アッセ
イ： このアッセイは、ＬＰＳにより刺激されたヒト単球におけるヒトＰＧＨＳ−２
蛋白発現に対する式（Ｉ）の化合物の抑制効果を決定するための方法を説明する
ものである。ＰＧＨＳ−２蛋白発現に適したアッセイは、米国特許第５５９３９
９２号（出典明示により本明細書に一体化させる）を包含する多くの刊行物にお
いて見出される。

【００４５】 ＣＳＢＰキナーゼアッセイ： このアッセイは、［ａ−^３２Ｐ］ＡＴＰから下記配列： KRELVEPLTPSGEAPNQALLR (残基 661-681) を有する上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）由来のペプチド（Ｔ６６９）中のスレ
オニン残基への^３２ＰのＣＳＢＰにより触媒される転移を測定するものである(S
ee Gallagher et al., "Regulation of Stress Induced Cytokine Production b
y Pyridinyl Imidazoles: Inhibition of CSPB Kinase", BioOrganic & Medicin
al Chemistry, to be published 1996参照)。 キナーゼ反応系（合計３０μｌ）は下記のものを含む： 25 mM Hepesバッファー, pH 7.5; 10 mM MgCl₂; 170 μM ATP(1); 10 μM オル
トバナジン酸ナトリウム; 0.4 mM T669 ペプチド; および 20-80 ngの酵母によ
り発現された精製ＣＳＢＰ２ (see Lee et al., Nature 300, n(72), 739-746
(Dec. 1994))。化合物（［６ｘ］ストック(2)からの５μｌ）を酵素およびペプ
チドとともに氷上で２０分プレインキュベーションしてから、^３２Ｐ／ＭｇＡＴ
Ｐとともに反応を開始させる。反応系を３０℃で１０分インキュベーションし、
１０μｌの０．３Ｍリン酸を添加することにより反応を停止させる。反応混合物
３０μｌをスポットすることによりホスホセルロースフィルター（Whatman, p81
）上で^３２Ｐ標識ペプチドを分離する。７５ｍＭリン酸で３回、次いで、Ｈ_２Ｏ
で２回フィルターを洗浄し、^３２Ｐをカウントした。 （１）ＡＴＰに対するＣＳＢＰのＫｍは１７０μＭと決定された。それゆえ、
ＡＴＰのＫｍ値において化合物をスクリーニングした。 （２）通常には、化合物をＤＭＳＯに溶解し、２５ｍＭのＨＥＰＥＳバッファ
ーで希釈してＤＭＳＯ最終濃度０．１％とした。 本明細書実施例１ないし５に示される式（Ｉ）の化合物は抑制に関するこのア
ッセイにおいて活性があり、５０μＭ未満のＩＣ５０を有するものと決定された
。

【００４６】 外傷性脳傷害アッセイにおけるＴＮＦ−α このアッセイは、ラットにおいて実験的に誘導された水平方向の液体打撃によ
る外傷性脳傷害（ＴＢＩ）後の特定の脳領域中の腫瘍壊死因子ｍＲＮＡの発現を
試験するために行われる。ＴＮＦ−αは神経成長因子（ＮＧＦ）を誘導すること
ができ、活性化された星状細胞からの他のサイトカインの放出を刺激することが
できるので、ＴＮＦ−αの遺伝子発現におけるこの外傷後の変化はＣＮＳ外傷に
対する急性かつ変性的応答において重要な役割を果たす。適当なアッセイはＷＯ
９７／３５８５６に見出され、その開示を出典明示により本明細書に一体化させ
る。

【００４７】 ＩＬβ ｍＲＮＡに関するＣＮＳ傷害モデル このアッセイは、ラットにおいて実験的に誘導された水平方向の液体打撃によ
る外傷性脳傷害（ＴＢＩ）後の脳の特定領域におけるインターロイキン−１β（
ＩＬ−１β）の部位特異的発現を特徴づけるものである。これらのアッセイから
得られた結果は、ＴＢＩ後にＩＬ−１βの一時的発現が特定の脳領域で部位特異
的に刺激されることを示す。ＩＬ−１βのごときサイトカインのこれらの部位特
異的変化は、脳傷害後の外傷性病変または変性的病変において役割を果たしてい
る。適当なアッセイはＷＯ９７／３５８５６に見出され、その開示を出典明示に
より本明細書に一体化させる。

【００４８】 血管形成アッセイ 炎症性血管形成を調べるためのアッセイがＷＯ９７／３５８５６に記載されて
おり（その開示を出典明示により本明細書に一体化させる）、これを用いて、サ
イトカイン抑制が過剰または不適当な血管の増殖による組織破壊を停止させるで
あろうことを示してもよい。

【００４９】 本明細書にて引用された特許および特許出願等を包含するすべての刊行物を、
出典明示によりそれぞれが本明細書に完全に記載されているかのように一体化さ
せる。 上記説明は、本発明の好ましい具体例を含めて本発明を十分に開示する。本明
細書に詳細に開示した具体例の修飾および改良は下記の請求の範囲に包含される
。さらに努力することなく、上記説明を用いて、当業者は本発明を最大限に利用
することができると確信する。それゆえ、本明細書の実施例は単なる説明であり
、本発明の範囲を何ら限定するものでないと解すべきである。排他的な権利およ
び特権が主張されている本発明の具体例を以下のように定義する。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１はマイトジェンにより活性化される蛋白キナーゼ（ＭＡＰ）
カスケードを示す。

【図２】 図２はｐ３８キナーゼ経路を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 7/02 7/02 7/08 7/08 9/00 9/00 9/10 9/10 11/00 11/00 13/12 13/12 17/04 17/04 17/06 17/06 17/16 17/16 19/02 19/02 19/06 19/06 19/08 19/08 19/10 19/10 21/00 21/00 25/00 １０１ 25/00 １０１ 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 31/00 31/00 31/04 31/04 31/12 31/12 33/06 33/06 35/00 35/00 35/04 35/04 37/06 37/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，Ｈ Ｒ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ ，ＺＡ (72)発明者 ジェフリー・シー・ボーム アメリカ合衆国19406ペンシルベニア州キ ング・オブ・プルシア、アンソニー・ロー ド248番 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB01 CC29 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC42 GA07 GA08 MA01 NA14 ZA02 ZA16 ZA18 ZA33 ZA36 ZA54 ZA59 ZA67 ZA68 ZA81 ZA89 ZA94 ZA96 ZA97 ZB08 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZB33 ZB35 ZB38 ZC35

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ_１は水素、Ｘ−Ｒ_ａ、置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、ハロ
   ゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、置換されてい
   てもよいＣ_１−４アルキルチオ、置換されていてもよいＣ_１−４アルキルスルフ
   ィニル、ＣＨ_２ＯＲ_１２、アミノ、モノおよびジ−Ｃ_１−６アルキル置換アミノ
   、Ｎ（Ｒ_１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｂ、Ｎ（Ｒ_１０）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｄであるか、あるいは
   Ｎ−ヘテロサイクリル環であり、該環は５ないし７員環であり、酸素、イオウま
   たはＮＲ_１５から選択されるさらなる１個の異種原子を含んでいてもよく； ＹはＣＨまたはＮであり； Ｘは酸素、イオウまたはＮＨであり； Ｒ_ａはＣ_１−６アルキル、アリール、アリールＣ_１−６アルキル、ヘテロサイ
   クリック、ヘテロサイクリルＣ_１−６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロ
   アリールＣ_１−６アルキル部分であり、これらの各部分は置換されていてもよく
   ； Ｒ_ｂは水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリール、アリー
   ルＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテ
   ロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ_１−４アルキルであり； Ｒ_ｄはＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ_{１ −４} アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイ
   クリル、またはヘテロサイクリルＣ_１−４アルキルであり； ｎは０であるか、あるいは１ないし１０の値を有する整数であり； ｖは０であるか、あるいは１または２の値を有する整数であり； ｍは０であるか、あるいは１または２の値を有する整数であり； ｍ’は１または２の値を有する整数であり； ｍ’’は０であるか、あるいは１ないし５の値を有する整数であり； Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_５は独立して水素、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＯＲ_９、（ＣＲ _１０ Ｒ_２３）_ｎＯＲ_１１、Ｃ_１−１０アルキル、ハロ−置換Ｃ_１−１０アルキル
   、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ _３−７ シクロアルキルＣ_１−１０アルキル、Ｃ_５−７シクロアルケニル、Ｃ_{５− ７} シクロアルケニルＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_１−１０アルキ
   ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロサイクリル、
   ヘテロサイクリルＣ_１−１０アルキル、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_１８ 、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_１８、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＲ_１３ Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＯ_２、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣＮ、（ＣＲ_１０ Ｒ_２３）_ｎＳ（Ｏ）_ｍ’ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣ（Ｚ）Ｒ_１１ 、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ_１１、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣ（Ｚ）ＯＲ _１１ 、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣ
   （Ｚ）ＮＲ_１１ＯＲ_９、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）Ｒ_１１、（ＣＲ _１０ Ｒ_２３）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮ（Ｏ
   Ｒ_６）Ｃ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮ（ＯＲ_６）Ｃ（Ｚ）Ｒ _１１ 、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＣ（＝ＮＯＲ_６）Ｒ_１１、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮ
   Ｒ_１０Ｃ（＝ＮＲ_１９）ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ _１３ Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２３）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、（ＣＲ_{１ ０} Ｒ_２３）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ_１０、５−（Ｒ_１８）−１，２，４−オキサ
   ジアゾール−３−イルまたは４−（Ｒ_１２）−５−（Ｒ_１８Ｒ_１９）−４，５−
   ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり；ここにシクロアル
   キル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール
   、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアル
   キル部分は置換されていてもよく； Ｒ_４はフェニル、ナフト−１−イルまたはナフト−２−イル、あるいはヘテロ
   アリールであり、それらは１個ないし３個の独立して選択される置換基により置
   換されていてもよく、Ｒ_４が４−フェニル、４−ナフト−１−イル、５−ナフト
   −２−イルまたは６−ナフト−２−イルである場合には、置換基はハロゲン、シ
   アノ、ニトロ、Ｃ（Ｚ）ＮＲ_７Ｒ_１７、Ｃ（Ｚ）ＯＲ_１６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０） _ｖ ＣＯＲ_１２、ＳＲ_５’、Ｓ（Ｏ）Ｒ_５’、ＯＲ_１２、ハロ−置換−Ｃ_１−４ア
   ルキル、Ｃ_１−４アルキル、ＺＣ（Ｚ）Ｒ_１２、ＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）Ｒ_１６、また
   は（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＮＲ_１０Ｒ_２０であり、他の位置で置換される場合には
   、置換基はハロゲン、シアノ、ニトロ、フェニル、Ｃ（Ｚ）ＮＲ_１３Ｒ_１４、Ｃ
   （Ｚ）ＯＲ_２５、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｍ’’ＣＯＲ_２５、Ｓ（Ｏ）ｍＲ_２５、Ｏ
   Ｒ_２５、ハロ置換−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−１０アルキル、ＺＣ（Ｚ）Ｒ_２５ 、置換されていてもよいフェニル、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｍ’’ＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）
   Ｒ_２５、ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_ｍ’Ｒ_８、ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_ｍ’ＮＲ_７Ｒ_１７、また
   は（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｍ’’ＮＲ_１３Ｒ_１４であり； Ｒ_５’は水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル
   またはＮＲ_７Ｒ_１７であるが、ＳＮＲ_７Ｒ_１７である部分ＳＲ_５’およびＳＯＨ
   である部分ＳＯＲ_５’は除かれ； Ｒ_６は水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シク
   ロアルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロア
   リールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリック、アロイル、またはＣ_１−１０ア
   ルカノイルであり； Ｒ_７およびＲ_１７はそれぞれ独立して水素またはＣ_１−４アルキルから選択さ
   れるか、あるいはＲ_７およびＲ_１７はそれらが結合する窒素と一緒になって５な
   いし７員の複素環を形成し、該環は酸素、イオウまたはＮＲ_１５から選択される
   さらなる１個の異種原子を含んでいてもよく； Ｒ_８はＣ_１−１０アルキル、ハロ−置換Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アル
   ケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_５−７シクロアル
   ケニル、アリール、アリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリ
   ールＣ_１−１０アルキル、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＯＲ_１１、（ＣＲ_１０Ｒ_２０） _ｎ Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_１８、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_１８、または（Ｃ
   Ｒ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１３Ｒ_１４であり、ここにアリール、アリールアルキル、
   ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは置換されていてもよく； Ｒ_９は水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ_１１または置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル
   、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１８、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよ
   いアリールＣ_１−４アルキルであり； Ｒ_１０およびＲ_２０はそれぞれ独立して水素またはＣ_１−４アルキルから選択
   され； Ｒ_１１は水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロサイク
   リル、ヘテロサイクリルＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_１−１０ア
   ルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_１−１０アルキル部分であり、
   ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル
   、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキル部分は置換されていてもよ
   く； Ｒ_１２は水素またはＲ_１６であり； Ｒ_１３およびＲ_１４はそれぞれ独立して水素または置換されていてもよいＣ_{１ −４} アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリ
   ール−Ｃ_１−４アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合する窒素と一
   緒になって５ないし７員の複素環を形成し、該環は酸素、イオウまたはＮＲ_９か
   ら選択されるさらなる１個の異種原子を含み； Ｒ_１５は水素、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ（Ｚ）−Ｃ_１−４アルキルであり； Ｒ_１６はＣ_１−４アルキル、ハロ−置換−Ｃ_１−４アルキル、またはＣ_３−７ シクロアルキルであり； Ｒ_１８はＣ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロサイクリル、
   アリール、アリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル
   −Ｃ_１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル部分であ
   り、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアル
   キル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキル部分は置換されていて
   もよく； Ｒ_１９は水素、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルまたはア
   リールであり； Ｒ_２３は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリール、アリ
   ールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘ
   テロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ_１−４アルキル部分であり、それら
   の部分はすべて置換されていてもよく； Ｒ_２５はヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_１−１０アルキルまたはＲ_８ であり； Ｚは酸素またはイオウである］で示される化合物またはその医薬上許容される
   塩。
2. 【請求項２】 Ｒ_１が置換されていてもよい４−ピリミジンである請求項１
   記載の化合物。
3. 【請求項３】 置換基がＸ−Ｒ_ａまたはアミノである請求項２記載の化合物
   。
4. 【請求項４】 Ｒ_ａがアルキルまたは置換されていてもよいアリールである
   請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ_４が置換されていてもよいフェニルである請求項１記載の
   化合物。
6. 【請求項６】 フェニルがハロゲン、ＳＲ_５、Ｓ（Ｏ）Ｒ_５、ＯＲ_１２、ハ
   ロ−置換−Ｃ_１−４アルキル、またはＣ_１−４アルキルにより１回またはそれ以
   上置換されている請求項５記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ_２が水素である請求項１記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ_３が水素である請求項１記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ_５が水素である請求項１記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_５が水素である請求項１記載の化合物
    。
11. 【請求項１１】 2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-メチルチオピリミジン-4-
    イル)ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-メトキシ)ピリミジン-4-イル)ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-フェノキシ)ピリミジン-4-イル)ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-アミノピリミジン-4-イル)ピリジン; 2-(4-フルオロフェニル)-3-(2-(2-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ピ
    リジン； またはそれらの医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
12. 【請求項１２】 請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の化合物および
    医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
13. 【請求項１３】 ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼにより媒介される疾病の
    治療を必要とする哺乳動物におけるＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼにより媒介
    される疾病の治療方法であって、有効量の請求項１ないし１１のいずれか１項に
    記載の式（Ｉ）の化合物を該哺乳動物に投与することを特徴とする方法。
14. 【請求項１４】 哺乳動物がＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼにより媒介さ
    れる疾病にかかっており、該疾病が乾癬性関節炎、ライター症候群、リューマチ
    性関節炎、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎および急性滑膜炎、リューマチ性
    脊椎炎、骨関節炎、痛風性関節炎および他の関節炎の症状、敗血症、敗血性ショ
    ック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、トキシンショック症候群、
    アルツハイマー病、卒中、虚血性および出血性卒中、神経外傷／閉鎖性頭部傷害
    、喘息、成人呼吸困難症候群、慢性閉塞性肺疾患、脳性マラリア、髄膜炎、慢性
    の肺の炎症性疾患、珪肺、肺サルコイドーシス、骨吸収性疾患、骨粗鬆症、再狭
    窄、心臓再潅流傷害、脳および腎臓の再潅流傷害、慢性腎疾患、血栓症、糸球体
    腎炎、糖尿病、糖尿病性レチノパシー、黄斑性変性、宿主対移植片反応、同種移
    植片拒絶反応、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、神経変性疾患、多発
    性硬化症、筋肉変性、糖尿病性レチノパシー、黄斑性変性、腫瘍増殖および転移
    、血管新生疾患、リノウイルス感染、歯肉炎、歯周炎、湿疹、接触性皮膚炎、乾
    癬、日焼け、および結膜炎である、請求項１３記載の方法。