TW502019B - Aryl substituted pyrazoles, imidazoles, oxazoles, thiazoles and pyrroles, and the use thereof - Google Patents

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Description

502019 A7 _ B7 五、發明說明（1 ) 發明背景 發明領域 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明關於藥物化學之領域。特定言之，本發明關於 經芳基取代之吡唑類，咪唑類，噁唑類，噻唑類及吡咯類 ’以及本發明關於發現該等化合物係爲贫搐搦劑及充作鈉 離子（N a + )孔道之阻斷劑。 相關先前技藝 ， 數種類型之治療上有用藥物，包括局部麻醉劑（諸如 ’來多卡因（lidocaine )和布皮卡因（bupivacaine ))， 心律不整防治劑（諸如，普波菲酮（propafenone )和艾米 克雷酮（amioclarone ))，及抗搐搦劑（諸如，賴莫三嗉 (lamotrigine )，苯妥英（phenytoin )，及氨甲酰氮卓（ carbamazepine ))，已經證實係藉由阻斷或調節鈉離子（ N a + )孔道之活性而具有共同之作用機轉（Catterall， W · A . , Trends Pharmacol . Sci · 8 : 5 7 — 6 5 ( 1987))。咸信上述每一種藥劑之作用係藉由干擾鈉 離子（N a + )之迅速流入。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 近來，其他之鈉離子（N a + )孔道阻斷劑（諸如， BW6 19C89和來菲里嗪（lifarizine ))在全面和局 部絕血之動物模式上，已顯示具有神經保護性且目前正進 行臨床試驗中（Graham et al·，J. Pharmacol. Exp. T he r · 269 : 854 — 859 (1994) » Brownetal., British J. Pharmacol. 115 : 1425 — 1432 ( -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 502019 A7 __B7_____ 五、發明說明（2 ) 1 9 9 5 ))° <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 鈉離子（N a +)孔道阻斷劑之神經保護活性係歸因於 其能藉由抑制興奮性毒性麩胺酸神經傳遞子之釋出，而於 絕血期間有效地降低細胞外麩胺酸之濃度。已有硏究顯示 ，鈉離子（N a + )孔道阻斷劑，不像麩胺酸受體拮抗劑， 係能預防氧過少對哺乳動物之白質所造成之傷害（Stys et al·，J. Neurosci· 12:430 — 439 (1 9 92)) 。因此，鈉離子（N a + )孔道阻斷劑能用於治療某些類型 之猝發或神經元損傷（其中對白質道之損傷係顯著的）。 另一臨床上使用之鈉離子（N a +)孔道阻斷劑之實例 係里如唑（riluzole )。該藥物已顯示能延長患有肌萎縮脊 髓側索硬化症（A L S )之部份病患之存活（Bensim et al., New Engl. J. Med. 330:585 — 591 ( 1994) )，且隨後FDA已批准其能用於治療ALS 。此外，氨甲截氮卓、來多卡因及苯妥英係時常用於治療 神經病性疼痛（源自於，諸如，三叉神經神經病、糖尿病 性神經變性及其他型式之神經傷害）（T a y 1 〇 r a n d M e 1 d r u m ,Trends Pharmacol. Sci. 16 : 309 — 316 ( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1995) )，且氨甲酰氮卓和賴莫三嗪已用於治療躁鬱 症（Denicott et al·，J. Clin. Psychiatry 5 5:7 0 — 7 6 ( 1 9 9 4 ))。再者，基於慢性疼痛和耳鳴彼此間 存有許多相似性（Moller，A. R. Am. J· Otol. 18: 5 7 7 — 5 8 5 ( 1 9 9 7 ) ; Tonndorf，J. Hear. Res: 28:271-275 (1987))，已有學者認爲耳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） _ r _ 502019 A7 _____ B7 五、發明說明（3 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 鳴應視爲一種慢性疼痛之感覺型式（Simpson，L L and Davies, E. W. Tip. 20:12 — 18 (1999))。 事實上，利多卡因（lignocaine )和氨甲酰氮卓已顯示能有 效地治療耳鳴（Majumdar，B. et al·，Clin. Otolaryngol· 8 · 175-180 (1983) ; Donaldson，I.
Laryngol. 〇tol. 95:947 — 951 (1981))。 已知於對電壓敏感之鈉離子（N a + )孔道上，至少存 有5至6個能專一地與神經毒素結合之部位（Catterall，W. A.，Science 242:50 - 6 1 (1988))。進一 步之硏究顯示，治療性心律不整防治劑、抗搐搦劑及局部 麻醉劑之作用係藉由鈉離子（N a + )孔道傳達，該作用係 藉由干擾鈉離子（N a +)孔道之細胞內側及變構地抑制與 神經毒素受體部位2之相互作用（Catterall，W. A.，Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 10:15 — 43 (1980) )° PCT W 0 96/40628揭示如下式所示之 半縮二氨基脲：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R i — R 4係各別爲Η、鹵、C i - 9烷基、C 3〜$環烷 基、氯基、Ci-9院氧基或C6-i。方氧基’ R5係Η、
Ci- 9烷基、C3-9環烷基或C6-10芳氧基，且X係〇或 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502019 A7 B7 五、發明說明（4) S。所揭示之化合物係用於充作抗搐搦劑。 文獻 Dimmock et al.，J. Med. Chem. 3 9:3 9 8 4 一 3997 (1996)揭示（芳氧基）芳基半縮二氨基 脲，該化合物經腹膜內投藥至小鼠（mice )或經口服投藥 至大鼠（rat )時，具有抗搐搦之活性。 文獻 Pevarello et al·，J. Med· Chem. 4 1:579 一 590 (1 9 98)揭示如下式所示之2 —〔（芳基烷 基）胺基〕烷醯胺衍生物：
其中R:係氯、氟或三氟甲基，R2係氯、氰基、氟、甲基 、硝基、甲氧基或三氟甲基，R3係氯或氟，且X係 CH2〇、鍵結、CH2、CH2CH2、CH2S、 CH2NH、〇CH2、CH2CH2〇、 CH2CH2CH2〇、CH2N(Me)、NHCH2、 C〇NH或CH=CH。所揭示之化合物係用於充作抗搐 搦劑，基於其具有鈉離子（N a + )孔道阻斷劑之活性。 PCT W 0 98/52940揭示如下式所示之 經取代之吡唑： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -丨丨丨丨— 丨-•丨 I - - - - - ,1^ ---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 502019 A7 _ B7 五、發明說明（5 )
其中R 1係烷基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、烷基磺醯基或醯 基，且R 3係限於吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基、與0 連接之馬來醯亞胺或吡啶酮。所掲示之化合物係用於充作 P 3 8激酶抑制劑。 PCT WO 98/5〇348揭不如下式所不之 經取代之磺胺·· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
其中Z係雜芳基。所揭示之化合物係用於充作金屬蛋白酶 抑制劑。 曰本專利申請案JP 10168063 (CA 129:91737)揭示如下式所示之化合物： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
該化合物係用於充作殺微生物劑 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公璧） 502019 A7 ............ B7 五、發明說明（6) 歐洲專利申請案E P 4 4 6 1 8 0揭示如下式所示 之經取代之吡唑： α
Ν 其中X係0且Υ係〇C 2 Η 5或Ο Η。所揭示之化合物係用 於充作起始物。 文獻 Radwan，S· M·，Collect. Czech. Chem. Commun. 57 (7) :1553- 1558 (1 9 92)描述合成 如下式所示之化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
CHO
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 文獻 Koirshak，Κ· K·，et al·，Polym. Sci. USSR (Engl. Transl.) 6: 1087，1196 — 1198 (1964 )和 J· Polym· Sci· Part A 3:2425 — 2439( 1 9 6 5)描述合成如下式所示之化合物： -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 502019 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（7 )
文獻 Stille et al·，J. Polym. Sci. Part A - 1 Q : 2317 — 2330 (1968)描述合成如下式所示之 化合物：
文獻 Szmant et al·，J. Am. Chem. Soc. 7 8 : 4386-4389 (1956)描述下式所示之化合物
文獻 G r a n d b e r g e t a 1 ·，J · G e η · C h e m · U S S R (E n g 1. Transl·) 30 : 1404— 1408 (1960)描述合 成如下式所示之3 -（ 4 一苯氧基苯基）吡唑： — — — mini illl — ΙΙ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -10- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502019 A7 B7 五、發明說明（8)
其中1^係11或C (〇）NH2。當RdlH時，亦可製備 苦味酸鹽。 下述之吡唑化合物係爲可獲致之化學品目錄（A C D )的一部份： 2 —氯—6 —〔4 — (1H —吡唑一 5 —基）苯氧基 〕苄腈； 2 —氯一6 —〔4一（1—甲基一1H —吡唑一5 — 基）苯氧基〕苄腈； 2 —氯一 6 —〔4 —〔 1一（4 —氯苯酸基）一 1H 一 d比唑一 5 -基〕苯氧基〕爷腈； 2 —〔4 — (1 一乙醯基一 1H —吡唑一5—基）苯 氧基〕—6 —氯苄腈； 2 -氯—6 — (4 -〔 1 一〔 （4 一氯苯基）磺醯基 〕—1H -吼哩一 5 —基〕苯氧基）卡膳， 2 —氯—6 —〔4 —〔 1—(甲基磺醯基）一1H — 吡唑—5 —基〕苯氧基〕苄腈； 2 —氯一 6 —〔4 —〔 1一（4 —氯苯基）—1H — 吡唑一 3 —基〕苯氧基〕苄腈； / 3— (4 —苯氧基苯基）—1H -吡唑； ， 3一〔4一（4 一硝基苯氧基）苯基〕—1H 一吡唑 ---------丨丨•裝--------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -11 - 502019 A7 ___B7_ 五、發明說明（9 ) 3 一〔4 一（4 一甲氧基苯氧基）苯基〕一 1H 一吡 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 唑； 3 -〔 4 —(苯硫基）苯基〕一 1 Η -吡唑； 3 -〔4 一（苯基磺醯基）苯基〕一 1Η -批哇； 5 —（甲硫基）一3 —（4 —苯氧基苯基）一 1Η — 吡唑； Ν1 -苯基—5 -（甲硫基）一 3 -（4 一苯氧基苯 基）—1 Η —吡唑—1 一羧醯胺； (4 一氯苯基）一〔5 —(甲硫基）一 3 —（4—苯 氧基苯基）一1 Η —吡唑—1 —基〕甲酮； Ν1 —（4 一氯苯基）一 5 —（甲硫基）一 3 —（4 一苯氧基苯基）一 1Η -吡唑一 1 一羧醯胺； 〔5 -（甲硫基）一 3 —（4 一苯氧基苯基）一 1Η 一吡唑—1 _基〕（苯基）甲酮； 3 -（2 —氯一 4 —〔4 —氯苯氧基〕）苯基吡唑； 1 一苯基氨基甲醯基一 3 —（2 —氯一 4 一〔4 —氯 苯氧基〕苯基吼唑； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3— (2 —氯—4 —〔4 一氯苯氧基〕）苯基—1一 (4一氯苯基氨基甲醯基）吡哇； 3— (2 -氯—4 —〔4 —氯苯氧基〕）苯基—1 — (4 一氯苯醯基）吡唑； 1_ (4 —氯苯醯基—3 — (2 —氯—4 —〔4· — 氯苯氧基〕苯基吡唑； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 12 _ 502019 A7 B7 五、發明說明（10) 1 一（2，4 一二氯苯基磺醯基）一 3 —二甲基胺基 一 4 一（4 一苯氧基苯基）¾哇； N1 -苯基—5 -嗎啉代一 3 —（4 —苯氧基苯基） 一 1 Η —哦哇一 1 一殘醯胺； 3 -氯—2 —〔 5 -〔4一（苯硫基）苯基〕一 1Η ——吡唑一 1 一基〕一 5 —（三氟甲基）吡啶；及 2 —氯一 6 —〔4 — (1—甲基一 1Η — d比哇一 3 — 基）苯氧基〕苄腈。 文獻 Yamada et al., Biosci. Biotechnol. Biochem. 56 : 1943 - 1948 (1992 )描述合成如下式 所示之化合物：
、/) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R係Η或E t。該化合物係用於充作萵苣種苗之漂白 劑。 文獻 Kuwano et al., A g r i c. Biol. Chem. 5 5 : 2999 - 3004 (1991)描述合成如下式所示之 化合物： ·
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -13- 502019 A7 B7 五、發明說明（11) 該化合物係用於充作殺蟲劑。 文獻 Walker et al,，J· Chem· Soc. 3 4 7 - 3 5 〇 ( 1 9 4 2 )描述如下式所示之化合物及其苦味酸鹽：
0H
文獻 Schubert et al·，J· Prakt. Chem· 1 8 ( No. 3 -4) : 192 — 202 (1962)描述如下式所示之化 合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
歐洲專利申請案E P 2 6 9 2 3 8描述充作植物生 長調節劑之2 —（4 一苯氧基苯基）一 1H —咪唑一 4， 5 —二腈和5 —氰基—2 — (4 —苯氧基苯基）一1H — 咪唑一 4 —羧醯胺。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 PCT W 0 99/11627， JP 05287563，JP 59075257，文 獻 Todorova et al., Tr. Nauchnoizsled. Khim.-Farm. Inst. 10 : 85 — 94 (1978 )及文獻 Vodenicharov et al., Dokl. Bolg. Akad. Nauk. 3 1(4) :441 一 ‘ 4 4 4 ( 1 9 7 8 )描述經取代之苯並咪唑衍生物。 -14- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 502019 Α7 Β7 五、發明說明（Ί2) 文獻 Golanova et al·，Zh. Org. Khim. 2 9 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 3 1 9 — 1 3 24 ( 1 9 9 3) ，，Ermikow et al., Z. Obshch. Khim. 58:450 — 457 (1988)及 Trofimov et al., Khim. Geterotsikl. Soedin. 4:4 8 9 — 49 1 ( 1 9 7 8)揭不2 -（4 一苯氧基苯基）一 1H -吡唑。該文獻並未描述或建議任何藥學用途。 JP 07025849描述一種製備5-（4一苯 氧基苯塞）一 2 —(三氟甲基）一 1 Η —吡唑一 3 —腈之 方法，其係用於充作農業化學藥劑和藥物之中間產.物。. 文獻 Korostova et al., Khim. Geterotsikl. Soedin. 5 :6 0 9 - 6 13 (1992)揭不 2 —〔4 —(苯硫基 )苯基〕一 1H —吡唑之合成。 文獻 Anderson et al·，J. Med. Chem. 2 2:9 7 7 一 980 (1979)揭示經取代之1 ，2 —二甲基—5 一〔4 一（苯硫基）〕一 1H —吡唑和1 ，2 —二甲基一 5 -〔4 一（苯基磺醯基）〕一 1H -吡唑，其係具有抗 白血病之活性。 PCT W 0 93/23374描述製備數種吲哚 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 衍生物，其係具有拮抗***之活性。 文獻 Dann et al·，Liebigs Ann. Chem. 3:4 0 9 — 4 2 5 ( 1 9 8 4 )揭示數種吲哚衍生物，其係具有殺微 生物之活性。 ^ 已有報告指出2 -〔4 一〔3 —(胺基亞胺基甲基。 苯氧基〕苯基〕—1 Η -吲哚一 6 —羧醯亞胺醯胺具有抗 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 502019 A7 B7 五、發明說明（13) 高血壓、抗腫瘤、抗受孕、抗真菌及抗細菌之活性。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 迄今，並未使用式I化合物以治療哺乳動物之對應鈉 離子（Na + )孔道之阻斷之疾病。 發明摘要 本發明關於發現式I所示之經芳基取代之吡唑類，咪 嗖類，噁唑類，噻唑類及吡咯類係爲抗搐搦劑及充作鈉離 子（N a + )孔道之阻斷劑。 本發明亦關於哺乳動物對鈉離子（N a +)孔道之阻斷 具反應的病症之治療，該哺乳動物係患有過度之鈉離子（ N a + )孔道之活性，該治療係藉由投服有效用量之本文所 述之式I化合物。 本發明亦關於式I化合物之用途，以治療全面和局部 缺血所伴隨之神經元損傷，治療或預防神經變性病症（諸 如，肌萎縮脊髓側索硬化症（A L S ))，以及治療耳鳴 ，並充作抗躁鬱劑，局部麻醉劑，抗調節不整劑及抗搐搦 劑，且治療或預防糖尿病性之神經變性，及治療疼痛，包 括急性和慢性疼痛及偏頭痛。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明另一方面係關於式I化合物充作鈉離子（N a + )孔道阻斷劑之用途。 本發明第三方面係提供一種用於治療、預防或改善全 面和局部缺血所伴隨之神經元損傷，治療、預防或改善疼
Jr. 痛（包括急性和慢性疼痛）和神經變性疼痛，治療、預1方 或改善搐搦和神經變性病症，治療、預防或改善躁鬱，充 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 502019 A7 B7 五、發明說明（14) 作局部麻醉劑和抗調節不整劑，及治療耳鳴之方法，其係 藉由投服至哺乳動物需要該治療之式I化合物。 進一步，本發明之另一方面係提供一種用於治療對鈉 離子（N a + )孔道之阻斷具反應的病症之藥學組成物，其 包含有效含量之式I化合物及一種或多種藥學上可接受之 載體或稀釋劑。 迄今，本發明所使用之許多化合物並未被揭示。因此 ，本發明亦關於新穎之式I經芳基取代之吡唑類，咪唑類 ，螺唑類，噻唑類及吡咯類。 進一步，本發明係關於經3 Η和1 4 C放射標記之式I 化合物，及其充作放射配位體以結合至鈉孔道上之結合位 置的用途。 本發明之另一較佳體系和功效係部份敘述於下述之說 明中，且部份爲該敘述所顯而易知或藉由實施本發明而得 知。藉由申請專利範圍所特別指明之元素成份和彼之結合 ，將能明解並得知本發明之較佳體系和功效。 . 應了解的是上述之一般描述和下述之詳細說明僅爲說 明和例示本發明，而非限制本發明之請求範圍。 發明詳述 本發明關於發現式I所示之經芳基取代之吡唑類，咪 唑類，噁唑類，噻唑類及吡咯類係爲抗搐搦劑及充作鈉離 子（N a +)孔道之阻斷劑。基於上述之發現，式I化合‘物 係用於治療對鈉離子（N a +)孔道之阻斷具反應的病症。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ----訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -17- 502019 吡唑類 >v'
Het A7 B7 五、發明說明（is) 對此’本發明之化合物係爲式I所示之經芳基取代之 噁唑類，噻唑類及吡咯類：
I 及其藥學上可接受之鹽、前藥或溶劑化物，其中 H e t係選自下列之雜芳基
N
R1、k,-N
Wr2 R3⑻
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Ri、
R3 (iv)
▼裝-------—訂---I
S
A (vii)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R i係選自氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基 C (〇）R 1 4 Λ C Η 2 C (〇）Ri4、 S ( ο \ Β J尺1 4或 S〇2Rl4，所有上述之基團可選擇地加以取代； R 2、R 3及R 4係各別地選自氫、烷基、谱@ 孩；兀基、it 基、炔基、鹵院基、芳基、胺基院基、趨基院甚 ^ 兀鸯、烷氧烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -18- 502019 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 -----B7___ 五、發明說明（16) 基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、羧基烷基、氰 基、胺基、烷基胺基、胺基羰基、烷基胺基羰基、芳基胺 基羰基、芳烷基胺基羰基、烷基羰基胺基、芳基羰基胺基 '芳烷基羰基胺基、烷基羰基、雜環羰基、胺基磺醯基、 烷基胺基磺醯基、烷基磺醯基或雜環磺醯基，或相鄰碳原 子之R基團可與其連接之碳原子一起形成碳環或雜環；該 等R基團所形成之橋連之實例係一〇CH2〇—、 一 〇 C F 2 0 一 、 一 （CH2) 3 — 、 一 ( C Η 2 ) 4 一 、 一〇ch2ch2〇一、一ch2n (r15) ch2 —、 一 CH2CH2N (R15) CH2 -、 -c Η 2 N ( R 1 5 ) CH2CH2 - 及 一 CH=CH— CH=CH —，其中R15係H、烷基或壤 烷基； R5、R6、R7、R8、R9、RlO、Rll、Rl2 及^ R i 3係各別地選自氫、鹵、鹵烷基、芳基、環烷基、飽和 或部份未飽和之雜環、雜芳基、烷基、烯基、炔基、芳燒 基、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、 環烷基烷基、雜環烷基、羥基烷基、胺基烷基、羧基燒_ 、烷氧烷基、硝基、胺基、脲基、氰基、醯基胺基、酸月安 、羥基、硫赶、醯氧基、疊氮基、烷氧基、羧基、羰基酸 胺基或院基硫赶；或’ R9和Ri。或Rio和Rii係與其連 接之碳原子一起形成碳環或雜環；該119和1^1()或RlQfD R χ χ所形成之橋連之實例係一 0 C Η 2 0 —、 ’ 一〇CF2〇 一、一 （CH2) 3 — 、一 （CH2) 4 —、 I I I ---!丨—丨 · !丨———訂----丨！丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 19 502019 A7 _____________ ________ B7 五、發明說明（17) 〇 C Η 2 C Η 2 〇一 一 C Η 2 Ν (R 1 5 ) C Η 2 > — — C Η 2 C Η 2 Ν (R 1 f S ) C Η 2 一 % 一 C Η 2 Ν ( R 1 5 ) C ； Η 2 :C Η 2 — 及 一 C Η =C Η — C Η C Η . — ，其 中 R 1 5 係 如上 述 所定 義 者 > R i 4係選自 胺基 院 基 烯基 炔 基 〇R 1 6 、烷 基 胺 基 二烷基胺 基、 烯 基 胺: 基 、環 烷 基 芳 烷基 % 芳基 、 雜 芳 基 、芳基烯 基、 芳 基 炔: 基 、芳 烷 基 胺 基 、二 基胺 基 烯 基 、 雜環、雜 環烷 基 胺 基 或 環烷 基 垸 基 胺 基， 所 有上 述 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 之基團可選擇地加以取代；其中
Rl6係選自氫、可選擇經取代之烷基或鹼金屬；且， X 係選自〇、S 、NR15、CH2、NR15C (〇） 或c (0) NR15，其中Ri5係如上述所定義者。 本發明部份有用之化合物係爲式I化合物，其中 H e t係（i ) — ( Vi ) ，R ! — R i 6及X係如上述所定 義者，唯其： (1)當 Het 係（i)或（ϋ)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (a)尺“系！！且X係〇或S時，至少一個R2，R3 及R5 — R13非爲Η，唯其當R3係CHs時， Rii不爲NOS，且當其他之取代基皆爲Η時 » R3 不爲一 CH2CH2C〇〇H ; (13)111係^^又係〇且119 — 1113之一係1^〇2或 〇C Η 3時，至少一個其他之取代基非爲H (c ) X係〇，R9或R13係CN且C 1基係鄰位於 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 502019 A7 _B7_____ 五、發明說明（18) CN時，至少一個R2，R3及R5 — R8非爲Η ， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
(d ) X係0且R 5和R ! !係C 1時，至少一個R 6， R7，R8，R9，Rl。，R12 及 Rl3 非爲 H (e ) X係〇，R 2係甲硫基，R i係H或 C (〇）R i 4 (其中R i 4係可選擇經取代之苯 基）時，至少一個Rs — Ri3非爲Η ;或 (f)尺“系！：（〇）ΝΗ2且X係〇時，至少一個 R2，R3 及 R5 — R13 非爲 Η; (2 )當 H e t 係（iii )， (a) 尺：係！！，X係〇或CH2，且R2和R3 —起形 成—CH=CH— CH=CH —時，R5 — R 1 3非爲Η ; (b) 尺“系丑！：，且R2和R3 —起形成 —CH=CH— CH=CH —時，X 非爲 —N E t ;或 (c )尺“系！！且X係〇時，R2 — R13非爲Η ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3 )當H e t係（iy )且R !係Η或烷基時，R 2 — R i 3 非爲Η ;或 (4 )當 H e t 係（vi )， (a) X係Ο、S或CH2時，R2和R4不一起形成 -CH=CH-CH=CH -； ‘、 (b) 且X係〇或8時，R2 — R13非皆爲Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） _ _ 502019 A7 —_ B7 五、發明說明（19) :或 (c) X係S，且RdDR2係Me時，至少一個！^ 和R4非爲一 CH2〇H。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式I化合物範圍內部份之適宜化合物係爲其中R i係 C (〇）R 1 4或S〇2 R 1 4者，其中R 1 4係胺基或c i _ 6 烷基且X係0或S。 式I化合物範圍內部份之適宜化合物係爲其中R i係可 選擇經取代之雜芳基，可選擇經取代之C i - 6烷基或 C Η 2 C (〇）R i 4者，其中R i 4係可選擇經取代之雜環 (諸如，N -嗎啉基，N -批咯院基及N - _嗪基），可 選擇經取代之C i - 6烷基，C i - 6烷基胺基，二（c i - 6 烷基）胺基或〇R16，其中1^16係（：1-6烷基。 式I化合物範圍內部份之適宜化合物係爲其中H e t 係選自（i ) 、（ ii ) 、（ iy )或（v )者。 當Het係（iii) 、（iv)或（v)時，Ri適宜地係 Η或烷基，且R2和R3皆爲Η。 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 適宜地，當H e t係（vi )時，R i係Η，R 2係選自 胺基羰基、烷基胺基羰基、烷基羰基、雜環羰基、胺基磺 醯基、烷基胺基磺醯基、烷基磺醯基或雜環磺醯基，適宜 地係胺基羰基，且R 3和R 4皆爲Η。 式I化合物範圍內部份之適宜化合物係爲其中H e t 係選自（vii ) 、( viii ) 、（ ix )或（x )者。 適宜地，R i係選自烷基（可選擇地以鹵、羥基、氨T基 甲醯氧基、Ci-6醯基、Ci-6烷基磺醯胺基、芳基（適 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .22 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502019 A7 B7 ____ 五、發明說明（2〇) ：t者爲苯基）或胺基羰基加以取代）、雜芳基（適宜者爲 喷、啶基）、〇(〇）1114、0112(：(〇）1114或 S〇2Ri4，其中Ri4係選自Ci-6烷基、C2-6烯基、 〇R 1 6、胺基、c i - 6烷基胺基、二（C i - 6烷基）胺基 、C 2 ~ 6烯基胺基、二（c i - 6烷基）胺基烯基、雜環或 雜環c i - 6烷基胺基，所有上述之基團係可選擇地加以取 代’且其中R i 6係如上述所定義者。 適宜地，R i 4係選自C i - 6烷基、C 2 - 6烯基、 〇Rl6、胺基、Cl-6院基胺基、二（Cl-6院基）胺基 、C 2 - 6烯基胺基、二（C i - 6烷基）胺基C 2 — 6烯基、 雜環或雜環Ci-6烷基胺基，所有上述之基團係可選擇地 加以取代，其中R 1 6係如上述所定義者。 適宜地，R2 — R4係各別選自氨、Cl-6院基、 C 2 - 6烯基、C 2 - 6炔基、胺基C i - 6烷基、胺基、C i - 6 烷硫基、氰基、C i - 6烷基亞磺醯基、羥基C i - 6烷基、 Ci-6烷氧基、胺基羰基、Ci-6烷基胺基羰基、C6-1〇 芳基胺基羰基、CliD芳基（Ch 6烷基）胺基羰基、 Ci-6烷基羰基胺基、C6-i。芳基羰基胺基、（：6-10芳 基（C i - 6烷基）羰基胺基、C i - 6烷基羰基、雜環羰基 、胺基磺醯基、C i - 6烷基胺基磺醯基、C i - 6烷基磺醯 基或雜環磺醯基，較適宜者係氫、C i - 6烷基、C i — 6烷 氧基、胺基Cl-6院基、Cl-6院硫基及胺基鑛基。 ji/ 適宜之R 5 — R 1 3係包括氫、鹵、C 1 - 6鹵烷基、， C 6」i D芳基、C 4 - 7環烷基、C i - 6烷基、C 2 - 6烯基、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 23 - . 訂 i 秦· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 502019 A7 _B7_ 五、發明說明（21 ) C2-6快基、C6-1。芳基（Cl-6院基）、C6-1。方基 (C2- 6 烯基）、C6-i。芳基（C2- 6 炔基）'Ci-6 羥 基烷基、硝基、胺基、脲基、氰基、C i - 6醯基胺基、羥 基、硫赶、Ci-6醯氧基、疊氮基、Ci-6烷氧基或羧基 。R 5 - R i 3係取代氫原子，而氫原子係存在於芳基環上 與R基團連接之任何位置上。 特別適宜之化合物係爲其中R5 — R8皆爲Η者。 適宜地，X係0或S，較適宜地X係〇。 適宜地，R 3和R 4皆爲Η。 本發明另一部份有用之化合物係爲式I I化合物：
Her (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
II 或其藥學上可接受之鹽、前藥或溶劑化物，其中 H e t 2係選自 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 M4
-24 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 502019 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 S Ο 2 ； r2 - Ri5係如式I化合物中所定義者；且 X係0或s ; 唯其當He t2係（i ) 2或（ii) 2， (a ) X係〇，R2係甲硫基，Ri係η或 C (〇) (其中Rl4係可選擇經取代之％ 基）時，至少一個R5 — Ri3非爲Η ;或 ^ (b) Ri係C (〇）ΝΗ2且X係〇時，至少〜個 R2，R3 及 R5 — R13 非爲 Η。 特別適宜之式I I化合物係包括： R 1 4係胺基、可選擇經取代之C i — 6烷基、可選_ _ 取代之C 1 - 6烷基胺基或可選擇經取代之雜環，諸如N〜 嗎啉基，N —吡咯烷基及N —哌嗪基； R 2、R 3及R 4係各別爲氫、C i — 6院基、C i _ 6燒 硫基或C 1-6院基亞磺醯基；且 X係〇； 唯其該化合物不爲3 -（4 一苯氧基苯基）一1 Η〜 吡唑一 1 一羧醯胺。 適宜之式I I化合物亦包括其中Α係C (〇）或 C Η 2 C ( 0 ) ’ X 係〇，且 R 1 4、R 2、R 3 及 R 4 係如 上述所定義者。 進一步，適宜之式I I化合物包括其中Α係S (〇勹 或S〇2，適宜地S〇2，R2 - R4係各別爲氫或Ci- 6烷 ----------i — I — III -------- Γ%先閱鲭背面viit事項再填寫本I} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -25- 502019 A7 B7 五、發明說明（23) 基，且X係0者。適宜之式I 1化合物亦包括其中A係 s (〇）或s〇2，適宜地s〇2 ’ r2 — r4係氫， 係甲基，且X係0者。 進一步，本發明另一部份有用之化合物係爲式瓜化合 物··
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R / 1係選自氫、可選擇經取代之烷基、可選擇經取代 之雜芳基、C (〇）r14、ch2c (〇）r14、 S (〇）R 1 4 或 S 〇 2 R i 4 ; R / 2所連接之碳原子係非爲連接芳基者，且R / 2係 選自氫、烷基、烯基、炔基、氰基、鹵烷基、胺基烷基 羥基烷基、烷氧烷基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -26- 502019 A7 B7 ___ 五、發明說明（24) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基、殘基院基、院基胺基、二院基胺基、胺基羰基、院基 胺基羰基、芳基胺基羰基、芳烷基胺基羰基、烷基羰基胺 基、芳基羰基胺基、芳烷基羰基胺基、烷基羰基、雜環羰 基、胺基磺醯基、烷基胺基磺醯基、烷基磺醯基或雜環磺 醯基； R / 5、R > 6、R / 9及R / i 0係各別選自氫、鹵、 鹵烷基、烷基、烯基、炔基、羥基烷基、胺基烷基、羧基 烷基、烷氧烷基、硝基、胺基、脲基、氰基、醯基胺基、 醯胺、羥基、硫赶、醯氧基、疊氮基、烷氧基、羧基、羰 基醯胺基或烷基硫赶； R i 4係選自胺基、烷基、烯基、炔基、0 R i 6、烷基 胺基、二烷基胺基、烯基胺基、二烷基胺基烯基、環烷基 、芳烷基、芳基、雜芳基、芳基烯基、芳基炔基、雜環、 雜環烷基或環烷基烷基胺基，所有上述之基團可選擇地加 以取代； 其中 R i 6係選自氫、可選擇經取代之烷基或鹼金屬；且， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X 係選自〇、S 、NR15、CH2、NR15C (〇） 或C (〇）NR15，其中R15係如上述所定義者； 唯其 (1 )當 H e t 3 係（i ) 3 或（ϋ ) 3， (a)尺/“系！！且X係〇或S時，至少一個R>2, R / 5，R ' 6，R / 9 及 R，i。非爲 Η，唯·其 當R #2係CH3時，R 或R / i。不爲 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 502019 A7 B7_ 五、發明說明（25) N〇2，且當其他之取代基皆爲Η時，R / 2不 爲一CH2CH2C〇〇H ; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (b ) R / !係Η ’ X係〇，且R / 9或R / ! 〇係 NO 2或〇CH3時，至少一個其他之取代基非 爲Η ; (c ) X係〇，R / 9和R / ! 〇係C Ν且C 1基係鄰 位於CN時，至少一·個R'2，R'5及R 8 非爲Η ; (d ) X係〇，且R / 5和R / 9係C 1時，至少一個 R/6及R/!。非爲H; (e ) X係〇，R / 2係甲硫基，R / !係Η或 C (〇）R i 4 (其中R i 4係可選擇經取代之苯 基）時，至少一個R / 5，R / 6，R / 9及 R ' 1 〇非爲Η ;或 (f)係C(〇）ΝΗ2且X係〇時，至少一個 尺/2，11/5，11/6，11/9及11/1。非爲 Η ； (2 )當H e t 3係（iii ) 3，R / !係Η且X係〇時， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 尺/5，只/6，11/9及11/1()非皆爲11; (3 )當H e t 3係（i ν ) 3且R / i係Η或烷基時， R / 5，R/6，R/9 及 R^i。非皆爲 Η ;或 (4 )當H e t 3係（ν i ) 3，R / i係Η且X係〇或S 時，R^5，R^6，R^9 及 非皆爲 Η。 ‘ 式ΙΠ化合物中，X適宜地係〇或S。 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502019 A7 """ " 1 - . .......... ............B7 .......................................... — --— 五、發明說明（26) 適宜地，當H e t 3係（i ) 3或（i i ) 3時，R - ^ 係雜芳基、C (〇）R14、CH2C (0) Rh或 S〇2 R i 4，其中R 1 4係胺基、烷基、烷基胺基或雜環， 較適宜地爲胺基，所有上述之基團係可選擇地加以取#。 當R / 2係胺基羰基時，R / 1係適宜地爲氫。 適宜地，當H e t 3係（V i ) 3時，R > i係Η且 R / 2係選自胺基羰基、烷基胺基羰基、烷基羰基、雜環_ 基、胺基磺醯基、烷基胺基磺醯基、烷基磺醯基或雜環_ 醯基，適宜地爲胺基羰基。 適宜地，當Het3係（iii)3、（加）3或（¥)3時 ，R / i係Η或烷基，且R / 2係Η。 適宜地，R>2係選自氫、Ci-6烷基、鹵Ci-6烷基 、胺基C i - 6烷基、羥基C i - 6烷基、烷氧基C i - 6烷基 、Ci-6烷硫基、Ci-6烷基亞磺醯基、羧基Ci — 6烷基 、Ci-6烷基胺基/胺基羰基、Ci- 6烷基胺基羰基、 C i - 6烷基羰基、雜環羰基、胺基磺醯基、C i - 6烷基胺 基磺醯基、C i — 6烷基磺醯基或雜環磺醯基；較適宜地， 係氫、烷基 '鹵C i — 6烷基、胺基C i - 6烷基、烷氧基 C i - 6烷基、烷硫基、烷基胺基及胺基羰基。最適宜地’ R / 2係氫或胺基鑛基。 適宜地，R / 5、R / 6、R / 9及R / i。係各別選自 氫、鹵、鹵C i - 6烷基、C i - 6烷基、羥基C i - 6烷基、 >/ 胺基C 1-6院基、竣基C 1-6院基、院氧基C 1_6纟兀基、 硝基、胺基、C i - 6醯基胺基、醯胺、羥基、硫赶、 —---------裝------—訂-------丨- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -29- 502019 A7 — B7 五、發明說明（27)
Ci — 6醯氧基、Ci-6烷氧基、羧基、羰基醯胺基或 C i - 6烷基硫赶。 當 Het3 係（i)3、（ϋ)3 或（vi)3 時，R'2 係適宜地連接至相鄰於氮原子之碳原子上。 適宜地，H e t 3 係選自（i ) 3、（ u ) 3、( iii ) 3 、（) 3 或（v ) 3。 部份適宜之式HI化合物係包括其中H e t 3係（i ) 3 或（ϋ )· 3 ; R / 1係C (〇）R i 4 ; R / 2係爲如上述所 定義者；R / 5、R / 6及R / i。係各別選自氫、鹵、鹵烷 基、烷基、烯基、炔基、羥基烷基、胺基烷基、羧基烷基 、烷氧烷基、硝基、胺基、脲基、氰基、醯基胺基、醯胺 、羥基、硫赶、醯氧基、疊氮基、烷氧基、羧基、羰基醯 胺基或烷基硫赶；R>9係選自鹵、鹵烷基、烯基、炔基、 羥基烷基、胺基烷基、羧基烷基、烷氧烷基、硝基、胺基 、脲基、氰基、醯基胺基、醯胺、羥基、硫赶、醯氧基、 疊氮基、烷氧基、羧基、羰基醯胺基或烷基硫赶；且， R14 - R16及X係爲如上述所定義者。 另一部份適宜之式瓜化合物係包括其中H e t 3係 (iii)3、（iv)3、（▽)3或（¥〇3;11/1係選自氫 、可選擇經取代之烷基、可選擇經取代之雜芳基、 C (〇）Rl4 、C Η 2 C (〇）Rl4、S (〇）Rl4 或 S〇2 R i 4 ; R / 2係爲如上述所定義者；R / 5、R / 6 if/ . 及R / i Q係各別選自氫、鹵、鹵烷基、烷基、烯基、快τ'基 、羥基烷基、胺基烷基、羧基烷基、烷氧烷基、硝基、胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -3〇- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n n n H 一s· ϋ 1— I n n ϋ 1 I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502019 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（28) 基、脲基、氰基、醯基胺基、醯胺、羥基、硫赶、醯氧基 、疊氮基、烷氧基、羧基、羰基醯胺基或烷基硫赶；R/9 係選自鹵、鹵烷基、烯基、炔基、羥基烷基、胺基烷基、 羧基烷基、烷氧烷基、硝基、胺基、脲基、氰基、醯基胺 基、醯胺、羥基、硫赶、醯氧基、疊氮基、烷氧基、羧基 、羰基醯胺基或烷基硫赶；且，R 1 4 — R i 6及X係爲如上 述所定義者。 進一步，本發明另一部份有用之化合物係爲式IV化合 物：
Hef
IV 或其藥學上可接受之鹽、前藥或溶劑化物，其中 H e t 4係選自 r2 k2 乂 7 ; i ： ；〇 ; ϊι ') 或 (vii)4 (viii)" (ix)4 R#2係選自氫、烷基、烯基、炔基、氰基、鹵烷基二 胺基烷基、羥基烷基、烷氧烷基、烷硫基、烷基亞磺醯基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -31 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 502019 A7 ___B7__ 五、發明說明（29) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、烷基磺醯基、羧基烷基、烷基胺基、二烷基胺基、胺基 羰基、烷基胺基羰基、芳基胺基羰基、芳烷基胺基羰基、 烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、芳烷基羰基胺基、烷基羰 基、雜環羰基、胺基磺醯基、烷基胺基磺醯基、烷基磺醯 基或雜環磺醯基； R / 5、R > 6、R / 9及R / i。係各別選自氫、鹵、 鹵烷基、烷基、烯基、炔基、羥基烷基、胺基烷基、羧基 院基、燒氧院基、硝基、胺基、脈基、氨基、酿基胺基、 醯胺、羥基、硫赶、醯氧基、疊氮基、烷氧基、羧基、羰 基醯胺基或院基硫赶；且， X 係選自〇、S 、NR"、CH2、NR15C (〇） 或C (〇）NR15，其中R15係如上述所定義者。 H e t 4適宜地係選自（vii ) 4或（X ) 4。適宜地， 尺/2、11/5、11/6、11/9及11/1〇係爲如式111化合 物中所定義者。 可使用於本發明之方法中之適宜化合物係包括，但不 限於： 3 -〔4 一（4 一氯苯氧基）本基〕一 1H -卩比哇； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 —甲硫基一 3_ (4 —苯氧基苯基）一 1H —吡唑 一 1 一羧醯胺； 5 -甲基亞磺醯基一 3 -（4 一苯氧基苯基）一 1H 一吡唑一 1 一羧醯胺； 3 -〔4 一（4 一氟苯氧基）苯基〕一 1H —吡唑‘一 1 一羧醯胺； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 32 - 502019 A7 ___B7 ___ 五、發明說明（3〇) 3 -〔4 一（4 一硝基苯氧基）苯基〕一 1H -吡唑 —1 一狻醯胺； 3 一〔4 一（4 一甲氧基苯氧基）苯基〕一 1H—吡 唑—1 —羧醯胺； 3 —〔4 一（4 —胺基苯氧基）苯基〕一 1H -吡唑 一 1 —羧醯胺； 3 一〔4 一（4 —氰基苯氧基）苯基〕一 1H —吡唑 —1 —羧醯胺； 3 -〔4 一（3—氯—2 -氨基苯氧基）苯基〕—1 Η —吡唑一 1 一羧醯胺； 3 -〔4 — (2，4 —二氟苯氧基）苯基〕—1Η — 吡唑—1 一羧醯胺； 3 —〔4 — (4 —氯一 2 —氟苯氧基）苯基〕—1Η —吡唑一 1 —羧醯胺； 3 —〔4 一（2 -氯一 4 一氟苯氧基）苯基〕一 1Η —吡唑一 1 —羧醯胺； 1—〔3 —〔4 — (4 —硝基苯氧基）苯基〕_1Η -----———裝--------訂—----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 酮一 乙基 3 甲 基一 唑 2 唯 基 苯 基 氧 苯- 4 Γν- 3
Η IX :烷 酮甲 丙- i—^ ^~^ 唑 吼 唑 哦 唑 Η IX I 基 苯 \)/ 基 氧 苯 I 4 /(V- 3- 基 醯 基嗪 氧哌 苯彡 氟基 - 甲 - 4 'V-V- IX I -} 基 4 Γν i 4 N—f I 5 基 苯 基 Η酮 1乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -33 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502019 A7 B7 _ 五、發明說明（31 ) 1— {5 —〔4 — (4 —氟苯氧基）苯基〕一 1H —吡 哇—1 一基} — 2 —甲基一丙一2 —醇； 1 一 {5 —〔4 — (4 一氟苯氧基）苯基〕一 1H —吡 唑一 1 一基}—丙一 2 —酮； 1—嗎啉—4 一基—2— {5 —〔4 — (4 —氟苯氧基 )苯基〕一 1H —吡唑一 1—基}一乙酮； 1—〔2 —（甲烷磺醯基胺基）乙基〕一 5 —〔4 一 (4 —氟苯氧基）苯基〕—1 Η -吡唑； 1— (2 —氨基甲醯氧乙基）一5 — 〔4 一 （4 一氟 苯氧基）苯基〕一 1 Η —吡唑； 3 —〔4 — (4 —氟苯硫基）苯基〕一 1Η —吡唑一 1 一羧醯胺； 3 -〔4— (4 一氟苯硫基）苯基〕一 1Η —吡唑； 2 —〔 5 —〔4— (4 一氟苯氧基）苯基〕一吡唑— 1 —基〕乙醇； 3 -〔4— (4 —氟苯氧基）苯基〕一 1Η —吡唑一 1 一羧酸二甲基醯胺； 1— 苄基一 5 一〔4 一（4 一氟苯氧基）苯基〕一 1 Η -吡唑； 2 —〔3 —〔4— (4 —氟苯氧基）苯基〕一2Η — 吡唑—2 —基〕一1 一吡咯烷一 1 一基乙酮； 2 —（Ν —甲基乙醯胺基）一3 —〔4 一（4 —氟苯 氧基）苯基〕—2 Η —吡唑； : 2— {5 —〔4 — (4 一氟苯氧基）苯基〕—吡唑—1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ _ n n n n n I— n n n I n n ϋ n ϋ ϋ n n 一d n n n I n ϋ n I (請先閲讀背面之注音？事項再填寫本頁) 502019 A7 1 _B7__ 五、發明說明（32) 一基} 一乙醯胺； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 - {3 -〔4一（4 一氟苯氧基）苯基〕一吡唑—1 一基} 一乙醯胺； 3— {5 —〔4 — (4 —氟苯氧基）苯基〕一吡唑一 1 一基} 一丙醯胺； 3 -〔3 -氟一 4 一（4 —氟苯氧基）苯基〕一 1H 一吡唑一 1 一羧醯胺； 2— {3 —〔4 — (4 一氟苯氧基）苯基〕一吡唑—1 一基} 一嘧啶；及 2— {3 —〔4 — (4 一三氟甲基苯氧基）苯基〕一吡 唑一 1 一基} 一嘧啶。 此外，本發明之有用化合物尙包括： 4 一〔4 一（4 一氟苯氧基）苯基〕一 1H -咪唑； 4 一〔4 — (4 —氟苯氧基）—3 —氟苯基〕一 1H 一咪唑； 4一〔4— (4 —氟苯氧基）一 3 —氟苯基〕一 1H 一咪唑鹽酸鹽； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 一〔4 — (2，4 一二氯苯氧基）苯基〕一 1H — 咪唑； 4 一〔4 一（2，4 —二氟苯氧基）苯基〕_1H — 咪唑鹽酸鹽； 4 —〔4 一（2 —氟一 4 —氯苯氧基）苯基〕—1H 一咪唑鹽酸鹽； / 4 —〔4— (4 一三氟甲基苯氧基）苯基〕一1H- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 35 _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502019 A7 ' ' __B7 _ 五、發明說明（33) 咪唑鹽酸鹽； 4 一〔4— (2，4—二氟苯氧基）苯基〕—2-甲 基一 1 Η -咪唑； 4 —〔4 — (2，4 一二氟苯氧基）苯基〕一 1 一甲 基一 1Η -咪唑一 2 —羧醯胺； 2 —〔4 — (4 —氟苯氧基）苯基〕—1Η —咪唑鹽 酸鹽； 2 一〔4一（4 —氟苯氧基）苯基〕一 1Η —苯並咪 唑； 2 一〔4 — (4_氟苯氧基）苯基〕一 1Η —咪唑— 4 一羧醯胺； 2 —〔4 一（4 —氟苯氧基）苯基〕一 1Η —咪唑一 4 一膳； 5 一〔4 一（4 一氟苯氧基）苯基〕一吡唑一 2 —羧 醯胺； 5-（4一苯氧基苯基）一咪唑一2—羧醯胺； 5 -〔4 一（4 一氟苯氧基）苯基〕一咪唑一 2 —羧 酸甲酯； 2 一〔4 一（4一氟苯氧基）苯基〕—噁唑一 4 一羧 醯胺；及 4 一〔4 — (4一氟苯氧基）一 3 一氟苯基〕—噻唑 一 2 -羧醯胺。 可用之芳基係C 6 - i 4芳基，特別是C 6 - i。芳基〃代 表性之C 6 - i 4芳基係包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 30 _ -----------裝 ------—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502019 A7 B7 五、發明說明（34) 、甘菊環基、聯苯基、聯苯撐基及芴基。 可用之環烷基係C 3 — 8環烷基。.代表性之環烷基係包 括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。 本文所使用之"雜芳基"一詞係指具有5至1 4個環原 子，環狀排列中6、10或14個π電子，及含有碳原子和 1、2或3個〇、Ν或S雜原子之基團，其實例爲噻嗯基 、苯並〔b〕噻嗯基、萘並〔2，3 — b〕噻嗯基、噻蒽 基、呋喃基、苯並呋喃基、吡喃基、異苯並呋喃基、苯並 噁嗪基、色烯基、咕噸基、吩噁嗪基、2 Η —吡咯基、吡 咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪 基、吲哚嗪基、異吲哚基、3 Η —吲哚基、吲哚基、吲唑 基、嘌呤基、4 Η —喹嗪基、異喹啉基、喳啉基、酞嗪基 、萘啶基、喹唑啉基、_啉基、蝶啶基、4aH —咔唑基 、咔唑基、β —咔啉基、菲啶基、吖啶基、白啶基（ perimidinyl )、菲繞啉基、吩嚷基、噻哩基、異噻嗤基、 吩噻嗪基、異噁唑基、呋咱基及吩噁嗪基。 可用之鹵基係包括氟、氯、溴及碘。 可用之烷基係包括直鏈和支鏈Ci-i。烷基，較適宜者 爲C i - 6烷基。代表性之C i i。烷基係包括甲基、乙基、 丙基、異丙基、丁基、另一丁基、特一 丁基、3 —戊基、 己基及辛基。亦包括在本發明化合物之苯環上之2個相鄰 位置上進行取代之三甲撐基。 可用之嫌基係C 2-6嫌基’適宜者爲C 2- 4嫌基。代 表性之C 2 - 4烯基係包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁 -----------•裝.-------訂---------^9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -37- 502019 A7 B7___ 五、發明說明（35) 烯基及另一丁烯基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 可用之炔基係C 2 - 6炔基，適宜者爲C 2 - 4炔基。代 表性之C 2 - 4炔基係包括乙炔基、丙炔基、丁炔基及2 -丁炔基。 可用之芳烷基係包括經任一上述之C 6 — i 4芳基加以取 代之任一上述之C i-iQ烷基。可用之基團係包括苄基、苯 乙基及萘基甲基。 可用之芳烯基係包括經任一上述之C 6-14芳基加以取 代之任一上述之C 2 - 4烯基。 可用之芳炔基係包括經任一上述之C 6 - i 4芳基加以取 代之任一上述之C 2 - 4炔基。可用之基團係包括苯乙炔基 和苯丙炔基。 可用之雜芳烷基係包括經任一上述之雜芳基加以取代 之任一上述之C 1-1G院基。 可用之雜芳烯基係包括經任一上述之雜芳基加以取代 之任一上述之C 2-4烯基。 可用之雜芳炔基係包括經任一上述之雜芳基加以取& 之任一上述之C 2-4炔基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可用之環烷基烷基係包括經任一上述之環烷基加以耳又 代之任一上述之C 1-1。院基。 可用之鹵烷基係包括經1或多個氟、氯、溴或碘原子 加以取代之C i i。烷基，例如氟甲基、二氟甲基、三氟_ 基、五氟乙基、1，1 一二氟乙基及三氯甲基。 ‘、 可用之羥基烷基係包括經羥基取代之C i i。烷基， 本紙張尺度i用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Γβ8: ' ^- 502019 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（36) 如羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基及羥基丁基。 可用之烷氧基係包括經氧取代之任一上述之c : χ 〇烷 基。 可用之烷硫基係包括經硫取代之任一上述之C i i 〇烷 基。 可用之醯基胺基係連接至胺基氮原子之任一C 醯 基（烷醯基），例如乙醯胺基、丙醯胺基、丁醯胺基、戊 醯胺基、己醯胺基，及經芳基取代之C 2 - 6經取代之醯基 〇 可用之醯氧基係連接至氧基（一 〇 —）之任一 Ci-6 醯基（烷醯基），例如乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、 戊醯氧基、己醯氧基，及類似基團。 本文所使用之雜環一詞係表示飽和或部份未飽和之3 至7節單環系統或7至1 0節双環系統，其係由碳原子和 1至4個分別選自Ο、N或S之雜原子所組成，其中N和 S雜原子可選擇地加以氧化，N原子可選擇地加以季（四 元）化，且包括任一双環（其中任一上述之雜環係與苯環 稠合），其中該雜環可於其C或N原子上進行取代（若所 生成之化合物係安定的）。其實例係包括，但不限於，口比 咯烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡唑烷、苯並二氮雜罩及類 似物。 可用之雜環烷基係包括經任一上述之雜環基加以^取代 之任一上述之Ci-iO烷基。 可用之烷基胺基和二烷基胺基係一 N H R i 7和 丨！丨· —丨！！!丨丨丨丨丨訂·丨丨丨丨！丨· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -39 502019 A7 B7
五、發明說明（37) 一 NRl7Rl8，其中 Rl7 和 Rl8 係 Cl-Ι。院基。 胺基羰基係一 C (〇）N Η 2。 可用之烷基胺基羰基係經一 N H R i 7或 · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 N R i 7 R i 8加以取代之羰基，其中R i 7和R i 8係如上 述所定義之C i i 〇烷基。 可用之烷基羰基係經任一上述之C i i。烷基加以取# 之羰基。 可用之烷基硫赶係包括經一 S Η基取代之任一上_ & C 1 - 1。院基。 可用之烷基亞磺醯基係包括連接至亞磺醯基（ 一 SO —）之任一上述之Cl-ίο院基。 可用之烷基磺醯基係包括連接至磺醯基（一so2〜） 之任一上述之C 1-1。烷基。 可用之烷基胺基磺醯基係包括連接至磺醯基之 一 NHRh和一NR17R18，其中Ri7和Ri8係如上述 所定義之C i - i 0烷基。 胺基磺醯基係一 S 0 2 N Η 2。 氨基甲醯氧基係一 0 — C(〇）一 ΝΗ2。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 羧基係一COOH。 疊氮基係一 N 3。 脈基係一NH—C (〇）一 NH2。 胺基係一 N Η 2。 醯胺基係具有一 N H C (〇）—官能基之有機基團 Ri、R / 1及1114 — Ri6基團上可選擇之取代基係. -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 502019 Α7 Β7 五、發明說明（38) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 包括上述任一之鹵、鹵C i-6烷基、芳基、雜環、環烷基 、Ci — 6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基Ci-6烷基 、芳基C2- 6烯基、芳基C2-6炔基、環烷基*：:- 6烷基 、雜環Ci-6烷基、羥基Ci-6烷基、胺基Ci-6烷基、 竣基C 1-6院基、院氧基C 1-6院基、硝基、胺基、脈基 、氰基、Ci-6醯基胺基、羥基、硫赶、Ci-6醯氧基、 疊氮基、Ci - 6烷氧基、羧基、胺基羰基、氨基甲醯氧基 、C i - 6烷基磺醯基胺基、C i - 6醯基及C i - 6烷基硫赶 。適宜之可選擇之取代基係包括鹵、鹵Ci-6烷基、羥基 C i - 6烷基、胺基C i - 6烷基、羥基、硝基、C i - 6烷基 、Ci-6烷氧基、胺基羰基、氨基甲醯氧基、Ci-6烷基 磺醯基胺基、Ci-6醯基及胺基。 不像 Dimmock et al.於 USP 5，741，818 所 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 揭示之半縮二氨基脲（其係爲些微可彎曲之分子）般，吡 唑類，咪唑類，噁唑類，噻唑類及吡咯類係較爲剛性之分 子。此外，吡唑環，咪唑環，噁唑環，噻唑環及吡咯環之 電子係非常不同於半縮二氨基脲之電子。例如，半縮二氨 基脲之2 / -氮係由吡唑之第2位置的氮原子所取代，因 此成爲6個電子芳族環之一部份。不像Pevarello所描述之 胺基烷醯胺類（其含有鹼性胺，p k a > 7 )般，本發明 之雜芳基化合物並不必須係爲鹼性。例如，吡唑僅於p Η 2 · 5條件下爲半質子化，且以拉電子之羰基進行取代時 ，預期能進一，步降低其鹼性。再者，發現於本案所請/之 芳基-吡唑類和芳基咪唑類中，存在於半縮二氨基脲和胺 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 502019 A7 B7 五、發明說明（39) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 藪丙醯胺之一級醯胺對具有鈉孔道阻斷劑之活性係非爲必 要的。基於上述，非預期地發現經芳基取代之吡唑類，咪 唑類，噁唑類，噻唑類及吡咯類具有充作鈉孔道阻斷劑之 良好活性。 基於式I化合物係鈉離子（N a +)孔道阻斷劑，可使 用式I化合物以治療許多經由鈉離子流入所調節之疾病和 症狀。因此，本發明係關於一種治療，預防或改善與神經 元損傷有關之猝發，全面和局部缺血，中樞神經系統（ C N S )損傷，低血糖症及手術脊髓損傷之方法；以及， 一種治療或改善神經變性疾病（包括Alzheimer氏疾病，肌 萎縮脊髓側索硬化症（A L S )，Parkinson氏疾病）之方 法，及一種治療或改善焦慮，搐搦，青光眼，偏頭痛及肌 肉症攣之方法。式I化合物亦用於充作抗耳鳴劑，抗躁鬱 劑，局部麻醉劑及抗調節不整劑，以及用於治療，預防或 改善疼痛，包括手術疼痛，慢性疼痛及神經病變疼痛。對 於每一個實例，本發明之方法需要投服至動物體內需要該 治療之有效用量的本發明之鈉離子孔道阻斷劑或其藥學上 可接受之鹽或前藥。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明包含所揭示之化合物的所有藥學上可接受之鹽 類。該藥學上可接受之鹽類係包括，但不限於，金屬鹽（ 諸如，鈉鹽，鉀鹽，鉋鹽及其類似物），鹼土金屬鹽（諸 如，鈣鹽，鎂鹽及其類似物），有機胺鹽（諸如，三乙胺 >7- 鹽，吡啶鹽，皮考啉鹽，乙醇胺鹽，三乙醇胺鹽，二環e 胺鹽，n，n / -二苄基乙烯二胺鹽及其類似物）無機酸 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 502019 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（40) 鹽（諸如，氫氯酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽及其類 似物），有機酸鹽（諸如，甲酸鹽，乙酸鹽，三氟乙酸鹽 ’馬來酸鹽，酒石酸鹽及其類似物），磺酸鹽（諸如，甲 烷磺酸鹽，苯磺酸鹽，對-甲苯磺酸鹽及其類似物），胺 基酸鹽（諸如，精氨酸鹽，門冬氨酸鹽，谷氨酸鹽及其類 似物）。 本發明亦包含所揭示之化合物的前藥。前屬-係任―共〃 價舅.結1載體，其盤散活體典釋出活性藥物。 本發明亦包含所揭示之化合物的活體內代謝產物。該 代謝產物可由所投服之化合物的，例如，氧化，還原，水 解，醯胺化，酯化及其類似之作用所產生，其主要係由酶 催化作用所產生。因此，本發明包括令本發明之化合物與 哺乳動物接觸達一段充分之時間以生成該化合物之代謝產 物的方法所產生之化合物。典型上，鑑定該代謝產物係藉 由製備經放射標記之本發明的化合物，將其以可偵測之劑 量藉由非經腸之方式投至動物（諸如，大鼠，小鼠，天竺 鼠或猴）或人類體內’藉由充分之時間以進行以進行代謝 ’並自尿液，血液或其他生物樣品以分離其轉化產物。 本發明亦包含經同位素標記之所揭示的化合物，其中 1個或多個原子係藉由不同原子量或質量數之原子所取代 。可倂入所揭示之化合物中的同位素之實例係包括Η，c ，Ν，〇，Ρ，F及C 1之同位素，諸如2h，3H，13c */ ，1 4 C ，1 5 N ，1 8 〇，i 7 〇，3 i p ，3 2 P ，3 5 s ， 一 1 8 F 及 3 6 C 1 。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爰） 43 --------裝 ---------訂·----- ·1!· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 502019 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _____B7____ 五、發明說明（41 ) 某些本發明所揭示之化合物可含有1個或多個不對稱 中心，因此產生對映異構物，非對映異構物及其他立體異 構型式。本發明亦包含所有該等可能之型式及其消旋和解 析型式，以及彼之混合物。當本發明之化合物含有烴屬雙 鍵或其他之幾何不對稱中心時，如未有特別之說明，其係 包括E和Z幾何異構物。本發明亦包含所有之互變異構物 〇 本女所使用之「立體異構物」一詞，係描述個別分子 之所有異構物，其僅在原子之空間位置上有所差別。其包 括對映異構物及具有超過1個對掌中心之化合物的異構物 ，其彼此非爲鏡像（非對映異構物）。 「對掌中心」一詞係指4個不同基團連接之碳原子。 「對映異構物」或「對映異構」一詞係指某一分子， 其與其像係不可重疊，因而具有光學活性，其中對映異構 物旋轉某一方向之極化光面，而其鏡像係旋轉相反方向之 極化光面。 「消旋」一詞係指等量對映異構物之混合物，其不具 光學活性。 「解析」一詞係指分離，濃縮或耗盡某一分子之2個 對映異構型式之一。 本發明亦關於一種治療動物對鈉離子孔道阻斷具反應 之疾病的方法。用於本發明之方法中經芳基取代之雜芳基 化合物的特別較佳體系係爲前述所定義之式I至IV化合物 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮) .44 - ^----II--^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 502019 A7 B7 £、發明說明（42) 本發明之化合物可藉由利用熟悉此技藝之人士所習知 之方法加以製備。製備本發明之1 η -吡唑類可參閱反應 示意圖1和2之例示反應。反應示意圖1說明利用氰化鈉 自對應之3 —經取代一 1 η —吡唑以生成吡唑一 1 —羧醯 胺： 反應示意圖1
3 —經取代一 1 Η —吡唑可如示於反應示意圖2般加 以製備或爲可購得之商品。3 —（4 一苯氧基苯基）一 1Η -吡唑，3 —〔（4 一硝基苯氧基）苯基〕一 1Η — 吡唑，3 —〔（4 一甲氧基苯氧基）苯基〕一 1Η —吡唑 ，5 —甲硫基一 3 —（4 一苯氧基苯基）一 1Η —吡唑及 3 -〔（3 —氯一 2 -氰基苯氧基）苯基〕一 1Η —吡唑 係獲致於 Ryan Scientific (Isle of Palms，SC)。 n I ϋ n n ϋ n · >1 n ϋ n I I 一δΊν · n n n ϋ ϋ ϋ n I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -45- A7 B7
502019 如示於反應示意圖3，可製備1，5 —二經取代之吡 反應示意圖3
所生成之主要異構物 製備式I化合物（其中H e t係（Mi )可藉由利用反 應示意圖4所例示之反應。 ---------丨丨·裝-------丨訂------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -46- 502019 A7 B7 五、發明說明（44)
OH F
反應示意圖4 K2C〇3 F
DMF
κι Pd/C
製備式I化合物（其中H e t係（iv )和（V ))可 藉由利用反應示意圖5所例示之反應。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 反應示意圖
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備式I化合物（其中H e t係（vi ))可利用 Pichon, M. et al. (Tetrahedron Lett. 3 7 : 7 9 6 3 — 7966 (1966))及 Fournie-Zaluski，M-C· et al. (J.
Med. Chem. 39:2594 — 2608(1996 ))所 描述之方法，藉由反應示意圖6所例示之反應。 / 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 47- >02019 Α7 Β7 五、發明說明（45) 反應示意圖
KOfBu Cu, DMSO
〇 ,OnBu
ΡπΒιι 0(C〇2-fBu)2 〇
〇 〇 Et3N/CH2CI2 〇 〇
THF 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
n n m n n n n 1 .^1 n In I n n n n 1 n 一 0- R —i n n n n n n I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -48- 502019 A7 B7 五、發明說明（46) 製備式I化合物（其中H e t係（Vfi )可藉由利用反 應示意圖7所例示之反應。 反應示意圖7 〇
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MeCN/PPh3 . EtNi-Pr2. CC14
nh2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備式I化合物（其中H e t係（X ))可藉由利用 反應示意圖8所例示之反應。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -49 - 502019 A7 __________ B7 五、發明說明（47 ) _ 反應示意圖8
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明亦關於經3 Η和1 4 C放射標記之式I化合物及 其充作放射配位體與鈉離子孔道上結合部位相結合之用途 。例如，本發明經標記之化合物的用途之一係定性專一受 體結合性。本發明經標記之化合物的另一用途係用於動物 試驗以評估結構與功能活性之關係。利用固定濃度之經標 記之式I化合物和增加濃度之測試化合物，於競爭分析中 進行受體分析。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 藉由，例如，利用氣之催化脫鹵反應，可將氣導入至 式I化合物中以製備氚化之式I化合物。該方法包括於存 在或不存在鹼之條件下，利用適當之觸媒（例如， p d 1 C )，令適當之經鹵取代之式I化合物的前驅物與 氚氣反應。其他適當之製備氚化化合物之方法可參閱文獻 Filer, Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1， Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 。藉由利 用含有1 4 C之起始物以製備1 4 C標記之化合物。 · 藉由分解之海馬神經元以進行電生理分析，以評估本 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 502019 A7 B7 五、發明說明（48) 發明化合物之鈉離子孔道阻斷活性。利用大鼠前腦膜和〔 3H〕BTX — B，亦可評估該化合物結合至神經元與電壓 相關之鈉離子孔道之能力。 鈉離子孔道係大跨膜蛋白質，其係表現於各種不同之 組織中。其係爲對電壓敏感之孔道，且係於許多可刺激之 細胞（包括肌肉，神經，及心肌細胞）中，反應與作用能 力有關之去極化作用，擔負鈉離子可通透性快速增加之任 務。 . 本發明之一方面係發現所揭示之化合物充作特定之鈉 離子孔道阻斷劑的作用機轉。基於發現該機轉，該化合物 被視爲可用於治療或預防局部或全面缺血所造成之神經元 損傷，及神經變性疾病，包括A L S，焦慮及癲癎。該化 合物亦被預期能有效地治療，預防或減輕神經病變疼痛， 手術疼痛，慢性疼痛及耳鳴。亦預期該化合物能充作抗調 節不整劑，麻醉劑及抗躁鬱劑。 本發明關於式I - IV化合物，其係爲對電壓敏感之鈉 離子孔道之阻斷劑，依據本發明，該具有較佳鈉離子孔道 阻斷性質之化合物於下述之電生理分析中，係具有約 100//M或低於100//M之I C5。値。適宜地，本發 明之化合物具有10//M或低於1 · 0//M之I C50値。 最適宜地，本發明之化合物具有約1 · 〇 μ Μ或低於 1 · Ο/ζΜ之I C5〇値。藉由下述之電生理分析和結合分 析，可測試本發明之經取代之雜芳基化合物的鈉離子孔道、 阻斷活性。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) | · ϋ n n 1 n n n^OJ赫 I 參· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -51 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502019 A7 ____B7__ 五、發明說明（49 ) 電生理分析1 : 細胞之製備；依據文獻（Verdoorn, T.A.，et al.，
Neuron 4: 919 — 928 (1990))之敍述，利用 標準技術培養Η E Η - 2 9 3細胞（得自於Dr. A. L. George，Vanderbilt University Medical School)，該細胞 能穩定地表現N a +孔道之h S K M 1異構型式。爲進行電 生理分析，將接連培養之細胞再接種，並以1 : 4 0之密 度將其塗覆至3 5mm Petri培養皿（先以聚—D —離胺 酸加以塗覆）上。經驗顯示經塗覆後，該細胞適於記錄（ recording )達 2 — 3 天。 斑夾（Patch-Clamp )記錄對電壓敏感之N a +流：藉 由 Axopatch 2 0 0A 放大器（Axon Instruments，Foster City，CA )，利用慣常之斑夾技術（Homill et al·， Pfluegers Arch· 391:85 - 100，1981)，進 行整個細胞之電壓-夾記錄。在神經元解離後之2 - 3小 時內，進行該記錄。令外部溶液（150mM N a C 1 ，5.4mM K C 1 5 1 . 8 m M C a C 1 2 j 1 m M MgCl2，10mM HEPES，l〇mM葡萄糖， pH7 · 4 (Na〇H))以約lml/分鐘之速度連續 地注入記錄室中。自厚壁毛細管（WPI，Sarasota，FI )拉 出記錄吸量管，且以火焰使其光亮。當以內部溶液（含有 (單位mM) llOCsF，l〇NaCl ，5MgCl2 ，11EGTA，10HEPES，利用 Cs〇H 調整， p H至7 · 4 )注入吸量管時，該吸量管之電阻係介於1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _犯 I------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 502019 A7 — _B7___ 五、發明說明（5〇 ) <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 3 Μ Ω之間。設定外部溶液和內部溶液間之滲透性差係 介於1 5 - 2 0 mmol / kg之間（低於細胞內部）。藉由線 性排列流量管（Drummond Microcaps，2 // 1，6 4mm 長），注入藥物和***性沖洗液。令化合物溶解二甲亞硕 (D M S〇）中以製備3 0 m Μ貯備溶液，其係隨後稀釋 至外部溶液中，以生成最終濃度爲0 · 1至1 0 0 # Μ之 溶液。在最高濃度（1 % )下，D〇S Μ僅些微地抑制 N a +流之大小。室溫（2 2 — 2 5 °C )下記錄電流，於5 k Η z 下藉由活性 8 - 極 Bessel 濾器（Frequency Devices, Haverhill，ΜΑ )進行過濾，以1 0 — 5 0 // s間隔進行數 位化，並利用Digidata 1 2 0 0類比/數位界面以 Pclamp 6/ Clampex 軟體（Axon Instruments )進行貯存。 當需要時，典型上除去約7 5 %之系列電阻。藉由測量經 由增加測試化合物之濃度所誘導N a +流之波輻度之減小， 以評估藥物之抑制功效。引出N a +流係藉由導入膜電壓， 自水平電位超出—1 0 OmV至一 5 OmV之範圍至脈動 電位一 1 0 m V。測試脈動期間爲5 — 1 0微秒，重覆顏 率小於或等於1 Η z。濃度-抑制曲線符合方程式1 : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I/Ι對照組=1/(1 + ([化合物]/IC5〇)) 方程式1 其中I胃㈤μ係無拮抗劑存在下之最大N a +流，〔化合物〕 係藥物濃度，且I C 5 ^係產生最大抑制功效値之一半的化 合物濃度。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 53 _ 502019 A7 B7 五、發明說明（51 ) 電生理分析2 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 細胞之製備：內部獨立建立能穩定表現N a +孔道之 rBl IA 異構型式之 HEK - 2 9 3 (Na I IA -B 2 )細胞系。依據文獻（Verdoorn, T.A·，et al·，Neuron 4:919 — 928，（1990))之敍述，利用標準 技術培養該細胞。爲進行電生理分析，將接連培養之細胞 再接種，並以約1 〇 4細胞/培養皿之密度，將其塗覆至 Cellware 3 5 m m Petri 培養皿（BI〇C〇AT，Becton Dickinson ;先以聚-D —離胺酸加以塗覆）上。經驗顯示 經塗覆後，該細胞適於記錄達2 — 3天。 斑夾記錄對電壓敏感2之N a +流：藉由Apopatch 2 0 0A 放大器（Axon Instruments，Forter City，CA )， 利用慣常之斑夾技術（Hamill et al·，Pfluegers Arch· 391 :85 — 100，1981)，進行整個細胞之電 壓一夾記錄。令外部溶液（1 5 0 m Μ N a C 1， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 * 4 m M KCl，1.8mM CaCl2，lmM MgCl2，l〇mM HEPES，10mM葡萄糖， p Η 7 . 4 ( N a 〇 Η )，滲透性約 3 2 0 mmol / kg )以 約1 m 1 /分鐘之速度連續地注入記錄室中。自厚壁毛細 管（WPI，Sarasota，F1 )拉出記錄吸量管，且以火焰使其 光亮。當以內部溶液（含有（單位m Μ ) 1 3 0 C s F， 2〇NaCl ，2MgCl2，10EGTA，10 Η E P E S，p H至7 · 4 ( C s〇H )，滲透性約 - 3 1 〇 mmol / kg )注入吸量管時，該吸量管之電阻係介於 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 502019 A7 B7 五、發明說明（52) 1 一 3 Μ Ω之間。藉由線性排列流量管（Drummond
Microcaps ’ 2 # 1’ 6 4πιπι長）’注入藥物和***性沖 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 洗液。令化合物溶解二甲亞硕（DMSO)中以製備3 0 m Μ貯備溶液，其係隨後稀釋至外部溶液中’以生成最終 濃度爲0 · 1至1〇〇#Μ之溶液。在最高濃度（1%) 下，D〇.S Μ僅些微地抑制N a +流之大小。室溫（2 2 - 2 5 °C )下記錄電流，於3 k Η z下藉由活性8 —極 Bessel 濾器（Frequency Devices，Haverhill，ΜΑ)進行過濾 ，以1 0 - 5 0 # s間隔進行數位化，並利用Digidata 1 2 0 0類比/數位界面以Pclamp 6 / Clampex軟體（ Axon Instruments )進行貯存。當需要時，典型上除去約 7 5 %之系列電阻。 下述之電壓脈動步驟說明係用以評估化合物抑制N a + 孔道之功效和動力學資料（圖1 )。
A B vt V, F=1 乂間隙厂1
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乂_I,.,,___J — vh 圖1 :電壓脈動步驟說明：A · IV曲線C ·穩定狀態非活化 B:再恢復動力學D·結合之時間變化關係 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502019 A7 __ B7 五、發明說明（53) 電流一電壓關係（IV曲線），步驟說明a，係用於記 錄達成最大進入N a +流時之電壓。整個實驗係使用該電壓 爲測試電壓V t。穩定狀態非活化（或可利用狀態）曲線， 步驟說明C，係用於獲致發生Na+孔道幾乎整個（^9 5 % )非活化狀態之電壓；其於整個實驗中係充作先期條件 脈動之電壓V。。步驟說明B記錄該孔道係如何迅速地於高 偏極化電壓下自非活化狀態中恢復。此允許吾人設定該高 偏極化作用間隙之期間，其係用於測定化合物結合至非活 化N a +孔道之動力學（步驟說明D )。於控制條件下，孔 道之恢復係迅速的（於最初之5 - 1 0 m s，恢復^ 9 0 % )。若藥物本質上係阻礙該恢復過程，則（步驟說明D )可正確地測量抑制劑結合至非活化孔道之動力學及穩定 狀態之親和性（k +和k i値）。爲估計k +値，對連續試 驗（不同之前脈動期間）中峰電流値之降低對前脈動期間 作圖，並藉由單指數函數測定出時間常數r。令1 / r對 拮抗劑濃度作圖，計算出拮抗劑之表觀結合速率。爲測定 k i値，藉由穩定狀態之部份反應所測量之部份抑制曲線係 符合下述之方程式： I/Ι對照組=1/(1 + ([拮抗劑]/b)p) 方程式2 其中I胃μ 係無拮抗劑存在下之最大N a +流，〔拮抗劑〕 係藥物濃度，k ,係產生最大抑制作用之一半所需之拮抗劑 濃度，且P係斜率因子。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -56- n n n ϋ ϋ n ϋ n ί n ϋ · n n n n I n n ί >ϋ n n n ϋ n I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502019 A7 _ B7 五、發明說明（54 ) 活體外結合分析： 分別依據 Yasushi，J. Biol. Chem. 2 6 1 : 6 1 4 9 一 6 1 5 2 ( 1 9 8 6 )和 Creveling，Mol. Pharmacol. 2 3 : 3 5 0 - 3 5 8 ( 1 9 8 3 )所描述之方法，測定 本發明化合物調控N a +孔道部位1或部位2之能力。利用 大鼠前腦膜充作N a +孔道蛋白質之來源。於3 7 °C下在 1 3 0 // Μ氯化贍鹼中，分別與充作部位1和部位2之放 射配位體之〔3 Η〕蛤蚌毒素（saxit〇xin )和〔3 Η〕蛙毒 素（batrachotoxin )培育6 0分鐘，以進行結合分析。 活體內藥理： 利用鼠隻進行許多抗搐搦測試（包括最大電擊猝發測 試，Μ E S )，可經.靜脈內注射，口服或腹膜內注射本發 明之化合物後，測試本發明化合物之活體內抗搐搦活性。 藉由Ugo Basile ECT裝置（Model 7 8 0 1 )，利用電流 (針對小鼠（mice ) ，5 0 m A，6 0脈衝/秒，〇 . 8 m s脈衝寬度’ 1秒時間間pg，D · C.;針對大鼠（r a t s ) ，9 9 m A，1 2 5脈衝/秒，〇 · 8 m s脈衝寬度，2 秒時間間隔，D.C.)，誘發鼠隻Μ E S (雄性N S A小鼠 ，重 1 5 — 2 0 g 及雄性 Sprague-Dawley 大鼠，重 2 0 0 一 2 2 5 g )。藉由抓住小鼠之背表面之鬆弛皮以制並控 制小鼠，且將經鹽水塗覆之角膜電極輕微地置於其兩個角/ 膜上。令大鼠於工作枱上自由活動，並使耳夾電極。通入 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） -57- --------裝--------訂i K S (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502019 A7 ___B7__ 五、發明說明（55 ) 電流，並觀察鼠隻是否發生強直性後腳伸肌反應達至3 0 秒。強直性猝發係定義爲自身體平面算起，後腳伸直反應 超過9 0度。結果係以質（有或無）之方式處理。 可利用文獻 Hunskaar，S.，〇· B. Fasmer，and K· Hole， J. Neurosci. Methods 1 4 : 6 9 - 7 6 ( 1 9 8 5 )所 描述之福馬林模式，測試化合物之抗感受傷害活性。所有 之實驗皆使用雄性Swiss Webster NIN小鼠（2 0 — 3 0 g ;Harlan，San Drego，CA )。實驗當天不餵食。將小鼠置 入Plexiglass寬口瓶中達至少1小時，使其適應環境。適應 期後，稱重小鼠並對其腹膜內注射或口服投服測試化合物 或適當體積之賦形劑（1 0 % Tween — 8 0 )。經腹膜內 注射後1 5分鐘或經口服投藥後3 0分鐘，對該等鼠隻之 右後腳背表面注射福馬林（2 0 // 1 ，5 %甲醛之鹽水溶 液）。將小鼠置入該Pleiglass寬口瓶中，並監測小鼠舔或 咬其遭注射之右後腳的時間。經注射福馬林後，以5分鐘 之間隔記錄舔和咬之時間達1小時。所有之實驗係於光照 期間在黑暗（看不見）中進行。前階段福馬林之反應（舔 或咬）係於0 - 5分鐘內測量，而其後階段之反應係於 1 5 - 5 0分鐘內測量。利用單因小變異數分析（ ANDVA )，分析對照組和藥物處理組間之差異。p値$ 0 · 0 5係視爲可信賴的。具有阻斷由福馬林所誘導之舔 腳爪活動之前期及後期現象之活性的化合物，被視爲能有 jf/ - 效地治療急性和慢性疼痛。 : 利用Chung氏末稍神經病變模式，可測試化合物治療 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -58- -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 502019 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ______ B7 ___ 五、發明說明（56 ) 慢性疼痛之功效（抗異常生疼痛之活性和抗痛覺過敏之活 性）。利用 C 2 Η B r C 1 F 3 ( halothane ; 1 — 3 %，並 混合7 0 %空氣和3 0 %氧）麻醉雄性Sprague-Dawley大 鼠（重2 0 0 — 2 2 5 g )，且於麻醉期間藉由利用等溫 毯控制鼠隻之體溫。對鼠隻背部中線於L 5和L 6部位切 開2 c m之切口，且令旁側脊椎肌肉縮向兩邊。隨後，曝 露L 5和L 6脊髓神經，並加以分離且以6 — 0絲縫線綁 緊。進行假手術以曝露反側L 5和L 6部位脊髓神經以充 作陰性對照組。 觸覺異常性疼痛：將鼠隻移至提高之測試籠（具有金 屬線綏底層）中，並令鼠隻適應達5至1 0分鐘。使用一 系列之Semmes-Weinstein單絲測試鼠隻之後腳腳底表面， 以測定該鼠隻之退縮閥値。利用第1條單絲（扣重9 . 1 g，其對數値0 · 96)進行高達5次之測試，觀察其是 否產生退縮反應。若鼠隻產生退縮反應，則使用系列中下 一個最輕之單絲進行高達5次之測試，以測試其是否能產 生退縮反應。隨後利用較輕之單絲以重覆上述之步驟，直 到無反應產生爲止，並記錄能產生反應之最輕單絲。若鼠 隻對最初之9 · 1 g單絲不產生退縮反應，則使用較重之 單絲進行測試，直到測試出能產生反應之單絲，並記錄該 單絲。對每一鼠隻在每一個時點，進行3次測量以產生平 均退縮閥値。在投藥前及投藥後之1，2，4及2 4小時 nr / - ，進行測試。且，同時進行觸覺異常性疼痛測試及機械性/ 痛覺過敏測試。
^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） TroT ---------—丨丨·裝---------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 502019 A7 ______ B7 五、發明說明（57) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 機械性痛覺過敏：將鼠隻移至提高之測試籠（具有金 屬線網底層）中，並令鼠隻適應達5至1 0分鐘。令稍鈍 之針接觸鼠隻之後腳腳底表面，使其皮膚起酒窩但未穿透 皮膚。令該針接觸對照組鼠之後腳腳底表面，產生一般之 迅速退縮反應，其時間極短而不能以秒錶計時，因而吾人 自行給予退縮時間0 · 5秒。神經變性鼠隻之側腳爪對該 鈍針顯示增長之退縮反應。利用最長退縮時間1 0秒爲截 斷値。對測試鼠隻之兩個腳爪，在每一個時間點，測量退 縮時間3次，其間存有5分鐘之恢復期。對每一個時間點 ，3次測量產生1個平均退縮時間。且，同時進行觸覺異 常性疼痛測試及機械性痛覺過敏測試。 依據文獻 Buchan et al·，Stroke，Suppl. 1 4 8 — 152 (1993) , Sheardown et al., Eur. J.
Pharmacol. 236:347 — 353(1993)及 Graham et al·，J. Pharmacol. Exp. Therap. 2 7 6:1 — 4 ( 1 9 9 6 )所描述之方法，於大鼠或沙鼠產生局部和 丘面缺血後，可測試化合物之神經保護活性。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依據文獻 Wrathall et al.，Exp. Neurology 1 3 7 : 119 一 126 (1996)和 Iwasaki et al.，J. Neuro Sd· 134: 21 — 25 (1995)所描述之方法，於 創傷性脊髓傷害後，可測試化合物之神經保護活性。 本發明範圍內之組成物係包括所有其中本發明化合物 之含量係能有效地達成其所欲目的之組成物。當個別病患/ 之需要改變時，決定個別成份之有效用量的最佳範圍係爲 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 502019 A7 B7 五、發明說明（58) ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 熟悉此技藝之人士所習知者。典型上，針對麻癎，神經退 化疾病，麻醉，節律不整，躁鬱及疼痛，口服投服該化合 物至哺乳動物（例如，人類）之劑量係〇 · 〇 〇 2 5至 5 0 mg /天/ kg體重，或口服投服其等量之藥學上可接受 之鹽。進行肌肉注射之劑量通常係口服劑量之一半。 於治療或預防全面和局部缺血，腦和脊髓外傷，組織 缺氧，血糖過低，狀況性癲癎及手術所造成之神經元損傷 的方法中，靜脈內注射該化合物之劑量係爲約〇 · 〇 2 5 至約 1 0 rag / kg。 單一口服劑量可包含約〇 · 〇 1至約5 〇 mg，適宜地 約0 · 1至約1 0 rag之化合物。該單一劑量每天可投服1 或多次，以1或多個含有約0 · 1至約1 〇 mg，慣用之純 0 · 2 5至5 0 mg之化合物或其溶劑化物的藥片進行。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 除了以原始化學藥物之方式投服該化合物外，可以充 作藥學製劑之一部份的方式投服本發明之化合物，該藥學 製劑含有適當之藥學上可接受之載體（包含輔劑和佐劑） ，其係進該化合物製成製劑，而於藥學上使用。適宜地， 該製（劑特別地爲口服製劑且爲適宜之劑型者，諸如藥片 ，藥凡及膠囊，直腸投藥之製劑，諸如栓劑者；及，用於 注射或口服之適當溶液者）含有約0 · 0 1至9 9%，適 宜地約0 · 2 5至7 5 %之活性化合物以及輔劑。 本發明化合物之非毒性藥學上可接受之鹽亦包含在本 發明之範圍內。形成酸加成鹽係藉由混合本發明特定之雜二 芳基化合物的溶液和藥學上可接受之非毒性酸（諸如，氫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 502019 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（59) 氯酸，富馬酸，馬來酸，琥拍酸，乙酸，檸檬酸，酒石酸 ，碳酸，磷酸，草酸，二氯乙酸，及其類似物）的溶液。 形成鹼鹽係藉由混合本發明之雜芳基化合物的溶液和藥學 上可接受之非毒性鹼（諸如，N a〇Η，Κ 〇 Η，氫氧膽 鹼，N a 2 C〇3，及其類似物）的溶液。 本發明之藥學組成物可投服至任何動物體內，其可獲 致本發明化合物之功效。該動物者主要爲哺乳動物，例如 人類（雖然本發明並不欲限用於哺乳動物）。 可以任何一種達成所欲目的之方式，投服本發明之藥 學組成物。例如，可藉由非經腸，皮下，靜脈內，肌內， 腹膜內，穿皮或經頰之途徑進行投藥。可選擇地或共同地 ，經由口服途徑進行投藥。該投藥劑量係取決於接受者之 年齡，健康狀態及體重，共同治療之種類（若存在），治 療次數及所欲效果之特性。 本發明之藥學製劑係藉由已知之方式加以製造，例如 藉由慣用之混合，顆粒化，製九，溶解或冷凍乾燥程序。 因此，製備口服用之藥學製劑可藉由結合活性化合物和固 劑，可選擇地硏磨所生成之混合物，並如需要加入適當之 助劑後，加工處理該顆粒混合物，以生成藥片或藥九核。 詳言之，適當之輔劑係塡料（諸如，糖類，例如，乳 糖或蔗糖，甘露醇或山梨糖醇，纖維素製備物及/或磷酸 鈣，例如，磷酸三鈣或磷酸氫鈣）及黏結劑（諸如，澱粉 >7. 糊（利用，例如，玉米澱粉，小麥澱粉，未澱粉，或馬鈴、 薯澱粉），明膠，黃蓍膠，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -62- I----------—------訂------1 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 502019 A7 B7 五、發明說明（6〇) <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 素，羧甲基纖維素鈉，及/或聚吡咯烷酮伸乙酯）。如有 需要，可加入崩解劑，諸如上述之澱粉類和羥甲基澱粉， 交聯之聚吡咯烷酮伸乙酯，瓊脂或藻朊酸或其鹽，諸如藻 朊酸鈉）。佐劑中最重要的是流動調控劑和潤滑劑，例如 二氧化矽，滑石，硬脂酸或其鹽（諸如，硬脂酸鎂或硬脂 酸鈣），及/或聚乙二醇。對藥九核可塗上適當之塗覆， 其如需要可抵抗胃液。對此目的，可使用濃縮之糖溶液， 其可選捧地包含***樹脂，滑石，聚吡咯烷酮伸乙酯， 聚乙二醇及/或二氧化鈦，漆溶液，及適當之有機溶劑或 溶劑混合物。爲製造抵抗胃液之塗覆，可使用適當之纖維 素製備物（諸如，乙醯纖維素酞酸酯或羥內基甲基纖維素 酞酸酯）的溶液。對藥片或藥九塗覆，可加入染料或顏料 (爲了 ’例如，便於區分或定量活性化合物之劑量）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其他口服用藥學製劑包括推適型（push-fit)明膠膠囊 及軟性密封膠囊（由明膠和增塑劑所製備，該增塑劑係諸 如甘油或山梨糖醇）。該推適型膠囊可含有顆粒型式之活 性化合物，其可混合塡料（諸如，乳糖），黏合劑（諸如 ’澱粉）’及/或潤滑劑（諸如，滑石或硬脂酸鎂），及 可選擇之安定劑。於軟膠囊中，該活性成份係適宜地溶解 於或懸浮於適當之液體（諸如，脂油或液態石鱲）中。此 外，可加入安定劑。 用於直腸之可能的藥學製劑係包括，例如，栓劑，其 <-· 係由1種或多種活性化合物結合栓劑底質所組成。適當之 栓劑底質係，例如，天然或合成之甘油三酸酯或烷屬烴。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 502019 A7 B7 五、發明說明（61) 此外，亦可使用明膠直腸膠囊，其係由活性化合物結合底 質所組成。可用之底質包括，液態三油甘酸酯，聚乙二醇 或烷屬烴。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 用於非經腸投藥之適當調製劑係包括水溶性型式之活 性化合物的水溶液，該水溶性型式係，例如，水溶性鹽類 和鹼溶液。此外，可投服活性化合物之懸浮液（如適當之 油性注射懸浮液）。適當之親脂性溶劑或載體係包括脂肪 油（例如，花生油），或合成脂肪酸酯（例如，油酸乙酯 或甘油三酸酯），或聚乙二醇—4 0 0 (該化合物溶解於 P E G — 4 0 0中）。水性注射懸浮液可含有能增加懸浮 液黏度之物質，及包括，例如，羧甲基纖維素鈉，山梨糖 醇，及/或葡聚糖。可選擇地，該懸浮液亦可含有安定劑 〇 下述之實施例係用於說明，而非限制，本發明之方法 和組成物。其他適當之修飾和調整正常臨床治療上所遭遇 到之各種不同的狀況和因素，以及熟悉此技藝之人士所顯 而易知者，係涵蓋於本發明之精神範範圍內。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例1 i \/ 3 —〔 4 一（ 4 一氟苯氧基）苯基〕一 1 Η —吡唑一 1 一 羧醯胺 (a) 1 —〔4 一（4 一氟苯氧基）苯基〕乙酮：令 4< —氟苯乙酮（2·2γπ1，17·9 mmol ) ，4 —氟 酚（2.34g，20.6 mmol )及碳酸鉀（5 · 2 g， -64 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 502019 A7 _ B7 五、發明說明（62) 3 8 mmol )之D M F ( 1 7 m 1 )溶液迴流達1 6小時。 利用醋酸乙酯稀釋該混合物，並利用N a Ο Η水溶液（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 Ν )沖洗數次。分灕有機層，將其置於ν a 2S 〇4上乾 燥，經過滤及減壓下蒸發後’生成]_ 一〔4 一（4 一氯苯 氧基）苯基〕乙釅。 1 H NMRCCDCls) 7 . 9 3 ( d > J = 8·7Ηζ，2Η)，7·09 — 7.04 (m，4H) ，6.96(d，J=8.4Hz，2H) ，2.57( s，3 Η )。 (b) 3 —〔4一（4 一氟苯氧基）苯基〕一 1H -吡唑：令粗1 一〔4 一（4 一氟苯氧基）苯基〕乙酮（ 1 7 · 9 mmol )和Ν，N —二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 · 6 m 1 ，1 8 · 4 mmol )之 DMF(20ml)溶液 迴流達2 4小時。令該溶液分佈於醋酸乙酯和水中。利用 醋酸乙酯萃取水層2次，並利用水沖洗結合之醋酸乙酯層 2次，將其置於N a 2 S 0 4上乾燥，經過濾及減壓下蒸發 後，生成黃色固體。令該固體溶解於乙醇中，並加入純水 合聯氨（2 · 2 m 1，7 0 mmol )。迴流該溶液達6小時 。經冷卻至室溫後，令該反應溶液分佈於醋酸乙酯和水中 。利用醋酸乙酯萃取該水層2次。利用水沖洗結合之醋酸 乙酯層數次，將其置於N a 2S 〇4上乾燥，並於減壓下蒸 發後，生成3 —〔4一（4 一氟苯氧基）苯基〕一 1H—二 d比唑（4 · 4 g ，9 7 %粗產率）。 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 502019 Α7 Β7 五、發明說明（63) 1 H NMR(CDCls) 10.6(bs， 1 Η ) ，7.71(d，J=8.4Hz，2H)， 7.60(d，J = 2.1Hz，lH)，7.04 -6.99(m，6H) ，6.57(d，J = 2.4Hz ，1 H )。 (c) 3 -〔4 一（4 一氟苯氧基）苯基〕一 1H — 吡唑一 ί—羧醯胺：令粗3 -〔4 一（4 一氟苯氧基）苯 基〕一 1 Η —吡唑（4 · 4 g，1 7 · 3 mmol )之冰醋酸 (60ml)和水（5ml)溶液與氰酸鈉（1 · 4g，
2 1 mmol )之水（5 m 1 )溶液反應。室溫下攪拌達1 6 小時後，利用水稀釋該反應溶液，生成固體沈澱物。過濾 該粗產物，經乾燥及管柱層析純化後，生成固體之標的化 合物（2.r79g，52%，m.p.l41 — 143°C )〇 1 H NMR (DMSO-de) ： 5 8.28(d， j = $.〇Hz，1H) ，7.94(d，J=8.7
Hz，2H)，7.84(bs，2H)，7.24(t ，J=8.4Hz，2H)，7.13 — 7.08(m， 2 H ) ，7.04(d，J = 8.4Hz，2H)， 6.94(d，J = 2.7Hz，lH)。 利用類似之步驟，製備下述之吡唑- 1 -羧醯胺類： 3 -〔4 一（2，4 一二氟苯氧基）苯基〕—ΙΗ—二 D 比唑一 1 一羧醯胺；m p 1 3 2 — 1 3 4 °C。 1 Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) π裝-------訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -66- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502019 A7 ___ B7 _ 五、發明說明（64 ) N M R ( C D C la) ： 5 8.24(d，J = 2.7
Hz，lH) ，7.79(d，J=8.7Hz，2H) ，7·15 — 7.08(m，2H) ，6.99(d，J = 8·4Ηζ，2Η)，6·94 — 6.85(m，lH )，6.67(d，J = 3.〇Hz，lH) ，5·30 (b s，2 Η )。 3 一〔4 一（4 —氯一 2 —氯苯氧基）苯基〕—1H —D比 υ坐—1—竣醯胺；mp 150 — 151 °C。 iH N M R ( C D C Is) : δ 8.24(d，J = 2.4
Hz，lH)，7.80(d，J = 8.7Hz，2H) ，7.23(d，J = 10.1Hz，lH) ，7·13 (d，J = 9.6Hz，lH)，7.06(d，J = 8·4Ηζ，1Η) ，7.02(d，J=8.7Hz， 2 H ) ，6.68(d，J = 3.0Hz，lH)， 5.25(bs，2H)° 3 —〔4 — (4 —三氟甲基苯氧基）苯基〕—1H — 吡唑一1 —羧醯胺；m p 1 3 1 — 1 3 2 °C。 1 Η N M R ( C D C la) ·· δ 8.27(d，lH，J = 2 . 7 H z ) ，7.86(d，2H，J=8.4Hz) ，7.59(d，2H，J = 8.4Hz) ，7.16( br s，lH)，7.11(d，2H，J=8.4
Hz)，7.09(d，2H，J=8.4Hz)， 6.71(d，lH，J = 2.7Hz) ，5.81( br s，1H)。該化合物之製備係自3 —〔4— (4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） _ 07 — ——丨丨丨·丨^ —丨丨丨丨訂· I ^ — I—丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502019 A7 一丨丨，_B7___ 五、發明說明（65 ) 一三氟甲基苯氧基）苯基〕一 1H —吡唑（m . p . 102 - 104 °C，Rf 0.33(7/3，己烷 / E t 0 A c ))，前述化合物之製備係自1 一〔4〜（4 一三氟甲基苯氧基）苯基〕乙酮（利用合成3 —〔 ( 4 一氟甲基苯氧基）苯基〕一 1 Η -吡唑所描述之方法） 〇 亦可藉由類似之方法，製備3 —〔4一（2 —氯〜4 一氟苯氧基）苯基〕一 1Η —吡唑—1 一羧醯胺。 如將3 -〔4 一（4 一氟苯氧基）苯基〕—1Η — 口比 唑轉化爲3 —〔4 一（4 一氟苯氧基）苯基〕一 1 Η —口比 唑一 1 一羧醯胺般，自可購得之3 —經取代一 1 Η —吡唑 類（Ryan Scientific，Isle of Palms，SC )，製備下述之 3 一經取代一吡唑一 1 一羧醯胺類： 3 —〔4 一（4 一甲氧基苯氧基）苯基〕一 1H —吡 唑一 1-羧醯胺：mp 156 — 159 丄11 N M R ( C D C 1 3 ) ： 5 8.23(d>J = 2.4
Hz，1H)，7.77(d，J = 8.7Hz，2H) ，7.14(bs，lH) ，7.00(dd，J = 9·0，7·8Ηζ，4Η)，6.90(d，J = 9·3Ηζ，2Η) ，6.67(d，J = 2.4Hz， 1 H )，5.25(bs，lH)，8.32(s，3H )°
5 —甲硫基—3 — ( 4 -苯氧基苯基）一 1 H —吡嘢 一1 一羧醯胺；mp 142 — 144 °C; 1 H NMR i 一 I I n n n n I I f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - 68- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502019 A7 _B7 _____ 五、發明說明（66 ) (C D C 1 3 ) ： (5 7.77(d，J = 8.7Hz， 2 H ) ，7.37(t，J = 8.4Hz，2H)， 7.14(t，J = 7.2Hz，lH) ，7·07 - 7.04(m，4H) ，6.34(s，lH)， 5.20(bs，2H) ，2.53(s，3H)。
3 —〔4 — (4 —硝基苯氧基）苯基〕—1H —吡唑 —1—羧醯胺;mp 145 — 147 °C; 1 Η N M R (C D C 1 3 ) ·· δ 8.28(d，J = 2.4Hz， 1 H ) ，8.23(d，J=9.0Hz，2H) ， 7.91(d，J = 8.4Hz，2H)，7.16(d ，J=8.7Hz，2H) ，7.07(d，J=9.3
Hz，2H)，6.73(d，J = 3.0Hz，lH) ，5.3(bs，2H)° 3 —〔4 — (3 —氯—2 —氰基苯氧基）苯基〕— 1 Η —吡唑—1 —羧醯胺；m p 1 8 0 - 1 8 1 °C ； 1 H NMR(CDCls) 8.27(d，J = 3·〇Ηζ，1Η) ，7.90(d，J=8.4Hz， 2 Η ) ，7.40(d，J = 8.1Hz，lH)， 7.21(d，J = 8.1Hz，lH)，7.16(d ，J=8.4Hz，2H) ，6.80(d，J=8.4
Hz，lH) ，6.72(d，J = 3.0Hz，lH) ，8 · 2 7 ( b s，2 H )。 〆 實施例2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） _ 6ς) _ (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) I n n n _n m n 一 口¥ mm a··· Mm 502019 A7 __ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（67) 5 - 甲 烷亞 磺 醯基一 3 一（ 4 一 苯 氧 基 苯 基） 一 1 Η 一吡 唑一 1 一羧 醯 胺 於 0 t 下 ，將間一 氯過 氧 苯 甲 酸 ( 5 7 - 8 6 % ， 12 9 rag ) 固 體加入至 5 - 硫 甲 基 — 3 —- (4 — 苯 氧 基苯 基） — 1 Η — 吡唑一 1 -羧 醯 胺 ( 1 2 2 mg， 0 , 3 7 5 mm〇j 1 ) 之c Η :C 1 3 溶 液中 〇 於 0 °c 下 經 數小 時 後 ， 加入 N a 2 S 2〇 3 固體並隔 夜攪 拌 該 混 合 物 〇 將反 應 溶 液 加入 至水/ E t 〇 A c混合 液中 〇 利 用 E t · 〇 Ac 沖洗水 層， 並乾 燥 (N a 2 S 〇 4 ) 集中 之E t 〇 A C 層， 經 丨遇 \:Μ :且濃 縮至 乾 狀態 ο 管柱層析 (1 1 己 烷 / E t〇 A C ) 生成 白色 固 體之 亞 硕（7 4 mg， 5 8 % > m • P · 9 2 °c )〇 1 Η N M R (C D C 1 3 ) ； δ 7 • 7 9 ( d 2 Η， J = 8 • 7 Η z ) ，7 • 3 8 ( t 5 2 Η ，J == 8 • 0 Hz ) ，7 • 2 9 ( s ，1 Η ) 7 • 1 4 ( t 1 Η， J = 7 .2 Η z ) ，7 • 0 6 ( d > 4 Η ，J = 8 • 4 Hz ) ，5 • 4 5 ( b r S > 2 Η ) ， 3 · 0 5 ( s ， 3 Η ) ο 實施 例 3 3 - ( 4 一 ( 4 一胺基 苯氧 基 ) 苯 基 ] 一 1 Η 一 吡 唑 一 1 -羧 醯 胺 利 用氮 氣 流洗3 - 〔4 — ( 4 — 硝 基 苯氧 基 ) 苯 基〕 >V” -1 Η 一吡 唑 一 1 一羯 :醯胺 ( 1 0 0 mg 0 . 3 0 8 mmol )之乙醇溶液達5分鐘，隨後加入Pd/C (10%， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 tr---------Φ, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -70- 502019 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 JB7__ 五、發明說明（68 ) 2 0 mg )。於4 0 P s i氫氣下，搖動該混合物達1 6小 時。利用寬氏鹽（celite )床過濾該混合物，並於真空下除 去溶劑。管柱層析純化該粗產物，生成固體之標的化合物 (57mg，60%，m· ρ · 158 — 160。〇）。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) ： 5 8.22(d，J = 3·〇Ηζ，1Η)，7.75(d，J = 8.7Hz， 2 Η )，6.98(d，J = 8.7Hz，2H)， 7.10(bs，2H) ，6.90(d，J = 9.0 Hz，2H) ，6.70(d，J=9.0Hz，2H) ，6.66(d，J = 3.0Hz，lH)，5.25( bs，lH) ，3.61(bs，2H)。 實施例4 3 -〔4 — (2 -氰基苯氧基）苯基〕—1H -吡唑一 1 一羧醯胺 加熱下，形成3 —〔4_ (3 —氯一 2 —氰基苯氧基 )苯基〕—1H -吡唑一 1 一羧醯胺（65 mg， 〇 . 1 9 2 mmol )之乙醇溶液。令該溶液冷卻至室溫，利 用氮氣淸洗5分鐘，並加入1 0 % P d / C ( 2 5 mg )。 於充滿氫氣之球形瓶中，攪拌該混合物達1 6小時。利用 寅氏鹽床過濾該混合物，並令濾液分佈於水和醋酸乙酯中 。利用醋酸乙酯萃取水層。令結合之醋酸乙酯層置於^ N a 2 S〇4上乾燥，經過濾及減壓下蒸發後，生成粗產物 。經管柱層析（6 0 : 4 0己烷/醋酸乙酯）純化後’生 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 502019
A7 X B7 五、發明說明（69) 成固體之標的化合物（15 mg，26%) °TLC Rf = 0 · 38 (60 : 40己烷/醋酸乙酯）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 Η N M R ( C D C Is) ： ά 8.26(d，J = 2·4Ηζ，、1Η) ，7.88(d，J = 9.〇Hz， 2 H ) ，7.6 9(dd，J=7.5，1.5Hz， 1 H )，7.5 3 — 7.47(m，lH)，7·20 — 7.14(m，lH)，7.15(d，J=9.0Hz ，2H)，6.93(d，J=8.7Hz，lH)， 6.72(d，J = 2.7Hz，lH) ，5·3 0( b s，2 H )。 實施例5 1—〔3 —〔4— (4 —硝基苯氧基）苯基〕一 1H -吡 唑基〕乙酮 令3 -〔4 一（4 一硝基苯氧基）苯基〕一 1H —口比 唑（0.16g，0.57 mmol )之吡啶（1 2 m 1 )溶 液與屬醋酸酐（1 · 〇 m 1 ，1 · 〇 mmol )反應，並於室 溫下攪拌達1 6小時。利用醋酸乙酯稀釋該反應溶液，以 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 2 N H C 1水溶液沖洗數次，將其置於N a 2 S 0 4上乾 燥，並於減壓下進行蒸發。藉由管柱層析純化該粗產物， 生成標的化合物（1 1 6 mg，6 3 % ) 。T L C R f = 0 · 7 8 ( 7 0 : 3 0己烷/醋酸乙酯）。 1 H NMRCCDCla) ：(5 8.31(d，J=， 3 . 0 Η z > 1 Η ) ，8.22(d，J=9.3Hz， -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502019 B7___ 五、發明說明（7〇) 2 H )，7.94(d，J=8.7Hz，2H)， 7.l7(d，J=9.0Hz，2H)，7.07(d ，j = 9，3Hz，2H)，6.77(d，J = 3.0 Hz，1H) ，2.78(s，3H)。 實施例6 2 —甲基一 1—〔3 — (4 -苯氧基苯基）一 1H —批口坐 —1 一基〕一丙一 1—酮 室溫下，攪拌3-(4-苯氧基苯基）一1H—吡唑 (1 2 3 mg，0 · 5 2 mmol )和 N a Η ( 2 8 mg， 〇 · 7 0 mmol )之DMF (5ml)溶液達30分鐘。加 入純異丁醯氯（80/ζ1，0·75 mmol )，並於室溫下 攪拌該反應溶液。令該反應溶液分佈於水和E t 0 A c中 。利用E t 0 A c萃取水層2次，乾燥（N a 2 S〇4 )結 合之有機層，經過濾且於真空下進行濃縮。管柱層析（5 % E t 0 A c /己烷）生成白色固體之標的化合物（ 127 mg，80%) ，m.p.49 — 51t：。 1 H NMR(CDC13) 8.30(d，J = 3·0Ηζ，1Η)，7.88(d，J = 8.7Hz， 2 Η )，7.39(t，J = 8.0Hz，2H)， 7.17(t，J=7.2Hz，2H)，7.12-7.08 (m，4H) ，6.75(d，J = 3.〇Hz ，1 H ) ，4 · 0 3 ( m，1 H ) ，1 · 7 8 ( d，J 6 · 9 H z ，6 H )。 I I---------裝--------訂 i I------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -73-
502019 五、發明說明（71 ) 貫施例7 1 一甲院磺醯基一 3 -（ 4 一苯氧基苯基）—1 h—d比口坐 室溫下，將純甲烷磺醯氯（5 0 // 1 ，0 · 6 4 mmol )加入至3 —（ 4 一苯氧基苯基）一 1H - d比哩（1 2 5 mg，0 · 5 2 9 mmol )之吡B定（1 0 m 1 )溶液中。室溫 下經隔夜攪拌後，利用水稀釋該反應溶液。管柱層析生成 白色固體之標的化合物（152 11^，91%)，111·?· 1 3 6 〇C。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) :5 8.06(d’J = 3·0Ηζ，1Η)，7.84(d，J = 8.7Hz’ 2H)，7.37(t，J = 8.7Hz，2H)， 7.14(t，J = 7.5Hz，lH)，7.06(d ，J=8.7Hz，2H)，7·06 - 7.04(m， 2 H )，6.72(d，J = 3.〇Hz，lH)， 3 · 3 8 ( s ，3 H )。 實施例8 1一〔2 -（甲烷磺醯胺基）乙基〕—5 —〔4 一（4一 氟苯氧基）苯基〕一1H-吡唑 (a) 2 -〔2 —〔5 —〔4 一（4 一氟苯氧基）苯基〕 吡唑一 1 一基〕乙基〕一異吲哚一 1 ’ 3 —二酮 # 於冰水浴中，冷卻2 -〔 5 -〔 4 一（ 4 一氟苯氧基 )苯基〕一吡唑一1 一基〕乙醇（210昵，0 · 704 -HR n n l_Bi n n I tt— —9 Is 1 · 1 n mmmmmm ami ea§ n m tr---------^___w (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 74 - 4502019 A7 B7 五、發明說明（72 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 mmol ) ， —^ 苯 膦 :( 2 4 9 rag ;，0 .9 4 9 mmol )及敌醯 亞 胺 ( 1 4 9 mg y 1 • 0 1 mmol) 之車乞ΤΗ F (5ml) 溶 液 並 利‘ 用 注射 器 逐 滴、 地加入 純偶氮 二羧酸二 乙酯（ 1 4 5 β 1 ， 1 6 0 mg 5 0 • 9 1 9 mmol )。室溫下，隔 夜 攪 拌所 生 成 之 黃 色 溶 液 〇 T L C分析 (9:1 C Η 2 ( 1 2 / E t 〇 A C ) 顯示 :該反應 並未完全，因而於 室 溫 下 再 攪 拌 達 2 4 小 時 〇 利用 冰水浴冷卻該反 應溶液， 隨 後 利 用 鹽 水 驟 冷 〇 加 入 水 ，分 離水層 並利用E t〇A c ( 3 X 5 m 1 ) 進 行沖洗 〇 利用 鹽水沖洗結合之 有機層， 進 行 乾 燥 ( N a 2 ί 3〇4 ) 9 過濾 〔及濃縮 。將粗產物溶解於 1 : 1 E t 〇 A C / 己 烷 (加 入最少 量之C Η 2 C 1 2 ) 中 ， 以 獲 致 澄 淸 溶 液 〇 將 所 生成 之溶液 置入閃蒸 矽膠管柱 ( 長 1 1 C m 直 徑 4 C m )中 。利用 1:1 E t 〇 A C / 己 院 進 行 流 洗 ，生 成2 1 8 mg之所欲產物（ 含污 染 化合 物 1 > 2 — 雙 ( 乙氧 羰基） 聯氨）。 管柱層析 ( 矽 膠 y 9 • 1 C Η 2 ( Γ\ 12/ ^ E t 0 A c )生成純產物 ( 1 9 6 rag 6 5 % ) 7 m • P .1 2 6-12 7 〇C。 1 Η N Μ R ( C D C 1 3 )* 5 7 .76- 7.64 ( m 9 4 Η ) > 7 • 4 8 ( d， 1 Η ’ J = 2 Η ζ )， 7 • 1 7 ( d ， 2 Η ’ J = 8 Η z )， 7.10 一 6 • 9 9 ( m 4 Η ) y 6 .8 2 ( d ，2 Η， J = 8 Η z ) 6 • 2 0 ( d 9 1 Η， J = 2 Hz)， 4 . 4. 9 ( t ， 2 Η y J = 7 Η Ζ ) ，3 .9 6 (t，2 Η，J =‘ 7 Η Z ) ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ，項再填寫士 訂-----— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -75 - 502019 A7 B7 五、發明說明（73) (b) 1 —〔2 —（甲烷磺醯胺基）乙基〕一 5 —〔4 — (4 一氟苯氧基）苯基〕—1 Η —吡唑 室溫下，攪拌溶於3ml ，2Μ MeNH2之 Me OH溶液的2 —〔2 —〔5 —〔4 一（4 一氟苯氧基 )苯基〕一吡唑一 1 —基〕乙基〕一吲哚一 1，3 —二酮 (126 rag，0.295 mmol )之懸浮液達4 8小時。濃 縮該反應溶液至乾燥狀態。管柱層析（閃蒸矽膠管柱（長 34cm，直徑 2cm)，流洗液爲 9 : 1 C H C I 3/ M e 0 Η )，生成所欲之胺（3 6 mg )。令該胺（3 4 mg ，0 · 1 2 mmol )之吡啶（1 m 1 )溶液與純甲烷磺醯氯 (22/z 1 ，32mg，〇 · 28mmol)(藉由注射器添加 )反應。經隔夜攪拌後，利用注射器逐滴加入額外之甲烷 磺醯氯（50//1，0·65 mmol )。經隔夜攪拌後，利 用E t〇A c稀釋該反應溶液，並利用1 Μ H C 1水溶 液（1 X 1 5 m 1和1 X 5 m 1 )進行萃取。利用 E t 0 A c萃取水層，並利用水和鹽水沖洗結合之 --------—裝 --------訂-------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 E 縮 c S 2 a N Γν 燥c 乾膠 行矽 進蒸 後閃 隨入 ， 置 層物 C 餘 A 殘 ο 將 g 5 4 濃1 及徑 灑直 過C，柱 } 管 4 3之 }行 m 進 mmg ο 3 4 4 1 ( C物 烷合 己化 \ 的 C 標 A 之 ο 體 t 固 E 色 黃 1 淡 : 成 3 生 用以 利， 。 洗 中流 9C， •D p c z • ( H m R 1 ，M · N)/ N 0^-96ll 5 H J 9 ， 6 7 3 5 Η • 2 7 ， 〇 d oc 5 c 8:2 9 3 d Η
J 8 7 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 502019 A7 五、發明說明（Μ )
Hz 7 · 7-05( m d 2 Η，J = 9 Η z ) 8 Η ζ ) ，5 · 4 5 4 · 2 6 ( m，2 Η 8 9 ( s ，3 Η ) 〇 6.29(d，lH，J = b r t，lH，J = 6Hz ，3.59(m，2H)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例9 1 一（2 —氨基甲醯基氧乙基）一 5 —〔4 — (4 一氟苯 氧基）苯基〕一 IH—d比[I坐 將氰酸鈉固體（2當量；53rag，〇· 82 mm〇i ) — 次加入至2 -〔 5 -〔4一（4 —氟苯氧基）苯基〕一吡 嗤 1基〕乙醇（工18呢，〇.4〇111111〇1)之甲苯（ 1 m 1 )溶液中。利用冰水浴冷卻所生成之混合物，並利 用注射器逐滴地加入純三氟乙酸（6 〇 # 1 ，8 9 rag， 0 · 7 8 mmol )。室溫下攪拌該反應溶液。經2小時後， 反應溶液完全凝固，進而加入額外之甲苯（1 m 1 )。經 隔夜攪拌後，令反應溶液再冷卻至〇 C，並以飽和 N a H C 0 3水溶液（3 m 1 )加入稀釋。分離水層，並以 E t〇A c ( 3 X 5 m 1 )進行萃取。結合有機層’利用 鹽水進行沖洗，隨後加以乾燥（N a 2 S〇4 ) ’過濾及濃 縮。管柱層析（閃蒸矽膠管柱（長1 3 c m，直徑2 c m );流洗液爲 3 : 2 C Η 2 C 1 2 / E t 〇 A c ’ 6 9 〇 ml)，生成固體之氨基甲酸酯（21 mg，15%)’ ’ τη · ρ 2 0 — 1 2 5 °C。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -77 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 502019 A7 B7 _ 五、發明說明（75 )
1 H NMR(CDCls) 7.57(d，lH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
，J = 2Hz) ，7.3 5(d，2H，J = 9Hz)， 7·10 - 7.05(m，4H) ，7.02(d，2H ，J = 9Hz) ，6.26(d，lH，J = 2Hz)， 4 . 6 0 ( b r s，2H)，4.43(t，2H)， 4 · 3 5 ( t，2 H )。 實施例1_ 0 3 —〔4 一（4 一氟苯硫基）苯基〕一 1H -吡唑 (a ) 4 —乙醯基一 4 / 一氟—二苯基硫醚 於155°C下，加熱4/ —氟—苯乙酮（0 · 98g ，7 · 1 mmol ) ，4 一氟苯硫酣（1.0g，7.8 mmol )及 K2C〇3(〇 · 88g ，6 · 4 mmol )之 N ’ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N —二甲基乙醯胺（5 0 m 1 )溶液達1 5分鐘。經冷卻 至室溫後，利用水（5 0 m 1 )驟冷該反應溶液。利用氯 仿（2x50ml)萃取該產物。利用2N Na〇H水 溶液和鹽水沖洗結合之有機層，將其置於N a 2 S 0 4上乾 燥，並進行蒸發。將所獲得之油狀物溶解於***（3 0 0 m 1 )中，並利用水沖洗4次以除去N，N —二甲基乙醯 胺。將該醚溶液置於N a 2 S 0 4上乾燥’經蒸發後生成油 狀之4 一乙醯基—4/ 一氟—二苯基硫醚（1 · ° (b) 3 —〔4_ (4 一氟苯硫基）苯基〕一 1H—D比暫 於1 5 5°C下，隔夜加熱4 一乙醯基一 4 / 一氟一二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -78 - 502019 Α7 ___ Β7 五、發明說明（7ό) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 苯基硫醚0.75g，3.1 mmol )和Ν，Ν —二甲基甲 釀月女一甲基乙縮1^(0 · 47ml ，3 · 4mmol)之 M D F ( 6 m 1 )溶液。經冷卻至室溫後，將該溶液倒入 至水（30ml)中。利用 EtOAc (2xl00ml )萃取該產物。利用水沖洗結合之有機層3次，將其置於 N a 2 S 0 4上乾燥，經蒸發後生成黑棕色油狀物（ 0 · 8 5 g )。於迴流狀態，加熱該油狀之E t〇Η ( 6 ml，含有水合聯氛（〇 · 47ml，15 · 3mmol)溶 液達1 · 5小時。經冷卻至室溫後，將水（3 0 m 1 )倒 入至該反應溶液中。利用E t 0 A c ( 2 X 7 5 m 1 )萃 取該產物。分離有機層，以水沖洗，置於N a 2 S〇4上乾 燥，並進行蒸發。利用矽膠管柱（流洗液爲4 0 % E t 0 A c /己烷）以純化粗產物，生成黃色油狀物之標 的化合物（0.65g，79%) ，TLC Rf = 0.45(1:1 EtOAc/己烷）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 Η Ν Μ R ( 3 0 0 MHz，DMS〇 一 d6):c5 12.9 5(s，lH，NH)，7.83(br s ，lH)，7.81，7.44&7.29(m，8H， PhH)，6.72(br s，lH)。 實施例1 1 3 -〔4 一（4 —氟苯硫基）苯基〕—1H -吡唑—l — 羧醯胺 / 令3 —〔4 一（4 一氟苯硫基）苯基〕一 1H — D比口坐 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - 502019 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（77) (8 5 mg，0 · 3 1 mmol )之冰醋酸（1 · 5 m 1 )溶液 與氰酸鈉（3 1呢’ 〇 · 47 mmol)之水（0 · 5ml ) 溶液反應。室溫下’隔夜攪拌所生成之白色懸浮 '液°利用 E t 0 A c ( 1 0 m 1 )稀釋該懸浮液，生成黃色溶液’ 其係以水和飽和N a H c 0 3溶液加以沖洗’置於 Na2S〇4上乾燥，並進行蒸發。利用2 5%E t〇Ac /己烷（3 m 1 )磨碎殘餘物。藉由過濾收集所生成之白 色固體，經乾燥後生成標的化合物（6 5 mg，6 6 % )， m.p.l50- 155 t(LCD R f = 0 . 2 2 ( 25%Et〇Ac/己烷））。 1 H NMR(300MHz，CDC13) ： 5 8.27(d，J = 2.1Hz，lH，i%i^H)， 7.77(d，J=7.5Hz，2H，PhH)， 7.48- 7.06 (m，6H，PhH)，6.71( d，J = 2.1Hz，lHdfc_H) ，5.31(br s，2 Η，N H 2 )。 實施例1 2 2 -〔5 -〔4 — (4 一氟苯氧基）苯基〕—吡哇一1一 基〕乙醇 於迴流狀態下，加熱3 -二甲基胺基一 1 一〔 4 — ( 4 一氟苯氧基）苯基〕—丙烯酮（1 · 〇〇g，3 · 50 mmol )和 2 —羥乙基聯氨（3 0 7 mg，4 · 0 3 mmol )— 之E t〇Η ( 8 m 1 )溶液達2小時。T L C分析顯示反 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -80 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Mm· MM ΜΜ·· MM» ml··· MB·· 訂--------*^9.. 502019 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（78) 應未完全，因而加入額外之該聯氨（88 mg，1 · 12 mmol )。迴流狀態下經3 · 5小時後，冷卻該反應溶液並 於真空下加以濃縮。令殘餘物溶解於E t 0 A c中，並將 其加入至閃蒸矽膠管柱（長1 2 · 5 c m，直徑4 c m ) 中。利用1 0 0 % E t 0 A c進行流洗，生成9 2 0 mg ( 88%)之產物，其係爲1〇 : 1之1，5 —和1，3-異構物之混合物。令該混合物（9 0 0 mg )懸浮於吡啶（ 5 m 1 y中，於冰水浴中加入冷卻，並令其與純醋酸酐（ 355/zl，384 mg，3.76 mmol ;藉由注射器逐滴 加入）反應。室溫下，隔夜攪拌所生成之澄淸溶液。利用 冰水浴冷卻該反應溶液，並將其加入至冰冷2 N H C 1 水溶液（3 5 m 1 )和E t〇A c ( 3 0 m 1 )中。利用 飽和N a H C〇3水溶液和鹽水沖洗有機層。經乾燥（ N a 2 S 0 4 )後，真空下除去溶劑。管柱層析（長1 2 cm，直徑4 cm之閃蒸矽膠管柱，流洗液爲6 0 〇m 1 之 5%E t〇Ac/CH2C 12 和 200ml 之 1 0% Et〇Ac/CH2Cl2，300ml 之 15% £七〇八〇/(：^12(：12和1〇〇1111之20%和3〇% EtOAc/CH2Cl2)，生成 737 rag 所欲之 1，5 —吡唑（Rf 5%Et〇Ac/CH2Cl2 0·28 )和100〇^之1，3—異構物（1^ 5 % E t O A c / CH2Cl2〇.52)。 將 K2C〇 3(283 mg，2 .05 mmol )固體一次1l 口 入至於冰水浴中冷卻之該1，5 -異構物（7 1 9 rag， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -81 - -----------裝·-------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502019 A7 ___ B7 五、發明說明（79) 2 · 1 1 mmol )之M e〇Η ( 1 0 m 1 )溶液中。經攪拌 1小時後，藉由注射器逐滴地加入2 N Η 0 A c水溶液 (1 · 3 m 1 )。將該反應溶液加入至水（2 5 m 1 )中 。利用EtOAc (3x25ml)萃取所生成之混合物 。結合E t 0 A c層，以鹽水沖洗，加以乾燥（ N a 2 S 0 4 )，過濾及濃縮至乾燥狀態。利用己烷碾製所 生成之淡黃色油狀物，生成淡黃色固體之標的化合物（ 555 mg，88%) ，ιη·ρ·71 — 72°C。 1 Η N M R ( C D C Is) : δ 7.55(d，lH ，J = 1.8Hz) ，7.35(d，2H，J = 7.〇
Hz) ，7·10 — 7.00(m，6H) ，6.29( d，lH，J = 1.8Hz)，4·20(ιη，2Η)， 4.00(m，2H) ，3.72(t，lH，J = 6 · 2 H z ) 實施例1 3 3 -〔4 一（4 一氟苯氧基）苯基〕一 1H -吡唑一 1 — 羧酸二甲基醯胺 利用注射器，將二甲基氨基甲醯氯（0 · 3 m 1 ， 3 · 2 mmol)加入至3 -〔 4 — (4 一氟苯氧基）苯基〕 —1H —吼哇（ 467 mg，1 · 84mmol)之 THF (7 ml)溶液（含有0 · 3ml (2 · 13mmol)之三乙胺 )中。室溫下未觀察到反應發生。加入額外之二甲基氨寡 甲醯氯（0 · 3 m 1 )，並於迴流狀態下隔夜加熱該反應 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -82- -/ ί 1 n n n n· n n n n ϋ n n n I ϋ n ov _ n n 1_ I n ϋ ϋ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 502019 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（80) 混合物。將反應溶液加入至飽和N a H C〇3水溶液和 E t〇A c中。利用E t〇A c沖洗水層，乾燥（ N a 2 S 0 4 )結合之有機層，經過濾並濃縮至乾燥狀態。 管柱層析（7/3己烷/E t〇A c )生成黃色油狀物之 標的化合物（2 8 2 mg )，其係經靜置而固化，！!！·？· 5 9 - 6 3 °C。
1 Η N M R ( C D C 1 3 ) ： 5 8.15(d，lH ，J = 2.7Hz) ，7.80(d，2H，J=8、.4
Hz) ，7.06 - 6.88(m，6H) ，6.6 2( d，lH，J = 2.7Hz)，3.30(br s， 6 H )。 實施例1 4 1 一苄基5 —〔4 — (4 —氟苯氧基）苯基〕一 1H -吡 唑 將苄基聯氨二鹽酸鹽（500 mg，2 · 49 mmol )加 入至3 -二甲基胺基一 1 一〔4 一（4 一氟苯氧基）苯基 〕一丙烯酮（5 8 0 mg，2 · 0 4 mmol )之E t〇Η溶液 中。於迴流狀態下加熱該反應溶液，直到T L C顯示完全 消耗起始之烯酮爲止。令所生成之混合物冷卻至室溫’並 將其加入至水/E t〇A c中。分離水層，並利用 E t〇A c進行萃取。乾燥（N a 2 S〇4 )結合之 E t〇A c層，經過濾且於真空下進行濃縮。藉由管柱層· 析（流洗液爲9 : 1至8 : 2之梯度己烷/ E t〇A c ) ----------- 裝------- —訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） _扮_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502019 A7 B7 _ 五、發明說明（81 ) 加以純化，生成油狀之標的化合物（2 2 0 mg )。
1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 7·59 (d，lH
，J = 1.5Hz) ，7·30 — 6.90(m，13H )，6.32(d，lH，J = 1.8Hz) ，5·34 (s，2 H )。 實施例1 5 2 —〔3 —〔4— (4 —氟苯氧基）苯基〕—2H —吡唑 —2 —基〕—1—叱咯烷—1—基乙酮 令〔5— ( 4 -氟苯氧基）苯基一哦哩一 1 —基〕醋 酸乙酯（104 mg，〇 · 306 mmol)之Me 〇H ( 1 m 1 )溶液與純唯咯院（0 . 1 m 1 ，8 5 mg，1 · 2 mmol )反應。室溫下經攪拌達4天後，濃縮該反應溶液至 乾燥狀態。利用己烷碾製該固體殘餘物，生成固體之醯胺 (80mg，71%) ，ιη·ρ·90 — 95 °C。 1 H NMRCCDCls) 7 . 5 8 ( b r s ，1H) ，7.46(d，2H，J=8.7Hz)， 7.10 — 6.98(m，6H) ，6.30(br s ，lH)，3.51(t，2H，J=6.6Hz)， 3.44(t，2H，J = 6.9Hz) ，1·98(ρ ，2H，J = 6.6Hz)，1.85(p，2H，J = 6 · 6 H z )。 名 實施例1 6 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ,〇4 _ ------I----•丨 — -----訂·--II —-- (請先閲讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502019 A7 B7____ 五、發明說明（82 ) 2 —（N —甲基乙醯胺基）一 3 —〔4 一（4 —氟苯氧基 )苯基〕一 2 Η -吡唑 利用類似之方法，藉由令〔5 -（4 一氟苯氧基）苯 基一吡唑一 1 一基〕一醋酸乙酯與甲胺之M e Ο Η溶液反 應，以製備該甲基醯胺，m.p. 132 — 135 t：。
1 H NMR(CDCls) ： (5 7.64(d，lH ，J = 1.8Hz) ，7.28(d，2H，J=8.7
Hz)，7.10 — 7.00 (m，4H) ，7.01( d，2H，J = 8.7Hz)，6.38(br s， 1 H ) ，6.35(d，lH，J = 1.8 1Hz)， 4 . 7 7 ( s ^ 2 H ) ，2.83(d，3H，J = 5.4Hz)。 利用上述製備甲基醯胺之方法，製備下述之醯胺： 2 - {5 —〔4一（4 一氟苯氧基）苯基〕—吡唑— 1 一基} 一1 一（4 —甲基）哌嗪—1—基—乙酮；Ri 0.30(10:1 CH2Cl2/MeOH) ； 1 Η NMR(300MHz，CDC13) ： <5 7 . 6 1 ( d ，J = 1.8Hz，lH) ，7.44(d，J = 9.0 Hz，2H) ，7· 10 — 7.01 (m，6H)， 6.34(d，J = 1.8Hz，lH) ，4.96(s ，2H)，3·68 — 3.65(m，2H)，3·51 —3.48(m，2H) ，2.42(t，J = 5.0 H z，4 H ) ，2 · 3 3 ( s，3 H )。 ‘ 1 一 {5 -〔4— (4 一氟苯氧基）苯基〕—吡唑— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · _ ----I------^-------丨訂--------- <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 502019 A7 __B7 _ 五、發明說明（83 ) 1—基} 一 2 —甲基一丙一2—醇；Rf 0-59( 100%EtOAc) ； 1 H NMR(300MHz， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
C D C 1 3 ) 7.60(d，J = 1.8Hz，lH )，7.35 — 7.28(m，2H)，7·11 — 7.03(m，6H) ，6.32(d，J = 1.8Hz
，1H) ，5.17(s，lH) ，4.06(s，2H )，：L.06 (s，6H) 〇 1— {5 —〔4 — (4 —氟苯氧基）苯基〕一吡唑— 1—基}-丙—2 —酮；Rf 0.53 (Et〇Ac); 1 H NMR(300MHz，CDC13) ： ά 7.63(d，J = 1.8Hz，lH) ，7·31 —
7.28(m，2H) ，7·13 — 7.01(m，6H )，6.37(d，J = 1.8Hz，lH) ，4·91 (s，2H)，2.09(s，3H)。 1 一嗎琳—4 一基—2 — { 5 —〔4— (4 一氯苯氧 基）苯基〕吡哇一 1—基}—乙酮；Ri 0.40(19 ：ICHCla/MeOH) ； m p 122 — 124 °C; 1 H NMR(300MHz，CDC13) : 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7.61(d，J = 1.8Hz，lH) ，7.46(.d ，J=9.0Hz，2H) ，7.13 — 7.02(m， 6 H ) ，6.34(d，卜 1·5Ηζ，1Η)，
4.96 (s，2H) ，3·69 — 3.66 (m，6H >.* )，3.51 — 3.50(m，2H)。 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -80 - 502019 A7 B7 _ 五、發明說明（84 ) 實施例1 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 — {5 -〔4 — (4 一氟苯氧基）苯基〕—吡唑一 1 一 基} 一乙醯胺 將聯氨基醋酸乙酯鹽酸鹽（580 mg，3 · 64 mmol )固體一次加入至3 —二甲基胺基一 1 一〔4一（4 一氟 苯氧基）苯基〕—丙烯酮（860 mg，3 · 0 mmol )之 E t 0 Η溶液中。經迴流1小時後，冷卻該反應混合物並 令其分佈於水和E t〇A c中。利用E t〇A c萃取水層 ，乾燥（N a 2 S 0 4 )結合之E t〇A c層，經過濾且於 真空下進行濃縮。管柱層析（2%E t OAc/ C Η 2 C 1 2 )生成所欲之乙酯（1，5 -異構物；R ί 0.2 8 5%Et〇Ac/CH2Cl2)及其 1 ，3 — 異構物（Rf 0 · 68Et〇Ac/CH2Cl2)。令 該1，5 -異構物之Me〇H溶液與NH4〇H水溶液反應 ，並於室溫下攪拌達4 8小時。如製備該乙酯般進行純化 ，管柱層析（1 00%E t OAc )生成白色固體之標的 化合物（276 mg) ，m.p.l68 — 169°C。
1 Η Ν Μ R ( C D C 1 3 ) ： <5 7.65(d，lH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，J = 1.8Hz)，7.31(d，2H，J=8.7 Hz)，7· 10 — 7.00 (m，6H)，6.35( d，lH，J = 1.8Hz) > 6 . 3 0 ( b r s， 1 H ) > 5 . 5 6 ( b r S，1H)，4.78( *s， 2 H ) 。 / 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -87 - 502019 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（85) 實施例1 8 2 一 { 3 一 [ 4 一 ( 4 一 氟 苯 氧 基 ) 苯 基 ] _ 吡 唑 一 1 一 基 } — 乙 醯 胺 利 用 實 施 例 1 7 所 描 述 之 用 於 製 備 該 1 9 5 — 異 構 物 之 方 法 令 該 1 ’ 3 — 異 構 物 進 行 反 應 > 生 成 白 色 固 體 之 標 的 化合 物 ( 3 5 mg ) ’ m • Ρ • 1 4 5 °c Ο 1 Η Ν Μ R ( C D C 1 3 ) : <5 7 • 7 6 ( d > 2 Η 5 J = 9 Η Z ) ， 7 * 4 9 ( d 1 Η y J = 2 • 1 Η ζ ) 5 7 • 0 5 — 6 • 9 9 ( m j 6 Η ) 6 • 5 9 ( d y 1 Η J = 2 • 4 Η z ) 6 • 4 0 ( b r s 5 1 Η ) ， 5 4 5 ( b r s ， 1 Η ) 4 8 3 ( s y 3 Η ) 實施例1 9 2 — { 5 —〔4 — (4 —氟苯氧基）苯基〕—吡唑—1 — 基} 一丙醯胺 如上所述，令3 -二甲基胺基一 1—〔4 一（4 —氟 苯氧基）苯基〕-丙烯酮與2 -氰基乙基聯氨反應，生成 1— (2 —氰基乙基）一 5 —〔4— (4 —氟苯氧基）苯 基吡唑。於迴流狀態下，令該腈之溶液與2 0 % Κ Ο Η水 溶液（1 0 m 1 )和3 0 % Η 2〇2水溶液（4 m 1 )反應 ，生成白色固體之該醯胺（64 mg) ，m.p.ll8 — 1 2 0 t：。 ，
1 Η N M R ( C D C 1 3 ) :5 7.54(d，lH ------------丨裝--------訂------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -88- 502019 A7 B7_____ 五、發明說明（86 ) ，J = 1.8Hz) ，7.35(d，2H，J = 8.7 Hz) ，7.10 — 6.98(m，6H) ，6.26( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) d，lH，J = 1.8Hz) ，6.08(br s， lH)，5.30(br s，lH)，4.39(t， 2H，J = 6.6Hz) ，2.86(t，3H，J = 6 · 6 H z )。 實施例2 0 2 —丨3 一〔4 一（4 一氟苯氧基）苯基〕一吡唑一 1 一 基} 一嘧啶 將NaH (240 mg，6 · 00 mmol)緩慢地加入至 3 —〔4 一（4 一氟苯氧基）苯基〕一 1 Η —吡唑（ 9 3 0 mg，3 · 6 6 mmol )之乾 T H F ( 1 5 m 1 )溶液 中。室溫下經攪拌2 0分鐘後，一次加入2 —氯嘧啶（ 5 0 0 mg，4 · 1 5 mmol )。室溫下隔夜攪拌該反應溶液 ，並濃縮至乾燥狀態。令殘餘物溶解於C H C 1 3中，並進 行閃蒸層析。藉由3 ·· 2己烷/ E t〇A c進行流洗，生 成固體之標的化合物（994 1^)，111.?.123 — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 2 5 °C。
1 Η N M R ( C D C la) ： ¢5 8.77(d，2H 5 J = 4 . 8 H z ) ，8.65(d’lH’J = 3.0
Hz) ，7.95(d，2H，J=8.7Hz)， 7.20(t，lH，J=4.9Hz)，7.07 — ‘ 6.98(m，5H) ，6.78(d，lH，J = 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -89 - 502019 Α7 Β7 五、發明說明（87) 3.0Hz)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 藉由類似之方法，利用3 —〔4 — (4 一三氟甲基苯 氧基）苯基〕一 1H —吡唑以製備下述之化合物：2一 { 3 —〔4 一（4 —氟甲基苯氧基）苯基〕一吡唑一 1 一基 }—嘧啶，m · ρ · 1 4 1 — 1 4 4 °C。 實施例2 1 4 —〔4 — (4 —氟苯氧基）苯基〕一 1H —咪唑 (a) 1 —〔4 一（4 —氟苯氧基）苯基〕乙酮 隔夜迴流 4— Sl&(4.45g，39.3mmol)， 4 —氟苯乙酮（4 · lml ，36 mmol )及 K2C〇3 ( 1 3 g，9 4 mmol )之 DMF (40ml)溶液。冷卻該 溶液至室溫，隨後將其分佈於醋酸乙酯（2 0 0 m 1 )和 水（200ml )中。利用醋酸乙酯（3xl00ml ) 萃取經分離之水層。利用2 N N a〇Η水溶液（2 0 0 m 1 )及水（2 X 2 0 0 m 1 )沖洗結合之醋酸乙酯層， 將其置於N a 2 S 0 4上乾燥，經過濾及減壓下蒸發後，生 成暗黑色油狀物。室溫下隔夜靜置該油狀物而令其固化。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 粗1 一〔4一（4 一氟苯氧基）苯基〕乙酮之重量爲 6 · 7 g ( 8 0 % )。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) ： 5 7.96(d，J = 9·0Ηζ，2Η) ，7·11 — 7.06(m，4H) • >/ ，6.98(d，J=8.7Hz，2H)，2.59(， s ，3 Η ) 〇 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502019 A7 B7 五、發明說明（88) (b) 2 -溴一 1 一〔4 — (4 一氟苯氧基）苯基〕乙酮 將溴（〇 · 6ml ，11 · 6mmol)之甲醇（20 ml)溶液逐滴地加入至1=〔4 一（4 一氟苯氧基）苯 基〕乙酮（2.1g，9.1 mmol )和水溶性Η B r ( 3 滴）之甲醇（5 0 m 1 )溶液中。經完成添加後，室溫下 隔夜攪拌該溶液。令該溶液分布於水和醋酸乙酯中。利用 醋酸乙酯再萃取經分離之水層1次。將結合之醋乙酯層 置於N a 2 S〇4上乾燥，經過濾及減壓下蒸發後，.生成油 狀物，其係經靜置後固化（2 · 5 g，8 7 % )。 1 Η N M R ( C D C Is) :5 7 . 9 6 ( d » J = 9.0Hz，2H)，7.10 - 7.06(m，4H) ，6.98(d，J=9.0Hz，2H) ，4.39( s，2 H )。 (c) 4 一〔4 — (4 —氟苯氧基）苯基〕一 1H —咪唑 於190 °C下，迴流2 —溴一1—〔4 — (4 一氟苯 氧基）苯基〕乙酮（0 · 547g，17 · 7 mmol )之甲 醯胺（2 5 m 1 )溶液達1小時。冷卻該溶液至室溫，並 令其分佈於水和醋酸乙酯中。利用水沖洗有機層3次，置 於N a 2 S 0 4上乾燥，經過濾及減壓下蒸發後，生成油狀 物。利用管柱層析（閃蒸矽膠，9 : 1醋酸乙酯/甲酉f.) 純化該油狀物，生成標的化合物（9 4 mg，2 1 % ) ’ " m · ρ · 1 6 5 — 1 6 8 〇C。 I----------裝----1---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -91 - 502019 A7 B7 五、發明說明（89) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 Η N Μ R ( D Μ S 〇 — d 6 ) • δ 7 • 7 6 ( d ， J = 8 • 4 Η ζ ， 2 Η ) 7 • 7 1 ( S 1 Η ) 1 7 • 5 2 ( s ， 1 Η ) 7 • 2 3 ( t ， J = 9 • 0 Η ζ ， 2 Η ) > 7 • 0 7 ( d d y J = 8 • 5 ， 4 • 9 Η ζ y 2 Η ) 5 6 • 9 9 ( d j J = 8 • 4 Η ζ 2 Η ) 〇 利 用 類 似 之 方 法 ， 製 備 下 述 之 化合物 ； 4 — [ 4 一 ( 4 — 氟 苯 氧 基 ) 一 3 一 氟 苯 基 ] 一 1 Η — 咪 唑 1 Η Ν Μ R ( C D C 1 3 ) 5 7 • 7 0 ( S ， 1 Η ) 7 * 5 6 ( d d J = 2 • 0 > 1 2 .春 0 Η Ζ 1 Η ) j 7 • 4 6 ( d d j J = 1 • 2 > 8 • 4 Η Ζ 1 Η ) 5 7 • 3 0 ( s j 1 Η ) ’ 7 • 0 4 — 6 • 9 3 ( m y 5 Η ) ο 4 一 c 4 一 ( 4 一 氟 苯 氧 基 ) 一 3 一 氟 苯 基 ) — 1 Η 一 咪 唑 鹽 酸 鹽 令上 述 所 製 備 之 白 由 鹼 溶 解 於 氯 仿 中 y 並 加 入 1 Ν Η C 1 之 乙 醚 溶 液 直 到 沈 澱 物 產 出 〇 減 壓 下 蒸 發 該 混 合 物 以 生 成 該 鹽 〇 1 Η Ν Μ R ( D Μ S 〇 — d 6 ) (5 1 4 • 8 ( b s 2 Η ) > 9 • 1 6 ( S ， 1 Η ) ， 8 • 1 7 ( S 1 Η ) ， 7 • 9 7 ( d ， J = 1 1 • 7 Η ζ 5 1 Η ) ， 7 • 7 1 ( d j J = 9 ♦ 0 Η ζ > 1 Η ) 7 • 2 5 ( t 5 J = 8 • 4 Η ζ y 3 Η ) > 7 • 1 1 ( d d J = 4 • 5 > 8 • 7 Η ζ 5 2 Η ) ο 4 一 ( 4 一 ( 2 ) 4 — 二 氟 苯 氧 基 ) 苯 基 ] — 1 Η 一 咪 唑 y 1 Η Ν Μ R ( C D C 1 3 ) : δ 7 • 6 5 ( d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -92 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 502019 A7 B7 ___ 五、發明說明（90 ) ，J=8.4Hz，2H) ，7.66(s，lH)，
7.26(s，lH) ，7.09-7.01(m，lH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) )，6·97 — 6.90(m，lH) ，6.94(d， J = 9.〇Hz，2H) ，6·98 — 6.80(m， 1 H ) ； m p 144— 148 〇C。 4 —〔4 — (2，4 —二氟苯氧基）苯基〕—1H — 咪唑，鹽酸鹽；iH NMRCDMSO-de) ：(5 9.2 4(s，lH) ，8.14(s，lH)， 7.95(d，J=8.4Hz，2H)，7.5 6 -7.48(m，lH)，7·42 — 7.34(m，lH ) ，7·21 — 7.15(m，lH) ，7.09(d， J = 8.7Hz，2H) ； m p 192 — 195 〇C。 4 一〔4 一（4 一氯一 2 -氯苯氧基）苯基〕一 1H —咪唑，鹽酸鹽；iH NMR(DMSO-de) 9 . 2 4 ( s » 1 H ) ，8.14(s，lH)， 7.96(d，J = 8.7Hz，2H) ，7.67( dd，J = 10.5，1.8Hz，lH) ，7·37 — 7.26(m，2H) ，7.14(d，J=8.4Hz 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，2H) ； m p 216 — 220 〇C。 4 —〔4 一（4 —三氟甲基苯氧基）苯基〕一1H-咪唑，鹽酸鹽；1 H NMR(DMSO-de) 15.0(bs，2H)，9.25(s，lH)， 8.18(s，lH)，7.98(d，J = 8.4Hz ‘ ，2H) ，7.77(d，J=9.0Hz，2H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -- 502019 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（91 ) 7.29(d，J = 8.7Hz，2H) ，7.21(d ，J = 8.7Hz，2H) ； m p 230 - 232 〇C。 利用上述之用於合成1 一〔 4 一（ 4 一氟苯氧基）苯基〕 乙酮之方法，自4 一羥基苯乙酮和4 一氟苯並三氟化物， 製備中間產物1 一〔4一（4 一三氟甲基苯氧基）苯基〕 乙酮。 實施例Z 2 4 一〔4 一（2，4 一二氟苯氧基）一 2 — 甲基一 1 Η — 咪嗖 令乙脒鹽酸鹽（120 mg，1.71 mmol )之D M F 溶液與1Μ特丁氧化鉀之THF溶液（2ml ，2 · 0 mmol )反應。於9 5 °C下，力口熱所生成之混合物達1小時 。加入2 —溴—1一〔4— (4 一氟苯氧基）—3—氟苯 基〕乙酮（如上述製備2 —溴一 1 一〔4 一（4 一氟苯氧 基）苯基〕乙酮之方法加以製備；345 mg，1 · 0 mmol )固體，並於9 5 °C下隔夜攪拌該反應溶液。經冷卻至室 溫後，令該混合物分佈於水和E t Ο A c中。利用 E t 0 A c萃取經分離之水層3次，並以水（3 X )沖洗 結合之有機層，隨後進行乾燥（N a 2 S〇4 )，過濾及濃 縮。管柱層析（1 00%E t OAc )生成固體之該咪唑 (86mg) °TLC Rf 〇 . 54 (5%MeOH/ E t 〇 A c ) 〇 ’ 1 H NMR(CDC13):5 7.53(dd， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -94 - ———-----•裝 ——訂---------^9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502019 A7 B7__ 五、發明說明（92 ) 1H，J = 11.9，1.6Hz) ，7.43(d，
1 Η > J = 8 . 4 Η z )，7.16(s，lH)， 7·〇3 — 6.92(m，5H) ，2.47(s，3H 實施例2 3 4 一〔4 一（2，4 一二氟苯氧基）苯基〕一 1 一甲基一 1 Η -咪唑一 2 -羧醯胺 (a) 2 -氰基—4 一〔4 一（2，4 一二氟/苯氧棊）苯 基〕一 1 一甲基一 1H —咪唑 於迴流狀態下，隔夜加熱粗4 一〔 4 一（ 2，4 一二 氟苯氧基）苯基〕一 1H -咪唑（如上所述，自4 · 1 4 g之2 -溴一 1—〔4 一（2，4 一二氟苯基）苯基〕乙 酮和35ml之甲醯胺所製備），K〇H(2.57g) 固體及M e I ( 1 m 1 )之混合物。經過濾後，濃縮該反 應溶液至乾燥狀態，並藉由閃蒸層析純化殘餘物，生成固 體之4 一〔4 一（2，4 一二氟苯氧基）苯基〕一 1 一甲 基一 1H -咪唑。於l〇°C下，將溴化氰（5 · 0M之 MeCN 溶液；2 · lml ，10 · 5 mmol )加入至 4 一 (二甲基胺基）吡啶（1 · 34g ’ 10 · 9 mmol )之乾 DMF ( 3 0m 1 )溶液中，產生灰黃色沈澱物。加入4 一〔4 一（2，4 —二氟苯氧基）苯基〕一 1 一甲基一 1H —咪唑（1.39g，4.86 mmol )固體，並於， 6 0 °C下隔夜加熱該反應溶液。令該反應溶液冷卻至室溫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱1 : 95 - I I ---- I — I — ! t — — — — —-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 502019 A7 B7___ 五、發明說明（93) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，並將其加入至水和E t〇A c中。利用E t 0 A c萃取 經分離之水層2次，並以水（3 X )沖洗結合之有機層， 隨後進行乾燥（N a 2 S〇4 )，過濾及濃縮。藉由閃蒸層 析（8 · 5/2 · 5至7/3己烷/E t〇Ac梯度溶液 )純化該油狀殘餘物，生成固體之2 —氰基—4 —〔 4 — (2，4 —二氟苯氧基）苯基〕—1 一甲基一 1H —咪唑 (713mg) ，m.p.l〇9 — 110〇C(Rf 0·42，7/3己烷/Et〇Ac)，及 4 —氰基一4 一〔4 — (2，4 —二氟苯氧基）苯基〕一 1—甲基—1 H —咪唑（122 mg) ，m· p · 169 — 170°C ( R f 0.32，7/3己烷/£1〇八（：）。 · 1 H NMR(2 — 氰基；CDC13) ： ¢5 7.65 (d，2H，J = 9.0Hz)，7.16(s，lH) ，7.06(dt，lH，J=9.3，5.4Hz)， 6.93(d，2H，J = 8.7Hz) ，6·9 8 — 6.80(m，2H)，3.65(s，3H)。 NMR(4 — 氰基；CDC13) :5 7.69 (d， 2H，J=8.7Hz) ，7.27(s，lH)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7.09(dt，J=8.7，5.7Hz) ，6.96 (d，2H，J=8.7Hz) ，7.00 — 6.82( m，2H) ，3.90(s，3H)。 (b) 4 —〔4 一（2，4 一二氟苯氧基）苯基〕—1—' 甲基一1 Η —咪唑一 2 —羧醯胺 ^96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 502019 A7 B7 五、發明說明（94) 於迴流狀態下，加熱2 —氰基一 4 一〔 4 一（ 2，4 一二氟苯氧基）苯基〕—1 一甲基—1 H —咪唑（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 · 40g，1 · 27mmol)，乙二胺（0 · 3ml ， 4 · 5 mmol )及對—甲苯磺酸單水合物（1 1 〇 mg， 0 · 5 8 mmol )之乙二醇溶液達2 0小時。如上述般進行 純化，且經管柱層析（1 0 0 % E t〇A c至5 %
Me 〇H/E t OA c之梯度溶液）生成黃色固體之標的 化合物（47 mg) ，m. p · 183 — 187°C。 1 Η Ν Μ R ( C D C 1 3 ) ： δ 1 0 . 4 4 ( b r
s，lH) ，7.38(d，2H，J = 9.0Hz)， 7.10 - 6.80(m，5H) ，6.40(s，lH )，3.32(s，3H) ° 實施例2 4 2 -〔4 一（4 一氟苯氧基）苯基〕一 1H -咪唑 於迴流狀態下，加熱4 一（ 4 一氟苯氧基）苄腈（ 72〇nig，3 · 38mmol)，乙二胺（0 · 3ml ， 4 · 4 mmol )及對—甲苯磺酸單水合物（4 2 0 mg， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 · 2 0 mmol )之乙二醇溶液達4 8小時。於室溫下，加 入2 N N a Ο Η水溶液。藉由過濾以分離所生成之沈澱 物，其係未經進一步之純化而直接使用。將1 〇 % P d / C80 · 53g)加入至咪唑啉（0 · 53g，2 · 0 mmol )之甲苯（2 0 m 1 )溶液中，並於迴流狀態下加熱 達4 0小時。令該反應溶液分佈於E t〇A c ( 1 0 〇 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 502019 A7 B7 _ _ 五、發明說明（95) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) m 1 )和2 N N a〇Η水溶液（2 0 0 m 1 )中。利用 寅氏鹽床過濾經分離之有機層，並經蒸發後生成固體。利 用HC 1 /***處理該自由鹼之Me〇Η溶液，並經蒸發 後生成該鹽酸鹽，m· ρ · 86 — 91°C。 1 H NMR (DMSO-de) ： 5 14.8(br s，2H) ，8.11(d，2H，J = 8.7Hz) ，7.76( s，2H) ，7.31(t，2H，J = 8 . 9 H z ) ，7·22 — 7.19(m，2H)， 7.19(d，2H，J = 9.0Hz)。 實施例2 5 2 —〔4 一（4 一氟苯氧基）苯基〕一 1H —苯並咪唑 於150 °C下，隔夜加熱4 一（4 一氟苯基）苯甲酸 (19〇11^，〇.88111111〇1)和苯二胺（133呢， 1 · 2 2 mmol )之多磷酸（2 5 g )溶液。於室溫下，利 用水稀釋該反應溶液。利用水沖洗所生成之固體，隨後進 行乾燥及層析（流洗液爲8 / 2至7 / 3己烷/
EtOAc之梯度溶液），生成固體之該苯並咪唑（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 104 mg 5 39%) ,mp 243 — 245°C°Rf 0.40 7/3己烷/EtOAc。 1 H NMR(DMSO-de) :(5 12·8 (s ， 1 Η ) ，8.16(d，J = 8.4Hz，2H)， 7.61(m，lH)，7.49(m，lH)， ‘ 7.29(t，J = 8.4Hz，2H)，7.20 — - 98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502019 A7 ---B7 五、發明說明（96) 7 · 16 ( m > 4 H )，7.12(d，J=8.4Hz ’ 2 Η )。 實施例2 6 2 〔 4一（4 一鏡本氧基）苯基〕一 1H —味哩—4 一 羧醯胺 將1，1-二溴-3，3 ’ 3 —三氟丙酮（1 · 29 g ’ 4 ; 7 8 mmol )加入至醋酸鈉（〇, · 5 6 g， β · 8 3 mmol )之水（1 〇 m 1 )溶液中。溫熱所生成之 溶液達3 0分鐘，隨後置於冰水浴中冷卻。加入4 一（氟 本氧基）苯甲醒（7 89呢，3.65111111〇1)之]\46〇1·! 溶液，隨後再加入濃N Η 4〇Η水溶液（1 〇 m 1 )。加入 額外之M e Ο Η直到產生均質溶液。室溫下經隔夜攪拌後 ’利用水稀釋該反應溶液。收集所生成之沈澱物，以水沖 洗並加以乾燥。管柱層析（流洗液爲8 / 2至2 / 3己烷 /EtOAc之梯度溶液）生成固體（〇.6g)。利用 MeOH稀釋該固體（〇 · 5g)和濃NH4〇H水溶液（ 8 0 m 1 )之混合物，直到形成溶液。於密封管中，加熱 該反應溶液達1 · 5天。經冷卻至室溫後，將該溶液加入 至水/ E t〇A c混合液中。利用E t〇A c萃取水層， 並以水沖洗結合之有機層，隨後進行乾燥（N a 2 S Ο 4 ) ，過濾且濃縮至乾燥狀態。管柱層析（1 : 1己烷/ E t〇Ac )生成固體之2 —〔 4— (4—氟苯氧基）苯 基〕一 1H —味嗤一 4 一睛。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -99- 0 I n —κ ϋ —Bi 1 n n n I · I mmmKm 1 ϋ 1_ mm— 一 θ、 n n· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502019 A7 ___ B7 五、發明說明（97) 1 H NMR (DMSO-de) ： 5 13.37( b r s，lH) ，8.23(s，lH) ，7.95( d，2H，J=8.7Hz) ，7.27(t，2H，J =8 . 9 H z ) ，7.15(dd，2H，J = 9.3， 4·5Ηζ) ，7.08(d，2H，J = 8.7Hz) 〇 將K〇H ( 1 g)水（5m 1 )溶液和3〇%h2〇2 水溶液（1 · 5 m 1 )加入至該腈之E t Ο H溶液中。經 於迴流下加熱達3小時後，將該反應溶液加入至水/ E t OAc中。乾燥（Na2S〇4)有機層，隨後進行過 濾和真空下蒸發。閃蒸層析（1 0 0 % E t 0 A c )殘餘 物，生成白色固體之標的化合物，TLC R f 0.34 (5%Me〇H/Et〇Ac)。 1 H NMR(CDC13) ：δ 1 2 . 9 0 ( b r s，lH)，8.08(bi· s，lH)，7.97( d，2H，J = 9.〇Hz) ，7.70(s，1H)， 7 . 6 3 ( b r s，lH)，7.26(t，2H，J -8 . 7 H z ) ，7.15 - 7.10(m，2H)， 7 .07 (d,2H, J=8-7Hz)。 實施例2 7 5 —〔4— (4 —氟苯氧基）苯基〕一批咯一 2 -殘醯胺 (a) 5 -（丁氧類基）一 1 一（特丁氧鑛基）一 2 —唯‘ 咯烷酮 —-----------------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -100- 502019 A7 ________ B7 五、發明說明（9δ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將二碳酸二特丁酯（13 · 5g，61 · 5 mmol)和 E t 3N ( 1 2m 1 )加入至2 -吡咯烷酮一 5 —羧酸丁酯 (Aldrich ; 7 · 1 4 g，4 0 mmol )之乾 C H 2 C 1 2 ( 1 5 0 m 1 )溶液中。室溫下經攪拌達3天後，濃縮該反 應溶液至乾燥狀態。層析（己烷/ E t〇A c，1 2 1 ) 所生成之殘餘物，生成微黃色油狀物之5 -（丁氧羰基） 一 1 一（特丁氧羰基）一 2 —吡咯烷酮（9 · 8g，86 % )。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) ： (5 4.63(dd， lH，J=9Hz，3Hz) ，4.19 (t，2H，J =7 H z )，2·7 2 — 2.27 (m，2H)， 2.10 — 2.00 (m，2H) ，1.69 - 1.62 (m，2H)，1.52(s，9H)，1.48 -1.37(m，2H) ，0.96(t，3H，J = 7 · 5 H z )。 (b ) 4 —氟二苯醚 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令4 一氟酚（5 · 6g，50 mmol )，特丁氧化鉀（ 5 · 6g，5〇mmol)，溴苯（7 · 85g，50mmol )及銅粉末（2g)之DMS〇（20ml)溶液迴流達 1 8小時，隨後冷卻至室溫，利用E t〇A c ( 1 5 0 m 1 )加以稀釋，並進行過濾。蒸發濾液並層析（己烷） 殘物，生成無色油狀物之該醚（6 · 0 g，6 3 · 8 % — 1 H NMR(CDC13):5 7.25(dt， -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 502019 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（"） 2H，J=8Hz，2.5Hz) ，7.11(dt， 1H，J=8Hz，2.5Hz)，7·〇6 - 6·98 (m，6 Η )。 (c) 4一溴一一氟二苯醚 將溴（2 m 1 )緩慢地加入至冰水浴中冷卻之4 一氟 二苯醚（6.0g’32 mmol )和 I 2 結晶之 C S 2 ( 2 〇 m 1溶液中。室溫下經攪拌達1 6小時後，真空下濃縮該 反應溶液，並層析（己烷）殘餘物，生成無色油狀之該醚 (7 g，8 0 % )。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) ： δ 7·46 - 7·42 (m，2H) ，7·1〇 — 6.97(m，4H)， 6·88 — 6.84(m，2H)。 (d) 5 -〔4 一（4 —氟苯氧基）苯基〕一 5 -酮基一 2 — 丁氧羰基一胺基一戊酸丁酯 將金屬 Mg (500 mg，20 · 6 mmol )和小片 I 2 加入至4 一溴一 4/ —氟二苯醚（3 · 88g，14 · 5 mmol )之乾T H F ( 6 0 m 1 )溶液中。迴流該混合物達 1 6小時，並令其冷卻至室溫。將該液相藉由注射器轉移 至冷卻至低於0°C之5 -（丁氧羰基）一 1 一（特丁氧羰 基）一 2 —吡咯烷酮（3.9g，13. 7 mmol )之乾 T H F ( 8 0 m 1 )溶液中。室溫下攪拌該反應混合物奢 5小時，隨後於迴流狀態下進行攪拌。於室溫下，利用 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -102- -----——--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502019 A7 — B7 五、發明說明（ 5〇%Ac〇H (l〇ml)和 Me〇H (l〇ml)處 理該反應混合物，進行攪拌3 0分鐘並加以蒸發。令殘餘 物溶解於E t〇A c ( 3 0 0 m 1 )中，以鹽水（2 X 5 0 m 1 )沖洗，進行蒸發及層析（己烷/ e t〇A c， 7:3)，生成無色油狀之所欲之酯（2 · 4g，39% )°
1 H NMRCCDCla) 7.95(d，2H ，J=8Hz) ，7·11 — 6·85(ιη，6Η)， 4·95 - 4.90(m，lH)，4.20(1:，2H ，J = 7Hz) ，3·21 - 2·94(ιη，2Η)， 2·35 — 2.00(m，2H)，1·73-1·64 (m，3H) ，1.51(s，9H)，1.48 - 1·36(ιη，2Η) ，0.95(t，3H，J = 7 . 5 Η z )。 (e) 5 -〔4 一（4 —赢本氧基）本基〕一 p1 —卩比咯琳 一2-丁氧羰基一胺基一戊酸丁酯 將三氟醋酸（5ml)加入至5 —〔4 一（4 一氟苯 氧基）苯基〕一 5 -酮基一 2 — 丁氧羰基一胺基戊酸丁酯 (2 · 4 g，5 · 3 6 mmol )之乾 C Η 2 C 1 2 ( 1 2 m 1 )之冰冷（冰水浴中）溶液中。經冰冷攪拌達2小時後， 利用C Η 2 C 1 2 ( 2 0 〇 m 1 )稀釋該反應溶液。利用飽 和N a H C〇3水溶液和鹽水沖洗該C H 2 C 1 2溶液，隧 後進行乾燥（N a 2 S〇4 )，過濾及蒸發，生成微黃色油 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -103- •I n n n ϋ n n «_»_1 _1 n n I 1 n ϋ n n n 一：ov ϋ n .^1 I— n I n I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502019 A7 B7 _ 五、發明說明（10ί) 狀之所欲之吡咯啉（1 · 6 9 g，8 4 % )。
1 Η N M R ( C D C 1 3 ) ： (5 7.87(d，2H
，J = 9Hz)，7.12 — 6.80(m，5H)， 4·95 — 4.90(m，lH) ，4.20(t，2H ，J = 7Hz) ，3.21 — 2.94( m，2H)， 2.35 - 2.0 0(m，2H)，1·73 — 1·64 (m，3H) ，1.48—1.36(m，2H)， 0.96(t，3H，J=7.5Hz)。 (f ) 5 -〔4 一（4 一氟苯氧基）苯基〕一 _略一 2 -羧酸丁酯 室溫下，攪拌吡咯啉酯（1 · 69g，4 · 76 mmol )和2，3 —二氯一 5，6 —二氰基—1，4 —苯醌（ DDQ;1.71g，5.16 mmol )之乾 C Η 2 C 1 2 ( 1 0 0 m 1 )溶液達1小時。藉由過濾除去所生成之固體 ，並蒸發濾液至乾燥狀態。層析（己烷/ E t 0 A c，4 ·· 1)殘餘物，生成固體之該吡咯酯（400 mg，24% )，m.p.l33 — 134 〇C。 1 Η Ν Μ R ( C D C 1 3 ) 9.34(bs， 1 Η ) ，7.55(dd，2H，J = 9Hz)， 7·11 - 6.96(m，6H) ，6·50 - 6·49 (m，lH) ，4.31(t，2H，J=7Hz)， 1·80 - 1.71(m，2H)，1·55-1·4 2 (m，2H) ，：L.〇〇(t，3H，J = 7.5Hz) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -104- --------1------1----訂-丨丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 禮· 502019 A7 B7 五、發明說明（10今 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (g) 5 -〔4 一（4 一氟苯氧基）苯基〕—D比咯一 2 -羧酸 將2 N N a〇Η水溶液（1 5 m 1 )加入至該吡咯 酯（9 0 0 mg，2 · 5 5 mmol )之 Me 〇 H (60ml) 溶液中，並迴流所生成之混合物達1 · 5小時。於室溫下 ，利用1 N H C 1水溶液酸化該反應溶液至p Η 4。藉 由過濾以收集所生成之沈澱物，以水沖洗並經乾燥.，生成 灰色固體之該酸（700 mg，92%) ，m· ρ · 154 一 1 5 5 °C。 1 H NMR(DMSO-de) 7.86(d， 2H，J = 9Hz) ，7·29 - 7.23 (m，2H) ，7.14 — 7.09(m，2H) ，7.00(d， 2H，J=9Hz) ，6.84(d，lH，J = 3.6
Hz) ，6.58(d，lH，J = 3.6Hz) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (h) 5 —〔4 一（4 —氟苯氧基）苯基〕一吡咯—2 -羧醯胺 /· 將 1，1 / 一羰基二咪唑（CDI ; 406 mg， 2 · 5 mmol )加入至該酸（3 5 6 mg，1 · 2 mmol )之 D M F ( 1 〇 m 1 )溶液中。迴流狀態下，加熱該溶液達 1小時，隨後加入N Η 4〇A c ( 1 · 2 g，1 5 · 6 ， mmol )固體。經迴流狀態下1 6小時後，冷卻該反應混合 -105· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502019 A7 _ B7 五、發明說明（叫 物至室溫，利用E t〇A c ( 1 0 0 m 1 )加以稀釋’以 鹽水沖洗，進行蒸發，並層析（1 / 1己烷/ E t 0 A c )殘餘物，生成灰白色粉末之該醯胺（1 8 0 mg，5 1 % )，m.p.218-220 〇C。 1 H NMR (DMSO-de) 1 1 . 5 9 ( s ，lH)，7.8 2(d，2H，J=9Hz)， 7.52(bs，2H)，7.25(t，2H，J=9 Hz)，7.10 — 7.04(m，2H)，6.97( d，2H，J=9Hz) ，6.83(dd，lH，J = 4Hz，lHz) ，6.50(dd，lH，J=4Hz ，1 · 2 H z )。 實施例2 8 5 —〔4— (4 一氟苯氧基）苯基〕一吡咯一 2 —羧酸甲 酯 室溫下，攪拌5 -〔4 一（4 一氟苯氧基）苯基〕一 吡咯一2 — 羧酸（300 mg，1 · 0 mmol )和 S 〇 C 1 2 (2 m 1 )之混合物達1小時，並蒸發所生成之溶液至乾 燥狀態。冰水浴中冷卻殘餘物，並緩慢地加入2 Μ Ν Η 3 之M e〇Η ( 5 m 1 )溶液。攪拌該反應溶液2小時，隨 後蒸發至乾燥狀態。將殘餘物置於C H C 1 3中，蒸發該 C H C 1 3溶液，並層析（7 / 3己烷/ E t〇A c )殘餘 物，以生成淡黃色固體之該甲酯（2 0 0 mg，6 4 % ) ，·' mp 144— 145〇Co 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -106- n ϋ n i n I .1 ϋ ϋ 1 «1·« n ·1 n ϋ n n fl 1 n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 502019 A7 ----— _B7 _ 五、發明說明（ 1 H NMRCCDCla) 9.23(bs， 1H)，7.54(d，2H，J=9Hz)，7·11 -6·96(πι，5Η)，6·51 - 6.49(m， 1H)，3.90(s，3H)。 實施例2 9 2 -〔4 一（4 一氟苯氧基）苯基〕噁唑一 4一羧醯胺 (a) 4 —（4 一氟苯氧基）苯甲酸 令4 一（4一氟苯氧基）苯醛（1 · ig，5· 1 mmol )之吡啶（25ml)溶液與高錳酸鉀· 〇g , 6 · 3 mmol )固體反應。室溫下，攪拌所生成之混合物達 1 6小時。令該混合物分佈於2 N H C 1水溶液和己烷 /醋酸乙酯溶液中。利用己烷/醋酸乙酯萃取水層2次。 利用寅氏鹽床過濾結合之有機層。利用2 N H C 1水溶 液沖洗濾液’將其置於N a 2 S 0 4上乾燥，隨後經過濾及 減壓下蒸發，生成白色固體之所欲產物（790 mg，67 % )。 -----------«裝 — — I 丨訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ， t R )( mho N-—13 7 \)/ ， · IX1J“ H s 7 * 2 m 0 4 8» s 9 II ) Μ · J Η D 7 ， 2
IX J ζ 1 ， Η ο z Η Η Ν 基 氧 苯 氟 d ) i Z (Η 1 Η 0 2 2 4 基 醯 甲 苯
絲 1 L 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -107- 502019 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（ 氨酸甲酯 將 N — 甲基嗎啉（82ml ，7 · 4 mmol )和 1 —〔 3 —（二甲基胺基）丙基〕一 3 —乙基羰二醯亞胺鹽酸鹽 (0 · 7 2 g，3 · 7 mmol )加入至4 一（4 —氟苯氧基 )苯甲酸（0.79g，3.4 mmol ) ，L —絲氨酸甲酯 鹽酸鹽（0 · 5 9 g，3 · 7 mmol )及1 一羥基苯並*** 水合物（0. 5 7g，3.7 mmol )之 D M F ( 2 0 m 1 )冰***液中。令所生成之溶液隔夜回溫至室溫，並令其 分佈於水和醋酸乙酯中。利用醋酸乙酯萃取水層2 .次，並 利用水（3 X )沖洗結合之醋酸乙酯層，將其置於 N a 2 S 0 4上乾燥，經過濾及減壓下蒸發後，生成油狀之 所欲產物。 1 H NMR (DMSO— άθ) :8·51 (d，J = 7·5Ηζ，1Η) ，7.92(d，J = 8.7Hz， 2H)，7.2 8(t，J=8.4Hz，2H)， 7·18 - 7.13(m，2H) ，7.04(d，J = 9.0Hz，2H)，5.06(t，J = 6.3Hz， 1 H )，4.535(q，J=7.8Hz，1H)， 3.79(t，J = 5.4Hz，2H)，3.71(s ，3 H )。 (c) 4，5 -二氫—2 -〔4 一（4 一氟苯氧基）苯基 〕噁唑一4 —羧酸甲酯 ， 將二異丙基乙胺（1·2ιη1，6·8 mmol )和四氯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -108- -----------------—訂---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502019 A7 B7 五、發明說明（10今 化碳（0.66ml，6.8 mmol )加入至 N -〔 4 一（ 4 —氟苯氧基）苯甲醯基〕一 L 一絲氨酸甲酯（自上述之 反應推定爲3 7 mmol )和三苯膦（〇.38g，6.8 mmol )之乙腈（4 0 m 1 )溶液中。室溫下攪拌所生成之 溶液達4 8小時，其時T L C分析顯示反應未完全。對該 反應溶液，再加入三苯膦（1 · 9 g，7 · 2 mmol )，二 異丙基乙胺（1.2ml ，6.8 mmol )及四氯化碳（ 0 · 6 6 m 1，6 · 8 mmol )。室溫下攪拌該溶液達1 6 小時，並濃縮至乾燥狀態。藉由管柱層析以純化所生成之 固體，生成所欲之產物（9 1 0 mg ’ 8 9 % )。 1 H NMR (DMSO-de) : 7 . 8 8 (d，J = 8·7Ηζ，2Η)，7.29(t，J=9.3Hz， 2 Η )，7·20 - 7.17(m’2H)，7·03( d，J = 8.7Hz，2H) ，4.95(dd，J = 8·1，1Η) ，4·64 — 4·25(ιη，2Η)， 3 · 7 1 ( s，3 Η )。 (d) 2 -〔4 一（4 一氟苯氧基）苯基〕嚼哇一 4 一竣 酸甲酯 令4，5 -二氫一 2 -〔4 一（4一 Μ苯氧基）苯基 〕噁唑一 4 一羧酸甲酯（0 · 91g，2 · 88 mmol )， 二氧化錳（2.2g，85%，21.5 mmol )及 4 A 分 子篩（1 · 2 g )之苯（3 0 m 1 )溶液回流3小時。力0 入額外之二氧化錳（1 · 2g，11 · 7 mmol ) ’並於迴 I I--— — — — — —-----------訂丨！ 丨！ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -109- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502019 A7 _ B7 五、發明說明（ 流狀態下加熱該反應溶液達2小時。冷卻該混合物至室溫 後，加入水。利用寅氏鹽床過濾該混合物。利用 CH2C 1 2萃取濾液2次，將結合之CH2C 1 2層置於 N a 2 S 0 4上乾燥，經過濾及減壓下蒸發後，生成淡色固 體之產物。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) :8.28(s，lH)， 8.09(d，J = 8.7Hz，2H)，7.11-7.02(m，6H)，3.98(s，3H)。 (e) 2 -〔4 一（4 一氟苯氧基）苯基〕π惡π坐一 4 一殘 醯胺 令上述所製備之粗甲酯溶解於M e 0H中，並加入 N Η 4 Ο Η水溶液（1 〇 m 1 )。室溫下經攪拌數小時後， T L C分析顯示反應未完全。加入額外之NH4〇H水溶液 (10ml)，並於室溫下攪拌該溶液達1 6小時。令該 溶液分佈於水和醋酸乙酯中。利用醋酸乙酯萃取水層2次 。將結合之醋酸乙酯層置於N a 2 S〇4上乾燥，經過濾及 減壓下蒸發後，生成粗產物。藉由管柱層析加以純化，生 成白色固體之標的化合物（227 mg，26%)， m · p . 1 6 4 〇C 〇 1 H NMR(CDC13):8.27(s，1H)， 8.02(d，J = 9.0Hz，2H) ，7·15 — 7.04(m，6H) ，6.93(bs，lH) ， ^ 5 · 6 1 ( b s ， 1 H ) ° ---------------------訂------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 -ΠΟ- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502019 A7 B7____ 五、發明說明（10§ 實施例3 0 4一〔4 一（4 一氟苯氧基）一 3 —氟苯基〕一噻唑一 2 一羧醯胺 (a) 2 -溴一 1 一〔4一（4 —氟苯氧基）一 3 —氟苯 基〕一乙酮 令1 一〔4 一（4 一氟苯氧基）一 3 —氟苯基〕一乙 酮（2 · 68g，10 · 8mmol;如上述製備 1 一〔4一 (4 -氟苯氧基）苯基〕一乙酮般加以製備）之甲醇溶液 (含有48%HBr水溶液，4滴）與溴（0 · 61ml ，1 1 · 8 mmol )之甲醇溶液反應。室溫下經攪拌達數小 時後，真空下蒸發溶液。令殘餘物分佈於水和醋酸乙酯中 。將醋酸乙酯層置於N a 2 S 0 4上乾燥，經過濾及減壓下 蒸發後，生成粗溴化物（3 · 4 5 g，9 7 % )。 1 H NMR(CDCl3):7.82(dd，J = 11·4，2·4Ηζ，1Η)，7.24(d’J = 8·7Ηζ，1Η)，7·28 - 7.07 (m，3H) ’6.92(t，J=8.4Hz’2H) ’4·37( s，2 Η ) 〇 (b) 4 -〔4— (4 一氟苯氧基）一 3 -氟苯基〕一噻 唑一 2 —羧酸乙酮 令2 —溴一 1 一〔4 一（4 一氟苯氧基）一 3 -氟苯 基〕—乙酮（1.30g，3.97 mmol )和硫草氨酸乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -111- ------I----裝------— 丨訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^^2〇i9 A7 ^___ B7___ 五、發明說明（10? (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 酯（Ο · 6 0 g，4 · 3 mmol )之乙醇溶液迴流達1 6小 時。令該溶液分佈於水和醋酸乙酯中。利用醋酸乙酯/己 烷萃取水層2次。將結合之有機層置於N a 2 S 〇4上乾燥 ’經過濾及減壓下蒸發後，生成粗產物。該粗產物未經進 〜步之純化而直接用於下一個步驟中。 1 H NMR(CDCl3):7.80(d，J = 11·7Ηζ，1Η)，7.69(s，lH)， 7.66(d，J=7.2Hz，lH)，7·06 — 6.97(m，5H) ，4.51(q，J = 6.9Hz ，2H)，1.47(t，J = 6.9Hz，3H)。 (c) 4 一〔4 一（4 一氟苯氧基）一 3 -氟苯基〕一噻 唑一 2 -羧醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 室溫下，擾泮粗4 一〔4 一（4 一氯苯氧基）一 3 -氟苯基〕一噻唑_2 -羧酸乙酮之甲醇（4 〇m 1 )溶液 和N Η 4 0 Η水溶液（1 〇 m 1 )達數小時。減壓下蒸發該 溶液，並令殘餘物分佈於水和醋酸乙酯中。利用醋酸乙酯 萃取水層1次。將結合之醋酸乙酯層置於N a 2 S 0 4上乾 燥，經過濾及減壓下蒸發後，藉由管柱層析加以純化，生 成黃色固體之標的化合物（765 rag，58%)， m · ρ · 1 8 3 〇C。 1 H NMR(CDCl3):7.76(dd，J = 11·7，2·1Ηζ，1Η)，，7.7 0(s，1H )，7.60(d，J=8.7Hz，lH) ，7·18 -112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 502019 Α7 __-.................. Β7 五、發明說明（1Ί9 (bs，lH)，7·〇8- 7·00(ιη，5Η)， 5.66(bs，lH)° 實施例3 1 充作抗搐搦劑之3 -〔4— (2，4 一二氟苯氧基）苯基 〕—1 Η —吡唑—1 —羧醯胺 如前所述，測定3 -〔 4 一（ 2，4 一二氟苯氧基） 苯基〕- 1 Η —吡唑一 1 -羧醯胺阻斷最大電擊誘導之猝 發（Μ E S )之能力。 進行測試HU 3 0分鐘’對小鼠（m i c e ) 口服給予3 -〔4 一（2，4 —二氟苯氧基）苯基〕一 iH —吡唑—工 -羧醯胺。該化合物具有拮抗ME S之保護作用，其 E D 5 〇値（保護5 0 %鼠隻所需之劑量）係3 · 5 mg / kg ο 如上述測定3 —〔 4 一（ 2，4 一二氟苯氧基）苯基 〕一 1 Η - Dtt哇一 1 一羧醯胺般，測定下述表1之化合物 拮抗Μ E S之活性。 ---I I 丨—訂1 ------ 〈請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -113« 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 502019 A7B7 五、發明說明（ 表1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ___ 經口服投藥至小鼠體內測定抗搐搦之功效 化合物名稱 MES 口服 EDso/rag/kg 4-[4-(4-氟苯氧基)苯基HH-咪唑 4.2 4-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟苯基HH-咪唑 3.2 4-[4-(2-氟斗氯苯氧基)苯基]-1Η-咪唑，鹽酸鹽 10 4-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]-1H-咪唑，鹽酸鹽 7.7 4-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-2-甲基-1H-咪唑 7.5 5-[4_(4-氟苯氧基)苯基]唯咯-2-羧酸甲酯 6.0 5-[4·(4-氟苯氧基)苯基]吼咯-2-羧醯胺 10 3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1Η-吡唑1-羧醯胺 7.0 3-[4·(4-氯-2-氟苯氧基)苯基]-1Η-吡唑小羧醯胺 3.1 3-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]-1Η-吡唑小羧醯胺 2.0 5-[4-(4-氟苯氧基)苯基ΗΗ-吡唑 8.0 3-[3-氟-4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑小羧醯胺 4.5 2-{5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]%唑-1-基卜乙醯胺 2.6 2-{3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡坐小基卜嘧D定 4.7 3-μ·(4-三氟甲基苯氧基)苯基HH-吡唑小竣醯胺 3.9 2-(Ν-甲基乙醯胺基)-3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-2Η-吡唑 2.9 3-μ-(4-氟苯氧基)苯基ΗΗ-吡唑-1-羧酸二甲基醯胺 8.6 H2-(甲烷磺醯胺基)乙基]-5-[4-(4-氟苯氧基)苯基HH-吡唑 7.5 1-嗎啉斗基-2·{5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]唯唑-1-基卜乙酮 4.4 2-{5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]•吡唑小基Μ-(4-甲基)-哌嗪-1-基-乙酮 . 10 ------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--- 禮丨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -114 - 502019 A7 B7 五、發明說明（u? 實施例3 2 3 —〔4— (4 一 苯氧基）苯基〕一 1H —批唑一 1 一 羧醯胺充作鈉離子孔道阻斷劑之活性 利用上述之電生理分析和結合分析，測試3 —〔 4 一 (4 一氟苯氧基）苯基〕一 1H —吡唑一 1 一羧醯胺，其 對能穩定表現h S k Μ 1鈉離子孔道之Η E K - 2 9 3細 胞，產生對電壓閥鈉離子電流之劑量依賴性抑制作用。該 化合物對N a +電流之阻斷功效係對容積電壓（holding voltage )高度敏感，顯示3 —〔4 一（4 一氟苯氧基）苯 基〕一 1 Η -吡唑一 1 一羧醯胺係結合非活性狀態之電壓 敏感性N a +孔道，且對靜止狀態之N a +孔道具有弱結合 性（Ragsdale et al·，Mol. Pharmacol. 4 0 : 7 5 6 — 7 6 5 ( 1 9 9 1 ) » Kuo and Bean, Mol. Pharmacol. 46 : 716 — 725 (1994))。該化合物對非活 化之N a +孔道之表觀拮抗分離常數（Kd)値係約8 nM 。封3 -〔4 一（4 一氯苯氧基）苯基〕一 1 Η —吼哩一 '1-羧醯胺和其他測試化合物之k ,値（產生最大抑制作用 之一半所需之化合物濃度）係示於表2。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Π5 502019 Α7 Β7 五、發明說明（11：5 表2 經活體外電生理分析後評估測試化合物作爲N a +孔道阻斷 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 劑之能力 化合物名稱 HSkMl K i /μΜ 3-[4-(4-氟苯氧基）苯基]-1H-吡唑-1-羧醯 0.008 胺 3-(4-苯氧基苯基）-111-吡唑-1-羧醯胺 0.015 3-[4-(2,4-二氟苯氧基）苯基]-111-哦唑-1- 0.010 羧醯胺 3-[4-(4-氯-2-氟苯氧基）苯基]-ΙΗ-吼唑-1- 0.003 羧醯胺 5-甲硫基- 3-(4-苯氧基苯基）-1Η-吡唑-1- 0.08 羧醯胺 3-[4-(硝基苯氧基）苯基]-1H-吡唑-1-羧醯 0.011 胺 硝基苯氧基）苯基]-吡唑-1-基} 0.009 乙酮 5-[4-(4-硝基苯氧基）苯基]-1H-吡唑 0.11 4-[4-(4-氟苯氧基）-3-氟苯基]噻唑-2-羧 0.02 醯胺 1-----I-----i 丨丨丨 1訂·----11 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -1 1 ό - 502019 A7 _ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 實施例3 3 4 一〔4 一（4 一氟苯氧基）一 3 —氟苯基〕一 1H -咪 唑，鹽酸鹽充作N a +孔道阻斷劑之活性 利用上述之電生理分析和結合分析，測試4 一〔 4 -(4 一氟苯氧基）一 3 —氟苯基〕一 1H -咪唑鹽酸鹽， 其對能穩定表現N a +孔道之r B I I A異構型式之Η E K - 2 9 3細胞，產生對電壓閥鈉離子電流之劑量依賴性抑 制作用。該化合物對N a +電流之阻斷功效係對容稹電壓（ holding voltage)高度敏感，顯示4 —〔 4 - ( 4 —氟苯氧 基）—3 -氟苯基〕一 1 Η -咪唑鹽酸鹽係結合非活性狀 態之電壓敏感性N a +孔道，且對靜止狀態之N a +孔道具 有弱結合性（Ragsdale et al·，Mol. Pharmacol. 4 0 : 7 5 6 - 7 6 5 ( 1 9 9 1 ) ; Kuo and Bean，Mol. Pharmacol· 4 6:716 — 725 (1994))。該化 合物對非活化之N a +孔道之表觀拮抗分離常數（K d )値 係約250nM。對4一〔4— (4 一氟苯氧基）一 3 -氟苯基〕一 1 Η —咪唑鹽酸鹽和其他測試化合物之k i値（ 產生最大抑制作用之一半所需之化合物濃度）係示於表3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -117- 502019 A7B7 五、發明說明（4 表3 經活體外電生理分析後評估測試化合物作爲N a +孔道阻斷 劑之能力 ----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂----I!--- 化合物名稱 RBIIA K i /μΜ 4-[4-(4-氟苯氧基）-3-氟苯基]-1H-咪唑，鹽酸 0.25 鹽 2-{ 5-[4-(4-氟苯氧基）苯基]-吡唑-1-基卜乙 1.56 醯胺 2-{ 3-[4-(4-氟苯氧基）苯基]-吡唑-1-基丨嘧啶 0.42 4-[4-(2,4-二氟苯氧基）苯基]-1H-咪唑 1.03 4-[4-(2-氟-4-氯苯氧基）苯基]-1H-咪唑，鹽酸 0.12 鹽 2-[4-(4-氟苯氧基）苯基]-1H-咪唑，鹽酸鹽 1.1 2-[4-(4-氟苯氧基）苯基]噁唑-4-羧醯胺 1.31 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） _ 118 _ 502019 A7 B7 五、發明說明（11今 基於本發明之充分揭示，熟悉此技藝之人士應當了解 在未改變本發明之範圍或其任一較佳體系下，在寬廣和均 等範圍之修件，調製作用及其他參數之考量下’可實施本 發明。本文所引述之所有專利和文獻係完全倂入本發明以 充作參考資料。 —裝-------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 -Π9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. 5020H
    TV、申請專利乾圍附件一（A):第89 1 056 1 6號專利申請案 中文申請專利範圍修正本民國91年5月修正1.一種式I化合物
    或其藥學上可接受之鹽，其中 H e t係選自下列之雜芳基 R— Μ ^21^νι-Ν νΛ :R22 ^ V-R 21 22 R32 R31、 N- CO ⑹ rN (iii) "R33 R R41、n4, 42 R 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (iv) f^72 52 N - R51 (V) 卩82 卩62 hT (Vi) 卩92 R61、
    〇 (Vii) N〆 S(ix) ^102
    (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x：297公釐） 502019 A8 B8 C8 _______D8 _六、申請專利範圍 R 2 i係選自Η，1% B疋基，c (〇）R i 4， C Η 2 C ( 0 ) Ri4’ S (〇）Ri4， S〇2Rl4 或 C〖-6烷基，該c i - 6烷基係以胺基羰基，c i - 6烷基胺基 羰基，二（c 1 6烷基）胺基羰基，羥基，鹵，氨基甲醯 氧基’本基’ c i-6釀基’ C 1-6院基磁釀胺基或 C ( 0 ) R 加以取代，.其中R 1 4 係N -嗎啉代基 N -吡咯烷基或N — C 烷基取代之N -哌嗪基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R22係選自Η，Ci-6烷硫基，（：1_6烷基亞磺醯基， C i-6烷基磺醯基或C t-6烷基羰基； R 3 i，R 4 i及R 5 i係各別爲Η或C i - 6烷基； R 3 2係Η，或R 3 2和R 3 3係與其連接之碳原子一起形成 一 CH=CH-CH=CH -； R 3 3係Η，胺基羰基，C i - 6烷基胺基羰基，氰基或三氟 甲基； R 4 2和R 5 2係各別爲Η，C i - 6院基，胺基鑛基或C 1 - 6 烷基胺基羰基： R (3 i 係 Η ; R 6 ‘2，R 7 2，R 8 2，R 9 2及R I。2係各別爲Η，胺基鑛 基，C i 6烷基胺基羰基，羧基或—C (〇）〇（C i - 6 烷基）； . R 5 ? Re，R7，R8，R9，Ri〇，Rll，R12 及 Rl3 係各別選自H，鹵，鹵（Ci-6烷基），Cl-6烷基，硝 基，胺基，氰基，羥基或C i — 6烷氧基； · R I i係選自胺基，C卜6烷基，〇R i 6 ’ C [ - 6烷基胺基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 2- 502019 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或C ! - 6二烷基胺基；其中 R I 6係選自Η或C i - .6烷基；且 X係〇或S ， 唯其 (1)當 Het 係（i)或（ϋ)， (a )且R 2 i係Η時，.至少一個R 2 2及R 5至R i 3非 爲Η ; (b ) R 2 !係Η，X係〇且R 9至R i 3之一係Ν〇2 或〇C Η 3時，至少一個其他之取代基非爲Η ; (c ) X係〇，R 9或R i 3係C Ν且一個C 1基係鄰 位於C N時，至少一個R 2 2及R 5至R 8非爲Η (d ) X係〇且R 5和R i i係C 1時，至少一個R 6， Rt，R8，R9，Rl。，Ri2 及 Rl3 非爲 Η ; (e ) X係〇，R 2 2係甲硫基且R 2 i係Η時，至少一 個R 5至R i 3非爲Η ;或 (f ) R i係C (〇）Ν Η 2且X係〇時，至少一個 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R22及Rs至Ri3非爲Η ;或 (2 )當 H e t 係（iii )， (a ) R η係Η，X係〇且R 3 ·2和R ‘3 3 —起形成 —C H = C Η — C H = C Η —時，R 5 至 R ^ 3 非皆爲Η ;或 (b ) R .3 l係Η且X係〇時，R ‘2至R [ 3非皆爲Η ; 或 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -3- 502019 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (3 )當H e t係（iv )且R 4 1係Η或C卜6烷基時， (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) R 4 2及R 5至R i 3非皆爲Η ;或 (4)當He t係（vi)且Rei係Η時，R62及Rs至 R i .3非皆爲Η ;或 (5 ·)當H e t係（νϋ )或（ix ) ，X係〇且R 1 i係羥基 或C i-6烷氧基時，R5至R8及R92至RlQ2非皆 爲Η。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中H e t係 選自（i ) ，（ ϋ ) ，（ iv )或（v )。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 2 1係 C (〇）R I 4或S〇2 R i 4，其中R i 4係如申請專利範圍 第1項所定義者。 . 4 .如申請專利範圍第3項之化合物，其中R 1 4係胺 基或C i-6院基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 2 i係嘧 啶基，C 1 - 6烷基（其係以胺基羰基，C 1 - 6烷基胺基羰 基，羥基，氨基甲醯氧基，苯基，Ci-6醯基，Ci-6烷. 基磺醯胺基或C (〇）R > i 4加以取代，其中R / i 4係N …嗎啉代基，N -吡咯烷基或N — C i - 4烷基取代之N -哌嗪基）或CH2C(〇）R〖4，其.中R Η係C i - 6烷基 ’ Ci-6院基胺基，Ci-6 —燒基胺基或〇Ri6，其中 R i 6係C i - 6院基。 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中H e t係 (iii ) ， （iv)或（V )，且 R32，R33，R42 及 R52 本紙張尺度適用中國國家梂準(CNS ) A4規格（210X297公釐） ： -4- 502019 8 88 8 ABCD 々、申請專利範圍 皆爲Η 〇 了 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中H e t係 (Vi )且R 6 2係胺基羰基或C i - 6烷基胺基羰基。 8 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中H e t係 (vii ) ， ( viii ) ， （ix)或（x)，且 Rt2，R82，R92 及R i ϋ 2係各別爲H或胺基.鑛基。 9 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 5至R 8 皆爲Η。 1 〇 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中X係〇 〇 1 1 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係如式π 所示： (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁)
    經濟部智慧財產局員工消资合作社印製 或其藥學上可接受之鹽，其中 H e t 2係選自 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5- 502019 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 Rl4
    CO2 ⑸)2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A係選自C (〇），C H 2 C (〇），S (〇）或S〇2 ; 且 X，R 2 2，R 5至R i 3及R i 6係如申請專利範圍第1項所 定義者； 唯其當R 2 i係C (〇）Ν Η 2且X係〇時，至少一個R 2 2 及R _5至：R i 3非爲Η。 1 2 .如申請專利範圍第1 1項之化合物，其中Α係 C (〇）或C Η 2 C (〇），.X係〇且R i 4和R 2 2係如申 請專利範圍第1項所定義者。 1 3 .如申請專利範圍第1 1項之化合物，其中A係 S (〇）或S〇2，R 2 2係Η或C i - 6烷基，且X係〇。 1 4 .如申請專利範圍第1 1項之化合物，其中A係 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 S (〇）或S〇2，R 2 2係Η，R i 4係甲基，且X係〇。 1 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係如式皿 所小.
    本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） -6 - 502019 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 七、申請專利範圍 或其藥學上可接受之鹽，其中 H e t 係（i )至（vi )； X，R2i 至 R22，尺3 1至113 3，R41 至 R42，R5i 至 R 5 2，R 6 i至R 6 2及R i 4係如申請專利範圍第1項所定 義者； R / 5，R / 6，R > 9及R，1 Q係各別選自Η，鹵，鹵（ Cl-6院基），Cl-6燒基，硝基’胺基’氛基，經基或 C i - 6院氧基； 唯其（1 )當H e t係（i )或（il )， (a )且R 2 i係Η時，至少一個R 2 2，R / 5， R / 6，R / 9 及 R / i。非爲 Η，除了當 R - 2 係C Η 3時，R > 9或R / i 〇不爲N〇2 ; (b ) R 2 i係Η，X係〇且R / 9或R / i 〇係 N〇2或〇C Η 3時，至少一個其他之取代基非 爲Η ; (c ) X係〇，R / 9或R / i 〇係C Ν且一個C 1 基係鄰位於C N時，至少一個R 2 2，R > 5或. R > 6非爲Η ;. (d ) X係〇且R / 5或R / 9係C 1時’至少一個 R^6 或 R，i。非爲 H;. . (e ) X係〇，R 2 ‘2係甲硫基且R 2 i係Η時，至少 一個 R ，R > 6，R / 9 及 R / 1 〇 非爲 Η ; 或 . (f ) R 2 I係C ( 0 ) Ν Η 2且X係〇時，至少一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂 ··線 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502019 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 個 R 2 2，R 一 5，R、，R / 9 及 R ^ I。非爲 Η ； (2 )當H e t係（迅）’ R 2 1係Η且X係〇時’ R，5，R ^6，R '9 及 R ' 1。非爲 Η ; (3 )當H e t係（iv )且R 2 ^係Η或C ! - 6烷基時 ，R/5，R/6，R/9及R、。非皆爲H; 或 (4 )當 H e t 係（vi )且 R 2 1 係 Η 時，R / 5， R，6，R > 9 及 R、！ 〇 非皆爲 Η。 1 6 .如申請專利範圍第1 5項之化合物，其中 H e t係（i )或（ϋ )且R 2 i係嘧啶基’ C (〇）R 1 4 ，C Η 2 C (〇）R Η或S〇2 R 1 4，其中R 1 4係胺基， C 1 — 6烷基，C i - 6烷基肢基或C Η 2 C (〇）R > η ’其 中R > I 4係Ν —嗎啉代基，Ν —吡咯烷基或Ν — C i - 4烷 基取代之N -哌嗪基。 1 了 .如申請專利範圍第1 6項之化合物，其中R i 4 係胺基。 1 8 ·如申請專利範圍第1 5項之化合物，其中 H e t係（vi ) ，R 6 ^係Η且R 6 2係選自胺基羰基或c ^ -6院基胺基羰基。 ‘ 1 9 ·如申請專利範圍第1 8項之化合物，其中r 6 2 係胺基羰基。 2 〇 ·如申請專利範圍第1 5項之化合物，其中r 2 2 至R b 2係Η或胺基羰基。 本紙張適财關家梯準（CNS ) A4iyM 210X 297公釐) ''^ -8- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    502019 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2 1 .如申請專利範圍第1 5項之化合物，其中 H e t 係選自（i ) ，. （ ii ) ， ( iii ) ， （ iv )或（v ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 2 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係如式m 所示=
    或其藥學上可接受之鹽，其中 H e t 係（i )或（U ); R 2 ι 係 C (〇）R i 4 ; R 2 2係如申請專利範圍第1項所定義者； R / 5，R / 6及R、0係各別選自Η，鹵，鹵（C 1 - 6烷 基），Ci-6院基，硝基，胺基，氛基，經基或Cl-6院 羊、空 ， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R / 9係選自鹵，鹵（C i - 6烷基），硝基，胺基，氰基， 羥基或C i - 6烷氧基； R i 4和X係如申請專利範圍第1項所定義者。 2 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中如式ΙΠ 所示： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2H3X297公釐） -9- 502019 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 或其藥學上可接受之鹽，其中 Het 係（迅），(iv ) ’（▽)或（\^); R 3 t至R 6 i及R 3 2至R 6 2係如申請專利範圍第1項所定 義者； R '5，R / 6及R / i Q係各別選自Η，鹵，鹵（C i - 6烷 基），C i - 6烷基，硝基，.胺基，氰基，羥基或C i - 6烷 氧基： R / 9係選自鹵，鹵（C i - 6烷基），硝基，胺基，氰基， 羥基或C I - 6烷氧基；且 R ^ 4和X係如申請專利範圍第1項所定義者。 2 4 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係如式IV 所示：
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或其藥學上可接受之鹽，其中 H e t 係（)至（X )； X和R 7 2至R I。2係如申請專利範圍第1項所定義者； R，5> 6，R、及R / i 係各別選自Η，鹵，鹵（ 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -10- 502019 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 Cl-6院基），Cl-6院基，硝基，胺基’氰基，經基或 C ί - 6院氧基； (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 5 .如申請專利範圍第2 4項之化合物，其中 H e t 係（vii )或（X )。 2 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合 物係 3 -〔4 — (4 —氟苯氧基）苯基〕—1H —吡唑； 5 -甲硫基一3 — (4 —苯氧基苯基）一1H—0比口坐 —1 —羧醯胺； 5 —甲基亞磺醯基—3 — (4 —苯氧基苯基）—1H. —哦哇—1 一殘釀胺； 3 -〔 4 — ( 4 一氟苯氧基）苯基〕—1 Η —吡唑— 1 -羧醯胺； .. 3 -〔 4 — ( 4 —硝基苯氧基）苯基〕—1 Η —吡唑 一 1 —羧醯胺； 3 -〔 4 — ( 4 —甲氧基苯氧基）苯基〕—1 Η —吡 唑—1 —羧醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 -〔 4 一（ 4 —胺基苯氧基）苯基〕一 1 Η —吡唑 一 1 —羧醯胺； 3 —〔 4 — ( 4 —氰基苯氧基）·苯基〕‘ —1 Η —吡唑 - 1 —羧醯胺； 3 -〔4 一（3 -氯一 2 —氰基苯氧基）苯基〕一 1 Η -吡唑-1 —羧醯胺； 3 —〔4 — (2，4 —二氟苯氧基）苯基〕—1Η — 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐） -11 - 502019 A8 BB C8 D8 六、申請專利範圍 吡唑—1 —羧醯胺； 3 —〔4— (4 —氯—2 —氟苯氧基）苯基〕一 1H (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -吡唑-1 —羧醯胺； 3 —〔4— (2 —氯—4 —氟苯氧基）苯基〕一 1H -吡唑-1 —羧醯胺； 1 一〔3 -〔4 — (4 —硝基苯氧基）苯基〕—1H -吡唑基〕乙酮； 2 —甲基一1—〔3 — (4 —苯氧基苯基）—1H — 吡唑〕丙醒； 1—甲烷磺醯基—3 — (4 —苯氧基）苯基—1H — 吡唑； 2 - {5 —〔4— (4 —氟苯氧基）苯基〕—1H -吡 唑—1—基1— (4 —甲基）哌嗪—1—基—乙酮； 1 - { 5 —〔 4 — ( 4 —氟苯氧基）苯基〕—1 Η -吡 唑一 1 —基}— 2 —甲基—丙—2 —醇； 1 < c: r λ r λ 与 nn:与：甘飞 ι τ τ nLL 丄——\ d — L 丑―V ^ ~ ^ m ) ^ J —丄 ii — AL 唑一 1 —基}—丙—2 —酮； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1—嗎啉—4 一基—2— {5 —〔4— (4 —氟苯氧基 )苯基〕-1 Η —吡唑—1 一基}—乙酮； 1—〔2 —(甲院磺醯基胺基）.乙基〕—5 —〔4 — (4 —氟苯氧基）苯基〕一 1 Η -吡唑； 1— (2 —氨基甲醯氧乙基）—5 —〔4 — (. 4 —氟 苯氧基）苯基〕一 1 Η —吡唑； · 3 -〔 4 — ( 4 —氟苯硫基）苯基〕—1 Η —吡唑— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -12- 502019 A8 38 C8 D8 々、申請專利範圍 1 -羧醯胺； 3 -〔 4 — ( 4 —氟苯硫基）苯基〕—1 Η —吡唑； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 —〔 5 —〔 4 — ( 4 —氟苯氧基）苯基〕—吡唑— 1 一基〕乙醇； 3 —〔 4 一（ 4 —氟苯氧基）苯基〕—1 Η -吡唑— 1 -羧酸二甲基醯胺； 1— 苄基—5 —〔4— (4 —氟苯氧基）苯基〕— 1 Η —吡唑； 2 —〔3 —〔4 — (4 —氟苯氧基）苯基〕一 2Η — 吡唑—2 —基〕—1 —吡咯烷—1 —基乙酮； 2 — (: ν —曱基乙醯胺基）—3 —〔 4 — ( 4 —氟苯 氧基）苯基〕一 2 Η —吡唑； 2— {5 —〔4— (4 —氟苯氧基）苯基〕—吡唑一 1 -基}—乙醯胺； 2— {3 —〔4 — (4 —氟苯氧基）苯基〕—吼哩一 1 -f=f* 'i ~T arh- · —空{ — 6 _ 収.， 3 — { 5 —〔 4 — ( 4 —氟苯氧基）苯基〕—吡唑—Ί. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -基}—丙醯胺； 3 -〔3 —氟—4 — (4 一氟苯氧基）苯基〕一 1Η 一吡唑—1 —羧醯胺； . 2 - { 3 —〔 4 — ( 4 —氟苯氧基）苯基〕—吡唑—1 基丨 嘧啶； 2— {3 —〔4 一（4 —二氯甲基苯氧基）苯基〕—α比 唑- 1 —基丨—嘧啶； 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -13- 502019 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 4 —〔4 — (4 —氟苯氧基）苯基〕—1H —咪唑； 4 —〔4— (4 —氟苯氧基）一 3 —氟苯基〕—1H 一咪唑； 4 一〔 4 — ( 2，4 —二氟苯氧基）苯基〕—1 Η — 咪唑； 4 —〔4 — (2 —氟—4 一氯苯氧基）苯基〕一 1Η —咪唑； 4 —〔 4 — ( 4 —三氟甲基苯氧基）苯基〕—1 Η — 咪唑； 4 —〔4— (2，4 —二氟苯氧基）苯基〕—2 —甲 基—1 Η —咪唑； 、 4 —〔4— (2，4 一二氟苯氧基）苯基〕—1—甲 基—1 Η —咪唑—2 -羧醯胺； 2 —〔4 — (4 一氟苯氧基）苯基〕—1Η -咪唑； 2 —〔4— (4 —氟苯氧基）苯基〕—1Η —苯並咪 唑； 2-〔4— (4 —氟苯氧基）苯基〕—1Η -咪唑— 4 —羧醯胺； 2 —〔 4 — ( 4 —氟苯氧基）苯基〕—1 Η —咪唑— 4 —睛； · 5 —〔4 — (4 —氟苯氧基）苯基〕—吡咯一 2 —羧 醯胺； 5 -（4 —苯氧基苯基）一吡咯—2 —羧醯胺： 5 —〔4 — (4 —氟苯氧基）苯基〕一吡咯—2 -羧 本紙張尺度適用中國國家樑準（CNS〉Α4規格(210Χ 297公釐） ： -14 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 、1Τ •r線 502019 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 酸甲酯； 2-〔4 — (4 —氟苯氧基）苯基〕—噁唑—4 —羧 醯胺；及， 4 一〔4 — (4 —氟苯氧基）一 3 —氟苯基〕一噻口坐 2 -羧醯胺； 或其藥學上可接受之鹽。 2 7 . —種用於治療哺乳動物罹患對鈉孔道之阻斷具 反應的病症之藥學組成物，其包含申請專利範圍第1至 2 6項中任一項之化合物及藥學上可接受之載體或稀釋劑 --------0^ — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 8 . —種用於（1 ) 缺血所伴隨之神經元損傷、 或躁鬱、（2 )提供局部麻 搐搦之藥學組成物，其包含 範圍第1至2 6項中任一項 鹽，以及藥學上可接受之載 2 9 ·如申請專利範圍 該疼痛係選自神經疼痛、手 3 0 · —種用於減輕或 ，其包含治療上有效含量之 中任一項之化合物或其藥學 接受之載體或稀釋劑。 3 1 ·如申請專利範圍 或1 4 C放射標記。 治療、預防或 神經變性病症 醉、或（3 ) 治療上有效含 之化合物或其 體或稀釋劑。 第2 8項之藥 術疼痛或慢性 預防動物之猝 如申請專利範 上可接受之鹽 改善全面和局部 、疼痛或耳鳴、 治療調節不整或 量之如申請專利 藥學上可接受之 學組成物，其中 疼痛。 發的藥學組成物 圍第1至2 6項 ，以及藥學上可 第1項之化合物，其係爲經3 Η 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -15- 502019 A8 B8 €8 D8 七、申請專利範圍3 2 .如申請專利範圍第3 1項之化合物，其係用於充作放射配位體以結合至鈉孔道上。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -16-
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