JP6360915B2 - アザモルフィナン誘導体及びその使用 - Google Patents
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Description
R1は、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、若しくはアルキニルオキシであり、ここで、当該カルボキシ、アミノカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、及びアルキニルオキシのいずれも任意選択で、1つ、2つ、若しくは3つの置換基で置換され、それぞれの置換基は、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群から独立に選択され、当該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは任意選択で、独立して選択された1つ、2つ、若しくは3つR14基で置換されるか、または−O−PGであり、PGはヒドロキシル保護基であり、
R2は、
(a)水素若しくはカルボキサミドであるか、または
(b)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、(アリールアルコキシ)カルボニル、若しくは(ヘテロアリールアルコキシ)カルボニルであり、これらのいずれも任意選択で、1つ、2つ、若しくは3つの置換基で置換され、それぞれの置換基は、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群から独立して選択され、当該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは任意選択で、独立して選択された1つ、2つ、若しくは3つR14基で、置換され、
R3は、水素、ヒドロキシ、若しくはハロであるか、またはアルコキシ、アルキルアミノ、若しくはジアルキルアミノであり、アルコキシ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノのいずれも任意選択で、1つ、2つ、若しくは3つの置換基で置換され、それぞれの置換基は、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群から独立して選択され、当該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは任意選択で、独立して選択された1つ、2つ、若しくは3つR14基で置換され、
R4は、水素であるか、または
R3及びR4は一緒になって結合を形成し、
Zは、Z1及びZ2からなる群から選択され、
Z1は、
a)−アルキル−C(=S)NR5R6、
b)−アルキル−C(=S)OR7、
c)−C(=S)−アルキル−NR8R9、
d)−C(=S)−アルキル−OR10、
e)アルキル、
f)アルケニル、
g)−C(=Q)−W、
h)−C(=Q)NR11R12、及び
i)−C(=Q)OR13、
からなる群から選択され、
Qは、OまたはSであり、
Wは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び(ヘテロシクロ)アルキルからなる群から選択され、当該シクロアルキル部分、シクロアルケニル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、及びヘテロシクロ部分は任意選択で、1つ、2つ、または3つの置換基で置換され、それぞれの置換基は、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、及びアミノカルボニルからなる群から独立に選択され、
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、及びR13は、水素、アルキル、及びアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、当該アルキル基及びアリール基は任意選択で、1つまたは2つの置換基で置換され、それぞれの置換基は、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、及びアミノカルボニルからなる群から独立して選択され、
Z2は、
(a)水素、
(b)(シクロアルキル)アルキル、
(c)(シクロアルケニル)アルキル、
(d)アリールアルキル、
(e)ヘテロアリールアルキル、及び
(f)(ヘテロシクロ)アルキル、
からなる群から選択され、
Z2のシクロアルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、及びヘテロシクロ部分は任意選択で、1つ、2つ、または3つの置換基で置換され、それぞれの置換基は、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、及びアミノカルボニルからなる群から独立して選択され、
それぞれのR14は、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、及びアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され、
Yは、C=OまたはCH2であるが、
但し、Zが、Z2であるとき、R2は、非置換アルキルである。
a)−アルキル−C(=S)NR5R6、
b)−アルキル−C(=S)OR7、
c)−C(=S)−アルキル−NR8R9、
d)−C(=S)−アルキル−OR10、
e)アルキル、
f)アルケニル、
g)−C(=Q)−W、
h)−C(=Q)NR11R12、及び
i)−C(=Q)OR13、
からなる群から選択され、
ここで、Qは、OまたはSであり、
Wは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び(ヘテロシクロ)アルキルからなる群から選択され、当該シクロアルキル部分、シクロアルケニル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、及びヘテロシクロ部分は任意選択で、1つ、2つ、または3つの置換基で置換され、それぞれの置換基は、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、及びアミノカルボニルからなる群から独立して選択され、
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、及びR13は、水素、アルキル、及びアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、当該アルキル基及びアリール基は任意選択で、1つまたは2つの置換基で置換され、それぞれの置換基は、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、及びアミノカルボニルからなる群から独立して選択される。
a)−(C1−6)アルキル−C(=S)NR5R6、
b)−(C1−6)アルキル−C(=S)OR7、
c)−C(=S)−(C1−6)アルキル−NR8R9、
d)−C(=S)−(C1−6)アルキル−OR10、
e)C1−6アルキル、
f)C2−6アルケニル、
g)−C(=Q)−W、
h)−C(=Q)NR11R12、及び
i)−C(=Q)OR13、
からなる群から選択され、
Qは、OまたはSであり、
Wは、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、(C3−7)シクロアルキル、(C3−7)シクロアルケニル、(C6−10)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、(5〜10員)ヘテロシクロ、(C6−10)アリール(C1−6)アルキル、(5〜10員)ヘテロアリール(C1−6)アルキル、及び(5〜10員)ヘテロシクロ(C1−6)アルキルからなる群から選択され、ここで、当該シクロアルキル部分、シクロアルケニル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、及びヘテロシクロ部分は任意選択で、1つ、2つ、または3つの置換基で置換され、それぞれの置換基は、C1−6アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロ(C1−6)アルキル、アミノ、(C1−6)アルキルアミノ、ジ(C1−6)アルキルアミノ、カルボキシ、(C1−6)アルコキシ、(C1−6)アルコキシカルボニル、及びアミノカルボニルからなる群から独立に選択され、
ここで、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、及びR13は、水素、C1−6アルキル、及び(C6−10)アリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、当該C1−6アルキル及び(C6−10)アリールは任意選択で、1つまたは2つの置換基で置換され、それぞれの置換基は、C1−6アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロ(C1−6)アルキル、アミノ、(C1−6)アルキルアミノ、ジ(C1−6)アルキルアミノ、カルボキシ、(C1−6)アルコキシ、(C1−6)アルコキシカルボニル、及びアミノカルボニルからなる群から独立して選択される。
Wは、C1−4アルキルまたは非置換(C3−6)シクロアルキルであり、
R11及びR12は、水素、C1−4アルキル、及び(C6−10)アリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、当該C1−4アルキル、及び(C6−10)アリールは任意選択で、1つまたは2つの置換基で置換され、それぞれの置換基は、C1−4アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロ(C1−4)アルキル、アミノ、(C1−4)アルキルアミノ、ジ(C1−4)アルキルアミノ、カルボキシ、(C1−4)アルコキシ、(C1−4)アルコキシカルボニル、及びアミノカルボニルからなる群から独立して選択される。
a)水素、
b)(シクロアルキル)アルキル、
c)(シクロアルケニル)アルキル、
d)アリールアルキル、
e)ヘテロアリールアルキル、及び
f)(ヘテロシクロ)アルキル、
からなる群から選択され、
Z2のシクロアルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、及びヘテロシクロ部分は任意選択で、1つ、2つ、または3つの置換基で置換され、それぞれの置換基は、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、及びアミノカルボニルからなる群から独立して選択される。
a)水素、
b)(C3−7シクロアルキル)(C1−6)アルキル、
c)(C3−7シクロアルケニル)(C1−6)アルキル、
d)(C6−12)アリール(C1−6)アルキル、
e)(5〜10員)ヘテロアリール(C1−6)アルキル、及び
f)(5〜10員)ヘテロシクロ(C1−6)アルキル、
からなる群から選択され、Z2のシクロアルキル部分、シクロアルケニル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、及びヘテロシクロ部分は任意選択で、1つ、2つ、または3つの置換基で置換され、それぞれの置換基は、C1−6アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロ(C1−6)アルキル、アミノ、(C1−6)アルキルアミノ、ジ(C1−6)アルキルアミノ、カルボキシ、(C1−6)アルコキシ、(C1−6)アルコキシカルボニル、及びアミノカルボニルからなる群から独立して選択される。
本発明の化合物は、本開示を考慮して、当業者に知られる方法を使用して、または以下のスキームに示される例証的な方法によって調製することができる。追加の合成方法は、以下に示される実用的実施例において説明及び例証される。
μ−オピオイド受容体結合アッセイ手順:
μ−オピオイド受容体の放射性リガンド用量置換結合アッセイでは、最終容量500μlの結合緩衝液中で(10mM MgCl2、1mM EDTA、5% DMSO、50mM HEPES、pH7.4)、5mg膜タンパク質/ウェルとした、0.3nMの[3H]−ジプレノルフィン(Perkin Elmer,Shelton,CT)を使用することができる。反応は、非標識化ナロキソンの濃度を増加させて、または増加させずに、実施する。反応はすべて、室温で2時間、96深ウェルのポリプロピレンプレートにおいて実施する。96ウェルの組織回収器(Perkin Elmer,Shelton,CT)を使用して、予め0.5%のポリエチレンイミンに浸漬させた96ウェルのUnifilter GF/Cフィルタープレート(Perkin Elmer,Shelton,CT)上で急速ろ過した後、500μlの氷冷結合緩衝液で、ろ過洗浄を3回実施することによって、結合反応を停止する。次いで、フィルタープレートを50℃で、2〜3時間乾燥する。BetaScintシンチレーションカクテル(Perkin Elmer,Shelton,CT)を添加し(50μl/ウェル)、Packard Top−Countを使用して、1分/ウェルでプレートを計測する。GraphPad PRISM(商標)の3.0若しくはそれより上のバージョン(San Diego,Calif.)の1サイト(one−site)競合曲線適合機能、または1サイト競合曲線適合向けの社内の機能を使用して、データを解析する。
一般に、Ki値が低ければ低いほど、本発明の化合物は、疼痛または別の状態を、より効果的に処置または予防することになる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合に対して、約10,000以下のKi(nM)を示す。典型的には、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合に対して、約1000以下のKi(nM)を示す。1つの実施形態では、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合に対して、約300以下のKi(nM)を示す。別の実施形態では、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合に対して、約100以下のKi(nM)を示す。別の実施形態では、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合に対して、約10以下のKi(nM)を示す。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合に対して、約1以下のKi(nM)を示す。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合に対して、約0.1以下のKi(nM)を示す。
HEK−293細胞、CHOまたはU−2 OS細胞のバックグラウンドで組換えμオピオイド受容体を発現している細胞株から社内で調製した解凍したばかりのμ−受容体膜、または市販供給源(Perkin Elmer,Shelton,CT、若しくはDiscovRx, Fremont,CA)から購入したものを使用して、[35S]GTPγS機能性アッセイを実施した。アッセイ反応物は、以下の試薬、すなわち、膜タンパク質(0.026mg/mL)、サポニン(10mg/mL)、GDP(3mM)、及び[35S]GTPγS(0.20nM、Perkin Elmer,Shelton,CT)を、氷上で、結合緩衝液(100mM NaCl、10mM MgCl2、20mM HEPES、pH7.4)に順次加えることによって調製した(最終濃度が示されている)。ジメチルスルホキシド(DMSO)で調製した、アゴニストである[D−Ala2,N−メチル−Phe4 Gly−ol5]−エンケファリン(DAMGO)の20倍に濃縮した保存溶液10μlを含む96の浅いウェルのポリプロピレンプレートに、調製した膜溶液(190μl/穴)を移した。プレートを振動させながら約25℃で30分間インキュベートした。96ウェルの組織回収器(Perkin Elmer,Shelton,CT)を使用して、96ウェルのUnifilter GF/Bフィルタープレート(Perkin Elmer,Shelton,CT)上で急速ろ過した後、200μlの氷冷洗浄緩衝液(10mM NaH2PO4、10mM Na2HPO4、pH7.4)で、ろ過洗浄を3回実施することによって反応を停止した。次いで、フィルタープレートを50℃で、2〜3時間乾燥させた。BetaScintシンチレーションカクテル(Perkin Elmer,Shelton,CT)を添加し(50μl/ウェル)、Packard Top−Countを使用して、1分/ウェルでプレートを計測した。GraphPad PRISMバージョン3.0のシグモイド用量反応曲線適合機能、または非直線シグモイド用量反応曲線適合用の社内の機能を使用して、データを解析した。
μGTP EC50は、μ−オピオイド受容体で、その化合物に向けた50%の最大反応を与える化合物の濃度である。典型的には、本発明の化合物は、約5000以下のμGTP EC50(nM)を示す。特定の実施形態では、本発明の化合物は、約2000以下、または約1000以下、または約100以下、または約10以下、または約1以下、または約0.1以下のμGTP EC50(nM)を示す。
組換えヒトカッパオピオイド受容体(κ)を発現しているHEK−293細胞、CHOまたはU−2 OS細胞(社内でクローン化した)由来の膜は、氷冷した低浸透圧性緩衝液中(2.5mM MgCl2、50mM HEPES、pH7.4)(10mL/10cmの皿)で細胞を溶解した後、組織グラインダー/テフロン(登録商標)乳棒で均質化することによって調製することができる。膜は、4℃で15分間、30,000x gで遠心分離することによって収集し、ペレットは、低浸透圧性緩衝液中で再懸濁して、最終濃度を1〜3mg/mLとする。タンパク質濃度は、ウシ血清アルブミンを基準として、BioRadタンパク質アッセイ試薬を使用して測定する。一定分量のκ受容体膜を−80℃で貯蔵する。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、κ受容体に対して約10,000以上のKi(nM)を示す(本発明では、κ受容体に対する結合は有さないと解釈される)。本発明の特定の化合物は、κ受容体に対して、約20,000以下のKi(nM)を示す。特定の実施形態では、本発明の化合物は、κ受容体に向けて、約10,000以下、または約5000以下、または約1000以下、または約500以下、または約450以下、または約350以下、または約200以下、または約100以下、または約50以下、または約10以下、または約1以下、または約0.1以下のKi(nM)を示す。
機能性[35S]GTPγS結合アッセイは、以下のように実施することができる。最終濃度0.026μg/μlのκ膜タンパク質(社内)、10μg/mLのサポニン、3μMのGDP、及び0.20nMの[35S]GTPγSを氷上で、結合緩衝液(100mM NaCl、10mM MgCl2、20mM HEPES、pH7.4)に順次添加することによって、κオピオイド受容体膜溶液を調製する。DMSOで調製したアゴニストの20倍に濃縮した保存溶液10μlを含む96の浅いウェルのポリプロピレンプレートに、調製した膜溶液(190μl/ウェル)を移す。プレートを振動させながら約25℃の温度で、30分間インキュベートする。96ウェルの組織回収器(Packard)を使用して、96ウェルのUnifilter GF/Bフィルタープレート(Perkin Elmer,Shelton,CT)上で急速ろ過することによって反応を停止し、次いで200μlの氷冷結合緩衝液(10mM NaH2PO4、10mM Na2HPO4、pH7.4)で3回ろ過洗浄する。次いで、フィルタープレートを50℃で、2〜3時間乾燥させる。50μl/ウェルのシンチレーションカクテル(Perkin Elmer,Shelton,CT)を添加し、Packard Top−Countにおいて、1分/ウェルでプレートを計測する。
κGTP EC50は、κ受容体で、化合物に対して50%の最大反応を与える化合物の濃度である。本発明の特定の化合物は、約20,000以下のκGTP EC50(nM)を示し、κオピオイド機能を刺激する。特定の実施形態では、本発明の化合物は、約10,000以下、または約5000以下、または約2000以下、または約1500以下、または約1000以下、または約600以下、または約100以下、または約50以下、または約25以下、または約10以下、または約1以下、または約0.1以下のκGTP EC50(nM)を示す。
κGTP E最大(%)は、化合物が誘発する最大作用であって、U69,593が誘発する作用に相対的なものである。本発明の特定の化合物は、約1%超、または約5%超、または約10%超、または約20超のκGTP E最大(%)を示す。特定の実施形態では、本発明の化合物は、約50%超、または約75%超、または約90%超、または約100%超のκGTP E最大(%)を示す。
δ−オピオイド受容体結合アッセイ手順は、以下のように実施することができる。放射性リガンド用量置換アッセイでは、最終容量500μlの結合緩衝液中(5mM MgCl2、5% DMSO、50mM トリス塩基、pH7.4)に5μgの膜タンパク質(Perkin Elmer,Shelton,CT)を含む0.3nMの[3H]−ナルトリンドール(Perkin Elmer,Shelton,CT;33.0Ci/mmole)を使用することができる。非特異結合は、25μMの非標識化ナロキソンの存在下で判定する。反応はすべて、約25℃の温度で1時間、96深ウェルのポリプロピレンプレートにおいて実施する。予め0.5%のポリエチレンイミン(Sigma)に浸漬させた96ウェルのUnifilter GF/Cフィルタープレート(Perkin Elmer,Shelton,CT)上で急速ろ過することによって、結合反応を停止する。96ウェルの組織回収器(Perkin Elmer,Shelton,CT)を使用して収集を実施した後、500μlの氷冷結合緩衝液で、ろ過洗浄を5回実施する。次いで、フィルタープレートを50℃で、1〜2時間乾燥させる。50μl/ウェルのシンチレーションカクテル(Perkin Elmer,Shelton,CT)を添加し、Packard Top−Countにおいて、1分/ウェルでプレートを計測する。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、δ受容体に対して、約10,000以上のKi(nM)を示す(本発明では、δ受容体に対する結合は有さないと解釈される)。本発明の特定の化合物は、δ受容体に対して、約20,000以下の低いKi(nM)を示す。1つの実施形態では、本発明の化合物は、δ受容体に対して、約10,000以下、または約9000以下のKi(nM)を示す。別の実施形態では、本発明の化合物は、δ受容体に向けて、約7500以下、または約6500以下、または約5000以下、または約3000以下、または約2500以下のKi(nM)を示す。別の実施形態では、本発明の化合物は、δ受容体に対して、約1000以下、または約500以下、または約350以下、または約250以下、または約100以下、または約10以下の低いKi(nM)を示す。
機能性[35S]GTPγS結合アッセイは、以下のように実施することができる。最終濃度0.026μg/μlのδ膜タンパク質(Perkin Elmer,Shelton,CT)、10μg/mLのサポニン、3μMのGDP、及び0.20nMの[35S]GTPγSを氷上で、結合緩衝液(100mM NaCl、10mM MgCl2、20mM HEPES、pH7.4)に順次添加することによって、δオピオイド受容体膜溶液を調製する。DMSOで調製したアゴニストの20倍に濃縮した保存溶液10μlを含む96の浅いウェルのポリプロピレンプレートに、調製した膜溶液(190μl/穴)を移す。プレートを振動させながら約25℃の温度で、30分間インキュベートする。96ウェルの組織回収器(Packard)を使用して、96ウェルのUnifilter GF/Bフィルタープレート(Perkin Elmer,Shelton,CT)上で急速ろ過することによって反応を停止した後、200μlの氷冷結合緩衝液(10mM NaH2PO4、10mM Na2HPO4、pH7.4)で3回ろ過洗浄する。次いで、フィルタープレートを50℃で、1〜2時間乾燥させる。50μl/ウェルのシンチレーションカクテル(Perkin Elmer,Shelton,CT)を添加し、Packard Top−countにおいて、1分/ウェルでプレートを計測する。
δGTP EC50は、δ受容体で、化合物に対して50%の最大反応を与える化合物濃度である。本発明の特定の化合物は、約20,000以下、または約10,000以下のδGTP EC50(nM)を示す。特定の実施形態では、本発明の化合物は、約3500以下、または約1000以下、または約500以下、または約100以下、または約90以下、または約50以下、または約25以下、または約10以下のδGTP EC50(nM)を示す。
ヒトオピオイド受容体様受容体(ORL−1)を発現している組換えHEK−293細胞(Perkin Elmer,Shelton,CT)由来の膜は、氷冷した低浸透圧性緩衝液中(2.5mM MgCl2、50mM HEPES、pH7.4)(10ml/10cmの皿)で細胞を溶解した後、組織グラインダー/テフロン(登録商標)乳棒で均質化することによって調製することができる。膜は、4℃で15分間、30,000x gで遠心分離することによって収集し、ペレットは、低浸透圧性緩衝液中で再懸濁して、最終濃度を1〜3mg/mlとする。タンパク質濃度は、ウシ血清アルブミンを基準として、BioRadタンパク質アッセイ試薬を使用して測定する。一定分量のORL−1受容体膜を−80℃で貯蔵する。放射性リガンド結合アッセイ(スクリーニング及び用量置換)では、最終容量500μlの結合緩衝液(10mM MgCl2、1mM EDTA、5% DMSO、50mM HEPES、pH7.4)に12μgの膜タンパク質を含む0.1nMの[3H]−ノシセプチン(Perkin Elmer,Shelton,CT;87.7Ci/mmole)を使用する。非特異結合は、10nMの非標識化ノシセプチン(American Peptide Company)の存在下で判定する。
本発明の特定の化合物は、約5000以下のKi(nM)を有し得る。1つの実施形態では、本発明の特定の化合物は、約1000以下のKi(nM)を有し得る。1つの実施形態では、本発明の特定の化合物は、約500以下のKi(nM)を有し得る。他の実施形態では、本発明の化合物は、約300以下、または約100以下、または約50以下、または約20以下のKi(nM)を有し得る。さらに他の実施形態では、本発明の化合物は、または約10以下、または約1以下、または約0.1以下のKi(nM)を有し得る。
ヒトオピオイド受容体様(ORL−1)(Perkin Elmer,Shelton,CT)を発現している組換えHEK−293細胞由来の膜は、氷冷した低浸透圧性緩衝液中(2.5mM MgCl2、50mM HEPES、pH7.4)(10ml/10cmの皿)で細胞を溶解した後、組織グラインダー/テフロン(登録商標)乳棒で均質化することによって調製することができる。膜は、4℃で15分間、30,000x gで遠心分離することによって収集し、ペレットは、低浸透圧性緩衝液中で再懸濁して、最終濃度を1〜3mg/mlとする。タンパク質濃度は、ウシ血清アルブミンを基準として、BioRadタンパク質アッセイ試薬を使用して測定する。一定分量のORL−1受容体膜を−80℃で貯蔵する。
ORL−1 GTP EC50は、ORL−1受容体で、化合物に50%の最大反応を与える化合物濃度である。特定の実施形態では、高結合親和性(すなわち、低Ki値)を有する本発明の化合物は、約10,000超のORL−1 GTP EC50(nM)を有し得る(すなわち、治療上の濃度で、刺激しないことになる)。特定の実施形態では、本発明の化合物は、約20,000以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有し得る。1つの実施形態では、本発明の化合物は、約10,000以下、または約5000以下、または約1000以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有し得る。さらに他の実施形態では、本発明の化合物は、約100以下、または約10以下、または約1以下、または約0.1以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有し得る。
試験動物:
それぞれの実験では、実験開始時の体重が200〜260gのラットを使用する。ラットは、群で飼育され、本発明の化合物の経口投与に先立って投薬前の約16時間にわたって餌が除去されるときを除き、いつでも餌及び水を自由に摂取することができるようにされている。対照群は、本発明の化合物で処置されるラットに対する比較として行動する。対照群は、本発明の化合物用の担体が投与される。対照群に対して投与される担体の容量は、試験群に対して投与される担体及び本発明の化合物の容量と同一である。
急性疼痛の処置または予防のための本発明の化合物の作用を評価するために、ラットのテールフリックを使用することができる。ラットを手で穏やかに保持し、テールフリックユニット(モデル7360、Ugo Basile of Italyより市販されている)を使用し、先端から5cmの地点で、放射熱の集束ビームに、尾を曝露する。テールフリック潜時は、熱刺激の開始と、テールのフリックとの間隔として定義される。20秒以内に反応しない動物は、テールフリックユニットから除去し、20秒の中止潜時として割り付ける。テールフリック潜時は、本発明の化合物の投与の直前(処置前)、ならびに投与の1、3、及び5時間後に測定する。データは、テールフリック潜時(複数可)として示し、想定される最大作用(%MPE)、すなわち20秒の割合を以下のように計算する。
炎症性疼痛の処置または予防用の本発明の化合物の作用を評価するために、炎症性疼痛のフロイント完全アジュバント(「FCA」)モデルを使用することができる。FCAによって誘導される、ラット後肢の炎症は、持続性であり炎症性の機械痛覚過敏の発生と関連しており、臨床的に有用な鎮痛剤の抗痛覚過敏作用に対して、信頼性のある予測を与える(L.Bartho et al.,“Involvement of Capsaicin−sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation,”Naunyn−Schmiedeberg’sArchives of Pharmacol.342:666−670(1990))。それぞれの動物の左後肢に、50μLの50%FCAを肢底内注射投与する。FCA注射前(ベースライン)かつ注射後24時間に、以下に説明するようにPWTを決定することによって、侵害機械刺激に対する動物の反応を評価する。その後、本発明の化合物のいずれかを1、3、若しくは10mg/kg、またはCelebrex、インドメタシン、若しくはナプロキセンから選択される対照薬物を30mg/kg、または担体をラットに単回注射投与する。侵害機械刺激に対する反応を、投与の1、3、5、及び24時間後に決定する。
神経障害性疼痛の処置または予防のための本発明の化合物の作用を評価するために、Seltzerモデル、またはChungモデルのいずれかを使用することができる。
肢圧力アッセイを使用して機械痛覚過敏を評価することができる。このアッセイでは、C.Stein,“Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation:Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds,”Pharmacol.Biochem.and Behavior 31:451−455(1988)において説明されるように、加圧式鎮痛作用測定装置(analgesymeter)(モデル7200、イタリアのUgo Basileより市販されている)を使用して、侵害機械刺激に対する後肢引き込みの閾値(PWT)を決定する。ラットを穏やかに保持し、ラットの後肢を小型円形プラットフォームに乗せ、点状圧(punctate pressure)を段階的様式で、後肢の背面に適用する。後肢に対して適用する最大重量を250gに設定し、終点を肢の完全な引き込みとみなす。PWTをそれぞれのラットに対して、それぞれの時点で1回決定し、罹患(同側性、つまり損傷と同側)後肢のみを試験するか、または同側性の後肢及び対側性(非損傷、つまり損傷に対して反対側)の後肢の両方を試験する。
肢底試験を使用して熱痛覚刺激を評価することができる。この試験では、肢底試験装置(イタリアのUgo Basileより市販されている)を使用して、後肢の肢底面に対して適用する侵害熱刺激に対する後肢引き込み潜時を判定するが、これは、K.Hargreaves et al.,“A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia,”Pain 32(1):77−88(1988)によって説明される手法に従うものである。最大曝露時間を32秒に設定して組織の損傷を回避すると共に、熱源からの何らかの方向性のある肢の引き込みを終点とみなす。それぞれの時点で、潜時を3回決定して平均化する。罹患(同側性)肢のみを試験するか、または同側性の肢及び反側性(非損傷)の肢の両方を試験する。
接触性アロディニアを評価するために、ワイヤーメッシュ床を備える透明なプレキシガラス区画にラットを入れ、少なくとも15分間馴化させる。馴化後に、一連のフォンフレイモノフィラメント(von Frey monofilament)をそれぞれのラットの罹患(同側性)肢の肢底面に提示する。一連のフォンフレイモノフィラメントは、増大した直径の6つのモノフィラメントから構成され、最も直径の小さい繊維を最初に提示する。それぞれのフィラメントで試行を5回実施するが、それぞれの試験は、約2分間隔で行う。提示は、それぞれ4〜8秒持続させるか、または侵害受容性離脱行動が観察されるまで持続させる。たじろぎ、肢の引き込み、または肢舐め行動は、侵害受容性反応であるとみなす。
呼吸抑制を評価するために、大腿動脈カニューレを移植することによってラットを調製することができ、当該大腿動脈カニューレを介して血液試料を採取する。血液試料を、薬物投与前に、そして、処置の1、3、5、及び24時間後に採取する。動脈血ガス分析装置(例えば、呼吸/血液ガス試験カートリッジを備えたIDEXX VetStat)を使用して血液試料を処理する。血液ガス分析では、同等の装置が標準ツールである(例えば、D.Torbati et al.,Intensive Care Med.(26):585−591(2000)。
経口胃管栄養法によって、10mL/kgの容量で、媒体、参照化合物、または試験物で動物を処置する。投与の1時間後に、10mL/kgの容量で、すべての動物を木炭食溶液(5%の非活性化木炭粉末を含む1%カルボキシメチルセルロース水溶液)で処置する。投与の2時間後(木炭処置の1時間後)に、二酸化炭素吸入またはイソフルラン過剰投与によって動物を屠殺し、木炭食の移行を特定する。胃及び小腸を慎重に除去し、それぞれを生理食塩水に浸漬させた吸収剤表面に乗せる。幽門と、木炭食が最も長く進んだ箇所との距離を測定して、幽門と回盲接合部との距離と比較する。木炭食の移行を、移動した小腸の長さの割合として示す。
本発明の化合物は、その活性のため、ヒト医学及び獣医学において、有利に有用である。上で説明したとおり、本発明の化合物は、状態の処置または予防を必要とする患者における状態の処置または予防に有用である。本発明の化合物は、オピオイド受容体の調節が必要な任意の患者に対して投与することができる。本明細書では、「患者」という用語は、本発明の化合物の有利な作用を経験し得る任意の動物を指す。主要な、そのような動物は、例えば、ヒト及び伴侶動物(companion animal)といった哺乳動物であるが、本発明はそれらに限定されない。
(4aS,5R,10bS)−9−メトキシ−3−(4−メトキシベンジル)−13−メチル−4,4a,5,6−テトラヒドロ−1H−5,10b−(エピミノエタノ)ベンゾ[f]イソキノリン−2(3H)−オン(8)
1H NMR: δH (400 MHz, CD3OD): 6.91 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.52 (s, 4H), 4.59 (d, J=14.9 Hz, 1H), 3.92 (d, J=14.9 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.09−3.17 (m, 2H), 2.89−2.98 (m, 2H), 2.78 (t, J=12.1 Hz, 1H), 2.49 (dd, J=19.0, 6.6 Hz, 1H), 2.36−2.43 (m, 2H), 2.27−2.34 (m, 4H), 2.06 (td, J=12.5, 3.2 Hz, 1H), 1.72 (td, J=12.9, 4.8 Hz, 1H), 1.42−1.50 (m, 1H);LC/MS,m/z = 407.3 [M + H]+ (計算値:406.52)。
(4aS,5R,10bR)−9−メトキシ−3−(4−メトキシベンジル)−13−メチル−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−5,10b−(エピミノエタノ)ベンゾ[f]イソキノリン(9)
(4aS,5R,10bR)−9−メトキシ−13−メチル−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−5,10b−(エピミノエタノ)ベンゾ[f]イソキノリン(10)
1H NMR: δH (400 MHz, CD3OD): 7.27 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.82−6.91 (m, 4H), 4.07 (br. s., 2H), 3.68−3.75 (m, 7H), 3.23−3.40 (m, 2H), 2.97−3.19 (m, 3H), 2.75−2.89 (m, 4H), 2.51−2.75 (m, 4H), 1.84 (d, J=4.3 Hz, 2H), 1.72 (d, J=13.5 Hz, 1H); LC/MS, m/z = 393.2 [M + H]+ (計算値:392.53)。
(4aS,5R,10bS)−9−メトキシ−13−メチル−4,4a,5,6−テトラヒドロ−1H−5,10b−(エピミノエタノ)ベンゾ[f]イソキノリン−2(3H)−オン(11)
(4aS,5R,10bS)−3−(シクロプロピルメチル)−9−メトキシ−13−メチル−4,4a,5,6−テトラヒドロ−1H−5,10b−(エピミノエタノ)ベンゾ[f]イソキノリン−2(3H)−オン(12)
(4aS,5R,10bS)−3−ベンジル−9−メトキシ−13−メチル−4,4a,5,6−テトラヒドロ−1H−5,10b−(エピミノエタノ)ベンゾ[f]イソキノリン−2(3H)−オン(13)
1H NMR: δH (400 MHz, CD3OD): 7.08−7.14 (m, 1H), 6.83 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 3.85 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.23−3.32 (m, 1H), 2.95−3.18 (m, 4H), 2.83−2.92 (m, 4H), 2.68 (td, J=13.1, 3.0 Hz, 1H), 2.47−2.55 (m, 1H), 2.39 (d, J=17.6 Hz, 1H), 1.88−1.98 (m, 1H), 1.75 (d, J=13.9 Hz, 1H)。LC/MS, m/z = 287.2 [M + H]+ (計算値:286.37)。
(4aS,5R,10bR)−3−(シクロプロピルメチル)−9−メトキシ−13−メチル−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−5,10b−(エピミノエタノ)ベンゾ[f]イソキノリン(14)
(4aS,5R,10bR)−9−メトキシ−3,13−ジメチル−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−5,10b−(エピミノエタノ)ベンゾ[f]イソキノリン(16)
1−((4aS,5R,10bS)−9−メトキシ−13−メチル−1,2,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−3H−5,10b−(エピミノエタノ)ベンゾ[f]イソキノリン−3−イル)エタン−1−オン(17)
1−((4aS,5R,10bS)−9−メトキシ−13−メチル−1,2,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−3H−5,10b−(エピミノエタノ)ベンゾ[f]イソキノリン−3−イル)−2−メチルプロパン−1−オン(18)
シクロプロピル((4aS,5R,10bS)−9−メトキシ−13−メチル−1,2,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−3H−5,10b−(エピミノエタノ)ベンゾ[f]イソキノリン−3−イル)メタノン(19)
(4aS,5R,10bS)−9−メトキシ−13−メチル−N−フェニル−1,2,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−3H−5,10b−(エピミノエタノ)ベンゾ[f]イソキノリン−3−カルボキサミド(20)
(4aS,5R,10bS)−9−メトキシ−N,13−ジメチル−1,2,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−3H−5,10b−(エピミノエタノ)ベンゾ[f]イソキノリン−3−カルボチオアミド(21)
(4aS,5R,10bR)−9−メトキシ−3−(4−メトキシベンジル)−13−メチル−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−5,10b−(エピミノエタノ)ベンゾ[f]イソキノリン(22)
(4aS,5R,10bR)−3−(4−ヒドロキシベンジル)−13−メチル−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−5,10b−(エピミノエタノ)ベンゾ[f]イソキノリン−9−オール(23)
(4aS,5R,10bS)−9−ヒドロキシ−13−メチル−4,4a,5,6−テトラヒドロ−1H−5,10b−(エピミノエタノ)ベンゾ[f]イソキノリン−2(3H)−オン(24)
(4aS,5R,10bR)−13−メチル−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−5,10b−(エピミノエタノ)ベンゾ[f]イソキノリン−9−オール(25)
(4aS,5R,10bS)−3−(シクロプロピルメチル)−9−ヒドロキシ−13−メチル−4,4a,5,6−テトラヒドロ−1H−5,10b−(エピミノエタノ)ベンゾ[f]イソキノリン−1(3H)−オン(26)
(4aS,5R,10bR)−3−(シクロプロピルメチル)−13−メチル−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−5,10b−(エピミノエタノ)ベンゾ[f]イソキノリン−9−オール(27)
(4aS,5R,10bS)−3−ベンジル−9−ヒドロキシ−13−メチル−4,4a,5,6−テトラヒドロ−1H−5,10b−(エピミノエタノ)ベンゾ[f]イソキノリン−1(3H)−オン(28)
1−((4aS,5R,10bS)−9−ヒドロキシ−13−メチル−1,2,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−3H−5,10b−(エピミノエタノ)ベンゾ[f]イソキノリン−3−イル)エタン−1−オン(29)
1−((4aS,5R,10bS)−9−ヒドロキシ−13−メチル−1,2,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−3H−5,10b−(エピミノエタノ)ベンゾ[f]イソキノリン−3−イル)−2−メチルプロパン−1−オン(30)
シクロプロピル((4aS,5R,10bS)−9−ヒドロキシ−13−メチル−1,2,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−3H−5,10b−(エピミノエタノ)ベンゾ[f]イソキノリン−3−イル)メタノン(31)
(4aS,5R,10bR)−3,13−ジメチル−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−5,10b−(エピミノエタノ)ベンゾ[f]イソキノリン−9−オール(32)
(4aS,5R,10bS)−9−ヒドロキシ−13−メチル−N−フェニル−1,2,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−3H−5,10b−(エピミノエタノ)ベンゾ[f]イソキノリン−3−カルボキサミド(33)
(4aS,5R,10bS)−9−ヒドロキシ−N,13−ジメチル−N−フェニル−1,2,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−3H−5,10b−(エピミノエタノ)ベンゾ[f]イソキノリン−3−カルボチオアミド(34)
1H NMR: δH (400 MHz, CD3OD): 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.45−6.52 (m, 2H), 6.40−6.45 (m, 2H), 4.56 (d, J=14.9 Hz, 1H), 3.96 (d, J=14.9 Hz, 1H), 3.74 (d, J=3.7 Hz, 1H), 3.05−3.19 (m, 3H), 2.88−3.04 (m, 2H), 2.81−2.88 (m, 3H), 2.63−2.81 (m, 2H), 2.42−2.62 (m, 2H), 1.89 (td, J=13.9, 4.4 Hz, 1H), 1.69−1.78 (m, 1H); LC/MS, m/z = 379.2 [M + H]+ (計算値:378.46)。
1H NMR: δH (400 MHz, CD3OD): 7.12−7.20 (m, 2H), 7.07 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.68−6.86 (m, 4H), 4.22 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.98−4.08 (m, 1H), 3.79 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.68−3.76 (m, 1H), 3.49 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.34 (t, J=11.9 Hz, 1H), 3.25 (br. s., 1H), 3.10−3.19 (m, 2H), 2.93−3.08 (m, 1H), 2.72−2.93 (m, 4H), 2.47−2.70 (m, 2H), 1.76−1.92 (m, 2H), 1.69 (d, J=12.9 Hz, 1H); LC/MS, m/z = 365.2 [M + H]+ (計算値:364.48)。
1H NMR: δH (400 MHz, CD3OD): 7.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 3.82 (d, J=3.1 Hz, 1H), 3.28 (dd, J=12.5, 6.2 Hz, 1H), 3.08−3.17 (m, 3H), 3.03 (d, J=17.4 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.83−2.88 (m, 1H), 2.68−2.79 (m, 1H), 2.57 (ddd, J=11.5, 6.2, 3.0 Hz, 1H), 2.42 (d, J=17.6 Hz, 1H), 1.93−2.05 (m, 1H), 1.68 (dd, J=14.3, 1.4 Hz, 1H); LC/MS, m/z = 273.4 [M + H]+ (計算値:272.34)。
1H NMR: δH (400 MHz,CD3OD): 7.06 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.66−6.73 (m, 2H), 3.81 (d, J=5.8 Hz, 1H), 3.22−3.35 (m, 3H), 3.18 (s, 1H), 2.96−3.11 (m, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.78 (td, J=13.3, 2.2 Hz, 1H), 2.55−2.72 (m, 4H), 1.99 (td, J=13.8, 4.6 Hz, 1H), 1.84 (ddd, J=15.1, 13.9, 3.9 Hz, 1H), 1.69 (dd, J=14.3, 1.7 Hz, 1H); LC/MS, m/z = 259.2 [M + H]+ (計算値:258.36)。
1H NMR: δH (400 MHz, CD3OD): 6.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 3.67 (br. s., 1H), 3.39 (dd, J=12.6, 6.5 Hz, 1H), 2.93−3.14 (m, 7H), 2.81 (s, 3H), 2.64 (t, J=12.7 Hz, 1H), 2.50 (br. s., 1H), 2.39 (d, J=17.3 Hz, 1H), 1.86 (td, J=13.5, 4.0 Hz, 1H), 1.65 (d, J=13.5 Hz, 1H), 0.59−0.72 (m, 1H), 0.20 (dqd, J=17.1, 8.7, 4.7 Hz, 2H), −0.02−0.06 (m, 1H), −0.10−−0.02 (m, 1H); LC/MS, m/z = 327.3 [M + H]+ (計算値:326.43)。
1H NMR: δH (400 MHz,CD3OD): 7.04 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.67 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 3.70 (d, J=3.4 Hz, 1H), 3.53 (d, J=11.4 Hz, 2H), 3.13−3.20 (m, 1H), 3.08 (dd, J=13.0, 3.4 Hz, 1H), 2.93−3.02 (m, 1H), 2.79−2.86 (m, 5H), 2.69−2.75 (m, 1H), 2.56−2.68 (m, 4H), 1.89−2.02 (m, 2H), 1.66 (dd, J=14.1, 1.5 Hz, 1H), 0.94−1.06 (m, 1H), 0.58−0.66 (m, 2H), 0.26−0.33 (m, 2H); LC/MS, m/z = 313.2 [M + H]+ (計算値:312.45)。
1H NMR: δH (400 MHz,CD3OD): 6.95−7.05 (m, 3H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.56−6.62 (m, 2H), 4.70 (d, J=15.4 Hz, 1H), 4.01 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.62 (dd, J=6.3, 2.4 Hz, 1H), 3.22−3.27 (m, 1H), 3.16 (d, J=17.1 Hz, 1H), 2.97−3.09 (m, 2H), 2.78−2.95 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.59−2.69 (m, 2H), 2.51 (d, J=17.2 Hz, 1H), 1.90−2.01 (m, 1H), 1.65 (dd, J=14.1, 1.2 Hz, 1H); LC/MS, m/z = 363.1 [M + H]+ (計算値:362.46)。
1H NMR: δH (400 MHz,CD3OD): 7.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 4.32−4.43 (m, 1H), 3.67−3.81 (m, 1H), 3.60 (br. s., 1H), 3.07−3.16 (m, 1H), 2.89−3.06 (m, 3H), 2.77−2.81 (m, 3H), 2.62 (ddt, J=16.8, 13.0, 3.5 Hz, 1H), 2.37−2.49 (m, 1H), 2.28 (t, J=12.4 Hz, 1H), 2.12 (d, J=11.8 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.81 (td, J=13.7, 4.3 Hz, 1H), 1.50−1.61 (m, 2H); LC/MS, m/z = 301.2 [M + H]+ (計算値:300.40)。
1H NMR: δH (400 MHz,CD3OD): 7.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 4.34−4.47 (m, 1H), 3.82−3.95 (m, 1H), 3.59 (br. s., 1H), 3.06−3.16 (m, 1H), 2.81−3.05 (m, 4H), 2.74−2.81 (m, 3H), 2.54−2.67 (m, 1H), 2.36−2.51 (m, 1H), 2.28 (t, J=12.4 Hz, 1H), 1.95−2.12 (m, 1H), 1.81 (td, J=13.6, 4.2 Hz, 1H), 1.37−1.61 (m, 2H), 1.03 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H); LC/MS, m/z = 329.2 [M + H]+ (計算値:328.45)。
1H NMR: δH (400 MHz, CD3OD): 7.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.73 (br. s., 1H), 6.65 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 4.29−4.41 (m, 1H), 4.11−4.24 (m, 1H), 3.61 (br. s., 1H), 3.07−3.18 (m, 1H), 2.92−3.07 (m, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.63 (t, J=12.9 Hz, 1H), 2.28−2.54 (m, 2H), 1.96−2.21 (m, 1H), 1.78−1.92 (m, 2H), 1.38−1.62 (m, 2H), 0.64−0.83 (m, 4H); LC/MS, m/z = 327.3 [M + H]+ (計算値:326.43)。
1H NMR: δH (400 MHz, CD3OD): 7.07 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.67−6.74 (m, 2H), 3.81 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.38−3.47 (m, 2H), 3.13−3.20 (m, 2H), 2.97−3.09 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.81 (td, J=13.2, 2.1 Hz, 1H), 2.64−2.74 (m, 7H), 1.89−2.06 (m, 2H), 1.70 (d, J=13.1 Hz, 1H); LC/MS, m/z = 273.3 [M + H]+ (計算値:272.39)。
1H NMR: δH (400 MHz, CD3OD): 7.20−7.26 (m, 2H), 7.12−7.18 (m, 2H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.88−6.94 (m, 1H), 6.71 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 3.97 (d, J=12.9 Hz, 2H), 3.43 (br. s., 1H), 3.08 (d, J=19.4 Hz, 1H), 2.81−2.92 (m, 2H), 2.76 (t, J=12.6 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.45−2.60 (m, 2H), 2.40 (d, J=14.1 Hz, 1H), 2.07 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.79 (td, J=13.4, 4.3 Hz, 1H), 1.48−1.61 (m, 2H); LC/MS, m/z = 378.1 [M + H]+ (計算値:377.48)。
1H NMR: δH (400 MHz, CD3OD): 6.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.70 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.37 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.51 (br. s., 1H), 3.05−3.15 (m, 1H), 2.85−2.99 (m, 5H), 2.71−2.83 (m, 4H), 2.57−2.66 (m, 1H), 2.50−2.57 (m, 1H), 2.38 (d, J=14.2 Hz, 1H), 2.08 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.78 (td, J=13.6, 4.5 Hz, 1H), 1.46−1.58 (m, 2H); LC/MS, m/z = 332.3 [M + H]+ (計算値:331.48)。
以下の表1は、本発明の例示の化合物の、μ−オピオイド受容体での活性反応の結果を提供するものである。
表1
本発明の特定の化合物の活性反応
Claims (14)
- 式I:
R1は、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、若しくはアルキニルオキシであり、前記カルボキシ、アミノカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、及びアルキニルオキシのいずれも、任意選択で1つ、2つ、若しくは3つの置換基で置換され、それぞれの置換基は、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群から独立に選択され、ここ前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは、任意選択で、独立して選択された1つ、2つ、若しくは3つR14基で置換され、
R2は、
(a)水素若しくはカルボキサミドであるか、または
(b)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、(アリールアルコキシ)カルボニル、若しくは(ヘテロアリールアルコキシ)カルボニルであり、これらのいずれも、任意選択で1つ、2つ、若しくは3つの置換基で置換され、それぞれの置換基は、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群から独立して選択され、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは、任意選択で1つ、2つ、若しくは3つの独立に選択されるR14基で置換され、
R3は、水素、ヒドロキシ、若しくはハロであるか、またはアルコキシ、アルキルアミノ、若しくはジアルキルアミノであり、アルコキシ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノのいずれも、任意選択で1つ、2つ、若しくは3つの置換基で置換され、それぞれの置換基は、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群から独立して選択され、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは、任意選択で独立して選択された1つ、2つ、若しくは3つのR14基で置換され、
R4は、水素であるか、または
R3及びR4は一緒になって結合を形成し、
Zは、Z1 であり、
Z1は、
a)−アルキル−C(=S)NR5R6、
b)−アルキル−C(=S)OR7、
c)−C(=S)−アルキル−NR8R9、
d)−C(=S)−アルキル−OR10、
e)アルキル、
f)アルケニル、
g)−C(=Q)−W、
h)−C(=Q)NR11R12、及び
i)−C(=Q)OR13、
からなる群から選択され、
Qは、OまたはSであり、
Wは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び(ヘテロシクロ)アルキルからなる群から選択され、前記シクロアルキル部分、シクロアルケニル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、及びヘテロシクロ部分は、任意選択で1つ、2つ、または3つの置換基で置換され、それぞれの置換基は、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、及びアミノカルボニルからなる群から独立して選択され、
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、及びR13は、水素、アルキル、及びアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記アルキル基及びアリール基は、任意選択で1つまたは2つの置換基で置換され、それぞれの置換基は、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、及びアミノカルボニルからなる群から独立に選択され、
それぞれのR14は、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、及びアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され、
Yは、C=OまたはCH2である、
前記式Iの化合物、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物。 - 式II:
式III:
式IV:
式V:
式VI:
式VII:
- R1が、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキル、またはアルコキシであり、前記カルボキシ、アミノカルボニル、及びアルコキシのそれぞれが任意選択で、1つ、2つ、または3つの置換基で置換され、それぞれの置換基が、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群から独立して選択され、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルが任意選択で、独立して選択された1つ、2つ、または3つR14基で置換される、請求項1または2のいずれか1項に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物。
- R1が、ヒドロキシまたは非置換(C1−6)アルコキシである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物。
- Z 1 が、
a)−(C1−6)アルキル−C(=S)NR5R6、
b)−(C1−6)アルキル−C(=S)OR7、
c)−C(=S)−(C1−6)アルキル−NR8R9、
d)−C(=S)−(C1−6)アルキル−OR10、
e)C1−6アルキル、
f)C2−6アルケニル、
g)−C(=Q)−W、
h)−C(=Q)NR11R12、及び
i)−C(=Q)OR13、
からなる群から選択され、
式中、Qは、OまたはSであり、
Wは、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、(C3−7)シクロアルキル、(C3−7)シクロアルケニル、(C6−10)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、(5〜10員)ヘテロシクロ、(C6−10)アリール(C1−6)アルキル、(5〜10員)ヘテロアリール(C1−6)アルキル、及び(5〜10員)ヘテロシクロ(C1−6)アルキルからなる群から選択され、前記シクロアルキル部分、シクロアルケニル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、及びヘテロシクロ部分は任意選択で、1つ、2つ、または3つの置換基で置換され、それぞれの置換基は、C1−6アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロ(C1−6)アルキル、アミノ、(C1−6)アルキルアミノ、ジ(C1−6)アルキルアミノ、カルボキシ、(C1−6)アルコキシ、(C1−6)アルコキシカルボニル、及びアミノカルボニルからなる群から独立して選択され、
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、及びR13は、水素、C1−6アルキル、及び(C6−10)アリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記C1−6アルキル及び(C6−10)アリールは任意選択で、1つまたは2つの置換基で置換され、それぞれの置換基は、C1−6アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロ(C1−6)アルキル、アミノ、(C1−6)アルキルアミノ、ジ(C1−6)アルキルアミノ、カルボキシ、(C1−6)アルコキシ、(C1−6)アルコキシカルボニル、及びアミノカルボニルからなる群から独立して選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物。 - Z1が、C1−4アルキル、−C(=O)−W、−C(=O)NR11R12、及び−C(=S)NR11R12からなる群から選択され、
Wは、C1−4アルキルまたは非置換(C3−6)シクロアルキルであり、
R11及びR12は、水素、C1−4アルキル、及び(C6−10)アリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記C1−4アルキル及び(C6−10)アリールは任意選択で、1つまたは2つの置換基で置換され、それぞれの置換基は、C1−4アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロ(C1−4)アルキル、アミノ、(C1−4)アルキルアミノ、ジ(C1−4)アルキルアミノ、カルボキシ、(C1−4)アルコキシ、(C1−4)アルコキシカルボニル、及びアミノカルボニルからなる群から独立して選択される、請求項5に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物。 - Z1が、
かつ/または
R2が、非置換C1−6アルキルである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物。 -
- 医薬組成物であって、治療上有効量の請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物、及び1つまたは複数の医薬的に許容可能な担体を含む、前記医薬組成物。
- 患者における1つまたは複数のオピオイド受容体の、インビトロでの調節方法であって、前記患者に対する有効量の、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の投与を含み、
μ−オピオイド受容体及びκ−オピオイド受容体の1つが調節されるか、またはμ−オピオイド受容体及びκ−オピオイド受容体の両方が調節される前記方法。 - 1つまたは複数のオピオイド受容体の調節に対して反応する疾患の治療または予防のための薬剤の製造における、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の使用であって、
(i)前記疾患が、μ−オピオイド受容体若しくはκ−オピオイド受容体の調節に対して反応するか、またはμ−オピオイド受容体及びκ−オピオイド受容体の両方の調節に対して反応するものであり、
(ii)疼痛、便秘、下痢、そう痒症、嗜癖障害、アルコール依存症の禁断症状、または薬物依存症の禁断症状である、
前記使用。 - 前記障害が疼痛であり、前記疼痛が、急性疼痛、慢性疼痛、または外科的疼痛であり、前記慢性疼痛が、神経障害性疼痛、術後疼痛、または炎症性疼痛である、請求項11に記載の使用。
- 1つまたは複数のオピオイド受容体の調節のための薬剤の製造における、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物の使用であって、μ−オピオイド受容体またはκ−オピオイド受容体が調節されるか、またはμ−オピオイド受容体及びκ−オピオイド受容体の両方が調節される前記使用。
- 前記化合物が、3H、11C、または14Cで放射標識されたものである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物。
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