KR20120088398A - Ｔ-형 칼슘 채널에 활성을 가지는 5각형의 헤테로방향족 화합물 - Google Patents

Ｔ-형 칼슘 채널에 활성을 가지는 5각형의 헤테로방향족 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 T-형 칼슘 채널에 대하여 약학적 활성을 보이는 5각형의 헤테로방향족 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들 화합물의 제조방법, 그리고 이들 화합물이 유효성분으로 함유된 약제조성물에 관한 것이다. 상기한 5각형의 헤테로방향족 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 T-형 칼슘채널과 관련된 질환 예를 들면 간질, 고혈압 등의 뇌질환, 협심증 등의 심장질환, 만성 통증, 신경성 통증 등의 통증질환, 및 암 질환의 치료용 약제로 유용하다.

Description

Ｔ-형 칼슘 채널에 활성을 가지는 5각형의 헤테로방향족 화합물 {Novel five-membered heteroaromatic ring compounds having activity for T-type calcium channel}
본 발명은 T-형 칼슘 채널에 대하여 약학적 활성을 보이는 5각형의 헤테로방향족 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들 화합물의 제조방법, 그리고 이들 화합물이 유효성분으로 함유된 약제조성물에 관한 것이다.
칼슘채널은 신경세포의 자극에 의해 칼슘의 농도를 높여줌으로써 세포내 다양한 신호전달에 중요한 역할을 하게 된다. 이러한 칼슘채널은 고전압 활성화 칼슘채널(high-voltage activated calcium channel)과 저전압 활성화 칼슘채널 (low-voltage activated calcium channel)로 나뉜다. 대표적인 저전압 활성화 칼슘채널이 T-형 칼슘채널이다.
T-형 칼슘채널은 중추 근육, 부신의 내분비선, 동방결절, 심장 등에 존재하며, T-형 칼슘채널의 길항제는 간질, 고혈압 등의 뇌질환과 협심증 등의 심장질환 치료에 효과가 있다고 알려져 있다. [ 1) Hosravani, Houman et al., "Effects of Cav3.2 channel mutations linked to idiopathic generalized epilepsy", Annals of Neurology (2005), 57(5), 745-749; 2) Vitko, Iuliia et al., "Functional characterization and neuronal modeling of the effects of childhood absence epilepsy variants of CACNA1H, a T-type calcium channel", Journal of Neuroscience (2005), 25(19), 4844-4855; 3) Clozel, Cardiovas Drugs Ther. (1990), 4, pp.731-736; 4) Hefti, Arzneimittelforschung (1990), 40, 417-421; 5) Moosmang, Sven et al., "Antihypertensive Effects of the Putative T-Type Calcium Channel Antagonist Mibefradil Are Mediated by the L-Type Calcium Channel Cav1. 2", Circulation Research (2006), 98(1), 105-110]
또한, 최근에는 T-형 칼슘채널의 길항제가 만성 통증치료에 효과가 있다고 발표 [Drugs of the Future (2005), 40, 573-580] 되었고, a1G 넉아웃(knock-out) 마우스에 척수신경결찰 (spinal nerve ligation)을 일으켜 신경성 통증을 유발한 결과, 신경성 통증이 경감된다고 발표되었다. [Molecules & Cells, 2008, 25 , 242-246] 또한 T-형 칼슘채널의 길항제로서 미베프라딜 (mibefradil)과 에소숙시마이드 (ethosuximide)가 척수신경결찰 (spinal nerve ligation) 동물모델에서 기계적 열적 유발 반응의 저해 정도가 약물 투여량에 따른다고 보고됨으로써 T-형 칼슘채널의 길항제가 신경성 통증치료에 효과가 있다는 것을 보였다. [Pain, 2003, 105 , 159-168]
다른 보고에 의하면, 칼슘이 세포성장에 관여하는 것으로 알려져 있어 T-형 칼슘채널의 길항제가 항암 효과를 낼 것이라는 예측이 가능하다. [Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4, 517-529]
T-형 칼슘채널의 길항제로서 대표적으로 시판되었던 미베프라딜 (Mibefradil)이 고혈압과 협심증 치료제로 사용되었으나, 미베프라딜은 다양한 다른 약과 상호작용으로 판매가 금지되었다. 이로써 T-형 칼슘채널의 길항제의 시급한 개발이 요구되어지고 있다. 현재까지도 T-형 칼슘채널의 길항제를 개발하려는 노력은 많이 있었으나, 선택적인 T-형 칼슘채널의 길항제는 많이 알려져 있지 않고 있다.
이상에서 살펴본 바와 같이, T-형 칼슘채널의 길항제는 여러 약리실험 결과를 통해 간질, 고혈압 등의 뇌질환 치료제, 협심증 등의 심장질환 치료제, 만성 통증, 신경성 통증 등의 통증질환 치료제, 항암제로서 유효함이 이미 여러 논문을 통해 밝혀져 있다. 또한, T-형 칼슘채널에 선택적이고 약물동력학 프로파일이 좋고, ADME (흡수, 분배, 대사, 배출)이 좋으면서 심장질환, 암, 간질, 신경성 통증등과 관련 질병 등에 효과적인 새로운 T-형 칼슘채널의 길항제 개발이 요구된다.
본 발명은 상기의 문제점을 해결하기 위한 것으로, 하기와 같은 발명의 목적을 갖고 있다.
즉, 본 발명은 신규 구조의 5각형의 헤테로방향족 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 5각형의 헤테로방향족 화합물을 제조하는 방법을 제공하는데 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 5각형의 헤테로방향족 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 포함되어 있는 T-형 칼슘채널 길항작용을 갖는 약제조성물을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 5각형의 헤테로방향족 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 포함되어 있는 간질, 고혈압 등의 뇌질환, 협심증 등의 심장질환, 만성 통증, 신경성 통증 등의 통증질환, 및 암 중에서 선택된 T-형 칼슘채널과 관련된 질환의 치료용 약제를 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
상기의 목적을 실현하기 위하여, 본 발명은 T-형 칼슘채널 길항제로서 유효한 하기 화학식 1로 표시되는 5각형의 헤테로방향족 화합물, 이 화합물의 제조방법, 이 화합물을 포함하는 약제조성물을 그 특징으로 한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
X, Y, 및 Z는 서로 같거나 다른 것으로서 질소원자(N)이거나, 또는 C-R2를 나타내고; E는 -(CH2)qC(O)-, -(CH2)nN(R3)(CH2)mC(O)-, -(CH2)nN(R3)(CH2)m-, 또는 -(CH2)nN(R3)C(O)(CH2)m- 를 나타내고; R1은 (C6-C15 아릴)2메틸기, C5-C15 헤테로아릴메틸기, C6-C15 아릴기, C6-C15 아릴카보닐기, 또는 C6-C15 아릴설포닐기를 나타내고, 이때 상기 아릴은 할로, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있고; R2는 수소원자, C1-C6 알킬기, 또는 C6-C15 아릴기를 나타내고; R3은 수소원자, 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고; ℓ은 1 또는 2의 정수를 나타내고; q는 1 내지 6의 정수를 나타내고; n, 및 m은 서로 같거나 다른 것으로서 0 내지 6의 정수를 나타낸다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 5각형의 헤테로방향족 화합물은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 예를 들면, 염산, 브롬산, 술폰산, 아미도황산, 인산, 질산과 같은 무독성의 무기산, 또는 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 타르타르산, 시트르산, 파라톨루엔설폰산, 메탄설폰산과 같은 무독성의 유기산과 함께 결합하여 약학적으로 허용 가능한 산부가 염을 형성할 수도 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 5각형의 헤테로방향족 화합물에 있어서의 치환기를 좀 더 자세히 설명하면 다음과 같다. ‘알킬기’는 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 직쇄상, 분쇄상 및 고리상의 탄소사슬을 모두 포함하며, 선호하는 알킬기는 메틸, 에틸기, 노말프로필기, 아이소프로필기, 노말부틸기, 아이소부틸기, tert-부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등이 있다. ‘할로알킬기’는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도와 같은 할로겐원자가 1 내지 13개 포함되고, 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 직쇄상, 분쇄상 및 고리상의 탄소사슬을 모두 포함하며, 선호하는 할로알킬기는 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1,2-다이클로로에틸기, 1,1-다이클로로에틸기, 펜타플루오로에틸기 등이 있다. '아릴기'는 방향족 고리기를 의미하는 것으로, 아릴은 최소한 6개의 원자를 가진 하나의 고리, 또는 최소한 10개의 원자를 가진 두 개의 고리나 인접 탄소 원자에 이중 결합으로 공명 안정화된 상태를 말하며, 아릴기로는 페닐기, 나프틸기 등이 포함될 수 있다. 상기한 아릴기는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 등 중에서 선택된 치환체가 하나 이상 치환될 수도 있다. '헤테로아릴기'는 포화 또는 불포화이거나 단일고리 또는 결합고리(fused ring)에 관계없이 안정한 5 내지 15개의 원자로 구성된 헤테로고리를 나타내며, N, O, S로 구성된 1 내지 3개의 헤테로원자 및 탄소원자로 구성되며, 이러한 헤테로아릴기의 예를 들면, 피리디닐, 이미다지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 벤조싸이아졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 퓨라닐, 티오펜닐 등이 포함될 수 있다. 상기한 헤테로아릴기는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 등 중에서 선택된 치환체가 하나 이상 치환될 수도 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 5각형의 헤테로방향족 화합물에 있어서, 바람직하기로는 상기 X, Y, 및 Z는 서로 같거나 다른 것으로서 질소원자(N)이거나, 또는 C-R2를 나타내고; 상기 E는 -(CH2)qC(O)-, -(CH2)nN(R3)(CH2)mC(O)-, -(CH2)nN(R3)(CH2)m-, 또는 -(CH2)nN(R3)C(O)(CH2)m- 를 나타내고; 상기 R1은 치환 또는 비치환된 벤즈하이드릴기, 벤조[d]싸이아졸-2-일메틸기, 치환 또는 비치환된 페닐기, 치환 또는 비치환된 벤조일기, 또는 치환 또는 비치환된 페닐설포닐기를 나타내고, 이때 치환된 벤즈하이드릴, 페닐, 벤조일, 또는 페닐설포닐기는 각각 할로, C1-C6 알킬, 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐, 벤즈하이드릴, 벤조일, 또는 페닐설포닐기를 나타내고; 상기 R2는 수소원자, C1-C6 알킬기, 또는 페닐기를 나타내고; 상기 R3은 수소원자, 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고; 상기 ℓ은 1 또는 2의 정수를 나타내고; 상기 q는 1 내지 6의 정수를 나타내고; 상기 n, 및 m은 서로 같거나 다른 것으로서 0 내지 6의 정수를 나타내는 화합물이 포함될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 5각형의 헤테로방향족 화합물에 있어서, 보다 바람직하기로는 상기 X, Y, 및 Z는 서로 같거나 다른 것으로서 N, CH, C-메틸기, C-프로필기, C-아이소프로필기, C-아이소부틸기, 또는 C-페닐기를 나타내고; 상기 E는 -(CH2)2C(O)-, -(CH2)3C(O)-, -N(CH3)CH2C(O)-, -CH2NHCH2CH2-, 또는 -CH2NHC(O)CH2- 를 나타내고; 상기 R1은 벤즈하이드릴기, (할로페닐)2CH-, 페닐기, 할로페닐기, 다이할로페닐기, 메틸페닐기, 다이메틸페닐기, 트리플루오로메틸페닐기, 벤조일기, 할로벤조일기, 트리플루오로메틸벤조일기, 또는 벤조[d]싸이아졸-2-일메틸기를 나타내고; ℓ은 1 또는 2의 정수를 나타내는 화합물이 포함될 수 있다.
특히 바람직한 상기 화학식 1로 표시되는 5각형의 헤테로방향족 화합물을 예시하면 다음과 같다:
3-(3-페닐아이소옥사졸-5-일)-1-(4-페닐피페라진-1-일)프로판-1-온 (화합물번호 1);
3-(3-페닐-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-1-(4-페닐피페라진-1-일)프로판-1-온 (화합물번호 2);
4-(3-페닐아이소옥사졸-5-일)-1-(4-페닐피페라진-1일)부탄-1-온 (화합물번호 3);
4-(3-페닐-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-1-(4-페닐피페라진-1-일)부탄-1-온 (화합물번호 4);
1-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)-4-(3-페닐-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)부탄-1-온 (화합물번호 5);
1-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1일)-4-(3-페닐아이소옥사졸-5-일)부탄-1-온 (화합물번호 6);
1-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)-3-(3-페닐아이소옥사졸-5-일)프로판-1-온 (화합물번호 7);
1-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)-4-(3-페닐-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)부탄-1-온 (화합물번호 8);
1-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)-3-(3-페닐-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)프로판-1-온 (화합물번호 9);
1-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)-4-(3-페닐아이소옥사졸-5-일)부탄-1-온 (화합물번호 10);
1-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)-3-(3-페닐아이소옥사졸-5-일)프로판-1-온 (화합물번호 11);
1-(4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일)-4-(3-페닐-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)부탄-1-온 (화합물번호 12);
1-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)-3-(3-페닐-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)프로판-1-온 (화합물번호 13);
1-(4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일)-4-(3-페닐아이소옥사졸-5-일)부탄-1-온 (화합물번호 14);
1-(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)-4-(3-페닐-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)부탄-1-온 (화합물번호 15);
1-(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)-4-(3-페닐아이소옥사졸-5-일)부탄-1-온 (화합물번호 16);
1-(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)-3-(3-페닐-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)프로판-1-온 (화합물번호 17);
1-(4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일)-3-(3-페닐아이소옥사졸-5-일)프로판-1-온 (화합물번호 18);
1-(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)-3-(3-페닐아이소옥사졸-5-일)프로판-1-온 (화합물번호 19);
2-((4-페닐-2-프로필옥사졸-5-일)메틸아미노)-1-(4-페닐피페라진-1-일)에탄논 (화합물번호 20);
1-(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)-2-((4-페닐-2-프로필옥사졸-5-일)메틸아미노)에탄논(화합물번호 21);
1-(4-(비스(4-플루오로페닐)메틸)피페라진-1-일)-2-((4-페닐-2-프로필옥사졸-5-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 22);
2-((4-페닐-5-프로필옥사졸-2-일)메틸아미노)-1-(4-페닐피페라진-1-일)에탄논 (화합물번호 23);
2-((5-메틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸아미노)-1-(4-페닐피페라진-1-일)에탄논 (화합물번호 24);
1-(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)-2-((4-페닐-5-프로필옥사졸-2-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 25);
1-(4-비스(4-플루오로페닐)메틸)피페라진-1-일)-2-((4-페닐-5-프로필옥사졸-2-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 26);
2-((2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메틸아미노)-1-(4-페닐피페라진-1-일)에탄논 (화합물번호 27);
1-(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)-2-((2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 28);
1-(4-비스(4-플루오로페닐)메틸)피페라진-1-일)-2-((2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 29);
2-((4-페닐-2-프로필옥사졸-5-일)메틸아미노)-1-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)에탄논 (화합물번호 30);
1-(4-(2,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-2-((4-페닐-5-프로필옥사졸-2-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 31);
1-(4-(2,3-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-2-((4-페닐-5-프로필옥사졸-2-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 32);
1-(4-(3,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-2-((4-페닐-5-프로필옥사졸-2-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 33);
1-(4-(2,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-2-((5-메틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 34);
2-((2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메틸아미노)-1-(4-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)에탄논 (화합물번호 35);
1-(4-(2,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-2-((2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 36);
1-(4-(2,3-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-2-((2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 37);
1-(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)-2-((5-메틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 38);
1-(4-(2,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-2-((4-페닐-2-프로필옥사졸-5-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 39);
1-(4-(2,3-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-2-((4-페닐-2-프로필옥사졸-5-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 40);
1-(4-(3,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-2-((4-페닐-2-프로필옥사졸-5-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 41);
2-((4-페닐-2-프로필옥사졸-5-일)메틸아미노)-1-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)에탄논 (화합물번호 42);
1-(4-(3,4-다이에틸페닐)피페라진-1-일)-2-((5-메틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 43);
1-(4-(2,3-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-2-((5-메틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 44);
1-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)-4-(3-페닐-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)부탄-1-온 (화합물번호 45);
2-(4-(2,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-N-((3-아이소프로필아이소옥사졸-5-일)메틸)에탄아민 (화합물번호 46);
2-(4-(2,3-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-N-((3-아이소프로필아이소옥사졸-5-일)메틸)에탄아민 (화합물번호 47);
N-((3-아이소프로필아이소옥사졸-5-일)메틸)-2-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)에탄아민 (화합물번호 48);
1-(4-(3,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-2-((2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 49);
2-((2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메틸아미노)-1-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)에탄논 (화합물번호 50);
2-(4-(2,3-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-N-((3-메틸아이소옥사졸-5-일)메틸)에탄아민 (화합물번호 51);
2-(4-(3,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-N-((3-메틸아이소옥사졸-5-일)메틸)에탄아민 (화합물번호 52);
N-((3-메틸아이소옥사졸-5-일)메틸)-2-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)에탄아민 (화합물번호 53);
N-((5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)-2-(4-페닐피페라진-1-일)아세타마이드 (화합물번호 54);
2-(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)-N-((5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)아세타마이드 (화합물번호 55);
2-(4-(비스(4-플루오로페닐)메틸)피페라진-1-일)-N-((5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)아세타마이드 (화합물번호 56);
2-(4-(비스(4-클로로페닐)메틸)피페라진-1-일)-N-((5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)아세타마이드 (화합물번호 57);
N-((5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)-2-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)아세타마이드 (화합물번호 58);
2-(4-(2,3-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-N-((5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)아세타마이드 (화합물번호 59);
2-(4-(3,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-N-((5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)아세타마이드 (화합물번호 60);
2-(4-2,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-N-((5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)아세타마이드 (화합물번호 61);
N-((5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)-2-((4-페닐설포닐)-1,4-다이아제판-1-일)아세타마이드 (화합물번호 62);
2-(4-(4-플루오로페닐설포닐)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)아세타마이드 (화합물번호 63);
2-(4-(벤조[d]싸이아졸-2-일메틸)피페라진-1-일)-N-((5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)아세타마이드 (화합물번호 64);
N-((5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)-2-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤조일-1,4-다이아제판-1-일)아세타마이드 (화합물번호 65);
2-(4-(4-플루오로벤조일)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)아세타마이드 (화합물번호 66);
N-((5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)-2-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)피페라진-1-일)아세타마이드 (화합물번호 67);
1-(4-(4--클로로페닐)피페라진-1-일)-2-((4-페닐-5-프로필옥사졸-2-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 68);
1-(4-(2,3-다이클로로페닐)피페라진-1-일)-2-((4-페닐-5-프로필옥사졸-2-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 69);
1-(4-(3,4-다이클로로페닐)피페라진-1-일)-2-((4-페닐-5-프로필옥사졸-2-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 70).
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 5각형의 헤테로방향족 화합물의 제조방법을 포함한다. 본 발명에 따른 대표적인 제조방법은 상기 화학식 1에서 결합자 E에 따라 하기 반응식 1 내지 4에 나타낸 바와 같은 네 가지 제조방법으로 대별될 수 있다.
첫 번째 제조방법은, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 E= -(CH2)nC(O)- 인 알칸논 화합물의 대표적인 제조방법이다.
[반응식 1]
Figure pat00002
상기 반응식 1에서, X, Y, Z, R1, ℓ, 및 n은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1에 따른 결합반응에 의하면, 상기 화학식 3a로 표시되는 카보클로라이드 화합물과 상기 화학식 2a로 표시되는 헤테로고리 아민화합물을 염기 존재하에서 반응시켜, 알칸논아민 결합그룹(E)을 갖는 상기 화학식 1a로 표시되는 헤테로방향족 화합물을 직접 제조할 수 있다. 상기 결합반응에서 사용되는 염기로는 트리에틸아민 등의 알킬아민류, 피리딘 등과 같은 유기염기를 사용할 수 있다. 반응온도는 -20℃ 내지 30℃ 온도 범위를 유지하도록 하며, 반응용매로는 결합반응에 영향을 미치지 않는 비활성 유기용매로서 클로로포름, 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄 등이 사용될 수 있다.
두 번째 제조방법은, 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 E= -(CH2)nNH(CH2)mC(O)- 인 아미노알칸논 화합물의 대표적인 제조방법이다.
[반응식 2]
Figure pat00003
상기 반응식 2에서, X, Y, Z, R1, ℓ, 및 n은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 2에 따른 결합반응에 의하면, 상기 화학식 3b로 표시되는 알데하이드 화합물과 상기 화학식 2b로 표시되는 아민화합물을 아세트산, 분자체, 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (NaBH(OAc)3)의 존재하에서 결합반응시켜, 상기화학식 1b로 표시되는 아미노알칸논 결합그룹(E)을 갖는 헤테로방향족 화합물을 직접 제조할 수 있다. 상기 반응온도는 상온 주변의 온도로서 구체적으로는 10℃ 내지 30℃ 온도 범위에서 수행하면, 반응용매로는 비활성 유기용매로서 클로로포름, 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄 등이 사용될 수 있다.
세 번째 제조방법은, 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이 E= -(CH2)nNH(CH2)m- 인 알칸아민 화합물의 대표적인 제조방법이다.
[반응식 3]
Figure pat00004
상기 반응식 3에서, X, Y, Z, R1, ℓ, m, 및 n은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 3에 따른 결합반응은, 상기 반응식 2에 따른 제조방법에 설명한 바와 같이 아세트산, 분자체, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (NaBH(OAc)3)의 존재하에서, 상기 화학식 3b로 표시되는 알데하이드 화합물과 상기 화학식 2c로 표시되는 아민화합물을 결합반응시켜, 상기 화학식 1c로 표시되는 아민 결합그룹(E)을 갖는 헤테로방향족 화합물을 직접 제조할 수 있다. 상기 반응온도는 상온 주변의 온도로서 구체적으로는 10℃ 내지 30℃ 온도 범위에서 수행하면, 반응용매로는 비활성 유기용매로서 클로로포름, 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄 등이 사용될 수 있다.
네 번째 제조방법은, 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이 E= -(CH2)nNHC(O)(CH2)m- 인 아마이드 화합물의 대표적인 제조방법이다.
[반응식 4]
Figure pat00005
상기 반응식 4에서, X, Y, Z, R1, ℓ, m, 및 n은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 4에 따른 제조방법은 상기 화학식 3d로 표시되는 클로라이드 화합물과 상기 화학식 2d로 표시되는 헤테로고리 아민화합물을 알킬아민 염기의 존재하에서 결합반응시켜 상기 화학식 17d로 표시되는 화합물을 제조하는 과정; 및 상기 화학식 17d로 표시되는 화합물과 R1 치환기 함유 알데하이드 화합물 또는 클로라이드 화합물과 반응시켜 상기 화학식 1d로 표시되는 아마이드 결합그룹(E)을 갖는 헤테로방향족 화합물을 제조하는 과정을 포함하여 이루어진다.
상기 결합반응은 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (EDIPA) 등의 알킬아민 염기 존재 하에서 수행한다. 반응온도는 상온 주변의 온도로서 구체적으로는 10℃ 내지 30℃ 온도 범위에서 수행하면, 반응용매로는 비활성 유기용매로서 클로로포름, 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄, 테트라하이드로퓨란 등이 사용될 수 있다.
또한, R1 치환기 도입을 위해서는 R1기를 함유하는 알데하이드 화합물 또는 클로라이드 화합물을 반응물질로 사용할 수 있다. 알데하이드 화합물을 반응물질로 사용하는 경우는, 상기 반응식 2와 3에서 설명한 바와 같이 아세트산, 분자체, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (NaBH(OAc)3)가 존재하는 조건하에서 수행할 수 있다. 클로라이드 화합물을 반응물질로 사용하는 경우는, 트리에틸아민 등의 알킬아민류, 피리딘 등과 같은 유기염기를 사용할 수 있다. 반응용매로는 결합반응에 영향을 미치지 않는 비활성 유기용매로서 클로로포름, 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄, 테트라하이드로퓨란 등이 사용될 수 있다.
또한, 상기 반응식 1 내지 4에 따른 제조방법에서 사용된 반응물질은 공지 문헌에 의해 쉽게 제조하여 사용하거나, 또는 판매 제품을 직접 구입하여 사용할 수 있다. 또한, 당업자라면 유기합성 분야에서 널리 알려진 일반적인 방법에 의해 반응물질이나 목적 화합물에 다양한 치환기를 용이하게 도입할 수 있다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 5각형의 헤테로방향족 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 약제조성물을 포함한다.
본 발명의 약제조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 함께 기타 통상적인 담체, 보조제 또는 희석제 등을 포함시켜 통상의 제제화 방법으로 제형화하여 경구투여 또는 비경구투여에 적합한 형태로 제조될 수 있다. 경구투여의 경우에는 정제, 캡슐제, 용액, 시럽제, 현탁제 등의 형태로 제조될 수 있고, 비경구투여의 경우에는 복강, 피하, 근육, 경피에 대한 주사제의 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 약제조성물의 T-형 칼슘채널 길항제로서 1일 유효투여량은 성인을 기준으로 0.01 내지 1000 mg/day이나, 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 이를 함유하는 약학적 조성물을 질환의 치료 및 예방을 목적으로 사용하는 의약적 용도를 제공한다.
즉, 본 발명은 T-형 칼슘채널에 대한 활성을 가지므로, T-형 칼슘채널 길항작용에 의해 치료 가능한 질환 예를 들면 간질, 고혈압 등의 뇌질환, 협심증 등의 심장질환, 만성 통증, 신경성 통증 등의 통증질환, 또는 암질환의 치료목적으로 사용되는 의약적 용도를 포함한다.
상기한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예 및 실험예를 통하여 보다 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이들 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 대표적 합성예를 참고예 1 내지 4로서 예시하였는 바, 본 발명의 화합물은 이들 참고예에서 예시된 제조방법에 의해 용이하게 합성할 수 있다.
참고예 1. E= -(CH2)nC(O)- 인 알칸논 화합물의 대표합성예
Figure pat00006

i) 3-(3-페닐아이소옥사졸-5-일)프로판-1-올 (화학식 3)의 제조
질소 하에서 벤자알데하이드옥심 (NCS; 2 g, 16.5 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란 (30 mL)에 용해시킨 후 N-클로로숙신이미드 (2.6 g, 19.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 교반하면서 반응 진행과정을 TLC로 확인하였다. 펜타-4-인-1-올 (2.3 mL, 25 mmol)과 트리에틸아민 (2.8 mL, 19.8 mmol)을 적가한 후 1시간 더 교반하였다. 반응이 종결되면 물과 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시시고, 농축액을 관 크로마토그래피 (용출액: Hex/EA=1/1)를 통하여 상기 표제화합물 1.85 g (수율 55%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 7.87 (d, J = 5.4 Hz, 2H) 7.51 (t, J = 6.3 Hz, 3H) 6.84 (s, 1H) 3.48(m, 2H) 2.85 (t, J = 7.2 Hz, 2H) 1.45 (quint, J = 7.5 Hz, 2H)
ⅱ) 3-(3-페닐아이소옥사졸-5-일)프로파노익 산 (화학식 4)의 제조
3-(3-페닐아이소옥사졸-5-일)프로판-1-올 (500 mg, 2.46 mmol)을 아세톤 (10 mL)에 용해시킨 후 0℃에서 교반하였다. 2M 존슨시약 (John’s reagent; 1.23 mL)를 적가한 후 0℃에서 2시간 더 교반하였고, 반응 진행과정을 TLC로 확인하였다. 반응이 종결되면 포화 NaHCO3 수용액을 넣고 추출하여 수층을 취하고, 수층에 1N HCl을 넣고 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과액을 감압 농축시켜 상기 표제화합물 230 mg (수율 43%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 7.83 (d, J = 9.7 Hz, 2H) 7.52 (t, J = 3.7 Hz, 3H) 6.84 (s, 1H) 3.01 (t, J = 7.3 Hz, 2H) 2.70 (t, J = 7.3 Hz, 2H)
ⅲ) 3-(3-페닐아이소옥사졸-5-일)프로파노일클로라이드 (화학식 5)의 제조
3-(3-페닐아이소옥사졸-5-일)프로파노익 산 (50 mg, 0.2 mmol)을 무수 다이클로로메탄 (5 mL)에 용해시킨 후 N,N-다이메틸포름아마이드 (DMF; 0.2 mL)와 옥살릭 클로라이드 (35.5 μL, 0.4 mmol)를 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 30분 교반시키고, 반응 진행과정을 TLC로 확인하였다. 반응이 종결되면 용매를 감압 증류하여 상기 표제화합물 60 mg (수율 100%)을 얻었다.
ⅳ) 3-(3-페닐아이소옥사졸-5-일)-1-(4-페닐피페라진-1-일)프로판-1-온 (화학식 1a)의 제조
1-메틸피페라진 (38.2 μL, 0.25 mmol)을 무수 다이클로로메탄에 녹이고 트리에틸아민 (53 μL, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 반응혼합물을 0℃로 낮추고 3-(3-페닐아이소옥사졸-5-일)프로파노일클로라이드 (60 mg, 0.25 mmol)를 적가하였다. 상온에서 1시간동안 교반하면서 반응 진행과정을 TLC로 확인하였다. 포화 NaHCO3 수용액과 다이클로로메탄을 이용해서 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 관 크로마토그래피 (용출액: EA/Hex=1/1)를 통하여 상기 표제화합물 80.4 mg (수율 87%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.79 (m, 2H) 7.46 (t, J = 5 Hz, 3H) 7.30 (m, 2H) 6.94 (br s, 3H) 6.4 (s, 1H) 3.82 (s, 2H) 3.66 (s, 2H) 3.19 (m, 6H) 2.85 (t, J = 7.4 Hz, 2H)
참고예 2. E= -(CH2)nNH(CH2)mC(O)- 인 아미노알칸논 화합물의 대표합성예
Figure pat00007

i) (5-메틸-4-페닐옥사졸-2-일)메탄올 (화학식 6)의 제조
프로피오페논 (2 g, 15 mmol)과 [하이드록시(2,4-다이나이트로벤젠설포닐옥시)아이오도]벤젠 (HDNIB; 10.5 g, 23 mmol)을 아세토나이트릴(50 mL)에 용해시킨 후 80℃에서 1시간 환류하였다. 글리코아마이드 (2.6 g, 34 mmol)를 첨가하고 2일 동안 교반하면서 반응 진행과정을 TLC로 확인하였다. 반응이 종결되면 상온으로 식히고 물과 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 관 크로마토그래피 (용출액: Hex/EA=1/1)를 통하여 상기 표제화합물 1.3 g (수율 47%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.67 (m, 2H) 7.46 (m, 3H) 4.81 (m, 2H) 2.52 (s, 3H)
ⅱ) 5-메틸-4-페닐옥사졸-2-카바알데하이드 (화학식 7)의 제조
옥살릭 클로라이드 (201 μL, 2.3 mmol)를 무수 다이클로로메탄(10 mL)에 용해시키고 -78℃로 온도를 낮추었다. 무수 다이클로로메탄(5 mL)에 다이메틸설폭사이드 (DMSO; 326 μL, 4.6 mmol)를 용해시켜 천천히 첨가하고, 10분간 교반하였다. (5-메틸-4-페닐옥사졸-2-일)메탄올 (353 mg, 1.9 mmol)을 무수 다이클로로메탄(5 mL)에 용해시킨 용액을, 상기 반응혼합물에 천천히 적가한 후 30분간 더 교반하였다. 트리에틸아민 (1.3 mL, 9.5 mmol)을 첨가하고 5분간 더 교반한 뒤 반응혼합물을 상온에서 1시간 교반하였다. 반응이 종결되면 물과 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 관 크로마토그래피 (용출액: Hex/EA=4/1)를 통하여 상기 표제화합물 212 mg (수율 61%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 9.73 (s, 1H) 7.91 (m, 2H) 7.51 (m, 3H) 2.94 (s, 3H)
ⅲ) 2-아미노-1-(4-페닐피페라진-1-일)에탄논 (화학식 8)의 제조
1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 (EDCI, 165 mg, 0.86 mmol), 하이드록시벤조트리아졸 (HOBT, 116 mg, 0.86 mmol), 박글라이신 (100 mg, 0.57 mmol)을 무수 다이클로로메탄 (5 mL)에 용해시키고 N-메틸몰폴리딘 (NMM, 95 μL, 0.86 mmol)을 첨가하고 상온에서 2시간 교반하였다. 1-페닐피페라진 (104 μL, 0.68 mmol)을 첨가하고 다시 2시간 교반하면서 반응 진행과정을 TLC로 확인하였다. 반응이 종결되면 물과 에틸 아세테이트를 이용해서 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 관 크로마토그래피 (용출액: Hex/EA=1/1)를 통하여 테트라부틸 2-옥소-2-(4-페닐피페라진-1-일)에틸카바메이트 161 mg (수율 84%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.34 (m, 2H) 6.99 (m, 3H) 4.06 (m, 2H) 3.84 (m, 2H) 3.6 (m, 2H) 3.23 (m, 4H) 1.55 (s, 9H)
테트라부틸 2-옥소-2-(4-페닐피페라진-1-일)에틸카바메이트 (100 mg, 0.31 mmol)를 무수 다이클로로메탄 (1 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세틱산 (TFA, 1 mL)을 무수 다이클로로메탄 (2 mL)에 용해시킨 후 천천히 적가하였다. 반응혼합물을 상온에서 2시간 교반하며 반응 진행과정을 TLC로 확인하였다. 반응이 종결되면 포화 NaHCO3 수용액과 다이클로로메탄을 이용해서 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜 상기 표제화합물 40 mg (수율 53%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.36 (m, 2H) 6.98 (m, 3H) 3.86 (m, 2H) 3.60 (m, 4H) 3.23 (m, 4H) 1.72 (br s, 2H)
ⅳ) 2-((5-메틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸아미노)-1-(4-페닐피페라진-1-일)에탄논 (화학식 1b)의 제조
5-메틸-4-페닐옥사졸-2-카바알데하이드 (50 mg, 0.27 mmol)을 무수 다이클로로메탄에 용해시키고 아세트산 (24 μL, 0.41 mmol), 분자체, 2-아미노-1-(4-페닐피페라진-1-일)에탄논 (90 mg, 0.41 mmol)을 첨가하여 질소 상태에서 30분간 상온에서 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (114.4 mg, 0.54 mmol)를 첨가하고 4시간동안 상온에서 교반하며 반응의 진행과정을 TLC로 확인하였다. 반응이 종결되면 2N-NaOH로 중화하고 규조토로 여과하였다. 여액을 감압 농축시키고 물과 다이클로로메탄을 이용하여 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 관 크로마토그래피 (용출액: EA)를 통하여 상기 표제화합물 88.5 mg (수율 85%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.70 (m, 2H) 7.38 (m, 2H) 7.21 (m, 3H) 6.92 (m, 3H) 4.59 (s, 2H) 3.74 (m, 2H) 3.43 (s, 2H) 3.41 (m, 2H) 3.11 (m, 4H) 2.5 (s, 3H) 2.33 (br s, 1H)
참고예 3. E= -(CH2)nNH(CH2)m- 인 알칸아민 화합물의 대표합성예
Figure pat00008

i) 3-(메틸아이소옥사졸-5-일)메탄올 (화학식 9)의 제조
질소 하에서 프로피온알데하이드옥심 (2 g, 17.4 mmol)을 무수 다이클로로메탄 (20 mL)에 용해시킨 후 N-클로로숙신이미드 (2.8 g, 20.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 교반한 후 진행과 결과를 TLC로 확인하였다. 프로파질 알콜 (2.5 mL, 27 mmol)과 트리에틸아민 (3 mL, 20.9 mmol)을 적가한 후 1시간 더 교반하였다. 반응이 종결되면 포화 NaHCO3 수용액과 다이클로로메탄을 이용하여 추출하여 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 관 크로마토그래피 (용출액: Hex/EA=2/1)를 통하여 상기 표제화합물 1.3 g (수율 44%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 6.23 (s, 1 H) 4.54 (s, 2 H) 2.33 (s, 3 H)
ⅱ) 3-메틸아이소옥사졸-5-카바알데하이드 (화학식 10)의 제조
옥살릭 클로라이드 (201 μL, 2.3 mmol)를 무수 다이클로로메탄 (5 mL)에 용해시킨 후 -78℃로 온도를 낮추었다. 무수 다이클로로메탄(5 mL)에 다이메틸설폭사이드 (DMSO; 326 μL)을 용해시켜 천천히 첨가하고, 10분간 교반하였다. 3-(메틸아이소옥사졸-5-일)메탄올 (353 mg, 1.9 mmol)을 무수 다이클로로메탄(5 mL)에 용해시키고 반응혼합물에 천천히 적가한 후 30분간 더 교반하였다. 트리에틸아민 (1.3 mL, 9.5 mmol)을 첨가하고 5분간 더 교반한 뒤 상온에서 1시간 더 교반하였다. 반응이 종결되면 물과 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하여 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 관 크로마토그래피 (용출액: Hex/EA=4/1)를 통하여 상기 표제화합물 212 mg (수율 61%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.01 (s, 1H) 2.33 (s, 3 H)
ⅲ) 2-(4-(2,3-다이메틸페닐)피페라진-1-일)에탄아민 (화학식 11)의 제조
1-(2,3-다이메틸페닐)피페라진 (2 g, 10.5 mmol)을 아세토나이트릴 (10 mL)에 용해시키고 2-(2-브로모에틸)아이소인돌린-1,3-다이온 (3.2 g, 12.6 mmol)과 탄산칼륨 (2.17 g, 16 mmol)을 첨가한 후 90℃에서 12시간 동안 환류하였다. 반응혼합물을 상온으로 식히고 물을 첨가하여 고체가 생성되면 여과하여 2-(2-(4-(2,3-다이메틸페닐)피페라진-1-일)에틸)아이소인돌-1,3-다이온 3.6 g (수율 93%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.91 (m, 2H) 7.87 (m, 2 H) 7.3 (t, J = 4.5 Hz, 1 H) 6.95 (t, J = 9 Hz, 2 H) 3.9 (br s, 2 H) 2.98 (br s, 4 H) 2.5 (br s, 4 H) 2.29 (s, 3H) 2.24 (s, 3H)
2-(2-(4-(2,3-다이메틸페닐)피페라진-1-일)에틸)아이소인돌-1,3-다이온 (2 g, 5.5 mmol)과 하이드라진 모노하이드레이트 (800 μL, 17 mmol)를 에탄올 (5 mL)에 용해시키고 2시간동안 환류하였다. 반응진행 과정을 TLC로 확인하였고, 반응이 종결되면 반응혼합물을 상온으로 식히고 생성된 고체를 여과하고 여액을 감압 증류하였다. 다시 생생되는 고체를 여과하고 여액을 감압증류하는 과정을 2번 반복하여 상기 표제화합물 1.2 g (수율 93%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.09 (t, J = 15.4 Hz, 1H) 6.92 (t, J = 13.2 Hz, 2H) 2.91 (m, 6H) 2.64 (br s, 4H) 2.55 (t, J = 12 Hz, 2H) 2.51 (s, 3H) 2.27 (s, 3H) 1.87 (br s, 2H)
ⅳ) 2-(4-(2,3-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-N-((3-메틸아이소옥사졸-5-일)메틸)에탄아민 (화학식 1c)의 제조
3-메틸아이소옥사졸-5-카바알데하이드 (50 mg, 0.45 mmol)을 무수 다이클로로메탄에 용해시키고 아세트산 (52 μL, 0.9 mmol), 분자체, 2-(4-(2,3-다이메틸페닐)피페라진-1-일)에탄아민 (157 mg, 0.68 mmol)을 첨가하여 질소 상태에서 30분간 상온에서 교반하였다. (NaBH(oAC)3 (144 mg, 0.68 mmol)을 첨가하고 4시간 동안 상온에서 교반하며 반응진행 과정을 TLC로 확인하였다. 반응이 종결되면 2M-NaOH로 중화하고 규조토로 여과하였다. 여액을 감압 농축시키고 물과 다이클로로메탄을 이용하여 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 관 크로마토그래피 (용출액: EA)를 통하여 상기 표제화합물 33 mg (수율 20%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.09 (t, J = 7.7 Hz, 1 H) 6.92 (m, 2H) 6.02 (s, 1H) 3.93 (s, 2H) 2.91 (m, 4H) 2.78 (m, 2H) 2.59 (m, 6H) 2.28 (m, 6H) 2.22 (s, 3H)
참고예 4. E= -(CH2)nNHC(O)(CH2)m- 인 아마이드 화합물의 대표합성예
Figure pat00009

i) (5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메탄올 (화학식 13)의 제조
메틸발레로페논 (2 g, 11 mmol)과 HDNIB(8 g, 17 mmol)을 아세토나이트릴 (50 mL)에 용해시킨 후 80℃에서 1시간 동안 환류하였다. 글리코아마이드 (1.7 g, 23 mmol)를 첨가하고 2일 동안 교반하면서 반응진행 과정을 TLC로 확인하였다. 반응이 종결되면 상온으로 식히고 물과 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 관 크로마토그래피 (용출액: Hex/EA=1/1)를 통하여 상기 표제화합물 405 mg (수율 15%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.64 (d, J = 3.42 Hz, 2H) 7.42 (t, J = 6.83 Hz, 2H) 7.35 (t, J = 1.26 Hz, 1H) 4.74(s, 2H) 2.74 (d, J = 7.21 Hz, 2H) 2.08 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.64 Hz, 6H)
ⅱ) 2-((5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)아이소인돌린-1,3-다이온 (화학식 14)의 제조
(5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메탄올 (100 mg, 0.43 mmol), 트리페닐포스핀 (170 mg, 0.65 mmol)와 프탈이미드 (96 mg, 0.65 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시켰다. 다이아이소프로필아조다이카복실레이트 (DIAD, 123 μL, 0.65 mmol)를 천천히 적가하고, 상온에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축시켜 농축액을 관 크로마토그래피 (용출액: Hex/EA=5/1)를 통하여 상기 표제화합물 190 mg (수율 61%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.59 (m, 6H) 7.38 (m, 3H) 4.89 (s, 2H) 2.79 (d, J = 7.21 Hz, 2H) 2.08 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.64 Hz, 6H)
ⅲ) (5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메탄아민 (화학식 15)의 제조
2-((5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)아이소인돌린-1,3-다이온 (190 mg, 0.53 mmol)과 하이드라진 모노하이드레이트 (77 μL, 1.58 mmol)를 에탄올 (5 mL)에 용해시키고 2시간 동안 환류하였다. 반응진행 과정을 TLC로 확인하였고, 반응이 종결되면 반응혼합물을 상온으로 식히고 생성된 고체를 여과하고 여액을 감압 증류하였다. 다시 생성되는 고체를 여과하고 여액을 감압증류하는 과정을 2번 반복하여 상기 표제화합물 97 mg (수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.8 (d, J = 6.7 Hz, 2H) 7.65 (m, 2H) 7.35 (m, 1H) 4.44 (s, 2H) 4.02 (s, 2H) 2.86 (m, 2H) 2.11 (m, 1 H) 1.89 (br s, 2 H) 0.97 (d, J = 6.64 Hz, 6H)
ⅳ) 2-클로로-N-((5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)아세타아마이드 (화학식 16)의 제조
(5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메탄아민 (500 mg, 2.2 mmol)을 무수 다이클로로메탄에 용해시키고 0℃에서 클로로아세틸클로라이드 (191 μL, 2.4 mmol)을 천천히 적가하였다. 반응혼합물을 상온에서 2시간 교반하면서 반응진행 과정을 TLC로 확인하였다. 반응이 종결되면 포화 NaHCO3 수용액과 다이클로로메탄을 이용하여 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 관 크로마토그래피 (용출액: Hex/EA=1/1)를 통하여 상기 표제화합물 450 mg (수율 68%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.79 (d, J = 13.5 Hz, 2H) 7.68 (m, 3H) 4.46 (s, 2H) 4.21 (s, 2H) 2.79 (d, J = 10.2 Hz, 2H) 2.31 (m, 1 H) 0.99 (s, 6H)
v) N-((5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)-2-(피페라진-1-일)아세타아마이드 (화학식 17)의 제조
2-클로로-N-((5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)아세타아마이드 (150 mg, 0.49 mmol)를 무수 다이클로로메탄에 용해시키고 피페라진 (129 mg, 1.5 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (EDIPA; 171 μL, 0.98 mmol)을 적가하였다. 반응혼합물을 상온에서 12시간 교반하면서 반응진행과 결과를 TLC로 확인하였다. 반응이 종결되면 물과 다이클로로메탄을 이용하여 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 관 크로마토그래피 (용출액: CHCl3/MeOH/H2O/NH2OH=80/20/1/1)를 통하여 상기 표제화합물 112 mg (수율 64%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.85 (s, 1H) 6.65 (d, J = 3.3 Hz, 2H) 7.41 (t, J = 15.2 Hz, 2H) 7.31 (m, 1H) 4.62 (d, J = 5.7 Hz, 2H) 3.08 (s, 2H) 2.94 (t, J = 10.2 Hz, 4H) 2.74 (d, J = 4.3 Hz, 2H) 2.57 (br s, 4H), 2.15 (s, 1H) 1.26 (s, 1H) 0.97 (d, J = 5.6 Hz, 6H)
vi) N-((5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)-2-(4-(페닐설포닐)-1,4-다이아제판-1-일)아세타아마이드(화학식 1d)의 합성
N-((5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)-2-(피페라진-1-일)아세타아마이드 (50 mg, 0.13 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란을 용매로 하여 트리에틸아민(54 μL, 0.39 mmol)와 벤젠설포닐클로라이드 (23 μL, 0.18 mmol)을 첨가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 진행과정은 TLC로 확인하였고 반응이 종결되면 물과 다이클로로메탄을 사용하여 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 관 크로마토그래피 (용출액: EA)를 통하여 상기 표제화합물 57 mg (수율 82%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.75 (m, 3H) 7.57 (dd, J = 13.66 Hz, 3H) 7.43 (td, J = 18.17 Hz, 4H) 7.30 (t, J = 7.59 Hz, 1H) 4.59 (d, J = 2.84 Hz, 2H) 3.41 (m, 4H) 3.22 (s, 2H) 2.82 (m, 4H) 2.73 (d, J = 3.69 Hz, 2H) 2.07 (quint, J = 9.12 Hz, 1H) 1.91 (m, 2H) 0.96 (d, J = 3.33 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 170.53 158.39 147.99 139.20 135.14 132.49 132.17 129.10 128.56 127.39 126.90 126.76 61.37 57.19 55.24 48.42 47.17 36.41 34.77 28.37 28.14 22.46
상기 참고예 1 내지 4의 방법에 의해 합성된 화합물 및 이들 화합물의 구조확인데이터는 하기와 같다.
실시예 1. 3-(3-페닐아이소옥사졸-5-일)-1-(4-페닐피페라진-1-일)프로판-1-온 (화합물번호 1)
수율 87%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.79 (m, 2H) 7.46 (t, J = 5 Hz, 3H) 7.30 (m, 2H) 6.94 (br s, 3H) 6.4 (s, 1H) 3.82 (s, 2H) 3.66 (s, 2H) 3.19 (m, 6H) 2.85 (t, J = 7.4 Hz, 2H)
실시예 2. 3-(3-페닐-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-1-(4-페닐피페라진-1-일)프로판-1-온 (화합물번호 2)
수율 28%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 8.07 (m, 2H) 7.49 (m, 3H) 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 2H) 6.95 (t, J = 8.1 Hz, 3H) 3.82 (s, 2H) 3.72 (s, 2H) 3.36 (t, J = 7.3 Hz, 2H) 3.25 (s, 2H) 3.21 (s, 2H) 3.01 (t, J = 7.3 Hz, 2H)
실시예 3. 4-(3-페닐아이소옥사졸-5-일)-1-(4-페닐피페라진-1일)부탄-1-온 (화합물번호 3)
수율 87%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.8 (m, 2H) 7.47 (m, 3H) 7.31 (m, 3H) 6.93 (br s, 2H) 6.37 (s, 1H) 3.81 (s, 2H) 3.63 (s, 2H) 3.19 (s, 4H) 2.94 (t, J = 7.3 Hz, 2H) 2.48 (t, J = 7.3 Hz, 2H) 2.17 (quint, J = 11 Hz, 2H)
실시예 4. 4-(3-페닐-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-1-(4-페닐피페라진-1-일)부탄-1-온 (화합물번호 4)
수율 50%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 8.12 (m, 2H) 7.53 (m, 3H) 7.35 (m, 2H) 6.97 (d, J = 0.9 Hz, 3H) 3.85 (s, 2H) 3.69 (s, 2H) 3.22 (s, 4H) 3.13 (t, J = 7.05 Hz, 2H) 2.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H) 2.33 (quint, J = 10.5 Hz, 2H)
실시예 5. 1-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)-4-(3-페닐-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)부탄-1-온 (화합물번호 5)
수율 42%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.79 (m, 2H) 7.46 (t, J = 5 Hz, 3H) 7.30 (m, 2H) 6.94 (br s, 3H) 6.4 (s, 1H) 3.82 (s, 2H) 3.66 (s, 2H) 3.19 (m, 6H) 2.85 (t, J = 7.4 Hz, 2H)
실시예 6. 1-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1일)-4-(3-페닐아이소옥사졸-5-일)부탄-1-온 (화합물번호 6)
수율 32%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 7.99 (dd, J = 4.7 Hz, 2H) 7.57 (m, 3H) 7.21 (t, J = 8.1 Hz, 1H) 6.91 (t, J = 8.1 Hz, 2H) 6.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H) 3.58 (s, 4H) 3.17 (s, 2H) 3.14 (s, 2H) 3.05 (t, J = 7.5 Hz, 2H) 2.03 (quint, J = 7.2 Hz, 2H)
실시예 7. 1-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)-3-(3-페닐아이소옥사졸-5-일)프로판-1-온 (화합물번호 7)
수율 53%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 7.83 (m, 2H) 7.49 (m, 3H) 6.88 (m, 4H) 3.57 (s, 4H) 3.47 (t, J = 5.0 Hz, 1H) 3.41 (t, J = 4.8 Hz, 1H) 3.17 (m, 4H) 2.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H) 1.93 (quint, J = 7.4 Hz, 2H)
실시예 8. 1-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)-4-(3-페닐-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)부탄-1-온 (화합물번호 8)
수율 84%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 8.06(m, 2H) 7.48 (m, 3H) 7.23 (m, 3H) 6.9 (m, 2H) 6.8 (dd, J = 8.9 Hz, 1H) 3.81 (m, 2H) 3.72 (m, 2H) 3.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H) 3.21 (m, 4H) 3.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H)
실시예 9. 1-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)-3-(3-페닐-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)프로판-1-온 (화합물번호 9)
수율 75%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 8.08 (m, 2H) 7.5 (m, 3H) 7.3 (m, 2H) 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H) 3.81 (m, 2H) 3.65 (m, 2H) 3.11 (m, 6H) 2.54 (t, J = 7.0 Hz, 2H) 2.30 (quint, J = 9.0 Hz, 2H)
실시예 10. 1-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)-4-(3-페닐아이소옥사졸-5-일)부탄-1-온 (화합물번호 10)
수율 65%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 8.07 (m, 2H) 7.47 (m, 3H) 7.25 (m, 2H) 6.85 (t, J = 9 Hz, 2H) 3.82 (m, 2H) 3.72 (m, 2H) 3.36 (t, J = 7.3 Hz, 2H) 3.2 (m, 2H) 3.14 (m, 2H) 3.0 (t, J = 7.3 Hz, 2H)
실시예 11. 1-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)-3-(3-페닐아이소옥사졸-5-일)프로판-1-온 (화합물번호 11)
수율 82%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.79(m, 2H) 7.46 (m, 3H) 7.25 (m, 2H) 7.0 (d, J = 8.8 Hz, 2H) 6.37 (s, 1H) 3.73 (m, 2H) 3.63 (m, 2H) 3.14 (s, 4H) 2.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H) 2.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H) 2.16 (quint, J = 14.4 Hz, 2H)
실시예 12. 1-(4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일)-4-(3-페닐-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)부탄-1-온 (화합물번호 12)
수율 50%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.79(m, 2H) 7.45 (m, 3H) 7.23 (d, J = 4.8 Hz, 2H) 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 2H) 6.40 (s, 1H) 3.80 (t, J = 5.0 Hz, 2H) 3.65 (t, J = 4.6 Hz 2H) 3.23 (t, J = 7.4 Hz, 2H) 3.13 (q, J = 7.1 Hz, 4H) 2.85 (t, J = 7.4 Hz, 2H)
실시예 13. 1-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)-3-(3-페닐-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)프로판-1-온 (화합물번호 13)
수율 50%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.79(m, 2H) 7.45 (m, 3H) 7.23 (d, J = 4.8 Hz, 2H) 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 2H) 6.40 (s, 1H) 3.80 (t, J = 5.0 Hz, 2H) 3.23 (t, J = 7.4 Hz, 2H) 3.13 (q, J = 7.1 Hz, 4H) 2.85 (t, J = 7.4 Hz, 2H)
실시예 14. 1-(4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일)-4-(3-페닐아이소옥사졸-5-일)부탄-1-온 (화합물번호 14)
수율 55%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.80 (m, 2H) 7.41 (m, 3H) 7.22 (m, 5H) 7.01 (m, 2H) 7.01 (m, 2H) 6.37 (s, 1H) 3.82 (m, 3H) 3.65 (m, 3H) 3.03 (s, 4H) 2.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H) 2.12 (m, 6H)
실시예 15. 1-(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)-4-(3-페닐-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)부탄-1-온 (화합물번호 15)
수율 42%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 8.05 (m, 2H) 7.46 (m, 7H) 7.25 (m, 7H) 5.32 (s, 1H) 4.23 (s, 1H) 6.64 (m, 2H) 3.48 (m, 2H) 3.06 (t, J = 7.1 Hz, 2H) 2.47 (t, J = 7.2 Hz, 2H) 2.38 (m, 4H) 2.24 (quint, J = 7.1 Hz, 2H)
실시예 16. 1-(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)-4-(3-페닐아이소옥사졸-5-일)부탄-1-온 (화합물번호 16)
수율 61%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.79 (m, 2H) 7.43 (m, 9H) 7.21 (m, 5H) 6.34 (s, 1H) 4.23 (s, 1H) 3.64 (m, 3H) 3.45 (m, 2H) 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H) 2.38 (m, 7H) 2.08 (m, 2H)
실시예 17. 1-(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)-3-(3-페닐-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)프로판-1-온 (화합물번호 17)
수율 75%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 8.07 (m, 2H) 7.50 (d, J = 5.0 Hz, 3H) 7.42 (d, J = 7.1 Hz, 4H) 7.31 (m, 10H) 7.21 (m, 2H) 4.25 (m, 1H) 3.65 (m, 2H) 3.54 (m, 2H) 3.31 (t, J = 14.7 Hz, 2H) 2.93 (m, 2H) 2.41 (m, 4H)
실시예 18. 1-(4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일)-3-(3-페닐아이소옥사졸-5-일)프로판-1-온 (화합물번호 18)
수율 38%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.80 (m, 2H) 7.46 (m, 3H) 7.39 (m, 1H) 7.23 (m, 10H) 7.01 (m, 2H) 6.41 (s, 1H) 3.82 (m, 2H) 3.67 (m, 2H) 3.25 (t, J = 7.1 Hz, 2H) 3.01 (m, 5H) 2.84 (t, J = 7.0 Hz 2H)
실시예 19. 1-(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)-3-(3-페닐아이소옥사졸-5-일)프로판-1-온 (화합물번호 19)
수율 55%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.83 (m, 2H) 7.49 (m, 6H) 7.30 (m, 10H) 6.41 (s, 1H) 4.24 (s, 1H) 3.68 (m, 2H) 3.50 (m, 2H) 3.23 (t, J = 7.8 Hz, 2H) 2.80 (t, J = 7.5 Hz, 2H) 2.40 (m, 4H) 2.84 (t, J = 7.0 Hz, 2H)
실시예 20. 2-((4-페닐-2-프로필옥사졸-5-일)메틸아미노)-1-(4-페닐피페라진-1-일)에탄논 (화합물번호 20)
수율 90%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.69 (m, 2H) 7.47 (t, J = 5.4 Hz, 2H) 7.32 (m, 3H) 6.96 (m, 3H) 4.03 (s, 2H) 3.83 (m, 2H) 3.61 (m, 4H) 3.20 (s, 4H) 2.90 (t, J = 7.2 Hz, 2H) 1.85 (m, 2H) 1.05 (t, J = 6.0 Hz, 3H)
실시예 21. 1-(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)-2-((4-페닐-2-프로필옥사졸-5-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 21)
수율 88%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.63 (m, 2H) 7.41 (m, 7H) 7.29 (m, 8H) 7.23 (m, 3H) 4.18 (s, 1H) 3.94 (s, 2H) 3.61 (m, 2H) 3.49 (s, 2H) 3.38 (m, 2H) 2.83 (t, J = 15.1 Hz, 2H) 2.36 (m, 6H) 2.05 (s, 1H) 1.76 (m, 2H) 1.27 (m, 2H) 0.97 (m, 3H)
실시예 22. 1-(4-(비스(4-플루오로페닐)메틸)피페라진-1-일)-2-((4-페닐-2-프로필옥사졸-5-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 22)
수율 85%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.77 (m, 2H) 7.40 (m, 10H) 7.05 (t, J = 8.7 Hz, 5H) 4.21 (s, 1H) 3.99 (s, 2H) 3.64 (m, 2H) 3.54 (s, 2H) 3.42 (s, 2H) 2.88 (t, J = 15.3 Hz, 2H) 2.36 (s, 5H) 2.09 (m, 1H) 1.78 (quint, J = 14.7 Hz, 3H) 1.01 (t, J = 14.7 Hz, 4H).
실시예 23. 2-((4-페닐-5-프로필옥사졸-2-일)메틸아미노)-1-(4-페닐피페라진-1-일)에탄논 (화합물번호 23)
수율 45%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.73 (d, J = 6.9 Hz, 2H) 7.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H) 7.34 (m, 4H) 6.96 (m, 3H) 4.16 (m, 2H) 3.79 (m, 2H) 3.45 (m, 4H) 3.15 (m, 5H) 2.81 (t, J = 7.5 Hz, 2H) 2.09 (m, 1H) 1.86 (q, J = 7.5 Hz, 2H) 1.31 (m, 3H) 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 169.17 164.07 163.80 160.53 144.80 137.83 137.78 136.96 132.22 129.50 129.39 128.89 127.87 127.40 115.98 115.70 51.82 51.57 49.15 44.69 43.82 42.20 30.35 20.87 14.03
실시예 24. (2-((5-메틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸아미노)-1-(4-페닐피페라진-1-일)에탄논 (화합물번호 24)
수율 85%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.70 (m, 2H) 7.38 (m, 2H) 7.21 (m, 3H) 6.92 (m, 3H) 4.59 (s, 2H) 3.74 (m, 2H) 3.43 (s, 2H) 3.41 (m, 2H) 3.11 (m, 4H) 2.5 (s, 3H) 2.33 (br s, 1H)
실시예 25. 1-(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)-2-((4-페닐-5-프로필옥사졸-2-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 25)
수율 75%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.73 (d, J = 1.5 Hz, 2H) 7.46 (m, 7H) 7.32 (m, 8H) 7.23 (m, 3H) 4.25 (s, 1H) 4.06 (s, 2H) 3.65 (m, 2H) 3.41 (s, 2H) 3.31 (m, 2H) 2.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H) 2.46 (m, 2H) 2.33 (m, 2H) 1.86 (q, J = 7.2 Hz, 5H) 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 4H)
실시예 26. 1-(4-비스(4-플루오로페닐)메틸)피페라진-1-일)-2-((4-페닐-5-프로필옥사졸-2-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 26)
수율 50%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.73 (d, J = 1.5 Hz, 2H) 7.46 (m, 7H) 7.32 (m, 8H) 7.23 (m, 3H) 4.25 (s, 1H) 4.06 (s, 2H) 3.65 (m, 2H) 3.41 (s, 2H) 3.31 (m, 2H) 2.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H) 2.46 (m, 2H) 2.33 (m, 2H) 1.86 (q, J = 7.2 Hz, 5H) 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 4H)
실시예 27. 2-((2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메틸아미노)-1-(4-페닐피페라진-1-일)에탄논 (화합물번호 27)
수율 95%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.64 (d, J = 7.7 Hz, 2H) 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H) 7.27 (m, 4H) 6.89 (m, 3H) 3.97 (s, 2H) 3.77 (m, 2H) 3.57 (s, 2H) 3.52 (m, 2H) 3.13 (s, 5H) 2.52 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 169.01 160.11 150.88 144.26 134.40 132.26 129.26 128.61 127.23 126.62 120.61 116.70 49.55 49.34 45.93 44.42 41.80 11.95
실시예 28. 1-(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)-2-((2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 28)
수율 93%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.68 (m, 2H) 7.42 (m, 7H) 7.32 (m, 6H) 7.20 (m, 2H) 4.22 (s, 1H) 4.02 (s, 2H) 3.60 (m, 2H) 3.38 (s, 2H) 3.27 (m, 2H) 2.49 (s, 3H) 2.37 (m, 3H) 2.27 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 168.86 160.11 144.20 142.07 134.38 132.33 128.61 128.55 127.84 127.17 126.64 102.99 51.78 51.48 49.17 45.94 44.64 42.08 29.69 11.89
실시예 29. 1-(4-비스(4-플루오로페닐)메틸)피페라진-1-일)-2-((2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 29)
90%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.67 (d, J = 7.1 Hz, 2H) 7.33 (m, 7H) 6.98 (t, J = 1.7 Hz, 4H) 4.20 (s, 1H) 4.01 (s, 2H) 3.60 (m, 2H) 3.37 (s, 2H) 3.26 (m, 2H) 2.48 (s, 3H) 2.32 (m, 4H) 2.17 (m, 3H) 1.20 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 168.92 163.56 160.38 160.30 144.74 137.53 137.49 136.89 131.82 129.24 129.14 128.65 127.66 127.07 115.73 115.44 51.57 51.32 48.87 44.45 43.53 41.96 25.35 13.97
실시예 30. 2-((4-페닐-2-프로필옥사졸-5-일)메틸아미노)-1-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)에탄논 (화합물번호 30)
수율 88%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 2H) 7.38 (m, 3H) 7.29 (t, J = 7.7 Hz, 1H) 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H) 7.04 (m, 2H) 4.07 (s, 2H) 3.77 (m, 2H) 3.45 (s, 2H) 3.41 (m, 2H) 3.12 (m, 4H) 2.77 (t, J = 7.7 Hz, 2H) 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 169.09 163.92 150.95 144.37 136.88 131.92 129.72 128.66 127.70 127.14 119.38 116.78 112.80 48.92 48.85 44.10 43.49 41.55 30.12 20.62 13.76
실시예 31. 1-(4-(2,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-2-((4-페닐-5-프로필옥사졸-2-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 31)
수율 44%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.65 (m, 2H) 7.43 (t, J=5.6Hz, 2H) 7.32 (d, J = 7.4 Hz, 1H) 7.02 (s, 1H) 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 4.00 (s, 2H) 3.76 (m, 2H) 3.59 (s, 2H) 3.53 (m, 2H) 2.86 (m, 6H) 2.27 (m, 7H) 1.77 (q, J = 7.5 Hz, 2H) 1.01 (t, J = 14.7 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 169.11 160.26 148.37 148.32 134.37 133.33 132.64 132.41 131.89 128.56 127.25 127.14 126.84 119.17 52.05 51.86 49.38 46.01 45.11 42.50 27.89 21.54 20.69 17.60 13.85
실시예 32. 1-(4-(2,3-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-2-((4-페닐-5-프로필옥사졸-2-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 32)
수율 38%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.65 (m, 2H) 7.43 (t, J = 1.2 Hz, 2H) 7.30 (m, 1H) 7.08 (t, J = 15.4 Hz, 1H) 6.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H) 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H) 4.00 (s, 2H) 3.78 (m, 1H) 3.60 (s, 2H) 3.55 (s, 2H) 2.86 (m, 6H) 2.45 (s, 1H) 2.29 (s, 3H) 2.24 (s, 3H) 1.78 (q, J = 7.56 Hz, 2H) 1.27 (s, 1H) 1.01 (t, J = 14.8 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 169.15 160.29 150.86 148.33 138.17 134.36 132.40 131.36 128.57 127.26 126.84 125.95 125.59 116.83 52.21 52.06 49.41 46.03 45.06 42.44 27.90 21.55 20.63 13.87
실시예 33. 1-(4-(3,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-2-((4-페닐-5-프로필옥사졸-2-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 33)
수율 56%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.65 (m, 2H) 7.42 (t, J = 7.3 Hz, 2H) 7.31 (m, 2H) 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H) 6.71 (m, 2H) 3.99 (s, 2H) 3.78 (s, 2H) 3.57 (m, 4H) 3.10 (s, 4H) 2.85 (t, J = 15.1 Hz, 2H) 2.38 (m, 2H) 2.22 (d, J = 13.0 Hz, 7H) 1.74 (q, J = 7.4 Hz, 3H) 1.01 (t, J = 14.7 Hz, 4H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 169.01 149.19 148.34 137.31 132.38 130.27 129.07 128.56 127.27 126.84 118.75 114.45 7 50.22 50.05 49.35 45.99 44.56 41.92 29.70 27.89 21.54 20.16 18.80 13.86
실시예 34. 1-(4-(2,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-2-((5-메틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 34)
수율 54%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 2H) 7.42 (t, J = 15.1 Hz, 2H) 7.31 (m, 2H) 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H) 6.70 (m, 2H) 4.06 (s, 2H) 3.76 (m, 2H) 3.42 (m, 4H) 3.08 (m, 2H) 3.01 (m, 2H) 2.51 (s, 3H) 2.25 (s, 3H) 2.20 (s, 4H) 2.02 (m, 3H) 1.27 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 169.00 160.44 149.14 144.70 137.01 131.80 130.27 129.12 128.68 127.74 127.09 118.75 114.45 50.05 48.93 44.40 43.53 41.89 29.69 20.15 18.79 13.99
실시예 35. 2-((2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메틸아미노)-1-(4-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)에탄논 (화합물번호 35)
수율 62%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.68 (m, 2H) 7.37 (m, 3H) 7.28 (m, 1H) 7.09 (m, 2H) 4.06 (s, 2H) 3.75 (m, 2H) 3.40 (m, 4H) 3.16 (m, 2H) 3.08 (m, 2H) 2.50 (s, 2H) 2.28 (m, 1H) 2.16 (m, 4H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 169.08 160.47 150.93 144.61 137.03 131.77 131.35 129.71 128.68 127.75 127.06 125.98 122.37 119.38 116.79 116.74 112.77 112.72 48.82 44.08 43.43 41.54 30.88 13.97
실시예 36. 1-(4-(2,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-2-((2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 36)
수율 84%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.66 (m, 2H) 7.43 (t, J = 5.6 Hz, 2H) 7.32 (m, 1H) 6.99 (m, 2H) 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 3.99 (s, 2H) 3.76 (m, 2H) 3.59 (s, 2H) 3.53 (m, 2H) 2.85 (m, 4H) 2.55 (s, 3H) 2.29 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 169.11 160.17 148.37 144.23 134.40 133.33 132.64 132.31 131.90 128.59 127.20 127.15 126.63 119.16 52.04 51.84 49.37 46.00 45.09 42.49 20.71 17.62 11.93
실시예 37. 1-(4-(2,3-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-2-((2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 37)
수율 82%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.70 (m, 2H) 7.43 (t, J = 14.9 Hz, 2H) 7.30 (m, 2H) 7.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H) 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H) 4.07 (s, 2H) 3.46 (s, 2H) 3.41 (s, 2H) 2.80 (m, 4H) 2.52 (m, 3H) 2.26 (m, 7H) 1.86 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 169.11 160.17 148.37 144.23 134.40 133.33 132.64 132.31 131.90 128.59 127.20 127.15 126.63 119.16 52.04 51.84 49.37 46.00 45.09 42.49 20.71 17.62 11.93
실시예 38. 1-(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)-2-((5-메틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 38)
수율 75%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.73 (d, J = 1.5 Hz, 2H) 7.46 (m, 7H) 7.32 (m, 8H) 7.23 (m, 3H) 4.25 (s, 1H) 4.06 (s, 2H) 3.65 (m, 2H) 3.41 (s, 2H) 3.31 (m, 2H) 2.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H) 2.46 (m, 2H) 2.33 (m, 2H) 1.86 (q, J = 7.2 Hz, 5H) 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 4H)
실시예 39. 1-(4-(2,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-2-((4-페닐-2-프로필옥사졸-5-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 39)
수율 89%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.71 (m, 2H) 7.41 (t, J = 13.3 Hz, 2H) 7.32 (m, 1H) 7.00 (m, 2H) 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 4.07 (s, 2H) 3.74 (m, 2H) 3.46 (s, 2H) 3.39 (m, 2H) 2.81 (m, 6H) 2.29 (s, 6H) 2.22 (m, 2H) 1.04 (t, J = 14.8 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 169.15 163.86 148.33 144.54 136.81 133.36 132.63 131.98 131.91 128.66 127.66 127.18 127.14 119.15 51.95 51.83 49.01 44.97 43.60 42.46 30.14 20.69 17.60 13.78
실시예 40. 1-(4-(2,3-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-2-((4-페닐-2-프로필옥사졸-5-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 40)
수율 90%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.71 (m, 2H) 7.43 (m, 2H) 7.33 (m, 1H) 7.09 (t, J = 15.4 Hz, 1H) 6.50 (d, J = 7.3 Hz 1H) 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H) 4.08 (s, 2H) 3.46 (s, 2H) 3.42 (m, 2H) 2.80 (m, 6H) 2.29 (s, 3H) 2.24 (s, 4H) 2.03 (m, 3H) 1.88 (q, J = 7.5 Hz, 3H) 1.04 (t, J = 14.8 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 169.17 163.89 150.81 144.52 138.21 136.82 131.96 131.35 128.67 127.67 127.18 125.94 125.62 116.8 52.10 52.04 48.98 44.92 43.58 42.41 30.15 20.65 13.86
실시예 41. 1-(4-(3,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-2-((4-페닐-2-프로필옥사졸-5-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 41)
수율 90%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.70 (m, 2H) 7.41 (t, J = 15.0 Hz, 2H) 7.30 (m, 2H) 6.70 (m, 3H) 4.10 (m, 2H) 3.76 (m, 2H) 3.40 (m, 4H) 3.05 (m, 5H) 2.79 (t, J = 15.1 Hz, 2H) 2.25 (s, 4H) 2.20 (s, 3H) 1.85 (q, J = 7.4 Hz, 2H) 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 4H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 168.88 163.94 149.13 144.29 137.34 136.93 131.89 130.27 129.14 128.67 127.72 127.16 118.76 114.45 50.07 48.90 44.41 43.52 41.89 30.13 20.64 20.17 18.81 13.79
실시예 42. 2-((4-페닐-2-프로필옥사졸-5-일)메틸아미노)-1-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)에탄논 (화합물번호 42)
수율 59%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.63 (m, 2H) 7.38 (q, J = 7.9 Hz, 3H) 7.29 (m, 2H) 7.08 (m, 3H) 3.99 (s, 2H) 3.79 (m, 2H) 3.59 (m, 4H) 3.20 (m, 4H) 2.85 (t, J = 7.7 Hz, 2H) 2.25 (s, 2H) 1.77 (q, J = 7.5 Hz, 2H) 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 169.12 160.16 150.98 148.36 134.37 132.34 131.81 131.39 129.71 128.56 127.29 126.80 119.34 116.79 112.80 49.36 48.97 48.86 45.95 44.26 41.59 27.88 21.53 13.84
실시예 43. 1-(4-(3,4-다이에틸페닐)피페라진-1-일)-2-((5-메틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 43)
수율 89%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.65 (m, 2H) 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 2H) 7.31 (m, 2H) 7.04 (d, J = 8. 2Hz, 1H) 6.70 (m, 2H) 3.99 (s, 2H) 3.78 (m, 2H) 3.56 (m, 4H) 3.10 (m, 5H) 2.54 (s, 3H) 2.24 (s, 4H) 2.20 (s, 5H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 169.19 160.67 149.35 144.92 137.52 137.22 132.02 130.47 129.31 128.89 127.95 127.28 118.95 114.66 50.25 49.11 44.61 43.72 42.09 20.38 19.03 14.23
실시예 44. 1-(4-(2,3-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-2-((5-메틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 44)
수율 82%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.70 (m, 2H) 7.43 (t, J = 14.9 Hz, 2H) 7.30 (m, 2H) 7.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H) 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H) 4.07 (s, 2H) 3.46 (s, 2H) 3.41 (s, 2H) 2.80 (m, 4H) 2.52 (m, 3H) 2.26 (m, 7H) 1.86 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 169.11 160.17 148.37 144.23 134.40 133.33 132.64 132.31 131.90 128.59 127.20 127.15 126.63 119.16 52.04 51.84 49.37 46.00 45.09 42.49 20.71 17.62 11.93
실시예 45. 1-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)-4-(3-페닐-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)부탄-1-온 (화합물번호 45)
수율 50%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.79(m, 2H) 7.45 (m, 3H) 7.23 (d, J = 4.8 Hz, 2H) 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 2H) 6.40 (s, 1H) 3.80 (t, J = 5.0 Hz, 2H) 3.65 (t, J = 4.6 Hz 2H) 3.23 (t, J = 7.4 Hz, 2H) 3.13 (q, J = 7.1 Hz, 4H) 2.85 (t, J = 7.4 Hz, 2H)
실시예 46. 2-(4-(2,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-N-((3-아이소프로필옥아이소옥사졸-5-일)메틸)에탄아민 (화합물번호 46)
수율 85%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 6.97 (m, 3H) 6.07 (s, 1H) 3.93 (s, 2H) 3.17 (s, 2H) 3.06 (quint, J = 6.9 Hz, 1H) 2.90 (m, 4H) 2.80 (m, 2H) 2.60 (m, 6H) 2.70 (m, 6H) 1.30 (s, 3H) 1.27 (s, 4H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 170.90 169.32 148.96 132.54 132.46 131.79 127.03 118.92 110.42 99.93 61.57 57.43 53.69 51.75 45.44 44.84 29.72 26.50 21.99 21.80 20.71 17.70
실시예 47. 2-(4-(2,3-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-N-((3-아이소프로필아이소옥사졸-5-일)메틸)에탄아민 (화합물번호 47)
수율 89%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.09 (t, J = 7.7 Hz, 1H) 6.92 (t, J = 6.5 Hz, 2H) 6.06 (s, 1H) 3.93 (s, 2H) 3.05 (quint, J = 6.9 Hz, 1H) 2.91 (m, 4H) 2.80 (t, J = 5.8 Hz, 2H) 2.60 (m, 6H) 2.39 (s, 1H) 2.28 (s, 3H) 2.22 (s, 3H) 1.30 (s, 3H) 1.28 (s, 4H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 171.21 169.33 151.53 137.95 131.23 125.84 124.94 116.62 99.77 57.72 53.76 52.11 45.75 45.11 29.73 26.50 21.81 20.65 13.97
실시예 48. N-((3-아이소프로필아이소옥사졸-5-일)메틸)-2-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)에탄아민 (화합물번호 48)
수율 96%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.30 (m, 2H) 7.05 (m, 3H) 6.03 (m, 1H) 3.89 (s, 2H) 3.21 (m, 4H) 3.01 (quint, J = 6.9 Hz, 1H) 2.76 (t, J = 5.6 Hz, 2H) 2.56 (m, 6H) 2.17 (s, 1H) 1.28 (m, 4H) 1.25 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 171.08 169.31 151.34 131.95 131.53 131.11 130.70 129.75 129.52 126.13 122.53 118.91 115.74 112.13 99.82 57.52 52.94 48.61 45.57 45.02 29.68 26.47 21.75
실시예 49. 1-(4-(3,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-2-((2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 49)
수율 89%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.65 (m, 2H) 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 2H) 7.31 (m, 2H) 7.04 (d, J = 8. 2Hz, 1H) 6.70 (m, 2H) 3.99 (s, 2H) 3.78 (m, 2H) 3.56 (m, 4H) 3.10 (m, 5H) 2.54 (s, 3H) 2.24 (s, 4H) 2.20 (s, 5H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 169.19 160.67 149.35 144.92 137.52 137.22 132.02 130.47 129.31 128.89 127.95 127.28 118.95 114.66 50.25 49.11 44.61 43.72 42.09 20.38 19.03 14.23
실시예 50. 2-((2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메틸아미노)-1-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)에탄논 (화합물번호 50)
수율 90%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.68 (m, 2H) 7.37 (m, 3H) 7.26 (m, 1H) 7.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H) 7.05 (m, 2H) 4.08 (m, 2H) 3.75 (m, 2H) 3.43 (s, 2H) 3.40 (m, 2H) 3.15 (m, 2H) 3.06 (m, 2H) 2.72 (m, 1H) 2.50 (s, 3H) 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 1H) 1.19 (d, J = 6.1 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 169.02 160.55 150.93 144.52 137.07 131.73 131.33 129.73 128.71 127.79 127.06 125.98 119.41 116.78 112.80 112.75 48.78 44.06 43.38 41.54 14.02
실시예 51. 2-(4-(2,3-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-N-((3-메틸아이소옥사졸-5-일)메틸)에탄아민 (화합물번호 51)
수율 20%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.09 (t, J = 7.7 Hz, 1H) 6.92 (m, 2H) 6.02 (s, 1H) 3.93 (s, 2H) 2.91 (m, 4H) 2.78 (m, 2H) 2.59 (m, 6H) 2.28 (m, 6H) 2.22 (s, 3H)
실시예 52. 2-(4-(3,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-N-((3-메틸아이소옥사졸-5-일)메틸)에탄아민 (화합물번호 52)
수율 88%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H) 6.76 (m, 1H) 6.69 (m, 1H) 6.01 (s, 1H) 3.92 (s, 2H) 3.14 (m, 4H) 2.76 (m, 2H) 2.57 (m, 7H) 2.30 (s, 3H) 2.24 (s, 3H) 2.19 (s, 4H) 2.07 (m, 1H)
실시예 53. N-((3-메틸아이소옥사졸-5-일)메틸)-2-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)에탄아민 (화합물번호 53)
수율 92%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.30 (m, 1H) 7.05 (m, 3H) 5.98 (s, 1H) 3.89 (s, 2H) 3.21 (m, 5H) 2.74 (m, 2H) 2.54 (m, 7H) 2.26 (s, 3H) 2.21 (s, 1H) 2.52 (m, 3H) 2.26 (m, 7H) 1.86 (m, 3H)
실시예 54. N-((5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)-2-(4-페닐피페라진-1-일)아세타마이드 (화합물번호 54)
수율 37%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.90(m, 1H) 7.65 (d, J = 4.00 Hz, 2H) 7.40 (t, J = 7.55 Hz, 2H) 7.30 (m, 3H) 6.92 (q, J = 12.25 Hz, 3H) 4.65(d, J = 2.81 Hz, 2H) 3.27(t, J = 5.00 Hz, 4H) 3.19 (s, 2H) 2.78 ( q, J = 9.77 Hz, 6H) 2.11 (quint, J = 12.56 Hz, 1H) 0.99 (d, J = 3.31 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 170.30 158.42 151.13 148.04 135.14 132.11 129.17 128.59 127.43 126.75 120.02 116.23 61.41 53.48 49.43 36.42 34.82 28.18.22.49
실시예 55. 2-(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)-N-((5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)아세타마이드 (화합물번호 55)
수율 82%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.87(m, 1H) 7.64 (d, J = 4.14 Hz, 2H) 7.36 (m, 11H) 7.20 (t, J = 5.86 Hz, 2H) 4.62 (d, J = 2.85 Hz, 2H) 4.26 (s, 1H) 3.13 (s, 2H) 2.74 (d, J = 4.00 Hz, 2H) 2.66 (s, 4H) 2.50 (s. 4H) 2.09 (quint, J = 11.65 Hz, 1H) 0.95 (d, J = 4.66 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 170.55 158.47 147.96 142.60 135.12 132.18 128.56 127.90 127.37 127.04 126.74 77.55 77.12 76.70 76.32 61.37 53.75 52.11 36.30 34.84 28.14 22.47
실시예 56. 2-(4-(비스(4-플루오로페닐)메틸)피페라진-1-일)-N-((5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)아세타마이드 (화합물번호 56)
수율 80%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.82(m, 1H) 7.61 (d, J = 4.73 Hz, 3H) 7.35 (m, 8H) 6.98 (t, J = 8.53 Hz, 4H) 4.60 (d, J = 2.86 Hz, 2H) 4.23 (s, 1H) 3.11 (s, 2H) 2.72 (d, J = 3.61 Hz, 2H) 2.64 (s, 4H) 2.45 (s, 4H) 2.06 (quint, J = 12.92 Hz, 1H) 0.94 (d, J = 3.33 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 170.43 163.48 160.22 158.46 147.99 138.07 135.08 132.16 129.27 128.52 127.38 126.72 115.61 115.33 74.53 61.30 53.65 51.91 36.27 34.80 28.13 22.44
실시예 57. 2-(4-(비스(4-클로로페닐)메틸)피페라진-1-일)-N-((5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)아세타마이드 (화합물번호 57)
수율 92%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.81(m, 1H) 7.60 (d, J = 4.67 Hz, 2H) 7.32 (m, 12H) 4.60 (d, J = 2.85 Hz, 2H) 4.21 (s, 1H) 3.11 (s, 2H) 2.73 (d, J = 3.60 Hz, 2H) 2.64 (s, 4H) 2.45 (s, 4H) 2.06 (quint, J = 6.73 Hz, 1H) 0.95 (d, J = 3.32 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 170.37 158.46 147.99 140.56 135.09 132.96 132.16 129.08 128.86 128.52 127.39 126.72 77.48 77.06 76.63 74.72 61.29 53.59 51.90 36.28 34.81 29.71 28.13 22.44
실시예 58. N-((5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)-2-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)아세타마이드 (화합물번호 58)
수율 92%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.89(m, 1H) 7.65(d, J = 7.75 Hz, 2H) 7.34 (m, 5H) 7.09 (m, 3H) 4.64 (d, J = 2.79 Hz, 2H) 3.31 (t, J = 4.98 Hz, 5H) 3.20 (s, 2H) 2.78 (m, 6H) 2.10 (quint, J = 6.06 Hz, 1H) 0.98 (d, J = 3.33 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 170.04 158.41 151.24 148.09 135.16 132.12 131.70 131.28 129.59 128.55 127.47 126.74 118.92 116.17 112.24 61.35 53.24 48.92 35.43 34.82 29.70 28.17 22.46
실시예 59. 2-(4-(2,3-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-N-((5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)아세타마이드 (화합물번호 59)
수율 75%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 8.00(m, 1H) 7.68 (d, J = 4.20 Hz, 2H) 7.42 (t, J = 7.43 Hz, 2H) 7.31 (q, J = 10.65 Hz, 1H) 7.11 (t, J = 7.69 Hz, 1H) 6.94 (d, J = 3.84 Hz, 2H) 4.66 (d, J = 2.81 Hz, 2H) 3.21 (s, 2H) 2.98 (m, 4H) 2.78 (m, 6H) 2.27 (d, J = 7.61 Hz, 6H) 2.12 (quint, J = 6.79 Hz, 1H) 1.29 (s, 1H) 1.00 (d, J = 3.33 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 170.52 158.45 151.33 148.03 138.07 135.15 132.18 131.40 128.59 127.41 126.75 125.86 125.19 116.69 61.49 54.04 53.45 52.35 36.46 34.86 28.19 22.50 20.64 13.92
실시예 60. 2-(4-(3,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-N-((5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)아세타마이드 (화합물번호 60)
수율 66%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.91(m, 1H) 7.66 (d, J = 4.23 Hz, 2H) 7.41 (t, J = 7.65 Hz, 2H) 7.31 (m, 2H) 7.05 (d, J = 4.09 Hz, 1H) 6.73 (m, 2H) 4.65 (d, J = 2.82 Hz, 2H) 3.21 (m, 6H) 2.77 (m, 6H) 2.26 (d, J = 14.96 Hz, 6H) 2.11 (quint, J = 13.65 Hz, 1H) 1.04 (d, J = 18.42 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 170.32 158.43 149.44 148.01 137.16 135.16 132.16 130.21 128.58 128.35 127.41 126.76 118.23 113.96 61.45 53.57 50.01 36.41 34.84 29.74 28.18 22.50 20.22 18.81
실시예 61. 2-(4-2,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-N-((5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)아세타마이드 (화합물번호 61)
수율 92%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.98 (m, 1H) 7.68 (d, J = 4.27 Hz, 2H) 7.42 (t, J = 7.38 Hz, 2H) 7.31 (m, 1H) 6.98 (m, 3H) 4.66 (d, J = 2.81 Hz, 2H) 3.20 (s, 2H) 2.98 (t, J = 4.86 Hz, 4H) 2.77 (d, J = 3.58 Hz, 6H) 2.30 (d, J = 1.52 Hz, 6H) 2.12 (sextet, J = 7.23 Hz, 1H) 0.99 (d, J = 3.3 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 170.49 158.46 148.83 148.02 135.16 132.82 132.67 132.20 131.87 128.58 127.41 126.76 119.00 62.50 54.17 52.14 36.45 34.86 29.71 28.18 22.49 20.71 17.66
실시예 62. N-((5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)-2-((4-페닐설포닐)-1,4-다이아제판-1-일)아세타마이드 (화합물번호 62)
수율 82%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.75 (m, 3H) 7.57 (dd, J = 13.66 Hz, 3H) 7.43 (td, J = 18.17 Hz, 4H) 7.30(t, J = 7.59 Hz, 1H) 4.59 (d, J = 2.84 Hz, 2H) 3.41 (m, 4H) 3.22 (s, 2H) 2.82 (m, 4H) 2.73 (d, J = 3.69 Hz, 2H) 2.07 (quint, J = 9.12 Hz, 1H) 1.91 (m, 2H) 0.96 (d, J = 3.33 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 170.53 158.39 147.99 139.20 135.14 132.49 132.17 129.10 128.56 127.39 126.90 126.76 61.37 57.19 55.24 48.42 47.17 36.41 34.77 28.37 28.14 22.46
실시예 63. 2-(4-(4-플루오로페닐설포닐)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)아세타마이드 (화합물번호 63)
수율 90%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.76 (m, 3H) 7.60 (d, J = 4.22 Hz, 2H) 7.37 (t, J = 16.64 Hz, 2H) 4.59 (d, J = 2.82 Hz, 2H) 3.40 (m, 4H) 3.24 (s, 2H) 2.83 (m, 4H) 2.73 (d, J = 3.60 Hz, 2H) 2.08 (quint, J = 9.44 Hz, 1H) 1.93 (m, 2H) 0.96 (d, J = 3.32 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 170.48 166.62 163.25 158.41 148.04 135.35 135.13 132.18 129.62 129.50 128.57 127.43 126.76 116.46 116.16 61.44 57.15 55.31 48.45 47.16 36.41 34.77 28.41 28.15 22.45
실시예 64. 2-(4-(벤조[d]싸이아졸-2-일메틸)피페라진-1-일)-N-((5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)아세타마이드 (화합물번호 64)
수율 57%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.96 (m, 1H) 7.87 (d, J = 4.23 Hz, 2H) 7.64 (d, J = 4.18 Hz, 2H) 7.41 (m, 4H) 7.27 (m, 1H) 4.61 (d, J = 2.83 Hz, 2H) 3.98 (s, 2H) 3.14 (s, 2H) 2.72 (m, 10H) 2.08 (quint, J = 7.63 Hz, 1H) 0.96 (d, J = 3.32 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 171.78 170.32 158.38 153.27 147.99 135.40 135.13 132.13 128.58 127.42 126.73 125.87 124.94 122.82 121.74 61.33 60.16 53.49 53.43 36.37 34.81 29.71 28.16 22.49
실시예 65. N-((5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)-2-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤조일-1,4-다이아제판-1-일)아세타마이드 (화합물번호 65)
수율 52%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.87 (m, 1H) 7.59 (m, 4H) 7.46 (m, 4H) 7.39 (t, J = 5.68 Hz, 4H) 7.29 (m, 1H) 4.60 (dd, J = 8.55 Hz, 2H) 3.84 (d, J = 1.96 Hz, 2H) 3.47 (m, 2H) 3.25 (d, J = 9.67 Hz, 2H) 2.97 (d, J = 2.18 Hz, 1H) 2.85 (m, 1H) 2.71 (m, 4H) 2.06 (m, 2H) 1.25 (m, 1H) 0.95 (m, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 170.34 158.41 158.29 148.11 140.12 135.18 132.13 131.61 131.29 128.60 127.51 127.04 126.80 126.72 125.64 125.05 61.64 61.36 57.51 56.48 55.57 55.05 49.87 48.75 46.14 45.29 36.46 34.75 29.01 28.16 26.87 22.46 14.19
실시예 66. 2-(4-(4-플루오로벤조일)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)아세타마이드 (화합물번호 66)
수율 60%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 8.07 (m, 0.2H) 7.92 (m, 0.5H) 7.80 (m, 0.4H) 7.62 (m, 2H) 7.34 (m, 5H) 7.08 (m, 2H) 4.61 (m, 2H) 3.81 (s, 2H) 3.51 (m, 2H) 3.26 (d, J = 8.34 Hz, 2H) 2.96 (s, 1H) 2.84 (m, 1H) 2.73 (m, 4H) 2.05 (m, 2H) 1.86 (s, 1H) 0.96 (m, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 170.82 170.46 158.42 148.07 135.16 132.51 132.10 128.93 128.58 127.46 126.79 115.70 115.41 61.53 61.31 57.50 56.53 55.64 55.02 48.94 46.19 45.39 36.43 34.75 28.93 28.14 26.91 22.45
실시예 67. N-((5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)-2-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)피페라진-1-일)아세타마이드 (화합물번호 67)
수율 54%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.74 (m, 1H) 7.67 (d, J = 3.05 Hz, 2H) 7.53 (dd, J = 13.96 Hz, 4H) 7.32 (m, 3H) 4.59 (d, J = 5.86 Hz, 2H) 3.85 (s, 2H) 3.43 (s, 2H) 3.14 (m, 2H) 2.70 (d, J = 5.54 Hz, 4H) 2.57 (s, 2H) 2.05 (quint, J = 10.16 Hz, 1H) 0.93 (m, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 169.67 168.85 158.41 148.11 139.10 135.11 132.07 131.92 131.59 128.58 127.48 127.41 126.69 125.69 125.04 122.33 61.29 53.47 53.07 47.63 42.17 36.36 34.74 28.15 22.44
실시예 68. 1-(4-(4--클로로페닐)피페라진-1-일)-2-((4-페닐-5-프로필옥사졸-2-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 68)
수율 45%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.64 (d, J = 7.77 Hz 2H) 7.41 (t, J = 7.36 Hz, 2H) 7.32 (d, J = 7.64 Hz, 1H) 7.24 (d, J = 8.71 Hz 2H) 6.83 (d, J = 8.81 Hz 2H) 3.99 (s, 2H) 3.78 (t, J = 4.69 Hz 2H) 3.60 (s, 2H) 3.57 (t, J = 4.94 Hz 2H) 3.12 (d, J = 4.94 Hz, 4H) 2.86 (t, J = 7.48 Hz 2H) 1.77 (sext, J = 7.43 Hz 2H) 1.01 (t, J = 7.43 Hz 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 169.08 160.19 149.51 148.31 134.39 132.39 129.11 128.54 127.26 126.81 125.52 117.87 49.40 45.98 44.35 41.67 27.89 21.51 13.82
실시예 69. 1-(4-(2,3-다이클로로페닐)피페라진-1-일)-2-((4-페닐-5-프로필옥사졸-2-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 69)
수율 54%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.66 (d, J = 1.27 Hz 2H) 7.63 (t, J = 1.50 Hz, 2H) 7.28 (d, J = 1.46 Hz, 1H) 7.27 (s, 1H) 7.20 (m, 2H) 6.88 (d, J = 6.58 Hz 1H) 4.00 (s, 2H) 3.81 (s, 2H) 3.60 (s, 4H) 3.01 (s, 4H) 2.86 (t, J = 7.22 Hz, 2H) 2.52 (2, 1H) 1.77 (sext, 2H) 1.01 (t, J = 7.39 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 169.14 160.16 150.53 148.39 134.20 132.39 128.58 127.56 127.28 126.83 125.27 118.79 51.46 51.09 49.37 46.00 44.78 42.10 27.90 21.55 13.87
실시예 70. 1-(4-(3,4-다이클로로페닐)피페라진-1-일)-2-((4-페닐-5-프로필옥사졸-2-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 70).
수율 45%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 7.65 (d, 2.86 J = 1.04 Hz 1H) 7.62 (s, 1H) 7.40 (t, J = 7.23 Hz, 2H) 7.30 (t, J = 4.70 Hz 2H) 6.93 (d, J = 2.55 Hz, 1H) 6.72 (dd, J = 2.64 Hz 8.86 Hz 1H) 3.98 (s, 2H) 3.76 (s, 2H) 3.59 (s, 2H) 3.56 (s, 2H) 3.14 (s, 4H) 2.85 (t, J = 7.34 Hz 2H) 2.30 (s, 1H) 1.77 (sext, 2H) 1.01 (t, J = 7.34 Hz 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3-d, ppm) δ 169.14 160.16 150.22 148.34 134.39 132.97 132.37 130.58 128.54 127.28 126.79 123.20 117.86 115.83 49.38 48.95 45.96 44.18 41.48 27.89 21.51 13.81
[제제예]
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제 1 : 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제 2 : 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 다이옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제 3 : 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제 4 : 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO412H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
[실험예]
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물에 대해서는 하기 실험예에 나타낸 바와 같은 방법으로 T-형 칼슘채널에 대한 길항작용에 대해 테스트를 하였다. 합성된 화합물을 다음 실험예의 방법으로 FDSS6000를 이용하여 T-형 칼슘채널에 대한 %억제율을 구하였다.
실험예 1. FDSS6000을 이용한 T-형 칼슘채널 활성검색 방법
활성 검색 12 내지 24 시간 전에 폴리-L-라이신 (0.05 ㎎/㎖)으로 처리된 96-웰 플레이트에 96-웰 세포 분배기 (Titertek 제품)를 이용하여 α1G T-형 칼슘채널과 Kir2.1이 안정적으로 발현되어 있는 HEK293 세포주 (α1G 세포주: KCTC 10519BP, 한국생명공학연구원 유전자은행)의 세포를 한 웰당 4 x 104 밀도로 분주해 주었다. 실험 당일 96-웰 플레이트에 부착된 세포들은 96-웰 플레이트 자동세척 기기 (Bio Tek)를 이용하여 HEPES 완충용액 (단위 mM: 150 NaCl, 5 KCl, 1 MgCl2, 2 CaCl2, 10 HEPES, 10 글루코스, pH 7.4)으로 3 회 세척한 후 5 μM 플루오-3/AM과 0.001% 플루로닉(Pluronic) F-127을 포함하는 HEPES 완충용액의 실온 조건에서 1 시간 반응시켜 형광 염료로 표지한 후 HEPES 완충용액으로 다시 2 회 세척하였다. 그 후 FDSS6000 기기 측정 10분 전에 10 mM CaCl2을 포함하는 HEPES 완충용액으로 1회 씻고 최종 부피를 81 μL로 조정하였다. 세포가 준비된 96-웰 플레이트와는 별도로 T-형 칼슘 채널을 활성화시킬 KCl (최종농도 75 mM)과 차단제 약물을 포함할 2개의 96-웰 약물 플레이트를 준비하였다. 대부분의 세포기반 HTS 기기의 경우 약물 주입에 필요한 액체 애플리케이션 시스템은 있지만 액체 흡입 시스템은 없기 때문에 검색하고자 하는 차단제 약물 및 KCl을 5 배의 고농도로 10 mM CaCl2 HEPES 완충용액에 27 μL씩 준비하여 세포 플레이트의 최종 부피인 135 μL에서 1/5로 희석하여 측정하였다. 구체적인 FDSS6000 측정조건으로는 20초의 기준 수치 기록 후 75초간의 약물 전처리 후 KCl 투여에 의해 변화되는 세포내 칼슘농도 변화를 측정한 것으로 시험물질을 처리하지 않은 대조군에서의 340/380 비율값의 면적을 100%로 잡고 시험물질의 억제 효과에 대한 퍼센티지 (%) 억제효과를 구하였고 항상 10 μM의 미베프라딜을 대조약물로 사용하였다.
자세한 칼슘 영상화 기술로는 FDSS6000에 장착된 크세논 램프 4개의 광원을 비추어 컴퓨터 제어 필터 휠 (computer-controlled filter wheel)에 의해 여기 파장 (340 nm 및 380 nm)을 선택적으로 세포에 노출시켰다. 매 1.23초 간격으로 데이터를 얻었으며 515 nm 고대역 통과 여파기(long-pass filter)를 통과하여 들어온 방출 형광 (emitter fluorescence light)은 기기안에 내장된 냉각 CCD 카메라를 지나 디지털 형광 분석기에 의해 96-웰 상에서의 웰 각각에 대해 평균 340/380의 비율값으로 얻었다. 모든 영상 데이터와 분석은 하마마쯔 포노닉스 (Hamamatsu Photonics)에서 제공된 FDSS6000 전용 프로그램을 이용하였다.
본 발명에 따른 신규 화합물의 T-형 칼슘채널에 대한 칼슘이동의 %억제율 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
시험화합물 FDSS %억제율
(at 10 μM)		 시험화합물 FDSS %억제율
(at 10 μM)
화합물번호 1 29.03 화합물번호 2 34.07
화합물번호 3 28.38 화합물번호 4 29.54
화합물번호 9 25.42 화합물번호 10 28.99
화합물번호 11 27.08 화합물번호 12 25.91
화합물번호 13 39.02 화합물번호 14 24.48
화합물번호 15 24.59 화합물번호 16 32.3
화합물번호 17 36.06 화합물번호 18 34.09
화합물번호 19 34.56 화합물번호 20 52.72
화합물번호 21 46.12 화합물번호 22 39.91
화합물번호 23 67.34 화합물번호 24 54.41
화합물번호 25 35.61 화합물번호 26 32.34
화합물번호 27 35.57 화합물번호 28 44.59
화합물번호 29 44.53 화합물번호 30 57.06
화합물번호 31 46.50 화합물번호 32 55.31
화합물번호 33 75.84 화합물번호 34 45.62
화합물번호 35 55.22 화합물번호 36 33.88
화합물번호 37 50.91 화합물번호 38 58.74
화합물번호 39 23.43 화합물번호 40 55.36
화합물번호 41 59.55 화합물번호 42 44.05
화합물번호 43 43.34 화합물번호 44 58.74
화합물번호 45 20.72 화합물번호 46 33.06
화합물번호 47 42.64 화합물번호 48 43.74
화합물번호 49 36.06 화합물번호 50 53.49
화합물번호 51 22.21 화합물번호 52 20.8
화합물번호 53 23.34 화합물번호 54 57.9
화합물번호 55 22.24 화합물번호 56 26.51
화합물번호 59 18.36 화합물번호 60 27.31
화합물번호 61 30.17 화합물번호 62 63.18
화합물번호 63 53.73 화합물번호 64 55.17
화합물번호 65 67.32 화합물번호 66 76.05
화합물번호 67 65.18 화합물번호 68 26.08
화합물번호 69 64.66 화합물번호 70 23.98
미베프라딜 79.29
실험예 2. T-타입 칼슘채널에 대한 억제활성 확인 실험
본 발명에 따른 신규 화합물에 대한 T-타입 칼슘채널에 대한 억제활성을 확인하기 위하여, α1G형 T-타입 칼슘채널이 발현되어 있는 HEK 293 Cell을 이용하여 IC50 약효를 검색하였다. 하기 표 2에는 몇몇 화합물들의 T-타입 칼슘채널에 대한 억제 효과를 IC50(μM)으로 나타내었다.
시험화합물 IC50 (μM) %억제율
(at 100 μM)
화합물번호 20 29.5±10.49
화합물번호 24 17.23 ± 0.53 95
화합물번호 30 4.08 ± 0.33 84
화합물번호 32 1.46 ± 0.09 97
화합물번호 33 1.06 ± 0.12 98
화합물번호 35 6.37 ± 0.61 91
화합물번호 38 1.09 ± 0.16 97
화합물번호 40 3.61 ± 0.16 97
화합물번호 41 4.31 ± 0.47 97
본 발명의 화학식 1로 표시되는 신규 5각형의 헤테로방향족 화합물은 T-형 칼슘채널에 길항작용을 갖고 있으므로, 간질, 고혈압 등의 뇌질환, 협심증 등의 심장질환, 만성 통증, 신경성 통증 등의 통증질환, 또는 암과 관련 질병의 예방 또는 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 5각형의 헤테로방향족 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염인 것을 특징으로 하는 화합물 :
    [화학식 1]
    Figure pat00010

    상기 화학식 1에서,
    X, Y, 및 Z는 서로 같거나 다른 것으로서 질소원자(N)이거나, 또는 C-R2를 나타내고;
    E는 -(CH2)qC(O)-, -(CH2)nN(R3)(CH2)mC(O)-, -(CH2)nN(R3)(CH2)m-, 또는 -(CH2)nN(R3)C(O)(CH2)m- 를 나타내고;
    R1은 (C6-C15 아릴)2메틸기, C5-C15 헤테로아릴메틸기, C6-C15 아릴기, C6-C15 아릴카보닐기, 또는 C6-C15 아릴설포닐기를 나타내고, 이때 상기 아릴은 할로, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있고;
    R2는 수소원자, C1-C6 알킬기, 또는 C6-C15 아릴기를 나타내고;
    R3은 수소원자, 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고;
    ℓ은 1 또는 2의 정수를 나타내고;
    q는 1 내지 6의 정수를 나타내고;
    n, 및 m은 서로 같거나 다른 것으로서 0 내지 6의 정수를 나타낸다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 X, Y, 및 Z는 서로 같거나 다른 것으로서 질소원자(N)이거나, 또는 C-R2를 나타내고;
    상기 E는 -(CH2)qC(O)-, -(CH2)nN(R3)(CH2)mC(O)-, -(CH2)nN(R3)(CH2)m-, 또는 -(CH2)nN(R3)C(O)(CH2)m- 를 나타내고;
    상기 R1은 치환 또는 비치환된 벤즈하이드릴기, 벤조[d]싸이아졸-2-일메틸기, 치환 또는 비치환된 페닐기, 치환 또는 비치환된 벤조일기, 또는 치환 또는 비치환된 페닐설포닐기를 나타내고, 이때 치환된 벤즈하이드릴, 페닐, 벤조일, 또는 페닐설포닐기는 각각 할로, C1-C6 알킬, 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐, 벤즈하이드릴, 벤조일, 또는 페닐설포닐기를 나타내고;
    상기 R2는 수소원자, C1-C6 알킬기, 또는 페닐기를 나타내고;
    상기 R3은 수소원자, 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고;
    상기 ℓ은 1 또는 2의 정수를 나타내고;
    상기 q는 1 내지 6의 정수를 나타내고;
    상기 n, 및 m은 서로 같거나 다른 것으로서 0 내지 6의 정수를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 X, Y, 및 Z는 서로 같거나 다른 것으로서 N, CH, C-메틸기, C-프로필기, C-아이소프로필기, C-아이소부틸기, 또는 C-페닐기를 나타내고;
    상기 E는 -(CH2)2C(O)-, -(CH2)3C(O)-, -N(CH3)CH2C(O)-, -CH2NHCH2CH2-, 또는 -CH2NHC(O)CH2- 를 나타내고;
    상기 R1은 벤즈하이드릴기, (할로페닐)2CH-, 페닐기, 할로페닐기, 다이할로페닐기, 메틸페닐기, 다이메틸페닐기, 트리플루오로메틸페닐기, 벤조일기, 할로벤조일기, 트리플루오로메틸벤조일기, 또는 벤조[d]싸이아졸-2-일메틸기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 청구항 1에 있어서,
    3-(3-페닐아이소옥사졸-5-일)-1-(4-페닐피페라진-1-일)프로판-1-온 (화합물번호 1);
    3-(3-페닐-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-1-(4-페닐피페라진-1-일)프로판-1-온 (화합물번호 2);
    4-(3-페닐아이소옥사졸-5-일)-1-(4-페닐피페라진-1일)부탄-1-온 (화합물번호 3);
    4-(3-페닐-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-1-(4-페닐피페라진-1-일)부탄-1-온 (화합물번호 4);
    1-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)-4-(3-페닐-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)부탄-1-온 (화합물번호 5);
    1-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1일)-4-(3-페닐아이소옥사졸-5-일)부탄-1-온 (화합물번호 6);
    1-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)-3-(3-페닐아이소옥사졸-5-일)프로판-1-온 (화합물번호 7);
    1-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)-4-(3-페닐-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)부탄-1-온 (화합물번호 8);
    1-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)-3-(3-페닐-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)프로판-1-온 (화합물번호 9);
    1-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)-4-(3-페닐아이소옥사졸-5-일)부탄-1-온 (화합물번호 10);
    1-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)-3-(3-페닐아이소옥사졸-5-일)프로판-1-온 (화합물번호 11);
    1-(4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일)-4-(3-페닐-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)부탄-1-온 (화합물번호 12);
    1-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)-3-(3-페닐-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)프로판-1-온 (화합물번호 13);
    1-(4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일)-4-(3-페닐아이소옥사졸-5-일)부탄-1-온 (화합물번호 14);
    1-(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)-4-(3-페닐-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)부탄-1-온 (화합물번호 15);
    1-(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)-4-(3-페닐아이소옥사졸-5-일)부탄-1-온 (화합물번호 16);
    1-(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)-3-(3-페닐-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)프로판-1-온 (화합물번호 17);
    1-(4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일)-3-(3-페닐아이소옥사졸-5-일)프로판-1-온 (화합물번호 18);
    1-(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)-3-(3-페닐아이소옥사졸-5-일)프로판-1-온 (화합물번호 19);
    2-((4-페닐-2-프로필옥사졸-5-일)메틸아미노)-1-(4-페닐피페라진-1-일)에탄논 (화합물번호 20);
    1-(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)-2-((4-페닐-2-프로필옥사졸-5-일)메틸아미노)에탄논(화합물번호 21);
    1-(4-(비스(4-플루오로페닐)메틸)피페라진-1-일)-2-((4-페닐-2-프로필옥사졸-5-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 22);
    2-((4-페닐-5-프로필옥사졸-2-일)메틸아미노)-1-(4-페닐피페라진-1-일)에탄논 (화합물번호 23);
    2-((5-메틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸아미노)-1-(4-페닐피페라진-1-일)에탄논 (화합물번호 24);
    1-(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)-2-((4-페닐-5-프로필옥사졸-2-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 25);
    1-(4-비스(4-플루오로페닐)메틸)피페라진-1-일)-2-((4-페닐-5-프로필옥사졸-2-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 26);
    2-((2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메틸아미노)-1-(4-페닐피페라진-1-일)에탄논 (화합물번호 27);
    1-(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)-2-((2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 28);
    1-(4-비스(4-플루오로페닐)메틸)피페라진-1-일)-2-((2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 29);
    2-((4-페닐-2-프로필옥사졸-5-일)메틸아미노)-1-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)에탄논 (화합물번호 30);
    1-(4-(2,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-2-((4-페닐-5-프로필옥사졸-2-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 31);
    1-(4-(2,3-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-2-((4-페닐-5-프로필옥사졸-2-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 32);
    1-(4-(3,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-2-((4-페닐-5-프로필옥사졸-2-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 33);
    1-(4-(2,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-2-((5-메틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 34);
    2-((2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메틸아미노)-1-(4-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)에탄논 (화합물번호 35);
    1-(4-(2,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-2-((2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 36);
    1-(4-(2,3-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-2-((2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 37);
    1-(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)-2-((5-메틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 38);
    1-(4-(2,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-2-((4-페닐-2-프로필옥사졸-5-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 39);
    1-(4-(2,3-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-2-((4-페닐-2-프로필옥사졸-5-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 40);
    1-(4-(3,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-2-((4-페닐-2-프로필옥사졸-5-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 41);
    2-((4-페닐-2-프로필옥사졸-5-일)메틸아미노)-1-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)에탄논 (화합물번호 42);
    1-(4-(3,4-다이에틸페닐)피페라진-1-일)-2-((5-메틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 43);
    1-(4-(2,3-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-2-((5-메틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 44);
    1-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)-4-(3-페닐-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)부탄-1-온 (화합물번호 45);
    2-(4-(2,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-N-((3-아이소프로필아이소옥사졸-5-일)메틸)에탄아민 (화합물번호 46);
    2-(4-(2,3-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-N-((3-아이소프로필아이소옥사졸-5-일)메틸)에탄아민 (화합물번호 47);
    N-((3-아이소프로필아이소옥사졸-5-일)메틸)-2-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)에탄아민 (화합물번호 48);
    1-(4-(3,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-2-((2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 49);
    2-((2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메틸아미노)-1-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)에탄논 (화합물번호 50);
    2-(4-(2,3-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-N-((3-메틸아이소옥사졸-5-일)메틸)에탄아민 (화합물번호 51);
    2-(4-(3,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-N-((3-메틸아이소옥사졸-5-일)메틸)에탄아민 (화합물번호 52);
    N-((3-메틸아이소옥사졸-5-일)메틸)-2-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)에탄아민 (화합물번호 53);
    N-((5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)-2-(4-페닐피페라진-1-일)아세타마이드 (화합물번호 54);
    2-(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)-N-((5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)아세타마이드 (화합물번호 55);
    2-(4-(비스(4-플루오로페닐)메틸)피페라진-1-일)-N-((5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)아세타마이드 (화합물번호 56);
    2-(4-(비스(4-클로로페닐)메틸)피페라진-1-일)-N-((5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)아세타마이드 (화합물번호 57);
    N-((5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)-2-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)아세타마이드 (화합물번호 58);
    2-(4-(2,3-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-N-((5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)아세타마이드 (화합물번호 59);
    2-(4-(3,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-N-((5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)아세타마이드 (화합물번호 60);
    2-(4-2,4-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-N-((5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)아세타마이드 (화합물번호 61);
    N-((5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)-2-((4-페닐설포닐)-1,4-다이아제판-1-일)아세타마이드 (화합물번호 62);
    2-(4-(4-플루오로페닐설포닐)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)아세타마이드 (화합물번호 63);
    2-(4-(벤조[d]싸이아졸-2-일메틸)피페라진-1-일)-N-((5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)아세타마이드 (화합물번호 64);
    N-((5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)-2-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤조일-1,4-다이아제판-1-일)아세타마이드 (화합물번호 65);
    2-(4-(4-플루오로벤조일)-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)아세타마이드 (화합물번호 66);
    N-((5-아이소부틸-4-페닐옥사졸-2-일)메틸)-2-(4-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)피페라진-1-일)아세타마이드 (화합물번호 67);
    1-(4-(4--클로로페닐)피페라진-1-일)-2-((4-페닐-5-프로필옥사졸-2-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 68);
    1-(4-(2,3-다이클로로페닐)피페라진-1-일)-2-((4-페닐-5-프로필옥사졸-2-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 69);
    1-(4-(3,4-다이클로로페닐)피페라진-1-일)-2-((4-페닐-5-프로필옥사졸-2-일)메틸아미노)에탄논 (화합물번호 70) ; 및
    약학적으로 허용 가능한 이들의 염으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 상기 청구항 1 내지 4항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물이 유효성분으로 포함되어 있는, 간질, 고혈압, 협심증, 만성 통증, 신경성 통증, 및 암으로부터 선택된 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물.
  6. 하기 화학식 3a로 표시되는 카보클로라이드 화합물과 하기 화학식 2a로 표시되는 헤테로고리 아민화합물을 알킬아민 염기 존재하에서 결합반응시켜, 하기 화학식 1a로 표시되는 알칸논 결합그룹(E)을 갖는 헤테로방향족 화합물을 제조하는 과정을 포함하는 것을 특징으로 하는 헤테로방향족 화합물의 제조방법 :
    Figure pat00011

    상기 반응식에서, X, Y, Z, R1, ℓ, 및 n은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  7. 하기 화학식 3b로 표시되는 알데하이드 화합물과 하기 화학식 2b로 표시되는 아민화합물을 아세트산, 분자체, 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (NaBH(OAc)3)의 존재하에서 결합반응시켜, 하기 화학식 1b로 표시되는 아미노알칸논 결합그룹(E)을 갖는 헤테로방향족 화합물을 제조하는 과정을 포함하는 것을 특징으로 하는 헤테로방향족 화합물의 제조방법 :
    Figure pat00012

    상기 반응식에서, X, Y, Z, R1, ℓ, m, 및 n은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  8. 하기 화학식 3b로 표시되는 알데하이드 화합물과 하기 화학식 2c로 표시되는 아민화합물을 아세트산, 분자체, 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (NaBH(OAc)3)의 존재하에서 결합반응시켜, 하기 화학식 1c로 표시되는 아민 결합그룹(E)을 갖는 헤테로방향족 화합물을 제조하는 과정을 포함하는 것을 특징으로 하는 헤테로방향족 화합물의 제조방법 :
    Figure pat00013

    상기 반응식에서, X, Y, Z, R1, ℓ, m, 및 n은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  9. 하기 화학식 3d로 표시되는 클로라이드 화합물과 하기 화학식 2d로 표시되는 헤테로고리 아민화합물을 알킬아민 염기의 존재하에서 결합반응시켜 하기 화학식 17d로 표시되는 화합물을 제조하는 과정; 및
    하기 화학식 17d로 표시되는 화합물과 R1 치환기 함유 알데하이드 화합물 또는 클로라이드 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 1d로 표시되는 아마이드 결합그룹(E)을 갖는 헤테로방향족 화합물을 제조하는 과정;
    을 포함하는 것을 특징으로 하는 헤테로방향족 화합물의 제조방법 :
    Figure pat00014

    상기 반응식에서, X, Y, Z, R1, ℓ, m, 및 n은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
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CN104177348A (zh) * 2013-05-21 2014-12-03 苏州科捷生物医药有限公司 抗肿瘤化合物n-(2-(4-氯苯基)-5-恶唑基)-2-(1,3-二氧代-2-异吲哚啉基)乙酰胺的合成方法
CN108164476A (zh) * 2016-12-08 2018-06-15 沈阳化工研究院有限公司 间苯二腈类化合物、其应用以及包含该化合物的药物

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