KR100917039B1 - Ｔ-형 칼슘 채널 차단제로 유용한 트리아졸 유도체 - Google Patents

Ｔ-형 칼슘 채널 차단제로 유용한 트리아졸 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR100917039B1
KR100917039B1 KR1020070053068A KR20070053068A KR100917039B1 KR 100917039 B1 KR100917039 B1 KR 100917039B1 KR 1020070053068 A KR1020070053068 A KR 1020070053068A KR 20070053068 A KR20070053068 A KR 20070053068A KR 100917039 B1 KR100917039 B1 KR 100917039B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
triazol
chlorophenyl
methyl
ylsulfanyl
Prior art date
Application number
KR1020070053068A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20080105463A (ko
Inventor
이소하
배애님
임혜원
서선희
정세진
김준석
전제호
Original Assignee
한국과학기술연구원
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국과학기술연구원 filed Critical 한국과학기술연구원
Priority to KR1020070053068A priority Critical patent/KR100917039B1/ko
Publication of KR20080105463A publication Critical patent/KR20080105463A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100917039B1 publication Critical patent/KR100917039B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 T-형 칼슘 채널(T-type calcium channel)을 억제하는 효과가 우수하여 간질과 같은 뇌질환, 협심증, 고혈압, 심근경색과 같은 심장질환, 신경성 통증, 그리고 암 등 다양한 종류의 질환을 치료 및 예방에 유용한 트리아졸 유도체와 이 화합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
트리아졸 유도체, T-형 칼슘 채널, 협심증, 고혈압, 심근경색, 통증, 간질 및 암

Description

Ｔ-형 칼슘 채널 차단제로 유용한 트리아졸 유도체{Triazole derivatives for T-type calcium channel blocker}
본 발명은 T-형 칼슘 채널(T-type calcium channel)을 억제하는 효과가 우수하여 간질과 같은 뇌질환, 협심증, 고혈압, 심근경색과 같은 심장질환, 신경성 통증, 그리고 암 등 다양한 종류의 질환을 치료 및 예방에 유용한 트리아졸 유도체와 이 화합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
신경세포내 칼슘은 세포 간 신호 전달에 중요한 역할을 하는데, 이의 핵심적인 역할을 하는 단백질이 칼슘 채널이다. 칼슘은 여러 가지 유통경로가 존재하나 말단 자극의 전달 시에는 전압-의존성 칼슘 채널(voltage-dependent Ca2+ channel)이 중요한 역할을 하는데 세포 바깥쪽으로부터 칼슘이온의 유입을 조절함으로써 근육수축, 신경세포 발생, 신경전달 물질 및 호르몬의 분비, 유전자 발현 등의 다양한 세포내 작용을 조절한다.
칼슘채널(calcium channel)은 골격, 혈관, 심장의 근육세포에서 나타나는 흥 분-수축 연결 메커니즘과 중추·말초 신경계 내에서의 신경전달물질 분비 조절 등에 있어서 중요한 역할을 한다. 이러한 칼슘채널은 채널 개방의 시간 및 전압 의존도와 약리학적 차단에 대한 감도에 따라, 저전압 활성화 채널 (주로 T 형)과 고전압 활성화 채널 (L, N, P, Q 및 R 형)로 구분한다. L-타입 칼슘채널(L-type calcium channel)은 혈관근, 골격근, 평활근 등의 세포막을 통과하는 칼슘이온의 운반에 가장 큰 역할을 하여 이러한 근육들의 수축을 조절하고, 내분비선, 신경조직으로부터의 신경전달물질 분비에도 관여한다. 그리고, T-타입 칼슘채널(T-type calcium channel)은 중추 근육 세포, 부신의 내분비선, 동방결절 같은 심장세포에 많이 존재하여 L-타입의 역할 뿐 아니라, 심장세포에 존재하는 T-타입 채널은 심장 박동을 만들어내는데 중요한 역할을 하고 있고, 작은 전위 차에 의한 근육세포로의 칼슘이온 유입에도 관여한다고 알려져 있다. 이러한 칼슘채널의 길항제를 이용하여 섬유세포의 증식, 혈압, 비정상적 신경물질 분비 등을 조절할 수 있으리라 예상하고, 심장질환, 광범위한 정신운동성 장애 치료를 목적으로 하는 약물 개발에 있어서 칼슘채널 길항제가 많은 연구대상이 되어왔다. 초기에 개발된 물질들은 L-타입 칼슘채널에 억제효과를 나타는 것들이 대부분이었다. 하지만 그들의 부작용으로 인하여 T-타입 칼슘채널을 선택적으로 억제하는 길항제가 필요하게 되었다.
T-타입 칼슘채널 길항약물에 의한 질환 치료효과와 관련하여서는 다수의 논문이 발표되어 있다. 그 예로서, 간질(Epilepsy) 질환의 치료효과와 관련된 논문으로는 ① Hosravani, Houman et al., "Effects of Cav3.2 channel mutations linked to idiopathic generalized epilepsy", Annals of Neurology (2005), 57(5), 745-749; ② Vitko, Iuliia et al., "Functional characterization and neuronal modeling of the effects of childhood absence epilepsy variants of CACNA1H, a T-type calcium channel", Journal of Neuroscience (2005), 25(19), 4844-4855이 있다. 고혈압(Hypertension) 질환의 치료효과와 관련된 논문으로는 ① Moosmang, Sven et al., "Antihypertensive Effects of the Putative T-Type Calcium Channel Antagonist Mibefradil Are Mediated by the L-Type Calcium Channel Cav1. 2", Circulation Research (2006), 98(1), 105-110; ② Murielle Veniant et al., "Calcium blockade versus ACE inhibition in clipped and unclipped kidneys of 2K-1C rats", Kidney International, Vol 46, pp.421-429; ③ Gillian A. Gray et al., "Effects of Calcium blockade on the Aortic Intima in Spontaneously Hypertensive Rats", Hypertension, Vol 22, No 4 October 1993; ④ Santosh K. Mishra et al., "Selective inhibition of T-Type Ca2+ Channels by Ro 40-5967, Circulation Reasearch, Vol 75, No 1 July 1994; ⑤ RJ Viskoper et al., "Trial comparing mibefradil and amlodipine", Journal of Human Hypertention (1997) 11, 387-393이 있다. 암(cancer) 질환의 치료효과와 관련된 논문으로는 Jae Yeol Lee et al., "Growth inhibition of human cancer cells in vitro by T-type calcium channel blockers", Bioorg. & Med. Chem Lett.(2006), 16, 5014-5017)이 있다. 또한, 최근에는 통증(pain) 질환 치료효과와 관련된 발표자료로는 ① Daesoo Kim et al., "Thalamic Control of Visceral Nociception Mediated by T-Type Ca2+ Channels", Science Vol 302, 3 October 2003; ② Helen Ki Shinn et al., "흰쥐의 수술 후 통증 모델에서 T형 칼슘 통로 차단제인 Ethosuximide와 Mibefradil의 항통각과민 효과", Korean J Pain, Vol 20, No 2, 2007이 있다.
현재까지 발표된 대표적인 T-형 칼슘 채널을 억제 약물으로는 Hoffman La Roche에 의해서 개발된 '미베프라딜 (Mibefradil)' 이외에 몇 가지 약물이 있다. 그러나, 이러한 약물들은 시력 불선명, 현기증, 구토 및 진정작용과 같은 각종 CNS 교란은 물론 생명을 위협하는 잠재적인 심부정맥 및 심부전증을 야기할 수 있어서 모두 실제 사용되기에는 많은 어려움이 있어 왔다. 따라서 T-형 칼슘 채널에 선택적이고 부작용이 없는 새로운 차단약물의 개발은, 간질을 포함한 뇌질환, 고혈압, 협심증, 고혈압 또는 심근경색을 포함한 심혈관 질환, 통증 질환, 암 치료에 있어 획기적인 개발을 가져올 수 있을 것으로 기대된다.
이러한 관점에서 볼 때, 본 발명에 따른 트리아졸 유도체는 신규 화합물로서 T-형 칼슘 채널을 억제하는 효과가 우수하여 협심증, 고혈압, 심근경색, 통증, 간질 및 암 등 다양한 질환 치료로서 유용하게 적용될 수 있다.
본 발명은 신규 구조의 트리아졸 유도체를 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 트리아졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 T-형 칼슘 채널 차단제로 사용하는 의약적 용도를 제공하는데 다른 목적이 있다.
본 발명은 선택적인 T-형 칼슘 채널 차단제로 유용한 하기 화학식 1로 표시되는 트리아졸 유도체를 그 특징으로 한다.
Figure 112007039953268-pat00001
상기 화학식 1에서,
R1은 페닐기, 벤즈이미다졸기, 및 벤즈이미다졸 C1-C8 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 그룹이고; R2는 수소원자, C1-C8 알킬기, C1-C20 알카노일기, 페닐기, 벤조일기, 및 싸이오펜카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택된 그룹이고; R3 은 수소원자, 및 N-페닐아세트아마이드로 이루어진 군으로부터 선택된 그룹이고; 상기 정의된 치환기에 있어 페닐, 벤조일, 벤즈이미다졸 및 N-페닐아세트아마이드 그룹의 벤젠고리는 각각 할로겐, 니트로, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 및 C1-C8 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체가 1 내지 4개 치환 또는 비치환될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 트리아졸 유도체는 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 의해 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 예를 들면, 염산, 브롬산, 술폰산, 아미도황산, 인산, 질산과 같은 무독성의 무기산, 또는 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 타르타르산, 시트르산, 파라톨루엔설폰산, 메탄설폰산과 같은 무독성의 유기산과 함께 약제학적으로 허용 가능한 이들의 산의 염을 형성하거나, 또는 4차 암모늄염을 형성할 수도 있다.
본 발명에 따른 화합물 정의에 사용된 '알킬기'는 탄소수가 1 내지 8개, 바람직하기로는 탄소수가 1 내지 6개인 직쇄상, 분쇄상 또는 고리상의 탄소사슬을 모두 포함하며, 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 싸이클로프로필, 싸이클로부틸, 싸이클로펜틸, 싸이클로헥실 등이 포함될 수 있다. "알콕시기"는 산소에 연결된 탄소의 알킬기를 의미하는 것으로, 이때 알킬은 상기에서 정의한 바와 같으며, 구체적으로는 메톡시, 에톡시, 프로톡시, 이소프로톡시, n-부톡시, t-부톡시 등이 포함될 수 있다. "알카노일기"는 탄소수가 1 내지 20개, 바람직하기로는 탄소수가 1 내지 12개인 알킬카르보닐기를 의미하는 것으로, 구체적으로는 아세틸, 에티오닐, n-프로피오닐, 아이소프로피오닐, n-부티릴, 아이소부티릴, 싸이클로프로판카르보닐, 싸이클로헥산카르보닐, 이코사노일 등이 포함될 수 있다. "할로알킬기"는 할로겐원자가 하나 이상 치환된 알킬기를 의미하는 것으로, 이때 알킬은 상기에서 정의한 바와 같으며, 구체적으로는 클로로메틸기, 디클로로에틸기, 트리플루오로메틸기, 테트라플루오로에틸기, 테트라클로로에틸기 등이 포함될 수 있다. "할로겐원자"는 플루오로, 염소, 브롬, 요오드 등이 포함될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 트리아졸 유도체에 있어서, 바람직하기로는 다음과 같다 : R1은 페닐기, 벤즈이미다졸기, 벤즈이미다졸메틸기, 벤즈이미다졸에틸기, 및 벤즈이미다졸프로필기로 이루어진 군으로부터 선택된 그룹이고; R2는 수소원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 싸이클로프로필기, 싸이클로부틸기, 싸이클로펜틸기, 싸이클로헥실기, 아세틸기, 에티오닐기, n-프로피오닐기, 아이소프로피오닐기, n-부티릴기, 아이소부티릴기, 싸이클로프로판카르보닐기, 싸이클로헥산카르보닐기, 이코사노일기, 페닐기, 벤조일기, 및 싸이오펜카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택된 그룹이고; R3은 수소원자, 및 N-페닐아세트아마이드로 이루어진 군으로부터 선택된 그룹이고; 상기 정의된 치환기에 있어 페닐, 벤조일, 벤즈이미다졸 및 N-페닐아세트아마이드 그룹의 벤젠고리는 각각 플루오로, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 싸이클로프로필, 싸이클로부틸, 싸이클로펜틸, 싸이클로헥실, 메톡시, 에톡시, 프로톡시, 이소프로톡시, n-부톡시, t-부톡시, 트리플루오로메틸기, 테트라플루오로에틸기, 및 테트라클로로에틸로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체가 1 내지 4개 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 트리아졸 유도체에 있어서, 바람직한 화합물은 다음과 같다 :
5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4-메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-싸이올,
2-[5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4-메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드,
2-[5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4-메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-(4-니트로페닐)아세트아마이드,
2-[5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4-메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-(2-클로로페닐)아세트아마이드,
2-[5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4-메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-(4-클로로페닐)아세트아마이드,
2-[5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4-메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-(4-브로모페닐)아세트아마이드,
2-[5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4-메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-(2-클로로-4-트리플루오르메틸페닐)아세트아마이드,
2-[5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4-메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]- N-(2,5-디에톡시페닐)아세트아마이드,
2-[5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4-메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-(3-클로로-4-메틸페닐)아세트아마이드,
5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-싸이올,
5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4-벤조일-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-싸이올,
2-[5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드,
2-[5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-(2-클로로-4-트리플루오르메틸페닐)아세트아마이드,
2-[5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-(2-클로로페닐)아세트아마이드,
2-[5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-(4-클로로페닐)아세트아마이드,
2-[5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4-에틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-(4-클로로페닐)아세트아마이드,
5-(2-클로로페닐)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-싸이올,
2-[5-(2-클로로페닐)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드,
2-[5-(2-클로로페닐)-4-아세틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드,
2-[5-(2-클로로페닐)-4-(부톡시벤조일)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드,
2-[5-(2-클로로페닐)-4-(4-클로로메틸벤조일)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드,
2-[5-(2-클로로페닐)-4-(2,4,6-트리클로로벤조일)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드,
2-[5-(2-클로로페닐)-4-(2-트리플루오르메틸벤조일)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드,
2-[5-(2-클로로페닐)-4-(2-메틸벤조일)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드,
2-[5-(2-클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드,
2-[5-(2-클로로페닐)-4-(4-부틸벤조일)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드,
2-[5-(2-클로로페닐)-4-벤조일-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드,
2-[5-(2-클로로페닐)-4-(3-메틸벤조일)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드,
5-(2-클로로페닐)-4-페닐-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-싸이올,
2-[5-(2-클로로페닐)-4-페닐-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일싸이오]-N-(4-클로로 페닐)아세트아마이드,
2-[5-(2-클로로페닐)-4-페닐-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일싸이오]-N-(2-클로로-4-트리플루오르메틸페닐)아세트아마이드,
2-[5-(2-클로로페닐)-4-이코사노일-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일싸이오]-N-페닐아세트아마이드,
2-[5-(2-클로로페닐)-4-부티릴-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일싸이오]-N-페닐아세트아마이드,
2-[5-(2-클로로페닐)-4-싸이클로헥산카아보닐-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일싸이오]-N-페닐아세트아마이드,
2-[5-(2-클로로페닐)-4-싸이클로프로판카아보닐-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일싸이오]-N-페닐아세트아마이드,
2-[5-(2-클로로페닐)-4-(싸이오펜-2-카아보닐)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일싸이오]-N-페닐아세트아마이드,
2-[5-(2-클로로페닐)-4-(아이소부티릴)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일싸이오]-N-페닐아세트아마이드,
2-[5-(2-클로로페닐)-4-(4-클로로벤조일)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일싸이오]-N-페닐아세트아마이드,
2-[5-(2-클로로페닐)-4-(2-클로로벤조일)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일싸이오]-N-페닐아세트아마이드,
2-[5-(2-클로로페닐)-4-(3-브로모벤조일)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일싸이오]- N-페닐아세트아마이드,
또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염이 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 트리아졸 유도체는 하기 반응식 1과 2에 나타낸 바와 같은 공지된 제조방법에 의해 합성할 수 있다.
하기 반응식 1은, R1=벤즈이미다졸메틸기, R2=메틸기, R3=N-치환된페닐아세트아마이드기인 상기 화학식 1로 표시되는 트리아졸 유도체를 합성하는 일 예이다.
Figure 112007039953268-pat00002
상기 반응식 1에 따른 제조방법에 의하면, 출발물질로 사용하는 벤즈이미다졸을 다이메틸설폭사이드 용매와 수산화나트륨 등의 염기 존재하에서 에틸 클로로아세테이트(ClCH2COOEt)와 가열반응하여, 1H-벤즈이미다졸-아세트산 에틸 에스터를 합성한다 [E. Cuevas-Yaㆁezet al., Tetrahedron, 2004 , 60, 9391]. 그리고, 1H-벤즈이미다졸-아세트산 에틸 에스터는 히드라진(NH2NH2)과의 트랜스아미네이션 반응에 의해 1H-벤즈이미다졸-아세트산 히드라지드를 높은 수율로 합성한다[K. Sung et al., J. Heterocyclic Chem., 1992, 29, 1101]. 그리고, 1H-벤즈이미다졸-아세트산 히드라지드는 메틸 아이소싸이오시아네이트(CH3NCS)와의 환류반응에 의한 커플링으로 N-[(2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)아세틸)히드라지노싸이오카아보닐]-메틸아민을 합성한 후에, 수산화나트륨 등의 염기 존재하에서 메틸 아미노 그룹의 N이 화합물 내의 카르보닐기를 공격하여 분자내 고리화 반응이 일어나 5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4-메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-싸이올을 높은 순도와 수율로 합성한다[J. R. Maxwell et al., J. Med. Chem., 1984, 27, 1565과 M. Y. Mhasalkar et al., J. Med. Chem., 1970, 13, 672]. 그리고, 5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4-메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-싸이올은 치환된 브로모 N-페닐아세트아마이드 화합물들과의 일반적인 친핵성 치환반응에 의해 R3 위치에 다양한 N-페닐아세트아마이드가 치환된 화합물을 합성할 수 있다 [L. A. Gabriela et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 2347].
또한, 하기 반응식 2는 R1=치환된 페닐기, R3=N-페닐아세트아마이드기인 상기 화학식 1로 표시되는 트리아졸 유도체를 합성하는 일 예이다.
Figure 112007039953268-pat00003
상기 반응식 2에 따른 제조방법에 의하면, 출발물질로 사용하는 벤조하이드라이지드를 벤조일 아이소싸이오시아네이트와 알콜 용매하에서 환류 반응하여 N-[(2-클로로벤조일)-히드라지노싸이오카아보닐]-벤조아마이드를 합성한다. 그런 다음 알콜 용매와 수산화나트륨 등의 염기 존재하에서 환류 반응하여 5-(2-클로로페닐)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-싸이올을 합성한다. 그리고, 상기 반응식 1에서 설명한 바와 같이 5-(2-클로로페닐)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-싸이올은 클로로 N-페닐아세트아마이드 화합물들과의 일반적인 친핵성 치환반응에 의해 R3 위치에 다양한 N-페닐아세트아마이드가 치환된 화합물을 합성한다. 그리고 필요에 따라, 트리아졸의 N-1 위치에 다양한 R2 치환기를 도입하기 위해 트리에틸아민 등의 염기 존재하에서 R2-Cl 화합물과의 치환반응하여 목적하는 트리아졸 유도체를 합성할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 트리아졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 T-타입 칼슘 채널 차단제로서 매우 유효한 바, 이에 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물이 유효성분으로 함유되어 있는 약제 조성물을 권리범위로 포함한다. 또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 트리아졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 함유되어 있는 간질과 같은 뇌질환, 협심증, 고혈압, 심근경색과 같은 심장질환, 신경성 통증, 그리고 암 질환의 치료 및 예방제로 사용는 용도를 권리범위로 포함한다. 약제 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 트리아졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제 또는 비경구투여용 제제로 제제화할 수 있다. 또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인환자를 기준으로 할 때 일반적으로 0.01 ∼ 400 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예 및 실험예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 결코 아니다.
[실시예]
실시예 1. 1H-벤즈이미다졸-아세트산 에틸 에스터
2구 플라스크에 수산화나트륨 (14.9 g, 371.9 mmol)과 에틸 클로로아세테이트 (51.5 mL, 483.5 mmol)를 600 mL의 다이메틸설폭사이드(DMSO)에 녹인 용액에 벤즈이미다졸 (21.96 g, 186 mmol)을 서서히 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 30 분간 교반 후 70 ℃에서 약 3 시간 반응시켰다. 천천히 실온에서 식힌 후 증류수를 넣고 1.5 L의 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 메틸렌 클로라이드를 회전식 감압 증발기로 농축 후 실리카겔 컬럼 분리하여 (용매조성 : 5% MeOH/CHCl3) 순수한 목적 화합물을 얻었다 (19.73 g).
수율 52%; 녹는점 61-61.5 ℃; IR (KBr) 2998, 1731, 1496, 1371, 1265 cm-1; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.1 (s, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.3 (s, 3H), 5.0 (s, 2H), 4.2 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.3 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 2. 1H-벤즈이미다졸-아세트산 히드라지드
2구 플라스크에 1H-벤즈이미다졸-아세트산 에틸 에스터 (13.85 g, 67.9 mmol)을 넣고 에탄올 200 mL를 넣은 후 히드라진 수화물 (4.35 g, 135.7 mmol)을 넣고 6시간 동안 환류시켰다. 실온으로 서서히 식힌 후 얻어지는 갈색 고체를 에탄올로 재결정하여 순수한 목적 화합물을 얻었다 (10.4 g).
수율 81%; 녹는점 232 ℃; IR (KBr) 3436, 3311, 1680, 1662, 1498 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.5 (s, 1H), 8.2 (s 1H), 7.6 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.5 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.3-7.2 (m, 2H), 4.9 (s, 2H).
실시예 3. N-[(2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)아세틸)히드라지노싸이오카아보닐]-메틸아민
2구 플라스크에 1H-벤즈이미다졸-아세트산 히드라지드 (6.36 g, 33.5 mmol)를 넣고 무수 에탄올 120 mL를 넣은 후 질소 분위기 하에서 메틸 아이소싸이오시아네이트 (2.5 mL, 36.5 mmol)를 적가 깔때기를 통해 천천히 넣고 약 3 시간 환류시켰다. 실온으로 온도를 서서히 낮춘 후 생성되는 갈색 고체를 에탄올과 물로 재결정하여 순수한 목적 화합물을 얻었다 (7.1 g).
수율 86%; 녹는점 209 ℃; IR (KBr) 3327, 3133, 1699, 1558 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6,) δ 10.3 (bs, 1H), 9.4 (bs, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.1 (bs, 1H), 7.6 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.5 (dd, J = 8.1, 1.2Hz, 1H), 7.3-7.2 (s, 2H), 5.0 (s, 2H), 3.0 (s, 3H).
실시예 4. N-[(2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)아세틸)히드라지노싸이오카아보닐]-에틸아민
2구 플라스크에 1H-벤즈이미다졸-아세트산 히드라지드 (6.36 g, 33.5 mmol)를 넣고 무수 에탄올 120 mL를 넣은 후 질소 분위기 하에서 에틸 아이소싸이오시아네이트 (3.2 g, 36.5 mmol)를 적가 깔때기를 통해 천천히 넣고 약 3 시간 환류시켰다. 실온으로 온도를 서서히 낮춘 후 생성되는 갈색 고체를 에탄올과 물로 재결정하여 순수한 목적 화합물을 얻었다 (7.1 g).
수율 77%; 녹는점 200 ℃; IR (KBr) 3300, 3139, 1700, 1560 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6,) δ 10.1 (bs, 1H), 9.0 (bs, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.0 (bs, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.5 (dd 1H), 7.3-7.0 (s, 2H), 4.9 (s, 2H), 3.5 (q, 2H), 1.29(t, 3H).
실시예 5. 5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4-메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-싸이올
2구 플라스크에 N-[(2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)아세틸)히드라지노싸이오카아보닐]-메틸아민 (3.0 g, 11.4 mmol)를 에탄올 50 mL에 녹인 후, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.74 mL, 17.1 mmol)을 서서히 실온에서 적가하였다. 약 8시간 동안 환류시키고 실온으로 천천히 냉각시킨 후 에탄올을 회전식 감압 증발기로 제거하였다. 얼음 중탕 하에서 반응 플라스크를 냉각 후 2N 염산 수용액을 천천히 적가하여 반응물의 수소 이온 지수를 약 산성이 되도록 조절하였다. 생성된 갈색 고체를 여과 후 증류수로 여러 번 세척하였다. 진공 건조 후 에탄올로 재결정하여 순수한 목적 화합물을 얻었다 (1.1 g).
수율 68%; 녹는점 242 ℃; IR (KBr) 3077, 1552, 1492, 1441 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.8 (bs, 1H), 9.9 (s, 1H), 8.0 (m, 1H), 8.0-7.9 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 6.1 (s, 2H), 3.6 (s, 3H).
실시예 6. 2-[5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4-메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드
2구 플라스크에 5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4-메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-싸이올 (510 mg, 2.1 mmol)과 N-페닐 브로모아세트아마이드 (391.8 mg, 2.3 mmol)를 무수 다이메틸포름아마이드(DMF, 8 mL)에 녹이고 무수 탄산칼슘 (440 mg, 3.2 mmol)을 넣고 70 ℃에서 6시간 질소 분위기 하에서 반응시켰다. 반응 후 회전식 감압 증발기로 DMF를 농축 후 메탄올 2 mL에 반응 혼합물을 녹인 후 얼음물에 천천히 적가 하였다. 생성된 갈색 고체를 여과 후 에탄올과 물로 재결정 후 목적 화합물을 얻었다 (508 mg).
수율 64%; 녹는점 190 ℃; IR (KBr) 3302, 1689, 1598, 1561, 1494, 1173 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.4 (s, 1H), 7.6-7.0 (m, 9H), 5.7 (s, 2H), 4.0 (s, 2H), 3.6 (s, 3H).
실시예 7. 2-[5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4-메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파 닐]-N-(4-니트로페닐)아세트아마이드
2구 플라스크에 5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4-메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-싸이올 (510 mg, 2.1 mmol)과 N-(4-니트로페닐) 브로모아세트아마이드 (59.3 mg, 2.3 mmol)를 무수 다이메틸포름아마이드(DMF, 8 mL)에 녹이고 무수 탄산칼슘 (440 mg, 3.2 mmol)을 넣고 70 ℃에서 6시간 질소 분위기 하에서 반응시켰다. 반응 후 회전식 감압 증발기로 DMF를 농축 후 메탄올 2 mL에 반응 혼합물을 녹인 후 얼음물에 천천히 적가 하였다. 생성된 갈색 고체를 여과 후 에탄올과 물로 재결정 후 목적 화합물을 얻었다 (508 mg).
수율 54%; 녹는점 190 ℃; IR (KBr) 3300, 1680, 1590, 1555, 1490, 1171 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.2 (s, 1H), 7.9-7.3 (m, 9H), 5.5 (s, 2H), 4.1 (s, 2H), 3.4 (s, 3H).
실시예 8. 2-[5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4-메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-(2-클로로페닐)아세트아마이드
2구 플라스크에 5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4-메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-싸이올 (159 mg, 0.6 mmol)과 N-(2-클로로페닐) 브로모아세트아마이드 (194 mg, 0.8 mmol)을 무수 DMF (5 mL)에 녹이고 무수 탄산칼륨 (135 mg, 1.0 mmol)을 넣고 70 ℃에서 6시간 질소 분위기 하에서 반응시켰다. 반응 후 회전식 감압 증발기로 DMF를 농축 후 메탄올 1 mL에 반응 혼합물을 녹인 후 얼음물에 천천히 적가 하 였다. 생성된 갈색 고체를 여과 후 에탄올과 물로 재결정 후 목적 화합물을 얻었다 (176 mg).
수율 71%; 녹는점 196 ℃; IR (KBr) 1687, 1592, 1543, 1497, 1443 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.9 (bs, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.7-7.5 (m, 4H), 7.3-7.2 (m, 4H), 5.8 (s, 2H), 4.2 (s, 2H), 3.6 (s, 3H).
실시예 9. 2-[5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4-메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-(4-클로로페닐)아세트아마이드
2구 플라스크에 5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4-메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-싸이올 (159 mg, 0.6 mmol)과 N-(4-클로로페닐) 브로모아세트아마이드 (194 mg, 0.8 mmol)을 무수 DMF (5 mL)에 녹이고 무수 탄산칼륨 (135 mg, 1.0 mmol)을 넣고 70 ℃에서 6시간 질소 분위기 하에서 반응시켰다. 반응 후 회전식 감압 증발기로 DMF를 농축 후 메탄올 1 mL에 반응 혼합물을 녹인 후 얼음물에 천천히 적가 하였다. 생성된 갈색 고체를 여과 후 에탄올과 물로 재결정 후 목적 화합물을 얻었다 (176 mg).
수율 68%; 녹는점 200 ℃; IR (KBr) 1680, 1588, 1544, 1490, 1433 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.8 (bs, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.7-7.3 (m, 4H), 7.3-7.1 (m, 4H), 5.9 (s, 2H), 4.1 (s, 2H), 3.5 (s, 3H).
실시예 10. 2-[5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4-메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-(4-브로모페닐)아세트아마이드
2구 플라스크에 5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4-메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-싸이올 (150 mg, 0.61 mmol)과 N-(4-브로모페닐) 클로로아세트아마이드 (172.8 mg, 0.70 mmol)을 무수 DMF (5 mL)에 녹이고 무수 탄산칼륨 (127 mg, 0.92 mmol)을 넣고 70 ℃에서 6시간 질소 분위기 하에서 반응시켰다. 반응 후 회전식 감압 증발기로 DMF를 농축 후 메탄올 1 mL에 반응 혼합물을 녹인 후 얼음물에 천천히 적가하였다. 생성된 갈색 고체를 여과 후 에탄올과 물로 재결정 후 목적 화합물을 얻었다 (161 mg).
수율 58%; 녹는점 190 ℃; IR (KBr) 1687, 1609, 1548, 1490, 1459 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.4 (bs, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.7-7.5 (m, 6H), 7.5-7.2 (m, 2H), 5.7(s, 2H), 4.0 (s, 2H), 3.4 (s, 3H).
실시예 11. 2-[5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4-메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-(2-클로로-4-트리플루오르메틸페닐)아세트아마이드
2구 플라스크에 질소 분위기 하에서 5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4-메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-싸이올 (185 mg, 0.8 mmol)과 N-(2-클로로-4-트리플루오르메틸페닐) 브로모아세트아마이드 (263 mg, 0.8 mmol)을 무수 DMF (3 mL)에 녹이고 무수 탄산칼륨 (157 mg, 1.1 mmol)을 넣고 70 ℃에서 6시간 반응시켰다. 반응 후 회전식 감압 증발기로 DMF를 농축 후 메탄올 1 mL에 반응 혼합물을 녹인 후 얼음물에 천천히 적가하였다. 생성된 갈색 고체를 여과 후 에탄올과 물로 재결정 후 목적 화합물을 얻었다 (237 mg).
수율 65%; 녹는점 211 ℃; IR (KBr) 1696, 1612, 1593, 1538 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.0 (bs, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.1 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.7-7.6 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 5.6 (s, 2H), 4.1 (s, 2H).
실시예 12. 2-[5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4-메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-(2,5-디에톡시페닐)아세트아마이드
2구 플라스크에 질소 분위기 하에서 5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4-메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-싸이올 (185 mg, 0.8 mmol)과 N-(2,5-디에톡시페닐) 브로모아세트아마이드 (218 mg, 0.8 mmol)을 무수 DMF (3 mL)에 녹이고 무수 탄산칼륨 (157 mg, 1.1 mmol)을 넣고 70 ℃에서 6시간 반응시켰다. 반응 후 회전식 감압 증발기로 DMF를 농축 후 메탄올 1 mL에 반응 혼합물을 녹인 후 얼음물에 천천히 적가하였다. 생성된 갈색 고체를 여과 후 에탄올과 물로 재결정 후 목적 화합물을 얻었다 (237 mg).
수율 60%; 녹는점 205 ℃; IR (KBr) 1700, 1600, 1593, 1538 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.0 (bs, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.7-7.6 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 5.6 (s, 2H), 4.1 (s, 2H), 3.3 (q,2H), 3.2 (q, 2H), 1.5 (t, 3H), 1.4 (t, 3H).
실시예 13. 2-[5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4-메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-(3-클로로-4-메틸페닐)아세트아마이드
2구 플라스크에 질소 분위기 하에서 5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4-메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-싸이올 (185 mg, 0.8 mmol)과 N-(3-클로로-4-메틸페닐) 브로모아세트아마이드 (209 mg, 0.8 mmol)을 무수 DMF (3 mL)에 녹이고 무수 탄산칼륨 (157 mg, 1.1 mmol)을 넣고 70 ℃에서 6시간 반응시켰다. 반응 후 회전식 감압 증발기로 DMF를 농축 후 메탄올 1 mL에 반응 혼합물을 녹인 후 얼음물에 천천히 적가하였다. 생성된 갈색 고체를 여과 후 에탄올과 물로 재결정 후 목적 화합물을 얻었다 (237 mg).
수율 55%; 녹는점 196 ℃; IR (KBr) 1690, 1599, 1593, 1530 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.0 (bs, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.7-7.6 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 5.6 (s, 2H), 4.1 (s, 2H), 3.2 (s, 3H).
실시예 14. N-[(2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)아세틸)-히드라지노싸이오카아보닐]-벤즈 아마이드
2구 플라스크에, 질소 분위기하에서 1H-벤즈이미다졸-1-아세트산 히드라지드 (3.1 g, 16.2 mmol)와 벤조일 아이소싸이오시아네이트 (3.0 mL, 21.1 mmol)을 서서히 넣고 무수 에탄올 100 mL를 넣은 후 2시간 동안 환류 교반하였다. 플라스크를 서서히 실온으로 식힌 후 생성되는 갈색 고체를 여과하고 메탄올로 재결정 후 목적 화합물을 얻었다 (4.06 g).
수율 71%, 녹는점 173 ℃, IR (KBr) 3233, 1676, 1526, 1264 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.8 (bs, 1H), 11.5 (bs, 1H), 11.3 (bs, 1H), 10.2 (s, 1H), 8.0 (m, 2H), 7.8-7.5 (m, 5H), 7.4-7.2 (m, 2H), 5.2 (s, 2H).
실시예 15. 5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-싸이올
2구 플라스크에 N-[(2-(1H-벤즈이미다졸-1-일-아세틸)-히드라지노싸이오카아보닐]-벤즈아마이드 (3.15 g, 8.14 mmol)을 에탄올 50 mL에 넣고 수산화나트륨 (977 mg, 24.4 mmol)을 넣은 후 8시간 동안 환류 교반하였다. 에탄올을 회전식 감압 증발기로 농축하고, 증류수 10 mL를 넣은 후 2N 염산 수용액을 천천히 가하였다. 생성된 갈색 고체를 여과 후 에탄올로 재결정하여 목적 화합물을 얻었다 (1.26 g).
수율 67%; 녹는점 243 ℃' IR (KBr) 2839, 1687, 1601, 1326, 1293 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.8 (bs, 1H), 13.6 (bs, 1H), 9.9 (s, 1H), 8.0-7.8 (m, 2H), 7.5-7.3 (m, 2H), 5.9 (s, 2H).
실시예 16. 5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4-벤조일-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-싸이올
2구 플라스크에 질소 분위기 하에서 5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-싸이올 (138 mg, 0.6 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란에 녹인 후 트리에틸 아민 (240 μL, 1.7 mmol)을 넣고 실온에서 약 30분간 교반하였다. 벤조일 클로라이드 (71 μL, 0.6 mmol)를 넣고 실온에서 8시간 교반하였다. 중탄산 나트륨 포화 수용액을 넣고 반응을 종결시킨 후 약 2시간 동안 실온에서 교반 후 테트라하이드로퓨란을 회전식 감압 증발기로 농축하여 제거하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 1N 묽은 염산 수용액과 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 유기층을 세척 후 무수 소디움 설페이트로 건조 후 여과하고 다시 회전식 감압 증발기로 유기층을 농축 후 메탄올로 재결정하여 목적 화합물을 얻었다.
수율 66 %; 녹는점 243 ℃; IR (KBr) 3116, 1700, 1583, 763 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.7 (bs, 1H), 8.43-7.22 (m, 9H), 5.5 (s, 2H).
실시예 17. 2-[5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드
2구 플라스크에 질소 분위기 하에서 5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4H- [1,2,4]-트리아졸-3-싸이올 (1.37 g, 5.9 mmol)과 N-페닐 클로로아세트아마이드 (1.2 g, 7.1 mmol)을 무수 DMF (30 mL)에 녹이고 무수 탄산칼륨 (1.6 g, 11.9 mmol)을 넣고 70 ℃에서 6시간 반응시켰다. 반응 후 회전식 감압 증발기로 DMF를 대부분 농축 후 메탄올 3 mL에 반응 혼합물을 녹인 후 얼음물에 천천히 적가하였다. 생성된 갈색 고체를 여과 후 에틸아세테이트로 재결정 후 목적 화합물을 얻었다 (1.4 g).
수율 65%; 녹는점 201 ℃; IR (KBr) 1601, 1546, 1498, 1445 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 14.3 (bs, 1H), 10.3 (s, 1H), 7.9-7.0(m, 9H), 4.1 (s, 2H).
실시예 18. 2-[5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-(2-클로로-4-트리플루오르메틸페닐)아세트아마이드
2구 플라스크에 5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4H-[1,3,4]-트리아졸-3-싸이올 (150 mg, 0.65 mmol)과 2-브로모-N-(2-클로로-4-트리플루오르메틸페닐)아세트아마이드 (225 mg, 0.71 mmol)을 무수 DMF (1.5 mL)에 녹이고 무수 탄산 칼륨 (180 mg, 1.30 mmol)을 넣고 70 ℃에서 약 6시간 질소 분위기에서 반응 시켰다. 반응 후 회전식 감압 증발기로 DMF를 농축 후 생성된 갈색 고체를 여과하고 에탄올과 물로 재결정하여 목적 화합물을 얻었다 (180 mg).
수율 59%; 녹는점 211 ℃; IR (KBr) 1699, 1076, 1612, 1591, 1533, 1502 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.0 (bs, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.1 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.7-7.6 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 5.6 (s, 2H), 4.1 (s, 2H).
실시예 19. 2-[5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-(2-클로로페닐)아세트아마이드
2구 플라스크에 5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4H-[1,3,4]-트리아졸-3-싸이올 (150 mg, 0.65 mmol)과 2-브로모-N-(2-클로로페닐)아세트아마이드 (175 mg, 0.71 mmol)을 무수 DMF (1.5 mL)에 녹이고 무수 탄산 칼륨 (180 mg, 1.30 mmol)을 넣고 70 ℃에서 약 6시간 질소 분위기에서 반응 시켰다. 반응 후 회전식 감압 증발기로 DMF를 농축 후 생성된 갈색 고체를 여과하고 에탄올과 물로 재결정하여 목적 화합물을 얻었다 (180 mg).
수율 49%; 녹는점 197 ℃; IR (KBr) 3334, 1680, 1594, 1529, 1501 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.77(bs, 1H), 8.29(s, 1H), 7.73-7.15(m, 8H), 5.56(s, 2H), 4.10(s, 2H).
실시예 20. 2-[5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-(4-클로로페닐)아세트아마이드
2구 플라스크에 5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4H-[1,3,4]-트리아졸-3-싸이올 (150 mg, 0.65 mmol)과 2-브로모-N-(4-클로로페닐)아세트아마이드 (175 mg, 0.71 mmol)을 무수 DMF (1.5 mL)에 녹이고 무수 탄산 칼륨 (180 mg, 1.30 mmol)을 넣고 70 ℃에서 약 6시간 질소 분위기에서 반응 시켰다. 반응 후 회전식 감압 증발기로 DMF를 농축 후 생성된 갈색 고체를 여과하고 에탄올과 물로 재결정하여 목적 화합물을 얻었다 (180 mg).
수율 61%; 녹는점 190 ℃; IR (KBr) 3343, 1677, 1599, 1523, 1509 cm-1 ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.77(bs, 1H), 8.29(s, 1H),7.73-7.15(m, 8H), 5.56(s, 2H), 4.11(s, 2H).
실시예 21. 2-[5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4-에틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-(4-클로로페닐)아세트아마이드
2구 플라스크에 질소 분위기하에서 2-[5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-(4-클로로페닐)아세트아마이드 (230 mg, 0.6 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란에 녹인 후 트리에틸 아민 (240 μL, 1.7 mmol)을 넣고 실온에서 약 30분간 교반하였다. 에틸 아이오다이드 (47.9 μL, 0.6 mmol)를 넣고 실온에서 8시간 교반하였다. 중탄산 나트륨 포화 수용액을 넣고 반응을 종결시킨 후 약 2시간 동안 실온에서 교반 후 테트라하이드로퓨란을 회전식 감압 증발기로 농축하여 제거하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 1N 묽은 염 산 수용액과 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 유기층을 세척 후 무수 소디움 설페이트로 건조 후 여과하고 다시 회전식 감압 증발기로 유기층을 농축 후 에틸 아세테이트로 재결정하여 목적 화합물을 얻었다.
수율 33%; 녹는점 205 ℃; IR (KBr) 1680, 1590, 1544, 1490, 1433 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.8 (bs, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.7-7.3 (m, 4H), 7.3-7.1 (m, 4H), 5.9 (s, 2H), 4.1 (s, 2H), 3.2 (q, 2H), 1.5 (t, 3H).
실시예 22. N-[(2-클로로벤조일)-히드라지노싸이오카아보닐]-벤즈아마이드
2구 플라스크에, 질소 분위기하에서 2-클로로페닐-1-아세트산 히드라지드 (12) (1.4 g, 7.5 mmol)와 벤조일 아이소싸이오시아네이트 (1.1 mL, 8.2 mmol)을 서서히 넣고 무수 에탄올 30 mL를 넣은 후 약 3시간 동안 환류 교반하였다. 플라스크를 서서히 실온으로 식힌 후 생성되는 갈색 고체를 여과하고 메탄올로 재결정 후 목적 화합물을 얻었다 (4.06 g).
수율 71%; 녹는점 180 ℃; IR (KBr) 3270, 1674, 1620, 1527, 1464 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.4 (bs, 1H), 11.8 (s, 1H), 11.2 (s, 1H), 8.0-7.5 (m, 9H).
실시예 23. 5-(2-클로로페닐)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-싸이올
2구 플라스크에 N-[(2-클로로벤조일)-히드라지노싸이오카아보닐]-벤즈아마이드 (2.3 g, 58.2 mmol)을 에탄올 60 mL에 넣고 NaOH (2.3 g, 58.2 mmol)을 넣은 후 8시간 동안 환류 교반하였다. 에탄올을 회전식 감압 증발기로 농축하고, 증류수 10 mL를 넣은 후 2N 염산 수용액을 천천히 가하였다. 생성된 갈색 고체를 여과 후 에탄올로 재결정하여 목적 화합물을 얻었다 (3.2 g).
수율 78%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.8 (bs, 1H), 13.7 (bs, 1H), 7.7-7.5 (m, 4H).
실시예 24. 2-[5-(2-클로로페닐)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드
2구 플라스크에 질소 분위기 하에서 5-(2-클로로페닐)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-싸이올 (4.7 g, 22.2 mmol)과 N-페닐 클로로아세트아마이드 (4.1 g, 24.5 mmol)을 무수 DMF (50 mL)에 녹이고 무수 탄산칼륨 (4.6 g, 33.3 mmol)을 넣고 70 ℃에서 6시간 반응시켰다. 반응 후 회전식 감압 증발기로 DMF를 대부분 농축 후 메탄올 3 mL에 반응 혼합물을 녹인 후 얼음물에 천천히 적가하였다. 생성된 갈색 고체를 여과 후 에틸아세테이트로 재결정 후 목적 화합물을 얻었다 (5.2 g).
수율 68%; 녹는점 156 ℃; IR (KBr) 3313, 3267, 3062, 1693, 1663, 1602, 1448 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 14.3 (bs, 1H), 10.3 (bs, 1H), 8.0-7.0 (m, 9H), 4.1 (s, 2H).
실시예 25. 2-[5-(2-클로로페닐)-4-아세틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드
2구 플라스크에 질소 분위기하에서 2-[5-(2-클로로페닐)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드 (100mg, 0.30 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란에 녹인 후 트리에틸 아민 (179 mg, 1.72 mmol)을 넣고 실온에서 약 30분간 교반하였다. 무수 아세틸 클로라이드 (79 μL, 0.3 mmol)을 마이크로 실린지로 천천히 넣고 실온에서 8시간 교반하였다. 중탄산 나트륨 포화 수용액을 넣고 반응을 종결시킨 후 약 2시간 동안 실온에서 교반 후 테트라하이드로퓨란를 회전식 감압 증발기로 농축하여 제거하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 1N 묽은 염산 수용액과 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 유기층을 세척 후 무수 소디움 설페이트로 건조 후 여과하고 다시 회전식 감압 증발기로 유기층을 농축 후 에틸 아세테이트로 재결정하여 목적 화합물을 얻었다 (75 mg).
수율 65%; 녹는점 206 ℃; IR (KBr) 3340, 1713, 1685, 1603, 1442 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.4 (bs, 1H), 8.0-7.0 (m, 9H), 4.3 (s, 2H), 2.9 (s, 3H).
실시예 26. 2-[5-(2-클로로페닐)-4-(부톡시벤조일)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파 닐]-N-페닐아세트아마이드
2구 플라스크에 질소 분위기하에서 2-[5-(2-클로로페닐)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐)-N-페닐아세트아마이드 (100 mg, 0.30 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란에 녹인 후 트리에틸 아민 (179 mg, 1.72 mmol)을 넣고 실온에서 약 30분간 교반하였다. 4-부톡시벤조일 클로라이드 (66 mg, 0.3 mmol)을 넣고 실온에서 8시간 교반하였다. 중탄산 나트륨 포화 수용액을 넣고 반응을 종결시킨 후 약 2시간동안 실온에서 교반 후 테트라하이드로퓨란을 회전식 감압 증발기로 농축하여 제거하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 1N 묽은 염산 수용액과 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 유기층을 세척 후 무수 소디움 설페이트로 건조 후 여과하고 다시 회전식 감압 증발기로 유기층을 농축 후 에틸 아세테이트로 재결정하여 목적 화합물을 얻었다 (80 mg).
수율 50%; 녹는점 180 ℃; IR (KBr) 1656, 1602, 1542, 1442, 1373 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.4 (bs, 1H), 8.4 (m, 1H), 7.6-6.9 (m, 12H), 4.4 (s, 2H), 4.1 (t, J = 6.6Hz, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.4 (m, 2H), 0.9 (t, J = 7.5Hz, 3H).
실시예 27. 2-[5-(2-클로로페닐)-4-(4-클로로메틸벤조일)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드
2구 플라스크에 질소 분위기하에서 2-[5-(2-클로로페닐)-4H-[1,2,4]-트리아 졸-3-일술파닐)-N-페닐아세트아마이드 (100 mg, 0.30 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란에 녹인 후 트리에틸 아민 (179 mg, 1.72 mmol)을 넣고 실온에서 약 30분간 교반하였다. 4-클로로메틸벤조일 클로라이드 (59 mg, 0.3 mmol)을 넣고 실온에서 8시간 교반하였다. 중탄산 나트륨 포화 수용액을 넣고 반응을 종결시킨 후 약 2시간 동안 실온에서 교반 후 테트라하이드로퓨란을 회전식 감압 증발기로 농축하여 제거하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 1N 묽은 염산 수용액과 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 유기층을 세척 후 무수 소디움 설페이트로 건조 후 여과하고 다시 회전식 감압 증발기로 유기층을 농축 후 에틸 아세테이트로 재결정하여 목적 화합물을 얻었다 (95 mg).
수율 64%; 녹는점 181 ℃; IR (KBr) 3287, 1660, 1441, 1322 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.4 (bs, 1H), 8.3-7.0 (m, 13H), 4.9 (s, 2H), 4.3 (s, 2H).
실시예 28. 2-[5-(2-클로로페닐)-4-(2,4,6-트리클로로벤조일)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드
2구 플라스크에 질소 분위기하에서 2-[5-(2-클로로페닐)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드 (100 mg, 0.30 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란에 녹인 후 트리에틸 아민 (179 mg, 1.72 mmol)을 넣고 실온에서 약 30분간 교반하였다. 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드 (75 mg, 0.3 mmol)을 넣고 실온 에서 8시간 교반하였다. 중탄산 나트륨 포화 수용액을 넣고 반응을 종결시킨 후 약 2시간 동안 실온에서 교반 후 테트라하이드로퓨란을 회전식 감압 증발기로 농축하여 제거하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 1N 묽은 염산 수용액과 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 유기층을 세척 후 무수 소디움 설페이트로 건조 후 여과하고 다시 회전식 감압 증발기로 유기층을 농축 후 에틸 아세테이트로 재결정하여 목적 화합물을 얻었다 (80 mg).
수율 48%; 녹는점 184 ℃; IR (KBr) 1755, 1655, 1548, 1445, 1240 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.0 (bs, 1H), 7.7-7.1 (m, 11H), 4.0 (s, 2H).
실시예 29. 2-[5-(2-클로로페닐)-4-(2-트리플루오르메틸벤조일)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드
2구 플라스크에 질소 분위기하에서 2-[5-(2-클로로페닐)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드 (15) (100 mg, 0.30 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란에 녹인 후 트리에틸 아민 (179 mg, 1.72 mmol)을 넣고 실온에서 약 30분간 교반하였다. 2-트리플루오르메틸 벤조일 클로라이드 (59 μL, 0.3 mmol)을 넣고 실온에서 8시간 교반하였다. 중탄산 나트륨 포화 수용액을 넣고 반응을 종결시킨 후 약 2시간 동안 실온에서 교반 후 테트라하이드로퓨란을 회전식 감압 증발기로 농축하여 제거하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 1N 묽은 염산 수용액과 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 유기층을 세척 후 무수 소디움 설페이트 로 건조 후 여과하고 다시 회전식 감압 증발기로 유기층을 농축 후 에틸 아세테이트로 재결정하여 목적 화합물을 얻었다 (70 mg).
수율 45%; 녹는점 191 ℃; IR (KBr) 1730, 1655, 1544, 1371 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.4 (bs, 1H), 8.0-7.0 (m, 13H), 4.4 (s, 2H).
실시예 30. 2-[5-(2-클로로페닐)-4-(2-메틸벤조일)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드
2구 플라스크에 질소 분위기하에서 2-[5-(2-클로로페닐)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드 (100 mg, 0.30 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란에 녹인 후 트리에틸 아민 (179 mg, 1.72 mmol)을 넣고 실온에서 약 30분간 교반하였다. o-톨루일 클로라이드 (41 μL, 0.3 mmol)을 넣고 실온에서 8시간 교반하였다. 중탄산 나트륨 포화 수용액을 넣고 반응을 종결시킨 후 약 2시간 동안 실온에서 교반 후 테트라하이드로퓨란을 회전식 감압 증발기로 농축하여 제거하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 1N 묽은 염산 수용액과 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 유기층을 세척 후 무수 소디움 설페이트로 건조 후 여과하고 다시 회전식 감압 증발기로 유기층을 농축 후 에틸 아세테이트로 재결정하여 목적 화합물을 얻었다 (90 mg).
수율 65%; 녹는점 166 ℃; IR (KBr) 1719, 1656, 1442, 1321 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.4 (bs, 1H), 8.0-7.0 (m, 13H), 4.3 (s, 2H), 2.4 (s, 3H).
실시예 31. 2-[5-(2-클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드
2구 플라스크에 질소 분위기하에서 2-[5-(2-클로로페닐)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드 (100 mg, 0.30 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란에 녹인 후 트리에틸 아민 (179 mg, 1.72 mmol)을 넣고 실온에서 약 30분간 교반하였다. 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드 (71 mg, 0.3 mmol)을 넣고 실온에서 8시간 교반하였다. 중탄산 나트륨 포화 수용액을 넣고 반응을 종결시킨 후 약 2시간 동안 실온에서 교반 후 테트라하이드로퓨란을 회전식 감압 증발기로 농축하여 제거하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 1N 묽은 염산 수용액과 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 유기층을 세척 후 무수 소디움 설페이트로 건조 후 여과하고 다시 회전식 감압 증발기로 유기층을 농축 후 에틸 아세테이트로 재결정하여 목적 화합물을 얻었다 (75 mg).
수율 47%; 녹는점 204 ℃; IR (KBr) 1676, 1655, 1305, 1137 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.4 (bs, 1H), 8.1 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.7-7.0(m, 10H), 4.3 (s, 2H), 3.9 (s, 6H), 3.8 (s, 3H).
실시예 32. 2-[5-(2-클로로페닐)-4-(4-부틸벤조일)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드
2구 플라스크에 질소 분위기하에서 2-[5-(2-클로로페닐)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드 (100 mg, 0.30 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란에 녹인 후 트리에틸 아민 (179 mg, 1.72 mmol)을 넣고 실온에서 약 30분간 교반하였다. 4-부틸벤조일 클로라이드 (61 mg, 0.3 mmol)을 넣고 실온에서 8시간 교반하였다. 중탄산 나트륨 포화 수용액을 넣고 반응을 종결시킨 후 약 2시간 동안 실온에서 교반 후 테트라하이드로퓨란을 회전식 감압 증발기로 농축하여 제거하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 1N 묽은 염산 수용액과 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 유기층을 세척 후 무수 소디움 설페이트로 건조 후 여과하고 다시 회전식 감압 증발기로 유기층을 농축 후 에틸 아세테이트로 재결정하여 목적 화합물을 얻었다 (75 mg).
수율 54%; 녹는점 141 ℃; IR (KBr) 3296, 1658, 1601, 1398, 1240 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.3 (bs, 1H), 7.9-7.0 (m, 13H), 4.1 (s, 2H), 2.7 (t, J = 7.5Hz, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.3 (m, 2H), 0.9 (t, J = 7.5Hz, 3H).
실시예 33. 2-[5-(2-클로로페닐)-4-벤조일-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드
2구 플라스크에 질소 분위기하에서 2-[5-(2-클로로페닐)-4H-[1,2,4]-트리아 졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드 (200 mg, 0.6 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란에 녹인 후 트리에틸 아민 (240 μL, 1.7 mmol)을 넣고 실온에서 약 30분간 교반하였다. 벤조일 클로라이드 (71 μL, 0.6 mmol)를 넣고 실온에서 8시간 교반하였다. 중탄산 나트륨 포화 수용액을 넣고 반응을 종결시킨 후 약 2시간 동안 실온에서 교반 후 테트라하이드로퓨란을 회전식 감압 증발기로 농축하여 제거하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 1N 묽은 염산 수용액과 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 유기층을 세척 후 무수 소디움 설페이트로 건조 후 여과하고 다시 회전식 감압 증발기로 유기층을 농축 후 에틸 아세테이트로 재결정하여 목적 화합물을 얻었다 (130 mg)
수율 50%; 녹는점 148 ℃; IR (KBr) 1689, 1655, 1538, 1319, 1293 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.4(bs, 1H), 8.3-7.0 (m, 14H), 4.3 (s, 2H).
실시예 34. 2-[5-(2-클로로페닐)-4-(3-메틸벤조일)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드
2구 플라스크에 질소 분위기하에서 2-[5-(2-클로로페닐)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드 (100 mg, 0.3 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란에 녹인후 트리에틸 아민 (121 μL, 0.9 mmol)을 넣고 실온에서 약 30분간 교반하였다. m-톨루일 클로라이드 (41 μL, 0.3 mmol)을 넣고 실온에서 8시간 교반하였다. 중탄산 나트륨 포화 수용액을 넣고 반응을 종결시킨 후 약 2시간동 안 실온에서 교반 후 테트라하이드로퓨란을 회전식 감압 증발기로 농축하여 제거하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 1N 묽은 염산 수용액과 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 유기층을 세척 후 무수 소디움 설페이트로 건조 후 여과하고 다시 회전식 감압 증발기로 유기층을 농축 후 에틸 아세테이트로 재결정하여 목적 화합물을 얻었다 (80 mg).
수율 58%; 녹는점 158 ℃; IR (KBr) 1678, 1666, 1443, 1373 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.4 (bs, 1H), 7.8-7.1 (m, 13H), 4.3 (s, 2H), 2.4 (s, 3H).
실시예 35. N-[(2-클로로벤조일)-히드라지노싸이오카아보닐]페닐아민
2구 플라스크에 2-클로로벤조히드라지드 (3.5 g, 20.3 mmol)를 넣고 무수 에탄올 80 mL를 넣은 후 질소 분위기하에서 페닐 아이소싸이오시아네이트 (2.7 mL, 22.4 mmol)를 적가 깔때기를 통해 천천히 넣고 약 3시간 동안 환류시켰다. 온도를 실온으로 서서히 낮춘 후 생성되는 갈색 고체를 에탄올과 물로 재결정하여 순수한 목적 화합물을 얻었다 (5.9 g).
수율 95%; 녹는점 139 ℃; IR (KBr) 1694, 1655, 1624, 1548 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.5 (bs, 1H), 9.8 (bs, 1H), 9.7 (bs, 1H), 7.8-7.2 (m, 9H).
실시예 36. 5-(2-클로로페닐)-4-페닐-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-싸이올
2구 플라스크에 N-[(2-클로로벤조일)-히드라지노싸이오카아보닐]페닐아민 (4.3 g, 14.12 mmol)을 에탄올 60 mL에 녹인 후, 1N 수산화나트륨 수용액 (35.3 mL, 35.3 mmol)을 서서히 실온에서 적가하였다. 약 8시간 동안 환류시키고 실온으로 천천히 냉각 후 에탄올을 회전식 감압 증발기로 제거하였다. 얼음 중탕하에서 반응 플라스크를 냉각 후 2N 염산 수용액을 천천히 적가하여 반응물의 수소 이온 지수를 약 산성이 되도록 조절하였다. 생성된 갈색 고체를 여과 후 증류수로 여러 번 세척하였다. 진공 건조 후 에탄올로 재결정하여 순수한 목적 화합물을 얻었다 (2.6 g).
수율 65%; 녹는점 209 ℃; IR (KBr) 1603, 1573, 1533, 1309 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.7-7.3 (m, 9H).
실시예 37. 2-[5-(2-클로로페닐)-4-페닐-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일싸이오]-N-(4-클로로페닐)아세트아마이드
2구 플라스크에 질소 분위기 하에서 5-(2-클로로페닐)-4-페닐-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-싸이올 (229 mg, 0.8 mmol)과 N-(4-클로로페닐) 브로모아세트아마이드 ( 198 mg, 0.8 mmol)을 무수 DMF (3 mL)에 녹이고 무수 탄산칼륨 (157 mg, 1.1 mmol)을 넣고 70 ℃에서 6시간 반응시켰다. 반응 후 회전식 감압 증발기로 DMF를 농 축 후 메탄올 1 mL에 반응 혼합물을 녹인 후 얼음물에 천천히 적가하였다. 생성된 갈색 고체를 여과 후 에탄올과 물로 재결정 후 목적 화합물을 얻었다 (237 mg).
수율75 %; 녹는점 200 ℃; IR (KBr) 1677, 1530, 1420, 1324, 1136 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.21(bs, 1H), 8.19-7.31(m, 13H), 4.30(s, 2H).
실시예 38. 2-[5-(2-클로로페닐)-4-페닐-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일싸이오]-N-(2-클로로-4-트리플루오르메틸페닐)아세트아마이드
2구 플라스크에 질소 분위기 하에서 5-(2-클로로페닐)-4-페닐-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-싸이올 (229 mg, 0.8 mmol)과 N-(2-클로로-4-트리플루오르메틸페닐) 브로모아세트아마이드 (252 mg, 0.8 mmol)을 무수 DMF (3 mL)에 녹이고 무수 탄산칼륨 (157 mg, 1.1 mmol)을 넣고 70 ℃에서 6시간 반응시켰다. 반응 후 회전식 감압 증발기로 DMF를 농축 후 메탄올 1 mL에 반응 혼합물을 녹인 후 얼음물에 천천히 적가하였다. 생성된 갈색 고체를 여과 후 에탄올로 재결정 후 목적 화합물을 얻었다 (237 mg).
수율45 %; 녹는점 190 ℃; IR (KBr) 1686, 1533, 1400, 1324, 1136 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.24(bs, 1H), 8.19-7.31(m, 12H), 4.35(s, 2H).
실시예 39. 2-[5-(2-클로로페닐)-4-이코사노일-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일싸이오]-N-페닐아세트아마이드
3구 플라스크에 질소 분위기 하에서 2-[5-(2-클로로페닐)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드 (100 mg, 0.3 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란에 녹인 후 트리에틸 아민 (121 μL, 0.9 mmol)을 넣고 실온에서 약 30분간 교반하였다. 이코사노일 클로라이드 (121 μL, 0.3 mmol)을 넣고 실온에서 8시간 교반하였다. 중탄산 나트륨 포화 수용액을 넣고 반응을 종결시킨 후 약 2시간 동안 실온에서 교반 후 테트라하이드로퓨란을 회전식 감압 증발기로 농축하여 제거하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 1N 묽은 염산 수용액과 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 유기층을 세척 후 무수 소디움 설페이트로 건조 후 여과하고 다시 회전식 감압 증발기로 유기층을 농축 후 에틸 아세테이트로 재결정하여 목적 화합물을 얻었다 (65 mg).
수율 34.3 %; mp 130∼133 ℃; IR (KBr) 2919, 1663, 1601, 1329, 744 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.3 (bs, 1H), 7.9-7.0 (m, 9H), 4.3 (s, 2H), 3.1 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.2 (m, 30H), 0.9 (t, J = 4.3 Hz, 3H).
실시예 40. 2-[5-(2-클로로페닐)-4-부티릴-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일싸이오]-N-페닐아세트아마이드
3구 플라스크에 질소 분위기 하에서 2-[5-(2-클로로페닐)-4H-[1,2,4]-트리아 졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드 (100 mg, 0.3 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란에 녹인 후 트리에틸 아민 (121 μL, 0.9 mmol)을 넣고 실온에서 약 30분간 교반하였다. 부티릴 클로라이드 (34 μL, 0.3 mmol)을 넣고 실온에서 8시간 교반하였다. 중탄산 나트륨 포화 수용액을 넣고 반응을 종결시킨 후 약 2시간동안 실온에서 교반 후 테트라하이드로퓨란을 회전식 감압 증발기로 농축하여 제거하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 1N 묽은 염산 수용액과 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 유기층을 세척 후 무수 소디움 설페이트로 건조 후 여과하고 다시 회전식 감압 증발기로 유기층을 농축 후 에틸 아세테이트로 재결정하여 목적 화합물을 얻었다 (55 mg).
수율 45 %; mp 149 ℃; IR (KBr) 2923, 1723, 1600, 1443, 1302 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.4 (bs, 1H), 7.9-7.0 (m, 9H), 4.3 (s, 2H), 3.1 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.7 (m, 2H), 0.9 (t, J = 6.6 Hz , 3H).
실시예 41. 2-[5-(2-클로로페닐)-4-싸이클로헥산카아보닐-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일싸이오]-N-페닐아세트아마이드
3구 플라스크에 질소 분위기 하에서 2-[5-(2-클로로페닐)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드 (100 mg, 0.3 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란에 녹인 후 트리에틸 아민 (121 μL, 0.9 mmol)을 넣고 실온에서 약 30분간 교반하였다. 싸이클로헥산 카아보닐 클로라이드 (46 μL, 0.3 mmol)을 넣고 실온 에서 8시간 교반하였다. 중탄산 나트륨 포화 수용액을 넣고 반응을 종결시킨 후 약 2시간동안 실온에서 교반 후 테트라하이드로퓨란을 회전식 감압 증발기로 농축하여 제거하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 1N 묽은 염산 수용액과 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 유기층을 세척 후 무수 소디움 설페이트로 건조 후 여과하고 다시 회전식 감압 증발기로 유기층을 농축 후 에틸 아세테이트로 재결정하여 목적 화합물을 얻었다 (68 mg).
수율 50 %; mp 173 ℃; IR (KBr) 2937, 2923, 1728, 1600, 1443 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.4 (bs, 1H), 7.9-7.0 (m, 9H), 4.3 (s, 2H), 3.1 (m, 1H), 2.1-1.2 (m, 10H).
실시예 42. 2-[5-(2-클로로페닐)-4-싸이클로프로판카아보닐-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일싸이오]-N-페닐아세트아마이드
3구 플라스크에 질소 분위기 하에서 2-[5-(2-클로로페닐)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드 (100 mg, 0.3 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란에 녹인 후 트리에틸 아민 (121 μL, 0.9 mmol)을 넣고 실온에서 약 30분간 교반하였다. 싸이클로프로판카아보닐 클로라이드 (28 μL, 0.3 mmol)을 넣고 실온에서 8시간 교반하였다. 중탄산 나트륨 포화 수용액을 넣고 반응을 종결시킨 후 약 2시간 동안 실온에서 교반 후 테트라하이드로퓨란을 회전식 감압 증발기로 농축하여 제거하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 1N 묽은 염산 수용액과 중 탄산 나트륨 포화 수용액으로 유기층을 세척 후 무수 소디움 설페이트로 건조 후 여과하고 다시 회전식 감압 증발기로 유기층을 농축 후 에틸 아세테이트로 재결정하여 목적 화합물을 얻었다 (38 mg).
수율 28 %; mp 179 ℃; IR (KBr) 1711, 1656, 1443, 1326 744 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.3 (bs, 1H), 7.9-7.0 (m, 9H), 4.3 (s, 2H), 3.07 (s, 1H), 1.3-1.2 (m, 4H).
실시예 43. 2-[5-(2-클로로페닐)-4-(싸이오펜-2-카아보닐)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일싸이오]-N-페닐아세트아마이드
3구 플라스크에 질소 분위기하에서 2-[5-(2-클로로페닐)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드 (100 mg, 0.3 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란에 녹인 후 트리에틸 아민 (121 μL, 0.9 mmol)을 넣고 실온에서 약 30분간 교반하였다. 싸이오펜-2-카아보닐 클로라이드 (33 μL, 0.3 mmol)을 넣고 실온에서 8시간 교반하였다. 중탄산 나트륨 포화 수용액을 넣고 반응을 종결시킨 후 약 2시간동안 실온에서 교반 후 테트라하이드로퓨란을 회전식 감압 증발기로 농축하여 제거하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 1N 묽은 염산 수용액과 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 유기층을 세척 후 무수 소디움 설페이트로 건조 후 여과하고 다시 회전식 감압 증발기로 유기층을 농축 후 에틸 아세테이트로 재결정하여 목적 화합물을 얻었다 (40 mg).
수율 28 %; mp 193 ℃; IR (KBr) 1661, 1600, 1423, 1411, 830 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.4 (bs, 1H), 8.5-7.0 (m, 13H), 4.3 (s, 2H).
실시예 44. 2-[5-(2-클로로페닐)-4-(아이소부티릴)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일싸이오]-N-페닐아세트아마이드
3구 플라스크에 질소 분위기 하에서 2-[5-(2-클로로페닐)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드 (100 mg, 0.3 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란에 녹인 후 트리에틸 아민 (121 μL, 0.9 mmol)을 넣고 실온에서 약 30분간 교반하였다. 아이소부티릴 클로라이드 (33 mg, 0.3 mmol)을 넣고 실온에서 8시간 교반하였다. 중탄산 나트륨 포화 수용액을 넣고 반응을 종결시킨후 약 2시간 동안 실온에서 교반 후 테트라하이드로퓨란을 회전식 감압 증발기로 농축하여 제거하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 1N 묽은 염산 수용액과 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 유기층을 세척 후 무수 소디움 설페이트로 건조 후 여과하고 다시 회전식 감압 증발기로 유기층을 농축 후 에틸 아세테이트로 재결정하여 목적 화합물을 얻었다 (41 mg).
수율 33.5 %; mp 141 ℃; IR (KBr) 1720, 1600, 1440, 1295, 747 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.3 (bs, 1H), 7.9-7.0 (m, 9H), 4.3 (s, 2H), 3.6 (m, 1H), 1.3 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 45. 2-[5-(2-클로로페닐)-4-(4-클로로벤조일)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일싸이오]-N-페닐아세트아마이드
3구 플라스크에 질소 분위기 하에서 2-[5-(2-클로로페닐)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드 (100 mg, 0.3 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란에 녹인 후 트리에틸 아민 (121 μL, 0.9 mmol)을 넣고 실온에서 약 30분간 교반하였다. 4-클로로벤조일 클로라이드 (40 μL, 0.3 mmol)을 넣고 실온에서 8시간 교반하였다. 중탄산 나트륨 포화 수용액을 넣고 반응을 종결시킨후 약 2시간동안 실온에서 교반 후 테트라하이드로퓨란을 회전식 감압 증발기로 농축하여 제거하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 1N 묽은 염산 수용액과 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 유기층을 세척 후 무수 소디움 설페이트로 건조 후 여과하고 다시 회전식 감압 증발기로 유기층을 농축 후 에틸 아세테이트로 재결정하여 목적 화합물을 얻었다 (110 mg).
수율 77 %; mp 214 ℃; IR (KBr) 3042, 1687, 1598, 922 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.4 (bs, 1H), 8.0-7.0 (m, 13H), 4.3 (s, 2H).
실시예 46. 2-[5-(2-클로로페닐)-4-(2-클로로벤조일)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일싸이오]-N-페닐아세트아마이드
3구 플라스크에 질소 분위기 하에서 2-[5-(2-클로로페닐)-4H-[1,2,4]-트리아 졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드 (100 mg, 0.3 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란에 녹인 후 트리에틸 아민 (121 μL, 0.9 mmol)을 넣고 실온에서 약 30분간 교반하였다. 2-클로로벤조일 클로라이드 (40 μL, 0.3 mmol)을 넣고 실온에서 8시간 교반하였다. 중탄산 나트륨 포화 수용액을 넣고 반응을 종결시킨 후 약 2시간 동안 실온에서 교반 후 테트라하이드로퓨란을 회전식 감압 증발기로 농축하여 제거하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 1N 묽은 염산 수용액과 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 유기층을 세척 후 무수 소디움 설페이트로 건조 후 여과하고 다시 회전식 감압 증발기로 유기층을 농축 후 에틸 아세테이트로 재결정하여 목적 화합물을 얻었다 (15 mg).
수율 10.5 %; mp 192 ℃; IR (KBr) 1717, 1660, 1600, 1442, 743 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.4 (bs, 1H), 7.9-7.0 (m, 13H), 4.4 (s, 2H).
실시예 47. 2-[5-(2-클로로페닐)-4-(3-브로모벤조일)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일싸이오]-N-페닐아세트아마이드
3구 플라스크에 질소 분위기하에서 2-[5-(2-클로로페닐)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드 (100 mg, 0.3 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란에 녹인 후 트리에틸 아민 (246 μL, 1.7 mmol)을 넣고 실온에서 약 30분간 교반하였다. 3-브로모벤조일 클로라이드 (140 μL, 1.02 mmol)을 넣고 실온에서 8시간 교반하였다. 중탄산 나트륨 포화 수용액을 넣고 반응을 종결시킨후 약 2 시간동안 실온에서 교반 후 테트라하이드로퓨란을 회전식 감압 증발기로 농축하여 제거하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 1N 묽은 염산 수용액과 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 유기층을 세척 후 무수 소디움 설페이트로 건조 후 여과하고 다시 회전식 감압 증발기로 유기층을 농축 후 에틸 아세테이트로 재결정하여 목적 화합물을 얻었다 (120 mg).
수율 77 %; mp 182 ℃; IR (KBr) 3069, 1686, 1598, 743 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.4 (bs, 1H), 7.9-7.0 (m, 13H), 4.4 (s, 2H).
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[제제예]
제제 1 : 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제 2 : 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제 3 : 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제 4 : 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규화합물을 다음에서와 같이 T-형 칼슘채널에 대한 길항작용에 대해 테스트를 하였다. 합성된 화합물을 FDSS6000을 사용하여 T-형 칼슘채녈에 대한 활성을 검색하여 좋은 활성을 보이는 화합물을 선택하여 전기생리학적 전세포 패치 클램프 방법으로 정확한 IC50를 얻 었다.
[실험예] T-형 칼슘채널 활성검색 방법
활성 검색 12-24 시간 전에 폴리-L-라이신 (0.05 ㎎/㎖)으로 처리된 96-웰 플레이트에 96-웰 세포 분배기 (Titertek 제품)를 이용하여 α1G T-형 칼슘채널과 Kir2.1이 안정적으로 발현되어 있는 HEK293 세포주 (α1G 세포주: KCTC 10519BP, 한국생명공학연구원 유전자은행)의 세포를 한 웰당 4 × 104 밀도로 분주해 주었다. 실험 당일 96-well 플레이트에 부착된 세포들은 96-well 플레이트 자동 세척 기기 (Bio Tek)를 이용하여 HEPES 완충용액(단위 mM : 150 NaCl, 5 KCl, 1 MgCl2, 2 CaCl2, 10 HEPES, 10 글루코스, pH 7.4)으로 3회 세척한 후 5 μM 플루오-3/AM과 0.001% 플루로닉 (Pluronic) F-127을 포함하는 HEPES 완충용액의 실온 조건에서 1 시간 반응시켜 형광 염료로 표지한 후 HEPES 완충용액으로 다시 2회 세척하였다. 그 후 FDSS6000 기기 측정 10분전에 10 mM CaCl2을 포함하는 HEPES 완충용액으로 1회 씻고 최종 부피를 81 μL로 조정하였다. 세포가 준비된 96-well 플레이트와는 별도로 T-형 칼슘 채널을 활성화시킬 KCl (최종농도 75 mM)과 차단제 약물을 포함할 2개의 96-well 약물 플레이트를 준비하였다. 대부분의 세포기반 HTS 기기의 경우 약물 주입에 필요한 액체 애플리케이션 시스템은 있지만 액체 흡입 시스템은 없기 때문에 검색하고자 하는 차단제 약물 및 KCl을 5 배의 고농도로10 mM CaCl2 HEPES 완충용액에 27 μL씩 준비하여 세포 플레이트의 최종 부피인 135 μL에서 1/5로 희석시켜 측정하였다. 구체적인 FDSS6000 측정조건으로는 20초의 기준 수치 기록 후 75초간의 약물 전처리 후 KCl 투여에 의해 변화되는 세포 내 칼슘농도 변화를 측정한 것으로 시험물질을 처리하지 않은 대조군에서의 340/380 비율값의 면적을 100%로 잡고 시험물질의 억제 효과에 대한 퍼센티지 (%) 억제효과를 구하였고, 항상 10 μM의 미베프라딜을 대조약물로 사용하였다.
자세한 칼슘 영상화 기술로는 FDSS6000에 장착된 크세논 램프 4개의 광원을 비추어 컴퓨터 제어 필터 휠 (couter-controlled filter wheel)에 의해 여기 파장 (340 nm 및 380 nm)을 선택적으로 세포에 노출시켰다. 매 1.23초 간격으로 데이터를 얻었으며 515 nm 고대역 통과 여파기 (long-pass filter)를 통과하여 들어온 방출 형광 (emitter fluorescence light)은 기기 안에 내장된 냉각 CCD 카메라를 지나 디지털 형광 분석기에 의해 96-웰 상에서의 웰 각각에 대해 평균 340/380의 비율값으로 얻었다. 모든 영상 데이터와 분석은 하마마쯔 포노닉스 (Hamamatsu Photonics)에서 제공된 FDSS6000 전용 프로그램을 이용하였다.
아래 표 1에는 FDSS6000을 이용한 신규 화합물의 T-형 칼슘채널에 대한 칼슘이동의 %억제율과 IC50 결과를 나타내었다.
시험화합물 구조식 % 억제율 (10 μM) IC50 (μM)
화합물 1
Figure 112007039953268-pat00004
 21.5 -
화합물 2
Figure 112007039953268-pat00005
 24.2 1.69
화합물 3
Figure 112007039953268-pat00006
 27.8 -
화합물 4
Figure 112007039953268-pat00007
 55.9 -
화합물 5
Figure 112007039953268-pat00008
 23.6 -
화합물 6
Figure 112007039953268-pat00009
 26.6
화합물 7
Figure 112007039953268-pat00010
 33.9
화합물 8
Figure 112007039953268-pat00011
 27.4 1.01
화합물 9
Figure 112007039953268-pat00012
 46.5 -
화합물 10
Figure 112007039953268-pat00013
 32.3 -
화합물 11
Figure 112007039953268-pat00014
 39.8 -
화합물 12
Figure 112007039953268-pat00015
 30.3 -
화합물 13
Figure 112007039953268-pat00016
 33.4 -
화합물 14
Figure 112007039953268-pat00017
 20.0 -
화합물 15
Figure 112007039953268-pat00018
 28.0 -
화합물 16
Figure 112007039953268-pat00019
 27.0
미베프라딜 (mibefradil) 79.29 0.84
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 트리아졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 T-형 칼슘채널의 길항제로서 우수한 활성을 나타내므로, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물은 세포막의 칼슘채널을 억제하여 간질과 같은 뇌질환, 협심증, 고혈압, 심근경색과 같은 심장질환, 신경성 통증, 그리고 암 질환과 같은 다수의 질환의 치료 및 예방에 효과가 있다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 :
    [화학식 1]
    Figure 112009010443959-pat00020
    상기 화학식 1에서,
    R1은 페닐기, 벤즈이미다졸기, 및 벤즈이미다졸 C1-C8 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 그룹이고;
    R2는 수소원자, C1-C8 알킬기, C1-C20 알카노일기, 페닐기, 벤조일기, 및 싸이오펜카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택된 그룹이고;
    R3은 수소원자, 및 N-페닐아세트아마이드로 이루어진 군으로부터 선택된 그룹이고;
    상기 정의된 치환기에 있어 페닐, 벤조일, 벤즈이미다졸 및 N-페닐아세트아마이드 그룹의 벤젠고리는 각각 할로겐, 니트로, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 및 C1-C8 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체가 1 내지 4개 치환 또는 비치환될 수 있고;
    단, R1이 벤즈이미다졸메틸기이고, R2가 메틸기이면서, R3가 N-(4-니트로페닐)아세트아마이드, N-(4-브로모페닐)아세트아마이드, 또는 N-(3-클로로-4-메틸페닐)아세트아마이드인 화합물은 제외한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1은 페닐기, 벤즈이미다졸기, 벤즈이미다졸메틸기, 벤즈이미다졸에틸기, 및 벤즈이미다졸프로필기로 이루어진 군으로부터 선택된 그룹이고;
    R2는 수소원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 싸이클로프로필기, 싸이클로부틸기, 싸이클로펜틸기, 싸이클로헥실기, 아세틸기, 에티오닐기, n-프로피오닐기, 아이소프로피오닐기, n-부티릴기, 아이소부티릴기, 싸이클로프로판카르보닐기, 싸이클로헥산카르보닐기, 이코사노일기, 페닐기, 벤조일기, 및 싸이오펜카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택된 그룹이고;
    R3은 수소원자, 및 N-페닐아세트아마이드로 이루어진 군으로부터 선택된 그룹이고;
    상기 정의된 치환기에 있어 페닐, 벤조일, 벤즈이미다졸 및 N-페닐아세트아마이드 그룹의 벤젠고리는 각각 플루오로, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 싸이클로프로필, 싸이클로부틸, 싸이클로펜틸, 싸이클로헥실, 메톡시, 에톡시, 프로톡시, 이소프로톡시, n-부톡시, t-부톡시, 클로로메틸, 디클로로에틸, 트리플루오로메틸, 테트라플루오로에틸, 및 테트라클로로에틸로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체가 1 내지 4개 치환 또는 비치환되며;
    단, R1이 벤즈이미다졸메틸기이고, R2가 메틸기이면서, R3가 N-(4-니트로페닐)아세트아마이드, N-(4-브로모페닐)아세트아마이드, 또는 N-(3-클로로-4-메틸페닐)아세트아마이드인 화합물이 제외된 것임을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4-메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-싸이올,
    2-[5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4-메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드,
    2-[5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4-메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-(2-클로로페닐)아세트아마이드,
    2-[5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4-메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-(4-클로로페닐)아세트아마이드,
    2-[5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4-메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-(2-클로로-4-트리플루오르메틸페닐)아세트아마이드,
    2-[5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4-메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-(2,5-디에톡시페닐)아세트아마이드,
    5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-싸이올,
    5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4-벤조일-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-싸이올,
    2-[5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드,
    2-[5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-(2-클로로-4-트리플루오르메틸페닐)아세트아마이드,
    2-[5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-(2-클로로페닐)아세트아마이드,
    2-[5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-(4-클로로페닐)아세트아마이드,
    2-[5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸-4-에틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-(4-클로로페닐)아세트아마이드,
    5-(2-클로로페닐)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-싸이올,
    2-[5-(2-클로로페닐)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드,
    2-[5-(2-클로로페닐)-4-아세틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드,
    2-[5-(2-클로로페닐)-4-(부톡시벤조일)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드,
    2-[5-(2-클로로페닐)-4-(4-클로로메틸벤조일)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드,
    2-[5-(2-클로로페닐)-4-(2,4,6-트리클로로벤조일)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드,
    2-[5-(2-클로로페닐)-4-(2-트리플루오르메틸벤조일)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드,
    2-[5-(2-클로로페닐)-4-(2-메틸벤조일)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드,
    2-[5-(2-클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드,
    2-[5-(2-클로로페닐)-4-(4-부틸벤조일)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드,
    2-[5-(2-클로로페닐)-4-벤조일-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드,
    2-[5-(2-클로로페닐)-4-(3-메틸벤조일)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일술파닐]-N-페닐아세트아마이드,
    5-(2-클로로페닐)-4-페닐-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-싸이올,
    2-[5-(2-클로로페닐)-4-페닐-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일싸이오]-N-(4-클로로페닐)아세트아마이드,
    2-[5-(2-클로로페닐)-4-페닐-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일싸이오]-N-(2-클로로-4-트리플루오르메틸페닐)아세트아마이드,
    2-[5-(2-클로로페닐)-4-이코사노일-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일싸이오]-N-페닐아세트아마이드,
    2-[5-(2-클로로페닐)-4-부티릴-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일싸이오]-N-페닐아세트아마이드,
    2-[5-(2-클로로페닐)-4-싸이클로헥산카아보닐-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일싸이오]-N-페닐아세트아마이드,
    2-[5-(2-클로로페닐)-4-싸이클로프로판카아보닐-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일싸이오]-N-페닐아세트아마이드,
    2-[5-(2-클로로페닐)-4-(싸이오펜-2-카아보닐)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일싸이오]-N-페닐아세트아마이드,
    2-[5-(2-클로로페닐)-4-(아이소부티릴)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일싸이오]-N-페닐아세트아마이드,
    2-[5-(2-클로로페닐)-4-(4-클로로벤조일)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일싸이오]-N-페닐아세트아마이드,
    2-[5-(2-클로로페닐)-4-(2-클로로벤조일)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일싸이오]-N-페닐아세트아마이드,
    2-[5-(2-클로로페닐)-4-(3-브로모벤조일)-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일싸이오]-N-페닐아세트아마이드, 또는
    이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  4. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 함유되어 이루어진 것을 특징으로 하는 간질, 고혈압, 암, 통증 질환의 치료용 약제조성물 :
    [화학식 1]
    Figure 112009010443959-pat00021
    상기 화학식 1에서,
    R1은 페닐기, 벤즈이미다졸기, 및 벤즈이미다졸 C1-C8 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 그룹이고;
    R2는 수소원자, C1-C8 알킬기, C1-C20 알카노일기, 페닐기, 벤조일기, 및 싸이오펜카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택된 그룹이고;
    R3은 수소원자, 및 N-페닐아세트아마이드로 이루어진 군으로부터 선택된 그룹이고;
    상기 정의된 치환기에 있어 페닐, 벤조일, 벤즈이미다졸 및 N-페닐아세트아마이드 그룹의 벤젠고리는 각각 할로겐, 니트로, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 및 C1-C8 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체가 1 내지 4개 치환 또는 비치환될 수 있다.
KR1020070053068A 2007-05-31 2007-05-31 Ｔ-형 칼슘 채널 차단제로 유용한 트리아졸 유도체 KR100917039B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020070053068A KR100917039B1 (ko) 2007-05-31 2007-05-31 Ｔ-형 칼슘 채널 차단제로 유용한 트리아졸 유도체

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020070053068A KR100917039B1 (ko) 2007-05-31 2007-05-31 Ｔ-형 칼슘 채널 차단제로 유용한 트리아졸 유도체

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20080105463A KR20080105463A (ko) 2008-12-04
KR100917039B1 true KR100917039B1 (ko) 2009-09-10

Family

ID=40366751

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020070053068A KR100917039B1 (ko) 2007-05-31 2007-05-31 Ｔ-형 칼슘 채널 차단제로 유용한 트리아졸 유도체

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100917039B1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2632257B1 (en) 2010-10-25 2021-03-31 Vanderbilt University Compositions for inhibition of insect host sensing
EP3653054A1 (en) 2011-05-06 2020-05-20 Vanderbilt University Composition for inhibition of insect sensing
CN107529746B (zh) 2015-03-25 2021-09-07 范德比尔特大学 作为orco介导的气味感觉干扰剂的二元组合物

Also Published As

Publication number Publication date
KR20080105463A (ko) 2008-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW502019B (en) Aryl substituted pyrazoles, imidazoles, oxazoles, thiazoles and pyrroles, and the use thereof
JP5346292B2 (ja) ５−ｈｔ２ａセロトニン受容体に関連する障害の処置に有用な５−ｈｔ２ａセロトニン受容体の調整因子としてのピラゾール誘導体
KR101727761B1 (ko) 디아제핀디온 유도체
ES2228522T3 (es) Pirazolbenzodiacepinas como inhibidores de cdk2.
JP5408434B2 (ja) アミド化合物
PT1024138E (pt) Derivados de pirazole
BRPI0411825B1 (pt) inibidores de p38 quinase a base de heterociclo de 5 elementos, seus processos de preparação e seus usos, bem como composição farmacêutica
KR20050057399A (ko) 카나비노이드-ｃｂ1 수용체 리간드로서의1ｈ-1,2,4-트리아졸-3-카복스아미드 유도체
TW200804301A (en) Therapeutic agents
JP7492597B2 (ja) Ｇｐｒ５２モジュレーター化合物
TW200811156A (en) mGluR5 modulators IV
KR20160138098A (ko) 아미드 화합물
TW200914438A (en) 3-disubstituted indol-2-one derivatives, preparation thereof and therapeutic application thereof
KR101556318B1 (ko) 칼슘이온 채널 조절제로서 유효한 6-피라졸일아미도-3-치환된 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 유도체
KR100917039B1 (ko) Ｔ-형 칼슘 채널 차단제로 유용한 트리아졸 유도체
US8492384B2 (en) Imidazolylalkylcarbonyl derivatives as calcium channel modulators and preparation method thereof
EA027882B1 (ru) Этинильные производные в качестве антагонистов метаботропного глутаматного рецептора
CN112513032A (zh) 作为trk受体的调节剂的4-取代的苯基-1,3,5-三嗪衍生物
US9493423B2 (en) Compounds capable of inhibiting voltage gated calcium ion channel, and pharmaceutical compositions comprising the same
JP2022163241A (ja) Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
KR20120088398A (ko) Ｔ-형 칼슘 채널에 활성을 가지는 5각형의 헤테로방향족 화합물
JP2860688B2 (ja) インドール誘導体
KR101633453B1 (ko) 대사성 글루타메이트 수용체 1, 5에 활성을 보이는 신규 테트라하이드로티에노[2,3-ｃ]피리딘 유도체
KR101663662B1 (ko) 대사성 글루타메이트 수용체 1에 활성을 지닌 신규 아릴 아이소옥사졸 유도체
KR101306271B1 (ko) Ｔ-형 칼슘 채널에 활성을 지닌 피라조일 피페리딘 화합물

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120903

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130830

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee