JPWO2007043568A1 - S1p3受容体拮抗剤 - Google Patents
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Abstract
Description
S1P3受容体は心血管系等において血管内皮細胞や血管平滑筋細胞等に発現しており、細胞外からのS1P刺激を受容して、Giと共役してERK(extracellular signal−regulated kinase)等のMAPK(Mitogen−activated protein kinase)を活性化したり、Gq/G12と共役してRho(Ras homologue)を活性化することが知られており、動脈硬化症や血管内膜肥厚、血管増殖性の疾患(固形腫瘍、糖尿病性網膜症など)の進展に関与することが示唆されている。事実、S1P3受容体を特異的に阻害するスラミンが、動脈硬化病態モデルにおいて治癒的に奏効する事が示されており、S1P3受容体の特異的拮抗剤は前記疾患の予防又は治療剤として有用であることが示唆される(非特許文献1〜8参照)。
また、S1P3受容体は、ラット腎毛細血管におけるスフィンゴシルフォスフォリルコリンの用量依存的な血管収縮作用や、メサンギウム細胞増殖にも関与している可能性が示唆されており、糸球体腎炎などの腎疾患において重要な働きをする可能性も考えられる。従って、S1P3受容体拮抗剤は、進行性腎障害の進展阻止にも有用と考えられる(非特許文献15〜18参照)。
さらに、S1P3受容体と肺疾患や心房細動、徐脈との関係も明らかとなっている。例えば、S1Pは炎症性サイトカインにより気管中での生成が亢進されるが、マウスにおいて気道より投与されたS1PはTNFと相乗的に肺浮腫を生じる。これはS1P3受容体を介したtight junctionの急速な開口によることが、S1P3受容体のノックアウトマウスを用いた実験から明らかとなっている。従って、S1P3受容体拮抗剤は、肺浮腫を原因とする肺疾患(成人呼吸窮迫症候群(ARDS)など)の予防又は治療剤として有用であることが示唆される(非特許文献20参照)。
以上から、S1P3受容体拮抗剤は動脈硬化症や血管内膜肥厚、血管増殖性の疾患(固形腫瘍、糖尿病性網膜症など)、心不全、虚血再灌流障害、くも膜下出血後の脳血管スパズム、冠血管スパズムを原因とする狭心症や心筋梗塞、糸球体腎炎などの進行性腎障害、血栓症、肺浮腫を原因とする肺疾患(ARDSなど)、徐脈、副交感神経型心房細動などの予防もしくは治療剤として又は血管拡張剤として有用である。
しかし、スラミンは分子量が1200を超えており、良好な経口吸収は望めない。アンチセンスは大量供給に問題があり、また医薬品として使用するためにはその効率的導入が問題となる。低分子のS1P3受容体拮抗剤としては、フェニルキノリンカルボキサミド誘導体(特許文献1参照)及びアミノフェニルプロピオン酸誘導体(特許文献2参照)が、S1P1及びS1P3受容体に拮抗作用を有する化合物としてチアゾリジン誘導体及びチアジナン誘導体(特許文献3参照)及びアリールアミド誘導体が開示されている(特許文献12参照)。しかし、これらの化合物は現在までのところ臨床的な使用はなされていない。その他S1P受容体非選択的な拮抗作用を示す化合物が開示されているが(特許文献4〜7参照)、これらの化合物のS1P3受容体に対する効果については知られていない。以上のように現在までに、臨床的に応用可能なS1P3受容体の選択的拮抗剤が望まれている。
で表される化合物が開示されている。また、特許文献9には、下記式(B)
で表される化合物が開示されている。また、非特許文献22には、下記式(C)
で表される化合物が開示されている。しかしながら、何れの文献にも、本願のごときS1P3受容体に対して特異的に拮抗作用を示唆するデータの開示は全くない。さらに、非特許文献23には、下記式(D)
で表される化合物が開示されているが、当該文献は、エチルアセトアセテートからヒドラジジン誘導体を合成する方法に関するもので、製造例として化合物(D)が記載されているに過ぎず、S1P3受容体に対してどのような作用を及ぼすかについての記載は全くされていない。
また、特許文献10及び11には、アリールアミドラゾン骨格を有する化合物が目的物を得るための中間体としての開示はあるが、本願のごときS1P3受容体に対して特異的に拮抗作用を示唆するデータの開示は全くない。
すなわち、本発明は、次の一般式(1)
R2及びR3は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アルカノイル基又は低級アルキルスルホニル基を示し;
Aはベンゼン環又は複素環を示し;
Dは単結合又はメチレンを示し;
mは1〜3、nは1〜5の整数を示す(ただし、R1がエトキシ基で、R2が2,4−ジクロロ基で、R3が水素原子で、Aがベンゼン環で、Dがメチレンである場合;R1がエトキシ基で、R2が2,4−ジクロロ基で、R3が水素原子、2−メチル基、4−メチル基、4−メトキシ基又は4−エトキシ基で、Aがベンゼン環で、Dが単結合である場合を除く)。]
で表されるアリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式(1)で表されるアリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式(1)で表されるアリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩の医薬製造のための使用を提供するものである。
さらに、本発明は、上記一般式(1)で表されるアリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを特徴とする動脈硬化症、血管内膜肥厚、固形腫瘍、糖尿病性網膜症、心不全、虚血再灌流障害、くも膜下出血後の脳血管スパズム、冠血管スパズムを原因とする狭心症又は心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓症、肺浮腫を原因とする肺疾患(ARDS)、徐脈、副交感神経型心房細動の処置方法を提供するものである。
ここで、C2−C8アルキル基に置換し得る基としては、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基等が挙げられる。
R4及びR5としては、水素原子又はtert−ブチル基が好ましい。
Dが単結合である場合、一般式(1)の化合物は、次の一般式(1a)
ル基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよいC2−C8アルコキシ基又は−NR4R5(ここで、R4及びR5は同一又は異なって、水素原子又は置換されていてもよい低級アルキル基を示すか、R4及びR5が隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい窒素含有複素環を形成してもよい)を示し;
R2及びR3は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アルカノイル基又は低級アルキルスルホニル基を示し;
Aはベンゼン環又は複素環を示し;
mは1〜3、nは1〜5の整数を示す(ただし、R1がエトキシ基で、R2が2,4−ジクロロ基で、R3が水素原子、2−メチル基、4−メチル基、4−メトキシ基又は4−エトキシ基で、Aがベンゼン環である場合を除く)。]
で表される。
また、本発明化合物(1)には、水和物、各種溶媒和物が含まれる。さらに本発明の化合物にはそれらの結晶形がすべて包含される。
2−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−2−(3−フルオロフェニルアミノ)アセトフェノン、
2−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−2−(3−トリフルオロメチルフェニルアミノ)アセトフェノン、
2−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−2−(2,3−ジフルオロフェニルアミノ)アセトフェノン、
2−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−2−(2,6−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)アセトフェノン、
2−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−2−[(4−フルオロフェニル)メチルアミノ]アセトフェノン、
2−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−2−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチルアミノ]アセトフェノン、
2−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−2−[(3−トリフルオロメチルフェニル)メチルアミノ]アセトフェノン、
2−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−2−(2−フルオロフェニルアミノ)アセトフェノン、
2−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−2−(4−フルオロフェニルアミノ)アセトフェノン、
2−(2−クロロフェニルアミノ)−2−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)アセトフェノン、
2−(3−クロロフェニルアミノ)−2−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)アセトフェノン、
2−(4−クロロフェニルアミノ)−2−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)アセトフェノン、
1−(4−クロロフェニルアミノ)−1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)酢酸エチル、
1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチルアミノ]酢酸エチル、
1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(3−トリフルオロメチルフェニルアミノ)酢酸エチル、
1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(3,5−ジフルオロフェニルアミノ)酢酸エチル、
1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(3,5−ジクロロフェニルアミノ)酢酸エチル、
1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(フェニルアミノ)酢酸エチル、
1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(3−シアノフェニルアミノ)酢酸エチル、
[1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(3,5−ジクロロフェニルアミノ)アセチル]ピペリジン、
[1−(4−クロロフェニルアミノ)−1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)アセチル]ピペリジン、
[1−(3−クロロフェニルアミノ)−1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)アセチル]ピペリジン、
[1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(3,5−ジフルオロフェニルアミノ)アセチル]ピペリジン、
[1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)アセチル]ピペリジン、
[1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(3−シアノフェニルアミノ)アセチル]ピペリジン、
N−tert−ブチル−[1−(4−クロロフェニルアミノ)−1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)]アセトアミド、
N−tert−ブチル−[1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(3,5−ジクロロフェニルアミノ)]アセトアミド、
N−tert−ブチル−[1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)]アセトアミド、
1−(4−クロロフェニルアミノ)−1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(3,5−ジフルオロフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(2,6−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(3−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(3,5−ジクロロフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−[(3,5−ジクロロフェニル)メチルアミノ]−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(2,4−ジクロロフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(3−フルオロフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルアミノ)−1−(3−クロロフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(3,5−ジクロロフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(2−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(3−フルオロフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルアミノ)−1−(2−クロロフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(2−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(3,5−ジクロロフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(2−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルアミノ)−1−(フェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3,5−ジクロロフェニルアミノ)−1−(フェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−1−(フェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3−フルオロフェニルアミノ)−1−(4−フルオロフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−フルオロフェニルアミノ)−1−(4−フルオロフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルアミノ)−1−(4−フルオロフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−ブロモフェニルアミノ)−1−(4−フルオロフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−フルオロフェニルヒドラゾノ)−1−(4−メトキシフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−フルオロフェニルヒドラゾノ)−1−(4−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3,5−ジクロロフェニルアミノ)−1−(4−フルオロフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−1−(4−フルオロフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3−フルオロフェニルアミノ)−1−(4−メチルフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルアミノ)−1−(4−メチルフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−メチルフェニルアミノ)−1−(4−メチルフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3,5−ジクロロフェニルアミノ)−1−(4−メチルフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−1−(4−メチルフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3−フルオロフェニルアミノ)−1−(4−トリフルオロメチルフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−フルオロフェニルアミノ)−1−(4−トリフルオロメチルフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルアミノ)−1−(4−トリフルオロメチルフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−ブロモフェニルアミノ)−1−(4−トリフルオロメチルフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−1−(4−トリフルオロメチルフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3,5−ジクロロフェニルアミノ)−1−(4−トリフルオロメチルフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−1−(4−トリフルオロメチルフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−ブロモフェニルヒドラゾノ)−1−(4−フルオロフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−ブロモフェニルヒドラゾノ)−1−(4−クロロフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−ブロモフェニルアミノ)−1−(4−ブロモフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−ブロモフェニルヒドラゾノ)−1−(4−シアノフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−ブロモフェニルヒドラゾノ)−1−(4−エチニルフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−ブロモフェニルヒドラゾノ)−1−(3,5−ジクロロフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−ブロモフェニルヒドラゾノ)−1−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−シアノフェニルヒドラゾノ)−1−(3−フルオロフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−シアノフェニルヒドラゾノ)−1−(4−フルオロフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルアミノ)−1−(4−シアノフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−ブロモフェニルアミノ)−1−(4−シアノフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−シアノフェニルアミノ)−1−(4−シアノフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−シアノフェニルヒドラゾノ)−1−(4−メトキシフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−シアノフェニルヒドラゾノ)−1−(3,5−ジクロロフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−シアノフェニルヒドラゾノ)−1−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルアミノ)−1−(4−メトキシフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−アセチルフェニルヒドラゾノ)−1−(3−フルオロフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−アセチルフェニルヒドラゾノ)−1−(4−フルオロフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−アセチルフェニルヒドラゾノ)−1−(4−クロロフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−アセチルフェニルヒドラゾノ)−1−(4−ブロモフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−アセチルフェニルヒドラゾノ)−1−(4−エチニルフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−アセチルフェニルヒドラゾノ)−1−(4−メトキシフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3−フルオロフェニルアミノ)−1−(4−メタンスルフォニルフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−フルオロフェニルアミノ)−1−(4−メタンスルフォニルフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルアミノ)−1−(4−メタンスルフォニルフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−ブロモフェニルアミノ)−1−(4−メタンスルフォニルフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−エチニルフェニルアミノ)−1−(4−メタンスルフォニルフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−アセチルフェニルアミノ)−1−(4−メタンスルフォニルフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−イソプロピルフェニルアミノ)−1−(4−メタンスルフォニルフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−ブロモフェニルヒドラゾノ)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルアミノ)−1−(4−エチニルフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3,4−ジクロロフェニルヒドラゾノ)−1−(3−エチニルフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3−クロロフェニルアミノ)−1−(4−エチニルフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−2−ヘキサノン、
1−(4−クロロフェニルアミノ)−1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−3−エチル−2−ペンタノン、
1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(4−エチニルフェニルアミノ)−2−ヘキサノン、
1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(4−フルオロフェニルアミノ)−3−エチル−2−ペンタノン、
1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(3−フルオロフェニルアミノ)−4,4−ジメチル−2−ペンタノン、
1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(4−フルオロフェニルアミノ)−4,4−ジメチル−2−ペンタノン、
1−(4−クロロフェニルアミノ)−1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−2−ヘキサノン、
1−(4−クロロフェニルアミノ)−1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−2−(2−フリル)−2−エタノン、
1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(4−エチニルフェニルアミノ)−2−(2−フリル)−2−エタノン、
1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(4−フルオロフェニルアミノ)−2−(2−フリル)−2−エタノン、
1−(4−ブロモフェニルアミノ)−1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−2−(2−フリル)−2−エタノン、
1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(3−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−2−(2−フリル)−2−エタノン、
4−クロロ−1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(3−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
4−クロロ−1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(4−エチニルフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3−クロロフェニルアミノ)−1−(3,4−ジクロロフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルアミノ)−1−(3,4−ジクロロフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルアミノ)−1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−2−(2−チエニル)−2−エタノン、
1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(イソキノリン−5−イルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(キノリン−8−イルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(ピリジン−3−イルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(5−クロロピリジン−2−イルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルアミノ)−1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−エタノン、
1−(3−フルオロフェニルアミノ)−1−(4−エチニルフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3,4−ジクロロフェニルヒドラゾノ)−1−(4−エチニルフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3−クロロフェニルアミノ)−1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−ブロモフェニルアミノ)−1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロ−3−フルオロフェニルアミノ)−1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(4−エチニルフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3−クロロフェニルアミノ)−1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−3−エチル−2−ペンタノン、
1−(4−エチニルフェニルアミノ)−1−(4−エチニルフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルアミノ)−1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−4,4−ジメチル−2−ペンタノン、
1−(3−クロロフェニルアミノ)−1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−4,4−ジメチル−2−ペンタノン、
1−(3−クロロフェニルアミノ)−1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−2−ヘキサノン又はこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(3−フルオロフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルアミノ)−1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(3,5−ジフルオロフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(3,5−ジクロロフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(3−フルオロフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルアミノ)−1−(3−クロロフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(3,5−ジクロロフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルアミノ)−1−(フェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3,5−ジクロロフェニルアミノ)−1−(フェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−1−(フェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3−フルオロフェニルアミノ)−1−(4−フルオロフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−フルオロフェニルアミノ)−1−(4−フルオロフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルアミノ)−1−(4−フルオロフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−ブロモフェニルアミノ)−1−(4−フルオロフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3,5−ジクロロフェニルアミノ)−1−(4−フルオロフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−1−(4−フルオロフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3−フルオロフェニルアミノ)−1−(4−メチルフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルアミノ)−1−(4−メチルフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−メチルフェニルアミノ)−1−(4−メチルフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3,5−ジクロロフェニルアミノ)−1−(4−メチルフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−1−(4−メチルフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−ブロモフェニルヒドラゾノ)−1−(4−フルオロフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−ブロモフェニルヒドラゾノ)−1−(4−クロロフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−ブロモフェニルアミノ)−1−(4−ブロモフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−ブロモフェニルヒドラゾノ)−1−(4−エチニルフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−ブロモフェニルヒドラゾノ)−1−(3,5−ジクロロフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−ブロモフェニルヒドラゾノ)−1−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−ブロモフェニルヒドラゾノ)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルアミノ)−1−(4−エチニルフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3,4−ジクロロフェニルヒドラゾノ)−1−(3−エチニルフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3−クロロフェニルアミノ)−1−(4−エチニルフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−2−ヘキサノン、
1−(4−クロロフェニルアミノ)−1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−3−エチル−2−ペンタノン、
1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(4−エチニルフェニルアミノ)−2−ヘキサノン、
1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(4−フルオロフェニルアミノ)−3−エチル−2−ペンタノン、
1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(3−フルオロフェニルアミノ)−4,4−ジメチル−2−ペンタノン、
1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(4−フルオロフェニルアミノ)−4,4−ジメチル−2−ペンタノン、
1−(4−クロロフェニルアミノ)−1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−2−ヘキサノン、
1−(4−クロロフェニルアミノ)−1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−2−(2−フリル)−2−エタノン、
1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(4−エチニルフェニルアミノ)−2−(2−フリル)−2−エタノン、
1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(4−フルオロフェニルアミノ)−2−(2−フリル)−2−エタノン、
1−(4−ブロモフェニルアミノ)−1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−2−(2−フリル)−2−エタノン、
4−クロロ−1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(4−エチニルフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3−クロロフェニルアミノ)−1−(3,4−ジクロロフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルアミノ)−1−(3,4−ジクロロフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3−フルオロフェニルアミノ)−1−(4−エチニルフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3,4−ジクロロフェニルヒドラゾノ)−1−(4−エチニルフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3−クロロフェニルアミノ)−1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−ブロモフェニルアミノ)−1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロ−3−フルオロフェニルアミノ)−1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(4−エチニルフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3−クロロフェニルアミノ)−1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−3−エチル−2−ペンタノン、
1−(4−エチニルフェニルアミノ)−1−(4−エチニルフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルアミノ)−1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−4,4−ジメチル−2−ペンタノン、
1−(3−クロロフェニルアミノ)−1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−4,4−ジメチル−2−ペンタノン、
1−(3−クロロフェニルアミノ)−1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−2−ヘキサノン又はこれらの薬学的に許容される塩が特に好ましい。
[工程1]
化合物(2)と化合物(3)を反応させることにより本発明のアリールアミドラゾン誘導体(1)が得られる。化合物(2)と化合物(3)の反応は、有機塩基(例えばトリエチルアミン、ピリジン等)存在下、エーテル類(例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)又はアルコール類(メタノール、エタノール等)の溶媒中、あるいはこれらの混合溶媒中、0〜60℃の反応温度で、1〜24時間反応させることにより行われる。
次に本発明化合物の合成の中間体である化合物(2)の製造方法を説明する。
[工程2]
文献(J.Med.Chem.45,2123(2002))と同様の方法で、化合物(4)で表されるジアゾニウム塩誘導体と、化合物(5)を反応させることにより化合物(6)が得られる。
ジアゾニウム塩誘導体(4)と化合物(5)の反応は、塩基(例えば酢酸ナトリウム等のアルカリ金属カルボン酸塩や、ピリジン等の芳香族塩基等)存在下、水とアルコール類(例えばメタノール、エタノール等)及び/又はエーテル類(例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)との混合溶媒中、0〜40℃の反応温度で、1〜24時間反応させることにより行われる。なお、ジアゾニウム塩誘導体(4)は、対応するアニリン誘導体の塩酸溶液に亜硝酸ナトリウム等の亜硝酸塩の溶液を滴下することで得ることができる。
次いで、化合物(6)を塩基(例えば酢酸ナトリウム等のアルカリ金属カルボン酸塩)の存在下、酢酸/無水酢酸の混合溶媒中、ハロゲン酢酸溶液と、0〜40℃の反応温度で1〜24時間反応させることにより化合物(2)を得ることができる。
また、化合物(2)は次の方法によっても得ることができる。ジアゾニウム塩誘導体(4)と、化合物(7)を、塩基(例えば酢酸ナトリウム等のアルカリ金属カルボン酸塩や、ピリジン等の芳香族塩基等)の存在下、水とアルコール類(例えばメタノール、エタノール等)の混合溶媒中、0〜40℃の温度で、1〜24時間反応させることにより化合物(2)を得ることができる。
尚、化合物(7)は、R1がアミノ基のときは、文献(J.Org.Chem.43,3821(1978))に記載された方法に準じて合成することができ、R1がt−ブチル基等の低級アルキル基のときは、文献(J.Am.Chem.Soc.66,1222(1944)、Tetrahedron Lett.46,623(2005)及び米国特許第4053594号)に記載された方法に準じて合成することができる。
4−クロロアニリン(3.2g)を濃塩酸(5.8mL)及び水(11.6mL)に溶解し15分間撹拌した後、氷(30g)を加え、亜硝酸ナトリウム(1.8g)の水溶液(4mL)を氷冷下滴下し、30分間撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸ナトリウム(6.2g)の水溶液(60mL)、及びジベンゾイルメタン(5.7g)のジエチルエーテル(20mL)−エタノール(25mL)の混合溶液を加え、3時間激しく撹拌した。析出した黄色粗結晶をろ取し、水で洗浄した後、減圧乾燥することにより、(4−クロロフェニルヒドラゾノ)ジベンゾイルメタン(9.5g)を黄色結晶として得た。この粗結晶(9.5g)と酢酸ナトリウム(5.1g)の酢酸(60mL)−無水酢酸(15mL)の混合溶液に、臭素(1.3mL)の酢酸(8.0mL)溶液を氷冷下ゆっくりと滴下し、30分間撹拌した後、室温で16時間撹拌した。反応液を氷水(200mL)にあけ、1時間撹拌し、析出した粗結晶をろ取し、含水エタノール、及びジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することにより、表題化合物(4.4g)を淡黄色結晶として得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.06(d,J=9.0Hz,2H),7.29(d,J=9.0Hz,2H),7.49(dd,J=7.3,7.5Hz,2H),7.60(t,J=7.3Hz,1H),7.99(d,J=7.5Hz,1H),8.61(s,1H);
m.p.:190−192℃
4−クロロアニリン(3.2g)とベンゾイル酢酸エチル(5.3g)から、参考例1と同様の方法にて表題化合物(3.2g)を黄色結晶として得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.40(t,J=7.2Hz,3H),4.39(q,J=7.2Hz,2H),7.17(d,J=8.8Hz,2H),7.29(d,J=8.8Hz,2H),8.36(s,1H);
m.p.:129−131℃
4−クロロアニリン(3.2g)に6N塩酸(18mL)及び水(15mL)を加え15分間撹拌した後、亜硝酸ナトリウム(1.8g)の水溶液(10mL)を氷冷下滴下し、30分間撹拌してジアゾニウム塩の溶液を調整した。
2−クロロ−1−(ピペリジン−1−イル)ブタン−1,3−ジオン(6)をエタノール(200mL)に溶解し、酢酸ナトリウム(6.2g)の水溶液(60mL)を加え、先に調整したジアゾニウム塩の溶液を氷冷下にて滴下し、4時間激しく撹拌した。反応液に水(500mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をエタノール(60mL)で希釈し、1時間加熱還流した。放冷後、氷浴下撹拌し、析出した粗結晶をろ取し、石油エーテルで洗浄後、減圧乾燥することにより、[2−クロロ−2−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)アセチル]ピペリジン(5)(5.0g)を乳白色結晶として得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.63−1.77(m,6H),3.63−3.70(m,4H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),7.25(d,J=8.8Hz,2H),7.97(s,1H);
m.p.:154−155℃
4−クロロアニリン(3.2g)とN−t−ブチル−(2−アセチル−2−クロロ)アセトアミド(4.8g)から、参考例3と同様の方法にて表題化合物(5.1g)を黄色結晶として得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.45(s,9H),6.57(brs,1H),7.04(d,J=8.6Hz,2H),7.29(d,J=8.6Hz,2H),8.03(s,1H);
m.p.:168−170℃
4−クロロアニリン(0.6g)と3−クロロ−5,5−ジメチルヘキサン−2,4−ジオン(0.8g)から、参考例3と同様の方法にて表題化合物(0.6g)を黄色結晶として得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.43(s,9H),7.12(d,J=8.7Hz,2H),7.33(d,J=8.7Hz,2H),8.34(s,1H);
m.p.:129−131℃
4−クロロアニリン(1.3g)と3−クロロ−2,4−オクタンジオン(1.9g)から、参考例3と同様の方法にて表題化合物(1.4g)を黄色粉体として得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.95(t,J=7.3Hz,3H),1.41(qt,J=7.3,7.5Hz,2H),1.70(tt,J=7.5,7.5Hz,2H),2.96(t,J=7.5Hz,2H),7.16(d,J=8.8Hz,2H),7.35(d,J=8.8Hz,2H),8.39(s,1H);
m.p.:117−119℃
4−クロロアニリン(2.9g)と3−クロロ−5−エチル−2,4−ヘプタンジオン(4.3g)から、参考例3と同様の方法にて表題化合物(2.0g)を乳白色粉体として得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.89(t,J=7.5Hz,3H),1.52−1.83(m,4H),3.44−3.52(m,1H),7.16(d,J=9.0Hz,2H),7.34(d,J=9.0Hz,2H),8.43(s,1H).
4−クロロアニリン(1.8g)と3,6−ジクロロ−5,5−ジメチル−2,4ヘキサンジオン(2.6g)から、参考例3と同様の方法にて表題化合物(2.1g)を黄色粉体として得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.06(s,9H),2.88(s,2H),7.15(d,J=8.9Hz,2H),7.34(d,J=8.9Hz,2H),8.39(s,1H).
4−クロロアニリン(3.0g)と2−クロロ−1−(2−フリル)−1,3−ブタンジオン(4.4g)から、参考例3と同様の方法にて表題化合物(3.3g)を黄色粉体として得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:6.63−6.64(m,1H),7.16(d,J=9.0Hz,2H),7.36(d,J=9.0Hz,2H),7.60−7.62(m,1H),7.74−7.75(m,1H),8.56(s,1H).
4−クロロアニリン(1.3g,)と3,6−ジクロロ−5,5−ジメチル−2,4−ヘキサンジオン(2.2g)から、参考例3と同様の方法にて表題化合物(1.6g)を黄色粉体として得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.50(s,6H),3.99(s,2H),7.10(d,J=8.9Hz,2H),7.35(d,J=8.9Hz,2H),8.41(s,1H).
3,4−ジクロロアニリン(2.6g)と3−クロロ−5,5−ジメチルヘキサン−2,4−ジオン(1.8g)から、参考例3と同様の方法にて表題化合物(1.8g)をオレンジ色粉体として得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.43(s,9H),7.02(dd,J=2.6,8.8Hz,1H),7.28(d,J=2.6Hz,1H),7.41(d,J=8.8Hz,1H),8.31(s,1H);
MS(APCI)m/z 303(M−Cl+MeOH)+;
m.p.:134−136℃
4−クロロアニリン(1.5g)と2−クロロ−1−(2−チエニル)−1,3−ブタンジオン(2.4g)から、参考例3と同様の方法にて表題化合物(0.9g)を黄色粉体として得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.20−7.26(m,3H),7.37(d,J=8.7Hz,2H),7.75(s,1H),8.19(s,1H),8.55(s,1H).
参考化合物1(169mg)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、トリエチルアミン(69μL)、及び3−フルオロアニリン(58μL)を加え、室温で2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチル、及び水で希釈し、分液した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で分離精製することにより、表題化合物(126mg)をオレンジ色アモルファス物質として得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:6.45(d,J=10.1Hz,1H),6.52(d,J=7.9Hz,1H),6.70(dd,J=7.9,10.1Hz,1H),6.95(d,J=8.8Hz,2H),7.03(s,1H),7.23−7.28(m,3H),7.49−7.63(m,4H),8.15(d,J=7.0Hz,2H);
MS(ESI)m/z 366(M−H)−.
実施例1と同様にして実施例2〜20の化合物を得た。得られた化合物を表1〜3に示す。但し、実施例13〜20に関しては、参考化合物1の代わりに参考化合物2を用いて化合物を合成した。
[1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(3−フルオロフェニルアミノ)アセチル]ピペリジン(化合物21)
参考化合物3(150mg)をエタノール(5mL)に溶解し、トリエチルアミン(84μL)、及び3−フルオロアニリン(53μL)を加え、50℃で2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチル、及び水で希釈し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、得られた粗結晶をヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒(20:1)で洗浄し、減圧乾燥後、表題化合物(123mg)をオレンジ色結晶として得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.65−1.78(m,6H),3.67(brs,2H),4.02(brs,2H),6.34−6.38(m,1H),6.44−6.47(m,1H),6.61−6.68(m,1H),6.91(d,J=8.8Hz,2H),7.07−7.08(m,2H),7.19(d,J=8.8Hz,2H),7.21(s,1H);
MS(ESI)m/z 373(M−H)−.
実施例21と同様にして、参考化合物3〜12又は参考例3と同様で得られる化合物と対応するアニリンを用いて、実施例22〜141の化合物を得た。得られた化合物を表4〜17に示す。
S1P刺激により惹起される [Ca2+]i変化は、下記の方法により測定した。
S1P3受容体サブタイプを発現したCHO−K1細胞を10v/v%ウシ胎児血清(fetal bovine serum、FBS、SIGMA)を添加したNutrient mixture F−12 HAM(HAM、SIGMA)中に懸濁し、96穴プレートに播種した後、24時間培養した。培養液を除き、1%FBSを添加したHAMで1回洗浄後、同培養液を用いて24時間培養した。再び培養液を除き、HBSS(+)緩衝液で1回洗浄後、蛍光Ca2+指示薬Fura2−AM(Molecular Probe)が5μmol/Lになるように調製した同緩衝液を添加し、37℃で60分間培養した。20mM HEPES含有ハンクス緩衝液(以下、HBSS(+)緩衝液と呼ぶ)を用いて1回洗浄後、試験化合物溶液200μLを添加し37℃で20分間培養した。蛍光測定装置(Flex StationII、Molecular Devices)にプレートを設置し、ベースラインを測定した後、S1P溶液(50nmol/L)50μLを添加して誘起される[Ca2+]iの上昇を3.33秒間隔で30秒間測定した(335nm、362nm励起、505nm,512nm検出)。
また、S1P受容体サブタイプ選択性は、以下のようにして検討した。まず、S1P1、S1P2及びS1P3の各受容体サブタイプを安定発現したCHO−K1細胞を、10v/v%FBSを添加したHAM中に懸濁し、96穴プレートに播種した後、24時間培養した。培養液を除き、1%FBSを添加したHAMで1回洗浄後、同培養液50μLを用いて24時間培養した。さらに、HBSS(+)緩衝液で調製した蛍光Ca2+指示薬Calcium3(Molecular Devices)溶液を添加し37℃で60分間培養した。さらに、2×10μmol/Lに調製した試験化合物溶液100μLを添加し37℃で20分間培養した。蛍光測定装置(Flex StationII、Molecular Devices)にプレートを設置し、ベースラインを測定した後、S1P溶液(S1P3受容体に対し50nmol/L、その他100nmol/L)50μLを添加して誘起される[Ca2+]iの上昇を2秒間隔で30秒間測定した(485nm励起、525nm検出)。指示薬は取り扱い説明書に従って調製し、使用した。
なお、試験化合物溶液は各試験化合物を10mmol/LとなるようにDMSOに溶解した後、設定濃度となるようにHBSS(+)緩衝液で希釈し調製した。試験化合物溶液に代えて0.1%DMSO含有HBSS(+)緩衝液を用いてコントロールとし、S1P溶液に代えて0.025%DMSO含有HBSS(+)緩衝液を添加して盲検とした。コントロール及び各試験化合物の測定における最大RFU値から、盲検の最大RFU値を差し引いた値をそれぞれの測定値とした。コントロールに対し、試験化合物を添加した場合の測定値の減少を抑制率(%)として示し、またこれよりIC50を算出した。これらの試験結果を表18及び19に示す。
体重約350gのSD系雄性ラットをペントバルビタールナトリウム(50mg/kg)で麻酔し、下肢静脈よりヘパリン(1000U/kg)を投与した。速やかに心臓を摘出し、ランゲンドルフ灌流装置に取り付けた。灌流にはKrebs−Henseleit溶液(NaCl:113.8mmol/L、NaHCO3:22.0mmol/L、KCl:4.7mmol/L、KH2PO4:1.2mmol/L、MgSO4:1.1mmol/L、CaCl2:2.5mmol/L、グルコース:11.0mmol/L、ピルビン酸ナトリウム:2.0mmol/L)を用い、70±5mmHgで定圧灌流を行った。灌流液温は37±0.2℃とし、酸素分圧が550mmHg以上となるように混合ガス(95%O2、5%CO2)で通気した。冠灌流量は循環系の途中に装着した電磁血流プローブを介して電磁血流計で測定した。また、左心室発生圧(LVDP)、左心室一次微分値(LV±dp/dt)および心拍数(HR)を指標とし、心機能への影響を調べた。LVDPは左心室内に挿入したラテックスバルーンから圧トランスデューサーを介して圧歪み計にて測定した左心室収縮期圧(LVSP)から、左心室拡張末期圧(LVEDP)を差し引いて求めた。LVEDPはラテックスバルーン容積の調節によりその初期値を5〜10mmHgとした。さらに、圧歪み計から微分計および心拍計に信号を誘導し、左心室一次微分値(LV±dp/dt)および心拍数(HR)を測定した。
S1Pの冠血流量及び心機能に対する影響は、灌流液中の濃度として10−9Mから10−7Mで評価した。約20分間の通常灌流による安定化の後、薬剤または溶媒を循環系に5分間持続注入した。また、S1Pが誘発する冠血流量変化に対する本発明化合物の効果について、試験化合物(実施例化合物33)を灌流液中の濃度として10−7MでS1P投与5分前から持続注入することにより評価した。
S1Pは、10−9Mから10−7Mの濃度において、有意に標本冠血流量を低下させたが、本発明化合物を事前に投与しておくことによりその低下は有意に抑制された。また、本発明化合物の投与により標本冠血流量は有意に増加した。
[試験例3]ラットにおける血行動態への影響
ラット血圧および心拍数は、ラット・マウス用無加温型非観血式血圧計により収縮期血圧(SBP)および心拍数(HR)を測定した。測定は1つの測定時点につき5回行い、5つのデータのうちSBPが最も高いデータおよび最も低いデータを除外した3つのデータの平均値の整数を測定時点の血圧および心拍数とした。
血圧および心拍数は、化合物投与前1時間、化合物投与直前0時間、化合物投与後1、2、3、4、5、6および24時間に経時的に測定した。ラットは各群5匹を用いた。試験化合物(実施例化合物33、10および30mg/kg)を経口投与し、Control群には溶媒を経口投与した。
その結果、本発明化合物はラット血圧および心拍数に明らかな作用を示さなかった。
[試験例4]FTY720による血行動態変化に対する本発明化合物の作用
免疫抑制剤として知られるFTY720は無症候性徐脈を引き起こすことが報告されており、この徐脈がFTY720のS1P3受容体アゴニスト作用に基づくことが示唆されている(Journal of the American Society of Nephrology,13(4),1073−1083(2002)、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,14,3501−3505(2004))。そこで、FTY720が誘導する徐脈に対する本発明化合物の効果について検討した。
ラットをペントバルビタール(50mg/kg、腹腔内投与)で麻酔した後、下肢静脈および頸動脈にそれぞれ薬物投与および血圧測定のためのカニューレを挿入した。血圧は圧トランスデューサーを介して歪圧力アンプで測定した。心拍数は心電波を介してTachometerで測定した。FTY720はCaymanchem社より購入したものを用いた。
FTY720(1mg/kg)を静脈内投与し、投与直前0分、静脈内投与直後10、20および30分に血圧および心拍数を測定することで、血行動態への影響を調べた。FTY720(1mg/kg)の静脈内投与による血行動態変化に対する試験化合物(化合物33、10および30mg/kg)の作用は、試験化合物の経口投与(1mg/kg)の最高血中濃度到達時間が投与後4時間であることから、FTY720(1mg/kg)静脈内投与前4時間に本試験化合物(10および30mg/kg)を経口投与して評価した。
その結果、FTY720はラットにおいて心拍数を減少させ徐脈を誘導したが、本発明化合物の投与群はこれを抑制した。
化合物33を5g、乳糖125g、トウモロコシデンプン40g及び結晶セルロース20gを混合し、ヒドロキシプロピルセルロース6gを10%エタノール溶液として加えて混練造粒し、径8mmのスクリーンを通して押し出して顆粒を調製し、乾燥した後ステアリン酸マグネシウム4gを加えて圧縮成型して、1錠中に化合物33を5mg含有する重量200mgの錠剤を製造した。
化合物33を50mg及び塩化ナトリウム900mgを注射用水90mLを用いて溶解した後、0.1mmol/L水酸化ナトリウムでpH7.0に調製し、さらに注射用水を用いて全量100mLとした。この液を無菌ろ過した後、2mLずつをガラス製のアンプルに充填し、1管に化合物33を1mg含有する注射剤(液剤)を製造した。
ウイテップゾールH−15を加熱融解し、これに化合物33を10mg/mLとなるように加えて、均一に混和した。これを坐剤用プラスチックコンテナに2mLずつ注入し、冷却して、1個中に化合物33を20mg含有する坐剤を製造した。
化合物33を50mg、リン酸二水素ナトリウム・2水和物0.1g、塩化ナトリウム0.9g及び塩化ベンザルコニウム5mgを精製水80mLに溶かし、0.1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えpH7.0に調整し、精製水を加え、全量100mLとした。この液を無菌ろ過した後、5mLずつをポリプロピレン製の点眼容器に充填し、化合物33の濃度が0.05%である点眼剤を製造した。
Claims (18)
- 次の一般式(1)
R2及びR3は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アルカノイル基又は低級アルキルスルホニル基を示し;
Aはベンゼン環又は複素環を示し;
Dは単結合又はメチレンを示し;
mは1〜3、nは1〜5の整数を示す(ただし、R1がエトキシ基で、R2が2,4−ジクロロ基で、R3が水素原子で、Aがベンゼン環で、Dがメチレンである場合;R1がエトキシ基で、R2が2,4−ジクロロ基で、R3が水素原子、2−メチル基、4−メチル基、4−メトキシ基又は4−エトキシ基で、Aがベンゼン環で、Dが単結合である場合を除く)。]
で表されるアリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。 - 次の一般式(1a)
R2及びR3は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アルカノイル基又は低級アルキルスルホニル基を示し;
Aはベンゼン環又は複素環を示し;
mは1〜3、nは1〜5の整数を示す(ただし、R1がエトキシ基で、R2が2,4−ジクロロ基で、R3が水素原子、2−メチル基、4−メチル基、4−メトキシ基又は4−エトキシ基で、Aがベンゼン環である場合を除く)。]
で表されるアリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。 - R1がハロゲン原子もしくはC1−C8アルコキシ基により置換されていてもよいC2−C8アルキル基;ハロゲン原子、C1−C8アルキル基、ハロC1−C8アルキル基もしくはC1−C8アルコキシ基により置換されていてもよいフェニル基;ハロゲン原子、C1−C8アルキル基、ハロC1−C8アルキル基もしくはC1−C8アルコキシ基により置換されていてもよい芳香族複素環基;ハロゲン原子もしくはC1−C8アルコキシ基により置換されていてもよいC2−C8アルコキシ基又は−NR4R5(ここで、R4及びR5は同一又は異なって、水素原子又はハロゲン原子もしくはC1−C8アルコキシ基により置換されていてもよいC1−C8アルキル基を示すか、R4及びR5が隣接する窒素原子と一緒になってハロゲン原子、C1−C8アルキル基、フェニル基又はC1−C8アルコキシ基により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成してもよい)であり;
R2及びR3が同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロC1−C8アルキル基、C1−C8アルキル基、C2−C6アルキニル基、C1−C8アルコキシ基、シアノ基、C2−C6アルカノイル基又はC1−C8アルキルスルホニル基である請求項1又は2記載のアリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。 - R1が直鎖状又は分岐鎖状のC2−C6アルキル基又は芳香族複素環基である請求項1〜3のいずれか1項記載のアリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。
- R1がn−ブチル基、tert−ブチル基、1−エチルプロピル基、2,2−ジメチルプロピル基又はフリル基である請求項1〜3のいずれか1項記載のアリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。
- R2及びR3が同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状のC1−C8アルキル基又はC2−C6アルキニル基であって、その置換位置がメタ位又はパラ位である請求項1〜5のいずれか1項記載のアリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。
- R2及びR3が同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、メチル基又はエチニル基であって、その置換位置がメタ位又はパラ位である請求項1〜5のいずれか1項記載のアリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。
- Aがベンゼン環、ピリジン環、キノリン環又はイソキノリン環である請求項1〜7のいずれか1項記載のアリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。
- 下記から選ばれるアリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。
1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(3−フルオロフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルアミノ)−1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(3,5−ジフルオロフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(3,5−ジクロロフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(3−フルオロフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルアミノ)−1−(3−クロロフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(3,5−ジクロロフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3−フルオロフェニルアミノ)−1−(フェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルアミノ)−1−(フェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3,5−ジクロロフェニルアミノ)−1−(フェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−1−(フェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3−フルオロフェニルアミノ)−1−(4−フルオロフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−フルオロフェニルアミノ)−1−(4−フルオロフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルアミノ)−1−(4−フルオロフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−ブロモフェニルアミノ)−1−(4−フルオロフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3,5−ジクロロフェニルアミノ)−1−(4−フルオロフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−1−(4−フルオロフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3−フルオロフェニルアミノ)−1−(4−メチルフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルアミノ)−1−(4−メチルフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−メチルフェニルアミノ)−1−(4−メチルフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3,5−ジクロロフェニルアミノ)−1−(4−メチルフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−1−(4−メチルフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−ブロモフェニルヒドラゾノ)−1−(3−フルオロフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
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1−(4−ブロモフェニルアミノ)−1−(4−ブロモフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−ブロモフェニルヒドラゾノ)−1−(4−エチニルフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−ブロモフェニルヒドラゾノ)−1−(3,5−ジクロロフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−ブロモフェニルヒドラゾノ)−1−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
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1−(4−ブロモフェニルヒドラゾノ)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルアミノ)−1−(4−エチニルフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3,4−ジクロロフェニルヒドラゾノ)−1−(3−エチニルフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3−クロロフェニルアミノ)−1−(4−エチニルフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−2−ヘキサノン、
1−(4−クロロフェニルアミノ)−1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−3−エチル−2−ペンタノン、
1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(4−エチニルフェニルアミノ)−2−ヘキサノン、
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1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(3−フルオロフェニルアミノ)−4,4−ジメチル−2−ペンタノン、
1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(4−フルオロフェニルアミノ)−4,4−ジメチル−2−ペンタノン、
1−(4−クロロフェニルアミノ)−1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−2−ヘキサノン、
1−(4−クロロフェニルアミノ)−1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−2−(2−フリル)−2−エタノン、
1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(4−エチニルフェニルアミノ)−2−(2−フリル)−2−エタノン、
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1−(4−ブロモフェニルアミノ)−1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−2−(2−フリル)−2−エタノン、
4−クロロ−1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(4−エチニルフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3−クロロフェニルアミノ)−1−(3,4−ジクロロフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルアミノ)−1−(3,4−ジクロロフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
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1−(4−ブロモフェニルアミノ)−1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロ−3−フルオロフェニルアミノ)−1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−1−(4−エチニルフェニルアミノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(3−クロロフェニルアミノ)−1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−3−エチル−2−ペンタノン、
1−(4−エチニルフェニルアミノ)−1−(4−エチニルフェニルヒドラゾノ)−3,3−ジメチル−2−ブタノン、
1−(4−クロロフェニルアミノ)−1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−4,4−ジメチル−2−ペンタノン、
1−(3−クロロフェニルアミノ)−1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−4,4−ジメチル−2−ペンタノン、
1−(3−クロロフェニルアミノ)−1−(4−クロロフェニルヒドラゾノ)−2−ヘキサノン。 - 請求項1〜9のいずれか1項記載のアリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩を有効成分とする医薬。
- 請求項1〜9のいずれか1項記載のアリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩を有効成分とする動脈硬化症、血管内膜肥厚、固形腫瘍、糖尿病性網膜症、心不全、虚血再灌流障害、くも膜下出血後の脳血管スパズム、冠血管スパズムを原因とする狭心症又は心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓症、肺浮腫を原因とする肺疾患(成人呼吸窮迫症候群)、徐脈、副交感神経型心房細動に対する治療剤又は予防剤。
- 請求項1〜9のいずれか1項記載のアリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩を有効成分とする血管拡張剤。
- 請求項1〜9のいずれか1項記載のアリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩を有効成分とするS1P3受容体の拮抗剤。
- 請求項1〜9のいずれか1項記載のアリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
- 動脈硬化症、血管内膜肥厚、固形腫瘍、糖尿病性網膜症、心不全、虚血再灌流障害、くも膜下出血後の脳血管スパズム、冠血管スパズムを原因とする狭心症又は心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓症、肺浮腫を原因とする肺疾患(成人呼吸窮迫症候群)、徐脈、副交感神経型心房細動に対する治療及び/又は予防用医薬組成物である請求項14記載の医薬組成物。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載のアリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩の医薬製造のための使用。
- 医薬が、動脈硬化症、血管内膜肥厚、固形腫瘍、糖尿病性網膜症、心不全、虚血再灌流障害、くも膜下出血後の脳血管スパズム、冠血管スパズムを原因とする狭心症又は心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓症、肺浮腫を原因とする肺疾患(成人呼吸窮迫症候群)、徐脈、副交感神経型心房細動に対する治療及び/又は予防薬である請求項16記載の使用。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載のアリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを特徴とする動脈硬化症、血管内膜肥厚、固形腫瘍、糖尿病性網膜症、心不全、虚血再灌流障害、くも膜下出血後の脳血管スパズム、冠血管スパズムを原因とする狭心症又は心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓症、肺浮腫を原因とする肺疾患(成人呼吸窮迫症候群)、徐脈、副交感神経型心房細動の処置方法。
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