UA72244C2 - Aryl-substituted pyrazols, imidazols, oxazols, thiazols, pyrrols and their use - Google Patents

Aryl-substituted pyrazols, imidazols, oxazols, thiazols, pyrrols and their use Download PDF

Info

Publication number
UA72244C2
UA72244C2 UA2001107227A UA2001107227A UA72244C2 UA 72244 C2 UA72244 C2 UA 72244C2 UA 2001107227 A UA2001107227 A UA 2001107227A UA 2001107227 A UA2001107227 A UA 2001107227A UA 72244 C2 UA72244 C2 UA 72244C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
phenyl
group
hydrogen
fluorophenoxy
Prior art date
Application number
UA2001107227A
Other languages
English (en)
Inventor
Derk J Hogenkamp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of UA72244C2 publication Critical patent/UA72244C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Рівень техніки
Галузь винаходу
Даний винахід належить до галузі медичної хімії. Зокрема, даний винахід стосується арил-заміщених піразолів, імідазолів, оксазолів, тіазолів і піролів та відкриття, що зазначені сполуки являють собою протисудомні засоби і діють як блокатори натрієвих (Ма") каналів.
Відомий рівень техніки
Як було показано, кілька класів терапевтично корисних ліків, включаючи локальні анестетики, такі як лідокаїн та бупівакаїн, антиаритмічні засоби, такі як пропафенон і аміокларон, та протисудомні засоби, такі як ламотригін, фенітоїн та карбамазепін, характеризуються спільним механізмом дії, пов'язаним із блокуванням або модуляцією активності Ма" каналів (Сайегаї!, М/.А., Ттепаз Рнаптасої. сі. 8: 57-65 (1987)). Вважають, що кожен із цих агентів протидіє швидкому припливу Ма: іонів.
Нещодавно було показано, що інші блокатори Ма" каналів, такі як ВУУбЄ19С89 та ліфаризин, є нейропротекторами у тваринних моделях глобальної та фокальної ішемії, і піддаються тепер клінічним випробуванням (Станат еї аї., ). Рпаптасої. Ехр. Тег. 269:854-859 (1994); Вгомп еї аї., ВийівН у). Рнаптасо). 115:1425-1432(1995)).
Нейропротекторна активність блокаторів Ма" каналів зумовлена їх ефективністю щодо зниження позаклітинної концентрації глутамату під час ішемії шляхом інгібування виділення цього ексцитотоксичного амінокислотного нейромедіатору. Дослідження показали, що, на відміну від глутаматних рецепторних антагоністів, блокатори Мах каналів запобігають гіпоксичному ураженню білої речовини ссавців (уз еї аї.,.).
Меигозсі. 12:430-439 (1992)). Таким чином, вони можуть надавати деяких переваг при лікуванні окремих типів ударів або нейронних травм, коли ураження трактів білої речовини є помітним.
Іншим прикладом клінічного застосування блокаторів Ма" каналів слугує рилузол. Цей медикамент, як було показано, подовжував термін життя субпопуляції пацієнтів з А! 5 (бічний аміотрофічний склероз) (Вепвіт еї аі., Мем Епаі. У. Мед. 330:585-591(1994)) і був пізніше ухвалений ЕбА для лікування АЇ 5.
Окрім зазначених вище клінічних застосувань, карбамазепін, лідокаїн та фенітоїн використовувались в окремих випадках для лікування невропатичного болю, такого як від невралгії трійчастого нерва, діабетичної невропатії та інших форм нервових уражень (Тауїог апа Меїдгит, Тгепаз РНагтасої. 5сі. 16: 309-316 (1995), і карбамазепін та ламотригін використовувались для лікування маніакального стану (Оєпісоїї еї аї., 9. Сіїп.
Резуспіайу 55:70-76 (1994)). На додаток, виходячи із того, що хронічний біль та шум у вухах мають ряд подібних особливостей (Моїег, А.А. Ат. У. Сиої. 18: 577-585 (1997); Топпао!ї, 9. Неаг. Вев. 28: 271-275 (1987)), було запропоновано розглядати шум у вухах як форму відчуття хронічного болю (5ітрзоп, 9.). апа Оамієв,
Е.М. Тір. 20: 12-18 (1999)). Дійсно, було показано, що лігнокаїн та карбамазепін є ефективними у лікуванні шуму у вухах (Ма|штааг, В. Ек аї. Сіїп. Оюіагупдої. 8: 175-180 (1983); Оопаїазоп, І. І агупоої. Ойої. 95: 947-951 (1981)).
Було встановлено, що на чутливих до потенціалу Ма" каналах існує принаймні від п'яти до шести сайтів, котрі специфічно зв'язують нейротоксини (СайегаїЇ, УМ.А., Зсіепсе 242:50-61 (1988)). Дослідження також виявили, що терапевтичні антиаритмічні засоби, протисудомні засоби та локальні анестетики, дія яких відбувається за участю Ма" каналів, виявляють свій ефект через взаємодію з внутрішньоклітинним боком Ма" каналу та алостеричне інгібування взаємодії з нейротоксиновим рецепторним сайтом 2 (Сайегаї!, М/.А., Апп.
Веу. Рпагтасої. Тохісо!. 10:15-43 (1980)).
У опублікованій міжнародній РСТ заявці МУО96/40628 описано семікарбазони, що виражені наступною формулою: їз ши их о
Ко Кк. де Ві-Ва являють собою, незалежно, водень, галоген, Сі-о алкіл, Сз-о циклоалкіл, ціано, С1-о алкокси, або
Св-іо арилокси; Н5 являє собою водень, Сі-о алкіл, Сз-о циклоалкіл, або Св-іо арил; і Х являє собою кисень або сірку. Описані і сполуки придатні як протисудомні засоби.
Оіттоск еї аї., (У. Мей. Спет. 39:3984-3997 (1996)) описують (арилокси)арил семікарбазони, для яких характерні протисудомні активності при інтраперитонеальному введенні мишам або пероральному введенні щурам.
Ремагеїо еї аї., (9. Мед. Спет. 41:579-590 (1998)) описують 2-Карилалкіл)аміно|алканамідні похідні, що представлені наступною формулою: в Де Ма
ГЕ, де Ві являє собою хлоро, фторо, трифторометил, Н2 являє собою хлоро, ціано, фторо, метил, нітро, метокси та трифторометил, Аз являє собою хлоро та фторо, і Х являє собою СНО, зв'язок, СНо, СНоСН»,
Снг5, СНг2МН, ОСН», СНгСнНгОо, СНгСнНсНнегОо, СНгМ(Ме), МНОН», СОМН та СН-СН. Описані сполуки придатні як протисудомні засоби, що зумовлено їх активністю як блокаторів натрієвих каналів.
В опублікованій міжнародній РСТ заявці У/О98/52940 описано заміщені піразоли наступних формул:
Рз Ех ср ! "М
Ки С с о го в де Ві являє собою алкілсульфініл, арилсульфініл, алкілсульфоніл та ацил, і Аз обмежена піридинілом, піримідинілом, хінолінілом, пуринілом, С-приєднаними малемідами та піридіонами. Описані сполуки придатні як інгібітори р38 кінази.
В опублікованій міжнародній РСТ заявці УУО98/50348 описано заміщені сульфонаміди наступної формули: в оо тес 72 о в о де 7 являє собою гетероарильну групу. Описані сполуки є інгібіторами металопротеїнази.
У японській заявці УР 10168063 (СА 129:91737) описано сполуки наступних формул:
В. в 2 в я о -сн о Сон-(сніх о
М М од" -к дує,
Дані сполуки описані як мікробіоциди.
У європейській заявці ЕР 446180 описано заміщені піразоли наступної формули: (о) ї
Ї "м
Су
Н
Х де Х являє собою кисень, і Х являє собою ОСоНб5 або ОН. Дані сполуки описані як вихідні матеріали.
Ваймжап, 5.М. (СоПесі. Сгесп. Спет. Соттип. 57(7): 1553-1558 (1992)) описує синтез сполуки наступної формули: сно
Мет
З
МО,
Когепак, К.К., єї аї., (Роїут. 5сі. ОБ5А (Епаї. Тгапві.) 6: 1087, 1196-1198 (1964) апа 9. Роїут. 5сі. Рай А 3: 2425-2439 (1965)) описують синтез наступних сполук: шк пи «А ду су о (в) зе еї аї., (9. Роїут. зсі. Рай А-1 6: 2317-2330 (1968)) описують синтез наступної сполуки:
Сене СвНе ше суне 9)
За тапі еї а/!., (У. Ат. Спет. бос. 78: 4386-4389 (1956)) описують наступну сполуку: "о с
Стапарего еї аї., (У. Сбеп. Спет. ОББА (Епаі. Тгапеі.) 30: 1404-1408 (1960)) описують синтез 3-(4- феноксифеніл)піразолілу наступної формули: с М-В ее в) де Ві являє собою водень або С(О)МН». При Ні, що є воднем, була одержана також пікратна сіль.
Наступні піразоли є частиною наявного хімічного каталогу (АС): 2-хлоро-6-(4-(1Н-піразол-5-іл)уфенокси|бензонітрил; 2-хлоро-6-(4-(1-метил-1Н-піразол-5-
іл/уфенокси|бензонітрил; 2-хлоро-6-І4-(/1-(4-хлоробензоїл)-1 Н-піразол-5-ілфенокси|бензонітрил; 2-|4-(1-ацетил- 1Н-піразол-5-ілуфенікси|-б-хлоробензонітрил; 2-хплоро-6-(4-11-(4-хлорофеніл)сульфоніл|-1 Н-піразол-5- іл|френокси)бензонітрил; 2-хлоро-6-І4-І(1-(1-(метилсульфоніл)-1Н-піразол-5-іл|Іфенокси|бензонітрил; 2-хлоро-6-
І4-(1-(4-хлорофеніл)-1Н-піразол-З-іл|фенокси|бензонітрил; 3-(4-феноксифеніл)-1 Н-піразол; 3-І4-(4- нітрофенокси)феніл|-1 Н-піразол; 3-(4-(4-метоксифенокси)феніл|-1Н-піразол; 3-(4-(фенілтіо)феніл|-1Н-піразол; 3-(4-(фенілсульфоніл)феніл|-1 Н-піразол; 5-(метилтіо)-3-(4-феноксифеніл)-1Н-піразол; М1-феніл-5-(метилтіо)-3- (4-феноксифеніл)-1Н-піразол-1-карбоксамід; (4-хлорофеніл)|5-(метилтіо)-3-(4-феноксифеніл)-1 Н-піразол-1- іл|метанон; М1-(4-хлорофеніл)-5-(метилтіо)-3-(4-феноксифеніл)-1 Н-піразол-1-карбоксамід; |(5-(метилтіо)-3-(4- феноксифеніл)-1 Н-піразол-1-ілІ(феніл)метанон; 3-(2-хлоро-4І4-хлорофенокси)|)феніл піразол; 1- фенілкарбамоїл-3-(2-хлоро-4-І(4-хлорофенокси|феніл піразол; 3-(2-хлоро-4І4-хлорофенокси|)феніл-1-(4- хлорофенілкарбамоїл)піразол; 3-(2-хлоро-4І4-хлорофеноксілІ|феніл-1-(4-хлоробензоїл)піразол; 1-(4- хлоробензолсульфоніл-3-(2-хлоро-4-(4-хлорофенокси|фенілпіразол; 1-(-2,4-дихлорофенілсульфоніл)-3- диметиламіно-4-(4-феноксифеніл)-піразол; М1-феніл-5-морфоліно-3-(4-феноксифеніл)-1 Н-піразол-1- карбоксамід; З-хлоро-2-(5-(4-(фенілтіо)феніл|-1Н-піразол-1-іл|-5-(трифторометил)-піридин та 2-хлоро-6-|4-(1- метил-1Н-піразол-3-іл)уфенокси|-бензонітрил.
Матада еї а. описують у Віовсі. ВіоїесппоЇї. Віоспет. 56:1943-1948 (1992) синтез сполук наступної формули: в. о і у б де А являє собою Н або Еї. Дані сполуки не виявили активності як вибілювачі розсади латуку.
Кимапо еї а!. (Адгіс. ВіоІ. Снет. 55:2999-3004 (1991)) описують синтез сполуки формули: сто
М мо !
М
Дана сполука описана як інсектицид.
Маїкег єї а. (9. Спет. бос. 347-350 (1942)) описують наступну сполуку у вигляді її пікратної солі: он о
ХЛ. в но
К
Зепибегі еї аї, (У. Ргакі. Спет. 18 (Ме3-4): 192-202 (1962)) описують сполуку формули: фун щоб (9)
У європейській заявці Ме269238 подано опис 2-(4-феноксифеніл)-1Н-імідазол-4,5-дикарбонітрилу та 5- ціано-2-(4-феноксифеніл)-1Н-імідазол-4-карбоксаміду як регуляторів росту рослин.
МО99/11627, ОУРОБ287563, ОРБ9075257, Тодогома еї аї. (Ту. Маисппоїігвівєд. Кпіт.-Багпт. Іпві. 10: 85-94 (1978)), та Модепіснагом сеї а!ї. (Оокі. Вод. АКай. Машк. 31(4): 441-444 (1978)) описують заміщені бензімідазольні похідні.
Сюоїапома еї а). (2п. Ога. Кпіт. 29:1319-124 (1993)), Еппікому єї а!. (2. Орзпсп. Кіт. 58: 450-457 (1988)), та
Тгоїйтом еї аї. (Кпіт. Сегїегоївікі. боєдіп. 4: 489-491 (1978)) описують 2-(4-феноксифеніл)-1Н-пірол. Будь-яке фармацевтичне застосування не описане або не розглянуте.
УРО7025849 описує спосіб одержання 5-(4-феноксифеніл)-2-«(трифторометил)-1Н-пірол-З-карбонітрилу, і ця сполука, як вказують автори, корисна як проміжний продукт для агрохімічних та фармацевтичних препаратів.
Коговіома еї аї. (Кпіт. (зеїегоївікі. боєдіп. 5: 609-613 (1992)) описують синтез 2-|І4-(фенілтіо)феніл|-1Н- піролу.
Апаегзоп еї а. (У. Мей. Спет. 22: 977-980 (1979)) описують заміщені 1,2-диметил-5-|І4-(фенілтіо)|-1н- піроли та 1,2-диметил-5-(4-«фенілсульфоніл)|-1Н-піроли, що виявляють активність проти лейкемії.
У У/О093/23374 описано одержання кількох похідних індолу, котрі, як зазначають автори, мають протиестрогенні властивості.
Оапп еї а. (ерідб Апп. Спет. 3: 409-425 (1984)) описують кілька похідних індолу, що виявляють протимікробну активність. 2-І4-І(3--(аміноїмінометил)фенокси|феніл|-1 Н-індол-б-карбоксімідамід, як повідомлялось, має гіпотензивні, протипухлинні, протизаплідні, протигрибкові та протибактеріологічні властивості.
Сполуки Формули І раніше не застосовувались для лікування розладів, чутливих до блокади натрієвих каналів у ссавців.
Стислий опис винаходу
Даний винахід стосується відкриття, пов'язаного з тим, що арил-заміщені піразоли, імідазоли, оксазоли, тіазоли та піроли, котрі подані Формулою І, є протисудомними засобами і діють як блокатори натрієвих (Ма")
каналів.
Даний винахід також стосується лікування розладів, чутливих до блокади натрієвих каналів у ссавців, що потерпають від надлишкової активності зазначених каналів, шляхом застосування ефективної кількості сполуки Формули І як описано у даному винаході.
Даний винахід також спрямований на використання сполук Формули І! для лікування нейронних уражень після глобальної та фокальної ішемії і для лікування або запобігання нейродегенеративним станам, таким як бічний аміотрофічний склероз (А 5), для лікування шуму у вухах, як депресантів маніакальних станів, локальних анестетиків, антиаритмічних засобів, протисудомних засобів та для лікування або запобігання діабетичній невропатії, і для лікування болю, включаючи гострий та хронічний біль і мігреневі головні болі.
Інший аспект даного винаходу спрямований на застосування сполук Формули І! як блокаторів натрієвих каналів.
Ще один аспект даного винаходу полягає у запровадженні способу лікування, запобігання або послаблення нейронної шкоди після глобальної та фокальної ішемії; лікування, запобігання або послаблення болю, включаючи гострий та хронічний біль і невропатичний біль; лікування, запобігання або послаблення судом та нейродегенеративних станів; лікування, запобігання або послаблення маніакальної депресії; застосування як локальних анестетиків, антиаритмічних засобів, та лікування шуму у вухах шляхом призначення сполуки Формули І ссавцям, що потребують такого лікування.
Ще один аспект даного винаходу полягає у запровадженні фармацевтичної композиції, котра придатна для лікування розладів, чутливих до блокади каналів натрієвих іонів, що містить ефективну кількість сполуки
Формули І у суміші з одним або більшою кількістю фармацевтично прийнятних носіїв або розріджувачів.
Ряд сполук, корисних у даному винаході, у літературі не висвітлювався. Тому даний винахід також спрямований на нові арил-заміщені піразоли, імідазоли, оксазоли, тіазоли та піроли Формули |.
Крім того, даний винахід спрямований на мічені радіоактивними ізотопами ЗН та "С сполуки Формули І та їх застосування як радіолігандів для їх сайту зв'язування на натрієвому каналі.
Додаткові варіанти та переваги даного винаходу будуть висвітлені у наступному описовому розділі і стануть частково зрозумілими із даного опису або з практичного застосування даного винаходу. Зазначені варіанти та переваги даного винаходу будуть реалізовані та досягнуті за допомогою елементів та композицій, що наведені, зокрема, у формулі винаходу, котра додається.
Слід розуміти, що як попередній загальний виклад, так і наступний детальний опис мають лише ілюстративний та пояснювальний характер і не обмежують даний винахід.
Детальний опис винаходу
Даний винахід бере початок із відкриття, пов'язаного з тим, що арил-заміщені піразоли, імідазоли, оксазоли, тіазоли та піроли Формули | є протисудомними засобами і діють як блокатори Ма" каналів. З урахуванням цього відкриття сполуки Формули | придатні для лікування розладів, що чутливі до блокади каналів натрієвих іонів.
Сполуки, що корисні в цьому аспекті даного винаходу, являють собою арил-заміщені піразоли, імідазоли, оксазоли, тіазоли та піроли, котрі подані Формулою І:
Ко
Ки й; Кв В; -р
Кі ь 13 Рв в / їх фармацевтично прийнятні солі, проліки або сольвати, де Неї являє собою гетероарил, що вибирається із групи, котра складається з: й й в м щем в. ї і Вк і од : ке ; з в) Ко (і) "в й й Що Ве бо, т Ше си ни І ДИ
Я м) Кз їй Ва КМ) ко Ва в. Й в ; но ; - та ран . що Я ! В: (мій Ну (Мі) бж
Кк; мА, -- ,
Ва 0
Аї вибирається із групи, що включає водень, алкіл, циклоалкіл, арил, аралкіл, гетероарил, С(О)Нчя,
СН»С(О)В а, 5(О) Ва, та 5О2Н14, кожна сполука може бути якщо потрібно заміщеною;
Аг, Аз та Ва вибираються незалежно із групи, що включає водень, алкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл, галоалкіл, арил, аміноалкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, алкілтіо, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, карбоксіалкіл, ціано, аміно, алкіламіно, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл, аралкіламінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, алкілкарбоніл, гетероциклокарбоніл, аміносульфоніл, алкіламіносульфоніл, алкілсульфоніл, та гетероциклосульфоніл, або А групи при суміжних вуглецевих атомах можуть братись разом з вуглецевими атомами, до яких вони приєднані, з утворенням карбоциклу або гетероциклу. Прикладами містків, що утворені А групами, взятими разом, слугують: -ОСнго-, -ОСЕ2О-, -(СН2г)з-, -«(СНа)і-, -ОСНЬСНгО-, -СНаМ(Ві5)СНег-, -«СНаСН»М(Ві5)СНе-, -«СНаМ(Ві5)СН2СНег- та -ГСНЕСН-СНІСН-; де Віз являє собою водень, алкіл, або циклоалкіл;
ВА5, Ве, В7, Вв, На», Но, Віт, Ві2 та Віз незалежно вибираються із групи, що включає водень, гало, галоалкіл, арил, циклоалкіл, насичений або частково ненасичений гетероцикл, гетероарил, алкіл, алкеніл, алкініл, арилалкіл, арилалкеніл, арилалкініл, гетероарилалкіл, гетероарилалкеніл, гетероарил алкініл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, гідроксіалкіл, аміноалкіл, карбоксіалкіл, алкоксіалкіл, нітро, аміно, уреїдо, ціано, ациламіно, амід, гідрокси, тіол, ацилокси, азидо, алкокси, карбокси, карбоніламідо та алкілтіол; або Но та Во, чи Ніо та Вії беруться разом з вуглецевими атомами, до яких вони приєднані, з утворенням карбоциклу або гетероциклу. Прикладами містків, що утворені Р» та Но, чи Но та Ні, взятими разом, є: -осСнго-, -ОСЕ2О-, -(СН2г)з-, -(СНа)і-, -«ОСНЬСНгО-, -СНаМ(Ві5)СНег-, -«СНаСН»М(Ві5)СНе-, -«СНаМ(Ві5)СН2СНег- та -СНАСН-СН-АСН-; де Ві» є такою як визначено вище;
Аї4 вибирається із групи, що включає аміно, алкіл, алкеніл, алкініл, ОВівє, алкіламіно, діалкіламіно, алкеніламіно, циклоалкіл, аралкіл, оарил, гетероарил, арилалкеніл, арилалкініл, арилалкіламіно, діалкіламіноалкеніл, гетероцикл, гетероциклоалкіламіно, та циклоалкілалкіламіно, кожна сполука може бутинеобов'язково заміщена; де
Вів вибирається із групи, що включає водень, необов'язково заміщений алкіл, та лужний метал; і
Х є одним із О, 5, МА15, СНг, МА15С(0), або С(О)МА5, де Вів є таким, як визначено вище.
Одна група корисних сполук даного винаходу являє собою сполуки загальної Формули І, де Неї є (1)-(мі),
Ві-Вів та Х є такими, як визначено вище, за наступних умов: 1) коли Неї! є (ї) або (ії), а)ВбВіЄНІХ є О або 5, принаймні один з Р», Аз та Н5-Віз є відмінним від Н, за винятком того, що Вії не є
МО», коли Нз є СН», і Аз не є -СНаСНСООН, коли кожен з інших замісників являє собою Н; б)ВІЄН,Х є О і один з В».із є МО» або ОСН», принаймні один із інших замісників є відмінним від Н; в) Х є О, Не або Віз є СМ, і СІ група знаходиться у положенні орто до СМ, принаймні один з Р», Аз та Н5-Н8 є відмінним від Н;
Г) Х є О, В5 та Ві є СІ, принаймні один з Ре, В7, Нав, Но», Віо, Ві», та Віз є відмінним від Н; д) Х є 0, В»2 є метилтіо, Ві є Н або С(О)Нча, де Ні4 являє собою необов'язково заміщений феніл, принаймні один з Н5-Віз є відмінним від Н; або е) Ві є С(ІО)МН»5 і Х є О, принаймні один з Р», Вз та Н5-Віз є відмінним від Н; 2) коли Неї є (ії), а)бВіЄН,Х є або Сну, і Р» та Аз разом утворюють -СНАСН-СНАСН-, В5-Віз усі не є Н; б) Ві є ЕЇ, і Р: та Аз разом утворюють -«СНАСН-СНАСН-, Х не є -МЕС; або в) ВіІЄН,ЇХ є 0, Во-Віз усі не є Н; 3) коли Неї є (іх) і Ві є Н або алкілом, Н2-Віз усі не є Н; або 4) коли Неї є (мі), а) Х є О, 5 або СН», Р» та Ва не утворюють разом -«СНАСН-СНАСН-; б) ВІ ЄН, ЇХ є О або 5, В2-Віз усі не є Н; або в) Х є 5, і Ві та Р» обидва є Ме, принаймні один з Вз та Ва є відмінним від -СНгОН.
Одна група з переважних сполук, що охоплені Формулою І, включає сполуки, в яких Ві є С(О)Ві4 або
ЗО» На, де На є аміно або Сі-в алкілом, і Х є О або 5.
Одна група переважних сполук, що охоплені Формулою І включає сполуки, в яких Рі являє собою необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений С 1-6 алкіл або СН2С(О)На, де Ні4 являє собою необов'язково заміщений гетероцикл, такий як М-морфолініл, М-піролідиніл або М-піперазиніл, необов'язково заміщений Сі-в алкіл, Сі-є алкіламіно, Сі-є діалкіламіно або ОВ'в, де Вів є Сі-в алкілом.
Одна група переважних сполук, що охоплені Формулою |, включає сполуки, в яких Неї вибирається із групи, що включає (і), (ії), (ім) та (м).
Коли Неї є (ії), (м) або (м), Ві являє собою, краще, Н або алкіл, і Р» та Аз обидва являють собою водень.
Краще, коли Неї є (мі), Ві являє собою водень, Н2 вибирається із групи, що включає амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, алкілкарбоніл, гетероциклокарбоніл, аміносульфоніл, алкіламіносульфоніл, алкілсульфоніл, та гетероциклосульфоніл, краще амінокарбоніл, і Аз та Ва обидва являють собою водень.
Одна група переважних сполук, що охоплені Формулою |, включає сполуки, в яких Неї вибирається із групи, що включає (мії), (мії), (їх) та (х).
Краще, коли Ні вибирається із групи, що включає алкіл, необов'язково заміщений галогеном, гідрокси, карбамоїлокси, Сі- ацилом, Сі- алкілсульфоніламіно, арилом, краще фенілом, або амінокарбонілом, гетероарилом, краще піримідином, С(О)В1«, СНгС(О)Віа або 5О»2Ния, де Віа вибирається із групи, що включає
Сів оалкіл, Со- оалкеніл, Ов, аміно, Сі- алкіламіно, ді(Сі-є)далкіламіно, Сов алкеніламіно, ді(С1- в)далкіламіноалкеніл, гетероцикл, та гетероцикло(Сі-в)далкіламіно, кожний з яких може бути необов'язково заміщеним, і де Вів є таким, як визначено вище.
Краще, коли Ні« вибирається із групи, що включає Сі-є алкіл, Со алкеніл, ОВів, аміно, Сі-є алкіламіно, ді(Сі-в)алкіламіно, Сов алкеніламіно, ді(Сі-в)далкіламіно(С2-в)далкеніл, о гетероцикл, та гетероцикло(С1- в)далкіламіно, кожний з яких може бути необов'язково заміщеним, де Рів є таким, як визначено вище.
Краще, коли Н2-На вибираються незалежно із групи, що включає водень, С1-Сє алкіл, Со-Св алкеніл, С2-Св алкініл, аміно(С1-Св)алкіл, аміно, Сі-Св алкілтіо, ціано, Сі-Св алкілсульфініл, гідрокси(Сі-Св)алкіл, С1-Св алкокси, амінокарбоніл, Сі-Св алкіламінокарбоніл, Се-Сіо ариламінокарбоніл, Св-Сіо арил(С1і-Св)алкіламіно- карбоніл, Сі-Св алкілкарбоніламіно, Св-Сіо арилкарбоніламіно, Св-Сізсзарил(С1-Св)алкілкарбоніламіно, С1-Св алкілкарбоніл, гетероциклокарбоніл, аміносульфоніл, Сі-Сє алкіламіносульфоніл, Сі-Свє алкілсульфоніл та гетероциклосульфоніл, ще краще водень, С1і-Сє алкіл, Сі-Свє алкокси, аміно(Сі-Св)алкіл, С1-Св алкілтіо та амінокарбоніл.
Значення В5-Віз, яким віддається перевага, включають водень, гало, С1-Сє галоалкіл, Св-Сіо арил, С4-С7 циклоалкіл, С1-Св алкіл, Со-Св алкеніл, Со-Св алкініл, Се-С1іо арил(С1-Св)алкіл, Се-Сіо арил(Со-Св)алкеніл, Св-Ст1о арил(С2-Св)алкініл, С1-Сє гідроксіалкіл, нітро, аміно, уреїдо, ціано, С1і-Свє ациламіно, гідрокси, тіол, С1-Св ацилокси, азидо, С1-Сє алкокси, або карбокси. Кожна із груп НА5-Віз займає місце атома водню, що був би в іншому випадку присутнім у будь-якому положенні на арильному кільці, до якого приєднана дана В група.
Особлива перевага віддається сполукам, де Н5-Нв усі є воднем.
Краще, коли Х є О або 5, ще краще, коли Х є 0.
Краще, коли Аз та Ва обидва являють собою водень.
Інша група корисних сполук даного винаходу включає сполуки Формули ІІ:
Ко
Ка В.
Ви в х Неє
Кі Пп
Кз вка Во або їх фармацевтично прийнятні солі, проліки чи сольвати, де Не?" вибирається із групи, що складається із де , Кі. м в ем-к, у м Кк о ! й 2 та
Кз пу ..
З (1) Кз (у
Ша Ко вх - щит -2
Ва СУ)
А вибирається із групи, що складається із С(О), СНоС(О), 5(О) та 50»;
В2-15 є такими, як визначено вище для Формули Ї; і
Хе або 5, за умови, що коли Не є (і)? або (ії)? а) Х є О, Ре є метилтіо, Ві є Н або С(О)Віа, де Ні« являє собою необов'язково заміщений феніл, принаймні один з Н5-Віз є відмінним від Н; або б) Ві є С(ІО)МН», і Х є О, принаймні один з Р», Аз та Н5-Віз є відмінним від Н.
Сполуки за Формулою ІІ, яким віддається особлива перевага, включають такі, де:
Аза являє собою аміно, необов'язково заміщений С1-Сеє алкіл, необов'язково заміщений С1-Сє алкіламіно або необов'язково заміщений гетероцикл, такий як М-морфолініл, М-піролідиніл та М-піперазиніл;
А», Аз та Ва являють собою незалежно водень, Сі1-Сє алкіл, С1-Св алкілтіо, або С1і-Свє алкілсульфініл; та Х є о; за умови, що дана сполука не є 3-(4-феноксифеніл)-1Н-піразол-1-карбоксамідом.
Крім того, сполуки Формули ІЇ, яким віддається перевага, включають такі, де А є С(О) або СНг-С(О), Х є 0 і
Віа, В», Аз та Не; є такими, як визначено вище.
Крім того, сполуки Формули ІІ, яким віддається перевага, включають такі, де А є 5(0) або 50», краще 50»,
А2-Ва являють собою незалежно Н або Сі-в алкіл, і Х є 0. Крім того, сполуки Формули ІІ, яким віддається перевага, включають такі, де А є 5(О) або 50», краще 50», Н2-На являють собою Н, Віа являє собою метил, і Х
Є.
Інша група корисних сполук даного винаходу включає сполуки Формули ПІ: де в?
СХ. Те у-нев п 7 к-у т, п ч 7 во або їх фармацевтично прийнятні солі, проліки чи сольвати, де Неє вибирається із групи, що складається із я . й : -М Куна Кеуяюв
М Туя р 0 ко з ди з й М » й" шу алу і В. у В бери мем, Тит
ШЕ, Мене та Ши :
Кк: йуу су су
Ач вибирається із групи, що включає водень, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений гетероарил, С(О)А14, СН»С(О)Ат4, (0) На та 5О»Ві4;
А» приєднаний до вуглецевого атома, котрий не є зв'язувальним атомом, що приєднаний до арильної групи, і вибирається із групи, що включає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, ціано, галоалкіл, аміноалкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, алкілтіо, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, карбоксіалкіл, алкіламіно, діалкіламіно, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл, аралкіламінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, алкілкарбоніл, гетероциклокарбоніл, аміносульфоніл, алкіламіносульфоніл, алкілсульфоніл, та гетероциклосульфоніл;
А, В'є, А» та Ачо вибираються незалежно із групи, що включає водень, гало, галоалкіл, алкіл, алкеніл, алкініл, гідроксіалкіл, аміноалкіл, карбоксіалкіл, алкоксіалкіл, нітро, аміно, уреїдо, ціано, ациламіно, амід, гідрокси, тіол, ацилокси, азидо, алкокси, карбокси, карбоніламідо та алкілтіол;
Аї4 вибирається із групи, що включає аміно, алкіл, алкеніл, алкініл, ОВів, алкіламіно, діалкіламіно, алкеніламіно, діалкіламіноалкеніл, циклоалкіл, аралкіл, арил, гетероарил, арилалкеніл, арилалкініл, гетероцикл, гетероциклоалкіл, та циклоалкілалкіламіно, кожна сполука може бути необов'язково заміщена; де
Вів вибирається із групи, що включає водень, необов'язково заміщений алкіл, та лужний метал; і
Х є одним із О, 5, МАї5, СНе, МА15С(0), або С(О)МА5, де Ві5 є такою, як визначено вище, за наступних умов: 1) коли Неї є (ї)" або (ії)3, а)вчєЄнНіх є або 5, принаймні один з В", В5, В'є, В» та ВА"о є відмінним від Н, за винятком того, що Н9 або Во не є МО», коли В є СН3Зз, і В» не є -«СНаСНоСООН, коли кожен з інших замісників являє собою Н; б) А ЄН,Х є О і Р» або А" є МО» або ОСН», принаймні один із інших замісників є відмінним від Н; в) Х є 0, Р» або В"чо є СМ, і СІ група знаходиться у положенні орто до СМ, принаймні один з В", А5 або
В'є є відмінним від Н; г) Х є 0, В» та В» є СІ, принаймні один з В'є або В'о є відмінним від Н; д) Х є 0, А» є метилтіо, Аї є Н або С(О)Нії, де Нії являє собою необов'язково заміщений феніл, принаймні один з В'5, В'є, А» або В'о є відмінним від Н; або е) Ач є СІО)ОМН» і Х є О, принаймні один з НА», В5, Ав, А» або В'о є відмінним від НН; 2) коли Не! є (ії)З, В Є Н, і Х є О, В'5, В'є, В'є або В"о усі не є Н; 3) коли Неї є (ім)3 і В"х є Н або алкілом, В», В'є, В» або Во усі не є Н;або 4) коли Неї є мі), В" Є Н, Її Х є О або 5, В'5, В'є, В» або В"о усі не є Н.
Краще, коли у сполуках Формули ЦІ Х є О або 5.
Краще, коли Нев є (ії)? або (ії)У, В'ї являє собою гетероарил, С(О)В14, СНгС(О) Ва, або 502Вч4, де Віа являє собою аміно, алкіл, алкіламіно або гетероцикл, ще краще, аміно, кожна сполука може бути необов'язково заміщеним. Коли В являє собою амінокарбоніл, В'ї являє собою переважно водень.
Краще, коли Неї є (мі)У, В'ї являє собою водень, і В'2 вибирається із групи, що включає амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, алкілкарбоніл, гетероциклокарбоніл, аміносульфоніл, алкіламіносульфоніл, алкілсульфоніл, та гетероциклосульфоніл, краще амінокарбоніл.
Краще, коли Не є (іїї)У, (їм)? або (м), В'ї являє собою водень або алкіл, і В'» являє собою водень.
Краще, коли Р" вибирається із групи, що включає водень, Сі1-Св алкіл, гало(С1-Св)алкіл, аміно(Сі-Св)алкіл, гідрокси(Сі-Св)алкіл, алкокси(С1і-Св)алкіл, Сі-Свє алкілтіо, Сі-Св алкілсульфініл, карбоксі(С1і-Св)алкіл, С1-Св алкіламіно, амінокарбоніл, С1і-Св алкіламінокарбоніл, Сі-Сє алкілкарбоніл, гетероциклокарбоніл, аміносульфоніл, С1-Св алкіламіносульфоніл, Сі-Сє алкілсульфоніл, та гетероциклосульфоніл; ще краще водень, алкіл, гало(С1і-Св)алкіл, аміно(С1-Св)алкіл, алкоксі(С1-Св)алкіл, алкілтіо, алкіламіно, та амінокарбоніл.
Найбільша перевага віддається, коли В являє собою водень або амінокарбоніл.
Краще, коли В5, В'є, Вє та Во вибираються незалежно із групи, що включає водень, гало, гало(С1-
Св)алкіл, Сі-Св алкіл, гідроксі(С1і-Св)алкіл, аміно(С1і-Св)алкіл, карбоксі(С1-Св)алкіл, алкоксі(С1-Св)алкіл, нітро, аміно, С1і-Сє ациламіно, амід, гідрокси, тіол, Сі-Свє ацилокси, С1-Свє алкокси, карбокси, карбоніламідо та С1-Сє алкілтіол.
Коли Неї є (ї)У, (її)? або (мі), краще, якщо В» приєднана до вуглецевого атома, що суміжний з атомом азоту.
Краще, коли Невг вибирається із групи, що складається із (1)У, (ії)У, (іїї)У, (ім) та (х)3.
Одна група сполук Формули ІІІ, яким віддається перевага, включає сполуки, в яких Нев є (ї)" або (і)З; Вч є
С(О)Ва; В» є таким, як визначено вище; Н5, А'є та Ко вибираються незалежно із групи, що включає водень, гало, галолкіл, алкіл, алкеніл, алкініл, гідроксіалкіл, аміноалкіл, карбоксіалкіл, алкоксіалкіл, нітро, зміно, уреїдо, ціано, ациламіно, амід, гідрокси, тіол, ацилокси, азидо, алкокси, карбокси, карбоніламідо та алкілтіол; Н'9 вибирається із групи, що включає гало, галолкіл, алкеніл, алкініл, гідроксіалкіл, аміноалкіл, карбоксіалкіл, алкоксіалкіл, нітро, аміно, уреїдо, ціано, ациламіно, амід, гідрокси, тіол, ацилокси, азидо, алкокси, карбокси, карбоніламідо та алкілтіол; і Ві4-16 та Х є такими, як визначено вище.
Інша група сполук Формули ІІ, яким віддається перевага, включає сполуки, в яких НевВ є (іїї)У, (ім)У, (муЗ або (мі)3; А вибирається із групи, що включає водень, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений гетероарил, С(О)А1х, СНеС(О)А1х, 5(О)Н1іє та 5О2Ні4; А є таким, як визначено вище; А, Нє та В"о вибираються незалежно із групи, що включає водень, гало, галолкіл, алкіл, алкеніл, алкініл, гідроксіалкіл, аміноалкіл, карбоксіалкіл, алкоксіалкіл, нітро, аміно, уреїдо, ціано, ациламіно, амід, гідрокси, тіол, і ацилокси, азидо, алкокси, карбокси, карбоніламідо та алкілтіол; Но вибирається із групи, що включає тало, галолкіл, алкеніл, алкініл, гідроксіалкіл, аміноалкіл, карбоксіалкіл, алкоксіалкіл, нітро, аміно, уреїдо, ціано, ациламіно, амід, гідрокси, тіол, ацилокси, азидо, алкокси, карбокси, карбоніламідо та алкілтіол; і Ві4-іє та Х є такими, як визначено вище.
Ще одна група корисних сполук даного винаходу включає сполуки Формули ІМ:
Ка "5 пд ц не
Ко в або їх фармацевтично прийнятні солі, проліки чи сольвати, де Неї вибирається із групи, що складається із ке Во кг "У ; А : чн та о що кій " р (У) (мійу йху
Не
АК. до ' с
Аг вибирається із групи, що включає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, ціано, галоалкіл, аміноалкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, алкілтіо, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, карбоксіалкіл, алкіламіно, діалкіламіно, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл, аралкіламінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, алкілкарбоніл, гетероциклокарбоніл, аміносульфоніл, алкіламіносульфоніл, алкілсульфоніл, та гетероциклосульфоніл;
А, В'є, А» та Ачо вибираються незалежно із групи, що включає водень, гало, галоалкіл, алкіл, алкеніл, алкініл, гідроксіалкіл, аміноалкіл, карбоксіалкіл, алкоксіалкіл, нітро, аміно, уреїдо, ціано, ациламіно, амід, гідрокси, тіол, ацилокси, азидо, алкокси, карбокси, карбоніламідо та алкілтіол;
Х є одним із О, 5, МА15, СНг, МА15С(0), або С(О)МА5, де Вів є таким, як визначено вище.
Краще, коли Не?" вибирається із групи, що складається із (мії)? та (х)7. Краще, коли В", В'5, В'є, В» та Во є такими, як описано для Формули ЇЇ.
Приклади сполук, яким віддається перевага, що можуть бути застосовані уданому винаході, включають, без будь-яких обмежень: 3-(4--4-фторофенокси)феніл|-1 Н-піразол;
Б5-метилтіо-3-(4-феноксифеніл)-1Н-піразол-1-карбоксамід; 5-метилсульфініл-3-(4-феноксифеніл)-1Н-піразол-1-карбоксамід; 3-І4--4-фторофенокси)феніл|-1 Н-піразол-1-карбоксамід; 3-І4-(4-нітрофенокси)феніл|)-1 Н-піразол-1-карбоксамід; 3-(4--4-метоксифенокси)феніл|-1 Н-піразол-1-карбоксамід; 3-(4--4-амінофенокси)феніл|-1 Н-піразол-1-карбоксамід; 3-І4-(4-ціанофенокси)феніл|-1 Н-піразол-1-карбоксамід; 3-І4-(3З-хлоро-2-ціанофенокси)феніл|-1 Н-піразол-1-карбоксамід; 3-І4--2,4-дифторофенокси)феніл|-1 Н-піразол-1-карбоксамід; 3-І4-(4-хлоро-2-фторофенокси)феніл|-1 Н-піразол-1-карбоксамід; 3-І4-(2-хлоро-4-фторофенокси)феніл|-1 Н-піразол-1-карбоксамід; 1-І(3-І4-(4-нітрофенокси)феніл|-1 Н-піразоліл|етанон; 2-метил-1-(3-(4-феноксифеніл)-1Н-піразол|пропанон; 1-метансульфоніл-3-(4-фенокси)феніл-1 Н-піразол; 2-15-4--4-фторофенокси)феніл|-1 Н-піразол-1-іл)-1-(4-метил)піперазин-1-іл-етанон; 1-5-(4--4-фторофенокси)феніл|-1 Н-піразол-1-ілу.2-метил-пропан-2-ол; 1-5-(4--4-фторофенокси)феніл|-1 Н-піразол-1-ілу-пропан-2-он; 1-морфолін-4-іл-2-15-І4-(4-фторофенокси)феніл|-1 Н-піразол-1-ілу-етанон; 1-(2-(метансульфоніламіно)етилі|-5-І4-(4-фторофенокси)феніл|-1 Н-піразол; 1-(2-карбамоїлоксіетил)-5-І4--4-фторофенокси)феніл|-1 Н-піразол; 3-І4--4-фторофенілтіо)феніл|-1 Н-піразол-1-карбоксамід; 3-(4--4-фторофенілтіо)феніл|-1 Н-піразол; 2-І5-І4--4-фторофенокси)феніл|-піразол-1-іл|етанол; диметиламід 3-І4-(4-фторофенокси)феніл|-1 Н-піразол-1-карбонової кислоти; 1-бензил-5-(4-(4-фторофенокси)феніл|-1Н-піразол; 2-І3--4--4-фторофенокси)феніл|-2Н-піразол-2-іл|-1-піролідин-1-іл етанон; 2-(М-метилацетамідо)-3-І4-(4-фторофенокси)феніл|-2Н-піразол; 2-15-4--4-фторофенокси)феніл|-піразол-1-ілу-ацетамід; 2-13-І4--4-фторофенокси)феніл|-піразол-1-ілу-ацетамід; 3-(15-І4--4-фторофенокси)феніл|-піразол-1-ілу-пропіонамід; 3-ІЗ-фторо-4-(4-фторофенокси)феніл|-1 Н-піразол-1-карбоксамід; 2-13-І4--4-фторофенокси)феніл|-піразол-1-ілу-піримідин; та 2-13-4--4-трифторометилфенокси)феніл|піразол-1-ілІ-піримідин.
Додаткові корисні сполуки даного винаходу включають: 4-(4--4-фторофенокси)феніл|-1 Н-імідазол; 4-(4--4-фторофенокси)-3-фторофеніл|-1 Н-імідазол; гідрохлоридна сіль 4-І4--4-фторофенокси)-3-фторофеніл|-1 Н-імідазолу; 4-(4--2,4-дифторофенокси)феніл|-1 Н-імідазол; гідрохлоридна сіль 4-І4-(-2,4-дифторофенокси)фенілі|-1 Н-імідазолу; гідрохлоридна сіль 4-І4-(2-фторо-4-хлорофенокси)феніл|-1 Н-імідазолу;
гідрохлоридна сіль 4-(4--4-трифторометилфенокси)феніл|-1 Н-імідазолу; 4-4--2,4-дифторофенокси)феніл|-2-метил-1Н-імідазол; 4-(4--2,4-дифторофенокси)феніл|-1-метил-1Н-імідазол-2-карбоксамід; гідрохлоридна сіль 2-(4--4-фторофенокси)фенілі|-1 Н-імідазолу; 2-І4--4-фторофенокси)феніл|-1 Н-бензімідазол; 2-І4--4-фторофенокси)феніл|-1 Н-імідазол-4-карбоксамід; 2-І4--4-фторофенокси)фенілі|-1 Н-імідазол-4-карбонітрил; 5-І4--4-фторофенокси)фенілі|-пірол-2-карбоксамід; 5-(4-феноксифеніл)пірол-2-карбоксамід; метил 5-І4-(4-фторофенокси)феніл|пірол-2-карбоксилат; 2-(4--4-фторофенокси)феніл|оксазол-4-карбоксамід; та 4-(4-(4-фторофенокси)-3-фторофенілітіазол-2-карбоксамід.
Придатними арильними групами є Св-і4 арили, особливо Св-іо арил. Типові Св-14 арильні групи включають фенільну, нафтильну, фенантрильну, антрацильну, інденільну, азуленільну, біфенільну, біфеніленільну та флуоренільну групи.
Придатними циклоалкільними групами є Сзв циклоалкіли. Типові циклоалкільні групи включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та циклогептил.
Термін "гетероарил" стосується в даному тексті груп, що мають від 5 до 14 кільцевих атомів; 6, 10 або 14 усуспільнених у циклічний спосіб л-електронів; і що містять вуглецеві атоми та 1, 2 або З гетероатоми кисню, азоту або сірки (де прикладами гетероарильних груп слугують: тієніл, бензо|бр|тієніл, нафтої|2,3-б|гієніл, тіантреніл, фурил, бензофурил, піраніл, ізобензофураніл, безоксазоніл, хроменіл, ксантеніл, феноксатіїніл, 2Н- піроліл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індолізиніл, ізоіндоліл, ЗН- індоліл, індоліл, індазоліл, піриніл, 4Н-хінолізиніл, ізохіноліл, хінолін, фталазиніл, нафтиридиніл, хіназолініл, цинолініл, птеридиніл, 4ан-карбазоліл, карбазоліл, р-карболініл, фенантридиніл, акридиніл, перимідиніл, фенантролініл, феназиніл, тіазоліл, ізотіазоліл, фенотіазиніл, ізоксазоліл, фуразаніл, та феноксазиніл-групи).
Придатні гало або галогенові групи включають фтор, хлор, бром та йод.
Придатні алкільні групи включають прямі та розгалужені Сі-1о алкільні групи, краще Сів алкільні групи.
Типові Сі-1о алкільні групи включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, З-пентил, гексил та октил-групи. Крім того, допускається триметиленова група, що заміщена по двох суміжних положеннях на бензольному кільці сполук даного винаходу.
Придатні алкенільні групи являють собою Со-в алкенільні групи, краще, Сг.4 алкеніл. Типові Сг.4 алкенільні групи включають етеніл, пропеніл, ізопропеніл, бутеніл, та втор-бутеніл.
Придатні алкінільні групи являють собою Сг-в алкінільні групи, краще, Сг2-4 алкініл. Типові Сг-4 алкінільні групи включають етиніл, пропініл, бутиніл, та 2-бутиніл-групи.
Придатні арилалкільні групи включають будь-яку із вищезазначених Сі-іо алкільних груп, що заміщена будь-якою із вищезазначених Св-л4 арильних груп. Придатні значення включають бензил, фенетил та нафтилметил.
Придатні арилалкенільні групи включають будь-яку із вищезазначених Сг-4 алкенільних груп, що заміщена будь-якою із вищезазначених Св-1і4 арильних груп.
Придатні арилалкінільні групи включають будь-яку із вищезазначених Сг-4 алкінільних груп, що заміщена будь-якою із вищезазначених Св-л4 арильних груп. Придатні значення включають фенілетиніл та фенілпропініл.
Придатні гетероарилалкільні групи включають будь-яку із вищезазначених Сі-о алкільних груп, що заміщена будь-якою із вищезазначених гетероарильних груп.
Придатні гетероарилалкенільні групи включають будь-яку із вищезазначених Сг2-« алкенільних груп, що заміщена будь-якою із вищезазначених гетероарильних груп.
Придатні гетероарилалкінільні групи включають будь-яку із вищезазначених Сг алкінільних груп, що заміщена будь-якою із вищезазначених гетероарильних груп.
Придатні циклоалкілалкільні групи включають будь-яку із вищезазначених Сі-іїо алкільних груп, що заміщена будь-якою із вищезазначених циклоалкільних груп.
Придатні галоалкільні групи включають Сі-1іо алкільні групи, що заміщені одним або більшою кількістю атомів фтору, хлору, брому або йоду, наприклад, фторометил, дифторометил, трифторометил, пентафтороетил, 1,1-дифтороетил та трихлорометил-групи.
Придатні гідроксіалкільні групи включають Сі-о алкільні групи, що заміщені гідрокси, наприклад, гідроксиметил, гідроксіетил, гідроксипропіл та гідроксибутил-групи.
Придатні алкокси групи включають кисень, що заміщений однією із вищезазначених С -1о алкільних груп.
Придатні алкілтіо групи включають сірку, що заміщена однією із вищезазначених С -1о алкільних груп.
Придатні ациламіно групи являють собою будь-який Сі-є ацил (алканоїл), що приєднаний до аміно азоту, наприклад, ацетамідо, пропіонамідо, бутаноїламідо, пентаноїламідо, гексаноїламідо, як і арил-заміщені Сг2-є заміщені ацильні групи.
Придатні ацилокси групи являють собою будь-який Сі-є ацил (алканоїл), що приєднаний до будь-якої окси (-0-) групи, наприклад, ацетокси, пропіоноїлокси, бутаноїлокси, пентаноїлокси, гексаноїлокси і таке інше.
Термін гетероцикл у даному тексті означає насичену або частково ненасичену 3-7 членну моноциклічну або 7-10 членну біциклічну кільцеву систему, що складається із вуглецевих атомів та від одного до чотирьох гетероатомів, котрі вибираються незалежно із групи, що включає О, М, та 5, де гетероатоми азоту та сірки можуть бути необов'язково окислені, азот може бути необов'язково кватернізований, і будь-яку біциклічну групу, в якій будь-яке із вищевизначених гетероциклічних кілець злите з бензольним кільцем, і дане гетероциклічне кільце може бути заміщене по вуглецевому або азотному атому за умови, що утворена в результаті сполука стабільна. Приклади включають, але не обмежуються цим, піролідин, піперазин, морфолін, імідазолін, піразолідин, бензодіазепіни і подібне.
Придатні гетероциклоалкільні групи включають будь-яку із вищезазначених Сі-їо алкільних груп, що заміщена будь-якою із вищезазначених гетероциклічних груп.
Придатні алкіламіно та діалкіламіно групи являють собою -МНВА!17 та -МА17Вів, де Ві? та Віз являють собою
Сі-ло алкільні групи.
Амінокарбонільна група являє собою -С(О)МН».
Придатні алкіламінокарбонільні групи являють собою карбонільні групи, що заміщені -МНАч7 та -МА17 Вів, де Ві; та Віз являють собою Сі-1о алкільні групи як зазначено вище.
Придатні алкілкарбонільні групи являють собою карбонільні групи, що заміщені будь-якою із вищезазначених Сі-1о алкільних груп.
Придатні алкілтіольні групи включають будь-яку із вищезазначених Сз-1іо алкільних груп, що заміщені -5Н групою.
Придатні алкілсульфінільні групи включають будь-яку із вищезазначених Сі-о алкільних груп, що приєднані до сульфінілу (-50-).
Придатні алкілсульфонільні групи включають будь-яку із вищезазначених Сі-о алкільних груп, що приєднані до сульфонілу (-502-).
Придатні алкіламіносульфонільні групи включають -МНВА!7 та -МА:7НАів групи, що приєднані до сульфонілу, де Ві; та Віз являють собою Сі-1о алкільні групи як зазначено вище.
Аміносульфоніл являє собою -502МН».
Карбамоїлокси група являє собою -0О-С(О)-МН».
Карбокси група являє собою -СООН.
Азидо група являє собою -Мз.
Уреїдо група являє собою -МН-С(О)-МН».
Аміно група являє собою -МН».
Амідна група являє собою органічний радикал, що має як функціональну групу -МНО(О)-.
Замісники Ні, Ач та Ні4-НКіє необов'язково включають будь-яку із наступних груп: гало, гало(Сі-в)алкіл, арил, гетероцикл, цикпоалкіл, Сі-є алкіл, Со-є алкеніл, Сг-є алкініл, арил(С:-в)алкіл, арил(Сг-в)алкеніл, арил(С»- в)алкініл, циклоалкіл(Сі-в)алкіл, гетероцикло(Сі-в)алкіл, гідрокси(Сі-в)алкіл, аміно(Сі-в)алкіл, карбокси(Сі-в)алкіл, алкокси(Сі-в)алкіл, нітро, аміно, уреїдо, ціано, Сі-є ациламіно, гідрокси, тіол, С1і-є ацилокси, азидо, Сі-6в алкокси, карбокси, амінокарбоніл, карбамоїлокси, Сі-є алкілсульфоніламіно, Сі-є ацил, та Сі-є алкілтіол-групи, що зазначені вище. Замісники, що застосовуються якщо потрібно, яким віддається перевага, включають: гало, гало(Сі-в)алкіл, гідрокси(Сі-б)алкіл, аміно(Сі-в)алкіл, гідрокси, нітро, Сі-є алкіл, Сі-- алкокси, амінокарбоніл, карбамоїлокси, Сі-є алкілсульфоніламіно, Сі-є ацил та аміно.
На відміну від семікарбазонів, що описані Оіттоск еї а). у патенті США Ме5741818, котрі являють собою у деякій мірі гнучкі молекули, піразоли, імідазоли, оксазоли, тіазоли та піроли є набагато жорсткішими. Крім того, електронна будова піразольних, імідазольних, оксазольних, тіазольних та опірольних кілець значно відрізняється від такої для семікарбазонів. Наприклад, 2'-азот, що присутній у семікарбазоні, тепер замінений атомом азоту у 2-положенні піразолу, і таким чином складає частину шестиелектронного ароматичного кільця.
На відміну від аміноалканамідів, котрі описані Ремаге!ю, що містять основний амін (рКа 27), гетероарильні сполуки даного винаходу не повинні бути основними. Піразол, наприклад, є напівпротонованим лише при рН 2,5, і можна очікувати, що заміщення карбонілом, котрий відтягує електронну пару, додатково знизить його основність. Крім того, було знайдено, що первинні аміди у даних семікарбазонах та амінопропіонамідах не є необхідними групами для забезпечення активності як блокаторів натрієвих каналів в арил-піразолах та - імідізолах, що розглянуті у даній заявці. Виходячи із таких міркувань, було несподіваним, що зазначені арил- заміщені піразоли, імідазоли, оксазоли, тіазоли і піроли виявляють високу активність як блокатори натрієвих каналів.
Оскільки сполуки Формули | є блокаторами натрієвих (Ма") каналів, ряд захворювань та станів, що виникають за участю припливу іонів натрію, може лікуватись з використанням цих сполук. Тому даний винахід стосується способу лікування, запобігання або послаблення нейронних уражень, що пов'язані із ударом, глобальною та фокальною ішемією, травмами СМ5 (центральної нервової системи), гіпоглікемією, хірургією, травмами спинного мозку; також лікування або послаблення нейродегенеративних хвороб, включаючи хворобу Альцгеймера, бічний аміотрофічний склероз, хворобу Паркінсона, лікування або послаблення неспокою, судом, глаукоми, мігреневого головного болю та м'язових спазмів. Сполуки Формули І також корисні як засоби лікування шуму у вухах, як депресанти маніакальних станів, локальні анестетики, антиаритмічні засоби; також для лікування, запобігання та послаблення болю, включаючи хірургічний, хронічний та невропатичний біль. У кожному випадку способи даного винаходу потребують призначення тварині, що потребує такого лікування, ефективної кількості блокатора натрієвого каналу даного винаходу або його фармацевтично прийнятної солі чи проліків.
Вважається, що даний винахід, охоплює всі фармацевтично прийнятні солі наведених сполук.
Фармацевтично прийнятні солі включають, але не обмежуються цим, солі металів, такі як сіль натрію, сіль калію і таке інше; лужноземельних металів, такі як сіль кальцію, сіль магнію і таке інше; солі органічних амінів, такі як триетиламінова сіль, піридинова сіль, піколінова сіль, етаноламінова сіль, триетаноламінова сіль, дициклогексиламінова сіль, М,М'-дибензилетилендіамінова сіль і таке інше; солі неорганічних кислот, такі як гідрохлорид, гідробромід, сульфат, фосфат і таке інше; солі органічних кислот, такі як форміат, ацетат, трифтороацетат, малеат, тартрат і таке інше; сульфонати, такі як метансульфонат, бензолсульфонат, р- толуолсульфонат і таке інше, солі амінокислот, такі як аргінат, аспарагінат, глутамат і таке інше.
Крім того, вважається, що даний винахід, охоплює також проліки розкритих сполук. Проліки розглядаються як будь-які носії з ковалентними зв'язками, котрі виділяють активний материнський медикамент іп мімо.
Крім того, вважається, що даний винахід, охоплює також іп мімо метаболічні продукти розкритих сполук.
Такі продукти можуть утворюватись, наприклад, в результаті окиснення, відновлення, гідролізу, амідування, етерифікації і подібної обробки уведених сполук, головним чином, як результат ферментативних процесів.
Відповідно, даний винахід включає сполуки, що утворюються в результаті процесів, котрі включають контактування сполуки даного винаходу зі ссавцем протягом періоду часу, достатнього для утворення її метаболічного продукту. Такі продукти звичайно ідентифікують шляхом приготування міченої радіоактивним ізотопом сполуки даного винаходу, її парентерального введення фіксованою дозою таким тваринам як щур, миша, морська свинка, мавпа, або людині, витримки протягом достатнього для здійснення метаболізму часу та виділення її продуктів конверсії із сечі, крові або інших біологічних проб.
Крім того, вважається, що даний винахід охоплює також описані сполуки, котрі мічені радіоактивними ізотопами шляхом заміни одного або більше атомів атомом, що має відмінну атомну масу або масове число.
Приклади ізотопів, що можуть бути уведені у описані сполуки, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору та хлору, такі як 2Н, ЗН, 13С, с, 15М, 180,170,31р, 82р, 355, 18Е та 860, відповідно.
Деякі зі сполук, що описані у даному тексті, можуть містити один або більше асиметричних центрів і тому можуть утворювати енантіомери, діастереомери та інші стереоізомерні форми. Також вважається, що даний винахід охоплює всі такі можливі форми і також їх рацемічні та розщеплені форми і суміші. Коли сполуки, що описані у даному тексті, містять олефінові подвійні зв'язки або інші центри геометричної асиметрії, і, якщо окремо не зазначено, вважається, що вони включають як Е так і 7 геометричні ізомери. Всі таутомери також, як вважається, охоплені даним винаходом.
Термін "стереоізомери" у даному тексті є загальним терміном для усіх ізомерів окремих молекул, котрі відрізняються лише орієнтацією своїх атомів у просторі. Він включає енантіомери та ізомери сполук з більше ніж одним хіральним центром, котрі не є дзеркальними зображеннями одна одної (діастереомери).
Термін "хіральний центр" стосується вуглецевого атома, до якого приєднані чотири різних групи.
Термін "енантіомер" або "енантіомерний" стосується молекули, що не суміщається зі своїм дзеркальним зображенням і тому є оптично активною, де енантіомер обертає площину поляризованого світла в одному напрямку, а його дзеркальне зображення обертає площину поляризованого світла у протилежному напрямку.
Термін "рацемічний" стосується суміші рівних частин енантіомерів, яка є оптично інактивною.
Термін "розщеплення" стосується розділення або збагачення чи збіднення однієї з двох енантіомерних форм молекули.
Даний винахід також спрямований на спосіб лікування розладів, що чутливі до блокади натрієвих каналів, у тварин, котрі потерпають від цих розладів. Варіанти арил-заміщених гетероарильних сполук для застосування у способі даного винаходу, яким віддається особлива перевага, подані визначеними вище
Формулами І-ІМ.
Сполуки даного винаходу можуть бути одержані з використанням способів, що відомі фахівцям у даній галузі. 1Н-піразоли даного винаходу можуть бути одержані як це проілюстровано реакціями на Схемах 1 та 2.
Схема 1 ілюструє утворення піразол-1-карбоксаміду із відповідного 3-заміщеного-1Н-піразолу з використанням ціанату натрію:
Схема 1 9)
Е НІб/НОдс в що МН.
З-заміщені-1Н-піразоли одержували як показано на Схемі 2 або використовували комерційно доступні сполуки. 3-(4-феноксифеніл)-1Н-піразол, 3-(4-нітрофенокси)феніл1-1 Н-піразол, 3-((4-метоксифенокси)феніл|- 1Н-піразол, 5-метилтіо-3-(4-феноксифеніл)-1Н-піразол та 3-((З-хлоро-2-ціанофенокси)феніл|-1 Н-піразол одержували від фірми Нуап бсієпійіс (Івіє ої Раї!тв, 50).
Схема2 ув й со» о. стен ВІ
Е В, ОМА Е бо
МеО, ОоМе
НЄ мме; оно Гідразин о ден - ду
З и ММе» 1,5-дизаміщені піразоли можуть бути одержані як показано на Схемі 3.
Схема З сг вВімнМн; о в.
Е о подо оо вон у 'Щ
Е
Утворення основного ізомеру
Сполуки Формули І, де Неї є (іїї), можуть бути одержані як показано за допомогою ілюстративних реакцій на Схемі 4.
Схема 4
І М мно ово - яння
ОН є ОМЕ (в)
Етилендіамін рон
М М
Г Щ. РИС ЕЕ В; х ль пив діння М ово бо о (9)
Сполуки Формули І, де Неї є (ім) та (м), можуть бути одержані як показано за допомогою ілюстративних реакцій на Схемі 5.
Схема 5 о о "о гу" Вт. НОАс ОО Ф су о (в) о
Мн» нсОМН; 180 с
ГУ. К й су" сна е су ц 1
С тео
Сполуки Формули І, де Неї є (мі), можуть бути одержані як показано за допомогою ілюстративних реакцій на Схемі 6 з використанням способу Ріспоп, М. Ега!. (Теігапедгоп ГІ ей. 37: 7963-7966 (1966)) та Бошгпів-2аїизвкі,
М-С. еї а). (9. Мед. Спет. 39: 2594-2608 (1996)).
Схема 6 "ох КОВО. вола сини СО 1.8г/С5ь 2. МоТНЕ помах (о)
Я утв»
Опви О(СбОовшю об -----Н 9) ТНЕ о ЕВМСНЬСЬ І" (в) о о
НМ 00: (о; (о, ї. ро сн о о є Щ, Маонеюн є. Й у "є НО обов ------- т М он о (в) 1. 50с п | 1. СОЦОМЕ 2. МНаОде о є) : й ; в сх Но ОМе с М. кв, (в) (с)
Сполуки Формули І, де Неї є (мії), можуть бути одержані як показано за допомогою ілюстративних реакцій на Схемі 7.
Схема 7 в) 9) е е
С су КМпО, ФІ су о піридин о серян о со Ме й Е угон Месм/еРз метиловий ефір о «В. ЕР, СС, о
ОМе 9 Мн,
М М
Е. Ц 4, бензол Лапо. Й іх
СУ знати ОС 2. Мн«ОніМеон сх о о
Сполуки Формули І, де Неї є (х), можуть бути одержані як показано за допомогою ілюстративних реакцій на Схемі 8.
Схема 8 о о озон везови гої каталізітор НВг о
ЕН де» Мн.он де етилтіооксамат н- меон Мм- ій вош Е к щи й води
Даний винахід також охоплює мічені радіоактивними ізотопами ЗН та "Сб сполуки Формули ! та їх використання як радіолігандів для їх зв'язувального сайту на натрієвому каналі. Наприклад, одне із застосувань мічених сполук даного винаходу полягає у дослідженні специфічного рецепторного зв'язування.
Інше застосування мічених сполук даного винаходу є альтернативою до тестів на тваринах для оцінки співвідношень структура-активність. Рецепторну пробу виконують при фіксований концентрації міченої сполуки Формули І і при зростаючих концентраціях випробовуваної сполуки у конкурентній пробі.
Мічені тритієм сполуки Формули | можуть бути одержані уведенням тритію у сполуку Формули І! за допомогою, наприклад, каталітичного дегалогенування тритієм. Даний спосіб включає реакцію прийнятним чином галоген-заміщеного попередника сполуки Формули І з газоподібним тритієм у присутності придатного каталізатора, наприклад, Ра/С, у присутності або у відсутності основи. Інші придатні способи одержання мічених тритієм сполук можна знайти у роботі Ріієг, Ізоїорез іп Ше РПузіса! апа Віотеаіса! бсіепсев, Мої. 1.
І абеієй Сотроипавз (Рай А), Снаріег 6. Мічені 77С сполуки можна одержати, застосовуючи вихідні матеріали, що містять 17С вуглець.
Сполуки даного винаходу оцінювали за допомогою електрофізіологічних проб у дисоційованих гіпокампальних нейронах на активність як блокаторів натрієвих каналів. Ці сполуки можуть бути також проаналізовані на зв'язування з чутливими до напруги нейронними натрієвими каналами з використанням мембран переднього мозку щурів та ЕНІВТХ-В.
Натрієві канали являють собою великі трансмембранні білки, що експресовані у різновиді тканин. Вони являють собою чутливі до напруги канали і відповідають за швидке підвищення проникності Ма" як реакції на деполяризацію, що пов'язана з потенціалом дії у багатьох схильних до збудження клітинах, включаючи м'язові, нервові та серцеві клітини.
Одним із аспектів даного винаходу є відкриття механізму дії сполук, що описані у даному тексті як специфічні блокатори Ма" каналів. Виходячи із цього відкриття, дані сполуки розглядаються як такі, що придатні для лікування або запобігання нейронним ураженням, котрі зумовлені фокальною або глобальною ішемією, та для лікування або запобігання нейродегенеративним захворюванням, включаючи бічний аміотрофічний склероз, неспокій та епілепсію. Існує припущення, що вони також ефективні у лікуванні, запобіганні або послабленні невропатичного болю, хірургічного болю, хронічного болю та шуму у вухах. Дані сполуки, за припущенням, також корисні як антиаритмічні засоби, анестетики та депресанти маніакальних станів.
Даний винахід спрямований на сполуки Формул І-ІМ, котрі є блокаторами чутливих до напруги натрієвих каналів. Згідно з даним винаходом, ті сполуки, що мають поліпшені властивості як блокатори натрієвих каналів, виявляють значення ІСзо приблизно 100мкМ або менше у електрофізіологічній пробі, що описана в даному тексті. Краще, коли сполуки даного винаходу виявляють ІСхо 10мМкМ або менше. Найкраще, коли сполуки даного винаходу виявляють ІСхо приблизно 1,0мкМ або менше. Заміщені гетероарильні сполуки даного винаходу можуть бути випробувані на активність як блокатори Ма" каналів за допомогою наступних електрофізіологічної та зв'язувальної проб.
Електрофізіологічна проба 1:
Одержання клітин: Клітини НЕК-293, що стабільно експресують П5КМІ ізоформу Ма" каналів (щедрий дарунок від А. Ї. Сеогде, Мапаегтрій Опімегейу Меадаіса! б5споої), культивували з використанням стандартних методик як описано раніше (Мегаоот, Т.А., еї аЇ., Мешгоп 4: 919-928 (1990)). Для електрофізіологічних досліджень клітини засівали на З5мм чашки Петрі (що були попередньо покриті полі-О-лізином) при густині 1:40 на день пересівання зливних культур. Досвід авторів показує, що клітини придатні для досліджень протягом 2-3 днів після посіву.
Петч-кламп чутливих до напруги Ма" струмів: Вольт-кламп клітин проводили з використанням звичайних методик петч-клампу (Натії! еї аіІ., Рінедеге Агсп. 391: 85-100 (1981)) за допомогою підсилювача Ахораїсн 2О0А (Ахоп Іпвігитепів, Ровієї Спу, СА). Записи проводили протягом 2-3 годин після дисоціації нейронів.
Реєстраційну камеру безперервно підживлювали зовнішнім розчином (150мМ Масі, 5,4мММ КСІ, 1,8мМ Сасі», 1мММ Масі», 10ММ НЕРЕБ, 10мМ глюкози, рН 7,4 (Маон)) при швидкості приблизно 1Імл/хвилину. Реєстраційні піпетки витягували із товстостінних капілярів (М/РІ, Загазоїа, Е1) та піддавали вогневому поліруванню. Опори даних піпеток варіювали від 1 до З МОм при їх заповненні внутрішнім розчином, що містив (у мМ): 110 Св5Е, 10
Масі, 5 МасСіг, 11 ЕСТА, 10 НЕРЕ5, рН встановлювали на рівні 7,4 за допомогою С5ОН. Осмотичний тиск встановлювався при різниці 15-20ммоль/кг між зовнішнім та внутрішнім розчинами (у нижній частині всередині комірки). Уведення лікарських речовин та промивка здійснювались через систему трубок (Огпиттопа
Місгосарз, 2мкл, довжиною б4мм). Сполуки розчиняли у диметилсульфоксиді (0ОМ5О) для утворення ЗОММ вихідного розчину, який потім розводили у зовнішньому розчині до кінцевих концентрацій 0,1-100мкМ. При найвищій концентрації (195) ЮОМ5О лише незначним чином впливав на величину Ма" струму. Струми записували при кімнатній температурі (22-25"7С), піддавали фільтруванню при 5кГуц за допомогою активного 8- полюсного фільтра Беселя (Егедпепсу Оемісев, НаметіїЇ, МА), оцифровували через часові інтервали 10-50мкс та знакопичували з використанням аналогово/уцифрового інтерфейсу Оідідаа 1200 та програмного забезпечення Рсіатрб/Сіатрех (Ахоп Іпзігпитепів). Послідовний опір гасили необов'язково типово на -7595.
Інгібуючу активність лікарських речовин оцінювали шляхом вимірювання знижень пікової амплітуди Ма"
струмів, індукованих підвищенням концентрацій випробуваних сполук. Величини Ма" струмів одержували шляхом ступеневої зміни мембранної напруги від утримувальних потенціалів у діапазоні -100мВ - -50мВ до імпульсного потенціалу -10мВ. Тривалість тестового імпульсу складала 5-10мс з частотою повторювання -1Гц. Криві концентрація-інгібування обробляли методом підгону до рівняння 1:
Іконтр 2 1/411-«(Ісполука|Сво)) Рівн.1 де Іконте відповідає максимальному Ма" струму за відсутності антагоніста, (сполука являє собою концентрацію лікарської речовини, і ІСзо відповідає концентрації сполуки, що забезпечує половину максимального інгібування.
Електрофізіологічна проба 2:
Одержання клітин: Клітинна лінія НЕК-293 (Ма А-Вг), що стабільно експресує /ВІІА ізоформу Ма" каналів, була встановлена у лабораторії. Клітини культивували з використанням стандартних методик як описано раніше (Мегасопп, Т.Д., еї а)І., Меигоп 4: 919-928 (1990)). Для електрофізіологічних досліджень клітини засівали на попередньо покриті полі-Ю-лізином СеїЇЇмаге З5мм чашки Петрі (ВІОСОАТ, Весюп Оіскіпзоп)) при густині 107 клітин/учашку на день пересівання зливних культур. Досвід авторів показує, що клітини придатні для досліджень протягом 2-3 днів після посіву.
Петч-кламп чутливих до напруги Ма" струмів: Вольт-кламп клітин проводили з використанням звичайних методик петч-клампу (Натії! еї аіІ., Рінедеге Агсп. 391: 85-100 (1981)) за допомогою підсилювача Ахораїсн 2О0А (Ахоп Іпзігпитепів, Розієг Спу, СА). Реєстраційну камеру безперервно підживлювали зовнішнім розчином (150мМ масі, 5,4мММ КСІ, 1,8амМ Сасі», їмМ Масі», 10ММ НЕРЕ5, 10мММ глюкози, рН 7,4 встановлювали за допомогою Маон, осмотичний тиск -320ммоль/кг) при швидкості приблизно Імл/хвилину. Реєстраційні піпетки витягували із товстостінних капілярів (М/РІ, Загазоїа, Е1) та піддавали вогневому поліруванню. Опори даних піпеток варіювали від 1 до З МОм при їх заповненні внутрішнім розчином, що містив (у мМ): 130 Св5Е, 20 масі, 2 МасСі», 10 ЕСТА, 10 НЕРЕБ5, рН встановлювали на рівні 7,4 за допомогою С5ОН, осмотичний тиск «-310ммоль/кг. Уведення лікарських речовин та промивка здійснювались через систему трубок (Огиттопа
Місгосарз, 2мкл, довжиною б4мм). Сполуки розчиняли у диметилсульфоксиді (0ОМ5О) для утворення ЗОММ вихідного розчину, який потім розводили у зовнішньому розчині до кінцевих концентрацій 0,1-100мкМ. При найвищій концентрації (195) ЮОМ5О лише незначним чином впливав на величину Ма" струму. Струми записували при кімнатній температурі (22-25"С), піддавали фільтрації при ЗкГц за допомогою активного 8- полюсного фільтра Бесселя (Егедиепсу Оемісез, НаметіїЇ, МА), оцифровували через часові інтервали 10-50мкс та знакопичували з використанням аналогово/уцифрового інтерфейсу Оідідаа 1200 та програмного забезпечення Ресіатрб/Сіатрех (Ахоп Іпзігитепів). Послідовний опір гасили необов'язково типово на 75905.
Для оцінки активності та кінетики інгібування Ма" каналів сполуками даного винаходу використовували протоколи імпульсів напруги (Фіг.1).
Співвідношення струм-напруга (ІМ-криві), протокол А, використовувались для визначення напруги, при якій досягається максимальний вхідний Ма" струм. Ця напруга використовувалась у даному експерименті як тестова напруга, Мі. Крива стаціонарної інактивації (або придатності), протокол В, використовувалась для одержання напруги, при якій відбувається майже цілковита (29595) інактивація Ма" каналів; вона слугувала як напруга для встановлення в експерименті попереднього імпульсу, Ме. Протокол Б дає інформацію про те, як швидко канали відновлюються після інактивації при гіперполяризаційних напругах. Це дало можливість встановити тривалість гіперполяризаційного проміжку, що застосовується при вимірюванні кінетики зв'язування сполук з інактивованими Ма" каналами (протокол Г). Репраймінг каналів за контрольних умов був швидким (29095 відновлення протягом перших 5-10мс). Коли лікарська речовина суттєво гальмує процес репраймінгу, тоді стає можливим (протокол Г) точно виміряти кінетику зв'язування даного інгібітора з інактивованими каналами і також стаціонарне споріднення (к» та Кі). Для оцінки значень к. будували графік залежності зниження пікових струмів у послідовних пробах зі змінною тривалістю попередніх імпульсів від тривалості попереднього імпульсу, і способом підгону до експоненціальної функції визначали часову сталу (т).
Потім графік залежності 1/х: від концентрації антагоніста давав можливість обчислити макроскопічні швидкості зв'язування даних антагоністів. Для визначення значень К; криві парціального інгібування, що отримували за частковими реакціями у стаціонарному стані, апроксимували наступним логістичним рівнянням:
Іконтр 2 1/1 «ж ((антагоніст|КоуР) Рівн.2 де Іконтт відповідає максимальному Ма" струму за відсутності антагоніста, (антагоніст| являє собою концентрацію лікарської речовини, Кі відповідає концентрації антагоніста що забезпечує половину максимального інгібування, і р - коефіцієнт нахилу.
Іп міго проба на зв'язування:
Здатність сполук даного винаходу модулювати як сайт 1, так і сайт 2 Ма" каналу визначали за методиками, що цілком описані у роботах, відповідно, Мавивпі, У. Віої. Спет. 261:6149-6152 (1986) та
Стемеїїпд, Мої. Рпаптасої. 23:350-358 (1983). Як джерела білків Ма" каналів використовувались мембрани переднього мозку щурів. Проби на зв'язування проводились у 130мкМ холінхлориді при 377"С протягом 60- хвилинного інкубування з ІЗНІ сакситоксином та ІЗН|І батрахотоксином як радіолігандами для сайта 1 та сайта 2 відповідно.
Іп мімо фармакологія:
Сполуки даного винаходу можуть бути випробувані на іп мімо протисудомну активність після внутрішньовенного, перорального або внутрішньочеревинного введення з використанням ряду протисудомних тестів на мишах, включаючи тест на максимальний електрошоковий напад (МЕ5). Максимальні електрошкові напади індукувались у самців М5А мишей вагою 15-20г та самців щурів Зргадое-Самієу вагою 200-225г дією струму (50мМА, ббОімп./с, ширина імпульсу 0,8мс, тривалість 1 с, постійний струм, миші; 99мА, 125імп./с, ширина імпульсу 0,8мс, тривалість 2 с, постійний струм, щури) з використанням приладу до Вазіїеє ЕСТ (Модеї! 7801).
Фіксацію мишей здійснювали зачепленням шкіри на дорсальній поверхні, і покриті фізіологічним розчином рогівкові електроди легко утримували біля двох рогівок. Щурам дозволяли вільно рухатись по поверхні полиці,
і у цьому разі використовували вушні електроди. Подавали струм, і тварин спостерігали протягом до З0 с на наявність тонічної реакції екстензора задньої кінцівки. Тонічний напад визначали як розгинання задньої кінцівки на такий кут, що перевищував 90 градусів щодо площини тіла. Результати трактувались у кількісній манері.
Сполуки даного винаходу можуть випробуватись на їх антиноцицептивну активність у формаліновій моделі, що описана у роботі Нип5кКааїг", 5., О.В. Разгпег, апа К. Ноїє. У. Мецйговсі. Меїпод» 14: 69-76 (1985). В усіх експериментах використовували самців Зміз5 Мерзіег МІН мишей (20-30г; Напап, Зап Оіедо, СА). На день експерименту корм вилучали. Мишей поміщали у плексигласові банки принаймні на 1 годину для їх адаптації до навколишнього середовища. Після періоду адаптації мишей зважували і давали їм або досліджувану сполуку шляхом внутрішньочеревинного або перорального введення, або відповідну кількість наповнювача (1095 Тмееп-80). Через 15 хвилин після внутрішньочеревинного введення і через 30 хвилин після перорального введення мишам робили ін'єкцію формаліну (20мкл 595 розчину формальдегіду у фізіологічному розчині) у дорсальну поверхню правої задньої кінцівки. Мишей переносили у плексигласові банки та спостерігали, скільки часу вони витрачають на облизування або обкушування кінцівки, в яку була зроблена ін'єкція. Періоди облизування та обкушування записували з 5-хвилинними інтервалами протягом 1 години після ін'єкції формаліну. Всі експерименти проводили сліпим методом протягом світлового дня. Рання стадія реакції на формалін фіксувалась як облизування/обкушування у період 0-5 хвилин, пізня стадія - у період 15- хвилин. Відмінності між групами, які лікували наповнювачем та лікарськими речовинами, аналізували методом однобічного дисперсійного аналізу (АМОМА). Значущим вважали значення Ре0,05. Сполуки, що виявляли активність у блокуванні гострої та другої стадії індукованої формаліном активності щодо облизування кінцівки, вважали ефективними до гострого та хронічного болю.
Сполуки даного винаходу можуть випробуватись на їх потенційну можливість застосовуватись для лікування хронічного болю (антиалодинічна та антигіпералгезійна активність) у моделі Чунга (Спипд) периферічної невропатії. Самців щурів Зргадие-Оамеу вагою 200-22 г піддавали анестезії галотаном (1-395 у суміші 7095 повітря та 3095 кисню), і температуру їх тіла контролювали підчас анестезії за допомогою гомеотермічної ковдри. Потім на рівні Ї5 та 16 був зроблений 2-см дорсальний серединний розріз, і паравертебральні м'язові групи піддавали білатеральній ретракції. Потім були оголені І 5 та І 6 спинномозкові нерви, виділені і туго ліговані 6-0 шовковим шовним матеріалом. Як негативний контроль була проведена симуляція операції по оголенню контралатеральних І 5 та І 6 спинномозкових нервів.
Тактильна алодинія: Щурів переносили у підняту дослідну клітку з підлогою із дротяної сітки і надавали їм можливість адаптуватись протягом 5-10 хвилин. Для визначення у тварин порога відміни до підошовної поверхні задньої кінцівки прикладали ряд монофіламентів Земеса-Вайнштейна (беттев-М/еїпвівєїп). Перший використаний філамент мав прогинну вагу 9,1г (,96 Ід значення), і його прикладали до п'яти разів, щоб виявити, чи дає він реакцію відміни. Якщо дана тварина виявляла реакцію відміни, тоді прикладали наступний у даному ряду більш легкий філамент також до п'яти разів, щоб виявити, чи може він дати реакцію відміни. Цю процедуру повторювали з послідовно більш легсими філаментами до припинення реакції, Її самий легкий філамент, що забезпечував реакцію, фіксували. Якщо дана тварина не виявляла реакції відміни від дії первинного філамента 9,1г, тоді прикладали філаменти з послідовним збільшенням ваги до появи реакції, і цей філамент потім фіксували. Для кожної тварини кожен раз проводили по три вимірювання для отримання усередненого значення порога відміни. Тести проводили до та через 1, 2, 4 та 24 години після введення лікарської речовини. Тести на тактильну алодинію та механічну гіпералгезію проводили узгодженим чином.
Механічна гіпералгезія: Щурів переносили у підняту дослідну клітку з підлогою із дротяної сітки і надавали їм можливість адаптуватись протягом 5-10 хвилин. Трохи затупленою голкою торкались підошовної поверхні задньої кінцівки до утворення на шкірі ямочки без проколювання шкіри. Уведення голки для контролю кінцівок звичайно спричиняло швидку реакцію здригання, занадто швидку, щоб фіксувати її за допомогою секундоміра, і тому час відсмикування визначався довільно як 0,5 с Прооперована кінцівка невропатичних тварин виявляла надмірну реакцію відміни на затуплену голку. Максимальний час відсмикування 10 с розглядали як граничний час. Вимірювання часу відсмикування для двох кінцівок тварин проводилось у кожному випадку по три рази з п'ятихвилинною перервою на відновлення між дотиками голкою для визначення усередненого для кожного випадку значення часу відсмикування.
Тести на тактильну алодинію та механічну гіпералгезію проводили узгодженим чином.
Сполуки даного винаходу можуть випробуватись на їх нейропротекторну активність після фокальної та глобальної ішемії, що продукувалась у щурів або піщанок, згідно з методиками, що описані у роботах Виспап еї а. (БігоКе, Зиррі. 148-152 (1993)), Зпеагаомп вї аї. (Єшиг. У. Рнагтасої. 236:347-353 (1993)) та Ссгапат еї аї. (у.
РІагтасої. Ехр. Тнегар. 276:1-4 (1996)).
Сполуки даного винаходу можуть випробуватись на їх нейропротекторну активність після травматичного спинномозкового ушкодження, згідно з методиками, що описані у роботах У/гатаї! еї аІ. (Ехр. Мепйгоіоду 137:119-126 (1996)) та Ммазакі єї а. (У. Мецйго 5сі. 134:21-25 (1995)).
Композиції, що входять до обсягу даного винаходу, включають усі композиції, в яких сполуки даного винаходу містяться у кількості, що є ефективною для вирішення тих чи інших питань. Оптимальні границі ефективних кількостей кожного компонента при варіюванні індивідуальних потреб визначаються фахівцями у даній галузі Типово, дані сполуки можуть призначатись ссавцям, наприклад, людям, для перорального введення при дозі від 0,0025 до 50мг/кг ваги тіла, або еквівалентні кількості їх фармацевтично прийнятних солей, на добу, тіла ссавця, що піддається лікуванню від епілепсії, нейродегенеративних захворювань, використовується як анестетик, від аритмії, маніакальної депресії та болю. У випадку внутрішньом'язових ін'єкцій доза звичайно складає приблизно половину дози для перорального застосування.
У способі лікування або запобігання нейронним ураженням при глобальній та фокальній ішемії, мозкових та спинномозкових травмах, гіпоксії, гіпоглікемії, епілептичному стані та хірургічних втручаннях, дана сполука може застосовуватись шляхом внутрішньовенної ін'єкції при дозі приблизно від 0,025 до приблизно 1Омг/кг.
Одинична доза для перорального застосування може містити від приблизно 0,01 до приблизно 50мг,
краще, від приблизно 0,1 до приблизно 10мг даної сполуки. Дана одинична доза може вживатись один або більше разів на добу як одна або більша кількість таблеток, кожна з яких містить від приблизно 0,1 до приблизно 10, звичайно, від приблизно 0,25 до 5Омг даної сполуки або її сольватів.
Окрім застосування даної сполуки як необробленого хімікату, сполуки даного винаходу можуть застосовуватись як частина фармацевтичного препарату, що містить придатні фармацевтично прийнятні носії, котрі включають наповнювачі та допоміжні засоби, що полегшують переробку даних сполук у препарати, котрі можуть бути застосовані у фармацевтиці. Краще, коли дані препарати, зокрема ті препарати, що можуть застосовуватись перорально і котрі можуть використовуватись для таких форм уживання як таблетки, драже та капсули, і також препарати, що можуть застосовуватись для ректальних форм, таких як супозиторії, так само як придатні розчини для застосування у вигляді ін'єкцій або перорально, містять від приблизно 0,01 до 9995, краще, від приблизно 0,25 до 7595 активної(них) сполуки(к) разом з даним наповнювачем.
В обсяг даного винаходу також включені нетоксичні фармацевтично прийнятні солі сполук даного винаходу. Кислі солі приєднання утворюються шляхом змішування розчину окремої гетероарильної сполуки даного винаходу з розчином фармацевтично прийнятної нетоксичної кислоти, такої як хлористоводнева кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота, оцтова кислота, лимонна кислота, винна кислота, вугільна кислота, фосфорна кислота, щавлева кислота, дихлорооцтова кислота і таке інше.
Основні солі утворюються шляхом змішування розчину гетероарильної сполуки даного винаходу з розчином фармацевтично прийнятної нетоксичної основи, такої як гідроксид натрію, гідроксид калію, холінгідроксид, карбонат натрію і таке інше.
Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть призначатись будь-якій тварині, що може зазнавати цілющого впливу сполук даного винаходу. До таких тварин відносяться, насамперед, ссавці, наприклад, люди, хоча даний винахід, як вважається, цим не обмежується.
Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть застосовуватись з використанням будь-якого способу, що дає можливість досягти поставленої цілі, наприклад, за парентеральною, підшкірною, внутрішньовенною, внутрішньом'язовую, інтраперитонеальною, трансдермальною або трансбукальною схемами. Як альтернатива, може застосовуватись пероральна схема введення. Призначена доза залежить від віку, стану здоров'я, ваги реципієнта, виду конкурентного лікування, якщо таке застосовується, частоти лікування та природи бажаного ефекту.
Фармацевтичні препарати даного винаходу виготовляють за допомогою відомих способів, наприклад, із застосуванням процесів звичайного змішування, гранулювання, виготовлення драже, розчинення або ліофілізації. Так, фармацевтичні препарати для перорального уживання можуть бути одержані шляхом комбінування активних сполук з твердими наповнювачами, розмелювання необов'язково утвореної в результаті суміші та обробки суміші після додавання придатних допоміжних речовин, якщо це потрібно або бажано, для одержання таблеток або серцевин драже.
Придатними наповнювачами є, зокрема, сахариди, наприклад, лактоза або цукроза, маніт або сорбіт, целюлозні композиції та/"або фосфати кальцію, наприклад, трикальцій фосфат або вторинний кислий фосфат кальцію, так само як і зв'язувальні речовини, такі як крохмальні пасти з використанням, наприклад, кукурудзяного крохмалю, пшеничного крохмалю, рисового крохмалю, картопляного крохмалю, желатину, трагаканту, метилцелюлози, гідроксипропілметилцелюлози, натрій карбоксиметил целюлози, та/або полівінілпіролідону. Якщо потрібно можуть бути додані дезінтегратори, такі як вищезазначені крохмалі і також карбоксиметил-крохмаль, зшитий полівінілпіролідон, агар або альгінова кислота чи її сіль, така як альгінат натрію. Допоміжними речовинами є, в першу чергу, агенти для регулювання потоку та мастила, наприклад, кремнезем, тальк, стеаринова кислота або її солі, такі як магній стеарат або кальцій стеарат, та/або поліетиленгліколь. Для серцевин драже запроваджують придатні покриття, котрі необов'язково є стійкими до шлункових соків. У цьому разі можуть застосовуватись концентровані сахаридні розчини, котрі можуть містити необов'язково аравійську камедь, тальк, полівініпіролідон, поліетиленгліколь та/або діоксид титану, розчини лаків та придатні органічні розчинники або суміші розчинників. Для одержання покрить, стійких до шлункових соків, використовують розчини придатних целюлозних препаратів, таких як ацетилцелюлоза фталат або гідроксипропілметил-делюлоза фталат. До таблеток або покрить драже можуть додаватись барвники або пігменти, наприклад, для ідентифікації або визначення комбінацій доз активних сполук.
Інші фармацевтичні препарати, що можуть застосовуватись перорально, включають компактні капсули, які виготовлені із желатину, та м'які капсули, які виготовлені із желатину та пластифікатора, такого як гліцерин або сорбіт. Компактні капсули можуть містити активні сполуки у формі гранул, що можуть бути змішані з наповнювачами, такими як лактоза, зв'язувальними речовинами, такими як крохмалі, та/(або мастилами, такими як тальк або магній стеарат, і необов'язково зі стабілізаторами. У м'яких капсулах активні сполуки переважно розчинені або суспендовані у придатних рідинах, таких як жирні олії або рідкий парафін. Крім того, можуть бути додані стабілізатори.
Можливі фармацевтичні препарати, що можуть бути застосовані ректально, включають, наприклад, супозиторії, котрі складаються із комбінації однієї або більшої кількості активних сполук та основи супозиторія.
Придатними основами супозиторія є, наприклад, природні або синтетичні тригліцериди або парафінові вуглеводні. Крім того, можливо також використовувати желатинові ректальні капсули, що складаються із комбінації активних сполук з основою. Можливі матеріали основи включають, наприклад, рідкі тригліцериди, поліетиленгліколі або парафінові вуглеводні.
Придатні композиції для парентерального застосування включають водні розчини активних сполук у водорозчинній формі, наприклад, водорозчинні солі та лужні розчини. Крім того, можуть застосовуватись суспензії активних сполук як відповідні олійні суспензії для ін'єкцій. Придатні ліпофільні розчинники або наповнювачі включають жирні олії, наприклад, кунжутну олію, або синтетичні ефіри жирних кислот, наприклад, етилолеат або тригліцериди, або поліетиленгліколь-400 (дані сполуки розчинні у РЕС-400). Водні розчини для ін'єкцій можуть містити речовини, що підвищують в'язкість даної суспензії, і включають, наприклад, натрій карбосиметилцелюлозу, сорбіт та/або декстран. Якщо потрібно, дана суспензія може також містити стабілізатори.
Наступні приклади ілюструють способи та композиції даного винаходу і не мають обмежувального характеру. Інші придатні модифікації та адаптації різновиду умов та параметрів, що звичайно мають місце у клінічній терапії, і що є зрозумілими для фахівців у даній галузі, також входять у обсяг даного винаходу і відповідають його суті.
Приклад 1 3-І4--4-фторофенокси)феніл|-1 Н-піразол-1-карбоксамід а) 1-4-(4-фторофенокси)феніл|етанон: Суміш 4-фтороацетофенону (2,2мл, 17,9ммоль), 4-фторофенолу (2,34г, 20 бммоль) та карбонату калію (5,2г, Звммоль) у ОМЕ (17мл) нагрівали з дефлегмуванням протягом 16 годин. Дану суміш розводили етилацетатом та промивали кілька разів водним розчином гідроксиду натрію (2М). Органічний шар відокремлювали, осушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали під зниженим тиском з одержанням 1-І4-(4-фторофенокси)феніл|етанону. "Н ММА (СОСІз): 5 7,93 (й, 928,7 Гц, 2Н), 7,09-7,04 (т, 4Н), 6,96 (а, 9-84 Гц, 2Н), 2,57 (5, ЗН). б) 3-(4-(4-фторофенокси)феніл|-1Н-піразол. Суміш неочищеного 1-(4-(4-фторофенокси)феніл|етанону (17,9ммоль) та М,М-диметилформамід диметилацеталю (2,бмл, 18,4ммоль) у ОМЕ (20мл) нагрівали з дефлегмуванням протягом 24 годин. Потім даний розчин розподіляли між етилацетатом та водою. Водний шар екстрагували два рази етилацетатом, і об'єднані етилацетатні шари промивали два рази водою, осушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали під зниженим тиском з утворенням жовтої твердої речовини. Дану тверду речовину розчиняли в етанолі, і додавали бездомішковий гідразин гідрат (2,2мл, 70ммоль). Даний розчин нагрівали з дефлегмуванням протягом б годин. Після охолодження до кімнатної температури дану реакційну суміш розподіляли між етилацетатом та водою. Водний шар екстрагували два рази етилацетатом. Об'єднані етилацетатні шари промивали кілька разів водою, осушували над сульфатом натрію та випарювали під зниженим тиском з одержанням 4,4г (9790 вихід неочищеної речовини) 3-І4-(4-фторофенокси)феніл|-1Н-піразолу. "Н ММА (СОСІз): 6 10,6 (ре, 1Н), 7,71 (й, у-8,4 Гц, 2Н), 7,60 (а, 9-21 Гу, 1Н), 7,04-6,99 (т, 6Н), 6,57 (й, 922,4 Гц, 1Н). в) 3-(І4-(4-фторофенокси)феніл|-1Н-піразол-1-карбоксамід. Розчин неочищеного 3-(4-(4- фторофенокси)фенілі|-1 Н-піразолу (4 4г, 17,3ммоль) у льодяній оцтовій кислоті (бОмл) та воді (мл) обробляли розчином ціанату натрію (1,4г, 21 ммоль) у 5мл води. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 16 годин дану реакційну суміш розводили водою з утворенням твердого осаду. Неочищений продукт фільтрували, висушували та очищали методом колонкової хроматографії з одержанням 2,79г (5295) титульної сполуки у вигляді твердої речовини, Т пл.-141-14320. "Н ММА (0М50-дбв): 6 8,28 (й, 9У-3,0 Гц, 1Н), 7,94 (а, 9-8,7
Гц, 2Н), 7,84 (рев, 2Н), 7,24 (І, 9-84 Гц, 2Н), 7,13-7,08 (т, 2Н), 7,04 (й, У-8,4 Гц, 2Н), 6,94 (0, 92,7 Гц, 1Н).
З використанням подібної методики були одержані наступні піразол-1-карбоксаміди: 3-І4-(-2,4-дифторофенокси)феніл|-1Н-піразол-1-карбоксамід; Т пл.-132-1342С. "Н ММА (СОСІз): 5 8,24 (й, уж2,7 Гц, 1Н), 7,79 (а, 9-8,7 Гц, 2Н), 7,15-7,08 (т, 2Н), 6,99 (й, уУ-8,4 Гц, 2Н), 6,94-6,85 (т, 1Н), 6,67 (9, 93,0 Гц, 1Н), 5,30 (р5, 2Н). 3-(4-(4-хлоро-2-фторофенокси)феніл|-1 Н-піразол-1-карбоксамід; Т пл.-150-15126. "Н ММА (СОСІз): 6 8,24 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,80 (а, 9-8,7 Гц, 2Н), 7,23 (9, 910,0 Гц, 1Н), 7,13 (9, 9-96 Гц, 1Н), 7,06 (й, 9-84 Гц, 1Н), 7,02 (ад, 9У-8,7 Гц, 2Н), 6,68 (9, 93,0 Гц, 1Н), 5,25 (рев, 2Н). 3-(4-(4-трифторометилфенокси)феніл|-1 Н-піразол-1-карбоксамід; Т пл «131-13220. "Н ММА (СОСІз): 6 8,27 (ОА, 1Н, 002,7 Гу), 7,86 (9, 2Н, 9-84 Гу), 7,59 (9, 2Н, 9-84 Гу), 7,16 (рг 5, 1), 7,11 (9, 2Н, 0-84 Гц), 7,09 (а, 2Н, 98,4 г, 6,71 (й, Н.У уш2,7 г), 5,81 (б о5, 1Н) Дану сполуку одержували із 3-І4-(4- трифторометилфенокси)феніл|-1Н-піразолу, Т пл.-102-1047С, А 0,33 (7/3 гексан/ЕІОАс), який у свою чергу одержували із 1-(4-(4-трифторометилфенокси)феніл|Іетанону з використанням процедури, що описана для синтезу 3-І4-(4-фторометилфенокси)феніл|-1 Н-піразолу. 3-І4-(2-хлоро-4-фторофенокси)феніл|-1Н-піразол-1-карбоксамід також може бути отриманий у подібний спосіб.
Наступні 3-заміщені-піразол-1-капбоксаміди одержували із комерційних 3-заміщених-1Н-піразолів (Вуап
Зсепійс, Ізіє ої Раїтве, 5С) як описано для перетворення 3-І4-(4-фторофенокси)феніл|-1Н-піразолу у 3-(4-(4- фторофенокси)феніл|-1Н-піразол-1-карбоксамід: 3-(4-(4-метоксифенокси)феніл|-1Н-піразол-1-карбоксамід; Т пл.-156-15922; "Н ММА (СОСІз): 6 8,23 (а, у2,4 Гу, 1), 7,77 (а, 9уУ-8,7 Гц, 2Н), 7,14 (р5, 1Н), 7,00 (аа, 9У-9,0, 7,8 Гц, 4Н), 6,90 (й, 9У-9,3 Гц, 2Н), 6,67 (й, 92,4 ГЦ, 1Н), 5,25 (р5, 1Н), 8,32 (5, ЗН).
Б-метилтіо-3-(4-феноксифеніл)-1Н-піразол-1-карбоксамід; Т пл.-142-1442С; "НН ММА (СОСІз): 6 7,77 (й, 98,7 Гц, 2Н), 7,37 (6 9-84 Гц, 2Н), 7,14 (6 90-7,2 Гц, 1Н), 7,07-7,04 (т, 4Н), 6,34 (5, 1Н), 5,20 (рев, 2Н), 2,53 (5, зн). 3-І4-(4-нітрофенокси)феніл/|-1 Н-піразол-1-карбоксамід; Т пл.-145-1472С; "Н ММА (СОСІЗз): 6 8,28 (а, 9-24
Гц, 1), 8,23 (а, 9-90 Гц, 2Н), 7,91 (9, 9-84 Гц, 2Н), 7,16 (а, 9-8,7 Гц, 2Н), 7,07 (а, 9-93 Гц, 2Н), 6,73 (9, 9-3,0
Гц, 1Н), 5,3 (р5, 2Н). 3-І4-(3-хлоро-2-ціанофенокси)феніл|-1Н-піразол-1-карбоксамід; Тпл,-180-1812С; "Н ММВ (СОСІз): 6 8,27 (й, у3,0 Гу, 1), 7,90 (9, 9-84 Гц, 2Н), 7,40 (а, 9-81 Гу, 1), 7,21 (9,981 Гц, 1), 7,16 (а, 9-84 Гц, 2Н), 6,80 (й, 98,4 Гц, 1Н), 6,72 (а, 9-3,0 Гц, 1Н), 5,27 (ре, 2Н).
Приклад 2 5-метансульфініл-3-(4-феноксифеніл)-1Н-піразол-1-карбоксамід
До розчину 5-тіометил-3-(4-феноксифеніл)-1Н-піразол-1-карбоксаміду (122мг, 0,375ммоль) у СНСІз при 0"С додавали тверду т-хлоропероксибензойну кислоту (57-86905; 129мг). Після витримки протягом кількох годин при 0"С додавали твердий Магб2Оз, і суміш перемішували протягом ночі. Дану реакційну суміш додавали до суміші вода/Е(ЮАс. Водний шар промивали ЕАс, і об'єднані ЕЮАс шари осушували (Ма5Оа), фільтрували та концентрували до сухого стану. Колонкова хроматографія (1:1 гексан/ЕОАс) дала 74мг (5895)
сульфоксиду у вигляді білої твердої речовини, Т пл.-9220. ІН ММА (СОСІ»з): 6 7,79 (а, 2Н, 9У-8,7 Гц), 7,38 (І, 2Н, 98,0 Гу), 7,29 (85, 1Н), 7,14 ( 1Н, 20Ч-2:7,2 Гц), 7,06 (9, 4Н, 0-84 Гц), 5,45 (рі, 2Н), 3,05 (5, ЗН).
Приклад З 3-(4--4-амінофенокси)феніл|-1 Н-піразол-1-карбоксамід
Розчин 3-(4-(4-нітрофенокси)феніл|-1 Н-піразол-1-карбоксаміду (100мг, 0,308ммоль) в етанолі промивали азотом протягом 5 хвилин, потім додавали паладій (1095 на вуглеці, 20мг). Дану суміш струшували під тиском водню 40 фунт/кв. дюйм протягом 16 годин. Потім суміш фільтрували через силітову подушку, і розчинник вилучали у вакуумі. Неочищений продукт піддавали очищенню методом колонкової хроматографії з одержанням 57мг (6095) титульної сполуки у вигляді твердої речовини, Т пл.-158-16020. "Н ММА (СОСІз): б 8,22 (а, 93,0 Гц, 1), 7,75 (90, 9У-8,7 Гц, 2Н), 6,98 (а, 9-8,7 Гц, 2Н), 7,10 (р5, 1Н), 6,90 (9, У-9,0 Гц, 2Н), 6,70 (й, 99,0 Гц, 2Н), 6,66 (а, 9У-3,0 Гц, 1Н), 5,25 (р5, 1Н), 3,61 (рев, 2Н).
Приклад 4 3-І4-(2-ціанофенокси)феніл|-1 Н-піразол-1-карбоксамід
Розчин 3-І4-(З-хлоро-2-ціанофенокси)феніл|-1 Н-піразол-1-карбоксаміду (б5мг, 0,192ммоль) в етанолі одержували при нагріванні. Потім даний розчин охолоджували до кімнатної температури, продували азотом протягом 5 хвилин, і додавали 1095 паладій на вуглеці (25мг). Дану суміш перемішували протягом 16 годин під балоном з воднем. Потім суміш фільтрували через целітову подушку і фільтрат розподіляли між водою та етилацетатом. Водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднані етилацетатні шари осушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали під зниженим тиском з одержанням неочищеного продукту.
Очистка методом колонкової хроматографії (60:40 гексан/«етилацетат) дала 15мг (2695) титульної сполуки у вигляді твердої речовини. ТІ С (тонкошарова хроматографія) В - 0,38 (60:40 гексан/етилацетат). "Н ММА (СОСІз): 6 8,26 (0, 9-24 Гц, 1Н), 7,88 (9, 9-9,0 Гц, 2Н), 7,69 (ад, 9-7,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,53-7,47 (т, 1Н), 7,20-7,14 (т, 1), 7,15 (а, 9-9,0 Гц, 2Н), 6,93 (й, 9-8,7 Гц, 1Н), 6,72 (а, 0-22,7 Гц, 1Н), 5,30 (р5, 2Н).
Приклад 5 1-І3-І4-(4-нітрофенокси)феніл|-1Н-піразоліл|етанон
Розчин 3-І4-(4-нітрофенокси)феніл|-1Н-піразолу (0,16г, 0,57ммоль) у піридині (12мл) обробляли бездомішковим оцтовим ангідридом (1,0мл, 1,0ммоль) та перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Потім дану реакційну суміш розводили етилацетатом, промивали кілька разів водним 2М НС розчином, осушували над сульфатом натрію та випарювали під зниженим тиском. Неочищений продукт очищали методом колонкової хроматографії з одержанням 116 мг (6395) титульної сполуки. ТІ С А: 0,78 (70:30 гексан/етилацетат). "Н ММА (СОСІЗз): 6 8,31 (а, 9У-3,0 Гц, 1Н), 8,22 (9, 9-9,3 Гц, 2Н), 7,94 (й, 9-8,7 Гц, 2Н), 7,17 (а, 9У-9,0 Гц, 2Н), 7,07 (9, 9-93 Гц, 2Н), 6,77 (й, 9-3,0 Гц, 1Н), 2,78 (5, ЗН).
Приклад 6 2-метил-1-І3-(4-феноксифеніл)-1Н-піразол-1-іл|-пропан-1-он
Суміш 3-(4-феноксифеніл)-1Н-піразолу (123мг, 0,52ммоль) та Ман (28мг, 0,70ммоль) у 5мл ОМЕ перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Додавали бездомішковий ізобутилхлорид (ЗВОмкл, 0,75ммоль), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш розподіляли між водою та ЕЮАс. Водний шар екстрагували два рази ЕЮАс, і об'єднані органічні шари осушували (Ма»5О4), фільтрували та концентрували у вакуумі. Колонкова хроматографія (595 ЕЮАс/гексан) дала 127мг (8095) титульної сполуки у вигляді білої твердої речовини, Т пл.-49-5120. "ІН ММА (СОС): 6 8,30 (дО, 9-3,0 Гц, 1), 7,88 (9, 9-8,7 Гц, 2Н), 7,39 (Ії, 9-80 Гц, 2Н), 7,17 (97,2 Гц, 2Н), 7,12-7,08 (т, 4Н), 6,75 (й, у3,0 ГЦ, 1Н), 4,03 (т, 1Н), 1,78 (9, У-6,9 Гу, 6Н).
Приклад 7 1-метансульфоніл-3-(4-феноксифеніл)-1Н-піразол
До розчину 3-(4-феноксифеніл)-1Н-піразолу (125мг, 0,529ммоль) у піридині (1Омл) при кімнатній температурі додавали бездомішковий метансульфонілхлорид (5О0мкл, 0,6б4ммголь). Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі реакційну суміш розводили водою. Колонкова хроматографія дала 152мг (9195) титульної сполуки у вигляді білої твердої речовини, Т пл.-13620. "Н ММА (СОСІз): 6 8,06 (а, 9У-3,0
Гц, ТТН), 7,84 (сі, 9У-8,7 Гц, 2Н), 7,37 (Ї, 9У-8,7 Гц, 2Н), 7,14 (, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,06 (й, 9-8,7 Гц, 2Н), 7,06-7,04 (т, 2Н), 6,72 (9, 9-3,0 Гц, 1Н), 3,38 (5, ЗН).
Приклад 8 1-(2-(метансульфоніламіно)етилі|-5-І4-(4-фторофенокси)феніл|-1 Н-піразол а) 2-(2-І5-(4-(4-фторофенокси)феніл|піразол-1-іл|етил|-ізоіїндол-1,3-діон. Розчин 2-І5-І4-(4- фторофенокси)феніл|-піразол-1-іл|ієтанолу (210мг, 0,704ммоль), трифенілфосфіну (249мг, 0,949ммоль) та фталіміду (149мг, 1,01ммоль) у 5мл безводного ТНЕ охолоджували на льодяній бані і з допомогою шприця по краплях додавали бездомішковий діетилазодикарбоксилат (145мкл, 16бОмг, 0,919ммоль). Утворений в результаті жовтий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. ТС (9:1 СНоСІ»/ЕЮАс) показала, що реакція не завершилась, і дану суміш продовжували перемішувати при кімнатній температурі ще 24 години. Потім реакційну суміш охолоджували на льодяній бані та гасили сольовим розчином. Додавали воду, ЇЇ водний шар відокремлювали та промивали ЕАс (Зх5мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, осушували (Маг5О4), фільтрували та концентрували. Неочищений продукт розчиняли у 11 ЕЮдАс/гексан з мінімальним додаванням СНеосСі2 для одержання прозорого розчину. Утворений в результаті розчин вводили у 11см силікагелеву колонку діаметром 4см. Елюювання 1:11 ЕЮАс/гексан дало 218мг потрібного продукту, забрудненого 1,2-біс(етоксикарбоніл)гідразином. Колонкова хроматографія (силікагель, 9:11 СНоСІ/ЕІЮАс) дала 196мг (6595) чистого продукту, Т пл.-126-127"0. "Н ММА (СОСІЗз): 6 7,76-7,64 (т, 4Н), 7,48 (9, 1Н, 002 Гу), 7,17 (9, 2Н, 9-8 Гц), 7,10-6,99 (т, 4Н), 6,82 (9, 2Н, 9-8 Гц), 6,20 (9, 1Н, 2-2 Гц), 4,49 (ї, 2Н, 97 Гу), 3,96 (, 2Н, 9-7 Гу). б) /1-(2-(метансульфоніламіно)етил/|-5-І4-(4-фторофенокси)феніл|-1Н-піразол. Суспензію /2-(2-І5-І4-(4- фторофенокси)феніл|піразол-1-іл|іетил)|-ізоїндол-1,3-діону (12б6мг, 0,295ммоль) у Змл 2М розчину МемМНе у
Меон перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин. Потім дану реакційну суміш концентрували до сухого стану. Колонкова хроматографія (З4см плавленого силікагелю у колонці діаметром 2см; елюювання 9:11 СНеСІзЗ/МеОнН) дала Збмг потрібного аміну. Розчин даного аміну (З34мг, 0,12ммоль) у мл піридину обробляли бездомішковим метансульфонілхлоридом (22мкл, 32мг, 0,28ммоль), що добавляли за допомогою шприця. Після перемішування протягом ночі за допомогою шприця по краплях додатково вводили 50мкл (74мг, 0,65ммоль) метансульфонілхлориду. Після перемішування протягом ночі реакційну суміш розводили
ЕЮАс та екстрагували водним 1М НСІ розчином (1х1!5мл та їх5мл). Водний шар піддавали зворотному екстрагуванню ЕОАСс, і об'єднані ЕЮАс шари промивали водою та сольовим розчином, осушували (Ма»50О4), фільтрували та концентрували. Залишок додавали до 4,5г плавленого силікагелю у колонці діаметром 1см.
Елюювання 149мл 3:11 ЕІЮАс/гексан дало 4Змг (9595) титульної сполуки у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Т пл.-96-9820. "Н ММА (СОСІз): 5 7,53 (й, 1Н, 9У-2,1 Гц), 7,32 (й, 2Н, у-8,7 Гц), 7,10-7,05 (т, 4Н), 7,25 (ад, 2Н, 9-9 Гу), 6,29 (а, 1Н, 9У-1,8 Гу), 5,45 (г 1, 0-6 Гу), 4,26 (т, 2Н), 3,59 (т, 2Н), 2,89 (в, ЗН).
Приклад 9 1-(2-карбамоїлоксіетил)-5-І4--4-фторофенокси)феніл|-1 Н-піразол
Розчин 2-І5-І4-(4-фторофенокси)феніл|-піразол-1-іл|етанолу (118мг, 0,4Оммоль) у 1мл толуолу обробляли твердим ціанатом натрію (2екв.; 5Змг, 0,82ммоль), що додавався однією порцією. Утворену в результаті суміш охолоджували на льодяній бані, і по краплях за допомогою шприця додавали бездомішкову трифторооцтову кислоту (бомкл, 89мг, 0,78ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі. Через 2 години реакційна суміш цілком затверділа, і додали ще їмл толуолу. Після перемішування протягом ночі дану реакційну суміш знову охолоджували до 0"С та розводили Змл насиченого водного розчину МанСОз. Водний шар відокремлювали та екстрагували ЕЮАс (Зх5мл). Органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином, осушували (Маг25024), фільтрували та концентрували. Колонкова хроматографія (13см плавленого кремнезему у колонці діаметром 2см, елюювання б0Омл 3:2 СНеоСіІг/ЕІАс) дала 21мг (1595) карбамату у вигляді твердої речовини, Т пл.-120-12520. "Н ММА (СОСІЗз): 6 7,57 (й, 1Н, 9-2 Гу), 7,35 (8, 2Н, 9-9 Гу), 7,10- 7,05 (т, 4Н), 7,02 (а, 2Н, 2-9 Гц), 6,26 (й, 1Н, 9-2 Гц), 4,60 (рів, 2Н), 4,43 (ї, 2Н), 4,35 (ї, 2Н).
Приклад 10 3-(4--4-фторофенілтіо)феніл|-1 Н-піразол а) 4-ацетил-4-фторо-дифеніл тіоефір. Суміш 4-фтороацетофенону (0,98г, 7,1ммоль), 4-фторотіофенолу (1,0г, 7,ммоль) та К»СОз (0,88г, б 4ммоль) нагрівали у 5б0мл М,М-диметилацетаміду при 15572 протягом 15 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакцію гасили 50мл води. Для екстрагування продукту використовували хлороформ (2х50мл). Об'єднані органічні шари промивали водним 2Н Маон розчином та сольовим розчином, осушували над Маг25О4 та випарювали. Отриману олію розчиняли у ЗООмл ефіру та промивали чотири рази водою для вилучення М,М-диметилацетаміду. Ефірний розчин осушували над Ма250О4 та випарювали з одержанням 1,9г 4-ацетил-4"-фтородифеніл тіоефіру у вигляді масла. б) 3-І4-(4-фторофенілтіо)феніл|-1 Н-піразол. Розчин 4-ацетил-4-фторо-дифеніл тіоефіру (0,75г, 3,1ммоль) та М.М-диметилформамід диметилацеталю (0,47мл, 3,4ммоль) у бмл ОМЕ нагрівали при 1557С протягом ночі.
При досягненні кімнатної температури даний розчин виливали у ЗОмл води. Для екстрагування продукту використовували ЕЮАс (2х100мл). Об'єднані органічні шари три рази промивали водою, осушували над
Маг25О4 та випарювали з одержанням 0,85г темно-коричневої олії. Розчин даної олії у бмл ЕН, що містив гідразин-гідрат (0,47мл, 15,3ммоль), нагрівали з дефлегмуванням протягом 1,5 години. Після охолодження до кімнатної температури ЗОмл води виливали у дану реакційну суміш. Для екстрагування продукту використовували ЕЮАс (2х75мл). Органічний шар відокремлювали, промивали водою, осушували над Маг25О4 та випарювали. Неочищений продукт очищали на силікагелевій колонці з елююванням 4095 ЕІЮАс/гексан, що дало 0,65г (7995) титульної сполуки у вигляді жовтої олії, ТС В; х 0,45 (111 ЕЮАс/гексан). "Н ММА (300 МГц,
ОМ50О-йв): 6 12,95 (в, 1Н, МН), 7,83 (рів, 1Н), 7,81, 7,44 та 7,29 (т, 8Н, РИН), 6,72 (рів, 1Н).
Приклад 11 3-І4-(4-фторофенілтіо)феніл|-1 Н-піразол-1-карбоксамід
Розчин 3-(4-(4-фторофенілтіо)феніл|-1Н-піразолу (85мг, 0,3їммоль) у 1,5мл льодяної оцтової кислоти обробляли розчином ціанату натрію (Зімг, 0,47ммоль) у 0,5мл води. Утворену в результаті білу суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Дану суспензію потім розводили ї0мл ЕЮАс, що привело до утворення жовтого розчину, який промивали водою та насиченим розчином МансСо»з, осушували над Маг25О04 та випарювали. Залишок розтирали з Змл 2595 ЕЮАс/гексан. Утворену білу тверду речовину збирали фільтрацією та висушували з одержанням 6б5мг (6695) титульної сполуки, Т пл.-150-15570 (ТІ С В - 0,22 (2595 ЕЮАс/гексан). "Н ММА (300 МГц, СОСІз): б 8,27 (й, 9-21 Гц, 1Н, піразол Н), 7,77 (й, 9-7,5 Гц, 2Н,
РАН), 7,48-7,06 (т, 6Н, РИН), 6,71 (а, 9-22,1 Гц, 1Н, піразол Н), 5,91 (рів, 2Н, МН»).
Приклад 12 2-І5-І4--4-фторофенокси)феніл|-піразол-1-іл|етанол
Розчин З-диметиламіно-1-І4(4-фторофенокси)феніл|-пропенону (1,00г, З,50ммоль) та 2- гідроксіетилгідразину (307мг, 4,03ммоль) у дмл ЕЮН нагрівали з дефлегмуванням протягом 2 годин. ТІ С показала, що реакція повністю не завершилась, і додатково ввели 88мг (1,12ммоль) гідразину. Через 3,5 години нагрівання з дефлегмуванням реакційну суміш охолоджували та концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли у ЕЮАсС і додавали до 12,5см плавленого силікагелю у колонку діаметром 4см. Елюювання 10095
ЕЮАс дало 920мг (8895) продукту як 10:1 суміш 1,5- та 1,3-ізомерів. Дану суміш (900мг) суспендували у 5мл піридину, охолоджували на льодяній бані та обробляли бездомішковим оцтовим ангідридом (355мкл, З84мгГ, 3,76бммоль), що додавали по краплях за допомогою шприця. Утворений в результаті прозорий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Дану реакційну суміш охолоджували на льодяній бані і додавали до З5мл охолодженого до льодяної температури водного 2М розчину НСІ та ЗОмл ЕЮАСс.
Органічний шар промивали насиченим водним розчином МансСоОз та сольовим розчином. Після осушування (мМа»?5О»4) розчинник вилучали у вакуумі. Колонкова хроматографія (12см плавленого кремнезему у колонці діаметром 4см, елюювання б0Омл 595 ЕЮАсС/СНесі» та 200мл 1095, ЗООмл 15905 та 100мл кожного із 20 та 30905
ЕЮАС/СН»оСІ») дала 737мг потрібного 1,5-піразолу (Ні 595 ЕЮАс/СНосСіІ2 0,28) та 100мг 1,3-ізомеру (АВ; 595
ЕЮАсС/СНеСІ» 0,52).
До розчину 1,5-ізомеру (719мг, 2,11ммоль) у ї0мл Меон, охолодженого на льодяній бані, додавали однією порцією твердий К»СОз (283мг, 2,05ммоль). Після перемішування протягом 1 години по краплях з допомогою шприця додавали 1,З3мл 2М водного розчину НОАс. Потім реакційну суміш додавали до 25мл води.
Утворену в результаті суміш екстрагували ЕЮАс (З3х25мл). ЕЮАс шари поєднували та промивали сольовим розчином, осушували (Маг50О4), фільтрували та концентрували до сухого стану. Утворене світло-жовте масло розтирали з гексаном, що дало 555мг (8895) титульної сполуки у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Т пл.-:71-7276.Н ММА (СОСІз): 6 7,55 (й, 1Н, 9-1,8 Гц), 7,35 (а, 2Н, у-7,0 Гц), 7,10-7,00 (т, 6Н), 6,29 (а, 1Н, 9-18
Гц), 4,20 (т, 2Н), 4,00 (т,2Н), 3,72 (І, 1Н, У-6,2 Гу).
Приклад 13
Диметиламід 3-І4-(4-фторофенокси)феніл|-1 Н-піразол-1-карбонової кислоти
Розчин 3-І4-(4-фторофенокси)феніл|-1Н-піразолу (467мг, 1,894ммоль) у 7мл ТНЕ, що містив 0,Змл (2,1Зммоль) триетиламіну, обробляли 0,Змл (3,2ммоль) диметилкарбамілхлориду, котрий добавляли за допомогою шприця. При кімнатній температурі реакція не спостерігалась. Додатково вводили 0,Змл диметилкарбамілхлориду, і реакційну суміш нагрівали з дефлегмуванням протягом ночі. Потім дану реакційну суміш додавали до насиченого водного розчину МанСОз та ЕЮАс. Водний шар промивали ЕЮАС, і об'єднані органічні шари осушували (Маг5О4), фільтрували та концентрували до сухого стану. Колонкова хроматографія (7/3 гексан/ЕЮАс) дала 282мг титульної сполуки у вигляді жовтої олії, що затвердівала при витримці, Т пл.-59-6320. "Н ММА (СОСІз): 5 8,15 (0, 1Н, уУ-2,7 Гц), 7,80 (й, 2Н, 9У-8,4 Гц), 7,06-6,88 (т, 6Н), 6,62 (й, 1Н, 9-2,7
Гц), 3,30 (рів, 6Н).
Приклад 14 1-бензил-5-І(4-(4-фторофенокси)феніл|-1Н-піразол
До розчину З-диметиламіно-1-(4-(4-фторофенокси)феніл|-пропенону (580мг, 2,04ммоль) у ЕЮН додавали бензил гідразиндигідрохлорид (500мг, 2,49ммоль). Реакційну суміш нагрівали з дефлегмуванням доти, поки
ТС не показала повну витрату вихідного енону. Утворену в результаті суміш охолоджували до кімнатної температури та додавали до вода/«ЕЮАс. Водний шар відокремлювали та екстрагували ЕЮАс. Об'єднані
ЕЮАс шари осушували (Маг25О4), фільтрували та концентрували у вакуумі. Очистка методом колонкової хроматографії (градієнт від 9:11 до 8:22 гексан/ЕЮАс) дала 220мг титульної сполуки у вигляді олії. "ЯН ММА (СОСІз): 6 7,59 (0, 1Н, 9-1,5 Гу), 7,30-6,90 (т, 13Н), 6,32 (й, 1Н, 9У-1,8 Гу), 5,34 (в, 2Н).
Приклад 15 2-І3--4--4-фторофенокси)феніл|-2Н-піразол-2-іл|-1-піролідин-1-іл етанон
Розчин етилового ефіру (5-(4-фторофенокси)феніл)піразол-1-іл|-оцтової кислоти (104мг, 0,30бммоль) у 1мл Меон обробляли бездомішковим піролідином (0,їмл, 85мг, 1,20ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 4 днів реакційну суміш концентрували до сухого стану. Твердий залишок розтирали з гексаном, що дало 8Омг (7195) аміду у вигляді твердої речовини, Т пл.-90-9520. "Н ММА (СОСІз): б 7,58 (ріг 5, 1Н), 7,46 (й, 2Н, уУ-8,7 Гу), 7,10-6,98 (т, 6Н), 6,30 (рг 5, 1), 3,51 (І, 2Н, 9-66 Гц), 3,44 (ї, 2Н, уУ-6,9
Гц), 1,98 (с, 23, 9-6,6 Гц), 1,85 (с, 23, 9-66 Гц).
Приклад 16 2-(М-метилацетамідо)-3-І4--4-фторофенокси)феніл|-2Н-піразол
Даний о метиламід був одержаний у подібний спосіб шляхом реакції етилового ефіру 1(5-(4- фторофенокси)феніл)піразол-1-іл|оцтової кислоти з метиламіном у Меон, Т пл.-132-13520. "Н ММА (СОСІ»з): 6 7,64 (й, 1Н, 9У-1,8 Гу), 7,28 (9, 2Н, уУ-8,7 Гц), 7,10-7,00 (т, 4Н), 7,01 (9, 2Н, 20-8,7 Гц), 6,38 (ріг 5, 1Н), 6,35 (а, 1Н, у1,8 Гу), 4,77 (в, 2Н), 2,83 (0, ЗН, 9-54 Гу).
Наступні аміди були одержані з використанням процедури, що була описана для метиламіду: 2-15-4--4-фторофенокси)феніл|-піразол-1-ілу-1-(4-метил)піперазин-1-іл-етанон; В: 0,30 (107 снегсіг/меон); "Н ММА (300 МГц, СОСІз): 6 7,61 (й, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,44 (й, 9-29,0 Гц, 2Н), 7,10-7,01 (т, 6Н), 6,34 (9, 91,8 Гц, 1Н), 4,96 (в, 2Н), 3,68-3,65 (т, 2Н), 3,51-3,48 (т, 2Н), 2,42 (І, 925,0 Гц, 4Н), 2,33 (5, ЗН). 1-(5-І4--4-фторофенокси)феніл|-піразол-1-іл)-2-метил-пропан-2-ол; Ні 0,59 (10095 ЕЮАс); "Н ММА (300
МГц, СОС»): 6 7,60 (й, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,35-7,28 (т, 2Н), 7,11-7,03 (т, 6Н), 6,32 (й, 9-1,8 Гц, 1Н), 5,17 (5, 1Н), 4,06 (5, 2Н), 1,06 (з, 6Н). 1-45-І4-(4-фторофенокси)феніл|-піразол-1-ілу-пропан-2-он; Ві 0,53 (ЕЮАс); "Н ММА (300 МГц, СОС»): 6 7,63 (й, 9-1,8 Гц, 1), 7,31-7,28 (т, 2Н), 7,13-7,01 (т, 6Н), 6,37 (0, 9У-1,8 Гц, 1Н), 4,91 (в, 2Н), 2,09 (5, ЗН). 1-морфолін-4-іл-2-15-(4-(4-фторофенокси)феніл|-піразол-1-ілуетанон; А; 0,40 (19:11 СНеСіІз/уМеоОН) ТТ пл.-122-1242С. ІН ММА (300 МГц, СОСІз): 6 7,61 (а, 9-18 Гц, 1), 7,46 (а, 9-9,0 Гц, 2Н), 7,13-7,02 (т, 6Н), 6,34 (д, 921,5 Гц, 1Н), 4,96 (в, 2Н), 3,69-3,66 (т, 6Н), 3,51-3,50 (т, 2Н).
Приклад 17 2-15-І4--4-фторофенокси)феніл|-піразол-1-ілу-ацетамід
До розчину З-диметиламіно-1-І4-(4-фторофенокси)феніл|-пропенону (860мг, З3,0ммоль) у ЕЮН додавали однією порцією етил гідразиноацетат гідрохлорид (580мг, З,б4ммоль) у вигляді твердої речовини. Після нагрівання з дефлегмуванням протягом 1 години реакційну суміш охолоджували та розподіляли між водою та
ЕЮАс. Водний шар екстрагували ЕОАс, і об'єднані ЕЮЮАс шари осушували (Ма»25О»4), фільтрували та концентрували у вакуумі.
Колонкова хроматографія (295 ЕТЮАс/СНоСіІг) дала потрібний етиловий ефір (1,5-ізомер; В 0,28 595
ЕЮАс/СНесСіІг) та його 1,3-їзомер (Ві 0,68 ЕЮАс/СНесСіг). Розчин 1,5-ізомеру у МеоОН обробляли водним розчином МН4АОН та перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин. Обробка після описаної для етилового ефіру та колонкова хроматографія (10095 ЕЮАс) дали 276мг титульної сполуки у вигляді білої твердої речовини, Т пл.-168-16920. "Н ММА (СОСІз): 6 7,65 (й, 1Н, 91,8 Гц), 7,31 (й, 2Н, 9-8,7 Гц), 7,10-7,00 (т, 6Н), 6,35 (0, 1 3, 91,8 Гц), 6,30 (ріг 5, 1Н), 5,56 (Брі 5, 1Н), 4,78 (в, 2Н).
Приклад 18 2-13-І4--4-фторофенокси)феніл|-піразол-1-ілу-ацетамід
Реакція 1,3-ізомеру з використанням способу, що описаний у прикладі 17 для його 1,5-ізомеру, дала З5мг титульної сполуки у вигляді білої твердої речовини, Т пл.-1452С. "Н ММА (СОСІз): 6 7,76 (а, 2Н, 9-9 Гц), 7,49 (ад, 1Н,0Ог2 1 Гу), 7,05-6,99 (т, 6Н), 6,59 (й, 1Н, 9-24 Гц), 6,40 (ріг 5, 1Н), 5,45 (ріг 5, 1Н), 4,83 (5,3Н).
Приклад 19 3-15-І4--4-фторофенокси)феніл|-піразол-1-ілу-пропіонамід
Реакція З-диметиламіно-1-І4-(4-фторофенокси)феніл|-пропенону з 2-ціаноетилгідразином, як описано вище, дала 1-(2-ціаноетил)-5-І4-(4-фторофенокси)феніл|піразол. Реакція розчину цього нітрилу з 1О0мл 2090 водного розчину КОН та 4мл водного 3095 розчину НгО» при нагріванні з дефлегмуванням дала б4мг даного аміду у вигляді білої твердої речовини, Т пл. -118-1202С. Н ММВ (СОСІЗз): д 7,54 (й, 1Н, 9У-1,8 Гц), 7,35 (9, 2Н, 98,7 Гц), 7,10-6,98 (т, 6Н), 6,26 (0, 1Н, 9У-1,8 Гу), 6,08 (ріг 5, 1Н), 5,30 (ріг 5, 1Н), 4,39 (І, 2Н, 9-66 Гц), 2,86 (ї,
ЗН, 9У-6,6 Гц).
Приклад 20 2-13-І4--4-фторофенокси)феніл|-піразол-1-ілу-піримідин
До розчину 3-І4--4-фторофенокси)феніл|)|-1 Н-піразолу (93Омг, 3,6бммоль) у 15мл безводного ТНЕ повільно додавали 240мг (6б,00ммоль) Ман. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 20 хвилин однією порцією додавали 500мг (4,15ммоль) 2-хлоропіримідину. Дану реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі та концентрували до сухого стану. Залишок розчиняли у СНСіІз та піддавали флеш- хроматографії. Елюювання 3:2 гексан/ЕАс дало 994мг титульної сполуки у вигляді твердої речовини, Т пл.-123-12520. ІН ММА (СОСІз): 6 8,77 (9, 2Н, уУ-4,8 Гу), 8,65 (9, 1Н, 9-3,0 Гц), 7,95 (9, 2Н, 9у-8,7 Гц), 7,20(1Н, 44,9 Гц), 7,07-6,98 (т, 5Н), 6,78 (й, 1Н, 9-3,0 Гц).
Наступну сполуку одержували у подібний спосіб, але З використанням 3-(4-(4- трифторометилфенокси)феніл|-1 Н-піразолу: 2-13-І4--4-трифторометилфенокси)феніл|піразол-1-іл)піримідин, Т пл.-141-14476.
Приклад 21 4-(4--4-фторофенокси)феніл|-1Н-імідазол а). 1-(4-(4-фторофенокси)феніл|етанол. Суміш 4-фторофенолу (4,45г, 39,3ммоль), 4-фтороацетофенону (4 4мл, Збммоль) та карбонату калію (13г, 94ммоль) у ОМЕ (40мл) нагрівали з дефлегмуванням протягом ночі.
Дану суміш охолоджували до кімнатної температури, потім розподіляли між етилацетатом (200мл) та водою (200мл). Відокремлений водний шар екстрагували етилацетатом (3х100мл). Об'єднані етилацетаті шари промивали водним розчином гідроксиду натрію (2Н, 200мл) два рази промивали водою (по 200мл), осушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали під зниженим тиском з утворенням темної олії.
Дана олія затвердівала при витримуванні протягом ночі при кімнатній температурі. Вага неочищеного 1-І4-(4- фторофенокси)феніл|етанону складала 6,7г (8095). "Н ММА (СОСІз): 6 7,96 (й, 929,0 Гц, 2Н), 7,11-7,06 (т, АН), 6,98 (й, 9-8,7 Гц, 2Н), 2,59 (5, ЗН). б) 2-бромо-1-І4-(4-фторофенокси)феніл|етанон. До розчину 1-І4-(4-фторофенокси)феніл|етанону (2,1г, 9,Іммоль) та водної бромистоводневої кислоти (3 краплі) у метанолі (20мл) по краплях додавали розчин брому (0,бмл, 11,6ммоль) у метанолі (20мл). Після додавання даний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім розчин розподіляли між водою та етилацетатом. Відокремлений водний шар екстрагували додатково етилацетатом. Об'єднані етилацетатні шари осушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали під зниженим тиском з одержанням олії, що затвердівала при витримці (2,5г, 8795). "Н ММА (СОСІв): 5 7,96 (й, 9-9,0 Гц, 2Н), 7,10-7,06 (т, 4Н), 6,98 (й, 929,0 Гц, 2Н), 4,39 (в, 2Н). в) 4-І4-(4-фторофенокси)феніл|-1 Н-імідазол. Розчин 2-бромо-1-І4-(4-фторофенокси)феніл|етанону (0,547г, 17,7ммоль) у формаміді (25мл) нагрівали з дефлегмуванням при 1907С протягом 1 години. Розчин охолоджували до кімнатної температури та розподіляли між водою та етилацетатом. Органічний шар промивали три рази водою, осушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали під зниженим тиском з утворенням олії. Дану олію очищали методом колонкової хроматографії (плавлений силікагель, 91 етилацетат/метанол) з одержанням 94мг (2195) титульної сполуки, Т пл. «165-1682С. "Н ММА (0М50О-ав): 6 7,76 (дО, 9-84 Гц, 2Н), 7,71 (5, 1Н), 7,52 (в, 1Н), 7,23 (ї, 9-90 Гц, 2Н), 7,07 (да, 9-85, 4,9 Гц, 2Н), 6,99 (й, 9-84 Гц, 2Н).
У подібний спосіб були одержані наступні сполуки: 4-І4-(--фторофенокси)-3-фторофеніл|-1Н-імідазол; "Н ММА (СОСІз): 6 7,70 (в, 1Н), 7,56 (ай, 9-20, 12,0 Гу, 1Н), 7,46 (да, О-1,2, 8,4 Гц, 1Н), 7,30 (в, 1Н), 7,04-6,93 (т,5Н).
Гідрохлоридна сіль 4-І(4-(4-фторофенокси)-3-фторофеніл|-1Н-імідазолу; вільну основу, що була одержана вище, розчиняли у хлороформі, і додавали 1М розчин НС в ефірі до утворення осаду. Дану суміш випарювали під зниженим тиском з одержанням солі. "Н ММА (0М50-ав): 6 14,8 (ре, 2Н), 9,16 (в, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 7,97 (й, у11,7 Гу, 1), 7,71 (а, 90-90 Гу, 1Н), 7,25 (, 9У-8,4 Гц, ЗН), 7,11 (аа, 2-45, 8,7 Гц, 2Н). 4-(4-(2,4-дифторофенокси)феніл|-1Н-імідазол; "Н ММА (СОСІз): 6 7,65 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,66 (5, 1Н), 7,26 (в, 1Н), 7,09-7,01 (т, 1Н), 6,97-6,90 (т, 1Н), 6,94 (й, 929,0 Гц, 2Н), 6,98-6,80 (т, 1Н); Т пл. «144-14870.
Гідрохлоридна сіль 4-(4-(2,4-дифторофенокси)феніл|-1Н-імідазолу; "Н ММА (0М50О-дбв): 6 9,24 (5, 1Н), 8,14 (5, 1Н), 7,95 (9, 9-84 Гц, 2Н), 7,56-7,48 (т, 1Н), 7,42-7,34 (т,1Н), 7,21-7,15 (т, 1Н), 7,09 (а, у- 8,7 Гц, 23); Т пл.-192-19576.
Гідрохлоридна сіль 4-І4-(4-хлоро-2-фторофенокси)феніл|-1 Н-імідазолу; "Н ММА (0М50-адв): 6 9,24 (5, 1Н), 8,14 (5, 1Н), 7,96 (9, 2-8,7 Гц, 2Н), 7,67 (да, 9-10,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,37-7,26 (т, 2Н), 7,14 (0, 9уУ- 8,4 Гц, 2Н); Т пл. -216-22076.
Гідрохлоридна сіль 4-І4-(4--рифторометилфенокси)фенілі|-1 Н-імідазолу; "Н ММА (0М5О-йв): б 15,0 (Бв,
2Н), 9,25 (в, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 7,98 (й, 9-84 Гц, 2Н), 7,77 (9, 9-9,0 Гц, 2Н), 7,29 (а, 9-87 Гц, 2Н), 7,21 (й, 9У- 8,7
Гц, 2Н); Т пл.-230-232"С. Проміжну сполуку 1-І4-(4-трифторометилфенокси)феніл|етанон одержували із 4- гідроксіацетофенону та 4-фторобензотрифториду з використанням способу, що був описаний для синтезу 1-
І4-(4-фторофенокси)феніл|етанону.
Приклад 22 4-(4--2,4-дифторофенокси)феніл|-2-метил-1Н-імідазол
Розчин ацетамідин гідрохлориду (120мг, 1,71ммоль) у ОМЕ обробляли 2мл (2,0ммоль) 1М розчину калій трет-бутоксиду у ТНЕ. Утворену в результаті суміш нагрівали при 957С протягом 1 години. Додавали твердий 2-бромо-1-І4-(4-фторофенокси)-3-фторофеніл|Естанон (одержаний як описано для /2-бромо-1-|4-(4- фторофенокси)феніл|етанону; 345мг, 1,00ммоль), і реакційну суміш перемішували при 9572 протягом ночі.
При досягненні кімнатної температури дану суміш розподіляли між водою та ЕЮАс. Відокремлений водний шар екстрагували один раз ЕЮАсС, і об'єднані органічні шари промивали водою (Зх), осушували (Ма»бОй), фільтрували та концентрували. Колонкова хроматографія (10095 ЕЮАс) дала 86бмг даного імідазолу у вигляді твердої речовини, ТІ С В; 0,54 (595 МеОнН/ЕЮАсС). "Н ММА (СОСІз): б 7,53 (дп, 1Н, 9У-11,9, 1,6 Гц), 7,43 (а, 1Н, 98,4 Гц), 7,16 (в, 1Н), 7,03-6,92 (т, 5Н), 2,47 (5, ЗН).
Приклад 23 4-(4-(-2,4-дифторофенокси)феніл|-1 Н-імідазол-2-карбоксамід а) 2-ціано-4-І4-(2,4-дифторофенокси)феніл|-1-метил-1Н-імідазол.
Суміш неочищенного 4-І4-(2,4-дифторофенокси)феніл|-1Н-імідазолу (що був одержаний із 4,14г 2-бромо- 1-(4--2,4-дифторофенокси)феніл|етанону та З5мл формаміду як описано вище), твердого КОН (2,57г) та Ме! (Імл) нагрівали з дефлегмуванням протягом ночі. Після фільтрації дану реакційну суміш концентрували до сухого стану і залишок очищали методом флеш-хроматографії, що дало 4-І4--2,4-дифторофенокси)феніл|-1- метил-1Н-імідазол у вигляді твердої речовини. Розчин 4-(диметиламіно)піридину (1,34г, 10, 9ммоль) у ЗОмл безводного ОМЕ при -10"С додавали до бромціану (5,0М розчин у Месм; 2,1мл, 10,5ммоль), що дало блідо- жовтий осад. Додавали твердий 4-І(4-(2,4-дифторофенокси)феніл|-1-метил-1Н-імідазол (1,39г, 4,8бммоль), і реакційну суміш нагрівали при 60"С протягом ночі. Дану реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали до води та ЕТАс. Відокремлений водний шар екстрагували два рази ЕЮАС, і об'єднані органічні шари промивали водою (3х), осушували (Маг25О.4), фільтрували та концентрували.
Маслянистий залишок очищали методом флеш-хроматографії (градієнт від 8,5/2,5 до 7/Згексан/ЕАс) з одержанням 713Змг 2-ціано-4-(4--2,4-дифторофенокси)феніл|-1-метил-1 Н-імідазолу у вигляді твердої речовини,
Т пл.-109-1107С (Аг 0,42, 7/Згексан/ЕЮОАс) та 122мг 4-ціано-4-І(4-(2,4-дифторофенокси)феніл|-1-метил-1Н- імідазолу, Т пл.-169-17020 (В; 0,32, 7/Згексан/(ЕЮАс). "Н ММА (2-ціано; СОСІз): 6 7,65 (й, 2Н, 929,0 Гц), 7,16 (в, 1Н), 7,06 (а, 1Н, 99,3, 5,4 Гу), 6,93 (ад, 2Н, 9У-8,7 Гц), 6,98-6,80 (т, 2Н), 3,65 (5, ЗН). "Н ММА (4-ціано; СОСІз): б 7,69 (а, 2Н, 9у-8,7 Гц), 7,27 (5, 1Н), 7,09 (а, 9-8,7, 5,7 Гц), 6,96 (9, 2Н, У-8,7 Гц), 7,00-6,82 (т, 2Н), 3,90 (в, ЗН). б) 4-І4-(2,4-дифторофенокси)феніл|-1-метил-1Н-імідазол-2-карбоксамід. Суміш 2-ціано-4-(4-(2,4- дифторофенокси)феніл|-1-метил-1Н-імідазолу (0,40г, 1,27ммоль), етилендіаміну (0,Змл, 4,5ммоль), р- толуолсульфонової кислоти моногідрату (110мг, 0,58ммоль) в етиленгліколі нагрівали з дефлегмуванням протягом 20 годин. В результаті обробки, як описано вище, та колонкової хроматографії (градієнт від 100905
ЕЮАс до 595 МеОНнН/ЕІЮАс) одержали 47мг титульної сполуки у вигляді жовтої твердої речовини, Т пл.-183- 18776. Н ММА (СОСІз): 6 10,44 (рі 5, 1Н), 7,38 (й, 2Н, 99,0 Гц), 7,10-6,80 (т, 5Н), 6,40 (5, 1Н), 3,32 (5, ЗН).
Приклад 24 2-І4--4-фторофенокси)феніл|)-1 Н-імідазол
Суміш 4-(4-фторофенокси)бензонітрилу (720мг, 3,38ммоль), етилендіаміну (0,3мл, 4,4ммоль) та моногідрату р-толуолсульфонової кислоти (420мг, 2,20ммоль) в етиленгліколі нагрівали з дефлегмуванням протягом 48 годин. При досягненні кімнатної температури до даної реакційної суміші додавали водний 2М розчин Маон. Утворений в результаті осад виділяли фільтрацією і використовували без додаткової очистки.
Розчин імідазоліну (0,53г, 2,0ммоль) у 20мл толуолу обробляли 1095 Ра/С (0,53г) та нагрівали з дефлегмуванням протягом 40 годин. Реакційну суміш розподіляли між 100мл ЕАс та 200мл водного 2М розчину МаОН. Відокремлений органічний шар фільтрували через целітову подушку та випарювали з одержанням твердої речовини. Розчин вільної основи у МеОН обробляли НСі/ефір та випарювали з одержанням гідрохлоридної солі, Т пл.-86-9120. "Н ММА (ОМ50-ав): 6 14,8 (ріг 5, 2Н), 8,11 (а, 2Н, 9У-8,7 Гу), 7,76 (8, 2Н), 7,91 (І 2Н, уУ-8,9 Гц), 7,22-7,19 (т, 2Н), 7,19 (й, 2Н, уУ-9,0 ГЦ).
Приклад 25 2-І4--4-фторофенокси)феніл|-1 Н-бензімідазол
Суміш 4-(4-фторофеніл)бензойної кислоти (190мг, 0,8д8ммоль) та фенілендіаміну (133мг, 1,22ммоль) у 25г поліфосфорної кислоти нагрівали при 1507С протягом ночі. При досягненні кімнатної температури реакційну суміш розводили водою. Утворену в результаті тверду речовину промивали водою, висушували та піддавали хроматографії (градієнт від 8/2 до 7/Згексан/ЕгАс), що дало 104мг (3995) даного бензімідазолу у вигляді твердої речовини, Т пл.-243-2452С. В; 0,40 7/Згексан/ЕЮАс. "Н ММА (О0М50О-ав): д 12,8 (5, 1Н), 8,16 (а, У-8,4
Гц, 2Н), 7,61 (т, 1Н), 7,49 (т, 1Н), 7,29 (і, 92 8,4 Гц, 2Н), 7,20-7,16 (т, 4Н), 7,12 (д, У-8,4 Гц, 2Н).
Приклад 26 2-І4--4-фторофенокси)феніл|-1 Н-імідазол-4-карбоксамід
До розчину 0,56г (6,8З3ммоль) ацетату натрію у 10мл води додавали 1,29г (4,78ммоль) 1,1-дибромо-3,3,3- трифтороацетону. Утворений в результаті розчин підігрівали протягом 30 хвилин і потім охолоджували на бані лід/вода. Додавали розчин 4-(фторофенокси)бензальдегіду (789мг, З,5ммоль) у МеонН з наступним додаванням 17Омл концентрованого водного розчину МНАОН. Уводили додатковий МеонН до утворення гомогенного розчину. Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі реакційну суміш розводили водою. Утворений осад збирали, промивали водою та висушували. Колонкова хроматографія (градієнт від 8/2 до 2/Згексан/ЕЮАс) дала 0,6бг твердої речовини. Суміш 0,5г даної твердої речовини та ЗОмл концентрованого водного розчину МНАОН розводили МеОН до утворення розчину. Дану реакційну суміш нагрівали у герметизованій пробірці протягом 1,5 дня. Після охолодження до кімнатної температури дану суміш додавали до суміші вода/ЕЮАс. Водний шар екстрагували ЕІЮАсС, і об'єднані органічні шари промивали водою, осушували (Маг5О4), фільтрували та концентрували до сухого стану. Колонкова хроматографія (1:1 гексан/ЄОАс) дала 2-(4-(4-фторофенокси)феніл|-1Н-імідазол-4-карбонітрил у вигляді твердої речовини. "Н
ММА (0М50-йв): 6 13,37 (ріг 5, 1Н), 8,23 (в, 1Н), 7,95 (9, 2Н, 7уЧ-:8,7 Гц), 7,27 (І, 2Н, 92-89 Гу), 7,15 (да, 2Н, 9-9,3, 4,5 Гу), 7,08 (а, 2Н, 9у-8,7 Гу). До розчину даного нітрилу у ЕЮН додавали 1г КОН, розчиненого у 5мл води, і 1,5мл 3095 водного розчину НгО». Після нагрівання з дефлегмуванням протягом З годин реакційну суміш додавали до вода/Е(Ас. Органічний шар осушували (Маг25О4), фільтрували та випарювали у вакуумі.
Залишок піддавали флеш-хроматографії (10095 ЕЮОАс), що дало титульну сполуку у вигляді білої твердої речовини, ТІ С В; 0,34 (5956 МЕОН/ЕЮАсС). "Н ММА (СОСІ»з): д 12,90 (рг 5, 1Н), 8,08 (Біг 5, 1Н), 7,97 (й, 2Н, уУ-9,0
Гц), 7,70 (5, 1Н), 7,63 (рг 5, 1Н), 7,26 (І, 2Н, 0-8,7 Гц), 7,15-7,10 (т, 2Н), 7,07 (а, 2Н, У-8,7 Гц).
Приклад 27 5-І4--4-фторофенокси)феніл|-пірол-2-карбоксамід а) 5-(бутоксикарбоніл)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-2-піролідон. До розчину бутил 2-піролідон-5-карбоксилату (Аіагіси; 7,41г, 4А0ммоль) у безводному СНесіг (150мл) додавали ди-трет-бутил дикарбонат (13,5г, 61.5ммоль) та ЕвМ (12мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом З днів реакційну суміш концентрували до сухого стану. Утворений в результаті залишок піддавали хроматографії (гексан-ЕЮАсС, 11) з одержанням 9 ,8г (8695) 5-(бутоксикарбоніл)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-2-піролідону у вигляді жовтуватої олії. "Н
ММА (СОСІз): 6 4,63 (аа, 1Н, 9-9 Гц, З Гу), 4,19 (ї, 2Н, 9-7 Гу), 2,72-2,27 (т, 2Н), 2,10-2,00 (т, 2Н), 1,69-1,62 (т, 2Н), 1,52 (в, 9Н), 1,48-1,37 (т, 2Н), 0,96 (І, ЗН, 9У-7,5 Гц). б) 4-фтородифеніловий ефір. Суміш 4-фторофенолу (5,6г, ЗОммоль), калій трет-бутоксиду (5,6г, 50ммоль), бромобензолу (7,85г, Зоммоль) та порошку міді (2г) у ОМ5О (20мл) нагрівали з дефлегмуванням протягом 18 годин, охолоджували до кімнатної температури, розводили ЕЮАс (150мл) та фільтрували. Фільтрат випарювали, і залишок піддавали хроматографії (гексан) з одержанням 6,0г (63,895) даного ефіру у вигляді безбарвної олії. "Н ММА (СОСІз): б 7,25 (ді, 2Н, 9У28 Гц, 2,5 Гц), 7,11 (а 1Н, 9-8 Гц, 2,5 Гц), 7,06-6,98 (т, 6Н). в) 4-бромо-4-фтородифеніловий ефір. До розчину 4-фтородифенілового ефіру (6,0г, З2ммоль) та кристалів Іг у Сб» (20мл), що охолоджували на бані лід-вода, повільно додавали бром (2мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 16 годин дану реакційну суміш концентрували у вакуумі, і залишок піддавали хроматографії (гексан) з одержанням 7г (8095) даного ефіру у вигляді безбарвного масла.
ІН ММА (СОСсз): 6 7,46-7,42 (т, 2Н), 7,10-6,97 (т, 4Н), 6,88-6,84 (т, 2Н). г) бутил 5-І4-(4-фторофенокси)феніл|-5-кето-2-Вос-амінопентаноат.
До розчину 4-бромо-4-фтородифенілового ефіру (3,88г, 14,5ммоль) у безводному ТНЕ (бОмл) додавали металічний Ма (500мг, 20,6бммоль) та невеликий шматочок І». Дану суміш нагрівали з дефлегмуванням протягом 16 годин та охолоджували. Рідку фазу переносили за допомогою шприця у розчин 5- (бутоксикарбоніл)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-2-піролідону (3,9г, 13,7ммоль) у безводному ТНЕ (8Омл), що був охолоджений нижче 0"С. Дану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин і потім нагрівали з дефлегмуванням. При досягненні кімнатної температури реакційну суміш обробляли 1О0мл 5096 АСОН та Меон (10мл), перемішували протягом 30 хвилин та випарювали. Залишок розчиняли у ЕЮАсС (З00мл), промивали сольовим розчином (2х50мл), випарювали та піддавали хроматографії (гексан-ЕЮАс, 7:3) з одержанням 2,4г (3995) потрібного ефіру у вигляді безбарвного масла. "Н ММА (СОСІз): 6 7,95 (й, 2Н, 9-8 Гу), 7,11-6,85 (т, 6Н), 4,95-4,90 (т, 1Н3( 4,20 (І 2Н, 9У-7 Гу), 3,21-2,94 (т, 2Н), 2,35-2,00 (т, 2Н), 1,73-1,64 (т, ЗН), 1,51 (5, 9Н), 1,48-1,36 (т, 2Н), 0,95 (І, ЗН, 9-7,5 Гц). д) бутил 5-І4-(4-фторофенокси)фенілі|-р'-піролін-2-карбоксилат. До охолодженого (баня лід-вода) розчину бутил. 5-І4-(4-фторофенокси)феніл|-5-кето-2-Вос-амінопентаноату (2,4г, 5,3бммоль) у безводному СНеосСіг2 (12мл) додавали трифторооцтову кислоту (5мл). Після перемішування на холоді протягом 2 годин дану реакційну суміш розводили СНесСі» (200мл). Розчин СНоСіІ» промивали насиченим водним розчином Мансоз, сольовим розчином, осушували (Ма»5О»4), фільтрували та випарювали з одержанням 1,69г (8495) потрібного піроліну у вигляді жовтуватої олії. "Н ММА (СОСІ»з): 6 7,87 (й, 2Н, 9-9 Гу), 7,13-6,80 (т, 5Н), 4,95-4,90 (т, 1Н), 4,20 (6 2Н, 0-7 Гу), 3,21-2,94 (т, 2Н), 2,35-2,00 (т, 2Н), 1,73-1,64 (т, ЗН), 1,48-1,36 (т, 2Н), 0,96 (І, ЗН, 9У-7,5
Гу). е) бутил 5-І4-(4-фторофенокси)феніл|-пірол-2-карбоксилат. Розчин піролінового ефіру (1,69г, 4,7бммоль) та 2,3-дихлоро-5,6-диціано-1,4-бензохінону (000; 1,71г, 5,1бммоль) у безводному СНеСіІ2 (100мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Тверду речовину, що утворилась, відокремлювали фільтрацією, і фільтрат випарювали до сухого стану. Залишок піддавали хроматографії (гексан-ЕЮАс, 4:1) з одержанням 40Омг (2495) піролового ефіру у вигляді твердої речовини, Т пл.-133-13470.
ІН ММА (СОСІз): б 9,34 (рев, 1Н), 7,55 (44, 2Н, 9-9 Гц, 2 Гц), 7,11-6,96 (т, 6Н), 6,50-6,49 (т, 1Н), 4,91 (ї, 2Н, 9-7
Гц), 1,80-1,71 (т, 2Н), 1,55-1,42 (т, 2Н), 1,00 (ї, ЗН, 9-7,5 Гц). ж) 5-(4-(4-фторофенокси)феніл|-пірол-2-карбонова кислота. До розчину піролового ефіру (90Омг, 2,55ммоль) у МеОнН (бОмл) додавали 2М водний розчин Маон (15мл), і утворену в результаті суміш нагрівали з дефлегмуванням протягом 1,5 години. При досягненні кімнатної температури реакційну суміш підкислювали до рН 4 водним 1М розчином НС. Утворений в результаті осад збирали фільтрацією, промивали водою та висушували з одержанням 700мг (9295) даної кислоти у вигляді сірої твердої речовини, Т пл. -154-15520. 1Н
ММА (ОМ50-йв): 6 7,86 (а, 2Н, 9-9 Гу), 7,29-7,23 (т, 2Н), 7,14-7,09 (т, 2Н), 7,00 (9, 2Н, 9-9 Гу), 6,84 (9, 1Н, уЗ,6 Гц), 6,58 (9, 1Н, У-3,6 Гц). з). 5-І4-(4-фторофенокси)феніл|-пірол-2-карбоксамід. До розчину даної кислоти (356бмг, 1,2ммоль) у ОМЕ (1Омл) додавали 1,1"-карбонілдіїмідазол (СО, 40бмг, 2,5ммоль). Даний розчин нагрівали з дефлегмуванням протягом 1 години з наступним додаванням твердого МНаОАс (1,2г, 15,б6ммоль). Після додаткового нагрівання з дефлегмуванням протягом 16 годин реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили
ЕЮАс (100мл) промивали сольовим розчином, випарювали, і залишок піддавали хроматографії
(1/1гексан/ЕАс) з одержанням 180мг (5195) даного аміду у вигляді білого порошку, Т пл.-218-22020. Н ММА (ОМ50-йв): 6 11,59 (в, 1Н), 7,82 (9, 2Н, 9-9 Гу), 7,52 (рев, 2Н), 7,25 (І 2Н, 9-9 Гц), 7,10-7,04 (т, 2Н), 6,97 (9, 2Н, 99 Гу), 6,83 (ай, 1Н, 9-4 Гу, 1 Гу), 6,50 (ай, 1Н, 9-4 Гц, 1,2 Гц).
Приклад 28
Метил 5-І4-(4-фторофенокси)феніл|пірол-2-карбоксилат
Суміш 5-І(4-(4-фторофенокси)феніл|-пірол-2-карбонової кислоти (300мг, 1,0ммоль) та 5ОСІіз (г2мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, і утворений в результаті розчин випарювали до сухого стану. Залишок охолоджували на льодяно-водній бані, і повільно додавали 2М розчин МНз у МеОоНн (бмл). Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин і потім випарювали до сухого стану. Залишок розчиняли у СНСІз, розчин СНСІз випарювали, і залишок піддавали хроматографії (7/Згексан/ЕюфАс) з одержанням 200мг (6495) даного метилового ефіру у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Т пл.-144-1457,
ІН ММА (СОСІ»з): 5 9,23 (5, 1Н), 7,54 (й, 2Н, 9-9 Гу), 7,11-6,96 (т, 5Н), 6,51-6,49 (т, 1Н), 3,90 (5, ЗН).
Приклад 29 2-І4--4-фторофенокси)феніл|оксазол-4-карбоксамід а) 4-(4-фторофенокси)бензойна кислота. Розчин 4-(4-фторофенокси)бензальдегіду (1,1г, 5,1ммоль) у піридині (25мл) обробляли твердим перманганатом калію (1,0г, б,3ммоль). Утворену в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Потім суміш розподіляли між водним 2М розчином
НСЇІ та розчином гексан/етилацетат. Водний шар екстрагували ще два рази гексан/«етилацетатом. Об'єднані органічні шари фільтрували через целітову подушку. Фільтрат промивали водним 2М розчином НОСІ, осушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали під зниженим тиском з одержанням 790мг (67965) потрібного продукту у вигляді білої твердої речовини. "Н ММА (0М50О-ав): 5 12,80 (б5, 1Н), 7,94 (й, 9У-8,1
Гц, 2Н), 7,30 (ї, 9У-8,7 Гц, 2Н), 7,21-7,17 (т, 2Н), 7,01 (а, 9-84 Гц, 2Н). б). Мч-І4-(4-фторофенокси)бензоїл|-Ї-серин метиловий ефір. До розчину 4-(4-фторофенокси)бензойної кислоти (0,79г, З, 4ммоль), І-серин метилового ефіру гідрохлориду (0,59г, 3,7ммоль) та 1-гідроксибензотріазол гідрату (0,57г, З3,7ммоль) у ОМЕ (20мл) при температурі льоду додавали М-метилморфолін (82мл, 7, 4ммоль) та 1-ІЗ3-(диметиламіно)пропіл|-З-етилкарбодіїмід гідрохлорид (0,72г, 7 4ммоль). Утворений в результаті розчин нагрівали до кімнатної температури протягом ночі і потім розподіляли між водою та етилацетатом. Водний шар екстрагували два рази етилацетатом, і об'єднані етилацетатні шари промивали водою (3х), осушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали під зниженим тиском з одержанням потрібного продукту у вигляді олії. "ІН ММА (ОМ5О-йв): 5 8,51 (а, 927,5 Гц, 1Н), 7,92 (9, 9-8,7 Гц, 2Н), 7,28 (і, 9-84 Гц, 2Н), 7,18-7,13 (т, 2Н), 7,04 (й, 9-9,0 Гц, 2Н), 5,06 (Її, 9-63 Гц, 1Н), 4,53 (а, 97,8 Гц, 1Н), 3,79 (І, 925,4 Гц, 2Н), 3,71 (в, ЗН). в) Метил 4,5-дигідро-2-І4--4-фторофенокси)феніл|оксазол-4-карбоксилат. До розчину /-М-І4-(4- фторофенокси)бензоїл|-І -серин метилового ефіру (припускається, що його кількість складає З7ммоль від попередньої реакції) та трифенілфосфіну (0,38г, б, дммоль) в ацетонітрилі (40мл) додавали діізопропілетиламін (1,2мл, 6б,9ммоль) та тетрахлорид вуглецю (0,6бмл, б,Зммоль). Утворений в результаті розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин, якщо аналіз методом ТІ С (тонкошарової хроматографії) вказував на незавершеність даної реакції. До реакційної суміші додавали трифенілфосфін (1,9г, 7,2ммоль), діїізопропілетиламін (1,2мл, б6,дммоль) та тетрахлорид вуглецю (0,6бмл, б,Зммоль). Даний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин та концентрували до сухого стану.
Утворену в результаті тверду речовину очищали методом колонкової хроматографії з одержанням 910мг (89965) потрібного продукту. "Н ММА (О0М50-айв): 5 7,88 (й, 9-8,7 Гц, 2Н), 7,29 (ї, 929,3 Гц, 2Н), 7,20-7,17 (т, 2Н), 7,03 (а, 9-8,7 Гц, 2Н), 4,95 (а9, 9-81 Гц, 1Н), 4,64-4,25 (т, 2Н), 3,71 (5, ЗН). г) оо Метил о /2-І4--4-фторофенокси)феніл|оксазол-4-карбоксилат. Суміш метил 4,5-дигідро-2-|4-(4- фторофенокси)феніл|оксазол-4-карбоксилату (0,91г, 2,8в8ммоль), діоксиду марганцю (2,2г, 8595, 21,5ммоль) та 4А молекулярних сит (1,2г) у бензолі (ЗОмл) нагрівали з дефлегмуванням протягом З годин. Додатково вводили 1,2г (11,7ммоль) діоксиду марганцю, і реакційну суміш додатково нагрівали з дефлегмуванням протягом 2 годин. Після охолодження суміші до кімнатної температури до неї додавали воду. Дану суміш фільтрували через целітову подушку. Фільтрат екстрагували два рази дихлорометаном, і об'єднані дихлорометанові шари осушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали під зниженим тиском з одержанням продукту у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ММА (СОС Із): 8,28 (5, 1Н), 8,09 (а, 9уУ-8,7 Гц, 2Н), 7,11-7,02 (т, 6Н), 3,98 (в, ЗН). д) 2-І4-(4-фторофенокси)феніл|-оксазол-4-карбоксамід. Неочищений метиловий ефір, що був одержаний вище, розчиняли у Мео9н, і додавали водний розчин гідроксиду амонію (1О0мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом кількох годин аналіз методом ТІ С виявив незавершеність даної реакції. Було додатково введено 10мл водного розчину гідроксиду амонію і розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Потім даний розчин розподіляли між водою та етилацетатом. Водний шар екстрагували два рази етилацетатом. Об'єднані етилацетатні шари осушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали під зниженим тиском з утворенням неочищеного продукту. Очищення методом колонкової хроматографії дало 227мг (2695) титульної сполуки у вигляді білої твердої речовини, Т пл.-1642С. "Н ММА (СОСІз): 8,27 (5, 1Н), 8,02 (й, 9-9,0 Гц, 2Н), 7,15-7,04 (т, 6Н), 6,93 (р5, 1Н), 5,61 (ре, 1Н).
Приклад 30 4-(4-(4-фторофенокси)-3-фторофеніл|-тіазол-2-карбоксамід а). 2-бромо-1-І4-(4-фторофенокси)-3-фторофеніл|-етанон. Розчин 1-(4-(4-фторофенокси)-3-фторофеніл|- етанону (2,68г, 10,9ммоль, що був одержаний як описано для 1-І(4-(4-фторофенокси)феніл|-етанону). у метанолі, що містив водний 4895 розчин НВг (4 краплі), обробляли розчином брому (0,61мл, 11,8ммоль) у метанолі. Після перемішування при кімнатній температурі протягом кількох годин даний розчин випарювали у вакуумі. Залишок розподіляли між водою та етилацетатом. Етилацетатний шар осушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали під зниженим тиском з одержанням 3,45г (9795) неочищеного броміду, "Н
ММА (СОсСІв): 7,82 (ай, 9У-11,4, 2,4 Гу, 1Н), 7,24 (а, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,28-7,07 (т, ЗН), 6,92 ( 9У-8,4 Гц, 1Н), 4,37 (5,2Н).
б) Єтил 4-І4-(4-фторофенокси)-3-фторофенілі|-тіазол-2-карбоксилат. Розчин, що містив 2-бромо-1-(4-(4- фторофенокси)-3-фторофеніл|еєтанон (1,30г, 3,97ммоль) та етил тіооксамат (0,60г, 4,3ммоль) в етанолі, нагрівали з дефлегмуванням протягом 16 годин. Потім даний розчин розподіляли між водою та етилацетатом.
Водний шар екстрагували два рази етилацетат/гексаном. Об'єднані органічні шари осушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали під зниженим тиском з одержанням неочищенного продукту. Цей матеріал використовували на наступній стадії без очистки. "Н ММА (СОСІз): 7,80 (й, 9211,7 Гц, 1Н), 7,69 (в, 1Н), 7,66 (й, у7,2 Гц, 1), 7,06-6,97 (т, 5Н), 4,51 (а, 9-6,9ГЦ, 2Н), 1,47(ї, 9-6,9Гц, ЗН). в) 4-І14-(4-фторофенокси)-3-фторофеніл|-тіазол-2-карбоксамід. Розчин неочищенного етил 4-І4-(4- фторофенокси)-3-фторофеніл|-тіазол-2-карбоксилату у метанолі (40мл) та водний розчин гідроксиду амонію (1Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом кількох годин. Розчин випарювали під зниженим тиском, і залишок розподіляли між водою та етилацетатом. Водний шар екстрагували один раз етилацетатом.
Об'єднані етилацетатні шари осушували над сульфатом натрію, фільтрували, випарювали під зниженим тиском та очищали методом колонкової хроматографії з одержанням 76б5мг (5895) титульної сполуки у вигляді жовтої твердої речовини, Т пл.-1832С. ІН ММА (СОСІз): 7,76 (ай, 9У-11,7, 2,1 Гц, 1), 7,70 (5, 1Н), 7,60 (а, 2-8,7
Гц, 1Н), 7,18 (р, 1Н), 7,08-7,00 (т, 5Н), 5,66 (р5, 1Н).
Приклад 31 3-І4-(2,4-дифторофенокси)феніл|-1 Н-піразол-1-карбоксамід як протисудомний засіб
Здатність 3-(4-(-2,4-дифторофенокси)феніл|-1 Н-піразол-1-карбоксаміду блокувати максимальні, індуковані електрошоком напади (МЕ5) визначалась як описано вище. 3-І4-(-2,4-дифторофенокси)феніл|-1Н-піразол-1-карбоксамід уводився мишам перорально за 30 хвилин до процедури випробування. Дана сполука виявляла протекторні щодо МЕ5 властивості при ЕЮОзо (доза, що забезпечує 5095 захист тварин) 3,5мг/кг.
Перелік сполук, що випробувались, як описано для 3-(4-(2,4-дифторофенокси)феніл|-1 Н-піразол-1- карбоксаміду, проти МЕ5, наведений у Таблиці 1:
Таблиця 1
Оцінка протисудомної дії після перорального введення мишам 4-14-(4-фторофенокси)фенілі-1 Н-імідазол гідрохлорид 4-(4-(4-трифторометилфенокси)фенілі-1 Н-імідазолу 4-14-(2,4-дифторофенокси)феніл|-2-метил-1 Н-імідазол оМетил 5-І4-(4-фторофенокси)феніл|Іпірол-2-карбоксилат.//-/:///:///|Ї7777111116б011 3-(4-(4-фторофенокси)фенілі-1 Н-піразол-1-карбоксамід 3-4-(4-хлоро-2-фторофенокси)феніл|-1 Н-піразол-1-карбоксамід 54 (4-фторофенокси)фенілі'Н-піразол.///777777711111111111111111111111111Ї1111118011 3-(З-фторо-4-(4-фторофенокси)феніл|-1Н-піразол-1-карбоксамід 2-15-І(4-(4-фторофенокси)феніл|-піразол-1-ілу-ацетамід 2-(М-метилацетамідо)-3-(4-(4-фторофенокси)фенілі|-2Н-піразол
Диметиламід 3-І4-(4-фторофенокси)феніл|-1 Н-піразол-1-карбонової кислоти 86 2-15-І4-(4-фторофенокси)феніл|-піразол-1-іл)-1-(4-метил)-піперазин-1-іл-етанон
Приклад 32
Активність 3-(4-(4-фторофенокси)феніл|-1 Н-піразол-1-карбоксаміду як блокатора натрієвих каналів 3-І4--4-фторофенокси)феніл|-1Н-піразол-1-карбоксамід випробувався у електрофізіологічній та зв'язувальній пробах, що описані вище, і виявив залежне від дози інгібування обмежених напругою натрієвих струмів, що записувались у НЕК-293 клітинах, котрі стабільно експресують П5КМІ натрієві канали. Блокуючий ефект цієї сполуки щодо Ма" струмів був вельми чутливий до утримувальної напруги, вказуючи тим самим на те, що 3-І4-(4-фторофенокси)феніл|-1 Н-піразол-1-карбоксамід зв'язується з чутливими до напруги Ма" каналами у їх інактивованих станах і має низьку активність щодо Ма" каналів у стані спокою (Надзааїе еї аї.,
Мої. Рнагтасої. 40:756-765 (1991); Кио апа Веап, Мої. Рпаптасої. 46:716-725 (1994)). Уявна стала дисоціації антагоніста (Ка) даної сполуки для інактивованих натрієвих каналів складає -- внМ.
Значення К:і- (концентрація сполуки, що забезпечує половину максимального інгібування) для 3-(4-(4- фторофенокси)фенілі|-1Н-піразол-1-карбоксаміду та інших випробуваних сполук наведені у Таблиці 2.
Таблиця 2
Оцінка випробуваних сполук як блокаторів натрієвих каналів після електрофізіологічної іп міго проби
3-(4-(4-фторофенокси)фенілі-1 Н-піразол-1-карбоксамід 3-4-(2,4-дифторофенокси)феніл|-1 Н-піразол-1-карбоксамід 3-4-(нітрофенокси)фенілі|-1 Н-піразол-1-карбоксамід 1-13-(4-(4-нітрофенокси)феніл|-піразол-1-іл)етанон 4-(4-(4-фторофенокси)-3-фторофенілі|гіазол-2-карбоксамід
Приклад 33
Активність 4-І4-(4-фторофенокси)-3-фторофеніл|-1Н-імідазолу, гідрохлоридної солі, як блокатора натрієвих каналів 4-(4--4-фторофенокси)-3-фторофеніл|-1 Н-імідазол, гідрохлоридна сіль випробувався у електрофізіологічній та зв'язувальній пробах, що описані вище, і виявив залежне від дози інгібування обмежених напругою натрієвих струмів, що записувались у НЕК-293 клітинах, котрі стабільно експресують
ІВПА ізоформу Ма" каналів. Блокуючий ефект цієї сполуки щодо Ма" струмів був вельми чутливий до утримувальної напруги, вказуючи тим самим на те, що 4-(4--4-фторофенокси)-3-фторофеніл|-1 Н-імідазол гідрохлорид зв'язується з чутливими до напруги Ма" каналами у їх інактивованих станах і має низьку активність щодо Ма" каналів у стані спокою (Надзааїе еї аї., Мої. Рпаптасої. 40:756-765 (1991); Кио апа Веап,
Мої. Рпагтасої. 46:716-725 (1994)). Уявна стала дисоціації антагоніста (Ка) даної сполуки для інактивованих натрієвих каналів складає 250НМ.
Значення Кр; (концентрація сполуки, що забезпечує половину максимального інгібування) для 4-|4-(4- фторофенокси)-3-фторофеніл|)-1 Н-імідазол гідрохлориду та інших випробуваних сполук наведені у Таблиці 3.
Таблиця З
Оцінка випробуваних сполук як блокаторів натрієвих каналів після електрофізіологічної іп міго проби
Гідро хлорид 4-І4-(4-фторофенокси)-3-фторофенілі-1Н-імідазолу 2-15-І4-(4-фторофенокси)феніл|-піразол-1-ілілацетамід
Гідро хлорид 4-І4-(2-фторо-4-хлорофенокси)феніл!-1 Н-імідазолу
Гідро хлорид 2-14-(4-фторофенокси)фенілі-1 Н-імідазол, гідрохлорид
Після детального опису даного винаходу звичайним фахівцям у даній галузі буде зрозуміло, що те саме може бути здійснено у широких та еквівалентних границях умов, технологій та інших параметрів без зміни обсягу даного винаходу або будь-якого його варіанту. На всі цитовані патенти та публікації в даному тексті зроблені посилання. «А Я Б м ни: пом ниен в «т й ее ВНШННИ р
ФК. Протоколи секти едюируМ, А. пікриві ВО Стаціонарна шактивані Б. Юмотико папразйвнгу. Г. Часова залиуюцюти ле'язумання,

Claims (50)

1. Сполука формули І: Ко Ка в 7 Ки Рв Неї х КІ2 В 13 Ве В5 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки або сольват, де Неї являє собою гетероарил, що вибирається із групи, котра складається із Кк , І Кк ММ Віу-М В 2 І,» . ЗУ-В». тм рай , В3з о се З і24 - зе те З (1) Аз (і) (і) Ко Во РК» Кк - А в М Ме М- . ім х я А Кз 1 з (іу) Кз (у) Вз СМ) Ко Ко Ко . м кА Ук " -/ ; З вза о ... в (мії) Кз (Мі) (їх) Ко
МАО. --ї ! ж Вз С) де Ві вибирається із групи, що включає водень, алкіл, циклоалкіл, арил, аралкіл, гетероарил, С(О)Вча, СНС(О)В:а, 5(О) Віа, та 5О2Ні4, кожен з яких може бути необов'язково заміщеним, Н», Аз та В4 незалежно вибираються із групи, що включає водень, алкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл, галоалкіл, арил, аміноалкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, алкілтіо, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, карбоксіалкіл, ціано, аміно, алкіламіно, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл, аралкіламінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, алкілкарбоніл, гетероциклокарбоніл, аміносульфоніл, алкіламіносульфоніл, алкілсульфоніл та гетероциклосульфоніл, або В-групи при суміжних вуглецевих атомах можуть бути узяті разом з вуглецевими атомами, до яких вони приєднані, з утворенням карбоциклу або гетероциклу, Н5, Не, Н»7, Нав, Не, Во, Ви, Ві2 та Віз незалежно вибираються із групи, що включає водень, гало, галоалкіл, арил, циклоалкіл, насичений або частково ненасичений гетероцикл, гетероарил, алкіл, алкеніл, алкініл, арилалкіл, арилалкеніл, арилалкініл, гетероарилалкіл, гетероарилалкеніл, гетероарилалкініл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, гідроксіалкіл, аміноалкіл, карбоксіалкіл, алкоксіалкіл, нітро, аміно, уреїдо, ціано, ациламіно, амід, гідрокси, тіол, ацилокси, азидо, алкокси, карбокси, карбоніламідо та алкілтіол, або Р» та Ніо чи Ніо та Ні, узяті разом з вуглецевими атомами, до яких вони приєднані, утворюють карбоцикл або гетероцикл, Ві4 вибирається із групи, що включає аміно, алкіл, алкеніл, алкініл, ОВ'в, алкіламіно, діалкіламіно, алкеніламіно, циклоалкіл, аралкіл, арил, гетероарил, арилалкеніл, арилалкініл, арилалкіламіно, діалкіламіноалкеніл, гетероцикл, гетероциклоалкіламіно та циклоалкілалкіламіно, кожна з яких може бути необов'язково заміщена, де Вів вибирається із групи, що включає водень, необов'язково заміщений алкіл та лужний метал, і Х є О, 5, МВАв, СнН»е, МАї5С(О) або С(О)МНА:»5, де Віз являє собою водень, алкіл або циклоалкіл, за умов, коли Неї є (ії) або (ії), то ВІЄНІХ є О або 5, принаймні один з Р», Аз та Н5-Віз є відмінним від Н, за винятком того, що Вії не є МО», коли Вз є СН», і Вз не є -СНаСНСООН, коли кожен з інших замісників являє собою Н, або Кт Є Н, Х є О і один з Не-Віз є МО» чи ОСН», принаймні один із інших замісників є відмінним від Н, або Х є С, В» чи Віз є СМ, і СІ-група знаходиться у положенні орто до СМ, принаймні один з Р», Аз та Н5-На є відмінним від Н, або Х є с, Е5 та Ніч є СІ, принаймні один з Не, В7, Нв, На», Но, Ві2 та Віз є відмінним від Н, або Х є СО, ЕР» є метилтіо, Ні є Н або С(О)Вча, де АВі« являє собою необов'язково заміщений феніл, принаймні один з В5-Віз є відмінним від Н, або А є СІО)МН» і Х є О, принаймні один з ЕК», Аз та Н5-Віз є відмінним від Н або Х є СН» та Кі є необов'язково заміщеним алкілом або СНС(О)Ва, принаймні один з В5, Ав, А» або В'о є відмінним від Н, чи коли Неї є (ії), то ВІЄН, Хє О або Сн», і Аг та Аз разом утворюють -«СНАСН-СНАСН-, В5-Віз не усі є Н, або Кі є ЕЇ, і Е2 та Аз разом утворюють -«СНА:СН- СНАСН-, Х не є -Неї, або Кі є Н, і Х є 0, В2-Віз не усі є Н, чи коли Неї є (ім) і Кі є Н або алкілом, К2-Віз не усі є Н, або коли Неї є (мі), Х є О, 5 або Сн», В» та Ва не утворюють разом -«СНА:СН-СНеСН-,або Кі є Н, ЇХ є О або 5, Ко- Віз не усі є Н, або Х є 5, і КЕ: та ЕК» обидва є Ме, принаймні один з Аз та Ка є відмінним від СН2ОН, або коли Неї є
(мії) або (їх), Х є О, Кг та Аз не утворюють разом -СНАСН-СНАСН-, або Х є СО, то Н5-Віз є відмінними від гідрокси або алкокси, або коли Неї є (х), і Х є О або 5, Р» є відмінним від алкілу або аміно.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що дві К-групи, приєднані до суміжних вуглецевих атомів, разом утворюють -ОСНгО-, -ОСЕ2О-, -(СНг)з-, ««(СНг)і-, -«ОСН»СНгО-, -«СНаМ(ВАі5)С Не-, -«СНаСНаМ(Аів)С Ное-, - СНаМ(Аів)СНаСнН»г- та -«СНАСН-СНАСН-, де Віз являє собою водень, алкіл або циклоалкіл.
3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що РН» та Ніо або Во та Вії, взяті разом, являють собою -ОСНгО-, - ОСРЕ2О-, -(СНг)з-, ««СНг)л-, -«ОСНСНгО-, -«СНа.М(Атв)СНег-, -«СНа.СНаМ(Атів)СНег-, -«СН2М(Аі5)СНаСНе- та -«СН:СН- СНеСН-, де Кі5 являє собою водень, алкіл або циклоалкіл.
4. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що Неї вибирається із групи, котра складається із (Її), (ії), (м) та (м).
5. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що Ні вибирається із групи, яка включає алкіл, необов'язково заміщений галогеном, гідрокси, карбамоїлокси, Сі-вацилом, Сі-галкілсульфоніламіно, арилом або амінокарбонілом, гетероарилом, С(О)Ачя, СНгС(О)Вта, або 5О2Ні4, де Віа вибирається із групи, що включає Сз- валкіл, Со-вгалкеніл, ОВів, аміно, Сі-валкіламіно, ді(С1-б)залкіламіно, Сг-всалкеніламіно, ді(Сі-б)алкіламіноалкеніл, гетероцикл або гетероцикло(Сі-в)алкіламіно, кожний з яких може бути необов'язково заміщеним, і де Кіа та Нів Є такими, як визначено у п. 1.
6. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Кіа вибирається із групи, що включає Сі-валкіл, Согалкеніл, ОВв, аміно, Сі-валкіламіно, ді(Сі-в)алкіламіно, Сго-вгалкеніламіно, ді(Сі-в)далкіламіно(Сг-в)алкеніл, гетероцикл та гетероцикло(Сі-б)алкіламіно, кожен з яких може бути необов'язково заміщеним, де Вів є таким, як визначено у п.
1.
7. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Ні є С(О)Віа або 5024, і Х є О або 5.
8. Сполука за п. 7, яка відрізняється тим, що Кіа являє собою аміно або Сз-валкіл.
9. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що Кі являє собою необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений Сі-валкіл або СН2С(О)На, де Кіа являє собою необов'язково заміщений гетероцикл, необов'язково заміщений Сі-валкіл, Сі-валкіламіно, Сі-єдіалкіламіно або ОНв, де Вів є Сі-валкілом.
10. Сполука за п. 9, яка відрізняється тим, що необов'язково заміщений гетероцикл є необов'язково заміщеним М-морфолінілом, М-піролідинілом або М-піперазинілом.
11. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Неі є (іїї), (ім) або (м), Ві є Н або алкілом, і Рг та Аз обидва є воднем.
12. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Неї є (мі), Ві є воднем, Кг вибирається із групи, котра включає амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, алкілкарбоніл, гетероциклокарбоніл, аміносульфоніл, алкіламіносульфоніл, алкілсульфоніл та гетероциклосульфоніл, і Аз та Ва обидва являють собою водень.
13. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Неї є (мії), (мії), (їх) або (х), В? являє собою водень або амінокарбоніл, і Аз являє собою водень.
14. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Н2-На незалежно вибираються із групи, що включає водень, Сі1- Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, аміно(С1і-Св)алкіл, аміно, С1і-Свалкілтіо, ціано, Сі-Свалкілсульфініл, гідроксі(С1-Св)алкіл, Сі-Свалкокси, амінокарбоніл, С1-Св алкіламінокарбоніл, Се-Сіосариламінокарбоніл, Св- Сіосарил(Сі-Св)алкіламінокарбоніл, Сі-Свалкілкарбоніламіно, Св-Сіосарилкарбоніламіно, Св-Стіоарил(Счі- Св)алкілкарбоніламіно, Сі-Свалкілкарбоніл, гетероциклокарбоніл, аміносульфоніл, Сі-Свалкіламіносульфоніл, Сі1- Свалкілсульфоніл та гетероциклосульфоніл.
15. Сполука за п. 14, яка відрізняється тим, що К2-В4 незалежно вибираються із групи, що включає водень, С1- Св алкіл, Сі-Сє алкокси, аміно(С1-Св)алкіл, Сі-Свалкілтіо та амінокарбоніл.
16. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Н5-Віз незалежно вибираються із групи, що включає водень, гало, Сі-Сє галоалкіл, Се-Сіоарил, С«-Суциклоалкіл, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, Се-Сіосарил(Сі-Св)алкіл, Св- Стіоарил(С2-Св)алкеніл, Се-Стоарил(С2-Св)алкініл, Сі-Свгідроксіалкіл, нітро, аміно, уреїдо, ціано, Сі-Свациламіно, гідрокси, тіол, Сі-Свацилокси, азидо, С1і-Свалкокси та карбокси.
17. Сполука за п. 16, яка відрізняється тим, що всі Н5-На являють собою водень.
18. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Х є О або 5.
19. Сполука за п. 18, яка відрізняється тим, що Х є 0.
20. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що є сполукою формули ЇЇ Ко Ка В Кк Кк х Не? Кі2 ь 13 Ко В5 ІП або її фармацевтично прийнятною сіллю, проліками або сольватом, де Не вибирається із групи, що складається Кк
Ка
А. М Вієуд М в мМ, ред 2, ря та Аз /2г2 . ! З (1) Кз (й! Кіа Ко ее сн -2 Аз С) А вибирається із групи, що складається із С(О), СН»С(О), 5(О) та 50», В2-і5 є такими, як визначеноуп.1,ЇХх є 0 або 5, за умови, що коли Неє є (і)? або (ії)? Х є 0, В» є метилтіо, Ві є Н або С(О)Ва4, де Ві« являє собою необов'язково заміщений феніл, принаймні одна з А5-Віз є відмінною від Н, або Ві є С(О)МН», і Х є О, принаймні одна з Р», Аз та НВ5-Віз є відмінною від Н.
21. Сполука за п. 20, яка відрізняється тим, що Кіа являє собою аміно, необов'язково заміщений Сі1- Свалкіламіно, необов'язково заміщений Сі-Свалкіл, або необов'язково заміщений гетероцикл, Р», Вз та Ва являють собою незалежно водень, С1і-Свалкіл, Сі-Свалкілтіо, або Сі-Свалкілсульфініл; і Х є 0; за умови, що дана сполука не є 3-(4-феноксифеніл)-1 Н-піразол-1-карбоксамідом.
22. Сполука за п. 20, яка відрізняється тим, що А є С(О) або СН-С(О), їЇХ є 0.
23. Сполука за п. 20, яка відрізняється тим, що А є 5(0) або 50», В2-На незалежно являють собою Н або Сі-6 алкіл, ЇХ є 0.
24. Сполука за п. 20, яка відрізняється тим, що А є 5(0) або 5О», В2-Ва є Н, Ніг являє собою метил, і Х є 0.
25. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що є сполукою формули ЇЇ Кк 5 ) ТІ р-нев ря Неї 7 х-к Є, Ш або її фармацевтично прийнятною сіллю, проліками або сольватом, де Нев вибирається із групи, що складається Кк ві 1 в в. в. Мч, 1 мМ тм-к 2 Ж ' , ре, , А У; , Ко в М -А3 2 ---3 3 () (ії) (ії) в в' в. в Ск 2 ма В " З Же/ , А 1 та ді» , 2 (З 3 -А3 (іх) (ху) (хі) Ач вибирається із групи, що включає водень, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений гетероарил, С(О)А14, СН»С(О)Вча4, 5(О)В14 та 502Нча, В» приєднана до вуглецевого атома, котрий не є зв'язувальним атомом, що приєднаний до арильної групи, і вибирається із групи, що включає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, ціано, галоалкіл, аміноалкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, алкілтіо, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, карбоксіалкіл, алкіламіно, діалкіламіно, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл, аралкіламінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, алкілкарбоніл, гетероциклокарбоніл, аміносульфоніл, алкіламіносульфоніл, алкілсульфоніл та гетероциклосульфоніл, В'5, Ав, А» та Ачо незалежно вибираються із групи, що включає водень, гало, галоалкіл, алкіл, алкеніл, алкініл, гідроксіалкіл, аміноалкіл, карбоксіалкіл, алкоксіалкіл, нітро, аміно, уреїдо, ціано, ациламіно, амід, гідрокси, тіол, ацилокси, азидо, алкокси, карбокси, карбоніламідо та алкілтіол, Ві4 вибирається із групи, що включає аміно, алкіл, алкеніл, алкініл, ОВ'ів, алкіламіно, діалкіламіно, алкеніламіно, діалкіламіноалкеніл, циклоалкіл, аралкіл, арил, гетероарил, арилалкеніл, арилалкініл, гетероцикл, гетероциклоалкіл та циклоалкілалкіламіно, кожна сполука може бути необов'язково заміщена, де Вів вибирається із групи, що включає водень, необов'язково заміщений алкіл та лужний метал, і Х є одним із О, 5, МАч5, СНег, МАї52(0), або С(О)МВА 5, де Ві» є таким, як визначено вище, за умов, коли Неї є (ї)" або (ід), то В Є НІХ є О або 5, принаймні одна з Р», В'5, В'є, В'є та Вчо є відмінною від Н, за винятком того, що Ко або А" не є МО», коли К» є СНЗз, і ЕК не є -СНаСНоСООН, коли кожен з інших замісників являє собою Н,або Є Н, Х є О і Кз або Во є МО» або ОСН», принаймні один із інших замісників є відмінним від Н, або Х є 0, Ко або В"чо є СМ, і СІ-група знаходиться у положенні орто до СМ, принаймні одна з ЕК», Аз або В'є є відмінною від Н, або Х є 0, В: та Ко є СІ, принаймні одна з К'є або В"чо є відмінною від Н, або Х є 0, ЕК» є метилтіо, В'ї є Н або С(О)На, де Ві4 являє собою необов'язково заміщений феніл, принаймні одна із А5, В'є, Ро або В"о є відмінною від Н, або В'ї є С(ІО)МН» і Х є О, принаймні одна з В", В, В'в, АВ» або К"о є відмінною від Н, або Х є СН», і Ві являє собою необов'язково заміщений алкіл або СН»С(О)В а, принаймні одна із В5-Віз є відмінною від Н, коли Неї є (іїї)М, В Є Н, і Х є 0, В5, В'є, Ве або Р"о не усі є Н, Неї є (їм) і 2 є Н або алкілом, В'5, В'є, В» або Ко не усі є Н, або коли Неї є (м)У, то Вч Є Н, і Х є О або 5, В5, В'є, В» або А"о не усі є Н.
26. Сполука за п. 25, яка відрізняється тим, що Х є О або 5.
27. Сполука за п. 25, яка відрізняється тим, що Не! є (І) або (ії)У, В'ї являє собою гетероарил, С(О)Ва, СНеС(О)Віх або 5024, де Ні являє собою аміно, алкіл, алкіламіно або гетероцикл, кожна з яких може бути необов'язково заміщеною.
28. Сполука за п. 27, яка відрізняється тим, що Кіа являє собою аміно.
29. Сполука за п.25, яка відрізняється тим, що Не є (мі), В'ї являє собою водень, і К2 вибирається із групи, що включає амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, алкілкарбоніл, гетероциклокарбоніл, аміносульфоніл, алкіламіносульфоніл, алкілсульфоніл та гетероциклосульфоніл.
30. Сполука за п. 29, яка відрізняється тим, що К"» являє собою амінокарбоніл.
31. Сполука за п. 25, яка відрізняється тим, що ЕК вибирається із групи, що включає водень, С1і-Свалкіл, гало(Сі1- Св)алкіл, аміно(С1і-Св)алкіл, гідроксі(С1-Св)алкіл, алкоксі(С1-Св)алкіл, Сі-Свалкілтіо, Сі-Свалкілсульфініл, карбоксі(Сі-Св)алкіл, Сі-Свалкіламіно, амінокарбоніл, Сі-Свалкіламінокарбоніл, Сі-Свалкілкарбоніл, гетероциклокарбоніл, аміносульфоніл, С1-Св алкіламіносульфоніл, Сі-Свалкілсульфоніл та гетероциклосульфоніл.
32. Сполука за п. 31, яка відрізняється тим, що В" являє собою водень або амінокарбоніл.
33. Сполука за п. 25, яка відрізняється тим, що Р, Н'є, Не та Ачо незалежно вибираються із групи, що включає водень, гало, гало(С1і-Св)алкіл, Сі-Свалкіл, гідроксі(Сі-Св)алкіл, аміно(С1-Св)алкіл, карбоксі(С1-Св)алкіл, алкоксі(С1- Св)алкіл, нітро, аміно, Сі-Свациламіно, амід, гідрокси, тіол, Сі-Свацилокси, Сі-Свалкокси, карбокси, карбоніламідо та Сі-Св алкілтіол.
34. Сполука за п. 25, яка відрізняється тим, що Н'2 приєднаний до вуглецевого атома, що суміжний з атомом азоту, коли Не є (3, (і): або (мі)3.
35. Сполука за п. 25, яка відрізняється тим, що Неї вибирається із групи, що складається із (і), (ії)У, (іїї)У, (м)З та
(Му.
36. Сполука формули ЇЇ ' ч А 9 е 5 дя те нев - я тлк- т, Ко в Ш або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки або сольват, де Не?" є (ії)? або (ії)З, В'ї являє собою С(О)Віяа, В'2 приєднаний до вуглецевого атома, котрий не є зв'язувальним атомом, що приєднаний до арильної групи, і вибирається із групи, що включає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, ціано, галоалкіл, аміноалкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, алкілтіо, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, карбоксіалкіл, алкіламіно, діалкіламіно, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл, аралкіламінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, алкілкарбоніл, гетероциклокарбоніл, аміносульфоніл, алкіламіносульфоніл, алкілсульфоніл та гетероциклосульфоніл, В», В'є, та К'о незалежно вибираються із групи, що включає водень, гало, галоалкіл, алкіл, алкеніл, алкініл, гідроксіалкіл, аміноалкіл, карбоксіалкіл, алкоксіалкіл, нітро, аміно, уреїдо, ціано, ациламіно, амід, гідрокси, тіол, ацилокси, азидо, алкокси, карбокси, карбоніламідо та алкілтіол, Н'9 вибирається із групи, що включає гало, галоалкіл, алкеніл, алкініл, гідроксіалкіл, аміноалкіл, карбоксіалкіл, алкоксіалкіл, нітро, аміно, уреїдо, ціано, ациламіно, амід, гідрокси, тіол, ацилокси, азидо, алкокси, карбокси, карбоніламідо та алкілтіол, А1« вибирається із групи, що включає аміно, алкіл, алкеніл, алкініл, ОВ'івє, алкіламіно, діалкіламіно, алкеніламіно, діалкіламіноалкеніл, циклоалкіл, аралкіл, арил, гетероарил, арилалкеніл, арилалкініл, гетероцикл, гетероциклоалкіл та циклоалкілалкіламіно, кожна з яких може бути необов'язково заміщена, де Віє вибирається із групи, що включає водень, необов'язково заміщений алкіл та лужний метал, і Х є одним із 0, 5, МАз5, СНг, МА15С(О) або С(О)МА 5, де Віз являє собою водень, алкіл або циклоалкіл.
37. Сполука формули ЇЇ ' г А 9 в 5
СХ. | -Нев 7 К- т, Ко во Ш або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки або сольват, де Не! є (ії)», (ім)У, (му)З або (мі, В"ї вибирається із групи, що включає водень, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений гетероарил, С(О)Вча, СНС(О)Ва, 5(О)А ча та 5024, А приєднаний до вуглецевого атома, котрий не є зв'язувальним атомом, що приєднаний до арильної групи, і вибирається із групи, що включає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, ціано, галоалкіл, аміноалкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, алкілтіо, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, карбоксіалкіл, алкіламіно, діалкіламіно, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл, аралкіламінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, алкілкарбоніл, гетероциклокарбоніл, аміносульфоніл, алкіламіносульфоніл, алкілсульфоніл та гетероциклосульфоніл, В'5, В'є, та В'їюо незалежно вибираються із групи, що включає водень, гало, галоалкіл, алкіл, алкеніл, алкініл, гідроксіалкіл, аміноалкіл, карбоксіалкіл, алкоксіалкіл, нітро, аміно, уреїдо, ціано, ациламіно, амід, гідрокси, тіол, ацилокси, азидо, алкокси, карбокси, карбоніламідо та алкілтіол, Р» вибирається із групи, що включає гало, галоалкіл, алкеніл, алкініл, гідроксіалкіл, аміноалкіл, карбоксіалкіл, алкоксіалкіл, нітро, аміно, уреїдо, ціано, ациламіно, амід, гідрокси, тіол, ацилокси, азидо, алкокси, карбокси, карбоніламідо та алкілтіол, Ві4 вибирається із групи, що включає аміно, алкіл, алкеніл, алкініл, ОВ'івє, алкіламіно, діалкіламіно, алкеніламіно, діалкіламіноалкеніл, циклоалкіл, аралкіл, арил, гетероарил, арилалкеніл, арилалкініл, гетероцикл, гетероциклоалкіл та циклоалкілалкіламіно, кожна з яких може бути необов'язково заміщена, де Ніє вибирається із групи, що включає водень, необов'язково заміщений алкіл та лужний метал, і Х є одним із О, 5, МАч5, СНг, МАї52(О) або С(О)МНА 5, де Віз являє собою водень, алкіл або циклоалкіл.
38. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що є сполукою формули ІМ "ди во
СХ. "І Нес 7 Їх Х т, Кк 10 во ІМ або її фармацевтично прийнятною сіллю, проліками або сольватом, де Неї вибирається із групи, що складається Кк Не ві 2 Во І з - ІФ) ; вх та о щу ДУ, і А (Мі) (мії) (іх)! о: - (о В» вибирається із групи, що включає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, ціано, галоалкіл, аміноалкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, алкілтіо, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, карбоксіалкіл, алкіламіно, діалкіламіно, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл, аралкіламінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, алкілкарбоніл, гетероциклокарбоніл, аміносульфоніл, алкіламіносульфоніл, алкілсульфоніл та гетероциклосульфоніл, Н5, Нє, Не та А"о незалежно вибираються із групи, що включає водень, гало, галоалкіл, алкіл, алкеніл, алкініл, гідроксіалкіл, аміноалкіл, карбоксіалкіл, алкоксіалкіл, нітро, аміно, уреїдо, ціано, ациламіно, амід, гідрокси, тіол, ацилокси, азидо, алкокси, карбокси, карбоніламідо та алкілтіол, і Х є одним із О, 5, МАзв, СНг, МАВІ5С(О) або С(О)МВ»5, де Віз є такою, як визначено вище, за умов, що коли Ней є (мії); або (їі Х є О, 5, В'є, В» та "о є відмінними від гідрокси або алкокси, або коли Нег є (Х їХ є О або 5, В» є відмінним від алкілу або аміно.
39. Сполука за п. 38, яка відрізняється тим, що Неї є (мі)" або (ху.
40. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що являє собою 3-І4-(4-фторофенокси)феніл|-1Н-піразол, Б5-метилтіо-3-(4-феноксифеніл)-1Н-піразол-1-карбоксамід, 5-метилсульфініл-3-(4-феноксифеніл)-1 Н-піразол-1-карбоксамід, 3-(4-(4-фторофенокси)феніл|-1 Н-піразол-1-карбоксамід, 3-(4-(4-нітрофенокси)феніл|-1 Н-піразол-1-карбоксамід, 3-(4-(4-метоксифенокси)феніл|-1Н-піразол-1-карбоксамід, 3-І(4-(4-амінофенокси)феніл|-1 Н-піразол-1-карбоксамід, 3-І(І4-(4-ціанофенокси)феніл|-1 Н-піразол-1-карбоксамід, 3-І(4-(З-хлоро-2-ціанофенокси)феніл|-1 Н-піразол-1-карбоксамід, 3-І(4-(2,4-дірторофенокси)феніл|-1 Н-піразол-1-карбоксамід, 3-(4-(4-хлоро-2-фторофенокси)феніл|-1 Н-піразол-1-карбоксамід, 3-(І4-(2-хлоро-4-фторофенокси)феніл|-1 Н-піразол-1-карбоксамід, 1-І3-(І4-(4-нітрофенокси)феніл|-1 Н-піразоліл|етанон, 2-метил-1-(3-(4-феноксифеніл)-1Н-піразол|пропанон, 1-метансульфоніл-3-(4-фенокси)феніл-1 Н-піразол, 2-15-І4-(4-фторофенокси)феніл|-1 Н-піразол-1-іл)-1-(4-метил)піперазин-1-іл-етанон, 1-15-І4-(4-фторофенокси)феніл|-1 Н-піразол-1-іл)-2-метил-пропан-2-ол, 1-15-І4-(4-фторофенокси)феніл|-1 Н-піразол-1-ілу-пропан-2-он, 1-морфолін-4-іл-2-(5-(І4-(4-фторофенокси)феніл|-1 Н-піразол-1-іл)-етанон, 1-(2-(метансульфоніламіно)етилі|-5-І4-(4-фторофенокси)феніл|-1 Н-піразол, 1-(2-карбамоїлоксіетил)-5-І(4-(4-фторофенокси)феніл|-1 Н-піразол, 3-І4-(4-фторофенілтіо)феніл|-1 Н-піразол-1-карбоксамід, 3-І4-(4-фторофенілтіо)феніл|-1 Н-піразол, 2-І5-І4-(4-фторофенокси)феніл|-піразол-1-іл|єетанол, диметиламід 3-І4-(4-фторофенокси)феніл|)-1 Н-піразол-1-карбонової кислоти, 1-бензил-5-І4-(4-фторофенокси)феніл|-1Н-піразол,
2-ІЗ-І4-(4-фторофенокси)феніл|-2Н-піразол-2-іл|-1-піролідин-1-іл-етанон, 2-(М-метилацетамідо)-3-І4-(4-фторофенокси)феніл|-2Н-піразол, 2-15-І4-(4-фторофенокси)феніл|-піразол-1-іл)-ацетамід, 2-13-І4-(4-фторофенокси)феніл|-піразол-1-іл)-ацетамід, 3-15-І4-(4-фторофенокси)феніл|-піразол-1-ілу-пропіонамід, 3-ІЗ-фторо-4-(4-фторофенокси)феніл|-1 Н-піразол-1-карбоксамід, 2-13-І4-(4-фторофенокси)феніл|-піразол-1-іл)-піримідин, 2-13-І4-(4-трифторометилфенокси)феніл|піразол-1-іл)-піримідин, 4-І4-(4-фторофенокси)феніл|-1 Н-імідазол, 4-І4-(4-фторофенокси)-3-фторофеніл|)-1 Н-імідазол, 4-І4-(2,4-дифторофенокси)феніл|-1Н-імідазол, 4-І4-(2-фторо-4-хлорофенокси)феніл|-1 Н-імідазол, 4-(4-(4-трифторометилфенокси)феніл|-1 Н-імідазол, 4-І4-(2,4-дифторофенокси)феніл|-2-метил-1Н-імідазол, 4-І4-(2,4-дифторофенокси)феніл|-1-метил-1Н-імідазол-2-карбоксамід, 2-І4-(4-фторофенокси)феніл|-1 Н-імідазол, 2-І4-(4-фторофенокси)феніл|-1 Н-бензімідазол, 2-І4-(4-фторофенокси)феніл|-1 Н-імідазол-4-карбоксамід, 2-І4-(4-фторофенокси)феніл|-1 Н-імідазол-4-карбонітрил, 5-(І4-(4-фторофенокси)феніл|-пірол-2-карбоксамід, 5-(4-феноксифеніл)пірол-2-карбоксамід, метил 5-І4-(4-фторофенокси)феніл|пірол-2-карбоксилат, 2-(4-(4-фторофенокси)феніл|оксазол-4-карбоксамід та 4-(4-(4-фторофенокси)-3-фторофенілігіазол-2-карбоксамід, або її фармацевтично прийнятна сіль.
41. Фармацевтична композиція, що включає сполуку за будь-яким із пп.1-40 та фармацевтично прийнятний носій або розріджувач.
42. Спосіб лікування розладу, чутливого до блокади натрієвих каналів, у ссавців, котрі страждають від такого розладу, що включає введення ссавцю, котрий потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки формули Ко Ка В. в 7 Ка К Неї Х К2 Ь 13 Ве В або її фармацевтично прийнятної солі, проліків або сольвату, де Неї являє собою гетероарил, що вибирається із групи, котра складається з
Н. І Кк ММ Вед-М в 2 оо утво тку з с , е - ре 3 Кз у; :: 2. з (ї) Аз (ії) (ії) Ко Ко В. в 2 де , ра Шк , - Уж Аз (іх) Аз (у) Вз СМ) ке Ко | Ко У с . ша . - та 3 , | в р . чі - З (мії) Кз (мії) (їх) Ко
КО. --ї " ж Вз С) А: вибирається із групи, що включає водень, алкіл, циклоалкіл, арил, аралкіл, гетероарил, С(О)Віа, СН»С(О) Віа, З(О)Вча та 502Вч4, кожна з яких може бути необов'язково заміщеною, Н», Аз та Ва незалежно вибираються із групи, що включає водень, алкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл, галоалкіл, арил, аміноалкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, алкілтіо, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, карбоксіалкіл, ціано, аміно, алкіламіно, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл, аралкіламінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, алкілкарбоніл, гетероциклокарбоніл, аміносульфоніл, алкіламіносульфоніл, алкілсульфоніл та гетероциклосульфоніл, або В-групи при суміжних вуглецевих атомах можуть братись разом з вуглецевими атомами, до яких вони приєднані, з утворенням карбоциклу або гетероциклу, Н5, Нв, В7, Нв, Не, Во, Ви, Віг та Віз незалежно вибираються із групи, що включає водень, гало, галоалкіл, арил, циклоалкіл, насичений або частково ненасичений гетероцикл, гетероарил, алкіл, алкеніл, алкініл, арилалкіл, арилалкеніл, арилалкініл, гетероарилалкіл, гетероарилалкеніл, гетероарилалкініл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, гідроксіалкіл, аміноалкіл, карбоксіалкіл, алкоксіалкіл, нітро, аміно, уреїдо, ціано, ациламіно, амід, гідрокси, тіол, ацилокси, азидо, алкокси, карбокси, карбоніламідо та алкілтіол, або В» та НВіо, чи Віо та Ні: беруться разом з вуглецевими атомами, до яких вони приєднані, з утворенням карбоциклу або гетероциклу, Ні« вибирається із групи, що включає аміно, алкіл, алкеніл, алкініл, ОВ'івє, алкіламіно, діалкіламіно, алкеніламіно, циклоалкіл, аралкіл, арил, гетероарил, арилалкеніл, арилалкініл, арилалкіламіно, діалкіламіноалкеніл, гетероцикл, гетероциклоалкіламіно та циклоалкілалкіламіно, кожна з яких може бути необов'язково заміщена, де Віє вибирається із групи, що включає водень, необов'язково заміщений алкіл та лужний метал, і Х є одним із О, 5, МА15, СНг, МА15С(0), або С(О)МВА 5, де Віз являє собою водень, алкіл або циклоалкіл.
43. Спосіб лікування розладу, чутливого до блокади натрієвих каналів, у ссавців, котрі страждають від такого розладу, що включає введення ссавцю, котрий потребує такого лікування, композиції за п. 41.
44. Спосіб для лікування, запобігання або послаблення нейронної шкоди після глобальної та фокальної ішемії, лікування, запобігання або послаблення нейродегенеративних станів, лікування, запобігання або послаблення болю або шуму у вухах, лікування, запобігання або послаблення маніакальної депресії; запровадження місцевої анестезії або лікування аритмії чи судом, що включає введення ссавцю, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки формули Ко в | в 9 7 Кі Нв Неї х К2 В 13 Ко К5 . або її фармацевтично прийнятної солі, проліків або сольвату, де Неї являє собою гетероарил, що вибирається із групи, котра складається з
Кк. ' Кк Мм-М КУ -М 2: Ко і; В» ек ре З " Ез 7; в -: 2. З (1) з (ії) (її) Ко Ко В».
Кк. - в хх М- їм М Я М-Ві . іх ; -- , п- , - Кк, Кз (у) Кз (ху) Вз СМ) Ко Ко Во М ХХ в М . . та ЖИВ о роУ-к
Ос. 5 (мії) ВЗ (мі) (їх) Ко ! мА --ї ! ш- н з С) А: вибирається із групи, що включає водень, алкіл, циклоалкіл, арил, аралкіл, гетероарил, С(О)Віа, СН»С(О) Віа, З(О)Вча та 502Вч4, кожна з яких може бути необов'язково заміщеною, Н», Аз та Ва незалежно вибираються із групи, що включає водень, алкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл, галоалкіл, арил, аміноалкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, алкілтіо, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, карбоксіалкіл, ціано, аміно, алкіламіно, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл, аралкіламінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, алкілкарбоніл, гетероциклокарбоніл, аміносульфоніл, алкіламіносульфоніл, алкілсульфоніл та гетероциклосульфоніл, або В-групи при суміжних вуглецевих атомах можуть братись разом з вуглецевими атомами, до яких вони приєднані, з утворенням карбоциклу або гетероциклу, Н5, Нв, В7, Нв, Не, Во, Ви, Віг та Віз незалежно вибираються із групи, що включає водень, гало, галоалкіл, арил, циклоалкіл, насичений або частково ненасичений гетероцикл, гетероарил, алкіл, алкеніл, алкініл, арилалкіл, арилалкеніл, арилалкініл,
гетероарилалкіл, гетероарилалкеніл, гетероарилалкініл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, гідроксіалкіл, аміноалкіл, карбоксіалкіл, алкоксіалкіл, нітро, аміно, уреїдо, ціано, ациламіно, амід, гідрокси, тіол, ацилокси, азидо, алкокси, карбокси, карбоніламідо та алкілтіол, або Р» та Ко, чи Во та Кії беруться разом з вуглецевими атомами, до яких вони приєднані, з утворенням карбоциклу або гетероциклу, Ні« вибирається із групи, що включає аміно, алкіл, алкеніл, алкініл, ОВ'івє, алкіламіно, діалкіламіно, алкеніламіно, циклоалкіл, аралкіл, арил, гетероарил, арилалкеніл, арилалкініл, арилалкіламіно, діалкіламіноалкеніл, гетероцикл, гетероциклоалкіламіно та циклоалкілалкіламіно, кожна з яких може бути необов'язково заміщена, де Віє вибирається із групи, що включає водень, необов'язково заміщений алкіл та лужний метал, і Х є одним із О, 5, МА15, СН, МА15С(О) або С(О)МА в, де Віз являє собою водень, алкіл або циклоалкіл.
45. Спосіб лікування, запобігання або послаблення нейронної шкоди після глобальної та фокальної ішемії; лікування, запобігання або послаблення нейродегенеративних станів; лікування, запобігання або послаблення болю або шуму у вухах; лікування, запобігання або послаблення маніакальної депресії, запровадження місцевої анестезії; або лікування аритмії чи судом, що включає введення ссавцю, що потребує такого лікування, композиції зап. 41.
46. Спосіб за п. 44 або п. 45, який відрізняється тим, що призначений для лікування, запобігання або послаблення болю, і зазначений біль має невропатичний, хірургічний або хронічний характер.
47. Спосіб запобігання або послаблення інтенсивності нападів у тваринних суб'єктів, що включає введення зазначеним тваринам, що потребують такого лікування, ефективної кількості сполуки формули: Ко В 9 Вв Кк; Ка Неї Х К2 Кз в Кв 5 або її фармацевтично прийнятної солі, проліків або сольвату, де Неї являє собою гетероарил, що вибирається із групи, котра складається з
В. Мм- Віу-М в Ко Ї К» . І» їх пз, ТВ, МУ в; ре З " (ї) з (ії) (ії) Ко ВК» В» Кк - в в. І М М- . Ше - М . М-К. . х Кк , з но , п- Кз (іх) Аз (ху) Вз СЯ) Ко К; Во ! Б , мА М р Кз " о о " ри З Кз та о. 5 І чі 2. . (мії) Ва (мії) (їх) Ко мА --ї " ОО Вз СО А: вибирається із групи, що включає водень, алкіл, циклоалкіл, арил, аралкіл, гетероарил, С(О)Віа, СН»С(О) Віа, З(О)Вча та 502Вч4, кожна з яких може бути необов'язково заміщеною, Н», Аз та Ва незалежно вибираються із групи, що включає водень, алкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл, галоалкіл, арил, аміноалкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, алкілтіо, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, карбоксіалкіл, ціано, аміно, алкіламіно, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл, аралкіламінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, алкілкарбоніл, гетероциклокарбоніл, аміносульфоніл, алкіламіносульфоніл, алкілсульфоніл та гетероциклосульфоніл, або В- групи при суміжних вуглецевих атомах можуть братись разом з вуглецевими атомами, до яких вони приєднані, з утворенням карбоциклу або гетероциклу, Нв, Ве, В7, Нв, Не, Но, Ви, Ні2 та Віз незалежно вибираються із групи, що включає водень, гало, галоалкіл, арил, циклоалкіл, насичений або частково ненасичений гетероцикл, гетероарил, алкіл, алкеніл, алкініл, арилалкіл, арилалкеніл, арилалкініл, гетероарилалкіл, гетероарилалкеніл, гетероарилалкініл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, гідроксіалкіл, аміноалкіл, карбоксіалкіл, алкоксіалкіл, нітро, аміно, уреїдо, ціано, ациламіно, амід, гідрокси, тіол, ацилокси, азидо, алкокси, карбокси, карбоніламідо та алкілтіол, або Р» та Но, чи Ніо та Вії беруться разом з вуглецевими атомами, до яких вони приєднані, з утворенням карбоциклу або гетероциклу, Ні вибирається із групи, що включає аміно, алкіл, алкеніл, алкініл, ОНВів, алкіламіно, діалкіламіно, алкеніламіно, циклоалкіл, аралкіл, арил, гетероарил, арилалкеніл, арилалкініл,
арилалкіламіно, діалкіламіноалкеніл, гетероцикл, гетероциклоалкіламіно та циклоалкілалкіламіно, кожна з яких може бути необов'язково заміщена, де Ніє вибирається із групи, що включає водень, необов'язково заміщений алкіл, та лужний метал, і Х є одним із О, 5, МА15, СНг, МА15С(0) або С(О)МНА»5, де Ві5 являє собою водень, алкіл або циклоалкіл.
48. Спосіб запобігання або послаблення інтенсивності нападів у тваринних суб'єктів, що введення зазначеним тваринам, що потребують такого лікування, композиції за п. 41.
49. Сполука формули: Ко в Ки 8 х Неї К2 Кз Кв 0/5 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки або сольват, де Неї являє собою гетероарил, що вибирається із групи, котра складається з
В. мом Кем-М в і: І К» . І» 15 ри 2 з Що Ко ; М х В ' де З " М Кз /; В4 и: п. З (1) з (ії) (її) - Ко КЕ, Ко
Кк. - А в. Мт Мм- це з Щщ- з п- Кз у; М з (іх) Кз (5) Ваз СМ) НК; Ко Р» й .
-. м-А М о. 5 (мії) Вз Мій) (їх) Ко м-А -й-ї " д-- Кз СО А: вибирається із групи, що включає водень, алкіл, циклоалкіл, арил, аралкіл, гетероарил, С(О)Віа, СН»С(О) Віа, З(О)Ва та 502Вч4, кожна з яких може бути необов'язково заміщеною, Р», Аз та В4 незалежно вибираються із групи, що включає водень, алкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл, галоалкіл, арил, аміноалкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, алкілтіо, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, карбоксіалкіл, ціано, аміно, алкіламіно, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл, аралкіламінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, алкілкарбоніл, гетероциклокарбоніл, аміносульфоніл, алкіламіносульфоніл, алкілсульфоніл та гетероциклосульфоніл, або В-групи при суміжних вуглецевих атомах можуть братись разом з вуглецевими атомами, до яких вони приєднані, з утворенням карбоциклу або гетероциклу, Н5, Не, Н»7, Нав, Не, Во, Ви, Ві2 та Віз незалежно вибираються із групи, що включає водень, гало, галоалкіл, арил, циклоалкіл, насичений або частково ненасичений гетероцикл, гетероарил, алкіл, алкеніл, алкініл, арилалкіл, арилалкеніл, арилалкініл, гетероарилалкіл, гетероарилалкеніл, гетероарилалкініл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, гідроксіалкіл, аміноалкіл, карбоксіалкіл, алкоксіалкіл, нітро, аміно, уреїдо, ціано, ациламіно, амід, гідрокси, тіол, ацилокси, азидо, алкокси, карбокси, карбоніламідо та алкілтіол, або Р» та Но, чи Ніо та Кі1 беруться разом з вуглецевими атомами, до яких вони приєднані, з утворенням карбоциклу або гетероциклу, В14 вибирається із групи, що включає аміно, алкіл, алкеніл, алкініл, ОВ'в, алкіламіно, діалкіламіно, алкеніламіно, циклоалкіл, аралкіл, арил, гетероарил, арилалкеніл, арилалкініл, арилалкіламіно, діалкіламіноалкеніл, гетероцикл, гетероциклоалкіламіно та циклоалкілалкіламіно, кожна з яких може бути необов'язково заміщена, де Вів вибирається із групи, що включає водень, необов'язково заміщений алкіл та лужний метал, і Х є одним із 0, 5, МАз5, СНг, МА15С(О) або С(О)МА»5, де Віз являє собою водень, алкіл або циклоалкіл, де зазначена сполука є міченою радіоактивними ізотопами ЗН або "с.
50. Застосування сполуки за п. 49 як радіоліганду для її зв'язувального сайта на натрієвому каналі.
UA2001107227A 1999-03-26 2000-03-24 Aryl-substituted pyrazols, imidazols, oxazols, thiazols, pyrrols and their use UA72244C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12655399P 1999-03-26 1999-03-26
PCT/US2000/007944 WO2000057877A1 (en) 1999-03-26 2000-03-24 Aryl substituted pyrazoles, imidazoles, oxazoles, thiazoles and pyrroles, and the use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA72244C2 true UA72244C2 (en) 2005-02-15

Family

ID=22425462

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2001107227A UA72244C2 (en) 1999-03-26 2000-03-24 Aryl-substituted pyrazols, imidazols, oxazols, thiazols, pyrrols and their use

Country Status (29)

Country Link
US (2) US6414011B1 (uk)
EP (2) EP2266960B1 (uk)
JP (2) JP4832647B2 (uk)
KR (1) KR20020015308A (uk)
CN (1) CN1353605A (uk)
AR (1) AR023171A1 (uk)
AT (1) ATE467620T1 (uk)
AU (1) AU782353B2 (uk)
BR (1) BR0009322A (uk)
CA (1) CA2368631A1 (uk)
CY (1) CY1111163T1 (uk)
CZ (1) CZ20013435A3 (uk)
DE (2) DE60044395D1 (uk)
DK (1) DK1173169T3 (uk)
ES (1) ES2345921T3 (uk)
HU (1) HUP0201314A3 (uk)
IL (1) IL145508A0 (uk)
MX (1) MXPA01009655A (uk)
NO (1) NO20014659L (uk)
NZ (2) NZ514756A (uk)
PL (1) PL351439A1 (uk)
PT (1) PT1173169E (uk)
RU (1) RU2001129155A (uk)
TR (1) TR200102790T2 (uk)
TW (1) TW502019B (uk)
UA (1) UA72244C2 (uk)
WO (1) WO2000057877A1 (uk)
YU (1) YU68701A (uk)
ZA (1) ZA200108807B (uk)

Families Citing this family (116)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7517880B2 (en) * 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
JP2002534468A (ja) 1999-01-13 2002-10-15 バイエル コーポレイション ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのω−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
DE60022333T2 (de) * 1999-04-09 2006-07-06 Euro-Celtique S.A. Natrium kanalblocker zusammensetzungen und deren verwendung
TWI283577B (en) * 1999-10-11 2007-07-11 Sod Conseils Rech Applic Pharmaceutical composition of imidazole derivatives acting as modulators of sodium channels and the use thereof
AR029489A1 (es) 2000-03-10 2003-07-02 Euro Celtique Sa Piridinas, pirimidinas, pirazinas, triazinas sustituidas por arilo, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
WO2001072714A2 (en) 2000-03-24 2001-10-04 Euro-Celtique S.A. Aryl substituted pyrazoles, triazoles and tetrazoles as sodium channel blocker
IL151952A0 (en) 2000-03-31 2003-04-10 Euro Celtique Sa Aminopyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
FR2818978B1 (fr) * 2000-12-28 2003-02-28 Sod Conseils Rech Applic Modulateurs de canaux sodiques derives de 2-piperidylimidazoles
TWI248438B (en) * 2001-04-10 2006-02-01 Sod Conseils Rech Applic Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
FR2825926A1 (fr) * 2001-06-14 2002-12-20 Sod Conseils Rech Applic Derives d'imidazoles modulant les canaux sodiques
US7169782B2 (en) 2001-07-16 2007-01-30 Euro-Celtique S.A. Aryl substituted thiazolidinones and the use thereof
ATE317280T1 (de) 2001-09-03 2006-02-15 Newron Pharm Spa Pharmazeutische zusammensetzung mit gabapentin oder deren analog und einem alpha-aminoamid und analgetische verwendung dieser zusammensetzung
AR036873A1 (es) * 2001-09-07 2004-10-13 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas a, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la preparacion de un medicamento
AR037233A1 (es) 2001-09-07 2004-11-03 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento
WO2003068228A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
DK1483247T3 (da) * 2002-03-13 2009-08-17 Euro Celtique Sa Arylsubstituerede pyrimidiner og anvendelsen deraf
BR0313352A (pt) * 2002-07-31 2005-07-12 Euro Celtique Sa Composto, composições farmacêuticas, método para a produção de um composto, método para o tratamento, prevenção ou a melhora de um distúrbio e método para o tratamento de um mamìfero
EP1438956A1 (en) * 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
AR044503A1 (es) 2003-03-18 2005-09-14 Merck & Co Inc Triazoles sustituidos con biarilo como bloqueantes del canal de sodio
PT1636585E (pt) 2003-05-20 2008-03-27 Bayer Pharmaceuticals Corp Diarilureias com actividade inibidora de cinase
MY141862A (en) 2003-07-22 2010-07-16 Arena Pharm Inc Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
US8637553B2 (en) 2003-07-23 2014-01-28 Bayer Healthcare Llc Fluoro substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
EA013249B1 (ru) * 2003-12-26 2010-04-30 Киова Хакко Кирин Ко., Лтд. Производные тиазола
EP1727803B3 (en) 2004-03-23 2014-04-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing substituted n-aryl-n'-[3-(1h-pyrazol-5-yl)phenyl] ureas and intermediates thereof
US20060084695A1 (en) * 2004-04-29 2006-04-20 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20050272770A1 (en) * 2004-04-29 2005-12-08 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US7163945B2 (en) * 2004-04-29 2007-01-16 Pharmix Corp. Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US7199126B2 (en) 2004-04-29 2007-04-03 Pharmix Corporation Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20050282883A1 (en) * 2004-04-29 2005-12-22 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US7183285B2 (en) * 2004-04-29 2007-02-27 Pharmix Corp. Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
PE20061130A1 (es) 2004-11-19 2007-01-05 Arena Pharm Inc Derivados de 3-fenil-pirazol como moduladores del receptor de serotonina 5-ht2a
US20060111436A1 (en) * 2004-11-23 2006-05-25 John Griffin Compositions and treatments for modulating kinase and/or HMG-CoA reductase
KR20060087386A (ko) 2005-01-28 2006-08-02 주식회사 대웅제약 신규 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물
WO2006137527A1 (ja) 2005-06-23 2006-12-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. チアゾール誘導体
PE20070182A1 (es) 2005-07-29 2007-03-06 Wyeth Corp Derivados cianopirrol-fenil amida como moduladores del receptor de progesterona
EP1924326B1 (en) 2005-08-25 2016-10-12 Steven Michael Weiss Reducing myocardial damage and the incidence of arrhythmia arising from loss, reduction or interruption in coronary blood flow
TW200728258A (en) 2005-10-10 2007-08-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TW200730494A (en) 2005-10-10 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP5139307B2 (ja) 2005-10-10 2013-02-06 グラクソ グループ リミテッド ナトリウムチャネルモジュレーターとしてのプロリンアミド誘導体
EP1966132A2 (en) * 2005-12-15 2008-09-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
NZ567540A (en) 2005-12-22 2010-07-30 Newron Pharm Spa 2-Phenylethylamino derivatives as calcium and/or sodium channel modulators
EP2018371B1 (en) 2006-05-18 2015-03-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Primary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
EP2018372B1 (en) 2006-05-18 2015-05-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms and processes for the preparation of phenyl-pyrazoles useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
CN101479261A (zh) 2006-05-18 2009-07-08 艾尼纳制药公司 3-吡唑基-苯甲酰胺-4-醚、其仲胺及其衍生物作为5-ht2a血清素受体的调节剂用于治疗与其相关的病症
CA2657247A1 (en) * 2006-07-28 2008-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
JP4694640B2 (ja) 2006-09-01 2011-06-08 プレオティント エル エル シー リガンド交換サーモクロミック（ｌｅｔｃ）系
JP5030114B2 (ja) * 2006-09-25 2012-09-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体をモジュレートする化合物
TWI415845B (zh) 2006-10-03 2013-11-21 Arena Pharm Inc 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
EP1969934A1 (de) * 2007-03-12 2008-09-17 Bayer CropScience AG 4-Cycloalkyl-oder 4-arylsubstituierte Phenoxyphenylamidine und deren Verwendung als Fungizide
US20100247435A1 (en) * 2007-06-14 2010-09-30 Erik Arstad Measurement of neural activity
ES2421237T7 (es) 2007-08-15 2013-09-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados de imidazo[1,2-a]piridin como moduladores del receptor serotoninérgico 5ht2a en el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
EP2217565B1 (en) * 2007-11-07 2013-05-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Compounds which modulate the cb2 receptor
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
WO2010005782A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfone compounds which modulate the cb2 receptor
JP5453437B2 (ja) 2008-09-25 2014-03-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を選択的に調節するスルホニル化合物
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
CN104784173B (zh) 2008-10-28 2019-07-26 艾尼纳制药公司 用于治疗5-ht2a5-羟色胺受体相关障碍的5-ht2a5-羟色胺受体调节剂组合物
CN102414199B (zh) * 2009-04-24 2014-03-05 泰博特克药品公司 二芳基醚
US8299103B2 (en) 2009-06-15 2012-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the CB2 receptor
JP5756800B2 (ja) 2009-06-16 2015-07-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節するアゼチジン２−カルボキサミド誘導体
TW201109335A (en) 2009-08-04 2011-03-16 Takeda Pharmaceutical Heterocyclic compounds
EP2480544A1 (en) * 2009-09-22 2012-08-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Compounds which selectively modulate the cb2 receptor
US8993612B2 (en) * 2009-10-08 2015-03-31 Rhizen Pharmaceuticals Sa Modulators of calcium release-activated calcium channel and methods for treatment of non-small cell lung cancer
WO2011075596A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of certain 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
EP2523936A1 (en) 2010-01-15 2012-11-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Compounds which modulate the cb2 receptor
DE102010007281A1 (de) 2010-02-08 2011-08-11 EMC microcollections GmbH, 72070 Neue Aminoalkyl-oxazol- und Aminoalkyl-thiazolcarbonsäureamide und ihre Anwendung zur Stimulation der endogenen situ Regeneration von Haarsinneszellen im Corti'schen Organ des Innenohres beim Säuger
WO2011109324A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetrazole compounds which selectively modulate the cb2 receptor
EP2593434A1 (en) 2010-07-16 2013-05-22 Purdue Pharma LP Pyridine compounds as sodium channel blockers
WO2012012307A1 (en) 2010-07-22 2012-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfonyl compounds which modulate the cb2 rece
WO2012035421A2 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Purdue Pharma L.P. Pyridine compounds and the uses thereof
CA2813704A1 (en) 2010-10-05 2012-04-12 Purdue Pharma L.P. Quinazoline compounds as sodium channel blockers
JP2014500303A (ja) 2010-12-22 2014-01-09 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ ナトリウムチャネル遮断剤としての置換ピリジン
EP2753606B1 (en) 2011-09-02 2017-07-05 Purdue Pharma LP Pyrimidines as sodium channel blockers
WO2013064884A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Purdue Pharma L.P. Quaternized amines as sodium channel blockers
WO2013064883A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Purdue Pharma L.P. Heteroaryl compounds as sodium channel blockers
WO2013072758A1 (en) 2011-11-15 2013-05-23 Purdue Pharma L.P. Pyrimidine diol amides as sodium channel blockers
US9126986B2 (en) 2011-12-28 2015-09-08 Janssen Sciences Ireland Uc Hetero-bicyclic derivatives as HCV inhibitors
US9128307B2 (en) 2012-02-20 2015-09-08 Pleotint, L.L.C. Enhanced thermochromic window which incorporates a film with multiple layers of alternating refractive index
WO2013136170A1 (en) 2012-03-16 2013-09-19 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines as sodium channel blockers
TWI522101B (zh) 2012-04-17 2016-02-21 普渡製藥有限合夥事業 處理由類鴉片引起之不利的藥效動力反應之系統和方法
WO2014096941A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Purdue Pharma L.P. Cyclic sulfonamides as sodium channel blockers
ES2680246T3 (es) 2013-03-04 2018-09-05 Purdue Pharma Lp Pirimidincarboxamidas como bloqueantes de canal de sodio
US9120786B2 (en) 2013-03-04 2015-09-01 Purdue Pharma, L.P. Triazine carboxamides as sodium channel blockers
WO2014151393A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Purdue Pharma L.P. Carboxamide derivatives and use thereof
EP2803668A1 (en) 2013-05-17 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles
EP3039019B1 (en) 2013-08-26 2020-04-22 Purdue Pharma L.P. Azaspiro[4.5]decane derivatives and use thereof
US9359330B2 (en) 2013-08-26 2016-06-07 Purdue Pharma L.P. Substituted piperidines as sodium channel blockers
US9828348B2 (en) 2013-11-08 2017-11-28 Purdue Pharma L.P. Benzimidazole derivatives and use thereof
US9340504B2 (en) 2013-11-21 2016-05-17 Purdue Pharma L.P. Pyridine and piperidine derivatives as novel sodium channel blockers
US9745287B2 (en) 2013-12-20 2017-08-29 Purdue Pharma L.P. Pyrimidines and use thereof
AP2016009301A0 (en) 2013-12-20 2016-06-30 Novartis Ag Heteroaryl butanoic acid derivatives as lta4h inhibitors
JP6337124B2 (ja) 2013-12-23 2018-06-06 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ インダゾール及びその使用
US9695144B2 (en) 2013-12-23 2017-07-04 Purdue Pharma L.P. Dibenzazepine derivatives and use thereof
US9902726B2 (en) 2013-12-30 2018-02-27 Purdue Pharma L.P. Pyridone-sulfone morphinan analogs as opioid receptor ligands
JP6526023B2 (ja) 2014-01-24 2019-06-05 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ ピリジン類及びピリミジン類並びにその使用
AU2015217185B2 (en) 2014-02-12 2018-04-05 Purdue Pharma L.P. Isoquinoline derivatives and use thereof
US10730866B2 (en) 2014-04-07 2020-08-04 Purdue Pharma L.P. Indole derivatives and use thereof
WO2015161011A1 (en) * 2014-04-17 2015-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzamide cgrp receptor antagonists
EP3139921A4 (en) 2014-05-06 2018-02-14 Purdue Pharma L.P. Benzomorphan analogs and use thereof
US10131666B2 (en) 2014-06-13 2018-11-20 Purdue Pharma L.P. Heterocyclic morphinan derivatives and use thereof
US10202382B2 (en) 2014-06-13 2019-02-12 Purdue Pharma L.P. Azamorphinan derivatives and use thereof
US9849124B2 (en) 2014-10-17 2017-12-26 Purdue Pharma L.P. Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response
US10421716B2 (en) 2014-12-23 2019-09-24 Convergence Pharmaceuticals Limited Process for preparing alpha-carboxamide pyrrolidine derivatives
US10022355B2 (en) 2015-06-12 2018-07-17 Axovant Sciences Gmbh Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of REM sleep behavior disorder
BR112018000728A2 (pt) 2015-07-15 2018-09-04 Axovant Sciences Gmbh resumo método para a profilaxia e/ou tratamento de alucinações visuais em um sujeito com necessidade do mesmo
CN107118586A (zh) * 2016-02-24 2017-09-01 中国科学技术大学 含氮杂环基取代的烯类化合物的用途
EP3426637B1 (en) 2016-03-11 2022-02-09 Angel Pharmaceutical Co., Ltd. Compounds and methods for modulating bruton's tyrosine kinase
WO2018140504A1 (en) * 2017-01-24 2018-08-02 Patel Manoj K Compositions and methods for blocking sodium channels
WO2019071162A2 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Biogen Inc. PROCESS FOR THE PREPARATION OF PYRROLIDINE ALPHA-CARBOXAMIDE DERIVATIVES
US10707913B2 (en) * 2018-09-04 2020-07-07 Raytheon Company Composable transceiver using low bit count inputs and outputs
BR112021006443A2 (pt) 2018-10-18 2021-07-13 Sumitomo Chemical Company, Limited composto de fenilpirazol e método para controlar doença de planta
WO2020086149A1 (en) * 2018-10-26 2020-04-30 University Of South Florida Drug for treating tinnitus
US20220022395A1 (en) * 2018-12-25 2022-01-27 Tokyo University Of Science Foundation Jasmonic acid endogeny promoting agent, and method for promoting jasmonic acid endogeny
CN111825658A (zh) * 2019-04-18 2020-10-27 华东理工大学 新型egfr三突变抑制剂及其应用

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ178996A (en) 1974-11-15 1978-06-02 Kornis G Pyrfazole amides and thioamides;herbicidal compositions
JPS5975257A (ja) 1982-10-23 1984-04-27 Ricoh Co Ltd 電子写真用感光体
DE3307364A1 (de) 1983-03-02 1984-09-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Zweikomponenten-diazontypiematerial
DE3503773A1 (de) * 1985-02-05 1986-08-07 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Thiazolylamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses
GB8624879D0 (en) * 1986-10-17 1986-11-19 May & Baker Ltd Compositions of matter
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
US5104960A (en) * 1989-02-22 1992-04-14 The Dow Chemical Company Nucleophilic displacement method for synthesis of non-rigid PBZ polymers
WO1991000277A1 (en) 1989-06-30 1991-01-10 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted imidazoles
PH27357A (en) * 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
GB9005028D0 (en) 1990-03-06 1990-05-02 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
JPH04164032A (ja) * 1990-10-26 1992-06-09 Mitsubishi Kasei Corp 過酸化脂質生成抑制剤
JPH05287563A (ja) 1992-04-07 1993-11-02 Hideaki Yamaguchi 金属の表面処理方法
CA2135160A1 (en) 1992-05-08 1993-11-25 Masatoshi Inai Indole derivative
JPH0725849A (ja) * 1993-07-08 1995-01-27 Nippon Soda Co Ltd ２−トリフルオロメチルピロール誘導体および製造方法
DE4325822A1 (de) * 1993-07-31 1995-02-02 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US5744492A (en) 1993-09-17 1998-04-28 United States Of America Method for inhibiting angiogenesis
US5602156A (en) 1993-09-17 1997-02-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method for inhibiting metalloproteinase expression
US6057346A (en) 1994-12-12 2000-05-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibition of retroviral LTR promoters by calcium response modifiers
GB9503946D0 (en) * 1995-02-28 1995-04-19 Cancer Res Campaign Tech Benzazole compounds
US5741818A (en) 1995-06-07 1998-04-21 University Of Saskatchewan Semicarbazones having CNS activity and pharmaceutical preparations containing same
KR100260292B1 (ko) * 1995-09-28 2000-07-01 오쓰카 요시미쓰 진통제
WO1998017267A1 (en) * 1996-10-23 1998-04-30 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
JP4039707B2 (ja) 1996-12-03 2008-01-30 株式会社エス・ディー・エス バイオテック 置換ピラゾール誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分とする農園芸用殺菌剤
US5925654A (en) 1997-03-12 1999-07-20 G.D. Searle & Co. LTA4 , hydrolase inhibitors
AU7294098A (en) 1997-05-09 1998-11-27 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
TR200000235T2 (tr) 1997-05-22 2000-05-22 G.D. Searle &Co. p38 kinaz inhibitörleri olarak ikame edilmiş pirazoller.
CN1159302C (zh) * 1997-08-29 2004-07-28 武田舍林-普劳动物保健株式会社 三嗪衍生物,其制备及应用
US5942532A (en) 1997-09-05 1999-08-24 Ortho Pharmaceutical Corporation 2-substituted phenyl-benzimidazole antibacterial agents
JP4385414B2 (ja) * 1997-10-13 2009-12-16 アステラス製薬株式会社 アミド若しくはアミン誘導体
CA2332985A1 (en) * 1998-05-22 1999-12-02 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole analogs as down-regulators of ige
JP2000109465A (ja) * 1998-08-05 2000-04-18 Nippon Soda Co Ltd フェニルピラゾ―ル化合物、製法及び抗高脂血症薬
JP2003517447A (ja) * 1998-11-06 2003-05-27 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト 三環式ピラゾール誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0201314A2 (hu) 2002-12-28
DE20080291U1 (de) 2002-06-27
HUP0201314A3 (en) 2003-02-28
AU782353B2 (en) 2005-07-21
DE60044395D1 (de) 2010-06-24
CY1111163T1 (el) 2015-06-11
MXPA01009655A (es) 2003-06-24
KR20020015308A (ko) 2002-02-27
IL145508A0 (en) 2002-06-30
NZ514756A (en) 2004-04-30
ES2345921T3 (es) 2010-10-06
JP2002540155A (ja) 2002-11-26
ATE467620T1 (de) 2010-05-15
YU68701A (sh) 2004-09-03
US20030069292A1 (en) 2003-04-10
RU2001129155A (ru) 2003-08-10
US6414011B1 (en) 2002-07-02
NZ529690A (en) 2005-06-24
JP4832647B2 (ja) 2011-12-07
WO2000057877A8 (en) 2001-04-05
BR0009322A (pt) 2002-04-30
CZ20013435A3 (cs) 2002-04-17
DK1173169T3 (da) 2010-08-23
CA2368631A1 (en) 2000-10-05
PT1173169E (pt) 2010-08-19
EP2266960B1 (en) 2014-01-22
TW502019B (en) 2002-09-11
ZA200108807B (en) 2002-10-25
EP2266960A3 (en) 2011-11-09
WO2000057877A1 (en) 2000-10-05
TR200102790T2 (tr) 2002-06-21
EP1173169B1 (en) 2010-05-12
US6737418B2 (en) 2004-05-18
EP1173169A1 (en) 2002-01-23
EP1173169A4 (en) 2007-04-04
EP2266960A2 (en) 2010-12-29
JP2011021028A (ja) 2011-02-03
AR023171A1 (es) 2002-09-04
NO20014659L (no) 2001-11-01
CN1353605A (zh) 2002-06-12
NO20014659D0 (no) 2001-09-25
AU4029100A (en) 2000-10-16
PL351439A1 (en) 2003-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA72244C2 (en) Aryl-substituted pyrazols, imidazols, oxazols, thiazols, pyrrols and their use
KR100776934B1 (ko) 나트륨 통로 차단제로서 아릴 치환된 피라졸, 트리아졸 및테트라졸
CN102271682B (zh) 用于治疗疼痛的p2x3受体拮抗剂
EP1176956B1 (en) Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
KR20200006128A (ko) 나트륨 채널의 조절제로서의 중수소화 피리돈 아미드 및 이의 프로드럭
PT1024138E (pt) Derivados de pirazole
CA2870666A1 (en) Compositions and methods of modulating 15-pgdh activity
CZ299836B6 (cs) Aryl- a heteroaryl-substituované heterocyklické mocoviny, jejich použití a farmaceutické kompozice s jejich obsahem
CA2649209A1 (en) Enzyme inhibitors
JP2014196363A (ja) スフィンゴシン１リン酸塩受容体拮抗薬
ES2417488T3 (es) Compuestos de triazol adecuados para tratar trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina D3
EP1351950B1 (en) Isoquinolinyl aroyl pyrrole compounds for the treatment of central nervous system disorders