TW442491B - Process for preparing carboxamido-4-azasteroids - Google Patents
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Description
442491 五 '發明說明(1) 本發明是關於甲醯胺基-4-氮雜類固醇 (carboxamido-4-azasteroids)的製法,特別是有關於由 相應的17点-羰基咪唑衍生物起始,來製備17点—甲醯胺基 -4-氮雜類固醇。 甲醯胺基-4-氮雜類固醇,舉例來說,就像是17卢-甲醯 胺基-4-氮雜-5 α-雄崔烷-3—酮,和相關未飽和的雄留烯 酮或雄留雙烯酮衍生物,這些化合物為在在此技藝已知具 有藥理學的活性上,像是睾酮5 α _還原晦抑制活性,在處 理超雄激素狀況時有治療的用處。 對該化合物在藥理學活性上的一般參考資料,例如, ΕΡ-Α-0271220 ,W0 94/03475 和Current Pharmaceutical
Design, 1 99 6’ 2, 59-84。若干製備曱醯胺基_4_氮雜類 固醇的方法亦存在於文獻中。 例如’本申請人在國際專利申請案w〇 94/〇3475中所報 告的,17yS -曱醯胺基_4_氮雜類固醇的製備,是由適當地 被活化的17冷-緩基-4-氮雜類固醇和一合適的胺類反應。 適當地活化羧基所形成的醯胺鍵,例如,包括醯基氯、 硫醋、羥基苯并***|旨(hydroxybenzotriazoie e s t e r s )、混合酐和醯基咪唑衍生物。 僅管可以合適地形成醯胺鍵’大部份的活化基不能用來 製備曱酿胺基-4·'氮雜類固醇’因為會和氮雜類固醇分子 内的氮原子反應,或者是,如果雙鍵存在的話,和雄留 -5-烯或雄甾-1, 5-雙烯分子内位置5,6上的雙鍵反應; 又或者是,未能和所選擇的胺類反應。
442491 五、發明說明(2) 因此’為了要尋求一個合成途徑,來製備17冷-甲醯 基氮雜類固醇’並經由縮合一胺類和一個被活化的17 泠-羧基-4-氮雜類固醇’且該活化基對分子内存在的其他 官能基不反應的目的,本申請人注意到可以成功地使用咪 唑化衍生物。 然而’有立體阻礙或低親核性而因此幾近沒活性的胺 類’並沒有能和17召-羰基咪唑-4-氮雜類固醇反應,或者 只能夠製備所預期的醯胺類,產率甚至低於2〇%。 例如’由A· Bhattacharya 等人在 Synthetic
Communications, 30(17),2683-26 90 ( 1 990 )所報告的, 由基-4-氮雜-雄甾-1-稀-17 y3 -酿基η米嗤和第三丁基 胺類直接縮合’即使在極端反應條件下,亦無法成功地得 到相應的醯胺類。 同樣地’為了製備氣化醯胺的目的,由3 -酮基-4-氮雜-雄甾-5-烯-17 /3 -羰基咪唑和氟化胺的縮合反應,即始在 猛烈地條件操作下,就像是高壓反應器的壓力下,亦不能 得到相應的醯胺類。 以Merck & Co. Inc·之名,在EP-A-0367502 t ,揭示一 種製備3 -酮基-4 -氮雜類固醇之方法,其中所包含的17召-甲醯胺基衍生物,是以相應的1 7 /3 -羰基咪唑反應中間產 物和一合適的胺類,在格林納試劑存在下反應。 然而,這是熟悉本技術者所熟知的,當使用格林納試劑 時,特別是在工業用的規模,必須要嚴格地警戒來避免有 害反應的危險。
442491 五、發明說明(3) 因此僅管可提供高產率的所需醯胺 應用上存在顯著的缺點。 此外’相同的方法在得到可接受的 万—甲醯胺上並未成功。 關於這方面’本申請人驚異地發現 以在溫和的條件下,有酸的存在中, 醯胺。
上述製程在工業 產率和純度的氟化1 7 ^ _ η坐化衍生物可 意外地轉換成所需之 因此’本發明的目的,是製備化學式(!
虛線 ,為彼此獨立地代表一個單鍵或雙鍵; 的化合物 R/口二Γ可Γ相同或不同’代表一個氫原子’或一個直鏈或 支,m 笨Μ,該炫基被 一個或多個氟原子取代; 基被 該烷基選擇性地被一個 h是一個氳原子或一個Ci_C4烷基 或多個氟原子取代; K,無論出現在何時,是一個氫原子; :若在中’至少一個包含著—個或多個氟原子, 而且在位置5, 6上的虛線代表一雙鍵,則匕並不存在; 其製程包含著將化學式(⑴的一個味咬化衍生物反應
第7頁 442491
五、發明說明(4)
虛線,R2和R3如上所述; 和一無水酸在化學式(11 I)的胺類存在下作用, HNCR)^ (Hi) 其中,R和心如上所述;而且’如果需要的話,氫化化學 式(I )的合成化合物,其中兩條虛線,有一條代表雙鍵= 本發明方法的目的’是允許在溫和的條件下來製備化學 式(I )的化合物;更重要的是,可以從幾近沒活性的胺 類’像是低親核性和/或者有立體阻礙的胺類,如被說化 和甚至更巨大的敦化胺類’來得到化學式(I)的化合物。 在本敘述中’除非另外記載’在所謂直鏈或支鏈的Ci _C4 或匕-匕烷基一詞中’本申請人意指甲基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊 基 '正己基及其他。 在所謂直鏈或支鏈的q-Cei的笨烷基,烷苯基或烷苯烷基 一詞’本申請人意指,在如上述的直鏈或支鏈的h-C;;烷基 分子中,加上一個苯基。 在所謂無水酸一詞,本申請人依慣例意指一種含有非常
第8頁 442491 五、發明說明(5) 少成份水的酸,該酸像是一種礦物酸,一種強的有機酸或 一種路易士酸。 礦物酸或強的有機酸的例子,如氯化氫' 漠化氫、硫 酸、甲基磺酸、對-曱苯磺酸、三氟醋酸、樟腦磺酸或其 他。 路易士酸的例子,例如氣化鋅、溴化鋅、氣化鋁、溴化 鋁、氣化鐵、溴化鐵或其他。 對該酸的一般性參考資料’特別是對路易士酸來說’例 如 ’ J. March, Advanced Organic Chemistry, IV ed. 1992, John Wiley & Sons,第8 章,第248-272 頁。 在上述化學式(I-II)中,位置5上的虛線(…)顯示在α- 組態的一個取代基’即是在環面之下;位置1 〇1 3和1 7上 的楔線()顯示在/5 -組態的一個取代基,即是在環面之 上。 依據本發明的製程來製備,所得到較佳的化合物,是化 學式(1)的化合物,其中[^和匕,一個是氫原子,另一個是 一個直鍵或支鏈的C1_C4烷基’苯烷基或烷苯烷基,在其 院基分子的某部份至少被一個氟原子取代。 在此分類中更佳的化合物,是化學式(I)的化合物,其 中該,基是C1 —C3的過氟烷基,例如,像是三氟甲基、1,1, 卜三氣乙基、1112, 2 -五氟乙基或1,1,丨,3, 3, 3—六氟丙 基。 依據本發明的製程’可較佳地完成下列1 7 /5 -甲醯胺基 -4-氮雜類固醇的製備.
442491 五、發明說明(6) 1) N-(l,1,1,3,3,3_ 六氟-2 -苯基丙-2_ 基)-3_ _ 基_4_ 氮 雜-5 α-雄甾-1-烯-17冷-曱醯胺; 2) !^-(1,1,1,3,3,3_六氟-2-苯基两-2_基)-3-_基_4_氮 雜-5 雄错烧_17 甲酿胺; 3) N_(l,1,1,3,3, 3_ 六氣-2-苯基丙-2_ 基)_3_ 晒基_4_ 敗 雜雄甾-1,5-雙烯-17/3-甲醯胺; 4) 1(1,1,1,3,3,3-六氟-2-苯基丙-2-基)-3-酮基-4-氮 雜雄甾-5-烯-17召-曱醯胺; 5) Ν-[ 1,1, 1,3, 3, 3-六氟-2-(對-曱基苯基)丙-2 -基]-3-酮基-4-氮雜-5 α -雄甾-1-烯-17泠-甲醯胺; 6) N-[l,1,1,3,3,3 -六氟- 2- (對-曱基苯基)丙-2-基]-3-酮基-4-氮雜-5 α -雄甾院™17 /3 -甲酿胺; 7) N-[l,1,1, 3, 3, 3 -六氟-2-(對-甲基苯基)丙-2 -基卜3-酮基-4_氮雜雄甾-1,5 -雙烯-17冷-曱醯胺; 8) N_[l, 1,1,3,3,3_ 六氣-2-(對-曱基苯基)丙-2-基]-3-酮基-4-氮雜雄甾-5-烯-17召-甲醯胺; 9) N-(l,l,l -三氟-2 -苯基丙-2 -基)-3 -酮基-4-氮雜-5 α-雄甾-1-烯-17/3 -曱醯胺; 10) N-(l,l,l -三氟苯基丙-2 -基)-3〜酮基-4 -氮雜-5 α -雄甾烷-1 7 /3 -甲醯胺; 11) Ν-(1,1,1-三氣_2_苯基丙-2_基)-3 -剩基-4_氮雜雄甾 -1,5-雙烯-1 7点-甲醯胺; 12) N-(l,1,1_三氟_2_苯基丙-2 -基)-3 -嗣基-4_氮雜雄甾 -5-烯-17泠-甲醯胺;
第10頁 442491 五、發明說明(7) 13) N-[l,l,1-三氟-2-(對-曱基苯基)丙一2_基]—3-酮基 -4-氮雜-雄甾-1-烯-17冷-甲醯胺; 14) N-[l,l,1-三氟-2-(對-甲基苯基)丙一2_基]_3_酮基 —4-氮雜-5α -雄甾烷-17 A -甲醯胺; 15) N-[l,l,l-三氟-2-(對—甲基苯基)丙一2_基]_3_酮基 -4-氮雜雄甾-1,5-雙烯-17石-曱醯胺; 16) N-[l,1,1-三氟-2-(對-甲基苯基)丙一2_基]_3_酮基 -4-氮雜雄甾-5-烯-I7y3 -曱醯胺。 〆 依據本發明所完成的製程,是在不活潑氣氛團中,以化 學式(I I)的1 7 /3 -羰基-咪唑衍生物,和一無水酸在化學式 (III)的胺類存在下反應。 年 如上文所敘述的’該酸的範例’例如,氣態氣化氫或溴 化氫,以及硫酸、甲基磺酸 '三氟醋酸、對_曱苯磺酸、 樟腦磺酸;或路易士酸如氣化鋅、溴化鋅、氣化銘、邊化 鋁、氣化鐵、溴化鐵。 該酸是以氣態礦物酸或強的有機酸較佳。 甲基磺酸或氣化氫是更佳的酸。 該酸至少需使用化學計量的量,或者,更好的是’以莫 耳比例來說,咪唑化衍生物:酸=1 : 2。 大量過量的酸會同樣地有效但是無益處。 本反應的完成,是將所選擇的酸加入溶液中,該溶液是 化學式(I I )的咪唑化衍生物和化學式(I I I)的胺類在合適 的溶劑中,反應温度可由室溫到反應混合物的回流溫度, 反應時間由1小時到1 2小時不等。
44249 1 五、發明說明(8) 反應溫度在4 0 C到7 0 °c是較佳的選擇。 所謂合適的溶劑是氯化的C! -C3碳氫化合物,例如’像是 —氯曱烧、風*仿或1,2 -二氣乙烧,以及乙腈、四氫咬喃’ 或是適需要可被取代的芳香烴類,例如,像是甲苯、氟化 苯、α,α,三氟甲苯或其他。 本發明所完成的較佳方法,是由在類固醇分子位置5,6 上’含有唯一雙鍵的化學式(Π)的π米唑化衍生物所起始 的。 上述的化學式(II)的咪峻化衍生物,其中在位置1,2上 I 的虛線代表一個單鍵’和在位置5,6上的虛線代表一個雙 鍵;是創新的’而且代表本發明的更進一步的目的。 本方法的更進一步改變是,溶解在上述的溶劑中的化學 式(I I)的味唾化衍生物,先和該無水酸反應。 化學式(I I )的咪唑化衍生物的假想的加成鹽類’不需要 被分離或進一步純化,之後在原容器内,和合適的化學式 (I I I)的胺類反應’所以能得到預期的化學式(丨)1 7 -甲 酿胺基-4-氮雜類固醇。 此反應是直接混合鹽類和適當的胺類,在同一反應系統 中完成’溫度在室溫和反應混合物的回流溫度之間’時間 由1小時到1 2小時不等。 反應溫度在4 0 °C到7 0 0 t;是較佳的選擇。 化學式(I)的化合物可因此獲得並有好的產率,而且容 易地依照傳統方法來回收和純化。
第12頁 442491 五、發明說明(9) 要的活化开> 態’以相應的羧酸,和咪唑衍生物來反應,例 如,像是羰基-二咪唑、草醯基—二咪唑或是磺醯基-二咪 嗅。 對製備化學式(I I)化合物的一般性參考資料,例如,上 述的 W0 94/0 3475 和 。 化學式(II)的4-氮雜雄甾_5_烯一j 7卢-羰基咪唑衍生 物’無先例地’依照上述來製備,是以化學式(IV) 3_酮 基-4-氮雜雄甾-5 -烯-17羧酸來反應,
代表一個氫原子或一個^-^烷基,該烷基視需要地被一 個或多個氟原子取代; 依照文獻中所報告的(例如,參照Angew. Chem. 1 9 62, 74, 407) ’和羰基-二咪唑、磺醯基-二咪唑或是草醯基- 二咪吨作用。 對製備化學式(I V)的叛酸衍生物的參考資料,例如,以 Up john & Co‘之名揭示在w〇 9〇/15〇45的方法。 同樣的’化學式(ΠΙ)的胺類是已知的,或是很容易依 照所報告過的方法來製備,例如,上述的w〇 94 / 〇3 475。 以在膽固醇分子上擁有一個,兩個或沒有雙鍵的化學式
第13頁 44249 1 五、發明說明(ίο) (11)的適當的衍生物為起始’可因此獲得相應的化 (I)甲醯胺基-4-氮雜類固醇。 学式 至此,這是熟悉本技術者所清楚的,將擁有— 雙鍵的化學式(I)化合物氫化,依據本發明, 或;兩個 的化學式(I)的飽和化合物,其中兩虛線均代表翠鍵相應 該氫化作用的步驟依照傳統技術來完成。 ’ ° 舉例來說’氫化作用可以在合適的溶劑中完成, 醇、乙醇或醋酸,在約10%到30%的傳統氫化作用催化二J 在下,例如Μ象是鈀、鉑或是铑為主的催化劑, :】 力約3到7個大氣壓下,溫度在室溫和5〇它之間,時 小時到1 8小時不等。 千 本發明較佳的具體例,化學式(丨)化合物’例如, N-(l,1’ 1,3, 3, 3-六氟-2 -苯基丙_2_基)_3_酮基_4_氮雜疋5 α -雄留烧-1 7石-甲酿胺’是—個有用的醫療試劑以 化學式(IV)的3-酮基-4-氮雜雄崔_5_稀_17羧酸衍生 物,在合適的溶劑中,像是二曱基甲醯胺,和適量的 1,Γ -羰基-二咪唑反應來製僙的。 該反應混合物在溫度6 0 下持續攪拌4小時。 該化^⑴)3-酮基-4-氮雜雄留一5_烯—π沒一叛基咪 唑因此製付,再混合適量的化學式(ΙΠ)1,丨,丨,3, 3, 3_六 氟2苯基丙2 胺,然後在氮氣氛圍中溫度下均 句攪加入適量的無水強酸,像是無水甲基績 酸。該反應此合物在溫度6〇t下持續攪拌6 化學式(I)的N-(l 1 1 3 q q ^ ’ 六氟-2-苯基丙-2-基)-3-
442491 五、發明說明(li) _基-4~氮雜雄甾-5-烯-17 /?-甲醯胺因此獲得,依照傳統 技術分離和純化,然後以催化劑氫化,例如在5% pt/c催 化劑的量下,放入Parr裝置或是高壓反應器中,來得到化 學式(I) !^-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-笨基丙_2-基)_3_酮基 -4 -氮雜-5 α -雄甾烷-17 /3 -甲醯胺。 本發明的方法目的,提供了 一個非常有利的合成途徑, 在溫和的操作條件下,由已知和容易製備的化合物起始, 並且不需要分離出反應的中間產物’來製備Η石甲酿胺 基-4 -氮雜類固醇衍生物,得到良好的產率。 更重要的是’可以從有立體阻礙和/或者低親核性,和 幾近沒活性的胺類,來製備醯胺。 為了更好地描述本發明但非設限’而舉出下列實施例。 實施例1 g -酮基-4-氮雜雄留—5 -烯-17 β^ζΛ-Μ^ζΧζ_^^的製^ 在劇烈攪拌的3-_基-4 -氮雜雄甾~5~烯—I?石―叛酸U15 g; 0.362 mol)和Ν,Ν-二甲基甲酿胺(1.44 L)的懸淨液 中’加入1,Γ -羰基二咪唑(70.5 g; 0.435 m〇l)。加熱該 混合物至6 0 C ’ 4小時後生成一沉殿物。 該反應混合物在真空下濃縮,再以乙醆乙醋稀釋;過濾 /儿瓜物,以乙酸乙g旨洗之’在4 0 C下抽真空乾燥之,產生 3 -酮基-4-氮雜雄甾-5-烯-17/5 -羰基~1-咪吔Γ116.7 g)的 淡黃色固體。 對母液重複相同處理,可得到第二次產物(7 2 3 g)。總 產率為93_ 07 %。(熔點284- 8 °C ’分解;純度〉98 %,以
44249 1 五、發明說明(12) HPLC分析) NMR (CDC13) 5(ppm): 8,18 (s,1H,H(2,)),8.10 (bs,1H,NH(4)),7.60 (s,1H,Η(5’)),7·10 (s,1H, H(4')), 4.81 (m, 1H, H(6)), l.ll(s, 3H, Me(19)), 0. 78 (s, 3H, Me( 18)). 實施例2 N-(1,1,1,3,3,3 -六氟苯基丙基晒基氮雜雄 甾-5 -烯-17 ^ -曱醯胺的製備 將3-酮基-4-氮雜雄甾-5-烯-17/5 -羰基-1-咪唑 ( 29. 05 g; 7 9. 0 5 mmol),在氮氣氛圍中室溫下溶於氯仿 (174 mL)。 再將1,1,1,3, 3, 3 -六氟-2 -苯基丙-2 -基胺(38.45 g; 158.11 mmol) 分為一份份地加入其中。 加熱該反應混合物至6 0 0 C,在劇烈授拌下,一滴滴地加 入甲基磺酸(10.26 mL; 158.11 mmol)。該混合物在氮氣 氛圍中溫度6 0 °C下攪拌6小時,待冷卻至室溫後,以0. 5 N 氫氧化納(3 0 0 m L + 2 5 0 m L )和鹽水徹底地洗,以無水硫 酸鈉乾燥之。在真空下將溶劑抽乾,得到黃色固體(5 1 . 5 6 g)。 原始產物的純化,是以乙酸乙醋回流處理,濃縮,再加 第三丁基甲基醚將產物沉澱出來,經抽氣過濾和在4 0 °C下 抽真空乾燥後,產生N-( 1,1,1,3, 3, 3-六氟-2-笨基丙-2-基)_3_嗣基_4_氣雜雄留-5_稀-17/5 -甲酿胺(20.38 g ;惊 點25卜3°(:,分解;純度:99.11%,以胛1^分析)。
第16頁 442491 五、發明說明(13) 對母液重複類似處理,可得到第二次產物(9· 20。純 度:9" ’以HPLC分析),提高總產率至⑼%。 NMR (CDC13) ^(ppm); ?.6〇-7.37 (m, 6H, Ph + NH(4)), 5.83 (s, 1H, NH(2l))t 4.81 (m, 1H, H(6)), 1_11 (s’ 3H, Me(19)),0,76 (s,3H, Me(18)), 實施例3 N-(l,1, 1,3, 3, 3 -六氟-2 -苽基丙-2-基)-3-酮基-4-氮雜-5 α -雄甾烷-17 -甲醯胺的繁借 N-(l,1,1,3,3,3 -六氟-2-苯基丙-2 -基)-3 -酮基-4-氮雜 雄甾-5-稀-17 /3 -甲醯胺(23.04 g; 42.46 mmol)和冰醋 酸(460 mL)的溶液,加入5 % Pd/C (23.0 g),在壓力7 bar的氫氣下,溫度50。<3,置於高壓反應器中氫化。 待混合物冷卻至室溫,將催化劑過濾掉,過滤液倒入水 (3 L)中。以1 5 %氫氧化鈉中和之’經抽氣過濾收集固 體,以水徹底地洗,在5 0 °C下抽真空乾燥之。 得到N-(l,1,1,3, 3, 3-六氟—2_苯基丙_2—基)_3_酮基一4一 氮雜-5 雄甾燒-I?石一甲醯胺(21.36 g,產率.91.95 %)的白色固體(熔點254-8。(:,分解)° NMR (CDC13) “ppm): 7.5〇-7.30 (m,5H,Ph),5.88 (bs,1H,NH(21)),5.42 (bs,1H,NH(4)),3.08 (dd, 1H, H(5a)), 2.42(m, 2H, CH2(2)), 0.90 (s, 3H,
Me(19)), 0. 76 (s, 3H, Me(l8))· 實施例4
五、發明說明(14) 1,1’_ 羰基二咪唑(2.00 g; 12.36 mmol)和 3-酮基-4-氮雜5 α-雄甾-1-婦-17召-羧酸(3.14 g; 9.89 mmol) ’在 氬氣下,懸浮在Ν,Ν’ -二甲基甲醯胺(37 mL)中。加熱該混 合物至6 5 °C,4小時。固體首先被溶解後,然後再生成新 的沉澱物。冷卻後,在真空下將溶劑抽乾’所產生的糊狀 懸浮液再以曱基第三丁基醚稀釋。在+4 °C冷藏48小時後’ 經抽氣過濾收集固體,以甲基第三丁基醚洗,在5 0 °C下抽 真空乾燥之。得到2.97 g (81.8 %)淡棕色固體。 NMR (CDC13) 5(ppm): 8.43 (s, 1H, Η(2')), 7.71 (s,1H,H(5’)),7.40 (bs,1H,NH(4)),7.05 (s,1H, H(4,)),6.77 (d,1H,H(l)), 5.57 (dd,1H,H(2)), 3.42 (t, 1H, H(17)), 3.17 (dd, 1H, H(5a)), 0.82(s, 3H, Me(19)), 0.63 (s, 3H, Me(18)). 實施例5 N-(l, 1,1,3, 3,3 -六氟-2-笨基丙-2-基)-3_ 酮篡-4- 1 雜 -5 雄甾-1-稀-17 /3 -甲酿胺的製備 在3-酮基-4-氮雜-5 a -雄留-1-烯_17石-羰基-1-咪嗤 (2.97 g; 8.08 mmol)和氯仿(17.8 mL)的懸浮液中,在氬 氣下加入1,1,1,3, 3, 3 -六氟-2 -苯基丙-2-基胺(六氟異丙 苯基胺)(3. 93 g; 16. 16 mmol)。加熱至50 °C後,一滴滴 地加入甲基磺酸(1 · 〇5 mL; 16· 1 6 mmol);該微棕色混合 物在6 0 °C下攪拌7. 5小時。待冷卻至室溫後,以古啟 (Gooch)漏斗過濾此懸浮液,以二氣甲烷(1〇 mL)洗之;在 真空下將此澄清濾液抽乾後,再溶於四氣呋喃(丨6 mL),
第18頁 五、發明說明(15) 加入2M氫氧化鈉好好攪拌1小時。該混合物以水(5 0 mL )稀 釋後,再用乙酸乙S旨(3x25 mL)萃取。以0.5 Μ氫氧化納 (20 mL)來洗所收集的有機萃取層,以硫酸鈉乾燥之,在 真空下將溶劑抽乾,得到原始產物5. 6 3 g。 原始產物的純化,是由乙酸乙酯和甲基第三丁基醚再結 晶出來後,在50 °C烘箱乾燥數小時,產生2. 69 g (61. 4 %)的純白色固體化合物(熔點2 1 8 - 2 2 2 °C )。 NMR (CDC13) 5(ppm): 7.3 8-7.54 (m, 5H, Ph), 6.79 (d, 1H, H(l)), 5.89 (s, 1H, NH(21)), 5.82 (dd, 2H, H(2)), 5.39 (s, 1H, NH(4)), 3.33 (dd, 1H, H(5a)), 0.98 (s, 3H, Me(19)), 0.76 (s, 3H, Me(18)). MS (FAB-) (m/z): 541 [M-H]-,471 [M-CHF3]-·
第19頁
Claims (1)
- “2491 案號 87Ϊ21875 六、申請專利範圍 .一--一^^^— Μ , ? s \89. S. I 1 :)·* -*- Ja 、;餐 jti.. ^ 修正本 一,..............·. I 一種製造化學式(I)化合物的方法,(I) 其中 虛線為彼此獨立地代表—個單鍵或雙鍵; R和心,可相同或不同’代表氫原子,或是一個直鏈或支 鏈的Q-Q烷基,苯烷基,烷苯基或烷苯烷基,該烷基上被 一個或多個氟原子取代,或是未被取 ^是氫原子或是甲烷基; & ’無論出現在何時,是一個氣展子 倘若在f?和心中,至少一個包含著〜’ 而且當在位置5, 6上的虛線為一雙鰱或多個氟原子, 其方法包含著將化學式(11)的〜」’/ Rs並不存在; 個咪唑作 (imidazolide)衍生物(") BH 87121875.ptc 2000. 07.31.021 442491 ----jjt; 87121875_年月曰 修正_____ 六、申請專利範圍 [其中 虛線、R2和1?3如上述所定義;] 和—無水酸在化學式(丨丨ί)的胺類存在下作用, HN(R)R1(III ) [其中’[^和心如上述所定義];而且,如果需要的話’氫 化化學式(I)的合成化合物,其中一條或兩條虛線代表雙 鍵。 2. 如申請專利範圍第1項之方法,其中該無水酸係選自 礦物酸’強的有機酸和路易士酸。 3. 如申請專利範圍第1或2項之方法,其中該無水酸是甲 基續酸或氣化氫。 4. 如申請專利範圍第1項之方法,對化學式(丨),其中R 和1^之一是氫原子’另一個是一個直鏈或支鏈的^-匕炫 基’苯烷基或烷笨烷基,在烷基分子部份至少被一個氟原 子取代。 5. 如申請專利範圍第1項之方法,對化學式(π ),其中 在位置1,2上的虛線代表一單鍵,在位置5, 6上的虛線代表 一雙鍵。 6 如申請專利範圍第1項之方法,其中化學式(I)化合物 可係選自: N-(l,1,1,3, 3, 3 -六氟-2 -苯基丙-2 -基)-3 -酮基-4-氮雜一 5 α -雄甾-1-稀-17召-甲酿胺; N-(l, 1,1,3,3,3 -六氟-2-笨基丙-2 -基)-3 -酮基-4-氮雜一5 ck -雄甾貌-17冷-甲醢胺;S7i2]875.ptc 第 22 頁 2_. 07.31· 022 ^ 44249 1 _案號87121875_年月曰 修正_ 六、申請專利範圍 N-(l,1,1,3,3,3 -六氟苯基丙基)-3-酮基-4-氮雜雄 甾-1,5 -雙烯-17/5 -曱醯胺; N-(1,1,1,3,3,3 -六氟苯基丙基)-3-自同基-4-氮雜雄 甾-5-烯-17 甲醯胺; N-[l,1,1,3, 3, 3 -六氟-2-(對-曱基苯基)丙-2 -基]-3 -酮基 -4-氮雜-5 α -雄甾-1-烯-17 /5 -甲醯胺; Ν-[ 1,1,1,3, 3, 3 -六氟-2-(對-曱基苯基)丙-2-基]-3 -酮基 -4-氮雜一5 α -雄甾院-17冷一甲醯胺; N-[l,1,1,3, 3, 3 -六氟-2-(對-甲基苯基)丙-2 -基]-3 -酮基 -4-氮雜雄甾-1,5 -雙烯-17;5_甲醯胺; N-[l, 1,1,3,3,3 -六氟- 2- (對-曱基苯基)丙-2-基]-3 -麵]基 -4 -氮雜雄甾-5 -烯-17/? -曱醯胺; N-(l,1,1-三氣-2-苯基丙-2-基)-3 -酮基-4-氮雜-5 雄 甾-1-烯-17y3 -曱醯胺; N-(l,l,l_三氟-2-苯基丙-2 -基)-3 -酮基-4 -氮雜-5 α -雄 甾烷-1 7 /5 -曱醯胺; N-(l,l,l -三氟-2 -苯基丙-2 -基)-3 -酮基-4-氮雜雄甾 -1,5-雙烯-17/3 -曱醯胺; N-(1,1,1-三氟-2-苯基丙-2 -基)-3 -酮基-4 -氮雜雄错-5-烯-17冷-甲醯胺; N-[l,l,卜三氟-2-(對-甲基苯基)丙-2 -基]-3-酮基-4-氮 雜-5 α -雄甾-1-烯-17石-曱醯胺; N-[l,l,:l -三氟-2-(對-曱基苯基)丙-2 -基]-3 -酮基-4-氮 雜-5 α -雄甾烷-17/3 -甲醯胺;87121875.ptc 第 23 頁 2000.07.31.023 442491 案號 87121875 ί-_Κ 曰 修正 六、申請專利範圍 Ν-[ 1,1,:!-三氟-2-(對-甲基苯基)丙-2 -基]-3-酮基-4-氮 雜雄甾-1,5 -雙烯-17沒-甲醯胺;及 N-[l,l,l -三氟_2-(對-曱基苯基)丙-2 -基]-3 -酮基-4-氮 雜雄甾-5 -婦-1 7 /5 -甲II胺。 7. —種化學式(Π )的化合物:II 其中 1?2是氫原子或是甲烷基。 該 8. —種製造如申請專利範圍第7項之化合物之方法 方法包含以化學式(I V)化合物(IV) [其中R2如申請專利範圍第7項所定義] 和羰基二咪唑,草醯基二咪唑或續基二咪唑作用 9. 一種製造化學式(I)化合物之方法:87121875.ptc 第24頁 2000.07.31.02487121875.ptc 第25頁 2000.07.31.025 44249 1 _案號 87121875 六、申請專利範圍 年 B_S_修正 [其中R2如同上述所定義]; (i i )以該化學式(I I)化合物和無水曱基績酸或氯化氫, 在化學式(I I I)的胺類存在下反應, HN(R)R[(I I I) 其中R和心之一是氫原子,另一個是被一個或多個氟原子 所取代的q - C4的苯烷基;而且87121875.ptc 第26頁 2000.07.31.026 “2491 案號 87Ϊ21875 六、申請專利範圍 .一--一^^^— Μ , ? s \89. S. I 1 :)·* -*- Ja 、;餐 jti.. ^ 修正本 一,..............·. I 一種製造化學式(I)化合物的方法,(I) 其中 虛線為彼此獨立地代表—個單鍵或雙鍵; R和心,可相同或不同’代表氫原子,或是一個直鏈或支 鏈的Q-Q烷基,苯烷基,烷苯基或烷苯烷基,該烷基上被 一個或多個氟原子取代,或是未被取 ^是氫原子或是甲烷基; & ’無論出現在何時,是一個氣展子 倘若在f?和心中,至少一個包含著〜’ 而且當在位置5, 6上的虛線為一雙鰱或多個氟原子, 其方法包含著將化學式(11)的〜」’/ Rs並不存在; 個咪唑作 (imidazolide)衍生物(") BH 87121875.ptc 2000. 07.31.021
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