CN110590641B - 一种3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物的绿色制备方法 - Google Patents
一种3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物的绿色制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110590641B CN110590641B CN201910954630.5A CN201910954630A CN110590641B CN 110590641 B CN110590641 B CN 110590641B CN 201910954630 A CN201910954630 A CN 201910954630A CN 110590641 B CN110590641 B CN 110590641B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- added
- benzamide
- solvent
- weight part
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
- C07D209/62—Naphtho [c] pyrroles; Hydrogenated naphtho [c] pyrroles
- C07D209/66—Naphtho [c] pyrroles; Hydrogenated naphtho [c] pyrroles with oxygen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种3‑羟基异吲哚‑1‑酮系列化合物的绿色制备方法。本发明属于有机合成技术领域，该方法采用2‑炔基苯甲酰胺为反应底物、加入溴化盐为溴源和过硫酸无机盐为氧化剂、加入溶剂，加入添加剂，在温度为60‑80℃条件下，反应6‑12小时后，萃取、干燥、减压蒸馏除去有机溶剂后柱层析即得得到3‑羟基异吲哚‑1‑酮化合物。该反应避免了有机溶剂的使用，所用溶剂绿色环保，反应条件温和，底物适用性广、操作简便、成本较低、副产物少、产品纯度高、便于分离提纯、可适用于较大规模的制备。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物的绿色制备方法。
背景技术
3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物是存在于自然界的一类重要的杂环化合物，一些天然产物中都含有3-羟基异吲哚-1-酮结构单元，如辣椒碱。（A concise synthesis ofthe aporhoeadane skeleton, Tetrahedron Letters, 2011, 52,1981. ）这些天然产物都表现出光谱的生物活性，因此，开发绿色、简洁、高效合成异吲哚-1-酮系列化合物的方法显得尤为重要。
然而，关于它的一些合成方法学研究非常的少。目前报道的有:在碱的作用下，以三(二亚苄基茚丙酮)二钯为催化剂、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽为配体，2-碘-N-（2-氧代-2-苯基乙基）-N苯基苯甲酰胺为原料，经两步反应也可以合成3-羟基异吲哚-1-酮化合物（Palladium-Catalyzed Intramolecular Cyclization of 2-Iodobenzamides:AnEfficient Synthesis of 3-Acyl Isoindolin-1-ones and 3-Hydroxy-3-acylisoindolin-1-ones, Synlett，2013, 24, 1856.）。但是这种方法需使用异丙醇作为有机溶剂，且使用金属钯催化配体辅助，成本高，步骤繁琐。
发明内容
本发明的目的是解决现有技术存在的缺陷，提供一种3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物的绿色制备方法。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：一种3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物的绿色制备方法，以2-炔基苯甲酰胺为反应底物、加入溴化盐为溴源和过硫酸无机盐为氧化剂、加入水作为溶剂，加入添加剂、在温度为60-80℃ 条件下，充分反应后，经萃取、干燥、柱层析之后得到3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物；
所述溴源为溴化钾、溴化锌或溴化四正丁基铵；
所述氧化剂为过硫酸钾、过氧磺酸铵或过氧单磺酸钾。
所述2-炔基苯甲酰胺的结构式如式I所示：
所述3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物的结构式如式II所示：
其中，R1为-H、吸电子基团或供电子基团；R2为烷基、芳基、多环芳基、杂环芳基；R3为烷基、芳基、苄基、烷氧基、苄氧基。
优选的， 所述吸电子基团包括-F、-Cl、-Br或 -NO2。优选的， 所述供电子基团包括烷氧基或甲基。
优选的，所述2-炔基苯甲酰胺为2-苯乙炔基苯甲酰胺、2-(2-噻吩)乙炔基苯甲酰胺、2-环丙炔基苯甲酸酰胺、N-甲氧基-3-（苯基乙炔基）-2-萘酰胺、N-甲氧基-3-（苯基乙炔基）噻吩-2-羧酰胺。
优选的，所述添加剂包括1，4-二氧六环、四氢呋喃、甲基叔丁基醚。
优选的，反应时使用磁力搅拌器进行搅拌。
优选的，空气氛围中，采用1.0重量份的2-炔基苯甲酰胺为反应底物，加入2.0-2.5重量份的溴源和2.0-2.5重量份的氧化剂，使2-炔基苯甲酰胺的浓度为0.1M，加入10.0重量份的添加剂。
优选的，反应温度为80℃，反应时间为10小时。
具体的，所述柱层析采用200目硅胶。
本发明直接用水作为溶剂，反应过程高效、绿色，避免了金属催化剂及酸和碱的使用，并且以加入溴化盐为溴源和过硫酸无机盐为氧化剂，直接一步合成3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物的方法。该方法避免了有机溶剂的使用，所用溶剂绿色环保，反应条件温和，底物适用性广、操作简便、成本较低、副产物少、产品纯度高、便于分离提纯、可适用于较大规模的制备。
具体实施方式
本发明提供了一种3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
以2-炔基苯甲酰胺为反应底物、加入溴化盐为溴源和过硫酸无机盐为氧化剂、加入溶剂，加入添加剂、在温度为60-80℃ 条件下，反应6-12小时后，经萃取、干燥、柱层析之后得到产物；
所述2-炔基苯甲酰胺的结构式如式I所示：
所述3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物的结构式如式II所示：
其中，R1为-H、吸电子基团或供电子基团；R2为烷基、芳基、多环芳基或杂环芳基；R3为烷基、芳基、苄基、烷氧基或苄氧基。
在本发明中，若无特殊说明，所需制备原料均为本领域技术人员熟知的市售商品。
在本发明中，所述2-炔基苯甲酰胺的结构式如式I所示：
本发明对所述2-炔基苯甲酰胺的来源没有特殊的限定，选用本领域技术人员熟知的方法进行制备即可。在本发明的实施例中，具体是将CuI (19.45 mg)、PdCl2(PPh3)2 (105.29 mg）加入圆底烧瓶中，充氮气，依次加入R1取代的邻碘苯甲酸甲酯（0.75 mL）、R2取代的乙炔(0.66 mL)、Et3N(2.08 mL)和THF（15 mL），在55℃下反应6 h，TLC跟踪反应进程；待反应完全后，将所得反应液冷却至室温，然后用硅藻土过滤，通过柱层析纯化得到第一中间体；将所述第一中间体溶于甲醇，并加入10% NaOH溶液，室温下搅拌2 h，TLC（薄层色谱技术）跟踪反应进程；待反应完全后，用稀盐酸调节所得反应液的pH值至2~3析出固体，过滤所得固体，通过重结晶纯化，得到第二中间体；向所述第二中间体中加入SOCl2（溶剂），在90℃下回流2 h，TLC跟踪反应进程；待反应完全后，抽走SOCl2，得到第三中间体；在0℃下，将R3取代的胺、碳酸钾依次加入到15 mL乙酸乙酯（EA）和水的混合液（EA与水的体积比=2:1）中，10min后滴加第三中间体，室温下反应1 h，TLC跟踪反应进程；待反应完全后，用EA、H2O（EA与水的体积比=2:1）萃取，无水硫酸钠干燥，重结晶，得到2-炔基苯甲酰胺，即实施例1~6中的1a~1j。
在本发明中，所述2-炔基苯甲酰胺的制备过程为：
在本发明中，所述吸电子基团优选包括-F、-Cl、-Br或-NO2；所述供电子基团优选包括烷氧基或甲基。
优选的，所述吸电子基团包括-F、-Cl、-Br或-NO2。
优选的，所述供电子基团包括烷氧基或甲基。
优选的，所述2-炔基苯甲酰胺为2-苯乙炔基苯甲酰胺、2-(2-噻吩)乙炔基苯甲酰胺、2-环丙炔基苯甲酸酰胺、N-甲氧基-3-（苯基乙炔基）-2-萘酰胺或N-甲氧基-3-（苯基乙炔基）噻吩-2-羧酰胺。
优选的，所述添加剂包括1，4-二氧六环、四氢呋喃或甲基叔丁基醚。
优选的，所述添加剂重量份为10重量份。
优选的，所述溶剂为水。
优选的，所述溶剂的重量份为使2-炔基苯甲酰胺的浓度为0.1M
优选的，所述溴源为溴化钾、溴化锌和溴化四正丁基铵(TBAB)中一种或者任几种。
优选的，所述氧化剂为过硫酸钾、过硫酸铵和过氧单磺酸钾(Oxone)中的任一种或任几种。
优选的，所述反应包括使用磁力搅拌器进行搅拌。
优选的，所述方法包括以下步骤：空气氛围中，采用1.0重量份的2-炔基苯甲酰胺为反应底物，加入2.0-2.5重量份的溴源和2.0-2.5重量份的氧化剂，加入溶剂，加入添加剂，在温度为60-80℃条件下，反应6-12小时，反应结束后用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，过滤后滤液蒸馏除去溶剂，快速柱层析之后得到3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物。
优选的，所述方法包括以下步骤：空气氛围中，采用1.0重量份的2-炔基苯甲酰胺为反应底物，加入2.0重量份的溴源和2.0重量份的氧化剂， 加入溶剂，加入添加剂，在温度为60-80℃ 条件下， 反应6-12小时后，反应结束后用乙酸乙酯萃取、有机相干燥，过滤后滤液蒸馏除去溶剂、快速柱层析之后得到3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物。
优选的，所述方法包括以下步骤：空气氛围中，采用1.0重量份的2-炔基苯甲酰胺为反应底物，加入2.0重量份的溴化四正丁基铵为溴源和2.0重量份的过氧单磺酸钾为氧化剂，加入水作为溶剂，使2-炔基苯甲酰胺的浓度为0.1M，加入添加剂，在温度为60-80℃ 条件下，反应6-12小时，反应过程中用TLC监测至完全反应，反应结束后用乙酸乙酯萃取、有机相用无水Na2SO4干燥、过滤后滤液蒸馏除去溶剂，快速柱层析之后得到3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物。
优选的，其特征在于，空气氛围中，采用1.0重量份的2-炔基苯甲酰胺为反应底物，加入2.0重量份的溴化四正丁基铵为溴源和2 .0重量份的过氧单磺酸钾为氧化剂，加入水作为溶剂，使2-炔基苯甲酰胺的浓度为0.1M，加入10.0重量份的1，4-二氧六环作为添加剂，在温度为60-80℃ 条件下，反应6-12小时，反应过程中用TLC监测至完全反应，反应结束后用乙酸乙酯萃取、有机相用无水Na2SO4干燥、过滤后滤液蒸馏除去溶剂，快速柱层析之后得到3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物。
优选的，反应温度为80℃ ，反应时间为10小时。
具体的，所述柱层析采用200目硅胶。
本发明对所述过滤的条件没有特殊的限定，选用本领域技术人员熟知的条件进行过滤即可。本发明对所述柱层析分离的条件没有特殊的限定，选用本领域技术人员熟知的条件即可。
下面结合实施例对本发明提供的3-羟基异吲哚-1-酮化合物的制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
将CuI (19.45 mg)、PdCl2(PPh3)2 (105.29 mg）加入圆底烧瓶中，充氮气，依次加入邻碘苯甲酸甲酯（0.75 mL）、苯乙炔 (0.66 mL)、Et3N (2.08 mL)和THF（15 mL），在55℃下反应6 h，TLC跟踪反应进程；待反应完全后，将所得反应液冷却至室温，然后用硅藻土过滤，通过柱层析纯化得到第一中间体；将所述第一中间体溶于甲醇，并加入10% NaOH溶液，室温下搅拌2 h，TLC跟踪反应进程；待反应完全后，用稀盐酸调节所得反应液的pH值至2-3析出固体，过滤所得固体，通过重结晶纯化，得到第二中间体；向所述第二中间体中加入SOCl2，在90℃下回流2 h，TLC跟踪反应进程；待反应完全后，抽走SOCl2，得到第三中间体；在0℃下，将N-甲氧基胺、碳酸钾依次加入到15 mL 乙酸乙酯（EA）和水的混合液（EA与水的体积比=2:1）中，10 min后滴加第三中间体，室温下反应1 h，TLC跟踪反应进程；待反应完全后，用EA、H2O萃取，无水硫酸钠干燥，重结晶，得到N-甲氧基-2-苯乙炔基苯甲酰胺(1a)；
空气氛围中，采用1.0重量份的N-甲氧基-2-苯乙炔基苯甲酰胺为反应底物，加入2.0重量份的溴化四正丁基铵为溴源和2.0重量份的过氧单磺酸钾为氧化剂，加入水作为溶剂，使N-甲氧基-2-苯乙炔基苯甲酰胺的浓度为0.1 M，加入10.0重量份的1，4-二氧六环作为添加剂，在温度为80℃ 条件下，反应10小时，反应过程中用TLC监测至完全反应，反应结束后用乙酸乙酯萃取、有机相用无水Na2SO4干燥、过滤后滤液蒸馏除去溶剂，柱层析之后得到3-苯甲酰基-3-羟基-2-甲氧基异吲哚-1-酮3a，收率为88%；合成反应方程式如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 – 7.39 (m,2H), 7.30 – 7.24 (m, 3H), 5.16 (s, 1H), 4.02 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 190.7, 161.4, 136.5, 135.7, 133.4, 130.7, 129.4, 129.2, 128.9, 128.7,127.4, 126.4, 93.9, 65.3。
实施例2
将CuI (19.45 mg)、PdCl2(PPh3)2 (105.29 mg）加入圆底烧瓶中，充氮气，依次加入3-溴-2-萘甲酸甲酯（0.75 mL）、苯乙炔 (0.66 mL)、Et3N (2.08 mL)和THF（15 mL），在55℃下反应6 h，TLC跟踪反应进程；待反应完全后，将所得反应液冷却至室温，然后用硅藻土过滤，通过柱层析纯化得到第一中间体；将所述第一中间体溶于甲醇，并加入10% NaOH溶液，室温下搅拌2 h，TLC跟踪反应进程；待反应完全后，用稀盐酸调节所得反应液的pH值至2-3析出固体，过滤所得固体，通过重结晶纯化，得到第二中间体；向所述第二中间体中加入SOCl2，在90℃下回流2h，TLC跟踪反应进程；待反应完全后，抽走SOCl2，得到第三中间体；在0℃下，将N-甲氧基胺、碳酸钾依次加入到15 mL 乙酸乙酯（EA）和水的混合液（EA与水的体积比=2:1）中，10 min后滴加第三中间体，室温下反应1h，TLC跟踪反应进程；待反应完全后，用EA、H2O萃取，无水硫酸钠干燥，重结晶，得到N-甲氧基-3-（苯基乙炔基）-2-萘酰胺（1b）；
空气氛围中，采用1.0重量份的N-甲氧基-3-（苯基乙炔基）-2-萘酰胺
为反应底物，加入2.0重量份的溴化钾为溴源和2.0重量份的过硫酸钾为氧化剂，加入水作为溶剂，使N-甲氧基-3-（苯基乙炔基）-2-萘酰胺的浓度为0.1 M，加入10.0重量份的1，4-二氧六环作为添加剂，在温度为80℃ 条件下，反应10小时，反应过程中用TLC监测至完全反应，反应结束后用乙酸乙酯萃取、有机相用无水Na2SO4干燥、过滤后滤液蒸馏除去溶剂，柱层析之后得到3-苯甲酰基-3-羟基-2-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[f]异吲哚-1-酮3b，收率为69%；合成反应方程式如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 – 8.03 (m, 1H), 7.98 – 7.88 (m, 2H),7.79 – 7.76 (m, 1H), 7.60 – 7.51 (m, 2H), 7.46 – 7.35 (m, 3H), 7.19 – 7.15(m, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.03 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 196.4, 165.2,138.2, 136.2, 134.0, 132.6, 131.9, 129.3, 128.7, 128.6, 128.4, 128.3, 127.8,127.1, 123.1, 119.5, 90.5, 66.3。
实施例3
将CuI (19.45 mg)、PdCl2(PPh3)2 (105.29 mg）、3-溴噻吩-2-羧酸甲酯（2200mg）、加入圆底烧瓶中，充氮气，依次加入苯乙炔 (0.66 mL)、Et3N(2.08 mL)和THF（15 mL），在55℃下反应6 h，TLC跟踪反应进程；待反应完全后，将所得反应液冷却至室温，然后用硅藻土过滤，通过柱层析纯化得到第一中间体；将所述第一中间体溶于甲醇，并加入10% NaOH溶液，室温下搅拌2 h，TLC跟踪反应进程；待反应完全后，用稀盐酸调节所得反应液的pH值至2-3析出固体，过滤所得固体，通过重结晶纯化，得到第二中间体；向所述第二中间体中加入SOCl2，在90℃下回流2 h，TLC跟踪反应进程；待反应完全后，抽走SOCl2，得到第三中间体；在0℃下，将N-甲氧基胺、碳酸钾依次加入到15 mL 乙酸乙酯（EA）和水的混合液（EA与水的体积比=2:1）中，10 min后滴加第三中间体，室温下反应1 h，TLC跟踪反应进程；待反应完全后，用EA、H2O萃取，无水硫酸钠干燥，重结晶，得到N-甲氧基-3-（苯基乙炔基）噻吩-2-羧酰胺（1c）；
空气氛围中，采用1.0重量份的N-甲氧基-3-（苯基乙炔基）噻吩-2-羧酰胺为反应底物，加入2.0重量份的溴化锌为溴源和2.0重量份的过氧单磺酸钾为氧化剂，加入水作为溶剂，使N-甲氧基-3-（苯基乙炔基）噻吩-2-羧酰胺的浓度为0.1 M，加入10.0重量份的四氢呋喃作为添加剂，在温度为60℃ 条件下，反应12小时，反应过程中用TLC监测至完全反应，反应结束后用乙酸乙酯萃取、有机相用无水Na2SO4干燥、过滤后滤液蒸馏除去溶剂，柱层析之后得到4-苯甲酰基-4-羟基-5-甲氧基-4,5-二氢-6H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6-酮3c，收率为87%；合成反应方程式如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.47 – 7.39 (m,3H), 7.36 – 7.31 (m, 3H), 4.64 (s, 1H), 4.01 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 185.4, 157.6, 144.8, 137.0, 136.4, 133.3, 129.5, 128.9, 126.3, 125.7, 95.2,65.5。
实施例4
将CuI (19.45 mg)、PdCl2(PPh3)2 (105.29 mg）加入圆底烧瓶中，充氮气，依次加入邻碘苯甲酸甲酯（0.75 mL）、乙炔基环丙烷 (1.02 mL)、Et3N (2.08 mL)和THF（15 mL），在55℃下反应6 h，TLC跟踪反应进程；待反应完全后，将所得反应液冷却至室温，然后用硅藻土过滤，通过柱层析纯化得到第一中间体；将所述第一中间体溶于甲醇，并加入10%NaOH溶液，室温下搅拌2 h，TLC跟踪反应进程；待反应完全后，用稀盐酸调节所得反应液的pH值至2-3析出固体，过滤所得固体，通过重结晶纯化，得到第二中间体；向所述第二中间体中加入SOCl2，在90℃下回流2 h，TLC跟踪反应进程；待反应完全后，抽走SOCl2，得到第三中间体；在0℃下，将苄氧基胺、碳酸钾依次加入到15 mL 乙酸乙酯（EA）和水的混合液（EA与水的体积比=2:1）中，10 min后滴加第三中间体，室温下反应1 h，TLC跟踪反应进程；待反应完全后，用EA、H2O萃取，无水硫酸钠干燥，重结晶，得到2-（环丙基乙炔基）-N-甲氧基苯甲酰胺（1d）；
空气氛围中，采用1.0重量份的2-（环丙基乙炔基）-N-甲氧基苯甲酰胺为反应底物，加入2.0重量份的溴化四正丁基铵为溴源和2.0重量份的过氧单磺酸钾为氧化剂，加入水作为溶剂，使2-（环丙基乙炔基）-N-甲氧基苯甲酰胺的浓度为0.1M，加入10.0重量份的叔丁基甲基醚作为添加剂，在温度为80℃ 条件下，反应10小时，反应过程中用TLC监测至完全反应，反应结束后用乙酸乙酯萃取、有机相用无水Na2SO4干燥、过滤后滤液蒸馏除去溶剂，柱层析之后得到3-（环丙烷羰基）-3-羟基-2-甲氧基异吲哚-1-酮3d，收率为67%；合成反应方程式如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 – 7.87 (m, 1H), 7.65 – 7.55 (m, 2H),7.33 – 7.31 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 1.54 – 1.47 (m, 1H), 1.21 –1.13 (m, 1H), 1.05 – 0.99 (m, 2H), 0.82 – 0.74 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 204.4, 165.0, 140.0, 133.6, 130.7, 129.9, 124.0, 122.5, 91.3, 66.3,15.1, 13.5, 13.3。
实施例5
将CuI (19.45 mg)、PdCl2(PPh3)2 (105.29 mg）加入圆底烧瓶中，充氮气，依次加入邻碘苯甲酸甲酯（0.75 mL）、2-噻吩乙炔 (1.20 mL)、Et3N (2.08 mL)和THF（15 mL），在55℃下反应6 h，TLC跟踪反应进程；待反应完全后，将所得反应液冷却至室温，然后用硅藻土过滤，通过柱层析纯化得到第一中间体；将所述第一中间体溶于甲醇，并加入10% NaOH溶液，室温下搅拌2 h，TLC跟踪反应进程；待反应完全后，用稀盐酸调节所得反应液的pH值至2-3析出固体，过滤所得固体，通过重结晶纯化，得到第二中间体；向所述第二中间体中加入SOCl2，在90℃下回流2 h，TLC跟踪反应进程；待反应完全后，抽走SOCl2，得到第三中间体；在0℃下，将N-甲氧基胺、碳酸钾依次加入到15 mL 乙酸乙酯（EA）和水的混合液（EA与水的体积比=2:1）中，10 min后滴加第三中间体，室温下反应1 h，TLC跟踪反应进程；待反应完全后，用EA、H2O萃取，无水硫酸钠干燥，重结晶，得到N-甲氧基-2-噻吩乙炔基苯甲酰胺(1e)；
空气氛围中，采用1.0重量份的N-甲氧基-2-噻吩乙炔基苯甲酰胺为反应底物，加入2.0重量份的溴化四正丁基铵为溴源和2.0重量份的过氧单磺酸钾为氧化剂，加入水作为溶剂，使N-甲氧基-2-噻吩乙炔基苯甲酰胺的浓度为0.1M，加入10.0重量份的1，4-二氧六环作为添加剂，在温度为80℃ 条件下，反应10小时，反应过程中用TLC监测至完全反应，反应结束后用乙酸乙酯萃取、有机相用无水Na2SO4干燥、过滤后滤液蒸馏除去溶剂，柱层析之后得到3-羟基-2-甲氧基-3-（噻吩-2-羰基）异吲哚-1-酮3e，收率为87%；合成反应方程式如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 – 7.90 (m, 1H), 7.61 – 7.58 (m, 3H),7.34 – 7.32 (m, 1H), 7.11 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.83(s, 1H), 4.01 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 185.4, 164.1, 140.8, 137.3,135.9, 133.8, 131.8, 131.2, 129.4, 125.9, 124.3, 122.8, 89.9, 66.2。
实施例6
将CuI (19.45 mg)、PdCl2(PPh3)2 (105.29 mg）加入圆底烧瓶中，充氮气，依次加入邻碘苯甲酸甲酯（0.75 mL）、苯乙炔(0.66 mL)、Et3N (2.08 mL) 和THF（15 mL），在55℃下反应6 h，TLC跟踪反应进程；待反应完全后，将所得反应液冷却至室温，然后用硅藻土过滤，通过柱层析纯化得到第一中间体；将所述第一中间体溶于甲醇，并加入10% NaOH溶液，室温下搅拌2 h，TLC跟踪反应进程；待反应完全后，用稀盐酸调节所得反应液的pH值至2-3析出固体，过滤所得固体，通过重结晶纯化，得到第二中间体；向所述第二中间体中加入SOCl2，在90℃下回流2 h，TLC跟踪反应进程；待反应完全后，抽走SOCl2，得到第三中间体；在0℃下，将苄氧基胺、碳酸钾依次加入到15 mL 乙酸乙酯（EA）和水的混合液（EA与水的体积比=2:1）中，10 min后滴加第三中间体，室温下反应1 h，TLC跟踪反应进程；待反应完全后，用EA、H2O萃取，无水硫酸钠干燥，重结晶，得到N-苄氧基-2-苯乙炔基苯甲酰胺（1f）；
空气氛围中，采用1.0重量份的N-苄氧基-2-苯乙炔基苯甲酰胺为反应底物，加入2.0重量份的溴化四正丁基铵为溴源和2.0重量份的过氧单磺酸钾为氧化剂，加入水作为溶剂，使N-苄氧基-2-苯乙炔基苯甲酰胺的浓度为0.1 M，加入10.0重量份的1，4-二氧六环作为添加剂，在温度为80℃ 条件下，反应10小时，反应过程中用TLC监测至完全反应，反应结束后用乙酸乙酯萃取、有机相用无水Na2SO4干燥、过滤后滤液蒸馏除去溶剂，柱层析之后得到3-苯甲酰基-3-羟基-2-苯氧基异吲哚啉-1-酮3f，收率为83%；合成反应方程式如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.83 – 7.79 (m, 1H), 7.68 – 7.64 (m, 1H), 7.49 – 7.40 (m, 4H), 7.29– 7.23 (m, 6H), 5.25 – 5.18 (m, 2H), 4.77 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ190.8, 161.7, 136.7, 135.7, 134.9, 133.3, 130.8, 129.6, 129.3, 129.3, 128.9,128.6, 128.3, 127.4, 126.4, 123.5, 93.8, 79.6。
实施例7
将CuI(19.45 mg)、PdCl2(PPh3)2 (105.29 mg）加入圆底烧瓶中，充氮气，依次加入5-溴邻碘苯甲酸甲酯（1.65 mL）、苯乙炔(0.66 mL)、Et3N(2.08 mL)和THF（15 mL），在55℃下反应6 h，TLC跟踪反应进程；待反应完全后，将所得反应液冷却至室温，然后用硅藻土过滤，通过柱层析纯化得到第一中间体；将所述第一中间体溶于甲醇，并加入10%NaOH溶液，室温下搅拌2 h，TLC跟踪反应进程；待反应完全后，用稀盐酸调节所得反应液的pH值至2-3析出固体，过滤所得固体，通过重结晶纯化，得到第二中间体；向所述第二中间体中加入SOCl2，在90℃下回流2 h，TLC跟踪反应进程；待反应完全后，抽走SOCl2，得到第三中间体；在0℃下，将N-甲氧基胺、碳酸钾依次加入到15 mL乙酸乙酯（EA）和水的混合液（EA与水的体积比=2:1）中，10 min后滴加第三中间体，室温下反应1 h，TLC跟踪反应进程；待反应完全后，用EA、H2O萃取，无水硫酸钠干燥，重结晶，得到5-溴-N-甲氧基-2-（苯基乙炔基）苯甲酰胺（1g）；
空气氛围中，采用1.0重量份的5-溴-N-甲氧基-2-（苯基乙炔基）苯甲酰胺为反应底物，加入2.0重量份的溴化四正丁基铵为溴源和2.0重量份的过氧单磺酸钾为氧化剂，加入水作为溶剂，使5-溴-N-甲氧基-2-（苯基乙炔基）苯甲酰胺的浓度为0.1 M，加入10.0重量份的1，4-二氧六环作为添加剂，在温度为80℃ 条件下，反应10小时，反应过程中用TLC监测至完全反应，反应结束后用乙酸乙酯萃取、有机相用无水Na2SO4干燥、过滤后滤液蒸馏除去溶剂，柱层析之后得到3-苯甲酰基-6-溴-3-羟基-2-甲氧基异吲哚-1-酮3g，收率为69%；合成反应方程式如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 – 8.42 (m, 1H), 7.82 – 7.76 (m, 2H),7.41 – 7.36 (m, 2H), 7.33 – 7.28 (m, 3H), 4.81 (s, 1H), 4.04 (s, 3H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 189.8, 160.2, 136.6, 136.2, 132.0, 131.8, 131.5, 129.6,129.0, 128.9, 127.7, 126.3, 93.9, 65.4。
实施例8
将CuI(19.45 mg)、PdCl2(PPh3)2 (105.29 mg）加入圆底烧瓶中，充氮气，依次加入2-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯（1.68 mL）、苯乙炔(0.66mL)、Et3N(2.08 mL)和THF（15 mL），在55℃下反应6 h，TLC跟踪反应进程；待反应完全后，将所得反应液冷却至室温，然后用硅藻土过滤，通过柱层析纯化得到第一中间体；将所述第一中间体溶于甲醇，并加入10%NaOH溶液，室温下搅拌2 h，TLC跟踪反应进程；待反应完全后，用稀盐酸调节所得反应液的pH值至2-3析出固体，过滤所得固体，通过重结晶纯化，得到第二中间体；向所述第二中间体中加入SOCl2，在90℃下回流2 h，TLC跟踪反应进程；待反应完全后，抽走SOCl2，得到第三中间体；在0℃下，将N-甲氧基胺、碳酸钾依次加入到15 mL 乙酸乙酯（EA）和水的混合液（EA与水的体积比=2:1）中，10 min后滴加第三中间体，室温下反应1 h，TLC跟踪反应进程；待反应完全后，用EA、H2O萃取，无水硫酸钠干燥，重结晶，得到N-甲氧基-5-甲氧基-2-苯乙炔基苯甲酰胺（1h）；
空气氛围中，采用1.0重量份的N-甲氧基-5-甲氧基-2-苯乙炔基苯甲酰胺为反应底物，加入2.0重量份的溴化四正丁基铵为溴源和2.0重量份的过氧单磺酸钾为氧化剂，加入水作为溶剂，使N-甲氧基-5-甲氧基-2-苯乙炔基苯甲酰胺的浓度为0.1 M，加入10.0重量份的1，4-二氧六环作为添加剂，在温度为80℃ 条件下，反应10小时，反应过程中用TLC监测至完全反应，反应结束后用乙酸乙酯萃取、有机相用无水Na2SO4干燥、过滤后滤液蒸馏除去溶剂，柱层析之后得到3-苯甲酰基-3-羟基-2,6-二甲氧基异吲哚-1-酮3h，收率为63%；合成反应方程式如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 – 7.84 (m, 1H), 7.80 – 7.79 (m, 1H),7.40 – 7.38 (m, 2H), 7.31 – 7.24 (m, 3H), 7.12 – 7.09 (m, 1H), 4.98 (s, 1H),4.02 (s, 3H), 3.95 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 189.5, 165.7, 161.1,137.0, 133.4, 129.9, 129.2, 128.8, 126.2, 122.0, 120.5, 111.8, 93.5, 65.2,56.1。
实施例9
将CuI(19.45 mg)、PdCl2(PPh3)2 (105.29 mg）加入圆底烧瓶中，充氮气，依次加入邻碘苯甲酸甲酯（0.75 mL）、苯乙炔(0.66 mL)、Et3N(2.08 mL)和THF（15 mL），在55℃下反应6 h，TLC跟踪反应进程；待反应完全后，将所得反应液冷却至室温，然后用硅藻土过滤，通过柱层析纯化得到第一中间体；将所述第一中间体溶于甲醇，并加入10%NaOH溶液，室温下搅拌2 h，TLC跟踪反应进程；待反应完全后，用稀盐酸调节所得反应液的pH值至2-3析出固体，过滤所得固体，通过重结晶纯化，得到第二中间体；向所述第二中间体中加入SOCl2，在90℃下回流2 h，TLC跟踪反应进程；待反应完全后，抽走SOCl2，得到第三中间体；在0℃下，将苯胺、碳酸钾依次加入到15 mL 乙酸乙酯（EA）和水的混合液（EA与水的体积比=2:1）中，10 min后滴加第三中间体，室温下反应1 h，TLC跟踪反应进程；待反应完全后，用EA、H2O萃取，无水硫酸钠干燥，重结晶，得到N-苯基-2-（苯基乙炔基）苯甲酰胺（1i）；
空气氛围中，采用1.0重量份的N-苯基-2-（苯基乙炔基）苯甲酰胺为反应底物，加入2.0重量份的溴化四正丁基铵为溴源和2.0重量份的过氧单磺酸钾为氧化剂，加入水作为溶剂，使N-苯基-2-（苯基乙炔基）苯甲酰胺的浓度为0.1 M，加入10.0重量份的1，4-二氧六环作为添加剂，在温度为80℃ 条件下，反应10小时，反应过程中用TLC监测至完全反应，反应结束后用乙酸乙酯萃取、有机相用无水Na2SO4干燥、过滤后滤液蒸馏除去溶剂，柱层析之后得到3-苯甲酰基-3-羟基-2-苯基异吲哚-1-酮3i，收率为61%；合成反应方程式如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 – 8.01 (m, 1H), 7.65 – 7.62 (m, 2H),7.50 – 7.47 (m, 1H), 7.43 – 7.36 (m, 5H), 7.33 – 7.19 (m, 3H), 7.10 – 7.06(m, 2H), 6.01 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.5, 167.7, 144.0, 134.4,133.9, 133.8, 132.2, 131.0, 130.9, 129.3, 128.9, 128.1, 124.9, 122.7, 121.3,91.8。
由以上实施例可知，本发明提供了一种3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物的绿色制备方法，本发明所述方法该反应避免了有机溶剂的使用，所用溶剂绿色环保，反应条件温和，底物适用性广、操作简便、成本较低、副产物少、产品纯度高、便于分离提纯、可适用于较大规模的制备。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物的绿色制备方法，其特征在于，所述方法包括以2-炔基苯甲酰胺为反应底物、加入溴化盐为溴源和氧化剂、加入水作为溶剂，加入添加剂、在温度为60-80℃条件下，充分反应后，经萃取、干燥、柱层析得到3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物；
所述溴源为溴化钾、溴化锌或溴化四正丁基铵；
所述氧化剂为过硫酸钾或过氧单磺酸钾；所述添加剂为1,4-二氧六环、四氢呋喃或甲基叔丁基醚；
所述2-炔基苯甲酰胺的结构式如式I所示：
所述3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物的结构式如式II所示：
其中，R1为-H、吸电子基团或供电子基团；R2为烷基、芳基或杂环芳基；R3为烷基、芳基、苄基、烷氧基或苄氧基。
2.根据权利要求1所述的3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物的绿色制备方法，其特征在于，所述吸电子基团为-F、-Cl、-Br或 -NO2。
3.根据权利要求1所述的3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物的绿色制备方法，其特征在于，所述供电子基团为烷氧基或甲基。
4.根据权利要求1所述的3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物的绿色制备方法，其特征在于，所述反应包括使用磁力搅拌器进行搅拌。
5.根据权利要求1所述的3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物的绿色制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：空气氛围中，采用1.0重量份的2-炔基苯甲酰胺为反应底物，加入2.0-2.5重量份的溴源和2.0-2.5重量份的氧化剂，加入溶剂，加入添加剂，在温度为60-80℃条件下，反应6-12小时，反应结束后用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，过滤后滤液蒸馏除去溶剂，柱层析得到3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物。
6.根据权利要求1所述的3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物的绿色制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：空气氛围中，采用1.0重量份的2-炔基苯甲酰胺为反应底物，加入2.0重量份的溴化四正丁基铵为溴源和2.0重量份的过氧单磺酸钾为氧化剂，加入水作为溶剂，使2-炔基苯甲酰胺的浓度为0.1M，加入添加剂，在温度为60-80℃条件下，反应6-12小时，反应过程中用TLC监测至完全反应，反应结束后用乙酸乙酯萃取、有机相用无水Na2SO4干燥、过滤后滤液蒸馏除去溶剂，柱层析得到3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物。
7.根据权利要求1所述的3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物的绿色制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：空气氛围中，采用1.0重量份的2-炔基苯甲酰胺为反应底物，加入2.0重量份的溴化四正丁基铵为溴源和2 .0重量份的过氧单磺酸钾为氧化剂，加入水作为溶剂，使2-炔基苯甲酰胺的浓度为0.1M，加入10.0重量份的1,4-二氧六环作为添加剂，在温度为60-80℃条件下，反应6-12小时，反应过程中用TLC监测至完全反应，反应结束后用乙酸乙酯萃取、有机相用无水Na2SO4干燥、过滤后滤液蒸馏除去溶剂，柱层析之后得到3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910954630.5A CN110590641B (zh) | 2019-10-09 | 2019-10-09 | 一种3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物的绿色制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910954630.5A CN110590641B (zh) | 2019-10-09 | 2019-10-09 | 一种3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物的绿色制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110590641A CN110590641A (zh) | 2019-12-20 |
| CN110590641B true CN110590641B (zh) | 2022-09-23 |
Family
ID=68866045
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910954630.5A Active CN110590641B (zh) | 2019-10-09 | 2019-10-09 | 一种3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物的绿色制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110590641B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106588525A (zh) * | 2016-12-13 | 2017-04-26 | 嘉兴学院 | 基于无金属参与法合成邻‑二羰基芳基甲酸酯系列化合物的方法 |
| CN110028448A (zh) * | 2019-05-29 | 2019-07-19 | 嘉兴学院 | 一种3-羟基-2,3-二氢异喹啉-1,4-二酮化合物的制备方法 |
-
2019
- 2019-10-09 CN CN201910954630.5A patent/CN110590641B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106588525A (zh) * | 2016-12-13 | 2017-04-26 | 嘉兴学院 | 基于无金属参与法合成邻‑二羰基芳基甲酸酯系列化合物的方法 |
| CN110028448A (zh) * | 2019-05-29 | 2019-07-19 | 嘉兴学院 | 一种3-羟基-2,3-二氢异喹啉-1,4-二酮化合物的制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| KBr/K2S2O8-Mediated Dibromohydration of N-(2-Alkynylaryl)acetamide;Guanyinsheng Qiu et al.;《Org. Chem. Front.》;20171231;1-5 * |
| Regioselective 5-exo-dig oxy-cyclization of 2-alkynylbenzamide for the synthesis of isobenzofuran-1-imines and isobenzofuran;Rui-Xiang Wang et al.;《Organic & Biomolecular Chemistry》;20181231;4501-4508 * |
| TBAI-mediated regioselective 5-exo-dig iodinative oxocyclization of 2-alkynylbenzamides for the synthesis of isobenzofuran-1-imines and isobenzofurans;Yan-Hua Wang et al.;《Tetrahedron》;20180707;4429-4434 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110590641A (zh) | 2019-12-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2020147861A1 (zh) | 一种β-三氟甲基酰胺类化合物的电化学制备方法 | |
| WO2016026380A1 (zh) | 艾德拉尼的制备方法 | |
| CN109516998B (zh) | 一种巴洛沙韦中间体的合成方法 | |
| AU2011281421A1 (en) | Process for preparing aminobenzoylbenzofuran derivatives | |
| CN110590635A (zh) | 左乙拉西坦及其中间体的制备方法 | |
| CN108546253B (zh) | 多步合成2-苄基-1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓的方法 | |
| CN105646285B (zh) | 一种维兰特罗中间体及其制备方法和应用 | |
| CN113416150A (zh) | 一种洛铂中间体的新合成方法 | |
| CN110105274B (zh) | 一种3-(2-氨基芳基)喹啉类化合物的合成方法 | |
| CN110590641B (zh) | 一种3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物的绿色制备方法 | |
| CN108164423B (zh) | 一种盐酸萘替芬的制备方法 | |
| CN110511193A (zh) | 一种α-酮硫代酰胺类化合物及其合成方法 | |
| CN110105294A (zh) | 一种多取代四氢喹喔啉衍生物的制备方法 | |
| JP6781030B2 (ja) | Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩、及びｌ−カルノシンまたはその塩の製造方法 | |
| CN113105401B (zh) | 一种1，2，3-三氮唑衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN110028448B (zh) | 一种3-羟基-2,3-二氢异喹啉-1,4-二酮化合物的制备方法 | |
| CN107721917B (zh) | 一种多取代烟酸酯类化合物的绿色合成方法 | |
| CN108299237B (zh) | 一种亚甲基丙二腈类化合物的合成方法 | |
| CN108440378B (zh) | 一种室温下碘-双氧水促进的3-氨基-2-吲哚酮衍生物的制备方法 | |
| CN106957318B (zh) | 稠合多环吲哚啉化合物、其制备方法、药物组合物及应用 | |
| CN110078604B (zh) | 一种茚并茚酮衍生物的制备方法 | |
| CN115215815B (zh) | 一种高效制备噁唑烷酮衍生物的方法 | |
| CN115181031B (zh) | 一种2-氨基-5-氯苯甲酸衍生物的制备方法 | |
| CN112441961B (zh) | 一种3-吡咯琳-2-酮类化合物的合成方法 | |
| EP3906235B1 (en) | Method for preparing sulfonamides drugs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |