JPH03251573A - シメチジンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、イミダゾール系化合物の製造方法に関し、さ
らに詳しくは、次の式 （） （式中、Ｙはトシルオキシ又はメシルオキシ基を示す） で表わされるＮ−シアノ−Ｎ゛−メチル−Ｎ”−［２［
（４−メチル−５−イミダゾリル）−メチルチオ］−エ
チル］グアニジン（一般名：シメチジン）の製造方法に
関する。

［従来の技術］ シメチジンは、ヒスタミンＨ２受容体遮断作用を有する
化合物として知られており、臨床的には、抗潰瘍治療剤
として広く用いられている。

従来よりシメチジンを製造する方法は数多く知られてお
り、その例としては、特開昭４９−７５５７４号、同５
１−５４５６１号、同５１−５４５６２号等に記載の方
法が挙げられる。

［発明が解決しようとする課題］ しかし、これらの公知方法は、反応経路が多く、反応条
件が複雑であったり、反応に際し、高価な試薬を用いる
必要があるなど経済的に不利であり、工業上適当とはい
えなかった。

従って、更に改良されたシメチジンの製造方法の提供が
求められていた。

［課題を解決するための手段］ 本発明者等は、上記の欠点を解決すべく種々研究を重ね
た結果、次に述べるような経済性に優れた新しい方法を
見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は次の式（Ｉ） （Ｉ） で表わされる４−メチル−５−メルカプトメチルイミダ
ゾール又はその塩と、式（ＩＩ）（ＩＩ　） （式中、Ｙはトシルオキシ又はメシルオキシ基を示す） で表わされるグアニジン誘導体をアルカリ金属アルコキ
サイドの存在下反応させることを特徴とする式（ｍ） （ｍ） で表わされるシメチジンの製造方法を提供するものであ
る。

本発明方法の出発原料である４−メチル−５−メルカプ
トメチルイミダゾール（Ｉ）は、すでに公知の化合物で
あり、また、その塩は、化合物（Ｉ）に常法により塩酸
、硫酸等の酸を作用させることにより得ることができる
。

他の出発原料であるグアニジン誘導体（ＩＩ）は、Ｎ−
シアノ−Ｎ゛−メチル−Ｎ″−（２−ヒドロキシエチル
）グアニジンに公知の方法によりメシルハライド又はト
シルハライドを作用させることにより調製される。

また、反応に用いられるアルカリ金属アルコキサイドと
しては、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサ
イド、カリウムメトキサイド、カリウムエトキサイド、
等が例示される。

本発明方法を実施するには、化合物（Ｉ）、化合物（Ｉ
Ｉ　）及びアルカリ金属アルコキサイドを、メタノール
等の有機溶媒中、窒素零囲気下、冷却しながら数時間混
合撹拌すれば良い。

叙上の如くして得られたシメチジンは、必要に応じ、カ
ラムクロマトグラフィー、再結晶等公知の精製手段によ
り更に精製することもできる。

［発明の効果］ 本発明方法によれば、シメチジンを容易に好収率で得る
ことができる。

［実施例］ 次に実施例を挙げ本発明を更に詳しく説明する。

実施例　１゜ （１）４−メチル−５−ヒドロキシメチル−イミダゾー
ル　２７．２　ｇを室温下、撹拌しながら塩化チオニル
　５２ｍ１中へ加える。

加え紡わった後、水浴中で３０分間加温し、ついで減圧
下、溶媒留去し、残留物をエタノール−ジエチルエーテ
ルより再結晶し、融点２２２〜２２５°Ｃの無色結晶と
して、４−メチル−５−クロロメチルイミダゾール塩酸
塩２５．０ｇを得る。

（２）（１）て得られた４−メチル−５−クロロメチル
イミダゾール塩酸塩　１６．６ｇおよびチオ尿素９．１
ｇをアセトン１０１００Ｏ中で６時間加熱還流後、溶媒
留去し、次いで炭酸カリウム飽和水溶液５００ｍ１を加
え、７０°Ｃで３０分間撹拌した。この後、溶媒留去し
、２−プロパツール１０１００Ｏを加え、塩化水素を通
送してｐＨ１とした後、不溶物を濾過し、濾渣を濃縮し
、残漬を２−プロパノ−ルーエーテル（１：４）より再
結晶し、融点　２３０〜２３２℃の４−メチル−５−チ
オメチルイミダゾール塩酸塩 １１．６ｇを得る。

（３）ジメチル−Ｎ−シアノジチオイミノカルボネート
　１５．４ｇをエタノール２００ｍ１に溶解し、０℃に
てエタノールアミン６．１ｇを加え、３０分間撹拌後、
室温にて５時間反応させる。さらに３０％メチルアミン
のエタノール溶液　１５．５　ｇを滴下し、室温にて約
１２Ｒ間撹拌後、減圧下、溶媒留去し、残留物を酢酸エ
チルより再結晶し、融点　１１０〜１１２℃のＮ−メチ
ル−Ｎ′シアノ−Ｎ”−（２−ヒドロキシエチル）グア
ニジン１１．３ｇを得る。

（４）Ｎ−メチル−Ｎ′−シアノ−Ｎ”（２−ヒドロキ
シエチル）グアニジン　７．１ｇをジクロルメタン１０
０ｍ１ｌ：懸濁し、トリエチルアミン　６．０ｇを加え
、次いて室温にてメシルクロライド　５．７ｇを徐々に
滴下した。２時間反応後、不溶物を濾過し、濾液を濃縮
したのち、残漬をジクロルメタンより再結晶し、融点１
８８〜１９０″Ｃの無色結晶としてＮ−メチル−Ｎ“−
シアノ−Ｎ　ＩＩ（２−メチルオキシエチル）グアニジ
ン７．４ｇを得る。

（５）窒累零囲気下、撹拌しながら、４−メチル−５−
チオメチルイミダゾール塩酸塩１６ｇのメタノール５０
０ｍ１スラリーに、−５〜０°Ｃにてナトリウムメトキ
サイドの３０％メタノール性溶液１８ｍｌを滴下し、次
いて、Ｎ−メチル−Ｎ゛−シアノ−Ｎ′（２−メチルオ
キシエチル）グアニジン２２ｇを少しずつ加え、その後
、１時間を要してナトリウムメトキサイド３ｏ％メタノ
ール性溶濠を１８ｍ１滴下した。さらに、１時間撹拌後
、分離したナトリウムメシレートおよび塩化ナトリウム
をろ別し、メタノール５０ｍ１で２回洗浄し、合したろ
液を蒸発乾固した。残留した粗製のシメチジンを２−プ
ロパツールで再結晶し精製シメチジン１６．４ｇを得る
。

以 上

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）次の式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表わされる４−メチル−５−メルカプトメチルイミダ
   ゾール又はその塩と、 式（II）▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｙはトシルオキシ又はメシルオキシ基を示す） で表わされるグアニジン誘導体をアルカリ金属アルコキ
   サイドの存在下反応させることを特徴とする式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で表わされるシメチジンの製造方法。