RU2198176C2 - Способы получения производных азостероидов, производное азостероид-имидазолида, способ его получения - Google Patents

Способы получения производных азостероидов, производное азостероид-имидазолида, способ его получения Download PDF

Info

Publication number
RU2198176C2
RU2198176C2 RU99120995/04A RU99120995A RU2198176C2 RU 2198176 C2 RU2198176 C2 RU 2198176C2 RU 99120995/04 A RU99120995/04 A RU 99120995/04A RU 99120995 A RU99120995 A RU 99120995A RU 2198176 C2 RU2198176 C2 RU 2198176C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
derivative
azosteroid
oxo
carboxamide
Prior art date
Application number
RU99120995/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU99120995A (ru
Inventor
Акилле Панцери
Маттео Д'анелло
Антонио Лонго
Марчелла НЕСИ
Original Assignee
Фармация Энд Апджон Спа
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фармация Энд Апджон Спа filed Critical Фармация Энд Апджон Спа
Publication of RU99120995A publication Critical patent/RU99120995A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2198176C2 publication Critical patent/RU2198176C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
    • C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
    • C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к улучшенному способу получения карбоксамидо-4-азостероидов общей формулы I, в которой пунктирные линии независимо обозначают простую или двойную связь, R, R1, R2 и R3 каждый представляет собой водород или органический радикал, включающий обработку соответствующих промежуточных соединений 17β-карбонил-имидазолов безводными кислотами в присутствии амина и, необязательно, гидрирование полученного соединения. Способ дает хорошие выходы и позволяет получать амиды из стерически затрудненных и/или имеющих низкую нуклеофильность и, следовательно, низкую реакционноспособность аминов. 4 с. и 4 з.п.ф-лы.

Description

Настоящее изобретение касается способа получения карбоксамидо-4-азостероидов и, более конкретно, оно касается способа получения 17β-карбоксамидо-4-азостероидов, исходя из соответствующих производных 17β-карбонилимидазола.
Карбоксамидо-4-азостероиды, такие как, например, 17β-карбоксамидо-4-азо-5α-андростан-3-оны и родственные им производные ненасыщенных андростадиенонов представляют собой известные соединения, которые обладают фармакологической активностью, а именно ингибирующей активностью по отношению к тестостерон-5α-редуктазе, и поэтому их можно использовать в терапии для лечения гиперандрогенных состояний.
Для получения основных сведений о фармакологической активности указанных соединений см. ЕР-А-0271220, WO 94/03475 и статью в "Current Pharmaceutical Design", 1996, 2, 59-84. Несколько способов получения карбоксамидо-4-азостероидов известны в литературе.
Например, как сообщалось в международной патентной заявке WO 94/03475, на имя заявителя, 17β-карбоксамидо-4-азостероиды получают реакцией соответствующим образом активированного 17β-карбокси-4-азостероида с подходящим амином.
Активированные соответствующим образом карбоксильные группы, образующие амидные связи, включают, например ацилхлориды, сложные тиоэфиры, сложные эфиры гидроксибензотриазола, смешанные ангидриды и производные ацилимидазола.
Большинство этих активированных групп, хотя они и пригодны для образования амидных связей, нельзя использовать для получения карбоксамидо-4-азостероидов из-за того, что они реагируют с атомом азота азостероидного фрагмента или с двойной связью в положении 5,6- андрост-5-ена или андроста-1,5-диена, если она присутствует, или, альтернативно, из-за того, что они являются нереакционноспособными по отношению к выбранному амину.
Поэтому, имея цель найти синтетический подход к получению 17β-карбоксамидо-4-азостероидов конденсацией амина с активированным 17β-карбокси-4-азостероидом, так, чтобы указанная активированная группа была нереакционноспособной по отношению к другим функциональным группам, присутствующим в молекуле, мы заметили, что можно с успехом использовать производные имидазолида.
Однако, стерически затрудненные или имеющие низкую нуклеофильность и следовательно недостаточную реакционноспособность амины либо совсем не реагировали с 17β-карбонилимидазол-4-азостероидами, либо давали возможность получить ожидаемые амиды с выходами даже ниже чем 20%.
Например, как сообщали A. Bhattacharya et al. в журнале Synthetic Communications, 30, (17), 2683-2690 (1990), попытка осуществить прямую конденсацию 3-оксо-4-азо-андрост-1-ен-17β-ацилимпдазола с трет-бутиламином, чтобы получить соответствующий амид, была безуспешной, даже при чрезвычайно жестких условиях реакции.
Подобно этому, с целью получения фторированных амидов, конденсация между 3-оксо-4-азо-андрост-5-ен-17β-карбонилимидазолом и фторированным амином не дала нам соответствующий амид даже при проведении реакции в жестких условиях, т.е. под давлением в автоклаве.
В европейской патентной заявке ЕР-А-0367502 на имя "Merk and Co. Inc." описан способ получения 3-оксо-4-азостероидов, включая производные 17β-карбоксамидо реакцией соответствующего промежуточного соединения - производного 17β-карбонилимидазола с подходящим амином в присутствии реактива Гриньяра.
Однако специалистам в данной области хорошо известно, что при использовании реактивов Гриньяра, особенно в промышленном масштабе, требуется принимать усиленные меры предосторожности, чтобы избежать риска возникновения опасных реакций.
Поэтому, хотя упомянутый выше способ дает желаемый амид с высокими выходами, при промышленном применении этого способа могут возникнуть значительные препятствия.
Кроме того, при помощи той же методики нельзя получить фторированные 17β-карбоксамиды с приемлемыми выходами и чистотой.
В связи с этим, мы неожиданно обнаружили, что указанные производные имидазолида можно превратить в желаемый амид в мягких условиях в присутствии кислот.
Поэтому предметом настоящего изобретения является способ получения соединений формулы
Figure 00000003

в которой пунктирные линии, независимо друг от друга, обозначают простую или двойную связь;
R и R1, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода или линейную, или разветвленную C1-С6-алкильную, фенилалкильную, алкилфенильную или алкилфенилалкильную группу, причем указанные алкильные группы замещены одним или более атомами фтора;
R2 представляет собой атом водорода или С1-С4-алкильную группу, необязательно замещенную одним или более атомами фтора;
R3, когда он присутствует, представляет собой атом водорода; при условии, что по крайней мере одна из групп R и R1 содержит один или более атомов фтора, и что, когда пунктирная линия в положении 5, 6 обозначает двойную связь, R3 отсутствует;
который включает реакцию производного имидазолида формулы
Figure 00000004

в которой пунктирные линии, R2 и R3 имеют указанные выше значения; с безводной кислотой в присутствии амина формулы
HN(R)R1 (III)
в которой R и R1 имеют указанные выше значения; и, если желательно, гидрирование полученного соединения формулы (I), в которой одна или обе пунктирные линии обозначают двойную связь.
Способ, являющийся предметом настоящего изобретения, позволяет получить соединения формулы (I) в мягких условиях и, что даже более важно, он позволяет получить соединения формулы (I) из аминов с низкой реакционноспособностью, таких как амины с низкой нуклеофильностью и/или стерически затрудненные амины, например фторированные и даже полностью фторированные амины.
В настоящем описании, если это не оговорено особо, термином "линейная или разветвленная С1-С4- или C1-C6-алкильная группа" охватывается метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и т.п.
Термином "линейная или разветвленная C1-C6-фенилалкильная, алкилфенильная или алкилфенилалкильная группа" охвачена фенильная группа, связанная с линейной или разветвленной С1-С6-алкильной группой, такой как указано выше.
Термин "безводная кислота" обычно обозначает кислоту с очень низким содержанием воды, причем указанная кислота представляет собой минеральную кислоту, сильную органическую кислоту или кислоту Льюиса.
Примерами минеральных или сильных органических кислот являются хлористый водород, бромистый водород, серная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота и т.п.
Примерами кислот Льюиса являются, например, хлорид цинка, бромид цинка, хлорид алюминия, бромид алюминия, хлорид железа (III), бромид железа (III) и т.п.
Для получения основных сведений об указанных кислотах и, в частности, о кислотах Льюиса, см., например, J. March, Advanced Organic Chemistry, VI ed. , 1992, John Wiley and Sons, Chapter 8, pages 248-272.
В формулах (I-II), приведенных выше, пунктирная линия (----) в положении 5 указывает на заместитель, в α-конфигурации, т.е. ниже плоскости кольца, и клиновидные линии
Figure 00000005
в положениях 10, 13 и 17 указывают на заместитель, расположенный в β-конфигурации, т.е. расположенный выше плоскости кольца.
Предпочтительными соединениями, получаемыми согласно способу настоящего изобретения, являются соединения формулы (I), в которых один из радикалов R и R1 представляет собой атом водорода, и другой представляет собой линейную или разветвленную C1-С4-алкильную, фенилалкильную или алкилфенилалкильную группу, замещенную в алкильном фрагменте, по крайней мере, одним атомом фтора.
Еще более предпочтительными соединениями в этом классе являются соединения формулы (I), в которых указанные алкильные группы представляют собой C1-С3-перфторалкильные группы, такие как, например, трифторметильная, 1,1,1-трифторэтильная, 1,1,1,2,2-пентафторэтильная или 1,1,1,3,3,3-гексафторпропильная группы.
Способ согласно настоящему изобретению предпочтительно осуществляется для получения одного из следующих 17β-карбоксамидо-4-азостероидов:
1)N-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-фенилпроп-2-ил)-3-оксо-4-азо-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамид;
2)N-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-фенилпроп-2-ил)-3-оксо-4-азо-5α-андростан-17β-карбоксамид;
3) N-(1,1,1,3,3,3-гекгафтор-2-фенилпроп-2-ил)-3-оксо-4-азо-андрост-1,5-диен-17β-карбоксамид;
4) N-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-фенилпроп-2-ил)-3-оксо-4-азо-андрост-5-ен-17β-карбоксамид;
5) N-[1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(п-метилфенил)проп-2-ил] -3-оксо-4-азо-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамид;
6) N-[1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(п-метилфенил)проп-2-ил] -3-оксо-4-азо-5α-андростан-17β-карбоксамид;
7) N-[1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(п-метилфенил)проп-2-ил] -3-оксо-4-азоандрост-1,5-диен-17β-карбоксамид;
8) N-[1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(п-метилфенил)проп-2-ил] -3-оксо-4-азоандрост-5-ен-17β-карбоксамид;
9) N-[1,1,1-трифтор-2-фенилпроп-2-ил)-3-оксо-4-азо-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамид;
10) N-[1,1,1-трифтор-2-фенилпроп-2-ил)-3-оксо-4-азо-5α-андростан-17β-карбоксамид;
11) N-[1,1,1-трифтор-2-фенилпроп-2-ил)-3-оксо-4-азоандрост-1,5-диен-17β-карбоксамид;
12) N-[1,1,1-трифтор-2-фенилпроп-2-ил)-3-оксо-4-азоандрост-5-ен-17β-карбоксамид;
13) N-[1,1,1-трифтор-2-(п-метилфенил)проп-2-ил] -3-оксо-4-азо-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамид;
14) N-[1,1,1-трифтор-2-(п-метилфенил)проп-2-ил]-3-оксо-4-азо-5α-андростан-17β-карбоксамид;
15) N-[1,1,1-трифтор-2-(п-метилфепил)проп-2-ил] -3-оксо-4-азо-андрост-1,5-диен-17β-карбоксамид;
16) N-[1,1,1-трифтор-2-(п-метилфенил)проп-2-ил] -3-оксо-4-азо-андрост-5-ен-17β-карбоксамид.
Способ согласно настоящему изобретению осуществляют путем реакции производного 17β-карбонилимидазола формулы (II) с безводной кислотой в присутствии амина формулы (III) в инертной атмосфере.
Как указано выше, примерами кислот являются, например, газообразные хлористый водород или бромистый водород, а также серная кислота, метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, камфарсульфоновая кислота или кислоты Льюиса, такие как хлорид цинка, бромид цинка, хлорид алюминия, бромид алюминия, хлорид железа (III) и бромид железа (III).
Предпочтительно, указанные кислоты представляют собой газообразные минеральные или сильные органические кислоты.
Еще более предпочтительными кислотами являются метансульфоновая кислота или хлористый водород.
Указанные кислоты используются по крайней мере в стехиометрических количествах, или, предпочтительно, при молярном отношении производное имидазолида: кислота = 1:2.
Большие избытки кислоты являются в равной степени эффективными и бесполезными.
Реакцию проводят добавлением выбранной кислоты к раствору производного имидазолида формулы (II) и амина формулы (III) в подходящем растворителе при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры дефлегмации реакционной смеси в течение промежутка времени, варьирующегося от 1 часа до 12 часов.
Предпочтительно выбирают температуру реакции, находящуюся в пределах между 40 и 70oС.
Подходящими растворителями являются хлорированные углеводороды C1-C3, такие как, например, метиленхлорид, хлороформ или 1,2-дихлорэтан, а также ацетонитрил, тетрагидрофуран или необязательно замещенные ароматические углеводороды, такие как, например, толуол, фторбензол, α,α,α-трифтортолуол и т. п.
Предпочтительно для осуществления способа настоящего изобретения используют в качестве исходного вещества производные имидазолида формулы (II), содержащие одну двойную связь в положении 5,6 стероидного фрагмента.
Производные имидазолида формулы (II), описанные выше, в которых пунктирная линия в положении 1,2 обозначает простую связь, а пунктирная линия в положении 5,6 обозначает двойную связь, являются новыми соединениями и представляют собой дополнительный предмет настоящего изобретения.
Еще в одном варианте способа этого изобретения производное имидазолида формулы (II), растворенное в упомянутых выше растворителях, сначала подвергают реакции с указанной безводной кислотой.
Предлагаемая аддитивная соль производного имидазолида формулы (II) затем реагирует in situ и следовательно без необходимости выделения и последующей очистки, с подходящим амином формулы (111) так, чтобы получить ожидаемый 17β-карбоксамидо-4-азостероид формулы (I).
Эту реакцию осуществляют путем непосредственного смешивания соли и подходящего амина в той же самой реакционной системе, при температуре, находящейся в пределах между комнатной температурой и температурой дефлегмации реакционной смеси, в течение промежутка времени, от 1 часа до 12 часов.
Предпочтительно выбирают температуру реакции в пределах между 40 и 70oС.
Соединения формулы (I) таким образом получают с хорошими выходами и легко выделяют и очищают обычными методами.
Исходные вещества формулы (II) получают согласно обычным методам путем реакции соответствующей карбоновой кислоты, возможно в активированной форме, с производным имидазола, таким как, например, карбонилдиимидазол, оксалилдиимидазол или сульфонилдиимидазол.
Для получения основных сведений о получении соединений формулы (II) см., например, упомянутые выше опубликованную международную заявку WO 94/03475 и заявку на европейский патент ЕР-А-0367502.
Производные 4-азоандрост-5-ен-17β-карбонилимидазола формулы (II), которые являются новыми соединениями, получают, как указано выше, путем реакции 3-оксо-4-азоандрост-5-ен-17β-карбоновой кислоты формулы.
Figure 00000006

в которой
R2 представляет собой атом водорода или С1-С4-алкильную группу, необязательно замещенную одним или более атомами фтора;
с карбонил-диимидазолом, сульфонил-диимидазолом или оксалил-диимидазолом, в соответствии с тем, что сообщалось в литературе (см., например, Angew. Chem., 1962, 74, 407).
Для получения сведений о получении производных карболовых кислот формулы (IV) см., например, способ, описанный в международной опубликованной заявке WO 90/15045 на имя "Upjohn and Co.".
Кроме того, амины формулы (III) известны или легко получаются согласно известным методам, как описано, например, в упомянутой выше опубликованной международной заявке WO 94/03475.
Таким образом, используя в качестве исходного вещества подходящее производное формулы (II), имеющее одну, две или не имеющее ни одной двойной связи в стероидной части, получают соответствующий карбоксамидо-4-азостероид формулы (I).
В некоторой степени специалистам в данной области очевидно, что путем гидрирования соединения формулы (I), имеющего одну или две двойные связи, согласно настоящему изобретению можно получить соответствующие насыщенные соединения формулы (I), в которых обе пунктирные линии обозначают простую связь.
Указанную стадию гидрирования проводят согласно обычным методикам.
Например, гидрирование можно проводить в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол или уксусная кислота, в присутствии примерно от 10 до 30% обычных катализаторов гидрирования, таких как, например, катализаторы на основе палладия, платины или родия, при давлении водорода примерно от 3 до 7 атмосфер и при температурах, находящихся в пределах между комнатной температурой и 50oС, в течение времени от получаса до 18 часов.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I), такое как, например, n-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-фенилпроп-2-ил)-3-оксо-4-азо-5α-андростан-17β-карбоксамид, используемый в качестве лекарственного средства, получают реакцией производного 3-оксо-4-азоандрост-5-ен-17β-карбоновой кислоты формулы (IV) в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, с требуемым количеством 1,1'-карбонил-диимидазола.
Реакционную смесь выдерживают при перемешивании при температуре 60oС в течение 4 часов.
Полученный таким образом 3-оксо-4-азоандрост-5-ен-17β-карбонилимидазол формулы (II) смешивают с требуемым количеством 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-фенилпроп-2-ил-амина формулы (III), затем медленно обрабатывают в атмосфере азота при 60oС и при хорошем перемешивании требуемым количеством безводной сильной кислоты, такой как безводная метансульфоновая кислота. Реакционную смесь выдерживают при 60oС при перемешивании в течение 6 часов.
Полученный таким образом N-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-фенилпроп-2-ил)-3-оксо-4-азоандрост-5-ен-17β-карбоксамид формулы (I) выделяют и очищают по обычным методикам, затем подвергают каталитическому гидрированию, например, в аппарате Парра или в автоклаве в присутствии каталитических количеств 5% Pt на угле, и получают N-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-фенилпроп-2-ил)-3-оксо-4-азо-5α-андростан-17β-карбоксамид формулы (I).
Способ, являющийся предметом настоящего изобретения, дает очень выгодный путь синтеза для получения производных 17β-карбоксамидо-4-азостероидов, с хорошими выходами и в мягких условиях, с использованием в качестве исходных веществ известных или легко получаемых соединений и даже без необходимости выделения промежуточных продуктов реакции.
Более того, он позволяет получить амиды из стерически затрудненных и/или имеющих низкую нуклеофильность и, следовательно, низкую реакционноспособность аминов.
С целью лучшей иллюстрации настоящего изобретения без его ограничения ниже даны следующие примеры.
Пример 1
Получение 3-оксо-4-азоандрост-5-ен-17β-карбонил-1-имидазола
1,1-Карбонилдиимидазол (70,5 г; 0,435 моль) добавляют к энергично перемешиваемой суспензии 3-оксо-4-азоандрост-5-ен-17β-карбоновой кислоты (115 г; 0,362 моль) в N,N-диметилформамиде (1,44 л). Смесь нагревают до 60oС в течение 4 часов, и при этом образуется осадок.
Реакционную смесь концентрируют в вакууме и разбавляют этилацетатом; осадок отфильтровывают, промывают этилацетатом и сушат в вакууме при 40oС; получают 3-оксо-4-азоандрост-5-ен-17β-карбонил-1-имидазол (116,7 г) в виде светло-желтого твердого вещества.
Повторяя такую же обработку для маточного раствора, получают вторую порцию соединения (7,23 г). Общий выход составляет 93,07% (т. пл. 284-8oС с разложением; чистота >98%, согласно анализу методом ВЭЖХ).
ЯМР (CDCl3), δ (м. д): 1,18 (с, 1H, Н (2 )), 8,10 (уш. с, 1Н, NH (4)), 7,60 (с, 1Н, Н (5 )), 7,10 (с, 1H, Н (4 )), 4,81 (м, 1Н, Н (6)), 1,11 (с, 3Н, Me (19)), 0,78 (с, 3Н, Me (18)).
Пример 2
Получение N-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-фенилпроп-2-ил)-3-оксо-4-азоандрост-5-ен-17β-карбоксамида
3-Оксо-4-азоандрост-5-ен-17β-карбонил-1-имидазол (29,05 г; 79,05 ммоль) растворяют в хлороформе (174 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре.
Добавляют в полученный раствор одной порцией 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-фенилпроп-2-иламин (38,45 г; 158,11 ммоль).
Температуру реакционной смеси повышают до 60oС и, при энергичном перемешивании, добавляют по каплям метансульфоновую кислоту (0,26 мл; 58,11 ммоль). Смесь перемешивают при 60oС в течение 6 часов в атмосфере азота и затем охлаждают до комнатной температуры, тщательно промывают 0,5 н. NaOH (300 мл + 250 мл), рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя в вакууме получают желтоватое твердое вещество (51,56 г).
Сырой продукт очищают обработкой зтилацетатом при нагревании с обратным холодильником, концентрируют и осаждают добавлением трет-бутилметилового эфира; после фильтрования с отсосом и высушивания при 40oС под вакуумом получают N-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-фенилпроп-2-ил)-3-оксо-4-азоандрост-5-ен-17β-карбоксамид (20,38 г; т. пл. 251-3oС с разложением; чистота 99,11%, определенная методом ВЭЖХ).
Из маточных растворов путем аналогичной обработки получают вторую порцию соединения (9,20 г; чистота 98%, определенная методом ВЭЖХ), что увеличило общий выход до 69%.
ЯМР (CDCl3), δ (м.д.): 7,60-7,37 (м, 6Н, Ph + NH (4)), 5,83 (с, 1H, NH (21)), 4,81 (м, 1Н, H (6)), 1,11 (с, 3Н, Me (19)), 0,76 (с, 311, Me (18)).
Пример 3
Получение N-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-фенилпроп-2-ил)-3-оксо-4-азо-5α-андростан-17β-карбоксамида
Раствор N-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-фенилпроп-2-ил)-3-оксо-4-азоандрост-5-ен-17β-карбоксамида (23,04 г; 42,46 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (460 мл) гидрируют в автоклаве в присутствии 5% палладия на угле (23,0 г) под давлением водорода 7 бар при 50oС.
Смесь охлаждают до комнатной температуры, катализатор отфильтровывают и фильтрат выливают в воду (3 л). После нейтрализации 15%-ным NaOH твердое вещество собирают фильтрованием с отсосом, тщательно промывают водой и сушат при 50oС под вакуумом.
Получают N-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-фенилпроп-2-ил)-3-оксо-4-азо-5α-андростан-17β-карбоксамид (21,36 г; выход 91,95%) в виде белого твердого вещества (т.пл. 254-8oС, с разложением).
ЯМР (CDCl3), δ (м.д.): 7,50-7,30 (м, 5Н, Ph), 5,88 (уш. с, 1H, NH (21)), 5,42 (уш. с, 1Н, NH (4)), 3,08 (дв. д, 1Н, Н (5α), 2,42 (м, 211, СH2 (2)), 0,90 (с, 3Н, Me (19)), 0,76 (с, 3Н, Me (18)).
Пример 4
Получение 3-оксо-4-азо-5α-андрост-1-ен-17β-карбонил-1-имидазола
1,1'-Карбонилдиимидазол (2,00 г; 12,36 ммоль) и 3-оксо-4-азо-5α-андрост-1-ен-17β-карбоновую кислоту (3,14 г; 9,89 ммоль) суспендируют в N,N'-диметилформамиде (37 мл) под аргоном. Смесь нагревают до 65oС в течение 4 часов. Твердые вещества сначала растворяются, и затем образуется новый осадок. После охлаждения растворитель испаряют в вакууме и полученную густую суспензию разбавляют метил-трет-бутиловым эфиром. После хранения при +4oС в течение 48 часов вещество отфильтровывают с отсосом, промывают метил-трет-бутиловым эфиром и сушат при 50oС под вакуумом. Получают 2,97 г (81,8%) светло-коричневого твердого вещества.
ЯМР (CDCl3), δ (м.д.): 8,43 (с, 1Н, H (2 )), 7,71 (с, 1Н, Н (5 )), 7,40 (уш. с, 1Н, NH (4)), 7,05 (с, 1Н, Н (4 )), 6,77 (д, 1H, Н (1)), 5,57 (дв. д, 1H, H (2)), 3,42 (т, 1H, H (17)), 3,17 (дв. д, 1Н, Н (5α)), 0,82 (с, 3Н, Ме (19)), 0,63 (с, 3Н, Ме (18)).
Пример 5
Получение N-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-фенилпроп-2-ил)-3-оксо-4-азо-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида
К суспензии 3-оксо-4-азо-5α-андрост-1-ен-17β-карбонил-1-имидазола (2,97 г; 8,08 ммоль) в хлороформе (17,8 мл) добавляют в среде аргона 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-фенилпроп-2-иламин (гексафторкумиламин) (3,93 г; 16,16 ммоль). Температуру повышают до 50oС, добавляют по каплям метансульфоновую кислоту (1,05 мл; 16,16 ммоль), затем слабо-коричневую смесь перемешивают в течение 7,5 часов при 60oС. После охлаждения до комнатной температуры суспензию фильтруют через воронку Гуча, фильтровальную пластинку промывают метиленхлоридом (10 мл); прозрачный фильтрат выпаривают досуха под вакуумом, растворяют в тетрагидрофуране (16 мл) и обрабатывают 2 М NaOH при хорошем перемешивании в течение 1 часа. Затем смесь разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (3•25 мл). Собранные органические экстракты промывают 0,5 М NaOH (20 мл), сушат над сульфатом натрия, растворитель выпаривают под вакуумом; получают 5,63 г сырого продукта.
Сырой продукт очищают кристаллизацией из этилацетата и метилтрет-бутилового эфира, сушат в сушильном шкафу при 50oС в течение нескольких часов; получают 2,69 (61,4%) чистого белого твердого соединения (т.пл. 218-222oС).
ЯМР (CDCl3), δ (м.д.): 7,38-7,54 (м, 5Н, Рh), 6,79 (д, 1Н, Н (1)), 5,89 (с, 1Н, NH (21)), 5,82 (дв. д, 2H, Н (2)); 5,39 (с, 1Н, NH (4)), 3,33 (дв.д, 1Н, H (5α)), 0,98 (с, 3Н, Ме (19)), 0,76 (с, 3Н, Ме (18)).
Масс-спектр (FAB-) (m/z): 541 [M - Н]-, 471 [М - СHF3]-.

Claims (7)

1. Способ получения производных азостероидов формулы (I)
Figure 00000007

в которой пунктирные линии - - - - -, независимо друг от друга, обозначают простую или двойную связь;
R и R1, которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой водород или линейную, или разветвленную C1-С6-алкильную, фенилалкильную, алкилфенильную или алкилфенилалкильную группу, причем указанные алкильные группы являются незамещенными или замещенными одним или более атомами фтора;
R2 представляет собой водород или С1-С4-алкильную группу, необязательно замещенную одним или более атомами фтора;
R3, когда он присутствует, представляет собой атом водорода; при условии, что по крайней мере один из радикалов R и R1 содержит один или более атомов фтора, и когда пунктирная линия в положении 5,6 обозначает двойную связь, R3 отсутствует;
включающий реакцию производных азостероид-имидазолида формулы (II)
Figure 00000008

в которой пунктирные линии, R2 и R3 имеют значения, указанные выше, с безводной кислотой в присутствии амина формулы (III)
HN(R)R1, (III)
в которой R и R1 имеют значения, указанные выше;
и, при желании, гидрирование полученных производных азостероида формулы (I), в которой одна или обе пунктирные линии обозначают двойную связь.
2. Способ по п. 1, в котором безводная кислота представляет собой метансульфоновую кислоту.
3. Способ по п. 1, в котором в формуле (I) один из радикалов R и R2 представляет собой водород, а другой представляет собой линейную или разветвленную С1-С4-алкильную, фенилалкильную или алкилфенилалкильную группу, замещенную по крайней мере одним атомом фтора в алкильной части группы.
4. Способ по п.1, в котором в формуле (II) пунктирная линия в положении 1,2 обозначает простую связь, и пунктирная линия в положении 5,6 обозначает двойную связь.
5. Способ по п.1, в котором полученное производное азостероида формулы (I) представляет собой соединение, выбранное из
N-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-фенилпроп-2-ил)-3-оксо-4-азо-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида;
N-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-фенилпроп-2-ил)-3-оксо-4-азо-5α-андростан-17β-карбоксамида;
N-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-фенилпроп-2-ил)-3-оксо-4-азо-андрост-5-ен-17β-карбоксамида;
6. Производное азостероид-имидазолида формулы (II)
Figure 00000009

в которой R2 представляет собой водород.
7. Способ получения производного азостероид-имидазолида, определенного в п.6, включающий реакцию производного азоандрост-5-ена формулы
Figure 00000010

в которой R2 определяется, как в п.6,
с карбонил-диимидазолом.
8. Способ получения производного азостероида формулы (I)
Figure 00000011

где один из радикалов R и R1 представляет собой водород, а другой представляет собой С1-С4-фенилалкильную группу, замещенную одним или более атомами фтора;
R2 представляет собой водород или С1-С4-алкильную группу, необязательно замещенную одним или более атомами фтора;
включающий
(i) реакцию производного азоандрост-5-ена формулы (IV)
Figure 00000012

в которой R2 имеет значения, указанные выше,
с карбонил-диимидазолом с образованием производного азостероид-имидазолида формулы (II)
Figure 00000013

в которой R2 имеет значения, указанные выше;
(ii) реакцию полученного производного азостероид-имидазолида формулы (II) с безводной метансульфоновой кислотой в присутствии амина формулы
HN(R)R1, (III)
в которой один из радикалов R и R1 представляет собой атом водорода, а другой представляет собой С1-С4-фенилалкильную группу, замещенную одним или более атомами фтора;
(iii) гидрирование полученного производного азостероида формулы (I)
Figure 00000014

в которой R, R1 и R2 имеют значения, указанные выше.
RU99120995/04A 1997-12-31 1998-12-17 Способы получения производных азостероидов, производное азостероид-имидазолида, способ его получения RU2198176C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9727522.6 1997-12-31
GBGB9727522.6A GB9727522D0 (en) 1997-12-31 1997-12-31 Process for preparing carboxamido-4-azasteroids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU99120995A RU99120995A (ru) 2001-06-27
RU2198176C2 true RU2198176C2 (ru) 2003-02-10

Family

ID=10824341

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU99120995/04A RU2198176C2 (ru) 1997-12-31 1998-12-17 Способы получения производных азостероидов, производное азостероид-имидазолида, способ его получения

Country Status (19)

Country Link
US (2) US6121449A (ru)
EP (1) EP0970105B1 (ru)
JP (1) JP2001515518A (ru)
KR (1) KR20000075845A (ru)
CN (1) CN1248263A (ru)
AT (1) ATE213741T1 (ru)
AU (1) AU753602B2 (ru)
CA (1) CA2278487A1 (ru)
DE (1) DE69803979T2 (ru)
DK (1) DK0970105T3 (ru)
ES (1) ES2173675T3 (ru)
GB (1) GB9727522D0 (ru)
HU (1) HUP0001444A3 (ru)
NO (1) NO312195B1 (ru)
PT (1) PT970105E (ru)
RU (1) RU2198176C2 (ru)
TW (1) TW442491B (ru)
WO (1) WO1999035161A1 (ru)
ZA (1) ZA9811950B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6001844A (en) 1995-09-15 1999-12-14 Merck & Co., Inc. 4-Azasteroids for treatment of hyperandrogenic conditions
US6645974B2 (en) 2001-07-31 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Androgen receptor modulators and methods for use thereof
JP2007522087A (ja) * 2003-06-30 2007-08-09 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド アンドロゲン受容体モジュレータとしての１７−アセトアミド−４−アザステロイド誘導体
CN1816528A (zh) * 2003-06-30 2006-08-09 麦克公司 作为雄激素受体调节剂的17－乙酰氨基－4－氮杂甾类衍生物
WO2005005606A2 (en) 2003-06-30 2005-01-20 Merck & Co., Inc. 17-acetamido-4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators
EP1641535A4 (en) * 2003-06-30 2008-05-14 Merck & Co Inc 17-ACETAMIDO-4-AZASTEROID DERIVATIVES AS ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS
AU2004272004B2 (en) * 2003-09-10 2009-01-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 17-heterocyclic-4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5237061A (en) * 1988-10-31 1993-08-17 Merck & Co., Inc. Methods of synthesizing benign prostatic hypertropic agents and their intermediates
GB9002922D0 (en) * 1990-02-09 1990-04-04 Erba Carlo Spa 17 beta-substituted-4-aza-5 alpha-androstan-3-one derivatives and process for their preparation
GB9115676D0 (en) * 1991-07-19 1991-09-04 Erba Carlo Spa Process for the preparation of 17 beta substituted-4-aza-5 alpha-androstan-3-one derivatives
GB9216284D0 (en) * 1992-07-31 1992-09-16 Erba Carlo Spa Fluorinated 17beta-substituted 4-aza-5alpha-androstane-3-one derivatives
GB9216329D0 (en) * 1992-07-31 1992-09-16 Erba Carlo Spa 17beta-substituted 4-aza-5alpha-androstan-3-one derivatives
GB9415178D0 (en) * 1994-07-28 1994-09-21 Erba Carlo Spa 4-azasteroids with side-chain fluoroketones

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ТРИНУС Ф.П. Фармако-терапевтический справочник. - Киев: Здоровья, 1989, с.263. RASMUSSONGH et al. AZASTEROIDS structure-activity relationships for inhibition of 5 alpha-reductase and of androgen receptor binding. J. of Med. Сhеm. V.29, № 11, 1986, p.2298-2315. *

Also Published As

Publication number Publication date
DE69803979D1 (de) 2002-04-04
HUP0001444A3 (en) 2001-03-28
NO994199L (no) 1999-10-29
GB9727522D0 (en) 1998-02-25
ES2173675T3 (es) 2002-10-16
NO994199D0 (no) 1999-08-30
EP0970105B1 (en) 2002-02-27
JP2001515518A (ja) 2001-09-18
DE69803979T2 (de) 2003-02-06
HUP0001444A2 (hu) 2000-11-28
ZA9811950B (en) 1999-06-30
TW442491B (en) 2001-06-23
WO1999035161A1 (en) 1999-07-15
NO312195B1 (no) 2002-04-08
CA2278487A1 (en) 1999-07-15
US6121449A (en) 2000-09-19
AU753602B2 (en) 2002-10-24
PT970105E (pt) 2002-07-31
CN1248263A (zh) 2000-03-22
EP0970105A1 (en) 2000-01-12
KR20000075845A (ko) 2000-12-26
DK0970105T3 (da) 2002-05-27
AU2514699A (en) 1999-07-26
ATE213741T1 (de) 2002-03-15
US6284887B1 (en) 2001-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100421073B1 (ko) 치환된퍼히드로이소인돌의제조방법
EP0367502B1 (en) Methods of synthesizing benign prostatic hypertrophic agents
JP2691442B2 (ja) 新規なプロリン誘導体
RU2198176C2 (ru) Способы получения производных азостероидов, производное азостероид-имидазолида, способ его получения
EP0080819B1 (en) 11-0-alkylerythromycin a derivatives
CN115197150B (zh) 一种l-肌肽的制备方法
GB2036744A (en) Eburnane derivatives
US7872135B2 (en) Method for introducing a 1,2-double bond into 3-oxo-4-azasteroid compounds
HUT67016A (en) New method for the preparation of 17beta-substituted-4-aza-5alfa-androstan-3-one derivatives
JP3594662B2 (ja) ヘキサヒドロキシトリフェニレンの製造方法
MXPA99007466A (en) Process for preparing carboxamido-4-azasteroids
JPH06340623A (ja) ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体
US4083850A (en) 3-Substituted-2(1H)pyridon-6-carboxylic acids and process for preparation of same
RU2034842C1 (ru) Производные хинолина и способ их получения
US4585880A (en) Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid
US3733329A (en) Process for the preparation of 2-and 3-aza-cholestane-derivatives
JP2692760B2 (ja) ピロリジン誘導体及び製法
KR870000271B1 (ko) N-[3-[3-(1-피페리디닐메틸) 페녹시] 프로필] 아세톡시 아세트아미드 염산염의 제법
JP2001328993A (ja) 光学活性ホスフィン化合物
JPS6319502B2 (ru)
JPH0948782A (ja) ４−デソキシ−４’−デメチル−４−エピポドフィロトキシン誘導体の新規製造方法
JPH0625091A (ja) β−ケトエステルの製法
JPH07165706A (ja) ５−アミノ−３，４−ジヒドロ−２ｈ−ピロール類の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20051218