NO312195B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av karboksamido-4-azasteroider - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av karboksamido-4-azasteroider Download PDF

Info

Publication number
NO312195B1
NO312195B1 NO19994199A NO994199A NO312195B1 NO 312195 B1 NO312195 B1 NO 312195B1 NO 19994199 A NO19994199 A NO 19994199A NO 994199 A NO994199 A NO 994199A NO 312195 B1 NO312195 B1 NO 312195B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
oxo
carboxamide
formula
ene
phenylprop
Prior art date
Application number
NO19994199A
Other languages
English (en)
Other versions
NO994199L (no
NO994199D0 (no
Inventor
Achille Panzeri
Anello Matteo D
Antonio Longo
Marcella Nesi
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia & Upjohn Spa filed Critical Pharmacia & Upjohn Spa
Publication of NO994199D0 publication Critical patent/NO994199D0/no
Publication of NO994199L publication Critical patent/NO994199L/no
Publication of NO312195B1 publication Critical patent/NO312195B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
    • C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
    • C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av karboksamido-4-azasteroider og mer spesielt angår den en fremgangsmåte for fremstilling av 17P-karboksamido-4-azasteroider ved å starte fra de tilsvarende 17P-karbonylimidazol-derivatene.
Karboksamido-4-azasteroider som sådan, f. eks 17P-karboksamido-4-aza-5a-androstan-3-oner og beslektede umettede androstanon- eller androstadienonderivater er forbindelser som er kjent innen teknikken for å være i besittelse av farmakologisk aktivitet, dvs testosteron 5a-reduktaseinhiberende aktivitet og er således nyttige i terapi i behandlingen av hyperandrogene tilstander.
For en generell referanse til den farmakologiske aktiviteten til nevnte forbindelser vises
det til f.eks EP-A-02712200, WO 94/03475 og Current Pharmaceutical Design, 1996, 2, 59-84. Det er kjent flere fremgangsmåter for fremstilling av karboksamido-4-azasteroider i litteraturen. Som rapportert i internasjonal patentsøknad WO 94/03475 i søkerens navn, blir f.eks 17P-karboksamido-4-azasteroider fremstilt ved omsetning av et hensiktsmessig aktivert 17P-karboksy-4-azasteroid med et egnet amin.
Hensiktsmessig aktiverte karboksygrupper som danner amidbindinger inkluderer f.eks acylklorider, tioestere, hydroksybenzotriazolestere, blandede anhydrider og acyl-amidazolderivater.
Selv om de er egnet for dannelse av amidbindinger kan de fleste av disse aktiverende gruppene ikke benyttes for å fremstille karboksamido-4-azasteroider fordi de reagerer med N-atomet i azasteroidgruppedelen eller, hvis tilstede, med dobbeltbindingen i stilling 5,6 i androst-5-en- eller androsta-l,5-dien-gruppedelene, eller, alternativt, på grunn av at de er ikke-reaktive med det valgte aminet.
I den hensikt å finne en syntetisk metode for fremstilling av 17p-karboksamido-4-azasteroider ved kondensasjon av et amin med et aktivert 17P-karboksy-4-azasteroid, som er nevnte aktiverte gruppe som er ikke-reaktiv overfor andre funksjonelle grupper som er tilstede i molekylet, ble det derfor observert at imidazolderivater med hell kunne benyttes. Sterisk hindrete eller lite nukleofile og således nesten ikke reaktive aminer reagerte ikke i det hele tatt med 17P-karbonylimidazol-4-azasteroider eller, alternativt, muliggjorde fremstilling av de forventede amidene i utbytter på enda lavere enn 20 %. Som f.eks rapportert av A. Bhattacharya et al i Synthetic Communications, 30(17), 2683-2690 (1990), var den direkte kondensasjonen av 3-okso-4-aza-androst-l-en-17P-acylimidazol med tert-butylamin for således å oppnå det tilsvarende amidet mislykket selv under ekstreme reaksjonsbetingelser.
Likeledes, for å fremstille fluorerte amider muliggjorde ikke kondensasjonen mellom 3-okso-4-aza-androst-5-en-17P-karbonylimidazol og det fluorerte aminet oppnåelse av det tilsvarende amidet selv ved utførelse under drastiske betingelser, dvs under trykk i autoklav.
EP-A-0367502, i navn Merck & Co, Inc., beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av 3-okso-4-azasteroider, som omfatter 17P-karboksamidoderivater, ved omsetning av det tilsvarende 17P-karbonylimidazol-mellomproduktet med et egnet amin i nærvær av en Grignard-reagens. Det er imidlertid velkjent for fagfolk innen teknikken at ved bruk av Grignard-reagenser, spesielt i industriell målestokk, så er det nødvendig med strenge forholdsregler for å unngå risiko for farlige reaksjoner. Selv om det ønskede amidet oppnås i høye utbytter kan derfor den industrielle anvendelsen av ovennevnte fremgangsmåte resultere i betydelige ulemper. I tillegg til dette var den samme metodikken mislykket med hensyn til oppnåelse av fluorerte 17P-karboksamider i akseptable utbytter og renhet.
I denne sammenheng har man overraskende funnet at nevnte imidazolidderivater uventet kan omdannes til det ønskede amidet under milde betingelser i nærvær av syrer.
Det er derfor et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene av formel
hvor
de stiplede linjene —, uavhengig fra hverandre, representerer en enkelt- eller dobbeltbinding;
R og Ri, som er like eller forskjellige, representerer et hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet C1-C6 alkyl-, fenylalkyl-, alkylfenyl- eller alkylfenylalkylgruppe, hvor nevnte alkylgrupper er substitutert med ett eller flere fluoratomer;
R2 er et hydrogenatom eller en C1-C4 alkylgruppe eventuelt substituert med ett eller flere fluoratomer;
R3 er, når den er tilstede, et hydrogenatom;
forutsatt at minst én av R og Ri inneholder ett eller flere fluoratomer og at når den stiplede linjen i stilling 5,6 representerer en dobbeltbinding, så er R3 fraværende;
omfattende omsetning av et imidazolidderivat av formel:
hvor
de stiplede linjene, R2 og R3 har de ovenfor angitte betydninger;
med en vannfri syre i nærvær av et amin av formel:
hvor R og Ri har de ovenfor angitte betydninger; og, om nødvendig, hydrogenering av den resulterende forbindelsen av formel (I) hvor en av begge de stiplede linjene representerer en dobbeltbinding.
Foreliggende fremgangsmåte gir anledning til fremstilling av forbindelsene av formel (I) under milde betingelser og, av større betydning, muliggjør den oppnåelse av forbindelser av formel (I) fra nesten ikke reaktive aminer slik som lavnukleofile og/eller sterisk hindrede aminer, f.eks fluorerte og endog store fluorerte aminer.
I foreliggende sammenheng, med mindre annet er spesifisert, menes det med betegnelsen rettkjedet eller forgrenet C1-C4- eller Ci-C6 alkylgruppe en metyl, etyl, n.propyl, isopropyl, n.butyl, sek-butyl, isobutyl, tert-butyl, n.pentyl, n.heksyl og lignende.
Med betegnelsen rettkjedet eller forgrenet C1-C6 fenylalkyl-, alkylfenyl- eller alkylfenylalkylgruppe menes en fenylgruppe som er bundet til en rettkjedet eller forgrenet C1-C6 alkylgruppedel som angitt ovenfor.
Med betegnelsen vannfri syre menes på vanlig måte en syre med et meget lavt innhold av vann, hvor syren er en mineralsyre, en sterk organisk syre eller en Lewis-syre. Eksempler på mineralsyrer eller sterke organiske syrer er hydrogenklorid, hydrogenbromid, svovelsyre, metansulfonsyre, p.toluensulfonsyre, triflicsyre, kamfersulfonsyre, eller lignende. Eksempler på Lewis-syrer er f.eks sinkklorid, sinkbromid, aluminiumklorid, alurninium-bromid, ferriklorid, ferribromid eller lignende.
For en generell referanse til nevnte syrer og spesielt til Lewis-syrer skal det f.eks vises til J. March, Advanced Organic Chemistry, IV ed. 1992, John Wiley & Sons, kapittel 8, sider 248-272.
I formlene (I-II) ovenfor indikerer den prikkede linjen (<r>»'t) i stilling 5 en substituent i a-konfigurasjonen, dvs under ringens plan, og de kileformede linjene i stilling 10, 13 og 17 (■ ) indikerer en substituent i P-konfigurasjonen, dvs over ringens plan.
Foretrukne forbindelser som fremstilles ifølge foreliggende fremgangsmåte er forbindelsene av formel (I) hvor én av R og Ri er et hydrogenatom og den andre er en rettkjedet eller forgrenet C1-C4 alkyl-, fenylalkyl- eller alkylfenylalkylgruppe, substituert med minst et fluoratom i alkylgruppedelen.
Enda mer foretrukne forbindelser i denne klassen er forbindelsene av formel (I) hvor nevnte alkylgrupper er C1-C3 pr fluoralkylgrupper slik som f.eks trifluormetyl-, 1,1,1-trifluoretyl, 1,1,1,2,2-pentafluoretyl- eller 1,1,1,3,3,3-heksafluorpropylgrupper.
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse utføres fortrinnsvis for fremstilling av én av de følgende 17P-karboksamido-4-azasteroidene: 1) N-(l, 1, l,3,3,3-heksafluor-2-fenylprop-2-yl)-3-okso-4-aza-5a-androst-l-en-17P-karboksamid; 2) N-(l, 1, l,3,3,3-heksafluor-2-fenylprop-2-yl)-3-okso-4-aza-5a-androstane-17P-karboksamid; 3) N-(l, 1, l,3,3,3-heksafluor-2-fenylprop-2-yl)-3-okso-4-azaandrost-l,5-dien-17P-karboksamid; 4) N-(l,l,l,3,3,3-heksafluor-2-fenylprop-2-y.)-3-okso-4-azaandrost-5-en-17p-karboksamid; 5) N-[l, 1, l,3,3,3-heksafluor-2-(p-metylfenyl)prop-2-yl]-3-okso-4-aza-5a-androst-1 -en-17P-karboksamid; 6) N-[l, 1, l,3,3,3-heksafluor-2-(p-metylfenyl)prop-2-yl]-3-okso-4-5a-andtrostan-17p<->karboksamid; 7) N-[l, 1, l,3,3,3-heksafluor-2-(p-metylfenyl)prop-2-yl]-3-okso-4-azaandrost-l,5-den-17P-karboksamid; 8) N-[ 1,1,1,3,3,3 -heksafluor-2-(p-metylfenyl)prop-2-yl]-3 -okso-4-azaandrost-5-en-17p<->karboksamid; 9) N-( 1,1,1 -trifluor-2-fenylprop-2-yl)-3 -okso-4-aza-5a-androst-1 -en-17P-karboksamid; 10) N-( 1,1,1 -trifluor-2-fenylprop-2-yl)-3 -okso-4-aza-5a-androstan-17p-karboksamid; 11) N-(l, 1, l-trifluor-2-fenylprop-2-yl)-3-okso-4-azaandrost-l,5-dien-17p-karboksamid; 12) N-(l, 1, l-trifluor-2-fenylprop-2-yl)-3-okso-4-azaandrost-5-en-17p-karboksamid; 13) N-[l, 1, l-trifluor-2-(p-metylfenyl)prop-2-yl]-3-okso-4-aza-5a-androst-l-en-17P-karboksamid; 14) N-[l, 1, l-trifluor-2-(p-metylfenyl)prop-2-yl]-3-okso-4-aza-5a-androstan-17P-karboksamid; 15) N-[ 1,1,1 -trifluor-2-(p-metylfenyl)prop-2-yl]-3 -okso-4-azaandrost-1,5-dien-17(3-karboksamid; 16) N-[l, 1, l-trifluor-2-(p-metylfenyl)prop-2-yl]-3-okso-4-azaandrost-5-en-17P-karboksamid.
Foreliggende fremgangsmåte utføres ved omsetning av et 17P-karbonylimidazolderivat av formel (II) med en vannfri syre i nærvær av et amin av formel (III) under inert atmosfære.
Som angitt ovenfor er eksempler på syrer f.eks gassformig hydrogenklorid eller hydrogenbromid samt svovelsyre, metansulfonsyre, triflicsyre, p.toluensulfonsyre, kamfersulfonsyre, eller Lewis-syrer slik som sinkklorid, sinkbromid, aluminiumklorid, aluminiumbromid, ferriklorid og ferribromid.
Nevnte syrer er fortrinnsvis gassformige mineralsyrer eller sterke organiske syrer.
Enda mer foretrukne syrer er metansulfonsyre eller hydrogenklorid.
Nevnte syrer benyttes i det minste i støkiometriske mengder eller fortrinnsvis i et molar-forhold for imidazolidderivatsyre = 1:2.
Større overskudd av syre er like effektivt, men unyttig. Reaksjonen utføres ved tilsetning av den valgte syren til en oppløsning av imidazolidderivatet av formel (II) og av aminet av formel (Ul) i et egnet oppløsningsmiddel ved en temperatur fra romtemperatur til reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur i en tid varierende fra 1 time til 12 timer.
En reaksjonstemperatur mellom 40 og 70°C blir fortrinnsvis valgt.
Egnede oppløsningsmidler er klorerte C1-C3 hydrokarboner slik som f.eks metylenklorid, kloroform eller 1,2-dikloretan, samt acetonitril, tetrahydrofuran eller eventuelt substituerte aromatiske hydrokarboner slik som f.eks toluen, fluorbenzen, a,a,a-trifluor-toluen eller lignende.
Foreliggende fremgangsmåte utføres fortrinnsvis ved å starte fra imidazolidderivatene av formel (II) inneholdende en eneste dobbeltbinding i stilling 5,6 i steroidgruppedelen.
Imidazolidderivatene av formel (II) som angitt ovenfor, hvor den stiplede linjen i stilling 1,2 representerer en enkeltbinding og den stiplede linjen i stilling 5,6 representerer en dobbeltbinding, er nye og representerer et ytterligere formål ved foreliggende oppfinnelse. I en ytterligere variant av fremgangsmåten omsettes imdazolidderivatet av formel (II), oppløst i ovennevnte oppløsningsmidler, først med nevnte vannfrie syre. Det antatte addisjonssaltet av imidazolidderivatet av formel (II) omsettes deretter in situ, og således uten nødvendigheten av å bli isolert og ytterligere renset, med et egnet amin av formel (III) for derved å oppnå det uventede 17P-karboksamido-4-azasteroidet av formel
(I).
Denne reaksjonen utføres ved direkte blanding av saltet og det hensiktsmessige aminet i" det samme reaksjonssystemet, ved en temperatur mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur, i eh tid varierende fra f time til 12'timer.
En reaksjonstemperatur mellom 40 og 70°C blir fortrinnsvis valgt.
Forbindelsene av formel (I) oppnås således i gode utbytter og lar seg lett uvinne og rense ifølge konvensjonelle metoder.
Utgangsmaterialene av formel (II) fremstilles ifølge konvensjonelle metoder ved omsetning av den tilsvarende karboksylsyren, eventuelt i den aktiverte formen, med et imidazolderivat slik som f.eks karbonyldiirnidazol, oksalyldiimidazol eller sulfonyldiimidazol.
For en generell referanse med henblikk på fremstilling av forbindelsene av formel (II) vises det f.eks til ovennevnte WO 94/03475 og EP-A-0367502.
4-azaandrost-5-en-17P-karbonylimidazolderivatene av formel (JJ), som er nye, fremstilles som angitt ovenfor ved omsetning av en 3-okso-4-azaandrost-5-en-17P-karboksylsyre av formel:
hvor
R2 representerer et hydorgenatom eller en Ci-C4 alkylgruppe eventuelt substituert med ett eller flere fluoratomer;
med karbonyldiimidazol, sulfonyldiimidazol eller oksalyldiimidazol, ifølge det som er rapportert i litteraturen (se f.eks Angew. Chem. 1962, 74, 407).
For en referanse til fremstilling av karboksylsyrederivatene av formel (IV) vises det f.eks til den fremgangsmåte som er beskrevet i WO 90/15045 i navn Upjohn & Co.
Aminene av formel (III) er også kjente eller lar seg lett fremstille ifølge kjente metoder som rapportert f.eks i ovennevnte WO 94/03475.
Ved å starte fra det hensiktsmessige derivatet av formel (II) som har én, to eller ingen dobbeltbindinger på steroidgruppedelen, oppnås således det tilsvarende karboksamido-4-azasteroidet av formel (I).
Det er i denne sammenheng klart for fagmannen innen teknikken at ved hydrogenering av en forbindelse av formel (I) som har én eller to dobbeltbindinger, ifølge foreliggende oppfinnelse, så oppnås de tilsvarende mettede forbindelsene av formel (I) hvor begge stiplede linjer representerer en enkeltbinding.
Hydrogeneirngstrinnet utføres ifølge konvensjonelle teknikker.
Som et eksempel kan hydrogeneringen utføres i et egnet oppløsningsmiddel slik som metanol, etanol eller eddiksyre, i nærvær av fra ca 10 til 30 % konvensjonelle hydro-generingskatalysatorer slik som f.eks palladium-, platina- eller rhodiumbaserte katalysatorer, under et hydrogentrykk fra ca 3 til 7 atmosfærer ved en temperatur mellom romtemperatur og 50°C i en tid varierende fra en halv time til 18 timer.
I en foretrukket utførelse av foreliggende oppfinnelse fremstilles en forbindelse av formel (I) slik som f.eks N-(l,l,l,3,3,3-heksafluor-2-fenylprop-2-yl)-3-okso-4-aza-5a-androstan-17P-karboksamid, som et nyttig terapeutisk middel, ved omsetning av et 3-okso-4-azaandrost-5-en-17p-karboksylsyrederivat av formel (IV), i et egnet opp-løsningsmiddel slik som dimetylformamid med en hensiktsmessig mengde av 1,1'-karbonyldiimidazol.
Reaksjonsblandingen holdes under omrøring ved en temperatur på 60°C i en periode på 4 timer.
Den således fremstilte 3-okso-4-azaandrost-5-en-17P-karbonylimidazol av formel (II), blandet med en hensiktsmessig mengde av l,l,l,3,3,3-heksafluor-2-fenylprop-2-yl-amin av formel (III), behandles deretter langsomt under nitrogenatomsfære ved 60°C og under god omrøring med en hensiktsmessig mengde av en vannfri sterk syre slik som vannfri metansulfonsyre. Reaksjonsblandingen holdes ved 60°C i 6 timer under omrøring.
Det således oppnådde N-(l,l,l,3,3,3-heksafluor-2-fenylprop-2-yl)-3-okso-4-azaandrost-5-en-17P-karboksamid av formel (I), isoleres og renses ifølge konvensjonelle teknikker, og hydrogeneres deretter katalytisk f.eks i et Parr-apparat eller i en autoklav i nærvær av katalytiske mengder av 5 % Pt på trekull, for oppnåelse av N-(l,l,l,3,3,3-heksafluor-2-fenylprop-2-yl)-3-okso-4-aza-5a-androstan-17P-karboksamid av formel (I).
Foreliggende fremgangsmåte gir en meget fordelaktig syntetisk vei for fremstilling av 17p-karboksamido-4-azasteroidderivater i gode utbytter og under milde driftsbetingelser, ved å starte fra kjente eller lett fremstilte forbindelser og endog uten nødvendigheten av å isolere reaksjonsmellomproduktene.
Dessuten gir den anledning til fremstilling av amider fra sterisk hindrete og/eller lavnukleofile og således knapt reaktive aminer.
De følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse uten å begrense denne.
Eksempel 1
Fremstilling av 3-okso-4-azadrost-5-en-17P-karbonyl-l-imdiazol
1,1-karbonyldiimidazol (70,5 g; 0,435 mol) ble tilsatt til en sterkt omrørt suspensjon av 3-okso-4-azaandrost-5-en-17P-karboksylsyre (115 g; 0,362 mol) i N,N-dimetylformamid (1,44 1). Blandingen ble oppvarmet til 60°C i 4 timer og et bunnfall ble dannet.
Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og fortynnet med etylacetat; bunnfallet ble filtrert, vasket med etylacetat og tørket under vakuum ved 40°C hvilket ga 3-okso-4-azaandrost-5-en-17P-karbonyl-l-imidazol (116,7 g) som et lysegult fast stoff.
Ved å gjenta den samme behandlingen av moderluten ble det oppnådd et annet forbindelsesutbytte (7,23 g). Det totale utbyttet var 93,07 % (smp 284-8°C med dekomponering; renhet >98 % ved HPLC-analyse).
NMR (CDCU) 8 (ppm): 8,18 (s, 1H, H(2')), 8,10 (bs, 1H, NH(4)), 7,60 (s, 1H, H(5')), 7,10 (s, 1H, H(4')), 4,81 (m, 1H, H(6)), 1,11 (s, 3H, Me(19)), 0,78 (s, 3H, Me(18)).
Eksempel 2
Fremstilling av N-(l,l,l»3,3,3-heksafluor-2-fenylprop-2-yl)-3-okso-4-azaandrost-5-en-17P-karboksamid
3-okso-4-asaandrost-5-en-17P-karbonyl-l-imidazol (29,05 g; 79,05 mol) ble oppløst i kloroform (174 ml) under nitrogenatomsfære ved romtemperatur.
l,l,l,3,3,3-heksafluor-2-fenylprop-2-ylamin (38,45 g; 158,11 mmol) ble tilsatt i én porsjon.
Reaksjonsblandingens temperatur ble hevet til 60°C og metansulfonsyre (0,26 ml; 58,11 mmol) ble under sterk omrøring tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved 60°C i 6 timer under nitrogenatmosfære og deretter avkjølt til romtemperatur, vasket grundig med 0,5 N NaOH (300 ml + 250 m), med saltoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter inndampning av oppløsningsmidlet under vakuum ble det oppnådd et gulaktig fast stoff (51,56 g).
Råproduktet ble renset ved behandling med etylacetat ved tilbakeløp, ble deretter konsentrert og utfelling foretatt ved tilsetning av tert-butylmetyleter til oppnåelse, etter filtrering ved sug og tørking ved 40°C under vakuum, avN-(l,l,l,3,3,3-heksafluor-2-fenylprop-2-yl)-3-okso-4-azaandrost-5-en-17P-karboksamid (20,38 g; smp 251-3°C med dekomponering; renhet: 99,11 % ved HPLC-analyse).
Fra moderluten ble det ved hjelp av en analog behandling oppnådd et annet forbindelsesutbytte (9,20 g; renhet: 98 % ved HPLC-analyse) hvilket hevet det totale utbyttet til 69 %.
NMR (CDCI3) 8 (ppm): 7,60-7,37 (m, 6H, Ph + NH(4)), 5,83 (s, 1H, NH (21)), 4,81 (m, 1H, H(6)), 1,11 (s, 3H, Me(19)), 0,76 (s, 3H, Me(18)).
Eksempel 3
Fremstilling av N-(l, 1,1,3,3,3-heksafluor-2-fenylprop-2-yl)-3-okso-4-aza-5a-androstan-17p<->karboksamid
En oppløsning av N-(l,l,l,3,3,3-heksafluor-2-fenylprop-2-yl)-3-okso-4-azaandrost-5-en-17P-karboksamid (23,04 g; 42,46 mmol) i iseddik (460 ml) ble hydrogenert i autoklav i nærvær av 5 % palladium på trekull (23,0 g) under et trykk på 7 bar hydrogen ved 50°C. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, katalysatoren ble frafiltrert og filtratet helt i vann (3 1). Etter nøytralisering med 15 % NaOH ble det faste stoffet oppsamlet ved sugfiltrering, vasket grundig med vann og tørket ved 50°C under vakuum.
N-( 1,1,1,3,3,3 -heksafluor-2-fenylprop-2-yl)-3-okso-4-aza-5a-androstan-17P-karboksamid (21,36 g; utbytte: 91,95 %) ble oppnådd som et hvitt fast stoff (smp 254-8°C med dekomponering).
NMR (CDC13) 8 7,50-7,30 (m, 5H, Ph), 5,88 (bs, 1H, NH(21)), 5,42 (bs, 1H, NH(4)), 3,08 (dd, 1H, H(5a)), 2,42 (m, 2H, CH2(2)), 0,90 (s, 3H, Me(19)), 0,76 (s, 3H, Me(18).
Eksempel 4
Fremstilling av 3-okso-4-aza-5a-androst-l-en-17p-karbonyl-l-imidazol
l,l'-karbonyldiimidazol (2,00 g; 12,36 mmol) og 3-okso-4-aza-5a-androst-l-en-17P-karboksylsyre (3,14 g; 9,89 mmol) ble suspendert i N,N'-dimetylformamid (37 ml) under argon. Blandingen ble oppvarmet til 65°C i 4 timer. Først oppløste det faste stoffet seg og deretter ble det dannet et nytt bunnfall. Etter avkjøling ble oppløsningsmidlet inndampet under vakuum og den resulterende tykke suspensjonen ble fortynnet med metyltertbutyleter. Etter oppbevaring ved +4°C i 48 timer ble det faste stoffet filtrert ved sugfiltrering, vasket med metyltertbutyleter og tørket ved 50°C under vakuum. Det ble oppnådd 2,97 g (81,8 %) av et lysebrunt fast stoff.
NMR (CDCI3) 8 (ppm): 8,43, (s, 1H, H(2')), 7,71 (s, 1H, H(5')), 7,40 (bs, 1H, NH(4)), 7,05 (s, 1H, H(4')), 6,77 (d, 1H, H(l)), 5,57 (dd, 1H, H(2)), 3,42 (t, 1H, H(17)), 3,17 (dd, 1H, H(5a)), 0,82 (s, 3H, Me(19)), 0,63 (s, 3H, Me(18)).
Eksempel 5
Fremstilling av N-(l, 1,1,3,3,3-heksafluor-2-fenylprop-2-yI)-3-okso-4-aza-5a-androst-l-en-17P-karboksamid
Til en suspensjon av 3-okso-4-aza-5a-androst-l-en-17P-karbonyl-l-imidazol (2,97 g; 8,08 mmol) i kloroform (17,8 ml) ble l,l,l,3,3,3-heksafluor-2-fenylprop-2-ylamin (heksafluorcumylamin) (3,93 g; 16,16 mol) tilsatt under argon. Temperaturen ble hevet til 50°C og metansulfonsyre (1,05 ml, 16,16 mol) ble tilsatt dråpevis; deretter ble den svakt brunfargede blandingen omrørt i 7,5 timer ved 60°C. Etter avkjøling til romtemperatur ble suspensjonen filtrert på en Gooch-trakt og platen ble vasket med metylenklorid (10 ml); det klare filtratet ble inndampet til tørrhet under vakuum, oppløst i tetrahydrofuran (16 ml) og behandlet med 2 M NaOH under god omrøring i 1 time. Blandingen ble deretter fortynnet med vann (50 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 25 ml). De oppsamlede organiske ekstraktene ble vasket med 0,5 MNaOH (20 ml), tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble inndampet under vakuum og dette ga 5,63 g råprodukt. Råproduktet ble renset ved krystallisering fra etylacetat og metyltertbutyleter, tørket i en ovn ved 50°C i flere timer, og dette ga et utbytte på 2,69 g (61,4 %) av ren hvit fast forbindelse (smp 218-222°C)
NMR (CDC13) 8 (ppm): 7,38-7,54 (m, 5H, Ph), 6,79 (d, 1H, H(l)), 5,89 (s, 1H, NH(21)), 5,82 (dd, 2H, H(2)), 5,39 (s, 1H, NH(4)), 3,33 (dd, 1H, H(5a)), 0,98 (s, 3H, Me(19)), 0,76 (s, 3H, Me(18)).
MS (FAB-) (m/z): 541 [M - H]\ 471 [M - CHF3]"

Claims (9)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel: hvor de stiplede linjene —, uavhengig av hverandre, representerer en enkelt- eller dobbeltbinding; R og Ri, som er like eller forskjellige, representerer hver hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet C1-C6 alkyl-, fenylalkyl-, alkylfenyl- eller alkylfenylalkylgruppe, hvor nevnte alkylgrupper er usubstituert eller substitutert med ett eller flere fluoratomer; R2 er hydrogen eller en C1-C4 alkylgruppe eventuelt substituert med ett eller flere fluoratomer; R3 er, når den er tilstede, et hydrogenatom; forutsatt at minst én av R og Ri inneholder ett eller flere fluoratomer og at når den stiplede linjen ved stilling 5,6 representerer en dobbeltbinding, så er R3 fraværende; karakterisert ved omsetning av et imidazolidderivat av formel: hvor de stiplede linjene, R2 og R3 er som definert ovenfor; med en vannfri syre i nærvær av et amin av formel: hvor R og Ri er som definert ovenfor; og, om ønsket, hydrogenering av en resulterende forbindelsen av formel (I) hvor en eller begge de stiplede linjene representerer en dobbeltbinding.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den vannfrie syren velges fra mineralsyrer, sterke organiske syrer og Lewis-syrer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at den vannfrie syren er metansulfonsyre eller hydrogenklorid.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at i formel (I) så er én av R og Ri hydrogen og den andre er en rettkjedet eller forgrenet Ci-C4 alkyl-, fenylalkyl- eller alkylfenylalkylgruppe, substituert med minst ett fluoratom i alkylgruppedelen.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at i formel (II) så representerer den stiplede linjen i stilling 1,2 en enkeltbinding og den stiplede linjen i stilling 5,6 representerer en dobbeltbinding.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen av formel (I) velges fra: N-( 1,1,1,3,3,3 -heksafluor-2-fenylprop-2-yl)-3 -okso-4^aza- 5a-andro st-1 -en-17 p-karboksamid; N-( 1,1,1,3,3,3 -heksafluor-2-fenylprop-2-yl)-3 -okso-4-aza-5 a-androstane-17p-karboksamid; N-( 1,1,1,3,3,3 -heksafluor-2-fenylprop-2-yl)-3 -okso-4-azaandrost-1,5-dien-17P-karboksamid; N-( 1,1,1,3,3,3 -heksafluor-2-fenylprop-2-y .)-3 -okso-4-azaandrost-5-en-17(3-karboksamid;
N-[1,1,1,3,3,3 -heksafluor-2-(p-metylfenyl)prop-2-yl]-3 -okso-4-aza-5 a-androst-1 -en-17p-karboksamid; N-[l,l,l,3,3,3-heksalfuor-2-(p-metylfenyl)prop-2-yl]-3-okso-4-5a-andtrostan-17P-karboksamid; N-[ 1,1,1,3,3,3 -heksafluor-2-(p-metylfenyl)prop-2-yl]-3 -okso-4-azaandrost-1,5-den-17(3-karboksamid; N-[ 1,1,1,3,3,3-heksafluor-2-(p-metylfenyl)prop-2-yl]-3-okso-4-azaandrost-5-en- 17p-karboksamid; N-( 1,1,1 -trifluor-2-fenylprop-2-yl)-3 -okso-4-aza-5a-androst-1 -en-17P-karboksamid; N-( 1,1,1 -trifluor-2-fenylprop-2-yl)-3 -okso-4-aza-5a-androstan-17P-karboksamid; N-( 1,1,1 -trifluor-2-fenylprop-2-yl)-3 -okso-4-azaandrost-1,5-dien-17P-karboksamid; N-( 1,1,1 -trifluor-2-fenylprop-2-yl)-3 -okso-4-azaandrost-5-en-17P-karboksamid; N- [ 1,1,1 -trifluor-2-(p-metylfenyl)prop-2-yl]-3 -okso-4-aza-5a-androst-1 -en-17P-karboksamid; N-[ 1,1,1 -trifluor-2-(p-metylfenyl)prop-2-yl]-3 -okso-4-aza-5a-androstan-17P-karboksamid; N-[ 1,1,1 -trifluor-2-(p-metylfenyl)prop-2-yl]-3 -okso-4-azaandrost-1,5-dien-17P-karboksamid; N-[ 1,1,1 -trifluor-2-(p-metylfenyl)prop-2-yl]-3 -okso-4-azaandrost-5-en-17P-karboksamid.
7. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel (II): hvor R2 er hydrogen eller en C1-C4 alkylgruppe eventuelt substituert med ett eller flere fluoratomer.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse som definert i krav 7, karakterisert ved omsetning av en forbindelse av formel: hvor R2 er som definert i krav 7, med karbonyldiimidazol, oksalyldiimidazol eller sulfonyldiimidazol.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I): hvor én av R og Ri representerer hydrogen og den andre er en C1-C4 fenylalkylgruppe substituert med ett eller flere fluoratomer; og R2 er hydrogen eller en C1-C4 alkylgruppe eventuelt substituert med ett eller flere fluoratomer; karakterisert ved(i) omsetning av en forbindelse av formel (IV) hvor R2 er som definert ovenfor, med karbonyldiimidazol, oksalyldiimidazol eller sulfonyldiimidazol for derved å oppnå et imidazolidderivat av formel (II): hvor R2 er som definert ovenfor; (ii) omsetning av nevnte forbindelse av formel (II) med vannfri metansulfonsyre eller hydrogenklorid i nærvær av et amin av formel: hvor én av R og Ri representerer hydrogenatom og den andre er en C1-C4 fenylalkylgruppe substituert med ett eller flere fluoratomer; og (iii) hydrogenering av den resulterende forbindelsen av formel (I): hvor R, Ri og R2 er som definert ovenfor.
NO19994199A 1997-12-31 1999-08-30 Fremgangsmåte for fremstilling av karboksamido-4-azasteroider NO312195B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9727522.6A GB9727522D0 (en) 1997-12-31 1997-12-31 Process for preparing carboxamido-4-azasteroids
PCT/EP1998/008527 WO1999035161A1 (en) 1997-12-31 1998-12-17 Process for preparing carboxamido-4-azasteroids

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO994199D0 NO994199D0 (no) 1999-08-30
NO994199L NO994199L (no) 1999-10-29
NO312195B1 true NO312195B1 (no) 2002-04-08

Family

ID=10824341

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19994199A NO312195B1 (no) 1997-12-31 1999-08-30 Fremgangsmåte for fremstilling av karboksamido-4-azasteroider

Country Status (19)

Country Link
US (2) US6121449A (no)
EP (1) EP0970105B1 (no)
JP (1) JP2001515518A (no)
KR (1) KR20000075845A (no)
CN (1) CN1248263A (no)
AT (1) ATE213741T1 (no)
AU (1) AU753602B2 (no)
CA (1) CA2278487A1 (no)
DE (1) DE69803979T2 (no)
DK (1) DK0970105T3 (no)
ES (1) ES2173675T3 (no)
GB (1) GB9727522D0 (no)
HU (1) HUP0001444A3 (no)
NO (1) NO312195B1 (no)
PT (1) PT970105E (no)
RU (1) RU2198176C2 (no)
TW (1) TW442491B (no)
WO (1) WO1999035161A1 (no)
ZA (1) ZA9811950B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6001844A (en) 1995-09-15 1999-12-14 Merck & Co., Inc. 4-Azasteroids for treatment of hyperandrogenic conditions
US6645974B2 (en) 2001-07-31 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Androgen receptor modulators and methods for use thereof
JP2007522087A (ja) * 2003-06-30 2007-08-09 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド アンドロゲン受容体モジュレータとしての１７−アセトアミド−４−アザステロイド誘導体
CN1816528A (zh) * 2003-06-30 2006-08-09 麦克公司 作为雄激素受体调节剂的17－乙酰氨基－4－氮杂甾类衍生物
WO2005005606A2 (en) 2003-06-30 2005-01-20 Merck & Co., Inc. 17-acetamido-4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators
EP1641535A4 (en) * 2003-06-30 2008-05-14 Merck & Co Inc 17-ACETAMIDO-4-AZASTEROID DERIVATIVES AS ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS
AU2004272004B2 (en) * 2003-09-10 2009-01-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 17-heterocyclic-4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5237061A (en) * 1988-10-31 1993-08-17 Merck & Co., Inc. Methods of synthesizing benign prostatic hypertropic agents and their intermediates
GB9002922D0 (en) * 1990-02-09 1990-04-04 Erba Carlo Spa 17 beta-substituted-4-aza-5 alpha-androstan-3-one derivatives and process for their preparation
GB9115676D0 (en) * 1991-07-19 1991-09-04 Erba Carlo Spa Process for the preparation of 17 beta substituted-4-aza-5 alpha-androstan-3-one derivatives
GB9216284D0 (en) * 1992-07-31 1992-09-16 Erba Carlo Spa Fluorinated 17beta-substituted 4-aza-5alpha-androstane-3-one derivatives
GB9216329D0 (en) * 1992-07-31 1992-09-16 Erba Carlo Spa 17beta-substituted 4-aza-5alpha-androstan-3-one derivatives
GB9415178D0 (en) * 1994-07-28 1994-09-21 Erba Carlo Spa 4-azasteroids with side-chain fluoroketones

Also Published As

Publication number Publication date
DE69803979D1 (de) 2002-04-04
HUP0001444A3 (en) 2001-03-28
NO994199L (no) 1999-10-29
GB9727522D0 (en) 1998-02-25
ES2173675T3 (es) 2002-10-16
NO994199D0 (no) 1999-08-30
EP0970105B1 (en) 2002-02-27
JP2001515518A (ja) 2001-09-18
DE69803979T2 (de) 2003-02-06
HUP0001444A2 (hu) 2000-11-28
ZA9811950B (en) 1999-06-30
TW442491B (en) 2001-06-23
WO1999035161A1 (en) 1999-07-15
CA2278487A1 (en) 1999-07-15
US6121449A (en) 2000-09-19
AU753602B2 (en) 2002-10-24
PT970105E (pt) 2002-07-31
CN1248263A (zh) 2000-03-22
EP0970105A1 (en) 2000-01-12
RU2198176C2 (ru) 2003-02-10
KR20000075845A (ko) 2000-12-26
DK0970105T3 (da) 2002-05-27
AU2514699A (en) 1999-07-26
ATE213741T1 (de) 2002-03-15
US6284887B1 (en) 2001-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100421073B1 (ko) 치환된퍼히드로이소인돌의제조방법
NO312195B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av karboksamido-4-azasteroider
Sundberg et al. Improved procedures for preparation of 4-hydroxy-and 2-amino-4-methoxy-2-aminopyridines
US4803270A (en) Process of producing fluoroaniline derivatives
US5869694A (en) Process for preparing 4-hydroxy-2-pyrrolidone
US5342948A (en) Process for the preparation of 17β-substituted-4-aza-5α-androstan-3-one derivatives
KR0141482B1 (ko) 0-카르복시피리딜-및 0-카르복시퀴놀릴이미다졸리논의 개선된 제조방법
EP3807268B1 (en) Process for the preparation of lifitegrast
NO853751L (no) Fremgangsm¨te for fremstilling av 8-halogen-5,6-dialkoksyk inazolin-2,4-dioner og deres salter.
ES2383667T3 (es) Procedimiento para producir un derivado de quinolincarboxialdehído y un intermedio del mismo
US4549019A (en) Pyrimidinecarbamate derivatives as intermediates
MXPA99007466A (en) Process for preparing carboxamido-4-azasteroids
JP2692760B2 (ja) ピロリジン誘導体及び製法
US5571928A (en) 4-amino-3-hydroxy-phthalimidine, and a process for the preparation thereof
EP0058071B1 (en) Process and intermediates for preparing pirbuterol
US20020019532A1 (en) Process for the synthesis of (2S)-phenyl-3-piperidone
US5675034A (en) Process for preparing 2-(p-fluorophenyl)-2 methyl-propionic acid and 3-(p-fluorophenyl)-2-methylpropionic acid derivatives
IL99535A (en) Preparation of S)] - 21 (-3- Mercapto-methyl- 1- Oxopropyl [- L- Proline and intermediate material obtained
RU2034842C1 (ru) Производные хинолина и способ их получения
EP3957641A1 (en) Method for preparing naldemedine
CS257294B2 (en) Productionmethod of 4-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-acetamid
EP0269991A1 (en) Process for the synthesis of 4-cyanoquinuclidine or a salt thereof
GB2031872A (en) Synthesis of deoxyvincaminic acid amides