WO2023040989A1 - Kras g12c inhibitors and uses thereof - Google Patents

Kras g12c inhibitors and uses thereof Download PDF

Info

Publication number
WO2023040989A1
WO2023040989A1 PCT/CN2022/119147 CN2022119147W WO2023040989A1 WO 2023040989 A1 WO2023040989 A1 WO 2023040989A1 CN 2022119147 W CN2022119147 W CN 2022119147W WO 2023040989 A1 WO2023040989 A1 WO 2023040989A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
oxa
azeno
pyrazino
acryloyl
Prior art date
Application number
PCT/CN2022/119147
Other languages
French (fr)
Inventor
Ding Zhou
Zheng Wang
Ziqiang CHENG
Original Assignee
Suzhou Zanrong Pharma Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suzhou Zanrong Pharma Limited filed Critical Suzhou Zanrong Pharma Limited
Priority to CN202280008376.XA priority Critical patent/CN117222646A/en
Publication of WO2023040989A1 publication Critical patent/WO2023040989A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • the present disclosure generally relates to novel compounds useful as inhibitors of the KRAS G12C, as well as pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods of treatment by administration of these compounds or the pharmaceutical compositions.
  • RAS is one of the most well-known proto-oncogenes. Its gain-of-function mutations occur in approximately 30%of all human cancers. As the most frequently mutated RAS isoform, KRAS (Kirsten-rat sarcoma viral oncogene homolog) is intensively studied in the past years. KRAS and the highly related NRAS and HRAS GTPases hydrolyze guanosine triphosphate (GTP) to guanosine diphosphate (GDP) . They control diverse cellular functions by cycling between an active, GTP-bound and an inactive, GDP-bound conformation (Hobbs, G.A., et al. J. Cell Sci. 129, 1287–1292, (2016) ) .
  • GTP guanosine triphosphate
  • GDP guanosine diphosphate
  • KRAS is a prominent oncogene that has been proven to drive tumorigenesis (G G Jinesh, et al. Oncogene volume 37, pages 839–846 (2016) ) .
  • K-RAS also modulates numerous genetic regulatory mechanisms and forms a large tumorigenesis network.
  • KRAS gene encodes a 21 kDa protein, called KRAS, part of the RAS/MAPK pathway.
  • the KRAS protein is a GTPase, which means it binds to guanine nucleotides GDP and guanosine-triphosphate (GTP) with high affinity and can hydrolyze GTP to GDP (Dhirendra K. Simanshu, et al. Cell. 2017 Jun 29; 170 (1) : 17–33) .
  • GDP/GTP cycling is tightly regulated by a diverse family of multi-domain proteins: guanine nucleotide exchange-factors (GEFs) and GTPase-activating proteins (GAPs) .
  • GEFs stimulate the dissociation of GDP and subsequent association of GTP, activating KRAS proteins, while GAPs act to accelerate intrinsic GTP hydrolysis, converting KRAS to its inactive state (Dhirendra K. Simanshu, et al. Cell. 2017 Jun 29; 170 (1) : 17–33) .
  • the GTP bound form of KRAS is considered the active form, and downstream signaling effectors specifically bind to the GTP-bound form of KRAS.
  • the KRAS protein is turned off (inactivated) when the protein is bound to GDP and does not relay signals to the cell's nucleus.
  • KRAS mutations are present in up to 25%of cancers, the oncogenic variants have different prevalence rates in different cancers.
  • the G12C mutation one of the most common KRAS mutations, is present in an estimated around 14%of lung adenocarcinomas and in 3%of colon adenocarcinomas.
  • lung adenocarcinomas According to the American Cancer Society, around 200,000 patients are diagnosed each year with lung adenocarcinomas. That puts the KRAS-G12C population in the USA at 14,000–28,000 patients per year.
  • KRAS-G12C-positive colorectal cancer (CRC) closer to 3,000 patients are diagnosed each year.
  • KRAS-G12C accounts for over 40%of all KRAS mutations, and has therefore been a key target for cancer drug developers.
  • G12C is a single point mutation with a glycine-to-cysteine substitution at codon 12.
  • the presence of cysteine at position 12 in KRAS-G12C protects bound GTP from the rapid regulated hydrolysis catalyzed by GTPase activating protein (GAP) family proteins, resulting in overall pathway activation (Victoria Dunnett-Kane, et al. Cancers (Basel) 2021 Jan; 13 (1) : 151) .
  • GAP GTPase activating protein
  • the brain is a common site for metastasis in NSCLC patients, present in 25-30%of patients at diagnosis and the majority (40-50%) of patients will develop brain metastases during the course of their disease (Timothy G. et al. Transl Lung Cancer Res 2013; 2 (4) : 273-283) .
  • the prevalence of brain metastasis (BM) was high in patients with KRAS-G12C NSCLC; 28 %of patients had BM at diagnosis, and 40 %of patients developed BM during follow up (W. Cui, et al. Lung Cancer 146 (2020) 310–317) .
  • the incidence of BM from CRC ranges from 0.6 to 3.2 %.
  • Metastatic spread in CRC is thought to progress sequentially in many patients, from liver to lung and then to bone and brain as late sites of involvement. Strikingly, nearly two-thirds of the brain metastases identified occurred in RAS mutant mCRC and patients with KRAS-G12C-mutant mCRC have shorter overall survival (OS) than patients with other KRAS-mutant cancers (Sophie Müller. et al. Cancers 2021, 13, 900) .
  • Brain metastases from solid extracranial tumors is now estimated to be ⁇ 10 times higher than for primary malignant brain tumors (Kromer, C. et al. J. Neurooncol. 134, 55–64 (2017) ) .
  • Treatment options with lung cancer or colon adenocarcinomas brain metastases are limited and include local treatment (surgical resection, whole-brain radiation therapy (WBRT) , stereotactic radiosurgery (SRS) ) and systemic treatment (chemotherapy and targeted therapy) .
  • Local treatments are to reduce symptoms (palliative) but cause serious side effects (neurological damage, “tumor spill” , cognitive deterioration) .
  • Big problem for systemic treating brain metastases is that systemic drugs are unable to penetrate the blood-brain barrier (BBB) .
  • BBB blood-brain barrier
  • P-gp P-glycoprotein
  • BCRP breast cancer resistance protein
  • ARS-1620 was the first G12C specific inhibitor able to demonstrate in vivo efficacy, and since then several other related compounds with increased biological activity have been produced, the earliest of which to enter the clinic are Adagrasib (MRTX849) and Sotorasib (AMG-510) (Janes, M.R. et al. Cell, 172, 578–589. e17 (2018) ; Canon, J. et al. Nature, 575, 217–223 (2019) ; Hallin, J. et al. Cancer Discov., 10, 54–71 (2020) ) .
  • Adagrasib MRTX849
  • Sotorasib AMG-510
  • KRAS G12C appears to retain a near wild-type level of GTPase activity and undergoes nucleotide cycling in the cell. G12C inhibitors act by preventing further nucleotide exchange, thus “trapping” the protein in a state of inactivity (Janes, M.R. et al. Cell, 172, 578–589. e17 (2016) ) .
  • the intrinsic GTPase activity of KRAS-G12C accounts not only for the efficacy of direct inactive-state inhibitors, but also widens the possibility of effective upstream targeting in G12C-mutant cancers.
  • Brain metastases from solid extracranial tumors represent an unmet need of increasing relevance as their incidence is rising considerably.
  • the field of targeted therapies and immunotherapy in brain metastases is rapidly expanding.
  • KRAS-G12C variants are most commonly found in non-small cell lung cancer and colorectal cancer (CRC) .
  • NSCLC is the most common cause of BM and the development of BM in CRC is associated the KRAS-G12C mutation.
  • KRAS-G12C is one of the most common driver oncoproteins and is dependent on nucleotide exchange for activation and susceptible to drugs that block this process. Inactive state-selective inhibitors disrupt the cycle and trap KRAS-G12C in its GDP-bound state to suppress tumor growth in cancer patients.
  • KRAS-G12C-selective inhibitors that demonstrate sufficient efficacy for targeting KRAS-G12C, in particular new KRAS-G12C-selective inhibitors that are BBB penetrable and thus promising for treating patients of KRAS-G12C lung cancer and colorectal cancer, particularly those with brain metastasis.
  • novel compounds that are capable of inhibiting KRAS G12C proteins.
  • the compounds of the present disclosure are useful in the treatment of KRAS G12C-associated diseases such as cancers.
  • the present disclosure provides a compound having Formula (I) :
  • Ring A is heterocyclyl or heteroaryl
  • U is C (R a ) or N;
  • R a is absent, hydrogen, deuterium, cyano, halogen, alkyl, haloalkyl, heteroalkyl, hydroxyalkyl, or -C (O) N (R c ) 2 ;
  • each R b is independently hydrogen, deuterium, halogen, cyano, alkyl, alkoxy, heteroalkyl, or heteroaryl, wherein the alkyl, heteroalkyl, and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, -NR c R d , and heterocyclyl optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano and amino;
  • each R c is independently hydrogen, deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl or haloalkyl;
  • R d is selected from the group consisting of alkyl optionally substituted with heteroaryl or -N (R c ) 2 , haloalkyl, -C (O) N (R c ) 2 , - (CH 2 ) n NHC (O) -alkyl, heterocyclyl, and heteroaryl, wherein the heterocyclyl and heteroaryl is optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkyl, heteroalkyl, hydroxyalkyl, -O-haloalkyl and -S-haloalkyl;
  • W is C (R e ) or N;
  • R e is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, -OR c , alkyl, alkenyl, and alkynyl, wherein said alkyl, alkenyl and alkynyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, cyano, -OR c , and -N (R c ) 2 ;
  • each R is independently selected from the group consisting of oxo, hydroxyl, halogen, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, -C (O) OR c , -C (O) N (R c ) 2 , -N (R c ) 2 and heteroaryl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from cyano, hydroxyl, halogen, -OR c , or -N (R c ) 2 ;
  • Ring B is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more R f ;
  • each R f is independently selected from the group consisting of oxo, hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, heteroaryl, wherein alkyl, alkenyl, alknynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl and heteroaryl are optionally substituted with one or more group independently consisting of hydroxyl, halogen, cyano, -OR c , -N (R c ) 2 , and heteroaryl;
  • T O or S
  • Y is aryl or heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more R f ;
  • E is a bond, -O-, -S-, -N (R c ) -, or alkynyl;
  • Q is - (CH 2 ) m -V-, wherein - (CH 2 ) m -is optionally substituted with hydroxyl, halogen, cyano or amino;
  • V is selected from a bond, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein said cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, hydroxyalkyl or heteroaryl;
  • each R g is independently selected from hydroxyl, halogen, -C (O) H, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, or -N (R c ) 2 ;
  • each R h is independently selected from oxo, hydroxyl, halogen, alkyl, heteroalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, alkoxy, -M-phenyl, -M-phenylSO 2 F, -N (R c ) 2 , -SO 2 F, -C (O) (alkyl) , or -C (O) (haloalkyl) , wherein said alkyl, heteroalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, and alkoxy are optionally substituted with one or more groups independently selected from aryl, heteroaryl, or tert-butyldimethylsilyloxy;
  • M is a bond, -O-, or -NHC (O) -;
  • L is -L 1 -L 2 -L 3 -;
  • R i is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, wherein said alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, amino, or alkyl;
  • R j is selected from hydroxyl, halogen, cyano, amino, or alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, or -N (R c ) 2 , wherein the heterocyclyl is optionally substituted with one or more groups selected from hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, or -N (R c ) 2 ;
  • n is an integer from 0 to 3;
  • p is an integer from 0 to 4.
  • n is an integer from 0 to 2;
  • r is 1 or 2;
  • R a is present, R b is present and r is 2, or R a and R b and the carbon atom to which they are attached form cycloalkyl optionally substituted with one or more R e .
  • the present disclosure provides a compound having Formula (Ia) or Formula (Ib) :
  • R 1 is hydrogen, hydroxyl, halogen, cyano, alkyl, or alkynyl, wherein the alkyl and alkynyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, and cyano.
  • the present disclosure provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the present disclosure provides a method for inhibiting KRas G12C activity in a subject in need thereof, comprising administering an effective amount of a compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure to the subject.
  • the present disclosure provides a method for treating a KRas G12C-associated cancer comprising administering an effective amount of a compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure to a subject in need thereof.
  • the present disclosure provides a method for treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising:
  • the present disclosure provides use of the compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure in the manufacture of a medicament for treating cancer.
  • the present disclosure provides a compound of present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure, for use in the treatment of cancer.
  • linking substituents are described. It is specifically intended that each linking substituent includes both the forward and backward forms of the linking substituent.
  • -NR (CR’R”) -includes both -NR (CR’R”) -and - (CR’R”) NR-.
  • the Markush variables listed for that group are understood to be linking groups. For example, if the structure requires a linking group and the Markush group definition for that variable lists “alkyl” , then it is understood that the “alkyl” represents a linking alkylene group.
  • a dash “-” at the front or end of a chemical group is used, a matter of convenience, to indicate a point of attachment for a substituent.
  • -OH is attached through the carbon atom; chemical groups may be depicted with or without one or more dashes without losing their ordinary meaning.
  • a wavy line drawn through a line in a structure indicates a point of attachment of a group. Unless chemically or structurally required, no directionality is indicated or implied by the order in which a chemical group is written or named.
  • a solid line coming out of the center of a ring indicates that the point of attachment for a substituent on the ring can be at any ring atom.
  • any variable e.g., R i
  • its definition at each occurrence is independent of its definition at every other occurrence.
  • R i the definition at each occurrence is independent of its definition at every other occurrence.
  • the group may optionally be substituted with up to two R i moieties and R i at each occurrence is selected independently from the definition of R i .
  • combinations of substituents and/or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.
  • the term “compounds provided herein” refers to the compounds of Formula (I) , Formula (Ia) , Formula (Ib) as well as the specific compounds disclosed herein.
  • C i-j indicates a range of the carbon atoms numbers, wherein i and j are integers and the range of the carbon atoms numbers includes the endpoints (i.e. i and j) and each integer point in between, and wherein j is greater than i.
  • C 1-6 indicates a range of one to six carbon atoms, including one carbon atom, two carbon atoms, three carbon atoms, four carbon atoms, five carbon atoms and six carbon atoms.
  • the term “C 1-12 ” indicates 1 to 12, particularly 1 to 10, particularly 1 to 8, particularly 1 to 6, particularly 1 to 5, particularly 1 to 4, particularly 1 to 3 or particularly 1 to 2 carbon atoms.
  • alkyl refers to a saturated linear or branched-chain hydrocarbon radical, which may be optionally substituted independently with one or more substituents described below.
  • C i-j alkyl refers to an alkyl having i to j carbon atoms.
  • alkyl groups contain 1 to 10 carbon atoms.
  • alkyl groups contain 1 to 9 carbon atoms.
  • alkyl groups contain 1 to 8 carbon atoms, 1 to 7 carbon atoms, 1 to 6 carbon atoms, 1 to 5 carbon atoms, 1 to 4 carbon atoms, 1 to 3 carbon atoms, or 1 to 2 carbon atoms.
  • C 1-10 alkyl examples include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, and decyl.
  • C 1-6 alkyl are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-1-butyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 3-methyl-3-pentyl, 2-methyl-3-pentyl, 2, 3-dimethyl-2-butyl, 3, 3-dimethyl-2-butyl, and the like.
  • alkenyl refers to linear or branched-chain hydrocarbon radical having at least one carbon-carbon double bond, which may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein, and includes radicals having “cis” and “trans” orientations, or alternatively, “E” and “Z” orientations.
  • alkenyl groups contain 2 to 12 carbon atoms. In some embodiments, alkenyl groups contain 2 to 11 carbon atoms.
  • alkenyl groups contain 2 to 11 carbon atoms, 2 to 10 carbon atoms, 2 to 9 carbon atoms, 2 to 8 carbon atoms, 2 to 7 carbon atoms, 2 to 6 carbon atoms, 2 to 5 carbon atoms, 2 to 4 carbon atoms, 2 to 3 carbon atoms, and in some embodiments, alkenyl groups contain 2 carbon atoms.
  • alkenyl group include, but are not limited to, ethylenyl (or vinyl) , propenyl (allyl) , butenyl, pentenyl, 1-methyl-2 buten-1-yl, 5-hexenyl, and the like.
  • alkynyl refers to a linear or branched hydrocarbon radical having at least one carbon-carbon triple bond, which may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein.
  • alkenyl groups contain 2 to 12 carbon atoms. In some embodiments, alkynyl groups contain 2 to 11 carbon atoms.
  • alkynyl groups contain 2 to 11 carbon atoms, 2 to 10 carbon atoms, 2 to 9 carbon atoms, 2 to 8 carbon atoms, 2 to 7 carbon atoms, 2 to 6 carbon atoms, 2 to 5 carbon atoms, 2 to 4 carbon atoms, 2 to 3 carbon atoms, and in some embodiments, alkynyl groups contain 2 carbon atoms.
  • alkynyl group include, but are not limited to, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, and the like.
  • alkoxy refers to an alkyl group, as previously defined, attached to the parent molecule through an oxygen atom.
  • C i-j alkoxy means that the alkyl moiety of the alkoxy group has i to j carbon atoms.
  • alkoxy groups contain 1 to 10 carbon atoms.
  • alkoxy groups contain 1 to 9 carbon atoms.
  • alkoxy groups contain 1 to 8 carbon atoms, 1 to 7 carbon atoms, 1 to 6 carbon atoms, 1 to 5 carbon atoms, 1 to 4 carbon atoms, 1 to 3 carbon atoms, or 1 to 2 carbon atoms.
  • C 1-6 alkoxy examples include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy (e.g. n-propoxy and isopropoxy) , t-butoxy, neopentoxy, n-hexoxy, and the like.
  • amino refers to —NH 2 group. Amino groups may also be substituted with one or more groups such as alkyl, aryl, carbonyl or other amino groups.
  • aryl refers to monocyclic and polycyclic ring systems having a total of 5 to 20 ring members, wherein at least one ring in the system is aromatic and wherein each ring in the system contains 3 to 12 ring members.
  • aryl include, but are not limited to, phenyl, biphenyl, naphthyl, anthracyl and the like, which may bear one or more substituents. Also included within the scope of the term “aryl” , as it is used herein, is a group in which an aromatic ring is fused to one or more additional rings.
  • polycyclic ring system In the case of polycyclic ring system, only one of the rings needs to be aromatic (e.g., 2, 3-dihydroindole) , although all of the rings may be aromatic (e.g., quinoline) .
  • the second ring can also be fused or bridged.
  • polycyclic aryl include, but are not limited to, benzofuranyl, indanyl, phthalimidyl, naphthimidyl, phenanthridinyl, or tetrahydronaphthyl, and the like.
  • Aryl groups can be substituted at one or more ring positions with substituents as described above.
  • cyano refers to —CN.
  • cycloalkyl refers to a monovalent non-aromatic, saturated or partially unsaturated monocyclic and polycyclic ring system, in which all the ring atoms are carbon and which contains at least three ring forming carbon atoms.
  • the cycloalkyl may contain 3 to 12 ring forming carbon atoms, 3 to 10 ring forming carbon atoms, 3 to 9 ring forming carbon atoms, 3 to 8 ring forming carbon atoms, 3 to 7 ring forming carbon atoms, 3 to 6 ring forming carbon atoms, 3 to 5 ring forming carbon atoms, 4 to 12 ring forming carbon atoms, 4 to 10 ring forming carbon atoms, 4 to 9 ring forming carbon atoms, 4 to 8 ring forming carbon atoms, 4 to 7 ring forming carbon atoms, 4 to 6 ring forming carbon atoms, 4 to 5 ring forming carbon atoms.
  • Cycloalkyl groups may be saturated or partially unsaturated. Cycloalkyl groups may be substituted. In some embodiments, the cycloalkyl group may be a saturated cyclic alkyl group. In some embodiments, the cycloalkyl group may be a partially unsaturated cyclic alkyl group that contains at least one double bond or triple bond in its ring system. In some embodiments, the cycloalkyl group may be monocyclic or polycyclic. The fused, spiro and bridged ring systems are also included within the scope of this definition.
  • Examples of monocyclic cycloalkyl group include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 1-cyclopent-1-enyl, 1-cyclopent-2-enyl, 1-cyclopent-3-enyl, cyclohexyl, 1-cyclohex-1-enyl, 1-cyclohex-2-enyl, 1-cyclohex-3-enyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl and cyclododecyl.
  • polycyclic cycloalkyl group examples include, but are not limited to, adamantyl, norbornyl, fluorenyl, spiro-pentadienyl, spiro [3.6] -decanyl, bicyclo [1, 1, 1] pentenyl, bicyclo [2, 2, 1] heptenyl, and the like.
  • halogen refers to an atom selected from fluorine (or fluoro) , chlorine (or chloro) , bromine (or bromo) and iodine (or iodo) .
  • haloalkyl refers to an alkyl, as defined above, that is substituted by one or more halogens, as defined above.
  • haloalkyl include, but are not limited to, trifluoromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, 3-bromo-2-fluoropropyl, 1, 2-dibromoethyl, and the like.
  • heteroatom refers to nitrogen, oxygen, or sulfur, and includes any oxidized form of nitrogen or sulfur, and any quaternized form of a basic nitrogen (including N-oxides) .
  • heteroalkyl refers to an alkyl, at least one of the carbon atoms of which is replaced with a heteroatom selected from N, O, or S.
  • the heteroalkyl may be a carbon radical or heteroatom radical (i.e., the heteroatom may appear in the middle or at the end of the radical) , and may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein.
  • heteroalkyl encompasses alkoxy and heteroalkoxy radicals.
  • heteroalkenyl refers to an alkenyl, at least one of the carbon atoms of which is replaced with a heteroatom selected from N, O, or S.
  • the heteroalkenyl may be a carbon radical or heteroatom radical (i.e., the heteroatom may appear in the middle or at the end of the radical) , and may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein.
  • heteroalkynyl refers to an alkynyl, at least one of the carbon atoms of which is replaced with a heteroatom selected from N, O, or S.
  • the heteroalkynyl may be a carbon radical or heteroatom radical (i.e., the heteroatom may appear in the middle or at the end of the radical) , and may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein.
  • heteroaryl refers to an aryl group having, in addition to carbon atoms, one or more heteroatoms.
  • the heteroaryl group can be monocyclic. Examples of monocyclic heteroaryl include, but are not limited to, thienyl, furanyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolizinyl, purinyl, naphthyridinyl, benzofuranyl and pteridinyl.
  • the heteroaryl group also includes polycyclic groups in which a heteroaromatic ring is fused to one or more aryl, cycloaliphatic, or heterocyclyl rings, where the radical or point of attachment is on the heteroaromatic ring.
  • polycyclic heteroaryl include, but are not limited to, indolyl, isoindolyl, benzothienyl, benzofuranyl, benzo [1, 3] dioxolyl, dibenzofuranyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, dihydroquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, 4H-quinolizinyl, carbazolyl, acridinyl
  • heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated carbocyclyl group in which one or more ring atoms are heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur, nitrogen, phosphorus, and the like, the remaining ring atoms being carbon, wherein one or more ring atoms may be optionally substituted independently with one or more substituents.
  • the heterocyclyl is a saturated heterocyclyl.
  • the heterocyclyl is a partially unsaturated heterocyclyl having one or more double bonds in its ring system.
  • the heterocyclyl may contains any oxidized form of carbon, nitrogen or sulfur, and any quaternized form of a basic nitrogen.
  • Heterocyclyl also includes radicals wherein the heterocyclyl radicals are fused with a saturated, partially unsaturated, or fully unsaturated (i.e., aromatic) carbocyclic or heterocyclic ring.
  • the heterocyclyl radical may be carbon linked or nitrogen linked where such is possible.
  • the heterocycle is carbon linked.
  • the heterocycle is nitrogen linked.
  • a group derived from pyrrole may be pyrrol-1-yl (nitrogen linked) or pyrrol-3-yl (carbon linked) .
  • a group derived from imidazole may be imidazol-1-yl (nitrogen linked) or imidazol-3-yl (carbon linked) .
  • 3-to 12-membered heterocyclyl refers to a 3-to 12-membered saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic heterocyclic ring system having 1 to 3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur.
  • the fused, spiro and bridged ring systems are also included within the scope of this definition.
  • monocyclic heterocyclyl examples include, but are not limited to oxetanyl, 1, 1-dioxothietanylpyrrolidyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl, pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, oxazolyl, thiazolyl, piperidyl, piperazinyl, piperidinyl, morpholinyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, pyridonyl, pyrimidonyl, pyrazinonyl, pyrimidonyl, pyridazonyl, pyrrolidinyl, triazinonyl, and the like.
  • fused heterocyclyl examples include, but are not limited to, phenyl fused ring or pyridinyl fused ring, such as quinolinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, quinoxalinyl, quinolizinyl, quinazolinyl, azaindolizinyl, pteridinyl, chromenyl, isochromenyl, indolyl, isoindolyl, indolizinyl, indazolyl, purinyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzimidazolyl, benzothienyl, benzothiazolyl, carbazolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenanthridinyl, hexahydro-1H-pyrrolizinyl, imidazo [1, 2-a] pyridin
  • spiro heterocyclyl examples include, but are not limited to, spiropyranyl, spirooxazinyl, and the like.
  • bridged heterocyclyl examples include, but are not limited to, morphanyl, hexamethylenetetraminyl, 3-aza-bicyclo [3.1.0] hexane, 8-aza-bicyclo [3.2.1] octane, 1-aza-bicyclo [2.2.2] octane, 1, 4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO) , and the like.
  • hydroxyl or “hydroxy” refers to —OH.
  • hydroxyalkyl refers to an alkyl, as defined above, substituted with one or more hydroxyl.
  • partially unsaturated refers to a radical that includes at least one double or triple bond.
  • partially unsaturated is intended to encompass rings having multiple sites of unsaturation, but is not intended to include aromatic (i.e., fully unsaturated) moieties.
  • substitution or “substituted with” includes the implicit proviso that such substitution is in accordance with permitted valence of the substituted atom and that the substitution results in a stable or chemically feasible compound, e.g., which does not spontaneously undergo transformation such as by rearrangement, cyclization, elimination, etc.
  • an “optionally substituted” group may have a suitable substituent at each substitutable position of the group, and when more than one position in any given structure may be substituted with more than one substituent selected from a specified group, the substituent may be either the same or different at every position. It will be understood by those skilled in the art that substituents can themselves be substituted, if appropriate. Unless specifically stated as “unsubstituted” , references to chemical moieties herein are understood to include substituted variants. For example, reference to an “aryl” group or moiety implicitly includes both substituted and unsubstituted variants.
  • the present disclosure provides a compound having Formula (I) :
  • Ring A is heterocyclyl or heteroaryl
  • U is C (R a ) or N;
  • R a is absent, hydrogen, deuterium, cyano, halogen, alkyl, haloalkyl, heteroalkyl, hydroxyalkyl, or -C (O) N (R c ) 2 ;
  • each R b is independently hydrogen, deuterium, halogen, cyano, alkyl, alkoxy, heteroalkyl, or heteroaryl, wherein the alkyl, heteroalkyl, and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, -NR c R d , and heterocyclyl optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano and amino;
  • each R c is independently hydrogen, deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl or haloalkyl;
  • R d is selected from the group consisting of alkyl optionally substituted with heteroaryl or -N (R c ) 2 , haloalkyl, -C (O) N (R c ) 2 , - (CH 2 ) n NHC (O) -alkyl, heterocyclyl, and heteroaryl, wherein the heterocyclyl and heteroaryl is optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkyl, heteroalkyl, hydroxyalkyl, -O-haloalkyl and –S-haloalkyl;
  • W is C (R e ) or N;
  • R e is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, -OR c , alkyl, alkenyl, and alkynyl, wherein said alkyl, alkenyl and alkynyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, cyano, -OR c , and -N (R c ) 2 ;
  • each R is independently selected from the group consisting of oxo, hydroxyl, halogen, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, -C (O) OR c , -C (O) N (R c ) 2 , -N (R c ) 2 and heteroaryl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from cyano, hydroxyl, halogen, -OR c , or -N (R c ) 2 ;
  • Ring B is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more R f ;
  • each R f is independently selected from the group consisting of oxo, hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, heteroaryl, wherein alkyl, alkenyl, alknynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl and heteroaryl are optionally substituted with one or more group independently consisting of hydroxyl, halogen, cyano, -OR c , -N (R c ) 2 , and heteroaryl;
  • T O or S
  • Y is aryl or heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more R f ;
  • E is a bond, -O-, -S-, -N (R c ) -, or alkynyl;
  • Q is - (CH 2 ) m -V-, wherein - (CH 2 ) m -is optionally substituted with hydroxyl, halogen, cyano or amino;
  • V is selected from a bond, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein said cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, hydroxyalkyl or heteroaryl;
  • each R g is independently selected from hydroxyl, halogen, -C (O) H, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, or -N (R c ) 2 ;
  • each R h is independently selected from oxo, hydroxyl, halogen, alkyl, heteroalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, alkoxy, -M-phenyl, -M-phenylSO 2 F, -N (R c ) 2 , -SO 2 F, -C (O) (alkyl) , or -C (O) (haloalkyl) , wherein said alkyl, heteroalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, and alkoxy are optionally substituted with one or more groups independently selected from aryl, heteroaryl, or tert-butyldimethylsilyloxy;
  • M is a bond, -O-, or -NHC (O) -;
  • L is -L 1 -L 2 -L 3 -;
  • R i is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, wherein said alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, amino, or alkyl;
  • R j is selected from hydroxyl, halogen, cyano, amino, or alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, or -N (R c ) 2 , wherein the heterocyclyl is optionally substituted with one or more groups selected from hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, or -N (R c ) 2 ;
  • n is an integer from 0 to 3;
  • p is an integer from 0 to 4.
  • n is an integer from 0 to 2;
  • r is 1 or 2;
  • R a is present, R b is present and r is 2, or R a and R b and the carbon atom to which they are attached form cycloalkyl optionally substituted with one or more R e .
  • R a is hydrogen, deuterium, cyano, halogen, or alkyl.
  • R a is hydrogen
  • one R b is hydrogen
  • the other R b is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, heteroaryl, -alkyl-NR c R d , and -alkyl-heterocyclyl, wherein the heterocyclyl in -alkyl-heterocyclyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano or amino.
  • R a and the two R b are deuterium.
  • R a is halogen, and the two R b are hydrogen.
  • G is N-C (O) -C ⁇ C (R b ) r .
  • G is N-SO 2 C ⁇ C (R b ) r .
  • R b is hydrogen or -alkyl-NR c R d .
  • U is N.
  • U is C (R a ) .
  • R a is hydrogen.
  • Ring A is heterocyclyl. In certain embodiments, Ring A is a 6-to 12-membered heterocyclyl. In certain embodiments, Ring A is a 6-to 10-membered heterocyclyl. In certain embodiments, Ring A is a 8-to 10-membered heterocyclyl.
  • Ring A is heteroaryl. In certain embodiments, Ring A is a 6-to 12-membered heteroaryl. In certain embodiments, Ring A is a 6-to 10-membered heteroaryl. In certain embodiments, Ring A is a 8-to 10-membered heteroaryl.
  • Ring A is a bridged heterocyclyl. In certain embodiments, Ring A is a 6-to 12-membered bridged heterocyclyl. In certain embodiments, Ring A is a 6-to 10-membered bridged heterocyclyl. In certain embodiments, Ring A is a 8-to 10-membered bridged heterocyclyl.
  • Ring A is selected from the group consisting of:
  • Ring A is a spiro or fused ring optionally containing at least one further heteroatom selected from the group consisting of N, S and O.
  • Ring A is selected from the group consisting of:
  • s is an integer from 0 to 3
  • q is an integer from 1 to 4.
  • Ring A is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • Ring A is heteroaryl
  • W is N.
  • W is C (R e ) .
  • R e is hydrogen, hydroxyl, halogen, cyano or C 1-6 alkyl.
  • Ring B is cycloalkyl optionally substituted with one or more R f . In certain embodiments, Ring B is C 5-12 cycloalkyl optionally substituted with one or more R f . In certain embodiments, Ring B is C 5-10 cycloalkyl optionally substituted with one or more R f . In certain embodiments, Ring B is C 5-8 cycloalkyl optionally substituted with one or more R f . In certain embodiments, Ring B is C 5-7 cycloalkyl optionally substituted with one or more R f . In certain embodiments, Ring B is C 5-6 cycloalkyl optionally substituted with one or more R f .
  • Ring B is heterocyclyl optionally substituted with one or more R f .
  • Ring B is 5-to 12-membered heterocyclyl optionally substituted with one or more R f .
  • Ring B is 5-to 10-membered heterocyclyl optionally substituted with one or more R f .
  • Ring B is 5-to 8-membered heterocyclyl optionally substituted with one or more R f .
  • Ring B is 5-to 7-membered heterocyclyl optionally substituted with one or more R f .
  • Ring B is 5-to 6-membered heterocyclyl optionally substituted with one or more R f .
  • Ring B is piperidinyl or 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridinyl, each optionally substituted with one or more R f independently selected from oxo, alkyl, alkynyl, heteroalkyl, or cyano, wherein the alkyl, alkynyl, heteroalkyl are optionally substituted with one or more groups selected from cyano, halogen, -OR c , -N (R c ) 2 , or heteroaryl, wherein R c is hydrogen or alkyl.
  • Ring B is aryl optionally substituted with one or more R f . In certain embodiments, Ring B is C 5-12 aryl optionally substituted with one or more R f . In certain embodiments, Ring B is C 5-10 aryl optionally substituted with one or more R f . In certain embodiments, Ring B is C 5-8 aryl optionally substituted with one or more R f . In certain embodiments, Ring B is C 5-7 aryl optionally substituted with one or more R f . In certain embodiments, Ring B is C 5-6 aryl optionally substituted with one or more R f .
  • Ring B is phenyl optionally substituted with one or more R f independently selected from amino, hydroxyl, halogen or haloalkyl.
  • Ring B is heteroaryl optionally substituted with one or more R f .
  • Ring B is 5-to 12-membered heteroaryl optionally substituted with one or more R f .
  • Ring B is 5-to 10-membered heteroaryl optionally substituted with one or more R f .
  • Ring B is 5-to 8-membered heteroaryl optionally substituted with one or more R f .
  • Ring B is 5-to 7-membered heteroaryl optionally substituted with one or more R f .
  • Ring B is 5-to 6-membered heteroaryl optionally substituted with one or more R f .
  • Ring B is pyridinyl or pyrimidinyl optionally substituted with one or more R f independently selected from amino, hydroxyl, halogen or haloalkyl.
  • T is O.
  • T is S.
  • Y is aryl optionally substituted with one or more R f . In certain embodiments, Y is C 5-12 aryl optionally substituted with one or more R f . In certain embodiments, Y is C 5-11 aryl optionally substituted with one or more R f . In certain embodiments, Y is C 5-10 aryl optionally substituted with one or more R f . In certain embodiments, Y is C 5-8 aryl optionally substituted with one or more R f . In certain embodiments, Y is C 5-7 aryl optionally substituted with one or more R f . In certain embodiments, Y is C 5-6 aryl optionally substituted with one or more R f .
  • Y is phenyl or naphthyl, each optionally substituted with one or more R f .
  • R f is hydroxyl, halogen, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, haloalknyl, or cycloalkyl.
  • Y is heteroaryl optionally substituted with one or more R f .
  • Y is 5-to 12-membered heteroaryl optionally substituted with one or more R f .
  • Y is 5-to 11-membered heteroaryl optionally substituted with one or more R f .
  • Y is 5-to 10-membered heteroaryl optionally substituted with one or more R f .
  • Y is 5-to 8-membered heteroaryl optionally substituted with one or more R f .
  • Y is 5-to 7-membered heteroaryl optionally substituted with one or more R f .
  • Y is 5-to 6-membered heteroaryl optionally substituted with one or more R f .
  • Y is benzothiophenyl, benzoimidazolyl, quinazolinyl, benzotriazolyl, thiophenyl, thienopyridinyl, isoquinolinyl, indolyl, or indazolyl, each optionally substituted with one or more R f .
  • R f is hydroxyl, halogen, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, haloalknyl, or heteroaryl.
  • E is -O-.
  • E is -S-.
  • E is -N (R c ) -, wherein R c is hydrogen or alkyl.
  • E is alkynyl. In certain embodiments, L is C 2-3 alkynyl.
  • V is a bond
  • V is a heterocyclyl optionally substituted with one or more groups independently selected from oxo, hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, hydroxyalkyl or heteroaryl.
  • V is a heterocyclyl selected from the group consisting of:
  • each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from oxo, hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, hydroxyalkyl or heteroaryl.
  • Z is selected from hydrogen, hydroxyl, halogen, alkyl, haloalkyl, -N (R c ) 2 , -N (R c ) C (O) -heterocyclyl, or -C (O) N (R c ) -heterocyclyl, wherein the heterocyclyl portion in -N (R c ) C (O) -heterocyclyl, and -C (O) N (R c ) -heterocyclyl are optionally substituted with one or more R h .
  • R h is alkyl or -N (R c ) 2 .
  • V is a bond
  • Z is hydrogen, -N (R c ) C (O) -heterocyclyl, or -C (O) N (R c ) -heterocyclyl, wherein the heterocyclyl portion in -N (R c ) C (O) -heterocyclyl, and -C (O) N (R c ) -heterocyclyl are optionally substituted with one or more R h .
  • V is a heterocyclyl optionally substituted with one or more groups independently selected from oxo, hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, hydroxyalkyl or heteroaryl
  • Z is selected from hydrogen, hydroxyl, halogen, alkyl, haloalkyl or -N (R c ) 2 .
  • L is -L 1 -L 2 -L 3 -
  • L is -L 1 -L 2 -L 3 -
  • R j is selected from hydrogen or alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, -N (R c ) 2 or heterocyclyl optionally substituted with one or more groups selected from alkyl or -N (R c ) 2 .
  • L is -L 1 -L 2 -L 3 -, L 1 and L 3 are independently selected from alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, or heteroalkynyl, each of which is optionally substituted with one or more R j .
  • L is -L 1 -L 2 -L 3 -
  • R j is selected from hydrogen or alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, -N (R c ) 2 or heterocyclyl optionally substituted with one or more groups selected from alkyl or -N (R c ) 2 .
  • L is -L 1 -L 2 -L 3 -
  • L is -L 1 -L 2 -L 3 -
  • L 1 is alkyl, heteroalkyl or -S (O) n -alkyl-
  • L 3 is a bond.
  • L is -L 1 -L 2 -L 3 -
  • L 1 is a bond, alkyl, heteroalkyl, or -N (R i ) -alkyl-
  • L 2 is –O-, -S-or -N (R i ) -
  • L 3 is a bond, alkyl, alkenyl, or heteroalkyl.
  • L is -L 1 -L 2 -L 3 -
  • L 1 is a bond, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl or -S (O) n -alkyl-
  • L 2 is -S (O) n -or -S-S-
  • L 3 is a bond, alkyl, alkenyl, alkynyl, or heteroalkyl.
  • L is -L 1 -L 2 -L 3 -
  • the present disclosure provides a compound having having Formula (Ia) or Formula (Ib) :
  • R 1 is hydrogen, hydroxyl, halogen, cyano, alkyl, or alkynyl, wherein the alkyl and alkynyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, and cyano.
  • E is O or S.
  • E is O or S
  • the present disclosure provides a compound having a formula selected from the group consisting of:
  • prodrugs refers to compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof which, when metabolized under physiological conditions or when converted by solvolysis, yield the desired active compound.
  • Prodrugs include, without limitation, esters, amides, carbamates, carbonates, ureides, solvates, or hydrates of the active compound.
  • the prodrug is inactive, or less active than the active compound, but may provide one or more advantageous handling, administration, and/or metabolic properties.
  • some prodrugs are esters of the active compound; during metabolysis, the ester group is cleaved to yield the active drug.
  • prodrugs are activated enzymatically to yield the active compound, or a compound which, upon further chemical reaction, yields the active compound.
  • Prodrugs may proceed from prodrug form to active form in a single step or may have one or more intermediate forms which may themselves have activity or may be inactive. Preparation and use of prodrugs is discussed in T. Higuchi and V. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems” , Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series, in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; in Prodrugs: Challenges and Rewards, ed. V. Stella, R. Borchardt, M. Hageman, R. Oliyai, H. Maag, J. Tilley, Springer-Verlag New York, 2007, all of which are hereby incorporated by reference in their entirety.
  • soft drug refers to compounds that exert a pharmacological effect but break down to inactive metabolites degradants so that the activity is of limited time. See, for example, “Soft drugs: Principles and methods for the design of safe drugs” , Nicholas Bodor, Medicinal Research Reviews, Vol. 4, No. 4, 449-469, 1984, which is hereby incorporated by reference in its entirety.
  • metabolite e.g., active metabolite overlaps with prodrug as described above.
  • metabolites are pharmacologically active compounds or compounds that further metabolize to pharmacologically active compounds that are derivatives resulting from metabolic process in the body of a subject.
  • metabolites may result from oxidation, reduction, hydrolysis, amidation, deamidation, esterification, deesterification, enzymatic cleavage, and the like, of the administered compound or salt or prodrug.
  • active metabolites are such pharmacologically active derivative compounds.
  • the prodrug compound is generally inactive or of lower activity than the metabolic product.
  • the parent compound may be either an active compound or may be an inactive prodrug.
  • Prodrugs and active metabolites may be identified using routine techniques know in the art. See, e.g., Bertolini et al, 1997, J Med Chem 40: 2011-2016; Shan et al., J Pharm Sci 86: 756-757; Bagshawe, 1995, DrugDev Res 34: 220-230; Wermuth, supra.
  • the term “pharmaceutically acceptable” indicates that the substance or composition is compatible chemically and/or toxicologically, with the other ingredients comprising a formulation, and/or the subjects being treated therewith.
  • the term “pharmaceutically acceptable salt” includes salts that retain the biological effectiveness of the free acids and bases of the specified compound and that are not biologically or otherwise undesirable.
  • Contemplated pharmaceutically acceptable salt forms include, but are not limited to, mono, bis, tris, tetrakis, and so on.
  • Pharmaceutically acceptable salts are non-toxic in the amounts and concentrations at which they are administered. The preparation of such salts can facilitate the pharmacological use by altering the physical characteristics of a compound without preventing it from exerting its physiological effect. Useful alterations in physical properties include lowering the melting point to facilitate transmucosal administration and increasing the solubility to facilitate administering higher concentrations of the drug.
  • Pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts such as those containing sulfate, chloride, hydrochloride, fumarate, maleate, phosphate, sulfamate, acetate, citrate, lactate, tartrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, cyclohexylsulfamate and quinate.
  • acid addition salts such as those containing sulfate, chloride, hydrochloride, fumarate, maleate, phosphate, sulfamate, acetate, citrate, lactate, tartrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, cyclohexylsulfamate and quinate.
  • Pharmaceutically acceptable salts can be obtained from acids such as hydrochloric acid, maleic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfamic acid, acetic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, malonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, cyclohexylsulfamic acid, fumaric acid, and quinic acid.
  • acids such as hydrochloric acid, maleic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfamic acid, acetic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, malonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, cyclohexylsulfamic acid, fumaric acid, and quinic acid.
  • Pharmaceutically acceptable salts also include basic addition salts such as those containing benzathine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethanolamine, t-butylamine, ethylenediamine, meglumine, procaine, aluminum, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium, ammonium, alkylamine, and zinc, when acidic functional groups, such as carboxylic acid or phenol are present.
  • acidic functional groups such as carboxylic acid or phenol are present.
  • salts can be prepared by standard techniques.
  • the free-base form of a compound can be dissolved in a suitable solvent, such as an aqueous or aqueous-alcohol solution containing the appropriate acid and then isolated by evaporating the solution.
  • the desired pharmaceutically acceptable salt may be prepared by any suitable method available in the art, for example, treatment of the free base with an inorganic acid, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like, or with an organic acid, such as acetic acid, maleic acid, succinic acid, mandelic acid, fumaric acid, malonic acid, pyruvic acid, oxalic acid, glycolic acid, salicylic acid, a pyranosidyl acid, such as glucuronic acid or galacturonic acid, an alpha-hydroxy acid, such as citric acid or tartaric acid, an amino acid, such as aspartic acid or glutamic acid, an aromatic acid, such as benzoic acid or cinnamic acid, a sulfonic acid, such as p-toluenesulfonic acid or ethanesulfonic acid, or the like.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid
  • the desired pharmaceutically acceptable salt may be prepared by any suitable method, for example, treatment of the free acid with an inorganic or organic base, such as an amine (primary, secondary or tertiary) , an alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide, or the like.
  • an inorganic or organic base such as an amine (primary, secondary or tertiary) , an alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide, or the like.
  • suitable salts include organic salts derived from amino acids, such as L-glycine, L-lysine, and L-arginine, ammonia, primary, secondary, and tertiary amines, and cyclic amines, such as hydroxyethylpyrrolidine, piperidine, morpholine or piperazine, and inorganic salts derived from sodium, calcium, potassium, magnesium, manganese, iron, copper, zinc, aluminum and lithium.
  • amino acids such as L-glycine, L-lysine, and L-arginine
  • ammonia primary, secondary, and tertiary amines
  • cyclic amines such as hydroxyethylpyrrolidine, piperidine, morpholine or piperazine
  • inorganic salts derived from sodium, calcium, potassium, magnesium, manganese, iron, copper, zinc, aluminum and lithium.
  • the compounds of present disclosure can exist in unsolvated forms, solvated forms (e.g., hydrated forms) , and solid forms (e.g., crystal or polymorphic forms) , and the present disclosure is intended to encompass all such forms.
  • solvate or “solvated form” refers to solvent addition forms that contain either stoichiometric or non-stoichiometric amounts of solvent. Some compounds have a tendency to trap a fixed molar ratio of solvent molecules in the crystalline solid state, thus forming a solvate. If the solvent is water the solvate formed is a hydrate; and if the solvent is alcohol, the solvate formed is an alcoholate. Hydrates are formed by the combination of one or more molecules of water with one molecule of the substance in which the water retains its molecular state as H 2 O. Examples of solvents that form solvates include, but are not limited to, water, isopropanol, ethanol, methanol, DMSO, ethyl acetate, acetic acid, and ethanolamine.
  • crystal form As used herein, the terms “crystal form” , “crystalline form” , “polymorphic forms” and “polymorphs” can be used interchangeably, and mean crystal structures in which a compound (or a salt or solvate thereof) can crystallize in different crystal packing arrangements, all of which have the same elemental composition. Different crystal forms usually have different X-ray diffraction patterns, infrared spectral, melting points, density hardness, crystal shape, optical and electrical properties, stability and solubility. Recrystallization solvent, rate of crystallization, storage temperature, and other factors may cause one crystal form to dominate. Crystal polymorphs of the compounds can be prepared by crystallization under different conditions.
  • the present disclosure is also intended to include all isotopes of atoms in the compounds.
  • Isotopes of an atom include atoms having the same atomic number but different mass numbers.
  • hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorous, sulfur, fluorine, chlorine, bromide or iodine in the compounds of present disclosure are meant to also include their isotopes, such as but not limited to 1 H, 2 H, 3 H, 11 C, 12 C, 13 C, 14 C, 14 N, 15 N, 16 O, 17 O, 18 O, 31 P, 32 P, 32 S, 33 S, 34 S, 36 S, 17 F, 18 F, 19 F, 35 Cl, 37 Cl, 79 Br, 81 Br, 124 I, 127 I and 131 I.
  • hydrogen includes protium, deuterium and tritium.
  • carbon includes 12 C and 13 C.
  • tautomer or “tautomeric form” refers to structural isomers of different energies which are interconvertible via a low energy barrier. The presence and concentrations of the isomeric forms will depend on the environment the compound is found in and may be different depending upon, for example, whether the compound is a solid or is in an organic or aqueous solution.
  • proton tautomers include interconversions via migration of a proton, such as keto-enol, amide-imidic acid, lactam-lactim, imine-enamine isomerizations and annular forms where a proton can occupy two or more positions of a heterocyclic system.
  • Valence tautomers include interconversions by reorganization of some of the bonding electrons. Tautomers can be in equilibrium or sterically locked into one form by appropriate substitution.
  • Compounds of the present disclosure identified by name or structure as one particular tautomeric form are intended to include other tautomeric forms unless otherwise specified.
  • the compounds provided herein can be prepared using any known organic synthesis techniques and can be synthesized according to any of numerous possible synthetic routes
  • Reactions for preparing compounds of the present disclosure can be carried out in suitable solvents, which can be readily selected by one skilled in the art of organic synthesis.
  • suitable solvents can be substantially non-reactive with starting materials (reactants) , intermediates, or products at the temperatures at which the reactions are carried out, e.g. temperatures that can range from the solvent’s freezing temperature to the solvent's boiling temperature.
  • a given reaction can be carried out in one solvent or a mixture of more than one solvent.
  • suitable solvents for a particular reaction step can be selected by one skilled in the art.
  • Preparation of compounds of the present disclosure can involve the protection and deprotection of various chemical groups.
  • the need for protection and deprotection, and the selection of appropriate protecting groups, can be readily determined by one skilled in the art.
  • the chemistry of protecting groups can be found, for example, in T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley &Sons, Inc., New York (1999) , in P. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, 2003, and in Peter G.M. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5 th Edition, Wiley, 2014, all of which are incorporated herein by reference in its entirety.
  • Reactions can be monitored according to any suitable method known in the art.
  • product formation can be monitored by spectroscopic means, such as nuclear magnetic resonance spectroscopy (e.g. 1 H or 13 C) , infrared spectroscopy, spectrophotometry (e.g. UV-visible) , mass spectrometry, or by chromatographic methods such as high performance liquid chromatography (HPLC) , liquid chromatography-mass spectroscopy (LCMS) , or thin layer chromatography (TLC) .
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • LCMS liquid chromatography-mass spectroscopy
  • TLC thin layer chromatography
  • Compounds can be purified by one skilled in the art by a variety of methods, including high performance liquid chromatography (HPLC) ( “Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization” Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs J. Combi. Chem. 2004, 6 (6) ,
  • the present disclosure provides compounds capable of inhibiting KRAS protein, in particular KRAS G12C protein.
  • beneficial or desired clinical results include, but are not limited to, alleviation of symptoms, diminishment of extent of disease, stabilized (i.e., not worsening) state of disease, delay or slowing of disease progression, amelioration or palliation of the disease state, and remission (whether partial or total) , whether detectable or undetectable. “Therapy” can also mean prolonging survival as compared to expected survival if not receiving it.
  • Those in need of therapy include those already with the condition or disorder as well as those prone to have the condition or disorder or those in which the condition or disorder is to be prevented.
  • the term “therapy” also encompasses prophylaxis unless there are specific indications to the contrary.
  • the terms “therapeutic” and “therapeutically” should be interpreted in a corresponding manner.
  • prophylaxis is intended to have its normal meaning and includes primary prophylaxis to prevent the development of the disease and secondary prophylaxis whereby the disease has already developed and the patient is temporarily or permanently protected against exacerbation or worsening of the disease or the development of new symptoms associated with the disease.
  • treatment is used synonymously with “therapy” .
  • treat can be regarded as “applying therapy” where “therapy” is as defined herein.
  • the present disclosure provides use of the compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure for use in therapy, for example, for use in therapy associated with KRAS protein, in particular, in therapy associated with KRAS G12C protein.
  • the present disclosure provides use of the compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure, in the manufacture of a medicament for treating cancer.
  • the cancer is mediated by KRAS protein. In some embodiments, the cancer is mediated by KRAS G12C protein.
  • compositions comprising one or more compounds of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • composition comprising one or more compounds of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutical acceptable excipient.
  • composition refers to a formulation containing the molecules or compounds of the present disclosure in a form suitable for administration to a subject.
  • the term “pharmaceutically acceptable excipient” means an excipient that is useful in preparing a pharmaceutical composition that is generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable, and includes excipient that is acceptable for veterinary use as well as human pharmaceutical use.
  • a “pharmaceutically acceptable excipient” as used herein includes both one and more than one such excipient.
  • pharmaceutically acceptable excipient also encompasses “pharmaceutically acceptable carrier” and “pharmaceutically acceptable diluent” .
  • Solvents are generally selected based on solvents recognized by persons skilled in the art as safe to be administered to a mammal including humans.
  • safe solvents are non-toxic aqueous solvents such as water and other non-toxic solvents that are soluble or miscible in water.
  • Suitable aqueous solvents include water, ethanol, propylene glycol, polyethylene glycols (e.g., PEG 400, PEG 300) , etc. and mixtures thereof.
  • suitable excipients may include buffers such as phosphate, citrate and other organic acids; antioxidants including ascorbic acid and methionine; preservatives (such as octadecyldimethylbenzyl ammonium chloride; hexamethonium chloride; benzalkonium chloride, benzethonium chloride; phenol, butyl or benzyl alcohol; alkyl parabens such as methyl or propyl paraben; catechol; resorcinol; cyclohexanol; 3-pentanol; and m-cresol) ; low molecular weight (less than about 10 residues) polypeptides; proteins, such as serum albumin, gelatin, or immunoglobulins; hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone; amino acids such as glycine, glutamine, asparagine, histidine, arginine, or lysine; monosaccharides, dis
  • suitable excipients may include one or more stabilizing agents, surfactants, wetting agents, lubricating agents, emulsifiers, suspending agents, preservatives, antioxidants, opaquing agents, glidants, processing aids, colorants, sweeteners, perfuming agents, flavoring agents and other known additives to provide an elegant presentation of the drug (i.e., a compound of the present disclosure or pharmaceutical composition thereof) or aid in the manufacturing of the pharmaceutical product (i.e., medicament) .
  • stabilizing agents i.e., surfactants, wetting agents, lubricating agents, emulsifiers, suspending agents, preservatives, antioxidants, opaquing agents, glidants, processing aids, colorants, sweeteners, perfuming agents, flavoring agents and other known additives to provide an elegant presentation of the drug (i.e., a compound of the present disclosure or pharmaceutical composition thereof) or aid in the manufacturing of the pharmaceutical product (i.e., medicament
  • the active pharmaceutical ingredients may also be entrapped in microcapsules prepared, for example, by coacervation techniques or by interfacial polymerization, for example, hydroxymethylcellulose or gelatin-microcapsules and poly- (methylmethacylate) microcapsules, respectively, in colloidal drug delivery systems (for example, liposomes, albumin microspheres, microemulsions, nano-particles and nanocapsules) or in macroemulsions.
  • colloidal drug delivery systems for example, liposomes, albumin microspheres, microemulsions, nano-particles and nanocapsules
  • a “liposome” is a small vesicle composed of various types of lipids, phospholipids and/or surfactant which is useful for delivery of a drug (such as the compounds disclosed herein and, optionally, a chemotherapeutic agent) to a mammal including humans.
  • a drug such as the compounds disclosed herein and, optionally, a chemotherapeutic agent
  • the components of the liposome are commonly arranged in a bilayer formation, similar to the lipid arrangement of biological membranes.
  • compositions provided herein can be in any form that allows for the composition to be administered to a subject, including, but not limited to a human, and formulated to be compatible with an intended route of administration.
  • compositions provided herein may be supplied in bulk or in unit dosage form depending on the intended administration route.
  • powders, suspensions, granules, tablets, pills, capsules, gelcaps, and caplets may be acceptable as solid dosage forms
  • emulsions, syrups, elixirs, suspensions, and solutions may be acceptable as liquid dosage forms.
  • emulsions and suspensions may be acceptable as liquid dosage forms
  • solutions, sprays, dry powders, and aerosols may be acceptable dosage form.
  • powders, sprays, ointments, pastes, creams, lotions, gels, solutions, and patches may be acceptable dosage form.
  • pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams and spray may be acceptable dosage form.
  • the quantity of active ingredient in a unit dosage form of composition is a therapeutically effective amount and is varied according to the particular treatment involved.
  • therapeutically effective amount refers to an amount of a molecule, compound, or composition comprising the molecule or compound to treat, ameliorate, or prevent an identified disease or condition, or to exhibit a detectable therapeutic or inhibitory effect. The effect can be detected by any assay method known in the art.
  • the precise effective amount for a subject will depend upon the subject’s body weight, size, and health; the nature and extent of the condition; the rate of administration; the therapeutic or combination of therapeutics selected for administration; and the discretion of the prescribing physician.
  • Therapeutically effective amounts for a given situation can be determined by routine experimentation that is within the skill and judgment of the clinician.
  • compositions of the present disclosure may be in a form of formulation for oral administration.
  • the pharmaceutical compositions of the present disclosure may be in the form of tablet formulations.
  • suitable pharmaceutically-acceptable excipients for a tablet formulation include, for example, inert diluents such as lactose, sodium carbonate, calcium phosphate or calcium carbonate, granulating and disintegrating agents such as corn starch or algenic acid; binding agents such as starch; lubricating agents such as magnesium stearate, stearic acid or talc; preservative agents such as ethyl or propyl p-hydroxybenzoate, and anti-oxidants, such as ascorbic acid.
  • Tablet formulations may be uncoated or coated either to modify their disintegration and the subsequent absorption of the active ingredient within the gastrointestinal tract, or to improve their stability and/or appearance, in either case using conventional coating agents and procedures well known in the art.
  • the pharmaceutical compositions of the present disclosure may be in a form of hard gelatin capsules in which the active ingredient is mixed with an inert solid diluent, for example, calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin, or as soft gelatin capsules in which the active ingredient is mixed with water or an oil such as peanut oil, liquid paraffin, or olive oil.
  • an inert solid diluent for example, calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin
  • water or an oil such as peanut oil, liquid paraffin, or olive oil.
  • the pharmaceutical compositions of the present disclosure may be in the form of aqueous suspensions, which generally contain the active ingredient in finely powdered form together with one or more suspending agents, such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinyl-pyrrolidone, gum tragacanth and gum acacia; dispersing or wetting agents such as lecithin or condensation products of an alkylene oxide with fatty acids (for example polyoxethylene stearate) , or condensation products of ethylene oxide with long chain aliphatic alcohols, for example heptadecaethyleneoxycetanol, or condensation products of ethylene oxide with partial esters derived from fatty acids and a hexitol such as polyoxyethylene sorbitol monooleate, or condensation products of ethylene oxide with partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides, for example polyethylene sorbitan monooleate.
  • suspending agents such as sodium
  • the aqueous suspensions may also contain one or more preservatives (such as ethyl or propyl p-hydroxybenzoate, anti-oxidants (such as ascorbic acid) , coloring agents, flavoring agents, and/or sweetening agents (such as sucrose, saccharine or aspartame) .
  • preservatives such as ethyl or propyl p-hydroxybenzoate, anti-oxidants (such as ascorbic acid) , coloring agents, flavoring agents, and/or sweetening agents (such as sucrose, saccharine or aspartame) .
  • the pharmaceutical compositions of the present disclosure may be in the form of oily suspensions, which generally contain suspended active ingredient in a vegetable oil (such as arachis oil, olive oil, sesame oil or coconut oil) or in a mineral oil (such as liquid paraffin) .
  • the oily suspensions may also contain a thickening agent such as beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol. Sweetening agents such as those set out above, and flavoring agents may be added to provide a palatable oral preparation.
  • These compositions may be preserved by the addition of an anti-oxidant such as ascorbic acid.
  • the pharmaceutical compositions of the present disclosure may be in the form of oil-in-water emulsions.
  • the oily phase may be a vegetable oil, such as olive oil or arachis oil, or a mineral oil, such as for example liquid paraffin or a mixture of any of these.
  • Suitable emulsifying agents may be, for example, naturally-occurring gums such as gum acacia or gum tragacanth, naturally-occurring phosphatides such as soya bean, lecithin, esters or partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides (for example sorbitan monooleate) and condensation products of the said partial esters with ethylene oxide such as polyoxyethylene sorbitan monooleate.
  • the emulsions may also contain sweetening, flavoring and preservative agents.
  • the pharmaceutical compositions provided herein may be in the form of syrups and elixirs, which may contain sweetening agents such as glycerol, propylene glycol, sorbitol, aspartame or sucrose, a demulcent, a preservative, a flavoring and/or coloring agent.
  • sweetening agents such as glycerol, propylene glycol, sorbitol, aspartame or sucrose, a demulcent, a preservative, a flavoring and/or coloring agent.
  • compositions of the present disclosure may be in a form of formulation for injection administration.
  • the pharmaceutical compositions of the present disclosure may be in the form of a sterile injectable preparation, such as a sterile injectable aqueous or oleaginous suspension.
  • a sterile injectable preparation such as a sterile injectable aqueous or oleaginous suspension.
  • This suspension may be formulated according to the known art using those suitable dispersing or wetting agents and suspending agents, which have been mentioned above.
  • the sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent, such as a solution in 1, 3-butanediol or prepared as a lyophilized powder.
  • a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent such as a solution in 1, 3-butanediol or prepared as a lyophilized powder.
  • acceptable vehicles and solvents that may be employed are water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution.
  • sterile fixed oils may conventionally be employed as a solvent or suspending medium.
  • any bland fixed oil may be employed including synthetic mono-or diglycerides.
  • fatty acids such as oleic acid may likewise be used in the preparation of injectables.
  • compositions of the present disclosure may be in a form of formulation for inhalation administration.
  • the pharmaceutical compositions of the present disclosure may be in the form of aqueous and nonaqueous (e.g., in a fluorocarbon propellant) aerosols containing any appropriate solvents and optionally other compounds such as, but not limited to, stabilizers, antimicrobial agents, antioxidants, pH modifiers, surfactants, bioavailability modifiers and combinations of these.
  • the carriers and stabilizers vary with the requirements of the particular compound, but typically include nonionic surfactants (Tweens, Pluronics, or polyethylene glycol) , innocuous proteins like serum albumin, sorbitan esters, oleic acid, lecithin, amino acids such as glycine, buffers, salts, sugars or sugar alcohols.
  • compositions of the present disclosure may be in a form of formulation for topical or transdermal administration.
  • the pharmaceutical compositions provided herein may be in the form of creams, ointments, gels and aqueous or oily solutions or suspensions, which may generally be obtained by formulating an active ingredient with a conventional, topically acceptable excipients such as animal and vegetable fats, oils, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acid, talc and zinc oxide, or mixtures thereof.
  • a conventional, topically acceptable excipients such as animal and vegetable fats, oils, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acid, talc and zinc oxide, or mixtures thereof.
  • compositions provided herein may be formulated in the form of transdermal skin patches that are well known to those of ordinary skill in the art.
  • excipients and carriers are generally known to those skilled in the art and are thus included in the present disclosure.
  • excipients and carriers are described, for example, in “Remingtons Pharmaceutical Sciences” Mack Pub. Co., New Jersey (1991) , in “Remington: The Science and Practice of Pharmacy” , Ed. University of the Sciences in Philadelphia, 21 st Edition, LWW (2005) , which are incorporated herein by reference.
  • the pharmaceutical compositions of the present disclosure can be formulated as a single dosage form.
  • the amount of the compounds provided herein in the single dosage form will vary depending on the subject treated and particular mode of administration.
  • the pharmaceutical compositions of the present disclosure can be formulated so that a dosage of between 0.001-1000 mg/kg body weight/day, for example, 0.01-800 mg/kg body weight/day, 0.01-700 mg/kg body weight/day, 0.01-600 mg/kg body weight/day, 0.01-500 mg/kg body weight/day, 0.01-400 mg/kg body weight/day, 0.01-300 mg/kg body weight/day, 0.1-200 mg/kg body weight/day, 0.1-150 mg/kg body weight/day, 0.1-100 mg/kg body weight/day, 0.5-100 mg/kg body weight/day, 0.5-80 mg/kg body weight/day, 0.5-60 mg/kg body weight/day, 0.5-50 mg/kg body weight/day, 1-50 mg/kg body weight/day, 1-45 mg/kg body weight/day, 1-40 mg/kg body weight/day, 1-35 mg/kg body weight/day, 1-30 mg/kg body weight/day, 1-25 mg/kg body weight/day of the
  • dosage levels below the lower limit of the aforesaid range may be more than adequate, while in other cases still larger doses may be employed without causing any harmful side effect, provided that such larger doses are first divided into several small doses for administration throughout the day.
  • routes of administration and dosage regimes see Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board) , Pergamon Press 1990, which is specifically incorporated herein by reference.
  • the pharmaceutical compositions of the present disclosure can be formulated as short-acting, fast-releasing, long-acting, and sustained-releasing. Accordingly, the pharmaceutical formulations of the present disclosure may also be formulated for controlled release or for slow release.
  • compositions comprising one or more molecules or compounds of the present disclosure or pharmaceutically acceptable salts thereof and a veterinary carrier.
  • Veterinary carriers are materials useful for the purpose of administering the composition and may be solid, liquid or gaseous materials which are otherwise inert or acceptable in the veterinary art and are compatible with the active ingredient. These veterinary compositions may be administered parenterally, orally or by any other desired route.
  • an article for distribution can include a container having deposited therein the compositions in an appropriate form.
  • suitable containers are well known to those skilled in the art and include materials such as bottles (plastic and glass) , sachets, ampoules, plastic bags, metal cylinders, and the like.
  • the container may also include a tamper-proof assemblage to prevent indiscreet access to the contents of the package.
  • the container has deposited thereon a label that describes the contents of the container. The label may also include appropriate warnings.
  • compositions may also be packaged in unit-dose or multi-dose containers, for example sealed ampoules and vials, and may be stored in a freeze-dried (lyophilized) condition requiring only the addition of the sterile liquid carrier, for example water, for injection immediately prior to use.
  • sterile liquid carrier for example water
  • Extemporaneous injection solutions and suspensions are prepared from sterile powders, granules and tablets of the kind previously described.
  • compositions comprise one or more compounds of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a first active ingredient, and a second active ingredient.
  • the second active ingredient has complementary activities to the compound provided herein such that they do not adversely affect each other.
  • Such ingredients are suitably present in combination in amounts that are effective for the purpose intended.
  • the present disclosure provides a method for treating cancer, comprising administering an effective amount of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition provided herein to a subject in need thereof.
  • the compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof and the compositions provided herein may be used for the treatment of a KRAS G12C-associated cancer in a subject in need thereof, comprising administering to said subject a therapeutically effective amount of a compound provided herein, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof and the compositions provided herein may be used for the treatment of a wide variety of cancers including tumors such as lung, prostate, breast, brain, skin, cervical carcinomas, testicular carcinomas, etc. More particularly, cancers that may be treated by the compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof and the compositions provided herein include, but are not limited to tumor types such as astrocytic, breast, cervical, colorectal, endometrial, esophageal, gastric, head and neck, hepatocellular, laryngeal, lung, oral, ovarian, prostate and thyroid carcinomas and sarcomas. More specifically, the compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof and the compositions provided herein can be used to treat:
  • Cardiac Cardiac: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rhabdomyosarcoma, liposarcoma) , myxoma, rhabdomyoma, fibroma, lipoma and teratoma;
  • Lung bronchogenic carcinoma (squamous cell, undifferentiated small cell, undifferentiated large cell, adenocarcinoma) , alveolar (bronchiolar) carcinoma, bronchial adenoma, sarcoma, lymphoma, chondromatous hamartoma, mesothelioma;
  • Gastrointestinal esophagus (squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, leiomyosarcoma, lymphoma) , stomach (carcinoma, lymphoma, leiomyosarcoma) , pancreas (ductal adenocarcinoma, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, carcinoid tumors, vipoma) , small bowel (adenocarcinoma, lymphoma, carcinoid tumors, Kaposi's sarcoma, leiomyoma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma) , large bowel (adenocarcinoma, tubular adenoma, villous adenoma, hamartoma, leiomyoma) ;
  • Genitourinary tract kidney (adenocarcinoma, Wilm's tumor (nephroblastoma) , lymphoma, leukemia) , bladder and urethra (squamous cell carcinoma, transitional cell carcinoma, adenocarcinoma) , prostate (adenocarcinoma, sarcoma) , testis (seminoma, teratoma, embryonal carcinoma, teratocarcinoma, choriocarcinoma, sarcoma, interstitial cell carcinoma, fibroma, fibroadenoma, adenomatoid tumors, lipoma) ;
  • liver hepatoma (hepatocellular carcinoma) , cholangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, hepatocellular adenoma, hemangioma;
  • Biliary tract gall bladder carcinoma, ampullary carcinoma, cholangiocarcinoma; Bone: osteogenic sarcoma (osteosarcoma) , fibrosarcoma, malignant fibrous histiocytoma, chondrosarcoma, Ewing's sarcoma, malignant lymphoma (reticulum cell sarcoma) , multiple myeloma, malignant giant cell tumor chordoma, osteochronfroma (osteocartilaginous exostoses) , benign chondroma, chondroblastoma, chondromyxofibroma, osteoid osteoma and giant cell tumors;
  • Nervous system skull (osteoma, hemangioma, granuloma, xanthoma, osteitis deformans) , meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis) , brain (astrocytoma, medulloblastoma, glioma, ependymoma, germinoma (pinealoma) , glioblastoma multiform, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, congenital tumors) , spinal cord neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma) ;
  • Gynecological uterus (endometrial 'carcinoma (serous cystadenocarcinoma, mucinous cystadenocarcinoma, unclassified carcinoma) , granulosa-thecal cell tumors, Sertoli-Leydig cell tumors, dysgerminoma, malignant teratoma) , vulva (squamous cell carcinoma, intraepithelial carcinoma, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma) , vagina (clear cell carcinoma, squamous cell carcinoma, botryoid sarcoma (embryonal rhabdomyosarcoma) , fallopian tubes (carcinoma) ;
  • Hematologic blood (myeloid leukemia (acute and chronic) , acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, myeloproliferative diseases, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome) , Hodgkin's disease, non-Hodgkin's lymphoma (malignant lymphoma) ;
  • the cancer that can be treated with the compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof and the compositions provided herein is non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, colorectal cancer, rectal cancer or pancreatic cancer.
  • the cancer that can be treated with the compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof and the compositions provided herein is non-small cell lung cancer or colorectal cancer, in particular, non-small cell lung cancer or colorectal cancer with brain metastasis.
  • the administering is conducted via a route selected from the group consisting of parenteral, intraperitoneal, intradermal, intracardiac, intraventricular, intracranial, intracerebrospinal, intrasynovial, intrathecal administration, intramuscular injection, intravitreous injection, intravenous injection, intra-arterial injection, oral, buccal, sublingual, transdermal, topical, intratracheal, intrarectal, subcutaneous, and topical administration.
  • the compounds, pharmaceutically acceptable salts thereof and pharmaceutical compositions comprising such compounds and salts also may be co-administered with other anti-neoplastic compounds, e.g., chemotherapy, or used in combination with other treatments, such as radiation or surgical intervention, either as an adjuvant prior to surgery or post-operatively.
  • other anti-neoplastic compounds e.g., chemotherapy
  • other treatments such as radiation or surgical intervention
  • the compounds, pharmaceutically acceptable salts thereof and pharmaceutical compositions comprising such compounds and salts can be administered simultaneously, separately or sequentially with one or more additional therapeutic agents.
  • the additional therapeutic agent is selected from an anti-PD-1 or PD-L1 antagonist, an MEK inhibitor, a CDK4/CDK6 inhibitor, an EGFR inhibitor, an ERK inhibitor, a SHP2 inhibitor, a SOS1 inhibitor, a mTOR inhibitor, a VEGFR inhibitor, an EGFR antibody, a platinum agent or pemetrexed.
  • the anti-PD-1 antagonist is selected from nivolumab, pembrolizumab, or AMB 404.
  • the MEK inhibitor is trametinib.
  • the SHP2 inhibitor is RMC-4630.
  • the present disclosure also provides a method for treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising:
  • the present disclosure provides a method for inhibiting KRAS G12C activity in a subject in need thereof, comprising administering the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure to the subject.
  • the starting material of Formula (A1) (wherein k is 0 or 1) is commercially available or can be prepared using conventional method, for example as described in J. Org. Chem. 2019, 84, 6040-6064.
  • the starting material of Formula (A2) is commercially available or can be prepared using conventional method, for example as described in WO2014015291 (A1) .
  • Compound of Formula (A3) may be prepared by nucleophilic substitution reaction of a compound of Formula (A1) with a compound of Formula (A2) in the presence of base (e.g, DIPEA) under standard conditions.
  • base e.g, DIPEA
  • Compound of Formula (A4) may be prepared by the removing the Boc protective group of a compound of Formula (A3) with acid (e.g, TFA) under standard condition.
  • acid e.g, TFA
  • Compound of Formula (A6) may be prepared by the Buchwald coupling reaction of a compound of Formula (A4) with a compound of Formula (A5) in the presence of Palladium catalyst (e.g, Pd 2 dba 3 ) , ligand (e.g, Ruphos) and base (e.g, Cs 2 CO 3 ) under standard conditions.
  • Palladium catalyst e.g, Pd 2 dba 3
  • ligand e.g, Ruphos
  • base e.g, Cs 2 CO 3
  • Compound of Formula (A7) maybe prepared by the hydrolysis reaction of a compound of Formula (A6) with base (e.g, LiOH) under standard conditions.
  • base e.g, LiOH
  • Compound of Formula (A9) maybe prepared by the amide formation reaction of a compound of Formula (A7) with a compound of Formula (A8) in the presence of catalyst (e.g, EDCI, HOBt, HATU) and base (e.g, DIPEA) under standard conditions.
  • catalyst e.g, EDCI, HOBt, HATU
  • base e.g, DIPEA
  • Compound of Formula (A10) maybe prepared by the intramolecular Buchwald coupling reaction of a compound of Formula (A9) in the presence of Palladium catalyst (e.g, Pd (OAc) 2 ) , ligand (e.g, BINAP) and base (e.g, Cs 2 CO 3 ) under standard conditions.
  • Palladium catalyst e.g, Pd (OAc) 2
  • ligand e.g, BINAP
  • base e.g, Cs 2 CO 3
  • Compound of Formula (A11) may be prepared by the removing the PMB protective group of a compound of Formula (A10) with acid (e.g, TFA) under standard condition.
  • acid e.g, TFA
  • Compound of Formula (I) may be prepared by the amide formation reaction of a compound of Formula (A11) with acryloyl chloride and base (e.g, triethylamine) under standard conditions.
  • base e.g, triethylamine
  • Compound of Formula (B2) may be prepared by the Buchwald coupling reaction of a compound of Formula (A6) (wherein k is 0 or 1) with a compound of Formula (B1) in the presence of Palladium catalyst (e.g, Pd (OAc) 2 ) , ligand (e.g, BINAP) and base (e.g, Cs 2 CO 3 ) under standard conditions.
  • Palladium catalyst e.g, Pd (OAc) 2
  • ligand e.g, BINAP
  • base e.g, Cs 2 CO 3
  • Compound of Formula (B3) may be prepared by the removing the Pht protective group of a compound of Formula (B2) with hydrazine hydrate under standard condition.
  • Compound of Formula (B4) may be prepared by nucleophilic substitution reaction of a compound of Formula (B3) with RX in the presence of base (e.g, DIPEA, K 2 CO 3 ) under standard conditions.
  • base e.g, DIPEA, K 2 CO 3
  • Compound of Formula (B5) maybe prepared by the hydrolysis reaction of a compound of Formula (B4) with base (e.g, LiOH) under standard conditions.
  • base e.g, LiOH
  • Compound of Formula (B6) maybe prepared by the intramolecular amide formation reaction of a compound of Formula (B5) in the presence of catalyst (e.g, EDCI, HOBt, HATU) and base (e.g, DIPEA) under standard conditions.
  • catalyst e.g, EDCI, HOBt, HATU
  • base e.g, DIPEA
  • Compound of Formula (A11) may be prepared by the removing the PMB protective group of a compound of Formula (B6) with acid (e.g, TFA) under standard condition.
  • acid e.g, TFA
  • Compound of Formula (I) maybe prepared by the amide formation reaction of a compound of Formula (A11) with acryloyl chloride and base (e.g, triethylamine) under standard conditions.
  • base e.g, triethylamine
  • Step 4 4-benzyl 1- (tert-butyl) 2-allylpiperazine-1, 4-dicarboxylate
  • Step 6 tert-butyl 4- (2-allyl-4- ( (benzyloxy) carbonyl) piperazin-1-yl) -2-chloro-5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (6H) -carboxylate
  • Step 7 1- (dimethylamino) hex-5-en-2-ol
  • Step 8 tert-butyl 4- (2-allyl-4- ( (benzyloxy) carbonyl) piperazin-1-yl) -2- ( (1- (dimethylamino) hex-5-en-2-yl) oxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (6H) -carboxylate
  • reaction mixture was stirred at 100 °C for 16 h.
  • the reaction was diluted with H 2 O and extracted with EA.
  • the organic layer was washed with brine, dried over Na 2 SO 4 .
  • Step 9 5-benzyl 19-tert-butyl (9Z) -13- [ (dimethylamino) methyl] -14-oxa-2, 5, 16, 19, 23-pentaazatetracyclo [13.7.1.0 2, 7 .0 17, 22 ] tricosa-1 (23) , 9, 15, 17 (22) -tetraene-5, 19-dicarboxylate
  • Step 10 benzyl (9Z) ⁇ 13 ⁇ [ (dimethylamino) methyl] ⁇ 14 ⁇ oxa ⁇ 2, 5, 16, 19, 23 ⁇ pentaazatetracyclo [13.7.1.0 2, 7 .0 17, 22 ] tricosa ⁇ 1 (23) , 9, 15, 17 (22) ⁇ tetraene ⁇ 5 ⁇ carboxylate
  • Step 11 benzyl (9Z) -13- [ (dimethylamino) methyl] -19- (naphthalene-1-yl) -14-oxa-2, 5, 16, 19, 23-pentaazatetracyclo [13.7.1.0 2, 7 .0 17, 22 ] tricosa-1 (23) , 9, 15, 17 (22) -tetraene-5-carboxylate
  • Step 12 Dimethyl ( ⁇ [19- (naphthalene-1-yl) -14-oxa-2, 5, 16, 19, 23-pentaazatetracyclo [13.7.1.0 2, 7 .0 17, 22 ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -trien-13-yl] methyl ⁇ ) amine
  • Step 13 1- ⁇ 13- [ (dimethylamino) methyl] -19- (naphthalene-1-yl) -14-oxa-2, 5, 16, 19, 23-pentaazatetracyclo [13.7.1.02, 7.017, 22] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -trien-5-yl ⁇ prop-2-en 1-one
  • Step 2 tert-butyl (3- (dimethylamino) -2-hydroxypropyl) carbamate
  • Step 4 2- (3- (dimethylamino) -2-hydroxypropyl) isoindoline-1, 3-dione
  • Step 7 1-benzyl 2-methyl 4- (7- (tert-butoxycarbonyl) -2-chloro-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) piperazine-1, 2-dicarboxylate
  • Step 8 1-benzyl 2-methyl 4- (2-chloro-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) piperazine-1, 2-dicarboxylate
  • Step 9 1-benzyl 2-methyl 4- (2-chloro-7- (naphthalen-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) piperazine-1, 2-dicarboxylate
  • Step 10 1-benzyl 2-methyl 4- (2- ( (1- (dimethylamino) -3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-yl) propan-2-yl) oxy) -7- (naphthalen-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) piperazine-1, 2-dicarboxylate
  • Step 11 1-benzyl 2-methyl 4- (2- ( (1-amino-3- (dimethylamino) propan-2-yl) oxy) -7- (naphthalen-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) piperazine-1, 2-dicarboxylate
  • Step 12 4- (2- ( (1-amino-3- (dimethylamino) propan-2-yl) oxy) -7- (naphthalen-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) -1- ( (benzyloxy) carbonyl) piperazine-2-carboxylic acid
  • Step 13 benzyl 4- ( (dimethylamino) methyl) -16- (naphthalen-1-yl) -7-oxo-5, 6, 7, 8, 10, 11, 14, 15, 16, 17-decahydro-2, 13- (azeno) -8, 12-methanopyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 10, 13] tetraazacyclopentadecine-9 (4H) -carboxylate
  • Step 14 4- ( (dimethylamino) methyl) -16- (naphthalen-1-yl) -5, 6, 8, 9, 10, 11, 14, 15, 16, 17-decahydro-2, 13- (azeno) -8, 12-methanopyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 10, 13] tetraazacyclopentadecin-7 (4H) -one
  • Step 15 9-acryloyl-4- ( (dimethylamino) methyl) -16- (naphthalen-1-yl) -5, 6, 8, 9, 10, 11, 14, 15, 16, 17-decahydro-2, 13- (azeno) -8, 12-methanopyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 10, 13] tetraazacyclopentadecin-7 (4H) -one
  • Step 1 4-benzyl 1-tert-butyl 2-methyl piperazine-1, 2, 4-tricarboxylate
  • Step 4 benzyl 4-benzyl-3- (hydroxymethyl) piperazine-1-carboxylate
  • Step 5 benzyl 4-benzyl-3- ( (pent-4-en-1-yloxy) methyl) piperazine-1-carboxylate
  • Step 6 benzyl 3- ( (pent-4-en-1-yloxy) methyl) piperazine-1-carboxylate
  • Step 7 tert-butyl 4- (4- ( (benzyloxy) carbonyl) -2- ( (pent-4-en-1-yloxy) methyl) piperazin-1-yl) -2-chloro-5, 6-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (8H) -carboxylate
  • Step 8 tert-butyl 4- (4- ( (benzyloxy) carbonyl) -2- ( (3- (oxiran-2-yl) propoxy) methyl) piperazin-1-yl) -2-chloro-5, 6-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (8H) -carboxylate
  • Step 9 tert-butyl 4- (2- ( ( (5-azido-4-hydroxypentyl) oxy) methyl) -4- ( (benzyloxy) carbonyl) piperazin-1-yl) -2-chloro-5, 8-dihydropyrido [3, 4- d] pyrimidine-7 (6H) -carboxylate
  • Step 10 5-benzyl19-tert-butyl 13- (azidomethyl) -9, 14-dioxa-2, 5, 16, 19, 23-pentaazatetracyclo [13.7.1.0 ⁇ ⁇ 2, 7 ⁇ . 0 ⁇ ⁇ 17, 22 ⁇ ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -triene-5, 19-dicarboxylate
  • Step 11 benzyl 13- (azidomethyl) -9, 14-dioxa-2, 5, 16, 19, 23-pentaazatetracyclo [13.7.1.0 ⁇ ⁇ 2, 7 ⁇ . 0 ⁇ ⁇ 17, 22 ⁇ ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -triene-5-carboxylate
  • Step 12 benzyl 13- (azidomethyl) -19- (naphthalen-1-yl) -9, 14-dioxa-2, 5, 16, 19, 23-pentaazatetracyclo [13.7.1.0 ⁇ ⁇ 2, 7 ⁇ . 0 ⁇ ⁇ 17, 22 ⁇ ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -triene-5-carboxylate
  • Step 13 benzyl 13- (aminomethyl) -19- (naphthalen-1-yl) -9, 14-dioxa-2, 5, 16, 19, 23-pentaazatetracyclo [13.7.1.0 ⁇ ⁇ 2, 7 ⁇ . 0 ⁇ ⁇ 17, 22 ⁇ ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -triene-5-carboxylate
  • Step 14 benzyl 13- [ (dimethylamino) methyl] -19- (naphthalen-1-yl) -9, 14-dioxa-2, 5, 16, 19, 23-pentaazatetracyclo [13.7.1.0 ⁇ ⁇ 2, 7 ⁇ . 0 ⁇ ⁇ 17, 22 ⁇ ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -triene-5-carboxylate
  • Step 15 dimethyl ( ⁇ [19- (naphthalen-1-yl) -9, 14-dioxa-2, 5, 16, 19, 23-pentaazatetracyclo [13.7.1.0 ⁇ ⁇ 2, 7 ⁇ . 0 ⁇ ⁇ 17, 22 ⁇ ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -trien-13-yl] methyl ⁇ ) amine
  • Step 16 1- (8- ( (dimethylamino) methyl) -3- (naphthalen-1-yl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 16, 17-dodecahydro-6, 19- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1, 10] dioxa [3, 7] diazacyclotetradecin-15 (13H) -yl) prop-2-en-1-one
  • reaction mixture was diluted with DCM (10 mL) , washed with water and brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness.
  • Step 1 tert-butyl 4- (2- (3- ( (3-azido-2-hydroxypropyl) (methyl) amino) -3-oxopropyl) -4- ( (benzyloxy) carbonyl) piperazin-1-yl) -2-chloro-5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (6H) -carboxylate
  • Step 2 5-benzyl 19-tert-butyl 13- (azidomethyl) -11-methyl-10-oxo-14-oxa-2, 5, 11, 16, 19, 23-hexaazatetracyclo [13.7.1.0 ⁇ ⁇ 2, 7 ⁇ . 0 ⁇ ⁇ 17, 22 ⁇ ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -triene-5, 19-dicarboxylate
  • Step 3 benzyl 13- (azidomethyl) -11-methyl-10-oxo-14-oxa-2, 5, 11, 16, 19, 23-hexaazatetracyclo [13.7.1.0 ⁇ ⁇ 2, 7 ⁇ . 0 ⁇ ⁇ 17, 22 ⁇ ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -triene-5-carboxylate
  • Step 4 benzyl 13- (azidomethyl) -11-methyl-19- (naphthalen-1-yl) -10-oxo-14-oxa-2, 5, 11, 16, 19, 23-hexaazatetracyclo [13.7.1.0 ⁇ ⁇ 2, 7 ⁇ . 0 ⁇ ⁇ 17, 22 ⁇ ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -triene-5-carboxylate
  • Step 5 benzyl 13- (aminomethyl) -11-methyl-19- (naphthalen-1-yl) -10-oxo-14-oxa-2, 5, 11, 16, 19, 23-hexaazatetracyclo [13.7.1.0 ⁇ ⁇ 2, 7 ⁇ . 0 ⁇ ⁇ 17, 22 ⁇ ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -triene-5-carboxylate
  • Step 6 benzyl 13- [ (dimethylamino) methyl] -11-methyl-19- (naphthalen-1-yl) -10-oxo-14-oxa-2, 5, 11, 16, 19, 23-hexaazatetracyclo [13.7.1.0 ⁇ ⁇ 2, 7 ⁇ . 0 ⁇ ⁇ 17, 22 ⁇ ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -triene-5-carboxylate
  • Step 7 13- [ (dimethylamino) methyl] -11-methyl-19- (naphthalen-1-yl) -14-oxa-2, 5, 11, 16, 19, 23-hexaazatetracyclo [13.7.1.0 ⁇ ⁇ 2, 7 ⁇ . 0 ⁇ ⁇ 17, 22 ⁇ ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -trien-10-one
  • Step 8 13- [ (dimethylamino) methyl] -11-methyl-19- (naphthalen-1-yl) -5- (prop-2-enoyl) -14-oxa-2, 5, 11, 16, 19, 23-hexaazatetracyclo [13.7.1.0 ⁇ ⁇ 2, 7 ⁇ . 0 ⁇ ⁇ 17, 22 ⁇ ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -trien-10-one
  • Step 2 2- (2- (oxiran-2-yl) ethyl) isoindoline-1, 3-dione
  • Step 5 methyl 2- (4-benzylpiperazin-2-yl) acetate
  • Step 5 tert-butyl 4-benzyl-2- (2-methoxy-2-oxoethyl) piperazine-1-carboxylate
  • Step 6 4-benzyl 1- (tert-butyl) 2-allylpiperazine-1, 4-dicarboxylate
  • Step 7 4-benzyl 1- (tert-butyl) 2- (2-methoxy-2-oxoethyl) piperazine-1, 4-dicarboxylate
  • Step 8 benzyl 3- (2-methoxy-2-oxoethyl) piperazine-1-carboxylate
  • Step 9 tert-butyl 4- (4- ( (benzyloxy) carbonyl) -2- (2-methoxy-2-oxoethyl) piperazin-1-yl) -2-chloro-5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (6H) -carboxylate
  • Step 10 benzyl 4- (2-chloro-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) -3- (2-methoxy-2-oxoethyl) piperazine-1-carboxylate
  • Step 11 benzyl 4- (2-chloro-7- (8-chloronaphthalen-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) -3- (2-methoxy-2-oxoethyl) piperazine-1- carboxylate
  • Step 12 benzyl 4- (2- ( (1-azido-4- (1, 3-dioxoisoindolin-2-yl) butan-2-yl) oxy) -7- (8-chloronaphthalen-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) -3- (2-methoxy-2-oxoethyl) piperazine-1-carboxylate
  • Step 13 benzyl 4- (2- ( (4-amino-1-azidobutan-2-yl) oxy) -7- (8-chloronaphthalen-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) -3- (2-methoxy-2-oxoethyl) piperazine-1-carboxylate
  • Step 14 2- (1- (2- ( (4-amino-1-azidobutan-2-yl) oxy) -7- (8-chloronaphthalen-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) -4- ( (benzyloxy) carbonyl) piperazin-2-yl) acetic acid
  • Lithium hydroxide (119 mg, 4.98 mmol) was added to a stirred mixture of benzyl 4- (2- ( (4-amino-1-azidobutan-2-yl) oxy) -7- (8-chloronaphthalen-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) -3- (2-methoxy-2-oxoethyl) piperazine-1- carboxylate (1.18 g, 1.66 mmol) in MeOH/THF/H 2 O (4 mL/4 mL/4 mL) . The resulting mixture was stirred at 60 °C for 3 hours. MeOH and THF were removed under vacuum.
  • the resulting solution was neutralized by adding saturated NaH 2 PO 4 solution.
  • the resulting solution was extracted with DCM/MeOH (3 x 30 mL/6 mL) .
  • the combined organic layers was dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under vacuum to afford the crude product as a light yellow solid (930 mg) .
  • Step 15 benzyl 13- (azidomethyl) -19- (8-chloronaphthalen-1-yl) -9-oxo-14-oxa-2, 5, 10, 16, 19, 23-hexaazatetracyclo [13.7.1.0 2 , 7 .0 17 , 22 ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -triene-5-carboxylate
  • Step 16 benzyl 13- (aminomethyl) -19- (8-chloronaphthalen-1-yl) -9-oxo-14-oxa-2, 5, 10, 16, 19, 23-hexaazatetracyclo [13.7.1.0 2 , 7 .0 17 , 22 ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -triene-5-carboxylate
  • PPh 3 (177 mg, 0.67 mmol) was added to a stirred mixture of benzyl 13- (azidomethyl) -19- (8-chloronaphthalen-1-yl) -9-oxo-14-oxa-2, 5, 10, 16, 19, 23-hexaazatetracyclo [13.7.1.0 2 , 7 .0 17 , 22 ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -triene-5-carboxylate (230 mg, 0.34 mmol) in THF (6 mL) and H 2 O (1.5 mL) under N 2 atmosphere. The resulting mixture was stirred at 60 °C overnight. The reaction mixture was concentrated under vacuum to afford the crude product as a light brown solid (324 mg, crude) .
  • Step 17 benzyl 19- (8-chloronaphthalen-1-yl) -13- [ (dimethylamino) methyl] -9-oxo-14-oxa-2, 5, 10, 16, 19, 23-hexaazatetracyclo [13.7.1.0 2 , 7 .0 17 , 22 ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -triene-5-carboxylate
  • Step 18 19- (8-chloronaphthalen-1-yl) -13- [ (dimethylamino) methyl] -14-oxa-2, 5, 10, 16, 19, 23-hexaazatetracyclo [13.7.1.0 2 , 7 .0 17 , 22 ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -trien-9-one
  • Step 19 15-acryloyl-3- (8-chloronaphthalen-1-yl) -8- ( (dimethylamino) methyl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 13, 13a, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-12H-6, 19- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotetradecin-12-one
  • Step 3 N- (1- (benzyloxy) -3-hydroxypropan-2-yl) -2-nitrobenzenesulfonamide
  • Step 4 3- (benzyloxy) -2- (2-nitrophenylsulfonamido) propyl methanesulfonate
  • Step 5 2- ( (benzyloxy) methyl) -1- ( (2-nitrophenyl) sulfonyl) aziridine
  • Step 6 tert-butyl (3- (benzyloxy) -2- (2-nitrophenylsulfonamido) propyl) carbamate
  • Step 7 (E) -methyl 4- (N- (1- (benzyloxy) -3- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) propan-2-yl) -2-nitrophenylsulfonamido) but-2-enoate
  • Step 8 methyl 2- (5- ( (benzyloxy) methyl) -4- ( (2-nitrophenyl) sulfonyl) piperazin-2-yl) acetate
  • Step 9 methyl 2- (5- (hydroxymethyl) -4- ( (2-nitrophenyl) sulfonyl) piperazin-2-yl) acetate
  • Step 10 tert-butyl 5- (hydroxymethyl) -2- (2-methoxy-2-oxoethyl) -4- ( (2-nitrophenyl) sulfonyl) piperazine-1-carboxylate
  • Step 11 tert-butyl 5- (hydroxymethyl) -2- (2-methoxy-2-oxoethyl) piperazine-1-carboxylate
  • Step 12 tert-butyl 5- (hydroxymethyl) -2- (2-methoxy-2-oxoethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazine-1-carboxylate
  • Step 13 tert-butyl 2- (2-methoxy-2-oxoethyl) -4- (4-methoxybenzyl) -5- ( ( (methylsulfonyl) oxy) methyl) piperazine-1-carboxylate
  • Step 14 tert-butyl 5- (cyanomethyl) -2- (2-methoxy-2-oxoethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazine-1-carboxylate
  • Step 15 methyl 2- (5- (cyanomethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazin-2-yl) acetate hydrochloride
  • Step 16 tert-butyl 2-chloro-4- (5- (cyanomethyl) -2- (2-methoxy-2-oxoethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazin-1-yl) -5, 6-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (8H) -carboxylate
  • Step 17 methyl 2- (1- (2-chloro-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) -5- (cyanomethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazin-2-yl) acetate
  • Step 18 methyl 2- (1- (2-chloro-7- (naphthalen-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) -5- (cyanomethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazin-2-yl) acetate
  • the mixture was degassed under N 2 for three times and stirred at 90 °C under N 2 atmosphere for 16 hrs.
  • the mixture was diluted with water and extracted with EtOAc (2 x 20 mL) .
  • the combined organic layers were washed with brine, dried with anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated to dryness.
  • Step 19 2- (1- (2-chloro-7- (naphthalen-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) -5- (cyanomethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazin-2-yl) acetic acid

Abstract

Provided are compounds useful as KRAS G12C inhibitors, as well as pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods of treatment by administration of these compounds or the pharmaceutical compositions.

Description

KRAS G12C INHIBITORS AND USES THEREOF
FIELD OF THE DISCLOSURE
The present disclosure generally relates to novel compounds useful as inhibitors of the KRAS G12C, as well as pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods of treatment by administration of these compounds or the pharmaceutical compositions.
BACKGROUND OF THE DISCLOSURE
RAS is one of the most well-known proto-oncogenes. Its gain-of-function mutations occur in approximately 30%of all human cancers. As the most frequently mutated RAS isoform, KRAS (Kirsten-rat sarcoma viral oncogene homolog) is intensively studied in the past years. KRAS and the highly related NRAS and HRAS GTPases hydrolyze guanosine triphosphate (GTP) to guanosine diphosphate (GDP) . They control diverse cellular functions by cycling between an active, GTP-bound and an inactive, GDP-bound conformation (Hobbs, G.A., et al. J. Cell Sci. 129, 1287–1292, (2016) ) .
KRAS is a prominent oncogene that has been proven to drive tumorigenesis (G G Jinesh, et al. Oncogene volume 37, pages 839–846 (2018) ) . K-RAS also modulates numerous genetic regulatory mechanisms and forms a large tumorigenesis network. KRAS gene encodes a 21 kDa protein, called KRAS, part of the RAS/MAPK pathway. The KRAS protein is a GTPase, which means it binds to guanine nucleotides GDP and guanosine-triphosphate (GTP) with high affinity and can hydrolyze GTP to GDP (Dhirendra K. Simanshu, et al. Cell. 2017 Jun 29; 170 (1) : 17–33) . GDP/GTP cycling is tightly regulated by a diverse family of multi-domain proteins: guanine nucleotide exchange-factors (GEFs) and GTPase-activating proteins (GAPs) . GEFs stimulate the dissociation of GDP and subsequent association of GTP, activating KRAS proteins, while GAPs act to accelerate intrinsic GTP hydrolysis, converting KRAS to its inactive state (Dhirendra K. Simanshu, et al. Cell. 2017 Jun 29; 170 (1) : 17–33) . The GTP bound form of KRAS is considered the active form, and downstream signaling effectors specifically bind to the GTP-bound  form of KRAS. The KRAS protein is turned off (inactivated) when the protein is bound to GDP and does not relay signals to the cell's nucleus.
KRAS mutations are present in up to 25%of cancers, the oncogenic variants have different prevalence rates in different cancers. The G12C mutation, one of the most common KRAS mutations, is present in an estimated around 14%of lung adenocarcinomas and in 3%of colon adenocarcinomas. According to the American Cancer Society, around 200,000 patients are diagnosed each year with lung adenocarcinomas. That puts the KRAS-G12C population in the USA at 14,000–28,000 patients per year. In the case of KRAS-G12C-positive colorectal cancer (CRC) , closer to 3,000 patients are diagnosed each year. KRAS-G12C accounts for over 40%of all KRAS mutations, and has therefore been a key target for cancer drug developers. G12C is a single point mutation with a glycine-to-cysteine substitution at codon 12. The presence of cysteine at position 12 in KRAS-G12C protects bound GTP from the rapid regulated hydrolysis catalyzed by GTPase activating protein (GAP) family proteins, resulting in overall pathway activation (Victoria Dunnett-Kane, et al. Cancers (Basel) 2021 Jan; 13 (1) : 151) .
The brain is a common site for metastasis in NSCLC patients, present in 25-30%of patients at diagnosis and the majority (40-50%) of patients will develop brain metastases during the course of their disease (Timothy G. et al. Transl Lung Cancer Res 2013; 2 (4) : 273-283) . The prevalence of brain metastasis (BM) was high in patients with KRAS-G12C NSCLC; 28 %of patients had BM at diagnosis, and 40 %of patients developed BM during follow up (W. Cui, et al. Lung Cancer 146 (2020) 310–317) . The incidence of BM from CRC ranges from 0.6 to 3.2 %. Metastatic spread in CRC is thought to progress sequentially in many patients, from liver to lung and then to bone and brain as late sites of involvement. Strikingly, nearly two-thirds of the brain metastases identified occurred in RAS mutant mCRC and patients with KRAS-G12C-mutant mCRC have shorter overall survival (OS) than patients with other KRAS-mutant cancers (Sophie Müller. et al. Cancers 2021, 13, 900) .
Incidence of brain metastases is increasing due to both improved diagnostic techniques and increased cancer patient survival through advanced systemic treatments. Brain metastases from solid extracranial tumors is now estimated to be  ～10 times higher than for primary malignant brain tumors (Kromer, C. et al. J. Neurooncol. 134, 55–64 (2017) ) .
Treatment options with lung cancer or colon adenocarcinomas brain metastases are limited and include local treatment (surgical resection, whole-brain radiation therapy (WBRT) , stereotactic radiosurgery (SRS) ) and systemic treatment (chemotherapy and targeted therapy) . Local treatments are to reduce symptoms (palliative) but cause serious side effects (neurological damage, “tumor spill” , cognitive deterioration) . Big problem for systemic treating brain metastases is that systemic drugs are unable to penetrate the blood-brain barrier (BBB) . Moreover, many small targeted agents are substrates of active efflux pumps in the BBB, such as P-glycoprotein (P-gp) and breast cancer resistance protein (BCRP) , which prevent the entry of these agents into the interstitial space of the brain (Riccardo Soffietti, et al. Nature Reviews Neurology volume 16, pages 557–574 (2020) ) .
The research community has put tremendous effort into developing drugs to target KRAS mutations but, until recently, there’s not been much success leading to KRAS being deemed “undruggable” . Two primary reasons have been proposed: First, RAS has a picomolar affinity for guanine nucleotide, while the cellular concentration of guanine nucleotides is in the millimolar range making it unfavorable for the binding of nucleotide analogs; second, outside of the nucleotide binding pocket RAS appears to lack deep pockets amenable to the binding of small molecules. Attempts to directly target KRAS have been hindered by its structure: KRAS presents a smooth surface with no deep hydrophobic pockets that would allow tight binding. Consequently, past efforts have shifted focus to other targets. More recently, efforts with the development of several small molecule inhibitors of KRAS-G12C have been more fruitful. ARS-1620 was the first G12C specific inhibitor able to demonstrate in vivo efficacy, and since then several other related compounds with increased biological activity have been produced, the earliest of which to enter the clinic are Adagrasib (MRTX849) and Sotorasib (AMG-510) (Janes, M.R. et al. Cell, 172, 578–589. e17 (2018) ; Canon, J. et al. Nature, 575, 217–223 (2019) ; Hallin, J. et al. Cancer Discov., 10, 54–71 (2020) ) . These compounds rely on mutant cysteine for binding, disrupting Switch-I/II and converting KRAS preference from GTP to GDP, thus holding KRAS in the inactive GDP bound state (Ostrem, J.M. et al. Nat. Cell Biol.  503, 548–551 (2013) ) . In fact, KRAS G12C appears to retain a near wild-type level of GTPase activity and undergoes nucleotide cycling in the cell. G12C inhibitors act by preventing further nucleotide exchange, thus “trapping” the protein in a state of inactivity (Janes, M.R. et al. Cell, 172, 578–589. e17 (2018) ) . The intrinsic GTPase activity of KRAS-G12C accounts not only for the efficacy of direct inactive-state inhibitors, but also widens the possibility of effective upstream targeting in G12C-mutant cancers. Brain metastases from solid extracranial tumors represent an unmet need of increasing relevance as their incidence is rising considerably. The field of targeted therapies and immunotherapy in brain metastases is rapidly expanding.
In conclusion, KRAS-G12C variants are most commonly found in non-small cell lung cancer and colorectal cancer (CRC) . NSCLC is the most common cause of BM and the development of BM in CRC is associated the KRAS-G12C mutation. KRAS-G12C is one of the most common driver oncoproteins and is dependent on nucleotide exchange for activation and susceptible to drugs that block this process. Inactive state-selective inhibitors disrupt the cycle and trap KRAS-G12C in its GDP-bound state to suppress tumor growth in cancer patients.
Therefore, there is need to develop new KRAS-G12C-selective inhibitors that demonstrate sufficient efficacy for targeting KRAS-G12C, in particular new KRAS-G12C-selective inhibitors that are BBB penetrable and thus promising for treating patients of KRAS-G12C lung cancer and colorectal cancer, particularly those with brain metastasis.
SUMMARY OF THE DISCLOSURE
Disclosed herein are novel compounds that are capable of inhibiting KRAS G12C proteins. As a result, the compounds of the present disclosure are useful in the treatment of KRAS G12C-associated diseases such as cancers.
In one aspect, the present disclosure provides a compound having Formula (I) :
Figure PCTCN2022119147-appb-000001
or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
wherein
Ring A is heterocyclyl or heteroaryl,
U is C (R a) or N;
G is
Figure PCTCN2022119147-appb-000002
R a is absent, hydrogen, deuterium, cyano, halogen, alkyl, haloalkyl, heteroalkyl, hydroxyalkyl, or -C (O) N (R c)  2;
each R b is independently hydrogen, deuterium, halogen, cyano, alkyl, alkoxy, heteroalkyl, or heteroaryl, wherein the alkyl, heteroalkyl, and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, -NR cR d, and heterocyclyl optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano and amino;
each R c is independently hydrogen, deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl or haloalkyl;
R d is selected from the group consisting of alkyl optionally substituted with heteroaryl or -N (R c)  2, haloalkyl, -C (O) N (R c)  2, - (CH 2)  nNHC (O) -alkyl, heterocyclyl, and heteroaryl, wherein the heterocyclyl and heteroaryl is optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkyl, heteroalkyl, hydroxyalkyl, -O-haloalkyl and  -S-haloalkyl;
W is C (R e) or N;
R e is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, -OR c, alkyl, alkenyl, and alkynyl, wherein said alkyl, alkenyl and alkynyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, cyano, -OR c, and -N (R c)  2;
each R is independently selected from the group consisting of oxo, hydroxyl, halogen, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, -C (O) OR c, -C (O) N (R c)  2, -N (R c)  2 and heteroaryl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from cyano, hydroxyl, halogen, -OR c, or -N (R c)  2;
Ring B is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more R f;
each R f is independently selected from the group consisting of oxo, hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, heteroaryl, wherein alkyl, alkenyl, alknynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl and heteroaryl are optionally substituted with one or more group independently consisting of hydroxyl, halogen, cyano, -OR c, -N (R c)  2, and heteroaryl;
T is O or S;
Y is aryl or heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more R f;
E is a bond, -O-, -S-, -N (R c) -, or alkynyl;
Q is - (CH 2)  m-V-, wherein - (CH 2)  m-is optionally substituted with hydroxyl,  halogen, cyano or amino;
V is selected from a bond, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein said cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, hydroxyalkyl or heteroaryl;
Z is selected from the group consisting of hydrogen, hydroxyl, halogen, -N (R c)  2, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -COOH, -NHC (=NH) NH 2, -C (O) N (R c)  2, -OR c, - (CH 2OR c) (CH 2)  pOR c, -N (R c) C (O) -aryl, -N (R c) C (O) -heterocyclyl, -C (O) N (R c) -heterocyclyl and - (CH 2)  p-heterocyclyl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are optionally substituted with one or more R g, and the aryl portion in -N (R c) C (O) -aryl and the heterocyclyl portion in - (CH 2)  p-heterocyclyl are optionally substituted with one or more R h;
each R g is independently selected from hydroxyl, halogen, -C (O) H, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, or -N (R c)  2;
each R h is independently selected from oxo, hydroxyl, halogen, alkyl, heteroalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, alkoxy, -M-phenyl, -M-phenylSO 2F, -N (R c)  2, -SO 2F, -C (O) (alkyl) , or -C (O) (haloalkyl) , wherein said alkyl, heteroalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, and alkoxy are optionally substituted with one or more groups independently selected from aryl, heteroaryl, or tert-butyldimethylsilyloxy;
M is a bond, -O-, or -NHC (O) -;
L is -L 1-L 2-L 3-;
L 1 and L 3 are independently selected from the group consisting of a bond, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, -N (R i) -alkyl-, -alkyl-N (R i) -, -S (O)  n-alkyl-, -alkyl-S (O)  n-, -alkyl-C (=O) -, -C (=O) -alkyl-, -N (R i) C (=O) -alkyl-, -C (=O) N (R i) -alkyl-, and -alkyl-C (=O) N (R i) -, wherein said alkyl, alkenyl,  alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and the alkyl portion in -N (R i) -alkyl-, -alkyl-N (R i) -, -S (O)  n-alkyl-, -alkyl-S (O)  n-, -alkyl-C (=O) -, -C (=O) -alkyl-, -N (R i) C (=O) -alkyl-, -C (=O) N (R i) -alkyl-and -alkyl-C (=O) N (R i) -are optionally substituted with one or more R j;
R i is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, wherein said alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, amino, or alkyl;
R j is selected from hydroxyl, halogen, cyano, amino, or alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, or -N (R c)  2, wherein the heterocyclyl is optionally substituted with one or more groups selected from hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, or -N (R c)  2;
L 2 is selected from the group consisting of a bond, -O-, -S-, -N (R i) -, -S (O)  n-, -S-S-, -S (O)  n-N (R i) -, -N (R i) -S (O)  n-, -C (=O) -, -C (=S) -, -C (=O) N (R i) -, -C (=S) N (R i) -, -N (R i) C (=O) -, -N (R i) C (=S) -, -OC (=O) O-, -C (=O) N (R i) -S (O)  n-, -S (O)  n-N (R i) C (=O) -, -N (R i) C (=O) -N (R i) -, -N (R i) -S (O)  n-N (R i) -, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
m is an integer from 0 to 3;
p is an integer from 0 to 4;
n is an integer from 0 to 2;
r is 1 or 2;
provided that
when
Figure PCTCN2022119147-appb-000003
is a triple bond, then R a is absent, R b is present and r is 1;
or when
Figure PCTCN2022119147-appb-000004
is a double bond, then R a is present, R b is present and r is 2, or R a and R b and the carbon atom to which they are attached form cycloalkyl optionally substituted with one or more R e.
In another aspect, the present disclosure provides a compound having Formula (Ia) or Formula (Ib) :
Figure PCTCN2022119147-appb-000005
or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
wherein R 1 is hydrogen, hydroxyl, halogen, cyano, alkyl, or alkynyl, wherein the alkyl and alkynyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, and cyano.
In another aspect, the present disclosure provides a pharmaceutical composition comprising the compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.
In a further aspect, the present disclosure provides a method for inhibiting KRas G12C activity in a subject in need thereof, comprising administering an effective amount of a compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure to the subject.
In a further aspect, the present disclosure provides a method for treating a KRas G12C-associated cancer comprising administering an effective amount of a compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure to a subject in need thereof.
In a further aspect, the present disclosure provides a method for treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising:
(a) acquiring the knowledge that the cancer is associated with a KRas G12C mutation; and
(b) administering to the subject an effective amount of a compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure.
In another aspect, the present disclosure provides use of the compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure in the manufacture of a medicament for treating cancer.
In another aspect, the present disclosure provides a compound of present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure, for use in the treatment of cancer.
DETAILED DESCRIPTION OF THE DISCLOSURE
Reference will now be made in detail to certain embodiments of the present disclosure, examples of which are illustrated in the accompanying structures and formulas. While the present disclosure will be described in conjunction with the enumerated embodiments, it will be understood that they are not intended to limit the present disclosure to those embodiments. On the contrary, the present disclosure is intended to cover all alternatives, modifications, and equivalents, which may be included within the scope of the present disclosure as defined by the claims. One skilled in the art will recognize many methods and materials similar or equivalent to those described herein, which could be used in the practice of the present disclosure. The present disclosure is in no way limited to the methods and materials described.  In the event that one or more of the incorporated references and similar materials differs from or contradicts this application, including but not limited to defined terms, term usage, described techniques, or the like, the present disclosure controls. All references, patents, patent applications cited in the present disclosure are hereby incorporated by reference in their entireties.
It is appreciated that certain features of the present disclosure, which are, for clarity, described in the context of separate embodiments, can also be provided in combination in a single embodiment. Conversely, various features of the present disclosure, which are, for brevity, described in the context of a single embodiment, can also be provided separately or in any suitable sub-combination. It must be noted that, as used in the specification and the appended claims, the singular forms “a, ” “an, ” and “the” include plural forms of the same unless the context clearly dictates otherwise. Thus, for example, reference to “acompound” includes a plurality of compounds.
DEFINITIONS
Definitions of specific functional groups and chemical terms are described in more detail below. For purposes of this disclosure, the chemical elements are identified in accordance with the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75 th Ed., inside cover, and specific functional groups are generally defined as described therein. Additionally, general principles of organic chemistry, as well as specific functional moieties and reactivity, are described in Organic Chemistry, Thomas Sorrell, 2 nd Edition, University Science Books, Sausalito, 2006; Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 6 th Edition, John Wiley &Sons, Inc., New York, 2007; Larock, Comprehensive Organic Transformations, 3 rd Edition, VCH Publishers, Inc., New York, 2018; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 4 th Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 2004; the entire contents of each of which are incorporated herein by reference.
At various places in the present disclosure, linking substituents are described. It is specifically intended that each linking substituent includes both the forward and  backward forms of the linking substituent. For example, -NR (CR’R”) -includes both -NR (CR’R”) -and - (CR’R”) NR-. Where the structure clearly requires a linking group, the Markush variables listed for that group are understood to be linking groups. For example, if the structure requires a linking group and the Markush group definition for that variable lists “alkyl” , then it is understood that the “alkyl” represents a linking alkylene group.
When a bond to a substituent is shown to cross a bond connecting two atoms in a ring, then such substituent may be bonded to any atom in the ring. When a substituent is listed without indicating the atom via which such substituent is bonded to the rest of the compound of a given formula, then such substituent may be bonded via any atom in such formula. Combinations of substituents and/or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.
As used herein, a dash “-” at the front or end of a chemical group is used, a matter of convenience, to indicate a point of attachment for a substituent. For example, -OH is attached through the carbon atom; chemical groups may be depicted with or without one or more dashes without losing their ordinary meaning. A wavy line drawn through a line in a structure indicates a point of attachment of a group. Unless chemically or structurally required, no directionality is indicated or implied by the order in which a chemical group is written or named. As used herein, a solid line coming out of the center of a ring indicates that the point of attachment for a substituent on the ring can be at any ring atom. When a substituent is listed without indicating the atom via which such substituent is bonded to the rest of the compound of a given formula, then such substituent may be bonded via any atom in such formula. Combinations of substituents and/or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.
When any variable (e.g., R i) occurs more than one time in any constituent or formula for a compound, its definition at each occurrence is independent of its definition at every other occurrence. Thus, for example, if a group is shown to be substituted with 0-2 R i moieties, then the group may optionally be substituted with up to two R i moieties and R i at each occurrence is selected independently from the  definition of R i. Also, combinations of substituents and/or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.
As used herein, the term “compounds provided herein” , or “compounds disclosed herein” or “compounds of the present disclosure” refers to the compounds of Formula (I) , Formula (Ia) , Formula (Ib) as well as the specific compounds disclosed herein.
As used herein, the term “C i-j” indicates a range of the carbon atoms numbers, wherein i and j are integers and the range of the carbon atoms numbers includes the endpoints (i.e. i and j) and each integer point in between, and wherein j is greater than i. For examples, C 1-6 indicates a range of one to six carbon atoms, including one carbon atom, two carbon atoms, three carbon atoms, four carbon atoms, five carbon atoms and six carbon atoms. In some embodiments, the term “C 1-12” indicates 1 to 12, particularly 1 to 10, particularly 1 to 8, particularly 1 to 6, particularly 1 to 5, particularly 1 to 4, particularly 1 to 3 or particularly 1 to 2 carbon atoms.
As used herein, the term “alkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a saturated linear or branched-chain hydrocarbon radical, which may be optionally substituted independently with one or more substituents described below. The term “C i-j alkyl” refers to an alkyl having i to j carbon atoms. In some embodiments, alkyl groups contain 1 to 10 carbon atoms. In some embodiments, alkyl groups contain 1 to 9 carbon atoms. In some embodiments, alkyl groups contain 1 to 8 carbon atoms, 1 to 7 carbon atoms, 1 to 6 carbon atoms, 1 to 5 carbon atoms, 1 to 4 carbon atoms, 1 to 3 carbon atoms, or 1 to 2 carbon atoms. Examples of “C 1-10 alkyl” include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, and decyl. Examples of “C 1-6 alkyl” are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-1-butyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 3-methyl-3-pentyl, 2-methyl-3-pentyl, 2, 3-dimethyl-2-butyl, 3, 3-dimethyl-2-butyl, and the like.
As used herein, the term “alkenyl” , whether as part of another term or used independently, refers to linear or branched-chain hydrocarbon radical having at least  one carbon-carbon double bond, which may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein, and includes radicals having “cis” and “trans” orientations, or alternatively, “E” and “Z” orientations. In some embodiments, alkenyl groups contain 2 to 12 carbon atoms. In some embodiments, alkenyl groups contain 2 to 11 carbon atoms. In some embodiments, alkenyl groups contain 2 to 11 carbon atoms, 2 to 10 carbon atoms, 2 to 9 carbon atoms, 2 to 8 carbon atoms, 2 to 7 carbon atoms, 2 to 6 carbon atoms, 2 to 5 carbon atoms, 2 to 4 carbon atoms, 2 to 3 carbon atoms, and in some embodiments, alkenyl groups contain 2 carbon atoms. Examples of alkenyl group include, but are not limited to, ethylenyl (or vinyl) , propenyl (allyl) , butenyl, pentenyl, 1-methyl-2 buten-1-yl, 5-hexenyl, and the like.
As used herein, the term “alkynyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a linear or branched hydrocarbon radical having at least one carbon-carbon triple bond, which may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein. In some embodiments, alkenyl groups contain 2 to 12 carbon atoms. In some embodiments, alkynyl groups contain 2 to 11 carbon atoms. In some embodiments, alkynyl groups contain 2 to 11 carbon atoms, 2 to 10 carbon atoms, 2 to 9 carbon atoms, 2 to 8 carbon atoms, 2 to 7 carbon atoms, 2 to 6 carbon atoms, 2 to 5 carbon atoms, 2 to 4 carbon atoms, 2 to 3 carbon atoms, and in some embodiments, alkynyl groups contain 2 carbon atoms. Examples of alkynyl group include, but are not limited to, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, and the like.
As used herein, the term “alkoxy” , whether as part of another term or used independently, refers to an alkyl group, as previously defined, attached to the parent molecule through an oxygen atom. The term “C i-j alkoxy” means that the alkyl moiety of the alkoxy group has i to j carbon atoms. In some embodiments, alkoxy groups contain 1 to 10 carbon atoms. In some embodiments, alkoxy groups contain 1 to 9 carbon atoms. In some embodiments, alkoxy groups contain 1 to 8 carbon atoms, 1 to 7 carbon atoms, 1 to 6 carbon atoms, 1 to 5 carbon atoms, 1 to 4 carbon atoms, 1 to 3 carbon atoms, or 1 to 2 carbon atoms. Examples of “C 1-6 alkoxy” include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy (e.g. n-propoxy and isopropoxy) , t-butoxy, neopentoxy, n-hexoxy, and the like.
As used herein, the term “amino” refers to –NH 2 group. Amino groups may also be substituted with one or more groups such as alkyl, aryl, carbonyl or other amino groups.
As used herein, the term “aryl” , whether as part of another term or used independently, refers to monocyclic and polycyclic ring systems having a total of 5 to 20 ring members, wherein at least one ring in the system is aromatic and wherein each ring in the system contains 3 to 12 ring members. Examples of “aryl” include, but are not limited to, phenyl, biphenyl, naphthyl, anthracyl and the like, which may bear one or more substituents. Also included within the scope of the term “aryl” , as it is used herein, is a group in which an aromatic ring is fused to one or more additional rings. In the case of polycyclic ring system, only one of the rings needs to be aromatic (e.g., 2, 3-dihydroindole) , although all of the rings may be aromatic (e.g., quinoline) . The second ring can also be fused or bridged. Examples of polycyclic aryl include, but are not limited to, benzofuranyl, indanyl, phthalimidyl, naphthimidyl, phenanthridinyl, or tetrahydronaphthyl, and the like. Aryl groups can be substituted at one or more ring positions with substituents as described above.
As used herein, the term “cyano” refers to –CN.
As used herein, the term “cycloalkyl” , whether as part of another term or used independently, refer to a monovalent non-aromatic, saturated or partially unsaturated monocyclic and polycyclic ring system, in which all the ring atoms are carbon and which contains at least three ring forming carbon atoms. In some embodiments, the cycloalkyl may contain 3 to 12 ring forming carbon atoms, 3 to 10 ring forming carbon atoms, 3 to 9 ring forming carbon atoms, 3 to 8 ring forming carbon atoms, 3 to 7 ring forming carbon atoms, 3 to 6 ring forming carbon atoms, 3 to 5 ring forming carbon atoms, 4 to 12 ring forming carbon atoms, 4 to 10 ring forming carbon atoms, 4 to 9 ring forming carbon atoms, 4 to 8 ring forming carbon atoms, 4 to 7 ring forming carbon atoms, 4 to 6 ring forming carbon atoms, 4 to 5 ring forming carbon atoms. Cycloalkyl groups may be saturated or partially unsaturated. Cycloalkyl groups may be substituted. In some embodiments, the cycloalkyl group may be a saturated cyclic alkyl group. In some embodiments, the cycloalkyl group may be a partially unsaturated cyclic alkyl group that contains at least one double  bond or triple bond in its ring system. In some embodiments, the cycloalkyl group may be monocyclic or polycyclic. The fused, spiro and bridged ring systems are also included within the scope of this definition. Examples of monocyclic cycloalkyl group include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 1-cyclopent-1-enyl, 1-cyclopent-2-enyl, 1-cyclopent-3-enyl, cyclohexyl, 1-cyclohex-1-enyl, 1-cyclohex-2-enyl, 1-cyclohex-3-enyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl and cyclododecyl. Examples of polycyclic cycloalkyl group include, but are not limited to, adamantyl, norbornyl, fluorenyl, spiro-pentadienyl, spiro [3.6] -decanyl, bicyclo [1, 1, 1] pentenyl, bicyclo [2, 2, 1] heptenyl, and the like.
As used herein, the term “halogen” refers to an atom selected from fluorine (or fluoro) , chlorine (or chloro) , bromine (or bromo) and iodine (or iodo) .
As used herein, the term “haloalkyl” refers to an alkyl, as defined above, that is substituted by one or more halogens, as defined above. Examples of haloalkyl include, but are not limited to, trifluoromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, 3-bromo-2-fluoropropyl, 1, 2-dibromoethyl, and the like.
As used herein, the term “heteroatom” refers to nitrogen, oxygen, or sulfur, and includes any oxidized form of nitrogen or sulfur, and any quaternized form of a basic nitrogen (including N-oxides) .
As used herein, the term “heteroalkyl” refers to an alkyl, at least one of the carbon atoms of which is replaced with a heteroatom selected from N, O, or S. The heteroalkyl may be a carbon radical or heteroatom radical (i.e., the heteroatom may appear in the middle or at the end of the radical) , and may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein. The term “heteroalkyl” encompasses alkoxy and heteroalkoxy radicals.
As used herein, the term “heteroalkenyl” refers to an alkenyl, at least one of the carbon atoms of which is replaced with a heteroatom selected from N, O, or S. The heteroalkenyl may be a carbon radical or heteroatom radical (i.e., the heteroatom  may appear in the middle or at the end of the radical) , and may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein.
As used herein, the term “heteroalkynyl” refers to an alkynyl, at least one of the carbon atoms of which is replaced with a heteroatom selected from N, O, or S. The heteroalkynyl may be a carbon radical or heteroatom radical (i.e., the heteroatom may appear in the middle or at the end of the radical) , and may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein.
As used herein, the term “heteroaryl” , whether as part of another term or used independently, refers to an aryl group having, in addition to carbon atoms, one or more heteroatoms. The heteroaryl group can be monocyclic. Examples of monocyclic heteroaryl include, but are not limited to, thienyl, furanyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolizinyl, purinyl, naphthyridinyl, benzofuranyl and pteridinyl. The heteroaryl group also includes polycyclic groups in which a heteroaromatic ring is fused to one or more aryl, cycloaliphatic, or heterocyclyl rings, where the radical or point of attachment is on the heteroaromatic ring. Examples of polycyclic heteroaryl include, but are not limited to, indolyl, isoindolyl, benzothienyl, benzofuranyl, benzo [1, 3] dioxolyl, dibenzofuranyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, dihydroquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, 4H-quinolizinyl, carbazolyl, acridinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, and the like.
As used herein, the term “heterocyclyl” refers to a saturated or partially unsaturated carbocyclyl group in which one or more ring atoms are heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur, nitrogen, phosphorus, and the like, the remaining ring atoms being carbon, wherein one or more ring atoms may be optionally substituted independently with one or more substituents. In some embodiments, the heterocyclyl is a saturated heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl is a partially unsaturated heterocyclyl having one or more double bonds in its ring system. In some embodiments, the heterocyclyl may contains any  oxidized form of carbon, nitrogen or sulfur, and any quaternized form of a basic nitrogen. “Heterocyclyl” also includes radicals wherein the heterocyclyl radicals are fused with a saturated, partially unsaturated, or fully unsaturated (i.e., aromatic) carbocyclic or heterocyclic ring. The heterocyclyl radical may be carbon linked or nitrogen linked where such is possible. In some embodiments, the heterocycle is carbon linked. In some embodiments, the heterocycle is nitrogen linked. For example, a group derived from pyrrole may be pyrrol-1-yl (nitrogen linked) or pyrrol-3-yl (carbon linked) . Further, a group derived from imidazole may be imidazol-1-yl (nitrogen linked) or imidazol-3-yl (carbon linked) .
In some embodiments, the term “3-to 12-membered heterocyclyl” refers to a 3-to 12-membered saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic heterocyclic ring system having 1 to 3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur. The fused, spiro and bridged ring systems are also included within the scope of this definition. Examples of monocyclic heterocyclyl include, but are not limited to oxetanyl, 1, 1-dioxothietanylpyrrolidyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl, pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, oxazolyl, thiazolyl, piperidyl, piperazinyl, piperidinyl, morpholinyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, pyridonyl, pyrimidonyl, pyrazinonyl, pyrimidonyl, pyridazonyl, pyrrolidinyl, triazinonyl, and the like. Examples of fused heterocyclyl include, but are not limited to, phenyl fused ring or pyridinyl fused ring, such as quinolinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, quinoxalinyl, quinolizinyl, quinazolinyl, azaindolizinyl, pteridinyl, chromenyl, isochromenyl, indolyl, isoindolyl, indolizinyl, indazolyl, purinyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzimidazolyl, benzothienyl, benzothiazolyl, carbazolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenanthridinyl, hexahydro-1H-pyrrolizinyl, imidazo [1, 2-a] pyridinyl, [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] pyridinyl, [1, 2, 3] triazolo [4, 3-a] pyridinyl groups, and the like. Examples of spiro heterocyclyl include, but are not limited to, spiropyranyl, spirooxazinyl, and the like. Examples of bridged heterocyclyl include, but are not limited to, morphanyl, hexamethylenetetraminyl, 3-aza-bicyclo [3.1.0] hexane, 8-aza-bicyclo [3.2.1] octane, 1-aza-bicyclo [2.2.2] octane, 1, 4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO) , and the like.
As used herein, the term “hydroxyl” or “hydroxy” refers to –OH.
As used herein, the term “hydroxyalkyl” refers to an alkyl, as defined above, substituted with one or more hydroxyl.
As used herein, the term “oxo” refers to =O substituent.
As used herein, the term “partially unsaturated” refers to a radical that includes at least one double or triple bond. The term “partially unsaturated” is intended to encompass rings having multiple sites of unsaturation, but is not intended to include aromatic (i.e., fully unsaturated) moieties.
As used herein, the term “substituted” , whether preceded by the term “optionally” or not, means that one or more hydrogens of the designated moiety are replaced with a suitable substituent. It will be understood that “substitution” or “substituted with” includes the implicit proviso that such substitution is in accordance with permitted valence of the substituted atom and that the substitution results in a stable or chemically feasible compound, e.g., which does not spontaneously undergo transformation such as by rearrangement, cyclization, elimination, etc. Unless otherwise indicated, an “optionally substituted” group may have a suitable substituent at each substitutable position of the group, and when more than one position in any given structure may be substituted with more than one substituent selected from a specified group, the substituent may be either the same or different at every position. It will be understood by those skilled in the art that substituents can themselves be substituted, if appropriate. Unless specifically stated as “unsubstituted” , references to chemical moieties herein are understood to include substituted variants. For example, reference to an “aryl” group or moiety implicitly includes both substituted and unsubstituted variants.
COMPOUNDS
In one aspect, the present disclosure provides a compound having Formula (I) :
Figure PCTCN2022119147-appb-000006
or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
wherein
Ring A is heterocyclyl or heteroaryl,
U is C (R a) or N;
G is
Figure PCTCN2022119147-appb-000007
R a is absent, hydrogen, deuterium, cyano, halogen, alkyl, haloalkyl, heteroalkyl, hydroxyalkyl, or -C (O) N (R c)  2;
each R b is independently hydrogen, deuterium, halogen, cyano, alkyl, alkoxy, heteroalkyl, or heteroaryl, wherein the alkyl, heteroalkyl, and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, -NR cR d, and heterocyclyl optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano and amino;
each R c is independently hydrogen, deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl or haloalkyl;
R d is selected from the group consisting of alkyl optionally substituted with heteroaryl or -N (R c)  2, haloalkyl, -C (O) N (R c)  2, - (CH 2)  nNHC (O) -alkyl, heterocyclyl, and heteroaryl, wherein the heterocyclyl and heteroaryl is optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkyl, heteroalkyl, hydroxyalkyl, -O-haloalkyl and  –S-haloalkyl;
W is C (R e) or N;
R e is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, -OR c, alkyl, alkenyl, and alkynyl, wherein said alkyl, alkenyl and alkynyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, cyano, -OR c, and -N (R c)  2;
each R is independently selected from the group consisting of oxo, hydroxyl, halogen, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, -C (O) OR c, -C (O) N (R c)  2, -N (R c)  2 and heteroaryl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from cyano, hydroxyl, halogen, -OR c, or -N (R c)  2;
Ring B is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more R f;
each R f is independently selected from the group consisting of oxo, hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, heteroaryl, wherein alkyl, alkenyl, alknynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl and heteroaryl are optionally substituted with one or more group independently consisting of hydroxyl, halogen, cyano, -OR c, -N (R c)  2, and heteroaryl;
T is O or S;
Y is aryl or heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more R f;
E is a bond, -O-, -S-, -N (R c) -, or alkynyl;
Q is - (CH 2)  m-V-, wherein - (CH 2)  m-is optionally substituted with hydroxyl,  halogen, cyano or amino;
V is selected from a bond, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein said cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, hydroxyalkyl or heteroaryl;
Z is selected from the group consisting of hydrogen, hydroxyl, halogen, -N (R c)  2, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -COOH, -NHC (=NH) NH 2, -C (O) N (R c)  2, -OR c, - (CH 2OR c) (CH 2)  pOR c, -N (R c) C (O) -aryl, -N (R c) C (O) -heterocyclyl, -C (O) N (R c) -heterocyclyl and - (CH 2)  p-heterocyclyl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are optionally substituted with one or more R g, and the aryl portion in -N (R c) C (O) -aryl and the heterocyclyl portion in - (CH 2)  p-heterocyclyl are optionally substituted with one or more R h;
each R g is independently selected from hydroxyl, halogen, -C (O) H, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, or -N (R c)  2;
each R h is independently selected from oxo, hydroxyl, halogen, alkyl, heteroalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, alkoxy, -M-phenyl, -M-phenylSO 2F, -N (R c)  2, -SO 2F, -C (O) (alkyl) , or -C (O) (haloalkyl) , wherein said alkyl, heteroalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, and alkoxy are optionally substituted with one or more groups independently selected from aryl, heteroaryl, or tert-butyldimethylsilyloxy;
M is a bond, -O-, or -NHC (O) -;
L is -L 1-L 2-L 3-;
L 1 and L 3 are independently selected from the group consisting of a bond, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, -N (R i) -alkyl-, -alkyl-N (R i) -, -S (O)  n-alkyl-, -alkyl-S (O)  n-, -alkyl-C (=O) -, -C (=O) -alkyl-, -N (R i) C (=O) -alkyl-, -C (=O) N (R i) -alkyl-, and -alkyl-C (=O) N (R i) -, wherein said alkyl, alkenyl,  alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and the alkyl portion in -N (R i) -alkyl-, -alkyl-N (R i) -, -S (O)  n-alkyl-, -alkyl-S (O)  n-, -alkyl-C (=O) -, -C (=O) -alkyl-, -N (R i) C (=O) -alkyl-, -C (=O) N (R i) -alkyl-and -alkyl-C (=O) N (R i) -are optionally substituted with one or more R j;
R i is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, wherein said alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, amino, or alkyl;
R j is selected from hydroxyl, halogen, cyano, amino, or alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, or -N (R c)  2, wherein the heterocyclyl is optionally substituted with one or more groups selected from hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, or -N (R c)  2;
L 2 is selected from the group consisting of a bond, –O-, -S-, -N (R i) -, -S (O)  n-, -S-S-, -S (O)  n-N (R i) -, -N (R i) -S (O)  n-, -C (=O) -, -C (=S) -, -C (=O) N (R i) -, -C (=S) N (R i) -, -N (R i) C (=O) -, -N (R i) C (=S) -, -OC (=O) O-, -C (=O) N (R i) -S (O)  n-, -S (O)  n-N (R i) C (=O) -, -N (R i) C (=O) -N (R i) -, -N (R i) -S (O)  n-N (R i) -, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
m is an integer from 0 to 3;
p is an integer from 0 to 4;
n is an integer from 0 to 2;
r is 1 or 2;
provided that
when
Figure PCTCN2022119147-appb-000008
is a triple bond, then R a is absent, R b is present and r is 1;
or when
Figure PCTCN2022119147-appb-000009
is a double bond, then R a is present, R b is present and r is 2, or R a and R b and the carbon atom to which they are attached form cycloalkyl optionally substituted with one or more R e.
In some embodiments, G is N-C (O) -C (R a) =C (R b)  r.
In some embodiments, G is N-SO 2C (R a) =C (R b)  r.
In certain embodiments, R a is hydrogen, deuterium, cyano, halogen, or alkyl.
In certain embodiments, R a is hydrogen, one R b is hydrogen, the other R b is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, heteroaryl, -alkyl-NR cR d, and -alkyl-heterocyclyl, wherein the heterocyclyl in -alkyl-heterocyclyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano or amino.
In certain embodiments, R a and the two R b are deuterium.
In certain embodiments, R a is halogen, and the two R b are hydrogen.
In some embodiments, G is N-C (O) -C≡C (R b)  r.
In some embodiments, G is N-SO 2C≡C (R b)  r.
In certain embodiments, R b is hydrogen or -alkyl-NR cR d.
In some embodiments, U is N.
In some embodiments, U is C (R a) . In certain embodiments, R a is hydrogen.
In some embodiments, Ring A is heterocyclyl. In certain embodiments, Ring A is a 6-to 12-membered heterocyclyl. In certain embodiments, Ring A is a 6-to 10-membered heterocyclyl. In certain embodiments, Ring A is a 8-to 10-membered heterocyclyl.
In some embodiments, Ring A is heteroaryl. In certain embodiments, Ring A is a 6-to 12-membered heteroaryl. In certain embodiments, Ring A is a 6-to 10-membered heteroaryl. In certain embodiments, Ring A is a 8-to 10-membered heteroaryl.
In some embodiments, Ring A is a bridged heterocyclyl. In certain embodiments, Ring A is a 6-to 12-membered bridged heterocyclyl. In certain embodiments, Ring A is a 6-to 10-membered bridged heterocyclyl. In certain embodiments, Ring A is a 8-to 10-membered bridged heterocyclyl.
In certain embodiments, Ring A is selected from the group consisting of:
Figure PCTCN2022119147-appb-000010
wherein
Figure PCTCN2022119147-appb-000011
represents a single bond or a double bond.
In some embodiments, Ring A is a spiro or fused ring optionally containing at least one further heteroatom selected from the group consisting of N, S and O.
In certain embodiments, Ring A is selected from the group consisting of:
Figure PCTCN2022119147-appb-000012
Figure PCTCN2022119147-appb-000013
wherein s is an integer from 0 to 3, and q is an integer from 1 to 4.
In certain embodiments, Ring A is
Figure PCTCN2022119147-appb-000014
In some embodiments, Ring A is heteroaryl.
In some embodiments, W is N.
In some embodiments, W is C (R e) . In certain embodiments, R e is hydrogen, hydroxyl, halogen, cyano or C 1-6 alkyl.
In some embodiments, Ring B is cycloalkyl optionally substituted with one or more R f. In certain embodiments, Ring B is C 5-12 cycloalkyl optionally substituted with one or more R f. In certain embodiments, Ring B is C 5-10 cycloalkyl optionally substituted with one or more R f. In certain embodiments, Ring B is C 5-8 cycloalkyl optionally substituted with one or more R f. In certain embodiments, Ring B is C 5-7 cycloalkyl optionally substituted with one or more R f. In certain embodiments, Ring B is C 5-6 cycloalkyl optionally substituted with one or more R f.
In some embodiments, Ring B is heterocyclyl optionally substituted with one or more R f. In certain embodiments, Ring B is 5-to 12-membered heterocyclyl optionally substituted with one or more R f. In certain embodiments, Ring B is 5-to 10-membered heterocyclyl optionally substituted with one or more R f. In certain embodiments, Ring B is 5-to 8-membered heterocyclyl optionally substituted with  one or more R f. In certain embodiments, Ring B is 5-to 7-membered heterocyclyl optionally substituted with one or more R f. In certain embodiments, Ring B is 5-to 6-membered heterocyclyl optionally substituted with one or more R f.
In certain embodiments, Ring B is piperidinyl or 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridinyl, each optionally substituted with one or more R f independently selected from oxo, alkyl, alkynyl, heteroalkyl, or cyano, wherein the alkyl, alkynyl, heteroalkyl are optionally substituted with one or more groups selected from cyano, halogen, -OR c, -N (R c)  2, or heteroaryl, wherein R c is hydrogen or alkyl.
In some embodiments, Ring B is aryl optionally substituted with one or more R f. In certain embodiments, Ring B is C 5-12 aryl optionally substituted with one or more R f. In certain embodiments, Ring B is C 5-10 aryl optionally substituted with one or more R f. In certain embodiments, Ring B is C 5-8 aryl optionally substituted with one or more R f. In certain embodiments, Ring B is C 5-7 aryl optionally substituted with one or more R f. In certain embodiments, Ring B is C 5-6 aryl optionally substituted with one or more R f.
In certain embodiments, Ring B is phenyl optionally substituted with one or more R f independently selected from amino, hydroxyl, halogen or haloalkyl.
In some embodiments, Ring B is heteroaryl optionally substituted with one or more R f. In certain embodiments, Ring B is 5-to 12-membered heteroaryl optionally substituted with one or more R f. In certain embodiments, Ring B is 5-to 10-membered heteroaryl optionally substituted with one or more R f. In certain embodiments, Ring B is 5-to 8-membered heteroaryl optionally substituted with one or more R f. In certain embodiments, Ring B is 5-to 7-membered heteroaryl optionally substituted with one or more R f. In certain embodiments, Ring B is 5-to 6-membered heteroaryl optionally substituted with one or more R f.
In certain embodiments, Ring B is pyridinyl or pyrimidinyl optionally substituted with one or more R f independently selected from amino, hydroxyl, halogen or haloalkyl.
In some embodiments, T is O.
In some embodiments, T is S.
In some embodiments, Y is aryl optionally substituted with one or more R f. In certain embodiments, Y is C 5-12 aryl optionally substituted with one or more R f. In certain embodiments, Y is C 5-11 aryl optionally substituted with one or more R f. In certain embodiments, Y is C 5-10 aryl optionally substituted with one or more R f. In certain embodiments, Y is C 5-8 aryl optionally substituted with one or more R f. In certain embodiments, Y is C 5-7 aryl optionally substituted with one or more R f. In certain embodiments, Y is C 5-6 aryl optionally substituted with one or more R f.
In certain embodiments, Y is phenyl or naphthyl, each optionally substituted with one or more R f.
In certain embodiments, R f is hydroxyl, halogen, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, haloalknyl, or cycloalkyl.
In some embodiments, Y is heteroaryl optionally substituted with one or more R f. In certain embodiments, Y is 5-to 12-membered heteroaryl optionally substituted with one or more R f. In certain embodiments, Y is 5-to 11-membered heteroaryl optionally substituted with one or more R f. In certain embodiments, Y is 5-to 10-membered heteroaryl optionally substituted with one or more R f. In certain embodiments, Y is 5-to 8-membered heteroaryl optionally substituted with one or more R f. In certain embodiments, Y is 5-to 7-membered heteroaryl optionally substituted with one or more R f. In certain embodiments, Y is 5-to 6-membered heteroaryl optionally substituted with one or more R f.
In certain embodiments, Y is benzothiophenyl, benzoimidazolyl, quinazolinyl, benzotriazolyl, thiophenyl, thienopyridinyl, isoquinolinyl, indolyl, or indazolyl, each optionally substituted with one or more R f.
In certain embodiments, R f is hydroxyl, halogen, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, haloalknyl, or heteroaryl.
In some embodiments, E is -O-.
In some embodiments, E is -S-.
In some embodiments, E is -N (R c) -, wherein R c is hydrogen or alkyl.
In some embodiments, E is alkynyl. In certain embodiments, L is C 2-3 alkynyl.
In some embodiments, V is a bond.
In some embodiments, V is a heterocyclyl optionally substituted with one or more groups independently selected from oxo, hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, hydroxyalkyl or heteroaryl.
In certain embodiments, V is a heterocyclyl selected from the group consisting of:
Figure PCTCN2022119147-appb-000015
each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from oxo, hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, hydroxyalkyl or heteroaryl.
In some embodimens, Z is selected from hydrogen, hydroxyl, halogen, alkyl, haloalkyl, -N (R c)  2, -N (R c) C (O) -heterocyclyl, or -C (O) N (R c) -heterocyclyl, wherein the heterocyclyl portion in -N (R c) C (O) -heterocyclyl, and -C (O) N (R c) -heterocyclyl are optionally substituted with one or more R h. In certain embodiments, R h is alkyl or -N (R c)  2.
In some embodiments, V is a bond, and Z is hydrogen, -N (R c) C (O) -heterocyclyl, or -C (O) N (R c) -heterocyclyl, wherein the heterocyclyl portion in -N (R c) C (O) -heterocyclyl, and -C (O) N (R c) -heterocyclyl are optionally substituted with one or more R h.
In some embodiments, V is a heterocyclyl optionally substituted with one or more groups independently selected from oxo, hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, hydroxyalkyl or heteroaryl, and Z is selected from hydrogen, hydroxyl, halogen, alkyl, haloalkyl or -N (R c)  2.
In some embodiments, L is -L 1-L 2-L 3-, L 1 and L 3 are independently selected from a bond, alkyl, -N (R i) -alkyl-, -alkyl-N (R i) -, -S (O)  n-alkyl-, -alkyl-S (O)  n-, -alkyl-C (=O) -, -C (=O) -alkyl-, -N (R i) C (=O) -alkyl-, -C (=O) N (R i) -alkyl-, or -alkyl-C (=O) N (R i) -, wherein the alkyl and the alkyl portion in -N (R i) -alkyl-, -alkyl-N (R i) -, -S (O)  n-alkyl-, -alkyl-S (O)  n-, -alkyl-C (=O) -, -C (=O) -alkyl-, -N (R i) C (=O) -alkyl-, -C (=O) N (R i) -alkyl-and -alkyl-C (=O) N (R i) -are optionally substituted with one or more R j.
In certain embodiments, L is -L 1-L 2-L 3-, L 1 and L 3 are independently selected from a bond, alkyl, -N (R i) -alkyl-, -alkyl-N (R i) -, -S (O)  n-alkyl-, -alkyl-S (O)  n-, -alkyl-C (=O) -, -C (=O) -alkyl-, -N (R i) C (=O) -alkyl-, -C (=O) N (R i) -alkyl-, or -alkyl-C (=O) N (R i) -, wherein the alkyl or alkyl portion in -N (R i) -alkyl-, -alkyl-N (R i) -, -S (O)  n-alkyl-, -alkyl-S (O)  n-, -alkyl-C (=O) -, -C (=O) -alkyl-, -N (R i) C (=O) -alkyl-, -C (=O) N (R i) -alkyl-and -alkyl-C (=O) N (R i) -is – (CH 2)  t-optionally substituted with one or more R j, and t is an integer from 0 to 10.
In certain embodiments, R j is selected from hydrogen or alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, -N (R c)  2 or heterocyclyl optionally substituted with one or more groups selected from alkyl or -N (R c)  2.
In some embodiments, L is -L 1-L 2-L 3-, L 1 and L 3 are independently selected from alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, or heteroalkynyl, each of which is optionally substituted with one or more R j.
In certain embodiments, L is -L 1-L 2-L 3-, L 1 and L 3 are independently selected from L 1 and L 3 are independently selected from - (CH 2)  uCH=CH (CH 2)  v-, - (CH 2)  uCH≡CH (CH 2)  v-, -O (CH 2)  t-, - (CH 2)  tO-, -S (CH 2)  t-, - (CH 2)  tS-, -O (CH 2)  uCH=CH (CH 2)  v-, - (CH 2)  uCH=CH (CH 2)  vO-, -O (CH 2)  uCH≡CH (CH 2)  v-, - (CH 2)  uCH≡CH (CH 2)  vO-, -S (CH 2)  uCH=CH (CH 2)  v-, - (CH 2)  uCH=CH (CH 2)  vS-, - S (CH 2)  uCH≡CH (CH 2)  v-, - (CH 2)  uCH≡CH (CH 2)  vS-, -O (CH 2)  uCH=CH (CH 2)  vS-, -S (CH 2)  uCH=CH (CH 2)  vO-, -O (CH 2)  uCH≡CH (CH 2)  vS-, or -S (CH 2)  uCH≡CH (CH 2)  vO-, each of which is optionally substituted with one or more R j, wherein u and v are independently integer from 0 to 10.
In certain embodiments, R j is selected from hydrogen or alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, -N (R c)  2 or heterocyclyl optionally substituted with one or more groups selected from alkyl or -N (R c)  2.
In some embodiments, L is -L 1-L 2-L 3-, L 2 is selected from -O-, -N (R i) -, -S (O)  n-, -C (=O) N (R i) -, or -N (R i) C (=O) -.
In some embodiments, L is -L 1-L 2-L 3-, L 1 is alkyl, heteroalkyl or -S (O)  n-alkyl-, L 2 is -C (=O) -, and L 3 is a bond.
In some embodiments, L is -L 1-L 2-L 3-, L 1 is a bond, alkyl, heteroalkyl, or -N (R i) -alkyl-, L 2 is –O-, -S-or -N (R i) -, and L 3 is a bond, alkyl, alkenyl, or heteroalkyl.
In some embodiments, L is -L 1-L 2-L 3-, L 1 is a bond, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl or -S (O)  n-alkyl-, L 2 is -S (O)  n-or -S-S-, and L 3 is a bond, alkyl, alkenyl, alkynyl, or heteroalkyl.
In some embodiments, L is -L 1-L 2-L 3-, L 1 is a bond, alkyl, alkenyl, heteroalkyl, -N (R i) -alkyl-, -N (R i) C (=O) -alkyl-, or -C (=O) N (R i) -alkyl-, L 2 is -S (O)  n-N (R i) -, -N (R i) -S (O)  n-, -C (=O) N (R i) -, -C (=S) N (R i) -, -N (R i) C (=O) -, -N (R i) C (=S) -, -OC (=O) O-, -C (=O) N (R i) -S (O)  n-, -S (O)  n-N (R i) C (=O) -, -N (R i) C (=O) -N (R i) -or -N (R i) -S (O)  n-N (R i) -, and L 3 is a bond, alkyl, alkenyl, or -alkyl-S (O)  n-.
In some embodiments, L is selected from -CH 2C (=O) N (R i) CH 2-, -C (=O) N (R i) (CH 2)  2-, -CH 2N (R i) C (O) CH 2-, -CH 2CH 2N (R i) C (O) -, -CH 2CH 2N (R i) CH 2-, -CH 2N (R i) CH 2CH 2-, -CH 2OCH 2CH 2-or -CH 2CH 2OCH 2-, each of which is optionally substituted with one or more R j.
In a further aspect, the present disclosure provides a compound having having Formula (Ia) or Formula (Ib) :
Figure PCTCN2022119147-appb-000016
or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
wherein R 1 is hydrogen, hydroxyl, halogen, cyano, alkyl, or alkynyl, wherein the alkyl and alkynyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, and cyano.
In some embodiments, E is O or S.
In some embodiments, L is selected from -CH 2C (=O) N (R i) CH 2-, -C (=O) N (R i) (CH 2)  2-, -CH 2N (R i) C (O) CH 2-, -CH 2CH 2N (R i) C (O) -, -CH 2CH 2N (R i) CH 2-, -CH 2N (R i) CH 2CH 2-, -CH 2OCH 2CH 2-or -CH 2CH 2OCH 2-, each of which is optionally substituted with one or more R j.
In some embodiments, E is O or S, and L is selected from -CH 2C (=O) N (R i) CH 2-, -C (=O) N (R i) (CH 2)  2-, -CH 2N (R i) C (O) CH 2-, -CH 2CH 2N (R i) C (O) -, -CH 2CH 2N (R i) CH 2-, -CH 2N (R i) CH 2CH 2-, -CH 2OCH 2CH 2-or -CH 2CH 2OCH 2-, each of which is optionally substituted with one or more R j.
In some embodiments, the present disclosure provides a compound having a formula selected from the group consisting of:
1- (8- ( (dimethylamino) methyl) -3- (naphthalen-1-yl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 13a, 14, 16, 17-tetradecahydro-15H-6, 19- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7] diazacyclotetradecin-15-yl) prop-2-en-1-one
1- (8- ( (dimethylamino) methyl) -3- (naphthalen-1-yl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 15a, 16, 18, 19-hexadecahydro-17H-6, 21- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7] diazacyclohexadecin-17-yl) prop-2-en-1-one
1- (8- ( (dimethylamino) methyl) -3- (naphthalen-1-yl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 13, 13a, 14, 16, 17-dodecahydro-15H-6, 19- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7] diazacyclotetradecin-15-yl) prop-2-en-1-one
1- (8- ( (dimethylamino) methyl) -3- (naphthalen-1-yl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 15, 15a, 16, 18, 19-tetradecahydro-17H-6, 21- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7] diazacyclohexadecin-17-yl) prop-2-en-1-one
9-acryloyl-4- ( (dimethylamino) methyl) -16- (naphthalen-1-yl) -5, 6, 8, 9, 10, 11, 14, 15, 16, 17-decahydro-2, 13- (azeno) -8, 12-methanopyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 10, 13] tetraazacyclopentadecin-7 (4H) -one
1- (4- ( (dimethylamino) methyl) -17- (naphthalen-1-yl) -4, 5, 8, 9, 11, 12, 15, 16, 17, 18-decahydro-10H-2, 14- (azeno) -9, 13-methanopyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclohexadecin-10-yl) prop-2-en-1-one
1- (4- ( (dimethylamino) methyl) -17- (naphthalen-1-yl) -4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 15, 16, 17, 18-dodecahydro-10H-2, 14- (azeno) -9, 13-methanopyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclohexadecin-10-yl) prop-2-en-1-one
1- (4- ( (dimethylamino) methyl) -18- (naphthalen-1-yl) -5, 6, 9, 10, 12, 13, 16, 17, 18, 19-decahydro-2, 15- (azeno) -10, 14-methanopyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 10] triazacycloheptadecin-11 (4H) -yl) prop-2-en-1-one
1- (4- ( (dimethylamino) methyl) -18- (naphthalen-1-yl) -5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 16, 17, 18, 19-dodecahydro-2, 15- (azeno) -10, 14-methanopyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 10] triazacycloheptadecin-11 (4H) -yl) prop-2-en-1-one
14-acryloyl-8- ( (dimethylamino) methyl) -3- (naphthalen-1-yl) -1, 2, 3, 4, 9, 10, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-dodecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-11 (8H) -one (isomer1)
1- (8- ( (dimethylamino) methyl) -3- (naphthalen-1-yl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 16, 17-dodecahydro-6, 19- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1, 10] dioxa [3, 7] diazacyclotetradecin-15 (13H) -yl) prop-2-en-1-one
1- (4- ( (dimethylamino) methyl) -18- (naphthalen-1-yl) -4, 5, 6, 7, 9, 10, 12, 13, 16, 17, 18, 19-dodecahydro-11H-2, 15- (azeno) -10, 14-methanopyrido [3, 4-d] [1, 13] dioxa [3, 7, 10] triazacycloheptadecin-11-yl) prop-2-en-1-one
15-acryloyl-8- ( (dimethylamino) methyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -1, 2, 3, 4, 9, 10, 13, 13a, 14, 15, 16, 17-dodecahydro-8H-6, 19- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 12] triazacyclotetradecin-11 (12H) -one
1- (3- (8-chloronaphthalen-1-yl) -8- ( (dimethylamino) methyl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 15a, 16, 18, 19-hexadecahydro-17H-6, 21- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7] diazacyclohexadecin-17-yl) prop-2-en-1-one
15-acryloyl-3- (8-chloronaphthalen-1-yl) -8- ( (dimethylamino) methyl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 13, 13a, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-12H-6, 19- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotetradecin-12-one
14-acryloyl-3- (8-chloronaphthalen-1-yl) -8- ( (dimethylamino) methyl) -10-methyl-1, 2, 3, 4, 9, 10, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-dodecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-11 (8H) -one
14-acryloyl-3- (8-chloronaphthalen-1-yl) -8- ( (dimethylamino) methyl) -10-methyl-1, 2, 3, 4, 9, 10, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-dodecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-11 (8H) -one
16-acryloyl-3- (8-chloronaphthalen-1-yl) -8- ( (dimethylamino) methyl) -1, 2, 3, 4, 9, 10, 11, 12, 14, 14a, 15, 16, 17, 18-tetradecahydro-6, 20- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclopentadecin-13 (8H) -one
15-acryloyl-8- ( (dimethylamino) methyl) -3- (naphthalen-1-yl) -1, 2, 3, 4, 9, 10, 13, 13a, 14, 15, 16, 17-dodecahydro-8H-6, 19- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 12] triazacyclotetradecin-11 (12H) -one
11-acryloyl-18- (8-chloronaphthalen-1-yl) -4- ( (dimethylamino) methyl) -8-methyl-5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 16, 17, 18, 19-dodecahydro-2, 15- (azeno) -10, 14-methanopyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 10, 13] tetraazacycloheptadecin-7 (4H) -one
15-acryloyl-3- (8-chloronaphthalen-1-yl) -8- ( (dimethylamino) methyl) -1, 2, 3, 4, 9, 10, 13, 13a, 14, 15, 16, 17-dodecahydro-8H-6, 19- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclotetradecin-11 (12H) -one
2- (14-acryloyl-8- ( (dimethylamino) methyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
14-acryloyl-8- ( (dimethylamino) methyl) -10, 15-dimethyl-3- (naphthalen-1-yl) -1, 2, 3, 4, 9, 10, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-dodecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-11 (8H) -one formate
2- (16-acryloyl-8- ( (dimethylamino) methyl) -12-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -13-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 14a, 15, 16, 17, 18-hexadecahydro-6, 20- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclopentadecin-17-yl) acetonitrile
14-acryloyl-8- ( (dimethylamino) methyl) -15-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -1, 2, 3, 4, 9, 10, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-dodecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-11 (8H) -one
2- (14-acryloyl-10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-8- (2- (pyrrolidin-1-yl) ethyl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- (15-acryloyl-8- ( (dimethylamino) methyl) -11-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -12-oxo-1, 2, 3, 4, 9, 10, 11, 12, 13, 13a, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-8H-6, 19-  (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotetradecin-16-yl) acetonitrile
2- (14-acryloyl-8- (2- (dimethylamino) ethyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (8R, 12aR, 15S) -14-acryloyl-8- ( (dimethylamino) methyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- (14-acryloyl-10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- (14-acryloyl-10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-8- (piperidin-1-ylmethyl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (8S, 12aR, 15S) -14-acryloyl-8- ( (dimethylamino) methyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-10-methyl-11-oxo-3-phenyl-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (8R, 12aS, 15R) -14-acryloyl-8- ( (dimethylamino) methyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18-  (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (12aS, 15R) -14-acryloyl-10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- (14-acryloyl-8- ( (dimethylamino) methyl) -11-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -12-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- (14-acryloyl-11-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -12-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-10- (4- (dimethylamino) butyl) -3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-9- (pyrrolidin-1-ylmethyl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-9- (piperidin-1-ylmethyl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-10-methyl-9- ( (4-methylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-9- ( (3- (dimethylamino) azetidin-1-yl) methyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16- tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-9- ( (4- (dimethylamino) piperidin-1-yl) methyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-11-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- (14-acryloyl-10-methyl-9- (2-morpholinoethyl) -3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- (14-acryloyl-10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-9- (2- (piperidin-1-yl) ethyl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-9- ( (dimethylamino) methyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-9- (azetidin-1-ylmethyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-10- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl) -3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-10- (2- (1-methylpiperidin-4-yl) ethyl) -3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-10- (3- (4-methylpiperazin-1-yl) propyl) -3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-10- (3- (1-methylpiperidin-4-yl) propyl) -3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (12aS, 15R) -14-acryloyl-10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-8- (piperidin-1-ylmethyl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-3- (8-chloronaphthalen-1-yl) -10-methyl-11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-9- (2- (dimethylamino) ethyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-8- (2- (piperidin-1-yl) ethyl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-8- (2- (dimethylamino) ethyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-10-methyl-8- (2- (1-methylpiperidin-4-yl) ethyl) -3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-8- ( (4- (dimethylamino) piperidin-1-yl) methyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- (14-acryloyl-9- (2- (4- (dimethylamino) piperidin-1-yl) ethyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- (14-acryloyl-10-methyl-9- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl) -3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- (14-acryloyl-9- (2- (3- (dimethylamino) azetidin-1-yl) ethyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-10-methyl-8- ( (1-methylpyrrolidin-2-yl) methyl) -3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-9- (2- (dimethylamino) ethyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-3- (8-chloronaphthalen-1-yl) -10-methyl-11-oxo-9- (piperidin-1-ylmethyl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-3- (8-chloronaphthalen-1-yl) -10-methyl-11-oxo-8- (2- (pyrrolidin-1-yl) ethyl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (8R, 12aR, 15S) -14-acryloyl-3- (8-chloronaphthalen-1-yl) -8- ( (dimethylamino) methyl) -10-methyl-11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-10-methyl-8- ( (4-methylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- (14-acryloyl-9- (2- (azetidin-1-yl) ethyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- (14-acryloyl-10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-9- (2- (pyrrolidin-1-yl) ethyl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-8- (pyrrolidin-1-ylmethyl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-8- (2- (pyrrolidin-1-yl) ethyl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-3- (8-chloronaphthalen-1-yl) -10- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-3- (8-chloronaphthalen-1-yl) -10-methyl-8- (1-methylpyrrolidin-2-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (8R, 12aR, 15S) -14-acryloyl-8- ( (dimethylamino) methyl) -10-methyl-3- (8-methylnaphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (8R, 12aR, 15S) -14-acryloyl-3- (8-chloro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -8- ( (dimethylamino) methyl) -10-methyl-11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (8R, 12aR, 15S) -14-acryloyl-8- ( (dimethylamino) methyl) -3- (8-ethynylnaphthalen-1-yl) -10-methyl-11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (8R, 12aR, 15S) -14-acryloyl-3- (8-chloro-7-fluoronaphthalen-1-yl) -8- ( (dimethylamino) methyl) -10-methyl-11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (8R, 12aR, 15S) -14-acryloyl-3- (5-chloroisoquinolin-4-yl) -8- ( (dimethylamino) methyl) -10-methyl-11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (8R, 12aR, 15S) -14-acryloyl-8- ( (dimethylamino) methyl) -3- (7-fluoro-8-methylnaphthalen-1-yl) -10-methyl-11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (8R, 12aR, 15S) -14-acryloyl-8- ( (dimethylamino) methyl) -3- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -10-methyl-11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (8R, 12aR, 15S) -14-acryloyl-8- ( (dimethylamino) methyl) -10-methyl-3- (5-methylisoquinolin-4-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (8R, 12aR, 15S) -14-acryloyl-3- (5-chloro-6-fluoroisoquinolin-4-yl) -8- ( (dimethylamino) methyl) -10-methyl-11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (8R, 12aR, 15S) -14-acryloyl-3- (5-chloroquinolin-4-yl) -8- ( (dimethylamino) methyl) -10-methyl-11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-3- (8-chloronaphthalen-1-yl) -10-methyl-11-oxo-8- (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (12aR, 15S) -3- (8-chloronaphthalen-1-yl) -14- (2-fluoroacryloyl) -10-methyl-11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (8R, 12aR, 15S) -3- (8-chloronaphthalen-1-yl) -8- ( (dimethylamino) methyl) -14- (2-fluoroacryloyl) -10-methyl-11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -2, 6-dimethyl-2, 3, 4, 4a, 6, 7, 8, 9-octahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclotridecin-5 (1H) -one
3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-hydroxyphenyl) -2, 7-dimethyl-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 8, 9-octahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-6 (7H) -one
3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-hydroxyphenyl) -2, 6-dimethyl-2, 3, 4, 4a, 6, 7, 8, 9-octahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclotridecin-5 (1H) -one
3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-hydroxyphenyl) -2-methyl-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 8, 9-octahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-6 (7H) -one
3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-hydroxyphenyl) -2-methyl-2, 3, 4, 4a, 6, 7, 8, 9-octahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclotridecin-5 (1H) -one
3-acryloyl-15-chloro-9- ( (dimethylamino) methyl) -13-fluoro-14- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -2, 7-dimethyl-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 8, 9-octahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-6 (7H) -one
2- (3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
2- (3-acryloyl-15-chloro-9- ( (dimethylamino) methyl) -13-fluoro-14- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
2- (3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-hydroxyphenyl) -7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
2- (3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -6-methyl-5-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
2- ( (2S, 4aR) -3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-hydroxyphenyl) -7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
2- (3-acryloyl-15-chloro-9- ( (dimethylamino) methyl) -13-fluoro-14- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -6-methyl-5-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
3-acryloyl-15-chloro-9- ( (dimethylamino) methyl) -13-fluoro-14- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -2, 6-dimethyl-2, 3, 4, 4a, 6, 7, 8, 9-octahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclotridecin-5 (1H) -one
2- (14-acryloyl-4-fluoro-10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-decahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [4, 3-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- (14-acryloyl-4-fluoro-11-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -12-oxo-8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-decahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [4, 3-d] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- (14-acryloyl-8- ( (dimethylamino) methyl) -4-fluoro-11-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -12-oxo-8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-decahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [4, 3-d] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- (14-acryloyl-8- ( (dimethylamino) methyl) -4-fluoro-10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-decahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [4, 3-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (2S, 4aR) -3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -7-methyl-6-oxo-9- (2- (piperidin-1-yl) ethyl) -1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
2- ( (2S, 4aR) -3-acryloyl-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-hydroxyphenyl) -7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
2- (3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (3-hydroxyphenyl) -7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
2- ( (2S, 4aR) -3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (2-hydroxyphenyl) -7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
2- ( (2S, 4aR) -3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -7-methyl-6-oxo-8- (2- (piperidin-1-yl) ethyl) -1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
2- ( (2S, 4aR) -3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -7-methyl-6-oxo-8- (2- (piperidin-1-yl) ethyl) -1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
2- ( (2S, 4aR) -3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluorophenyl) -7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
2- ( (2S, 4aR) -3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-5-hydroxyphenyl) -7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
2- (3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (6-hydroxynaphthalen-1-yl) -7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
2- ( (2S, 4aR) -3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (1H-indazol-7-yl) -7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
2- ( (2S, 4aR) -3-acryloyl-14- (1H-benzo [d] imidazol-7-yl) -15-chloro-13-fluoro-7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
2- ( (2S, 4aR) -3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (7-hydroxynaphthalen-1-yl) -7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
2- ( (2S, 4aR) -3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (3-hydroxynaphthalen-1-yl) -7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
2- ( (2S, 4aR) -3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-hydroxyphenyl) -7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
2- ( (2S, 4aR) -3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-7-methyl-14- (8-methylnaphthalen-1-yl) -6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
2- ( (2S, 4aR) -3-acryloyl-15-chloro-14- (8-chloro-7-fluoronaphthalen-1-yl) -13-fluoro-7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
2- ( (8S, 12aR, 15S) -14-acryloyl-3- (8-chloronaphthalen-1-yl) -8- ( (dimethylamino) methyl) -10-methyl-11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (2S, 4aR) -3-acryloyl-15-chloro-14- (8-chloro-7-fluoronaphthalen-1-yl) -13-fluoro-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
2- ( (8R, 12aR, 15S) -14-acryloyl-3- (8-chloro-7-fluoronaphthalen-1-yl) -10-methyl-11-oxo-8- (pyrrolidin-1-ylmethyl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
2- ( (2S, 4aR, 9R) -3-acryloyl-15-chloro-14- (8-chloro-7-fluoronaphthalen-1-yl) -9- ( (dimethylamino) methyl) -13-fluoro-7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile,
2- ( (8S, 12aR, 15S) -14-acryloyl-3- (8-chloro-7-fluoronaphthalen-1-yl) -8- ( (dimethylamino) methyl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile,
2- ( (8R, 12aR, 15S) -14-acryloyl-3- (8-chloro-7-fluoronaphthalen-1-yl) -8- ( (dimethylamino) methyl) -4-fluoro-10-methyl-11-oxo-8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-decahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [4, 3- d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile,
2- ( (8S, 12aR, 15S) -14-acryloyl-3- (8-chloro-7-fluoronaphthalen-1-yl) -8- ( (dimethylamino) methyl) -4-fluoro-11-oxo-8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-decahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [4, 3-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile,
2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-3- (8-chloronaphthalen-1-yl) -4-fluoro-10-methyl-11-oxo-8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-decahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [4, 3-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile, and
2- ( (2S, 4aR) -3-acryloyl-15-chloro-14- (8-chloronaphthalen-1-yl) -13-fluoro-7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile,
or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Exemplary compounds of the present disclosure are set forth in Table 1 below.
Table 1
Figure PCTCN2022119147-appb-000017
Figure PCTCN2022119147-appb-000018
Figure PCTCN2022119147-appb-000019
Figure PCTCN2022119147-appb-000020
Figure PCTCN2022119147-appb-000021
Figure PCTCN2022119147-appb-000022
Figure PCTCN2022119147-appb-000023
Figure PCTCN2022119147-appb-000024
Figure PCTCN2022119147-appb-000025
Figure PCTCN2022119147-appb-000026
Figure PCTCN2022119147-appb-000027
Figure PCTCN2022119147-appb-000028
Figure PCTCN2022119147-appb-000029
Figure PCTCN2022119147-appb-000030
Figure PCTCN2022119147-appb-000031
Figure PCTCN2022119147-appb-000032
Figure PCTCN2022119147-appb-000033
Figure PCTCN2022119147-appb-000034
Figure PCTCN2022119147-appb-000035
Figure PCTCN2022119147-appb-000036
Figure PCTCN2022119147-appb-000037
Figure PCTCN2022119147-appb-000038
Figure PCTCN2022119147-appb-000039
Figure PCTCN2022119147-appb-000040
Figure PCTCN2022119147-appb-000041
Figure PCTCN2022119147-appb-000042
Figure PCTCN2022119147-appb-000043
Figure PCTCN2022119147-appb-000044
Figure PCTCN2022119147-appb-000045
Figure PCTCN2022119147-appb-000046
Figure PCTCN2022119147-appb-000047
Figure PCTCN2022119147-appb-000048
Figure PCTCN2022119147-appb-000049
Figure PCTCN2022119147-appb-000050
Figure PCTCN2022119147-appb-000051
Figure PCTCN2022119147-appb-000052
Figure PCTCN2022119147-appb-000053
Figure PCTCN2022119147-appb-000054
Figure PCTCN2022119147-appb-000055
Figure PCTCN2022119147-appb-000056
Figure PCTCN2022119147-appb-000057
Figure PCTCN2022119147-appb-000058
Figure PCTCN2022119147-appb-000059
Figure PCTCN2022119147-appb-000060
Compounds provided herein are described with reference to both generic formulae and specific compounds. In addition, the compounds of the present disclosure may exist in a number of different forms or derivatives, including but not limited to prodrugs, soft drugs, active metabolic derivatives (active metabolites) , and their pharmaceutically acceptable salts, all within the scope of the present disclosure.
As used herein, the term “prodrugs” refers to compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof which, when metabolized under physiological conditions or when converted by solvolysis, yield the desired active compound. Prodrugs include, without limitation, esters, amides, carbamates, carbonates, ureides, solvates, or hydrates of the active compound. Typically, the prodrug is inactive, or less active than the active compound, but may provide one or more advantageous handling, administration, and/or metabolic properties. For example, some prodrugs are esters of the active compound; during metabolysis, the ester group is cleaved to yield the active drug. Also, some prodrugs are activated enzymatically to yield the active compound, or a compound which, upon further chemical reaction, yields the active compound. Prodrugs may proceed from prodrug form to active form in a single step or may have one or more intermediate forms which may themselves have activity or may be inactive. Preparation and use of prodrugs is discussed in T. Higuchi and V. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems” , Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series, in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; in Prodrugs: Challenges and  Rewards, ed. V. Stella, R. Borchardt, M. Hageman, R. Oliyai, H. Maag, J. Tilley, Springer-Verlag New York, 2007, all of which are hereby incorporated by reference in their entirety.
As used herein, the term “soft drug” refers to compounds that exert a pharmacological effect but break down to inactive metabolites degradants so that the activity is of limited time. See, for example, “Soft drugs: Principles and methods for the design of safe drugs” , Nicholas Bodor, Medicinal Research Reviews, Vol. 4, No. 4, 449-469, 1984, which is hereby incorporated by reference in its entirety.
As used herein, the term “metabolite” , e.g., active metabolite overlaps with prodrug as described above. Thus, such metabolites are pharmacologically active compounds or compounds that further metabolize to pharmacologically active compounds that are derivatives resulting from metabolic process in the body of a subject. For example, such metabolites may result from oxidation, reduction, hydrolysis, amidation, deamidation, esterification, deesterification, enzymatic cleavage, and the like, of the administered compound or salt or prodrug. Of these, active metabolites are such pharmacologically active derivative compounds. For prodrugs, the prodrug compound is generally inactive or of lower activity than the metabolic product. For active metabolites, the parent compound may be either an active compound or may be an inactive prodrug.
Prodrugs and active metabolites may be identified using routine techniques know in the art. See, e.g., Bertolini et al, 1997, J Med Chem 40: 2011-2016; Shan et al., J Pharm Sci 86: 756-757; Bagshawe, 1995, DrugDev Res 34: 220-230; Wermuth, supra.
As used herein, the term “pharmaceutically acceptable” indicates that the substance or composition is compatible chemically and/or toxicologically, with the other ingredients comprising a formulation, and/or the subjects being treated therewith.
As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salt” , unless otherwise indicated, includes salts that retain the biological effectiveness of the free acids and bases of the specified compound and that are not biologically or otherwise  undesirable. Contemplated pharmaceutically acceptable salt forms include, but are not limited to, mono, bis, tris, tetrakis, and so on. Pharmaceutically acceptable salts are non-toxic in the amounts and concentrations at which they are administered. The preparation of such salts can facilitate the pharmacological use by altering the physical characteristics of a compound without preventing it from exerting its physiological effect. Useful alterations in physical properties include lowering the melting point to facilitate transmucosal administration and increasing the solubility to facilitate administering higher concentrations of the drug.
Pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts such as those containing sulfate, chloride, hydrochloride, fumarate, maleate, phosphate, sulfamate, acetate, citrate, lactate, tartrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, cyclohexylsulfamate and quinate. Pharmaceutically acceptable salts can be obtained from acids such as hydrochloric acid, maleic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfamic acid, acetic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, malonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, cyclohexylsulfamic acid, fumaric acid, and quinic acid.
Pharmaceutically acceptable salts also include basic addition salts such as those containing benzathine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethanolamine, t-butylamine, ethylenediamine, meglumine, procaine, aluminum, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium, ammonium, alkylamine, and zinc, when acidic functional groups, such as carboxylic acid or phenol are present. For example, see Remington's Pharmaceutical Sciences, 19 thed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995; “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002. Such salts can be prepared using the appropriate corresponding bases.
Pharmaceutically acceptable salts can be prepared by standard techniques. For example, the free-base form of a compound can be dissolved in a suitable solvent, such as an aqueous or aqueous-alcohol solution containing the appropriate acid and then isolated by evaporating the solution. Thus, if the particular compound is a base, the desired pharmaceutically acceptable salt may be prepared by any suitable method available in the art, for example, treatment of the free base with an inorganic acid,  such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like, or with an organic acid, such as acetic acid, maleic acid, succinic acid, mandelic acid, fumaric acid, malonic acid, pyruvic acid, oxalic acid, glycolic acid, salicylic acid, a pyranosidyl acid, such as glucuronic acid or galacturonic acid, an alpha-hydroxy acid, such as citric acid or tartaric acid, an amino acid, such as aspartic acid or glutamic acid, an aromatic acid, such as benzoic acid or cinnamic acid, a sulfonic acid, such as p-toluenesulfonic acid or ethanesulfonic acid, or the like.
Similarly, if the particular compound is an acid, the desired pharmaceutically acceptable salt may be prepared by any suitable method, for example, treatment of the free acid with an inorganic or organic base, such as an amine (primary, secondary or tertiary) , an alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide, or the like. Illustrative examples of suitable salts include organic salts derived from amino acids, such as L-glycine, L-lysine, and L-arginine, ammonia, primary, secondary, and tertiary amines, and cyclic amines, such as hydroxyethylpyrrolidine, piperidine, morpholine or piperazine, and inorganic salts derived from sodium, calcium, potassium, magnesium, manganese, iron, copper, zinc, aluminum and lithium.
It is also to be understood that the compounds of present disclosure can exist in unsolvated forms, solvated forms (e.g., hydrated forms) , and solid forms (e.g., crystal or polymorphic forms) , and the present disclosure is intended to encompass all such forms.
As used herein, the term “solvate” or “solvated form” refers to solvent addition forms that contain either stoichiometric or non-stoichiometric amounts of solvent. Some compounds have a tendency to trap a fixed molar ratio of solvent molecules in the crystalline solid state, thus forming a solvate. If the solvent is water the solvate formed is a hydrate; and if the solvent is alcohol, the solvate formed is an alcoholate. Hydrates are formed by the combination of one or more molecules of water with one molecule of the substance in which the water retains its molecular state as H 2O. Examples of solvents that form solvates include, but are not limited to, water, isopropanol, ethanol, methanol, DMSO, ethyl acetate, acetic acid, and ethanolamine.
As used herein, the terms “crystal form” , “crystalline form” , “polymorphic forms” and “polymorphs” can be used interchangeably, and mean crystal structures in which a compound (or a salt or solvate thereof) can crystallize in different crystal packing arrangements, all of which have the same elemental composition. Different crystal forms usually have different X-ray diffraction patterns, infrared spectral, melting points, density hardness, crystal shape, optical and electrical properties, stability and solubility. Recrystallization solvent, rate of crystallization, storage temperature, and other factors may cause one crystal form to dominate. Crystal polymorphs of the compounds can be prepared by crystallization under different conditions.
The present disclosure is also intended to include all isotopes of atoms in the compounds. Isotopes of an atom include atoms having the same atomic number but different mass numbers. For example, unless otherwise specified, hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorous, sulfur, fluorine, chlorine, bromide or iodine in the compounds of present disclosure are meant to also include their isotopes, such as but not limited to  1H,  2H,  3H,  11C,  12C,  13C,  14C,  14N,  15N,  16O,  17O,  18O,  31P,  32P,  32S,  33S,  34S,  36S,  17F,  18F,  19F,  35Cl,  37Cl,  79Br,  81Br,  124I,  127I and  131I. In some embodiments, hydrogen includes protium, deuterium and tritium. In some embodiments, carbon includes  12C and  13C.
Those of skill in the art will appreciate that compounds of the present disclosure may exist in different tautomeric forms, and all such forms are embraced within the scope of the present disclosure. The term “tautomer” or “tautomeric form” refers to structural isomers of different energies which are interconvertible via a low energy barrier. The presence and concentrations of the isomeric forms will depend on the environment the compound is found in and may be different depending upon, for example, whether the compound is a solid or is in an organic or aqueous solution. By way of examples, proton tautomers (also known as prototropic tautomers) include interconversions via migration of a proton, such as keto-enol, amide-imidic acid, lactam-lactim, imine-enamine isomerizations and annular forms where a proton can occupy two or more positions of a heterocyclic system. Valence tautomers include interconversions by reorganization of some of the bonding electrons. Tautomers can be in equilibrium or sterically locked into one form by  appropriate substitution. Compounds of the present disclosure identified by name or structure as one particular tautomeric form are intended to include other tautomeric forms unless otherwise specified.
SYNTHESIS OF COMPOUNDS
The compounds provided herein can be prepared using any known organic synthesis techniques and can be synthesized according to any of numerous possible synthetic routes
Reactions for preparing compounds of the present disclosure can be carried out in suitable solvents, which can be readily selected by one skilled in the art of organic synthesis. Suitable solvents can be substantially non-reactive with starting materials (reactants) , intermediates, or products at the temperatures at which the reactions are carried out, e.g. temperatures that can range from the solvent’s freezing temperature to the solvent's boiling temperature. A given reaction can be carried out in one solvent or a mixture of more than one solvent. Depending on the particular reaction step, suitable solvents for a particular reaction step can be selected by one skilled in the art.
Preparation of compounds of the present disclosure can involve the protection and deprotection of various chemical groups. The need for protection and deprotection, and the selection of appropriate protecting groups, can be readily determined by one skilled in the art. The chemistry of protecting groups can be found, for example, in T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley &Sons, Inc., New York (1999) , in P. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, 2003, and in Peter G.M. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5 th Edition, Wiley, 2014, all of which are incorporated herein by reference in its entirety.
Reactions can be monitored according to any suitable method known in the art. For example, product formation can be monitored by spectroscopic means, such as nuclear magnetic resonance spectroscopy (e.g.  1H or  13C) , infrared spectroscopy, spectrophotometry (e.g. UV-visible) , mass spectrometry, or by chromatographic methods such as high performance liquid chromatography (HPLC) , liquid  chromatography-mass spectroscopy (LCMS) , or thin layer chromatography (TLC) . Compounds can be purified by one skilled in the art by a variety of methods, including high performance liquid chromatography (HPLC) ( “Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization” Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs J. Combi. Chem. 2004, 6 (6) , 874-883, which is incorporated herein by reference in its entirety) , and normal phase silica chromatography.
USE OF COMPOUNDS
In an aspect, the present disclosure provides compounds capable of inhibiting KRAS protein, in particular KRAS G12C protein.
As used herein, the term “therapy” is intended to have its normal meaning of dealing with a disease in order to entirely or partially relieve one, some or all of its symptoms, or to correct or compensate for the underlying pathology, thereby achieving beneficial or desired clinical results. For purposes of this disclosure, beneficial or desired clinical results include, but are not limited to, alleviation of symptoms, diminishment of extent of disease, stabilized (i.e., not worsening) state of disease, delay or slowing of disease progression, amelioration or palliation of the disease state, and remission (whether partial or total) , whether detectable or undetectable. “Therapy” can also mean prolonging survival as compared to expected survival if not receiving it. Those in need of therapy include those already with the condition or disorder as well as those prone to have the condition or disorder or those in which the condition or disorder is to be prevented. The term “therapy” also encompasses prophylaxis unless there are specific indications to the contrary. The terms “therapeutic” and “therapeutically” should be interpreted in a corresponding manner.
As used herein, the term “prophylaxis” is intended to have its normal meaning and includes primary prophylaxis to prevent the development of the disease and secondary prophylaxis whereby the disease has already developed and the patient is temporarily or permanently protected against exacerbation or worsening of the disease or the development of new symptoms associated with the disease.
The term “treatment” is used synonymously with “therapy” . Similarly the term “treat” can be regarded as “applying therapy” where “therapy” is as defined herein.
In a further aspect, the present disclosure provides use of the compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure for use in therapy, for example, for use in therapy associated with KRAS protein, in particular, in therapy associated with KRAS G12C protein.
In a further aspect, the present disclosure provides use of the compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure, in the manufacture of a medicament for treating cancer.
In some embodiments, the cancer is mediated by KRAS protein. In some embodiments, the cancer is mediated by KRAS G12C protein.
PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
In a further aspect, there is provided pharmaceutical compositions comprising one or more compounds of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
In another aspect, there is provided pharmaceutical composition comprising one or more compounds of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutical acceptable excipient.
As used herein, the term “pharmaceutical composition” refers to a formulation containing the molecules or compounds of the present disclosure in a form suitable for administration to a subject.
As used herein, the term “pharmaceutically acceptable excipient” means an excipient that is useful in preparing a pharmaceutical composition that is generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable, and includes  excipient that is acceptable for veterinary use as well as human pharmaceutical use. A “pharmaceutically acceptable excipient” as used herein includes both one and more than one such excipient. The term “pharmaceutically acceptable excipient” also encompasses “pharmaceutically acceptable carrier” and “pharmaceutically acceptable diluent” .
The particular excipient used will depend upon the means and purpose for which the compounds of the present disclosure is being applied. Solvents are generally selected based on solvents recognized by persons skilled in the art as safe to be administered to a mammal including humans. In general, safe solvents are non-toxic aqueous solvents such as water and other non-toxic solvents that are soluble or miscible in water. Suitable aqueous solvents include water, ethanol, propylene glycol, polyethylene glycols (e.g., PEG 400, PEG 300) , etc. and mixtures thereof.
In some embodiments, suitable excipients may include buffers such as phosphate, citrate and other organic acids; antioxidants including ascorbic acid and methionine; preservatives (such as octadecyldimethylbenzyl ammonium chloride; hexamethonium chloride; benzalkonium chloride, benzethonium chloride; phenol, butyl or benzyl alcohol; alkyl parabens such as methyl or propyl paraben; catechol; resorcinol; cyclohexanol; 3-pentanol; and m-cresol) ; low molecular weight (less than about 10 residues) polypeptides; proteins, such as serum albumin, gelatin, or immunoglobulins; hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone; amino acids such as glycine, glutamine, asparagine, histidine, arginine, or lysine; monosaccharides, disaccharides and other carbohydrates including glucose, mannose, or dextrins; chelating agents such as EDTA; sugars such as sucrose, mannitol, trehalose or sorbitol; salt-forming counter-ions such as sodium; metal complexes (e.g., Zn-protein complexes) ; and/or non-ionic surfactants such as TWEEN TM, PLURONICS TM or polyethylene glycol (PEG) .
In some embodiments, suitable excipients may include one or more stabilizing agents, surfactants, wetting agents, lubricating agents, emulsifiers, suspending agents, preservatives, antioxidants, opaquing agents, glidants, processing aids, colorants, sweeteners, perfuming agents, flavoring agents and other known additives to provide an elegant presentation of the drug (i.e., a compound of the  present disclosure or pharmaceutical composition thereof) or aid in the manufacturing of the pharmaceutical product (i.e., medicament) . The active pharmaceutical ingredients may also be entrapped in microcapsules prepared, for example, by coacervation techniques or by interfacial polymerization, for example, hydroxymethylcellulose or gelatin-microcapsules and poly- (methylmethacylate) microcapsules, respectively, in colloidal drug delivery systems (for example, liposomes, albumin microspheres, microemulsions, nano-particles and nanocapsules) or in macroemulsions. Such techniques are disclosed in Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980) . A “liposome” is a small vesicle composed of various types of lipids, phospholipids and/or surfactant which is useful for delivery of a drug (such as the compounds disclosed herein and, optionally, a chemotherapeutic agent) to a mammal including humans. The components of the liposome are commonly arranged in a bilayer formation, similar to the lipid arrangement of biological membranes.
The pharmaceutical compositions provided herein can be in any form that allows for the composition to be administered to a subject, including, but not limited to a human, and formulated to be compatible with an intended route of administration.
A variety of routes are contemplated for the pharmaceutical compositions provided herein, and accordingly the pharmaceutical composition provided herein may be supplied in bulk or in unit dosage form depending on the intended administration route. For example, for oral, buccal, and sublingual administration, powders, suspensions, granules, tablets, pills, capsules, gelcaps, and caplets may be acceptable as solid dosage forms, and emulsions, syrups, elixirs, suspensions, and solutions may be acceptable as liquid dosage forms. For injection administration, emulsions and suspensions may be acceptable as liquid dosage forms, and a powder suitable for reconstitution with an appropriate solution as solid dosage forms. For inhalation administration, solutions, sprays, dry powders, and aerosols may be acceptable dosage form. For topical (including buccal and sublingual) or transdermal administration, powders, sprays, ointments, pastes, creams, lotions, gels, solutions, and patches may be acceptable dosage form. For vaginal administration, pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams and spray may be acceptable dosage form.
The quantity of active ingredient in a unit dosage form of composition is a therapeutically effective amount and is varied according to the particular treatment involved. As used herein, the term “therapeutically effective amount” refers to an amount of a molecule, compound, or composition comprising the molecule or compound to treat, ameliorate, or prevent an identified disease or condition, or to exhibit a detectable therapeutic or inhibitory effect. The effect can be detected by any assay method known in the art. The precise effective amount for a subject will depend upon the subject’s body weight, size, and health; the nature and extent of the condition; the rate of administration; the therapeutic or combination of therapeutics selected for administration; and the discretion of the prescribing physician. Therapeutically effective amounts for a given situation can be determined by routine experimentation that is within the skill and judgment of the clinician.
In some embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure may be in a form of formulation for oral administration.
In certain embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure may be in the form of tablet formulations. Suitable pharmaceutically-acceptable excipients for a tablet formulation include, for example, inert diluents such as lactose, sodium carbonate, calcium phosphate or calcium carbonate, granulating and disintegrating agents such as corn starch or algenic acid; binding agents such as starch; lubricating agents such as magnesium stearate, stearic acid or talc; preservative agents such as ethyl or propyl p-hydroxybenzoate, and anti-oxidants, such as ascorbic acid. Tablet formulations may be uncoated or coated either to modify their disintegration and the subsequent absorption of the active ingredient within the gastrointestinal tract, or to improve their stability and/or appearance, in either case using conventional coating agents and procedures well known in the art.
In certain embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure may be in a form of hard gelatin capsules in which the active ingredient is mixed with an inert solid diluent, for example, calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin, or as soft gelatin capsules in which the active ingredient is mixed with water or an oil such as peanut oil, liquid paraffin, or olive oil.
In certain embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure may be in the form of aqueous suspensions, which generally contain the active ingredient in finely powdered form together with one or more suspending agents, such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinyl-pyrrolidone, gum tragacanth and gum acacia; dispersing or wetting agents such as lecithin or condensation products of an alkylene oxide with fatty acids (for example polyoxethylene stearate) , or condensation products of ethylene oxide with long chain aliphatic alcohols, for example heptadecaethyleneoxycetanol, or condensation products of ethylene oxide with partial esters derived from fatty acids and a hexitol such as polyoxyethylene sorbitol monooleate, or condensation products of ethylene oxide with partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides, for example polyethylene sorbitan monooleate. The aqueous suspensions may also contain one or more preservatives (such as ethyl or propyl p-hydroxybenzoate, anti-oxidants (such as ascorbic acid) , coloring agents, flavoring agents, and/or sweetening agents (such as sucrose, saccharine or aspartame) .
In certain embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure may be in the form of oily suspensions, which generally contain suspended active ingredient in a vegetable oil (such as arachis oil, olive oil, sesame oil or coconut oil) or in a mineral oil (such as liquid paraffin) . The oily suspensions may also contain a thickening agent such as beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol. Sweetening agents such as those set out above, and flavoring agents may be added to provide a palatable oral preparation. These compositions may be preserved by the addition of an anti-oxidant such as ascorbic acid.
In certain embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure may be in the form of oil-in-water emulsions. The oily phase may be a vegetable oil, such as olive oil or arachis oil, or a mineral oil, such as for example liquid paraffin or a mixture of any of these. Suitable emulsifying agents may be, for example, naturally-occurring gums such as gum acacia or gum tragacanth, naturally-occurring phosphatides such as soya bean, lecithin, esters or partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides (for example sorbitan monooleate) and condensation products of the said partial esters with ethylene oxide such as  polyoxyethylene sorbitan monooleate. The emulsions may also contain sweetening, flavoring and preservative agents.
In certain embodiments, the pharmaceutical compositions provided herein may be in the form of syrups and elixirs, which may contain sweetening agents such as glycerol, propylene glycol, sorbitol, aspartame or sucrose, a demulcent, a preservative, a flavoring and/or coloring agent.
In some embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure may be in a form of formulation for injection administration.
In certain embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure may be in the form of a sterile injectable preparation, such as a sterile injectable aqueous or oleaginous suspension. This suspension may be formulated according to the known art using those suitable dispersing or wetting agents and suspending agents, which have been mentioned above. The sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent, such as a solution in 1, 3-butanediol or prepared as a lyophilized powder. Among the acceptable vehicles and solvents that may be employed are water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile fixed oils may conventionally be employed as a solvent or suspending medium. For this purpose any bland fixed oil may be employed including synthetic mono-or diglycerides. In addition, fatty acids such as oleic acid may likewise be used in the preparation of injectables.
In some embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure may be in a form of formulation for inhalation administration.
In certain embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure may be in the form of aqueous and nonaqueous (e.g., in a fluorocarbon propellant) aerosols containing any appropriate solvents and optionally other compounds such as, but not limited to, stabilizers, antimicrobial agents, antioxidants, pH modifiers, surfactants, bioavailability modifiers and combinations of these. The carriers and stabilizers vary with the requirements of the particular compound, but typically include nonionic surfactants (Tweens, Pluronics, or polyethylene glycol) ,  innocuous proteins like serum albumin, sorbitan esters, oleic acid, lecithin, amino acids such as glycine, buffers, salts, sugars or sugar alcohols.
In some embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure may be in a form of formulation for topical or transdermal administration.
In certain embodiments, the pharmaceutical compositions provided herein may be in the form of creams, ointments, gels and aqueous or oily solutions or suspensions, which may generally be obtained by formulating an active ingredient with a conventional, topically acceptable excipients such as animal and vegetable fats, oils, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acid, talc and zinc oxide, or mixtures thereof.
In certain embodiments, the pharmaceutical compositions provided herein may be formulated in the form of transdermal skin patches that are well known to those of ordinary skill in the art.
Besides those representative dosage forms described above, pharmaceutically acceptable excipients and carriers are generally known to those skilled in the art and are thus included in the present disclosure. Such excipients and carriers are described, for example, in “Remingtons Pharmaceutical Sciences” Mack Pub. Co., New Jersey (1991) , in “Remington: The Science and Practice of Pharmacy” , Ed. University of the Sciences in Philadelphia, 21 st Edition, LWW (2005) , which are incorporated herein by reference.
In some embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure can be formulated as a single dosage form. The amount of the compounds provided herein in the single dosage form will vary depending on the subject treated and particular mode of administration.
In some embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure can be formulated so that a dosage of between 0.001-1000 mg/kg body weight/day, for example, 0.01-800 mg/kg body weight/day, 0.01-700 mg/kg body weight/day, 0.01-600 mg/kg body weight/day, 0.01-500 mg/kg body weight/day, 0.01-400 mg/kg body weight/day, 0.01-300 mg/kg body weight/day, 0.1-200 mg/kg body  weight/day, 0.1-150 mg/kg body weight/day, 0.1-100 mg/kg body weight/day, 0.5-100 mg/kg body weight/day, 0.5-80 mg/kg body weight/day, 0.5-60 mg/kg body weight/day, 0.5-50 mg/kg body weight/day, 1-50 mg/kg body weight/day, 1-45 mg/kg body weight/day, 1-40 mg/kg body weight/day, 1-35 mg/kg body weight/day, 1-30 mg/kg body weight/day, 1-25 mg/kg body weight/day of the compounds provided herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, can be administered. In some instances, dosage levels below the lower limit of the aforesaid range may be more than adequate, while in other cases still larger doses may be employed without causing any harmful side effect, provided that such larger doses are first divided into several small doses for administration throughout the day. For further information on routes of administration and dosage regimes, see Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board) , Pergamon Press 1990, which is specifically incorporated herein by reference.
In some embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure can be formulated as short-acting, fast-releasing, long-acting, and sustained-releasing. Accordingly, the pharmaceutical formulations of the present disclosure may also be formulated for controlled release or for slow release.
In a further aspect, there is also provided veterinary compositions comprising one or more molecules or compounds of the present disclosure or pharmaceutically acceptable salts thereof and a veterinary carrier. Veterinary carriers are materials useful for the purpose of administering the composition and may be solid, liquid or gaseous materials which are otherwise inert or acceptable in the veterinary art and are compatible with the active ingredient. These veterinary compositions may be administered parenterally, orally or by any other desired route.
The pharmaceutical compositions or veterinary compositions may be packaged in a variety of ways depending upon the method used for administering the drug. For example, an article for distribution can include a container having deposited therein the compositions in an appropriate form. Suitable containers are well known to those skilled in the art and include materials such as bottles (plastic and glass) , sachets, ampoules, plastic bags, metal cylinders, and the like. The container may also include a tamper-proof assemblage to prevent indiscreet access to the  contents of the package. In addition, the container has deposited thereon a label that describes the contents of the container. The label may also include appropriate warnings. The compositions may also be packaged in unit-dose or multi-dose containers, for example sealed ampoules and vials, and may be stored in a freeze-dried (lyophilized) condition requiring only the addition of the sterile liquid carrier, for example water, for injection immediately prior to use. Extemporaneous injection solutions and suspensions are prepared from sterile powders, granules and tablets of the kind previously described.
In a further aspect, there is also provided pharmaceutical compositions comprise one or more compounds of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a first active ingredient, and a second active ingredient.
In some embodiments, the second active ingredient has complementary activities to the compound provided herein such that they do not adversely affect each other. Such ingredients are suitably present in combination in amounts that are effective for the purpose intended.
METHOD OF TREATMENT OF DISEASE
In a further aspect, the present disclosure provides a method for treating cancer, comprising administering an effective amount of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition provided herein to a subject in need thereof.
In some embodiments, the compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof and the compositions provided herein may be used for the treatment of a KRAS G12C-associated cancer in a subject in need thereof, comprising administering to said subject a therapeutically effective amount of a compound provided herein, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof.
In some embodiments, the compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof and the compositions provided herein may be used for the treatment of a wide variety of cancers including tumors such as lung, prostate, breast, brain, skin, cervical  carcinomas, testicular carcinomas, etc. More particularly, cancers that may be treated by the compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof and the compositions provided herein include, but are not limited to tumor types such as astrocytic, breast, cervical, colorectal, endometrial, esophageal, gastric, head and neck, hepatocellular, laryngeal, lung, oral, ovarian, prostate and thyroid carcinomas and sarcomas. More specifically, the compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof and the compositions provided herein can be used to treat:
(i) Cardiac: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rhabdomyosarcoma, liposarcoma) , myxoma, rhabdomyoma, fibroma, lipoma and teratoma;
(ii) Lung: bronchogenic carcinoma (squamous cell, undifferentiated small cell, undifferentiated large cell, adenocarcinoma) , alveolar (bronchiolar) carcinoma, bronchial adenoma, sarcoma, lymphoma, chondromatous hamartoma, mesothelioma;
(iii) Gastrointestinal: esophagus (squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, leiomyosarcoma, lymphoma) , stomach (carcinoma, lymphoma, leiomyosarcoma) , pancreas (ductal adenocarcinoma, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, carcinoid tumors, vipoma) , small bowel (adenocarcinoma, lymphoma, carcinoid tumors, Kaposi's sarcoma, leiomyoma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma) , large bowel (adenocarcinoma, tubular adenoma, villous adenoma, hamartoma, leiomyoma) ;
(iv) Genitourinary tract: kidney (adenocarcinoma, Wilm's tumor (nephroblastoma) , lymphoma, leukemia) , bladder and urethra (squamous cell carcinoma, transitional cell carcinoma, adenocarcinoma) , prostate (adenocarcinoma, sarcoma) , testis (seminoma, teratoma, embryonal carcinoma, teratocarcinoma, choriocarcinoma, sarcoma, interstitial cell carcinoma, fibroma, fibroadenoma, adenomatoid tumors, lipoma) ;
(v) Liver: hepatoma (hepatocellular carcinoma) , cholangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, hepatocellular adenoma, hemangioma;
(vi) Biliary tract: gall bladder carcinoma, ampullary carcinoma, cholangiocarcinoma; Bone: osteogenic sarcoma (osteosarcoma) , fibrosarcoma, malignant fibrous histiocytoma, chondrosarcoma, Ewing's sarcoma, malignant lymphoma (reticulum cell sarcoma) , multiple myeloma, malignant giant cell tumor chordoma, osteochronfroma (osteocartilaginous exostoses) , benign chondroma, chondroblastoma, chondromyxofibroma, osteoid osteoma and giant cell tumors;
(vii) Nervous system: skull (osteoma, hemangioma, granuloma, xanthoma, osteitis deformans) , meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis) , brain (astrocytoma, medulloblastoma, glioma, ependymoma, germinoma (pinealoma) , glioblastoma multiform, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, congenital tumors) , spinal cord neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma) ;
(viii) Gynecological: uterus (endometrial 'carcinoma (serous cystadenocarcinoma, mucinous cystadenocarcinoma, unclassified carcinoma) , granulosa-thecal cell tumors, Sertoli-Leydig cell tumors, dysgerminoma, malignant teratoma) , vulva (squamous cell carcinoma, intraepithelial carcinoma, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma) , vagina (clear cell carcinoma, squamous cell carcinoma, botryoid sarcoma (embryonal rhabdomyosarcoma) , fallopian tubes (carcinoma) ;
(ix) Hematologic: blood (myeloid leukemia (acute and chronic) , acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, myeloproliferative diseases, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome) , Hodgkin's disease, non-Hodgkin's lymphoma (malignant lymphoma) ;
(x) Skin: malignant melanoma, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, Kaposi's sarcoma, moles dysplastic nevi, lipoma, angioma, dermatofibroma, keloids, psoriasis; and
(xi) Adrenal glands: neuroblastoma.
In certain embodiments, the cancer that can be treated with the compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof and the compositions provided herein is non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, colorectal cancer, rectal cancer or pancreatic cancer.
In certain embodiments, the cancer that can be treated with the compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof and the compositions provided herein is non-small cell lung cancer or colorectal cancer, in particular, non-small cell lung cancer or colorectal cancer with brain metastasis.
The concentration and route of administration to the subject will vary depending on the cancer to be treated. In certain embodiments, the administering is conducted via a route selected from the group consisting of parenteral, intraperitoneal, intradermal, intracardiac, intraventricular, intracranial, intracerebrospinal, intrasynovial, intrathecal administration, intramuscular injection, intravitreous injection, intravenous injection, intra-arterial injection, oral, buccal, sublingual, transdermal, topical, intratracheal, intrarectal, subcutaneous, and topical administration.
The compounds, pharmaceutically acceptable salts thereof and pharmaceutical compositions comprising such compounds and salts also may be co-administered with other anti-neoplastic compounds, e.g., chemotherapy, or used in combination with other treatments, such as radiation or surgical intervention, either as an adjuvant prior to surgery or post-operatively.
In some embodiments, the compounds, pharmaceutically acceptable salts thereof and pharmaceutical compositions comprising such compounds and salts can be administered simultaneously, separately or sequentially with one or more additional therapeutic agents. In certain embodiments, the additional therapeutic  agent is selected from an anti-PD-1 or PD-L1 antagonist, an MEK inhibitor, a CDK4/CDK6 inhibitor, an EGFR inhibitor, an ERK inhibitor, a SHP2 inhibitor, a SOS1 inhibitor, a mTOR inhibitor, a VEGFR inhibitor, an EGFR antibody, a platinum agent or pemetrexed. In certain embodiments, the anti-PD-1 antagonist is selected from nivolumab, pembrolizumab, or AMB 404. In certain embodiments, the MEK inhibitor is trametinib. In certain embodiments, the SHP2 inhibitor is RMC-4630.
In another aspect, the present disclosure also provides a method for treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising:
(a) acquiring the knowledge that the cancer is associated with KRAS G12C mutation; and
(b) administering to the subject an effective amount of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure.
In another aspect, the present disclosure provides a method for inhibiting KRAS G12C activity in a subject in need thereof, comprising administering the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure to the subject.
EXAMPLES
For the purpose of illustration, the following examples are included. However, it is to be understood that these examples do not limit the present disclosure and are only meant to suggest a method of practicing the present disclosure.
General synthetic route 1
Figure PCTCN2022119147-appb-000061
Step 1:
The starting material of Formula (A1) (wherein k is 0 or 1) is commercially available or can be prepared using conventional method, for example as described in J. Org. Chem. 2019, 84, 6040-6064.
The starting material of Formula (A2) is commercially available or can be prepared using conventional method, for example as described in WO2014015291 (A1) .
Compound of Formula (A3) may be prepared by nucleophilic substitution reaction of a compound of Formula (A1) with a compound of Formula (A2) in the presence of base (e.g, DIPEA) under standard conditions.
Step 2:
Compound of Formula (A4) may be prepared by the removing the Boc protective group of a compound of Formula (A3) with acid (e.g, TFA) under standard condition.
Step 3:
Compound of Formula (A6) may be prepared by the Buchwald coupling reaction of a compound of Formula (A4) with a compound of Formula (A5) in the presence of Palladium catalyst (e.g, Pd 2dba 3) , ligand (e.g, Ruphos) and base (e.g, Cs 2CO 3) under standard conditions.
Step 4:
Compound of Formula (A7) maybe prepared by the hydrolysis reaction of a compound of Formula (A6) with base (e.g, LiOH) under standard conditions.
Step 5:
Compound of Formula (A9) maybe prepared by the amide formation reaction of a compound of Formula (A7) with a compound of Formula (A8) in the presence of catalyst (e.g, EDCI, HOBt, HATU) and base (e.g, DIPEA) under standard conditions.
Step 6:
Compound of Formula (A10) maybe prepared by the intramolecular Buchwald coupling reaction of a compound of Formula (A9) in the presence of Palladium catalyst (e.g, Pd (OAc)  2) , ligand (e.g, BINAP) and base (e.g, Cs 2CO 3) under standard conditions.
Step 7:
Compound of Formula (A11) may be prepared by the removing the PMB protective group of a compound of Formula (A10) with acid (e.g, TFA) under standard condition.
Step 8:
Compound of Formula (I) may be prepared by the amide formation reaction of a compound of Formula (A11) with acryloyl chloride and base (e.g, triethylamine) under standard conditions.
General synthetic route 2
Figure PCTCN2022119147-appb-000062
Step 1:
Compound of Formula (B2) may be prepared by the Buchwald coupling reaction of a compound of Formula (A6) (wherein k is 0 or 1) with a compound of Formula (B1) in the presence of Palladium catalyst (e.g, Pd (OAc)  2) , ligand (e.g, BINAP) and base (e.g, Cs 2CO 3) under standard conditions.
Step 2:
Compound of Formula (B3) may be prepared by the removing the Pht protective group of a compound of Formula (B2) with hydrazine hydrate under standard condition.
Step 3:
Compound of Formula (B4) may be prepared by nucleophilic substitution reaction of a compound of Formula (B3) with RX in the presence of base (e.g, DIPEA, K 2CO 3) under standard conditions.
Step 4:
Compound of Formula (B5) maybe prepared by the hydrolysis reaction of a compound of Formula (B4) with base (e.g, LiOH) under standard conditions.
Step 5:
Compound of Formula (B6) maybe prepared by the intramolecular amide formation reaction of a compound of Formula (B5) in the presence of catalyst (e.g, EDCI, HOBt, HATU) and base (e.g, DIPEA) under standard conditions.
Step 6:
Compound of Formula (A11) may be prepared by the removing the PMB protective group of a compound of Formula (B6) with acid (e.g, TFA) under standard condition.
Step 7:
Compound of Formula (I) maybe prepared by the amide formation reaction of a compound of Formula (A11) with acryloyl chloride and base (e.g, triethylamine) under standard conditions.
Example 1
1- {13- [ (dimethylamino) methyl] -19- (naphthalene-1-yl) -14-oxa-2, 5, 16, 19, 23-pentaazatetracyclo [13.7.1.02, 7.017, 22] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -trien-5-yl} prop-2-en 1-one (Compound 1)
Figure PCTCN2022119147-appb-000063
Step 1: tert-butyl 4-benzylpiperazine-1-carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000064
To a solution of tert-butyl piperazine-1-carboxylate (100 g, 0.53 mol) and TEA (160 g, 1.5 mol) in MeCN (1500 mL) was added BnBr (137 g, 0.8 mol) at room temperature. The mixture was stirred at rt for 12 h. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column (PE: EA=10: 1) to give the desired product as a white solid (150 g, yield: 59%) . MS (ESI) : 277.0 [M+H]  +.
Step 2: tert-butyl 2-allyl-4-benzylpiperazine-1-carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000065
To a 1000 mL three-necked flask were added tert-butyl 4-benzylpiperazine-1-carboxylate (25 g, 0.09 mol) , TMEDA (25.4 g, 0.21 mol) and Et 2O (500 mL) . After cooling to -78 ℃, sec-BuLi (167 mL, 1.3 M solution in hexane, 0.22 mol) was added dropwise. After addition was completed, the reaction mixture was allowed to warm to -10 ℃ and stirred for 1 h. After cooling to -78 ℃, a freshly prepared solution of the CuCN-2LiCl complex was added. The reaction mixture was stirred for 30 min at -50 ℃. The temperature was again cooled to -78 ℃ and allylbromide (26.4g, 0.22 mol) was added, followed by stirring at -60 ℃ for 1 h. After stirring overnight at room temperature, the mixture was poured into saturated NH 4Cl solution and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4. After concentration, the residue was purified by silica gel column (PE: EA=10: 1) to give the desired product as a light yellow oil. (27 g, yield: 94.4%) .
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.37 –7.22 (m, 5H) , 5.78 –5.61 (m, 1H) , 5.06 –4.86 (m, 2H) , 4.10 (br s, 1H) , 3.85 (br s, 1H) , 3.53 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 3.37 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 3.14 –3.00 (m, 1H) , 2.87 –2.64 (m, 2H) , 2.56 –2.36 (m, 2H) , 2.09 –1.99 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) .
Step 3: tert-butyl 2-allylpiperazine-1-carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000066
To a solution of tert-butyl 2-allyl-4-benzylpiperazine-1-carboxylate (30 g, 94.9 mol) in DCE (600 mL) was added 1-chloroethyl chloroformate (40.4 g, 284.8 mol) at 0 ℃, the reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 2 h. After cooling to rt and concentration, the residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with (PE: EA=5: 1) to give the compound 1- (tert-butyl) 4- (1-chloroethyl) 2-allylpiperazine-1, 4-dicarboxylate, the compound was diluted with MeOH (500 mL) was stirred at 60 ℃ for 1 h. The mixture was concentrated under reduced pressure to afford title product as a yellow oil (21 g, yield: 98%) , which was used to next step without further purification.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.84 –5.60 (m, 1H) , 5.33 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 5.14 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 4.39 (br s, 1H) , 4.11 –4.09 (m, 1H) , 3.43 –3.31 (m, 3H) , 3.12 –2.80 (m, 2H) , 2.67 –2.66 (m, 2H) , 1.46 (s, 9H) .
Step 4: 4-benzyl 1- (tert-butyl) 2-allylpiperazine-1, 4-dicarboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000067
To a solution of tert-butyl 2-allylpiperazine-1-carboxylate (15 g, 66.4 mol) in EA (100 mL) and NaHCO 3 (sat. ) (100 mL) was added CbzCl (17 g, 99.6 mol) at 0 ℃,  the reaction mixture was warmed to rt for 2 h. The reaction was extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4. After concentration, the residue was purified by silica gel column (PE: EA=10: 1) to give the desired product as a yellow oil. (17.3 g, yield: 73.6%) . MS (ESI) : 361.1 [M+H]  +.
Step 5: benzyl 3-allylpiperazine-1-carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000068
To a solution of 4-benzyl 1- (tert-butyl) 2-allylpiperazine-1, 4-dicarboxylate (3.3 g, 0.92mol) in DCM (20 mL) was added TFA (20 mL) at 0 ℃, the reaction mixture was warmed to rt for 2 h. The mixture was concentrated under reduced pressure to afford title product as a yellow oil (3.0 g, crude) , which was used to next step without further purification.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 –7.29 (m, 5H) , 5.87 –5.57 (m, 1H) , 5.18 -5.15 (m, 4H) , 4.11 (br s, 2H) , 3.17 (d, J = 11.0 Hz, 2H) , 2.99 –2.78 (m, 3H) , 2.32 (br s, 2H) .
Step 6: tert-butyl 4- (2-allyl-4- ( (benzyloxy) carbonyl) piperazin-1-yl) -2-chloro-5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (6H) -carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000069
To a solution of benzyl 3-allylpiperazine-1-carboxylate (3 g, 11.5 mol) in DMSO (30 mL) was added tert-butyl 2, 4-dichloro-5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (6H) -carboxylate (3.8 g, 12.7 mol) and DIEA (5.9 g, 46.3 mmol) , the reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 16 h. The reaction was diluted with H 2O and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4.  After concentration, the residue was purified by silica gel column (PE: EA=3: 1) to give the desired product as a brown solid. (2.5 g, yield: 41%) .
LC-MS Rt = 2.357 min; MS Calcd: 527.2, MS (ESI) : 528.3 [M+H]  +.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 –7.29 (m, 5H) , 5.67 (br s, 1H) , 5.19 –5.13 (m, 2H) , 5.07 (br s, 2H) , 4.72 –4.56 (m, 1H) , 4.40 (d, J = 19.3 Hz, 1H) , 4.16 (d, J = 12.6 Hz, 2H) , 3.85 –3.65 (m, 2H) , 3.45 –3.23 (m, 3H) , 3.21 –2.90 (m, 2H) , 2.77 –2.23 (m, 4H) , 1.48 (s, 9H) .
Step 7: 1- (dimethylamino) hex-5-en-2-ol
Figure PCTCN2022119147-appb-000070
To a solution of 2- (but-3-en-1-yl) oxirane (10 g, 10.2 mmol) in THF (100 mL) was added dimethylamine (60 mL) , the reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 2 h. The reaction mixture was concentratedto give the desired product as colourless oil. (6.4 g, yield: 44%) .
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.90 –5.69 (m, 1H) , 5.12 –4.90 (m, 2H) , 3.75 –3.54 (m, 1H) , 3.46 –3.19 (m, 1H) , 2.29 (d, J = 12.1 Hz, 1H) , 2.26 (s, 6H) , 2.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 2.19 –2.11 (m, 2H) , 1.56 –1.34 (m, 2H) .
Step 8: tert-butyl 4- (2-allyl-4- ( (benzyloxy) carbonyl) piperazin-1-yl) -2- ( (1- (dimethylamino) hex-5-en-2-yl) oxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (6H) -carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000071
To a solution of tert-butyl 4- (2-allyl-4- ( (benzyloxy) carbonyl) piperazin-1-yl) -2-chloro-5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (6H) -carboxylate (2 g, 3.8 mmol) in toluene (20 mL) was added Pd (OAc)  2 (86 mg, 0.38 mmol) , Cs 2CO 3 (3.7 g, 11.4 mmol) , BINAP (236 mg, 0.38 mmol) and 1- (dimethylamino) hex-5-en-2-ol (2.17 g, 15.2 mmol) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 16 h. The reaction was diluted with H 2O and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4. After concentration, the residue was purified by silica gel column (DMC: MeOH=30: 1) to give the desired product as a brown solid. (600 mg, yield: 25%) .
LC-MS Rt = 1.350; MS Calcd: 634.4, MS (ESI) : 635.4 [M+H]  +.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.33 –7.24 (m, 5H) , 5.81 –5.68 (m, 1H) , 5.58 (br s, 1H) , 5.23 (br s, 1H) , 5.15 –5.06 (m, 2H) , 4.96 –4.83 (m, 3H) , 4.50 (br s, 1H) , 4.25 (br s, 1H) , 4.11 –3.94 (m, 3H) , 3.75 (br s, 1H) , 3.58 (br s, 1H) , 3.31 –3.15 (m, 2H) , 3.06 (s, 2H) , 2.53 (d, J = 12.5 Hz, 2H) , 2.43 –2.32 (m, 3H) , 2.20 (s, 6H) , 2.12 –1.99 (m, 2H) , 1.84 –1.70 (m, 2H) , 1.58 (br s, 2H) , 1.42 (s, 9H) .
Step 9: 5-benzyl 19-tert-butyl (9Z) -13- [ (dimethylamino) methyl] -14-oxa-2, 5, 16, 19, 23-pentaazatetracyclo [13.7.1.0 2, 7.0 17, 22] tricosa-1 (23) , 9, 15, 17 (22) -tetraene-5, 19-dicarboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000072
A solution of tert-butyl 4- (2-allyl-4- ( (benzyloxy) carbonyl) piperazin-1-yl) -2- ( (1- (dimethylamino) hex-5-en-2-yl) oxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (6H) -carboxylate (250 mg, 0.4 mmol) and Grubb’s catalyst II (70 mg, 0.08 mmol) in toluene (30 mL) was stirred for 16 hours at 100 ℃. After cooling to rt, the mixture was concentrated. The residue was purified by Pre-TLC (siica gel, EA) to afford crude product, and the crude product was further purified by Pre-HPLC (MeCN /0.05%FA in water) to afford title product as a grey solid (42 mg, yield: 18%) .
LC-MS Rt = 1.23 min; MS Calcd: 606.4, MS (ESI) : 607.5 [M+H]  +.
Step 10: benzyl (9Z) ‐13‐ [ (dimethylamino) methyl] ‐14‐oxa‐2, 5, 16, 19, 23‐pentaazatetracyclo [13.7.1.0 2, 7.0 17, 22] tricosa‐1 (23) , 9, 15, 17 (22) ‐tetraene‐5‐carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000073
A solution of 5-benzyl 19-tert-butyl (9Z) -13- [ (dimethylamino) methyl] -14-oxa-2, 5, 16, 19, 23-pentaazatetracyclo [13.7.1.0 2, 7.0 17, 22] tricosa-1 (23) , 9, 15, 17 (22) -tetraene-5, 19-dicarboxylate (220 mg, 0.36 mmol) in TFA/DCM (v/v: 2/1, 6 mL) was stirred for 1 hour at room temperature. The mixture was concentrated under reduced pressure to afford title product as a yellow oil (183 mg, yield: 100%) , which was used to next step without further purification.
LC-MS Rt = 0.79 min; MS Calcd: 506.3, MS (ESI) : 507.4 [M+H]  +.
Step 11: benzyl (9Z) -13- [ (dimethylamino) methyl] -19- (naphthalene-1-yl) -14-oxa-2, 5, 16, 19, 23-pentaazatetracyclo [13.7.1.0 2, 7.0 17, 22] tricosa-1 (23) , 9, 15, 17 (22) -tetraene-5-carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000074
A solution of benzyl (9Z) -13- [ (dimethylamino) methyl] -14-oxa-2, 5, 16, 19, 23-pentaazatetracyclo [13.7.1.0 2, 7.0 17, 22] tricosa-1 (23) , 9, 15, 17 (22) -tetraene-5-carboxylate (150 mg, 0.30 mmol) , 1-bromonaphthalene (92 mg, 0.45 mmol) , Ruphos-Pd (47 mg, 0.06 mmol) and Cs 2CO 3 (391 mg, 1.20 mmol) in toluene (5 mL) was stirred for 16 hours at 100 ℃. After cooling to rt, the mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduce pressure. The residue was purified by Pre-TLC (chromatography) (EA) to afford title product as a grey solid (103 mg, yield: 55%) .
LC-MS Rt = 1.05 min; MS Calcd: 632.3, MS Found: 633.3 [M+H]  +.
Step 12: Dimethyl ( { [19- (naphthalene-1-yl) -14-oxa-2, 5, 16, 19, 23-pentaazatetracyclo [13.7.1.0 2, 7.0 17, 22] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -trien-13-yl] methyl} ) amine
Figure PCTCN2022119147-appb-000075
A solution of benzyl (9Z) -13- [ (dimethylamino) methyl] -19- (naphthalene-1-yl) -14-oxa-2, 5, 16, 19, 23-pentaazatetracyclo [13.7.1.0 2, 7.0 17, 22] tricosa-1 (23) , 9, 15, 17 (22) -tetraene-5-carboxylate (100 mg, 0.16 mmol) and Pd/C (10 mg, 10%) in MeOH  (5 mL) was stirred for 16 hours under H 2 at room temperature. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduce pressure to afford title product as a grey solid (55 mg, yield: 70%) .
LC-MS Rt = 13.80 min; MS Calcd: 500.3, MS Found: 501.3 [M+H]  +.
Step 13: 1- {13- [ (dimethylamino) methyl] -19- (naphthalene-1-yl) -14-oxa-2, 5, 16, 19, 23-pentaazatetracyclo [13.7.1.02, 7.017, 22] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -trien-5-yl} prop-2-en 1-one
Figure PCTCN2022119147-appb-000076
To a stirred solution of dimethyl ( { [19- (naphthalene-1-yl) -14-oxa-2, 5, 16, 19, 23-pentaazatetracyclo [13.7.1.0 2, 7.0 17, 22] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -trien-13-yl] methyl} ) amine (50 mg, 0.1 mmol) and TEA (40 mg, 0.4 mmol) in DCM (6 mL) were added acryloyl chloride (13 mg, 0.15 mmol) dropwise at 0 ℃ under Ar. The mixture was stirred for 1 hour at room temperature. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by Pre-HPLC (ACN /0.05%FA in water) to afford title product (12 mg, yield: 22%) .
LC-MS Rt = 1.13 min; MS Calcd: 554.3, MS (ESI) : 555.3 [M+H]  +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.59 –7.50 (m, 2H) , 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 6.96 –6.75 (m, 1H) , 6.26 –6.12 (m, 1H) , 5.81 –5.69 (m, 1H) , 5.37 (br s, 1H) , 5.16 (br s, 1H) , 4.43 (br s, 1H) , 4.14 –3.85 (m, 4H) , 3.59 –3.47 (m, 2H) , 3.26 –3.06 (m, 2H) , 3.05 –2.96 (m, 1H) , 2.84 –2.62 (m, 4H) , 2.36 –2.13 (m, 6H) , 2.02 –1.66 (m, 4H) , 1.50 –1.27 (m, 4H) .
The following compounds were prepared according to the above described methods using different starting materials.
Figure PCTCN2022119147-appb-000077
Figure PCTCN2022119147-appb-000078
Figure PCTCN2022119147-appb-000079
Compound 2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 2H, HCO 2H) , 8.19 (s, 1H) , 7.93 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.58 –7.51 (m, 2H) , 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 6.93 –6.75 (m, 1H) , 6.17 (d, J = 13.8 Hz, 1H) , 5.74 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 5.52 –5.34 (m, 1H) , 4.41 –4.01 (m, 6H) , 3.53 –3.27 (m, 6H) , 3.15 –3.05 (m, 2H) , 2.73 –2.56 (m, 3H) , 2.41 –2.31 (m, 1H) , 2.19 (d, J = 7.3 Hz, 6H) , 1.92 –1.63 (m, 2H) , 1.57 –1.28 (m, 8H) , 1.16 –0.89 (m, 2H) .
Compound 3
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.46 (s, 1H, HCO2H) , 8.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.90 –7.83 (m, 1H) , 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.54 –7.47 (m, 2H) , 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.92 –6.78 (m, 1H) , 6.31 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 5.90 –5.72 (m, 2H) , 5.67 (s, 1H) , 5.45 (br s, 1H) , 4.99 –4.89 (m, 1H) , 4.54 –4.34 (m, 1H) , 4.28 –4.04 (m, 5H) , 3.72 –3.54 (m, 2H) , 3. b45 –3.33 (m, 3H) , 3.21 –3.07 (m, 2H) , 2.84 –2.62 (m, 8H) , 2.48 –2.44 (m, 1H) , 2.10 –1.92 (m, 2H) , 1.69 –1.66 (m, 1H) .
Compound 4
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.51 (s, 1H, HCO2H) , 8.31 –8.20 (m, 1H) , 7.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.54 –7.47 (m, 2H) , 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.19 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 6.93 –6.71 (m, 1H) , 6.29 (d, J = 16.4 Hz, 1H) , 5.87 –5.77 (m, 1H) , 5.70 –5.38 (m, 2H) , 5.34 –5.15 (m, 1H) , 5.04 –4.91 (m, 1H) , 4.74 –4.38 (m, 1H) , 4.31 –3.93 (m, 4H) , 3.80 –3.51 (m, 2H) , 3.48 –3.36 (m, 2H) , 3.15 –2.94 (m, 2H) , 2.89 –2.55 (m, 8H) , 2.47 –1.17 (m, 9H) .
Compound 7
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.52 (s, HCO2H, 1H) , 8.29 –8.22 (m, 1H) , 7.90 –7.83 (m, 1H) , 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.54 –7.46 (m, 2H) , 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.80 –6.74 (m, 1H) , 6.29 –6, 22 (m, 1H) , 5.82 –5.80 (m, 1H) , 5.73 –5.62 (m, 2H) , 4.97 –4.93 (m, 1H) , 4.69 –6.60 (m, 2H) , 4.37 –4.34 (m, 1H) , 4.28 –4.01 (m, 3H) , 3.71 –3.69 (m, 1H) , 3.53 –3.33 (m, 4H) , 3.23 –2.86 (m, 6H) , 2.60 –2.56 (m, 6H) , 1.97 –1.70 (m, 2H) .
Compound 8
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.46 (s, 1H, HCO2H) , 8.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.90 –7.83 (m, 1H) , 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.52 –7.40 (m, 3H) , 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.88 –6.72 (m, 1H) , 6.30 –6.19 (m, 1H) , 5.79 (dt, J = 10.6, 7.3 Hz, 1H) , 5.69 (br s, 1H) , 5.32 (dd, J = 20.1, 9.9 Hz, 1H) , 4.67 –4.31 (m, 2H) , 4.31 –4.17 (m, 2H) , 4.09 –3.95 (m, 2H) , 3.73 –3.65 (m, 1H) , 3.54 –3.37 (m, 3H) , 3.19 –3.06 (m, 2H) , 3.03 –2.89 (m, 2H) , 2.88 –2.79 (m, 6H) , 2.74 –2.48 (m, 2H) , 2.39 –2.14 (m, 1H) , 2.09 –1.88 (m, 2H) , 1.80 –1.59 (m, 2H) , 1.59 –1.41 (m, 2H) .
Compound 9
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.47 (s, 1H) , 8.28 –8.19 (m, 1H) , 7.87 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.53 –7.47 (m, 2H) , 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.19 (t, J = 6.7 Hz, 1H) , 6.84 –6.81 (m, 1H) , 6.26 (dd, J = 16.6, 4.5 Hz, 1H) , 5.81 (t, J = 12.2 Hz, 1H) , 5.68 –5.26 (m, 3H) , 4.96 (s, 1H) , 4.47 (dd, J = 23.6, 12.1 Hz, 2H) , 4.16 (dt, J = 62.0, 16.9 Hz, 3H) , 3.74 –3.62 (m, 1H) , 3.45 (d, J = 19.1 Hz, 2H) , 3.21 –2.90 (m, 6H) , 2.77 (br s, 2H) , 2.73 –2.56 (m, 6H) , 1.98 –1.96 (m, 2H) , 1.74 –1.70 (m, 2H) .
Compound 10
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.89 -7.83 (m, 1H) , 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.53 -7.46 (m, 2H) , 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.85 -6.70 (m, 1H) , 6.28 -6.19 (m, 1H) , 5.83 -5.67 (m, 2H) , 5.13 -5.04 (m, 1H) , 4.60 -4.35 (m, 2H) , 4.26 -4.18 (m, 1H) , 4.14 -3.94 (m, 2H) , 3.70 -3.63 (m, 1H) , 3.57 -3.35 (m, 3H) , 3.19 -3.06 (m, 1H) , 3.02 -2.93 (m, 1H) , 2.67 -2.58 (m, 2H) , 2.53 -2.48 (m, 1H) , 2.67 -2.58 (m, 2H) , 2.27 (s, 6H) , 2.07 -1.97 (m, 1H) , 1.94 -1.86 (m, 1H) , 1.83 -1.74 (m, 1H) , 1.72 -1.65 (m, 1H) , 1.62 -1.53 (m, 2H) , 1.52 -1.42 (m, 1H) , 1.40 -1.24 (m, 2H) , 1.23 -1.06 (m, 1H) .
Compound 15
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.90-7.83 (m, 1H) , 7.78-7.72 (m, 1H) , 7.61-7.49 (m, 2H) , 7.46-7.34 (m, 2H) , 6.87-6.77 (m, 1H) , 6.35-6.24 (m, 1H) , 5.90-5.67 (m,  2H) , 4.71-4.35 (m, 3H) , 4.25-4.15 (m, 1H) , 3.99-3.76 (m, 2H) , 3.75-3.50 (m, 5H) , 3.48-3.33 (m, 3H) , 2.99 (s, 6H) , 2.85-2.74 (m, 1H) , 1.86-1.45 (m, 12H) , 1.43-1.14 (m, 2H) .
Example 2
9-acryloyl-4- ( (dimethylamino) methyl) -16- (naphthalen-1-yl) -5, 6, 8, 9, 10, 11, 14, 15, 16, 17-decahydro-2, 13- (azeno) -8, 12-methanopyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 10, 13] tetraazacyclopentadecin-7 (4H) -one (Compound 5)
Figure PCTCN2022119147-appb-000080
Step 1: tert-butyl (oxiran-2-ylmethyl) carbamate
Figure PCTCN2022119147-appb-000081
To a solution of tert-butyl allylcarbamate (90 g, 573 mmol) in DCM (600 mL) was added m-CPBA (109 g, 632 mmol) in portions at 0 ℃, and the reaction mixture was stirred for 16 hours at room temperature. The mixture was quenched with NaOH (2N, 300 mL) , washed with brine and water, dried over anhydrous Na 2SO 4.  After concentration, crude title product was obtained as a colorless oil (99 g) , which was used to next step without further purification.
Step 2: tert-butyl (3- (dimethylamino) -2-hydroxypropyl) carbamate
Figure PCTCN2022119147-appb-000082
To a solution of tert-butyl (oxiran-2-ylmethyl) carbamate (96 g, 557 mmol) in THF (200 mL) was added dimethylamine (40%in H 2O, 200 mL) at room temperature. Then the mixture reaction was heated to 80 ℃ and stirred for 6 h. The reaction mixture was concentrated under reduce pressure to afford title product as a colorless oil (120 g, yield: 99%for two steps) , which was used to next step without further purification.
LC-MS Rt = 1.11 min; MS Calcd: 218.2, MS (ESI) : 219.3 [M+H]  +.
Step 3: 1-amino-3- (dimethylamino) propan-2-ol TFA salt
Figure PCTCN2022119147-appb-000083
A solution of tert-butyl (3- (dimethylamino) -2-hydroxypropyl) carbamate (120 g, 550 mmol) and TFA (200 mL) in DCM (200 mL) was stirred for 1 h at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford title product as a colorless oil (1170 g, yield: 99%) , which was used to next step without further purification.
Step 4: 2- (3- (dimethylamino) -2-hydroxypropyl) isoindoline-1, 3-dione
Figure PCTCN2022119147-appb-000084
A solution of 1-amino-3- (dimethylamino) propan-2-ol TFA salt (21g, 92 mmol) and isobenzofuran-1, 3-dione (6.8 g, 46 mmol) in toluene (100 mL) was heated at 100 ℃. for 5 h. After cooling to rt, the reaction mixture was diluted with EA (200 mL) and washed with brine and water. The organic layers were concentrated and purified by silica gel column chromatography, eluting with (DCM: MeOH: Et 3N=20: 1: 1) to give the desired product as a light yellow solid (11g, yield: 48%) .
LC-MS [mobile phase: from 95%water (0.1%FA) and 5%CH 3CN (0.1%FA) to 5%water (0.1%FA) and 90%CH 3CN (0.1%FA) in 2.5 min] , purity: 85%; LC-MS Rt = 0.4 min; MS Calcd: 248.1, MS (ESI) : 249.1 [M+H]  +.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 –7.80 (m, 2H) , 7.73 –7.69 (m, 2H) , 4.35 –4.29 (m, 1H) , 3.83 –3.71 (m, 2H) , 3.05 –2.91 (m, 2H) , 2.76 (s, 6H) .
Step 5: 1-benzyl 4- (tert-butyl) 2-methyl piperazine-1, 2, 4-tricarboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000085
To a solution of 1- (tert-butyl) 3-methyl piperazine-1, 3-dicarboxylate (20 g, 81.87 mmol) in EtOAc/H 2O (v/v: 1/1, 400 mL) was added NaHCO 3 (20.6 g, 245.6 mmol) , followed by CbzCl (20.9 g, 122.8 mmol) , and the resulting mixture was stirred for 16 hours at room temperature. The mixture was extracted with EtOAc (200 mLx3) . The combined organic layers were washed with brine (150 mLx3) , dried over anhydrous Na 2SO 4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with (PE: EA=10: 1) to give the desired product as white solid (28 g, yield: 90%) .
LC-MS Rt = 0.34 min; MS Calcd: 378.1, MS (ESI) m/z: 401.4 [M+Na]  +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 –7.26 (m, 5H) , 5.14 –5.05 (m, 2H) , 4.76 –4.66 (m, 1H) , 4.35 –4.31 (m, 1H) , 3.84 –3.81 (m, 2H) , 3.65 –3.62 (m, 3H) , 3.17 (br s, 2H) , 2.85 –2.81 (m, 1H) , 1.37 (s, 9H) .
Step 6: 1-benzyl 2-methyl piperazine-1, 2-dicarboxylate TFA salt
Figure PCTCN2022119147-appb-000086
A solution of 1-benzyl 4- (tert-butyl) 2-methyl piperazine-1, 2, 4-tricarboxylate (15 g, 40.0 mmol) in TFA/DCM (v/v: 2/1, 300 mL) was stirred for 1 hour at room temperature. The mixture was concentrated under reduced pressure to afford crude title product as a yellow oil (15 g, yield: 100%) , which was used to next step without further purification.
LC-MS Rt = 0.63 min; MS Calcd: 278.1, MS (ESI) m/z: 279.2 [M+H]  +.
Step 7: 1-benzyl 2-methyl 4- (7- (tert-butoxycarbonyl) -2-chloro-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) piperazine-1, 2-dicarboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000087
To a solution of 1-benzyl 2-methyl piperazine-1, 2-dicarboxylate TFA salt (9.2 g, 21.2 mmol) and DIPEA (16.7 g, 105.7 mmol) in DMSO (200 mL) was added tert-butyl 2, 4-dichloro-5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (6H) -carboxylate (6.2 g 21.2 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 16 h. After cooling to rt, the mixture was diluted with water (300 mL) and extracted with EtOAc (300 mL x3) . The combined organic layers were washed with brine (200 mLx3) , dried over anhydrous Na 2SO 4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with (PE: EA=3: 1) to give the desired product as a light yellow solid. (5.8 g, yield: 53%) .
LC-MS Rt = 2.2 min; MS Calcd: 545.2, MS (ESI) m/z: 546.3 [M+H]  +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 –7.30 (m, 5H) , 5.20 –5.03 (m, 2H) , 4.82 (d, J = 16.3 Hz, 1H) , 4.45 –4.37 (m, 3H) , 4.01 –3.99 (m, 2H) , 3.61 –3.56 (m, 4H) , 3.45 –3.35 (m, 2H) , 3.30 –3.04 (m, 2H) , 2.59 (s, 2H) , 1.44 (s, 9H) .
Step 8: 1-benzyl 2-methyl 4- (2-chloro-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) piperazine-1, 2-dicarboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000088
A solution of 1-benzyl 2-methyl 4- (7- (tert-butoxycarbonyl) -2-chloro-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) piperazine-1, 2-dicarboxylate (20 g, 36.6 mmol) in TFA/DCM (v/v: 2/1, 300 mL) was stirred for 1 hour at room temperature. The mixture was concentrated under reduce pressure and neutralized by saturated NaHCO 3 solution. The resulting was extracted with EtOAc (200 mL x3) . The combined organic layers were washed with brine (200 mLx3) , dried over anhydrous Na 2SO 4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the desired product as a yellow solid. (14 g, yield: 88%) .
LC-MS Rt = 0.9 min; MS Calcd: 445.1, MS (ESI) m/z: 446.1 [M+H]  +.
Step 9: 1-benzyl 2-methyl 4- (2-chloro-7- (naphthalen-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) piperazine-1, 2-dicarboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000089
A mixture of 1-benzyl 2-methyl 4- (2-chloro-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) piperazine-1, 2-dicarboxylate (21.4 g, 48.0 mmol) , 1-bromonaphthalene (40 g, 192.0 mmol) , Ruphos-Pd (5.6 g, 7.2 mmol) and Cs 2CO 3 (47 g, 144.0 mmol) in toluene (300 mL) was stirred for 16 hours at 100 ℃. After cooling to rt, the mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with (PE: EA=6: 1) to give the desired product as a yellow solid. (13 g, yield: 50%) .
LC-MS Rt = 1.9 min; MS Calcd: 571.2, MS (ESI) m/z: 572.4 [M+H]  +.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.90 –7.83 (m, 1H) , 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.53 –7.48 (m, 2H) , 7.39 –7.35 (m, 6H) , 7.12 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 5.21 –5.50 (m, 2H) , 4.87 –4.84 (m, 1H) , 4.63 –4.59 (m, 1H) , 4.33 -4.28 (m, 3H) , 3.97 –3.95 (m, 1H) , 3.65 –3.63 (m, 3H) , 3.45 –3.43 (m, 3H) , 3.24 –3.20 (m, 2H) , 2.96 -2.88 (m, 2H) .
Step 10: 1-benzyl 2-methyl 4- (2- ( (1- (dimethylamino) -3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-yl) propan-2-yl) oxy) -7- (naphthalen-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) piperazine-1, 2-dicarboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000090
A solution of 1-benzyl 2-methyl 4- (2-chloro-7- (naphthalen-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) piperazine-1, 2-dicarboxylate (572 mg, 1.0 mmol) , 2- (3- (dimethylamino) -2-hydroxypropyl) isoindoline-1, 3-dione (372 mg, 1.5 mmol) , Pd (OAc)  2 (22 mg, 0.1 mmol) , BINAP (124 mg, 0.2 mmol) and Cs 2CO 3 (977 mg, 3.0 mmol) in toluene (5 mL) was stirred for 1 hour at 100 ℃. After cooling to rt, the mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The  residue was purified by Pre-TLC (chromatography) (DCM/MeOH: 95/5) to afford title product as a grey solid (250 mg, yield: 32%) .
LC-MS Rt = 2.0 min; MS Calcd: 783.3, MS (ESI) m/z: 784.4 [M+H]  +.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.19 (s, 2H) , 7.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.81 (s, 2H) , 7.70 (s, 2H) , 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.57 –7.47 (m, 2H) , 7.46 –7.35 (m, 5H) , 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 5.98 (s, 1H) , 5.28 –5.14 (m, 2H) , 4.99 –4.81 (m, 1H) , 4.64 –4.46 (m, 1H) , 4.27 –3.95 (m, 6H) , 3.78 –3.65 (m, 3H) , 3.60 –3.45 (m, 2H) , 3.44 –3.21 (m, 3H) , 3.20 –3.11 (m, 1H) , 3.10 –2.98 (m, 1H) , 2.90 (br s, 2H) , 2.73 (s, 6H) .
Step 11: 1-benzyl 2-methyl 4- (2- ( (1-amino-3- (dimethylamino) propan-2-yl) oxy) -7- (naphthalen-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) piperazine-1, 2-dicarboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000091
A solution of 1-benzyl 2-methyl 4- (2- ( (1- (dimethylamino) -3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-yl) propan-2-yl) oxy) -7- (naphthalen-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) piperazine-1, 2-dicarboxylate (200 mg, 0.3 mmol) and NH 2NH 2. H 2O (128 mg, 2.6 mmol) in EtOH (8 mL) was stirred for 3 hours at 45 ℃. After cooling to rt, Et 2O (10 mL) was added to the reaction mixture. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the product as a yellow solid (160 mg, yield: 93%) . which was used to next step without further purification.
LC-MS Rt = 2.1 min; MS Calcd: 653.3, MS (ESI) m/z: 654.4 [M+H]  +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.64 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.58 –7.50 (m, 2H) , 7.48 –7.45 (m, 1H) , 7.42 –7.31 (m,  4H) , 7.21 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 5.76 (s, 2H) , 5.24 –4.97 (m, 3H) , 4.88 –4.77 (m, 1H) , 4.52 –4.22 (m, 1H) , 4.11 –3.71 (m, 4H) , 3.68 –3.47 (m, 3H) , 3.47 –3.26 (m, 3H) , 3.25 –2.96 (m, 3H) , 2.92 –2.59 (m, 3H) , 2.46 (s, 2H) , 2.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H) .
Step 12: 4- (2- ( (1-amino-3- (dimethylamino) propan-2-yl) oxy) -7- (naphthalen-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) -1- ( (benzyloxy) carbonyl) piperazine-2-carboxylic acid
Figure PCTCN2022119147-appb-000092
A solution of 1-benzyl 2-methyl 4- (2- ( (1-amino-3- (dimethylamino) propan-2-yl) oxy) -7- (naphthalen-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) piperazine-1, 2-dicarboxylate (180 mg, 0.28 mmol) and LiOH (20 mg, 0.83 mmol) in MeOH/THF/H 2O (v/v/v: 1/1/1, 6 mL) was stirred for 3 hours at 60 ℃. The mixture was cooling to room temperature and concentrated. The residue was diluted with water and extracted with EA. The aqueous phase was adjusted to pH = 6 with sat. aqueous KH 2PO 4 and extracted with DCM (100 mL) . The organic phase was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford title product as a yellow oil (80 mg, yield: 46%) , which was used to next step without further purification.
LC-MS Rt = 1.4 min; MS Calcd: 639.3, MS (ESI) m/z: 640.4 [M+H]  +.
Step 13: benzyl 4- ( (dimethylamino) methyl) -16- (naphthalen-1-yl) -7-oxo-5, 6, 7, 8, 10, 11, 14, 15, 16, 17-decahydro-2, 13- (azeno) -8, 12-methanopyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 10, 13] tetraazacyclopentadecine-9 (4H) -carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000093
A solution of 4- (2- ( (1-amino-3- (dimethylamino) propan-2-yl) oxy) -7- (naphthalen-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) -1- ( (benzyloxy) carbonyl) piperazine-2-carboxylic acid (200 mg, 0.32 mmol) , HOBT (64 mg, 0.46 mmol) and EDCI (90 mg, 0.46 mmol) in DMF (10 mL) was stirred for 4 hours at room temperature. The mixture was concentrated and the residue was purified by Pre-TLC (siica gel, EA) to afford crude product. The crude product was further purified by Pre-HPLC (ACN/0.05%FA in water) to afford title product as a grey solid (19 mg, yield: 10%) .
LC-MS Rt = 1.8 min; MS Calcd: 621.3, MS (ESI) m/z: 622.3 [M+H]  +.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.20 (s, 1H) , 7.88 –7.82 (m, 1H) , 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.54 –7.46 (m, 2H) , 7.44 –7.39 (m, 1H) , 7.35 –7.30 (m, 5H) , 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 5.41 (br s, 1H) , 5.24 –5.08 (m, 2H) , 5.04 (br s, 1H) , 4.67 –4.50 (m, 1H) , 4.38 –4.31 (m, 1H) , 4.17 –4.05 (m, 2H) , 3.75 –3.60 (m, 2H) , 3.52 –3.34 (m, 3H) , 3.32 –3.24 (m, 2H) , 3.13 (br s, 3H) , 3.03 –2.91 (m, 2H) , 2.77 (s, 6H) , 2.51 (d, J = 14.1 Hz, 1H) .
Step 14: 4- ( (dimethylamino) methyl) -16- (naphthalen-1-yl) -5, 6, 8, 9, 10, 11, 14, 15, 16, 17-decahydro-2, 13- (azeno) -8, 12-methanopyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 10, 13] tetraazacyclopentadecin-7 (4H) -one
Figure PCTCN2022119147-appb-000094
A solution of benzyl 4- ( (dimethylamino) methyl) -16- (naphthalen-1-yl) -7-oxo-5, 6, 7, 8, 10, 11, 14, 15, 16, 17-decahydro-2, 13- (azeno) -8, 12-methanopyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 10, 13] tetraazacyclopentadecine-9 (4H) -carboxylate (80 mg, 0.129 mmol) and Pd/C (10%, 160 mg, 200%) THF (5 mL) was stirred for 2 days at room temperature under hydrogen. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford title product as a yellow oil (50 mg, yield: 79%) , which was used to next step without further purification.
LC-MS Rt = 0.4 min; MS Calcd: 487.6, MS (ESI) m/z: 488.3 [M+H]  +.
Step 15: 9-acryloyl-4- ( (dimethylamino) methyl) -16- (naphthalen-1-yl) -5, 6, 8, 9, 10, 11, 14, 15, 16, 17-decahydro-2, 13- (azeno) -8, 12-methanopyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 10, 13] tetraazacyclopentadecin-7 (4H) -one
Figure PCTCN2022119147-appb-000095
To a stirred solution of 4- ( (dimethylamino) methyl) -16- (naphthalen-1-yl) -5, 6, 8, 9, 10, 11, 14, 15, 16, 17-decahydro-2, 13- (azeno) -8, 12-methanopyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 10, 13] tetraazacyclopentadecin-7 (4H) -one (48 mg, 0.10 mmol) and TEA (12.5 mg, 0.12 mmol) in DCM (6 mL) were added a solution of acryloyl chloride (8.4 mg, 0.092 mmol) dropwise at 0 ℃ under Ar. The mixture was stirred for 5 hours at room temperature. The mixture was concentrated under reduced pressure and the  residue was purified by Pre-HPLC (ACN /0.05%FA in water) to afford title product (4 mg, yield: 7%) .
LC-MS Rt = 1.5 min; MS Calcd: 541.3, MS (ESI) m/z: 542.3 [M+H]  +.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.49 (s, HCO2H, 2H) , 8.28 –8.19 (m, 1H) , 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.53 –7.35 (m, 3H) , 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.83 –6.47 (m, 1H) , 6.28 –6.13 (m, 1H) , 5.77 –5.75 (m, 1H) , 5.13 –4.94 (m, 4H) , 4.35 –4.20 (m, 2H) , 4.14 –3.89 (m, 3H) , 3.76 –3.65 (m, 2H) , 3.63 –3.44 (m, 3H) , 3.20 –3.10 (m, 2H) , 3.02 (br s, 1H) , 2.77 (s, 6H) , 2.59 –2.55 (m, 1H) .
The following compounds were prepared according to the above described methods using different starting materials.
Figure PCTCN2022119147-appb-000096
Compound 11a
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.58 –7.51 (m, 1H) , 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.92 –6.75 (m, 1H) , 6.18 (d, J = 15.7 Hz, 1H) , 5.75 –5.71 (m, 1H) , 5.39 –5.36 (m, 1H) , 4.12 –4.10 (m, 2H) , 4.03 –4.00 (m, 1H) , 3.94 – 3.75 (m, 2H) , 3.75 –3.59 (m, 2H) , 3.57 –3.43 (m, 2H) , 3.31 –3.03 (m, 3H) , 3.02 –2.86 (m, 2H) , 2.77 –2.75 (m, 1H) , 2.49 –2.36 (m, 3H) , 2.13 (s, 6H) , 2.05 –1.83 (m, 2H) .
Compound 11b
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 7.96 –7.88 (m, 1H) , 7.74 –7.60 (m, 2H) , 7.57 –7.51 (m, 1H) , 7.51 –7.42 (m, 1H) , 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.85 –6.81 (m, 1H) , 6.18 (d, J = 16.3 Hz, 1H) , 5.82 –5.69 (m, 1H) , 5.48 –5.32 (m, 1H) , 4.12 –4.09 (m, 2H) , 3.88 –3.86 (m, 3H) , 3.75 –3.57 (m, 3H) , 3.49 –3.46 (m, 3H) , 2.91 –2.89 (m, 3H) , 2.76 –2.72 (m, 1H) , 2.48 –2.36 (m, 3H) , 2.21 (s, 6H) , 2.08 –1.90 (m, 2H) .
Compound 11c
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 6.2 Hz, 1H) , 7.96 –7.89 (m, 1H) , 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.58 –7.50 (m, 2H) , 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.31 (dd, J = 8.7, 3.6 Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.81 –6.79 (m, 1H) , 6.14 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 5.73 (s, 1H) , 4.10 –4.08 (m, 2H) , 4.01 –3.78 (m, 3H) , 3.78 –3.59 (m, 3H) , 3.58 –3.40 (m, 3H) , 3.12 –2.84 (m, 3H) , 2.77 (m, 1H) , 2.48 –2.38 (m, 3H) , 2.38 –2.07 (m, 8H) .
Example 3
1- (8- ( (dimethylamino) methyl) -3- (naphthalen-1-yl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 16, 17-dodecahydro-6, 19- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1, 10] dioxa [3, 7] diazacyclotetradecin-15 (13H) -yl) prop-2-en-1-one (Compound 12)
Figure PCTCN2022119147-appb-000097
Step 1: 4-benzyl 1-tert-butyl 2-methyl piperazine-1, 2, 4-tricarboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000098
To a mixture of 1-tert-butyl 2-methyl piperazine-1, 2-dicarboxylate (12.5 g, 51.2 mmol) and NaHCO 3 (8.6 g, 102.3 mmol) in THF (100 mL) and water (100 mL) was added CbzCl (13.1 g, 76.8 mmol) drop-wisely at 0 ℃ and the mixture was stirred at r.t. for 16 hrs. The mixture was extracted with EtOAc (2 x 100 mL) and the combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by chromatography on silica gel (PE: EtOAc= 5: 1 to 3: 1) to give 4-benzyl 1-tert-butyl 2-methyl piperazine-1, 2, 4-tricarboxylate (19 g, 98%yield) as colorless oil. MS (ESI) m/z: 279 (M-100+H)  +.
Step 2: 1-benzyl 3-methyl piperazine-1, 3-dicarboxylate hydrochloride
Figure PCTCN2022119147-appb-000099
The mixture of 4-benzyl 1-tert-butyl 2-methyl piperazine-1, 2, 4-tricarboxylate (12.0 g, 31.7 mmol) in HCl/1, 4-dioxane (100 mL, 4M) was stirred at r.t. for 2 hrs. The mixture was concentrated to dryness to give 1-benzyl 3-methyl piperazine-1, 3-dicarboxylate (10 g, 100%yield) as white solid, which was directly used in the next step without purification. MS (ESI) m/z: 278 (M+H)  +.
Step 3: 1-benzyl 3-methyl 4-benzylpiperazine-1, 3-dicarboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000100
To a mixture of 4-benzyl 1-tert-butyl 2-methyl piperazine-1, 2, 4-tricarboxylate (10.0 g, 35.9 mmol) and DIPEA (23.2 g, 179.7 mmol) in THF (100 mL) was added BnBr (6.4 mL, 53.9 mmol) drop-wisely at 0 ℃ and the mixture was stirred at r.t. for 16 hrs. The reaction was quenched with ice-water (100 mL) and extracted with EtOAc (2 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by chromatography on silica gel (PE: EtOAc= 5: 1 to 3: 1) to give1-benzyl 3-methyl 4-benzylpiperazine-1, 3-dicarboxylate (11.0 g, 83%yield) as colorless oil. MS (ESI) m/z: 369 (M+H)  +.
Step 4: benzyl 4-benzyl-3- (hydroxymethyl) piperazine-1-carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000101
To a solution of 1-benzyl 3-methyl 4-benzylpiperazine-1, 3-dicarboxylate (11.0 g, 29.9 mmol) in THF (100 mL) was added LiBH 4 (52.2 mL, 104.5 mmol, 2M in THF) drop-wisely at 0 ℃. After addition, the mixture was stirred at 40 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture was quenched with saturated aq. NH 4Cl solution and neutralized with 1M aq. HCl to pH～7 at 0 ℃. The mixture was extracted with EtOAc (3 x 70 mL) and the combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by chromatography on silica gel (DCM: MeOH= 50: 1 to 30: 1) to give benzyl 4-benzyl-3- (hydroxymethyl) piperazine-1-carboxylate (8.6 g, 85%yield) as colorless oil. MS (ESI) m/z: 341 (M+H)  +.
Step 5: benzyl 4-benzyl-3- ( (pent-4-en-1-yloxy) methyl) piperazine-1-carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000102
To a mixture of benzyl 4-benzyl-3- (hydroxymethyl) piperazine-1-carboxylate (8.5 g, 25.0 mmol) in tol (50 mL) and aq. NaOH (50 mL, 50%w/w) were added 5-bromopent-1-ene (5.9 mL, 50.0 mmol) and TBAB (0.8 g, 2.5 mmol) at 0℃ and the mixture was stirred at r.t. for 16 hrs. The mixture was extracted with EtOAc (2 x 80 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by chromatography on silica gel (PE: EtOAc= 5: 1 to 3: 1) to give benzyl 4-benzyl-3- ( (pent-4-en-1-yloxy) methyl) piperazine-1-carboxylate (7.5g, 74%yield) as colorless oil. MS (ESI) m/z: 409 (M+H)  +.
Step 6: benzyl 3- ( (pent-4-en-1-yloxy) methyl) piperazine-1-carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000103
To a solution of benzyl 4-benzyl-3- ( (pent-4-en-1-yloxy) methyl) piperazine-1-carboxylate (7.5 g, 18.4 mmol) in DCE (80 mL) was added 1-chloroethyl chloroformate (6.0 mL, 55.1 mmol) at 0 ℃ and the mixture was stirred at 70 ℃ for 4 hrs. The mixture was concentrated to dryness. The residue was dissolved in MeOH (70 mL) and the mixture was stirred at 60 ℃ for 1 hr. The resulting mixture was concentrated to dryness and the residue was purified by chromatography on silica gel (DCM: MeOH = 30: 1 to 20: 1) to give benzyl 3- ( (pent-4-en-1-yloxy) methyl) piperazine-1-carboxylate (5.0 g, 86%yield) as colorless oil. MS (ESI) m/z: 319 (M+H)  +.
Step 7: tert-butyl 4- (4- ( (benzyloxy) carbonyl) -2- ( (pent-4-en-1-yloxy) methyl) piperazin-1-yl) -2-chloro-5, 6-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (8H) -carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000104
To a solution of benzyl 3- ( (pent-4-en-1-yloxy) methyl) piperazine-1-carboxylate (5.1 g, 15.7 mmol ) in DMSO (50 mL) was added DIPEA (2.03 g, 15.7 mmol) followed by tert-butyl 2, 4-dichloro-5, 6-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (8H) -carboxylate (4.8 g, 15.7 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hrs,  then quenched with water (150 mL) and extracted with EtOAc (3 x 50 mL) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE: EtOAc= 2: 1) to give tert-butyl 4- (4- ( (benzyloxy) carbonyl) -2- ( (pent-4-en-1-yloxy) methyl) piperazin-1-yl) -2-chloro-5, 6-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (8H) -carboxylate (6.0 g, 65%yield) as yellow solid. MS (ESI) m/z: 586 (M+H)  +.
Step 8: tert-butyl 4- (4- ( (benzyloxy) carbonyl) -2- ( (3- (oxiran-2-yl) propoxy) methyl) piperazin-1-yl) -2-chloro-5, 6-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (8H) -carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000105
To a solution of tert-butyl 4- (4- ( (benzyloxy) carbonyl) -2- ( (pent-4-en-1-yloxy) methyl) piperazin-1-yl) -2-chloro-5, 6-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (8H) -carboxylate (6 g, 10.2 mmol) in DCM (60 mL) was added m-CPBA (3.5 g, 20.5 mmol) at 0 ℃ and the mixture was stirred at r.t. for 16 hrs. The mixture was quenched with saturated aq. NaHCO 3 solution (60 mL) , extracted with DCM (2 x 50 mL) . The combined organic phases were washed with saturated aq. NaHCO 3 solution and brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE: EtOAc= 3: 1 to 1: 1) to give tert-butyl4- (4- ( (benzyloxy) carbonyl) -2- ( (3- (oxiran-2-yl) propoxy) methyl) piperazin-1-yl) -2-chloro-5, 6-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (8H) -carboxylate (4.5 g, 88%yield) as yellow solid. MS (ESI) m/z: 602 (M+H)  +.
Step 9: tert-butyl 4- (2- ( ( (5-azido-4-hydroxypentyl) oxy) methyl) -4- ( (benzyloxy) carbonyl) piperazin-1-yl) -2-chloro-5, 8-dihydropyrido [3, 4- d] pyrimidine-7 (6H) -carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000106
To a mixture of tert-butyl 4- (4- ( (benzyloxy) carbonyl) -2- ( (3- (oxiran-2-yl) propoxy) methyl) piperazin-1-yl) -2-chloro-5, 6-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (8H) -carboxylate (4.5 g, 7.5 mmol) in MeOH (40 mL) and water (10 mL) were added NH 4Cl (401 mg, 7.5 mmol) and NaN 3 (970 mg, 14.9 mmol) and the mixture was stirred at 55 ℃ for 16 hrs. The mixture was diluted with water (20 mL) and extracted with DCM (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by column chromatography on silica gel DCM: MeOH = 30: 1) to give tert-butyl 4- (2- ( ( (5-azido-4-hydroxypentyl) oxy) methyl) -4- ( (benzyloxy) carbonyl) piperazin-1-yl) -2-chloro-5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (6H) -carboxylate (3.0 g, 62%yield) as yellow solid. MS (ESI) m/z: 645 (M+H) +.
Step 10: 5-benzyl19-tert-butyl 13- (azidomethyl) -9, 14-dioxa-2, 5, 16, 19, 23-pentaazatetracyclo [13.7.1.0^ {2, 7} . 0^ {17, 22} ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -triene-5, 19-dicarboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000107
To a mixture of tert-butyl 4- (2- ( ( (5-azido-4-hydroxypentyl) oxy) methyl) -4- ( (benzyloxy) carbonyl) piperazin-1-yl) -2-chloro-5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (6H) -carboxylate (3 g, 4.7 mmol) and Cs 2CO 3 (3.0 g, 9.3 mmol) in toluene (240 mL) were added Pd (OAc)  2 (210 mg, 0.93 mmol) and BINAP (290 mg, 0.47mmol) under N 2 atmosphere. The mixture was degassed under N 2 atmosphere for three times and stirred at 100 ℃ under N 2 atmosphere for 16 hrs. The mixture was diluted with EtOAc (500 mL) , washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by chromatography on silica gel (eluted with DCM: MeOH = 50: 1 to 30: 1) to give 5-benzyl 19-tert-butyl 13- (azidomethyl) -9, 14-dioxa-2, 5, 16, 19, 23-pentaazatetracyclo [13.7.1.0^ {2, 7} . 0^ {17, 22} ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -triene-5, 19-dicarboxylate (1.3 g, 46%yield) as yellow solid. MS (ESI) m/z: 609 (M+H)  +.
Step 11: benzyl 13- (azidomethyl) -9, 14-dioxa-2, 5, 16, 19, 23-pentaazatetracyclo [13.7.1.0^ {2, 7} . 0^ {17, 22} ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -triene-5-carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000108
To a solution of 5-benzyl 19-tert-butyl 13- (azidomethyl) -9, 14-dioxa-2, 5, 16, 19, 23-pentaazatetracyclo [13.7.1.0^ {2, 7} . 0^ {17, 22} ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -triene-5, 19-dicarboxylate (1.3 g, 2.14 mmol) in DCM (9 mL) was added TFA (3 mL) and the mixture was stirred at room temperature for 2 hrs. The mixture was basified with saturated aq. NaHCO 3 solution and extracted with DCM (2 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried with anhydrous Na 2SO 4 and concentrated to dryness to give benzyl 13- (azidomethyl) -9, 14-dioxa-2, 5, 16, 19, 23-pentaazatetracyclo [13.7.1.0^ {2, 7} . 0^ {17, 22} ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -triene-5- carboxylate (0.9 g, 83%yield) as yellow solid, which was used directly in the next step. MS (ESI) m/z: 509 (M+H)  +.
Step 12: benzyl 13- (azidomethyl) -19- (naphthalen-1-yl) -9, 14-dioxa-2, 5, 16, 19, 23-pentaazatetracyclo [13.7.1.0^ {2, 7} . 0^ {17, 22} ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -triene-5-carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000109
To a mixture of benzyl 13- (azidomethyl) -9, 14-dioxa-2, 5, 16, 19, 23-pentaazatetracyclo [13.7.1.0^ {2, 7} . 0^ {17, 22} ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -triene-5-carboxylate (0.9 g, 1.77 mmol) and Cs 2CO 3 (1.73 g, 5.31 mmol) in anhydrous 1, 4-dioxane (10 mL) were added 1-bromonaphthalene (1.0 mL, 7.08 mmol) , RuPhos Pd G2 (0.21 g, 0.27 mmol) under N 2 atmosphere. The mixture was degassed under N 2 for three times and stirred under N 2 atmosphere at 80 ℃ for 16 hrs. The mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with EtOAc (2 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried with anhydrous Na 2SO 4 and concentrated to dryness. The residue was purified by chromatography on silica gel (eluted with PE: EtOAc= 3: 1 to 1: 1) to give benzyl 13- (azidomethyl) -19- (naphthalen-1-yl) -9, 14-dioxa-2, 5, 16, 19, 23-pentaazatetracyclo [13.7.1.0^ {2, 7} . 0^ {17, 22} ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -triene-5-carboxylate (0.72 g, 50%yield) as yellow solid. MS (ESI) m/z: 635 (M+H)  +.
Step 13: benzyl 13- (aminomethyl) -19- (naphthalen-1-yl) -9, 14-dioxa-2, 5, 16, 19, 23-pentaazatetracyclo [13.7.1.0^ {2, 7} . 0^ {17, 22} ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -triene-5-carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000110
To a solution of benzyl 13- (azidomethyl) -19- (naphthalen-1-yl) -9, 14-dioxa-2, 5, 16, 19, 23-pentaazatetracyclo [13.7.1.0^ {2, 7} . 0^ {17, 22} ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -triene-5-carboxylate (370 mg, 0.58 mmol) in THF (5 mL) and water (1 mL) was added triphenylphosphine (306 mg, 1.17 mmol) and the mixture was stirred under N 2 atmosphere at 50 ℃ for 4 hrs. The resulting mixture was concentrated to dryness. The residue was purified by chromatography on silica gel (eluted with DCM: MeOH = 20: 1 to 10: 1) to give benzyl 13- (aminomethyl) -19- (naphthalen-1-yl) -9, 14-dioxa-2, 5, 16, 19, 23-pentaazatetracyclo [13.7.1.0^ {2, 7} . 0^ {17, 22} ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -triene-5-carboxylate (270 mg, 76%yield) as yellow solid. MS (ESI) m/z: 609 (M+H)  +.
Step 14: benzyl 13- [ (dimethylamino) methyl] -19- (naphthalen-1-yl) -9, 14-dioxa-2, 5, 16, 19, 23-pentaazatetracyclo [13.7.1.0^ {2, 7} . 0^ {17, 22} ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -triene-5-carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000111
To a solution of benzyl 13- (aminomethyl) -19- (naphthalen-1-yl) -9, 14-dioxa-2, 5, 16, 19, 23-pentaazatetracyclo [13.7.1.0^ {2, 7} . 0^ {17, 22} ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) - triene-5-carboxylate (270 mg, 0.44 mmol) in DCE (5 mL) were added formaldehyde (67 mg, 2.22 mmol) followed by in portions addition of sodium triacetoxyborohydride (281 mg, 1.33 mmol) at 0 ℃ and the mixture was stirred at room temperature for 16 hrs. The reaction mixture was quenched with saturated aq. NaHCO 3 solution and extracted with DCM (2 x 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried with anhydrous Na 2SO 4 and concentrated to dryness. The residue was purified by chromatography on silica gel (eluted with DCM: MeOH= 20: 1 to 10: 1) to give benzyl 13- [ (dimethylamino) methyl] -19- (naphthalen-1-yl) -9, 14-dioxa-2, 5, 16, 19, 23-pentaazatetracyclo [13.7.1.0^ {2, 7} . 0^ {17, 22} ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -triene-5-carboxylate (180 mg, 64%yield) as yellow solid. MS (ESI) m/z: 637 (M+H)  +.
Step 15: dimethyl ( { [19- (naphthalen-1-yl) -9, 14-dioxa-2, 5, 16, 19, 23-pentaazatetracyclo [13.7.1.0^ {2, 7} . 0^ {17, 22} ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -trien-13-yl] methyl} ) amine
Figure PCTCN2022119147-appb-000112
To a solution of benzyl 13- [ (dimethylamino) methyl] -19- (naphthalen-1-yl) -9, 14-dioxa-2, 5, 16, 19, 23-pentaazatetracyclo [13.7.1.0^ {2, 7} . 0^ {17, 22} ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -triene-5-carboxylate (180 mg, 0.28 mmol) in MeOH (5 mL) was added Pd/C (20 mg, 10%wt) . The mixture was degassed under N 2 atmosphere for three times and stirred under a H 2 balloon at room temperature for 3 hrs. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated to dryness to give dimethyl ( { [19- (naphthalen-1-yl) -9, 14-dioxa-2, 5, 16, 19, 23-pentaazatetracyclo [13.7.1.0^ {2, 7} . 0^ {17, 22} ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -trien-13-yl] methyl} ) amine (90 mg, 63%yield) as yellow solid. MS (ESI) m/z: 503 (M+H)  +.
Step 16: 1- (8- ( (dimethylamino) methyl) -3- (naphthalen-1-yl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 16, 17-dodecahydro-6, 19- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1, 10] dioxa [3, 7] diazacyclotetradecin-15 (13H) -yl) prop-2-en-1-one
Figure PCTCN2022119147-appb-000113
To a mixture of acrylic acid (13 mg, 0.18 mmol) and Et 3N (0.05 mL, 0.36 mmol ) in DCM (3 mL) were added EDCI (52 mg, 0.27 mmol) and HOBt (36 mg, 0.27 mmol) followed by dimethyl ( { [19- (naphthalen-1-yl) -9, 14-dioxa-2, 5, 16, 19, 23-pentaazatetracyclo [13.7.1.0^ {2, 7} . 0^ {17, 22} ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -trien-13-yl] methyl} ) amine (90 mg, 0.18 mmol) and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with DCM (10 mL) , washed with water and brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by chromatography on silica gel (eluted with DCM: MeOH= 20: 1 to 10: 1) and further purified by prep. HPLC to give 1- {13- [ (dimethylamino) methyl] -19- (naphthalen-1-yl) -9, 14-dioxa-2, 5, 16, 19, 23-pentaazatetracyclo [13.7.1.0^ {2, 7} . 0^ {17, 22} ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -trien-5-yl} prop-2-en-1-one (Compound 12a, 3.1 mg, 3%yield and Compound 12b, 2.73 mg, 2%yield) . MS (ESI) m/z: 609 (M+H)  +.
Compound 12a:  1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.26 –8.20 (m, 1H) , 7.86 (m, 1H) , 7.61 (m, 1H) , 7.53 –7.46 (m, 2H) , 7.45 –7.40 (m, 1H) , 7.21 (m, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 6.28 (m, 1H) , 5.81 (m, 1H) , 5.39 (m 1H) , 4.56 (m, 1H) , 4.17 (m, 3H) , 4.01 (m, 1H) , 3.81 (m, 3H) , 3.70 –3.62 (m, 2H) , 3.53 (m, 2H) , 3.40 (m, 1H) , 3.23 (m, 2H) , 2.95 (m, 3H) , 2.78 (m, 1H) , 2.51 (s, 6H) , 1.55 (m, 2H) , 1.30 (m, 2H) .
Compound 12b:  1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.23 –8.15 (m, 1H) , 7.89 –7.82 (m, 1H) , 7.60 (m, 1H) , 7.54 –7.46 (m, 2H) , 7.42 (m, 1H) , 7.11 (m, 1H) , 6.58 (m,  1H) , 6.36 (m, 1H) , 5.79 (m, 1H) , 5.14 (m, 1H) , 4.62 (m, 1H) , 4.32 (m, 2H) , 4.16 (m, 2H) , 4.02 (m, 2H) , 3.69 (m, 1H) , 3.56 –3.40 (m, 4H) , 3.13 (m, 4H) , 2.83 (s, 6H) , 2.66 –2.50 (m, 2H) , 2.15 (m, 1H) , 1.42 (m, 2H) , 1.33 (m, 2H) .
The following compounds were prepared according to the above described methods using different starting materials.
Figure PCTCN2022119147-appb-000114
Compound 13
1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.21 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.51 –7.47 (m, 2H) , 7.47 –7.32 (m, 3H) , 7.21 (t, J = 6.8 Hz, 1H) , 5.34 (t, J = 4.7 Hz, 1H) , 4.58 (s, 1H) , 4.14 (s, 2H) , 3.87 –3.79 (m, 1H) , 3.66 (d, J = 18.2 Hz, 4H) , 3.46 (d, J = 18.3 Hz, 4H) , 3.12 –2.98 (m, 2H) , 2.90 (d, J = 7.2 Hz, 6H) , 2.55 (dd, J = 14.8, 7.8 Hz, 2H) , 2.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 2.06 –1.97 (m, 3H) , 1.57 (d, J = 23.6 Hz, 4H) .
Example 4
15-acryloyl-8- ( (dimethylamino) methyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) - 1, 2, 3, 4, 9, 10, 13, 13a, 14, 15, 16, 17-dodecahydro-8H-6, 19- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 12] triazacyclotetradecin-11 (12H) -one (Compound 14)
Figure PCTCN2022119147-appb-000115
Step 1: tert-butyl 4- (2- (3- ( (3-azido-2-hydroxypropyl) (methyl) amino) -3-oxopropyl) -4- ( (benzyloxy) carbonyl) piperazin-1-yl) -2-chloro-5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (6H) -carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000116
To a mixture of 3- (4- ( (benzyloxy) carbonyl) -1- (7- (tert-butoxycarbonyl) -2-chloro-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) piperazin-2-yl) propanoic acid (1.4 g, 2.50 mmol) and DIPEA (1.72 mL, 10.0 mmol) in DMF (8 mL) were added EDCI (0.96 g, 5.0 mmol) and HOBt (0.68 g, 5.0 mmol) followed by 1-azido-3- (methylamino) propan-2-ol hydrochloride (0.42 g, 2.50 mmol) and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with EtOAc (30 mL) , washed with water and brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by chromatography on silica gel (eluted with DCM: MeOH = 100: 1 to 96: 4) to give tert-butyl 4- (2- (3- ( (3-azido-2- hydroxypropyl) (methyl) amino) -3-oxopropyl) -4- ( (benzyloxy) carbonyl) piperazin-1-yl) -2-chloro-5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (6H) -carboxylate (1.4 g, 83%yield) as white solid. MS (ESI) m/z: 672 (M+H)  +.
Step 2: 5-benzyl 19-tert-butyl 13- (azidomethyl) -11-methyl-10-oxo-14-oxa-2, 5, 11, 16, 19, 23-hexaazatetracyclo [13.7.1.0^ {2, 7} . 0^ {17, 22} ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -triene-5, 19-dicarboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000117
To a mixture of tert-butyl 4- (2- (3- ( (3-azido-2-hydroxypropyl) (methyl) amino) -3-oxopropyl) -4- ( (benzyloxy) carbonyl) piperazin-1-yl) -2-chloro-5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (6H) -carboxylate (1.4 g, 2.08 mmol) and Cs 2CO 3 (1.36 g, 4.16 mmol ) in toluene (112 mL) were added Pd (OAc)  2 (0.09 g, 0.42 mmol) and BINAP (0.13 g, 0.21 mmol) under N 2 atmosphere. The mixture was degassed under N 2 atmosphere for three times and stirred at 100 ℃ under N 2 atmosphere for 3 hrs. The mixture was diluted with EtOAc (20 mL) , washed with water and brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by chromatography on silica gel (eluted with DCM: MeOH = 100: 1 to 94: 6) to give 5-benzyl 19-tert-butyl 13- (azidomethyl) -11-methyl-10-oxo-14-oxa-2, 5, 11, 16, 19, 23-hexaazatetracyclo [13.7.1.0^ {2, 7} . 0^ {17, 22} ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -triene-5, 19-dicarboxylate (1 g, 76%yield) as yellow oil. MS (ESI) m/z: 636 (M+H)  +.
Step 3: benzyl 13- (azidomethyl) -11-methyl-10-oxo-14-oxa-2, 5, 11, 16, 19, 23-hexaazatetracyclo [13.7.1.0^ {2, 7} . 0^ {17, 22} ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -triene-5-carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000118
To a solution of 5-benzyl 19-tert-butyl 13- (azidomethyl) -11-methyl-10-oxo-14-oxa-2, 5, 11, 16, 19, 23-hexaazatetracyclo [13.7.1.0^ {2, 7} . 0^ {17, 22} ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -triene-5, 19-dicarboxylate (830 mg, 1.31 mmol) in DCM (7 mL) was added TFA (2 mL) , and the mixture was stirred at room temperature for 3 hrs. The mixture was basified with saturated aq. NaHCO 3 solution and extracted with DCM (2 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried with anhydrous Na 2SO 4 and concentrated to dryness. The residue was purified by chromatography on silica gel (eluted with DCM: MeOH= 100: 1 to 4: 1) to give benzyl 13- (azidomethyl) -11-methyl-10-oxo-14-oxa-2, 5, 11, 16, 19, 23-hexaazatetracyclo [13.7.1.0^ {2, 7} . 0^ {17, 22} ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -triene-5-carboxylate (500 mg, 72%yield) as yellow solid. MS (ESI) m/z: 536 (M+H)  +.
Step 4: benzyl 13- (azidomethyl) -11-methyl-19- (naphthalen-1-yl) -10-oxo-14-oxa-2, 5, 11, 16, 19, 23-hexaazatetracyclo [13.7.1.0^ {2, 7} . 0^ {17, 22} ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -triene-5-carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000119
To a mixture of benzyl 13- (azidomethyl) -11-methyl-10-oxo-14-oxa-2, 5, 11, 16, 19, 23-hexaazatetracyclo [13.7.1.0^ {2, 7} . 0^ {17, 22} ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -triene-5-carboxylate (500 mg, 0.93 mmol) and Cs 2CO 3 (913 mg, 2.79 mmol) in anhydrous 1, 4-dioxane (15 mL) were added 1-bromonaphthalene (0.52 mL, 3.72 mmol) , and RuPhos Pd G2 (107 mg, 0.14 mmol) under N 2 atmosphere. The mixture  was degassed under N 2 for three times and stirred at 80 ℃ under N 2 atmosphere for 16 hrs. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was purified by chromatography on silica gel (eluted with DCM: MeOH = 100: 1 to 95: 5) to give benzyl 13- (azidomethyl) -11-methyl-19- (naphthalen-1-yl) -10-oxo-14-oxa-2, 5, 11, 16, 19, 23-hexaazatetracyclo [13.7.1.0^ {2, 7} . 0^ {17, 22} ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -triene-5-carboxylate (370 mg, 60%yield) as yellow solid. MS (ESI) m/z: 662 (M+H)  +.
Step 5: benzyl 13- (aminomethyl) -11-methyl-19- (naphthalen-1-yl) -10-oxo-14-oxa-2, 5, 11, 16, 19, 23-hexaazatetracyclo [13.7.1.0^ {2, 7} . 0^ {17, 22} ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -triene-5-carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000120
To a solution of benzyl 13- (azidomethyl) -11-methyl-19- (naphthalen-1-yl) -10-oxo-14-oxa-2, 5, 11, 16, 19, 23-hexaazatetracyclo [13.7.1.0^ {2, 7} . 0^ {17, 22} ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -triene-5-carboxylate (570 mg, 0.86 mmol) in THF (8 mL) and water (1 mL) was added triphenylphosphine (452 mg, 1.72 mmol) . The mixture was stirred under N 2 atmosphere at 60 ℃ for 3 hrs. The resulting mixture was concentrated to dryness. The residue was purified by chromatography on silica gel (eluted with DCM: MeOH = 100: 1 to 83: 17) to give benzyl13- (aminomethyl) -11-methyl-19- (naphthalen-1-yl) -10-oxo-14-oxa-2, 5, 11, 16, 19, 23-hexaazatetracyclo [13.7.1.0^ {2, 7} . 0^ {17, 22} ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -triene-5-carboxylate (425 mg, 77%yield) as yellow solid. MS (ESI) m/z: 636 (M+H)  +.
Step 6: benzyl 13- [ (dimethylamino) methyl] -11-methyl-19- (naphthalen-1-yl) -10-oxo-14-oxa-2, 5, 11, 16, 19, 23-hexaazatetracyclo [13.7.1.0^ {2, 7} . 0^ {17, 22} ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -triene-5-carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000121
To a solution of benzyl 13- (aminomethyl) -11-methyl-19- (naphthalen-1-yl) -10-oxo-14-oxa-2, 5, 11, 16, 19, 23-hexaazatetracyclo [13.7.1.0^ {2, 7} . 0^ {17, 22} ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -triene-5-carboxylate (425 mg, 0.67 mmol) in MeOH (8 mL) were added para. HCHO (271 mg, 3.35 mmol) followed by NaBH 3CN (84 mg, 1.34 mmol) at 0 ℃ and the mixture was stirred at room temperature for 2 hrs. The reaction mixture was quenched with saturated aq. NaHCO 3 solution and extracted with EtOAc (3 x 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by chromatography on silica gel (eluted with DCM: MeOH= 100: 1 to 93: 7) to give benzyl 13- [ (dimethylamino) methyl] -11-methyl-19- (naphthalen-1-yl) -10-oxo-14-oxa-2, 5, 11, 16, 19, 23-hexaazatetracyclo [13.7.1.0^ {2, 7} . 0^ {17, 22} ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -triene-5-carboxylate (380 mg, 85%yield) as yellow solid. MS (ESI) m/z: 664 (M+H)  +.
Step 7: 13- [ (dimethylamino) methyl] -11-methyl-19- (naphthalen-1-yl) -14-oxa-2, 5, 11, 16, 19, 23-hexaazatetracyclo [13.7.1.0^ {2, 7} . 0^ {17, 22} ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -trien-10-one
Figure PCTCN2022119147-appb-000122
To a solution of benzyl 13- [ (dimethylamino) methyl] -11-methyl-19- (naphthalen-1-yl) -10-oxo-14-oxa-2, 5, 11, 16, 19, 23-hexaazatetracyclo [13.7.1.0^ {2, 7} . 0^ {17, 22} ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -triene-5-carboxylate (330 mg, 0.50 mmol) in DCM (8 mL) were added TEA (100 mg, 1.0 mmol) , triethyl (hydrogenio) silane (0.54 mL, 3.36 mmol) and PdCl 2 (57 mg, 0.32 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 5 hrs. The mixture was diluted with DCM (20 mL) , washed with water and brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluted with DCM: MeOH= 100: 1 to 20: 1) to give 13- [ (dimethylamino) methyl] -11-methyl-19- (naphthalen-1-yl) -14-oxa-2, 5, 11, 16, 19, 23-hexaazatetracyclo [13.7.1.0^ {2, 7} . 0^ {17, 22} ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -trien-10-one (230 mg, 87%yield) as yellow solid. MS (ESI) m/z: 530 (M+H)  +.
Step 8: 13- [ (dimethylamino) methyl] -11-methyl-19- (naphthalen-1-yl) -5- (prop-2-enoyl) -14-oxa-2, 5, 11, 16, 19, 23-hexaazatetracyclo [13.7.1.0^ {2, 7} . 0^ {17, 22} ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -trien-10-one
Figure PCTCN2022119147-appb-000123
To a mixture of 13- [ (dimethylamino) methyl] -11-methyl-19- (naphthalen-1-yl) -14-oxa-2, 5, 11, 16, 19, 23-hexaazatetracyclo [13.7.1.0^ {2, 7} . 0^ {17, 22} ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -trien-10-one (230 mg, 0.43 mmol) and TEA (0.12 mL, 0.86 mmol) in DCM (4 mL) were added EDCI (166 mg, 0.86 mmol) , HOBt (117 mg, 0.86 mmol) and prop-2-enoic acid (0.03 mL, 0.43 mmol) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hrs. The mixture was diluted with water and extracted with DCM (2 x 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried with anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by  flash column (silica gel, DCM: MeOH= 10: 1) and further purified by prep. HPLC to give 13- [ (dimethylamino) methyl] -11-methyl-19- (naphthalen-1-yl) -5- (prop-2-enoyl) -14-oxa-2, 5, 11, 16, 19, 23-hexaazatetracyclo [13.7.1.0^ {2, 7} . 0^ {17, 22} ] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -trien-10-one (Compound 14a, 8.7 mg, 3.4%yield and Compound 14b, 5.3 mg, 2.1%yield) . MS (ESI) m/z: 584 (M+H)  +.
Compound 14a:  1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.24 –8.15 (m, 1H) , 7.91 –7.81 (m, 1H) , 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.54 –7.47 (m, 2H) , 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.60 (dd, J = 16.4, 10.8 Hz, 1H) , 6.37 (dd, J = 16.4, 1.6 Hz, 1H) , 5.77 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 2H) , 5.02 –4.86 (m, 1H) , 4.83 –4.61 (m, 1H) , 4.44 (d, J = 13.6 Hz, 1H) , 4.30 (d, J = 17.6 Hz, 1H) , 4.21 –3.97 (m, 3H) , 3.69 (d, J = 12.4 Hz, 1H) , 3.47 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 3.31 (t, J = 12.4 Hz, 2H) , 2.97 (t, J = 10.8 Hz, 2H) , 2.81 (s, 3H) , 2.77 –2.70 (m, 1H) , 2.67 –2.60 (m, 1H) , 2.60 –2.56 (m, 1H) , 2.56 –2.51 (m, 1H) , 2.36 (s, 6H) , 2.21 –2.08 (m, 4H) .
Compound 14b:  1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.94 –7.82 (m, 1H) , 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.56 –7.47 (m, 2H) , 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.16 –7.07 (m, 1H) , 6.77 –6.52 (m, 1H) , 6.42 –6.21 (m, 2H) , 5.76 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 4.69 (d, J = 12.4 Hz, 1H) , 4.41 –3.98 (m, 5H) , 3.86 –3.76 (m, 1H) , 3.73 –3.61 (m, 1H) , 3.33 –3.21 (m, 1H) , 3.15 –2.99 (m, 4H) , 2.85 –2.69 (m, 2H) , 2.69 –2.54 (m, 5H) , 2.52 –2.30 (m, 7H) , 2.13 (dd, J = 17.6, 10.0 Hz, 1H) , 1.63 (dd, J = 17.6, 9.6 Hz, 1H) , 1.57 –1.47 (m, 1H) . MS (ESI) m/z: 584 (M+H)  +.
The following compounds were prepared according to the above described methods using different starting materials.
Figure PCTCN2022119147-appb-000124
Figure PCTCN2022119147-appb-000125
Figure PCTCN2022119147-appb-000126
Compound 20a
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.22 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.88 –7.84 (m, 1H) , 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.52 –7.46 (m, 2H) , 7.45 –7.40 (m, 1H) , 7.20 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.84 (dd, J = 16.4, 10.3 Hz, 1H) , 6.28 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 5.82 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 5.58 (s, 1H) , 5.34 (t, J = 4.7 Hz, 1H) , 4.54 –4.37 (m, 1H) , 4.16 (t, J = 19.6 Hz, 3H) , 4.02 (s, 1H) , 3.91 (d, J = 14.5 Hz, 1H) , 3.58 (s, 2H) , 3.45 (d, J = 23.7 Hz, 1H) , 3.13 (s, 1H) , 2.94 –2.83 (m, 1H) , 2.74 (s, 3H) , 2.40 (s, 6H) , 2.24 (s, 1H) , 2.22 –2.16 (m, 1H) , 2.03 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 1.60 (s, 1H) , 1.35 (s, 1H) .
Compound 20b
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.56 –7.49 (m, 2H) , 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.68 (s, 1H) , 6.38 (t, J = 12.5 Hz, 1H) , 5.78 (d, J = 11.1 Hz, 1H) , 5.34 (dd, J = 14.1, 9.6 Hz, 2H) , 4.70 (s, 1H) , 4.20 (d, J = 56.4 Hz, 3H) , 3.84 (s, 2H) , 3.18 (d, J = 83.5 Hz, 4H) , 2.82 (d, J = 48.9 Hz, 5H) , 2.54 (d, J = 18.3 Hz, 6H) , 2.34 (s, 1H) , 2.04 –1.97 (m, 3H) , 1.50 –1.43 (m, 2H) .
Compound 21
1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.80 –7.70 (m, 1H) , 7.66 –7.58 (m, 1H) , 7.56 –7.44 (m, 2H) , 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 6.66 –6.48 (m, 1H) , 6.43 –6.29 (m, 1H) , 5.94 –5.57 (m, 2H) , 4.46 –4.20 (m, 4H) , 4.12 –3.93 (m, 2H) , 3.89 –3.81 (m, 1H) , 3.75 –3.67 (m, 1H) , 3.60 –3.53 (m, 1H) , 3.43 –3.30 (m, 2H) , 3.22 –3.17 (m, 1H) , 3.14 –3.06 (m, 2H) , 3.04 –2.90 (m, 4H) , 2.85 –2.72 (m, 2H) , 2.68 –2.50 (m, 8H) , 2.48 –2.41 (m, 1H) .
Compound 22a
1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.48 (dd, J = 17.5, 7.2 Hz, 2H) , 7.39 –7.28 (m, 2H) , 6.81 (d, J = 11.8 Hz, 1H) , 6.26 (d, J = 16.4 Hz, 1H) , 5.83 –5.65 (m, 2H) , 5.34 (t, J = 4.7 Hz, 1H) , 5.20 (s, 1H) ,  4.13 (dd, J = 16.4, 8.6 Hz, 2H) , 3.74 –3.49 (m, 4H) , 3.17 (dd, J = 22.4, 11.1 Hz, 2H) , 3.01 (d, J = 30.2 Hz, 2H) , 2.83 (s, 2H) , 2.64 (d, J = 30.8 Hz, 2H) , 2.34 (d, J = 8.4 Hz, 6H) , 2.15 (d, J = 15.7 Hz, 1H) , 2.03 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 1.60 (s, 2H) .
Compound 22b
1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.56 –7.50 (m, 2H) , 7.41 –7.35 (m, 2H) , 6.84 (dd, J = 16.8, 10.5 Hz, 1H) , 6.28 (d, J = 14.7 Hz, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 5.33 (d, J = 4.7 Hz, 3H) , 4.28 (s, 2H) , 3.55 (d, J = 17.2 Hz, 6H) , 3.13 (s, 2H) , 2.88 (d, J = 14.3 Hz, 7H) , 2.34 (s, 1H) , 2.02 (s, 5H) , 1.60 (s, 2H) .
Example 5
15-acryloyl-3- (8-chloronaphthalen-1-yl) -8- ( (dimethylamino) methyl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 13, 13a, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-12H-6, 19- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotetradecin-12-one (Compound 16)
Figure PCTCN2022119147-appb-000127
Step1: 2- (but-3-en-1-yl) isoindoline-1, 3-dione
Figure PCTCN2022119147-appb-000128
Potassium 1, 3-dioxoisoindolin-2-ide (9.9 g, 53.33 mmol) was added to a stirred mixture of 4-bromobut-1-ene (6.0 g, 44.44 mmol) in DMF (25 mL) . The resulting mixture was stirred at 80 ℃ overnight. Water (25 mL) was added to the reaction mixture. The resulting mixture was extracted with MTBE (3 x 50 mL) . The combined organic layers was washed by brine (2 x 100 mL) . The resulting organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated under vacuum to afford the crude product as a white solid (9.4 g) .
LC-MS Rt = 1.69 min; MS Calcd: 201.1, MS (ESI) : 202.1 [M+H]  +.
Step 2: 2- (2- (oxiran-2-yl) ethyl) isoindoline-1, 3-dione
Figure PCTCN2022119147-appb-000129
mCPBA (3.45 g, 20.0 mmol) was added to a stirred mixture of 2- (but-3-en-1-yl) isoindoline-1, 3-dione (2.01 g, 10.0 mmol) in DCM (30 mL) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at rt overnight. Saturated Na 2SO 3 solution was added to the reaction mixture at 0 ℃. The resulting mixture was extracted with DCM (2 x 30 mL) . The combined organic layers was washed by K 2CO 3 solution (2 x 30 mL) and brine (2 x 30 mL) . The resulting organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated under vacuum to afford the crude product as a light yellow solid (2.1 g) .
LC-MS Rt = 1.22 min; MS Calcd: 217.1, MS (ESI) : 218.0 [M+H]  +.
Step 3: 2- (4-azido-3-hydroxybutyl) isoindoline-1, 3-dione
Figure PCTCN2022119147-appb-000130
2- (2- (oxiran-2-yl) ethyl) isoindoline-1, 3-dione (217 mg, 1.0 mmol) was added to a stirred mixture of sodium azide (325 mg, 5.0 mmol) in MeOH (6 mL) and H 2O (2 mL) . Then NH 4Cl (267 mg, 5.0 mmol) was added to the above mixture. The resulting mixture was stirred at 80 ℃ overnight. The reaction mixture was concentrated under vacuum to remove MeOH. Then water (10 mL) was added to the residue. The resulting solution was extracted with DCM (3 x 20 mL) . The combined organic layers was dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography (PE/EA = 3/1) to afford the DP as a white solid (186 mg, yield: 72%) .
LC-MS Rt = 1.33 min; MS Calcd: 260.1, MS (ESI) : 261.0 [M+H]  +.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.89 –7.84 (m, 2H) , 7.77 –7.71 (m, 2H) , 3.93 –3.87 (m, 2H) , 3.76 –3.68 (m, 1H) , 3.37 –3.24 (m, 2H) , 1.87 –1.42 (m, 2H) .
Step 4: N1-benzyl-N2-tritylethane-1, 2-diamine
Figure PCTCN2022119147-appb-000131
To a solution of N- (2-aminoethyl) benzylamine (50g, 0.332 mol) in dichloromethane (20 mL) at 0℃ was added triethylamine (49 mL, 0.348 mol) and trityl chloride (93 g, 0.332 mol) . The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred overnight. The solvent was evaporated and the residue was partitioned between ethylacetate and water. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with ethylacetate. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuum. After concentration, crude title product was obtained as a colorless oil (160 g, crude) , which was used to next step without further purification.
Step 5: methyl 2- (4-benzylpiperazin-2-yl) acetate
Figure PCTCN2022119147-appb-000132
N 1-benzyl-N 2-tritylethane-1, 2-diamine (153 g) was combined with MeCN (770 mL) and stirred vigorously as solid K 2CO 3 (87.8 g, 636 mmol) and KI (1.86 g, 11.2 mmol) were added. Finally, methyl (E) -4-bromobut-2-enoate (66.8 g, 373 mmol) was added, and the suspension was stirred at rt overnight. The mixture was filtered, and the cake rinsed with MeCN (140 mL) and then with DCM (240 mL) . The filtrate was concentrated under vacuum. The residue was dissolved in MeOH (240 mL) and a solution of HCl in dioxane (4 M, 100 mL) was added. The resulting solution was heated at reflux for 1.5 hours, then cooled to rt and concentrated under vacuum. The residue was diluted with water (600 mL) and made acidic (pH～3) by addition of 10%HCl. The mixture was washed with EA (2 x 300 mL) , and the aqueous phase was made basic (pH～9) by cautious addition of solid K 2CO 3, followed by 25%aqueous NaOH (24 mL) . The mixture was extracted with DCM (3 x 260 mL) and the combined organic phase was washed with brine, dried over Na 2SO 4 and concentrated under vacuum to afford the DP as light yellow oil (33 g, yield: 34%for two steps) .
LC-MS Rt = 0.35 min; MS Calcd: 248.2, MS (ESI) : 249.1 [M+H]  +.
Step 5: tert-butyl 4-benzyl-2- (2-methoxy-2-oxoethyl) piperazine-1-carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000133
Di-tert-butyl dicarbonate (29 g, 133 mmol) was added to a stirred mixture of methyl 2- (4-benzylpiperazin-2-yl) acetate (33 g, 133 mmol) in DCM (300 mL) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at rt for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE/EA = 10/1) to afford title product as colorless oil (35.5 g, yield: 90%) .
LC-MS Rt = 1.32 min; MS Calcd: 348.2, MS (ESI) : 349.2 [M+H]  +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.34-7.22 (m, 5H) , 4.38-4.31 (m, 1H) , 3.79-3.66 (m, 1H) , 3.58-3.47 (m, 4H) , 3.41-3.34 (m, 1H) , 3.08-2.89 (m, 1H) , 2.82-2.71 (m, 2H) , 2.66-2.54 (m, 2H) , 2.05-1.88 (m, 2H) , 1.37 (s, 9H) .
Step 6: 4-benzyl 1- (tert-butyl) 2-allylpiperazine-1, 4-dicarboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000134
Pd/C (100 mg, 10%, 0.094 mmol) was added to a stirred mixture of tert-butyl 4-benzyl-2- (2-methoxy-2-oxoethyl) piperazine-1-carboxylate (1 g, 2.87 mmol) in MeOH (10 mL) under H 2 atmosphere. The resulting mixture was stirred at rt for 6 hours. The reaction mixture was filtered and the filter was concentrated under vacuum to afford title product as a light yellow solid (670 mg, yield: 90%) .
LC-MS Rt = 0.51 min; MS Calcd: 258.2, MS (ESI) : 259.1 [M+H]  +.
Step 7: 4-benzyl 1- (tert-butyl) 2- (2-methoxy-2-oxoethyl) piperazine-1, 4-dicarboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000135
Cbz-Cl (27.7 g, 162.6 mmol) was added to a stirred mixture of 4-benzyl 1- (tert-butyl) 2-allylpiperazine-1, 4-dicarboxylate (28.0 g, 108.4 mmol) and NaHCO 3 (27.3 g, 325.2 mmol) in EA (200 mL) and H 2O (200 mL) . The resulting mixture was stirred at rt overnight. The mixture was extracted with EA (3 x 200 mL) . The combined organic layers was dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE/EA = 3/1) to afford the title product as colorless oil (42.3 g) .
LC-MS Rt = 1.88 min; MS Calcd: 392.2, MS (ESI) : 293.1 [M-Boc+H]  +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.40-7.30 (m, 5H) , 5.12-5.04 (m, 2H) , 4.45-4.34 (m, 1H) , 3.95-3.82 (m, 2H) , 3.80-3.66 (m, 1H) , 3.53 (s, 3H) , 3.14-2.75 (m, 3H) , 2.60-2.52 (m, 1H) , 2.45-2.32 (m, 1H) , 1.39 (s, 9H) .
Step 8: benzyl 3- (2-methoxy-2-oxoethyl) piperazine-1-carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000136
TFA (50 mL) was added to a stirred mixture of 4-benzyl 1- (tert-butyl) 2- (2-methoxy-2-oxoethyl) piperazine-1, 4-dicarboxylate (10.7 g, 27.3 mmol) in DCM (100 mL) . The resulting mixture was stirred at rt for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under vacuum to afford the crude product as a TFA salt (12.8 g, crude for next step) .
LC-MS Rt = 0.44 min; MS Calcd: 292.1, MS (ESI) : 293.0 [M+H]  +.
Step 9: tert-butyl 4- (4- ( (benzyloxy) carbonyl) -2- (2-methoxy-2-oxoethyl) piperazin-1-yl) -2-chloro-5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (6H) -carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000137
DIEA (17.6 g, 136.3 mmol) was added to a stirred mixture of benzyl 3- (2-methoxy-2-oxoethyl) piperazine-1-carboxylate (12.8 g, TFA salt, 27.3 mmol) and tert-butyl 2, 4-dichloro-5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (6H) -carboxylate (8.29 g, 27.3 mmol) in DMSO (100 mL) . The resulting mixture was stirred at 60 ℃ overnight. H 2O (100 mL) was added to the reaction mixture. The resulting mixture was extracted  with DCM (3 x 150 mL) . The combined organic layers was dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE/EA = 3/1) to afford title product as a brown solid (6.1 g, yield: 40%) .
LC-MS Rt = 2.15 min; MS Calcd: 559.2, MS (ESI) : 560.3 [M+H]  +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.42-7.29 (m, 5H) , 5.15-5.04 (m, 2H) , 4.70-4.55 (m, 1H) , 4.50-4.41 (m, 1H) , 4.40-4.21 (m, 1H) , 4.01-3.91 (m, 2H) , 3.79-3.61 (m, 2H) , 3.46 (s, 3H) , 3.30-3.13 (m, 3H) , 3.07-2.90 (m, 1H) , 2.72-2.63 (m, 3H) , 2.57-2.52 (m, 1H) , 1.44 (s, 9H) .
Step 10: benzyl 4- (2-chloro-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) -3- (2-methoxy-2-oxoethyl) piperazine-1-carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000138
TFA (40 mL) was added to a stirred mixture of tert-butyl 4- (4- ( (benzyloxy) carbonyl) -2- (2-methoxy-2-oxoethyl) piperazin-1-yl) -2-chloro-5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (6H) -carboxylate (7.8 g, 13.9 mmol) in DCM (80 mL) . The resulting mixture was stirred at rt for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under vacuum. The residue was neutralized with saturated NaHCO 3 solution, the resulting solution was extracted with DCM (3 x 100 mL) . The combined organic layers was dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated under vacuum to afford the crude product as a light brown solid (6.4 g, crude) .
LC-MS Rt = 0.99 min; MS Calcd: 459.2, MS (ESI) : 460.1 [M+H]  +.
Step 11: benzyl 4- (2-chloro-7- (8-chloronaphthalen-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) -3- (2-methoxy-2-oxoethyl) piperazine-1- carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000139
Pd 2 (dba)  3 (1.03 g, 1.13 mmol) and RuPhos (1.05 g, 2.25 mmol) were added to a stirred mixture of benzyl 4- (2-chloro-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) -3- (2-methoxy-2-oxoethyl) piperazine-1-carboxylate (3.45 g, 7.5 mmol) , 1-bromo-8-chloronaphthalene (2.7 g, 11.3 mmol) and Cs 2CO 3 (7.34 g, 22.5 mmol) in toluene (50 mL) under N 2 atmosphere. The resulting mixture was stirred at 90 ℃ overnight. Toluene was removed under vacuum. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE/EA = 3/2) to afford title product as a light brown solid (2.7 g, yield: 58%) .
LC-MS Rt = 2.58 min; MS Calcd: 619.2, MS (ESI) : 620.2 [M+H]  +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.75 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1H) , 7.59 (dd, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H) , 7.57 –7.50 (m, 1H) , 7.48 –7.43 (m, 1H) , 7.42 –7.28 (m, 6H) , 5.19 –5.02 (m, 2H) , 4.26 –4.16 (m, 1H) , 4.09 –3.92 (m, 3H) , 3.89 –3.72 (m, 2H) , 3.49 -3.38 (m, 5H) , 3.28 –3.17 (m, 2H) , 3.15 –2.82 (m, 2H) , 2.78 –2.72 (m, 1H) , 2.70 –2.65 (m, 1H) , 2.49 –2.38 (m, 1H) .
Step 12: benzyl 4- (2- ( (1-azido-4- (1, 3-dioxoisoindolin-2-yl) butan-2-yl) oxy) -7- (8-chloronaphthalen-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) -3- (2-methoxy-2-oxoethyl) piperazine-1-carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000140
BINAP (341 mg, 0.55 mmol) and Pd (OAc)  2 (62 mg, 0.27 mmol) were added to a stirred mixture of benzyl 4- (2-chloro-7- (8-chloronaphthalen-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) -3- (2-methoxy-2-oxoethyl) piperazine-1-carboxylate (1.7 g, 2.74 mmol) , 2- (4-azido-3-hydroxybutyl) isoindoline-1, 3-dione (1.07 g, 4.11 mmol) and Cs 2CO 3 (2.68 g, 8.22 mmol) in toluene (30 mL) under N 2 atmosphere. The resulting mixture was stirred at 100 ℃ for 5 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was purified by column chromatography on silica gel (PE/EA = 1/1) to afford title product as a yellow solid (1.4 g, yield: 61%) .
LC-MS Rt = 2.40 min; MS Calcd: 843.3, MS (ESI) : 844.1 [M+H]  +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.97-7.93 (m, 1H) , 7.80-7.75 (m, 1H) , 7.70-7.63 (m, 2H) , 7.60-7.52 (m, 3H) , 7.50-7.43 (m, 2H) , 7.40-7.29 (m, 6H) , 5.17-5.05 (m, 3H) , 4.70-4.35 (m, 1H) , 4.02-3.79 (m, 4H) , 3.72-3.64 (m, 3H) , 3.60-3.52 (m, 2H) , 3.45-3.35 (m, 4H) , 3.20-2.96 (m, 4H) , 2.75-2.66 (m, 1H) , 2.61-2.53 (m, 2H) , 2.45-2.35 (m, 1H) , 2.05-1.93 (m, 2H) .
Step 13: benzyl 4- (2- ( (4-amino-1-azidobutan-2-yl) oxy) -7- (8-chloronaphthalen-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) -3- (2-methoxy-2-oxoethyl) piperazine-1-carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000141
Hydrazine hydrate (830 mg, 16.6 mmol) was added to a stirred mixture of benzyl 4- (2- ( (1-azido-4- (1, 3-dioxoisoindolin-2-yl) butan-2-yl) oxy) -7- (8-chloronaphthalen-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) -3- (2-methoxy-2-oxoethyl) piperazine-1-carboxylate (1.4 g, 1.66 mmol) in EtOH (20 mL) . The resulting mixture was stirred at 45 ℃ for 3 hours. Et 2O (100 mL) was added to the reaction mixture. The resulting mixture was filtered and the filter was concentrated under vacuum to afford the crude product as a light brown solid (1.2 g)
LC-MS [mobile phase: from 70%water (0.1%FA) and 30%CH3CN (0.1%FA) to 5%water (0.1%FA) and 90%CH 3CN (0.1%FA) in 2.5 min] , purity: 67%; LC-MS Rt = 1.43 min; MS Calcd: 713.3, MS (ESI) : 714.1 [M+H]  +.
Step 14: 2- (1- (2- ( (4-amino-1-azidobutan-2-yl) oxy) -7- (8-chloronaphthalen-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) -4- ( (benzyloxy) carbonyl) piperazin-2-yl) acetic acid
Figure PCTCN2022119147-appb-000142
Lithium hydroxide (119 mg, 4.98 mmol) was added to a stirred mixture of benzyl 4- (2- ( (4-amino-1-azidobutan-2-yl) oxy) -7- (8-chloronaphthalen-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) -3- (2-methoxy-2-oxoethyl) piperazine-1- carboxylate (1.18 g, 1.66 mmol) in MeOH/THF/H 2O (4 mL/4 mL/4 mL) . The resulting mixture was stirred at 60 ℃ for 3 hours. MeOH and THF were removed under vacuum. The resulting solution was neutralized by adding saturated NaH 2PO 4 solution. The resulting solution was extracted with DCM/MeOH (3 x 30 mL/6 mL) . The combined organic layers was dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated under vacuum to afford the crude product as a light yellow solid (930 mg) .
LC-MS Rt = 1.29 min; MS Calcd: 699.3, MS (ESI) : 700.3 [M+H]  +.
Step 15: benzyl 13- (azidomethyl) -19- (8-chloronaphthalen-1-yl) -9-oxo-14-oxa-2, 5, 10, 16, 19, 23-hexaazatetracyclo [13.7.1.0 2,  7.0 17,  22] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -triene-5-carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000143
HOBt (269 mg, 1.99 mmol) and EDCI (382 mg, 1.99 mmol) were added to a stirred mixture of 2- (1- (2- ( (4-amino-1-azidobutan-2-yl) oxy) -7- (8-chloronaphthalen-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) -4- ( (benzyloxy) carbonyl) piperazin-2-yl) acetic acid (930 mg, 1.33 mmol) in DMF (15 mL) . The resulting mixture was stirred at rt for 1 hour. DMF was removed under vacuum. The residue was purified by reverse phase column (MeCN/0.1%FA in H 2O from 0 to 1/1) to afford title product (230 mg, Yield: 25%total) as brown solid.
LC-MS Rt = 1.73 min; MS Calcd: 681.3, MS (ESI) : 682.2 [M+H]  +.
Step 16: benzyl 13- (aminomethyl) -19- (8-chloronaphthalen-1-yl) -9-oxo-14-oxa-2, 5, 10, 16, 19, 23-hexaazatetracyclo [13.7.1.0 2,  7.0 17,  22] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -triene-5-carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000144
PPh 3 (177 mg, 0.67 mmol) was added to a stirred mixture of benzyl 13- (azidomethyl) -19- (8-chloronaphthalen-1-yl) -9-oxo-14-oxa-2, 5, 10, 16, 19, 23-hexaazatetracyclo [13.7.1.0 2,  7.0 17,  22] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -triene-5-carboxylate (230 mg, 0.34 mmol) in THF (6 mL) and H 2O (1.5 mL) under N 2 atmosphere. The resulting mixture was stirred at 60 ℃ overnight. The reaction mixture was concentrated under vacuum to afford the crude product as a light brown solid (324 mg, crude) .
LC-MS Rt = 1.20 min; MS Calcd: 655.3, MS (ESI) : 656.4 [M+H]  +.
Step 17: benzyl 19- (8-chloronaphthalen-1-yl) -13- [ (dimethylamino) methyl] -9-oxo-14-oxa-2, 5, 10, 16, 19, 23-hexaazatetracyclo [13.7.1.0 2,  7.0 17,  22] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -triene-5-carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000145
HOAc (10 mg, 0.17 mmol) was added to a stirred mixture of benzyl 13- (aminomethyl) -19- (8-chloronaphthalen-1-yl) -9-oxo-14-oxa-2, 5, 10, 16, 19, 23-hexaazatetracyclo [13.7.1.0 2,  7.0 17,  22] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -triene-5-carboxylate (324 mg, 0.49 mmol) , NaBH 3CN (62 mg, 0.99 mmol) and HCHO (74 mg, 2.47 mmol) in MeOH (6 mL) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at rt overnight. The reaction mixture was filtered and the filter was concentrated under vacuum. The residue was  purified by pre-HPLC to afford title product as a white solid (45 mg, yield: 19%for two steps) .
LC-MS Rt = 1.25 min; MS Calcd: 683.3, MS (ESI) : 684.1 [M+H]  +.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.45 (s, HCOOH, 1H) , 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.56-7.47 (m, 2H) , 7.43-7.31 (m, 7H) , 5.61-5.50 (m, 1H) , 5.26-5.08 (m, 3H) , 4.41-4.22 (m, 2H) , 4.16-4.09 (m, 1H) , 4.06-3.96 (m, 1H) , 3.65-3.55 (m, 4H) , 3.42-3.67 (m, 3H) , 3.26-3.20 (m, 3H) , 3.13-3.05 (m, 2H) , 2.79 (s, 6H) , 2.63-2.52 (m, 1H) , 2.47-2.25 (m, 1H) , 2.12-1.95 (m, 1H) , 1.75-1.62 (m, 1H) .
Step 18: 19- (8-chloronaphthalen-1-yl) -13- [ (dimethylamino) methyl] -14-oxa-2, 5, 10, 16, 19, 23-hexaazatetracyclo [13.7.1.0 2,  7.0 17,  22] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -trien-9-one
Figure PCTCN2022119147-appb-000146
50%KOH (0.4 mL) was added to a stirred mixture of benzyl 19- (8-chloronaphthalen-1-yl) -13- [ (dimethylamino) methyl] -9-oxo-14-oxa-2, 5, 10, 16, 19, 23-hexaazatetracyclo [13.7.1.0 2,  7.0 17,  22] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -triene-5-carboxylate (40 mg, 0.06 mmol) in EtOH (1.6 mL) . The resulting mixture was stirred at 75 ℃ for 1 hour. The reaction mixture was neutralized with 3 M HCl. The resulting solution was extracted with DCM (3 x 10 mL) . The combined organic layers was dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated under vacuum to afford the crude product as a light brown solid (40 mg, crude) .
LC-MS Rt = 0.52 min; MS Calcd: 549.3, MS (ESI) : 550.1 [M+H]  +.
Step 19: 15-acryloyl-3- (8-chloronaphthalen-1-yl) -8- ( (dimethylamino) methyl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 13, 13a, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-12H-6, 19- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotetradecin-12-one
Figure PCTCN2022119147-appb-000147
Acryloyl chloride (13 mg, 0.15 mmol) in DCM was added to a stirred mixture of 19- (8-chloronaphthalen-1-yl) -13- [ (dimethylamino) methyl] -14-oxa-2, 5, 10, 16, 19, 23-hexaazatetracyclo [13.7.1.0 2,  7.0 17,  22] tricosa-1 (23) , 15, 17 (22) -trien-9-one (40 mg, 0.07 mmol) and TEA (29 mg, 0.29 mmol) in DCM (3 mL) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 10 minutes. The reaction mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by pre-HPLC to afford title product (4.1 mg, MC19-590-127-A1, yield: 10%) .
LC-MS Rt = 0.96 min; MS Calcd: 603.3, MS (ESI) : 604.3 [M+H]  +.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.47 (s, HCOOH, 1H) , 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.55-7.47 (m, 2H) , 7.40-7.32 (m, 2H) , 6.90-6.72 (m, 1H) , 6.32-6.25 (m, 1H) , 5.85-5.78 (m, 1H) , 5.60-5.50 (m, 1H) , 5.05-4.96 (m, 1H) , 4.70-4.56 (m, 1H) , 4.32-4.24 (m, 1H) , 4.15-4.08 (m, 1H) , 3.68-3.52 (m, 5H) , 3.44-3.38 (m, 3H) , 3.18-2.97 (m, 4H) , 2.81 (s, 6H) , 2.67-2.57 (m, 1H) , 2.54-2.47 (m, 1H) , 2.45-2.36 (m, 1H) , 2.11-1.97 (m, 1H) , 1.72-1.62 (m, 1H) .
The following compounds were prepared according to the above described methods using different starting materials.
Figure PCTCN2022119147-appb-000148
Figure PCTCN2022119147-appb-000149
Figure PCTCN2022119147-appb-000150
Compound 17
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.51 (s, 1H, HCOOH) , 7.83 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.59 –7.45 (m, 2H) , 7.43 –7.27 (m, 2H) , 6.97 –6.72 (m, 1H) , 6.37 –6.23 (m, 1H) , 5.89 –5.74 (m, 1H) , 4.79 –4.71 (m, 1H) , 4.64 –4.43 (m, 1H) , 4.39 –3.84 (m, 5H) , 3.81 –3.46 (m, 4H) , 3.44 –3.37 (m, 1H) , 3.25 –3.03 (m, 4H) , 3.00 –2.85 (m, 2H) , 2.89 –2.70 (m, 3H) , 2.69 –2.62 (m, 2H) , 2.58 –2.43 (m, 6H) .
Compound 18
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.45 (s, 1H, HCO2H) , 7.86 –7.79 (m, 1H) , 7.72 –7.67 (m, 1H) , 7.57 –7.47 (m, 2H) , 7.43 –7.31 (m, 2H) , 6.91 –6.81 (m, 1H) , 6.36 –6.21 (m, 1H) , 5.87 –5.80 (m, 1H) , 4.79 –4.52 (m, 2H) , 4.49 –3.92 (m, 5H) , 3.68 –3.34 (m, 8H) , 3.23 –3.02 (m, 3H) , 2.97 –2.78 (m, 8H) , 2.74 –2.51 (m, 3H) , 2.43 –2.13 (m, 1H) , 1.89 –1.77 (m, 1H) .
Compound 19a
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) 8.43 (s, 2H, HCOOH) , 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.59 –7.44 (m, 2H) , 7.40 –7.19 (m, 2H) , 6.92 –6.76 (m, 1H) , 6.35 –6.22 (m, 1H) , 5.83 (d, J = 10.7 Hz, 1H) , 5.75 –5.61 (m, 1H) , 4.59 (br s, 1H) , 4.38 –4.20 (m, 2H) , 4.18 –3.70 (m, 4H) , 3.69 –3.46 (m, 5H) , 3.39 (s, 1H) , 3.22 –3.06 (m, 3H) , 2.96 –2.77 (m, 6H) , 2.65 (s, 2H) , 2.42 (s, 2H) , 2.06 –1.88 (m, 2H) , 1.76 –1.49 (m, 3H) .
Compound 19b
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.44 (s, 2H, HCO2H) , 7.89 –7.79 (m, 1H) , 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.59 –7.45 (m, 2H) , 7.43 –7.28 (m, 2H) , 6.93 –6.73 (m, 1H) , 6.29 (d, J = 15.4 Hz, 1H) , 5.89 –5.76 (m, 1H) , 5.22 (s, 1H) , 4.76 –4.50 (m, 3H) ,  4.39 –4.06 (m, 3H) , 3.83 –3.41 (m, 6H) , 3.13 (s, 3H) , 2.97 –2.77 (m, 6H) , 2.69 (br s, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 1.90 –1.75 (m, 1H) , 1.71 –1.41 (m, 3H) .
Example 6
2- (14-acryloyl-8- ( (dimethylamino) methyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile (Compound 23)
Figure PCTCN2022119147-appb-000151
Step 1: methyl 2-amino-3- (benzyloxy) propanoate
Figure PCTCN2022119147-appb-000152
SOCl 2 (279 mL, 3.84 mol) was added drop-wisely to MeOH (2.5 L) at 0 ℃ and the mixture was stirred at 0 ℃ for 10 min. 2-amino-3- (benzyloxy) propanoic acid (250 g, 1.28 mol) was then added in portions and the resulting mixture was stirred at reflux for 16 hrs. The mixture was concentrated to dryness and the residue was diluted with water (1 L) , basified with aq. NaHCO 3 solution to pH～8 and extracted with DCM (300 mL x 3) . The combined organic phase were washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to dryness to give methyl 2-amino-3- (benzyloxy) propanoate (290 g, 108%yield) as yellow oil. MS (ESI) m/z: 210 (M+H)  +.
Step 2: 2-amino-3- (benzyloxy) propan-1-ol
Figure PCTCN2022119147-appb-000153
To a solution of methyl 2-amino-3- (benzyloxy) propanoate (80 g, 0.38 mol) in EtOH (800 mL) was added sodium borohydride (58.1 g, 1.53 mol) in portions at 0 ℃. After addition, the mixture was stirred at r.t. for 16 hrs. The reaction mixture was quenched with saturated aq. NH 4Cl solution and neutralized with 1N aq. HCl to pH～ 8 at 0 ℃. The volatile was removed under vacuum. The aqueous phase was extracted with CHCl 3/IPA (10 x 200 mL, 3/1) and the combined organic layers were dried over Na 2SO 4, filtered and evaporated to dryness to give 2-amino-3- (benzyloxy) propan-1-ol (65.2 g, 94%yield) as white solid. LCMS (ESI) m/z: 182 (M+H)  +.
Step 3: N- (1- (benzyloxy) -3-hydroxypropan-2-yl) -2-nitrobenzenesulfonamide
Figure PCTCN2022119147-appb-000154
To a mixture of 2-amino-3- (benzyloxy) propan-1-ol (128 g, 0.70 mol) and Et 3N (196 mL, 1.41 mol) in DCM (1.3 L) was added NsCl (139 g, 0.63 mol) in portions at 0 ℃ and the mixture was stirred at r.t. for 16 hrs. The mixture was diluted with ice-water (1 L) and extracted with DCM (2 x 500 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and  concentrated to dryness. The residue was purified by chromatography on silica gel (PE: EtOAc= 5: 1 to 3: 1) to give N- (1- (benzyloxy) -3-hydroxypropan-2-yl) -2-nitrobenzenesulfonamide (203 g, 84%yield) as yellow oil. MS (ESI) m/z: 367 (M+H)  +.
Step 4: 3- (benzyloxy) -2- (2-nitrophenylsulfonamido) propyl methanesulfonate
Figure PCTCN2022119147-appb-000155
To a mixture of N- (1- (benzyloxy) -3-hydroxypropan-2-yl) -2-nitrobenzenesulfonamide (105 g, 0.29 mol) and Et 3N (44 mL, 0.32 mol) in DCM (1.1 L) was added MsCl (24 mL, 0.32 mol) drop-wisely at -78 ℃ and the mixture was stirred at -78 ℃ for 1 hr. The reaction was quenched with ice-water (700 mL) and extracted with DCM (2 x 300 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to dryness to give 3- (benzyloxy) -2- (2-nitrophenylsulfonamido) propyl methanesulfonate (127 g, 100%yield) as yellow oil, which was directly used in the next step. MS (ESI) m/z: 445 (M+H)  +, 462 (M+18)  +.
Step 5: 2- ( (benzyloxy) methyl) -1- ( (2-nitrophenyl) sulfonyl) aziridine
Figure PCTCN2022119147-appb-000156
To a solution of 3- (benzyloxy) -2- (2-nitrophenylsulfonamido) propyl methanesulfonate (127 g, 0.29 mol) in DCM (5.1 L) was added Cs 2CO 3 (102 g, 0.31 mol) at 0 ℃ and the mixture was stirred at r.t. for 16 hrs. The mixture was quenched with ice-water (2 L) , extracted with DCM (2 x 1 L) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to 200 mL below 35 ℃. The mixture was diluted with THF (200 mL) and the solution was directly used in the next step directly. MS (ESI) m/z: 349 (M+H)  +, 365 (M+18)  +.  Caution: Do not remove all of the solvent because the concentrated aziridine will begin to polymerize upon standing.
Step 6: tert-butyl (3- (benzyloxy) -2- (2-nitrophenylsulfonamido) propyl) carbamate
Figure PCTCN2022119147-appb-000157
To a solution of tert-butyl carbamate (101 g, 0.86 mol) in THF (1 L) was added KHMDS (861 mL, 0.86 mol, 1.0 M in THF) drop-wisely at -78 ℃ under N 2 atmosphere. After stirred at -78 ℃ for 30 min, the solution from step 5 was added drop-wisely to the mixture and the resulting mixture was stirred at -78 ℃ to r.t. for 16 hrs. The reaction mixture was quenched with ice-water (1 L) and extracted with EtOAc (2 x 500 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by chromatography on silica gel (PE: EtOAc =3: 1) to give methyl 3-amino-5-fluoropyridine-4-carboxylate (55 g, 41%yield) as colorless oil. MS (ESI) m/z: 366 (M-100+H)  +, 488 (M+23)  +.
Step 7: (E) -methyl 4- (N- (1- (benzyloxy) -3- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) propan-2-yl) -2-nitrophenylsulfonamido) but-2-enoate
Figure PCTCN2022119147-appb-000158
To a mixture of methyl 3-amino-5-fluoropyridine-4-carboxylate (108 g, 0.23 mol) and K 2CO 3 (48.0 g, 0.35 mol) in DMF (1.1 L) was added (E) -methyl 4-bromobut-2-enoate (50.0 g, 0.28 mol) and the mixture was stirred at r.t. for 16 hrs. The mixture was poured into ice-water (1 L) and extracted with EtOAc (3 x 500 mL) .  The combined organic layers were washed with saturated aq. NH 4Cl solution (3 x 500 mL) and brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE: EtOAc= 3: 1) to give (E) -methyl 4- (N- (1- (benzyloxy) -3- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) propan-2-yl) -2-nitrophenylsulfonamido) but-2-enoate (132 g, 101%yield) as yellow oil. MS (ESI) m/z: 464 (M-100+H)  +, 586 (M+23)  +.
Step 8: methyl 2- (5- ( (benzyloxy) methyl) -4- ( (2-nitrophenyl) sulfonyl) piperazin-2-yl) acetate
Figure PCTCN2022119147-appb-000159
To a solution of (E) -methyl 4- (N- (1- (benzyloxy) -3- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) propan-2-yl) -2-nitrophenylsulfonamido) but-2-enoate (132 g, 0.23 mol) in DCM (1.3 L) was added TFA (400 mL) at 0 ℃. After stirred at r.t. for 2 hrs, the reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was co-evaporated with toluene twice. The residue was dissolved in DCM (500 mL) and neutralized with saturated aq. NaHCO 3 solution (500 mL) at 0 ℃. The layers were separated and the organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered, and concentrated to dryness. The residue was purified by chromatography on silica gel (PE: EtOAc= 2: 1) to give methyl 2- (5- ( (benzyloxy) methyl) -4- ( (2-nitrophenyl) sulfonyl) piperazin-2-yl) acetate (82 g, 75%yield) as yellow oil. MS (ESI) m/z: 464 (M+H)  +.
Step 9: methyl 2- (5- (hydroxymethyl) -4- ( (2-nitrophenyl) sulfonyl) piperazin-2-yl) acetate
Figure PCTCN2022119147-appb-000160
To a solution of methyl 2- (5- ( (benzyloxy) methyl) -4- ( (2-nitrophenyl) sulfonyl) piperazin-2-yl) acetate (80 g, 0.17 mol) in DCM (800 mL) was added BCl 3 (518 mL, 0.52 mol, 1M in DCM) drop-wisely at 0 ℃ and the mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hr. The reaction was quenched by drop-wise addition of MeOH (100 mL) . The mixture was concentrated to dryness and the residue was purified by column chromatography on silica gel (DCM: MeOH= 10: 1) to give methyl 2- (5- (hydroxymethyl) -4- ( (2-nitrophenyl) sulfonyl) piperazin-2-yl) acetate (55 g, 86%yield) as yellow oil. MS (ESI) m/z: 374 (M+H)  +.
Step 10: tert-butyl 5- (hydroxymethyl) -2- (2-methoxy-2-oxoethyl) -4- ( (2-nitrophenyl) sulfonyl) piperazine-1-carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000161
To a solution of methyl 2- (5- (hydroxymethyl) -4- ( (2-nitrophenyl) sulfonyl) piperazin-2-yl) acetate (55.0 g, 0.15 mol) in THF (600 mL) were added water (600 mL) , NaHCO 3 (24.8 g, 0.29 mol) and Boc 2O (48.1 g, 0.22 mol) successively at 0 ℃ and the mixture was stirred at r.t. for 5 hrs. The mixture was extracted with EtOAc (2 x 300 mL) and the combined organic layers were washed with water and brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE: EtOAc= 5: 1) to give tert-butyl 5- (hydroxymethyl) -2- (2-methoxy-2-oxoethyl) -4- ( (2-nitrophenyl) sulfonyl) piperazine-1-carboxylate (49.5 g, 72%yield) as yellow oil. MS (ESI) m/z: 374 (M-100+H)  +, 496 (M+23)  +.
Step 11: tert-butyl 5- (hydroxymethyl) -2- (2-methoxy-2-oxoethyl) piperazine-1-carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000162
To a solution of tert-butyl 5- (hydroxymethyl) -2- (2-methoxy-2-oxoethyl) -4- ( (2-nitrophenyl) sulfonyl) piperazine-1-carboxylate (50 g, 0.10 mol) in CH 3CN (500 mL) was added Cs 2CO 3 (103 g, 0.32 mol) , followed by 4-methoxybenzene-1-thiol (18.5 g, 0.13 mol) and the mixture was stirred at r.t. for 16 hrs. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was purified by column chromatography on silica gel (DCM: MeOH= 10: 1) to give tert-butyl (2R, 5S) -5- (hydroxymethyl) -2- (2-methoxy-2-oxoethyl) piperazine-1-carboxylate (28.8 g, 96%yield) as yellow solid. MS (ESI) m/z: 289 (M+H)  +.
Step 12: tert-butyl 5- (hydroxymethyl) -2- (2-methoxy-2-oxoethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazine-1-carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000163
To a solution of tert-butyl (2R, 5S) -5- (hydroxymethyl) -2- (2-methoxy-2-oxoethyl) piperazine-1-carboxylate (28.0 g, 97.2 mmol) in DCE (300 mL ) was added 4-methoxybenzaldehyde (29.1 g, 214 mmol) and AcOH (5.8 g, 97.2 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. NaBH (OAc)  3 (53.6 g, 253 mmol) was added in portions to the mixture at 0 ℃ and the resulting mixture was stirred at r.t. for 16 hrs. The mixture was quenched with water and extracted with DCM (3 x 200 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by chromatography on  silica gel (eluted with PE: EtOAc = 1: 1) to give tert-butyl 5- (hydroxymethyl) -2- (2-methoxy-2-oxoethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazine-1-carboxylate (35.1 g, 86%yield) as yellow solid. MS (ESI) m/z: 409 (M+H)  +.
Step 13: tert-butyl 2- (2-methoxy-2-oxoethyl) -4- (4-methoxybenzyl) -5- ( ( (methylsulfonyl) oxy) methyl) piperazine-1-carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000164
To a mixture of tert-butyl 5- (hydroxymethyl) -2- (2-methoxy-2-oxoethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazine-1-carboxylate (8.0 g, 19.9 mmol) and Et 3N (4.1 mL, 29.4 mmol) in DCM (80 mL) was added MsCl (1.8 mL, 23.5 mmol) at 0 ℃ and the mixture was stirred at 0 ℃ for 2hrs. The mixture was quenched with water (100 mL) , extracted with DCM (50 mL x2) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to dryness to give tert-butyl 2- (2-methoxy-2-oxoethyl) -4- (4-methoxybenzyl) -5- ( ( (methylsulfonyl) oxy) methyl) piperazine-1-carboxylate (9.5 g, 100%yield) as yellow oil, which was used directly in the next step. MS (ESI) m/z: 487 (M+H)  +.
Step 14: tert-butyl 5- (cyanomethyl) -2- (2-methoxy-2-oxoethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazine-1-carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000165
To a solution of tert-butyl 2- (2-methoxy-2-oxoethyl) -4- (4-methoxybenzyl) -5- ( ( (methylsulfonyl) oxy) methyl) piperazine-1-carboxylate (9.5 g, 19.5 mmol) in DMSO (100 mL) was added NaCN (1.4 g, 29.4 mmol) followed by NaI (0.6 g, 3.9 mmol) and  the mixture was stirred at 50 ℃ for 16 hrs. The mixture was quenched with water (200 mL) and extracted with EtOAc (3 x 50 mL) . The combined organic phases were washed with water and brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE: EtOAc= 3: 1) to give tert-butyl 5- (cyanomethyl) -2- (2-methoxy-2-oxoethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazine-1-carboxylate (6.9 g, 88%yield) as yellow solid. MS (ESI) m/z: 418 (M+H)  +.
Step 15: methyl 2- (5- (cyanomethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazin-2-yl) acetate hydrochloride
Figure PCTCN2022119147-appb-000166
A solution of tert-butyl 5- (cyanomethyl) -2- (2-methoxy-2-oxoethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazine-1-carboxylate (6.4 g, 15.3 mmol) in HCl/1, 4-dioxane (60 mL, 4M) was stirred at r.t. for 2 hrs. The mixture was concentrated to dryness to give methyl 2- (5- (cyanomethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazin-2-yl) acetate (5.4 g, 100%yield) as yellow solid, which was directly used in the next step without purification. MS (ESI) m/z: 318 (M+H)  +.
Step 16: tert-butyl 2-chloro-4- (5- (cyanomethyl) -2- (2-methoxy-2-oxoethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazin-1-yl) -5, 6-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (8H) -carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000167
To a solution of methyl 2- (5- (cyanomethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazin-2-yl) acetate (5.1 g, 14.4 mmol) in DMSO (50 mL) was added DIPEA (7.4 g, 57.7 mmol) , followed by tert-butyl 2, 4-dichloro-5, 6-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (8H) -carboxylate (3.1 g, 10.1 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 5 hrs. Another tert-butyl 2, 4-dichloro-5, 6-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (8H) -carboxylate (3.1 g, 10.1 mmol) was added and the reaction mixture was continued to stir at 80 ℃ for 16 hrs. The last batch tert-butyl 2, 4-dichloro-5, 6-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (8H) -carboxylate (3.1 g, 10.1 mmol) was added and the resulting mixture was stirred at 80 ℃ for another 3 hrs. The reaction mixture was quenched with water (150 mL) and extracted with EtOAc (3 x 50 mL) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE: EtOAc= 2: 1) to give tert-butyl 2-chloro-4- (5- (cyanomethyl) -2- (2-methoxy-2-oxoethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazin-1-yl) -5, 6-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (8H) -carboxylate (4.8 g, 57%yield) as yellow solid. MS (ESI) m/z: 585 (M+H)  +.
Step 17: methyl 2- (1- (2-chloro-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) -5- (cyanomethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazin-2-yl) acetate
Figure PCTCN2022119147-appb-000168
To a solution of tert-butyl 2-chloro-4- (5- (cyanomethyl) -2- (2-methoxy-2-oxoethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazin-1-yl) -5, 6-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (8H) -carboxylate (1.75 g, 2.99 mmol) in DCM (8 mL) was added TFA (3 mL) and the mixture was stirred at room temperature for 2 hrs. The mixture was basified with saturated aq. NaHCO 3 solution and extracted with DCM (2 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried with anhydrous Na 2SO 4 and concentrated to dryness to give methyl 2- (1- (2-chloro-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4- d] pyrimidin-4-yl) -5- (cyanomethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazin-2-yl) acetate (1.4 g, 96%yield) as yellow solid, which was used directly in the next step. MS (ESI) m/z: 485 (M+H)  +.
Step 18: methyl 2- (1- (2-chloro-7- (naphthalen-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) -5- (cyanomethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazin-2-yl) acetate
Figure PCTCN2022119147-appb-000169
To a mixture of methyl 2- (1- (2-chloro-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) -5- (cyanomethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazin-2-yl) acetate (1.4 g, 2.89 mmol) and Cs 2CO 3 (2.82 g, 8.66 mmol) in anhydrous 1, 4-dioxane (20 mL) were added 1-bromonaphthalene (1.61 mL, 11.55 mmol) , RuPhos (0.13 g, 0.29 mmol) and Pd 2 (dba)  3 (0.26 g, 0.29 mmol) under N 2 atmosphere. The mixture was degassed under N 2 for three times and stirred at 90 ℃ under N 2 atmosphere for 16 hrs. The mixture was diluted with water and extracted with EtOAc (2 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried with anhydrous Na 2SO 4and concentrated to dryness. The residue was purified by chromatography on silica gel (eluted with PE: EtOAc= 10: 1 to 55: 45) to give methyl 2- (1- (2-chloro-7- (naphthalen-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) -5- (cyanomethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazin-2-yl) acetate (0.95 g, 54%yield) as yellow solid. MS (ESI) m/z: 611 (M+H)  +.
Step 19: 2- (1- (2-chloro-7- (naphthalen-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) -5- (cyanomethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazin-2-yl) acetic acid
Figure PCTCN2022119147-appb-000170
To a solution of methyl 2- (1- (2-chloro-7- (naphthalen-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) -5- (cyanomethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazin-2-yl) acetate (1.3 g, 2.13 mmol) in THF (20 mL) and MeOH (20 mL) was added a solution of lithium hydroxide hydrate (0.27 g, 6.38 mmol) in water (10 mL) . The mixture was stirred at room temperature under for 2 hrs. The solvent was removed under vacuum. The residue was acidified with 1 N aq. HCl and extracted with EtOAc (2 x 20 mL) . The combined organic layers was dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated to dryness to give 2- (1- (2-chloro-7- (naphthalen-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) -5- (cyanomethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazin-2-yl) acetic acid (1.15 g, 91%yield) as yellow solid. MS (ESI) m/z: 597 (M+H)  +.
Step 20: N- (3-azido-2-hydroxypropyl) -2- (1- (2-chloro-7- (naphthalen-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) -5- (cyanomethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazin-2-yl) -N-methylacetamide
Figure PCTCN2022119147-appb-000171
To a mixture of 2- (1- (2-chloro-7- (naphthalen-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) -5- (cyanomethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazin-2-yl) acetic acid (1.15 g, 1.93 mmol) and DIPEA (1.32 mL, 7.70 mmol) in DMF (10 mL) were added EDCI (0.74 g, 3.85 mmol) and HOBt (0.52 g, 3.85 mmol) followed by 1-azido-3- (methylamino) propan-2-ol hydrochloride (0.32 g, 1.93 mmol) and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with EtOAc (30 mL) , washed with water and brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by chromatography on silica gel (eluted with PE: EtOAc= 10: 1 to 1: 1) to give N- (3-azido-2-hydroxypropyl) -2- (1- (2-chloro-7- (naphthalen-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) -5- (cyanomethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazin-2-yl) -N-methylacetamide (810 mg, 59%yield) as yellow solid. MS (ESI) m/z: 709 (M+H)  +.
Step 21: 2- (8- (azidomethyl) -14- (4-methoxybenzyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1, 3, 7, 11] oxatriazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
Figure PCTCN2022119147-appb-000172
To a mixture of N- (3-azido-2-hydroxypropyl) -2- (1- (2-chloro-7- (naphthalen-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) -5- (cyanomethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazin-2-yl) -N-methylacetamide (600 mg, 0.85 mmol) and Cs 2CO 3 (552 mg, 1.69 mmol ) in toluene (48 mL) were added Pd (OAc)  2 (38 mg, 0.17 mmol) and BINAP (53 mg, 0.085 mmol) under N 2 atmosphere. The mixture was degassed under N2 atmosphere for three times and stirred at 100 ℃ under N 2 atmosphere for 16  hrs. The mixture was diluted with EtOAc (20 mL) , washed with water and brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by chromatography on silica gel (eluted with PE: EtOAc= 40: 60 to 15: 85) to give 2- (8- (azidomethyl) -14- (4-methoxybenzyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1, 3, 7, 11] oxatriazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile (150 mg, 26%yield) as yellow solid. MS (ESI) m/z: 673 (M+H)  +.
Step 22: 2- (8- (aminomethyl) -14- (4-methoxybenzyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1, 3, 7, 11] oxatriazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
Figure PCTCN2022119147-appb-000173
To a solution of 2- (8- (azidomethyl) -14- (4-methoxybenzyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18-(azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1, 3, 7, 11] oxatriazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile (170 mg, 0.25 mmol) in THF (8 mL) and water (1 mL) was added triphenylphosphine (132 mg, 0.50 mmol) and the mixture was stirred under N 2 atmosphere at 50 ℃ for 2 hrs. The resulting mixture was concentrated to dryness to give 2- (8- (aminomethyl) -14- (4-methoxybenzyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1, 3, 7, 11] oxatriazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile (290 mg, 100%yield) as yellow solid, which was used directly in the next step. MS (ESI) m/z: 647 (M+H)  +.
Step 23: 2- (8- ( (dimethylamino) methyl) -14- (4-methoxybenzyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1, 3, 7, 11] oxatriazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
Figure PCTCN2022119147-appb-000174
To a solution of 2- (8- (aminomethyl) -14- (4-methoxybenzyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1, 3, 7, 11] oxatriazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile (290 mg, 0.25 mmol) in MeOH (5 mL) were added para. HCHO (94 mg, 1.16 mmol) followed by NaBH 3CN (29 mg, 0.46 mmol) at 0 ℃ and the mixture was stirred at room temperature for 16 hrs. The reaction mixture was quenched with saturated aq. NaHCO 3 solution and extracted with DCM (2 x 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried with anhydrous Na 2SO 4 and concentrated to dryness. The residue was purified by chromatography on silica gel (eluted with DCM: MeOH= 100: 1 to 93: 7) to give 2- (8- ( (dimethylamino) methyl) -14- (4-methoxybenzyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1, 3, 7, 11] oxatriazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile (120 mg, 76%yield) as yellow solid. MS (ESI) m/z: 675 (M+H)  +.
Step 24: 2- (8- ( (dimethylamino) methyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1, 3, 7, 11] oxatriazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
Figure PCTCN2022119147-appb-000175
To a mixture of 2- (8- ( (dimethylamino) methyl) -14- (4-methoxybenzyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1, 3, 7, 11] oxatriazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile (120 mg, 0.18 mmol) in TFA (1 mL) was added thioanisole (0.1 mL, 0.84 mmol) at 0 ℃, and the mixture was stirred at 50 ℃ for 16 hrs. The mixture was concentrated to dryness under vacuum and the residue was basified with saturated aq. NaHCO 3 solution, extracted with DCM (2 x 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried with anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to dryness. The residue was dissolved in MeOH (3 mL) and Pd/C (25 mg, 10%wt) was added under N 2 atmosphere. The mixture was degassed under N 2 atmosphere for three times and stirred under a H 2 balloon at room temperature for 2 hrs. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluted with DCM: MeOH= 10: 1) to give 2- (8- ( (dimethylamino) methyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1, 3, 7, 11] oxatriazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile (60 mg, 60%yield) as yellow solid. MS (ESI) m/z: 555 (M+H)  +.
Step 25: 2- (14-acryloyl-8- ( (dimethylamino) methyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1, 3, 7, 11] oxatriazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
Figure PCTCN2022119147-appb-000176
To a mixture of 2- (8- ( (dimethylamino) methyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1, 3, 7, 11] oxatriazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile (60 mg, 0.11 mmol) in DCM (4 mL) was added TEA (0.06 mL, 0.43 mmol) followed by prop-2-enoyl chloride (0.017mL, 0.22 mmol) at 0 ℃ and the reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 2 hrs. The mixture was diluted with water and extracted with DCM (2 x 5 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried with anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by flash column (silica gel, DCM: MeOH= 10/1) and further purified by prep. HPLC to give 2- (14-acryloyl-8- ( (dimethylamino) methyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1, 3, 7, 11] oxatriazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile (10 mg, 15%yield) .
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.27 -8.13 (m, 1H) , 7.89 -7.80 (m, 1H) , 7.64 -7.56 (m, 1H) , 7.56 -7.46 (m, 2H) , 7.46 -7.37 (m, 1H) , 7.17 -7.07 (m, 1H) , 6.80 -6.61 (m, 1H) , 6.47 -6.35 (m, 1H) , 5.97 -5.76 (m, 2H) , 5.11 -4.72 (m, 1H) , 4.49 -4.08 (m, 5H) , 3.76 -3.32 (m, 4H) , 3.15 -2.94 (m, 3H) , 2.81 -2.51 (m, 8H) , 2.47 -2.32 (m, 6H) , 1.91 -1.75 (m, 2H) . MS (ESI) m/z: 609 (M+H)  +.
The following compounds were prepared according to the above described methods using different starting materials.
Figure PCTCN2022119147-appb-000177
Figure PCTCN2022119147-appb-000178
Figure PCTCN2022119147-appb-000179
Figure PCTCN2022119147-appb-000180
Figure PCTCN2022119147-appb-000181
Figure PCTCN2022119147-appb-000182
Figure PCTCN2022119147-appb-000183
Figure PCTCN2022119147-appb-000184
Figure PCTCN2022119147-appb-000185
Figure PCTCN2022119147-appb-000186
Figure PCTCN2022119147-appb-000187
Figure PCTCN2022119147-appb-000188
Figure PCTCN2022119147-appb-000189
Figure PCTCN2022119147-appb-000190
Figure PCTCN2022119147-appb-000191
Figure PCTCN2022119147-appb-000192
Figure PCTCN2022119147-appb-000193
Figure PCTCN2022119147-appb-000194
Figure PCTCN2022119147-appb-000195
Figure PCTCN2022119147-appb-000196
Figure PCTCN2022119147-appb-000197
Figure PCTCN2022119147-appb-000198
Figure PCTCN2022119147-appb-000199
Figure PCTCN2022119147-appb-000200
Figure PCTCN2022119147-appb-000201
Figure PCTCN2022119147-appb-000202
Compound 25
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.25 –8.10 (m, 1H) , 7.93 –7.81 (m, 1H) , 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.55 –7.46 (m, 2H) , 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.16 –7.05 (m, 1H) , 6.78 –6.57 (m, 1H) , 6.48 –6.31 (m, 1H) , 5.90 –5.74 (m, 1H) , 5.60 –4.81 (m, 2H) , 4.73 –3.90 (m, 6H) , 3.84 –3.51 (m, 3H) , 3.48 –3.08 (m, 4H) , 3.04 –2.65 (m, 7H) , 2.59 –2.31 (m, 8H) , 1.97 –1.58 (m, 4H) .
Compound 27
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.24 –8.21 (m, 1H) , 7.90 –7.81 (m, 1H) , 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.51 –7.38 (m, 3H) , 7.21 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 6.35 –6.25 (m, 1H) , 5.88 –5.83 (m, 1H) , 5.69 (s, 1H) , 4.22 –4.10 (m, 5H) , 3.71 (m, 3H) , 3.48 (s, 2H) , 3.24 –2.86 (m, 6H) , 2.82 –2.43 (m, 10H) , 2.10 -2.00 (m, 1H) , 1.95 –1.65 (m, 6H) .
Compound 28
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.22 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 7.85 (dd, J = 6.9, 2.5 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.53 –7.45 (m, 2H) , 7.42 (m, 1H) , 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 6.98 –6.74 (m, 1H) , 6.34-6.31 (m, 1H) , 5.85-5.82 (m, 1H) , 5.61 –5.17 (m, 1H) , 4.53 (m, 1H) , 4.27 (m, 1H) , 4.22 –4.02 (m, 3H) , 3.96 –3.73 (m, 2H) , 3.61 –3.39 (m, 2H) , 3.26 (s, 3H) , 3.12 (m, 1H) , 3.05 –2.90 (m, 3H) , 2.86 (m, 1H) , 2.79 (m, 1H) , 2.76 –2.66 (m, 2H) , 2.65 –2.55 (m, 1H) , 2.50 (m, 1H) , 2.40 –2.23 (m, 7H) , 2.07 –1.80 (m, 2H) .
Compound 29
1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.22 –8.20 (m, 1H) , 7.88 –7.83 (m, 1H) , 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.51 –7.40 (m, 3H) , 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.95-6.92 (m, 1H) , 6.33 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 5.87 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 5.35-5.33 (m, 1H) , 4.58 (s, 2H) , 4.23-4.18 (m, 3H) , 3.70-3.63 (m, 2H) , 3.22 –3.07 (m, 4H) , 2.99-2.94 (m, 1H) , 2.79-2.76 (m, 5H) , 2.59-2.53 (m, 1H) , 2.33 (s, 6H) , 2.19 (m, 1H) , 2.12 –1.92 (m, 4H) , 1.87-1.85 (m, 1H) , 1.63-1.60 (m, 1H) .
Compound 30
1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.24-8.22 (m, 1H) , 7.88-7.85 (m, 1H) , 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.53 –7.39 (m, 3H) , 7.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.93-6.90 (m, 1H) , 6.37-6.35 (m, 1H) , 5.97-5.87 (m, 2H) , 4.48-4.08 (m, 7H) , 3.86-3.31 (m, 4H) , 3.17-2.89 (m, 7H) , 2.79-2.72 (m, 9H) , 2.21-1.93 (m, 2H) .
Compound 31
1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.24 -8.16 (m, 1H) , 7.91 -7.79 (m, 1H) , 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.51 -7.39 (m, 3H) , 7.21-7.19 (m, 1H) , 7.03 -6.80 (m, 1H) , 6.35-6.31 (m, 1H) , 5.91 -5.81 (m, 1H) , 5.60-5.57 (m, 1H) , 4.71-4.63 (m, 2H) , 4.42-4.34 (m, 1H) , 4.19-4.10 (m, 4H) , 3.94-3.91 (m, 1H) , 3.69-3.37 (m, 4H) , 3.31-2.92 (m, 6H) , 2.73-2.63 (m, 3H) , 2.02-1.98 (m, 1H) .
Compound 32
1HNMR (400 MHz, CD 3OH) δ 8.53-8.51 (m, 1H) , 8.23-8.21 (m, 1H) , 7.85-7.83 (m, 1H) , 7.63 –7.59 (m, 1H) , 7.52 –7.47 (m, 3H) , 7.22-7.20 (m, 1H) , 6.35-6.31 (m, 1H) , 5.97-5.77 (m, 2H) , 5.17-5.15 (m, 1H) , 4.57 (s, 2H) , 4.27-4.20 (4H) , 3.47 (s, 2H) , 3.15-3.13 (m, 4H) , 2.85-2.74 (m, 9H) , 2.04-2.01 (m, 1H) , 1.73-1.69 (m, 5H) , 1.57-1.55 (m, 3H) , 1.32-1.28 (m, 2H) .
Compound 33
1H NMR (400 MHz, CDCl 3)  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.46 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.51 –7.37 (m, 3H) , 7.19 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 6.90 (dd, J = 17.0, 10.5 Hz, 1H) , 6.31 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 5.84 (d, J =  10.2 Hz, 1H) , 5.49 (s, 1H) , 4.18 (ddd, J = 85.5, 78.7, 69.2 Hz, 7H) , 3.52 (d, J = 92.3 Hz, 4H) , 3.22 –2.84 (m, 7H) , 2.69 (t, J = 23.1 Hz, 9H) , 2.02 (d, J = 71.1 Hz, 2H) .
Compound 34
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15-8.14 (m, 1H) , 7.95-7.93 (m, 1H) , 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.60 –7.51 (m, 2H) , 7.47-7.45 (m, 1H) , 7.24 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.97 (m, 1H) , 6.28-6.26 (m, 1H) , 5.88-5.86 (m, 1H) , 5.03 (s, 1H) , 4.89 –4.55 (m, 1H) , 4.46 –4.20 (m, 2H) , 4.20 –4.10 (m, 3H) , 3.96 –3.84 (m, 1H) , 3.67 (d, J = 13.9 Hz, 1H) , 3.60 –3.44 (m, 2H) , 3.24-3.16 (m, 3H) , 3.03 (m, 2H) , 2.87 (s, 3H) , 2.65-2.60 (m, 2H) , 2.09-2.07 (m, 2H) .
Compound 35
1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.30 –7.22 (m, 2H) , 7.09 –6.78 (m, 4H) , 6.43 –6.24 (m, 1H) , 5.91 –5.81 (m, 1H) , 5.12 –4.92 (m, 1H) , 4.80 –4.63 (m, 1H) , 4.61 –4.47 (m, 1H) , 4.46 –3.85 (m, 7H) , 3.82 –3.69 (m, 1H) , 3.67 –3.52 (m, 1H) , 3.44 –3.33 (m, 1H) , 3.25 –3.04 (m, 4H) , 2.98 (s, 3H) , 2.83 –2.62 (m, 2H) , 2.27-2.24 (m, 1H) .
Compound 36
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.22-8.20 (m, 1H) , 7.92 –7.82 (m, 1H) , 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.52 –7.39 (m, 3H) , 7.23-7.21 (m, 1H) , 7.10 -6.81 (m, 1H) , 6.36-6.34 (m, 1H) , 5.89 -5.87 (m, 1H) , 5.12 (m, 1H) , 4.60 -4.53 (m, 1H) , 4.43 –3.91 (m, 5H) , 3.79 (m, 4H) , 3.16 (m, 6H) , 2.97 –2.55 (m, 6H) , 2.50 –2.32 (m, 6H) , 2.05 -2.00 (m, 1H) .
Compound 37
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.24 –8.08 (m, 1H) , 7.93 (m, 1H) , 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.59 –7.51 (m, 2H) , 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.96 (m, 1H) , 6.26 (m, 1H) , 5.89 –5.77 (m, 1H) , 5.02 (s, 1H) , 4.61 (m, 1H) , 4.36 (m, 1H) , 4.30 –4.20 (m, 1H) , 4.19 –4.10 (m, 3H) , 3.95 –3.68 (m, 2H) , 3.55 (m, 3H) , 3.25 –3.11 (m, 3H) , 3.03 (m, 2H) , 2.86 (s, 3H) , 2.64 (m, 2H) , 2.05 (m, 1H) .
Compound 38
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 –8.12 (m, 1H) , 7.94 (dd, J = 6.0, 2.4 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.61 –7.51 (m, 2H) , 7.51 –7.42 (m, 1H) , 7.26 –7.14 (m, 1H) , 7.05 –6.59 (m, 1H) , 6.31 –6.03 (m, 1H) , 5.87 –5.64 (m, 1H) , 4.99 –4.56 (m, 2H) , 4.54 –4.42 (m, 1H) , 4.41 –4.17 (m, 2H) , 4.17 –3.66 (m, 5H) , 3.64 –3.50 (m, 2H) , 3.19 –2.92 (m, 4H) , 2.89 –2.63 (m, 4H) , 2.46 –2.37 (m, 1H) , 2.33 –2.11 (m, 7H) , 1.88 –1.65 (m, 1H) , 1.50 –1.19 (m, 1H) .
Compound 39a
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 –8.11 (m, 1H) , 7.97 –7.89 (m, 1H) , 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.58 –7.50 (m, 2H) , 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.26 –7.16 (m, 1H) , 6.97 –6.61 (m, 1H) , 6.23 –6.02 (m, 1H) , 5.83 –5.63 (m, 1H) , 5.04 –4.67 (m, 1H) , 4.63 –4.36 (m, 2H) , 4.32 –3.91 (m, 6H) , 3.88 –3.72 (m, 1H) , 3.64 –3.43 (m, 1H) , 3.23 –3.00 (m, 4H) , 2.69 (s, 3H) , 2.35 –1.64 (m, 4H) , 1.63 –1.27 (m, 1H) .
Compound 39b
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 –8.11 (m, 1H) , 7.97 –7.88 (m, 1H) , 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.58 –7.50 (m, 2H) , 7.49 –7.42 (m, 1H) , 7.19 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.99 –6.85 (m, 1H) , 6.30 –6.14 (m, 1H) , 5.87 –5.70 (m, 1H) , 4.85 –3.78 (m, 10H) , 3.65 –3.46 (m, 1H) , 3.14 –2.88 (m, 4H) , 2.76 (s, 3H) , 2.25 –1.93 (m, 3H) , 1.92 –1.69 (m, 1H) , 1.59 –1.32 (m, 1H) . MS (ESI) m/z: 552 (M+H)  +.
Compound 40
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.27 –8.16 (m, 1H) , 7.89 –7.81 (m, 1H) , 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.52 –7.46 (m, 2H) , 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.10 –6.86 (m, 1H) , 6.40 –6.30 (m, 1H) , 5.88 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 5.18 –4.96 (m, 1H) , 4.81 –4.62 (m, 2H) , 4.59 –4.46 (m, 1H) , 4.46 –4.31 (m, 2H) , 4.26 –4.06 (m, 5H) , 4.01 –3.90 (m, 1H) , 3.85 –3.72 (m, 2H) , 3.71 –3.60 (m, 2H) , 3.46 –3.37 (m, 1H) , 3.22 –3.06 (m, 6H) , 2.83 –2.74 (m, 1H) , 2.51 –2.34 (m, 6H) , 1.64 –1.55 (m, 3H) , 1.48 –1.42 (m, 1H) .
Compound 41
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.22 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 7.89 –7.83 (m, 1H) , 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.49 (dd, J = 5.9, 3.6 Hz, 2H) , 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 39.2 Hz, 1H) , 6.40 –6.30 (m, 1H) , 5.88 (d, J = 10.5 Hz, 1H) , 5.12 (s, 2H) , 4.55 (d, J = 11.0 Hz, 2H) , 4.33 –3.89 (m, 6H) , 3.72 (dd, J = 23.9, 18.6 Hz, 2H) , 3.37 (s, 2H) , 3.14 (ddd, J = 38.4, 21.1, 11.1 Hz, 5H) , 2.91 –2.65 (m, 7H) , 2.40 (dd, J = 24.0, 15.5 Hz, 1H) , 2.05 (d, J = 27.4 Hz, 2H) , 1.90 (d, J = 28.5 Hz, 3H) .
Compound 42
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.22 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 7.89 –7.82 (m, 1H) , 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.53 –7.40 (m, 3H) , 7.24 –7.15 (m, 1H) , 7.08 –6.85 (m, 1H) , 6.36 (dd, J = 16.0, 7.3 Hz, 1H) , 5.84 (t, J = 34.0 Hz, 1H) , 5.06 (d, J = 48.1 Hz, 1H) , 4.53 (d, J = 11.7 Hz, 1H) , 4.40 –3.90 (m, 6H) , 3.84 –3.59 (m, 3H) , 3.52 –3.36 (m, 1H) , 3.27 –3.07 (m, 6H) , 2.88 (d, J = 21.3 Hz, 4H) , 2.80 –2.59 (m, 4H) , 2.49 –2.32 (m, 1H) , 1.84 (s, 1H) , 1.63 (s, 3H) , 1.48 (s, 1H) , 1.29 (s, 1H) .
Compound 43
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.21 (d, J = 6.2 Hz, 1H) , 7.89 –7.82 (m, 1H) , 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.51 –7.46 (m, 2H) , 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.20 (m, 1H) , 6.90 (m, 1H) , 6.41 –6.30 (m, 1H) , 5.93 –5.83 (m, 1H) , 5.62 -5.55 (m, 1H) , 5.11 (m, 1H) , 4.68 –4.44 (m, 2H) , 4.33 –3.96 (m, 5H) , 3.70 -3.64 (m, 2H) , 3.50 -3.47 (m, 1H) , 3.27 –2.94 (m, 6H) , 2.89 (s, 2H) , 2.80 –2.40 (m, 11H) , 2.28 (m, 3H) , 2.10 (m, 1H) .
Compound 44
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.28 –8.15 (m, 1H) , 7.86 (m, 1H) , 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.51 –7.41 (m, 3H) , 7.20 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.03 (m, 1H) , 6.43 –6.26 (m, 1H) , 5.88 (m, 1H) , 5.11 (m, 1H) , 4.80 –4.44 (m, 3H) , 4.41 –3.95 (m, 6H) , 3.79 –3.37 (m, 6H) , 3.21 –2.94 (m, 8H) , 2.88 (s, 2H) , 2.84 –2.72 (m, 2H) , 2.64 (s, 1H) , 2.52 –2.25 (m, 1H) , 2.20 (m, 2H) , 2.13 (s, 3H) .
Compound 45
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.90 –7.82 (m, 1H) , 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.51 –7.47 (m, 2H) , 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.08 –6.85 (m, 1H) , 6.41 –6.30 (m, 1H) , 5.93 –5.82 (m, 1H) , 5.46 (t, J = 39.4 Hz, 1H) , 5.04 (d, J = 51.6 Hz, 1H) , 4.69 –4.48 (m, 2H) , 4.28 –4.07 (m, 4H) , 3.98 (d, J = 11.9 Hz, 2H) , 3.85 –3.40 (m, 3H) , 3.25 –3.15 (m, 1H) , 3.12 (d, J = 10.4 Hz, 2H) , 3.06 –2.92 (m, 3H) , 2.89 (s, 1H) , 2.69 (d, J = 9.5 Hz, 3H) , 2.61 –2.52 (m, 6H) , 2.48 (s, 1H) , 2.22 –2.02 (m, 3H) , 2.01 –1.89 (m, 2H) , 1.65 –1.49 (m, 3H) , 1.38 –1.27 (m, 1H) .
Compound 48a
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.21 (dd, J = 6.5, 3.3 Hz, 1H) , 7.86 (dd, J = 6.5, 2.9 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.52 –7.39 (m, 3H) , 7.20 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.03 (dd, J = 17.0, 10.6 Hz, 1H) , 6.35 (dd, J = 17.3, 8.9 Hz, 1H) , 5.89 (dd, J = 10.5, 1.6 Hz, 1H) , 5.10 (s, 1H) , 4.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 4.61 (d, J = 11.1 Hz, 1H) , 4.51 (d, J = 14.4 Hz, 1H) , 4.44 –4.07 (m, 5H) , 3.86 –3.34 (m, 9H) , 3.24 –3.05 (m, 4H) , 2.94 –2.74 (m, 4H) , 2.52 –2.31 (m, 6H) , 2.04 (dd, J = 14.1, 6.7 Hz, 2H) .
Compound 48b
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.25 –8.18 (m, 1H) , 7.86 (dd, J = 6.3, 2.9 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.53 –7.46 (m, 2H) , 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.23 –7.17 (m, 1H) , 6.90 (dd, J = 16.9, 10.7 Hz, 1H) , 6.34 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H) , 5.88 (dd, J = 10.7, 1.6 Hz, 1H) , 5.53 (d, J = 11.5 Hz, 1H) , 5.10 (d, J = 82.9 Hz, 1H) , 4.65 –4.45 (m, 2H) , 4.08 (dd, J = 59.0, 41.3, 14.8 Hz, 6H) , 3.77 –3.69 (m, 4H) , 3.48 (d, J = 1.2 Hz, 3H) , 3.12 (d, J = 9.8 Hz, 5H) , 2.64 (t, J = 24.8 Hz, 9H) , 2.41 (s, 1H) , 2.05 (dd, J = 14.7, 8.2 Hz, 2H) .
Compound 49a
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.38 (s, 1H) , 8.21 (dd, J = 6.3, 3.0 Hz, 1H) , 7.86 (dd, J = 6.2, 3.2 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.53 –7.39 (m, 3H) , 7.20 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 6.90 (dd, J = 16.6, 10.6 Hz, 1H) , 6.35 (dd, J = 16.7, 1.7 Hz, 1H) , 5.88 (dd, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H) , 5.52 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 5.05 (d, J = 57.6 Hz, 2H) , 4.55 (d,  J = 6.8 Hz, 2H) , 4.03 (dt, J = 64.7, 34.3 Hz, 8H) , 3.14 (d, J = 5.9 Hz, 9H) , 2.95 –2.57 (m, 5H) , 2.38 –2.02 (m, 3H) , 1.87 (s, 4H) , 1.68 (s, 2H) .
Compound 49b
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.24 –8.16 (m, 1H) , 7.86 (dd, J = 6.4, 2.9 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.55 –7.37 (m, 3H) , 7.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 10.6 Hz, 1H) , 6.35 (dd, J = 15.9, 8.0 Hz, 1H) , 5.93 –5.83 (m, 1H) , 5.11 (s, 2H) , 4.77 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 4.56 (dd, J = 36.6, 12.3 Hz, 2H) , 4.35 –3.89 (m, 5H) , 3.82 –3.35 (m, 5H) , 3.15 (dd, J = 31.4, 20.9, 9.9 Hz, 8H) , 2.91 (s, 3H) , 2.83 –2.54 (m, 2H) , 2.37 –2.23 (m, 2H) , 1.84 (s, 4H) , 1.66 (s, 2H) .
Compound 50
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.21 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 7.90 –7.80 (m, 1H) , 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.46 (ddd, J = 26.1, 9.9, 5.1 Hz, 3H) , 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.97 (ddd, J = 53.6, 16.7, 10.6 Hz, 1H) , 6.41 –6.27 (m, 1H) , 5.88 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H) , 5.30 (d, J = 156.3 Hz, 1H) , 4.62 –4.49 (m, 2H) , 4.37 –3.86 (m, 6H) , 3.80 –3.42 (m, 3H) , 3.27 –2.98 (m, 6H) , 2.90 (s, 2H) , 2.66 (s, 2H) , 2.49 (d, J = 13.1 Hz, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) .
Compound 51
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.25 –8.17 (m, 1H) , 7.86 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.52 –7.40 (m, 3H) , 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.42 –6.28 (m, 1H) , 5.91 –5.84 (m, 1H) , 5.40 (d, J = 45.9 Hz, 1H) , 5.05 (d, J = 48.3 Hz, 1H) , 4.68 (s, 1H) , 4.62 –4.40 (m, 2H) , 4.40 –4.26 (m, 1H) , 4.25 –4.11 (m, 3H) , 4.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 3.98 (d, J = 12.3 Hz, 2H) , 3.81 –3.46 (m, 3H) , 3.41 –3.33 (m, 3H) , 3.24 –3.16 (m, 2H) , 3.16 –3.07 (m, 2H) , 3.05 –2.93 (m, 2H) , 2.91 –2.74 (m, 3H) , 2.66 (d, J = 25.0 Hz, 2H) , 2.48 –2.24 (m, 1H) , 2.23 –2.05 (m, 3H) .
Compound 52
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.23 –8.12 (m, 1H) , 7.87 –7.79 (m, 1H) , 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.50 –7.38 (m, 3H) , 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 6.96 (ddd, J = 50.2, 16.6, 10.6 Hz, 1H) , 6.36 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 5.88 (d, J = 10.6 Hz, 1H) , 5.53 (t,  J = 11.8 Hz, 1H) , 5.02 (s, 1H) , 4.69 –4.56 (m, 1H) , 4.39 (dd, J = 43.2, 11.1 Hz, 1H) , 4.23 –4.08 (m, 3H) , 4.06 –3.79 (m, 3H) , 3.75 –3.46 (m, 3H) , 3.28 –3.00 (m, 6H) , 2.93 (dd, J = 23.9, 9.5 Hz, 2H) , 2.52 (ddd, J = 33.4, 27.6, 20.5 Hz, 10H) , 2.32 (d, J = 28.6 Hz, 3H) , 2.23 –2.13 (m, 1H) .
Compound 53
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.47 (s, 1H) , 7.89 –7.84 (m, 1H) , 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.51 –7.47 (m, 2H) , 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.37 –7.27 (m, 1H) , 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.09 –6.86 (m, 1H) , 6.41 –6.31 (m, 1H) , 5.93 –5.83 (m, 1H) , 5.15 –5.02 (m, 1H) , 4.71 –4.65 (m, 1H) , 4.46 –4.30 (m, 2H) , 4.29 –4.04 (m, 5H) , 3.87 –3.75 (m, 2H) , 3.70 –3.60 (m, 2H) , 3.49 –3.41 (m, 3H) , 3.24 –3.16 (m, 3H) , 3.14 –3.11 (m, 1H) , 3.10 –3.07 (m, 1H) , 3.03 –2.99 (m, 1H) , 2.97 –2.89 (m, 2H) , 2.82 (s, 3H) , 2.36 –2.23 (m, 1H) , 2.12 –1.98 (m, 2H) , 1.63 –1.41 (m, 5H) .
Compound 54
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.26 –8.15 (m, 1H) , 7.90 –7.82 (m, 1H) , 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.52 –7.47 (m, 2H) , 7.45 –7.40 (m, 1H) , 7.23 –7.17 (m, 1H) , 7.09 –6.87 (m, 1H) , 6.36 (d, J = 17.1 Hz, 1H) , 5.97 –5.77 (m, 1H) , 5.59 (t, J = 11.9 Hz, 1H) , 5.22 –4.94 (m, 1H) , 4.75 –4.32 (m, 4H) , 4.28 –4.04 (m, 5H) , 4.00 –3.90 (m, 1H) , 3.84 –3.55 (m, 5H) , 3.45 –3.37 (m, 1H) , 3.23 –3.06 (m, 6H) , 2.83 –2.71 (m, 3H) , 2.51 –2.44 (m, 3H) , 2.42 –2.24 (m, 4H) , 1.95 –1.45 (m, 3H) .
Compound 55
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.21 (dd, J = 6.7, 2.8 Hz, 1H) , 7.88 –7.84 (m, 1H) , 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.51 –7.41 (m, 3H) , 7.21 (t, J = 6.2 Hz, 1H) , 7.08 –6.87 (m, 1H) , 6.39 –6.33 (m, 1H) , 5.90 –5.86 (m, 1H) , 5.08 (s, 1H) , 4.72 –4.65 (m, 1H) , 4.53 –4.34 (m, 2H) , 4.27 –3.93 (m, 5H) , 3.81 –3.59 (m, 4H) , 3.48 –3.36 (m, 3H) , 3.26 –3.06 (m, 5H) , 3.03 –2.91 (m, 3H) , 2.83 –2.76 (m, 3H) , 2.69 (s, 1H) , 2.31 –2.25 (m, 1H) , 2.02 –1.84 (m, 2H) , 1.71 –1.56 (m, 2H) , 1.50 –1.30 (m, 4H) , 1.25 –1.17 (m, 1H) .
Compound 56
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.21-8.19 (m, 1H) , δ 7.87-7.85 (m, 1H) , 7.63-7.60 (m, 1H) , 7.50-7.33 (m, 3H) , 7.24-7.20 (m, 1H) , 7.11-6.80 (m, 1H) , 6.36-6.32 (m, 1H) , 5.87 (m, 1H) , 5.35 -5.32 (m, 2H) , 4.58-4.56 (m , 2H) , 4.23-4.16 (m, 2H) , 3.79 –3.71 (m, 2H) , 3.58 –3.46 (m, 2H) , 3.17-3.03 (m, 7H) , 2.97-2.82 (m, 5H) , 2.05-2.01 (m, 1H) , 1.65-1.76 (m, 4H) , 1.61-1.50 (m, 2H) , 1.33-1.28 (m, 6H) .
Compound 57
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.81 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.71 –7.64 (m, 1H) , 7.54 –7.48 (m, 2H) , 7.46 –7.29 (m, 2H) , 7.09 –6.83 (m, 1H) , 6.35 –6.29 (m, 1H) , 5.93 –5.85 (m, 1H) , 5.15 (s, 1H) , 4.74 –4.46 (m, 2H) , 4.44 –4.16 (m, 4H) , 4.12 –3.90 (m, 2H) , 3.82 –3.45 (m, 4H) , 3.25 –3.04 (m, 5H) , 3.01 –2.79 (m, 3H) , 2.67 (d, J = 12.8 Hz, 1H) , 2.34 –1.97 (m, 1H) .
Compound 58
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.34 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 7.89 –7.83 (m, 1H) , 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.49 (dd, J = 6.1, 3.3 Hz, 2H) , 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 6.99 (dd, J = 38.2, 28.0 Hz, 1H) , 6.36 (dd, J = 16.5, 7.9 Hz, 1H) , 5.89 (d, J = 10.5 Hz, 1H) , 5.34 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 5.11 (s, 1H) , 4.63 (d, J = 11.3 Hz, 1H) , 4.54 (s, 1H) , 4.34 (s, 1H) , 4.17 (dd, J = 35.2, 20.7 Hz, 4H) , 3.79 (s, 1H) , 3.24 –3.17 (m, 3H) , 3.14 –3.00 (m, 4H) , 2.91 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 2.88 (s, 2H) , 2.83 (s, 3H) , 2.79 (s, 1H) , 2.76 –2.71 (m, 1H) , 2.65 (s, 1H) , 2.21 –2.16 (m, 1H) , 2.03 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 1.60 (s, 1H) , 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 0.90 (s, 1H) .
Compound 59
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.12 (m, 1H) , δ 7.76 (m, 1H) , 7.53 (m, 1H) , 7.38 –7.32 (m, 3H) , 7.13 –7.11 (m, 1H) , 6.86-6.84 (m, 1H) , 6.23 (d, J = 16.8 Hz , 1H) , 5.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.49-4.41 (m, 1H) , 4.23 -3.99 (m, 3H) , 3.84 –3.81 (m, 1H) , 3.80-3.54 (m, 3H) , 3.53-3.27 (m, 4H) , 3.20 –2.55 (m, 11H) , 2.12 –1.85 (m, 3H) , 1.85-1.55 (m, 6H) , 1.54 –1.39 (m, 1H) , 1.23-1.20 (m, 3H) .
Compound 60
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.22 (m, 1H) , 7.86 (m, 1H) , 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.52 –7.40 (m, 3H) , 7.20 (m, 1H) , 7.02 –6.75 (m, 1H) , 6.42 –6.25 (m, 1H) , 5.89 -5.87 (m, 1H) , 5.08 (m, 1H) , 4.53 -4.49 (m, 1H) , 4.29 –3.96 (m, 4H) , 3.88 –3.57 (m, 4H) , 3.26 –2.98 (m, 8H) , 2.92 –2.63 (m, 5H) , 2.52 –2.26 (m, 6H) , 2.07 –1.75 (m, 2H) , 1.43 –1.25 (m, 1H) . MS (ESI) m/z: 623 (M+H)  +.
Compound 61
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.22 (s, 1H) , 7.86 (dd, J = 6.7, 2.6 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.46 (ddd, J = 15.6, 7.5, 3.1 Hz, 3H) , 7.21 (dd, J = 7.0, 3.3 Hz, 1H) , 7.01 –6.68 (m, 1H) , 6.34 (d, J = 16.6 Hz, 1H) , 5.87 (d, J = 10.5 Hz, 1H) , 5.06 (s, 1H) , 4.59 (s, 1H) , 4.43 –3.89 (m, 5H) , 3.70 (dd, J = 82.0, 55.6 Hz, 4H) , 3.12 (dt, J = 41.6, 20.9 Hz, 7H) , 2.83 (dd, J = 26.1, 16.2 Hz, 4H) , 2.57 –2.07 (m, 6H) , 1.90 –1.29 (m, 10H) .
Compound 62
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.28 –8.18 (m, 1H) , 7.91 –7.81 (m, 1H) , 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.53 –7.39 (m, 3H) , 7.25 –7.16 (m, 1H) , 7.08 –6.75 (m, 1H) , 6.42 –6.27 (m, 1H) , 5.92 –5.83 (m, 1H) , 5.29 –4.95 (m, 1H) , 4.63 –4.47 (m, 1H) , 4.40 –3.92 (m, 5H) , 3.86 –3.40 (m, 4H) , 3.27 –3.01 (m, 9H) , 2.95 –2.88 (m, 1H) , 2.85 –2.74 (m, 2H) , 2.71 –2.48 (m, 8H) , 2.36 –2.08 (m, 3H) , 1.99 –1.90 (m, 2H) , 1.69 –1.55 (m, 2H) , 1.35 –1.26 (m, 1H) .
Compound 64
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.21 (d, J = 6.5 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , 7.62 (dd, J = 8.1, 2.9 Hz, 1H) , 7.49 (dd, J = 5.8, 3.7 Hz, 2H) , 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.23 –7.17 (m, 1H) , 7.08 –6.79 (m, 1H) , 6.35 (dd, J = 15.9, 10.5 Hz, 1H) , 5.89 (d, J = 10.6 Hz, 1H) , 5.03 (d, J = 63.9 Hz, 1H) , 4.65 –4.46 (m, 2H) , 4.43 –3.99 (m, 5H) , 3.99 –3.55 (m, 3H) , 3.40 (s, 1H) , 3.27 –3.02 (m, 5H) , 2.94 –2.19 (m, 18H) , 2.01 (d, J = 6.6 Hz, 2H) .
Compound 65
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.21 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.51 –7.38 (m, 3H) , 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.98 (dd, J = 39.2, 28.6 Hz, 1H) , 6.36 (dd, J = 16.0, 9.5 Hz, 1H) , 5.89 (d, J = 10.1 Hz, 1H) , 5.11 (s, 1H) , 4.79 –4.71 (m, 1H) , 4.56 (dd, J = 30.0, 13.1 Hz, 2H) , 4.36 –4.04 (m, 5H) , 3.95 –3.58 (m, 5H) , 3.43 (d, J = 39.3 Hz, 2H) , 3.23 (dd, J = 16.6, 8.8 Hz, 4H) , 3.15 –3.04 (m, 3H) , 2.88 (s, 2H) , 2.71 (dd, J = 41.7, 26.3 Hz, 3H) , 2.37 –2.10 (m, 7H) , 1.95 (s, 2H) .
Compound 66
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.27 –8.17 (m, 1H) , 7.90 –7.83 (m, 1H) , 7.64 –7.59 (m, 1H) , 7.52 –7.46 (m, 2H) , 7.46 –7.41 (m, 1H) , 7.25 –7.18 (m, 1H) , 7.02 –6.76 (m, 1H) , 6.38 –6.30 (m, 1H) , 5.88 (d, J = 10.3 Hz, 1H) , 5.66 –5.00 (m, 1H) , 4.27 –4.09 (m, 4H) , 3.81 –3.64 (m, 3H) , 3.53 –3.45 (m, 2H) , 3.14 –3.08 (m, 3H) , 2.83 –2.76 (m, 3H) , 2.21 –2.14 (m, 2H) , 2.05 –2.00 (m, 2H) , 1.98 –1.90 (m, 2H) , 1.66 –1.55 (m, 2H) , 1.38 –1.26 (m, 10H) .
Compound 67
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.53 -8.51 (m, 1H) , 7.85 (d, J = 3.4 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.50 –7.47 (m, 2H) , 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.03 (m, 1H) , 6.36 (m, 1H) , 5.88 (m, 1H) , 5.11 (m, 1H) , 4.65 –4.44 (m, 3H) , 4.38 –4.03 (m, 6H) , 3.16 (m, 8H) , 2.89 (s, 3H) , 2.41 (m, 8H) , 2.06 (m, 3H) .
Compound 68
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.87 –7.77 (m, 1H) , 7.72 –7.61 (m, 1H) , 7.55 –7.43 (m, 2H) , 7.39 –7.19 (m, 2H) , 7.08 –6.82 (m, 1H) , 6.41 –6.28 (m, 1H) , 5.92 –5.82 (m, 1H) , 5.26 –4.89 (m, 1H) , 4.69 –4.44 (m, 2H) , 4.35 –4.17 (m, 2H) , 4.09 –3.91 (m, 2H) , 3.75 –3.47 (m, 3H) , 3.27 –3.05 (m, 4H) , 2.98 –2.78 (m, 3H) .
Compound 69
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.97 –7.87 (m, 1H) , 7.81 –7.69 (m, 1H) , 7.62 –7.51 (m, 2H) , 7.49 –7.35 (m, 2H) , 7.05 –6.79 (m, 1H) , 6.32 –6.13 (m, 1H) , 5.91 –5.72 (m, 1H) , 5.15 –4.88 (m, 1H) , 4.41 –4.06 (m, 5H) , 3.84 –3.69 (m, 4H) ,  3.09 –2.91 (m, 6H) , 2.83 –2.63 (m, 8H) , 2.04 –1.96 (m, 2H) , 1.81 –1.67 (m, 6H) , 1.54 –1.43 (m, 2H) .
Compound 70
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.81 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.68 (t, J = 9.7 Hz, 1H) , 7.50 (dd, J = 19.2, 6.9 Hz, 2H) , 7.37 (dd, J = 10.0, 5.5 Hz, 2H) , 6.97 (ddd, J = 36.7, 21.6, 10.2 Hz, 1H) , 6.35 (dd, J = 15.8, 7.9 Hz, 1H) , 5.85 (dd, J = 26.8, 18.1 Hz, 1H) , 5.29 (dd, J = 42.9, 38.4 Hz, 1H) , 4.70 –4.53 (m, 2H) , 4.33 (dt, J = 37.9, 19.7 Hz, 3H) , 3.82 (ddd, J = 55.1, 45.4, 17.6 Hz, 6H) , 3.19 –3.02 (m, 4H) , 2.99 –2.76 (m, 3H) , 2.70 –2.56 (m, 3H) , 2.37 (dd, J = 21.8, 13.0 Hz, 6H) , 2.21 –2.00 (m, 2H) .
Compound 71a
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.30 –8.20 (m, 1H) , 7.93 –7.84 (m, 1H) , 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.55 –7.48 (m, 2H) , 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.09 –6.87 (m, 1H) , 6.42 –6.33 (m, 1H) , 5.90 (d, J = 10.7 Hz, 1H) , 5.15 –4.92 (m, 1H) , 4.86 –4.75 (m, 2H) , 4.65 –4.50 (m, 1H) , 4.45 –4.26 (m, 2H) , 4.26 –4.14 (m, 2H) , 4.15 –3.99 (m, 2H) , 3.93 –3.74 (m, 1H) , 3.60 (m, 1H) , 3.58 –3.40 (m, 2H) , 3.36 (m, 1H) , 3.28 –3.19 (m, 2H) , 3.18 –3.12 (m, 2H) , 3.09 (s, 3H) , 3.04 (m, 2H) , 3.01 –2.94 (m, 2H) , 2.91 –2.83 (m, 2H) , 2.80 (m, 2H) , 2.79 –2.73 (m, 2H) , 2.72 –2.65 (m, 3H) .
Compound 71b
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.23 (m, 1H) , 7.88 (m, 1H) , 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.57 –7.48 (m, 2H) , 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.27 –7.18 (m, 1H) , 7.04 –6.69 (m, 1H) , 6.36 (d, J = 16.5 Hz, 1H) , 5.89 (d, J = 10.5 Hz, 1H) , 5.36 –4.98 (m, 2H) , 4.69 –4.48 (m, 1H) , 4.43 –4.28 (m, 1H) , 4.27 –4.12 (m, 2H) , 4.05 (m, 2H) , 3.83 (m, 1H) , 3.73 (m, 2H) , 3.60 –3.40 (m, 2H) , 3.29 (m, 1H) , 3.19 (m, 4H) , 3.18 (s, 3H) , 3.11 –3.05 (m, 2H) , 3.04 (m, 2H) , 2.95 (m, 2H) , 2.89 –2.84 (m, 2H) , 2.81 (m, 2H) , 2.75 (s, 3H) , 2.73 –2.65 (m, 1H) .
Compound 72
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.49 (s, 1H) , 8.21 (d, J = 3.4 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.56 –7.33 (m, 3H) , 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.96 (ddd, J = 50.4, 16.6, 10.7 Hz, 1H) , 6.36 (dd, J = 16.6, 8.3 Hz, 1H) , 5.89 (d, J = 10.1 Hz, 1H) , 5.62 (d, J = 108.7 Hz, 1H) , 5.11 (s, 2H) , 4.77 –4.50 (m, 2H) , 4.39 –3.96 (m, 8H) , 3.94 –3.58 (m, 3H) , 3.48 (s, 2H) , 3.29 –2.98 (m, 6H) , 2.92 –2.77 (m, 2H) , 2.76 –2.54 (m, 2H) , 2.51 –2.32 (m, 2H) , 1.92 (d, J = 83.6 Hz, 2H) .
Compound 74
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.30 –8.19 (m, 1H) , 7.93 –7.84 (m, 1H) , 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.58 –7.48 (m, 2H) , 7.45 (m, 1H) , 7.24 (m, 1H) , 7.11 –6.82 (m, 1H) , 6.37 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 5.91 (d, J = 10.5 Hz, 1H) , 5.28 –4.91 (m, 2H) , 4.82 –4.44 (m, 2H) , 4.37 –4.04 (m, 4H) , 4.00 –3.68 (m, 2H) , 3.69 –3.49 (m, 2H) , 3.38 (m, 2H) , 3.36 (m, 2H) , 3.25 (s, 3H) , 3.22 –3.15 (m, 2H) , 3.12 (m, 2H) , 3.08 –2.97 (m, 2H) , 2.95 –2.85 (m, 1H) , 2.82 (m, 2H) , 2.17 (m, 1H) , 2.10 –1.98 (m, 4H) .
Compound 75
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.30 –8.19 (m, 1H) , 7.95 –7.85 (m, 1H) , 7.71 –7.61 (m, 1H) , 7.56 –7.48 (m, 2H) , 7.46 (t, J = 6.5 Hz, 1H) , 7.23 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.09 –6.82 (m, 1H) , 6.47 –6.28 (m, 1H) , 5.90 (d, J = 9.8 Hz, 1H) , 5.28 –4.99 (m, 2H) , 4.82 –4.48 (m, 2H) , 4.43 –4.03 (m, 4H) , 4.02 –3.77 (m, 2H) , 3.78 –3.68 (m, 1H) , 3.59 (m, 2H) , 3.43 (m, 2H) , 3.38 (s, 3H) , 3.30 –3.20 (m, 2H) , 3.20 –3.12 (m, 2H) , 3.12 –3.01 (m, 2H) , 2.97 –2.81 (m, 2H) , 2.81 –2.40 (m, 2H) , 2.35 –2.14 (m, 2H) , 2.15 –2.04 (m, 4H) .
Compound 76
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.82 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.51 (t, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.02 (dt, J = 55.2, 27.8 Hz, 1H) , 6.36 (d, J = 17.1 Hz, 1H) , 5.88 (t, J = 9.0 Hz, 1H) , 5.50 (d, J = 11.3 Hz, 1H) , 5.15 (s, 1H) , 4.72 –4.50 (m, 5H) , 4.40 –4.22 (m, 3H) , 4.14 –3.89 (m, 3H) , 3.73 –3.59 (m, 3H) , 3.27 –3.03 (m, 6H) , 2.64 (dd, J = 27.9, 9.8 Hz, 8H) , 2.45 –2.25 (m, 5H) .
Compound 77
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 4.5 Hz, 2H) , 7.43 –7.31 (m, 2H) , 6.90 (s, 1H) , 6.34 (d, J = 16.5 Hz, 1H) , 5.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 5.49 –5.26 (m, 1H) , 5.13 (s, 1H) , 4.67 –4.45 (m, 1H) , 4.42 –4.09 (m, 3H) , 4.00 (dd, J = 34.5, 19.8 Hz, 2H) , 3.81 –3.46 (m, 7H) , 3.25 –3.02 (m, 6H) , 2.97 –2.83 (m, 3H) , 2.69 (s, 1H) , 2.26 (d, J = 55.6 Hz, 4H) , 1.63 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 1.46 –1.22 (m, 2H) . MS (ESI) m/z: 669 (M+H)  +.
Compound 78
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.71 –7.61 (m, 2H) , 7.40 (dd, J = 14.9, 7.1 Hz, 1H) , 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.20 (ddd, J = 32.6, 16.3, 6.3 Hz, 2H) , 6.97 (dt, J = 27.6, 12.6 Hz, 1H) , 6.51 –6.41 (m, 1H) , 5.92 –5.82 (m, 1H) , 5.15 (s, 1H) , 4.82 (s, 1H) , 4.66 (d, J = 13.3 Hz, 1H) , 4.51 –4.19 (m, 3H) , 4.11 –3.72 (m, 4H) , 3.65 –3.34 (m, 3H) , 3.21 (ddd, J = 26.4, 14.9, 6.7 Hz, 3H) , 3.10 (d, J = 4.4 Hz, 2H) , 3.06 –2.95 (m, 2H) , 2.91 (t, J = 8.2 Hz, 3H) , 2.87 –2.61 (m, 5H) , 2.43 (d, J = 5.0 Hz, 6H) .
Compound 81
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.99 –7.83 (m, 1H) , 7.74 –7.63 (m, 1H) , 7.54 –7.35 (m, 3H) , 7.10 –6.80 (m, 1H) , 6.44 –6.26 (m, 1H) , 5.91 –5.75 (m, 1H) , 5.22 –4.99 (m, 1H) , 4.72 –4.51 (m, 3H) , 4.35 –3.97 (m, 5H) , 3.80 –3.54 (m, 4H) , 3.38 –3.34 (m, 1H) , 3.26 –3.03 (m, 7H) , 2.96 –2.80 (m, 3H) , 2.72 –2.57 (m, 3H) , 2.56 –2.48 (m, 3H) .
Compound 82
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.12 –8.99 (m, 1H) , 8.36 –8.18 (m, 1H) , 8.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.62 (td, J = 7.9, 4.0 Hz, 1H) , 7.11 –6.81 (m, 1H) , 6.35 (dd, J = 17.1, 7.7 Hz, 1H) , 5.86 (dt, J = 29.8, 14.9 Hz, 2H) , 5.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 4.74 –4.65 (m, 1H) , 4.57 (d, J = 6.2 Hz, 2H) , 4.46 –4.24 (m, 3H) , 4.05 (dd, J = 28.5, 14.7 Hz, 2H) , 3.76 (dd, J = 37.3, 13.0 Hz, 2H) , 3.24 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 3.16 (d, J = 12.5 Hz, 1H) , 3.07 (s, 3H) , 2.98 –2.79 (m, 3H) , 2.70 (dd, J = 34.9, 11.3 Hz, 4H) , 2.52 –2.29 (m, 7H) .
Compound 83
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.49 (s, 1H) , 7.74 (dd, J = 14.8, 6.5 Hz, 1H) , 7.65 (dd, J = 15.8, 8.0 Hz, 1H) , 7.38 (dd, J = 15.6, 9.2 Hz, 1H) , 7.25 (t, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.12 –6.81 (m, 1H) , 6.35 (dd, J = 16.7, 6.8 Hz, 1H) , 5.90 (dd, J = 34.1, 23.8 Hz, 2H) , 5.36 –5.32 (m, 1H) , 4.58 (s, 2H) , 4.38 –4.21 (m, 2H) , 4.16 –4.05 (m, 2H) , 3.75 –3.46 (m, 4H) , 3.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 3.14 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 3.07 (s, 1H) , 2.84 (s, 2H) , 2.81 (s, 1H) , 2.69 (s, 1H) , 2.60 (s, 2H) , 2.53 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 2.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 2.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 1.66 –1.54 (m, 1H) , 1.31 (d, J = 17.2 Hz, 7H) .
Compound 124
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.83 (dd, J = 7.4, 5.4 Hz, 1H) , 7.73 –7.62 (m, 1H) , 7.59 –7.43 (m, 2H) , 7.40 –7.30 (m, 2H) , 7.00 –6.72 (m, 1H) , 6.41 –6.26 (m, 1H) , 5.86 (t, J = 10.7 Hz, 1H) , 5.13 (d, J = 33.2 Hz, 1H) , 4.58 (s, 2H) , 4.48 –3.56 (m, 9H) , 3.24 –2.70 (m, 12H) , 2.50 (d, J = 8.6 Hz, 4H) , 2.38 (d, J = 28.3 Hz, 2H) .
Compound 126
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.51 (s, 1H) , 8.01 –7.83 (m, 1H) , 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.56 –7.27 (m, 3H) , 7.15 –6.78 (m, 1H) , 6.34 (d, J = 17.2 Hz, 1H) , 5.88 (d, J = 10.3 Hz, 1H) , 5.34 (s, 1H) , 4.58 (s, 5H) , 4.35 –4.22 (m, 2H) , 4.17 –3.56 (m, 7H) , 3.20 –3.03 (m, 6H) , 2.85 (s, 1H) , 2.69 (s, 1H) , 2.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 2.13 –1.90 (m, 6H) , 1.60 (s, 1H) .
Conmpound 128
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.88 (dd, J = 14.2, 8.3 Hz, 1H) , 7.71 (t, J = 9.5 Hz, 1H) , 7.56 –7.29 (m, 3H) , 6.99 –6.78 (m, 1H) , 6.34 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 5.87 (t, J = 9.3 Hz, 1H) , 5.12 (s, 1H) , 4.58 (s, 3H) , 4.33 –3.95 (m, 4H) , 3.83 –3.46 (m, 6H) , 3.22 –2.86 (m, 5H) , 2.58 (d, J = 32.6 Hz, 7H) , 2.35 –2.12 (m, 2H) .
Example 7
14-acryloyl-8- ( (dimethylamino) methyl) -10, 15-dimethyl-3- (naphthalen-1-yl) -1, 2, 3, 4, 9, 10, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-dodecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2- g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-11 (8H) -one formate (Compound 24)
Figure PCTCN2022119147-appb-000203
Step 1: Tert-butyl (2-aminopropyl) carbamate:
Figure PCTCN2022119147-appb-000204
A solution of propane-1, 2-diamine (5.98 g, 80.8 mmol) , and tert-butyl phenyl carbonate (15.8 g, 80.8 mmol) in ethanol (90 mL) was stirred at 80 ℃ for 18hrs. After cooling to r.t., the mixture was concentrated under reduced pressure to afford crude product. The crude product was purified by silica gel chromatography (eluted with: PE: EA=1: 1; DCM/MeOH: 10/1) to afford desired product as pale yellow oil (10.7 g, yield: 56%) .
LC-MS Rt = 1.2 min; MS Calcd: 174.1, MS (ESI) m/z: 175.1 [M+H]  +.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.94 (s, 1H) , 3.21 –3.10 (m, 1H) , 3.06 –2.97 (m, 1H) , 2.89 (m, 1H) , 1.45 (s, 9H) , 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 2H) .
Step 2: Methyl (E) -4- ( (1- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) propan-2-yl) amino) but-2-enoate
Figure PCTCN2022119147-appb-000205
To a mixture of tert-butyl (2-aminopropyl) carbamate (20 g, 115 mmol) , DIEA (30 g, 230 mmol) in DCM (300 mL) was added methyl (E) -4-bromobut-2-enoate (20.5 g, 230 mmol) . The mixture was stirred at rt for 5 hours. H 2O (200 mL) was added, the aqueous phase was extracted with DCM (200mL*2) . The organic phase was washed with brine (200 mL) , dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (PE: EA=3: 1 to DCM: MeOH=30: 1) to give the desired product (20.1 g, yield: 63.9%) as yellow oil.
LC-MS Rt = 1.377 min; MS Calcd: 272.17, MS (ESI) : 273.0 [M+H]  +.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.02-6.95 (m, 1H) , 6.00 (dd, J = 15.7, 1.8 Hz, 1H) , 4.96 –4.83 (m, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 3.51 –3.33 (m, 2H) , 3.18 (m, 1H) , 3.02 –2.96 (m, 1H) , 2.80 (m, 1H) , 1.45 (s, 9H) , 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3H) .
Step 3: Methyl (E) -4- ( ( (benzyloxy) carbonyl) (1- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) propan-2-yl) amino) but-2-enoate
Figure PCTCN2022119147-appb-000206
To a mixture of methyl (E) -4- ( (1- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) propan-2-yl) amino) but-2-enoate (20 g, 73.5 mmol) , NaHCO 3 (24.7 g, 294 mmol) in EtOAc (150 mL) and H 2O (150 mL) was added slowly CbzCl (13.8 g, 80.9 mmol) . The reaction mixture was stirred at rt for 16 hours. The reaction mixture was extracted with EA (200mL*2) . The combined organic phase was washed with brine (200 mL) , dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated to give the desired product (28 g crude, yield: 63.9%) as yellow oil, which was used to next step without further purification.
LC-MS Rt = 1.737 min; MS Calcd: 406.21, MS (ESI) : 307.1 [M-Boc+H]  +.
Step 4: Benzyl 5- (2-methoxy-2-oxoethyl) -2-methylpiperazine-1-carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000207
A mixture of methyl (E) -4- ( ( (benzyloxy) carbonyl) (1- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) propan-2-yl) amino) but-2-enoate (28 g, 69.0 mmol) in HCl/1, 4-dioxane (150 mL, 4 M) and MeOH (150 mL) was stirred at 80 ℃ for 2 hours. After concentration, the residue was adjusted to pH = 7～8 with saturated aqueous NaHCO 3. The aqueous phase was extracted with EA (200mL*3) , washed with brine (200 mL) , dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (PE: EA=1: 1) to give the desired product (10.8 g, yield: 50.7%) as yellow oil.
LC-MS Rt = 1.431 min; MS Calcd: 306.16, MS (ESI) : 307.0 [M+H]  +.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.41 –7.28 (m, 5H) , 5.14 (s, 2H) , 4.28 (m, 1H) , 3.87 (m, 1H) , 3.69 (s, 3H) , 2.98 (m, 2H) , 2.78 (m, 2H) , 2.47 –2.30 (m, 2H) , 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H) .
Step 5: Tert -butyl 4- (4- ( (benzyloxy) carbonyl) -2- (2-methoxy-2-oxoethyl) -5-methylpiperazin-1-yl) -2-chloro-5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (6H) -carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000208
To a mixture of benzyl 5- (2-methoxy-2-oxoethyl) -2-methylpiperazine-1-carboxylat (2 g, 6.5 mmol) , tert-butyl 2, 4-dichloro-5, 8-dihydropyrido [3, 4-d]  pyrimidine-7 (6H) -carboxylate (2 g, 6.5 mmol) in DMSO (150 mL) was added DIEA (3.3 g, 26 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 24 hours. After cooling to rt and diluting with water, the mixture was extracted with EA (100mL*3) . The organic phase was washed with brine (50 mL*3) , dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (PE: EA=2: 1) to give the desired product (1.4 g, yield: 38%) as yellow solid.
LC-MS Rt = 2.0 min; MS Calcd: 573.2, MS (ESI) : 574.2 [M+H]  +
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.38 –7.29 (m, 5H) , 5.21 –5.11 (m, 2H) , 4.71 –4.54 (m, 2H) , 4.41 (m, 1H) , 4.32 –4.15 (m, 2H) , 3.92 –3.69 (m, 2H) , 3.63 (s, 3H) , 3.36 (m, 1H) , 3.26 –3.08 (m, 2H) , 2.72 –2.48 (m, 4H) , 1.51 –1.46 (s, 9H) , 1.19 (d, J = 6.2 Hz, 3H) .
Step 6: Benzyl 4- (2-chloro-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) -5- (2-methoxy-2-oxoethyl) -2-methylpiperazine-1-carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000209
To the mixture of tert -butyl 4- (4- ( (benzyloxy) carbonyl) -2- (2-methoxy-2-oxoethyl) -5-methylpiperazin-1-yl) -2-chloro-5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (6H) -carboxylate (5.0 g, 8.7 mmol) in DCM (100 mL) was added TFA (15 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 3 h. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was poured into water and adjusted to pH = 8 with sat NaHCO 3. The mixture was extracted with DCM (50 mLx3) . The organic phase was washed with brine, dried over Na 2SO 4 and concentrated to give the desired product (4.0 g, MC20-474-049, yield: 97%) as yellow solid.
LC-MS [mobile phase: from 95%water (0.1%FA) and 5%CH 3CN (0.1%FA) to 5%water (0.1%FA) and 90%CH 3CN (0.1%FA) in 2.5 min] , purity: 67%;LC-MS Rt = 1.0 min; MS Calcd: 473.1, MS (ESI) : 474.1 [M+H]  +
Step 7: Benzyl 4- (2-chloro-7- (naphthalen-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) -5- (2-methoxy-2-oxoethyl) -2-methylpiperazine-1-carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000210
A mixture of benzyl 4- (2-chloro-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) -5- (2-methoxy-2-oxoethyl) -2-methylpiperazine-1-carboxylate (500 mg, 1.05 mmol) , 1-bromonaphthalene (328 mg, 1.58 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (97 mg, 0.11 mmol) , RuPhos (98 mg, 0.21 mmol) and Cs 2CO 3 (685 mg, 2.1 mmol) in toluene (20 mL) was stirred for 16 hours at 90 ℃ under argon. After cooling to r.t., the mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (PE: EA=5: 1) to afford compound (200 mg, yield: 32%) as a yellow solid.
LC-MS Rt = 2.3 min; MS Calcd: 599.3, MS (ESI) : 600.1 [M+H]  +.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.20 –8.13 (m, 1H) , 7.89 –7.82 (m, 1H) , 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.53 –7.47 (m, 2H) , 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.38 –7.29 (m, 5H) , 7.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 5.16 (s, 2H) , 4.77 –4.65 (m, 1H) , 4.37 –4.23 (m, 4H) , 4.02 (dd, J = 14.1, 5.9 Hz, 1H) , 3.68 (s, 3H) , 3.46-3.82 (m, 1H) , 3.33 –3.09 (m, 3H) , 2.98 –2.78 (m, 2H) , 2.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 3H) .
Step 8: 2- (4- ( (benzyloxy) carbonyl) -1- (2-chloro-7- (naphthalen-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin -4-yl) -5-methylpiperazin-2-yl) acetic acid
Figure PCTCN2022119147-appb-000211
To a mixture of benzyl 4- (2-chloro-7- (naphthalen-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) -5- (2-methoxy-2-oxoethyl) -2-methylpiperazine-1-carboxylate (500 mg, 0.83 mmol) in water (4 mL) and THF (4 mL) was added LiOH (133 mg, 3.33 mmol) . The reaction mixture was stirred rt for 3 hours. After concentration, the residue was adjusted to pH = 5～6 with saturated aqueous NaH 2PO 4. The aqueous phase was extracted with EA (40mL*3) . The organic phase was washed with brine (50 mL) , dried over Na 2SO 4, filtered, the filtrate was concentrated to give the desired product (481 mg, yield: 98.7%) as yellow solid.
LC-MS Rt = 2.135 min; MS Calcd: 585.21, MS (ESI) : 586.1 [M+H]  +.
Step 9: Benzyl 5- (2- ( (3-azido-2-hydroxypropyl) (methyl) amino) -2-oxoethyl) -4- (2-chloro-7- (naphthalen-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) -2-methylpiperazine-1-carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000212
To a mixture of 2- (4- ( (benzyloxy) carbonyl) -1- (2-chloro-7- (naphthalen-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin -4-yl) -5-methylpiperazin-2-yl) acetic acid (481 mg, 0.82 mmol) , DIEA (424 mg, 3.3 mmol) in DMF (10 mL) was added HATU (405 mg, 1.07 mmol) , after 10 min, 1-azido-3- (methylamino) propan-2-ol (139 mg, 1.07 mmol) was added. The mixture was stirred at rt for 1 hour. The mixture was diluted with water and extracted with EA (40mL*3) . The organic phase was washed with brine (50 mL*2) , dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was  purified by column chromatography (PE: EA=1: 1) to give the desired product (440 mg, yield: 76%) as yellow solid.
LC-MS Rt = 2.163 min; MS Calcd: 697.29, MS (ESI) : 698.2 [M+H]  +.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.19 –8.12 (m, 1H) , 7.86 (d, J = 6.3, 3.1 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.54 –7.47 (m, 2H) , 7.42 (m, 1H) , 7.39 –7.30 (m, 5H) , 7.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 5.22 –5.10 (m, 2H) , 4.73 (br s, 1H) , 4.35 –4.19 (m, 4H) , 4.13 –4.05 (m, 1H) , 3.93 (br s, 1H) , 3.43 –3.29 (m, 4H) , 3.25 (m, 4H) , 2.90 –2.88 (m, 1H) , 2.80 (s, 3H) , 2.56 (m, 1H) , 1.21 (d, J = 8.2 Hz, 3H) .
Step 10: Benzyl 8- (azidomethyl) -10, 15-dimethyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 15, 16-dodecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecine-14 (8H) -carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000213
A mixture of benzyl benzyl 5- (2- ( (3-azido-2-hydroxypropyl) (methyl) amino) -2-oxoethyl) -4- (2-chloro-7- (naphthalen-1-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) -2-methylpiperazine-1-carboxylate (300 mg, 0.43 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (19 mg, 0.086 mmol) , BINAP (27 mg, 0.043 mmol) and Cs 2CO 3 (280 mg, 0.86 mmol) in toluene (20 mL) was stirred for 16 hours at 120 ℃ under argon. After cooling to r.t., the mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the crude product (300 mg) . The crude product was used to next step without further purification.
LC-MS Rt = 2.0 min; MS Calcd: 661.3, MS (ESI) : 622.2 [M+H]  +.
Step 11: Benzyl 8- (aminomethyl) -10, 15-dimethyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 15, 16-dodecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecine-14 (8H) -carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000214
A mixture of benzyl 8- (azidomethyl) -10, 15-dimethyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 15, 16-dodecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecine-14 (8H) -carboxylate (1.5 g, crude) and PtO 2 (150 mg, 0.66 mmol) in MeOH (20 mL) was stirred for 1 hour at room temperature under hydrogen (balloon) . The resulting mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the crude product. The crude product was purified by pre-TLC (eluted with: DCM/MeOH: 15/1) to afford the desired product (305 mg, two steps yield: 37%) as off-white solid.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.25 –8.15 (m, 1H) , 7.89 –7.80 (m, 1H) , 7.64 –7.55 (m, 1H) , 7.53 –7.45 (m, 2H) , 7.45 –7.40 (m, 1H) , 7.40 –7.26 (m, 5H) , 7.22 –7.15 (m, 1H) , 5.17 (s, 2H) , 4.42 –4.33 (m, 1H) , 4.31 –3.95 (m, 5H) , 3.91 –3.38 (m, 4H) , 3.26 –3.12 (m, 2H) , 3.09 –2.66 (m, 8H) , 2.68 –2.42 (m, 2H) , 1.36 –1.30 (m, 3H) .
Step 12: Benzyl 8- ( (dimethylamino) methyl) -10, 15-dimethyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 15, 16-dodecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecine-14 (8H) -carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000215
A solution of benzyl 8- (aminomethyl) -10, 15-dimethyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 15, 16-dodecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecine-14 (8H) -carboxylate (190 mg,  0.28 mmol) , (CHO) n (129 mg, 1.43mmol) and AcOH (2 drop) in MeOH (4 mL) was stirred at rt for 10 min, then NaBH 3CN (91 mg, 1.43 mmol) was added, the mixture was stirred for 16 hours at room temperature. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by pre-TLC (eluted with: DCM/MeOH: 15/1) to afford title product as grey solid (120 mg, yield: 60%) .
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.87 –7.81 (m, 1H) , 7.64 –7.56 (m, 1H) , 7.53 –7.45 (m, 2H) , 7.44 –7.27 (m, 6H) , 7.23 –7.15 (m, 1H) , 5.17 (s, 2H) , 4.48 –3.98 (m, 7H) , 3.74 –3.40 (m, 3H) , 3.20 –2.83 (m, 6H) , 2.78 –2.62 (m, 4H) , 2.62 –2.47 (m, 2H) , 2.44 –1.88 (m, 6H) , 1.40 –1.27 (m, 3H) .
Step 13: 8- ( (dimethylamino) methyl) -10, 15-dimethyl-3- (naphthalen-1-yl) -1, 2, 3, 4, 9, 10, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-dodecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-11 (8H) -one
Figure PCTCN2022119147-appb-000216
A mixture of benzyl 8- ( (dimethylamino) methyl) -10, 15-dimethyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 15, 16-dodecahydro-6, 18-(azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecine-14 (8H) -carboxylate (190 mg, 0.29 mmol) , NH 3H 2O (0.5 drop) and Pd/C (95 mg, wt: 10%) in MeOH (5 mL) was stirred for 16 hours at room temperature under hydrogen (balloon) . The resulting mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the title product (120 mg, yield: 74%) as off-white solid.
Step 14: 14-acryloyl-8- ( (dimethylamino) methyl) -10, 15-dimethyl-3- (naphthalen-1-yl) -1, 2, 3, 4, 9, 10, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-dodecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-11 (8H) -one
Figure PCTCN2022119147-appb-000217
To a stirred solution of 8- ( (dimethylamino) methyl) -10, 15-dimethyl-3- (naphthalen-1-yl) -1, 2, 3, 4, 9, 10, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-dodecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-11 (8H) -one (40 mg, 0.075 mmol) and TEA (30 mg, 0.30 mmol) in DCM (5 mL) were added a solution of acryloyl chloride (8.5 mg, 0.098 mmol) in DCM (4 mL) dropwise at 0 ℃ under Ar. The mixture was stirred for 20 min at room temperature. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by pre-HPLC (ACN /0.05%FA in water) to afford title product (9 mg, yield: 19%, purity: 90%) .
LC-MS Rt = 0.94 min; MS Calcd: 583.3, MS (ESI) m/z: 584.5 [M+H]  +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 –8.13 (m, 1H) , 7.95 –7.87 (m, 1H) , 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.58 –7.50 (m, 2H) , 7.49 –7.41 (m, 1H) , 7.26 –7.16 (m, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 6.25 –6.06 (m, 1H) , 5.79 –5.42 (m, 2H) , 4.78 –4.30 (m, 2H) , 4.29 –3.90 (m, 5H) , 3.87 –3.35 (m, 4H) , 3.21 –2.69 (m, 5H) , 2.67 –2.53 (m, 3H) , 2.46 –2.36 (m, 2H) , 2.27 –2.15 (m, 6H) , 1.40 –1.24 (m, 3H) .
The following compounds were prepared according to the above described methods using different starting materials.
Figure PCTCN2022119147-appb-000218
Figure PCTCN2022119147-appb-000219
Compound 26
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.52 –7.50 (m, 2H) , 7.43 –7.41 (m, 2H) , 7.12 (s, 1H) , 6.53 –6.49 (m, 1H) , 5.96 –5.68 (m, 1H) , 5.35 (br s, 3H) , 4.22 (br s, 1H) , 3.71 –3.64 (m, 2H) , 3.42 –3.25 (m, 3H) , 2.88 (br s, 5H) , 2.26 –2.16 (m, 4H) , 2.01 (br s, 6H) , 1.63 (br s, 4H) .
Example 8
2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1, 3, 7, 11] oxatriazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile (Compound 46)
Figure PCTCN2022119147-appb-000220
Step 1: tert-butyl 2-chloro-4- ( (2R, 5S) -5- (cyanomethyl) -2- (2-hydroxyethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazin-1-yl) -5, 6-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (8H) -carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000221
To a solution of tert-butyl 2-chloro-4- ( (2R, 5S) -5- (cyanomethyl) -2- (2-methoxy-2-oxoethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazin-1-yl) -5, 6-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (8H) -carboxylate (1.0 g, 1.71 mmol) in THF (20 mL) was added LiBH 4 (1.3 mL, 5.14 mmol, 4 M) drop-wisely at 0 ℃. After addition, the mixture was stirred at 0 ℃ for 4 hrs. The reaction mixture was quenched with saturated aq. NH 4Cl solution and extracted with EtOAc (2 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by chromatography on silica gel (eluted with PE: EtOAc= 3: 1 to 1: 1) to give tert-butyl 2-chloro-4- ( (2R, 5S) -5- (cyanomethyl) -2- (2-hydroxyethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazin-1-yl) -5, 6-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (8H) -carboxylate (650 mg, 68%yield) as colorless oil. MS (ESI) m/z: 557 (M+H)  +.
Step 2: tert-butyl 2-chloro-4- ( (2R, 5S) -5- (cyanomethyl) -4- (4-methoxybenzyl) -2- (2- oxoethyl) piperazin-1-yl) -5, 6-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (8H) -carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000222
To a solution of oxalyl chloride (502 mg, 3.96 mmol) in DCM (10 mL) was added DMSO (463 mg, 5.94 mmol) drop-wisely at -78 ℃. After addition, the mixture was stirred at -78 ℃ for 1 hr. Then a solution of tert-butyl 2-chloro-4- ( (2R, 5S) -5- (cyanomethyl) -2- (2-hydroxyethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazin-1-yl) -5, 6-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (8H) -carboxylate (550 mg, 0.99 mmol) in DCM (5 mL) was added drop-wisely at -78 ℃ and the mixture was stirred at this temperature for another 3 hrs. TEA (599 mg, 0.83 mmol) was added and the mixture was stirred at -78 ℃ to r.t. for 30 min. The reaction mixture was quenched with water and extracted with DCM (2 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to dryness to give tert-butyl 2-chloro-4- ( (2R, 5S) -5- (cyanomethyl) -4- (4-methoxybenzyl) -2- (2-oxoethyl) piperazin-1-yl) -5, 6-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (8H) -carboxylate (550 mg crude, 100%yield) as yellow oil. MS (ESI) m/z: 555 (M+H)  +.
Step 3: tert-butyl 2-chloro-4- ( (2R, 5S) -5- (cyanomethyl) -2- (2- ( (2-hydroxyethyl) (methyl) amino) ethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazin-1-yl) -5, 6-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (8H) -carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000223
To a solution of tert-butyl 2-chloro-4- ( (2R, 5S) -5- (cyanomethyl) -4- (4-methoxybenzyl) -2- (2-oxoethyl) piperazin-1-yl) -5, 6-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine- 7 (8H) -carboxylate (550 mg, 0.99 mmol) in DCE (10 mL) was added 2- (methylamino) ethanol (163 mg, 2.18 mmol) and AcOH (6.0 mg, 0.1 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. NaBH (OAc)  3 (545 mg, 2.57 mmol) was added in portions to the mixture at 0 ℃ and the resulting mixture was stirred at r.t. for 16 hrs. The mixture was quenched with water and extracted with DCM (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by chromatography on silica gel (eluted with DCM: MeOH= 50: 1 to 10: 1) to give tert-butyl 2-chloro-4- ( (2R, 5S) -5- (cyanomethyl) -2- (2- ( (2-hydroxyethyl) (methyl) amino) ethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazin-1-yl) -5, 6-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (8H) -carboxylate (330 mg, 54%yield) as yellow solid. MS (ESI) m/z: 614 (M+H)  +.
Step 4: (12aR, 15S) -tert-butyl 15- (cyanomethyl) -14- (4-methoxybenzyl) -10-methyl-1, 2, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-dodecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1, 3, 7, 11] oxatriazacyclotridecine-3 (4H) -carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000224
To a mixture of tert-butyl 2-chloro-4- ( (2R, 5S) -5- (cyanomethyl) -2- (2- ( (2-hydroxyethyl) (methyl) amino) ethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazin-1-yl) -5, 6-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (8H) -carboxylate (380 mg, 0.62 mmol) and Cs 2CO 3 (404 mg, 1.24 mmol) in toluene (30 mL) were added Pd (OAc)  2 (34 mg, 0.12 mmol) and BINAP (39 mg, 0.06 mmol) under N 2 atmosphere. The mixture was degassed under N 2 atmosphere for three times and stirred at 100 ℃ under N 2 atmosphere for 16 hrs. The mixture was diluted with EtOAc (20 mL) , washed with water and brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by chromatography on silica gel (eluted with DCM: MeOH= 30: 1 to 10: 1) to give (12aR, 15S) -tert-butyl 15- (cyanomethyl) -14- (4-methoxybenzyl) -10-methyl-1, 2, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-dodecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2- g] pyrido [3, 4-d] [1, 3, 7, 11] oxatriazacyclotridecine-3 (4H) -carboxylate (250 mg, 70%yield) as yellow solid. MS (ESI) m/z: 578 (M+H)  +.
Step 5: 2- ( (12aR, 15S) -14- (4-methoxybenzyl) -10-methyl-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1, 3, 7, 11] oxatriazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
Figure PCTCN2022119147-appb-000225
To a solution of (12aR, 15S) -tert-butyl 15- (cyanomethyl) -14- (4-methoxybenzyl) -10-methyl-1, 2, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-dodecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1, 3, 7, 11] oxatriazacyclotridecine-3 (4H) -carboxylate (250 mg, 0.43 mmol) in DCM (3 mL) was added TFA (1 mL) and the mixture was stirred at room temperature for 2 hrs. The mixture was basified with saturated aq. NaHCO 3 solution and extracted with DCM (2 x 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to dryness to give 2- ( (12aR, 15S) -14- (4-methoxybenzyl) -10-methyl-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1, 3, 7, 11] oxatriazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile (200 mg, 98%yield) as yellow solid, which was used directly in the next reaction. MS (ESI) m/z: 478 (M+H)  +.
Step 6: 2- ( (12aR, 15S) -14- (4-methoxybenzyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1, 3, 7, 11] oxatriazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
Figure PCTCN2022119147-appb-000226
To a mixture of 2- ( (12aR, 15S) -14- (4-methoxybenzyl) -10-methyl-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1, 3, 7, 11] oxatriazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile (200 mg, 0.42 mmol) and Cs 2CO 3 (240 mg, 0.84 mmol) in anhydrous 1, 4-dioxane (5 mL) were added 1-bromonaphthalene (348 mg, 1.68 mmol) , Ruphos Pd G2 (33 mg, 0.04 mmol) under N 2 atmosphere. The mixture was degassed under N 2 for three times and stirred at 90 ℃ under N 2 atmosphere for 16 hrs. The mixture was diluted with EtOAc (20 mL) , washed with water and brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by chromatography on silica gel (eluted with DCM: MeOH= 50: 1 to 20: 1) to give2- ( (12aR, 15S) -14- (4-methoxybenzyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1, 3, 7, 11] oxatriazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile (80 mg, 31%yield) as yellow solid. MS (ESI) m/z: 604 (M+H)  +.
Step 7: 2- ( (12aR, 15S) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1, 3, 7, 11] oxatriazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
Figure PCTCN2022119147-appb-000227
To a mixture of 2- ( (12aR, 15S) -14- (4-methoxybenzyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18-  (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1, 3, 7, 11] oxatriazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile (80 mg, 0.13 mmol) in TFA (2 mL) was added thioanisole (0.05 mL) at 0 ℃. The mixture was degassed under N 2 for three times and stirred at 50 ℃ for 16 hrs. The mixture was concentrated to dryness under vacuum and the residue was basified with saturated aq. NaHCO 3 solution, extracted with DCM (2 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to dryness to give 2- ( (12aR, 15S) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1, 3, 7, 11] oxatriazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile (60 mg, 100%yield) as yellow solid. MS (ESI) m/z: 484 (M+H)  +.
Step 8: 2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1, 3, 7, 11] oxatriazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
Figure PCTCN2022119147-appb-000228
To a mixture of 2- ( (12aR, 15S) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1, 3, 7, 11] oxatriazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile (60 mg, 0.12 mmol) in DCM (3 mL) was added TEA (0.09 mL, 0.64 mmol) followed by prop-2-enoyl chloride (22 mg, 0.24 mmol) at 0 ℃ and the reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 hr. The mixture was diluted with water and extracted with DCM (2 x 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by prep. HPLC to give 2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1, 3, 7, 11] oxatriazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile (11.4 mg, 18% yield) .  1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.22 (d, J = 6.5 Hz, 1H) , 7.90 –7.81 (m, 1H) , 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.51 –7.39 (m, 3H) , 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.97 –6.76 (m, 1H) , 6.32 (m, 1H) , 5.86 (m, 1H) , 5.04 (s, 1H) , 4.61 –4.37 (m, 3H) , 4.11 (m, 4H) , 3.50 (m, 3H) , 3.14 (m, 5H) , 2.70 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) , 1.74 (m, 1H) , 1.61 (m, 1H) . MS (ESI) m/z: 538 (M+H)  +.
The following compounds were prepared according to the above described methods using different starting materials.
Figure PCTCN2022119147-appb-000229
Compound 47
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (s, 1H) , 7.98 –7.90 (m, 1H) , 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.57 –7.51 (m, 2H) , 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.91 (dd, J = 16.4, 10.4 Hz, 1H) , 6.24 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 5.83 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 5.07 –4.62 (m, 2H) , 4.26 –4.04 (m, 5H) , 3.91 –3.69 (m, 2H) , 3.56 –3.49 (m, 2H) , 3.19 –3.04 (m, 4H) , 2.89 –2.72 (m, 2H) , 2.42 –2.30 (m, 4H) , 2.26 –2.13 (m, 2H) , 1.58 –1.41 (m, 2H) .
Example 9
3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -2, 6-dimethyl-2, 3, 4, 4a, 6, 7, 8, 9-octahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclotridecin-5 (1H) -one (Compound 91)
Figure PCTCN2022119147-appb-000230
Step 1. 2-amino-4-bromo-5-chloro-3-fluorobenzoic acid
Figure PCTCN2022119147-appb-000231
To a solution of 2-amino-4-bromo-3-fluorobenzoic acid (10 g, 42.73 mmol) in DMF (80 mL) at room temperature was added 1-chloropyrrolidine-2, 5-dione (5.99 g, 44.86 mmol) . The resulting mixture was stirred at 70 ℃ overnight. The mixture was allowed to cool to room temperature and poured into cold brine (150 mL) . The precipitate was collected by filtration, rinsed with water and dried to afford the desired product 2-amino-4-bromo-5-chloro-3-fluorobenzoic acid (7.8 g, 67.99%) as a grey solid. LC/MS ESI (m/z) : 268 [M+H]  +.
Step 2. 7-bromo-6-chloro-8-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinazoline-2, 4-dione
Figure PCTCN2022119147-appb-000232
A mixture of 2-amino-4-bromo-5-chloro-3-fluorobenzoic acid (7 g, 26.07 mmol) and urea (31.32 g, 521.47 mmol) was stirred at 180 ℃ for 8 hours. The mixture was cool to 100 ℃ and was added hot water (70 mL) . The resulting mixture was stirred at 100 ℃ for 10 minutes. Then, the solid above was collected by filtration and washed by cold water 3 times and dried to afford the desired product 7-bromo-6-chloro-8-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinazoline-2, 4-dione (5.2 g, 67.96%) as a grey solid. LC/MS ESI (m/z) : 293 [M+H]  +.
Step 3. 7-bromo-2, 4, 6-trichloro-8-fluoroquinazoline
Figure PCTCN2022119147-appb-000233
At 0 ℃, to a mixture of 7-bromo-6-chloro-8-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinazoline-2, 4-dione (5.2 g, 17.72 mmol) in POCl 3 (50 mL) was added DIPEA (5 mL) , the resulting mixture was stirred at reflux overnight. The mixture was allowed to room temperature and then concentrated in vacuo to remove POCl 3. Diluted with ethyl acetate (30 mL) , the reaction mixture was poured slowly into ice cold water with stirring. After 15 minutes, the mixture was extracted with ethyl acetate twice. The combined extracts were washed with brine, dried over Na 2SO 4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (0～2%ethyl acetate in petroleum ether) to afford the desired product 7-bromo-2, 4, 6-trichloro-8-fluoroquinazoline (3.8 g, 64.92%) as a yellow solid.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (t, J = 2.0 Hz, 1H) .
Step 4. 1-benzyl 4- (tert-butyl) 5- ( (3-hydroxypropyl) (methyl) carbamoyl) -2-methylpiperazine-1, 4-dicarboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000234
To a solution of 4- ( (benzyloxy) carbonyl) -1- (tert-butoxycarbonyl) -5-methylpiperazine-2-carboxylic acid (3 g, 7.93 mmol) and DIEA (3.93 mL, 23.78 mmol) in DMF (50 mL) were added HATU (4.52 g, 11.89 mmol) and 3- (methylamino) propan-1-ol (0.71 g, 7.93 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 3h. Then the mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate twice. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2SO 4 and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography (silica gel, 0～70%ethyl acetate in petroleum ether) to give 1-benzyl 4- (tert-butyl) 5- ( (3-hydroxypropyl) (methyl) carbamoyl) -2-methylpiperazine-1, 4-dicarboxylate (3 g, 84.18%) as a yellow oil. LC/MS ESI (m/z) : 450 [M+H]  +.
Step 5. benzyl 5- ( (3-hydroxypropyl) (methyl) carbamoyl) -2-methylpiperazine-1-carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000235
To a solution of 1-benzyl 4- (tert-butyl) 5- ( (3-hydroxypropyl) (methyl) carbamoyl) -2-methylpiperazine-1, 4-dicarboxylate (2 g, 4.45 mmol) in dioxane (2 mL) was added HCl/dioxane (10 mL, 4N) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 1h. The mixture was concentrated to give benzyl 5- ( (3-hydroxypropyl) (methyl) carbamoyl) -2-methylpiperazine-1-carboxylate (1.7 g, 109.35%) as a yellow oil (HCl salt) . LC/MS (ESI) m/z 350 [M+H]  +.
Step 6. benzyl 4- (7-bromo-2, 6-dichloro-8-fluoroquinazolin-4-yl) -5- ( (3-hydroxypropyl) (methyl) carbamoyl) -2-methylpiperazine-1-carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000236
To a solution of enzyl 5- ( (3-hydroxypropyl) (methyl) carbamoyl) -2-methylpiperazine-1-carboxylate (1.59 g, 4.54 mmol) in dioxane (30 mL) were added DIEA (1.5 mL, 9.08 mmol) and 7-bromo-2, 4, 6-trichloro-8-fluoroquinazoline (1.5 g, 4.54 mmol) . The reaction mixture was stirred at 50 ℃ overnight. Then the mixture was concentrated and the residue was purified by flash column chromatography (silica gel, 0～60%ethyl acetate in petroleum ether) to givebenzyl 4- (7-bromo-2, 6-dichloro-8-fluoroquinazolin-4-yl) -5- ( (3-hydroxypropyl) (methyl) carbamoyl) -2-methylpiperazine-1-carboxylate (1.3 g, 44.51%) as a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z 642/644 [M+H]  +.
Step 7. benzyl 14-bromo-15-chloro-13-fluoro-2, 6-dimethyl-5-oxo-1, 2, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-octahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclotridecine-3 (4H) -carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000237
To a solution of benzyl 4- (7-bromo-2, 6-dichloro-8-fluoroquinazolin-4-yl) -5- ( (3-hydroxypropyl) (methyl) carbamoyl) -2-methylpiperazine-1-carboxylate (1.3 g, 2.02 mmol) in DMSO (20 mL) was added KF (0.12 g, 2.02 mmol) . The reaction mixture was stirred at 120 ℃ overnight. Then the mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate twice. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2SO 4 and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography (silica gel, 50%ethyl acetate in petroleum ether) to give benzyl 14-bromo-15-chloro-13-fluoro-2, 6-dimethyl-5-oxo-1, 2, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-octahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclotridecine-3 (4H) -carboxylate (600 mg, 48.93%) as a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z 606/608 [M+H]  +.
Step 8. benzyl 15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -2, 6-dimethyl-5-oxo-1, 2, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-octahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2- g] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclotridecine-3 (4H) -carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000238
To a solution of benzyl 14-bromo-15-chloro-13-fluoro-2, 6-dimethyl-5-oxo-1, 2, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-octahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclotridecine-3 (4H) -carboxylate (350 mg, 0.58 mmol) , K 2CO 3 (239 mg, 1.73 mmol) and (2-fluoro-6-methoxyphenyl) boronic acid (196 mg, 1.15 mmol) in dioxane (20 mL) and H 2O (4 mL) was added Pd (PPh 3)  4 (67 mg, 0.06 mmol) . The reaction mixture was degassed with N 2 three times and stirred under N 2 at 115 ℃ overnight. Then the mixture was concentrated and the residue was purified by flash column chromatography (silica gel, 0～50%ethyl acetate in petroleum ether) to give benzyl 15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -2, 6-dimethyl-5-oxo-1, 2, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-octahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclotridecine-3 (4H) -carboxylate (200 mg, 53.18%) as a pink solid. LC/MS ESI (m/z) : 652 [M+H]  +.
Step 9. tert-butyl 15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -2, 6-dimethyl-5-oxo-1, 2, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-octahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclotridecine-3 (4H) -carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000239
To a solution of benzyl 15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -2, 6-dimethyl-5-oxo-1, 2, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-octahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclotridecine-3 (4H) -carboxylate (130 mg, 0.20 mmol) and Boc 2O (130 mg, 0.60 mmol) in MeOH (15 mL) was added PtO 2 (100 mg, 0.20 mmol) . The reaction mixture was degassed with H 2 three times and stirred at room temperature under general pressure overnight. Then the mixture was filtered through celite and the filtrate was concentrated. The residue was purified by flash column chromatography (silica gel, 0～60%ethyl acetate in petroleum ether) to give tert-butyl 15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -2, 6-dimethyl-5-oxo-1, 2, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-octahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclotridecine-3 (4H) -carboxylate (50 mg, 40.58%) as a white solid. LC/MS (ESI) m/z 618 [M+H]  +.
Step 10. 15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -2, 6-dimethyl-2, 3, 4, 4a, 6, 7, 8, 9-octahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclotridecin-5 (1H) -one
Figure PCTCN2022119147-appb-000240
To a solution of tert-butyl 15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -2, 6-dimethyl-5-oxo-1, 2, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-octahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclotridecine-3 (4H) -carboxylate (50 mg, 0.08 mmol) in dioxane (2 mL) was added HCl/dioxane (2 mL, 4N) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 1h. The mixture was concentrated to give 15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -2, 6-dimethyl-2, 3, 4, 4a, 6, 7, 8, 9-octahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclotridecin-5 (1H) -one (41 mg, 97.85%) as a white solid (HCl salt) . LC/MS (ESI) m/z 518 [M+H]  +.
Step 11. 3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -2, 6-dimethyl-2, 3, 4, 4a, 6, 7, 8, 9-octahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclotridecin-5 (1H) -one
Figure PCTCN2022119147-appb-000241
To a solution of 15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -2, 6-dimethyl-2, 3, 4, 4a, 6, 7, 8, 9-octahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclotridecin-5 (1H) -one (40 mg, 0.07 mmol) and DIEA (0.04 mL, 0.23 mmol) in DCM (10 mL) was added acryloyl chloride (10 mg, 0.09 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 10 mins. Then the mixture was poured into aq. NaHCO 3 and extracted with ethyl acetate twice. The combined organic layers were washed with brine, dried (MgSO 4) and concentrated. The residue was purified by prep-HPLC (Column: YMC-Actus Triart C18 250*21mm, MECN in H 2O with 0.1%FA) to give 3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -2, 6-dimethyl-2, 3, 4, 4a, 6, 7, 8, 9-octahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclotridecin-5 (1H) -one (17 mg, 38.48%) . LC/MS (ESI) m/z 572 [M+H]  +.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.68 (d, J = 37.9 Hz, 1H) , 7.47 –7.33 (m, 1H) , 6.89 –6.78 (m, 2H) , 6.72 –6.30 (m, 2H) , 5.95 –5.68 (m, 1H) , 5.06 –3.96 (m, 9H) , 3.81 –3.69 (m, 3H) , 3.59 (d, J = 11.5 Hz, 1H) , 3.36 (s, 1H) , 2.88 (s, 3H) , 2.37 –2.01 (m, 2H) , 1.52 –1.34 (m, 3H) .
The following compounds were prepared according to the above described methods using different starting materials.
Figure PCTCN2022119147-appb-000242
Figure PCTCN2022119147-appb-000243
Figure PCTCN2022119147-appb-000244
Figure PCTCN2022119147-appb-000245
Figure PCTCN2022119147-appb-000246
Figure PCTCN2022119147-appb-000247
Figure PCTCN2022119147-appb-000248
Figure PCTCN2022119147-appb-000249
Figure PCTCN2022119147-appb-000250
Compound 92
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.81 –7.72 (m, 3H) , 7.31 (dd, J = 15.0, 8.2 Hz, 1H) , 6.92 –6.73 (m, 2H) , 6.70 –6.56 (m, 1H) , 6.48 –6.32 (m, 1H) , 5.79 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 5.70 –5.55 (m, 1H) , 4.94 –4.26 (m, 6H) , 4.06 –3.52 (m, 3H) , 3.19 –2.86 (m, 3H) , 2.76 –2.56 (m, 3H) , 1.53 –1.40 (m, 3H) .
Compound 93
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.65 –7.39 (m, 1H) , 7.32 –7.26 (m, 1H) , 6.95 –6.80 (m, 1H) , 6.75 –6.27 (m, 3H) , 5.78 (dd, J = 30.3, 10.5 Hz, 1H) , 4.90 –3.99 (m, 8H) , 3.65 –3.50 (m, 1H) , 3.39 –3.22 (m, 2H) , 2.88 (d, J = 9.4 Hz, 2H) , 2.27 –1.99 (m, 2H) , 1.55 –1.37 (m, 3H) .
Compound 94a
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.26 (s, 1H) , 7.80 (d, J = 20.3 Hz, 2H) , 7.36 (dd, J = 15.4, 8.2 Hz, 1H) , 6.94 –6.78 (m, 3H) , 6.20 (d, J = 15.8 Hz, 1H) , 5.81 –5.71 (m, 1H) , 5.32 –4.30 (m, 4H) , 4.11 –3.88 (m, 5H) , 3.14 –3.05 (m, 1H) , 2.34 –2.28 (m, 1H) , 2.14 –2.04 (m, 1H) , 1.40 (br, 3H) .
Compound 94b
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.27 (s, 1H) , 7.96 –7.67 (m, 2H) , 7.35 (dd, J = 15.5, 8.2 Hz, 1H) , 6.95 –6.66 (m, 3H) , 6.20 (d, J = 18.4 Hz, 1H) , 5.77 (d, J = 12.3 Hz, 1H) , 5.43 –4.44 (m, 4H) , 4.02 –3.68 (m, 5H) , 3.22 –2.95 (m, 1H) , 2.39 –2.19 (m, 1H) , 2.16 –2.01 (m, 1H) , 1.41 (br, 3H) .
Compound 95
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.21 (s, 1H) , 8.64 –8.51 (m, 1H) , 7.93 –7.73 (m, 1H) , 7.35 (dd, J = 15.4, 8.3 Hz, 1H) , 6.95 –6.78 (m, 3H) , 6.22 (t, J = 18.3 Hz, 1H) , 5.83 –5.73 (m, 1H) , 4.94 –4.44 (m, 3H) , 4.43 –4.11 (m, 3H) , 4.10 –3.88 (m, 2H) , 2.84 –2.56 (m, 2H) , 1.98 (dt, J = 12.9, 7.1 Hz, 2H) , 1.41 (ddd, J = 6.8, 5.1, 3.3 Hz, 3H) .
Compound 96
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.84 –7.76 (m, 1H) , 7.43 (q, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.88 –6.81 (m, 2H) , 6.39 (d, J = 16.5 Hz, 1H) , 6.04 –5.93 (m, 1H) , 5.83 –5.77 (m, 1H) , 4.46 (d, J = 13.0 Hz, 2H) , 3.83 –3.75 (m, 4H) , 3.73 –3.65 (m, 2H) , 2.86 –2.74 (m, 2H) , 2.67 (s, 3H) , 2.64 –2.57 (m, 2H) , 2.42 –2.35 (m, 7H) , 2.01 (s, 2H) , 1.58 –1.56 (m, 3H) , 1.44 –1.41 (m, 1H) , 1.33 –1.30 (m, 1H) .
Compound 98
1HNMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ 7.80 (s, 1H) , 7.51 (dd, J = 15.2, 8.4 Hz, 1H) , 7.00 (t, J = 11.6 Hz, 2H) , 6.88 (t, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.41 –6.32 (m, 1H) , 5.91 (dd, J = 17.1, 15.5 Hz, 2H) , 4.58 (s, 2H) , 4.29 (d, J = 14.2 Hz, 1H) , 3.94 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.79 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 3.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 3.19 –3.09 (m, 3H) , 3.03 –2.95 (m, 2H) , 2.79 (d, J = 44.6 Hz, 5H) , 2.51 –2.34 (m, 7H) , 2.09 (d, J = 14.8 Hz, 1H) .
Compound 99
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.94 (dd, J = 130.8, 58.1 Hz, 1H) , 7.39 –7.31 (m, 1H) , 7.02 –6.93 (m, 1H) , 6.82 (dd, J = 21.7, 8.7 Hz, 2H) , 6.25 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 5.83 (d, J = 10.6 Hz, 1H) , 5.49 (t, J = 11.7 Hz, 1H) , 4.96 (dd, J = 14.9, 7.9 Hz, 1H) , 4.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 4.48 –4.30 (m, 2H) , 4.21 (s, 1H) , 3.98 (dd, J = 58.5, 14.1 Hz, 3H) , 3.22 –3.00 (m, 4H) , 2.86 (s, 1H) , 2.67 (s, 2H) , 2.13 –1.88 (m, 1H) .
Compound 101
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.84 (d, J = 29.9 Hz, 1H) , 7.61 –7.51 (m, 1H) , 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.04 –6.88 (m, 2H) , 6.26 (dd, J = 16.7, 2.0 Hz, 1H) , 5.85 (t, J = 12.1 Hz, 1H) , 5.49 (s, 1H) , 4.95 (s, 1H) , 4.67 (d, J = 10.5 Hz, 1H) , 4.48 –4.33 (m, 2H) , 4.31 –3.98 (m, 3H) , 3.84 (d, J = 12.6 Hz, 1H) , 3.77 (dd, J = 6.1, 3.2 Hz, 3H) , 3.72 –3.44 (m, 2H) , 3.18 (ddd, J = 46.5, 35.9, 11.3 Hz, 3H) , 2.88 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.69 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 1.94 (dd, J = 58.6, 51.2 Hz, 1H) .
Compound 108
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.11 –7.78 (m, 1H) , 7.55 –7.48 (m, 1H) , 7.01 –6.97 (m, 1H) , 6.94 –6.82 (m, 2H) , 6.36 (d, J = 17.6 Hz, 1H) , 5.94 –5.84 (m, 1H) , 4.62 –4.54 (m, 1H) , 4.50 –4.30 (m, 2H) , 4.27 –4.11 (m, 2H) , 3.90 –3.66 (m, 5H) , 3.57 –3.38 (m, 2H) , 3.22 –2.98 (m, 9H) , 2.85 –2.76 (m, 2H) , 2.16 –2.03 (m, 2H) , 1.93 –1.59 (m, 8H) .
Compound 110A
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.06 –7.70 (m, 1H) , 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.02 –6.73 (m, 4H) , 6.37 (d, J = 16.3 Hz, 1H) , 5.89 (d, J = 10.5 Hz, 1H) , 5.06 (s, 1H) , 4.67 –4.38 (m, 4H) , 4.22 (d, J = 14.7 Hz, 2H) , 4.00 (d, J = 12.3 Hz, 2H) , 3.77 –3.55 (m, 1H) , 3.24 –3.04 (m, 3H) , 3.00 (s, 1H) , 2.81 (s, 2H) , 2.07 (d, J = 14.5 Hz, 1H) .
Compound 110B
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.95 (s, 1H) , 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.08 –6.74 (m, 4H) , 6.36 (d, J = 16.6 Hz, 1H) , 5.90 (d, J = 10.6 Hz, 1H) , 5.04 (s, 1H) , 4.60 –4.37 (m, 4H) , 4.23 (d, J = 15.0 Hz, 2H) , 4.07 –3.79 (m, 2H) , 3.72 –3.59 (m, 1H) , 3.26 –3.12 (m, 3H) , 3.01 (s, 2H) , 2.77 (s, 1H) , 2.37 –2.08 (m, 1H) .
Compound 111
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.73 (s, 1H) , 7.80 (t, J = 15.4 Hz, 1H) , 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.19 –7.09 (m, 1H) , 7.01 –6.88 (m, 3H) , 6.26 (d, J = 17.6 Hz, 1H) , 5.85 (t, J = 12.3 Hz, 1H) , 5.00 –4.62 (m, 2H) , 4.42 (dd, J = 20.9, 11.4 Hz, 2H) , 4.25 (d, J = 14.1 Hz, 1H) , 4.19 –4.01 (m, 2H) , 3.95 –3.80 (m, 1H) , 3.69 –3.49 (m, 2H) , 3.27 –3.00 (m, 3H) , 2.88 (d, J = 7.1 Hz, 2H) , 2.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 1.98 (dd, J = 32.3, 23.0 Hz, 1H) .
Compound 112
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.25 (d, J = 220.2 Hz, 1H) , 7.51 (dd, J = 15.2, 8.1 Hz, 1H) , 7.08 –6.83 (m, 3H) , 6.38 (d, J = 15.7 Hz, 1H) , 5.90 (d, J = 9.9 Hz, 1H) , 4.77 (d, J = 11.3 Hz, 2H) , 4.65 –4.33 (m, 4H) , 3.99 (s, 1H) , 3.78 (d, J = 1.6 Hz, 3H) , 3.24 –3.06 (m, 3H) , 2.91 (s, 3H) , 2.80 –2.51 (m, 7H) , 2.17 (s, 2H) , 1.83 –1.44 (m, 8H) .
Compound 113A
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.93 (s, 1H) , 7.23 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 2H) , 7.04 –6.79 (m, 3H) , 6.36 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 5.89 (d, J = 10.6 Hz, 1H) , 5.67 (t, J = 11.4 Hz, 1H) , 4.61 –4.38 (m, 4H) , 4.23 (d, J = 14.9 Hz, 2H) , 3.98 (dd, J = 26.1, 12.1 Hz, 1H) , 3.80 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 3.71 –3.59 (m, 1H) , 3.28 –3.09 (m, 3H) , 3.00 (s, 2H) , 2.83 (d, J = 51.5 Hz, 2H) , 2.29 –2.10 (m, 1H) .
Compound 113B
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.87 (d, J = 85.9 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.03 –6.86 (m, 3H) , 6.37 (d, J = 16.6 Hz, 1H) , 5.88 (t, J = 10.1 Hz, 1H) , 5.64 (t, J = 11.4 Hz, 1H) , 4.58 (s, 3H) , 4.22 (d, J = 15.2 Hz, 2H) , 4.04 –3.89 (m, 2H) , 3.66 (s, 1H) , 3.48 (s, 1H) , 3.13 (t, J = 24.1 Hz, 3H) , 3.03 –2.93 (m, 2H) , 2.83 (s, 2H) , 2.10 –2.03 (m, 1H) .
Compound 114
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.99 (s, 1H) , 7.58 –7.51 (m, 1H) , 7.43 –7.24 (m, 3H) , 6.95 (ddd, J = 48.6, 16.7, 10.7 Hz, 1H) , 6.36 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 5.90 (d, J = 10.6 Hz, 1H) , 5.69 (d, J = 11.5 Hz, 1H) , 4.76 (dd, J = 19.2, 8.5 Hz, 2H) , 4.63 –4.38 (m, 3H) , 4.24 (dd, J = 14.8, 5.9 Hz, 2H) , 4.07 –3.93 (m, 1H) , 3.87 –3.32 (m, 3H) , 3.27 –3.14 (m, 2H) , 3.02 –2.77 (m, 3H) , 2.20 (dd, J = 60.9, 11.3 Hz, 1H) .
Compound 115
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.98 (s, 1H) , 7.10 –6.86 (m, 3H) , 6.78 –6.70 (m, 1H) , 6.36 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 5.90 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 5.68 (t, J = 11.6 Hz, 1H) , 4.79 –4.71 (m, 1H) , 4.58 –4.39 (m, 3H) , 4.23 (d, J = 15.6 Hz, 2H) , 4.02 (d, J = 12.9 Hz, 1H) , 3.89 –3.47 (m, 2H) , 3.29 –3.08 (m, 3H) , 3.01 (s, 2H) , 2.82 (d, J = 31.4 Hz, 2H) , 2.30 –2.08 (m, 1H) .
Compound 116
1HNMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.49 (t, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.26 –7.14 (m, 3H) , 7.06 –6.86 (m, 2H) , 6.38 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 5.91 (d, J =  10.5 Hz, 1H) , 5.04 (s, 2H) , 4.81 –4.69 (m, 1H) , 4.58 –4.47 (m, 2H) , 4.33 –4.15 (m, 2H) , 4.09 –3.79 (m, 2H) , 3.66 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 3.35 (s, 1H) , 3.26 –3.09 (m, 2H) , 2.80 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 2.32 –2.12 (m, 2H) , 2.03 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 1.60 (s, 1H) .
Compound 117
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.15 (s, 1H) , 8.08 –7.85 (m, 2H) , 7.35 (dt, J = 15.0, 7.0 Hz, 2H) , 7.10 –6.79 (m, 1H) , 6.37 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 5.90 (d, J = 10.6 Hz, 1H) , 5.70 (s, 1H) , 4.79 –4.72 (m, 1H) , 4.53 (dd, J = 26.4, 15.1 Hz, 3H) , 4.24 (d, J = 15.4 Hz, 2H) , 4.06 –3.85 (m, 2H) , 3.67 (s, 1H) , 3.18 (dd, J = 36.0, 19.9 Hz, 3H) , 3.02 (s, 2H) , 2.93 –2.74 (m, 2H) , 2.36 –2.14 (m, 1H) .
Compound 118
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.67 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 7.92 –7.63 (m, 2H) , 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.94 (dd, J = 16.8, 10.7 Hz, 1H) , 6.27 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 5.85 (t, J = 12.3 Hz, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 4.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.48 –4.26 (m, 3H) , 4.20 –4.04 (m, 2H) , 3.95 –3.82 (m, 1H) , 3.76 –3.50 (m, 3H) , 3.24 –3.02 (m, 2H) , 2.89 (s, 3H) , 2.06 –1.98 (m, 1H) .
Compound 122
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.93 (t, J = 10.4 Hz, 2H) , 7.63 (d, J = 6.5 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.33 (s, 2H) , 7.03 –6.83 (m, 1H) , 6.27 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 5.88 (d, J = 10.9 Hz, 1H) , 4.88 (d, J = 77.4 Hz, 1H) , 4.67 (s, 1H) , 4.38 (dd, J = 36.9, 24.7 Hz, 3H) , 4.06 (d, J = 90.2 Hz, 2H) , 3.74 (dd, J = 85.1, 42.9 Hz, 3H) , 3.28 –3.03 (m, 3H) , 2.90 (s, 2H) , 2.70 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 2.16 –1.93 (m, 4H) .
Compound 123
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 8.09 –8.03 (m, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.50 (dd, J = 19.9, 8.0 Hz, 2H) , 7.06 –6.82 (m, 1H) , 6.37 (d, J = 16.9 Hz, 1H) , 5.90 (d, J = 10.6 Hz, 1H) , 5.04 (s, 1H) , 4.65 –4.39 (m, 4H) , 4.25 (d, J = 15.3 Hz, 2H) , 4.15 –3.78 (m, 2H) , 3.67 (s, 1H) , 3.29 –3.14 (m, 3H) , 3.02 (s, 2H) , 2.81 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 2.23 (d, J = 50.0 Hz, 1H) .
Compound 125
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 8.09 –8.03 (m, 1H) , 7.86 (d, J = 53.1 Hz, 1H) , 7.66 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.55 –7.43 (m, 2H) , 6.96 –6.82 (m, 1H) , 6.36 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 5.89 (dd, J = 10.6, 1.6 Hz, 1H) , 5.38 (s, 1H) , 4.53 (d, J = 39.9 Hz, 4H) , 4.19 (dd, J = 62.2, 19.5 Hz, 4H) , 3.70 (s, 2H) , 3.15 (d, J = 64.5 Hz, 2H) , 2.41 (dd, J = 66.4, 14.2 Hz, 2H) .
Compound 127
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 8.10 –8.04 (m, 1H) , 8.01 (d, J = 4.3 Hz, 1H) , 7.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.55 –7.43 (m, 2H) , 7.08 –6.82 (m, 1H) , 6.37 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 6.03 (s, 1H) , 5.90 (d, J = 10.6 Hz, 1H) , 4.58 (s, 5H) , 4.33 –4.17 (m, 2H) , 4.00 (dd, J = 35.6, 17.3 Hz, 1H) , 3.72 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H) , 3.26 –3.17 (m, 2H) , 3.12 (d, J = 13.1 Hz, 2H) , 3.05 –2.94 (m, 2H) , 2.82 (d, J = 11.0 Hz, 2H) , 2.54 (d, J = 6.4 Hz, 6H) , 2.22 (dd, J = 40.4, 14.1 Hz, 1H) .
Compound 132
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.02 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.94 –7.69 (m, 2H) , 7.65 –7.49 (m, 2H) , 7.48 –7.32 (m, 2H) , 7.02 –6.87 (m, 1H) , 6.51 (d, J = 16.9 Hz, 1H) , 5.93 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 5.21 –5.07 (m, 1H) , 4.95 –4.57 (m, 1H) , 4.54 –4.27 (m, 3H) , 4.19 –3.97 (m, 2H) , 3.87 –3.58 (m, 2H) , 3.30 –3.18 (m, 1H) , 3.15 –2.90 (m, 5H) , 2.81 –2.66 (m, 1H) , 2.44 –2.31 (m, 1H) .
Example 10
2- (3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile (Compound 97)
Figure PCTCN2022119147-appb-000251
Step 1. 3-amino-2, 2'-difluoro-6'-methoxy- [1, 1'-biphenyl] -4-carboxylic acid
Figure PCTCN2022119147-appb-000252
To a mixture of 2-amino-4-bromo-3-fluorobenzoic acid (10.00 g, 43.00 mmol) , 2-fluoro-6-methoxyphenylboronic acid (36.00 g, 213.00 mmol) and Na 2CO 3 (27.00 g, 258.00 mmol) in DMSO (200 mL) was added Pd (PPh 3)  4 (2.5 g, 2.15 mmol) . The mixture was degassed and back-filled with nitrogen several times. The mixture was stirred at 110 ℃ overnight. The reaction mixture was cooled to r. t and added water and ethyl acetate. The organic layer was discarded, and 1M HCl solution was added to aqueous phase to adjust pH <3. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (200 mL x 2) , the combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2SO 4 and concentrated in vacuo to afford 3-amino-2, 2'-difluoro-6'-methoxy- [1, 1'-biphenyl] -4-carboxylic acid (10 g, 84%yield) as a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 280.1 [M+H]  +.
Step 2. 3-amino-6-chloro-2, 2'-difluoro-6'-methoxy- [1, 1'-biphenyl] -4-carboxylic acid
Figure PCTCN2022119147-appb-000253
To a solution of 3-amino-2, 2'-difluoro-6'-methoxy- [1, 1'-biphenyl] -4-carboxylic acid (11.00 g, 39.39 mmol) in DMF (200 mL) was added NCS (10.52 g, 78.79 mmol) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 3 hours. The reaction mixture was cooled to r. t and water was added, the desired product residue was filtered and the filter cake was dried to afford 3-amino-6-chloro-2, 2'-difluoro-6'-methoxy- [1, 1'-biphenyl] -4-carboxylic acid (10 g, 80.91%) as a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 314 [M+H]  +.
Step 3. 6-chloro-8-fluoro-7- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) quinazoline-2, 4 (1H, 3H) -dione
Figure PCTCN2022119147-appb-000254
A mixture of 3-amino-6-chloro-2, 2'-difluoro-6'-methoxy- [1, 1'-biphenyl] -4-carboxylic acid (10.00 g, 35.81 mmol) and urea (43.02 g, 716.23 mmol) was stirred at 190 ℃ for 3 hours under N 2. Then the reaction mixture was cooled to 80 ℃ and water (50 mL) was added, the mixture was filtered, the filter cake was dried to afford 6-chloro-8-fluoro-7- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) quinazoline-2, 4 (1H, 3H) -dione (10 g, 82.44%) as a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 339 [M+H]  +.
Step 4. 2, 4, 6-trichloro-8-fluoro-7- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) quinazoline
Figure PCTCN2022119147-appb-000255
To a solution of 6-chloro-8-fluoro-7- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) quinazoline-2, 4 (1H, 3H) -dione (10.00 g, 29.52 mmol) in POCl 3 (200 mL) was added dropwise DIPEA (20 mL) at 0 ℃. The reaction mixture was heated at 110 ℃ overnight. The  reaction was concentrated and the residue was dissolved in DCM, which was added to the ice-water and extracted with DCM. The organic layer was dried over Na 2SO 4 and concentrated. The residue was purified by column chromatography to afford 2, 4, 6-trichloro-8-fluoro-7- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) quinazoline (5.8 g, 52.3%) as a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 375 [M+H]  +.
Step 5. tert-butyl 2- (cyanomethyl) -4- (2, 6-dichloro-8-fluoro-7- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) quinazolin-4-yl) -5- (2- ( (2-hydroxyethyl) (methyl) amino) -2-oxoethyl) piperazine-1-carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000256
The mixture of 2, 4, 6-trichloro-8-fluoro-7- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) quinazoline (794 mg, 2.12 mmol) , tert-butyl 2- (cyanomethyl) -5- (2- ( (2-hydroxyethyl) (methyl) amino) -2-oxoethyl) piperazine-1-carboxylate (480 mg, 1.41 mmol) and DIPEA (546 mg, 4.23 mmol) were dissolved in anhydrous dioxane (10 mL) . The mixture was stirred at 50 ℃ for 16 hours under N 2. The reaction mixture cooled to room temperature, the reaction mixture was diluted with ice-water, extracted with EA, The organic layer was washed with brine and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography to afford tert-butyl 2- (cyanomethyl) -4- (2, 6-dichloro-8-fluoro-7- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) quinazolin-4-yl) -5- (2- ( (2-hydroxyethyl) (methyl) amino) -2-oxoethyl) piperazine-1-carboxylate (680 mg, 70.98%) as a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 679 [M+H]  +.
Step 6. tert-butyl 15-chloro-2- (cyanomethyl) -13-fluoro-14- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -7-methyl-6-oxo-1, 2, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-octahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecine-3 (4H) -carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000257
A mixture of tert-butyl 2- (cyanomethyl) -4- (2, 6-dichloro-8-fluoro-7- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) quinazolin-4-yl) -5- (2- ( (2-hydroxyethyl) (methyl) amino) -2-oxoethyl) piperazine-1-carboxylate (680 mg, 1.00 mmol) and KF (291 mg, 5.00 mmol) in anhydrous DMSO (30 mL) was stirred at 120 ℃ overnight under N 2. The reaction was cooled to RT, diluted with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography to afford tert-butyl 15-chloro-2- (cyanomethyl) -13-fluoro-14- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -7-methyl-6-oxo-1, 2, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-octahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecine-3 (4H) -carboxylate (350 mg, 54.39%) as a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 643 [M+H]  +.
Step 7. 2- (15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
Figure PCTCN2022119147-appb-000258
A solution of tert-butyl 15-chloro-2- (cyanomethyl) -13-fluoro-14- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -7-methyl-6-oxo-1, 2, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-octahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecine-3 (4H) -carboxylate (350 mg, 0.54 mmol) in DCM (10 mL) was added TFA (1 mL) , the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated, the  residue was purified by silica gel column chromatography to afford 2- (15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile (180 mg, 60.91%) as a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 543 [M+H]  +.
Step 8. 2- (3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
Figure PCTCN2022119147-appb-000259
To a solution of 2- (15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile (180 mg, 0.33 mmol) and DIPEA (128 mg, 0.99 mmol) in DCM (5 mL) was added acryloyl chloride (60 mg, 0.66 mmol) at 0℃. The reaction was stirred at room temperature for 1.5 hours. The mixture was added ice-water, extracted with DCM, the organic layer was dried over Na 2SO 4 and concentrated. The residue was purified by column chromatography to afford the title compound, which was further purified by prep-HPLC (Column: YMC-Actus Triart C18 250*21mm, MECN in H 2O with 0.1%FA) to afford the 2- (3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile (8.6 mg, 4.35%) . LC/MS (ESI) m/z: 597 [M+H]  +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05 –7.71 (m, 1H) , 7.56 (dd, J = 15.5, 8.3 Hz, 1H) , 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.99 –6.91 (m, 1H) , 6.32 –6.16 (m, 1H) , 5.83 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 5.03 –4.89 (m, 1H) , 4.39 (ddd, J = 72.7,  52.1, 9.4 Hz, 4H) , 4.05 (d, J = 14.3 Hz, 1H) , 3.90 (d, J = 12.8 Hz, 1H) , 3.79 –3.75 (m, 3H) , 3.63 –3.47 (m, 1H) , 3.24 –2.94 (m, 4H) , 2.86 (s, 2H) , 2.69 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 2.01 (dd, J = 52.0, 9.0 Hz, 1H) .
Example 11
2- (3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -6-methyl-5-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile (Compound 100)
Figure PCTCN2022119147-appb-000260
Step 1. methyl 5- (2- (tert-butoxy) -1-cyano-2-oxoethyl) pyrazine-2-carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000261
To a solution of tert-butyl 2-cyanoacetate (25.00 g, 177.09 mmol) in THF (800 mL) was added t-BuOK (19.87 g, 177.09 mmol) at 0℃. The mixture was stirred at r. t for 0.5h, then methyl 5-chloropyrazine-2-carboxylate (20.37 g, 118.06 mmol) was added, the reaction mixture was stirred at 80℃ for 16 hours. The reaction was cooled to r.t. The yellow solid was filtered and the solid was dried in vacuo to afford methyl 5- (2- (tert-butoxy) -1-cyano-2-oxoethyl) pyrazine-2-carboxylate (25 g, 76.36%) as a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 278 (M+H)  +.
Step 2. methyl 5- (cyanomethyl) pyrazine-2-carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000262
A mixture of methyl 5- (2- (tert-butoxy) -1-cyano-2-oxoethyl) pyrazine-2-carboxylate (24.00 g, 86.55 mmol) and p-toluenesulfonic acid (14.90 g, 86.55 mmol) in toluene (800 mL) was stirred at 110 ℃ for 3h. TLC showed no starting materials left. The reaction mixture was concentrated, quenched by H 2O (200 mL) , extracted by EA, the organic layer was washed with sat. NaHCO 3, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated to afford the crude product, further purification by column chromatography to afford methyl 5- (cyanomethyl) pyrazine-2-carboxylate (9.5 g, 61.95%) as yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 178 (M+H)  +.
Step 3. 1- (tert-butyl) 2-methyl 5- (cyanomethyl) -5, 6-dihydropyrazine-1, 2 (4H) -dicarboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000263
To a mixture of methyl 5- (cyanomethyl) pyrazine-2-carboxylate (9.50 g, 53.62 mmol) in ethyl acetate (500 mL) were added Boc 2O (17.2 mL, 80.44 mmol) , Pd/C (4 g, 10%Pd on carbon) , and the reaction was stirred at 50 ℃ for 16 hours with a hydrogen balloon. The reaction was incompletely, the reaction mixture was replaced with a new hydrogen balloon and stirred at 50 ℃ for another 24h. The reaction was completely, the mixture was filtered, the filtrate was added water and extracted with EA twice. The organic layers were washed with brine and concentrated. The residue was purified by column chromatography to afford 1- (tert-butyl) 2-methyl 5- (cyanomethyl) -5, 6-dihydropyrazine-1, 2 (4H) -dicarboxylate (12 g, 79.55%) as a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 282 (M+H)  +.
Step 4. 1- (tert-butyl) 2-methyl 5- (cyanomethyl) piperazine-1, 2-dicarboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000264
To a solution of 1- (tert-butyl) 2-methyl 5- (cyanomethyl) -5, 6-dihydropyrazine-1, 2 (4H) -dicarboxylate (10.00 g, 35.55 mmol) in MeOH (100 mL) were added AcOH (20 mL) and sodium cyanoborohydride (4.47 g, 71.09 mmol) . The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 16 hours under N 2. The reaction mixture was concentrated, added saturated NaHCO 3 solution and extracted with EA twice. The organic layers were washed with brine and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography to afford 1- (tert-butyl) 2-methyl 5- (cyanomethyl) piperazine-1, 2-dicarboxylate (8 g, 79.43%) as a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 284 (M+H)  +.
Step 5. 4-benzyl 1- (tert-butyl) 2-methyl 5- (cyanomethyl) piperazine-1, 2, 4-tricarboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000265
To a mixture of 1- (tert-butyl) 2-methyl 5- (cyanomethyl) piperazine-1, 2-dicarboxylate (8.00 g, 28.24 mmol) and K 2CO 3 (11.71 g, 84.71 mmol) in MeCN (80 mL) and H 2O (50 mL) , the mixture was added dropwise benzyl chloroformate (9.63 g, 56.47 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 2 hours. The reaction mixture was extracted with EA twice, the organic layers were washed with brine, dried and concentrated. The residue was purified by column chromatography to afford 4-benzyl 1- (tert-butyl) 2-methyl 5- (cyanomethyl) piperazine-1, 2, 4-tricarboxylate (8 g, 67.87%) as a white solid. LC/MS (ESI) m/z: 418 (M+H)  +.
Step 6. 4- ( (benzyloxy) carbonyl) -1- (tert-butoxycarbonyl) -5- (cyanomethyl) piperazine-2-carboxylic acid
Figure PCTCN2022119147-appb-000266
A solution of 4-benzyl 1- (tert-butyl) 2-methyl 5- (cyanomethyl) piperazine-1, 2, 4-tricarboxylate (8.00 g, 19.16 mmol) in MeOH (45 mL) and THF (30 mL) , the solution of NaOH (0.77 g, 19.16 mmol) in water (14 mL) was added to the mixture. The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was concentrated, the residue was dissolved in water (10 mL) , adjust pH =4 with HCl (2.0N) , The desired product was precipitated, filtered to afford the solid, which was dissolved in the DCM, dried over Na 2SO 4, filtered and the filtrate was concentrated to afford 4- ( (benzyloxy) carbonyl) -1- (tert-butoxycarbonyl) -5- (cyanomethyl) piperazine-2-carboxylic acid (7 g, 90.54%) as a colorless oil. LC/MS (ESI) m/z: 404 (M+H)  +.
Step 7. 1-benzyl 4- (tert-butyl) 2- (cyanomethyl) -5- ( (3-hydroxypropyl) (methyl) carbamoyl) piperazine-1, 4-dicarboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000267
To a mixture of 4- ( (benzyloxy) carbonyl) -1- (tert-butoxycarbonyl) -5- (cyanomethyl) piperazine-2-carboxylic acid (2.00 g, 4.96 mmol) , HATU (3.77 g, 9.92 mmol) and DIPEA (1.92 g, 14.87 mmol) in DMF (30 mL) was added 3- (methylamino) propan-1-ol (0.66 g, 7.44 mmol) at 0 ℃, The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was added ice-water and extracted with EA twice. The organic layers were washed with brine and concentrated. The residue was purified by column chromatography to afford 1-benzyl 4- (tert-butyl) 2- (cyanomethyl) -5- ( (3-hydroxypropyl) (methyl) carbamoyl) piperazine-1, 4-dicarboxylate (1.5 g, 63.76%) as a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 475 (M+H)  +.
Step 8. benzyl 2- (cyanomethyl) -5- ( (3-hydroxypropyl) (methyl) carbamoyl) piperazine-1-carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000268
A mixture of 1-benzyl 4- (tert-butyl) 2- (cyanomethyl) -5- ( (3-hydroxypropyl) (methyl) carbamoyl) piperazine-1, 4-dicarboxylate (1.50 g, 3.16 mmol) in HCl/dioxane (4N, 30 mL) was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was concentrated to afford benzyl 2- (cyanomethyl) -5- ( (3-hydroxypropyl) (methyl) carbamoyl) piperazine-1-carboxylate (1.18 g 100%) , which was used directly for next step without further purification. LC/MS (ESI) m/z: 375 [M+H]  +.
Step 9. benzyl 2- (cyanomethyl) -4- (2, 6-dichloro-8-fluoro-7- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) quinazolin-4-yl) -5- ( (3-hydroxypropyl) (methyl) carbamoyl) piperazine-1-carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000269
A mixture of 2, 4, 6-trichloro-8-fluoro-7- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) quinazoline (1.50 g, 4.01 mmol) , benzyl 2- (cyanomethyl) -5- ( (3-hydroxypropyl) (methyl) carbamoyl) piperazine-1-carboxylate (1.00 g, 2.67 mmol) and DIEA (1.33 mL, 8.01 mmol) in anhydrous dioxane (30 mL) . The mixture was stirred at 50 ℃ for 18 hours under N 2. The mixture was cooled to r. t, poured into water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL x 3) . The combined organic layers were concentrated in vacuo. The residue was purified by flash column chromatography to afford the title compound (700 mg, 36.73%) as a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 713 [M+H]  +.
Step 10. benzyl 15-chloro-2- (cyanomethyl) -13-fluoro-14- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -6-methyl-5-oxo-1, 2, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-octahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclotridecine-3 (4H) -carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000270
To a solution of benzyl 2- (cyanomethyl) -4- (2, 6-dichloro-8-fluoro-7- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) quinazolin-4-yl) -5- ( (3-hydroxypropyl) (methyl) carbamoyl) piperazine-1-carboxylate (700 mg, 0.98 mmol) in anhydrous DMSO (10 mL) was added KF (570 mg, 9.81 mmol) . The mixture was stirred at 120 ℃ for 18 hours. The reaction mixture was cooled to r. t, poured into brine (40 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL x 3) . The organic layers were combined and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash column chromatography afford benzyl 15-chloro-2- (cyanomethyl) -13-fluoro-14- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -6-methyl-5-oxo-1, 2, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-octahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclotridecine-3 (4H) -carboxylate (340 mg, 51.19%) . LC/MS (ESI) m/z: 677 [M+H]  +.
Step 11.2- (15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -6-methyl-5-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
Figure PCTCN2022119147-appb-000271
A mixture of benzyl 15-chloro-2- (cyanomethyl) -13-fluoro-14- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -6-methyl-5-oxo-1, 2, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-octahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclotridecine-3 (4H) -carboxylate (340 mg, 0.5 mmol) in MeOH (25 mL) was added Pd/C (300 mg, 10%Pd on carbon) . The reaction was stirred at room temperature under 1 atm of H 2 overnight. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo to give 2- (15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -6-methyl-5-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile (272 mg, 100%) . The residue was used directly for next step. LC/MS (ESI) m/z: 543 [M+H]  +.
Step 12. 2- (3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -6-methyl-5-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
Figure PCTCN2022119147-appb-000272
To a solution of 2- (15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -6-methyl-5-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile (250 mg, 0.46 mmol) and DIEA (0.23 mL, 1.38 mmol) in DCM (5 mL) was added acryloyl chloride (0.07 mL, 0.92 mmol) at 0℃ under N 2. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1.5hr. The mixture was poured into aq. NaHCO 3. The organic layer was isolated and the aqueous layer extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried (MgSO 4) and concentrated in vacuo. The residue was purified by prep-HPLC (Column: YMC-Actus Triart C18 250*21mm, MECN in H 2O with 0.1%FA) to afford 2- (3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -6-methyl-5-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile  (3.5mg Compound 100a &2.3mg Compound 100b, 2.11%) . LC/MS (ESI) m/z: 597 [M+H]  +.
Compound 100a:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.86 (dd, J = 39.0, 10.7 Hz, 1H) , 7.56 (dd, J = 15.5, 8.4 Hz, 1H) , 7.07 (dd, J = 8.3, 3.6 Hz, 1H) , 6.99 (ddd, J = 28.3, 16.2, 12.1 Hz, 2H) , 6.36 –6.15 (m, 1H) , 5.80 (dd, J = 24.2, 11.4 Hz, 1H) , 4.95 (d, J = 66.9 Hz, 1H) , 4.67 (d, J = 56.1 Hz, 2H) , 4.35 (d, J = 61.3 Hz, 4H) , 3.94 (t, J = 11.6 Hz, 1H) , 3.76 (d, J = 10.1 Hz, 3H) , 3.22 –2.99 (m, 4H) , 2.78 (s, 2H) , 2.27 –1.76 (m, 3H) .
Compound 100b:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.09 (t, J = 37.6 Hz, 1H) , 7.56 (dd, J = 15.6, 8.4 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.93 –6.68 (m, 1H) , 6.16 (t, J = 23.7 Hz, 1H) , 5.84 –5.66 (m, 1H) , 4.89 –4.53 (m, 3H) , 4.41 (dd, J = 29.9, 18.6 Hz, 2H) , 4.27 –3.82 (m, 3H) , 3.77 (s, 3H) , 3.30 (s, 4H) , 2.70 (s, 2H) , 2.23 –1.74 (m, 3H) .
The following compounds were prepared according to the above described methods using different starting materials.
Figure PCTCN2022119147-appb-000273
Figure PCTCN2022119147-appb-000274
Compound 102
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20 (s, 1H) , 7.99 (dt, J = 49.8, 27.8 Hz, 1H) , 7.56 (dd, J = 15.7, 8.3 Hz, 1H) , 7.01 (tdd, J = 27.8, 19.0, 9.0 Hz, 3H) , 6.35 –6.08 (m, 1H) , 5.92 –5.73 (m, 1H) , 5.25 –4.11 (m, 7H) , 3.95 (dd, J = 14.9, 10.9 Hz, 1H) , 3.76 (dd, J = 7.1, 5.1 Hz, 3H) , 3.21 –3.08 (m, 4H) , 2.83 (d, J = 4.1 Hz, 2H) , 2.78 –2.59 (m, 2H) , 2.23 (dd, J = 20.6, 8.2 Hz, 8H) .
Example 12
2- (14-acryloyl-4-fluoro-10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-decahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [4, 3-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile (Compound 104)
Figure PCTCN2022119147-appb-000275
Step 1. tert-butyl (2-chloro-3-fluoropyridin-4-yl) carbamate
Figure PCTCN2022119147-appb-000276
To a solution of 2-chloro-3-fluoroisonicotinic acid (34 g, 0.19 mol) , TEA (35.63 mL, 0.58 mol) and 4A (60 g) in toluene (300 mL) and t-BuOH (300 mL) was added DPPA (61.50 mL, 0.29 mol) . The reaction mixture was stirred at 110℃ for 3h. The reaction was diluted with ice-water and then extracted with EA twice. The combined extracts were concentrated in vacuo and the residue was purified by Biotage (0 to 20%of EA in PE) to afford the title compound tert-butyl (2-chloro-3-fluoropyridin-4-yl) carbamate (40 g, 83.69%) as a white solid. LC/MS ESI (m/z) : 319 [M+H]  +.
Step 2. 2-chloro-3-fluoropyridin-4-amine
Figure PCTCN2022119147-appb-000277
To a solution of tert-butyl (2-chloro-3-fluoropyridin-4-yl) carbamate (40 g, 0.16 mol) in DCM (300 mL) was added HCl/dioxane (300 mL) , the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hrs. The mixture was filtered and the filter cake was diluted with saturated NaHCO 3 solution (500 mL) and then extracted with EA twice. The combined extracts were washed with brine, and concentrated to afford 2-chloro-3-fluoropyridin-4-amine (24 g, 99 %) as a yellow solid. LC/MS ESI (m/z) : 147 [M+H]  +.
Step 3. 2-chloro-3-fluoro-5-iodopyridin-4-amine
Figure PCTCN2022119147-appb-000278
To a solution of 2-chloro-3-fluoropyridin-4-amine (24 g, 0.16 mol) in acetonitrile (300 mL) were added NIS (48 g, 0.19 mol) and 4-methylbenzenesulfonic acid (1.80 g, 0.008 mol) . The reaction mixture was stirred at 70℃ overnight. The mixture was diluted with ice-water and then extracted with EA twice. The combined extracts were washed with brine, and concentrated in vacuo. The residue was purified  by silica gel column chromatography eluting with 0%to 20%ethyl acetate in petroleum ether to afford the title compound 2-chloro-3-fluoro-5-iodopyridin-4-amine (30 g, 67.55 %) as a white solid. LC/MS ESI (m/z) : 273 [M+H]  +.
Step 4. ethyl 4-amino-6-chloro-5-fluoronicotinate
Figure PCTCN2022119147-appb-000279
To a solution of 2-chloro-3-fluoro-5-iodopyridin-4-amine (30 g, 0.11mol) and TEA (45.7 mL, 0.33 mol) in EtOH (500 mL) was added Pd (PPh 3)  2Cl 2 (7.73 g, 0.011 mol) , then the reaction mixture was stirred at 80℃ overnight under CO. The mixture was concentrated in vacuo. The residue was triturated with MeOH (20 mL) to give ethyl 4-amino-6-chloro-5-fluoronicotinate (17 g, 70.89%) as a yellow solid. LC/MS (ESI) m/z: 219 (M+H)  +.
Step 5. ethyl 4-amino-5-fluoro-6- (naphthalen-1-yl) nicotinate
Figure PCTCN2022119147-appb-000280
To a solution of ethyl 4-amino-6-chloro-5-fluoronicotinate (17 g, 77.98 mmol) and K 2CO 3 (32.52 g, 233.94 mmol) in dioxane (200 mL) and H 2O (40 mL) were added naphthalen-1-ylboronic acid (26.8 g, 155.96 mmol) and Pd (PPh 3)  4 (9.22 g, 7.80 mmol) . The reaction was stirred at 100℃ overnight under N 2. The reaction was diluted with ice-water and then extracted with EA twice. The organic layers were separated, washed with sat. NaCl and concentrated in vacuo. The residue was triturated with MeOH (20 mL) to give the title compound ethyl 4-amino-5-fluoro-6- (naphthalen-1-yl) nicotinate (19.8 g, 81.90 %) as a white solid. LC/MS ESI (m/z) : 311 [M+H]  +.
Step 6. ethyl 5-fluoro-6- (naphthalen-1-yl) -4- (3- (2, 2, 2-trichloroacetyl) ureido) nicotinate
Figure PCTCN2022119147-appb-000281
To a solution of ethyl 4-amino-5-fluoro-6- (naphthalen-1-yl) nicotinate (19.8 g, 63.87 mmol) in THF (200 mL) was added 2, 2, 2-trichloroacetyl isocyanate (31.74 g, 63.87 mmol) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 1h. The mixture was concentrated to give ethyl 5-fluoro-6- (naphthalen-1-yl) -4- (3- (2, 2, 2-trichloroacetyl) ureido) nicotinate (40 g, crude) as a yellow oil. LC/MS ESI (m/z) : 498 [M+H]  +.
Step 7. 8-fluoro-7- (naphthalen-1-yl) pyrido [4, 3-d] pyrimidine-2, 4-diol
Figure PCTCN2022119147-appb-000282
To a solution of ethyl 5-fluoro-6- (naphthalen-1-yl) -4- (3- (2, 2, 2-trichloroacetyl) ureido) nicotinate (crude) (40 g, 63.87 mmol) in MeOH (300 mL) was added NH 3/MeOH (50 m, 7M) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 1h. The mixture was concentrated in vacuo. The residue was triturated with MeOH (20 mL) to give 8-fluoro-7- (naphthalen-1-yl) pyrido [4, 3-d] pyrimidine-2, 4-diol (19.5 g, 99.45 %, two steps) as a white solid. LC/MS ESI (m/z) : 308 [M+H]  +.
Step 8. 2, 4-dichloro-8-fluoro-7- (naphthalen-1-yl) pyrido [4, 3-d] pyrimidine
Figure PCTCN2022119147-appb-000283
At 0℃, to a solution of 8-fluoro-7- (naphthalen-1-yl) pyrido [4, 3-d] pyrimidine-2, 4-diol (5 g, 16.29 mmol ) in POCl 3 (100 mL) was added DIEA (8.7 mL, 48.87 mmol) . The reaction mixture was stirred at 110℃ for 3h. The mixture was concentrated in vacuo, the residue was poured slowly to ice-coled sat. NaHCO 3 with stirring for 10 min. The mixture was extracted with DCM twice. The organic layers were separated, washed with sat. NaCl and concentrated in vacuo. The residue was triturated with MTBE (20 mL) to afford the title compound 2, 4-dichloro-8-fluoro-7-(naphthalen-1-yl) pyrido [4, 3-d] pyrimidine (4.1 g, 73.38%) as a yellow solid. LC/MS ESI (m/z) : 340 [M+MeO-Cl]  +.
Step 9. 2- (1- (tert-butoxycarbonyl) -5- (cyanomethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazin-2-yl) acetic acid
Figure PCTCN2022119147-appb-000284
To a solution of tert-butyl 5- (cyanomethyl) -2- (2-methoxy-2-oxoethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazine-1-carboxylate (1.6 g, 3.83 mmol) in MeOH (30 mL) and H 2O (10 mL) was added NaOH (0.46 g, 11.50 mmol) . Then the mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was concentrated, the residue was diluted with water. The resulting aqueous solution was acidified to pH = 4-5 with HCl (2.0 M) . The resulted precipitates were isolated, dissolved in DCM, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated in vacuo to afford 2- (1- (tert-butoxycarbonyl) -5- (cyanomethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazin-2-yl) acetic acid (1.45 g, 93.78%) as a white solid.
LC/MS ESI (m/z) : 404 [M+H]  +.
Step 10. tert-butyl 5- (cyanomethyl) -2- (2- ( (2-hydroxyethyl) (methyl) amino) -2-oxoethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazine-1-carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000285
To a solution of 2- (1- (tert-butoxycarbonyl) -5- (cyanomethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazin-2-yl) acetic acid (1.45 g, 3.59 mmol) , 2- (methylamino) ethan-1-ol (0.40 g, 5.39 mmol) and DIPEA (1.39 g, 10.78 mmol) in DMF (30 mL) was added HATU (2.73 g, 7.19 mmol) . The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction was diluted with ice-water and extracted with EA twice. The combined extracts were washed with brine and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with 0%to 100%ethyl acetate in petroleum ether to afford tert-butyl 5- (cyanomethyl) -2- (2- ( (2-hydroxyethyl) (methyl) amino) -2-oxoethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazine-1-carboxylate (1.6 g, 96.67 %) as a yellow solid. LC/MS ESI (m/z) : 461 [M+H]  +.
Step 11. 2- (5- (cyanomethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazin-2-yl) -N- (2-hydroxyethyl) -N-methylacetamide
Figure PCTCN2022119147-appb-000286
To a solution of tert-butyl 5- (cyanomethyl) -2- (2- ( (2-hydroxyethyl) (methyl) amino) -2-oxoethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazine-1-carboxylate (1.6 g, 3.47 mmol) in DCM (20 mL) was added HCl/dioxane (4M, 20 mL) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hrs. The mixture was concentrated in vacuo, the residue was poured slowly to ice-coled sat. NaHCO 3 with  stirring. The mixture was extracted with DCM twice. The combined organic layers were washed with water and brine, dried and concentrated. The residue was purified by silica column (0%to 15%methanol in dichloromethane) to give 2- (5- (cyanomethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazin-2-yl) -N- (2-hydroxyethyl) -N-methylacetamide (350 mg, 27.95 %) as a yellow oil. LC/MS ESI (m/z) : 361 [M+H]  +.
Step 12. 2- (1- (2-chloro-8-fluoro-7- (naphthalen-1-yl) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -5- (cyanomethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazin-2-yl) -N- (2-hydroxyethyl) -N-methylacetamide
Figure PCTCN2022119147-appb-000287
At 0℃, to a solution of 2, 4-dichloro-8-fluoro-7- (naphthalen-1-yl) pyrido [4, 3-d] pyrimidine (334 mg, 0.97 mmol) and DIPEA (0.48 mL, 2.91 mmol) in DCM (10 mL) was added 2- (5- (cyanomethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazin-2-yl) -N- (2-hydroxyethyl) -N-methylacetamide (350 mg, 0.97 mmol , then the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hrs. The reaction mixture was diluted with water, extracted with EA twice. The combined organic layers were washed with water and brine, dried and concentrated. The residue was purified by silica column (100%EA) to give 2- (1- (2-chloro-8-fluoro-7- (naphthalen-1-yl) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -5- (cyanomethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazin-2-yl) -N- (2-hydroxyethyl) -N-methylacetamide (185 mg, 28.52%) as a yellow solid. LC/MS ESI (m/z) : 668 [M+H]  +.
Step 13. 2- (4-fluoro-14- (4-methoxybenzyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-decahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [4, 3-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
Figure PCTCN2022119147-appb-000288
To a solution of 2- (1- (2-chloro-8-fluoro-7- (naphthalen-1-yl) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -5- (cyanomethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazin-2-yl) -N- (2-hydroxyethyl) -N-methylacetamide (133 mg, 0.20 mmol) in toluene (10 mL) were added BINAP (25 mg, 0.04 mmol) , CS 2CO 3 (194 mg, 0.60 mmol) and Pd (OAc)  2 (5 mg, 0.02 mmol) . Then the reaction mixture was stirred at 100℃ for 18 hrs under N 2. The reaction mixture was concentrated and diluted with water, extracted with EA twice. The combined organic layers were washed with water and brine, dried and concentrated. The residue was purified by silica column (100%EA) to afford 2- (4-fluoro-14- (4-methoxybenzyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-decahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [4, 3-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile (110 mg, 87.48%) as a yellow solid. LC/MS ESI (m/z) : 632 [M+H]  +.
Step 14. 2- (4-fluoro-10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-decahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [4, 3-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
Figure PCTCN2022119147-appb-000289
To a solution of 2- (4-fluoro-14- (4-methoxybenzyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-decahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [4, 3-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile (110 mg, 0.17 mmol) in TFA (5 mL) was added thioanisole (0.01 mL, 0.04 mmol) . The reaction mixture was stirred at 40 ℃ overnight under N 2. The mixture was poured slowly to ice-cooled sat. NaHCO 3 with stirring for 30 min. The mixture was extracted with  DCM twice. The combined organic layers were washed with water and brine, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with 0%to 20%methanol in dichloromethane to afford 2- (4-fluoro-10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-decahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [4, 3-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile (45 mg, 50.52%) as a yellow oil. LC/MS ESI (m/z) : 512 [M+H]  +.
Step 15. 2- (14-acryloyl-4-fluoro-10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-decahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [4, 3-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
Figure PCTCN2022119147-appb-000290
At 0℃, to a solution of 2- (4-fluoro-10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-decahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [4, 3-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile (45 mg, 0.09 mmol) and DIPEA (0.05 mL, 0.26 mmol) in DCM (5 mL) was added acryloyl chloride (0.02 mL, 0.17 mmol) . After the addition, the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hrs. The mixture was quenched with ice-water and then extracted with DCM twice. The combined extracts were washed with water and brine, dried and concentrated. The residue was purified by silica column (0%to 20%methanol in dichloromethane) to give crude product which was further purified by prep-HPLC to give 2- (14-acryloyl-4-fluoro-10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-decahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [4, 3-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile (6.7 mg, 12.47%) . LC/MS ESI (m/z) : 566 [M+H]  +.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.27 (d, J = 20.0 Hz, 1H) , 8.10 –7.94 (m, 2H) , 7.65 (s, 3H) , 7.53 (dd, J = 23.4, 15.6 Hz, 2H) , 7.08 –6.80 (m, 1H) , 6.37 (d, J = 17.1 Hz, 1H) , 5.91 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 4.89 (s, 1H) , 4.58 (s, 5H) , 4.34 –4.05 (m,  3H) , 3.68 (s, 1H) , 3.40 (s, 1H) , 3.13 (s, 2H) , 3.01 –2.85 (m, 3H) , 2.12 (dd, J = 37.3, 24.0 Hz, 1H) .
The following compounds were prepared according to the above described methods using different starting materials.
Figure PCTCN2022119147-appb-000291
Figure PCTCN2022119147-appb-000292
Figure PCTCN2022119147-appb-000293
Compound 105
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.35 (d, J = 40.3 Hz, 1H) , 8.09 –7.95 (m, 2H) , 7.71 –7.61 (m, 3H) , 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.48 (dd, J = 13.2, 6.1 Hz, 1H) , 6.88 –6.64 (m, 1H) , 6.42 –6.14 (m, 1H) , 5.80 (d, J = 10.9 Hz, 1H) , 5.12 (d, J = 22.4 Hz, 1H) , 4.58 (dd, J = 21.6, 13.7 Hz, 3H) , 4.42 –4.17 (m, 3H) , 4.04 (d, J = 12.6 Hz, 1H) , 3.40 (s, 2H) , 3.14 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 2.99 (d, J = 17.1 Hz, 1H) , 2.84 (d, J = 21.3 Hz, 3H) , 2.36 (s, 1H) , 2.08 (d, J = 54.7 Hz, 1H) .
Compound 106
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.39 (d, J = 52.3 Hz, 1H) , 8.10 –8.04 (m, 1H) , 8.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.72 –7.61 (m, 3H) , 7.55 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.99 –6.67 (m, 1H) , 6.41 –6.21 (m, 1H) , 5.98 –5.75 (m, 1H) , 5.23 –5.10 (m, 1H) , 4.68 –4.48 (m, 3H) , 4.30 –4.22 (m, 1H) , 3.50 –3.41 (m, 2H) , 3.27 –3.23 (m, 2H) , 3.13 –2.83 (m, 6H) , 2.68 –2.50 (m, 7H) , 2.35 –2.10 (m, 2H) .
Compound 107
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.51 –8.38 (m, 1H) , 8.11 –8.04 (m, 1H) , 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.71 –7.59 (m, 3H) , 7.59 –7.52 (m, 1H) , 7.47 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.99 –6.79 (m, 1H) , 6.46 –6.31 (m, 1H) , 6.00 –5.79 (m, 1H) , 5.35 –4.95 (m, 2H) , 4.71 –4.48 (m, 3H) , 4.34 –4.18 (m, 1H) , 3.52 –3.38 (m, 2H) , 3.26 –2.90 (m, 7H) , 2.90 –2.79 (m, 3H) , 2.73 –2.66 (m, 1H) , 2.61 (s, 3H) , 2.51 (s, 1H) , 2.22 –1.98 (m, 1H) .
Compound 129
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.21 (dd, J = 18.7, 3.7 Hz, 1H) , 8.16 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H) , 8.11 –8.06 (m, 1H) , 7.71 –7.63 (m, 2H) , 7.53 (td, J = 9.0, 3.3 Hz, 1H) , 6.89 (dd, J = 15.9, 10.0 Hz, 1H) , 6.37 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 6.05 (s, 1H) , 5.91 (d, J = 10.7 Hz, 1H) , 5.34 (s, 1H) , 4.29 (s, 1H) , 3.09 (s, 2H) , 2.87 (d, J = 22.6 Hz, 4H) , 2.40 (dd, J = 23.3, 8.3 Hz, 7H) , 2.22 –2.16 (m, 3H) , 2.03 (dd, J = 11.0, 6.9 Hz, 3H) , 1.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 1.64 –1.57 (m, 3H) .
Compound 130
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.21 (s, 1H) , 8.17 (d, J = 6.5 Hz, 1H) , 8.12 –8.06 (m, 1H) , 7.68 (dt, J = 11.4, 7.7 Hz, 2H) , 7.54 (td, J = 8.9, 5.4 Hz, 1H) , 6.97 –6.79 (m, 1H) , 6.37 (d, J = 16.6 Hz, 1H) , 5.96 –5.87 (m, 1H) , 4.23 (d, J = 18.2 Hz, 2H) , 3.74 (s, 1H) , 3.54 –3.41 (m, 2H) , 3.21 (dd, J = 14.4, 8.0 Hz, 2H) , 2.91 (d, J = 8.7 Hz, 6H) , 2.82 –2.69 (m, 1H) , 2.42 (d, J = 17.1 Hz, 2H) , 2.24 –2.03 (m, 1H) , 1.60 (s, 1H) , 1.31 (d, J = 18.1 Hz, 5H) .
Compound 131
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.10 (d, J = 42.1 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.06 –6.99 (m, 1H) , 6.89 –6.80 (m, 1H) , 6.61 –6.50 (m, 1H) , 6.47 –6.38 (m, 1H) , 5.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 5.35 –5.24 (m, 2H) , 4.96 –4.82 (m, 1H) , 4.61 –4.43 (m, 2H) , 4.33 –4.21 (m, 1H) , 4.13 –3.94 (m, 2H) , 3.65 –3.54 (m, 1H) , 3.00 –2.71 (m, 5H) , 2.30 –2.20 (m, 1H) , 2.18 –2.11 (m, 1H) .
Example 13
2- (3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -7-methyl-6-oxo-9- (2- (piperidin-1-yl) ethyl) -1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile (Compound 109)
Figure PCTCN2022119147-appb-000294
Step 1: 7-bromo-8-fluoroquinazoline-2, 4 (1H, 3H) -dione
Figure PCTCN2022119147-appb-000295
A mixture of 2-amino-4-bromo-3-fluorobenzoic acid (5 g, 21.4 mmol) and urea (25.7 g, 0.43 mol) was stirred at 190 ℃ for 3 hrs. The mixture was cooled to 100 ℃ and water (100 mL) was added. The mixture was stirred for 10 min and filtered. The filter cake was washed with water, dried under vacuum to give 7-bromo-8-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinazoline-2, 4-dione (7.0 g, 100%yield) as gray solid, which was directly used in the next reaction without purification. MS (ESI) m/z: 259/261 (M+H)  +.
Step 2: 7-bromo-2, 4-dichloro-8-fluoroquinazoline
Figure PCTCN2022119147-appb-000296
To a solution of DIPEA (10 mL, 27.0 mmol) in POCl 3 (100 mL) was added 7-bromo-8-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinazoline-2, 4-dione (7.0 g, 27.0 mmol) in portions at 0 ℃ and the mixture was stirred at 110 ℃ for 16 hrs. The mixture was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was dissolved in DCM (100 mL) and the solution was added into ice water drop-wisely. The layers were separated and the organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by chromatography on silica gel (eluted with PE: EtOAc= 100: 1 to 10: 1) to give 7-bromo-2, 4-dichloro-8-fluoroquinazoline (4.4 g, 55%yield) as yellow solid. MS (ESI) m/z: 295/297 (M+H)  +.
Step 3: (2R, 5S) -tert-butyl 5- (cyanomethyl) -2- (2- ( (2-hydroxyethyl) (methyl) amino) -2-oxoethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazine-1-carboxylate
Figure PCTCN2022119147-appb-000297
To a mixture of 2- ( (2R, 5S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -5- (cyanomethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazin-2-yl) acetic acid (400 mg, 0.99 mmol) and TEA (0.51 mL, 3.72 mmol) in DCM (10 mL) were added EDCI (476 mg, 2.48 mmol) and HOBt (335 mg, 2.48 mmol) followed by 2- (methylamino) ethanol (186 mg, 2.48 mmol) and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with DCM (20 mL) , washed with water and brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by chromatography on silica gel (eluted with DCM: MeOH= 30: 1) to give (2R, 5S) -tert-butyl 5- (cyanomethyl) -2- (2- ( (2-hydroxyethyl) (methyl) amino) -2-oxoethyl) -4- (4- methoxybenzyl) piperazine-1-carboxylate (400 mg, 88%yield) as yellow solid. MS (ESI) m/z: 461 (M+H)  +.
Step 4: 2- ( (2R, 5S) -5- (cyanomethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazin-2-yl) -N- (2-hydroxyethyl) -N-methylacetamide
Figure PCTCN2022119147-appb-000298
A solution of (2R, 5S) -tert-butyl 5- (cyanomethyl) -2- (2- ( (2-hydroxyethyl) (methyl) amino) -2-oxoethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazine-1-carboxylate (400 mg, 0.87 mmol) in HCl/1, 4-dioxane (10 mL) was stirred at room temperature for 2 hrs. The mixture was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was dissolved in water (10 mL) , basified with saturated aq. NaHCO 3 solution and brine and extracted with DCM (3 x 10 mL) . The combined organic phases were washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and evaporated to dryness to give 2- ( (2R, 5S) -5- (cyanomethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazin-2-yl) -N- (2-hydroxyethyl) -N-methylacetamide (320 mg, 100%yield) as yellow solid. MS (ESI) m/z: 361 (M+H)  +.
Step 5: 2- ( (2R, 5S) -1- (7-bromo-2-chloro-8-fluoroquinazolin-4-yl) -5- (cyanomethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazin-2-yl) -N- (2-hydroxyethyl) -N-methylacetamide
Figure PCTCN2022119147-appb-000299
To a solution of 7-bromo-2, 4-dichloro-8-fluoroquinazoline (526 mg, 1.78 mmol) in 1, 4-dioxane (10 mL) was added DIPEA (0.9 mL, 5.56 mmol) , followed by 2- ( (2R, 5S) -5- (cyanomethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazin-2-yl) -N- (2-hydroxyethyl) -N-methylacetamide (320 mg, 0.89 mmol) and the mixture was stirred at 50 ℃ for 4 hrs. The reaction mixture was quenched with water (10 mL) and extracted with EtOAc (3 x 10 mL) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by column chromatography on silica gel (eluted with PE: EtOAc= 3: 1) to give 2- ( (2R, 5S) -1- (7-bromo-2-chloro-8-fluoroquinazolin-4-yl) -5- (cyanomethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazin-2-yl) -N- (2-hydroxyethyl) -N-methylacetamide (170 mg, 27%yield) as yellow solid. MS (ESI) m/z: 619/621 (M+H)  +.
Step 6: 2- ( (2S, 4aR) -14-bromo-13-fluoro-3- (4-methoxybenzyl) -7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1, 3, 7, 11] oxatriazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
Figure PCTCN2022119147-appb-000300
To a solution of 2- ( (2R, 5S) -1- (7-bromo-2-chloro-8-fluoroquinazolin-4-yl) -5- (cyanomethyl) -4- (4-methoxybenzyl) piperazin-2-yl) -N- (2-hydroxyethyl) -N-methylacetamide (150 mg, 0.24 mmol) in THF (10 mL) was added NaH (19.4 mg, 0.48 mmol, 60%dispersion in mineral oil) in portions at 0 ℃ and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction was quenched with ice-water (10 mL) and extracted with EtOAc (3 x 10 mL) . The combined organic phases were washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by column chromatography on silica gel (eluted with DCM: MeOH= 100: 1 to 20: 1) to give 2- ( (2S, 4aR) -14-bromo-13-fluoro-3- (4- methoxybenzyl) -7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1, 3, 7, 11] oxatriazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile (90 mg, 64%yield) as yellow solid. MS (ESI) m/z: 583/585 (M+H)  +.
Step 7: 2- ( (2S, 4aR) -13-fluoro-14- (2-fluoro-6-hydroxyphenyl) -3- (4-methoxybenzyl) -7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1, 3, 7, 11] oxatriazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
Figure PCTCN2022119147-appb-000301
To a mixture of 2- ( (2S, 4aR) -14-bromo-13-fluoro-3- (4-methoxybenzyl) -7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1, 3, 7, 11] oxatriazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile (90 mg, 0.15 mmol) and (2-fluoro-6-hydroxyphenyl) boronic acid (48 mg, 0.31 mmol) in 1, 4-dioxane (2.5 mL) and H 2O (0.5 mL) were added Na 2CO 3 (49 mg, 0.46 mmol) and Pd (PPh 3)  4 (18 mg, 0.015 mmol) . The mixture was degassed under N 2 for three times and stirred at 100 ℃ for 16 hrs. The mixture was diluted with EtOAc (10 mL) , washed with water and brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by column chromatography on silica gel (eluted with DCM: MeOH= 100: 1 to 30: 1) to give 2- ( (2S, 4aR) -13-fluoro-14- (2-fluoro-6-hydroxyphenyl) -3- (4-methoxybenzyl) -7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1, 3, 7, 11] oxatriazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile (80 mg, 85%yield) as yellow solid. MS (ESI) m/z: 615 (M+H)  +.
Step 8: 2- ( (2S, 4aR) -13-fluoro-14- (2-fluoro-6-hydroxyphenyl) -7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
Figure PCTCN2022119147-appb-000302
To a round-bottom flask which was charged with 2- ( (2S, 4aR) -13-fluoro-14- (2-fluoro-6-hydroxyphenyl) -7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile (80 mg, 0.13 mmol) were added TFA (2 mL) and thioanisole (0.1 mL, 0.84 mmol) at 0 ℃, and the mixture was stirred at 50 ℃ under N 2 atmosphere overnight. The mixture was concentrated to dryness and the residue was basified with saturated aq. NaHCO 3 solution, extracted with EtOAc (2 x 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried with anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to dryness to give 2- ( (2S, 4aR) -13-fluoro-14- (2-fluoro-6-hydroxyphenyl) -7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile (60 mg, 93%yield) as yellow solid. MS (ESI) m/z: 495 (M+H)  +.
Step 9: 2- ( (2S, 4aR) -3-acryloyl-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-hydroxyphenyl) -7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
Figure PCTCN2022119147-appb-000303
To a mixture of 2- ( (2S, 4aR) -13-fluoro-14- (2-fluoro-6-hydroxyphenyl) -7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile (60 mg, 0.12 mmol) and TEA (0.06 mL, 0.48 mmol) in DCM (3 mL) was added prop-2-enoyl chloride (0.02 mL, 0.24 mmol) . The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hr. The mixture was diluted with water and extracted with DCM (2 x 5 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried with anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to dryness. The residue was dissolved in MeOH (2 mL) and K 2CO 3 (33 mg, 0.24 mmol) was added. The mixture was stirred at r.t. for 1 hr. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was purified by prep. HPLC to give 2- ( (2S, 4aR) -3-acryloyl-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-hydroxyphenyl) -7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile (3 mg, 5%yield) .
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.44 –7.22 (m, 2H) , 6.95 (dd, J = 51.9, 10.8 Hz, 1H) , 6.79 –6.65 (m, 2H) , 6.36 (d, J = 15.2 Hz, 1H) , 5.90 (d, J = 10.5 Hz, 1H) , 5.20 -5.13 (m, 1H) , 4.58 –4.54 (m, 3H) , 4.25 (d, J = 15.3 Hz, 3H) , 3.98 (dd, J = 30.8, 12.7 Hz, 2H) , 3.68 (d, J = 22.5 Hz, 2H) , 3.48 (s, 1H) , 3.02 (s, 3H) , 2.79 (s, 2H) . MS (ESI) m/z: 549 (M+H)  +
Example 14
Biology assay
The following assays were used to measure the effects of the compounds of the present specification.
Phospho-ERK 1/2 assay in H358:
Allow H358 cell growth in a T75 flask in RPMI-1640 and 10%1 fetal calf serum (FCS; 
Figure PCTCN2022119147-appb-000304
) , using standard tissue culture procedures until ～80%confluency is achieved. Day 1, seed 6000 cells/well in 384 well plate and incubate at 37℃, 5%CO2. Add diluted compound by Echo 550, final DMSO is 0.5%, incubate cells at 37℃, 5%CO 2 for 3 hours. Then, remove medium and fix cells with 3.7%formaldehyde in PBS (PFA) by Apricot. Wash with PBS once. Permeabilize cells with  cold 100%methanol and repeat wash once with PBS once. Add Li-Cor blocking buffer to each well and incubate 1.5 hours at RT. Remove blocking buffer and add primary antibody mixture (rabbit anti pERK, mouse anti GAPDH) . Incubate at 4℃ overnight. Day 2, wash with PBST (Tween-20 in PBS) with total 3 times and then add secondary antibody mixture (goat anti rabbit 800CW (1: 800 dilution in the combined solution) and goat anti mouse 680RD (1: 800 dilution in the combined solution) ) , incubate for 60 minutes at RT away from light. Repeat washing with PBST 3 times. After final wash, centrifuge plate up-side-down at 1000 rpm to remove wash solution completely from wells. Before plate scanning, clean the bottom plate surface and the 
Figure PCTCN2022119147-appb-000305
Imager scanning bed (if applicable) with moist, lint-free tissue to avoid any obstructions during scanning. Scan plate with detection in both 700 and 800 nm channels.
Table 2 provides the results for exemplary compounds of Formula (I) .
Table 2
Figure PCTCN2022119147-appb-000306
KRAS (G12C) : SOS1 Nucleotide Exchange Assay
Thaw GDP loaded KRAS (G12C) and dilute GDP loaded KRAS (G12C) to 500 nM in RBD-RAS binding buffer. Prepare the master mixture (6 μl) : 96 wells × (1 μl diluted GDP loaded KRAS (G12C) , 500 nM + 5 μl RBD-RAS binding buffer) . Add 6 μl of master mix to each well. Prepare serial dilutions of the test compound in DMSO at 200X testing concentration. Then dilute the compound 20-fold in deionized water to prepare the 10X intermediate solution. For positive and negative controls, use 5%DMSO in water as a 10X intermediate so that all wells contain the same amount of DMSO. Add 1 μl of 10X intermediate solution of the test compound to the testing wells. Add 1 μl 5%DMSO to the positive and negative control wells. Briefly centrifuge the plate and incubate for 30 minutes at room temperature. Thaw GTP (10 mM) and thaw SOS1 on ice. Dilute SOS1 in RBD-RAS binding buffer at 5 μM. Combine GTP (10 mM) and diluted SOS1 (5 μM) at 1: 1 ratio. Initiate the exchange reaction by adding 2 μl of GTP/SOS1 mixture to the testing and the positive control wells. Thaw RBD-cRAF and dilute RBD-cRAF in RBD-RAS binding buffer at 25 nM. After the 30-minute incubation with SOS1/GTP (RBD-RAS buffer for the negative control) , add 1 μl of diluted RBD-cRAF (25 nM) to all wells. Briefly centrifuge the plate and incubate at room temperature for 30 minutes. Dilute 3X Immuno Buffer in deionized water to prepare 1X Immuno buffer. Add one volume of 3X Immuno Buffer to two volumes of deionized water. Dilute Glutathione Acceptor beads (PerkinElmer #AL109C) and Nickel chelate Donor beads (PerkinElmer #AS101D) at 1: 500 and 1: 250 respectively in 1x Immuno buffer. Add 20 μl of acceptor/donor beads mixture per well is needed. Therefore add 16 μl of Glutathione Acceptor beads and 32 μl of Nickel Donor beads to 8 mL of 1X Immuno buffer) . Incubate 30 min at room temperature. Read Alpha-counts using a compatible plate reader.
Figure PCTCN2022119147-appb-000307
3D Cell Viability Assay
H358 (ATCC CRL-5807) cells were purchased from ATCC, and each cell was cultured in medium supplemented with 10%fetal bovine serum (FBS) , according to the protocol recommended by the manufacture. Cells were seeded at 1000 cells/well in 96-well tissue culture plates in each growth media and allowed to adhere overnight on day 0. The day after plating, cells were treated with a 9 point 3-fold dilution series of test compounds (100 μl final volume per well) and cell viability was  monitored 5 days later according to the manufacturer’s recommended instructions, where 50ml of CellTiter-Glo reagent was added, vigorously mixed, covered, and placed on aplate shaker for 20 min to ensure complete cell lysis prior to assessment of luminescent signal.
KRAS-G12C/cRAF Binding Assay
Thaw the frozen reagents on ice. Dilute the 500 X Tag2-KRAS-G12C protein stock solution (Cisbio, 63ADK000CB20PEG) and the 10 mM GTP (Sigma, V900868) stock solution with diluent buffer (Cisbio, 62DLBDDF) to prepare a working solution. Dilute the 100 X Anti-Tag1-Eu3+stock solution (Cisbio, 63ADK000CB20PEG) and 50 X anti-Tag2-XL665 (Cisbio, 63ADK000CB20PEG) stock solution with detection buffer (Cisbio, 62DB1FDG) to prepare a working solution. Dilute compounds in DMSO by hand for 10 points, 3 folds dilution. Then transfer 0.2 μL compounds to 384 assay plate by ECHO. Add 5 μL specified concentration of KRAS G12C&GTP to 384 assay plate, Centrifuge 1000 RPM for 1 min. Add 5 μL specified concentration of cRAF (Cisbio, 63ADK000CB20PEG) to the assay plate, centrifuge 1000 RPM for 1 min. Incubate at 25℃ for 15 min. Add 10 μL anti-Tag1-Eu and anti-Tag2-XL665 mixture to the assay plates. Centrifuge 1000 RPM for 1 min, incubate at 4℃ for 2h. Read the 665 /615 nm Ratio on Envision. Data analysis: A ratio (Ratio665nm/615nm) is calculated for each well. %Inhibition is calculated as follow:
%inhibition = 100- (Signal cmpd-Signal Ave_PC) / (Signal Ave_VC-Signal Ave_PC) ×100
Signal ave_pc: The average ratio for the positive controls across the plate.
Signal ave_vc: The average ratio for negative controls across the plate.
Calculate IC50 and Plot effect-dose curve of cmpds: Calculate IC50 by fitting %Inhibition values and log of compound concentrations to nonlinear regression (dose response –variable slope) with Graphpad 8.0.
Y=Bottom + (Top-Bottom) / (1+10^ ( (LogIC50-X) *HillSlope) )
X: log of Inhibitor concentration; Y: %Inhibition.
The compounds of the present disclosure show IC 50 value of 0.5 to 10000 nM. Some compounds of the present disclosure show IC 50 value of 1-5000 nM. Some compounds of the present disclosure show IC 50 value of 1-4000 nM. Some compounds of the present disclosure show IC 50 value of 1-3000 nM. Some compounds of the present disclosure show IC 50 value of 1-2000 nM. Some compounds of the present disclosure show IC 50 value of 1-1000 nM. Some compounds of the present disclosure show IC 50 value of 1-500 nM.
DMPK studies
Assay a) : MDCK-MDR1 Pgp assessment
Efflux transport mediated by P-glycoprotein (Pgp) was assessed by MDCK-MDR1 cells. The final concentrations of test compounds and control compound were at 1 μM. The multi-well insert plate was incubated at 37 ℃ for 2 hours.
Efflux ratio (ER) of P-glycoprotein (P-gp) reflects the potential of a compound to be pumped out of the brain by BBB efflux transporters. Substrates of P-gp generally have brain penetration impairment.
From Table 3, Reference compound 1 AMG-510 (Sotorasib) and Reference compound 2 MRTX849 (Adagrasib) are strong Pgp substrates, which prevent the entry of these compounds into the interstitial space of the brain. In contrast, exemplary compounds provided herein in Table 3 show great improvement towards Pgp efflux liabilities.
Table 3
Figure PCTCN2022119147-appb-000308
Assay b) : MDCK-BCRP BCRP assessment
Efflux transport mediated by Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) was assessed by MDCK-BCRP cells. The final concentrations of test compounds and control compound were at 1 μM. The multi-well insert plate was incubated at 37 ℃ for 1.5 hours.
The foregoing description is considered as illustrative only of the principles of the present disclosure. Further, since numerous modifications and changes will be readily apparent to those skilled in the art, it is not desired to limit the invention to the exact construction and process shown as described above. Accordingly, all suitable modifications and equivalents may be considered to fall within the scope of the invention as defined by the claims that follow.

Claims (71)

  1. A compound having Formula (I) :
    Figure PCTCN2022119147-appb-100001
    or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
    wherein
    Ring A is heterocyclyl or heteroaryl,
    U is C (R a) or N;
    G is
    Figure PCTCN2022119147-appb-100002
    or
    Figure PCTCN2022119147-appb-100003
    R a is absent, hydrogen, deuterium, cyano, halogen, alkyl, haloalkyl, heteroalkyl, hydroxyalkyl, or -C (O) N (R c)  2;
    each R b is independently hydrogen, deuterium, halogen, cyano, alkyl, alkoxy, heteroalkyl, or heteroaryl, wherein the alkyl, heteroalkyl, and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, -NR cR d, and heterocyclyl optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano and amino;
    each R c is independently hydrogen, deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl or haloalkyl;
    R d is selected from the group consisting of alkyl optionally substituted with heteroaryl or -N (R c)  2, haloalkyl, -C (O) N (R c)  2, - (CH 2)  nNHC (O) -alkyl, heterocyclyl, and heteroaryl, wherein the heterocyclyl and heteroaryl is optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, amino, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkyl, heteroalkyl, hydroxyalkyl, -O-haloalkyl and -S-haloalkyl;
    W is C (R e) or N;
    R e is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, - OR c, alkyl, alkenyl, and alkynyl, wherein said alkyl, alkenyl and alkynyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, cyano, -OR c, and -N (R c)  2;
    each R is independently selected from the group consisting of oxo, hydroxyl, halogen, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, -C (O) OR c, -C (O) N (R c)  2, -N (R c)  2 and heteroaryl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from cyano, hydroxyl, halogen, -OR c, or -N (R c)  2;
    Ring B is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more R f;
    each R f is independently selected from the group consisting of oxo, hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, heteroaryl, wherein alkyl, alkenyl, alknynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl and heteroaryl are optionally substituted with one or more group independently consisting of hydroxyl, halogen, cyano, -OR c, -N (R c)  2, and heteroaryl;
    T is O or S;
    Y is aryl or heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more R f;
    E is a bond, -O-, -S-, -N (R c) -, or alkynyl;
    Q is - (CH 2)  m-V-, wherein - (CH 2)  m-is optionally substituted with hydroxyl, halogen, cyano or amino;
    V is selected from a bond, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein said cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, hydroxyalkyl or heteroaryl;
    Z is selected from the group consisting of hydrogen, hydroxyl, halogen, -N (R c)  2, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -COOH, -NHC (=NH) NH 2, -C (O) N (R c)  2, -OR c, - (CH 2OR c) (CH 2)  pOR c, -N (R c) C (O) -aryl, -N (R c) C (O) -heterocyclyl, -C (O) N (R c) -heterocyclyl and - (CH 2)  p-heterocyclyl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are optionally substituted with one or more R g, and the aryl portion in -N (R c) C (O) -aryl and the heterocyclyl portion in - (CH 2)  p-heterocyclyl, -N (R c) C (O) -heterocyclyl, and -C (O) N (R c) -heterocyclyl are optionally substituted with one or more R h;
    each R g is independently selected from hydroxyl, halogen, -C (O) H, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, or -N (R c)  2;
    each R h is independently selected from oxo, hydroxyl, halogen, alkyl, heteroalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, alkoxy, -M-phenyl, -M-phenylSO 2F, -N (R c)  2, -SO 2F, -C (O) (alkyl) , or -C (O) (haloalkyl) , wherein said alkyl, heteroalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, and alkoxy are optionally substituted with one or more groups independently selected from aryl, heteroaryl, or tert-butyldimethylsilyloxy;
    M is a bond, -O-, or -NHC (O) -;
    L is -L 1-L 2-L 3-;
    L 1 and L 3 are independently selected from the group consisting of a bond, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, -N (R i) -alkyl-, -alkyl-N (R i) -, -S (O)  n-alkyl-, -alkyl-S (O)  n-, -alkyl-C (=O) -, -C (=O) -alkyl-, -N (R i) C (=O) -alkyl-, -C (=O) N (R i) -alkyl-, and -alkyl-C (=O) N (R i) -, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, and the alkyl portion in -N (R i) -alkyl-, -alkyl-N (R i) -, -S (O)  n-alkyl-, -alkyl-S (O)  n-, -alkyl-C (=O) -, -C (=O) -alkyl-, -N (R i) C (=O) -alkyl-, -C (=O) N (R i) -alkyl-and -alkyl-C (=O) N (R i) -are optionally substituted with one or more R j;
    R i is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, wherein said alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, amino, or alkyl;
    R j is selected from hydroxyl, halogen, cyano, amino, or alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, or -N (R c)  2, wherein the heterocyclyl is optionally substituted with one or more groups selected from hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, or -N (R c)  2;
    L 2 is selected from the group consisting of a bond, -O-, -S-, -N (R i) -, -S (O)  n-, -S-S-, -S (O)  n-N (R i) -, -N (R i) -S (O)  n-, -C (=O) -, -C (=S) -, -C (=O) N (R i) -, -C (=S) N (R i) -, -N (R i) C (=O) -, -N (R i) C (=S) -, -OC (=O) O-, -C (=O) N (R i) -S (O)  n-, -S (O)  n-N (R i) C (=O) -, -N (R i) C (=O) -N (R i) -, -N (R i) -S (O)  n-N (R i) -, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
    m is an integer from 0 to 3;
    p is an integer from 0 to 4;
    n is an integer from 0 to 2;
    r is 1 or 2;
    provided that
    when
    Figure PCTCN2022119147-appb-100004
    is a triple bond, then R a is absent, R b is present and r is 1;
    or when
    Figure PCTCN2022119147-appb-100005
    is a double bond, then R a is present, R b is present and r is 2, or R a and R b and the carbon atom to which they are attached form cycloalkyl optionally substituted with one or more R e.
  2. The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein G is N-C (O) -C (R a) =C (R b)  r.
  3. The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein G is N-SO 2C (R a) =C (R b)  r.
  4. The compound of claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R a is hydrogen, deuterium, cyano, halogen, or alkyl.
  5. The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein G is N-C (O) -C≡C (R b)  r.
  6. The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein G is N-SO 2C≡C (R b)  r.
  7. The compound of any one of preceding claims, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R b is independently hydrogen, deuterium, alkyl, heteroalkyl, or heteroaryl, wherein the alkyl, heteroalkyl, and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, -NR cR d, and heterocyclyl optionally substituted with one or more groups selected from hydroxyl, halogen, cyano and amino.
  8. The compound of any one of preceding claims, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein U is N.
  9. The compound of any one of claims 1-8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein U is C (R a) .
  10. The compound of claim 9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R a is hydrogen.
  11. The compound of any one of preceding claims, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring A is heterocyclyl.
  12. The compound of claim 11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring A is a bridged heterocyclyl.
  13. The compound of claim 12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring A is selected from the group consisting of:
    Figure PCTCN2022119147-appb-100006
    wherein
    Figure PCTCN2022119147-appb-100007
    represents a single bond or a double bond.
  14. The compound of claim 11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring A is a spiro or fused heterocyclyl.
  15. The compound of claim 14, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring A is selected from the group consisting of:
    Figure PCTCN2022119147-appb-100008
    wherein s is an integer from 0 to 3, and q is an integer from 1 to 4.
  16. The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring A is
    Figure PCTCN2022119147-appb-100009
  17. The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring A is heteroaryl.
  18. The compound of any one of preceding claims, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein W is N.
  19. The compound of any one of claims 1-18, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein W is C (R e) .
  20. The compound of any one of preceding claims, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring B is cycloalkyl optionally substituted with one or more R f.
  21. The compound of any one of claims 1-19, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring B is heterocyclyl optionally substituted with one or more R f.
  22. The compound of claim 21, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring B is piperidinyl or 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridinyl, each optionally substituted with one or more R f independently selected from oxo, alkyl, alkynyl, heteroalkyl, or cyano, wherein the alkyl, alkynyl, heteroalkyl are optionally substituted with one or more groups selected from cyano, halogen, -OR c, -N (R c)  2, or heteroaryl.
  23. The compound of any one of claims 1-19, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring B is aryl optionally substituted with one or more R f.
  24. The compound of claim 23, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring B is phenyl optionally substituted with one or more R f independently selected from amino, hydroxyl, halogen or haloalkyl.
  25. The compound of any one of claims 1-19, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring B is heteroaryl optionally substituted with one or more R f.
  26. The compound of claim 25, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring B is pyridinyl or pyrimidinyl optionally substituted with one or more R f independently selected from amino, hydroxyl, halogen or haloalkyl.
  27. The compound of any one of preceding claims, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein T is O.
  28. The compound of any one of claims 1-26, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein T is S.
  29. The compound of any one of preceding claims, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Y is aryl optionally substituted with one or more R f.
  30. The compound of claim 29, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Y is phenyl or naphthyl, each optionally substituted with one or more R f.
  31. The compound of claim 29 or 30, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R f is hydroxyl, halogen, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, haloalknyl, or cycloalkyl.
  32. The compound of any one of claims 1-28, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Y is heteroaryl optionally substituted with one or more R f.
  33. The compound of claim 32, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Y is selected from benzothiophenyl, benzoimidazolyl, quinazolinyl, benzotriazolyl, thiophenyl, thienopyridinyl, isoquinolinyl, indolyl, or indazolyl, each optionally substituted with one or more R f.
  34. The compound of claim 32 or 33, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R f is hydroxyl, halogen, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, haloalknyl, or heteroaryl.
  35. The compound of any one of preceding claims, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein E is -O-.
  36. The compound of any one of claims 1-34, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein E is -S-.
  37. The compound of any one of claims 1-34, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein E is -N (R c) -.
  38. The compound of any one of claims 1-34, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein E is alkynyl.
  39. The compound of claim 38, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein E is ethynyl.
  40. The compound of any one of preceding claims, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein V is a bond.
  41. The compound of any one of claims 1-39, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein V is a heterocyclyl optionally substituted with one or more groups independently selected from oxo, hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, hydroxyalkyl or heteroaryl.
  42. The compound of claim 41, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein V is a heterocyclyl selected from the group consisting of:
    Figure PCTCN2022119147-appb-100010
    each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from oxo, hydroxyl, halogen, cyano, amino, alkyl, hydroxyalkyl or heteroaryl.
  43. The compound of any one of preceding claims, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Z is hydrogen, hydroxyl, halogen, alkyl, haloalkyl, -N (R c)  2, -N (R c) C (O) -heterocyclyl, or -C (O) N (R c) -heterocyclyl, wherein the heterocyclyl portion in -N (R c) C (O) -heterocyclyl, and -C (O) N (R c) -heterocyclyl are optionally substituted with one or more R h.
  44. The compound of any one of preceding claims, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L 1 and L 3 are independently selected from a bond, alkyl, -N (R i) -alkyl-, -alkyl-N (R i) -, -S (O)  n-alkyl-, -alkyl-S (O)  n-, -alkyl-C (=O) -, -C (=O) -alkyl-, -N (R i) C (=O) -alkyl-, -C (=O) N (R i) -alkyl-, or -alkyl-C (=O) N (R i) -, wherein the alkyl and the alkyl portion in -N (R i) -alkyl-, -alkyl-N (R i) -, -S (O)  n-alkyl-, -alkyl-S (O)  n-, -alkyl-C (=O) -, -C (=O) -alkyl-, -N (R i) C (=O) -alkyl-, -C (=O) N (R i) -alkyl-and -alkyl-C (=O) N (R i) -are optionally substituted with one or more R j.
  45. The compound of claim 44, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the alkyl or alkyl portion is - (CH 2)  t-optionally substituted with one or more R j, and t is an integer from 0 to 10.
  46. The compound of claim 44 or 45, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R j is selected from hydrogen or alkyl optionally substituted with one or  more groups independently selected from halogen, -N (R c)  2 or heterocyclyl optionally substituted with one or more groups selected from alkyl or -N (R c)  2.
  47. The compound of any one of claims 1-43, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L 1 and L 3 are independently selected from alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, or heteroalkynyl, each of which is optionally substituted with one or more R j.
  48. The compound of claim 47, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L 1 and L 3 are independently selected from - (CH 2)  uCH=CH (CH 2)  v-, - (CH 2)  uCH≡CH (CH 2)  v-, -O (CH 2)  t-, - (CH 2)  tO-, -S (CH 2)  t-, - (CH 2)  tS-, -O (CH 2)  uCH=CH (CH 2)  v-, - (CH 2)  uCH=CH (CH 2)  vO-, -O (CH 2)  uCH≡CH (CH 2)  v-, - (CH 2)  uCH≡CH (CH 2)  vO-, -S (CH 2)  uCH=CH (CH 2)  v-, - (CH 2)  uCH=CH (CH 2)  vS-, -S (CH 2)  uCH≡CH (CH 2)  v-, - (CH 2)  uCH≡CH (CH 2)  vS-, -O (CH 2)  uCH=CH (CH 2)  vS-, -S (CH 2)  uCH=CH (CH 2)  vO-, -O (CH 2)  uCH≡CH (CH 2)  vS-, or -S (CH 2)  uCH≡CH (CH 2)  vO-, each of which is optionally substituted with one or more R j, wherein u and v are independently integer from 0 to 10.
  49. The compound of claim 47 or 48, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R j is selected from hydrogen or alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, -N (R c)  2 or heterocyclyl optionally substituted with one or more groups selected from alkyl or -N (R c)  2.
  50. The compound of any one of preceding claims, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L 2 is selected from -O-, -N (R i) -, -S (O)  n-, -C (=O) N (R i) -, or -N (R i) C (=O) -.
  51. The compound of any one of preceding claims, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L 1 is alkyl, heteroalkyl or -S (O)  n-alkyl-, L 2 is -C (=O) -, and L 3 is a bond.
  52. The compound of any one of claims 1-50, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L 1 is a bond, alkyl, heteroalkyl, or -N (R i) -alkyl-, L 2 is -O-, -S-or -N (R i) -, and L 3 is a bond, alkyl, alkenyl, or heteroalkyl.
  53. The compound of any one of claims 1-50, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L 1 is a bond, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl or -S (O)  n-alkyl-, L 2 is -S (O)  n-or -S-S-, and L 3 is a bond, alkyl, alkenyl, alkynyl, or heteroalkyl.
  54. The compound of any one of claims 1-50, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L 1 is a bond, alkyl, alkenyl, heteroalkyl, -N (R i) -alkyl-, -N (R i) C (=O) -alkyl-, or -C (=O) N (R i) -alkyl-, L 2 is -S (O)  n-N (R i) -, -N (R i) -S (O)  n-, -C (=O) N (R i) -, -C (=S) N (R i) -, -N (R i) C (=O) -, -N (R i) C (=S) -, -OC (=O) O-, - C (=O) N (R i) -S (O)  n-, -S (O)  n-N (R i) C (=O) -, -N (R i) C (=O) -N (R i) -or -N (R i) -S (O)  n-N (R i) -, and L 3 is a bond, alkyl, alkenyl, or -alkyl-S (O)  n-.
  55. The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L is selected from -CH 2C (=O) N (R i) CH 2-, -C (=O) N (R i) (CH 2)  2-, -CH 2N (R i) C (O) CH 2-, -CH 2CH 2N (R i) C (O) -, -CH 2CH 2N (R i) CH 2-, -CH 2N (R i) CH 2CH 2-, -CH 2OCH 2CH 2-or -CH 2CH 2OCH 2-, each of which is optionally substituted with one or more R j.
  56. The compound of claim 1, having Formula (Ia) or Formula (Ib) :
    Figure PCTCN2022119147-appb-100011
    or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
    wherein R 1 is hydrogen, hydroxyl, halogen, cyano, alkyl, or alkynyl, wherein the alkyl and alkynyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from hydroxyl, halogen, and cyano.
  57. The compound of claim 56, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L is selected from -CH 2C (=O) N (R i) CH 2-, -C (=O) N (R i) (CH 2)  2-, -CH 2N (R i) C (O) CH 2-, -CH 2CH 2N (R i) C (O) -, -CH 2CH 2N (R i) CH 2-, -CH 2N (R i) CH 2CH 2-, -CH 2OCH 2CH 2-or -CH 2CH 2OCH 2-, each of which is optionally substituted with one or more R j.
  58. The compound of claim 56 or 57, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein E is O or S.
  59. The compound of claim 1 selected from the group consisting of:
    1- (8- ( (dimethylamino) methyl) -3- (naphthalen-1-yl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 13a, 14, 16, 17-tetradecahydro-15H-6, 19- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7] diazacyclotetradecin-15-yl) prop-2-en-1-one
    1- (8- ( (dimethylamino) methyl) -3- (naphthalen-1-yl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 15a, 16, 18, 19-hexadecahydro-17H-6, 21- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7] diazacyclohexadecin-17-yl) prop-2-en-1-one
    1- (8- ( (dimethylamino) methyl) -3- (naphthalen-1-yl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 13, 13a, 14, 16, 17-dodecahydro-15H-6, 19- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7] diazacyclotetradecin-15-yl) prop-2-en-1-one
    1- (8- ( (dimethylamino) methyl) -3- (naphthalen-1-yl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 15, 15a, 16, 18, 19-tetradecahydro-17H-6, 21- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7] diazacyclohexadecin-17-yl) prop-2-en-1-one
    9-acryloyl-4- ( (dimethylamino) methyl) -16- (naphthalen-1-yl) -5, 6, 8, 9, 10, 11, 14, 15, 16, 17-decahydro-2, 13- (azeno) -8, 12-methanopyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 10, 13] tetraazacyclopentadecin-7 (4H) -one
    1- (4- ( (dimethylamino) methyl) -17- (naphthalen-1-yl) -4, 5, 8, 9, 11, 12, 15, 16, 17, 18-decahydro-10H-2, 14- (azeno) -9, 13-methanopyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclohexadecin-10-yl) prop-2-en-1-one
    1- (4- ( (dimethylamino) methyl) -17- (naphthalen-1-yl) -4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 15, 16, 17, 18-dodecahydro-10H-2, 14- (azeno) -9, 13-methanopyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclohexadecin-10-yl) prop-2-en-1-one
    1- (4- ( (dimethylamino) methyl) -18- (naphthalen-1-yl) -5, 6, 9, 10, 12, 13, 16, 17, 18, 19-decahydro-2, 15- (azeno) -10, 14-methanopyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 10] triazacycloheptadecin-11 (4H) -yl) prop-2-en-1-one
    1- (4- ( (dimethylamino) methyl) -18- (naphthalen-1-yl) -5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 16, 17, 18, 19-dodecahydro-2, 15- (azeno) -10, 14-methanopyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 10] triazacycloheptadecin-11 (4H) -yl) prop-2-en-1-one
    14-acryloyl-8- ( (dimethylamino) methyl) -3- (naphthalen-1-yl) -1, 2, 3, 4, 9, 10, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-dodecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-11 (8H) -one (isomer1)
    1- (8- ( (dimethylamino) methyl) -3- (naphthalen-1-yl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 16, 17-dodecahydro-6, 19- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1, 10] dioxa [3, 7] diazacyclotetradecin-15 (13H) -yl) prop-2-en-1-one
    1- (4- ( (dimethylamino) methyl) -18- (naphthalen-1-yl) -4, 5, 6, 7, 9, 10, 12, 13, 16, 17, 18, 19-dodecahydro-11H-2, 15- (azeno) -10, 14-methanopyrido [3, 4-d] [1, 13] dioxa [3, 7, 10] triazacycloheptadecin-11-yl) prop-2-en-1-one
    15-acryloyl-8- ( (dimethylamino) methyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -1, 2, 3, 4, 9, 10, 13, 13a, 14, 15, 16, 17-dodecahydro-8H-6, 19- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 12] triazacyclotetradecin-11 (12H) -one
    1- (3- (8-chloronaphthalen-1-yl) -8- ( (dimethylamino) methyl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 15a, 16, 18, 19-hexadecahydro-17H-6, 21- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7] diazacyclohexadecin-17-yl) prop-2-en-1-one
    15-acryloyl-3- (8-chloronaphthalen-1-yl) -8- ( (dimethylamino) methyl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 13, 13a, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-12H-6, 19- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotetradecin-12-one
    14-acryloyl-3- (8-chloronaphthalen-1-yl) -8- ( (dimethylamino) methyl) -10-methyl-1, 2, 3, 4, 9, 10, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-dodecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-11 (8H) -one
    14-acryloyl-3- (8-chloronaphthalen-1-yl) -8- ( (dimethylamino) methyl) -10-methyl-1, 2, 3, 4, 9, 10, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-dodecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-11 (8H) -one
    16-acryloyl-3- (8-chloronaphthalen-1-yl) -8- ( (dimethylamino) methyl) -1, 2, 3, 4, 9, 10, 11, 12, 14, 14a, 15, 16, 17, 18-tetradecahydro-6, 20- (azeno) pyrazino [1, 2- g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclopentadecin-13 (8H) -one
    15-acryloyl-8- ( (dimethylamino) methyl) -3- (naphthalen-1-yl) -1, 2, 3, 4, 9, 10, 13, 13a, 14, 15, 16, 17-dodecahydro-8H-6, 19- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 12] triazacyclotetradecin-11 (12H) -one
    11-acryloyl-18- (8-chloronaphthalen-1-yl) -4- ( (dimethylamino) methyl) -8-methyl-5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 16, 17, 18, 19-dodecahydro-2, 15- (azeno) -10, 14-methanopyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 10, 13] tetraazacycloheptadecin-7 (4H) -one
    15-acryloyl-3- (8-chloronaphthalen-1-yl) -8- ( (dimethylamino) methyl) -1, 2, 3, 4, 9, 10, 13, 13a, 14, 15, 16, 17-dodecahydro-8H-6, 19- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclotetradecin-11 (12H) -one
    2- (14-acryloyl-8- ( (dimethylamino) methyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    14-acryloyl-8- ( (dimethylamino) methyl) -10, 15-dimethyl-3- (naphthalen-1-yl) -1, 2, 3, 4, 9, 10, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-dodecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-11 (8H) -one formate
    2- (16-acryloyl-8- ( (dimethylamino) methyl) -12-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -13-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 14a, 15, 16, 17, 18-hexadecahydro-6, 20- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclopentadecin-17-yl) acetonitrile
    14-acryloyl-8- ( (dimethylamino) methyl) -15-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -1, 2, 3, 4, 9, 10, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-dodecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-11 (8H) -one
    2- (14-acryloyl-10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-8- (2- (pyrrolidin-1-yl) ethyl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- (15-acryloyl-8- ( (dimethylamino) methyl) -11-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -12-oxo-1, 2, 3, 4, 9, 10, 11, 12, 13, 13a, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-8H-6, 19- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotetradecin-16-yl) acetonitrile
    2- (14-acryloyl-8- (2- (dimethylamino) ethyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (8R, 12aR, 15S) -14-acryloyl-8- ( (dimethylamino) methyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- (14-acryloyl-10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- (14-acryloyl-10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-8- (piperidin-1-ylmethyl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (8S, 12aR, 15S) -14-acryloyl-8- ( (dimethylamino) methyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-10-methyl-11-oxo-3-phenyl-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (8R, 12aS, 15R) -14-acryloyl-8- ( (dimethylamino) methyl) -10-methyl-3-  (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (12aS, 15R) -14-acryloyl-10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- (14-acryloyl-8- ( (dimethylamino) methyl) -11-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -12-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- (14-acryloyl-11-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -12-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-10- (4- (dimethylamino) butyl) -3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-9- (pyrrolidin-1-ylmethyl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-9- (piperidin-1-ylmethyl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-10-methyl-9- ( (4-methylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-9- ( (3- (dimethylamino) azetidin-1-yl) methyl) -10- methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-9- ( (4- (dimethylamino) piperidin-1-yl) methyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-11-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- (14-acryloyl-10-methyl-9- (2-morpholinoethyl) -3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- (14-acryloyl-10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-9- (2- (piperidin-1-yl) ethyl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-9- ( (dimethylamino) methyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-9- (azetidin-1-ylmethyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-10- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl) -3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-10- (2- (1-methylpiperidin-4-yl) ethyl) -3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-10- (3- (4-methylpiperazin-1-yl) propyl) -3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-10- (3- (1-methylpiperidin-4-yl) propyl) -3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (12aS, 15R) -14-acryloyl-10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-8- (piperidin-1-ylmethyl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-3- (8-chloronaphthalen-1-yl) -10-methyl-11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-9- (2- (dimethylamino) ethyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-8- (2-  (piperidin-1-yl) ethyl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-8- (2- (dimethylamino) ethyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-10-methyl-8- (2- (1-methylpiperidin-4-yl) ethyl) -3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-8- ( (4- (dimethylamino) piperidin-1-yl) methyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- (14-acryloyl-9- (2- (4- (dimethylamino) piperidin-1-yl) ethyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- (14-acryloyl-10-methyl-9- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl) -3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- (14-acryloyl-9- (2- (3- (dimethylamino) azetidin-1-yl) ethyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-10-methyl-8- ( (1-methylpyrrolidin-2-yl) methyl) -3-  (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-9- (2- (dimethylamino) ethyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-3- (8-chloronaphthalen-1-yl) -10-methyl-11-oxo-9- (piperidin-1-ylmethyl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-3- (8-chloronaphthalen-1-yl) -10-methyl-11-oxo-8- (2- (pyrrolidin-1-yl) ethyl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (8R, 12aR, 15S) -14-acryloyl-3- (8-chloronaphthalen-1-yl) -8- ( (dimethylamino) methyl) -10-methyl-11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-10-methyl-8- ( (4-methylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- (14-acryloyl-9- (2- (azetidin-1-yl) ethyl) -10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- (14-acryloyl-10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-9- (2- (pyrrolidin-1-yl) ethyl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18-  (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-8- (pyrrolidin-1-ylmethyl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-8- (2- (pyrrolidin-1-yl) ethyl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-3- (8-chloronaphthalen-1-yl) -10- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-3- (8-chloronaphthalen-1-yl) -10-methyl-8- (1-methylpyrrolidin-2-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (8R, 12aR, 15S) -14-acryloyl-8- ( (dimethylamino) methyl) -10-methyl-3- (8-methylnaphthalen-1-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (8R, 12aR, 15S) -14-acryloyl-3- (8-chloro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -8- ( (dimethylamino) methyl) -10-methyl-11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (8R, 12aR, 15S) -14-acryloyl-8- ( (dimethylamino) methyl) -3- (8-ethynylnaphthalen-1-yl) -10-methyl-11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16- tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (8R, 12aR, 15S) -14-acryloyl-3- (8-chloro-7-fluoronaphthalen-1-yl) -8- ( (dimethylamino) methyl) -10-methyl-11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (8R, 12aR, 15S) -14-acryloyl-3- (5-chloroisoquinolin-4-yl) -8- ( (dimethylamino) methyl) -10-methyl-11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (8R, 12aR, 15S) -14-acryloyl-8- ( (dimethylamino) methyl) -3- (7-fluoro-8-methylnaphthalen-1-yl) -10-methyl-11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (8R, 12aR, 15S) -14-acryloyl-8- ( (dimethylamino) methyl) -3- (8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl) -10-methyl-11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (8R, 12aR, 15S) -14-acryloyl-8- ( (dimethylamino) methyl) -10-methyl-3- (5-methylisoquinolin-4-yl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (8R, 12aR, 15S) -14-acryloyl-3- (5-chloro-6-fluoroisoquinolin-4-yl) -8- ( (dimethylamino) methyl) -10-methyl-11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (8R, 12aR, 15S) -14-acryloyl-3- (5-chloroquinolin-4-yl) -8- ( (dimethylamino) methyl) -10-methyl-11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16- tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-3- (8-chloronaphthalen-1-yl) -10-methyl-11-oxo-8- (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (12aR, 15S) -3- (8-chloronaphthalen-1-yl) -14- (2-fluoroacryloyl) -10-methyl-11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (8R, 12aR, 15S) -3- (8-chloronaphthalen-1-yl) -8- ( (dimethylamino) methyl) -14- (2-fluoroacryloyl) -10-methyl-11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -2, 6-dimethyl-2, 3, 4, 4a, 6, 7, 8, 9-octahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclotridecin-5 (1H) -one
    3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-hydroxyphenyl) -2, 7-dimethyl-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 8, 9-octahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-6 (7H) -one
    3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-hydroxyphenyl) -2, 6-dimethyl-2, 3, 4, 4a, 6, 7, 8, 9-octahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclotridecin-5 (1H) -one
    3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-hydroxyphenyl) -2-methyl-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 8, 9-octahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-6 (7H) -one
    3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-hydroxyphenyl) -2-methyl-2, 3, 4, 4a, 6, 7, 8, 9-octahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclotridecin-5 (1H) -one
    3-acryloyl-15-chloro-9- ( (dimethylamino) methyl) -13-fluoro-14- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -2, 7-dimethyl-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 8, 9-octahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-6 (7H) -one
    2- (3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
    2- (3-acryloyl-15-chloro-9- ( (dimethylamino) methyl) -13-fluoro-14- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
    2- (3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-hydroxyphenyl) -7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
    2- (3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -6-methyl-5-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
    2- ( (2S, 4aR) -3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-hydroxyphenyl) -7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
    2- (3-acryloyl-15-chloro-9- ( (dimethylamino) methyl) -13-fluoro-14- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -6-methyl-5-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
    3-acryloyl-15-chloro-9- ( (dimethylamino) methyl) -13-fluoro-14- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -2, 6-dimethyl-2, 3, 4, 4a, 6, 7, 8, 9-octahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclotridecin-5 (1H) -one
    2- (14-acryloyl-4-fluoro-10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-decahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [4, 3-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- (14-acryloyl-4-fluoro-11-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -12-oxo-8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-decahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [4, 3-d] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- (14-acryloyl-8- ( (dimethylamino) methyl) -4-fluoro-11-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -12-oxo-8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-decahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [4, 3-d] [1] oxa [3, 7, 10] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- (14-acryloyl-8- ( (dimethylamino) methyl) -4-fluoro-10-methyl-3- (naphthalen-1-yl) -11-oxo-8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-decahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [4, 3-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (2S, 4aR) -3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -7-methyl-6-oxo-9- (2- (piperidin-1-yl) ethyl) -1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
    2- ( (2S, 4aR) -3-acryloyl-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-hydroxyphenyl) -7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
    2- (3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (3-hydroxyphenyl) -7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
    2- ( (2S, 4aR) -3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (2-hydroxyphenyl) -7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
    2- ( (2S, 4aR) -3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -7-methyl-6-oxo-8- (2- (piperidin-1-yl) ethyl) -1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
    2- ( (2S, 4aR) -3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -7-methyl-6-oxo-8- (2- (piperidin-1-yl) ethyl) -1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
    2- ( (2S, 4aR) -3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluorophenyl) -7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
    2- ( (2S, 4aR) -3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-5-hydroxyphenyl) -7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
    2- (3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (6-hydroxynaphthalen-1-yl) -7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
    2- ( (2S, 4aR) -3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (1H-indazol-7-yl) -7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
    2- ( (2S, 4aR) -3-acryloyl-14- (1H-benzo [d] imidazol-7-yl) -15-chloro-13-fluoro-7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
    2- ( (2S, 4aR) -3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (7-hydroxynaphthalen-1-yl) -7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
    2- ( (2S, 4aR) -3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (3-hydroxynaphthalen-1-yl) -7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
    2- ( (2S, 4aR) -3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-14- (2-fluoro-6-hydroxyphenyl) -7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
    2- ( (2S, 4aR) -3-acryloyl-15-chloro-13-fluoro-7-methyl-14- (8-methylnaphthalen-1-yl) -6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile,
    2- ( (2S, 4aR) -3-acryloyl-15-chloro-14- (8-chloro-7-fluoronaphthalen-1-yl) -13-fluoro-7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile,
    2- ( (8S, 12aR, 15S) -14-acryloyl-3- (8-chloronaphthalen-1-yl) -8- ( (dimethylamino) methyl) -10-methyl-11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (2S, 4aR) -3-acryloyl-15-chloro-14- (8-chloro-7-fluoronaphthalen-1-yl) -13-fluoro-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile
    2- ( (8R, 12aR, 15S) -14-acryloyl-3- (8-chloro-7-fluoronaphthalen-1-yl) -10-methyl-11-oxo-8- (pyrrolidin-1-ylmethyl) -1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile
    2- ( (2S, 4aR, 9R) -3-acryloyl-15-chloro-14- (8-chloro-7-fluoronaphthalen-1-yl) -9- ( (dimethylamino) methyl) -13-fluoro-7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile,
    2- ( (8S, 12aR, 15S) -14-acryloyl-3- (8-chloro-7-fluoronaphthalen-1-yl) -8- ( (dimethylamino) methyl) -11-oxo-1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-tetradecahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [3, 4-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile,
    2- ( (8R, 12aR, 15S) -14-acryloyl-3- (8-chloro-7-fluoronaphthalen-1-yl) -8- ( (dimethylamino) methyl) -4-fluoro-10-methyl-11-oxo-8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-decahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [4, 3-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile,
    2- ( (8S, 12aR, 15S) -14-acryloyl-3- (8-chloro-7-fluoronaphthalen-1-yl) -8- ( (dimethylamino) methyl) -4-fluoro-11-oxo-8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-decahydro- 6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [4, 3-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile,
    2- ( (12aR, 15S) -14-acryloyl-3- (8-chloronaphthalen-1-yl) -4-fluoro-10-methyl-11-oxo-8, 9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 16-decahydro-6, 18- (azeno) pyrazino [1, 2-g] pyrido [4, 3-d] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-15-yl) acetonitrile, and
    2- ( (2S, 4aR) -3-acryloyl-15-chloro-14- (8-chloronaphthalen-1-yl) -13-fluoro-7-methyl-6-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9-decahydro-11, 17- (azeno) benzo [d] pyrazino [1, 2-g] [1] oxa [3, 7, 11] triazacyclotridecin-2-yl) acetonitrile,
    or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  60. A pharmaceutical composition comprising the compound of any one of claims 1-59 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  61. A method for inhibiting KRas G12C activity in a subject in need thereof, comprising administering an effective amount of a compound of any one of claims 1-59 or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of claim 60 to the subject.
  62. A method for treating a KRas G12C-associated cancer comprising administering an effective amount of a compound of any one of claims 1-59 or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of claim 60 to a subject in need thereof.
  63. The method of claim 62, wherein the KRas G12C-associated cancer is selected from the group consisting of:
    (i) Cardiac: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rhabdomyosarcoma, liposarcoma) , myxoma, rhabdomyoma, fibroma, lipoma and teratoma;
    (ii) Lung: bronchogenic carcinoma (squamous cell, undifferentiated small cell, undifferentiated large cell, adenocarcinoma) , alveolar (bronchiolar) carcinoma, bronchial adenoma, sarcoma, lymphoma, chondromatous hamartoma, mesothelioma;
    (iii) Gastrointestinal: esophagus (squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, leiomyosarcoma, lymphoma) , stomach (carcinoma, lymphoma, leiomyosarcoma) , pancreas (ductal adenocarcinoma, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, carcinoid tumors, vipoma) , small bowel  (adenocarcinoma, lymphoma, carcinoid tumors, Kaposi's sarcoma, leiomyoma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma) , large bowel (adenocarcinoma, tubular adenoma, villous adenoma, hamartoma, leiomyoma) ;
    (iv) Genitourinary tract: kidney (adenocarcinoma, Wilm's tumor (nephroblastoma) , lymphoma, leukemia) , bladder and urethra (squamous cell carcinoma, transitional cell carcinoma, adenocarcinoma) , prostate (adenocarcinoma, sarcoma) , testis (seminoma, teratoma, embryonal carcinoma, teratocarcinoma, choriocarcinoma, sarcoma, interstitial cell carcinoma, fibroma, fibroadenoma, adenomatoid tumors, lipoma) ;
    (v) Liver: hepatoma (hepatocellular carcinoma) , cholangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, hepatocellular adenoma, hemangioma;
    (vi) Biliary tract: gall bladder carcinoma, ampullary carcinoma, cholangiocarcinoma; Bone: osteogenic sarcoma (osteosarcoma) , fibrosarcoma, malignant fibrous histiocytoma, chondrosarcoma, Ewing's sarcoma, malignant lymphoma (reticulum cell sarcoma) , multiple myeloma, malignant giant cell tumor chordoma, osteochronfroma (osteocartilaginous exostoses) , benign chondroma, chondroblastoma, chondromyxofibroma, osteoid osteoma and giant cell tumors;
    (vii) Nervous system: skull (osteoma, hemangioma, granuloma, xanthoma, osteitis deformans) , meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis) , brain (astrocytoma, medulloblastoma, glioma, ependymoma, germinoma (pinealoma) , glioblastoma multiform, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, congenital tumors) , spinal cord neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma) ;
    (viii) Gynecological: uterus (endometrial 'carcinoma (serous cystadenocarcinoma, mucinous cystadenocarcinoma, unclassified carcinoma) , granulosa-thecal cell tumors, Sertoli-Leydig cell tumors, dysgerminoma, malignant teratoma) , vulva (squamous cell carcinoma, intraepithelial carcinoma, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma) , vagina (clear cell carcinoma, squamous cell carcinoma, botryoid sarcoma (embryonal rhabdomyosarcoma) , fallopian tubes (carcinoma) ;
    (ix) Hematologic: blood (myeloid leukemia (acute and chronic) , acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, myeloproliferative diseases, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome) , Hodgkin's disease, non-Hodgkin's lymphoma (malignant lymphoma) ;
    (x) Skin: malignant melanoma, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, Kaposi's sarcoma, moles dysplastic nevi, lipoma, angioma, dermatofibroma, keloids, psoriasis; and
    (xi) Adrenal glands: neuroblastoma.
  64. The method of claim 63, wherein the cancer is non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, colorectal cancer, rectal cancer or pancreatic cancer.
  65. The method of claim 64, wherein the cancer is with brain metastasis.
  66. A method for treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising (a) acquiring the knowledge that the cancer is associated with a KRas G12C mutation; and (b) administering to the subject an effective amount of a compound of any one of claims 1-59 or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of claim 60.
  67. The method of any one of claims 61-66, wherein the administering is conducted via a route selected from the group consisting of parenteral, intraperitoneal, intradermal, intracardiac, intraventricular, intracranial, intracerebrospinal, intrasynovial, intrathecal administration, intramuscular injection, intravitreous injection, intravenous injection, intra-arterial injection, oral, buccal, sublingual, transdermal, topical, intratracheal, intrarectal, subcutaneous, and topical administration.
  68. The method of any one of claims 61-67, wherein the compound is administered simultaneously, separately or sequentially with one or more additional therapeutic agents.
  69. The method of claim 68, wherein the one or more additional therapeutic agents are selected from an anti-PD-1 or PD-L1 antagonist, an MEK inhibitor, a CDK4/CDK6 inhibitor, an EGFR inhibitor, an ERK inhibitor, a SHP2 inhibitor, a SOS1 inhibitor, a mTOR inhibitor, a VEGFR inhibitor, an EGFR antibody, a platinum agent or pemetrexed.
  70. Use of the compound of any one of claims 1-59 or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of claim 60 in the manufacture of a medicament for treating cancer.
  71. A compound of any one of claims 1-59 or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of claim 60, for use in the treatment of cancer.
PCT/CN2022/119147 2021-09-16 2022-09-15 Kras g12c inhibitors and uses thereof WO2023040989A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202280008376.XA CN117222646A (en) 2021-09-16 2022-09-15 KRAS G12C inhibitors and uses thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2021118654 2021-09-16
CNPCT/CN2021/118654 2021-09-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023040989A1 true WO2023040989A1 (en) 2023-03-23

Family

ID=85601902

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2022/119147 WO2023040989A1 (en) 2021-09-16 2022-09-15 Kras g12c inhibitors and uses thereof

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN117222646A (en)
WO (1) WO2023040989A1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109843856A (en) * 2016-05-18 2019-06-04 米拉蒂治疗股份有限公司 KRAS G12C inhibitor
CN110267957A (en) * 2017-02-02 2019-09-20 安斯泰来制药株式会社 Quinazoline compound
WO2020146613A1 (en) * 2019-01-10 2020-07-16 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12c inhibitors
CN112707905A (en) * 2019-10-25 2021-04-27 武汉誉祥医药科技有限公司 Tri-heterocyclic compound and preparation method and application thereof
WO2021106231A1 (en) * 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
CN114685532A (en) * 2020-12-31 2022-07-01 正大天晴药业集团股份有限公司 Macrocyclic compound and medical application thereof

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109843856A (en) * 2016-05-18 2019-06-04 米拉蒂治疗股份有限公司 KRAS G12C inhibitor
CN110267957A (en) * 2017-02-02 2019-09-20 安斯泰来制药株式会社 Quinazoline compound
WO2020146613A1 (en) * 2019-01-10 2020-07-16 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12c inhibitors
CN112707905A (en) * 2019-10-25 2021-04-27 武汉誉祥医药科技有限公司 Tri-heterocyclic compound and preparation method and application thereof
WO2021106231A1 (en) * 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
CN114685532A (en) * 2020-12-31 2022-07-01 正大天晴药业集团股份有限公司 Macrocyclic compound and medical application thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CN117222646A (en) 2023-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2023001141A1 (en) Kras g12d inhibitors and uses thereof
AU2021283585A1 (en) Inhibitors of KRAS G12C protein and uses thereof
KR101692600B1 (en) Macrocyclic derivatives for the treatment of proliferative diseases
CN115141215B (en) KRAS G12D protein inhibitors and uses thereof
US9556171B2 (en) Certain protein kinase inhibitors
KR102455519B1 (en) SUBSTITUTED 4,5,6,7-TETRAHYDRO-PYRAZOLO[1,5-a]PYRAZINE DERIVATIVES AND 5,6,7,8-TETRAHYDRO-4H-PYRAZOLO[1,5-a][1,4]DIAZEPINE DERIVATIVES AS ROS1 INHIBITORS
WO2023284537A1 (en) Kras g12d inhibitors and uses thereof
AU2021321905A1 (en) ATR inhibitors and uses thereof
WO2022193982A1 (en) Preparation and use of krasg12c mutein inhibitor
WO2023040989A1 (en) Kras g12c inhibitors and uses thereof
WO2016140501A1 (en) Pyridine n-oxide for enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
WO2023030517A1 (en) Kras g12c inhibitors and uses thereof
CN114805352A (en) Pyrrolopyridine substituted fused quinoline compounds as PI3K/MTOR inhibitors
CN107428762B (en) Phthalazinone derivatives, preparation method and use thereof
AU2021302146A1 (en) ATR inhibitors and uses thereof
AU2020435503A1 (en) ErbB receptor inhibitors as anti-tumor agents
WO2023226965A1 (en) Rock inhibitors and uses thereof
WO2023138621A1 (en) Atr inhibitors and uses thereof
JP2024510306A (en) CTLA-4 low molecular decomposition agent and its use
WO2022218311A1 (en) Modulators of bcl-2 or bcl-2/bcl-xl and uses thereof
JP2023512208A (en) 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists
WO2023155886A1 (en) Pyrazolopyridine compounds as tam inhibitors
CN117800976A (en) Nitrogen-containing heterocyclic compound, preparation method and application
JP2023512229A (en) 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists
JP2023512204A (en) 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 22869357

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1