TW202108616A - 用抗pd-l1抗體治療癌症之方法 - Google Patents

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Abstract

本揭示案係關於與藉由向患者投與抗PD-L1抗體(例如阿替珠單抗(atezolizumab))治療癌症相關之方法、用途及套組。在一些實施例中，該抗PD-L1抗體係以每2週840 mg或每4週1680 mg投與兩個或更多個週期。

Description

用抗PD-L1抗體治療癌症之方法
本揭示案係關於與藉由投與抗PD-L1抗體(例如阿替珠單抗(atezolizumab))治療癌症相關之方法、用途及套組。
PDL1在許多癌症中過表現且通常與不良預後相關(Okazaki T等人，Intern. Immun. 2007 19(7):813) (Thompson RH等人，Cancer Res 2006, 66(7):3381)。有趣的是，大多數腫瘤浸潤性T淋巴球主要表現PD-1，與正常組織中之T淋巴球及外周血T淋巴球相反，此表明腫瘤反應性T細胞上PD-1之上調可促成受損的抗腫瘤免疫反應(Blood 2009 114(8):1537)。此可能歸因於利用藉由表現PDL1之腫瘤細胞與表現PD-1之T細胞相互作用介導之PDL1信號傳導來減弱T細胞活化並逃避免疫監督(Sharpe等人，Nat Rev 2002) (Keir ME等人，2008 Annu. Rev. Immunol. 26:677)。因此，抑制PDL1/PD-1相互作用可增強CD8+ T細胞介導之腫瘤殺傷。
TECENTRIQ® (阿替珠單抗)係由兩條重鏈及兩條輕鏈組成之人類化免疫球蛋白G1單株抗體。阿替珠單抗靶向腫瘤浸潤性免疫細胞(IC)及腫瘤細胞上之人類程式化死亡配位體1 (PD-L1)，且抑制該人類程式化死亡配位體1與其受體程式化死亡1 (PD-1)及B7.1之相互作用，該兩種受體可將抑制信號提供至T細胞。阿替珠單抗已在超過71個國家中經批准作為治療2L NSCLC、2L轉移性UC及/或1L順鉑不適合之轉移性UC之單一療法。舉例而言，阿替珠單抗已在美國或歐洲經批准用於以下適應症：治療在先前含鉑化學療法後患有局部晚期或轉移性尿路上皮癌(UC)之成年患者，或認為順鉑不適合且腫瘤具有≥ 5%之PD-L1表現之成年患者；治療在先前化學療法後患有局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)之成年患者；治療不適合含順鉑之化學療法且腫瘤表現PD-L1 (PD-L1染色之IC覆蓋≥ 5%之腫瘤區域)、或無論腫瘤PD-L1表現水準如何均不適合任何含鉑化學療法、或在任何含鉑化學療法期間或之後或在新輔助或輔助化學療法之12個月內具有疾病進展之患有局部晚期或轉移性UC之患者；及治療在含鉑化學療法期間或之後具有疾病進展之患有轉移性NSCLC之患者。阿替珠單抗亦正開發為單一療法及與其他靶向劑及細胞毒性劑組合治療患有多種實體腫瘤及血液腫瘤(包括肺癌、腎癌、結腸直腸癌及乳癌)之患者。
所有目前批准之阿替珠單抗適應症皆經批准以1200 mg之劑量每3週(q3w)靜脈內(IV)輸注，直至疾病進展或不可接受之毒性出現。
本文所引用之所有參考文獻(包括專利申請案、專利出版物及UniProtKB/Swiss-Prot登錄號)之全文皆以引用方式併入本文中，如同指示每一個別參考文獻皆具體且個別地以引用方式併入一般。
除1200 mg q3w外之投藥時間表將為包括阿替珠單抗之單一療法及組合療法提供更大撓性。舉例而言，提供效能及安全性水準與經批准q3w時間表相似之每4週投與之阿替珠單抗投藥時間表將允許更大的患者便利性，特別是作為維持期療法之一部分時。
在一些態樣中，本文提供治療或延遲人類患者中之癌症進展之方法、套組及用途，其包括在兩個或更多個4週或28天之週期中以1680 mg之劑量向人類患者投與抗PD-L1抗體，其中抗PD-L1抗體係在該兩個或更多個4週或28天之週期中之每一者中以1680 mg/週期之劑量投與(例如抗PD-L1抗體係每4週或每28天一次投與人類患者)。
在一些態樣中，本文提供治療或延遲人類患者中之癌症進展之方法、套組及用途，其包括在兩個或更多個2週或14天週期中以840 mg之劑量向人類患者投與抗PD-L1抗體，其中抗PD-L1抗體係在該兩個或更多個2週或14天週期中之每一者中以840 mg/週期之劑量投與(例如抗PD-L1抗體係每2週或每14天一次投與人類患者)。
在一些態樣中，本揭示案提供治療患有癌症之人類患者之方法，其包括以每2週840 mg或每4週1680 mg之劑量向患者投與抗PD-L1抗體，其中抗PD-L1抗體包含重鏈，該重鏈包含GFTFSDSWIH (SEQ ID NO:1)之HVR-H1序列、AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:2)之HVR-H2序列及RHWPGGFDY (SEQ ID NO:3)之HVR-H3序列；及輕鏈，該輕鏈包含RASQDVSTAVA (SEQ ID NO:4)之HVR-L1序列、SASFLYS (SEQ ID NO:5)之HVR-L2序列及QQYLYHPAT (SEQ ID NO:6)之HVR-L3序列。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體係在2週或4週週期中每一者之第1天投與。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體係在維持治療期投與患者。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係在誘導治療期投與患者。
在一些實施例中，本文所述之方法進一步包括向患者投與另一治療劑。在一些實施例中，另一治療劑包含化學治療劑。在一些實施例中，化學治療劑係癌症之標準照護。在一些實施例中，另一治療劑包含抗體。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體係藉由靜脈內輸注投與患者。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係藉由在60分鐘內靜脈內輸注投與患者。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係藉由在初始輸注中在60分鐘內靜脈內輸注投與患者，且若第一次輸注係耐受的，則藉由在後續輸注中在30分鐘內靜脈內輸注將抗PD-L1抗體投與患者。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係藉由在30分鐘內靜脈內輸注投與患者。
在一些實施例中，癌症係選自由乳癌、結腸直腸癌、肺癌、腎細胞癌(RCC)、卵巢癌、黑色素瘤及膀胱癌組成之群。在一些實施例中，乳癌係三陰性乳癌。在一些實施例中，肺癌係非小細胞肺癌或小細胞肺癌。在一些實施例中，膀胱癌係尿路上皮癌。在一些實施例中，癌症係局部晚期或轉移性癌症。在一些實施例中，癌症係局部晚期或轉移性尿路上皮癌。
在一些實施例中，人類患者在投與抗PD-L1抗體之前已用含鉑化學療法治療。在一些實施例中，人類患者不適合含鉑化學療法。在一些實施例中，人類患者在投與抗PD-L1抗體之前已用輔助或新輔助化學療法治療。
在一些實施例中，癌症係局部晚期或轉移性非小細胞肺癌，且其中患者在投與抗PD-L1抗體之前已用化學療法治療。
在一些實施例中，來自患者之癌症之樣品包含腫瘤浸潤性免疫細胞，該等腫瘤浸潤性免疫細胞表現PD-L1且覆蓋1%或更大之腫瘤區域，如藉由免疫組織化學(IHC)所分析。
在本文所述方法之一些實施例中，人類患者係患有局部晚期或轉移性尿路上皮癌之成年人類患者。在本文所述方法之一些實施例中，人類患者係患有局部晚期或轉移性尿路上皮癌之成年人類患者，其中抗PD-L1抗體係在先前含鉑化學療法之後投與人類患者。在本文所述方法之一些實施例中，人類患者係患有局部晚期或轉移性尿路上皮癌之成年人類患者，其中人類患者視為順鉑不適合的，且其腫瘤具有≥ 5%之PD-L1表現。
在本文所述方法之一些實施例中，人類患者患有局部晚期或轉移性尿路上皮癌，其中人類患者不適合含順鉑之化學療法且其腫瘤表現PD-L1 (PD-L1染色之腫瘤浸潤性免疫細胞[IC]覆蓋≥ 5%之腫瘤區域)，如藉由US FDA批准之測試所測定。在本文所述方法之一些實施例中，人類患者患有局部晚期或轉移性尿路上皮癌，其中無論PD-L1狀態如何，人類患者均不適合任何含鉑化學療法。在本文所述方法之一些實施例中，人類患者患有局部晚期或轉移性尿路上皮癌，其中人類患者在任何含鉑化學療法期間或之後或在新輔助或輔助化學療法之12個月內具有疾病進展。
在本文所述方法之一些實施例中，人類患者患有局部晚期或轉移性尿路上皮癌，其中人類患者接受先前含鉑化學療法。在本文所述方法之一些實施例中，人類患者患有局部晚期或轉移性尿路上皮癌，其中人類患者視為順鉑不適合的，且其腫瘤具有≥ 5%之PD-L1表現。在一些實施例中，人類患者係成年人。
在本文所述方法之一些實施例中，人類患者係患有轉移性非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)之成年人類患者，其中該方法包括投與抗PD-L1抗體、貝伐珠單抗(bevacizumab)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)及卡鉑(carboplatin)，且其中該方法係第一線治療。
在本文所述方法之一些實施例中，人類患者係患有轉移性非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)之成年人類患者，其中轉移性非鱗狀NSCLC為EGFR突變體或ALK陽性，其中包括投與抗PD-L1抗體、貝伐珠單抗、太平洋紫杉醇及卡鉑之方法僅在適當靶向療法(例如含鉑療法，例如卡鉑、貝伐珠單抗、長春氟寧(vinflunine)、多西他賽(docetaxel)或太平洋紫杉醇)失敗後適用。在一些實施例中，轉移性非鱗狀NSCLC為EGFR突變體。在一些實施例中，轉移性非鱗狀NSCLC為ALK陽性。
在本文所述方法之一些實施例中，人類患者係在先前化學療法後患有局部晚期或轉移性NSCLC之成年人類患者，其中包括投與抗PD-L1抗體之方法適用於單一療法。
在本文所述方法之一些實施例中，人類患者係在先前化學療法後患有局部晚期或轉移性NSCLC之成年人類患者，其中轉移性非鱗狀NSCLC為EGFR突變體或ALK陽性，其中人類患者在實施本文所述之方法之前接受靶向療法，例如含鉑療法，例如卡鉑、貝伐珠單抗、長春氟寧、多西他賽或太平洋紫杉醇。
在本文所述方法之一些實施例中，人類患者患有不具EGFR或ALK基因體腫瘤畸變之轉移性非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)。在本文所述方法之一些實施例中，人類患者患有不具EGFR或ALK基因體之轉移性非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)，其中該方法包括投與抗PD-L1抗體、貝伐珠單抗、太平洋紫杉醇及卡鉑，且其中該方法係第一線治療。
在本文所述方法之一些實施例中，人類患者患有轉移性NSCLC，其中人類患者在含鉑化學療法期間或之後進展，其中適應症係為單一劑之抗PD-L1抗體。
在本文所述方法之一些實施例中，人類患者患有具有EGFR或ALK基因體腫瘤畸變之轉移性NSCLC，其中人類患者之非小細胞肺癌之靶向療法失敗，其中該方法包括向人類患者投與抗PD-L1抗體與貝伐珠單抗、太平洋紫杉醇及卡鉑之組合。
在本文所述方法之一些實施例中，人類患者患有轉移性非小細胞肺癌，且其中人類患者在含鉑化學療法期間或之後進展。在一些實施例中，該方法包括以單一劑向人類患者投與抗PD-L1抗體。在一些實施例中，其中人類患者具有EGFR或ALK基因體腫瘤畸變，該患者在靶向療法中具有進展。在一些實施例中，其中人類患者具有EGFR或ALK基因體腫瘤畸變，該患者批准在FDA批准之療法中具有進展。
在本文所述方法之一些實施例中，人類患者患有局部晚期或轉移性非小細胞肺癌，其中人類患者已接受先前化學療法。
在本文所述方法之一些實施例中，人類患者患有局部晚期或轉移性三陰性乳癌。在本文所述方法之一些實施例中，人類患者患有局部晚期或轉移性三陰性乳癌，其為不可切除之局部晚期或轉移性三陰性乳癌。在本文所述方法之一些實施例中，人類患者患有表現PD-L1之腫瘤(任何強度之PD-L1染色之腫瘤浸潤性免疫細胞[IC]覆蓋≥ 1%之腫瘤區域)，如藉由FDA批准之測試所測定。
在另一態樣中，本揭示案提供治療患有局部晚期或轉移性尿路上皮癌之人類患者之方法，其包括以每2週840 mg或每4週1680 mg之劑量向患者投與抗PDL1抗體，其中抗PD-L1抗體包含重鏈，該重鏈包含GFTFSDSWIH (SEQ ID NO:1)之HVR-H1序列、AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:2)之HVR-H2序列及RHWPGGFDY (SEQ ID NO:3)之HVR-H3序列；及輕鏈，該輕鏈包含RASQDVSTAVA (SEQ ID NO:4)之HVR-L1序列、SASFLYS (SEQ ID NO:5)之HVR-L2序列及QQYLYHPAT (SEQ ID NO:6)之HVR-L3序列。在一些實施例中，患者(i)不適合含順鉑之化學療法且其腫瘤表現PD-L1 (PD-L1染色之腫瘤浸潤性免疫細胞[IC]覆蓋≥ 5%之腫瘤區域)，(ii)無論PD-L1狀態如何均不適合任何含鉑化學療法，或(iii)在任何含鉑化學療法期間或之後或在新輔助或輔助化學療法之12個月內具有疾病進展。
在另一態樣中，本揭示案提供治療患有非小細胞肺癌(NSCLC)之人類患者之方法，其包括以單一劑以每2週840 mg或每4週1680 mg之劑量向患者投與抗PDL1抗體，其中抗PD-L1抗體包含重鏈，該重鏈包含GFTFSDSWIH (SEQ ID NO:1)之HVR-H1序列、AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:2)之HVR-H2序列及RHWPGGFDY (SEQ ID NO:3)之HVR-H3序列；及輕鏈，該輕鏈包含RASQDVSTAVA (SEQ ID NO:4)之HVR-L1序列、SASFLYS (SEQ ID NO:5)之HVR-L2序列及QQYLYHPAT (SEQ ID NO:6)之HVR-L3序列。在一些實施例中，患者患有(i)在含鉑化學療法期間或之後之轉移性NSCLC及疾病進展，或(ii)具有EGFR或ALK基因體腫瘤畸變。
在另一態樣中，本揭示案提供治療患有非小細胞肺癌(NSCLC)之人類患者之方法，其包括(a)向患者投與劑量為每3週1200 mg之抗PDL1抗體與貝伐珠單抗、太平洋紫杉醇及卡鉑之組合，達太平洋紫杉醇及卡鉑之4-6個週期；及(b)若中斷貝伐珠單抗，則以每2週840 mg或每4週1680 mg之劑量向患者投與抗PDL1抗體；其中抗PD-L1抗體包含重鏈，該重鏈包含GFTFSDSWIH (SEQ ID NO:1)之HVR-H1序列、AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:2)之HVR-H2序列及RHWPGGFDY (SEQ ID NO:3)之HVR-H3序列；及輕鏈，該輕鏈包含RASQDVSTAVA (SEQ ID NO:4)之HVR-L1序列、SASFLYS (SEQ ID NO:5)之HVR-L2序列及QQYLYHPAT (SEQ ID NO:6)之HVR-L3序列。在一些實施例中，患者患有不具EGFR或ALK基因體腫瘤畸變之轉移性非鱗狀NSCLC。在一些實施例中，該方法用於不具EGFR或ALK基因體腫瘤畸變之轉移性非鱗狀NSCLC之第一線治療。在一些實施例中，貝伐珠單抗係以15 mg/kg投與，太平洋紫杉醇係以175 mg/m2 或200 mg/m2 投與，且卡鉑係以AUC 6 mg/mL/min投與，其中
在另一態樣中，本揭示案提供治療患有小細胞肺癌(SCLC)之人類患者之方法，其包括(a)向患者投與劑量為每3週1200 mg之抗PDL1抗體與卡鉑及依託泊苷(etoposide)之組合，達卡鉑及依託泊苷之4個週期；及(b)在完成(a)後，以每2週840 mg或每4週1680 mg之劑量向患者投與抗PDL1抗體；其中抗PD-L1抗體包含重鏈，該重鏈包含GFTFSDSWIH (SEQ ID NO:1)之HVR-H1序列、AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:2)之HVR-H2序列及RHWPGGFDY (SEQ ID NO:3)之HVR-H3序列；及輕鏈，該輕鏈包含RASQDVSTAVA (SEQ ID NO:4)之HVR-L1序列、SASFLYS (SEQ ID NO:5)之HVR-L2序列及QQYLYHPAT (SEQ ID NO:6)之HVR-L3序列。在一些實施例中，患者患有擴散期小細胞肺癌(ES-SCLC)。在一些實施例中，卡鉑係在第1天以AUC 5 mg/mL/min投與，且依託泊苷係在每個21天週期之第1天、第2天及第3天以100 mg/m2 靜脈內投與。在一些實施例中，治療用於第一線治療。
在另一態樣中，本揭示案提供治療患有不可切除之局部晚期或轉移性TNBC之人類患者之方法，其包括以每2週840 mg之劑量向人類患者投與抗PD-L1抗體，其中該方法進一步包括以100 mg/m2 之劑量每週數日向人類患者投與太平洋紫杉醇，其中抗PD-L1抗體包含重鏈，該重鏈包含GFTFSDSWIH (SEQ ID NO:1)之HVR-H1序列、AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:2)之HVR-H2序列及RHWPGGFDY (SEQ ID NO:3)之HVR-H3序列；及輕鏈，該輕鏈包含RASQDVSTAVA (SEQ ID NO:4)之HVR-L1序列、SASFLYS (SEQ ID NO:5)之HVR-L2序列及QQYLYHPAT (SEQ ID NO:6)之HVR-L3序列。在一些實施例中，該方法包括在28天之週期之第1天及第15天以840 mg之劑量向人類患者投與抗PD-L1抗體及在28天之週期之第1天、第8天及第15天向人類患者投與蛋白質結合之太平洋紫杉醇。在一些實施例中，人類患者患有表現PD-L1之腫瘤(PD-L1染色之腫瘤浸潤性免疫細胞[IC]覆蓋≥ 1%之腫瘤區域)。
在本文所述方法之一些實施例中，癌症係乳癌(例如不可切除之局部晚期或轉移性TNBC)，且該方法進一步包括投與紫杉烷(taxane) (例如太平洋紫杉醇或蛋白質結合之太平洋紫杉醇)與抗PD-L1抗體(例如阿替珠單抗)之組合。
在本文所述方法之一些實施例中，抗PD-L1抗體係藉由靜脈內輸注投與患者。在本文所述方法之一些實施例中，抗PD-L1抗體係藉由在60分鐘內靜脈內輸注投與患者。在本文所述方法之一些實施例中，抗PD-L1抗體係藉由在初始輸注中在60分鐘內靜脈內輸注投與患者，且若第一次輸注係耐受的，則藉由在後續輸注中在30分鐘內靜脈內輸注將抗PD-L1抗體投與患者。在本文所述方法之一些實施例中，抗PD-L1抗體係藉由在30分鐘內靜脈內輸注投與患者。
在本文所述方法之一些實施例中，患者係成年患者。
在本文所述方法之一些實施例中，抗PD-L1抗體包含重鏈，該重鏈包含GFTFSDSWIH (SEQ ID NO:1)之HVR-H1序列、AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:2)之HVR-H2序列及RHWPGGFDY (SEQ ID NO:3)之HVR-H3序列；及輕鏈，該輕鏈包含RASQDVSTAVA (SEQ ID NO:4)之HVR-L1序列、SASFLYS (SEQ ID NO:5)之HVR-L2序列及QQYLYHPAT (SEQ ID NO:6)之HVR-L3序列。
在本文所述方法之一些實施例中，抗PD-L1抗體之重鏈包含含有EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:7)之序列之重鏈可變(VH)結構域，且其中抗PD-L1抗體之輕鏈包含含有DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIY SASF LYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO:8)之序列之輕鏈可變(VL)結構域。
在本文所述方法之一些實施例中，抗PD-L1抗體係阿替珠單抗。
在另一態樣中，本揭示案提供套組，該等套組包含醫藥學上可接受之載劑中之用於本文所述方法中之任一者中之抗PD-L1抗體之單位劑量。在一些實施例中，抗PD-L1抗體之單位劑量係840 mg。在一些實施例中，抗PD-L1抗體之單位劑量提供於包含醫藥學上可接受之載劑之14mL溶液中
應理解，本文所述之各個實施例之一個、一些或所有性質可經組合以形成本發明之其他實施例。本發明之該等及其他態樣將為熟習此項技術者所明了。本發明之該等及其他實施例將藉由下面之詳細描述來進一步闡述。
相關申請案的交叉參考
本申請案主張於2019年5月3日提出申請之美國臨時申請案第62/843,233號之優先權，該美國臨時申請案之內容之全文皆以引用方式併入本文中。ASCII 文本檔案之 序列 表之提交
以下提交之ASCII文本檔案之內容之全文皆以引用方式併入本文中：序列表之電腦可讀形式(CRF) (檔案名稱：146392045040SEQLIST.TXT，記錄日期：2020年4月17日，大小：24 KB)。I. 定義
在詳細闡述本發明之前應理解，本發明並不限於特定組合物或生物系統，其當然可發生變化。亦應理解，本文所用之術語僅係出於闡述特定實施例之目的，且不欲進行限制。
除非内容另外明确指示，否則如本說明書及所附申請專利範圍中所用之單數形式「一(a、an)」及「該」包括複數個指代物。因此，例如，提及「一分子」視情況包括兩個/種或更多個/種該等分子之組合及諸如此類。
如本文所用之術語「約」係指容易地為熟習此技術領域者已知之各別值之一般誤差範圍。在本文中提及「約」值或參數包括(且闡述)關於該值或參數本身之實施例。
應理解，本文所述發明之態樣及實施例包括「包含態樣及實施例」、「由態樣及實施例組成」及「基本上由態樣及實施例組成」。
如本文所用之術語「治療」係指在臨床病理學病程期間經設計以改變所治療個體或細胞之自然病程之臨床介入。期望治療效應包括減小疾病進展速率、改善或緩解疾病狀態及緩和或改良預後。舉例而言，若一或多個與癌症相關之症狀得以減輕或消除，包括(但不限於)癌性細胞之增殖減少(或破壞該等癌細胞)、源自該疾病之症狀減少、患有該疾病之彼等患者之生命品質增加、治療該疾病所需之其他藥物之劑量減小及/或個體之存活期延長，則個體得到成功治療。
如本文所用之「延遲疾病之進展」意指推遲、阻礙、減緩、延緩、穩定及/或延遲(postpone)疾病(例如癌症)之發展。此延遲(delay)可具有不同之時間長度，此端視病史及/或所治療個體而定。如熟習此項技術者所明了，充分或顯著之延遲實際上可涵蓋預防，在於個體不會罹患該疾病。舉例而言，可延遲晚期癌症，例如轉移之發展。
「持續反應」係指在停止治療後對減緩腫瘤生長之持續效應。舉例而言，與投與期開始時之大小相比，腫瘤大小可保持相同或更小。在一些實施例中，持續反應之持續時間至少與治療持續時間相同，至少為治療持續時間長度之1.5X、2.0X、2.5X或3.0X。
術語「醫藥調配物」係指呈使活性成分之生物活性有效之形式且不含對將投與調配物之個體具有不可接受之毒性之其他組分之製劑。該等調配物係無菌的。「醫藥學上可接受之」賦形劑(媒劑、添加劑)係可合理地投與個體哺乳動物以提供所用活性成分之有效劑量之彼等賦形劑。
如本文所用之「與……結合」係指投與一種治療方式以及另一治療方式。因此，「與……結合」係指在向個體投與另一治療方式之前、期間或之後投與一種治療方式。
如本文所用之「腫瘤」係指所有贅瘤細胞生長及增殖(無論惡性或良性)以及所有癌前及癌性細胞及組織。術語「癌症」、「癌性」、「細胞增生性病症」、「增生性病症」及「腫瘤」在本文中提及時並不互斥。
如本文所用之「癌症」及「癌性」係指或闡述哺乳動物中通常以不受調控之細胞生長為特徵之生理條件。此定義包括良性及惡性癌症以及休眠腫瘤或微小轉移。癌症之實例包括(但不限於)癌瘤、淋巴瘤、母細胞瘤、肉瘤及白血病。該等癌症之更特定實例包括(但不限於)鱗狀細胞癌、肺癌(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌及肺鱗狀癌)、黑色素瘤、腎細胞癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌(gastric cancer)或胃癌(stomach cancer) (包括胃腸癌)、胰臟癌、神經膠母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝細胞瘤、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌或子宮癌、唾液腺癌、腎癌(kidney cancer)或腎癌(renal cancer)、肝癌、***癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝癌及各種類型之頭頸癌以及B細胞淋巴瘤(包括低級/濾泡性非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma，NHL)；小淋巴球性(SL) NHL；中間級/濾泡性NHL；中間級瀰漫性NHL；高級免疫母細胞NHL；高級淋巴母細胞性NHL；高級小非裂解細胞NHL；腫瘤體積較大的NHL (bulky disease NHL)；外套細胞淋巴瘤；AIDS相關之淋巴瘤；及瓦登斯特隆巨球蛋白血症(Waldenstrom's Macroglobulinemia))；慢性淋巴球性白血病(CLL)；急性淋巴母細胞性白血病(ALL)；毛細胞白血病；慢性骨髓母細胞性白血病；及移植後淋巴增生性病症(PTLD)以及與斑痣性錯構瘤病相關之異常血管增殖、水腫(例如與腦瘤相關之水腫)及梅格斯症候群(Meigs' syndrome)。癌症之實例可包括上述類型之癌症中任一者之原發性腫瘤或衍生自上述類型之癌症中任一者之第二位點之轉移性腫瘤。
如本文所用之「轉移」意指癌症自其原發位點擴散至身體之其他位置。癌細胞可脫離原發性腫瘤，滲透至***及血管中，經由血流循環，且在身體別處之正常組織中之遠端病灶中生長(轉移)。轉移可為局部或遠端轉移。轉移係順序過程，伴隨有腫瘤細胞脫離原發性腫瘤，經由血流行進，並在遠端位點停止。在新的位點，細胞建立血液供應且可生長以形成危及生命之團塊。腫瘤細胞內之刺激性及抑制性分子路徑二者調節此行為，且在遠端位點中腫瘤細胞與宿主細胞之間之相互作用亦至關重要。
如本文所用之術語「細胞毒性劑」係指對細胞有害(例如引起細胞死亡、抑制增殖或以其他方式阻礙細胞功能)之任何劑。細胞毒性劑包括(但不限於)放射性同位素(例如At211 、I131 、I125 、Y90 、Re186 、Re188 、Sm153 、Bi212 、P32 、Pb212 及Lu之放射性同位素)；化學治療劑；生長抑制劑；酶及其片段，例如核溶解酶；及毒素，例如細菌、真菌、植物或動物來源之小分子毒素或酶活性毒素，包括其片段及/或變異體。例示性細胞毒性劑可選自抗微管劑、鉑配位錯合物、烷基化劑、抗生素劑、拓撲異構酶II抑制劑、抗代謝物、拓撲異構酶I抑制劑、激素及激素類似物、信號轉導路徑抑制劑、非受體酪胺酸激酶血管生成抑制劑、免疫治療劑、促細胞凋亡劑、LDH-A抑制劑、脂肪酸生物合成抑制劑、細胞週期信號傳導抑制劑、HDAC抑制劑、蛋白酶體抑制劑及癌症代謝抑制劑。在一個實施例中，細胞毒性劑係紫杉烷。在一個實施例中，紫杉烷係太平洋紫杉醇或多西他賽。在一個實施例中，細胞毒性劑係鉑劑。在一個實施例中，細胞毒性劑係EGFR之拮抗劑。在一個實施例中，EGFR之拮抗劑係N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(例如厄洛替尼(erlotinib))。在一個實施例中，細胞毒性劑係RAF抑制劑。在一個實施例中，RAF抑制劑係BRAF及/或CRAF抑制劑。在一個實施例中，RAF抑制劑係威羅菲尼(vemurafenib)。在一個實施例中，細胞毒性劑係PI3K抑制劑。
「化學治療劑」包括可用於治療癌症之化合物。化學治療劑之實例包括厄洛替尼(TARCEVA® , Genentech/OSI Pharm.)、硼替佐米(bortezomib) (VELCADE® , Millennium Pharm.)、二硫龍(disulfiram)、表沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechin gallate)、鹽孢菌醯胺A (salinosporamide A)、卡非佐米(carfilzomib)、17-AAG (格爾德黴素(geldanamycin))、根赤殼菌素(radicicol)、乳酸去氫酶A (LDH-A)、氟維司群(fulvestrant) (FASLODEX® , AstraZeneca)、舒尼替尼(sunitib) (SUTENT® , Pfizer/Sugen)、來曲唑(letrozole) (FEMARA® , Novartis)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate) (GLEEVEC® , Novartis)、非那舒那(finasunate) (VATALANIB® , Novartis)、奧沙利鉑(oxaliplatin) (ELOXATIN® , Sanofi)、5-FU (5-氟尿嘧啶)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、雷帕黴素(Rapamycin) (西羅莫司(Sirolimus)、RAPAMUNE® , Wyeth)、拉帕替尼(Lapatinib) (TYKERB® , GSK572016, Glaxo Smith Kline)、洛那法尼(Lonafamib) (SCH 66336)、索拉菲尼(sorafenib) (NEXAVAR® , Bayer Labs)、吉非替尼(gefitinib) (IRESSA® , AstraZeneca)、AG1478、烷基化劑(例如噻替派(thiotepa)及CYTOXAN® 環磷醯胺)；磺酸烷基酯，例如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，例如苯并多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)及烏瑞替哌(uredopa)；乙烯亞胺及甲基蜜胺，包括六甲蜜胺(altretamine)、三乙烯蜜胺、三乙烯磷醯胺、三乙烯硫代磷醯胺及三羥甲基蜜胺；番荔枝內酯(尤其布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮)；喜樹鹼(包括托泊替康(topotecan)及伊立替康(irinotecan))；苔蘚蟲素(bryostatin)；卡利斯他汀(callystatin)；CC-1065 (包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物)；念珠藻素(cryptophycin) (尤其念珠藻素1及念珠藻素8)；腎上腺皮質類固醇(包括普賴松(prednisone)及普賴蘇濃(prednisolone))；乙酸環丙孕酮；5α-還原酶，包括非那雄胺(finasteride)及度他雄胺(dutasteride))；伏立諾他(vorinostat)、羅米地辛(romidepsin)、帕比司他(panobinostat)、丙戊酸(valproic acid)、莫西司他尾海兔素(mocetinostat dolastatin)；阿地介白素(aldesleukin)、滑石倍癌黴素(talc duocarmycin) (包括合成類似物KW-2189及CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；水鬼蕉鹼(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海綿抑制素(spongistatin)；氮芥，例如氮芥苯丁酸(chlorambucil)、萘氮芥(chlomaphazine)、氯磷醯胺、雌氮芥、異環磷醯胺、甲基二氯乙胺、甲基二氯乙胺氧化物鹽酸鹽、美法侖(melphalan)、新氮芥(novembichin)、膽甾醇對苯乙酸氮芥(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥；亞硝基脲，例如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷尼莫司汀(ranimnustine)；抗生素，例如烯二炔抗生素(例如卡奇黴素(calicheamicin)，尤其卡奇黴素γ1I及卡奇黴素ω1I (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 1994 33:183-186)；達內黴素(dynemicin)，包括達內黴素A；雙磷酸鹽，例如氯膦酸；埃斯波黴素(esperamicin)；以及新制癌菌素(neocarzinostatin)發色團及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團)、阿克拉黴素(aclacinomysin)、放線菌素(actinomycin)、奧瑟黴素(authramycin)、偶氮絲胺酸、博來黴素(bleomycin)、放線菌素c (cactinomycin)、卡拉黴素(carabicin)、洋紅黴素(caminomycin)、嗜癌黴素(carzinophilin)、色黴素(chromomycinis)、放線菌素D (dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-疊氮基-5-側氧基-L-正白胺酸、ADRIAMYCIN® (多柔比星(doxorubicin))、嗎啉基-多柔比星、氰基嗎啉基-多柔比星、2-吡咯啉并-多柔比星及去氧多柔比星)、泛艾黴素(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycin) (例如絲裂黴素C)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾拉黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(porfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑黴素(streptonigrin)、鏈脲黴素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他汀(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物，例如胺甲喋呤(methotrexate)及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，例如二甲葉酸(denopterin)、胺甲喋呤、蝶羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物，例如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，例如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-阿紮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二去氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷；雄激素，例如卡普睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內酯(testolactone)；抗腎上腺藥，例如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，例如亞葉酸；醋葡醛內酯(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；倍曲布西(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依達曲沙(edatraxate)；地磷醯胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；伊弗米辛(elfomithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；埃博黴素(epothilone)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；香菇多糖(lentinan)；氯尼達明(lonidainine)；類美登素(maytansinoid)，例如美登素(maytansine)及安絲菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達醇(mopidamnol)；硝胺丙吖啶(nitraerine)；噴司他汀(pentostatin)；蛋胺氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基醯肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK® 多糖複合物(JHS Natural Products, Eugene, Oreg.)；雷佐生(razoxane)；利索新(rhizoxin)；西佐呋喃(sizofuran)；鍺螺胺(spirogermanium)；替奴佐酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2''-三氯三乙胺；單端孢黴烯(trichothecene) (尤其T-2毒素、疣孢菌素A (verracurin A)、杆孢菌素A (roridin A)及蛇形菌素(anguidine))；烏拉坦(urethan)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加賽特辛(gacytosine)；***糖苷(arabinoside) (「Ara-C」)；環磷醯胺；噻替派；類紫杉醇(taxoid)，例如紫杉醇(太平洋紫杉醇；Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)、ABRAXANE® (不含克列莫佛(Cremophor))、太平洋紫杉醇之白蛋白改造之奈米粒子調配物(American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.)及TAXOTERE® (多西他賽、多西紫杉醇(doxetaxel); Sanofi-Aventis)；苯丁酸氮芥(chloranmbucil)；GEMZAR® (吉西他濱(gemcitabine))；6-硫鳥嘌呤；巰嘌呤；胺甲喋呤；鉑類似物，例如順鉑及卡鉑；長春鹼(vinblastine)；依託泊苷(VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌；長春新鹼(vincristine)；NAVELBINE® (長春瑞濱(vinorelbine))；能滅瘤(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依達曲沙；道諾黴素；胺喋呤(aminopterin)；卡培他濱(capecitabine) (XELODA® )；伊班膦酸鹽(ibandronate)；CPT-11；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；類視色素(retinoid)，例如視黃酸；及上述任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸及衍生物。
化學治療劑亦包括(i)用於調節或抑制激素對腫瘤之作用之抗激素劑，例如抗***及選擇性***受體調節劑(SERM)，包括例如他莫昔芬(tamoxifen) (包括NOLVADEX® ；檸檬酸他莫昔芬)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、艾多昔芬(iodoxyfene)、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、可莫昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)及FARESTON® (檸檬酸托瑞米芬(toremifine citrate))；(ii)抑制調節腎上腺中之***產生之芳香酶之芳香酶抑制劑，例如4(5)-咪唑、胺魯米特、MEGASE® (乙酸甲地孕酮)、AROMASIN® (依西美坦(exemestane)；Pfizer)、福美坦(formestanie)、法曲唑(fadrozole)、RIVISOR® (伏氯唑(vorozole))、FEMARA® (來曲唑；Novartis)及ARIMIDEX® (阿那曲唑(anastrozole)；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素，例如氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、柳培林(leuprolide)及戈舍瑞林(goserelin)；布舍瑞林(buserelin)、曲普瑞林(tripterelin)、乙酸甲羥助孕酮(medroxyprogesterone acetate)、乙烯雌酚(diethylstilbestrol)、普力馬林(premarin)、氟羥甲基睪酮(diethylstilbestrol)、所有反式視黃酸、芬維A銨(fenretinide)以及曲沙他濱(troxacitabine) (1,3-二氧戊環核苷胞嘧啶類似物)；(iv)蛋白激酶抑制劑；(v)脂質激酶抑制劑；(vi)反義寡核苷酸，尤其抑制信號傳導路徑中參與異常細胞增殖之基因之表現之彼等反義寡核苷酸，例如PKC-α、Ralf及H-Ras；(vii)核酶，例如VEGF表現抑制劑(例如ANGIOZYME® )及HER2表現抑制劑；(viii)疫苗，例如基因療法疫苗，例如ALLOVECTIN® 、LEUVECTIN® 及VAXID® ；PROLEUKIN® 、rIL-2；拓撲異構酶1抑制劑，例如LURTOTECAN® ；ABARELIX® rmRH；及(ix)上述任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸及衍生物。
化學治療劑亦包括抗體，例如阿倫單抗(alemtuzumab) (Campath)、貝伐珠單抗(AVASTIN®, Genentech)；西妥昔單抗(cetuximab) (ERBITUX®, Imclone)；帕尼單抗(panitumumab) (VECTIBIX®, Amgen)、利妥昔單抗(rituximab) (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec)、帕妥珠單抗(pertuzumab) (OMNITARG®, 2C4, Genentech)、曲妥珠單抗(trastuzumab) (HERCEPTIN®, Genentech)、托西莫單抗(tositumomab) (Bexxar, Corixia)及抗體藥物結合物吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin) (MYLOTARG®, Wyeth)。與本發明化合物組合之作為劑具有治療潛能之其他人類化單株抗體包括：阿泊珠單抗(apolizumab)、阿塞珠單抗(aselizumab)、阿塔珠單抗(atlizumab)、巴匹珠單抗(bapineuzumab)、比伐單抗莫登素(bivatuzumab mertansine)、坎妥珠單抗莫登素(cantuzumab mertansine)、西利珠單抗(cedelizumab)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab pegol)、西弗斯妥珠單抗(cidfusituzumab)、西妥珠單抗(cidtuzumab)、達克珠單抗(daclizumab)、依庫珠單抗(eculizumab)、依法利珠單抗(efalizumab)、依帕珠單抗(epratuzumab)、厄利珠單抗(erlizumab)、泛維珠單抗(felvizumab)、芳妥珠單抗(fontolizumab)、吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin)、伊珠單抗奧佐米星(inotuzumab ozogamicin)、伊匹單抗(ipilimumab)、拉貝珠單抗(labetuzumab)、林妥珠單抗(lintuzumab)、馬妥珠單抗(matuzumab)、美泊利單抗(mepolizumab)、莫維珠單抗(motavizumab)、莫塔維珠單抗(motovizumab)、那他珠單抗(natalizumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼洛珠單抗(nolovizumab)、怒維珠單抗(numavizumab)、歐瑞珠單抗(ocrelizumab)、奧馬珠單抗(omalizumab)、帕利珠單抗(palivizumab)、帕考珠單抗(pascolizumab)、培福妥珠單抗(pecfusituzumab)、拍妥珠單抗(pectuzumab)、培克珠單抗(pexelizumab)、曲利珠單抗(ralivizumab)、蘭尼單抗(ranibizumab)、瑞利單抗(reslivizumab)、瑞利珠單抗(reslizumab)、瑞維珠單抗(resyvizumab)、羅維珠單抗(rovelizumab)、蘆利珠單抗(ruplizumab)、西羅珠單抗(sibrotuzumab)、西利珠單抗(siplizumab)、索土珠單抗(sontuzumab)、替他珠單抗(tacatuzumab tetraxetan)、他度珠單抗(tadocizumab)、他利珠單抗(talizumab)、替非珠單抗(tefibazumab)、托珠單抗(tocilizumab)、托利珠單抗(toralizumab)、托卡珠單抗西莫介白素(tucotuzumab celmoleukin)、土妥珠單抗(tucusituzumab)、優維珠單抗(umavizumab)、烏珠單抗(urtoxazumab)、優特克單抗(ustekinumab)、維西珠單抗(visilizumab)及抗介白素-12 (ABT-874/J695, Wyeth Research and Abbott Laboratories)，其係經遺傳修飾以識別介白素-12 p40蛋白之重組專有人類序列全長IgG1 λ抗體。
化學治療劑亦包括「EGFR抑制劑」，其係指結合至EGFR或以其他方式直接與EGFR相互作用且阻止或降低其信號傳導活性之化合物，且替代地稱為「EGFR拮抗劑」。該等劑之實例包括結合至EGFR之抗體及小分子。結合至EGFR之抗體之實例包括MAb 579 (ATCC CRL HB 8506)、MAb 455 (ATCC CRL HB8507)、MAb 225 (ATCC CRL 8508)、MAb 528 (ATCC CRL 8509) (參見美國專利第4,943,533號，Mendelsohn等人)及其變異體，例如嵌合225 (C225或西妥昔單抗；ERBUTIX® )及改型之人類225 (H225)( 參見WO 96/40210, Imclone Systems Inc.)；IMC-11F8，其係全人類EGFR靶向抗體(Imclone)；結合II型突變體EGFR之抗體(美國專利第5,212,290號)；如美國專利第5,891,996號中所述之結合EGFR之人類化及嵌合抗體；及結合EGFR之人類抗體，例如ABX-EGF或帕尼單抗(參見WO98/50433, Abgenix/Amgen)；EMD 55900 (Stragliotto等人，Eur. J. Cancer 32A:636-640 (1996))；EMD7200 (馬妥珠單抗)，其係與EGF及TGF-α二者競爭EGFR結合之針對EGFR之人類化EGFR抗體(EMD/Merck)；人類EGFR抗體HuMax-EGFR (GenMab)；稱為E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3及E7.6.3且闡述於US 6,235,883中之全人類抗體；MDX-447 (Medarex Inc)；及mAb 806或人類化mAb 806 (Johns等人，J. Biol. Chem . 279(29):30375-30384 (2004))。抗EGFR抗體可與細胞毒性劑結合，由此生成免疫結合物(參見例如EP659439A2, Merck Patent GmbH)。EGFR拮抗劑包括小分子，例如美國專利第5,616,582號、第5,457,105號、第5,475,001號、第5,654,307號、第5,679,683號、第6,084,095號、第6,265,410號、第6,455,534號、第6,521,620號、第6,596,726號、第6,713,484號、第5,770,599號、第6,140,332號、第5,866,572號、第6,399,602號、第6,344,459號、第6,602,863號、第6,391,874號、第6,344,455號、第5,760,041號、第6,002,008號及第5,747,498號以及以下PCT公開案WO98/14451、WO98/50038、WO99/09016及WO99/24037中所述之化合物。特定小分子EGFR拮抗劑包括OSI-774 (CP-358774、厄洛替尼、TARCEVA® Genentech/OSI Pharmaceuticals)；PD 183805 (CI 1033、2-丙烯醯胺N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-二鹽酸鹽，Pfizer Inc.)；ZD1839，吉非替尼(IRESSA®) 4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉，AstraZeneca)；ZM 105180 ((6-胺基-4-(3-甲基苯基-胺基)-喹唑啉，Zeneca)；BIBX-1382 (N8-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,8-二胺，Boehringer Ingelheim)；PKI-166 ((R)-4-[4-[(1-苯基乙基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯酚)；(R)-6-(4-羥基苯基)-4-[(1-苯基乙基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶)；CL-387785 (N-[4-[(3-溴苯基)胺基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔醯胺)；EKB-569 (N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯胺) (Wyeth)；AG1478 (Pfizer)；AG1571 (SU 5271; Pfizer)；雙重EGFR/HER2酪胺酸激酶抑制劑，例如拉帕替尼(TYKERB®、GSK572016或N-[3-氯-4-[(3氟苯基)甲氧基]苯基]-6[5[[[2甲基磺醯基)乙基]胺基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺)。
化學治療劑亦包括「酪胺酸激酶抑制劑」，包括前一段中所述之EGFR靶向藥物；小分子HER2酪胺酸激酶抑制劑，例如可自Takeda獲得之TAK165；CP-724,714，其係ErbB2受體酪胺酸激酶之口服選擇性抑制劑(Pfizer及OSI)；雙重HER抑制劑，例如EKB-569 (可自Wyeth獲得)，其優先結合EGFR但抑制HER2及EGFR二者過表現之細胞；拉帕替尼(GSK572016；可自Glaxo-SmithKline獲得)，其係口服HER2及EGFR酪胺酸激酶抑制劑；PKI-166 (可自Novartis獲得)；泛HER抑制劑，例如卡奈替尼(canertinib) (CI-1033; Pharmacia)；Raf-1抑制劑，例如可自ISIS Pharmaceuticals獲得之反義劑ISIS-5132，其抑制Raf-1信號傳導；非HER靶向TK抑制劑，例如甲磺酸伊馬替尼(GLEEVEC®，可自Glaxo SmithKline獲得)；多靶向酪胺酸激酶抑制劑，例如舒尼替尼(SUTENT®，可自Pfizer獲得)；VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑，例如瓦他拉尼(vatalanib) (PTK787/ZK222584，可自Novartis/Schering AG獲得)；MAPK細胞外調節激酶I抑制劑CI-1040 (可自Pharmacia獲得)；喹唑啉，例如PD 153035，4-(3-氯苯胺基)喹唑啉；吡啶并嘧啶；嘧啶并嘧啶；吡咯并嘧啶，例如CGP 59326、CGP 60261及CGP 62706；吡唑并嘧啶，4-(苯基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；薑黃素(curcumin) (二阿魏醯基甲烷(diferuloyl methane)、4,5-雙(4-氟苯胺基)酞醯亞胺)；含有硝基噻吩部分之酪胺酸磷酸化抑制劑；PD-0183805 (Warner-Lamber)；反義分子( 例如結合至HER編碼核酸之彼等反義分子)；喹喏啉(美國專利第5,804,396號)；泰富斯汀(tryphostin) (美國專利第5,804,396號)；ZD6474 (Astra Zeneca)；PTK-787 (Novartis/Schering AG)；泛HER抑制劑，例如CI-1033 (Pfizer)；Affinitac (ISIS 3521; Isis/Lilly)；甲磺酸伊馬替尼(GLEEVEC®)；PKI 166 (Novartis)；GW2016 (Glaxo SmithKline)；CI-1033 (Pfizer)；EKB-569 (Wyeth)；司馬沙尼(Semaxinib) (Pfizer)；ZD6474 (AstraZeneca)；PTK-787 (Novartis/Schering AG)；INC-1C11 (Imclone)、雷帕黴素(西羅莫司，RAPAMUNE®)；或如以下專利公開案中之任一者中所述：美國專利第5,804,396號；WO 1999/09016 (American Cyanamid)；WO 1998/43960 (American Cyanamid)；WO 1997/38983 (Warner Lambert)；WO 1999/06378 (Warner Lambert)；WO 1999/06396 (Warner Lambert)；WO 1996/30347 (Pfizer, Inc)；WO 1996/33978 (Zeneca)；WO 1996/3397 (Zeneca)及WO 1996/33980 (Zeneca)。
化學治療劑亦包括***(dexamethasone)、干擾素、秋水仙鹼(colchicine)、氯苯胺啶(metoprine)、環孢素(cyclosporine)、兩性黴素(amphotericin)、甲硝唑(metronidazole)、阿倫單抗、阿曲諾英(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、阿米福汀(amifostine)、三氧化砷、天冬醯胺酶、活BCG、貝伐單抗(bevacuzimab)、貝沙羅汀(bexarotene)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)、地尼介白素(denileukin)、右雷佐生(dexrazoxane)、阿法依伯汀(epoetin alfa)、厄洛替尼(elotinib)、非格司亭(filgrastim)、乙酸組胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫單抗(ibritumomab)、干擾素α-2a、干擾素α-2b、雷利竇邁(lenalidomide)、左旋咪唑(levamisole)、美司鈉(mesna)、甲氯沙林(methoxsalen)、諾龍(nandrolone)、奈拉濱(nelarabine)、諾莫單抗(nofetumomab)、奧普瑞介白素(oprelvekin)、帕利夫明(palifermin)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、培加酶(pegademase)、培門冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、普卡黴素(plicamycin)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、奎納克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、沙格司亭(sargramostim)、替莫唑胺(temozolomide)、VM-26、6-TG、托瑞米芬(toremifene)、維A酸(tretinoin)、ATRA、戊柔比星(valrubicin)、唑來膦酸鹽(zoledronate)及唑來膦酸及其醫藥學上可接受之鹽。
化學治療劑亦包括氫化可體松(hydrocortisone)、乙酸氫化可體松、乙酸可體松(cortisone acetate)、特戊酸替可的鬆(tixocortol pivalate)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、曲安西龍醇(triamcinolone alcohol)、莫米松(mometasone)、安西奈德(amcinonide)、布***(budesonide)、***(desonide)、醋酸氟氫鬆(fluocinonide)、氟西奈德(fluocinolone acetonide)、倍他米松(betamethasone)、倍他米松磷酸鈉、***、***磷酸鈉、氟可龍(fluocortolone)、氫化可體松-17-丁酸酯、氫化可體松-17-戊酸酯、二丙酸阿氯米鬆(aclometasone dipropionate)、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、潑尼卡酯(prednicarbate)、氯倍他鬆(clobetasone)-17-丁酸酯、氯倍他索(clobetasol)-17-丙酸酯、己酸氟可龍、戊酸氟可龍及乙酸氟潑尼定(fluprednidene acetate)；免疫選擇性抗發炎肽(ImSAID)，例如***酸-麩醯胺酸-甘胺酸(FEG)及其D-異構形式(feG) (IMULAN BioTherapeutics, LLC)；抗風濕性藥物，例如硫唑嘌呤(azathioprine)、環孢素(ciclosporin) (環孢素A)、D-青黴胺(D-penicillamine)、金鹽、羥基氯喹(hydroxychloroquine)、來氟米特米諾四環素(leflunomideminocycline)、磺胺塞拉金(sulfasalazine)、腫瘤壞死因子α (TNFα)阻斷劑(例如依那西普(etanercept) (Enbrel)、英利昔單抗(infliximab) (Remicade)、阿達木單抗(adalimumab) (Humira)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(Cimzia)、戈利木單抗(golimumab) (Simponi))、介白素1 (IL-1)阻斷劑(例如阿那白滯素(anakinra) (Kineret))、T細胞共刺激阻斷劑(例如阿巴西普(abatacept) (Orencia))、介白素6 (IL-6)阻斷劑(例如托珠單抗(ACTEMERA®))；介白素13 (IL-13)阻斷劑，例如來金珠單抗(lebrikizumab)；干擾素α (IFN)阻斷劑，例如羅利珠單抗(Rontalizumab)；β7整聯蛋白阻斷劑，例如rhuMAb β7；IgE路徑阻斷劑，例如抗M1一級抗體；分泌性同三聚體LTa3及膜結合異三聚體LTa1/β2阻斷劑，例如抗淋巴毒素α (LTa)；放射性同位素(例如At211 、I131 、I125 、Y90 、Re186 、Re188 、Sm153 、Bi212 、P32 、Pb212 及Lu之放射性同位素)；各種研究劑，例如硫代鉑(thioplatin)、PS-341、丁酸苯基酯、ET-18-OCH3 或法尼基轉移酶抑制劑(L-739749、L-744832)；多酚，例如槲皮素(quercetin)、白藜蘆醇(resveratrol)、白皮杉醇(piceatannol)、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、茶黃素(theaflavin)、黃烷醇(flavanol)、原花青素(procyanidin)、樺木酸(betulinic acid)及其衍生物；自體吞噬抑制劑，例如氯喹；δ-9-四氫***酚(屈***酚(dronabinol)、MARINOL®)；β-拉帕醌(beta-lapachone)；拉帕醇；秋水仙鹼；樺木酸；乙醯基喜樹鹼、東莨菪素(scopolectin)及9-胺基喜樹鹼)；鬼臼毒素(podophyllotoxin)；替加氟(tegafur) (UFTORAL®)；貝沙羅汀(TARGRETIN®)；雙磷酸鹽，例如氯膦酸(例如BONEFOS®或OSTAC®)、依替膦酸鹽(etidronate) (DIDROCAL®)、NE-58095、唑來膦酸/唑來膦酸鹽(ZOMETA®)、阿屈膦酸鹽(alendronate) (FOSAMAX®)、帕米膦酸鹽(AREDIA®)、替魯膦酸鹽(tiludronate) (SKELID®)或利塞膦酸鹽(risedronate) (ACTONEL®)；及表皮生長因子受體(EGF-R)；疫苗，例如THERATOPE®疫苗；哌立福辛(perifosine)、COX-2抑制劑(例如塞來昔布(celecoxib)或依託昔布(etoricoxib))、蛋白體抑制劑(例如PS341)；CCI-779；替吡法尼(tipifarnib) (R11577)；奧拉菲尼(orafenib)、ABT510；Bcl-2抑制劑，例如奧利默森鈉(oblimersen sodium) (GENASENSE®)；匹杉瓊(pixantrone)；法尼基轉移酶抑制劑，例如洛那法尼(lonafarnib) (SCH 6636、SARASARTM )；及上述任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物；以及上述兩者或更多者之組合，例如CHOP，其係環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼及普賴蘇濃之組合療法之縮寫；及FOLFOX，其係使用奧沙利鉑(ELOXATINTM )與5-FU及甲醯四氫葉酸組合之治療方案之縮寫。
化學治療劑亦包括具有止痛、退熱及抗發炎效應之非類固醇消炎藥。NSAID包括環加氧酶之非選擇性抑制劑。NSAID之特定實例包括阿斯匹林(aspirin)、丙酸衍生物(例如布洛芬(ibuprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、奧沙普秦(oxaprozin)及萘普生(naproxen))、乙酸衍生物(例如吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、依託度酸(etodolac)、雙氯芬酸(diclofenac))、烯醇酸衍生物(例如吡羅昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、屈噁昔康(droxicam)、氯諾昔康(lornoxicam)及伊索昔康(isoxicam))、芬那酸(fenamic acid)衍生物(例如甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、托芬那酸(tolfenamic acid))及COX-2抑制劑(例如塞來昔布、依託昔布、羅美昔布(lumiracoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、羅非昔布及伐地昔布(valdecoxib))。NSAID可適用於疾患(例如類風濕性關節炎、骨關節炎、發炎性關節病、關節黏連性脊椎炎、牛皮癬關節炎、萊特氏症候群(Reiter's syndrome)、急性痛風、痛經、轉移性骨痛、頭痛及偏頭痛、手術後疼痛、因發炎及組織損傷引起之輕度至中度疼痛、發燒、腸阻塞及腎絞痛)之症狀性緩解。
「生長抑制劑」在用於本文中時係指抑制活體外或活體內細胞之生長之化合物或組合物。在一個實施例中，生長抑制劑係防止或減少表現抗體結合之抗原之細胞之增殖之生長抑制性抗體。在另一實施例中，生長抑制劑可為顯著減小S期細胞之百分比之生長抑制劑。生長抑制劑之實例包括阻斷細胞週期進展(在除S期以外之處)之劑，例如引起G1停滯及M期停滯之劑。經典M期阻斷劑包括長春花(vinca) (長春新鹼及長春鹼)、紫杉烷及拓撲異構酶II抑制劑(例如多柔比星、泛艾黴素、道諾黴素、依託泊苷及博來黴素)。使G1停滯之彼等劑亦溢出至S期停滯中，例如DNA烷基化劑，例如他莫昔芬、普賴松、達卡巴嗪、甲基二氯乙基胺、順鉑、胺甲喋呤、5-氟尿嘧啶及ara-C。其他資訊可參見Mendelsohn及Israel編輯，The Molecular Basis of Cancer，第1章，標題為「Cell cycle regulation, oncogenes, and antineoplastic drugs」，Murakami等人(W.B. Saunders, Philadelphia, 1995)，例如第13頁。紫杉烷(太平洋紫杉醇及多西他賽)係皆衍生自紅豆杉樹之抗癌藥物。衍生自歐洲紅豆杉(European yew)之多西他賽(TAXOTERE®, Rhone-Poulenc Rorer)係太平洋紫杉醇(TAXOL®, Bristol-Myers Squibb)之半合成類似物。太平洋紫杉醇及多西他賽促進微管自微管蛋白二聚體組裝且藉由防止解聚穩定微管，此可抑制細胞中之有絲***。
「放射療法」意指使用定向γ射線或β射線誘導足夠的細胞損傷以限制其發揮正常功能或完全破壞細胞之能力。應了解，此項技術中已知許多確定治療之劑量及持續時間之方式。典型治療係以一次投與來給予且典型劑量介於10至200單位(戈雷(Gray))/天範圍內。
用於治療目的之「個體(subject)」或「個體(individual)」係指分類為哺乳動物(包括人類)、家養及農場動物以及動物園動物、運動動物或寵物(例如狗、馬、貓、牛等)之任一動物。較佳地，哺乳動物係人類。
術語「抗體」在本文中係以最廣泛意義使用且特定涵蓋單株抗體(包括全長單株抗體)、多株抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體)及抗體片段，只要其展現期望生物活性即可。
「經分離」抗體係已自其自然環境之組分鑒別出並分離及/或回收之抗體。其自然環境之污染物組分係將干擾抗體之研究、診斷或治療用途、且可包括酶、激素及其他蛋白質性或非蛋白質性溶質之材料。在一些實施例中，將抗體純化(1)至大於95重量%之抗體(如藉由例如Lowry方法所測定)，且在一些實施例中至大於99重量%；(2)至足以獲得N末端或內部胺基酸序列之至少15個殘基之程度(藉由使用例如旋杯式測序儀測定)，或(3)至均質性(藉由還原或非還原條件下之SDS-PAGE使用例如考馬斯藍(Coomassie blue)染色或銀染色測定)。經分離抗體包括重組細胞內之原位抗體，此乃因抗體之自然環境之至少一種組分將不存在。然而，通常，經分離抗體將藉由至少一個純化步驟製備。
「天然抗體」通常係約150,000道爾頓(dalton)之異四聚體糖蛋白，由兩條相同的輕(L)鏈及兩條相同的重(H)鏈構成。每條輕鏈藉由一個共價二硫鍵連接至重鏈，而二硫鍵聯之數量在不同免疫球蛋白同型之重鏈中有所不同。每條重鏈及輕鏈亦具有規則間隔之鏈內二硫橋。每條重鏈在一端具有可變結構域(VH)，其後為多個恒定結構域。每條輕鏈具有一端之可變結構域(VL)及其另一端之恒定結構域；輕鏈之恒定結構域與重鏈之第一恒定結構域對準，且輕鏈可變結構域與重鏈之可變結構域對準。認為特定胺基酸殘基形成輕鏈可變結構域與重鏈可變結構域之間之界面。
術語「恒定結構域」係指相對於免疫球蛋白之含有抗原結合位點之另一部分(可變結構域)具有更保守之胺基酸序列之免疫球蛋白分子部分。恒定結構域含有重鏈之CH1結構域、CH2結構域及CH3結構域(統稱為CH)及輕鏈之CHL (或CL)結構域。
抗體之「可變區」或「可變結構域」係指抗體之重鏈或輕鏈之胺基末端結構域。重鏈之可變結構域可稱為「VH」。輕鏈之可變結構域可稱為「VL」。該等結構域通常係抗體之最可變部分且含有抗原結合位點。
術語「可變」係指抗體中可變結構域之某些部分之序列廣泛不同且用於每一特定抗體對其特定抗原之結合及特異性之事實。然而，可變性在抗體之整個可變結構域中並非均勻分佈。其在輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域二者中集中於三個區段，稱為超變區(HVR)。可變結構域之更高度保守之部分稱為框架區(FR)。天然重鏈及輕鏈之可變結構域各自包含四個FR區，其主要採用β-褶板構形，由三個HVR連接，此形成連接β-褶板結構且在一些情形下形成β-褶板結構之一部分之環。HVR在每條鏈中藉由FR區緊密結合在一起，並與另一條鏈之HVR一起幫助形成抗體之抗原結合位點(參見Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，National Institute of Health, Bethesda, Md. (1991))。恒定結構域並不直接參與抗體與抗原之結合，但展現多種效應物功能，例如抗體參與抗體依賴性細胞毒性。
來自任何哺乳動物物種之抗體(免疫球蛋白)之「輕鏈」基於其恒定結構域之胺基酸序列可分配至兩種明確不同類型中之一者，稱為卡帕(「κ」)及拉姆達(「λ」)。
如本文所用之術語IgG 「同型」或「子類」意指免疫球蛋白之由其恒定區之化學及抗原特徵定義之任一子類。
端視抗體(免疫球蛋白)重鏈恒定結構域之胺基酸序列，抗體(免疫球蛋白)可分配至不同之類別。存在5大類免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，且該等類別中之若干可進一步分成子類(同型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2。對應於不同類別之免疫球蛋白之重鏈恒定結構域分別稱為α、γ、ɛ、γ及µ。不同類別之免疫球蛋白之次單元結構及三維構形為此項技術中所熟知且通常闡述於例如Abbas等人，Cellular and Mol. Immunology，第4版(W.B. Saunders, Co., 2000)。抗體可為藉由抗體與一或多種其他蛋白質或肽之共價或非共價締合形成之較大融合分子之一部分。
術語「全長抗體」、「完整抗體」及「全抗體」在本文中可互換使用且係指呈其實質上完整形式之抗體，而非如下文所定義之抗體片段。該等術語尤其係指具有含有Fc區之重鏈之抗體。
用於本文目的之「裸抗體」係不結合至細胞毒性部分或放射標記之抗體。
「抗體片段」包含完整抗體之部分，較佳包含其抗原結合區。在一些實施例中，本文所述之抗體片段係抗原結合片段。抗體片段之實例包括Fab、Fab'、F(ab')2及Fv片段；雙價抗體；線性抗體；單鏈抗體分子；及自抗體片段形成之多特異性抗體。
抗體之木瓜酶消化產生兩個相同的抗原結合片段，稱為「Fab」片段，其各自具有單一抗原結合位點；及殘餘「Fc」片段，其名稱反映其容易結晶之能力。胃蛋白酶處理產生具有兩個抗原組合位點且仍能夠交聯抗原之F(ab')2片段。
「Fv」係含有完整抗原結合位點之最小抗體片段。在一個實施例中，雙鏈Fv種類係由緊密非共價締合之一個重鏈可變結構域及一個輕鏈可變結構域之二聚體組成。在單鏈Fv (scFv)種類中，一個重鏈可變結構域及一個輕鏈可變結構域可藉由撓性肽連接體共價連接，使得輕鏈及重鏈可以類似於雙鏈Fv種類中之「二聚體」結構締合。在此構形中，每一可變結構域之三個HVR相互作用以定義VH-VL二聚體表面上之抗原結合位點。六個HVR共同賦予抗體抗原結合特異性。然而，即使單一可變結構域(或Fv之一半，其僅包含三個特異性針對抗原之HVR)具有識別並結合抗原之能力，但其親和力低於完整結合位點。
Fab片段含有重鏈可變結構域及輕鏈可變結構域且亦含有輕鏈之恒定結構域及重鏈之第一恒定結構域(CH1)。Fab'片段與Fab片段之不同之處在於在重鏈CH1結構域之羧基末端添加幾個殘基，包括來自抗體鉸鏈區之一或多個半胱胺酸。Fab'-SH在本文係其中恒定結構域之半胱胺酸殘基帶有游離硫醇基團之Fab'之名稱。F(ab')2抗體片段最初係以在其之間具有鉸鏈半胱胺酸之Fab'片段對產生。亦已知抗體片段之其他化學偶合。
「單鏈Fv」或「scFv」抗體片段包括抗體之VH結構域及VL結構域，其中該等結構域存在於單一多肽鏈中。通常，scFv多肽進一步包含VH結構域與VL結構域之間之多肽連接體，其使得scFv能夠形成用於抗原結合之期望結構。關於scFv之綜述參見例如Pluckthün，The Pharmacology of Monoclonal Antibodies，第113卷，Rosenburg及Moore編輯(Springer-Verlag, New York, 1994)，第269-315頁。
術語「雙價抗體」係指具有兩個抗原結合位點之抗體片段，該等片段包含在同一多肽鏈(VH-VL)中連接至輕鏈可變結構域(VL)之重鏈可變結構域(VH)。藉由使用太短而無法在同一鏈上之兩個結構域之間配對之連接體，迫使該等結構域與另一鏈之互補結構域配對並產生兩個抗原結合位點。雙價抗體可為二價或雙特異性的。雙價抗體更全面闡述於例如EP 404,097；WO 1993/01161；Hudson等人，Nat. Med. 9:129-134 (2003)；及Hollinger等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448 (1993)中。三價抗體及四價抗體亦闡述於Hudson等人，Nat. Med. 9:129-134 (2003)中。
如本文所用之術語「單株抗體」係指自實質上同源之抗體群體獲得之抗體，例如除可少量存在之可能突變(例如天然突變)外，構成該群體之個別抗體皆相同。因此，修飾詞「單株」指示並非離散抗體混合物之抗體特徵。在某些實施例中，該單株抗體通常包括包含結合靶之多肽序列之抗體，其中靶結合多肽序列係藉由包括自複數個多肽序列選擇單一靶結合多肽序列之過程獲得。舉例而言，選擇過程可為自複數種純系(例如一組雜交瘤純系、噬菌體純系或重組DNA純系)選擇獨特純系。應理解，可進一步改變所選靶結合序列以例如改良對靶之親和力，人類化靶結合序列，改良其在細胞培養物中之產生，減小其活體內免疫原性，產生多特異性抗體等，且包含經改變靶結合序列之抗體亦係本發明之單株抗體。與通常包括針對不同決定簇(抗原決定基)之不同抗體之多株抗體製劑相比，單株抗體製劑之每一單株抗體針對抗原上之單一決定簇。與通常包括針對不同抗原決定基之不同抗體之多株抗體製劑相比，單株抗體製劑之每一單株抗體針對抗原上之單個抗原決定基。除其特異性之外，單株抗體製劑之有利之處在於其通常未經其他免疫球蛋白污染。
修飾詞「單株」指示自實質上同源之抗體群體獲得之抗體特徵，且不應理解為需要藉由任何特定方法來產生抗體。舉例而言，欲用於本發明中之單株抗體可藉由多種技術獲得，包括例如雜交瘤方法(例如Kohler及Milstein, Nature, 256:495-97 (1975)；Hongo等人，Hybridoma, 14 (3): 253-260 (1995)；Harlow等人，Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press，第2版，1988)；Hammerling等人，Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681 (Elsevier, N.Y., 1981))、重組DNA方法(參見例如美國專利第4,816,567號)、噬菌體展示技術(參見例如Clackson等人，Nature, 352: 624-628 (1991)；Marks等人，J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992)；Sidhu等人，J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004)；Lee等人，J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004)；Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004)；及Lee等人，J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132 (2004)及在具有編碼人類免疫球蛋白序列之人類免疫球蛋白基因座或基因之部分或全部之動物中產生人類或人類樣抗體之技術(參見例如WO 1998/24893；WO 1996/34096；WO 1996/33735；WO 1991/10741；Jakobovits等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2551 (1993)；Jakobovits等人，Nature 362: 255-258 (1993)；Bruggemann等人，Year in Immunol. 7:33 (1993)；美國專利第5,545,807號；第5,545,806號；第5,569,825號；第5,625,126號；第5,633,425號；及第5,661,016號；Marks等人，Bio/Technology 10: 779-783 (1992)；Lonberg等人，Nature 368: 856-859 (1994)；Morrison, Nature 368: 812-813 (1994)；Fishwild等人，Nature Biotechnol. 14: 845-851 (1996)；Neuberger, Nature Biotechnol. 14: 826 (1996)；以及Lonberg及Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93 (1995)。
單株抗體在本文中特定包括「嵌合」抗體，其中重链及/或轻链之一部分与衍生自特定物种或属于特定抗体类别或子类之抗体之相应序列一致或同源，而链之其余部分与衍生自另一物种或属于另一抗体类别或子类之抗体之相应序列一致或同源，以及該等抗體之片段，只要其展現期望生物活性即可(參見例如美國專利第4,816,567號；及Morrison等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855 (1984))。嵌合抗體包括PRIMATTZED®抗體，其中抗體之抗原結合區衍生自藉由例如用相關抗原對獼猴實施免疫產生之抗體。
非人類(例如鼠類)抗體之「人類化」形式係含有衍生自非人類免疫球蛋白之最小序列之嵌合抗體。在一個實施例中，人類化抗體係如下人類免疫球蛋白(接受者抗體)：其中接受者HVR之殘基經具有期望特異性、親和力及/或能力之非人類物種(供體抗體) (例如小鼠、大鼠、兔或非人類靈長類動物)之HVR之殘基替代。在一些情況下，人類免疫球蛋白之FR殘基經相應非人類殘基替代。此外，人類化抗體可包含未在接受者抗體或在供體抗體中發現之殘基。可作出該等修飾以進一步改善抗體效能。通常，人類化抗體將包含實質上所有的至少一個、且通常兩個可變結構域，其中所有或實質上所有的超變環對應於非人類免疫球蛋白之彼等超變環，且所有或實質上所有的FR係人類免疫球蛋白序列之彼等FR。人類化抗體視情況亦將包含免疫球蛋白恒定區(Fc) (通常為人類免疫球蛋白恒定區)之至少一部分。關於其他細節參見例如Jones等人，Nature 321:522-525 (1986)；Riechmann等人，Nature 332:323-329 (1988)；及Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992)。亦參見例如Vaswani及Hamilton, Ann. Allergy, Asthma & Immunol. 1:105-115 (1998)；Harris, Biochem. Soc. Transactions 23:1035-1038 (1995)；Hurle及Gross, Curr. Op. Biotech. 5:428-433 (1994)；及美國專利第6,982,321號及第7,087,409號。
「人類抗體」係具有對應於由人類產生及/或已使用製備如本文所揭示之人類抗體之任一技術製備之抗體的胺基酸序列之胺基酸序列之抗體。此人類抗體之定義明確排除包含非人類抗原結合殘基之人類化抗體。人類抗體可使用此項技術中已知之多種技術產生，包括噬菌體展示文庫。Hoogenboom及Winter, J. Mol. Biol., 227:381 (1991)；Marks等人，J. Mol. Biol., 222:581 (1991)。Cole等人，Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss，第77頁(1985)；Boerner等人，J. Immunol., 147(1):86-95 (1991)中所述之方法亦可用於製備人類單株抗體。亦參見van Dijk及van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol., 5: 368-74 (2001)。人類抗體可藉由向基因轉殖動物投與抗原來製備，該基因轉殖動物已經修飾以因應抗原激發產生該等抗體，但其內源基因座已失效，例如經免疫異種小鼠(xenomice) (關於XENOMOUSETM技術參見例如美國專利第6,075,181號及第6,150,584號)。關於經由人類B細胞雜交瘤技術生成之人類抗體亦參見例如Li等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006)。
「物種依賴性抗體」係對來自第一哺乳動物物種之抗原之結合親和力強於對來自第二哺乳動物物種之該抗原之同系物之結合親和力的抗體。通常，物種依賴性抗體「特異性結合」至人類抗原(例如具有不大於約1x10-7 M、較佳不大於約1x10-8 M且較佳不大於約1x10-9 M之結合親和力(Kd)值)，但對第二非人類哺乳動物物種之抗原之同系物具有結合親和力，其比對人類抗原之結合親和力弱至少約50倍或至少約500倍或至少約1000倍。物種依賴性抗體可為如上文所定義之多種類型之抗體中之任一者，但較佳係人類化或人類抗體。
術語「超變區」、「HVR」或「HV」在用於本文中時係指序列超變及/或形成結構經定義之環之抗體可變結構域區域。通常，抗體包含六個HVR；三個在VH (H1、H2、H3)中，且三個在VL (L1、L2、L3)中。在天然抗體中，H3及L3顯示六個HVR之最大多樣性，且尤其認為H3在賦予抗體精密特異性方面起獨特作用。參見例如Xu等人，Immunity 13:37-45 (2000)；Johnson及Wu, Methods in Molecular Biology 248:1-25 (Lo編輯，Human Press, Totowa, N.J., 2003)。實際上，僅由重鏈組成之天然駱駝科動物抗體在輕鏈不存在時係有功能且穩定的。參見例如Hamers-Casterman等人，Nature 363:446-448 (1993)；Sheriff等人，Nature Struct. Biol. 3:733-736 (1996)。
許多HVR描繪正在使用且涵蓋於本文中。Kabat互補決定區(CDR)係基於序列可變性且係最常用的(Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991))。而Chothia係指結構環之位置(Chothia及LeskJ. Mol. Biol. 196:901-917 (1987))。AbM HVR代表Kabat HVR與Chothia結構環之間之折衷方案且由Oxford Molecular之AbM抗體建模軟體使用。「接觸」 HVR係基於可用複合晶體結構之分析。來自該等HVR中之每一者之殘基註明於下文中。環 Kabat             AbM               Chothia 接觸 L1        L24-L34          L24-L34          L26-L32        L30-L36 L2        L50-L56          L50-L56          L50-L52        L46-L55 L3        L89-L97          L89-L97          L91-L96        L89-L96 H1       H31-H35B      H26-H35B      H26-H32       H30-H35B (Kabat編號) H1       H31-H35         H26-H35         H26-H32       H30-H35 (Chothia編號) H2       H50-H65         H50-H58         H53-H55       H47-H58 H3       H95-H102       H95-H102       H96-H101     H93-H101
HVR可包含如下「延長之HVR」：VL中之24-36或24-34 (L1)、46-56或50-56 (L2)及89-97或89-96 (L3)及VH中之26-35 (H1)、50-65或49-65 (H2)及93-102、94-102或95-102 (H3)。對於該等定義中之每一者，可變結構域殘基係根據Kabat等人，見上文來編號。
HVR可包含如下「延長之HVR」：VL中之24-36或24-34 (L1)、46-56或50-56 (L2)及89-97或89-96 (L3)及VH中之26-35 (H1)、50-65或49-65 (H2)及93-102、94-102或95-102 (H3)。對於該等定義中之每一者，可變結構域殘基係根據Kabat等人，見上文來編號。
「框架」或「FR」殘基係除如本文所定義之HVR殘基外之彼等可變結構域殘基。
術語「如Kabat中之可變結構域殘基編號」或「如Kabat中之胺基酸位置編號」及其變化形式係指在Kabat等人，見上文中用於抗體編譯之重鏈可變結構域或輕鏈可變結構域之編號系統。使用此編號系統，實際線性胺基酸序列可含有對應於可變結構域之FR或HVR之縮短或***之極少或額外胺基酸。舉例而言，重鏈可變結構域可包括H2之殘基52後之單一胺基酸***(根據Kabat之殘基52a)及重鏈FR殘基82後之***殘基(例如根據Kabat之殘基82a、82b及82c等)。可藉由比對抗體序列之同源區與「標準」Kabat編號序列來確定給定抗體之殘基之Kabat編號。
Kabat編號系統通常用於提及可變結構域中之殘基時(約輕鏈之殘基1-107及重鏈之殘基1-113) (例如Kabat等人，Sequences of Immunological Interest.第5版，Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991))。「EU編號系統」或「EU索引」通常用於提及免疫球蛋白重鏈恒定區中之殘基時(例如Kabat等人，見上文中所報導之EU索引)。「如Kabat中之EU索引」係指人類IgG1 EU抗體之殘基編號。
如本文所用之術語「結合」、「特異性結合至」或「特異性針對」係指可量測且可再現之相互作用，例如靶與抗體之間之結合，其確定在包括生物分子之異源分子群體存在下存在靶。舉例而言，結合至或特異性結合至靶(其可為抗原決定基)之抗體係與其結合至其他靶相比，以更大之親和力、親合力、更容易及/或以更長持續時間結合此靶之抗體。在一個實施例中，抗體與不相關靶結合之程度小於如例如藉由放射免疫分析(RIA)所量測之抗體與靶結合之約10%。在某些實施例中，特異性結合至靶之抗體具有≤ 1μM、≤ 100 nM、≤ 10 nM、≤ 1 nM或≤ 0.1 nM之解離常數(Kd)。在某些實施例中，抗體特異性結合至不同物種之蛋白質之間保守之蛋白質上之抗原決定基。在另一實施例中，可包括特異性結合，但無需排他性結合。
患者對藥劑治療之「有效反應」或患者對藥劑治療之「反應性」及類似用語係指賦予具有患上疾病或病症(例如癌症)之風險或患有該疾病或病症(例如癌症)之患者之臨床或治療益處。在一個實施例中，該益處包括以下中之任一或多者：延長存活期(包括總存活期及無進展存活期)；產生客觀反應(包括完全反應或部分反應)；或改良癌症之體征或症狀。
對治療「不具有效反應」之患者係指不具以下中之任一者之患者：延長存活期(包括總存活期及無進展存活期)；產生客觀反應(包括完全反應或部分反應)；或改良癌症之體征或症狀。
「功能性Fc區」具有天然序列Fc區之「效應物功能」。例示性「效應物功能」包括C1q結合；CDC；Fc受體結合；ADCC；吞噬作用；細胞表面受體(例如B細胞受體；BCR)下調等。該等效應物功能通常需要Fc區與結合結構域(例如抗體可變結構域)組合且可使用如例如本文定義中所揭示之多種分析來評價。
如本文所用之術語「樣品」係指自含有欲例如基於物理、生物化學、化學及/或生理特徵表徵及/或鑒別之細胞及/或其他分子實體之相關個體(subject)及/或個體(individual)獲得或衍生出之組合物。舉例而言，片語「疾病樣品」及其變化形式係指自將預期或已知含有欲表徵之細胞及/或分子實體之相關個體獲得之任何樣品。樣品包括(但不限於)原代或經培養細胞或細胞株、細胞上清液、細胞溶解物、血小板、血清、血漿、玻璃狀液、淋巴液、滑液、***、***、羊水、牛乳、全血、血源細胞、尿、腦脊液、唾液、痰、眼淚、汗液、黏液、腫瘤溶解物及組織培養基、組織提取物(例如均質化組織、腫瘤組織、細胞提取物)及其組合。在一些實施例中，樣品係自包含腫瘤細胞且視情況腫瘤浸潤性免疫細胞之個體之癌症獲得之樣品(例如腫瘤樣品)。舉例而言，樣品可為包埋於石蠟塊中或包括新鮮切割之系列未染色切片之腫瘤樣本。在一些實施例中，樣品來自生檢且包括50個或更多個活腫瘤細胞(例如來自粗針生檢且視情況包埋於石蠟塊中；切除生檢、切開生檢、穿孔生檢或鉗夾生檢；或腫瘤組織切除術)。
「組織樣品」或「細胞樣品」意指自個體(subject)或個體(individual)之組織獲得之相似細胞之集合。組織或細胞樣品之來源可為如來自新鮮、冷凍或保存之器官、組織樣品、生檢及/或抽吸物之固體組織；血液或任何血液成分，例如血漿；體液，例如腦脊液、羊水、腹膜液或間隙液；來自妊娠或個體發育之任一時間之細胞。組織樣品亦可為原代或經培養細胞或細胞株。視情況，組織或細胞樣品係自疾病組織/器官獲得。組織樣品可含有不與自然界中之組織天然混合之化合物，例如防腐劑、抗凝劑、緩衝劑、固定劑、營養素、抗生素或諸如此類。
「具有人類效應細胞」之癌症或生物樣品係在診斷測試中具有存在於樣品中之人類效應細胞(例如浸潤人類效應細胞)之樣品。
「具有FcR表現細胞」之癌症或生物樣品係在診斷測試中具有存在於樣品中之FcR表現(例如浸潤FcR表現細胞)之樣品。在一些實施例中，FcR係FcγR。在一些實施例中，FcR係活化FcγR。II. 治療方法
本文提供治療或延遲個體中之癌症進展之方法，其包括在兩個或更多個4週或28天之週期中向個體投與本揭示案之抗PD-L1抗體。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係以1680 mg/週期之劑量投與(例如抗PD-L1抗體係以每4週或每28天1680mg之劑量投與)。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係阿替珠單抗。
本文提供治療或延遲個體中之癌症進展之方法，其包括在兩個或更多個2週或14天週期中向個體投與本揭示案之抗PD-L1抗體。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係以840 mg/週期之劑量投與(例如抗PD-L1抗體係以每2週或每14天840 mg之劑量投與)。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係阿替珠單抗。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體係在兩個或更多個週期中每一者之約第1天投與。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係在兩個或更多個週期中每一者之第1天投與。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體係在兩個或更多個週期中之每一者中以1680 mg或840 mg之劑量投與。
在一些實施例中，本揭示案之治療包括誘導期及維持期(或「維持療法」)。如此項技術中已知，維持期或維持療法可指在誘導期或初始療法後提供之一或多種治療，例如以防止癌症復發。在一些實施例中，維持期或維持療法可在長於誘導期或初始療法之時間段內給予。在一些實施例中，維持期或維持療法可藉由少於誘導期或初始療法之副作用或毒性(例如與短期及/或長期用途相關)來表徵，從而允許較長之使用持續時間。在一些實施例中，本揭示案之抗PD-L1抗體可作為誘導期或初始療法之一部分、維持期或維持療法或二者投與個體。在一些實施例中，向個體投與維持期或維持療法直至疾病進展或不可接受之毒性。
在一些實施例中，治療患有癌症之人類患者之方法包括向人類患者投與誘導期，然後向人類患者投與維持期。在一些實施例中，治療患有癌症之人類患者之方法包括向人類患者投與誘導期，然後投與一或多種其他治療劑，例如貝伐珠單抗、太平洋紫杉醇及卡鉑中之一或多者。
在一些實施例中，將本揭示案之抗PD-L1抗體在維持治療期中投與個體。舉例而言，在一些實施例中，本揭示案之方法包括在誘導治療期期間向個體投與4-6個週期(例如4個、5個或6個週期)之本揭示案之一或多種化學療法(例如太平洋紫杉醇及卡鉑、或卡鉑及依託泊苷)，然後在維持治療期期間向個體投與抗PD-L1抗體，例如如本文所述。在一些實施例中，在維持治療期之前，將本揭示案之抗PD-L1抗體在誘導治療期中投與個體。
在一些實施例中，將本揭示案之抗PD-L1抗體在誘導治療期期間在一或多個2週或14天週期中投與個體。在一些實施例中，將本揭示案之抗PD-L1抗體在誘導治療期期間在一或多個2週或14天週期中以840 mg之劑量投與個體。在一些實施例中，將本揭示案之抗PD-L1抗體在一或多個4週或28天之週期之第1天及第15天以840 mg之劑量投與個體。
在一些實施例中，將本揭示案之抗PD-L1抗體在誘導治療期期間在一或多個3週或21天週期中投與個體。在一些實施例中，將本揭示案之抗PD-L1抗體在誘導治療期期間在一或多個3週或21天週期之約第1天投與個體。在一些實施例中，將本揭示案之抗PD-L1抗體在誘導治療期期間在一或多個3週或21天週期之第1天投與個體。
在一些實施例中，將本揭示案之抗PD-L1抗體在誘導治療期期間在一或多個3週或21天週期中以1200 mg之劑量投與個體。在一些實施例中，將本揭示案之抗PD-L1抗體在誘導治療期期間在一或多個3週或21天週期之第1天以1200 mg之劑量投與個體。在一些實施例中，將本揭示案之抗PD-L1抗體在誘導治療期中在一或多個3週或21天週期中之每一者期間以1200 mg之劑量投與個體。
在本文所述任一實施例之一些實施例中，該方法進一步包括在用一或多種化學療法或其他抗贅瘤藥物(例如卡鉑及依託泊苷、或卡鉑、太平洋紫杉醇及貝伐珠單抗)治療之前，在一或多個3週或21天週期中以1200 mg之劑量向個體投與本揭示案之抗PD-L1抗體(例如阿替珠單抗)。
在一些實施例中，將本揭示案之抗PD-L1抗體在誘導治療期期間在一或多個4週或28天之週期中投與個體。在一些實施例中，將本揭示案之抗PD-L1抗體在誘導治療期期間在一或多個4週或28天之週期之約第1天投與個體。在一些實施例中，將本揭示案之抗PD-L1抗體在誘導治療期期間在一或多個4週或28天之週期之第1天投與個體。
在一些實施例中，將本揭示案之抗PD-L1抗體在誘導治療期期間在一或多個4週或28天之週期中以1680 mg之劑量投與個體。在一些實施例中，將本揭示案之抗PD-L1抗體在誘導治療期期間在一或多個4週或28天之週期之第1天以1680 mg之劑量投與個體。在一些實施例中，將本揭示案之抗PD-L1抗體在誘導治療期中在一或多個4週或28天之週期中之每一者期間以1680 mg之劑量投與個體。
在一些實施例中，將抗PD-L1抗體(例如阿替珠單抗)在一或多個4週或28天之週期中以1680 mg之劑量在30 (± 15分鐘)內靜脈內投與個體。在一些實施例中，將抗PD-L1抗體(例如阿替珠單抗)在一或多個4週或28天之週期之第1天以1680 mg之劑量在30 (± 15分鐘)內靜脈內投與個體。在一些實施例中，將抗PD-L1抗體(例如阿替珠單抗)在一或多個4週或28天之週期中以1680 mg之劑量在60 (± 15分鐘)內靜脈內投與個體。在一些實施例中，將抗PD-L1抗體(例如阿替珠單抗)在一或多個4週或28天之週期之第1天以1680 mg之劑量在60 (± 15分鐘)內靜脈內投與個體。在一些實施例中，將抗PD-L1抗體(例如阿替珠單抗)在誘導治療期期間在一或多個4週或28天之週期之第1天以1680 mg之劑量在60 (± 15分鐘)內靜脈內投與個體。在一些實施例中，將抗PD-L1抗體(例如阿替珠單抗)在維持治療期期間在一或多個4週或28天之週期之第1天以1680 mg之劑量在60 (± 15分鐘)內靜脈內投與個體。
在一些實施例中，該方法可進一步包括另一療法。在一些實施例中，該方法可進一步包括向個體投與另一治療劑。另一療法可為放射療法、手術(例如***腫瘤切除術及***切除術)、化學療法、基因療法、DNA療法、病毒療法、RNA療法、免疫療法、骨髓移植、奈米療法、單株抗體療法或前述之組合。另一療法可呈輔助或新輔助療法之形式。在一些實施例中，另一劑包含化學治療劑。在一些實施例中，化學治療劑係欲治療癌症之標準照護。在一些實施例中，另一療法係投與小分子酶抑制劑或抗轉移劑。在一些實施例中，另一療法係投與副作用限制劑(例如意欲減少治療之副作用之發生及/或嚴重程度之劑，例如抗惡心劑等)。在一些實施例中，另一療法係放射療法。在一些實施例中，另一療法係手術。在一些實施例中，另一療法係放射療法及手術之組合。在一些實施例中，另一療法係γ照射。
在一些實施例中，另一療法包括紫杉烷。在一些實施例中，另一療法係在誘導治療期期間投與。紫杉烷(例如太平洋紫杉醇及多西他賽)係最初衍生自紅豆杉樹之廣泛開處方之抗癌藥物。紫杉烷促進微管自微管蛋白二聚體之組裝且藉由防止解聚穩定微管，此可抑制有絲***及細胞死亡。多西他賽係太平洋紫杉醇之半合成類似物。
太平洋紫杉醇係用於本文所述方法中之例示性紫杉烷。原料藥TAXOL® 之化學名稱為與(2R ,3S )-N -苯甲醯基-3-苯基異絲胺酸之5β,20-環氧基-1,2α,4,7β,10β,13α-六羥基紫衫-11-烯-9-酮4,10-二乙酸2-苯甲酸13-酯，分子式為C47 H51 NO14 且分子量為853.9。本文對紫杉烷(例如太平洋紫杉醇)之提及亦包括其結合物，例如nab-太平洋紫杉醇，其係白蛋白結合形式之太平洋紫杉醇，以ABRAXANE® 出售。
太平洋紫杉醇具有以下化學結構：
Figure 02_image001
太平洋紫杉醇以TAXOL® 、ABRAXANE® 、XYTOTAX® 、OPAXIO® 、GENEXOL-PM® 、TAXOPREXIN® 及其他商品名在市面上有售。多西他賽以TAXOTERE® 、JEVTANA® 及其他商品名在市面上有售。
在一些實施例中，另一療法包括拓撲異構酶II抑制劑。在一些實施例中，另一療法係在誘導治療期期間投與。拓撲異構酶II之抑制劑(例如依託泊苷(VP-16)、替尼泊苷、多柔比星、道諾黴素、米托蒽醌、安吖啶、玫瑰樹鹼(ellipticine)、金精三羧酸及HU-331)亦係廣泛使用之抗腫瘤藥物，其在形成酶介導之DNA斷裂後穩定拓撲異構酶II:DNA共價複合物(即，「裂解複合物」)。該等裂解複合物之累積誘導細胞死亡路徑。
依託泊苷係用於本文所述方法中之例示性拓撲異構酶II抑制劑。依託泊苷通常係以前藥磷酸依託泊苷投與，前藥磷酸依託泊苷之化學名稱為：4'-去甲基表鬼臼毒素9-[4,6-O-(R)-亞乙基-β-D葡萄吡喃糖苷], 4' (磷酸二氫鹽)。
磷酸依託泊苷具有以下結構：
Figure 02_image003
磷酸依託泊苷(依託泊苷之磷酸酯)係鬼臼毒素之半合成衍生物且藉由去磷酸化轉化成依託泊苷。依託泊苷可藉由與DNA-拓撲異構酶II相互作用或形成自由基來誘導DNA股斷裂，引起細胞週期停滯(主要在細胞週期之G2期)及細胞死亡。依託泊苷以ETOPOPHOS®、TOPOSAR™、VP-16、VEPESID®、ACTITOP、ASIDE、BIOPOSIDE、CTOP、CYTOP、EPOSED、ESIDE、ETHOPUL、ETOLON、ETONIS、ETOPLAST、ETOSID、ETOVEL、FYTOP、FYTOSID、LASTET、NZYTOP、ONCOSIDE、PLACID、POSID、RETOPSON、TEVASIDE、TOPOK、TOPOSIDE及其他商品名在市面上有售。
在一些實施例中，另一療法包括抗代謝物。在一些實施例中，另一療法係在誘導治療期期間投與。抗代謝物(例如培美曲塞、5-氟尿嘧啶、6-巰嘌呤、卡培他濱、阿糖胞苷、氟尿苷、氟達拉濱、羥基脲、胺甲喋呤及其他抗代謝物)係廣泛使用之抗腫瘤藥物，其干擾DNA合成所需之一或多種酶。抗代謝物通常藉由多種機制起作用，包括例如納入核酸中，藉此觸發細胞凋亡，或例如競爭參與核苷酸合成之酶之結合位點，藉此耗盡DNA及/或RNA複製及細胞增殖所需之供應。
培美曲塞係用於本文所述方法中之例示性抗代謝物。培美曲塞係葉酸類似物。原料藥培美曲塞二鈉七水合物之化學名稱為L-麩胺酸，N-[4-[2-(2-胺基-4,7-二氫-4-側氧基-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5基)乙基]苯甲醯基]-，二鈉鹽，七水合物，分子式為C20 H19 N5 Na2 O6 •7H2 O且分子量為597.49。
培美曲塞二鈉七水合物具有以下結構：
Figure 02_image005
培美曲塞抑制用於胸腺嘧啶及嘌呤合成中之多種葉酸依賴性酶，即胸腺嘧啶核苷酸合酶(TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR)及甘胺醯胺核糖核苷酸甲醯基轉移酶(GARFT) (參見Shih等人(1997)Cancer Res. 57:1116-23)。藉由抑制前體嘌呤及嘧啶核苷酸之形成，培美曲塞防止正常細胞及癌細胞之生長及存活所需之DNA及RNA之形成。培美曲塞以ALIMTA®、GIOPEM、PEXATE、PEMANAT、PEMEX、PEMMET、PEXATE、RELITREXED、TEMERAN、CIAMBRA及其他商品名在市面上有售。
在一些實施例中，另一療法包括VEGF拮抗劑，例如抗VEGF抗體。在一些實施例中，另一療法係在誘導治療期期間及/或在維持治療期期間投與。在一些實施例中，抗VEGF抗體可為人類或人類化抗體。在一些實施例中，抗VEGF抗體可為單株抗體。VEGF拮抗劑之其他實例包括(但不限於)可溶性VEGF受體或特異性結合至VEGF之可溶性VEGF受體片段、VEGF受體分子或其VEGF結合片段(例如VEGF受體之可溶性形式)及嵌合VEGF受體蛋白。
欲用於產生VEGF抗體之VEGF抗原可為例如VEGF165 分子以及VEGF之其他同型或其含有期望抗原決定基之片段。在一個實施例中，期望抗原決定基係由貝伐珠單抗識別之抗原決定基，該貝伐珠單抗結合至與由雜交瘤ATCC HB 10709產生之單株抗VEGF抗體A4.6.1相同之抗原決定基(稱為本文所定義之「抗原決定基A.4.6.1」)。可用於生成本發明之抗VEGF抗體之VEGF之其他形式將為熟習此項技術者所明了。
可用於本發明方法中之抗VEGF抗體包括以足夠親和力及特異性結合至VEGF且可降低或抑制VEGF之生物活性之任何抗體或其抗原結合片段。抗VEGF抗體通常將不結合至其他VEGF同系物(例如VEGF-B或VEGF-C)，亦不結合至其他生長因子(例如PlGF、PDGF或bFGF)。
在某些實施例中，抗VEGF抗體包括(但不限於)結合至與以下抗體相同之抗原決定基之單株抗體：由雜交瘤ATCC HB 10709產生之單株抗VEGF抗體A4.6.1；根據Presta等人(1997) Cancer Res. 57:4593-4599生成之重組人類化抗VEGF單株抗體。在一個實施例中，抗VEGF抗體係「貝伐珠單抗(BV)」，亦稱為「rhuMAb VEGF」或「AVASTIN®」。其包含阻斷人類VEGF與其受體結合之鼠類抗hVEGF單株抗體A.4.6.1之突變的人類IgG1框架區及抗原結合互補決定區。貝伐珠單抗之約93%之胺基酸序列(包括大多數框架區)衍生自人類IgG1，且約7%之序列衍生自鼠類抗體A4.6.1。
在一些實施例中，抗VEGF抗體係貝伐珠單抗。貝伐珠單抗(AVASTIN®)係由FDA批准之第一抗血管生成療法且經批准用於治療轉移性結腸直腸癌(第一腺及第二線治療與基於靜脈內5-FU之化學療法之組合)、晚期非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC) (不可切除、局部晚期、復發性或轉移性NSCLC之第一線治療與卡鉑及太平洋紫杉醇之組合)及轉移性HER2陰性乳癌(先前未經治療之轉移性HER2陰性乳癌與太平洋紫杉醇之組合)。
貝伐珠單抗及其他人類化抗VEGF抗體進一步闡述於2005年2月26日授權之美國專利第6,884,879號中。其他抗體包括如PCT公開案第WO2005/012359號、PCT公開案第WO2005/044853號及美國專利申請案60/991,302中所述之G6或B20系列抗體(例如G6-31、B20-4.1)，該等專利申請案之內容以引用方式明確併入本文中。關於其他抗體參見美國專利第7,060,269號、第6,582,959號、第6,703,020號；第6,054,297號；WO98/45332；WO 96/30046；WO94/10202；EP 0666868B1；美國專利申請公開案第2006009360號、第20050186208號、第20030206899號、第20030190317號、第20030203409號及第20050112126號；及Popkov等人，Journal of Immunological Methods 288:149-164 (2004)。其他抗體包括結合至包含殘基F17、M18、D19、Y21、Y25、Q89、I191、K101、E103及C104或替代地包含殘基F17、Y21、Q22、Y25、D63、I83及Q89之人類VEGF上之功能性抗原決定基之彼等抗體。
在本發明之一個實施例中，抗VEGF抗體具有包含以下胺基酸序列之輕鏈可變區： DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCSASQDIS NYLNWYQQKP GKAPKVLIYF TSSLHSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YSTVPWTFGQ GTKVEIKR. (SEQ ID NO:11)；及/或包含以下胺基酸序列之重鏈可變區：EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFT NYGMNWVRQA PGKGLEWVGW INTYTGEPTY AADFKRRFTF SLDTSKSTAY LQMNSLRAED TAVYYCAKYP HYYGSSHWYF DVWGQGTLVT VSS (SEQ ID NO:12)。
在一些實施例中，抗VEGF抗體包含貝伐珠單抗之一個、兩個、三個、四個、五個或六個超變區(HVR)序列。在一些實施例中，抗VEGF抗體包含選自以下之一個、兩個、三個、四個、五個或六個超變區(HVR)序列：(a)包含GYTFTNYGMN (SEQ ID NO:13)之胺基酸序列之HVR-H1；(b)包含WINTYTGEPTYAADFKR (SEQ ID NO:14)之胺基酸序列之HVR-H2；(c)包含YPHYYGSSHWYFDV (SEQ ID NO:19)之胺基酸序列之HVR-H3；(d)包含SASQDISNYLN (SEQ ID NO:20)之胺基酸序列之HVR-L1；(e)包含FTSSLHS (SEQ ID NO:21)之胺基酸序列之HVR-L2；及(f)包含QQYSTVPWT (SEQ ID NO:22)之胺基酸序列之HVR-L3。在一些實施例中，抗VEGF抗體包含美國專利第6,884,879號中所述之抗體之一個、兩個、三個、四個、五個或六個超變區(HVR)序列。在一些實施例中，抗VEGF抗體包含含有以下胺基酸序列之輕鏈可變區之一個、兩個或三個超變區(HVR)序列：DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCSASQDIS NYLNWYQQKP GKAPKVLIYF TSSLHSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YSTVPWTFGQ GTKVEIKR. (SEQ ID NO:11)及/或含有以下胺基酸序列之重鏈可變區之一個、兩個或三個超變區(HVR)序列：EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFT NYGMNWVRQA PGKGLEWVGW INTYTGEPTY AADFKRRFTF SLDTSKSTAY LQMNSLRAED TAVYYCAKYP HYYGSSHWYF DVWGQGTLVT VSS (SEQ ID NO:12)。
「G6系列抗體」係衍生自PCT公開案第WO2005/012359號之圖7、圖24-26及圖34-35中任一者之G6抗體或G6源抗體之序列的抗VEGF抗體，該PCT公開案之全部揭示內容皆以引用方式明確併入本文中。亦參見PCT公開案第WO2005/044853號，該PCT公開案之全部揭示內容皆以引用方式明確併入本文中。在一個實施例中，G6系列抗體結合至包含殘基F17、Y21、Q22、Y25、D63、I83及Q89之人類VEGF上之功能性抗原決定基。
「B20系列抗體」係衍生自PCT公開案第WO2005/012359號之圖27-29中之任一者之B20抗體或B20源抗體之序列之抗VEGF抗體，該PCT公開案之全部揭示內容皆以引用方式明確併入本文中。亦參見PCT公開案第WO2005/044853號及美國專利申請案60/991,302，該等專利申請案之內容以引用方式明確併入本文中。在一個實施例中，B20系列抗體結合至包含殘基F17、M18、D19、Y21、Y25、Q89、I91、K101、E103及C104之人類VEGF上之功能性抗原決定基。
「功能性抗原決定基」(在用於VEGF抗原決定基時)係指在能量上有助於抗體結合之抗原之胺基酸殘基。抗原之任一能量貢獻殘基之突變(例如藉由丙胺酸或同系物突變之野生型VEGF突變)將破壞抗體之結合，使得抗體之相對親和力比率(IC50突變體VEGF/IC50野生型VEGF)將大於5 (參見WO2005/012359之實例2)。在一個實施例中，藉由溶液結合噬菌體展示ELISA確定相對親和力比率。簡言之，將96孔Maxisorp免疫板(NUNC)在4℃下用欲以PBS中之2 µg/ml濃度測試之抗體之Fab形式包被過夜，且用PBS、0.5% BSA及0.05% Tween20 (PBT)在室溫下封閉2 h。首先將噬菌體展示hVEGF丙胺酸點突變異體(殘基8-109形式)或野生型hVEGF (8-109)於PBT中之連續稀釋液在Fab包被之板上在室溫下培育15 min，且用PBS、0.05% Tween20 (PBST)洗滌板。用以1:5000稀釋於PBT中之抗M13單株抗體辣根過氧化物酶(Amersham Pharmacia)結合物偵測結合之噬菌體，用3,3',5,5'-四甲基聯苯胺(TMB, Kirkegaard & Perry Labs, Gaithersburg, Md.)受質顯影約5 min，用1.0 M H3PO4淬滅，且在分光光度計上在450 nm下讀取。IC50值之比率(IC50, ala/IC50, wt)代表結合親和力減小之倍數(洗滌結合親和力)。
在一些實施例中，另一療法包括鉑劑或含鉑化學療法。在一些實施例中，另一療法係在誘導治療期期間投與。鉑劑/含鉑化學療法(例如順鉑、卡鉑、奧沙利鉑及賽特鉑(staraplatin))係使DNA交聯為單加合物、股間交聯、股內交聯或DNA蛋白質交聯之廣泛使用之抗腫瘤藥物。鉑劑通常作用於鳥嘌呤之相鄰N-7位，形成1,2股內交聯(Poklar 等人 (1996). Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93 (15): 7606-11 ； Rudd 等人 (1995). Cancer Chemother. Pharmacol. 35 (4): 323-6) 。 所得交聯抑制癌細胞中之DNA修復及/或DNA合成。
卡鉑係用於本文所述方法中之例示性鉑配位化合物。卡鉑之化學名稱為二胺[1,1-環丁烷二羧根基(2-)-O ,O ′]- (SP -4-2)鉑，且卡鉑具有以下結構式：
Figure 02_image007
卡鉑係分子式為C6 H12 N2 O4 Pt且分子量為371.25之結晶粉末。其以約14 mg/mL之速率可溶於水中，且1%溶液之pH為5至7。其幾乎不溶於乙醇、丙酮及二甲基乙醯胺中。卡鉑主要產生股間DNA交聯，且此效應係細胞週期非特異性的。卡鉑以PARAPLATIN®、BIOCARN、BLASTOCARB、BLASTOPLATIN、CARBOKEM、CARBOMAX、CARBOPA、CARBOPLAN、CARBOTEEN、CARBOTINAL、CYTOCARB、DUCARB、KARPLAT、KEMOCARB、NAPROPLAT、NEOPLATIN、NISCARBO、ONCOCARBIN、TEVACARB、WOMASTIN及其他商品名在市面上有售。
順鉑係用於本文所述方法中之另一例示性鉑配位化合物。順鉑之化學名稱為二氯二胺鉑，且順鉑具有以下結構式：
Figure 02_image009
順鉑係分子式為Pt(NH3 )2 Cl2 且分子量為300.046之無機及水溶性鉑錯合物。在經歷水解後，其與DNA反應以產生股內及股間交聯。該等交聯似乎會損害DNA之複製及轉錄。順鉑之細胞毒性與細胞週期G2期中之細胞停滯相關聯。順鉑以PLATINOL®、PLATINOL®-AQ、CDDP、CISPLAN、CISPLAT、PLATIKEM、PLATIONCO、PRACTICIS、PLATICIS、BLASTOLEM、CISMAX、CISPLAN、CISPLATINUM、CISTEEN、DUPLAT、KEMOPLAT、ONCOPLATIN-AQ、PLATINEX、PLATIN、TEVAPLATIN及其他商品名在市面上有售。
在一些實施例中，另一療法或劑係在誘導治療期期間投與個體。在一些實施例中，另一療法或劑係在維持治療期期間投與個體。舉例而言，在一些實施例中，抗體係在維持治療期期間投與個體。
在一些實施例中，在使用本文所述之方法治療之前，個體已用例如如上文所述之含鉑化學療法治療。在一些實施例中，個體不適合例如如上文所述之含鉑化學療法。
在一些實施例中，在使用本文所述之方法治療之前，個體已用輔助或新輔助化學療法治療。在一些實施例中，癌症係局部晚期或轉移性非小細胞肺癌，且個體在使用本文所述之方法治療之前已用化學療法治療。
在一些實施例中，來自個體癌症之樣品包括表現PD-L1之腫瘤浸潤性免疫細胞。在一些實施例中，來自個體癌症之樣品包括表現PD-L1且覆蓋1%或更大之腫瘤區域之腫瘤浸潤性免疫細胞。在一些實施例中，經由免疫組織化學分析(例如VENTANA SP142分析)分析表現PD-L1之腫瘤浸潤性免疫細胞。
在一些實施例中，個體係「PD-L1高的」。在一些實施例中，若在患者之預處理樣品中表現PD-L1之腫瘤細胞佔樣品中之總腫瘤細胞的≥50%，則患者係「PD-L1高的」。在一些實施例中，預處理樣品中≥50%之腫瘤細胞上之PD-L1表現定義/評分為「TC3」。在一些實施例中，若在患者之預處理樣品中表現PD-L1之腫瘤浸潤性免疫細胞佔樣品中之總腫瘤浸潤性免疫細胞的≥10%，則患者係「PD-L1高的」。在一些實施例中，預處理樣品中≥10%之腫瘤浸潤性免疫細胞上之PD-L1表現定義/評分為「IC3」。在一些實施例中，預處理樣品係新鮮腫瘤樣品。在一些實施例中，預處理樣品係福馬林固定之石蠟包埋之(FFPE)腫瘤樣品。在一些實施例中，預處理樣品中之腫瘤細胞及/或腫瘤浸潤性免疫細胞上之PD-L1表現水準係經由免疫組織化學分析來測定。在一些實施例中，免疫組織化學分析係VENTANA SP142分析。
在一些實施例中，若在患者之預處理樣品中表現PD-L1之腫瘤細胞佔樣品中之總腫瘤細胞的1%至＜5%，則患者係「PD-L1低的」。在一些實施例中，預處理樣品中1%至＜5%之腫瘤細胞上之PD-L1表現定義/評分為「TC1」。在一些實施例中，若在患者之預處理樣品中表現PD-L1之腫瘤細胞佔樣品中之總腫瘤細胞的5%至＜50%，則患者係「PD-L1低的」。在一些實施例中，預處理樣品中5%至＜50%之腫瘤細胞上之PD-L1表現定義/評分為「TC2」。在一些實施例中，若在患者之預處理樣品中表現PD-L1之腫瘤浸潤性免疫細胞佔樣品中之總腫瘤浸潤性免疫細胞的1%至＜5%，則患者係「PD-L1低的」。在一些實施例中，預處理樣品中1%至＜5%之腫瘤浸潤性免疫細胞上之PD-L1表現定義/評分為「IC1」。在一些實施例中，若在患者之預處理樣品中表現PD-L1之腫瘤浸潤性免疫細胞佔樣品中之總腫瘤浸潤性免疫細胞的5%至＜10%，則患者係「PD-L1低的」。在一些實施例中，預處理樣品中5%至＜10%之腫瘤浸潤性免疫細胞上之PD-L1表現定義/評分為「IC2」。在一些實施例中，預處理樣品係新鮮腫瘤樣品。在一些實施例中，預處理樣品係福馬林固定之石蠟包埋之(FFPE)腫瘤樣品。在一些實施例中，預處理樣品中之腫瘤細胞及/或腫瘤浸潤性免疫細胞上之PD-L1表現水準係經由免疫組織化學分析來測定。在一些實施例中，免疫組織化學分析係VENTANA SP142分析。
在一些實施例中，個體係「PD-L1陰性」。在一些實施例中，若在患者之預處理樣品中表現PD-L1之腫瘤細胞佔樣品中之總腫瘤細胞的＜1%，則患者係「PD-L1陰性」。在一些實施例中，預處理樣品中＜1%之腫瘤細胞上之PD-L1表現定義為「TC0」。在一些實施例中，若在患者之預處理樣品中表現PD-L1之腫瘤浸潤性免疫細胞佔樣品中之總腫瘤浸潤性免疫細胞的＜1%，則患者係「PD-L1陰性」。在一些實施例中，預處理樣品中＜1%之腫瘤浸潤性免疫細胞上之PD-L1表現定義為「IC0」。在一些實施例中，預處理樣品係新鮮腫瘤樣品。在一些實施例中，預處理樣品係福馬林固定之石蠟包埋之(FFPE)腫瘤樣品。在一些實施例中，預處理樣品中腫瘤細胞及/或腫瘤浸潤性免疫細胞之PD-L1表現水準係經由免疫組織化學分析來測定。在一些實施例中，免疫組織化學分析係VENTANA SP142分析。
在一些實施例中，TC0、TC1、TC2、TC3、IC0、IC1、IC2及IC3如下表中所匯總來定義/評分： 例示性腫瘤細胞 (TC) 及腫瘤浸潤性免疫細胞 (IC) 評分定義
得分 表現 PD-L1 之 細胞 之百分比
TC3或IC3 ≥50%之TC或≥10%之IC
TC2/3或IC2/3 ≥5%之TC或IC
TC1/2/3或IC1/2/3 ≥1%之TC或IC
TC1/2或IC1/2 ≥1%之TC或IC及＜50%之TC或＜10%之IC
TC0/1/2及IC0/1/2 ＜50%之TC及＜10%之IC
TC0及IC0 ＜1%之TC及IC
IC，腫瘤浸潤性免疫細胞；PD-L1，程式化死亡配位體1；TC，腫瘤細胞。 來自Socinski M等人，N Engl J Med . Atezolizumab for first-line treatment of metastatic nonsquamous NSCLC. 2018; 378: 2288-301。
在另一態樣中，個體患有表現(已顯示例如在診斷測試中表現) PD-L1生物標記之癌症。在一些實施例中，患者之癌症表現低的PD-L1生物標記。在一些實施例中，患者之癌症表現高的PD-L1生物標記。在方法、分析及/或套組中任一者之一些實施例中，PD-L1生物標記在其佔樣品之0%時不存在於樣品中。
在一些實施例中，本文提供治療患有局部晚期或轉移性尿路上皮癌之人類患者之方法，其中人類患者不適合含順鉑之化學療法且其腫瘤表現PD-L1 (PD-L1染色之腫瘤浸潤性免疫細胞[IC]覆蓋≥ 5%之腫瘤區域)，如藉由FDA批准之測試所測定。在一些實施例中，本文提供治療患有局部晚期或轉移性尿路上皮癌之人類患者之方法，其中無論PD-L1狀態如何，人類患者均不適合任何含鉑化學療法。在一些實施例中，本文提供治療患有局部晚期或轉移性尿路上皮癌之人類患者之方法，其中人類患者在任何含鉑化學療法期間或之後或在新輔助或輔助化學療法之12個月內具有疾病進展。
在一些實施例中，本文提供治療患有局部晚期或轉移性尿路上皮癌之人類患者之方法，其中該方法包括在先前含鉑化學療法後向人類患者投與抗PD-L1抗體。在一些實施例中，本文提供治療患有局部晚期或轉移性尿路上皮癌之人類患者之方法，其中該方法包括向人類患者投與抗PD-L1抗體，且其中人類患者視為順鉑不適合的，且其腫瘤具有≥ 5%之PD-L1表現。在一些實施例中，人類患者係成年人。
在一些實施例中，本文提供治療患有不具EGFR或ALK基因體腫瘤畸變之轉移性非小細胞肺癌之人類患者之方法。在一些實施例中，該方法包括向人類患者投與抗PD-L1抗體與貝伐珠單抗、太平洋紫杉醇及卡鉑之組合。
在一些實施例中，本文提供治療患有具EGFR或ALK基因體腫瘤畸變之轉移性非小細胞肺癌之人類患者之方法，其中該方法包括向人類患者投與抗PD-L1抗體與貝伐珠單抗、太平洋紫杉醇及卡鉑之組合，其中人類患者之非小細胞肺癌之靶向療法失敗。
在一些實施例中，本文提供治療患有轉移性非小細胞肺癌之人類患者之方法，且其中人類患者在含鉑化學療法期間或之後進展。在一些實施例中，該方法包括以單一劑向人類患者投與抗PD-L1抗體。在一些實施例中，其中人類患者具有EGFR或ALK基因體腫瘤畸變，該患者在靶向療法中具有進展。在一些實施例中，其中人類患者具有EGFR或ALK基因體腫瘤畸變，該患者批准在FDA批准之療法中具有進展。
在一些實施例中，本文提供治療患有局部晚期或轉移性非小細胞肺癌之人類患者之方法，其中該方法包括在先前化學療法後向人類患者投與抗PD-L1抗體。
在一些實施例中，本文提供治療患有局部晚期或轉移性三陰性乳癌之人類患者之方法。在一些實施例中，癌症係不可切除之局部晚期或轉移性三陰性乳癌。在一些實施例中，腫瘤表現PD-L1 (任何強度之PD-L1染色之腫瘤浸潤性免疫細胞[IC]覆蓋≥ 1%之腫瘤區域)，如藉由FDA批准之測試所測定。在一些實施例中，該方法包括向人類患者投與抗PD-L1抗體與蛋白質結合之太平洋紫杉醇之組合。
在方法、分析及/或套組中任一者之一些實施例中，PD-L1生物標記在其佔樣品之0%以上時存在於樣品中。在一些實施例中，PD-L1生物標記存在於至少1%之樣品中。在一些實施例中，PD-L1生物標記存在於至少5%之樣品中。在一些實施例中，PD-L1生物標記存在於至少10%之樣品中。
在方法、分析及/或套組中任一者之一些實施例中，使用選自由以下組成之群之方法在樣品中偵測PD-L1生物標記：FACS、西方墨點法(Western blot)、ELISA、免疫沈澱、免疫組織化學、免疫螢光、放射免疫分析、點印跡、免疫偵測方法、HPLC、表面電漿共振、光學光譜法、質譜、HPLC、qPCR、RT-qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、RNA-seq、微陣列分析、SAGE、MassARRAY技術及FISH及其組合。
在方法、分析及/或套組中任一者之一些實施例中，藉由蛋白質表現在樣品中偵測PD-L1生物標記。在一些實施例中，蛋白質表現係藉由免疫組織化學(IHC)測定。在一些實施例中，PD-L1生物標記係使用抗PD-L1抗體偵測。在一些實施例中，PD-L1生物標記藉由IHC偵測為弱染色強度。在一些實施例中，PD-L1生物標記藉由IHC偵測為中等染色強度。在一些實施例中，PD-L1生物標記藉由IHC偵測為強染色強度。在一些實施例中，PD-L1生物標記係在腫瘤細胞、腫瘤浸潤性免疫細胞、基質細胞及其任何組合上偵測。在一些實施例中，染色係膜染色、細胞質染色或其組合。在一些實施例中，免疫組織化學分析係VENTANA SP142分析。
在方法、分析及/或套組中任一者之一些實施例中，PD-L1生物標記之不存在偵測為在樣品中不存在或無染色。在方法、分析及/或套組中任一者之一些實施例中，PD-L1生物標記之存在在樣品中偵測為任一染色。
在本文所述任一實施例之一些實施例中，個體係人類。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體係靜脈內、肌內、皮下、局部、經口、經皮、腹膜內、眶內、藉由植入、藉由吸入、鞘內、室內或鼻內投與。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係藉由靜脈內輸注投與。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係藉由靜脈內輸注在30分鐘內或在60分鐘內投與。在一些實施例中，抗PD-L1抗體之第一劑量係藉由靜脈內輸注在60分鐘內投與，且抗PD-L1抗體之後續劑量係藉由靜脈內輸注在30分鐘內投與(例如若第一劑量係耐受的)。
在本文所述任一實施例之一些實施例中，欲藉由本揭示案之方法治療之癌症包括(但不限於)結腸直腸癌、腎細胞癌(例如腎細胞癌)、黑色素瘤、膀胱癌、卵巢癌、乳癌(例如三陰性乳癌、HER2陽性乳癌或激素受體陽性癌)及非小細胞肺癌(例如鱗狀非小細胞肺癌或非鱗狀非小細胞肺癌)。在一些實施例中，欲藉由本揭示案之方法治療之癌症包括(但不限於)癌瘤、淋巴瘤、母細胞瘤、肉瘤及白血病。在一些實施例中，欲藉由本揭示案之方法治療之癌症包括(但不限於)鱗狀細胞癌、肺癌(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌及肺鱗狀癌)、黑色素瘤、腎細胞癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌(gastric cancer)或胃癌(stomach cancer) (包括胃腸癌)、胰臟癌、神經膠母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝細胞瘤、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌或子宮癌、唾液腺癌、腎癌(kidney cancer)或腎癌(renal cancer)、肝癌、***癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝癌及各種類型之頭頸癌以及B細胞淋巴瘤(包括低級/濾泡性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)；小淋巴球性(SL) NHL；中間級/濾泡性NHL；中間級瀰漫性NHL；高級免疫母細胞NHL；高級淋巴母細胞性NHL；高級小非裂解細胞NHL；腫瘤體積較大的NHL；外套細胞淋巴瘤；AIDS相關之淋巴瘤；及瓦登斯特隆巨球蛋白血症)；慢性淋巴球性白血病(CLL)；急性淋巴母細胞性白血病(ALL)；毛細胞白血病；慢性骨髓母細胞性白血病；及移植後淋巴增生性病症(PTLD)以及與斑痣性錯構瘤病相關之異常血管增殖、水腫(例如與腦瘤相關之水腫)及梅格斯症候群。在一些實施例中，癌症可為早期癌症或晚期癌症。在一些實施例中，癌症可為原發性腫瘤。在一些實施例中，癌症可為衍生自上述類型之癌症中任一者之第二位點之轉移性腫瘤。
在一些實施例中，欲藉由本揭示案之方法治療之癌症係選自由乳癌、結腸直腸癌、肺癌、腎細胞癌(RCC)、卵巢癌、黑色素瘤及膀胱癌組成之群。在一些實施例中，乳癌係三陰性乳癌，例如該癌症係***受體陰性(ER陰性)、助孕酮受體陰性(PR陰性)及HER2陰性。在一些實施例中，肺癌係非小細胞肺癌(NSCLC)。在一些實施例中，肺癌係小細胞肺癌(SCLC)。在一些實施例中，膀胱癌係尿路上皮癌。
在一些實施例中，癌症係局部晚期或轉移性癌症。
在一些實施例中，癌症係局部晚期或轉移性尿路上皮癌。在一些實施例中，癌症係局部晚期或轉移性尿路上皮癌，且在使用本文所述之方法治療之前，個體已用含鉑化學療法治療。在一些實施例中，癌症係局部晚期或轉移性尿路上皮癌，且個體不適合含鉑化學療法。在一些實施例中，癌症係局部晚期或轉移性尿路上皮癌，個體不適合含鉑化學療法(例如含有順鉑)，且癌症表現PD-L1 (例如自癌症獲得之樣品顯示表現PD-L1之腫瘤浸潤性免疫細胞覆蓋5%或更大之腫瘤區域，其可例如使用免疫組織化學分析來測定)。在一些實施例中，癌症係局部晚期或轉移性尿路上皮癌，且在使用本文所述之方法治療之前，個體在用含鉑化學療法治療期間或之後已具有疾病進展。在一些實施例中，癌症係局部晚期或轉移性尿路上皮癌，且在使用本文所述之方法治療之前，個體在用新輔助或輔助化學療法治療之12個月內已具有疾病進展。
在一些實施例中，癌症係NSCLC。在一些實施例中，癌症係轉移性非鱗狀NSCLC。在一些實施例中，癌症係不具EGFR或ALK基因體腫瘤畸變或突變之NSCLC。在一些實施例中，癌症係不具EGFR或ALK基因體腫瘤畸變或突變之NSCLC (例如轉移性非鱗狀NSCLC)，且該方法進一步包括投與抗VEGF抗體(例如貝伐珠單抗)、紫杉烷(例如太平洋紫杉醇或蛋白質結合之太平洋紫杉醇)及含鉑化學療法(例如卡鉑)與抗PD-L1抗體(例如阿替珠單抗)之組合。
在一些實施例中，癌症係局部晚期或轉移性NSCLC。在一些實施例中，癌症係局部晚期或轉移性NSCLC，且在使用本文所述之方法治療之前，個體已用化學療法治療。在一些實施例中，癌症係局部晚期或轉移性NSCLC，癌症具有EGFR活化或ALK陽性突變，且在使用本文所述之方法治療之前，個體已用靶向療法治療。在一些實施例中，癌症係局部晚期或轉移性NSCLC，癌症具有EGFR活化或ALK陽性突變，且在使用本文所述之方法治療之前，個體在用靶向療法治療時已具有疾病進展。在一些實施例中，癌症係局部晚期或轉移性NSCLC，且在使用本文所述之方法治療之前，個體在用含鉑化學療法治療期間或之後已具有疾病進展。
多種活化EGFR 突變為此項技術中已知。EGFR 基因編碼表皮生長因子受體，亦稱為v-ERB-B、ERBB、ERBB1、HER1及SA7。在一些實施例中，EGFR 突變產生EGFR 過表現(例如基因擴增或EGFR 基因拷貝數增加)。在一些實施例中，EGFR 突變包含EGFR 基因之外顯子18、19、20或21中之點突變或缺失。已知EGFR 突變包括(但不限於)外顯子19缺失、外顯子20***、L858R、T790M、S768I、G719A、G719C、G719S、L861Q、C797S、外顯子19***、A763_Y764insFQEA及激酶結構域複製。其他EGFR 突變闡述於例如Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology (參見atlasgeneticsoncology.org/Genes/GC_EGFR.html)及OMIM基因ID:131550中。用於偵測EGFR 突變之例示性分析包括例如定向測序、變性高效液相層析(dHPLC)、高解析度熔融分析(HRMA)、焦磷酸測序、偵測相關特定突變或靶向相關特定區域之聚合酶鏈式反應(PCR)、片段長度分析、基於陽離子結合聚合物(CCP)之螢光共振能量轉移(FRET)、SmartAMP、肽核酸(PNA)介導之PCR夾持、IHC、ARMS、即時PCR及下一代測序。參見例如Ellison, G.等人(2013)J. Clin. Pathol. 66:79-89。
多種ALK 突變為此項技術中已知。ALK 基因編碼退行性淋巴瘤激酶(ALK)受體酪胺酸激酶，亦稱為CD246及NBLST3。在一些實施例中，ALK 突變包含ALK 基因中之重排或易位，例如產生融合基因，例如EML4-ALK 、KIF5B-ALK 、KLC1-ALK 或TFG-ALK 。ALK 突變包括(但不限於) E13;A20 (V10)、E20;A20 (V2)、E6a/b;A20 (V3a/b)、E14;A20 (V4)、E2a/b;A20 (V6)、E14;A20 (V7)、E15;A20 (V4)、E18;A20 (V5)、KIF5B-ALK、KLC1-ALK及TFG-ALK。其他ALK 突變闡述於Shackelford, R.E.等人(2014)Genes Cancer 5:1-14中。用於偵測ALK 突變之例示性分析包括例如PCR、逆轉錄酶PCR (RT-PCR)、微陣列或外顯子分析剖析、螢光原位雜交(FISH) (例如使用ALK 斷裂間隔或分路信號探針；參見Kwak, E.L.等人(2010)N. Engl. J. Med. 363:1693-1703)、IHC、cDNA端之5’快速擴增(RACE)分析及下一代測序。參見例如Shackelford, R.E.等人(2014)Genes Cancer 5:1-14。
在一些實施例中，癌症係乳癌。在一些實施例中，癌症係三陰性乳癌(TNBC)。在一些實施例中，癌症係TNBC (例如不可切除之局部晚期或轉移性TNBC)，且該方法進一步包括投與紫杉烷(例如太平洋紫杉醇或蛋白質結合之太平洋紫杉醇)與抗PD-L1抗體(例如阿替珠單抗)之組合。在一些實施例中，癌症係TNBC，且癌症表現PD-L1 (例如自癌症獲得之樣品顯示表現PD-L1之腫瘤浸潤性免疫細胞覆蓋1%或更大之腫瘤區域，其可例如使用免疫組織化學分析來測定)。在一些實施例中，癌症係TNBC，癌症表現PD-L1 (例如自癌症獲得之樣品顯示表現PD-L1之腫瘤浸潤性免疫細胞覆蓋1%或更大之腫瘤區域，其可例如使用免疫組織化學分析來測定)，且該方法進一步包括投與紫杉烷(例如太平洋紫杉醇或蛋白質結合之太平洋紫杉醇)與抗PD-L1抗體(例如阿替珠單抗)之組合。
在一些實施例中，癌症係小細胞肺癌(SCLC)。在一些實施例中，癌症係擴散期SCLC (ES-SCLC)。在一些實施例中，癌症係擴散期SCLC (ES-SCLC)，且該方法進一步包括投與含鉑化學療法(例如卡鉑)及拓撲異構酶II抑制劑(例如依託泊苷)與抗PD-L1抗體(例如阿替珠單抗)之組合。
在包括(但不限於) NSCLC之治療之一些實施例中，該方法包括向個體投與4-6個週期之紫杉烷(例如太平洋紫杉醇或蛋白質結合之太平洋紫杉醇)、含鉑化學療法(例如卡鉑)及視情況抗VEGF抗體(例如貝伐珠單抗)，然後在兩個或更多個4週週期中以1680mg之劑量向個體投與抗PD-L1抗體(例如阿替珠單抗)。
在包括(但不限於) SCLC之治療之一些實施例中，該方法包括向個體投與4個週期之含鉑化學療法(例如卡鉑)及拓撲異構酶II抑制劑(例如依託泊苷)，然後在兩個或更多個4週週期中以1680mg之劑量向個體投與抗PD-L1抗體(例如阿替珠單抗)。
在一些實施例中，本文提供治療患有癌症之人類患者之方法，其中癌症係擴散期小細胞肺癌。在一些實施例中，該方法包含投與抗PD-L1抗體與卡鉑及依託泊苷之組合。在一些實施例中，該方法係第一線治療。
在一些實施例中，人類患者先前未經治療，例如先前未經化學治療劑治療。在一些實施例中，人類患者患有尿路上皮癌且先前未進行尿路上皮癌之治療，例如先前未經化學治療劑治療。在一些實施例中，癌症係先前未經治療之癌症，例如先前未經化學治療劑治療。在一些實施例中，癌症係未經治療之局部晚期或轉移性尿路上皮癌。在一些實施例中，人類患者係順鉑不適合的。在一些實施例中，人類患者係順鉑不適合的，且癌症係未經治療之局部晚期或轉移性尿路上皮癌。 例示性治療方法
在一些實施例中，該方法包括在兩個或更多個4週或28天之週期中以1680 mg之劑量向人類患者投與抗PD-L1抗體，其中抗PD-L1抗體係在兩個或更多個4週或28天之週期中之每一者中以1680 mg/週期之劑量投與人類患者(例如抗PD-L1抗體係每4週或每28天一次投與人類患者)。
在一些實施例中，該方法包括在兩個或更多個2週或14天週期中以840 mg之劑量向人類患者投與抗PD-L1抗體，其中抗PD-L1抗體係在兩個或更多個2週或14天週期中之每一者中以840 mg/週期之劑量投與人類患者(例如抗PD-L1抗體係每2週或每14天一次投與人類患者)。
在本文所述方法之一些實施例中，人類患者患有尿路上皮癌。在本文所述方法之一些實施例中，人類患者係患有局部晚期或轉移性尿路上皮癌之成年人類患者，其中成年人類患者不適合含順鉑之化學療法且其腫瘤表現PD-L1 (PD-L1染色之腫瘤浸潤性免疫細胞[IC]覆蓋≥ 5%之腫瘤區域)，如藉由US FDA批准之測試所測定。在本文所述方法之一些實施例中，人類患者係患有局部晚期或轉移性尿路上皮癌之成年人類患者，其中無論PD-L1狀態如何，成年人類患者均不適合任何含鉑化學療法。在本文所述方法之一些實施例中，人類患者係患有局部晚期或轉移性尿路上皮癌之成年人類患者，其中成年人類患者在任何含鉑化學療法期間或之後或在新輔助或輔助化學療法之12個月內具有疾病進展。
在本文所述方法之一些實施例中，人類患者患有尿路上皮癌，其中該方法包括以每2週840 mg之劑量向人類患者投與抗PD-L1抗體。在本文所述方法之一些實施例中，人類患者患有尿路上皮癌，其中該方法包括以每2週840 mg之劑量向人類患者投與抗PD-L1抗體，且其中抗PD-L1抗體係在60分鐘內靜脈內投與直至疾病進展或不可接受之毒性。在本文所述方法之一些實施例中，人類患者患有尿路上皮癌，其中該方法包括以每2週840 mg之劑量向人類患者投與抗PD-L1抗體，其中抗PD-L1抗體係在60分鐘內靜脈內投與直至疾病進展或不可接受之毒性，且其中若抗PD-L1抗體之第一次輸注係耐受的，則可在30分鐘內遞送所有後續輸注。
在本文所述方法之一些實施例中，人類患者患有尿路上皮癌，其中該方法包括以每4週1680 mg之劑量向人類患者投與抗PD-L1抗體。在本文所述方法之一些實施例中，人類患者患有尿路上皮癌，其中該方法包括以每4週1680 mg之劑量向人類患者投與抗PD-L1抗體，且其中抗PD-L1抗體係在60分鐘內靜脈內投與直至疾病進展或不可接受之毒性。在本文所述方法之一些實施例中，人類患者患有尿路上皮癌，其中該方法包括以每4週1680 mg之劑量向人類患者投與抗PD-L1抗體，其中抗PD-L1抗體係在60分鐘內靜脈內投與直至疾病進展或不可接受之毒性，且其中若抗PD-L1抗體之第一次輸注係耐受的，則可在30分鐘內遞送所有後續輸注。
在本文所述方法之一些實施例中，人類患者患有非小細胞肺癌(NSCLC)。在本文所述方法之一些實施例中，人類患者係成年人類患者，其中成年人類患者患有轉移性非鱗狀NSCLC。在本文所述方法之一些實施例中，成年人類患者患有轉移性非鱗狀NSCLC，其中該方法包括向成年人類患者投與抗PD-L1抗體與貝伐珠單抗、太平洋紫杉醇及卡鉑之組合。在本文所述方法之一些實施例中，該方法係患有不具EGFR或ALK基因體腫瘤畸變之轉移性非鱗狀NSCLC之成年人類患者之第一線治療。
在本文所述方法之一些實施例中，人類患者係成年人類患者，其中成年人類患者患有轉移性NSCLC，其中成年人類患者在含鉑化學療法期間或之後具有疾病進展。在本文所述方法之一些實施例中，人類患者患有NSCLC，其中人類患者具有EGFR或ALK基因體腫瘤畸變，且其中人類患者在根據本文所述之方法投與抗PD-L1抗體之前對FDA批准之帶有該等畸變之NSCLC之療法具有疾病進展。在本文所述方法之一些實施例中，包括投與抗PD-L1抗體之方法係單一劑治療。
在本文所述方法之一些實施例中，人類患者係成年人類患者，其中成年人類患者患有不具EGFR或ALK基因體腫瘤畸變之轉移性非鱗狀NSCLC，且其中該方法包括投與抗PD-L1抗體與貝伐珠單抗、太平洋紫杉醇及卡鉑之組合。在本文所述方法之一些實施例中，該方法適用於患有不具EGFR或ALK基因體腫瘤畸變之轉移性非鱗狀NSCLC之成年患者之第一線治療。
在本文所述方法之一些實施例中，人類患者患有NSCLC，其中投與抗PD-L1抗體直至疾病進展或不可接受之毒性。
在本文所述方法之一些實施例中，人類患者患有NSCLC，其中抗PD-L1抗體係在同一天投與人類患者時在化學療法或其他抗贅瘤藥物之前投與。
在本文所述方法之一些實施例中，人類患者患有NSCLC，其中該方法包括以單一劑以每2週840 mg、每3週1200 mg或每4週1680 mg之劑量投與抗PD-L1抗體。
在本文所述方法之一些實施例中，人類患者患有NSCLC，其中該方法包括以每2週840 mg之劑量向人類患者投與抗PD-L1抗體。在本文所述方法之一些實施例中，人類患者患有NSCLC，其中該方法包括以每2週840 mg之劑量向人類患者投與抗PD-L1抗體，且其中抗PD-L1抗體係在60分鐘內靜脈內投與直至疾病進展或不可接受之毒性。在本文所述方法之一些實施例中，人類患者患有NSCLC，其中該方法包括以每2週840 mg之劑量向人類患者投與抗PD-L1抗體，其中抗PD-L1抗體係在60分鐘內靜脈內投與直至疾病進展或不可接受之毒性，且其中若抗PD-L1抗體之第一次輸注係耐受的，則可在30分鐘內遞送所有後續輸注。在本文所述方法之一些實施例中，抗PD-L1抗體係與標準照護劑量之貝伐珠單抗、標準照護劑量之太平洋紫杉醇及標準照護劑量之卡鉑組合投與，直至疾病進展或不可接受之毒性。在本文所述方法之一些實施例中，抗PD-L1抗體係與15 mg/kg劑量之貝伐珠單抗、175 mg/m2 或200 mg/m2 劑量之太平洋紫杉醇及AUC 6 mg/mL/min劑量之卡鉑組合投與，直至疾病進展或不可接受之毒性。在本文所述方法之一些實施例中，其中抗PD-L1抗體係與貝伐珠單抗、太平洋紫杉醇及卡鉑組合投與，抗PD-L1抗體係在同一天給予時在其他抗贅瘤藥物之前投與。在本文所述方法之一些實施例中，在完成包括向人類患者投與抗PD-L1抗體與貝伐珠單抗、太平洋紫杉醇及卡鉑之組合之方法之4-6個週期後，若中斷貝伐珠單抗，則該方法包括以每2週840 mg之劑量進一步投與抗PD-L1抗體，靜脈內投與直至疾病進展或不可接受之毒性。在本文所述方法之一些實施例中，在完成包括向人類患者投與抗PD-L1抗體與貝伐珠單抗、太平洋紫杉醇及卡鉑之組合之方法之4-6個週期後，若中斷貝伐珠單抗，則該方法包括以每4週1680 mg之劑量進一步投與抗PD-L1抗體，靜脈內投與直至疾病進展或不可接受之毒性。在本文所述方法之一些實施例中，抗PD-L1抗體之初始輸注係在60分鐘內。在本文所述方法之一些實施例中，若抗PD-L1抗體之初始輸注係耐受的，則所有後續輸注係在30分鐘內遞送。
在本文所述方法之一些實施例中，人類患者患有NSCLC，其中該方法包括以每4週1680 mg之劑量向人類患者投與抗PD-L1抗體。在本文所述方法之一些實施例中，人類患者患有NSCLC，其中該方法包括以每4週1680 mg之劑量向人類患者投與抗PD-L1抗體，且其中抗PD-L1抗體係在60分鐘內靜脈內投與直至疾病進展或不可接受之毒性。在本文所述方法之一些實施例中，人類患者患有NSCLC，其中該方法包括以每4週1680 mg之劑量向人類患者投與抗PD-L1抗體，其中抗PD-L1抗體係在60分鐘內靜脈內投與直至疾病進展或不可接受之毒性，且其中若抗PD-L1抗體之第一次輸注係耐受的，則可在30分鐘內遞送所有後續輸注。在本文所述方法之一些實施例中，抗PD-L1抗體係與標準照護劑量之貝伐珠單抗、標準照護劑量之太平洋紫杉醇及標準照護劑量之卡鉑組合投與，直至疾病進展或不可接受之毒性。在本文所述方法之一些實施例中，抗PD-L1抗體係與15 mg/kg劑量之貝伐珠單抗、175 mg/m2 或200 mg/m2 劑量之太平洋紫杉醇及AUC 6 mg/mL/min劑量之卡鉑組合投與，直至疾病進展或不可接受之毒性。在本文所述方法之一些實施例中，其中抗PD-L1抗體係與貝伐珠單抗、太平洋紫杉醇及卡鉑組合投與，抗PD-L1抗體係在同一天給予時在其他抗贅瘤藥物之前投與。在本文所述方法之一些實施例中，在完成包括向人類患者投與抗PD-L1抗體與貝伐珠單抗、太平洋紫杉醇及卡鉑之組合之方法之4-6個週期後，若中斷貝伐珠單抗，則該方法包括以每2週840 mg之劑量進一步投與抗PD-L1抗體，靜脈內投與直至疾病進展或不可接受之毒性。在本文所述方法之一些實施例中，在完成包括向人類患者投與抗PD-L1抗體與貝伐珠單抗、太平洋紫杉醇及卡鉑之組合之方法之4-6個週期後，若中斷貝伐珠單抗，則該方法包括以每4週1680 mg之劑量進一步投與抗PD-L1抗體，靜脈內投與直至疾病進展或不可接受之毒性。在本文所述方法之一些實施例中，抗PD-L1抗體之初始輸注係在60分鐘內。在本文所述方法之一些實施例中，若抗PD-L1抗體之初始輸注係耐受的，則在30分鐘內遞送所有後續輸注。
在本文所述方法之一些實施例中，人類患者患有NSCLC，其中抗PD-L1抗體係與貝伐珠單抗、太平洋紫杉醇及卡鉑組合投與，抗PD-L1抗體係在化學療法或其他抗贅瘤藥物之前以每3週1200 mg之劑量投與。
在本文所述方法之一些實施例中，人類患者患有NSCLC，其中在完成4-6個週期之太平洋紫杉醇及卡鉑後，且若中斷貝伐珠單抗，則以每2週840 mg、每3週1200 mg或每4週1680 mg之劑量投與抗PD-L1抗體。
在本文所述方法之一些實施例中，人類患者係成年人類患者，其中成年人類患者患有三陰性乳癌(TNBC)。在本文所述方法之一些實施例中，人類患者係成年人類患者，其中成年人類患者患有不可切除之局部晚期或轉移性TNBC，其中不可切除之局部晚期或轉移性TNBC之腫瘤表現PD-L1 (任何強度之PD-L1染色之腫瘤浸潤性免疫細胞[IC]覆蓋≥ 1%之腫瘤區域)，如藉由US FDA批准之測試所測定。
在本文所述方法之一些實施例中，成年人類患者患有轉移性TNBC，其中該方法包括投與劑量為840 mg之抗PD-L1抗體，然後投與劑量為100 mg/m2 之蛋白質結合之太平洋紫杉醇，其中對於每一28天之週期，在第1天及第15天投與抗PD-L1抗體，且在第1天、第8天及第15天投與蛋白質結合之太平洋紫杉醇，直至疾病進展或不可接受之毒性。在本文所述方法之一些實施例中，成年人類患者患有局部晚期或轉移性TNBC，其中該方法包括投與劑量為840 mg之抗PD-L1抗體及劑量為100 mg/m2 之蛋白質結合之太平洋紫杉醇，其中抗PD-L1抗體係在60分鐘內以靜脈內輸注投與，然後投與100 mg/m2 之蛋白質結合之太平洋紫杉醇，其中對於每一28天之週期，在第1天及第15天投與抗PD-L1抗體，且在第1天、第8天及第15天投與蛋白質結合之太平洋紫杉醇，直至疾病進展或不可接受之毒性。在本文所述方法之一些實施例中，抗PD-L1抗體之初始輸注係在60分鐘內輸注。在本文所述方法之一些實施例中，若抗PD-L1抗體之初始輸注在60分鐘內係耐受的，則可在30分鐘內遞送所有後續輸注。
在本文所述方法之一些實施例中，人類患者係成年人類患者，其中成年人類患者患有擴散期小細胞肺癌(ES-SCLC)。在本文所述方法之一些實施例中，成年人類患者患有ES-SCLC，且其中成年人類患者適於使用包含抗PD-L1抗體與卡鉑及依託泊苷之組合之本文所述方法之第一線治療。
在本文所述方法之一些實施例中，人類患者患有SCLC，其中在完成4個週期之卡鉑及依託泊苷後，該方法包括向人類患者投與包含以每2週840 mg、每3週1200 mg或每4週1680 mg之劑量投與之抗PD-L1抗體之治療。在本文所述方法之一些實施例中，人類患者患有SCLC，其中人類患者已接受4個週期之包含卡鉑及依託泊苷之初始治療，其中在完成4個週期之初始治療後，該方法包括向人類患者投與包含以每2週840 mg靜脈內投與之劑量投與之抗PD-L1抗體之治療，直至疾病進展或不可接受之毒性。在本文所述方法之一些實施例中，人類患者患有SCLC，其中人類患者已接受4個週期之包含卡鉑及依託泊苷之初始治療，其中在完成4個週期之初始治療後，該方法包括向人類患者投與包含以每4週1680 mg靜脈內投與之劑量投與之抗PD-L1抗體之治療，直至疾病進展或不可接受之毒性。在一些實施例中，初始治療進一步包含以每3週1200 mg之劑量投與抗PD-L1抗體。在本文所述方法之一些實施例中，抗PD-L1抗體之初始輸注係在60分鐘內輸注。在本文所述方法之一些實施例中，若抗PD-L1抗體之初始輸注在60分鐘內係耐受的，則可在30分鐘內遞送所有後續輸注。
在本文所述方法之一些實施例中，人類患者患有SCLC，其中在投與抗PD-L1抗體與卡鉑及依託泊苷時，抗PD-L1抗體係在化學療法之前以每3週1200 mg之劑量投與。
在本文所述方法之一些實施例中，人類患者患有SCLC，其中抗PD-L1抗體係在同一天投與人類患者時在化學療法之前投與。III. 抗 PD-L1 抗體
預計多種抗PDL1抗體用於本揭示案及本文所述之方法中。在本文之任一實施例中，經分離之抗PDL1抗體可結合至人類PDL1，例如如UniProtKB/Swiss-Prot登錄號Q9NZQ7.1中所示之人類PDL1，或其變異體。「PDL1」之替代名稱包括B7-H1、B7-4、CD274及B7-H。
在一些實施例中，抗PDL1抗體能夠抑制PDL1與PD-1之間之結合及/或PDL1與B7-1之間之結合。在一些實施例中，抗PDL1抗體係單株抗體。在一些實施例中，抗PDL1抗體係選自由Fab、Fab’-SH、Fv、scFv及(Fab’)2 片段組成之群之抗體片段。在一些實施例中，抗PDL1抗體係人類化抗體。在一些實施例中，抗PDL1抗體係人類抗體。可用於本發明方法之抗PDL1抗體及製備其之方法之實例闡述於PCT專利申請案WO 2010/077634 A1及美國專利第8,217,149號中，該等專利以引用方式併入本文中。
在一些實施例中，抗PDL1抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中： (a)  重鏈可變區分別包含GFTFSDSWIH (SEQ ID NO:1)、AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:2)及RHWPGGFDY (SEQ ID NO:3)之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3序列，且 (b)  輕鏈可變區分別包含RASQDVSTAVA (SEQ ID NO:4)、SASFLYS (SEQ ID NO:5)及QQYLYHPAT (SEQ ID NO:6)之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3序列。
在一些實施例中，抗PDL1抗體係MPDL3280A，亦稱為阿替珠單抗及TECENTRIQ® (CAS登記號：1422185-06-5)。在一些實施例中，抗PDL1抗體包含重鏈及輕鏈序列，其中： (a)  重鏈可變區序列包含胺基酸序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:7)，且 (b)  輕鏈可變區序列包含胺基酸序列：DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIY SASF LYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR  (SEQ ID NO: 8)。
在一些實施例中，抗PDL1抗體包含重鏈及輕鏈序列，其中： (a)  重鏈包含胺基酸序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO:9)，且 (b)  輕鏈包含胺基酸序列：DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:10)。
在一些實施例中，抗PDL1抗體係阿維魯單抗(CAS登記號：1537032-82-8)。阿維魯單抗(亦稱為MSB0010718C)係人類單株IgG1抗PDL1抗體(Merck KGaA, Pfizer)。在一些實施例中，抗PDL1抗體包含重鏈及輕鏈序列，其中： (a)  重鏈包含胺基酸序列：EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMMWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGITFYADTVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARIKLGTVTTVDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO:15)，且 (b)  輕鏈包含胺基酸序列：QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTRVFGTGTKVTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS (SEQ ID NO:16)。
在一些實施例中，抗PDL1抗體包含來自SEQ ID NO:15及SEQ ID NO:16之六個HVR序列(例如來自SEQ ID NO:15之三個重鏈HVR及來自SEQ ID NO:16之三個輕鏈HVR)。在一些實施例中，抗PDL1抗體包含來自SEQ ID NO:15之重鏈可變結構域及來自SEQ ID NO:16之輕鏈可變結構域。
在一些實施例中，抗PDL1抗體係德瓦魯單抗(CAS登記號：1428935-60-7)。德瓦魯單抗(亦稱為MEDI4736)係WO2011/066389及US2013/034559中所述之Fc最佳化人類單株IgG1κ抗PDL1抗體(MedImmune, AstraZeneca)。在一些實施例中，抗PDL1抗體包含重鏈及輕鏈序列，其中： (a)  重鏈包含胺基酸序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGWFGELAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO:17)，且 (b)  輕鏈包含胺基酸序列：EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQRVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSLPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:18)。
在一些實施例中，抗PDL1抗體包含來自SEQ ID NO:17及SEQ ID NO:18之六個HVR序列(例如來自SEQ ID NO:17之三個重鏈HVR及來自SEQ ID NO:18之三個輕鏈HVR)。在一些實施例中，抗PDL1抗體包含來自SEQ ID NO:17之重鏈可變結構域及來自SEQ ID NO:18之輕鏈可變結構域。
在一些實施例中，抗PDL1抗體係MDX-1105 (Bristol Myers Squibb)。MDX-1105 (亦稱為BMS-936559)係WO2007/005874中所述之抗PDL1抗體。
在一些實施例中，抗PDL1抗體係LY3300054 (Eli Lilly)。
在一些實施例中，抗PDL1抗體係STI-A1014 (Sorrento)。STI-A1014係人類抗PDL1抗體。
在一些實施例中，抗PDL1抗體係KN035 (Suzhou Alphamab)。KN035係自駱駝噬菌體展示文庫生成之單結構域抗體(dAB)。
在一些實施例中，抗PDL1抗體包含可裂解部分或連接體，其在裂解時(例如在腫瘤微環境中由蛋白酶裂解)，活化抗體抗原結合結構域以允許該抗體例如藉由去除非結合立體部分結合其抗原。在一些實施例中，抗PDL1抗體係CX-072 (CytomX Therapeutics)。
在一些實施例中，PDL1抗體包含六個HVR序列(例如三個重鏈HVR及三個輕鏈HVR)及/或來自US20160108123 (受讓於Novartis)、WO2016/000619 (申請者：Beigene)、WO2012/145493 (申請者：Amplimmune)、US9205148 (受讓於MedImmune)、WO2013/181634 (申請者：Sorrento)及WO2016/061142 (申請者：Novartis)中所述之PDL1抗體之重鏈可變結構域及輕鏈可變結構域。
在另一特定態樣中，抗體進一步包含人類或鼠類恒定區。在另一態樣中，人類恒定區係選自由IgG1、IgG2、IgG2、IgG3、IgG4組成之群。在另一特定態樣中，人類恒定區係IgG1。在另一態樣中，鼠類恒定區係選自由IgG1、IgG2A、IgG2B、IgG3組成之群。在另一態樣中，鼠類恒定區係IgG2A。
在另一特定態樣中，抗體具有降低或最小的效應物功能。在另一特定態樣中，最小的效應物功能源自「無效應物之Fc突變」或無糖基化突變。在另一實施例中，無效應物之Fc突變係恒定區中之N297A或D265A/N297A取代。在一些實施例中，經分離之抗PDL1抗體係無糖基化的。抗體之糖基化通常為N-連接或O-連接。N-連接係指碳水化合物部分連接至天冬醯胺殘基之側鏈。三肽序列天冬醯胺-X-絲胺酸及天冬醯胺-X-蘇胺酸(其中X係除脯胺酸外之任何胺基酸)係碳水化合物部分與天冬醯胺側鏈之酶連接之識別序列。因此，多肽中該等三肽序列中任一者之存在產生潛在糖基化位點。O-連接糖基化係指糖N-乙醯半乳胺糖、半乳糖或木糖中之一者連接至羥基胺基酸，最通常絲胺酸或蘇胺酸，但亦可使用5-羥脯胺酸或5-羥基離胺酸。自抗體去除糖基化位點係便捷地藉由改變胺基酸序列、使得去除上述三肽序列中之一者(對於N-連接糖基化位點)來完成。改變可藉由用另一胺基酸殘基取代糖基化位點內之天冬醯胺、絲胺酸或蘇胺酸殘基(例如甘胺酸、丙胺酸或保守取代)來進行。
在另一實施例中，本揭示案提供包含上述抗PDL1抗體中之任一者與至少一種醫藥學上可接受之載劑之組合之組合物。可使用本文所述或此項技術中已知之任一醫藥學上可接受之載劑。IV. 抗體製備
本文所述之抗體係使用此項技術中可用於生成抗體之技術來製備，該等技術之例示性方法更詳細闡述於以下部分中。
抗體係針對相關抗原(例如PD-L1，例如人類PD-L1)。較佳地，抗原係生物學上重要之多肽且將抗體投與患有病症之哺乳動物可在該哺乳動物中產生治療益處。
在某些實施例中，本文所提供之抗體具有≤ 1μM、≤ 150 nM、≤ 100 nM、≤ 50 nM、≤ 10 nM、≤ 1 nM、≤ 0.1 nM、≤ 0.01 nM或≤ 0.001 nM (例如10-8 M或更小，例如10-8 M至10-13 M，例如10-9 M至10-13 M)之解離常數(Kd)。
在一個實施例中，Kd係藉由用如藉由以下分析所述之相關抗體之Fab形式及其抗原實施之放射標記之抗原結合分析(RIA)來量測。Fab對抗原之溶液結合親和力係藉由在滴定系列之未經標記抗原存在下用最小的濃度之(125I)標記之抗原平衡Fab、然後用抗Fab抗體包被之板捕獲結合之抗原來量測(參見例如Chen等人，J. Mol. Biol. 293:865-881(1999))。為建立分析之條件，用50 mM碳酸鈉(pH 9.6)中之5 μg/ml之捕獲抗Fab抗體(Cappel Labs)將MICROTITER®多孔板(Thermo Scientific)包被過夜，且隨後用PBS中之2% (w/v)牛血清白蛋白在室溫(約23℃)下封閉2至5小時。在非吸附板(Nunc編號269620)中，將100 pM或26 pM [125I]-抗原與相關Fab之連續稀釋液混合。然後將相關Fab培育過夜；然而，培育可持續較長時段(例如約65小時)以確保達到平衡。此後，將混合物轉移至捕獲板以在室溫下培育(例如達1小時)。然後將溶液去除且用PBS中之0.1%聚山梨醇酯20 (TWEEN-20®)將板洗滌8次。當板乾燥時，添加150 μl/孔之閃爍體(MICROSCINT-20 TM; Packard)，且在TOPCOUNT TM γ計數器(Packard)上對板計數10分鐘。選擇給出小於或等於20%最大結合之每一Fab之濃度以用於競爭性結合分析。
根據另一實施例，使用表面電漿共振分析使用BIACORE®-2000或BIACORE ®-3000 (BIAcore, Inc., Piscataway, NJ)在25℃下用固定之抗原CM5晶片以約10個反應單位(RU)量測Kd。簡言之，用N-乙基-N’- (3-二甲基胺基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)及N-羥基琥珀醯亞胺(NHS)根據供應商之說明書活化羧甲基化聚葡萄糖生物感測器晶片(CM5, BIACORE, Inc.)。用10 mM乙酸鈉(pH 4.8)將抗原稀釋至5 μg/ml (約0.2 μM)，然後以5 μl/分鐘之流量注射以達成約10個反應單位(RU)之偶合蛋白。在注射抗原後，注射1 M乙醇胺以封閉未反應之基團。對於動力學量測，在25℃下將Fab之兩倍連續稀釋液(0.78 nM至500 nM)以約25 μl/min之流量注射於含有0.05%聚山梨醇酯20 (TWEEN-20TM)表面活性劑之PBS (PBST)中。使用簡單1:1 Langmuir結合模型(BIACORE ®評估軟體3.2版)藉由同時擬合締合及解離感測圖來計算締合速率(kon)及解離速率(koff)。平衡解離常數(Kd)計算為比率koff/kon。參見例如Chen等人，J. Mol. Biol. 293:865-881 (1999)。若藉由上述表面電漿共振分析締合速率超過106 M-1 s-1，則締合速率可藉由使用螢光淬滅技術測定，該螢光淬滅技術量測在25℃在遞增濃度之抗原存在下PBS (pH 7.2)中之20 nM抗抗原抗體(Fab形式)之螢光發射強度(激發= 295 nm；發射= 340 nm, 16 nm帶通)之增加或減少，如在光譜儀(例如具有攪拌比色管之停流裝備之分光光度計(Aviv Instruments)或8000系列SLM-AMINCO TM分光光度計(ThermoSpectronic))中所量測。 嵌合 、 人類化及人類抗體
在某些實施例中，本文所提供之抗體係嵌合抗體。某些嵌合抗體闡述於例如美國專利第4,816,567號；及Morrison等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984))中。在一個實例中，嵌合抗體包含非人類可變區(例如衍生自小鼠、大鼠、倉鼠、兔或非人類靈長類動物(例如猴)之可變區)及人類恒定區。在另一實例中，嵌合抗體係類別或子類已自親代抗體發生變化之「類別轉換」抗體。嵌合抗體包括其抗原結合片段。
在某些實施例中，嵌合抗體係人類化抗體。通常，非人類抗體經人類化以降低對人類之免疫原性，同時保留親代非人類抗體之特異性及親和力。通常，人類化抗體包含一或多個可變結構域，其中HVR (例如CDR) (或其部分)衍生自非人類抗體，且FR(或其部分)衍生自人類抗體序列。人類化抗體視情況亦將包含人類恒定區之至少一部分。在一些實施例中，用非人類抗體(例如衍生出HVR殘基之抗體)之相應殘基取代人類化抗體中之一些FR殘基，例如以恢復或改良抗體特異性或親和力。
人類化抗體及製備其之方法綜述於例如Almagro及Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)中，且進一步闡述於例如Riechmann等人，Nature 332:323-329 (1988)；Queen等人，Proc. Nat’l Acad. Sci. USA 86:10029-10033 (1989)；美國專利第5,821,337號、第7,527,791號、第6,982,321號及第7,087,409號；Kashmiri等人，Methods 36:25-34 (2005) (闡述SDR (a-CDR)移植)；Padlan, Mol. Immunol. 28:489-498 (1991) (闡述「表面重修」)；Dall’Acqua等人，Methods 36:43-60 (2005) (闡述「FR改組」)；及Osbourn等人，Methods 36:61-68 (2005)及Klimka等人，Br. J. Cancer, 83:252-260 (2000) (闡述FR改組之「導向選擇」方法)中。
可用於人類化之人類框架區包括(但不限於)：使用「最佳擬合」方法選擇之框架區(參見例如Sims等人，J. Immunol. 151:2296 (1993))；衍生自輕鏈或重鏈可變區之特定亞組之人類抗體之一致序列之框架區(參見例如Carter等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992)；及Presta等人，J. Immunol., 151:2623 (1993))；人類成熟(體細胞突變)框架區或人類生殖系框架區(參見例如Almagro及Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008))；及自篩選FR文庫衍生之框架區(參見例如Baca等人，J. Biol. Chem. 272:10678-10684 (1997)及Rosok等人，J. Biol. Chem. 271:22611-22618 (1996))。
在某些實施例中，本文所提供之抗體係人類抗體。人類抗體可使用此項技術中已知之多種技術產生。人類抗體通常闡述於van Dijk及van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol. 5: 368-74 (2001)及Lonberg, Curr. Opin. Immunol. 20:450-459 (2008)中。
人類抗體可藉由向已經修飾以因應抗原性激發產生完整人類抗體或具有人類可變區之完整抗體之基因轉殖動物投與免疫原來製備。該等動物通常含有人類免疫球蛋白基因座之全部或一部分，其替代內源免疫球蛋白基因座或存在於染色體外或隨機整合至動物之染色體中。在該等基因轉殖小鼠中，內源免疫球蛋白基因座通常已失活。關於自基因轉殖動物獲得人類抗體之方法之綜述參見Lonberg, Nat. Biotech. 23:1117-1125 (2005)。亦參見例如闡述XENOMOUSETM技術之美國專利第6,075,181號及第6,150,584號；闡述HUMAB®技術之美國專利第5,770,429號；闡述K-M MOUSE®技術之美國專利第7,041,870號及闡述VELOCIMOUSE®技術之美國專利申請公開案第US 2007/0061900號。由該等動物生成之完整抗體之人類可變區可進一步例如藉由與不同人類恒定區組合來修飾。
人類抗體亦可藉由基於雜交瘤之方法製備。已闡述用於產生人類單株抗體之人類骨髓瘤及小鼠-人類異源骨髓瘤細胞株。(參見例如Kozbor J. Immunol., 133: 3001 (1984)；Brodeur等人，Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications，第51-63頁(Marcel Dekker, Inc., New York, 1987)；及Boerner等人，J. Immunol., 147: 86 (1991)。)經由人類B細胞雜交瘤技術生成之人類抗體亦闡述於Li等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006)中。其他方法包括例如美國專利第7,189,826號(闡述自雜交瘤細胞株產生單株人類IgM抗體)及Ni, Xiandai Mianyixue, 26(4):265-268 (2006) (闡述人類-人類雜交瘤)中所述之彼等方法。人類雜交瘤技術(三源雜交瘤技術)亦闡述於Vollmers及Brandlein, Histology and Histopathology, 20(3):927-937 (2005)以及Vollmers及Brandlein, Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology, 27(3):185-91 (2005)中。
人類抗體亦可藉由分離選自人類源噬菌體展示文庫之Fv純系可變結構域序列來生成。然後可將該等可變結構域序列與期望人類恒定結構域組合。自抗體文庫選擇人類抗體之技術闡述於下文中。 抗體片段
可藉由傳統方法(例如酶消化)或藉由重組技術生成抗體片段。在某些情況下，使用抗體片段而非全抗體具有優點。片段之較小大小允許快速清除，且可改良對實體腫瘤之可及性。關於某些抗體片段之綜述參見Hudson等人(2003) Nat. Med. 9:129-134。
已研發出產生抗體片段之多種技術。傳統上，該等片段係經由完整抗體之蛋白水解消化衍生而來(參見例如Morimoto等人，Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107-117 (1992)；及Brennan等人，Science, 229:81 (1985))。然而，該等片段現可直接藉由重組宿主細胞產生。Fab、Fv及ScFv抗體片段皆可在大腸桿菌(E. coli)中表現且自大腸桿菌分泌，由此允許容易地產生大量該等片段。抗體片段可自上文所論述之抗體噬菌體文庫分離。替代地，Fab'-SH片段可直接自大腸桿菌回收且經化學偶合以形成F(ab')2片段(Carter等人，Bio/Technology 10:163-167 (1992))。根據另一方法，F(ab')2片段可直接自重組宿主細胞培養物分離。包含補救受體結合抗原決定基殘基之具有延長的活體內半衰期之Fab及F(ab')2片段闡述於美國專利第5,869,046號中。用於產生抗體片段之其他技術將為熟練從業者所明了。在某些實施例中，抗體係單鏈Fv片段(scFv)。參見WO 93/16185；美國專利第5,571,894號；及第5,587,458號。Fv及scFv僅係具有不含恒定區之完整組合位點之種類；因此，其可適於減少活體內使用期間之非特異性結合。可構築scFv融合蛋白以在scFv之胺基或羧基末端產生效應蛋白之融合物。參見Antibody Engineering編輯，Borrebaeck，見上文。例如，抗體片段亦可為例如如美國專利第5,641,870號中所述之「線性抗體」。該等線性抗體可為單特異性或雙特異性。 單結構域抗體
在一些實施例中，本揭示案之抗體係單結構域抗體。單結構域抗體係包含抗體之重鏈可變結構域之全部或一部分或抗體之輕鏈可變結構域之全部或一部分的單一多肽鏈。在某些實施例中，單結構域抗體係人類單結構域抗體(Domantis, Inc., Waltham, Mass.；參見例如美國專利第6,248,516 B1號)。在一個實施例中，單結構域抗體係由抗體之重鏈可變結構域之全部或一部分組成。 抗體變異體
在一些實施例中，涵蓋本文所述抗體之胺基酸序列修飾。舉例而言，可期望改良抗體之結合親和力及/或其他生物性質。抗體之胺基酸序列變異體可藉由將適當變化引入編碼抗體之核苷酸序列中或藉由肽合成來製備。該等修飾包括例如自抗體胺基酸序列內之殘基缺失及/或***抗體胺基酸序列內之殘基中及/或取代抗體胺基酸序列內之殘基。可進行缺失、***及取代之任一組合以獲得最終構築體，條件係最終構築體具有期望特徵。胺基酸變化可在製造序列時引入個體抗體胺基酸序列中。 取代、***及缺失變異體
在某些實施例中，提供具有一或多個胺基酸取代之抗體變異體。取代誘變之相關位點包括HVR及FR。保守取代顯示於表A中。更多實質性變化進一步闡述於提及胺基酸側鏈類別之下文中。胺基酸取代可引入相關抗體，且篩選產物之期望活性，例如保留/改良之抗原結合、降低的免疫原性或改良之ADCC或CDC。表 A. 保守取代 。
原始殘基 例示性取代 較佳取代
Ala (A) Val；Leu；Ile Val
Arg (R) Lys；Gln；Asn Lys
Asn (N) Gln；His；Asp、Lys；Arg Gln
Asp (D) Glu；Asn Glu
Cys (C) Ser；Ala Ser
Gln (Q) Asn；Glu Asn
Glu (E) Asp；Gln Asp
Gly (G) Ala Ala
His (H) Asn；Gln；Lys；Arg Arg
Ile (I) Leu；Val；Met；Ala；Phe；正白胺酸 Leu
Leu (L) 正白胺酸；Ile；Val；Met；Ala；Phe Ile
Lys (K) Arg；Gln；Asn Arg
Met (M) Leu；Phe；Ile Leu
Phe (F) Trp；Leu；Val；Ile；Ala；Tyr Tyr
Pro (P) Ala Ala
Ser (S) Thr Thr
Thr (T) Val；Ser Ser
Trp (W) Tyr；Phe Tyr
Tyr (Y) Trp；Phe；Thr；Ser Phe
Val (V) Ile；Leu；Met；Phe；Ala；正白胺酸 Leu
胺基酸可根據常見側鏈性質來分組： a. 疏水：                          正白胺酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile； b. 中性親水：                  Cys、Ser、Thr、Asn、Gln； c. 酸性：                         Asp、Glu； d. 鹼性：                         His、Lys、Arg； e. 影響鏈取向之殘基：  Gly、Pro； f. 芳香族：                      Trp、Tyr、Phe。
非保守取代將使得需要將該等類別中一者之成員與另一類別交換。
一種類型之取代變異體涉及取代親代抗體(例如人類化或人類抗體)之一或多個超變區殘基。通常，為其他研究選擇之所得變異體將具有相對於親代抗體之某些生物性質(例如增加的親和力、降低的免疫原性)之改質(例如改良)及/或將實質上保留親代抗體之某些生物性質。例示性取代變異體係親和力成熟抗體，其可便捷地例如使用基於噬菌體展示之親和力成熟技術(例如本文所述之彼等技術)生成。簡言之，將一或多個HVR殘基突變且在噬菌體上展示變異體抗體並篩選特定生物活性(例如結合親和力)。
可在HVR中進行變化(例如取代)，例如以改良抗體親和力。該等變化可在HVR 「熱點」 (即由在體細胞成熟過程中經歷高頻突變之密碼子編碼之殘基) (參見例如Chowdhury, Methods Mol. Biol. 207:179-196 (2008))及/或SDR (a-CDR)中進行，其中測試所得變異體VH或VL之結合親和力。藉由自二級文庫構築及重新選擇達成之親和力成熟已闡述於例如Hoogenboom等人，Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O’Brien等人編輯，Human Press, Totowa, NJ, (2001))中。在親和力成熟之一些實施例中，藉由多種方法(例如易錯PCR、鏈改組或寡核苷酸定向誘變)中之任一者將多樣性引入所選用於成熟之可變基因中。然後產生二級文庫。然後篩選文庫以鑒別具有期望親和力之任何抗體變異體。引入多樣性之另一方法涉及HVR定向方法，其中將若干HVR殘基(例如一次4-6個殘基)隨機化。可例如使用丙胺酸掃描誘變或建模特異性鑒別參與抗原結合之HVR殘基。通常尤其靶向CDR-H3及CDR-L3。
在某些實施例中，取代、***或缺失可在一或多個HVR內出現，只要該等變化不會實質上降低抗體結合抗原之能力即可。舉例而言，可在HVR中進行不會實質上降低結合親和力之保守變化(例如如本文所提供之保守取代)。該等變化可在HVR 「熱點」或SDR外部。在上文所提供之變異體VH及VL序列之某些實施例中，每一HVR未經改變，或不含超過一個、兩個或三個胺基酸取代。
可用於鑒別抗體之可靶向誘變之殘基或區域之方法稱為「丙胺酸掃描誘變」，如Cunningham及Wells (1989) Science, 244:1081-1085中所述。在此方法中，鑒別出殘基或目標殘基之群(例如帶電殘基，例如arg、asp、his、lys及glu)並由中性或帶負電之胺基酸(例如丙胺酸或聚丙胺酸)替代以確定抗體與抗原之相互作用是否受影響。可在對初始取代展示功能敏感性之胺基酸位置引入其他取代。或者或另外，抗原-抗體複合物之晶體結構以鑒別抗體與抗原之間之接觸點。可靶向或消除該等接觸殘基及相鄰殘基作為取代之候選者。可篩選變異體以確定其是否含有期望性質。
胺基酸序列***包括長度介於一個殘基至含有數百或更多個殘基之多肽範圍內之胺基末端及/或羧基末端融合物以及單一或多個胺基酸殘基之序列內***。末端***之實例包括具有N末端甲硫磺醯基殘基之抗體。抗體分子之其他***變異體包括抗體之N末端或C末端與酶(例如對於ADEPT)或延長抗體血清半衰期之多肽之融合物。 糖基化變異體
在某些實施例中，本文所提供之抗體經改變以增加或減小抗體糖基化之程度。抗體之糖基化位點之添加或缺失可便捷地藉由改變胺基酸序列、使得產生或去除一或多個糖基化位點來完成。
倘若抗體包含Fc區，則可改變與其連接之碳水化合物。由哺乳動物細胞產生之天然抗體通常包含通常藉由N鍵聯連接至Fc區之CH2結構域之Asn297之具支鏈二分枝寡糖。參見例如Wright等人，TIBTECH 15:26-32 (1997)。寡糖可包括多種碳水化合物，例如甘露糖、N-乙醯基葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖及唾液酸以及連接至二分枝寡糖結構之「主幹」中之GlcNAc之岩藻糖。在一些實施例中，可進行本揭示案之抗體中之寡糖之修飾以產生具有某些改良性質之抗體變異體。
在一個實施例中，提供包含Fc區之抗體變異體，其中連接至Fc區之碳水化合物結構具有減少的岩藻糖或缺少岩藻糖，岩藻糖可改良ADCC功能。特定而言，本文涵蓋相對於在野生型CHO細胞中產生之相同抗體上之岩藻糖之量具有減少的岩藻糖之抗體。亦即，該等抗體以所含岩藻糖之量低於其由天然CHO細胞(例如產生天然糖基化圖案之CHO細胞，例如含有天然FUT8基因之CHO細胞)產生時原本具有之岩藻糖之量為特徵。在某些實施例中，抗體係其上小於約50%、40%、30%、20%、10%或5%之N-連接聚糖包含岩藻糖之抗體。舉例而言，該抗體中岩藻糖之量可為1%至80%、1%至65%、5%至65%或20%至40%。在某些實施例中，抗體係其上之N-連接聚糖皆不包含岩藻糖之抗體，即其中抗體完全不含岩藻糖，或不具岩藻糖或無岩藻糖基化。岩藻糖之量係藉由相對於如藉由MALDI-TOF質譜所量測連接至Asn297之所有糖結構(例如複雜、雜合及高甘露糖結構)之總和計算糖鏈內Asn297處之平均岩藻糖量來確定，如例如WO 2008/077546中所述。Asn297係指位於Fc區中之約297位之天冬醯胺殘基(Fc區殘基之Eu編號)；然而，Asn297亦可位於297位上游或下游之約± 3個胺基酸處，即介於294位與300位之間，此歸因於抗體之最小序列變化。該等岩藻糖基化變異體可具有改良之ADCC功能。參見例如美國專利公開案第US 2003/0157108號(Presta, L.)；第US 2004/0093621號(Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd)。與「去岩藻糖基化」或「岩藻糖缺乏之」抗體變異體相關之公開案之實例包括：US 2003/0157108；WO 2000/61739；WO 2001/29246；US 2003/0115614；US 2002/0164328；US 2004/0093621；US 2004/0132140；US 2004/0110704；US 2004/0110282；US 2004/0109865；WO 2003/085119；WO 2003/084570；WO 2005/035586；WO 2005/035778；WO2005/053742；WO2002/031140；Okazaki等人，J. Mol. Biol. 336:1239-1249 (2004)；Yamane-Ohnuki等人，Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004)。能夠產生去岩藻糖基化抗體之細胞株之實例包括缺乏蛋白質岩藻糖基化之Lec13 CHO細胞(Ripka等人，Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545 (1986)；美國專利申請案第US 2003/0157108 A1號，Presta, L；及WO 2004/056312 A1, Adams等人，尤其在實例11處)及剔除細胞株，例如α-1,6-岩藻糖基轉移酶基因FUT8剔除之CHO細胞(參見例如Yamane-Ohnuki等人，Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004)；Kanda, Y.等人，Biotechnol. Bioeng., 94(4):680-688 (2006)；及WO2003/085107)。
抗體變異體進一步提供有二等分寡糖，例如其中連接至抗體之Fc區之二分枝寡糖由GlcNAc二等分。該等抗體變異體可具有減少的岩藻糖基化及/或改良之ADCC功能。該等抗體變異體之實例闡述於例如WO 2003/011878 (Jean-Mairet等人)；美國專利第6,602,684號(Umana等人)；US 2005/0123546 (Umana等人)及Ferrara等人，Biotechnology及Bioengineering, 93(5): 851-861 (2006)中。亦提供在連接至Fc區之寡糖中具有至少一個半乳糖殘基之抗體變異體。該等抗體變異體可具有改良之CDC功能。該等抗體變異體闡述於例如WO 1997/30087 (Patel等人)；WO 1998/58964 (Raju, S.)；及WO 1999/22764 (Raju, S.)中。
在某些實施例中，本文所述包含Fc區之抗體變異體能夠結合至FcγRIII。在某些實施例中，本文所述包含Fc區之抗體變異體在人類效應細胞存在下具有ADCC活性或在人類效應細胞存在下具有與包含人類野生型IgG1Fc區之其他相同抗體相比增加的ADCC活性。 Fc 區變異體
在某些實施例中，可將一或多個胺基酸修飾引入本文所提供抗體之Fc區中，藉此生成Fc區變異體。Fc區變異體可包含在一或多個胺基酸位置含有胺基酸修飾(例如取代)之人類Fc區序列(例如人類IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc區)。
在某些實施例中，本揭示案涵蓋具有一些但非所有效應物功能之抗體變異體，該等效應物功能使其成為多個應用之期望候選者，在該等應用中活體內抗體半衰期係至關重要的但某些效應物功能(例如補體及ADCC)係不必要或有害的。可實施活體外及/或活體內細胞毒性分析以確認CDC及/或ADCC活性之降低/耗盡。舉例而言，可實施Fc受體(FcR)結合分析以確保抗體缺少FcγR結合(因此可能缺少ADCC活性)，但保留FcRn結合能力。用於調介ADCC之原代細胞NK細胞僅表現FcγRIII，而單核球表現FcγRI、FcγRII及FcγRIII。造血細胞上之FcR表現匯總於Ravetch及Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9:457-492 (1991)之第464頁之表3中。評價相關分子之ADCC活性之活體外分析之非限制性實例闡述於美國專利第5,500,362號(參見例如Hellstrom, I.等人，Proc. Nat’l Acad. Sci. USA 83:7059-7063 (1986))及Hellstrom, I等人，Proc. Nat’l Acad. Sci. USA 82:1499-1502 (1985)；第5,821,337號(參見Bruggemann, M.等人，J. Exp. Med. 166:1351-1361 (1987))中。替代地，可採用非放射性分析方法(參見例如流式細胞術之ACTI™非放射性細胞毒性分析(CellTechnology, Inc. Mountain View, CA；及CytoTox 96®非放射性細胞毒性分析(Promega, Madison, WI)。可用於該等分析之效應細胞包括外周血單核細胞(PBMC)及自然殺手(NK)細胞。或者或另外，可在活體內、例如在例如Clynes等人，Proc. Nat’l Acad. Sci. USA 95:652-656 (1998)中所揭示之動物模型中評價相關分子之ADCC活性。亦可實施C1q結合分析以確認抗體無法結合C1q且因此缺少CDC活性。參見例如WO 2006/029879及WO 2005/100402中之C1q及C3c結合ELISA。為評價補體活化，可實施CDC分析(參見例如Gazzano-Santoro等人，J. Immunol. Methods 202:163 (1996)；Cragg, M.S.等人，Blood 101:1045-1052 (2003)；以及Cragg, M.S.及M.J. Glennie, Blood 103:2738-2743 (2004))。亦可使用此項技術中已知之方法實施FcRn結合及活體內清除率/半衰期測定(參見例如Petkova, S.B.等人，Int’l. Immunol. 18(12):1759-1769 (2006))。
具有降低的效應物功能之抗體包括具有Fc區殘基238、265、269、270、297、327及329中之一或多者之取代之彼等抗體(美國專利第6,737,056號)。該等Fc突變體包括在胺基酸位置265、269、270、297及327中之兩者或更多者處具有取代之Fc突變體，包括具有丙胺酸之殘基265及297之取代之所謂的「DANA」 Fc突變體(美國專利第7,332,581號)。
闡述具有改良或減少的FcR結合之某些抗體變異體。(參見例如美國專利第6,737,056號；WO 2004/056312及Shields等人，J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001)。)
在某些實施例中，抗體變異體包含具有改良ADCC之一或多個胺基酸取代、例如Fc區之位置298、333及/或334處之取代(殘基之EU編號)之Fc區。在例示性實施例中，抗體包含其Fc區中之以下胺基酸取代：S298A、E333A及K334A。
在一些實施例中，在Fc區中進行改變(即，改良或減少的) C1q結合及/或補體依賴性細胞毒性(CDC)之變化，例如如美國專利第6,194,551號、WO 99/51642及Idusogie等人，J. Immunol. 164: 4178-4184 (2000)中所述。
具有延長的半衰期及改良的新生Fc受體(FcRn) (其負責母體IgG轉移至胎兒(Guyer等人，J. Immunol. 117:587 (1976)及Kim等人，J. Immunol. 24:249 (1994)))結合之抗體闡述於US2005/0014934A1 (Hinton等人))中。彼等抗體包含其中具有改良Fc區與FcRn結合之一或多個取代之Fc區。該等Fc變異體包括在以下一或多個Fc區殘基處具有取代之彼等變異體：238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424或434，例如Fc區殘基434之取代(美國專利第7,371,826號)。關於Fc區變異體之其他實例亦參見Duncan及Winter, Nature 322:738-40 (1988)；美國專利第5,648,260號；美國專利第5,624,821號；及WO 94/29351。V. 醫藥組合物及調配物
本文亦提供例如用於治療癌症之醫藥組合物及調配物，其包含抗PD-L1抗體(例如阿替珠單抗)。在一些實施例中，醫藥組合物及調配物進一步包含醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本文所述之抗PDL1抗體(例如阿替珠單抗)係於包含量為約60 mg/mL之抗體、濃度為約20 mM之組胺酸乙酸鹽、濃度為約120 mM之蔗糖及濃度為0.04% (w/v)之聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20)之調配物中，且調配物具有約5.8之pH。在一些實施例中，本文所述之抗PDL1抗體(例如阿替珠單抗)係於包含量為約125 mg/mL之抗體、濃度為約20 mM之組胺酸乙酸鹽、濃度為約240 mM之蔗糖及濃度為0.02% (w/v)之聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20)之調配物中，且調配物具有約5.5之pH。
在製備相關抗體(例如產生可如本文所揭示調配之抗體之技術詳述於本文中且為此項技術中已知)後，製備包含該抗體之醫藥調配物。在某些實施例中，欲調配之抗體尚未經受先前凍乾且本文之相關調配物係水性調配物。在某些實施例中，抗體係全長抗體。在一個實施例中，調配物中之抗體係抗體片段，例如F(ab')2，在該情形下可能需要解決對於全長抗體可能不會出現之問題(例如抗體至Fab之剪切)。例如，存在於調配物中之抗體之治療有效量係藉由考慮期望劑量體積及投與模式來確定。調配物中之例示性抗體濃度為約25 mg/mL至約150 mg/mL、或約30 mg/mL至約140 mg/mL、或約35 mg/mL至約130 mg/mL、或約40 mg/mL至約120 mg/mL、或約50 mg/mL至約130 mg/mL、或約50 mg/mL至約125 mg/mL、或約50 mg/mL至約120 mg/mL、或約50 mg/mL至約110 mg/mL、或約50 mg/mL至約100 mg/mL、或約50 mg/mL至約90 mg/mL、或約50 mg/mL至約80 mg/mL、或約54 mg/mL至約66 mg/mL。在一些實施例中，本文所述之抗PDL1抗體(例如阿替珠單抗)係以約1200mg之劑量投與。
製備包含pH緩衝溶液中之抗體之水性調配物。在一些實施例中，本揭示案之緩衝液具有介於約5.0至約7.0範圍內之pH。在某些實施例中，pH介於約5.0至約6.5範圍內，pH介於約5.0至約6.4範圍內，介於約5.0至約6.3範圍內，pH介於約5.0至約6.2範圍內，pH介於約5.0至約6.1範圍內，pH介於約5.5至約6.1範圍內，pH介於約5.0至約6.0範圍內，pH介於約5.0至約5.9範圍內，pH介於約5.0至約5.8範圍內，pH介於約5.1至約6.0範圍內，pH介於約5.2至約6.0範圍內，pH介於約5.3至約6.0範圍內，pH介於約5.4至約6.0範圍內，pH介於約5.5至約6.0範圍內，pH介於約5.6至約6.0範圍內，pH介於約5.7至約6.0範圍內或pH介於約5.8至約6.0範圍內。在一些實施例中，調配物具有6.0或約6.0之pH。在一些實施例中，調配物具有5.9或約5.9之pH。在一些實施例中，調配物具有5.8或約5.8之pH。在一些實施例中，調配物具有5.7或約5.7之pH。在一些實施例中，調配物具有5.6或約5.6之pH。在一些實施例中，調配物具有5.5或約5.5之pH。在一些實施例中，調配物具有5.4或約5.4之pH。在一些實施例中，調配物具有5.3或約5.3之pH。在一些實施例中，調配物具有5.2或約5.2之pH。將pH控制在此範圍內之緩衝液之實例包括組胺酸(例如L-組胺酸)或乙酸鈉。在某些實施例中，緩衝液含有濃度為約15 mM至約25 mM之組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉。在一些實施例中，緩衝液含有濃度為約15 mM至約25 mM、約16 mM至約25 mM、約17 mM至約25 mM、約18 mM至約25 mM、約19 mM至約25 mM、約20 mM至約25 mM、約21 mM至約25 mM、約22 mM至約25 mM、約15 mM、約16 mM、約17 mM、約18 mM、約19 mM、約20 mM、約21 mM、約22 mM、約23 mM、約24 mM或約25 mM之組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉。在一個實施例中，緩衝液係約20 mM之量之組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉，pH 5.0。在一個實施例中，緩衝液係約20 mM之量之組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉，pH 5.1。在一個實施例中，緩衝液係約20 mM之量之組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉，pH 5.2。在一個實施例中，緩衝液係約20 mM之量之組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉，pH 5.3。在一個實施例中，緩衝液係約20 mM之量之組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉，pH 5.4。在一個實施例中，緩衝液係約20 mM之量之組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉，pH 5.5。在一個實施例中，緩衝液係約20 mM之量之組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉，pH 5.6。在一個實施例中，緩衝液係約20 mM之量之組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉，pH 5.7。在一個實施例中，緩衝液係約20 mM之量之組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉，pH 5.8。在一個實施例中，緩衝液係約20 mM之量之組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉，pH 5.9。在一個實施例中，緩衝液係約20 mM之量之組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉，pH 6.0。在一個實施例中，緩衝液係約20 mM之量之組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉，pH 6.1。在一個實施例中，緩衝液係約20 mM之量之組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉，pH 6.2。在一個實施例中，緩衝液係約20 mM之量之組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉，pH 6.3。在一個實施例中，緩衝液係約25 mM之量之組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉，pH 5.2。在一個實施例中，緩衝液係約25 mM之量之組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉，pH 5.3。在一個實施例中，緩衝液係約25 mM之量之組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉，pH 5.4。在一個實施例中，緩衝液係約25 mM之量之組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉，pH 5.5。在一個實施例中，緩衝液係約25 mM之量之組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉，pH 5.6。在一個實施例中，緩衝液係約25 mM之量之組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉，pH 5.7。在一個實施例中，緩衝液係約25 mM之量之組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉，pH 5.8。在一個實施例中，緩衝液係約25 mM之量之組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉，pH 5.9。在一個實施例中，緩衝液係約25 mM之量之組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉，pH 6.0。在一個實施例中，緩衝液係約25 mM之量之組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉，pH 6.1。在一個實施例中，緩衝液係約25 mM之量之組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉，pH 6.2。在一個實施例中，緩衝液係約25 mM之量之組胺酸乙酸鹽或乙酸鈉，pH 6.3。
在一些實施例中，調配物進一步包含約60 mM至約240 mM之量之蔗糖。在一些實施例中，調配物中之蔗糖為約60 mM至約230 mM、約60 mM至約220 mM、約60 mM至約210 mM、約60 mM至約200 mM、約60 mM至約190 mM、約60 mM至約180 mM、約60 mM至約170 mM、約60 mM至約160 mM、約60 mM至約150 mM、約60 mM至約140 mM、約80 mM至約240 mM、約90 mM至約240 mM、約100 mM至約240 mM、約110 mM至約240 mM、約120 mM至約240 mM、約130 mM至約240 mM、約140 mM至約240 mM、約150 mM至約240 mM、約160 mM至約240 mM、約170 mM至約240 mM、約180 mM至約240 mM、約190 mM至約240 mM、約200 mM至約240 mM、約80 mM至約160 mM、約100 mM至約140 mM或約110 mM至約130 mM。在一些實施例中，調配物中之蔗糖為約60 mM、約70 mM、約80 mM、約90 mM、約100 mM、約110 mM、約120 mM、約130 mM、約140 mM、約150 mM、約160 mM、約170 mM、約180 mM、約190 mM、約200 mM、約210 mM、約220 mM、約230 mM或約240 mM。
在一些實施例中，調配物中之抗體濃度為約40 mg/ml至約125 mg/ml。在一些實施例中，調配物中之抗體濃度為約40 mg/ml至約120 mg/ml、約40 mg/ml至約110 mg/ml、約40 mg/ml至約100 mg/ml、約40 mg/ml至約90 mg/ml、約40 mg/ml至約80 mg/ml、約40 mg/ml至約70 mg/ml、約50 mg/ml至約120 mg/ml、約60 mg/ml至約120 mg/ml、約70 mg/ml至約120 mg/ml、約80 mg/ml至約120 mg/ml、約90 mg/ml至約120 mg/ml或約100 mg/ml至約120 mg/ml。在一些實施例中，調配物中之抗體濃度為約60 mg/ml。在一些實施例中，調配物中之抗體濃度為約65 mg/ml。在一些實施例中，調配物中之抗體濃度為約70 mg/ml。在一些實施例中，調配物中之抗體濃度為約75 mg/ml。在一些實施例中，調配物中之抗體濃度為約80 mg/ml。在一些實施例中，調配物中之抗體濃度為約85 mg/ml。在一些實施例中，調配物中之抗體濃度為約90 mg/ml。在一些實施例中，調配物中之抗體濃度為約95 mg/ml。在一些實施例中，調配物中之抗體濃度為約100 mg/ml。在一些實施例中，調配物中之抗體濃度為約110 mg/ml。在一些實施例中，調配物中之抗體濃度為約125 mg/ml。在一些實施例中，本文所述之抗PDL1抗體(例如阿替珠單抗)係以約60mg/mL之濃度投與。
在一些實施例中，將表面活性劑添加至抗體調配物。例示性表面活性劑包括非離子表面活性劑，例如聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80等)或泊洛沙姆(poloxame) (例如泊洛沙姆188等)。添加之表面活性劑之量使其減少經調配抗體之聚集及/或使調配物中微粒之形成最小化及/或減少吸附。舉例而言，表面活性劑可以約0.001%至約0.5% (w/v)之量存在於調配物中。在一些實施例中，表面活性劑(例如聚山梨醇酯20)為約0.005%至約0.2%、約0.005%至約0.1%、約0.005%至約0.09%、約0.005%至約0.08%、約0.005%至約0.07%、約0.005%至約0.06%、約0.005%至約0.05%、約0.005%至約0.04%、約0.008%至約0.06%、約0.01%至約0.06%、約0.02%至約0.06%、約0.01%至約0.05%或約0.02%至約0.04%。在某些實施例中，表面活性劑(例如聚山梨醇酯20)係以0.005%或約0.005%之量存在於調配物中。在某些實施例中，表面活性劑(例如聚山梨醇酯20)係以0.006%或約0.006%之量存在於調配物中。在某些實施例中，表面活性劑(例如聚山梨醇酯20)係以0.007%或約0.007%之量存在於調配物中。在某些實施例中，表面活性劑(例如聚山梨醇酯20)係以0.008%或約0.008%之量存在於調配物中。在某些實施例中，表面活性劑(例如聚山梨醇酯20)係以0.009%或約0.009%之量存在於調配物中。在某些實施例中，表面活性劑(例如聚山梨醇酯20)係以0.01%或約0.01%之量存在於調配物中。在某些實施例中，表面活性劑(例如聚山梨醇酯20)係以0.02%或約0.02%之量存在於調配物中。在某些實施例中，表面活性劑(例如聚山梨醇酯20)係以0.03%或約0.03%之量存在於調配物中。在某些實施例中，表面活性劑(例如聚山梨醇酯20)係以0.04%或約0.04%之量存在於調配物中。在某些實施例中，表面活性劑(例如聚山梨醇酯20)係以0.05%或約0.05%之量存在於調配物中。在某些實施例中，表面活性劑(例如聚山梨醇酯20)係以0.06%或約0.06%之量存在於調配物中。在某些實施例中，表面活性劑(例如聚山梨醇酯20)係以0.07%或約0.07%之量存在於調配物中。在某些實施例中，表面活性劑(例如聚山梨醇酯20)係以0.08%或約0.08%之量存在於調配物中。在某些實施例中，表面活性劑(例如聚山梨醇酯20)係以0.1%或約0.1%之量存在於調配物中。在某些實施例中，表面活性劑(例如聚山梨醇酯20)係以0.2%或約0.2%之量存在於調配物中。在某些實施例中，表面活性劑(例如聚山梨醇酯20)係以0.3%或約0.3%之量存在於調配物中。在某些實施例中，表面活性劑(例如聚山梨醇酯20)係以0.4%或約0.4%之量存在於調配物中。在某些實施例中，表面活性劑(例如聚山梨醇酯20)係以0.5%或約0.5%之量存在於調配物中。
在一個實施例中，調配物含有上文鑒別之劑(例如抗體、緩衝液、蔗糖及/或表面活性劑)且基本上不含一或多種防腐劑，例如苄醇、酚、間甲酚、氯丁醇及氯化本索寧(benzethonium Cl)。在另一實施例中，防腐劑可包括在調配物中，尤其調配物係多劑量調配物時。防腐劑之濃度可介於約0.1%至約2%、較佳約0.5%至約1%範圍內。一或多種其他醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑(例如Remington's Pharmaceutical Sciences第16版，Osol, A.編輯(1980)中所述之彼等劑)可包括在調配物中，條件係其不會不利地影響調配物之期望特徵。可接受之載劑、賦形劑或穩定劑在所用劑量及濃度下對接受者無毒且包括其他緩衝劑；共溶劑；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；螯合劑，例如EDTA；金屬錯合物(例如Zn-蛋白質錯合物)；生物可降解聚合物，例如聚酯；及/或成鹽相對離子。本文之例示性醫藥學上可接受之載劑進一步包括間質性藥物分散劑，例如可溶性中性活性玻尿酸酶糖蛋白(sHASEGP)，例如人類可溶性PH-20玻尿酸酶糖蛋白，例如rHuPH20 (HYLENEX®, Baxter International, Inc.)。某些例示性sHASEGP及使用方法(包括rHuPH20)闡述於美國專利公開案第2005/0260186號及第2006/0104968號中。在一態樣中，將sHASEGP與一或多種其他糖胺聚糖酶(例如軟骨素酶)組合。
本文之調配物亦可含有視需要用於所治療之具體適應症之一種以上之蛋白質，較佳不會不利地影響其他蛋白質之具有互補活性之彼等蛋白質。舉例而言，當抗體係抗PDL1 (例如阿替珠單抗)時，其可與另一劑(例如化學治療劑及抗贅瘤劑)組合。
如本文所述之醫藥組合物及調配物可藉由混合具有期望純度之活性成分(例如抗體或多肽)與一或多種視情況存在之醫藥學上可接受之載劑(Remington’s Pharmaceutical Sciences第16版，Osol, A.編輯(1980))以凍乾調配物或水溶液形式製備。醫藥學上可接受之載劑在所用劑量及濃度下通常對接受者無毒，且包括(但不限於)：緩衝液，例如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(例如十八烷基二甲基苄基氯化銨；氯化六羥季銨；氯化苄烷銨；氯化本索寧；酚、丁醇或苄醇；對羥苯甲酸烷基酯，例如對羥苯甲酸甲酯或對羥苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量(小於約10個殘基)多肽；蛋白質，例如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水聚合物，例如聚乙烯基吡咯啶酮；胺基酸，例如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單糖、二糖及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，例如EDTA；糖，例如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成鹽相對離子，例如鈉；金屬錯合物(例如Zn-蛋白質錯合物)；及/或非離子表面活性劑，例如聚乙二醇(PEG)。本文之例示性醫藥學上可接受之載劑進一步包括間質性藥物分散劑，例如可溶性中性活性玻尿酸酶糖蛋白(sHASEGP)，例如人類可溶性PH-20玻尿酸酶糖蛋白，例如rHuPH20 (HYLENEX®, Baxter International, Inc.)。某些例示性sHASEGP及使用方法(包括rHuPH20)闡述於美國專利公開案第2005/0260186號及第2006/0104968號中。在一態樣中，將sHASEGP與一或多種其他糖胺聚糖酶(例如軟骨素酶)組合。
例示性凍乾抗體調配物闡述於美國專利第6,267,958號中。水性抗體調配物包括美國專利第6,171,586號及WO2006/044908中所述之彼等水性抗體調配物，後一調配物包括組胺酸-乙酸鹽緩衝液。
本文之組合物及調配物亦可含有視需要用於所治療之具體適應症之一種以上之活性成分，較佳不會不利地彼此影響之具有互補活性之彼等活性成分。該等活性成分適當地以對預期目的有效之量以組合存在。
活性成分可分別裝入例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合製備之微膠囊(例如羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊)中、膠體藥物遞送系統(例如脂質體、白蛋白微球、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)中或粗滴乳液中。該等技術揭示於Remington’s Pharmaceutical Sciences第16版，Osol, A.編輯(1980)中。
可製備持續釋放製劑。持續釋放製劑之適當實例包括含有抗體之固體疏水聚合物之半透性基質，該等基質呈成形物件形式，例如膜或微膠囊。欲用於活體內投與之調配物通常係無菌的。無菌性可容易地例如經由無菌過濾膜過濾來完成。VI. 製品或套組
本文進一步提供製品或套組，其包含本揭示案之抗PD-L1抗體(例如阿替珠單抗)及具有根據本文所述之任一方法使用抗PD-L1抗體之說明書之包裝插頁。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體存在於醫藥學上可接受之載劑中。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係以單位劑量提供。在一些實施例中，單位劑量為840 mg。在一些實施例中，單位劑量為840 mg，且單位劑量提供於14 mL溶液(例如包含醫藥學上可接受之載劑)中。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體存在於容器中。適當容器包括例如瓶、小瓶、袋及注射器。容器可由多種材料(例如玻璃、塑膠(例如聚氯乙烯、聚乙烯或聚烯烴)或金屬合金(例如不銹鋼或赫史特合金(hastelloy)))形成。在一些實施例中，容器容納調配物且容器上或與容器相關之標記可指示使用說明。製品或套組可進一步包括自商業及使用者角度來看期望之其他材料，包括其他緩衝液、稀釋劑、過濾器、針、注射器及具有使用說明書之包裝插頁。在一些實施例中，製品進一步包括一或多種另一劑(例如化學治療劑及抗贅瘤劑)。適用於一或多種劑之容器包括例如瓶、小瓶、袋及注射器。實例
認為前述書面描述足以使熟習此項技術者能夠實踐本發明。以下實例僅出於說明目的而提供，並不欲以任何方式限制本發明之範圍。實際上，除了本文所示及所述之彼等修改之外，熟習此項技術者根據前述描述將明了本發明之各種修改，且該等修改在隨附申請專利範圍之範圍內。概述
靶向程式化死亡配位體1 (PD-L1)或程式化死亡-1 (PD-1)之免疫檢查點抑制已成為治療多種人類癌症之重要方法，此乃因腫瘤細胞及腫瘤浸潤性免疫細胞上之PD-L1表現可抑制抗癌免疫反應(Chen等人(2013) Immunicty doi:10.1016/j.immuni.2013.07.012)。經改造之人類化單株免疫球蛋白(Ig) G1抗體阿替珠單抗選擇性靶向PD-L1以阻斷與其受體之相互作用以促進T細胞活化並使抗癌活性復生且增強，同時使PD-L2與PD-1之間之相互作用保持完整(Chen等人(2013) Immunicty doi:10.1016/j.immuni.2013.07.012；Chen等人(2012) Clin Cancer Res doi:10.1158/1078-0432.CCR-12-1362；Herbst等人(2014) Nature doi: 10.1038/nature14011)。阿替珠單抗在美國、歐洲及其他地區獲批用於治療某些類型之局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)及尿路上皮癌(UC)，且在美國獲批用於治療局部晚期或轉移性三陰性乳癌(TNBC)及擴散期小細胞肺癌(SCLC) (Tecentriq (阿替珠單抗) [包裝插頁]。South San Francisco, CA: Genentech, Inc.; 2019. South San Francisco, CA, USA: Genentech, Inc；Tecentriq (阿替珠單抗) [產品特徵之匯總] Welwyn Garden City, UK: Roche Registration Limited; 2018)。UC及NSCLC阿替珠單抗單一療法適應症以及NSCLC及SCLC阿替珠單抗組合療法適應症首先獲批進行1200 mg q3w之IV輸注。
可互換使用之替代性給藥方案之鑒別將為患者提供其癌症治療之更大便利性，尤其對於具有多種給藥需求之組合方案而言。
以下實例闡述確定患有晚期非小細胞肺癌(NSCLC)或尿路上皮癌(UC)之患者中阿替珠單抗暴露與效能或安全性之間之暴露-反應(ER)關係並鑒別替代性給藥方案之研究。具體而言，基於可用於9項臨床研究之第二線(2L)非小細胞肺癌(NSCLC)及第一線(1L)順鉑不適合及2L轉移性尿路上皮癌(UC)中之阿替珠單抗之整合臨床藥理學資訊(表 1A 及表 1B )，以下實例提供阿替珠單抗單一療法之藥物動力學(PK)建模及模擬預測。
該等研究之目標係確定阿替珠單抗ER對效能及安全性之關係並應用此知識以及群體PK (popPK)模擬及已知之阿替珠單抗安全性特徵來鑒別替代性給藥方案。
本文所述之結果表明，經批准之1200-mg q3w給藥方案(對於第一次投與在60分鐘內以靜脈內輸注投與，且若患者耐受，則然後在30分鐘內投與後續輸注)之阿替珠單抗暴露及因此暴露-反應(ER)關係與本文所述之1680-mg q4w及840 q2w給藥方案(對於第一次投與在60分鐘內以靜脈內輸注投與，且若患者耐受，則然後在30分鐘內投與後續輸注)相當。基於研究PCD4989g、研究GO28915 (OAK)及研究GO29294 (IMvigor211)之資料之安全性分析及免疫原性資料亦支持新的840-mg q2w及1680-mg q4w給藥方案。
表 1A. 在單一療法環境中實施之阿替珠單抗研究之匯總。
時期 適應症 N 入選/PK可評估的 (總計2938/2900)b 設計/劑量/主要臨床終點
PCD4989g (GO27831) 「A Phase I, Open-Label, Dose-Escalation Study of the Safety and Pharmacokinetics of MPDL3280A Administered Intravenously as a Single Agent to Patients with Locally Advanced or Metastatic Solid Tumors or Hematologic Malignancies」. 2015. 報導號1064914。 1 多種實體腫瘤 481/473 劑量遞增/高達20 mg/kg q3w/PK及安全性
JO28944 「Phase I Clinical Study of MPDL3280A in Patients with Advanced Solid Tumors」. 2015. 報導號1067192。 1 多種實體腫瘤 6/6 劑量遞增/10 mg及20 mg q3w/PK及安全性
IMvigor210 (GO29293) 「A Phase II, Multicenter, Single-Arm Study of MPDL3280A in Patients with Locally Advanced or Metastatic Urothelial Bladder Cancer」.  2015. 報導號1065272。 2 1La 及2L mUC 438/427 1L、2L群組/1200 mg q3w/ORR
IMvigor211 (GO29294) 「A Phase III, Open-Label, Multicenter, Randomized Study to Investigate the Efficacy and Safety of Atezolizumab (Anti-PD-L1 Antibody) Compared with Chemotherapy in Patients with Locally Advanced or Metastatic Urothelial Bladder Cancer After Failure with Platinum-Containing Chemotherapy」. 2017. 報導號1074426。 3 2L mUC 467/455 2臂研究/1200 mg q3w對長春氟寧、太平洋紫杉醇或多西他賽/OS
FIR (GO28625) 「A Phase II, Single-Arm Study of MPDL3280A in Patients with PD-L1-Positive Locally Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer」. 2015. 報導號1064438。 2 1L、2L+ NSCLC 138/137 單臂研究/1200 mg q3w/ORR
BIRCH (GO28754) 「A Phase II, Multicenter, Single-Arm Study of MPDL3280A in Patients with PD-L1-Positive Locally Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer」. 2015. 報導號1066811。 2 1L、2L+ NSCLC 667/654 單臂研究/1200 mg q3w/ORR
POPLAR (GO28753) 「A Phase II, Open-Label, Multicenter, Randomized Study to Investigate the Efficacy and Safety of MPDL3280A (Anti-PD-L1 Antibody) Compared with Docetaxel in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer After Platinum Failure」. 2015. 報導號1065672。 2 2L NSCLC 144/142 2臂研究/1200 mg q3w對多西他賽/OS
OAK (GO28915) 「A Phase III, Open-Label, Multicenter, Randomized Study to Investigate the Efficacy and Safety of Atezolizumab (Anti-PD-L1 Antibody) Compared with Docetaxel in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer After Failure with Platinum-Containing Chemotherapy」. 2016. 報導號1070445。 3 2L NSCLC 613/606 2臂研究/1200 mg q3w對多西他賽/OS
1L =第一線；2L =第二線；2L +  =第二線及以上；mUC =轉移性尿路上皮癌；NSCLC =非小細胞肺癌；ORR =總體反應率；q3w =每3週；OS  =總存活率；PK =藥物動力學。a 順鉑不適合患者b 對於隨機化研究(即，IMvigor211、POPLAR、OAK)，入選數包括入選至阿替珠單抗臂中之患者表 1B. 阿替珠單抗研究之匯總
研究 PCD4989g PCD4989g OAK IMvigor211 Impassion130
群體a NSCLC群組 UC群組 NSCLC UC 先前未經治療之局部晚期或轉移性TNBC
臨床期 1 1 3 3 3
患者，nb 88 92 阿替珠單抗臂 422c,d 613e 化學療法臂 401d 612e 467 (阿替珠單抗臂)    464 (化學療法臂) 451 (阿替珠單抗+ nab-太平洋紫杉醇臂)    451 (安慰劑+ nab-太平洋紫杉醇臂)
阿替珠單抗暴露之患者，nf 87 90 414d 596e 455 443 (阿替珠單抗+ nab-太平洋紫杉醇臂)
阿替珠單抗劑量 IV q3w    1 mg/kg (n = 1)    10 mg/kg (n = 10)    15 mg/kg (n = 27)    20 mg/kg (n = 49) IV q3w    15 mg/kg (n = 84)    20 mg/kg (n = 1)g    1200 mg (n = 5) IV q3w 1200 mg IV q3w 1200 mg IV q2w 840 mg (與nab-太平洋紫杉醇組合)
暴露-反應分析之患者，n               
暴露-效能(ORR) 87 90 414 451 -
TGI-OS建模 - - 388 382 -
暴露-安全性 87 90 596 455 -
ITT 治療意向，IV 靜脈內，n 患者數量，NSCLC 非小細胞肺癌，ORR 客觀反應率，PK 藥物動力學，q2w 每2 週 ，q3w 每3週，TGI-OS 腫瘤生長抑制-總存活率，TNBC 三陰性乳癌，UC尿路上皮癌   a PCD4989g之群組以及OAK及IMvigor211中之患者患有局部晚期或轉移性疾病。OAK及IMvigor211中之患者在含鉑化學療法期間或之後具有進展   b 係指入選群體或ITT群體   c 前850名患者中之27名未接受治療   d 前850名患者入選   e 所有1225名患者入選   f 係指接受≥ 1個劑量且從中獲得≥ 1個可評估PK樣品之患者   g 患者之劑量不正確地記錄為20 mg/kg但實際上為15 mg/kg，其用於推導出暴露
實例 1 阿替珠單抗單一療法 之 藥物動力學性質
在此實例中，比較在單一療法環境中實施之八項阿替珠單抗研究中阿替珠單抗之藥物動力學(PK)特徵(參見表 1 )。基於臨床研究使用固定之1200-mg q3w劑量來計算關鍵PK特徵(例如Cmin 、Cmax 及AUC)並針對固定之1680-mg q4w及840-mg q2w劑量進行估計。亦分析重要患者特徵作為潛在共變數。
阿替珠單抗PK在1 mg/kg至20 mg/kg阿替珠單抗之劑量範圍內(包括固定1200 mg劑量之阿替珠單抗)係線性的。阿替珠單抗PK在各研究中似乎相當，如藉由在第1週期中對相同劑量水準觀察到之相似Cmax 及Cmin 所示(表 2 )。表 2. 在第1週期中PCD4989g、JO28944、IMvigor210、IMvigor211、BIRCH、POPLAR、FIR及OAK之阿替珠單抗血清PK參數之匯總統計學資料
研究 PCD4989g GM (%CV) n = 473 JO28944 GM (%CV) n = 6 IMvigor210 GM (%CV) n = 427 IMvigor211 GM (%CV) n = 457 BIRCH GM (%CV) n = 654 POPLAR GM (%CV) n = 142 FIR GM (%CV) n = 137 OAK GM (%CV) n = 606
   Cmax (μg/mL)
10 mg/kg 265 (16) n = 36 219 (10.3) n = 3 — — — — —   
15 mg/kg 332 (53) n = 232 — — — — — —   
1200mga 405 (50) n = 40 — 360 (23.2) n = 406 334 (34.2) n=408 397 (67.2) n = 624 326 (25.1) n = 139 405 (31.7) n = 135 345 (153.5) n = 561
20 mg/kg 472 (35) n = 145 534 (9.14) n = 3 — — — — —   
   Cmin (μg/mL)
10 mg/kg 54.1 (25) n = 34 36.8 (3.63) n = 3 — — — — —   
15 mg/kg 67.1 (73) n = 214 — — — — — —   
1200mga 95.5 (51) n = 30 — 68.0 (53.6) n = 366 67.5 (39.4) n=399 78.9 (55.8) n = 596 58.8 (67.1) n = 128 68.8 (55.3) n = 125 74.9 (66.9) n = 534
20 mg/kg 91.1 (36) n = 132 113 (10.1) n = 3 — — — — —   
Cmax =觀察到之最大血清濃度；Cmin =谷值或最低血清濃度；CV =變異係數；GM =幾何平均值；PK =藥物動力學。a 1200 mg等效於15 mg/kg (80 kg患者)。
方法軟體
在一些實施例中，在此實例及本文所提供之所有其他實例中，使用以下軟體工具及方法。使用R 3.4.3版及Comprehensive R Archive網路包實施資料集製備、探究、可視化及分析，包括描述性統計。將使用具有相互作用之一階條件估算法之非線性混合效應建模(非線性混合效應建模工具[NONMEM] 7.3版；ICON Development Solutions, Ellicott City, MD, USA) (Beal等人(2011) NONMEM User's Guides. (1989-2011))用於個體PK參數之貝氏估計。邏輯迴歸使用R中之一般化線性模型函數及家族「二項式」 (方差=二項式；連接=邏輯)。使用NONMEM 7.3版實施Monte Carlo PK模擬，且使用R創建用於評價之模擬資料集。popPK 模型
首先基於兩項臨床研究(「I期popPK模型」)：研究PCD4989g及研究JO28944之I期資料評價阿替珠單抗之群體PK (popPK)。隨後使用在IMvigor210及IMvigor211中對UC收集之PK資料及在BIRCH、POPLAR、FIR及OAK中對NSCLC收集之資料使I期popPK模型分開經受針對UC及NSCLC之外部驗證。分析 中所用之 資料
對於I期popPK模型，利用472名患者的來自研究PCD4989g及JO28944之4563個樣品評估血清中阿替珠單抗之藥物動力學。
使用以下患者的以下樣品利用阿替珠單抗血清PK樣品對popPK模型進行外部驗證：423名患者(在治療之429名中佔98.6%)的來自IMvigor210之1251個樣品、920名患者(在治療之938名中佔98.1%)的來自BIRCH、POPLAR及FIR之3891個樣品、596名患者(在治療之608名中佔98%)的來自OAK之2754個樣品及455名患者(在治療之467名中佔97%)的來自IMvigor211之1939個樣品。基礎 群體 PK 模型
對於I期popPK模型，使用NONMEM 7, 7.3版(ICON, Maryland)中具有具相互作用之一階條件估計方法之非線性混合效應方法來開發基礎popPK模型。將若干候選模型擬合至PK資料。評估多個殘差OMEGA矩陣模型(塊：解釋IIV之間之相關性；對角線：彼此獨立之IIV)。使用Michaelis-Menten模型評價藥物動力學之非線性。共變數之選擇
對於I期popPK模型，一旦完成基礎模型，便立即實施共變數對主要PK參數之潛在影響之評價。
在第一步驟中，對群體基礎PK模型生成之PK參數之隨機效應對分析中包括之共變數繪圖以定性評價相關程度。使用散佈圖檢查連續變數之效應且使用盒狀圖檢查類別變數之效應。
在第二步驟中，形式共變數分析涉及使用正向加和納入及反向消除之逐步方法，其中使用結構模型作為基線且使共變數模型愈發複雜。在每一模型估計後，評估共變數以查看產生大於臨限值之最大目標函數值(OFV)改良者(一個自由度之ΔOFV ＞  -6.64且顯著水準為p ＜ 0.01)。將該共變數添加至結構參數之回歸模型並估計該模型。重複此過程直至考慮到所有顯著效應。然後，在反向刪除之相反方向上重複該過程以消除參數上之共變數，其去除產生小於臨限值之最小擬合優度減小(在p ＜ 0.001之顯著水準下，一個自由度之ΔOFV ＞ + 10.83且兩個自由度之ΔOFV ＞ + 13.8)。
探究以下共變數：性別、年齡、體重(BW)、美國東岸癌症臨床研究合作組織(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)體能狀態、腫瘤負荷、肝轉移、腦轉移、內臟轉移之存在及轉移位點數、肝功能(AST、ALT、白蛋白、膽紅素)、腎功能(肌酸酐清除率、估計的腎小球濾過率(eGFR))、治療期出現之抗藥物抗體(ADA)。
在藉由正向選擇方法及反向消除方法選擇統計學上顯著之人口統計或藥理生理學共變數後評價其他共變數：調配物(F01對F03)、PD-L1狀態(IC得分及TC得分)、種族、地區、腫瘤類型(尿路上皮癌對其他癌症及NSCLC對其他癌症)。外部驗證 ： 尿路上皮癌
基於在IMvigor210及IMvigor211中觀察到之阿替珠單抗濃度-時間特徵使用I期popPK模型推導出個體PK估計值。使用非線性混合效應建模方法及NONMEM 7, 7.3版(ICON, Maryland)中之貝氏事後估計(MAXEVAL = 0)。
基於I期popPK模型實施預測校正之視覺預測檢查(pcVPC)，且將在IMvigor210及IMvigor211中觀察到之峰值(Cmax )及谷值(Cmin )與相應預測分佈進行比較。獲得IMvigor210及IMvigor211患者-水準隨機效應之個別估計值且對基線共變數繪圖以評價I期popPK模型是否充分捕獲IMvigor210及IMvigor211中之共變數效應。外部驗證：非小細胞肺癌
基於在BIRCH、POPLAR、FIR及OAK中觀察到之阿替珠單抗濃度-時間特徵使用I期popPK模型推導出個體PK估計值。使用非線性混合效應建模方法及NONMEM 7, 7.3版(ICON, Maryland)中之貝氏事後估計(MAXEVAL = 0)。
基於I期popPK模型實施pcVPC，且將在BIRCH、POPLAR、FIR及OAK中觀察到之峰值(Cmax )及谷值(Cmin )與相應預測分佈進行比較。獲得BIRCH、POPLAR、FIR及OAK患者-水準隨機效應之個體估計值且對基線共變數繪圖以評價I期popPK模型是否充分捕獲BIRCH、POPLAR、FIR及OAK患者中之共變數效應。 結果I 期 popPK 模型概述
非分室分析(NCA)指示劑量≥ 1 mg/kg展示與劑量成比例之藥物動力學。
對於I期popPK模型，藉由使用一階消除之線性兩分室配置模型闡述兩項研究PCD4989g及JO28944 (劑量範圍：1-20 mg/kg q3w，包括固定之1200 mg q3w阿替珠單抗劑量)之阿替珠單抗之血清藥物動力學。對於具有40 g/L白蛋白之男性患者，估計的藥物之典型群體總清除率(CL)為0.200 L/天且中心分室之典型分佈體積(V1 )為3.28 L。
穩態條件下之典型分佈體積(Vss )及末端t1/2 估計值分別為6.9 L及27天。基於當前群體中之模擬，在以下中值(範圍)數之q3w週期後達到90%之穩態：對於Cmin 、Cmax 及AUC分別為3個週期(1-6)、2個週期(1-4)及3個週期(1-5)。CL、V1 及周邊分室之分佈體積(V2 )之個體間可變性(IIV)分別估計為29%、18%及34%。
藉由popPK模型鑒別之統計學上顯著之參數-共變數關係提供於圖 1 中。最終popPK參數提供於表 3 中。表 3. 阿替珠單抗之最終群體藥物動力學模型參數估計值。
參數 估計值 RSE (%) 收縮 (%) 殘差或 IIV (%)
CL (L/天) 0.200 2 — —
V1 (L) 3.28 2 — —
V2 (L) 3.63 4 — —
Q (L/天) 0.546 8 — —
關於CL之白蛋白 - 1.12 10 — —
關於CL之ATA 0.159 25 — —
關於CL之腫瘤負荷 0.125 17 — —
關於CL之體重 0.808 8 — —
關於V1 之白蛋白 - 0.350 21 — —
關於V1 之體重 0.559 8 — —
關於V1 之性別(女性) - 0.129 16 — —
關於V2 之性別(女性) - 0.272 16 — —
σ2 比例殘差 0.0433 7 9 21%
σ2 加和殘差 16.6 39 9 4 µg/mL
ω2 CL 0.0867 9 9 29%
ω2 V1 0.0328 18 17 18%
ω2 V2 0.114 25 33 34%
相關CL.V1 0.341 — — —
相關CL.V2 - 0.236 — — —
相關V1 .V2 0.434 — — —
目標函數 40748 — — —
ATA=抗治療劑抗體(等效於抗藥物抗體[ADA])；CL =清除率；IIV =個體間可變性；PK =藥物動力學；Q =分室間清除率；RSE =相對標準誤差；V1 =中心分室之分佈體積；V2 =周邊分室之分佈體積。 注意：體重=正規化至77-kg體重；白蛋白=正規化至40 g/L；腫瘤負荷正規化至63 mm；ω2 =ω之方差；σ2 = σ之方差。
在呈ADA陽性之患者中，估計CL比不含ADA之患者高16%。在女性中，分佈體積V1 及V2 將比男性分別低13%及27%。共變數均未引起極限值超過典型PK模型參數27%之變化。
在多個劑量之1200 mg阿替珠單抗q3w後，popPK模型估計之Cmin 、Cmax 及AUC之幾何平均累積比分別為2.75倍、1.46倍及1.91倍。在研究PCD4989g中，自NCA估計之幾何平均累積比對於Cmin 及Cmax 分別介於2.07至2.39及1.21至1.41範圍內，此與popPK模型估計值一致。觀察到之累積程度與基於popPK報告之27天給藥之q3w之t1/2 預測之累積程度非常一致。
popPK模型估計之Cmin 、Cmax 及AUC之幾何平均累積比在多個劑量之840-mg阿替珠單抗q2w後分別為3.05倍、1.84倍及2.54倍，且在多個劑量之1680-mg阿替珠單抗q4w後分別為1.88倍、1.35倍及1.72倍。
實施敏感性分析以檢查統計學上顯著之共變數對阿替珠單抗之穩態暴露(穩態時之血清濃度時間曲線下面積[AUCss ]、在穩態時觀察到之最大血清濃度[Cmax,ss ]及在穩態時觀察到之最小血清濃度[Cmin,ss ])之影響。圖 2 顯示在1200 mg劑量q3w後每一共變數(在連續共變數之第10百分位數與第90百分位數之間變化)對阿替珠單抗穩態暴露之獨立影響。
總體上，女性與男性相比具有中等更高之暴露。
具有低白蛋白之患者往往具有較低暴露及對Cmin,ss 之較大效應。
基線腫瘤負荷及治療期出現之陽性ADA對此分析中所研究之劑量範圍內(即，1 mg/kg至20 mg/kg之阿替珠單抗q3w或固定之1200 mg劑量q3w)之暴露具有最小影響。
總體上，在體重之最低極限值(即，第10百分位數)下評估時，共變數效應均未引起超過典型患者(典型患者係男性，呈治療期出現之ADA陰性，體重77 kg，白蛋白水準為40 g/L且腫瘤負荷為63 mm) 30%之暴露變化，但BW除外。BW低於54 kg之患者將具有分別比典型患者高高達32%、28%、40%之AUC,ss 、Cmax,ss 或Cmin,ss 。
將預期該等共變數效應不會使Cmin,ss 低於6 µg/mL之靶向血清濃度。該等相對中等之對阿替珠單抗藥物動力學之效應之臨床顯著性(若有)的進一步評估闡述於下文所提供之ER評估中(例如實例2-3)。
基於年齡範圍為21-89歲之患者(n = 472)及62歲之中值，年齡未鑒別為影響阿替珠單抗藥物動力學之顯著共變數。在＜ 65歲之患者(n = 274)、介於65歲-75歲之間之患者(n = 152)及＞ 75歲之患者(n = 46)中未觀察到阿替珠單抗之藥物動力學之臨床上有意義之差異。不需要基於年齡進行劑量調整。
與具有正常(eGFR大於或等於90 mL/min/1.73 m2 ；n = 140)腎功能之患者相比，在具有輕度(eGFR 60至89 mL/min/1.73 m2 ；n = 208)或中度(eGFR 30至59 mL/min/1.73 m2 ；n = 116)腎損害之患者中未發現阿替珠單抗之CL之臨床上重要之差異。極少患者具有重度腎損害(eGFR 15至29 mL/min/1.73 m2 ；n = 8)。
在具有輕度肝損害(膽紅素≤ ULN及AST ＞ ULN或膽紅素＞ 1.0至1.5 × ULN及任何AST；n = 71)與正常肝功能(膽紅素及AST小於或等於ULN; n = 401)之患者之間不存在阿替珠單抗之CL之臨床上重要之差異。在具有中度或重度肝損害之患者中無可用資料。
未發現ECOG體能狀態或轉移(位點數；腦、肝或內臟轉移)影響阿替珠單抗藥物動力學。在最終模型中調整顯著的人口統計及藥理生理學共變數效應後，患者-水準隨機效應之圖形探究揭露，調配物不會影響阿替珠單抗藥物動力學，亦不會影響免疫細胞或腫瘤細胞中之PD-L1表現。患有UC或NSCLC之患者不顯示具有不同於患有其他腫瘤類型之患者之PK參數的任何趨勢。用於尿路上皮癌之 popPK 模型之外部驗證
對於外部驗證，使用IMvigor210及IMvigor211之實際給藥史及I期popPK模型模擬IMvigor210及IMvigor211之PK資料(1000個重複)。IMvigor210及IMvigor211之阿替珠單抗資料之預測校正之視覺預測檢查(pcVPC)分別提供於圖 3A 及圖 3B 中。
IMvigor210及IMvigor211之pcVPC表明，對所有週期觀察到之Cmax 及Cmin 之中值、第95百分位數及第5百分位數通常經充分捕獲，只是觀察到之第1週期Cmax 之第95百分位數及第5百分位數稍窄於相應預測之百分位數。在多次給藥後，似乎沒有對阿替珠單抗暴露資料預測過高或過低之一致趨勢。pcVPC表明，I期popPK模型適於預測IMvigor210及IMvigor211之所有患者之阿替珠單抗PK資料。使用I期popPK模型實施事後估計以獲得IMvigor210及IMvigor211之患者之個體隨機效應及PK參數。IMvigor210及IMvigor211資料中之共變數效應與在I期popPK模型中鑒別之彼等共變數效應一致；似乎不存在先前未在I期popPK模型中鑒別之任何新的共變數效應。用於 NSCLC 之 popPK 模型 之 外部驗證
類似地，使用BIRCH、POPLAR、FIR及OAK之實際給藥史及I期popPK模型模擬BIRCH、POPLAR、FIR及OAK之PK資料(1000個重複)。BIRCH、POPLAR及FIR阿替珠單抗匯集之資料及單獨OAK之pcVPC分別呈現於圖 4A 及圖 4B 中。
所有患者之pcVPC (BIRCH、POPLAR及FIR組合研究及單獨OAK)表明，對所有週期觀察到之Cmax 及Cmin 之中值、第95百分位數及第5百分位數通常經充分捕獲。在多次給藥後，似乎沒有對阿替珠單抗暴露預測過高或過低之一致趨勢。pcVPC藉由研究表明，I期popPK模型適於預測BIRCH (所有群組)中以及FIR (所有群組)及OAK中之阿替珠單抗PK資料。對POPLAR觀察到陰性群體-水準預測及殘差之趨勢，但此趨勢在個體預測及殘差中消失，此指示I期popPK模型允許所有研究中個別參數之可靠且穩健的貝氏估計。使用I期popPK模型實施事後估計以自入選BIRCH、FIR、POPLAR及OAK中之患者獲得個體隨機效應及PK參數。BIRCH、FIR、POPLAR及OAK資料中之共變數效應通常與I期popPK模型中所鑒別之彼等共變數效應一致。儘管在POPLAR中存在快速CL及較大V1 之趨勢，但POPLAR中之暴露僅受彼等效應的中等影響(即，AUC、Cmax 及Cmin 通常在來自BIRCH、FIR及OAK之估計值20%內)。CL與BW之隨機效應之間之關係係使用陰性相關係數來表徵，表明患有NSCLC之患者中之此關係可能不如藉由I期popPK模型所表明之關係陡峭。在BIRCH、FIR、POPLAR及OAK中未鑒別出新的意外共變數效應。在患有NSCLC之患者中在BIRCH、FIR、POPLAR及OAK中獲得之組合阿替珠單抗PK資料與I期popPK模型估計值一致。內在因素對 阿替珠單抗 之 PK 之 效應 之匯總
尚未在老年患者中實施阿替珠單抗之專門研究。在popPK分析中，基於21歲至89歲之患者(n = 472)及62歲之中值，年齡未鑒別為影響阿替珠單抗藥物動力學之顯著共變數。在＜ 65歲之患者(n = 274)、在介於65歲-75歲之間之患者(n = 152)及＞ 75歲之患者(n = 46)中未觀察到阿替珠單抗之藥物動力學之臨床上重要之差異。不需要基於年齡進行劑量調整。在兒科患者中尚未完成阿替珠單抗之專門研究。
在popPK分析中，基於包括276名男性(58.5%)及196名女性(41.5%)之資料集，性別鑒別為關於V1 及V2 而非CL之統計學上顯著之共變數。在女性中，體積V1 及V2 分別比男性低13%及27%。對於典型女性患者(體重正規化至77 kg)，阿替珠單抗之AUCss 、Cmax,ss 或Cmin,ss 將比典型男性患者增加不到10%。
在最終popPK模型中調整共變數效應後，種族(亞洲人n = 17，黑人n = 15，及白人n = 375)並非阿替珠單抗之藥物動力學之顯著共變數且與阿替珠單抗CL不具臨床相關性。
在具有腎損害之患者中尚未實施形式PK研究。基於popPK分析，與具有正常(eGFR大於或等於90 mL/min/1.73 m2 ; n = 140)腎功能之患者相比，在具有輕度(eGFR 60至89 mL/min/1.73 m2 ; n = 208)或中度(eGFR 30至59 mL/min/1.73 m2 ; n = 116)腎損害之患者中未發現阿替珠單抗之CL之臨床上重要之差異。極少患者具有重度腎損害(eGFR 15至29 mL/min/1.73 m2 ; n = 8)。不需要基於與腎功能相關之共變數進行劑量調整。
在具有肝損害之患者中尚未實施形式PK研究。基於popPK分析，在具有輕度肝損害(膽紅素≤ ULN及AST ＞ ULN或膽紅素＞ 1.0至1.5 × ULN及任何AST；n = 71)與正常肝功能(膽紅素及AST小於或等於ULN；n = 401)之患者之間不存在阿替珠單抗之CL之臨床上重要之差異。在具有輕度肝功能損害之患者中不需要進行劑量調整。在具有中度或重度肝損害之患者中無可用資料。
基於popPK分析，未發現ECOG體能狀態或轉移(位點數；腦、肝或內臟轉移)影響阿替珠單抗藥物動力學。白蛋白及腫瘤負荷鑒別為CL之統計學上顯著之共變數。在該等共變數分佈之極限值(即，第10百分位數及第90百分位數)下評估時，該等共變數產生不超過典型患者30%之AUCss 、Cmax,ss 或Cmin,ss 變化。在最終popPK模型中調整共變數效應後，腫瘤浸潤性免疫細胞(IC得分)或腫瘤細胞(TC得分)中之PD-L1表現並不影響阿替珠單抗藥物動力學。患有UC或NSCLC之患者未顯示具有不同於具有其他腫瘤類型之患者之PK參數之任何趨勢。外在因素對阿替珠單抗之 PK 之效應之影響
在popPK分析中，藥品/調配物之變化對阿替珠單抗之藥物動力學無效應。尚未實施PK藥物-藥物相互作用研究。
在最終popPK模型中調整共變數效應後，地區(日本對西班牙對法國對大不列顛對美國)並非阿替珠單抗之藥物動力學之顯著共變數且其不具阿替珠單抗CL之臨床相關性。 實例 2 在 尿路上皮癌及非小細胞肺癌 中 阿替珠單抗 之 暴露 - 效能關係
實施暴露-反應(ER)分析以評價在每一單獨適應症(UC或NSCLC)以及匯集適應症(UC及NSCLC)中患者群體之臨床效能與阿替珠單抗暴露之間之可能關係。 方法匯集之 ER 分析 之 概述
如下文所述相對於藥物動力學(PK)度量評估客觀反應率、總存活率及不良事件。
實施ER分析以告知PK度量與在先前臨床研究中基於第1週期資料評估之ORR、OS、3至5級AE及AESI終點之間之任何關係以使歸因於以下之潛在偏差最小化：與基線預後因子混擾(Yang等人(2013) J Clin Pharmacol doi: 10.1177/0091270012445206；Wang等人(2014) Clin Pharmacol Ther doi: 10.1038/clpt.2014.24)及已對阿替珠單抗及其他檢查點抑制劑觀察到之清除率之時間依賴性變化(Tecentriq (阿替珠單抗) [包裝插頁]. South San Francisco, CA: Genentech, Inc.; 2019. South San Francisco, CA, USA: Genentech, Inc.；Bi等人(2019) Ann Oncol doi: 10.1093/annonc/mdz037；Bajaj等人(2017) CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol doi: 10.1002/psp4.12143；Li等人(2017) J Pharmacokinet Pharmacodyn doi: 10.1007/s10928-017-9528-y；Liu等人(2017) Clin Pharmacol Ther doi: 10.1002/cpt.656；Wang等人(2017) Clin Pharmacol Ther doi: 10.1002/cpt.628)。該等分析係使用自阿替珠單抗治療之患有NSCLC或UC之患者(來自PCD4989g、OAK及IMvigor211)匯集之資料實施，該等患者之暴露資料係可用的，如下文所述之總存活率(OS)除外。使用第1週期最大血清濃度(Cmax )、Cmin 及濃度-時間曲線下面積(AUC；時間0-21天)如所推薦(Liu等人(2017) Clin Pharmacol Ther doi: 10.1002/cpt.656)實施探究性ER分析以使反應依賴性時間-先前對抗PD-1劑及抗PD-L1劑觀察到之不同清除率之效應最小化(Li等人(2017) J Pharmacokinet Pharmacodyn doi: 10.1007/s10928-017-9528-y)。在第1週期基於僅使用第1週期資料及先前開發之popPK模型(Stroh等人(2017) Clin Pharmacol Ther doi: 10.1002/cpt.587)估計之個體PK參數推導出AUC (時間0-21天)、Cmax 及Cmin 。評估之效能終點係研究者評價之確認之實體腫瘤中之反應評估準則(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1版(RECIST 1.1)客觀反應率(ORR；所有研究中之次要終點)及OS (OAK及IMvigor211中之主要終點)。ORR分析使用來自PCD4989g、OAK (前850名隨機化患者)及IMvigor211中之阿替珠單抗治療之患有NSCLC或UC之患者之資料，而OS分析僅使用來自OAK (前850名隨機化患者)及IMvigor211之資料。評估之安全性終點包括根據國家癌症研究院常見不良事件評價準則(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events)第4版及藥事管理的標準醫學術語集(Medical Dictionary for Regulatory Activities) 20.1版(PCD4989g中之主要終點，亦在OAK及IMvigor211中評估)之3至5級不良事件(AE)及特別受關注之AE (AESI；在所有研究中評估)。先前已定義AESI，表明自體免疫病症之條件(Petrylak等人(2018) JAMA Oncol doi: 10.1001/jamaoncol.2017.5440)。
ORR及AE評估為二元終點(是/否)並使用邏輯迴歸對作為連續變數之暴露進行研究。報告每一邏輯迴歸之Wald測試P 值以及對暴露之四分位數計算之比例/頻率及其95% CI。對於OS資料，為減少患者之基線資訊與阿替珠單抗清除率及暴露之間之混擾因子，實施TGI-OS建模(Bruno等人(2014) Clin Pharmacol Ther doi: 10.1038/clpt.2014.4；Claret等人(2018) Clin Cancer Res doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-3662)。為可在此分析中評估(TGI可評估)，患者需要具有≥ 1次治療後最長直徑總和(SLD)評價。使用卡普蘭-邁耶及Cox回歸分析探究個別基線預後因子及TGI度量(根據RECIST 1.1在靶病灶之SLD之雙指數縱向模型中估計腫瘤收縮及腫瘤生長速率)對OS之影響，且建立參數多變數回歸TGI-OS模型。藉由模擬驗證最終TGI-OS模型與不同亞組中之對照相比(尤其藉由暴露四分位數)闡述OS分佈及危險比(HR)之能力。對於HR模擬，對照患者之TGI度量估計值及基線共變數取自先前分析(Claret等人(2018) Clin Cancer Res doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-3662；Bruno等人(2018) J Clin Oncol doi: 10.1200/JCO.2018.36.5_增刊.62)。在最終多變數模型上在調整預後因子之混擾後測試暴露度量。若適宜，將「腫瘤類型」因素納入模型中。尿路上皮癌之 ER 分析及 OS 建模
在兩項研究IMvigor210及IMvigor211中個別地評價患有mUC之患者之阿替珠單抗暴露-效能關係。在兩項研究中，使用第1週期暴露度量來適應先前用抗PD-1抗體及抗PD-L1抗體觀察到之清除率之輕微時間依賴性及反應依賴性變化。對於IMvigor210，使用主要終點客觀反應率(ORR)作為效能度量。對於IMvigor211，將ORR及主要終點OS用於暴露-效能評價。
在第1週期基於個體PK參數根據模擬的PK特徵推導出阿替珠單抗暴露度量(AUC、Cmax 及Cmin )。阿替珠單抗AUCss 計算為起始劑量/CL。
藉由反應者狀態(是/否)表徵ORR。對具有同等數量之個體之暴露區間(例如四分位數)計算反應者之比例及95% CI。對於每一相關，實施邏輯迴歸且報告邏輯迴歸中暴露對反應機率之效應之Wald測試p值。
為減少患者之預後因子與阿替珠單抗清除率及暴露之間之混擾，實施腫瘤生長抑制-總存活率(TGI-OS)建模(疾病建模)。使用來自先前由Stein等人(2011) Clin Cancer Res 18:907-917闡述且由Claret等人(2013) J Clin Oncol 31:2110-2114實施之擬合至可評估患者之縱向腫瘤大小模型之參數估計值來估計患者-水準腫瘤生長抑制(TGI)度量。藉由TGI模型之事後經驗貝氏估計來估計由個別患者之生長速率常數(KG)表徵之生長速率。
使用KG及其他共變數開發多變數參數OS模型。藉由首先包括單變數分析(Cox, p ＜ 0.05)之所有顯著共變數來建立「全」 OS模型，且然後使用p ＜ 0.01之截止值實施反向逐步消除。評估OS模型模擬在IMvigor211中觀察到之OS分佈及危險比(HR)之能力。(Stein等人(2011) Clin Cancer Res 18:907-917, Claret等人(2013) J Clin Oncol 31:2110-2114)。NSCLC 之 ER 分析及 OS 建模
在暴露-效能評價中考慮BIRCH之根據實體腫瘤中之反應評估準則(RECIST) v1.1之獨立審查機構(Independent Review Facility，IRF)評價之ORR以及POPLAR及OAK之根據RECIST v1.1之OS及研究者評價之ORR。根據RECIST v1.1之IRF評價之ORR係BIRCH中之主要終點，且OS係POPLAR及OAK中之主要終點。對於BIRCH，暴露-效能評價中之分析群體係患有第二線及以上(2L+) TC2/3或IC2/3 NSCLC之患者，其代表群組2及3中之意圖治療群體。對於POPLAR及OAK，暴露-效能評價中之分析群體係PD-L1未選擇之NSCLC患者群體(即，所有來者)。單獨分析BIRCH之根據RECIST v1.1之IRF評價之ORR以及POPLAR及OAK之根據RECIST v1.1之研究者評價之ORR的ER。
藉由反應者狀態(是/否)表徵效能終點ORR。對具有同等數量之個體之暴露區間(例如四分位數)計算頻率之比例及95% CI。對於每一相關，實施邏輯迴歸且報告邏輯迴歸中暴露效應之Wald測試p值。 p(ORR) ~暴露 其中，p(ORR)係客觀反應之機率且暴露係阿替珠單抗暴露度量。
為減少患者之預後因子與阿替珠單抗清除率及暴露之間之混擾，實施TGI-OS建模(疾病建模)。使用來自如先前由Stein等人(2011) Clin Cancer Res 18:907-917闡述且由Claret等人(2013) J Clin Oncol 31:2110-2114實施之擬合至可評估患者之縱向腫瘤大小模型之參數估計值來估計患者-水準TGI度量。藉由TGI模型之事後經驗貝氏估計來估計由個別患者之KG表徵之生長速率。
使用具有KG及其他共變數之回歸分析開發多變數參數OS模型。藉由首先包括單變數分析(Cox, p ＜ 0.05)之所有顯著共變數建立「全」 OS模型，且然後使用p ＜ 0.01之截止值實施反向逐步消除。評估OS模型模擬在POPLAR及OAK中觀察到之OS分佈及HR之能力。然後模擬該模型以在OS上表徵因KG所致之(未經混擾的) ER (Stein等人(2011) Clin Cancer Res 18:907-917, Claret等人(2013) J Clin Oncol 31:2110-2114)。匯集的 (UC 及 NSCLC) ER 分析及 OS 建模
在研究PCD4989g、IMvigor211及OAK中在患有mUC或NSCLC之患者之匯集分析中評價阿替珠單抗暴露-效能關係。對暴露-反應分析考慮之效能終點在研究PCD4989g、IMvigor211及OAK中之所有阿替珠單抗治療之mUC及NSCLC患者中係ORR (使用RECIST v1.1進行研究者評價)且在研究IMvigor211及OAK中之所有阿替珠單抗治療之mUC及NSCLC患者中係OS。使用第1週期暴露度量來適應先前對抗PD1抗體及PD-L1抗體觀察到之清除率之輕微時間依賴性及反應依賴性變化。
藉由反應者狀態(是/否)表徵效能終點ORR。對具有同等數量之個體之暴露區間(例如四分位數)計算反應者之比例及95% CI。對於每一相關，實施邏輯迴歸且報告邏輯迴歸中暴露效應之Wald測試p值。
為減少患者之預後因子與阿替珠單抗清除率及暴露之間之混擾，實施TGI-OS建模(疾病建模)。使用來自如先前由Stein等人(2011) Clin Cancer Res 18:907-917闡述且由Claret等人(2013) J Clin Oncol 31:2110-2114實施之擬合至可評估患者之縱向腫瘤大小模型之參數估計值來估計患者-水準TGI度量。藉由TGI模型之事後經驗貝氏估計來估計由個別患者之KG表徵之生長速率。
使用KG及其他共變數開發多變數參數OS模型。藉由首先包括單變數分析(Cox, p ＜ 0.05)之所有顯著共變數建立「全」 OS模型，且然後使用p ＜ 0.01之截止值實施反向逐步消除。評估OS模型模擬在IMvigor211及OAK中觀察到之OS分佈及HR之能力(Stein等人(2011) Clin Cancer Res 18:907-917；Claret等人(2013) J Clin Oncol 31:2110-2114)。
在第1週期基於個體PK參數根據模擬的PK特徵推導出阿替珠單抗暴露度量(AUC、Cmax 及Cmin )。 結果尿路上皮癌 ER 分析及 OS 建模結果
在用阿替珠單抗1200 mg q3w治療之IMvigor210患者(群組1及2)中，在所考慮之任一暴露度量下，在反應機率與阿替珠單抗暴露之間無統計學上顯著之ER關係。對於患有1L順鉑不適合之尿路上皮癌之患者，在接受阿替珠單抗1200 mg q3w之IMvigor210中患者的ORR與第1週期AUC、第1週期Cmin 及AUCss 之間之關係提供於圖 5A-5C 中，且對於患有2L尿路上皮癌之患者，在接受阿替珠單抗1200 mg q3w之IMvigor210中患者的ORR與第1週期AUC、第1週期Cmin 及AUCss 之間之關係提供於圖 6A-6C 中。
類似地，對於IMvigor211中之患者，未鑒別出與阿替珠單抗1200 mg q3w後之ORR之統計學上顯著之ER關係(第1週期AUC) (圖 7 )。與OS之統計學上顯著之ER關係最初係使用單變數分析鑒別出。然而，當在最終多變數模型(p=0.0812)上測試時，暴露(第1週期AUC)不再顯著(p＞0.01)，此指示多變數OS模型調整在單變數分析中可見之AUC-OS關係之混擾。TGI度量Log(KG)或Log(KS)皆不與第1週期AUC顯著相關。
預期與使用popPK模型(參見實例1)鑒別出之統計學上顯著之共變數相關之阿替珠單抗暴露之變化無臨床意義或不需要進行劑量調整。因此，預期在投與阿替珠單抗1200-mg q3w均一劑量後在體重之極限值(即，第90百分位數)下評估時與典型患者相比阿替珠單抗暴露之減少無臨床意義或不需要根據BW進行劑量調整。非小細胞肺癌 ER 分析及 OS 建模結果
對於BIRCH及OAK中用阿替珠單抗1200 mg q3w治療之患者，在所考慮之至少一個暴露度量下，在反應機率與阿替珠單抗暴露之間存在統計學上顯著之ER關係。
對於BIRCH及OAK，在與反應機率隨著阿替珠單抗暴露增加之趨勢相關之暴露度量中，與AUCss 相關之p值(分別為p = 0.0005343及p ＜ 0.0003)係最低的。對於BIRCH，第1週期Cmin 、第1週期AUC、AUCss 及體重之邏輯迴歸分別提供於圖 8A-8D 中。對於OAK，第1週期Cmin 、第1週期AUC、AUCss 及體重之邏輯迴歸分別提供於圖 9A-9D 中。
對於POPLAR中用阿替珠單抗1200 mg q3w治療之患者，在所考慮之任一暴露度量下，在反應機率與阿替珠單抗暴露之間無統計學上顯著之ER關係。第1週期Cmin 、第1週期AUC及AUCss 及之邏輯迴歸分別提供於圖 10A-10C 中。在POPLAR中之患有2L/3L TC2/3或IC2/3 NSCLC之患者中實施敏感性分析，此進一步表明在反應機率與阿替珠單抗暴露之間無統計學上顯著之ER關係。
亦在POPLAR及OAK中之暴露-效能評價中考慮OS之基於模型之評估。對於POPLAR及OAK二者，KG之對數(LogKG)及患者預後因子之範圍解釋阿替珠單抗對OS之效應。
具體而言，對於POPLAR多變數OS模型，轉移位點數、白蛋白水準及logKG解釋阿替珠單抗對OS之效應。KG之對數與阿替珠單抗AUCss相關。使用多變數OS模型基於logKG上之ER推斷OS上之ER。模擬比較每組AUCss三分位數中之阿替珠單抗與多西他賽OS之HR。在校正AUCss三分位數及多西他賽組之間之預後因子(轉移位點數及白蛋白水準)之不平衡後模擬OS模型表明，所有患者將受益於阿替珠單抗治療(在低暴露患者[第1三分位數]中HR估計值[95%預測區間]= 0.859 [0.820,0.906]；在高暴露患者[第3三分位數]中HR估計值[95%預測區間]= 0.614 [0.556,0.681]) (圖 11A )。
具體而言，對於OAK多變數OS模型，最長直徑之基線總和(BSLD)、白蛋白水準、ECOG體能狀態＞ 0、乳酸去氫酶(LDH)水準及logKG解釋阿替珠單抗對OS之效應。logKG與阿替珠單抗AUCss相關。使用多變數OS模型基於logKG上之ER推斷OS上之ER。模擬比較每組AUCss三分位數中之阿替珠單抗與多西他賽OS之HR。在校正AUCss三分位數及多西他賽組之間之預後因子(基線BSLD、白蛋白、ECOG體能狀態及LDH水準)之不平衡後模擬OS模型表明，所有患者將受益於阿替珠單抗之治療(在低暴露患者[第1三分位數]中HR估計值[95%預測區間] = 0.870 [0.831,0.908]；在高暴露患者[第3三分位數]中HR估計值[95%預測區間] =0.624 [0.582,0.670] (圖 11B )。
在BIRCH中，對於分別具有中值及第25百分位數之AUCss之患者，針對AUCss模擬ER關係表明ORR (估計值[預測區間])自0.16 (0.13, 0.20)減小至0.13 (0.10, 0.17)。鑒於重疊的信賴區間(CI)、ORR之小幅減小以及在此治療環境中在如藉由ORR量測之效能與OS之間缺乏相關，認為此ORR變化不太可能在臨床上有意義。另外，由於使用抗PD-1及PD-L1抑制劑已觀察到清除率之時間及反應依賴性減小，故在暴露-反應分析中使用AUCss作為暴露度量可能會過高估計暴露與ORR之間之潛在關係。
在OAK中，對於分別具有中值及第25百分位數之AUCss之患者，針對AUCss模擬ER關係表明ORR (估計值[預測區間])自0.13 (0.10, 0.16)減小至0.10 (0.07, 0.14)。鑒於重疊的CI、ORR之小幅減小及在此治療環境中在如藉由ORR量測之效能與OS之間缺乏相關，亦認為此ORR變化不太可能在臨床上有意義。在POPLAR中，與ORR不存在統計學上顯著之ER關係。
由於在I期popPK模型中無單一效應(即，BW、性別、ADA、白蛋白及腫瘤負荷)與AUCss之＞ 25%減小相關，故將預期與使用popPK模型鑒別出之統計學上顯著之共變數相關之AUCss變化均不超過第25百分位數之AUCss處之ORR變化或用於BIRCH (圖8C)或OAK (圖9C)之最低三分位數之阿替珠單抗暴露處之OS之HR變化。由於患有UC，預期與使用popPK模型鑒別出之該等統計學上顯著之共變數相關之阿替珠單抗暴露之倍數變化均無臨床意義或不需要進行劑量調整。
因此，認為在投與阿替珠單抗1200 mg q3w均一劑量後在體重之極限值下評估時與典型患者相比阿替珠單抗暴露之減少(即，AUCss 減小21%)不太可能需要進行劑量調整或根據BW調整。BIRCH (圖 8D )及OAK (圖 9D )之ORR與BW無統計學上顯著之關係之觀察進一步支持選擇阿替珠單抗之1200 mg q3w均一劑量。模擬表明，向在固定之1200 mg阿替珠單抗劑量後原本將處於最低四分位數之阿替珠單抗暴露下之患者投與基於體重之15 mg/kg阿替珠單抗劑量將不會改良該等患者中之ORR。阿替珠單抗之1200-mg q3w均一劑量之進一步支持來自OAK，其中OS對BW四分位數之卡普蘭-邁耶曲線(圖 12 )表明，體重較重之患者具有類似於體重較輕患者之OS。匯集之 (NSCLC 及 UC) ER 分析及 OS 建模結果
在暴露-效能評價中評估PCD4989g、IMvigor211及OAK中用阿替珠單抗治療之患者之mUC及NSCLC之ORR。該群體包含mUC及NSCLC患者(1042名具有暴露資料之阿替珠單抗治療之患者)。根據RECIST v1.1分析群體中之之ORR (確認之CR及PR之比例；研究者評價)為15.7% (1042名具有暴露資料之患者中有164名反應者)。mUC (15.9%，N=541名患者)及NSCLC (15.6%，N=501名患者)之ORR無差異，因此，在邏輯迴歸模型中不包括腫瘤類型。
如表 4 及圖 13A-13B 中所示，在所考慮之任一暴露度量(第1週期AUC、第1週期Cmax 及第1週期Cmin )下，在反應機率與阿替珠單抗暴露之間無統計學上顯著之ER關係。表 4. 在匯集之mUC及NSCLC患者中反應機率對暴露之邏輯迴歸結果之匯總。
暴露度量 ( 單位 ) N p 值 符號
第1週期AUC (μg· 天/mL) 1042 0.4195 NA
第1週期Cmax (μg/mL) 1042 0.7816 NA
第1週期Cmin (μg/mL) 1042 0.8805 NA
N：患者數量；使用Wald測試之暴露度量參數估計值之p值；符號：邏輯迴歸中暴露度量參數估計值之符號(負號指示反應機率往往隨著暴露減小；正號指示反應機率往往隨著暴露增加；NA：在不顯著時不適用。)
為減少預後因子與阿替珠單抗清除率及暴露之間之混擾，開發多變數OS模型以解釋如所概述之基線預後因子及TGI度量。中值OS在患有NSCLC之OAK患者(n = 425名治療意向[ITT]患者中388名為TGI可評估的[91%])中為467天(95% CI, 402-508天)，且在患有UC之IMvigor211患者(n = 467名ITT患者中382名為TGI可評估的[82%])中為344天(95% CI, 290-383天)。由於mUC患者中之中值OS短於NSCLC患者，故將腫瘤類型納入多變數模型中。在770名TGI可評估之患者中，764名具有暴露資料。
Log (腫瘤生長速率[KG])及基線預後因子(例如ECOG體能狀態＞0、基線腫瘤大小、白蛋白水準、乳酸去氫酶、鹼性磷酸酶、PD-L1狀態及腫瘤類型)之個體估計值係OS之強獨立預測子(表 5 )。應注意，在最終模型中解釋基線共變數後，在最終模型上測試時，第1週期阿替珠單抗暴露(第1週期之AUC、Cmin 或Cmax )不再顯著(p＞0.01)。表 5 . 在使用mUC腫瘤類型作為因子之OAK及IMvigor211中最終多變數OS模型之參數估計值。
參數 估計值 SE Z P
截距 2.946 0.3142 9.377 6.776e-21
mUC腫瘤類型 -0.1661 0.06302 -2.636 0.008378
Log(KG，週-1 ) -0.6185 0.03816 -16.21 4.372e-59
ECOG PS ＞ 0 -0.3406 0.06253 -5.447 5.13e-08
白蛋白(g/L) 0.02767 0.006164 4.489 7.169e-06
腫瘤負荷(mm) -0.002817 0.0006747 -4.175 2.974e-05
乳酸去氫酶(IU) -0.0005352 0.0001895 -2.824 0.004739
IC2/3 (對IC0/1) 0.2535 0.08514 2.977 0.002908
鹼性磷酸酶(IU) -0.001383 0.0003242 -4.265 1.998e-05
Log(標度) -0.3191 0.03497 -9.125 7.183e-20
以天分析存活時間ECOG PS= 美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態。IC =腫瘤浸潤性免疫細胞上之PD-L1表現；KG = 腫瘤生長抑制模型之腫瘤生長速率常數；mUC   =轉移性尿路上皮癌；OS =總存活率；P = Wald測試P 值 ；標度 = log(OS)之標準偏差；SE = 參數估計值之標準誤差；Z = Wald測試統計量。
即使在模型中沒有暴露，該模型在藉由暴露四分位數模擬每一腫瘤類型之OS分佈及HR方面表現良好。預測之OS資料與觀察到之OS資料之比較提供於圖 14A-14B 及圖 15A-15B 中。阿替珠單抗之平坦ER關係亦在針對基線共變數調整後藉由AUC四分位數對HR之模擬中(固定至中值)圖解說明於圖 16A-16B 中 。 實例 3 在 尿路上皮癌及非小細胞肺癌 中 阿替珠單抗 之 暴露 - 安全性關係
實施暴露-安全性分析以評價在每一單獨適應症(UC或NSCLC)以及匯集適應症(UC及NSCLC)中患者群體之安全性終點與阿替珠單抗暴露之間之可能關係。 方法尿路上皮癌
分析研究PCD4989g (UC群組)、IMvigor210 (群組1及群組2)及IMvigor211 (阿替珠單抗臂)之3至5級不良事件(AEG35)及特別受關注之不良事件(AESI)之暴露-安全性關係。藉由頻率(是/否)表徵安全性終點。對具有同等數量之個體之暴露區間(例如四分位數)計算頻率比例及95% CI。對於每一該相關，實施邏輯迴歸且報告邏輯迴歸中暴露效應之Wald測試p值。 p(AE) ~暴露 其中p(AE)係不良事件(即，AEG35或AESI)之機率且暴露係阿替珠單抗暴露度量。在第1週期基於個體PK參數根據模擬的PK特徵推導出阿替珠單抗暴露度量(AUC、Cmax 及Cmin )。非小細胞肺癌
將來自研究BIRCH、POPLAR、FIR及PCD4989g (NSCLC群組)之匯集資料及單獨OAK資料之AEG35及AESI用於暴露-安全性分析。藉由頻率(是/否)表徵該等安全性終點。對具有同等數量之個體之暴露區間(例如四分位數)計算頻率之比例及95% CI。對於每一該相關，實施邏輯迴歸且報告邏輯迴歸中暴露效應之Wald測試p值。 p(AE) ~暴露 其中p(AE)係不良事件(即，AEG35或AESI)之機率且暴露係阿替珠單抗暴露度量。在第1週期基於個體PK參數根據模擬的PK特徵推導出阿替珠單抗暴露度量(AUC、Cmax 及Cmin )。匯集之分析
如上文及實例2中之「匯集之ER分析之概述」部分中所述實施UC及NSCLC中阿替珠單抗之暴露-安全性關係之匯集之分析。
在研究PCD4989g、IMvigor211及OAK中分析所有阿替珠單抗治療之mUC及NSCLC患者中之2至5級不良事件(AEG25)、3至5級不良事件(AEG35)及特別受關注之不良事件(AESI)之暴露與安全性之間之關係。藉由頻率(是/否)表徵安全性終點。對具有同等數量之個體之暴露區間(例如四分位數)計算頻率之比例及95% CI。對於每一該相關，實施邏輯迴歸且報告邏輯迴歸中暴露效應之Wald測試p值。 p(AE) ~暴露
其中p(AE)係不良事件(即，AEG25、AEG35或AESI)之機率且暴露係阿替珠單抗暴露度量。在第1週期基於個體PK參數根據模擬的PK特徵推導出阿替珠單抗暴露度量(AUC、Cmax 及Cmin )。 結果尿路上皮癌
AEG35之發生率之分析未顯示與所研究之任何暴露度量之任何統計學上顯著之ER關係，所研究之任何暴露度量包括PCD4989g及IMvigor210中之UC患者之組合分析中之第1週期AUC (圖 17A )、Cmax (圖 17B )或AUCss (圖 17C )、或研究IMvigor211之獨立分析中之第1週期AUC (圖 18A )或Cmax ( 圖 18B ) 。
類似地，AESI之發生率之分析未顯示與所研究之任何暴露度量之任何統計學上顯著之ER關係，所研究之任何暴露度量包括PCD4989g及IMvigor210中之UC患者之組合分析中之第1週期AUC (圖 19A )、第1週期Cmax (圖 19B )或AUCss (圖 19C )、或研究IMvigor211之獨立分析中之第1週期AUC (圖 20A )或第1週期Cmax (圖 20B )。非小細胞肺癌
AEG35之發生率之分析未顯示與所研究之任何暴露度量之任何統計學上顯著之正性ER關係，所研究之任何暴露度量包括PCD4989g、BIRCH、POPLAR及FIR中之NSCLC患者之組合分析中之第1週期AUC (圖 21A )、第1週期Cmax (圖 21B )及AUCss (圖 21C )、或OAK之獨立分析中之第1週期AUC (圖 22A )、第1週期Cmax (圖 22B )或AUCss (圖 22C )。
在PCD4989g、BIRCH、POPLAR及FIR中NSCLC患者之所匯集分析之AESI之發生率分析未顯示與第1週期AUC (圖 23A )或Cmax (圖 23B )之任何統計學上顯著之ER關係，但與AUCss (圖 23C )確實具有統計學上顯著之關係。對於OAK，AESI之發生率之分析未顯示與所研究之任何暴露度量之任何統計學上顯著之ER關係，所研究之任何暴露度量包括第1週期AUC (圖 24A )、第1週期Cmax (圖 24B )或AUCss (圖 24C )。
對於自研究BIRCH、POPLAR、FIR及PCD4989g (NSCLC群組)匯集之資料，AESI包括多個不同事件；評估最頻繁之AESI (在15名患者或更多名患者中可見)與AUCss 之關係。儘管發現表明AESI之機率稍有增加，但認為此增加無臨床意義或不需要進行劑量調整。在OAK中未觀察到與AESI相關之此發現。OAK與早期匯集之研究資料之間的AESI阿替珠單抗ER對AUCss 之顯著性之間存在偏差之原因未知。亦應注意，如下文所詳述，認為在匯集之研究資料中鑒別出之AESI之ER趨勢無臨床意義。
對於自研究BIRCH、POPLAR、FIR及PCD4989g (NSCLC群組)匯集之資料，對於分別具有中值及第90百分位數之AUCss 之患者，AUCss 之邏輯迴歸模型之模擬表明AESI之機率(估計值[預測區間])自0.18 (0.16, 0.21)增加至0.22 (0.18, 0.26)。對於匯集之研究資料，預期此AESI增加無臨床意義或不需要進行劑量調整。在藉由I期popPK模型鑒別出之統計學上顯著之共變數中，模擬表明阿替珠單抗AUCss 之最大正估計變化為＞ 32%且與體重之極限值(即，10%百分位數)相關。由於單一效應不與AUCss 之＞ 32%變化相關，故預期與使用popPK模型鑒別出之統計學上顯著之共變數相關之AUCss 變化無臨床意義或不需要進行劑量調整。預期在投與阿替珠單抗1200 mg q3w均一劑量後在體重之極限值(即，第10百分位數)下評估時與典型患者相比AUCss 之升高無臨床意義或不需要根據BW進行劑量調整。匯集之 (NSCLC 及 UC) 分析
對所有具有暴露資料之阿替珠單抗治療之患有局部晚期或轉移性NSCLC或UC之患者(n = 1228)實施匯集之阿替珠單抗暴露-安全性分析。
分別在1228名患者中之209名(17.0%)及298名(24.3%)中出現等級≥ 3之AE及AESI。AE頻率在患有NSCLC之患者中與患有UC之患者相比類似(等級≥ 3之AE為14.9%對19.6%；AESI為24.6%對23.9%)；因此，在邏輯迴歸模型中不包括腫瘤類型。
在研究PCD4989g、IMvigor211及OAK中所有阿替珠單抗治療之mUC及NSCLC患者中之AEG35 (等級≥ 3之AE)之發生率之分析未顯示與所研究之任何第1週期暴露度量之任何統計學上顯著之ER關係，所研究之任何第1週期暴露度量包括第1週期AUC (圖 25A )或Cmax (圖 26A )。
類似地，在研究PCD4989g、IMvigor211及OAK中所有阿替珠單抗治療之mUC及NSCLC患者中之AESI之發生率之分析未顯示與所研究之任何第1週期暴露度量之任何統計學上顯著之ER關係，所研究之任何第1週期暴露度量包括第1週期AUC (圖 25B )或Cmax (圖 26B )。 實例 4 觀察到之阿替珠單抗暴露與預測之 840-mg q2w 及 1680-mg q4w 暴露之比較 實例 1-3 之匯總
如上文所述，對於經批准之1200-mg q3w給藥方案，關於患有轉移性UC或NSCLC之患者中之效能及安全性，阿替珠單抗展現認為無臨床意義之ER趨勢或由預後因子混擾之ER趨勢。就UC及NSCLC之效能之ER而言，尚未觀察到與ORR或OS之有臨床意義之ER關係(參見實例2)。此表明藉由經批准之1200-mg q3w給藥方案達成之暴露處於ER曲線之平坦或平穩部分。
因此，預期對反應無影響，只要任何新給藥方案達成在對經批准之1200-mg q3w給藥方案預期之範圍內之暴露即可。重要的是，預期840-mg q2w及1680-mg q4w給藥方案在此暴露範圍內。
就UC及NSCLC之安全性之ER而言，對介於10 mg/kg q3w至20 mg/kg q3w範圍內之劑量(其包括1200-mg固定劑量q3w方案)尚未觀察到阿替珠單抗之安全性之有臨床意義之ER (參見實例3)。當針對80 kg BW正規化時，840 mg q2w、1200 mg q3w及1680 mg q4w之固定劑量方案分別等效於10.5 mg/kg q2w、15 mg/kg q3w及21 mg/kg q4w。預期提供在對高達20 mg/kg q3w (在首次人類劑量範圍研究PCD4989g中投與之最高劑量，其通常係耐受良好的)之劑量範圍觀察到之範圍內之暴露的任何新的阿替珠單抗給藥方案展現之暴露-安全性關係與彼等先前觀察到的類似。預期840-mg q2w及1680-mg q4w給藥方案在對經批准之1200-mg q3w給藥方案及20 mg/kg q3w (參見實例6)觀察到之暴露範圍內。應注意，在劑量範圍研究PCD4989g中未確定最大耐受劑量(MTD)。
在此實例中，基於前述實例中所述之popPK模型預測840 mg q2w、1200 mg q3w、1680 mg q4w及20 mg/kg q3w給藥方案之虛擬患者之PK特徵。然後根據模擬的PK特徵推導出阿替珠單抗暴露度量。 方法
使用先前開發之阿替珠單抗之群體PK模型(參見前述實例)來預測虛擬患者之在第1週期及穩態時針對以下給藥方案之個體PK特徵：840 mg q2w、1200 mg q3w、1680 mg q4w及20 mg/kg q3w。
根據模擬的個體PK特徵導出阿替珠單抗暴露度量(第1週期及穩態時之Cmax 、C谷值 及AUC)，且對每一給藥方案在個體之間進行匯總。為比較涉及不同給藥區間(每2週、每3週或每4週)之若干給藥方案，亦導出第1週期及穩態時之每週AUC。計算每一給藥方案之每週AUC,ss 之幾何平均值與20-mg/kg q3w (在人類首次劑量範圍研究PCD4989g中投與之最高劑量)之每週AUC,ss 之差異。
為模擬不同阿替珠單抗方案(840 mg q2w、1200 mg q3w、每4週1680 mg [q4w]及20 mg/kg q3w)之PK參數，使用先前使用PCD4989g資料(Stroh等人(2017) Clin Pharmacol Ther doi: 10.1002/cpt.587)開發之阿替珠單抗之popPK模型(包括共變數效應)實施Monte Carlo模擬，以獲得第1週期及穩態時之虛擬個體PK特徵。在用於PK模擬之popPK模型中，發現體重、白蛋白、腫瘤負荷、治療期出現之期出現之抗藥物抗體(ADA)狀態及性別對阿替珠單抗PK具有統計學上顯著之影響。對每一方案模擬500名患者之單一重複。在控制流中提供種子數以確保模擬之再現性。自先前估計之分佈對隨機效應取樣，且個體預測不將殘差考慮在內。假設每一給藥方案之虛擬患者具有1:1男性:女性比率(男性體重為85 kg且女性體重為64 kg，使用1期資料庫中之中值體重來開發popPK模型)。將影響阿替珠單抗PK參數之其他共變數設定為類別共變數之中值或最頻繁類別：40 g/L之白蛋白水準、63 mm之基線腫瘤大小及抗藥物抗體(ADA)陰性。模擬四種給藥方案：1200 mg q3w、20 mg/kg q3w (即，1700 mg用於男性且1280 mg用於女性)、840 mg q2w及1680 mg q4w。為評價在固定劑量方案後體重對暴露之影響，向根據體重之四分位數具有中值白蛋白水準、基線腫瘤大小及ADA陰性之500名虛擬患者分配840 mg q2w或1680 mg q4w之劑量。用1期患者群體中體重之分佈除以如下四分位數：36.5 kg至63.7 kg、63.7 kg至77.0 kg、77.0 kg至90.9 kg及90.9 kg至168.0 kg。在假設截斷常態分佈之每一四分位數中對500名個體體重取樣。為維持性別與體重之間之相關，將女性之比例在第一四分位數中設定為80%，在第二四分位數中設定為50%，在第三四分位數中設定為25%，且在最後四分位數中設定為10%，如在用於開發popPK模型之1期資料庫中所觀察到。
根據模擬的個體PK特徵推導出阿替珠單抗暴露度量(第1週期：AUC [使用梯形方法計算；時間0-21天]、Cmax 及Cmin ；穩態：AUC [劑量/清除率]、Cmax 及Cmin )且對每一給藥方案在個體之間進行匯總。為比較涉及不同給藥區間(每2週、每3週或每4週)之若干給藥方案，亦推導出穩態每週AUC資料。 結果
比較每2週840 mg (q2w)及每4週1680 mg (q4w)方案與經批准每3週1200 mg (q3w)及最大評價劑量(MAD; 20 mg/kg q3w)方案之群體PK模擬的暴露。
所有可用於第1週期之研究及穩態時之popPK估計的暴露之匯總分別提供於下表 5B 及表 6 中。表 5B. 使用PopPK模型預測之第1週期中1200 mg q3w阿替珠單抗暴露度量之匯總統計量(幾何平均值，%CV) (PK可評估之群體)。
研究 劑量水準 患者數 Cmax [μg/mL] Cmin [μg/mL] AUC [μg ● 天/mL]
PCD4989g 10 mg/kg 35 259 [14.1] 41.6 [16.2] 2072 [13.5]
15 mg/kg 233 360 [19.8] 53.6 [29.4] 2717 [23.8]
20 mg/kg 147 488 [19.5] 75.0 [23.5] 3749 [22.2]
1200 mga 45 432 [19.1] 87.4 [27.2] 3334 [19.9]
JO28944 10 mg/kg 3 207 [8.4] 32.1 [8.6] 1548 [2.9]
20 mg/kg 3 509 [5.4] 82.7 [9.6] 4068 [4.1]
IMvigor210 1200 mg [群組1] 117 370 [17.8] 71.1 [32.9] 2850 [18.8]
1200 mg [群組2] 306 355 [17.8] 69.1 [28.9] 2728 [19.1]
IMvigor211 1200 mga 455 367 [19.5] 64.6 [49.5] 2762 [20.4]
BIRCH 1200 mga 652 402 [20.6] 77.6 [34.9] 3039 [22.0]
FIR 1200 mga 128 391 [19.6] 68.9 [44.4] 2855 [23.1]
POPLAR 1200 mga 140 355 [17.9] 63.1 [34.0] 2599 [20.5]
OAK 1200 mga 596 396 [22.8] 74.6 [43.3] 2978 [26.1]
AUC =濃度-時間曲線下面積；Cmax =最大血清濃度；Cmin =谷值或最小血清濃度；%CV =變異係數%；PK =藥物動力學。a 1200 mg等效於15 mg/kg (80-kg患者)。
表 6. 使用PopPK模型在穩態時1200 mg q3w阿替珠單抗暴露度量之匯總統計量(幾何平均值，%CV) (PK可評估之群體)。
研究 劑量水準 患者數 Cmax,ss [μg/mL] Cmin,ss [μg/mL] AUCss [μg ●天/mL]
PCD4989g 10 mg/kg 35 384 [16.0] 120 [33.8] 3993 [23.6]
15 mg/kg 233 522 [25.0] 148 [62.5] 5141 [40.7]
20 mg/kg 147 715 [21.7] 213 [48.5] 7206 [32.9]
1200 mga 45 634 [24.0] 193 [45.7] 6409 [33.7]
JO28944 10 mg/kg 3 307 [4.5] 97.3 [22.6] 3114 [13.6]
20 mg/kg 3 799 [9.5] 288 [17.0] 8787 [12.1]
IMvigor210 1200 mga [群組1] 117 544 [22.3] 165 [48.4] 5528 [33.2]
1200 mga [群組2] 306 513 [22.5] 150 [47.3] 5133 [32.9]
IMvigor211 1200 mga 455 520 [22.6] 142 [53.9] 5018 [34.0]
BIRCH 1200 mga 652 582 [24.9] 170 [51.8] 5770 [35.4]
FIR 1200 mga 128 550 [25.8] 145 [64.7] 5199 [41.3]
POPLAR 1200 mga 140 492 [22.7] 129 [54.6] 4636 [35.4]
OAK 1200 mga 596 570 [27.9] 162 [61.2] 5573 [38.7]
AUCss =穩態時之濃度-時間曲線下面積；Cmax,ss =穩態時之最大血清濃度；Cmin,ss =穩態時之谷值或最小血清濃度；CV =變異係數；PK =藥物動力學；q3w =每3週。a 1200 mg等效於15 mg/kg (80-kg患者)。
4種給藥方案(840-mg q2w、1200-mg q3w、1680-mg q4w及20-mg/kg q3w)之PopPK預測之模擬的阿替珠單抗暴露曲線(濃度-時間曲線)呈現於圖 27 中。展示在28天時段內顯示2個劑量之1200-mg q3w、20-mg/kg q3w及840-mg q2w；及1個劑量之1680-mg q4w的曲線。與每一給藥方案相關之相應暴露度量(預測之第1週期及穩態時之Cmax 及Cmin 值)之匯總呈現於表 7 中。表 7. 對各個方案模擬之阿替珠單抗暴露之匯總統計量(500名患者之幾何平均值[90% CI])。
方案 Cmax (μg/mL) Cmin (μg/mL)
第1週期 穩態 第1週期 穩態
1200-mg q3w 403 [274, 581] 610 [414, 891] 85 [55, 133] 194 [89, 383]
840-mg q2w 281 [187, 420] 517 [334, 801] 74 [48, 116] 226 [118, 426]
1680-mg q4w 563 [379, 822] 759 [514, 1106] 97 [58, 159] 182 [87, 369]
20-mg/kg q3w 501 [378, 665] 753 [544, 1038] 107 [70, 149] 238 [115, 443]
Cmax ： 最大血清阿替珠單抗濃度； Cmin ： 最小血清阿替珠單抗濃度； q2w ： 每 2 週； q3w ： 每 3 週； q4w ： 每 4 週
預測之每週第1週期AUC及AUCss 呈現於表 8 中。表 8. 對各個方案模擬之阿替珠單抗暴露之匯總統計量(500名患者之幾何平均值[90% CI])。
方案 每週AUC (μg.天/mL)a
第1週期 穩態 SS時與20-mg/kg q3w之差異(%)
1200-mg q3w 1048 [763, 1471] 2115 [1264, 3507] -18.5
840-mg q2w 860 [617, 1237] 2188 [1336, 3733] -15.7
1680-mg q4w 1288 [887, 1845] 2217 [1357, 3705] -14.6
20-mg/kg q3w 1305 [1002, 1683] 2596 [1592, 4140] -
AUC ： 濃度 - 時間曲線下面積； SS ： 穩態 ; q2w ： 每 2 週； q3w ： 每 3 週； q4w ： 每 4 週 a 3 週 內 ( 對於 q3w 方案 ) 、 4 週 內 ( 對於 q4w 方案 ) 及 2 週 內 ( 對於 q2w 方案 ) 之 每週 AUC
與1200-mg q3w給藥方案之預測之Cmin 相比，840-mg q2w給藥方案具有在第1週期時低13%之預測之Cmin 濃度及在穩態時高16%之預測之Cmin 濃度。然而，在第1週期及穩態時對840-mg q2w方案預測之Cmin 值仍比Cmin 目標濃度(6 μg/mL (Deng等人(2016) MAbs doi: 10.1080/19420862.2015.1136043))至少大10倍(＞10倍)。在第1週期及穩態時，840-mg q2w給藥方案之預測之Cmax 低於1200-mg q3w給藥方案之預測之Cmax 。
與1200-mg q3w給藥方案之預測之Cmin 相比，1680-mg q4w給藥方案(等效於80-kg患者之21-mg/kg q4w劑量)具有在第1週期時高14%之預測之Cmin 及在穩態時低6%之預測之Cmin 。然而，在第1週期及穩態時1680-mg q4w方案之預測之Cmin 值仍比Cmin 目標濃度(6 μg/mL)大至少10倍(＞10倍)。
相對於20-mg/kg給藥方案之預測之幾何平均值Cmax ，1680-mg q4w方案之預測之Cmax 分別在第1週期時高12%及在穩態時高0.8%，且與對PCD4989g中之20-mg/kg q3w給藥方案觀察到之暴露一致(Stroh等人(2017) Clin Pharmacol Ther doi: 10.1002/cpt.587; Center for Drug Evaluation and Research (2016) BLA 761034 Clinical Pharmacology Review - Atezolizumab，可在網站www[dot]accessdata[dot]fda[dot]gov/drugsatfda_docs/nda/2016/761034Orig1s000ClinPharmR.pdf上獲得)。在第1週期及穩態時對1680-mg q4w方案預測之Cmax 之第90百分位數分別為754 μg/mL及1037 μg/mL。儘管存在第1週期Cmax 高於20-mg/kg給藥方案之此趨勢，但1680-mg q4w給藥方案預測之暴露仍在對研究PCD4989g中之20-mg/kg q3w給藥方案觀察到之暴露之範圍內(圖 28 )。
在穩態時對840 mg q2w及1680 mg q4w方案之預測之每週AUC比對1200 mg q3w模擬之預測之每週AUC分別高3.5%及4.8%。
當考慮固定劑量方案時，由於在阿替珠單抗popPK模型中清除率及體積受體重之影響(Stroh等人(2017) Clin Pharmacol Ther doi: 10.1002/cpt.587)，預期具有較低體重之患者將展現高於較重患者之阿替珠單抗暴露。為進一步評估q2w及q4w方案，藉由840 mg q2w及1680 mg q4w之劑量水準之體重之四分位數模擬Cmin 或Cmax (表 9 )。
對於1680-mg q4w方案，第1週期及穩態之最低體重四分位數(＜ 63.7 kg，大多數為女性)之預測之Cmax 值分別為692 μg/mL及950 μg/mL，其在對1200 mg q3w及20 mg/kg q3w觀察到之Cmax 值之範圍內(Stroh等人(2017) Clin Pharmacol Ther doi: 10.1002/cpt.587; Center for Drug Evaluation and Research (2016) BLA 761034 Clinical Pharmacology Review - Atezolizumab，可在網站www[dot]accessdata[dot]fda[dot]gov/drugsatfda_docs/nda/2016/761034Orig1s000ClinPharmR.pdf上獲得)。對於840-mg q2w方案，第1週期及穩態之最高體重四分位數(＞ 90.9 kg，大多數為男性)預測之Cmin 值分別為58及158 μg/mL，其在對1200 mg q3w觀察到之Cmin 值及大於6 μg/mL之Cmin 目標濃度範圍內。
如上文所述，採用1680-mg q4w方案之具有最低體重之患者之預測Cmax 值在研究PCD4989g中之20-mg/kg q3w給藥方案之觀察到之Cmax 值之範圍內(圖 28 )。表 9. 藉由體重四分位數模擬的阿替珠單抗Cmax 及Cmin 值。
體重四分位數，kga
[36.5, 63.7) [63.7, 77.0) [77.0, 90.9) [90.9, 168.0]
840 mg q2w Cmin (90% PI), μg/mL
第1週期 93 (64-136) 77 (54-110) 67 (45-98) 58 (40-84)
穩態 299 (165-549) 241 (132-426) 197 (103-366) 158 (78-296)
1680 mg q4w Cmax (90% PI), μg/mL
第1週期 692 (505-950) 573 (407-784) 506 (368-675) 425 (313-586)
穩態 950 (692-1325) 781 (564; 1052) 683 (499-939) 562 (405-777)
顯示幾何平均值及90% PI (對於500名患者)。Cmax =最大血清阿替珠單抗濃度，Cmin = 最小(谷值)血清阿替珠單抗濃度，PI = 預測區間，q2w =每2週，q4w= 每4週。a 對於區間符號格式，[a, b)，包括a，且不包括b，使得a ≤ x ＜ b
總之，預期1680-mg q4w及840-mg q2w方案具有與經批准之1200 mg q3w方案相當之效能(例如ORR及OS)及安全性。由於840-mg q2w及1680-mg q4w方案之預測之暴露(Cmin )超過目標濃度(6μg/mL)且在經批准之1200-mg q3w方案之Cmin 值之範圍內，並且在以1200-mg q3w (參見實例2)給藥之NSCLC或UC患者中阿替珠單抗暴露與ORR或OS無臨床意義之ER關係，預期與經批准之1200-mg q3w方案相比，使用840-mg q2w或1680-mg q4w方案對反應無影響。
類似地，在以1200-mg q3w或20-mg/kg (參見實例3)給藥之NSCLC或UC患者中，由於840-mg q2w及1680-mg q4w方案之預測之Cmax 值在通常耐受良好之20-mg/kg之最大評價劑量之Cmax 值之範圍內，且阿替珠單抗暴露與≥ 3級AE或AESI之無臨床意義之ER關係，故預期840-mg q2w及1680-mg q4w方案具有類似於經批准之1200-mg q3w方案之安全性特徵。此進一步由以下患者中之安全性特徵之詳細評價支持：(1)接受20 mg/kg q3w對1200 mg q3w給藥方案之患者，(2)具有低BW之患者，(3) Cmax 大於1680-mg q4w方案之預測之第90百分位數之患者，(4) Cmax 大於1680-mg q4w (參見實例6-9)之預測之平均值之患者。 實例 5 TNBC 中 popPK 預測之 840-mg q2w 暴露 之 驗證
在此實例中，使用3期IMpassion130 (NCT02425891)資料來驗證840 mg q2w之PK模擬。 材料及方法
基於先前1期popPK模型(外部評估)實施預測校正之視覺預測檢查(pcVPC)。使用1期popPK模型基於在IMpassion130中觀察到之阿替珠單抗濃度-時間特徵推導出個體PK參數估計值。使用實際給藥及患者共變數(體重、性別、ADA狀態、白蛋白水準及腫瘤負荷)及1期popPK模型模擬IMpassion130中阿替珠單抗治療之患者之PK資料(1000個重複)。比較在IMpassion130中觀察到之阿替珠單抗峰值(Cmax )及谷值(Cmin )濃度與相應預測分佈。 結果
作為1期popPK模型之外部評估且為確認840-mg q2w PK模擬，基於基線患者共變數(pcVPC)模擬來自IMpassion130研究之阿替珠單抗加nab-太平洋紫杉醇q2w臂之PK。443名(在445名中)阿替珠單抗治療之患者具有可評估之血清樣品用於PK分析，總共2232個樣品。結果呈現於圖 29 中。劑量1及穩態暴露度量類似於基於1期popPK模型對840-mg q2w給藥方案預測之彼等暴露度量。在長期投與(劑量2、4、6、14及30+)後對popPK模型觀察到阿替珠單抗暴露資料之中值及第五百分位數低於預測(谷值)之趨勢，此與阿替珠單抗之時間依賴性清除率一致(Tecentriq (阿替珠單抗) [包裝插頁]. South San Francisco, CA: Genentech, Inc.; 2019. South San Francisco, CA, USA: Genentech, Inc)。 實例 6 研究 PCD4989g 之 臨床安全性資料 之匯總 ，包括 20 mg/kg q3w ( 在研究 PCD4989g 中 測試之 最高劑量 )
20-mg/kg q3w劑量提供類似於對1680-mg q4w固定劑量給藥方案預測之穩態最大值或759 μg/mL之Cmax 濃度之一系列之臨床暴露。在20-mg/kg劑量水準下未觀察到劑量限制毒性，且尚未顯示所報告AE之發生率及強度依賴於劑量。因此，尚未確立最大耐受劑量。
在此實例中，分析研究PCD4989g中阿替珠單抗之安全性。Cmax 高 於 或 低於對 1680 mg 劑量預測之 Cmax 之 患者 中 不良事件 之 分析
在來自研究PCD4989g之640名安全性可評估之患者中，82名患者鑒別為具有觀察到之在任何時間高於759 μg/mL之Cmax ；該等患者中之62名來自20-mg/kg劑量群組。然後在研究PCD4989g中比較對此組82名患者觀察到之安全性與觀察到之Cmax ≤ 759 μg/mL之其餘558名患者(表 10 )。表 10. 在研究PCD4989g中患者之總體安全性特徵。
參數 Cmax ＞ 759 μg/mL (N = 82) Cmax ≤ 759 μg/mL (N = 558) 所有患者 (N = 640)  
任一AE 81 (98.8%) 546 (97.8%) 627 (98.0%)  
相關AE 62 (75.6%) 389 (69.7%) 451 (70.5%)  
3-4級AE 31 (37.8%) 289 (51.8%) 320 (50.0%)  
相關3-4級AE 12 (14.6%) 78 (14.0%) 90 (14.1%)  
5級AE 0 (0.0%) 10 (1.8%) 10 (1.6%)  
相關5級AE 0 (0.0%) 3 (0.5%) 3 (0.5%)  
SAE 29 (35.4%) 240 (43.0%) 269 (42.0%)  
相關SAE 9 (11.0%) 50 (9.0%) 59 (9.2%)  
引起藥物中斷之AE 2 (2.4%) 28 (5.0%) 30 (4.7%)  
AE =不良事件；Cmax =觀察到之最大濃度；SAE =嚴重不良事件。
總體上，在研究PCD4989g中，觀察到之Cmax ＞ 759 μg/mL之82名患者及觀察到之Cmax ≤ 759 μg/mL之558名患者之安全性特徵似乎相當且與阿替珠單抗單一療法或基線疾病之已知風險一致。
舉例而言，在常見AE (≥ 20%之患者)中，大多數在Cmax ＞ 759 μg/mL之患者及Cmax ≤ 759 μg/mL之患者中係相似的，該等常見AE包括疲勞、發燒、惡心、腹瀉、便秘、呼吸困難及食欲下降。在Cmax ＞ 759 μg/mL之患者及Cmax ≤ 759 μg/mL之患者中以較高比例(≥ 5%差異)報告之AE係疲勞、風寒、流行性感冒樣疾病、惡心、咳嗽、呼吸困難、痰性咳嗽、咳血、肺炎、肌肉骨骼疼痛、食欲下降、乾皮、上呼吸道感染及竇炎。該等事件之嚴重程度主要為1級或2級，報告為3級或4級之1例惡心及5例呼吸困難除外。認為預期該等事件隨著研究治療或潛在疾病發生。
Cmax ＞ 759 μg/mL之患者比Cmax ≤ 759 μg/mL之患者經歷更多如由研究者評價之研究治療相關之AE (75.6%對69.7%)。大多數最常見之治療相關AE (≥ 10%之患者)在Cmax ＞ 759 μg/mL之患者及Cmax ≤ 759 μg/mL之患者中係相似的。Cmax 高於或低於 對 1680 mg 劑量預測之 Cmax 之 患者 中 嚴重不良事件 之 分析
Cmax ≤ 759 μg/mL之患者(43.0%)中經歷嚴重AE (SAE)之患者之比例高於Cmax ＞ 759 μg/mL之患者(35.4%)，且在Cmax ≤ 759 μg/mL之患者(33.7%)中3-4級SAE亦高於Cmax ＞ 759 μg/mL之患者(25.6%)。在兩個亞組中報告之常見SAE (≥ 2%之患者)包括呼吸困難(2.4%對3.9%)及發燒(3.7%對2.9%)。感染及胃腸道病症在Cmax ≤ 759 μg/mL亞組中發生之頻率大於Cmax ＞ 759 μg/mL亞組，然而，未鑒別出個別首選術語(PT)來解釋上述差異。
在Cmax ＞ 759 μg/mL之患者中無致命性AE；在Cmax ≤ 759 μg/mL之患者中有10個致命性AE (1.7%)。10個致命性事件包括以下：呼吸衰竭、肺炎、肺高血壓、敗血症、頭部損傷、過量服藥(酒精及嗎啡)、急性心肌梗塞、肝衰竭、肝血腫及死亡(未知病因)。
在Cmax ＞ 759 μg/mL之患者中，2個(2.4%)患者報告導致研究藥物戒斷之AE，其低於在Cmax ≤ 759 μg/mL之患者中報告之頻率(28, 5.0%)。在Cmax ＞ 759 μg/mL患者組中導致研究藥物戒斷之兩個AE係血液膽紅素增加及結腸炎，其係阿替珠單抗之已知AE。
基於來自觀察到之Cmax ＞ 759 μg/mL之患者之此安全性資料分析，預期劑量為1680 mg q4w之阿替珠單抗具有良好耐受性及可管控之安全性特徵。 實例 7 基於研究 PCD4989g 、 IMvigor211 及 OAK 之 阿替珠單抗治療 組之 安全性分析 之比較 方法分析群體
此分析內之安全性群體包括來自研究PCD4989g、IMvigor211及OAK之接受至少一個劑量之阿替珠單抗之患者，其中患者根據所接受之實際治療分配至治療組。將以下治療組及亞組用於安全性分析： 研究PCD4989g： ○    「PCD4989g 20 mg/kg」 (N = 146)：在研究PCD4989g中接受20 mg/kg IV q3w之阿替珠單抗劑量之患者。 ○    「PCD4989g 1200 mg」 (N = 210)：在研究PCD4989g中接受1200 mg IV q3w之阿替珠單抗劑量之患者。 根據BW之研究PCD4989g亞組： ○    「最低四分位數BW PCD4989g 20 mg/kg」 (N = 37)：在以20 mg/kg阿替珠單抗給藥之研究PCD4989g中具有該群組中BW分佈之最低四分位數中之BW之患者。 ○    「前3四分位數BW PCD4989g 20 mg/kg」 (N = 109)：具有可用於此劑量群組中之BW之剩餘患者。 根據觀察到之第1週期Cmax 值之研究PCD4989g亞組 ○    「PCD4989g 20 mg/kg ＞第90百分位數Cmax 」 (N = 4)：在以20 mg/kg阿替珠單抗給藥之研究PCD4989g中第1週期Cmax 值大於對1680 mg阿替珠單抗IV預測之Cmax 之第90百分位數的患者。 ○    「PCD4989g 20 mg/kg ≤第90百分位數Cmax 」 (N = 134)：在以20 mg/kg阿替珠單抗給藥之研究PCD4989g中第1週期Cmax 值高達對1680 mg阿替珠單抗IV預測之Cmax 之第90百分位數之患者。 ○    「PCD4989g 20 mg/kg ＞平均Cmax 」 (N = 40)：在以20 mg/kg阿替珠單抗給藥之研究PCD4989g中第1週期Cmax 值大於對1680 mg阿替珠單抗IV預測之Cmax 之平均值之患者。 ○    「PCD4989g 20 mg/kg ≤平均Cmax 」 (N = 98)：在以20 mg/kg阿替珠單抗給藥之研究PCD4989g中第1週期Cmax 值高達對1680 mg阿替珠單抗IV預測之Cmax 之平均值之患者。
如上文之研究PCD4989g 20 mg/kg亞組，但使用患者之第1週期模型預測之Cmax 值替代觀察到之Cmax 值
研究GO28915 (OAK; N = 609)：接受1200 mg IV q3w之阿替珠單抗劑量之研究GO28915中之患者。
研究GO29294 (IMvigor211; N = 459)：接受1200 mg IV q3w之阿替珠單抗劑量之研究GO29294中之患者。安全性參數
使用藥事管理的標準醫學術語集(Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA 20.1版)將研究PCD4989g、IMvigor211及OAK之AE術語編碼至首選術語。根據國家癌症研究院常見不良事件評價準則4.0版(NCI CTCAE v4.0)準則對AE嚴重程度進行分級。
出於此分析之目的，根據醫學概念使用一組使用MedDRA標準化SMQ、委託者定義之不良事件分組之術語(AEGT)及高水準術語(HLT)之綜合性定義自AE臨床資料庫來鑒別特別受關注之AE (AESI)。醫學概念包括阿替珠單抗相關之重要經鑒別風險及潛在風險及使用其他免疫檢查點抑制劑報告之類別效應。
對需要使用皮質類固醇治療之AESI實施單獨分析。該等AE係使用以下準則來鑒別： ●    AE術語在特別受關注之AE之分組中 ●    全身性皮質類固醇開始之日期為AE發作日或直至AE發作日後之30天 ●    全身性皮質類固醇開始之日期在AE解決日之前
基於標準藥物籃來鑒別皮質類固醇。全身性使用定義為不具以下投與途徑中之任一者之任何藥物：經耳(的)、膀胱內、玻璃體內、經鼻、眼部、呼吸(吸入)、局部或***。
為捕獲潛在輸注相關之反應(IRR)，對在阿替珠單抗輸注24小時期間或之內發作之AE實施分析。 結果安全性特徵 之 概述
如圖 30 中所示，以20 mg/kg q3w劑量給予之阿替珠單抗之總體安全性特徵類似於在以固定1200 mg q3w劑量給予時觀察到之總體安全性特徵。在治療組之間觀察到發生率之一定差異，其中與其他治療組相比，在研究PCD4989g 20 mg/kg中AESI及IRR (輸注24小時內之AE)之發生率較高。對於AESI，觀察到更頻繁的免疫介導之皮疹以及肝功能測試異常，且對於IRR，20 mg/kg治療組中之較高發生率主要由更多的關節痛、皮疹及風寒之事件造成。常見 AE
對於所有治療組，相似比例之患者經歷至少一個任一等級之AE (99.3% PCD4989g 20 mg/kg對96.7% PCD4989g 1200 mg對94.4% OAK對95.9% IMvigor211)。
在20 mg/kg及1200 mg治療組中最頻繁觀察到之AE係相似的。在20 mg/kg群組中與任一1200 mg治療組相比具有≥ 10%差異之彼等AE係呼吸困難、惡心及嘔吐之一般化症狀。在該等AE中，與所有1200 mg治療組相比，在20 mg/kg群組中觀察到之具有較高發生率之唯一事件係呼吸困難(在PCD4989g (20 mg/kg, N = 146)中為32.9%；在PCD4989g (1200 mg, N=210)中為18%；在OAK (1200 mg, N=609)中為19.5%；在IMvigor211 (1200 mg, N=459)中為15.0%)。認為個體AE發生率之該等發現繼發於潛在疾病且不太可能歸因於20 mg/kg群組中之潛在暴露。根據強度之 AE
與其他治療組相比，在IMvigor211中較高比例之患者(59.5%)經歷至少一個≥ 3級之AE (49.3% PCD4989g 20 mg/kg對55.2% PCD4989g 1200 mg對40.2% OAK)。
在治療組之間觀察到貧血(5.5% PCD4989g 20 mg/kg (N=146)對5.7% PCD4989g 1200 mg (N=210)對2.3% OAK 1200mg (N=609)對10.2% IMvigor211 1200 mg (N=459))及***(0.7% PCD4989g 20 mg/kg (N=146)對1.4% PCD4989g 1200 mg (N=210)對0.2% OAK 1200mg (N=609)對5.7% IMvigor211 1200 mg (N=459))≥ 5%之發生率差異。貧血及***在IMvigor211中以較高頻率報告，此與通常在膀胱癌群體中觀察到之結果一致。嚴重 AE
總體上，在所有治療組中，經歷至少一個SAE之患者之比例係相似的，OAK中之較低發生率除外(42.5% PCD4989g 20 mg/kg對44.3% PCD4989g 1200 mg對33.5% OAK對45.5% IMvigor211)。與1200 mg治療組相比在20 mg/kg群組中具有具有≥ 2%差異之彼等SAE係呼吸困難、腹痛、胸膜滲出液及骨痛之PT。在該等SAE中，與任一1200 mg治療組相比在20 mg/kg群組中觀察到之具有較高發生率之唯一事件係呼吸困難(6.2% PCD4989g 20 mg/kg (N=146)；3.8% PCD4989g 1200 mg (N=210)；2.1% OAK 1200mg (N=609)；1.5% IMvigor211 1200 mg (N=459))。認為個體AE發生率之此發現繼發於潛在疾病且不太可能歸因於20 mg/kg群組中之潛在暴露。導致戒斷之 AE
與PCD4989g 1200 mg之4.3%、OAK中之8.2%及IMvigor211中之8.1%相比，20 mg/kg治療組中導致戒斷之AE之發生率為4.8%。
在20 mg/kg群組中有7名患者因以下事件中斷阿替珠單抗：心力衰竭、死亡、無力、疾病進展、膀胱癌、低氧及呼吸衰竭。特別受關注 之 AE
在所有治療組中，在20 mg/kg治療組(47.3%)中具有至少一個AESI之患者之比例高於1200 mg治療組(36.2% PCD4989g 1200 mg對32.7% OAK對33.8% IMvigor211)。
在所有治療組中最頻繁報告之事件係免疫介導之皮疹(17.1% PCD4989g 20 mg/kg對6.7% PCD4989g 1200 mg對9.7% OAK對11.3% IMvigor211)及肝功能測試中之升高(ALT增加[6.2%對10.5%對5.7%對4.1%]及AST增加[6.2%對11.4%對6.2%對4.4%])。
20 mg/kg治療組中較高之AESI發生率主要由更多免疫介導之皮疹事件(主要為1-2級)造成。其他AESI之發生率及類型在治療組之間係相似的。
因AESI接受皮質類固醇之患者之比例在所有治療組之間係相似的(9.6% PCD4989g 20 mg/kg對9.5% PCD4989g 1200 mg對9.2% OAK對9.2% IMvigor211)。
需要使用皮質類固醇之最常見(在任一治療組中＞ 2%之患者) AESI包括肺炎(2.7%對1.4%對1.0%對1.1%)、增加的ALT (0%對2.9%對1.0%對0.4%)及增加的AST (0%對2.9%對0.8%對0.7%)。在 輸注 24 小時 內發生之 AE
在20 mg/kg治療組(83.6%)中在輸注24小時內經歷至少一個AE之患者之比例高於1200 mg治療組(68.6% PCD4989g 1200 mg對70.4% OAK對67.5% IMvigor211)。
20 mg/kg治療組中之較高發生率主要由更多的關節痛(9.6% PCD4989g 20 mg/kg (N=146)；4.8% PCD4989g 1200 mg (N=210)；4.4% OAK 1200 mg (N=609)；3.3% IMvigor211 1200mg (N=459))、皮疹(6.8% PCD4989g 20 mg/kg (N=146)；1.4%；3.6% OAK 1200 mg (N=609)；2.6% IMvigor211 1200mg (N=459))及風寒(5.5% PCD4989g 20 mg/kg (N=146)；1.0% PCD4989g 1200 mg (N=210)；1.6% OAK 1200 mg (N=609)；2.0% IMvigor211 1200mg (N=459))事件造成。所有事件均報告為1-2級。在輸注24小時內發生之其他AE之發生率及類型在治療組之間通常係相似的。
在24小時內AE之較高發生率可歸因於資料捕獲方法：在研究PCD4989g中，與IRR相關之事件捕獲為個體AE且研究OAK及IMvigor211捕獲IRR而非個體AE之診斷。另外，在輸注24小時內報告之最常見AE係已知在此患者群體中發生之主要一般化症狀(例如食慾下降、疲勞、無力)。IRR係阿替珠單抗及其他單株抗體之已知風險。儘管關節痛、皮疹及風寒可為通常與IRR之發生相關之一系列症狀之一部分，但該等一般化症狀亦可與併發性疾病或潛在疾病一起發生。另外，亦在所有亞組中輸注之24小時窗外報告該等AE。因此，認為IRR之發生不與20 mg/kg治療組相關。 實例 8 在 研究 PCD4989g 20 mg/kg 中根據 第 1 週期 Cmax 低於 或 高於對 1680 mg 劑量預測之 第 90 百分位數 Cmax 值 之 患者亞組
在PCD4989g 20mg/kg治療組中觀察到第1週期Cmax 值＞對1680 mg劑量預測之第90百分位數Cmax 值之患者數量極小(n = 4)，因此無法自該等分析得出資料解釋或結論。
然而，在PCD4989g 20mg/kg觀察到之＞第90百分位數Cmax 亞組中四名患者之≥3級AE之描述性安全性資訊呈現於下文中： ●    患者A死於惡性贅瘤進展之第81天，其報告為5級事件。此患者亦具有肝轉移史且經歷第64天之4級AE血液膽紅素增加及第70天之3級AE ALT及AST增加。 ●    患者B報告第43天之3級AE高血壓及第923天之3級AE病理性破裂。 ●    患者C分別在第44天、第93天及第102天報告3級AE增加的國際正規化比率、疲勞及呼吸困難。 ●    患者D死於惡性贅瘤進展之第145天，其報告為5級AE。
總體上，使用觀察到之Cmax 之PCD4989g 20mg/kg第1週期Cmax 亞組分析之結果非常類似於使用模型預測之Cmax 之彼等結果(表 11 )。表 11. 藉由觀察到或建模之第1週期Cmax (低於/高於對1680 mg阿替珠單抗IV預測之第90百分位數Cmax )分開之接受阿替珠單抗20 mg/kg IV q3w之患者(阿替珠單抗治療之安全性可評估之患者)中不良事件之總體匯總。
   PCD4989g (20 mg/kg)所觀察≤第90百分位數Cmax (N = 134) PCD4989g (20 mg/kg)所觀察＞第90百分位數Cmax (N = 4) PCD4989g (20 mg/kg)建模≤第90百分位數Cmax (N = 142) PCD4989g (20 mg/kg)建模＞第90百分位數Cmax (N = 3)
具有至少一個AE之總患者數 133 (99.3%) 4 (100.0%) 141 (99.3%) 3 (100.0%)
總死亡數 90 (67.2%) 4 (100.0%) 98 (69.0%) 2 (66.7%)
具有至少一個以下AE之總患者數：            
具有致命性結果之AE 2 (1.5%) 0 2 (1.4%) 0
嚴重AE 57 (42.5%) 1 (25.0%) 61 (43.0%) 0
3-5級AE 63 (47.0%) 3 (75.0%) 71 (50.0%) 0
導致戒斷治療之AE 6 (4.5%) 0 7 (4.9%) 0
AESI 63 (47.0%) 2 (50.0%) 67 (47.2%) 2 (66.7%)
需要使用皮質類固醇之AESI 12 (9.0%) 0 14 (9.9%) 0
輸注24小時內之AE 113 (84.3%) 3 (75.0%) 121 (85.2%) 1 (33.3%)
實例 9 在 研究 PCD4989g 20 mg/kg 中 根據 第 1 週期 Cmax 低於 或 高於對 1680 mg 劑量預測之 平均 Cmax 之 患者亞組
在此實例中，分析研究PCD4989g中之患者亞組之安全性。 材料及方法
自以下匯總患者亞組之AE頻率：(1)自接受阿替珠單抗20 mg/kg q3w之PCD4989g基於與對1680-mg q4w方案預測之Cmax 相關之Cmax 值，及(2)自PCD4989g及OAK基於體重四分位數(最低四分位數對四分位數2-4)。在該等分析中，亦指定AESI是否需要使用皮質類固醇。 結果
表 12 提供PCD4989g中20-mg/kg q3w阿替珠單抗治療之患者之安全性匯總，其中所觀察到之第1週期Cmax 係相對於1680-mg q4w方案之預測之平均Cmax 。總體安全性特徵在觀察到之第1週期Cmax ≤對1680 mg劑量預測之平均Cmax 值的研究PCD4989g 20 mg/kg患者亞組與觀察到之第1週期Cmax ＞對1680 mg劑量預測之平均Cmax 值的研究PCD4989g 20 mg/kg患者亞組之間通常係相似的(表 12 )。通常，AE頻率在該等組之間係相似的。在各組中相對於1680-mg q4w方案之預測之平均Cmax 基於PCD4989g患者之建模Cmax (即，藉由popPK模型估計之個體預測)獲得相似結果。
總體上，PCD4989g 20mg/kg觀察到之第1週期Cmax 之結果類似於PCD4989g 20mg/kg建模之第1週期Cmax 。表 12. 藉由觀察到或建模之第1週期Cmax (低於/高於對1680-mg阿替珠單抗IV預測之平均Cmax )分開之接受阿替珠單抗20-mg/kg IV q3w (PCD4989g)之患者(阿替珠單抗治療之安全性可評估之患者)中不良事件之總體匯總。
   PCD4989g (20 mg/kg)所觀察≤平均Cmax (N = 98) PCD4989g (20 mg/kg)所觀察＞平均Cmax (N = 40) PCD4989g (20 mg/kg)建模≤平均Cmax (N = 117) PCD4989g (20 mg/kg)建模＞平均Cmax (N = 28)
具有至少一個AE之總患者數 97 (99.0%) 40 (100.0%) 116 (99.1%) 28 (100.0%)
總死亡數 70 (71.4%) 24 (60.0%) 81 (69.2%) 19 (67.9%)
具有至少一個以下AE之總患者數：            
具有致命性結果之AE 2 (2.0%) 0 2 (1.7%) 0
嚴重AE 43 (43.9%) 15 (37.5%) 49 (41.9%) 12 (42.9%)
3-5級AE 52 (53.1%) 14 (35.0%) 61 (52.1%) 10 (35.7%)
導致自治療戒斷之AE 5 (5.1%) 1 (2.5%) 7 (6.0%) 0
AESI 47 (48.0%) 18 (45.0%) 54 (46.2%) 15 (53.6%)
需要使用皮質類固醇之AESI 8 (8.2%) 4 (10.0%) 12 (10.3%) 2 (7.1%)
輸注24小時內之AE 78 (79.6%) 38 (95.0%) 96 (82.1%) 26 (92.9%)
包括阿替珠單抗治療之安全性可評估之患者。AE = 不良事件，AESI =特別受關注之不良事件，Cmax =最大血清阿替珠單抗濃度，q3w = 每3週，q4w =每4週。
對於兩個治療亞組，相似比例之患者經歷至少一個任一等級之AE (所觀察≤平均Cmax 99.0%對所觀察＞平均Cmax 100.0%)。具有≥ 10%發生率差異之任一等級之AE係食欲下降(在＞平均Cmax 亞組中最常見)及貧血(在≤平均Cmax 亞組中最常見)。
與所觀察＞平均Cmax 亞組(35.0%)相比，在所觀察≤平均Cmax 亞組中較高比例之患者(53.1%)經歷至少一個≥ 3級AE。
藉由PT報告之最常見(在任一治療組中＞ 5%之患者)之≥ 3級AE係呼吸困難、貧血及疲勞(表 13 )。在＞平均Cmax 亞組中無以較高(≥ 5%)發生率發生之≥ 3級AE；在≤平均Cmax 亞組中比所觀察＞平均Cmax 亞組中更常發生之事件係呼吸困難及貧血。表 13. 在任一亞組(阿替珠單抗治療之安全性可評估之患者)中＞5%之患者中報告之≥3級AE
MedDRA首選術語 PCD4989g (20 mg/kg)所觀察≤平均Cmax (N = 98) PCD4989g (20 mg/kg)所觀察＞平均Cmax (N = 40)
呼吸困難 10 (10.2%) 1 (2.5%)
貧血 8 (8.2%) 0
疲勞 5 (5.1%) 1 (2.5%)
第 1 週期 Cmax 低於 或 高於對 1680 mg 劑量預測之 Cmax 平均 值 之 患者 中 嚴重不良事件 之 分析
對於兩個治療亞組，相似比例之患者經歷至少一個SAE (43.9%所觀察≤平均Cmax 對37.5%所觀察＞平均Cmax )。呼吸困難在≤平均Cmax 亞組中比在所觀察＞平均Cmax 亞組中更常發生(表 14 )。表 14. 在任一亞組(阿替珠單抗治療之安全性可評估之患者)中≥5%之患者中報告之嚴重不良事件。
MedDRA首選術語 PCD4989g (20 mg/kg)所觀察≤平均Cmax (N = 98) PCD4989g (20 mg/kg)所觀察＞平均Cmax (N = 40)
呼吸困難 8 (8.2%) 0
骨痛 1 (1.0%) 2 (5.0%)
發燒 1 (1.0%) 2 (5.0%)
導致 第 1 週期 Cmax 低於 或 高於對 1680 mg 劑量預測之 Cmax 平均 值 之 患者 中之 戒斷 之 不良事件 之 分析
總體上，極少患者會因AE而中斷阿替珠單抗(5.1%所觀察≤平均Cmax 對2.5%所觀察＞平均Cmax )。在單一患者中報告導致戒斷之事件。≤平均Cmax 中之五名患者因心力衰竭、無力、死亡、疾病進展、低氧及呼吸衰竭而中斷。＞平均Cmax 中之一名患者因疾病進展而中斷。第 1 週期 Cmax 低於 或 高於對 1680 mg 劑量預測之 Cmax 平均 值 之 患者 中 特別受關注之不良事件 之 分析
總體上，在兩個亞組中相似比例之患者經歷至少一個AESI (48.0%所觀察≤平均Cmax 對45.0%所觀察＞平均Cmax )。免疫介導之皮疹(19.4%對12.5%)及肝功能測試異常(增加的ALT 7.1%對5.0%；增加的AST 6.1%對7.5%)係兩個亞組中最頻繁報告之AESI。
總體上，在兩個亞組中相似比例之患者因AESI而接受皮質類固醇(8.2%所觀察≤平均Cmax 對10.0%所觀察＞平均Cmax )。最常報告之需要使用皮質類固醇之AESI係肺炎(每一亞組中有2名患者)及皮疹(2名患者對0名患者)。在 第 1 週期 Cmax 低於 或 高於對 1680 mg 劑量預測之 Cmax 平均 值 之 患者 中在 輸注 24 小時 內發生之 不良事件 之 分析
與所觀察≤平均Cmax 亞組(79.6%)相比，在所觀察＞平均Cmax 亞組中較高比例之患者(95.0%)在輸注24小時內經歷輸注AE。
在所觀察＞平均Cmax 亞組中更頻繁發生(≥ 5%)之事件係惡心、無力及腹瀉(表 15 )。表 15. 在任一亞組(阿替珠單抗治療之安全性可評估之患者)中＞10%之患者中報告之在輸注24小時內發生之常見不良事件。
MedDRA首選術語 PCD4989g (20 mg/kg)所觀察≤平均Cmax (N = 98) PCD4989g (20 mg/kg)所觀察＞平均Cmax (N = 40)
疲勞 12 (12.2%) 7 (7.5%)
便秘 9 (9.2%) 5 (12.5%)
惡心 8 (8.2%) 6 (15.0%)
無力 6 (6.1%) 5 (12.5%)
腹瀉 4 (4.1%) 5 (12.5%)
根據 劑量 組之 安全性
根據暴露亞組評估觀察到之安全性資料。
表 16 提供PCD4989g之根據劑量組之阿替珠單抗暴露之匯總。在10 mg/kg q3w至20 mg/kg q3w及1200 mg q3w之劑量範圍內，中值治療持續時間介於2.07個月至9.48個月範圍內，且中值劑量數介於4至14.5範圍內。表 16. 根據劑量組之阿替珠單抗暴露：PCD4989g之阿替珠單抗治療之患者。
   10 mg/kg q3w IV (n = 36) 15 mg/kg q3w IV (n = 236) 20 mg/kg q3w IV (n = 146) 1200 mg q3w IV (n = 228)
治療持續時間            
n 36 236 146 228
平均值(SD) 15.38 (18.17) 10.44 (15.93) 8.55 (11.98) 4.43 (7.18)
中值(Min-Max) 9.48 (0.0-67.0) 3.42 (0.0-64.7) 4.62 (0.0-69.1) 2.07 (0.0-40.7)
劑量數            
n 36 236 146 228
平均值(SD) 16.5 (15.3) 14.0 (19.3) 11.5 (13.5) 7.1 (10.1)
中值(Min-Max) 14.5 (1-61) 6 (1-79) 7 (1-96) 4 (1-60)
持續時間指示月數，SD =標準偏差，q3w= 每3週
表 17 提供根據劑量組之PCD4989g患者之安全性匯總。總體安全性特徵在15 mg/kg q3w組、20 mg/kg q3w組及1200 mg q3w組中一致。10 mg/kg q3w劑量組中之患者展示相對於其他劑量組增加的嚴重不良事件(AE)及治療相關AE之頻率。此可歸因於此劑量組中相對於其他劑量組之較長安全性隨訪及較低患者數量。表 17 . 根據劑量組之AE匯總：PCD4989g之阿替珠單抗治療之患者。
具有≥ 1個所指示AE之患者，n (%) 10 mg/kg q3w IV (n = 36) 15 mg/kg q3w IV (n = 236) 20 mg/kg q3w IV (n = 146) 1200 mg q3w IV (n = 228)
任一AE1 35 (97.2) 232 (98.3) 145 (99.3) 225 (98.7)
具有致命性結果之AE 1 (2.8) 3 (1.3) 2 (1.4) 7 (3.1)
嚴重AE 20 (55.6) 115 (48.7) 65 (44.5) 103 (45.2)
導致治療戒斷之嚴重AE 2 (5.6) 9 (3.8) 4 (2.7) 8 (3.5)
導致劑量中斷之嚴重AE 7 (19.4) 41 (17.4) 22 (15.1) 41 (18.0)
導致治療戒斷之AE 2 (5.6) 16 (6.8) 33 (22.6) 69 (30.3)
導致劑量中斷之AE 13 (36.1) 66 (28.0) 33 (22.6) 69 (30.3)
相關AE 31 (86.1) 174 (73.7) 110 (75.3) 141 (61.8)
導致治療戒斷之相關AE 1 (2.8) 11 (4.7) 3 (2.1) 5 (2.2)
導致劑量中斷之相關AE 4 (11.1) 27 (11.4) 17 (11.6) 25 (11.0)
1. 根據PCD4989g方案，在治療開始後直至末次投與研究治療後90天或直至研究中斷/終止或直至開始後續抗癌症療法(以先發生者為準)收集所有不良事件。在末次劑量之研究治療後60天及90天接觸患者以確定是否已發生任何新的不良事件。在此時段後，研究者僅報告認為與先前研究治療相關之嚴重不良事件。    AE =不良事件，q3w= 每3週。
根據 體重 之 安全性
根據暴露及體重亞組評估觀察到之安全性資料。
表 18 提供PCD4989g及OAK患者之根據體重之安全性匯總。在PCD4989g中20-mg/kg治療組之中值體重為78.2 kg (Q1-Q3，63.7-93.0 kg)，且總體安全性特徵通常在最低體重四分位數(n = 37)與前3體重四分位數(n = 109)中之患者之間係相似的。在最低體重四分位數亞組中觀察到3至5級AE之較高發生率(48.7%對37.3%)，此歸因於3級AE (38.8%對27.8%)。3級AE之評估未鑒別出在亞組之間具有≥ 2%差異之任何個體AE首選術語。在亞組之間具有≥ 5%差異之嚴重AE包括疲勞及無力(二者為惡性病所常見)以及肺炎及心包填塞(胸腔癌之已知併發症)，其中所有該等事件很少發生。在最低體重亞組中，僅無力及呼吸系統併發症導致研究治療戒斷；對於其他事件未採取與研究治療相關之行動。為評價患者之較大群組中體重之影響，亦分析OAK (1200-mg q3w給藥)之AE資料。中值體重為71.0 kg (Q1-Q3，59.5-82.2 kg)。在最低體重四分位數(n = 152)與前3體重四分位數(n = 442)之間未觀察到差異。表 18 . 根據體重之AE匯總：來自PCD4989g及OAK之阿替珠單抗治療之患者。
具有≥ 1個所指示AE之患者，n (%) 來自所指示研究、給藥亞組及體重四分位數之患者
PCD4989g (20 mg/kg)， 最低(n = 37) PCD4989g (20 mg/kg)， 前3 (n = 109) OAK (1200 mg)， 最低(n = 152) OAK (1200 mg)， 前3 (n = 442)
任一AE 37 (100.0) 108 (99.1) 142 (93.4) 418 (94.6)
總死亡 24 (64.9) 77 (70.6) 98 (64.5) 277 (62.7)
具有致命性結果之AE 1 (2.7) 1 (0.9) 5 (3.3) 20 (4.5)
嚴重AE 17 (45.9) 45 (41.3) 51 (33.6) 151 (34.2)
3-5級AE 21 (56.8) 51 (46.8) 74 (48.7) 165 (37.3)
導致治療戒斷之AE 3 (8.1) 4 (3.7) 16 (10.5) 32 (7.2)
AESI 15 (40.5) 54 (49.5) 45 (29.6) 150 (33.9)
需要皮質類固醇之AESI 3 (8.1) 11 (10.1) 11 (7.2) 44 (10.0)
輸注24小時內之AE 32 (86.5) 90 (82.6) 99 (65.1) 321 (72.6)
包括阿替珠單抗治療之安全性可評估之患者。 AE =不良事件，AESI =特別受關注之不良事件。
實例 10 免疫原性 之 分析
在研究PCD4989g、JO28944、IMvigor210、IMvigor211、BIRCH、POPLAR、FIR及OAK中評估阿替珠單抗之免疫原性。
研究PCD4989g中之20 mg/kg q3w對OAK中之1200 mg q3w對IMvigor 211中之1200 mg q3w之基線治療後出現之ADA發生率之分析未揭露使用20 mg/kg劑量之治療期出現之ADA發生率之明顯增加(表 19 )。表 19. q3w給藥之基線治療後出現之ADA發生率：PCD4989g中之20 mg/kg、OAK及IMvigor 211中之1200 mg。
   PCD4989g 20 mg/kg 劑量 OAK 1200 mg 劑量 IMvigor211 1200 mg 劑量
基線後可評估之患者 137 565 427
呈ADA陽性之患者數 27 (19.7%) 172 (30.4%) 142 (33.3%)
治療誘發之a ADA 27 171 139
治療增強之b ADA 0 1 3
呈ADA陰性之患者數 110 (80.3%) 393 (69.6%) 285 (66.7%)
治療無影響之c ADA 5 19 6
ADA =抗藥物抗體。a        治療誘發之ADA：具有基線陰性或丟失基線ADA結果並在初始藥物投與後之任何時間產生抗阿替珠單抗抗體之患者。b        治療增強之ADA：具有基線陽性ADA結果之患者，在該等患者中在初始藥物投與之任何時間分析信號增強(比基線效價大≥ 0.60個效價單位)。c        治療無影響之ADA：具有基線陽性ADA結果之患者，在該等患者中在初始藥物投與後之任何時間分析信號未增強(不比基線效價大≥ 0.60個效價單位)。認為該等患者基線後呈ADA陰性。
ADA血清樣品中阿替珠單抗之存在可干擾ADA偵測。在驗證實驗中，ADA分析能夠在200 μg/mL阿替珠單抗存在下偵測500 ng/mL之代用陽性對照抗阿替珠單抗抗體。以下百分比之基線後ADA樣品具有低於200 μg/mL (其係基於代用陽性對照之ADA分析之藥物耐受水準之阿替珠單抗濃度)：研究PCD4989g 80.2%、IMvigor210 86.0%、IMvigor211 88.2%、BIRCH 82.8%、POPLAR 89.6%、FIR 86.9%及OAK 81.9%。
免疫原性資料高度依賴於所用測試方法之靈敏度及特異性。另外，在測試方法中觀察到之陽性結果之發生率可受若干因素之影響，包括樣品收集之時間、藥物干擾、合併用藥及潛在疾病。因此，針對阿替珠單抗之抗體之發生率與針對其他產物之抗體之發生率之比較可能有誤導。治療期出現之 ADA 存在對 UC 患者中之阿替珠單抗藥物動力 學之影響
儘管存在治療期出現之ADA陽性之發生率(在研究PCD4989g、JO28944、IMvigor210及IMvigor211中介於16.7%至41.9%範圍內)，但NCA分析指示，ADA陽性對劑量為10 mg/kg至20 mg/kg (包括1200 mg q3w之固定劑量)之阿替珠單抗暴露具有最小影響。popPK分析亦指示，治療期出現之ADA之存在對阿替珠單抗暴露具有最小影響。與ADA陰性患者相比，呈ADA陽性之患者具有16%之相對較小之阿替珠單抗清除率增加(例如參見實例1)。在所有研究中，對於接受阿替珠單抗劑量≥ 10 mg/kg之患者，在ADA陽性患者中維持超過6 μg/mL之目標血清濃度之Cmin 。治療期出現之 ADA 存在對 NSCLC 患者 中之 阿替珠單抗藥物動力學 之影響
在不同臨床研究中，治療期出現之ADA陽性似乎對阿替珠單抗濃度及藥物動力學沒有重大效應，但在ADA陽性亞組中具有Cmin 值降低之趨勢。popPK模型確定，ADA陽性亞組具有比ADA陰性患者高16%之藥物清除率，此解釋在ADA陽性患者中暴露降低之趨勢(例如參見實例1)。在所有研究中，對於劑量≥ 10 mg/kg，在ADA陽性患者中Cmin 仍遠遠超過6 μg/mL之目標血清濃度。治療期出現之 ADA 存在對 UC 患者 中之 阿替珠單抗效能 之影響
在UC之研究PCD4989g、IMvigor210及IMvigor211中ORR之綜述並未展示治療期出現之ADA陽性一致地與較低ORR相關。IMvigor211之分析揭露，在所有患者中或在IC1/2/3或IC2/3組中在ADA陽性患者與ADA陰性患者之間無臨床上相關之差異，其中結果量測(OS、PFS、ORR及DOR)之95% CI重疊。治療期出現之 ADA 存在對 NSCLC 患者 中之 阿替珠單抗效能 之影響
ORR在ADA陽性患者與ADA陰性患者之間通常係相當的且倘若存在數值差異，在各研究中95% CI重疊且無ORR之一致增加或減小。總體上，基於ORR，治療期出現之ADA對效能無明顯影響，其中ADA陰性患者與ADA陽性患者之信賴區間重疊。
總體上，在ADA陽性患者與ADA陰性患者之間未觀察到臨床上相關之差異。POPLAR之OS不成熟；在ADA陽性患者中POPLAR中值PFS在數值上高於ADA陰性患者，但PFS之95% CI重疊。對於OAK研究，儘管在ADA陰性患者中中值OS、界標OS率及中值PFS在數值上高於ADA陽性患者，但該等結果量測之95% CI重疊。治療期出現之 ADA 存在對 阿替珠單抗安全性 之影響
在所有患者群體中，治療期出現之ADA (治療誘發及增強)之基線後發生率為42.5% (540/1272)，此與所有UC群體(41.9% [161/384])及所有NSCLC群體(42.7% [379/888])中之觀察結果一致。
所有等級AE、5級AE、導致治療戒斷之AE、導致劑量中斷之AE及AESI之發生率係相似的，與基線後ADA狀態(陰性或陽性)無關。在3-4級AE中觀察到一些數值差異(ADA陰性患者中之38.4%對ADA陽性患者中之44.3%)，其主要由在ADA陽性患者中之胃腸道病症SOC報告之AE驅動(5.7%對8.5%)，但無法鑒別出解釋此差異之個別PT。SAE之發生率在ADA陽性患者(40.2%)中高於ADA陰性患者(33.5%)，但此差異並非由任何特定SOC或個體AE首選術語驅動。
在所有患者群體中，過敏性及IRR (MedDRA AE PT)之發生率較低且在ADA陽性患者與ADA陰性患者之間一致。在18名患者(1.4%)中報告過敏性事件：8名ADA陰性患者(1.1%)及10名ADA陽性患者(1.9%)。在20名患者(1.6%)中出現輸注相關反應：11名ADA陰性患者(1.5%)及9名ADA陽性患者(1.7%)。 實例 11 使用 預測 的 阿替珠單抗 1680 mg q4w 固定劑量評價毒物學安全界限
1680-mg q4w給藥方案代表1-mg/kg或比投與患者之先前最高劑量高5% (以mg/kg計)。如先前實例中所述，對1680 mg q4w預測之第1週期及穩態時之Cmin 低於對20 mg/kg q3w預測之Cmin 。在第1週期時及在穩態時預測之Cmax 比對20-mg/kg q3w給藥方案預測之Cmax 分別高12%及0.8%。根據對1680 mg q4w預測之較高Cmax ，再評價阿替珠單抗毒物學界限。
在重複劑量毒性研究中在食蟹猴及人類PK參數中在當前1200-mg q3w劑量水準下使用50 mg/kg之最高耐受劑量評價840-mg q2w及1680-mg q4w方案之毒物學安全界限(圖 31 )。使用以下方法計算阿替珠單抗之安全性因素： ●    基於暴露AUC：在重複劑量食蟹猴毒物學研究中分別比較在所提出臨床劑量下預測之AUC與在最高耐受50-mg/kg劑量水準下計算之AUC (AUC動物/AUC人類)。在食蟹猴中之26週重複劑量毒性研究(研究13-3278)中，每週以50 mg/kg之最高耐受劑量向動物給藥(即，比患者中之q3w方案更頻繁)。因此，在3週時段(為匹配患者中之q3w給藥方案)內，使猴接受150 mg/kg之總劑量(即，50 mg/kg每週一次× 3週)。使用此150 mg/kg總劑量及3.7 mL/天/kg之猴CL值，計算猴中之AUC為40,500天• µg/mL (即，150 mg/kg除以3.7 mL/天/kg)。比較此計算的40,500天• µg/mL猴暴露與6,409天• µg/mL之人類穩態暴露(來自1200 mg給予之q3w，研究PCD4989g)，給出6x之安全界限(即，40,500除以6,409)。使用模擬的臨床AUC對840-mg q2w及1680-mg q4w方案實施相似計算(圖 31 )。 ●    基於濃度Cmax ：分別比較在研究PCD4989g中對1200-mg q3w方案報告之Cmax 或對所提出840-mg q2w及1680-mg q4w方案模擬的臨床Cmax 與在重複劑量食蟹猴研究中在50 mg/kg之最高耐受劑量下觀察到之Cmax (Cmax 動物/Cmax 人類) (圖 31 )。在以50 mg/kg向食蟹猴投與27個IV劑量之阿替珠單抗後之Cmax 為3,680 µg/mL。
如上文所示並基於暴露及濃度分析，在食蟹猴中阿替珠單抗之藥物動力學及毒物代謝動力學提供足以支持840-mg q2w及1680-mg q4w臨床給藥方案之安全性界限。 實例 12 1200 mg q3w 、 840-mg q2w 及 1680 mg q4w 給藥方案 之可互換性
例如在患有2L NSCLC、2L mUC之患者中及/或在1L順鉑不適合之mUC患者中已確立經批准阿替珠單抗1200-mg q3w給藥方案之效能及安全性特徵。為在患者照護中提供更大便利性及撓性，本文提供以IV輸注之840-mg q2w及1680-mg q4w之給藥方案。預期該等新的給藥方案可與阿替珠單抗1200-mg q3w給藥方案互換。
已基於如前述實例中所述之八項臨床研究實施UC及NSCLC之可用阿替珠單抗單一療法PK及ER資料之評價。關鍵發現包括： ●    當阿替珠單抗以單一療法投與患有mUC或NSCLC之患者時，未鑒別出臨床上有意義之暴露-效能或暴露-安全性關係。 ●    基於840-mg q2w及1680-mg q4w給藥方案之基於模型之模擬，預測之暴露在使用1200 mg q3w阿替珠單抗觀察到之暴露之範圍內。在第1週期時及在穩態時預測之840-mg q2w及1680-mg q4w給藥方案之Cmin 濃度大於6 μg/mL之目標Cmin 濃度。 ●    阿替珠單抗之ADA之總體治療期出現之發生率對PK、效能或安全性不具臨床上有意義之影響。使用20 mg/kg劑量之治療期出現之ADA之發生率無明顯增加。
基於來自研究PCD4989g、 OAK及IMvigor211之安全性資料： ●    觀察到之Cmax ＞ 759 μg/mL (為阿替珠單抗1680 mg q4w之預期Cmax )之患者對給藥方案耐受良好且與Cmax ≤ 759 μg/mL之患者相比未註意到安全性特徵之差異。 ●    總體安全性特徵在接受20-mg/kg q3w給藥方案之患者與接受1200-mg q3w給藥方案之患者之間係相似的。 ●    未觀察到具有較低或較高BW之患者之安全性特徵之有意義之差異。
已開發出新的阿替珠單抗840-mg呈現以支持阿替珠單抗840-mg q2w及1680-mg q4w給投藥時間表。該等額外投藥時間表利用新的840-mg呈現(一小瓶840 mg阿替珠單抗用於840-mg q2w時間表；兩小瓶840 mg阿替珠單抗用於1680-mg q4w時間表)。阿替珠單抗調配物(即，在1200-mg及840-mg呈現中濃度為60 mg/mL活性物質之強度相同)以及含有新呈現之主要包裝材料之賦形劑及組合物皆無變化。
基於PK建模及模擬、ER評價、安全性分析及免疫原性資料之結果，預期在NSCLC及UC中在所提出840-mg q2w及1680 mg q4w之阿替珠單抗劑量與當前批准之1200 mg q3w劑量之間之暴露、效能及安全性將無臨床上有意義之差異。
基於可用證據，合理地推斷出，1200-mg q3w、840-mg q2w及1680-mg q4w給藥方案可視為可互換的。在此處使用「可互換」意欲指示，可用任何阿替珠單抗給藥方案取代另一阿替珠單抗給藥方案，且特定給藥方案之選擇可基於患者特異性因素，例如阿替珠單抗給藥與患者照護之其他態樣之協調。結論
此研究之結果支持840-mg q2w、1200-mg q3w及1680-mg q4w阿替珠單抗給藥方案可互換使用，此乃因預期該等方案展示相當的效能及安全性特徵，同時向患者提供其治療之較大撓性及便利性。
所提出840-mg q2w及1680-mg q4w給藥方案之總體益處/風險特徵與在患有NSCLC及UC之患者中視為陽性之當前批准之1200-mg q3w給藥方案之總體益處/風險特徵相當。除1200-mg q3w給藥方案外，新的840-mg q2w及1680-mg q4w給藥方案在患者照護中例如藉由減小治療負荷及改良生活品質以及改良治療設施之資源利用來提供更大撓性及便利性。
上文所提供之結果顯示，對安全性或效能未觀察到顯著ER關係。對840 mg q2w及1680 mg q4w預測之暴露與1200 mg q3w及MAD相當且與自IMpassion130觀察到之PK資料一致。觀察到之安全性在Cmax 高於與低於對1680 mg q4w預測之Cmax 之患者之間及在最低與前3體重四分位數中之患者之間係相似的。
簡言之，來自使用q3w給藥頻率之所有評估之劑量水準(包括1200 mg q3w及20 mg/kg q3w (1期研究PCD4989g中之MAD))之資料展示，無臨床上有意義之暴露-效能或暴露-安全性關係。該等資料表明，若新的給藥方案達成對1200 mg q3w或20 mg/kg q3w觀察到之暴露範圍內之暴露，則不太可能影響效能或安全性。PK模擬表明，預測新的給藥方案840 mg q2w及1680 mg q4w達成通常與當前批准之1200 mg q3w方案相當之暴露且在自1200-mg q3w及20-mg/kg劑量水準觀察到之暴露之範圍內。Cmax 高於及低於1680-mg q4w方案之預測之Cmax 之患者之觀察到之安全性特徵的進一步表徵亦支持，預期1680 mg q4w之安全性特徵類似於使用q3w方案之臨床經驗。
1680-mg q4w給藥方案之PK模擬亦指示與當前批准之1200 mg q3w方案相當之總體暴露，而預測之穩態Cmin 比當前批准之方案低6%；此濃度亦超過目標濃度。預期與20-mg/kg劑量相比第1週期及穩態幾何平均Cmax 之增加較小(分別為12%及0.8%)。然而，對1680-mg q4w方案預測之Cmax 在1期研究PCD4989g中觀察到之範圍內。另外，以20 mg/kg q3w治療之來自PCD4989g之患者具有相當的安全性，而與其Cmax 高於或低於對1680-mg q4w方案預測之第1週期值無關。
與1200-mg q3w方案之觀察結果(Stroh等人(2017) Clin Pharmacol Ther doi: 10.1002/cpt.587)相似，預期840-mg q2w或1680-mg q4w方案之體重對暴露之影響在臨床上無意義，此乃因對具有低及高體重之患者預測之暴露在自1200-mg q3w及20-mg/kg劑量水準觀察到之暴露之範圍內。該等結果亦由根據體重之研究PCD4989及OAK之安全性分析進一步支持，該等研究之安全性分析展示，觀察到之總體安全性特徵通常在最低與前3體重四分位數中之患者之間係相似的。
認為維持蛋白質治療劑之Cmin 水準不僅提供最一致之疾病控制，且亦使罹患ADA之可能性最小化。來自TNF抑制劑研究之臨床資料顯示，偶然暴露於蛋白質治療劑(即，暴露，然後完全洗淨，然後再暴露)比相同水準下之相同蛋白質之一致存在更可能誘發免疫反應。840 mg q2w及1680 q4w方案之預測之Cmin 水準遠遠超過目標濃度(6 µg/mL)且在經批准1200 mg q3w方案之Cmin 值之範圍內。因此，預期840 mg q2w或1680 mg q4w方案將不會產生使免疫原性率高於經批准1200 mg q3w方案之完全洗淨及再暴露週期。
能夠以較不頻繁給藥方案(即，1680-mg q4w)投與阿替珠單抗為患者、照護者及健康照護提供者提供更大之撓性及便利性。由於阿替珠單抗係靜脈內投與，故1680-mg q4w給藥方案相對於更頻繁給藥之方案可能會縮短需要接受治療之時間(例如至治療中心訪視之次數)。另外，在整個治療中能切換方案亦將允許更大之撓性，此乃因可匹配投藥時間表以滿足每一個別患者不斷變化之需求。
鑒於預測之暴露在觀察到之暴露之範圍內且無臨床上有意義之ER關係，預期840 mg q2w及1680 mg q4w之阿替珠單抗方案具有與經批准之1200 mg q3w方案相當之效能及安全性。另外，由於阿替珠單抗PK在適應症之間及在與評估之各種劑(包括但不限於化學療法、抗贅瘤藥物及酪胺酸激酶抑制劑)之組合時係一致的，故該等結果適用於作為單一療法或以組合投與阿替珠單抗之適應症。
總之，預期840 mg q2w及1680 mg q4w之阿替珠單抗方案具有與經批准之1200 mg q3w方案相當之效能及安全性，此支持其可互換使用並為患者提供更大之撓性。
因此，本文所提供之分析支持840 mg q2w、1200 mg q3w及1680 mg q4w之阿替珠單抗給藥方案之可互換使用，從而在患者之阿替珠單抗治療期間為患者提供更大之撓性及便利性。該等資料有助於FDA將阿替珠單抗給藥方案擴展於某些類型之癌症(Tecentriq (阿替珠單抗) [包裝插頁]. South San Francisco, CA: Genentech, Inc.; 2019. South San Francisco, CA, USA: Genentech, Inc)。
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圖 1 顯示對阿替珠單抗之popPK模型鑒別之統計學上顯著之參數-共變數關係。BWT =體重(kg)；i 表示特定患者；ALBU =白蛋白(g/L)；腫瘤負荷(mm)；ATAG =抗治療劑抗體之基線後狀態。
圖 2 提供比較共變數(BW、白蛋白、腫瘤負荷、性別、Atag)對阿替珠單抗穩態暴露參數AUCss (左圖)、Cmax,ss (中圖)及Cmin, ss (右圖)之效應之敏感性圖。典型患者中共變數效應均未誘導超過30%之暴露變化，BW除外。Atag =抗治療劑抗體之基線後狀態；AUCss =穩態時之血清濃度時間曲線下面積；Cmax,ss =在穩態時觀察到之最大血清濃度；Cmin,ss =在穩態時觀察到之最小血清濃度。如由黑色垂直線及值表示之最終模型估計值係指在共變數等於中值之典型患者(男性)中預測之阿替珠單抗1200 mg q3w之穩態暴露。灰色區域(暗及亮)分別代表自基線之20%及30%變化。頂部條顯示接受1200 mg q3w之群體中之第10百分位數及第90百分位數([p10-p90])暴露範圍。每一水平條代表單一共變數對暴露度量之影響。條左端之標記代表用共變數分佈之第10百分位數及第90百分位數([p10-p90])之值評估之共變數。每一條之長度闡述該特定共變數對阿替珠單抗暴露之潛在影響以及自基線之暴露變化% (藍色值)。
圖 3A-3B 提供使用IMvigor210臨床試驗(圖 3A )及IMvigor211臨床試驗(圖 3B )之阿替珠單抗資料之I期群體藥物動力學(popPK)模型之預測校正之視覺預測檢查(pcVPC)。pcVPC表明，I期popPK模型適於預測來自IMvigor210及IMvigor211之所有患者之阿替珠單抗PK資料。CI =信賴區間。
圖 4A-4B 提供使用自BIRCH臨床試驗、FIR臨床試驗及POPLAR臨床試驗(圖 4A )以及OAK臨床試驗(圖 4B )匯集之阿替珠單抗資料之I期popPK模型之預測校正之視覺預測檢查(pcVPC)。根據研究之pcVPC表明，I期popPK模型適於預測BIRCH (所有群組)以及FIR (所有群組)及OAK中之阿替珠單抗PK資料。對POPLAR觀察到陰性群體-水準預測及殘差之趨勢，但此趨勢在個體預測及殘差中消失，此指示I期popPK模型允許在所有研究中對個體參數進行可靠且穩健的貝氏估計(Bayesian estimation)。CI =信賴區間。
圖 5A-5C 提供在接受阿替珠單抗1200 mg q3w之IMvigor210中患有1L順鉑不適合之尿路上皮癌之患者之客觀反應率對阿替珠單抗暴露度量第1週期AUC (圖 5A )、第1週期Cmin (圖 5B )及AUCss (圖 5C )之邏輯迴歸。在所考慮之任一暴露度量下，在反應機率與阿替珠單抗暴露之間無統計學上顯著之ER關係。1L =第一線；AUC =曲線下面積；Cmin =週期之最小濃度；AUCss =穩態時之曲線下面積；CI =信賴區間；CR =完全反應；N =患者數量；p =反應者比例對暴露之邏輯迴歸之Wald測試之p值；PR =部分反應；q3w =每3週。灰色實線及陰影區域代表邏輯迴歸斜率模型及95%預測區間。經填充圓形及誤差條代表暴露四分位數中之反應者比例及95% CI。垂直線係暴露四分位數之限值。十字係患者反應事件(0：無；1：有)。三角形及雙頭箭頭分別代表接受1200 mg阿替珠單抗之患者之第10百分位數與第90百分位數之間之平均暴露及暴露區間。
圖 6A-6C 提供在接受阿替珠單抗1200 mg q3w之IMvigor210中患有2L尿路上皮癌之患者之客觀反應率對阿替珠單抗暴露度量第1週期AUC (圖 6A )、第1週期Cmin (圖 6B )及AUCss (圖 6C )之邏輯迴歸。在所考慮之任一暴露度量下，在反應機率與阿替珠單抗暴露之間無統計學上顯著之ER關係。2L =第二線；AUC =曲線下面積；Cmin =週期之最小濃度；AUCss =穩態時之曲線下面積；CI =信賴區間；CR =完全反應；N =患者數量；p =在反應者比例對暴露之邏輯迴歸中Wald測試之p值；PR =部分反應；q3w =每3週。灰色實線及陰影區域代表邏輯迴歸斜率模型及95%預測區間。經填充圓形及誤差條代表暴露四分位數中之反應者比例及95% CI。垂直線係暴露四分位數之限值。十字係患者反應事件(0：無；1：有)。三角形及雙頭箭頭分別代表接受1200 mg阿替珠單抗之患者之第10百分位數與第90百分位數之間之平均暴露及暴露區間。
圖 7 提供在接受1200 mg阿替珠單抗之IMvigor211中患有2L尿路上皮癌之患者之客觀反應率對阿替珠單抗暴露度量第1週期AUC之邏輯迴歸。未鑒別出與阿替珠單抗1200 mg q3w後之ORR之統計學上顯著之ER關係(第1週期AUC)。2L =第二線；AUC =曲線下面積；CI =信賴區間；CR =完全反應；N =患者數量；p =在反應者比例對暴露之邏輯迴歸中Wald測試之p值；PR =部分反應；q3w =每3週。灰色實線及陰影區域代表邏輯迴歸斜率模型及95%預測區間。經填充圓形及誤差條代表暴露四分位數中之反應者比例及95% CI。垂直線係暴露四分位數之限值。十字係患者反應事件(0：無；1：有)。三角形及雙頭箭頭分別代表接受1200 mg阿替珠單抗之患者之第10百分位數與第90百分位數之間之平均暴露及暴露區間。
圖 8A-8D 提供在接受1200 mg阿替珠單抗q3w之BIRCH中患有NSCLC之患者之客觀反應率對阿替珠單抗暴露度量第1週期Cmin (圖 8A )、第1週期AUC (圖 8B )、AUCss (圖 8C )及對患者體重(圖 8D )之邏輯迴歸。對於BIRCH，在與反應機率隨著阿替珠單抗暴露增加之趨勢相關之暴露度量中，與AUCss 相關之p值最低(p = 0.0005343)。AUC =曲線下面積；Cmin =週期之最小濃度；AUCss =穩態時之曲線下面積；CI =信賴區間；Cmin =週期之最小濃度；CR =完全反應；IC =免疫細胞；PR =部分反應；N =患者數量；p =在反應者比例對暴露之邏輯迴歸中Wald測試之p值；q3w =每3週。灰色實線及陰影區域代表邏輯迴歸斜率模型及95%預測區間。經填充圓形及誤差條代表暴露四分位數中之反應者比例及95% CI。垂直線係暴露四分位數之限值。十字係患者反應事件(0：無；1：有)。三角形及雙頭箭頭分別代表接受1200 mg阿替珠單抗之患者之第10百分位數與第90百分位數之間之平均暴露及暴露區間。
圖 9A-9D 提供在接受1200 mg阿替珠單抗q3w之OAK中患有NSCLC之患者之客觀反應率對阿替珠單抗暴露度量第1週期Cmin (圖 9A )、第1週期AUC (圖 9B )、AUCss (圖 9C )及對患者體重(圖 9D )之邏輯迴歸。對於OAK，在與反應機率隨著阿替珠單抗暴露增加之趨勢相關之暴露度量中，與AUCss 相關之p值最低。AUC =曲線下面積；Cmin =週期之最小濃度；AUCss =穩態時之曲線下面積；CI =信賴區間；Cmin =週期之最小濃度；CR =完全反應；IC =免疫細胞；PR =部分反應；N =患者數量；p =在反應者比例對暴露之邏輯迴歸中Wald測試之p值；q3w =每3週。灰色實線及陰影區域代表邏輯迴歸斜率模型及95%預測區間。經填充圓形及誤差條代表暴露四分位數中之反應者比例及95% CI。垂直線係暴露四分位數之限值。十字係患者反應事件(0：無；1：有)。三角形及雙頭箭頭分別代表接受1200 mg阿替珠單抗之患者之第10百分位數與第90百分位數之間之平均暴露及暴露區間。
圖 10A-10C 提供在接受阿替珠單抗1200 mg q3w之POPLAR中患有NSCLC之患者之客觀反應率對阿替珠單抗暴露度量第1週期Cmin (圖 10A )、第1週期AUC (圖 10B )及AUCss (圖 10C )之邏輯迴歸。在所考慮之任一暴露度量下，在反應機率與阿替珠單抗暴露之間無統計學上顯著之ER關係。AUC =曲線下面積；Cmin =週期之最小濃度；AUCss =穩態時之曲線下面積；CI =信賴區間；CR =完全反應；N =患者數量；p =在反應者比例對暴露之邏輯迴歸中Wald測試之p值；PR =部分反應；q3w =每3週。灰色實線及陰影區域代表邏輯迴歸斜率模型及95%預測區間。經填充圓形及誤差條代表暴露四分位數中之反應者比例及95% CI。垂直線係暴露四分位數之限值。十字係患者反應事件(0：無；1：有)。三角形及雙頭箭頭分別代表接受1200 mg阿替珠單抗之患者之第10百分位數與第90百分位數之間之平均暴露及暴露區間。
圖 11A-11B 提供在校正預後因子之不平衡後總存活率(OS)模型之模擬。在校正AUCss 三分位數及多西他賽組之間之預後因子(轉移位點數及白蛋白水準)之不平衡後，POPLAR中NSCLC患者之OS模型之模擬(圖 11A )表明，所有患者將受益於阿替珠單抗治療。在校正AUCss 三分位數及多西他賽組之間之預後因子(基線BSLD、白蛋白、ECOG體能狀態及LDH水準)之不平衡後，OAK中NSCLC患者之OS模型之模擬(圖 11B )表明，所有患者將受益於阿替珠單抗之治療。AUCss =在穩態時曲線下面積之中值及範圍，以µg.天/mL表示；HR =危險比，CI =信賴區間；NSCLC =非小細胞肺癌；q3w =每3週。
圖 12 提供在接受1200 mg阿替珠單抗q3w之OAK中患有NSCLC之患者之OS對BW四分位數之卡普蘭-邁耶曲線(Kaplan-Meier plot)。卡普蘭-邁耶曲線表明，體重較重之患者具有類似於體重較輕患者之OS。N =患者數量；NSCLC =非小細胞肺癌；OS =總存活率；Q1 =第一四分位數；Q2 =第二四分位數；Q3 =第三四分位數；Q4 =第四四分位數；q3w =每3週；對於區間符號，包括a且不包括b。點劃線係卡普蘭-邁耶估計值。十字係截尾觀察值。
圖 13A-13B 提供所匯集患有局部晚期或轉移性NSCLC或UC之患者之反應比例(CR + PR)對阿替珠單抗暴露度量第1週期AUC (圖 13A )及第1週期Cmin (圖 13B )之邏輯迴歸。對於圖 13A ，為清晰起見，在圖上未顯示1個極限AUC值(＞ 15,000 μg.天/mL)。顯示反應者比例對暴露之邏輯迴歸之WaldP 值。灰色實線及陰影區域代表邏輯迴歸斜率模型及95% PI。經填充圓形及誤差條代表暴露四分位數中之反應者比例及95% CI；垂直線係暴露四分位數之限值。十字標記(x)代表反應事件(0：無；1：有)。三角形及2頭箭頭分別代表接受阿替珠單抗1200 mg之患者之第10百分位數與第90百分位數之間之平均暴露及暴露區間。第1週期AUC對應於治療開始後前3週期間之AUC且PK參數僅基於第1週期資料估計。AUC =濃度-時間曲線下面積；Cmin =最小(谷值)血清阿替珠單抗濃度；CR =完全反應；N =患者數量；NSCLC =非小細胞肺癌；PI = 預測區間；PK = 藥物動力學；PR =部分反應；UC =尿路上皮癌。
圖 14A-14B 提供根據AUC (第1週期，µg.天/mL)四分位數驗證模擬OS分佈中之TGI-OS模型。對自OAK (NSCLC) (圖 14A )及IMvigor211 (UC) (圖 14B )觀察到之具有截尾數據(+記號)之卡普蘭-邁耶OS分佈繪圖。陰影區域代表OS分佈之95% PI。對於區間符號格式[a, b)，包括a且不包括b，使得a ≤ x ＜ b。AUC濃度-時間曲線下面積(0至21天)，NSCLC =非小細胞肺癌；OS =總存活率；PI =預測區間；TGI =腫瘤生長抑制；UC =尿路上皮癌。
圖 15A-15B 提供根據具有原始共變數之患者之第1週期AUC四分位數驗證模擬HR (阿替珠單抗對比較劑)中之TGI-OS模型。顯示來自OAK (NSCLC) (圖 15A )及IMvigor211 (UC) (圖 15B )之OS HR之森林圖。觀察到之HR顯示為正方形，且模型預測之HR顯示為菱形，其中條指示95% PI (1000個重複)。Atezo =阿替珠單抗；AUC =濃度-時間曲線下面積；Chemo =化學療法；Cmin =最小(谷值)血清阿替珠單抗濃度；Doce =多西他賽；HR =危險比；NSCLC =非小細胞肺癌；OS =總存活率；PI =預測區間；TGI =腫瘤生長抑制；UC =尿路上皮癌。
圖 16A-16B 提供根據具有中值共變數之患者之第1週期AUC四分位數預測之OS HR (阿替珠單抗對比較劑)。顯示來自OAK (NSCLC) (圖 16A )及IMvigor211 (UC) (圖 16B )之OS HR之森林圖。模型預測之HR顯示為菱形，其中條指示95% PI (1000個重複)。Atezo =阿替珠單抗；AUC =濃度-時間曲線下面積；Chemo =化學療法；Doce =多西他賽；HR =危險比；NSCLC =非小細胞肺癌；OS =總存活率；PI =預測區間；UC =尿路上皮癌。
圖 17A-17C 提供在阿替珠單抗劑量15 mg/kg及1200 mg q3w之研究PCD4989g (尿路上皮癌群組)及IMvigor210 (群組1及2)中患者之經歷等級≥ 3之AE之患者比例對阿替珠單抗暴露度量第1週期AUC (圖 17A )、第1週期Cmax (圖 17B )及AUCss (圖 17C )的邏輯迴歸。AEG35 (等級≥ 3之AE)之發生率之分析未顯示與所研究之任何暴露度量之任何統計學上顯著之ER關係。AUC =濃度-時間曲線下面積；Cmax =最大血清濃度；AUCss =穩態時之AUC；AE =不良事件；CI =信賴區間；N =患者數量；p =在發生率對暴露之邏輯迴歸中Wald測試之p值；q3w =每3週。粗實線及陰影區域代表邏輯迴歸斜率模型及95%預測區間。經填充圓形及誤差條代表暴露四分位數中之發生率及95% CI。垂直線係暴露四分位數之限值。十字係AE (0：無；1：有)。三角形及雙頭箭頭分別代表接受1200 mg阿替珠單抗之患者之第10百分位數與第90百分位數之間之平均暴露及暴露區間。
圖 18A-18B 提供在接受阿替珠單抗1200 mg q3w之研究IMvigor211中患者中經歷等級≥ 3之AE之患者之比例對阿替珠單抗暴露度量第1週期AUC (圖 18A )及第1週期Cmax (圖 18B )的邏輯迴歸。AEG35之發生率之分析未顯示與所研究之任何暴露度量之任何統計學上顯著之ER關係。AUC =濃度-時間曲線下面積；Cmax =最大血清濃度；AE =不良事件；CI =信賴區間；N =患者數量；p =在發生率對暴露之邏輯迴歸中Wald測試之p值；q3w =每3週。粗實線及陰影區域代表邏輯迴歸斜率模型及95%預測區間。經填充圓形及誤差條代表暴露四分位數中之發生率及95% CI。垂直線係暴露四分位數之限值。十字係AE (0：無；1：有)。三角形及雙頭箭頭分別代表接受1200 mg阿替珠單抗之患者之第10百分位數與第90百分位數之間之平均暴露及暴露區間。
圖 19A-19C 提供在阿替珠單抗劑量15 mg/kg及1200 mg q3w之研究PCD4989g (尿路上皮癌群組)及IMvigor210 (群組1及2)中患者中經歷AESI之患者之比例對阿替珠單抗暴露度量第1週期AUC (圖 19A )、第1週期Cmax (圖 19B )及AUCss (圖 19C )之邏輯迴歸。AESI之發生率未顯示與所研究之任何暴露度量之任何統計學上顯著之ER關係。AUC =濃度-時間曲線下面積；Cmax =最大血清濃度；AUCss =穩態時之AUC；AESI =特別受關注之不良事件；N =患者數量；p =在發生率對暴露之邏輯迴歸中Wald測試之p值；q3w =每3週。粗實線及陰影區域代表邏輯迴歸斜率模型及95%預測區間。經填充圓形及誤差條代表暴露四分位數中之發生率及95% CI。垂直線係暴露四分位數之限值。十字係AE事件(0：無；1：有)。三角形及雙頭箭頭分別代表接受1200 mg阿替珠單抗之患者之第10百分位數與第90百分位數之間之平均暴露及暴露區間。
圖 20A-20B 提供在接受阿替珠單抗1200 mg q3w之研究IMvigor211中患者中經歷AESI之患者之比例對阿替珠單抗暴露度量第1週期AUC (圖 20A )及第1週期Cmax (圖 20B )之邏輯迴歸。AESI之發生率之分析未顯示與所研究之任何暴露度量之任何統計學上顯著之ER關係。AUC =濃度-時間曲線下面積；Cmax =最大血清濃度；AESI =特別受關注之不良事件；N =患者數量；p =在發生率對暴露之邏輯迴歸中Wald測試之p值；q3w =每3週。粗實線及陰影區域代表邏輯迴歸斜率模型及95%預測區間。經填充圓形及誤差條代表暴露四分位數中之發生率及95% CI。垂直線係暴露四分位數之限值。十字係AE事件(0：無；1：有)。三角形及雙頭箭頭分別代表接受1200 mg阿替珠單抗之患者之第10百分位數與第90百分位數之間之平均暴露及暴露區間。
圖 21A-21C 提供在阿替珠單抗劑量1 mg/kg至20 mg/kg (包括1200 mg均一劑量)之研究PCD4989 (NSCLC群組)、BIRCH、POPLAR及FIR中，患有NSCLC之患者中經歷等級≥ 3之AE之患者之比例對阿替珠單抗暴露度量第1週期AUC (圖 21A )、第1週期Cmax (圖 21B )及AUCss (圖 21C )的邏輯迴歸。AEG35之發生率之分析未顯示與所研究之任何暴露度量之任何統計學上顯著之正性ER關係。AUC =濃度-時間曲線下面積；Cmax =最大血清濃度；AUCss =穩態時之AUC；AE =不良事件；AEG35 = 3至5級不良事件；CI =信賴區間；N =患者數量；NSCLC =非小細胞肺癌；p =在發生率對暴露之邏輯迴歸中Wald測試之p值。粗實線及陰影區域代表邏輯迴歸斜率模型及95%預測區間。經填充圓形及誤差條代表暴露四分位數中之發生率及95% CI。垂直線係暴露四分位數之限值。十字係AE事件(0：無；1：有)。三角形及雙頭箭頭分別代表接受1200 mg阿替珠單抗之患者之第10百分位數與第90百分位數之間之平均暴露及暴露區間。
圖 22A-22C 提供在接受阿替珠單抗1200 mg q3w之研究OAK中，患有NSCLC之患者中經歷等級≥ 3之AE之患者之比例對阿替珠單抗暴露度量第1週期AUC (圖 22A )、第1週期Cmax (圖 22B )或AUCss (圖 22C )的邏輯迴歸。AEG35之發生率之分析未顯示與所研究之任何暴露度量之任何統計學上顯著之正性ER關係。AUC =濃度-時間曲線下面積；Cmax =最大血清濃度；AUCss =穩態時之AUC；AE =不良事件；AEG35 = 3至5級不良事件；CI =信賴區間；N =患者數量；NSCLC =非小細胞肺癌；p =在發生率對暴露之邏輯迴歸中Wald測試之p值。粗實線及陰影區域代表邏輯迴歸斜率模型及95%預測區間。經填充圓形及誤差條代表暴露四分位數中之發生率及95% CI。垂直線係暴露四分位數之限值。十字係AE事件(0：無；1：有)。三角形及雙頭箭頭分別代表接受1200 mg阿替珠單抗之患者之第10百分位數與第90百分位數之間之平均暴露及暴露區間。
圖 23A-23C 提供在阿替珠單抗劑量1 mg/kg至20 mg/kg (包括1200 mg均一劑量)之研究PCD4989 (NSCLC群組)、BIRCH、POPLAR及FIR中，患有NSCLC之患者中經歷AESI之患者比例對阿替珠單抗暴露度量第1週期AUC (圖 23A )、第1週期Cmax (圖 23B )及AUCss (圖 23C )的邏輯迴歸。在PCD4989g、BIRCH、POPLAR及FIR中NSCLC患者之所匯集分析之AESI之發生率分析未顯示與第1週期AUC (圖 23A )或Cmax (圖 23B )之任何統計學上顯著之ER關係，但與AUCss (圖 23C )確實具有統計學上顯著之關係。AUC=濃度-時間曲線下面積；AUCss =穩態時之濃度-時間曲線下面積；Cmax =最大血清濃度；AESI =任一等級之特別受關注之不良事件；CI =信賴區間；N =患者數量；NSCLC =非小細胞肺癌；p =在發生率對暴露之邏輯迴歸中Wald測試之p值。粗實線及陰影區域代表邏輯迴歸斜率模型及95%預測區間。經填充圓形及誤差條代表暴露四分位數中之發生率及95% CI。垂直線係暴露四分位數之限值。十字係AE事件(0：無；1：有)。三角形及雙頭箭頭分別代表接受1200 mg阿替珠單抗之患者之第10百分位數與第90百分位數之間之平均暴露及暴露區間。
圖 24A-24C 提供在接受阿替珠單抗1200 mg q3w之研究OAK中，患有NSCLC之患者中經歷AESI之患者比例對阿替珠單抗暴露度量第1週期AUC (圖 24A )、第1週期Cmax (圖 24B )及AUCss (圖 24C )的邏輯迴歸。AESI之發生率之分析未顯示與所研究之任何暴露度量之任何統計學上顯著之ER關係。AUC =濃度-時間曲線下面積；Cmax =最大血清濃度；AUCss =穩態時之濃度-時間曲線下面積；AESI =任一等級之特別受關注之不良事件；CI =信賴區間；N =患者數量；NSCLC =非小細胞肺癌；p =在發生率對暴露之邏輯迴歸中Wald測試之p值。粗實線及陰影區域代表邏輯迴歸斜率模型及95%預測區間。經填充圓形及誤差條代表暴露四分位數中之發生率及95% CI。垂直線係暴露四分位數之限值。十字係AE事件(0：無；1：有)。三角形及雙頭箭頭分別代表接受1200 mg阿替珠單抗之患者之第10百分位數與第90百分位數之間之平均暴露及暴露區間。
圖 25A-25B 提供患有局部晚期或轉移性NSCLC或UC之患者中安全性之所匯集暴露-反應分析。對所指示AE頻率([a、c]等級≥ 3之AE (圖 25A )；[b、d] AESI (圖 25B ))對第1週期AUC繪圖。為清晰起見，在圖上未顯示2個極限AUC值(＞ 15,000 μg.天/mL)。顯示AE發生率對暴露之邏輯迴歸之Wald P值。灰色實線及陰影區域代表邏輯迴歸斜率模型及95% PI。經填充圓形及誤差條代表暴露四分位數中之AE比例及95% CI；垂直線係暴露四分位數之限值。十字標記(x)代表AE事件(0：無；1：有)。三角形及2頭箭頭分別代表接受阿替珠單抗1200 mg之患者之第10百分位數與第90百分位數之間之平均暴露及暴露區間。第1週期AUC對應於治療開始後前3週期間之AUC且PK參數僅基於第1週期資料估計。AE =不良事件；AESI =特別受關注之不良事件；AUC =濃度-時間曲線下面積；Cmax =最大血清阿替珠單抗濃度；N =患者數量；NSCLC =非小細胞肺癌；PI =預測區間；PK =藥物動力學；UC =尿路上皮癌。
圖 26A-26B 提供患有局部晚期或轉移性NSCLC或UC之患者中安全性之所匯集暴露-反應分析。對所指示AE頻率([a 、 c] 等級≥ 3之AE (圖 26A )；[b 、 d] AESI (圖 26B ))對第1週期時之Cmax 繪圖。為清晰起見，在圖上未顯示2個極限Cmax 值(＞ 1500 μg/mL)。顯示AE發生率對暴露之邏輯迴歸之Wald P值。灰色實線及陰影區域代表邏輯迴歸斜率模型及95% PI。經填充圓形及誤差條代表暴露四分位數中之AE比例及95% CI；垂直線係暴露四分位數之限值。十字標記(x)代表AE事件(0：無；1：有)。三角形及2頭箭頭分別代表接受阿替珠單抗1200 mg之患者之第10百分位數與第90百分位數之間之平均暴露及暴露區間。第1週期AUC對應於治療開始後前3週期間之AUC且PK參數僅基於第1週期資料估計。AE =不良事件；AESI =特別受關注之不良事件；AUC =濃度-時間曲線下面積；Cmax =最大血清阿替珠單抗濃度；N =患者數量；NSCLC =非小細胞肺癌；PI =預測區間；PK =藥物動力學；UC =尿路上皮癌。
圖 27 圖解說明所指示給藥方案(840-mg q2w、1200-mg q3w、1680-mg q4w及20-mg/kg q3w)之模擬的阿替珠單抗暴露特徵。對幾何平均值繪圖。陰影區域代表90% PI。線：幾何平均值；區域：90%預測區間(500名患者)。顯示28天時段內之PK特徵，其顯示1200-mg q3w、20-mg/kg q3w及840-mg q2w之2個劑量；及1680-mg q4w之1個劑量。相應預測之第1週期及穩態時之Cmax 及Cmin 值呈現於表 7 中。PI =預測區間；q2w =每2週；q3w =每3週；q4w =每4週。
圖 28 顯示在研究PCD4989g中接受20 mg/kg阿替珠單抗q3w之個別患者之所觀察到最大Cmax 濃度之直方圖。
圖 29 提供在使用1期popPK模型之TNBC (IMpassion130)中阿替珠單抗數據之預測校正之VPC。以半對數標度對數據繪圖。在此圖上未顯示＜ 1 μg/mL之兩個群體預測之濃度。n =樣品數量；Obs =觀察到的；PI =預測區間；popPK =群體藥物動力學；Pred =預測；sim =模擬的；TNBC =三陰性乳癌；VPC = 視覺效能檢查。
圖 30 提供接受阿替珠單抗1200 mg q3w IV或20 mg/kg IV q3w之患者(阿替珠單抗治療之安全性可評估之患者)中不良事件之總體匯總。以20 mg/kg q3w劑量給予之阿替珠單抗之總體安全性特徵類似於在以固定1200 mg q3w劑量給予時所觀察到之總體安全性特徵。
圖 31 提供基於食蟹猴中之重複劑量毒性研究之安全界限。AUC =濃度−時間曲線下面積；Cmax =觀察到之最大濃度；q2w =每2週；q3w =每3週；q4w =每4週；SS =穩態。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
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Claims (47)

  1. 一種治療患有癌症之人類患者之方法，其包括以每2週840 mg或每4週1680 mg之劑量向該患者投與抗PD-L1抗體，其中該抗PD-L1抗體包含重鏈，該重鏈包含GFTFSDSWIH (SEQ ID NO:1)之HVR-H1序列、AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:2)之HVR-H2序列及RHWPGGFDY (SEQ ID NO:3)之HVR-H3序列；及輕鏈，該輕鏈包含RASQDVSTAVA (SEQ ID NO:4)之HVR-L1序列、SASFLYS (SEQ ID NO:5)之HVR-L2序列及QQYLYHPAT (SEQ ID NO:6)之HVR-L3序列。
  2. 如請求項1之方法，其中該抗PD-L1抗體係在該2週週期或該4週週期中任一者之第1天投與。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該抗PD-L1抗體係在維持治療期投與該患者。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該抗PD-L1抗體係在誘導治療期投與該患者。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其進一步包括向該患者投與另一治療劑。
  6. 如請求項5之方法，其中該另一治療劑包含化學治療劑。
  7. 如請求項6之方法，其中該化學治療劑係該癌症之標準照護。
  8. 如請求項5之方法，其中該另一治療劑包含抗體。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該抗PD-L1抗體之該重鏈包含含有EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:7)之序列之重鏈可變(VH)結構域，且其中該抗PD-L1抗體之該輕鏈包含含有DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIY SASF LYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO:8)之序列之輕鏈可變(VL)結構域。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該抗PD-L1抗體係阿替珠單抗(atezolizumab)。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中該抗PD-L1抗體係藉由靜脈內輸注投與該患者。
  12. 如請求項11之方法，其中該抗PD-L1抗體係藉由在60分鐘內靜脈內輸注投與該患者。
  13. 如請求項12之方法，其中該抗PD-L1抗體係藉由在初始輸注中在60分鐘內靜脈內輸注投與該患者，且若第一次輸注係耐受的，則藉由在後續輸注中在30分鐘內靜脈內輸注將該抗PD-L1抗體投與該患者。
  14. 如請求項11之方法，其中該抗PD-L1抗體係藉由在30分鐘內靜脈內輸注投與該患者。
  15. 如請求項1至14中任一項之方法，其中該癌症係選自由乳癌、結腸直腸癌、肺癌、腎細胞癌(RCC)、卵巢癌、黑色素瘤及膀胱癌組成之群。
  16. 如請求項15之方法，其中該乳癌係三陰性乳癌。
  17. 如請求項15之方法，其中該肺癌係非小細胞肺癌或小細胞肺癌。
  18. 如請求項15之方法，其中該膀胱癌係尿路上皮癌。
  19. 如請求項15至18中任一項之方法，其中該癌症係局部晚期或轉移性癌症。
  20. 如請求項19之方法，其中該癌症係局部晚期或轉移性尿路上皮癌。
  21. 如請求項20之方法，其中該患者在投與該抗PD-L1抗體之前已用含鉑化學療法治療。
  22. 如請求項21之方法，其中該患者不適合含鉑化學療法。
  23. 如請求項21之方法，其中該患者在投與該抗PD-L1抗體之前已用輔助或新輔助化學療法治療。
  24. 如請求項20之方法，其中該癌症係局部晚期或轉移性非小細胞肺癌，且其中該患者在投與該抗PD-L1抗體之前已用化學療法治療。
  25. 如請求項24之方法，其中來自該患者之該癌症之樣品包含腫瘤浸潤性免疫細胞，該等腫瘤浸潤性免疫細胞表現PD-L1且覆蓋1%或更大之腫瘤區域，如藉由免疫組織化學(IHC)所分析。
  26. 一種治療患有局部晚期或轉移性尿路上皮癌之人類患者之方法，其包括以每2週840 mg或每4週1680 mg之劑量向該患者投與抗PDL1抗體，其中該抗PD-L1抗體包含重鏈，該重鏈包含GFTFSDSWIH (SEQ ID NO:1)之HVR-H1序列、AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:2)之HVR-H2序列及RHWPGGFDY (SEQ ID NO:3)之HVR-H3序列；及輕鏈，該輕鏈包含RASQDVSTAVA (SEQ ID NO:4)之HVR-L1序列、SASFLYS (SEQ ID NO:5)之HVR-L2序列及QQYLYHPAT (SEQ ID NO:6)之HVR-L3序列。
  27. 如請求項26之方法，其中該患者(i)不適合含順鉑之化學療法且其腫瘤表現PD-L1 (PD-L1染色之腫瘤浸潤性免疫細胞[IC]覆蓋≥ 5%之腫瘤區域)，(ii)無論PD-L1狀態如何，均不適合任何含鉑化學療法，或(iii)在任何含鉑化學療法期間或之後或在新輔助或輔助化學療法之12個月內具有疾病進展。
  28. 一種治療患有非小細胞肺癌(NSCLC)之人類患者之方法，其包括以單一劑以每2週840 mg或每4週1680 mg之劑量向該患者投與抗PDL1抗體，其中該抗PD-L1抗體包含重鏈，該重鏈包含GFTFSDSWIH (SEQ ID NO:1)之HVR-H1序列、AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:2)之HVR-H2序列及RHWPGGFDY (SEQ ID NO:3)之HVR-H3序列；及輕鏈，該輕鏈包含RASQDVSTAVA (SEQ ID NO:4)之HVR-L1序列、SASFLYS (SEQ ID NO:5)之HVR-L2序列及QQYLYHPAT (SEQ ID NO:6)之HVR-L3序列。
  29. 如請求項28之方法，其中該患者(i)在含鉑化學療法期間或之後具有轉移性NSCLC及疾病進展，或(ii)具有EGFR或ALK基因體腫瘤畸變。
  30. 一種治療患有非小細胞肺癌(NSCLC)之人類患者之方法，其包括(a)向該患者投與劑量為每3週1200 mg之抗PDL1抗體與貝伐珠單抗(bevacizumab)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)及卡鉑(carboplatin)之組合，達太平洋紫杉醇及卡鉑之4-6個週期；及(b)若中斷貝伐珠單抗，則以每2週840 mg或每4週1680 mg之劑量向該患者投與抗PDL1抗體；其中該抗PD-L1抗體包含重鏈，該重鏈包含GFTFSDSWIH (SEQ ID NO:1)之HVR-H1序列、AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:2)之HVR-H2序列及RHWPGGFDY (SEQ ID NO:3)之HVR-H3序列；及輕鏈，該輕鏈包含RASQDVSTAVA (SEQ ID NO:4)之HVR-L1序列、SASFLYS (SEQ ID NO:5)之HVR-L2序列及QQYLYHPAT (SEQ ID NO:6)之HVR-L3序列。
  31. 如請求項30之方法，其中該患者患有不具EGFR或ALK基因體腫瘤畸變之轉移性非鱗狀NSCLC。
  32. 如請求項30之方法，其中該方法用於不具EGFR或ALK基因體腫瘤畸變之轉移性非鱗狀NSCLC之第一線治療。
  33. 如請求項30之方法，其中貝伐珠單抗係以15 mg/kg投與，太平洋紫杉醇係以175 mg/m2 或200 mg/m2 投與，且卡鉑係以AUC 6 mg/mL/min投與。
  34. 一種治療患有小細胞肺癌(SCLC)之人類患者之方法，其包括(a)向該患者投與劑量為每3週1200 mg之抗PDL1抗體與卡鉑及依託泊苷(etoposide)之組合，達卡鉑及依託泊苷之4個週期；及(b)在完成(a)後，以每2週840 mg或每4週1680 mg之劑量向該患者投與抗PDL1抗體；其中該抗PD-L1抗體包含重鏈，該重鏈包含GFTFSDSWIH (SEQ ID NO:1)之HVR-H1序列、AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:2)之HVR-H2序列及RHWPGGFDY (SEQ ID NO:3)之HVR-H3序列；及輕鏈，該輕鏈包含RASQDVSTAVA (SEQ ID NO:4)之HVR-L1序列、SASFLYS (SEQ ID NO:5)之HVR-L2序列及QQYLYHPAT (SEQ ID NO:6)之HVR-L3序列。
  35. 如請求項34之方法，其中該患者患有擴散期小細胞肺癌(ES-SCLC)。
  36. 如請求項34之方法，其中卡鉑係在第1天以AUC 5 mg/mL/min投與，且依託泊苷係在每個21天週期之第1天、第2天及第3天以100 mg/m2 靜脈內投與。
  37. 如請求項34或35之方法，其中該治療用於第一線治療。
  38. 如請求項26至37中任一項之方法，其中該抗PD-L1抗體之該重鏈包含含有EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:7)之序列之重鏈可變(VH)結構域，且其中該抗PD-L1抗體之該輕鏈包含含有DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIY SASF LYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO:8)之序列之輕鏈可變(VL)結構域。
  39. 如請求項26至37中任一項之方法，其中該抗PD-L1抗體係阿替珠單抗。
  40. 如請求項26至39中任一項之方法，其中該抗PD-L1抗體係藉由靜脈內輸注投與該患者。
  41. 如請求項40之方法，其中該抗PD-L1抗體係藉由在60分鐘內靜脈內輸注投與該患者。
  42. 如請求項40之方法，其中該抗PD-L1抗體係藉由在初始輸注中在60分鐘內靜脈內輸注投與該患者，且若第一次輸注係耐受的，則藉由在後續輸注中在30分鐘內靜脈內輸注將該抗PD-L1抗體投與該患者。
  43. 如請求項40之方法，其中該抗PD-L1抗體係藉由在30分鐘內靜脈內輸注投與該患者。
  44. 如請求項1至43中任一項之方法，其中該患者係成年患者。
  45. 一種套組，其包含醫藥學上可接受之載劑中之用於如請求項1至44中任一項之方法中之抗PD-L1抗體的單位劑量。
  46. 如請求項45之套組，其中該抗PD-L1抗體之該單位劑量係840 mg。
  47. 如請求項45之套組，其中該抗PD-L1抗體之該單位劑量提供於包含該醫藥學上可接受之載劑之14mL溶液中。
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