TW201908289A - 胺磺醯基吡咯醯胺衍生物及其作為用於治療ｂ型肝炎藥物的用途 - Google Patents

胺磺醯基吡咯醯胺衍生物及其作為用於治療ｂ型肝炎藥物的用途

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Abstract

具有化學式(ID)之HBV複製之抑制劑
Figure TW201908289A_A0001
包括其立體化學異構形式、以及鹽、水合物、溶劑化物，其中X、Ra到Rd以及R4到R6具有如在此所定義之含義。
本發明還涉及用於製備所述化合物之方法、包含它們的藥物組成物以及它們單獨或與其他HBV抑制劑組合在HBV療法中之用途。

Description

胺磺醯基吡咯醯胺衍生物及其作為用於治療B型肝炎藥物的用途
本發明係關於胺磺醯基吡咯醯胺衍生物及其作為用於治療B型肝炎藥物的用途
B型肝炎病毒(HBV)是嗜肝DNA病毒家族(嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae))的一包膜、部分雙股DNA(dsDNA)病毒。它的基因組包含4個重疊閱讀框：前核心/核心基因；聚合酶基因；L、M以及S基因，它們編碼3種包膜蛋白；以及X基因。
在感染時，該部分雙股DNA基因組(松環DNA；rcDNA)在宿主細胞核中轉變為共價閉環DNA(cccDNA)並且該病毒mRNA進行轉錄。一旦被殼體化，該前基因組RNA(pgRNA)(它還編碼核心蛋白和Pol)充當反轉錄的模板，這種反轉錄在核衣殼中再生該部分dsDNA基因組(rcDNA)。
HBV在亞洲和非洲的部分地區造成了流行病，並且它在中國是地方性的。HBV已經在全世界感染了大約20億人，其中大約3.5億人發展成了慢性傳染病。該病毒引起疾病B型肝炎並且慢性傳染病與發展肝硬化和肝細胞癌的強烈增加的風險相關。
B型肝炎病毒的傳播來源於暴露於傳染性的血液或體液，同時在血清 中具有高效價DNA的慢性攜帶者的唾液、淚液以及尿液中檢測到了病毒DNA。
存在一種有效的並且被良好耐受的疫苗，但是直接的治療選擇目前還限於干擾素以及以下抗病毒藥；替諾福韋、拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋以及替比夫定。
另外，雜芳基二氫嘧啶(HAP)在組織培養和動物模型中被鑒別為一種類別之HBV抑制劑(韋伯(Weber)等人，《抗病毒研究》(Antiviral Res.)54：69-78)。
2013年1月10日公開的WO 2013/006394涉及對抗HBV的胺磺醯基-芳基醯胺活性的亞類。2013年6月26日公開的WO 2013/096744涉及對抗HBV的活性化合物。
另外，2014年3月6日公開的WO 2014/033170和WO 2014/033176涉及對抗HBV之另外的活性化合物。
在該等直接的HBV抗病毒藥的問題中可能遇到的是毒性、致突變性、缺乏選擇性、功效差、生體可用率差以及合成困難。
對於額外的HBV抑制劑存在一需要，該等抑制劑可以克服至少一種該等不利條件或者該等抑制劑具有額外的優勢，如增加的效力或者一增加的安全窗口。
本發明涉及一種具有化學式(ID)之化合物
或其一立體異構物或互變異構形式，其中：每個X獨立地代表CR7；Ra、Rb以及Rc獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、氟、溴、氯、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C1-C3烷基以及C3-C4環烷基；Rd是氫或氟；R4是氫、C1-C3烷基或C3-C4環烷基；R5是氫；R6選自由以下各項組成之群組：C2-C6烷基、可隨意地被一個或多個氟取代的C1-C4烷基-R8、可隨意地被一個或多個氟取代的C1-C4烷基-R9、以及可隨意地包含一個或多個雜原子的一個3-7員單環或多環飽和環，這一個或多個雜原子各自獨立地選自由以下各項組成之群組：O、S以及N，該3-7員飽和環或C2-C6烷基可隨意地被一個或多個取代基取代，這一個或多個取代基各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、-OH、氟、氧基(oxo)、R9、R10以及可隨意地被R10取代的C1-C4烷基；R7代表氫、-CN、氟、氯、溴、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、可隨意地被甲氧基取代的C1-C3烷基、C2-C3烯基或C3-C4環烷基；R8代表可隨意地包含一個或多個雜原子的3-7員飽和環，這一個或多個雜原子各自獨立地選自由以下各項組成之群組：O、S以及N，該3-7員飽和環可隨意地被一個或多個可隨意地被R10取代的C1-C4烷基取代；R9代表C1-C4烷氧基、-SO2-甲基、-C(=O)-OR11或-C(=O)-N(R11)2； R10代表-CN、-OH、氟、-CHF2、-CH2F或-CF3；R11代表氫或C1-C3烷基；或其一種藥學上可接受的鹽或一種溶劑化物，其中該化合物不是
本發明進一步涉及一種藥物組成物，包括一具有化學式(ID)之化合物和一藥學上可接受的載體。
本發明還涉及具有化學式(ID)之化合物用作一藥物，較佳的是用於在預防或治療哺乳動物的HBV感染中使用。
在另一個方面，本發明涉及一種具有化學式(ID)之化合物和另一種HBV抑制劑之組合。
如根據本發明提供的具有化學式(ID)之化合物之藥物組成物、用途以及組合包括以下各項的藥物組成物、用途以及組合：
定義
術語“C1-x烷基”和C1-Cx烷基可以互換地使用。
作為一基團或一基團的一部分的術語“C1-3烷基”是指具有化學式CnH2n+1之烴基，其中n是在1到3範圍內的數字。倘若C1-3烷基與另一個基團連接，那麼它是指化學式CnH2n。C1-3烷基包括從1到3個碳原子，更較佳的是1到2個碳原子。C1-3烷基包括具有在1與3個之間的碳原子的所有線性或支鏈烷基，並且由此包括如例如甲基、乙基、正丙基以及異丙基。
作為一基團或一基團的一部分的C1-4烷基定義了具有從1到4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，如針對C1-3烷基定義的基團和丁基等。
作為一基團或一基團的一部分的C1-6烷基和C2-6烷基定義了具有從1到6個碳原子、或從2到6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，如針對C1-4烷基定義的基團和戊基、己基、2-甲基丁基等。
作為一基團或一基團的一部分的術語“C2-3烯基”是指其中具有至少一個雙鍵的包括2或3個碳原子之烴基，並且由此包括如例如乙烯基(ethenyl/vinyl)、1-丙烯基以及2-丙烯基。
作為一個基團或一個基團的一部分的術語“C1-3烷氧基”是指具有化學式-ORc的基團，其中Rc是C1-3烷基。適合的C1-3烷氧基的非限制性實例包括甲基氧基(也為甲氧基)、乙基氧基(也為乙氧基)、丙氧基以及異丙氧基。
如在此所使用，術語“3-7員單環或多環飽和環”意指具有3、4、5、6或7個碳原子的飽和環烴，並且一般是環丙基、環丁基、環戊基、環己基以及環庚基(單環)和具有最多7個碳原子的具有2個或更多個飽和環的融合或螺環系統(多環)。
該飽和環可隨意地包含一個或多個雜原子，使得至少一個碳原子經選自N、O以及S，尤其選自N和O的一雜原子置換。實例包括氧雜環丁烷、四氫-2H-哌喃基、哌啶基、四氫呋喃基、啉基、硫雜環戊烷1,1-二氧化物以及吡咯啶基。較佳的是具有3或4個碳原子和1個氧原子的飽和環烴。實例包括氧雜環丁烷和四氫呋喃基。
應該注意的是不同雜環的不同異構物可以存在於如貫穿本說明使用的定義中。舉例來說，如果根據化學名稱或結構並未結構地指定，那麼吡咯基可以是1H-吡咯基或2H-吡咯基。
術語鹵基和鹵素一般是氟、氯、溴或碘。較佳的鹵素是溴、氟以 及氯。
還應該注意的是在定義中使用的任何分子部分上的殘基位置可以是在此類部分上的任何位置，只要它是化學穩定的。例如，吡啶基包括2-吡啶基，3-吡啶基以及4-吡啶基；戊基包括1-戊基，2-戊基以及3-戊基。
在苯基上指出的位置(例如鄰位、間位和/或對位)是相對於將苯基連接到主結構上的鍵指出的。關於對位R2的位置的一實例，位置是相對於連接到主結構之氮(*)指出的：
當任何變數(例如鹵素或C1-4烷基)在任何組分中出現一次以上時，每一定義係獨立的。
針對治療學用途，具有化學式(ID)之化合物之鹽是其中相對離子是醫藥學上或生理學上可接受的鹽。然而，具有一醫藥學上不可接受的相對離子的鹽也可以例如用於製備或純化一藥學上可接受的具有化學式(ID)之化合物。所有的鹽，不論是藥學上可接受的還是不可接受的，均被包括在本發明範圍內。
本發明的化合物能夠形成的藥學上可接受的或生理學上可耐受的加成鹽形式可以使用適當酸方便地製備，該等適當酸如例如是無機酸，如氫鹵酸，例如鹽酸或氫溴酸；硫酸；半硫酸、硝酸；磷酸等酸；或有機酸，如例如乙酸、天冬胺酸、十二烷基硫酸、庚酸、己酸、煙鹼酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯 磺酸、對甲苯磺酸、環拉酸、水楊酸、對胺基水楊酸、雙羥萘酸等酸。
相反地，可以藉由用適當鹼的處理將所述酸加成鹽形式轉化為游離鹼形式。
術語“鹽”還包括本發明化合物能夠形成的水合物和溶劑加成形式。該等形式之實例是例如水合物、醇化物等。
本發明化合物還可以按其互變異構形式存在。舉例來說，醯胺(-C(=O)-NH)基團的互變異構形式是亞胺基醇(-C(OH)=N-)。互變異構形式，雖然沒有在此處代表的結構式中明確指出，也旨在包括在本發明範圍之內。
如在上文中使用的術語“本發明化合物之立體化學異構形式”定義了由藉由相同順序之鍵鍵合的相同原子組成的但具有不可互換的不同三維結構的所有可能化合物，本發明之化合物可以具有該等特徵。除非另外提及或指明，化合物的化學命名涵蓋所述化合物可以具有的所有可能的立體化學異構形式之混合物。所述混合物可以包含所述化合物基本分子結構的所有非鏡像異構物和/或鏡像異構物。處於純形式的或彼此混合的本發明化合物的所有立體化學異構形式旨在被涵蓋在本發明範圍內。
在此提到的化合物和中間物的純的立體異構形式被定義為實質上
不含具有所述化合物或中間物的相同基本分子結構的其他鏡像異構或非鏡像異構形式之異構物。具體地說，術語‘立體異構純’涉及具有至少80%立體異構過量(即，最少90%的一種異構物和10%的其他可能的異構物)到100%立體異構過量(即，100%的一種異構物並且沒有其他異構物)的化合物或中間物，更尤其是具有90%到100%立體異構過量、甚至更尤其具有94%到100%立體異構過量並且最尤 其具有97%到100%立體異構過量的化合物或中間物。應當以類似的方式理解術語‘鏡像異構純’和‘非鏡像異構純’，但是討論中的分別是關於混合物中的鏡像異構過量以及非鏡像異構過量。
本發明化合物及中間物之純的立體異構形式可以藉由本領域已知的程序的應用來獲得。例如，鏡像異構物可以藉由用光學活性酸或鹼使它們的非鏡像異構鹽進行選擇性結晶而得以彼此分離。它們的實例是酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯甲醯基酒石酸以及樟腦磺酸。可替代地，可以藉由使用手性固定相的層析技術分離鏡像異構物。所述純的立體化學異構形式還可以來源於適當起始物質的相應純的立體化學異構形式，其限制條件為反應立體專一地發生。較佳的是，如果一具體立體異構物是所希望的，那麼所述化合物將藉由製備的立體專一方法得以合成。該等方法將有利地使用鏡像異構純的起始物質。
具有化學式(ID)之非鏡像異構物形式可以藉由常規方法單獨地獲得。可以有利地採用的適當物理分離方法是，例如，選擇性結晶和層析(如柱層析法)。
本發明還旨在包括存在于本發明化合物上的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子序數而具有不同質量數之原子。藉由通用實例的方式並且在無限制的情況下，氫的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
發明詳細說明
在下文中無論何時使用，術語“具有化學式(ID)之化合物”
或“本發明化合物”、“本發明之化合物”或類似術語意欲包括具有通式(ID)、(IA)、(IB)、(IC)、(I)、(Ia)、(II)、(III)之化合物，其鹽、立體異構形式以及外消旋混合物或任何亞組。
在一第一方面，本發明涉及一種具有化學式(ID)之化合物
或其一立體異構物或互變異構形式，其中：每個X獨立地代表CR7；Ra、Rb以及Rc獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、氟、溴、氯、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C1-C3烷基以及C3-C4環烷基；Rd是氫或氟；R4是氫、C1-C3烷基或C3-C4環烷基；R5是氫；R6選自由以下各項組成之群組：C2-C6烷基、可隨意地被一個或多個氟取代的C1-C4烷基-R8、可隨意地被一個或多個氟取代的C1-C4烷基-R9、以及可隨意地包含一個或多個雜原子的一個3-7員單環或多環飽和環，這一個或多個雜原子各自獨立地選自由以下各項組成之群組：O、S以及N，該3-7員飽和環或C2-C6烷基可隨意地被一個或多個取代基取代，這一個或多個取代基各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、-OH、氟、氧基、R9、R10以及可隨意地被R10取代的C1-C4烷基；R7代表氫、-CN、氟、氯、溴、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、 可隨意地被甲氧基取代的C1-C3烷基、C2-C3烯基或C3-C4環烷基；R8代表可隨意地包含一個或多個雜原子的3-7員飽和環，這一個或多個雜原子各自獨立地選自由以下各項組成之群組：O、S以及N，該3-7員飽和環可隨意地被一個或多個可隨意地被R10取代的C1-C4烷基取代；R9代表C1-C4烷氧基、-SO2-甲基、-C(=O)-OR11或-C(=O)-N(R11)2；R10代表-CN、-OH、氟、-CHF2、-CH2F或-CF3；R11代表氫或C1-C3烷基；或其一種藥學上可接受的鹽或一種溶劑化物，其中該化合物不是
在另一個方面，方面，本發明涉及一種具有化學式(IA)的化合物 或其一立體異構物或互變異構形式，其中：每個X獨立地代表CR7；Ra、Rb以及Rc獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、氟、溴、氯、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C1-C3烷基以及C3-C4環烷基；R4是氫、C1-C3烷基或C3-C4環烷基；R5是氫；R6選自由以下各項組成之群組：C2-C6烷基、可隨意地被一個或多個氟取代的C1-C4烷基-R8、可隨意地被一個或多個氟取代的C1-C4烷基-R9、以及可 隨意地包含一個或多個雜原子的一個3-7員單環或多環飽和環，這一個或多個雜原子各自獨立地選自由以下各項組成之群組：O、S以及N，該3-7員飽和環或C2-C6烷基可隨意地被一個或多個取代基取代，這一個或多個取代基各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、-OH、氟、氧基、R9、R10以及可隨意地被R10取代的C1-C4烷基；R7代表氫、-CN、氟、氯、溴、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、C1-C3烷基或C3-C4環烷基；R8代表可隨意地包含一個或多個雜原子的3-7員飽和環，這一個或多個雜原子各自獨立地選自由以下各項組成之群組：O、S以及N，該3-7員飽和環可隨意地被一個或多個可隨意地被R10取代的C1-C4烷基取代；R9代表C1-C4烷氧基、-SO2-甲基、-C(=O)-OR11或-C(=O)-N(R11)2；R10代表-CN、-OH、氟、-CHF2、-CH2F或-CF3；R11代表氫或C1-C3烷基；或其一種藥學上可接受的鹽或一種溶劑化物，其中該化合物不是
在一個實施方式中，本發明涉及一種具有化學式(IC)的化合物 或其一立體異構物或互變異構形式，其中：X代表CR7；Ra、Rb以及Rc獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、氟、溴、氯、-CHF2、 -CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C1-C3烷基以及C3-C4環烷基；R4是氫、C1-C3烷基或C3-C4環烷基；R5是氫；R6選自由以下各項組成之群組：C2-C6烷基、可隨意地被一個或多個氟取代的C1-C4烷基-R8、可隨意地被一個或多個氟取代的C1-C4烷基-R9、以及可隨意地包含一個或多個雜原子的一個3-7員單環或多環飽和環，這一個或多個雜原子各自獨立地選自由以下各項組成之群組：O、S以及N，該3-7員飽和環或C2-C6烷基可隨意地被一個或多個取代基取代，這一個或多個取代基各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、-OH、氟、氧基、R9、R10以及可隨意地被R10取代的C1-C4烷基；R7代表氫、-CN、氟、氯、溴、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、C1-C3烷基或C3-C4環烷基；R8代表可隨意地包含一個或多個雜原子的3-7員飽和環，這一個或多個雜原子各自獨立地選自由以下各項組成之群組：O、S以及N，該3-7員飽和環可隨意地被一個或多個可隨意地被R10取代的C1-C4烷基取代；R9代表C1-C4烷氧基、-SO2-甲基、-C(=O)-OR11或-C(=O)-N(R11)2；R10代表-CN、-OH、氟、-CHF2、-CH2F或-CF3；R11代表氫或C1-C3烷基；或其一種藥學上可接受的鹽或一種溶劑化物，其中該化合物不是 所關注的是本發明的化合物，其中：Ra、Rb以及Rc獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、氟、溴、氯、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN以及C1-C3烷基； R4是氫或甲基；R5是氫；R6選自由以下各項組成之群組：C2-C6烷基和可隨意地包含一個或多個雜原子的一個3-7員飽和環，這一個或多個雜原子各自獨立地選自由以下各項組成之群組：O、S以及N，該3-7員飽和環或C2-C6烷基可隨意地被一個或多個取代基取代，這一個或多個取代基各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、-OH、氟、氧基、R9、R10以及可隨意地被R10取代的C1-C4烷基；R7代表氫、-CN、氟、氯、溴、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3或甲基；R9代表C1-C4烷氧基、-SO2-甲基、-C(=O)-OR11或-C(=O)-N(R11)2 R10代表-CN、-OH、氟、-CHF2、-CH2F或-CF3；R11代表氫或C1-C3烷基。
本發明的另一個實施方式涉及具有化學式(ID)、(IA)的那些化合物或其任何亞組，如任何其他實施方式中所提及，其中適用以下限制中的一者或多者：R4是C1-C3烷基，較佳的是甲基；R6選自由以下各項組成之群組：可隨意地被一個或多個氟取代的C2-C6烷基；並且R7代表氫、氟、氯或C1-C3烷基，較佳的是代表氫、氟、氯或甲基。
Rb是氫或氟。
Ra和Rc獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、氟、氯、-CN以及甲基。
Rb是氫或氟，並且Ra和Rc獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、氟、氯以及-CN。
R6包含可隨意地包含一個氧的一個3-7員飽和環，更確切地說R6是包含一個氧的一個4或5員飽和環，該4或5員飽和環可隨意地被可隨意地被R10取代的C1-C4烷基取代。
R6包括可隨意地被一個或多個氟取代的一支鏈C3-C6烷基，或者其中R6包括C3-C6環烷基，其中該C3-C6環烷基被一個或多個氟取代或被經一個或多個氟取代的C1-C4烷基取代，或者其中R6包括可隨意地被一個或多個氟取代和/或被可隨意地被一個或多個氟取代的C1-C4烷基取代之一個C3-C6環烷基。
R6包括可隨意地被一個或多個氟取代的一支鏈C3-C6烷基，或者R6包括C3-C6環烷基，其中該C3-C6環烷基被一個或多個氟取代或被經一個或多個氟取代的C1-C4取代。更確切地說，R6是被一個或多個氟取代的一支鏈C3-C6烷基。
R4是C1-C3烷基，較佳的是甲基；R6選自由以下各項組成之群組：可隨意地被一個或多個氟取代的C2-C6烷基；並且R7代表氫、氟、氯或C1-C3烷基，較佳的是代表氫、氟、氯或甲基。
在一個方面，本發明涉及一種具有化學式(IA)的化合物 或其一種立體異構物或互變異構形式，其中：每個X獨立地代表CR7；Ra、Rb以及Rc獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、氟、溴、氯、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN以及甲基；R4是氫或C1-C3烷基；R5是氫；R6選自由以下各項組成之群組：C2-C6烷基、可隨意地被一個或多個氟取代的C1-C4烷基-R8、可隨意地被一個或多個氟取代的C1-C4烷基-R9、以及可 隨意地包含一個或多個雜原子的一個3-7員單環或多環飽和環，這一個或多個雜原子各自獨立地選自由以下各項組成之群組：O、S以及N，該3-7員飽和環或C2-C6烷基可隨意地被一個或多個取代基取代，這一個或多個取代基各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、-OH、氟、氧基、R9、R10以及可隨意地被R10取代的C1-C4烷基；R7代表氫、甲基、CN、氟或氯；R8代表可隨意地包含一個或多個雜原子的3-7員飽和環，這一個或多個雜原子各自獨立地選自由以下各項組成之群組：O、S以及N，該3-7員飽和環可隨意地被一個或多個可隨意地被R10取代的C1-C4烷基取代；R9代表C1-C4烷氧基、-SO2-甲基、-C(=O)-OR11或-C(=O)-N(R11)2；R10代表-CN、-OH、氟、-CHF2、-CH2F或-CF3；R11代表氫或C1-C3烷基；或其一藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中該化合物不是
在另一個方面，本發明涉及一種具有化學式(IA)的化合物 或其一立體異構物或互變異構形式，其中：每個X獨立地代表CR7；Ra、Rb以及Rc獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、氟、溴、氯、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN以及甲基； R4是氫或C1-C3烷基；R5是氫；R6選自由以下各項組成之群組：C2-C6烷基、可隨意地被一個或多個氟取代的C1-C4烷基-R8、可隨意地被一個或多個氟取代的C1-C4烷基-R9、以及可隨意地包含一個或多個雜原子的一個3-7員單環或多環飽和環，這一個或多個雜原子各自獨立地選自由以下各項組成之群組：O、S以及N，該3-7員飽和環或C2-C6烷基可隨意地被一個或多個取代基取代，這一個或多個取代基各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、-OH、氟、氧基、R9、R10以及可隨意地被R10取代的C1-C4烷基；R7代表氫、甲基、氟或氯；R8代表可隨意地包含一個或多個雜原子的3-7員飽和環，這一個或多個雜原子各自獨立地選自由以下各項組成之群組：O、S以及N，該3-7員飽和環可隨意地被一個或多個可隨意地被R10取代的C1-C4烷基取代；R9代表C1-C4烷氧基、-SO2-甲基、-C(=O)-OR11或-C(=O)-N(R11)2；R10代表-CN、-OH、氟、-CHF2、-CH2F或-CF3；R11代表氫或C1-C3烷基；或其一種藥學上可接受的鹽或一種溶劑化物，其中該化合物不是
在另一個方面，本發明涉及具有以下化學式的化合物：
或其一立體異構物或互變異構形式，其中：每個X獨立地代表CR7；Ra、Rb以及Rc獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、氟、溴、氯、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN以及甲基；R4是氫或C1-C3烷基；R5是氫；R6選自由以下各項組成之群組：C2-C6烷基、可隨意地被一個或多個氟取代的C1-C4烷基-R8、可隨意地被一個或多個氟取代的C1-C4烷基-R9、以及可隨意地包含一個或多個雜原子的一個3-7員單環或多環飽和環，這一個或多個雜原子各自獨立地選自由以下各項組成之群組：O、S以及N，該3-7員飽和環或C2-C6烷基可隨意地被一個或多個取代基取代，這一個或多個取代基各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、-OH、氟、氧基、R9、R10以及可隨意地被R10取代的C1-C4烷基；R7代表氫、甲基、氟或氯；R8代表可隨意地包含一個或多個雜原子的3-7員飽和環，這一個或多個雜原子各自獨立地選自由以下各項組成之群組：O、S以及N，該3-7員飽和環可隨意地被一個或多個可隨意地被R10取代的C1-C4烷基取代；R9代表C1-C4烷氧基、-SO2-甲基、-C(=O)-OR11或-C(=O)-N(R11)2 R10代表-CN、-OH、氟、-CHF2、-CH2F或-CF3；R11代表氫或C1-C3烷基；或其一藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中該化合物不是 在本發明的化合物的一個實施方式中，R4是甲基。
在本發明的化合物的另一個實施方式中，Rb是氫或氟。此外，描述了根據本發明之化合物，其中Ra和Rc獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、氟、氯、-CN以及甲基。較佳的是，Rb是氫或氟，並且Ra和Rc獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、氟、氯以及-CN。
在本發明的化合物的一個實施方式中，R6選自由以下各項組成之群組：C2-C6烷基、可隨意地被一個或多個氟取代的C1-C4烷基-R8、可隨意地被一個或多個氟取代的C1-C4烷基-R9、以及可隨意地包含一個或多個雜原子的一個3-7員飽和環，這一個或多個雜原子各自獨立地選自由以下各項組成之群組：O、S以及N，該3-7員飽和環或C2-C6烷基可隨意地被一個或多個取代基取代，這一個或多個取代基各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、-OH、氟、氧基、R9、R10以及可隨意地被R10取代的C1-C4烷基。在另一個實施方式中，R6包含可隨意地包含一個氧的一個3-7員飽和環，更確切地說，R6是包含一個氧的一個5員飽和環，該5員飽和環可隨意地被可隨意地被R10取代的C1-C4烷基取代。
在本發明的化合物的一個實施方式中，R6包括可隨意地被一個或 多個氟取代的一支鏈C3-C6烷基，或者R6包括C3-C6環烷基，其中該C3-C6環烷基被一個或多個氟取代或被經一個或多個氟取代的C1-C4取代。更確切地說，R6是被一個或多個氟取代的一支鏈C3-C6烷基。
在另一個方面，本發明提供了具有化學式(I)之化合物 或其一種立體異構物或互變異構形式，其中：每個X獨立地代表CR7；R2是氫、CN、氯或氟；R1和R3獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、氟、溴、氯、-CHF2、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN以及甲基，其中如果R1和R3中的一者是氯或-OCF3，那麼最多R1、R2以及R3中的一者是氫；R4是氫或C1-C3烷基；R5是氫；R6選自由以下各項組成之群組：C2-C6烷基、可隨意地被一個或多個氟取代的C1-C4烷基-R8、可隨意地被一個或多個氟取代的C1-C4烷基-R9、以及可隨意地包含一個或多個雜原子的一個3-7員飽和環，這一個或多個雜原子各自獨立地選自由以下各項組成之群組：O、S以及N，該3-7員飽和環或-C2-C6烷基可隨意地被一個或多個取代基取代，這一個或多個取代基各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、-OH、氟、氧基以及可隨意地被R10取代的C1-C4烷基；R7代表氫、甲基、氟或氯；R8代表可隨意地包含一個或多個雜原子的3-7員飽和環，這一個或多個雜 原子各自獨立地選自由以下各項組成之群組：O、S以及N，該3-7員飽和環可隨意地被一個或多個可隨意地被R10取代的C1-C4烷基取代；R9代表C1-C4烷氧基、-SO2-甲基、-C(=O)-OR11或-C(=O)-N(R11)2 R10代表-CN、-OH、氟、-CHF2、-CH2F或-CF3；R11代表氫或C1-C3烷基；或其一種藥學上可接受的鹽或一種溶劑化物。
在一個實施方式中，揭露了具有化學式(I)之化合物，其中：每個X獨立地代表CR7；R2是氫、CN或氟；R1和R3獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、氟、溴、氯、-CHF2、-CH2F、-CF3、-CN以及甲基，其中如果R1和R3中的一者是氯，那麼最多R1、R2以及R3中的一者是氫；R4是氫或C1-C3烷基；R5是氫；R6選自由以下各項組成之群組：C2-C6烷基、C1-C4烷基-R8、C1-C4烷基-R9、以及可隨意地包含一個或多個雜原子的一個3-7員飽和環，這一個或多個雜原子各自獨立地選自由以下各項組成之群組：O、S以及N，該3-7員飽和環或-C2-C6烷基可隨意地被一個或多個取代基取代，這一個或多個取代基各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、-OH、氟、氧基以及可隨意地被R10取代的C1-C4烷基；R7代表氫、甲基、氟或氯；R8代表可隨意地包含一個或多個雜原子的3-7員飽和環，這一個或多個雜原子各自獨立地選自由以下各項組成之群組：O、S以及N，該3-7員飽和環可隨意地被一個或多個可隨意地被R10取代的C1-C4烷基取代；R9代表-C(=O)-OR11或-C(=O)-N(R11)2； R10代表-CN、-OH、氟、-CHF2、-CH2F或-CF3；並且R11代表氫或C1-C3烷基。 在一個另外的實施方式中，揭露了具有化學式(I)之化合物，其中：每個X獨立地代表CR7；R2是氫或氟；R1和R3獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、氟、溴、氯、CHF2、CH2F、CF3以及甲基，其中最多R1、R2以及R3中的一者是氫；R4是氫或甲基；R5是氫；R6選自由以下各項組成之群組：C2-C6烷基、C1-C3烷基-R8以及可隨意地包含一個或多個雜原子的一個3-7員飽和環，這一個或多個雜原子各自獨立地選自由以下各項組成之群組：O、S以及N，該3-7員飽和環或C2-C6烷基可隨意地被一個或多個取代基取代，這一個或多個取代基各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、OH、氟以及C1-C4烷基；R7代表氫、甲基、氟或氯；R8代表可隨意地包含一個或多個雜原子的3-7員飽和環，這一個或多個雜原子各自獨立地選自由以下各項組成之群組：O、S以及N。
在一個實施方式中，對於根據化學式(I)之化合物，至少一個X代表CH。
在另一個方面，本發明提供了具有化學式(IA)的化合物 或其一種立體異構物或互變異構形式，其中：R2是氫、CN或氟； R1和R3獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、氟、溴、氯、-CHF2、-CH2F、-CF3、-CN以及甲基，其中如果R1和R3中的一者是氯，那麼最多R1、R2以及R3中的一者是氫；R4是氫或C1-C3烷基；R5是氫；R6選自由以下各項組成之群組：C2-C6烷基、C1-C4烷基-R8、C1-C4烷基-R9、以及可隨意地包含一個或多個雜原子的一個3-7員飽和環，這一個或多個雜原子各自獨立地選自由以下各項組成之群組：O、S以及N，該3-7員飽和環或-C2-C6烷基可隨意地被一個或多個取代基取代，這一個或多個取代基各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、-OH、氟、氧基以及可隨意地被R10取代的C1-C4烷基；R7代表氫、甲基、氟或氯；R8代表可隨意地包含一個或多個雜原子的3-7員飽和環，這一個或多個雜原子各自獨立地選自由以下各項組成之群組：O、S以及N，該3-7員飽和環可隨意地被一個或多個可隨意地被R10取代的C1-C4烷基取代；R9代表-C(=O)-OR11或-C(=O)-N(R11)2 R10代表-CN、-OH、氟、-CHF2、-CH2F或-CF3；R11代表氫或C1-C3烷基；或其一種藥學上可接受的鹽或一種溶劑化物。
在一子實施方式中，揭露了具有化學式(I)之化合物，其中：R2是氫或氟；R1和R3獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、氟、CHF2、CH2F、CF3以及甲基，其中最多R1、R2以及R3中的一者是氫；R4是氫或甲基；R5是氫； R6選自由以下各項組成之群組：C2-C6烷基和可隨意地包含一個或多個雜原子的一個3-7員飽和環，這一個或多個雜原子各自獨立地選自由以下各項組成之群組：O、S以及N，該3-7員飽和環或C1-C6烷基可隨意地被一個或多個取代基取代，這一個或多個取代基各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、OH以及C1-C4烷基。
在另一個實施方式中，本發明化合物由化學式(II)代表
在又另一個實施方式中，本發明化合物由化學式(III)代表 對於具有化學式(II)和(III)的化合物兩者：R2是氫、CN或氟；R1獨立地選自由以下各項組成之群組：氟、溴、氯、-CHF2、-CH2F、-CF3、-CN以及甲基，其中如果R1是氯，那麼R2不是氫；R4是氫或C1-C3烷基；R5是氫；R6選自由以下各項組成之群組：C2-C6烷基、C1-C4烷基-R8、C1-C4烷基-R9、以及可隨意地包含一個或多個雜原子的一個3-7員飽和環，這一個或多個雜原子各自獨立地選自由以下各項組成之群組：O、S以及N，該3-7員飽和環或-C2-C6烷基可隨意地被一個或多個取代基取代，這一個或多個取代基各 自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、-OH、氟、氧基以及可隨意地被R10取代的C1-C4烷基；R7代表氫、甲基、氟或氯；R8代表可隨意地包含一個或多個雜原子的3-7員飽和環，這一個或多個雜原子各自獨立地選自由以下各項組成之群組：O、S以及N，該3-7員飽和環可隨意地被一個或多個可隨意地被R10取代的C1-C4烷基取代；R9代表-C(=O)-OR11或-C(=O)-N(R11)2 R10代表-CN、-OH、氟、-CHF2、-CH2F或-CF3；R11代表氫或C1-C3烷基。
在一個實施方式中，揭露了本發明之化合物，其中R1是選自或者溴、氯、氟或甲基或者氟或甲基。在另一個實施方式中，R1是選自或者氟或者甲基，並且R1和R3中的至少一者是氟。在又另一個實施方式中，R1是選自或者氟或者甲基，並且R1和R3中的至少一者是氟，並且其他R1或R3是選自甲基、氟、CHF2、CH2F、CF3以及甲基。
在另一個實施方式中，R1、R2以及R3中的至少兩者是鹵素，較佳的是溴、氟或氯，甚至更較佳的是氟或氯。在另一個實施方式中，R1、R2以及R3中的每一者是鹵素，較佳的是溴、氟或氯，甚至更較佳的是氟或氯。
在又另一個實施方式中，揭露了本發明之化合物，其中R4是甲基或乙基，較佳的是甲基。
在另一個實施方式中，揭露了本發明之化合物，其中R6包含可隨意地包含一個氧的一個3-7員飽和環，較佳的是，R6是包含一個氧的一個5員飽和環。
在另一個實施方式中，揭露了本發明之化合物，其中R6包括被一個或多個氟取代的一個C1-C4烷基。另外，揭露了本發明之化合物， 其中R6包括被一個或多個氟取代的一支鏈C3-C6烷基，或者其中R6包括C3-C6環烷基，其中該C3-C6環烷基被一個或多個氟取代或被經一個或多個氟取代的C1-C4取代。
在又另一個實施方式中，揭露了本發明之化合物，其中R6包括無氫取代的一個碳原子。較佳的是，無氫取代的碳直接連接於-N-SO2~部分的氮。
還設想了任何該等實施方式的進一步組合處於本發明的範圍內。
根據本發明之較佳的化合物是具有如化合物合成部分中表示的一化學式的化合物或其一立體異構物或互變異構形式，並且它們的活性展示於表1中。
在另一個方面，本發明涉及一種藥物組成物，包括一治療或防治有效量的如在此指定的具有化學式(ID)之化合物和一藥學上可接受的載體。這種背景下，一防治有效量是足以預防處於被感染風險中的受試者的HBV感染的量。在這種背景下，一治療有效量是在已被感染的受試者中足以穩定HBV感染、減輕HBV感染、或根除HBV感染之量。在再另一個方面，本發明涉及一種製備如在此指定的藥物組成物之方法，它包括將一藥學上可接受的載體與一治療或防治有效量的如在此指定的具有化學式(ID)之化合物均勻混合。
因此，可以將本發明之化合物或其任何亞組配製為用於給藥目的的不同醫藥形式。作為適當的組成物，可能引用了所有經常用於全身性給予藥物的組成物。為了製備本發明之藥物組成物，將一有效量的特定化合物(可隨意地呈加成鹽形式)作為活性成分與一藥學上可接受的載體組合在均勻摻合物中，該載體可以採用多種形式，取決於用於給藥的所希望的製劑的形式。令人希望的是該等藥物組成物處於適 合於、特別是適合於經口服、直腸、經皮或經腸胃外注射給藥的單位劑型。舉例來說，在製備處於口服劑型的組成物中，可以使用任何常見醫藥介質，在口服液體製劑(如懸浮液、糖漿劑、酏劑、乳液以及溶液)的情況中，如例如水，二醇類、油類、醇類等；或者在粉劑、丸劑、膠囊以及片劑的情況中的固體載體，如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。因為它們易於給藥，片劑和膠囊代表最有利的口服劑量單位形式，在這種情況中採用固體醫藥載體。對於腸胃外組成物，儘管可以包括例如輔助溶解性的其他成分，但該載體通常將包括占至少大部分的無菌水。例如可以製備可注射溶液，其中該載體包括鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合物。也可以製備可注射懸浮液，在這種情況下可以採用適當的液體載體、懸浮劑等。還包括預期在使用之前不久將其轉化為液體形式製劑的固體形式製劑。在適用于經皮給藥之組成物中，該載體可隨意地包括滲透增強劑和/或適合的潤濕劑，可隨意地與小比例的具有任何性質的適合添加劑組合，該等添加劑並不在皮膚上引入顯著的有害作用。本發明之化合物還可以使用任何本領域已知的遞送系統經由呈溶液、懸浮液或乾粉形式的口服吸入劑或吹入劑給藥。
尤其有利的是以單位劑型配製上述藥物組成物，以便易於給藥和使劑量均一。如在此使用的單位劑型是指適合作為單位劑量之物理個別單元，每個單元包含預定量的活性成分，該預定量的活性成分經計算與所需醫藥載體相結合而產生所希望的治療作用。此類單位劑型的實例是片劑(包括刻痕或包衣片劑)、膠囊、丸劑、栓劑、粉劑包、薄片、可注射溶液或懸浮液等，以及其分開的多種劑型。
具有化學式(ID)之化合物作為HBV複製週期的抑制劑是有活性的並且可以用於治療和防治HBV感染或與HBV相關的疾病。後者 包括進行性肝纖維化、導致肝硬化的炎症和壞死、末期肝病以及肝細胞癌。
由於它們的抗病毒性質，具體地說它們的抗HBV性質，具有化學式(ID)之化合物或其任何亞組適用於抑制HBV複製週期，尤其適用於治療感染有HBV之溫血動物(尤其人類)以及用於防治HBV感染。本發明另外涉及一種治療被HBV感染或正處於被HBV感染風險中的溫血動物、尤其人類之方法，所述方法包括給予一治療有效量的具有化學式(ID)之化合物。
如在此指定的具有化學式(ID)之化合物可以因此被用作一藥物，尤其作為用於治療或預防HBV感染之藥物。作為藥物的所述用途或治療方法包括將有效對抗HBV感染相關病況的量或有效預防HBV感染的量全身性給藥到HBV感染的受試者或易受HBV感染之受試者。
本發明還涉及本發明之化合物在製造用於治療或預防HBV感染的藥物中之用途。
總體而言，在此考慮了抗病毒有效的每日量將為從約0.01到約50mg/kg，或約0.01到約30mg/kg體重。可以適當的是將所要求的劑量在全天中以適當間隔給予為兩個、三個、四個或更多個亞劑量。所述亞劑量可以配製為單位劑型，例如每單位劑型包含約1mg到約500mg、或約1mg到約300mg、或約1mg到約100mg、或約2mg到約50mg的活性成分。
本發明還涉及一種如在此指定的具有化學式(ID)之化合物或其任何亞組與其他抗HBV劑之組合。術語“組合”可以涉及一產品或試劑盒，包含(a)如上文指定的具有化學式(ID)之化合物，和(b)至少一種能夠治療HBV感染的其他化合物(在此稱為抗HBV劑)作為一組合製劑以用於在HBV感染的治療中同時、分別或依序使用。在 一實施方式中，本發明涉及一種具有化學式(ID)之化合物或其任何亞組與至少一種抗HBV劑之組合。在一特定實施方式中，本發明涉及一種具有化學式(ID)之化合物或其任何亞組與至少兩種抗HBV劑之組合。在一特定實施方式中，本發明涉及一種具有化學式(ID)之化合物或其任何亞組與至少三種抗HBV劑之組合。在一特定實施方式中，本發明涉及一種具有化學式(ID)之化合物或其任何亞組與至少四種抗HBV劑之組合。
術語抗HBV劑還包括能夠經由免疫調節治療HBV感染之化合物。免疫調節劑的實例是干擾素-α(IFN-α)、聚乙二醇化干擾素-α或先天免疫系統的刺激劑，如Toll樣受體7和/或8激動劑。本發明的一種實施方式涉及一種如在此指定的具有化學式(ID)之化合物或其任何亞組與免疫調節化合物(更確切地說一種Toll樣受體7和/或8激動劑)之組合。
先前已知的抗HBV劑(如干擾素-α(IFN-α)、聚乙二醇化干擾素-α、3TC、阿德福韋或其組合)和一種具有化學式(ID)之化合物或其任何亞組的組合可以被用作一組合療法中之藥物。
通用合成：
在這一通用合成部分中表示的取代基意欲包括在不對熟悉該項技術者造成過度負擔的情況下適用于轉化成根據本發明任何取代基之任何取代基或反應性物質。
具有通式(I)之化合物的一可能合成被描述於方案1和2中。類似地，具有通式(IA)之化合物之合成被描述於方案1a、2a中。同樣類似地，具有通式ID之化合物之合成被描述於方案1b和方案2b中。一具有通式(IV)之羧酸氯化物(例如根據針對化合物2所述的合成製備)可以選擇性與一具有通式(V)之苯胺反應，例如藉由將苯胺 (V)緩慢加入到化合物(IV)於甲苯中的回流溶液中來進行，產生化合物(VI)。化合物(VI)中的剩餘磺醯氯官能團與一具有通式(VII)的胺進一步反應，產生一具有通式(I)之化合物，例如在如乙腈的一溶劑中在如碳酸氫鈉的一無機鹼存在下或如化合物的實驗性合成描述中進一步舉例說明般。
可替代地，具有通式(I)之化合物可能是如方案2中所述獲得的。這一次，磺醯氯(VIII)(例如根據針對化合物2所述的合成製備)與一具有通式(VII)之胺反應，例如在如CH2Cl2的一種有機溶劑中在如三乙胺或DIPEA的一有機鹼存在下。所形成的化合物(IX)在如例如HATU的一活化試劑和如三乙胺或DIPEA的一有機鹼存在下與具有通式(V)之苯胺偶合。
用於合成具有通式IX之化合物的一替代方法是如方案3中所述 經由酯X。X與胺VII例如在如乙腈的一有機溶劑中在如例如三乙胺或DIPEA的一有機鹼或者如例如碳酸氫鈉的一無機鹼存在下的反應產生具有通式XI之化合物，接著例如用含LiOH的THF/H2O水解該酯，接著酸化，產生具有通式IX之化合物。
一種具有通式VIII之化合物可以例如藉由用乙二醯氯在CH2Cl2中處理而轉化成一具有通式IV之化合物。
用於具有通式X和VIII的化合物的可能的合成途徑被描述於方案4中，並且在實驗部分中進一步舉例說明。羧酸酯XII或羧酸XIII的氯磺化可以分別產生具有通式X或VIII的化合物，例如藉由用氯磺酸在例如0℃下處理，必要時，接著用水淬滅來進行。可替代地，化合物XII可以用氯磺酸處理，產生一磺酸衍生物，例如藉由用1-1.2當量氯磺酸在CH2Cl2中處理化合物XII來進行，所得磺酸衍生物可以例如藉由用SOCl2在80℃下處理而轉化成磺醯氯化合物X。
可替代地，一具有通式(IA)之化合物可以如方案5中所述獲得。一具有通式XI之化合物可以在如例如雙(三甲基矽烷基)胺基鋰的一鹼存在下在如例如THF的一溶劑中與一具有通式Va之化合物偶合，引起一具有通式(IA)之化合物的形成。類似地，一具有通式ID之化合物可以如方案5a中所述製備。
通用程序LCMS方法
高效液相層析(HPLC)測量是使用一LC泵、二極體陣列(DAD)或UV檢測器以及一管柱如對應的方法中所指定般進行的。必要時，包括額外的檢測器(參見以下方法之表)。
將來自該柱的流送到用大氣壓離子源配置的質譜儀(MS)。設置調諧參數(例如掃描範圍、停留時間......)以便獲得離子允許鑒別化合物的標稱單同位素分子量(MW)是處於熟練人員的知識範圍內的。數據獲取是用適當軟體進行的。
化合物是利用它們的實驗滯留時間(Rt)和離子描述的。如果並未在數據表中不同地規定，那麼所報導的分子離子對應于[M+H]+(質子化分子)和/或[M-H]-(去質子化分子)。倘若化合物並非是直接可電離的，那麼指定加合物的類型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等)。所有結果均是在通常與所用方法有關的實驗不確定性下獲得。
下文中，“SQD”意指單四極檢測器，“MSD”質量選擇性檢測器，“RT”室溫，“BEH”橋連乙基矽氧烷/二氧化矽雜化，“DAD”二極體陣 列檢測器，“HSS”高強度二氧化矽，“Q-Tof”四極飛行時間質譜儀，“CLND”化學發光氮檢測器，“ELSD”蒸發光掃描檢測器，
LCMS方法
(流速以mL/min表示；柱溫(T)以℃表示；執行時間以分鐘表示)。
化合物之合成：
化合物1：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-4-(異丙基胺磺醯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
將4-(異丙基胺磺醯基)-1H-吡咯-2-甲酸(857mg，3.69mmol)、4-氟-3-甲基苯胺(461.8mg，369mmol)、COMU((1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基(oxo)亞乙基胺基氧基)二甲基胺基-啉基-碳鎓六氟磷酸鹽；CAS編號1075198-30-9；1738mg，4.06mmol)以及三乙胺(2.0mL，4.06mmol)在二氯甲烷(43mL)中攪拌3小時。反應混合物用1M HCl(50mL)處理。將沈澱濾出並且從熱乙腈(50mL)中再結晶。將固體過濾並且在真空中乾燥過夜，得到一份米色粉末(58mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.00(d,J=6.4Hz,6 H),2.23(d,J=1.5Hz,3 H),3.20-3.31(m,1 H),7.05-7.20(m,2 H),7.31-7.34(m,1 H),7.34-7.38(m,1 H),7.54-7.60(m,1 H),7.62(dd,J=7.2,2.3Hz,1 H),10.01(s,1 H),12.33(br.s.,1 H)。方法A；Rt：1.51min。m/z：338.0(M-H)-精確質量：339.1。
化合物2：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-4-(異丙基胺磺醯基)-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺
將4-(異丙基胺磺醯基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸(來自恩那民公司(enamine)的商品，EN300-30498，954mg，3.87mmol)、4-氟-3-甲基苯胺(485mg，3.87mmol)、COMU(1825mg，4.261mmol) 以及三乙胺(2.15mL，4.26mmol)於二氯甲烷(50mL)中的混合物攪拌3小時。反應混合物用1M HCl(50mL)、水以及NaHCO3溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮。所獲得的殘餘物藉由製備型HPLC(固定相：RP Vydac Denali C18-10μm，200g，5cm)，流動相：0.25% NH4HCO3水溶液，CH3CN)純化。將產物洗脫份濃縮，得到一份白色粉末，將它在真空中在50℃下乾燥過夜(30mg)。方法A；Rt：1.73min。m/z：354.0(M+H)+精確質量：353.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.02(d,J=6.6Hz,6 H),2.23(d,J=1.8Hz,3 H),3.21-3.30(m,1 H),3.91(s,3 H),7.09(t,J=9.2Hz,1 H),7.17(d,J=6.8Hz,1 H),7.30(d,J=2.0Hz,1 H),7.45-7.57(m,2 H),7.64(dd,J=7.0,2.4Hz,1 H),10.01(s,1 H)。
4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲醯氯和5-[(4-氟-3-甲基-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯之合成
將1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(5520mg，44.1mmol)逐份溶解於冰浴中的氯磺酸(25mL)中。將混合物攪拌70分鐘。將混合物逐滴加入到冰/水(200mL)並且攪拌5分鐘。將沈澱過濾，用水沖洗並且在真空中在50℃下乾燥過夜，產生呈粉末狀的4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲酸(5632mg)。將乙二醯氯(22.4g，176.8mmol)逐份加入到於CH2Cl2(200mL)中的4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲酸(如上所述獲得，7.9g，35.37mmol)和DMF(0.14mL)中，並且將混合物在室溫下攪拌經週末。將反應混合物濃縮，得到呈棕色固體狀的4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲醯氯(8.6g)，它被原樣使用。將4-氟-3-甲基-苯胺(2049mg，16.37mmol)溶解於甲苯(20mL)中，並且在回流下逐滴加入到4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲醯氯(3963mg，16.37mmol)於甲苯(200mL)中的溶液中。將反應混合物回流1小時，並 且使其冷卻到室溫後過夜。將所形成的沈澱過濾並且在真空中在50℃下乾燥，產生呈粉末狀的5-[(4-氟-3-甲基-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(3.14g)。方法A；Rt：1.96min。m/z：328.9(M-H)-精確質量：330.0。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 2.29(d,J=1.8Hz,3 H),4.05(s,3 H),7.00(t,J=9.0Hz,1 H),7.15(d,J=1.8Hz,1 H),7.27-7.32(m,1 H),7.42(dd,J=6.6,2.6Hz,1 H),7.50(d,J=1.8Hz,1 H),7.63(br.s.,1 H)。
化合物3：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-4-[[(1R)-2-羥基-1-甲基-乙基]胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺
將溶解於二氯甲烷(25mL)中的D-丙胺醇(696mg，9.08mmol)和DIPEA(1.3mL，7.57mmol)的混合物加入到5-[(4-氟-3-甲基-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(2250mg)的溶液中。將反應混合物攪拌15分鐘。加入更多的D-丙胺醇(1.5當量)和DIPEA(2當量)，並且將反應混合物攪拌15分鐘以上。反應混合物用1M HCl(3×)、水以及NaHCO3溶液洗滌。有機層經MgSO4乾燥，過濾並且濃縮。所獲得的殘餘物使用從10%到100% EtOAc/庚烷的梯度藉由二氧化矽柱層析法純化。將產物洗脫份濃縮，並且所獲得的殘餘物藉由緩慢加入庚烷而從溫熱EtOAc(50mL)中結晶。化合物3以白色晶體形式濾出並且在真空中在50℃下乾燥(342mg)。方法A；Rt：1.47min。m/z：370.2(M+H)+精確質量：369.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.98(d,J=6.2Hz,3 H),2.23(d,J=1.5Hz,3 H),3.07-3.18(m,2 H),3.32-3.39(m,1 H),3.91(s,3 H),4.65(t,J=5.5Hz,1 H),7.03-7.15(m,2 H),7.30 (d,J=1.8Hz,1 H),7.47-7.57(m,2 H),7.64(dd,J=7.0,2.4Hz,1 H),10.02(s,1 H)。
化合物4：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-甲基-4-[[(3S)-四氫呋喃-3-基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
將(S)-四氫-3-呋喃基胺對甲苯磺酸鹽(822mg，3.17mmol)和DIPEA(1.09mL，6.34mmol)於二氯甲烷(25mL)中的混合物加入到5-[(4-氟-3-甲基-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(785mg)於二氯甲烷(50mL)中的溶液中並且攪拌過夜。反應混合物用1M HCl(3×)、水以及NaHCO3溶液洗滌。有機層經MgSO4乾燥，過濾並且濃縮。殘餘物使用從10%到100% EtOAc/庚烷的梯度藉由二氧化矽柱層析法純化。將產物洗脫份濃縮，得到呈米色固體狀之化合物4，將它在真空中在50℃下乾燥過夜(696mg)。方法A；Rt：1.57min。m/z：382.0(M+H)+精確質量：381.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.66-1.77(m,1 H),1.91-2.04(m,1 H),2.23(d,J=1.5Hz,3 H),3.39-3.47(m,1 H),3.61(td,J=8.0,5.9Hz,1 H),3.66-3.76(m,3 H),3.92(s,3 H),7.09(t,J=9.1Hz,1 H),7.31(d,J=2.0Hz,1 H),7.47-7.59(m,3 H),7.64(dd,J=7.2,2.3Hz,1 H),10.03(s,1 H)。
化合物5：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
將3-甲基-3-氧雜環丁烷胺鹽酸鹽(1：1)(391.5mg，3.17mmol)和DIPEA(1.09mL，6.34mmol)於二氯甲烷(25mL)中的混合物加入到5-[(4-氟-3-甲基-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(785mg)於二氯甲烷(50mL)中的溶液中並且攪拌過夜。反應混合物用1M HCl(3×)、水以及NaHCO3溶液洗滌。有機層經MgSO4乾燥，過濾並且濃縮。所獲得的殘餘物使用從10%到100% EtOAc/庚烷的梯度藉由矽膠柱層析法純化。將產物洗脫份濃縮，得到呈米色固體狀之化合物5，將它在真空中在50℃下乾燥過夜(584mg)。方法A；Rt：1.57min。m/z：399.2(M+NH4)+精確質量：381.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1 δ ppm 1.55(s,3 H),2.23(d,J=1.5Hz,3 H),3.91(s,3 H),4.13(d,J=6.0Hz,2 H),4.60(d,J=6.0Hz,2 H),7.09(t,J=9.1Hz,1 H),7.32(d,J=2.0Hz,1 H),7.48-7.54(m,1 H),7.56(d,J=1.8Hz,1 H),7.63(dd,J=7.0,2.4Hz,1 H),7.94(s,1 H),10.02(s,1 H)。
化合物6：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-甲基-4-[[(1R)-1-甲基丙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
將(R)-(-)-2-胺基丁烷(231.7mg，3.17mmol)和DIPEA(1.09mL，6.34mmol)於二氯甲烷(25mL)中的混合物加入到5-[(4-氟-3-甲基-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(785mg)於二氯甲烷(50mL)中的溶液中並且攪拌過夜。反應混合物用1M HCl(3×)、水以及NaHCO3溶液洗滌。有機層經MgSO4乾燥，過濾並且濃縮。所獲得的殘餘物使用從10%到100% EtOAc/庚烷的梯度藉由二氧化矽柱層析法純化。將產物洗脫份濃縮，得到呈米色固體狀之化合物6，將它在真 空中在50℃下乾燥過夜(540mg)。方法A；Rt：1.78min。m/z：368.1(M+H)+精確質量：367.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.77(t,J=7.4Hz,3 H),0.96(d,J=6.4Hz,3 H),1.29-1.41(m,2 H),2.23(d,J=1.5Hz,3 H),3.01-3.12(m,1 H),3.91(s,3 H),7.04-7.16(m,2 H),7.30(d,J=2.0Hz,1 H),7.46-7.57(m,2 H),7.64(dd,J=7.0,2.4Hz,1 H),10.00(s,1 H)。
化合物2的替代合成：
將異丙胺(499mg，8.45mmol)於二氯甲烷(25mL)中的溶液加入到5-[(4-氟-3-甲基-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(785mg)的溶液中。將反應混合物攪拌過夜。反應混合物用1M HCl(3×)、水以及NaHCO3溶液洗滌。有機層經MgSO4乾燥，過濾並且濃縮。所獲得的殘餘物藉由將庚烷緩慢加入到溫熱的化合物2的EtOAc(50mL)溶液中而再結晶。化合物2以白色固體形式濾出並且在真空中在50℃下乾燥(357mg)。
化合物7：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
將4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲醯氯(5.05g，0.021mol)於甲苯(225mL)中的溶液在回流下在N2流下攪拌。將4-氟-3-甲基-苯胺(2.56g，0.020mol)於甲苯(25mL)中的溶液經35分鐘逐滴加入。在加入之後，將反應混合物攪拌並且回流1小時。將反應混合物冷卻到約50℃，並且在真空中去除溶劑，產生粗5-[(4-氟-3-甲基-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯。將這粗5-[(4-氟-3-甲基-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡 咯-3-磺醯氯的一部分(0.63g，1.9mmol)和3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲胺(212mg，2.1mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)中。接著，加入二異丙基乙胺(820μL，4.8mmol)，並且將所得混合物攪拌兩小時。將HCl(5mL，水性/1M)加入到混合物中，並且將有機層分離並且直接裝載在二氧化矽短柱上，使用從庚烷到EtOAc(100：0到0：100)的梯度洗脫藉由矽膠柱層析法純化。將所希望的洗脫份在真空中濃縮並且在真空中乾燥，產生呈白色粉末狀之化合物7(586mg)。方法A；Rt：1.60min。m/z：394.0(M-H)-精確質量：395.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.18-1.24(s,3 H),2.23(d,J=1.8Hz,3 H),2.96(s,2 H),3.92(s,3 H),4.17(d,J=5.8Hz,2 H),4.34(d,J=5.8Hz,2 H),7.10(t,J=9.2Hz,1 H),7.32(d,J=1.8Hz,1 H),7.41-7.54(m,2 H),7.57(d,J=1.8Hz,1 H),7.64(dd,J=6.6,2.2Hz,1 H),10.04(s,1 H)。
化合物8：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-甲基-4-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
將粗5-(4-氟-3-甲基-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(如化合物7的合成中所述獲得，0.5g，1.51mmol)和(S)-1,1,1-三氟-2-丙胺(0.38g，3.33mmol)溶解於乙腈(9mL)中。接著加入二異丙基乙胺(0.78mL，4.53mmol)，並且將所得混合物攪拌兩小時。加入HCl(5mL，水性/1M)，並且使用二氯甲烷(3×25mL)萃取混合物。將合併的萃取物在硫酸鈉上乾燥，過濾並且在真空中濃縮。殘餘物使用從庚烷到EtOAc(100：0到0：100)的梯度洗脫藉由矽膠柱層析法純化。將所希望的洗脫份在真空中濃縮並且在真空中乾燥，產生呈白 色粉末狀之化合物8(557mg)。方法B；Rt：1.03min。m/z：406.1(M-H)-精確質量：407.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.08(d,J=7.0Hz,3 H),2.23(d,J=1.5Hz,3 H),3.83-4.01(m,4 H),7.10(t,J=9.1Hz,1 H),7.33(d,J=2.0Hz,1 H),7.47-7.55(m,1 H),7.57-7.69(m,2 H),8.15(br.s.,1 H),9.90-10.13(br.s.,1 H)。柱：AD-H(250mm×4.6mm)，流速：5ml/min，流動相：25% MeOH(包含0.2% iPrNH2)保持4.00min，在1min中達到50%並且在50%下保持2.00min，溫度：40℃ Rt(化合物8)：1.2min。
化合物9：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
將粗5-[(4-氟-3-甲基-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(如化合物7的合成中所述獲得，0.69g，2.09mmol)、(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺(472mg，4.2mmol)以及DIPEA(0.72mL，4.2mmol)在一密封管中在55℃下攪拌16小時。使反應混合物達到室溫，並且靜置4小時。將固體濾出並且用CH3CN洗滌(2×)。將濾液的溶劑蒸發，並且將所獲得的殘餘物溶解於CH2Cl2-庚烷中，並且接著藉由矽膠柱層析法(庚烷-EtOAc 100/0到0/100]純化。將所希望的洗脫份合併，並且在真空中去除溶劑。將所獲得的殘餘物在CH2Cl2(5mL)中攪拌，過濾並且用CH2Cl2(2×)洗滌，產生化合物9(0.244g)。方法A；Rt：1.78min。m/z：408.1(M+H)+精確質量：407.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.08(d,J=7.0Hz,3 H),2.23(d,J=1.5Hz,3 H),3.87-3.96(m,4 H),7.10(dd,J=9.2Hz,1 H),7.33(d,J=1.8Hz,1 H),7.47-7.55(m,1H),7.59 -7.66(m,2 H),8.15(br.s.,1 H),10.03(s,1 H)。
柱：AD-H(250mm×4.6mm)，流速：5ml/min，流動相：25% MeOH(包含0.2% iPrNH2)保持4.00min，在1min中達到50%並且在50%下保持2.00min，溫度：40℃ Rt(化合物9)：1.6min。
化合物10：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-4-[[3-(羥甲基)氧雜環丁烷-3-基]胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺
將DIPEA(1.44mL，0.008mol)加入到攪拌中的粗5-[(4-氟-3-甲基-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(如化合物7的合成中所述獲得，1.38g，0.0042mol)和CH2Cl2(45mL)的混合物中。加入(3-胺基氧雜環丁烷-3-基)甲醇(0.47g，0.0046mol)，並且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將揮發性物質蒸發。將殘餘物在EtOAc(50mL)中攪拌並且用HCl 1M(25mL)洗滌。分離的有機層經Na2SO4乾燥，濾出並且蒸發。將所獲得的殘餘物溶解於EtOAc(3mL)中，並且加入庚烷(2mL)。將所得溶液靜置過夜。將所形成的沈澱濾出，用最小量EtOAc洗滌(3×)並且在真空中乾燥。所獲得的固體從CH3CN(20mL)中再結晶，濾出，用CH3CN洗滌(3×)，並且在真空中乾燥，產生化合物10(767mg)。方法A；Rt：1.41min。m/z：395.9(M-H)-精確質量：397.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.23(d,J=1.8Hz,3 H),3.61(d,J=5.7Hz,2 H),3.91(s,3 H),4.39(d,J=6.4Hz,2 H),4.56(d,J=6.4Hz,2 H),5.08(t,J=5.6Hz,1 H),7.10(t,J=9.2Hz,1 H),7.33(d,J=2.0Hz,1 H),7.49-7.54(m,1 H),7.57(d,J=1.8Hz,1 H),7.64(dd=7.2,2.3Hz,1 H),7.88(s,1 H),10.02(s,1 H)。
化合物11：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基四氫呋喃-3-基)胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
將粗5-[(4-氟-3-甲基-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(如化合物7的合成中所述獲得，690mg)在CH2Cl2(25mL)中攪拌，加入3-甲基氧雜環戊烷-3-胺鹽酸鹽(316mg，2.3mmol)和DIPEA(0.9mL，5.2mmol)，並且將混合物在室溫下攪拌17小時。加入乙酸乙酯(300mL)，並且用0.5M HCl(1×100mL)洗滌混合物。有機層經Na2SO4乾燥，並且蒸發溶劑。所獲得的殘餘物藉由矽膠柱層析法甲醇/二氯甲烷2/98到4/96]純化。將所希望的洗脫份合併，並且蒸發溶劑。混合物使用EtOAc/庚烷50/50到100/0]藉由矽膠柱層析法再純化。將所希望的洗脫份合併，並且蒸發溶劑。所獲得的殘餘物從2-丙醇(7mL)中再結晶。將所獲得的白色固體濾出，用2-丙醇(2×2mL)洗滌並且在真空中乾燥，產生化合物11(211mg)。方法A；Rt：1.62min。m/z：394.1(M-H)-精確質量：395.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.29(s,3 H),1.73(dt,J=12.7,7.3Hz,1 H),2.11-2.28(m,4 H),3.39(d,J=8.6Hz,1 H),3.66-3.79(m,3 H),3.91(s,3 H),7.09(t,J=9.2Hz,1 H),7.31(d,J=1.8Hz,1 H),7.46-7.56(m,3 H),7.64(dd,J=7.0,2.2Hz,1 H),10.02(s,1 H)。
化合物12：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-4-[[1-(羥甲基)環丙基]胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺
使用1-胺基-環丙烷甲醇代替3-甲基氧雜環戊烷-3-胺鹽酸鹽，與針對化合物11所述類似地製備化合物12。在逐漸完成之後，將所獲得的固體在煮沸的CH2Cl2中攪拌並且濾出。所獲得的白色固體從乙腈中再結晶，產生化合物12(1.021g)。方法B；Rt：0.84min。m/z：380.1(M-H)-精確質量：381.1。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.54-0.65(m,4 H),2.23(d,J=1.8Hz,3 H),3.37(d,J=5.9Hz,2 H),3.90(s,3 H),4.59(t,J=5.9Hz,1 H),7.10(t,J=9.1Hz,1 H),7.27(d,J=1.8Hz,1 H),7.49-7.55(m,2 H),7.65(dd,J=7.1,2.4Hz,1 H),7.75(s,1 H),10.03(s,1 H)。
化合物13：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-甲基-4-[(1-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基)胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
使用4-胺基-1-甲基-吡咯啶-2-酮鹽酸鹽代替3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲胺，與針對化合物7所述類似地製備化合物13。方法B；Rt：0.81min。m/z：409.1(M+H)+精確質量：408.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.07-2.15(m,1 H),2.23(d,J=1.8Hz,3 H),2.35-2.50(m,1 H),2.67(s,3 H),3.18(dd,J=10.1,4.6Hz,1 H),3.52(dd,J=10.1,7.3Hz,1 H),3.76-3.85(m,1 H),3.92(s,3 H),7.10(t,J=9.2Hz,1 H),7.31(d,J=2.0Hz,1 H),7.46-7.55(m,1 H),7.58(d,J=1.8Hz,1 H),7.64(dd,J=7.0,2.6Hz,1 H),7.72(br.s,1 H),10.03(s,1 H)。化合物13藉由 製備型SFC(固定相：Chiralpak Daicel IC 20×250mm)，流動相：CO2，具有0.4% iPrNH2的MeOH)分離成其鏡像異構物化合物13a和化合物13b。將所希望的洗脫份在真空中濃縮並且在真空中乾燥，得到呈白色粉末狀之化合物13a(192mg)和化合物13b(200mg)。柱：ID-H(diacel)250mm×4.6mm，流速：5mL/min。流動相：30% MeOH(包含0.2% iPrNH2)保持4.00min，在1min中達到50%並且在50%下保持2.00min。溫度：40℃ Rt：13a：2.2min；13b 2.5min。
化合物14：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-4-[[3-(2-羥乙基)氧雜環丁烷-3-基]胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺
使用2-(3-胺基氧雜環丁烷-3-基)乙醇代替3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲胺，與針對化合物7所述類似地製備化合物14，產生呈白色粉末狀之化合物14(1.09g)。方法B；Rt：0.80min。m/z：410.1(M-H)-精確質量：411.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.14(t,J=6.6Hz,2 H),2.23(d,J=1.5Hz,3 H),3.42-3.50(m,2 H),3.91(s,3 H),4.32(d,J=6.4Hz,2 H),4.45(br.s,1 H),4.56(d,J=6.4Hz,2 H),7.10(t,J=9.1Hz,1 H),7.33(d,J=1.8Hz,1 H),7.46-7.54(m,1 H),7.56(d,J=1.8Hz,1 H),7.63(dd,J=7.0,2.4Hz,1 H),7.84(br.s.,1 H),10.02(s,1 H)。
化合物15：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-4-[(3-羥基環丁基)胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺
將5-[(4-氟-3-甲基-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(0.56g，1.7mmol)在CH2Cl2(15mL)中攪拌。在室溫下加入順-3-胺基環丁醇鹽酸鹽(0.23g，1.9mmol)和DIPEA(1.5mL，8.5mmol)，並且將混合物攪拌60小時。蒸發溶劑，並且所獲得的殘餘物藉由矽膠柱層析法(甲醇/二氯甲烷2/98到4/96)純化。合併純的洗脫份，並且蒸發溶劑，並且所獲得的殘餘物從二氯甲烷中結晶，產生在過濾並且在真空中乾燥之後呈白色固體狀之化合物15(273mg)。方法B；Rt：0.81min。m/z：380.1(M-H)-精確質量：381.1。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.59-1.71(m,2 H),2.22(d,J=1.5Hz,3 H),2.28-2.38(m,2 H),3.02-3.16(m,1 H),3.63-3.75(m,1 H),3.90(s,3 H),5.02(d,J=5.9Hz,1 H),7.10(dd,J=9.1Hz,1 H),7.28(d,J=1.8Hz,1 H),7.47-7.55(m,3 H),7.65(dd,J=7.1,2.4Hz,1 H),10.03(s,1 H)。
化合物16：4-(三級丁基基胺磺醯基)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺
將5-[(4-氟-3-甲基-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(0.60g，1.8mmol)在CH2Cl2(15mL)中攪拌。在室溫下加入三級丁基胺(0.23g，1.9mmol)和DIPEA(0.8mL，4.5mmol)，並且將混合物攪拌18小時。蒸發溶劑，並且加入EtOAc(50mL)。在用1M HCl(20mL)洗滌之後，有機層經Na2SO4乾燥，並且蒸發溶劑。將所獲得的固體溶解於二氯甲烷(10mL)中，並且在50℃下緩慢蒸發溶劑。在沈澱開始時停止蒸發，並且在室溫下繼續攪拌15分鐘。將沈澱濾出，用二氯甲烷(1mL)洗滌並且在真空中在50℃下乾燥，產生化合物16(136mg)。 方法A；Rt：1.79min。m/z：366.1(M-H)-精確質量：367.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.17(s,9 H),2.23(d,J=1.5Hz,3 H),3.90(s,3 H),7.05-7.13(m,2 H),7.29(d,J=1.8Hz,1 H),7.45-7.55(m,2 H),7.64(dd,J=7.0,2.2Hz,1 H),10.00(s,1 H)。
化合物17：4-[[3-(氰基甲基)氧雜環丁烷-3-基]胺磺醯基]-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺
將化合物10(0.46g，1.2mmol)溶解于無水二氯甲烷(30mL)中，並且加入無水DIPEA(0.31mL，1.8mmol)。將這一混合物在冰浴中冷卻並且攪拌20分鐘。接著，經10分鐘逐滴加入于無水二氯甲烷(10mL)中的甲烷磺醯氯(0.10mL，1.3mmol)，在0℃下攪拌30分鐘以上後，用0.5M HCl(50mL)和NaHCO3飽和水溶液(5mL)洗滌混合物。水層用EtOAc(200mL)萃取，並且合併的有機層經Na2SO4乾燥。在真空中去除溶劑，並且將所獲得的殘餘物溶解于無水DMSO中。將這一溶液在40℃下逐滴加入到氰化鈉(0.12g，2.4mmol)于無水DMSO(25mL)中的溶液中。將混合物在40℃下攪拌2.5小時。在冷卻到室溫之後，加入水(50mL)。這一混合物用***(3×100mL)和EtOAc(3×150mL)萃取。合併的有機層在Na2SO4上乾燥，並且蒸發溶劑。所獲得的殘餘物藉由在EtOAc/庚烷0/100到100/0]下梯度洗脫藉由矽膠柱層析法純化。將所希望的洗脫份合併，並且去除溶劑，產生在真空中乾燥後呈米色固體狀之化合物17(264mg)。方法B；Rt：0.86min。m/z：405.2(M-H)-精確質量：406.1。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.23(d,J=1.8Hz,3 H),3.28(s,2 H),3.91(s,3 H), 4.28(d,J=7.0Hz,2 H),4.55(d,J=7.0Hz,2 H),7.11(t,J=9.3Hz,1 H),7.35(d,J=2.2Hz,1 H),7.47-7.55(m,1 H),7.61-7.67(m,2 H),8.46-8.53(m,1 H),10.05(s,1 H)。
化合物18：4-[[1-(氰基甲基)環丙基]胺磺醯基]-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺
以代替化合物10的化合物12為起始物質，與針對化合物17所述類似地製備。方法C；Rt：1.69min。m/z：389.1(M-H)-精確質量：390.1。
1H NMR(360MHz，氯仿-d)δ ppm 0.63-0.74(m,4 H),2.23(d,J=1.8Hz,3 H),2.81(s,2 H),3.92(s,3 H),7.07-7.15(m,1 H),7.26-7.31(m,1 H),7.49-7.59(m,2 H),7.62-7.68(m,1 H),8.13-8.20(m,1 H),10.02-10.09(m,1 H)。
化合物19：4-(三級丁基基胺磺醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺
將3,4-二氟苯胺(1.9mL，19.2mmol)於甲苯(20mL)中的溶液(經15分鐘)逐滴加入到4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲醯氯於甲苯(250mL)中的回流溶液中。在加入之後，將反應混合物在回流下保持攪拌1小時。在氮氣氛下在攪拌的同時將該反應混合物冷卻到室溫。將灰色懸浮液濃縮，並且將所獲得的包含5-[(3,4-二氟苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯的殘餘物在真空中乾燥並且不經進一步純 化即進一步使用。將三級丁基胺(0.3mL，2.8mmol)在室溫下加入到粗5-[(3,4-二氟苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(1.2g，2.55mmol)于無水二氯甲烷(20mL)中的懸浮液中。接下來，逐滴加入NEt3(0.9mL，6.4mmol)，並且將反應混合物在室溫下攪拌1小時並且在50℃下攪拌1.5小時。反應混合物用EtOAc(250mL)稀釋。將0.5N HCl(30mL)加入到反應混合物中並且分離各層。有機層再次用0.5N NaOH(30mL)洗滌，接著用水洗滌。有機層在MgSO4上乾燥，過濾並且蒸發。所獲得的殘餘物藉由矽膠柱層析法(洗脫劑：CH2Cl2：MeOH 100：0->95：5)純化。所獲得的白色固體在少量CH2Cl2中研磨。過濾後，用CH2Cl2洗滌並且在真空中乾燥，獲得呈白色固體狀之化合物19(310mg)。方法B；Rt：1.02min。m/z：370.1(M-H)-精確質量：371.1。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.16(s,9 H)3.90(s,3 H)7.16(s,1 H)7.31(d,J=1.8Hz,1 H)7.35-7.46(m,1 H)7.45-7.53(m,1 H)7.54(d,J=1.5Hz,1 H)7.88(ddd,J=13.5,7.8,2.2Hz,1 H)10.24(s,1 H)。
化合物20：N-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
使用3-甲基-3-氧雜環丁烷胺鹽酸鹽代替三級丁基胺，與針對化合物19所述類似地製備化合物20。在逐漸完成之後，所獲得的殘餘物在少量CH2Cl2中研磨並且過濾，產生一份白色粉末。將粉末在EtOAc(1mL)中研磨，過濾並且用少量CH2Cl2沖洗，產生在真空中乾燥後呈白色粉末狀之化合物20(421mg)。方法B；Rt：0.86min。m/z：384.1 (M-H)-精確質量：385.1。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.54(s,3 H)3.91(s,3 H)4.13(d,J=6.2Hz,2 H)4.59(d,J=6.2Hz,2 H)7.33(d,J=1.8Hz,1 H)7.37-7.46(m,1 H)7.46-7.52(m,1 H)7.61(d,J=1.8Hz,1 H)7.87(ddd,J=13.5,7.4,2.6Hz,1 H)8.00(s,1 H)10.25(s,1 H)。
化合物21：N-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-4-[[(3S)-四氫呋喃-3-基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
將3,4-二氟苯胺於甲苯(50mL)中的溶液(經1小時)緩慢加入到4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲醯氯於甲苯(200mL)中的回流溶液。在加入之後，將反應混合物在回流下保持攪拌45分鐘。
在氮氣氛下在攪拌的同時將該反應混合物冷卻到室溫，並且接著用冰浴冷卻。過濾沈澱，並且濃縮濾液，並且在真空中乾燥，產生包含5-[(3,4-二氟苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯的殘餘物。
在室溫下將(S)-3-胺基四氫呋喃甲苯磺酸鹽(0.59g，2.3mmol)加入到5-[(3,4-二氟苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(1.0g以上獲得的粗物質)于無水二氯甲烷(50mL)中的懸浮液中。逐滴加入NEt3(0.72mL，5.2mmol)，並且將混合物在室溫下進一步攪拌1小時。將0.5N HCl(30mL)加入到反應混合物中並且分離各層。有機層再次用0.5N NaOH(30mL)洗滌，接著用水洗滌。有機層在MgSO4上乾燥並且蒸發。
將所獲得的殘餘物在少量CH2Cl2中研磨，過濾並且用少量CH2Cl2洗滌，產生在真空中乾燥後呈白色固體狀之化合物21(408mg)。方法B；Rt：0.84min m/z：384.0(M-H)-精確質量：385.1。1H NMR(360 MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.66-1.76(m,1 H)1.91-2.03(m,1 H)3.40-3.47(m,1 H)3.61(td,J=8.1,5.9Hz,1 H)3.65-3.75(m,3 H)3.92(s,3 H)7.33(d,J=1.83Hz,1 H)7.37-7.46(m,1 H)7.46-7.52(m,1 H)7.57-7.62(m,2 H)7.88(ddd,J=13.5,7.6,2.4Hz,1 H)10.26(s,1 H)。
化合物22：N-(3,4-二氟苯基)-4-(異丙基胺磺醯基)-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺
使用異丙胺代替(S)-3-胺基四氫呋喃甲苯磺酸鹽，與針對化合物21所述類似地製備化合物22。在逐漸完成(僅0.5N HCl用於洗滌)之後，所獲得的殘餘物藉由矽膠柱層析法(CH2Cl2：MeOH 100：0->95：5)純化，產生在真空中乾燥後呈白色固體狀之化合物22(534mg)。方法B；Rt：0.94min。m/z：356.1(M-H)-精確質量：357.1。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.01(d,J=6.2Hz,6 H)3.18-3.28(m,1 H)3.91(s,3 H)7.23(d,J=7.0Hz,1 H)7.32(d,J=1.8Hz,1 H)7.36-7.46(m,1 H)7.46-7.53(m,1 H)7.56(d,J=1.8Hz,1 H)7.88(ddd,J=13.4,7.5,2.6Hz,1 H)10.25(s,1 H)。
化合物23：N-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-4-[[(1R)-1-甲基丙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
使用(R)-(-)-2-胺基丁烷代替異丙胺，與針對化合物22所述類似地製備化合物23。在逐漸完成之後，將所獲得的殘餘物在少量CH2Cl2中 研磨，過濾並且用少量CH2Cl2洗滌。所獲得的固體用0.5N NaOH研磨並且過濾。白色固體用水洗滌，產生在真空中乾燥後呈白色固體狀之化合物23(499mg)。方法B；Rt：1.00min。m/z：370.1(M-H)-精確質量：371.1。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.76(t,J=7.5Hz,3 H)0.95(d,J=6.6Hz,3 H)1.28-1.41(m,2 H)3.00-3.13(m,1 H)3.91(s,3 H)7.18(d,J=7.7Hz,1 H)7.32(d,J=1.8Hz,1 H)7.36-7.46(m,1 H)7.46-7.53(m,1 H)7.56(d,J=1.8Hz,1 H)7.88(ddd,J=13.4,7.7,2.4Hz,1 H)10.25(s,1 H)。
化合物24：N-(3,4-二氟苯基)-4-[[(1R)-2-羥基-1-甲基-乙基]胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺
使用D-丙胺醇代替三級丁基胺，使用5當量NEt3以及在室溫下攪拌1.5小時，與針對化合物19所述類似地製備化合物24。反應混合物用EtOAc(250mL)稀釋，將0.5N HCl(30mL)加入到反應混合物中，並且分離各層。有機層再次用0.5N NaOH(30mL)洗滌，接著用水洗滌。有機層在MgSO4上乾燥，過濾並且蒸發。將所獲得的殘餘物在少量CH2Cl2中研磨，過濾並且用少量CH2Cl2洗滌，產生在真空中乾燥後呈白色粉末狀之化合物24(717mg)。方法B；Rt：0.81min。m/z：372.0(M-H)-精確質量：373.1。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.97(d,J=5.9Hz,3 H)3.06-3.17(m,2 H)3.32-3.39(m,1 H),3.91(s,3 H)4.69(t,J=5.3Hz,1 H)7.14(d,J=6.6Hz,1 H)7.32(d,J=1.5Hz,1 H)7.36-7.46(m,1 H)7.46-7.53(m,1 H)7.57(d,J=1.5Hz,1 H)7.88(ddd,J=13.5,7.6,2.4Hz,1 H)10.25(s,1 H)。
化合物25：N-(3,4-二氟苯基)-4-[(3-羥基環丁基)胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺
使用順-3-胺基環丁醇鹽酸鹽代替三級丁基胺並且在加熱到50℃之前加入2.5當量以上NEt3，與針對化合物19所述類似地製備化合物25。
在逐漸完成之後，將所獲得的殘餘物在少量CH2Cl2中研磨，過濾並且用少量CH2Cl2洗滌，產生一份白色粉末，將該白色粉末在MeOH/CH2Cl2 5/95中進一步研磨。過濾後，洗滌並且在真空中乾燥，獲得呈白色粉末狀之化合物25(150mg)。方法A；Rt：0.80min。m/z：384.0(M-H)-精確質量：385.1。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 1.59-1.71(m,2 H)2.27-2.39(m,2 H)3.03-3.15(m,1 H)3.64-3.76(m,1 H)3.91(s,3 H)5.02(d,J=5.5Hz,1 H)7.28-7.33(m,1 H)7.36-7.46(m,1 H)7.46-7.57(m,2 H)7.88(ddd,J=13.5,7.6,2.0Hz,1 H)10.24(s,1 H)。
化合物91：N-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基四氫呋喃-3-基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-甲基氧雜環戊烷-3-胺鹽酸鹽代替三級丁基胺，與針對化合物19所述類似地製備化合物91。獲得呈白色固體狀之化合物91(206mg)。方法B；Rt：0.91min。m/z：398.1(M-H)-精確質量：399.1。 1H NMR(360MHz,DMSO-d6)ppm 1.28(s,3 H)1.72(dt,J=12.5,7.5Hz,1 H)2.12-2.21(m,1 H)3.38(d,J=8.8Hz,1 H)3.69-3.75(m,3 H)3.91(s,3 H)7.33(d,J=2.2Hz,1 H)7.36-7.46(m,1 H)7.46-7.52(m,1 H)7.55-7.59(m,2 H)7.88(ddd,J=13.4,7.6,2.4Hz,1 H)10.25(s,1 H)。
化合物92：N-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺代替三級丁基胺，與針對化合物19所述類似地製備化合物92。化合物92在中和時從鹼性0.5N NaOH水層中沈澱。化合物92藉由製備型HPLC(固定相：UptisphereC18 ODB-10μm，200g，5cm)，流動相：0.5% NH4OAc水溶液+10% CH3CN，CH3CN)進一步純化。將所收集的洗脫份濃縮(到水相)。水相用HCl 1N酸化並且用EtOAc萃取。有機層在MgSO4上乾燥，過濾，並且蒸發，產生在50℃下在真空中乾燥後呈白色固體狀之化合物92(49mg)。方法B；Rt：1.03min。m/z：410.1(M-H)-精確質量：411.1。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.06(d,J=7.0Hz,3 H)3.92(s,3 H)3.87-4.00(m,1 H)7.35(d,J=1.8Hz,1 H)7.37-7.52(m,2 H)7.66(d,J=1.8Hz,1 H)7.88(ddd,J=13.4,7.6,2.4Hz,1 H)8.18(d,J=8.8Hz,1 H)10.27(s,1 H)。
化合物93：N-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-4-{[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用(S)-1,1,1-三氟-2-丙胺代替(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺，與針對化合物92所述類似地製備化合物93。方法B；Rt：1.03min。m/z：410.1(M-H)-精確質量：411.1。
化合物92的替代合成：
將1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸甲酯(6.61g，21.0mmol)和3,4-二氟苯胺(3.26g，25.24mmol)溶解於四氫呋喃(150mL)中，並且將這一混合物攪拌並且在冰-水浴中冷卻。經5分鐘時間逐滴加入於甲苯(63.1mL，1M，63.1mmol)中的雙(三甲基矽烷基)胺基鋰。在繼續冷卻的同時將所得混合物攪拌1小時。再加入於甲苯(42.06mL，1M，42.06mmol)中的兩個當量雙(三甲基矽烷基)胺基鋰，並且將所得混合物在室溫下攪拌2小時。所得混合物使用氯化銨(飽和/200mL)淬滅。所得混合物使用EtOAc(3×250mL)萃取。合併的萃取物用鹽水(250mL)洗滌，在Na2SO4上乾燥，過濾並且在真空中濃縮，得到一份棕色粉末。這一產物從甲醇/水中結晶兩次。在玻璃過濾器上收集沈澱。所獲得的粉末使用從庚烷到EtOAc(100：0到0：100)的梯度洗脫藉由矽膠柱層析法並且接著使用從二氯甲烷到MeOH(100：0到99：1)的梯度洗脫藉由矽膠柱層析法進行純化。將所希望的洗脫份在真空中濃縮，得到一份粉末。將所獲得的殘餘物從甲醇/水中結晶。在玻璃過濾器上收集白色晶體，並且在真空烘箱中在55℃下乾燥24小時，得到呈白色針狀之化合物92(4.32g)。=-11.6°(c 0.85w/v%，MeOH)。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在219.6℃下。
化合物95：N-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
將於乙腈(65mL)中的5-[(3,4-二氟苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(648mg，1.374mmol)、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙胺(262mg)、DIPEA(0.296mL，1.72mmol)回流過夜。加入2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙胺(349mg)，並且將反應混合物回流經週末。將反應混合物濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc(100mL)中，用1M HCl洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮。所獲得的殘餘物使用從10%到100% EtOAc/庚烷的梯度經歷矽膠柱層析。收集純的洗脫份，濃縮並且在真空中在50℃下乾燥，得到呈白色粉末狀之化合物95(162mg)。方法A；Rt：1.78min。m/z：424.1(M-H)-精確質量：425.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.36(s,6 H),3.92(s,3 H),7.32(d,J=1.8Hz,1 H),7.36-7.45(m,1 H),7.46-7.52(m,1 H),7.58(d,J=1.8Hz,1 H),7.87(ddd,J=13.4,7.6,2.5Hz,1 H),8.04(s,1 H),10.25(s,1 H)。
化合物26：1-甲基-4-[[(3S)-四氫呋喃-3-基]胺磺醯基]-N-(3,4,5-三氟苯基)吡咯-2-甲醯胺
將3,4,5-三氟苯胺(0.99g，6.7mmol)於甲苯(20mL)中的溶液逐滴加入到4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲醯氯於甲苯(80mL)中的回 流溶液中。在加入之後，將反應混合物在回流下保持攪拌1小時。將混合物冷卻並且在真空中濃縮。所獲得的包含1-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)胺甲醯基]吡咯-3-磺醯氯的粗物質被原樣使用。將(S)-(-)-3-胺基四氫呋喃對甲苯磺酸鹽(647mg，2.5mmol)和DIPEA(0.98mL，5.7mmol)於CH2Cl2(10mL)中的溶液加入到於CH2Cl2(150mL)中的粗1-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)胺甲醯基]吡咯-3-磺醯氯(800mg)中並且攪拌1小時。混合物用二氯甲烷(400mL)稀釋並且用1M HCl(2×)、水以及NaHCO3飽和溶液洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並且濃縮。將所獲得的殘餘物溶解於熱MeOH(100mL)中，並且加入水。將所形成的白色沈澱濾出，在真空中乾燥並且使用從20%到100% EtOAc/庚烷的梯度藉由矽膠柱層析法純化。將產物洗脫份濃縮並且在真空中乾燥，產生呈白色粉末狀之化合物26(286mg)。方法A；Rt：1.67min。m/z：401.9(M-H)-精確質量：403.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.66-1.76(m,1 H),1.91-2.03(m,1 H),3.39-3.47(m,1 H),3.55-3.65(m,1 H),3.65-3.75(m,3 H),3.92(s,3 H),7.33(d,J=2.0Hz,1 H),7.58(d,J=5.5Hz,1 H),7.61(d,J=1.5Hz,1 H),7.63-7.71(m,2 H),10.33(s,1 H)。
化合物27：1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-N-(3,4,5-三氟苯基)吡咯-2-甲醯胺
將3-甲基-3-氧雜環丁烷胺鹽酸鹽(526mg，4.3mmol)和DIPEA(1.8mL)溶解於CH2Cl2(5mL)中。加入粗1-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯 基)胺甲醯基]吡咯-3-磺醯氯(1.2g，如針對化合物26所述獲得)，並且將反應混合物攪拌30分鐘。將反應混合物直接裝載在矽膠管柱上，並且藉由從庚烷到EtOAc的梯度洗脫進行純化，得到在CH2Cl2中研磨並且在真空中乾燥後呈白色粉末狀之化合物27(758mg)。方法A；Rt：1.68min。m/z：401.9(M-H)-精確質量：403.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.54(s,3 H),3.92(s,3 H),4.14(d,J=6.5Hz,2 H),4.60(d,J=6.1Hz,2 H),7.34(d,J=1.6Hz,1 H),7.62(d,J=2.0Hz,1 H),7.66(dd,J=10.3,6.7Hz,2 H),7.98(s,1 H),10.32(s,1 H)。
DSC：以10℃/min從30℃到300℃，峰值：218℃。
化合物28：1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯-2-甲醯胺
將3-(三氟甲基)苯胺(0.41mL，3.3mmol)逐滴加入到4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲醯氯於甲苯(25mL)中的回流溶液中。在加入之後，將反應混合物在回流下保持攪拌4小時。將混合物冷卻到室溫，並且加入3-甲基-3-氧雜環丁烷胺鹽酸鹽(408mg，3.3mmol)和DIPEA(0.57mL)於CH2Cl2(2mL)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜。加入更多的於CH2Cl2(2mL)中的3-甲基-3-氧雜環丁烷胺鹽酸鹽(0.5當量)和DIPEA(0.5當量)，並且將混合物在室溫下攪拌2小時並且在50℃下攪拌2小時以上。使反應混合物達到室溫，並且將所形成的沈澱濾出，在MeOH(12mL)中研磨，過濾並且在真空中乾燥，產生呈白色粉末狀之化合物28。方法B；Rt：0.99min。m/z：416.1(M-H)-精確質量：417.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.55(s,3 H), 3.93(s,3 H),4.14(d,J=6.4Hz,2 H),4.60(d,J=5.9Hz,2 H),7.39(d,J=2.0Hz,1 H),7.43(d,J=7.7Hz,1 H),7.58(t,J=8.0Hz,1 H),7.61(d,J=1.8Hz,1 H),7.95-8.02(m,2 H),8.19(s,1 H),10.32(s,1 H)。
化合物29：1-乙基-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-4-(異丙基胺磺醯基)吡咯-2-甲醯胺
在室溫下在N2氣氛下向於CH2Cl2(10mL)中的4-氯磺醯基-1-乙基-吡咯-2-甲酸(1g，來自恩那民公司的商品，EN300-43738，4.2mmol)中加入DMF(1滴)，接著經10分鐘逐滴加入乙二醯氯(1.44mL，0.0168mol)於CH2Cl2(5mL)中的溶液。在加入之後，將反應混合物在室溫下攪拌24小時。將揮發性物質蒸發，並且與無水甲苯共蒸發(2×)。所獲得的包含4-氯磺醯基-1-乙基-吡咯-2-甲醯氯的殘餘物被原樣用於下一步驟。
在回流下經5分鐘將4-氟-3-甲基苯胺(527mg，4.2mmol)於甲苯中的溶液逐滴加入到以上獲得的粗4-氯磺醯基-1-乙基-吡咯-2-甲醯氯於甲苯中的溶液。將反應混合物回流30分鐘並且接著使其達到室溫。在室溫下攪拌2小時後，在真空中去除揮發性物質，產生包含1-乙基-5-[(4-氟-3-甲基-苯基)胺甲醯基]吡咯-3-磺醯氯的殘餘物，該殘餘物被原樣用於下一步驟。將如此獲得的粗1-乙基-5-[(4-氟-3-甲基-苯基)胺甲醯基]吡咯-3-磺醯氯的一部分(708mg)溶解於CH2Cl2(5mL)中，並且加入異丙胺(0.13mL，1.6mmol)和DIPEA(0.72mL，4.2mmol)，並且將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。混合物用EtOAc(100mL)稀釋並且用1M HCl(2×10mL)洗滌。有機層在Na2SO4上乾燥，過 濾並且濃縮，產生一份殘餘物，該殘餘物使用矽膠柱層析法(乙酸乙酯/庚烷從10%到100%)純化，產生化合物29(270mg)。方法B；Rt：1.02min。m/z：366.2(M-H)-精確質量：367.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.01(d,J=6.6Hz,6 H),1.31(t,J=7.0Hz,3 H),2.23(d,J=1.5Hz,3 H),3.20-3.33(m,1 H),4.38(q,J=7.0Hz,2 H),7.09(t,J=9.1Hz,1 H),7.16(d,J=7.0Hz,1 H),7.29(d,J=1.8Hz,1 H),7.48-7.54(m,1 H),7.57(d,J=1.8Hz,1 H),7.64(dd,J=7.0,2.4Hz,1 H),10.03(br.s,1 H)。
化合物30：1-乙基-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-4-[[(3S)-四氫呋喃-3-基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
將粗1-乙基-5-[(4-氟-3-甲基-苯基)胺甲醯基]吡咯-3-磺醯氯(如針對化合物29所述獲得)溶解於CH2Cl2(5mL)中，並且加入(S)-(-)-3-胺基四氫呋喃對甲苯磺酸鹽(410mg，1.6mmol))和DIPEA(0.7mL，4.2mmol)，並且將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。混合物用EtOAc(100mL)稀釋並且用1M HCl(2×10mL)洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且在真空中濃縮，得到一份殘餘物，該殘餘物使用矽膠柱層析法(乙酸乙酯/庚烷從10%到100%)純化，產生在真空中乾燥後呈白色粉末狀之化合物30(282mg)。方法B；Rt：0.92min。m/z：394.1(M-H)-精確質量：395.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.32(t,J=7.0Hz,3 H),1.64-1.75(m,1 H),1.90-2.02(m,1 H),2.23(d,J=1.5Hz,3 H),3.36-3.45(m,1 H),3.61(td,J=8.0,5.9Hz,1 H),3.66-3.78(m,3 H),4.39(q,J=7.1Hz,2 H),7.09(t,J=9.1Hz,1 H),7.30 (d,J=1.8Hz,1 H),7.46-7.56(m,2 H),7.61(d,J=1.8Hz,1 H),7.64(dd,J=7.0,2.4Hz,1 H),10.04(br.s,1 H)。
化合物31：N-(4-氟-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-4-[[(3S)-四氫呋喃-3-基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
在回流下將溶解於甲苯(20mL)中的4-氟-3,5-二甲基-苯胺(995mg，7.1mmol)逐滴加入到4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲醯氯(1.7g)於甲苯(100mL)中的溶液中。將反應混合物回流1小時，並且接著使其冷卻到室溫。加入溶解於CH2Cl2(50mL)中的(S)-(-)-3-胺基四氫呋喃對甲苯磺酸鹽(2.0g，7.9mmol)和DIPEA(3.1mL，17.9mmol)，將反應混合物攪拌1小時並且接著在真空中濃縮。將所獲得的殘餘物溶解於EtOAc(300mL)中，用1M HCl(2×)、水以及飽和NaHCO3洗滌。溶液經硫酸鎂乾燥，過濾並且濃縮。所獲得的殘餘物藉由矽膠柱層析法(梯度從20%直到100% EtOAc/庚烷)純化。將產物洗脫份濃縮，並且所獲得的殘餘物在加入庚烷時從熱EtOAc(100mL)中再結晶。將白色晶體濾出並且在真空中乾燥，產生呈白色粉末狀之化合物31(1.7g)。方法A；Rt：1.68min。m/z：393.9(M-H)-精確質量：395.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.66-1.77(m,1 H),1.92-2.03(m,1 H),2.21(d,J=2.0Hz,6 H),3.40-3.47(m,1 H),3.61(td,J=8.1,5.9Hz,1 H),3.66-3.76(m,3 H),3.91(s,3 H),7.31(d,J=2.0Hz,1 H),7.43(d,J=6.8Hz,2 H),7.50-7.58(m,2 H),9.94(s,1 H)。
化合物32：N-(3-氟-5-甲基-苯基)-1-甲基-4-[[(3S)-四氫呋喃-3-基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
使用3-氟-5-甲基苯胺代替4-氟-3,5-二甲基-苯胺，與針對化合物31所述類似地製備化合物32。在矽膠柱層析法(EtOAc/庚烷20%到100%)之後，獲得呈白色粉末狀之化合物32(2.2g)。方法A；Rt：1.62min。m/z：379.9(M-H)-精確質量：381.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.66-1.77(m,1 H),1.92-2.03(m,1 H),2.30(s,3 H),3.40-3.47(m,1 H),3.61(td,J=8.0,5.9Hz,1 H),3.66-3.76(m,3 H),3.92(s,3 H),6.75(d,J=9.7Hz,1 H),7.34(d,J=1.8Hz,1 H),7.35-7.38(m,1 H),7.47(d,J=11.7Hz,1 H),7.55(d,J=5.5Hz,1 H),7.58(d,J=1.8Hz,1 H),10.12(s,1 H)。
化合物33：N-(3,4-二氟-5-甲基-苯基)-4-(異丙基胺磺醯基)-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺
將3,4-二氟-5-甲基苯甲酸(阿法埃莎公司(Alfa Aesar)，H32313-03，4.8g，26.9mmol)溶解於t-BuOH(100mL)中。依序加入NEt3(4.1mL，29.6mmol)和二苯基磷醯基疊氮化物(7.5g，27.4mmol)，並且將反應混合物回流過夜。將混合物濃縮，並且所獲得的殘餘物使用從30%直到100% EtOAc/庚烷的梯度藉由矽膠柱層析法純化。將產物洗脫份在真空中濃縮，得到呈白色粉末狀的N-(3,4-二氟-5-甲基-苯基)胺基甲酸三級丁基酯(4.15g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.47(s,9 H),2.22(d,J=1.8Hz,3 H),7.11(d,J=5.1Hz,1 H),7.26-7.38(m,1 H),9.47(br.s.,1 H)。向於CH2Cl2(100mL)中的N-(3,4-二氟-5-甲基-苯基)胺基甲酸三級丁基基酯(4.15g)中加入HCl(6M於iPrOH中，13.7mL)，並且將混合物攪拌3小時。將反應混合物在真空中濃縮。將白色固體殘餘物溶解于水(100mL)中，用1M NaOH鹼化並且用醚萃取。有機層經MgSO4乾燥，過濾並且濃縮，得到呈無色油狀物的3,4-二氟-5-甲基-苯胺，將它在氮氣下在黑暗中儲存並且原樣使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.13(d,J=2.2Hz,3 H),5.11(s,2 H),6.16-6.23(m,1 H),6.31(ddd,J=12.9,6.5,2.8Hz,1 H)。在回流下將溶解於甲苯(20mL)中的3,4-二氟-5-甲基-苯胺(209mg，1.5mmol)逐滴加入到4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲醯氯(353mg)於甲苯(30mL)中的溶液中。將反應混合物回流2小時，使其冷卻到室溫並且在真空中濃縮。加入溶解於CH2Cl2(50mL)中的異丙胺(216mg，3.7mmol)，並且將反應混合物攪拌過夜並且接著在真空中濃縮。將所獲得的殘餘物溶解於熱甲醇(100mL)中，並且加入H2O。將所形成的沈澱濾出並且在真空中乾燥，產生化合物33(385mg)。方法A；Rt：1.83min。m/z：370.0(M-H)-精確質量：371.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.02(d,J=6.4Hz,6 H),2.28(d,J=2.0Hz,3 H),3.21-3.30(m,1 H),3.91(s,3 H),7.19(d,J=7.0Hz,1 H),7.31(d,J=1.8Hz,1 H),7.41(d,J=5.9Hz,1 H),7.54(d,J=1.8Hz,1 H),7.66(ddd,J=12.9,7.1,2.4Hz,1 H),10.13(s,1 H)。
化合物34：N-(3,4-二氟-5-甲基-苯基)-1-甲基-4-[[(1R)-1-甲基丙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
使用(R)-(-)-2-胺基丁烷代替iPrNH2，與針對化合物33所述類似地製備化合物34(1.18g)。方法A；Rt：1.87min。m/z：384.1(M-H)-精確質量：385.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.76(t,J=7.4Hz,3 H),0.96(d,J=6.6Hz,3 H),1.29-1.42(m,2 H),2.28(d,J=1.8Hz,3 H),3.00-3.12(m,1 H),3.91(s,3 H),7.15(d,J=7.7Hz,1 H),7.32(d,J=2.0Hz,1 H),7.42(d,J=5.7Hz,1 H),7.54(d,J=1.8Hz,1 H),7.67(ddd,J=13.0,7.0,2.4Hz,1 H),10.11(s,1 H)。
化合物35：N-(3,4-二氟-5-甲基-苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
在回流下將溶解於甲苯(20mL)中的3,4-二氟-5-甲基-苯胺(600mg，4.2mmol)逐滴加入到4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲醯氯(1.0g)於甲苯(50mL)中的溶液中。將反應混合物回流2小時，使其冷卻到室溫並且在真空中濃縮。加入溶解於CH2Cl2(100mL)中的3-甲基-3-氧雜環丁烷胺鹽酸鹽(570mg，4.6mmol)和DIPEA(1.8mL，10.5mmol)的混合物，並且將反應混合物攪拌過夜並且接著在真空中濃縮。將所獲得的殘餘物溶解於熱甲醇(200mL)中，並且加入H2O。將所形成的沈澱濾出並且在真空中乾燥，產生呈白色粉末狀之化合物35(1.1g)。方法A；Rt：1.66min。m/z：398.1(M-H)-精確質量：399.1。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.54(s,3 H),2.28(d,J=2.0Hz,3 H),3.91(s,3 H),4.14(d,J=6.4Hz,2 H),4.60(d,J=5.9Hz,2 H),7.33(d,J=1.8Hz,1 H),7.41(d,J=5.9Hz,1 H),7.59(d,J=1.8Hz,1 H),7.66(ddd,J=12.9,7.0,2.5Hz,1 H),7.96(s,1 H),10.13(s,1 H)。
化合物36：N-(3,4-二氟-5-甲基-苯基)-4-[[(1R)-2-羥基-1-甲基-乙基]胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺
在回流下將溶解於甲苯(20mL)中的3,4-二氟-5-甲基-苯胺(600mg，4.2mmol)逐滴加入到4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲醯氯(353mg)於甲苯(100mL)中的溶液中。將反應混合物回流2小時，使其冷卻到室溫並且在真空中濃縮。依序加入於CH2Cl2(100mL)中的D-丙胺醇(787mg，10.5mmol)以及CH3CN(50mL)，並且將反應混合物攪拌過夜並且接著在真空中濃縮。將所獲得的殘餘物溶解於溫熱甲醇(50mL)中，並且加入H2O。將所形成的沈澱濾出並且在真空中乾燥，產生化合物36(1.16g)。
方法A；Rt：1.57min。m/z：386.0(M-H)-精確質量：387.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.98(d,J=6.2Hz,3 H),2.28(d,J=2.0Hz,3 H),3.07-3.20(m,2 H),3.32-3.39(m,1 H),3.91(s,3 H),4.65(t,J=5.5Hz,1 H),7.10(d,J=6.8Hz,1 H),7.32(d,J=2.0Hz,1 H),7.42(d,J=5.9Hz,1 H),7.55(d,J=1.8Hz,1 H),7.66(ddd,J=12.9,7.0,2.5Hz,1 H),10.13(s,1 H)。
化合物37：N-(3,4-二氟-5-甲基-苯基)-1-甲基-4-[[(3S)-四氫呋喃-3-基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
使用(S)-(-)-3-胺基四氫呋喃對甲苯磺酸鹽代替3-甲基-3-氧雜環丁烷胺鹽酸鹽，與針對化合物35所述類似地製備化合物37。在反應之後，將所獲得的殘餘物溶解於EtOAc(300mL)中，用1M HCl(2×)、水以及飽和NaHCO3洗滌。溶液經硫酸鎂乾燥，過濾並且濃縮。所獲得的殘餘物在加入水時從熱甲醇(50mL)中再結晶。在真空中乾燥後獲得呈白色蓬鬆晶體狀之化合物37(464mg)。方法A；Rt：1.65min。m/z：398.1(M-H)-精確質量：399.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.66-1.77(m,1 H),1.90-2.03(m,1 H),2.28(d,J=1.8Hz,3 H),3.40-3.47(m,1 H),3.61(td,J=8.0,5.9Hz,1 H),3.66-3.76(m,3 H),3.92(s,3 H),7.33(d,J=2.0Hz,1 H),7.41(d,J=5.9Hz,1 H),7.56(d,J=5.5Hz,1 H),7.58(d,J=1.8Hz,1 H),7.66(ddd,J=12.9,7.0,2.5Hz,1 H),10.14(s,1 H)。
化合物38：4-(三級丁基基胺磺醯基)-N-(3,4-二氟-5-甲基-苯基)-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺
使用三級丁基胺代替iPrNH2，與針對化合物33所述類似地製備化合物38(399mg)。方法A；Rt：1.86min。m/z：384.1(M-H)-精確質量：385.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.17(s,9 H),2.28(d,J=2.0Hz,3 H),3.90(s,3 H),7.11(s,1 H),7.31(d,J=1.8Hz,1 H),7.38- 7.44(m,1 H),7.52(d,J=1.5Hz,1 H),7.66(ddd,J=1.0Hz,1 H),10.11(s,1 H)。
化合物39：N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
在回流下向於甲苯(100mL)中的4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲醯氯(1.6g)中逐滴(0.1mL/min)加入3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺(1當量)。在加入之後，將混合物進一步回流15分鐘。將包含5-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯的反應混合物達到室溫並且原樣用於下一步驟。向一半的以上獲得的包含5-[[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯的溶液中加入溶解於CH2Cl2(5mL)中的3-甲基-3-氧雜環丁烷胺鹽酸鹽(449mg，3.6mmol)和DIPEA(1.14mL，6.6mmol)，並且將反應混合物攪拌過夜。加入更多的DIPEA(1.14mL，6.6mmol)，並且將混合物攪拌經週末。在減壓下去除揮發性物質，並且殘餘物使用庚烷/EtOAc梯度在二氧化矽上純化，得到呈白色粉末狀之化合物39(681mg)。
方法C；Rt：1.60min。m/z：416.1(M-H)-精確質量：417.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm1.55(s,3 H),3.92(s,3 H),4.14(d,J=6.4Hz,2 H),4.60(d,J=5.9Hz,2 H),7.22(t,J=54.4Hz,1 H),7.32-7.40(m,2 H),7.59(d,J=1.8Hz,1 H),7.84-7.93(m,1 H),7.96(s,1 H),8.05(dd,J=6.3,2.5Hz,1 H),10.25(s,1 H)。
化合物40：N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-4-[[(1R)-2-羥基-1-甲基-乙基]胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺
使用D-丙胺醇代替3-甲基-3-氧雜環丁烷胺鹽酸鹽，與針對化合物39所述類似地製備化合物40(670mg)。方法C；Rt：1.50min。m/z：404.0(M-H)-精確質量：405.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm0.98(d,J=6.2Hz,3 H),3.05-3.21(m,2 H),3.33-3.38(m,1 H),3.92(s,3 H),4.66(t,J=5.5Hz,1 H),7.10(d,J=6.8Hz,1 H),7.22(t,J=54.4Hz,1 H),7.34(d,J=2.0Hz,1 H),7.36(t,J=9.5Hz,1 H),7.56(d,J=1.5Hz,1 H),7.89(dd,J=8.8,3.3Hz,1 H),8.06(dd,J=6.3,2.5Hz,1 H),10.26(s,1 H)。
化合物41：N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-4-[[(1R)-2-羥基-1-甲基-乙基]胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺
使用4-氟-3-(三氟甲基)苯胺代替3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺，與針對化合物40所述類似地製備化合物41(376mg)。
方法B；Rt：0.93min。m/z：(M-H)-精確質量：423.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm0.98(d,J=6.2Hz,3 H),3.07-3.20(m,2 H),3.34-3.39(m,1 H),3.92(s,3 H),4.66(t,J=5.5Hz,1 H),7.11(d,J=6.8Hz,1 H),7.35(d,J=1.8Hz,1 H),7.50(t,J=9.9Hz,1 H),7.57(d,J=1.8Hz,1 H),7.99-8.08(m,1 H),8.20(dd,J=6.6,2.6Hz,1 H),10.34(s,1 H)。
化合物42：N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-甲基-4-[[(3S)-四氫呋喃-3-基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
使用(S)-(-)-3-胺基四氫呋喃-4-甲苯-磺酸鹽代替D-丙胺醇，與針對化合物41所述類似地製備化合物42(569mg)。方法C；Rt：1.77min。m/z：434.1(M-H)-精確質量：435.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.67-1.77(m,1 H),1.91-2.04(m,1 H),3.40-3.48(m,1 H),3.61(td,J=8.0,5.9Hz,1 H),3.66-3.77(m,3 H),3.93(s,3 H),7.36(d,J=2.0Hz,1 H),7.50(t,J=9.8Hz,1 H),7.57(d,J=5.7Hz,1 H),7.60(d,J=1.8Hz,1 H),7.99-8.07(m,1 H),8.20(dd,J=6.4,2.6Hz,1 H),10.35(s,1 H)。
化合物43：N-4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
使用3-甲基-3-氧雜環丁烷胺鹽酸鹽代替D-丙胺醇，與針對化合物41所述類似地製備化合物43(164mg)。在矽膠柱層析法之後，化合物從MeOH中再結晶。方法A；Rt：1.73min。m/z：434.0(M-H)-精確質量：435.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm1.55(s,3 H),3.92(s,3 H),4.14(d,J=6.2Hz,2 H),4.60(d,J=5.9Hz,2 H),7.36(d,J=2.0Hz,1 H),7.50(t,J=9.8Hz,1 H),7.61(d,J=1.8Hz,1 H),7.97(s,1 H),7.99-8.07(m,1 H),8.20(dd,J=6.5,2.5Hz,1 H),10.34(s,1 H)。
化合物44：N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-4-(異丙基胺磺醯基)-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺
使用異丙胺代替D-丙胺醇，與針對化合物41所述類似地製備化合物44(146mg)。在矽膠柱層析法之後，化合物用MeOH和二異丙基醚研磨，產生呈白色固體狀之化合物44。方法B；Rt：1.06min。m/z：406.1(M-H)-精確質量：407.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm1.02(d,J=6.6Hz,6 H),3.22-3.29(m,1 H),3.92(s,3 H),7.20(d,J=7.0Hz,1 H),7.35(d,J=2.0Hz,1 H),7.50(t,J=9.8Hz,1 H),7.56(d,J=1.5Hz,1 H),7.98-8.07(m,1 H),8.20(dd,J=6.4,2.6Hz,1 H),10.33(s,1 H)。
化合物45：N-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
將4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲醯氯(800mg)溶解於甲苯(25mL)中並且使其回流。逐滴加入3-胺基-5-氟三氟甲苯(592mg，3.3mmol)。在加入之後，將反應物回流4小時。使反應混合物達到室溫，並且加入溶解於CH2Cl2(2mL)中的3-甲基-3-氧雜環丁烷胺鹽酸鹽(408mg，3.3mmol)和DIPEA(1.4mL，8.3mmol)，並且將反應混合物攪拌過夜。加入更多的於CH2Cl2(2mL)中的3-甲基-3-氧雜環丁烷胺鹽酸鹽(0.5當量)和DIPEA(0.5當量)，並且反應混合物攪拌2小時以上。使反應混合物達到50℃並且攪拌2小時。在減壓下去除揮發性物質， 並且將殘餘物再溶解於EtOAc(30mL)中。將所形成的沈澱濾出，並且將濾液蒸發到乾燥。將所獲得的殘餘物在MeOH(15mL)中研磨，過濾並且在真空中乾燥，得到呈白色粉末狀之化合物45(704mg)。方法B；Rt：1.05min。m/z：434.2(M-H)-精確質量：435.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm1.55(s,3 H),3.93(s,3 H),4.14(d,J=6.4Hz,2 H),4.60(d,J=6.2Hz,2 H),7.37(d,J=8.6Hz,1 H),7.40(d,J=2.0Hz,1 H),7.64(d,J=1.8Hz,1 H),7.91-8.02(m,3 H),10.46(s,1 H)。
化合物46：N-(3-溴-4,5-二氟-苯基)-4-(異丙基胺磺醯基)-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺
在回流下將於甲苯(20mL)中的3-溴-4,5-二氟苯胺(2.6g，12.8mmol)逐滴加入到4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲醯氯(3100mg，12.8mmol)於甲苯(160mL)中的溶液中。將反應混合物回流2小時，並且接著使其冷卻到室溫。向三分之一的上述包含5-[(3-溴-4,5-二氟-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯的混合物中加入於CH2Cl2(70mL)中的異丙胺(7.3mL，85.4mmol)和DIPEA(2.2mL，12.8mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌。在幾秒之後，均質混合物變成懸浮液。
將固體過濾，用CH2Cl2(4mL)洗滌並且在真空中乾燥過夜，產生呈灰白色粉末狀之化合物46(1.02g)。方法B；Rt：1.10min。m/z：436.1(M-H)-精確質量：437.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm1.02(d,J=6.6Hz,6 H),3.14-3.30(m,1 H),3.92(s,3 H),7.22(d,J=7.0Hz,1 H),7.33(d,J=1.8Hz,1 H),7.57(d,J=1.8Hz,1 H),7.74-7.95(m,2 H),10.27(s,1 H)。
化合物47：N-(3-溴-4,5-二氟-苯基)-1-甲基-4-[[(1R)-1-甲基丙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
使用(R)-(-)-2-胺基丁烷(4當量)代替異丙胺，與針對化合物46所述類似地製備化合物47。在加入(R)-(-)-2-胺基丁烷之後，將混合物攪拌過夜。將固體過濾，用CH2Cl2洗滌並且在真空中乾燥，產生呈灰白色固體狀之化合物47(1.17g)。方法B；Rt：1.15min。m/z：448.0(M-H)-精確質量：449.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm0.76(t,J=7.5Hz,3 H),0.96(d,J=6.6Hz,3 H),1.24-1.46(m,2 H),3.07(spt,J=6.7Hz,1 H),3.91(s,3 H),7.17(d,J=7.5Hz,1 H),7.33(d,J=1.8Hz,1 H),7.57(d,J=1.8Hz,1 H),7.78-7.95(m,2 H),10.26(s,1 H)。
化合物48：N-(3-溴-4,5-二氟-苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
使用3-甲基-3-氧雜環丁烷胺(4當量)代替異丙胺，與針對化合物46所述類似地製備化合物48。在加入3-甲基-3-氧雜環丁烷胺之後，將混合物攪拌5天。將所形成的沈澱過濾，用CH2Cl2洗滌並且在真空中乾燥，產生呈灰白色粉末狀之化合物48(707mg)。方法B；Rt：1.00min。m/z：464.0(M-H)-精確質量：465.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm1.54(s,3 H),3.92(s,3 H),4.14(d,J=6.4Hz,2 H),4.59(d,J=6.2Hz,2 H),7.35(d,J=2.0Hz,1 H),7.62(d,J=1.8Hz,1 H),7.84(td,J=6.3,2.5Hz,1 H),7.89(ddd,J=7.7,5.1,2.4Hz,1 H),7.98(br.s.,1 H),10.28(br.s.,1 H)。
化合物49：2-[[5-[(4-氟-3-甲基-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-基]磺醯胺基]-2-甲基-丙酸甲酯
將5-[(4-氟-3-甲基-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(1.96g)在CH2Cl2(90mL)中攪拌。在N2氣氛下在室溫下加入DIPEA(1.0mL，5.9mmol)和α-胺基異丁酸甲酯鹽酸鹽(1g，6.5mmol)。將反應混合物攪拌3小時。加入更多的DIPEA(2mL)，並且將反應混合物攪拌80小時。接著，用1M HCl(100mL)洗滌反應混合物。有機層在Na2SO4上乾燥。在蒸發溶劑之後，殘餘物藉由矽膠柱層析法(EtOAc/庚烷0/100到100/0)純化。將所希望的洗脫份合併，蒸發溶劑，並且在真空中乾燥所獲得的固體。獲得呈白色固體狀之化合物49(1.6g)。方法A；Rt：1.70min。m/z：410.1(M-H)-精確質量：411.1。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ ppm1.35(s,6 H),2.23(d,J=1.1Hz,3 H),3.54(s,3 H),3.90(s,3 H),7.10(t,J=9.1Hz,1 H),7.29(d,J=1.5Hz,1 H),7.48-7.56(m,2 H),7.65(dd,J=7.0,2.6Hz,1 H),7.85(s,1 H),10.04(s,1 H)。
1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲酸的合成
將氯磺酸(80mL)冷卻到0℃，並且逐滴加入1-甲基吡咯-2-甲酸甲酯(20g，143.73mmol)。在加入之後，使混合物達到室溫並且再 攪拌一小時。將所得混合物逐滴加入到經機械地攪拌、溫度控制的冰-水混合物(1500mL)中，使溫度保持低於5℃。形成一份白色沈澱。所獲得的水性混合物使用二氯甲烷(3×500mL)萃取。合併的萃取物在硫酸鈉上乾燥，過濾並且在真空中濃縮，得到呈白色粉末狀的4-(氯磺醯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(29.4g)，它被原樣使用。將4-(氯磺醯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(5g，1.04mmol)溶解於乙腈(50mL)中。依序加入二異丙基乙胺(9.06mL，52.6mmol)和3-甲基-3-氧雜環丁烷胺(1.92g，22.1mmol)，並且將所得混合物回流2小時。接著，將混合物冷卻到室溫，並且在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於二氯甲烷(250mL)中，並且這用HCl(2×150mL)洗滌。有機物在硫酸鈉上乾燥，過濾並且在真空中濃縮，得到呈米色粉末狀的1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(6.07g)，它被原樣使用。方法B；Rt：0.63min。m/z：287.1(M-H)-精確質量：288.1。將1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(6.07g，21.05mmol)溶解於四氫呋喃(60mL)中。依序加入於蒸餾水(8mL)中的氫氧化鋰(0.76g，31.58mmol)以及甲醇(3mL)。將所得混合物攪拌72小時。接著，將它濃縮直到僅剩餘水為止，並且加入額外的蒸餾水(15mL)。在用鹽酸(1M/水性/31.6mL，31.58mmol)中和之後。所得混合物使用2-甲基四氫呋喃(3×20mL)萃取。合併的萃取物在硫酸鈉上乾燥，過濾並且在真空中濃縮，得到呈亮白色粉末狀的1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲酸(5.77g)，它被原樣使用。方法B；Rt：0.26min。m/z：273.1(M-H)-精確質量：274.1。
化合物50：N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
在一試管中裝入1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲酸(0.25g，0.91mmol)和HATU(0.36g，0.96mmol)。加入N,N-二甲基甲醯胺(1mL)和二異丙基乙胺(0.47mL，2.73mmol)，並且將混合物攪拌30分鐘。接著，立刻加入5-胺基-2-氟苯甲腈(0.26g，1.82mmol)，並且將所得混合物在室溫下攪拌2小時。將所得混合物在攪拌下加入到蒸餾水(10mL)中，並且將該混合物攪拌1小時。形成一份沈澱，在一過濾器上收集該沈澱並且在真空中乾燥，得到呈白色粉末狀之化合物50(0.25g)。方法B；Rt：0.83min。m/z：391.1(M-H)-精確質量：392.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1ppm 1.54(s,3 H),3.92(s,3 H),4.14(d,J=6.2Hz,2 H),4.60(d,J=5.9Hz,2 H),7.35(d,J=1.5Hz,1 H),7.53(t,J=9.1Hz,1 H),7.61(d,J=1.5Hz,1 H),7.93-8.07(m,2 H),8.21(dd,J=5.7,2.6Hz,1 H),10.36(s,1 H)。
化合物51：N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
在一試管中裝入1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲酸(0.2g，0.73mmol)和HATU(0.29g，0.77mmol)。加入N,N-二甲基甲醯胺(1mL)和二異丙基乙胺(0.38mL，2.19mmol)，並且將混合物攪拌30分鐘。立刻向這一混合物中加入4-胺基-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.27g，1.46mmol)，並且將所得混合物在室溫下攪拌2小時。將所得混合物在攪拌下加入到蒸餾水(10mL)中。將所得混 合物攪拌1小時，並且接著使用2-甲基四氫呋喃(3×20mL)對它進行萃取。將合併的萃取物在硫酸鈉上乾燥，過濾並且在真空中濃縮。將所獲得的粗物質溶解於二氯甲烷(3mL)中並且直接裝載在二氧化矽短柱上。這使用柱層析法(梯度洗脫EtOAc/庚烷0：100到100：0)純化。將所希望的洗脫份在真空中濃縮並且在真空中乾燥，產生呈亮白色粉末狀之化合物51(18.1mg)。方法A；Rt：1.67min。m/z：440.9(M-H)-精確質量：442.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1ppm 1.54(s,3 H),3.94(s,3 H),4.14(d,J=6.4Hz,2 H),4.60(d,J=5.9Hz,2 H),7.41-7.46(m,1 H),7.62-7.68(m,1 H),8.00(br.s.,1 H),8.07-8.14(m,1 H),8.16-8.23(m,1 H),8.34-8.45(m,1 H),10.69(br.s.,1 H)。
化合物52：N-(3-氰基-4,5-二氟-苯基)-4-(異丙基胺磺醯基)-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺
將經脫氣的化合物46(400mg，0.917mmol)、Zn(CN)2(93.0mg，0.79mmol)以及四(三苯基膦)鈀(57.3mg，0.050mmol)於DMF(3mL)中的懸浮液在75℃下攪拌過夜。將混合物冷卻到室溫，並且將固體濾出並用DMF(2mL)洗滌。接著將濾液傾入水(50mL)中。將沈澱過濾並且用水洗滌，得到一份灰白色粉末。這一固體使用矽膠柱層析法(乙酸乙酯/庚烷從0%到50%)純化，得到一份白色粉末(310mg)。這一白色粉末使用製備型LCMS純化。(Hypersyl C18 BDS-3μm，100×4.6mm)流動相(NH4HCO3 0.2%/水，甲醇)，將所希望的洗脫份合並且蒸發到乾燥，再次溶解於甲醇中並且蒸發到乾燥並且在真空 中乾燥，得到呈白色粉末狀之化合物52(27.8mg)。方法B；Rt：1.01min。m/z：381.1(M-H)-精確質量：382.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1ppm 1.02(d,J=6.6Hz,6 H),3.20-3.30(m,1 H),3.92(s,3 H),7.23(br.s.,1 H),7.34(d,J=1.8Hz,1 H),7.59(d,J=1.8Hz,1 H),7.98(dt,J=4.6,2.2Hz,1 H),8.14(ddd,J=12.9,7.5,2.5Hz,1 H),10.47(br.s.,1 H)。
化合物53：4-(三級丁基基胺磺醯基)-N-(3-氰基-5-氟-苯基)-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺
將溶解於甲苯(10mL)中的5-胺基-3-氟苯甲腈(1034mg，7.6mmol)在5分鐘期間在回流下逐滴加入到4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲醯氯(1839mg，7.6mmol)於甲苯(190mL)中的溶液中。將反應混合物回流3小時並且在真空中濃縮，得到呈棕色粉末狀的粗5-[(3-氰基-5-氟-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯，它被原樣使用。(2.74g)。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ ppm 3.97(s,3 H),7.24-7.29(m,1 H),7.42(d,J=2.0Hz,1 H),7.75(d,J=1.8Hz,1 H),7.79-7.86(m,2 H),8.93(br.s,1 H)。將5-[(3-氰基-5-氟-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(892mg，2.48mmol)和三級丁基胺(544mg，7.44mmol)於乙腈(100mL)中的溶液攪拌過夜。加入水直到結晶開始。將晶體濾出並且在真空中在50℃下乾燥過夜，產生化合物53(631mg)。方法A，Rt：1.74min m/z：377.1(M-H)-精確質量：378.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1ppm 1.17(s,9 H),3.92(s,3 H),7.15(s,1 H),7.37(d,J=2.0Hz,1 H),7.52-7.56(m,1 H),7.57(d,J=1.8Hz,1 H),7.96(d, J=11.2Hz,1 H),7.99-8.01(m,1 H),10.44(s,1 H)。
化合物54：N-(3-氰基-5-氟-苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
將5-[(3-氰基-5-氟-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(924mg，2.57mmol)和3-甲基-3-氧雜環丁烷胺(559mg，6.4mmol)於乙腈(100mL)中的溶液攪拌過夜。加入水直到結晶開始。將晶體濾出並且在真空中在50℃下乾燥過夜，產生化合物54(630mg)。方法A，Rt：1.52min m/z：391.1(M-H)-精確質量：392.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1ppm 1.54(s,3 H),3.93(s,3 H),4.14(d,J=6.4Hz,2 H),4.60(d,J=5.9Hz,2 H),7.38(d,J=2.0Hz,1 H),7.52-7.58(m,1 H),7.64(d,J=1.5Hz,1 H),7.93-7.98(m,1 H),7.98-8.01(m,2 H),10.46(s,1 H)。
化合物55：N-(3-氰基苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
將溶解於甲苯(10mL)中的3-胺基苯甲腈(360mg，3.0mmol)在回流下逐滴加入到4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲醯氯(752mg，3.1mmol)於甲苯(90mL)中的溶液中。將反應混合物回流2.5小時，熱傾析並且在真空中濃縮，得到粗5-[(3-氰基苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯。將3-甲基氧雜環丁烷-3-胺(0.271g，3.11mmol)於CH3CN(10mL，在分子篩上p.a.脫水)中的溶液加入到攪拌中的5-[(3-氰基 苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(1.00g，3.11mmol)於CH3CN(40mL，在分子篩上p.a.脫水)中的溶液中。加入DIPEA(1.07mL，6.21mol)，並且將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將揮發性物質蒸發。殘餘物使用EtOAc-庚烷0/100到100/0作為洗脫劑藉由矽膠柱層析法純化。將所希望的洗脫份合並且蒸發。將殘餘物在CH2Cl2(4mL)中攪拌，濾出，用CH2Cl2洗滌(3×)，並且在真空中在50℃下乾燥，產生化合物55(0.43g)。方法A；Rt：1.42min。m/z：373.0(M-H)-精確質量：374.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1ppm 1.55(s,3 H),3.93(s,3 H),4.14(d,J=6.4Hz,2 H),4.60(d,J=5.9Hz,2 H),7.38(d,J=2.0Hz,1 H),7.50-7.59(m,2 H),7.61(d,J=1.5Hz,1 H),7.85-8.10(m,2 H),8.16-8.24(m,1 H),10.00-10.67(m,1 H)。
化合物56：N-(2,6-二氘-4-氟-3-甲基-苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
將於11mL D2O中的4-氟-3-甲基-苯胺(1386mg，11.075mmol)、1M DCl(2075mg，11.075mmol)在微波中在180℃下在30分鐘期間加熱。反應混合物用蒸餾水(50mL)稀釋，用1M NaOH鹼化，用鹽水稀釋，直到產物以油狀物形式分離並且用Et2O萃取。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並且濃縮，得到呈淺棕色油狀物之2,6-二氘-4-氟-3-甲基-苯胺(1068mg)，它被原樣使用。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1ppm 2.09(d,J=2.0Hz,3 H),4.79(br.s.,2 H),6.75(d,J=9.9Hz,1 H)。將溶解於甲苯(10mL)中的2,6-二氘-4-氟-3-甲基-苯胺(1068mg，8.40mmol)在5分鐘期間在回流下逐滴加入到4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲醯氯(2033mg，8.40 mmol)於甲苯(210mL)中的溶液中。將反應混合物回流90分鐘並且在真空中濃縮，得到呈灰色粉末狀的粗5-[(2,6-二氘-4-氟-3-甲基-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯，它被原樣使用(2810mg)。方法A；Rt：1.91min m/z：331.0(M-H)-精確質量：332.0。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 2.30(d,J=2.0Hz,3 H),4.05(s,3 H),7.01(d,J=9.2Hz,1 H),7.14(d,J=1.8Hz,1 H),7.50(d,J=1.5Hz,1 H),7.57(br.s.,1 H)。將3-甲基-3-氧雜環丁烷胺(491mg，5.63mmol)和DIPEA(0.97mL，5.63mmol)加入到5-[(2,6-二氘-4-氟-3-甲基-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(750mg，2.25mmol)於二氯甲烷(100mL)中的溶液中並且攪拌過夜並且在真空中在50℃下濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc(150mL)中，用1M HCl、水以及NaHCO3飽和溶液洗滌兩次。溶液經硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮。將殘餘物溶解於溫熱EtOAc(75mL)中，並且產物在加入庚烷(350mL)時結晶。將白色晶體濾出並且在真空中在50℃下乾燥過夜，產生化合物56(532mg)。方法A，Rt：1.56min m/z：382.1(M-H)-精確質量：383.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1ppm 1.55(s,3 H),2.23(d,J=2.0Hz,3 H),3.91(s,3 H),4.13(d,J=6.4Hz,2 H),4.60(d,J=5.9Hz,2 H),7.09(d,J=9.5Hz,1 H),7.32(d,J=2.0Hz,1 H),7.56(d,J=1.8Hz,1 H),7.94(s,1 H),10.02(s,1 H)。
化合物57：N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)-4-(異丙基胺磺醯基)-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺
將3-氯-4,5-二氟苯甲酸(1011mg，52.5mmol)溶解于三級丁基醇(200mL)中。依序加入三乙胺(8mL，57.8mmol)和二苯基磷 醯基疊氮化物(14.74g，53.6mmol)，並且將反應混合物回流過夜。將反應混合物濃縮並且使用從10%到100% EtOAc/庚烷的梯度並且再用10% CH2Cl2/庚烷到100% CH2Cl2藉由二氧化矽柱層析法純化。將產物洗脫份在真空中濃縮，得到呈白色粉末狀的N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)胺基甲酸三級丁基酯(10.68g)。方法A。Rt：2.09min m/z：262.0(M-H)-精確質量：263.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1ppm 1.48(s,9 H),7.37-7.57(m,2 H),9.74(s,1 H)。將HCl(6M於iPrOH中)(20mL，120mmol)加入到溶解於二氯甲烷(200mL)中的N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)胺基甲酸三級丁基酯(10.68g，40.5mmol)中並且攪拌過夜。將反應混合物濃縮。將白色固體殘餘物溶解于水(100mL)中，用NaOH 1M鹼化並且用醚萃取。有機層經MgSO4乾燥，過濾並且濃縮，得到呈無色油狀物的3-氯-4,5-二氟-苯胺(6.53g)，將它在氮氣下在黑暗中儲存。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1ppm 5.53(s,2 H),6.34-6.61(m,2 H)。
將溶解於甲苯(10mL)中的3-氯-4,5-二氟-苯胺(3.43g，20.95mmol)在5分鐘期間在回流下逐滴加入到4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲醯氯(5.07g，20.95mmol)於甲苯(525mL)中的溶液中。將反應混合物回流90分鐘並且接著在真空中濃縮，得到呈棕色粉末狀的粗5-[(3-氯-4,5-二氟-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(7.83g)，它被原樣使用。將5-[(3-氯-4,5-二氟苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(1002mg，2.58mmol)和異丙胺(457mg，7.73mmol)於乙腈(100mL)中的混合物攪拌60分鐘。加入水直到結晶開始。將米色晶體濾出並且在真空中在50℃下乾燥過夜，產生化合物57(706mg)。方法A，Rt：1.88min m/z：390.0(M-H)-精確質量：391.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1ppm 1.02(d,J=6.6Hz,6 H),3.20-3.30(m,1 H), 3.92(s,3 H),7.22(d,J=6.8Hz,1 H),7.33(d,J=2.0Hz,1 H),7.57(d,J=1.8Hz,1 H),7.75-7.87(m,2 H),10.29(s,1 H)。
化合物58：4-(三級丁基基胺磺醯基)-N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺
將5-[(3-氯-4,5-二氟-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(1008mg，2.59mmol)、三級丁基胺(569mg，7.78mmol)於乙腈(100mL)中的混合物攪拌60分鐘。加入水直到結晶開始。將米色晶體濾出並且在真空中在50℃下乾燥過夜，產生化合物58(773mg)。方法A：Rt：1.95min m/z：404.0(M-H)-精確質量：405.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1ppm 1.17(s,9 H),3.91(s,3 H),7.14(s,1 H),7.33(d,J=1.8Hz,1 H),7.55(d,J=1.8Hz,1 H),7.76-7.86(m,2 H),10.28(s,1 H)。
化合物59：N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
將5-[(3-氯-4,5-二氟-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(1.0g，2.57mmol)、3-甲基-3-氧雜環丁烷胺(560mg，6.43mmol)以及乙腈(100mL)的混合物回流30分鐘。將反應混合物冷卻到20℃並且用水(350mL)稀釋。產物結晶，濾出並且在真空中乾燥過夜，得到呈米色粉末狀之化合物59(677mg)。方法A，Rt：1.77min m/z：418.0 (M-H)-精確質量：419.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1ppm 1.54(s,3 H),3.92(s,3 H),4.14(d,J=6.4Hz,2 H),4.60(d,J=6.2Hz,2 H),7.34(d,J=2.0Hz,1 H),7.62(d,J=1.8Hz,1 H),7.74-7.87(m,2 H),7.98(s,1 H),10.30(s,1 H)。
化合物60：N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
將5-[(3-氯-4,5-二氟-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(1008mg，2.59mmol)、(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺(1026mg，9.07mmol)於乙腈(100mL)中的混合物回流過夜。加入水直到結晶開始。將米色晶體濾出並且在真空中在50℃下乾燥過夜，產生化合物60(673mg)。方法A，Rt：1.92min m/z：444.0(M-H)-精確質量：445.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1ppm 1.08(d,J=7.0Hz,3 H),3.83-4.01(m,4 H),7.36(d,J=1.8Hz,1 H),7.67(d,J=1.8Hz,1 H),7.75-7.87(m,2 H),8.19(d,J=8.8Hz,1 H),10.32(s,1 H)。
化合物60的替代合成：
將於DMF(30mL)中的1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸(8.0g，26.7mmol)、HATU(12.7g，33.3mmol)、Et3N(9.3mL，66.6mmol)以及3-氯-4,5-二氟-苯胺(5.44g，33.3mmol)在室溫下攪拌過夜。溶液使用從10到100% EtOAc/庚烷的梯度在Biotage系統中在330g Reveleris柱體上直接經受柱層析法。將產物洗脫份濃縮並且以相同方式再次純化。將產物洗脫份濃縮，溶解於溫熱EtOAc中，並且產物在加入庚烷時結晶。將白色晶體濾出並且在真空 中在50℃下乾燥經週末。將晶體(7.97g)溶解於溫熱甲醇(150mL)中，並且產物在加入水時結晶。將產物濾出並且在真空中在50℃下乾燥過夜，產生化合物60(7.44g)。=-9.5°(c 1.30w/v%，MeOH)。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在204.6℃下。
化合物65：N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)-4-[(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺
將5-[(3-氯-4,5-二氟-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(622mg，1.69mmol)、3,3-二氟-1-甲基-環丁烷胺鹽酸鹽(306mg，2.527mmol)、DIPEA(0.87mL，5.06mmol)以及乙腈(100mL)的混合物回流60分鐘。將反應混合物濃縮，並且將所獲得的殘餘物溶解於EtOAc(100mL)中，用1M HCl洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮。將所獲得的殘餘物溶解於乙腈(50mL)中。加入水直到觀察到沈澱。將混合物進一步研磨過夜。將米色晶體濾出並且在真空中在50℃下乾燥，產生化合物65(473mg)。方法A；Rt：1.89min。m/z：452.0(M-H)-精確質量：453.0。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ ppm 1.46(s,3 H),2.44-2.59(m,2 H),2.78-2.94(m,2 H),3.92(s,3 H),5.89(s,1 H),7.14(d,J=2.0Hz,1 H),7.36(d,J=2.0Hz,1 H),7.59(dt,J=5.8,2.4Hz,1 H),7.65(ddd,J=12.4,6.8,2.6Hz,1 H),8.64(br.s.,1 H)。
化合物66：N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)-4-(1,1-二甲基丙基胺磺醯基)-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺
將5-[(3-氯-4,5-二氟-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(572mg，1.472mmol)、三級戊胺(327mg，3.68mmol)於乙腈(75mL)中的混合物攪拌48小時。加入水直到結晶開始。將米色晶體濾出並且在真空中在50℃下乾燥，產生化合物66(356mg)。方法A；Rt：2.09min。m/z：418.1(M-H)-精確質量：419.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.78(t,J=7.4Hz,3 H),1.12(s,6 H),1.49(q,J=1.0Hz,2 H),3.91(s,3 H),7.01(s,1 H),7.33(d,J=2.0Hz,1 H),7.54(d,J=1.8Hz,1 H),7.75-7.87(m,2 H),10.28(s,1 H)。
化合物72：N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)環丙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
將5-[(3-氯-4,5-二氟-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(1274mg，3.28mmol)、1-(三氟甲基)環丙胺(1000mg，7.99mmol)以及三乙胺(0.57mL，4.1mmol)於乙腈(100mL)中的混合物回流過夜。加入等量1-(三氟甲基)環丙胺，並且將反應混合物進一步回流過夜。將反應混合物濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc(100mL)中，用1M HCl洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮。殘餘物使用從10%到100% EtOAc/庚烷的梯度藉由二氧化矽柱層析法純化。將純的洗脫份濃縮，得到呈粉末狀之化合物72(42.4mg)。方法A；Rt：1.95min。m/z：456.0(M-H)-精確質量：457.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.10-1.22(m,4 H),3.91(s,3 H),7.31(d,J=1.8Hz,1 H),7.59(d,J=1.8Hz,1 H),7.74-7.86(m,2 H),8.74(s,1 H),10.30(s,1 H)。
化合物73：N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)-1-甲基-4-[[2,2,2-三氟-1-(甲氧基甲基)-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
將5-[(3-氯-4,5-二氟-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(318mg，0.817mmol)、1,1,1-三氟-3-甲氧基-2-甲基-丙-2-胺鹽酸鹽(237mg，1.23mmol)以及三乙胺(0.34mL，1.45mmol)於乙腈(7mL)中的混合物在微波烘箱中在150℃下在30分鐘期間加熱。將反應混合物濃縮。將殘餘物溶解于水(50mL)中並且用1M HCl洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮。殘餘物使用從10%到100% EtOAc/庚烷的梯度經歷二氧化矽柱層析。將產物洗脫份濃縮，並且殘餘物藉由溶解於甲醇(5mL)中而在加入水時結晶。將晶體濾出並且在真空中在50℃下乾燥過夜，產生化合物73(17.8mg)。方法A；Rt：1.97min。m/z：488.0(M-H)-精確質量：489.0。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.41(s,3 H),3.23(s,3 H),3.46(s,2 H),3.92(s,3 H),7.34(d,J=1.8Hz,1 H),7.60(d,J=1.8Hz,1 H),7.74-7.89(m,2 H),8.04(s,1 H),10.34(s,1 H)。
化合物96：N-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
將2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙胺(0.344g，2.71mmol)在N2氣氛下溶解於吡啶(10mL，在分子篩上脫水)中。加入5-[(3-氯-4,5-二氟-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(0.5g，1.35mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌20小時。反應混合物用HCl 1M(100mL)處理並且用EtOAc萃取。合併的有機層依序用水和飽和NaHCO3洗滌，經Na2SO4乾燥並且蒸發溶劑。將殘餘物溶解於CH2Cl2(5mL)中，並且將所形成的沈澱濾出並且用CH2Cl2(2×5mL)濾出。濃縮濾液，並且所獲得的殘餘物藉由矽膠層析法(EtOAc-庚烷0/100到100/0)純化並且藉由反相柱層析法進一步純化，產生呈白色固體狀之化合物96(45mg)。方法A；Rt：2.03min。m/z：457.9(M-H)-精確質量：459.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.35(s,6 H),3.92(s,3 H),7.34(d,J=2.0Hz,1 H),7.59(s,1 H),7.75-7.89(m,2 H),8.08(br.s.,1 H),10.33(br.s.,1 H)。
化合物61：2-[[5-[(4-氟-3-甲基-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-基]磺醯胺基]-2-甲基-丙酸
將LiOH(0.567g，13.5mmol)溶解于水(20mL)中，並且逐滴加入到化合物49(1.39g，3.38mmol)於MeOH(40mL)中的混合物中。將反應混合物在50℃下攪拌7小時。接著，逐滴加入HCl 1N(15mL，15.2mmol)。在16小時之後，在無攪拌的情況下，將白色沈澱濾出，用甲醇/水(2：1；2×60mL)洗滌。將白色固體在真空中在50℃下乾燥，產生化合物61(1.09g)。方法A；Rt：1.19min。m/z：396.0(M-H)-精確質量：397.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1ppm 1.32(s,6 H),2.22(d,J=1.5Hz,3 H),3.89(s,3 H),7.05-7.13 (m,1 H),7.30(d,J=1.8Hz,1 H),7.45-7.55(m,2 H),7.57-7.68(m,2 H),10.01(s,1 H),12.42-12.58(m,1 H)。
化合物62：4-[[1,1-二甲基-2-(甲基胺基)-2-側氧基-乙基]胺磺醯基]-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺
將1,1'-羰基二咪唑(CDI，0.326g，2.013mmol)加入到攪拌中的化合物61(0.32g，0.805mmol)於在分子篩上脫水的乙腈(10mL)中的溶液中。將反應混合物在一密封管中在室溫下攪拌2小時。接著，加入甲胺(2M於甲醇中，4.0mL，8.1mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2.5小時。去除溶劑和過量甲胺，並且混合物藉由矽膠柱層析法(EtOAc/庚烷0/100到100/0)純化。將所希望的洗脫份合併，並且將溶劑蒸發並且在真空中乾燥，產生呈白色固體狀之化合物62(221mg)。方法A；Rt：1.49min。m/z：409.0(M-H)-精確質量：410.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1ppm 1.30(s,6 H),2.23(d,J=1.5Hz,3 H),2.53(d,J=4.6Hz,3 H),3.89(s,3 H),7.06-7.13(m,1 H),7.27-7.30(m,1 H),7.32-7.36(m,1 H),7.43-7.48(m,1 H),7.50-7.54(m,2 H),7.61-7.66(m,1 H),9.97-10.04(m,1 H)。
化合物63：4-[[2-(二甲基胺基)-1,1-二甲基-2-側氧基-乙基]胺磺醯基]-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺
將1,1'-羰基二咪唑(CDI，0.149g，0.921mmol)在N2氣氛下加 入到在一個密封管中的攪拌中的化合物61(0.366g，0.921mmol)於乙腈中的混合物中。將所得溶液在室溫下攪拌18小時。接著，加入更多(CDI，0.224g，1.381mmol)，並且將混合物進一步攪拌2小時。加入過量二甲胺(從一個耐壓瓶出來的10滴)。將反應混合物在室溫下攪拌5h。將沈澱濾出，用AcCN(1×2mL)洗滌，並且將固體在50℃下在真空中乾燥，得到呈白色粉末狀之化合物63(323mg)。方法A；Rt：1.51min。m/z：423.2(M-H)-精確質量：424.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃)δ 1ppm 1.39(s,6 H),2.22(d,J=1.8Hz,3 H),2.97(s,6 H),3.91(s,3 H),7.02(t,J=9.2Hz,1 H),7.25(d,J=1.8Hz,2 H),7.37(d,J=1.8Hz,1 H),7.45-7.52(m,1 H),7.58(dd,J=7.0,2.4Hz,1 H),9.74(br.s.,1 H)。
化合物64：4-[(2-胺基-1,1-二甲基-2-側氧基-乙基)胺磺醯基]-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺
將1,1'-羰基二咪唑(CDI，0.295g，1.820mmol)在N2氣氛下加入到在一個密封管中的攪拌中的化合物61(0.289g，0.727mmol)於乙腈中的混合物中並且攪拌3小時。將反應混合物逐滴加入到於甲醇(25mL)中的7M NH3中。蒸發溶劑，留下一份黃色油狀物，該黃色油狀物藉由矽膠柱層析法(EtOAc/庚烷0/100到100/0)純化。將所希望的洗脫份合併，並且將溶劑蒸發並且在真空中乾燥，產生呈固體狀之化合物64(123mg)。方法A；Rt：1.44min。m/z：395.0(M-H)-精確質量：396.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,60℃)δ ppm 1.35(s,6 H),2.22(d,J=1.8Hz,3 H),3.90(s,3 H),6.91(br.s.,2 H),7.02-7.08(m,1 H),7.11(br.s.,1 H),7.30(d,J=2.0Hz,1 H),7.47-7.54(m,2 H),7.61(dd,J=7.4,2.3Hz,1 H),9.86(br.s.,1 H)。
化合物67：4-(三級丁基基胺磺醯基)-N-(2,6-二氘-4-氟-3-甲基-苯基)-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺
將三級丁基胺(245mg，3.35mmol)加入到5-[(2,6-二氘-4-氟-3-甲基-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(372mg，1.116mmol)於乙腈(25mL)中的溶液中並且攪拌過夜。加入水直到結晶開始。將沈澱濾出並且在真空中在50℃下乾燥，產生化合物67(260mg)。方法A；Rt：1.76min。m/z：368.1(M-H)-精確質量：369.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.17(s,9 H),2.22(d,J=2.0Hz,3 H),3.90(s,3 H),7.06-7.11(m,2 H),7.29(d,J=2.0Hz,1 H),7.49(d,J=1.5Hz,1 H),10.00(s,1 H)。
化合物68：4-(三級丁基基胺磺醯基)-1-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)吡咯-2-甲醯胺
將三級丁基胺(498mg，6.806mmol)加入到1-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)胺甲醯基]吡咯-3-磺醯氯(800mg，2.269mmol)於乙腈(50mL)中的溶液中並且攪拌3小時。加入水直到結晶開始。將沈澱濾出並且在真空中在50℃下乾燥。方法A；Rt：1.91min。m/z：388.1(M-H)-精 確質量：389.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.17(s,9 H),3.91(s,3 H),7.14(s,1 H),7.32(d,J=2.0Hz,1 H),7.55(d,J=1.5Hz,1 H),7.67(dd,J=10.6,6.6Hz,2 H),10.30(s,1 H)。
化合物69：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-甲基-4-[[2,2,2-三氘-1,1-雙(三氘甲基)乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
將1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氘甲基)丙-2-胺(473mg，5.76mmol)加入到5-[(4-氟-3-甲基-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(635mg，1.92mmol)於乙腈(43mL)中的溶液中並且攪拌過夜。加入水直到結晶開始。將沈澱濾出並且在真空中在50℃下乾燥。方法A；Rt：1.74min。m/z：375.1(M-H)-精確質量：376.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.23(d,J=1.5Hz,3 H),3.90(s,3 H),7.04-7.13(m,2 H),7.29(d,J=1.8Hz,1 H),7.47-7.56(m,2 H),7.64(dd,J=7.2,2.5Hz,1 H),10.00(s,1 H)。
化合物70：N-(2,6-二氘-4-氟-3-甲基-苯基)-1-甲基-4-[[2,2,2-三氘-1,1-雙(三氘甲基)乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
將1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氘甲基)丙-2-胺(377mg，4.59mmol)加入到5-[(2,6-二氘-4-氟-3-甲基-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(611mg，1.84mmol)於乙腈(41mL)中的溶液中並且攪拌過夜。 加入水直到結晶開始。將沈澱濾出並且在真空中在50℃下乾燥。方法A；Rt：1.82min。m/z：377.1(M-H)-精確質量：378.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.23(d,J=2.0Hz,3 H),3.90(s,3 H),7.05-7.12(m,2 H),7.29(d,J=2.0Hz,1 H),7.49(d,J=1.8Hz,1 H),10.00(s,1 H)。
化合物71：4-(三級丁基基胺磺醯基)-N-(2,6-二氘-3,4,5-三氟-苯基)-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺
將三級丁基胺(331mg，4.53mmol)加入到5-[(2,6-二氘-3,4,5-三氟-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(666mg，1.51mmol)(與針對化合物56的合成中所述類似地獲得，以3,4,5-三氟苯胺代替4-氟-3-甲基-苯胺為起始物質，經由2,6-二氘-3,4,5-三氟-苯胺)於乙腈(30mL)中的溶液中並且攪拌1小時。加入水直到結晶開始。將沈澱濾出並且在真空中在50℃下乾燥過夜。方法A；Rt：1.89min。m/z：389.9(M-H)-精確質量：391.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.17(s,9 H),3.91(s,3 H),7.14(s,1 H),7.32(d,J=2.0Hz,1 H),7.55(d,J=1.5Hz,1 H),10.30(s,1 H)。
3-氟-1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]吡咯-2-甲酸的合成
將氫化鈉(914mg，23.87mmol)加入到3-氟-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(2885mg，18.36mmol)和碘甲烷(3888mg，23.9mmol)于無水DMF(43mL)中的溶液中，並且將混合物攪拌17小時。反應混合物 用1M HCl酸化並且濃縮。將殘餘物溶解于水/EtOAc中。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮。將所獲得的殘餘物溶解於乙腈(50mL)中，用庚烷洗滌並且濃縮，得到粗3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸乙酯的棕色液體，它被原樣使用。將氯磺酸(1344mg，11.53mmol)溶解於二氯甲烷(50mL)中並且在冰浴中冷卻。加入粗3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(1880mg)並且將反應混合物攪拌90分鐘。將反應混合物濃縮，並且將棕色殘餘粉末在真空中在50℃下乾燥17小時。(5-乙氧基羰基-4-氟-1-甲基-吡咯-3-磺酸，2477mg)方法A；Rt：0.76min。m/z：250.0(M-H)-精確質量：251.0。將粗5-乙氧基羰基-4-氟-1-甲基-吡咯-3-磺酸(2318mg)於亞硫醯氯(20mL)中的混合物在80℃下在30分鐘期間加熱。將溶液濃縮，並且將殘餘物(包含4-氯磺醯基-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸乙酯)溶解於乙腈(25mL)中。加入溶解於乙腈(20mL)中的3-甲基氧雜環丁烷-3-胺(3035mg，34.84mmol)，並且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物濃縮。將所獲得的殘餘物溶解於二氯甲烷(200mL)中，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮。殘餘物使用從5%到100% EtOAc/庚烷的梯度藉由二氧化矽柱層析法純化。將產物洗脫份在真空中濃縮，得到呈白色粉末狀的3-氟-1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]吡咯-2-甲酸乙酯(1900mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.28(t,J=7.2Hz,3 H),1.52(s,3 H),3.83(s,3 H),4.15(d,J=6.4Hz,2 H),4.27(q,J=7.0Hz,2 H),4.61(d,J=5.9Hz,2 H),7.57(d,J=4.6Hz,1 H),8.28(s,1 H)。將3-氟-1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]吡咯-2-甲酸乙酯(1900mg，5.93mmol)、氫氧化鋰(426mg，17.8mmol)、THF(20mL)以及蒸餾水(5mL)的混合物在室溫下攪拌210分鐘。將THF蒸餾出，並且混合物用1M HCl(5.9mL，5.9mmol)中和。混合 物用2-甲基四氫呋喃(3×100mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮。所得白色粉末在真空中在50℃下乾燥過夜(3-氟-1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]吡咯-2-甲酸，1710mg)。方法A；Rt：0.68min。m/z：290.9(M-H)-精確質量：292.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.52(s,3 H),3.82(s,3 H),4.15(d,J=6.6Hz,2 H),4.61(d,J=5.9Hz,2 H),7.52(d,J=4.6Hz,1 H),8.26(s,1 H),13.11(br.s,1 H)。
化合物74：N-(3,4-二氟苯基)-3-氟-1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
將三乙胺(0.19mL，1.36mmol)加入到3-氟-1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]吡咯-2-甲酸(133mg，0.57mmol)於DMF(1mL)中的溶液中，接著加入HATU(216mg，0.57mmol)並且攪拌20分鐘。接著，加入3,4-二氟苯胺(117mg，0.91mmol)，並且將反應混合物攪拌過夜。將混合物在真空中濃縮。將殘餘物與水(10mL)混合並且用EtOAc(2×30mL)萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮。所獲得的殘餘物使用從10%到100% EtOAc/庚烷的梯度藉由二氧化矽柱層析法純化。將產物洗脫份濃縮，並且將剩餘白色粉末溶解於溫熱EtOAc(10mL)中，並且化合物在加入庚烷時結晶。將白色晶體濾出並且在真空中乾燥，產生化合物74(102mg)。方法A；Rt：1.62min。m/z：401.9(M-H)-精確質量：403.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.56(s,3 H),3.80(s,3 H),4.17(d,J=6.4Hz,2 H),4.64(d,J=6.2Hz,2 H),7.35-7.47(m,2 H),7.51(d,J=4.6Hz,1 H),7.75 -7.87(m,1 H),8.30(s,1 H),10.24(s,1 H)。
化合物75：N-(3,5-二氯-4-氟苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
在回流下將溶解於甲苯(10mL)中的3,5-二氯-4-氟苯胺(1534mg，8.5mmol)加入到於甲苯(115mL)中的4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲醯氯(2063mg，8.52mmol)中並且回流2小時。反應混合物在仍然熱時過濾並且濃縮濾液，得到呈粗米色粉末狀的粗5-[(3,5-二氯-4-氟苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯，它被原樣使用。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ ppm 3.96(s,3 H),7.39(d,J=2.0Hz,1 H),7.71-7.77(m,3 H),8.78(br.s.,1 H)。將3-甲基-3-氧雜環丁烷胺(407.3mg，4.68mmol)加入到於乙腈(57mL)中的粗5-[(3,5-二氯-4-氟-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(601mg)，並且攪拌過夜。加入水直到結晶開始。將所形成的白色晶體濾出，並且在真空中在50℃下在4小時期間乾燥。化合物75在加入庚烷時從EtOAc中再結晶。將白色晶體(346mg)濾出並且在真空中在50℃下乾燥經週末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.54(s,3 H),3.92(s,3 H),4.14(d,J=6.4Hz,2 H),4.60(d,J=5.9Hz,2 H),7.35(d,J=2.0Hz,1 H),7.62(d,J=1.8Hz,1 H),7.95(d,J=6.2Hz,2 H),7.99(s,1 H),10.27(s,1 H)。方法A；Rt：1.77min。m/z：434.0(M-H)-精確質量：435.0。
化合物76：4-(三級丁基基胺磺醯基)-N-(3,5-二氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
將三級丁基胺(450.6mg，6.16mmol)加入到於乙腈(75mL)中的粗5-[(3,5-二氯-4-氟-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(792mg)中並且攪拌2小時。加入水直到結晶開始。將白色晶體濾出並且在真空中在50℃下乾燥過夜，產生化合物76(517mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.17(s,9 H),3.91(s,3 H),7.14(s,1 H),7.33(d,J=1.8Hz,1 H),7.55(d,J=1.5Hz,1 H),7.95(d,J=6.2Hz,2 H),10.26(s,1 H)。方法A；Rt：1.99min。m/z：420.0(M-H)-精確質量：421.0。
化合物77：N-(4-氯-3-甲基苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
將DIPEA(0.471mL，2.73mol)在N2氣氛下加入到攪拌中的1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]吡咯-2-甲酸(0.25g，0.000911mol)和CH3CN(5mL)的混合物中。向所得溶液中依序加入4-氯-3-甲基苯胺(0.142g，1mmol)和HATU(364mg，0.957mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時並且靜置2小時。將產物濾出，用CH3CN洗滌(5×)，並且在50℃下在真空中乾燥，產生化合物77(190mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.55(s,3 H),2.32(s,3 H),3.92(s,3 H),4.13(d,J=6.2Hz,2 H),4.60(d,J=6.2Hz,2 H),7.31-7.40(m,2 H),7.54-67.62(m,2 H),7.73(d,J=2.2Hz,1 H),7.95(s,1 H),10.08(s,1 H)。方法A；Rt：1.70min。m/z：396.0(M-H)-精確質量： 397.1。
化合物78：N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
將1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]吡咯-2-甲酸(250mg，0.911mmol)和HATU(433mg，1.14mmol)溶解於DMF(5mL)中並且攪拌10分鐘。加入3-氯-4-氟苯胺(265mg，1.8mmol)和DIPEA(0.471mL，2.73mmol)，並且將反應混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下去除揮發性物質，並且殘餘物使用庚烷/EtOAc梯度在二氧化矽上純化，得到在MeOH中研磨後呈白色粉末狀之化合物78。方法B；Rt：0.93min。m/z：400.0(M-H)-精確質量：401.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.54(s,3 H),3.92(s,3 H),4.13(d,J=6.4Hz,2 H),4.60(d,J=5.9Hz,2 H),7.34(d,J=2.0Hz,1 H),7.40(t,J=9.1Hz,1 H),7.60(d,J=1.8Hz,1 H),7.66(ddd,J=9.1,4.3,2.6Hz,1 H),7.96(br.s.,1 H),8.01(dd,J=6.9,2.5Hz,1 H),10.21(s,1 H)。
化合物79：N-[4-氟-3-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用4-氟-3-甲基-5-(三氟甲基)苯胺代替3,5-二氯-4-氟苯胺，與針對化合物75所述類似地製備化合物79(1.9g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.55(s,3 H),2.31(d,J=2.0Hz,3 H),3.92(s,3 H),4.14(d,J=6.4Hz,2 H),4.60(d,J=5.9Hz,2 H),7.36(d,J=2.0Hz,1 H),7.60(d,J=1.8Hz,1 H),7.92-8.03(m,3 H),10.25(br.s,1 H)。方法B；Rt：1.04min。m/z：448.1(M-H)-精確質量：449.1。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在192.0℃下。
化合物80：N-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
將1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]吡咯-2-甲酸(200mg，0.73mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中。依序加入HATU(0.35g，0.91mmol)和二異丙基乙胺(0.38mL，2.19mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。接著，加入4-氟-3,5-二甲基苯胺(0.2g，1.46mmol)。將所得混合物攪拌24小時，並且接著傾於10mL冰上。混合物使用2-Me-THF(3×10mL)萃取。合併的有機物用鹽水洗滌，在Na2SO4上乾燥，過濾並且在真空中濃縮。所獲得的殘餘物使用從庚烷到EtOAc(100：0到0：100)的梯度洗脫藉由矽膠柱層析法純化。將所希望的洗脫份在真空中濃縮，並且在真空烘箱中在55℃下乾燥24小時，得到化合物80(130mg)：方法B；Rt：0.93min。m/z：394.2(M-H)-精確質量：395.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.55(s,3 H),2.21(d,J=1.8Hz,6 H),3.91(s,3 H),4.13(d,J=5.7Hz,2 H),4.60(d,J=5.9Hz,2 H),7.31(d,J=1.8Hz,1 H),7.43(d,J=6.6Hz,2 H),7.56(d,J=1.8Hz,1 H),7.94(br.s.,1 H),9.94(br.s,1 H)。
化合物81：N-(3-溴-4-氟苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-溴-4-氟苯胺代替4-氟-3,5-二甲基苯胺，如針對化合物80所述製備化合物81(129mg)。方法B；Rt：0.93min。m/z：444.1(M-H)-精確質量：445.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.47-1.60(m,3 H),3.83-3.99(m,3 H),4.13(d,J=6.4Hz,2 H),4.60(d,J=5.9Hz,2 H),7.28-7.44(m,2 H),7.59(d,J=1.8Hz,1 H),7.71(ddd,J=9.0,4.4,2.4Hz,1 H),7.97(br.s.,1 H),8.13(dd,J=6.5,2.5Hz,1 H),10.20(br.s.,1 H)。
化合物82：1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-N-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-甲基-5-三氟甲基苯胺代替4-氟-3,5-二甲基苯胺，如針對化合物80所述製備化合物82(167mg)。方法B；Rt：1.01min。m/z：430.2(M-H)-精確質量：431.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.55(s,3 H),2.39(s,3 H),3.92(s,3 H),4.14(d,J=6.4Hz,2 H),4.60(d,J=5.9Hz,2 H),7.26(s,1 H),7.39(d,J=2.0Hz,1 H),7.60(d,J=1.8Hz,1 H),7.84(s,1 H),7.90-8.08(m,2 H),10.24(br.s.,1 H)。
化合物83：N-(4-氰基-3-甲基苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用4-胺基-2-甲基-苯甲腈代替4-氟-3,5-二甲基苯胺，如針對化合物80所述製備化合物83(76mg)。方法B；Rt：0.81min。m/z：387.1(M-H)-精確質量：388.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.48-1.59(m,3 H),2.46(s,3 H),3.87-3.98(m,3 H),4.14(d,J=6.4Hz,2 H),4.60(d,J=5.9Hz,2 H),7.40(d,J=2.0 6Hz,1 H),7.62(d,J=1.8Hz,1 H),7.69-7.77(m,2 H),7.86(s,1 H),7.98(br.s.,1 H),10.32(br.s.,1 H)。
化合物84：N-(4-氯-3-氟苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
將1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]吡咯-2-甲酸(200mg，0.729mmol)溶解於DMF(5mL)中，並且加入三乙胺(0.405mL，2.92mmol)和HATU(360mg，0.95mmol)。10分鐘後，加入4-氯-3-氟苯胺(212mg，1.46mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時並且在50℃下加熱1小時。將更多的4-氯-3-氟苯胺(424mg，2.92mmol)加入到反應混合物中。將反應混合物在60℃下攪拌1小時。將混合物傾入水(50mL)中並且過濾。將所形成的沈澱過濾，並且用水洗滌固體。將濾液儲存42小時，並且將所形成的沈澱過濾並且用水洗滌。將固體合併，並且使用矽膠柱層析法(乙酸乙酯/庚烷從0%到100%)進一步純化，產生呈白色固體狀之化合物84。將白色固體在甲醇(5mL) 中研磨，過濾並且在真空烘箱中乾燥過夜，產生呈白色粉末狀之化合物84(119mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.54(s,3 H),3.92(s,3 H),4.14(d,J=6.4Hz,2 H),4.60(d,J=5.9Hz,2 H),7.36(d,J=1.8Hz,1 H),7.45-7.67(m,3 H),7.68-8.56(m,2 H),10.30(br.s.,1 H)。方法B；Rt：0.96min。m/z：400.1(M-H)-精確質量：401.1。
化合物85：N-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
將2,4-二氟-3-甲基-苯胺(0.306g，2.14mol)溶解於乙腈(50mL，0.957mol)中，加入1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]吡咯-2-甲酸(0.645g，2.35mmol)和Et3N(0.891mL，6.41mmol)。立刻加入HATU(0.975g，2.57mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。接著，將反應混合物在40℃下攪拌80小時。去除溶劑，加入水(1×50mL)，並且混合物用鹽水(1×5mL)洗滌並且用EtOAc(2×50mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥，並且藉由蒸發來去除溶劑。粗混合物藉由矽膠層析法(EtOAc-庚烷0/100到100/0)純化。將所希望的洗脫份合並且蒸發。所獲得的固體藉由蒸發乙腈/H2O溶液而結晶，將沈澱濾出，用水(2mL)洗滌並且在50℃下在真空中乾燥，產生化合物85。方法A；Rt：1.55min。m/z：398.1(M-H)-精確質量：399.1。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.55(s,3 H),2.18(s,3 H),3.89(s,3 H),4.13(s,2 H),4.59(s,2 H),7.07(td,J=9.0,1.8Hz,1 H),7.28-7.39(m,2 H),7.59(d,J=1.8Hz,1 H),8.00(br.s.,1 H),9.95(br.s.,1 H)。
化合物86：N-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環 丁烷-3-基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用4-氟-3-(三氟甲氧基)苯胺代替4-氟-3,5-二甲基苯胺，與針對化合物80所述類似地製備化合物86(127mg)。方法B，Rt：1.01min。m/z：450.2(M-H)-精確質量：451.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.54(s,3 H),3.92(s,3 H),4.14(d,J=6.2Hz,2 H),4.60(d,J=5.9Hz,2 H),7.35(d,J=2.0Hz,1 H),7.45-7.53(m,1 H),7.60(d,J=1.8Hz,1 H),7.68-7.77(m,1 H),7.97(s,1 H),7.99-8.07(m,1 H),10.29(br.s,1 H)。
化合物87：N-(3-氯-5-氰基苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-胺基-5-氯苯甲腈代替3,5-二氯-4-氟苯胺，與針對化合物75所述類似地製備化合物87。將反應混合物過濾，並且用水洗滌固體。將灰色粉末溶解於乙酸乙酯(300mL)中並且用HCl水溶液(1N，50mL)、碳酸氫鈉飽和水溶液(30mL)以及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並且蒸發到乾燥，並且在真空烘箱中在50℃下乾燥過夜，產生呈白色粉末狀之化合物87(867mg)。方法B；Rt：0.91min。m/z：407.1(M-H)-精確質量：408.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.54(s,3 H),3.93(s,3 H),4.14(d,J=6.4Hz,2 H),4.60(d,J=5.9Hz,2 H),7.38(d, J=1.8Hz,1 H),7.64(d,J=1.5Hz,1 H),7.74(dd,J=2.0,1.3Hz,1 H),8.00(s,1 H),8.10-8.13(m,1 H),8.15(t,J=2.0Hz,1 H),10.42(s,1 H)。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在209.4℃下。
化合物88：N-(4-氟-3-甲基苯基)-1,3,5-三甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
在0℃下在氮氣氛下將1,3,5-三甲基吡咯-2-甲酸乙酯(1000mg，5.52mmol)以5份加入到氯磺酸(5mL)。將反應混合物溫到室溫並且將其攪拌過夜。將反應混合物緩慢加入到冰冷的水(50mL)中，接著用CH2Cl2(3×50mL)萃取。將合併的有機萃取物乾燥(Na2SO4)並且濃縮，產生呈棕色油狀物的粗4-氯磺醯基-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(510mg)，它在靜置時固化。
將粗4-氯磺醯基-1,3,5-三甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(500mg)溶解於乙腈(50mL)中，並且加入3-甲基-3-氧雜環丁烷胺(622.9mg，7.15mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。加入水(100mL)，並且用CH2Cl2(3×50mL)萃取混合物，並且合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥並且蒸發，得到棕色粘性油狀物。油狀物使用矽膠柱層析法(乙酸乙酯/庚烷從0%到100%)純化，產生呈白色固體狀的1,3,5-三甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]吡咯-2-甲酸乙酯(100mg)。方法B；Rt：0.83min。m/z：329.1(M-H)-精確質量：330.1。將1,3,5-三甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]吡咯-2-甲酸乙酯溶解於乙醇(10mL)中，並且加入NaOH(1M於H2O中，0.61mL)。將所 得溶液在室溫下攪拌42小時。將反應混合物在70℃下攪拌20小時。將NaOH(1M於H2O中，0.61mL)加入到反應混合物中，該反應混合物在80℃下被攪拌64小時。使反應混合物達到室溫。加入鹽酸三乙胺(222mg，1.61mmol)，將反應混合物蒸發到乾燥並且與甲苯(2×20mL)共蒸發，得到一份殘餘物，該殘餘物被原樣使用。將所獲得的殘餘物溶解於DMF(5mL)中。加入三乙胺(0.23mL，1.654mmol)和HATU(150.9mg，0.397mmol)，並且將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。將4-氟-3-甲基苯胺(124mg，0.99mmol)加入到反應混合物中，該反應混合物在室溫下被攪拌42小時。將反應混合物傾入水中。將深棕色沈澱過濾並且用水洗滌。濾液用Me-THF(2×20mL)和EtOAc(2×30mL)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，與深棕色沈澱組合，乾燥(Na2SO4)並且蒸發。所獲得的殘餘物使用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/庚烷從0%到100%和甲醇/CH2Cl2從0%到2%)純化，得到呈粉末狀之化合物88(17.2mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.49(s,3 H),2.23(d,J=1.8Hz,3 H),2.28(s,3 H),2.43(s,3 H),3.56(s,3 H),4.12(d,J=6.4Hz,2 H),4.60(d,J=5.9Hz,2 H),7.10(t,J=9.2Hz,1 H),7.46-7.54(m,1 H),7.61(dd,J=7.0,2.2Hz,1 H),7.78(br.s,1 H),10.09(s,1 H)。方法B；Rt：0.90min。m/z：408.2(M-H)-精確質量：409.1。
化合物89：N-(4-氟-3-甲基苯基)-1,5-二甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
在0℃下在氮氣氛下將1,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(2.5g， 14.95mmol)逐滴加入到氯磺酸(10mL)中。將反應混合物溫到室溫並且將其攪拌過夜。將反應混合物緩慢加入到冰冷的水中，接著用CH2Cl2萃取。將合併的有機萃取物乾燥(Na2SO4)並且濃縮，產生呈淺紫色粉末狀的粗4-氯磺醯基-1,5-二甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(2.9g)。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ ppm 1.32(t,J=7.0Hz,3 H),2.54(s,3 H),3.86(s,3 H),4.28(q,J=7.2Hz,2 H),7.30(s,1 H)。將粗4-氯磺醯基-1,5-二甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(1500mg，5.65mmol溶解於乙腈(15mL)中。胡寧鹼(Hunig's base)(2.4mL，14.1mmol)和3-甲基-3-氧雜環丁烷胺(639mg，7.33mmol)加入反應混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌42小時。加入水，並且混合物用CH2Cl2(2×50mL)和EtOAc(2×50mL)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)並且蒸發到乾燥。將所獲得的粗1,5-二甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]吡咯-2-甲酸乙酯(1.8g)原樣使用。方法B；Rt：0.77min。m/z：315.1(M-H)-精確質量：316.1。將粗1,5-二甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]吡咯-2-甲酸乙酯(1800mg，5.689mmol)溶解於甲醇(8mL)中，加入于水(2mL)中LiOH(720mg，30.1mmol)並且將反應混合物在50℃下加熱2小時。將反應混合物蒸發到乾燥，並且與甲苯(2×50mL)共蒸發，得到一份米色粉末。將一半的以上獲得的粉末溶解於DMF(10mL)中。加入鹽酸三乙胺(2349mg，17.1mmol)、三乙胺(1.19mL)以及HATU(1298mg，3.41mmol)，並且將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。將4-氟-3-甲基苯胺(712mg，5.688mmol)加入到反應混合物中，該反應混合物在室溫下被攪拌3小時。將反應混合物傾入水中，並且將固體過濾並且用水洗滌，得到一份米色固體，該米色固體使用矽膠柱層析法(乙酸乙酯/庚烷從0%到100%)純化，得到呈白色粉末狀之化合物89。方法B；Rt：0.92min。m/z：394.1(M-H)-精 確質量：395.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.50(s,3 H),2.22(d,J=1.6Hz,3 H),2.43(s,3 H),3.83(s,3 H),4.11(d,J=6.5Hz,2 H),4.59(d,J=6.1Hz,2 H),67.08(t,J=9.3Hz,1 H),7.29(s,1 H),7.49-7.54(m,1 H),7.63(dd,J=7.3,2.4Hz,1 H),7.92(s,1 H),9.94(s,1 H)。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在186.6℃下。
化合物90：N-(4-氟-3-甲基苯基)-1,3-二甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
在0℃下在氮氣氛下將1,3-二甲基吡咯-2-甲酸乙酯(1.3g，7.78mmol)逐滴加入到氯磺酸(5.2mL)中。將反應混合物溫到室溫並且將其攪拌1.5小時。將反應混合物緩慢加入到冰冷的水中，接著用CH2Cl2萃取。將合併的有機萃取物乾燥(Na2SO4)並且濃縮，產生呈棕色油狀物的粗4-氯磺醯基-1,3-二甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(1300mg)。將粗4-氯磺醯基-1,3-二甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(1.3g，4.89mmol)溶解於乙腈(5mL)中，並且依序加入3-甲基-3-氧雜環丁烷胺(852mg，9.79mmol)和胡寧鹼(2.11mL，12.23mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物過濾。固體用CH2Cl2洗滌並且丟棄。蒸發濾液，並且殘餘物使用矽膠柱層析法乙酸乙酯/庚烷從0%到100%純化，產生呈粘性油狀物的1,3-二甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]吡咯-2-甲酸乙酯(302mg)。方法B；Rt：0.79min。m/z：315.1(M-H)-精確質量：316.1。將1,3-二甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]吡咯-2-甲酸乙酯(302mg，0.955mmol)溶解於THF(40mL) 中，並且加入于水(10mL)中的LiOH(114.3mg，4.77mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌。將甲醇(20mL)加入到反應混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。加入更多的于水中的LiOH(5當量)，並且將反應混合物在60℃下加熱42小時。將反應混合物蒸發到乾燥，並且與甲苯(2×50mL)共蒸發。將殘餘物原樣用於下一步驟。將所獲得的殘餘物溶解於DMF(10mL)中。加入鹽酸三乙胺(1575mg，11.4mmol)、三乙胺(0.663mL，4.7mmol)以及HATU(435mg，1.15mmol)，並且將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。將4-氟-3-甲基苯胺(239mg，1.91mmol)加入到反應混合物中，該反應混合物在室溫下被攪拌2小時。將反應混合物在50℃下攪拌2小時。將水加入到反應混合物中，並且用2-甲基THF萃取該混合物。合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並且蒸發，得到一份棕色油狀物。該油狀物使用矽膠柱層析法(乙酸乙酯/庚烷從0%到100%)純化，得到一份粘性淺棕色油狀物。化合物90使用製備型LC(Hypersyl C18 BDS-3μm，100×4.6mm)流動相(NH4HCO3 0.2%/水，甲醇)純化，將所希望的洗脫份合並且蒸發到乾燥，溶解於甲醇中並且蒸發到乾燥。在真空中乾燥後，獲得呈白色粉末狀之化合物90。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.53(s,3 H),2.23(d,J=1.6Hz,3 H),2.31(s,3 H),3.70(s,3 H),4.11(d,J=6.5Hz,2 H),4.61(d,J=5.7Hz,2 H),67.11(t,J=9.3Hz,1 H),7.44(s,1 H),7.47-7.53(m,1 H),7.62(dd,J=6.9,2.4Hz,1 H),7.88(br.s.,1 H),10.09(s,1 H)。方法B；Rt：0.88min。m/z：394.2(M-H)-精確質量：395.1。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在160.5℃下。
化合物97：N-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-4-{[(1R)-1-甲基-2-(甲磺醯基)乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
將5-[(4-氟-3-甲基-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(0.269g，0.813mmol)在乙腈(50mL)中攪拌。在N2氣氛下在室溫下加入Et3N(0.339mL，2.44mmol)和(2R)-1-甲磺醯基丙-2-胺(0.123g，0.895mmol)。反應混合物攪拌22小時並且接著濃縮。化合物從CH2Cl2/MeOH(4mL，3：1)中沈澱。將沈澱濾出，用CH2Cl2(2×3mL)洗滌並且在真空中在50℃下乾燥，產生化合物97(123mg)。方法A；Rt：1.47min。m/z：430.1(M-H)-精確質量：431.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ 1ppm 1.20(d,J=6.6Hz,3 H),2.22(d,J=1.8Hz,3 H),2.94(s,3 H),3.10-3.17(m,1 H),3.27-3.34(m,1 H),3.71-3.81(m,1 H),3.92(s,3 H),7.04(t,J=9.2Hz,1 H),7.30(d,J=1.8Hz,2 H),7.46-7.52(m,2 H),7.59(dd,J=7.3,2.6Hz,1 H),9.80(br.s.,1 H)。
化合物98：4-(三級丁基基胺磺醯基)-N-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
在回流下將溶解於甲苯(10mL)中的4-氟-3-(三氟甲氧基)苯胺(991mg，5.08mmol)加入到於甲苯(65mL)中的4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲醯氯(1.23g，5.079mmo)中並且回流2小時。將反應混合物在仍然熱時過濾並且濃縮，得到呈米色粉末狀的粗5-[[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯，它被原樣使用。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ ppm 3.97(s,3 H),7.27-7.35(m,1 H), 7.38(d,J=2.0Hz,1 H),7.57(ddd,J=9.0,4.0,2.6Hz,1 H),7.73(d,J=1.5Hz,1 H),7.87-7.94(m,1 H),8.79(br.s.,1 H)。將三級丁基胺(342.7mg，4.69mmol)加入到於乙腈(52mL)中的粗5-[[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(626mg)中並且攪拌2小時。加入水直到結晶開始。將白色晶體濾出並且在真空中在50℃下在4小時期間乾燥。方法A；Rt：1.90min。m/z：436.1(M-H)-精確質量：437.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.17(s,9 H),3.91(s,3 H),7.12(s,1 H),7.33(d,J=1.8Hz,1 H),7.48(s,1 H),7.54(d,J=1.5Hz,1 H),7.69-7.77(m,1 H),7.98-8.07(m,1 H),10.28(s,1 H)。
化合物99：N-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-1-甲基-4-[(1-甲基乙基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
將4-(異丙基胺磺醯基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸(0.426g，1.73mol)溶解於乙腈(40mL)中。加入Et3N(0.962mL，6.92mmol)和2,4-二氟-3-甲基-苯胺(0.342g，1.9mmol)。接著立刻加入HATU(0.789g，2.08mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。接著，將溶液在50℃下攪拌80小時。將溶液冷卻，並且加入水(2×50mL)和鹽水(5mL)。溶液用EtOAc(2×100mL)萃取並且經Na2SO4乾燥。蒸發溶劑，留下黃色油狀物，該黃色油狀物藉由矽膠層析法(EtOAc-庚烷0/100到100/0)純化。將所獲得的固體溶解於煮沸的2-丙醇(1.5mL)中，並且在仍煮沸時逐滴加入水(1.5mL)。使溶液冷卻。90min後，將白色沈澱濾出，用2-丙醇/水(2×1mL)洗滌，並且在50℃下在真空中乾燥，得到呈白色晶體狀之化合物99。方法A；Rt：1.72min。 m/z：370.0(M-H)-精確質量：371.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ ppm 1.06(d,J=6.4Hz,6 H),2.18(t,J=1.9Hz,3 H),3.33(dt,J=13.0,6.6Hz,1 H),3.89(s,3 H),6.85(br.s.,1 H),7.00(td,J=8.9,1.8Hz,1 H),7.25(s,1 H),7.37(m,J=8.8,8.8,6.2Hz,1 H),7.43(d,J=1.8Hz,1 H),9.62(br.s.,1 H)。
1-甲基-4-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸的合成
將4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(5g，21.04mmol)溶解於乙腈(50mL)中。向這一混合物中依序加入二異丙基乙胺(9.06mL，52.6mmol)和(S)-1,1,1-三氟-2-丙胺(3.57g，31.6mmol)，並且將所得混合物回流過夜。接著，將混合物冷卻到室溫並且在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於二氯甲烷(250mL)中，並且這用HCl(2×150mL)洗滌。有機物在硫酸鈉上乾燥，過濾並且在真空中濃縮，得到粗1-甲基-4-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸甲酯(6.6g)，它被原樣使用。將1-甲基-4-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸甲酯(6.6g，19.7mmol)溶解於四氫呋喃(56mL)中。向這一混合物中依序加入於蒸餾水(7.5mL)中的氫氧化鋰(1.655g，69.1mmol)以及甲醇(3mL)。將所得混合物攪拌過夜。將混合物濃縮直到僅剩餘水為止，並且加入額外的蒸餾水(15mL)。混合物用鹽酸(1M，水性)中和。所得混合物使用2-甲基四氫呋喃(3×20mL)萃取。合併的萃取物在硫酸鈉上乾燥，過濾並且在真空中濃縮，得到1-甲基-4-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸(5.34g)。
使用1-甲基-4-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸代替1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]吡咯-2-甲酸以及 相應苯胺代替4-氟-3,5-二甲基苯胺，與針對化合物80所述類似地製備化合物100到105。在加入苯胺之後，將混合物在50℃下攪拌6小時代替在室溫下攪拌24小時。
化合物100：N-(3-溴-4,5-二氟苯基)-1-甲基-4-{[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
粗化合物100藉由矽膠層析法庚烷-EtOAc 100/0到0/100純化。產物從二異丙基醚(15mL)/iPrOH(3.5mL)中結晶。將產物濾出，用二異丙基醚洗滌(3×)，並且在50℃下在真空中乾燥，產生化合物100(251mg)。方法A；Rt：1.98min。m/z：489.8(M-H)-精確質量：491.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.08(d,J=6.8Hz,3 H),3.84-4.00(m,4 H),7.36(d,J=2.0Hz,1 H),7.66(d,J=1.8Hz,1 H),7.80-7.93(m,2 H),8.20(br.s.,1 H),10.31(br.s.,1 H).19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ ppm -138.51- -138.34(m,1 F),-133.99- -133.81(m,1 F),-76.07(d,J=7.9Hz,3 F)。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在199.0℃下。
化合物101：N-(3-溴-4-氟苯基)-1-甲基-4-{[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
將粗化合物101在CH2Cl2(5mL)中攪拌，濾出，並且用CH2Cl2 洗滌(1×)。產物(0.289g)從iPrOH-H2O 3/1(6mL)中結晶，濾出，用iPrOH-H2O 3/1洗滌(3×)，並且在50℃下在真空中乾燥，產生化合物101(70mg)。方法B；Rt：1.07min。m/z：470.0(M-H)-精確質量：471.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.08(d,J=7.0Hz,3 H),3.88-3.96(m,4 H),7.33-7.41(m,2 H),7.63(d,J=1.5Hz,1 H),7.71(ddd,J=9.0,4.4,2.6Hz,1 H),8.11-8.28(m,2 H),10.21(s,1 H)。
化合物102：N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-4-{[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
將粗化合物102在CH2Cl2(5mL)中攪拌，濾出，並且用CH2Cl2洗滌(2×)。產物從iPrOH(12.5mL)+H2O(2.5mL)中結晶，濾出，用iPrOH-H2O 4/1(2×)和iPrOH洗滌，並且在50℃下在真空中乾燥，產生化合物102(93mg)。方法B；Rt：0.97min。m/z：417.1(M-H)-精確質量：418.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.07(d,J=7.0Hz,3 H),3.84-3.99(m,4 H),7.36(d,J=2.0Hz,1 H),7.53(t,J=9.1Hz,1 H),7.64(br.s.,1 H),7.97-8.04(m,1 H),8.22(dd+br.s.,J=5.7,2.6Hz,2 H),10.38(br.s.,1 H)。
化合物102的替代合成：
在氮氣覆蓋層下將1-甲基-4-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸甲酯(5g，15.9mmol)溶解于無水四氫呋喃(50mL)中。加入5-胺基-2-氟苯甲腈(2.82，20.68mmol)，並且在氮氣下攪拌的同時將混合物在冰-水浴中冷卻。經10分鐘時間逐滴加入雙(三甲 基矽烷基)胺基鋰(1M於甲苯中，47.73mL，47.73mmol)。在繼續冷卻的同時將所得混合物攪拌1小時。
經10分鐘時間逐滴加入額外2當量的雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1M於甲苯中，31.82mL，31.82mmol)。在繼續冷卻的同時將所得混合物攪拌1小時。經5分鐘時間逐滴加入額外一當量的雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1M於甲苯中，15.9mL，15.9mmol)。接著，混合物用飽和氯化銨(150mL/水性)淬滅，並且所得混合物使用EtOAc(3×150mL)萃取。合併的萃取物用鹽水(200mL)洗滌，在Na2SO4上乾燥，過濾並且在真空中濃縮。將所獲得的殘餘物溶解於二氯甲烷(10mL)中，並且將這裝載在無水二氧化矽短柱(330g)上。這使用從庚烷到EtOAc(100：0到0：100)的梯度洗脫藉由柱層析法純化。收集所希望的洗脫份，並且在真空中濃縮，得到一份微紅色粉末。這一粉末從MeOH/水中再結晶。在一過濾器上收集所獲得的晶體，用水和二異丙基醚沖洗並且在真空烘箱中在55℃下乾燥24小時，得到呈亮白色粉末狀之化合物102(3.92g)。=+2.7°(c 0.96w/v%，MeOH)。[α]=+21.8°(c 0.37w/v%，DMF)。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在213.4℃下。SFC分析：AD-H 250mm×4.6mm，流速：5mL/min流動相：10%-55% MeOH(包含0.2% iPrNH2)以14.5%速率，下降到50%並且在50%下保持2.55min，溫度：40℃：化合物102(首先洗脫)，不包含可檢測化合物157(第二洗脫)。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.08(d,J=7.0Hz,3 H),3.88-3.97(m,1 H),3.93(s,3 H),7.37(d,J=1.9Hz,1 H),7.53(t,J=9.2Hz,1 H),7.67(d,J=1.9Hz,1 H),8.01(ddd,J=9.2,4.8,2.7Hz,1 H),8.19(br.s.,1 H),8.22(dd,J=5.8,2.7Hz,1 H),10.39(br.s.,1 H)。
化合物103：N-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1-甲基-4-{[(1S)-2,2,2-三氟-1- 甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
粗化合物103從回流CH2Cl2(10mL)研磨。將懸浮液冷卻到室溫，將固體過濾並且用CH2Cl2(2mL)洗滌，產生在50℃下在真空中乾燥後呈白色固體狀之化合物103(308mg)。方法B；Rt：1.13min。m/z：444.0(M-H)-精確質量：445.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.08(d,J=6.8Hz,3 H),3.85-3.98(m,4 H),7.36(d,J=1.5Hz,1 H),7.65(d,J=1.3Hz,1 H),7.75-7.87(m,2 H),8.19(br.s,1 H),10.33(br.s.,1 H)。
化合物104：N-(3,4-二氟-5-甲基苯基)-1-甲基-4-{[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
粗化合物104從回流CH2Cl2(10mL)研磨。將懸浮液冷卻到室溫，將固體過濾並且用CH2Cl2(2mL)洗滌，產生在50℃下在真空中乾燥後呈白色固體狀的104(481mg)。方法B；Rt：1.08min。m/z：424.0(M-H)-精確質量：425.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.07(d,J=7.0Hz,3 H),2.28(d,J=2.0Hz,3 H),3.86-3.98(m,4 H),7.34(d,J=2.0Hz,1 H),7.38-7.44(m,1 H),7.62(d,J=1.3Hz,1 H),7.66(ddd,J=12.9,7.1,2.4Hz,1 H),8.16(br.s.,1 H),10.15(s,1 H)。
化合物105：N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-4-{[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基 乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
粗化合物105從回流CH2Cl2(10mL)研磨。將懸浮液冷卻到室溫，將固體過濾並且用CH2Cl2(2mL)洗滌。所獲得的固體用溫熱乙腈研磨，將混合物冷卻到室溫。將固體過濾，並且向所獲得的濾液中加入水(3mL)，從而形成一份白色固體，將該白色固體過濾並且用水洗滌，產生呈白色粉末狀之化合物105。方法B；Rt：1.08min。m/z：426.0(M-H)-精確質量：427.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.08(d,J=7.0Hz,3 H),3.87-3.98(m,4 H),7.35(d,J=2.0Hz,1 H),7.40(t,J=9.1Hz,1 H),7.60-7.70(m,2 H),8.01(dd,J=6.9,2.5Hz,1 H),8.16(br.s.,1 H),10.23(s,1 H)。
化合物94：3-氟-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
將Et3N(0.179mL，1.29mmol)於DMF(1.9mL)中的溶液加入到3-氟-1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]吡咯-2-甲酸(125mg，0.428mmol)、HATU(204mg，0.535mmol)、4-氟-3-甲基苯胺(107mg，0.857mmol)中，並且攪拌過夜。溶液使用從10%到100% EtOAc/庚烷經歷柱層析法。將產物洗脫份合並且濃縮。獲得在50℃下在真空中乾燥後呈白色粉末狀之化合物94(78mg)。方法A；Rt：1.66 min。m/z：397.9(M-H)-精確質量：399.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.56(s,3 H),2.23(d,J=1.5Hz,3 H),3.79(s,3 H),4.17(d,J=6.4Hz,2 H),4.65(d,J=6.2Hz,2 H),7.10(t,J=9.2Hz,1 H),7.43-7.51(m,2 H),7.59(dd,J=7.0,2.4Hz,1 H),8.28(s,1 H),10.01(s,1 H)。
化合物106：N-(3-溴-4-氟苯基)-3-氟-1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-溴-4-氟苯胺代替4-氟-3-甲基苯胺，與針對化合物94所述類似地製備化合物106(131mg)。方法A；Rt：1.73min。m/z：463.8(M-H)-精確質量：465.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1 δ ppm 1.56(s,3 H),3.80(s,3 H),4.17(d,J=6.4Hz,2 H),4.64(d,J=5.9Hz,2 H),7.37(t,J=8.8Hz,1 H),7.51(d,J=4.4Hz,1 H),7.64(ddd,J=9.0,4.4,2.6Hz,1 H),8.08(dd,J=6.4,2.6Hz,1 H),8.30(s,1 H),10.20(s,1 H)。
化合物107：N-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]-3-氟-1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺代替4-氟-3-甲基苯胺，與針對化合物94所述類似地製備化合物107(149mg)。方法A；Rt：1.63min。m/z：334.0(M-H)-精確質量：435.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.56(s,3 H),3.80(s,3 H),4.18(d,J=6.6Hz,2 H),4.65(d,J=5.9Hz,2 H),7.04-7.43(m,2 H),7.51(d,J=4.6Hz,1 H),7.76-7.86(m,1 H), 8.01(dd,J=6.3,2.5Hz,1 H),8.30(s,1 H),10.26(s,1 H)。
化合物108：N-(3-氯-4-氟苯基)-3-氟-1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-氯-4-氟苯胺代替4-氟-3-甲基苯胺，與針對化合物94所述類似地製備化合物108(149mg)。方法A；Rt：1.70min。m/z：417.9(M-H)-精確質量：419.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.56(s,3 H),3.80(s,3 H),4.17(d,J=6.4Hz,2 H),4.64(d,J=6.2Hz,2 H),7.41(t,J=9.1Hz,1 H),7.51(d,J=4.4Hz,1 H),7.60(ddd,J=9.1,4.3,2.6Hz,1 H),7.96(dd,J=6.8,2.4Hz,1 H),8.30(s,1 H),10.22(s,1 H)。
化合物109：3-氟-1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-N-(2,4,5-三氟苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用2,4,5-三氟苯胺代替4-氟-3-甲基苯胺，與針對化合物94所述類似地製備化合物109(35mg)。在室溫下攪拌過夜後，將混合物在60℃下攪拌3小時。方法A；Rt：1.56min。m/z：420.1(M-H)-精確質量：421.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.55(s,3 H),3.81(s,3 H),4.17(d,J=6.4Hz,2 H),4.64(d,J=5.9Hz,2 H),7.53(d,J=4.6Hz,1 H),7.67(td,J=10.6,7.3Hz,1 H),7.80-7.90(m,1 H),8.32(s,1 H),9.79(s,1 H)。
化合物110：N-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-3-氟-1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用2,4-二氟-3-甲基-苯胺代替4-氟-3-甲基苯胺，與針對化合物94所述類似地製備化合物110(90mg)。方法A；Rt：1.68min。m/z：415.9(M-H)-精確質量：417.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.56(s,3 H),2.15-2.22(m,3 H),3.80(s,3 H),4.17(d,J=6.4Hz,2 H),4.65(d,J=6.2Hz,2 H),7.06(td,J=9.0,1.5Hz,1 H),7.46-7.56(m,2 H),8.30(s,1 H),9.63(s,1 H)。
化合物111：N-(3-氯-4,5-二氟苯基)-3-氟-1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-氯-4,5-二氟-苯胺代替4-氟-3-甲基苯胺，與針對化合物94所述類似地製備化合物111(46mg)。將混合物在代替室溫的65℃下攪拌過夜。方法A；Rt：1.80min。m/z：435.9(M-H)-精確質量：437.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.55(s,3 H),3.80(s,3 H),4.17(d,J=6.4Hz,2 H),4.64(d,J=6.2Hz,2 H),7.54(d,J=4.4Hz,1 H),7.70-7.80(m,2 H),8.32(s,1 H),10.30(s,1 H)。
化合物112：4-(三級丁基基胺磺醯基)-N-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺
將5-[(2,4-二氟-3-甲基-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(使用2,4-二氟-3-甲基-苯胺代替3,4-二氟苯胺，與針對5-[(3,4-二氟苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯所述類似地製備；0.25g，0.72mmol)在乙腈(20mL)中攪拌。在N2氣氛下在室溫下加入DIPEA(0.494mL，2.87mmol)和三級丁基胺(0.152mL，1.43mmol)。將反應混合物在80℃下在一個密封管中攪拌5小時並且進一步在室溫下攪拌超過80小時。蒸發溶劑，並且將殘餘物溶解於(CH2Cl2/MeOH(5mL，90：10)中並且藉由矽膠層析法[EtOAc-庚烷0/100到100/0]純化並且藉由反相柱層析法進一步純化。將所得固體從庚烷/二異丙醚(4：1，2.5mL)研磨。將所形成的懸浮液過濾。濾餅用庚烷/二異丙基醚(4：1，5mL)洗滌並且在50℃下在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之化合物112(120mg)。方法A；Rt：1.71min。m/z：384.1(M-H)-精確質量：385.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.18(s,9 H),2.18(s,3 H),3.88(s,3 H),7.05(td,J=8.9,1.5Hz,1 H),7.12(s,1 H),7.29(s,1 H),7.34(td,J=8.7,6.3Hz,1 H),7.50(d,J=1.8Hz,1 H),9.89(s,1 H)。
化合物113：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
使用5-胺基-2-氟-苯甲腈代替4-氟-3-甲基苯胺，但在65℃下攪拌24小時並且在100℃下攪拌48小時，與針對化合物94所述類似地製備 化合物113(43mg)。柱後殘餘物在加入水時從乙腈(10mL)結晶。晶體在50℃下在真空中乾燥過夜。方法A；Rt：1.44min。m/z：409.0(M-H)-精確質量：410.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.56(s,3 H),3.80(s,3 H),4.18(d,J=6.4Hz,2 H),4.64(d,J=5.9Hz,2 H),7.48-7.58(m,2 H),7.96(ddd,J=9.2,4.8,2.6Hz,1 H),8.16(dd,J=5.7,2.6Hz,1 H),8.32(s,1 H),10.34(s,1 H)。
化合物114：4-[(1-胺甲醯基環丙基)胺磺醯基]-N-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
在N2氣氛下將1-胺基環丙烷甲酸甲酯(1.016g，6.7mmol)溶解于無水二氯甲烷(50ml)和無水DIPEA(3.08ml)中。加入5-[(3-氯-4,5-二氟-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(與針對化合物57所述類似地製備，1.65g，4.47mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3h。加入無水DMF(1mL)，並且將反應混合物攪拌22h。接著，混合物用HCl 1M(50mL)洗滌。分離各層，將沈澱1濾出並且用CH2Cl2(10mL)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，並且蒸發濾液，產生殘餘物1。水層用EtOAc(100mL)萃取。分離各層，並且有機層經Na2SO4乾燥，並且蒸發濾液，產生殘餘物2。將殘餘物1、2和沈澱1合併，得到1-[[5-[(3-氯-4,5-二氟-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-基]磺醯胺基]環丙烷甲酸甲酯(2.0g)。將這一物質溶解於甲醇(20mL)中，並且加入NaOH 1M(13.4mL，13.4mmol)。將反應混合物攪拌20h。8h後，加入THF(6mL)，並且將混合物進一步攪拌18h。接著，將混 合物在50℃下連續地攪拌9h，在室溫下攪拌80h，在50℃下攪拌8h並且在室溫下攪拌18h。將甲醇/THF蒸餾出，並且用Et2O萃取混合物。分離各層，並且將HCl 1M(14mL)加入到水層中。水層用MeTHF萃取。蒸發有機層，產生呈黃色殘餘物狀的1-[[5-[(3-氯-4,5-二氟-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-基]磺醯胺基]環丙烷甲酸(1164mg)，它被原樣使用。將這一物質(700mg，16.1mmol)在CH3CN(50mL)中攪拌，加入CDI(654mg，40.3mmol)，並且將所得溶液在室溫下在一個密封管中攪拌2.5h[觀察到白色沈澱]。接著，立刻加入NH3(0.4M於THF中，80.7mL，32.3mmol)。將混合物在室溫下攪拌超過80h。將溶劑蒸發，並且將黃色殘餘物溶解於EtOAc(80mL)中。溶液用HCl 1M(50mL)和飽和NaCl溶液(5mL)洗滌。分離各層，並且有機物經Na2SO4乾燥。蒸發溶劑，並且將米色殘餘物在溫熱CH3CN中攪拌。濾出懸浮液，留下一塊白色濾餅。濾餅用CH3CN洗滌並且在真空中在50℃下乾燥，產生化合物114(319mg)。方法A；Rt：1.56min。m/z：431.0(M-H)-精確質量：432.05。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.94-0.99(m,2 H),1.10-1.18(m,2 H),3.91(s,3 H),6.87(br.s.,1 H),7.21(br.s.,1 H),7.32(d,J=1.8Hz,1 H),7.59(d,J=1.8Hz,1 H),7.76-7.87(m,2 H),8.20(br.s.,1 H),10.29(br.s.,1 H)。
化合物115：N-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1-甲基-4-{[1-(甲基胺甲醯基)環丙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
將1-[[5-[(3-氯-4,5-二氟-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-基]磺醯胺基]環丙烷甲酸(364mg，0.839mmol)在無水CH3CN(30mL)中攪 拌。在加入CDI(340mg，2.1mmol)之後，混合物變成溶液。將反應混合物在一密封管中在室溫下攪拌2.5h。接著，立刻加入甲胺(2M於THF中，12mL，24mmol)。將混合物在室溫下攪拌2h。將反應物在80h期間攪拌。將溶劑蒸餾出，並且將殘餘物溶解於5mL CH2Cl2/MeOH(90：10)中並且使用梯度EtOAc-庚烷0/100到100/0藉由二氧化矽快速層析純化。將所希望的洗脫份合併，並且蒸發溶劑，產生化合物115(199mg)方法A；Rt：1.60min。m/z：445.0(M-H)- 447.0(M+H)+精確質量：446.10。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.91-0.98(m,2 H),1.08-1.15(m,2 H),2.55(d,J=4.6Hz,3 H),3.91(s,3 H),7.31(d,J=2.0Hz,1 H),7.41(d,J=4.6Hz,1 H),7.58(d,J=1.5Hz,1 H),7.76-7.86(m,2 H),8.14(br.s.,1 H),10.31(br.s.,1 H)。
化合物116：N-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
將使用2,4-二氟-3-甲基-苯胺(251mg，2.22mmol)與針對化合物57的合成中所述類似地製備的5-[(2,4-二氟-3-甲基-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(310mg，0.89mmol)在無水CH3CN(25mL)中攪拌。在N2氣氛下在室溫下加入(2R)-1,1,1-三氟丙-2-胺(251mg，2.22mmol)。將混合物在一密封管中在75℃下攪拌42小時。接著，將反應混合物濃縮，加入水(8mL)，並且將所形成的沈澱濾出並且用水/CH3CN(10mL 5：1)洗滌。將所獲得的紅色固體懸浮於煮沸的二異丙醚(3mL)中，並且逐滴加入2-丙醇(2mL)。將混合物靜置90min並且接著過濾。沈澱用二異丙醚/2-丙醇(4：1，6mL)洗滌並 且在真空中在50℃下乾燥，得到呈略紅紫色固體狀之化合物116(240mg)方法A；Rt：1.71min。m/z：424.0(M-H)- 426.0(M+H)+精確質量：425.08。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ 1ppm 1.08(d,J=7.0Hz,3 H),2.18(s,3 H),3.87-3.97(m,4 H),7.07(td,J=9.0,1.5Hz,1 H),7.31-7.39(m,2 H),7.64(d,J=1.8Hz,1 H),8.18(br.s.,1 H),9.95(s,1 H)差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在206.64℃下。
化合物117：N-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-1-甲基-4-{[1-(三氟甲基)環丙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
將5-[(2,4-二氟-3-甲基-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(310mg，0.89mmol)在無水乙腈(25mL)和無水DIPEA(0.61mL，3.56mmol)中攪拌。在N2氣氛下在室溫下加入1-(三氟甲基)環丙胺(222mg，1.78mmol)。將反應混合物在一密封管中在75℃下攪拌24h並且在95℃下攪拌110h。接著，加入1當量1-(三氟甲基)環丙胺，並且將混合物在95°下攪拌24h。蒸發溶劑，留下黃色油狀物，將該黃色油狀物溶解於CH2Cl2/甲醇(80/20；5mL)中並且藉由快速層析[Biotage Isolera 1//GraceResolve二氧化矽12g//EtOAc-庚烷0/100到100/0]純化。將所希望的洗脫份合併，並且蒸發溶劑，留下一份紅色固體，將該紅色固體溶解於煮沸的2mL二異丙醚和3mL CH3CN的混合物中。在攪拌的同時將溶液冷卻。45min後，將所形成的沈澱濾出，並且用其自身濾液洗滌一次並且最終用2mL二異丙醚洗滌。將白色固體在真空中在50℃下乾燥。方法B；Rt：1.01min。m/z：436.0(M-H)-精確質量：437.08。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ 1ppm 1.08-1.22(m, 4 H),2.18(s,3 H),3.88(s,3 H),7.07(td,J=9.0,1.5Hz,1 H),7.27(d,J=1.8Hz,1 H),7.34(td,J=8.8,6 6.2Hz,1 H),7.56(d,J=1.8Hz,1 H),8.76(br.s.,1 H),9.95(s,1 H)。
化合物118：N-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-1-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用2.5當量的1,1,1-三氟-2-甲基-丙-2-胺代替1-(三氟甲基)環丙胺，與化合物117類似地製備該化合物。將反應混合物在一密封管中在75℃下攪拌18h並且在95℃下攪拌80h。方法B；Rt：1.01min。m/z：438.0(M-H)-精確質量：439.10。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.37(s,6 H),2.19(s,3 H),3.90(s,3 H),7.06(td,J=9.0,1.4Hz,1 H),7.28-7.39(m,2 H),7.56(d,J=1.8Hz,1 H),6 8.05(br.s.,1 H),9.94(s,1 H)差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在164.23℃下。
化合物119：N-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-1-甲基-4-{[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用(2S)-1,1,1-三氟丙-2-胺代替1-(三氟甲基)環丙胺，將反應混合物在一密封管中在95℃下攪拌42h，與化合物117類似地製備該化合物。接著，將反應混合物濃縮，並且加入水(8mL)，並且將所形成的沈 澱濾出並且在真空中在50℃下乾燥，得到呈粉末狀之化合物119。方法A；Rt：1.71min。m/z：424.0(M-H)-精確質量：425.08。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.09(d,J=7.0Hz,3 H),2.18(s,3 H),3.87-3.98(m,4 H),7.06(td,J=8.9,1.5Hz,1 H),7.30-7.40(m,2 H),7.63(d,J=1.8Hz,1 H),8.16(d,J=8.6Hz,1 H),9.92(s,1 H)差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在207.52下。
化合物120：N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
將使用3-氯-2,4-二氟-苯胺(3.5g，14.46mmol)與針對化合物57的合成中類似地製備的5-[(3-氯-2,4-二氟-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(900mg，2.44mmol)在無水CH3CN(10mL)中攪拌。在N2氣氛下在室溫下加入(2R)-1,1,1-三氟丙-2-胺(689mg，6.1mmol)。將反應混合物在一密封管中在85℃下攪拌6h並且靜置18h。蒸發溶劑並且將紅色殘餘物懸浮於DCM中。將所形成的沈澱濾出並且在50℃下在真空下乾燥。濃縮濾液直到發生沈澱。將所形成的沈澱濾出。將合併的沈澱在DIPE/ACN(1：1；6mL)中再結晶，保持攪拌2h，接著靜置18h，濾出並且在50℃下在真空下乾燥。將濾液靜置18h。將所形成的沈澱濾出並且在50℃下在真空下乾燥。將所獲得的白色固體在DIPE/ACN(1：1；4mL)中再結晶，保持攪拌2h，接著靜置18h，濾出並且在50℃下在真空下乾燥。將2份固體合併(394mg)。方法A；Rt：1.85min。m/z：444.0(M-H)-精確質量：445.03。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.10(d,J=7.0Hz,3 H),3.85-4.00(m,4 H),7.30- 7.41(m,2 H),7.53(td,J=8.7,5.8Hz,1 H),7.65(d,J=1.5Hz,1 H),7.97(br.s.,1 H),10.14(br.s.,1 H)。
化合物120的替代合成：
將1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸甲酯(6.61g，21.03mmol)和3-氯-2,4-二氟苯胺(4.13g，25.2mmol)溶解於四氫呋喃(150mL)中，並且將這一混合物攪拌並且在冰-水浴中冷卻。經5分鐘時間，逐滴加入於甲苯(63.1mL，1M，63.1mmol)中的雙(三甲基矽烷基)胺基鋰。在繼續冷卻的同時將所得混合物攪拌1小時。再加入於甲苯(42.1mL，1M，42.1mmol)中的2當量雙(三甲基矽烷基)胺基鋰，並且將所得混合物在室溫下攪拌1小時。所得混合物使用氯化銨(飽和/200mL)淬滅。所得混合物使用EtOAc(3×250mL)萃取。合併的萃取物用鹽水(250mL)洗滌，在Na2SO4上乾燥，過濾並且在真空中濃縮，得到一份棕色粉末。這一粉末從甲醇/水中結晶兩次。在玻璃過濾器上收集沈澱。所獲得的粉末使用從庚烷到EtOAc(100：0到0：100)的梯度洗脫藉由矽膠柱層析法純化。所獲得的殘餘物從甲醇/水中再次結晶。在一玻璃過濾器上收集白色晶體，並且在真空烘箱中在55℃下乾燥24小時，得到呈白色粉末狀之化合物120(3.03g)。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在217.6℃下。
化合物121：N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
將使用3-氯-2,4-二氟-苯胺(3.5g，14.46mmol)與針對化合物57 的合成中類似地製備的5-[(3-氯-2,4-二氟-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(900mg，2.44mmol)在無水CH3CN(10mL)中攪拌。在N2氣氛下加入3-甲基氧雜環丁烷-3-胺(255mg，2.93mmol)。將反應混合物在一密封管中在室溫下攪拌18h。蒸發溶劑。將殘餘物在CH2Cl2中攪拌。將所形成的沈澱濾出[洗脫份1]。蒸發濾液，並且將殘餘物溶解於CH2Cl2/MeOH(9/1，5mL)中並且藉由快速層析[Biotage Isolera 1//GraceResolve二氧化矽12g//EtOAc-庚烷0/100到100/0]純化。將所希望的洗脫份合併，並且蒸發溶劑，留下一份白色固體，將該白色固體在二異丙醚/CH3CN(1：1；6mL)中再結晶，保持攪拌2h，接著靜置18h，濾出並且在真空中在50℃下乾燥，得到白色粉末，將該白色粉末與洗脫份1合併。方法B；Rt：0.88min。m/z：418.0(M-H)-精確質量：419.05。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.55(s,3 H),3.89(s,3 H),4.14(d,J=6.4Hz,2 H),4.60(d,J=5.9Hz,2 H),7.31-7.38(m,2 H),7.53(td,J=8.7,5.8 6Hz,1 H),7.60(d,J=1.8Hz,1 H),7.98(br.s.,1 H),10.14(br.s.,1 H)。
4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯的合成
將氯磺酸(200mL，3.01mol)冷卻到0℃，並且向這一攪拌中的液體中逐滴加入1-甲基吡咯-2-甲酸甲酯(75g，538.97mmol)。在加入之後，使混合物達到室溫。接著將它再攪拌一小時。將所得混合物逐滴加入到經機械地攪拌、溫度控制的冰-水混合物(2500mL)中，使溫度保持低於5℃。形成一份白色沈澱。在一個玻璃過濾器上收集這一沈澱，並且將這用冷水(1000mL)洗滌。將所獲得的白色粉末在真空烘箱中在55℃下乾燥24小時，得到呈亮白色粉末狀的4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(99g)。
1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸甲 酯之合成：
將4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(15g，63.11mmol)裝載在一個壓力管中並且將這溶解於乙腈(150mL)中。向這一溶液中依序加入二異丙基乙胺(27.2mL，157.8mmol)和(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺(10.7g，94.7mmol)。壓力管用氮氣沖洗並且將它封閉。接著，將它在預熱油浴中在80℃下攪拌6小時。將混合物冷卻到室溫，並且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(500mL)中，並且這用HCl(1m/水性/2×250mL)洗滌。有機物在Na2SO4上乾燥，過濾並且在真空中濃縮。將所獲得的殘餘物在真空烘箱中在55℃下乾燥24小時，得到呈淺黃色粉末狀的1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸甲酯(18g)。
化合物122：1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯-2-甲醯胺
向配備有一磁性攪拌棒的100mL圓底燒瓶中放入1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸甲酯(1g，3.18mmol)、無水THF(40mL)以及3-胺基三氟甲苯(666mg，4.14mmol)。將小瓶密封並且置放于冰-水浴中，並且經由注射器(大約2mL/min的速率)向其中緩慢加入LHMDS(9.6mL的1M THF溶液)。在0℃下30min後看見轉化成產物。加入飽和氯化銨水溶液以淬滅反應物。這用乙酸乙酯(100mL)稀釋，並且混合物用乙酸乙酯(3×100mL)分配。將有機層合併，乾燥(硫酸鎂)，固體利用過濾來去除，並且在減壓下去除濾液的溶劑。粗物質使用二氯甲烷到乙酸乙酯梯度經由 二氧化矽柱層析法部分地純化。在減壓下去除最佳洗脫份的溶劑，並且粗物質在乙醇/水中再結晶。(1228mg)方法B；Rt：1.92min。m/z：442.0(M-H)-精確質量：443.10。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.08(d,J=7.0Hz,3 H),3.86-3.92(m,1 H),3.94(s,3 H),7.33-7.47(m,2 H),7.58(t,J=8.0Hz,1 H),7.66(d,J=1.8Hz,1 H),7.99(d,J=8.8Hz,1 H),8.11-8.24(m,2 H),10.34(s,1 H)。
化合物123：N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
向配備有一磁性攪拌棒的100mL圓底燒瓶中放入1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸甲酯(1g，3.18mmol)、無水THF(40mL)以及3-氯-4-氟-苯胺(602.1mg，4.136mmol)。將燒瓶密封並且置放于冰-水浴中，並且經由注射器(大約2mL/min的速率)向其中緩慢加入LHMDS(9.6mL的1M THF/乙苯溶液)。在0℃下30min後看見轉化成產物。加入飽和氯化銨水溶液以淬滅反應物。這用乙酸乙酯(100mL)稀釋，並且混合物用乙酸乙酯(3×100mL)分配。將有機層合併，乾燥(硫酸鎂)，固體利用過濾來去除，並且在減壓下去除濾液的溶劑。粗物質使用二氯甲烷到乙酸乙酯梯度經由二氧化矽柱層析法部分地純化。在減壓下去除最佳洗脫份的溶劑。殘餘物從iPrOH中再結晶(772mg)。方法A；Rt：1.79min。m/z：426.0(M-H)-精確質量：427.04。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.09(d,J=7.0Hz,3 H),3.85-4.01(m,1 H),3.94(s,3 H),7.38(d,J=2.0Hz,1 H),7.51(t,J=9.8Hz,1 H),7.66(d,J=1.8Hz,1 H),7.99-8.09(m,1 H),8.14 -8.24(m,2 H),10.36(s,1 H)。
化合物124：N-(3-溴-4-氟苯基)-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-溴-4-氟-苯胺代替3-氯-4-氟-苯胺，與針對化合物123所述類似地製備化合物124(598mg)。方法B；Rt：1.07min。m/z：472.0(M-H)- 960(2M+18)精確質量：471.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.08(d,J=7.0Hz,3 H),3.84-3.99(m,1 H),3.92(s,3 H),7.32-7.41(m,2 H),7.64(d,J=1.8Hz,1 H),7.70(ddd,6 J=9.0,4.4,2.6Hz,1 H),8.11-8.20(m,2 H),10.21(s,1 H)。
化合物125：N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用4-氟-3-(三氟甲基)苯胺(740.9mg，4.136mmol)代替3-氯-4-氟-苯胺，與化合物123類似地製備化合物125(664mg)。方法B；Rt：1.96min。m/z：460.0(M-H)- 479.2(M+18)精確質量：461.06。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.08(d,J=7.04Hz,3 H)3.87-3.98(m,1 H)3.93(s,3 H)7.40(t,J=9.13Hz,1 H)7.38(d,J=1.76Hz,1 H)7.65(d,J=1.76Hz,1 H)7.68(ddd,J=9.02,4.40,2.64Hz,1 H)8.03(dd,J=6.82,2.64Hz,1 H)8.17(d,J=8.80Hz,1 H)10.28(s,1 H)。
化合物126：N-(3-氰基-4-氟苯基)-4-[(2,2-二氟乙基)胺磺醯基]-1- 甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
將4-(氯磺醯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸酯(藉由1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲酸的合成中所述的程序製造)(5.0g，21.0mmol)溶解於乙腈(50mL)中。向這一混合物中依序加入二異丙基乙胺(9.06mL，52.6mmol)和2,2-二氟乙胺(1.93g，23.1mmol)，並且將所得混合物回流2小時。接著，將混合物冷卻到室溫並且在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於二氯甲烷(250mL)中，並且這用水性鹽酸(2×150mL，1N)洗滌。有機物在硫酸鈉上乾燥，過濾並且在真空中濃縮，得到呈淺棕色油狀物的4-(2,2-二氟乙基胺磺醯基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(5.4g)，它在靜置的同時固化並且被原樣使用。將4-(2,2-二氟乙基胺磺醯基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(5.4g，19.1mmol)溶解於四氫呋喃(50mL)中。向這一混合物中加入氫氧化鋰(0.69g，28.7mmol)於蒸餾水(7mL)中的水溶液，並且獲得一份混濁的混合物。接著，加入甲醇(3mL)。將所得混合物在室溫下攪拌24小時並且在60℃下攪拌1小時。向這一混合物中加入氫氧化鋰(0.458g，19.1mmol)。將反應混合物在60℃下進一步加熱3小時。
接著，將它濃縮到保留約5mL水溶液，並且加入額外的15mL蒸餾水。接著，這使用準確量的鹽酸(47.8mL，47.83mmol/1M/水性/)中和。所得混合物使用甲基四氫呋喃(3×20mL)萃取。合併的萃取物在硫酸鈉上乾燥，過濾並且在真空中濃縮，得到呈白色粉末狀的 4-(2,2-二氟乙基胺磺醯基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸(4.88g)，它被原樣使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.15(tdd,J=15.4,15.4,6.4,4.0Hz,2 H),3.88(s,3 H),5.99(tt,J=55.7,4.2Hz,1 H),6.98(d,J=2.0Hz,1 H),7.61(d,J=2.0Hz,1 H),7.84(t,J=6.4Hz,1 H)。將4-(2,2-二氟乙基胺磺醯基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸(500mg，1.77mmol)和5-胺基-2-氟苯甲腈(0.5g，3.54mmol)以及HATU(0.81g，2.12mmol)溶解於包含二異丙基乙胺(1.22mL，7.08mmol)的DMF(2.5mL)中。將反應混合物在室溫下攪拌66小時。將反應混合物直接裝載在柱上並且使用矽膠柱層析法(乙酸乙酯/庚烷從20%到80%)純化。將所希望的洗脫份合並且蒸發，保留約50mL的溶劑，並且加入20mL***。將所形成的沈澱過濾，並且用***洗滌，得到呈白色固體狀之化合物126(412mg)。方法B；Rt：0.88min。m/z：385(M-H)-精確質量：386.07。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.20(td,J=15.3,4.0Hz,2 H),3.92(s,3 H),6.02(tt,J=55.7,4.0Hz,1 H),7.37(d,J=2.0Hz,1 H),7.53(t,J=9.1Hz,1 H),7.65(d,J=1.5Hz,1 H),7.93(br.s,1 H),8.01(ddd,J=9.2,5.0,2.8Hz,1 H),8.21(dd,J=5.7,2.6Hz,1 H),10.36(br.s.,1 H)。
化合物127：N-(3-溴-4-氟苯基)-4-[(2,2-二氟乙基)胺磺醯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
在最後一步使用3-溴-4-氟苯胺代替5-胺基-2-氟苯甲腈，與針對化合物126所述類似地合成呈白色粉末狀之化合物127(452mg)。方法B；Rt：1.00min。m/z：438(M-H)-精確質量：438.98。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.20(td,J=15.3,4.0Hz,2 H),3.92(s,3 H),6.02(tt,J=55.5,4.0Hz,1 H),7.34-7.39(m,2 H),7.63(d,J=1.5Hz,1 H),7.70(ddd,J=9.0,4.4,2.6Hz,1 H),7.88(br.s.,1 H),8.14(dd,J=6.5,2.5Hz,1 H),10.21(br.s.,1 H)。
化合物128：N-(3-氯-4-氟苯基)-4-[(2,2-二氟乙基)胺磺醯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
在最後一步使用3-氯-4-氟苯胺代替5-胺基-2-氟苯甲腈，與針對化合物126所述類似地合成呈白色粉末狀之化合物128(372mg)。方法B；Rt：0.99min。m/z：394(M-H)-精確質量：395.03。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.20(td,J=15.3,4.0Hz,2 H),3.92(s,3 H),6.02(tt,J=55.7,4.0Hz,1 H),7.35(d,J=1.8Hz,1 H),7.40(t,J=9.1Hz,1 H),7.61-7.69(m,2 H),7.89(br.s.,1 H),8.02(dd,J=6.9,2.5Hz,1 H),10.22(br.s.,1 H)。
化合物129：4-[(2,2-二氟乙基)胺磺醯基]-N-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
在最後一步使用3,4-二氟苯胺代替5-胺基-2-氟苯甲腈，與針對化合物126所述類似地合成呈白色粉末狀之化合物129(371mg)。方法B； Rt：0.94min。m/z：378(M-H)-精確質量：379.06。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.20(td,J=15.2,4.1Hz,2 H),3.92(s,3 H),6.02(tt,J=55.5,4.0Hz,1 H),7.34(d,J=2.0Hz,1 H),7.41(dt,J=10.3,9.0Hz,1 H),7.46-7.53(m,1 H),7.64(d,J=1.8Hz,1 H),7.79-7.94(m,2 H),10.24(br.s.,1 H)。
化合物130：N-(3-氯-4,5-二氟苯基)-4-[(2,2-二氟乙基)胺磺醯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
與針對化合物126所述類似地合成化合物130。在最後一步，使用3-氯-4,5-二氟苯胺鹽酸鹽(針對化合物57的合成中所述合成)代替5-胺基-2-氟苯甲腈，並且反應時間是18小時而非66小時。反應混合物使用矽膠柱層析法(梯度洗脫：乙酸乙酯/庚烷從0到100%以及從30%到50%)純化。將最純的洗脫份合並且原樣儲存66小時。將白色沈澱過濾並且用庚烷洗滌，得到一份白色固體。將固體溶解於甲醇中並且濃縮到乾燥，得到一份白色粉末，將該白色粉末在甲醇(3mL)中溫熱研磨並且冷卻到室溫。將白色固體過濾並且用甲醇洗滌，得到呈白色粉末狀之化合物130(131mg)。方法B；Rt：0.94min。m/z：412(M-H)-精確質量：413.02。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.20(td,J=15.3,4.0Hz,2 H),3.91(s,3 H),6.02(tt,J=55.7,4.0Hz,1 H),7.35(d,J=2.0Hz,1 H),7.49-8.27(m,4 H),10.31(br.s.,1 H)。
化合物131：N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
將4-(氯磺醯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸酯(藉由1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲酸的合成中所述的程序製造)(5.0g，21.0mmol)溶解於乙腈(50mL)中。向這一混合物中依序加入DIPEA(9.06mL，52.6mmol)和2,2,2-三氟乙胺(2.29g，23.1mmol)，並且將所得混合物回流2小時。接著，將混合物冷卻到室溫並且在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於二氯甲烷(250mL)中，並且這用水性鹽酸(2×150mL，1N)洗滌。將有機物在硫酸鈉上乾燥，過濾並且在真空中濃縮，得到呈淺棕色油狀物的1-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基胺磺醯基)吡咯-2-甲酸甲酯(5.3g)，它在靜置的同時固化並且被原樣使用。將1-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基胺磺醯基)吡咯-2-甲酸甲酯(5.3g，17.65mmol)溶解於四氫呋喃(50mL)中，並且加入氫氧化鋰(0.634g，26.5mmol)於蒸餾水(7mL)中的溶液，並且獲得一份混濁的混合物。接著，加入甲醇(3mL)並且混合物變澄清。將所得混合物在室溫下攪拌24小時並且在60℃下攪拌1小時。向這一混合物中加入氫氧化鋰(0.423g，17.7mmol)。將反應混合物在60℃下進一步加熱3小時。接著，將反應混合物濃縮到保留約5mL，並且加入蒸餾水(15mL)。該混合物使用準確量的鹽酸(1M/水性/31.6mL，31.58mmol)中和。所得混合物使用甲基四氫呋喃(3×20mL)萃取。合併的萃取物在硫酸鈉上乾燥，過濾並且在真空中濃縮，得到呈米色粉末狀的1-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基胺磺醯基)吡咯-2-甲酸(4.62g)，它被原樣使用。將1-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基胺磺醯基)吡咯-2-甲酸(500 mg，1.66mmol)和3-氯-4-氟苯胺(0.48g，3.32mmol)以及HATU(0.76g，1.99mmol)溶解於包含二異丙基乙胺(1.14mL，6.64mmol)的DMF(2mL)中。將反應混合物在室溫下攪拌66小時。將反應混合物直接裝載在柱上並且使用矽膠柱層析法(乙酸乙酯/庚烷從20%到80%)純化。將所希望的洗脫份合並且蒸發，保留約50mL的溶劑，並且加入20mL***。將所形成的沈澱過濾並且用***洗滌，得到灰白色固體，該灰白色固體從乙腈(5mL)中再結晶，得到呈白色固體狀之化合物131(117mg)。方法B；Rt：1.03min。m/z：412(M-H)- 431(M+18)精確質量：413.02。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.62(q,J=9.5Hz,2 H),3.91(s,3 H),7.31-7.45(m,2 H),7.61-7.70(m,2 H),8.02(dd,J=6.8,2.6Hz,1 H),8.27(br.s.,1 H),10.23(br.s,1 H)。
化合物132：N-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
在最後一步使用3,4-二氟苯胺(433mg，3.32mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，與針對化合物131所述類似地合成化合物132。灰白色固體從甲醇中再結晶，得到呈白色粉末狀之化合物132(208mg)。方法B；Rt：0.98min。m/z：396(M-H)-精確質量：397.05。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.62(q,J=9.6Hz,2 H),3.91(s,3 H),7.35(d,J=1.8Hz,1 H),7.41(dt,J=10.5,9.1Hz,1 H),7.45-7.52(m,1 H),7.65(d,J=1.8Hz,1 H),7.87(ddd,J=13.4,7.5,2.4Hz,1 H),8.26(br.s.,1 H),10.24(s,1 H)。
化合物133：N-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)胺 磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
與針對化合物131所述類似地合成化合物133。在最後一步使用3-氯-4,5-二氟苯胺鹽酸鹽(664mg，332mmol)(針對化合物57合成中所述合成)代替3-氯-4-氟苯胺。將反應混合物直接裝載在柱上並且使用矽膠柱層析法(乙酸乙酯/庚烷從0到100%)純化。將最純的洗脫份合並且原樣儲存66小時。形成灰白色晶體，並且過濾並且用庚烷洗滌，得到一份米色固體。將固體在***(15mL)中研磨，並且過濾並且用***洗滌，得到一份白色粉末。白色粉末使用矽膠柱層析法(甲醇/CH2Cl2從0到2%)純化。將最純的洗脫份合併，並且濃縮到乾燥，得到呈白色粉末狀之化合物133(41mg)。方法B；Rt：1.09min。m/z：430(M-H)-863(2M+H)精確質量：431.01。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 3.62(q,J=9.6Hz,2 H),3.91(s,3 H),7.36(d,J=1.8Hz,1 H),7.67(d,J=1.8Hz,1 H),7.77-7.85(m,2 H),8.29(br.s.,1 H),10.32(br.s.,1 H)。
化合物134：N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
在最後一步使用5-胺基-2-氟苯甲腈(466mg，3.32mmol)代替3-氯-4-氟苯胺，與針對化合物131所述類似地合成化合物134。將反應 混合物直接裝載在柱上並且使用矽膠柱層析法(乙酸乙酯/庚烷從20%到80%)純化。將所希望的洗脫份合並且蒸發，保留約50mL的溶劑，並且加入20mL***。將所形成的沈澱過濾，並且用***洗滌，得到一份灰白色固體，該灰白色固體使用製備型LCMS純化。(Hypersyl C18 BDS-3μm，100×4.6mm)流動相(NH4HCO3 0.2%/水，乙腈)，將所希望的洗脫份合並且蒸發到乾燥，再次溶解於甲醇中並且蒸發到乾燥，並且在真空烘箱中乾燥過夜，得到呈白色粉末狀之化合物134(147mg)。方法B；Rt：0.93min。m/z：403(M-H)-精確質量：404.06。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.61(q,J=9.5Hz,2 H),3.92(s,3 H),7.37(d,J=2.0Hz,1 H),7.53(t,J=9.1Hz,1 H),7.66(d,J=1.5Hz,1 H),8.00(ddd,J=9.2,4.9,2.9Hz,1 H),8.33(br.s,1 H),8.22(dd,J=5.9,2.6Hz,1 H),10.38(br.s.,1 H)。
化合物135：N-(3-溴-4-氟苯基)-1-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
在最後一步使用3-溴-4-氟苯胺(631mg，3.32mmol)代替5-胺基-2-氟苯甲腈，與針對化合物134所述類似地合成化合物135。方法B；Rt：1.04min。m/z：456(M-H)-精確質量：456.97。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.62(q,J=9.5Hz,2 H),3.91(s,3 H),7.34-7.40(m,2 H),7.65(d,J=1.8Hz,1 H),7.70(ddd,J=9.1,4.3,2.4Hz,1 H),8.14(dd,J=6.4,2.6Hz,1 H),8.26(br.s.,1 H),10.21(br.s,1 H)。
化合物136：N-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1,5-二甲基-4-[(3-甲基氧雜環 丁烷-3-基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
將粗1,5-二甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]吡咯-2-甲酸乙酯(化合物89合成中所述)(1800mg，5.689mmol)溶解於甲醇(8mL)中，加入于水(2mL)中的氫氧化鋰(720mg，30.1mmol)，並且將反應混合物在50℃下加熱2小時。將反應混合物蒸發到乾燥，並且與甲苯(2×50mL)共蒸發，得到一份米色粉末。將一半的以上獲得粉末溶解于水(5mL)中，並且加入HCl(1M于水中，15.02mL)。水層用Me-THF(3×20mL)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並且濃縮到乾燥，得到1,5-二甲基-4-(N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基)-1H-吡咯-2-甲酸(600mg)。將1,5-二甲基-4-(N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基)-1H-吡咯-2-甲酸(600mg，2.08mmol)溶解於DMF(3mL)中。加入二異丙基乙胺(1.08mL，6.24mmol)、HATU(950mg，2.50mmol)以及3-氯-4,5-二氟苯胺鹽酸鹽(化合物57合成中所述)，並且將反應混合物在室溫下攪拌68小時並且在60℃下攪拌2小時。將反應混合物直接裝載在柱上。反應混合物使用矽膠柱層析法(乙酸乙酯/庚烷從20%到80%)純化。將所希望的洗脫份合並且濃縮，保留約100mL的溶劑。將白色沈澱過濾並且用石油醚洗滌並且在真空烘箱中乾燥過夜，得到呈白色粉末狀之化合物136(604mg)。方法B；Rt：1.03min。m/z：432(M-H)-精確質量：433.07。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.49(s,3 H),2.44(s,3 H),3.83(s,3 H),4.11(d,J=6.4Hz,2 H),4.59(d,J=5.9Hz,2 H),7.35(s,1 H),7.77- 7.86(m,2 H),7.97(s,1 H),10.20(s,1 H)。
化合物137：N-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1,5-二甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
在一壓力管中，將粗4-氯磺醯基-1,5-二甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(3.03g，11.4mmol)(針對化合物89合成中所述合成)溶解於乙腈(30mL)中。向這一混合物中依序加入二異丙基乙胺(4.91mL，28.5mmol)和(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺(3.22g，28.5mmol)，並且將試管封閉，並且將所得混合物在80℃下加熱2小時。將反應混合物濃縮，並且將所得橙色粘性油狀物溶解於二氯甲烷(50mL)中，並且這用鹽酸水溶液(1N，2×20mL)洗滌。有機物在硫酸鈉上乾燥，過濾並且在真空中濃縮，得到橙色油狀物(3.41g)，該橙色油狀物使用矽膠柱層析法(乙酸乙酯/庚烷從0到80%)純化。將所希望的洗脫份合並且蒸發到乾燥，得到呈白色粉末狀的(R)-1,5-二甲基-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)胺磺醯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(2.3g)，它被原樣使用。將(R)-1,5-二甲基-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)胺磺醯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(2.3g，6.72mmol)溶解於乙醇(30mL)中，並且加入于水(13.4mL，13.4mmol，1M)中的氫氧化鈉，並且將反應混合物在40℃下攪拌2小時並且在室溫下攪拌66小時。將反應混合物在70℃下加熱2小時。將于水(6.72mL，6.72mmol，1M)中的氫氧化鈉加入到在70℃下加熱2小時以上的該反應混合物中。使反應混合物達到室溫並且濃縮以保留約20mL。加入HCl(20.15mL，20.15mmol，1M)。水層用Me-THF(3×20mL)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並且 濃縮到乾燥，得到(R)-1,5-二甲基-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)胺磺醯基)-1H-吡咯-2-甲酸(2.05g)。將(R)-1,5-二甲基-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)胺磺醯基)-1H-吡咯-2-甲酸(450mg，1.43mmol)和3-氯-4,5-二氟苯胺鹽酸鹽(0.57g，2.86mmol)(針對化合物57合成中所述合成)以及HATU(0.73g，1.91mmol)溶解於包含二異丙基乙胺(0.82mL，4.77mmol)的DMF(2mL)中。將反應混合物在40℃下攪拌66小時。將反應混合物直接裝載在柱上。反應混合物使用矽膠柱層析法(乙酸乙酯/庚烷從20%到80%)純化。將所希望的洗脫份合並且蒸發，保留約50mL的溶劑。將沈澱過濾並且用石油醚洗滌並且在真空烘箱中在50℃下乾燥過夜，得到呈白色粉末狀之化合物137(490mg)。方法B；Rt：1.16min。m/z：458(M-H)-460(M+H)+精確質量：459.04。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.07(d,J=6.8Hz,3 H),2.44(s,3 H),3.69-3.95(m,4 H),7.37(s,1 H),7.76-7.86(m,2 H),8.21(br.s.,1 H),10.24(br.s.,1 H)。
化合物138：N-(3-氯-4-氟苯基)-1,5-二甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
在最後一步使用3-氯-4-氟苯胺代替3-氯-4,5-二氟苯胺鹽酸鹽，與針對化合物137所述類似地合成呈白色粉末狀之化合物138(510mg)。方法B；Rt：1.10min。m/z：440(M-H)-精確質量：441.05。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.07(d,J=7.0Hz,3 H),2.44(s,3 H),3.75-3.87(m,4 H),7.36(s,1 H),7.39(t,J=9.1Hz,1 H),7.66(ddd,J=9.1,4.3,2.6 Hz,1 H),8.02(dd,J=6.9,2.5Hz,1 H),8.19(br.s,1 H),10.15(s,1 H)。
化合物139：N-(3,4-二氟苯基)-1,5-二甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
在最後一步使用3,4-二氟苯胺代替3-氯-4,5-二氟苯胺鹽酸鹽，與針對化合物137所述類似地合成呈白色粉末狀之化合物139(462mg)。方法B；Rt：1.06min。m/z：424(M-H)-426(M+H)+精確質量：425.08。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.07(d,J=6.8Hz,3 H),2.44(s,3 H),3.75-3.88(m,4 H),7.35(s,1 H),7.40(dt,J=10.5,9.2Hz,1 H),7.45-7.54(m,1 H),7.87(ddd,J=13.4,7.6,2.5Hz,1 H),8.19(br.s.,1 H),10.17(s,1 H)。
化合物140：N-(3-氰基-4-氟苯基)-1,5-二甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
將(R)-1,5-二甲基-4-(N-(1,1,1-三氟丙-2-基)胺磺醯基)-1H-吡咯-2-甲酸(168mg，0.53mmol)(針對化合物137合成中所述合成)、5-胺基-2-氟苯甲腈(0.15g，1.07mmol)以及HATU(0.24g，0.64mmol)溶解於包含二異丙基乙胺(0.23mL，1.34mmol)的DMF(1mL)中。將反應混合物在50℃下攪拌1小時。反應混合物使用矽膠柱層析法(乙酸乙酯/庚烷從20%到80%)純化。將所希望的洗脫份合並且蒸發，保 留約50mL的溶劑。將白色固體過濾並且在真空烘箱中乾燥，得到呈白色粉末狀之化合物140(180mg)。方法B；Rt：1.00min。m/z：431(M-H)-精確質量：432.09。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.07(d,J=6.8Hz,3 H),2.44(s,3 H),3.76-3.87(m,1 H),3.84(s,3 H),7.38(s,1 H),7.52(t,J=9.1Hz,1 H),8.01(ddd,J=9.2,4.8,2.9Hz,1 H),8.10-8.35(m,1 H),8.22(dd,J=5.9,2.6Hz,1 H),10.30(br.s,1 H)。
化合物141：N-(3-溴-4-氟苯基)-1,5-二甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-溴-4-氟苯胺(0.20g，1.07mmol)代替5-胺基-2-氟苯甲腈，與針對化合物140所述類似地合成呈白色粉末狀之化合物141(210mg)。方法B；Rt：1.11min。m/z：484(M-H)-精確質量：485.00。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.07(d,J=7.0Hz,3 H),2.43(s,3 H),3.74-3.89(m,1 H),3.83(s,3 H),7.29-7.40(m,2 H),7.70(ddd,J=9.0,4.4,2.6Hz,1 H),8.13(dd,J=6.4,2.6Hz,1 H),8.18(br.s.,1 H),10.13(s,1 H)。
化合物142：N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,5-二甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用4-氟-3-(三氟甲基)苯胺(0.19g，1.07mmol)代替5-胺基-2- 氟苯甲腈，與針對化合物140所述類似地合成呈白色粉末狀之化合物142(187mg)。方法B；Rt：1.14min。m/z：474(M-H)-精確質量：475.08。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.07(d,J=7.0Hz,3 H),2.44(s,3 H),3.76-3.85(m,1 H),3.84(s,3 H),7.39(s,1 H),7.49(br.t,J=9.8,9.8Hz,1 H),8.00-8.08(m,1 H),8.10-8.30(m,1 H),8.19(dd,J=6.6,2.6Hz,1 H),10.28(s,1 H)。
化合物143：N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-1,5-二甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-氯-2,4-二氟苯胺(0.17g，1.07mmol)代替5-胺基-2-氟苯甲腈，與針對化合物140所述類似地合成呈白色粉末狀之化合物143(147mg)。將反應混合物在60℃下攪拌2小時以上。方法B；Rt：1.07min。m/z：458(M-H)-精確質量：459.04。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.09(d,J=7.0Hz,3 H),2.44(s,3 H),3.82(s,3 H),3.76-3.91(m,1 H),7.34(td,J=9.0,2.0Hz,1 H),7.35(s,1 H),7.52(td,J=8.7,5.8Hz,1 H),8.20(br.s.,1 H),10.05(s,1 H)。
4-氯磺醯基-1,3-二甲基-吡咯-2-甲酸乙酯的合成(步驟1)
在0℃下在氮氣氛下將1,3-二甲基吡咯-2-甲酸乙酯(10.7g，61.0mmol)逐滴加入到氯磺酸(33.3mL，500mmol)中。將反應混合物溫到室溫並且將其攪拌2小時。將所得混合物逐滴加入到經攪拌、溫度控制的冰-水混合物(200mL)中，使溫度保持低於5℃。形成一份白色沈澱。所獲得的水性懸浮液使用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合 併的萃取物用鹽水洗滌並且在硫酸鈉上乾燥，過濾並且在真空中濃縮，得到呈棕色粉末狀的4-氯磺醯基-1,3-二甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(13.96g)，它被原樣使用。
方法B；Rt：1.11min。m/z：264(M-H)-精確質量：265.02。
1,3-二甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸乙酯的合成(步驟2)。
在一壓力管中，將4-氯磺醯基-1,3-二甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(4.65g，17.5mmol)溶解於乙腈(30mL)中。向這一混合物中依序加入二異丙基乙胺(7.54mL，43.8mmol)和(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺(2.97g，26.3mmol)，並且將試管封閉，並且將所得混合物在80℃下加熱過夜。接著，將混合物冷卻到室溫並且濃縮。將所得棕色粘性油狀物溶解於二氯甲烷(100mL)中，並且這用鹽酸(1N，2×30mL)洗滌。有機物在硫酸鈉上乾燥，過濾並且在真空中濃縮，得到棕色油狀物(5.12g)。棕色油狀物使用矽膠柱層析法(梯度洗脫：乙酸乙酯：庚烷從0%到80%)純化。將所希望的洗脫份合併，並且蒸發到乾燥，得到呈淡黃色粉末狀的1,3-二甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸乙酯(3.05g)。方法B；Rt：0.96min。m/z：341(M-H)-精確質量：342.09。
1,3-二甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸的合成(步驟3).
將1,3-二甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸乙酯(3.05g，8.46mmol)溶解於乙醇(50mL)中，並且加入于水(1M，42.3mL，42.3mmol)中的氫氧化鈉。將反應混合物在80℃下攪拌18小時。使反應混合物達到室溫並且濃縮以保留約20mL溶劑。溶液用水性鹽酸(1M，42.3mL，42.3mmol)稀釋並且用Me-THF (3×30mL)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並且濃縮到乾燥，得到1,3-二甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸(2.71g)。方法B；Rt：0.45min。m/z：313(M-H)-精確質量：314.05。
化合物144：N-(3,4-二氟苯基)-1,3-二甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺(步驟4)
將1,3-二甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸(450mg，1.43mmol)和3,4-二氟苯胺(0.37g，2.86mmol)以及HATU(0.73g，1.91mmol)溶解於包含二異丙基乙胺(0.82mL，4.77mmol)的DMF(1.92mL，24.7mmol)中。將反應混合物在40℃下攪拌42小時並且使其達到室溫。反應混合物使用矽膠柱層析法(梯度洗脫：乙酸乙酯/庚烷從10%到70%)純化。將所希望的洗脫份合並且蒸發，保留約50mL的溶劑。將白色固體過濾並且在真空烘箱中在50℃下乾燥過夜，得到呈白色粉末狀之化合物144(470mg)。方法B；Rt：1.01min。m/z：424(M-H)-精確質量：425.08。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.11(d,J=6.8Hz,3 H),2.29(s,3 H),3.72(s,3 H),3.82(quin,J=7.5Hz,1 H),7.37-7.46(m,2 H),7.50(s,1 H),7.73-7.92(m,1 H),8.16(br.s.,1 H),10.31(s,1 H)。
化合物145：N-(3-氯-4-氟苯基)-1,3-二甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-氯-4-氟苯胺代替3,4-二氟苯胺，與針對化合物144所述類似地合成呈白色粉末狀之化合物145(452mg)。方法B；Rt：1.06min。m/z：440(M-H)-精確質量：441.05。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.11(d,J=6.8Hz,3 H),2.30(s,3 H),3.72(s,3 H),3.83(quin,J=6.6Hz,1 H),7.41(t,J=9.1Hz,1 H),7.50(s,1 H),7.55-7.71(m,1 H),7.98(dd,J=6.7,2.1Hz,1 H),8.16(br.s.,1 H),10.29(s,1 H)。
化合物146：N-(3,4-二氟苯基)-1,3-二甲基-4-{[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用(S)-1,1,1-三氟-2-丙胺(1.50g，13.3mmol)代替步驟2中的(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺(產生1,3-二甲基-4-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸作為中間物)，與針對化合物144所述類似地合成呈白色粉末狀之化合物146(353mg)。方法B；Rt：1.01min。m/z：424(M-H)-精確質量：425.08。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.11(d,J=6.8Hz,3 H),2.29(s,3 H),3.72(s,3 H),3.76-3.87(m,1 H),7.34-7.46(m,2 H),7.49(s,1 H),7.74-7.91(m,1 H),8.16(br.s.,1 H),10.31(s,1 H)。
化合物147：N-(3-氯-4-氟苯基)-1,3-二甲基-4-{[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用(S)-1,1,1-三氟-2-丙胺(1.50g，13.3mmol)代替步驟2中的(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺(產生1,3-二甲基-4-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸作為中間物)以及3-氯-4-氟苯胺代替步驟4中的3,4-二氟苯胺，與針對化合物144所述類似地合成呈白色粉末狀之化合物147(443mg)。方法B；Rt：1.06min。m/z：440(M-H)-精確質量：441.05。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.11(d,J=7.0Hz,3 H),2.30(s,3 H),3.72(s,3 H),3.83(quin,J=7.2Hz,1 H),7.41(t,J=9.1Hz,1 H),7.50(s,1 H),7.62(ddd,J=9.0,4.2,2.6Hz,1 H),7.98(dd,J=6.8,2.4Hz,1 H),8.17(br.s.,1 H),10.29(s,1 H)。
化合物148：N-(3,4-二氟苯基)-1,3-二甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-甲基-3-氧雜環丁烷胺代替步驟2中的(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺，與針對化合物144所述類似地合成化合物148。在步驟4中，將所希望的洗脫份蒸發，得到油狀物，該油狀物使用矽膠柱層析法(梯度洗脫：乙酸乙酯/庚烷從40%到70%)再次純化。將所希望的洗脫份合並且蒸發，得到呈白色粉末狀之化合物148(475mg)。方法B；Rt：0.86min。m/z：398(M-H)-精確質量：399.11。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.53(s,3 H),2.32(s,3 H),3.72(s,3 H),4.13(d,J=6.4Hz,2 H),4.62(d,J=5.9Hz,2 H),7.36-7.51(m,3 H),7.62-8.16(m,2 H),10.32(br.s.,1 H)。
化合物149：N-(3-氯-4-氟苯基)-1,3-二甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-甲基-3-氧雜環丁烷胺代替步驟2中的(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺以及3-氯-4-氟苯胺代替步驟4中的3,4-二氟苯胺，如化合物144般合成化合物149。在步驟4中，將所希望的洗脫份蒸發，得到油狀物，該油狀物在靜置的同時固化。將粉末在溫熱CH2Cl2(10mL)中研磨並且使其達到室溫。將白色固體過濾並且用CH2Cl2(5mL)和石油醚(5mL)洗滌，並且在真空烘箱中在50℃下乾燥，得到呈白色粉末狀之化合物149(435mg)。方法B；Rt：0.92min。m/z：414(M-H)-精確質量：415.08。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.53(s,3 H),2.32(s,3 H),3.72(s,3 H),4.12(d,J=6.4Hz,2 H),4.62(d,J=5.9Hz,2 H),7.41(t,J=9.1Hz,1 H),7.47(s,1 H),7.62(ddd,J=9.0,4.4,2.6Hz,1 H),7.91(br.s.,1 H),7.99(dd,J=6.8,2.6Hz,1 H),10.29(br.s.,1 H)。
化合物150：N-(3-氰基-4-氟苯基)-1,3-二甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用5-胺基-2-氟苯甲腈代替3,4-二氟苯胺並且反應時間在步驟4中是20小時而非42小時，如化合物144般合成呈白色粉末狀之化合物150(416mg)。方法C；Rt：1.68min。m/z：431(M-H)-精確質量：432.09。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.11(d,J=7.0Hz,3 H),2.31(s,3 H),3.73(s,3 H),3.83(quin,J=7.2Hz,1 H),7.52(br.s,1 H),7.54(t,J=9.1Hz,1 H),7.97(ddd,J=9.2,4.9,2.6Hz,1 H),8.09-8.27(m,1 H),8.18(dd,J=5.7,2.6Hz,1 H),10.42(br.s.,1 H)。
化合物151：N-(3-氰基-4-氟苯基)-1,3-二甲基-4-{[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
在步驟2中使用(S)-1,1,1-三氟-2-丙胺(1.50g，13.3mmol)代替(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺並且在步驟4中使用5-胺基-2-氟苯甲腈代替3,4-二氟苯胺並且反應時間是20小時而非42小時，與針對化合物144所述類似地合成呈白色粉末狀之化合物151(420mg)。方法B；Rt：0.96min。m/z：431(M-H)-精確質量：432.09。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.11(d,J=6.8Hz,3 H),2.31(s,3 H),3.73(s,3 H),3.83(quin,J=7.2Hz,1 H),7.51(s,1 H),7.54(t,J=9.2Hz,1 H),7.97(ddd,J=9.2,4.9,2.9Hz,1 H),8.09-8.27(m,1 H),8.18(dd,J=5.9,2.6Hz,1 H),10.42(br.s.,1 H)。
化合物152：N-(3-氰基-4-氟苯基)-1,3-二甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-甲基-3-氧雜環丁烷胺代替步驟2中的(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺以及5-胺基-2-氟苯甲腈代替步驟4中的3,4-二氟苯胺，與針對化合物144所述類似地合成化合物152。在步驟4中，將所希望的洗脫份蒸發，得到淡黃色油狀物，該淡黃色油狀物使用矽膠柱層析法(梯度洗脫：乙酸乙酯/庚烷從40%到70%)再次純化。將所希望的洗脫份合並且蒸發，得到呈白色粉末狀之化合物152(332mg)。方法B；Rt：0.80min。m/z：405(M-H)-精確質量：406.11。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.53(s,3 H),2.34(s,3 H),3.73(s,3 H),4.13(d,J=6.4Hz,2 H),4.62(d,J=5.9Hz,2 H),7.48(s,1 H),7.54(t,J=9.1Hz,1 H),7.92(br.s.,1 H),7.98(ddd,J=9.2,4.9,2.9Hz,1 H),8.19(dd,J=5.8,2.8Hz,1 H),10.43(br.s.,1 H)。
化合物153：N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-二甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用1,3-二甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸(260mg，0.83mmol)和4-氟-3-(三氟甲基)苯胺(0.31g，1.65mmol)代替步驟4中的3,4-二氟苯胺，與針對化合物144所述類似地合成呈米色固體狀之化合物153(270mg)。方法B；Rt：1.10min。m/z： 474(M-H)-精確質量：475.08。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.12(d,J=6.8Hz,3 H),2.32(s,3 H),3.73(s,3 H),3.84(quin,J=7.3Hz,1 H),7.48-7.56(m,2 H),7.91-8.00(m,1 H),8.12-8.24(m,2 H),10.41(s,1 H)。
1-甲基-4-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸甲酯之合成：
在一壓力管中，將4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(15g，63.11mmol)溶解於100mL無水乙腈中。向這一混合物中依序加入(S)-1,1,1-三氟-2-丙胺(8.56g，75.74mmol)和二異丙基乙胺(27.19mL，157.79mmol)。壓力管用氮氣沖洗並且將它封閉。將混合物在預熱油浴中在80℃下攪拌15小時。接著，將它冷卻到室溫並且在真空中濃縮。將所獲得的殘餘物溶解於二氯甲烷(400mL)中，並且這用HCl(1M/水性/2×100mL)洗滌。將所獲得的有機物在Na2SO4上乾燥，過濾並且在真空中濃縮，產生呈米色粉末狀的1-甲基-4-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸甲酯(17.5g)，它被原樣使用。方法B；Rt：0.83min。m/z：313.1(M-H)-精確質量：314.05。
1-甲基-4-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸的合成：
將1-甲基-4-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸甲酯(6.6g，19.7mmol)溶解於四氫呋喃(56mL)中。向這一混合物中依序加入於蒸餾水(7.5mL)中的氫氧化鋰(1.655g，69.1mmol)以及甲醇(3mL)。將所得混合物攪拌過夜。將混合物濃縮直到僅剩餘水為止，並且加入額外的蒸餾水(15mL)。混合物用鹽酸(1M，水性)中和。所得混合物使用2-甲基四氫呋喃(3×20mL)萃取。合併的萃取物在硫酸鈉上乾燥，過濾並且在真空中濃縮，得到1-甲基 -4-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸(5.34g)。方法B；Rt：0.45min。m/z：299.0(M-H)-精確質量：300.04。
化合物154：1-甲基-4-{[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-N-(2,3,4-三氟苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
將1-甲基-4-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸(500mg，1.67mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中。接著，加入HATU(0.76g，2mmol)，並且將這一混合物攪拌20分鐘。接著，依序加入二異丙基乙胺(0.86mL，5mmol)和2,3,4-三氟苯胺(0.49g，3.33mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌5小時。接著，將這一混合物冷卻到室溫並且直接注射在二氧化矽短柱上。混合物使用從庚烷到EtOAc(100：0到0：100)的梯度洗脫藉由矽膠柱層析法純化，得到呈白色粉末狀之化合物154(253mg)方法B；Rt：0.99min。m/z：428.1(M-H)-精確質量：429.06。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm13 1 1.09(d,J=7.0Hz,3 H),3.90(s,3 H),3.91-4.02(m,1 H),7.24-7.48(m,3 H),7.65(d,J=1.8Hz,1 H),7.76-8.97 6(br.s,1 H),9.58-11.00(br.s,1 H)。
化合物155：N-(3-溴-2,4-二氟苯基)-1-甲基-4-{[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-溴-2,4-二氟-苯胺(0.69g，3.33mmol)代替2,3,4-三氟苯胺，與針對化合物154所述類似地製備化合物155(314mg)，產生白色粉末。方法B；Rt：1.04min。m/z：490.03(M-H)-精確質量：491.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.09(d,J=7.0Hz,3 H),3.90(s,3 H),3.91-4.02(m,1 H),7.23-7.39(m,2 H),7.57(td,J=8.7,5.9Hz,1 H),7.64(d,J=1.5Hz,1 H),8.18(br.s.,1 H),10.12(br.s.,1 H)。
化合物156：N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-1-甲基-4-{[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-氯-2,4-二氟-苯胺(0.54g，3.33mmol)代替2,3,4-三氟苯胺，與化合物154類似地製備化合物156(289mg)，產生白色粉末。方法B；Rt：1.03min。m/z：444.11(M-H)-精確質量：445.03。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.09(d,J=6.8Hz,3 H),3.90(s,3 H),3.91-4.00(m,1 H),7.29-7.43(m,2 H),7.53(td,J=8.7,5.9Hz,1 H),7.64(d,J=1.8Hz,1 H),8.17(br.s.,1 H),10.14(br.s.,1 H)。
化合物157：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
使用5-胺基-2-氟-苯甲腈(580.5mg，4.14mmol)代替3-氯-4-氟- 苯胺，與針對化合物123所述類似地製備，產生呈白色粉末狀之化合物157(136mg)。方法B；Rt：0.96min。m/z：417.13(M-H)-精確質量：418.07。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.08(d,J=6.8Hz,3 H),3.82-4.00(m,4 H),7.36(d,J=2.0Hz,1 H),7.43-7.59(m,1 H),7.65(d,J=1.5Hz,1 H),7.96-8.04(m,1 H),8.05-8.33(m,2 H),10.38(br.s.,1 H)。
化合物158：N-(3-氰基苯基)-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
向溶解於二(59mL)和水(10mL)中的1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸甲酯(5.0g，15.91mmol，如針對化合物122的合成中製備)中加入LiOH(2.34g，55.68mmol)，並且將反應混合物攪拌16h。將混合物在真空中濃縮。將殘餘物溶解于水中並且用1N HCl溶液酸化直到pH值約3。將混合物在室溫下攪拌30'。將產物濾出並且在真空中乾燥，變成1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸的淺黃色固體(3.95g)。將這種酸(700mg，2.33mmol)、3-胺基苯甲腈(347.8mg，2.91mmol)、HATU(1108mg，2.914mmol)以及DIPEA(1.2mL，6.99mmol)溶解於DMF(7mL)中，並且將混合物在室溫下攪拌16h。將混合物傾倒在100mL冰水中並且用EtOAc萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並且在真空中濃縮。殘餘物使用梯度洗脫劑庚烷-EtOAc 100-0->50-50在二氧化矽上純化。收集產物洗脫份並且在真 空中濃縮。產物從2-丙醇中結晶，濾出並且在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之化合物158(518mg)。方法B；Rt：0.93min。m/z：399.1(M-H)-精確質量：400.08。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.08(d,J=7.04Hz,3 H)3.86-4.00(m,4 H)7.39(d,J=1.91Hz,1 H)7.50-7.61(m,2 H)7.66(d,J=1.61Hz,1 H)7.99(dt,J=7.56,2.02Hz,1 H)8.12-8.21(m,2 H)10.35(s,1 H)。
化合物159：N-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-胺基-2-氟三氟甲苯(0.387ml，2.91mmol)代替3-胺基苯甲腈，與針對化合物158所述類似地製備化合物159(582mg)，產生一份白色固體。方法B；Rt：1.06min。m/z：460.1(M-H)-精確質量：461.06。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.10(d,J=6.8Hz,3 H),3.87-3.98(m,4 H),7.37-7.47(m,2 H),7.61-7.67(m,2 H),7.88(t,J=7.2Hz,1 H),8.19 6(d,J=8.4Hz,1 H),10.21(s,1 H)。
化合物160：N-(3-氰基-2-氟苯基)-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-胺基-2-氟苯甲腈(396.7mg，2.91mmol)代替3-胺基苯甲腈，與針對化合物158所述類似地製備化合物160(202mg)，產生一 份白色固體。方法B；Rt：0.92min。m/z：417.1(M-H)-精確質量：418.07。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.10(d,J=7.0Hz,3 H),3.89-3.99(m,4 H),7.38(d,J=2.0Hz,1 H),7.43(t,J=7.9Hz,1 H),7.67(d,J=1.8Hz,1 H),67.78(ddd,J=7.8,5.9,1.5Hz,1 H),7.88-7.93(m,1 H),8.19(d,J=8.6Hz,1 H),10.26(s,1 H)。
化合物161：N-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基]-1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
2-(1,1-二氟乙基)-1-氟-4-硝基-苯之合成：將1-(2-氟-5-硝基苯基)乙酮(19g，103.7mmol)溶解於二氯甲烷(300mL)中。將混合物在-78℃下在N2氣氛下攪拌。將二乙胺基)三氟化硫(33.4g，207mmol)經由套管經30min時間加入到混合物中。將反應混合物在35℃下攪拌16h。將冷的反應混合物傾入冰水(200mL)中。水層用二氯甲烷(80mL)萃取兩次。合併的有機層用水洗滌，經硫酸鈉乾燥並且蒸發到乾燥，得到一份黃色油狀物。粗產物藉由柱層析法純化，得到一份黃色油狀物(13g)。
3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯胺之合成：將2-(1,1-二氟乙基)-1-氟-4-硝基苯(13g，63.37mmol)溶解於甲醇(65mL)和水(65mL)中。加入鐵粉(10.6g)和HCl(25mL)。將混合物在室溫下攪拌45min。反應混合物接著通過矽藻土過濾，濾液用碳酸鈉飽和溶液洗滌並且經硫酸鈉乾燥並且蒸發到乾燥，得到一份黃色油狀物。粗產物藉由柱層析法純化，得到一份黃色油狀物(5845mg)。
5-[[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]胺甲醯基1-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯 之合成：將溶解於甲苯(10mL)中的3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯胺(1099.8mg，6.28mmol)在5'期間在回流下逐滴加入到4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲醯氯(1520mg，6.28mmol)於甲苯(100mL)中的溶液中。將反應混合物回流90分鐘並且接著在真空中濃縮，得到一份棕色粉末，它被原樣使用。(2566mg)方法A；Rt：2.01min。m/z：378.9(M-H)-精確質量：380.02。
將3-甲基氧雜環丁烷-3-胺(390mg，4.47mmol)加入到5-[[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(605mg，1.49mmol)於CH3CN(50mL)中的溶液中並且攪拌17hr。加入水直到結晶開始。將白色粉末濾出並且在真空中在50℃下乾燥過夜，產生化合物161(514mg)；方法A；Rt：1.70min。m/z：430.1(M-H)-精確質量：431.11。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.55(s,3 H),1.95-2.06(m,3 H),3.92(s,3 H),4.14(d,J=6.4Hz,2 H),4.60(d,J=5.9Hz,2 H),7.35(d,J=2.0Hz,2 H),7.59(d,J=1.8Hz,1 H),7.85-7.92(m,1 H),7.93-8.02(m,2 H),10.23(s,1 H)。
化合物162：4-(三級丁基基胺磺醯基)-N-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
將三級丁基胺(400.6mg，5.48mmol)加入到5-[[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(622mg，1.53mmol)於CH3CN(50mL)中的溶液中並且攪拌17hr。加入水直到結晶開始。將白色粉末濾出並且在真空中在50℃下乾燥過夜，產生化合物162(355mg)。方法A；Rt：1.91min。m/z：416.1(M-H)-精確質量：417.13。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.17(s,9 H),1.93-2.08(m,3 H),3.91(s,3 H),7.11(s,1 H),7.27-7.37(m,2 H),7.52(d,J=1.5Hz,1 H),7.85-7.936(m,1 H),7.96-8.02(m,1 H),10.21(s,1 H)。
化合物163：N-(3,5-二氯-4-氟苯基)-1-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
在回流下將溶解於甲苯(10mL)中的3,5-二氯-4-氟苯胺(1534mg，18.52mmol)加入到於甲苯(125mL)中的4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲醯氯(2063mg，8.52mmol)中並且回流2小時。將反應混合物在仍然熱時過濾並且濃縮，得到一份粗米色粉末(2833mg，5-[(3,5-二氯-4-氟-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯)，它被原樣使用。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ ppm 3.96(s,3 H),7.39(d,J=2.0Hz,1 H),7.71-7.77(m,3 H),8.78(br.s.,1 H)。
將2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙胺(692mg，5.45mmol)加入到溶解於CH3CN(66mL)中的5-[(3,5-二氯-4-氟-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(700.2mg，1.82mmol)和DIPEA(0.47mL，2.72mmol)中並且回流過夜。將反應混合物濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中，用1M HCl洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮。殘餘物使用從10%到100% EtOAc/庚烷的梯度藉由二氧化矽柱層析法純化。所獲得的粉末在加入水時從甲醇(25mL)中再結晶，並且藉由製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30×150mm)，流動相：0.25% NH4HCO3水溶液，MeOH)進一步純化，得到一份白色粉末，將該白 色粉末在真空中在50℃下在6小時期間乾燥。方法A；Rt：2.13min。m/z：473.9(M-H)-精確質量：475.01。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.36(s,6 H),3.92(s,3 H),7.34(d,J=2.0Hz,1 H),7.61(d,J=1.5Hz,1 H),7.95(d,J=6.2Hz,2 H),8.07(s,1 H),610.30(s,1 H)。
化合物164：N-(3-氯-4,5-二氟苯基)-4-[(3,3-二氟環丁基)胺磺醯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
將5-[(3-氯-4,5-二氟-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(561.7mg，1.15mmol)(如針對化合物57合成中製備)、3,3-二氟環丁胺鹽酸鹽(248.5mg，1.73mmol)、DIPEA(0.6mL，3.46mmol)於CH3CN(22mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物濃縮。殘餘物使用從10%到100% EtOAc/庚烷的梯度經歷二氧化矽柱層析法。將產物洗脫份部分濃縮直到產物結晶。將白色晶體濾出並且在真空中在50℃下乾燥過夜，產生化合物164(175mg)方法A：Rt：1.86min m/z：438.0(M-H)-精確質量：439.04。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.36-2.58(m,2 H),2.72-2.90(m,2 H),3.48-3.63(m,1 H),3.92(s,3 H),7.34(d,J=1.8Hz,1 H),7.63(d,J=1.8 6Hz,1 H),7.75-7.88(m,3 H),10.29(s,1 H)1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δppm 2.40-2.58(m,2 H),2.74-2.89(m,2 H),3.59-3.72(m,1 H),3.93(s,3 H),5.84(d,J=1.0Hz,1 H),7.13 3(d,J=1.8Hz,1 H),7.36(d,J=1.8Hz,1 H),7.56-7.61(m,1 H),7.61-7.69(m,1 H),8.63(s,1 H)。
化合物165：N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)-1-甲基-4-[[1-甲基-1-(三氟甲 基)丙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
將5-[(3-氯-4,5-二氟-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(1034mg，12mmol)(如針對化合物57的合成中製備)、1,1,1-三氟-2-甲基-丁-2-胺鹽酸鹽(754mg，4.25mmol)、DIPEA(1.14mL，36.58mmol)於CH3CN(31mL)中的混合物回流2天。將反應混合物濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc(100mL)中，用1M HCl洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮。殘餘物使用從10%到100% EtOAc/庚烷的梯度經歷二氧化矽柱層析法。將產物洗脫份濃縮，得到呈白色固體狀之化合物165(300.1mg)。外消旋混合物165藉由製備型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20×250mm)，流動相：CO2，具有0.2% iPrNH2的iPrOH)分離成鏡像異構物165a和165b，將所希望的洗脫份收集，蒸發，溶解於MeOH中並且再次蒸發，得到165a(首先洗脫，白色固體，45mg)。方法A：Rt：2.10min m/z：472.0(M-H)-精確質量：473.06。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.79(t,J=7.3Hz,3 H),1.37(s,3 H),1.45-1.59(m,1 H),1.73-1.87(m,1 H),3.92(s,3 H),7.34(d,J=1.8Hz,1 H),7.59(d,J=1.8Hz,1 H),7.76-7.86(m,2 H),7.90(s,1 H),10.31(s,1 H)和165b(第二洗脫，40mg，白色固體)。方法A：Rt：2.10min m/z：472.0(M-H)-精確質量：473.06。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.79(t,J=7.3Hz,3 H),1.37(s,3 H),1.46-1.59(m,1 H),1.74-1.87(m,1 H),3.92(s,3 H),7.34(d,J=1.8Hz,1 H),7.59(d,J=1.8Hz,1 H),7.76-7.86(m,2 H),7.90(s,1 H),10.31(s,1 H)。
化合物166：N-(3-氯-4,5-二氟苯基)-4-[(3,3-二氟環戊基)胺磺醯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
將5-[(3-氯-4,5-二氟-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(1496mg，3.07mmol)(如針對化合物57的合成中製備)、3,3-二氟環戊胺(819mg，6.76mmol)、DIPEA(0.79mL，4.61mmol)於CH3CN(23mL)中的混合物回流1小時。將反應混合物濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc(100mL)中，用1M HCl洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮。殘餘物使用從10%到100% EtOAc/庚烷的梯度經歷二氧化矽柱層析法。將產物洗脫份部分濃縮直到產物開始結晶。將白色晶體濾出並且在真空中在50℃下乾燥過夜，產生化合物166(856.3mg)方法A：Rt：1.87min m/z：452.0(M-H)-精確質量：453.05。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.56-1.75(m,1 H),1.87-2.07(m,3 H),2.07-2.23(m,1 H),2.24-2.40(m,1 H),3.55-3.70(m,1 H),3.92(s,3 H),7.34(d,J=2.0Hz,1 H),7.62(d,J=1.5Hz,1 H),7.65(d,J=6.8Hz,1 H),7.77-7.86(m,2 H),10.31(s,1 H)差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在198.05℃下。
外消旋混合物166藉由製備型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20×250mm)，流動相：CO2，具有0.2% iPrNH2的MeOH-iPrOH(50-50))分離成鏡像異構物166a和166b，將所希望的洗脫份收集，蒸發，溶解於MeOH中並且再次蒸發，將殘餘物溶解於甲醇(20mL)中並且在加入水時結晶。將白色粉末濾出並且在真空中在50℃下乾燥過夜，產 生化合物166a(285.5mg，首先洗脫的鏡像異構物)、166b(296mg，第二洗脫的鏡像異構物)方法A：Rt：1.96min m/z：452.0(M-H)-精確質量：453.05。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.58-1.73(m,1 H),1.88-2.07(m,3 H),2.07-2.23(m,1 H),2.24-2.41(m,1 H),3.57-3.69(m,1 H),3.92(s,3 H),7.34(d,J=1.8Hz,1 H),7.62(d,J=1.5Hz,1 H),7.65(d,J=6.6Hz,1 H),7.75-7.87(m,2 H),10.31(s,1 H)。
化合物167：4-(雙環[1.1.1]戊-1-基胺磺醯基)-N-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用雙環[1.1.1]戊-1-胺鹽酸鹽代替3,3-二氟環丁胺鹽酸鹽，與針對化合物164所述類似地製備化合物167。將柱層析法後的產物洗脫份濃縮，並且將殘餘物溶解於熱甲醇(25mL)中。產物在加入少量水時結晶。將白色粉末濾出並且在真空中在50℃下乾燥過夜，產生化合物167(226mg)方法A：Rt：1.89min m/z：414.0(M-H)- 416.0(M+H)+精確質量：415.06。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.81(s,6 H),2.31(s,1 H),3.93(s,3 H),7.34(d,J=2.0Hz,1 H),7.58(d,J=1.5Hz,1 H),7.77-7.86(m,2 H),8.22(s,1 H),10.29(s,1 H)。
化合物168：N-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1-甲基-4-[(3,3,3-三氟丙基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3,3,3-三氟丙胺代替3,3-二氟環丁胺鹽酸鹽，與針對化合物164所述類似地製備化合物168，但在室溫下攪拌3小時。加入水直到產物開始結晶。將白色粉末濾出並且在真空中在50℃下乾燥過夜。方法A：Rt：1.95min m/z：444.0(M-H)-精確質量：445.03。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.40-2.55(m,2 H),2.95-3.05(m,2 H),3.92(s,3 H),7.35(d,J=2.0Hz,1 H),7.52(t,J=5.9Hz,1 H),7.65(d,J=1.8 6Hz,1 H),7.76-7.86(m,2 H),10.31(s,1 H)。
化合物169：N-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1-甲基-4-[(3,3,3-三氟-1-甲基丙基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用4,4,4-三氟丁-2-胺鹽酸鹽代替3,3-二氟環丁胺鹽酸鹽，與化合物164類似地製備化合物169。加入水直到產物開始結晶。將白色粉末濾出並且在真空中在50℃下乾燥過夜，產生化合物169(542mg)。方法A：Rt：1.91min m/z：458.0(M-H)-精確質量：459.04。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.06(d,J=6.8Hz,3 H),2.32-2.47(m,2 H),3.43-3.55(m,1 H),3.92(s,3 H),7.34(d,J=1.8Hz,1 H),7.55(d,J=7.9Hz,1 H),7.62(d,J=1.8Hz,1 H),7.76-7.86(m,2 H),10.30(s,1 H)。外消旋化合物169(492mg)藉由製備型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20×250mm)，流動相：CO2，具有0.2% iPrNH2的MeOH)分離成鏡像異構物169a和169b，將所希望的洗脫份收集，蒸發，溶解在MeOH中並且再次蒸發。殘餘物在加入水時從25mL甲醇中結晶，濾出並且在真空中在50℃下乾燥過夜，得到白色晶體，產生化合物169a(首先 洗脫的鏡像異構物，144mg)和169b(第二洗脫的鏡像異構物，135mg)。
化合物170：N-(3-氰基-4-氟苯基)-3-氟-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
將4-氯磺醯基-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(由5-乙氧基羰基-4-氟-1-甲基-吡咯-3-磺酸，與針對化合物74的3-氟-1-甲基-4-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]吡咯-2-甲酸的合成中所述類似地製備(在80℃下在亞硫醯氯中加熱60分鐘代替在80℃下30分鐘；4880mg，19.4mmol)溶解於CH3CN(50mL)中，依序加入DIPEA(10.04mL，58.27mmol)和(2R)-1,1,1-三氟丙-2-胺(3295mg，29.14mmol)，並且將混合物回流3小時。將反應混合物濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc(200mL)中，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮。殘餘物使用從5%到100% EtOAc/庚烷的梯度藉由二氧化矽柱層析法純化。將產物洗脫份在真空中濃縮，得到呈淺棕色半固體狀的3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸乙酯(1705mg)，它被原樣使用。方法A：Rt 1.68min，m/z：345(M-H)- 347.0(M+H)+精確質量：346.06。將3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸乙酯(1705mg，4.92mmol)、LiOH(354mg，14.77mmol)、THF(17mL)以及水(4mL)的混合物攪拌過夜。將反應混合物濃縮，將殘餘物溶解于水(50mL)中，並且溶液用HCl 1M(14.77mL，14.77mmol)中和。混合物用Me-THF(2×100mL)萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮，產生呈粉末狀的3-氟-1-甲基 -4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸(1533mg)，它被原樣使用。方法A：Rt：0.88m/z：317(M-H)-精確質量：318.03。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.15(d,J=7.0Hz,3 H),3.82(s,3 H),3.88-4.04(m,1 H),7.56(d,J=4.8Hz,1 H),8.56(d,J=8.8Hz,1 H),13.13(br.s.,1 H)。使用3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸(601.7mg，1.89mmol)代替3-氟-1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]吡咯-2-甲酸以及5-胺基-2-氟苯甲腈(531mg，3.78mmol)代替4-氟-3-甲基苯胺並且將反應混合物在65℃下攪拌過夜，與針對化合物94所述類似地合成化合物170(531mg)。將柱洗脫份濃縮，並且殘餘物藉由溶解於100mL溫熱甲醇中而在加入水時結晶。將晶體濾出並且在真空中在50℃下乾燥過夜。方法A：Rt：1.66min m/z：435(M-H)-精確質量：436.06。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.18(d,J=6.8Hz,3 H),3.81(s,3 H),3.91-4.05(m,1 H),7.50-7.59(m,2 H),7.96(ddd,J=9.2,5.0,2.8Hz,1 H),8.17(dd,J=5.8,2.8Hz,1 H),8.62(d,J=8.8Hz,1 H),10.36(s,1 H)。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在190.99℃下。
化合物170的替代合成：
在氮氣下在冰浴中將氫化鈉(6.99g，183mmol)逐份加入到於DMF(238mL)中的3-氟吡咯-2-甲酸乙酯(23.9g，152mmol)、碘甲烷(25.9g，183mmol)中並且在室溫下攪拌過夜。反應混合物用1M HCl酸化並且濃縮。將殘餘物溶解于水/EtOAc中。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將所獲得的殘餘物溶解於CH3CN(150mL)中，用庚烷洗滌並且在60℃和40mbar下濃縮，得到一份棕色液體，該棕色液體使用從10%到25% EtOAc/庚烷的梯度經受矽膠柱層析法。將產物洗脫份濃縮，產生呈澄清油狀物的3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸乙 酯(14.0g)。在冰浴中將溶解于二氯甲烷(50mL)中的氯磺酸(9.97g，85.6mmol)加入到溶解於二氯甲烷(250mL)中的3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(14.0g，81.5mmol)中並且攪拌30分鐘。將所形成的淡米色晶體濾出並且在真空中在50℃下乾燥過夜，產生5-乙氧基羰基-4-氟-1-甲基-吡咯-3-磺酸(14.3g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.26(t,J=7.2Hz,3 H),3.72(s,3 H),4.23(q,J=7.0Hz,2 H),7.02(d,J=5.1Hz,1 H)。方法D：Rt：0.88min。m/z：250.0(M-H)-精確質量：251.0。將於SOCl2(80mL，1.1mol)中的5-乙氧基羰基-4-氟-1-甲基-吡咯-3-磺酸(20.3g，80.7mmol)在80℃下攪拌2小時。將反應混合物濃縮。所獲得的深綠色固體使用從10%到50% EtOAc/庚烷的梯度經歷矽膠柱層析法。將產物洗脫份濃縮，得到呈淡黃色結晶狀的4-氯磺醯基-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(18.9g)，它被原樣使用。
將於乙腈(150mL)中的4-氯磺醯基-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(18.9g，70.1mmol)、(2R)-1,1,1-三氟丙-2-胺(11.89g，105.2mmol)、NaHCO3(17.7g，210mmol)與分子篩4A(15g)並且回流過夜。將反應混合物過濾並且濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中並且用1M HCl洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮。殘餘物使用從10%到100% EtOAc/庚烷的梯度經由矽膠柱層析法純化(2×)，產生呈白色粉末狀的3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸乙酯，將它在50℃下在真空中乾燥過夜(19.1g總共)。方法D：Rt：1.77min。m/z：345.0(M-H)-精確質量：346.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1 ppm 1.15(d,J=7.0Hz,3 H),1.28(t,J=7.2Hz,3 H),3.83(s,3 H),3.90-4.03(m,1 H),4.28(q,J=7.2Hz,2 H),7.60(d,J=4.8Hz,1 H),8.60(d,J=8.8Hz,1 H)。在5℃下在氮氣氛下向溶解于 無水THF(200mL)中的3-氟-1-甲基-4-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸乙酯(10.0g，28.9mmol)和5-胺基-2-氟-苯甲腈(5.11g，37.6mmol)中加入於甲苯(115.6mL，1M，115.6mmol)中的雙(三甲基矽烷基)胺基鋰。將混合物攪拌4小時，使其達到室溫。反應混合物用NH4Cl(250mL)溶液淬滅並且用EtOAc(500mL)萃取，用鹽水(200mL)稀釋並且再用EtOAc(300mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮。殘餘物使用從10%到100% EtOAc/庚烷的梯度藉由矽膠柱層析法純化。將產物洗脫份濃縮，並且固體殘餘物在加入水時從溫熱甲醇(300mL)中結晶。將粉紅色晶體濾出並且在真空中在50℃下乾燥過夜。化合物藉由矽膠層析法(使用10%到100% EtOAc/庚烷並且使用二氯甲烷)反復純化。所得產物從熱甲醇(500mL)中再次結晶並且產物在加入水時結晶。將白色粉末濾出並且在真空中在50℃下乾燥過夜，產生化合物170(9.28g)。方法D：Rt：1.86min m/z：435.3(M-H)-精確質量：436.1。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在192.2℃下。=-23.2°(c 0.504w/v%，DMF)。
化合物171：N-(3-氰基-4-氟苯基)-3-氟-1-甲基-4-[(1-甲基乙基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
以5-乙氧基羰基-4-氟-1-甲基-吡咯-3-磺酸(1220mg，4.86mmol)為起始物質，使用亞硫醯氯將它轉化成磺醯氯(在80℃下在1小時期間加熱)並且與異丙胺(1160mg，19.42mmol)發生反應，與針對3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸乙 酯所述類似地製造中間物3-氟-4-(異丙基胺磺醯基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸乙酯，產生呈白色粉末狀的3-氟-4-(異丙基胺磺醯基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(1169mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.03(d,J=6.6Hz,6 H),1.28(t,J=7.2Hz,3 H),3.26-3.37(m,1 H),3.82(s,3 H),4.27(q,J=7.2Hz,2 H),7.52(d,J=4.6Hz,1 H),7.56(d,J=7.3Hz,1 H)方法A：Rt：1.48min m/z：291(M-H)-精確質量：292.09。使用3-氟-4-(異丙基胺磺醯基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(1169mg，4.0mmol)，與針對化合物170類似地製造中間物3-氟-4-(異丙基胺磺醯基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸。將反應混合物濃縮。將殘餘物溶解于水(75mL)中並且用HCl 1M(12.0mL，12.0mmol)中和。產物結晶並且被濾出。將白色粉末在真空中在50℃下乾燥過夜，產生3-氟-4-(異丙基胺磺醯基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸(856mg)方法A：Rt：0.75min m/z：263.0(M-H)-精確質量：264.06。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.02(d,J=6.6Hz,6 H),3.22-3.38(m,1 H),3.81(s,3 H),7.47(d,J=4.8Hz,1 H),7.54(d,J=7.5Hz,1 H),13.06(s,1 H)。使用3-氟-4-(異丙基胺磺醯基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸(594mg，2.25mmol)，與化合物170類似地製造化合物171，產生呈白色粉末狀之化合物171(670mg)。方法A：Rt：1.59min m/z：381(M-H)-精確質量：382.09。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.05(d,J=6.6Hz,6 H),3.26-3.42(m,1 H),3.80(s,3 H),7.48(d,J=4.6Hz,1 H),7.53(t,J=9.1Hz,1 H),7.59(d,J=7.3Hz,1 H),7.96(ddd,J=9.2,4.9,2.6Hz,1 H),8.17(dd,J=5.8,2.8Hz,1 H),10.32(s,1 H)差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在204.47℃下。
化合物172：N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-1-甲基-4-[(1-甲基乙基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
將4-(異丙基胺磺醯基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸(250mg，1.02mmol溶解於CH3CN(15ml)中。加入三乙胺(0.56mL)、3-氯-2,4-二氟苯胺(183mg，1.12mmol)以及HATU(463mg，1.22mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1h，接著在50℃下攪拌80h，並且接著在75℃下攪拌24h。使溶液冷卻。蒸發溶劑，留下一份黃色油狀物，將該黃色油狀物溶解於CH2Cl2/MeOH(2mL，95：5)中並且使用EtOAc-庚烷0/100到100/0的梯度藉由二氧化矽快速層析純化。將所希望的洗脫份合併，並且蒸發溶劑，留下一份棕色穩定泡沫，將該棕色穩定泡沫溶解於煮沸的二異丙醚(3mL)和CH3CN(0.5mL)的混合物中。在攪拌的同時將溶液冷卻。將沈澱濾出，用其自身濾液以及用二異丙醚(2mL)洗滌一次。收集呈白色固體狀的產物並且在真空中在50℃下乾燥，產生化合物172(60mg)。方法B：Rt：0.98min m/z：390.1(M-H)-精確質量：391.06。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ 1 ppm 1.02(d,J=6.6Hz,6 H),3.26(dd,J=13.4,6.8Hz,1 H),3.89(s,3 H),7.25(d,J=6.6Hz,1 H),7.28-7.39(m,2 H),7.48-7.59(m,2 H),10.16(s,1 H)。
化合物173：N-(3-氯-2-氟苯基)-1-甲基-4-[(1-甲基乙基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
將4-(異丙基胺磺醯基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸(0.75g，3.05mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中。加入HATU(1.27g，3.35mmol)， 並且將混合物攪拌20分鐘。依序加入DIPEA(1.31mL，7.61mmol)和3-氯-2-氟苯胺(0.44g，3.05mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌16小時。接著，這一混合物使用從庚烷到EtOAc(100：0到0：100)的梯度洗脫藉由矽膠柱層析法純化。將所希望的洗脫份在真空中濃縮，並且所獲得的殘餘物從MeOH/水中結晶。在一玻璃過濾器上收集沈澱，並且在真空烘箱中在55℃下乾燥24小時，得到呈白色粉末狀之化合物173(477mg)。方法B：Rt：0.97min m/z：372.1(M-H)-精確質量：373.07。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.03(d,J=6.6Hz,6 H),3.21-3.30(m,1 H),3.90(s,3 H),7.18-7.27(m,2 H),7.32(d,J=1.8Hz,1 H),7.44(ddd,J=8.2,6.8,1.5Hz,1 H),7.50(ddd,J=8.1,6.8,1.8Hz,1 H),7.55(d,J=1.8Hz,1 H),10.12(s,1 H)。
化合物174：N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-4-[(1-甲基乙基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-氯-4-氟苯胺(0.44g，3.05mmol)代替3-氯-2-氟苯胺，與針對化合物173所述類似地製備化合物174(681mg)，產生一份白色粉末。方法B：Rt：1.02min m/z：372.1(M-H)-精確質量：373.07。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.02(d,J=6.6Hz,6 H),3.19-3.29(m,1 H),3.92(s,3 H),7.20(br.s.,1 H),7.32(d,J=1.8Hz,1 H),7.39(t,J=9.1Hz,1 H),7.55(d,J=1.8Hz,1 H),7.66(ddd,J=9.0,4.2,2.6Hz,1 H),8.02(dd,J=6.8,2.6Hz,1 H10.22(br.s.,1 H)。
化合物175：N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-4-[(1-甲基乙基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用5-胺基-2-氟苯甲腈(0.41g，3.05mmol)代替3-氯-2-氟苯胺，與針對化合物173所述類似地製備化合物175(576mg)，產生一份白色粉末。方法B：Rt：0.91min m/z：363.2(M-H)-精確質量：364.10。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1 δ ppm 1.02(d,J=6.6Hz,6 H),3.18-3.29(m,1 H),3.92(s,3 H),7.22(d,J=5.5Hz,1 H),7.34(d,J=2.0Hz,1 H),7.49-7.56(m,1 H),7.57(d,J=1.8Hz,1 H),7.89-8.10(m,1 H),8.15-8.27(m,1 H),10.37(br.s.,1 H)。
化合物176：N-(3-氰基-2-氟苯基)-1-甲基-4-[(1-甲基乙基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-氰基-2-氟苯胺(0.41g，3.05mmol)代替3-氯-2-氟苯胺，與針對化合物173所述類似地製備化合物176(294mg)，產生一份白色粉末。方法B：Rt：0.85min m/z：363.1(M-H)-精確質量：364.10。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.03(d,J=6.4Hz,6 H),3.18-3.30(m,1 H),3.79-3.97(m,3 H),7.22(d,J=6.8Hz,1 H),7.34(d,J=2.0Hz,1 H),7.37-7.48(m,1 H),7.57(d,J=1.8Hz,1 H),7.71-7.81(m,1 H),7.83-7.98(m,1 H),10.25(br.s.,1 H)。
化合物177：N-(3-氰基苯基)-1-甲基-4-[(1-甲基乙基)胺磺醯 基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-胺基苯甲腈(0.36g，3.05mmol)代替3-氯-2-氟苯胺，與針對化合物173所述類似地製備化合物177(629mg)，產生一份白色粉末。方法A：Rt：1.49min m/z：345.1(M-H)-精確質量：346.11。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.02(d,J=6.6Hz,6 H),3.20-3.30(m,1 H),3.93(s,3 H),7.21(br.s.,1 H),7.36(d,J=1.8Hz,1 H),7.48-7.61(m,3 H),7.94-8.04(m,1 H),8.11-8.26(m,1 H),10.34(br.s.,1 H)。
化合物178：N-(3-氰基-2,4-二氟苯基)-1-甲基-4-[(1-甲基乙基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-胺基-2,6-二氟苯甲腈(0.47g，3.05mmol)代替3-氯-2-氟苯胺，與針對化合物173所述類似地製備化合物178(244mg)，產生一份白色粉末。方法B：Rt：0.89min m/z：381.1(M-H)-精確質量：382.09。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm1.03(d,J=6.6Hz,6 H),3.20-3.29(m,1 H),3.90(s,3 H),7.22(d,J=6.8Hz,1 H),7.32(d,J=1.8Hz,1 H),7.45(td,J=8.9,1.5Hz,1 H),7.56(d,J=1.8Hz,1 H),7.94(td,J=8.9,6.2Hz,1 H),10.25(br.s.,1 H)。
化合物179：N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-二甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
在步驟2中和在步驟4中使用3-甲基-3-氧雜環丁烷胺(2.29g，26.3mmol)代替(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺，與針對化合物144所述類似地製備化合物179，將1,3-二甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]吡咯-2-甲酸(155mg，0.54mmol)、4-氟-3-(三氟甲基)苯胺(0.2g，1.08mmol)以及HATU(0.25g，0.65mmol)溶解於包含DIPEA(0.23mL，1.34mmol)中的DMF(0.72mL)中。將反應混合物在40℃下攪拌42小時並且使其達到室溫。反應混合物使用矽膠柱層析法(乙酸乙酯/庚烷從10%到70%)純化。將所希望的洗脫份合並且蒸發，得到淡黃色油狀物。黃色油狀物使用矽膠柱層析法(乙酸乙酯/庚烷從40%到70%)純化，得到呈白色粉末狀之化合物179(93mg)，將它在真空烘箱中在50℃下乾燥。方法B：Rt：0.97min m/z：448.1(M-H)-精確質量：449.10。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.54(s,3 H),2.34(s,3 H),3.73(s,3 H),4.13(d,J=6.4Hz,2 H),4.63(d,J=5.9Hz,2 H),7.48(s,1 H),7.52(t,J=9.8Hz,1 H),7.89-8.00(m,2 H),8.20(dd,J=6.6,2.6Hz,1 H),10.42(br.s.,1 H)。
化合物180：N-(3-氰基苯基)-3-氟-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-胺基苯甲腈(138mg，1.16mmol)代替5-胺基-2-氟苯甲腈，與針對化合物170所述類似地製備化合物180。將柱洗脫份濃縮，並且殘餘物藉由溶解於10mL溫熱甲醇中而在加入水時結晶。將晶體濾出並且在真空中在50℃下乾燥過夜，產生一份白色粉末(121mg)。方法A：Rt：1.72min m/z：417.0(M-H)-精確質量：418.07。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ 1 ppm 1.18(d,J=7.0Hz,3 H),3.81(s,3 H),3.91-4.05(m,1 H),7.54-7.61(m,3 H),7.89-7.96(m,1 H),8.14(d,J=1.1Hz,1 H),8.64(d,J=8.4Hz,1 H),10.40(s,1 H)。
化合物181：N-(3-氰基-2,4-二氟苯基)-3-氟-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-胺基-2,6-二氟苯甲腈(143mg，0.928mmol)代替3-胺基苯甲腈，與針對化合物180所述類似地製備化合物181，產生一份白色粉末(79mg)。方法A：Rt：1.77min m/z：453.0(M-H)-精確質量：454.05。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.18(d,J=7.0Hz,3 H),3.81(s,3 H),3.92-4.04(m,1 H),7.43-7.51(m,1 H),7.59(d,J=4.4Hz,1 H),7.98-8.08(m,1 H),8.66(d,J=8.8Hz,1 H),10.06(s,1 H)。
化合物182：N-(3-氰基-2-氟苯基)-3-氟-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟 -1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-胺基-2-氟苯甲腈(127.5mg，0.936mmol)代替3-胺基苯甲腈，與針對化合物180所述類似地製備化合物182，產生一份白色粉末(66mg)。方法A：Rt：1.78min m/z：435.1(M-H)-精確質量：436.06。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.18(d,J=7.0Hz,3 H),3.82(s,3 H),3.91-4.06(m,1 H),7.43(t,J=7.7Hz,1 H),7.59(d,J=4.4Hz,1 H),7.78(ddd,J=7.8,5.9,1.6Hz,1 H),8.03(td,J=8.0,1.6Hz,1 H),8.66(d,J=8.8Hz,1 H),10.06(s,1 H)。
化合物183：3-氟-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-N-(2,3,4-三氟苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用2,3,4-三氟苯胺(136.8mg，0.911mmol)代替3-胺基苯甲腈，與針對化合物180所述類似地製備化合物183，產生一份白色粉末(79mg)。方法A：Rt：1.89min m/z：446.0(M-H)-精確質量：447.05。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.19(d,J=7.0Hz,3 H),3.81(s,3 H),3.91-4.04(m,1 H),7.29-7.39(m,1 H),7.42-7.50(m,1 H),7.56(d,J=4.6Hz,1 H),8.61(d,J=8.8Hz,1 H),9.93(s,1 H)。
化合物184：N-(3-溴-2,4-二氟苯基)-3-氟-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-溴-2,4-二氟苯胺(194.9mg，0.937mmol)代替3-胺基苯，與針對化合物180所述類似地製備化合物184，產生一份白色粉末(115mg)。方法A：Rt：1.98min m/z：508.0(M-H)-精確質量：506.97。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.19(d,J=7.0Hz,3 H),3.81(s,3 H),3.90-4.04(m,1 H),7.27-7.35(m,1 H),7.56(d,J=4.4Hz,1 H),7.64-7.73(m,1 H),8.61(d,J=8.8Hz,1 H),9.86(s,1 H)。
化合物185：N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-3-氟-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-氯-2,4-二氟苯胺(150.9mg，0.923mmol)代替3-胺基苯，與針對180所述類似地製備化合物185，產生一份白色粉末(115mg)。方法A：Rt：1.97min m/z：462.0(M-H)-精確質量：463.02。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.19(d,J=6.8Hz,3 H),3.81(s,3 H),3.92-4.04(m,1 H),7.35(td,J=8.9,2.0Hz,1 H),7.56(d,J=4.6Hz,1 H),7.65(td,J=8.7,5.8Hz,1 H),8.61(d,J=8.6Hz,1 H),9.88(s,1 H)。
化合物186：N-(3-氰基-4-氟苯基)-3-氟-1-甲基-4-{[(1R)-1-甲基丙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
與針對化合物170所述類似地製造中間物3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-1-甲基丙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸乙酯，使用5-乙氧基羰基-4-氟-1-甲基-吡咯-3-磺酸(541.4mg，2.155mmol)，使用亞硫醯氯將它轉化成相應磺醯氯(在80℃下在90'期間加熱)並且使這一物質與(R)-(-)-2-胺基丁烷(238.8mg，3.233mmol)反應，產生呈白色粉末狀的3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-1-甲基丙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸乙酯(354mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.76(t,J=7.4Hz,3 H),0.98(d,J=6.6Hz,3 H),1.28(t,J=7.0Hz,3 H),1.31-1.40(m,2 H),3.01-3.18(m,1 H),3.81(s,3 H),4.27(q,J=7.2Hz,2 H),7.47-7.57(m,2 H)。在0℃下向于無水THF(20mL)中的3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-1-甲基丙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸乙酯(354mg，1.156mmol)和5-胺基-2-氟-苯甲腈(201.7mg，1.483mmol)中加入於THF(4.62mL，4.62mmol)中的雙(三甲基矽烷基)胺基鋰。將混合物在0℃下攪拌1小時。反應混合物用NH4Cl溶液(30mL)淬滅並且用EtOAc(50mL)萃取，用鹽水(50mL)稀釋並且用EtOAc(50mL)再次萃取。組合的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮。殘餘物(溶解於1mL DMF中)使用從10%到100% EtOAc/庚烷的梯度藉由二氧化矽柱層析法純化。將產物洗脫份濃縮，並且固體殘餘物在加入水時從50mL溫熱甲醇中結晶。將白色晶體濾出並且在真空中在50℃下乾燥過夜，產生化合物186(306mg)方法A：Rt：1.83min m/z：395.1(M-H)-精確質量：396.11。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.78(t,J=7.4Hz,3 H),1.01(d,J=6.6Hz,3 H),1.31-1.44(m,2 H),3.06-3.20(m,1 H),3.80(s,3 H),7.47(d,J=4.6Hz,1 H), 7.50-7.58(m,2 H),7.96(ddd,J=9.2,4.8,2.9Hz,1 H),8.17(dd,J=5.7,2.6Hz,1 H),10.31(s,1 H)。
化合物187：N-(3-氰基-4-氟苯基)-4-[(3,3-二氟-1-甲基環丁基)胺磺醯基]-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3,3-二氟-1-甲基-環丁烷胺鹽酸鹽(509.4mg，3.232mmol)代替(R)-(-)-2-胺基丁烷，與針對化合物186所述類似地製備化合物187(290mg)，產生一份白色粉末。方法A：Rt：1.84min m/z：443.1(M-H)-精確質量：444.09。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.42(s,3 H),2.47-2.62(m,2 H),2.80-2.97(m,2 H),3.81(s,3 H),7.49-7.58(m,2 H),7.96(ddd,J=9.2,5.0,2.8Hz,1 H),8.16(dd,J=5.7,2.6Hz,1 H),8.22(s,1 H),10.33(s,1 H)。
化合物188：N-(3-氰基-4-氟苯基)-3-氟-1-甲基-4-{[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用(2S)-1,1,1-三氟丙-2-胺代替(R)-(-)-2-胺基丁烷，與針對化合物186所述類似地製備化合物188(409mg)，產生一份白色粉末。方法A：Rt：1.89min m/z：435.0(M-H)-精確質量：436.06。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.18(d,J=7.0Hz,3 H),3.81(s,3 H),3.92-4.05(m,1 H),7.50-7.59(m,2 H),7.96(ddd,J=9.2,4.9,2.9Hz,1 H),8.17(dd, J=5.7,2.6Hz,1 H),8.62(d,J=8.8Hz,1 H),10.36(s,1 H)。差示掃描量熱法：峰值在190.92℃下。
化合物189：N-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1-甲基-4-{[1-(三氟甲基)環丁基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
5-[(3-氯-4,5-二氟-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(470.2mg，0.966mmol)1-三氟甲基環)丁-1-胺(268.7mg，1.932mmol DIPEA(0.518mL，2.99mmol)溶解於CH3CN中並且回流經週末。將反應混合物濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc(100mL)中，用1M HCl洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮。殘餘物使用從10%到100% EtOAc/庚烷的梯度藉由二氧化矽柱層析法純化。將產物洗脫份濃縮，得到一份米色粉末。這一粉末藉由製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30×150mm)，流動相：0.25% NH4HCO3水溶液，CH3CN)再純化，得到一份白色粉末，將該白色粉末在真空中在50℃下乾燥，產生化合物189(32.9mg)。方法B：Rt：1.18min m/z：470.0(M-H)-精確質量：471.04。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.71-1.87(m,2 H),2.24-2.36(m,2 H),2.39-2.48(m,2 H),3.93(s,3 H),7.37(d,J=2.0Hz,1 H),7.64(d,J=1.8Hz,1 H),7.76-7.87(m,2 H),8.37(s,1 H),10.33(s,1 H)。
化合物190：4-(三級丁基基胺磺醯基)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
將4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(5g，1.04mmol)溶解於乙腈(100mL)中。向這一混合物中依序加入二異丙基乙胺(9.06mL，52.6mmol)和三級丁基胺(3.23g，44.2mmol)，並且將所得混合物回流2小時。接著，將混合物冷卻到室溫並且在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於二氯甲烷(250mL)中，並且用HCl(2×150mL)洗滌。有機物在硫酸鈉上乾燥，過濾並且在真空中濃縮，得到4-(三級丁基基胺磺醯基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯的粉末，它被原樣使用。(6.07g)方法B：Rt：1.52min m/z：273.0(M-H)-精確質量：274.10。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ 1 ppm 1.13(s,9 H),3.77(s,3 H),3.88(s,3 H)7.00(d,J=1.8Hz,1 H),7.18(s,1 H),7.60(d,J=2.2Hz,1 H)。將4-(三級丁基基胺磺醯基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(11.269g，41.077mmol)溶解於THF(120mL)中。向這一混合物中加入於蒸餾水(16mL)中的氫氧化鋰(1.476g，1.5當量)，並且獲得一份混濁的混合物。接著，加入MeOH(6mL)，並且混合物變澄清。將所得混合物攪拌18小時。接著，將它濃縮直到剩餘水為止，並且加入蒸餾水(30mL)。該混合物使用準確量的鹽酸(1M/水性/61.6mL，61.62mmol)中和。所得混合物使用2-甲基四氫呋喃萃取。合併的萃取物在MgSO4上乾燥，過濾並且在減壓下濃縮，產生呈白色粉末狀的4-(三級丁基基胺磺醯基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸，它不經進一步純化即用於下一步驟(10.62g)。方法B：Rt：0.83min m/z：258.9(M-H)-精確質量：260.08。使用5-胺基-2-氟苯甲腈(1348mg，9.604mmol)和4-(三級丁基基胺磺醯基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸並且在50℃而非室溫下攪拌，與針對化合物158所述 類似地製備化合物190(2140mg)，產生一份白色固體。方法B：Rt：0.96min m/z：377.1(M-H)-精確質量：378.12。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.17(s,9 H)3.91(s,3 H)7.14(s,1 H)7.34(d,J=1.76Hz,1 H)7.48-7.56(m,2 H)7.98-8.05(m,1 H)8.22(dd,J=5.83,2.75Hz,1 H)10.34(s,1 H)。
化合物191：4-(三級丁基基胺磺醯基)-N-(3-氰基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-胺基苯甲腈(458.4mg，3.84mmol)代替5-胺基-2-氟苯甲腈，與針對化合物190所述類似地製備化合物191(758mg)，產生一份白色固體。方法B：Rt：0.92min m/z：359.1(M-H)-精確質量：360.13。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.18(s,9 H)3.92(s,3 H)7.13(s,1 H)7.36(s,1 H)7.51-7.59(m,3 H)7.99(d,J=7.04Hz,1 H)8.19(s,1 H)10.31(s,1 H)。
化合物192：4-(三級丁基基胺磺醯基)-N-(3-氰基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-胺基-2-氟苯甲腈(522.9mg，3.842mmol)代替5-胺基-2-氟苯甲腈，與針對化合物190所述類似地製備化合物192(733mg)，產生一份白色固體。方法B：Rt：0.90min m/z：377.1(M-H)-精確質 量：378.12。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.18(s,9 H)3.89(s,3 H)7.15(s,1 H)7.34(d,J=2.0Hz,1 H)7.42(t,J=7.9Hz,1 H)7.55(d,J=1.76Hz,1 H)7.77(ddd,J=7.7,5.9,1.8Hz,1 H)7.90(td,J=7.90,1.5Hz,1 H)10.23(s,1 H)。
化合物193：4-(三級丁基基胺磺醯基)-N-(3-氯-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-氯-2-氟苯胺(0.435mL，3.84mmol)，與化合物190所述類似地製備化合物193(787mg)，產生一份白色固體。方法B：Rt：1.02min m/z：386.1(M-H)-精確質量：387.08。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.18(s,9 H)3.89(s,3 H)7.14(s,1 H)7.20-7.26(m,1 H)7.32(d,J=1.76Hz,1 H)7.41-7.46(m,1 H)7.48-7.54(m,2 H)10.10(s,1 H)。
化合物194：4-(三級丁基基胺磺醯基)-N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-氯-2,4-二氟苯胺(628.3，3.84mmol)，與針對化合物190所述類似地製備化合物194(708mg)，產生一份白色固體。方法B：Rt：1.03min m/z：404.1(M-H)-精確質量：405.07。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.18(s,9 H)3.89(s,3 H)7.15(s,1 H)7.30-7.37(m, 2 H)7.48-7.58(m,2 H)10.11(s,1 H)。
化合物195：4-(三級丁基基胺磺醯基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-氯-4-氟苯胺(559.2mg，3.842mmol)，與針對化合物190所述類似地製備化合物195(705mg)，產生一份白色固體。方法A：Rt：1.95min m/z：386.0(M-H)-精確質量：387.08。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.17(s,9 H),3.91(s,3 H),7.12(s,1 H),7.32(d,J=2.0Hz,1 H),7.39(t,J=9.1Hz,1 H),7.53(d,J=1.8Hz,1 H),7.63-7.70(m,1 H),8.02(dd,J=6.8,2.6Hz,1 H),10.19(s,1 H)。
化合物196：N-(3-氰基-2,4-二氟苯基)-1-甲基-4-{[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
在氮氣下，將1-甲基-4-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸甲酯(0.7g，2.23mmol)溶解於THF(10mL)中。向其中加入3-胺基-2,6-二氟苯甲腈(0.45g，2.9mmol)並且混合物在冰水浴中冷卻，同時在氮氣下攪拌。經一段10分鐘時間向其中逐滴加入1M雙(三甲基矽烷基)胺基鋰的甲苯溶液(6.68mL，6.68mmol)。在持續冷卻的同時，所得混合物攪拌1小時。該混合物用飽和氯化銨(25mL)淬滅並且使用EtOAc(3×25mL)萃取所得混合物。合併的萃取物用 鹽水(20mL)洗滌，在Na2SO4上乾燥，過濾並在真空中濃縮。將所獲得的殘餘物溶解於2mL的二氯甲烷中並且將其裝載在一乾燥的二氧化矽短柱上。這使用從庚烷到EtOAc(100：0到0：100)的梯度洗脫藉由柱層析法純化。收集所希望的洗脫份並且在真空中濃縮，得到一種粉末。這一粉末從MeOH/水中再結晶。在一過濾器上收集所獲得的晶體，用水隨後二異丙基醚沖洗並且在真空中在55℃下乾燥24小時，得到呈粉末狀的N-(3-氰基-2,4-二氟苯基)-1-甲基-4-{[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺(563mg)。方法A：Rt：1.75min m/z：435.0(M-H)-精確質量：436.06。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.09(d,J=6.8Hz,3 H),3.80-4.06(m,4 H),7.36(d,J=2.0Hz,1 H),7.40-7.51(m,1 H),7.66(d,J=1.5Hz,1 H),7.85-8.02(m,1 H),8.54(br.s,1 H),10.14(br.s,1 H)。
化合物197：N-(3-氰基苯基)-1-甲基-4-{[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-胺基苯甲腈(342mg，2.895mmol)代替3-胺基-2,6-二氟苯甲腈，與針對化合物196所描述類似地製備化合物197(697.6mg)，產生呈固體狀的N-(3-氰基苯基)-1-甲基-4-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺。方法B：Rt：0.93min m/z：399.1(M-H)-精確質量：400.08。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.08(d,J=6.8Hz,3 H)3.93(s,4 H)7.39(d,J=1.9Hz,1 H)7.52-7.60(m,2 H)7.65(d,J=1.9Hz,1 H)7.99(dt,J=6.9,2.3Hz,1 H)8.20(br.s,1 H)8.17-8.20 (m,1 H)10.35(br.s.,1 H)。
化合物198：N-(3-氰基-2-氟苯基)-1-甲基-4-{[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-胺基-2-氟-苯甲腈(394mg，2.895mmol)代替3-胺基-2,6-二氟苯甲腈，與針對化合物196所描述類似地製備化合物198(691mg)，產生一種固體。方法B：Rt：0.91min m/z：417.1(M-H)-精確質量：418.07。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.03-1.18(m,3 H),3.84-4.03(m,4 H),7.38(d,J=2.0Hz,1 H),7.42(t,J=7.9Hz,1 H),7.66(d,J=1.8Hz,1 H),7.77(ddd,J=7.6,6.0,1.5Hz,1 H),7.91(td,J=7.8,1.5Hz,1 H),7.99-9.14(m,1 H),10.26(br.s.,1 H)。
化合物199：3-氯-N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
在0℃下，在氮氣下於冰浴中經一段10分鐘時間將氫化鈉(3.46g，90.2mmol，60%於油中的分散液)逐份加入到3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(12g，75.2mmol)、碘甲烷(12.8g，90.2mmol)及DMF(120mL)的溶液中。去除冰浴並且在室溫下將反應混合物攪拌3小時。反應混合物用鹽酸水溶液(15.04mL，1M)酸化並進行濃縮。將殘餘物溶解 于水(100mL)/乙酸乙酯(300mL)中。有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且濃縮。殘餘物溶解於乙腈(150mL)中，用庚烷(100mL)洗滌並在70℃下濃縮，得到呈黃色液體狀的3-氯-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(12.0g)，它被原樣使用。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 3.87(s,3 H),3.88(s,3 H),6.13(d,J=2.9Hz,1 H),6.69(d,J=2.9Hz,1 H)在0℃下在氮氣氛下將3-氯-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(5.0g，25.1mmol)逐滴加入到氯磺酸(11mL)中。將反應混合物溫到室溫並且將其攪拌2小時。將所得混合物逐滴加入到經攪拌、溫度控制的冰-水混合物(200mL)中，使溫度保持低於5℃。形成一份白色沈澱。所獲得的水性懸浮液使用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合併的有機萃取物用鹽水洗滌並且在硫酸鈉上乾燥，過濾並且在真空中濃縮，得到呈淺綠色粉末狀的3-氯-4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(5.56g)，它被原樣使用。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 3.94(s,3 H),3.98(s,3 H),7.46(s,1 H)。在一個微波管中，將3-氯-4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(1.5g，5.51mmol)溶解於乙腈(10mL)中。向其中加入DIPEA(1.42mL，0.75g/mL，8.27mmol)，隨後(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺(0.94g，8.27mmol)和分子篩，並且封閉該管，並在微波照射下，將所得混合物在80℃下加熱30分鐘。濃縮反應混合物並且將所得褐色粘性油狀物溶解於二氯甲烷(50mL)中，並將此用HCl(1N，2×10mL)和鹽水(5mL)洗滌，並在硫酸鈉上乾燥。濾出固體並在真空中濃縮濾液，得到褐色油狀物。該褐色油狀物使用矽膠柱層析法(乙酸乙酯/庚烷從0%到100%)純化，得到呈白色粉末狀的3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸甲酯(660mg)，它被原樣使用。方法B：Rt：0.88min m/z：347(M-H)-精確質量：348.02。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.15(d,J=7.0Hz,3 H),3.83(s,3 H),3.86(s,3 H),3.89-4.02(m,1 H),7.76(s,1 H),8.51(d,J=8.8Hz,1 H)。在氮氣下，將3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸甲酯(660mg，1.89mmol)和5-胺基-2-氟苯甲腈(332mg，2.37mmol)溶解于無水四氫呋喃(30mL)中。反應混合物冷卻到0℃並且經一段2分鐘時間加入雙(三甲基矽烷基)胺基鋰的四氫呋喃溶液(5.46mL，5.46mmol，1M)。在持續冷卻的同時，所得混合物攪拌2分鐘。該混合物用飽和氯化銨水溶液(15mL)淬滅並且使用乙酸乙酯(3×30mL)萃取所得混合物。合併的萃取物用鹽水(10mL)洗滌，在Na2SO4上乾燥，過濾並且在真空中濃縮，得到一份紅色粉末。所得殘餘物在CH2Cl2/EtOAc/甲醇(10/5/5mL)的回流混合物中研磨。過濾固體，得到深粉紅色粉末，將其從甲醇/水(7/0.5mL)再結晶，得到呈粉末狀之化合物199(325mg)。方法B：Rt：0.99min m/z：451.0(M-H)-精確質量：452.03。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.19(d,J=6.8Hz,3 H),3.78(s,3 H),3.91-4.05(m,1 H),7.56(t,J=9.1Hz,1 H),7.69(s,1 H),7.98(ddd,J=9.2,4.8,2.8Hz,1 H),8.19(dd,J=5.8,2.8Hz,1 H),8.51(d,J=8.8Hz,1 H),10.68(s,1 H)。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在190.1℃下。
合成3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸甲酯的替代性程序
將3-氯-4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(1g，3.68mmol)溶解於熱乙腈(5mL)中，加入分子篩(約100mg)並攪拌反應混合物。在一個單獨的容器中，將(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺(623mg，5.51mmol)溶解於乙腈(5mL)中，加入分子篩(約100mg)。將這一懸浮液加入到該反應混合物中，並且接著加入NaHCO3(926mg，11.0mmol)。封閉該容器並且將其在80℃下攪拌過夜。在減壓下去除揮發性物質並 且所獲得的殘餘物使用從庚烷到EtOAc的梯度藉由矽膠層析法純化，得到呈白色粉末狀的3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸甲酯(1.04g)。
化合物200：N-(3-氰基-4-氟苯基)-4-{[2,2-二氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
在回流下，將5-胺基-2-氟-苯甲腈(5.62g，41.3mmol)加入到4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-羰基氯(化合物3的合成中所描述)(10g，41.3mmol)、甲苯(300mL)的溶液中。反應混合物回流4小時並趁熱過濾。將濾液濃縮至幹，得到一種黃色粉末，將其在真空中經週末乾燥。該黃色粉末在溫乙酸乙酯(50mL)中研磨並過濾，並且用二氯甲烷洗滌。濾液濃縮至幹，並且殘餘物使用矽膠柱層析法(乙酸乙酯/庚烷從0%到100%)純化，得到呈灰白色粉末狀的5-[(3-氰基-4-氟-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(5.05g)。將5-[(3-氰基-4-氟-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(1.00g，2.93mmol)溶解於1,1-二氟丙-2-胺(417mg，4.39mmol，根據PCT國際申請2012049277合成)於THF(17mL)中的溶液中，在分子篩上乾燥並且在60℃下攪拌20小時。過濾該反應混合物，並且將濾液蒸發到乾燥。殘餘物使用矽膠柱層析法(乙酸乙酯/庚烷從10%到70%)純化，得到呈白色粉末狀的粗化合物200。化合物200藉由製備型SFC(Prep SFC)(固定相：Chiralpak Diacel AD 20×250mm)，流動相：CO2，含0.2% iPrNH2的甲醇)純化，收集所希望的洗脫份，蒸發，將其溶解於甲醇中並再次蒸發，得到呈白色粉末狀之化合物200a(192mg)。方法A：Rt： 1.67min m/z：399.1(M-H)-精確質量：400.08。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.99(d,J=7.0Hz,3 H),3.42-3.56(m,1 H),3.93(s,3 H),5.90(td,J=56.1,2.6Hz,1 H),7.36(d,J=2.0Hz,1 H),7.53(t,J=9.2Hz,1 H),7.64(d,J=1.8Hz,1 H),7.83(br.s.,1 H),8.01(ddd,J=9.2,4.8,2.6Hz,1 H),8.21(dd,J=5.7,2.6Hz,1 H),10.37(s,1 H)。及呈白色粉末狀之化合物200b(190mg)。方法A：Rt：1.67min m/z：399.0(M-H)-精確質量：400.08。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.99(d,J=7.0Hz,3 H),3.42-3.57(m,1 H),3.93(s,3 H),5.90(td,J=56.1,2.6Hz,1 H),7.36(d,J=1.8Hz,1 H),7.53(t,J=9.1Hz,1 H),7.64(d,J=1.8Hz,1 H),7.77(br.s.,1 H),8.01(ddd,J=9.2,4.9,2.9Hz,1 H),8.21(dd,J=5.9,2.6Hz,1 H),10.37(br.s.,1 H)。
化合物201：N-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1,3-二甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-氯-4,5-二氟-苯胺(0.18g，1.08mmol)代替4-氟-3-(三氟甲基)苯胺，與針對化合物179所描述類似地製備化合物201(69mg)。在50℃下將反應物攪拌92小時。方法B：Rt：0.98min m/z：432.1(M-H)-精確質量：433.07。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.53(s,3 H),2.32(s,3 H),3.72(s,3 H),4.12(d,J=6.4Hz,2 H),4.61(d,J=5.9Hz,2 H),7.49(s,1 H),7.71-7.81(m,2 H),7.93(br.s.,1 H),10.40(br.s.,1 H)。
化合物243：N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-1,3-二甲基-4-[(3-甲基氧雜環 丁烷-3-基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
將1,3-二甲基-4-(N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基)-1H-吡咯-2-甲酸(500mg，1.73mmol)、3-氯-2,4-二氟苯胺(0.57g，3.47mmol)及HATU(0.88g，2.31mmol)溶解於含有DIPEA(0.69mL，3.98mmol)的DMF(2mL)中。將反應混合物在65℃下攪拌28小時並且在室溫下攪拌60小時。反應混合物使用矽膠柱層析法(乙酸乙酯/庚烷從10%到70%)純化。合併所希望的洗脫份並蒸發，得到淺褐色油狀物，該油狀物在靜置時凝固。該固體從乙醇(5mL)再結晶，得到一白色固體，過濾該固體並用乙醇(1mL)洗滌。該白色固體在真空中乾燥過夜，產生呈灰白色固體狀之化合物243(318mg)。方法D：Rt：1.73min m/z：432.0(M-H)-精確質量：433.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.52(s,3 H),2.37(s,3 H),3.73(s,3 H),4.11(d,J=6.4Hz,2 H),4.61(d,J=5.9Hz,2 H),7.35(td,J=9.0,2.0Hz,1 H),7.47(s,1 H),7.67(td,J=8.7,5.8Hz,1 H),7.91(br.s.,1 H),10.03(br.s.,1 H)。
化合物202：N-(3-氯-4,5-二氟苯基)-1,3-二甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
與針對化合物144所描述類似地製備化合物202。在步驟4中，使 用1,3-二甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸(260mg，0.83mmol)並且使用3-氯-4,5-二氟-苯胺(0.27g，1.65mmol)代替3,4-二氟苯胺。這一反應在50℃下進行92小時。合併所希望的洗脫份並且蒸發，得到一種粉末，將其從CH2Cl2再結晶。過濾該白色晶體並用CH2Cl2洗滌，並且在真空烘箱中於50℃下乾燥過夜，得到白色固體(170mg)。方法B：Rt：1.12min m/z：458.0(M-H)-精確質量：459.04。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.11(d,J=6.8Hz,3 H),2.30(s,3 H),3.72(s,3 H),3.78-3.90(m,1 H),7.53(s,1 H),7.66-7.84(m,2 H),8.18(br.s.,1 H),10.39(s,1 H)。
化合物203：N-(2,3-二氟苯基)-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
向裝備有磁力攪拌棒的100mL圓底燒瓶中放入1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸甲酯(0.9g，2.86mmol)、無水THF(40mL)及2,3-二氟苯胺(490mg，3.72mmol)。密封該瓶，並且將其放入冰水浴中，並經由注射器(約2mL/min的速率)向其中緩慢加入LHMDS(8.6mL於THF/乙苯中的1M溶液)。在0℃下30分鐘之後觀察到轉變成產物。加入飽和氯化銨水溶液以淬滅該反應。將其用乙酸乙酯(100mL)稀釋並且用乙酸乙酯(3×100mL)分配該混合物。合併有機層，乾燥(硫酸鎂)，經過濾來去除固體並在減壓下去除濾液的溶劑。粗品使用庚烷到乙酸乙酯梯度經由二氧化矽柱層析法部分地純化。在減壓下去除最佳洗脫份的溶劑並且該化合 物從***/庚烷再結晶，得到呈白色固體狀之化合物203(395mg)。方法A：Rt：1.75min m/z：410.1(M-H)-精確質量：411.07。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.10(d,J=7.0Hz,3 H),3.85-4.00(m,1 H),3.91(s,3 H),7.16-7.40(m,4 H),7.65(d,J=1.8Hz,1 H),8.17(d,J=7.7Hz,1 H),10.15(s,1 H)。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在157.94℃下。
化合物204：N-(3-氯-2,6-二氟苯基)-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-氯-2,6-二氟-苯胺(627.7mg，3.72mmol)與針對化合物203所描述類似地製備化合物204，並且粗品在異丙基醚/庚烷中再結晶，得到白色固體(423mg)。方法A：Rt：1.79min m/z：444.0(M-H)-精確質量：445.03。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.12(d,J=6.8Hz,3 H),3.84-4.01(m,1 H),3.91(s,3 H),7.31(t,J=8.8Hz,1 H),7.41(s,1 H),7.57-7.66(m,1 H),7.69(s,1 H),8.21(d,J=8.1Hz,1 H),10.17(s,1 H)。
化合物205：N-(3-溴-4,5-二氟苯基)-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-溴-4,5-二氟苯胺(970mg，4.663mmol)代替3-胺基苯甲腈並且在60℃下攪拌18小時，與針對化合物158所描述類似地製備化 合物205(893mg)。所獲得的殘餘物用CH2Cl2/庚烷加溫並且經過濾收集白色固體。方法A：Rt：1.79min m/z：489.9(M-H)-精確質量：488.98。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.08(d,J=7.0Hz,3 H),3.84-3.99(m,1 H),3.92(s,3 H),7.36(d,J=1.8Hz,1 H),7.67(d,J=1.5Hz,1 H),7.80-7.93(m,2 H),8.19(br.s.,1 H),10.30(s,1 H)。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在196.72℃下。
化合物206：N-(3-溴-2-氟苯基)-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-溴-2-氟苯胺(886mg，4.663mmol)代替3-胺基苯甲腈並且在60℃下攪拌18小時，與針對化合物158所描述類似地製備化合物206(637mg)。殘餘物用庚烷加溫，加入1滴EtOAc，出現沈澱。濾出白色固體並在真空中乾燥。方法A：Rt：1.88min m/z：470.0(M-H)-精確質量：470.99。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.09(d,J=6.8Hz,3 H),3.85-4.00(m,1 H),3.90(s,3 H),7.18(td,J=8.0,1.3Hz,1 H),7.36(d,J=2.0Hz,1 H),7.50-7.60(m,2 H),7.65(d,J=1.8Hz,1 H),8.17(br.s.,1 H),10.11(br.s.,1 H)。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在216.73℃下。
化合物207：N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)-4-[(2-氟-1,1-二甲基-乙基)胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺
將5-[(3-氯-4,5-二氟-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(212.7mg，0.437mmol)[112433-52-0]、1-氟-2-甲基-丙-2-胺鹽酸鹽(69.7mg，0.546mmol)及Et3N(0.152mL，1.09mmol)溶解於CH3CN(35.4mL，678.73mmol)中，攪拌過夜並濃縮。殘餘物溶解於DMF(2mL)中並在二氧化矽上使用從10%直到100% EtOAc/庚烷的梯度藉由柱層析法純化。濃縮產物洗脫份。加入水時，殘餘物從甲醇(10mL)結晶。將白色晶體濾出並且在真空中在50℃下乾燥過夜，產生化合物207(93mg)。方法A：Rt：2.02min m/z：422.0(M-H)-精確質量：423.06。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.17(d,J=1.8Hz,6 H),3.91(s,3 H),4.23(d,J=1.0Hz,2 H),7.34(d,J=2.0Hz,1 H),7.42(s,1 H),7.58(d,J=1.8Hz,1 H),7.76-7.86(m,2 H),10.29(s,1 H)。
化合物208：N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-1,3-二甲基-4-[(1-甲基乙基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
化合物208是由4-[三級丁基氧羰基(異丙基)胺磺醯基]-1,3-二甲基-吡咯-2-甲酸乙酯和3-氯-2,4-二氟苯胺，使用LiHMDS的THF溶液，隨後藉由含HCl的iPrOH/CH2Cl2處理來去除Boc保護，產生化合物208(266mg)來製備。方法B：Rt：1.02min m/z：404.1(M-H)-精確質量：405.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.02(d,J=6.6Hz,6 H),2.34(s,3 H),3.14-3.25(m,1 H),3.73(s,3 H),7.20(d,J=7.5Hz,1 H),7.35(td,J=9.0,2.1Hz,1 H),7.44(s,1 H),7.66(td,J=8.7,5.8Hz,1 H),9.99(s,1 H)。
化合物209：N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-1,3-二甲基-4-{[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-氯-2,4-二氟苯胺代替3,4-二氟苯胺，與針對化合物146所描述類似地製備化合物209。化合物209從EtOH再結晶，產生白色粉末(211mg)。方法D：Rt：1.97min m/z：458.0(M-H)-精確質量：459.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.11(d,J=6.8Hz,3 H),2.35(s,3 H),3.73(s,3 H),3.76-3.90(m,1 H),7.36(td,J=9.0,2.0Hz,1 H),7.52(s,1 H),7.66(td,J=8.7,5.8Hz,1 H),8.16(br.d,J=7.3Hz,1 H),10.02(s,1 H)。
化合物210：N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-1,3-二甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-氯-2,4-二氟苯胺代替3,4-二氟苯胺，與針對化合物144所描述類似地製備化合物210。所獲得的固體從乙醇(5mL)再結晶，得到呈白色固體狀之化合物210(206mg)。方法D：Rt：1.97min m/z：458.0(M-H)-精確質量：459.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.11(d,J=6.8Hz,3 H),2.35(s,3 H),3.73(s,3 H),3.76-3.89(m,1 H),7.36(td,J=9.0,2.0Hz,1 H),7.52(s,1 H),7.66(td,J=8.7,5.7Hz,1 H),8.16(d,J=8.6Hz,1 H),10.02(s,1 H)。
化合物211：4-(三級丁基基胺磺醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3,4-二氟苯胺代替5-胺基-2-氟-苯甲腈，與針對化合物214所描述類似地製備化合物211(516mg，白色晶體)。
方法D：Rt：1.96min m/z：388.1(M-H)-精確質量：389.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.20(s,9 H),3.79(s,3 H),7.35-7.48(m,4 H),7.77-7.86(m,1 H),10.19(s,1 H)。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在184.9℃下。
化合物212：4-(三級丁基基胺磺醯基)-N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-氯-2,4-二氟-苯胺代替5-胺基-2-氟-苯甲腈，與針對化合物214所描述類似地製備化合物212(396mg，白色晶體)。方法D：Rt：2.05min m/z：422.1(M-H)-精確質量：423.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.20(s,9 H),3.80(s,3 H),7.34(d,J=2.0Hz,1 H),7.45-7.50(m,2 H),7.60-7.70(m,1 H),9.80(br.s.,1 H)。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在230.3℃下。
化合物213：4-(三級丁基基胺磺醯基)-3-氟-1-甲基-N-(2,3,4-三氟 苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用2,3,4-三氟苯胺代替5-胺基-2-氟-苯甲腈，與針對化合物214所描述類似地製備化合物213(25mg，白色晶體)。
方法D：Rt：1.97min m/z：406.1(M-H)-精確質量：407.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.20(s,9 H),3.80(s,3 H),7.27-7.39(m,1 H),7.41-7.51(m,3 H),9.85(br.s,1 H)。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在223.3℃下。
化合物214：4-(三級丁基基胺磺醯基)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
將4-氯磺醯基-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(藉由柱層析法，用10%到50% EtOAc/庚烷純化，1.50g，5.6mmol)、三級丁基胺(934mg，12.8mmol)及乙腈(75mL)的混合物攪拌2小時，並且接著濃縮。殘餘物溶解於EtOAc(150mL)中，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到呈淺黃色晶體的4-(三級丁基基胺磺醯基)-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(1.65g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.17(s,9 H),1.28(t,J=7.0Hz,3 H),3.82(s,3 H),4.27(q,J=7.1Hz,2 H),7.45(s,1 H),7.51(d,J=4.8Hz,1 H)。方法D：Rt：1.79min m/z：305.1(M-H)-精確質量：306.1。將4-(三級丁基基胺磺醯基)-3-氟-1-甲 基-吡咯-2-甲酸乙酯(1.65g，5.4mmol)、氫氧化鋰(386mg，16.1mmol)、THF(20mL)及水(5mL)的混合物攪拌過夜。濃縮反應混合物並且將所獲得的殘餘物溶解于水(50mL)中，並用HCl(1M於H2O中)中和。濾出所形成的白色晶體，並在真空中在50℃下乾燥4小時，產生4-(三級丁基基胺磺醯基)-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸(1.1g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.16(s,9 H),3.81(s,3 H),7.42(s,1 H),7.46(d,J=4.8Hz,1 H),13.02(br.s,1 H)。方法B：Rt：0.43min m/z：277.1(M-H)-精確質量：278.1。
在65℃下，將DMF(1mL)中的4-(三級丁基基胺磺醯基)-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸(100mg，0.359mmol)、HATU(170.781mg，0.449mmol)、Et3N(0.15mL，0.728g/mL，1.078mmol)、5-胺基-2-氟-苯甲腈(97.8mg，0.72mmol)攪拌過夜。溶液冷卻到室溫，並以原樣經歷使用從10%到100% EtOAc/庚烷梯度進行的矽膠(120g)柱層析法。濃縮產物洗脫份並將所獲得的殘餘物溶解于溫甲醇(10mL)中。加入水直到結晶開始。將晶體濾出並且在真空中在50℃下乾燥過夜，產生化合物214(94mg)。方法D：Rt：1.87min m/z：395.1(M-H)-精確質量：396.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.20(s,9 H),3.80(s,3 H),7.44-7.49(m,2 H),7.53(t,J=9.1Hz,1 H),7.92-8.00(m,1 H),8.17(dd,J=5.7,2.6Hz,1 H),10.29(s,1 H)。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在198.3℃下。
化合物215：N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-3-氟-1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
與針對由5-胺基-2-氟-苯甲腈和4-(三級丁基基胺磺醯基)-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸進行的化合物214的合成所描述類似地由3-氯-2,4-二氟-苯胺和3-氟-1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]吡咯-2-甲酸製備化合物215(94mg，白色固體)。方法D，Rt：1.80min m/z：436.1(M-H)-精確質量：437.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.56(s,3 H),3.81(s,3 H),4.18(d,J=6.4Hz,2 H),4.65(d,J=6.2Hz,2 H),7.35(td,J=9.0,2.0Hz,1 H),7.53(d,J=4.4Hz,1 H),7.64(td,J=8.7,5.8Hz,1 H),8.32(s,1 H),9.87(s,1 H)。
化合物216：3-氰基-N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-4-[(1-甲基乙基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
將化合物171(60mg，0.16mmol)和氰化鉀(102mg，1.6mmol)溶解於乙腈(2mL，38.3mmol)中，並藉由微波照射在130℃下加熱8.5小時。過濾反應混合物，將矽藻土(decalite)加入到濾液中，並將懸浮液蒸發到乾燥。固體使用矽膠柱層析法(乙酸乙酯/庚烷從10%到100%)純化，得到呈黃色粉末狀之化合物216。方法B：Rt：0.90min m/z：388.1(M-H)-精確質量：389.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.07(d,J=6.4Hz,6 H),3.35-3.46(m,1 H),3.85(s,3 H),7.58(t,J=9.1Hz,1 H),7.72(s,1 H),7.74(br.s.,1 H),7.94(ddd,J=9.1,4.8,2.8Hz,1 H),8.18(dd,J=5.7,2.6Hz,1 H),11.15(br.s.,1 H)。
化合物217：3-氯-N-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1- 甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
將3-氯-4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(4g，14.7mmol)分配於乙腈(20mL)中，加入(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺(2493mg，22.1mmol)、胡寧鹼(3.8mL，22.1mmol)及分子篩(100mg)，並且將該反應混合物在80℃下加熱過夜。冷卻該反應混合物，過濾並且蒸發到乾燥。所獲得的殘餘物使用庚烷到EtOAc梯度藉由矽膠層析法純化，得到呈白色粉末狀的3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸甲酯(1.76g)。將3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸甲酯(590mg，1.69mmol)和3,4-二氟苯胺(286mg，2.2mmol)溶解於THF(10mL)中並冷卻到0℃。加入雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1M於THF中，5.08mL，1M，5.08mmol)並使反應混合物達到室溫。在減壓下去除揮發性物質以保持+/- 5mL。使殘餘物在CH2Cl2與水之間分配。水層使用鹽酸水溶液(1M)中和，以形成白色沈澱。過濾白色固體並用水洗滌。有機層裝載於矽膠柱體上並且施加從庚烷到EtOAc的梯度。蒸發所希望的洗脫份，以保持+/- 50mL。形成一份白色沈澱。過濾白色固體，並用庚烷洗滌，得到第二固體部分。合併兩份固體並從甲醇(5mL)再結晶，得到呈白色粉末狀之化合物217(255mg)。將濾液濃縮至幹並從乙酸乙酯(6mL)庚烷(20mL)再結晶，將其在真空中乾燥，又得到呈白色粉末狀之化合物217(185mg)。方法B：Rt：1.06min m/z：444.1(M-H)-精確質量：445.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.19(d,J=6.8Hz,3 H),3.77(s,3 H),3.89-4.06(m,1 H),7.38-7.50(m,2 H),7.66(s,1 H),7.78-7.91(m,1 H),8.49(br.s.,1 H),10.56(br.s,1 H)。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在203.9℃下(EtOAc/庚烷)。
化合物218：3-氯-N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-氯-2,4-二氟-苯胺代替3,4-二氟苯胺，與針對化合物217的合成所描述類似地製備化合物218。在CH2Cl2與水之間分配之後，水層使用鹽酸水溶液(1M)中和，以形成白色沈澱。該水層用CH2Cl2(2×50mL)和EtOAc(2×150mL)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌並乾燥(Na2SO4)並且濃縮至幹。所獲得的褐色粉末從乙酸乙酯(20mL)再結晶，在真空中乾燥，產生呈粉末狀之化合物218(576mg)。方法B：Rt：1.13min m/z：478.0(M-H)-精確質量：479.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.19(d,J=7.0Hz,3 H),3.79(s,3 H),3.90-4.05(m,1 H),7.37(td,J=9.0,2.0Hz,1 H),7.69(s,1 H),7.66-7.76(m,1 H),8.50(br.s.,1 H),10.24(s,1 H)。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在213.0℃下。
化合物219：3-氯-N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-1-甲基-4-{[1-(三氟甲基)環丁基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-氯-2,4-二氟-苯胺代替5-胺基-2-氟苯甲腈，與針對化合物221的合成所描述類似地製備化合物219(136mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.75-1.87(m,2 H),2.24-2.35(m,2 H),2.41-2.47(m,2 H),3.80(s,3 H),7.37(td,J=9.0,2.1Hz,1 H),7.68(s,1 H),7.69-7.75(m,1 H),8.60(br.s.,1 H),10.22(s,1 H)。方法D：Rt：2.14min m/z：504.0(M-H)-精確質量：505.0。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在237.3℃下。
化合物220：4-(三級丁基基胺磺醯基)-3-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-氯-4-氟-苯胺代替5-胺基-2-氟苯甲腈，與針對化合物226的合成所描述類似地製備化合物220(614mg)。方法D：Rt：2.07min m/z：420.1(M-H)-精確質量：421.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.18(s,9 H),3.76(s,3 H),7.34(s,1 H),7.42(t,J=9.1Hz,1 H),7.59(s,1 H),7.60-7.67(m,1 H),7.98(dd,J=6.7,2.5Hz,1 H),10.48(s,1 H)。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在195.9℃下。
化合物221：3-氯-N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-4-{[1-(三氟甲基)環丁基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
在微波管中，將3-氯-4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(2000 mg，7.35mmol)分配於乙腈(15mL)中，加入1-(三氟甲基)環丁-1-胺(1.53mg，11.0mmol)和胡寧鹼(1.9mL，11.03mmol)並密封該管，並且在85℃下加熱8小時。將固體濾出，並且將濾液蒸發到乾燥。殘餘物使用庚烷到EtOAc梯度在矽膠上純化，得到呈灰白色粉末狀的3-氯-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)環丁基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸甲酯(382mg)。將3-氯-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)環丁基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸甲酯(150mg，0.4mmol)和5-胺基-2-氟苯甲腈(0.52mmol)溶解于無水THF中並冷卻到0℃。逐滴加入雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1.24mL，1M於THF中，1.24mmol)並使反應混合物達到室溫。1小時之後，加入雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(0.5mL，1M於THF中，0.5mmol)並將反應混合物再攪拌一小時。在減壓下去除揮發性物質並且殘餘物使用庚烷到EtOAc梯度在矽膠上純化。收集的洗脫份蒸發到乾燥並且殘餘物從庚烷/EtOAc混合物結晶，得到呈灰白色粉末狀之化合物221(91mg)。方法D：Rt：1.95min m/z：477.1(M-H)-精確質量：478.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.75-1.88(m,2 H),2.25-2.37(m,2 H),2.41-2.48(m,2 H),3.79(s,3 H),7.56(t,J=9.1Hz,1 H),7.68(s,1 H),7.99(ddd,J=9.2,4.8,2.6Hz,1 H),8.20(dd,J=5.7,2.6Hz,1 H),8.61(s,1 H),10.67(s,1 H)。
化合物222：3-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-氯-4-氟-苯胺代替3,4-二氟苯胺，與針對化合物217的合成 所描述類似地製備化合物222。在CH2Cl2與水之間分配之後，水層使用鹽酸水溶液(1M)中和，以形成白色沈澱。水層用CH2Cl2(4×50mL)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌並乾燥(Na2SO4)並且濃縮以保持(15mL)。過濾白色固體並且用庚烷洗滌，得到呈灰白色粉末狀之化合物222(632mg)。方法B：Rt：1.12min m/z：460.1(M-H)-精確質量：461.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.19(d,J=6.8Hz,3 H),3.77(s,3 H),3.92-4.04(m,1 H),7.43(t,J=9.0Hz,1 H),7.63(ddd,J=9.0,4.2,2.6Hz,1 H),7.67(s,1 H),7.99(dd,J=6.8,2.6Hz,1 H),8.14(br.s.,1 H),10.56(br.s.,1 H)。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在218.8℃下。
化合物223：4-(三級丁基基胺磺醯基)-3-氯-N-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3,4-二氟苯胺代替5-胺基-2-氟苯甲腈，與針對化合物226的合成所描述類似地製備化合物223(579mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.18(s,9 H),3.76(s,3 H),7.34(s,1 H),7.39-7.50(m,2 H),7.59(s,1 H),7.78-7.91(m,1 H),10.50(Br.s.,1 H)。方法D：Rt：1.99min m/z：404.1(M-H)-精確質量：405.1。
化合物224：4-(三級丁基基胺磺醯基)-3-氯-N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-氯-2,4-二氟苯胺代替5-胺基-2-氟苯甲腈，與針對化合物226的合成所描述類似地製備化合物224(405mg)。方法B：Rt：1.16min m/z：438.1(M-H)-精確質量：439.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.18(s,9 H),3.78(s,3 H),7.31-7.40(m,2 H),7.61(s,1 H),7.65-7.75(m,1 H),10.16(br.s.,1 H)。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在241.6℃下。
化合物225：3-氯-N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-4-{[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用(S)-1,1,1-三氟-2-丙胺代替(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺，與針對化合物199所描述類似地製備化合物225。方法D：Rt：1.86min m/z：451.0(M-H)-精確質量：452.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.19(d,J=7.0Hz,3 H),3.78(s,3 H),3.92-4.05(m,1 H),7.56(t,J=9.1Hz,1 H),7.68(s,1 H),7.98(ddd,J=9.1,4.8,2.8Hz,1 H),8.19(dd,J=5.7,2.6Hz,1 H),8.51(br.s.,1 H),10.67(s,1 H)。
化合物226：4-(三級丁基基胺磺醯基)-3-氯-N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
將3-氯-4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(4g，14.7mmol)分 配於乙腈(25mL)中並加入三級丁基胺(4388mg，58.8mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將固體濾出，並且將濾液蒸發到乾燥。殘餘物使用庚烷到EtOAc梯度在二氧化矽上純化，在CH2Cl2和二異丙基醚中研磨之後得到呈白色粉末狀的4-(三級丁基基胺磺醯基)-3-氯-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(3.57g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.14(s,9 H),3.82(s,3 H),3.86(s,3 H),7.35(s,1 H),7.69(s,1 H)。將4-(三級丁基基胺磺醯基)-3-氯-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(500mg，1.619mmol)和5-胺基-2-氟苯甲腈(295.4mg，2.11mmol)溶解於THF(10mL)中並冷卻到0℃。加入雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(5mL，1M於THF中，5mmol)並使反應混合物達到室溫。再加入雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1mL，1M於THF中，1mmol)並且反應混合物再攪拌30分鐘。在減壓下去除揮發性物質並且使殘餘物在CH2Cl2與水之間分配。有機層裝載於二氧化矽柱體上並且施加從庚烷到EtOAc的梯度。所希望的洗脫份蒸發到乾燥並且殘餘物從EtOAc/庚烷混合物結晶。濾出沈澱，用二異丙基醚研磨並乾燥，得到呈白色粉末狀之化合物226(513mg)。方法B：Rt：1.01min m/z：411.2(M-H)-精確質量：412.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.18(s,9 H),3.77(s,3 H),7.36(s,1 H),7.55(t,J=9.1Hz,1 H),7.61(s,1 H),7.99(ddd,J=9.2,4.8,2.8Hz,1 H),8.19(dd,J=5.8,2.8Hz,1 H),10.61(s,1 H)。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在207.0℃下。
化合物227：N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-4-{[1-(三氟甲基)環丙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
在一微波小瓶(20mL)中，將5-[(3-氰基-4-氟-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(600mg，1.76mmol)與1-三氟甲基-1-環丙胺(329mg，2.63mmol)、乙腈(10mL)、分子篩及胡寧鹼(0.91mL，0.75g/mL，5.27mmol)混合，並且在MW照射下，在100℃下攪拌1小時並且接下來在110℃下攪拌1小時。過濾該反應混合物，並且將濾液濃縮至幹。所獲得的殘餘物使用矽膠柱層析法(乙酸乙酯/庚烷從10%到70%)並且進一步藉由製備型HPLC(固定相：Uptisphere C18 ODB-10μm，200g，5cm，流動相：0.25%的NH4HCO3水溶液，CH3CN)純化，在濃縮並在真空中於50℃下乾燥之後，產生化合物227(63mg)。
方法B：Rt：0.98min m/z：429.1(M-H)-精確質量：430.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.09-1.21(m,4 H),3.91(s,3 H),7.31(d,J=2.0Hz,1 H),7.53(t,J=9.1Hz,1 H),7.56-7.58(m,1 H),8.01(ddd,J=9.2,5.0,2.8Hz,1 H),8.21(dd,J=5.8,2.8Hz,1 H),8.74(br.s.,1 H),10.36(br.s.,1 H)。
化合物228：N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-4-{[3-(三氟甲基)四氫呋喃-3-基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-(三氟甲基)四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽代替1-三氟甲基-1-環丙胺，與針對化合物227所描述類似地製備化合物228(153mg)。外消旋化合物228藉由製備型SFC(固定相：Chiralpak Daicel IC 20×250mm，流動相：CO2，含0.4% iPrNH2的12%-50% MeOH)分離成鏡像異構物，產生化合物228a(第一洗脫)和228b(第二洗脫，41mg)。228a進 一步藉由製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30×150mm，流動相：0.25%的NH4HCO3水溶液，CH3CN)純化，產生呈白色固體狀之化合物228a(28mg)。228a：方法D：Rt：1.79min m/z：459.0(M-H)-精確質量：460.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.18(dt,J=13.8,8.1Hz,1 H),2.42-2.49(m,1 H),3.60(q,J=7.8Hz,1 H),3.83(td,J=8.3,4.4Hz,1 H),3.92(s,3 H),3.91-3.96(m,1 H),4.04-4.10(m,1 H),7.35(d,J=2.0Hz,1 H),7.53(t,J=9.1Hz,1 H),7.60(d,J=1.8Hz,1 H),8.01(ddd,J=9.2,4.8,2.9Hz,1 H),8.21(dd,J=5.8,2.8Hz,1 H),8.49(br.s.,1 H),10.39(s,1 H)。228b：方法D：Rt：1.79min m/z：459.0(M-H)-精確質量：460.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1 ppm 2.20(dt,J=13.8,8.1Hz,1 H),2.43-2.49(m,1 H),3.60(q,J=7.7Hz,1 H),3.79-3.88(m,1 H),3.92(s,3 H),3.91-3.96(m,1 H),4.04-4.10(m,1 H),7.35(d,J=2.0Hz,1 H),7.53(t,J=9.1Hz,1 H),7.62(d,J=1.8Hz,1 H),8.01(ddd,J=9.3,4.9,2.8Hz,1 H),8.21(dd,J=5.7,2.6Hz,1 H),8.46(br.s.,1 H),10.38(s,1 H)。
合成3-(三氟甲基)四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽：
在28℃下，將3-側氧基四氫呋喃(30g，348.5mmol)、苯甲胺(39.2g，365.8mmol)、MgSO4(21g，174.5mmol)及CH2Cl2(200mL)的混合物攪拌24小時。將混合物過濾。在真空中濃縮濾液並且將所獲得的殘餘物(63.1g)直接用於下一步驟中。將所獲得的殘餘物(63g)溶解於乙腈(600mL)中。在0℃下，將三氟乙酸(45g，394mmol)、氟化氫鉀(22.5g，288mmol)及DMF(60mL)加入到混合物中。將混合物在0℃下攪拌10分鐘。將(三氟甲基)三甲基矽烷(77g，541mmol)加入到反應混合物中並在環境溫度下攪拌該混合物12小時。加入飽和Na2CO3水溶液(200mL)並攪拌混合物5分鐘。 該混合物用水(500mL)稀釋，並用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。合併的有機層用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在減壓下蒸發。所獲得的殘餘物溶解於2M HCl/MeOH中並蒸發溶劑。
所得鹽酸鹽從CH3CN結晶，以提供N-苯甲基-3-(三氟甲基)四氫呋喃-3-胺(30.5g)。在H2(20psi)氣氛下，在28℃下將N-苯甲基-3-(三氟甲基)四氫呋喃-3-胺(30.5g)、鈀/氧化鋁(1.5g)及MeOH的混合物攪拌12小時。
過濾混合物，並且濾液在真空中濃縮，產生3-(三氟甲基)四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽(20.5g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.21-2.43(m,2 H)3.83-4.16(m,4 H)9.68(br.s.,3 H)。
化合物229：N-(3,4-二氟苯基)-3-氟-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
在氮氣氛下，在0℃下向溶解於THF(47mL)中的3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸乙酯(1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.15(d,J=7.0Hz,3 H),1.28(t,J=7.0Hz,3 H),3.83(s,3 H),3.90-4.02(m,1 H),4.28(q,J=7.0Hz,2 H),7.60(d,J=4.6Hz,1 H),8.59(d,J=8.8Hz,1 H)；1.10g，3.18mmol)和3,4-二氟苯胺(534mg，4.14mmol)中加入雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(12.7mL，1M於甲苯中，12.72mmol)。該混合物在0℃下攪拌1小時並且再在室溫下攪拌過夜。反應混合物用NH4Cl(30mL)溶液淬滅，並用EtOAc(50mL)萃取，用鹽水(50mL)稀釋並且再用EtOAc(50mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮。殘餘物(溶 解於1mL DMF中)並使用從10%直到100% EtOAc/庚烷的梯度藉由在二氧化矽(120g)上進行柱層析法來純化。濃縮產物洗脫份，並且固體殘餘物在加入水時從溫甲醇(20mL)結晶。將白色晶體濾出並且在真空中在50℃下乾燥過夜，產生化合物229(945mg)。方法D：Rt：1.93min m/z：428.1(M-H)-精確質量：429.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.18(d,J=7.0Hz,3 H),3.80(s,3 H),3.91-4.04(m,1 H),7.37-7.48(m,2 H),7.54(d,J=4.4Hz,1 H),7.76-7.86(m,1 H),8.59(d,J=8.6Hz,1 H),10.26(s,1 H)。
化合物230：N-(3-溴-4-氟苯基)-3-氟-1-甲基-4-[(1-甲基乙基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
在65℃下，將3-氟-4-(異丙基胺磺醯基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸(153mg，0.579mmol)、HATU(275mg，0.724mmol)、Et3N(0.242mL，1.74mmol)、3-溴-4-氟-苯胺(220mg，1.16mmol)及DMF(1.1mL)攪拌過夜。溶液使用從10%直到100% EtOAc/庚烷的梯度在120g Reveleris矽膠柱體上經受柱層析法。濃縮產物洗脫份。將殘餘物溶解于溫甲醇(50mL)中。加入水直到結晶開始。將白色晶體濾出並且在真空中在50℃下乾燥過夜。方法D：Rt：2.04min m/z：436.2(M-H)-精確質量：437.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.05(d,J=6.6Hz,6 H),3.31-3.40(m,1 H),3.79(s,3 H),7.37(t,J=8.8Hz,1 H),7.45(d,J=4.4Hz,1 H),7.57(d,J=7.3Hz,1 H),7.64(ddd,J=9.0,4.4,2.6Hz,1 H),8.08(dd,J=6.4,2.4Hz,1 H),10.18(s,1 H)。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在200.9℃下。
化合物231：N-(3-氰基-2,4-二氟苯基)-3-氟-1-甲基-4-[(1-甲基乙基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-胺基-2,6-二氟-苯甲腈代替3-溴-4-氟-苯胺，與針對化合物230所描述類似地製備化合物231(88mg)。方法D：Rt：1.86min m/z：399.3(M-H)-精確質量：400.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.06(d,J=6.4Hz,6 H),3.31-3.40(m,1 H),3.81(s,3 H),7.41-7.52(m,2 H),7.61(d,J=7.3Hz,1 H),8.03(td,J=8.9,6.2Hz,1 H),9.96(s,1 H)。
化合物232：N-(3,4-二氟苯基)-3-氟-1-甲基-4-[(1-甲基乙基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3,4-二氟苯胺代替3-溴-4-氟-苯胺，與針對化合物230所描述類似地製備化合物232(144mg)。方法D：Rt：1.95min m/z：374.3(M-H)-精確質量：375.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.05(d,J=6.6Hz,6 H),3.31-3.41(m,1 H),3.79(s,3 H),7.35-7.49(m,3 H),7.57(d,J=7.3Hz,1 H),7.76-7.87(m,1 H),10.22(s,1 H)。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在195.8℃下。
化合物233：3-氟-1-甲基-4-[(1-甲基乙基)胺磺醯基]-N-(2,3,4-三氟苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用2,3,4-三氟苯胺代替3-溴-4-氟-苯胺，與針對化合物230所描述類似地製備化合物233(89mg)。方法D：Rt：1.95min m/z：392.3(M-H)-精確質量：393.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.06(d,J=6.6Hz,6 H),3.31-3.40(m,1 H),3.80(s,3 H),7.28-7.39(m,1 H),7.41-7.51(m,2 H),7.59(d,J=7.3Hz,1 H),9.87(s,1 H)。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在214.3℃下。
化合物234：N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-3-氟-1-甲基-4-[(1-甲基乙基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-氯-2,4-二氟-苯胺代替3-溴-4-氟-苯胺，與針對化合物230所描述類似地製備化合物234(95mg)。方法D：Rt：2.03min m/z：408.3(M-H)-精確質量：409.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.06(d,J=6.4Hz,6 H),3.31-3.40(m,1 H),3.81(s,3 H),7.35(td,J=9.0,2.1Hz,1 H),7.48(d,J=4.6Hz,1 H),7.59(d,J=7.3Hz,1 H),7.65(td,J=8.7,5.8Hz,1 H),9.83(s,1 H)。
化合物235：N-(3-氯-4-氟苯基)-3-氟-1-甲基-4-[(1-甲基乙基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-氯-4-氟-苯胺代替3-溴-4-氟-苯胺，與針對化合物230所描述類似地製備化合物235(156mg)。方法D：Rt：2.03min m/z：390.3(M-H)-精確質量：391.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.05(d,J=6.6Hz,6 H),3.31-3.40(m,1 H),3.80(s,3 H),7.40(t,J=9.1Hz,1 H),7.45(d,J=4.6Hz,1 H),7.54-7.64(m,2 H),7.96(dd,J=6.8,2.4Hz,1 H),10.19(s,1 H)。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在201.9℃下。
化合物236：N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-4-{[2,2-二氟環戊基]胺磺醯基}-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
將乙腈(50mL)中的5-[(3-氯-2,4-二氟-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(532.5mg，1.442mmol)、2,2-二氟環戊-1-胺鹽酸鹽(261mg，1.66mmol)及Et3N(0.501mL，3.61mmol)攪拌並回流2小時。將反應混合物濃縮，並且將所獲得的殘餘物溶解於EtOAc(50mL)中，用1M HCl洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮。所獲得的殘餘物使用從10%直到100% EtOAc/庚烷的梯度經歷矽膠柱層析法。濃縮產物洗脫份，產生呈白色固體狀之化合物236(518mg)。
外消旋化合物236經由製備型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20×250mm，流動相：CO2，含0.2% iPrNH2的30% EtOH-iPrOH(50-50))分離呈其鏡像異構物236a(第一洗脫)和236b(第二洗脫)。
236a：方法D：Rt：1.98min m/z：452.3(M-H)-精確質量：453.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.41-1.72(m,3 H),1.76-1.87(m,1 H),1.90-2.18(m,2 H),3.61-3.78(m,1 H),3.89(s,3 H),7.31-7.38(m,2 H),7.53(td,J=8.7,5.9Hz,1 H),7.58(d,J=1.5Hz,1 H),7.81(d,J=8.8Hz,1 H),10.12(s,1 H)。
236b：方法D：Rt：1.98min m/z：452.3(M-H)-精確質量：453.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.40-1.74(m,3 H),1.75-1.89(m,1 H),1.90-2.18(m,2 H),3.62-3.78(m,1 H),3.89(s,3 H),7.29-7.39(m,2 H),7.48-7.61(m,2 H),7.81(d,J=8.1Hz,1 H),10.12(s,1 H)。
化合物237：N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
將5-[(3-氰基-4-氟-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(0.25g，0.73mmol)溶解於乙腈(6mL)中並在壓力管中，用分子篩4A粉末經一段30分鐘時間乾燥。將2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙胺(139mg，1.1mmol)和碳酸氫鈉(307.3mg，3.66mmol)分配於乙腈(2mL)中，用分子篩4A粉末經一段30分鐘時間乾燥，並將所得混合物加入到該壓力管中，該壓力管用氮氣吹掃，封蓋並在加熱塊中在80℃下加熱24小時。接著，將反應混合物過濾並使用二氯甲烷(50mL)沖洗。在真空中濃縮濾液並且所獲得的殘餘物使用矽膠柱層析法(梯度洗脫：EtOAc-庚烷0：100到100：0)純化。在減壓下濃縮所希望的洗脫份並且所獲得的粉末在真空烘箱中在55℃下乾燥24小時，得到化合物237(213mg)。方法D：Rt：1.89min m/z：431.1(M-H)-精確質量：432.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.36(s,6 H),3.93(s,3 H),7.35(d,J=2.0Hz,1 H),7.53(t,J=9.1Hz,1 H),7.59(d,J=1.8Hz,1 H),7.84-8.15(m,2 H),8.21(dd,J=5.9,2.6Hz,1 H),10.38(br.s.,1 H)。
化合物238：N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-4-[(3,3,3-三氟-1-甲基丙基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用4,4,4-三氟丁-2-胺代替2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙胺並且48小時反應時間代替24小時，與針對化合物237所描述類似地製備化合物238(206mg)。方法D：Rt：1.86min m/z：431.1(M-H)-精確質量：432.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.06(d,J=6.6Hz,3 H),2.29-2.47(m,2 H),3.50(sxt,J=6.6Hz,1 H),3.93(s,3 H),7.36(d,J=2.0Hz,1 H),7.40-7.88(m,3 H),8.01(ddd,J=9.2,5.0,2.8Hz,1 H),8.22(dd,J=5.8,2.8Hz,1 H),10.38(br.s.,1 H)。
化合物239：N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-4-{[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用(S)-1-三氟甲基-丙胺代替2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙胺，與針對化合物237所描述類似地製備化合物239(236mg)。方法D：Rt：1.89min m/z：431.1(M-H)-精確質量：432.1。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 0.70(t,J=7.4Hz,3 H),1.32-1.51(m,1 H),1.56-1.74(m,1 H),3.68-3.85(m,1 H),3.95(s,3 H),7.37(d,J=2.0Hz,1 H),7.53(t,J=9.1Hz,1 H),7.64(d,J=1.8Hz,1 H),8.02(ddd,J=9.2,5.0,2.8Hz,1 H),8.06-8.33(m,2 H),10.37(br.s.,1 H)。
化合物240：N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-4-{[(1R)-1-(三氟甲基)丙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用(R)-1-三氟甲基-丙胺代替2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙胺，與針對化合物237所描述類似地製備化合物240(244mg)
方法D：Rt：1.89min m/z：431.1(M-H)-精確質量：432.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.70(t,J=7.4Hz,3 H),1.35-1.53(m,1 H),1.55-1.73(m,1 H),3.62-3.83(m,1 H),3.92(s,3 H),7.37(d,J=1.8Hz,1 H),7.53(t,J=9.1Hz,1 H),7.63(d,J=1.5Hz,1 H),8.02(ddd,J=9.2,4.8,2.9Hz,1 H),8.06-8.51(m,2 H),10.37(br.s.,1 H)。
化合物241：N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-4-{[1-(三氟甲基)環丁基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用1-三氟甲基-環丁胺代替2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙胺並且48小時反應時間代替24小時，與針對化合物237所描述類似地製備化合物241(119mg)。方法D：Rt：1.91min m/z：443.1(M-H)-精確質量： 444.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.67-1.90(m,2 H),2.23-2.36(m,2 H),2.39-2.48(m,2 H),3.94(s,3 H),7.39(d,J=1.8Hz,1 H),7.53(t,J=9.1Hz,1 H),7.63(d,J=1.8Hz,1 H),8.02(ddd,J=9.2,5.0,2.8Hz,1 H),8.22(dd,J=5.8,2.8Hz,1 H),8.37(br.s.,1 H),10.39(br.s.,1 H)。
化合物242：N-(3-氰基-4-氟苯基)-4-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]胺磺醯基}-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用1,3-二氟丙-2-胺鹽酸鹽代替2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙胺，與針對化合物237所描述類似地製備化合物242(162mg)。方法D：Rt：1.70min m/z：399.0(M-H)-精確質量：400.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.50-3.76(m,1 H),3.92(s,3 H),4.26-4.54(m,4 H),7.37(d,J=2.0Hz,1 H),7.53(t,J=9.1Hz,1 H),7.63(d,J=1.5Hz,1 H),7.73-8.17(m,2 H),8.22(dd,J=5.8,2.8Hz,1 H),10.38(br.s.,1 H)。
化合物244：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[(1-甲基環丙基)胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
使用(1-甲基環丙基)胺鹽酸鹽代替2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙胺，與針對化合物237所描述類似地製備化合物244(144mg)。方法B：Rt：0.93min m/z：375.1(M-H)-精確質量：376.1。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 0.30-0.47(m,2 H),0.63-0.73(m,2 H),1.18(s,3 H),3.93(s,3 H),7.33(d,J=2.0Hz,1 H),7.53(t,J=9.1Hz,1 H),7.56(d,J=1.5Hz,1 H),7.68(s,1 H),8.02(ddd,J=9.2,5.0,2.8Hz,1 H),8.22(dd,J=5.9,2.6Hz,1 H),10.36(s,1 H)。
化合物245：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)胺磺醯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3,3-二氟-1-甲基環丁胺鹽酸鹽代替2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙胺，與針對化合物237所描述類似地製備化合物245(243mg)。方法B：Rt：0.99min m/z：425.2(M-H)-精確質量：426.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.39(s,3 H),2.40-2.57(m,2 H),2.74-2.95(m,2 H),3.93(s,3 H),7.35(d,J=2.0Hz,1 H),7.53(t,J=9.1Hz,1 H),7.61(d,J=1.8Hz,1 H),7.87(br.s.,1 H),8.01(ddd,J=9.2,4.8,2.9Hz,1 H),8.21(dd,J=5.7,2.6Hz,1 H),10.37(br.s.,1 H)。
化合物246：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-{[1-甲基-1-(三氟甲基)丙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用1,1,1-三氟-2-甲基丁-2-胺鹽酸鹽代替2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙胺並且48小時反應時間代替24小時，與針對化合物237所描述類似 地製備化合物246(130mg)。
方法B：Rt：1.05min m/z：445.2(M-H)-精確質量：446.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.79(t,J=7.4Hz,3 H),1.37(s,3 H),1.46-1.58(m,1 H),1.73-1.89(m,1 H),3.92(s,3 H),7.35(d,J=1.8Hz,1 H),7.53(t,J=9.1Hz,1 H),7.58(d,J=1.8Hz,1 H),7.89(br.s.,1 H),8.02(ddd,J=9.2,4.9,2.9Hz,1 H),8.21(dd,J=5.8,2.8Hz,1 H),10.37(s,1 H)。
化合物247：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-{[4-(三氟甲基)四氫吡喃-4-基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用4-(三氟甲基)四氫吡喃-4-胺鹽酸鹽代替2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙胺並且48小時反應時間代替24小時，與針對化合物237所描述類似地製備化合物247(23mg)。額外的純化是經由製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30×150mm，流動相：0.25%的NH4HCO3水溶液，MeOH)進行。方法B：Rt：0.96min m/z：473.1(M-H)-精確質量：474.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.64-1.79(m,2 H),2.11(d,J=13.4Hz,2 H),3.50(t,J=11.4Hz,2 H),3.70-3.81(m,2 H),3.93(s,3 H),7.36(d,J=1.8Hz,1 H),7.53(t,J=9.1Hz,1 H),7.57-7.65(m,1 H),7.92(br.s.,1 H),8.02(ddd,J=9.2,4.8,2.9Hz,1 H),8.22(dd,J=5.8,2.8Hz,1 H),10.41(br.s.,1 H)。
化合物248：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-{[1-乙基-1-(三氟甲基)丙基]胺磺醯基}-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-(三氟甲基)戊-3-胺鹽酸鹽代替2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙胺，與針對化合物237所描述類似地製備化合物248(40mg)。方法B：Rt：1.11min m/z：459.2(M-H)-精確質量：460.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.82(t,J=7.4Hz,6 H),1.70-1.83(m,2 H),1.84-1.97(m,2 H),3.92(s,3 H),7.34(d,J=1.8Hz,1 H),7.47-7.61(m,2 H),7.73(br.s.,1 H),8.02(ddd,J=9.2,4.8,2.9Hz,1 H),8.21(dd,J=5.7,2.6Hz,1 H),10.38(br.s.,1 H)。
化合物249：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[(2-氟-1,1-二甲基-乙基)胺磺醯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用1-氟-2-甲基丙-2-胺代替2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙胺，與針對化合物237所描述類似地製備化合物249(178mg)。
方法B：Rt：0.94min m/z：395.1(M-H)-精確質量：396.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.13-1.20(m,6 H),3.92(s,3 H),4.24(d,J=47.5Hz,2 H),7.35(d,J=2.0Hz,1 H),7.41(br.s.,1 H),7.53(t,J=9.1Hz,1 H),7.58(d,J=1.8Hz,1 H),8.01(ddd,J=9.2,4.9,2.6Hz,1 H),8.22(dd,J=5.9,2.6Hz,1 H),10.36(br.s.,1 H)。
化合物250：N-(3-溴苯基)-3-氯-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基 乙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
將3-溴苯胺(92mg，0.53mmol)和3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸甲酯(143mg，0.41mmol)溶解於THF(10mL)中。加入雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1M於THF中)(1.23mL，1M，1.23mmol)並將反應混合物攪拌過夜。反應混合物用飽和NH4Cl(水溶液)(5mL)淬滅。水層用CH2Cl2(2×5mL)萃取。合併的有機層蒸發到乾燥並且殘餘物在二氧化矽上使用庚烷到EtOAc梯度純化。所獲得的產物從CH2Cl2結晶，用二異丙基醚研磨並乾燥，得到呈白色粉末狀之化合物250(156mg)。方法D：Rt：2.05min m/z：487.9(M-H)-精確質量：489.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1 ppm 1.19(d,J=7.0Hz,3 H),3.77(s,3 H),3.91-4.01(m,1 H),7.29-7.37(m,2 H),7.61-7.69(m,2 H),7.97-8.04(m,1 H),8.48(s,1 H),10.51(s,1 H)。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在197.9℃下。
化合物251：N-(3-溴苯基)-3-氟-1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
在65℃下，將DMF(4mL)中的3-氟-1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]吡咯-2-甲酸(250mg，0.855mmol)、HATU(407 mg，1.07mmol)、Et3N(0.36mL，2.57mmol)及3-溴苯胺(294mg，1.71mmol)攪拌4小時。溶液使用從10%直到100% EtOAc/庚烷的梯度在120g矽膠Reveleris柱體上經受柱層析法。將產物洗脫份濃縮，並且化合物251藉由將所獲得的液體殘餘物溶解於甲醇(30mL)中而在加入水時結晶。將白色晶體濾出並且在真空中在50℃下乾燥過夜。方法D：Rt：1.81min m/z：446.0(M-H)-精確質量：447.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.56(s,3 H),3.80(s,3 H),4.17(d,J=6.4Hz,2 H),4.65(d,J=6.2Hz,2 H),7.26-7.35(m,2 H),7.50(d,J=4.6Hz,1 H),7.62(dt,J=6.5,2.4Hz,1 H),7.96-8.01(m,1 H),8.30(s,1 H),10.19(s,1 H)。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在193.4℃下。
化合物252：N-(3-氯-2,4-二氟-苯基)-4-[(2,2-二氟-1-甲基-乙基)胺磺醯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
在壓力管中，將5-[(3-氯-2,4-二氟-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(0.25g，0.68mmol)溶解於乙腈(6mL)中並將其用粉末狀分子篩(4Å)經一段30分鐘時間乾燥。另一個管裝載有1,1-二氟丙-2-胺(1.0mmol)和碳酸氫鈉(284mg，3.39mmol)並且將其分散於乙腈(2mL)中，並用粉末狀分子篩(4Å)經一段30分鐘時間乾燥。將其加入到該壓力管中，該壓力管用氮氣吹掃，封蓋並在加熱塊中在80℃下攪拌24小時。接著，將反應混合物過濾並使用二氯甲烷(50mL)沖洗。在真空中濃縮濾液並且所獲得的殘餘物使用矽膠柱層析法(梯度洗脫：EtOAc-庚烷0：100到100：0)純化。所獲得的粉末在真空烘 箱中在55℃下乾燥24小時，得到呈白色粉末狀之化合物252(204mg)。方法B：Rt：1.00min m/z：426.1(M-H)-精確質量：427.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.01(d,J=7.0Hz,3 H),3.39-3.59(m,1 H),3.92(s,3 H),5.91(td,J=55.9,2.4Hz,1 H),7.29-7.39(m,2 H),7.46-7.58(m,1 H),7.63(d,J=1.5Hz,1 H),7.85(br.s.,1 H),10.14(br.s.,1 H)。
化合物253：N-(3-氯-2,4-二氟-苯基)-1-甲基-4-{[1-(三氟甲基)環丙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用1-三氟甲基-1-環丙胺代替1,1-二氟丙-2-胺並且48小時反應時間代替24小時，與針對化合物252所描述類似地製備化合物253(104mg)。額外的純化是經由製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30×150mm，流動相：0.25%的NH4HCO3水溶液，MeOH)進行。方法B：Rt：1.05min m/z：456.1(M-H)-精確質量：457.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.07-1.24(m,4 H),3.89(s,3 H),7.29(d,J=1.8Hz,1 H),7.35(td,J=9.0,1.9Hz,1 H),7.46-7.56(m,1 H),7.57(d,J=1.8Hz,1 H),8.65(br.s,1 H),10.13(br.s.,1 H)。
化合物254：N-(3-氯-2,4-二氟-苯基)-1-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙胺代替1,1-二氟丙-2-胺，與針對化合物252所描述類似地製備化合物254(75mg)。額外的純化是經由製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30×150mm，流動相：0.25%的NH4HCO3水溶液，MeOH)進行。方法B：Rt：1.09min m/z：458.1(M-H)-精確質量：459.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.37(s,6 H),3.90(s,3 H),7.28-7.42(m,2 H),7.47-7.57(m,1 H),7.59(d,J=1.8Hz,1 H),8.08(br.s.,1 H),10.16(br.s.,1 H)。
化合物255：N-(3-氯-2,4-二氟-苯基)-1-甲基-4-[(1-甲基環丙基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用(1-甲基環丙基)胺鹽酸鹽代替1,1-二氟丙-2-胺，與針對化合物252所描述類似地製備化合物255(211mg)。方法B：Rt：1.00min m/z：402.1(M-H)-精確質量：403.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.36-0.44(m,2 H),0.66-0.75(m,2 H),1.20(s,3 H),3.90(s,3 H),7.30(d,J=2.0Hz,1 H),7.34(td,J=8.9,2.0Hz,1 H),7.48-7.55(m,1 H),7.56(d,J=1.5Hz,1 H),7.67(br.s.,1 H),10.13(br.s.,1 H)。
化合物256：N-(3-氯-2,4-二氟-苯基)-4-[(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)胺磺醯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3,3-二氟-1-甲基環丁胺代替1,1-二氟丙-2-胺，與針對化合物252所描述類似地製備化合物256(258mg)。方法B：Rt：1.05min m/z：452.1(M-H)-精確質量：453.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.41(s,3 H),2.43-2.57(m,2 H),2.73-2.94(m,2 H),3.90(s,3 H),7.30-7.40(m,2 H),7.48-7.57(m,1 H),7.60(d,J=1.8Hz,1 H),7.87(br.s.,1 H),10.14(br.s.,1 H)。
化合物257：N-(3-氯-2,4-二氟-苯基)-1-甲基-4-{[1-甲基-1-(三氟甲基)丙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用1,1,1-三氟-2-甲基丁-2-胺鹽酸鹽代替1,1-二氟丙-2-胺並且48小時反應時間代替24小時，與針對化合物252所描述類似地製備化合物257(71mg)。額外的純化是經由製備型HPLC(固定相：RP XBridge Ppep C18 OBD-10μm，30×150mm，流動相：0.25%的NH4HCO3水溶液，MeOH)進行。方法B：Rt：1.13min m/z：472.1(M-H)-精確質量：473.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.81(t,J=7.3Hz,3 H),1.38(s,3 H),1.53(dq,J=14.0,7.2Hz,1 H),1.73-1.89(m,1 H),3.89(s,3 H),7.29-7.39(m,2 H),7.47-7.56(m,1 H),7.57(d,J=1.8Hz,1 H),7.89(br.s.,1 H),10.14(br.s.,1 H)。
化合物258：N-(3-氯-2,4-二氟-苯基)-1-甲基-4-[[4-(三氟甲基)四氫吡喃-4-基]胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用4-(三氟甲基)四氫吡喃-4-胺胺鹽酸鹽代替1,1-二氟丙-2-胺並且48小時反應時間代替24小時，與針對化合物252所描述類似地製備化合物258(29mg)。額外的純化是經由製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30×150mm，流動相：0.25%的NH4HCO3水溶液，MeOH)進行。方法B：Rt：1.03min m/z：500.1(M-H)-精確質量：501.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.64-1.78(m,2 H),2.06-2.18(m,2 H),3.51(t,J=11.4Hz,2 H),3.71-3.82(m,2 H),3.90(s,3 H),7.27-7.41(m,2 H),7.49-7.57(m,1 H),7.57-7.61(m,1 H),7.91(br.s.,1 H),10.17(br.s.,1 H)。
化合物259：N-(3-氯-2,4-二氟-苯基)-4-[[1-乙基-1-(三氟甲基)丙基]胺磺醯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-(三氟甲基)戊-3-胺鹽酸鹽代替1,1-二氟丙-2-胺，與針對化合物252所描述類似地製備化合物259(114mg)。方法B：Rt：1.16min m/z：486.1(M-H)-精確質量：487.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.84(t,J=7.4Hz,6 H),1.68-2.02(m,4 H),3.90(s,3 H),7.29-7.41(m,2 H),7.47-7.54(m,1 H),7.55(d,J=1.5Hz,1 H),7.62-7.94(m,1 H),10.14(br.s.,1 H)。
化合物260：N-(3-氯-2,4-二氟-苯基)-1-甲基-4-[(3,3,3-三氟-1-甲基丙基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用4,4,4-三氟丁-2-胺代替1,1-二氟丙-2-胺，與針對化合物252所描述類似地製備化合物260(252mg)。方法B：Rt：1.06min m/z：458.1(M-H)-精確質量：459.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.08(d,J=6.6Hz,3 H),2.24-2.49(m,2 H),3.50(sxt,J=6.5Hz,1 H),3.92(s,3 H),7.20-7.41(m,2 H),7.42-7.81(m,3 H),10.13(br.s.,1 H)。
化合物261：N-(3-氯-2,4-二氟-苯基)-4-[(2-氟-1,1-二甲基-乙基)胺磺醯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用1-氟-2-甲基丙-2-胺代替1,1-二氟丙-2-胺，與針對化合物252所描述類似地製備化合物261(143mg)。將所希望的洗脫份在減壓下濃縮，得到一份粉末。額外的純化是經由製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30×150mm，流動相：0.25%的NH4HCO3水溶液，MeOH)進行。
方法B：Rt：1.03min m/z：422.1(M-H)-精確質量：423.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.13-1.22(m,6 H),3.90(s,3 H),4.24(d,J=47.3Hz,2 H),7.29-7.37(m,2 H),7.41(br.s.,1 H),7.49-7.55(m,1 H),7.56(d,J=1.8Hz 1 H),10.13(br.s.,1 H)。
化合物262：N-(3-氯-2,4-二氟-苯基)-1-甲基-4-{[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用(S)-1-三氟甲基-丙胺代替1,1-二氟丙-2-胺，與針對化合物252所描述類似地製備化合物262(227mg)。
方法B：Rt：1.08min m/z：458.1(M-H)-精確質量：459.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.73(t,J=7.5Hz,3 H),1.38-1.52(m,1 H),1.58-1.73(m,1 H),3.62-3.84(m,1 H),3.89(s,3 H),7.28-7.40(m,2 H),7.45-7.58(m,1 H),7.63(d,J=1.5Hz,1 H),8.15(br.s.,1 H),10.12(br.s,1 H)。
化合物263：N-(3-氯-2,4-二氟-苯基)-1-甲基-4-{[1-(三氟甲基)環丁基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用1-三氟甲基-環丁胺代替1,1-二氟丙-2-胺並且48小時反應時間代替24小時，與針對化合物252所描述類似地製備化合物263(154mg)。額外的純化是經由製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30×150mm，流動相：0.25%的NH4HCO3水溶液，MeOH)進行。方法B：Rt：1.10min m/z：470.1(M-H)-精確質量：471.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.71-1.92(m,2 H),2.21-2.37(m,2 H),2.39-2.49(m,2 H),3.91(s,3 H),7.25-7.43(m,2 H),7.46-7.58(m,1 H),7.62(d,J=1.8Hz,1 H),8.38(br.s.,1 H),10.16(br.s.,1 H)。
化合物264：N-(3-氯-2,4-二氟-苯基)-4-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]胺磺醯基}-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用1,3-二氟丙-2-胺鹽酸鹽代替1,1-二氟丙-2-胺，與針對化合物252所描述類似地製備化合物264(231mg)。方法B：Rt：0.96min m/z：426.1(M-H)-精確質量：427.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.53-3.75(m,1 H),3.89(s,3 H),4.28-4.53(m,4 H),7.24-7.41(m,2 H),7.45-7.58(m,1 H),7.62(d,J=1.8Hz,1 H),8.04(br.s.,1 H),10.02(br.s,1 H)。
化合物265：N-(3-氯-2,4-二氟-苯基)-1-甲基-4-{[(1R)-1-(三氟甲基)丙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用(R)-1,1,1-三氟-2-丁胺代替1,1-二氟丙-2-胺並且48小時反應時間代替24小時，與針對化合物252所描述類似地製備化合物265(241mg)。方法B：Rt：1.09min m/z：458.1(M-H)-精確質量：459.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.73(t,J=7.5Hz,3 H),1.38-1.52(m,1 H),1.58-1.73(m,1 H),3.67-3.83(m,1 H),3.89(s,3 H),7.29-7.39(m,2 H),7.45-7.58(m,1 H),7.63(d,J=1.5Hz,1 H),8.16(br.s.,1 H),10.13(br.s.,1 H)。
化合物266：N-(3-氯-2,4-二氟-苯基)-1-甲基-4-{[3-(三氟甲基)四氫呋喃-3-基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3-(三氟甲基)四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽代替1,1-二氟丙-2-胺，與針對化合物252所描述類似地製備化合物266(140mg)。額外的純化是經由製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30×150mm，流動相：0.25%的NH4HCO3水溶液，MeOH)進行。
方法B：Rt：1.03min m/z：486.1(M-H)-精確質量：487.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.19(dt,J=13.8,8.1Hz,1 H),2.40-2.48(m,1 H),3.62(q,J=7.8Hz,1 H),3.79-3.87(m,1 H),3.89(s,3 H),3.95(d,J=10.1Hz,1 H),4.01-4.11(m,1 H),7.27-7.41(m,2 H),7.49-7.57(m,1 H),7.60(d,J=1.8Hz,1 H),8.52(br.s.,1 H),10.15(br.s.,1 H)。
化合物267：3-氯-N-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-4-{[1-(三氟甲基)環丁基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
將3-氯-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)環丁基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸甲酯(83mg，0.22mmol)和3,4-二氟苯胺(37mg，0.29mmol)溶解于無水THF(10mL)中並冷卻到0℃。加入雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1M於THF中)(0.66mL，1M，0.66mmol)並使反應混合物達到室溫。在減壓下去除揮發性物質並且殘餘物使用庚烷到EtOAc梯度在二氧化 矽上純化，並且進一步藉由製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30×150mm，流動相：0.25%的NH4HCO3水溶液，CH3CN)純化，產生化合物267(60mg)。方法B：Rt：1.11min m/z：470.1(M-H)-精確質量：471.0。
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.74-1.91(m,2 H),2.24-2.36(m,2 H),2.41-2.50(m,2 H),3.78(s,3 H),7.38-7.51(m,2 H),7.65(s,1 H),7.80-7.90(m,1 H),8.59(br.s.,1 H),10.55(s,1 H)。
化合物268：3-氯-N-(3-氯-4-氟-苯基)-1-甲基-4-{[1-(三氟甲基)環丁基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
將3-氯-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)環丁基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸甲酯(155mg，0.2mmol)和3-氯-4-氟-苯胺(38mg，0.26mmol)溶解于無水THF(10mL)中並冷卻到0℃。加入雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1M於THF中)(0.6mL，1M，0.6mmol)並使反應混合物達到室溫。1小時之後，再加入雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1M於THF中)(0.6mL，1M，0.6mmol)並將反應混合物再攪拌一小時。在減壓下去除揮發性物質並且殘餘物使用庚烷到EtOAc梯度在二氧化矽上純化，並且進一步藉由製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30×150mm，流動相：0.25%的NH4HCO3水溶液，CH3CN)純化，產生化合物268(23mg)。方法B：Rt：1.17min m/z：486.0(M-H)-精確質量：487.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.72-1.88(m,2 H),2.20-2.36(m,2 H),2.41-2.53(m,2 H),3.78(s,3 H),7.43(t,J=9.1 Hz,1 H),7.58-7.69(m,2 H),7.99(dd,J=6.8,2.4Hz,1 H),8.61(br.s.,1 H),10.53(s,1 H)。
化合物269：3-氯-N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-4-[(1-甲基乙基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
將3-氯-4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(1.5g，5.51mmol)溶解於乙腈(8mL)中並在分子篩上乾燥。加入NaHCO3(1389mg，16.54mmol)。將異丙胺(493.71mg，8.27mmol)溶解於乙腈(2mL)中並且在分子篩上乾燥。合併兩份懸浮液並在70℃下加熱2小時。過濾反應混合物並用乙腈洗滌，並蒸發到乾燥，得到粗殘餘物(1.68g)。粗品使用矽膠柱層析法(乙酸乙酯/庚烷從0%到100%)純化，得到3-氯-4-(異丙基胺磺醯基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(1.62g)。方法D：Rt：1.62min m/z：293.0(M-H)-精確質量：294.0。在氮氣覆蓋層下，將3-氯-4-(異丙基胺磺醯基)-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(500mg，1.7mmol)和5-胺基-2-氟苯甲腈(0.26g，1.86mmol)溶解于無水THF中。反應混合物冷卻到0℃並且經一段2分鐘時間加入雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1M於甲苯中)(5.09mL，1M，5.09mmol)。在持續冷卻的同時，所得混合物攪拌2分鐘。該混合物用飽和氯化銨(50mL)淬滅並且使用EtOAc(2×100mL)萃取。合併的萃取物用鹽水(50mL)洗滌，在Na2SO4上乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到一種深褐色粉末，該粉末使用矽膠柱層析法(乙酸乙酯/庚烷從0%到100%)並且進一步經由製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30×150 mm，流動相：0.25%的NH4HCO3水溶液，CH3CN)純化，得到化合物269(449mg)。方法B：Rt：0.94min m/z：397.1(M-H)-精確質量：398.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.05(d,J=6.6Hz,6 H),3.24-3.38(m,1 H),3.77(s,3 H),7.49(br.d,J=6.8Hz,1 H),7.55(t,J=9.1Hz,1 H),7.62(s,1 H),7.99(ddd,J=9.2,4.8,2.8Hz,1 H),8.20(dd,J=5.8,2.8Hz,1 H),10.67(br.s.,1 H)。
化合物270：3-氯-N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)胺磺醯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用3當量2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙胺代替1.5當量異丙胺(在80℃下持續加熱超過44小時代替在70℃下2小時)，與針對化合物269所描述類似地製備化合物270。方法B：Rt：1.04min m/z：465.1(M-H)-精確質量：466.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.38(s,6 H),3.78(s,3 H),7.56(t,J=9.1Hz,1 H),7.66(s,1 H),7.99(ddd,J=9.1,4.8,2.8Hz,1 H),8.20(dd,J=5.7,2.6Hz,1 H),8.34(br.s.,1 H),10.64(br.s.,1 H)。
化合物271：3-氯-N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-4-{[1-(三氟甲基)環丙基]胺磺醯基}-1H-吡咯-2-甲醯胺
使用1-(三氟甲基)環丙胺代替2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙胺，與針對化合物270所描述類似地製備化合物271。方法B，Rt：1.01min m/z：463.1(M-H)-精確質量：464.1。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在209.5℃下。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.10-1.25(m,4 H),3.78(s,3 H),7.56(t,J=9.1Hz,1 H),7.65(s,1 H),7.98(ddd,J=9.1,4.8,2.8Hz,1 H),8.19(dd,J=5.8,2.8Hz,1 H),9.01(br.s.,1 H),10.67(br.s.,1 H)。
化合物272：3-氯-N-(2-氰基-4-氟-3-甲基-苯基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺：
使用6-胺基-3-氟-2-甲基-苯甲腈代替3-溴苯胺，與針對化合物250所描述類似地製備化合物272。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在235.1℃下。方法B：Rt：1.05min m/z：465.1(M-H)-精確質量：466.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.19(d,J=6.8Hz,3 H),2.43(d,J=2.2Hz,3 H),3.81(s,3 H),3.91-4.05(m,1 H),7.50(dd,J=8.8,4.8Hz,1 H),7.59(t,J=9.0Hz,1 H),7.70(s,1 H),8.49(d,J=6.6Hz,1 H),10.44(br.s.,1 H)。
化合物273：3-氯-N-(2-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
使用2-胺基-5-氟苯甲腈代替3-溴苯胺，與針對化合物250所描述類似地製備化合物273。方法D：Rt：1.82min m/z：451.0(M-H)-精確質量：452.0。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在200.7℃下。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.19(d,J=6.8Hz,3 H),3.81(s,3 H),3.91-4.06(m,1 H),7.61-7.69(m,2 H),7.70(s,1 H),7.87-7.95(m,1 H),8.50(d,J=8.6Hz,1 H),10.49(s,1 H)。
化合物274：3-氯-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
使用4-氟-3-(三氟甲基)苯胺代替3-溴苯胺，與針對化合物250所描述類似地製備化合物274。方法B：Rt：1.15min m/z：494.1(M-H)-精確質量：495.0。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在189.8℃下。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.19(d,J=6.8Hz,3 H),3.78(s,3 H),3.91-4.04(m,1 H),7.54(t,J=9.8Hz,1 H),7.68(s,1 H),7.91-8.02(m,1 H),8.19(dd,J=6.4,2.4Hz,1 H),8.49(br.s.,1 H),10.67(s,1 H)。
化合物275：3-氯-N-(2-氟-6-甲基-苯基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
使用2-氟-6-甲基苯胺代替3-溴苯胺，與針對化合物250所描述類 似地製備化合物275。方法B：Rt：0.99min m/z：440.1(M-H)-精確質量：441.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.14-1.29(m,3 H),2.28(s,3 H),3.76(s,3 H),3.91-4.03(m,1 H),7.08-7.18(m,2 H),7.22-7.32(m,1 H),7.65(s,1 H),8.45(br.s.,1 H),9.85(s,1 H)。
化合物276：3-氯-N-(3-氰基-2,4-二氟-苯基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
使用3-胺基-2,6-二氟苯甲腈代替3-溴苯胺，與針對化合物250所描述類似地製備化合物276。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在217.6℃下。方法B，Rt：1.03min m/z：469.1(M-H)-精確質量：470.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.19(d,J=6.8Hz,3 H),3.79(s,3 H),3.91-4.04(m,1 H),7.47(dt,J=8.9,1.5Hz,1 H),7.70(s,1 H),8.09(td,J=9.0,6.2Hz,1 H),8.50(br.s.,1 H),10.36(br.s.,1 H)。
化合物277：3-氯-N-(2,3-二氯-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
使用2,3-二氯-4-氟苯胺代替3-溴苯胺，與針對化合物250所描述類似地製備化合物277。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃： 峰值在206.0℃下。方法B，Rt：1.20min m/z：496.0(M-H)-精確質量：495.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.19(d,J=6.8Hz,3 H),3.81(s,3 H),3.91-4.03(m,1 H),7.52(t,J=8.9Hz,1 H),7.70(s,1 H),7.76(dd,J=9.1,5.4Hz,1 H),8.49(br.s.,1 H),10.08(br.s.,1 H)。
化合物278：3-氯-N-[3(二氟甲基)-2,4-二氟-苯基]-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
在N2氣氛下，在-78℃下將二乙胺基三氟化硫(23.4mL)加入到2,6-二氟-3-硝基-苯甲醛(18g，96.21mmol)於二氯甲烷(180mL)中的溶液中。混合物攪拌1小時，並且接著加溫到25℃，保持4小時。將該混合物傾入NaHCO3水溶液/冰種並且水相用乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機層乾燥並在真空中濃縮，產生粗2-(二氟甲基)-1,3-二氟-4-硝基-苯(15g)。將2-(二氟甲基)-1,3-二氟-4-硝基-苯(10g，47.8mmol)在水(100mL)和乙醇(100mL)中攪拌。在0℃下加入Fe(16.0g，286.8mmol)和氯化銨(15.34g，286.8mmol)。混合物在70℃下攪拌2小時，濾出並且濾液在真空中濃縮。將殘餘物溶解于水(20mL)中且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。在真空中去除溶劑，並且所獲得的殘餘物溶解於乙酸乙酯(5mL)中，並且接著加入HCl/乙酸乙酯(2mL)。將混合物在20℃下攪拌20分鐘。在真空中去除揮發性物質，產生3-(二氟甲基)-2,4-二氟-苯胺鹽酸鹽(5.1g)。使用3-(二氟甲基)-2,4-二氟-苯胺鹽酸鹽代替3-溴苯胺，與針對化合物250所描述類似地製備化合物278。差示掃描 量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在189.5℃下。方法B，Rt：1.07min m/z：494.1(M-H)-精確質量：495.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.19(d,J=6.8Hz,3 H),3.79(s,3 H),3.97(br.s.,1 H),7.32(t,J=9.8Hz,1 H),7.35(t,J=52.0Hz,1 H),7.68(s,1 H),7.87-7.98(m,1 H),8.48(br.s.,1 H),10.19(br.s.,1 H)。
化合物279：3-氯-N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
使用3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺代替3-溴苯胺，與針對化合物250所描述類似地製備化合物279。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在190.4℃下。方法B：Rt：1.06min m/z：476.1(M-H)-精確質量：477.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.19(d,J=6.8Hz,3 H),3.77(s,3 H),3.90-4.06(m,1 H),7.24(t,J=54.4Hz,1 H),7.39(t,J=9.7Hz,1 H),7.67(s,1 H),7.80-7.88(m,1 H),8.01-8.08(m,1 H),8.49(d,J=7.0Hz,1 H),10.58(s,1 H)。
化合物280：N-(3-溴苯基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
使用3-溴苯胺代替3,4-二氟苯胺，與針對化合物229所描述類似地 製備化合物280(344mg)。方法D：Rt：2.02min m/z：472.0(M-H)-精確質量：473.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.18(d,J=7.0Hz,3 H),3.80(s,3 H),3.91-4.04(m,1 H),7.27-7.35(m,2 H),7.54(d,J=4.4Hz,1 H),7.59-7.65(m,1 H),7.96-8.01(m,1 H),8.59(d,J=8.6Hz,1 H),10.21(s,1 H)。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在216.8℃下。
化合物281：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)環戊基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
使4-氯磺醯基-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(302mg，1.04mmol)、1-(三氟甲基)環戊胺(216mg，1.4mmol)、NaHCO3(261mg，3.1mmol)、乙腈(20mL)及分子篩4A(1000mg)的混合物回流過夜。將反應混合物過濾並濃縮。殘餘物使用從10%到100% EtOAc/庚烷的梯度藉由矽膠柱層析法純化。將產物洗脫份濃縮，得到呈淺黃色粉末狀的3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)環戊基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸乙酯(60.5mg)。在室溫下，在氮氣下將雙(三甲基矽烷基)胺基鋰的甲苯溶液(0.59mL，1M，0.59mmol)加入到THF(10mL)中的3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)環戊基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸乙酯(57mg，0.148mmol)和5-胺基-2-氟-苯甲腈(26.1mg，0.19mmol)中。反應混合物攪拌1小時，用NH4Cl(25mL)溶液淬滅，用鹽水(25mL)稀釋並用EtOAc(50mL)萃取。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並且濃縮。殘餘物使用從10%到100% EtOAc/庚烷的梯度藉由矽膠柱層析法純化。濃縮產物 洗脫份。將殘餘物溶解於熱甲醇(10mL)中。產物在加入水時結晶。將化合物281(30.5mg)濾出並且在真空中在50℃下乾燥過夜。方法D：Rt：2.02min m/z：475.3(M-H)-精確質量：476.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.42-1.54(m,2 H),1.58-1.71(m,2 H),1.72-1.85(m,2 H),2.21-2.32(m,2 H),3.81(s,3 H),7.50-7.57(m,2 H),7.97(ddd,J=9.2,4.8,2.9Hz,1 H),8.17(dd,J=5.8,2.8Hz,1 H),8.32(s,1 H),10.33(s,1 H)。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在187.0℃下。
化合物282：3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,5-二甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
將4-氯磺醯基-1,5-二甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(600mg，2.26mmol)溶解於乙腈(4mL)中，在分子篩上乾燥並且加入NaHCO3(569mg，6.77mmol)。將(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺(766mg，6.77mmol)溶解於乙腈(1mL)中並在分子篩上乾燥。合併兩份懸浮液並在80℃下加熱4小時。將反應混合物過濾，用乙腈洗滌並蒸發到乾燥，得到黃色粘性粉末(730mg)，該粉末使用矽膠柱層析法純化，產生呈無色粘性粉末狀的1,5-二甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸乙酯(600mg)。將1,5-二甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸乙酯(402mg，1.17mmol)溶解於HOAc(10mL)中並且加入N-氯代琥珀醯亞胺(156.8mg，1.17mmol)。將反應混合物在40℃加熱過週末。反應混合物蒸發到乾燥並且殘餘物使用 矽膠柱層析法(首先是乙酸乙酯/庚烷從0%到100%，接著又使用甲醇/CH2Cl2從0.1%到0.5%)純化，得到3-氯-1,5-二甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸乙酯(177mg)。方法D：Rt：1.89min m/z：375.3(M-H)-精確質量：376.0。將雙(三甲基矽烷基)胺基鋰的甲苯溶液(0.934mL，1M，0.934mmol)加入到溶解於THF(5mL)中的3-氯-1,5-二甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸乙酯(88mg，0.234mmol)和5-胺基-2-氟-苯甲腈(41.3mg，0.30mmol)中並攪拌過夜。反應混合物用NH4Cl溶液(5mL)淬滅並且用鹽水(5mL)稀釋，接著用EtOAc(20mL)萃取。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並且濃縮。所獲得的殘餘物溶解於DMF(1mL)中並且使用從10%到100% EtOAc/庚烷的梯度藉由矽膠柱層析法純化。濃縮產物洗脫份並將殘餘物溶解於熱甲醇(10mL)中。加入水直到結晶開始。將化合物282(44mg)濾出並且在真空中在50℃下乾燥過夜。方法D：Rt：1.89min m/z：465.0(M-H)-精確質量：466.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.17(d,J=6.8Hz,3 H),2.49(s,3 H),3.64(s,3 H),3.87-4.00(m,1 H),7.56(t,J=9.1Hz,1 H),7.98(ddd,J=9.2,4.9,2.6Hz,1 H),8.20(dd,J=5.7,2.6Hz,1 H),8.40(d,J=9.0Hz,1 H),10.71(s,1 H)。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在240.0℃下。
化合物283：N-(3-氰基-4-氟-5-甲基-苯基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
將2-氟-3-甲基苯甲腈(18g，133mmol)加入到在0℃下冷卻的硝酸鉀(13.5g，133mmol)於硫酸(250mL)中的溶液中，使混合物在室溫下攪拌40分鐘。將反應混合物傾入冰水中並且濾出淺黃色沈澱，並在真空烘箱中乾燥，得到粗2-氟-3-甲基-5-硝基-苯甲腈(18g)。在MeOH(210mL)和水(70mL)中攪拌粗2-氟-3-甲基-5-硝基-苯甲腈(18g)。加入Fe粉(16.7g)和HCl(36mL，5當量)並且混合物在室溫下攪拌2小時。接著將反應混合物通過矽藻土過濾並且在去除有機溶劑之後，用碳酸鈉飽和溶液將混合物調到pH 9，並用CH2Cl2萃取兩次。合併的有機層經硫酸鈉乾燥並蒸發到乾燥，以提供一種黃色油狀物。粗產物藉由柱層析法純化以提供呈淡黃色固體狀的5-胺基-2-氟-3-甲基-苯甲腈(5.1g)。使用5-胺基-2-氟-3-甲基-苯甲腈代替3,4-二氟苯胺，與針對化合物229所描述類似地製備化合物283(123mg)。方法D：Rt：1.95min m/z：449.3(M-H)-精確質量：450.1。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.18(d,J=7.0Hz,3 H),2.30(d,J=1.8Hz,3 H),3.80(s,3 H),3.98(dq,J=15.2,7.6Hz,1 H),7.57(d,J=4.3Hz,1 H),7.87(dd,J=6.5,2.3Hz,1 H),7.97(dd,J=5.2,2.6Hz,1 H),8.64(d,J=8.7Hz,1 H),10.31(s,1 H)。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在214.8℃下。
化合物284：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
使用(S)-1-三氟甲基-丙胺代替1-(三氟甲基)環戊胺，與針對化合物 281所描述類似地製備化合物284。方法D：Rt：1.92min m/z：449.3(M-H)-精確質量：450.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.80(t,J=7.4Hz,3 H),1.43-1.56(m,1 H),1.62-1.74(m,1 H),3.70-3.79(m,1 H),3.80(s,3 H),7.50-7.57(m,2 H),7.94-7.99(m,1 H),8.17(dd,J=5.7,2.6Hz,1 H),8.58(d,J=8.6Hz,1 H),10.33(s,1 H)。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在177.3℃下。
化合物285：3-氟-N-(4-氟苯基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
使用4-氟苯胺代替3,4-二氟苯胺，與針對化合物229所描述類似地製備化合物285(105mg)。方法D：Rt：1.87min m/z：410.3(M-H)-精確質量：411.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.18(d,J=7.0Hz,3 H),3.80(s,3 H),3.91-4.03(m,1 H),7.14-7.22(m,2 H),7.51(d,J=4.4Hz,1 H),7.65-7.72(m,2 H),8.57(d,J=8.8Hz,1 H),10.12(s,1 H)。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在212.9℃下。
化合物286：N-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
使用3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺代替3,4-二氟苯胺，與針對化合物229所描述類似地製備化合物286(130mg)。方法D：Rt：1.93min m/z： 460.0(M-H)-精確質量：461.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.18(d,J=6.8Hz,3 H),3.81(s,3 H),3.92-4.03(m,1 H),7.07-7.41(m,2 H),7.54(d,J=4.4Hz,1 H),7.78-7.84(m,1 H),8.01(dd,J=6.3,2.5Hz,1 H),8.60(d,J=8.8Hz,1 H),10.28(s,1 H)。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在198.8℃下。
化合物287：N-[3(二氟甲基)-2,4-二氟-苯基]-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
使用3-(二氟甲基)-2,4-二氟-苯胺代替3,4-二氟苯胺，與針對化合物229所描述類似地製備化合物287(80mg)。方法D：Rt：1.95min m/z：478.3(M-H)-精確質量：479.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.19(d,J=7.0Hz,3 H),3.81(s,3 H),3.92-4.04(m,1 H),7.19-7.48(m,2 H),7.56(d,J=4.6Hz,1 H),7.82-7.91(m,1 H),8.62(d,J=8.8Hz,1 H),9.84(s,1 H)。
化合物288：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-1-(三氟甲基)丙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
使用(R)-1-三氟甲基-丙胺代替1-(三氟甲基)環戊胺，與針對化合物281所描述類似地製備化合物288。方法D：Rt：1.92min m/z： 449.0(M-H)-精確質量：450.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.80(t,J=7.3Hz,3 H),1.43-1.56(m,1 H),1.62-1.74(m,1 H),3.70-3.79(m,1 H),3.80(s,3 H),7.50-7.57(m,2 H),7.97(ddd,J=9.2,4.8,2.6Hz,1 H),8.17(dd,J=5.7,2.6Hz,1 H),8.58(d,J=8.6Hz,1 H),10.34(s,1 H)。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在175.7℃下。
化合物289：3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
在壓力管中，將3-氯-4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(1000mg，3.68mmol)溶解於CH3CN(18mL)中並將其用粉末狀分子篩(4Å)經一段30分鐘時間乾燥。另一個管裝載有(S)-1-三氟甲基-丙胺(700.7mg，5.51mmol)和NaHCO3(926mg，11.03mmol)並且將其分散於乙腈(2mL)中，並用粉末狀分子篩(4Å)經一段30分鐘時間乾燥。將其加入到該壓力管中，該壓力管用氮氣吹掃，封蓋並在加熱塊中在80℃下攪拌48小時並且接下來藉由微波照射在125℃下加熱1小時。將反應混合物過濾並濃縮。殘餘物溶解於CH2Cl2(5mL)中並且使用從10%到100% EtOAc/庚烷的梯度經受矽膠柱層析法。將產物洗脫份濃縮，得到呈白色凝固樹脂狀的3-氯-1-甲基-4-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸甲酯(829mg)。將雙(三甲基矽烷基)胺基鋰的甲苯溶液(1.844mL，1M，1.84mmol)加入到溶解於THF(2mL)中的3-氯-1-甲基-4-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]胺磺醯基]吡咯 -2-甲酸甲酯(167.2mg，0.461mmol)和5-胺基-2-氟-苯甲腈(81.6mg，0.599mmol)中並攪拌過夜。反應混合物用NH4Cl溶液(5mL)淬滅並且用鹽水(5mL)稀釋，接著用EtOAc(20mL)萃取。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並且濃縮。殘餘物使用從10%到100% EtOAc/庚烷的梯度藉由柱層析法純化。濃縮產物洗脫份並將殘餘物溶解於甲醇(10mL)中。加入水直到結晶開始。將化合物289(160mg)濾出並且在真空中在50℃下乾燥過夜。方法D：Rt：1.92min m/z：465.0(M-H)-精確質量：466.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.81(t,J=7.4Hz,3 H),1.46-1.59(m,1 H),1.61-1.73(m,1 H),3.72-3.82(m,4 H),7.56(t,J=9.1Hz,1 H),7.66(s,1 H),7.99(ddd,J=9.2,4.9,2.6Hz,1 H),8.20(dd,J=5.7,2.6Hz,1 H),8.49(d,J=8.6Hz,1 H),10.65(s,1 H)。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在184.8℃下。
化合物290：3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[[(1R)-1-(三氟甲基)丙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
使用(R)-1,1,1-三氟-2-丁胺代替(S)-1-三氟甲基-丙胺，與針對化合物289所描述類似地製備化合物290(133mg)。方法D：Rt：1.95min m/z：465.3(M-H)-精確質量：466.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.81(t,J=7.4Hz,3 H),1.45-1.59(m,1 H),1.61-1.73(m,1 H),3.71-3.82(m,4 H),7.56(t,J=9.1Hz,1 H),7.66(s,1 H),7.99(ddd,J=9.2,4.8,2.6Hz,1 H),8.20(dd,J=5.7,2.6Hz,1 H),8.49(d,J=8.8Hz, 1 H),10.65(s,1 H)。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在183.8℃下。
化合物291：3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-異丙基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
在N2氣氛下，將3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(2g，12.5mmol)溶解於DMF(20mL)中。逐份加入NaH(60%於礦物油中的分散液)(601.6mg，15.0mmol)並在室溫下攪拌混合物10分鐘。逐滴加入2-碘丙烷(1.5mL，15.0mmol)並且在室溫下攪拌混合物16小時。將混合物用水淬滅並用EtOAc萃取該混合物。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮。殘餘物使用梯度洗脫劑EtOAc-庚烷100-0->50-50藉由矽膠層析法純化。收集產物洗脫份並且在真空中濃縮，產生呈油狀的3-氯-1-異丙基-吡咯-2-甲酸甲酯(1.2g)。在0℃下在氮氣氛下將3-氯-1-異丙基-吡咯-2-甲酸甲酯(1.2g，5.95mmol)逐滴加入到氯磺酸(1.99mL，29.9mmol)中。將反應混合物溫到室溫並且將其攪拌1小時。將所得混合物逐滴加入到經攪拌、溫度控制的冰-水混合物(100mL)中，使溫度保持低於5℃。形成白色懸浮液。所獲得的水性懸浮液使用Me-THF(2×50mL)萃取。合併的萃取物用鹽水洗滌並且在硫酸鈉上乾燥，過濾並且在真空中濃縮，得到3-氯-4-氯磺醯基-1-異丙基-吡咯-2-甲酸甲酯(1.7g)，它被原樣用於下一步驟中。將3-氯-4-氯磺醯基-1-異丙基-吡咯-2-甲酸甲酯(1.7g，5.66mmol)溶解於熱乙腈(3mL)中，加入分子篩(約0.7g)並攪拌反 應混合物。在一個單獨的容器中，將(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺(960.7mg，8.5mmol)溶解於乙腈(2mL)中，加入分子篩(約0.7g)。將這一懸浮液加入到該反應混合物中，並且接著加入NaHCO3(1.43g，17.0mmol)。封閉該容器並且將其在80℃下攪拌過夜。將反應混合物過濾，並且用乙腈(2×50mL)洗滌固體。合併有機部分並且在真空中濃縮。將混合物濃縮並使用梯度洗脫劑庚烷-EtOAc100-0->50-50藉由矽膠層析法純化。將產物洗脫份合併，並且在真空中濃縮，得到呈蓬鬆固體狀的3-氯-1-異丙基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸甲酯(907mg)。將3-氯-1-異丙基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸甲酯(450mg，1.194mmol)和5-胺基-2-氟苯甲腈(201mg，1.43mmol)溶解於THF(在分子篩上乾燥)(10.1mL，124.7mmol)中。逐滴加入雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1M於THF中)(3.58mL，1M，3.583mmol)並且反應混合物在室溫下攪拌1小時。用飽和NH4Cl溶液淬滅該混合物。將有機層分離，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮。產物使用梯度洗脫劑庚烷-EtOAc 100-0->50-50藉由矽膠層析法純化。收集產物洗脫份並且在真空中濃縮。產物從2-丙醇結晶，過濾並且在真空下乾燥，得到呈淡黃色固體狀之化合物291(58mg)。濾液在真空中濃縮並且藉由製備型HPLC純化，又產生化合物291(247mg)。方法B：Rt：1.10min m/z：479.1(M-H)-精確質量：480.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.18(d,J=6.8Hz,3 H)1.42(d,J=6.6Hz,6 H)4.00-4.09(m,1 H)4.71(quin,J=6.7Hz,1 H)7.56(t,J=9.1Hz,1 H)7.78(s,1 H)7.95-8.00(m,1 H)8.20(dd,J=5.6,2.5Hz,1 H)8.47(d,J=8.6Hz,1 H)10.91(s,1 H)。
化合物292：3-溴-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
在0℃下，將3-溴-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(5g，22.93mmol)逐滴加入到氯磺酸(13.4g，114.7mmol)中。將反應混合物溫到室溫並且將其攪拌1小時。將所得混合物逐滴加入到經攪拌的冰-水混合物(300mL)中，使溫度保持低於5℃。形成一份灰白色沈澱。將固體過濾並且用水(20mL)洗滌，用二異丙基醚研磨並且在真空烘箱中乾燥過夜，產生3-溴-4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(3.9g)。
在一壓力容器(100mL)中，將3-溴-4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(3.9g，12.32mmol)溶解於熱乙腈(20mL)中，加入分子篩(10g)並攪拌反應混合物。在一單獨的容器中，將(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺(2.09g，18.5mmol)溶解於乙腈(20mL)中，加入分子篩(5g)。將這一懸浮液加入到該反應混合物中，並且接著加入NaHCO3(3.1g，36.96mmol)。封閉該容器並且將其在80℃下攪拌過夜。過濾反應混合物並且在減壓下去除揮發性物質。殘餘物使用庚烷到EtOAc梯度在二氧化矽上純化。將含產物的洗脫份蒸發到乾燥，得到呈白色粉末狀的3-溴-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸甲酯(4.24g)。將3-溴-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸甲酯(150mg，0.38mmol)和5-胺基-2-氟苯甲腈(69.6mg，0.5mmol)溶解于無水THF(5mL)中。加入雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1M於THF中)(1.14mL，1M，1.14mmol)並且反應混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物用飽和NH4Cl(5mL)淬滅。去除有機層並且水層用CH2Cl2(2×5mL)萃取。將合併的有 機層蒸發到乾燥，並且殘餘物使用庚烷到EtOAc梯度在二氧化矽上純化，在CH2Cl2/二異丙基醚中研磨之後，產生呈淡粉色粉末狀之化合物292(146mg)。方法B：Rt：1.00min m/z：496.9(M-H)-精確質量：498.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.20(d,J=7.0Hz,3 H),3.77(s,3 H),4.01(br.s.,1 H),7.57(t,J=9.1Hz,1 H),7.71(s,1 H),7.98(ddd,J=9.2,4.9,2.6Hz,1 H),8.19(dd,J=5.7,2.6Hz,1 H),8.44(br.s.,1 H),10.74(s,1 H)。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在189.2℃下。
化合物293：3-氰基-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
向微波小瓶中裝入DMF(0.8mL)中的化合物292(94mg，0.189mmol)和氰化鋅(13.6mg，0.113mmol)。該混合物用N2淨化5分鐘。加入四(三苯基膦)鈀(0)(10.9mg，0.00945mmol)並封蓋該小瓶。混合物藉由微波照射在160℃下加熱30分鐘。將混合物在真空中濃縮。純化是經由製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30×150mm，流動相：0.25%的NH4HCO3水溶液，CH3CN)進行。收集產物洗脫份並且在真空中濃縮。殘餘物溶解於MeOH中並且再次濃縮，產生呈白色固體狀之化合物293(8.3mg)。方法B：Rt：0.97min m/z：442.1(M-H)-精確質量：443.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.22(d,J=6.8Hz,3 H)3.85(s,3 H)4.01-4.12(m,1 H)7.60(t,J=9.0Hz,1 H)7.82(s,1 H)7.95(ddd,J=9.1,4.8,2.8Hz,1 H)8.19(dd, J=5.7,2.6Hz,1 H)8.80(br.s.,1 H)11.18(br.s.,1 H)。
化合物294：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[[(1R)-1-甲基丙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
在壓力管中，將5-[(3-氰基-4-氟-苯基)胺甲醯基]-1-甲基-吡咯-3-磺醯氯(200mg，0.59mmol)溶解於乙腈(6mL)中並將其用粉末狀分子篩(4Å)經一段30分鐘時間乾燥。另一個管裝載有(R)-(-)-2-胺基丁烷(64.2mg，0.88mmol)和NaHCO3(245.81mg，2.93mmol)並且將其分散於乙腈(4mL)中，並用粉末狀分子篩(4Å)經一段30分鐘時間乾燥。將其加入到該壓力管中，該壓力管用氮氣吹掃，封蓋並在加熱塊中在80℃下攪拌2小時。接著，將反應混合物經一小段矽藻土過濾並使用二氯甲烷(50mL)沖洗。在真空中濃縮濾液並且所獲得的殘餘物使用矽膠柱層析法(梯度洗脫：EtOAc-庚烷0：100到100：0)純化，產生化合物294(136mg)。
方法B：Rt：1.00min m/z：377.1(M-H)-精確質量：378.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.76(t,J=7.4Hz,3 H),0.91-0.99(m,3 H),1.29-1.41(m,2 H),3.01-3.15(m,1 H),3.92(s,3 H),7.17(d,J=7.5Hz,1 H),7.35(d,J=1.8Hz,1 H),7.49-7.59(m,2 H),8.02(ddd,J=9.2,4.9,2.9Hz,1 H),8.19-8.25(m,1 H),10.36(s,1 H)。
化合物295：3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[[(1R)-1-甲基丙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
使用(S)-(+)-2-胺基丁烷代替(S)-1-三氟甲基-丙胺，在70℃下攪拌2小時以形成3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-1-甲基丙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸甲酯代替如針對3-氯-1-甲基-4-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸甲酯所描述的在80℃下48小時，與針對化合物289所描述類似地製備化合物295(515mg)。方法B：Rt：1.01min m/z：411.1(M-H)-精確質量：412.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.79(t,J=7.4Hz,3 H),1.00(d,J=6.6Hz,3 H),1.31-1.45(m,2 H),3.03-3.18(m,1 H),3.77(s,3 H),7.42(d,J=7.9Hz,1 H),7.55(t,J=9.1Hz,1 H),7.60(s,1 H),7.98(ddd,J=9.1,4.9,2.8Hz,1 H),8.19(dd,J=5.8,2.8Hz,1 H),10.64(br.s.,1 H)。
化合物296：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[(3-羥基-1,1-二甲基-丙基)胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺
使用3-胺基-3-甲基丁-1-醇代替(R)-(-)-2-胺基丁烷，與針對化合物294所述類似地製備化合物296。方法B：Rt：0.85min m/z：407.1(M-H)-精確質量：408.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.13-1.20(m,6 H),1.67(t,J=7.0Hz,2 H),3.48(t,J=6.9Hz,2 H),3.91(s,3 H),4.45(br.s.,1 H),7.07(br.s.,1 H),7.34(d,J=2.0Hz,1 H),7.49-7.57(m,2 H),8.02(ddd,J=9.2,5.0,2.8Hz,1 H),8.22(dd,J=5.8,2.8Hz,1 H), 10.25-10.51(m,1 H)。
合成(2S)-3,3-二氟丁-2-胺鹽酸鹽
將(S)-2-((三級丁基氧羰基)胺基)丙酸(39g，206mmol)、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(24g，246mmol)、HATU(117g，308mmol)及N,N-二異丙基乙胺(66.3g，513mmol)溶解於DMF(500mL)中並且在室溫下攪拌16小時。將反應混合物傾入水(500mL)中並濾出所形成的沈澱。濾餅用水(1L)洗滌並且乾燥，得到呈白色粉末狀的N-[(1S)-2-[甲氧基(甲基)胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]胺基甲酸三級丁基酯(36g)。將N-[(1S)-2-[甲氧基(甲基)胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]胺基甲酸三級丁基酯(35g，151mmol)溶解於THF(500mL)中並冷卻到0℃。加入甲基溴化鎂(3.0M於***中，140mL)並且反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物傾入水(100mL)中並且蒸發到乾燥。殘餘物溶解於EtOAc中，用水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發到乾燥，得到呈白色粉末狀的N-[(1S)-1-甲基-2-側氧基-丙基]胺基甲酸三級丁基酯(22g)。向N-[(1S)-1-甲基-2-側氧基-丙基]胺基甲酸三級丁基酯(12g，64.1mmol)於CH2Cl2(200mL)中的冷卻的(-78℃)溶液中加入雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(18.9g，117.5mmol)。使反應混合物溫到室溫並且將其攪拌過夜。將反應混合物傾入水中並且用CH2Cl2萃取。有機層用水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發到乾燥。所獲得的殘餘物藉由矽膠層析法純化，得到呈淡黃色固體狀的N-[(1S)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]胺基甲酸三級丁基酯(5.8g)。將N-[(1S)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]胺基甲酸三級丁基酯(5.8g，27.7mmol)溶解於EtOAc(100mL)中。使HCl(g)鼓泡通過30分鐘，並且接著在減壓下去除揮發性物質，得到(2S)-3,3-二氟丁-2-胺鹽酸鹽(3.8g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.69(br.s.,3H), 3.76-3.63(m,1H),1.72(t,J=19.7Hz,3H),1.28(d,J=6.8Hz,3H)。
化合物297：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[[(1S)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺
使用(2S)-3,3-二氟丁-2-胺鹽酸鹽代替(R)-(-)-2-胺基丁烷，與針對化合物294所描述類似地製備化合物297。方法D：Rt：1.79min m/z：413.0(M-H)-精確質量：414.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.97(d,J=6.8Hz,3 H),1.57(t,J=19.1Hz,3 H),3.42-3.56(m,1 H),3.93(s,3 H),7.36(d,J=1.8Hz,1 H),7.53(t,J=9.2Hz,1 H),7.63(d,J=1.5Hz,1 H),7.78(d,J=9.0Hz,1 H),8.01(ddd,J=9.2,4.8,2.9Hz,1 H),8.22(dd,J=5.8,2.8Hz,1 H),10.36(s,1 H)。
合成(2R)-3,3-二氟丁-2-胺
將(R)-2-((三級丁基氧羰基)胺基)丙酸(30g，159mmol)、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(17.5g，178mmol)、HATU(74g，195mmol)及N,N-二異丙基乙胺(30g，232mmol)溶解於DMF(300mL)中並且在室溫下攪拌15小時。在真空下濃縮反應混合物並且將殘餘物溶解於CH2Cl2(500mL)中並用鹽水(3×200mL)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，並且在真空中濃縮。殘餘物使用石油醚：EtOAc 2：1作為洗脫劑經由矽膠層析法純化，得到N-[(1R)-2-[甲氧基(甲基)胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]胺基甲酸三級丁基酯(28.9g)。將N-[(1R)-2-[甲氧基(甲基)胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]胺基甲酸三級丁基酯溶解於THF(300mL)中並冷卻到0℃。逐滴加入3.0M甲基溴化鎂的***溶液(85mL， 255mmol)並且反應混合物在室溫下攪拌15小時。反應混合物用飽和NH4Cl淬滅並且用CH2Cl2(3×100mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸發到乾燥。所獲得的殘餘物經由矽膠層析法純化，得到N-[(1R)-1-甲基-2-側氧基-丙基]胺基甲酸三級丁基酯(18.9g)。向N-[(1R)-1-甲基-2-側氧基-丙基]胺基甲酸三級丁基酯(10g，53.4mmol)於CH2Cl2(200mL)中的冷卻的(-78℃)溶液中加入雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(18.9g，117.5mmol)並在-78℃下持續攪拌2小時。使反應混合物溫到室溫並且將其攪拌過夜。將反應混合物用飽和NaHCO3淬滅並用EtOAc萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且蒸發到乾燥。殘餘物使用從石油醚到石油醚：EtOAc 1：1的梯度藉由矽膠層析法純化，得到N-[(1R)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]胺基甲酸三級丁基酯(6.77g)。將N-[(1R)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]胺基甲酸三級丁基酯(6.77g)溶解於EtOAc(50mL)中。在0℃下加入HCl的EtOAc溶液並且在室溫下攪拌反應混合物4小時。濾出所形成的沈澱並在高真空下乾燥，得到(2R)-3,3-二氟丁-2-胺鹽酸鹽(3.5g)。
化合物298：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[[(1R)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]胺磺醯基]-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺
使用(2R)-3,3-二氟丁-2-胺鹽酸鹽代替(R)-(-)-2-胺基丁烷，與針對化合物294所描述類似地製備化合物298。方法D：Rt：1.79min m/z：413.0(M-H)-精確質量：414.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.97(d,J=7.0Hz,3 H),1.57(t,J=19.1Hz,3 H),3.43-3.57(m,1 H),3.93(s,3 H),7.36(d,J=2.0Hz,1 H),7.53(t,J=9.1Hz,1 H),7.63(d,J=1.5Hz,1 H),7.78(d,J=9.0Hz,1 H),8.01(ddd,J=9.2,4.8,2.9Hz,1 H),8.22(dd,J=5.8,2.8Hz,1 H),10.36(s,1 H)。
化合物299：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-1,5-二甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
將溶解於HOAc(20mL)中的Br2(510mg，3.191mmol)加入到3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸乙酯(1050mg，3.03mmol)中並使該溶液回流1小時。再加入Br2(0.25當量)並且使該溶液再回流1小時。再加入Br2(0.3當量)並使反應混合物達到室溫過夜。濃縮反應混合物並且將所獲得的殘餘物溶解於EtOAc(50mL)中，用NaHCO3溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，產生呈白色粉末狀的5-溴-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸乙酯(1.19g)。方法D：Rt：1.92min m/z：423.2(M-H)-精確質量：424.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.19(d,J=7.0Hz,3 H),1.28(t,J=7.2Hz,3 H),3.87(s,3 H),3.94-4.07(m,1 H),4.28(q,J=7.0Hz,2 H),8.88(d,J=8.8Hz,1 H)。用氮氣吹掃5-溴-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸乙酯(963mg，2.265mmol)、四甲基錫(852.8mg，4.53mmol)於DMF(7mL)中的溶液5分鐘。加入四(三苯基膦)鈀(0)(261.7mg，0.226mmol)並且反應混合物藉由微波照射在140℃下加熱30分鐘。將反應混合物濃縮，並且所獲得的殘餘物使用從10%到100% EtOAc/ 庚烷的梯度藉由矽膠柱層析法純化。將產物洗脫份濃縮，得到呈白色蓬鬆粉末狀的3-氟-1,5-二甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸乙酯(769mg)。方法D：Rt：1.89min m/z：359.3(M-H)-精確質量：360.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.14(d,J=6.8Hz,3 H),1.27(t,J=7.2Hz,3 H),2.42(s,3 H),3.76(s,3 H),3.86-3.98(m,1 H),4.26(q,J=7.0Hz,2 H),8.54(d,J=8.8Hz,1 H)。將雙(三甲基矽烷基)胺基鋰的甲苯溶液(1.66mL，1M，1.66mmol)加入到溶解於THF(2mL)中的3-氟-1,5-二甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸乙酯(149.6mg，0.415mmol)和5-胺基-2-氟-苯甲腈(73.5mg，0.54mmol)中並攪拌過夜。反應混合物用NH4Cl溶液(5mL)淬滅並且用鹽水(5mL)稀釋，接著用EtOAc(20mL)萃取。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並且濃縮。將殘餘物溶解於DMF(1mL)中並且使用從10%到100% EtOAc/庚烷的梯度藉由矽膠柱層析法純化。濃縮產物洗脫份並將殘餘物溶解於甲醇(2mL)中。加入水直到結晶開始。將粉末濾出並且在真空中在50℃下乾燥過夜，產生化合物299(76mg)。方法D：Rt：1.88min m/z：449.1(M-H)-精確質量：450.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.17(d,J=6.8Hz,3 H),2.44(s,3 H),3.70(s,3 H),3.85-3.99(m,1 H),7.53(t,J=9.1Hz,1 H),7.95(ddd,J=9.2,4.8,2.9Hz,1 H),8.17(dd,J=5.7,2.6Hz,1 H),8.55(d,J=8.8Hz,1 H),10.35(s,1 H)。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在177.5℃下。
化合物300：5-溴-3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
在室溫下，將化合物199(1100mg，2.43mmol)、DMF(15mL)、N-溴代琥珀醯亞胺(449.8mg，2.5mmol)攪拌64小時。將反應混合物傾入水(150mL)中。將粉紅色固體過濾，用水洗滌並且使用矽膠柱層析法(乙酸乙酯/庚烷從0%到40%)純化，產生化合物300(348mg)。方法B：Rt：1.07min m/z：530.9(M-H)-精確質量：531.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.20(d,J=6.8Hz,3 H),3.73(s,3 H),3.89-4.09(m,1 H),7.57(t,J=9.1Hz,1 H),7.97(ddd,J=9.1,4.8,2.8Hz,1 H),8.20(dd,J=5.7,2.6Hz,1 H),8.77(br.s.,1 H),10.88(br.s.,1 H)。
化合物301：5-溴-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
將5-溴-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸乙酯(174mg，0.409mmol)、氫氧化鋰(29.4mg，1.23mmol)、THF(20mL)及水(經過蒸餾，20mL)攪拌過夜。再加入LiOH(3當量)並將反應混合物攪拌4小時。濃縮反應混合物並且將所獲得的殘餘物溶解于水(50mL)中，並用HCl(1M於H2O中)中和該溶液。將所形成的白色粉末濾出並在真空中在50℃下乾燥，產生5-溴-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸(111mg)。方法D：Rt：1.05min m/z：397.0(M-H)-精確質量：397.9。將5-溴-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸(106.9mg，0.269mmol)、HATU(127.9mg，0.336mmol)及5-胺基-2-氟-苯甲腈(73.3mg，0.538mmol)溶解於DMF(1mL)中，加 入Et3N(0.112mL，0.808mmol)並且在55℃下，將反應混合物攪拌過週末。該溶液使用從10%到100% EtOAc/庚烷的梯度經歷矽膠柱層析法。濃縮產物洗脫份。將殘餘物溶解於甲醇(2mL)中。加入水直到結晶開始。將白色粉末濾出並且在真空中在50℃下乾燥過夜，產生化合物301(54mg)。方法D：Rt：1.99min m/z：515.2(M-H)-精確質量：516.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.22(d,J=7.0Hz,3 H),3.80(s,3 H),3.95-4.07(m,1 H),7.55(t,J=9.1Hz,1 H),7.95(ddd,J=9.2,4.8,2.9Hz,1 H),8.17(dd,J=5.7,2.6Hz,1 H),8.91(d,J=8.8Hz,1 H),10.55(s,1 H)。
化合物302：3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-5-環丙基-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
將化合物300(130mg，0.24mmol)和環丙基三氟硼酸鉀(54.3mg，0.37mmol)溶解於二甲氧基乙烷(1.5mL)和蒸餾水(0.4mL)中。用N2使該混合物脫氣5分鐘。加入Cs2CO3(239mg，0.73mmol) 並且用N2使該混合物脫氣。加入四(三苯基膦)鈀(0)(28.3mg，0.024mmol)並用N2使該混合物脫氣。封蓋小瓶並且將混合物在微波照射下在90℃下加熱30分鐘，接下來在微波照射下在120℃下加熱30分鐘並且在MW中在微波照射下在140℃下加熱30分鐘。將混合物冷卻並加入EtOAc。分離有機層。用HCl(1M)使水層變為酸性並用乙酸乙酯(5mL)萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮。產物使用梯度洗脫劑庚烷-EtOAc 100-0->0-50使用矽膠柱層析法並且進一步經由製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30×150mm，流動相：0.25%的NH4HCO3水溶液，CH3CN)純化，產生化合物302(10mg)。方法B：Rt：1.10min m/z：491.0(M-H)-精確質量：492.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.73-0.91(m,2 H),1.03-1.15(m,2 H),1.22(d,J=6.8Hz,3 H),1.72-1.83(m,1 H),3.74(s,3 H),3.93-4.09(m,1 H),7.56(t,J=9.1Hz,1 H),7.97(ddd,J=9.1,4.8,2.8Hz,1 H),8.19(dd,J=5.8,2.8Hz,1 H),8.29(br.s.,1 H),10.73(br.s.,1 H)。
化合物303：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-異丙基-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
向微波小瓶中裝入3-溴-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸甲酯(500mg，1.27mmol)和異丙烯基三氟硼酸鉀(291mg，1.9mmol)。加入甲苯(6.5mL)和蒸餾水(0,65mL)並且將混合物用N2淨化5分鐘。在N2下加入Pd(OAc)2(57.1mg，0.254mmol)和丁基二-1-金剛烷基膦(137mg，0.382mmol)，並且接著加入Cs2CO3(1243mg，3.82mmol)。封蓋小瓶並且混合物在110℃下加熱16小時。將混合物冷卻並加入Me-THF。將有機層分離，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮。殘餘物使用梯度洗脫劑庚烷-EtOAc 100-0到70-30藉由矽膠柱層析法純化。收集產物洗脫份，並且在真空中濃縮，產生呈半固體狀的3-異丙烯基-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸甲酯(350mg)。將3-異丙烯基-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸甲酯(350mg，0.988mmol)溶解於THF(50mL)中，在N2氣氛下加入Pd/C(10%)(158mg)，並且反應混合物在H2氣氛下攪拌，直到吸收到1當量H2。在氮氣氛下，藉由經矽藻土過濾來去除催化劑，並且在真空中去除溶劑，產生粗3-異丙基-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸甲酯(352mg)。將3-異丙基-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸甲酯(175mg，0.491mmol)和5-胺基-2-氟苯甲腈(89.61mg，0.638mmol)溶解於THF(3.9mL)中，在分子篩上乾燥。逐滴加入雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1M於THF中，1.5mL，1.5mmol)並且反應混合物在室溫下攪拌1小時。用飽和NH4Cl溶液淬滅該混合物。將有機層分離，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮。產物使用梯度洗脫劑庚烷-EtOAc 100-0到50-50藉由矽膠柱層析法純化並且進一步藉由製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30×150mm，流動相：0.25%的NH4HCO3水溶液，CH3CN)純化。收集產物洗脫份並且在真空中濃縮。殘餘物溶解於MeOH中並且再次在真空中濃縮，產生呈淺黃色固體狀之化合物303(77mg)。方法B：Rt：1.06min m/z：459.1(M-H)-精確質量：460.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm1.16(d,J=6.8Hz,3 H)1.18-1.30(m,6 H)3.32-3.41(m,1 H)3.64(s,3 H)3.75-3.90(m,1 H)7.39(s,1 H)7.56(t,J=9.1Hz,1 H)7.90-8.02(m,1 H)8.12-8.25(m,2 H)10.81(s,1 H)。
化合物304：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-5-環丙基-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
使氮氣吹掃通過化合物301(44.4mg，0.086mmol)、環丙基三氟硼酸鉀(38.3mg，0.26mmol)、Cs2CO3(84mg，0.26mmol)於二甲氧基乙烷(2mL)和蒸餾水(0.2mL)中的混合物5分鐘。加入四(三苯基膦)鈀(0)(19.9mg，0.0172mmol)並且反應混合物在140℃下加熱30分鐘。將反應混合物濃縮。殘餘物溶解於EtOAc(10mL)和水(5mL)中。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並且濃縮。殘餘物使用從10%到100% EtOAc/庚烷的梯度經歷矽膠柱層析法。濃縮產物洗脫份並將殘餘物溶解於甲醇(2mL)中。加入水直到結晶開始。將白色粉末濾出並且在真空中在50℃下乾燥，產生化合物304(21mg)。方法D：Rt：1.98min m/z：475.1(M-H)-精確質量：476.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.82-0.91(m,2 H),1.04-1.10(m,2 H),1.23(d,J=7.0Hz,3 H),1.71-1.81(m,1 H),3.81(s,3 H),3.90-4.03(m,1 H),7.54(t,J=9.1Hz,1 H),7.95(ddd,J=9.2,4.8,2.9Hz,1 H),8.17(dd,J=5.7,2.6Hz,1 H),8.47(d,J=8.4Hz,1 H),10.37(s,1 H)。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在161.4℃下。
化合物305：3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-環丙基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
在一燒瓶(250mL)中裝入二氯乙烷(50mL)中的3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(2g，12.53mmol)、環丙基硼酸(2.153g，25.07mmol)、Na2CO3(2.66g，25.07mmol)。加入2,2'-聯吡啶(1.98g，12.53mmol)和乙酸銅(II)(2.3g，12.53mmol)並且該混合物在空氣中劇烈攪拌並在70℃下加熱2小時。將該混合物冷卻並且用水/NH4OH洗滌。將有機層分離，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮。殘餘物使用梯度洗脫劑EtOAc-庚烷100-0->70-30藉由矽膠層析法純化。收集產物洗脫份並且在真空中濃縮，產生呈黃色油狀的3-氯-1-環丙基-吡咯-2- 甲酸甲酯(1.15g)。在冰浴中，將溶解於二氯甲烷(1mL)中的氯磺酸(0.46mL，6.91mmol)加入到中的CH2Cl2(17.7mL，275.9mmol)中的3-氯-1-環丙基-吡咯-2-甲酸甲酯(1.15g，5.76mmol)中並攪拌30分鐘。在室溫下進一步攪拌反應1小時，濾出沈澱，用二異丙基醚洗滌並以原樣用於下一步驟中(在真空中乾燥之後為0.7g)。將該沈澱(0.7g)加入到SOCl2(0.7g，2.503mmol)中並且混合物在80℃下攪拌30分鐘。將該混合物冷卻並且在室溫下攪拌16小時，並在真空中濃縮。向殘餘物中加入冰並且混合物用Me-THF萃取。將有機層分離，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮。殘餘物使用梯度洗脫劑EtOAc-庚烷100-0->70-30藉由矽膠層析法純化。收集產物洗脫份並且在真空中濃縮，產生呈油狀的3-氯-4-氯磺醯基-1-環丙基-吡咯-2-甲酸甲酯(359mg)，它在靜置時凝固。將3-氯-4-氯磺醯基-1-環丙基-吡咯-2-甲酸甲酯(359mg，1.20mmol)溶解於熱乙腈(3mL)中，加入分子篩(約0.7g)並攪拌反應混合物。在一單獨的容器中，將(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺(204.2mg，1.81mmol)溶解於乙腈(2mL)中，加入分子篩(約0.7g)。將這一懸浮液加入到該反應混合物中，並且接著加入NaHCO3(303.5mg，3.61mmol)。封閉該容器並且將其在80℃下攪拌過夜。將反應混合物過濾，並且用乙腈(2×50mL)洗滌固體。合併有機部分並且在真空中濃縮。將混合物濃縮並使用梯度洗脫劑庚烷-EtOAc 100-0->50-50藉由矽膠層析法(固相，40g)純化。將產物洗脫份合併，並且在真空中濃縮，得到呈油狀的3-氯-1-環丙基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸甲酯(281mg)，它在靜置時凝固。
將3-氯-1-環丙基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸甲酯(100mg，0.267mmol)和5-胺基-2-氟苯甲腈(48.681 mg，0.347mmol)溶解於THF(2.1mL，25.8mmol)中。在室溫下，逐滴加入雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1M於THF中)(0.8mL，1M，0.8mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。用飽和NH4Cl溶液淬滅該混合物。將有機層分離，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮。純化是經由製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30×150mm，流動相：0.25%的NH4HCO3水溶液，CH3CN)進行。收集產物洗脫份並且在真空中濃縮。殘餘物溶解於MeOH中並且再次在真空中濃縮，產生呈白色固體狀之化合物305(80mg)。方法B：Rt：1.06min m/z：477.0(M-H)-精確質量：478.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1 ppm 0.85-1.05(m,4 H),1.17(d,J=7.0Hz,3 H),3.61-3.76(m,1 H),3.93-4.12(m,1 H),7.53-7.60(m,2 H),7.95-6 8.01(m,1 H),8.17-8.23(m,1 H),8.49(d,J=8.6Hz,1 H),10.86(s,1 H)。
化合物306：3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
與針對化合物269所描述類似，由3-氯-4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯，在第一步驟中使用3當量3-甲基-3-氧雜環丁胺代替1.5當量的異丙胺，分兩步製備化合物306(179mg)。方法B：Rt：0.86min m/z：425.1(M-H)-精確質量：426.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1 ppm 1.53(s,3 H),3.77(s,3 H),4.15(d,J=6.6Hz,2 H),4.66(d,J=5.9Hz,2 H),7.55(t,J=9.1Hz,1 H),7.66(s,1 H),7.78-8.76(m,1 H),7.98(ddd,J=9.2,4.8,2.9Hz,1 H),8.19(dd,J=5.8,2.8Hz,1 H),10.65(br.s.,1 H)。
化合物307：3-氯-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-(環戊基胺磺醯基)-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺
與針對化合物269所描述類似，由3-氯-4-氯磺醯基-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯，在第一步驟中使用3當量環戊胺代替1.5當量的異丙胺，分兩步製備化合物307(241mg)。方法B：Rt：1.05min m/z：423.1(M-H)-精確質量：424.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1 ppm 1.34-1.51(m,4 H),1.51-1.77(m,4 H),3.41-3.52(m,1 H),3.77(s,3 H),7.52-7.59(m,2 H),7.61(br.s,1 H),7.91-8.07(m,1 H),8.14-8.27(m,1 H),10.65(br.s.,1 H)。
化合物308：3-溴-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
使用4-氟-3-甲基苯胺代替5-胺基-2-氟苯甲腈，如針對化合物292所描述類似地製備化合物308。方法B：Rt：1.07min m/z：486.0(M-H)-精確質量：487.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1ppm 1.20(d,J=6.8Hz,3 H),2.23(d,J=1.8Hz,3 H),3.75(s,3 H),3.93-4.07(m,1 H),7.13(t,J=9.1Hz,1 H),7.47-7.55(m,1 H),7.59-7.65(m,1 H),7.67(s,1 H),8.39(br.s.,1 H),10.36(s,1 H)。
化合物309：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-5-(甲氧基甲基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
使氮氣鼓泡通過化合物301(與301的合成中所描述類似地製備，但規模更大，100.1mg，0.194mmol)、三氟(甲氧基甲基)硼酸鉀(88.6mg，0.58mmol)、Cs2CO3(189.9mg，0.58mmol)、DME(3mL，29.0mmol)、水(經蒸餾，0.25mL)的混合物5分鐘。接著加入四(三苯基膦)鈀(0)(44.9mg，0.039mmol)並且反應混合物藉由微波照射在140℃下加熱30分鐘。將反應混合物藉由微波照射在160℃下進一步加熱60分鐘並且接下來，濃縮該反應混合物。殘餘物溶解於EtOAc(50mL)和水(50mL)中。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並且濃縮。所獲得的殘餘物使用從10%直到100% EtOAc/庚烷的梯度藉由矽膠柱層析法純化。將產物洗脫份濃縮並且藉由製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 ODB-5μm，30×250mm，流動相：0.25%的NH4HCO3水溶液，CH3CN)，在真空中在50℃下乾燥過夜之後，得到呈白色粉末狀之化合物309(20mg)。方法D：Rt：1.91min m/z： 479.1(M-H)-精確質量：480.1。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在180.7℃下。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1 ppm 1.16(d,J=7.0Hz,3 H),3.31(s,3 H),3.77(s,3 H),3.90-4.02(m,1 H),4.64-4.73(m,2 H),7.55(t,J=9.1Hz,1 H),7.96(ddd,J=9.2,4.9,2.6Hz,1 H),8.18(dd,J=5.7,2.6Hz,1 H),8.69(d,J=8.4Hz,1 H),10.54(s,1 H)。
化合物310：5-氰基-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
在微波照射下，在160℃下將化合物301(與在301的合成中所描述類似地製備，但規模更大，185.6mg，0.346mmol)、氰化銅(I)(93.04mg，1.04mmol)、DMF(2mL，25.8mmol)加熱110分鐘。將其用EtOAc(50mL)稀釋，用氨水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。殘餘物用從10%到50%的EtOAc/庚烷梯度，藉由矽膠柱層析法純化。濃縮產物洗脫份。將殘餘物溶解於甲醇(5mL)中，並且產物在加入水時結晶。將白色粉末濾出並且在真空中在50℃下乾燥過夜，產生化合物310(45mg)。方法D：Rt：1.91min m/z：460.3(M-H)-精確質量：461.1。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在211.4℃下。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1 ppm 1.24(d,J=7.0Hz,3 H),3.94(s,3 H),4.04-4.15(m,1 H),7.57(t,J=9.1Hz,1 H),7.93-7.99(m,1 H),8.17(dd,J=5.7,2.6Hz,1 H),9.32(d,J=8.6Hz,1 H),10.87(s,1 H)。
化合物311：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三 氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]-5-乙烯基-吡咯-2-甲醯胺
使氮氣鼓泡藉由化合物301(與301的合成中所描述類似地製備，但規模更大，446mg，0.87mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(348.0mg，2.60mmol)、Cs2CO3(846.5mg，2.60mmol)、DME(7mL)、水(1mL)的混合物5分鐘。加入四(三苯基膦)鈀(0)(200.1mg，0.17mmol)並且反應混合物藉由微波照射在140℃下加熱30分鐘。將反應混合物濃縮。將所獲得的殘餘物溶解於EtOAc(50mL)和水(25mL)中。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並且濃縮。殘餘物使用從10%直到100% EtOAc/庚烷的梯度經歷矽膠柱層析法。濃縮產物洗脫份並將所獲得的殘餘物溶解於甲醇(10mL)中。加入水直到結晶開始。將白色粉末濾出並且在真空中在50℃下乾燥，產生化合物311(297mg)。方法D：Rt：1.94min m/z：461.1(M-H)-精確質量：462.1。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在195.8℃下。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1 ppm 1.17(d,J=6.8Hz,3 H),3.77(s,3 H),3.87-3.98(m,1 H),5.78-5.82(m,1 H),5.84(s,1 H),6.80-6.91(m,1 H),7.55(t,J=9.1Hz,1 H),7.96(ddd,J=9.2,4.8,2.6Hz,1 H),8.19(dd,J=5.7,2.6Hz,1 H),8.66(d,J=8.8Hz,1 H),10.51(s,1 H)。
化合物312：N-(2,4-二氟苯基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
將Et3N(0.19mL，1.35mmol)加入到DMF(1mL，12.92mmol)中的3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸(146mg，0.46mmol)、HATU(218mg，0.57mmol)2,4-二氟苯胺(119.8mg，0.92mmol)中並在65℃下攪拌過夜。將溶液直接裝到矽膠柱上並使用從10%直到100% EtOAc/庚烷的梯度藉由柱層析法純化。濃縮產物洗脫份，並且殘餘物在加入水時從甲醇(10mL)結晶。將白色晶體濾出並且在50℃下乾燥過夜，產生化合物312(105mg)。方法D：Rt：1.88min m/z：428.0(M-H)-精確質量：429.1。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在179.4℃下。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1 ppm 1.18(d,J=7.0Hz,3 H),3.81(s,3 H),3.91-4.03(m,1 H),7.07-7.14(m,1 H),7.31-7.39(m,1 H),7.54(d,J=4.6Hz,1 H),7.63-7.72(m,1 H),8.59(d,J=8.8Hz,1 H),9.69(s,1 H)。
化合物313：N-(3-氯-5-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
向3-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸(9g，40.99mmol)於DMF(150mL)中的溶液中加入HATU(31.17g，82.0mmol)和DIPEA(15.89g，123.0mmol)。
在室溫下攪拌反應10分鐘。加入NH4Cl(3.29g，61.5mmol)並且將混合物攪拌過夜。加入水並且用乙酸乙酯萃取混合物。收集有機 層，用鹽水洗滌，乾燥並蒸發。粗品經矽膠藉由柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化，產生3-氯-2-氟-5-硝基-苯甲醯胺(3g)。向3-氯-2-氟-5-硝基-苯甲醯胺(3g)於CH3CN(50mL)中的溶液中逐滴加入POCl3(6.86g，44.74mmol)。將混合物在80℃下攪拌過夜。蒸發該混合物並加入NaHCO3溶液以將pH調到7-8。加入CH2Cl2並且收集有機層，乾燥並蒸發，產生3-氯-2-氟-5-硝基-苯甲腈(1.6g)。在室溫下，用Pd/C(0.3g)作為催化劑，對3-氯-2-氟-5-硝基-苯甲腈(1.5g，7.48mmol)於乙酸乙酯(40mL)中的混合物進行氫化。吸收H2之後，濾出催化劑並蒸發濾液。粗化合物藉由高效液相層析法(柱：ADIKMA Diamonsil(2)C18，150 * 25 * 5μm，流速：35mL/min，流動相A：純化水(含0.5% HCl)，流動相B：CH3CN，梯度：53%-83%(%B))純化。加入NaHCO3溶液將pH調到8。收集所希望的洗脫份並在真空中蒸發溶劑，產生5-胺基-3-氯-2-氟-苯甲腈(253mg)。
使用5-胺基-3-氯-2-氟-苯甲腈代替2,4-二氟苯胺，與針對化合物312所描述類似地製備化合物313(118mg)。方法D：Rt：2.01min m/z：469.0(M-H)-精確質量：470.0。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在205.4℃下。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1 ppm 1.18(d,J=7.0Hz,3 H),3.81(s,3 H),3.92-4.04(m,1 H),7.58(d,J=4.4Hz,1 H),8.08(dd,J=5.1,2.6Hz,1 H),8.21(dd,J=6.7,2.5Hz,1 H),8.64(d,J=8.4Hz,1 H),10.40(s,1 H)。
化合物314：5-氯-N-(3-氰基-2,4-二氟-苯基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
將NCS(20.0mg，0.15mmol)加入到化合物181(與針對化合物181所描述類似地製備，但規模更大，68mg，0.15mmol)、乙腈(1mL，19.15mmol)、DMF(1mL)中，並攪拌過週末。再加入NCS(0.75當量)並將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物直接裝到矽膠柱上並使用從10%直到100% EtOAc/庚烷的梯度純化。濃縮產物洗脫份。將所獲得的殘餘物溶解於甲醇(5mL)中，並且產物在加入水時結晶。將白色粉末濾出並且在真空中在50℃下乾燥過夜，產生化合物314(9.6mg)。方法B：Rt：1.05min m/z：486.9(M-H)-精確質量：488.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1 ppm 1.22(d,J=7.0Hz,3 H),3.80(s,3 H),3.95-4.15(m,1 H),7.47(td,J=9.0,1.4Hz,1 H),8.03(td,J=8.9,6.2Hz,1 H),8.96(d,J=8.8Hz,1 H),10.22(s,1 H)。
化合物315：5-溴-N-(3-氰基-2,4-二氟-苯基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
將化合物181(與針對化合物181所描述類似地製備，但規模更大，221mg，0.486mmol)和NBS(129.9mg，0.73mmol)溶解於DMF(1.5mL)和乙腈(1.5mL)中並攪拌過夜。加入額外的NBS(50mg)並將混合物攪拌30分鐘。反應混合物使用從10%直到100% EtOAc/庚烷的梯度，在矽膠柱層析系統上直接經歷柱層析法。濃縮產物洗脫份。殘餘物在加入水時從甲醇(10mL)結晶。將白色晶體 濾出並且在真空中在50℃下乾燥過夜，產生化合物315(125mg)。方法D：Rt：1.93min m/z：533.0(M-H)-精確質量：534.0。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在197.6℃下。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ 1 ppm 1.22(d,J=7.0Hz,3 H),3.81(s,3 H),3.95-4.08(m,1 H),7.48(s,1 H),7.98-8.07(m,1 H),8.95(d,J=8.8Hz,1 H),10.28(s,1 H)。
化合物316：3-氰基-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-1,5-二甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
將3-氟-1,5-二甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸乙酯(211mg，0.59mmol)、氰化鉀(190.9mg，2.93mmol)、DMA(5mL，54.0mmol)、18-冠醚-6(156.6mg，0.59mmol)在165℃下加熱6小時並且進一步在150℃下加熱過夜。將反應混合物濃縮。將所獲得的殘餘物溶解于水/EtOAc(10/20mL)中。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並且濃縮。所獲得的殘餘物使用從10%直到100% EtOAc/庚烷的梯度藉由矽膠柱層析法純化。將產物洗脫份濃縮，得到呈澄清油狀的3-氰基-1,5-二甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸乙酯(27mg)，它被原樣使用。方法D：Rt：1.74min m/z：366.0(M-H)-精確質量：367.1。將雙(三甲基矽烷基)胺基鋰的甲苯溶液(0.296mL，1M，0.296mmol)加入到THF(2mL)中的3-氰基-1,5-二甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸乙酯(27mg，0.07mmol)和5-胺基-2-氟-苯甲腈(13.1mg， 0.10mmol)中並攪拌過夜。反應混合物用NH4Cl溶液(5mL)淬滅並且用鹽水(5mL)稀釋，接著用EtOAc(20mL)萃取。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並且濃縮。殘餘物溶解於DMF(1mL)中並使用從10%直到100% EtOAc/庚烷的梯度藉由矽膠柱層析法純化。濃縮產物洗脫份並將殘餘物溶解於甲醇(2mL)中。加入水直到結晶開始。將晶體濾出並且在真空中在50℃下乾燥，產生化合物316(8mg)。方法D：Rt：1.78min m/z：456.1(M-H)-精確質量：457.1。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ 1 ppm 1.20(d,J=6.8Hz,3 H),CH3與DMSO信號重疊，3.72(s,3 H),3.93-4.05(m,1 H),7.59(t,J=9.1Hz,1 H),7.94(ddd,J=9.1,4.8,2.8Hz,1 H),8.20(dd,J=5.7,2.6Hz,1 H),8.75(d,J=9.0Hz,1 H),11.16(s,1 H)。
化合物317：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[[(1R)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]胺磺醯基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺
在壓力管中，在80℃下將4-氯磺醯基-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(725mg，2.54mmol)、(2R)-3,3-二氟丁-2-胺鹽酸鹽(415.7mg)、NaHCO3(853mg，10.2mmol)、乙腈(10mL)及分子篩4A(3000mg)加熱18小時。將反應混合物過濾，並且用乙腈(2×10mL)洗滌過濾器上的固體。濃縮濾液。殘餘物(1g)使用從0%到100% EtOAc/庚烷的梯度經歷矽膠柱層析法。將產物洗脫份在真空中在50℃下濃縮，得到呈白色粉末狀的4-[[(1R)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]胺磺醯基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(882mg)。將4-[[(1R)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]胺磺醯基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(150mg，0.42mmol) 和5-胺基-2-氟苯甲腈(75.9mg，0.54mmol)溶解於THF(5mL)中。逐滴加入雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1.67mL，1M，1.67mmol)並且反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應混合物用飽和NH4Cl(水溶液；5mL)淬滅。去除有機層並且水層用CH2Cl2(2×5mL)萃取。將合併的有機層蒸發到乾燥，並且殘餘物藉由矽膠層析法(乙酸乙酯/庚烷0%到100%並且再用乙酸乙酯/庚烷0%到60%)純化。將所希望的洗脫份蒸發到乾燥，將所得殘餘物溶解於正在回流的異丙醇(7mL)中並用聲波處理，得到一種懸浮液。過濾白色固體並且用異丙醇(1mL)洗滌，得到呈灰白色粉末狀之化合物317(115mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1 ppm 1.07(d,J=6.8Hz,3 H),1.58(t,J=19.1Hz,3 H),3.45-3.61(m,1 H),3.81(s,3 H),7.48-7.54(m,1 H),7.54(t,J=9.2Hz,1 H),7.96(ddd,J=9.2,4.9,2.6Hz,1 H),8.04-8.37(m,1 H),8.17(dd,J=5.7,2.6Hz,1 H),10.32(br.s.,1 H)。方法B：Rt：0.98min m/z：431.1(M-H)-精確質量：432.1。
化合物318：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-4-[[(1S)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]胺磺醯基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺
使用(2S)-3,3-二氟丁-2-胺鹽酸鹽代替(2R)-3,3-二氟丁-2-胺鹽酸鹽，與針對化合物317所描述類似地製備化合物318(111mg)。方法B：Rt：0.98min m/z：431.1(M-H)-精確質量：432.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1 ppm1.07(d,J=6.8Hz,3 H),1.58(t,J=19.1Hz,3 H),3.48-3.61(m,1 H),3.82(s,3 H),7.52(d,J=4.6Hz,1 H),7.54(t,J=9.2Hz,1 H),7.96(ddd,J=9.2,4.9,2.9Hz,1 H),8.10 -8.28(m,1 H),8.17(dd,J=5.8,2.8Hz,1 H),10.34(br.s.,1 H)。差示掃描量熱法：以10℃/min從30℃到300℃：峰值在167.9℃下。
化合物319：N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)環丁基]胺磺醯基]吡咯-2-甲醯胺
將4-氯磺醯基-3-氟-1-甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(640mg，2.20mmol)、1-(三氟甲基)環丁-1-胺(1710mg，12.29mmol)、NaHCO3(553mg，6.58mmol)、乙腈(12.8mL，245.1mmol)及分子篩4A(250mg)的混合物攪拌並回流總計5天(2天之後，再加入4當量1-(三氟甲基)環丁-1-胺)。趁熱過濾反應混合物。濃縮濾液並且所獲得的殘餘物使用從10%到100% EtOAc/庚烷藉由柱層析法，藉由矽膠層析法純化。將產物洗脫份在真空中在50℃下濃縮，得到呈白色晶體狀的3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)環丁基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸乙酯(631mg)。方法D：Rt：1.90min m/z：371.3(M-H)-精確質量：372.1。將3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)環丁基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸乙酯(624mg，1.68mmol)、LiOH(120.4mg，5.03mmol)於THF(10mL)和水(經過蒸餾，10mL)中的溶液攪拌過夜。加入HCl(1M於H2O中)(5.03mL，1M，5.03mmol)並蒸餾出THF。將白色沈澱濾出並且在真空中在50℃下乾燥過夜，產生3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)環丁基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸(412mg)。方法D：Rt：1.04min m/z：343.0(M-H)-精確質量：344.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.82(quin,J=8.1Hz,2 H),2.26-2.35(m,2 H),2.39-2.48(m,2 H),3.82 (s,3 H),7.53(d,J=4.8Hz,1 H),8.67(s,1 H),13.12(br.s.,1 H)。將Et3N(0.23mL，1.62mmol)加入到3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)環丁基]胺磺醯基]吡咯-2-甲酸(186mg，0.54mmol)、HATU(257.mg，0.676mmol)及5-胺基-2-氟-苯甲腈(147.323mg，1.082mmol)於DMF(2mL)中的混合物中並且將該混合物在65℃下攪拌4小時。反應混合物使用從10%直到100% EtOAc/庚烷的梯度藉由矽膠柱層析法直接純化。將產物洗脫份在真空中濃縮，得到一份白色粉末，將其在真空中在50℃下乾燥過夜。將這一粉末溶解于溫甲醇(25mL)中並加入水，直到開始結晶。將白色晶體濾出並且在真空中在50℃下乾燥過夜，產生化合物319(157mg)。方法D：Rt：1.96min m/z：461.3(M-H)-精確質量：462.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.78-1.91(m,2 H),2.28-2.37(m,2 H),2.41-2.48(m,2 H),3.82(s,3 H),7.50-7.58(m,2 H),7.97(ddd,J=9.2,4.9,2.6Hz,1 H),8.17(dd,J=5.8,2.8Hz,1 H),8.71(s,1 H),10.36(s,1 H)。
生物學實例-具有化學式(ID)之化合物之抗HBV活性
使用一經過穩定轉染的細胞系HepG2.2.15來測量該抗HBV活性。這一細胞系被描述成分泌相對一致的高水平HBV病毒體粒子，已經證實，該等病毒體粒子會在黑猩猩中引起急性和慢性感染和疾病。
對於抗病毒，一式兩份，在96孔板中用連續地稀釋的化合物處理分析細胞兩次，持續三天。處理6天之後，藉由使用即時PCR以及HBV特異性引物集和探針對來自分泌的病毒體的純化的HBV DNA進行定量，以測定抗病毒活性。
還使用HepG2.117細胞系(一穩定的、可誘導地產生HBV之細胞系)測量抗HBV活性，該細胞系在不存在多西環素(Tet-off系統)情況下複製HBV。對於抗病毒分析，誘導HBV複製，隨後一式兩份， 在96孔板中用連續地稀釋的化合物進行處理。處理3天之後，藉由使用即時PCR以及HBV特異性引物集和探針對細胞內HBV DNA進行定量，以測定抗病毒活性。
該等化合物的細胞毒性是使用HepG2細胞進行測試的，將該等細胞在化合物存在下培養4天。該等細胞的活力是使用刃天青分析進行評估的。結果示於表1中。
表1

Claims (3)

  1. 一種化合物，其選自以下之群組： 或其藥學上可接受之鹽。
  2. 一種藥物組成物，其包括如申請專利範圍第1項所述之化合物和藥學上可接受的載體。
  3. 一種產品，其包含(a)如申請專利範圍第1項之化合物和(b)HBV抑制劑，作為一種組合製劑以在HBV感染的治療中同時、分別或依序使用。
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