JP2018118990A - スルファモイルピロールアミド誘導体およびb型肝炎を処置するための医薬品としてのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
amily)(ヘパドナウイルス科(Hepadnaviridae))に属し、エンベ
ロープを有する、部分的に二本鎖DNA(dsDNA)のウイルスである。そのゲノムは
4種類の重複するリーディングフレーム、即ち、プレコア/コア遺伝子と;ポリメラーゼ
遺伝子と;3種類のエンベロープタンパク質をコードするL、MおよびS遺伝子と;X遺
伝子とを含有する。
主細胞の核内で共有結合閉環状DNA(cccDNA)に変換され、ウイルスのmRNA
が転写される。カプシド形成後、コアタンパク質およびPolもコードするプレゲノムR
NA(pgRNA)は、逆転写のためのテンプレートとして機能し、これはヌクレオカプ
シド内で部分的dsDNAゲノム(rcDNA)を再生する。
る。HBVは、世界中でおよそ20億人に感染しており、そのうち、およそ3億5千万人
が慢性感染症を発症している。このウイルスはB型肝炎疾患を引き起こし、慢性感染症は
、極めて高い肝硬変および肝細胞癌発症リスクと相関がある。
のDNAは、血清中に高力価のDNAを有する慢性キャリアの唾液、涙液および尿中に検
出されている。
ーフェロンおよび以下の抗ウイルス剤、即ち、テノホビル、ラミブジン、アデホビル、エ
ンテカビルおよびテルビブジンに限定されている。
で、HBV阻害剤の1種として確認された(Weber et al.,Antivir
al Res.54:69−78)。
は、抗HBV活性を有するスルファモイル−アリールアミドのサブクラスに関する。20
13年6月26日に公開された国際公開第2013/096744号パンフレットは、抗
HBV活性を有する化合物に関する。
レットおよび同第2014/033176号パンフレットは、抗HBV活性を有する別の
化合物に関する。
、有効性の低さ、バイオアベイラビリティの低さ、および合成が困難なことがある。
(safety window)などのその他の利点を有するさらなるHBV阻害剤が求
められている。
[式中:
各Xは独立してCR7を表し、
Ra、RbおよびRcは、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、−CHF2、−CF2−
メチル、−CH2F、−CF3、−OCF3、−CN、C1〜C3アルキルおよびC3〜
C4シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Rdは水素またはフルオロであり、
R4は、水素、C1〜C3アルキルまたはC3〜C4シクロアルキルであり、
R5は水素であり、
R6は、C2〜C6アルキル、1個以上のフルオロで任意選択により置換されているC
1〜C4アルキル−R8、1個以上のフルオロで任意選択により置換されているC1〜C
4アルキル−R9、ならびにO、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される
1個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する3〜7員の単環式または多環式飽和環か
らなる群から選択され、このような3〜7員飽和環またはC2〜C6アルキルは、水素、
−OH、フルオロ、オキソ、R9、R10、およびR10で任意選択により置換されてい
るC1〜C4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上の置換基で、
任意選択により置換されており、
R7は、水素、−CN、フルオロ、クロロ、ブロモ、−CHF2、−CF2−メチル、
−CH2F、−CF3、メトキシで任意選択により置換されているC1〜C3アルキル、
C2〜C3アルケニルまたはC3〜C4シクロアルキルを表し、
R8は、O、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ
原子を任意選択により含有する3〜7員飽和環を表し、このような3〜7員飽和環は、R
10で任意選択により置換されている1個以上のC1〜C4アルキルで、任意選択により
置換されており、
R9は、C1〜C4アルキルオキシ、−SO2−メチル、−C(=O)−OR11また
は−C(=O)−N(R11)2を表し、
R10は、−CN、−OH、フルオロ、−CHF2、−CH2Fまたは−CF3を表し
、
R11は水素またはC1〜C3アルキルを表す]
の化合物であって、このような化合物が、
でもない化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容
される塩もしくは溶媒和物に関する。
関する。
たは処置に使用される、式(ID)の化合物にも関する。
る。
の医薬組成物、使用および併用を含む。
「C1〜xアルキル」および「C1〜Cxアルキル」という用語は互換的に使用するこ
とができる。
ドロカルビル基を指し、nは1〜3の範囲の数である。C1〜3アルキルが別の基に結合
している場合、それは式CnH2nを指す。C1〜3アルキル基は、1〜3個の炭素原子
、より好ましくは1〜2個の炭素原子を含む。C1〜3アルキルは、1〜3個の炭素原子
を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を全て含み、したがって、例えば、メチル、エチ
ル、n−プロピルおよびi−プロピルなどを含む。
た基、およびブチルなどの、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水
素基と定義される。
ルキルについて定義された基、およびペンチル、ヘキシル、2−メチルブチルなどの、1
〜6個の炭素原子または2〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基
と定義される。
重結合を有する2個または3個の炭素原子を含む炭化水素基を指し、したがって、例えば
、エテニル(ビニル)、1−プロペニルおよび2−プロペニルなどを含む。
式中、RcはC1〜3アルキルである)を有する基を指す。好適なC1〜3アルキルオキ
シの非限定的な例には、メチルオキシ(メトキシとも)、エチルオキシ(エトキシとも)
、プロピルオキシおよびイソプロピルオキシが含まれる。
個、4個、5個、6個または7個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素を意味し、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル(単環
式)、ならびに7個以下の炭素原子を有する2つ以上の飽和環の縮合環構造またはスピロ
環構造(多環式)の総称である。
で少なくとも1個の炭素原子が置き換えられるように、1個以上のヘテロ原子を含有して
もよい。例としては、オキセタン、テトラヒドロ−2H−ピラニル、ピペリジニル、テト
ラヒドロフラニル、モルホリニル、チオラン1,1−ジオキシド、およびピロリジニルが
挙げられる。3個または4個の炭素原子と1個の酸素原子とを有する飽和環状炭化水素が
好ましい。例として、オキセタンおよびテトラヒドロフラニルが挙げられる。
ことに留意されたい。例えば、化学名によっても化学構造によっても構造的に特定されて
いない場合、ピロリルは1H−ピロリルでも2H−ピロリルでもあり得る。
る。好ましいハロゲンは、ブロモ、フルオロまたはクロロである。
このような部分のどこであってもよいことにも留意すべきである。例えば、ピリジルには
、2−ピリジル、3−ピリジルおよび4−ピリジルが含まれ、ペンチルには、1−ペンチ
ル、2−ペンチルおよび3−ペンチルが含まれる。
ェニルが主構造に結合している結合に対して示される。パラR2の位置に関する一例、即
ち、主構造に結合している窒素(*)に対する位置を示す:
現れる場合、各定義は独立している。
学的に許容されるものである。しかし、薬学的に許容されない対イオンを有する塩も、例
えば、薬学的に許容される式(ID)の化合物の製造または精製に使用することができる
。薬学的に許容されるか否かにかかわらず、全ての塩が本発明の範囲に含まれる。
の形態は、適切な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化
水素酸;硫酸;ヘミ硫酸、硝酸;およびリン酸など;または有機酸、例えば、酢酸、アス
パラギン酸、ドデシル硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、プロパン酸、ヒドロ
キシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、
リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、p−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p−アミノサリチル酸、およ
びパモ酸などを用いて簡便に製造することができる。
することができる。
そのような形態の例には、例えば、水和物およびアルコラートなどがある。
)−NH−)基の互変異性体にはイミノアルコール(−C(OH)=N−)がある。互変
異性体は、本明細書に記載する構造式に明確に示されてはいなくても、本発明の範囲内に
含まれるものとする。
が有し得る、同じ原子が同じ結合順で結合してなるが、交換不可能な異なる3次元構造を
有する全ての可能な化合物と定義される。別段の言及または指示がない限り、化合物の化
学名は前記化合物が有し得る全ての可能な立体化学的異性形態の混合物を包含する。前記
混合物は、前記化合物の基本分子構造のジアステレオマーおよび/または鏡像異性体を全
て含有し得る。本発明の化合物の立体化学的異性形態は全て、純粋な形態であってもまた
は互いの混合物の形態であっても共に、本発明の範囲に包含されるものとする。
有する、前記化合物または中間体の他の鏡像異性体またはジアステレオマーの形態を実質
的に含まない異性体と定義される。特に、「立体異性として純粋な」という用語は、立体
異性体過剰率80%以上(即ち、1種の異性体が最低90%と他の可能な異性体が最高1
0%)から立体異性体過剰率100%(即ち、1種の異性体が100%で、他種の異性体
を全く含まない)以下の化合物または中間体、より特定的には、立体異性体過剰率90%
から100%以下、さらにより特定的には立体異性体過剰率94%から100%以下、最
も特定的には、立体異性体過剰率97%から100%以下の化合物または中間体に関する
。「鏡像異性として純粋な」および「ジアステレオマーとして純粋な」という用語も同様
に理解されるべきであるが、その場合、それらはそれぞれ、当該混合物の鏡像異性体過剰
率、ジアステレオマー過剰率に関するものとする。
することにより得ることができる。例えば、鏡像異性体は、光学活性な酸または塩基を用
いてそれらのジアステレオマー塩を選択的に結晶化することにより互いに分離することが
できる。光学活性な酸の例としては、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸
およびカンホスルホン酸(camphosulfonic acid)がある。あるいは
、鏡像異性体は、キラル固定相を用いたクロマトグラフ法により分離することができる。
前記純粋な立体化学的異性形態は、適切な出発原料の対応する純粋な立体化学的異性形態
から誘導することもできるが、但し、反応は立体特異的に起こるものとする。好ましくは
、特定の立体異性体が必要な場合、前記化合物は立体特異的な製造方法により合成される
であろう。これらの方法は、鏡像異性体として純粋な出発原料を使用するのが有利であろ
う。
に使用され得る適切な物理的分離方法としては、例えば、選択的結晶化およびクロマトグ
ラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーがある。
原子番号は同じであるが、質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、以下に限
定されるものではないが、水素の同位体には三重水素および重水素が含まれる。炭素の同
位体にはC−13およびC−14が含まれる。
の化合物」という用語もしくは「本化合物」、「本発明の化合物」または類似の用語を以
下で使用する場合は常に、一般式(ID)、(IA)、(IB)、(IC)、(I)、(
Ia)、(II)、(III)の化合物、これらの塩、立体異性形態およびラセミ混合物
または任意のサブグループを含むものとする。
[式中:
各Xは独立してCR7を表し、
Ra、RbおよびRcは、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、−CHF2、−CF2−
メチル、−CH2F、−CF3、−OCF3、−CN、C1〜C3アルキルおよびC3〜
C4シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Rdは水素またはフルオロであり、
R4は、水素、C1〜C3アルキルまたはC3〜C4シクロアルキルであり、
R5は水素であり、
R6は、C2〜C6アルキル、1個以上のフルオロで任意選択により置換されているC
1〜C4アルキル−R8、1個以上のフルオロで任意選択により置換されているC1〜C
4アルキル−R9、ならびにO、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される
1個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する3〜7員の単環式または多環式飽和環か
らなる群から選択され、このような3〜7員飽和環またはC2〜C6アルキルは、水素、
−OH、フルオロ、オキソ、R9、R10、およびR10で任意選択により置換されてい
るC1〜C4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上の置換基で、
任意選択により置換されており、
R7は、水素、−CN、フルオロ、クロロ、ブロモ、−CHF2、−CF2−メチル、
−CH2F、
−CF3、メトキシで任意選択により置換されているC1〜C3アルキル、C2〜C3
アルケニルまたはC3〜C4シクロアルキルを表し、
R8は、O、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ
原子を任意選択により含有する3〜7員飽和環を表し、このような3〜7員飽和環は、R
10で任意選択により置換されている1個以上のC1〜C4アルキルで、任意選択により
置換されており、
R9は、C1〜C4アルキルオキシ、−SO2−メチル、−C(=O)−OR11また
は−C(=O)−N(R11)2を表し、
R10は、−CN、−OH、フルオロ、−CHF2、−CH2Fまたは−CF3を表し
、
R11は水素またはC1〜C3アルキルを表す]
の化合物であって、このような化合物が、
でもない化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容
される塩もしくは溶媒和物に関する。
[式中:
各Xは独立してCR7を表し、
Ra、RbおよびRcは、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、−CHF2、−CF2−
メチル、−CH2F、−CF3、−OCF3、−CN、C1〜C3アルキルおよびC3〜
C4シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
R4は、水素、C1〜C3アルキルまたはC3〜C4シクロアルキルであり、
R5は水素であり、
R6は、C2〜C6アルキル、1個以上のフルオロで任意選択により置換されているC
1〜C4アルキル−R8、1個以上のフルオロで任意選択により置換されているC1〜C
4アルキル−R9、ならびにO、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される
1個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する3〜7員の単環式または多環式飽和環か
らなる群から選択され、このような3〜7員飽和環またはC2〜C6アルキルは、水素、
−OH、フルオロ、オキソ、R9、R10、およびR10で任意選択により置換されてい
るC1〜C4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上の置換基で、
任意選択により置換されており、
R7は、水素、−CN、フルオロ、クロロ、ブロモ、−CHF2、−CF2−メチル、
−CH2F、−CF3、C1〜C3アルキルまたはC3〜C4シクロアルキルを表し、
R8は、O、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ
原子を任意選択により含有する3〜7員飽和環を表し、このような3〜7員飽和環は、R
10で任意選択により置換されている1個以上のC1〜C4アルキルで、任意選択により
置換されており、
R9は、C1〜C4アルキルオキシ、−SO2−メチル、−C(=O)−OR11また
は−C(=O)−N(R11)2を表し、
R10は、−CN、−OH、フルオロ、−CHF2、−CH2Fまたは−CF3を表し
、
R11は水素またはC1〜C3アルキルを表す]
の化合物であって、このような化合物が、
でもない化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容
される塩もしくは溶媒和物に関する。
[式中:
XはCR7を表し、
Ra、RbおよびRcは、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、−CHF2、−CF2−
メチル、−CH2F、−CF3、−OCF3、−CN、C1〜C3アルキルおよびC3〜
C4シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
R4は、水素、C1〜C3アルキルまたはC3〜C4シクロアルキルであり、
R5は水素であり、
R6は、C2〜C6アルキル、1個以上のフルオロで任意選択により置換されているC
1〜C4アルキル−R8、1個以上のフルオロで任意選択により置換されているC1〜C
4アルキル−R9、ならびにO、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される
1個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する3〜7員の単環式または多環式飽和環か
らなる群から選択され、このような3〜7員飽和環またはC2〜C6アルキルは、水素、
−OH、フルオロ、オキソ、R9、R10、およびR10で任意選択により置換されてい
るC1〜C4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上の置換基で、
任意選択により置換されており、
R7は、水素、−CN、フルオロ、クロロ、ブロモ、−CHF2、−CF2−メチル、
−CH2F、
−CF3、C1〜C3アルキルまたはC3〜C4シクロアルキルを表し、
R8は、O、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ
原子を任意選択により含有する3〜7員飽和環を表し、このような3〜7員飽和環は、R
10で任意選択により置換されている1個以上のC1〜C4アルキルで、任意選択により
置換されており、
R9は、C1〜C4アルキルオキシ、−SO2−メチル、−C(=O)−OR11また
は−C(=O)−N(R11)2を表し、
R10は、−CN、−OH、フルオロ、−CHF2、−CH2Fまたは−CF3を表し
、
R11は水素またはC1〜C3アルキルを表す]
であって、このような化合物が、
でもない化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容
される塩もしくは溶媒和物に関する。
Ra、RbおよびRcが、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、−CHF2、−CF2−
メチル、−CH2F、−CF3、−OCF3、−CN、およびC1〜C3アルキルからな
る群から独立して選択され、
R4が水素またはメチルであり、
R5が水素であり、
R6が、C2〜C6アルキル、ならびにO、SおよびNからなる群からそれぞれ独立し
て選択される1個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する3〜7員飽和環からなる群
から選択され、このような3〜7員飽和環またはC2〜C6アルキルが、水素、−OH、
フルオロ、オキソ、R9、R10、およびR10で任意選択により置換されているC1〜
C4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上の置換基で、任意選択
により置換されており、
R7が、水素、−CN、フルオロ、クロロ、ブロモ、−CHF2、−CF2−メチル、
−CH2F、
−CF3またはメチルを表し、
R9が、C1〜C4アルキルオキシ、−SO2−メチル、−C(=O)−OR11また
は−C(=O)−N(R11)2を表し、
R10が、−CN、−OH、フルオロ、−CHF2、−CH2Fまたは−CF3を表し
、
R11が水素またはC1〜C3アルキルを表す、
本発明の化合物である。
化合物、または他の実施形態のいずれかに記載するそのいずれかのサブグループに関する
:
(a)R4は、C1〜C3アルキル、好ましくはメチルであり;R6は、1個以上のフ
ルオロで任意選択により置換されているC2〜C6アルキルからなる群から選択され;R
7は、水素、フルオロ、クロロまたはC1〜C3アルキル、好ましくは水素、フルオロ、
クロロまたはメチルを表す。
(b)Rbは水素またはフルオロである。
(c)RaおよびRcは、水素、フルオロ、クロロ、−CNおよびメチルからなる群か
ら独立して選択される。
(d)Rbは水素またはフルオロであり、RaおよびRcは、水素、フルオロ、クロロ
および−CNからなる群から独立して選択される。
(e)R6は、1個の酸素を任意選択により含有する3〜7員飽和環を含有し、より特
定すると、R6は、1個の酸素を含有する4員または5員飽和環であり、このような4員
または5員飽和環は、R10で任意選択により置換されているC1〜C4アルキルで、任
意選択により置換されている。
(f)R6は、1個以上のフルオロで任意選択により置換されている分岐鎖C3〜C6
アルキルを含むか、あるいはR6はC3〜C6シクロアルキルを含み、このようなC3〜
C6シクロアルキルは1個以上のフルオロで置換されている、または1個以上のフルオロ
で置換されたC1〜C4アルキルで置換されているか、あるいはR6はC3〜C6シクロ
アルキルを含み、このようなC3〜C6シクロアルキルは、1個以上のフルオロで任意選
択により置換されている、および/または1個以上のフルオロで任意選択により置換され
たC1〜C4アルキルで置換されている。
(g)R6は、1個以上のフルオロで任意選択により置換されている分岐鎖C3〜C6
アルキルを含むか、またはR6は、C3〜C6シクロアルキルを含み、ここで、このよう
なC3〜C6シクロアルキルは1個以上のフルオロで置換されているか、または1個以上
のフルオロで置換されたC1〜C4で置換されている。より特定すると、R6は、1個以
上のフルオロで置換されている分岐鎖C3〜C6アルキルである。
(h)R4は、C1〜C3アルキル、好ましくはメチルであり;R6は、1個以上のフ
ルオロで任意選択により置換されているC2〜C6アルキルからなる群から選択され;R
7は、水素、フルオロ、クロロまたはC1〜C3アルキル、好ましくは水素、フルオロ、
クロロまたはメチルを表す。
[式中:
各Xは独立してCR7を表し、
Ra、RbおよびRcは、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、−CHF2、−CF2−
メチル、−CH2F、−CF3、−OCF3、−CNおよびメチルからなる群から独立し
て選択され、
R4は水素またはC1〜C3アルキルであり、
R5は水素であり、
R6は、C2〜C6アルキル、1個以上のフルオロで任意選択により置換されているC
1〜C4アルキル−R8、1個以上のフルオロで任意選択により置換されているC1〜C
4アルキル−R9、ならびにO、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される
1個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する3〜7員の単環式または多環式飽和環か
らなる群から選択され、このような3〜7員飽和環またはC2〜C6アルキルは、水素、
−OH、フルオロ、オキソ、R9、R10、およびR10で任意選択により置換されてい
るC1〜C4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上の置換基で、
任意選択により置換されており、
R7は、水素、メチル、CN、フルオロまたはクロロを表し、
R8は、O、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ
原子を任意選択により含有する3〜7員飽和環を表し、このような3〜7員飽和環は、R
10で任意選択により置換されている1個以上のC1〜C4アルキルで、任意選択により
置換されており、
R9は、C1〜C4アルキルオキシ、−SO2−メチル、−C(=O)−OR11また
は−C(=O)−N(R11)2を表し、
R10は、−CN、−OH、フルオロ、−CHF2、−CH2Fまたは−CF3を表し
、
R11は水素またはC1〜C3アルキルを表す]
の化合物であって、このような化合物が、
でもない化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容
される塩もしくは溶媒和物に関する。
[式中:
各Xは独立してCR7を表し、
Ra、RbおよびRcは、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、−CHF2、−CF2−
メチル、−CH2F、−CF3、−OCF3、−CNおよびメチルからなる群から独立し
て選択され、
R4は水素またはC1〜C3アルキルであり、
R5は水素であり、
R6は、C2〜C6アルキル、1個以上のフルオロで任意選択により置換されているC
1〜C4アルキル−R8、1個以上のフルオロで任意選択により置換されているC1〜C
4アルキル−R9、ならびにO、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される
1個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する3〜7員の単環式または多環式飽和環か
らなる群から選択され、このような3〜7員飽和環またはC2〜C6アルキルは、水素、
−OH、フルオロ、オキソ、R9、R10、およびR10で任意選択により置換されてい
るC1〜C4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上の置換基で、
任意選択により置換されており、
R7は、水素、メチル、フルオロまたはクロロを表し、
R8は、O、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ
原子を任意選択により含有する3〜7員飽和環を表し、このような3〜7員飽和環は、R
10で任意選択により置換されている1個以上のC1〜C4アルキルで、任意選択により
置換されており、
R9は、C1〜C4アルキルオキシ、−SO2−メチル、−C(=O)−OR11また
は−C(=O)−N(R11)2を表し、
R10は、−CN、−OH、フルオロ、−CHF2、−CH2Fまたは−CF3を表し
、
R11は水素またはC1〜C3アルキルを表す]
の化合物であって、このような化合物が、
でもない化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容
される塩もしくは溶媒和物に関する。
各Xは独立してCR7を表し、
Ra、RbおよびRCは、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、−CHF2、−CF2−
メチル、−CH2F、−CF3、−OCF3、−CNおよびメチルからなる群から独立し
て選択され、
R4は水素またはC1〜C3アルキルであり、
R5は水素であり、
R6は、C2〜C6アルキル、1個以上のフルオロで任意選択により置換されているC
1〜C4アルキル−R8、1個以上のフルオロで任意選択により置換されているC1〜C
4アルキル−R9、ならびにO、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される
1個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する3〜7員の単環式または多環式飽和環か
らなる群から選択され、このような3〜7員飽和環またはC2〜C6アルキルは、水素、
−OH、フルオロ、オキソ、R9、R10、およびR10で任意選択により置換されてい
るC1〜C4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上の置換基で、
任意選択により置換されており、
R7は、水素、メチル、フルオロまたはクロロを表し、
R8は、O、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ
原子を任意選択により含有する3〜7員飽和環を表し、このような3〜7員飽和環は、R
10で任意選択により置換されている1個以上のC1〜C4アルキルで、任意選択により
置換されており、
R9は、C1〜C4アルキルオキシ、−SO2−メチル、−C(=O)−OR11また
は−C(=O)−N(R11)2を表し、
R10は、−CN、−OH、フルオロ、−CHF2、−CH2Fまたは−CF3を表し
、
R11は水素またはC1〜C3アルキルを表す]
の化合物であって、
このような化合物が、
でもない化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容
される塩もしくは溶媒和物に関する。
RaおよびRcが、水素、フルオロ、クロロ、−CNおよびメチルからなる群から独立し
て選択される、本発明による化合物が記載される。Rbは水素またはフルオロであり、R
aおよびRcは、水素、フルオロ、クロロおよび−CNからなる群から独立して選択され
るのが好ましい。
で任意選択により置換されているC1〜C4アルキル−R8、1個以上のフルオロで任意
選択により置換されているC1〜C4アルキル−R9、ならびにO、SおよびNからなる
群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する3〜
7員飽和環からなる群から選択され、このような3〜7員飽和環またはC2〜C6アルキ
ルは、水素、−OH、フルオロ、オキソ、R9、R10、およびR10で任意選択により
置換されているC1〜C4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上
の置換基で、任意選択により置換されている。さらなる実施形態では、R6は、1個の酸
素を任意選択により含有する3〜7員飽和環を含有し、より特定すると、R6は、1個の
酸素を含有する5員飽和環であり、このような5員飽和環は、R10で任意選択により置
換されたC1〜C4アルキルで、任意選択により置換されている。
されている分岐鎖C3〜C6アルキルを含むか、またはR6は、C3〜C6シクロアルキ
ルを含み、ここで、このようなC3〜C6シクロアルキルは1個以上のフルオロで置換さ
れているか、または1個以上のフルオロで置換されたC1〜C4で置換されている。より
特定すると、R6は、1個以上のフルオロで置換されている分岐鎖C3〜C6アルキルで
ある。
[式中:
各Xは独立してCR7を表し、
R2は、水素、CN、クロロまたはフルオロであり、
R1およびR3は、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、−CHF2、−CH2F、−C
F3、−OCF3、−CNおよびメチルからなる群から独立して選択され、R1およびR
3のうち1つがクロロまたは−OCF3である場合、R1、R2およびR3のうち最大で
1つが水素であり、
R4は水素またはC1〜C3アルキルであり、
R5は水素であり、
R6は、C2〜C6アルキル、1個以上のフルオロで任意選択により置換されているC
1〜C4アルキル−R8、1個以上のフルオロで任意選択により置換されているC1〜C
4アルキル−R9、ならびにO、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される
1個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する3〜7員飽和環からなる群から選択され
、このような3〜7員飽和環または−C2〜C6アルキルは、水素、−OH、フルオロ、
オキソ、およびR10で任意選択により置換されているC1〜C4アルキルからなる群か
らそれぞれ独立して選択される1個以上の置換基で、任意選択により置換されており、
R7は、水素、メチル、フルオロまたはクロロを表し、
R8は、O、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ
原子を任意選択により含有する3〜7員飽和環を表し、このような3〜7員飽和環は、R
10で任意選択により置換されている1個以上のC1〜C4アルキルで、任意選択により
置換されており、
R9は、C1〜C4アルキルオキシ、−SO2−メチル、−C(=O)−OR11また
は−C(=O)−N(R11)2を表し、
R10は、−CN、−OH、フルオロ、−CHF2、−CH2Fまたは−CF3を表し
、
R11は水素またはC1〜C3アルキルを表す]
の化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される
塩もしくは溶媒和物を提供する。
各Xは独立してCR7を表し、
R2は、水素、CNまたはフルオロであり、
R1およびR3は、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、−CHF2、−CH2F、−C
F3、−CNおよびメチルからなる群から独立して選択され、R1およびR3のうち1つ
がクロロである場合、R1、R2およびR3のうち最大で1つが水素であり、
R4は水素またはC1〜C3アルキルであり、
R5は水素であり、
R6は、C2〜C6アルキル、C1〜C4アルキル−R8、C1〜C4アルキル−R9
、ならびにO、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ
原子を任意選択により含有する3〜7員飽和環からなる群から選択され、このような3〜
7員飽和環または−C2〜C6アルキルは、水素、−OH、フルオロ、オキソ、およびR
10で任意選択により置換されているC1〜C4アルキルからなる群からそれぞれ独立し
て選択される1個以上の置換基で、任意選択により置換されており、
R7は、水素、メチル、フルオロまたはクロロを表し、
R8は、O、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ
原子を任意選択により含有する3〜7員飽和環を表し、このような3〜7員飽和環は、R
10で任意選択により置換されている1個以上のC1〜C4アルキルで、任意選択により
置換されており、
R9は、−C(=O)−OR11または−C(=O)−N(R11)2を表し、
R10は、−CN、−OH、フルオロ、−CHF2、−CH2Fまたは−CF3を表し
、
R11は水素またはC1〜C3アルキルを表す]
の化合物が開示される。
各Xは独立してCR7を表し、
R2は水素またはフルオロであり、
R1およびR3は、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、CHF2、CH2F、CF3お
よびメチルからなる群から独立して選択され、R1、R2およびR3のうち最大で1つが
水素であり、
R4は水素またはメチルであり、
R5は水素であり、
R6は、C2〜C6アルキル、C1〜C3アルキル−R8、ならびにO、SおよびNか
らなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ原子を任意選択により含有す
る3〜7員飽和環からなる群から選択され、このような3〜7員飽和環またはC2〜C6
アルキルは、水素、OH、フルオロおよびC1〜C4アルキルからなる群からそれぞれ独
立して選択される1個以上の置換基で、任意選択により置換されており、
R7は、水素、メチル、フルオロまたはクロロを表し、
R8は、O、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ
原子を任意選択により含有する3〜7員飽和環を表す]
の化合物が開示される。
[式中:
R2は、水素、CNまたはフルオロであり、
R1およびR3は、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、−CHF2、−CH2F、−C
F3、−CNおよびメチルからなる群から独立して選択され、
R1およびR3のうち1つがクロロである場合、R1、R2およびR3のうち最大で1つ
が水素であり、
R4は水素またはC1〜C3アルキルであり、
R5は水素であり、
R6は、C2〜C6アルキル、C1〜C4アルキル−R8、C1〜C4アルキル−R9
、ならびにO、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ
原子を任意選択により含有する3〜7員飽和環からなる群から選択され、このような3〜
7員飽和環または−C2〜C6アルキルは、水素、−OH、フルオロ、オキソ、およびR
10で任意選択により置換されているC1〜C4アルキルからなる群からそれぞれ独立し
て選択される1個以上の置換基で、任意選択により置換されており、
R7は、水素、メチル、フルオロまたはクロロを表し、
R8は、O、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ
原子を任意選択により含有する3〜7員飽和環を表し、このような3〜7員飽和環は、R
10で任意選択により置換されている1個以上のC1〜C4アルキルで、任意選択により
置換されており、
R9は、−C(=O)−OR11または−C(=O)−N(R11)2を表し、
R10は、−CN、−OH、フルオロ、−CHF2、−CH2Fまたは−CF3を表し
、
R11は水素またはC1〜C3アルキルを表す]
の化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される
塩もしくは溶媒和物を提供する。
R2は水素またはフルオロであり、
R1およびR3は、水素、フルオロ、CHF2、CH2F、CF3およびメチルからな
る群から独立して選択され、R1、R2およびR3のうち最大で1つが水素であり、
R4は水素またはメチルであり、
R5は水素であり、
R6は、C2〜C6アルキル、ならびにO、SおよびNからなる群からそれぞれ独立し
て選択される1個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する3〜7員飽和環からなる群
から選択され、このような3〜7員飽和環またはC1〜C6アルキルは、水素、OHおよ
びC1〜C4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上の置換基で、
任意選択により置換されている]
の化合物が開示される。
で表される。
で表される。
R2は、水素、CNまたはフルオロであり、
R1は、フルオロ、ブロモ、クロロ、−CHF2、−CH2F、−CF3、−CNおよ
びメチルからなる群から独立して選択され、R1がクロロである場合、R2は水素ではな
く、
R4は水素またはC1〜C3アルキルであり、
R5は水素であり、
R6は、C2〜C6アルキル、C1〜C4アルキル−R8、C1〜C4アルキル−R9
、ならびにO、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ
原子を任意選択により含有する3〜7員飽和環からなる群から選択され、このような3〜
7員飽和環または−C2〜C6アルキルは、水素、−OH、フルオロ、オキソ、およびR
10で任意選択により置換されているC1〜C4アルキルからなる群からそれぞれ独立し
て選択される1個以上の置換基で、任意選択により置換されており、
R7は、水素、メチル、フルオロまたはクロロを表し、
R8は、O、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ
原子を任意選択により含有する3〜7員飽和環を表し、このような3〜7員飽和環は、R
10で任意選択により置換されている1個以上のC1〜C4アルキルで、任意選択により
置換されており、
R9は、−C(=O)−OR11または−C(=O)−N(R11)2を表し、
R10は、−CN、−OH、フルオロ、−CHF2、−CH2Fまたは−CF3を表し
、
R11は水素またはC1〜C3アルキルを表す。
ロもしくはメチルかのいずれかから選択される、本発明の化合物が開示される。別の実施
形態では、R1はフルオロまたはメチルから選択され、R1およびR3のうち少なくとも
1つはフルオロである。さらに別の実施形態では、R1はフルオロまたはメチルから選択
され、R1およびR3のうち少なくとも1つはフルオロであり、他方のR1またはR3は
、メチル、フルオロ、CHF2、CH2F、CF3およびメチルから選択される。
ましくはブロモ、フルオロまたはクロロであり、より一層好ましくはフルオロまたはクロ
ロである。さらなる実施形態では、R1、R2およびR3の各々はハロゲンであり、好ま
しくはブロモ、フルオロまたはクロロであり、より一層好ましくはフルオロまたはクロロ
である。
の化合物が開示される。
を含有する、好ましくは、R6が、1個の酸素を含有する5員飽和環である、本発明の化
合物が開示される。
を含む、本発明の化合物が開示される。さらに、R6が、1個以上のフルオロで置換され
ている分岐鎖C3〜C6アルキルを含むか、またはR6が、C3〜C6シクロアルキルを
含み、ここで、このようなC3〜C6シクロアルキルは1個以上のフルオロで置換されて
いるか、または1個以上のフルオロで置換されたC1〜C4で置換されている、本発明の
化合物が開示される。
合物が開示される。水素置換基をもたない炭素は、−N−SO2〜部分の窒素に直接結合
しているのが好ましい。
はその立体異性体もしくは互変異性体であり、その活性を表1に示す。
D)の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。これに関する予
防有効量とは、感染するリスクがある対象におけるHBV感染の予防に十分な量である。
これに関する治療有効量とは、感染した対象におけるHBV感染の安定化、HBV感染の
低減、またはHBV感染の根絶に十分な量である。さらに別の態様では、本発明は、本明
細書に記載の医薬組成物の製造方法に関し、本方法は、薬学的に許容される担体を、治療
有効量または予防有効量の本明細書に記載の式(ID)の化合物と均質混合することを含
む。
医薬形態に製剤化することができる。適切な組成物として、全身投与薬物について通常使
用される全ての組成物を挙げてもよい。本発明の医薬組成物を製造するには、活性成分と
して、特定の化合物の有効量を、任意選択により付加塩形態で、薬学的に許容される担体
と組み合わせて均質な混合物とする。この担体は、投与に所望される製剤の形態に応じて
、多種多様な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、特に、経口投与、経直腸投与、経
皮投与、または非経口注射による投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、
組成物を経口剤形に製造する際、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および溶液剤
などの経口液体製剤の場合には、例えば水、グリコール類、油、およびアルコールなどの
通常の医薬媒体のいずれかを使用してもよく、または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤
の場合には、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤などの固体担体を
使用してもよい。錠剤およびカプセル剤は、投与が容易であるため、最も有利な経口単位
剤形となり、その場合、固体医薬担体が使用される。非経口組成物では、担体は、通常、
少なくとも大部分が滅菌水を含むことになるが、他の成分、例えば溶解性を補助する成分
を含んでもよい。例えば、担体が生理食塩水溶液、ブドウ糖溶液、または生理食塩水とブ
ドウ糖溶液との混合物を含む注射用溶液剤を製造してもよい。注射用懸濁剤も製造するこ
とができ、その場合、適切な液体担体、および懸濁化剤などを使用することができる。使
用直前に液状の製剤に変換されるように意図された固体状の製剤も含まれる。経皮投与に
好適な組成物では、担体は、任意の性質の好適な添加剤が少量配合されていてもよい浸透
促進剤および/または好適な湿潤剤を含んでもよく、これらの添加剤は、皮膚に著しい悪
影響を及ぼすものではない。本発明の化合物は、当技術分野で既知の任意の送達システム
を使用して、経口吸入または通気法により、溶液剤、懸濁剤または乾燥散剤の形態で投与
することもできる。
ることが特に有利である。本明細書で使用する単位剤形とは、単位投与量として好適な物
理的に個別の単位を指し、各単位は、所望の治療効果が得られるように計算された所定量
の活性成分を、必要な医薬担体と共に含有する。このような単位剤形の例として、錠剤(
分割錠またはコーティング錠を含む)、カプセル剤、丸剤、坐剤、散剤小包、オブラート
剤、および注射用の溶液剤または懸濁剤など、ならびにそれらを複数に分割したものがあ
る。
またはHBV関連疾患の処置および予防に使用することができる。HBV関連疾患には進
行性肝線維症、炎症および壊死が含まれ、これらは肝硬変、末期肝疾患および肝細胞癌に
進行する。
特性を有するため、HBV複製サイクルの阻害に、特にHBVに感染した温血動物、特に
ヒトの処置、およびHBV感染の予防に有用である。本発明はさらに、HBVに感染した
、またはHBVに感染するリスクがある温血動物、特にヒトを処置する方法に関し、前記
方法は治療有効量の式(ID)の化合物の投与を含む。
処置または予防する医薬として使用することができる。前記医薬としての使用または処置
方法は、HBVに感染した対象またはHBV易感染性の対象に、HBV感染に伴う症状を
抑制するのに有効な量またはHBV感染を予防するのに有効な量を全身投与することを含
む。
関する。
.01〜約30mg/kg体重であると考えられる。必要な用量を2、3、または4以上
の部分用量として、1日を通して適切な間隔で投与することが適切な場合がある。前記部
分用量は、例えば、単位剤形当たり約1〜約500mg、または約1〜約300mg、ま
たは約1〜約100mg、または約2〜約50mgの活性成分を含有する単位剤形として
製剤化されてもよい。
の抗HBV剤との併用にも関する。「併用」という用語は、HBV感染の処置において同
時に、別々に、または順次使用される併用剤として、(a)上記の式(ID)の化合物と
、(b)HBV感染を処置することができる他の少なくとも1種の化合物(本明細書では
抗HBV剤と称される)とを含有する製品またはキットに関連し得る。一実施形態では、
本発明は、式(ID)の化合物またはその任意のサブグループと少なくとも1種の抗HB
V剤との併用に関する。特定の実施形態では、本発明は、式(ID)の化合物またはその
任意のサブグループと少なくとも2種の抗HBV剤との併用に関する。特定の実施形態で
は、本発明は、式(ID)の化合物またはその任意のサブグループと少なくとも3種の抗
HBV剤との併用に関する。特定の実施形態では、本発明は、式(ID)の化合物または
その任意のサブグループと少なくとも4種の抗HBV剤との併用に関する。
も含む。免疫調節剤の例として、インターフェロン−α(IFN−α)、ペグインターフ
ェロン−α、またはToll様受容体7および/または8アゴニストなどの自然免疫系の
賦活剤がある。本発明の一実施形態は、本明細書に記載の式(ID)の化合物またはその
任意のサブグループと、免疫調節性化合物、より特定するとToll様受容体7および/
または8アゴニストとの併用に関する。
ル、またはこれらの組合せなどの以前から知られている抗HBV剤と、式(ID)の化合
物またはその任意のサブグループとの併用を、併用治療における医薬として使用すること
ができる。
この一般的な合成の項に記載される置換基には、当業者に過度の負担をかけることなく
本発明の任意の置換基に変換するのに好適な任意の置換基または反応種が含まれるものと
する。
般式(IA)の化合物の合成をスキーム1a、2aに記載する。また同様に、一般式ID
の化合物の合成をスキーム1bおよびスキーム2bに記載する。例えばアニリン(V)を
化合物(IV)のトルエン中還流溶液にゆっくりと添加することによって、一般式(IV
)のカルボン酸塩化物(例えば化合物2について記載する合成に従って製造される)を、
一般式(V)のアニリンと選択的に反応させて、化合物(VI)を得ることができる。例
えば、アセトニトリルのような溶媒中で炭酸水素ナトリウムのような無機塩基の存在下に
て、または化合物の実験的合成の説明においてさらに例示するように、化合物(VI)の
残存するスルホン酸塩化物官能基を一般式(VII)のアミンとさらに反応させると、一
般式(I)の化合物が得られる。
この場合、スルホン酸塩化物(VIII)(例えば化合物2について記載する合成に従っ
て製造される)を、例えばCH2Cl2のような有機溶媒中でトリエチルアミンまたはD
IPEAのような有機塩基の存在下にて、一般式(VII)のアミンと反応させる。形成
された化合物(IX)を、例えばHATUのような活性化剤およびトリエチルアミンまた
はDIPEAのような有機塩基の存在下で、一般式(V)のアニリンと結合させる。
である。例えばアセトニトリルのような有機溶媒中で、例えばトリエチルアミンまたはD
IPEAのような有機塩基、または例えば炭酸水素ナトリウムのような無機塩基の存在下
にて、XをアミンVIIと反応させると一般式XIの化合物が得られ、次いで、例えばT
HF/H2O中LiOHでエステルを加水分解し、次いで酸性化することによって、一般
式IXの化合物が得られる。
って、一般式IVの化合物に変換することができる。
ており、実験の項でさらに例示している。カルボン酸エステルXIIまたはカルボン酸X
IIIを、例えばクロロスルホン酸で、例えば0℃にて処理することによりクロロスルホ
ン化し、必要に応じて次に水で反応停止することによって、それぞれ一般式XまたはVI
IIの化合物を得ることができる。あるいは、化合物XIIはクロロスルホン酸で処理す
ることができ、例えば化合物XIIをCH2Cl2中1〜1.2当量のクロロスルホン酸
で処理することによってスルホン酸誘導体が得られ、得られたスルホン酸誘導体を、例え
ばSOCl2で80℃にて処理することによってスルホニルクロリド化合物Xに変換する
ことができる。
。一般式XIの化合物は、例えばリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのような塩基
の存在下にて、例えばTHFのような溶媒中で、一般式Vaの化合物と結合させて、一般
式(IA)の化合物を形成することができる。同様に、一般式IDの化合物はスキーム5
aに記載のとおりに製造することができる。
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)測定は、各方法に記載したLCポンプ、ダイ
オードアレイ検出器(DAD)またはUV検出器およびカラムを使用して行った。必要に
応じて、その他の検出器も含めた(下の方法の表を参照)。
の公称モノアイソトピック分子量(MW)の測定を可能にするイオンを得るために、調整
パラメーター(例えば、走査範囲、データ収集時間(dwell time)など)を設
定することは、当業者の知識の範囲内である。適切なソフトウェアを用いてデータ取得を
行った。
されていなければ、報告された分子イオンは、[M+H]+(プロトン化分子)および/
または[M−H]−(脱プロトン化分子)に相当する。化合物が直接イオン化できなかっ
た場合、付加物の種類を記載する(即ち、[M+NH4]+、[M+HCOO]−など)
。得られた結果には全て、使用した方法に通常関連する実験による不確かさが伴った。
意味し、「RT」は室温を意味し、「BEH」は架橋エチルシロキサン/シリカハイブリ
ッドを意味し、「DAD」はダイオードアレイ検出器を意味し、「HSS」は高強度シリ
カを意味し、「Q−Tof」は四重極飛行時間型質量分析計を意味し、「CLND」は化
学発光窒素検出器を意味し、「ELSD」は蒸発光走査検出器(Evaporative
Light Scanning Detector)を意味する。
(流速はmL/分で表し;カラム温度(T)は℃で表し;分析時間は分で表す)。
化合物1:N−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−4−(イソプロピルスルファ
モイル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド
ジクロロメタン(43mL)中、4−(イソプロピルスルファモイル)−1H−ピロー
ル−2−カルボン酸(857mg、3.69mmol)と、4−フルオロ−3−メチルア
ニリン(461.8mg、369mmol)と、COMU((1−シアノ−2−エトキシ
−2−オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキ
サフルオロホスファート;CAS番号1075198−30−9;1738mg、4.0
6mmol)と、トリエチルアミン(2.0mL、4.06mmol)とを3時間撹拌し
た。反応混合物を1M HCl(50mL)で処理した。沈殿物を濾別し、熱アセトニト
リル(50mL)から再結晶化させた。この固体を濾過し、終夜真空乾燥して、ベージュ
色の粉末(58mg)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm
1.00(d,J=6.4Hz,6H),2.23(d,J=1.5Hz,3H),3
.20−3.31(m,1H),7.05−7.20(m,2H),7.31−7.34
(m,1H),7.34−7.38(m,1H),7.54−7.60(m,1H),7
.62(dd,J=7.2,2.3Hz,1H),10.01(s,1H),12.33
(br.s.,1H)。方法A;Rt:1.51分 m/z:338.0(M−H)−
精密質量:339.1。
モイル)−1−メチル−ピロール−2−カルボキサミド
4−(イソプロピルスルファモイル)−1−メチル−ピロール−2−カルボン酸(en
amineの製品、EN300−30498、954mg、3.87mmol)と、4−
フルオロ−3−メチルアニリン(485mg、3.87mmol)と、COMU(182
5mg、4.261mmol)と、トリエチルアミン(2.15mL、4.26mmol
)とのジクロロメタン(50mL)中混合物を3時間撹拌した。反応混合物を1M HC
l(50mL)、水およびNaHCO3溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し
、濃縮した。得られた残留物を分取HPLC(固定相:RP Vydac Denali
C18−10μm、200g、5cm)、移動相:NH4HCO3の0.25%水溶液
、CH3CN)により精製した。生成物画分を濃縮して白色の粉末を得、これを50℃で
終夜真空乾燥した(30mg)。方法A;Rt:1.73分 m/z:354.0(M+
H)+ 精密質量:353.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δpp
m 1.02(d,J=6.6Hz,6H),2.23(d,J=1.8Hz,3H),
3.21−3.30(m,1H),3.91(s,3H),7.09(t,J=9.2H
z,1H),7.17(d,J=6.8Hz,1H),7.30(d,J=2.0Hz,
1H),7.45−7.57(m,2H),7.64(dd,J=7.0,2.4Hz,
1H),10.01(s,1H)。
4−フルオロ−3−メチル−フェニル)カルバモイル]−1−メチル−ピロール−3−ス
ルホニルクロリドの合成
1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(5520mg、44.1mmol)を
、氷浴でクロロスルホン酸(25mL)に少しずつ溶解した。この混合物を70分間撹拌
した。この混合物を氷/水(200mL)に滴加し、5分間撹拌した。沈殿物を濾過し、
水ですすぎ、50℃で終夜真空乾燥して、4−クロロスルホニル−1−メチル−ピロール
−2−カルボン酸を粉末として得た(5632mg)。塩化オキサリル(22.4g、1
76.8mmol)を、CH2Cl2(200mL)中、4−クロロスルホニル−1−メ
チル−ピロール−2−カルボン酸(上記のとおりに取得、7.9g、35.37mmol
)とDMF(0.14mL)とに少しずつ添加し、この混合物を室温で週末の間撹拌した
。反応混合物を濃縮して、4−クロロスルホニル−1−メチル−ピロール−2−カルボニ
ルクロリドを褐色の固体(8.6g)として得、これをそのまま使用した。4−フルオロ
−3−メチル−アニリン(2049mg、16.37mmol)をトルエン(20mL)
に溶解し、4−クロロスルホニル−1−メチル−ピロール−2−カルボニルクロリド(3
963mg、16.37mmol)のトルエン(200mL)中溶液に、還流しながら滴
加した。反応混合物を1時間還流し、終夜室温まで冷却した。形成された沈殿物を濾過し
、50℃で真空乾燥して、5−[(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)カルバモイル
]−1−メチル−ピロール−3−スルホニルクロリド(3.14g)を粉末として得た。
方法A;Rt:1.96分 m/z:328.9(M−H)− 精密質量:330.0。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 2.29(d,J=1.8
Hz,3H),4.05(s,3H),7.00(t,J=9.0Hz,1H),7.1
5(d,J=1.8Hz,1H),7.27−7.32(m,1H),7.42(dd,
J=6.6,2.6Hz,1H),7.50(d,J=1.8Hz,1H),7.63(
br.s.,1H)。
ロキシ−1−メチル−エチル]スルファモイル]−1−メチル−ピロール−2−カルボキ
サミド
ジクロロメタン(25mL)に溶解したD−アラニノール(696mg、9.08mm
ol)とDIPEA(1.3mL、7.57mmol)との混合物を、5−[(4−フル
オロ−3−メチル−フェニル)カルバモイル]−1−メチル−ピロール−3−スルホニル
クロリド(2250mg)の溶液に添加した。反応混合物を15分間撹拌した。さらにD
−アラニノール(1.5eq)とDIPEA(2eq)とを添加し、反応混合物をさらに
15分間撹拌した。反応混合物を1M HCl(3×)、水およびNaHCO3溶液で洗
浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、シリカの
カラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中10〜100%EtOAcの勾配を使用し
て精製した。生成物画分を濃縮し、得られた残留物を、ヘプタンをゆっくりと添加するこ
とによって温EtOAc(50mL)から結晶化させた。化合物3を白色の結晶として濾
別し、50℃で真空乾燥した(342mg)。方法A;Rt:1.47分 m/z:37
0.2(M+H)+ 精密質量:369.1。1H NMR(400MHz,DMSO−
d6)δppm 0.98(d,J=6.2Hz,3H),2.23(d,J=1.5H
z,3H),3.07−3.18(m,2H),3.32−3.39(m,1H),3.
91(s,3H),4.65(t,J=5.5Hz,1H),7.03−7.15(m,
2H),7.30(d,J=1.8Hz,1H),7.47−7.57(m,2H),7
.64(dd,J=7.0,2.4Hz,1H),10.02(s,1H)。
)−テトラヒドロフラン−3−イル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキサミド
(S)−テトラヒドロ−3−フリルアミンp−トルエンスルホン酸塩(822mg、3
.17mmol)とDIPEA(1.09mL、6.34mmol)とのジクロロメタン
(25mL)中混合物を、5−[(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)カルバモイル
]−1−メチル−ピロール−3−スルホニルクロリド(785mg)のジクロロメタン(
50mL)中溶液に添加し、終夜撹拌した。反応混合物を1M HCl(3×)、水およ
びNaHCO3溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留
物を、シリカのカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中10〜100%EtOAc
の勾配を使用して精製した。生成物画分を濃縮して、化合物4をベージュ色の固体として
得、これを50℃で終夜真空乾燥した(696mg)。方法A;Rt:1.57分 m/
z:382.0(M+H)+ 精密質量:381.1。1H NMR(400MHz,D
MSO−d6)δppm 1.66−1.77(m,1H),1.91−2.04(m,
1H),2.23(d,J=1.5Hz,3H),3.39−3.47(m,1H),3
.61(td,J=8.0,5.9Hz,1H),3.66−3.76(m,3H),3
.92(s,3H),7.09(t,J=9.1Hz,1H),7.31(d,J=2.
0Hz,1H),7.47−7.59(m,3H),7.64(dd,J=7.2,2.
3Hz,1H),10.03(s,1H)。
チルオキセタン−3−イル)スルファモイル]ピロール−2−カルボキサミド
3−メチル−3−オキセタンアミン塩酸塩(1:1)(391.5mg、3.17mm
ol)とDIPEA(1.09mL、6.34mmol)とのジクロロメタン(25mL
)中混合物を、5−[(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)カルバモイル]−1−メ
チル−ピロール−3−スルホニルクロリド(785mg)のジクロロメタン(50mL)
中溶液に添加し、終夜撹拌した。反応混合物を1M HCl(3×)、水およびNaHC
O3溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物
を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中10〜100%EtOAc
の勾配を使用して精製した。生成物画分を濃縮して、化合物5をベージュ色の固体として
得、これを50℃で終夜真空乾燥した(584mg)。方法A;Rt:1.57分 m/
z:399.2(M+NH4)+ 精密質量:381.1。1H NMR(400MHz
,DMSO−d6)δppm 1.55(s,3H),2.23(d,J=1.5Hz,
3H),3.91(s,3H),4.13(d,J=6.0Hz,2H),4.60(d
,J=6.0Hz,2H),7.09(t,J=9.1Hz,1H),7.32(d,J
=2.0Hz,1H),7.48−7.54(m,1H),7.56(d,J=1.8H
z,1H),7.63(dd,J=7.0,2.4Hz,1H),7.94(s,1H)
,10.02(s,1H)。
)−1−メチルプロピル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキサミド
(R)−(−)−2−アミノブタン(231.7mg、3.17mmol)とDIPE
A(1.09mL、6.34mmol)とのジクロロメタン(25mL)中混合物を、5
−[(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)カルバモイル]−1−メチル−ピロール−
3−スルホニルクロリド(785mg)のジクロロメタン(50mL)中溶液に添加し、
終夜撹拌した。反応混合物を1M HCl(3×)、水およびNaHCO3溶液で洗浄し
た。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、シリカのカラ
ムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中10〜100%EtOAcの勾配を使用して精
製した。生成物画分を濃縮して、化合物6をベージュ色の固体としてを得、これを50℃
で終夜真空乾燥した(540mg)。方法A;Rt:1.78分 m/z:368.1(
M+H)+ 精密質量:367.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ
ppm 0.77(t,J=7.4Hz,3H),0.96(d,J=6.4Hz,3H
),1.29−1.41(m,2H),2.23(d,J=1.5Hz,3H),3.0
1−3.12(m,1H),3.91(s,3H),7.04−7.16(m,2H),
7.30(d,J=2.0Hz,1H),7.46−7.57(m,2H),7.64(
dd,J=7.0,2.4Hz,1H),10.00(s,1H)。
イソプロピルアミン(499mg、8.45mmol)のジクロロメタン(25mL)
中溶液を、5−[(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)カルバモイル]−1−メチル
−ピロール−3−スルホニルクロリド(785mg)の溶液に添加した。反応混合物を終
夜撹拌した。反応混合物を1M HCl(3×)、水およびNaHCO3溶液で洗浄した
。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。ヘプタンを化合物2の温EtOAc
(50mL)溶液にゆっくりと添加することによって、得られた残留物を再結晶化させた
。化合物2を白色の固体として濾別し、50℃で真空乾燥した(357mg)。
チルオキセタン−3−イル)メチル−スルファモイル]ピロール−2−カルボキサミド
4−クロロスルホニル−1−メチル−ピロール−2−カルボニルクロリド(5.05g
、0.021mol)のトルエン(225mL)中溶液をN2流下で還流撹拌した。4−
フルオロ−3−メチル−アニリン(2.56g、0.020mol)のトルエン(25m
L)中溶液を35分にわたって滴加した。滴加後、反応混合物を1時間撹拌し、還流した
。反応混合物を約50℃まで冷却し、溶媒を真空留去して、粗製5−[(4−フルオロ−
3−メチル−フェニル)カルバモイル]−1−メチル−ピロール−3−スルホニルクロリ
ドを得た。この粗製5−[(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)カルバモイル]−1
−メチル−ピロール−3−スルホニルクロリド(0.63g、1.9mmol)の一部と
、3−メチルオキセタン−3−イル)メタンアミン(212mg、2.1mmol)とを
ジクロロメタン(10mL)に溶解した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン(820
μL、4.8mmol)を添加し、得られた混合物を2時間撹拌した。HCl(5mL、
水溶液/1M)をこの混合物に添加し、有機層を分離し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより、ヘプタンからEtOAcへの勾配溶離(100:0〜0:100)を使用
して精製したシリカプラグに直接導入した。所望の画分を真空濃縮し、真空乾燥して、化
合物7(586mg)を白色の粉末として得た。方法A;Rt:1.60分 m/z:3
94.0(M−H)− 精密質量:395.1。1H NMR(400MHz,DMSO
−d6)δppm 1.18−1.24(s,3H),2.23(d,J=1.8Hz,
3H),2.96(s,2H),3.92(s,3H),4.17(d,J=5.8Hz
,2H),4.34(d,J=5.8Hz,2H),7.10(t,J=9.2Hz,1
H),7.32(d,J=1.8Hz,1H),7.41−7.54(m,2H),7.
57(d,J=1.8Hz,1H),7.64(dd,J=6.6,2.2Hz,1H)
,10.04(s,1H)。
)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルファモイル]ピロール−2−
カルボキサミド
粗製5−[(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)カルバモイル]−1−メチル−ピ
ロール−3−スルホニルクロリド(化合物7の合成に記載のとおりに取得、0.5g、1
.51mmol)と(S)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロピルアミン(0.38
g、3.33mmol)とをアセトニトリル(9mL)に溶解した。次いで、ジイソプロ
ピルエチルアミン(0.78mL、4.53mmol)を添加し、得られた混合物を2時
間撹拌した。HCl(5mL、水溶液/1M)を添加し、ジクロロメタン(3×25mL
)を使用して混合物を抽出した。まとめた抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真
空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタンからEt
OAcへの勾配溶離(100:0〜0:100)を使用して精製した。所望の画分を真空
濃縮し、真空乾燥して、化合物8(557mg)を白色の粉末として得た。方法B;Rt
:1.03分 m/z:406.1(M−H)− 精密質量:407.1。1H NMR
(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.08(d,J=7.0Hz,3H),
2.23(d,J=1.5Hz,3H),3.83−4.01(m,4H),7.10(
t,J=9.1Hz,1H),7.33(d,J=2.0Hz,1H),7.47−7.
55(m,1H),7.57−7.69(m,2H),8.15(br.s.,1H),
9.90−10.13(br.s.,1H)。カラム:AD−H(250mm×4.6m
m)、流速:5ml/分、移動相:25%MeOH(iPrNH2を0.2%含有)を4
.00分保持、1分で50%へ、50%で2.00分保持、温度:40℃ Rt(化合物
8):1.2分。
)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルファモイル]ピロール−2−
カルボキサミド
粗製5−[(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)カルバモイル]−1−メチル−ピ
ロール−3−スルホニルクロリド(化合物7の合成に記載のとおりに取得、0.69g、
2.09mmol)と、(R)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロピルアミン(47
2mg、4.2mmol)と、DIPEA(0.72mL、4.2mmol)とを密封チ
ューブ内で55℃にて16時間撹拌した。反応混合物を室温に到達させ、4時間放置した
。固体を濾別し、CH3CN(2×)で洗浄した。濾液の溶媒を蒸発させ、得られた残留
物をCH2Cl2−ヘプタンに溶解し、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(
ヘプタン−EtOAc 100/0〜0/100]により精製した。所望の画分をまとめ
、溶媒を真空留去した。得られた残留物をCH2Cl2(5mL)中で撹拌し、濾過し、
CH2Cl2(2×)で洗浄して、化合物9(0.244g)を得た。方法A;Rt:1
.78分 m/z:408.1(M+H)+ 精密質量:407.1。1H NMR(4
00MHz,DMSO−d6)δppm 1.08(d,J=7.0Hz,3H),2.
23(d,J=1.5Hz,3H),3.87−3.96(m,4H),7.10(dd
,J=9.2Hz,1H),7.33(d,J=1.8Hz,1H),7.47−7.5
5(m,1H),7.59−7.66(m,2H),8.15(br.s.,1H),1
0.03(s,1H)。
カラム:AD−H(250mm×4.6mm)、流速:5ml/分、移動相:25%Me
OH(iPrNH2を0.2%含有)を4.00分保持、1分で50%へ、50%で2.
00分保持、温度:40℃ Rt(化合物9):1.6分。
メチル)オキセタン−3−イル]スルファモイル]−1−メチル−ピロール−2−カルボ
キサミド
DIPEA(1.44mL、0.008mol)を、粗製5−[(4−フルオロ−3−
メチル−フェニル)カルバモイル]−1−メチル−ピロール−3−スルホニルクロリド(
化合物7の合成に記載のとおりに取得、1.38g、0.0042mol)とCH2Cl
2(45mL)との撹拌混合物に添加した。(3−アミノオキセタン−3−イル)メタノ
ール、0.47g、0.0046mol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌し
た。揮発分を蒸発させた。残留物をEtOAc(50mL)中で撹拌し、HCl 1M(
25mL)で洗浄した。分離した有機層をNa2SO4で脱水し、濾別し、蒸発させた。
得られた残留物をEtOAc(3mL)に溶解し、ヘプタン(2mL)を添加した。得ら
れた溶液を終夜静置した。形成された沈殿物を濾別し、最小量のEtOAc(3×)で洗
浄し、真空乾燥した。得られた固体をCH3CN(20mL)から再結晶化させ、濾別し
、CH3CN(3×)で洗浄し、真空乾燥して、化合物10(767mg)を得た。方法
A;Rt:1.41分 m/z:395.9(M−H)− 精密質量:397.1。1H
NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.23(d,J=1.8Hz,
3H),3.61(d,J=5.7Hz,2H),3.91(s,3H),4.39(d
,J=6.4Hz,2H),4.56(d,J=6.4Hz,2H),5.08(t,J
=5.6Hz,1H),7.10(t,J=9.2Hz,1H),7.33(d,J=2
.0Hz,1H),7.49−7.54(m,1H),7.57(d,J=1.8Hz,
1H),7.64(dd=7.2,2.3Hz,1H),7.88(s,1H),10.
02(s,1H)。
メチルテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル]ピロール−2−カルボキサミド
粗製5−[(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)カルバモイル]−1−メチル−ピ
ロール−3−スルホニルクロリド(化合物7の合成に記載のとおりに取得、690mg)
をCH2Cl2(25mL)中で撹拌し、3−メチルオキソラン−3−アミン塩酸塩(3
16mg、2.3mmol)とDIPEA(0.9mL、5.2mmol)とを添加し、
この混合物を室温で17時間撹拌した。酢酸エチル(300mL)を添加し、混合物を0
.5M HCl(1×100mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、溶媒を
蒸発させた。得られたレシドゥ(residu)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
メタノール/ジクロロメタン2/98〜4/96]により精製した。所望の画分をまとめ
、溶媒を蒸発させた。混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、EtOA
c/ヘプタン50/50〜100/0]を使用して再精製した。所望の画分をまとめ、溶
媒を蒸発させた。得られた残留物を2−プロパノール(7mL)から再結晶化させた。得
られた白色の固体を濾別し、2−プロパノール(2×2mL)で洗浄し、真空乾燥して、
化合物11(211mg)を得た。方法A;Rt:1.62分 m/z:394.1(M
−H)− 精密質量:395.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δp
pm 1.29(s,3H),1.73(dt,J=12.7,7.3Hz,1H),2
.11−2.28(m,4H),3.39(d,J=8.6Hz,1H),3.66−3
.79(m,3H),3.91(s,3H),7.09(t,J=9.2Hz,1H),
7.31(d,J=1.8Hz,1H),7.46−7.56(m,3H),7.64(
dd,J=7.0,2.2Hz,1H),10.02(s,1H)。
メチル)シクロプロピル]スルファモイル]−1−メチル−ピロール−2−カルボキサミ
ド
化合物12を、3−メチルオキソラン−3−アミン塩酸塩ではなく1−アミノ−シクロ
プロパンメタノールを使用して、化合物11について記載のとおりと同様に製造した。後
処理の後、得られた固体を沸騰CH2Cl2中で撹拌し、濾別した。得られた白色の固体
をアセトニトリルから再結晶化させて、化合物12(1.021g)を得た。方法B;R
t:0.84分 m/z:380.1(M−H)− 精密質量:381.1。1H NM
R(360MHz,DMSO−d6)δppm 0.54−0.65(m,4H),2.
23(d,J=1.8Hz,3H),3.37(d,J=5.9Hz,2H),3.90
(s,3H),4.59(t,J=5.9Hz,1H),7.10(t,J=9.1Hz
,1H),7.27(d,J=1.8Hz,1H),7.49−7.55(m,2H),
7.65(dd,J=7.1,2.4Hz,1H),7.75(s,1H),10.03
(s,1H)。
メチル−5−オキソ−ピロリジン−3−イル)スルファモイル]ピロール−2−カルボキ
サミド
化合物13を、3−メチルオキセタン−3−イル)メタンアミンではなく4−アミノ−
1−メチル−ピロリジン−2−オン塩酸塩を使用して、化合物7について記載のとおりと
同様に製造した。方法B;Rt:0.81分 m/z:409.1(M+H)+ 精密質
量:408.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.07−
2.15(m,1H),2.23(d,J=1.8Hz,3H),2.35−2.50(
m,1H),2.67(s,3H),3.18(dd,J=10.1,4.6Hz,1H
),3.52(dd,J=10.1,7.3Hz,1H),3.76−3.85(m,1
H),3.92(s,3H),7.10(t,J=9.2Hz,1H),7.31(d,
J=2.0Hz,1H),7.46−7.55(m,1H),7.58(d,J=1.8
Hz,1H),7.64(dd,J=7.0,2.6Hz,1H),7.72(br.s
,1H),10.03(s,1H)。化合物13は、分取SFC(固定相:Chiral
pak Daicel IC20×250mm)、移動相:CO2、iPrNH2を0.
4%有するMeOH)により、その鏡像異性体である化合物13aと化合物13bとに分
割した。所望の画分を真空濃縮し、真空乾燥して、化合物13a(192mg)と化合物
13b(200mg)とを白色の粉末として得た。カラム:ID−H(diacel)2
50mm×4.6mm、流速:5mL/分。移動相:30%MeOH(0.2%iPrN
H2を含有)を4.00分保持、1分で50%へ、50%で2.00分保持。温度:40
℃ Rt:13a:2.2分;13b 2.5分。
ロキシエチル)オキセタン−3−イル]スルファモイル]−1−メチル−ピロール−2−
カルボキサミド
化合物14を、3−メチルオキセタン−3−イル)メタンアミンではなく2−(3−ア
ミノオキセタン−3−イル)エタノールを使用して、化合物7について記載のとおりと同
様に製造し、化合物14(1.09g)を白色の粉末として得た。方法B;Rt:0.8
0分 m/z:410.1(M−H)− 精密質量:411.1。1H NMR(400
MHz,DMSO−d6)δppm 2.14(t,J=6.6Hz,2H),2.23
(d,J=1.5Hz,3H),3.42−3.50(m,2H),3.91(s,3H
),4.32(d,J=6.4Hz,2H),4.45(br.s,1H),4.56(
d,J=6.4Hz,2H),7.10(t,J=9.1Hz,1H),7.33(d,
J=1.8Hz,1H),7.46−7.54(m,1H),7.56(d,J=1.8
Hz,1H),7.63(dd,J=7.0,2.4Hz,1H),7.84(br.s
.,1H),10.02(s,1H)。
クロブチル)スルファモイル]−1−メチル−ピロール−2−カルボキサミド
5−[(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)カルバモイル]−1−メチル−ピロー
ル−3−スルホニルクロリド(0.56g、1.7mmol)を、CH2Cl2(15m
L)中で撹拌した。cis−3−アミノシクロブタノール塩酸塩(0.23g、1.9m
mol)およびDIPEA(1.5mL、8.5mmol)を室温で添加し、この混合物
を60時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(メタノール/ジクロロメタン2/98〜4/96)により精製した。純粋な画分
をまとめ、溶媒を蒸発させ、得られた残留物をジクロロメタンから結晶化させ、濾過およ
び真空乾燥した後に、化合物15(273mg)を白色の固体として得た。方法B;Rt
:0.81分 m/z:380.1(M−H)− 精密質量:381.1。1H NMR
(360MHz,DMSO−d6)δppm 1.59−1.71(m,2H),2.2
2(d,J=1.5Hz,3H),2.28−2.38(m,2H),3.02−3.1
6(m,1H),3.63−3.75(m,1H),3.90(s,3H),5.02(
d,J=5.9Hz,1H),7.10(dd,J=9.1Hz,1H),7.28(d
,J=1.8Hz,1H),7.47−7.55(m,3H),7.65(dd,J=7
.1,2.4Hz,1H),10.03(s,1H)。
ル−フェニル)−1−メチル−ピロール−2−カルボキサミド
5−[(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)カルバモイル]−1−メチル−ピロー
ル−3−スルホニルクロリド(0.60g、1.8mmol)をCH2Cl2(15mL
)中で撹拌した。tert−ブチルアミン(0.23g、1.9mmol)およびDIP
EA(0.8mL、4.5mmol)を室温で添加し、この混合物を18時間撹拌した。
溶媒を蒸発させ、EtOAc(50mL)を添加した。1M HCl(20mL)で洗浄
してから、有機層をNa2SO4で脱水し、溶媒を蒸発させた。得られた固体をジクロロ
メタン(10mL)に溶解し、溶媒を50℃でゆっくりと蒸発させた。沈殿が始まると蒸
発を停止し、撹拌を室温で15分間継続した。沈殿物を濾別し、ジクロロメタン(1mL
)で洗浄し、50℃で真空乾燥して、化合物16(136mg)を得た。方法A;Rt:
1.79分 m/z:366.1(M−H)− 精密質量:367.1。1H NMR(
400MHz,DMSO−d6)δppm 1.17(s,9H),2.23(d,J=
1.5Hz,3H),3.90(s,3H),7.05−7.13(m,2H),7.2
9(d,J=1.8Hz,1H),7.45−7.55(m,2H),7.64(dd,
J=7.0,2.2Hz,1H),10.00(s,1H)。
N−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−1−メチル−ピロール−2−カルボキサ
ミド
化合物10(0.46g、1.2mmol)を乾燥ジクロロメタン(30mL)に溶解
し、乾燥DIPEA(0.31mL、1.8mmol)を添加した。この混合物を氷浴で
冷却し、20分間撹拌した。次いで、0℃でさらに30分間撹拌してから、乾燥ジクロロ
メタン(10mL)中メタンスルホニルクロリド(0.10mL、1.3mmol)を1
0分にわたって滴加し、この混合物を0.5M HCl(50mL)および飽和NaHC
O3水溶液(5mL)で洗浄した。水層をEtOAc(200mL)で抽出し、まとめた
有機層をNa2SO4で脱水した。溶媒を真空留去し、得られた残留物を乾燥DMSOに
溶解した。この溶液を、シアン化ナトリウム(0.12g、2.4mmol)の乾燥DM
SO(25mL)中溶液に40℃で滴加した。混合物を40℃で2.5時間撹拌した。室
温まで冷却してから、水(50mL)を添加した。この混合物を、ジエチルエーテル(3
×100mL)およびEtOAc(3×150mL)で抽出した。まとめた有機層をNa
2SO4で脱水し、溶媒を蒸発させた。得られた残留物を、EtOAc/ヘプタン0/1
00〜100/0]の勾配溶離によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。所望の画分をまとめ、溶媒を除去し、真空乾燥した後に、化合物17(264mg)
をベージュ色の固体として得た。方法B;Rt:0.86分 m/z:405.2(M−
H)− 精密質量:406.1。1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δpp
m 2.23(d,J=1.8Hz,3H),3.28(s,2H),3.91(s,3
H),4.28(d,J=7.0Hz,2H),4.55(d,J=7.0Hz,2H)
,7.11(t,J=9.3Hz,1H),7.35(d,J=2.2Hz,1H),7
.47−7.55(m,1H),7.61−7.67(m,2H),8.46−8.53
(m,1H),10.05(s,1H)。
4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−1−メチル−ピロール−2−カルボキサミド
化合物10ではなく化合物12から出発して、化合物17について記載のとおりと同様
に製造した。方法C;Rt:1.69分 m/z:389.1(M−H)− 精密質量:
390.1。
1H NMR(360MHz,クロロホルム−d)δppm 0.63−0.74(m,
4H),2.23(d,J=1.8Hz,3H),2.81(s,2H),3.92(s
,3H),7.07−7.15(m,1H),7.26−7.31(m,1H),7.4
9−7.59(m,2H),7.62−7.68(m,1H),8.13−8.20(m
,1H),10.02−10.09(m,1H)。
ニル)−1−メチル−ピロール−2−カルボキサミド
3,4−ジフルオロアニリン(1.9mL、19.2mmol)のトルエン(20mL
)中溶液を、4−クロロスルホニル−1−メチル−ピロール−2−カルボニルクロリドの
トルエン(250mL)中還流溶液に滴加した(15分にわたって)。滴加後、反応混合
物を1時間還流撹拌した。反応混合物を窒素雰囲気下で撹拌しながら室温まで冷却した。
灰色の懸濁液を濃縮し、得られた5−[(3,4−ジフルオロフェニル)カルバモイル]
−1−メチル−ピロール−3−スルホニルクロリドを含有する残留物を真空乾燥し、さら
なる精製をせずにさらに使用した。tert−ブチルアミン(0.3mL、2.8mmo
l)を、粗製5−[(3,4−ジフルオロフェニル)カルバモイル]−1−メチル−ピロ
ール−3−スルホニルクロリド(1.2g、2.55mmol)の乾燥ジクロロメタン(
20mL)中懸濁液に、室温で添加した。次に、NEt3(0.9mL、6.4mmol
)を滴加し、反応混合物を、室温で1時間、および50℃で1.5時間撹拌した。反応混
合物をEtOAc(250mL)で希釈した。0.5N HCl(30mL)を反応混合
物に添加し、層を分離した。有機層を0.5N NaOH(30mL)で、次いで水で再
度洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。得られた残留物を、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2:MeOH 100:0−>
95:5)により精製した。得られた白色の固体を少量のCH2Cl2中に研和した。濾
過してから、CH2Cl2で洗浄し、真空乾燥して、化合物19(310mg)を白色の
固体として得た。方法B;Rt:1.02分 m/z:370.1(M−H)− 精密質
量:371.1。1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 1.16(
s,9H)3.90(s,3H)7.16(s,1H)7.31(d,J=1.8Hz,
1H)7.35−7.46(m,1H)7.45−7.53(m,1H)7.54(d,
J=1.5Hz,1H)7.88(ddd,J=13.5,7.8,2.2Hz,1H)
10.24(s,1H)。
キセタン−3−イル)スルファモイル]ピロール−2−カルボキサミド
化合物20を、tert−ブチルアミンではなく3−メチル−3−オキセタンアミン塩
酸塩を使用して、化合物19について記載のとおりと同様に製造した。後処理の後、得ら
れた残留物を少量のCH2Cl2中に研和し、濾過して、白色の粉末を得た。この粉末を
EtOAc(1mL)中に研和し、濾過し、少量のCH2Cl2ですすぎ、真空乾燥した
後に、化合物20(421mg)を白色の粉末として得た。方法B;Rt:0.86分
m/z:384.1(M−H)− 精密質量:385.1。1H NMR(360MHz
,DMSO−d6)δppm 1.54(s,3H)3.91(s,3H)4.13(d
,J=6.2Hz,2H)4.59(d,J=6.2Hz,2H)7.33(d,J=1
.8Hz,1H)7.37−7.46(m,1H)7.46−7.52(m,1H)7.
61(d,J=1.8Hz,1H)7.87(ddd,J=13.5,7.4,2.6H
z,1H)8.00(s,1H)10.25(s,1H)。
トラヒドロフラン−3−イル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキサミド
3,4−ジフルオロアニリンのトルエン(50mL)中溶液を、4−クロロスルホニル
−1−メチル−ピロール−2−カルボニルクロリドのトルエン(200mL)中還流溶液
にゆっくりと添加した(1時間にわたって)。添加後、反応混合物を45分間還流撹拌し
た。
沈殿物を濾過し、濾液を濃縮し、真空乾燥して、5−[(3,4−ジフルオロフェニル)
カルバモイル]−1−メチル−ピロール−3−スルホニルクロリドを含有する残留物を得
た。
5−[(3,4−ジフルオロフェニル)カルバモイル]−1−メチル−ピロール−3−ス
ルホニルクロリド(上記で得られた粗製物のうち1.0g)の乾燥ジクロロメタン(50
mL)中懸濁液に室温で添加した。NEt3(0.72mL、5.2mmol)を滴加し
、この混合物を室温で1時間さらに撹拌した。0.5N HCl(30mL)を反応混合
物に添加し、層を分離した。有機層を0.5N NaOH(30mL)で、次いで水で再
度洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、蒸発させた。
し、真空乾燥した後に、化合物21(408mg)を白色の固体として得た。方法B;R
t:0.84分 m/z:384.0(M−H)− 精密質量:385.1。1H NM
R(360MHz,DMSO−d6)δppm 1.66−1.76(m,1H)1.9
1−2.03(m,1H)3.40−3.47(m,1H)3.61(td,J=8.1
,5.9Hz,1H)3.65−3.75(m,3H)3.92(s,3H)7.33(
d,J=1.83Hz,1H)7.37−7.46(m,1H)7.46−7.52(m
,1H)7.57−7.62(m,2H)7.88(ddd,J=13.5,7.6,2
.4Hz,1H)10.26(s,1H)。
)−1−メチル−ピロール−2−カルボキサミド
化合物22を、(S)−3−アミノテトラヒドロフラントシラートではなくイソプロピ
ルアミンを使用して、化合物21について記載のとおりと同様に製造した。後処理(0.
5N HClのみを洗浄に使用)をしてから、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(CH2Cl2:MeOH 100:0−>95:5)により精製し、真空
乾燥した後に、化合物22(534mg)を白色の固体として得た。方法B;Rt:0.
94分 m/z:356.1(M−H)− 精密質量:357.1。1H NMR(36
0MHz,DMSO−d6)δppm 1.01(d,J=6.2Hz,6H)3.18
−3.28(m,1H)3.91(s,3H)7.23(d,J=7.0Hz,1H)7
.32(d,J=1.8Hz,1H)7.36−7.46(m,1H)7.46−7.5
3(m,1H)7.56(d,J=1.8Hz,1H)7.88(ddd,J=13.4
,7.5,2.6Hz,1H)10.25(s,1H)。
−メチルプロピル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキサミド
化合物23を、イソプロピルアミンではなく(R)−(−)−2−アミノブタンを使用
して、化合物22について記載のとおりと同様に製造した。後処理の後、得られた残留物
を少量のCH2Cl2中に研和し、濾過し、少量のCH2Cl2で洗浄した。得られた固
体を0.5N NaOHと研和し、濾過した。白色の固体を水で洗浄し、真空乾燥した後
に、化合物23(499mg)を白色の固体として得た。方法B;Rt:1.00分 m
/z:370.1(M−H)− 精密質量:371.1。1H NMR(360MHz,
DMSO−d6)δppm 0.76(t,J=7.5Hz,3H)0.95(d,J=
6.6Hz,3H)1.28−1.41(m,2H)3.00−3.13(m,1H)3
.91(s,3H)7.18(d,J=7.7Hz,1H)7.32(d,J=1.8H
z,1H)7.36−7.46(m,1H)7.46−7.53(m,1H)7.56(
d,J=1.8Hz,1H)7.88(ddd,J=13.4,7.7,2.4Hz,1
H)10.25(s,1H)。
−1−メチル−エチル]スルファモイル]−1−メチル−ピロール−2−カルボキサミド
化合物24を、化合物19について記載のとおりと同様に製造したが、tert−ブチ
ルアミンではなくD−アラニノールを使用し、5当量のNEt3を使用し、室温で1.5
時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(250mL)で希釈し、0.5N HCl(3
0mL)を反応混合物に添加し、層を分離した。有機層を0.5N NaOH(30mL
)で、次いで水で再度洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。得
られた残留物を少量のCH2Cl2中に研和し、濾過し、少量のCH2Cl2で洗浄し、
真空乾燥した後に、化合物24(717mg)を白色の粉末として得た。方法B;Rt:
0.81分 m/z:372.0(M−H)− 精密質量:373.1。1H NMR(
360MHz,DMSO−d6)δppm 0.97(d,J=5.9Hz,3H)3.
06−3.17(m,2H)3.32−3.39(m,1H),3.91(s,3H)4
.69(t,J=5.3Hz,1H)7.14(d,J=6.6Hz,1H)7.32(
d,J=1.5Hz,1H)7.36−7.46(m,1H)7.46−7.53(m,
1H)7.57(d,J=1.5Hz,1H)7.88(ddd,J=13.5,7.6
,2.4Hz,1H)10.25(s,1H)。
ル)スルファモイル]−1−メチル−ピロール−2−カルボキサミド
化合物25を、化合物19について記載のとおりと同様に製造したが、tert−ブチ
ルアミンではなくcis−3−アミノシクロブタノール塩酸塩を使用し、さらに2.5当
量のNEt3を添加してから50℃まで加熱した。
Cl2で洗浄して白色の粉末を得、これをさらにMeOH/CH2Cl2 5/95中に
研和した。濾過した後、洗浄し、真空乾燥して、化合物25(150mg)を白色の粉末
として得た。方法A;Rt:0.80分 m/z:384.0(M−H)− 精密質量:
385.1。1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 1.59−1.
71(m,2H)2.27−2.39(m,2H)3.03−3.15(m,1H)3.
64−3.76(m,1H)3.91(s,3H)5.02(d,J=5.5Hz,1H
)7.28−7.33(m,1H)7.36−7.46(m,1H)7.46−7.57
(m,2H)7.88(ddd,J=13.5,7.6,2.0Hz,1H)10.24
(s,1H)。
トラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド
化合物91を、tert−ブチルアミンではなく3−メチルオキソラン−3−アミン塩
酸塩を使用して、化合物19について記載のとおりと同様に製造した。化合物91(20
6mg)を白色の固体として得た。方法B;Rt:0.91分 m/z:398.1(M
−H)− 精密質量:399.1。1H NMR(360MHz,DMSO−d6)pp
m 1.28(s,3H)1.72(dt,J=12.5,7.5Hz,1H)2.12
−2.21(m,1H)3.38(d,J=8.8Hz,1H)3.69−3.75(m
,3H)3.91(s,3H)7.33(d,J=2.2Hz,1H)7.36−7.4
6(m,1H)7.46−7.52(m,1H)7.55−7.59(m,2H)7.8
8(ddd,J=13.4,7.6,2.4Hz,1H)10.25(s,1H)。
,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル}−1H−ピロール−2−
カルボキサミド
化合物92を、tert−ブチルアミンではなく(R)−1,1,1−トリフルオロ−
2−プロピルアミンを使用して、化合物19について記載のとおりと同様に製造した。化
合物92を、塩基性の0.5N NaOHを中和した水層から沈殿させた。化合物92を
分取HPLC(固定相:Uptisphere C18 ODB−10μm、200g、
5cm)、移動相:0.5%NH4OAcの、水+10%CH3CN中溶液、CH3CN
)により、さらに精製した。回収した画分を濃縮した(水性相へ)。この水性相をHCl
1Nで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、蒸発
させ、50℃で真空乾燥した後に、化合物92(49mg)を白色の固体として得た。方
法B;Rt:1.03分 m/z:410.1(M−H)− 精密質量:411.1。
1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 1.06(d,J=7.0H
z,3H)3.92(s,3H)3.87−4.00(m,1H)7.35(d,J=1
.8Hz,1H)7.37−7.52(m,2H)7.66(d,J=1.8Hz,1H
)7.88(ddd,J=13.4,7.6,2.4Hz,1H)8.18(d,J=8
.8Hz,1H)10.27(s,1H)。
,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルファモイル}−1H−ピロール−2
−カルボキサミド
化合物93を、(R)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロピルアミンではなく、(
S)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロピルアミンを使用して、化合物92について
記載のとおりと同様に製造した。方法B;Rt:1.03分 m/z:410.1(M−
H)− 精密質量:411.1。
メチル1−メチル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチ
ル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキシラート(6.61g、21.0mmol
)と3,4−ジフルオロアニリン(3.26g、25.24mmol)とをテトラヒドロ
フラン(150mL)に溶解し、これを撹拌し、氷水浴で冷却した。トルエン(63.1
mL、1M、63.1mmol)中リチウムビス(トリメチルシリル)アミドを5分間に
わたって滴加した。得られた混合物を、冷却を継続しながら1時間撹拌した。さらにトル
エン(42.06mL、1M、42.06mmol)中2当量のリチウムビス(トリメチ
ルシリル)アミドを添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を
、塩化アンモニウム(飽和/200mL)を使用して反応停止した。得られた混合物を、
EtOAc(3×250mL)を使用して抽出した。まとめた抽出物を塩水(250mL
)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮して、褐色の粉末を得た。これを
メタノール/水から2回結晶化させた。沈殿物をガラスフィルターに回収した。得られた
粉末を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘプタンからEtOAcへの勾配溶
離(100:0〜0:100)を使用して、次にシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よりジクロロメタンからMeOHへの勾配溶離(100:0〜99:1)を使用して、精
製した。所望の画分を真空濃縮して粉末を得た。得られた残留物をメタノール/水から結
晶化させた。白色の結晶をガラスフィルターに回収し、真空オーブンに入れ、55℃で2
4時間乾燥し、化合物92(4.32g)を白色の針状晶として得た。
示差走査熱量測定:10℃/分で30〜300℃:ピークは219.6℃。
トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)スルファモイル]−1H−ピロール−2−カル
ボキサミド
アセトニトリル(65mL)中、5−[(3,4−ジフルオロフェニル)カルバモイル
]−1−メチル−ピロール−3−スルホニルクロリド(648mg、1.374mmol
)、2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチルアミン(262mg)、DI
PEA(0.296mL、1.72mmol)を終夜還流した。2,2,2−トリフルオ
ロ−1,1−ジメチル−エチルアミン(349mg)を添加し、反応混合物を週末の間還
流した。反応混合物を濃縮した。残留物をEtOAc(100mL)に溶解し、1M H
Clで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物に、ヘプタ
ン中10〜100%EtOAcの勾配を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーを
実施した。純粋な画分を回収し、濃縮し、50℃で真空乾燥して、化合物95を白色の粉
末として得た(162mg)。方法A;Rt:1.78分 m/z:424.1(M−H
)− 精密質量:425.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm
1.36(s,6H),3.92(s,3H),7.32(d,J=1.8Hz,1H
),7.36−7.45(m,1H),7.46−7.52(m,1H),7.58(d
,J=1.8Hz,1H),7.87(ddd,J=13.4,7.6,2.5Hz,1
H),8.04(s,1H),10.25(s,1H)。
モイル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピロール−2−カルボキサミド
3,4,5−トリフルオロアニリン(0.99g、6.7mmol)のトルエン(20
mL)中溶液を、4−クロロスルホニル−1−メチル−ピロール−2−カルボニルクロリ
ドのトルエン(80mL)中還流溶液に滴加した。滴加後、反応混合物を1時間還流撹拌
した。この混合物を冷却し、真空濃縮した。得られた1−メチル−5−[(3,4,5−
トリフルオロフェニル)カルバモイル]ピロール−3−スルホニルクロリドを含有する粗
製物をそのまま使用した。(S)−(−)−3−アミノテトラヒドロフランp−トルエン
スルホナート(647mg、2.5mmol)とDIPEA(0.98mL、5.7mm
ol)とのCH2Cl2(10mL)中溶液をCH2Cl2(150mL)中粗製1−メ
チル−5−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル]ピロール−3−スル
ホニルクロリド(800mg)に添加し、1時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン
(400mL)で希釈し、1M HCl(2×)、水および飽和NaHCO3溶液で洗浄
した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を熱Me
OH(100mL)に溶解し、水を添加した。形成された白色の沈殿物を濾別し、真空乾
燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中20〜100%EtOA
cの勾配を使用して精製した。生成物画分を濃縮し、真空乾燥して、化合物26(286
mg)を白色の粉末として得た。方法A;Rt:1.67分 m/z:401.9(M−
H)− 精密質量:403.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δpp
m 1.66−1.76(m,1H),1.91−2.03(m,1H),3.39−3
.47(m,1H),3.55−3.65(m,1H),3.65−3.75(m,3H
),3.92(s,3H),7.33(d,J=2.0Hz,1H),7.58(d,J
=5.5Hz,1H),7.61(d,J=1.5Hz,1H),7.63−7.71(
m,2H),10.33(s,1H)。
−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピロール−2−カルボキサミド
3−メチル−3−オキセタンアミン塩酸塩(526mg、4.3mmol)とDIPE
A(1.8mL)とをCH2Cl2(5mL)に溶解した。粗製1−メチル−5−[(3
,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル]ピロール−3−スルホニルクロリド(
1.2g、化合物26について記載のとおりに取得)を添加し、反応混合物を30分間撹
拌した。反応混合物をシリカゲルカラムに直接導入し、ヘプタンからEtOAcへの勾配
溶離によって精製し、CH2Cl2中に研和し、真空乾燥した後に、化合物27(758
mg)を白色の粉末として得た。方法A;Rt:1.68分 m/z:401.9(M−
H)− 精密質量:403.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δpp
m 1.54(s,3H),3.92(s,3H),4.14(d,J=6.5Hz,2
H),4.60(d,J=6.1Hz,2H),7.34(d,J=1.6Hz,1H)
,7.62(d,J=2.0Hz,1H),7.66(dd,J=10.3,6.7Hz
,2H),7.98(s,1H),10.32(s,1H)。
DSC:10℃/分で30〜300℃、ピーク:218℃。
−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロール−2−カルボキサミド
3−(トリフルオロメチル)アニリン(0.41mL、3.3mmol)を、4−クロ
ロスルホニル−1−メチル−ピロール−2−カルボニルクロリドのトルエン(25mL)
中還流溶液に滴加した。滴加後、反応混合物を4時間還流撹拌した。混合物を室温まで冷
却し、3−メチル−3−オキセタンアミン塩酸塩(408mg、3.3mmol)とDI
PEA(0.57mL)とのCH2Cl2(2mL)中溶液を添加した。この混合物を室
温で終夜撹拌した。さらに3−メチル−3−オキセタンアミン塩酸塩(0.5当量)とD
IPEA(0.5当量)とのCH2Cl2(2mL)中溶液を添加し、この混合物を室温
で2時間、および50℃でさらに2時間撹拌した。反応混合物を室温に到達させ、形成さ
れた沈殿物を濾別し、MeOH(12mL)中に研和し、濾過し、真空乾燥して、化合物
28を白色の粉末として得た。方法B;Rt:0.99分 m/z:416.1(M−H
)− 精密質量:417.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm
1.55(s,3H),3.93(s,3H),4.14(d,J=6.4Hz,2H
),4.60(d,J=5.9Hz,2H),7.39(d,J=2.0Hz,1H),
7.43(d,J=7.7Hz,1H),7.58(t,J=8.0Hz,1H),7.
61(d,J=1.8Hz,1H),7.95−8.02(m,2H),8.19(s,
1H),10.32(s,1H)。
ロピルスルファモイル)ピロール−2−カルボキサミド
CH2Cl2(10mL)中4−クロロスルホニル−1−エチル−ピロール−2−カル
ボン酸(1g、enamineの製品、EN300−43738、4.2mmol)に、
室温でN2雰囲気下にて、DMF(1滴)を添加し、次いで、塩化オキサリル(1.44
mL、0.0168mol)のCH2Cl2(5mL)中溶液を10分にわたって滴加し
た。滴加後、室温で24時間撹拌した場合の反応混合物。揮発分を蒸発させ、乾燥トルエ
ン(2×)と共蒸発させた。得られた4−クロロスルホニル−1−エチル−ピロール−2
−カルボニルクロリドを含有する残留物を次の工程でそのまま使用した。
を、上記で得られた粗製4−クロロスルホニル−1−エチル−ピロール−2−カルボニル
クロリドのトルエン中溶液に、5分にわたって還流しながら滴加した。反応混合物を30
分還流し、次に、室温に到達させた。室温で2時間撹拌してから、揮発分を真空留去し、
1−エチル−5−[(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)カルバモイル]ピロール−
3−スルホニルクロリドを含有する残留物を得、これを次の工程でそのまま使用した。得
られたそのままの粗製1−エチル−5−[(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)カル
バモイル]ピロール−3−スルホニルクロリドの一部(708mg)をCH2Cl2(5
mL)に溶解し、イソプロピルアミン(0.13mL、1.6mmol)およびDIPE
A(0.72mL、4.2mmol)を添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。
この混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、1M HCl(2×10mL)で洗浄
した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して残留物を得、これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ヘプタン中10〜100%酢酸エチル)を使用して精製し、
化合物29(270mg)を得た。方法B;Rt:1.02分 m/z:366.2(M
−H)− 精密質量:367.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δp
pm 1.01(d,J=6.6Hz,6H),1.31(t,J=7.0Hz,3H)
,2.23(d,J=1.5Hz,3H),3.20−3.33(m,1H),4.38
(q,J=7.0Hz,2H),7.09(t,J=9.1Hz,1H),7.16(d
,J=7.0Hz,1H),7.29(d,J=1.8Hz,1H),7.48−7.5
4(m,1H),7.57(d,J=1.8Hz,1H),7.64(dd,J=7.0
,2.4Hz,1H),10.03(br.s,1H)。
S)−テトラヒドロフラン−3−イル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキサミド
粗製1−エチル−5−[(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)カルバモイル]ピロ
ール−3−スルホニルクロリド(化合物29について記載のとおりに取得)をCH2Cl
2(5mL)に溶解し、(S)−(−)−3−アミノテトラヒドロフランp−トルエンス
ルホナート(410mg、1.6mmol))およびDIPEA(0.7mL、4.2m
mol)を添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。この混合物をEtOAc(1
00mL)で希釈し、1M HCl(2×10mL)で洗浄した。有機層を脱水し(Na
2SO4)、濾過し、真空濃縮して残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ヘプタン中10〜100%酢酸エチル)を使用して精製し、真空乾燥した後に、化
合物30(282mg)を白色の粉末として得た。方法B;Rt:0.92分 m/z:
394.1(M−H)− 精密質量:395.1。1H NMR(400MHz,DMS
O−d6)δppm 1.32(t,J=7.0Hz,3H),1.64−1.75(m
,1H),1.90−2.02(m,1H),2.23(d,J=1.5Hz,3H),
3.36−3.45(m,1H),3.61(td,J=8.0,5.9Hz,1H),
3.66−3.78(m,3H),4.39(q,J=7.1Hz,2H),7.09(
t,J=9.1Hz,1H),7.30(d,J=1.8Hz,1H),7.46−7.
56(m,2H),7.61(d,J=1.8Hz,1H),7.64(dd,J=7.
0,2.4Hz,1H),10.04(br.s,1H)。
[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキ
サミド
トルエン(20mL)に溶解した4−フルオロ−3,5−ジメチル−ベンゼンアミン(
995mg、7.1mmol)を、4−クロロスルホニル−1−メチル−ピロール−2−
カルボニルクロリド(1.7g)のトルエン(100mL)中溶液に、還流しながら滴加
した。反応混合物を1時間還流し、次に、室温まで冷却した。(S)−(−)−3−アミ
ノテトラヒドロフランp−トルエンスルホナート(2.0g、7.9mmol)とDIP
EA(3.1mL、17.9mmol)とをCH2Cl2(50mL)に溶解したものを
添加し、反応混合物を1時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。得られた残留物をEtOA
c(300mL)に溶解し、1M HCl(2×)、水および飽和NaHCO3で洗浄し
た。溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ヘプタン中20〜100%EtOAcの勾配)により精製し
た。生成物画分を濃縮し、得られた残留物を、ヘプタンを添加して、熱EtOAc(10
0mL)から再結晶化させた。白色の結晶を濾別し、真空乾燥して、化合物31(1.7
g)を白色の粉末として得た。方法A;Rt:1.68分 m/z:393.9(M−H
)− 精密質量:395.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm
1.66−1.77(m,1H),1.92−2.03(m,1H),2.21(d,
J=2.0Hz,6H),3.40−3.47(m,1H),3.61(td,J=8.
1,5.9Hz,1H),3.66−3.76(m,3H),3.91(s,3H),7
.31(d,J=2.0Hz,1H),7.43(d,J=6.8Hz,2H),7.5
0−7.58(m,2H),9.94(s,1H)。
S)−テトラヒドロフラン−3−イル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキサミド
化合物32を、4−フルオロ−3,5−ジメチル−ベンゼンアミンではなく3−フルオ
ロ−5−メチルアニリンを使用して、化合物31について記載のとおりと同様に製造した
。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中20%〜100%EtOAc)の後
に、化合物32(2.2g)を白色の粉末として得た。方法A;Rt:1.62分 m/
z:379.9(M−H)− 精密質量:381.1。1H NMR(400MHz,D
MSO−d6)δppm 1.66−1.77(m,1H),1.92−2.03(m,
1H),2.30(s,3H),3.40−3.47(m,1H),3.61(td,J
=8.0,5.9Hz,1H),3.66−3.76(m,3H),3.92(s,3H
),6.75(d,J=9.7Hz,1H),7.34(d,J=1.8Hz,1H),
7.35−7.38(m,1H),7.47(d,J=11.7Hz,1H),7.55
(d,J=5.5Hz,1H),7.58(d,J=1.8Hz,1H),10.12(
s,1H)。
スルファモイル)−1−メチル−ピロール−2−カルボキサミド
3,4−ジフルオロ−5−メチル安息香酸(Alfa Aesar、H32313−0
3、4.8g、26.9mmol)をt−BuOH(100mL)に溶解した。NEt3
(4.1mL、29.6mmol)を添加し、次いでジフェニルホスホリルアジド(7.
5g、27.4mmol)を添加し、反応混合物を終夜還流した。混合物を濃縮し、得ら
れた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中30〜100%
EtOAcの勾配を使用して精製した。生成物画分を真空濃縮し、tert−ブチルN−
(3,4−ジフルオロ−5−メチル−フェニル)カルバマート(4.15g)を白色の粉
末として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.47(s
,9H),2.22(d,J=1.8Hz,3H),7.11(d,J=5.1Hz,1
H),7.26−7.38(m,1H),9.47(br.s.,1H)。CH2Cl2
(100mL)中tert−ブチルN−(3,4−ジフルオロ−5−メチル−フェニル)
カルバマート(4.15g)に、HCl(iPrOH中6M、13.7mL)を添加し、
混合物を3時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。白色の固体残留物を水(100m
L)に溶解し、1M NaOHでアルカリ化し、エーテルで抽出した。有機層をMgSO
4で脱水し、濾過し、濃縮して3,4−ジフルオロ−5−メチル−アニリンを無色の油と
して得、暗所にて窒素下で保管し、そのまま使用した。1H NMR(400MHz,D
MSO−d6)δppm 2.13(d,J=2.2Hz,3H),5.11(s,2H
),6.16−6.23(m,1H),6.31(ddd,J=12.9,6.5,2.
8Hz,1H)。トルエン(20mL)に溶解した3,4−ジフルオロ−5−メチル−ア
ニリン(209mg、1.5mmol)を、4−クロロスルホニル−1−メチル−ピロー
ル−2−カルボニルクロリド(353mg)のトルエン(30mL)中溶液に還流しなが
ら滴加した。反応混合物を2時間還流し、室温まで冷却し、真空濃縮した。CH2Cl2
(50mL)に溶解したイソプロピルアミン(216mg、3.7mmol)を添加し、
反応混合物を終夜撹拌し、次に真空濃縮した。得られた残留物を熱メタノール(100m
L)に溶解し、H2Oを添加した。形成された沈殿物を濾別し、真空乾燥して、化合物3
3(385mg)を得た。方法A;Rt:1.83分 m/z:370.0(M−H)−
精密質量:371.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1
.02(d,J=6.4Hz,6H),2.28(d,J=2.0Hz,3H),3.2
1−3.30(m,1H),3.91(s,3H),7.19(d,J=7.0Hz,1
H),7.31(d,J=1.8Hz,1H),7.41(d,J=5.9Hz,1H)
,7.54(d,J=1.8Hz,1H),7.66(ddd,J=12.9,7.1,
2.4Hz,1H),10.13(s,1H)。
[(1R)−1−メチルプロピル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキサミド
化合物34(1.18g)を、iPrNH2ではなく(R)−(−)−2−アミノブタ
ンを使用して、化合物33について記載のとおりと同様に製造した。方法A;Rt:1.
87分 m/z:384.1(M−H)− 精密質量:385.1。1H NMR(40
0MHz,DMSO−d6)δppm 0.76(t,J=7.4Hz,3H),0.9
6(d,J=6.6Hz,3H),1.29−1.42(m,2H),2.28(d,J
=1.8Hz,3H),3.00−3.12(m,1H),3.91(s,3H),7.
15(d,J=7.7Hz,1H),7.32(d,J=2.0Hz,1H),7.42
(d,J=5.7Hz,1H),7.54(d,J=1.8Hz,1H),7.67(d
dd,J=13.0,7.0,2.4Hz,1H),10.11(s,1H)。
(3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]ピロール−2−カルボキサミド
トルエン(20mL)に溶解した3,4−ジフルオロ−5−メチル−アニリン(600
mg、4.2mmol)を、4−クロロスルホニル−1−メチル−ピロール−2−カルボ
ニルクロリド(1.0g)のトルエン(50mL)中溶液に還流しながら滴加した。反応
混合物を2時間還流し、室温まで冷却し、真空濃縮した。CH2Cl2(100mL)に
溶解した3−メチル−3−オキセタンアミン塩酸塩(570mg、4.6mmol)とD
IPEA(1.8mL、10.5mmol)との混合物を添加し、反応混合物を終夜撹拌
し、次に真空濃縮した。得られた残留物を熱メタノール(200mL)に溶解し、H2O
を添加した。形成された沈殿物を濾別し、真空乾燥して、化合物35(1.1g)を白色
の粉末として得た。方法A;Rt:1.66分 m/z:398.1(M−H)− 精密
質量:399.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.54
(s,3H),2.28(d,J=2.0Hz,3H),3.91(s,3H),4.1
4(d,J=6.4Hz,2H),4.60(d,J=5.9Hz,2H),7.33(
d,J=1.8Hz,1H),7.41(d,J=5.9Hz,1H),7.59(d,
J=1.8Hz,1H),7.66(ddd,J=12.9,7.0,2.5Hz,1H
),7.96(s,1H),10.13(s,1H)。
2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]スルファモイル]−1−メチル−ピロール−2−
カルボキサミド
トルエン(20mL)に溶解した3,4−ジフルオロ−5−メチル−アニリン(600
mg、4.2mmol)を4−クロロスルホニル−1−メチル−ピロール−2−カルボニ
ルクロリド(353mg)のトルエン(100mL)中溶液に還流しながら滴加した。反
応混合物を2時間還流し、室温まで冷却し、真空濃縮した。CH2Cl2(100mL)
中D−アラニノール(787mg、10.5mmol)を添加し、次いでCH3CN(5
0mL)を添加し、反応混合物を終夜撹拌し、次に真空濃縮した。得られた残留物を温メ
タノール(50mL)に溶解し、H2Oを添加した。形成された沈殿物を濾別し、真空乾
燥して、化合物36(1.16g)を得た。
方法A;Rt:1.57分 m/z:386.0(M−H)− 精密質量:387.1。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.98(d,J=6.2H
z,3H),2.28(d,J=2.0Hz,3H),3.07−3.20(m,2H)
,3.32−3.39(m,1H),3.91(s,3H),4.65(t,J=5.5
Hz,1H),7.10(d,J=6.8Hz,1H),7.32(d,J=2.0Hz
,1H),7.42(d,J=5.9Hz,1H),7.55(d,J=1.8Hz,1
H),7.66(ddd,J=12.9,7.0,2.5Hz,1H),10.13(s
,1H)。
[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキ
サミド
化合物37を、3−メチル−3−オキセタンアミン塩酸塩ではなく(S)−(−)−3
−アミノテトラヒドロフランp−トルエンスルホナートを使用して、化合物35について
記載のとおりと同様に製造した。反応させた後、得られた残留物をEtOAc(300m
L)に溶解し、1M HCl(2×)、水および飽和NaHCO3で洗浄した。溶液を硫
酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、水を添加して熱メタノ
ール(50mL)から再結晶化させた。真空乾燥した後に、化合物37(464mg)を
白色で綿状の結晶として得た。方法A;Rt:1.65分 m/z:398.1(M−H
)− 精密質量:399.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm
1.66−1.77(m,1H),1.90−2.03(m,1H),2.28(d,
J=1.8Hz,3H),3.40−3.47(m,1H),3.61(td,J=8.
0,5.9Hz,1H),3.66−3.76(m,3H),3.92(s,3H),7
.33(d,J=2.0Hz,1H),7.41(d,J=5.9Hz,1H),7.5
6(d,J=5.5Hz,1H),7.58(d,J=1.8Hz,1H),7.66(
ddd,J=12.9,7.0,2.5Hz,1H),10.14(s,1H)。
−メチル−フェニル)−1−メチル−ピロール−2−カルボキサミド
化合物38(399mg)を、iPrNH2ではなくtert−ブチルアミンを使用し
て、化合物33について記載のとおりと同様に製造した。方法A;Rt:1.86分 m
/z:384.1(M−H)− 精密質量:385.1。1H NMR(400MHz,
DMSO−d6)δppm 1.17(s,9H),2.28(d,J=2.0Hz,3
H),3.90(s,3H),7.11(s,1H),7.31(d,J=1.8Hz,
1H),7.38−7.44(m,1H),7.52(d,J=1.5Hz,1H),7
.66(ddd,J=1.0Hz,1H),10.11(s,1H)。
−4−[(3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]ピロール−2−カルボキ
サミド
還流しているトルエン(100mL)中4−クロロスルホニル−1−メチル−ピロール
−2−カルボニルクロリド(1.6g)に、3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−
アニリン(1当量)を滴加した(0.1mL/分)。滴加後、この混合物を15分間さら
に還流した。5−[[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−フェニル]カルバモイ
ル]−1−メチル−ピロール−3−スルホニルクロリドを含有する反応混合物を室温に到
達させ、次の工程でそのまま使用した。上記で得られた5−[[3−(ジフルオロメチル
)−4−フルオロ−フェニル]カルバモイル]−1−メチル−ピロール−3−スルホニル
クロリドを含有する溶液の半量に、CH2Cl2(5mL)に溶解した3−メチル−3−
オキセタンアミン塩酸塩(449mg、3.6mmol)とDIPEA(1.14mL、
6.6mmol)とを添加し、反応混合物を終夜撹拌した。さらにDIPEA(1.14
mL、6.6mmol)を添加し、この混合物を週末の間撹拌した。揮発分を減圧留去し
、残留物を、ヘプタンからEtOAcへの勾配を使用してシリカで精製し、化合物39(
681mg)を白色の粉末として得た。方法C;Rt:1.60分 m/z:416.1
(M−H)− 精密質量:417.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)
δppm 1.55(s,3H),3.92(s,3H),4.14(d,J=6.4H
z,2H),4.60(d,J=5.9Hz,2H),7.22(t,J=54.4Hz
,1H),7.32−7.40(m,2H),7.59(d,J=1.8Hz,1H),
7.84−7.93(m,1H),7.96(s,1H),8.05(dd,J=6.3
,2.5Hz,1H),10.25(s,1H)。
1R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]スルファモイル]−1−メチル−ピロー
ル−2−カルボキサミド
化合物40(670mg)を、3−メチル−3−オキセタンアミン塩酸塩ではなくD−
アラニノールを使用して、化合物39について記載のとおりと同様に製造した。方法C;
Rt:1.50分 m/z:404.0(M−H)− 精密質量:405.1。1H N
MR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.98(d,J=6.2Hz,3H
),3.05−3.21(m,2H),3.33−3.38(m,1H),3.92(s
,3H),4.66(t,J=5.5Hz,1H),7.10(d,J=6.8Hz,1
H),7.22(t,J=54.4Hz,1H),7.34(d,J=2.0Hz,1H
),7.36(t,J=9.5Hz,1H),7.56(d,J=1.5Hz,1H),
7.89(dd,J=8.8,3.3Hz,1H),8.06(dd,J=6.3,2.
5Hz,1H),10.26(s,1H)。
1R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル]スルファモイル]−1−メチル−ピロー
ル−2−カルボキサミド
化合物41(376mg)を、3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−アニリンで
はなく、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)アニリンを使用して、化合物40に
ついて記載のとおりと同様に製造した。
方法B;Rt:0.93分 m/z:(M−H)− 精密質量:423.1。1H NM
R(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.98(d,J=6.2Hz,3H)
,3.07−3.20(m,2H),3.34−3.39(m,1H),3.92(s,
3H),4.66(t,J=5.5Hz,1H),7.11(d,J=6.8Hz,1H
),7.35(d,J=1.8Hz,1H),7.50(t,J=9.9Hz,1H),
7.57(d,J=1.8Hz,1H),7.99−8.08(m,1H),8.20(
dd,J=6.6,2.6Hz,1H),10.34(s,1H)。
−4−[[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]スルファモイル]ピロール−2−
カルボキサミド
化合物42(569mg)を、D−アラニノールではなく、(S)−(−)−3−アミ
ノテトラヒドロフラン−4−トルエン−スルホナートを使用して、化合物41について記
載のとおりと同様に製造した。方法C;Rt:1.77分 m/z:434.1(M−H
)− 精密質量:435.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm
1.67−1.77(m,1H),1.91−2.04(m,1H),3.40−3.
48(m,1H),3.61(td,J=8.0,5.9Hz,1H),3.66−3.
77(m,3H),3.93(s,3H),7.36(d,J=2.0Hz,1H),7
.50(t,J=9.8Hz,1H),7.57(d,J=5.7Hz,1H),7.6
0(d,J=1.8Hz,1H),7.99−8.07(m,1H),8.20(dd,
J=6.4,2.6Hz,1H),10.35(s,1H)。
−4−[(3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]ピロール−2−カルボキ
サミド
化合物43(164mg)を、D−アラニノールではなく3−メチル−3−オキセタン
アミン塩酸塩を使用して、化合物41について記載のとおりと同様に製造した。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーを行った後、化合物をMeOHから再結晶化させた。方法A
;Rt:1.73分 m/z:434.0(M−H)− 精密質量:435.1。1H
NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.55(s,3H),3.92(
s,3H),4.14(d,J=6.2Hz,2H),4.60(d,J=5.9Hz,
2H),7.36(d,J=2.0Hz,1H),7.50(t,J=9.8Hz,1H
),7.61(d,J=1.8Hz,1H),7.97(s,1H),7.99−8.0
7(m,1H),8.20(dd,J=6.5,2.5Hz,1H),10.34(s,
1H)。
プロピルスルファモイル)−1−メチル−ピロール−2−カルボキサミド
化合物44(146mg)を、D−アラニノールではなくイソプロピルアミンを使用し
て、化合物41について記載のとおりと同様に製造した。シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーを行った後、化合物をMeOHおよびジイソプロピルエーテルと研和し、化合物4
4を白色の固体として得た。方法B;Rt:1.06分 m/z:406.1(M−H)
− 精密質量:407.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm
1.02(d,J=6.6Hz,6H),3.22−3.29(m,1H),3.92(
s,3H),7.20(d,J=7.0Hz,1H),7.35(d,J=2.0Hz,
1H),7.50(t,J=9.8Hz,1H),7.56(d,J=1.5Hz,1H
),7.98−8.07(m,1H),8.20(dd,J=6.4,2.6Hz,1H
),10.33(s,1H)。
−4−[(3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]ピロール−2−カルボキ
サミド
4−クロロスルホニル−1−メチル−ピロール−2−カルボニルクロリド(800mg
)をトルエン(25mL)に溶解し、還流した。3−アミノ−5−フルオロベンゾトリフ
ルオリド(592mg、3.3mmol)を滴加した。滴加後、反応生成物を4時間還流
した。この反応混合物を室温に到達させ、CH2Cl2(2mL)に溶解した3−メチル
−3−オキセタンアミン塩酸塩(408mg、3.3mmol)とDIPEA(1.4m
L、8.3mmol)とを添加し、反応混合物を終夜撹拌した。さらにCH2Cl2(2
mL)中、3−メチル−3−オキセタンアミン塩酸塩(0.5当量)とDIPEA(0.
5当量)とを添加し、反応混合物をさらに2時間撹拌した。反応混合物を50℃にして、
2時間撹拌した。揮発分を減圧留去し、残留物をEtOAc(30mL)に再溶解した。
形成された沈殿物を濾別し、濾液を蒸発乾固した。得られた残留物をMeOH(15mL
)中に研和し、濾過し、真空乾燥して、化合物45(704mg)を白色の粉末として得
た。方法B;Rt:1.05分 m/z:434.2(M−H)− 精密質量:435.
1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.55(s,3H),
3.93(s,3H),4.14(d,J=6.4Hz,2H),4.60(d,J=6
.2Hz,2H),7.37(d,J=8.6Hz,1H),7.40(d,J=2.0
Hz,1H),7.64(d,J=1.8Hz,1H),7.91−8.02(m,3H
),10.46(s,1H)。
スルファモイル)−1−メチル−ピロール−2−カルボキサミド
トルエン(20mL)中3−ブロモ−4,5−ジフルオロアニリン(2.6g、12.
8mmol)を、4−クロロスルホニル−1−メチル−ピロール−2−カルボニルクロリ
ド(3100mg、12.8mmol)のトルエン(160mL)中溶液に還流しながら
滴加した。反応混合物を2時間還流し、次に室温まで冷却した。上記の5−[(3−ブロ
モ−4,5−ジフルオロ−フェニル)カルバモイル]−1−メチル−ピロール−3−スル
ホニルクロリドを含有する混合物の3分の1に、CH2Cl2(70mL)中、イソプロ
ピルアミン(7.3mL、85.4mmol)とDIPEA(2.2mL、12.8mm
ol)とを添加した。反応混合物を室温で撹拌した。数秒後に均質な混合物が懸濁液にな
った。
固体を濾過し、CH2Cl2(4mL)で洗浄し、終夜真空乾燥して、化合物46(1.
02g)をオフホワイト色の粉末として得た。方法B;Rt:1.10分 m/z:43
6.1(M−H)− 精密質量:437.0。1H NMR(400MHz,DMSO−
d6)δppm 1.02(d,J=6.6Hz,6H),3.14−3.30(m,1
H),3.92(s,3H),7.22(d,J=7.0Hz,1H),7.33(d,
J=1.8Hz,1H),7.57(d,J=1.8Hz,1H),7.74−7.95
(m,2H),10.27(s,1H)。
[(1R)−1−メチルプロピル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキサミド
化合物47を、イソプロピルアミンではなく(R)−(−)−2−アミノブタン(4当
量)を使用して、化合物46について記載のとおりと同様に製造した。(R)−(−)−
2−アミノブタンを添加した後、混合物を終夜撹拌した。固体を濾過し、CH2Cl2で
洗浄し、真空乾燥して、化合物47(1.17g)をオフホワイト色の固体として得た。
方法B;Rt:1.15分 m/z:448.0(M−H)− 精密質量:449.0。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.76(t,J=7.5H
z,3H),0.96(d,J=6.6Hz,3H),1.24−1.46(m,2H)
,3.07(spt,J=6.7Hz,1H),3.91(s,3H),7.17(d,
J=7.5Hz,1H),7.33(d,J=1.8Hz,1H),7.57(d,J=
1.8Hz,1H),7.78−7.95(m,2H),10.26(s,1H)。
(3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]ピロール−2−カルボキサミド
化合物48を、イソプロピルアミンではなく3−メチル−3−オキセタンアミン(4当
量)を使用して、化合物46について記載のとおりと同様に製造した。3−メチル−3−
オキセタンアミンを添加した後、混合物を5日間撹拌した。形成された沈殿物を濾過し、
CH2Cl2で洗浄し、真空乾燥して、化合物48(707mg)をオフホワイト色の粉
末として得た。方法B;Rt:1.00分 m/z:464.0(M−H)− 精密質量
:465.0。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.54(s
,3H),3.92(s,3H),4.14(d,J=6.4Hz,2H),4.59(
d,J=6.2Hz,2H),7.35(d,J=2.0Hz,1H),7.62(d,
J=1.8Hz,1H),7.84(td,J=6.3,2.5Hz,1H),7.89
(ddd,J=7.7,5.1,2.4Hz,1H),7.98(br.s.,1H),
10.28(br.s.,1H)。
ル]−1−メチル−ピロール−3−イル]スルホニルアミノ]−2−メチル−プロパノア
ート
5−[(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)カルバモイル]−1−メチル−ピロー
ル−3−スルホニルクロリド(1.96g)をCH2Cl2(90mL)中で撹拌した。
DIPEA(1.0mL、5.9mmol)およびα−アミノイソ酪酸メチルエステル塩
酸塩(1g、6.5mmol)を、N2雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を3時
間撹拌した。さらにDIPEA(2mL)を添加し、反応混合物を80時間撹拌した。次
に、反応混合物を1M HCl(100mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水
した。溶媒を蒸発させた後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc
/ヘプタン0/100〜100/0)により精製した。所望の画分をまとめ、溶媒を蒸発
させ、得られた固体を真空乾燥した。化合物49(1.6g)を白色の固体として得た。
方法A;Rt:1.70分 m/z:410.1(M−H)− 精密質量:411.1。
1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 1.35(s,6H),2.
23(d,J=1.1Hz,3H),3.54(s,3H),3.90(s,3H),7
.10(t,J=9.1Hz,1H),7.29(d,J=1.5Hz,1H),7.4
8−7.56(m,2H),7.65(dd,J=7.0,2.6Hz,1H),7.8
5(s,1H),10.04(s,1H)。
ール−2−カルボン酸の合成
クロロスルホン酸(80mL)を0℃まで冷却し、メチル1−メチルピロール−2−カ
ルボキシラート(20g、143.73mmol)を滴加した。滴加後、この混合物を室
温に到達させ、1時間撹拌した。得られた混合物を、機械的に撹拌して温度調節した氷−
水混合物(1500mL)に、温度を5℃未満に保持しながら滴加した。白色の沈殿物が
形成された。得られた水性混合物を、ジクロロメタン(3×500mL)を使用して抽出
した。まとめた抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空濃縮して、メチル4−(
クロロスルホニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシラート(29.4g
)を白色の粉末として得、これをそのまま使用した。メチル4−(クロロスルホニル)−
1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシラート(5g、1.04mmol)をアセ
トニトリル(50mL)に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(9.06mL、52
.6mmol)を添加し、次いで3−メチル−3−オキセタンアミン(1.92g、22
.1mmol)を添加し、得られた混合物を2時間還流した。次いで、この混合物を室温
まで冷却し、真空濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン(250mL)に溶解し、
これをHCl(2×150mL)で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し
、真空濃縮して、メチル1−メチル−4−[(3−メチルオキセタン−3−イル)スルフ
ァモイル]−1H−ピロール−2−カルボキシラート(6.07g)をベージュ色の粉末
として得、これをそのまま使用した。方法B;Rt:0.63分 m/z:287.1(
M−H)− 精密質量:288.1。メチル1−メチル−4−[(3−メチルオキセタン
−3−イル)スルファモイル]−1H−ピロール−2−カルボキシラート(6.07g、
21.05mmol)をテトラヒドロフラン(60mL)に溶解した。水酸化リチウム(
0.76g、31.58mmol)の蒸留水(8mL)溶液を添加し、次いでメタノール
(3mL)を添加した。得られた混合物を72時間撹拌した。次に、これを水だけが残る
まで濃縮し、追加の蒸留水(15mL)を添加した。塩酸(1M/水溶液/31.6mL
、31.58mmol)で中和した後。得られた混合物を2−メチルテトラヒドロフラン
(3×20mL)を使用して抽出した。まとめた抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過
し、真空濃縮して、1−メチル−4−[(3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモ
イル]−1H−ピロール−2−カルボン酸(5.77g)を明るい白色の粉末として得、
これをそのまま使用した。方法B;Rt:0.26分 m/z:273.1(M−H)−
精密質量:274.1。
チルオキセタン−3−イル)スルファモイル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド
チューブに1−メチル−4−[(3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]
−1H−ピロール−2−カルボン酸(0.25g、0.91mmol)およびHATU(
0.36g、0.96mmol)を入れた。N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)お
よびジイソプロピルエチルアミン(0.47mL、2.73mmol)を添加し、この混
合物を30分間撹拌した。次に、5−アミノ−2−フルオロベンゾニトリル(0.26g
、1.82mmol)を直ちに添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。得られ
た混合物を蒸留水(10mL)に撹拌しながら添加し、混合物を1時間撹拌した。沈殿物
が形成され、これをフィルターに回収し、真空乾燥し、化合物50(0.25g)を白色
の粉末として得た。方法B;Rt:0.83分 m/z:391.1(M−H)− 精密
質量:392.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.54
(s,3H),3.92(s,3H),4.14(d,J=6.2Hz,2H),4.6
0(d,J=5.9Hz,2H),7.35(d,J=1.5Hz,1H),7.53(
t,J=9.1Hz,1H),7.61(d,J=1.5Hz,1H),7.93−8.
07(m,2H),8.21(dd,J=5.7,2.6Hz,1H),10.36(s
,1H)。
4−[(3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]−1H−ピロール−2−カ
ルボキサミド
チューブに1−メチル−4−[(3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]
−1H−ピロール−2−カルボン酸(0.2g、0.73mmol)およびHATU(0
.29g、0.77mmol)を入れた。N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)およ
びジイソプロピルエチルアミン0.38mL、2.19mmol)を添加し、この混合物
を30分間撹拌した。これに、4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
(0.27g、1.46mmol)を直ちに添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌
した。得られた混合物を蒸留水(10mL)に撹拌しながら添加した。得られた混合物を
1時間撹拌し、次いでこれを、2−メチルテトラヒドロフラン(3×20mL)を使用し
て抽出した。まとめた抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空濃縮した。得られ
た粗製物をジクロロメタン(3mL)に溶解し、シリカプラグに直接導入した。これを、
カラムクロマトグラフィー(勾配溶離EtOAc/ヘプタン0:100〜100:0)を
使用して精製した。所望の画分を真空濃縮し、真空乾燥し、化合物51(18.1mg)
を明るい白色の粉末として得た。方法A;Rt:1.67分 m/z:440.9(M−
H)− 精密質量:442.1。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.54(s,3H),3.
94(s,3H),4.14(d,J=6.4Hz,2H),4.60(d,J=5.9
Hz,2H),7.41−7.46(m,1H),7.62−7.68(m,1H),8
.00(br.s.,1H),8.07−8.14(m,1H),8.16−8.23(
m,1H),8.34−8.45(m,1H),10.69(br.s.,1H)。
スルファモイル)−1−メチル−ピロール−2−カルボキサミド
化合物46(400mg、0.917mmol)と、Zn(CN)2(93.0mg、
0.79mmol)と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(57.3m
g、0.050mmol)とのDMF(3mL)中脱気懸濁液を75℃で終夜撹拌した。
混合物を室温まで冷却し、固体を濾別し、DMF(2mL)で洗浄した。次いで、濾液を
水(50mL)に注入した。沈殿物を濾過し、水で洗浄してオフホワイト色の粉末を得た
。この固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜50%酢酸エチル
)を使用して精製し、白色の粉末(310mg)を得た。この白色の粉末を、分取LCM
Sを使用して精製する。(Hypersyl C18 BDS−3μm、100×4.6
mm)移動相(NH4HCO3の0.2%水溶液、メタノール)。所望の画分をまとめ、
蒸発乾固し、メタノールに再度溶解し、蒸発乾固し、真空乾燥して化合物52(27.8
mg)を白色の粉末として得た。方法B;Rt:1.01分 m/z:381.1(M−
H)− 精密質量:382.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δpp
m 1.02(d,J=6.6Hz,6H),3.20−3.30(m,1H),3.9
2(s,3H),7.23(br.s.,1H),7.34(d,J=1.8Hz,1H
),7.59(d,J=1.8Hz,1H),7.98(dt,J=4.6,2.2Hz
,1H),8.14(ddd,J=12.9,7.5,2.5Hz,1H),10.47
(br.s.,1H)。
ロ−フェニル)−1−メチル−ピロール−2−カルボキサミド
トルエン(10mL)に溶解した5−アミノ−3−フルオロベンゾニトリル(1034
mg、7.6mmol)を、4−クロロスルホニル−1−メチル−ピロール−2−カルボ
ニルクロリド(1839mg、7.6mmol)のトルエン(190mL)中溶液に、5
分間還流しながら滴加した。反応混合物を3時間還流し、真空濃縮して、粗製5−[(3
−シアノ−5−フルオロ−フェニル)カルバモイル]−1−メチル−ピロール−3−スル
ホニルクロリドを褐色の粉末として得、これをそのまま使用した。(2.74g)。1H
NMR(400MHz,アセトニトリル−d3)δppm 3.97(s,3H),7
.24−7.29(m,1H),7.42(d,J=2.0Hz,1H),7.75(d
,J=1.8Hz,1H),7.79−7.86(m,2H),8.93(br.s,1
H)。5−[(3−シアノ−5−フルオロ−フェニル)カルバモイル]−1−メチル−ピ
ロール−3−スルホニルクロリド(892mg、2.48mmol)とtert−ブチル
アミン(544mg、7.44mmol)とのアセトニトリル(100mL)中溶液を終
夜撹拌した。結晶化が始まるまで水を添加した。結晶を濾別し、50℃で終夜真空乾燥し
て、化合物53(631mg)を得た。方法A、Rt:1.74分 m/z:377.1
(M−H)− 精密質量:378.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)
δppm 1.17(s,9H),3.92(s,3H),7.15(s,1H),7.
37(d,J=2.0Hz,1H),7.52−7.56(m,1H),7.57(d,
J=1.8Hz,1H),7.96(d,J=11.2Hz,1H),7.99−8.0
1(m,1H),10.44(s,1H)。
メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]ピロール−2−カルボキサミド
5−[(3−シアノ−5−フルオロ−フェニル)カルバモイル]−1−メチル−ピロー
ル−3−スルホニルクロリド(924mg、2.57mmol)と3−メチル−3−オキ
セタンアミン(559mg、6.4mmol)とのアセトニトリル(100mL)中溶液
を終夜撹拌した。結晶化が始まるまで水を添加した。結晶を濾別し、50℃で終夜真空乾
燥して、化合物54(630mg)を得た。方法A、Rt:1.52分 m/z:391
.1(M−H)− 精密質量:392.1。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.54(s,3H),3.
93(s,3H),4.14(d,J=6.4Hz,2H),4.60(d,J=5.9
Hz,2H),7.38(d,J=2.0Hz,1H),7.52−7.58(m,1H
),7.64(d,J=1.5Hz,1H),7.93−7.98(m,1H),7.9
8−8.01(m,2H),10.46(s,1H)。
−3−イル)スルファモイル]ピロール−2−カルボキサミド
トルエン(10mL)に溶解した3−アミノベンゾニトリル(360mg、3.0mm
ol)を、4−クロロスルホニル−1−メチル−ピロール−2−カルボニルクロリド(7
52mg、3.1mmol)のトルエン(90mL)中溶液に、還流しながら滴加した。
反応混合物を2.5時間還流し、高温でデカントし、真空濃縮して、粗製5−[(3−シ
アノフェニル)カルバモイル]−1−メチル−ピロール−3−スルホニルクロリドを得た
。3−メチルオキセタン−3−アミン(0.271g、3.11mmol)のCH3CN
(10mL、p.a.分子篩で脱水)中溶液を、5−[(3−シアノフェニル)カルバモ
イル]−1−メチル−ピロール−3−スルホニルクロリド(1.00g、3.11mmo
l)のCH3CN(40mL、p.a.分子篩で脱水)中撹拌溶液に添加した。DIPE
A(1.07mL、6.21mol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。
揮発分を蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、EtOA
c−ヘプタン0/100〜100/0を溶離液として使用して精製した。所望の画分をま
とめ、蒸発させた。残留物をCH2Cl2(4mL)中で撹拌し、濾別し、CH2Cl2
(3×)で洗浄し、50℃で真空乾燥して、化合物55(0.43g)を得た。方法A;
Rt:1.42分 m/z:373.0(M−H)− 精密質量:374.1。1H N
MR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.55(s,3H),3.93(s
,3H),4.14(d,J=6.4Hz,2H),4.60(d,J=5.9Hz,2
H),7.38(d,J=2.0Hz,1H),7.50−7.59(m,2H),7.
61(d,J=1.5Hz,1H),7.85−8.10(m,2H),8.16−8.
24(m,1H),10.00−10.67(m,1H)。
1−メチル−4−[(3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]ピロール−2
−カルボキサミド
11mL D2O中、4−フルオロ−3−メチル−アニリン(1386mg、11.0
75mmol)、1M DCl(2075mg、11.075mmol)を、マイクロ波
内で180℃にて30分間加熱した。反応混合物を蒸留水(50mL)で希釈し、1M
NaOHでアルカラナイズし(alkalanised)、生成物が油として分離するま
で塩水で希釈し、Et2Oで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃
縮して、2,6−ジジュウテリオ−4−フルオロ−3−メチル−アニリン(1068mg
)を淡褐色の油として得、これをそのまま使用した。
Hz,3H),4.79(br.s.,2H),6.75(d,J=9.9Hz,1H)
。トルエン(10mL)に溶解した2,6−ジジュウテリオ−4−フルオロ−3−メチル
−アニリン(1068mg、8.40mmol)を、4−クロロスルホニル−1−メチル
−ピロール−2−カルボニルクロリド(2033mg、8.40mmol)のトルエン(
210mL)中溶液に、5分間還流しながら滴加した。反応混合物を90分還流し、真空
濃縮して、粗製5−[(2,6−ジジュウテリオ−4−フルオロ−3−メチル−フェニル
)カルバモイル]−1−メチル−ピロール−3−スルホニルクロリドを灰色の粉末として
得、これをそのまま使用した。(2810mg)。方法A;Rt:1.91分 m/z:
331.0(M−H)− 精密質量:332.0。1H NMR(400MHz,クロロ
ホルム−d)δppm 2.30(d,J=2.0Hz,3H),4.05(s,3H)
,7.01(d,J=9.2Hz,1H),7.14(d,J=1.8Hz,1H),7
.50(d,J=1.5Hz,1H),7.57(br.s.,1H)。3−メチル−3
−オキセタンアミン(491mg、5.63mmol)およびDIPEA(0.97mL
、5.63mmol)を、5−[(2,6−ジジュウテリオ−4−フルオロ−3−メチル
−フェニル)カルバモイル]−1−メチル−ピロール−3−スルホニルクロリド(750
mg、2.25mmol)のジクロロメタン(100mL)中溶液に添加し、終夜撹拌し
、50℃で真空濃縮した。残留物をEtOAc(150mL)に溶解し、1M HCl、
水および飽和NaHCO3溶液で2回洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し
、濃縮した。残留物を温EtOAc(75mL)に溶解し、ヘプタン(350mL)を添
加して生成物を結晶化させた。白色の結晶を濾別し、50℃で終夜真空乾燥して、化合物
56(532mg)を得た。方法A;Rt:1.56分 m/z:382.1(M−H)
− 精密質量:383.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm
1.55(s,3H),2.23(d,J=2.0Hz,3H),3.91(s,3H)
,4.13(d,J=6.4Hz,2H),4.60(d,J=5.9Hz,2H),7
.09(d,J=9.5Hz,1H),7.32(d,J=2.0Hz,1H),7.5
6(d,J=1.8Hz,1H),7.94(s,1H),10.02(s,1H)。
スルファモイル)−1−メチル−ピロール−2−カルボキサミド
3−クロロ−4,5−ジフルオロ安息香酸(1011mg、52.5mmol)をte
rt−ブチルアルコール(200mL)に溶解した。トリエチルアミン(8mL、57.
8mmol)を添加し、次いでジフェニルホスホリルアジド(14.74g、53.6m
mol)を添加し、反応混合物を終夜還流した。反応混合物を濃縮し、シリカのカラムク
ロマトグラフィーにより、ヘプタン中10〜100%EtOAcの勾配を使用して精製し
、さらにヘプタン中10%CH2Cl2〜100%CH2Cl2の勾配を使用して再度精
製した。生成物画分を真空濃縮して、tert−ブチルN−(3−クロロ−4,5−ジフ
ルオロ−フェニル)カルバマートを白色の粉末(10.68g)として得た。方法A;R
t:2.09分 m/z:262.0(M−H)− 精密質量:263.1。1H NM
R(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.48(s,9H),7.37−7.
57(m,2H),9.74(s,1H)。HCl(iPrOH中6M)(20mL、1
20mmol)を、ジクロロメタン(200mL)に溶解したtert−ブチルN−(3
−クロロ−4,5−ジフルオロ−フェニル)カルバマート(10.68g、40.5mm
ol)に添加し、終夜撹拌した。反応混合物を濃縮した。白色の固体残留物を水(100
mL)に溶解し、NaOH 1Mでアルカラナイズし(alkalanised)、エー
テルで抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、3−クロロ−4,5
−ジフルオロ−アニリン(6.53g)を無色の油として得、これを暗所にて窒素下で保
管した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 5.53(s,2H
),6.34−6.61(m,2H)。
3g、20.95mmol)を、4−クロロスルホニル−1−メチル−ピロール−2−カ
ルボニルクロリド(5.07g、20.95mmol)のトルエン(525mL)中溶液
に、5分間還流しながら滴加した。反応混合物を90分還流し、次いで真空濃縮して、粗
製5−[(3−クロロ−4,5−ジフルオロ−フェニル)カルバモイル]−1−メチル−
ピロール−3−スルホニルクロリド(7.83g)を褐色の粉末として得、これをそのま
ま使用した。5−[(3−クロロ−4,5−ジフルオロフェニル)カルバモイル]−1−
メチル−ピロール−3−スルホニルクロリド(1002mg、2.58mmol)とイソ
プロピルアミン(457mg、7.73mmol)とのアセトニトリル(100mL)中
混合物を60分撹拌した。結晶化が始まるまで水を添加した。ベージュ色の結晶を濾別し
、50℃で終夜真空乾燥して、化合物57(706mg)を得た。方法A;Rt:1.8
8分 m/z:390.0(M−H)− 精密質量:391.1。1H NMR(400
MHz,DMSO−d6)δppm 1.02(d,J=6.6Hz,6H),3.20
−3.30(m,1H),3.92(s,3H),7.22(d,J=6.8Hz,1H
),7.33(d,J=2.0Hz,1H),7.57(d,J=1.8Hz,1H),
7.75−7.87(m,2H),10.29(s,1H)。
フルオロ−フェニル)−1−メチル−ピロール−2−カルボキサミド
5−[(3−クロロ−4,5−ジフルオロ−フェニル)カルバモイル]−1−メチル−
ピロール−3−スルホニルクロリド(1008mg、2.59mmol)、tert−ブ
チルアミン(569mg、7.78mmol)のアセトニトリル(100mL)中混合物
を、60分撹拌した。結晶化が始まるまで水を添加した。ベージュ色の結晶を濾別し、5
0℃で終夜真空乾燥して、化合物58(773mg)を得た。方法A:Rt:1.95分
m/z:404.0(M−H)− 精密質量:405.1。1H NMR(400MH
z,DMSO−d6)δppm 1.17(s,9H),3.91(s,3H),7.1
4(s,1H),7.33(d,J=1.8Hz,1H),7.55(d,J=1.8H
z,1H),7.76−7.86(m,2H),10.28(s,1H)。
(3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]ピロール−2−カルボキサミド
5−[(3−クロロ−4,5−ジフルオロ−フェニル)カルバモイル]−1−メチル−
ピロール−3−スルホニルクロリド(1.0g、2.57mmol)と、3−メチル−3
−オキセタンアミン(560mg、6.43mmol)と、アセトニトリル(100mL
)との混合物を30分還流した。反応混合物を20℃まで冷却し、水(350mL)で希
釈した。結晶化した生成物を濾別し、終夜真空乾燥して、化合物59をベージュ色の粉末
(677mg)として得た。方法A;Rt:1.77分 m/z:418.0(M−H)
− 精密質量:419.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm
1.54(s,3H),3.92(s,3H),4.14(d,J=6.4Hz,2H)
,4.60(d,J=6.2Hz,2H),7.34(d,J=2.0Hz,1H),7
.62(d,J=1.8Hz,1H),7.74−7.87(m,2H),7.98(s
,1H),10.30(s,1H)。
[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルファモイル]ピロー
ル−2−カルボキサミド
5−[(3−クロロ−4,5−ジフルオロ−フェニル)カルバモイル]−1−メチル−
ピロール−3−スルホニルクロリド(1008mg、2.59mmol)、(R)−1,
1,1−トリフルオロ−2−プロピルアミン(1026mg、9.07mmol)のアセ
トニトリル(100mL)中混合物を終夜還流した。結晶化が始まるまで水を添加した。
ベージュ色の結晶を濾別し、50℃で終夜真空乾燥して、化合物60(673mg)を得
た。方法A;Rt:1.92分 m/z:444.0(M−H)− 精密質量:445.
0。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.08(d,J=7.
0Hz,3H),3.83−4.01(m,4H),7.36(d,J=1.8Hz,1
H),7.67(d,J=1.8Hz,1H),7.75−7.87(m,2H),8.
19(d,J=8.8Hz,1H),10.32(s,1H)。
DMF(30mL)中、1−メチル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−
1−メチル−エチル]スルファモイル]ピロール−2−カルボン酸(8.0g、26.7
mmol)と、HATU(12.7g、33.3mmol)と、Et3N(9.3mL、
66.6mmol)と、3−クロロ−4,5−ジフルオロ−アニリン(5.44g、33
.3mmol)とを室温で終夜撹拌した。この溶液に、ヘプタン中10〜100%EtO
Acの勾配を使用して、Biotageシステムの330g Revelerisカート
リッジのカラムクロマトグラフィーを直接実施した。生成物画分を濃縮し、同様に再度精
製した。生成物画分を濃縮し、温EtOAcに溶解し、ヘプタンを添加して生成物を結晶
化させた。白色の結晶を濾別し、50℃で週末の間真空乾燥した。結晶(7.97g)を
温メタノール(150mL)に溶解し、水を添加して生成物を結晶化させた。生成物を濾
別し、50℃で終夜真空乾燥して、化合物60(7.44g)を得た。
示差走査熱量測定:10℃/分で30〜300℃:ピークは204.6℃。
フルオロ−1−メチル−シクロブチル)スルファモイル]−1−メチル−ピロール−2−
カルボキサミド
5−[(3−クロロ−4,5−ジフルオロ−フェニル)カルバモイル]−1−メチル−
ピロール−3−スルホニルクロリド(622mg、1.69mmol)と、3,3−ジフ
ルオロ−1−メチル−シクロブタンアミン塩酸塩(306mg、2.527mmol)と
、DIPEA(0.87mL、5.06mmol)と、アセトニトリル(100mL)と
の混合物を60分還流した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をEtOAc(100
mL)に溶解し、1M HClで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。
得られた残留物をアセトニトリル(50mL)に溶解した。沈殿が観察されるまで水を添
加した。混合物をさらに終夜研和した。ベージュ色の結晶を濾別し、50℃で真空乾燥し
て、化合物65(473mg)を得た。方法A;Rt:1.89分 m/z:452.0
(M−H)− 精密質量:453.0。1H NMR(400MHz,アセトニトリル−
d3)δppm 1.46(s,3H),2.44−2.59(m,2H),2.78−
2.94(m,2H),3.92(s,3H),5.89(s,1H),7.14(d,
J=2.0Hz,1H),7.36(d,J=2.0Hz,1H),7.59(dt,J
=5.8,2.4Hz,1H),7.65(ddd,J=12.4,6.8,2.6Hz
,1H),8.64(br.s.,1H)。
チルプロピルスルファモイル)−1−メチル−ピロール−2−カルボキサミド
5−[(3−クロロ−4,5−ジフルオロ−フェニル)カルバモイル]−1−メチル−
ピロール−3−スルホニルクロリド(572mg、1.472mmol)、tert−ア
ミルアミン(327mg、3.68mmol)のアセトニトリル(75mL)中混合物を
、48時間撹拌した。結晶化が始まるまで水を添加した。結晶を濾別し、50℃で真空乾
燥して、化合物66(356mg)を得た。方法A;Rt:2.09分 m/z:418
.1(M−H)− 精密質量:419.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δppm 0.78(t,J=7.4Hz,3H),1.12(s,6H),1.4
9(q,J=1.0Hz,2H),3.91(s,3H),7.01(s,1H),7.
33(d,J=2.0Hz,1H),7.54(d,J=1.8Hz,1H),7.75
−7.87(m,2H),10.28(s,1H)。
[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]スルファモイル]ピロール−2−カルボ
キサミド
5−[(3−クロロ−4,5−ジフルオロ−フェニル)カルバモイル]−1−メチル−
ピロール−3−スルホニルクロリド(1274mg、3.28mmol)と、1−(トリ
フルオロメチル)シクロプロパンアミン(1000mg、7.99mmol)と、トリエ
チルアミン(0.57mL、4.1mmol)とのアセトニトリル(100mL)中混合
物を終夜還流した。同量の1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンアミンを添加し、
ラクション(raction)混合物をさらに終夜還流した。反応混合物を濃縮した。残
留物をEtOAc(100mL)に溶解し、1M HClで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱
水し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカのカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタ
ン中10〜100%EtOAcの勾配を使用して精製した。純粋な画分を濃縮して、化合
物72(42.4mg)を粉末として得た。方法A;Rt:1.95分 m/z:456
.0(M−H)− 精密質量:457.0。1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δppm 1.10−1.22(m,4H),3.91(s,3H),7.31(d
,J=1.8Hz,1H),7.59(d,J=1.8Hz,1H),7.74−7.8
6(m,2H),8.74(s,1H),10.30(s,1H)。
[2,2,2−トリフルオロ−1−(メトキシメチル)−1−メチル−エチル]スルファ
モイル]ピロール−2−カルボキサミド
5−[(3−クロロ−4,5−ジフルオロ−フェニル)カルバモイル]−1−メチル−
ピロール−3−スルホニルクロリド(318mg、0.817mmol)と、1,1,1
−トリフルオロ−3−メトキシ−2−メチル−プロパン−2−アミン塩酸塩(237mg
、1.23mmol)と、トリエチルアミン(0.34mL、1.45mmol)とのア
セトニトリル(7mL)中混合物を、マイクロ波オーブン内で150℃にて30分間加熱
した。反応混合物を濃縮した。残留物を水(50mL)に溶解し、1M HClで洗浄し
た。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物に、ヘプタン中10〜
100%EtOAcの勾配を使用して、シリカのカラムクロマトグラフィーを実施した。
生成物画分を濃縮し、残留物をメタノール(5mL)に溶解して水を添加することにより
結晶化させた。結晶を濾別し、50℃で終夜真空乾燥して、化合物73(17.8mg)
を得た。方法A;Rt:1.97分 m/z:488.0(M−H)− 精密質量:48
9.0。1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 1.41(s,3H
),3.23(s,3H),3.46(s,2H),3.92(s,3H),7.34(
d,J=1.8Hz,1H),7.60(d,J=1.8Hz,1H),7.74−7.
89(m,2H),8.04(s,1H),10.34(s,1H)。
2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)スルファモイル]−1H−ピロー
ル−2−カルボキサミド
2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチルアミン(0.344g、2.7
1mmol)を、ピリジン(10mL、分子篩で脱水)にN2雰囲気下で溶解した。5−
[(3−クロロ−4,5−ジフルオロ−フェニル)カルバモイル]−1−メチル−ピロー
ル−3−スルホニルクロリド(0.5g、1.35mmol)を添加した。反応混合物を
室温で20時間撹拌した。反応混合物をHCl 1M(100mL)で処理し、EtOA
cで抽出した。まとめた有機層を、水で、次いで飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO
4で脱水し、溶媒を蒸発させた。残留物をCH2Cl2(5mL)に溶解し、形成された
沈殿物を濾別し、CH2Cl2(2×5mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残留
物を、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン0/100〜100/0)
により精製し、逆相カラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物96(45m
g)を白色の固体として得た。方法A;Rt:2.03分 m/z:457.9(M−H
)− 精密質量:459.0。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm
1.35(s,6H),3.92(s,3H),7.34(d,J=2.0Hz,1H
),7.59(s,1H),7.75−7.89(m,2H),8.08(br.s.,
1H),10.33(br.s.,1H)。
1−メチル−ピロール−3−イル]スルホニルアミノ]−2−メチル−プロパン酸
LiOH(0.567g、13.5mmol)を水(20mL)に溶解し、化合物49
(1.39g、3.38mmol)のMeOH(40mL)中混合物に滴加した。反応混
合物を50℃で7時間撹拌した。次いで、HCl 1N(15mL、15.2mmol)
を滴加した。撹拌せずに16時間経ってから、白色の沈殿物を濾別し、メタノール/水(
2:1;2×60mL)で洗浄した。白色の固体を50℃で真空乾燥して、化合物61(
1.09g)を得た。方法A;Rt:1.19分 m/z:396.0(M−H)− 精
密質量:397.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.3
2(s,6H),2.22(d,J=1.5Hz,3H),3.89(s,3H),7.
05−7.13(m,1H),7.30(d,J=1.8Hz,1H),7.45−7.
55(m,2H),7.57−7.68(m,2H),10.01(s,1H),12.
42−12.58(m,1H)。
スルファモイル]−N−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−1−メチル−ピロー
ル−2−カルボキサミド
1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI、0.326g、2.013mmol)
を、分子篩(10mL)で脱水したアセトニトリル中化合物61(0.32g、0.80
5mmol)の撹拌溶液に添加した。反応混合物を、密封チューブ内で室温にて2時間撹
拌した。次に、メチルアミン(メタノール中2M、4.0mL、8.1mmol)を添加
した。反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。溶媒および過剰なメチルアミンを留去し
、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン0/100〜1
00/0)により精製した。所望の画分をまとめ、溶媒を蒸発させ、真空乾燥して、化合
物62(221mg)を白色の固体として得た。方法A;Rt:1.49分 m/z:4
09.0(M−H)− 精密質量:410.1。1H NMR(400MHz,DMSO
−d6)δppm 1.30(s,6H),2.23(d,J=1.5Hz,3H),2
.53(d,J=4.6Hz,3H),3.89(s,3H),7.06−7.13(m
,1H),7.27−7.30(m,1H),7.32−7.36(m,1H),7.4
3−7.48(m,1H),7.50−7.54(m,2H),7.61−7.66(m
,1H),9.97−10.04(m,1H)。
]スルファモイル]−N−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−1−メチル−ピロ
ール−2−カルボキサミド
1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI、0.149g、0.921mmol)
を、化合物61(0.366g、0.921mmol)のアセトニトリル中撹拌混合物に
、密封チューブ内でN2雰囲気下にて添加した。得られた溶液を室温で18時間撹拌した
。次いで、さらに(CDI、0.224g、1.381mmol)を添加し、この混合物
を2時間さらに撹拌した。過剰なジメチルアミンを添加した(耐圧びんから10滴)。反
応混合物をロム(rrom)温度で5時間撹拌した。沈殿物を濾別し、AcCN(1×2
mL)で洗浄し、この固体を50℃で真空乾燥して、化合物63(323mg)を白色の
粉末として得た。方法A;Rt:1.51分 m/z:423.2(M−H)− 精密質
量:424.2。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃)δppm
1.39(s,6H),2.22(d,J=1.8Hz,3H),2.97(s,6H)
,3.91(s,3H),7.02(t,J=9.2Hz,1H),7.25(d,J=
1.8Hz,2H),7.37(d,J=1.8Hz,1H),7.45−7.52(m
,1H),7.58(dd,J=7.0,2.4Hz,1H),9.74(br.s.,
1H)。
イル]−N−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−1−メチル−ピロール−2−カ
ルボキサミド
1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI、0.295g、1.820mmol)
を、化合物61(0.289g、0.727mmol)のアセトニトリル中撹拌混合物に
、密封チューブ内でN2雰囲気下にて添加し、3時間撹拌した。反応混合物をメタノール
(25mL)中7M NH3に滴加した。溶媒を蒸発させると黄色の油が残り、これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン0/100〜100/0)に
より精製した。所望の画分をまとめ、溶媒を蒸発させ、真空乾燥して、化合物64(12
3mg)を固体として得た。方法A;Rt:1.44分 m/z:395.0(M−H)
− 精密質量:396.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,60℃)δ
ppm 1.35(s,6H),2.22(d,J=1.8Hz,3H),3.90(s
,3H),6.91(br.s.,2H),7.02−7.08(m,1H),7.11
(br.s.,1H),7.30(d,J=2.0Hz,1H),7.47−7.54(
m,2H),7.61(dd,J=7.4,2.3Hz,1H),9.86(br.s.
,1H)。
−4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−1−メチル−ピロール−2−カルボキサミド
t−ブチルアミン(245mg、3.35mmol)を、5−[(2,6−ジジュウテ
リオ−4−フルオロ−3−メチル−フェニル)カルバモイル]−1−メチル−ピロール−
3−スルホニルクロリド(372mg、1.116mmol)のアセトニトリル(25m
L)中溶液に添加し、終夜撹拌した。結晶化が始まるまで水を添加した。沈殿物を濾別し
、50℃で真空乾燥して、化合物67(260mg)を得た。方法A;Rt:1.76分
m/z:368.1(M−H)− 精密質量:369.2。1H NMR(400MH
z,DMSO−d6)δppm 1.17(s,9H),2.22(d,J=2.0Hz
,3H),3.90(s,3H),7.06−7.11(m,2H),7.29(d,J
=2.0Hz,1H),7.49(d,J=1.5Hz,1H),10.00(s,1H
)。
−トリフルオロフェニル)ピロール−2−カルボキサミド
t−ブチルアミン(498mg、6.806mmol)を、1−メチル−5−[(3,
4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル]ピロール−3−スルホニルクロリド(8
00mg、2.269mmol)のアセトニトリル(50mL)中溶液に添加し、3時間
撹拌した。結晶化が始まるまで水を添加した。沈殿物を濾別し、50℃で真空乾燥した。
方法A;Rt:1.91分 m/z:388.1(M−H)− 精密質量:389.1。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.17(s,9H),3.
91(s,3H),7.14(s,1H),7.32(d,J=2.0Hz,1H),7
.55(d,J=1.5Hz,1H),7.67(dd,J=10.6,6.6Hz,2
H),10.30(s,1H)。
2,2−トリジュウテリオ−1,1−ビス(トリジュウテリオメチル)エチル]スルファ
モイル]ピロール−2−カルボキサミド
1,1,1,3,3,3−ヘキサジュウテリオ−2−(トリジュウテリオメチル)プロ
パン−2−アミン(473mg、5.76mmol)を、5−[(4−フルオロ−3−メ
チル−フェニル)カルバモイル]−1−メチル−ピロール−3−スルホニルクロリド(6
35mg、1.92mmol)のアセトニトリル(43mL)中溶液に添加し、終夜撹拌
した。結晶化が始まるまで水を添加した。沈殿物を濾別し、50℃で真空乾燥した。方法
A;Rt:1.74分 m/z:375.1(M−H)− 精密質量:376.2。1H
NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.23(d,J=1.5Hz,
3H),3.90(s,3H),7.04−7.13(m,2H),7.29(d,J=
1.8Hz,1H),7.47−7.56(m,2H),7.64(dd,J=7.2,
2.5Hz,1H),10.00(s,1H)。
1−メチル−4−[[2,2,2−トリジュウテリオ−1,1−ビス(トリジュウテリオ
メチル)エチル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキサミド
1,1,1,3,3,3−ヘキサジュウテリオ−2−(トリジュウテリオメチル)プロ
パン−2−アミン(377mg、4.59mmol)を5−[(2,6−ジジュウテリオ
−4−フルオロ−3−メチル−フェニル)カルバモイル]−1−メチル−ピロール−3−
スルホニルクロリド(611mg、1.84mmol)のアセトニトリル(41mL)中
溶液に添加し、終夜撹拌した。結晶化が始まるまで水を添加した。沈殿物を濾別し、50
℃で真空乾燥した。方法A;Rt:1.82分 m/z:377.1(M−H)− 精密
質量:378.2。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.23
(d,J=2.0Hz,3H),3.90(s,3H),7.05−7.12(m,2H
),7.29(d,J=2.0Hz,1H),7.49(d,J=1.8Hz,1H),
10.00(s,1H)。
−3,4,5−トリフルオロ−フェニル)−1−メチル−ピロール−2−カルボキサミド
t−ブチルアミン(331mg、4.53mmol)を、5−[(2,6−ジジュウテ
リオ−3,4,5−トリフルオロ−フェニル)カルバモイル]−1−メチル−ピロール−
3−スルホニルクロリド(666mg、1.51mmol)(4−フルオロ−3−メチル
−アニリンではなく3,4,5−トリフルオロアニリンから出発し、2,6−ジジュウテ
リオ−3,4,5−トリフルオロ−アニリンを介して、化合物56の合成に記載のとおり
と同様に取得)のアセトニトリル(30mL)中溶液に添加し、1時間撹拌した。結晶化
が始まるまで水を添加した。沈殿物を濾別し、50℃で終夜真空乾燥した。方法A;Rt
:1.89分 m/z:389.9(M−H)− 精密質量:391.1。1H NMR
(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.17(s,9H),3.91(s,3
H),7.14(s,1H),7.32(d,J=2.0Hz,1H),7.55(d,
J=1.5Hz,1H),10.30(s,1H)。
]ピロール−2−カルボン酸の合成
水素化ナトリウム(914mg、23.87mmol)を、エチル3−フルオロ−1H
−ピロール−2−カルボキシラート(2885mg、18.36mmol)とヨードメタ
ン(3888mg、23.9mmol)との乾燥DMF(43mL)中溶液に添加し、こ
の混合物を17時間撹拌した。反応混合物を1M HClで酸性化し、濃縮した。残留物
を水/EtOAcに溶解した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得
られた残留物をアセトニトリル(50mL)に溶解し、ヘプタンで洗浄し、濃縮して、褐
色の液体の粗製エチル3−フルオロ−1−メチル−ピロール−2−カルボキシラートを得
、これをそのまま使用した。クロロスルホン酸(1344mg、11.53mmol)を
ジクロロメタン(50mL)に溶解し、氷浴で冷却した。粗製エチル3−フルオロ−1−
メチル−ピロール−2−カルボキシラート(1880mg)を添加し、反応混合物を90
分撹拌した。反応混合物を濃縮し、褐色の残留粉末を50℃で17時間真空乾燥した。(
5−エトキシカルボニル−4−フルオロ−1−メチル−ピロール−3−スルホン酸、24
77mg)方法A;Rt:0.76分 m/z:250.0(M−H)− 精密質量:2
51.0。粗製5−エトキシカルボニル−4−フルオロ−1−メチル−ピロール−3−ス
ルホン酸(2318mg)の塩化チオニル(20mL)中混合物を80℃に30分間加熱
した。この溶液を濃縮し、残留物(エチル4−クロロスルホニル−3−フルオロ−1−メ
チル−ピロール−2−カルボキシラートを含有する)をアセトニトリル(25mL)に溶
解した。アセトニトリル(20mL)に溶解した3−メチルオキセタン−3−アミン(3
035mg、34.84mmol)を添加し、ラクション(raction)混合物を室
温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン(200
mL)に溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、
シリカのカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中5〜100%EtOAcの勾配を
使用して精製した。生成物画分を真空濃縮して、エチル3−フルオロ−1−メチル−4−
[(3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]ピロール−2−カルボキシラー
ト(1900mg)を白色の粉末として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−
d6)δppm 1.28(t,J=7.2Hz,3H),1.52(s,3H),3.
83(s,3H),4.15(d,J=6.4Hz,2H),4.27(q,J=7.0
Hz,2H),4.61(d,J=5.9Hz,2H),7.57(d,J=4.6Hz
,1H),8.28(s,1H)。エチル3−フルオロ−1−メチル−4−[(3−メチ
ルオキセタン−3−イル)スルファモイル]ピロール−2−カルボキシラート(1900
mg、5.93mmol)と、水酸化リチウム(426mg、17.8mmol)と、T
HF(20mL)と、蒸留水(5mL)との混合物を室温で210分撹拌した。THFを
蒸留して除去し、混合物を1M HCl(5.9mL、5.9mmol)で中和した。混
合物を2−メチルテトラヒドロフラン(3×100mL)で抽出した。まとめた有機層を
硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた白色の粉末を50℃で終夜真空乾
燥した(3−フルオロ−1−メチル−4−[(3−メチルオキセタン−3−イル)スルフ
ァモイル]ピロール−2−カルボン酸、1710mg)。方法A;Rt:0.68分 m
/z:290.9(M−H)− 精密質量:292.1。1H NMR(400MHz,
DMSO−d6)δppm 1.52(s,3H),3.82(s,3H),4.15(
d,J=6.6Hz,2H),4.61(d,J=5.9Hz,2H),7.52(d,
J=4.6Hz,1H),8.26(s,1H),13.11(br.s,1H)。
(3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]ピロール−2−カルボキサミド
トリエチルアミン(0.19mL,1.36mmol)を、3−フルオロ−1−メチル
−4−[(3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]ピロール−2−カルボン
酸(133mg、0.57mmol)のDMF(1mL)中溶液に添加し、次いでHAT
U(216mg、0.57mmol)を添加し、20分撹拌した。次いで、3,4−ジフ
ルオロアニリン(117mg、0.91mmol)を添加し、反応混合物を終夜撹拌した
。この混合物を真空濃縮した。残留物を水(10mL)と混合し、EtOAc(2×30
mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留
物を、シリカのカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中10〜100%EtOAc
の勾配を使用して精製した。生成物画分を濃縮し、残留した白色の粉末を温EtOAc(
10mL)に溶解し、ヘプタンを添加して、化合物を結晶化させた。白色の結晶を濾別し
、真空乾燥して、化合物74(102mg)を得た。方法A;Rt:1.62分 m/z
:401.9(M−H)− 精密質量:403.1。1H NMR(400MHz,DM
SO−d6)δppm 1.56(s,3H),3.80(s,3H),4.17(d,
J=6.4Hz,2H),4.64(d,J=6.2Hz,2H),7.35−7.47
(m,2H),7.51(d,J=4.6Hz,1H),7.75−7.87(m,1H
),8.30(s,1H),10.24(s,1H)。
3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]−1H−ピロール−2−カルボキサ
ミド
トルエン(10mL)に溶解した3,5−ジクロロ−4−フルオロアニリン(1534
mg、8.5mmol)を、トルエン(115mL)中4−クロロスルホニル−1−メチ
ル−ピロール−2−カルボニルクロリド(2063mg、8.52mmol)に、還流し
ながら添加し、2時間還流した。反応混合物をまだ熱いうちに濾過し、濾液を濃縮して、
粗製5−[(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)カルバモイル]−1−メチル−
ピロール−3−スルホニルクロリドをベージュ色の粗製粉末として得、これをそのまま使
用した。1H NMR(400MHz,アセトニトリル−d3)δppm 3.96(s
,3H),7.39(d,J=2.0Hz,1H),7.71−7.77(m,3H),
8.78(br.s.,1H)。3−メチル−3−オキセタンアミン(407.3mg、
4.68mmol)を、アセトニトリル(57mL)中粗製5−[(3,5−ジクロロ−
4−フルオロ−フェニル)カルバモイル]−1−メチル−ピロール−3−スルホニルクロ
リド(601mg)に添加し、終夜撹拌した。結晶化が始まるまで水を添加した。形成さ
れた白色の結晶を濾別し、50℃で4時間真空乾燥した。化合物75を、ヘプタンを添加
してEtOAcから再結晶化させた。白色の結晶(346mg)を濾別し、50℃で週末
の間真空乾燥した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.54
(s,3H),3.92(s,3H),4.14(d,J=6.4Hz,2H),4.6
0(d,J=5.9Hz,2H),7.35(d,J=2.0Hz,1H),7.62(
d,J=1.8Hz,1H),7.95(d,J=6.2Hz,2H),7.99(s,
1H),10.27(s,1H)。方法A;Rt:1.77分 m/z:434.0(M
−H)− 精密質量:435.0。
フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド
tert−ブチルアミン(450.6mg、6.16mmol)を、アセトニトリル(
75mL)中粗製5−[(3,5−ジクロロ−4−フルオロ−フェニル)カルバモイル]
−1−メチル−ピロール−3−スルホニルクロリド(792mg)に添加し、2時間撹拌
した。結晶化が始まるまで水を添加した。白色の結晶を濾別し、50℃で終夜真空乾燥し
て、化合物76(517mg)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)
δppm 1.17(s,9H),3.91(s,3H),7.14(s,1H),7.
33(d,J=1.8Hz,1H),7.55(d,J=1.5Hz,1H),7.95
(d,J=6.2Hz,2H),10.26(s,1H)。方法A;Rt:1.99分
m/z:420.0(M−H)− 精密質量:421.0。
ルオキセタン−3−イル)スルファモイル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド
DIPEA(0.471mL、2.73mol)を、1−メチル−4−[(3−メチル
オキセタン−3−イル)スルファモイル]ピロール−2−カルボン酸(0.25g、0.
000911mol)とCH3CN(5mL)との撹拌混合物に、N2雰囲気下で添加し
た。得られた溶液に4−クロロ−3−メチルアニリン(0.142g、1mmol)を添
加し、次いでHATU(364mg、0.957mmol)を添加した。反応混合物を室
温で3時間撹拌し、2時間静置した。生成物を濾別し、CH3CN(5×)で洗浄し、5
0℃で真空乾燥して、化合物77(190mg)を得た。1H NMR(400MHz,
DMSO−d6)δppm 1.55(s,3H),2.32(s,3H),3.92(
s,3H),4.13(d,J=6.2Hz,2H),4.60(d,J=6.2Hz,
2H),7.31−7.40(m,2H),7.54−67.62(m,2H),7.7
3(d,J=2.2Hz,1H),7.95(s,1H),10.08(s,1H)。方
法A;Rt:1.70分 m/z:396.0(M−H)− 精密質量:397.1。
チルオキセタン−3−イル)スルファモイル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド
1−メチル−4−[(3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]ピロール−
2−カルボン酸(250mg、0.911mmol)とHATU(433mg、1.14
mmol)とをDMF(5mL)に溶解し、10分間撹拌した。3−クロロ−4−フルオ
ロアニリン(265mg、1.8mmol)およびDIPEA(0.471mL、2.7
3mmol)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発分を減圧留去し、残留物
を、ヘプタンからEtOacへの勾配を使用してシリカで精製し、MeOH中に研和した
後に、化合物78を白色の粉末として得た。方法B;Rt:0.93分 m/z:400
.0(M−H)− 精密質量:401.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δppm 1.54(s,3H),3.92(s,3H),4.13(d,J=6.
4Hz,2H),4.60(d,J=5.9Hz,2H),7.34(d,J=2.0H
z,1H),7.40(t,J=9.1Hz,1H),7.60(d,J=1.8Hz,
1H),7.66(ddd,J=9.1,4.3,2.6Hz,1H),7.96(br
.s.,1H),8.01(dd,J=6.9,2.5Hz,1H),10.21(s,
1H)。
−1−メチル−4−[(3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]−1H−ピ
ロール−2−カルボキサミド
化合物79(1.9g)を、3,5−ジクロロ−4−フルオロアニリンではなく4−フ
ルオロ−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)アニリンを使用して、化合物75につ
いて記載のとおりと同様に製造した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.55(s,3H),2.
31(d,J=2.0Hz,3H),3.92(s,3H),4.14(d,J=6.4
Hz,2H),4.60(d,J=5.9Hz,2H),7.36(d,J=2.0Hz
,1H),7.60(d,J=1.8Hz,1H),7.92−8.03(m,3H),
10.25(br.s,1H)。方法B;Rt:1.04分 m/z:448.1(M−
H)− 精密質量:449.1。示差走査熱量測定:10℃/分で30〜300℃:ピー
クは192.0℃。
3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]−1H−ピロール−2−カルボキサ
ミド
1−メチル−4−[(3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]ピロール−
2−カルボン酸(200mg、0.73mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2
mL)に溶解した。HATU(0.35g、0.91mmol)を添加し、次いでジイソ
プロピルエチルアミン(0.38mL、2.19mmol)を添加した。得られた混合物
を室温で30分間撹拌した。次いで、4−フルオロ−3,5−ジメチルアニリン(0.2
g、1.46mmol)を添加した。得られた混合物を24時間撹拌し、次に、氷10m
Lに注いだ。この混合物を2−Me−THF(3×10mL)を使用して抽出した。まと
めた有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮した。得られた残
留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタンからEtOAcへの勾配
溶離(100:0〜0:100)を使用して精製した。所望の画分を真空濃縮し、真空オ
ーブン内で55℃にて24時間乾燥して、化合物80(130mg)を得た:方法B;R
t:0.93分 m/z:394.2(M−H)− 精密質量:395.1。1H NM
R(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.55(s,3H),2.21(d,
J=1.8Hz,6H),3.91(s,3H),4.13(d,J=5.7Hz,2H
),4.60(d,J=5.9Hz,2H),7.31(d,J=1.8Hz,1H),
7.43(d,J=6.6Hz,2H),7.56(d,J=1.8Hz,1H),7.
94(br.s.,1H),9.94(br.s,1H)。
チルオキセタン−3−イル)スルファモイル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド
化合物81(129mg)を、4−フルオロ−3,5−ジメチルアニリンではなく3−
ブロモ−4−フルオロアニリンを使用して、化合物80について記載のとおりに製造した
。方法B;Rt:0.93分 m/z:444.1(M−H)− 精密質量:445.0
。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.47−1.60(m,
3H),3.83−3.99(m,3H),4.13(d,J=6.4Hz,2H)、4
.60(d,J=5.9Hz,2H),7.28−7.44(m,2H),7.59(d
,J=1.8Hz,1H),7.71(ddd,J=9.0,4.4,2.4Hz,1H
),7.97(br.s.,1H),8.13(dd,J=6.5,2.5Hz,1H)
,10.20(br.s.,1H)。
−N−[3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−2−カ
ルボキサミド
化合物82(167mg)を、4−フルオロ−3,5−ジメチルアニリンではなく3−
メチル−5−トリフルオロメチルアニリンを使用して、化合物80について記載のとおり
に製造した。方法B;Rt:1.01分 m/z:430.2(M−H)− 精密質量:
431.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.55(s,
3H),2.39(s,3H),3.92(s,3H),4.14(d,J=6.4Hz
,2H),4.60(d,J=5.9Hz,2H),7.26(s,1H),7.39(
d,J=2.0Hz,1H),7.60(d,J=1.8Hz,1H),7.84(s,
1H),7.90−8.08(m,2H),10.24(br.s.,1H)。
ルオキセタン−3−イルスルファモイル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド
化合物83(76mg)を、4−フルオロ−3,5−ジメチルアニリンではなく4−ア
ミノ−2−メチル−ベンゾニトリルを使用して、化合物80について記載のとおりに製造
した。方法B;Rt:0.81分 m/z:387.1(M−H)− 精密質量:388
.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.48−1.59(
m,3H),2.46(s,3H),3.87−3.98(m,3H),4.14(d,
J=6.4Hz,2H),4.60(d,J=5.9Hz,2H),7.40(d,J=
2.06Hz,1H),7.62(d,J=1.8Hz,1H),7.69−7.77(
m,2H),7.86(s,1H),7.98(br.s.,1H),10.32(br
.s.,1H)。
チルオキセタン−3−イル)スルファモイル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド
1−メチル−4−[(3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]ピロール−
2−カルボン酸(200mg、0.729mmol)をDMF(5mL)に溶解し、トリ
エチルアミン(0.405mL、2.92mmol)およびHATU(360mg、0.
95mmol)を添加した。10分後に4−クロロ−3−フルオロアニリン(212mg
、1.46mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、50℃に1時間加
熱した。さらに4−クロロ−3−フルオロアニリン(424mg、2.92mmol)を
反応混合物に添加した。反応混合物を60℃で1時間撹拌した。この混合物を水(50m
L)に注入し、濾過した。形成された沈殿物を濾過し、固体を水で洗浄した。濾液を42
時間保管し、形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄した。固体をまとめ、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜100%酢酸エチル)を使用してさらに精製して
、化合物84を白色の固体として得た。この白色の固体をメタノール(5mL)中に研和
し、濾過し、真空オーブン内で終夜乾燥して、化合物84(119mg)を白色の粉末と
して得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.54(s,3
H),3.92(s,3H),4.14(d,J=6.4Hz,2H),4.60(d,
J=5.9Hz,2H),7.36(d,J=1.8Hz,1H),7.45−7.67
(m,3H),7.68−8.56(m,2H),10.30(br.s.,1H)。方
法B;Rt:0.96分 m/z:400.1(M−H)− 精密質量:401.1。
3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]−1H−ピロール−2−カルボキサ
ミド
2,4−ジフルオロ−3−メチル−アニリン(0.306g、2.14mol)をアセ
トニトリル(50mL、0.957mol)に溶解し、1−メチル−4−[(3−メチル
オキセタン−3−イル)スルファモイル]ピロール−2−カルボン酸(0.645g、2
.35mmol)およびEt3N(0.891mL、6.41mmol)を添加した。H
ATU(0.975g、2.57mmol)を直ちに添加した。反応混合物を室温で1時
間撹拌した。次いで、反応混合物を40℃で80時間撹拌した。溶媒を除去し、水(1×
50mL)を添加し、混合物を塩水(1×5mL)で洗浄し、EtOAc(2×50mL
)で抽出した。まとめた有機層をNa2SO4で脱水し、溶媒を蒸発させて留去した。粗
製混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン0/100〜100/
0)により精製した。所望の画分をまとめ、蒸発させた。得られた固体をアセトニトリル
/H2O溶液の蒸発によって結晶化させ、沈殿物を濾別し、水(2mL)で洗浄し、50
℃で真空乾燥して、化合物85を得た。方法A;Rt:1.55分 m/z:398.1
(M−H)− 精密質量:399.1。1H NMR(360MHz,DMSO−d6)
δppm 1.55(s,3H),2.18(s,3H),3.89(s,3H),4.
13(s,2H),4.59(s,2H),7.07(td,J=9.0,1.8Hz,
1H),7.28−7.39(m,2H),7.59(d,J=1.8Hz,1H),8
.00(br.s.,1H),9.95(br.s.,1H)。
ル−4−[(3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]−1H−ピロール−2
−カルボキサミド
化合物86(127mg)を、4−フルオロ−3,5−ジメチルアニリンではなく4−
フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)アニリンを使用して、化合物80に記載のとお
りと同様に製造した。方法B;Rt:1.01分 m/z:450.2(M−H)− 精
密質量:451.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.5
4(s,3H),3.92(s,3H),4.14(d,J=6.2Hz,2H),4.
60(d,J=5.9Hz,2H),7.35(d,J=2.0Hz,1H),7.45
−7.53(m,1H),7.60(d,J=1.8Hz,1H),7.68−7.77
(m,1H),7.97(s,1H),7.99−8.07(m,1H),10.29(
br.s,1H)。
ルオキセタン−3−イル)スルファモイル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド
化合物87を、3,5−ジクロロ−4−フルオロアニリンではなく3−アミノ−5−ク
ロロベンゾニトリルを使用して、化合物75に記載のとおりと同様に製造した。反応混合
物を濾過し、この固体を水で洗浄した。灰色の粉末を酢酸エチル(300mL)に溶解し
、HCl水溶液(1N、50mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)および
塩水で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、蒸発乾固し、真空オーブン内で50℃にて終夜
乾燥して、化合物87(867mg)を白色の粉末として得た。方法B;Rt:0.91
分 m/z:407.1(M−H)− 精密質量:408.1。1H NMR(400M
Hz,DMSO−d6)δppm 1.54(s,3H),3.93(s,3H),4.
14(d,J=6.4Hz,2H),4.60(d,J=5.9Hz,2H),7.38
(d,J=1.8Hz,1H),7.64(d,J=1.5Hz,1H),7.74(d
d,J=2.0,1.3Hz,1H),8.00(s,1H),8.10−8.13(m
,1H),8.15(t,J=2.0Hz,1H),10.42(s,1H)。示差走査
熱量測定:10℃/分で30〜300℃:ピークは209.4℃。
−[(3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]−1H−ピロール−2−カル
ボキサミド
エチル1,3,5−トリメチルピロール−2−カルボキシラート(1000mg、5.
52mmol)を、クロロスルホン酸(5mL)に、窒素雰囲気下にて0℃で5部に分け
て添加した。反応混合物を室温まで加温し、終夜撹拌した。反応混合物を氷冷水(50m
L)にゆっくりと添加し、次いでCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。まとめた有
機抽出物を脱水し(Na2SO4)、濃縮して、粗製エチル4−クロロスルホニル−1,
3,5−トリメチル−ピロール−2−カルボキシラート(510mg)を、静置すると凝
固する褐色の油として得た。
シラート(500mg)をアセトニトリル(50mL)に溶解し、3−メチル−3−オキ
セタンアミン(622.9mg、7.15mmol)を添加した。反応混合物を室温で2
時間撹拌した。水(100mL)を添加し、混合物をCH2Cl2(3×50mL)で抽
出し、まとめた有機層を塩水で洗浄し、脱水し、蒸発させて、褐色で粘着性の油を得た。
この油を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜100%酢酸エチル)
を使用して精製し、エチル1,3,5−トリメチル−4−[(3−メチルオキセタン−3
−イル)スルファモイル]ピロール−2−カルボキシラート(100mg)を白色の固体
として得た。方法B;Rt:0.83分 m/z:329.1(M−H)− 精密質量:
330.1。エチル1,3,5−トリメチル−4−[(3−メチルオキセタン−3−イル
)スルファモイル]ピロール−2−カルボキシラートをエタノール(10mL)に溶解し
、NaOH(H2O中1M、0.61mL)を添加した。得られた溶液を、室温で42時
間撹拌した。反応混合物を70℃で20時間撹拌した。NaOH(H2O中1M、0.6
1mL)を反応混合物に添加し、これを80℃で64時間撹拌した。反応混合物を室温に
到達させた。トリエチルアミン塩酸塩(222mg、1.61mmol)を添加し、反応
混合物を蒸発乾固し、トルエン(2×20mL)と共蒸発させて残留物を得、これをその
まま使用した。得られた残留物をDMF(5mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.
23mL、1.654mmol)およびHATU(150.9mg、0.397mmol
)を添加し、反応混合物を室温で10分間撹拌した。4−フルオロ−3−メチルアニリン
(124mg、0.99mmol)を反応混合物に添加し、これを室温で42時間撹拌し
た。反応混合物を水に注入した。暗褐色の沈殿物を濾過し、水で洗浄した。濾液をMe−
THF(2×20mL)およびEtOAc(2×30mL)で抽出した。まとめた有機層
を塩水で洗浄し、暗褐色の沈殿物と組み合わせ、脱水し(Na2SO4)、蒸発させた。
得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(cromatography
)(ヘプタン中0〜100%酢酸エチルおよびCH2Cl2中0〜2%メタノール)を使
用して精製し、化合物88(17.2mg)を粉末として得た。1H NMR(400M
Hz,DMSO−d6)δppm 1.49(s,3H),2.23(d,J=1.8H
z,3H),2.28(s,3H),2.43(s,3H),3.56(s,3H),4
.12(d,J=6.4Hz,2H),4.60(d,J=5.9Hz,2H),7.1
0(t,J=9.2Hz,1H),7.46−7.54(m,1H),7.61(dd,
J=7.0,2.2Hz,1H),7.78(br.s,1H),10.09(s,1H
)。方法B;Rt:0.90分 m/z:408.2(M−H)− 精密質量:409.
1。
3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]−1H−ピロール−2−カルボキサ
ミド
エチル1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボキシラート(2.5g、14.
95mmol)をクロロスルホン酸(10mL)に、窒素雰囲気下にて0℃で滴加した。
反応混合物を室温まで加温し、終夜撹拌した。反応混合物を氷冷水にゆっくりと添加し、
次いでCH2Cl2で抽出した。まとめた有機抽出物を脱水し(Na2SO4)、濃縮し
て、粗製エチル4−クロロスルホニル−1,5−ジメチル−ピロール−2−カルボキシラ
ート(2.9g)を淡紫色の粉末として得た。1H NMR(400MHz,アセトニト
リル−d3)δppm 1.32(t,J=7.0Hz,3H),2.54(s,3H)
,3.86(s,3H),4.28(q,J=7.2Hz,2H),7.30(s,1H
)。粗製エチル4−クロロスルホニル−1,5−ジメチル−ピロール−2−カルボキシラ
ート(1500mg、5.65mmolをアセトニトリル(15mL)に溶解した。ヒュ
ーニッヒ塩基(2.4mL、14.1mmol)および3−メチル−3−オキセタンアミ
ン(639mg、7.33mmol)を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で42
時間撹拌した。水を添加し、混合物をCH2Cl2(2×50mL)およびEtOAc(
2×50mL)で抽出した。まとめた有機層を脱水し(Na2SO4)、蒸発乾固した。
得られた粗製エチル1,5−ジメチル−4−[(3−メチルオキセタン−3−イル)スル
ファモイル]ピロール−2−カルボキシラート(1.8g)をそのまま使用した。方法B
;Rt:0.77分 m/z:315.1(M−H)− 精密質量:316.1。粗製エ
チル1,5−ジメチル−4−[(3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]ピ
ロール−2−カルボキシラート(1800mg、5.689mmol)をメタノール(8
mL)に溶解し、LiOH(720mg、30.1mmol)の水(2mL)溶液を添加
し、反応混合物を50℃に2時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、トルエン(2×5
0mL)と共蒸発させて、ベージュ色の粉末を得た。上記で得られた粉末の半量をDMF
(10mL)に溶解した。トリエチルアミン塩酸塩(2349mg、17.1mmol)
と、トリエチルアミン(1.19mL)と、HATU(1298mg、3.41mmol
)とを添加し、反応混合物を室温で10分間撹拌した。4−フルオロ−3−メチルアニリ
ン(712mg、5.688mmol)を反応混合物に添加し、これを室温で3時間撹拌
した。反応混合物を水に注入し、固体を濾過し、水で洗浄してベージュ色の固体を得、こ
れをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜100%酢酸エチル)を使用
して精製し、化合物89を白色の粉末として得た。方法B;Rt:0.92分 m/z:
394.1(M−H)− 精密質量:395.1。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.50(s,3H),2.
22(d,J=1.6Hz,3H),2.43(s,3H),3.83(s,3H),4
.11(d,J=6.5Hz,2H),4.59(d,J=6.1Hz,2H),67.
08(t,J=9.3Hz,1H),7.29(s,1H),7.49−7.54(m,
1H),7.63(dd,J=7.3,2.4Hz,1H),7.92(s,1H),9
.94(s,1H)。示差走査熱量測定:10℃/分で30〜300℃:ピークは186
.6℃。
3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]−1H−ピロール−2−カルボキサ
ミド
エチル1,3−ジメチルピロール−2−カルボキシラート(1.3g、7.78mmo
l)を、クロロスルホン酸(5.2mL)に、窒素雰囲気下にて0℃で滴加した。反応混
合物を室温まで加温し、1.5時間撹拌した。反応混合物を氷冷水にゆっくりと添加し、
次いでCH2Cl2で抽出した。まとめた有機抽出物を脱水し(Na2SO4)、濃縮し
て粗製エチル4−クロロスルホニル−1,3−ジメチル−ピロール−2−カルボキシラー
ト(1300mg)を褐色の油として得た。粗製エチル4−クロロスルホニル−1,3−
ジメチル−ピロール−2−カルボキシラート(1.3g、4.89mmol)をアセトニ
トリル(5mL)に溶解し、3−メチル−3−オキセタンアミン(852mg、9.79
mmol)を添加し、次いでヒューニッヒ塩基(2.11mL、12.23mmol)を
添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濾過した。固体をCH2C
l2で洗浄し、廃棄した。濾液を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーヘプタン中0〜100%酢酸エチルを使用して精製して、エチル1,3−ジメチル−4
−[(3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]ピロール−2−カルボキシラ
ート(302mg)を粘着性の油として得た。方法B;Rt:0.79分 m/z:31
5.1(M−H)− 精密質量:316.1。エチル1,3−ジメチル−4−[(3−メ
チルオキセタン−3−イル)スルファモイル]ピロール−2−カルボキシラート(302
mg、0.955mmol)をTHF(40mL)に溶解し、LiOH(114.3mg
、4.77mmol)の水(10mL)溶液を添加した。反応混合物を室温で撹拌した。
メタノール(20mL)をラクション(raction)混合物に添加した。反応混合物
を室温で終夜撹拌した。さらにLiOH(5当量)水溶液を添加し、反応混合物を60℃
に42時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、トルエン(2×50mL)で共蒸発させ
た。残留物を次の工程でそのまま使用した。得られた残留物をDMF(10mL)に溶解
した。トリエチルアミン塩酸塩(1575mg、11.4mmol)と、トリエチルアミ
ン(0.663mL、4.7mmol)と、HATU(435mg、1.15mmol)
とを添加し、反応混合物を室温で10分間撹拌した。4−フルオロ−3−メチルアニリン
(239mg、1.91mmol)を反応混合物に添加し、これを室温で2時間撹拌した
。反応混合物を50℃で2時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、混合物を2−メチル
THFで抽出した。まとめた有機層を塩水で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、蒸発させ
て褐色の油を得た。この油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜10
0%酢酸エチル)を使用して精製し、淡褐色で粘着性の油を得た。化合物90を、分取L
C(Hypersyl C18 BDS−3μm、100×4.6mm)移動相(NH4
HCO3の0.2%水溶液、メタノール)を使用して精製した。所望の画分をまとめ、蒸
発乾固し、メタノールに溶解し、蒸発乾固した。真空乾燥した後に、化合物90を白色の
粉末として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.53(
s,3H),2.23(d,J=1.6Hz,3H),2.31(s,3H),3.70
(s,3H),4.11(d,J=6.5Hz,2H),4.61(d,J=5.7Hz
,2H),67.11(t,J=9.3Hz,1H),7.44(s,1H),7.47
−7.53(m,1H),7.62(dd,J=6.9,2.4Hz,1H),7.88
(br.s.,1H),10.09(s,1H)。方法B;Rt:0.88分 m/z:
394.2(M−H)− 精密質量:395.1。示差走査熱量測定:10℃/分で30
〜300℃:ピークは160.5℃。
)−1−メチル−2−(メチルスルホニル)エチル]スルファモイル}−1H−ピロール
−2−カルボキサミド
5−[(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)カルバモイル]−1−メチル−ピロー
ル−3−スルホニルクロリド(0.269g、0.813mmol)をアセトニトリル(
50mL)中で撹拌した。Et3N(0.339mL、2.44mmol)および(2R
)−1−メチルスルホニルプロパン−2−アミン(0.123g、0.895mmol)
を、N2雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を22時間撹拌し、次に濃縮した。化
合物をCH2Cl2/MeOH(4mL、3:1)から沈殿させた。沈殿物を濾別し、C
H2Cl2(2×3mL)で洗浄し、50℃で真空乾燥して、化合物97(123mg)
を得た。方法A;Rt:1.47分 m/z:430.1(M−H)− 精密質量:43
1.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,80℃)δppm 1.20(
d,J=6.6Hz,3H),2.22(d,J=1.8Hz,3H),2.94(s,
3H),3.10−3.17(m,1H),3.27−3.34(m,1H),3.71
−3.81(m,1H),3.92(s,3H),7.04(t,J=9.2Hz,1H
),7.30(d,J=1.8Hz,2H),7.46−7.52(m,2H),7.5
9(dd,J=7.3,2.6Hz,1H),9.80(br.s.,1H)。
リフルオロメトキシ)フェニル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド
トルエン(10mL)に溶解した4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)アニリ
ン(991mg、5.08mmol)を、トルエン(65mL)中4−クロロスルホニル
−1−メチル−ピロール−2−カルボニルクロリド(1.23g、5.079mmo)に
還流しながら添加し、2時間還流した。反応混合物をまだ熱いうちに濾過し、濃縮して、
粗製5−[[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルバモイル]−
1−メチル−ピロール−3−スルホニルクロリドをベージュ色の粉末として得、これをそ
のまま使用した。1H NMR(400MHz,アセトニトリル−d3)δppm 3.
97(s,3H),7.27−7.35(m,1H),7.38(d,J=2.0Hz,
1H),7.57(ddd,J=9.0,4.0,2.6Hz,1H),7.73(d,
J=1.5Hz,1H),7.87−7.94(m,1H),8.79(br.s.,1
H)。tert−ブチルアミン(342.7mg、4.69mmol)を、アセトニトリ
ル(52mL)中粗製5−[[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]
カルバモイル]−1−メチル−ピロール−3−スルホニルクロリド(626mg)に添加
し、2時間撹拌した。結晶化が始まるまで水を添加した。白色の結晶を濾別し、50℃で
4時間真空乾燥した。方法A;Rt:1.90分 m/z:436.1(M−H)− 精
密質量:437.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.1
7(s,9H),3.91(s,3H),7.12(s,1H),7.33(d,J=1
.8Hz,1H),7.48(s,1H),7.54(d,J=1.5Hz,1H),7
.69−7.77(m,1H),7.98−8.07(m,1H),10.28(s,1
H)。
1−メチルエチル)スルファモイル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド
4−(イソプロピルスルファモイル)−1−メチル−ピロール−2−カルボン酸(0.
426g、1.73mol)をアセトニトリル(40mL)に溶解した。Et3N(0.
962mL、6.92mmol)および2,4−ジフルオロ−3−メチル−アニリン(0
.342g、1.9mmol)を添加した。次にHATU(0.789g、2.08mm
ol)を直ちに添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、この溶液を50
℃で80時間撹拌した。溶液を冷却し、水(2×50mL)および塩水(5mL)を添加
した。この溶液をEtOAc(2×100mL)で抽出し、Na2SO4で脱水した。溶
媒を蒸発させると黄色の油が残り、これをシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−
ヘプタン0/100〜100/0)により精製した。得られた固体を沸騰2−プロパノー
ル(1.5mL)に溶解し、まだ沸騰しているときに水を滴加した(1.5mL)。この
溶液を冷却した。90分後、白色の沈殿物を濾別し、2−プロパノール/水(2×1mL
)で洗浄し、50℃で真空乾燥して、化合物99を白色の結晶として得た。方法A;Rt
:1.72分 m/z:370.0(M−H)− 精密質量:371.1。1H NMR
(400MHz,DMSO−d6,80℃)δppm 1.06(d,J=6.4Hz,
6H),2.18(t,J=1.9Hz,3H),3.33(dt,J=13.0,6.
6Hz,1H),3.89(s,3H),6.85(br.s.,1H),7.00(t
d,J=8.9,1.8Hz,1H),7.25(s,1H),7.37(m,J=8.
8,8.8,6.2Hz,1H),7.43(d,J=1.8Hz,1H),9.62(
br.s.,1H)。
ファモイル]ピロール−2−カルボン酸の合成
メチル4−クロロスルホニル−1−メチル−ピロール−2−カルボキシラート(5g、
21.04mmol)をアセトニトリル(50mL)に溶解した。これに、ジイソプロピ
ルエチルアミン(9.06mL、52.6mmol)を添加し、次いで(S)−1,1,
1−トリフルオロ−2−プロピルアミン(3.57g、31.6mmol)を添加し、得
られた混合物を終夜還流した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、真空濃縮した。得
られた残留物をジクロロメタン(250mL)に溶解し、これをHCl(2×150mL
)で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空濃縮して、粗製メチル1
−メチル−4−[[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルフ
ァモイル]ピロール−2−カルボキシラート(6.6g)を得、これをそのまま使用した
。メチル1−メチル−4−[[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチ
ル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキシラート(6.6g、19.7mmol)
をテトラヒドロフラン(56mL)に溶解した。これに、水酸化リチウム(1.655g
、69.1mmol)の蒸留水(7.5mL)溶液を添加し、次いでメタノール(3mL
)を添加した。得られた混合物を終夜撹拌した。この混合物を水だけが残るまで濃縮し、
追加の蒸留水(15mL)を添加した。この混合物を塩酸(1M、水溶液)で中和した。
得られた混合物を、2−メチルテトラヒドロフラン(3×20mL)を使用して抽出した
。まとめた抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空濃縮して、1−メチル−4−
[[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルファモイル]ピロ
ール−2−カルボン酸(5.34g)を得た。
メチル−4−[(3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]ピロール−2−カ
ルボン酸ではなく1−メチル−4−[[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチ
ル−エチル]スルファモイル]ピロール−2−カルボン酸を使用し、4−フルオロ−3,
5−ジメチルアニリンではなく対応するアニリンを使用した。アニリンを添加した後、混
合物を、室温で24時間ではなく、50℃で6時間撹拌した。
[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル}−1H−
ピロール−2−カルボキサミド
粗製化合物100を、シリカゲルクロマトグラフィーヘプタン−EtOAc 100/
0〜0/100により精製した。生成物を、ジイソプロピルエーテル(15mL)/iP
rOH(3.5mL)から結晶化させた。生成物を濾別し、ジイソプロピルエーテル(3
×)で洗浄し、50℃で真空乾燥して、化合物100(251mg)を得た。方法A;R
t:1.98分 m/z:489.8(M−H)− 精密質量:491.0。1H NM
R(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.08(d,J=6.8Hz,3H)
,3.84−4.00(m,4H),7.36(d,J=2.0Hz,1H),7.66
(d,J=1.8Hz,1H),7.80−7.93(m,2H),8.20(br.s
.,1H),10.31(br.s.,1H)。19F NMR(377MHz,DMS
O−d6)δppm−138.51−−138.34(m,1F),−133.99−−
133.81(m,1F),−76.07(d,J=7.9Hz,3F)。示差走査熱量
測定:10℃/分で30〜300℃:ピークは199.0℃。
S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル}−1H−ピロー
ル−2−カルボキサミド
粗製化合物101を、CH2Cl2(5mL)中で撹拌し、濾別し、CH2Cl2(1
×)で洗浄した。生成物(0.289g)をiPrOH−H2O 3/1(6mL)から
結晶化させ、濾別し、iPrOH−H2O 3/1(3×)で洗浄し、50℃で真空乾燥
して、化合物101(70mg)を得た。方法B;Rt:1.07分 m/z:470.
0(M−H)− 精密質量:471.0。1H NMR(400MHz,DMSO−d6
)δppm 1.08(d,J=7.0Hz,3H),3.88−3.96(m,4H)
,7.33−7.41(m,2H),7.63(d,J=1.5Hz,1H),7.71
(ddd,J=9.0,4.4,2.6Hz,1H),8.11−8.28(m,2H)
,10.21(s,1H)。
S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル}−1H−ピロー
ル−2−カルボキサミド
粗製化合物102をCH2Cl2(5mL)中で撹拌し、濾別し、CH2Cl2(2×
)で洗浄した。生成物をiPrOH(12.5mL)+H2O(2.5mL)から結晶化
させ、濾別し、iPrOH−H2O 4/1(2×)およびiPrOHで洗浄し、50℃
で真空乾燥して、化合物102(93mg)を得た。方法B;Rt:0.97分 m/z
:417.1(M−H)− 精密質量:418.1。1H NMR(400MHz,DM
SO−d6)δppm 1.07(d,J=7.0Hz,3H),3.84−3.99(
m,4H),7.36(d,J=2.0Hz,1H),7.53(t,J=9.1Hz,
1H),7.64(br.s.,1H),7.97−8.04(m,1H),8.22(
dd+br.s.,J=5.7,2.6Hz,2H),10.38(br.s.,1H)
。
メチル1−メチル−4−[[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチ
ル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキシラート(5g、15.9mmol)を、
乾燥テトラヒドロフラン(50mL)に、窒素封入下で溶解した。5−アミノ−2−フル
オロベンゾニトリル(2.82g、20.68mmol)を添加し、この混合物を窒素下
で撹拌しながら氷水浴で冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(トルエン
中1M、47.73mL、47.73mmol)を10分間にわたって滴加した。得られ
た混合物を、冷却を継続しながら1時間撹拌した。
2mL、31.82mmol)を10分間にわたって滴加した。得られた混合物を、冷却
を継続しながら1時間撹拌した。さらに1当量のリチウムビス(トリメチルシリル)アミ
ド(トルエン中1M、15.9mL、15.9mmol)を5分間にわたって滴加した。
次に、この混合物を飽和塩化アンモニウム(150mL/水溶液)で反応停止し、得られ
た混合物を、EtOAc(3×150mL)を使用して抽出した。まとめた抽出物を塩水
(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮した。得られた残留
物をジクロロメタン(10mL)に溶解し、これを乾燥シリカプラグ(330g)に導入
した。これを、カラムクロマトグラフィーにより、ヘプタンからEtOAcへの勾配溶離
(100:0〜0:100)を使用して精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、
わずかに赤色の粉末を得た。この粉末をMeOH/水から再結晶化させた。得られた結晶
をフィルターに回収し、水およびジイソプロピルエーテルですすぎ、真空オーブン内で5
5℃にて24時間乾燥して、化合物102(3.92g)を明るい白色の粉末として得た
。
示差走査熱量測定:10℃/分で30〜300℃:ピークは213.4℃。SFC解析:
AD−H250mm×4.6mm、流速:5mL/分 移動相:速度14.5%で10〜
55%MeOH(iPrNH2を0.2%含有)、50%まで下げ、50%で2.55分
保持、温度:40℃:化合物102(第1回避(eluding))は検出可能な化合物
157(第2回避(eluding))を含有せず。1H NMR(600MHz,DM
SO−d6)δppm 1.08(d,J=7.0Hz,3H),3.88−3.97(
m,1H),3.93(s,3H),7.37(d,J=1.9Hz,1H),7.53
(t,J=9.2Hz,1H),7.67(d,J=1.9Hz,1H),8.01(d
dd,J=9.2,4.8,2.7Hz,1H),8.19(br.s.,1H),8.
22(dd,J=5.8,2.7Hz,1H),10.39(br.s.,1H)。
[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル}−1H−
ピロール−2−カルボキサミド
粗製化合物103を、還流中のCH2Cl2(10mL)から研和した。この懸濁液を
室温まで冷却し、固体を濾過し、CH2Cl2(2mL)で洗浄し、50℃で真空乾燥し
た後に、化合物103(308mg)を白色の固体として得た。方法B;Rt:1.13
分 m/z:444.0(M−H)− 精密質量:445.0。1H NMR(400M
Hz,DMSO−d6)δppm 1.08(d,J=6.8Hz,3H),3.85−
3.98(m,4H),7.36(d,J=1.5Hz,1H),7.65(d,J=1
.3Hz,1H),7.75−7.87(m,2H),8.19(br.s,1H),1
0.33(br.s.,1H)。
[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル}−1H−
ピロール−2−カルボキサミド
粗製化合物104を、還流中のCH2Cl2(10mL)から研和した。この懸濁液を
室温まで冷却し、固体を濾過し、CH2Cl2(2mL)で洗浄し、50℃で真空乾燥し
た後に、化合物104(481mg)を白色の固体として得た。方法B;Rt:1.08
分 m/z:424.0(M−H)− 精密質量:425.1。1H NMR(400M
Hz,DMSO−d6)δppm 1.07(d,J=7.0Hz,3H),2.28(
d,J=2.0Hz,3H),3.86−3.98(m,4H),7.34(d,J=2
.0Hz,1H),7.38−7.44(m,1H),7.62(d,J=1.3Hz,
1H),7.66(ddd,J=12.9,7.1,2.4Hz,1H),8.16(b
r.s.,1H),10.15(s,1H)。
S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル}−1H−ピロー
ル−2−カルボキサミド
粗製化合物105を、還流中のCH2Cl2(10mL)から研和した。この懸濁液を
室温まで冷却し、固体を濾過し、CH2Cl2(2mL)で洗浄した。得られた固体を温
アセトニトリルと研和し、この混合物を室温まで冷却した。固体を濾過し、得られた濾液
に水(3mL)を添加すると白色の固体が形成され、これを濾過し、水で洗浄して、化合
物105を白色の粉末として得た。方法B;Rt:1.08分 m/z:426.0(M
−H)− 精密質量:427.0。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δp
pm 1.08(d,J=7.0Hz,3H),3.87−3.98(m,4H),7.
35(d,J=2.0Hz,1H),7.40(t,J=9.1Hz,1H),7.60
−7.70(m,2H),8.01(dd,J=6.9,2.5Hz,1H),8.16
(br.s.,1H),10.23(s,1H)。
4−[(3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]−1H−ピロール−2−カ
ルボキサミド
Et3N(0.179mL、1.29mmol)のDMF(1.9mL)中溶液を、3
−フルオロ−1−メチル−4−[(3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]
ピロール−2−カルボン酸(125mg、0.428mmol)、HATU(204mg
、0.535mmol)、4−フルオロ−3−メチルアニリン(107mg、0.857
mmol)に添加し、終夜撹拌した。この溶液に、ヘプタン中10〜100%EtOAc
の勾配を使用してカラムクロマトグラフィーを実施した。生成物画分をまとめ、濃縮した
。50℃で真空乾燥した後に、化合物94(78mg)を白色の粉末として得た。方法A
;Rt:1.66分 m/z:397.9(M−H)− 精密質量:399.1。1H
NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.56(s,3H),2.23(
d,J=1.5Hz,3H),3.79(s,3H),4.17(d,J=6.4Hz,
2H),4.65(d,J=6.2Hz,2H),7.10(t,J=9.2Hz,1H
),7.43−7.51(m,2H),7.59(dd,J=7.0,2.4Hz,1H
),8.28(s,1H),10.01(s,1H)。
−4−[(3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]−1H−ピロール−2−
カルボキサミド
化合物106(131mg)を、4−フルオロ−3−メチルアニリンではなく3−ブロ
モ−4−フルオロアニリンを使用して、化合物94について記載のとおりと同様に製造し
た。方法A;Rt:1.73分 m/z:463.8(M−H)− 精密質量:465.
0。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.56(s,3H),
3.80(s,3H),4.17(d,J=6.4Hz,2H),4.64(d,J=5
.9Hz,2H),7.37(t,J=8.8Hz,1H),7.51(d,J=4.4
Hz,1H),7.64(ddd,J=9.0,4.4,2.6Hz,1H),8.08
(dd,J=6.4,2.6Hz,1H),8.30(s,1H),10.20(s,1
H)。
ロ−1−メチル−4−[(3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]−1H−
ピロール−2−カルボキサミド
化合物107(149mg)を、4−フルオロ−3−メチルアニリンではなく3−(ジ
フルオロメチル)−4−フルオロ−アニリンを使用して、化合物94について記載のとお
りと同様に製造した。方法A;Rt:1.63分 m/z:334.0(M−H)− 精
密質量:435.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.5
6(s,3H),3.80(s,3H),4.18(d,J=6.6Hz,2H),4.
65(d,J=5.9Hz,2H),7.04−7.43(m,2H),7.51(d,
J=4.6Hz,1H),7.76−7.86(m,1H),8.01(dd,J=6.
3,2.5Hz,1H),8.30(s,1H),10.26(s,1H)。
−4−[(3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]−1H−ピロール−2−
カルボキサミド
化合物108(149mg)を、4−フルオロ−3−メチルアニリンではなく3−クロ
ロ−4−フルオロアニリンを使用して、化合物94について記載のとおりと同様に製造し
た。方法A;Rt:1.70分 m/z:417.9(M−H)− 精密質量:419.
1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.56(s,3H),
3.80(s,3H),4.17(d,J=6.4Hz,2H),4.64(d,J=6
.2Hz,2H),7.41(t,J=9.1Hz,1H),7.51(d,J=4.4
Hz,1H),7.60(ddd,J=9.1,4.3,2.6Hz,1H),7.96
(dd,J=6.8,2.4Hz,1H),8.30(s,1H),10.22(s,1
H)。
スルファモイル]−N−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−
カルボキサミド
化合物109(35mg)を、4−フルオロ−3−メチルアニリンではなく2,4,5
−トリフルオロアニリンを使用して、化合物94について記載のとおりと同様に製造した
。室温で終夜撹拌した後、混合物を60℃で3時間撹拌した。方法A;Rt:1.56分
m/z:420.1(M−H)− 精密質量:421.1。1H NMR(400MH
z,DMSO−d6)δppm 1.55(s,3H),3.81(s,3H),4.1
7(d,J=6.4Hz,2H),4.64(d,J=5.9Hz,2H),7.53(
d,J=4.6Hz,1H),7.67(td,J=10.6,7.3Hz,1H),7
.80−7.90(m,1H),8.32(s,1H),9.79(s,1H)。
メチル−4−[(3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]−1H−ピロール
−2−カルボキサミド
化合物110(90mg)を、4−フルオロ−3−メチルアニリンではなく2,4−ジ
フルオロ−3−メチル−アニリンを使用して、化合物94について記載のとおりと同様に
製造した。方法A;Rt:1.68分 m/z:415.9(M−H)− 精密質量:4
17.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.56(s,3
H),2.15−2.22(m,3H),3.80(s,3H),4.17(d,J=6
.4Hz,2H),4.65(d,J=6.2Hz,2H),7.06(td,J=9.
0,1.5Hz,1H),7.46−7.56(m,2H),8.30(s,1H),9
.63(s,1H)。
メチル−4−[(3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]−1H−ピロール
−2−カルボキサミド
化合物111(46mg)を、4−フルオロ−3−メチルアニリンではなく3−クロロ
−4,5−ジフルオロ−アニリンを使用して、化合物94について記載のとおりと同様に
製造した。混合物を室温ではなく65℃で終夜撹拌した。方法A;Rt:1.80分 m
/z:435.9(M−H)− 精密質量:437.0。1H NMR(400MHz,
DMSO−d6)δppm 1.55(s,3H),3.80(s,3H),4.17(
d,J=6.4Hz,2H),4.64(d,J=6.2Hz,2H),7.54(d,
J=4.4Hz,1H),7.70−7.80(m,2H),8.32(s,1H),1
0.30(s,1H)。
3−メチル−フェニル)−1−メチル−ピロール−2−カルボキサミド
5−[(2,4−ジフルオロ−3−メチル−フェニル)カルバモイル]−1−メチル−
ピロール−3−スルホニルクロリド
(3,4−ジフルオロアニリンではなく2,4−ジフルオロ−3−メチル−アニリンを使
用して、5−[(3,4−ジフルオロフェニル)カルバモイル]−1−メチル−ピロール
−3−スルホニルクロリドについて記載のとおりと同様に製造;0.25g、0.72m
mol)をアセトニトリル(20mL)中で撹拌した。DIPEA(0.494mL、2
.87mmol)およびtert−ブチルアミン(0.152mL、1.43mmol)
を、N2雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を密封チューブ内で80℃にて5時間
撹拌し、さらに室温で80時間より長く撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を(CH2C
l2/MeOH(5mL、90:10)に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー[Et
OAc−ヘプタン0/100〜100/0]により精製し、さらに逆相カラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。得られた固体をヘプタン/ジイソプロピルエーテル(4:1、
2.5mL)から研和した。形成された懸濁液を濾過した。濾過ケークをヘプタン/ジイ
ソプロピルエーテル(4:1、5mL)で洗浄し、50℃で真空乾燥して、化合物112
(120mg)を白色の固体として得た。方法A;Rt:1.71分 m/z:384.
1(M−H)− 精密質量:385.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6
)δppm 1.18(s,9H),2.18(s,3H),3.88(s,3H),7
.05(td,J=8.9,1.5Hz,1H),7.12(s,1H),7.29(s
,1H),7.34(td,J=8.7,6.3Hz,1H),7.50(d,J=1.
8Hz,1H),9.89(s,1H)。
ル−4−[(3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]ピロール−2−カルボ
キサミド
化合物113(43mg)を、4−フルオロ−3−メチルアニリンではなく5−アミノ
−2−フルオロ−ベンゾニトリルを使用して、化合物94について記載のとおりと同様に
製造したが、65℃で24時間および100℃で48時間撹拌した。カラム後の残留物を
、水を添加してアセトニトリル(10mL)から結晶化させた。結晶を50℃で終夜真空
乾燥した。方法A;Rt:1.44分 m/z:409.0(M−H)− 精密質量:4
10.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.56(s,3
H),3.80(s,3H),4.18(d,J=6.4Hz,2H),4.64(d,
J=5.9Hz,2H),7.48−7.58(m,2H),7.96(ddd,J=9
.2,4.8,2.6Hz,1H),8.16(dd,J=5.7,2.6Hz,1H)
,8.32(s,1H),10.34(s,1H)。
−クロロ−4,5−ジフルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキ
サミド
メチル1−アミノシクロプロパンカルボキシラート(1.016g、6.7mmol)
を乾燥ジクロロメタン(50ml)および乾燥DIPEA(3.08ml)にN2雰囲気
下で溶解した。5−[(3−クロロ−4,5−ジフルオロ−フェニル)カルバモイル]−
1−メチル−ピロール−3−スルホニルクロリド(化合物57について記載のとおりと同
様に製造、1.65g、4.47mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌
した。乾燥DMF(1mL)を添加し、反応混合物を22時間撹拌した。次いで、この混
合物をHCl 1M(50mL)で洗浄した。層を分離し、沈殿物1を濾別し、CH2C
l2(10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾液を蒸発させて、残留
物1を得た。水層をEtOAc(100mL)で抽出した。層を分離し、有機層をNa2
SO4で脱水し、濾液を蒸発させて、残留物2を得た。残留物1、2および沈殿物1を組
み合わせて、メチル1−[[5−[(3−クロロ−4,5−ジフルオロ−フェニル)カル
バモイル]−1−メチル−ピロール−3−イル]スルホニルアミノ]シクロプロパンカル
ボキシラート(2.0g)を得た。この物質をメタノール(20mL)に溶解し、NaO
H 1M(13.4mL,13.4mmol)を添加した。反応混合物を20時間撹拌し
た。8時間後、THF(6mL)を添加し、この混合物をさらに18時間撹拌した。次い
で混合物を、50℃で9時間、室温で80時間、50℃で8時間、室温で18時間と連続
して撹拌した。メタノール/THFを蒸留除去し、混合物をEt2Oで抽出した。層を分
離し、HCl 1M(14mL)を水層に添加した。水層をMeTHFで抽出した。有機
層を蒸発させて、1−[[5−[(3−クロロ−4,5−ジフルオロ−フェニル)カルバ
モイル]−1−メチル−ピロール−3−イル]スルホニルアミノ]シクロプロパンカルボ
ン酸を黄色の残留物(1164mg)として得、これをそのまま使用した。この物質(7
00mg、16.1mmol)をCH3CN(50mL)中で撹拌し、CDI(654m
g、40.3mmol)を添加し、得られた溶液を密封チューブ内で室温にて2.5時間
撹拌した[白色の沈殿物が観察された]。次いで、NH3(THF中0.4M、80.7
mL、32.3mmol)を直ちに添加した。この混合物を室温で80時間より長く撹拌
した。溶媒を蒸発させ、黄色の残留物をEtOAc(80mL)に溶解した。この溶液を
HCl 1M(50mL)および飽和NaCl溶液(5mL)で洗浄した。層を分離し、
有機物をNa2SO4で脱水した。溶媒を蒸発させ、ベージュ色の残留物を温CH3CN
中で撹拌した。懸濁物を濾別すると白色の濾過ケークが残った。この濾過ケークをCH3
CNで洗浄し、50℃で真空乾燥して、化合物114(319mg)を得た。方法A;R
t:1.56分 m/z:431.0(M−H)− 精密質量:432.05。1H N
MR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.94−0.99(m,2H),1
.10−1.18(m,2H),3.91(s,3H),6.87(br.s.,1H)
,7.21(br.s.,1H),7.32(d,J=1.8Hz,1H),7.59(
d,J=1.8Hz,1H),7.76−7.87(m,2H),8.20(br.s.
,1H),10.29(br.s.,1H)。
[1−(メチルカルバモイル)シクロプロピル]スルファモイル}−1H−ピロール−2
−カルボキサミド
1−[[5−[(3−クロロ−4,5−ジフルオロ−フェニル)カルバモイル]−1−
メチル−ピロール−3−イル]スルホニルアミノ]シクロプロパンカルボン酸(364m
g、0.839mmol)を乾燥CH3CN(30mL)中で撹拌した。CDI(340
mg、2.1mmol)を添加すると、この混合物が溶液になった。反応混合物を密封チ
ューブ内で室温にて2.5時間撹拌した。次いで、メチルアミン(THF中2M、12m
L、24mmol)を直ちに添加した。この混合物を室温で2時間撹拌した。反応生成物
を80時間撹拌した。溶媒を蒸留除去し、残留物を5mL CH2Cl2/MeOH(9
0:10)に溶解し、シリカのフラッシュクロマトグラフィーにより、EtOAc−ヘプ
タン0/100〜100/0の勾配を使用して精製した。所望の画分をまとめ、溶媒を蒸
発させて化合物115(199mg)を得た。方法A;Rt:1.60分 m/z:44
5.0(M−H)−447.0(M+H)+ 精密質量:446.10。1H NMR(
400MHz,DMSO−d6)δppm 0.91−0.98(m,2H),1.08
−1.15(m,2H),2.55(d,J=4.6Hz,3H),3.91(s,3H
),7.31(d,J=2.0Hz,1H),7.41(d,J=4.6Hz,1H),
7.58(d,J=1.5Hz,1H),7.76−7.86(m,2H),8.14(
br.s.,1H),10.31(br.s.,1H)。
[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル}−1H−
ピロール−2−カルボキサミド
2,4−ジフルオロ−3−メチル−アニリン(251mg、2.22mmol)を使用
して、化合物57の合成に記載のとおりと同様に製造した、5−[(2,4−ジフルオロ
−3−メチル−フェニル)カルバモイル]−1−メチル−ピロール−3−スルホニルクロ
リド(310mg、0.89mmol)を、乾燥CH3CN(25mL)中で撹拌した。
(2R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン(251mg、2.22mm
ol)を、N2雰囲気下にて室温で添加した。この混合物を、密封チューブ内で75℃に
て42時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、水(8mL)を添加し、形成された
沈殿物を濾別し、水/CH3CN(10mL 5:1)で洗浄した。得られた赤色の固体
を沸騰ジイソプロピルエーテル(3mL)に懸濁させ、2−プロパノール(2mL)を滴
加した。この混合物を90分間静置し、次いで濾過した。沈殿物をジイソプロピルエーテ
ル/2−プロパノール(4:1、6mL)で洗浄し、50℃で真空乾燥して、化合物11
6をわずかに赤紫色の固体(240mg)として得た。方法A;Rt:1.71分 m/
z:424.0(M−H)−426.0(M+H)+ 精密質量:425.08。1H
NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 1.08(d,J=7.0Hz,3
H),2.18(s,3H),3.87−3.97(m,4H),7.07(td,J=
9.0,1.5Hz,1H),7.31−7.39(m,2H),7.64(d,J=1
.8Hz,1H),8.18(br.s.,1H),9.95(s,1H)。示差走査熱
量測定:10℃/分で30〜300℃:ピークは206.64℃。
[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]スルファモイル}−1H−ピロール−2
−カルボキサミド
5−[(2,4−ジフルオロ−3−メチル−フェニル)カルバモイル]−1−メチル−
ピロール−3−スルホニルクロリド(310mg、0.89mmol)を、乾燥アセトニ
トリル(25mL)および乾燥DIPEA(0.61mL、3.56mmol)中で撹拌
した。1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンアミン(222mg、1.78mmo
l)を、N2雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を密封チューブ内で75℃にて2
4時間、および95℃にて110時間撹拌した。次いで、1eqの1−(トリフルオロメ
チル)シクロプロパンアミンを添加し、この混合物を95°で24時間撹拌した。溶媒を
蒸発させると黄色の油が残り、これをCH2Cl2/メタノール(80/20;5mL)
に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー[Biotage Isolera 1//G
raceResolve Silica 12g//EtOAc−ヘプタン0/100〜
100/0]により精製した。所望の画分をまとめ、溶媒を蒸発させると赤色の固体が残
り、これをジイソプロピルエーテル2mLとCH3CN 3mLとの沸騰混合物に溶解し
た。溶液を撹拌しながら冷却した。45分後に、形成された沈殿物を濾別し、それ自体の
濾液で1回洗浄し、最後にジイソプロピルエーテル2mLで洗浄した。白色の固体を50
℃で真空乾燥した。方法B;Rt:1.01分 m/z:436.0(M−H)− 精密
質量:437.08。1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 1.0
8−1.22(m,4H),2.18(s,3H),3.88(s,3H),7.07(
td,J=9.0,1.5Hz,1H),7.27(d,J=1.8Hz,1H),7.
34(td,J=8.8,66.2Hz,1H),7.56(d,J=1.8Hz,1H
),8.76(br.s.,1H),9.95(s,1H)。
(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)スルファモイル]−1H−ピロ
ール−2−カルボキサミド
化合物を、1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンアミンではなく2.5eqの1
,1,1−トリフルオロ−2−メチル−プロパン−2−アミンを使用して、化合物117
と同様に製造した。反応混合物を、密封チューブ内で75℃にて18時間、および95℃
にて80時間撹拌した。方法B;Rt:1.01分 m/z:438.0(M−H)−
精密質量:439.10。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1
.37(s,6H),2.19(s,3H),3.90(s,3H),7.06(td,
J=9.0,1.4Hz,1H),7.28−7.39(m,2H),7.56(d,J
=1.8Hz,1H),68.05(br.s.,1H),9.94(s,1H)。示差
走査熱量測定:10℃/分で30〜300℃:ピークは164.23℃。
[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル}−1H−
ピロール−2−カルボキサミド
化合物を、1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンアミンではなく(2S)−1,
1,1−トリフルオロプロパン−2−アミンを使用して、化合物117と同様に製造し、
反応混合物を密封チューブ内で95℃にて42時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮
し、水(8mL)を添加し、形成された沈殿物を濾別し、50℃で真空乾燥して、化合物
119を粉末として得た。方法A;Rt:1.71分 m/z:424.0(M−H)−
精密質量:425.08。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm
1.09(d,J=7.0Hz,3H),2.18(s,3H),3.87−3.98(
m,4H),7.06(td,J=8.9,1.5Hz,1H),7.30−7.40(
m,2H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),8.16(d,J=8.6Hz,
1H),9.92(s,1H)。示差走査熱量測定:10℃/分で30〜300℃:ピー
クは207.52。
[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル}−1H−
ピロール−2−カルボキサミド
5−[(3−クロロ−2,4−ジフルオロ−フェニル)カルバモイル]−1−メチル−
ピロール−3−スルホニルクロリド
(900mg、2.44mmol)を、3−クロロ−2,4−ジフルオロ−アニリン(
3.5g、14.46mmol)を使用して、化合物57の合成におけるのと同様に製造
し、乾燥CH3CN(10mL)中で撹拌した。(2R)−1,1,1−トリフルオロプ
ロパン−2−アミン(689mg、6.1mmol)を、N2雰囲気下にて室温で添加し
た。反応混合物を、密封チューブ内で85℃にて6時間撹拌し、18時間静置した。溶媒
を蒸発させ、赤色の残留物をDCMに懸濁させた。形成された沈殿物を濾別し、50℃で
真空乾燥した。沈殿が生じるまで濾液を濃縮した。形成された沈殿物を濾別した。まとめ
た沈殿物をDIPE/ACN(1:1;6mL)中で再結晶化させ、2時間撹拌し、次い
で18時間静置し、濾別し、50℃で真空乾燥した。濾液を18時間静置した。形成され
た沈殿物を濾別し、50℃で真空乾燥した。得られた白色の固体をDIPE/ACN(1
:1;4mL)中で再結晶化させ、2時間撹拌し、次いで18時間静置し、濾別し、50
℃で真空乾燥した。2つの固体を組み合わせた(394mg)。方法A;Rt:1.85
分 m/z:444.0(M−H)− 精密質量:445.03。1H NMR(400
MHz,DMSO−d6)δppm 1.10(d,J=7.0Hz,3H),3.85
−4.00(m,4H),7.30−7.41(m,2H),7.53(td,J=8.
7,5.8Hz,1H),7.65(d,J=1.5Hz,1H),7.97(br.s
.,1H),10.14(br.s.,1H)。
メチル1−メチル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチ
ル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキシラート(6.61g、21.03mmo
l)および3−クロロ−2,4−ジフルオロアニリン(4.13g、25.2mmol)
をテトラヒドロフラン(150mL)に溶解し、これを撹拌し、氷水浴で冷却した。5分
間にわたって、トルエン(63.1mL、1M、63.1mmol)中リチウムビス(ト
リメチルシリル)アミドを滴加した。得られた混合物を、冷却を継続しながら1時間撹拌
した。さらにトルエン(42.1mL、1M、42.1mmol)中2eqのリチウムビ
ス(トリメチルシリル)アミドを添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。得ら
れた混合物を、塩化アンモニウム(飽和/200mL)を使用して反応停止した。得られ
た混合物を、EtOAc(3×250mL)を使用して抽出した。まとめた抽出物を塩水
(250mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮して、褐色の粉末を
得た。この粉末をメタノール/水から2回結晶化させた。沈殿物をガラスフィルターに回
収した。得られた粉末を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタンからE
tOAcへの勾配溶離(100:0〜0:100)を使用して精製した。得られた残留物
を、メタノール/水から再度結晶化させた。白色の結晶をガラスフィルターに回収し、真
空オーブン内で55℃にて24時間乾燥して、化合物120(3.03g)を白色の粉末
として得た。示差走査熱量測定:10℃/分で30〜300℃:ピークは217.6℃。
(3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]−1H−ピロール−2−カルボキ
サミド
5−[(3−クロロ−2,4−ジフルオロ−フェニル)カルバモイル]−1−メチル−
ピロール−3−スルホニルクロリド
(900mg、2.44mmol)を、化合物57 3−クロロ−2,4−ジフルオロ
−アニリン(3.5g、14.46mmol)の合成におけるのと同様に製造し、乾燥C
H3CN(10mL)中で撹拌した。3−メチルオキセタン−3−アミン(255mg、
2.93mmol)を、N2雰囲気下で添加した。反応混合物を密封チューブ内で室温に
て18時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をCH2Cl2中で撹拌した。形成され
た沈殿物を濾別した[画分1]。濾液を蒸発させ、残留物をCH2Cl2/MeOH(9
/1、5mL)に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー[Biotage Isole
ra 1//GraceResolve Silica 12g//EtOAc−ヘプタ
ン0/100〜100/0]により精製した。所望の画分をまとめ、溶媒を蒸発させると
白色の固体が残り、これをジイソプロピルエーテル/CH3CN(1:1;6mL)中で
再結晶化させ、2時間撹拌し、次いで18時間静置し、濾別し、50℃で真空乾燥して白
色の粉末を得、これを画分1と組み合わせた。方法B;Rt:0.88分 m/z:41
8.0(M−H)− 精密質量:419.05。1H NMR(400MHz,DMSO
−d6)δppm 1.55(s,3H),3.89(s,3H),4.14(d,J=
6.4Hz,2H),4.60(d,J=5.9Hz,2H),7.31−7.38(m
,2H),7.53(td,J=8.7,5.86Hz,1H),7.60(d,J=1
.8Hz,1H),7.98(br.s.,1H),10.14(br.s.,1H)。
クロロスルホン酸(200mL、3.01mol)を0℃まで冷却し、この撹拌液体に
、メチル1−メチルピロール−2−カルボキシラート(75g、538.97mmol)
を滴加した。滴加後、この混合物を室温に到達させた。次いで、これを1時間撹拌した。
得られた混合物を、機械的に撹拌して温度調節した氷−水混合物(2500mL)に、温
度を5℃未満に保持しながら滴加した。白色の沈殿物が形成された。この沈殿物をガラス
フィルターに回収し、これを冷水(1000mL)で洗浄した。得られた白色の粉末を、
真空オーブン内で55℃にて24時間乾燥して、メチル4−クロロスルホニル−1−メチ
ル−ピロール−2−カルボキシラート(99g)を明るい白色の粉末として得た。
]スルファモイル]ピロール−2−カルボキシラートの合成
メチル4−クロロスルホニル−1−メチル−ピロール−2−カルボキシラート(15g
、63.11mmol)を圧力チューブに導入し、これをアセトニトリル(150mL)
に溶解した。この溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(27.2mL、157.8mm
ol)を添加し、次いで(R)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロピルアミン(10
.7g、94.7mmol)を添加した。圧力チューブに窒素を流し、密閉した。次いで
、これを80℃に予熱した油浴で6時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、真空濃
縮した。残留物をジクロロメタン(500mL)に溶解し、これをHCl(1M/水溶液
/2×250mL)で洗浄した。有機物をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮した
。得られた残留物を、真空オーブン内で55℃にて24時間乾燥して、メチル1−メチル
−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルファモイル
]ピロール−2−カルボキシラートを帯黄色の粉末(18g)として得た。
−エチル]スルファモイル]−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロール−
2−カルボキサミド
磁気撹拌子を備えた100mL丸底フラスコに、メチル1−メチル−4−[[(1R)
−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルファモイル]ピロール−2−カ
ルボキシラート(1g、3.18mmol)と、無水THF(40mL)と、3−アミノ
ベンゾトリフルオリド(666mg、4.14mmol)とを入れた。バイアルを密封し
、氷水浴に入れ、これにLHMDS(THF中1M溶液、9.6mL)をシリンジでゆっ
くりと添加した(およそ2mL/分の速度)。0℃で30分後に生成物への変換が見られ
た。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止した。これを酢酸エチル(100
mL)で希釈し、この混合物を酢酸エチル(3×100mL)と共に分配した。有機層を
まとめ、脱水し(硫酸マグネシウム)、固体を濾過により除去し、濾液の溶媒を減圧留去
した。粗製物を、シリカカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンから酢酸エチ
ルへの勾配を使用して部分的精製した。最良の画分の溶媒を減圧留去し、粗製物をエタノ
ール/水中で再結晶化させた。(1228mg)。方法B;Rt:1.92分 m/z:
442.0(M−H)− 精密質量:443.10。1H NMR(400MHz,DM
SO−d6)δppm 1.08(d,J=7.0Hz,3H),3.86−3.92(
m,1H),3.94(s,3H),7.33−7.47(m,2H),7.58(t,
J=8.0Hz,1H),7.66(d,J=1.8Hz,1H),7.99(d,J=
8.8Hz,1H),8.11−8.24(m,2H),10.34(s,1H)。
R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル}−1H−ピロー
ル−2−カルボキサミド
磁気撹拌子を備えた100mL丸底フラスコに、メチル1−メチル−4−[[(1R)
−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルファモイル]ピロール−2−カ
ルボキシラート(1g、3.18mmol)と、無水THF(40mL)と、3−クロロ
−4−フルオロ−アニリン
(602.1mg、4.136mmol)とを入れた。フラスコを密封し、氷水浴に入れ
、これにLHMDS(THF/エチルベンゼン中1M溶液9.6mL)をシリンジでゆっ
くりと添加した(およそ2mL/分の速度)。0℃で30分後に生成物への変換が見られ
た。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止した。これを酢酸エチル(100
mL)で希釈し、この混合物を酢酸エチル(3×100mL)と共に分配した。有機層を
まとめ、脱水し(硫酸マグネシウム)、固体を濾過により除去し、濾液の溶媒を減圧留去
した。粗製物を、シリカカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンから酢酸エチ
ルへの勾配を使用して部分的精製した。最良の画分の溶媒を減圧留去した。残留物をiP
rOH(772mg)から再結晶化させた。方法A;Rt:1.79分 m/z:426
.0(M−H)− 精密質量:427.04。1H NMR(400MHz,DMSO−
d6)δppm 1.09(d,J=7.0Hz,3H),3.85−4.01(m,1
H),3.94(s,3H),7.38(d,J=2.0Hz,1H),7.51(t,
J=9.8Hz,1H),7.66(d,J=1.8Hz,1H),7.99−8.09
(m,1H),8.14−8.24(m,2H),10.36(s,1H)。
R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル}−1H−ピロー
ル−2−カルボキサミド
化合物124(598mg)を、3−クロロ−4−フルオロ−アニリンではなく3−ブ
ロモ−4−フルオロ−アニリンを使用して、化合物123について記載のとおりと同様に
製造した。方法B;Rt:1.07分 m/z:472.0(M−H)−960(2M+
18) 精密質量:471.0。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δpp
m 1.08(d,J=7.0Hz,3H),3.84−3.99(m,1H),3.9
2(s,3H),7.32−7.41(m,2H),7.64(d,J=1.8Hz,1
H),7.70(ddd,6J=9.0,4.4,2.6Hz,1H),8.11−8.
20(m,2H),10.21(s,1H)。
ル−4−{[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル
}−1H−ピロール−2−カルボキサミド
化合物125(664mg)を、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)アニリン
(740.9mg、4.136mmol)3−クロロ−4−フルオロ−アニリンを使用し
て化合物123と同様に製造した。方法B;Rt:1.96分 m/z:460.0(M
−H)−479.2(M+18) 精密質量:461.06。1H NMR(400MH
z,DMSO−d6)δppm 1.08(d,J=7.04Hz,3H)3.87−3
.98(m,1H)3.93(s,3H)7.40(t,J=9.13Hz,1H)7.
38(d,J=1.76Hz,1H)7.65(d,J=1.76Hz,1H)7.68
(ddd,J=9.02,4.40,2.64Hz,1H)8.03(dd,J=6.8
2,2.64Hz,1H)8.17(d,J=8.80Hz,1H)10.28(s,1
H)。
ロエチル)スルファモイル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド
4−(クロロスルホニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシラート(1
−メチル−4−[(3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]−1H−ピロー
ル−2−カルボン酸の合成に記載の手順により作製)(5.0g、21.0mmol)を
アセトニトリル(50mL)に溶解した。これに、ジイソプロピルエチルアミン(9.0
6mL、52.6mmol)を添加し、次いで2,2−ジフルオロエチルアミン(1.9
3g、23.1mmol)を添加し、得られた混合物を2時間還流した。次いで、混合物
を室温まで冷却し、真空濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン(250mL)に溶
解し、これを塩酸水溶液(2×150mL、1N)で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム
で脱水し、濾過し、真空濃縮して、メチル4−(2,2−ジフルオロエチルスルファモイ
ル)−1−メチル−ピロール−2−カルボキシラート(5.4g)を、静置している間に
凝固する淡褐色の油として得、これをそのまま使用した。メチル4−(2,2−ジフルオ
ロエチルスルファモイル)−1−メチル−ピロール−2−カルボキシラート(5.4g、
19.1mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解した。これに、水酸化リチ
ウム(0.69g、28.7mmol)の蒸留水(7mL)中水溶液を添加し、混濁状混
合物を得た。次いで、メタノール(3mL)を添加した。得られた混合物を室温で24時
間および60℃で1時間撹拌した。これに水酸化リチウム(0.458g、19.1mm
ol)を添加した。反応混合物を60℃で3時間さらに加熱した。
。次いでこれを、正確な量の塩酸(47.8mL、47.83mmol/1M/水溶液/
)を使用して中和した。得られた混合物を、メチルテトラヒドロフラン(3×20mL)
を使用して抽出した。まとめた抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空濃縮して
、4−(2,2−ジフルオロエチルスルファモイル)−1−メチル−ピロール−2−カル
ボン酸(4.88g)を白色の粉末として得、これをそのまま使用した。1H NMR(
400MHz,DMSO−d6)δppm 3.15(tdd,J=15.4,15.4
,6.4,4.0Hz,2H),3.88(s,3H),5.99(tt,J=55.7
,4.2Hz,1H),6.98(d,J=2.0Hz,1H),7.61(d,J=2
.0Hz,1H),7.84(t,J=6.4Hz,1H)。4−(2,2−ジフルオロ
エチルスルファモイル)−1−メチル−ピロール−2−カルボン酸(500mg、1.7
7mmol)と、5−アミノ−2−フルオロベンゾニトリル(0.5g、3.54mmo
l)と、HATU(0.81g、2.12mmol)とを、ジイソプロピルエチルアミン
(1.22mL、7.08mmol)を含有するDMF(2.5mL)に溶解した。反応
混合物を室温で66時間撹拌した。反応混合物をカラムに直接導入し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー(ヘプタン中20〜80%酢酸エチル)を使用して精製した。所望の
画分をまとめ、蒸発させて約50mLの溶媒を維持し、ジエチルエーテル20mLを添加
した。形成された沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、化合物126(412
mg)を白色の固体として得た。方法B;Rt:0.88分 m/z:385(M−H)
− 精密質量:386.07。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm
3.20(td,J=15.3,4.0Hz,2H),3.92(s,3H),6.0
2(tt,J=55.7,4.0Hz,1H),7.37(d,J=2.0Hz,1H)
,7.53(t,J=9.1Hz,1H),7.65(d,J=1.5Hz,1H),7
.93(br.s,1H),8.01(ddd,J=9.2,5.0,2.8Hz,1H
),8.21(dd,J=5.7,2.6Hz,1H),10.36(br.s.,1H
)。
ロエチル)スルファモイル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド
白色の粉末としての化合物127(452mg)を、化合物126について記載のとお
りと同様に合成したが、最終工程で、5−アミノ−2−フルオロベンゾニトリルではなく
3−ブロモ−4−フルオロアニリンを使用した。方法B;Rt:1.00分 m/z:4
38(M−H)− 精密質量:438.98。1H NMR(400MHz,DMSO−
d6)δppm 3.20(td,J=15.3,4.0Hz,2H),3.92(s,
3H),6.02(tt,J=55.5,4.0Hz,1H),7.34−7.39(m
,2H),7.63(d,J=1.5Hz,1H),7.70(ddd,J=9.0,4
.4,2.6Hz,1H),7.88(br.s.,1H),8.14(dd,J=6.
5,2.5Hz,1H),10.21(br.s.,1H)。
ロエチル)スルファモイル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド
白色の粉末としての化合物128(372mg)を、化合物126について記載のとお
りと同様に合成したが、最終工程で、5−アミノ−2−フルオロベンゾニトリルではなく
3−クロロ−4−フルオロアニリンを使用した。方法B;Rt:0.99分 m/z:3
94(M−H)− 精密質量:395.03。1H NMR(400MHz,DMSO−
d6)δppm 3.20(td,J=15.3,4.0Hz,2H),3.92(s,
3H),6.02(tt,J=55.7,4.0Hz,1H),7.35(d,J=1.
8Hz,1H),7.40(t,J=9.1Hz,1H),7.61−7.69(m,2
H),7.89(br.s.,1H),8.02(dd,J=6.9,2.5Hz,1H
),10.22(br.s.,1H)。
ジフルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド
白色の粉末としての化合物129(371mg)を、化合物126について記載のとお
りと同様に合成したが、最終工程で、5−アミノ−2−フルオロベンゾニトリルではなく
3,4−ジフルオロアニリンを使用した。方法B;Rt:0.94分 m/z:378(
M−H)− 精密質量:379.06。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)
δppm 3.20(td,J=15.2,4.1Hz,2H),3.92(s,3H)
,6.02(tt,J=55.5,4.0Hz,1H),7.34(d,J=2.0Hz
,1H),7.41(dt,J=10.3,9.0Hz,1H),7.46−7.53(
m,1H),7.64(d,J=1.8Hz,1H),7.79−7.94(m,2H)
,10.24(br.s.,1H)。
フルオロエチル)スルファモイル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド
化合物130を、化合物126について記載のとおりと同様に合成した。最終工程で、
5−アミノ−2−フルオロベンゾニトリルではなく3−クロロ−4,5−ジフルオロアニ
リン塩酸塩(化合物57の合成に記載の合成)を使用し、反応時間を66時間ではなく1
8時間とした。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶離:ヘプタン
中0〜100%および30〜50%酢酸エチル)を使用して精製した。最も純粋な画分を
まとめ、そのまま66時間保管した。白色の沈殿物を濾過し、ヘプタンで洗浄して、白色
の固体を得た。この固体をメタノールに溶解し、濃縮乾固して白色の粉末を得、これをメ
タノール(3mL)中に保温研和し、室温まで冷却した。白色の固体を濾過し、メタノー
ルで洗浄して、化合物130(131mg)を白色の粉末として得た。方法B;Rt:0
.94分 m/z:412(M−H)− 精密質量:413.02。1H NMR(40
0MHz,DMSO−d6)δppm 3.20(td,J=15.3,4.0Hz,2
H),3.91(s,3H),6.02(tt,J=55.7,4.0Hz,1H),7
.35(d,J=2.0Hz,1H),7.49−8.27(m,4H),10.31(
br.s.,1H)。
2,2−トリフルオロエチル)スルファモイル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド
4−(クロロスルホニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシラート(1
−メチル−4−[(3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]−1H−ピロー
ル−2−カルボン酸の合成に記載の手順により作製)(5.0g、21.0mmol)を
アセトニトリル(50mL)に溶解した。これにDIPEA(9.06mL、52.6m
mol)を添加し、次いで2,2,2−トリフルオロエチルアミン(2.29g、23.
1mmol)を添加し、得られた混合物を2時間還流した。次いで、この混合物を室温ま
で冷却し、真空濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン(250mL)に溶解し、こ
れを塩酸水溶液(2×150mL、1N)で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し
、濾過し、真空濃縮して、メチル1−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエチルス
ルファモイル)ピロール−2−カルボキシラート(5.3g)を、静置している間に凝固
する淡褐色の油として得、これをそのまま使用した。メチル1−メチル−4−(2,2,
2−トリフルオロエチルスルファモイル)ピロール−2−カルボキシラート(5.3g、
17.65mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、水酸化リチウム(0
.634g、26.5mmol)の蒸留水(7mL)中溶液を添加し、混濁状混合物を得
た。次いで、メタノール(3mL)を添加すると混合物が透明になった。得られた混合物
を室温で24時間および60℃で1時間撹拌した。これに水酸化リチウム(0.423g
、17.7mmol)を添加した。反応混合物を60℃で3時間さらに加熱した。次いで
、反応混合物を濃縮して約5mLに維持し、蒸留水(15mL)を添加した。この混合物
を、正確な量の塩酸(1M/水溶液/31.6mL、31.58mmol)を使用して中
和した。得られた混合物を、メチルテトラヒドロフラン(3×20mL)を使用して抽出
した。まとめた抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空濃縮して、1−メチル−
4−(2,2,2−トリフルオロエチルスルファモイル)ピロール−2−カルボン酸(4
.62g)をベージュ色の粉末として得、これをそのまま使用した。1−メチル−4−(
2,2,2−トリフルオロエチルスルファモイル)ピロール−2−カルボン酸(500m
g、1.66mmol)と3−クロロ−4−フルオロアニリン(0.48g、3.32m
mol)とHATU(0.76g、1.99mmol)とをジイソプロピルエチルアミン
(1.14mL、6.64mmol)を含有するDMF(2mL)に溶解した。反応混合
物を室温で66時間撹拌した。反応混合物をカラムに直接導入し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(ヘプタン中20〜80%酢酸エチル)を使用して精製した。所望の画分
をまとめ、蒸発させて約50mLの溶媒を維持し、ジエチルエーテル20mLを添加した
。形成された沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄してオフホワイト色の固体を得、
これをアセトニトリル(5mL)から再結晶化させて、化合物131(117mg)を白
色の固体として得た。方法B;Rt:1.03分 m/z:412(M−H)−431(
M+18) 精密質量:413.02。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)
δppm 3.62(q,J=9.5Hz,2H),3.91(s,3H),7.31−
7.45(m,2H),7.61−7.70(m,2H),8.02(dd,J=6.8
,2.6Hz,1H),8.27(br.s.,1H),10.23(br.s,1H)
。
−トリフルオロエチル)スルファモイル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド
化合物132を、化合物131について記載のとおりと同様に合成したが、最終工程で
、3−クロロ−4−フルオロアニリンではなく3,4−ジフルオロアニリン(433mg
、3.32mmol)を使用した。オフホワイト色の固体をメタノールから再結晶化させ
て、化合物132(208mg)を白色の粉末として得た。方法B;Rt:0.98分
m/z:396(M−H)− 精密質量:397.05。1H NMR(400MHz,
DMSO−d6)δppm 3.62(q,J=9.6Hz,2H),3.91(s,3
H),7.35(d,J=1.8Hz,1H),7.41(dt,J=10.5,9.1
Hz,1H),7.45−7.52(m,1H),7.65(d,J=1.8Hz,1H
),7.87(ddd,J=13.4,7.5,2.4Hz,1H),8.26(br.
s.,1H),10.24(s,1H)。
(2,2,2−トリフルオロエチル)スルファモイル]−1H−ピロール−2−カルボキ
サミド
化合物133を、化合物131について記載のとおりと同様に合成した。最終工程で、
3−クロロ−4−フルオロアニリンではなく3−クロロ−4,5−ジフルオロアニリン塩
酸塩(664mg、332mmol)(化合物57の合成に記載の合成)を使用した。反
応混合物をカラムに直接導入し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜
100%酢酸エチル)を使用して精製した。最も純粋な画分をまとめ、そのまま66時間
保管した。オフホワイト色の結晶が形成され、これを濾過し、ヘプタンで洗浄して、ベー
ジュ色の固体を得た。この固体をジエチルエーテル(15mL)中に研和し、濾過し、ジ
エチルエーテルで洗浄して、白色の粉末を得た。この白色の粉末を、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜2%メタノール)を使用して精製した。最も純粋
な画分をまとめ、濃縮乾固して、化合物133(41mg)を白色の粉末として得た。方
法B;Rt:1.09分 m/z:430(M−H)−863(2M+H) 精密質量:
431.01。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.62(q
,J=9.6Hz,2H),3.91(s,3H),7.36(d,J=1.8Hz,1
H),7.67(d,J=1.8Hz,1H),7.77−7.85(m,2H),8.
29(br.s.,1H),10.32(br.s.,1H)。
2,2−トリフルオロエチル)スルファモイル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド
化合物134を、化合物131について記載のとおりと同様に合成したが、最終工程で
、3−クロロ−4−フルオロアニリンではなく5−アミノ−2−フルオロベンゾニトリル
(466mg、3.32mmol)を使用した。反応混合物をカラムに直接導入し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中20〜80%酢酸エチル)を使用して精製
した。所望の画分をまとめ、蒸発させて約50mLの溶媒を維持し、ジエチルエーテル2
0mLを添加した。形成された沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄してオフホワイ
ト色の固体を得、これを、分取LCMSを使用して精製した。(Hypersyl C1
8 BDS−3μm、100×4.6mm)移動相(NH4HCO3の0.2%水溶液、
アセトニトリル)。所望の画分をまとめ、蒸発乾固し、メタノールに再度溶解し、蒸発乾
固し、真空オーブン内で終夜乾燥して、化合物134(147mg)を白色の粉末として
得た。方法B;Rt:0.93分 m/z:403(M−H)− 精密質量:404.0
6。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.61(q,J=9.
5Hz,2H),3.92(s,3H),7.37(d,J=2.0Hz,1H),7.
53(t,J=9.1Hz,1H),7.66(d,J=1.5Hz,1H),8.00
(ddd,J=9.2,4.9,2.9Hz,1H),8.33(br.s,1H),8
.22(dd,J=5.9,2.6Hz,1H),10.38(br.s.,1H)。
2,2−トリフルオロエチル)スルファモイル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド
化合物135を、化合物134について記載のとおりと同様に合成したが、最終工程で
、5−アミノ−2−フルオロベンゾニトリルではなく3−ブロモ−4−フルオロアニリン
(631mg、3.32mmol)を使用した。方法B;Rt:1.04分 m/z:4
56(M−H)− 精密質量:456.97。1H NMR(400MHz,DMSO−
d6)δppm 3.62(q,J=9.5Hz,2H),3.91(s,3H),7.
34−7.40(m,2H),7.65(d,J=1.8Hz,1H),7.70(dd
d,J=9.1,4.3,2.4Hz,1H),8.14(dd,J=6.4,2.6H
z,1H),8.26(br.s.,1H),10.21(br.s,1H)。
4−[(3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]−1H−ピロール−2−カ
ルボキサミド
粗製エチル1,5−ジメチル−4−[(3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモ
イル]ピロール−2−カルボキシラート(化合物89の合成に記載)(1800mg、5
.689mmol)をメタノール(8mL)に溶解し、水酸化リチウム(720mg、3
0.1mmol)の水(2mL)溶液を添加し、反応混合物を50℃に2時間加熱した。
反応混合物を蒸発乾固し、トルエン(2×50mL)と共蒸発させて、ベージュ色の粉末
を得た。上記で得られた粉末の半量を水(5mL)に溶解し、HCl(1M水溶液、15
.02mL)を添加した。水層をMe−THF(3×20mL)で抽出した。まとめた有
機層を塩水で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮乾固して、1,5−ジメチル−4−
(N−(3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル)−1H−ピロール−2−カ
ルボン酸(600mg)を得た。1,5−ジメチル−4−(N−(3−メチルオキセタン
−3−イル)スルファモイル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(600mg、2.0
8mmol)をDMF(3mL)に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(1.08m
L、6.24mmol)、HATU(950mg、2.50mmol)および3−クロロ
−4,5−ジフルオロアニリン塩酸塩(化合物57の合成に記載)を添加し、反応混合物
を、室温で68時間および60℃で2時間撹拌した。反応混合物をカラムに直接導入した
。反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中20〜80%酢酸エ
チル)を使用して精製した。所望の画分をまとめ、濃縮して約100mLの溶媒を維持し
た。白色の沈殿物を濾過し、石油エーテルで洗浄し、真空オーブン内で終夜乾燥して、化
合物136(604mg)を白色の粉末として得た。方法B;Rt:1.03分 m/z
:432(M−H)− 精密質量:433.07。1H NMR(400MHz,DMS
O−d6)δppm 1.49(s,3H),2.44(s,3H),3.83(s,3
H),4.11(d,J=6.4Hz,2H),4.59(d,J=5.9Hz,2H)
,7.35(s,1H),7.77−7.86(m,2H),7.97(s,1H),1
0.20(s,1H)。
4−{[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル}−
1H−ピロール−2−カルボキサミド
圧力チューブ中で、粗製エチル4−クロロスルホニル−1,5−ジメチル−ピロール−
2−カルボキシラート(3.03g、11.4mmol)(化合物89の合成に記載の合
成)をアセトニトリル(30mL)に溶解した。これにジイソプロピルエチルアミン(4
.91mL、28.5mmol)を添加し、次いで(R)−1,1,1−トリフルオロ−
2−プロピルアミン(3.22g、28.5mmol)を添加し、チューブを密閉し、得
られた混合物を80℃に2時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた橙色で粘着性の
油をジクロロメタン(50mL)に溶解し、これを塩酸水溶液(1N、2×20mL)で
洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空濃縮して橙色の油(3.41
g)を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜80%酢酸エチ
ル)を使用して精製した。所望の画分をまとめ、蒸発乾固して、(R)−エチル1,5−
ジメチル−4−(N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)スルファモイル
)−1H−ピロール−2−カルボキシラート(2.3g)を白色の粉末として得、これを
そのまま使用した。(R)−エチル1,5−ジメチル−4−(N−(1,1,1−トリフ
ルオロプロパン−2−イル)スルファモイル)−1H−ピロール−2−カルボキシラート
(2.3g、6.72mmol)をエタノール(30mL)に溶解し、水酸化ナトリウム
水溶液(13.4mL、13.4mmol、1M)を添加し、反応混合物を、40℃で2
時間および室温で66時間撹拌した。反応混合物を70℃に2時間加熱した。水酸化ナト
リウム水溶液(6.72mL、6.72−mmol、1M)を反応混合物に添加し、これ
を70℃にさらに2時間加熱した。反応混合物を室温に到達させ、濃縮して約20mLに
維持した。HCl(20.15mL、20.15mmol、1M)を添加した。水層をM
e−THF(3×20mL)で抽出した。まとめた有機層を塩水で洗浄し、脱水し(Na
2SO4)、濃縮乾固して、(R)−1,5−ジメチル−4−(N−(1,1,1−トリ
フルオロプロパン−2−イル)スルファモイル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(2
.05g)を得た。(R)−1,5−ジメチル−4−(N−(1,1,1−トリフルオロ
プロパン−2−イル)スルファモイル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(450mg
、1.43mmol)と、3−クロロ−4,5−ジフルオロアニリン塩酸塩(0.57g
、2.86mmol)(化合物57の合成に記載の合成)と、HATU(0.73g、1
.91mmol)とを、ジイソプロピルエチルアミン(0.82mL、4.77mmol
)を含有するDMF(2mL)に溶解した。反応混合物を40℃で66時間撹拌した。反
応混合物をカラムに直接導入した。反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘプタン中20〜80%酢酸エチル)を使用して精製した。所望の画分をまとめ、蒸発
させて約50mLの溶媒を維持した。沈殿物を濾過し、石油エーテルで洗浄し、真空オー
ブン内で50℃にて終夜乾燥して、化合物137(490mg)を白色の粉末として得た
。方法B;Rt:1.16分 m/z:458(M−H)−460(M+H)+ 精密質
量:459.04。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.07
(d,J=6.8Hz,3H),2.44(s,3H),3.69−3.95(m,4H
),7.37(s,1H),7.76−7.86(m,2H),8.21(br.s.,
1H),10.24(br.s.,1H)。
[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル}−1H−
ピロール−2−カルボキサミド
白色の粉末としての化合物138(510mg)を、化合物137について記載のとお
りと同様に合成したが、最終工程で、3−クロロ−4,5−ジフルオロアニリン塩酸塩で
はなく3−クロロ−4−フルオロアニリンを使用した。方法B;Rt:1.10分 m/
z:440(M−H)− 精密質量:441.05。1H NMR(400MHz,DM
SO−d6)δppm 1.07(d,J=7.0Hz,3H),2.44(s,3H)
,3.75−3.87(m,4H),7.36(s,1H),7.39(t,J=9.1
Hz,1H),7.66(ddd,J=9.1,4.3,2.6Hz,1H),8.02
(dd,J=6.9,2.5Hz,1H),8.19(br.s,1H),10.15(
s,1H)。
R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル}−1H−ピロー
ル−2−カルボキサミド
白色の粉末としての化合物139(462mg)を、化合物137について記載のとお
りと同様に合成したが、最終工程で、3−クロロ−4,5−ジフルオロアニリン塩酸塩で
はなく3,4−ジフルオロアニリンを使用した。方法B;Rt:1.06分 m/z:4
24(M−H)−426(M+H)+ 精密質量:425.08。1H NMR(400
MHz,DMSO−d6)δppm 1.07(d,J=6.8Hz,3H),2.44
(s,3H),3.75−3.88(m,4H),7.35(s,1H),7.40(d
t,J=10.5,9.2Hz,1H),7.45−7.54(m,1H),7.87(
ddd,J=13.4,7.6,2.5Hz,1H),8.19(br.s.,1H),
10.17(s,1H)。
[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル}−1H−
ピロール−2−カルボキサミド
(R)−1,5−ジメチル−4−(N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イ
ル)スルファモイル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(168mg、0.53mmo
l)(化合物137の合成に記載の合成)と、5−アミノ−2−フルオロベンゾニトリル
(0.15g、1.07mmol)と、HATU(0.24g、0.64mmol)とを
ジイソプロピルエチルアミン(0.23mL、1.34mmol)を含有するDMF(1
mL)に溶解した。反応混合物を50℃で1時間撹拌した。反応混合物を、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘプタン中20〜80%酢酸エチル)を使用して精製した。所
望の画分をまとめ、蒸発させて約50mLの溶媒を維持した。白色の固体を濾過し、真空
オーブン内で乾燥して、化合物140(180mg)を白色の粉末として得た。方法B;
Rt:1.00分 m/z:431(M−H)− 精密質量:432.09。1H NM
R(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.07(d,J=6.8Hz,3H)
,2.44(s,3H),3.76−3.87(m,1H),3.84(s,3H),7
.38(s,1H),7.52(t,J=9.1Hz,1H),8.01(ddd,J=
9.2,4.8,2.9Hz,1H),8.10−8.35(m,1H),8.22(d
d,J=5.9,2.6Hz,1H),10.30(br.s,1H)。
[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル}−1H−
ピロール−2−カルボキサミド
白色の粉末としての化合物141(210mg)を、5−アミノ−2−フルオロベンゾ
ニトリルではなく3−ブロモ−4−フルオロアニリン(0.20g、1.07mmol)
を使用して、化合物140について記載のとおりと同様に合成した。方法B;Rt:1.
11分 m/z:484(M−H)− 精密質量:485.00。1H NMR(400
MHz,DMSO−d6)δppm 1.07(d,J=7.0Hz,3H),2.43
(s,3H),3.74−3.89(m,1H),3.83(s,3H),7.29−7
.40(m,2H),7.70(ddd,J=9.0,4.4,2.6Hz,1H),8
.13(dd,J=6.4,2.6Hz,1H),8.18(br.s.,1H),10
.13(s,1H)。
ジメチル−4−{[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファ
モイル}−1H−ピロール−2−カルボキサミド
白色の粉末としての化合物142(187mg)を、5−アミノ−2−フルオロベンゾ
ニトリルではなく4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)アニリン(0.19g、1
.07mmol)を使用して、化合物140について記載のとおりと同様に合成した。方
法B;Rt:1.14分 m/z:474(M−H)− 精密質量:475.08。1H
NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.07(d,J=7.0Hz,
3H),2.44(s,3H),3.76−3.85(m,1H),3.84(s,3H
),7.39(s,1H),7.49(br.t,J=9.8,9.8Hz,1H),8
.00−8.08(m,1H),8.10−8.30(m,1H),8.19(dd,J
=6.6,2.6Hz,1H),10.28(s,1H)。
4−{[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル}−
1H−ピロール−2−カルボキサミド
白色の粉末としての化合物143(147mg)を、5−アミノ−2−フルオロベンゾ
ニトリルではなく3−クロロ−2,4−ジフルオロアニリン(0.17g、1.07mm
ol)を使用して、化合物140について記載のとおりと同様に合成した。反応混合物を
60℃でさらに2時間撹拌した。方法B;Rt:1.07分 m/z:458(M−H)
− 精密質量:459.04。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm
1.09(d,J=7.0Hz,3H),2.44(s,3H),3.82(s,3H
),3.76−3.91(m,1H),7.34(td,J=9.0,2.0Hz,1H
),7.35(s,1H),7.52(td,J=8.7,5.8Hz,1H),8.2
0(br.s.,1H),10.05(s,1H)。
成(工程1)
エチル1、3−ジメチルピロール−2−カルボキシラート(10.7g、61.0mm
ol)を、クロロスルホン酸(33.3mL、500mmol)に、窒素雰囲気下にて0
℃で滴加した。反応混合物を室温まで加温し、2時間撹拌した。得られた混合物を、撹拌
して温度調節した氷−水混合物(200mL)に、温度を5℃未満に保持しながら滴加し
た。白色の沈殿物が形成された。得られた水性懸濁液を、ジクロロメタン(3×100m
L)を使用して抽出した。まとめた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾
過し、真空濃縮して、エチル4−クロロスルホニル−1,3−ジメチル−ピロール−2−
カルボキシラート(13.96g)を褐色の粉末として得、これをそのまま使用した。
方法B;Rt:1.11分 m/z:264(M−H)− 精密質量:265.02。
エチル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキシラートの合成(工程2)
圧力チューブ中で、エチル4−クロロスルホニル−1,3−ジメチル−ピロール−2−
カルボキシラート(4.65g、17.5mmol)をアセトニトリル(30mL)に溶
解した。これにジイソプロピルエチルアミン(7.54mL、43.8mmol)を添加
し、次いで(R)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロピルアミン(2.97g、26
.3mmol)を添加し、チューブを密閉し、得られた混合物を80℃に終夜加熱した。
次いで、混合物を室温まで冷却し、濃縮した。得られた褐色で粘着性の油をジクロロメタ
ン(100mL)に溶解し、これを塩酸(1N、2×30mL)で洗浄した。有機物を硫
酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空濃縮して、褐色の油(5.12g)を得た。褐色の
油を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶離:酢酸エチル:ヘプタン0〜80
%)を使用して精製した。所望の画分をまとめ、蒸発乾固して、エチル1,3−ジメチル
−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルファモイル
]ピロール−2−カルボキシラート(3.05g)を淡黄色の粉末として得た。方法B;
Rt:0.96分 m/z:341(M−H)− 精密質量:342.09。
]スルファモイル]ピロール−2−カルボン酸の合成(工程3)
エチル1,3−ジメチル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル
−エチル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキシラート(3.05g、8.46m
mol)をエタノール(50mL)に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(1M、42.3
mL、42.3mmol)を添加した。反応混合物を80℃で18時間撹拌した。反応混
合物を室温に到達させ、濃縮して約20mLの溶媒を維持した。溶液を塩酸塩水溶液(1
M、42.3mL、42.3mmol)で希釈し、Me−THF(3×30mL)で抽出
した。まとめた有機層を塩水で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮乾固して、1,3
−ジメチル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スル
ファモイル]ピロール−2−カルボン酸(2.71g)を得た。方法B;Rt:0.45
分 m/z:313(M−H)− 精密質量:314.05。
R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル}−1H−ピロー
ル−2−カルボキサミド(工程4)
1,3−ジメチル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチ
ル]スルファモイル]ピロール−2−カルボン酸(450mg、1.43mmol)と、
3,4−ジフルオロアニリン(0.37g、2.86mmol)と、HATU(0.73
g、1.91mmol)とを、ジイソプロピルエチルアミン(0.82mL、4.77m
mol)を含有するDMF(1.92mL、24.7mmol)に溶解した。反応混合物
を40℃で42時間撹拌し、室温に到達させた。反応混合物を、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(勾配溶離:ヘプタン中10〜70%酢酸エチル)を使用して精製した。所
望の画分をまとめ、蒸発させて約50mLの溶媒を維持した。白色の固体を濾過し、真空
オーブン内で50℃にて終夜乾燥して、化合物144(470mg)を白色の粉末として
得た。方法B;Rt:1.01分 m/z:424(M−H)− 精密質量:425.0
8。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.11(d,J=6.
8Hz,3H),2.29(s,3H),3.72(s,3H),3.82(quin,
J=7.5Hz,1H),7.37−7.46(m,2H),7.50(s,1H),7
.73−7.92(m,1H),8.16(br.s.,1H),10.31(s,1H
)。
[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル}−1H−
ピロール−2−カルボキサミド
白色の粉末としての化合物145(452mg)を、3,4−ジフルオロアニリンでは
なく3−クロロ−4−フルオロアニリンを使用して、化合物144について記載のとおり
と同様に合成した。方法B;Rt:1.06分 m/z:440(M−H)− 精密質量
:441.05。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.11(
d,J=6.8Hz,3H),2.30(s,3H),3.72(s,3H),3.83
(quin,J=6.6Hz,1H),7.41(t,J=9.1Hz,1H),7.5
0(s,1H),7.55−7.71(m,1H),7.98(dd,J=6.7,2.
1Hz,1H),8.16(br.s.,1H),10.29(s,1H)。
S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル}−1H−ピロー
ル−2−カルボキサミド
白色の粉末としての化合物146(353mg)を、化合物144について記載のとお
りと同様に合成したが、工程2で、(R)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロピルア
ミンではなく(S)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロピルアミン(1.50g、1
3.3mmol)を使用した(1,3−ジメチル−4−[[(1S)−2,2,2−トリ
フルオロ−1−メチル−エチル]スルファモイル]ピロール−2−カルボン酸を中間体と
して得た)。方法B;Rt:1.01分 m/z:424(M−H)− 精密質量:42
5.08。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.11(d,J
=6.8Hz,3H),2.29(s,3H),3.72(s,3H),3.76−3.
87(m,1H),7.34−7.46(m,2H),7.49(s,1H),7.74
−7.91(m,1H),8.16(br.s.,1H),10.31(s,1H)。
[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル}−1H−
ピロール−2−カルボキサミド
白色の粉末としての化合物147(443mg)を、化合物144について記載のとお
りと同様に合成したが、工程2で、(R)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロピルア
ミンではなく(S)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロピルアミン(1.50g、1
3.3mmol)を使用し(1,3−ジメチル−4−[[(1S)−2,2,2−トリフ
ルオロ−1−メチル−エチル]スルファモイル]ピロール−2−カルボン酸を中間体とし
て得た)、工程4で、3,4−ジフルオロアニリンではなく3−クロロ−4−フルオロア
ニリンを使用した。方法B;Rt:1.06分 m/z:440(M−H)− 精密質量
:441.05。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.11(
d,J=7.0Hz,3H),2.30(s,3H),3.72(s,3H),3.83
(quin,J=7.2Hz,1H),7.41(t,J=9.1Hz,1H),7.5
0(s,1H),7.62(ddd,J=9.0,4.2,2.6Hz,1H),7.9
8(dd,J=6.8,2.4Hz,1H),8.17(br.s.,1H),10.2
9(s,1H)。
メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド
化合物148を、化合物144について記載のとおりと同様に合成したが、工程2で、
(R)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロピルアミンではなく3−メチル−3−オキ
セタンアミンを使用した。工程4で、所望の画分を蒸発させて油を得、これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(勾配溶離:ヘプタン中40〜70%酢酸エチル)を使用して
再度精製した。所望の画分をまとめ、蒸発させて、化合物148(475mg)を白色の
粉末として得た。方法B;Rt:0.86分 m/z:398(M−H)− 精密質量:
399.11。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.53(s
,3H),2.32(s,3H),3.72(s,3H),4.13(d,J=6.4H
z,2H),4.62(d,J=5.9Hz,2H),7.36−7.51(m,3H)
,7.62−8.16(m,2H),10.32(br.s.,1H)。
(3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]−1H−ピロール−2−カルボキ
サミド
化合物149を化合物144のように合成したが、工程2で、(R)−1,1,1−ト
リフルオロ−2−プロピルアミンではなく3−メチル−3−オキセタンアミンを使用し、
工程4で、3,4−ジフルオロアニリンではなく3−クロロ−4−フルオロアニリンを使
用した。工程4で、所望の画分を蒸発させて、静置している間に凝固する油を得た。粉末
を、温CH2Cl2(10mL)中に研和し、室温に到達させた。白色の固体を濾過し、
CH2Cl2(5mL)および石油エーテル(5mL)で洗浄し、真空オーブン内にて5
0℃で乾燥して、化合物149(435mg)を白色の粉末として得た。方法B;Rt:
0.92分 m/z:414(M−H)− 精密質量:415.08。1H NMR(4
00MHz,DMSO−d6)δppm 1.53(s,3H),2.32(s,3H)
,3.72(s,3H),4.12(d,J=6.4Hz,2H),4.62(d,J=
5.9Hz,2H),7.41(t,J=9.1Hz,1H),7.47(s,1H),
7.62(ddd,J=9.0,4.4,2.6Hz,1H),7.91(br.s.,
1H),7.99(dd,J=6.8,2.6Hz,1H),10.29(br.s.,
1H)。
[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル}−1H−
ピロール−2−カルボキサミド
白色の粉末としての化合物150(416mg)を、化合物144のように合成したが
、工程4で、3,4−ジフルオロアニリンではなく5−アミノ−2−フルオロベンゾニト
リルを使用し、反応時間を42時間ではなく20時間とした。方法C;Rt:1.68分
m/z:431(M−H)− 精密質量:432.09。1H NMR(400MHz
,DMSO−d6)δppm 1.11(d,J=7.0Hz,3H),2.31(s,
3H),3.73(s,3H),3.83(quin,J=7.2Hz,1H),7.5
2(br.s,1H),7.54(t,J=9.1Hz,1H),7.97(ddd,J
=9.2,4.9,2.6Hz,1H),8.09−8.27(m,1H),8.18(
dd,J=5.7,2.6Hz,1H),10.42(br.s.,1H)。
[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル}−1H−
ピロール−2−カルボキサミド
白色の粉末としての化合物151(420mg)を、化合物144について記載のとお
りと同様に合成したが、工程2で、(R)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロピルア
ミンではなく(S)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロピルアミン(1.50g、1
3.3mmol)を使用し、工程4で、3,4−ジフルオロアニリンではなく5−アミノ
−2−フルオロベンゾニトリルを使用し、反応時間を42時間ではなく20時間とした。
方法B;Rt:0.96分 m/z:431(M−H)− 精密質量:432.09。1
H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.11(d,J=6.8Hz
,3H),2.31(s,3H),3.73(s,3H),3.83(quin,J=7
.2Hz,1H),7.51(s,1H),7.54(t,J=9.2Hz,1H),7
.97(ddd,J=9.2,4.9,2.9Hz,1H),8.09−8.27(m,
1H),8.18(dd,J=5.9,2.6Hz,1H),10.42(br.s.,
1H)。
(3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]−1H−ピロール−2−カルボキ
サミド
化合物152を、化合物144について記載のとおりと同様に合成したが、工程2で、
(R)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロピルアミンではなく3−メチル−3−オキ
セタンアミンを使用し、工程4で、3,4−ジフルオロアニリンではなく5−アミノ−2
−フルオロベンゾニトリルを使用した。工程4で、所望の画分を蒸発させて淡黄色の油を
得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶離:ヘプタン中40〜70%
酢酸エチル)を使用して再度精製した。所望の画分をまとめ、蒸発させて、化合物152
(332mg)を白色の粉末として得た。方法B;Rt:0.80分 m/z:405(
M−H)− 精密質量:406.11。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)
δppm 1.53(s,3H),2.34(s,3H),3.73(s,3H),4.
13(d,J=6.4Hz,2H),4.62(d,J=5.9Hz,2H),7.48
(s,1H),7.54(t,J=9.1Hz,1H),7.92(br.s.,1H)
,7.98(ddd,J=9.2,4.9,2.9Hz,1H),8.19(dd,J=
5.8,2.8Hz,1H),10.43(br.s.,1H)。
ジメチル−4−{[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファ
モイル}−1H−ピロール−2−カルボキサミド
ベージュ色の固体としての化合物153(270mg)を、化合物144について記載
のとおりと同様に合成したが、工程4で、3,4−ジフルオロアニリンではなく、1,3
−ジメチル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スル
ファモイル]ピロール−2−カルボン酸(260mg、0.83mmol)および4−フ
ルオロ−3−(トリフルオロメチル)アニリン(0.31g、1.65mmol)を使用
した。方法B;Rt:1.10分 m/z:474(M−H)− 精密質量:475.0
8。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.12(d,J=6.
8Hz,3H),2.32(s,3H),3.73(s,3H),3.84(quin,
J=7.3Hz,1H),7.48−7.56(m,2H),7.91−8.00(m,
1H),8.12−8.24(m,2H),10.41(s,1H)。
]スルファモイル]ピロール−2−カルボキシラートの合成:
圧力チューブ中で、メチル4−クロロスルホニル−1−メチル−ピロール−2−カルボ
キシラート(15g、63.11mmol)を乾燥アセトニトリル100mLに溶解した
。これに、(S)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロピルアミン(8.56g、75
.74mmol)を添加し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン(27.19mL、1
57.79mmol)を添加した。圧力チューブに窒素を流し、密閉した。この混合物を
80℃に予熱した油浴に入れ、15時間撹拌した。次いで、これを室温まで冷却し、真空
濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン(400mL)に溶解し、これをHCl(1
M/水溶液/2×100mL)で洗浄した。得られた有機物をNa2SO4で脱水し、濾
過し、真空濃縮して、メチル1−メチル−4−[[(1S)−2,2,2−トリフルオロ
−1−メチル−エチル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキシラートをベージュ色
の粉末(17.5g)として得、これをそのまま使用した。方法B;Rt:0.83分
m/z:313.1(M−H)− 精密質量:314.05。
ファモイル]ピロール−2−カルボン酸の合成:
メチル1−メチル−4−[[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチ
ル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキシラート(6.6g、19.7mmol)
をテトラヒドロフラン(56mL)に溶解した。これに、水酸化リチウム(1.655g
、69.1mmol)の蒸留水(7.5mL)溶液を添加し、次いでメタノール(3mL
)を添加した。得られた混合物を終夜撹拌した。この混合物を水だけが残るまで濃縮し、
追加の蒸留水(15mL)を添加した。この混合物を塩酸(1M、水溶液)で中和した。
得られた混合物を、2−メチルテトラヒドロフラン(3×20mL)を使用して抽出した
。まとめた抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空濃縮して、1−メチル−4−
[[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルファモイル]ピロ
ール−2−カルボン酸(5.34g)を得た。方法B;Rt:0.45分 m/z:29
9.0(M−H)− 精密質量:300.04。
エチル]スルファモイル}−N−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−1H−ピロー
ル−2−カルボキサミド
1−メチル−4−[[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]ス
ルファモイル]ピロール−2−カルボン酸(500mg、1.67mmol)をN,N−
ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解した。次いで、HATU(0.76g、2mmo
l)を添加し、この混合物を20分間撹拌した。次に、ジイソプロピルエチルアミン(0
.86mL、5mmol)を添加し、次いで2,3,4−トリフルオロアニリン(0.4
9g、3.33mmol)を添加した。反応混合物を50℃で5時間撹拌した。次いで、
この混合物を室温まで冷却し、シリカプラグに直接注入した。混合物を、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより、ヘプタンからEtOAcへの勾配溶離(100:0〜0:
100)を使用して精製し、化合物154を白色の粉末(253mg)として得た。方法
B;Rt:0.99分 m/z:428.1(M−H)− 精密質量:429.06。1
H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.09(d,J=7.0Hz
,3H),3.90(s,3H),3.91−4.02(m,1H),7.24−7.4
8(m,3H),7.65(d,J=1.8Hz,1H),7.76−8.97 6(b
r.s,1H),9.58−11.00(br.s,1H)。
[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル}−1H−
ピロール−2−カルボキサミド
化合物155(314mg)を、2,3,4−トリフルオロアニリンではなく3−ブロ
モ−2,4−ジフルオロ−アニリン(0.69g、3.33mmol)を使用して、化合
物154について記載のとおりと同様に製造し、白色の粉末を得た。方法B;Rt:1.
04分 m/z:490.03(M−H)− 精密質量:491.0。1H NMR(4
00MHz,DMSO−d6)δppm 1.09(d,J=7.0Hz,3H),3.
90(s,3H),3.91−4.02(m,1H),7.23−7.39(m,2H)
,7.57(td,J=8.7,5.9Hz,1H),7.64(d,J=1.5Hz,
1H),8.18(br.s.,1H),10.12(br.s.,1H)。
[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル}−1H−
ピロール−2−カルボキサミド
化合物156(289mg)を、2,3,4−トリフルオロアニリンではなく3−クロ
ロ−2,4−ジフルオロ−アニリン(0.54g、3.33mmol)を使用して、化合
物154と同様に製造し、白色の粉末を得た。方法B;Rt:1.03分 m/z:44
4.11(M−H)− 精密質量:445.03。1H NMR(400MHz,DMS
O−d6)δppm 1.09(d,J=6.8Hz,3H),3.90(s,3H),
3.91−4.00(m,1H),7.29−7.43(m,2H),7.53(td,
J=8.7,5.9Hz,1H),7.64(d,J=1.8Hz,1H),8.17(
br.s.,1H),10.14(br.s.,1H)。
1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル]ピロール−2
−カルボキサミド
3−クロロ−4−フルオロ−アニリンではなく5−アミノ−2−フルオロ−ベンゾニト
リル(580.5mg、4.14mmol)を使用して、化合物123について記載のと
おりと同様に製造し、化合物157を白色の粉末(136mg)として得た。方法B;R
t:0.96分 m/z:417.13(M−H)− 精密質量:418.07。1H
NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.08(d,J=6.8Hz,3
H),3.82−4.00(m,4H),7.36(d,J=2.0Hz,1H),7.
43−7.59(m,1H),7.65(d,J=1.5Hz,1H),7.96−8.
04(m,1H),8.05−8.33(m,2H),10.38(br.s.,1H)
。
2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル}−1H−ピロール−2−カルボ
キサミド
ジオキサン(59mL)と水(10mL)とに溶解したメチル1−メチル−4−[[(
1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルファモイル]ピロール−
2−カルボキシラート(5.0g、15.91mmol、化合物122の合成と同様に製
造)に、LiOH(2.34g、55.68mmol)を添加し、反応混合物を16時間
撹拌した。この混合物を真空濃縮した。残留物を水に溶解し、1N HCl溶液でpH約
3まで酸性化した。混合物を室温で30分間撹拌した。生成物を濾別し、真空乾燥すると
、黄白色の固体の1−メチル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチ
ル−エチル]スルファモイル]ピロール−2−カルボン酸(3.95g)になった。この
酸(700mg、2.33mmol)と、3−アミノベンゾニトリル(347.8mg、
2.91mmol)と、HATU(1108mg、2.914mmol)と、DIPEA
(1.2mL、6.99mmol)とをDMF(7mL)に溶解し、混合物を室温で16
時間撹拌した。この混合物を氷水100mLに注入し、EtOAcで抽出した。有機層を
分離し、塩水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、真空濃縮した。残留物を、勾配
溶離液ヘプタン−EtOAc 100−0−>50−50を使用してシリカで精製した。
生成物画分を回収し、真空濃縮した。生成物を2−プロパノールから結晶化させ、濾別し
、真空乾燥して、化合物158(518mg)を白色の固体として得た。方法B;Rt:
0.93分 m/z:399.1(M−H)− 精密質量:400.08。1H NMR
(600MHz,DMSO−d6)δppm 1.08(d,J=7.04Hz,3H)
3.86−4.00(m,4H)7.39(d,J=1.91Hz,1H)7.50−7
.61(m,2H)7.66(d,J=1.61Hz,1H)7.99(dt,J=7.
56,2.02Hz,1H)8.12−8.21(m,2H)10.35(s,1H)。
ル−4−{[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル
}−1H−ピロール−2−カルボキサミド
化合物159(582mg)を、3−アミノベンゾニトリルではなく3−アミノ−2−
フルオロベンゾトリフルオリド(0.387mL、2.91mmol)を使用して、化合
物158について記載のとおりと同様に製造し、白色の固体を得た。方法B;Rt:1.
06分 m/z:460.1(M−H)− 精密質量:461.06。1H NMR(4
00MHz,DMSO−d6)δppm 1.10(d,J=6.8Hz,3H),3.
87−3.98(m,4H),7.37−7.47(m,2H),7.61−7.67(
m,2H),7.88(t,J=7.2Hz,1H),8.19 6(d,J=8.4H
z,1H),10.21(s,1H)。
R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル}−1H−ピロー
ル−2−カルボキサミド
化合物160(202mg)を、3−アミノベンゾニトリルではなく3−アミノ−2−
フルオロベンゾニトリル(396.7mg、2.91mmol)を使用して、化合物15
8について記載のとおりと同様に製造し、白色の固体を得た。方法B;Rt:0.92分
m/z:417.1(M−H)− 精密質量:418.07。1H NMR(400M
Hz,DMSO−d6)δppm 1.10(d,J=7.0Hz,3H),3.89−
3.99(m,4H),7.38(d,J=2.0Hz,1H),7.43(t,J=7
.9Hz,1H),7.67(d,J=1.8Hz,1H),67.78(ddd,J=
7.8,5.9,1.5Hz,1H),7.88−7.93(m,1H),8.19(d
,J=8.6Hz,1H),10.26(s,1H)。
−メチル−4−[(3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]−1H−ピロー
ル−2−カルボキサミド
2−(1,1−ジフルオロエチル)−1−フルオロ−4−ニトロ−ベンゼンの合成:1
−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)エタノン(19g、103.7mmol)を、
ジクロロメタン(300mL)に溶解した。この混合物を、N2雰囲気下にて−78℃で
撹拌した。ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(33.4g、207mmol)を、こ
の混合物に、カニューレで30分間にわたって添加した。反応混合物を35℃で16時間
撹拌した。冷反応混合物を氷水(200mL)に注入した。水性層をジクロロメタン(8
0mL)で2回抽出した。まとめた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発
乾固して黄色の油を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の
油(13g)を得た。
ジフルオロエチル)−1−フルオロ−4−ニトロベンゼン:(13g,63.37mmo
l)をメタノール(65mL)および水(65mL)に溶解した。鉄粉(10.6g)お
よびHCl(25mL)を添加した。この混合物を室温で45分間撹拌した。次いで、反
応混合物をセライトで濾過し、濾液を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
で脱水し、蒸発乾固して黄色の油を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精
製して、黄色の油(5845mg)を得た。
]−1−メチル−ピロール−3−スルホニルクロリドの合成:トルエン(10mL)に溶
解した3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−アニリン(1099.8mg
、6.28mmol)を、4−クロロスルホニル−1−メチル−ピロール−2−カルボニ
ルクロリド(1520mg、6.28mmol)のトルエン(100mL)中溶液に、5
分間還流しながら滴加した。反応混合物を90分還流し、次いで真空乾燥して褐色の粉末
を得、これをそのまま使用した。(2566mg)。方法A;Rt:2.01分 m/z
:378.9(M−H)− 精密質量:380.02。
−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]カルバモイル]−1−メチ
ル−ピロール−3−スルホニルクロリド(605mg、1.49mmol)のCH3CN
(50mL)中溶液に添加し、17時間撹拌した。結晶化が始まるまで水を添加した。白
色の粉末を濾別し、50℃で終夜真空乾燥して、化合物161(514mg)を得た;方
法A;Rt:1.70分 m/z:430.1(M−H)− 精密質量:431.11。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.55(s,3H),1.
95−2.06(m,3H),3.92(s,3H),4.14(d,J=6.4Hz,
2H),4.60(d,J=5.9Hz,2H),7.35(d,J=2.0Hz,2H
),7.59(d,J=1.8Hz,1H),7.85−7.92(m,1H),7.9
3−8.02(m,2H),10.23(s,1H)。
オロエチル)−4−フルオロフェニル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサ
ミド
tert−ブチルアミン(400.6mg、5.48mmol)を、5−[[3−(1
,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]カルバモイル]−1−メチル−ピ
ロール−3−スルホニルクロリド(622mg、1.53mmol)のCH3CN(50
mL)中溶液に添加し、17時間撹拌した。結晶化が始まるまで水を添加した。白色の粉
末を濾別し、50℃で終夜真空乾燥して、化合物162(355mg)を得た。方法A;
Rt:1.91分 m/z:416.1(M−H)− 精密質量:417.13。1H
NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.17(s,9H),1.93−
2.08(m,3H),3.91(s,3H),7.11(s,1H),7.27−7.
37(m,2H),7.52(d,J=1.5Hz,1H),7.85−7.93 6(
m,1H),7.96−8.02(m,1H),10.21(s,1H)。
(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)スルファモイル]−1H−ピロ
ール−2−カルボキサミド
トルエン(10mL)に溶解した3,5−ジクロロ−4−フルオロアニリン(1534
mg、18.52mmol)を、トルエン(125mL)中4−クロロスルホニル−1−
メチル−ピロール−2−カルボニルクロリド(2063mg、8.52mmol)に還流
しながら添加し、2時間還流した。反応混合物をまだ熱いうちに濾過し、濃縮して、ベー
ジュ色の粗製粉末(2833mg、5−[(3,5−ジクロロ−4−フルオロ−フェニル
)カルバモイル]−1−メチル−ピロール−3−スルホニルクロリド)を得、これをその
まま使用した。1H NMR(400MHz,アセトニトリル−d3)δppm 3.9
6(s,3H),7.39(d,J=2.0Hz,1H),7.71−7.77(m,3
H),8.78(br.s.,1H)。
mmol)を、CH3CN(66mL)に溶解した5−[(3,5−ジクロロ−4−フル
オロ−フェニル)カルバモイル]−1−メチル−ピロール−3−スルホニルクロリド(7
00.2mg、1.82mmol)とDIPEA(0.47mL、2.72mmol)と
に添加し、終夜撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、1M
HClで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカのカラ
ムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中10〜100%EtOAcの勾配を使用して精
製した。得られた粉末を、水を添加してメタノール(25mL)から再結晶化させ、分取
HPLC(固定相:RP XBridge Prep C18 OBD−10μm、30
×150mm)、移動相:NH4HCO3の0.25%水溶液、MeOH)によりさらに
精製して白色の粉末を得、これを50℃で6時間真空乾燥した。方法A;Rt:2.13
分 m/z:473.9(M−H)− 精密質量:475.01。1H NMR(400
MHz,DMSO−d6)δppm 1.36(s,6H),3.92(s,3H),7
.34(d,J=2.0Hz,1H),7.61(d,J=1.5Hz,1H),7.9
5(d,J=6.2Hz,2H),8.07(s,1H),6 10.30(s,1H)
。
フルオロシクロブチル)スルファモイル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキ
サミド
5−[(3−クロロ−4,5−ジフルオロ−フェニル)カルバモイル]−1−メチル−
ピロール−3−スルホニルクロリド(561.7mg、1.15mmol)(化合物57
の合成と同様に製造)と、3,3−ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩(248.5m
g、1.73mmol)と、DIPEA(0.6mL,3.46mmol)とのCH3C
N(22mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物に、ヘプ
タン中10〜100%EtOAcの勾配を使用して、シリカのカラムクロマトグラフィー
を実施した。生成物が結晶化するまで、生成物画分を部分的濃縮した。白色の結晶を濾別
し、50℃で終夜真空乾燥して、化合物164(175mg)を得た。方法A:Rt:1
.86分 m/z:438.0(M−H)− 精密質量:439.04。1H NMR(
400MHz,DMSO−d6)δppm 2.36−2.58(m,2H),2.72
−2.90(m,2H),3.48−3.63(m,1H),3.92(s,3H),7
.34(d,J=1.8Hz,1H),7.63(d,J=1.86Hz,1H),7.
75−7.88(m,3H),10.29(s,1H)。1H NMR(400MHz,
アセトニトリル−d3)δppm 2.40−2.58(m,2H),2.74−2.8
9(m,2H),3.59−3.72(m,1H),3.93(s,3H),5.84(
d,J=1.0Hz,1H),7.13 3(d,J=1.8Hz,1H),7.36(
d,J=1.8Hz,1H),7.56−7.61(m,1H),7.61−7.69(
m,1H),8.63(s,1H)。
[[1−メチル−1−(トリフルオロメチル)プロピル]スルファモイル]ピロール−2
−カルボキサミド
5−[(3−クロロ−4,5−ジフルオロ−フェニル)カルバモイル]−1−メチル−
ピロール−3−スルホニルクロリド(1034mg.12mmol)(化合物57の合成
と同様に製造)と、1,1,1−トリフルオロ−2−メチル−ブタン−2−アミン塩酸塩
(754mg、4.25mmol)と、DIPEA(1.14mL、36.58mmol
)とのCH3CN(31mL)中混合物を2日還流した。反応混合物を濃縮した。残留物
をEtOAc(100mL)に溶解し、1M HClで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し
、濾過し、濃縮した。残留物に、ヘプタン中10〜100%EtOAcの勾配を使用して
、シリカのカラムクロマトグラフィーを実施した。生成物画分を濃縮して、化合物165
(300.1mg)を白色の固体として得た。ラセミ混合物165を、分取SFC(固定
相:Chiralpak Diacel AD 20×250mm)、移動相:CO2、
iPrNH2を0.2%有するiPrOH)により、鏡像異性体165aと165bとに
分割し、所望の画分をまとめ、蒸発させ、MeOHに溶解し、再度蒸発させて、165a
(第1回避(eluding)、白色の固体、45mg)を得た。方法A:Rt:2.1
0分 m/z:472.0(M−H)− 精密質量:473.06。1H NMR(40
0MHz,DMSO−d6)δppm 0.79(t,J=7.3Hz,3H),1.3
7(s,3H),1.45−1.59(m,1H),1.73−1.87(m,1H),
3.92(s,3H),7.34(d,J=1.8Hz,1H),7.59(d,J=1
.8Hz,1H),7.76−7.86(m,2H),7.90(s,1H),10.3
1(s,1H)。また165b(第2回避(eluding)、40mg、白色の固体)
を得た。方法A:Rt:2.10分 m/z:472.0(M−H)− 精密質量:47
3.06。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.79(t,J
=7.3Hz,3H),1.37(s,3H),1.46−1.59(m,1H),1.
74−1.87(m,1H),3.92(s,3H),7.34(d,J=1.8Hz,
1H),7.59(d,J=1.8Hz,1H),7.76−7.86(m,2H),7
.90(s,1H),10.31(s,1H)。
フルオロシクロペンチル)スルファモイル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボ
キサミド
5−[(3−クロロ−4,5−ジフルオロ−フェニル)カルバモイル]−1−メチル−
ピロール−3−スルホニルクロリド(1496mg、3.07mmol)(化合物57の
合成と同様に製造)と、3,3−ジフルオロシクロペンタンアミン(819mg、6.7
6mmol)と、DIPEA(0.79mL,4.61mmol)とのCH3CN(23
mL)中混合物を1時間還流した。反応混合物を濃縮した。残留物をEtOAc(100
mL)に溶解し、1M HClで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。
残留物に、ヘプタン中10〜100%EtOAcの勾配を使用して、シリカのカラムクロ
マトグラフィーを実施した。生成物が結晶化し始めるまで、生成物画分を部分的濃縮した
。白色の結晶を濾別し、50℃で終夜真空乾燥して、化合物166(856.3mg)を
得た。方法A:Rt:1.87分 m/z:452.0(M−H)− 精密質量:453
.05。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.56−1.75
(m,1H),1.87−2.07(m,3H),2.07−2.23(m,1H),2
.24−2.40(m,1H),3.55−3.70(m,1H),3.92(s,3H
),7.34(d,J=2.0Hz,1H),7.62(d,J=1.5Hz,1H),
7.65(d,J=6.8Hz,1H),7.77−7.86(m,2H),10.31
(s,1H)。示差走査熱量測定:10℃/分で30〜300℃:ピークは198.05
℃。
D 20×250mm)、移動相:CO2、iPrNH2を0.2%有するMeOH−i
PrOH(50−50))により、鏡像異性体166aと166bとに分割し、所望の画
分を回収し、蒸発させ、MeOHに溶解し、再度蒸発させた。残留物をメタノール(20
mL)に溶解し、水を添加して結晶化させた。白色の粉末を濾別し、50℃で終夜真空乾
燥して、化合物166a(285.5mg、第1回避(eluding)鏡像異性体)、
166b(296mg、第2回避(eluding)鏡像異性体)を得た。方法A:Rt
:1.96分 m/z:452.0(M−H)− 精密質量:453.05。1H NM
R(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.58−1.73(m,1H),1.
88−2.07(m,3H),2.07−2.23(m,1H),2.24−2.41(
m,1H),3.57−3.69(m,1H),3.92(s,3H),7.34(d,
J=1.8Hz,1H),7.62(d,J=1.5Hz,1H),7.65(d,J=
6.6Hz,1H),7.75−7.87(m,2H),10.31(s,1H)。
(3−クロロ−4,5−ジフルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カル
ボキサミド
化合物167を、3,3−ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩ではなくビシクロ[1
.1.1]ペンタン−1−アミン塩酸塩を使用して、化合物164について記載のとおり
と同様に製造した。カラムクロマトグラフィーの後で生成物画分を濃縮し、残留物を熱メ
タノール(25mL)に溶解した。少量の水を添加して生成物を結晶化させた。白色の粉
末を濾別し、50℃で終夜真空乾燥して、化合物167(226mg)を得た。方法A:
Rt:1.89分 m/z:414.0(M−H)−416.0(M+H)+ 精密質量
:415.06。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.81(
s,6H),2.31(s,1H),3.93(s,3H),7.34(d,J=2.0
Hz,1H),7.58(d,J=1.5Hz,1H),7.77−7.86(m,2H
),8.22(s,1H),10.29(s,1H)。
(3,3,3−トリフルオロプロピル)スルファモイル]−1H−ピロール−2−カルボ
キサミド
化合物168を、3,3−ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩ではなく3,3,3−
トリフルオロプロピルアミンを使用して、化合物164について記載のとおりと同様に製
造したが、室温で3時間撹拌した。生成物が結晶化し始めるまで水を添加した。白色の粉
末を濾別し、50℃で終夜真空乾燥した。方法A:Rt:1.95分 m/z:444.
0(M−H)− 精密質量:445.03。1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δppm 2.40−2.55(m,2H),2.95−3.05(m,2H),3
.92(s,3H),7.35(d,J=2.0Hz,1H),7.52(t,J=5.
9Hz,1H),7.65(d,J=1.86Hz,1H),7.76−7.86(m,
2H),10.31(s,1H)。
(3,3,3−トリフルオロ−1−メチルプロピル)スルファモイル]−1H−ピロール
−2−カルボキサミド
化合物169を、3,3−ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩ではなく4,4,4−
トリフルオロブタン−2−アミン塩酸塩を使用して、化合物164と同様に製造した。生
成物が結晶化し始めるまで水を添加した。白色の粉末を濾別し、50℃で終夜真空乾燥し
て、化合物169(542mg)を得た。方法A:Rt:1.91分 m/z:458.
0(M−H)− 精密質量:459.04。1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δppm 1.06(d,J=6.8Hz,3H),2.32−2.47(m,2H
),3.43−3.55(m,1H),3.92(s,3H),7.34(d,J=1.
8Hz,1H),7.55(d,J=7.9Hz,1H),7.62(d,J=1.8H
z,1H),7.76−7.86(m,2H),10.30(s,1H)。ラセミ化合物
169(492mg)を、分取SFC(固定相:Chiralpak Diacel A
D 20×250mm)、移動相:CO2、iPrNH2を0.2%有するMeOH)に
より、鏡像異性体169aと169bとに分割し、所望の画分を回収し、蒸発させ、Me
OHに溶解し、再度蒸発させた。残留物を、水を添加してメタノール25mLから結晶化
させ、濾別し、50℃で終夜真空乾燥して白色の結晶を得、化合物169a(第1回避(
eluding)鏡像異性体、144mg)と169b(第2回避(eluding)鏡
像異性体、135mg)とを得た。
−4−{[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル}
−1H−ピロール−2−カルボキサミド
エチル4−クロロスルホニル−3−フルオロ−1−メチル−ピロール−2−カルボキシ
ラート(化合物74についての3−フルオロ−1−メチル−4−[(3−メチルオキセタ
ン−3−イル)スルファモイル]ピロール−2−カルボン酸の、5−エトキシカルボニル
−4−フルオロ−1−メチル−ピロール−3−スルホン酸からの合成に記載のとおりと同
様に製造(塩化チオニル中で、80℃に30分加熱ではなく80℃に60分加熱;488
0mg、19.4mmol)を、CH3CN(50mL)に溶解し、DIPEA(10.
04mL、58.27mmol)を添加し、次いで(2R)−1,1,1−トリフルオロ
プロパン−2−アミン(3295mg、29.14mmol)を添加し、この混合物を3
時間還流した。反応混合物を濃縮した。残留物をEtOAc(200mL)に溶解し、水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカのカラムクロ
マトグラフィーにより、ヘプタン中5〜100%EtOAcの勾配を使用して精製した。
生成物画分を真空濃縮して、エチル3−フルオロ−1−メチル−4−[[(1R)−2,
2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキ
シラートを淡褐色の半固体として得、これをそのまま使用した(1705mg)。方法A
:Rt1.68分、m/z:345(M−H)−347.0(M+H)+ 精密質量:3
46.06。エチル3−フルオロ−1−メチル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフ
ルオロ−1−メチル−エチル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキシラート(17
05mg、4.92mmol)と、LiOH(354mg、14.77mmol)と、T
HF(17mL)と水(4mL)との混合物を終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留
物を水(50mL)に溶解し、この溶液をHCl 1M(14.77mL、14.77m
mol)で中和した。混合物をMe−THF(2×100mL)で抽出した。有機層を硫
酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、3−フルオロ−1−メチル−4−[[(1R
)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルファモイル]ピロール−2−
カルボン酸(1533mg)を粉末として得、これをそのまま使用した。方法A:Rt:
0.88m/z:317(M−H)− 精密質量:318.03。1H NMR(400
MHz,DMSO−d6)δppm 1.15(d,J=7.0Hz,3H),3.82
(s,3H),3.88−4.04(m,1H),7.56(d,J=4.8Hz,1H
),8.56(d,J=8.8Hz,1H),13.13(br.s.,1H)。化合物
170(531mg)を、化合物94について記載のとおりと同様に合成したが、3−フ
ルオロ−1−メチル−4−[(3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]ピロ
ール−2−カルボン酸ではなく3−フルオロ−1−メチル−4−[[(1R)−2,2,
2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルファモイル]ピロール−2−カルボン酸(
601.7mg1.89mmol)を使用し、4−フルオロ−3−メチルアニリンではな
く5−アミノ−2−フルオロベンゾニトリル(531mg、3.78mmol)を使用し
て、反応混合物を65℃で終夜撹拌した。カラム画分を濃縮し、残留物を、温メタノール
100mLに溶解して水を添加することにより結晶化させた。結晶を濾別し、50℃で終
夜真空乾燥した。方法A:Rt:1.66分 m/z:435(M−H)− 精密質量:
436.06。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.18(d
,J=6.8Hz,3H),3.81(s,3H),3.91−4.05(m,1H),
7.50−7.59(m,2H),7.96(ddd,J=9.2,5.0,2.8Hz
,1H),8.17(dd,J=5.8,2.8Hz,1H),8.62(d,J=8.
8Hz,1H),10.36(s,1H)。示差走査熱量測定:10℃/分で30〜30
0℃:ピークは190.99℃。
水素化ナトリウム(6.99g、183mmol)を、DMF(238mL)中、エチ
ル3−フルオロピロール−2−カルボキシラート(23.9g、152mmol)、ヨー
ドメタン(25.9g、183mmol)に、窒素下にて氷浴で少しずつ添加し、室温で
終夜撹拌した。反応混合物を1M HClで酸性化し、濃縮した。残留物を水/EtOA
cに溶解した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をC
H3CN(150mL)に溶解し、ヘプタンで洗浄し、60℃および40mbarで濃縮
して褐色の液体を得、これを、ヘプタン中10〜25%EtOAcの勾配を使用して、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を濃縮して、エチル3−フルオ
ロ−1−メチル−ピロール−2−カルボキシラートを透明な油(14.0g)として得た
。ジクロロメタン(50mL)に溶解したクロロスルホン酸(9.97g、85.6mm
ol)を、ジクロロメタン(250mL)に溶解したエチル3−フルオロ−1−メチル−
ピロール−2−カルボキシラート(14.0g、81.5mmol)に氷浴で添加し、3
0分撹拌した。形成された淡ベージュ色の結晶を濾別し、50℃で終夜真空乾燥して、5
−エトキシカルボニル−4−フルオロ−1−メチル−ピロール−3−スルホン酸(14.
3g)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.26(t
,J=7.2Hz,3H),3.72(s,3H),4.23(q,J=7.0Hz,2
H),7.02(d,J=5.1Hz,1H)。方法D:Rt:0.88分 m/z:2
50.0(M−H)− 精密質量:251.0。SOCl2(80mL、1.1mol)
中5−エトキシカルボニル−4−フルオロ−1−メチル−ピロール−3−スルホン酸(2
0.3g、80.7mmol)を、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。得
られた暗緑色の固体に、ヘプタン中10〜50%EtOAcの勾配を使用して、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーを実施した。生成物画分を濃縮して、エチル4−クロロスル
ホニル−3−フルオロ−1−メチル−ピロール−2−カルボキシラート(18.9g)を
淡黄色の結晶として得、これをそのまま使用した。
スルホニル−3−フルオロ−1−メチル−ピロール−2−カルボキシラート(18.9g
、70.1mmol)、(2R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン(1
1.89g、105.2mmol)、NaHCO3(17.7g、210mmol)を終
夜還流した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、1M HC
lで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(2×)により、ヘプタン中10〜100%EtOAcの
勾配を使用して精製して、エチル3−フルオロ−1−メチル−4−[[(1R)−2,2
,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキシ
ラートを白色の粉末として得、これを50℃で終夜真空乾燥した(合計19.1g)。方
法D:Rt:1.77分 m/z:345.0(M−H)− 精密質量:346.1。1
H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.15(d,J=7.0Hz
,3H),1.28(t,J=7.2Hz,3H),3.83(s,3H),3.90−
4.03(m,1H),4.28(q,J=7.2Hz,2H),7.60(d,J=4
.8Hz,1H),8.60(d,J=8.8Hz,1H)。エチル3−フルオロ−1−
メチル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルファ
モイル]ピロール−2−カルボキシラート(10.0g、28.9mmol)と5−アミ
ノ−2−フルオロ−ベンゾニトリル(5.11g、37.6mmol))とを、窒素雰囲
気下にて5℃で、乾燥THF(200mL)に溶解し、これに、トルエン(115.6m
L、1M、115.6mmol)中リチウムビス(トリメチルシリル)アミドを添加した
。混合物を4時間撹拌し、室温に到達させた。反応混合物をNH4Cl(250mL)溶
液で反応停止し、EtOAc(500mL)で抽出し、塩水(200mL)で希釈し、E
tOAc(300mL)で再度抽出した。まとめた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾
過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中1
0〜100%EtOAcの勾配を使用して精製した。生成物画分を濃縮し、固体残留物を
、水を添加して温メタノール(300mL)から結晶化させた。桃色の結晶を濾別し、5
0℃で終夜真空乾燥した。化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン中10〜
100%EtOAcを使用、およびジクロロメタンを使用)により、再度精製した。得ら
れた生成物を熱メタノール(500mL)から再度結晶化させ、生成物に水を添加して結
晶化させた。白色の粉末を濾別し、50℃でオーバーナイス(overnigth)真空
乾燥して、化合物170(9.28g)を得た。方法D:Rt:1.86分 m/z:4
35.3(M−H)− 精密質量:436.1。示差走査熱量測定:10℃/分で30〜
300℃:ピークは192.2℃。
−4−[(1−メチルエチル)スルファモイル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド
中間体エチル3−フルオロ−4−(イソプロピルスルファモイル)−1−メチル−ピロ
ール−2−カルボキシラートを、エチル3−フルオロ−1−メチル−4−[[(1R)−
2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルファモイル]ピロール−2−カル
ボキシラートについて記載のとおりと同様に作製したが、5−エトキシカルボニル−4−
フルオロ−1−メチル−ピロール−3−スルホン酸(1220mg、4.86mmol)
から出発し、それを塩化チオニルでスルホニルクロリドに変換し(80℃に1時間加熱)
、イソプロピルアミン(1160mg、19.42mmol)と反応させて、エチル3−
フルオロ−4−(イソプロピルスルファモイル)−1−メチル−ピロール−2−カルボキ
シラート(1169mg)を白色の粉末として得た。1H NMR(400MHz,DM
SO−d6)δppm 1.03(d,J=6.6Hz,6H),1.28(t,J=7
.2Hz,3H),3.26−3.37(m,1H),3.82(s,3H),4.27
(q,J=7.2Hz,2H),7.52(d,J=4.6Hz,1H),7.56(d
,J=7.3Hz,1H)。方法A:Rt:1.48分 m/z:291(M−H)−
精密質量:292.09。中間体3−フルオロ−4−(イソプロピルスルファモイル)−
1−メチル−ピロール−2−カルボン酸を、エチル3−フルオロ−4−(イソプロピルス
ルファモイル)−1−メチル−ピロール−2−カルボキシラート(1169mg、4.0
mmol)を使用して、化合物170と同様に作製した。反応混合物を濃縮した。残留物
を水(75mL)に溶解し、HCl 1M(12.0mL、12.0mmol)で中和し
た。生成物を結晶化させ、濾別した。白色の粉末を50℃で終夜真空乾燥して、3−フル
オロ−4−(イソプロピルスルファモイル)−1−メチル−ピロール−2−カルボン酸(
856mg)を得た。方法A:Rt:0.75分 m/z:263.0(M−H)− 精
密質量:264.06。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.
02(d,J=6.6Hz,6H),3.22−3.38(m,1H),3.81(s,
3H),7.47(d,J=4.8Hz,1H),7.54(d,J=7.5Hz,1H
),13.06(s,1H)。化合物171を、3−フルオロ−4−(イソプロピルスル
ファモイル)−1−メチル−ピロール−2−カルボン酸(594mg、2.25mmol
)を使用して、化合物170と同様に作製し、化合物171(670mg)を白色の粉末
として得た。方法A:Rt:1.59分 m/z:381(M−H)− 精密質量:38
2.09。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.05(d,J
=6.6Hz,6H),3.26−3.42(m,1H),3.80(s,3H),7.
48(d,J=4.6Hz,1H),7.53(t,J=9.1Hz,1H),7.59
(d,J=7.3Hz,1H),7.96(ddd,J=9.2,4.9,2.6Hz,
1H),8.17(dd,J=5.8,2.8Hz,1H),10.32(s,1H)。
示差走査熱量測定:10℃/分で30〜300℃:ピークは204.47℃。
(1−メチルエチル)スルファモイル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド
4−(イソプロピルスルファモイル)−1−メチル−ピロール−2−カルボン酸(25
0mg、1.02mmolをCH3CN(15mL)に溶解した。トリエチルアミン(0
.56mL)と、3−クロロ−2,4−ジフルオロアニリン(183mg、1.12mm
ol)と、HATU(463mg、1.22mmol)とを添加した。反応混合物を、室
温で1時間、次に50℃で80時間、次に75℃で24時間撹拌した。この溶液を冷却し
た。溶媒を蒸発させると黄色の油が残り、これをCH2Cl2/MeOH(2mL、95
:5)に溶解し、シリカのフラッシュクロマトグラフィーにより、EtOAc−ヘプタン
0/100〜100/0]の勾配を使用して精製した。所望の画分をまとめ、溶媒を蒸発
させると褐色の安定した泡沫が残り、これをジイソプロピルエーテル(3mL)とCH3
CN(0.5mL)との沸騰混合物に溶解した。この溶液を撹拌しながら冷却した。沈殿
物を濾別し、それ自体の濾液で1回、およびジイソプロピルエーテル(2mL)で洗浄し
た。生成物を白色の固体として回収し、50℃で真空乾燥して、化合物172(60mg
)を得た。方法B:Rt:0.98分 m/z:390.1(M−H)− 精密質量:3
91.06。1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 1.02(d,
J=6.6Hz,6H),3.26(dd,J=13.4,6.8Hz,1H),3.8
9(s,3H),7.25(d,J=6.6Hz,1H),7.28−7.39(m,2
H),7.48−7.59(m,2H),10.16(s,1H)。
メチルエチル)スルファモイル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド
4−(イソプロピルスルファモイル)−1−メチル−ピロール−2−カルボン酸(0.
75g、3.05mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解した。H
ATU(1.27g、3.35mmol)を添加し、この混合物を20分間撹拌した。D
IPEA(1.31mL、7.61mmol)を添加し、次いで3−クロロ−2−フルオ
ロアニリン(0.44g、3.05mmol)を添加した。反応混合物を50℃で16時
間撹拌した。次いで、この混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプ
タンからEtOAcへの勾配溶離を使用して精製した。(100:0〜0:100)。所
望の画分を真空濃縮し、得られた残留物をMeOH/水から結晶化させた。沈殿物をガラ
スフィルターに回収し、真空オーブン内で55℃にて24時間乾燥して、化合物173(
477mg)を白色の粉末として得た。方法B:Rt:0.97分 m/z:372.1
(M−H)− 精密質量:373.07。1H NMR(400MHz,DMSO−d6
)δppm 1.03(d,J=6.6Hz,6H),3.21−3.30(m,1H)
,3.90(s,3H),7.18−7.27(m,2H),7.32(d,J=1.8
Hz,1H),7.44(ddd,J=8.2,6.8,1.5Hz,1H),7.50
(ddd,J=8.1,6.8,1.8Hz,1H),7.55(d,J=1.8Hz,
1H),10.12(s,1H)。
メチルエチル)スルファモイル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド
化合物174(681mg)を、3−クロロ−2−フルオロアニリンではなく3−クロ
ロ−4−フルオロアニリン(0.44g、3.05mmol)を使用して、化合物173
について記載のとおりと同様に製造し、白色の粉末を得た。方法B:Rt:1.02分
m/z:372.1(M−H)− 精密質量:373.07。1H NMR(400MH
z,DMSO−d6)δppm 1.02(d,J=6.6Hz,6H),3.19−3
.29(m,1H),3.92(s,3H),7.20(br.s.,1H),7.32
(d,J=1.8Hz,1H),7.39(t,J=9.1Hz,1H),7.55(d
,J=1.8Hz,1H),7.66(ddd,J=9.0,4.2,2.6Hz,1H
),8.02(dd,J=6.8,2.6Hz,1H10.22(br.s.,1H)。
メチルエチル)スルファモイル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド
化合物175(576mg)を、3−クロロ−2−フルオロアニリンではなく5−アミ
ノ−2−フルオロベンゾニトリル(0.41g、3.05mmol)を使用して、化合物
173について記載のとおりと同様に製造し、白色の粉末を得た。方法B:Rt:0.9
1分 m/z:363.2(M−H)− 精密質量:364.10。1H NMR(40
0MHz,DMSO−d6)δppm 1.02(d,J=6.6Hz,6H),3.1
8−3.29(m,1H),3.92(s,3H),7.22(d,J=5.5Hz,1
H),7.34(d,J=2.0Hz,1H),7.49−7.56(m,1H),7.
57(d,J=1.8Hz,1H),7.89−8.10(m,1H),8.15−8.
27(m,1H),10.37(br.s.,1H)。
メチルエチル)スルファモイル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド
化合物176(294mg)を、3−クロロ−2−フルオロアニリンではなく3−シア
ノ−2−フルオロアニリン(0.41g、3.05mmol)を使用して、化合物173
について記載のとおりと同様に製造し、白色の粉末を得た。方法B:Rt:0.85分
m/z:363.1(M−H)− 精密質量:364.10。1H NMR(400MH
z,DMSO−d6)δppm 1.03(d,J=6.4Hz,6H),3.18−3
.30(m,1H),3.79−3.97(m,3H),7.22(d,J=6.8Hz
,1H),7.34(d,J=2.0Hz,1H),7.37−7.48(m,1H),
7.57(d,J=1.8Hz,1H),7.71−7.81(m,1H),7.83−
7.98(m,1H),10.25(br.s.,1H)。
スルファモイル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド
化合物177(629mg)を、3−クロロ−2−フルオロアニリンではなく3−アミ
ノベンゾニトリル(0.36g、3.05mmol)を使用して、化合物173について
記載のとおりと同様に製造し、白色の粉末を得た。方法A:Rt:1.49分 m/z:
345.1(M−H)− 精密質量:346.11。1H NMR(400MHz,DM
SO−d6)δppm 1.02(d,J=6.6Hz,6H),3.20−3.30(
m,1H),3.93(s,3H),7.21(br.s.,1H),7.36(d,J
=1.8Hz,1H),7.48−7.61(m,3H),7.94−8.04(m,1
H),8.11−8.26(m,1H),10.34(br.s.,1H)。
(1−メチルエチル)スルファモイル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド
化合物178(244mg)を、3−クロロ−2−フルオロアニリンではなく3−アミ
ノ−2,6−ジフルオロベンゾニトリル(0.47g、3.05mmol)を使用して、
化合物173について記載のとおりと同様に製造し、白色の粉末を得た。方法B:Rt:
0.89分 m/z:381.1(M−H)− 精密質量:382.09。1H NMR
(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.03(d,J=6.6Hz,6H),
3.20−3.29(m,1H),3.90(s,3H),7.22(d,J=6.8H
z,1H),7.32(d,J=1.8Hz,1H),7.45(td,J=8.9,1
.5Hz,1H),7.56(d,J=1.8Hz,1H),7.94(td,J=8.
9,6.2Hz,1H),10.25(br.s.,1H)。
ジメチル−4−[(3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]−1H−ピロー
ル−2−カルボキサミド
化合物179を、化合物144について記載のとおりと同様に製造したが、工程2で、
(R)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロピルアミンではなく3−メチル−3−オキ
セタンアミン(2.29g、26.3mmol)を使用し、工程4で、1,3−ジメチル
−4−[(3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]ピロール−2−カルボン
酸(155mg、0.54mmol)と、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ア
ニリン(0.2g、1.08mmol)と、HATU(0.25g、0.65mmol)
とを、DIPEA(0.23mL、1.34mmol)を含有するDMF(0.72mL
)に溶解した。反応混合物を40℃で42時間撹拌し、室温に到達させた。反応混合物を
、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中10〜70%酢酸エチル)を使用し
て精製した。所望の画分をまとめ、蒸発させて、淡黄色の油を得た。この黄色の油を、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中40〜70%酢酸エチル)を使用して精
製し、化合物179(93mg)を白色の粉末として得、これを真空オーブン内で50℃
にて乾燥した。方法B:Rt:0.97分 m/z:448.1(M−H)− 精密質量
:449.10。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.54(
s,3H),2.34(s,3H),3.73(s,3H),4.13(d,J=6.4
Hz,2H),4.63(d,J=5.9Hz,2H),7.48(s,1H),7.5
2(t,J=9.8Hz,1H),7.89−8.00(m,2H),8.20(dd,
J=6.6,2.6Hz,1H),10.42(br.s.,1H)。
R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル}−1H−ピロー
ル−2−カルボキサミド
化合物180を、5−アミノ−2−フルオロベンゾニトリルではなく3−アミノベンゾ
ニトリル(138mg、1.16mmol)を使用して、化合物170について記載のと
おりと同様に製造した。カラム画分を濃縮し、残留物を、温メタノール10mLに溶解し
て水を添加することにより結晶化させた。結晶を濾別し、50℃で終夜真空乾燥して、白
色の粉末(121mg)を得た。方法A:Rt:1.72分 m/z:417.0(M−
H)− 精密質量:418.07。1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δp
pm 1.18(d,J=7.0Hz,3H),3.81(s,3H),3.91−4.
05(m,1H),7.54−7.61(m,3H),7.89−7.96(m,1H)
,8.14(d,J=1.1Hz,1H),8.64(d,J=8.4Hz,1H),1
0.40(s,1H)。
メチル−4−{[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモ
イル}−1H−ピロール−2−カルボキサミド
化合物181を、3−アミノベンゾニトリルではなく3−アミノ−2,6−ジフルオロ
ベンゾニトリル(143mg、0.928mmol)を使用して、化合物180について
記載のとおりと同様に製造し、白色の粉末(79mg)を得た。方法A:Rt:1.77
分 m/z:453.0(M−H)− 精密質量:454.05。1H NMR(360
MHz,DMSO−d6)δppm 1.18(d,J=7.0Hz,3H),3.81
(s,3H),3.92−4.04(m,1H),7.43−7.51(m,1H),7
.59(d,J=4.4Hz,1H),7.98−8.08(m,1H),8.66(d
,J=8.8Hz,1H),10.06(s,1H)。
−4−{[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル}
−1H−ピロール−2−カルボキサミド
化合物182を、3−アミノベンゾニトリルではなく3−アミノ−2−フルオロベンゾ
ニトリル(127.5mg、0.936mmol)を使用して、化合物180について記
載のとおりと同様に製造し、白色の粉末(66mg)を得た。方法A:Rt:1.78分
m/z:435.1(M−H)− 精密質量:436.06。1H NMR(360M
Hz,DMSO−d6)δppm 1.18(d,J=7.0Hz,3H),3.82(
s,3H),3.91−4.06(m,1H),7.43(t,J=7.7Hz,1H)
,7.59(d,J=4.4Hz,1H),7.78(ddd,J=7.8,5.9,1
.6Hz,1H),8.03(td,J=8.0,1.6Hz,1H),8.66(d,
J=8.8Hz,1H),10.06(s,1H)。
ロ−1−メチルエチル]スルファモイル}−N−(2,3,4−トリフルオロフェニル)
−1H−ピロール−2−カルボキサミド
化合物183を、3−アミノベンゾニトリルではなく2,3,4−トリフルオロアニリ
ン(136.8mg、0.911mmol)を使用して、化合物180について記載のと
おりと同様に製造し、白色の粉末(79mg)を得た。方法A:Rt:1.89分 m/
z:446.0(M−H)− 精密質量:447.05。1H NMR(400MHz,
DMSO−d6)δppm 1.19(d,J=7.0Hz,3H),3.81(s,3
H),3.91−4.04(m,1H),7.29−7.39(m,1H),7.42−
7.50(m,1H),7.56(d,J=4.6Hz,1H),8.61(d,J=8
.8Hz,1H),9.93(s,1H)。
メチル−4−{[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモ
イル}−1H−ピロール−2−カルボキサミド
化合物184を、3−アミノベンゼンではなく3−ブロモ−2,4−ジフルオロアニリ
ン(194.9mg、0.937mmol)を使用して、化合物180について記載のと
おりと同様に製造し、白色の粉末(115mg)を得た。方法A:Rt:1.98分 m
/z:508.0(M−H)− 精密質量:506.97。1H NMR(400MHz
,DMSO−d6)δppm 1.19(d,J=7.0Hz,3H),3.81(s,
3H),3.90−4.04(m,1H),7.27−7.35(m,1H),7.56
(d,J=4.4Hz,1H),7.64−7.73(m,1H),8.61(d,J=
8.8Hz,1H),9.86(s,1H)。
メチル−4−{[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモ
イル}−1H−ピロール−2−カルボキサミド
化合物185を、3−アミノベンゼンではなく3−クロロ−2,4−ジフルオロアニリ
ン(150.9mg、0.923mmol)を使用して、180について記載のとおりと
同様に製造し、白色の粉末(115mg)を得た。方法A:Rt:1.97分 m/z:
462.0(M−H)− 精密質量:463.02。1H NMR(400MHz,DM
SO−d6)δppm 1.19(d,J=6.8Hz,3H),3.81(s,3H)
,3.92−4.04(m,1H),7.35(td,J=8.9,2.0Hz,1H)
,7.56(d,J=4.6Hz,1H),7.65(td,J=8.7,5.8Hz,
1H),8.61(d,J=8.6Hz,1H),9.88(s,1H)。
−4−{[(1R)−1−メチルプロピル]スルファモイル}−1H−ピロール−2−カ
ルボキサミド
中間体エチル3−フルオロ−1−メチル−4−[[(1R)−1−メチルプロピル]ス
ルファモイル]ピロール−2−カルボキシラートを、化合物170について記載のとおり
と同様に作製したが、5−エトキシカルボニル−4−フルオロ−1−メチル−ピロール−
3−スルホン酸(541.4mg、2.155mmol)を使用し、それを、対応するス
ルホニルクロリドに塩化チオニルで変換し(80℃に90分間加熱)、これを(R)−(
−)−2−アミノブタン(238.8mg、3.233mmol)と反応させて、エチル
3−フルオロ−1−メチル−4−[[(1R)−1−メチルプロピル]スルファモイル]
ピロール−2−カルボキシラート(354mg)を白色の粉末として得た。1H NMR
(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.76(t,J=7.4Hz,3H),
0.98(d,J=6.6Hz,3H),1.28(t,J=7.0Hz,3H),1.
31−1.40(m,2H),3.01−3.18(m,1H),3.81(s,3H)
,4.27(q,J=7.2Hz,2H),7.47−7.57(m,2H)。0℃の、
乾燥THF(20mL)中、エチル3−フルオロ−1−メチル−4−[[(1R)−1−
メチルプロピル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキシラート(354mg、1.
156mmol)と5−アミノ−2−フルオロ−ベンゾニトリル(201.7mg、1.
483mmol)とに、THF(4.62mL、4.62mmol)中リチウムビス(ト
リメチルシリル)アミドを添加した。この混合物を、0℃で1時間撹拌した。反応混合物
を、NH4Cl溶液(30mL)で反応停止し、EtOAc(50mL)で抽出し、塩水
(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL)で再度抽出した。まとめた有機層を硫酸
ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物(DMF 1mLに溶解)を、シリカの
カラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中10〜100%EtOAcの勾配を使用し
て精製した。生成物画分を濃縮し、固体残留物を、水を添加して温メタノール50mLか
ら結晶化させた。白色の結晶を濾別し、50℃で終夜真空乾燥して、化合物186(30
6mg)を得た。方法A:Rt:1.83分 m/z:395.1(M−H)− 精密質
量:396.11。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.78
(t,J=7.4Hz,3H),1.01(d,J=6.6Hz,3H),1.31−1
.44(m,2H),3.06−3.20(m,1H),3.80(s,3H),7.4
7(d,J=4.6Hz,1H),7.50−7.58(m,2H),7.96(ddd
,J=9.2,4.8,2.9Hz,1H),8.17(dd,J=5.7,2.6Hz
,1H),10.31(s,1H)。
ロ−1−メチルシクロブチル)スルファモイル]−3−フルオロ−1−メチル−1H−ピ
ロール−2−カルボキサミド
化合物187(290mg)を、(R)−(−)−2−アミノブタンではなく3,3−
ジフルオロ−1−メチル−シクロブタンアミン塩酸塩(509.4mg、3.232mm
ol)を使用して、化合物186について記載のとおりと同様に製造し、白色の粉末を得
た。方法A:Rt:1.84分 m/z:443.1(M−H)− 精密質量:444.
09。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.42(s,3H)
,2.47−2.62(m,2H),2.80−2.97(m,2H),3.81(s,
3H),7.49−7.58(m,2H),7.96(ddd,J=9.2,5.0,2
.8Hz,1H),8.16(dd,J=5.7,2.6Hz,1H),8.22(s,
1H),10.33(s,1H)。
−4−{[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル}
−1H−ピロール−2−カルボキサミド
化合物188(409mg)を、(R)−(−)−2−アミノブタンではなく(2S)
−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミンを使用して、化合物186について記
載のとおりと同様に製造し、白色の粉末を得た。方法A:Rt:1.89分 m/z:4
35.0(M−H)− 精密質量:436.06。1H NMR(400MHz,DMS
O−d6)δppm 1.18(d,J=7.0Hz,3H),3.81(s,3H),
3.92−4.05(m,1H),7.50−7.59(m,2H),7.96(ddd
,J=9.2,4.9,2.9Hz,1H),8.17(dd,J=5.7,2.6Hz
,1H),8.62(d,J=8.8Hz,1H),10.36(s,1H)。示差走査
熱量測定:ピークは190.92℃。
[1−(トリフルオロメチル)シクロブチル]スルファモイル}−1H−ピロール−2−
カルボキサミド
5−[(3−クロロ−4,5−ジフルオロ−フェニル)カルバモイル]−1−メチル−
ピロール−3−スルホニルクロリド
(470.2mg、0.966mmol)、1−トリフルオロメチル)シクロブタン−1
−アミン(268.7mg、1.932mmol、DIPEA(0.518mL、2.9
9mmol)をCH3CNに溶解し、週末の間還流した。反応混合物を濃縮した。残留物
をEtOAc(100mL)に溶解し、1M HClで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し
、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカのカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中
10〜100%EtOAcの勾配を使用して精製した。生成物画分を濃縮して、ベージュ
色の粉末を得た。この粉末を、分取HPLC(固定相:RP XBridge Prep
C18 OBD−10μm、30×150mm)、移動相:NH4HCO3の0.25
%水溶液、CH3CN)により再精製して白色の粉末を得、これを50℃で真空乾燥して
化合物189(32.9mg)を得た。方法B:Rt:1.18分 m/z:470.0
(M−H)− 精密質量:471.04。1H NMR(400MHz,DMSO−d6
)δppm 1.71−1.87(m,2H),2.24−2.36(m,2H),2.
39−2.48(m,2H),3.93(s,3H),7.37(d,J=2.0Hz,
1H),7.64(d,J=1.8Hz,1H),7.76−7.87(m,2H),8
.37(s,1H),10.33(s,1H)。
オロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド
メチル4−クロロスルホニル−1−メチル−ピロール−2−カルボキシラート(5g、
1.04mmol)をアセトニトリル(100mL)に溶解した。これに、ジイソプロピ
ルエチルアミン(9.06mL、52.6mmol)を添加し、次いでtert−ブチル
アミン(3.23g、44.2mmol)を添加し、得られた混合物を2時間還流した。
次いで、この混合物を室温まで冷却し、真空濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン
(250mL)に溶解し、HCl(2×150mL)で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウ
ムで脱水し、濾過し、真空濃縮して、粉末のメチル4−(tert−ブチルスルファモイ
ル)−1−メチル−ピロール−2−カルボキシラートを得、これをそのまま使用した。(
6.07g)。方法B:Rt:1.52分 m/z:273.0(M−H)− 精密質量
:274.10。1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 1.13(
s,9H),3.77(s,3H),3.88(s,3H)7.00(d,J=1.8H
z,1H),7.18(s,1H),7.60(d,J=2.2Hz,1H)。メチル4
−(tert−ブチルスルファモイル)−1−メチル−ピロール−2−カルボキシラート
(11.269g、41.077mmol)をTHF(120mL)に溶解した。これに
水酸化リチウム(1.476g、1.5eq)の蒸留水(16mL)溶液を添加して混濁
状混合物を得た。次いでMeOH(6mL)を添加すると混合物が透明になった。得られ
た混合物を18時間撹拌した。次いで、水が残るまでこれを濃縮し、蒸留水(30mL)
を添加した。この混合物を、正確な量の塩酸(1M/水溶液/61.6mL、61.62
mmol)を使用して中和した。得られた混合物を、2−メチルテトラヒドロフランを使
用して抽出した。まとめた抽出物をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧濃縮して、4−(
tert−ブチルスルファモイル)−1−メチル−ピロール−2−カルボン酸を白色の粉
末として得、さらなる精製をせずにこれを次の工程に使用した(10.62g)。方法B
:Rt:0.83分 m/z:258.9(M−H)− 精密質量:260.08。化合
物190(2140mg)を、化合物158について記載のとおりと同様に製造したが、
5−アミノ−2−フルオロベンゾニトリル(1348mg、9.604mmol)および
4−(tert−ブチルスルファモイル)−1−メチル−ピロール−2−カルボン酸を使
用し、室温ではなく50℃で撹拌して、白色の固体を得た。方法B:Rt:0.96分
m/z:377.1(M−H)− 精密質量:378.12。1H NMR(400MH
z,DMSO−d6)δppm 1.17(s,9H)3.91(s,3H)7.14(
s,1H)7.34(d,J=1.76Hz,1H)7.48−7.56(m,2H)7
.98−8.05(m,1H)8.22(dd,J=5.83,2.75Hz,1H)1
0.34(s,1H)。
−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド
化合物191(758mg)を、5−アミノ−2−フルオロベンゾニトリルではなく3
−アミノベンゾニトリル(458.4mg、3.84mmol)を使用して、化合物19
0について記載のとおりと同様に製造し、白色の固体を得た。方法B:Rt:0.92分
m/z:359.1(M−H)− 精密質量:360.13。1H NMR(400M
Hz,DMSO−d6)δppm 1.18(s,9H)3.92(s,3H)7.13
(s,1H)7.36(s,1H)7.51−7.59(m,3H)7.99(d,J=
7.04Hz,1H)8.19(s,1H)10.31(s,1H)。
オロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド
化合物192(733mg)を、5−アミノ−2−フルオロベンゾニトリルではなく3
−アミノ−2−フルオロベンゾニトリル(522.9mg、3.842mmol)を使用
して、化合物190について記載のとおりと同様に製造し、白色の固体を得た。方法B:
Rt:0.90分 m/z:377.1(M−H)− 精密質量:378.12。1H
NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.18(s,9H)3.89(s
,3H)7.15(s,1H)7.34(d,J=2.0Hz,1H)7.42(t,J
=7.9Hz,1H)7.55(d,J=1.76Hz,1H)7.77(ddd,J=
7.7,5.9,1.8Hz,1H)7.90(td,J=7.90,1.5Hz,1H
)10.23(s,1H)。
オロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド
化合物193(787mg)を、3−クロロ−2−フルオロアニリン(0.435mL
、3.84mmol)を使用して、化合物190について記載のとおりと同様に製造し、
白色の固体を得た。方法B:Rt:1.02分 m/z:386.1(M−H)− 精密
質量:387.08。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.1
8(s,9H)3.89(s,3H)7.14(s,1H)7.20−7.26(m,1
H)7.32(d,J=1.76Hz,1H)7.41−7.46(m,1H)7.48
−7.54(m,2H)10.10(s,1H)。
ジフルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド
化合物194(708mg)を、3−クロロ−2,4−ジフルオロアニリン(628.
3、3.84mmol)を使用して、化合物190について記載のとおりと同様に製造し
、白色の固体を得た。方法B:Rt:1.03分 m/z:404.1(M−H)− 精
密質量:405.07。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.
18(s,9H)3.89(s,3H)7.15(s,1H)7.30−7.37(m,
2H)7.48−7.58(m,2H)10.11(s,1H)。
オロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド
化合物195(705mg)を、3−クロロ−4−フルオロアニリン(559.2mg
、3.842mmol)を使用して、化合物190について記載のとおりと同様に製造し
、白色の固体を得た。方法A:Rt:1.95分 m/z:386.0(M−H)− 精
密質量:387.08。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.
17(s,9H),3.91(s,3H),7.12(s,1H),7.32(d,J=
2.0Hz,1H),7.39(t,J=9.1Hz,1H),7.53(d,J=1.
8Hz,1H),7.63−7.70(m,1H),8.02(dd,J=6.8,2.
6Hz,1H),10.19(s,1H)。
[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル}−1H−
ピロール−2−カルボキサミド
メチル1−メチル−4−[[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチ
ル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキシラート(0.7g、2.23mmol)
を、窒素下でTHF(10mL)に溶解した。これに3−アミノ−2,6−ジフルオロベ
ンゾニトリル(0.45g、2.9mmol)を添加し、この混合物を窒素下で撹拌しな
がら氷水浴で冷却した。これに、トルエン(6.68mL、6.68mmol)中1Mリ
チウムビス(トリメチルシリル)アミドを10分間にわたって滴加した。得られた混合物
を、冷却を継続しながら1時間撹拌した。この混合物を飽和塩化アンモニウム(25mL
)で反応停止し、得られた混合物を、EtOAc(3×25mL)を使用して抽出した。
まとめた抽出物を塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮
した。得られた残留物をジクロロメタン2mLに溶解し、これを乾燥シリカプラグに導入
した。これを、カラムクロマトグラフィーにより、ヘプタンからEtOAcへの勾配溶離
を使用して精製した。(100:0〜0:100)。所望の画分を回収し、真空濃縮して
、粉末を得た。この粉末をMeOH/水から再結晶化させた。得られた結晶をフィルター
に回収し、水ですすぎ、次いでジイソプロピルエーテルですすぎ、55℃で24時間真空
乾燥して、N−(3−シアノ−2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−4−{[(
1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル}−1H−ピロ
ール−2−カルボキサミド(563mg)を粉末として得た。方法A:Rt:1.75分
m/z:435.0(M−H)− 精密質量:436.06。1H NMR(400M
Hz,DMSO−d6)δppm 1.09(d,J=6.8Hz,3H),3.80−
4.06(m,4H),7.36(d,J=2.0Hz,1H),7.40−7.51(
m,1H),7.66(d,J=1.5Hz,1H),7.85−8.02(m,1H)
,8.54(br.s,1H),10.14(br.s,1H)。
2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル}−1H−ピロール−2−カルボ
キサミド
化合物197(697.6mg)を、3−アミノ−2,6−ジフルオロベンゾニトリル
ではなく3−アミノベンゾニトリル(342mg、2.895mmol)を使用して、化
合物196について記載のとおりと同様に製造し、N−(3−シアノフェニル)−1−メ
チル−4−[[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルファモ
イル]ピロール−2−カルボキサミドを固体として得た。方法B:Rt:0.93分 m
/z:399.1(M−H)− 精密質量:400.08。1H NMR(400MHz
,DMSO−d6)δppm 1.08(d,J=6.8Hz,3H)3.93(s,4
H)7.39(d,J=1.9Hz,1H)7.52−7.60(m,2H)7.65(
d,J=1.9Hz,1H)7.99(dt,J=6.9,2.3Hz,1H)8.20
(br.s,1H)8.17−8.20(m,1H)10.35(br.s.,1H)。
S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル}−1H−ピロー
ル−2−カルボキサミド
化合物198(691mg)を、3−アミノ−2,6−ジフルオロベンゾニトリルでは
なく3−アミノ−2−フルオロ−ベンゾニトリル(394mg、2.895mmol)を
使用して、化合物196について記載のとおりと同様に製造し、固体として得た。方法B
:Rt:0.91分 m/z:417.1(M−H)− 精密質量:418.07。1H
NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.03−1.18(m,3H)
,3.84−4.03(m,4H),7.38(d,J=2.0Hz,1H),7.42
(t,J=7.9Hz,1H),7.66(d,J=1.8Hz,1H),7.77(d
dd,J=7.6,6.0,1.5Hz,1H),7.91(td,J=7.8,1.5
Hz,1H),7.99−9.14(m,1H),10.26(br.s.,1H)。
4−{[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル}−
1H−ピロール−2−カルボキサミド
水素化ナトリウム(3.46g、90.2mmol、油中60%分散体)を、メチル3
−クロロ−1H−ピロール−2−カルボキシラート(12g、75.2mmol)と、ヨ
ードメタン(12.8g、90.2mmol)と、DMF(120mL)との溶液に、窒
素下、氷浴にて0℃で、10分間にわたって少しずつ添加した。氷浴を除去し、反応混合
物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を塩酸水溶液(15.04mL、1M)で酸性化
し、濃縮した。残留物を水(100mL)/酢酸エチル(300mL)に溶解した。有機
層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をアセトニトリル(150mL)
に溶解し、ヘプタン(100mL)で洗浄し、70℃で濃縮して、メチル3−クロロ−1
−メチル−ピロール−2−カルボキシラート(12.0g)を黄色の液体として得、これ
をそのまま使用した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 3.
87(s,3H),3.88(s,3H),6.13(d,J=2.9Hz,1H),6
.69(d,J=2.9Hz,1H)。メチル3−クロロ−1−メチル−ピロール−2−
カルボキシラート(5.0g、25.1mmol)を、クロロスルホン酸(11mL)に
、窒素雰囲気下にて0℃で滴加した。反応混合物を室温まで加温し、2時間撹拌した。得
られた混合物を、撹拌して温度調節した氷−水混合物(200mL)に、温度を5℃未満
に保持しながら滴加した。白色の沈殿物が形成された。得られた水性懸濁液を、ジクロロ
メタン(3×100mL)を使用して抽出した。まとめた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空濃縮して、メチル3−クロロ−4−クロロスルホニ
ル−1−メチル−ピロール−2−カルボキシラート(5.56g)を淡緑色の粉末として
得、これをそのまま使用した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δpp
m 3.94(s,3H),3.98(s,3H),7.46(s,1H)。マイクロ波
チューブ中で、メチル3−クロロ−4−クロロスルホニル−1−メチル−ピロール−2−
カルボキシラート(1.5g、5.51mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解
した。これにDIPEA(1.42mL、0.75g/mL、8.27mmol)を添加
し、次いで(R)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロピルアミン(0.94g、8.
27mmol)および分子篩を添加し、チューブを密閉し、得られた混合物をマイクロ波
照射下で80℃に30分加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた褐色で粘着性の油をジ
クロロメタン(50mL)に溶解し、これをHCl(1N、2×10mL)および塩水(
5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。固体を濾別し、濾液を真空濃縮して褐色
の油を得た。この褐色の油を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜1
00%酢酸エチル)を使用して精製し、メチル3−クロロ−1−メチル−4−[[(1R
)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルファモイル]ピロール−2−
カルボキシラート(660mg)を白色の粉末として得、これをそのまま使用した。方法
B:Rt:0.88分 m/z:347(M−H)− 精密質量:348.02。1H
NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.15(d,J=7.0Hz,3
H),3.83(s,3H),3.86(s,3H),3.89−4.02(m,1H)
,7.76(s,1H),8.51(d,J=8.8Hz,1H)。メチル3−クロロ−
1−メチル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スル
ファモイル]ピロール−2−カルボキシラート(660mg、1.89mmol)と、5
−アミノ−2−フルオロベンゾニトリル(332mg、2.37mmol)とを乾燥テト
ラヒドロフラン(30mL)に窒素下で溶解した。反応混合物を0℃まで冷却し、テトラ
ヒドロフラン(5.46mL、5.46mmol、1M)中リチウムビス(トリメチルシ
リル)アミドを2分間にわたって添加した。得られた混合物を、冷却を継続しながら2分
間撹拌した。この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(15mL)で反応停止し、得ら
れた混合物を、酢酸エチル(3×30mL)を使用して抽出した。まとめた抽出物を塩水
(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮して、赤色の粉末を得
た。得られた残留物を、CH2Cl2/EtOAc/メタノール(10/5/5mL)の
還流混合物中に研和した。固体を濾過して暗桃色の粉末を得、これをメタノール/水(7
/0.5mL)から再結晶化させて、化合物199を粉末(325mg)として得た。方
法B:Rt:0.99分 m/z:451.0(M−H)− 精密質量:452.03。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.19(d,J=6.8H
z,3H),3.78(s,3H),3.91−4.05(m,1H),7.56(t,
J=9.1Hz,1H),7.69(s,1H),7.98(ddd,J=9.2,4.
8,2.8Hz,1H),8.19(dd,J=5.8,2.8Hz,1H),8.51
(d,J=8.8Hz,1H),10.68(s,1H)。示差走査熱量測定:10℃/
分で30〜300℃:ピークは190.1℃。
チル−エチル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキシラートの合成の代替的手順
メチル3−クロロ−4−クロロスルホニル−1−メチル−ピロール−2−カルボキシラ
ート(1g、3.68mmol)を熱アセトニトリル(5mL)に溶解し、分子篩(約1
00mg)を添加し、反応混合物を撹拌した。別の容器で(R)−1,1,1−トリフル
オロ−2−プロピルアミン(623mg、5.51mmol)をアセトニトリル(5mL
)に溶解し、分子篩(約100mg)を添加した。この懸濁液を反応混合物に添加し、次
いで、NaHCO3(926mg、11.0mmol)を添加した。容器を密閉し、これ
を80℃で終夜撹拌した。揮発分を減圧留去し、得られた残留物を、シリカゲルクロマト
グラフィーにより、ヘプタンからEtOAcへの勾配を使用して精製して、メチル3−ク
ロロ−1−メチル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル
]スルファモイル]ピロール−2−カルボキシラート(1.04g)を白色の粉末として
得た。
ロ−1−メチルエチル]スルファモイル}−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキ
サミド
5−アミノ−2−フルオロ−ベンゾニトリル(5.62g、41.3mmol)を、4
−クロロスルホニル−1−メチル−ピロール−2−カルボニルクロリド(化合物3の合成
に記載)(10g、41.3mmol)、トルエン(300mL)の溶液に還流しながら
添加した。反応混合物を4時間還流し、保温濾過した。濾液を濃縮乾固して黄色の粉末を
得、これを週末の間真空乾燥した。黄色の粉末を温酢酸エチル(50mL)中に研和し、
濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮乾固し、残留物を、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(ヘプタン中0〜100%酢酸エチル)を使用して精製し、5−[(3
−シアノ−4−フルオロ−フェニル)カルバモイル]−1−メチル−ピロール−3−スル
ホニルクロリド(5.05g)をオフホワイト色の粉末として得た。5−[(3−シアノ
−4−フルオロ−フェニル)カルバモイル]−1−メチル−ピロール−3−スルホニルク
ロリド(1.00g、2.93mmol)を、1,1−ジフルオロプロパン−2−アミン
(417mg、4.39mmol、PCT国際出願、国際公開第2012049277号
パンフレットに従って合成)のTHF(17mL)中溶液に溶解し、分子篩で脱水し、6
0℃で20時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物を、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中10〜70%酢酸エチル)を使用して精製し
、粗製化合物200を白色の粉末として得た。化合物200を、分取SFC(固定相:C
hiralpak Diacel AD 20×250mm)、移動相:CO2、iPr
NH2を0.2%有するメタノール)により精製し、所望の画分を回収し、蒸発させ、メ
タノールに溶解し、再度蒸発させて、化合物200a(192mg)を白色の粉末として
得た。方法A:Rt:1.67分 m/z:399.1(M−H)− 精密質量:400
.08。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.99(d,J=
7.0Hz,3H),3.42−3.56(m,1H),3.93(s,3H),5.9
0(td,J=56.1,2.6Hz,1H),7.36(d,J=2.0Hz,1H)
,7.53(t,J=9.2Hz,1H),7.64(d,J=1.8Hz,1H),7
.83(br.s.,1H),8.01(ddd,J=9.2,4.8,2.6Hz,1
H),8.21(dd,J=5.7,2.6Hz,1H),10.37(s,1H)。ま
た、化合物200b(190mg)を白色の粉末として得た。方法A:Rt:1.67分
m/z:399.0(M−H)− 精密質量:400.08。1H NMR(400M
Hz,DMSO−d6)δppm 0.99(d,J=7.0Hz,3H),3.42−
3.57(m,1H),3.93(s,3H),5.90(td,J=56.1,2.6
Hz,1H),7.36(d,J=1.8Hz,1H),7.53(t,J=9.1Hz
,1H),7.64(d,J=1.8Hz,1H),7.77(br.s.,1H),8
.01(ddd,J=9.2,4.9,2.9Hz,1H),8.21(dd,J=5.
9,2.6Hz,1H),10.37(br.s.,1H)。
4−[(3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]−1H−ピロール−2−カ
ルボキサミド
白色の粉末としての化合物201(69mg)を、4−フルオロ−3−(トリフルオロ
メチル)アニリンではなく3−クロロ−4,5−ジフルオロ−アニリン(0.18g、1
.08mmol)を使用して、化合物179について記載のとおりと同様に製造した。反
応生成物を50℃で92時間撹拌した。方法B:Rt:0.98分 m/z:432.1
(M−H)− 精密質量:433.07。1H NMR(400MHz,DMSO−d6
)δppm 1.53(s,3H),2.32(s,3H),3.72(s,3H),4
.12(d,J=6.4Hz,2H),4.61(d,J=5.9Hz,2H),7.4
9(s,1H),7.71−7.81(m,2H),7.93(br.s.,1H),1
0.40(br.s.,1H)。
4−[(3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]−1H−ピロール−2−カ
ルボキサミド
1,3−ジメチル−4−(N−(3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル)
−1H−ピロール−2−カルボン酸(500mg、1.73mmol)と、3−クロロ−
2,4−ジフルオロアニリン(0.57g、3.47mmol)と、HATU(0.88
g、2.31mmol)とを、DIPEA(0.69mL、3.98mmol)を含有す
るDMF(2mL)に溶解した。反応混合物を、65℃で28時間および室温で60時間
撹拌した。反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中10〜70
%酢酸エチル)を使用して精製した。所望の画分をまとめ、蒸発させて、静置している間
に凝固する淡褐色の油を得た。固体をエタノール(5mL)から再結晶化させて白色の固
体を得、これを濾過し、エタノール(1mL)で洗浄した。白色の固体を終夜真空乾燥し
て、化合物243(318mg)をオフホワイト色の固体として得た。方法D:Rt:1
.73分 m/z:432.0(M−H)− 精密質量:433.1.1H NMR(4
00MHz,DMSO−d6)δppm 1.52(s,3H),2.37(s,3H)
,3.73(s,3H),4.11(d,J=6.4Hz,2H),4.61(d,J=
5.9Hz,2H),7.35(td,J=9.0,2.0Hz,1H),7.47(s
,1H),7.67(td,J=8.7,5.8Hz,1H),7.91(br.s.,
1H),10.03(br.s.,1H)。
4−{[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル}−
1H−ピロール−2−カルボキサミド
化合物202を、化合物144について記載のとおりと同様に製造した。工程4で、1
,3−ジメチル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]
スルファモイル]ピロール−2−カルボン酸(260mg、0.83mmol)を使用し
、3,4−ジフルオロアニリンではなく3−クロロ−4,5−ジフルオロ−アニリン(0
.27g、1.65mmol)を使用した。この反応を50℃で92時間行った。所望の
画分をまとめ、蒸発させて粉末を得、これをCH2Cl2から再結晶化させた。白色の結
晶を濾過し、CH2Cl2で洗浄し、真空オーブン内で50℃にて終夜乾燥して白色の固
体(170mg)を得た。方法B:Rt:1.12分 m/z:458.0(M−H)−
精密質量:459.04。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm
1.11(d,J=6.8Hz,3H),2.30(s,3H),3.72(s,3H)
,3.78−3.90(m,1H),7.53(s,1H),7.66−7.84(m,
2H),8.18(br.s.,1H),10.39(s,1H)。
2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル}−1H−ピロール−2
−カルボキサミド
磁気撹拌子を備えた100mL丸底フラスコに、メチル1−メチル−4−[[(1R)
−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルファモイル]ピロール−2−カ
ルボキシラート(0.9g、2.86mmol)と、無水THF(40mL)と、2,3
−ジフルオロアニリン(490mg、3.72mmol)とを入れた。バイアルを密封し
、氷水浴に入れ、これにLHMDS(THF/エチルベンゼン中1M溶液8.6mL)を
シリンジでゆっくりと添加した(およそ2mL/分の速度)。0℃で30分後に生成物へ
の変換が見られた。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止した。これを酢酸
エチル(100mL)で希釈し、この混合物を酢酸エチル(3×100mL)と共に分配
した。有機層をまとめ、脱水し(硫酸マグネシウム)、固体を濾過により除去し、濾液の
溶媒を減圧留去した。粗製物を、シリカカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタンから
酢酸エチルへの勾配を使用して部分的精製した。最良の画分の溶媒を減圧留去し、化合物
をエーテル/ヘプタンから再結晶化させて、化合物203を白色の固体(395mg)と
して得た。方法A:Rt:1.75分 m/z:410.1(M−H)− 精密質量:4
11.07。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.10(d,
J=7.0Hz,3H),3.85−4.00(m,1H),3.91(s,3H),7
.16−7.40(m,4H),7.65(d,J=1.8Hz,1H),8.17(d
,J=7.7Hz,1H),10.15(s,1H)。示差走査熱量測定:10℃/分で
30〜300℃:ピークは157.94℃。
[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル}−1H−
ピロール−2−カルボキサミド
化合物204を、3−クロロ−2,6−ジフルオロ−アニリン(627.7mg、3.
72mmol)を使用して、化合物203について記載のとおりと同様に製造し、粗製物
をジイソプロピルエーテル/ヘプタン中で再結晶化させて、白色の固体(423mg)を
得た。方法A:Rt:1.79分 m/z:444.0(M−H)− 精密質量:445
.03。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.12(d,J=
6.8Hz,3H),3.84−4.01(m,1H),3.91(s,3H),7.3
1(t,J=8.8Hz,1H),7.41(s,1H),7.57−7.66(m,1
H),7.69(s,1H),8.21(d,J=8.1Hz,1H),10.17(s
,1H)。
[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル}−1H−
ピロール−2−カルボキサミド
化合物205(893mg)を、化合物158について記載のとおりと同様に製造した
が、3−アミノベンゾニトリルではなく3−ブロモ−4,5−ジフルオロアニリン(97
0mg、4.663mmol)を使用し、60℃で18時間撹拌した。得られた残留物を
CH2Cl2/ヘプタンとともに加温し、濾過により白色の固体を回収した。方法A:R
t:1.79分 m/z:489.9(M−H)− 精密質量:488.98。1H N
MR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.08(d,J=7.0Hz,3H
),3.84−3.99(m,1H),3.92(s,3H),7.36(d,J=1.
8Hz,1H),7.67(d,J=1.5Hz,1H),7.80−7.93(m,2
H),8.19(br.s.,1H),10.30(s,1H)。示差走査熱量測定:1
0℃/分で30〜300℃:ピークは196.72℃。
R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル}−1H−ピロー
ル−2−カルボキサミド
化合物206(637mg)を、化合物158について記載のとおりと同様に製造した
が、3−アミノベンゾニトリルではなく3−ブロモ−2−フルオロアニリン(886mg
、4.663mmol)を使用し、60℃で18時間撹拌した。残留物をヘプタンととも
に加温し、EtOAc1滴を添加した沈殿が生じる。白色の固体を濾別し、真空乾燥した
。方法A:Rt:1.88分 m/z:470.0(M−H)− 精密質量:470.9
9。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.09(d,J=6.
8Hz,3H),3.85−4.00(m,1H),3.90(s,3H),7.18(
td,J=8.0,1.3Hz,1H),7.36(d,J=2.0Hz,1H),7.
50−7.60(m,2H),7.65(d,J=1.8Hz,1H),8.17(br
.s.,1H),10.11(br.s.,1H)。示差走査熱量測定:10℃/分で3
0〜300℃:ピークは216.73℃。
オロ−1,1−ジメチル−エチル)スルファモイル]−1−メチル−ピロール−2−カル
ボキサミド
5−[(3−クロロ−4,5−ジフルオロ−フェニル)カルバモイル]−1−メチル−
ピロール−3−スルホニルクロリド(212.7mg、0.437mmol)[1124
33−52−0]と、1−フルオロ−2−メチル−プロパン−2−アミン塩酸塩(69.
7mg、0.546mmol)と、Et3N(0.152mL、1.09mmol)とを
、CH3CN(35.4mL、678.73mmol)に溶解し、終夜撹拌し、濃縮した
。残留物をDMF(2mL)に溶解し、シリカのカラムクロマトグラフィーにより、ヘプ
タン中10〜100%EtOAcの勾配を使用して精製した。生成物画分を濃縮した。残
留物を、水を添加してメタノール(10mL)から結晶化させた。白色の結晶を濾別し、
50℃で終夜真空乾燥して、化合物207(93mg)を得た。方法A:Rt:2.02
分 m/z:422.0(M−H)− 精密質量:423.06。1H NMR(400
MHz,DMSO−d6)δppm 1.17(d,J=1.8Hz,6H),3.91
(s,3H),4.23(d,J=1.0Hz,2H),7.34(d,J=2.0Hz
,1H),7.42(s,1H),7.58(d,J=1.8Hz,1H),7.76−
7.86(m,2H),10.29(s,1H)。
4−[(1−メチルエチル)スルファモイル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド
化合物208を、エチル4−[tert−ブトキシカルボニル(イソプロピル)スルフ
ァモイル]−1,3−ジメチル−ピロール−2−カルボキシラートおよび3−クロロ−2
,4−ジフルオロアニリンから、THF中LiHMDSを使用して製造したが、その後i
PrOH/CH2Cl2中HClで処理してBoc−保護を除去し、化合物208(26
6mg)を得た。方法B:Rt:1.02分 m/z:404.1(M−H)− 精密質
量:405.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.02(
d,J=6.6Hz,6H),2.34(s,3H),3.14−3.25(m,1H)
,3.73(s,3H),7.20(d,J=7.5Hz,1H),7.35(td,J
=9.0,2.1Hz,1H),7.44(s,1H),7.66(td,J=8.7,
5.8Hz,1H),9.99(s,1H)。
4−{[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル}−
1H−ピロール−2−カルボキサミド
化合物209を、3,4−ジフルオロアニリンではなく3−クロロ−2,4−ジフルオ
ロアニリンを使用して、化合物146について記載のとおりと同様に製造した。化合物2
09をEtOHから再結晶化させて、白色の粉末(211mg)を得た。方法D:Rt:
1.97分 m/z:458.0(M−H)− 精密質量:459.0。1H NMR(
400MHz,DMSO−d6)δppm 1.11(d,J=6.8Hz,3H),2
.35(s,3H),3.73(s,3H),3.76−3.90(m,1H),7.3
6(td,J=9.0,2.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.66(td,
J=8.7,5.8Hz,1H),8.16(br.d,J=7.3Hz,1H),10
.02(s,1H)。
4−{[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル}−
1H−ピロール−2−カルボキサミド
化合物210を、3,4−ジフルオロアニリンではなく3−クロロ−2,4−ジフルオ
ロアニリンを使用して、化合物144について記載のとおりと同様に製造した。得られた
固体をエタノール(5mL)から再結晶化させて、化合物210(206mg)を白色の
固体として得た。方法D:Rt:1.97分 m/z:458.0(M−H)− 精密質
量:459.0。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.11(
d,J=6.8Hz,3H),2.35(s,3H),3.73(s,3H),3.76
−3.89(m,1H),7.36(td,J=9.0,2.0Hz,1H),7.52
(s,1H),7.66(td,J=8.7,5.7Hz,1H),8.16(d,J=
8.6Hz,1H),10.02(s,1H)。
ェニル)−3−フルオロ−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド
化合物211(516mg、白色の結晶)を、5−アミノ−2−フルオロ−ベンゾニト
リルではなく3,4−ジフルオロアニリンを使用して、化合物214について記載のとお
りと同様に製造した。
方法D:Rt:1.96分 m/z:388.1(M−H)− 精密質量:389.1。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.20(s,9H),3.
79(s,3H),7.35−7.48(m,4H),7.77−7.86(m,1H)
,10.19(s,1H)。示差走査熱量測定:10℃/分で30〜300℃:ピーク:
184.9℃。
ジフルオロフェニル)−3−フルオロ−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミ
ド
化合物212(396mg、白色の結晶)を、5−アミノ−2−フルオロ−ベンゾニト
リルではなく3−クロロ−2,4−ジフルオロ−アニリンを使用して、化合物214につ
いて記載のとおりと同様に製造した。方法D:Rt:2.05分 m/z:422.1(
M−H)− 精密質量:423.1。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.20(s,9H),3.
80(s,3H),7.34(d,J=2.0Hz,1H),7.45−7.50(m,
2H),7.60−7.70(m,1H),9.80(br.s.,1H)。示差走査熱
量測定:10℃/分で30〜300℃:ピーク:230.3℃。
N−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド
化合物213(25mg、白色の結晶)を、5−アミノ−2−フルオロ−ベンゾニトリ
ルではなく2,3,4−トリフルオロアニリンを使用して、化合物214について記載の
とおりと同様に製造した。
方法D:Rt:1.97分 m/z:406.1(M−H)− 精密質量:407.1。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.20(s,9H),3.
80(s,3H),7.27−7.39(m,1H),7.41−7.51(m,3H)
,9.85(br.s,1H)。示差走査熱量測定:10℃/分で30〜300℃:ピー
ク:223.3℃。
オロフェニル)−3−フルオロ−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド
エチル4−クロロスルホニル−3−フルオロ−1−メチル−ピロール−2−カルボキシ
ラート(カラムクロマトグラフィーによりヘプタン中10〜50%EtOAcを使用して
精製、1.50g、5.6mmol)と、tert−ブチルアミン(934mg、12.
8mmol)と、アセトニトリル(75mL)との混合物を、2時間撹拌し、次いで濃縮
した。残留物をEtOAc(150mL)に溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水
し、濾過し、濃縮して、エチル4−(tert−ブチルスルファモイル)−3−フルオロ
−1−メチル−ピロール−2−カルボキシラート(1.65g)を淡黄色の結晶として得
た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.17(s,9H),
1.28(t,J=7.0Hz,3H),3.82(s,3H),4.27(q,J=7
.1Hz,2H),7.45(s,1H),7.51(d,J=4.8Hz,1H)。方
法D:Rt:1.79分 m/z:305.1(M−H)− 精密質量:306.1。エ
チル4−(tert−ブチルスルファモイル)−3−フルオロ−1−メチル−ピロール−
2−カルボキシラート(1.65g、5.4mmol)と、水酸化リチウム(386mg
、16.1mmol)と、THF(20mL)と、水(5mL)との混合物を終夜撹拌し
た。反応混合物を濃縮し、得られた残留物を水(50mL)に溶解し、HCl(H2O中
1M)で中和した。形成された白色の結晶を濾別し、50℃で4時間真空乾燥して、4−
(tert−ブチルスルファモイル)−3−フルオロ−1−メチル−ピロール−2−カル
ボン酸(1.1g)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm
1.16(s,9H),3.81(s,3H),7.42(s,1H),7.46(d,
J=4.8Hz,1H),13.02(br.s,1H)。方法B:Rt:0.43分
m/z:277.1(M−H)− 精密質量:278.1。
メチル−ピロール−2−カルボン酸(100mg、0.359mmol)と、HATU(
170.781mg、0.449mmol)と、Et3N(0.15mL、0.728g
/mL、1.078mmol)と、5−アミノ−2−フルオロ−ベンゾニトリル(97.
8mg、0.72mmol)とを65℃で終夜撹拌した。溶液を室温まで冷却し、そのま
ま、ヘプタン中10〜100%EtOAcの勾配を使用して、シリカゲル(120g)カ
ラムクロマトグラフィーを実施した。生成物画分を濃縮し、得られた残留物を温メタノー
ル(10mL)に溶解した。結晶化が始まるまで水を添加した。結晶を濾別し、50℃で
終夜真空乾燥して、化合物214(94mg)を得た。方法D:Rt:1.87分 m/
z:395.1(M−H)− 精密質量:396.1。1H NMR(400MHz,D
MSO−d6)δppm 1.20(s,9H),3.80(s,3H),7.44−7
.49(m,2H),7.53(t,J=9.1Hz,1H),7.92−8.00(m
,1H),8.17(dd,J=5.7,2.6Hz,1H),10.29(s,1H)
。示差走査熱量測定:10℃/分で30〜300℃:ピーク:198.3℃。
メチル−4−[(3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]−1H−ピロール
−2−カルボキサミド
化合物214の、5−アミノ−2−フルオロ−ベンゾニトリルおよび4−(tert−
ブチルスルファモイル)−3−フルオロ−1−メチル−ピロール−2−カルボン酸からの
合成について記載したとおりと同様に、化合物215(94mg、白色の固体)を、3−
クロロ−2,4−ジフルオロ−アニリンおよび3−フルオロ−1−メチル−4−[(3−
メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]ピロール−2−カルボン酸から製造した
。方法D:Rt:1.80分 m/z:436.1(M−H)− 精密質量:437.0
。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.56(s,3H),3
.81(s,3H),4.18(d,J=6.4Hz,2H),4.65(d,J=6.
2Hz,2H),7.35(td,J=9.0,2.0Hz,1H),7.53(d,J
=4.4Hz,1H),7.64(td,J=8.7,5.8Hz,1H),8.32(
s,1H),9.87(s,1H)。
4−[(1−メチルエチル)スルファモイル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド
化合物171(60mg、0.16mmol)とシアン化カリウム(102mg、1.
6mmol)とをアセトニトリル(2mL、38.3mmol)に溶解し、マイクロ波照
射により130℃に8.5時間加熱した。反応混合物を濾過し、デカライト(decal
ite)を濾液に添加し、懸濁液を蒸発乾固した。固体を、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(ヘプタン中10〜100%酢酸エチル)を使用して精製し、化合物216を黄
色の粉末として得た。方法B:Rt:0.90分 m/z:388.1(M−H)− 精
密質量:389.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.0
7(d,J=6.4Hz,6H),3.35−3.46(m,1H),3.85(s,3
H),7.58(t,J=9.1Hz,1H),7.72(s,1H),7.74(br
.s.,1H),7.94(ddd,J=9.1,4.8,2.8Hz,1H),8.1
8(dd,J=5.7,2.6Hz,1H),11.15(br.s.,1H)。
[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル}−1H−
ピロール−2−カルボキサミド
メチル3−クロロ−4−クロロスルホニル−1−メチル−ピロール−2−カルボキシラ
ート(4g、14.7mmol)をアセトニトリル(20mL)に分注し、(R)−1,
1,1−トリフルオロ−2−プロピルアミン(2493mg、22.1mmol)と、ヒ
ューニッヒ塩基(3.8mL、22.1mmol)と、分子篩(100mg)とを添加し
、反応混合物を80℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、蒸発乾固した。得
られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタンからEtOAc
への勾配を使用して精製し、メチル3−クロロ−1−メチル−4−[[(1R)−2,2
,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキシ
ラート(1.76g)を白色の粉末として得た。メチル3−クロロ−1−メチル−4−[
[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルファモイル]ピロー
ル−2−カルボキシラート(590mg、1.69mmol)と、3,4−ジフルオロア
ニリン(286mg、2.2mmol)とをTHF(10mL)に溶解し、0℃まで冷却
した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M)、5.08mL、1M
、5.08mmol)を添加し、反応混合物を室温に到達させた。揮発分を減圧留去して
+/−5mLに維持した。残留物をCH2Cl2と水とに分配した。塩酸水溶液(1M)
を使用して水層を中和し、白色の沈殿物を形成した。固体全体を濾過し、水で洗浄した。
有機層をシリカゲルカートリッジに導入し、ヘプタンからEtOAcへの勾配を施用した
。所望の画分を蒸発させて+/−50mLに維持した。白色の沈殿物が形成された。白色
の固体を濾過し、ヘプタンで洗浄して、第2の固体画分を得た。2つの固体を組み合わせ
、メタノール(5mL)から再結晶化させて、化合物217(255mg)を白色の粉末
として得た。濾液を濃縮乾固し、酢酸エチル(6mL)ヘプタン(20mL)から再結晶
させて、化合物217(185mg)を白色の粉末としてさらに得、これを真空乾燥した
。方法B:Rt:1.06分 m/z:444.1(M−H)− 精密質量:445.0
。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.19(d,J=6.8
Hz,3H),3.77(s,3H),3.89−4.06(m,1H),7.38−7
.50(m,2H),7.66(s,1H),7.78−7.91(m,1H),8.4
9(br.s.,1H),10.56(br.s,1H)。示差走査熱量測定:10℃/
分で30〜300℃:ピーク:203.9℃(EtOAc/ヘプタン)。
チル−4−{[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイ
ル}−1H−ピロール−2−カルボキサミド
化合物218を、3,4−ジフルオロアニリンではなく3−クロロ−2,4−ジフルオ
ロ−アニリンを使用して、化合物217の合成について記載のとおりと同様に製造した。
CH2Cl2と水とに分配してから、塩酸水溶液(1M)を使用して水層を中和し、白色
の沈殿物を形成した。水層をCH2Cl2(2×50mL)およびEtOAc(2×15
0mL)で抽出した。まとめた有機層を塩水で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮乾
固した。得られた褐色の粉末を酢酸エチル(20mL)から再結晶化させて、化合物21
8(576mg)を粉末として得、これを真空乾燥した。方法B:Rt:1.13分 m
/z:478.0(M−H)− 精密質量:479.0。1H NMR(400MHz,
DMSO−d6)δppm 1.19(d,J=7.0Hz,3H),3.79(s,3
H),3.90−4.05(m,1H),7.37(td,J=9.0,2.0Hz,1
H),7.69(s,1H),7.66−7.76(m,1H),8.50(br.s.
,1H),10.24(s,1H)。示差走査熱量測定:10℃/分で30〜300℃:
ピークは213.0℃。
チル−4−{[1−(トリフルオロメチル)シクロブチル]スルファモイル}−1H−ピ
ロール−2−カルボキサミド
化合物219(136mg)を、5−アミノ−2−フルオロベンゾニトリルではなく3
−クロロ−2,4−ジフルオロ−アニリンを使用して、化合物221の合成について記載
のとおりと同様に製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm
1.75−1.87(m,2H),2.24−2.35(m,2H),2.41−2.4
7(m,2H),3.80(s,3H),7.37(td,J=9.0,2.1Hz,1
H),7.68(s,1H),7.69−7.75(m,1H),8.60(br.s.
,1H),10.22(s,1H)。方法D:Rt:2.14分 m/z:504.0(
M−H)− 精密質量:505.0。示差走査熱量測定:10℃/分で30〜300℃:
ピークは237.3℃。
ロ−4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド
化合物220(614mg)を、5−アミノ−2−フルオロベンゾニトリルではなく3
−クロロ−4−フルオロ−アニリンを使用して、化合物226の合成について記載のとお
りと同様に製造した。方法D:Rt:2.07分 m/z:420.1(M−H)− 精
密質量:421.0。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.1
8(s,9H),3.76(s,3H),7.34(s,1H),7.42(t,J=9
.1Hz,1H),7.59(s,1H),7.60−7.67(m,1H),7.98
(dd,J=6.7,2.5Hz,1H),10.48(s,1H)。示差走査熱量測定
:10℃/分で30〜300℃:ピークは195.9℃。
4−{[1−(トリフルオロメチル)シクロブチル]スルファモイル}−1H−ピロール
−2−カルボキサミド
メチル3−クロロ−4−クロロスルホニル−1−メチル−ピロール−2−カルボキシラ
ート(2000mg、7.35mmol)を、マイクロ波チューブ中でアセトニトリル(
15mL)に分注し、1−(トリフルオロメチル)シクロブタン−1−アミン(1.53
mg、11.0mmol)とヒューニッヒ塩基(1.9mL、11.03mmol)とを
添加し、チューブを密封し、85℃に8時間加熱した。固体を濾別し、濾液を蒸発乾固し
た。残留物を、シリカゲルで、ヘプタンからEtOAcへの勾配を使用して精製し、メチ
ル3−クロロ−1−メチル−4−[[1−(トリフルオロメチル)シクロブチル]スルフ
ァモイル]ピロール−2−カルボキシラートをオフホワイト色の粉末(382mg)とし
て得た。メチル3−クロロ−1−メチル−4−[[1−(トリフルオロメチル)シクロブ
チル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキシラート(150mg、0.4mmol
)と5−アミノ−2−フルオロベンゾニトリル(0.52mmol)とを乾燥THFに溶
解し、0℃まで冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.24mL、T
HF中1M、1.24mmol)を滴加し、反応混合物を室温に到達させた。1時間後、
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.5mL、THF中1M、0.5mmol
)を添加し、反応混合物を1時間撹拌した。揮発分を減圧留去し、残留物を、シリカゲル
で、ヘプタンからEtOAcへの勾配を使用して精製した。回収した画分を蒸発乾固し、
残留物をヘプタン/EtOAc混合物から結晶化させて、化合物221(91mg)をオ
フホワイト色の粉末として得た。方法D:Rt:1.95分 m/z:477.1(M−
H)− 精密質量:478.0。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δpp
m 1.75−1.88(m,2H),2.25−2.37(m,2H),2.41−2
.48(m,2H),3.79(s,3H),7.56(t,J=9.1Hz,1H),
7.68(s,1H),7.99(ddd,J=9.2,4.8,2.6Hz,1H),
8.20(dd,J=5.7,2.6Hz,1H),8.61(s,1H),10.67
(s,1H)。
4−{[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル}−
1H−ピロール−2−カルボキサミド
化合物222を、3,4−ジフルオロアニリンではなく3−クロロ−4−フルオロ−ア
ニリンを使用して、化合物217の合成について記載のとおりと同様に製造した。CH2
Cl2と水とに分配してから、塩酸水溶液(1M)を使用して水層を中和し、白色の沈殿
物を形成した。水層をCH2Cl2(4×50mL)で抽出した。まとめた有機層を塩水
で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮して維持(15mL)した。白色の固体を濾過
し、ヘプタンで洗浄して、化合物222(632mg)をオフホワイト色の粉末として得
た。方法B:Rt:1.12分 m/z:460.1(M−H)− 精密質量:461.
0。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.19(d,J=6.
8Hz,3H),3.77(s,3H),3.92−4.04(m,1H),7.43(
t,J=9.0Hz,1H),7.63(ddd,J=9.0,4.2,2.6Hz,1
H),7.67(s,1H),7.99(dd,J=6.8,2.6Hz,1H),8.
14(br.s.,1H),10.56(br.s.,1H)。示差走査熱量測定:10
℃/分で30〜300℃:ピークは218.8℃。
ジフルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド
化合物223(579mg)を、5−アミノ−2−フルオロベンゾニトリルではなく3
,4−ジフルオロアニリンを使用して、化合物226の合成について記載のとおりと同様
に製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.18(s,
9H),3.76(s,3H),7.34(s,1H),7.39−7.50(m,2H
),7.59(s,1H),7.78−7.91(m,1H),10.50(Br.s.
,1H)。方法D:Rt:1.99分 m/z:404.1(M−H)− 精密質量:4
05.1。
ロ−2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド
化合物224(405mg)を、5−アミノ−2−フルオロベンゾニトリルではなく3
−クロロ−2,4−ジフルオロアニリンを使用して、化合物226の合成について記載の
とおりと同様に製造した。方法B:Rt:1.16分 m/z:438.1(M−H)−
精密質量:439.0。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1
.18(s,9H),3.78(s,3H),7.31−7.40(m,2H),7.6
1(s,1H),7.65−7.75(m,1H),10.16(br.s.,1H)。
示差走査熱量測定:10℃/分で30〜300℃:ピークは241.6℃。
4−{[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル}−
1H−ピロール−2−カルボキサミド
化合物225を、(R)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロピルアミンではなく(
S)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロピルアミンを使用して、化合物199につい
て記載のとおりと同様に製造した。方法D:Rt:1.86分 m/z:451.0(M
−H)− 精密質量:452.0。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δp
pm 1.19(d,J=7.0Hz,3H),3.78(s,3H),3.92−4.
05(m,1H),7.56(t,J=9.1Hz,1H),7.68(s,1H),7
.98(ddd,J=9.1,4.8,2.8Hz,1H),8.19(dd,J=5.
7,2.6Hz,1H),8.51(br.s.,1H),10.67(s,1H)。
ノ−4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド
メチル3−クロロ−4−クロロスルホニル−1−メチル−ピロール−2−カルボキシラ
ート(4g、14.7mmol)をアセトニトリル(25mL)に分注し、tert−ブ
チルアミン(4388mg、58.8mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分
間撹拌した。固体を濾別し、濾液を蒸発乾固した。残留物を、ヘプタンからEtOAcへ
の勾配を使用してシリカで精製し、CH2Cl2およびジイソプロピルエーテルの中に研
和した後に、メチル4−(tert−ブチルスルファモイル)−3−クロロ−1−メチル
−ピロール−2−カルボキシラート(3.57g)を白色の粉末として得た。1H NM
R(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.14(s,9H),3.82(s,
3H),3.86(s,3H),7.35(s,1H),7.69(s,1H)。メチル
4−(tert−ブチルスルファモイル)−3−クロロ−1−メチル−ピロール−2−カ
ルボキシラート(500mg、1.619mmol)と5−アミノ−2−フルオロベンゾ
ニトリル(295.4mg、2.11mmol)とをTHF(10mL)に溶解し、0℃
まで冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(5mL、トルエン中1M、5
mmol)を添加し、反応混合物を室温に到達させた。さらにリチウムビス(トリメチル
シリル)アミド(1mL、THF中1M、1mmol)を添加し、反応混合物をさらに3
0分間撹拌した。揮発分を減圧留去し、残留物をCH2Cl2と水とに分配した。有機層
をシリカカートリッジに導入し、EtOAcへの勾配形態ヘプタンを施用した。所望の画
分を蒸発乾固し、残留物をEtOAc/ヘプタン混合物から結晶化させた。沈殿物を濾別
し、ジイソプロピルエーテルと研和し、脱水して、化合物226(513mg)を白色の
粉末として得た。方法B:Rt:1.01分 m/z:411.2(M−H)− 精密質
量:412.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.18(
s,9H),3.77(s,3H),7.36(s,1H),7.55(t,J=9.1
Hz,1H),7.61(s,1H),7.99(ddd,J=9.2,4.8,2.8
Hz,1H),8.19(dd,J=5.8,2.8Hz,1H),10.61(s,1
H)。示差走査熱量測定:10℃/分で30〜300℃:ピークは207.0℃。
(トリフルオロメチル)シクロプロピル]スルファモイル}−1H−ピロール−2−カル
ボキサミド
5−[(3−シアノ−4−フルオロ−フェニル)カルバモイル]−1−メチル−ピロー
ル−3−スルホニルクロリド(600mg、1.76mmol)を、マイクロ波バイアル
(20mL)中で、1−トリフルオロメチル−1−シクロプロピルアミン(329mg、
2.63mmol)と、アセトニトリル(10mL)と、分子篩と、ヒューニッヒ塩基(
0.91mL、0.75g/mL、5.27mmol)と混合し、マイクロ波(MW)照
射下にて100℃で1時間、次に110℃で1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液
を濃縮乾固した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中
10〜70%酢酸エチル)を使用して精製し、さらに分取HPLC(固定相:Uptis
phere C18 ODB−10μm、200g、5cm、移動相:NH4HCO3の
0.25%水溶液、CH3CN)により精製して、濃縮し、50℃で真空乾燥した後に、
化合物227(63mg)を得た。
方法B:Rt:0.98分 m/z:429.1(M−H)− 精密質量:430.1。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.09−1.21(m,4
H),3.91(s,3H),7.31(d,J=2.0Hz,1H),7.53(t,
J=9.1Hz,1H),7.56−7.58(m,1H),8.01(ddd,J=9
.2,5.0,2.8Hz,1H),8.21(dd,J=5.8,2.8Hz,1H)
,8.74(br.s.,1H),10.36(br.s.,1H)。
(トリフルオロメチル)テトラヒドロフラン−3−イル]スルファモイル}−1H−ピロ
ール−2−カルボキサミド
化合物228(153mg)を、1−トリフルオロメチル−1−シクロプロピルアミン
ではなく3−(トリフルオロメチル)テトラヒドロフラン−3−アミン塩酸塩を使用して
、化合物227について記載のとおりと同様に製造した。ラセミ化合物228を、分取S
FC(固定相:Chiralpak Daicel IC 20×250mm、移動相:
CO2、iPrNH2を0.4%有するMeOH 12〜50%)により鏡像異性体に分
割し、化合物228a(第1回避(eluding))と228b(第2回避(elud
ing)、41mg)とを得た。228aを、分取HPLC(固定相:RP XBrid
ge Prep C18 OBD−10μm、30×150mm、移動相:NH4HCO
3の0.25%水溶液、CH3CN)により、さらに精製して、化合物228a(28m
g)を白色の固体として得た。228a:方法D:Rt:1.79分 m/z:459.
0(M−H)− 精密質量:460.1。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.18(dt,J=13.
8,8.1Hz,1H),2.42−2.49(m,1H),3.60(q,J=7.8
Hz,1H),3.83(td,J=8.3,4.4Hz,1H),3.92(s,3H
),3.91−3.96(m,1H),4.04−4.10(m,1H),7.35(d
,J=2.0Hz,1H),7.53(t,J=9.1Hz,1H),7.60(d,J
=1.8Hz,1H),8.01(ddd,J=9.2,4.8,2.9Hz,1H),
8.21(dd,J=5.8,2.8Hz,1H),8.49(br.s.,1H),1
0.39(s,1H)。228b:方法D:Rt:1.79分 m/z:459.0(M
−H)− 精密質量:460.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δp
pm 2.20(dt,J=13.8,8.1Hz,1H),2.43−2.49(m,
1H),3.60(q,J=7.7Hz,1H),3.79−3.88(m,1H),3
.92(s,3H),3.91−3.96(m,1H),4.04−4.10(m,1H
),7.35(d,J=2.0Hz,1H),7.53(t,J=9.1Hz,1H),
7.62(d,J=1.8Hz,1H),8.01(ddd,J=9.3,4.9,2.
8Hz,1H),8.21(dd,J=5.7,2.6Hz,1H),8.46(br.
s.,1H),10.38(s,1H)。
3−オキソテトラヒドロフラン(30g、348.5mmol)と、ベンジルアミン(
39.2g、365.8mmol)と、MgSO4(21g、174.5mmol)と、
CH2Cl2(200mL)との混合物を、28℃で24時間撹拌した。この混合物を濾
過した。濾液を真空濃縮し、得られた残留物(63.1g)を次の工程に直接使用した。
得られた残留物(63g)をアセトニトリル(600mL)に溶解した。トリフルオロ酢
酸(45g、394mmol)と、フッ化水素カリウム(22.5g、288mmol)
と、DMF(60mL)とを混合物に0℃で添加した。この混合物を0°で10分間撹拌
した。(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(77g、541mmol)を反応混合
物に添加し、この混合物を周囲温度で12時間撹拌した。飽和Na2CO3水溶液(20
0mL)を添加し、この混合物を5分間撹拌した。混合物を水(500mL)で希釈し、
酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。まとめた有機層を水および塩水で洗浄し、N
a2SO4で脱水し、減圧蒸発させた。得られた残留物を2M HCl/MeOHに溶解
し、溶媒を蒸発させた。
チル)テトラヒドロフラン−3−アミン(30.5g)を得た。N−ベンジル−3−(ト
リフルオロメチル)テトラヒドロフラン−3−アミン(30.5g)と、パラジウム担持
アルミナ(1.5g)と、MeOHとの混合物を、H2(20psi)雰囲気下にて28
℃で12時間撹拌した。
フラン−3−アミン塩酸塩(20.5g)を得た。1H NMR(400MHz,DMS
O−d6)δppm 2.21−2.43(m,2H)3.83−4.16(m,4H)
9.68(br.s.,3H)。
{[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル}−1H
−ピロール−2−カルボキサミド
エチル3−フルオロ−1−メチル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1
−メチル−エチル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキシラート(1H NMR(
400MHz,DMSO−d6)δppm 1.15(d,J=7.0Hz,3H),1
.28(t,J=7.0Hz,3H),3.83(s,3H),3.90−4.02(m
,1H),4.28(q,J=7.0Hz,2H),7.60(d,J=4.6Hz,1
H),8.59(d,J=8.8Hz,1H);1.10g、3.18mmol)と、3
,4−ジフルオロアニリン(534mg、4.14mmol)とを、窒素雰囲気下にて0
℃でTHF(47mL)に溶解し、これに、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(
12.7mL、トルエン中1M、12.72mmol)を添加した。この混合物を、0℃
で1時間、さらに室温で終夜撹拌した。反応混合物をNH4Cl(30mL)溶液で反応
停止し、EtOAc(50mL)で抽出し、塩水(50mL)で希釈し、EtOAc(5
0mL)で再度抽出した。まとめた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した
。残留物(DMF 1mLに溶解)を、シリカ(120g)のカラムクロマトグラフィー
により、ヘプタン中10〜100%EtOAcの勾配を使用して精製した。生成物画分を
濃縮し、固体残留物を、水を添加して温メタノール(20mL)から結晶化させた。白色
の結晶を濾別し、50℃で終夜真空乾燥して、化合物229(945mg)を得た。方法
D:Rt:1.93分 m/z:428.1(M−H)− 精密質量:429.1。1H
NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.18(d,J=7.0Hz,
3H),3.80(s,3H),3.91−4.04(m,1H),7.37−7.48
(m,2H),7.54(d,J=4.4Hz,1H),7.76−7.86(m,1H
),8.59(d,J=8.6Hz,1H),10.26(s,1H)。
−4−[(1−メチルエチル)スルファモイル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド
3−フルオロ−4−(イソプロピルスルファモイル)−1−メチル−ピロール−2−カ
ルボン酸(153mg、0.579mmol)と、HATU(275mg、0.724m
mol)と、Et3N(0.242mL、1.74mmol)と、3−ブロモ−4−フル
オロ−アニリン(220mg、1.16mmol)と、DMF(1.1mL)とを65℃
で終夜撹拌した。この溶液に、ヘプタン中10〜100%EtOAcの勾配を使用して、
120g Revelerisシリカゲルカートリッジのカラムクロマトグラフィーを実
施した。生成物画分を濃縮した。残留物を温メタノール(50mL)に溶解した。結晶化
が始まるまで水を添加した。白色の結晶を濾別し、50℃で終夜真空乾燥した。方法D:
Rt:2.04分 m/z:436.2(M−H)− 精密質量:437.0。1H N
MR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.05(d,J=6.6Hz,6H
),3.31−3.40(m,1H),3.79(s,3H),7.37(t,J=8.
8Hz,1H),7.45(d,J=4.4Hz,1H),7.57(d,J=7.3H
z,1H),7.64(ddd,J=9.0,4.4,2.6Hz,1H),8.08(
dd,J=6.4,2.4Hz,1H),10.18(s,1H)。示差走査熱量測定:
10℃/分で30〜300℃:ピークは200.9℃。
メチル−4−[(1−メチルエチル)スルファモイル]−1H−ピロール−2−カルボキ
サミド
化合物231(88mg)を、3−ブロモ−4−フルオロ−アニリンではなく3−アミ
ノ−2,6−ジフルオロ−ベンゾニトリルを使用して、化合物230について記載のとお
りと同様に製造した。方法D:Rt:1.86分 m/z:399.3(M−H)− 精
密質量:400.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.0
6(d,J=6.4Hz,6H),3.31−3.40(m,1H),3.81(s,3
H),7.41−7.52(m,2H),7.61(d,J=7.3Hz,1H),8.
03(td,J=8.9,6.2Hz,1H),9.96(s,1H)。
[(1−メチルエチル)スルファモイル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド
化合物232(144mg)を、3−ブロモ−4−フルオロ−アニリンではなく3,4
−ジフルオロアニリンを使用して、化合物230について記載のとおりと同様に製造した
。方法D:Rt:1.95分 m/z:374.3(M−H)− 精密質量:375.1
。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.05(d,J=6.6
Hz,6H),3.31−3.41(m,1H),3.79(s,3H),7.35−7
.49(m,3H),7.57(d,J=7.3Hz,1H),7.76−7.87(m
,1H),10.22(s,1H)。示差走査熱量測定:10℃/分で30〜300℃:
ピークは195.8℃。
]−N−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド
化合物233(89mg)を、3−ブロモ−4−フルオロ−アニリンではなく2,3,
4−トリフルオロアニリンを使用して、化合物230について記載のとおりと同様に製造
した。方法D:Rt:1.95分 m/z:392.3(M−H)− 精密質量:393
.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.06(d,J=6
.6Hz,6H),3.31−3.40(m,1H),3.80(s,3H),7.28
−7.39(m,1H),7.41−7.51(m,2H),7.59(d,J=7.3
Hz,1H),9.87(s,1H)。示差走査熱量測定:10℃/分で30〜300℃
:ピークは214.3℃。
メチル−4−[(1−メチルエチル)スルファモイル]−1H−ピロール−2−カルボキ
サミド
化合物234(95mg)を、3−ブロモ−4−フルオロ−アニリンではなく3−クロ
ロ−2,4−ジフルオロ−アニリンを使用して、化合物230について記載のとおりと同
様に製造した。方法D:Rt:2.03分 m/z:408.3(M−H)− 精密質量
:409.0。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.06(d
,J=6.4Hz,6H),3.31−3.40(m,1H),3.81(s,3H),
7.35(td,J=9.0,2.1Hz,1H),7.48(d,J=4.6Hz,1
H),7.59(d,J=7.3Hz,1H),7.65(td,J=8.7,5.8H
z,1H),9.83(s,1H)。
−4−[(1−メチルエチル)スルファモイル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド
化合物235(156mg)を、3−ブロモ−4−フルオロ−アニリンではなく3−ク
ロロ−4−フルオロ−アニリンを使用して、化合物230について記載のとおりと同様に
製造した。方法D:Rt:2.03分 m/z:390.3(M−H)− 精密質量:3
91.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.05(d,J
=6.6Hz,6H),3.31−3.40(m,1H),3.80(s,3H),7.
40(t,J=9.1Hz,1H),7.45(d,J=4.6Hz,1H),7.54
−7.64(m,2H),7.96(dd,J=6.8,2.4Hz,1H),10.1
9(s,1H)。示差走査熱量測定:10℃/分で30〜300℃:ピークは201.9
℃。
フルオロシクロペンチル]スルファモイル}−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボ
キサミド
アセトニトリル(50mL)中、5−[(3−クロロ−2,4−ジフルオロ−フェニル
)カルバモイル]−1−メチル−ピロール−3−スルホニルクロリド(532.5mg、
1.442mmol)と、2,2−ジフルオロシクロペンタン−1−アミン塩酸塩(26
1mg、1.66mmol)と、Et3N(0.501mL、3.61mmol)とを2
時間撹拌し、還流した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をEtOAc(50mL)
に溶解し、HCl 1Mで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られ
た残留物に、ヘプタン中10〜100%EtOAcの勾配を使用して、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーを実施した。生成物画分を濃縮して、化合物236(518mg)を
白色の固体として得た。
D 20×250mm、移動相:CO2、iPrNH2を0.2%有するEtOH−iP
rOH(50−50)30%)により、その鏡像異性体である236a(第1回避(el
uding))と236b(第2回避(eluding))とに分割した。
236a:方法D:Rt:1.98分 m/z:452.3(M−H)− 精密質量:4
53.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.41−1.7
2(m,3H),1.76−1.87(m,1H),1.90−2.18(m,2H),
3.61−3.78(m,1H),3.89(s,3H),7.31−7.38(m,2
H),7.53(td,J=8.7,5.9Hz,1H),7.58(d,J=1.5H
z,1H),7.81(d,J=8.8Hz,1H),10.12(s,1H)。
236b:方法D:Rt:1.98分 m/z:452.3(M−H)− 精密質量:4
53.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.40−1.7
4(m,3H),1.75−1.89(m,1H),1.90−2.18(m,2H),
3.62−3.78(m,1H),3.89(s,3H),7.29−7.39(m,2
H),7.48−7.61(m,2H),7.81(d,J=8.1Hz,1H),10
.12(s,1H)。
2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)スルファモイル]−1H−ピロール−
2−カルボキサミド
圧力チューブ中で、5−[(3−シアノ−4−フルオロ−フェニル)カルバモイル]−
1−メチル−ピロール−3−スルホニルクロリド(0.25g、0.73mmol)をア
セトニトリル(6mL)に溶解し、30分間にわたって分子篩4A粉末で脱水した。2,
2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチルアミン(139mg、1.1mmol
)と炭酸水素ナトリウム(307.3mg、3.66mmol)とをアセトニトリル(2
mL)に分散させ、30分間にわたって分子篩4A粉末で脱水し、得られた混合物を圧力
チューブに添加し、これに窒素を流し、蓋をして、加熱ブロック内にて80℃で24時間
撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、ジクロロメタン(50mL)を使用してすすい
だ。濾液を真空濃縮し、得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配
溶離:EtOAc−ヘプタン0:100〜100:0)を使用して精製した。所望の画分
を減圧濃縮し、得られた粉末を真空オーブン内で55℃にて24時間乾燥して、化合物2
37(213mg)を得た。方法D:Rt:1.89分 m/z:431.1(M−H)
− 精密質量:432.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm
1.36(s,6H),3.93(s,3H),7.35(d,J=2.0Hz,1H)
,7.53(t,J=9.1Hz,1H),7.59(d,J=1.8Hz,1H),7
.84−8.15(m,2H),8.21(dd,J=5.9,2.6Hz,1H),1
0.38(br.s.,1H)。
3,3−トリフルオロ−1−メチルプロピル)スルファモイル]−1H−ピロール−2−
カルボキサミド
化合物238(206mg)を、化合物237について記載のとおりと同様に製造した
が、2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチルアミンではなく4,4,4−
トリフルオロブタン−2−アミンを使用し、反応時間を24時間ではなく48時間とした
。方法D:Rt:1.86分 m/z:431.1(M−H)− 精密質量:432.1
。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.06(d,J=6.6
Hz,3H),2.29−2.47(m,2H),3.50(sxt,J=6.6Hz,
1H),3.93(s,3H),7.36(d,J=2.0Hz,1H),7.40−7
.88(m,3H),8.01(ddd,J=9.2,5.0,2.8Hz,1H),8
.22(dd,J=5.8,2.8Hz,1H),10.38(br.s.,1H)。
S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル]スルファモイル}−1H−ピロール−2−
カルボキサミド
化合物239(236mg)を、2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチ
ルアミンではなく(S)−1−トリフルオロメチル−プロピルアミンを使用して、化合物
237について記載のとおりと同様に製造した。方法D:Rt:1.89分 m/z:4
31.1(M−H)− 精密質量:432.1。1H NMR(400MHz,DMSO
−d6)δppm 0.70(t,J=7.4Hz,3H),1.32−1.51(m,
1H),1.56−1.74(m,1H),3.68−3.85(m,1H),3.95
(s,3H),7.37(d,J=2.0Hz,1H),7.53(t,J=9.1Hz
,1H),7.64(d,J=1.8Hz,1H),8.02(ddd,J=9.2,5
.0,2.8Hz,1H),8.06−8.33(m,2H),10.37(br.s.
,1H)。
R)−1−(トリフルオロメチル)プロピル]スルファモイル}−1H−ピロール−2−
カルボキサミド
化合物240(244mg)を、2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチ
ルアミンではなく(R)−1−トリフルオロメチル−プロピルアミンを使用して、化合物
237について記載のとおりと同様に製造した。
方法D:Rt:1.89分 m/z:431.1(M−H)− 精密質量:432.1。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.70(t,J=7.4H
z,3H),1.35−1.53(m,1H),1.55−1.73(m,1H),3.
62−3.83(m,1H),3.92(s,3H),7.37(d,J=1.8Hz,
1H),7.53(t,J=9.1Hz,1H),7.63(d,J=1.5Hz,1H
),8.02(ddd,J=9.2,4.8,2.9Hz,1H),8.06−8.51
(m,2H),10.37(br.s.,1H)。
(トリフルオロメチル)シクロブチル]スルファモイル}−1H−ピロール−2−カルボ
キサミド
化合物241(119mg)を、化合物237について記載のとおりと同様に製造した
が、2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチルアミンではなく1−トリフル
オロメチル−シクロブチルアミンを使用し、反応時間を24時間ではなく48時間とした
。方法D:Rt:1.91分 m/z:443.1(M−H)− 精密質量:444.1
。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.67−1.90(m,
2H),2.23−2.36(m,2H),2.39−2.48(m,2H),3.94
(s,3H),7.39(d,J=1.8Hz,1H),7.53(t,J=9.1Hz
,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),8.02(ddd,J=9.2,5
.0,2.8Hz,1H),8.22(dd,J=5.8,2.8Hz,1H),8.3
7(br.s.,1H),10.39(br.s.,1H)。
−(フルオロメチル)エチル]スルファモイル}−1−メチル−1H−ピロール−2−カ
ルボキサミド
化合物242(162mg)を、2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチ
ルアミンではなく1,3−ジフルオロプロパン−2−アミン塩酸塩を使用して、化合物2
37について記載のとおりと同様に製造した。方法D:Rt:1.70分 m/z:39
9.0(M−H)− 精密質量:400.1。1H NMR(400MHz,DMSO−
d6)δppm 3.50−3.76(m,1H),3.92(s,3H),4.26−
4.54(m,4H),7.37(d,J=2.0Hz,1H),7.53(t,J=9
.1Hz,1H),7.63(d,J=1.5Hz,1H),7.73−8.17(m,
2H),8.22(dd,J=5.8,2.8Hz,1H),10.38(br.s.,
1H)。
−メチルシクロプロピル)スルファモイル]ピロール−2−カルボキサミド
化合物244(144mg)を、2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチ
ルアミンではなく、(1−メチルシクロプロピル)アミン塩酸塩を使用して、化合物23
7について記載のとおりと同様に製造した。方法B:Rt:0.93分 m/z:375
.1(M−H)− 精密質量:376.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δppm 0.30−0.47(m,2H),0.63−0.73(m,2H),1
.18(s,3H),3.93(s,3H),7.33(d,J=2.0Hz,1H),
7.53(t,J=9.1Hz,1H),7.56(d,J=1.5Hz,1H),7.
68(s,1H),8.02(ddd,J=9.2,5.0,2.8Hz,1H),8.
22(dd,J=5.9,2.6Hz,1H),10.36(s,1H)。
オロ−1−メチル−シクロブチル)スルファモイル]−1−メチル−1H−ピロール−2
−カルボキサミド
化合物245(243mg)を、2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチ
ルアミンではなく3,3−ジフルオロ−1−メチルシクロブタンアミン塩酸塩を使用して
、化合物237について記載のとおりと同様に製造した。方法B:Rt:0.99分 m
/z:425.2(M−H)− 精密質量:426.1。1H NMR(400MHz,
DMSO−d6)δppm 1.39(s,3H),2.40−2.57(m,2H),
2.74−2.95(m,2H),3.93(s,3H),7.35(d,J=2.0H
z,1H),7.53(t,J=9.1Hz,1H),7.61(d,J=1.8Hz,
1H),7.87(br.s.,1H),8.01(ddd,J=9.2,4.8,2.
9Hz,1H),8.21(dd,J=5.7,2.6Hz,1H),10.37(br
.s.,1H)。
−メチル−1−(トリフルオロメチル)プロピル]スルファモイル}−1H−ピロール−
2−カルボキサミド
化合物246(130mg)を、化合物237について記載のとおりと同様に製造した
が、2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチルアミンではなく1,1,1−
トリフルオロ−2−メチルブタン−2−アミン塩酸塩を使用し、反応時間を24時間では
なく48時間とした。
方法B:Rt:1.05分 m/z:445.2(M−H)− 精密質量:446.1。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.79(t,J=7.4H
z,3H),1.37(s,3H),1.46−1.58(m,1H),1.73−1.
89(m,1H),3.92(s,3H),7.35(d,J=1.8Hz,1H),7
.53(t,J=9.1Hz,1H),7.58(d,J=1.8Hz,1H),7.8
9(br.s.,1H),8.02(ddd,J=9.2,4.9,2.9Hz,1H)
,8.21(dd,J=5.8,2.8Hz,1H),10.37(s,1H)。
−(トリフルオロメチル)テトラヒドロピラン−4−イル]スルファモイル}−1H−ピ
ロール−2−カルボキサミド
化合物247(23mg)を、化合物237について記載のとおりと同様に製造したが
、2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチルアミンではなく4−(トリフル
オロメチル)オキサン−4−アミン塩酸塩を使用し、反応時間を24時間ではなく48時
間とした。分取HPLC(固定相:RP XBridge Prep C18 OBD−
10μm、30×150mm、移動相:NH4HCO3の0.25%水溶液、MeOH)
により、追加の精製を行った。方法B:Rt:0.96分 m/z:473.1(M−H
)− 精密質量:474.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm
1.64−1.79(m,2H),2.11(d,J=13.4Hz,2H),3.5
0(t,J=11.4Hz,2H),3.70−3.81(m,2H),3.93(s,
3H),7.36(d,J=1.8Hz,1H),7.53(t,J=9.1Hz,1H
),7.57−7.65(m,1H),7.92(br.s.,1H),8.02(dd
d,J=9.2,4.8,2.9Hz,1H),8.22(dd,J=5.8,2.8H
z,1H),10.41(br.s.,1H)。
−(トリフルオロメチル)プロピル]スルファモイル}−1−メチル−1H−ピロール−
2−カルボキサミド
化合物248(40mg)を、2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル
アミンではなく3−(トリフルオロメチル)ペンタン−3−アミン塩酸塩を使用して、化
合物237について記載のとおりと同様に製造した。方法B:Rt:1.11分 m/z
:459.2(M−H)− 精密質量:460.1。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.82(t,J=7.4H
z,6H),1.70−1.83(m,2H),1.84−1.97(m,2H),3.
92(s,3H),7.34(d,J=1.8Hz,1H),7.47−7.61(m,
2H),7.73(br.s.,1H),8.02(ddd,J=9.2,4.8,2.
9Hz,1H),8.21(dd,J=5.7,2.6Hz,1H),10.38(br
.s.,1H)。
1,1−ジメチル−エチル)スルファモイル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カル
ボキサミド
化合物249(178mg)を、2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチ
ルアミンではなく1−フルオロ−2−メチルプロパン−2−アミンを使用して、化合物2
37について記載のとおりと同様に製造した。
方法B:Rt:0.94分 m/z:395.1(M−H)− 精密質量:396.1。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.13−1.20(m,6
H),3.92(s,3H),4.24(d,J=47.5Hz,2H),7.35(d
,J=2.0Hz,1H),7.41(br.s.,1H),7.53(t,J=9.1
Hz,1H),7.58(d,J=1.8Hz,1H),8.01(ddd,J=9.2
,4.9,2.6Hz,1H),8.22(dd,J=5.9,2.6Hz,1H),1
0.36(br.s.,1H)。
)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル}−1H−ピロール
−2−カルボキサミド
3−ブロモアニリン(92mg、0.53mmol)と、メチル3−クロロ−1−メチ
ル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルファモイ
ル]ピロール−2−カルボキシラート(143mg、0.41mmol)とをTHF(1
0mL)に溶解した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M)(1.
23mL、1M、1.23mmol)を添加し、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物
を飽和NH4Cl(水溶液)(5mL)で反応停止した。水性層をCH2Cl2(2×5
mL)で抽出した。まとめた有機層を蒸発乾固し、残留物をヘプタンからEtOAcへの
勾配を使用してシリカで精製した。得られた生成物をCH2Cl2から結晶化させ、ジイ
ソプロピルエーテルと研和し、脱水して、化合物250(156mg)を白色の粉末とし
て得た。方法D:Rt:2.05分 m/z:487.9(M−H)− 精密質量:48
9.0。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.19(d,J=
7.0Hz,3H),3.77(s,3H),3.91−4.01(m,1H),7.2
9−7.37(m,2H),7.61−7.69(m,2H),7.97−8.04(m
,1H),8.48(s,1H),10.51(s,1H)。示差走査熱量測定:10℃
/分で30〜300℃:ピークは197.9℃。
メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド
DMF(4mL)中、3−フルオロ−1−メチル−4−[(3−メチルオキセタン−3
−イル)スルファモイル]ピロール−2−カルボン酸(250mg、0.855mmol
)と、HATU(407mg、1.07mmol)と、Et3N(0.36mL、2.5
7mmol)と、3−ブロモアニリン(294mg、1.71mmol)とを、65℃で
4時間撹拌した。この溶液に、ヘプタン中10〜100%EtOAcの勾配を使用して、
120gシリカゲルRevelerisカートリッジのカラムクロマトグラフィーを実施
した。生成物画分を濃縮し、得られた液体残留物をメタノール(30mL)に溶解し、水
を添加することによって化合物251を結晶化させた。白色の結晶を濾別し、50℃で終
夜真空乾燥した。方法D:Rt:1.81分 m/z:446.0(M−H)− 精密質
量:447.0。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.56(
s,3H),3.80(s,3H),4.17(d,J=6.4Hz,2H),4.65
(d,J=6.2Hz,2H),7.26−7.35(m,2H),7.50(d,J=
4.6Hz,1H),7.62(dt,J=6.5,2.4Hz,1H),7.96−8
.01(m,1H),8.30(s,1H),10.19(s,1H)。示差走査熱量測
定:10℃/分で30〜300℃:ピークは193.4℃。
ジフルオロ−1−メチル−エチル)スルファモイル]−1−メチル−1H−ピロール−2
−カルボキサミド
圧力チューブ中で、5−[(3−クロロ−2,4−ジフルオロ−フェニル)カルバモイ
ル]−1−メチル−ピロール−3−スルホニルクロリド(0.25g、0.68mmol
)をアセトニトリル(6mL)に溶解し、これを粉末分子篩(4Å)で30分間にわたっ
て脱水した。別のチューブに、1,1−ジフルオロプロパン−2−アミン(1.0mmo
l)および炭酸水素ナトリウム(284mg、3.39mmol)を導入し、これをアセ
トニトリル(2mL)に分散させ、粉末分子篩(4Å)で30分間にわたって脱水した。
これを圧力チューブに添加し、それに窒素を流し、蓋をして、加熱ブロック内にて80℃
で24時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、ジクロロメタン(50mL)を使用
してすすいだ。濾液を真空濃縮し、得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(勾配溶離:EtOAc−ヘプタン0:100〜100:0)を使用して精製した。
得られた粉末を真空オーブン内で55℃にて24時間乾燥して、化合物252(204m
g)を白色の粉末として得た。方法B:Rt:1.00分 m/z:426.1(M−H
)− 精密質量:427.0。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm
1.01(d,J=7.0Hz,3H),3.39−3.59(m,1H),3.92
(s,3H),5.91(td,J=55.9,2.4Hz,1H),7.29−7.3
9(m,2H),7.46−7.58(m,1H),7.63(d,J=1.5Hz,1
H),7.85(br.s.,1H),10.14(br.s.,1H)。
{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]スルファモイル}−1H−ピロール−
2−カルボキサミド
化合物253(104mg)を、化合物252について記載のとおりと同様に製造した
が、1,1−ジフルオロプロパン−2−アミンではなく1−トリフルオロメチル−1−シ
クロプロピルアミンを使用し、反応時間を24時間ではなく48時間とした。分取HPL
C(固定相:RP XBridge Prep C18 OBD−10μm、30×15
0mm、移動相:NH4HCO3の0.25%水溶液、MeOH)により、追加の精製を
行った。方法B:Rt:1.05分 m/z:456.1(M−H)− 精密質量:45
7.0。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.07−1.24
(m,4H),3.89(s,3H),7.29(d,J=1.8Hz,1H),7.3
5(td,J=9.0,1.9Hz,1H),7.46−7.56(m,1H),7.5
7(d,J=1.8Hz,1H),8.65(br.s,1H),10.13(br.s
.,1H)。
[(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)スルファモイル]−1H−
ピロール−2−カルボキサミド
化合物254(75mg)を、1,1−ジフルオロプロパン−2−アミンではなく2,
2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチルアミンを使用して、化合物252につ
いて記載のとおりと同様に製造した。分取HPLC(固定相:RP XBridge P
rep C18 OBD−10μm、30×150mm、移動相:NH4HCO3の0.
25%水溶液、MeOH)により、追加の精製を行った。方法B:Rt:1.09分 m
/z:458.1(M−H)− 精密質量:459.0。1H NMR(400MHz,
DMSO−d6)δppm 1.37(s,6H),3.90(s,3H),7.28−
7.42(m,2H),7.47−7.57(m,1H),7.59(d,J=1.8H
z,1H),8.08(br.s.,1H),10.16(br.s.,1H)。
[(1−メチルシクロプロピル)スルファモイル]−1H−ピロール−2−カルボキサミ
ド
化合物255(211mg)を、1,1−ジフルオロプロパン−2−アミンではなく(
1−メチルシクロプロピル)アミン塩酸塩を使用して、化合物252について記載のとお
りと同様に製造した。方法B:Rt:1.00分 m/z:402.1(M−H)− 精
密質量:403.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.3
6−0.44(m,2H),0.66−0.75(m,2H),1.20(s,3H),
3.90(s,3H),7.30(d,J=2.0Hz,1H),7.34(td,J=
8.9,2.0Hz,1H),7.48−7.55(m,1H),7.56(d,J=1
.5Hz,1H),7.67(br.s.,1H),10.13(br.s.,1H)。
ジフルオロ−1−メチル−シクロブチル)スルファモイル]−1−メチル−1H−ピロー
ル−2−カルボキサミド
化合物256(258mg)を、1,1−ジフルオロプロパン−2−アミンではなく3
,3−ジフルオロ−1−メチルシクロブタンアミンを使用して、化合物252について記
載のとおりと同様に製造した。方法B:Rt:1.05分 m/z:452.1(M−H
)− 精密質量:453.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm
1.41(s,3H),2.43−2.57(m,2H),2.73−2.94(m,
2H),3.90(s,3H),7.30−7.40(m,2H),7.48−7.57
(m,1H),7.60(d,J=1.8Hz,1H),7.87(br.s.,1H)
,10.14(br.s.,1H)。
{[1−メチル−1−(トリフルオロメチル)プロピル]スルファモイル}−1H−ピロ
ール−2−カルボキサミド
化合物257(71mg)を、化合物252について記載のとおりと同様に製造したが
、1,1−ジフルオロプロパン−2−アミンではなく1,1,1−トリフルオロ−2−メ
チルブタン−2−アミン塩酸塩を使用し、反応時間を24時間ではなく48時間とした。
分取HPLC(固定相:RP XBridge Prep C18 OBD−10μm、
30×150mm、移動相:NH4HCO3の0.25%水溶液、MeOH)により、追
加の精製を行った。方法B:Rt:1.13分 m/z:472.1(M−H)− 精密
質量:473.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.81
(t,J=7.3Hz,3H),1.38(s,3H),1.53(dq,J=14.0
,7.2Hz,1H),1.73−1.89(m,1H),3.89(s,3H),7.
29−7.39(m,2H),7.47−7.56(m,1H),7.57(d,J=1
.8Hz,1H),7.89(br.s.,1H),10.14(br.s.,1H)。
[[4−(トリフルオロメチル)テトラヒドロピラン−4−イル]スルファモイル]−1
H−ピロール−2−カルボキサミド
化合物258(29mg)を、化合物252について記載のとおりと同様に製造したが
、1,1−ジフルオロプロパン−2−アミンではなく4−(トリフルオロメチル)オキサ
ン−4−アミン塩酸塩を使用し、反応時間を24時間ではなく48時間とした。分取HP
LC(固定相:RP XBridge Prep C18 OBD−10μm、30×1
50mm、移動相:NH4HCO3の0.25%水溶液、MeOH)により、追加の精製
を行った。方法B:Rt:1.03分 m/z:500.1(M−H)− 精密質量:5
01.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.64−1.7
8(m,2H),2.06−2.18(m,2H),3.51(t,J=11.4Hz,
2H),3.71−3.82(m,2H),3.90(s,3H),7.27−7.41
(m,2H),7.49−7.57(m,1H),7.57−7.61(m,1H),7
.91(br.s.,1H),10.17(br.s.,1H)。
ル−1−(トリフルオロメチル)プロピル]スルファモイル]−1−メチル−1H−ピロ
ール−2−カルボキサミド
化合物259(114mg)を、1,1−ジフルオロプロパン−2−アミンではなく3
−(トリフルオロメチル)ペンタン−3−アミン塩酸塩を使用して、化合物252につい
て記載のとおりと同様に製造した。方法B:Rt:1.16分 m/z:486.1(M
−H)− 精密質量:487.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δp
pm 0.84(t,J=7.4Hz,6H),1.68−2.02(m,4H),3.
90(s,3H),7.29−7.41(m,2H),7.47−7.54(m,1H)
,7.55(d,J=1.5Hz,1H),7.62−7.94(m,1H),10.1
4(br.s.,1H)。
[(3,3,3−トリフルオロ−1−メチルプロピル)スルファモイル]−1H−ピロー
ル−2−カルボキサミド
化合物260(252mg)を、1,1−ジフルオロプロパン−2−アミンではなく4
,4,4−トリフルオロブタン−2−アミンを使用して、化合物252について記載のと
おりと同様に製造した。方法B:Rt:1.06分 m/z:458.1(M−H)−
精密質量:459.0。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.
08(d,J=6.6Hz,3H),2.24−2.49(m,2H),3.50(sx
t,J=6.5Hz,1H),3.92(s,3H),7.20−7.41(m,2H)
,7.42−7.81(m,3H),10.13(br.s.,1H)。
オロ−1,1−ジメチル−エチル)スルファモイル]−1−メチル−1H−ピロール−2
−カルボキサミド
化合物261(143mg)を、1,1−ジフルオロプロパン−2−アミンではなく1
−フルオロ−2−メチルプロパン−2−アミンを使用して、化合物252について記載の
とおりと同様に製造した。所望の画分を減圧濃縮して粉末を得た。分取HPLC(固定相
:RP XBridge Prep C18 OBD−10μm、30×150mm、移
動相:NH4HCO3の0.25%水溶液、MeOH)により、追加の精製を行った。方
法B:Rt:1.03分 m/z:422.1(M−H)− 精密質量:423.1。1
H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.13−1.22(m,6H
),3.90(s,3H),4.24(d,J=47.3Hz,2H),7.29−7.
37(m,2H),7.41(br.s.,1H),7.49−7.55(m,1H),
7.56(d,J=1.8Hz1H),10.13(br.s.,1H)。
{[(1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル]スルファモイル}−1H−ピロー
ル−2−カルボキサミド
化合物262(227mg)を、1,1−ジフルオロプロパン−2−アミンではなく(
S)−1−トリフルオロメチル−プロピルアミンを使用して、化合物252について記載
のとおりと同様に製造した。
方法B:Rt:1.08分 m/z:458.1(M−H)− 精密質量:459.0。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.73(t,J=7.5H
z,3H),1.38−1.52(m,1H),1.58−1.73(m,1H),3.
62−3.84(m,1H),3.89(s,3H),7.28−7.40(m,2H)
,7.45−7.58(m,1H),7.63(d,J=1.5Hz,1H),8.15
(br.s.,1H),10.12(br.s,1H)。
{[1−(トリフルオロメチル)シクロブチル]スルファモイル}−1H−ピロール−2
−カルボキサミド
化合物263(154mg)を、化合物252について記載のとおりと同様に製造した
が、1,1−ジフルオロプロパン−2−アミンではなく1−トリフルオロメチル−シクロ
ブチルアミンを使用し、反応時間を24時間ではなく48時間とした。分取HPLC(固
定相:RP XBridge Prep C18 OBD−10μm、30×150mm
、移動相:NH4HCO3の0.25%水溶液、MeOH)により、追加の精製を行った
。方法B:Rt:1.10分 m/z:470.1(M−H)− 精密質量:471.0
。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.71−1.92(m,
2H),2.21−2.37(m,2H),2.39−2.49(m,2H),3.91
(s,3H),7.25−7.43(m,2H),7.46−7.58(m,1H),7
.62(d,J=1.8Hz,1H),8.38(br.s.,1H),10.16(b
r.s.,1H)。
オロ−1−(フルオロメチル)エチル]スルファモイル}−1−メチル−1H−ピロール
−2−カルボキサミド
化合物264(231mg)を、1,1−ジフルオロプロパン−2−アミンではなく1
,3−ジフルオロプロパン−2−アミン塩酸塩を使用して、化合物252について記載の
とおりと同様に製造した。方法B:Rt:0.96分 m/z:426.1(M−H)−
精密質量:427.0。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3
.53−3.75(m,1H),3.89(s,3H),4.28−4.53(m,4H
),7.24−7.41(m,2H),7.45−7.58(m,1H),7.62(d
,J=1.8Hz,1H),8.04(br.s.,1H),10.02(br.s,1
H)。
{[(1R)−1−(トリフルオロメチル)プロピル]スルファモイル}−1H−ピロー
ル−2−カルボキサミド
化合物265(241mg)を、化合物252について記載のとおりと同様に製造した
が、1,1−ジフルオロプロパン−2−アミンではなく(R)−1,1,1−トリフルオ
ロ−2−ブチルアミンを使用し、反応時間を24時間ではなく48時間とした。方法B:
Rt:1.09分 m/z:458.1(M−H)− 精密質量:459.0。1H N
MR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.73(t,J=7.5Hz,3H
),1.38−1.52(m,1H),1.58−1.73(m,1H),3.67−3
.83(m,1H),3.89(s,3H),7.29−7.39(m,2H),7.4
5−7.58(m,1H),7.63(d,J=1.5Hz,1H),8.16(br.
s.,1H),10.13(br.s.,1H)。
{[3−(トリフルオロメチル)テトラヒドロフラン−3−イル]スルファモイル}−1
H−ピロール−2−カルボキサミド
化合物266(140mg)を、1,1−ジフルオロプロパン−2−アミンではなく3
−(トリフルオロメチル)テトラヒドロフラン−3−アミン塩酸塩を使用して、化合物2
52について記載のとおりと同様に製造した。分取HPLC(固定相:RP XBrid
ge Prep C18 OBD−10μm、30×150mm、移動相:NH4HCO
3の0.25%水溶液、MeOH)により、追加の精製を行った。
方法B:Rt:1.03分 m/z:486.1(M−H)− 精密質量:487.0。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.19(dt,J=13.
8,8.1Hz,1H),2.40−2.48(m,1H),3.62(q,J=7.8
Hz,1H),3.79−3.87(m,1H),3.89(s,3H),3.95(d
,J=10.1Hz,1H),4.01−4.11(m,1H),7.27−7.41(
m,2H),7.49−7.57(m,1H),7.60(d,J=1.8Hz,1H)
,8.52(br.s.,1H),10.15(br.s.,1H)。
[1−(トリフルオロメチル)シクロブチル]スルファモイル}−1H−ピロール−2−
カルボキサミド
メチル3−クロロ−1−メチル−4−[[1−(トリフルオロメチル)シクロブチル]
スルファモイル]ピロール−2−カルボキシラート(83mg、0.22mmol)と、
3,4−ジフルオロアニリン(37mg、0.29mmol)とを乾燥THF(10mL
)に溶解し、0℃まで冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1
M)(0.66mL、1M、0.66mmol)を滴加し、反応混合物を室温に到達させ
た。揮発分を減圧留去し、残留物を、ヘプタンからEtOAcへの勾配を使用してシリカ
で精製し、さらに分取HPLC(固定相:RP XBridge Prep C18 O
BD−10μm、30×150mm、移動相:NH4HCO3の0.25%水溶液、CH
3CN)により精製して、化合物267(60mg)を得た。方法B:Rt:1.11分
m/z:470.1(M−H)− 精密質量:471.0。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.74−1.91(m,2
H),2.24−2.36(m,2H),2.41−2.50(m,2H),3.78(
s,3H),7.38−7.51(m,2H),7.65(s,1H),7.80−7.
90(m,1H),8.59(br.s.,1H),10.55(s,1H)。
−4−{[1−(トリフルオロメチル)シクロブチル]スルファモイル}−1H−ピロー
ル−2−カルボキサミド
メチル3−クロロ−1−メチル−4−[[1−(トリフルオロメチル)シクロブチル]
スルファモイル]ピロール−2−カルボキシラート(155mg、0.2mmol)と、
3−クロロ−4−フルオロ−アニリン(38mg、0.26mmol)とを乾燥THF(
10mL)に溶解し、0℃まで冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(T
HF中1M)(0.6mL、1M、0.6mmol)を滴加し、反応混合物を室温に到達
させた。さらに1時間後、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M)(
0.6mL、1M、0.6mmol)を添加し、反応混合物を1時間撹拌した。揮発分を
減圧留去し、残留物を、ヘプタンからEtOAcへの勾配を使用してシリカで精製し、さ
らに分取HPLC(固定相:RP XBridge Prep C18 OBD−10μ
m、30×150mm、移動相:NH4HCO3の0.25%水溶液、CH3CN)を使
用して精製し、化合物268(23mg)を得た。方法B:Rt:1.17分 m/z:
486.0(M−H)− 精密質量:487.0。1H NMR(400MHz,DMS
O−d6)δppm 1.72−1.88(m,2H),2.20−2.36(m,2H
),2.41−2.53(m,2H),3.78(s,3H),7.43(t,J=9.
1Hz,1H),7.58−7.69(m,2H),7.99(dd,J=6.8,2.
4Hz,1H),8.61(br.s.,1H),10.53(s,1H)。
4−[(1−メチルエチル)スルファモイル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド
メチル3−クロロ−4−クロロスルホニル−1−メチル−ピロール−2−カルボキシラ
ート(1.5g、5.51mmol)をアセトニトリル(8mL)に溶解し、分子篩で脱
水した。NaHCO3(1389mg、16.54mmol)を添加した。イソプロピル
アミン(493.71mg、8.27mmol)をアセトニトリル(2mL)に溶解し、
分子篩で脱水した。2つの懸濁液を組み合わせ、70℃に2時間加熱した。反応混合物を
濾過し、アセトニトリルで洗浄し、蒸発乾固して、粗製残留物(1.68g)を得た。粗
製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜100%酢酸エチル)を
使用して精製し、メチル3−クロロ−4−(イソプロピルスルファモイル)−1−メチル
−ピロール−2−カルボキシラート(1.62g)を得た。方法D:Rt:1.62分
m/z:293.0(M−H)− 精密質量:294.0。メチル3−クロロ−4−(イ
ソプロピルスルファモイル)−1−メチル−ピロール−2−カルボキシラート(500m
g、1.7mmol)と、5−アミノ−2−フルオロベンゾニトリル(0.26g、1.
86mmol)とを窒素封入下で乾燥THFに溶解した。反応混合物を0℃まで冷却し、
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(トルエン中1M)(5.09mL、1M、5
.09mmol)を2分間にわたって添加した。得られた混合物を、冷却を継続しながら
2分間撹拌した。この混合物を飽和塩化アンモニウム(50mL)で反応停止し、EtO
Ac(2×100mL)を使用して抽出した。まとめた抽出物を塩水(50mL)で洗浄
し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空濃縮して暗褐色の粉末を得、これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜100%酢酸エチル)を使用して精製し、さ
らに分取HPLC(固定相:RP XBridge Prep C18 OBD−10μ
m、30×150mm、移動相:NH4HCO3の0.25%水溶液、CH3CN)によ
り精製して、化合物269(449mg)を得た。方法B:Rt:0.94分 m/z:
397.1(M−H)− 精密質量:398.1。1H NMR(400MHz,DMS
O−d6)δppm 1.05(d,J=6.6Hz,6H),3.24−3.38(m
,1H),3.77(s,3H),7.49(br.d,J=6.8Hz,1H),7.
55(t,J=9.1Hz,1H),7.62(s,1H),7.99(ddd,J=9
.2,4.8,2.8Hz,1H),8.20(dd,J=5.8,2.8Hz,1H)
,10.67(br.s.,1H)。
4−[(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)スルファモイル]−1H
−ピロール−2−カルボキサミド
化合物270を、化合物269について記載のとおりと同様に製造したが、1.5当量
のイソプロピルアミンではなく3当量の2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−
エチルアミンを使用した(加熱は70℃で2時間ではなく80℃で44時間より長く継続
した)。方法B:Rt:1.04分 m/z:465.1(M−H)− 精密質量:46
6.0。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.38(s,6H
),3.78(s,3H),7.56(t,J=9.1Hz,1H),7.66(s,1
H),7.99(ddd,J=9.1,4.8,2.8Hz,1H),8.20(dd,
J=5.7,2.6Hz,1H),8.34(br.s.,1H),10.64(br.
s.,1H)。
4−{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]スルファモイル}−1H−ピロー
ル−2−カルボキサミド
化合物271を、2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチルアミンではな
く1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンアミンを使用して、化合物270について
記載のとおりと同様に製造した。方法B:Rt:1.01分 m/z:463.1(M−
H)− 精密質量:464.1。示差走査熱量測定:10℃/分で30〜300℃:ピー
クは209.5℃。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.10
−1.25(m,4H),3.78(s,3H),7.56(t,J=9.1Hz,1H
),7.65(s,1H),7.98(ddd,J=9.1,4.8,2.8Hz,1H
),8.19(dd,J=5.8,2.8Hz,1H),9.01(br.s.,1H)
,10.67(br.s.,1H)。
−1−メチル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]ス
ルファモイル]ピロール−2−カルボキサミド:
化合物272を、3−ブロモアニリンではなく6−アミノ−3−フルオロ−2−メチル
−ベンゾニトリルを使用して、化合物250について記載のとおりと同様に製造した。示
差走査熱量測定:10℃/分で30〜300℃:ピークは235.1℃。方法B:Rt:
1.05分 m/z:465.1(M−H)− 精密質量:466.0。1H NMR(
400MHz,DMSO−d6)δppm 1.19(d,J=6.8Hz,3H),2
.43(d,J=2.2Hz,3H),3.81(s,3H),3.91−4.05(m
,1H),7.50(dd,J=8.8,4.8Hz,1H),7.59(t,J=9.
0Hz,1H),7.70(s,1H),8.49(d,J=6.6Hz,1H),10
.44(br.s.,1H)。
−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルファモイル
]ピロール−2−カルボキサミド
化合物273を、3−ブロモアニリンではなく2−アミノ−5−フルオロベンゾニトリ
ルを使用して、化合物250について記載のとおりと同様に製造した。方法D:Rt:1
.82分 m/z:451.0(M−H)− 精密質量:452.0。示差走査熱量測定
:10℃/分で30〜300℃:ピークは200.7℃。1H NMR(400MHz,
DMSO−d6)δppm 1.19(d,J=6.8Hz,3H),3.81(s,3
H),3.91−4.06(m,1H),7.61−7.69(m,2H),7.70(
s,1H),7.87−7.95(m,1H),8.50(d,J=8.6Hz,1H)
,10.49(s,1H)。
]−1−メチル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]
スルファモイル]ピロール−2−カルボキサミド
化合物274を、3−ブロモアニリンではなく4−フルオロ−3−(トリフルオロメチ
ル)アニリンを使用して、化合物250について記載のとおりと同様に製造した。方法B
:Rt:1.15分 m/z:494.1(M−H)− 精密質量:495.0。示差走
査熱量測定:10℃/分で30〜300℃:ピークは189.8℃。1H NMR(40
0MHz,DMSO−d6)δppm 1.19(d,J=6.8Hz,3H),3.7
8(s,3H),3.91−4.04(m,1H),7.54(t,J=9.8Hz,1
H),7.68(s,1H),7.91−8.02(m,1H),8.19(dd,J=
6.4,2.4Hz,1H),8.49(br.s.,1H),10.67(s,1H)
。
−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルファモイル
]ピロール−2−カルボキサミド
化合物275を、3−ブロモアニリンではなく2−フルオロ−6−メチルアニリンを使
用して、化合物250について記載のとおりと同様に製造した。方法B:Rt:0.99
分 m/z:440.1(M−H)− 精密質量:441.1。1H NMR(400M
Hz,DMSO−d6)δppm 1.14−1.29(m,3H),2.28(s,3
H),3.76(s,3H),3.91−4.03(m,1H),7.08−7.18(
m,2H),7.22−7.32(m,1H),7.65(s,1H),8.45(br
.s.,1H),9.85(s,1H)。
メチル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルファ
モイル]ピロール−2−カルボキサミド
化合物276を、3−ブロモアニリンではなく3−アミノ−2,6−ジフルオロベンゾ
ニトリルを使用して、化合物250について記載のとおりと同様に製造した。示差走査熱
量測定:10℃/分で30〜300℃:ピークは217.6℃。方法B:Rt:1.03
分 m/z:469.1(M−H)− 精密質量:470.0。1H NMR(400M
Hz,DMSO−d6)δppm 1.19(d,J=6.8Hz,3H),3.79(
s,3H),3.91−4.04(m,1H),7.47(dt,J=8.9,1.5H
z,1H),7.70(s,1H),8.09(td,J=9.0,6.2Hz,1H)
,8.50(br.s.,1H),10.36(br.s.,1H)。
メチル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルファ
モイル]ピロール−2−カルボキサミド
化合物277を、3−ブロモアニリンではなく2,3−ジクロロ−4−フルオロアニリ
ンを使用して、化合物250について記載のとおりと同様に製造した。示差走査熱量測定
:10℃/分で30〜300℃:ピークは206.0℃。方法B:Rt:1.20分 m
/z:496.0(M−H)− 精密質量:495.0。1H NMR(400MHz,
DMSO−d6)δppm 1.19(d,J=6.8Hz,3H),3.81(s,3
H),3.91−4.03(m,1H),7.52(t,J=8.9Hz,1H),7.
70(s,1H),7.76(dd,J=9.1,5.4Hz,1H),8.49(br
.s.,1H),10.08(br.s.,1H)。
ェニル]−1−メチル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エ
チル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキサミド
ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(23.4mL)を、2,6−ジフルオロ−3−ニ
トロ−ベンズアルデヒド(18g、96.21mmol)のジクロロメタン(180mL
)中溶液に、N2雰囲気下にて−78℃で添加した。この混合物を1時間撹拌し、次いで
25℃まで4時間加温した。この混合物をNaHCO3/氷水溶液に注入し、水性相を酢
酸エチルで2回抽出した。まとめた有機層を脱水し、真空濃縮して、粗製2−(ジフルオ
ロメチル)−1,3−ジフルオロ−4−ニトロ−ベンゼン(15g)を得た。2−(ジフ
ルオロメチル)−1,3−ジフルオロ−4−ニトロ−ベンゼン(10g、47.8mmo
l)を水(100mL)およびエタノール(100mL)中で撹拌した。鉄(16.0g
、286.8mmol)および塩化アンモニウム(15.34g、286.8mmol)
を0℃で添加した。この混合物を70℃で2時間撹拌し、濾別し、濾液を真空濃縮した。
残留物を水(20mL)に溶解し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。まとめた有
機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒を真空留去し、得られた残留物を酢
酸エチル(5mL)に溶解し、次いでHCl/酢酸エチル(2mL)を添加した。混合物
を20℃で20分間撹拌した。揮発分を真空留去して、3−(ジフルオロメチル)−2,
4−ジフルオロ−アニリン塩酸塩(5.1g)を得た。化合物278を、3−ブロモアニ
リンではなく3−(ジフルオロメチル)−2,4−ジフルオロ−アニリン塩酸塩を使用し
て、化合物250について記載のとおりと同様に製造した。示差走査熱量測定:10℃/
分で30〜300℃:ピークは189.5℃。方法B:Rt:1.07分 m/z:49
4.1(M−H)− 精密質量:495.0。1H NMR(400MHz,DMSO−
d6)δppm 1.19(d,J=6.8Hz,3H),3.79(s,3H),3.
97(br.s.,1H),7.32(t,J=9.8Hz,1H),7.35(t,J
=52.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.87−7.98(m,1H),8
.48(br.s.,1H),10.19(br.s.,1H)。
]−1−メチル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]
スルファモイル]ピロール−2−カルボキサミド
化合物279を、3−ブロモアニリンではなく3−(ジフルオロメチル)−4−フルオ
ロ−アニリンを使用して、化合物250について記載のとおりと同様に製造した。示差走
査熱量測定:10℃/分で30〜300℃:ピークは190.4℃。方法B:Rt:1.
06分 m/z:476.1(M−H)− 精密質量:477.0。1H NMR(40
0MHz,DMSO−d6)δppm 1.19(d,J=6.8Hz,3H),3.7
7(s,3H),3.90−4.06(m,1H),7.24(t,J=54.4Hz,
1H),7.39(t,J=9.7Hz,1H),7.67(s,1H),7.80−7
.88(m,1H),8.01−8.08(m,1H),8.49(d,J=7.0Hz
,1H),10.58(s,1H)。
R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルファモイル]ピロール−2
−カルボキサミド
化合物280(344mg)を、3,4−ジフルオロアニリンではなく3−ブロモアニ
リンを使用して、化合物229について記載のとおりと同様に製造した。方法D:Rt:
2.02分 m/z:472.0(M−H)− 精密質量:473.0。1H NMR(
400MHz,DMSO−d6)δppm 1.18(d,J=7.0Hz,3H),3
.80(s,3H),3.91−4.04(m,1H),7.27−7.35(m,2H
),7.54(d,J=4.4Hz,1H),7.59−7.65(m,1H),7.9
6−8.01(m,1H),8.59(d,J=8.6Hz,1H),10.21(s,
1H)。示差走査熱量測定:10℃/分で30〜300℃:ピークは216.8℃。
ル−4−[[1−(トリフルオロメチル)シクロペンチル]スルファモイル]ピロール−
2−カルボキサミド
エチル4−クロロスルホニル−3−フルオロ−1−メチル−ピロール−2−カルボキシ
ラート(302mg、1.04mmol)と、1−(トリフルオロメチル)シクロペンタ
ンアミン(216mg、1.4mmol)と、NaHCO3(261mg、3.1mmo
l)と、アセトニトリル(20mL)と、分子篩4A(1000mg)との混合物を終夜
還流した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより、ヘプタン中10〜100%EtOAcの勾配を使用して精製した。生成物画
分を濃縮して、エチル3−フルオロ−1−メチル−4−[[1−(トリフルオロメチル)
シクロペンチル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキシラート(60.5mg)を
淡黄色の粉末として得た。トルエン(0.59mL、1M、0.59mmol)中リチウ
ムビス(トリメチルシリル)アミドを、THF(10mL)中、エチル3−フルオロ−1
−メチル−4−[[1−(トリフルオロメチル)シクロペンチル]スルファモイル]ピロ
ール−2−カルボキシラート(57mg、0.148mmol)と5−アミノ−2−フル
オロ−ベンゾニトリル(26.1mg、0.19mmol)とに、窒素雰囲気下にて室温
で添加した。反応混合物を1時間撹拌し、NH4Cl(25mL)溶液で反応停止し、塩
水(25mL)で希釈し、EtOAc(50mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウ
ムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
、ヘプタン中10〜100%EtOAcの勾配を使用して精製した。生成物画分を濃縮し
た。残留物を熱メタノール(10mL)に溶解した。水を添加すると生成物が結晶化した
。化合物281(30.5mg)を濾別し、50℃で終夜真空乾燥した。方法D:Rt:
2.02分 m/z:475.3(M−H)− 精密質量:476.1。1H NMR(
400MHz,DMSO−d6)δppm 1.42−1.54(m,2H),1.58
−1.71(m,2H),1.72−1.85(m,2H),2.21−2.32(m,
2H),3.81(s,3H),7.50−7.57(m,2H),7.97(ddd,
J=9.2,4.8,2.9Hz,1H),8.17(dd,J=5.8,2.8Hz,
1H),8.32(s,1H),10.33(s,1H)。示差走査熱量測定:10℃/
分で30〜300℃:ピークは187.0℃。
メチル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルファ
モイル]ピロール−2−カルボキサミド
エチル4−クロロスルホニル−1,5−ジメチル−ピロール−2−カルボキシラート(
600mg、2.26mmol)をアセトニトリル(4mL)に溶解し、分子篩で脱水し
、NaHCO3(569mg、6.77mmol)を添加した。(R)−1,1,1−ト
リフルオロ−2−プロピルアミン(766mg、6.77mmol)をアセトニトリル(
1mL)に溶解し、分子篩で脱水した。2つの懸濁液を組み合わせ、80℃に4時間加熱
した。反応混合物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、蒸発乾固して黄色で粘着性の粉末
(730mg)を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してこれを精製し、エ
チル1,5−ジメチル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エ
チル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキシラート(600mg)を無色で粘着性
の粉末として得た。エチル1,5−ジメチル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフル
オロ−1−メチル−エチル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキシラート(402
mg、1.17mmol)をHOAc(10mL)に溶解し、N−クロロスクシンイミド
(156.8mg、1.17mmol)を添加した。反応混合物を40℃に週末の間加熱
した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(最初
にヘプタン中0〜100%酢酸エチル、次にまたCH2Cl2中0.1〜0.5%メタノ
ールを使用)を使用して精製し、エチル3−クロロ−1,5−ジメチル−4−[[(1R
)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルファモイル]ピロール−2−
カルボキシラート(177mg)を得た。方法D:Rt:1.89分 m/z:375.
3(M−H)− 精密質量:376.0。トルエン(0.934mL、1M、0.934
mmol)中リチウムビス(トリメチルシリル)アミドを、エチル3−クロロ−1,5−
ジメチル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルフ
ァモイル]ピロール−2−カルボキシラート(88mg、0.234mmol)と5−ア
ミノ−2−フルオロ−ベンゾニトリル(41.3mg、0.30mmol)とをTHF(
5mL)に溶解したものに添加し、終夜撹拌した。反応混合物をNH4Cl溶液(5mL
)で反応停止し、塩水(5mL)で希釈し、次いでEtOAc(20mL)で抽出した。
有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をDMF(1m
L)に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中10〜100%
EtOAcの勾配を使用して精製した。生成物画分を濃縮し、残留物を熱メタノール(1
0mL)に溶解した。結晶化が始まるまで水を添加した。化合物282(44mg)を濾
別し、50℃で終夜真空乾燥した。方法D:Rt:1.89分 m/z:465.0(M
−H)− 精密質量:466.0。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δp
pm 1.17(d,J=6.8Hz,3H),2.49(s,3H),3.64(s,
3H),3.87−4.00(m,1H),7.56(t,J=9.1Hz,1H),7
.98(ddd,J=9.2,4.9,2.6Hz,1H),8.20(dd,J=5.
7,2.6Hz,1H),8.40(d,J=9.0Hz,1H),10.71(s,1
H)。示差走査熱量測定:10℃/分で30〜300℃:ピークは240.0℃。
ロ−1−メチル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]
スルファモイル]ピロール−2−カルボキサミド
2−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル(18g、133mmol)を、0℃に冷却
した硝酸カリウム(13.5g、133mmol)の硫酸(250mL)溶液に添加し、
この混合物を室温で40分間撹拌した。反応混合物を氷水に注入し、黄白色の沈殿物を濾
別し、真空オーブン内で乾燥して、粗製2−フルオロ−3−メチル−5−ニトロ−ベンゾ
ニトリル(18g)を得た。粗製2−フルオロ−3−メチル−5−ニトロ−ベンゾニトリ
ル(18g)をMeOH(210mL)および水(70mL)中で撹拌した。鉄粉(16
.7g)およびHCl(36mL、5当量)を添加し、この混合物を室温で2時間撹拌し
た。次いで、反応混合物をセライトで濾過し、有機溶媒を除去してから、混合物を、炭酸
ナトリウムの飽和溶液でpH9に調整し、CH2Cl2で2回抽出した。まとめた有機層
を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固して、黄色の油を得た。粗生成物を、カラムクロマ
トグラフィーにより精製して、5−アミノ−2−フルオロ−3−メチル−ベンゾニトリル
(5.1g)を黄白色の固体として得た。化合物283(123mg)を、3,4−ジフ
ルオロアニリンではなく5−アミノ−2−フルオロ−3−メチル−ベンゾニトリルを使用
して、化合物229について記載のとおりと同様に製造した。方法D:Rt:1.95分
m/z:449.3(M−H)− 精密質量:450.1。1H NMR(600MH
z,DMSO−d6)δppm 1.18(d,J=7.0Hz,3H),2.30(d
,J=1.8Hz,3H),3.80(s,3H),3.98(dq,J=15.2,7
.6Hz,1H),7.57(d,J=4.3Hz,1H),7.87(dd,J=6.
5,2.3Hz,1H),7.97(dd,J=5.2,2.6Hz,1H),8.64
(d,J=8.7Hz,1H),10.31(s,1H)。示差走査熱量測定:10℃/
分で30〜300℃:ピークは214.8℃。
ル−4−[[(1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル]スルファモイル]ピロー
ル−2−カルボキサミド
化合物284を、1−(トリフルオロメチル)シクロペンタンアミンではなく(S)−
1−トリフルオロメチル−プロピルアミンを使用して、化合物281について記載のとお
りと同様に製造した。方法D:Rt:1.92分 m/z:449.3(M−H)− 精
密質量:450.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.8
0(t,J=7.4Hz,3H),1.43−1.56(m,1H),1.62−1.7
4(m,1H),3.70−3.79(m,1H),3.80(s,3H),7.50−
7.57(m,2H),7.94−7.99(m,1H),8.17(dd,J=5.7
,2.6Hz,1H),8.58(d,J=8.6Hz,1H),10.33(s,1H
)。示差走査熱量測定:10℃/分で30〜300℃:ピークは177.3℃。
1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルファモイル]ピロール−
2−カルボキサミド
化合物285(105mg)を、3,4−ジフルオロアニリンではなく4−フルオロア
ニリンを使用して、化合物229について記載のとおりと同様に製造した。方法D:Rt
:1.87分 m/z:410.3(M−H)− 精密質量:411.1。1H NMR
(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.18(d,J=7.0Hz,3H),
3.80(s,3H),3.91−4.03(m,1H),7.14−7.22(m,2
H),7.51(d,J=4.4Hz,1H),7.65−7.72(m,2H),8.
57(d,J=8.8Hz,1H),10.12(s,1H)。示差走査熱量測定:10
℃/分で30〜300℃:ピークは212.9℃。
オロ−1−メチル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル
]スルファモイル]ピロール−2−カルボキサミド
化合物286(130mg)を、3,4−ジフルオロアニリンではなく3−(ジフルオ
ロメチル)−4−フルオロ−アニリンを使用して、化合物229について記載のとおりと
同様に製造した。方法D:Rt:1.93分 m/z:460.0(M−H)− 精密質
量:461.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.18(
d,J=6.8Hz,3H),3.81(s,3H),3.92−4.03(m,1H)
,7.07−7.41(m,2H),7.54(d,J=4.4Hz,1H),7.78
−7.84(m,1H),8.01(dd,J=6.3,2.5Hz,1H),8.60
(d,J=8.8Hz,1H),10.28(s,1H)。示差走査熱量測定:10℃/
分で30〜300℃:ピークは198.8℃。
−フルオロ−1−メチル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−
エチル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキサミド
化合物287(80mg)を、3,4−ジフルオロアニリンではなく3−(ジフルオロ
メチル)−2,4−ジフルオロ−アニリンを使用して、化合物229について記載のとお
りと同様に製造した。方法D:Rt:1.95分 m/z:478.3(M−H)− 精
密質量:479.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.1
9(d,J=7.0Hz,3H),3.81(s,3H),3.92−4.04(m,1
H),7.19−7.48(m,2H),7.56(d,J=4.6Hz,1H),7.
82−7.91(m,1H),8.62(d,J=8.8Hz,1H),9.84(s,
1H)。
ル−4−[[(1R)−1−(トリフルオロメチル)プロピル]スルファモイル]ピロー
ル−2−カルボキサミド
化合物288を、1−(トリフルオロメチル)シクロペンタンアミンではなく(R)−
1−トリフルオロメチル−プロピルアミンを使用して、化合物281について記載のとお
りと同様に製造した。方法D:Rt:1.92分 m/z:449.0(M−H)− 精
密質量:450.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.8
0(t,J=7.3Hz,3H),1.43−1.56(m,1H),1.62−1.7
4(m,1H),3.70−3.79(m,1H),3.80(s,3H),7.50−
7.57(m,2H),7.97(ddd,J=9.2,4.8,2.6Hz,1H),
8.17(dd,J=5.7,2.6Hz,1H),8.58(d,J=8.6Hz,1
H),10.34(s,1H)。示差走査熱量測定:10℃/分で30〜300℃:ピー
クは175.7℃。
−4−[[(1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル]スルファモイル]ピロール
−2−カルボキサミド
圧力チューブ中で、メチル3−クロロ−4−クロロスルホニル−1−メチル−ピロール
−2−カルボキシラート(1000mg、3.68mmol)をCH3CN(18mL)
に溶解し、これを粉末分子篩(4Å)で30分間にわたって脱水した。別のチューブに、
(S)−1−トリフルオロメチル−プロピルアミン(700.7mg、5.51mmol
)とNaHCO3(926mg、11.03mmol)とを導入し、これをアセトニトリ
ル(2mL)に分散させ、粉末分子篩(4Å)で30分間にわたって脱水した。これを圧
力チューブに添加し、それに窒素を流し、蓋をして、加熱ブロック内にて80℃で48時
間、次いでマイクロ波照射により125℃で1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮
した。残留物をCH2Cl2(5mL)に溶解し、濾過し、ヘプタン中10〜100%E
tOAcの勾配を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施した。生成物画分
を濃縮して、メチル3−クロロ−1−メチル−4−[[(1S)−1−(トリフルオロメ
チル)プロピル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキシラート(829mg)を、
凝固した白色の樹脂として得た。トルエン(1.844mL、1M、1.84mmol)
中リチウムビス(トリメチルシリル)アミドを、メチル3−クロロ−1−メチル−4−[
[(1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル]スルファモイル]ピロール−2−カ
ルボキシラート(167.2mg、0.461mmol)と5−アミノ−2−フルオロ−
ベンゾニトリル(81.6mg、0.599mmol)とをTHF(2mL)に溶解した
ものに添加し、終夜撹拌した。反応混合物をNH4Cl溶液(5mL)で反応停止し、塩
水(5mL)で希釈し、次いでEtOAc(20mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネ
シウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、ヘプ
タン中10〜100%EtOAcの勾配を使用して精製した。生成物画分を濃縮し、残留
物をメタノール(10mL)に溶解した。結晶化が始まるまで水を添加した。化合物28
9(160mg)を濾別し、50℃で終夜真空乾燥した。方法D:Rt:1.92分 m
/z:465.0(M−H)− 精密質量:466.0。1H NMR(400MHz,
DMSO−d6)δppm 0.81(t,J=7.4Hz,3H),1.46−1.5
9(m,1H),1.61−1.73(m,1H),3.72−3.82(m,4H),
7.56(t,J=9.1Hz,1H),7.66(s,1H),7.99(ddd,J
=9.2,4.9,2.6Hz,1H),8.20(dd,J=5.7,2.6Hz,1
H),8.49(d,J=8.6Hz,1H),10.65(s,1H)。示差走査熱量
測定:10℃/分で30〜300℃:ピークは184.8℃。
−4−[[(1R)−1−(トリフルオロメチル)プロピル]スルファモイル]ピロール
−2−カルボキサミド
化合物290(133mg)を、(S)−1−トリフルオロメチル−プロピルアミンで
はなく(R)−1,1,1−トリフルオロ−2−ブチルアミンを使用して、化合物289
について記載のとおりと同様に製造した。方法D:Rt:1.95分 m/z:465.
3(M−H)− 精密質量:466.0。1H NMR(400MHz,DMSO−d6
)δppm 0.81(t,J=7.4Hz,3H),1.45−1.59(m,1H)
,1.61−1.73(m,1H),3.71−3.82(m,4H),7.56(t,
J=9.1Hz,1H),7.66(s,1H),7.99(ddd,J=9.2,4.
8,2.6Hz,1H),8.20(dd,J=5.7,2.6Hz,1H),8.49
(d,J=8.8Hz,1H),10.65(s,1H)。示差走査熱量測定:10℃/
分で30〜300℃:ピークは183.8℃。
ロピル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルファ
モイル]ピロール−2−カルボキサミド
メチル3−クロロ−1H−ピロール−2−カルボキシラート(2g、12.5mmol
)を、N2雰囲気下でDMF(20mL)に溶解した。NaH(鉱油中60%分散体)[
(601.6mg、15.0mmol)を少しずつ添加し、この混合物を室温で10分間
撹拌した。2−ヨードプロパン(1.5mL、15.0mmol)を滴加し、この混合物
を室温で16時間撹拌した。混合物を水で反応停止し、混合物をEtOAcで抽出した。
有機層を塩水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、真空濃縮した。残留物を、シリ
カゲルクロマトグラフィーにより、勾配溶離液ヘプタン−EtOAc;100−0−>5
0−50を使用して精製した。生成物画分を回収し、真空濃縮して、メチル3−クロロ−
1−イソプロピル−ピロール−2−カルボキシラート(1.2g)を油として得た。メチ
ル3−クロロ−1−イソプロピル−ピロール−2−カルボキシラート(1.2g、5.9
5mmol)を、クロロスルホン酸(1.99mL、29.9mmol)に、窒素雰囲気
下にて0℃で滴加した。反応混合物を室温まで加温し、1時間撹拌した。得られた混合物
を、撹拌して温度調節した氷−水混合物(100mL)に、温度を5℃未満に保持しなが
ら滴加した。白色の懸濁液が形成された。得られた水性懸濁液を、Me−THF(2×5
0mL)を使用して抽出した。まとめた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し
、濾過し、真空濃縮して、メチル3−クロロ−4−クロロスルホニル−1−イソプロピル
−ピロール−2−カルボキシラート(1.7g)を得、これを次の工程でそのまま使用し
た。メチル3−クロロ−4−クロロスルホニル−1−イソプロピル−ピロール−2−カル
ボキシラート(1.7g、5.66mmol)を熱アセトニトリル(3mL)に溶解し、
分子篩(約0.7g)を添加し、反応混合物を撹拌した。別の容器で、(R)−1,1,
1−トリフルオロ−2−プロピルアミン(960.7mg、8.5mmol)をアセトニ
トリル(2mL)に溶解し、分子篩(約0.7g)を添加した。この懸濁液を反応混合物
に添加し、次いでNaHCO3(1.43g、17.0mmol)を添加した。容器を密
閉し、これを80℃で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をアセトニトリル(2×
50mL)で洗浄した。有機画分をまとめ、真空濃縮した。混合物を濃縮し、シリカゲル
クロマトグラフィーにより、勾配溶離液ヘプタン−EtOAc;100−0−>50−5
0を使用して精製した。生成物画分をまとめ、真空濃縮して、メチル3−クロロ−1−イ
ソプロピル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スル
ファモイル]ピロール−2−カルボキシラート(907mg)を綿状の固体として得た。
メチル3−クロロ−1−イソプロピル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−
1−メチル−エチル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキシラート(450mg、
1.194mmol)と5−アミノ−2−フルオロベンゾニトリル201mg、1.43
mmol)とをTHF(分子篩で脱水)(10.1mL、124.7mmol)に溶解し
た。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M)(3.58mL、1M、
3.583mmol)を滴加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を飽和
NH4Cl溶液で反応停止した。有機層を分離し、脱水し(MgSO4)、濾過し、真空
濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、勾配溶離液ヘプタン−Et
OAc;100−0−>50−50を使用して精製した。生成物画分を回収し、真空濃縮
した。生成物を2−プロパノールから結晶化させ、濾過し、真空乾燥して、化合物291
(58mg)を黄白色の固体として得た。濾液を真空濃縮し、さらに分取HPLCで精製
して、化合物291(247mg)をさらに得た。方法B:Rt:1.10分 m/z:
479.1(M−H)− 精密質量:480.1。1H NMR(400MHz,DMS
O−d6)δppm 1.18(d,J=6.8Hz,3H)1.42(d,J=6.6
Hz,6H)4.00−4.09(m,1H)4.71(quin,J=6.7Hz,1
H)7.56(t,J=9.1Hz,1H)7.78(s,1H)7.95−8.00(
m,1H)8.20(dd,J=5.6,2.5Hz,1H)8.47(d,J=8.6
Hz,1H)10.91(s,1H)。
−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルファモイル
]ピロール−2−カルボキサミド
メチル3−ブロモ−1−メチル−ピロール−2−カルボキシラート(5g、22.93
mmol)を、クロロスルホン酸(13.4g、114.7mmol)に0℃で滴加した
。反応混合物を室温まで加温し、1時間撹拌した。得られた混合物を、撹拌した氷−水混
合物(300mL)に、温度を5℃未満に保持しながら滴加した。オフホワイト色の沈殿
物が形成された。固体を濾過し、水(20mL)で洗浄し、ジイソプロピルエーテルと研
和し、真空オーブン内で終夜乾燥して、メチル3−ブロモ−4−クロロスルホニル−1−
メチル−ピロール−2−カルボキシラート(3.9g)を得た。
−ピロール−2−カルボキシラート(3.9g、12.32mmol)を、熱アセトニト
リル(20mL)に溶解し、分子篩(10g)を添加し、反応混合物を撹拌した。別の容
器で、(R)−1,1,1−トリフルオロ−2−プロピルアミン(2.09g、18.5
mmol)をアセトニトリル(20mL)に溶解し、分子篩(5g)を添加した。この懸
濁液を反応混合物に添加し、次いでNaHCO3(3.1g、36.96mmol)を添
加した。容器を密閉し、これを80℃で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、揮発分を減
圧留去した。残留物を、ヘプタンからEtOAcへの勾配を使用して、シリカで精製した
。生成物を含有する画分を蒸発乾固して、メチル3−ブロモ−1−メチル−4−[[(1
R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]スルファモイル]ピロール−2−
カルボキシラート(4.24g)を白色の粉末として得た。メチル3−ブロモ−1−メチ
ル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルファモイ
ル]ピロール−2−カルボキシラート(150mg、0.38mmol)と5−アミノ−
2−フルオロベンゾニトリル(69.6mg、0.5mmol)とを乾燥THF(5mL
)に溶解した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M)(1.14m
L、1M、1.14mmol)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物
を飽和NH4Cl(5mL)で反応停止した。有機層を除去し、水性層をCH2Cl2(
2×5mL)で抽出した。まとめた有機層を蒸発乾固し、残留物を、ヘプタンからEtO
Acへの勾配を使用してシリカで精製し、CH2Cl2/ジイソプロピルエーテル中に研
和した後に、化合物292(146mg)を淡桃色の粉末として得た。方法B:Rt:1
.00分 m/z:496.9(M−H)− 精密質量:498.0。1H NMR(4
00MHz,DMSO−d6)δppm 1.20(d,J=7.0Hz,3H),3.
77(s,3H),4.01(br.s.,1H),7.57(t,J=9.1Hz,1
H),7.71(s,1H),7.98(ddd,J=9.2,4.9,2.6Hz,1
H),8.19(dd,J=5.7,2.6Hz,1H),8.44(br.s.,1H
),10.74(s,1H)。示差走査熱量測定:10℃/分で30〜300℃:ピーク
は189.2℃。
−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルファモイル
]ピロール−2−カルボキサミド
マイクロ波バイアルに、DMF(0.8mL)中、化合物292(94mg、0.18
9mmol)とシアン化亜鉛(13.6mg、0.113mmol)とを投入した。この
混合物をN2で5分間パージした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(
0)(10.9mg、0.00945mmol)を添加し、バイアルに蓋をした。マイク
ロ波照射により、この混合物を160℃に30分間加熱した。混合物を真空濃縮した。分
取HPLC(固定相:RP XBridge Prep C18 OBD−10μm、3
0×150mm、移動相:NH4HCO3の0.25%水溶液、CH3CN)により精製
を行った。生成物画分を回収し、真空濃縮した。残留物をMeOHに溶解し、再度濃縮し
て、化合物293(8.3mg)を白色の固体として得た。方法B:Rt:0.97分
m/z:442.1(M−H)− 精密質量:443.1。1H NMR(400MHz
,DMSO−d6)δppm 1.22(d,J=6.8Hz,3H)3.85(s,3
H)4.01−4.12(m,1H)7.60(t,J=9.0Hz,1H)7.82(
s,1H)7.95(ddd,J=9.1,4.8,2.8Hz,1H)8.19(dd
,J=5.7,2.6Hz,1H)8.80(br.s.,1H)11.18(br.s
.,1H)。
1R)−1−メチルプロピル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキサミド
圧力チューブ中で、5−[(3−シアノ−4−フルオロ−フェニル)カルバモイル]−
1−メチル−ピロール−3−スルホニルクロリド(200mg、0.59mmol)をア
セトニトリル(6mL)に溶解し、これを粉末分子篩(4Å)で30分間にわたって脱水
した。別のチューブに、(R)−(−)−2−アミノブタン(64.2mg、0.88m
mol)とNaHCO3(245.81mg、2.93mmol)とを導入し、これをア
セトニトリル(4mL)に分散させ、粉末分子篩(4Å)で30分間にわたって脱水した
。これを圧力チューブに添加し、それに窒素を流し、蓋をして、加熱ブロック内にて80
℃で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を小通路のダイカライトで濾過し、ジクロロメ
タン(50mL)を使用してすすいだ。濾液を真空濃縮し、得られた残留物を、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(勾配溶離:EtOAc−ヘプタン0:100〜100:0
)を使用して精製し、化合物294(136mg)を得た。
方法B:Rt:1.00分 m/z:377.1(M−H)− 精密質量:378.1。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.76(t,J=7.4H
z,3H),0.91−0.99(m,3H),1.29−1.41(m,2H),3.
01−3.15(m,1H),3.92(s,3H),7.17(d,J=7.5Hz,
1H),7.35(d,J=1.8Hz,1H),7.49−7.59(m,2H),8
.02(ddd,J=9.2,4.9,2.9Hz,1H),8.19−8.25(m,
1H),10.36(s,1H)。
−4−[[(1R)−1−メチルプロピル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキサ
ミド
化合物295(515mg)を、化合物289について記載のとおりと同様に製造した
が、(S)−1−トリフルオロメチル−プロピルアミンではなく(S)−(+)−2−ア
ミノブタンを使用し、メチル3−クロロ−1−メチル−4−[[(1S)−1−(トリフ
ルオロメチル)プロピル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキシラートについて記
載したように80℃で48時間ではなく、70℃で2時間撹拌して、メチル3−クロロ−
1−メチル−4−[[(1R)−1−メチルプロピル]スルファモイル]ピロール−2−
カルボキシラートを形成した。方法B:Rt:1.01分 m/z:411.1(M−H
)− 精密質量:412.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm
0.79(t,J=7.4Hz,3H),1.00(d,J=6.6Hz,3H),1
.31−1.45(m,2H),3.03−3.18(m,1H),3.77(s,3H
),7.42(d,J=7.9Hz,1H),7.55(t,J=9.1Hz,1H),
7.60(s,1H),7.98(ddd,J=9.1,4.9,2.8Hz,1H),
8.19(dd,J=5.8,2.8Hz,1H),10.64(br.s.,1H)。
−1,1−ジメチル−プロピル)スルファモイル]−1−メチル−ピロール−2−カルボ
キサミド
化合物296を、(R)−(−)−2−アミノブタンではなく3−アミノ−3−メチル
ブタン−1−オールを使用して、化合物294について記載のとおりと同様に製造した。
方法B:Rt:0.85分 m/z:407.1(M−H)− 精密質量:408.1。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.13−1.20(m,6
H),1.67(t,J=7.0Hz,2H),3.48(t,J=6.9Hz,2H)
,3.91(s,3H),4.45(br.s.,1H),7.07(br.s.,1H
),7.34(d,J=2.0Hz,1H),7.49−7.57(m,2H),8.0
2(ddd,J=9.2,5.0,2.8Hz,1H),8.22(dd,J=5.8,
2.8Hz,1H),10.25−10.51(m,1H)。
(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(39g、20
6mmol)と、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(24g、246mmol
)と、HATU(117g、308mmol)と、N,N−ジイソプロピルエチルアミン
(66.3g、513mmol)とをDMF(500mL)に溶解し、室温で16時間撹
拌した。反応混合物を水(500mL)に注入し、形成された沈殿物を濾別した。濾過ケ
ークを水(1L)で洗浄し、脱水して、tert−ブチルN−[(1S)−2−[メトキ
シ(メチル)アミノ]−1−メチル−2−オキソ−エチル]カルバマート(36g)を白
色の粉末として得た。tert−ブチルN−[(1S)−2−[メトキシ(メチル)アミ
ノ]−1−メチル−2−オキソ−エチル]カルバマート(35g、151mmol)をT
HF(500mL)に溶解し、0℃まで冷却した。メチルマグネシウムブロミド(ジエチ
ルエーテル中3.0M、140mL)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。
反応混合物を水(100mL)に注入し、蒸発乾固した。残留物をEtOAcに溶解し、
水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固して、tert−ブチルN−[(
1S)−1−メチル−2−オキソ−プロピル]カルバマート(22g)を白色の粉末とし
て得た。tert−ブチルN−[(1S)−1−メチル−2−オキソ−プロピル]カルバ
マート(12g、64.1mmol)のCH2Cl2(200mL)中冷却(−78℃)
溶液に、ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド(18.9g、117.
5mmol)を添加した。反応混合物を室温まで加温し、終夜撹拌した。反応混合物を水
に注入し、CH2Cl2で抽出した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過
し、蒸発乾固した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、t
ert−ブチルN−[(1S)−2,2−ジフルオロ−1−メチル−プロピル]カルバマ
ート(5.8g)を黄白色の固体として得た。tert−ブチルN−[(1S)−2,2
−ジフルオロ−1−メチル−プロピル]カルバマート(5.8g、27.7mmol)を
EtOAc(100mL)に溶解した。HCl(g)を30分間起泡して通し、次いで揮
発分を減圧留去して、(2S)−3,3−ジフルオロブタン−2−アミン塩酸塩(3.8
g)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 8.69(br
.s.,3H),3.76−3.63(m,1H),1.72(t,J=19.7Hz,
3H),1.28(d,J=6.8Hz,3H)。
2−ジフルオロ−1−メチル−プロピル]スルファモイル]−1−メチル−ピロール−2
−カルボキサミド
化合物297を、(R)−(−)−2−アミノブタンではなく(2S)−3,3−ジフ
ルオロブタン−2−アミン塩酸塩を使用して、化合物294について記載のとおりと同様
に製造した。方法D:Rt:1.79分 m/z:413.0(M−H)− 精密質量:
414.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.97(d,
J=6.8Hz,3H),1.57(t,J=19.1Hz,3H),3.42−3.5
6(m,1H),3.93(s,3H),7.36(d,J=1.8Hz,1H),7.
53(t,J=9.2Hz,1H),7.63(d,J=1.5Hz,1H),7.78
(d,J=9.0Hz,1H),8.01(ddd,J=9.2,4.8,2.9Hz,
1H),8.22(dd,J=5.8,2.8Hz,1H),10.36(s,1H)。
(R)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(30g、15
9mmol)と、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(17.5g、178mm
ol)と、HATU(74g、195mmol)と、N,N−ジイソプロピルエチルアミ
ン(30g、232mmol)とをDMF(300mL)に溶解し、室温で15時間撹拌
した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をCH2Cl2(500mL)に溶解し、塩水(
3×200mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、真空濃縮した。残留物を
、シリカゲルクロマトグラフィーにより、石油エーテル:EtOAc 2:1を溶離液と
して使用して精製し、tert−ブチルN−[(1R)−2−[メトキシ(メチル)アミ
ノ]−1−メチル−2−オキソ−エチル]カルバマート(28.9g)を得た。tert
−ブチルN−[(1R)−2−[メトキシ(メチル)アミノ]−1−メチル−2−オキソ
−エチル]カルバマートをTHF(300mL)に溶解し、0℃まで冷却した。ジエチル
エーテル(85mL、255mmol)中メチルマグネシウムブロミド3.0mを滴加し
、反応混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Clで反応停止し、C
H2Cl2(3×100mL)で抽出した。まとめた有機層をNa2SO4で脱水し、濾
過し、蒸発乾固した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、
tert−ブチルN−[(1R)−1−メチル−2−オキソ−プロピル]カルバマート(
18.9g)を得た。tert−ブチルN−[(1R)−1−メチル−2−オキソ−プロ
ピル]カルバマート(10g、53.4mmol)のCH2Cl2(200mL)中冷却
(−78℃)溶液に、ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド(18.9
g、117.5mmol)を滴加し、−78℃で2時間撹拌を継続した。反応混合物を室
温まで加温し、終夜撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3で反応停止し、EtOAc
で抽出した。まとめた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固し
た。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、石油エーテルから石油エーテル:
EtOAc 1:1への勾配を使用して精製し、tert−ブチルN−[(1R)−2,
2−ジフルオロ−1−メチル−プロピル]カルバマート(6.77g)を得た。tert
−ブチルN−[(1R)−2,2−ジフルオロ−1−メチル−プロピル]カルバマート(
6.77g)をEtOAc(50mL)に溶解した。EtOAc中HClを0℃で添加し
、反応混合物を室温で4時間撹拌した。形成された沈殿物を濾別し、高真空乾燥して、(
2R)−3,3−ジフルオロブタン−2−アミン塩酸塩(3.5g)を得た。
2−ジフルオロ−1−メチル−プロピル]スルファモイル]−1−メチル−ピロール−2
−カルボキサミド
化合物298を、(R)−(−)−2−アミノブタンではなく(2R)−3,3−ジフ
ルオロブタン−2−アミン塩酸塩を使用して、化合物294について記載のとおりと同様
に製造した。方法D:Rt:1.79分 m/z:413.0(M−H)− 精密質量:
414.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.97(d,
J=7.0Hz,3H),1.57(t,J=19.1Hz,3H),3.43−3.5
7(m,1H),3.93(s,3H),7.36(d,J=2.0Hz,1H),7.
53(t,J=9.1Hz,1H),7.63(d,J=1.5Hz,1H),7.78
(d,J=9.0Hz,1H),8.01(ddd,J=9.2,4.8,2.9Hz,
1H),8.22(dd,J=5.8,2.8Hz,1H),10.36(s,1H)。
ジメチル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルフ
ァモイル]ピロール−2−カルボキサミド
HOAc(20mL)に溶解したBr2(510mg、3.191mmol)を、エチ
ル3−フルオロ−1−メチル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチ
ル−エチル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキシラート(1050mg、3.0
3mmol)に添加し、この溶液を1時間還流した。さらにBr2(0.25当量)を添
加し、この溶液をさらに1時間撹拌した。さらにBr2(0.3当量)を添加し、反応混
合物を終夜室温に到達させておいた。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をEtOAc
(50mL)に溶解し、NaHCO3溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し
、濃縮して、エチル5−ブロモ−3−フルオロ−1−メチル−4−[[(1R)−2,2
,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキシ
ラート(1.19g)を白色の粉末として得た。方法D:Rt:1.92分 m/z:4
23.2(M−H)− 精密質量:424.0。1H NMR(400MHz,DMSO
−d6)δppm 1.19(d,J=7.0Hz,3H),1.28(t,J=7.2
Hz,3H),3.87(s,3H),3.94−4.07(m,1H),4.28(q
,J=7.0Hz,2H),8.88(d,J=8.8Hz,1H)。エチル5−ブロモ
−3−フルオロ−1−メチル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチ
ル−エチル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキシラート(963mg、2.26
5mmol)と、テトラメチルスズ(852.8mg、4.53mmol)とのDMF(
7mL)中溶液に、窒素を5分間流した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジ
ウム(0)(261.7mg、0.226mmol)を添加し、反応混合物を、マイクロ
波照射により140℃に30分間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物を、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中10〜100%EtOAcの勾配
を使用して精製した。生成物画分を濃縮して、エチル3−フルオロ−1,5−ジメチル−
4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルファモイル]
ピロール−2−カルボキシラート(769mg)を白色の綿状の粉末として得た。方法D
:Rt:1.89分 m/z:359.3(M−H)− 精密質量:360.1。1H
NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.14(d,J=6.8Hz,3
H),1.27(t,J=7.2Hz,3H),2.42(s,3H),3.76(s,
3H),3.86−3.98(m,1H),4.26(q,J=7.0Hz,2H),8
.54(d,J=8.8Hz,1H)。トルエン(1.66mL、1M、1.66mmo
l)中リチウムビス(トリメチルシリル)アミドを、エチル3−フルオロ−1,5−ジメ
チル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルファモ
イル]ピロール−2−カルボキシラート(149.6mg、0.415mmol)と5−
アミノ−2−フルオロ−ベンゾニトリル(73.5mg、0.54mmol)とをTHF
(2mL)に溶解したものに添加し、終夜撹拌した。反応混合物をNH4Cl溶液(5m
L)で反応停止し、塩水(5mL)で希釈し、次いでEtOAc(20mL)で抽出した
。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をDMF(1mL)に
溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中10〜100%EtO
Acの勾配を使用して精製した。生成物画分を濃縮し、残留物をメタノール(2mL)に
溶解した。結晶化が始まるまで水を添加した。粉末を濾別し、50℃で終夜真空乾燥して
、化合物299(76mg)を得た。方法D:Rt:1.88分 m/z:449.1(
M−H)− 精密質量:450.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ
ppm 1.17(d,J=6.8Hz,3H),2.44(s,3H),3.70(s
,3H),3.85−3.99(m,1H),7.53(t,J=9.1Hz,1H),
7.95(ddd,J=9.2,4.8,2.9Hz,1H),8.17(dd,J=5
.7,2.6Hz,1H),8.55(d,J=8.8Hz,1H),10.35(s,
1H)。示差走査熱量測定:10℃/分で30〜300℃:ピークは177.5℃。
−1−メチル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]ス
ルファモイル]ピロール−2−カルボキサミド
化合物199(1100mg、2.43mmol)、DMF(15mL)、N−ブロモ
スクシンイミド(449.8mg、2.5mmol)を室温で64時間撹拌した。反応混
合物を水(150mL)に注入した。桃色の固体を濾過し、水で洗浄し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜40%酢酸エチル)を使用して精製し、化合物3
00(348mg)を得た。方法B:Rt:1.07分 m/z:530.9(M−H)
− 精密質量:531.9。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm
1.20(d,J=6.8Hz,3H),3.73(s,3H),3.89−4.09(
m,1H),7.57(t,J=9.1Hz,1H),7.97(ddd,J=9.1,
4.8,2.8Hz,1H),8.20(dd,J=5.7,2.6Hz,1H),8.
77(br.s.,1H),10.88(br.s.,1H)。
ロ−1−メチル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]
スルファモイル]ピロール−2−カルボキサミド
エチル5−ブロモ−3−フルオロ−1−メチル−4−[[(1R)−2,2,2−トリ
フルオロ−1−メチル−エチル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキシラート(1
74mg、0.409mmol)と、水酸化リチウム(29.4mg、1.23mmol
)と、THF(20mL)と、水(蒸留、20mL)との混合物を終夜撹拌した。さらに
LiOHを添加し(3当量)、反応混合物を4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得ら
れた残留物を水(50mL)に溶解し、この溶液をHCl(H2O中1M)で中和した。
形成された白色の粉末を濾別し、50℃で真空乾燥して、5−ブロモ−3−フルオロ−1
−メチル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルフ
ァモイル]ピロール−2−カルボン酸(111mg)を得た。方法D:Rt:1.05分
m/z:397.0(M−H)− 精密質量:397.9。5−ブロモ−3−フルオロ
−1−メチル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]ス
ルファモイル]ピロール−2−カルボン酸(106.9mg、0.269mmol)と、
HATU(127.9mg、0.336mmol)と、5−アミノ−2−フルオロ−ベン
ゾニトリル(73.3mg、0.538mmol)とをDMF(1mL)に溶解し、Et
3N(0.112mL、0.808mmol)を添加し、反応混合物を55℃で週末の間
撹拌した。この溶液に、ヘプタン中10〜100%EtOAcの勾配を使用してシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーを実施した。生成物画分を濃縮した。残留物をメタノール(
2mL)に溶解した。結晶化が始まるまで水を添加した。白色の粉末を濾別し、50℃で
オーバーナイス(overnigth)真空乾燥して、化合物301(54mg)を得た
。方法D:Rt:1.99分 m/z:515.2(M−H)− 精密質量:516.0
。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.22(d,J=7.0
Hz,3H),3.80(s,3H),3.95−4.07(m,1H),7.55(t
,J=9.1Hz,1H),7.95(ddd,J=9.2,4.8,2.9Hz,1H
),8.17(dd,J=5.7,2.6Hz,1H),8.91(d,J=8.8Hz
,1H),10.55(s,1H)。
プロピル−1−メチル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エ
チル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキサミド
化合物300(130mg、0.24mmol)とカリウムシクロプロピルトリフルオ
ロボラート(54.3mg、0.37mmol)とを、ジメトキシエタン(1.5mL)
および蒸留水(0.4mL)に溶解した。この混合物をN2で5分間脱気した。Cs2C
O3(239mg、0.73mmol)を添加し、この混合物をN2で脱気した。テトラ
キス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(28.3mg、0.024mmol
)を添加し、このミクストゥルー(mixtrure)をN2で脱気した。バイアルに蓋
をして、混合物を、マイクロ波照射下で90℃に30分間、次にマイクロ波照射下で12
0℃に30分間、およびマイクロ波(MW)内にてマイクロ波照射下で140℃に30分
間加熱した。この混合物を冷却し、EtOAcを添加した。有機層を分離した。水層をH
Cl(1M)で酸性にして、酢酸エチル(5mL)で抽出した。まとめた有機層を脱水し
(MgSO4)、濾過し、真空濃縮した。生成物を、勾配溶離液ヘプタン−EtOAc;
100−0−>0−50を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製
し、さらに分取HPLC(固定相:RP XBridge Prep C18 OBD−
10μm、30×150mm、移動相:NH4HCO3の0.25%水溶液、CH3CN
)により精製して、化合物302(10mg)を得た。方法B:Rt:1.10分 m/
z:491.0(M−H)− 精密質量:492.1。1H NMR(400MHz,D
MSO−d6)δppm 0.73−0.91(m,2H),1.03−1.15(m,
2H),1.22(d,J=6.8Hz,3H),1.72−1.83(m,1H),3
.74(s,3H),3.93−4.09(m,1H),7.56(t,J=9.1Hz
,1H),7.97(ddd,J=9.1,4.8,2.8Hz,1H),8.19(d
d,J=5.8,2.8Hz,1H),8.29(br.s.,1H),10.73(b
r.s.,1H)。
メチル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルファ
モイル]ピロール−2−カルボキサミド
マイクロ波バイアルに、メチル3−ブロモ−1−メチル−4−[[(1R)−2,2,
2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキシラ
ート(500mg、1.27mmol)とカリウムイソプロペニルトリフルオロボラート
(291mg、1.9mmol)とを投入した。トルエン(6.5mL)と蒸留水(0.
65mL)とを添加し、この混合物をN2で5分間パージした。Pd(OAc)2(57
.1mg、0.254mmol)とブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(137mg
、0.382mmol)とをN2下で添加し、次いで、Cs2CO3(1243mg、3
.82mmol)を添加した。バイアルに蓋をして、混合物を110℃に16時間加熱し
た。混合物を冷却し、Me−THFを添加した。有機層を分離し、脱水し(MgSO4)
、濾過し、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、勾配
溶離液ヘプタン−EtOAc;100−0〜70−30を使用して精製した。生成物画分
を回収し、真空濃縮して、メチル3−イソプロペニル−1−メチル−4−[[(1R)−
2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルファモイル]ピロール−2−カル
ボキシラート(350mg)を半固体として得た。メチル3−イソプロペニル−1−メチ
ル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルファモイ
ル]ピロール−2−カルボキシラート(350mg、0.988mmol)をTHF(5
0mL)に溶解し、N2雰囲気下でPd/C(10%)(158mg)を添加し、反応混
合物をH2雰囲気下で1当量になるまで撹拌した。H2を吸収した。触媒を、窒素雰囲気
下にてダイカライトで濾過して除去し、溶媒を真空留去して、粗製メチル3−イソプロピ
ル−1−メチル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]
スルファモイル]ピロール−2−カルボキシラート(352mg)を得た。メチル3−イ
ソプロピル−1−メチル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−
エチル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキシラート(175mg、0.491m
mol)と5−アミノ−2−フルオロベンゾニトリル(89.61mg、0.638mm
ol)とをTHF(3.9mL)に溶解し、モレキュライル(moleculair)篩
で脱水した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M、1.5mL、1
.5mmol)を滴加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を飽和NH4
Cl溶液で反応停止した。有機層を分離し、脱水し(MgSO4)、濾過し、真空濃縮し
た。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、勾配溶離液ヘプタン−Et
OAc;100−0〜50−50を使用して精製し、さらに分取HPLC(固定相:RP
XBridge Prep C18 OBD−10μm、30×150mm、移動相:
NH4HCO3の0.25%水溶液、CH3CN)により精製した。生成物画分を回収し
、真空濃縮した。残留物をMeOHに溶解し、再度真空濃縮して、化合物303(77m
g)を淡黄色の固体として得た。方法B:Rt:1.06分 m/z:459.1(M−
H)− 精密質量:460.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δpp
m 1.16(d,J=6.8Hz,3H)1.18−1.30(m,6H)3.32−
3.41(m,1H)3.64(s,3H)3.75−3.90(m,1H)7.39(
s,1H)7.56(t,J=9.1Hz,1H)7.90−8.02(m,1H)8.
12−8.25(m,2H)10.81(s,1H)。
−フルオロ−1−メチル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−
エチル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキサミド
化合物301(44.4mg、0.086mmol)と、カリウムシクロプロピルトリ
フルオロボラート(38.3mg、0.26mmol)と、Cs2CO3(84mg、0
.26mmol)とのジメトキシエタン(2mL)および蒸留水(0.2mL)中混合物
に、窒素を5分間流した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1
9.9mg、0.0172mmol)を添加し、反応混合物を140℃に30分間加熱し
た。反応混合物を濃縮した。残留物をEtOAc(10mL)および水(5mL)に溶解
した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物に、ヘプタン中1
0〜100%EtOAcの勾配を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施し
た。生成物画分を濃縮し、残留物をメタノール(2mL)に溶解した。結晶化が始まるま
で水を添加した。白色の粉末を濾別し、50℃で真空乾燥して、化合物304(21mg
)を得た。方法D:Rt:1.98分 m/z:475.1(M−H)− 精密質量:4
76.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.82−0.9
1(m,2H),1.04−1.10(m,2H),1.23(d,J=7.0Hz,3
H),1.71−1.81(m,1H),3.81(s,3H),3.90−4.03(
m,1H),7.54(t,J=9.1Hz,1H),7.95(ddd,J=9.2,
4.8,2.9Hz,1H),8.17(dd,J=5.7,2.6Hz,1H),8.
47(d,J=8.4Hz,1H),10.37(s,1H)。示差走査熱量測定:10
℃/分で30〜300℃:ピークは161.4℃。
プロピル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルフ
ァモイル]ピロール−2−カルボキサミド
フラスコ(250mL)に、ジクロロエタン(50mL)中、メチル3−クロロ−1H
−ピロール−2−カルボキシラート(2g、12.53mmol)、シクロプロピルボロ
ン酸(2.153g、25.07mmol)、Na2CO3(2.66g、25.07m
mol)を投入した。2,2’−ビピリジン(1.98g、12.53mmol)と酢酸
銅(II)(2.3g、12.53mmol)とを添加し、この混合物を空気に触れさせ
ながら激しく撹拌し、70℃に2時間加熱した。混合物を冷却し、水/NH4OHで洗浄
した。有機層を分離し、脱水し(MgSO4)、濾過し、真空濃縮した。残留物を、シリ
カゲルクロマトグラフィーにより、勾配溶離液ヘプタン−EtOAc;100−0−>7
0−30を使用して精製した。生成物画分を回収し、真空濃縮して、メチル3−クロロ−
1−シクロプロピル−ピロール−2−カルボキシラート(1.15g)を黄色の油として
得た。ジクロロメタン(1mL)に溶解したクロロスルホン酸(0.46mL、6.91
mmol)を、CH2Cl2(17.7mL、275.9mmol)中メチル3−クロロ
−1−シクロプロピル−ピロール−2−カルボキシラート(1.15g、5.76mmo
l)に、氷浴で添加し、30分撹拌した。反応生成物を、室温で1時間さらに撹拌し、沈
殿物を濾別し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、次の工程でそのまま使用した(真空乾
燥後0.7g)。プレシパテート(precipatate)(0.7g)をSOCl2
(0.7g、2.503mmol)に添加し、この混合物を80℃で30分間撹拌した。
混合物を冷却し、室温で16時間撹拌し、真空濃縮した。残留物に氷を添加し、この混合
物をMe−THFで抽出した。有機層を分離し、脱水し(MgSO4)、濾過し、真空濃
縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、勾配溶離液ヘプタン−EtO
Ac;100−0−>70−30を使用して精製した。生成物画分を回収し、真空濃縮し
て、メチル3−クロロ−4−クロロスルホニル−1−シクロプロピル−ピロール−2−カ
ルボキシラート(359mg)を、静置すると凝固する油として得た。メチル3−クロロ
−4−クロロスルホニル−1−シクロプロピル−ピロール−2−カルボキシラート(35
9mg、1.20mmol)を熱アセトニトリル(3mL)に溶解し、分子篩(約0.7
g)を添加し、反応混合物を撹拌した。別の容器で、(R)−1,1,1−トリフルオロ
−2−プロピルアミン(204.2mg、1.81mmol)をアセトニトリル(2mL
)に溶解し、分子篩(約0.7g)を添加した。この懸濁液を反応混合物に添加し、次い
でNaHCO3(303.5mg、3.61mmol)を添加した。容器を密閉し、これ
を80℃で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をアセトニトリル(2×50mL)
で洗浄した。有機画分をまとめ、真空濃縮した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグ
ラフィー(固相、40g)により、勾配溶離液ヘプタン−EtOAc;100−0−>5
0−50を使用して精製した。生成物画分をまとめ、真空濃縮して、メチル3−クロロ−
1−シクロプロピル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチ
ル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキシラート(281mg)を、静置すると凝
固する油として得た。
ロ−1−メチル−エチル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキシラート(100m
g、0.267mmol)と5−アミノ−2−フルオロベンゾニトリル(48.681m
g、0.347mmol)とをTHF(2.1mL、25.8mmol)に溶解した。リ
チウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M)(0.8mL、1M、0.8m
mol)を室温で滴加した。この混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を飽和NH
4Cl溶液で反応停止した。有機層を分離し、脱水し(MgSO4)、濾過し、真空濃縮
した。分取HPLC(固定相:RP XBridge Prep C18 OBD−10
μm、30×150mm、移動相:NH4HCO3の0.25%水溶液、CH3CN)に
より精製を行った。生成物画分を回収し、真空濃縮した。残留物をMeOHに溶解し、再
度真空濃縮して、化合物305(80mg)を白色の固体として得た。方法B:Rt:1
.06分 m/z:477.0(M−H)− 精密質量:478.0。1H NMR(4
00MHz,DMSO−d6)δppm 0.85−1.05(m,4H),1.17(
d,J=7.0Hz,3H),3.61−3.76(m,1H),3.93−4.12(
m,1H),7.53−7.60(m,2H),7.95−68.01(m,1H),8
.17−8.23(m,1H),8.49(d,J=8.6Hz,1H),10.86(
s,1H)。
−4−[(3−メチルオキセタン−3−イル)スルファモイル]ピロール−2−カルボキ
サミド
化合物306(179mg)を、化合物269について記載のとおりと同様に、メチル
3−クロロ−4−クロロスルホニル−1−メチル−ピロール−2−カルボキシラートから
2工程で製造したが、最初の工程で、1.5当量のイソプロピルアミンではなく3当量の
3−メチル−3−オキセタンアミンを使用した。方法B:Rt:0.86分 m/z:4
25.1(M−H)− 精密質量:426.1。1H NMR(400MHz,DMSO
−d6)δppm 1.53(s,3H),3.77(s,3H),4.15(d,J=
6.6Hz,2H),4.66(d,J=5.9Hz,2H),7.55(t,J=9.
1Hz,1H),7.66(s,1H),7.78−8.76(m,1H),7.98(
ddd,J=9.2,4.8,2.9Hz,1H),8.19(dd,J=5.8,2.
8Hz,1H),10.65(br.s.,1H)。
ロペンチルスルファモイル)−1−メチル−ピロール−2−カルボキサミド
化合物307(241mg)を、化合物269について記載のとおりと同様に、メチル
3−クロロ−4−クロロスルホニル−1−メチル−ピロール−2−カルボキシラートから
2工程で製造したが、最初の工程で、1.5当量のイソプロピルアミンではなく3当量の
シクロペンチルアミンを使用した。方法B:Rt:1.05分 m/z:423.1(M
−H)− 精密質量:424.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δp
pm 1.34−1.51(m,4H),1.51−1.77(m,4H),3.41−
3.52(m,1H),3.77(s,3H),7.52−7.59(m,2H),7.
61(br.s,1H),7.91−8.07(m,1H),8.14−8.27(m,
1H),10.65(br.s.,1H)。
−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルファモイル
]ピロール−2−カルボキサミド
化合物308は、5−アミノ−2−フルオロベンゾニトリルではなく4−フルオロ−3
−メチル−アニリンを使用して、化合物292について記載のとおりと同様に製造するこ
とができる。方法B:Rt:1.07分 m/z:486.0(M−H)− 精密質量:
487.0。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.20(d,
J=6.8Hz,3H),2.23(d,J=1.8Hz,3H),3.75(s,3H
),3.93−4.07(m,1H),7.13(t,J=9.1Hz,1H),7.4
7−7.55(m,1H),7.59−7.65(m,1H),7.67(s,1H),
8.39(br.s.,1H),10.36(s,1H)。
トキシメチル)−1−メチル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチ
ル−エチル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキサミド
化合物301(301の合成に記載のとおりと同様であるが、規模を大きくして製造、
100.1mg、0.194mmol)、カリウムトリフルオロ(メトキシメチル)ボラ
ート(88.6mg、0.58mmol)、Cs2CO3(189.9mg、0.58m
mol)、DME(3mL、29.0mmol)、水(蒸留、0.25mL)の混合物に
、5分間窒素を起泡して通した。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジ
ウム(0)(44.9mg、0.039mmol)を添加し、反応混合物をマイクロ波照
射により140℃に30分間加熱した。反応混合物を、マイクロ波照射により160℃に
60分間さらに加熱し、次に反応混合物を濃縮した。残留物をEtOAc(50mL)お
よび水(50mL)に溶解した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した
。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中10〜1
00%EtOAcの勾配を使用して精製した。生成物画分を濃縮し、さらに分取HPLC
(固定相:RP XBridge Prep C18 ODB−5μm、30×250m
m、移動相:NH4HCO3の0.25%水溶液、CH3CN)により精製し、50℃で
終夜真空乾燥した後に、化合物309(20mg)を白色の粉末として得た。方法D:R
t:1.91分 m/z:479.1(M−H)− 精密質量:480.1。示差走査熱
量測定:10℃/分で30〜300℃:ピークは180.7℃。1H NMR(400M
Hz,DMSO−d6)δppm 1.16(d,J=7.0Hz,3H),3.31(
s,3H),3.77(s,3H),3.90−4.02(m,1H),4.64−4.
73(m,2H),7.55(t,J=9.1Hz,1H),7.96(ddd,J=9
.2,4.9,2.6Hz,1H),8.18(dd,J=5.7,2.6Hz,1H)
,8.69(d,J=8.4Hz,1H),10.54(s,1H)。
ロ−1−メチル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]
スルファモイル]ピロール−2−カルボキサミド
化合物301(301の合成に記載のとおりと同様であるが、規模を大きくして製造、
185.6mg、0.346mmol)、シアン化銅(I)(93.04mg、1.04
mmol)、DMF(2mL、25.8mmol)を、マイクロ波照射下で160℃に1
10分加熱した。これをEtOAc(50mL)で希釈し、アンモニアで洗浄し、硫酸マ
グネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによ
り、EtOAc/ヘプタン10〜50%の勾配を使用して精製した。生成物画分を濃縮し
た。残留物をメタノール(5mL)に溶解し、水を添加すると生成物が結晶化した。白色
の粉末を濾別し、50℃で終夜真空乾燥して、化合物310(45mg)を得た。方法D
:Rt:1.91分 m/z:460.3(M−H)− 精密質量:461.1。示差走
査熱量測定:10℃/分で30〜300℃:ピークは211.4℃。1H NMR(40
0MHz,DMSO−d6)δppm 1.24(d,J=7.0Hz,3H),3.9
4(s,3H),4.04−4.15(m,1H),7.57(t,J=9.1Hz,1
H),7.93−7.99(m,1H),8.17(dd,J=5.7,2.6Hz,1
H),9.32(d,J=8.6Hz,1H),10.87(s,1H)。
ル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルファモイ
ル]−5−ビニル−ピロール−2−カルボキサミド
化合物301(301の合成に記載のとおりと同様であるが、規模を大きくして製造、
446mg、0.87mmol)カリウムビニルトリフルオロボラート(348.0mg
、2.60mmol)、Cs2CO3(846.5mg、2.60mmol)、DME(
7mL)、水(1mL)の混合物に、窒素を5分間流した。テトラキス(トリフェニルホ
スフィン)パラジウム(0)(200.1mg、0.17mmol)を添加し、反応混合
物を、マイクロ波照射により140℃に30分間加熱した。反応混合物を濃縮した。得ら
れた残留物をEtOAc(50mL)および水(25mL)に溶解した。有機層を硫酸マ
グネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物に、ヘプタン中10〜100%EtOA
cの勾配を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施した。生成物画分を濃縮
し、得られた残留物をメタノール(10mL)に溶解した。結晶化が始まるまで水を添加
した。白色の粉末を濾別し、50℃で真空乾燥して、化合物311(297mg)を得た
。方法D:Rt:1.94分 m/z:461.1(M−H)− 精密質量:462.1
。示差走査熱量測定:10℃/分で30〜300℃:ピークは195.8℃。1H NM
R(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.17(d,J=6.8Hz,3H)
,3.77(s,3H),3.87−3.98(m,1H),5.78−5.82(m,
1H),5.84(s,1H),6.80−6.91(m,1H),7.55(t,J=
9.1Hz,1H),7.96(ddd,J=9.2,4.8,2.6Hz,1H),8
.19(dd,J=5.7,2.6Hz,1H),8.66(d,J=8.8Hz,1H
),10.51(s,1H)。
[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルファモイル]ピロ
ール−2−カルボキサミド
Et3N(0.19mL、1.35mmol)を、DMF(1mL、12.92mmo
l)中、3−フルオロ−1−メチル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1
−メチル−エチル]スルファモイル]ピロール−2−カルボン酸(146mg、0.46
mmol)、HATU(218mg、0.57mmol)、2,4−ジフルオロアニリン
(119.8mg、0.92mmol)に添加し、65℃で終夜撹拌した。この溶液をシ
リカゲルカラムに直接投入し、カラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中10〜10
0%EtOAcの勾配を使用して精製した。生成物画分を濃縮し、残留物を、水を添加し
てメタノール(10mL)から結晶化させた。白色の結晶を濾別し、50℃で終夜乾燥し
て、化合物312(105mg)を得た。方法D:Rt:1.88分 m/z:428.
0(M−H)− 精密質量:429.1。示差走査熱量測定:10℃/分で30〜300
℃:ピークは179.4℃。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm
1.18(d,J=7.0Hz,3H),3.81(s,3H),3.91−4.03(
m,1H),7.07−7.14(m,1H),7.31−7.39(m,1H),7.
54(d,J=4.6Hz,1H),7.63−7.72(m,1H),8.59(d,
J=8.8Hz,1H),9.69(s,1H)。
ロ−1−メチル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]
スルファモイル]ピロール−2−カルボキサミド
3−クロロ−2−フルオロ−5−ニトロ−安息香酸(9g、40.99mmol)のD
MF(150mL)中溶液に、HATU(31.17g、82.0mmol)およびDI
PEA(15.89g、123.0mmol)を添加した。
反応生成物を室温で10分間撹拌した。NH4Cl(3.29g、61.5mmol)を
添加し、この混合物を終夜撹拌した。水を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。
有機層を回収し、塩水で洗浄し、脱水し、蒸発させた。粗製物を、シリカゲルのカラムク
ロマトグラフィー(ガソリン(petrol)エーテル/酢酸エチル=1/1)により精
製して、3−クロロ−2−フルオロ−5−ニトロ−ベンズアミド(3g)を得た。3−ク
ロロ−2−フルオロ−5−ニトロ−ベンズアミド(3g)のCH3CN(50mL)中溶
液に、POCl3(6.86g、44.74mmol)を滴加した。この混合物を80℃
で終夜撹拌した。この混合物を蒸発させ、NaHCO3溶液を添加して、pHを7〜8に
調整した。CH2Cl2を添加し、有機層を回収し、脱水し、蒸発させて、3−クロロ−
2−フルオロ−5−ニトロ−ベンゾニトリル(1.6g)を得た。3−クロロ−2−フル
オロ−5−ニトロ−ベンゾニトリル(1.5g、7.48mmol)の酢酸エチル(40
mL)中混合物を、室温でPd/C(0.3g)を触媒として用いて水素付加した。H2
を付加してから、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。粗製化合物を、高速液体クロマトグ
ラフィー(カラム:ADIKMA Diamonsil(2)C18、150*25*5
um、流速:35mL/分、移動相A:精製水(0.5%HClを含有)、移動相B:C
H3CN、勾配:53〜83%(%B)により精製した。NaHCO3溶液を添加して、
pHを8に調整した。所望の画分を回収し、溶媒を真空濃縮して、5−アミノ−3−クロ
ロ−2−フルオロ−ベンゾニトリル(253mg)を得た。
−クロロ−2−フルオロ−ベンゾニトリルを使用して、化合物312について記載のとお
りと同様に製造した。方法D:Rt:2.01分 m/z:469.0(M−H)− 精
密質量:470.0。示差走査熱量測定:10℃/分で30〜300℃:ピークは205
.4℃。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.18(d,J=
7.0Hz,3H),3.81(s,3H),3.92−4.04(m,1H),7.5
8(d,J=4.4Hz,1H),8.08(dd,J=5.1,2.6Hz,1H),
8.21(dd,J=6.7,2.5Hz,1H),8.64(d,J=8.4Hz,1
H),10.40(s,1H)。
フルオロ−1−メチル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エ
チル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキサミド
NCS(20.0mg、0.15mmol)を、化合物181(化合物181について
記載のとおりと同様であるが、規模を大きくして合成、68mg、0.15mmol)、
アセトニトリル(1mL、19.15mmol)、DMF(1mL)に添加し、週末の間
撹拌した。さらにNCS(0.75eq)を添加し、反応混合物を終夜撹拌した。反応混
合物をシリカゲルカラムに直接投入し、ヘプタン中10〜100%EtOAcの勾配を使
用して精製した。生成物画分を濃縮した。得られた残留物をメタノール(5mL)に溶解
し、水を添加すると生成物が結晶化した。白色の粉末を濾別し、50℃で終夜真空乾燥し
て、化合物314(9.6mg)を得た。方法B:Rt:1.05分 m/z:486.
9(M−H)− 精密質量:488.0。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.22(d,J=7.0H
z,3H),3.80(s,3H),3.95−4.15(m,1H),7.47(td
,J=9.0,1.4Hz,1H),8.03(td,J=8.9,6.2Hz,1H)
,8.96(d,J=8.8Hz,1H),10.22(s,1H)。
フルオロ−1−メチル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エ
チル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキサミド
化合物181(化合物181について記載のとおりと同様であるが、規模を大きくして
合成、221mg、0.486mmol)とNBS(129.9mg、0.73mmol
)とをDMF(1.5mL)およびアセトニトリル(1.5mL)に溶解し、終夜撹拌し
た。追加のNBS(50mg)を添加し、この混合物を30分間撹拌した。反応混合物に
、シリカゲルカラムクロマトグラフィーシステムのカラムクロマトグラフィーを、ヘプタ
ン中10〜100%EtOAcの勾配を使用して直接実施した。生成物画分を濃縮した。
残留物を、水を添加してメタノール(10mL)から結晶化させた。白色の結晶を濾別し
、50℃で終夜真空乾燥して、化合物315(125mg)を得た。方法D:Rt:1.
93分 m/z:533.0(M−H)− 精密質量:534.0。示差走査熱量測定:
10℃/分で30〜300℃:ピークは197.6℃。1H NMR(360MHz,D
MSO−d6)δppm 1.22(d,J=7.0Hz,3H),3.81(s,3H
),3.95−4.08(m,1H),7.48(s,1H),7.98−8.07(m
,1H),8.95(d,J=8.8Hz,1H),10.28(s,1H)。
メチル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルファ
モイル]ピロール−2−カルボキサミド
エチル3−フルオロ−1,5−ジメチル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオ
ロ−1−メチル−エチル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキシラート(211m
g、0.59mmol)、シアン化カリウム(190.9mg、2.93mmol)、D
MA(5mL、54.0mmol)、18−クラウン−6(156.6mg、0.59m
mol)を、165℃に6時間、さらに150℃に終夜加熱した。反応混合物を濃縮した
。得られた残留物を水/EtOAc(10/20mL)に溶解した。有機層を硫酸マグネ
シウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより、ヘプタン中10〜100%EtOAcの勾配を使用して精製した。生成物
画分を濃縮して、エチル3−シアノ−1,5−ジメチル−4−[[(1R)−2,2,2
−トリフルオロ−1−メチル−エチル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキシラー
ト(27mg)を透明な油として得、これをそのまま使用した。方法D:Rt:1.74
分 m/z:366.0(M−H)− 精密質量:367.1。トルエン(0.296m
L、1M、0.296mmol)中リチウムビス(トリメチルシリル)アミドを、エチル
3−シアノ−1,5−ジメチル−4−[[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メ
チル−エチル]スルファモイル]ピロール−2−カルボキシラート(27mg、0.07
mmol)と5−アミノ−2−フルオロ−ベンゾニトリル(13.1mg、0.10mm
ol)とのTHF(2mL)中混合物に添加し、終夜撹拌した。反応混合物をNH4Cl
溶液(5mL)で反応停止し、塩水(5mL)で希釈し、次いでEtOAc(20mL)
で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をDMF(
1mL)に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中10〜10
0%EtOAcの勾配を使用して精製した。生成物画分を濃縮し、残留物をメタノール(
2mL)に溶解した。結晶化が始まるまで水を添加した。結晶を濾別し、50℃で真空乾
燥して、化合物316(8mg)を得た。方法D:Rt:1.78分 m/z:456.
1(M−H)− 精密質量:457.1。1H NMR(360MHz,DMSO−d6
)δppm 1.20(d,J=6.8Hz,3H),CH3が重なっているDMSOシ
グナル,3.72(s,3H),3.93−4.05(m,1H),7.59(t,J=
9.1Hz,1H),7.94(ddd,J=9.1,4.8,2.8Hz,1H),8
.20(dd,J=5.7,2.6Hz,1H),8.75(d,J=9.0Hz,1H
),11.16(s,1H)。
2−ジフルオロ−1−メチル−プロピル]スルファモイル]−3−フルオロ−1−メチル
−ピロール−2−カルボキサミド
エチル4−クロロスルホニル−3−フルオロ−1−メチル−ピロール−2−カルボキシ
ラート(725mg、2.54mmol)と、(2R)−3,3−ジフルオロブタン−2
−アミン塩酸塩(415.7mg)と、NaHCO3(853mg、10.2mmol)
と、アセトニトリル(10mL)と、分子篩4A(3000mg)とを、圧力チューブ中
で80℃に18時間加熱した。反応混合物を濾過し、フィルター上の固体をアセトニトリ
ル(2×10mL)で洗浄した。濾液を濃縮した。残留物(1g)に、ヘプタン中0〜1
00%EtOAcの勾配を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施した。
生成物画分を50℃で真空濃縮して、エチル4−[[(1R)−2,2−ジフルオロ−1
−メチル−プロピル]スルファモイル]−3−フルオロ−1−メチル−ピロール−2−カ
ルボキシラート(882mg)を白色の粉末として得た。エチル4−[[(1R)−2,
2−ジフルオロ−1−メチル−プロピル]スルファモイル]−3−フルオロ−1−メチル
−ピロール−2−カルボキシラート(150mg、0.42mmol)と5−アミノ−2
−フルオロベンゾニトリル(75.9mg、0.54mmol)とをTHF(5mL)に
溶解した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.67mL、1M、1.67m
mol)を滴加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl
(水溶液、5mL)で反応停止した。有機層を除去し、水性層をCH2Cl2(2×5m
L)で抽出した。まとめた有機層を蒸発乾固し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ
ー(ヘプタン中0〜100%酢酸エチル、およびヘプタン中0〜60%酢酸エチルで再度
)により精製した。所望の画分を蒸発乾固し、得られた残留物を還流イソプロパノール(
7mL)に溶解し、超音波処理して懸濁液を得た。白色の固体を濾過し、イソプロパノー
ル(1mL)で洗浄して、化合物317(115mg)をオフホワイト色の粉末として得
た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.07(d,J=6.
8Hz,3H),1.58(t,J=19.1Hz,3H),3.45−3.61(m,
1H),3.81(s,3H),7.48−7.54(m,1H),7.54(t,J=
9.2Hz,1H),7.96(ddd,J=9.2,4.9,2.6Hz,1H),8
.04−8.37(m,1H),8.17(dd,J=5.7,2.6Hz,1H),1
0.32(br.s.,1H)。方法B:Rt:0.98分 m/z:431.1(M−
H)− 精密質量:432.1。
2−ジフルオロ−1−メチル−プロピル]スルファモイル]−3−フルオロ−1−メチル
−ピロール−2−カルボキサミド
化合物318(111mg)を、(2R)−3,3−ジフルオロブタン−2−アミン塩
酸塩ではなく(2S)−3,3−ジフルオロブタン−2−アミン塩酸塩を使用して、化合
物317について記載のとおりと同様に製造した。方法B:Rt:0.98分 m/z:
431.1(M−H)− 精密質量:432.1。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.07(d,J=6.8H
z,3H),1.58(t,J=19.1Hz,3H),3.48−3.61(m,1H
),3.82(s,3H),7.52(d,J=4.6Hz,1H),7.54(t,J
=9.2Hz,1H),7.96(ddd,J=9.2,4.9,2.9Hz,1H),
8.10−8.28(m,1H),8.17(dd,J=5.8,2.8Hz,1H),
10.34(br.s.,1H)。示差走査熱量測定:10℃/分で30〜300℃:ピ
ークは167.9℃。
ル−4−[[1−(トリフルオロメチル)シクロブチル]スルファモイル]ピロール−2
−カルボキサミド
混合物エチル4−クロロスルホニル−3−フルオロ−1−メチル−ピロール−2−カル
ボキシラート(640mg、2.20mmol)と、1−(トリフルオロメチル)シクロ
ブタン−1−アミン(1710mg、12.29mmol)と、NaHCO3(553m
g、6.58mmol)と、アセトニトリル(12.8mL、245.1mmol)と、
分子篩4A(250mg)とを撹拌し、合計5日間還流した(2日後、別の4当量の1−
(トリフルオロメチル)シクロブタン−1−アミンを添加した)。反応混合物をまだ熱い
うちに濾過した。濾液を濃縮し、得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによ
るカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中10〜100%EtOAcの勾配を使用
して精製した。生成物画分を50℃で真空濃縮して、エチル3−フルオロ−1−メチル−
4−[[1−(トリフルオロメチル)シクロブチル]スルファモイル]ピロール−2−カ
ルボキシラート(631mg)を白色の結晶として得た。方法D:Rt:1.90分 m
/z:371.3(M−H)− 精密質量:372.1。エチル3−フルオロ−1−メチ
ル−4−[[1−(トリフルオロメチル)シクロブチル]スルファモイル]ピロール−2
−カルボキシラート(624mg、1.68mmol)、LiOH(120.4mg、5
.03mmol)の、THF(10mL)および水(蒸留、10mL)中溶液を終夜撹拌
した。HCl(H2O中1M)(5.03mL、1M、5.03mmol)を添加し、T
HFを蒸留除去した。白色の沈殿物を濾別し、50℃で終夜真空乾燥して、3−フルオロ
−1−メチル−4−[[1−(トリフルオロメチル)シクロブチル]スルファモイル]ピ
ロール−2−カルボン酸(412mg)を得た。方法D:Rt:1.04分 m/z:3
43.0(M−H)− 精密質量:344.0。1H NMR(400MHz,DMSO
−d6)δppm 1.82(quin,J=8.1Hz,2H),2.26−2.35
(m,2H),2.39−2.48(m,2H),3.82(s,3H),7.53(d
,J=4.8Hz,1H),8.67(s,1H),13.12(br.s.,1H)。
Et3N(0.23mL、1.62mmol)を、3−フルオロ−1−メチル−4−[[
1−(トリフルオロメチル)シクロブチル]スルファモイル]ピロール−2−カルボン酸
(186mg、0.54mmol)と、HATU(257.mg、0.676mmol)
と、5−アミノ−2−フルオロ−ベンゾニトリル(147.323mg、1.082mm
ol)とのDMF(2mL)中混合物に添加し、この混合物を65℃で4時間撹拌した。
反応混合物を、直接、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中10〜1
00%EtOAcの勾配を使用して精製した。生成物画分を真空濃縮して、白色の粉末を
得、これを50℃で終夜真空乾燥した。この粉末を温メタノール(25mL)に溶解し、
結晶化が始まるまで水を添加した。白色の結晶を濾別し、50℃で終夜真空乾燥して、化
合物319(157mg)を得た。方法D:Rt:1.96分 m/z:461.3(M
−H)− 精密質量:462.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δp
pm 1.78−1.91(m,2H),2.28−2.37(m,2H),2.41−
2.48(m,2H),3.82(s,3H),7.50−7.58(m,2H),7.
97(ddd,J=9.2,4.9,2.6Hz,1H),8.17(dd,J=5.8
,2.8Hz,1H),8.71(s,1H),10.36(s,1H)。
安定トランスフェクションされた細胞株HepG2.2.15を使用して、抗HBV活
性を測定した。この細胞株は、チンパンジーにおいて急性と慢性の両方の感染症および疾
患を引き起こすことが分かっている、比較的一定した高レベルのHBVビリオン粒子を分
泌することが記載された。
ウェルプレート内にて3日間で2回処理した。6日間処理した後、リアルタイムPCRな
らびにHBV特異的プライマーセットおよびプローブを使用して、分泌されたビリオンか
ら精製HBV DNAを定量することにより抗ウイルス活性を測定した。
t−offシステム)でHBVを複製する、HBV産生を誘導した安定な細胞株であるH
epG2.117細胞株も使用して測定した。抗ウイルスアッセイを行うために、HBV
複製を誘導した後、段階希釈した化合物を用いて、2組の96ウェルプレート内で処理し
た。3日間処理した後、リアルタイムPCRならびにHBV特異的プライマーセットおよ
びプローブを使用して、細胞内HBV DNAを定量することにより抗ウイルス活性を測
定した。
毒性を試験した。レサズリン試験を使用して、細胞の生存率を評価した。結果を表1に示
す。
本発明は、以下の態様を包含し得る。
[1]
式(ID)
各Xは独立してCR7を表し、
Ra、RbおよびRcは、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、−CHF2、−CF2−メチル、−CH2F、−CF3、−OCF3、−CN、C1〜C3アルキルおよびC3〜C4シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Rdは水素またはフルオロであり、
R4は、水素、C1〜C3アルキルまたはC3〜C4シクロアルキルであり、
R5は水素であり、
R6は、C2〜C6アルキル、1個以上のフルオロで任意選択により置換されているC1〜C4アルキル−R8、1個以上のフルオロで任意選択により置換されているC1〜C4アルキル−R9、ならびにO、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する3〜7員の単環式または多環式飽和環からなる群から選択され、このような3〜7員飽和環またはC2〜C6アルキルは、水素、−OH、フルオロ、オキソ、R9、R10、およびR10で任意選択により置換されているC1〜C4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上の置換基で、任意選択により置換されており、
R7は、水素、−CN、フルオロ、クロロ、ブロモ、−CHF2、−CF2−メチル、−CH2F、−CF3、メトキシで任意選択により置換されているC1〜C3アルキル、C2〜C3アルケニルまたはC3〜C4シクロアルキルを表し、
R8は、O、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する3〜7員飽和環を表し、このような3〜7員飽和環は、R10で任意選択により置換されている1個以上のC1〜C4アルキルで、任意選択により置換されており、
R9は、C1〜C4アルキルオキシ、−SO2−メチル、−C(=O)−OR11または−C(=O)−N(R11)2を表し、
R10は、−CN、−OH、フルオロ、−CHF2、−CH2Fまたは−CF3を表し、
R11は水素またはC1〜C3アルキルを表す]
の化合物であって、このような化合物が、
[2]
式(IB)
[3]
R4がメチルである、上記[1]または[2]に記載の化合物。
[4]
R6が、1個の酸素を任意選択により含有する3〜7員飽和環を含有する、上記[1]〜[3]のいずれか一項に記載の化合物。
[5]
R6が、1個の酸素を含有する4員または5員飽和環であり、このような4員または5員飽和環が、R10で任意選択により置換されているC1〜C4アルキルで任意選択により置換されている、上記[1]〜[4]のいずれか一項に記載の化合物。
[6]
R6が、1個以上のフルオロで任意選択により置換されている分岐鎖C3〜C6アルキルを含むか、あるいはR6がC3〜C6シクロアルキルを含み、このようなC3〜C6シクロアルキルは1個以上のフルオロで置換されている、または1個以上のフルオロで置換されたC1〜C4アルキルで置換されているか、あるいはR6がC3〜C6シクロアルキルを含み、このようなC3〜C6シクロアルキルは、1個以上のフルオロで任意選択により置換されている、および/または1個以上のフルオロで任意選択により置換されたC1〜C4アルキルで置換されている、上記[1]〜[3]のいずれか一項に記載の化合物。
[7]
R6が、1個以上のフルオロで置換されている分岐鎖C3〜C6アルキルである、上記[6]に記載の化合物。
[8]
Rbが水素またはフルオロである、上記[1]〜[7]のいずれか一項に記載の化合物。
[9]
RaおよびRcが、水素、フルオロ、クロロ、CNおよびメチルからなる群から独立して選択される、上記[1]〜[8]のいずれか一項に記載の化合物。
[10]
式(IC)
XはCR7を表し、
Ra、RbおよびRcは、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、−CHF2、−CF2−メチル、−CH2F、−CF3、−OCF3、−CN、C1〜C3アルキルおよびC3〜C4シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
R4は、水素、C1〜C3アルキルまたはC3〜C4シクロアルキルであり、
R5は水素であり、
R6は、C2〜C6アルキル、1個以上のフルオロで任意選択により置換されているC1〜C4アルキル−R8、1個以上のフルオロで任意選択により置換されているC1〜C4アルキル−R9、ならびにO、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する3〜7員の単環式または多環式飽和環からなる群から選択され、このような3〜7員飽和環またはC2〜C6アルキルは、水素、−OH、フルオロ、オキソ、R9、R10、およびR10で任意選択により置換されているC1〜C4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上の置換基で、任意選択により置換されており、
R7は、水素、−CN、フルオロ、クロロ、ブロモ、−CHF2、−CF2−メチル、−CH2F、−CF3、C1〜C3アルキルまたはC3〜C4シクロアルキルを表し、
R8は、O、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する3〜7員飽和環を表し、このような3〜7員飽和環は、R10で任意選択により置換されている1個以上のC1〜C4アルキルで、任意選択により置換されており、
R9は、C1〜C4アルキルオキシ、−SO2−メチル、−C(=O)−OR11または−C(=O)−N(R11)2を表し、
R10は、−CN、−OH、フルオロ、−CHF2、−CH2Fまたは−CF3を表し、
R11は水素またはC1〜C3アルキルを表す]
を有する、上記[1]〜[9]のいずれか一項に記載の化合物であって、このような化合物が、
[11]
R4がC1〜C3アルキルであり、
R6が、1個以上のフルオロで任意選択により置換されているC2〜C6アルキルからなる群から選択され、
R7が、水素、フルオロ、クロロまたはC1〜C3アルキルを表す、
上記[10]に記載の化合物。
[12]
R4がメチルを表し、R6が、1個以上のフルオロで置換されているC2〜C6アルキルであり、R7が水素を表し、Ra、RbおよびRcが、水素、フルオロ、クロロ、メチルおよび−CNからなる群から独立して選択される、上記[1]〜[11]のいずれか一項に記載の化合物。
[13]
哺乳動物におけるHBV感染の予防または処置に使用される、上記[1]〜[12]のいずれか一項に記載の化合物。
[14]
上記[1]〜[13]のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
[15]
HBV感染の処置において同時に、別々に、または順次使用される併用剤として、(a)上記[1]〜[13]のいずれか一項に記載の式(ID)の化合物と、(b)別のHBV阻害剤とを含有する製品。
Claims (15)
- 式(ID)
[式中:
各Xは独立してCR7を表し、
Ra、RbおよびRcは、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、−CHF2、−CF2−
メチル、−CH2F、−CF3、−OCF3、−CN、C1〜C3アルキルおよびC3〜
C4シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Rdは水素またはフルオロであり、
R4は、水素、C1〜C3アルキルまたはC3〜C4シクロアルキルであり、
R5は水素であり、
R6は、C2〜C6アルキル、1個以上のフルオロで任意選択により置換されているC
1〜C4アルキル−R8、1個以上のフルオロで任意選択により置換されているC1〜C
4アルキル−R9、ならびにO、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される
1個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する3〜7員の単環式または多環式飽和環か
らなる群から選択され、このような3〜7員飽和環またはC2〜C6アルキルは、水素、
−OH、フルオロ、オキソ、R9、R10、およびR10で任意選択により置換されてい
るC1〜C4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上の置換基で、
任意選択により置換されており、
R7は、水素、−CN、フルオロ、クロロ、ブロモ、−CHF2、−CF2−メチル、
−CH2F、−CF3、メトキシで任意選択により置換されているC1〜C3アルキル、
C2〜C3アルケニルまたはC3〜C4シクロアルキルを表し、
R8は、O、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ
原子を任意選択により含有する3〜7員飽和環を表し、このような3〜7員飽和環は、R
10で任意選択により置換されている1個以上のC1〜C4アルキルで、任意選択により
置換されており、
R9は、C1〜C4アルキルオキシ、−SO2−メチル、−C(=O)−OR11また
は−C(=O)−N(R11)2を表し、
R10は、−CN、−OH、フルオロ、−CHF2、−CH2Fまたは−CF3を表し
、
R11は水素またはC1〜C3アルキルを表す]
の化合物であって、このような化合物が、
でもない化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容
される塩もしくは溶媒和物。 - 式(IB)
を有する請求項1に記載の化合物。 - R4がメチルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R6が、1個の酸素を任意選択により含有する3〜7員飽和環を含有する、請求項1〜
3のいずれか一項に記載の化合物。 - R6が、1個の酸素を含有する4員または5員飽和環であり、このような4員または5
員飽和環が、R10で任意選択により置換されているC1〜C4アルキルで任意選択によ
り置換されている、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。 - R6が、1個以上のフルオロで任意選択により置換されている分岐鎖C3〜C6アルキ
ルを含むか、あるいはR6がC3〜C6シクロアルキルを含み、このようなC3〜C6シ
クロアルキルは1個以上のフルオロで置換されている、または1個以上のフルオロで置換
されたC1〜C4アルキルで置換されているか、あるいはR6がC3〜C6シクロアルキ
ルを含み、このようなC3〜C6シクロアルキルは、1個以上のフルオロで任意選択によ
り置換されている、および/または1個以上のフルオロで任意選択により置換されたC1
〜C4アルキルで置換されている、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。 - R6が、1個以上のフルオロで置換されている分岐鎖C3〜C6アルキルである、請求
項6に記載の化合物。 - Rbが水素またはフルオロである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- RaおよびRcが、水素、フルオロ、クロロ、CNおよびメチルからなる群から独立し
て選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。 - 式(IC)
[式中:
XはCR7を表し、
Ra、RbおよびRcは、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、−CHF2、−CF2−
メチル、−CH2F、−CF3、−OCF3、−CN、C1〜C3アルキルおよびC3〜
C4シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
R4は、水素、C1〜C3アルキルまたはC3〜C4シクロアルキルであり、
R5は水素であり、
R6は、C2〜C6アルキル、1個以上のフルオロで任意選択により置換されているC
1〜C4アルキル−R8、1個以上のフルオロで任意選択により置換されているC1〜C
4アルキル−R9、ならびにO、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される
1個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する3〜7員の単環式または多環式飽和環か
らなる群から選択され、このような3〜7員飽和環またはC2〜C6アルキルは、水素、
−OH、フルオロ、オキソ、R9、R10、およびR10で任意選択により置換されてい
るC1〜C4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上の置換基で、
任意選択により置換されており、
R7は、水素、−CN、フルオロ、クロロ、ブロモ、−CHF2、−CF2−メチル、
−CH2F、−CF3、C1〜C3アルキルまたはC3〜C4シクロアルキルを表し、
R8は、O、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ
原子を任意選択により含有する3〜7員飽和環を表し、このような3〜7員飽和環は、R
10で任意選択により置換されている1個以上のC1〜C4アルキルで、任意選択により
置換されており、
R9は、C1〜C4アルキルオキシ、−SO2−メチル、−C(=O)−OR11また
は−C(=O)−N(R11)2を表し、
R10は、−CN、−OH、フルオロ、−CHF2、−CH2Fまたは−CF3を表し
、
R11は水素またはC1〜C3アルキルを表す]
を有する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物であって、このような化合物が、
でもない化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容
される塩もしくは溶媒和物。 - R4がC1〜C3アルキルであり、
R6が、1個以上のフルオロで任意選択により置換されているC2〜C6アルキルから
なる群から選択され、
R7が、水素、フルオロ、クロロまたはC1〜C3アルキルを表す、
請求項10に記載の化合物。 - R4がメチルを表し、R6が、1個以上のフルオロで置換されているC2〜C6アルキ
ルであり、R7が水素を表し、Ra、RbおよびRcが、水素、フルオロ、クロロ、メチ
ルおよび−CNからなる群から独立して選択される、請求項1〜11のいずれか一項に記
載の化合物。 - 哺乳動物におけるHBV感染の予防または処置に使用される、請求項1〜12のいずれ
か一項に記載の化合物。 - 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医
薬組成物。 - HBV感染の処置において同時に、別々に、または順次使用される併用剤として、(a
)請求項1〜13のいずれか一項に記載の式(ID)の化合物と、(b)別のHBV阻害
剤とを含有する製品。
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