TW202146011A - 治療b型肝炎病毒感染之組合療法 - Google Patents

治療b型肝炎病毒感染之組合療法 Download PDF

Info

Publication number
TW202146011A
TW202146011A TW110107793A TW110107793A TW202146011A TW 202146011 A TW202146011 A TW 202146011A TW 110107793 A TW110107793 A TW 110107793A TW 110107793 A TW110107793 A TW 110107793A TW 202146011 A TW202146011 A TW 202146011A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
seq
interferon
rnai
administered
alkyl
Prior art date
Application number
TW110107793A
Other languages
English (en)
Inventor
羅納 科奈里斯 馬里 高梅哲
麥可 比爾莫
奧利弗 蘭茲
海瑟 林恩 戴維斯
克里斯緹娜 邁耶
Original Assignee
美商詹森藥物公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商詹森藥物公司 filed Critical 美商詹森藥物公司
Publication of TW202146011A publication Critical patent/TW202146011A/zh

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C12N15/1131—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering N.A.
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/351—Conjugate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications
    • C12N2320/31—Combination therapy

Abstract

本發明描述與衣殼組裝調節劑(CAM)及干擾素組合使用以抑制B型肝炎病毒(HBV)之表現的RNA干擾(RNAi)藥劑及其投與方法。投與該等HBV RNAi劑、CAM及干擾素以有效抑制HBV基因表現及治療與HBV感染相關之疾病及病況，尤其在免疫耐受個體中。

Description

治療B型肝炎病毒感染之組合療法
本發明大體上係關於組合物及套組，其包含RNA干擾(RNAi)組分、衣殼組裝調節劑及干擾素，其用於治療B型肝炎病毒感染或抑制至少一種B型肝炎病毒基因之表現。
B型肝炎病毒(HBV)為嚴格嗜肝性的含有雙股DNA之病毒。雖然DNA為遺傳物質，但複製週期涉及將前基因體RNA拷貝至DNA中的反轉錄步驟。B型肝炎病毒歸類為肝炎病毒的一員且屬於肝去氧核糖核酸病毒科(Hepadnaviridae)。成年人類初次感染B型肝炎病毒造成急性肝炎，具有器官炎症、發熱、黃疸及血液中肝臟轉胺酶增加的症狀。彼等不能夠克服病毒感染的患者遭受歷經多年的慢性疾病進程，同時罹患肝硬化或肝癌的風險增加。自經B型肝炎病毒感染的母親圍產期傳播至新生兒亦引起慢性肝炎。
在由肝細胞吸收後，核衣殼轉移至細胞核且釋放DNA。在彼處完成DNA股合成且修復空隙，得到3.2kb的共價閉合環狀(ccc)超螺旋DNA。cccDNA充當五種主要病毒mRNA的轉錄模板，該等病毒mRNA之長度為3.5、3.5、2.4、2.1及0.7 kb。所有mRNA均為5'-封端且在3'端聚腺苷酸化。在所有五個mRNA之間的3'端處存在序列重疊。
一個3.5 kb mRNA充當用於核心蛋白及聚合酶產生之模板。另外，相同轉錄物充當前基因體複製中間物且允許病毒聚合酶開始反轉錄成DNA。核心蛋白為核衣殼形成所需的。另一個3.5 kb mRNA編碼前核心，分泌型e抗原(HBeAg)。在不存在複製抑制劑之情況下，血液中e抗原之豐度與肝臟中之B型肝炎病毒複製相關，且充當用於監測疾病進程之重要診斷標記。
2.4及2.1 kb mRNA攜有用於病毒大型、中型及小型表面抗原表現之開放閱讀框架(「ORF」)前S1、前S2及S。s抗原與感染性、完整粒子相關聯。另外，受感染患者之血液亦含有僅來源於s抗原、不含基因體DNA或聚合酶的非感染性粒子。尚未完全理解此等粒子之功能。認為血液中可偵測之s抗原之完全及持續消耗係B型肝炎病毒清除之可靠指示。
0.7 kb mRNA編碼X蛋白。此基因產物對於病毒基因之有效轉錄為重要的且亦充當宿主基因表現之反式活化因子。後一活性似乎對於在肝癌發展期間的肝細胞轉化為重要的。
血液中具有可偵測之s抗原(HBsAg)、e抗原(HBeAg)及/或病毒DNA超過6個月的患者視為慢性感染。慢性HBV感染可分類為五個階段：(I) HBeAg陽性慢性感染、(II) HBeAg陽性慢性肝炎、(III) HBeAg陰性慢性感染、(IV) HBeAg陰性慢性肝炎及(V) HBsAg陰性階段。視宿主及病毒因子而定，所有患有慢性HBV感染之患者進展至肝硬化及肝細胞癌(HCC)之風險皆增加(Lampertico等人,J Hepatol ., 2017, 67(2):370-398)。目前，完全滅菌治療(亦即自宿主根除病毒)不太可行(Lok等人,J Hepatol ., 2017, 67(4):847-861)。療法之主要目標在於藉由預防疾病進展及因此預防HCC發展而改善存活率及生活品質。誘導HBV複製之長期抑制代表著當前治療策略之主要評估指標，而HBsAg損失為最佳評估指標。
作為逆轉錄酶活性抑制劑之核苷類似物通常為許多患者之第一治療選項。已顯示長期投與拉米夫定(lamivudine)、替諾福韋(tenofovir)及/或恩替卡韋(entecavir)可抑制B型肝炎病毒複製，有時達到不可偵測之程度，同時肝功能之改善及肝炎減輕通常視為最重要之益處。然而，僅極少患者在治療結束之後實現完全及持續緩解。此外，B型肝炎病毒隨著治療持續時間增加而產生抗藥性。此對於同時感染B型肝炎及人類免疫缺陷病毒(HIV)之患者尤其困難。兩種病毒皆對核苷類似物藥物敏感且可同時出現抗性。
已將聚乙二醇化干擾素-α(IFN)用於治療輕度至中度慢性B型肝炎患者。然而，慢性B型肝炎之當前治療之功效有限(Erha等人,Gut . 2005 Jul; 54(7): 1009-1013)。舉例而言，亞洲基因型B產生極差反應率。已顯示同時感染D型肝炎病毒或人類免疫缺陷病毒致使干擾素-α療法完全無效。具有嚴重肝損傷及重纖維化病狀之患者並不適合干擾素-α療法。
先前已顯示某些B型肝炎病毒特異性RNA干擾(RNAi)藥劑可抑制HBV基因表現之表現。舉例而言，以全文引用之方式併入本文中的Chin等人之美國專利申請公開案第2013/0005793號揭示用於抑制B型肝炎病毒基因之表現的某些雙股核糖核酸(dsRNA)分子。
另外，諸如衣殼組裝調節劑(CAM)之HBV抑制劑可結合於B型肝炎核心蛋白且干擾病毒衣殼組裝過程，從而預防結合聚合酶之pgRNA衣殼化。此使得形成缺乏HBV DNA或RNA之HBV衣殼(非功能性衣殼)，且最終抑制HBV複製。參見例如WO2014184350A1。參考文獻WO2014184350A1全部併入本文中，尤其關於衣殼組裝調節劑化合物及其製備方法之描述。
已在各種背景下嘗試治療HBV之若干組合(Paul,Curr Hepat Rep . 2011 Jun; 10(2): 98-105)。然而，用於HBeAg陽性慢性HBV或HBeAg陰性B型肝炎之各種組合療法尚未形成優於單一療法之益處。同上。
需要可在提供諸如增加之效力或增加之安全性範圍的額外益處之同時克服現有治療選項之至少一個缺點的改良HBV療法，該等缺點諸如毒性、致突變性、選擇性缺乏、不良功效、不良生物可用性及合成難度。
本文所提及之所有公開案、專利、專利申請案及公開專利申請案之揭示內容特此以全文引用之方式併入本文中。
本文提供一種抑制B型肝炎病毒基因之表現、治療有需要之個體之B型肝炎病毒感染或與由B型肝炎病毒引起之感染相關的疾病或病症的方法，其中該方法包含向該個體投與： (1)有效量之醫藥組合物，其包含RNAi組分，該RNAi組分具有： (i)第一RNAi劑，其包含：反義股，該反義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 6及SEQ ID NO: 7；及有義股，該有義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 14及SEQ ID NO: 15；及 (ii)第二RNAi劑，其包含：反義股，該反義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 8及SEQ ID NO: 9；及有義股，該有義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18及SEQ ID NO: 19； (2)有效量之醫藥組合物，其包含有效量之式(I)化合物：
Figure 02_image001
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各X獨立地為CR7 ； Ra 、Rb 及Rc 係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-CHF2 、-CF2 -甲基、-CH2 F、-CF3 、-OCF3 、-CN、C1 -C3 烷基及C3 -C4 環烷基； Rd 為氫或氟； R4 為氫、C1 -C3 烷基或C3 -C4 環烷基； R5 為氫； R6 係選自由以下組成之群：C2 -C6 烷基、視情況經一或多個氟取代之C1 -C4 烷基-R8 、視情況經一或多個氟取代之C1 -C4 烷基-R9 及視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子之3員至7員單環或多環飽和環，此3員至7員飽和環或C2 -C6 烷基視情況經一或多個各獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氫、-OH、氟、側氧基、R9 、R10 及視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基； R7 為氫、-CN、鹵素、-CHF2 、-CF2 -甲基、-CH2 F、-CF3 、視情況經甲氧基取代之C1 -C3 烷基、C2 -C3 烯基或C3 -C4 環烷基； R8 為視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子的3員至7員飽和環，此3員至7員飽和環視情況經一或多個視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基取代； R9 為C1 -C4 烷氧基、-SO2 -甲基、-C(=O)-OR11 或-C(=O)-N(R11 )2 ； R10 為-CN、-OH、氟、-CHF2 、-CH2 F或-CF3 ；且 R11 為氫或C1 -C3 烷基；以及 (3)有效量之醫藥組合物，其包含有效量之干擾素，諸如干擾素α或λ，較佳聚乙二醇化干擾素，更佳聚乙二醇化干擾素α-2a或聚乙二醇化干擾素λ-la。
本申請案亦係關於一種治療接受衣殼組裝調節劑療法之個體的B型肝炎病毒感染或與由B型肝炎病毒引起之感染相關的疾病或病症的方法，其中該方法進一步包含向該個體投與： (1)醫藥組合物，其包含有效量之RNAi組分，其中該RNAi組分包含 (i)第一RNAi劑，其包含：反義股，該反義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 6及SEQ ID NO: 7；及有義股，該有義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 14及SEQ ID NO: 15；及 (ii)第二RNAi劑，其包含：反義股，該反義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 8及SEQ ID NO: 9；及有義股，該有義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18及SEQ ID NO: 19，以及 (2)醫藥組合物，其包含有效量之第三醫藥組合物，包含有效量之干擾素，諸如干擾素α或λ，較佳聚乙二醇化干擾素，更佳聚乙二醇化干擾素α-2a或聚乙二醇化干擾素λ-la。
本申請案亦係關於一種治療接受RNAi療法之個體的B型肝炎病毒感染或與由B型肝炎病毒引起之感染相關的疾病或病症的方法，其中該方法進一步包含向該個體投與： (1)有效量之醫藥組合物，其包含有效量之式(I)化合物：
Figure 02_image003
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各X獨立地為CR7 ； Ra 、Rb 及Rc 係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-CHF2 、-CF2 -甲基、-CH2 F、-CF3 、-OCF3 、-CN、C1 -C3 烷基及C3 -C4 環烷基； Rd 為氫或氟； R4 為氫、C1 -C3 烷基或C3 -C4 環烷基； R5 為氫； R6 係選自由以下組成之群：C2 -C6 烷基、視情況經一或多個氟取代之C1 -C4 烷基-R8 、視情況經一或多個氟取代之C1 -C4 烷基-R9 及視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子之3員至7員單環或多環飽和環，此3員至7員飽和環或C2 -C6 烷基視情況經一或多個各獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氫、-OH、氟、側氧基、R9 、R10 及視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基； R7 為氫、-CN、鹵素、-CHF2 、-CF2 -甲基、-CH2 F、-CF3 、視情況經甲氧基取代之C1 -C3 烷基、C2 -C3 烯基或C3 -C4 環烷基； R8 為視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子的3員至7員飽和環，此3員至7員飽和環視情況經一或多個視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基取代； R9 為C1 -C4 烷氧基、-SO2 -甲基、-C(=O)-OR11 或-C(=O)-N(R11 )2 ； R10 為-CN、-OH、氟、-CHF2 、-CH2 F或-CF3 ；且 R11 為氫或C1 -C3 烷基；以及 (3)有效量之醫藥組合物，其包含有效量之干擾素，諸如干擾素α或λ，較佳聚乙二醇化干擾素，更佳聚乙二醇化干擾素α-2a或聚乙二醇化干擾素λ-la。
本申請案亦係關於一種治療接受干擾素療法之個體的B型肝炎病毒感染或與由B型肝炎病毒引起之感染相關的疾病或病症的方法，其中該方法進一步包含向該個體投與： (1)有效量之醫藥組合物，其包含RNAi組分，該RNAi組分具有： (i)第一RNAi劑，其包含：反義股，該反義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 6及SEQ ID NO: 7；及有義股，該有義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 14及SEQ ID NO: 15；及 (ii)第二RNAi劑，其包含：反義股，該反義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 8及SEQ ID NO: 9；及有義股，該有義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18及SEQ ID NO: 19；以及 (2)有效量之醫藥組合物，其包含有效量之式(I)化合物：
Figure 02_image005
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各X獨立地為CR7 ； Ra 、Rb 及Rc 係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-CHF2 、-CF2 -甲基、-CH2 F、-CF3 、-OCF3 、-CN、C1 -C3 烷基及C3 -C4 環烷基； Rd 為氫或氟； R4 為氫、C1 -C3 烷基或C3 -C4 環烷基； R5 為氫； R6 係選自由以下組成之群：C2 -C6 烷基、視情況經一或多個氟取代之C1 -C4 烷基-R8 、視情況經一或多個氟取代之C1 -C4 烷基-R9 及視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子之3員至7員單環或多環飽和環，此3員至7員飽和環或C2 -C6 烷基視情況經一或多個各獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氫、-OH、氟、側氧基、R9 、R10 及視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基； R7 為氫、-CN、鹵素、-CHF2 、-CF2 -甲基、-CH2 F、-CF3 、視情況經甲氧基取代之C1 -C3 烷基、C2 -C3 烯基或C3 -C4 環烷基； R8 為視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子的3員至7員飽和環，此3員至7員飽和環視情況經一或多個視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基取代； R9 為C1 -C4 烷氧基、-SO2 -甲基、-C(=O)-OR11 或-C(=O)-N(R11 )2 ； R10 為-CN、-OH、氟、-CHF2 、-CH2 F或-CF3 ；且 R11 為氫或C1 -C3 烷基。
在一些實施例中，該方法進一步包含向該個體投與治療由B型肝炎病毒HBV引起之感染的另一藥劑。該另一藥劑可為核苷類似物。在一些實施例中，該核苷類似物為恩替卡韋、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋艾拉酚胺。
在一些實施例中，該個體患有慢性HBV感染。較佳地，該個體具免疫耐受性。
本申請案之另一通用態樣係關於一種組合或一種套組，其包含： (1)醫藥組合物，其包含RNAi組分，該RNAi組分具有： (i)第一RNAi劑，其包含：反義股，該反義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 6及SEQ ID NO: 7；及有義股，該有義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 14及SEQ ID NO: 15；及 (ii)第二RNAi劑，其包含：反義股，該反義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 8及SEQ ID NO: 9；及有義股，該有義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18及SEQ ID NO: 19； (2)醫藥組合物，其包含有效量之式(I)化合物：
Figure 02_image007
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各X獨立地為CR7 ； Ra 、Rb 及Rc 係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-CHF2 、-CF2 -甲基、-CH2 F、-CF3 、-OCF3 、-CN、C1 -C3 烷基及C3 -C4 環烷基； Rd 為氫或氟； R4 為氫、C1 -C3 烷基或C3 -C4 環烷基； R5 為氫； R6 係選自由以下組成之群：C2 -C6 烷基、視情況經一或多個氟取代之C1 -C4 烷基-R8 、視情況經一或多個氟取代之C1 -C4 烷基-R9 及視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子之3員至7員單環或多環飽和環，此3員至7員飽和環或C2 -C6 烷基視情況經一或多個各獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氫、-OH、氟、側氧基、R9 、R10 及視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基； R7 為氫、-CN、鹵素、-CHF2 、-CF2 -甲基、-CH2 F、-CF3 、視情況經甲氧基取代之C1 -C3 烷基、C2 -C3 烯基或C3 -C4 環烷基； R8 為視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子的3員至7員飽和環，此3員至7員飽和環視情況經一或多個視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基取代； R9 為C1 -C4 烷氧基、-SO2 -甲基、-C(=O)-OR11 或-C(=O)-N(R11 )2 ； R10 為-CN、-OH、氟、-CHF2 、-CH2 F或-CF3 ；且 R11 為氫或C1 -C3 烷基；以及 (3)醫藥組合物，其包含有效量之干擾素，諸如干擾素α或λ，較佳聚乙二醇化干擾素，更佳聚乙二醇化干擾素α-2a或聚乙二醇化干擾素λ-la。(1)、(2)及(3)之醫藥組合物有利地同時、依序或分開使用。
在一些實施例中，該組合或套組進一步包含用於治療由B型肝炎病毒HBV引起之感染的另一藥劑。該另一藥劑可為核苷類似物。在一些實施例中，該核苷類似物為恩替卡韋、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋艾拉酚胺。
本文亦提供一種醫藥組合物，其用於治療有需要之個體的HBV感染或與HBV感染相關之疾病或病症，其中該醫藥組合物包含RNAi組分，該RNAi組分包含： (i)第一RNAi劑，其包含：反義股，該反義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 6及SEQ ID NO: 7；及有義股，該有義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 14及SEQ ID NO: 15；及 (ii)第二RNAi劑，其包含：反義股，該反義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 8及SEQ ID NO: 9；及有義股，該有義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18及SEQ ID NO: 19；以及 其中該治療包含： (a)投與該醫藥組合物， (b)投與式(I)化合物：
Figure 02_image009
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各X獨立地為CR7 ； Ra 、Rb 及Rc 係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-CHF2 、-CF2 -甲基、-CH2 F、-CF3 、-OCF3 、-CN、C1 -C3 烷基及C3 -C4 環烷基； Rd 為氫或氟； R4 為氫、C1 -C3 烷基或C3 -C4 環烷基； R5 為氫； R6 係選自由以下組成之群：C2 -C6 烷基、視情況經一或多個氟取代之C1 -C4 烷基-R8 、視情況經一或多個氟取代之C1 -C4 烷基-R9 及視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子之3員至7員單環或多環飽和環，此3員至7員飽和環或C2 -C6 烷基視情況經一或多個各獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氫、-OH、氟、側氧基、R9 、R10 及視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基； R7 為氫、-CN、鹵素、-CHF2 、-CF2 -甲基、-CH2 F、-CF3 、視情況經甲氧基取代之C1 -C3 烷基、C2 -C3 烯基或C3 -C4 環烷基； R8 為視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子的3員至7員飽和環，此3員至7員飽和環視情況經一或多個視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基取代； R9 為C1 -C4 烷氧基、-SO2 -甲基、-C(=O)-OR11 或-C(=O)-N(R11 )2 ； R10 為-CN、-OH、氟、-CHF2 、-CH2 F或-CF3 ；且 R11 為氫或C1 -C3 烷基；以及 (c)投與干擾素，諸如干擾素α或λ，較佳聚乙二醇化干擾素，更佳聚乙二醇化干擾素α-2a或聚乙二醇化干擾素λ-la。
本文亦提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療有需要之個體的HBV感染或與HBV感染相關之疾病或病症，其中該式(I)化合物為：
Figure 02_image011
， 其中： 各X獨立地為CR7 ； Ra 、Rb 及Rc 係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-CHF2 、-CF2 -甲基、-CH2 F、-CF3 、-OCF3 、-CN、C1 -C3 烷基及C3 -C4 環烷基； Rd 為氫或氟； R4 為氫、C1 -C3 烷基或C3 -C4 環烷基； R5 為氫； R6 係選自由以下組成之群：C2 -C6 烷基、視情況經一或多個氟取代之C1 -C4 烷基-R8 、視情況經一或多個氟取代之C1 -C4 烷基-R9 及視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子之3員至7員單環或多環飽和環，此3員至7員飽和環或C2 -C6 烷基視情況經一或多個各獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氫、-OH、氟、側氧基、R9 、R10 及視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基； R7 為氫、-CN、鹵素、-CHF2 、-CF2 -甲基、-CH2 F、-CF3 、視情況經甲氧基取代之C1 -C3 烷基、C2 -C3 烯基或C3 -C4 環烷基； R8 為視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子的3員至7員飽和環，此3員至7員飽和環視情況經一或多個視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基取代； R9 為C1 -C4 烷氧基、-SO2 -甲基、-C(=O)-OR11 或-C(=O)-N(R11 )2 ； R10 為-CN、-OH、氟、-CHF2 、-CH2 F或-CF3 ；且 R11 為氫或C1 -C3 烷基；以及 其中該治療包含： (a)投與該醫藥組合物， (b)投與RNAi組分，其包含： (i)第一RNAi劑，其包含：反義股，該反義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 6及SEQ ID NO: 7；及有義股，該有義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 14及SEQ ID NO: 15；及 (ii)第二RNAi劑，其包含：反義股，該反義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 8及SEQ ID NO: 9；及有義股，該有義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18及SEQ ID NO: 19；以及 (c)投與干擾素，諸如干擾素α或λ，較佳聚乙二醇化干擾素，更佳聚乙二醇化干擾素α-2a或聚乙二醇化干擾素λ-la。
本文亦提供一種醫藥組合物，其包含干擾素，用於治療有需要之個體的HBV感染或與HBV感染相關之疾病或病症，其中該干擾素為例如干擾素α或λ，較佳地聚乙二醇化干擾素，更佳地聚乙二醇化干擾素α-2a或聚乙二醇化干擾素λ-la，且該治療包含： (a)投與該醫藥組合物， (b)投與RNAi組分，其包含： (i)第一RNAi劑，其包含：反義股，該反義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 6及SEQ ID NO: 7；及有義股，該有義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 14及SEQ ID NO: 15；及 (ii)第二RNAi劑，其包含：反義股，該反義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 8及SEQ ID NO: 9；及有義股，該有義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18及SEQ ID NO: 19；以及 (c)投與式(I)化合物：
Figure 02_image013
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各X獨立地為CR7 ； Ra 、Rb 及Rc 係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-CHF2 、-CF2 -甲基、-CH2 F、-CF3 、-OCF3 、-CN、C1 -C3 烷基及C3 -C4 環烷基； Rd 為氫或氟； R4 為氫、C1 -C3 烷基或C3 -C4 環烷基； R5 為氫； R6 係選自由以下組成之群：C2 -C6 烷基、視情況經一或多個氟取代之C1 -C4 烷基-R8 、視情況經一或多個氟取代之C1 -C4 烷基-R9 及視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子之3員至7員單環或多環飽和環，此3員至7員飽和環或C2 -C6 烷基視情況經一或多個各獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氫、-OH、氟、側氧基、R9 、R10 及視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基； R7 為氫、-CN、鹵素、-CHF2 、-CF2 -甲基、-CH2 F、-CF3 、視情況經甲氧基取代之C1 -C3 烷基、C2 -C3 烯基或C3 -C4 環烷基； R8 為視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子的3員至7員飽和環，此3員至7員飽和環視情況經一或多個視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基取代； R9 為C1 -C4 烷氧基、-SO2 -甲基、-C(=O)-OR11 或-C(=O)-N(R11 )2 ； R10 為-CN、-OH、氟、-CHF2 、-CH2 F或-CF3 ；且 R11 為氫或C1 -C3 烷基。
在上文所描述之供使用之醫藥組合物的一些實施例中，該治療進一步包含投與核苷酸類似物或核苷類似物，該核苷酸類似物或核苷類似物較佳地選自恩替卡韋、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、順丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋艾拉酚胺。
本文亦提供一種RNAi組分、式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及干擾素(視情況為核苷類似物)，其用於製造供治療有需要之個體之HBV感染或與HBV感染相關之疾病或病症的藥物或藥物組合，其中： (a)該RNAi組分包含： (i)第一RNAi劑，其包含：反義股，該反義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 6及SEQ ID NO: 7；及有義股，該有義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 14及SEQ ID NO: 15；及 (ii)第二RNAi劑，其包含：反義股，該反義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 8及SEQ ID NO: 9；及有義股，該有義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18及SEQ ID NO: 19；以及 (b)該式(I)化合物為
Figure 02_image015
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各X獨立地為CR7 ； Ra 、Rb 及Rc 係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-CHF2 、-CF2 -甲基、-CH2 F、-CF3 、-OCF3 、-CN、C1 -C3 烷基及C3 -C4 環烷基； Rd 為氫或氟； R4 為氫、C1 -C3 烷基或C3 -C4 環烷基； R5 為氫； R6 係選自由以下組成之群：C2 -C6 烷基、視情況經一或多個氟取代之C1 -C4 烷基-R8 、視情況經一或多個氟取代之C1 -C4 烷基-R9 及視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子之3員至7員單環或多環飽和環，此3員至7員飽和環或C2 -C6 烷基視情況經一或多個各獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氫、-OH、氟、側氧基、R9 、R10 及視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基； R7 為氫、-CN、鹵素、-CHF2 、-CF2 -甲基、-CH2 F、-CF3 、視情況經甲氧基取代之C1 -C3 烷基、C2 -C3 烯基或C3 -C4 環烷基； R8 為視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子的3員至7員飽和環，此3員至7員飽和環視情況經一或多個視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基取代； R9 為C1 -C4 烷氧基、-SO2 -甲基、-C(=O)-OR11 或-C(=O)-N(R11 )2 ； R10 為-CN、-OH、氟、-CHF2 、-CH2 F或-CF3 ；且 R11 為氫或C1 -C3 烷基，以及 (c)該干擾素較佳地為干擾素α或λ，較佳聚乙二醇化干擾素，更佳聚乙二醇化干擾素α-2a或聚乙二醇化干擾素λ-la；且 (d)該核苷類似物較佳地為恩替卡韋、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋艾拉酚胺。
在較佳實施例中，該式(I)化合物為以下化合物
Figure 02_image017
，或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文之方法或其他揭示內容中之任一者中，在一個變化形式中，第一或第二RNAi劑包含至少一個經修飾核苷酸或至少一個經修飾核苷間鍵。在另一變化形式中，該第一及該第二RNAi劑中之實質上所有核苷酸為經修飾核苷酸。在另一變化形式中，第一或第二RNAi劑進一步包含與第一或第二RNAi劑結合的靶向配體。在一個態樣中，該靶向配體包含N-乙醯基-半乳胺糖。在一特定態樣中，該靶向配體係選自由以下組成之群：(NAG13)、(NAG13)s、(NAG18)、(NAG18)s、(NAG24)、(NAG24)s、(NAG25)、(NAG25)s、(NAG26)、(NAG26)s、(NAG27)、(NAG27)s、(NAG28)、(NAG28)s、(NAG29)、(NAG29)s、(NAG30)、(NAG30)s、(NAG31)、(NAG31)s、(NAG32)、(NAG32)s、(NAG33)、(NAG33)s、(NAG34)、(NAG34)s、(NAG35)、(NAG35)s、(NAG36)、(NAG36)s、(NAG37)、(NAG37)s、(NAG38)、(NAG38)s、(NAG39)及(NAG39)s。在一個變化形式中，該靶向配體為(NAG25)、(NAG25)s、(NAG31)、(NAG31)s、(NAG37)或(NAG37)s。在另一變化形式中，該靶向配體與第一或第二RNAi劑之有義股結合。在另一變化形式中，該靶向配體與第一或第二RNAi劑之有義股之5'端結合。在又一變化形式中，第一及第二RNAi劑獨立地包含選自由以下組成之群的雙螺旋體：包含SEQ ID NO: 1之反義股及包含SEQ ID NO: 10之有義股；包含SEQ ID NO: 2之反義股及包含SEQ ID NO: 11之有義股；包含SEQ ID NO: 3之反義股及包含SEQ ID NO: 11之有義股；包含SEQ ID NO: 4之反義股及包含SEQ ID NO: 12之有義股；包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 16之有義股；包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 17之有義股；包含SEQ ID NO: 2之反義股及包含SEQ ID NO: 13之有義股；以及包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 18之有義股。在一特定變化形式中，第一及第二RNAi劑各獨立地與包含N-乙醯基-半乳胺糖之靶向配體結合，且第一及第二RNAi劑獨立地包含選自由以下組成之群的雙螺旋體：包含SEQ ID NO: 2之反義股及包含SEQ ID NO: 11之有義股；包含SEQ ID NO: 4之反義股及包含SEQ ID NO: 12之有義股；包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 16之有義股；包含SEQ ID NO: 2之反義股及包含SEQ ID NO: 13之有義股；以及包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 18之有義股。在又一變化形式中，該第一RNAi劑與該第二RNAi劑之重量比在約1:2至約5:1之範圍內。在另一變化形式中，該第一RNAi劑與該第二RNAi劑之重量比為約2:1。在某些態樣中，第一及第二RNAi劑各獨立地與(NAG37)s結合，該第一RNAi劑包含含有SEQ ID NO: 2之反義股及含有SEQ ID NO: 11之有義股，且該第二RNAi劑包含含有SEQ ID NO: 8之反義股及含有SEQ ID NO: 16之有義股。
根據以下揭示內容，包括具體實施方式及其較佳實施例以及所附申請專利範圍，本發明之其他態樣、特徵及優勢將顯而易見。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2020年10月16日申請之美國臨時申請案第63/092,692號及2020年3月5日申請之美國臨時申請案第62/985,588號之優先權，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
呈現以下描述以使得一般熟習此項技術者能夠製造及使用各種實施例。僅提供特定組合物、技術及應用之描述作為實例。一般熟習此項技術者將顯而易見對本文所描述之實例之各種修改，且本文所定義之一般原理可在不脫離各種實施例的精神及範疇之情況下應用於其他實例及應用。因此，各種實施例不意欲限於本文所描述及展示之實例，而是符合與申請專利範圍一致的範疇。
先前技術及本說明書通篇引用或描述各種出版物、文章及專利；該等參考文獻各自以全文引用之方式併入本文中。對於本說明書中所包括之文件、行為、材料、裝置、物品及其類似物之論述係出於為本發明提供背景之目的。此類論述並非承認任何或所有此等事項形成關於所揭示或所主張之任何發明之先前技術的一部分。
除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與熟習本發明所屬領域之一般技術者通常所理解相同之含義。此外，本文所用之某些術語具有如本說明書中所闡述之含義。本文中引用的所有專利、公開之專利申請案及出版物均以引用之方式併入，就如同在本文中完整闡述一般。
除非上下文另外明確指示，否則如在本文及隨附申請專利範圍中所用，單數形式「一」及「該」包括複數個提及物。
除非另有指示，否則在一系列要素之前的術語「至少」應理解為指系列中之每一要素。熟習此項技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗確定本文所描述之本發明特定實施例的許多等效物。本發明意欲涵蓋此類等效物。
在本說明書及隨後之申請專利範圍通篇中，除非本文另有要求，否則字語「包含」及諸如「含有」及「含」之變化形式應理解為暗示包括所陳述之一個整數或步驟或一組整數或步驟，但不排除任何另外一個整數或步驟或任何另外一組整數或步驟。當在本文中使用時，術語「包含」可以用術語「含有」或「包括」取代，或有時當在本文中使用時，用術語「具有」取代。
當在本文中使用時，「由…組成」排除所主張要素中未規定之任何要素、步驟或成分。當在本文中使用時，「基本上由…組成」不排除並不實質上影響請求項之基本及新穎特徵之材料或步驟。每當本文中在本申請案之態樣或實施例之上下文中使用時，前述術語「包含」、「含有」、「包括」及「具有」中之任一者可用術語「由…組成」或「基本上由…組成」替代以改變本發明之範疇。
如本文所用，在多個所述要素之間的連接性術語「及/或」應理解為涵蓋個別與組合選擇。舉例而言，當兩個要素藉由「及/或」連結時，第一選項係指第一要素之適用性，不含第二要素。第二選項係指第二要素之適用性，不含第一要素。第三選項係指第一要素與第二要素一起之適用性。此等選項中之任一個應理解為在該含義之範圍內，且因此滿足如本文所用之術語「及/或」之要求。該等選項中多於一個之同時適用性亦應理解為在該含義之範圍內，且因此滿足術語「及/或」之要求。
除非另有說明，否則任何數值，諸如本文所描述之濃度或濃度範圍，應理解為在所有情況下以術語「約」修飾。因此，一個數值通常包括所述值±10%。舉例而言，1 mg/mL濃度包括0.9 mg/mL至1.1 mg/mL。同樣，1 mg/mL至10 mg/mL之濃度範圍包括0.9 mg/mL至11 mg/mL。除非上下文另有明確指示，否則如本文所使用，使用的數值範圍明確地包括所有可能的子範圍、在該範圍內的所有個別數值，包括該等範圍內之整數及該等值之分數。
「烷基」涵蓋具有所指示數目個碳原子，例如1至20個碳原子、或1至8個碳原子、或1至6個碳原子之直鏈及分支鏈碳鏈。舉例而言，C1-6 烷基涵蓋1至6個碳原子之直鏈與分支鏈烷基。當命名具有特定碳數目之烷基殘基時，意欲涵蓋具有彼碳數目之所有分支鏈及直鏈形式；因此，例如，「丙基」包括正丙基及異丙基；且「丁基」包括正丁基、二級丁基、異丁基及三級丁基。烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基及3-甲基戊基。
當給出值範圍(例如C1-6 烷基)時，包括在該範圍內之各值以及所有中間範圍。舉例而言，「C1-6 烷基」包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C1-6 、C2-6 、C3-6 、C4-6 、C5-6 、C1-5 、C2-5 、C3-5 、C4-5 、C1-4 、C2-4 、C3-4 、C1-3 、C2-3 及C1-2 烷基。
「烯基」係指具有所指示數目個碳原子(例如，2至8個或2至6個碳原子)及至少一個碳-碳雙鍵之不飽和分支鏈或直鏈烷基。基團可呈圍繞雙鍵之順式或反式構形(Z或E構形)。烯基包括但不限於乙烯基、丙烯基(例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基)及丁烯基(例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基)。
「炔基」係指具有所指示數目個碳原子(例如，2至8或2至6個碳原子)及至少一個碳-碳參鍵之不飽和分支鏈或直鏈烷基。炔基包括但不限於乙炔基、丙炔基(例如，丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基)及丁炔基(例如，丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基)。
「環烷基」指示具有所指示數目個碳原子(例如，3至10、或3至8或3至6個環碳原子)之非芳族完全飽和碳環。環烷基可為單環或多環(例如，雙環、三環)。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基，以及橋環及籠環基團(例如降莰烷、雙環[2.2.2]辛烷)。另外，多環環烷基之一個環可為芳族，其限制條件為多環環烷基經由非芳族碳結合於母體結構。舉例而言，1,2,3,4-四氫萘-1-基(其中該部分經由非芳族碳原子鍵結至母體結構)為環烷基，而1,2,3,4-四氫萘-5-基(其中該部分經由芳族碳原子鍵結至母體結構)不被視為環烷基。下文描述由稠合至芳環的環烷基組成的多環環烷基的實例。
「芳基」指示具有所指示數目個碳原子(例如，6至12或6至10個碳原子)之芳族碳環。芳基可為單環或多環(例如，雙環、三環)。在一些情況下，多環芳基之兩個環為芳族的(例如萘基)。在其他情況下，多環芳基可包括稠合至芳環之非芳環，其限制條件為多環芳基經由芳環中之原子鍵結至母體結構。因此，1,2,3,4-四氫萘-5-基(其中該部分經由芳族碳原子鍵結至母體結構)被視為芳基，而1,2,3,4-四氫萘-1-基(其中該部分經由非芳族碳原子鍵結至母體結構)不被視為芳基。類似地，1,2,3,4-四氫喹啉-8-基(其中該部分經由芳族碳原子鍵結至母體結構)被視為芳基，而1,2,3,4-四氫喹啉-1-基(其中該部分經由非芳族氮原子鍵結至母體結構)不被視為芳基。然而，如本文所定義，無論連接點如何(例如喹啉-5-基及喹啉-2-基皆為雜芳基)，術語「芳基」不涵蓋「雜芳基」或與其重疊。在一些情況下，芳基為苯基或萘基。在某些情況下芳基為苯基。下文描述包含稠合至非芳環之芳族碳環的芳基之額外實例。
「雜芳基」指示含有所指示數目個由選自N、O及S之一或多個雜原子(例如1、2、3或4個雜原子)構成之原子(例如5至12或5至10員雜芳基)且其餘環原子為碳的芳環。雜芳基不含有相鄰S及O原子。在一些實施例中，雜芳基中S及O原子之總數目不超過2。在一些實施例中，雜芳基中S及O原子之總數目不超過1。除非另有指示，否則在價數允許時，雜芳基可藉由碳或氮原子鍵結至母體結構。舉例而言，「吡啶基」包括2-吡啶基、3-吡啶基及4-吡啶基，且「吡咯基」包括1-吡咯基、2-吡咯基及3-吡咯基。
在一些情況下，雜芳基為單環的。實例包括吡咯、吡唑、咪唑、***(例如1,2,3-***、1,2,4-***、1,2,4-***)、四唑、呋喃、異㗁唑、㗁唑、㗁二唑(例如1,2,3-㗁二唑、1,2,4-㗁二唑、1,3,4-㗁二唑)、噻吩、異噻唑、噻唑、噻二唑(例如1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑)、吡啶、嗒𠯤、嘧啶、吡𠯤、三𠯤(例如1,2,4-三𠯤、1,3,5-三𠯤)及四𠯤。
如本文所用，術語「3員至7員單環或多環飽和環」意謂含有3、4、5、6或7個碳原子之飽和環烴且一般為環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基(單環)以及含有2個或更多個含至多7個碳原子之飽和環的稠環或螺環系統(多環)。此飽和環視情況含有一或多個雜原子，使得至少一個碳原子經選自N、O及S，詳言之選自N及O之雜原子置換。實例包括氧環丁烷、四氫-2H-哌喃基、哌啶基、四氫呋喃基、𠰌啉基、硫雜環戊烷1,1-二氧化物及吡咯啶基。較佳為含有3或4個碳原子及1個氧原子之飽和環烴。實例包括氧環丁烷及四氫呋喃基。
術語「經取代」意謂指定基團或部分攜帶一或多個取代基，包括但不限於諸如以下之取代基：烷氧基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、羰基烷氧基、醯胺基、胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、芳氧基、氰基、疊氮基、鹵基、羥基、硝基、羧基、硫醇基、硫烷基、烷基、烯基、炔基、雜環基、芳烷基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、側氧基及其類似基團。術語「未經取代」意謂指定基團不攜帶取代基。在術語「經取代」用以描述結構系統時，取代意謂出現在系統上之任何價數允許的位置。當基團或部分攜帶超過一個取代基時，應理解，取代基可彼此相同或不同。在一些實施例中，經取代之基團或部分攜帶一至五個取代基。在一些實施例中，經取代之基團或部分攜帶一個取代基。在一些實施例中，經取代之基團或部分攜帶兩個取代基。在一些實施例中，經取代之基團或部分攜帶三個取代基。在一些實施例中，經取代之基團或部分攜帶四個取代基。在一些實施例中，經取代之基團或部分攜帶五個取代基。
「視情況存在」或「視情況」意謂隨後描述之事件或情況可能發生或可能不發生，且實施方式包括事件或情況發生之實例及其不發生之實例。舉例而言，「視情況經取代之烷基」涵蓋如本文所定義之「烷基」與「經取代之烷基」兩者。熟習此項技術者應理解，關於含有一或多個取代基之任何基團，此類基團並不意欲引入空間上不切實際、合成方式不可行的及/或本質上不穩定的任何取代或取代模式。亦應理解，在基團或部分視情況經取代之情況下，本發明包括其中基團或部分經取代之實施例以及其中基團或部分未經取代之實施例。
術語「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」包括任何及全部溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑，及其類似物。此類介質及試劑用於醫藥活性物質之用途為此項技術中熟知的。除非任何習知介質或試劑與活性成分不相容，否則考慮將其用於醫藥組合物中。補充活性成分亦可併入醫藥組合物中。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本文中之任何化合物之鹽，其已知為無毒的且通常用於醫藥學文獻中。在一些實施例中，化合物之醫藥學上可接受之鹽保留本文所描述之化合物之生物學有效性且不為生物學上或在其他方面不合需要的。醫藥學上可接受之鹽之實例可見於Berge等人Pharmaceutical Salts,J. Pharmaceutical Sciences , 1977年1月, 66(1), 1-19中。醫藥學上可接受之酸加成鹽可由無機酸及有機酸形成。可衍生鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸及磷酸。可衍生鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、草酸、蘋果酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、2-羥基乙磺酸、對甲苯磺酸、硬脂酸及水楊酸。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可用無機鹼及有機鹼形成。可衍生鹽之無機鹼包括例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳及鋁。可衍生鹽之有機鹼包括例如一級胺、二級胺及三級胺；經取代胺，包括天然存在之經取代胺；環胺；及鹼離子交換樹脂。有機鹼之實例包括異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹼加成鹽係選自銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。
術語「患者」及「個體」係指動物，諸如哺乳動物、禽類或魚類。在一些實施例中，患者或個體為哺乳動物。如本文所用，術語「哺乳動物」涵蓋任何哺乳動物。哺乳動物之實例包括但不限於牛、馬、綿羊、豬、貓、狗、小鼠、大鼠、兔、天竺鼠、諸如猴或猿之非人類靈長類動物(NHP)、人類等，更佳為人類。在一些實施例中，患者或個體為人類，例如已成為或將成為治療、觀測或實驗對象之人類。本文所描述之化合物、組合物及方法可適用於人類治療及獸醫學應用兩者。
慢性HBV感染可分類為四個階段，其通常但並非始終自一階段進展至下一階段：(I) HBeAg陽性慢性感染(先前稱為免疫耐受)、(II) HBeAg陽性慢性肝炎(先前稱為免疫活性)、(III) HBeAg陰性慢性感染(先前稱為非活性載劑)及(IV) HBeAg陰性慢性肝炎(先前稱為再活化)。慢性HBV感染之不同階段之特徵亦可在於病毒負荷、肝酶水準(壞死性炎症活性)、HBeAg或HBsAg負荷或針對該等抗原之抗體之存在的差異。即使病毒血症可顯著變化，但未治療個體之cccDNA水準保持相對恆定，大約每細胞10至50個副本，但當藉由核苷(核苷酸)類似物療法抑制時，可低至每細胞1至2個副本。cccDNA物種之存留使得慢性化。在一些實施例中，慢性HBV感染之特徵可在於由疾病控制與預防中心(Centers for Disease Control and Prevention；CDC)所公佈之實驗室準則，諸如：(i)針對B型肝炎核心抗原之IgM抗體(IgM抗HBc)為陰性且針對B型肝炎病毒DNA之B型肝炎表面抗原(HBsAg)、B型肝炎e抗原(HBeAg)或核酸測試為陽性，或(ii)針對HBV DNA之HBsAg或核酸測試為陽性，或間隔至少6個月的兩次HBeAg為陽性。
如本文所用，「免疫耐受個體」或「免疫耐受患者」係指HBeAg陽性、HBV病毒DNA水準處於或高於10,000 IU/mL且具有正常丙胺酸胺基轉移酶(ALT)水準的個體。在一些實施例中，「免疫耐受個體」或「免疫耐受患者」具有處於或高於10,000 IU/mL，更特定言之處於或高於20,000 IU/mL，更特定言之處於或高於10,000,000 IU/mL之血清HBV DNA水準，且個體具有正常血清ALT水準，更特定言之對於男性個體或患者：血清ALT水準處於或低於43 U/L，更特定言之處於或低於40 U/L，更特定言之處於或低於30 U/L，對於女性個體或患者：血清ALT水準處於或低於43 U/L，更特定言之處於或低於36 U/L，更特定言之處於或低於30 U/L。「免疫耐受個體」或「免疫耐受患者」通常為HBeAg陽性。
「溶劑合物」係藉由溶劑與化合物之相互作用形成。適合之溶劑包括例如水及醇(例如乙醇)。溶劑合物包括具有任何化合物與水之比率的水合物，諸如單水合物、二水合物及半水合物。
如本文所定義，術語「治療有效量」或「有效量」係指當向有需要之個體投與治療時，足以實現此治療之本文所揭示及/或描述之化合物之量。治療有效量將視例如所治療之個體及疾病病況、個體之體重及年齡、疾病病況之嚴重程度、特定化合物、所遵循之給藥方案、投與時序、投與方式而變化，其皆可由一般熟習此項技術者容易地確定。治療有效量可以實驗方式，例如藉由分析化合物之血液濃度確認，或在理論上藉由一般熟習此項技術者鑒於本發明而計算生物可用性來確認。
在本申請案之特定實施例中，治療有效量係指足以達成以下效果中之一個、兩個、三個、四個或更多個之組合物或治療組合的量：(i)降低或改善HBV感染或其相關症狀之嚴重程度；(ii)減少HBV感染或其相關症狀之持續時間；(iii)預防HBV感染或其相關症狀之進展；(iv)使得HBV感染或其相關症狀消退；(v)預防HBV感染或其相關症狀之發展或發作；(vi)預防HBV感染或其相關症狀之復發；(vii)減少患有HBV感染之個體住院；(viii)減少患有HBV感染之個體之住院時長；(ix)提高患有HBV感染之個體之存活率；(x)消除個體之HBV感染；(xi)抑制或減少個體中之HBV複製；及/或(xii)增強或改善另一療法之預防或治療效果。
治療有效量亦可為足以實現以下的化合物量：降低HBsAg水準以符合臨床血清轉化之發展；利用個體之免疫系統實現持久HBsAg清除以及減少受感染肝細胞；誘導HBV抗原特異性活化之T細胞群；及/或在12個月內實現持久的HBsAg損失。目標指標之實例包括低於500個複本之HBsAg國際單位(IU)之臨限值的較低HBsAg及/或較高CD8計數。
如本文所用，術語及片語「組合地」、「與…組合」、「共遞送」及「一起投與」在向個體投與兩個或更多個療法或組分之情形下係指同時投與、重疊投與連續投與兩個或更多個療法或組分。「同時投與」或「同時地投與」係指在同一治療期內投與兩個或更多個療法或組分。當「在同一治療期內」投與兩個組分時，其可根據其自身投與時程在分開之組合物中投與，只要兩個組分在投與週期在同一天或在短時間段內(諸如1天、1週或1個月內)結束即可。「重疊投與」係指不在同一整體治療期內但具有至少一個重疊治療期的兩個或更多個療法或組分之投與。「連續投與」係指在不同治療期期間，一個接著一個地投與兩個或更多個療法或組分。使用術語「與…組合」並不限制向個體投與療法或組分之次序。舉例而言，第一療法或組分可在投與第二療法或組分之前、同步或同時或之後投與。在一些實施例中，第一療法或組分(例如RNAi組分)、第二療法或組分(例如式(I)化合物)及第三療法或組分(例如干擾素)係在同一組合物中投與。在其他實施例中，第一療法或組分(例如RNAi組分)、第二療法或組分(例如式(I)化合物)及第三療法或組分(例如干擾素)係在分開之組合物，諸如兩個或三個分開之組合物中投與。
為了幫助本申請案之讀者，實施方式分成多個段落或部分，或涉及本申請案之各種實施例。該等分離不應視為一個段落或部分或實施例之主旨與另一段或部分或實施例之主旨無關聯。相反，熟習此項技術者應理解，實施方式具有廣闊應用且涵蓋可考慮之各種部分、段落及語句之所有組合。任何實施例之論述僅意欲為例示性的，且並不意欲表明本發明之範疇，包括申請專利範圍，侷限於此等實例。舉例而言，雖然本文所描述之RNAi組分之實施例可含有以特定次序配置之特定組分，但一般熟習此項技術者應瞭解，本文所揭示之概念可同樣適用於以其他次序配置的可用於本申請案之RNAi中的其他組分。本申請案涵蓋以任何組合使用可用於本申請案之適用組分中之任一者，無論是否明確地描述了特定組合。本發明大體上係關於一種治療組合，其包含一或多種HBV RNAi、式(I)化合物及干擾素。
除非另有指示，否則本文所揭示及/或描述之化合物包括全部可能對映異構體、非對映異構體、內消旋異構體及其他立體異構形式，包括其外消旋混合物、光學純形式及中間混合物。可使用對掌性合成子或對掌性試劑製備或使用習知技術解析對映異構體、非對映異構體、內消旋異構體及其他立體異構形式。除非另有規定，否則當本文所揭示及/或描述之化合物含有烯系雙鍵或其他幾何不對稱中心時，化合物意欲包括E及Z異構體兩者。當本文所描述之化合物含有能夠互變異構化之部分時，且除非另有規定，否則化合物意欲包括全部可能之互變異構體。
本發明之化合物及中間物之純立體異構形式可藉由應用此項技術中已知之程序獲得。舉例而言，對映異構體可藉由其非對映異構體鹽與光學活性酸或鹼之選擇性結晶作用而彼此分隔。其實例為酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸及樟腦磺酸。或者，對映異構體可藉由使用對掌性固定相之層析技術來分離。該純立體化學異構體形式亦可來源於適當起始物質之對應純立體化學異構體形式，其限制條件為以立體特異性方式發生反應。較佳地，若需要特定立體異構體，則該化合物將藉由立體特異性製備方法來合成。此等方法將有利地採用對映異構性純起始物質。
苯基上所指示之位置(例如鄰位、間位及/或對位)係相對於連接苯基與主要結構的鍵而指示的關於對位R2 之實例，相對於連接至主要結構之氮(*)指示位置：
Figure 02_image019
。當任何變數(例如鹵素或C1-4 烷基)在任何組成中出現超過一次時，各定義為獨立的。 組合
本文提供有效量之RNAi組分、有效量之式(I)衣殼組裝調節劑(CAM)或其醫藥學上可接受之鹽及有效量之干擾素的組合。CAM 化合物
在一些實施例中，CAM為式(I)化合物：
Figure 02_image021
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各X獨立地為CR7 ； Ra 、Rb 及Rc 係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-CHF2 、-CF2 -甲基、-CH2 F、-CF3 、-OCF3 、-CN、C1 -C3 烷基及C3 -C4 環烷基； Rd 為氫或氟； R4 為氫、C1 -C3 烷基或C3 -C4 環烷基； R5 為氫； R6 係選自由以下組成之群：C2 -C6 烷基、視情況經一或多個氟取代之C1 -C4 烷基-R8 、視情況經一或多個氟取代之C1 -C4 烷基-R9 及視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子之3員至7員單環或多環飽和環，此3員至7員飽和環或C2 -C6 烷基視情況經一或多個各獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氫、-OH、氟、側氧基、R9 、R10 及視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基； R7 為氫、-CN、鹵素、-CHF2 、-CF2 -甲基、-CH2 F、-CF3 、視情況經甲氧基取代之C1 -C3 烷基、C2 -C3 烯基或C3 -C4 環烷基； R8 為視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子的3員至7員飽和環，此3員至7員飽和環視情況經一或多個視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基取代； R9 為C1 -C4 烷氧基、-SO2 -甲基、-C(=O)-OR11 或-C(=O)-N(R11 )2 ； R10 為-CN、-OH、氟、-CHF2 、-CH2 F或-CF3 ；且 R11 為氫或C1 -C3 烷基。
在式(I)化合物之一些實施例中，Ra 、Rb 及Rc 獨立地為氫、氟、溴、氯或CN。在式(I)化合物之一些實施例中，R4 為C1 -C3 烷基。在式(I)化合物之一些實施例中，R4 為甲基。在式(I)化合物之一些實施例中，R6 為視情況經-OH、氟或視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基中之一或多者取代的C2 -C6 烷基。在式(I)化合物之一些實施例中，R6 為經一或多個氟取代之C2 -C6 烷基。在式(I)化合物之一些實施例中，各R7 獨立地為氫、鹵素或甲基。在式(I)化合物之一些實施例中，至少一個R7 為氫。
在另一態樣中，COM化合物為式(IA)化合物
Figure 02_image023
或其立體異構體或互變異構形式，其中： 各X獨立地為CR7 ； Ra 、Rb 及Rc 係獨立地選自由以下組成之群：氫、氟、溴、氯、-CHF2 、-CF2 -甲基、-CH2 F、-CF3 、-OCF3 、-CN、C1 -C3 烷基及C3 -C4 環烷基； R4 為氫、C1 -C3 烷基或C3 -C4 環烷基； R5 為氫； R6 係選自由以下組成之群：C2 -C6 烷基、視情況經一或多個氟取代之C1 -C4 烷基-R8 、視情況經一或多個氟取代之C1 -C4 烷基-R9 及視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子之3員至7員單環或多環飽和環，此3員至7員飽和環或C2 -C6 烷基視情況經一或多個各獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氫、-OH、氟、側氧基、R9 、R10 及視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基； R7 為氫、-CN、氟、氯、溴、-CHF2 、-CF2 -甲基、-CH2 F、-CF3 、C1 -C3 烷基或C3 -C4 環烷基； R8 表示視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子的3員至7員飽和環，此3員至7員飽和環視情況經一或多個視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基取代； R9 為C1 -C4 烷氧基、-SO2 -甲基、-C(=O)-OR11 或-C(=O)-N(R11 )2 ； R10 為-CN、-OH、氟、-CHF2 、-CH2 F或-CF3 ； R11 為氫或C1 -C3 烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一個實施例中，CAM化合物為式(IC)化合物
Figure 02_image025
或其立體異構體或互變異構形式，其中： X為CR7 ； Ra 、Rb 及Rc 係獨立地選自由以下組成之群：氫、氟、溴、氯、-CHF2 、-CF2 -甲基、-CH2 F、-CF3 、-OCF3 、-CN、C1 -C3 烷基及C3 -C4 環烷基； R4 為氫、C1 -C3 烷基或C3 -C4 環烷基； R5 為氫； R6 係選自由以下組成之群：C2 -C6 烷基、視情況經一或多個氟取代之C1 -C4 烷基-R8 、視情況經一或多個氟取代之C1 -C4 烷基-R9 及視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子之3員至7員單環或多環飽和環，此3員至7員飽和環或C2 -C6 烷基視情況經一或多個各獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氫、-OH、氟、側氧基、R9 、R10 及視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基； R7 為氫、-CN、氟、氯、溴、-CHF2 、-CF2 -甲基、-CH2 F、-CF3 、C1 -C3 烷基或C3 -C4 環烷基； R8 為視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子的3員至7員飽和環，此3員至7員飽和環視情況經一或多個視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基取代； R9 為C1 -C4 烷氧基、-SO2 -甲基、-C(=O)-OR11 或-C(=O)-N(R11 )2 ； R10 為-CN、-OH、氟、-CHF2 、-CH2 F或-CF3 ； R11 為氫或C1 -C3 烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在式(IA)或(IC)化合物之一些實施例中，Ra 、Rb 及Rc 係獨立地選自由以下組成之群：氫、氟、溴、氯、-CHF2 、-CF2 -甲基、-CH2 F、-CF3 、-OCF3 、-CN及C1 -C3 烷基。在式(IA)或(IC)化合物之一些實施例中，R4 為氫或甲基，且R5 為氫。在式(IA)或(IC)化合物之一些實施例中，R6 係選自由以下組成之群：C2 -C6 烷基及視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子的3員至7員飽和環，此3員至7員飽和環或C2 -C6 烷基視情況經一或多個各獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氫、-OH、氟、側氧基、R9 、R10 及視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基。在式(IA)或(IC)化合物之一些實施例中，R7 為氫、-CN、氟、氯、溴、-CHF2 、-CF2 -甲基、-CH2 F、-CF3 或甲基。在式(IA)或(IC)化合物之一些實施例中，R9 為C1 -C4 烷氧基、-SO2 -甲基、-C(=O)-OR11 或-C(=O)-N(R11 )2 。在式(IA)或(IC)化合物之一些實施例中，R10 為-CN、-OH、氟、-CHF2 、-CH2 F或-CF3 ，且R11 為氫或C1 -C3 烷基。
在式(IA)或(IC)化合物之一些實施例中，Ra 、Rb 及Rc 獨立地為氫、氟、溴、氯或CN。在式(IA)或(IC)化合物之一些實施例中，R4 為C1 -C3 烷基。在式(IA)或(IC)化合物之一些實施例中，R4 為甲基。在式(IA)或(IC)化合物之一些實施例中，R6 為視情況經-OH、氟或視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基中之一或多者取代的C2 -C6 烷基。在式(IA)或(IC)化合物之一些實施例中，R6 為經一或多個氟取代之C2 -C6 烷基。在式(IA)或(IC)化合物之一些實施例中，各R7 獨立地為氫、鹵素或甲基。在式(IA)或(IC)化合物之一些實施例中，至少一個R7 為氫。
本發明之另一實施例係關於如其他實施例中之任一者中所提及之式(I)、(IA)、(IC)或其任何子群之彼等化合物，其中以下限制中之一或多者適用： (a)       R4 為C1 -C3 烷基，較佳為甲基；R6 係選自由視情況經一或多個氟取代之C2 -C6 烷基組成之群；且R7 為氫、氟、氯或C1 -C3 烷基，較佳為氫、氟、氯或甲基。 (b)       Rb 為氫或氟。 (c)       Ra 及Rc 係獨立地選自由以下組成之群：氫、氟、氯、-CN及甲基。 (d)       Rb 為氫或氟，且Ra 及Rc 係獨立地選自由以下組成之群：氫、氟、氯及-CN。 (e)       R6 含有視情況含有一個氧之3員至7員飽和環，更特定言之R6 為含有一個氧之4員或5員飽和環，此4員或5員飽和環視情況經C1 -C4 烷基取代，該C1 -C4 烷基視情況經R10 取代。 (f)       R6 包含視情況經一或多個氟取代之分支鏈C3 -C6 烷基，或其中R6 包含C3 -C6 環烷基，其中此C3 -C6 環烷基經一或多個氟取代或經被一或多個氟取代之C1 -C4 烷基取代，或其中R6 包含視情況經一或多個氟取代及/或經視情況被一或多個氟取代之C1 -C4 烷基取代的C3 -C6 環烷基。 (g)       R6 包含視情況經一或多個氟取代之分支鏈C3 -C6 烷基，或R6 包含C3 -C6 環烷基，其中此C3 -C6 環烷基經一或多個氟取代或經被一或多個氟取代之C1 -C4 烷基取代。更特定言之，R6 為經一或多個氟取代之分支鏈C3 -C6 烷基。 (h)       R4 為C1 -C3 烷基，較佳為甲基；R6 係選自由視情況經一或多個氟取代之C2 -C6 烷基組成之群；且R7 為氫、氟、氯或C1 -C3 烷基，較佳為氫、氟、氯或甲基。
在一些實施例中，式(IA)化合物為：
Figure 02_image027
或其立體異構體或互變異構形式，其中： 各X獨立地為CR7 ； Ra 、Rb 及Rc 係獨立地選自由以下組成之群：氫、氟、溴、氯、-CHF2 、-CF2 -甲基、-CH2 F、-CF3 、-OCF3 、-CN及甲基； R4 為氫或C1 -C3 烷基； R5 為氫； R6 係選自由以下組成之群：C2 -C6 烷基、視情況經一或多個氟取代之C1 -C4 烷基-R8 、視情況經一或多個氟取代之C1 -C4 烷基-R9 及視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子之3員至7員單環或多環飽和環，此3員至7員飽和環或C2 -C6 烷基視情況經一或多個各獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氫、-OH、氟、側氧基、R9 、R10 及視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基； R7 為氫、甲基、CN、氟或氯； R8 為視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子的3員至7員飽和環，此3員至7員飽和環視情況經一或多個視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基取代； R9 為C1 -C4 烷氧基、-SO2 -甲基、-C(=O)-OR11 或-C(=O)-N(R11 )2 ； R10 為-CN、-OH、氟、-CHF2 、-CH2 F或-CF3 ； R11 為氫或C1 -C3 烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，式(IA)化合物為：
Figure 02_image029
或其立體異構體或互變異構形式，其中： 各X獨立地為CR7 ； Ra 、Rb 及Rc 係獨立地選自由以下組成之群：氫、氟、溴、氯、-CHF2 、-CF2 -甲基、-CH2 F、-CF3 、-OCF3 、-CN及甲基； R4 為氫或C1 -C3 烷基； R5 為氫； R6 係選自由以下組成之群：C2 -C6 烷基、視情況經一或多個氟取代之C1 -C4 烷基-R8 、視情況經一或多個氟取代之C1 -C4 烷基-R9 及視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子之3員至7員單環或多環飽和環，此3員至7員飽和環或C2 -C6 烷基視情況經一或多個各獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氫、-OH、氟、側氧基、R9 、R10 及視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基； R7 為氫、甲基、氟或氯； R8 為視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子的3員至7員飽和環，此3員至7員飽和環視情況經一或多個視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基取代； R9 為C1 -C4 烷氧基、-SO2 -甲基、-C(=O)-OR11 或-C(=O)-N(R11 )2 ； R10 為-CN、-OH、氟、-CHF2 、-CH2 F或-CF3 ； R11 為氫或C1 -C3 烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一態樣中，CAM化合物為式(I)化合物：
Figure 02_image031
或其立體異構體或互變異構形式，其中： 各X獨立地為CR7 ； Ra 、Rb 及Rc 係獨立地選自由以下組成之群：氫、氟、溴、氯、-CHF2 、-CF2 -甲基、-CH2 F、-CF3 、-OCF3 、-CN及甲基； R4 為氫或C1 -C3 烷基； R5 為氫； R6 係選自由以下組成之群：C2 -C6 烷基、視情況經一或多個氟取代之C1 -C4 烷基-R8 、視情況經一或多個氟取代之C1 -C4 烷基-R9 及視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子之3員至7員單環或多環飽和環，此3員至7員飽和環或C2 -C6 烷基視情況經一或多個各獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氫、-OH、氟、側氧基、R9 、R10 及視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基； R7 為氫、甲基、氟或氯； R8 為視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子的3員至7員飽和環，此3員至7員飽和環視情況經一或多個視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基取代； R9 為C1 -C4 烷氧基、-SO2 -甲基、-C(=O)-OR11 或-C(=O)-N(R11 )2 ； R10 為-CN、-OH、氟、-CHF2 、-CH2 F或-CF3 ； R11 為氫或C1 -C3 烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物之一些實施例中，R4 為甲基。在式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物之一些實施例中，Rb 為氫或氟。在式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物之一些實施例中，Ra 及Rc 係獨立地選自由以下組成之群：氫、氟、氯、-CN及甲基。較佳地，Rb 為氫或氟，且Ra 及Rc 係獨立地選自由以下組成之群：氫、氟、氯及-CN。
在式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物之一些實施例中，R6 係選自由以下組成之群：C2 -C6 烷基、視情況經一或多個氟取代之C1 -C4 烷基-R8 、視情況經一或多個氟取代之C1 -C4 烷基-R9 及視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子之3員至7員飽和環，此3員至7員飽和環或C2 -C6 烷基視情況經一或多個各獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氫、-OH、氟、側氧基、R9 、R10 及視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基。在式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物之一些實施例中，R6 含有視情況含有一個氧之3員至7員飽和環，更特定言之R6 為含有一個氧之5員飽和環，此5員飽和環視情況經C1 -C4 烷基取代，該C1 -C4 烷基視情況經R10 取代。
在式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物之一些實施例中，R6 包含視情況經一或多個氟取代之分支鏈C3 -C6 烷基，或R6 包含C3 -C6 環烷基，其中此C3 -C6 環烷基經一或多個氟取代或經被一或多個氟取代的C1 -C4 烷基取代。在式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物之一些實施例中，R6 為經一或多個氟取代之分支鏈C3 -C6 烷基。
在式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物之一些實施例中，Ra 、Rb 及Rc 獨立地為氫、氟、溴、氯或CN。在式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物之一些實施例中，R4 為C1 -C3 烷基。在式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物之一些實施例中，R4 為甲基。在式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物之一些實施例中，R6 為視情況經-OH、氟或視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基中之一或多者取代的C2 -C6 烷基。在式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物之一些實施例中，R6 為經一或多個氟取代之C2 -C6 烷基。在式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物之一些實施例中，各R7 獨立地為氫、鹵素或甲基。在式(IA)或(IC)化合物之一些實施例中，至少一個R7 為氫。
在另一態樣中，CAM化合物為式(ID)化合物
Figure 02_image033
或其立體異構體或互變異構形式，其中： 各X獨立地為CR7 ； R2 為氫、CN、氯或氟； R1 及R3 係獨立地選自由以下組成之群：氫、氟、溴、氯、-CHF2 、-CH2 F、-CF3 、-OCF3 、-CN及甲基，其中若R1 及R3 中之一者為氯或-OCF3 ，則R1 、R2 及R3 中之最多一者為氫； R4 為氫或C1 -C3 烷基； R5 為氫； R6 係選自由以下組成之群：C2 -C6 烷基、視情況經一或多個氟取代之C1 -C4 烷基-R8 、視情況經一或多個氟取代之C1 -C4 烷基-R9 及視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子之3員至7員飽和環，此3員至7員飽和環或-C2 -C6 烷基視情況經一或多個各獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氫、-OH、氟、側氧基及視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基； R7 為氫、甲基、氟或氯； R8 為視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子的3員至7員飽和環，此3員至7員飽和環視情況經一或多個視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基取代； R9 為C1 -C4 烷氧基、-SO2 -甲基、-C(=O)-OR11 或-C(=O)-N(R11 )2 ； R10 為-CN、-OH、氟、-CHF2 、-CH2 F或-CF3 ； R11 為氫或C1 -C3 烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，式(ID)化合物為：
Figure 02_image035
或其立體異構體或互變異構形式，其中： 各X獨立地為CR7 ； R2 為氫、CN或氟； R1 及R3 係獨立地選自由以下組成之群：氫、氟、溴、氯、-CHF2 、-CH2 F、-CF3 、-CN及甲基，其中若R1 及R3 中之一者為氯，則R1 、R2 及R3 中之最多一者為氫； R4 為氫或C1 -C3 烷基； R5 為氫； R6 係選自由以下組成之群：C2 -C6 烷基、C1 -C4 烷基-R8 、C1 -C4 烷基-R9 及視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子的3員至7員飽和環，此3員至7員飽和環或-C2 -C6 烷基視情況經一或多個各獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氫、-OH、氟、側氧基及視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基； R7 為氫、甲基、氟或氯； R8 為視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子的3員至7員飽和環，此3員至7員飽和環視情況經一或多個視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基取代； R9 為-C(=O)-OR11 或-C(=O)-N(R11 )2 ； R10 為-CN、-OH、氟、-CHF2 、-CH2 F或-CF3 ；且 R11 為氫或C1 -C3 烷基。
在一些實施例中，式(ID)化合物為：
Figure 02_image037
或其立體異構體或互變異構形式，其中： 各X獨立地為CR7 ； R2 為氫或氟； R1 及R3 係獨立地選自由以下組成之群：氫、氟、溴、氯、CHF2 、CH2 F、CF3 及甲基，其中R1 、R2 及R3 中之最多一者為氫； R4 為氫或甲基； R5 為氫； R6 係選自由以下組成之群：C2 -C6 烷基、C1 -C3 烷基-R8 及視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子的3員至7員飽和環，此3員至7員飽和環或C2 -C6 烷基視情況經一或多個各獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氫、OH、氟及C1 -C4 烷基； R7 為氫、甲基、氟或氯； R8 為視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子的3員至7員飽和環。
在式(ID)化合物之一些實施例中，至少一個X為CH。在式(ID)化合物之一些實施例中，Ra 、Rb 及Rc 獨立地為氫、氟、溴、氯或CN。在式(ID)化合物之一些實施例中，R4 為C1 -C3 烷基。在式(ID)化合物之一些實施例中，R4 為甲基。在式(ID)化合物之一些實施例中，R6 為視情況經-OH、氟或視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基中之一或多者取代的C2 -C6 烷基。在式(ID)化合物之一些實施例中，R6 為經一或多個氟取代之C2 -C6 烷基。在式(ID)化合物之一些實施例中，各R7 獨立地為氫、鹵素或甲基。在式(ID)化合物之一些實施例中，至少一個R7 為氫。
在另一態樣中，CAM化合物為式(IA)化合物：
Figure 02_image039
或其立體異構體或互變異構形式，其中： R2 為氫、CN或氟； R1 及R3 係獨立地選自由以下組成之群：氫、氟、溴、氯、-CHF2 、-CH2 F、-CF3 、-CN及甲基，其中若R1 及R3 中之一者為氯，則R1 、R2 及R3 中之最多一者為氫； R4 為氫或C1 -C3 烷基； R5 為氫； R6 係選自由以下組成之群：C2 -C6 烷基、C1 -C4 烷基-R8 、C1 -C4 烷基-R9 及視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子的3員至7員飽和環，此3員至7員飽和環或-C2 -C6 烷基視情況經一或多個各獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氫、-OH、氟、側氧基及視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基； R7 為氫、甲基、氟或氯； R8 為視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子的3員至7員飽和環，此3員至7員飽和環視情況經一或多個視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基取代； R9 為-C(=O)-OR11 或-C(=O)-N(R11 )2 ； R10 為-CN、-OH、氟、-CHF2 、-CH2 F或-CF3 ； R11 為氫或C1 -C3 烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，式(ID)化合物為：
Figure 02_image041
或其立體異構體或互變異構形式，其中： R2 為氫或氟； R1 及R3 係獨立地選自由以下組成之群：氫、氟、CHF2 、CH2 F、CF3 及甲基，其中R1 、R2 及R3 中之最多一者為氫； R4 為氫或甲基； R5 為氫； R6 係選自由以下組成之群：C2 -C6 烷基及視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子的3員至7員飽和環，此3員至7員飽和環或C1 -C6 烷基視情況經一或多個各獨立地選自由氫、OH及C1 -C4 烷基組成之群的取代基取代。
在另一態樣中，CAM化合物為式(II)化合物：
Figure 02_image043
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各X獨立地為CR7 ； Ra 、Rb 及Rc 係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-CHF2 、-CF2 -甲基、-CH2 F、-CF3 、-OCF3 、-CN、C1 -C3 烷基及C3 -C4 環烷基； R4 為氫或C1 -C3 烷基； R6 係選自由以下組成之群：C2 -C6 烷基及視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子的3員至7員單環或多環飽和環，其中該C2 -C6 烷基或該3員至7員飽和環視情況經一或多個各獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氫、-OH、氟及視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基； R7 為氫、鹵素或C1 -C3 烷基；且 R10 為-CN、-OH、氟、-CHF2 、-CH2 F或-CF3 。
在式(II)化合物之一些實施例中，Ra 、Rb 及Rc 獨立地為氫、氟、溴、氯或CN。在式(II)化合物之一些實施例中，R4 為C1 -C3 烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，R4 為甲基。在式(II)化合物之一些實施例中，R6 為視情況經-OH、氟或視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基中之一或多者取代的C2 -C6 烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，R6 為經一或多個氟取代之C2 -C6 烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，各R7 獨立地為氫、鹵素或甲基。在式(II)化合物之一些實施例中，至少一個R7 為氫。
在一些實施例中，式(ID)化合物為式(III)化合物：
Figure 02_image045
，其中R1 至R6 如式(ID)中所定義。
在一些實施例中，式(ID)化合物為式(IV)化合物：
Figure 02_image047
，其中R1 、R2 、R4 至R6 如式(ID)中所定義。
在式(III)及(IV)化合物之一些實施例中，R2 為氫、CN或氟。在式(III)及(IV)化合物之一些實施例中，R1 係獨立地選自由以下組成之群：氟、溴、氯、-CHF2 、-CH2 F、-CF3 、-CN及甲基，其中若R1 為氯，則R2 不為氫。在式(III)及(IV)化合物之一些實施例中，R4 為氫或C1 -C3 烷基；R5 為氫；且R6 係選自由以下組成之群：C2 -C6 烷基、C1 -C4 烷基-R8 、C1 -C4 烷基-R9 及視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子之3員至7員飽和環，此3員至7員飽和環或-C2 -C6 烷基視情況經一或多個各獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氫、-OH、氟、側氧基及視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基。在式(III)及(IV)化合物之一些實施例中，R7 為甲基、氟或氯。在式(III)及(IV)化合物之一些實施例中，R8 為視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子的3員至7員飽和環。在式(III)及(IV)化合物之一些實施例中，R9 為-C(=O)-OR11 或-C(=O)-N(R11 )2 。在式(III)及(IV)化合物之一些實施例中，R10 為-CN、氟、-CHF2 、-CH2 F或-CF3 。在式(III)及(IV)化合物之一些實施例中，R11 為氫。
在式(I)至(IV)、(Ia)、(IB)、(IC)或(ID)化合物之一些實施例中，R1 係選自溴、氯、氟或甲基，或氟或甲基。在式(I)至(IV)、(Ia)、(IB)、(IC)或(ID)化合物之一些實施例中，R1 係選自氟或甲基，且R1 及R3 中之至少一者為氟。在式(I)至(IV)、(Ia)、(IB)、(IC)或(ID)化合物之一些實施例中，R1 係選自氟或甲基，且R1 及R3 中之至少一者為氟，且R1 或R3 中之另一者係選自甲基、氟、CHF2 、CH2 F、CF3 及甲基。在式(I)至(IV)、(Ia)、(IB)、(IC)或(ID)化合物之一些實施例中，R1 、R2 及R3 中之至少兩者為鹵素，較佳為溴、氟或氯，更佳為氟或氯。在式(I)至(IV)、(Ia)、(IB)、(IC)或(ID)化合物之一些實施例中，R1 、R2 及R3 中之每一者為鹵素，較佳為溴、氟或氯，更佳為氟或氯。
在式(I)至(IV)、(Ia)、(IB)、(IC)或(ID)化合物之一些實施例中，R4 為甲基或乙基，較佳為甲基。在式(I)至(IV)、(Ia)、(IB)、(IC)或(ID)化合物之一些實施例中，R6 含有視情況含有一個氧之3員至7員飽和環，較佳地R6 為含有一個氧之5員飽和環。在式(I)至(IV)、(Ia)、(IB)、(IC)或(ID)化合物之一些實施例中，R6 包含經一或多個氟取代之C1 -C4 烷基。在式(I)至(IV)、(Ia)、(IB)、(IC)或(ID)化合物之一些實施例中，R6 包含視情況經一或多個氟取代之分支鏈C3 -C6 烷基，或R6 包含C3 -C6 環烷基，其中此C3 -C6 環烷基經一或多個氟取代或經被一或多個氟取代的C1 -C4 烷基取代。在式(I)至(IV)、(Ia)、(IB)、(IC)或(ID)化合物之一些實施例中，R6 包含碳原子，無氫取代基。較佳地，無氫取代基之碳直接連接於-N-SO2 ~部分之氮。
在式(I)至(IV)、(Ia)、(IB)、(IC)或(ID)化合物之一些實施例中，Ra 、Rb 及Rc 獨立地為氫、氟、溴、氯或CN。在式(I)至(IV)、(Ia)、(IB)、(IC)或(ID)化合物之一些實施例中，R4 為C1 -C3 烷基。在式(I)至(IV)、(Ia)、(IB)、(IC)或(ID)化合物之一些實施例中，R4 為甲基。在式(I)至(IV)、(Ia)、(IB)、(IC)或(ID)化合物之一些實施例中，R6 為視情況經-OH、氟或視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基中之一或多者取代的C2 -C6 烷基。在式(I)至(IV)、(Ia)、(IB)、(IC)或(ID)化合物之一些實施例中，R6 為經一或多個氟取代之C2 -C6 烷基。在式(I)至(IV)、(Ia)、(IB)、(IC)或(ID)化合物之一些實施例中，各R7 獨立地為氫、鹵素或甲基。在式(I)至(IV)、(Ia)、(IB)、(IC)或(ID)化合物之一些實施例中，至少一個R7 為氫。
亦設想任何實施例之其他組合在本發明之範疇內。
在另一態樣中，CAM化合物係選自由以下組成之群：
Figure 02_image049
Figure 02_image051
Figure 02_image053
Figure 02_image055
Figure 02_image057
， 或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，CAM化合物為
Figure 02_image059
，或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明之CAM化合物或其任何子群可呈醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式。在一些實施例中，化合物之醫藥學上可接受之鹽保留本文所描述之化合物之生物學有效性且不為生物學上或在其他方面不合需要的。醫藥學上可接受之鹽之實例可見於Berge等人 Pharmaceutical Salts,J. Pharmaceutical Sciences , 1977年1月, 66(1), 1-19中。醫藥學上可接受之酸加成鹽可由無機酸及有機酸形成。可衍生鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸及磷酸。可衍生鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、草酸、蘋果酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、2-羥基乙磺酸、對甲苯磺酸、硬脂酸及水楊酸。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可用無機鹼及有機鹼形成。可衍生鹽之無機鹼包括例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳及鋁。可衍生鹽之有機鹼包括例如一級胺、二級胺及三級胺；經取代胺，包括天然存在之經取代胺；環胺；及鹼離子交換樹脂。有機鹼之實例包括異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹼加成鹽係選自銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。 RNAi組分
在一個態樣中，RNAi組分包含一或多種RNAi劑。本文所揭示之各RNAi劑至少包括有義股及反義股。有義股及反義股可彼此部分、實質上或完全互補。本文所描述之RNAi劑有義及反義股之長度各自可為16至30個核苷酸長度。在一些實施例中，有義股及反義股之長度獨立地為17至26個核苷酸。在一些實施例中，有義股及反義股之長度獨立地為19至26個核苷酸。在一些實施例中，有義股及反義股之長度獨立地為21至26個核苷酸。在一些實施例中，有義及反義股之長度獨立地為21至24個核苷酸。有義股及反義股之長度可相同或長度可不同。本文所揭示之HBV RNAi劑經設計以包括反義股序列，其與對HBV之大部分已知血清型具有保守性的HBV基因體中之序列至少部分互補。在遞送至表現HBV之細胞後，本文所描述之RNAi劑可活體內或活體外抑制一或多種HBV基因之表現。
RNAi劑包括含有第一序列之有義股(亦稱作隨從股(passenger strand))，及含有第二序列之反義股(亦稱作引導股)。本文所描述之HBV RNAi劑之有義股包括與HBV mRNA中具有至少16個連續核苷酸之核苷酸序列具有至少約85%一致性的核心伸長段。在一些實施例中，與HBV mRNA中之序列具有至少約85%一致性的有義股核心核苷酸伸長段之長度為16、17、18、19、20、21、22或23個核苷酸。HBV RNAi劑之反義股包含在具有至少16個連續核苷酸之核心伸長段上與HBV mRNA中之序列及對應有義股至少約85%互補的核苷酸序列。在一些實施例中，與HBV mRNA中之序列或對應有義股具有至少約85%互補性的反義股核心核苷酸序列之長度為16、17、18、19、20、21、22或23個核苷酸。
在一些實施例中，RNAi組分包含第一RNAi劑，該第一RNAi劑包含：反義股，該反義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 6及SEQ ID NO: 7；及有義股，該有義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 14及SEQ ID NO: 15，或第二RNAi劑包含：反義股，該反義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 8及SEQ ID NO: 9，及有義股，該有義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18及SEQ ID NO: 19。在一些實施例中，RNAi組分包含第一RNAi劑及第二RNAi劑，該第一RNAi劑包含：反義股，該反義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 6及SEQ ID NO: 7，及有義股，該有義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 14及SEQ ID NO: 15；該第二RNAi劑包含：反義股，該反義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 8及SEQ ID NO: 9，及有義股，該有義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18及SEQ ID NO: 19。
在一些實施例中，本文所揭示之第一及第二RNAi劑包含表1中之序列中之任一者。表 1 . 第一及第二 RNAi 劑之 例示性序列
反義 有義
SEQ ID NO 未經修飾之序列(5′ → 3') SEQ ID NO 未經修飾之序列(5′ → 3')
5 AGAAAAUUGAGAGAAGUCCAC 14 GUGGACUUCUCUCAAUUUUCU
6 AGAAAAUUGAGAGAAGUCCACUU 14 GUGGACUUCUCUCAAUUUUCU
7 AGAAAAUUGAGAGAAGUCCACC 15 GGUGGACUUCUCUCAAUUUUCU
9 UACCAAUUUAUGCCUACAGCG 19 CGCUGUAGGCAUAAAUUGGUA
靶向基團
在一些實施例中，使用此項技術中已知的任何寡核苷酸遞送技術將RNAi劑遞送至目標細胞或組織中。核酸遞送方法包括但不限於藉由囊封於脂質體中、藉由離子電滲法或藉由併入其他媒劑中，諸如水凝膠、環糊精、生物可降解奈米膠囊及生物黏附微球、蛋白質載體或Dynamic Polyconjugates (DPC)(參見例如WO 2000/053722、WO 2008/022309、WO 2011/104169及WO 2012/083185，其中之每一者以引用之方式併入本文中)。在一些實施例中，藉由共價連接RNAi劑與靶向基團來將HBV RNAi劑遞送至目標細胞或組織中。在一些實施例中，靶向基團可包括細胞受體配體，諸如去唾液酸醣蛋白受體(ASGPr)配體。在一些實施例中，ASGPr配體包括半乳糖衍生物簇或由其組成。在一些實施例中，半乳糖衍生物簇包括N-乙醯基-半乳胺糖三聚體或N-乙醯基-半乳胺糖四聚體。在一些實施例中，半乳糖衍生物簇為N-乙醯基-半乳胺糖三聚體或N-乙醯基-半乳胺糖四聚體。
靶向基團可連接至HBV RNAi劑之有義股或反義股的3'或5'端。在一些實施例中，靶向基團連接至有義股之3'或5'端。在一些實施例中，靶向基團連接至有義股之5'端。在一些實施例中，靶向基團經由連接子連接至RNAi劑。
在一些實施例中，RNAi組分包含具有不同核苷酸序列之第一及第二RNAi劑的組合或混合物。在一些實施例中，第一及第二RNAi劑各分開且獨立地連接至靶向基團。在一些實施例中，第一及第二RNAi劑各自連接至包含N-乙醯基-半乳胺糖之靶向基團。在一些實施例中，當第一及第二RNAi劑包括於組合物中時，RNAi劑中之每一者連接至相同靶向基團。在一些實施例中，當第一及第二RNAi劑包括於組合物中時，RNAi劑中之每一者連接至不同靶向基團，諸如具有不同化學結構之靶向基團。
在一些實施例中，靶向基團在不使用額外連接子之情況下連接至第一及第二RNAi劑。在一些實施例中，靶向基團經設計具有容易呈遞以有助於連接至第一或第二RNAi劑的連接子。在一些實施例中，當第一及第二RNAi劑包括於組合物中時，第一及第二RNAi劑可使用相同連接子連接至靶向基團。在一些實施例中，當第一及第二RNAi劑包括於組合物中時，第一及第二RNAi劑使用不同連接子連接至靶向基團。
靶向基團及連接基團之實例提供於表2中。非核苷酸基團可共價連接至有義股及/或反義股之3'及/或5'端。在一些實施例中，第一或第二RNAi劑含有連接至有義股之3'及/或5'端的非核苷酸基團。在一些實施例中，非核苷酸基團連接至第一或第二RNAi劑有義股之5'端。非核苷酸基團可直接地或經由連接子/連接基團間接地連接至第一或第二RNAi劑。在一些實施例中，非核苷酸基團經由不穩定、可裂解或可逆性鍵結或連接子連接至第一或第二RNAi劑。
靶向基團及連接基團包括以下，其化學結構提供於下文表2中：(PAZ)、(NAG13)、(NAG13)s、(NAG18)、(NAG18)s、(NAG24)、(NAG24)s、(NAG25)、(NAG25)s、(NAG26)、(NAG26)s、(NAG27)、(NAG27)s、(NAG28)、(NAG28)s、(NAG29)、(NAG29)s、(NAG30)、(NAG30)s、(NAG31)、(NAG31)s、(NAG32)、(NAG32)s、(NAG33)、(NAG33)s、(NAG34)、(NAG34)s、(NAG35)、(NAG35)s、(NAG36)、(NAG36)s、(NAG37)、(NAG37)s、(NAG38)、(NAG38)s、(NAG39)、(NAG39)s。各有義股及/或反義股可具有上文所列之任何靶向基團或連接基團，以及其他靶向或連接基團，其結合於序列之5'及/或3'端。 表2. 表示各種經修飾核苷酸、靶向基團及連接基團之結構
Figure 02_image061
Figure 02_image063
Figure 02_image065
Figure 02_image067
Figure 02_image069
Figure 02_image071
Figure 02_image073
Figure 02_image075
Figure 02_image077
Figure 02_image079
Figure 02_image081
Figure 02_image083
Figure 02_image085
Figure 02_image087
Figure 02_image089
Figure 02_image091
經修飾核苷酸
在一些實施例中，第一或第二RNAi劑含有一或多個經修飾核苷酸。如本文所用，「經修飾核苷酸」為除核糖核苷酸(2'-羥基核苷酸)以外的核苷酸。在一些實施例中，至少50% (例如至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少97%、至少98%、至少99%或100%)的核苷酸為經修飾核苷酸。如本文所用，經修飾核苷酸包括但不限於：去氧核糖核苷酸、核苷酸模擬物、無鹼基核苷酸(本文中表示為Ab)、2'-經修飾核苷酸、3'至3'鍵(反向)核苷酸(本文中表示為invdN、invN、invn、invAb)、包含非天然鹼基的核苷酸、橋接核苷酸、肽核酸(PNA)、2',3'開環核苷酸模擬物(解鎖核鹼基類似物，本文中表示為NUNA 或NUNA)、鎖定核苷酸(本文中表示為NLNA 或NLNA)、3'-O-甲氧基(2'核苷間鍵)核苷酸(本文中表示為3'-OMen)、2'-F-阿糖核苷酸(本文中表示為NfANA 或NfANA)、5'-Me、2'-氟基核苷酸(本文中表示為5Me-Nf)、N-𠰌啉基核苷酸、膦酸乙烯酯去氧核糖核苷酸(本文中表示為vpdN)、含有膦酸乙烯酯之核苷酸及含有膦酸環丙酯之核苷酸(cPrpN)。2'-經修飾核苷酸(亦即在五員糖環之2'位之基團不為羥基的核苷酸)包括但不限於2'-O甲基核苷酸(在本文中表示為核苷酸序列中之小寫字母『n』)、2'-去氧-2'-氟基核苷酸(在本文中表示為Nf，在本文中亦表示為2'-氟基核苷酸)、2'-去氧核苷酸(在本文中表示為dN)、2'-甲氧基乙基(2'-O-2-甲氧基乙基)核苷酸(在本文中表示為NM或2'-MOE)、2'-胺基核苷酸及2'-烷基核苷酸。並非給定化合物之所有位置需經均一修飾。反之，超過一個修飾可併入第一或第二RNAi劑或甚至其單一核苷酸中。RNAi劑有義股及反義股可藉由此項技術中已知之方法合成及/或修飾。一個核苷酸處之修飾獨立於另一核苷酸處之修飾。
經修飾核鹼基包括合成及天然核鹼基，諸如5-經取代嘧啶、6-氮雜嘧啶及經N-2、N-6及O-6取代的嘌呤(例如2胺基丙基腺嘌呤、5-丙炔基尿嘧啶或5-丙炔基胞嘧啶)、5-甲基胞嘧啶(5-me-C)、5羥基甲基胞嘧啶、黃嘌呤、次黃嘌呤、2-胺基腺嘌呤、腺嘌呤及鳥嘌呤之6-烷基(例如6-甲基、6-乙基、6-異丙基或6-正丁基)衍生物、腺嘌呤及鳥嘌呤之2-烷基(例如2-甲基、2-乙基、2-異丙基或2-正丁基)及其他烷基衍生物、2-硫代尿嘧啶、2-硫代胸腺嘧啶、2-硫代胞嘧啶、5-鹵代尿嘧啶、胞嘧啶、5丙炔基尿嘧啶、5丙炔基胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、6-偶氮胞嘧啶、6-偶氮胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4硫代尿嘧啶、8-鹵基、8胺基、8-硫氫基、8-硫烷基、8-羥基及其他8-經取代腺嘌呤及鳥嘌呤、5-鹵基(例如5-溴)、5-三氟甲基及其他5-經取代尿嘧啶及胞嘧啶、7甲基鳥嘌呤及7-甲基腺嘌呤、8-氮雜鳥嘌呤及8-氮雜腺嘌呤、7去氮鳥嘌呤、7去氮腺嘌呤、3-去氮鳥嘌呤及3-去氮腺嘌呤。
在一些實施例中，第一或第二RNAi劑之全部或實質上全部核苷酸為經修飾核苷酸。如本文所用，存在的實質上所有核苷酸均為經修飾核苷酸的RNAi劑為在有義股及反義股中有四個或更少(亦即0、1、2、3或4個)核苷酸為核糖核苷酸的RNAi劑。如本文所用，存在的實質上所有核苷酸均為經修飾核苷酸的有義股為在有義股中有兩個或更少(亦即0、1或2個)核苷酸為核糖核苷酸的有義股。如本文所用，存在的實質上所有核苷酸為經修飾核苷酸的反義有義股為在有義股中有兩個或更少(亦即0、1或2個)核苷酸為核糖核苷酸的反義股。在一些實施例中，RNAi劑之一或多個核苷酸為核糖核苷酸。經修飾核苷間鍵
在一些實施例中，第一或第二RNAi劑之一或多個核苷酸係藉由非標準鍵或主鏈(亦即經修飾核苷間鍵或經修飾主鏈)連接。在一些實施例中，經修飾核苷間鍵為含有非磷酸酯之共價核苷間鍵。經修飾核苷間鍵或主鏈包括但不限於5'-硫代磷酸酯基(本文中表示為小寫字母「s」)、對掌性硫代磷酸酯、硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、胺基烷基-磷酸三酯、膦酸烷基酯(例如膦酸甲酯或3'-伸烷基膦酸酯)、對掌性膦酸酯、亞膦酸酯、胺基磷酸酯(例如3'-胺基胺基磷酸酯、胺基烷基胺基磷酸酯或硫羰基胺基磷酸酯)、硫羰基烷基-膦酸酯、硫羰基烷基磷酸三酯、N-𠰌啉基鍵、具有正常3'-5'鍵之硼烷磷酸酯、硼烷磷酸酯之2'-5'連接類似物或具有反向極性之硼烷磷酸酯，其中相鄰核苷單元對使3'-5'連接至5'-3'或使2'-5'連接至5'-2'。在一些實施例中，經修飾核苷間鍵或主鏈不具有磷原子。不具有磷原子之經修飾核苷間鍵包括但不限於短鏈烷基或環烷基糖間鍵、混合雜原子及烷基或環烷基糖間鍵或一或多個短鏈雜原子或雜環糖間鍵。在一些實施例中，經修飾之核苷間主鏈包括但不限於矽氧烷主鏈、硫醚主鏈、亞碸主鏈、碸主鏈、甲醯基及硫甲醯基主鏈、亞甲基甲醯基及硫甲醯基主鏈、含有烯烴之主鏈、胺基磺酸酯主鏈、亞甲基亞胺基及亞甲基肼基主鏈、磺酸酯及磺醯胺主鏈、醯胺主鏈及其他具有混合N、O、S及CH2 組分之主鏈。
在一些實施例中，第一或第二RNAi劑之有義股可含有1、2、3、4、5或6個硫代磷酸酯鍵，第一或第二RNAi劑之反義股可含有1、2、3、4、5或6個硫代磷酸酯鍵，或有義股及反義股兩者可獨立地含有1、2、3、4、5或6個硫代磷酸酯鍵。在一些實施例中，第一或第二RNAi劑之有義股可含有1、2、3或4個硫代磷酸酯鍵，第一或第二RNAi劑之反義股可含有1、2、3或4個硫代磷酸酯鍵，或有義股及反義股兩者可獨立地含有1、2、3或4個硫代磷酸酯鍵。
在一些實施例中，第一或第二RNAi劑有義股含有至少兩個硫代磷酸酯核苷間鍵。在一些實施例中，至少兩個硫代磷酸酯核苷間鍵處於自有義股之3'端起位置1至3處的核苷酸之間。在一些實施例中，至少兩個硫代磷酸酯核苷間鍵處於自有義股之5'端起位置1至3、2至4、3至5、4至6、4至5或6至8的核苷酸之間。在一些實施例中，第一或第二RNAi劑反義股含有四個硫代磷酸酯核苷間鍵。在一些實施例中，四個硫代磷酸酯核苷間鍵處於自有義股之5'端起位置1至3的核苷酸之間及自5'端起位置19至21、20至22、21至23、22至24、23至25或24至26的核苷酸之間。在一些實施例中，第一或第二RNAi劑含有有義股中之至少兩個硫代磷酸酯核苷間鍵及反義股中之三或四個硫代磷酸酯核苷間鍵。
在一些實施例中，第一或第二RNAi劑含有一或多個經修飾核苷酸及一或多個經修飾核苷間鍵。在一些實施例中，2'-經修飾核苷與經修飾核苷間鍵組合。
在一些實施例中，本文所揭示之第一及第二RNAi劑包含表3中之經修飾序列中之任一者。表 3 . 第一及第二 RNAi 劑之 例示性經修飾序列
反義 有義
SEQ ID NO 經修飾序列(5′ → 3') SEQ ID NO 經修飾序列(5′ → 3')
1 asGfsasAfaAfuugagAfgAfaGfuCfcAfsc 10 (NAG25)sgsuggacuuCfUfCfucaauuuucus(invAb)
1 asGfsasAfaAfuugagAfgAfaGfuCfcAfsc 11 (NAG37)s(invAb)sguggacuuCfUfCfucaauuuucus(invAb)
1 asGfsasAfaAfuugagAfgAfaGfuCfcAfsc 13 (NAG25)s(invAb)sguggacuuCfUfCfucaauuuucus(invAb)
2 asGfsasAfaAfuUfgAfgAfgAfaGfuCfcasc 10 (NAG25)sgsuggacuuCfUfCfucaauuuucus(invAb)
2 asGfsasAfaAfuUfgAfgAfgAfaGfuCfcasc 11 (NAG37)s(invAb)sguggacuuCfUfCfucaauuuucus(invAb)
2 asGfsasAfaAfuUfgAfgAfgAfaGfuCfcasc 13 (NAG25)s(invAb)sguggacuuCfUfCfucaauuuucus(invAb)
3 asGfsasAfaAfuUfgAfgAfgAfaGfuCfcacusu 10 (NAG25)sgsuggacuuCfUfCfucaauuuucus(invAb)
3 asGfsasAfaAfuUfgAfgAfgAfaGfuCfcacusu 11 (NAG37)s(invAb)sguggacuuCfUfCfucaauuuucus(invAb)
3 asGfsasAfaAfuUfgAfgAfgAfaGfuCfcacusu 13 (NAG25)s(invAb)sguggacuuCfUfCfucaauuuucus(invAb)
4 asGfsasAfaAfuUfgAfgAfgAfaGfuCfcacsc 12 (NAG37)s(invAb)sgguggacuuCfUfCfucaauuuucus(invAb)
8 usAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgcsg 16 (NAG37)s(invAb)scgcuguagGfCfAfuaaauugguas(invAb)
8 usAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgcsg 17 (NAG37)csgcuguagGfCfAfuaaauugguas(invAb)
8 usAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgcsg 18 (NAG25)s(invAb)scgcuguagGfCfAfuaaauugguas(invAb)
A             =  腺苷-3'-磷酸酯； C             =  胞苷-3'-磷酸酯； G             =  鳥苷-3'-磷酸酯； U             =  尿苷-3'-磷酸酯 n              =  任何經2'-OMe修飾之核苷酸 a              =  2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸酯 as             =  2'-O-甲基腺苷-3'-硫代磷酸酯 c              =  2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸酯 cs             =  2'-O-甲基胞苷-3'-硫代磷酸酯 g              = 2'-O-甲基鳥苷-3'-磷酸酯 gs            =  2'-O-甲基鳥苷-3'-硫代磷酸酯 t              =  2'-O-甲基-5-甲基尿苷-3'-磷酸酯 ts             =  2'-O-甲基-5-甲基尿苷-3'-硫代磷酸酯 u              =  2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸酯 us            =  2'-O-甲基尿苷-3'-硫代磷酸酯 Nf            =  任何經2'-氟修飾之核苷酸 Af            =  2'-氟腺苷-3'-磷酸酯 Afs          =  2'-氟腺苷-3'-硫代磷酸酯 Cf            =  2'-氟胞苷-3'-磷酸酯 Cfs           =  2'-氟胞苷-3'-硫代磷酸酯 Gf            =  2′-氟鳥苷-3'-磷酸酯 Gfs          =  2'-氟鳥苷-3'-硫代磷酸酯 Tf            =  2'-氟-5'-甲基尿苷-3'-磷酸酯 Tfs           =  2'-氟-5'-甲基尿苷-3'-硫代磷酸酯 Uf            =  2'-氟尿苷-3'-磷酸酯 Ufs          =  2'-氟尿苷-3'-硫代磷酸酯 dN           =  任何2'-去氧核糖核苷酸 dT            =  2'-去氧胸苷-3'-磷酸酯 NUNA =  2',3'-開環核苷酸模擬物(解鎖核鹼基類似物) NLNA =  鎖定核苷酸 NfANA =  2'-F-阿糖核苷酸 NM          =  2'-甲氧基乙基核苷酸 AM          =  2'-甲氧基乙基腺苷-3'-磷酸酯 AMs         =  2'-甲氧基乙基腺苷-3'-硫代磷酸酯 TM           =  2'-甲氧基乙基胸苷-3'-磷酸酯 TMs         =  2'-甲氧基乙基胸苷-3'-硫代磷酸酯 R             =  核糖醇 (invdN)    =  任何反向去氧核糖核苷酸(3'-3'連接型核苷酸) (invAb)    =  反向(3'-3'連接型)無鹼基去氧核糖核苷酸，參見表2 (invAb)s   =  反向(3'-3'連接型)無鹼基去氧核糖核苷酸-5'-硫代磷酸酯，參見表2 (invn)       =  任何反向2'-OMe核苷酸(3'-3'連接型核苷酸) s              =  硫代磷酸酯鍵
在一些實施例中，第一RNAi劑包含SEQ ID NO: 5及SEQ ID NO: 14。在一些實施例中，第一RNAi劑包含SEQ ID NO: 6及SEQ ID NO: 14。在一些實施例中，第一RNAi劑包含SEQ ID NO: 7及SEQ ID NO: 15。在一些實施例中，第一RNAi劑包含SEQ ID NO: 1及SEQ ID NO: 10、11或13。在一些實施例中，第一RNAi劑包含SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 10、11或13。在一些實施例中，第一RNAi劑包含SEQ ID NO: 3及SEQ ID NO: 10、11或13。在一些實施例中，第一RNAi劑包含SEQ ID NO: 4及SEQ ID NO: 12。在一些實施例中，第二RNAi劑包含SEQ ID NO: 9及SEQ ID NO: 19。在一些實施例中，第二RNAi劑包含SEQ ID NO: 8及SEQ ID NO: 16、17或18。
在一些實施例中，RNAi組分包含含有SEQ ID NO: 5及SEQ ID NO: 14之第一RNAi劑及含有SEQ ID NO: 9及SEQ ID NO: 19之第二RNAi劑。在一些實施例中，RNAi組分包含含有SEQ ID NO: 6及SEQ ID NO: 14之第一RNAi劑及含有SEQ ID NO: 9及SEQ ID NO: 19之第二RNAi劑。在一些實施例中，RNAi組分包含含有SEQ ID NO: 7及SEQ ID NO: 15之第一RNAi劑及含有SEQ ID NO: 9及SEQ ID NO: 19之第二RNAi劑。
在一些實施例中，RNAi組分包含含有SEQ ID NO: 1及SEQ ID NO: 10、11或13之第一RNAi劑及含有SEQ ID NO: 8及SEQ ID NO: 16、17或18之第二RNAi劑。在一些實施例中，RNAi組分包含含有SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 10、11或13之第一RNAi劑及含有SEQ ID NO: 8及SEQ ID NO: 16、17或18之第二RNAi劑。在一些實施例中，RNAi組分包含含有SEQ ID NO: 3及SEQ ID NO: 10、11或13之第一RNAi劑及含有SEQ ID NO: 8及SEQ ID NO: 16、17或18之第二RNAi劑。在一些實施例中，RNAi組分包含含有SEQ ID NO: 4及SEQ ID NO: 12之第一RNAi劑及含有SEQ ID NO: 8及SEQ ID NO: 16、17或18之第二RNAi劑。
在一些實施例中，RNAi組分包含比率為約1:1、2:1、3:1、4:1或5:1之第一及第二RNAi劑。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以約2:1之比率投與。干擾素
人類干擾素係基於藉以進行信號傳導的受體之類型分類為三個主要類型。在各種實施例中，類型I至III中之任一者之干擾素係與RNAi組分及式(I)化合物組合使用以治療HBV感染。所有I型IFN結合於稱為IFN-α受體(IFNAR)的由IFNAR1及IFNAR2鏈組成之特異性細胞表面受體複合物。存在於人類中之I型干擾素為IFN-α、IFN-β、IFN-ε及IFN-ω。II型IFN結合於由IFNGR1及IFNGR2鏈組成之IFN-γ受體(IFNGR)。人類之II型干擾素為IFN-γ。近期分類之III型干擾素群組由三種稱為IFN-λ1、IFN-λ2及IFN-λ3(亦分別稱為IL29、IL28A及IL28B)的IFNIFN-λ分子組成。經由受體複合物進行信號傳導之此等IFN由IL10R2 (亦稱為CRF2-4)及IFNLR1 (亦稱為CRF2-12)組成。
在一個態樣中，本發明提供組合療法，其中干擾素-α或干擾素-λ係與RNAi組分及式(I)化合物以及視情況存在之核苷類似物組合使用。如本文所用，術語「干擾素-α」或「IFN-a」及「干擾素-λ」或「IFN-λ」係指抑制病毒複製及細胞增殖且調節免疫反應的相關多肽之家族。適用於本發明之干擾素包括但不限於聚乙二醇化IFN-a-2a、聚乙二醇化IFN-a-2b、複合IFN、IFN-λ (例如IFN-λΙ，諸如IFN-Xla)或聚乙二醇化IFN-λ (例如聚乙二醇化IFN-λΙ，諸如聚乙二醇化IFN-Xla)。干擾素 α
術語「IFN-a」包括天然存在之IFN-a；合成IFN-a；衍生之IFN-a (例如聚乙二醇化IFN-a、糖基化IFN-a及其類似者)；以及天然存在或合成之IFN-a之類似物。術語「IFN-a」亦涵蓋複合IFN-a。因此，基本上任何如關於天然存在之IFN-a所描述具有抗病毒劑特性之IFN-a或IFN-λ可用於本發明之組合療法中。
術語「IFN-a」涵蓋經衍生(例如相對於天然存在之肽經化學修飾)以改變諸如血清半衰期之某些特性的IFN-a之衍生物。因而，術語「IFN-a」包括用聚乙二醇衍生化之IFN-a(「聚乙二醇化IFN-a」)及其類似者。聚乙二醇化IFN-a及其製備方法論述於例如美國專利第5,382,657號、第5,951,974號及第5,981,709號。聚乙二醇化IFN-a涵蓋PEG與上文描述之IFN-a分子中之任一者的結合物，包括但不限於與干擾素α-2a (Roferon, Hoffman La-Roche, Nutley, N.J.)、干擾素α-2b (Intron, Schering-Plough, Madison, N.J.)、干擾素α-2c (Berofor Alpha, Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Germany)結合的PEG；以及如藉由判定天然存在之干擾素α之共有序列所定義的複合干擾素(Infergen®, InterMune, Inc., Brisbane, CA.)。因此，在本發明之組合療法之一些實施例中，IFN-a已經一或多個聚乙二醇部分修飾，亦即聚乙二醇化。兩種形式之聚乙二醇化干擾素：聚乙二醇化干擾素α-2a (40 kD)(Pegasys®, Genentech)及聚乙二醇化干擾素α-2b (12 kD)(Peglntron®, Merck)可商購，其在藥物動力學、病毒動力學、耐受性特徵曲線及因此在給藥方面有所不同。
聚乙二醇化干擾素α-2a (Pegasys®)由共價連接至40 kD分支鏈聚乙二醇(PEG)之干擾素α-2a(約20 kD)組成。PEG部分係經由與離胺酸之穩定醯胺鍵於單一位點處連接至干擾素α部分。聚乙二醇化干擾素α-2a具有大約60,000道爾頓之分子量。聚乙二醇化干擾素α-2a之生物活性來源於其干擾素α-2a部分，其影響針對某些病毒之後天及先天性免疫反應兩者。此α干擾素結合且活化肝細胞上之人類1型干擾素受體，其活化多個細胞內信號轉導路徑，使經干擾素刺激之基因之表現達到頂峰，從而產生大量抗病毒作用，諸如阻斷病毒蛋白合成及誘導病毒RNA突變誘發。相較於原生干擾素α-2a，聚乙二醇化干擾素α-2a具有持續之吸收、延遲之清除。聚乙二醇化干擾素α-2a係以固定週劑量形式使用。聚乙二醇化干擾素α-2a在注射之後具有相對恆定之吸收且主要分佈於血液及器官中。
聚乙二醇化干擾素α-2b (PegIntron®)由共價連接至12 kD線形聚乙二醇(PEG)之干擾素α-2b組成。分子之平均分子量為約31,300道爾頓。聚乙二醇化干擾素α-2b主要由單聚乙二醇化物種(一個PEG分子連接於一個干擾素分子)構成，僅有少量二聚乙二醇化物種。已鑑別干擾素分子上之十四個不同PEG連接位點。聚乙二醇化干擾素α-2b之生物活性來源於其干擾素α-2b部分，其影響針對某些病毒之後天及先天性免疫反應兩者。此α干擾素結合且活化肝細胞上之人類1型干擾素受體，其活化多個細胞內信號轉導路徑，使經干擾素刺激之基因之表現達到頂峰，從而產生大量抗病毒作用，諸如阻斷病毒蛋白合成及誘導病毒RNA突變誘發。相較於原生干擾素α-2b，聚乙二醇化干擾素α-2b具有持續之吸收、延遲之清除及延長之半衰期。聚乙二醇化干擾素α-2b係以按患者之重量計的週劑量形式使用。聚乙二醇化干擾素α-2b具有快速吸收及更寬之體內分佈。
聚乙二醇化IFN-a多肽之PEG分子與IFN-a多肽之一或多個胺基酸側鏈結合。在一實施例中，聚乙二醇化IFN-a僅在一個胺基酸上含有PEG部分。在另一實施例中，聚乙二醇化IFN-a在兩個或更多個胺基酸上含有PEG部分，例如IFN-a含有連接於兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個或十四個不同胺基酸殘基之PEG部分。IFN-a可經由胺基、硫氫基、羥基或羧基直接與PEG偶合(亦即無連接基團)。
術語「IFN-a」亦涵蓋複合IFN-a。複合IFN-a (亦稱作「CIFN」及「IFN-con」及「複合干擾素」)涵蓋但不限於揭示於美國專利第4,695,623號機第4,897,471號中的命名為IFN-conl、IFN-con2及IFN-con3之胺基酸序列；以及如藉由判定天然存在之干擾素α之共有序列所定義的複合干擾素(例如Infergen®, Three Rivers Pharmaceuticals, Warrendale, PA)。IFN-conl為Infergen® alfacon-1產品中之複合干擾素藥劑。本文藉由其品牌名稱(Infergen®)或藉由其通用名稱(干擾素alfacon-1)提及Infergen®複合干擾素產品。編碼IFN-con之DNA序列可如前述專利或其他標準方法中所描述而合成。在一實施例中，至少一種額外治療劑為CIFN。
在本發明之組合療法之各種實施例中，使用包含IFN-a及異源多肽之融合多肽。適合之IFN-a融合多肽包括但不限於Albuferon-alpha™ (人類白蛋白及IFN-a之融合產物；Human Genome Sciences；參見例如Osborn等人, 2002, J. Pharmacol. Exp. Therap. 303:540-548)。IFN-a之基因改組形式亦適合用於本發明方法。參見例如Masci等人, 2003, Curr. Oncol. Rep. 5:108-113。其他適合之干擾素包括瑪提非隆(Multiferon)(Viragen)、梅都薩干擾素(Medusa Interferon)(Flamel Technology)、洛克特隆(Locteron)(Octopus)及ω干擾素(Intarcia/Boehringer Ingelheim)。干擾素 λ
術語「IFN-λ」涵蓋IFN-λ-1 (其包括IFN-λ-la)、IFN-λ-2及IFN-λ-3。此等蛋白質亦分別稱為介白素-29 (IL-29)、IL-28A及IL-28B。總體而言，此等3種細胞介素包含IFN之III型亞群。出於多種原因，包括其經由與I型或II型IFN所用之受體不同的異二聚體受體複合物進行傳導信號之事實，其不同於I型及II型IFN。儘管I型IFN (IFN-α/β)及III型IFN (IFN-λ)經由不同受體複合物進行傳導信號，但其在多種目標細胞中活化同一細胞內信號傳導途徑及許多相同之生物活性，包括抗病毒活性。干擾素λ可以任何治療上適當之劑量(包括但不限於80、120或180 mcg QW)投與。在一些實施例中，用於成人之劑量為120微克，每週一次。
在一些實施例中，干擾素λ為干擾素λ之聚乙二醇化形式(例如聚乙二醇化干擾素λ-1或聚乙二醇化干擾素λ-la)。在一些實施例中，干擾素λ為揭示於以引用之方式併入本文中的美國專利第7,157,559號中的干擾素。
雖然不希望受理論束縛，但咸信干擾素(諸如干擾素α或干擾素λ)誘導經干擾素刺激之基因(ISG)及/或刺激免疫反應，更特定言之Th1反應，諸如TBET轉錄因子之表現或活化增加，及/或CD4+ T細胞之IFN γ的產生增加(例如IFNγ/IL4比率大於1)。因此，干擾素之投與增強根據本發明之實施例的RNAi組分及式(I)化合物之治療效果，尤其是在免疫耐受個體中。
在一些實施例中，第一及第二RNAi劑各獨立地與(NAG37)s結合，第一RNAi劑包含含有SEQ ID NO: 2之反義股及含有SEQ ID NO: 11之有義股，第二RNAi劑包含含有SEQ ID NO: 8之反義股及含有SEQ ID NO: 16之有義股，式(I)化合物為
Figure 02_image093
(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽，且干擾素為干擾素α或λ，諸如聚乙二醇化干擾素λ-1、聚乙二醇化干擾素λ-la、聚乙二醇化IFN-α 2a或聚乙二醇化IFN-α 2b。
在一些實施例中，第一及第二RNAi劑各獨立地與(NAG37)s結合，第一RNAi劑包含含有SEQ ID NO: 2之反義股及含有SEQ ID NO: 11之有義股，第二RNAi劑包含含有SEQ ID NO: 8之反義股及含有SEQ ID NO: 16之有義股，式(I)化合物為
Figure 02_image095
(化合物B)或其醫藥學上可接受之鹽，且干擾素為干擾素α或λ，諸如聚乙二醇化干擾素λ-1、聚乙二醇化干擾素λ-la、聚乙二醇化IFN-α 2a或聚乙二醇化IFN-α 2b。
本文所描述之組合可用於下文描述之任何方法或套組中。 組合物
亦提供包含RNAi組分之醫藥組合物、包含CAM之醫藥組合物或包含干擾素之醫藥組合物，其與另一醫藥組合物組合使用以治療有需要之個體之HBV感染或與HBV感染相關之疾病或病症。
在一個實施例中，本文提供包含RNAi組分之第一醫藥組合物，其與包含CAM之第二醫藥組合物及包含干擾素之第三醫藥組合物組合使用，以治療有需要之個體之HBV感染或與HBV感染相關之疾病或病症，其中該RNAi組分包含： (i)第一RNAi劑，其包含：反義股，該反義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 6及SEQ ID NO: 7；及有義股，該有義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 14及SEQ ID NO: 15；及 (ii)第二RNAi劑，其包含：反義股，該反義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 8及SEQ ID NO: 9；及有義股，該有義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18及SEQ ID NO: 19。
在一個實施例中，本文提供一種包含CAM之第二醫藥組合物，其與包含RNAi組分之第一醫藥組合物及包含干擾素之第三醫藥組合物組合使用，以治療有需要之個體之HBV感染或與HBV感染相關之疾病或病症，其中CAM為式(I)化合物，
Figure 02_image097
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各X獨立地為CR7 ； Ra 、Rb 及Rc 係獨立地選自由以下組成之群：氫、氟、溴、氯、-CHF2 、-CF2 -甲基、-CH2 F、-CF3 、-OCF3 、-CN、C1 -C3 烷基及C3 -C4 環烷基； Rd 為氫或氟； R4 為氫、C1 -C3 烷基或C3 -C4 環烷基； R5 為氫； R6 係選自由以下組成之群：C2 -C6 烷基、視情況經一或多個氟取代之C1 -C4 烷基-R8 、視情況經一或多個氟取代之C1 -C4 烷基-R9 及視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子之3員至7員單環或多環飽和環，此3員至7員飽和環或C2 -C6 烷基視情況經一或多個各獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氫、-OH、氟、側氧基、R9 、R10 及視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基； R7 為氫、-CN、氟、氯、溴、-CHF2 、-CF2 -甲基、-CH2 F、-CF3 、視情況經甲氧基取代之C1 -C3 烷基、C2 -C3 烯基或C3 -C4 環烷基； R8 為視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子的3員至7員飽和環，此3員至7員飽和環視情況經一或多個視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基取代； R9 為C1- C4 烷氧基、-SO2 -甲基、-C(=O)-OR11 或-C(=O)-N(R11 )2 ； R10 為-CN、-OH、氟、-CHF2 、-CH2 F或-CF3 ；且 R11 為氫或C1 -C3 烷基。
在又一實施例中，本文提供包含干擾素之第三醫藥組合物，其與包含RNAi組分之第一醫藥組合物及包含CAM之第二醫藥組合物組合使用，以治療有需要之個體之HBV感染或與HBV感染相關之疾病或病症，其中該干擾素可為例如干擾素α或λ，較佳聚乙二醇化干擾素，更佳聚乙二醇化干擾素α-2a或聚乙二醇化干擾素λ-la。CAM 醫藥組合物
在一些實施例中，式(I)化合物之有效量係在每劑約75-600 mg之範圍內。在一些實施例中，式(I)化合物之有效量係在每劑約75-100 mg、約100-150 mg、約150-200 mg、約200-250 mg、約250-300 mg、約300-400 mg、約400-500 mg或約500-600 mg之範圍內。在一些實施例中，式(I)化合物之有效量為每劑約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg或約600 mg。在一些實施例中，式(I)化合物之有效量為每劑約100 mg、約150 mg或約250 mg。
本發明化合物(諸如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)或其任何子群可調配成用於投與目的之各種醫藥形式。適用於本發明之適當組合物包括通常用於全身性投與藥物之全部組合物。為了製備本發明之醫藥組合物，將作為活性成分的有效量之特定化合物(視情況呈加成鹽形式)與醫藥學上可接受之載劑以均勻混雜物形式組合，該載劑可視投與所需之製劑形式而呈多種形式。此等呈單位劑型之醫藥組合物為合乎需要的，特別適用於經口、經直腸、經皮或藉由非經腸注射投與。舉例而言，在製備呈口服劑型之組合物時，可採用常用醫藥介質中之任一種，諸如：在諸如懸浮液、糖漿、酏劑、乳液及溶液之口服液製劑之情況下，水、乙二醇、油、醇及其類似物；或在散劑、丸劑、膠囊及錠劑之情況下，諸如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及其類似物之固體載劑。因為錠劑及膠囊容易投與，所以其代表最有利之口服單位劑型，在此情況下採用固體醫藥載劑。對於非經腸組合物而言，載劑將通常包含無菌水，其至少占大部分，但例如為了有助於溶解，可包括其他成分。舉例而言，可製備可注射溶液，其中載劑包含生理鹽水溶液、葡萄糖溶液或生理鹽水與葡萄糖溶液之混合物。亦可製備可注射懸浮液，在此情況下，可採用適當液體載劑、懸浮劑及其類似物。亦包括欲在使用前不久轉化為液體形式製劑之固體形式製劑。在適用於經皮投與之組合物中，該載劑視情況包含滲透增強劑及/或適合的濕潤劑，視情況與較小比例之任何性質之適合添加劑組合，該等添加劑不會對皮膚造成顯著有害影響。本發明化合物亦可呈溶液、懸浮液或乾粉形式使用任何此項技術中已知之遞送系統經由經口吸入或吹入來投與。
就投與之容易性及劑量之均勻性而言，將前述醫藥組合物調配成單位劑型尤其有利。如本文所用之單位劑型係指適用作單位劑量的物理離散單元，各單元含有與所需醫藥載劑結合、經計算以產生所需治療效果的預定量之活性成分。此類單位劑型之實例為錠劑(包括刻痕錠劑或包衣錠劑)、膠囊、丸劑、栓劑、散劑包、粉片、可注射溶液或懸浮液及其類似物，以及其分開的多個。RNAi 劑 醫藥組合物
在另一態樣中，本文描述治療性及/或預防性治療與HBV感染相關之疾病/病症或抑制一或多種HBV基因之表現的方法，其包含投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含一或多種HBV RNAi劑，可視需要局部治療抑或全身性治療而以多種方式投與。投與可為(但不限於)靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、真皮下(例如經由植入裝置)及腦實質內投與。在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物藉由皮下注射投與。
在另一態樣中，本文所描述之方法包含一或多種HBV RNAi劑，其中該一或多種HBV藥劑係以醫藥組合物或調配物之形式製備。在一些實施例中，醫藥組合物包括至少一種HBV RNAi劑。此等醫藥組合物尤其適用於抑制目標細胞、細胞群、組織或生物體中之目標mRNA之表現。該等醫藥組合物可用於治療患有將得益於目標mRNA之水準降低或目標基因表現之抑制的疾病或病症的個體。醫藥組合物可用於治療處於罹患將得益於目標mRNA之水準降低或目標基因表現之抑制的疾病或病症之風險的個體。在一個實施例中，該方法包括向待治療之個體投與如本文所描述之連接至靶向配體的HBV RNAi劑。在一些實施例中，向包括HBV RNAi劑之醫藥組合物中添加一或多種醫藥學上可接受之賦形劑(包括媒劑、載劑、稀釋劑及/或遞送聚合物)，從而形成適合於活體內遞送至人類之醫藥調配物。
本文所揭示之包括HBV RNAi劑之醫藥組合物及方法可降低細胞、細胞群、組織或個體中之目標mRNA水準，包括：向個體投與治療有效量之本文所描述之HBV RNAi劑，從而抑制個體中目標mRNA之表現。
在一些實施例中，使用所描述之包括HBV RNAi劑之醫藥組合物治療或控制與HBV感染相關之臨床表現。在一些實施例中，向需要此類治療、預防或控制之個體投與治療或預防有效量之一或多種醫藥組合物。在一些實施例中，所揭示之HBV RNAi劑中之任一者之投與可用於降低個體中疾病之症狀之數目、嚴重程度及/或頻率。
所描述之包括HBV RNAi劑之醫藥組合物可用於治療患有將受益於降低或抑制HBV mRNA之表現的疾病或病症之個體的至少一個症狀。在一些實施例中，向個體投與治療有效量之一或多種包括HBV RNAi劑之醫藥組合物，從而治療症狀。在其他實施例中，向個體投與預防有效量之一或多種HBV RNAi劑，從而預防至少一個症狀。
投與途徑為藉以使HBV RNAi劑與身體實現接觸的路徑。一般而言，投與藥物及核酸以便治療哺乳動物的方法在此項技術中熟知且可應用於本文所描述之組合物的投與。本文所揭示之HBV RNAi劑可以根據特定途徑適當定製的製劑形式經由任何適合途徑投與。因此，本文所描述之醫藥組合物可藉由注射(例如靜脈內、肌肉內、皮內、皮下、關節內或腹膜內)投與。在一些實施例中，本文描述之醫藥組合物經由皮下注射投與。
本文所描述之包括HBV RNAi劑之醫藥組合物可使用此項技術中已知的寡核苷酸遞送技術遞送至細胞、細胞群、腫瘤、組織或個體。一般而言，此項技術中公認用於遞送核酸分子(活體外或活體內)之任何適合方法均適合與本文所描述之組合物一起使用。舉例而言，遞送可藉由以下實現：局部投與(例如直接注射、植入或表面投與)、全身性投與或皮下、靜脈內、腹膜內或非經腸途徑，包含顱內(例如室內、腦實質內及鞘內)、肌肉內、透皮、呼吸道(氣溶膠)、經鼻、經口、經直腸或表面(包含經頰及舌下)投與。在某些實施例中，組合物係藉由皮下或靜脈內輸注或注射投與。
因此，在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物可包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物可經調配以用於向個體投與。
如本文所用，醫藥組合物或藥物包括藥理學有效量之所描述治療性化合物中之至少一者及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。醫藥學上可接受之賦形劑(賦形劑)為有意包括於藥物遞送系統中的除活性醫藥成分(API，治療性產品，例如HBV RNAi劑)以外之物質。賦形劑在預期劑量下不發揮或不打算發揮治療效果。賦形劑可用於a)在製造期間輔助加工藥物遞送系統，b)保護、支持或增強API之穩定性、生物可用性或患者可接受性，c)有助於產品鑑別，及/或d)在儲存或使用期間增強API遞送之總體安全性、有效性之任何其他屬性。醫藥學上可接受之賦形劑可為或可不為惰性物質。
賦形劑包括但不限於：吸收增強劑、抗黏劑、抗起泡劑、抗氧化劑、黏合劑、緩衝劑、載劑、包衣劑、顏料、遞送增強劑、遞送聚合物、葡聚糖、右旋糖、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、增量劑、填充劑、調味劑、助流劑、保濕劑、潤滑劑、油、聚合物、防腐劑、生理鹽水、鹽、溶劑、糖、懸浮劑、持續釋放型基質、甜味劑、增稠劑、張力劑、媒劑、驅水劑及潤濕劑。
適合於可注射使用之醫藥組合物包括無菌水溶液(在水溶性情況下)或分散液及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。對於靜脈內投與，適合之載劑包括生理鹽水、抑菌水、Cremophor ELTM (BASF, Parsippany, N.J.)或磷酸鹽緩衝生理鹽水。其在製造及儲存條件下應為穩定的，且應經保存以免受微生物(諸如細菌及真菌)之污染作用。載劑可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇及液態聚乙二醇)之溶劑或分散介質以及其適合混合物。適當流動性可例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣、在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持。在許多情況下，組合物中將較佳包括等張劑，例如糖、多元醇(諸如甘露糖醇、山梨糖醇)及氯化鈉。可藉由使組合物中包括延遲吸收之試劑(例如，單硬脂酸鋁及明膠)來實現可注射組合物之延長吸收。
無菌可注射溶液可如下製備：將所需量之活性化合物與上文所列舉之成分中之一者或組合一起併入適當溶劑中，並視需要在之後進行過濾滅菌。一般而言，分散液係藉由將活性化合物併入含有基本分散介質及來自上文所列舉之彼等成分之其他所需成分的無菌媒劑中來製備。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉劑之情況下，製備方法包括真空乾燥及冷凍乾燥，其產生活性成分加來自其先前無菌過濾溶液之任何額外所需成分的粉劑。
適用於關節內投與之調配物可呈藥物之無菌水性製劑形式，其可呈微晶形式，例如呈水性微晶懸浮液形式。脂質調配物或可生物降解聚合物系統亦可用於使藥物用於關節內及經眼投與。
活性化合物可用將防止化合物自體內快速排除的載劑製備，諸如控制釋放型調配物，包括植入物及微膠囊化遞送系統。可使用生物可降解、生物相容聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯及聚乳酸。用於製備此類調配物之方法為熟習此項技術者顯而易見的。脂質體懸浮液亦可用作醫藥學上可接受之載劑。其可根據熟習此項技術者已知之方法製備，例如美國專利第4,522,811號中所描述之方法。
就投與之容易性及劑量之均勻性而言，HBV RNAi劑可在組合物中以單位劑型形式調配。單位劑型係指適合作為單位劑量用於待治療之個體的物理離散單元；各單元含有與所需醫藥載劑結合、經計算以產生所需治療效果的預定量之活性化合物。本發明之單位劑型之規格由以下因素規定且直接取決於以下因素：活性化合物之獨特特徵及欲實現之治療效果，以及混配此類用於治療個體之活性化合物之領域中固有之限制。
醫藥組合物可含有常見於醫藥組合物中之其他額外組分。此類額外組分包括但不限於：止癢劑、收斂劑、局部麻醉劑或抗炎劑(例如抗組胺劑、苯海拉明(diphenhydramine)等)。亦設想表現或包含本文所定義之RNAi劑的細胞、組織或經分離之器官可用作「醫藥組合物」。如本文所用，「藥理學有效量」、「治療有效量」或簡稱「有效量」係指可產生藥理學、治療性或預防性結果之RNAi劑之量。
一般而言，有效量之活性化合物將在每天每公斤體重約0.1至約100 mg，例如每天每公斤體重約1.0至約50 mg範圍內。在一些實施例中，活性化合物之有效量將在每劑每公斤體重約0.25至約5 mg範圍內。在一些實施例中，活性化合物之有效量將在每1至18週或1至6個月25-400 mg範圍內。在一些實施例中，活性化合物之有效量將在每4週或每一個月50-125 mg範圍內。在一些實施例中，活性成分之有效量將在每劑每公斤體重約0.5至約3 mg範圍內。在一些實施例中，活性成分之有效量將在每劑約25-400 mg範圍內。在一些實施例中，活性成分之有效量將在每劑約50-125 mg範圍內。投與量亦將可能視諸如患者之整體健康狀況、所遞送之化合物之相關生物學功效、藥物之調配物、調配物中賦形劑之存在及類型及投與途徑等變數而定。此外，應理解，可增加所投與之初始劑量以超出以上上限水準，以便快速達成所需血液水準或組織水準，或初始劑量可小於最佳值。
在一些實施例中，RNAi組分之有效量在每劑約25-600 mg範圍內。在一些實施例中，RNAi組分之有效量在每劑約25-50 mg、約50-75 mg、約75-100 mg、約100-150 mg、約150-200 mg、約200-250 mg、約250-300 mg、約300-400 mg、約400-500 mg或約500-600 mg範圍內。在一些實施例中，RNAi組分之有效量為每劑約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg或約600 mg。在一些實施例中，RNAi組分之有效量為每劑約25 mg、約35 mg、約40 mg、約50 mg、約100 mg或約200 mg。
本文所描述之一或多種(例如至少兩種)HBV RNAi劑可調配成一個單一組合物或分開的個別組合物。在一些實施例中，分開的個別組合物中之HBV RNAi劑可與相同或不同賦形劑及載劑一起調配。在一些實施例中，分開的個別組合物藥劑中之HBV RNAi劑可經由相同或不同投與途徑投與。在一些實施例中，HBV RNAi劑係皮下投與。
為治療疾病或形成用以治療疾病之藥物或組合物，本文所描述之包括HBV RNAi劑之醫藥組合物可與賦形劑或與第二治療劑或治療物組合，該第二治療劑或治療物包括但不限於：第二或其他RNAi劑、小分子藥物、抗體、抗體片段及/或疫苗。
當添加至醫藥學上可接受之賦形劑或佐劑中時，所描述之HBV RNAi劑可封裝於套組、容器、封裝物或分配器中。本文所描述之醫藥組合物可封裝於預填充針筒或小瓶中。
在一些實施例中，組合物包含每劑約25-600 mg範圍內的有效量之RNAi組分及每劑約75-600 mg範圍內的有效量之式(I)化合物。在一些實施例中，組合物包含每劑約25-300 mg範圍內的有效量之RNAi組分及每劑約75-300 mg範圍內的有效量之式(I)化合物。在一些實施例中，組合物包含每劑約25 mg、約35 mg、約40 mg、約50 mg、約100 mg或約200 mg的有效量之RNAi及每劑約100 mg、約150 mg或約250 mg的有效量之式(I)化合物。干擾素醫藥組合物
包括此項技術中已知及/或本文所描述之彼等干擾素的干擾素之任何適合醫藥組合物可用於本申請案之組合療法中。組合物可在每劑約25-500 mcg，更特定言之每劑25-360 mcg範圍內投與。 套組
本文提供一種套組，其包含有效量之RNAi組分、有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及有效量之干擾素，其中RNAi組分、式(I)化合物及干擾素如本文中所描述。
在另一態樣中，套組進一步包含藥品說明書，其包括但不限於關於調配物之製備及投與、調配物之副作用及任何其他相關資訊的適當說明。該等說明可呈任何適合之格式，包括但不限於印刷品、錄影帶、電腦可讀磁碟、光碟或對基於網際網路之說明的指示。
在另一態樣中，提供用於治療罹患或易患本文所描述之病況之個體的套組，其包含含有給藥量之如本文所揭示之組合物或調配物的第一容器及藥品說明書。容器可為此項技術中已知且適合於儲存及遞送靜脈內調配物之容器中之任一者。在某些實施例中，套組進一步包含第二容器，其包含醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、佐劑等以用於製備待向個體投與之調配物。
在一些實施例中，套組包含每劑約75-600 mg範圍內的一或多次劑量之式(I)化合物。在一些實施例中，套組包含每劑約75-100 mg、約100-150 mg、約150-200 mg、約200-250 mg、約250-300 mg、約300-400 mg、約400-500 mg或約500-600 mg範圍內的一或多次劑量之式(I)化合物。在一些實施例中，套組包含每劑約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg或約600 mg的一或多次劑量之式(I)化合物。在一些實施例中，套組包含每劑約100 mg、約150 mg或約250 mg的一或多次劑量之式(I)化合物。
在一些實施例中，套組包含每劑約25-600 mg範圍內的一或多次劑量之RNAi組分。在一些實施例中，套組包含每劑約25-50 mg、約50-75 mg、約75-100 mg、約100-150 mg、約150-200 mg、約200-250 mg、約250-300 mg、約300-400 mg、約400-500 mg或約500-600 mg範圍內的一或多次劑量之RNAi組分。在一些實施例中，套組包含每劑約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg或約600 mg的一或多次劑量之RNAi組分。在一些實施例中，套組包含每劑約25 mg、約35mg、約40 mg、約50 mg、約100 mg或約200 mg的一或多次劑量之RNAi組分。
在一些實施例中，套組包含每劑約10-25 mcg、約25-100 mcg、約50-100 mcg、約100-150 mcg、約150-200 mcg、約200-250 mcg、約250-300 mcg、約300-400 mcg或約400-500 mcg範圍內的一或多次劑量之干擾素。在一些實施例中，套組包含每劑約75 mcg、約80 mcg、約85 mcg、約90 mcg、約95 mcg、約100 mcg、約125 mcg、約150 mcg、約175 mcg、約200 mcg、約250 mcg、約300 mcg的一或多次劑量之聚乙二醇化IFN λ-la、聚乙二醇化干擾素α-2a或聚乙二醇化IFN λ-la。
在一些實施例中，套組含有：適用於本發明之RNAi組分，諸如本文所描述之彼等RNAi組分，以約40-250 mg，更特定言之40-200 mg，更特定言之200 mg之劑量每月向個體投與一次；式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，諸如本文所描述之彼等化合物或鹽，以約100-500 mg，特定言之200-300 mg，更特定言之250 mg之劑量每天向個體投與；及干擾素，諸如本文所描述之彼等干擾素，以每週約25-500 mcg，較佳80-300 mcg之劑量靜脈內或皮下注射，較佳每週注射一次，更特定言之以每週100-200 mcg，更特定言之每週180 mcg之劑量注射。
在一些實施例中，套組進一步包含關於使用以供向感染HBV之個體、詳言之患有慢性HBV感染之個體投與的其中所含之RNAi組分、式(I)化合物及干擾素的說明，更特定言之，該個體感染HBV但具免疫耐受性。
在另一態樣中，亦可提供如下套組，其含有足夠劑量之本文所描述之組合物(包括其醫藥組合物)，以在延長時段內，諸如1至3天、1至5天、一週、2週、3週、4週、6週、8週、1個週期、2個週期、3個週期、4個週期、5個週期、6個週期、7個週期、8個週期或更長時段內向個體提供有效治療。在一些實施例中，一個治療週期為約1至24個月、約1至3個月、約3至6個月、約6至9個月、約9至12個月、約12至18個月、約18至21個月或約21至24個月。在一些實施例中，一個治療週期為約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約7個月、約8個月、約9個月、約10個月、約11個月、約12個月、約15個月、約18個月、約21個月或約24個月。
在一些實施例中，套組亦可包括多個劑量且可以足以供藥房(例如醫院藥房及混配藥房)儲存及使用之量封裝。在某些實施例中，套組可包括給藥量之如本文所揭示之至少一種組合物。 方法
本文亦提供一種用於抑制有需要之個體中B型肝炎病毒基因之表現的方法，其中該方法包含向個體投與有效量之RNAi組分、式(I)之衣殼組裝調節劑或其醫藥學上可接受之鹽以及干擾素，諸如本文所描述之干擾素。本文亦提供一種治療個體的與HBV感染相關之疾病或病症的方法，其中該方法包含向個體投與有效量之RNAi組分、式(I)之衣殼組裝調節劑或其醫藥學上可接受之鹽以及干擾素，諸如本文所描述之干擾素。本文亦提供一種治療接受衣殼組裝調節劑療法之個體的與HBV感染相關之疾病或病症的方法，其中該方法包含向個體投與有效量之RNAi組分及干擾素，諸如本文所描述之干擾素。本文亦提供一種治療接受干擾素療法之個體的與HBV感染相關之疾病或病症的方法，其中該方法包含向個體投與有效量之RNAi組分及式(I)之衣殼組裝調節劑或其醫藥學上可接受之鹽。本文亦提供一種治療接受核苷類似物或核苷酸類似物療法之個體的與HBV感染相關之疾病或病症的方法，其中該方法包含向個體投與有效量之RNAi組分、式(I)之衣殼組裝調節劑或其醫藥學上可接受之鹽以及干擾素，諸如本文所描述之干擾素。本文亦提供一種治療B型肝炎病毒感染的方法，其包含使感染B型肝炎病毒感染之細胞與有效量之RNAi組分、式(I)之衣殼組裝調節劑或其醫藥學上可接受之鹽以及干擾素(諸如本文所描述之干擾素)接觸。本文亦提供一種組合，用於治療HBV感染或與HBV感染相關之疾病或病症，其中該組合包含RNAi組分、式(I)之衣殼組裝調節劑或其醫藥學上可接受之鹽以及干擾素，諸如本文所描述之干擾素。在一些實施例中，組合係供同時、分開或依序使用。
本文亦提供一種組合，其中該組合包含：(a) RNAi 組分、(b)式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(c)干擾素，其用於治療有需要之個體之HBV感染(更特定言之慢性HBV感染)，更特定言之供同時、依序或分開用於治療有需要之個體之HBV感染(更特定言之慢性HBV感染)。本文亦提供一種RNAi組分，其用於治療個體之CHB或與HBV感染相關之疾病或病症，其中治療包含：(a)投與RNAi組分，(b)投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及(c)投與干擾素。本文亦提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療個體之CHB或與由B型肝炎病毒引起之感染相關的疾病或病症，其中治療包含：(a)投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，(b)投與RNAi組分，及(c)投與干擾素。本文亦提供一種干擾素，其用於治療個體之CHB或與HBV感染相關之疾病或病症，其中治療包含：(a)投與干擾素，(b)投與RNAi組分，及(c)投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。RNAi組分、式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及干擾素宜以治療有效量在組合療法中用於治療HBV感染(更特定言之慢性HBV感染)。
「與HBV感染相關之疾病或病症」，本文中亦稱作「與由B型肝炎病毒引起之感染相關的疾病或病症」可包括與HBV感染相關或由其引起之任何疾病或病症。在某一實施例中，與HBV感染相關之疾病或病症包含選自由以下組成之群的一或多者：黃疸、猛爆性肝炎、肝損傷、肝衰竭、末期肝病、肝硬化及肝癌(諸如肝細胞癌)。在一些實施例中，接受本申請案之治療的個體已感染HBV，更特定言之，該個體患有慢性HBV感染，更特定言之，該個體患有慢性HBV感染及以下中之至少一者的另一感染(更特定言之慢性感染)：D型肝炎病毒(HDV)；C型肝炎病毒(HCV)；或人類免疫缺陷病毒(HIV)。
本文亦提供一種組合，其中該組合包含：(a) RNAi 組分、(b)式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(c)干擾素，其用於治療有需要之個體之HDV感染(更特定言之慢性HDV感染)，更特定言之供同時、依序或分開用於治療有需要之個體之HDV感染(更特定言之慢性HDV感染)。本文亦提供一種RNAi組分，其用於治療有需要之個體之HDV感染，更特定言之慢性HDV感染，其中治療包含：(a)投與RNAi組分，(b)投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及(c)投與干擾素。本文亦提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療有需要之個體之HDV感染，更特定言之慢性HDV感染，其中治療包含：(a)投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，(b)投與RNAi組分，及(c)投與干擾素。本文亦提供一種干擾素，其用於治療有需要之個體之HDV感染，更特定言之慢性HDV感染，其中治療包含：(a)投與干擾素，(b)投與RNAi組分，及(c)投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。RNAi組分、式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及干擾素宜以治療有效量在組合療法中用於治療HDV感染(更特定言之慢性HDV感染)。
在一些實施例中，RNAi組分包含：(i)第一RNAi劑，該第一RNAi劑包含：反義股，該反義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 6及SEQ ID NO: 7，及有義股，該有義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 14及SEQ ID NO: 15；及(ii)第二RNAi劑，該第二RNAi劑包含：反義股，該反義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 8及SEQ ID NO: 9，及有義股，該有義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18及SEQ ID NO: 19。
在一些實施例中，第一RNAi劑包含SEQ ID NO: 5及SEQ ID NO: 14。在一些實施例中，第一RNAi劑包含SEQ ID NO: 6及SEQ ID NO: 14。在一些實施例中，第一RNAi劑包含SEQ ID NO: 7及SEQ ID NO: 15。在一些實施例中，第一RNAi劑包含SEQ ID NO: 1及SEQ ID NO: 10、11或13。在一些實施例中，第一RNAi劑包含SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 10、11或13。在一些實施例中，第一RNAi劑包含SEQ ID NO: 3及SEQ ID NO: 10、11或13。在一些實施例中，第一RNAi劑包含SEQ ID NO: 4及SEQ ID NO: 12。在一些實施例中，第二RNAi劑包含SEQ ID NO: 9及SEQ ID NO: 19。在一些實施例中，第二RNAi劑包含SEQ ID NO: 8及SEQ ID NO: 16、17或18。
在一些實施例中，RNAi組分包含含有SEQ ID NO: 5及SEQ ID NO: 14之第一RNAi劑及含有SEQ ID NO: 9及SEQ ID NO: 19之第二RNAi劑。在一些實施例中，RNAi組分包含含有SEQ ID NO: 6及SEQ ID NO: 14之第一RNAi劑及含有SEQ ID NO: 9及SEQ ID NO: 19之第二RNAi劑。在一些實施例中，RNAi組分包含含有SEQ ID NO: 7及SEQ ID NO: 15之第一RNAi劑及含有SEQ ID NO: 9及SEQ ID NO: 19之第二RNAi劑。
在一些實施例中，RNAi組分包含含有SEQ ID NO: 1及SEQ ID NO: 10、11或13之第一RNAi劑及含有SEQ ID NO: 8及SEQ ID NO: 16、17或18之第二RNAi劑。在一些實施例中，RNAi組分包含含有SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 10、11或13之第一RNAi劑及含有SEQ ID NO: 8及SEQ ID NO: 16、17或18之第二RNAi劑。在一些實施例中，RNAi組分包含含有SEQ ID NO: 3及SEQ ID NO: 10、11或13之第一RNAi劑及含有SEQ ID NO: 8及SEQ ID NO: 16、17或18之第二RNAi劑。在一些實施例中，RNAi組分包含含有SEQ ID NO: 4及SEQ ID NO: 12之第一RNAi劑及含有SEQ ID NO: 8及SEQ ID NO: 16、17或18之第二RNAi劑。
在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以約1:1、2:1、3:1、4:1或5:1之比率投與。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以約2:1之比率投與。
在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每劑量投與約25-75 mg之組合量且以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1或約1:2之比率投與。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每劑量投與約50-125 mg之組合量且以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1或約1:2之比率投與。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每劑量投與約75-150 mg之組合量且以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1或約1:2之比率投與。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每劑量投與約100-200 mg之組合量且以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1或約1:2之比率投與。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每劑量投與約150-250 mg之組合量且以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1或約1:2之比率投與。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每劑量投與約200-300 mg之組合量且以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1或約1:2之比率投與。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投與約300-400 mg之組合量且以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1或約1:2之比率投與。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投與約50-100 mg之組合量且以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1或約1:2之比率投與。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每劑量投與約25-400 mg之組合量且以約2:1之比率投與。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每劑量投與約25-75 mg之組合量且以約2:1之比率投與。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每劑量投與約50-125 mg之組合量且以約2:1之比率投與。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每劑量投與約75-150 mg之組合量且以約2:1之比率投與。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每劑量投與約100-200 mg之組合量且以約2:1之比率投與。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每劑量投與約125-225 mg之組合量且以約2:1之比率投與。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每劑量投與約150-250 mg之組合量且以約2:1之比率投與。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每劑量投與約200-300 mg之組合量且以約2:1之比率投與。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每劑量投與約300-400 mg之組合量且以約2:1之比率投與。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每劑量投與約100 mg之組合量且以約2:1之比率投與。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每劑量投與約25 mg之組合量且以約2:1之比率投與。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每劑量投與約35 mg之組合量且以約2:1之比率投與。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每劑量投與約40 mg之組合量且以約2:1之比率投與。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每劑量投與約50 mg之組合量且以約2:1之比率投與。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每劑量投與約75 mg之組合量且以約2:1之比率投與。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每劑量投與約200 mg之組合量且以約2:1之比率投與。
在一些實施例中，第一RNAi劑係以每劑量投與約3-650 mg之量投與，且第二RNAi劑係以每劑量投與約2-325 mg之量投與。在一些實施例中，第一RNAi劑係以每劑量投與約15-150 mg之量投與，且第二RNAi劑係以每劑量投與約5-75 mg之量投與。在一些實施例中，第一RNAi劑係以每劑量投與約35-265 mg之量投與。在一些實施例中，第一RNAi劑係以每劑量投與約50-75 mg之量投與。在一些實施例中，第一RNAi劑係以每劑量投與約15-75 mg之量投與。在一些實施例中，第二RNAi劑係以每劑量投與約20-125 mg之量投與。在一些實施例中，第二RNAi劑係以每劑量投與約25-50 mg之量投與。在一些實施例中，第二RNAi劑係以每劑量投與約5-40 mg之量投與。在一些實施例中，第一RNAi劑係以每劑量投與約17 mg之量投與，且第二RNAi劑係以每劑量投與約8 mg之量投與。在一些實施例中，第一RNAi劑係以每劑量投與約23 mg之量投與，且第二RNAi劑係以每劑量投與約12 mg之量投與。在一些實施例中，第一RNAi劑係以每劑量投與約27 mg之量投與，且第二RNAi劑係以每劑量投與約13 mg之量投與。在一些實施例中，第一RNAi劑係以每劑量投與約33 mg之量投與，且第二RNAi劑係以每劑量投與約17 mg之量投與。在一些實施例中，第一RNAi劑係以每劑量投與約67 mg之量投與，且第二RNAi劑係以每劑量投與約33 mg之量投與。
在一些實施例中，兩種RNAi劑係以每劑量投與25-400 mg之組合劑量投與。在一實施例中，兩種RNAi劑係以25-400 mg之組合劑量投與，且第一RNAi劑與第二RNAi劑以1:1之比率投與。在一實施例中，對於約25 mg之組合劑量，第一及第二RNAi劑中之每一者之劑量為約12 mg之量。在一實施例中，對於約35 mg之組合劑量，第一及第二RNAi劑中之每一者之劑量為約17 mg之量。在一實施例中，對於約40 mg之組合劑量，第一及第二RNAi劑中之每一者之劑量為約20 mg之量。在一實施例中，對於約50 mg之組合劑量，第一及第二RNAi劑中之每一者之劑量為約25 mg之量。在一實施例中，對於約100 mg之組合劑量，第一及第二RNAi劑中之每一者之劑量為約50 mg之量。在一實施例中，對於約200 mg之組合劑量，第一及第二RNAi劑中之每一者之劑量為約100 mg之量。在一實施例中，對於約300 mg之組合劑量，第一及第二RNAi劑中之每一者之劑量為約150 mg之量。在一實施例中，對於約400 mg之組合劑量，第一及第二RNAi劑中之每一者之劑量為約200 mg之量。
在一實施例中，兩種RNAi劑係以每劑25-400 mg之組合劑量投與，且第一RNAi劑與第二RNAi劑以2:1之比率投與。在一實施例中，對於約25 mg之組合劑量，第一RNAi劑之劑量為約16 mg之量，且第二RNAi劑之劑量為約8 mg之量。在一實施例中，對於約35 mg之組合劑量，第一RNAi劑之劑量為約24 mg之量，且第二RNAi劑之劑量為約12 mg之量。在一實施例中，對於約40 mg之組合劑量，第一RNAi劑之劑量為約27 mg之量，且第二RNAi劑之劑量為約13 mg之量。在一實施例中，對於約50 mg之組合劑量，第一RNAi劑之劑量為約33 mg之量，且第二RNAi劑之劑量為約17 mg之量。在一實施例中，對於約100 mg之組合劑量，第一RNAi劑之劑量為約65 mg之量，且第二RNAi劑之劑量為約35 mg之量。在一實施例中，對於約200 mg之組合劑量，第一RNAi劑之劑量為約133 mg之量，且第二RNAi劑之劑量為約67 mg之量。在一實施例中，對於約300 mg之組合劑量，第一RNAi劑之劑量為約200 mg之量，且第二RNAi劑之劑量為約100 mg之量。在一實施例中，對於約400 mg之組合劑量，第一RNAi劑之劑量為約270 mg之量，且第二RNAi劑之劑量為約135 mg之量。
在一實施例中，兩種RNAi劑係以每劑25-400 mg之組合劑量投與，且第一RNAi劑與第二RNAi劑以3:1之比率投與。在一實施例中，對於約25 mg之組合劑量，第一RNAi劑之劑量為約18 mg之量，且第二RNAi劑之劑量為約6 mg之量。在一實施例中，對於約35 mg之組合劑量，第一RNAi劑之劑量為約27 mg之量，且第二RNAi劑之劑量為約9 mg之量。在一實施例中，對於約40 mg之組合劑量，第一RNAi劑之劑量為約30 mg之量，且第二RNAi劑之劑量為約10 mg之量。在一實施例中，對於約50 mg之組合劑量，第一RNAi劑之劑量為約36 mg之量，且第二RNAi劑之劑量為約12 mg之量。在一實施例中，對於約100 mg之組合劑量，第一RNAi劑之劑量為約75 mg之量，且第二RNAi劑之劑量為約25 mg之量。在一實施例中，對於約200 mg之組合劑量，第一RNAi劑之劑量為約150 mg之量，且第二RNAi劑之劑量為約50 mg之量。在一實施例中，對於約300 mg之組合劑量，第一RNAi劑之劑量為約225 mg之量，且第二RNAi劑之劑量為約75 mg之量。在一實施例中，對於約400 mg之組合劑量，第一RNAi劑之劑量為約300 mg之量，且第二RNAi劑之劑量為約100 mg之量。
在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每劑量投與約1-10 mg/kg之組合量投與。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每劑量投與約1-5 mg/kg之組合量投與。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每劑量投與約1-1.5 mg/kg、約1.5-2.0 mg/kg、約2.0-2.5 mg/kg、約2.5-3.0 mg/kg、約3.0-3.5 mg/kg、約3.5-4.0 mg/kg、約4.0-4.5 mg/kg、約4.5-5.0 mg/kg、約5.0-5.5 mg/kg、約5.5-6.0 mg/kg、約6.0-6.5 mg/kg、約6.5-7.0 mg/kg、約7.0-7.5 mg/kg、約7.5-8.0 mg/kg、約8.0-8.5 mg/kg、約8.5-9.0 mg/kg、約9.0-9.5 mg/kg、約9.5-10 mg/kg、約1-2.5 mg/kg、約2.5-5.0 mg/kg、約5.0-7.5 mg/kg、約7.5-10 mg/kg、約1-5.0 mg/kg或約5.0-10 mg/kg之組合量投與。
在一些實施例中，第一RNAi劑係以每劑量投與約0.6-7 mg/kg之量投與，且第二RNAi劑係以每劑量投與約0.3-5 mg/kg之量投與。在一些實施例中，第二RNAi劑係以每劑量投與約0.5-2.5 mg/kg之量投與。在一些實施例中，第二RNAi劑係以每劑量投與約0.3-1.5 mg/kg之量投與。在一些實施例中，第一RNAi劑係以每劑量投與約0.6-5 mg/kg之量投與。在一些實施例中，第一RNAi劑係以每劑量投與約1-2.5 mg/kg之量投與。
在一些實施例中，兩種RNAi劑係以約1至18週之時間間隔投與。在一些實施例中，兩種RNAi劑係以約1週之時間間隔、約2週之時間間隔、約3週之時間間隔、約4週之時間間隔、約5週之時間間隔、約6週之時間間隔、約7週之時間間隔、約8週之時間間隔、約9週之時間間隔、約10週之時間間隔、約11週之時間間隔、約12週之時間間隔、約13週之時間間隔、約14週之時間間隔、約15週之時間間隔、約16週之時間間隔、約17週之時間間隔或約18週之時間間隔投與。在一些實施例中，兩種RNAi劑係以約1至6個月之時間間隔投與。在一些實施例中，兩種RNAi劑係以約1個月之時間間隔、約2個月之時間間隔、約3個月之時間間隔、約4個月之時間間隔、約5個月之時間間隔或約6個月之時間間隔投與。在一些實施例中，兩種RNAi劑係以約4週之時間間隔或1個月之時間間隔投與。在一些實施例中，兩種RNAi劑係每月投與一次。
在一些實施例中，本文揭示抑制有需要之個體中B型肝炎病毒基因之表現的方法，其包含向有需要之個體投與有效量之包含SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 11之第一RNAi劑及有效量之包含SEQ ID NO: 16及SEQ ID NO: 8之第二RNAi劑。在一些實施例中，本文揭示用於治療個體的與由B型肝炎病毒引起的感染相關之疾病或病症的方法，其包含向有需要之個體投與有效量之包含SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 11之第一RNAi劑及有效量之包含SEQ ID NO: 16及SEQ ID NO: 8之第二RNAi劑。在一些實施例中，向有需要之個體投與的第一RNAi劑與第二RNAi劑之比率為約2:1。在一些實施例中，向有需要之個體投與的第一RNAi劑與第二RNAi劑之比率為約3:1。在一些實施例中，向有需要之個體投與的第一RNAi劑與第二RNAi劑之比率為約1:1。在一些實施例中，向有需要之個體投與的第一RNAi劑與第二RNAi劑之比率為約4:1。在一些實施例中，向有需要之個體投與的第一RNAi劑與第二RNAi劑之比率為約5:1。在一些實施例中，向有需要之個體投與的第一RNAi劑與第二RNAi劑之比率為約1:2。
在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每劑量投與約25-400 mg之組合量投與。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每劑量投與約25-50 mg、50-75 mg、75-100 mg、100-125 mg、125-150 mg、150-175 mg、175-200 mg、200-225 mg、225-250 mg、250-275 mg、275-300 mg、300-325 mg、325-350 mg、350-375 mg、375-400 mg、25-75 mg、50-100 mg、100-150 mg、150-200 mg、200-250 mg、250-300 mg、300-350 mg、350-400 mg、25-100 mg、50-150 mg、100-200 mg、150-250 mg、200-300 mg、300-400 mg、25-200 mg或200-400 mg之組合量投與。在一些實施例中，第一RNAi劑與第二RNAi劑係以每劑量投與約25 mg、約50 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約225 mg、約250 mg、約275 mg、約300 mg、約325 mg、約350 mg、約375 mg或約400 mg之組合量投與。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每劑量投與約50 mg、約75 mg、約100 mg或約125 mg之組合量投與。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每劑量投與約25 mg、約35 mg、約40 mg或約200 mg之組合量投與。
在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以約1至18週之時間間隔投與。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以約1週之時間間隔、約2週之時間間隔、約3週之時間間隔、約4週之時間間隔、約5週之時間間隔、約6週之時間間隔、約7週之時間間隔、約8週之時間間隔、約9週之時間間隔、約10週之時間間隔、約11週之時間間隔、約12週之時間間隔、約13週之時間間隔、約14週之時間間隔、約15週之時間間隔、約16週之時間間隔、約17週之時間間隔或約18週之時間間隔投與。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以約1至6個月之時間間隔投與。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以約1個月之時間間隔、約2個月之時間間隔、約3個月之時間間隔、約4個月之時間間隔、約5個月之時間間隔或約6個月之時間間隔投與。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以約4週之時間間隔或1個月之時間間隔投與。
在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係投與約1至12個月之持續時間。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係投與至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月或至少約12個月之持續時間。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係投與約1至18週之持續時間。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係投與至少約1週、至少約5週、至少約10週、至少約15週、至少約20週、至少約25週、至少約30週、至少約35週、至少約40週、至少約45週、至少約50週、至少約55週、至少約60週、至少約65週、至少約70週、至少約75週、至少約80週或至少約90週之持續時間。在一些實施例中，衣殼組裝調節劑或醫藥學上可接受之鹽係投與約24週或48週之持續時間。
在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投與約25-75 mg之組合量且以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1或約1:2之比率投與。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投與約40-100 mg之組合量且以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1或約1:2之比率投與。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投與約50-125 mg之組合量且以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1或約1:2之比率投與。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投與約75-150 mg之組合量且以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1或約1:2之比率投與。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每劑量投與約100-200 mg之組合量且以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1或約1:2之比率投與。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每劑量投與約150-250 mg之組合量且以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1或約1:2之比率投與。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每劑量投與約200-300 mg之組合量且以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1或約1:2之比率投與。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投與約300-400 mg之組合量且以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1或約1:2之比率投與。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投與約50-100 mg之組合量且以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1或約1:2之比率投與。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投與約35-40 mg之組合量且以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1或約1:2之比率投與。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投與約25-400 mg之組合量且以約2:1之比率投與。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投與約25-75 mg之組合量且以約2:1之比率投與。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投與約35-40 mg之組合量且以約2:1之比率投與。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投與約50-125 mg之組合量且以約2:1之比率投與。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投與約75-150 mg之組合量且以約2:1之比率投與。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投與約100-200 mg之組合量且以約2:1之比率投與。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投與約125-225 mg之組合量且以約2:1之比率投與。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投與約150-250 mg之組合量且以約2:1之比率投與。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投與約200-300 mg之組合量且以約2:1之比率投與。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投與約300-400 mg之組合量且以約2:1之比率投與。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投與約100 mg之組合量且以約2:1之比率投與。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投與約25 mg之組合量且以約2:1之比率投與。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投與約35 mg之組合量且以約2:1之比率投與。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投與約40 mg之組合量且以約2:1之比率投與。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投與約50 mg之組合量且以約2:1之比率投與。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投與約200 mg之組合量且以約2:1之比率投與。
在一些實施例中，第一RNAi劑係以約3-650 mg之量投與，且第二RNAi劑係以每劑量投與約2-325 mg之量投與。在一些實施例中，第一RNAi劑係以每劑量投與約35-265 mg之量投與。在一些實施例中，第一RNAi劑係以每劑量投與約50-75 mg之量投與。在一些實施例中，第二RNAi劑係以每劑量投與約20-125 mg之量投與。在一些實施例中，第二RNAi劑係以每劑量投與約25-50 mg之量投與。
在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每劑量投與約1-10 mg/kg之組合量投與。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每劑量投與約1-5 mg/kg之組合量投與。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每劑量投與約1-1.5 mg/kg、約1.5-2.0 mg/kg、約2.0-2.5 mg/kg、約2.5-3.0 mg/kg、約3.0-3.5 mg/kg、約3.5-4.0 mg/kg、約4.0-4.5 mg/kg、約4.5-5.0 mg/kg、約5.0-5.5 mg/kg、約5.5-6.0 mg/kg、約6.0-6.5 mg/kg、約6.5-7.0 mg/kg、約7.0-7.5 mg/kg、約7.5-8.0 mg/kg、約8.0-8.5 mg/kg、約8.5-9.0 mg/kg、約9.0-9.5 mg/kg、約9.5-10 mg/kg、約1-2.5 mg/kg、約2.5-5.0 mg/kg、約5.0-7.5 mg/kg、約7.5-10 mg/kg、約1-5.0 mg/kg或約5.0-10 mg/kg之組合量投與。
在一些實施例中，第一RNAi劑係以每劑量投與約0.3-5 mg/kg之量投與，且第二RNAi劑係以每劑量投與約0.6-7 mg/kg之量投與。在一些實施例中，第二RNAi劑係以每劑量投與約0.5-2.5 mg/kg之量投與。在一些實施例中，第二RNAi劑係以每劑量投與約0.3-1.5 mg/kg之量投與。在一些實施例中，第一RNAi劑係以每劑量投與約0.6-5 mg/kg之量投與。在一些實施例中，第一RNAi劑係以每劑量投與約1-2.5 mg/kg之量投與。
在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每劑量投與25-400 mg之組合劑量投與。在一實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以25-400 mg之組合劑量投與，且第一RNAi劑與第二RNAi劑以1:1之比率投與。在一實施例中，對於約25 mg之組合劑量，與第二RNAi劑一起投與之第一RNAi劑之劑量為約12 mg之量。在一實施例中，對於約35 mg之組合劑量，第一RNAi劑及第二RNAi劑中之每一者之劑量為約17 mg之量。在一實施例中，對於約40 mg之組合劑量，第一RNAi劑及第二RNAi劑中之每一者之劑量為約20 mg之量。在一實施例中，對於約50 mg之組合劑量，第一RNAi劑及第二RNAi劑中之每一者之劑量為約25 mg之量。在一實施例中，對於約100 mg之組合劑量，第一RNAi劑及第二RNAi劑中之每一者之劑量為約50 mg之量。在一實施例中，對於約200 mg之組合劑量，第一RNAi劑及第二RNAi劑中之每一者之劑量為約100 mg之量。在一實施例中，對於約300 mg之組合劑量，第一RNAi劑及第二RNAi劑中之每一者之劑量為約150 mg之量。在一實施例中，對於約400 mg之組合劑量，第一RNAi劑及第二RNAi劑中之每一者之劑量為約200 mg之量。
在一實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每劑25-400 mg之組合劑量投與，且第一RNAi劑與第二RNAi劑以1:2之比率投與。在一實施例中，對於約25 mg之組合劑量，第一RNAi劑之劑量為約16 mg之量，且第二RNAi劑之劑量為約8 mg之量。在一實施例中，對於約35 mg之組合劑量，第二RNAi劑之劑量為約12 mg之量，且第一RNAi劑之劑量為約24 mg之量。在一實施例中，對於約40 mg之組合劑量，第一RNAi劑之劑量為約27 mg之量，且第二RNAi劑之劑量為約13 mg之量。在一實施例中，對於約50 mg之組合劑量，第一RNAi劑之劑量為約33 mg之量，且第二RNAi劑之劑量為約17 mg之量。在一實施例中，對於約100 mg之組合劑量，第二RNAi劑之劑量為約35 mg之量，且第一RNAi劑之劑量為約65 mg之量。在一實施例中，對於約200 mg之組合劑量，第二RNAi劑之劑量為約67 mg之量，且第一RNAi劑之劑量為約133 mg之量。在一實施例中，對於約300 mg之組合劑量，第二RNAi劑之劑量為約100 mg之量，且第一RNAi劑之劑量為約200 mg之量。在一實施例中，對於約400 mg之組合劑量，第二RNAi劑之劑量為約135 mg之量，且第一RNAi劑之劑量為約270 mg之量。
在一實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每劑25-400 mg之組合劑量投與，第二RNAi劑與第一RNAi劑以1:3之比率投與。在一實施例中，對於約25 mg之組合劑量，第一RNAi劑之劑量為約18 mg之量，且第二RNAi劑之劑量為約6 mg之量。在一實施例中，對於約35 mg之組合劑量，第二RNAi劑之劑量為約9 mg之量，且第一RNAi劑之劑量為約27 mg之量。在一實施例中，對於約40 mg之組合劑量，第一RNAi劑之劑量為約30 mg之量，且第二RNAi劑之劑量為約10 mg之量。在一實施例中，對於約50 mg之組合劑量，第一RNAi劑之劑量為約36 mg之量，且第二RNAi劑之劑量為約12 mg之量。在一實施例中，對於約100 mg之組合劑量，第二RNAi劑之劑量為約25 mg之量，且第一RNAi劑之劑量為約75 mg之量。在一實施例中，對於約200 mg之組合劑量，第二RNAi劑之劑量為約50 mg之量，且第一RNAi劑之劑量為約150 mg之量。在一實施例中，對於約300 mg之組合劑量，第二RNAi劑之劑量為約75 mg之量，且第一RNAi劑之劑量為約225 mg之量。在一實施例中，對於約400 mg之組合劑量，第二RNAi劑之劑量為約100 mg之量，且第一RNAi劑之劑量為約300 mg之量。
在一些實施例中，向有需要之個體投與約1 mg/kg (mpk)第一RNAi劑及約1 mg/kg第二RNAi劑。在一些實施例中，向有需要之個體投與約1.5 mg/kg第一RNAi劑及約1.5 mg/kg第二RNAi劑。在一些實施例中，向有需要之個體投與約2.0 mg/kg第一RNAi劑及約1.0 mg/kg第二RNAi劑。在一些實施例中，向有需要之個體投與約3.0 mg/kg第一RNAi劑及約1.0 mg/kg第二RNAi劑。在一些實施例中，向有需要之個體投與約3.2 mg/kg第一RNAi劑及約0.8 mg/kg第二RNAi劑。在一些實施例中，向有需要之個體投與約2.7 mg/kg第一RNAi劑及約1.3 mg/kg第二RNAi劑。在一些實施例中，向有需要之個體投與約4.0 mg/kg第一RNAi劑及約1.0 mg/kg第二RNAi劑。在一些實施例中，向有需要之個體投與約3.3 mg/kg第一RNAi劑及約1.7 mg/kg第二RNAi劑。在一些實施例中，向有需要之個體投與約0.05至約5 mg/kg第一RNAi劑及約0.05至約5 mg/kg第二RNAi劑。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係分開投與(例如在分開之注射中)。在一些實施例中，各別劑量之第一RNAi劑及各別劑量之第二RNAi劑係一起投與(例如在同一注射中)。在一些實施例中，各別劑量之第一RNAi劑及各別劑量之第二RNAi劑係呈單一醫藥組合物形式製備。
在一些實施例中，RNAi組分係以約40-350 mg，諸如約40-250 mg，更特定言之40-200 mg，更特定言之200 mg之劑量向個體每月投與一次。
在另一態樣中，衣殼組裝調節劑為式(I)化合物：
Figure 02_image099
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各X獨立地為CR7 ； Ra 、Rb 及Rc 係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-CHF2 、-CF2 -甲基、-CH2 F、-CF3 、-OCF3 、-CN、C1 -C3 烷基及C3 -C4 環烷基； Rd 為氫或氟； R4 為氫、C1 -C3 烷基或C3 -C4 環烷基； R5 為氫； R6 係選自由以下組成之群：C2 -C6 烷基、視情況經一或多個氟取代之C1 -C4 烷基-R8 、視情況經一或多個氟取代之C1 -C4 烷基-R9 及視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子之3員至7員單環或多環飽和環，此3員至7員飽和環或C2 -C6 烷基視情況經一或多個各獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氫、-OH、氟、側氧基、R9 、R10 及視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基； R7 為氫、-CN、鹵素、-CHF2 、-CF2 -甲基、-CH2 F、-CF3 、視情況經甲氧基取代之C1 -C3 烷基、C2 -C3 烯基或C3 -C4 環烷基； R8 為視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子的3員至7員飽和環，此3員至7員飽和環視情況經一或多個視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基取代； R9 為C1- C4 烷氧基、-SO2 -甲基、-C(=O)-OR11 或-C(=O)-N(R11 )2 ； R10 為-CN、-OH、氟、-CHF2 、-CH2 F或-CF3 ；且 R11 為氫或C1 -C3 烷基。
在一些實施例中，式(I)化合物為式(II)化合物：
Figure 02_image101
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各X獨立地為CR7 ； Ra 、Rb 及Rc 係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-CHF2 、-CF2 -甲基、-CH2 F、-CF3 、-OCF3 、-CN、C1 -C3 烷基及C3 -C4 環烷基； R4 為氫或C1 -C3 烷基； R6 係選自由以下組成之群：C2 -C6 烷基及視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子的3員至7員單環或多環飽和環，其中該C2 -C6 烷基或該3員至7員飽和環視情況經一或多個各獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氫、-OH、氟及視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基； R7 為氫、鹵素或C1 -C3 烷基；且 R10 為-CN、-OH、氟、-CHF2 、-CH2 F或-CF3 。
在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，Ra 、Rb 及Rc 獨立地為氫、氟、溴、氯或CN。在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，R4 為C1 -C3 烷基。在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，R4 為甲基。在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，R6 為視情況經-OH、氟或視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基中之一或多者取代的C2 -C6 烷基。在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，R6 為經一或多個氟取代之C2 -C6 烷基。在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，各R7 獨立地為氫、鹵素或甲基。在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，至少一個R7 為氫。
在另一態樣中，CAM化合物係選自由以下組成之群：
Figure 02_image103
Figure 02_image105
Figure 02_image107
Figure 02_image109
， 或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，第一及第二RNAi劑各獨立地與(NAG37)s結合，第一RNAi劑包含含有SEQ ID NO: 2之反義股及含有SEQ ID NO: 11之有義股，第二RNAi劑包含含有SEQ ID NO: 8之反義股及含有SEQ ID NO: 16之有義股，且式(I)化合物為
Figure 02_image111
(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，第一及第二RNAi劑各獨立地與(NAG37)s結合，第一RNAi劑包含含有SEQ ID NO: 2之反義股及含有SEQ ID NO: 11之有義股，第二RNAi劑包含含有SEQ ID NO: 8之反義股及含有SEQ ID NO: 16之有義股，且式(I)化合物為
Figure 02_image113
(化合物B)或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，衣殼組裝調節劑或醫藥學上可接受之鹽係以約50-1000 mg、約50-75 mg、約75-100 mg、約100-150 mg、約150-200 mg、約200-250 mg、約250-300 mg、約300-350 mg、約350-400 mg、約400-450 mg、約450-500 mg、約50-750 mg或約750-100 mg之量投與。在一些實施例中，衣殼組裝調節劑或醫藥學上可接受之鹽係以約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250  mg或約500 mg之量投與。在一些實施例中，衣殼組裝調節劑或醫藥學上可接受之鹽係以約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg或約600 mg之量投與。在一些實施例中，衣殼組裝調節劑或醫藥學上可接受之鹽係以約100 mg、約150 mg或約250 mg之量投與。在一些實施例中，衣殼組裝調節劑或醫藥學上可接受之鹽係投與至少約1週、至少約5週、至少約10週、至少約15週、至少約20週、至少約25週、至少約30週、至少約35週、至少約40週、至少約45週、至少約50週、至少約55週、至少約60週、至少約65週、至少約70週、至少約75週、至少約80週或至少約90週之持續時間。在一些實施例中，衣殼組裝調節劑或醫藥學上可接受之鹽係投與約24週或48週之持續時間。在一些實施例中，衣殼組裝調節劑或醫藥學上可接受之鹽係每天、每隔一天、每週、每2週、每3週或每月投與。
在一些實施例中，衣殼組裝調節劑或醫藥學上可接受之鹽係呈固體形式(諸如錠劑或膠囊)調配。在一些實施例中，衣殼組裝調節劑或醫藥學上可接受之鹽係呈液體形式(諸如懸浮液、溶液、乳液或糖漿)調配，或可凍乾。在一些實施例中，RNAi組分係呈固體形式(諸如錠劑或膠囊)調配。在一些實施例中，RNAi組分經調配用於皮下注射。在一些實施例中，RNAi組分係呈液體形式(諸如懸浮液、溶液、乳液或糖漿)調配，或可凍乾。
在一些實施例中，RNAi組分及衣殼組裝調節劑係同時或間歇地投與。在一些實施例中，RNAi組分及衣殼組裝調節劑係分開地投與及調配，且以不同給藥頻率投與。在一些實施例中，RNAi組分及衣殼組裝調節劑係調配為一種組合物或多種分開的組合物。在一些實施例中，RNAi組分係調配為溶液且經由皮下注射每月投與一次。在一些實施例中，衣殼組裝調節劑係調配為口服錠劑且每天投與。
在一些實施例中，RNAi組分係經由皮下注射以約50-250 mg之量每月投與一次，而式(I)化合物係呈錠劑形式以約100-500 mg之量每天投與。在一些實施例中，RNAi組分係以約50 mg、約75 mg、約100 mg或約125 mg之量投與。在一些實施例中，式(I)化合物係以150 mg、200 mg、250 mg或300 mg之量投與。在一些實施例中，RNAi組分係經由皮下注射以約100 mg之量每月投與一次，而式(I)化合物係呈錠劑形式以約250 mg之量每天投與。在一些實施例中，RNAi組分包含比率為2:1的包含SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 11之第一RNAi劑及包含SEQ ID NO: 16及SEQ ID NO: 8之第二RNAi劑。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A：
Figure 02_image115
，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物B：
Figure 02_image117
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，RNAi組分係經由皮下注射以約25-200 mg之量每月投與一次，而式(I)化合物係呈錠劑形式以約75-300 mg之量每天投與。在一些實施例中，RNAi組分係以約35 mg、約40 mg、約50 mg、約100 mg或約200 mg之量投與。在一些實施例中，式(I)化合物係以75 mg、150 mg、250 mg或300 mg之量投與。在一些實施例中，RNAi組分係經由皮下注射以約40 mg之量每月投與一次，而式(I)化合物係呈錠劑形式以約250 mg之量每天投與。在一些實施例中，RNAi組分係經由皮下注射以約100 mg之量每月投與一次，而式(I)化合物係呈錠劑形式以約250 mg之量每天投與。在一些實施例中，RNAi組分係經由皮下注射以約200 mg之量每月投與一次，而式(I)化合物係呈錠劑形式以約250 mg之量每天投與。在一些實施例中，RNAi組分包含比率為2:1的包含SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 11之第一RNAi劑及包含SEQ ID NO: 16及SEQ ID NO: 8之第二RNAi劑。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A：
Figure 02_image119
或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物B：
Figure 02_image121
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(諸如本文所描述之彼等化合物及其鹽中之任一者)係以約100-500 mg，更特定言之200-300 mg，更特定言之250 mg之每日劑量向個體投與。
在一些實施例中，干擾素為聚乙二醇化IFN-α (例如聚乙二醇化IFN-α 2a或聚乙二醇化IFN-α 2b)或聚乙二醇化IFN-λ，更特定言之聚乙二醇化IFN-α 2a或聚乙二醇化IFN-α 2b。IFN-α或IFN-λ，更特定言之聚乙二醇化IFN-α (2a或2b)或聚乙二醇化IFN-λ，更特定言之聚乙二醇化IFN-α (2a或2b)之適合劑量包括但不限於每週九百萬至七千五百萬個單位，更特定言之每週一千五百萬至三千五百萬個單位(例如每週三次，一次五百萬至一千萬個單位；或五百萬個單位；或每週三次，每次一千萬個單位)，或每週0.25-4.0 mcg/kg (例如每週1.0-1.5 mcg/kg)，或25-360 mcg/QW或25-360 mcg/BIW，或25-360 QD (例如100-200 mcg/kg/QW或BIW或QD，例如120-180 mcg/kg/QW或BIW或QD)。
在一些實施例中，干擾素α(例如Pegasys®, Genentech)係每週投與。在一些實施例中，干擾素α係以120 mcg QW或180 mcg QW之劑量投與。在一些實施例中，聚乙二醇化干擾素(Pegasys®)係以每週180微克之劑量投與。
在此等組合療法之一個實施例中，聚乙二醇化干擾素α-2a (Pegasys)係以180微克(mcg)或120 mcg或135 mcg之劑量(用於對較高劑量產生不利反應之患者)每週皮下(SQ)投與。
在此等組合療法之另一實施例中，聚乙二醇化干擾素α-2b (PegIntron)係以1.5 mcg/kg/wk之劑量每週SQ投與。
在此等方法之其他實施例中，如下使用α干擾素：以9 mcg至15 mcg每天或每週三次SQ投與複合干擾素(Infergen)；以3 Ml U至9 Ml U每週三次SQ投與重組型干擾素-α 2a；以3 MIU至25 MIU每週三次SQ投與重組型干擾素-α2b (內含子A)；且以80 mcg至240 mcg每週SQ投與聚乙二醇化干擾素λ (IL-28)。
在一些實施例中，干擾素係藉由靜脈內或皮下注射以每週約25-500 mcg，較佳80-300 mcg之劑量向個體投與，較佳每週投與一次，更特定言之以每週100-200 mcg，更特定言之每週180 mcg之劑量投與。
在一些實施例中，干擾素為聚乙二醇化IFN λ-la。聚乙二醇化IFNλ-la之適合劑量包括但不限於180 mcg QW；120 mcg QW；180 mcg/BIW；120 mcg/BIW。
在一些實施例中，干擾素λ(例如聚乙二醇化λ，例如聚乙二醇化λ-la)係每週投與。在一些實施例中，干擾素λ係以120 mcg QW或180 mcg QW之劑量投與。在一些實施例中，干擾素λ係以每週120微克之劑量投與。
在一些實施例中，干擾素λ係以每週120微克之劑量投與。在一些實施例中，干擾素λ係以每週180微克之劑量投與。在一些實施例中，干擾素λ係皮下投與。
在一些實施例中，該方法進一步包含投與核苷類似物。在一些實施例中，該核苷類似物為恩替卡韋、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋艾拉酚胺。在一些實施例中，核苷類似物為恩替卡韋，且其係以約0.01-5 mg、約0.01-0.05 mg、約0.05-0.1 mg、約0.1-0.5 mg、約0.5-1 mg、約1-2 mg、約2-3 mg、約3-4 mg或約4-5 mg之量投與。在一些實施例中，核苷類似物為恩替卡韋，且其係以約0.5 mg之量投與。在一些實施例中，核苷類似物為反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯，且其係以約100-500 mg、約100-150 mg、約150-200 mg、約200-250 mg、約250-300 mg、300-400 mg、約400-500 mg之量投與。在一些實施例中，核苷類似物為反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯，且其係以約300 mg之量投與。在一些實施例中，核苷類似物為替諾福韋艾拉酚胺，且其係以約5-100 mg、約5-25 mg、約25-50 mg、約50-75或約75-100 mg之量投與。在一些實施例中，核苷類似物為替諾福韋艾拉酚胺，且其係以約25 mg之量投與。在一些實施例中，患者在組合療法之前已暴露於核苷類似物。在一些實施例中，患者在接受組合療法之前已投與核苷類似物至少1個月、至少3個月、至少6個月或至少1年。
在一些實施例中，干擾素α或λ療法係與RNAi組分、式(I)化合物及視情況存在之核苷類似物結合投與，以持續至少1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月或更長時間治療患者之HBV感染。
在一些實施例中，在投與組合療法之前，針對HBeAg狀態對患者進行篩選。在一些實施例中，患者為HBeAg陽性。在一些實施例中，患者為HBeAg陰性。在一些實施例中，在投與組合療法之前，針對免疫耐受性篩選患者。
在一些實施例中，患者之HBsAg水準相比第1天之基線降低至少約log10 0.5、約log10 0.75、約log10 1、約log10 1.25、約log10 1.5、約log10 1.75、約log10 2或約log10 2.5。在一些實施例中，患者之HBeAg水準相比第1天之基線降低至少約log10 0.5、約log10 0.75、約log10 1、約log10 1.25、約log10 1.5、約log10 1.75、約log10 2或約log10 2.5。在一些實施例中，患者之HBcrAg水準相比第1天之基線降低至少約log10 0.5、約log10 0.75、約log10 1、約log10 1.25、約log10 1.5、約log10 1.75、約log10 2或約log10 2.5。在一些實施例中，患者之HBV DNA水準相比第1天之基線降低至少約log10 0.5、約log10 1、約log10 1.5、約log10 2、約log10 3、約log10 4、約log10 5或約log10 7.5。在一些實施例中，患者之HBV RNA水準相比第1天之基線降低至少約log10 0.5、約log10 0.75、約log10 1、約log10 1.25、約log10 1.5、約log10 1.75、約log10 2或約log10 2.5。
在一些實施例中，在投與RNAi組分及干擾素之前，患者已接受衣殼組裝調節劑至少約1個月、約3個月、約6個月或約1年。
在一些實施例中，在投與RNAi組分及式(I)之衣殼組裝調節劑之前，患者已接受干擾素之治療至少約1個月、約3個月、約6個月或約1年。
本申請案亦係關於有效量之RNAi組分、式(I)化合物及干擾素、視情況存在之核苷類似物，其中之每一者如本文所描述，用於製造供治療個體之由B型肝炎病毒引起之病毒感染的藥物。在一些實施例中，RNAi組分係以約40-250 mg，更特定言之40-200 mg，更特定言之200 mg之劑量向個體每月投與一次；式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約100-500 mg，特定言之200-300 mg，更特定言之250 mg之劑量向個體每天投與；且干擾素係以每週約25-500 mcg，較佳80-300 mcg之劑量靜脈內或皮下注射，較佳每週注射一次，更特定言之以每週100-200 mcg，更特定言之每週180 mcg之劑量注射。在一些實施例中，藥物係向感染HBV之個體，詳言之患有慢性HBV感染之個體投與，更特定言之，個體感染HBV但具免疫耐受性。
本申請案包括但不限於以下實施例： 1. 一種用於抑制有需要之個體中B型肝炎病毒基因之表現的方法，其中該方法包含向該個體投與： (a)有效量之醫藥組合物，其包含RNAi組分，該RNAi組分具有： (i)第一RNAi劑，其包含：反義股，該反義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 6及SEQ ID NO: 7；及有義股，該有義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 14及SEQ ID NO: 15；及 (ii)第二RNAi劑，其包含：反義股，該反義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 8及SEQ ID NO: 9；及有義股，該有義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18及SEQ ID NO: 19；以及 (b)有效量之醫藥組合物，其包含式(I)化合物：
Figure 02_image123
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各X獨立地為CR7 ； Ra 、Rb 及Rc 係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-CHF2 、-CF2 -甲基、-CH2 F、-CF3 、-OCF3 、-CN、C1 -C3 烷基及C3 -C4 環烷基； Rd 為氫或氟； R4 為氫、C1 -C3 烷基或C3 -C4 環烷基； R5 為氫； R6 係選自由以下組成之群：C2 -C6 烷基、視情況經一或多個氟取代之C1 -C4 烷基-R8 、視情況經一或多個氟取代之C1 -C4 烷基-R9 及視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子之3員至7員單環或多環飽和環，此3員至7員飽和環或C2 -C6 烷基視情況經一或多個各獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氫、-OH、氟、側氧基、R9 、R10 及視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基； R7 為氫、-CN、鹵素、-CHF2 、-CF2 -甲基、-CH2 F、-CF3 、視情況經甲氧基取代之C1 -C3 烷基、C2 -C3 烯基或C3 -C4 環烷基； R8 為視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子的3員至7員飽和環，此3員至7員飽和環視情況經一或多個視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基取代； R9 為C1 -C4 烷氧基、-SO2 -甲基、-C(=O)-OR11 或-C(=O)-N(R11 )2 ； R10 為-CN、-OH、氟、-CHF2 、-CH2 F或-CF3 ；且 R11 為氫或C1 -C3 烷基；以及 (c)有效量之醫藥組合物，其包含干擾素，諸如干擾素α或λ，較佳聚乙二醇化干擾素，更佳聚乙二醇化干擾素α-2a或聚乙二醇化干擾素λ-la。 2. 一種用於治療個體之與由B型肝炎病毒引起之感染相關的疾病或病症的方法，其中該方法包含向該個體投與： (a)有效量之醫藥組合物，其包含如實施例1(a)中所描述之RNAi組分； (b)有效量之醫藥組合物，其包含如實施例1(b)中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及 (c)有效量之醫藥組合物，其包含如實施例1(c)中所描述之干擾素。 3. 一種治療接受衣殼組裝調節劑療法之個體的HBV感染或與由B型肝炎病毒引起之感染相關的疾病或病症的方法，其中該方法進一步包含向該個體投與有效量之如實施例1(a)中所描述之RNAi組分及如實施例1(c)中所描述之干擾素。 4. 如實施例3之方法，其中該衣殼組裝調節劑為如實施例1(b)中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 5. 一種治療接受干擾素療法之個體的HBV或與由B型肝炎病毒引起之感染相關的疾病或病症的方法，其中該方法進一步包含向該個體投與有效量之如實施例1(a)中所描述之RNAi組分及包含如實施例1(b)中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的衣殼組裝調節劑。 6. 如實施例5之方法，其中該干擾素為干擾素α或λ，較佳聚乙二醇化干擾素，更佳聚乙二醇化干擾素α-2a或聚乙二醇化干擾素λ-la。 7. 一種用於治療接受核苷類似物或核苷酸類似物療法之個體的HBV或與由B型肝炎病毒引起之感染相關的疾病或病症的方法，其中該方法包含向該個體投與： (a)有效量之醫藥組合物，其包含如實施例1(a)中所描述之RNAi組分；及 (b)有效量之醫藥組合物，其包含如實施例1(b)中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及 (c)有效量之醫藥組合物，其包含如實施例1(c)中所描述之干擾素。 8. 如實施例7之方法，其中該核苷類似物或核苷酸類似物係選自恩替卡韋、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、順丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及替諾福韋艾拉酚胺。 9. 一種治療有需要之個體之B型肝炎病毒感染的方法，其包含使感染B型肝炎病毒之細胞與有效量之如實施例1(a)中所描述之RNAi組分、包含如實施例1(b)中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的衣殼組裝調節劑及如實施例1(c)中所描述之干擾素接觸。 9a.    一種組合，其用於治療有需要之個體之HBV感染或與HBV感染相關之疾病或病症，其包含： (a)第一醫藥組合物，其包含如實施例1(a)中所描述之RNAi組分；及 (b)第二醫藥組合物，其包含如實施例1(b)中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及 (c)第三醫藥組合物，其包含如實施例1(c)中所描述之干擾素。 9b.   一種第一醫藥組合物，其用於治療有需要之個體之HBV感染或與HBV感染相關之疾病或病症，其中該第一醫藥組合物包含如實施例1(a)中所描述之RNAi組分，且其中該治療包含： (a)投與該第一醫藥組合物， (b)投與第二醫藥組合物，該第二醫藥組合物包含如實施例1(b)中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及 (c)投與第三醫藥組合物，該第三醫藥組合物包含如實施例1(c)中所描述之干擾素。 9b1.  一種第一醫藥組合物，其與第二醫藥組合物及第三醫藥組合物組合用於治療有需要之個體之HBV感染或與HBV感染相關之疾病或病症，其中： (a)該第一醫藥組合物包含如實施例1(a)中所描述之RNAi組分； (b)該第二醫藥組合物包含如實施例1(b)中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；且 (c)該第三醫藥組合物包含如實施例1(c)中所描述之干擾素。 9b2.  一種RNAi組分，其用於治療有需要之個體之HBV感染，更特定言之慢性HBV感染， 其中該治療包含與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合且與干擾素組合向該個體投與該RNAi組分，及/或 該RNAi組分係與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合且與干擾素組合向該個體投與， 其中該RNAi組分、該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及該干擾素如實施例1中所描述。 9c.    一種第二醫藥組合物，其包含如實施例1(b)中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療有需要之個體之HBV感染或與HBV感染相關之疾病或病症，其中該治療包含： (a)投與該第二醫藥組合物； (b)投與第一醫藥組合物，該第一醫藥組合物包含如實施例1(a)中所描述之RNAi組分，及 (c)投與第三醫藥組合物，該第三醫藥組合物包含如實施例1(c)中所描述之干擾素。 9c1.  一種第二醫藥組合物，其與第一醫藥組合物及第三醫藥組合物組合用於治療有需要之個體之HBV感染或與HBV感染相關之疾病或病症，其中： (a)該第一醫藥組合物包含如實施例1(a)中所描述之RNAi組分； (b)該第二醫藥組合物包含如實施例1(b)中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；且 (c)該第三醫藥組合物包含如實施例1(c)中所描述之干擾素。 9c2.  一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療有需要之個體之HBV感染，更特定言之慢性HBV感染， 其中該治療包含與RNAi組分組合且與干擾素組合向該個體投與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及/或 該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與該RNAi組分組合且與干擾素組合向該個體投與， 其中該RNAi組分、該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及該干擾素如實施例1中所描述。 9d.   一種第三醫藥組合物，其包含如實施例1(c)中所描述之干擾素，其用於治療有需要之個體之HBV感染或與HBV感染相關之疾病或病症，其中該治療包含： (a)投與該第三醫藥組合物， (b)投與第一醫藥組合物，該第一醫藥組合物包含如實施例1(a)中所描述之RNAi組分，及 (c)投與第二醫藥組合物，該第二醫藥組合物包含如實施例1(b)中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 9d1.  一種第三醫藥組合物，其與第一醫藥組合物及第二醫藥組合物組合用於治療有需要之個體之HBV感染或與HBV感染相關之疾病或病症，其中： (a)該第一醫藥組合物包含如實施例1(a)中所描述之RNAi組分； (b)該第二醫藥組合物包含如實施例1(b)中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；且 (c)該第三醫藥組合物包含如實施例1(c)中所描述之干擾素。 9d2.  一種干擾素，其用於治療有需要之個體之HBV感染，更特定言之慢性HBV感染， 其中該治療包含與式RNAi組分組合且與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合向該個體投與該干擾素，及/或 該干擾素係與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合且與該RNAi組分組合向該個體投與， 其中該RNAi組分、該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及該干擾素如實施例1中所描述。 10.   如實施例1至9d2中任一項所使用之方法或組合、醫藥組合物、RNAi組分、化合物或干擾素，其中該第一或第二RNAi劑包含至少一個經修飾之核苷酸或至少一個經修飾之核苷間鍵。 11.    如實施例1至10中任一項所使用之方法或組合、醫藥組合物、RNAi組分、化合物或干擾素，其中該第一及第二RNAi劑中之實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸。 12.   如實施例1至11中任一項所使用之方法或組合、醫藥組合物、RNAi組分、化合物或干擾素，其中該第一或第二RNAi劑進一步包含與該第一或第二RNAi劑結合之靶向配體。 13.   如實施例12所使用之方法或組合、醫藥組合物、RNAi組分、化合物或干擾素，其中該靶向配體包含N-乙醯基-半乳胺糖。 14.   如實施例13所使用之方法或組合、醫藥組合物、RNAi組分、化合物或干擾素，其中該靶向配體係選自由以下組成之群：(NAG13)、(NAG13)s、(NAG18)、(NAG18)s、(NAG24)、(NAG24)s、(NAG25)、(NAG25)s、(NAG26)、(NAG26)s、(NAG27)、(NAG27)s、(NAG28)、(NAG28)s、(NAG29)、(NAG29)s、(NAG30)、(NAG30)s、(NAG31)、(NAG31)s、(NAG32)、(NAG32)s、(NAG33)、(NAG33)s、(NAG34)、(NAG34)s、(NAG35)、(NAG35)s、(NAG36)、(NAG36)s、(NAG37)、(NAG37)s、(NAG38)、(NAG38)s、(NAG39)及(NAG39)s。 15.   如實施例14所使用之方法或組合、醫藥組合物、RNAi組分、化合物或干擾素，其中該靶向配體為(NAG25)、(NAG25)s、(NAG31)、(NAG31)s、(NAG37)或(NAG37)s。 16.   如實施例12至15中任一項所使用之方法或組合、醫藥組合物、RNAi組分、化合物或干擾素，其中該靶向配體係與該第一或第二RNAi劑之有義股結合。 17.   如實施例16所使用之方法或組合、醫藥組合物、RNAi組分、化合物或干擾素，其中該靶向配體係與該第一或第二RNAi劑之有義股之5'端結合。 18.   如實施例1至17中任一項所使用之方法或組合、醫藥組合物、RNAi組分、化合物或干擾素，其中該第一及第二RNAi劑獨立地包含選自由以下組成之群的雙螺旋體： 包含SEQ ID NO: 5之反義股及包含SEQ ID NO: 14之有義股； 包含SEQ ID NO: 6之反義股及包含SEQ ID NO: 14之有義股； 包含SEQ ID NO: 7之反義股及包含SEQ ID NO:15之有義股；及 包含SEQ ID NO: 9之反義股及包含SEQ ID NO: 19之有義股。 18a.  如實施例1至18中任一項所使用之方法或組合、醫藥組合物、RNAi組分、化合物或干擾素，其中該第一及第二RNAi劑獨立地包含選自由以下組成之群的雙螺旋體： 包含SEQ ID NO: 1之反義股及包含SEQ ID NO: 10之有義股； 包含SEQ ID NO: 2之反義股及包含SEQ ID NO: 11之有義股； 包含SEQ ID NO: 3之反義股及包含SEQ ID NO: 11之有義股； 包含SEQ ID NO: 4之反義股及包含SEQ ID NO: 12之有義股； 包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 16之有義股； 包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 17之有義股； 包含SEQ ID NO: 2之反義股及包含SEQ ID NO: 12之有義股；及 包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 18之有義股。 19.   如實施例1至18a中任一項所使用之方法或組合、醫藥組合物、RNAi組分、化合物或干擾素，其中該第一及第二RNAi劑各獨立地與包含N-乙醯基-半乳胺糖之靶向配體結合，且該第一及第二RNAi劑獨立地包含選自由以下組成之群的雙螺旋體： 包含SEQ ID NO: 2之反義股及包含SEQ ID NO: 11之有義股； 包含SEQ ID NO: 4之反義股及包含SEQ ID NO: 12之有義股； 包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 16之有義股； 包含SEQ ID NO: 2之反義股及包含SEQ ID NO: 13之有義股；及 包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 18之有義股。 20.   如實施例1至19中任一項所使用之方法或組合、醫藥組合物、RNAi組分、化合物或干擾素，其中該第一RNAi劑與該第二RNAi劑之重量比係在約1:2至約5:1之範圍內。 21.   如實施例20所使用之方法或組合、醫藥組合物、RNAi組分、化合物或干擾素，其中該第一RNAi劑與該第二RNAi劑之重量比為約2:1。 22.   如實施例1、2及4至21中任一項所使用之方法或組合、醫藥組合物、RNAi組分、化合物或干擾素，其中該式(I)化合物為式(II)化合物：
Figure 02_image125
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各X獨立地為CR7 ； Ra 、Rb 及Rc 係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-CHF2 、-CF2 -甲基、-CH2 F、-CF3 、-OCF3 、-CN、C1 -C3 烷基及C3 -C4 環烷基； R4 為氫或C1 -C3 烷基； R6 係選自由以下組成之群：C2 -C6 烷基及視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子的3員至7員單環或多環飽和環，其中該C2 -C6 烷基或該3員至7員飽和環視情況經一或多個各獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氫、-OH、氟及視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基； R7 為氫、鹵素或C1 -C3 烷基；且 R10 為-CN、-OH、氟、-CHF2 、-CH2 F或-CF3 。 23.   如實施例22所使用之方法或組合、醫藥組合物、RNAi組分、化合物或干擾素，其中Ra 、Rb 及Rc 獨立地為氫、氟、溴、氯或CN。 24.   如實施例22或23所使用之方法或組合、醫藥組合物、RNAi組分、化合物或干擾素，其中R4 為C1 -C3 烷基。 25.   如實施例24所使用之方法或組合、醫藥組合物、RNAi組分、化合物或干擾素，其中R4 為甲基。 26.   如實施例22至25中任一項所使用之方法或組合、醫藥組合物、RNAi組分、化合物或干擾素，其中R6 為視情況經以下中之一或多者取代之C2 -C6 烷基：-OH、氟或視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基。 27.   如實施例26所使用之方法或組合、醫藥組合物、RNAi組分、化合物或干擾素，其中R6 為經一或多個氟取代之C2 -C6 烷基。 28.   如實施例22至27中任一項所使用之方法或組合、醫藥組合物、RNAi組分、化合物或干擾素，其中各R7 獨立地為氫、鹵素或甲基。 29.   如實施例28所使用之方法或組合、醫藥組合物、RNAi組分、化合物或干擾素，其中至少一個R7 為氫。 30.   如實施例1、2及4至21中任一項所使用之方法或組合、醫藥組合物、RNAi組分、化合物或干擾素，其中該式(I)化合物係選自由以下組成之群：
Figure 02_image127
Figure 02_image129
Figure 02_image131
Figure 02_image133
Figure 02_image135
， 或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。 31.   如實施例30所使用之方法或組合、醫藥組合物、RNAi組分、化合物或干擾素，其中該式(I)化合物為
Figure 02_image137
或其醫藥學上可接受之鹽。 32.   如實施例30所使用之方法或組合、醫藥組合物、RNAi組分、化合物或干擾素，其中該式(I)化合物為
Figure 02_image139
或其醫藥學上可接受之鹽。 33.   如實施例1至9d2中任一項所使用之方法或組合、醫藥組合物、RNAi組分、化合物或干擾素，其中該第一及第二RNAi劑各獨立地與(NAG37)s結合，該第一RNAi劑包含含有SEQ ID NO: 2之反義股及含有SEQ ID NO: 11之有義股，該第二RNAi劑包含含有SEQ ID NO: 8之反義股及含有SEQ ID NO: 16之有義股，該式(I)化合物或該衣殼組裝調節劑為
Figure 02_image141
或其醫藥學上可接受之鹽，且該干擾素為聚乙二醇化干擾素α-2a或聚乙二醇化干擾素λ-la。 34.   如實施例1至9d2中任一項所使用之方法或組合、醫藥組合物、RNAi組分、化合物或干擾素，其中該第一及第二RNAi劑各獨立地與(NAG37)s結合，該第一RNAi劑包含含有SEQ ID NO: 2之反義股及含有SEQ ID NO: 11之有義股，該第二RNAi劑包含含有SEQ ID NO: 8之反義股及含有SEQ ID NO: 16之有義股，該式(I)化合物或該衣殼組裝調節劑為
Figure 02_image143
或其醫藥學上可接受之鹽，且該干擾素為聚乙二醇化干擾素α-2a或聚乙二醇化干擾素λ-la。 35.   如實施例1至34中任一項所使用之方法或組合、醫藥組合物、RNAi組分、化合物或干擾素，其中該RNAi組分係以約40-250 mg，更特定言之40-200 mg，更特定言之200 mg之劑量向該個體每月投與一次。 36.   如實施例1、2及4至35中任一項所使用之方法或組合、醫藥組合物、RNAi組分、化合物或干擾素，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約100-500 mg，更特定言之200-300 mg，更特定言之250 mg之每日劑量向該個體投與。 37.   如實施例1至36中任一項所使用之方法或組合、醫藥組合物、RNAi組分、化合物或干擾素，其中該RNAi組分係經由靜脈內或皮下注射向該個體投與。 38.   如實施例1、2及4至37中任一項所使用之方法或組合、醫藥組合物、RNAi組分、化合物或干擾素，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係經口向該個體投與。 39.   如實施例1至38中任一項所使用之方法或組合、醫藥組合物、RNAi組分、化合物或干擾素，其中該干擾素係以每週約25-500 mcg，較佳80-300 mcg之劑量向該個體投與，較佳地每週投與一次，更特定言之以每週100-200 mcg，更特定言之每週180 mcg之劑量投與。 40.   如實施例1至39中任一項所使用之方法或組合、醫藥組合物、RNAi組分、化合物或干擾素，其中該干擾素係經由靜脈內或皮下注射向該個體投與。 41.   如實施例1至40中任一項所使用之方法或組合、醫藥組合物、RNAi組分、化合物或干擾素，其中該RNAi組分係與該衣殼組裝調節劑或該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽同時或依序投與。 42.   如實施例1至40中任一項所使用之方法或組合、醫藥組合物、RNAi組分、化合物或干擾素，其中該RNAi組分係與該衣殼組裝調節劑或該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽分開投與。 43.   如實施例1至42中任一項所使用之方法或組合、醫藥組合物、RNAi組分、化合物或干擾素，其中該個體已接受該衣殼組裝調節劑療法或該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽至少約1個月。 44.   如實施例1至43中任一項所使用之方法或組合、醫藥組合物、RNAi組分、化合物或干擾素，其進一步包含向該個體投與核苷類似物或核苷酸類似物。 45.   如實施例44所使用之方法或組合、醫藥組合物、RNAi組分、化合物或干擾素，其中該核苷類似物為恩替卡韋、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、順丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋艾拉酚胺。 46.   如實施例45所使用之方法或組合、醫藥組合物、RNAi組分、化合物或干擾素，其中恩替卡韋係以約0.1-5 mg之每日劑量向該個體投與。 47.   如實施例45所使用之方法或組合、醫藥組合物、RNAi組分、化合物或干擾素，其中替諾福韋係以約5-50 mg之替諾福韋艾拉酚胺或約200-500 mg之反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯或順丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯之每日劑量向該個體投與。 48.   如實施例1至47中任一項所使用之方法或組合、醫藥組合物、RNAi組分、化合物或干擾素，其中該個體患有慢性HBV感染，更特定言之該個體感染HBV但具免疫耐受性。 49.   如實施例1至48中任一項所使用之方法或組合、醫藥組合物、RNAi組分、化合物或干擾素，其中該方法包含投與有效量之包含RNAi組分之醫藥組合物、有效量之包含式(I)化合物之醫藥組合物及有效量之包含干擾素之醫藥組合物，直至該個體符合以下特徵中之至少一者、至少兩者、至少三者或四者為止： i.血清HBV DNA低於定量下限(LLoQ)或低於20 IU/mL，更特定言之低於20 IU/mL，更特定言之低於15 IU/mL， ii.血清ALT濃度低於正常上限之3倍，或在該個體為男性個體之情況下低於129 U/L，或在該個體為女性個體之情況下低於108 U/L，更特定言之血清ALT濃度在該個體為男性個體之情況下低於120 U/L或在該個體為女性個體之情況下低於105 U/L，更特定言之血清ALT濃度在該個體為男性個體之情況下低於90 U/L或在該個體為女性個體之情況下低於57 U/L， iii. HBeAg陰性血清，及 iv.血清HBsAg為100 IU/mL或更低，更特定言之10 IU/mL或更低。 50.   如實施例1至49中任一項所使用之方法或組合、醫藥組合物、RNAi組分、化合物或干擾素，其中該方法包含持續10至80週，更特定言之12至72週，更特定言之12至60週，更特定言之12至48週，更特定言之12週向該個體投與有效量之包含RNAi組分之醫藥組合物、有效量之包含式(I)化合物之醫藥組合物及有效量之包含干擾素之醫藥組合物。 51.   如實施例49或50所使用之方法或組合、醫藥組合物、RNAi組分、化合物或干擾素，其進一步包含向該個體投與核苷類似物或核苷酸類似物，諸如恩替卡韋、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、順丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋艾拉酚胺，且其中視情況在停止投與有效量包含RNAi組分之醫藥組合物、有效量之包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物及有效量之包含干擾素之醫藥組合物後繼續投與核苷或核苷酸類似物。 52.   如實施例1至51中任一項所使用之方法或組合、醫藥組合物、RNAi組分、化合物或干擾素，其中在投與有效量之包含干擾素之醫藥組合物之前，向該個體投與包含RNAi組分之醫藥組合物及包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，直至個體之血清之HBsAg濃度為100 IU/mL或更低，更特定言之10 IU/mL或更低為止，及/或持續10至60週，更特定言之36至60週之持續時間。 53.   如實施例52所使用之方法或組合、醫藥組合物、RNAi組分、化合物或干擾素，其中在個體之血清之HBsAg濃度為100 IU/mL或更低，更特定言之10 IU/mL或更低後及/或在投與包含RNAi組分之醫藥組合物及包含式(I)化合物之醫藥組合物之持續時間總計達60週後停止投與包含RNAi組分之醫藥組合物及包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。 54.   如實施例52所使用之方法或組合、醫藥組合物、RNAi組分、化合物或干擾素，其中在投與包含干擾素之第三醫藥組合物之後繼續投與包含RNAi組分之第一醫藥組合物及包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的第二醫藥組合物，詳言之，在最初投與第三醫藥組合物之後繼續投與第一、第二及第三醫藥組合物12週。 55.   如實施例52、53或54所使用之方法或組合、醫藥組合物、RNAi組分、化合物或干擾素，其進一步包含向該個體投與核苷類似物或核苷酸類似物，諸如恩替卡韋、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、順丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋艾拉酚胺。 56.   如實施例1至55中任一項所使用之方法或組合、醫藥組合物、RNAi組分、化合物或干擾素，其中該RNAi組分係以約40-250 mg，更特定言之40-200 mg，更特定言之200 mg之劑量每月向個體靜脈內或皮下投與一次；該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約100-500 mg，特定言之200-300 mg，更特定言之250 mg之劑量每天向個體經口投與；且該干擾素係以每週約25-500 mcg，較佳地80-300 mcg之劑量靜脈內或皮下注射，較佳地每週注射一次，更特定言之以每週100-200 mcg，更特定言之每週180 mcg之劑量注射。 57.   如實施例1至56中任一項所使用之方法或組合、醫藥組合物、RNAi組分、化合物或干擾素，其中該與HBV感染相關之疾病或病症包含選自由以下組成之群的一或多者：黃疸、猛爆性肝炎、肝損傷、肝衰竭、末期肝病、肝硬化及肝癌(諸如肝細胞癌)。 58.   如實施例57所使用之方法或組合、醫藥組合物、RNAi組分、化合物或干擾素，其中該個體感染HBV，更特定言之該個體患有慢性HBV感染，更特定言之該個體患有慢性HBV感染及以下中之至少一者的另一感染(更特定言之慢性感染)：D型肝炎病毒(HDV)；C型肝炎病毒(HCV)；或人類免疫缺陷病毒(HIV)。 59.   如實施例1至58中任一項所使用之方法或組合、醫藥組合物、RNAi組分、化合物或干擾素，其中該個體為經病毒學抑制之CHB感染個體。 實例
提供以下實例以說明但不限制本發明。熟習此項技術者將認識到，以下程序可使用一般熟習此項技術者已知之方法進行修改。 實例1.組合療法之臨床研究
進行2期隨機化開放標記多中心研究以評估在存在或不存在聚乙二醇化干擾素α-2a之情況下使用組合方案之反應導引治療在患有HBeAg陽性慢性B型肝炎病毒感染且具有正常ALT之未經治療患者中的功效、藥物動力學、安全性及耐受性，該等組合方案包括RNAi組分、衣殼組裝調節劑及核苷(核苷酸)類似物。研究個體群包括患有CHB之成年男性及女性，根據方案修正，年齡為18-45歲(包括端點)或18-55歲(包括端點)，其為HBeAg陽性、未經治療、HBV DNA ≥20,000 IU/mL且具有正常丙胺酸轉胺酶(ALT)。研究中進行篩選時，目標在於招收至少30% HBV DNA ≥107 IU/mL的參與者。組合包含化合物A、包含比率為2:1的有效量之包含SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 11之第一RNAi劑及有效量之包含SEQ ID NO: 16及SEQ ID NO: 8之第二RNAi劑的RNAi組分、有效量之替諾福韋二吡呋酯以及視情況存在之PegIFN-α2a。
研究以4個階段進行： ●  篩選期(4-6週) ●  誘導期(36-60週(包括端點)之反應導引療法(RGT))。 ●  鞏固期(12週)。 ●  隨訪(FU)期(48週)。
個別參與期之總持續時間在100週與126週之間。
招收之參與者將進入誘導期，進行三重治療：(1)單一劑量的呈皮下注射形式的200 mg RNAi組分，每四週一次(Q4W)；(2)呈經口錠劑(25 mg及100 mg)形式的250 mg化合物A，每天；及(3)呈反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯或順丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯形式每天經口投與的245 mg替諾福韋二吡呋酯(膜衣錠劑)，反應導引治療(RGT)持續時間為≥36週至≤60週。誘導期之結束係藉由符合研究定義之RGT準則(例如HBsAg ＜10 IU/mL、HBeAg陰性、ALT ＜3×ULN及/或HBV DNA ＜LLOQ)或達至研究第36至60週(以先發生者為準)來定義。將在各研究訪視前第36週評定RGT準則，且評定將始終基於來自先前研究訪視之實驗室結果。若滿足RGT準則，則參與者將在彼訪視時完成誘導期。
雖然不希望受理論束縛，但咸信在HBsAg已顯著地減少或消除時，添加短期PegIFN-α2a至方案預期會使NK細胞之再活化。另外，藉由PegIFN-α2a再活化先天免疫系統可使得內源性HBV特異性T細胞進一步活化。
在完成誘導期之後，多達80參與者將以1:1比率隨機分組至12週鞏固期中之以下干預組中之一者： ●  第1組：200 mg RNAi組分(注射Q4W)； 250 mg 化合物A (錠劑qd)； 245 mg替諾福韋二吡呋酯(錠劑qd)；及 180 µg PegIFN-α2a (注射，QW)； ●  第2組：200 mg RNAi (注射Q4W)； 250 mg 化合物A (錠劑qd)；及 245替諾福韋二吡呋酯(錠劑qd)。
在鞏固期結束時，全部參與者將進入FU期，且停止用RNAi組分及化合物A (及第1組之PegIFN-α2a)治療。若在鞏固第12週已滿足NA治療完成準則(HBsAg ＜10 IU/mL，及HBeAg陰性，及HBV DNA ＜LLOQ，及ALT ＜3×正常上限[ULN])，則在下一經排程訪視時(亦即FU第2週)亦將停止NA，否則將在整個FU期期間繼續NA治療。將在48週FU期期間密切監測參與者且將根據NA再治療準則重新開始NA治療。已選擇考慮ALT、HBV DNA、HBeAg及HBsAg水準之治療完成準則，以確保僅允許可能具有持續治療停用反應的參與者完成所有研究干預。在一系列研究中，低於100 IU/mL之HBsAg水準始終與有利之治療停用反應相關。圖1展示研究之示意性綜述，其中「RNAi」係指RNAi組分，「CpdA」係指化合物A，「NUC」係指核苷酸(或核苷)類似物，「IFN」係指干擾素，「Q4W」係指每4週一次，其涵蓋QM (每月一次)之含義，「QW」意謂每週一次，「QD」意謂每天一次，「BIW」意謂每週兩次。
將自簽署ISA ICF之時間起直至最後之研究相關活動完成，在整個研究中評定安全性及耐受性，包括AE、實驗室評定、ECG、生命徵象及身體檢查。安全性評定包括例如生命徵象評定(安靜心跳率、血壓、呼吸率、溫度)；臨床實驗室量測(生物化學、血液學、凝血、尿分析)；靜態ECG量測；患者之其他並行藥物/療法之變化的評定；注射部位之評定；及EOS後90天妊娠隨訪。
將使用包括例如HBsAg、HBeAg、HBV DNA及ALT等之不同參數評估功效。基於以下之組合進行功效評估：安全性/耐受性資料(不良事件發生、血液樣本分析)；藥物動力學資料(RNAi組分/NUC (核苷(核苷酸)抑制劑)/化合物A血漿濃度)；及藥效學資料(免疫學及病毒學評定)。當所有參與者完成FU第24週或提早中斷時，將進行主要功效分析。將在兩個干預組中評估主要功效評估指標，亦即在停止鞏固期之所有研究干預且不重新開始NA治療之後24週，具有HBsAg血清清除之參與者的比例。亦將分析次要及探究性功效評估指標。
研究參數概述於表4中。 表4
目標 評估指標
主要
●      評估在存在或不存在PegIFN-α2a之情況下，RANi組分+化合物A+NA之治療方案的功效。 ●      在停止鞏固期之所有研究干預且不重新開始NA治療之後24週，具有HBsAg血清清除之參與者的比例。
●      次要
●      評估研究干預之安全性及耐受性。 ●      安全性及耐受性包括但不限於在臨床實驗室測試(包括血液學、血液生物化學、血凝結、尿分析、尿液化學及腎生物標記)中發生(重大)不良事件AE及異常的參與者之比例、12導聯心電圖(ECG)、生命徵象及整個研究中之身體檢查。
●      在治療期間評估研究干預之功效。 ●      在誘導期之第60週時或之前符合RGT準則(HBsAg ＜10 IU/mL)之參與者的比例。 ●      符合RGT準則(HBsAg ＜10 IU/mL)的時間。 ●      在鞏固期結束時符合NA治療完成準則之參與者的比例。
●      在隨訪(FU)期期間評估研究干預之功效。 ●      在停止鞏固期之所有研究干預且不重新開始NA治療之後48週，具有HBsAg血清清除之參與者的比例。 ●      在停止鞏固期之所有研究干預且不重新開始NA治療之後48週，HBV DNA ＜LLOQ之參與者的比例。 ●      病毒性及/或生物化學紅腫及/或臨床紅腫之頻率。 ●      需要NA再治療之參與者的比例。
●      在研究干預及隨訪期間評估研究干預之功效，如藉由血液標記(諸如HBsAg、HBeAg、HBV DNA及丙胺酸胺基轉移酶[ALT])所量測。 ●      考慮到單一及多個標記(諸如HBsAg、HBeAg、HBV DNA及ALT)時具有(持續)降低、抑制及/或血清清除的參與者之比例。 ●      具有HBsAg及HBeAg血清轉化之參與者的比例。 ●      HBsAg、HBeAg及HBV DNA隨時間推移相對於基線的變化。 ●      達成HBsAg血清清除、HBeAg血清清除及/或HBV DNA ＜LLOQ之時間。 ●      具有在不同截點以下/以上的HBeAg、HBsAg及HBV DNA水準及/或相對於基線之變化的參與者之比例。
●      評估病毒學突破之頻率。 ●      具有病毒學突破之參與者的比例。
●      在符合NA再治療準則的參與者中評估NA再治療之功效。 ●      在隨訪期間在重新開始NA治療之後達到HBV DNA不可偵測性的參與者之比例。
●      評估RANi組分、化合物A及視情況存在之NA及PegIFN-α2a的藥物動力學(PK)。 ●      RANi組分及化合物A之PK參數 ●      視情況，將NA及/或PegIFN-α2a之PK參數與歷史資料相比較。
●      探究性
●      鑑別基線及與功效相關之治療中標記。 ●      基線特性及基線/治療中病毒血液標記(諸如年齡及基線/治療中HBsAg水準)與所選功效變數之相關性。
●      探究肝病之嚴重程度的變化。 ●      在研究干預結束(EOSI)及隨訪結束時纖維化相對於基線的變化(根據Fibroscan肝臟硬度量測)。
●      在HBV RNA及HBcrAg水準之變化方面探究研究干預之功效。 ●      在研究干預及隨訪期間HBV RNA及HBcrAg水準相對於基線的變化。
●      在研究干預及隨訪期間使用患者報導之結果(PRO)探究研究干預對於參與者之身體及情感機能以及健康相關生活品質的影響。 ●      Short Form 36第2版(SF-36v2)上之評分隨時間推移的變化。 ●      B型肝炎生活品質(HBQOL)儀器上之評分隨時間推移的變化。 ●      5-Level EuroQol 5-Dimension (EQ-5D-5L)視覺類比量表(VAS)評分及指數評分隨時間推移的變化。 ●      患者整體印象變化(PGIC)隨時間推移的變化。
●      在適當時，探究血漿PK參數(RANi組分、化合物A、NA及/或pegIFN-a2a)與功效及/或安全性的所選藥效學(PD)參數之間的關係。 ●      在適當時，各種血漿PK參數(RANi組分、化合物A、NA及/或pegIFN-a2a)與所選功效及/或安全性評估指標之間的關係。
●      探究PegIFN-α2a共投與對RANi組分及化合物A之PK的影響(視情況存在之PK子研究)。 ●      PegIFN-α2a共投與對RANi組分及化合物A之PK的影響。
●      在研究干預及隨訪期間探究HBV基因體序列。 ●      干預相關之突變的評定。
●      在研究干預及隨訪期間探究HBV特異性T細胞反應。* ●      HBV特異性周邊血液T細胞反應相對於基線的變化。
* 將僅在所選部位收集用於免疫分析之周邊血液單核細胞(PBMC)樣本。 實例2.組合療法之臨床研究
進行2期隨機化開放標記單一組別多中心研究以評估使用組合方案之治療在患有慢性B型肝炎(CHB)病毒感染之病毒學抑制患者中的功效、安全性、耐受性及藥物動力學，該等組合方案包括RNAi組分、衣殼組裝調節劑、核苷(核苷酸)類似物(NA)及聚乙二醇化干擾素α-2a。圖2展示研究的示意性綜述。研究個體群體包括二十(20)位病毒學抑制之CHB感染參與者，年齡18-65歲(包括端點)。目標在於招收約40% HBeAg陽性參與者。組合包含：包含比率為2:1的有效量之包含SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 11之第一RNAi劑及有效量之包含SEQ ID NO: 16及SEQ ID NO: 8之第二RNAi劑的RNAi組分；化合物A；選自替諾福韋二吡呋酯(反丁烯二酸酯或順丁烯二酸酯)、替諾福韋艾拉酚胺(TAF)或恩替卡韋(ETV)之NA；及PegIFN-α2a。
參與者之CHB感染在篩選時記錄為血清HBsAg陽性。另外，在篩選之前至少6個月，必須藉由以下中之任一者記錄慢性：血清HBsAg陽性、HBeAg陽性或HBV DNA陽性，ALT升高超過ULN而無除HBV感染外的其他病因，有記錄之傳染事件。若以上均不可用，則在篩選時可接受以下記錄慢性之方式：肝臟生物檢體具有符合慢性HBV之變化，或不存在諸如陽性免疫球蛋白M (IgM)抗B型肝炎表面(HB)及抗HBc抗體之急性HBV感染標記。
參與者應： ●  進行穩定HBV治療，定義為目前在篩選之前接受NA治療至少6個月且在篩選時已進行與此研究中所使用之方案相同的NA治療方案(相同劑量)至少3個月，且 ●  在相隔至少6個月之2次依序量測(其中之一者為在篩選時)中，血清HBV DNA ＜60 IU/mL，且 ●  在相隔至少6個月之2次依序量測(其中之一者為在篩選時)中，已記錄ALT值＜2.0×ULN。
研究以4個週期進行： ●  篩選週期(4週[必要時，可延長至最長8週，基於情況且由發起人一致決定])。 ●  治療週期1(12週)，由使用RNAi組分、化合物A及NA之組合治療組成。 ●  治療週期2 (12週)，由使用RNAi組分、化合物A、NA及pegIFN-α2a之組合治療組成。 ●  隨訪(FU)週期(48週)。
個別參與期之總持續時間為至多76週(包括4週之篩選)。
招收之參與者(n=20)將開始使用以下組合治療方案的治療週期1，持續時間12週： ●  200 mg RNAi組分(注射Q4W)； ●  250 mg 化合物A (錠劑qd)；及 ●  NA (錠劑QD)：替諾福韋二吡呋酯(245 mg)或TAF (25 mg)或ETV (0.5 mg)。
第12週時，仍符合PegIFN-α2a之合格準則的參與者將開始治療週期2，持續時間12週： ●  200 mg RNAi組分(注射Q4W)； ●  250 mg 化合物A (錠劑qd)； ●  NA (錠劑QD)：替諾福韋二吡呋酯(245 mg)或TAF (25 mg)或ETV (0.5 mg)；及 ●  180 µg PegIFN-α2a (皮下注射QW)。
PegIFN-α2a之關鍵排除準則包括： 1. 患者具有符合自體免疫病症之病徵或症狀。 2. 參與者具有骨髓抑制。 3. 患者患有不可由藥物有效地控制的低血糖症、高血糖症及/或糖尿病。 4. 參與者患有預先存在之眼科病症。 5. 參與者具有以下實驗室異常中之一或多者： ○ 絕對嗜中性白血球計數＜1,500個細胞/立方毫米。 ○ 血清肌酐＞ 1.5×ULN。 ○ 不充分受控之甲狀腺功能(促甲狀腺激素[TSH]及甲狀腺素[T4])。 ○ CD4+細胞計數＜200個細胞/立方毫米。 6. 參與者患有在穩定藥物方案中未充分受控的抑鬱症或其他精神病症。
在第12週不再符合PegIFN-α2a合格準則之參與者將繼續週期1治療直至第24週。
在第24週，所有參與者停止用RNAi組分、化合物A及PegIFN-α2a治療且開始FU週期。若在第24週已滿足方案定義之NA治療完成準則(HBsAg ＜10 IU/mL，及HBeAg陰性，及HBV DNA ＜LLOQ，及ALT ＜3×正常上限[ULN])，則在下一經排程訪視時(亦即FU第2週)亦將停止NA，否則將在整個FU週期期間繼續NA治療。在48週FU週期期間密切監測符合方案定義之NA治療完成準則的參與者，且該等參與者在以下情況下應立即重新開始NA治療： ●  基於實驗室發現(例如國際標準化比值[INR]、直接膽紅素)或臨床評定(例如腹水、肝性腦病)的肝功能降低之徵象。
另外，在以下情況下應考慮重新開始NA治療： ●  確認HBeAg血清轉化(HBeAg陽性，之前在NA完成時，其為陰性)，或 ●  確認HBV DNA之治療後提高＞2,000 IU/mL且ALT之治療後提高＞5×ULN，或 ●  確認HBV DNA之治療後提高＞20,000 IU/mL。注意 ：建議用於對重新治療進行判定之初始HBV DNA及/或ALT測試與對應確認測試相隔至少4週。注意 ：對於重新開始NA治療之決策應考慮HBV DNA及/或ALT值之動力學且應與發起人進行討論。
所有參與者將在治療週期期間進行稀疏PK取樣。同意參與密集PK子研究(視情況存在)之參與者亦將經歷密集PK取樣。
若參與者完成研究結束(EOS)訪視之所有評定(亦即FU第48週)，則將認為其完成研究。
委任內部資料審查委員會(DRC)監測在此研究中招收之參與者之安全性。另外，委派獨立紅腫專家團(Independent Flare Expert Panel；IFLEP)。
將自簽署ICF之時間起直至最後之研究相關活動完成，在整個研究中評定安全性及耐受性，包括AE、實驗室評定、ECG、生命徵象及身體檢查。安全性評定包括例如生命徵象評定(安靜心跳率、血壓、呼吸率、溫度)；臨床實驗室量測(生物化學、血液學、凝血、尿分析)；靜態ECG量測；患者之其他並行藥物/療法之變化的評定；注射部位之評定；及EOS後90天妊娠隨訪。
將使用包括例如HBsAg、HBeAg、HBV DNA及ALT等之不同參數評估功效。基於以下之組合進行功效評估：安全性/耐受性資料(不良事件發生、血液樣本分析)；藥物動力學資料(RNAi組分/NUC (核苷(核苷酸)抑制劑)/化合物A血漿濃度)；及藥效學資料(免疫學及病毒學評定)。當所有參與者完成第24週(EOSI)或提早中斷時，將進行主要功效分析(使用形式資料庫鎖定)。當所有參與者完成最後之研究訪視(FU第48週)或提早中斷時，將進行最終分析。
當所有參與者完成FU第24週或提早中斷時，將進行主要功效分析。主要評估指標為在第24週時HBsAg水準相對於基線降低至少2 log10 IU/mL的參與者之比例。在第24週之分析窗口中不具有HBsAg資料的參與者將定義為無反應者。亦將分析次要及探究性功效評估指標。描述性統計及90%信賴區間(CI)將用於概述所有功效評估指標。
研究參數概述於表5中。 表5
目標 評估指標
主要
●      評估研究干預(亦即RNAi組分+化合物A+NA+PegIFN-α2a之治療方案)在HBsAg水準方面的功效。 ●      在第24週(研究干預結束[EOSI])時HBsAg水準相對於基線降低至少2 log10 IU /mL的參與者之比例。
次要
●      評估研究干預之安全性及耐受性。 ●      安全性及耐受性包括但不限於在臨床實驗室測試(包括血液學、血液生物化學、血凝結、尿分析、尿液化學及腎生物標記)中發生(S)不良事件AE及異常的參與者之比例、12導聯心電圖(ECG)、生命徵象及整個研究中之眼部及身體檢查。
●      在24週治療週期結束時評估研究干預之功效。 ●      在EOSI時符合方案定義之NA治療完成準則的參與者之比例。
●      在研究干預及隨訪(FU)週期期間評估研究干預之功效，如藉由血液標記(諸如HBsAg、HBeAga 、HBV DNA及ALT)所量測。 ●      具有在不同截點以下/以上的HBeAga、HBsAg、HBV DNA及ALT水準的參與者之比例。 ●      具有HBsAg及/或HBeAga 血清轉化之參與者的比例。 ●      HBsAg、HBeAga 及/或HBV DNA隨時間推移相對於基線的變化。 ●      達成HBsAg及/或HBeAga 血清清除/血清轉化及/或HBV DNA ＜LLOQ之時間。
●      在24週治療週期期間以及在FU週期期間評估繼續用NA治療之參與者的病毒學突破b 之頻率。 ●      具有病毒學突破b 之參與者的比例。
●      在FU週期期間評估研究干預之功效。 ●      在第48週(亦即在第24週完成所有研究干預後24週)在不重新開始NA治療的情況下具有HBsAg血清清除的參與者之比例。 ●      在第48週(亦即在第24週完成所有研究干預後24週)在不重新開始NA治療的情況下HBV DNA ＜LLOQ的參與者之比例。 ●      病毒學及/或生物化學紅腫之頻率。 ●      需要NA再治療之參與者的比例。
●      評估RNAi組分、化合物A及視情況存在之NA及PegIFN-α2a之PK。 ●      RNAi組分及化合物A之PK參數。 ●      視情況，將NA及/或PegIFN-α2a之PK參數與歷史資料相比較。
探究性
●      探究宿主及病毒基線及與治療結束相關的治療中標記及/或治療停用反應。 ●      基線特性及基線/治療中宿主及病毒血液標記(諸如年齡及HBsAg水準)與所選治療中或治療停用功效變數之相關性。
●      探究肝病之嚴重程度的變化。 ●      在EOSI及FU週期結束時纖維化相對於基線的變化(根據Fibroscan肝臟硬度量測)。
●      在研究干預及FU週期期間在HBV RNA及HBcrAg水準變化方面探究研究干預之功效。 ●      HBV RNA及HBcrAg水準隨時間推移相對於基線之變化。
●      探究PK與功效及安全性之所選藥效學(PD)參數的關係。 ●      各種PK參數與所選功效及安全性評估指標的關係。
●      探究PegIFN-α2a共投與對RNAi組分及化合物A之PK的影響(PK子研究)。 ●      PegIFN-α2a共投與對RNAi組分及化合物A之PK的影響。
●      在研究干預及FU週期期間探究HBV基因體序列。 ●      隨時間推移的干預相關之突變的評定。
●      在研究干預及FU週期期間探究HBV特異性T細胞反應。c ●      HBV特異性周邊血液T細胞反應隨時間推移相對於基線的變化。c
●      在符合NA再治療準則的參與者中探究NA再治療之功效。 ●      在FU週期期間在重新開始NA治療之後達到HBV DNA ＜LLOQ的參與者之比例。
a 僅HBeAg陽性參與者中。b 病毒學突破：在HBV DNA分析之HBV DNA水準＜LLOQ的參與者中，確認治療中HBV DNA自最低點提高＞1 log10 IU/mL或確認治療進行HBV DNA水準＞200 IU/mL。c 將僅在所選部位收集用於免疫分析之周邊血液單核細胞(PBMC)樣本。
圖 1 展示實例1之研究的示意性綜述。
圖 2 展示實例2之研究的示意性綜述。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005

Claims (35)

  1. 一種組合，其用於治療有需要之個體之B型肝炎病毒(HBV)感染或與HBV感染相關之疾病或病症，更特定言之，該個體患有慢性HBV感染，該組合包含： (a)第一醫藥組合物，其包含RNAi組分，該RNAi組分具有： (i)第一RNAi劑，其包含：反義股，該反義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 6及SEQ ID NO: 7；及有義股，該有義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 14及SEQ ID NO: 15；及 (ii)第二RNAi劑，其包含：反義股，該反義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 8及SEQ ID NO: 9；及有義股，該有義股包含以下中之任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18及SEQ ID NO: 19；以及 (b)第二醫藥組合物，其包含式(I)化合物：
    Figure 03_image145
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各X獨立地為CR7 ； Ra 、Rb 及Rc 係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-CHF2 、-CF2 -甲基、-CH2 F、-CF3 、-OCF3 、-CN、C1 -C3 烷基及C3 -C4 環烷基； Rd 為氫或氟； R4 為氫、C1 -C3 烷基或C3 -C4 環烷基； R5 為氫； R6 係選自由以下組成之群：C2 -C6 烷基、視情況經一或多個氟取代之C1 -C4 烷基-R8 、視情況經一或多個氟取代之C1 -C4 烷基-R9 及視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子之3員至7員單環或多環飽和環，此3員至7員飽和環或C2 -C6 烷基視情況經一或多個各獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氫、-OH、氟、側氧基、R9 、R10 及視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基； R7 為氫、-CN、鹵素、-CHF2 、-CF2 -甲基、-CH2 F、-CF3 、視情況經甲氧基取代之C1 -C3 烷基、C2 -C3 烯基或C3 -C4 環烷基； R8 為視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子的3員至7員飽和環，此3員至7員飽和環視情況經一或多個視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基取代； R9 為C1 -C4 烷氧基、-SO2 -甲基、-C(=O)-OR11 或-C(=O)-N(R11 )2 ； R10 為-CN、-OH、氟、-CHF2 、-CH2 F或-CF3 ；且 R11 為氫或C1 -C3 烷基；以及 (c)第三醫藥組合物，其包含干擾素，諸如干擾素α或λ，較佳聚乙二醇化干擾素，更佳聚乙二醇化干擾素α-2a或聚乙二醇化干擾素λ-la。
  2. 一種RNAi組分，其用於治療有需要之個體之HBV感染或與HBV感染相關之疾病或病症，更特定言之，該個體患有慢性HBV感染，其中該RNAi組分如請求項1(a)中所描述，且該治療包含： (a)向該個體投與如請求項1(a)中所定義之第一醫藥組合物， (b)向該個體投與如請求項1(b)中所定義之第二醫藥組合物，及 (c)向該個體投與如請求項1(c)中所定義之第三醫藥組合物。
  3. 一種衣殼組裝調節劑，其用於治療有需要之個體之HBV感染或與HBV感染相關之疾病或病症，更特定言之，該個體患有慢性HBV感染，其中該衣殼組裝調節劑包含如請求項1(b)中所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，且該治療包含： (a)向該個體投與如請求項1(a)中所定義之第一醫藥組合物， (b)向該個體投與如請求項1(b)中所定義之第二醫藥組合物，及 (c)向該個體投與如請求項1(c)中所定義之第三醫藥組合物。
  4. 一種干擾素，其用於治療有需要之個體之HBV感染或與HBV感染相關之疾病或病症，更特定言之，該個體患有慢性HBV感染，其中該干擾素如請求項1(c)中所描述，且該治療包含： (a)向該個體投與如請求項1(a)中所定義之第一醫藥組合物， (b)向該個體投與如請求項1(b)中所定義之第二醫藥組合物，及 (c)向該個體投與如請求項1(c)中所定義之第三醫藥組合物。
  5. 如請求項1至4中任一項所使用之組合、RNAi組分、衣殼組裝調節劑或干擾素，其中該第一、第二及第三醫藥組合物係供同時、分開或依序使用。
  6. 如請求項1至5中任一項所使用之組合、RNAi組分、衣殼組裝調節劑或干擾素，其中該干擾素為干擾素α或λ，較佳聚乙二醇化干擾素，更佳聚乙二醇化干擾素α-2a或聚乙二醇化干擾素λ-la。
  7. 如請求項1至6中任一項所使用之組合、RNAi組分、衣殼組裝調節劑或干擾素，其中該第一或該第二RNAi劑包含至少一個經修飾核苷酸或至少一個經修飾核苷間鍵，較佳地該第一及該第二RNAi劑中之實質上所有該等核苷酸為經修飾核苷酸。
  8. 如請求項1至7中任一項所使用之組合、RNAi組分、衣殼組裝調節劑或干擾素，其中該第一或該第二RNAi劑進一步包含與該第一或該第二RNAi劑結合之靶向配體，較佳地該靶向配體包含N-乙醯基-半乳胺糖，諸如選自由以下組成之群的一者：(NAG13)、(NAG13)s、(NAG18)、(NAG18)s、(NAG24)、(NAG24)s、(NAG25)、(NAG25)s、(NAG26)、(NAG26)s、(NAG27)、(NAG27)s、(NAG28)、(NAG28)s、(NAG29)、(NAG29)s、(NAG30)、(NAG30)s、(NAG31)、(NAG31)s、(NAG32)、(NAG32)s、(NAG33)、(NAG33)s、(NAG34)、(NAG34)s、(NAG35)、(NAG35)s、(NAG36)、(NAG36)s、(NAG37)、(NAG37)s、(NAG38)、(NAG38)s、(NAG39)及(NAG39)s，更佳地該靶向配體為(NAG25)、(NAG25)s、(NAG31)、(NAG31)s、(NAG37)或(NAG37)s。
  9. 如請求項1至8中任一項所使用之組合、RNAi組分、衣殼組裝調節劑或干擾素，其中該靶向配體與該第一或該第二RNAi劑之該有義股結合，較佳地該靶向配體與該第一或該第二RNAi劑之該有義股之5'端結合。
  10. 如請求項1至9中任一項所使用之組合、RNAi組分、衣殼組裝調節劑或干擾素，其中該第一及該第二RNAi劑獨立地包含選自由以下組成之群的雙螺旋體： 包含SEQ ID NO: 1之反義股及包含SEQ ID NO: 10之有義股； 包含SEQ ID NO: 2之反義股及包含SEQ ID NO: 11之有義股； 包含SEQ ID NO: 3之反義股及包含SEQ ID NO: 11之有義股； 包含SEQ ID NO: 4之反義股及包含SEQ ID NO: 12之有義股； 包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 16之有義股； 包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 17之有義股； 包含SEQ ID NO: 2之反義股及包含SEQ ID NO: 12之有義股；及 包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 18之有義股。
  11. 如請求項1至10中任一項所使用之組合、RNAi組分、衣殼組裝調節劑或干擾素，其中該第一及該第二RNAi劑各獨立地與包含N-乙醯基-半乳胺糖之靶向配體結合，且該第一及該第二RNAi劑獨立地包含選自由以下組成之群的雙螺旋體： 包含SEQ ID NO: 2之反義股及包含SEQ ID NO: 11之有義股； 包含SEQ ID NO: 4之反義股及包含SEQ ID NO: 12之有義股； 包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 16之有義股； 包含SEQ ID NO: 2之反義股及包含SEQ ID NO: 13之有義股；及 包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 18之有義股。
  12. 如請求項1至11中任一項所使用之組合、RNAi組分、衣殼組裝調節劑或干擾素，其中該第一RNAi劑與該第二RNAi劑之重量比在約1:2至約5:1之範圍內，諸如約2:1。
  13. 如請求項1至12中任一項所使用之組合、RNAi組分、衣殼組裝調節劑或干擾素，其中該式(I)化合物為式(II)化合物：
    Figure 03_image147
    或其代謝物或醫藥學上可接受之鹽，其中： 各X獨立地為CR7 ； Ra 、Rb 及Rc 係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-CHF2 、-CF2 -甲基、-CH2 F、-CF3 、-OCF3 、-CN、C1 -C3 烷基及C3 -C4 環烷基； R4 為氫或C1 -C3 烷基； R6 係選自由以下組成之群：C2 -C6 烷基及視情況含有一或多個各獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子的3員至7員單環或多環飽和環，其中該C2 -C6 烷基或該3員至7員飽和環視情況經一或多個各獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氫、-OH、氟及視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基； R7 為氫、鹵素或C1 -C3 烷基；且 R10 為-CN、-OH、氟、-CHF2 、-CH2 F或-CF3 ， 較佳地， Ra 、Rb 及Rc 獨立地為氫、氟、溴、氯或CN， R4 為C1 -C3 烷基，更佳地R4 為甲基， R6 為視情況經以下中之一或多者取代的C2 -C6 烷基：-OH、氟或視情況經R10 取代之C1 -C4 烷基，更佳地R6 為經一或多個氟取代之C2 -C6 烷基，且 各R7 獨立地為氫、鹵素或甲基，更佳地至少一個R7 為氫。
  14. 如請求項1至13中任一項所使用之組合、RNAi組分、衣殼組裝調節劑或干擾素，其中該式(I)化合物係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image149
    Figure 03_image151
    Figure 03_image153
    Figure 03_image155
    Figure 03_image157
    ， 或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  15. 如請求項14所使用之組合、RNAi組分、衣殼組裝調節劑或干擾素，其中該式(I)化合物為
    Figure 03_image159
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  16. 如請求項14所使用之組合、RNAi組分、衣殼組裝調節劑或干擾素，其中該式(I)化合物為
    Figure 03_image161
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  17. 如請求項15所使用之組合、RNAi組分、衣殼組裝調節劑或干擾素，其中該第一及該第二RNAi劑各獨立地與(NAG37)s結合，該第一RNAi劑包含含有SEQ ID NO: 2之反義股及含有SEQ ID NO: 11之有義股，該第二RNAi劑包含含有SEQ ID NO: 8之反義股及含有SEQ ID NO: 16之有義股，該式(I)化合物為
    Figure 03_image163
    或其醫藥學上可接受之鹽，且該干擾素為聚乙二醇化干擾素α-2a或聚乙二醇化干擾素λ-la。
  18. 如請求項16所使用之組合、RNAi組分、衣殼組裝調節劑或干擾素，其中該第一及該第二RNAi劑各獨立地與(NAG37)s結合，該第一RNAi劑包含含有SEQ ID NO: 2之反義股及含有SEQ ID NO: 11之有義股，該第二RNAi劑包含含有SEQ ID NO: 8之反義股及含有SEQ ID NO: 16之有義股，該式(I)化合物為
    Figure 03_image165
    或其醫藥學上可接受之鹽，且該干擾素為聚乙二醇化干擾素α-2a或聚乙二醇化干擾素λ-la。
  19. 如請求項1至18中任一項所使用之組合、RNAi組分、衣殼組裝調節劑或干擾素，其中該RNAi組分係以約40-250 mg，更特定言之40-200 mg，更特定言之200 mg之劑量每月向該個體投與一次，較佳地該RNAi組分係經由靜脈內或皮下注射向該個體投與。
  20. 如請求項1至19中任一項所使用之組合、RNAi組分、衣殼組裝調節劑或干擾素，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約100-500 mg，更特定言之200-300 mg，更特定言之250 mg之每日劑量向該個體投與，較佳地該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係經口向該個體投與。
  21. 如請求項1至20中任一項所使用之組合、RNAi組分、衣殼組裝調節劑或干擾素，其中該干擾素係以每週約25-500 mcg，較佳80-300 mcg之劑量向該個體投與，較佳每週投與一次，更特定言之以每週100-200 mcg，更特定言之每週180 mcg之劑量投與，較佳地該干擾素係經由靜脈內或皮下注射向該個體投與。
  22. 如請求項1至21中任一項所使用之組合、RNAi組分、衣殼組裝調節劑或干擾素，其中該RNAi組分係與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽同時或依序投與。
  23. 如請求項1至22中任一項所使用之組合、RNAi組分、衣殼組裝調節劑或干擾素，其中該RNAi組分係與該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽分開投與。
  24. 如請求項1至23中任一項所使用之組合、RNAi組分、衣殼組裝調節劑或干擾素，其中在投與該RNAi組分及/或該干擾素之前，該個體已接受該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽至少約1個月。
  25. 如請求項1至24中任一項所使用之組合、RNAi組分、衣殼組裝調節劑或干擾素，其中該個體係進一步用核苷類似物或核苷酸類似物，諸如恩替卡韋(entecavir)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate)或替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)治療。
  26. 如請求項25所使用之組合、RNAi組分、衣殼組裝調節劑或干擾素，其中該個體係進一步用恩替卡韋治療，較佳地該恩替卡韋係以約0.1-5 mg之每日劑量向該個體投與。
  27. 如請求項25所使用之組合、RNAi組分、衣殼組裝調節劑或干擾素，其中該個體係進一步用替諾福韋治療，較佳地向該個體投與之替諾福韋係每日劑量約5-50 mg之替諾福韋艾拉酚胺或每日劑量約200-500 mg之反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯。
  28. 如請求項1至27中任一項所使用之組合、RNAi組分、衣殼組裝調節劑或干擾素，其中該個體患有慢性HBV感染，更特定言之，該個體感染HBV但具免疫耐受性。
  29. 如請求項1至28中任一項所使用之組合、RNAi組分、衣殼組裝調節劑或干擾素，其中向該個體投與該第一、第二及第三醫藥組合物，直至該個體符合以下特徵中之至少一者、至少兩者、至少三者或四者為止： i.血清HBV DNA低於定量下限(LLoQ)或低於20 IU/mL，更特定言之低於20 IU/mL，更特定言之低於15 IU/mL， ii.血清ALT濃度低於正常上限之3倍，或在該個體為男性個體之情況下低於129 U/L，或在該個體為女性個體之情況下低於108 U/L，更特定言之血清ALT濃度在該個體為男性個體之情況下低於120 U/L或在該個體為女性個體之情況下低於105 U/L，更特定言之血清ALT濃度在該個體為男性個體之情況下低於90 U/L或在該個體為女性個體之情況下低於57 U/L， iii. HBeAg陰性血清，及 iv.血清HBsAg為100 IU/mL或更低，更特定言之10 IU/mL或更低。
  30. 如請求項1至29中任一項所使用之組合、RNAi組分、衣殼組裝調節劑或干擾素，其中向該個體投與該第一、第二及第三醫藥組合物，持續10至80週，特定言之12至72週，更特定言之12至60週，諸如12至48週，更特定言之12週。
  31. 如請求項29或30所使用之組合、RNAi組分、衣殼組裝調節劑或干擾素，其中該個體係進一步視情況用核苷類似物或核苷酸類似物，諸如恩替卡韋、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋艾拉酚胺治療，且其中視情況在停止投與該第一、第二及第三醫藥組合物之後繼續投與該核苷或核苷酸類似物。
  32. 如請求項1至31中任一項所使用之組合、RNAi組分、衣殼組裝調節劑或干擾素，其中在投與包含該干擾素之該第三醫藥組合物之前，向該個體投與包含該RNAi組分之該第一醫藥組合物及包含該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之該第二醫藥組合物，直至該個體之血清的該HBsAg濃度為100 IU/mL或更低，更特定言之10 IU/mL或更低為止，及/或持續36至60週之持續時間。
  33. 如請求項32所使用之組合、RNAi組分、衣殼組裝調節劑或干擾素，其中在投與該第三醫藥組合物之後繼續投與該第一及該第二醫藥組合物，詳言之，在初次投與該第三醫藥組合物之後繼續投與該第一、第二及第三醫藥組合物12週。
  34. 如請求項31至33中任一項所使用之組合、RNAi組分、衣殼組裝調節劑或干擾素，其中該個體係進一步用該核苷類似物或該核苷酸類似物，諸如恩替卡韋、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋艾拉酚胺治療。
  35. 如請求項1至34中任一項所使用之組合、RNAi組分、衣殼組裝調節劑或干擾素，其中該RNAi組分係以約40-250 mg，更特定言之40-200 mg，更特定言之200 mg之劑量每月向個體靜脈內或皮下投與一次；該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約100-500 mg，特定言之200-300 mg，更特定言之250 mg之劑量每天向個體經口投與；且該干擾素係以每週約25-500 mcg，較佳80-300 mcg之劑量靜脈內或皮下注射，較佳每週注射一次，更特定言之以每週100-200 mcg，更特定言之每週180 mcg之劑量注射。
TW110107793A 2020-03-05 2021-03-04 治療b型肝炎病毒感染之組合療法 TW202146011A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202062985588P 2020-03-05 2020-03-05
US62/985,588 2020-03-05
US202063092692P 2020-10-16 2020-10-16
US63/092,692 2020-10-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202146011A true TW202146011A (zh) 2021-12-16

Family

ID=75173481

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW110107793A TW202146011A (zh) 2020-03-05 2021-03-04 治療b型肝炎病毒感染之組合療法

Country Status (3)

Country Link
US (1) US20210285000A1 (zh)
TW (1) TW202146011A (zh)
WO (1) WO2021178612A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023083906A2 (en) * 2021-11-11 2023-05-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical combinations for treatment of hbv
CN116504302B (zh) * 2023-06-21 2023-11-17 南京大学 基于生成模型与计算化学的新型乙肝病毒衣壳组装调节剂从头设计与虚拟筛选方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6936694B1 (en) 1982-05-06 2005-08-30 Intermune, Inc. Manufacture and expression of large structural genes
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US5382657A (en) 1992-08-26 1995-01-17 Hoffmann-La Roche Inc. Peg-interferon conjugates
US5951974A (en) 1993-11-10 1999-09-14 Enzon, Inc. Interferon polymer conjugates
US5981709A (en) 1997-12-19 1999-11-09 Enzon, Inc. α-interferon-polymer-conjugates having enhanced biological activity and methods of preparing the same
WO2000053722A2 (en) 1999-03-10 2000-09-14 Phogen Limited Delivery of nucleic acids and proteins to cells
US8137695B2 (en) 2006-08-18 2012-03-20 Arrowhead Madison Inc. Polyconjugates for in vivo delivery of polynucleotides
ATE388963T1 (de) 2003-08-07 2008-03-15 Zymogenetics Inc Homogene herstellungen von il-29
MX2012009178A (es) 2010-02-24 2012-11-30 Arrowhead Res Corp Composiciones para liberacion dirigida de arnsi.
US8501930B2 (en) 2010-12-17 2013-08-06 Arrowhead Madison Inc. Peptide-based in vivo siRNA delivery system
CN113430196A (zh) 2011-06-30 2021-09-24 箭头药业股份有限公司 用于抑制乙型肝炎病毒的基因表达的组合物和方法
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
SG11201808949SA (en) * 2016-04-15 2018-11-29 Novira Therapeutics Inc Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor
KR101842131B1 (ko) * 2016-09-05 2018-03-27 연세대학교 산학협력단 Hbv를 표적으로 하는 유전자 가위 및 이를 포함하는 hbv 감염 치료용 조성물
AU2019235522A1 (en) * 2018-03-14 2020-09-03 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Capsid assembly modulator dosing regimen
MA55720A (fr) * 2019-04-18 2022-02-23 Janssen Pharmaceuticals Inc Polythérapie pour le traitement d'une infection par le virus de l'hépatite b
US20200332297A1 (en) * 2019-04-18 2020-10-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treating hepatitis b virus infection
WO2020255012A1 (en) * 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and capsid assembly modulators being sulfonamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US20210285000A1 (en) 2021-09-16
WO2021178612A1 (en) 2021-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9504705B2 (en) Hepatitis C viral infection treatment using a combination of compounds
JP2022521155A (ja) Ｂ型肝炎ウイルス感染のためのＲＮＡｉ薬
TW202146011A (zh) 治療b型肝炎病毒感染之組合療法
JPH10510435A (ja) Ｂ型肝炎ウイルス複製のアンチセンス阻害
US20200332297A1 (en) Combination therapy for treating hepatitis b virus infection
US20200330499A1 (en) Combination therapy for treating hepatitis b virus infection
JP2002543144A (ja) ＰＥＧ化インターフェロンαＣＣＲ５アンタゴニスト併用ＨＩＶ療法
RU2411042C2 (ru) Композиции и способы для лечения острого респираторного синдрома (sars)
US20230044958A1 (en) Method of treating virus infection using a tlr7 agonist
JP2002527522A (ja) 慢性Ｃ型肝炎感染を有する患者における検出可能ＨＣＶ−ＲＮＡ根絶用リバビリン−インターフェロン−α併用療法
JPH05507481A (ja) ウイルス性肝炎の診断及び治療
JP2006522008A (ja) ウイルス疾患および肝線維症の治療のためのインターフェロン薬物治療
AU2021297475A1 (en) Compositions and methods for treatment of Hepatitis D Virus infection
WO2005038056A1 (en) Combination therapy for the treatment of viral diseases
JP2003525907A (ja) Ｈｉｖ免疫アジュバント治療
EA010801B1 (ru) Комбинированное применение рибавирина и бета-интерферона при демиелинизирующих заболеваниях
EP4367241A1 (en) Use of oligonucleotides for individuals with renal impairment
AU777456B2 (en) CML therapy
JP2001516725A (ja) 慢性Ｃ型肝炎症の処置のためのＩＦＮ−αとアマンタジンの使用
CN114057816A (zh) 富含腺嘌呤硫代磷酸酯化寡核苷酸及其抗肝炎病毒的应用
JP2015512900A (ja) 特別な患者の遺伝子亜型分集団のｈｃｖ感染症を治療するための併用療法
JPH052648B2 (zh)
JP2015509980A (ja) Ｈｃｖ−ｈｉｖ同時感染患者集団のｈｃｖ感染症を治療するための併用療法