KR20210116488A

KR20210116488A - 액티빈 수용체-유사 키나제-2의 억제제로서의 이미다조피리다진 및 이미다조피리딘 화합물

Info

Publication number: KR20210116488A
Application number: KR1020217022783A
Authority: KR
Inventors: 쥔 판; 제레미 로치; 쑹 메이; 천훙 허; 량싱 우; 원칭 야오
Original assignee: 인사이트 코포레이션
Priority date: 2018-12-20
Filing date: 2019-12-19
Publication date: 2021-09-27
Also published as: PH12021551446A1; MA54551A; CA3124088A1; CO2021008117A2; AU2019401649A1; CL2021001656A1; MX2021007426A; PE20220277A1; CR20210336A; CN114787160A; ECSP21044843A; WO2020132197A1; US11459329B2; JP2024045155A; EP3898627A1; JP2022514650A; JP7414827B2; SG11202106582YA; IL284139A; BR112021011948A2

Abstract

화학식 (I')의 화합물, ALK2 활성을 억제하기 위해 상기 화합물을 사용하는 방법 및 그러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 개시된다. 상기 화합물은 암과 같은 ALK2 활성과 관련된 질환 또는 장애 치료, 예방 또는 개선에 유용하다.

I

Description

액티빈 수용체-유사 카이네이스-2의 억제제로서 이미다조피리다진 및 이미다조피리딘 화합물

발명의 분야

본 개시는 화합물뿐만 아니라 이의 조성물 및 사용 방법을 제공한다. 상기 화합물은 액티빈 수용체 유사 카이네이스-2 (ALK2) 활성을 조절하고 암을 포함하는 다양한 질환의 치료에서 유용하다.

발명의 배경

골 형태형성 단백질(bone morphogenetic protein, BMP) 신호전달은 전환 성장 인자 베타(TGF-β) 수퍼패밀리에 속하고 TGF-β 신호전달 리간드는 25 가지 이상의 상이한 리간드: TGF-β 성장 및 분화 인자, BMP 및 액티빈을 포함한다. BMP 리간드의 결합은 둘의 구성적으로 활성인 II형 수용체 세린/트레오닌 카이네이스(BMPRII, ACTRIIA, 또는 ACTRIIB)로 구성된 사량체 수용체 복합체의 조립을 유도하고 둘의 I형 수용체 세린/트레오닌 카이네이스(ALK1, ALK2, ALK3, 또는 ALK6)를 활성화한다. 또한, 활성화된 I형 수용체는 BMP 수용체 반응성 SMAD 단백질 1/5/8을 인산화하고 co-SMAD4와 관련된 활성화된 SMAD1/5/8은 핵으로 전위되어 유전자 전사를 조절한다. (Ross, S.L., et al. Cell Metabolism 2012, 15, 905-917; Blobe, G.C., et al. New England Journal of Medicine 2000, 342, 1350-1358).

BMPR 카이네이스 액티빈 A 수용체, I형(ACVR1)은 액티빈 수용체-유사 카이네이스-2(ALK2)로도 지칭된다. 이는 리간드 결합 세포외 도메인 및 세린/트레오닌 특이성을 갖는 세포질 도메인으로 구성된다. ALK2는 여러 인간 질환을 매개하는 것으로 보고되었다 (Massague, J., et al. Cell 2000, 103, 295-309; Taylor, K.R., et al. Cancer Research 2014, 74, 4565-4570). ALK2 및 ALK3은 헵시딘 수준을 조절하고 만성 질환의 빈혈에 영향을 미치는 데 필수적인 역할을 하는 것으로 나타났다 (Andriopoulos, B., et al. Nature Genetics 2009 41, 482-487; Steinbicker, A.U., et al. Blood 2011, 118, 4224-4230; Steinbicker, A.U., et al. Blood 2011, 117, 4915-4923). 헵시딘은 주로 간세포에서 합성되는 소형 펩타이드 호르몬이며 철 엑스포터 페로포르틴(FPN1)에 결합하고 이의 내재화 및 분해를 유도함으로써 단핵구/대식세포로부터의 철 배출 및 십이지장 철 흡수 모두를 감소시킨다 (Theurl, I. et al. Haematologica 2011, 96, 1761-1769; Zhao, N., et al. Journal of Clinical Investigation 2013, 123, 2337-2343). 상승된 혈청 헵시딘 수준은 망상내피계 내에서 철의 저장을 향상시키고 감소된 철 가용성 및 철 제한 적혈구생성을 야기한다. 부적절하게 증가된 헵시딘 발현은 인간에서 심각한 기능적 철 결핍 빈혈을 초래하고 만성 질환 빈혈의 병태생리학의 중심이다 (ACD) (Weiss, G. et al. New England Journal of Medicine 2005, 352, 1011-1023). 따라서, ALK2 활성을 조절하는 새로운 화합물이 필요하다.

요약

본 개시는 특히 화학식 I의 화합물:

I

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 구성 변수는 본원에 정의된다.

본 개시는 본 개시의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.

본 개시는 환자에게 본 개시의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 ALK2 활성 억제 방법을 추가로 제공한다.

본 개시는 환자에게 치료적 유효량의 본 개시의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 환자의 질환 또는 장애 치료 방법을 추가로 제공한다.

본 개시는 본원에 기재된 임의의 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 추가로 제공한다.

상세한 설명

화합물

본 개시는 화학식 I의 화합물:

I

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:

R¹은 Cy¹, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, 할로, CN, NO₂, OR^a, SR^a, C(O)R^b, C(O)NR^cR^d, C(O)OR^a, OC(O)R^b, OC(O)NR^cR^d, NR^cR^d, NR^cC(O)R^b, NR^cC(O)OR^a, NR^cC(O)NR^cR^d, C(=NR^e)R^b, C(=NOR^a)R^b, C(=NR^e)NR^cR^d, NR^cC(=NR^e)NR^cR^d, NR^cS(O)R^b, NR^cS(O)₂R^b, NR^cS(O)₂NR^cR^d, S(O)R^b, S(O)NR^cR^d, S(O)₂R^b, 및 S(O)₂NR^cR^d로부터 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

Cy¹은 C_3-14사이클로알킬, 4-14 원헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 4-14 원헤테로사이클로알킬 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴 및 4-14 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 C_3-14사이클로알킬, 4-14 원헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

R²는 C_6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴은 적어도 하나의 고리 형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 고리 형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴의 고리 형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 C_6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 치환기로 각각 임의로 치환되고;

또는 R² 상의 둘의 인접한 R²⁰ 치환기는, 이들이 부착된 원자와 함께, 접합 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, 또는 접합 C_3-7 사이클로알킬 고리를 형성하고; 여기서 접합 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리는 각각 적어도 하나의 고리 형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 고리 형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 각각의 접합 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리의 고리 형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 접합 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리 및 접합 C_3-7 사이클로알킬 고리는 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

R³은 H, D, 할로, CN, C_1-6 알킬, OR^a7 및 NR^c7R^d7로부터 선택되고; 여기서 C_1-6 알킬은 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 임의로 치환되고;

R⁴는 H, D, 할로, CN, C_1-6 알킬, OR^a8 및 NR^c8R^d8로부터 선택되고; 여기서 C_1-6 알킬은 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 임의로 치환되고;

R⁵는 C_6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴은 적어도 하나의 고리 형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 고리 형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴의 고리 형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 C_6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R⁵⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 치환기로 각각 임의로 치환되고;

또는 R⁵ 상의 둘의 인접한 R⁵⁰ 치환기는, 이들이 부착된 원자와 함께, 접합 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, 또는 접합 C_3-7 사이클로알킬 고리를 형성하고; 여기서 접합 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리는 각각 적어도 하나의 고리 형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 고리 형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 각각의 접합 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리의 고리 형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 접합 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리 및 접합 C_3-7 사이클로알킬 고리는 R⁵¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

A는 N 또는 CR^A이고;

R^A는 H, D, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, 할로, CN, NO₂, OR^a12, SR^a12, C(O)R^b12, C(O)NR^c12R^d12, C(O)OR^a12, OC(O)R^b12, OC(O)NR^c12R^d12, NR^c12R^d12, NR^c12C(O)R^b12, NR^c12C(O)OR^a12, NR^c12C(O)NR^c12R^d12, NR^c12S(O)R^b12, NR^c12S(O)₂R^b12, NR^c12S(O)₂NR^c12R^d12, S(O)R^b12, S(O)NR^c12R^d12, S(O)₂R^b12 및 S(O)₂NR^c12R^d12로부터 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐은 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

각각의 R¹⁰은 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, C(=NR^e1)R^b1, C(=NOR^a1)R^b1, C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1S(O)R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, 및 S(O)₂NR^c1R^d1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

또는 둘의 R¹⁰ 치환기는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 스피로 4-7-원 헤테로사이클로알킬 고리, 또는 스피로 C_3-6 사이클로알킬 고리를 형성하고; 여기서 각각의 스피로 4-7-원 헤테로사이클로알킬 고리는 적어도 하나의 고리 형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3, 고리 형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 각각의 스피로 4-7-원 헤테로사이클로알킬 고리의 고리 형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 스피로 4-7-원 헤테로사이클로알킬 고리 및 스피로 C_3-6 사이클로알킬 고리는 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

각각의 R¹¹은 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌, 할로, D, CN, OR^a3, SR^a3, C(O)R^b3, C(O)NR^c3R^d3, C(O)OR^a3, NR^c3R^d3, NR^c3C(O)R^b3, NR^c3C(O)OR^a3, NR^c3S(O)R^b3, NR^c3S(O)₂R^b3, NR^c3S(O)₂NR^c3R^d3, S(O)R^b3, S(O)NR^c3R^d3, S(O)₂R^b3, 및 S(O)₂NR^c3R^d3로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

각각의 R¹²는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-7 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌, 할로, D, CN, OR^a5, SR^a5, C(O)R^b5, C(O)NR^c5R^d5, C(O)OR^a5, NR^c5R^d5, NR^c5C(O)R^b5, NR^c5C(O)OR^a5, NR^c5S(O)R^b5, NR^c5S(O)₂R^b5, NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5, S(O)R^b5, S(O)NR^c5R^d5, S(O)₂R^b5, 및 S(O)₂NR^c5R^d5로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-7 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

각각의 R²⁰은 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, C(=NR^e2)R^b2, C(=NOR^a2)R^b2, C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2S(O)R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, 및 S(O)₂NR^c2R^d2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 4-10 원 헤테로사이클로알킬의 고리 형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

각각의 R²¹은 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌, 할로, D, CN, OR^a4, SR^a4, C(O)R^b4, C(O)NR^c4R^d4, C(O)OR^a4, NR^c4R^d4, NR^c4C(O)R^b4, NR^c4C(O)OR^a4, NR^c4S(O)R^b4, NR^c4S(O)₂R^b4, NR^c4S(O)₂NR^c4R^d4, S(O)R^b4, S(O)NR^c4R^d4, S(O)₂R^b4, 및 S(O)₂NR^c4R^d4로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R²²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

각각의 R²²는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-7 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 페닐-C_1-3 알킬렌, 5-6 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌, 할로, D, CN, OR^a6, SR^a6, C(O)R^b6, C(O)NR^c6R^d6, C(O)OR^a6, NR^c6R^d6, NR^c6C(O)R^b6, NR^c6C(O)OR^a6, NR^c6S(O)R^b6, NR^c6S(O)₂R^b6, NR^c6S(O)₂NR^c6R^d6, S(O)R^b6, S(O)NR^c6R^d6, S(O)₂R^b6, 및 S(O)₂NR^c6R^d6으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-7 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 페닐-C_1-3 알킬렌, 및 5-6 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

각각의 R⁵⁰은 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO₂, OR^a9, SR^a9, C(O)R^b9, C(O)NR^c9R^d9, C(O)OR^a9, OC(O)R^b9, OC(O)NR^c9R^d9, NR^c9R^d9, NR^c9C(O)R^b9, NR^c9C(O)OR^a9, NR^c9C(O)NR^c9R^d9, C(=NR^e9)R^b9, C(=NOR^a9)R^b9, C(=NR^e9)NR^c9R^d9, NR^c9C(=NR^e9)NR^c9R^d9, NR^c9S(O)R^b9, NR^c9S(O)₂R^b9, NR^c9S(O)₂NR^c9R^d9, S(O)R^b9, S(O)NR^c9R^d9, S(O)₂R^b9, 및 S(O)₂NR^c9R^d9로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R⁵¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

각각의 R⁵¹은 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌, 할로, D, CN, OR^a10, SR^a10, C(O)R^b10, C(O)NR^c10R^d10, C(O)OR^a10, NR^c10R^d10, NR^c10C(O)R^b10, NR^c10C(O)OR^a10, NR^c10S(O)R^b10, NR^c10S(O)₂R^b10, NR^c10S(O)₂NR^c10R^d10, S(O)R^b10, S(O)NR^c10R^d10, S(O)₂R^b10, 및 S(O)₂NR^c10R^d10으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R⁵²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

각각의 R⁵²는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-7 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 페닐-C_1-3 알킬렌, 5-6 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌, 할로, D, CN, OR^a11, SR^a11, C(O)R^b11, C(O)NR^c11R^d11, C(O)OR^a11, NR^c11R^d11, NR^c11C(O)R^b11, NR^c11C(O)OR^a11, NR^c11S(O)R^b11, NR^c11S(O)₂R^b11, NR^c11S(O)₂NR^c11R^d11, S(O)R^b11, S(O)NR^c11R^d11, S(O)₂R^b11, 및 S(O)₂NR^c11R^d11로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-7 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 페닐-C_1-3 알킬렌, 및 5-6 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

각각의 R^a, R^c, 및 R^d는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c 및 R^d는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 치환기로 임의로 치환된 4-10 원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;

각각의 R^b는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

각각의 R^e는 H, CN, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알킬티오, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬카르보닐, C_1-6알킬아미노설포닐, 카르바밀, C_1-6알킬카르바밀, 디(C_1-6알킬)카르바밀, 아미노설포닐, C_1-6알킬아미노설포닐 및 디(C_1-6알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^a1, R^c1, 및 R^d1은 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c1 및 R^d1은, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 치환기로 임의로 치환된 4-10 원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;

각각의 R^b1은 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

각각의 R^e1은 H, CN, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알킬티오, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬카르보닐, C_1-6알킬아미노설포닐, 카르바밀, C_1-6알킬카르바밀, 디(C_1-6알킬)카르바밀, 아미노설포닐, C_1-6알킬아미노설포닐 및 디(C_1-6알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^a2, R^c2, 및 R^d2는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c2 및 R^d2는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 치환기로 임의로 치환된 4-10 원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;

각각의 R^b2는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

각각의 R^e2는 H, CN, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알킬티오, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬카르보닐, C_1-6알킬아미노설포닐, 카르바밀, C_1-6알킬카르바밀, 디(C_1-6알킬)카르바밀, 아미노설포닐, C_1-6알킬아미노설포닐 및 디(C_1-6알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^a3, R^c3 및 R^d3은 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-7 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 페닐-C_1-3 알킬렌, 및 5-6 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬 C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-7 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 페닐-C_1-3 알킬렌, 및 5-6 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c3 및 R^d3는, 이들이 부착된 N 원자와 함께 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;

각각의 R^b3은 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-7 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 페닐-C_1-3 알킬렌, 및 5-6 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬 C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-7 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 페닐-C_1-3 알킬렌, 및 5-6 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

각각의 R^a4, R^c4 및 R^d4은 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-7 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 페닐-C_1-3 알킬렌, 및 5-6 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬 C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-7 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 페닐-C_1-3 알킬렌, 및 5-6 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R²²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c4 및 R^d4는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R²²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;

각각의 R^b4는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-7 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 페닐-C_1-3 알킬렌, 및 5-6 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬 C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-7 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 페닐-C_1-3 알킬렌, 및 5-6 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R²²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

각각의 R^a5, R^c5 및 R^d5는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐 및 C_1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐은 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c5 및 R^d5는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;

각각의 R^b5는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 및 C_1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐은 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

각각의 R^a6, R^c6 및 R^d6은 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐 및 C_1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐은 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c6 및 R^d6은, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;

각각의 R^b6는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 및 C_1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐은 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

각각의 R^a7, R^c7 및 R^d7은 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐 및 C_1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐은 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

각각의 R^a8, R^c8 및 R^d8은 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐 및 C_1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐은 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

각각의 R^a9, R^c9, 및 R^d9는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R⁵¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c9 및 R^d9는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R⁵¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 치환기로 임의로 치환된 4-10 원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;

각각의 R^b9는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R⁵¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

각각의 R^e9는 H, CN, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알킬티오, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬카르보닐, C_1-6알킬아미노설포닐, 카르바밀, C_1-6알킬카르바밀, 디(C_1-6알킬)카르바밀, 아미노설포닐, C_1-6알킬아미노설포닐 및 디(C_1-6알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^a10, R^c10 및 R^d10은 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-7 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 페닐-C_1-3 알킬렌, 및 5-6 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬 C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-7 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 페닐-C_1-3 알킬렌, 및 5-6 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R⁵²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c10 및 R^d10는, 이들이 부착된 N 원자와 함께 R⁵²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;

각각의 R^b10은 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-7 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 페닐-C_1-3 알킬렌, 및 5-6 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬 C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-7 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 페닐-C_1-3 알킬렌, 및 5-6 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R⁵²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

각각의 R^a11, R^c11 및 R^d11은 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐 및 C_1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐은 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c11 및 R^d11은, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;

각각의 R^b11는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 및 C_1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐은 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

각각의 R^a12, R^c12, 및 R^d12는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c12 및 R^d12는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 치환기로 임의로 치환된 4-10 원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;

각각의 R^b12는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

각각의 R^g는 OH, NO₂, CN, 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-6사이클로알킬, C_3-6사이클로알킬-C_1-2알킬렌, C_1-6알콕시, C_1-6할로알콕시, C_1-3알콕시-C_1-3알킬, C_1-3알콕시-C_1-3알콕시, HO-C_1-3알콕시, HO-C_1-3알킬, 시아노-C_1-3알킬, H₂N-C_1-3알킬, 아미노, C_1-6알킬아미노, 디(C_1-6알킬)아미노, 티오, C_1-6알킬티오, C_1-6알킬설피닐, C_1-6알킬설포닐, 카르바밀, C_1-6알킬카르바밀, 디(C_1-6알킬)카르바밀, 카르복시, C_1-6알킬카르보닐, C_1-6알콕시카르보닐, C_1-6알킬카르보닐아미노, C_1-6알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C_1-6알킬아미노설포닐, 디(C_1-6알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C_1-6알킬아미노설포닐아미노, 디(C_1-6알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카르보닐아미노, C_1-6알킬아미노카르보닐아미노, 및 디(C_1-6알킬)아미노카르보닐아미노로부터 독립적으로 선택되고;

단:

1) Cy¹이 C_6-10 아릴일 때, R¹⁰은 치환된 사이클로부틸 이외의 것이고;

2) 화학식 I의 화합물은 3-(2-벤조푸라닐)-6-클로로-7-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진 및 3-(2-벤조푸라닐)-6-[3-(메틸설포닐)프로폭시]-7-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진 이외의 것이다.

일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 다음의 화합물이다:

R¹은 Cy¹, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, OR^a, SR^a, C(O)R^b, C(O)NR^cR^d, C(O)OR^a, OC(O)R^b, OC(O)NR^cR^d, NR^cR^d, NR^cC(O)R^b, NR^cC(O)OR^a, NR^cC(O)NR^cR^d, C(=NR^e)R^b, C(=NOR^a)R^b, C(=NR^e)NR^cR^d, NR^cC(=NR^e)NR^cR^d, NR^cS(O)R^b, NR^cS(O)₂R^b, NR^cS(O)₂NR^cR^d, S(O)R^b, S(O)NR^cR^d, S(O)₂R^b, 및 S(O)₂NR^cR^d로부터 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

A는 N 또는 CR^A이고;

각각의 R¹⁰은 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_5-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, C(=NR^e1)R^b1, C(=NOR^a1)R^b1, C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1S(O)R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, 및 S(O)₂NR^c1R^d1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

각각의 R^g는 OH, NO₂, CN, 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-6사이클로알킬, C_3-6사이클로알킬-C_1-2알킬렌, C_1-6알콕시, C_1-6할로알콕시, C_1-3알콕시-C_1-3알킬, C_1-3알콕시-C_1-3알콕시, HO-C_1-3알콕시, HO-C_1-3알킬, 시아노-C_1-3알킬, H₂N-C_1-3알킬, 아미노, C_1-6알킬아미노, 디(C_1-6알킬)아미노, 티오, C_1-6알킬티오, C_1-6알킬설피닐, C_1-6알킬설포닐, 카르바밀, C_1-6알킬카르바밀, 디(C_1-6알킬)카르바밀, 카르복시, C_1-6알킬카르보닐, C_1-6알콕시카르보닐, C_1-6알킬카르보닐아미노, C_1-6알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C_1-6알킬아미노설포닐, 디(C_1-6알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C_1-6알킬아미노설포닐아미노, 디(C_1-6알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카르보닐아미노, C_1-6알킬아미노카르보닐아미노, 및 디(C_1-6알킬)아미노카르보닐아미노로부터 독립적으로 선택된다.

일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 다음의 화합물이다:

R¹은 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, CN, C(O)R^b, C(O)NR^cR^d, C(O)OR^a, C(=NR^e)R^b, C(=NOR^a)R^b, 및 C(=NR^e)NR^cR^d로부터 선택되고, 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

A는 N 또는 CR^A이고;

일부 구체예에서, R¹은 Cy¹, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, OR^a, SR^a, C(O)R^b, C(O)NR^cR^d, C(O)OR^a, OC(O)R^b, OC(O)NR^cR^d, NR^cR^d, NR^cC(O)R^b, NR^cC(O)OR^a, NR^cC(O)NR^cR^d, NR^cS(O)R^b, NR^cS(O)₂R^b, NR^cS(O)₂NR^cR^d, S(O)R^b, S(O)NR^cR^d, S(O)₂R^b, 및 S(O)₂NR^cR^d로부터 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, R¹은 Cy¹, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, CN, OR^a, SR^a, C(O)R^b, C(O)NR^cR^d, C(O)OR^a, OC(O)R^b, OC(O)NR^cR^d, NR^cR^d, NR^cC(O)R^b, 및 NR^cC(O)OR^a로부터 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, R¹은 Cy¹, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, CN, OR^a, C(O)R^b, C(O)NR^cR^d, C(O)OR^a, OC(O)R^b, NR^cR^d, 및 NR^cC(O)R^b로부터 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, R¹은 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, CN, C(O)R^b, C(O)NR^cR^d, C(O)OR^a, C(=NR^e)R^b, C(=NOR^a)R^b, 및 C(=NR^e)NR^cR^d로부터 선택되고, 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, R¹은 Cy¹, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, CN, OR^a, C(O)R^b, C(O)NR^cR^d, 및 C(O)OR^a로부터 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, R¹은 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, CN, C(O)R^b, C(O)NR^cR^d, 및 C(O)OR^a로부터 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, R¹은 C_1-6 알킬, CN, C(O)NR^cR^d, C(O)R^b 및 C(O)OR^a로부터 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬은, R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, R¹은 C_1-6 알킬, CN, C(O)NR^cR^d, 및 C(O)OR^a로부터 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬은, R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, R¹은 C_1-6 알킬이다. 일부 구체예에서, R¹은 메틸이다.

일부 구체예에서, R¹은 C(O)OR^a이다.

일부 구체예에서, R¹은 C(O)R^b이다.

일부 구체예에서, R¹은 C(O)NR^cR^d이다.

일부 구체예에서, R¹은 메틸, 메톡시카르보닐, 카르바모일, 시아노, 하이드록시메틸, 메톡시메틸, N-(4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)카르바모일 (예를 들어, N-((1R,4R)-(4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)카르바모일), 및 4-에톡시카르보닐-피페라진-1-일카르보닐로부터 선택된다.

일부 구체예에서, 각각의 R¹⁰은 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, , 할로, D, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1S(O)R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, 및 S(O)₂NR^c1R^d1로부터 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴은, R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, 각각의 R¹⁰은 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 할로, D, CN, OR^a1, C(O)OR^a1, NR^c1R^d1, 및 S(O)₂NR^c1R^d1로부터 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴은 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 치환기로 각각 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, 각각의 R¹⁰은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 할로, D, CN, OR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, NR^c1R^d1, 및 S(O)₂NR^c1R^d1로부터 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬은 R¹¹로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 임의로 치환되고;

일부 구체예에서, 각각의 R¹⁰은 C_1-6 알킬, OR^a1, 및 C(O)OR^a1로부터 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬은 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 치환기로 임의로 치환되고;

일부 구체예에서, 각각의 R¹⁰은 C_1-6 알킬이고; 여기서 상기 C_1-6 알킬은 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 치환기로 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, 각각의 R¹⁰은 C(O)R^b1, 및 C(O)OR^a1로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 각각의 R¹⁰은 OR^a1이다. 일부 구체예에서, 각각의 R¹⁰은 C(O)OR^a1이다.

일부 구체예에서, 각각의 R¹⁰은 메틸, OH, 메톡시, 및 에톡시카르보닐로부터 선택된다.

일부 구체예에서, R¹⁰ 치환기 중 둘은 이들의 부착된 탄소 원자와 함께 스피로 4-7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; 여기서 각각의 스피로 4-7-원 헤테로사이클로알킬 고리는 적어도 하나의 고리 형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3, 고리 형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 각각의 스피로 4-7-원 헤테로사이클로알킬 고리의 고리 형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 스피로 4-7-원 헤테로사이클로알킬 고리는 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 치환기로 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, R¹⁰ 치환기 중 둘은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 스피로 C_3-6 사이클로알킬 고리를 형성하고; 여기서 스피로 C_3-6 사이클로알킬 고리는 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 치환기로 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, 각각의 R¹¹은 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 할로, D, CN, OR^a3, SR^a3, C(O)R^b3, C(O)NR^c3R^d3, C(O)OR^a3, NR^c3R^d3, 및 NR^c3C(O)R^b3로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 치환기로 각각 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, 각각의 R¹¹은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 할로, D, CN, OR^a3, 및 NR^c3R^d3으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬은, R¹²로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 치환기로 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, 각각의 R¹¹은 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.

일부 구체예에서, R¹은 Cy¹이다.

일부 구체예에서, Cy¹은 R¹⁵로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 임의로 치환된 C_3-14 사이클로알킬이다.

일부 구체예에서, Cy¹은 적어도 하나의 고리 형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 고리 형성 헤테로원자를 갖는 4-14 원 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 N 및 S는 임의로 산하되고; 여기서 4-14 원 헤테로사이클로알킬의 고리 형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 4-14 원 헤테로사이클로알킬은 R¹⁵로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 치환기로 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, Cy¹은 R¹⁵로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 임의로 치환된 C_6-10 아릴이다.

일부 구체예에서, Cy¹은 페닐 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴은 적어도 하나의 고리 형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 고리 형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴의 고리 형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 치환기로 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, R²는 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 치환기로 임의로 치환된 C_6-10 아릴이다.

일부 구체예에서, R²는 페닐 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴은 적어도 하나의 고리 형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 고리 형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴의 고리 형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴은 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 치환기로 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, R²는 페닐 및 5-6 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 5-6 원 헤테로아릴은 적어도 하나의 고리 형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 고리 형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 5-6 원 헤테로아릴의 고리 형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 페닐 및 5-6 원 헤테로아릴은 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 치환기로 각각 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, R²는 페닐 및 5-6 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 5-6 원 헤테로아릴은 적어도 하나의 고리 형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 고리 형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 5-6 원 헤테로아릴의 고리 형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 5-6 원 헤테로아릴은 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 치환기로 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, R²는 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 치환기로 임의로 치환된 페닐이다.

일부 구체예에서, R²는 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 치환기로 임의로 치환된 페닐이다.

일부 구체예에서, R²는 R²⁰으로 파라 위치에서 치환된 페닐이다.

일부 구체예에서, R²는 R²⁰으로 메타 위치에서 치환된 페닐이다.

일부 구체예에서, R²는 R²⁰으로 오쏘 위치에서 치환된 페닐이다.

일부 구체예에서, R²는 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 임의로 치환된 피라졸이다.

일부 구체예에서, R²는 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 치환기로 임의로 치환된 피라졸이다.

일부 구체예에서, R²는 페닐 및 피라졸릴로부터 선택되고; 여기서 페닐 및 피라졸릴은 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 치환기로 각각 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, 각각의 R²⁰은 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 할로, D, CN, , OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2S(O)R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, 및 S(O)₂NR^c2R^d2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴은, R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, 각각의 R²⁰은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 할로, D, CN, OR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, 및 S(O)₂NR^c2R^d2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 4-10 원 헤테로사이클로알킬의 고리 형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴은, R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, 각각의 R²⁰은 C_1-6 알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 할로, NR^c2R^d2, 및 C(O)NR^c2R^d2로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 4-10 원 헤테로사이클로알킬의 고리 형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_3-10 사이클로알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬은, R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, 각각의 R²⁰은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌, 할로, D, CN, OR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, 및 S(O)₂NR^c2R^d2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 4-10 원 헤테로사이클로알킬의 고리 형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, 각각의 R²⁰은 C_1-6 알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 할로, NR^c2R^d2, 및 C(O)NR^c2R^d2로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 4-10 원 헤테로사이클로알킬의 고리 형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌은 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, 각각의 R²⁰은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 4-6 원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-6 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 페닐-C_1-3 알킬렌, 5-6 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌, 할로, D, CN, OR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, 및 S(O)₂NR^c2R^d2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 4-6 원 헤테로사이클로알킬의 고리 형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 4-6 원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-6 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 페닐-C_1-3 알킬렌, 및 5-6 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, 각각의 R²⁰은 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 4-6 원 헤테로사이클로알킬, 4-6 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 할로, NR^c2R^d2, 및 C(O)NR^c2R^d2로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 4-6 원 헤테로사이클로알킬의 고리 형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 4-6 원 헤테로사이클로알킬 및 4-6 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌은 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, R²⁰은 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 임의로 치환된 C_1-6 알킬이다.

일부 구체예에서, R²⁰은 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 임의로 치환된 C_3-10 사이클로알킬이다.

일부 구체예에서, R²⁰은 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 임의로 치환된 C_3-6 사이클로알킬이다.

일부 구체예에서, R²⁰은 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 임의로 치환된 4-10 원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 4-10 원 헤테로사이클로알킬의 고리 형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성한다.

일부 구체예에서, R²⁰은 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 임의로 치환된 4-6 원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 4-10 원 헤테로사이클로알킬의 고리 형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성한다.

일부 구체예에서, R²⁰은 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 임의로 치환된 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌이고, 여기서 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌의 고리 형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성한다.

일부 구체예에서, R²⁰은 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 임의로 치환된 4-6 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌이고, 여기서 4-6 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌의 고리 형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성한다.

일부 구체예에서, R²⁰은 할로이다.

일부 구체예에서, R²⁰은 NR^c2R^d2이다.

일부 구체예에서, R²⁰은 C(O)NR^c2R^d2이다.

일부 구체예에서, R²⁰은 플루오로, 피페라진-1-일, 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일, 4-메틸-2-옥소피페라진-1-일, 피페라진-1-일카르보닐, 4-메틸피페라진-1-일카르보닐, (2-메틸피롤리딘-1-일)메틸 (예를 들어, (2-(R)-메틸피롤리딘-1-일)메틸), 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 4-하이드록시사이클로헥실, 및 피페리딘-4-일메틸로부터 선택된다.

일부 구체예에서, R²⁰은 플루오로, 피페라지닐, (2-하이드록시에틸)피페라지닐, 메틸옥소피페라지닐, 메틸피페라지닐, 피페라진카르보닐, 메틸피페라진카르보닐, (메틸피롤리디닐)메틸, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 하이드록시사이클로헥실, 피페리디닐메틸, 하이드록시피페리디닐메틸, 아제티디닐메틸, 디플루오로아제티디닐메틸, 메틸, 에틸, 이소프로필, 디메틸카르바모일, 모르폴리노메틸, 메틸모르폴리노메틸, 하이드록시메틸모르폴리노메틸, 피롤리디닐메틸, 하이드록시메틸피롤리디닐메틸, 및 (디메틸아미노)메틸로부터 선택된다.

일부 구체예에서, R²⁰은 플루오로, 피페라진-1-일, 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일, 4-메틸-2-옥소피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 피페라진-1-일카르보닐, 4-메틸피페라진-1-일카르보닐, (2-메틸피롤리딘-1-일)메틸 (예를 들어, (2-(R)-메틸피롤리딘-1-일)메틸), 피페리딘-4-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 4-하이드록시사이클로헥실, 피페리딘-4-일메틸, (4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸, 아제티딘-1-일메틸, (3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸, 메틸, 에틸, 이소프로필, 디메틸카르바모일, 모르폴리노메틸, (2-메틸모르폴리노)메틸 (예를 들어 (S)-(2-메틸모르폴리노)메틸), (2-(하이드록시메틸)모르폴리노)메틸, 피롤리딘-1-일메틸, (3-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)메틸 (예를 들어, (S)-(3-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)메틸)), 및 (디메틸아미노)메틸로부터 선택된다.

일부 구체예에서, R²⁰은 플루오로, 피페라지닐, (2-하이드록시에틸)피페라지닐, 메틸옥소피페라지닐, 메틸피페라지닐, 피페라진카르보닐, 메틸피페라진카르보닐, (메틸피롤리디닐)메틸, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 하이드록시사이클로헥실, 피페리디닐메틸, 하이드록시피페리디닐메틸, 하이드록시메틸피페리디닐메틸, 하이드록시메틸아제티디닐메틸, 메틸피페라지닐메틸, 아제티디닐메틸, 디플루오로아제티디닐메틸, 메틸, 에틸, 이소프로필, 디메틸카르바모일, 모르폴리노메틸, 메틸모르폴리노메틸, 하이드록시메틸모르폴리노메틸, 피롤리디닐메틸, 하이드록시메틸피롤리디닐메틸, 및 (디메틸아미노)메틸로부터 선택된다.

일부 구체예에서, R²⁰은 플루오로, 피페라진-1-일, 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일, 4-메틸-2-옥소피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 피페라진-1-일카르보닐, 4-메틸피페라진-1-일카르보닐, (2-메틸피롤리딘-1-일)메틸 (예를 들어, (2-(R)-메틸피롤리딘-1-일)메틸), 피페리딘-4-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 4-하이드록시사이클로헥실, 피페리딘-4-일메틸, (4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸, (4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)메틸, (3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸, (4-메틸피페라진-1-일)메틸, 아제티딘-1-일메틸, (3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸, 메틸, 에틸, 이소프로필, 디메틸카르바모일, 모르폴리노메틸, (2-메틸모르폴리노)메틸 (예를 들어 (S)-(2-메틸모르폴리노)메틸), (2-(하이드록시메틸)모르폴리노)메틸, 피롤리딘-1-일메틸, (3-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)메틸 (예를 들어, (S)-(3-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)메틸)), 및 (디메틸아미노)메틸로부터 선택된다.

일부 구체예에서, 각각의 R²¹은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, OR^a4, C(O)NR^c4R^d4 및 NR^c4R^d4로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_3-10 사이클로알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬은, R²²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, 각각의 R²¹은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 4-6 원 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, OR^a4, C(O)NR^c4R^d4 및 NR^c4R^d4로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 및 4-6 원 헤테로사이클로알킬은, R²²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, 각각의 R²¹은 C_1-6 알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 할로, OR^a4, 및 NR^c4R^d4로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_3-10 사이클로알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬은, R²²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, 각각의 R²¹은 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 4-6 원 헤테로사이클로알킬, 할로, OR^a4, 및 NR^c4R^d4로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 및 4-6 원 헤테로사이클로알킬은, R²²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, 각각의 R²¹은 C_1-6 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 및 OR^a4로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬은, R²²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, R²¹은 R²²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 임의로 치환된 C_1-6 알킬이다.

일부 구체예에서, R²¹은 R²²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 임의로 치환된 C_3-6 사이클로알킬이다.

일부 구체예에서, R²¹은 R²²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 임의로 치환된 사이클로헥실이다.

일부 구체예에서, R²¹은 R²²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 임의로 치환된 4-10 원 헤테로사이클로알킬이다.

일부 구체예에서, R²¹은 R²²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 임의로 치환된 4-6 원 헤테로사이클로알킬이다.

일부 구체예에서, R²¹은 OR^a4이다.

일부 구체예에서, R²¹은 NR^c4R^d4이다.

일부 구체예에서, R²¹은 할로이다.

일부 구체예에서, R²¹은 메틸, OH, 2-하이드록시 에틸, 피페라진-1-일, 피페리딘-4-일, 및 2-메틸피롤리딘-1-일 (예를 들어, 2-(R)-메틸피롤리딘-1-일)로부터 선택된다.

일부 구체예에서, R²¹은 메틸, F, OH, 디메틸아미노, 하이드록시-에틸, 피페라지닐, 피페리디닐, 메틸피롤리디닐, 아제티디닐, 모폴리노, 하이드록시피페리디닐, 디플루오로아제티디닐, 메틸모르폴리노, 하이드록시메틸모르폴리노, 하이드록시메틸피롤리디닐, 및 피롤리디닐로부터 선택된다.

일부 구체예에서, R²¹은 메틸, F, OH, 디메틸아미노, 2-하이드록시 에틸, 피페라진-1-일, 피페리딘-4-일, 2-메틸피롤리딘-1-일 (예를 들어, 2-(R)-메틸피롤리딘-1-일), 아제티디닐, 모폴리노, 4-하이드록시피페리딘-1-일, 3,3-디플루오로아제티딘-1-일, 2-메틸모르폴리노, 2-(하이드록시메틸)모르폴리노, 3-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1-일, 및 피롤리딘-1-일로부터 선택된다.

일부 구체예에서, R²¹은 메틸, F, OH, 디메틸아미노, 하이드록시-에틸, 피페라지닐, 피페리디닐, 메틸피롤리디닐, 아제티디닐, 모폴리노, 하이드록시피페리디닐, 하이드록시메틸피페리디닐, 하이드록시메틸아제티디닐, 메틸피페라지닐, 디플루오로아제티디닐, 메틸모르폴리노, 하이드록시메틸모르폴리노, 하이드록시메틸피롤리디닐, 및 피롤리디닐로부터 선택된다.

일부 구체예에서, R²¹은 메틸, F, OH, 디메틸아미노, 2-하이드록시 에틸, 피페라진-1-일, 피페리딘-4-일, 2-메틸피롤리딘-1-일 (예를 들어, 2-(R)-메틸피롤리딘-1-일), 아제티디닐, 모폴리노, 4-하이드록시피페리딘-1-일, 4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일, 3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 3,3-디플루오로아제티딘-1-일, 2-메틸모르폴리노, 2-(하이드록시메틸)모르폴리노, 3-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1-일, 및 피롤리딘-1-일로부터 선택된다.

일부 구체예에서, 각각의 R²²는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 할로, D, CN, OR^a6, 및 NR^c6R^d6으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬은, R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, 각각의 R²²는 C_1-6 알킬, 및 OR^a6으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬은, R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, 각각의 R²²는 할로, C_1-6 알킬, 및 OR^a6으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬은, R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, R²²는 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 임의로 치환된 C_1-6 알킬이다. 일부 구체예에서, R²²는 OR^a6이다.

일부 구체예에서, R²²는 OH 또는 메틸이다.

일부 구체예에서, R²²는 F, OH 또는 메틸이다.

일부 구체예에서, R²는 4-(피페라진-1-일)페닐, 4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)페닐, 4-(4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)페닐, 3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐, 4-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)페닐, 4-(피페라진-1-일카르보닐)페닐, 3-플루오로-4-((2-메틸피롤리딘-1-일)메틸)페닐 (예를 들어 3-플루오로-4-((2R-메틸피롤리딘-1-일)메틸)페닐), 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일, 1-(4-하이드록시사이클로헥실)-1H-피라졸-4-일, 및 (피페리딘-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일로부터 선택된다.

일부 구체예에서, R²는 4-(피페라진-1-일)페닐, 4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)페닐, 4-(4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)페닐, 3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐, 4-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)페닐, 4-(피페라진-1-일카르보닐)페닐, 3-플루오로-4-((2-메틸피롤리딘-1-일)메틸)페닐 (예를 들어 3-플루오로-4-((2R-메틸피롤리딘-1-일)메틸)페닐), 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일, (피페리딘-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일, (피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일, 1-(4-하이드록시사이클로헥실)-1H-피라졸-4-일 (예를 들어 1-((1R,4R)-4-하이드록시사이클로헥실)-1H-피라졸-4-일), 4-(아제티딘-1-일메틸)페닐, 1-에틸-1H-피라졸-4-일, 1-이소프로필-1H-피라졸-4-일, 4-(디메틸카르바모일)페닐, 4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐, 4-(모르폴리노메틸)페닐, 4-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)페닐, 4-((2-메틸모르폴리노)메틸)페닐, 4-((2-(하이드록시메틸)모르폴리노)메틸)페닐, 4-((3-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)메틸)페닐, 4-((4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸)페닐 및 4-((디메틸아미노)메틸)페닐로부터 선택된다.

일부 구체예에서, R²는 4-(피페라진-1-일)페닐, 4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)페닐, 4-(4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)페닐, 3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐, 4-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)페닐, 4-(피페라진-1-일카르보닐)페닐, 3-플루오로-4-((2-메틸피롤리딘-1-일)메틸)페닐 (예를 들어 3-플루오로-4-((2R-메틸피롤리딘-1-일)메틸)페닐), 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일, (피페리딘-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일, (피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일, 1-(4-하이드록시사이클로헥실)-1H-피라졸-4-일 (예를 들어 1-((1R,4R)-4-하이드록시사이클로헥실)-1H-피라졸-4-일), 4-(아제티딘-1-일메틸)페닐, 1-에틸-1H-피라졸-4-일, 1-이소프로필-1H-피라졸-4-일, 4-(디메틸카르바모일)페닐, 4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐, 4-(모르폴리노메틸)페닐, 4-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)페닐, 4-((2-메틸모르폴리노)메틸)페닐, 4-((2-(하이드록시메틸)모르폴리노)메틸)페닐, 4-((3-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)메틸)페닐, 4-((4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸)페닐, 4-((4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)메틸)페닐, 4-((3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)페닐, 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐, 4-((4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸)페닐 및 4-((디메틸아미노)메틸)페닐로부터 선택된다.

일부 구체예에서, R³은 H, D, 할로, CN, C_1-6 알킬, OR^a7 및 NR^c7R^d7로부터 선택된다.

일부 구체예에서, R³은 H, D, 할로, CN, 및 C_1-6 알킬로부터 선택된다.

일부 구체예에서, R³은 H, 및 D로부터 선택된다.

일부 구체예에서, R³은 H이다.

일부 구체예에서, R⁴는 H, D, 할로, CN, C_1-6 알킬, OR^a7 및 NR^c7R^d7로부터 선택된다.

일부 구체예에서, R⁴는 H, D, 할로, CN, 및 C_1-6 알킬로부터 선택된다.

일부 구체예에서, R⁴는 H, 및 D로부터 선택된다.

일부 구체예에서, R⁴는 H이다.

일부 구체예에서, R³ 및 R⁴는 모두 H이다.

일부 구체예에서, R⁵는 R⁵⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 치환기로 임의로 치환된 C_6-10 아릴이다.

일부 구체예에서, R⁵는 페닐 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴은 적어도 하나의 고리 형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 고리 형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴의 고리 형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴은 R⁵⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 치환기로 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, R⁵는 퀴놀리닐, 나프티리디닐, 피리디닐, 및 페닐로부터 선택되고, 여기서 퀴놀리닐, 나프티리디닐, 피리디닐, 및 페닐은 R⁵⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 각각 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, R⁵는 1,8-나프티리딘-4-일, 퀴놀린-4-일, 7-(하이드록시메틸)퀴놀린-4-일, 7-(피리딘-4-일)퀴놀린-4-일, 7-(2-(하이드록시메틸)피리딘-4-일)퀴놀린-4-일, 7-모르폴리노퀴놀린-4-일, 7-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)퀴놀린-4-일, 7-(6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)퀴놀린-4-일, 7-(메틸카르바모일)퀴놀린-4-일, 7-(피리딘-3-일아미노)퀴놀린-4-일, 7-((3,5-디플루오로페닐)(하이드록시)메틸)퀴놀린-4-일, 7-(4-아세틸피페라진-1-일)퀴놀린-4-일, 7-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)퀴놀린-4-일, 7-(모르폴리노메틸)퀴놀린-4-일, 7-((2-하이드록시에틸)카르바모일)퀴놀린-4-일, 7-시아노퀴놀린-4-일, 7-(6-옥소헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)퀴놀린-4-일, 7-(5-아세틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)퀴놀린-4-일 (예를 들어 7-((1S,4S)-5-아세틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)퀴놀린-4-일), 8-시아노퀴놀린-5-일, 2,3-디하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-8-일, 1-이소니코티노일-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 및 4-카르바모일-3-플루오로페닐로부터 선택된다.

일부 구체예에서, R⁵는 1,8-나프티리딘-4-일, 퀴놀린-4-일, 7-(하이드록시메틸)퀴놀린-4-일, 7-(피리딘-4-일)퀴놀린-4-일, 7-(2-(하이드록시메틸)피리딘-4-일)퀴놀린-4-일, 7-모르폴리노퀴놀린-4-일, 7-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)퀴놀린-4-일, 7-(6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)퀴놀린-4-일, 7-(메틸카르바모일)퀴놀린-4-일, 7-(피리딘-3-일아미노)퀴놀린-4-일, 7-((3,5-디플루오로페닐)(하이드록시)메틸)퀴놀린-4-일, 7-(4-아세틸피페라진-1-일)퀴놀린-4-일, 7-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)퀴놀린-4-일, 7-(모르폴리노메틸)퀴놀린-4-일, 7-((2-하이드록시에틸)카르바모일)퀴놀린-4-일, 7-시아노퀴놀린-4-일, 7-(6-옥소헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)퀴놀린-4-일, 7-(5-아세틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)퀴놀린-4-일 (예를 들어 7-((1S,4S)-5-아세틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)퀴놀린-4-일), 8-시아노퀴놀린-5-일, 2,3-디하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-8-일, 1-이소니코티노일-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 4-카르바모일-3-플루오로페닐, 7-(피리딘-2-일)-1,8-나프티리딘-4-일, 7-(피리미딘-2-일)-1,8-나프티리딘-4-일, 7-(피라진-2-일)-1,8-나프티리딘-4-일, 7-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,8-나프티리딘-4-일, 7-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,8-나프티리딘-4-일, 7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,8-나프티리딘-4-일, 7-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1,8-나프티리딘-4-일, 7-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-1,8-나프티리딘-4-일, 및 7-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,8-나프티리딘-4-일로부터 선택된다.

일부 구체예에서, 각각의 R⁵⁰은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 할로, D, CN, OR^a9, C(O)R^b9, C(O)NR^c9R^d9, C(O)OR^a9, NR^c9R^d9, S(O)₂R^b9, 및 S(O)₂NR^c9R^d9로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴은, R⁵¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, 각각의 R⁵⁰은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 할로, D, CN, OR^a9, C(O)R^b9, C(O)NR^c9R^d9, C(O)OR^a9, NR^c9R^d9, S(O)₂R^b9, 및 S(O)₂NR^c9R^d9로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴은, R⁵¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고; 여기서 상기 4-10 원 헤테로사이클로알킬의 고리 형성 탄소 원자는 임의로 산화되어 카르보닐 기를 형성한다.

일부 구체예에서, 각각의 R⁵⁰은 C_1-6 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 할로, CN, C(O)R^b9, C(O)NR^c9R^d9, 및 NR^c9R^d9로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 및 5-10 원 헤테로아릴은, R⁵¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환기로 각각 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, 각각의 R⁵⁰은 C_1-6 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 할로, CN, C(O)R^b9, C(O)NR^c9R^d9, 및 NR^c9R^d9로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 및 5-10 원 헤테로아릴은, R⁵¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환기로 각각 임의로 치환되고; 여기서 상기 4-10 원 헤테로사이클로알킬의 고리 형성 탄소 원자는 임의로 산화되어 카르보닐 기를 형성한다.

일부 구체예에서, 각각의 R⁵⁰은 R⁵¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환된 C_1-6 알킬이다.

일부 구체예에서, 각각의 R⁵⁰은 R⁵¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 임의로 치환된 4-10 원 헤테로사이클로알킬이다.

일부 구체예에서, 각각의 R⁵⁰은 R⁵¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 임의로 치환된 4-10 원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 상기 4-10 원 헤테로사이클로알킬의 고리 형성 탄소 원자는 임의로 산화되어 카르보닐 기를 형성한다.

일부 구체예에서, 각각의 R⁵⁰은 R⁵¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 임의로 치환된 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.

일부 구체예에서, 각각의 R⁵⁰은 할로, CN, OR^a9, C(O)R^b9, C(O)NR^c9R^d9, C(O)OR^a9, 및 NR^c9R^d9로부터 선택된다.

일부 구체예에서, 각각의 R⁵⁰은 할로이다.

일부 구체예에서, 각각의 R⁵⁰은 CN이다.

일부 구체예에서, 각각의 R⁵⁰은 C(O)R^b9이다.

일부 구체예에서, 각각의 R⁵⁰은 C(O)NR^c9R^d9이다.

일부 구체예에서, 각각의 R⁵⁰은 NR^c9R^d9이다.

일부 구체예에서, 각각의 R⁵⁰은 플루오로, 하이드록시에틸, 시아노, 카르바모일, 메틸카르바모일, 피리디닐, 모르폴리노, 모르폴리노메틸, 피라졸릴, 6-옥사스피로[3.4]옥타닐, 피리디닐아미노, 벤질, 피페라지닐, 피페라진-1-일카르보닐, 피리미디닐, 피라지닐, (2-하이드록시에틸)카르바모일, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라지닐, 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 및 피라지닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 메틸카르바모일, 피리디닐, 모르폴리노, 모르폴리노메틸, 피라졸릴, 6-옥사스피로[3.4]옥타닐, 피리디닐아미노, 벤질, 피페라지닐, 피페라진-1-일카르보닐, 피리미디닐, 피라지닐, (2-하이드록시에틸)카르바모일, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라지닐, 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 및 피라지닐은 R⁵¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, R⁵⁰은 플루오로, 하이드록시에틸, 시아노, 카르바모일, 메틸카르바모일, 피리딘-4-일, 3-하이드록시메틸피리딘-4-일, 4-모르폴리노, 4-모르폴리노메틸, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 6-옥사스피로[3.4]옥탄-2-일, 피리딘-3-일아미노, (3,5-디플루오로페닐)(하이드록실)메틸, 4-아세틸피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일카르보닐, (2-하이드록시에틸)카르바모일, 6-옥소헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 및 5-아세틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일 (예를 들어 (1S,4S)-5-아세틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)로부터 선택된다.

일부 구체예에서, R⁵⁰은 플루오로, 하이드록시에틸, 시아노, 카르바모일, 메틸카르바모일, 피리딘-4-일, 3-하이드록시메틸피리딘-4-일, 4-모르폴리노, 4-모르폴리노메틸, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 6-옥사스피로[3.4]옥탄-2-일, 피리딘-3-일아미노, (3,5-디플루오로페닐)(하이드록실)메틸, 4-아세틸피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일카르보닐, (2-하이드록시에틸)카르바모일, 6-옥소헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 5-아세틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일 (예를 들어 (1S,4S)-5-아세틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일), 피리딘-2-일, 피라진-2-일, 피리미딘-2-일, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 5-메틸-1H-피라졸-3-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-이미다졸-4-일, 1-에틸-1H-이미다졸-4-일, 및 4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일로부터 독립적으로 선택된다.

일부 구체예에서, R⁵는 부착된 원자와 함께 접합 5- 또는 6- 원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 적어도 둘의 인접한 R⁵⁰ 치환기로 치환되고; 여기서 접합 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리는 각각 적어도 하나의 고리 형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 고리 형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 각각의 접합 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리의 고리 형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 접합 5 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리는 R⁵¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 치환기로 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, R⁵는 부착된 원자와 함께 2,3-디하이드로다이옥신; 및 1-이소니코티노일피롤리딘으로부터 선택된 접합 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 적어도 둘의 인접한 R⁵⁰ 치환기로 치환된다:

2,3-디하이드로디옥사임;

1-이소니코티노일피롤리딘.

일부 구체예에서, R⁵는 피리디닐 및 페닐로부터 선택되고, 여기서 피리디닐 및 페닐은 R⁵⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 각각 임의로 치환되고;

적어도 둘의 인접한 R⁵⁰ 치환기는, 이들의 부착된 원자와 함께, 2,3-디하이드로다이옥신; 및 1-이소니코티노일피롤리딘으로부터 선택된 접합 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다:

2,3-디하이드로디옥사임;

1-이소니코티노일피롤리딘.

일부 구체예에서, 각각의 R⁵¹은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 할로, D, CN, OR^a10, C(O)R^b10, C(O)NR^c10R^d10, C(O)OR^a10, NR^c10R^d10, S(O)₂R^b10, 및 S(O)₂NR^c10R^d10으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴은, R⁵²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, 각각의 R⁵¹은 C_1-6 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, OR^a10, 및 C(O)R^b10으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 및 C_6-10 아릴은 R⁵²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, 각각의 R⁵¹은 C_1-6 알킬이고; 여기서 상기 C_1-6 알킬은 R⁵²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, 각각의 R⁵¹은 4-10 원 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 상기 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 R⁵²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, 각각의 R⁵¹은 C_6-10 아릴이고; 여기서 상기 C_6-10 아릴은 R⁵²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, 각각의 R⁵¹은 OR^a10이다.

일부 구체예에서, 각각의 R⁵¹은 C(O)R^b10이다.

일부 구체예에서, 각각의 R⁵¹은 C_1-6 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, OH, 및 C(O)R^b10으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 및 C_6-10 아릴은, R⁵²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, 각각의 R⁵¹은 메틸, OH, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 아세틸, 4-모르폴리노, 4-메틸피페라진-1-일, 피리딘-3-일, 3,5-디플루오로페닐, 및 피리딘-4-일-카르보닐로부터 선택된다.

일부 구체예에서, 각각의 R⁵²는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 할로, D, CN, OR^a11, 및 NR^c11R^d11로부터 독립적으로 선택된다.

일부 구체예에서, 각각의 R⁵²는 할로, 및 OR^a11로부터 독립적으로 선택된다.

일부 구체예에서, 각각의 R⁵²는 할로, 및 OH로부터 독립적으로 선택된다.

일부 구체예에서, 각각의 R⁵²는 플루오로, 및 OH로부터 선택된다.

일부 구체예에서, A는 N이다.

일부 구체예에서, A는 CR^A이고 여기서 R^A는 H, D 및 C_1-6 알킬로부터 선택된다.

일부 구체예에서, A는 CH이다.

일부 구체예에서, 각각의 R^a, R^c, 및 R^d는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 및 4-10 원 헤테로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_3-10 사이클로알킬, 및 4-10 원 헤테로알킬은, R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

일부 구체예에서, 각각의 R^a, R^c, 및 R^d는 H, C_1-6 알킬, 및 C_3-10 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, 및 C_3-10 사이클로알킬은, R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, 각각의 R^a는 H 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.

일부 구체예에서, R^a는 메틸이다.

일부 구체예에서, R^c 및 R^d는 H 또는 C_5-6 사이클로알킬이다.

일부 구체예에서, R^c는 H이다.

일부 구체예에서, R^d는 H 또는 사이클로헥실이다. 일부 구체예에서, 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c 및 R^d는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 치환기로 임의로 치환된 4-10 원 헤테로사이클로알킬 기를 형성한다. 일부 구체예에서, 동일한 N 원자에 부착된 R^c 및 R^d는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, 5-6 원 헤테로사이클로알킬을 형성한다.

일부 구체예에서, 동일한 N 원자에 부착된 R^c 및 R^d는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, 피페라지닐을 형성한다.

일부 구체예에서, 각각의 R^b는 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.

일부 구체예에서, 각각의 R^b는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.

일부 구체예에서, 각각의 R^a1, R^c1 및 R^d1은 H, 및 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C_1-6 알킬은 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, R^a1은 H 또는 C_1-6 알킬이다.

일부 구체예에서, R^a1은 H 또는 메틸이다.

일부 구체예에서, 각각의 R^b1은 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.

일부 구체예에서, 각각의 R^a2, R^c2 및 R^d2는 H, C_1-6 알킬 및 C_1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.

일부 구체예에서, 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c2 및 R^d2는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 치환기로 임의로 치환된 4-10 원 헤테로사이클로알킬 기를 형성한다.

일부 구체예에서, 동일한 N 원자에 부착된 R^c2 및 R^d2는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, 5-6 원 헤테로사이클로알킬을 형성한다.

일부 구체예에서, 동일한 N 원자에 부착된 R^c2 및 R^d2는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, 피페라지닐을 형성한다.

일부 구체예에서, 각각의 R^b2는 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.

일부 구체예에서, 각각의 R^a4, R^c4 및 R^d4는 H, 및 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.

일부 구체예에서, 각각의 R^b4는 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.

일부 구체예에서, 각각의 R^a6, R^c6 및 R^d6은 H, 및 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.

일부 구체예에서, 각각의 R^a6, R^c6 및 R^d6은 H이다.

일부 구체예에서, 각각의 R^a9, R^c9 및 R^d9는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 및 5-10 원 헤테로아릴은, R⁵¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, 각각의 R^a9, R^c9 및 R^d9는 H, C_1-6 알킬, 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, 및 5-10 원 헤테로아릴은, R⁵¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c9 및 R^d9는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R⁵¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 치환기로 임의로 치환된 4-10 원 헤테로사이클로알킬 기를 형성한다.

일부 구체예에서, 각각의 R^b9는 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.

일부 구체예에서, 각각의 R^a10, R^c10 및 R^d10는 H, 및 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.

일부 구체예에서, 각각의 R^b10는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬은, R⁵²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, 각각의 R^a11, R^c11 및 R^d11은 H 및 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.

일부 구체예에서, 각각의 R^g는 OH, CN, 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 아미노, C_1-6 알킬아미노 및 디(C_1-6 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된다.

일부 구체예에서, 화합물은 화학식 II의 화합물:

II

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

일부 구체예에서, 화합물은 화학식 III의 화합물:

III

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

일부 구체예에서, 화합물은 화학식 IVa 화학식 IVb의 화합물:

IVa IVb

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

일부 구체예에서, 화합물은 화학식 Va, 화학식 Vb 또는 화학식 Vc의 화합물:

Va Vb

Vc

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

일부 구체예에서, 화합물은 화학식 VIa 또는 화학식 VIb의 화합물:

VIa VIb

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

일부 구체예에서, 화합물은 화학식 VIIa, 화학식 VIIb, 화학식 VIIc 또는 화학식 VIId의 화합물:

VIIa VIIb

VIIc VIId

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 여기서

각각의 X는 CH, N 및 CR⁵⁰로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 Y는 CH 및 CR⁵⁰로부터 독립적으로 선택된다.

일부 구체예에서, 화합물은 화학식 VIIIa 또는 화학식 VIIIb의 화합물:

VIIIa VIIIb

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 여기서

각각의 X는 CH, N 및 CR⁵⁰로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 Y는 CH 및 CR⁵⁰로부터 독립적으로 선택된다.

일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 다음의 화합물이다:

R¹은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, CN, OR^a, C(O)R^b, C(O)NR^cR^d, C(O)OR^a, NR^cR^d, S(O)₂R^b, 및 S(O)₂NR^cR^d로부터 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬은, R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 임의로 치환되고;

R³은 H, D, 할로, CN, 및 C_1-6 알킬로부터 선택되고;

R⁴는 H, D, 할로, CN, 및 C_1-6 알킬로부터 선택되고;

A는 N 또는 CR^A이고;

R^A는 H, D 및 C_1-6 알킬로부터 선택되고;

각각의 R¹⁰은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 할로, D, CN, OR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, NR^c1R^d1, 및 S(O)₂NR^c1R^d1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬은 R¹¹로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R²⁰은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 할로, D, CN, OR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, 및 S(O)₂NR^c2R^d2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴은, R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

각각의 R²¹은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, OR^a4, C(O)NR^c4R^d4 및 NR^c4R^d4로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_3-10 사이클로알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬은, R²²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

각각의 R²²는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 할로, D, CN, OR^a6, 및 NR^c6R^d6으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬은, R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R⁵⁰은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 할로, D, CN, OR^a9, C(O)R^b9, C(O)NR^c9R^d9, C(O)OR^a9, NR^c9R^d9, S(O)₂R^b9, 및 S(O)₂NR^c9R^d9로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴은, R⁵¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

각각의 R⁵¹은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 할로, D, CN, OR^a10, C(O)R^b10, C(O)NR^c10R^d10, C(O)OR^a10, NR^c10R^d10, S(O)₂R^b10, 및 S(O)₂NR^c10R^d10으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴은, R⁵²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

각각의 R⁵²는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 할로, D, CN, OR^a11, 및 NR^c11R^d11로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^a, R^c, 및 R^d는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_3-10 사이클로알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬은, R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

각각의 R^b는 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^a1, R^c1 및 R^d1는 H, 및 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^b1은 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^a2, R^c2 및 R^d2는 H, C_1-6 알킬 및 C_1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^b2는 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^a4, R^c4 및 R^d4는 H, 및 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^b4는 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^a6, R^c6 및 R^d6은 H, 및 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^a9, R^c9 및 R^d9는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 및 5-10 원 헤테로아릴은, R⁵¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

각각의 R^b9는 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^a10, R^c10 및 R^d10는 H, 및 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^b10는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬은, R⁵²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

각각의 R^a11, R^c11 및 R^d11은 H 및 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^g는 OH, CN, 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 아미노, C_1-6 알킬아미노 및 디(C_1-6 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된다.

일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 다음의 화합물이다:

R¹은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, CN, C(O)R^b, C(O)NR^cR^d, 및 C(O)OR^a로부터 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬은, R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 임의로 치환되고;

R³은 H, D, 할로, CN, 및 C_1-6 알킬로부터 선택되고;

R⁴는 H, D, 할로, CN, 및 C_1-6 알킬로부터 선택되고;

A는 N 또는 CR^A이고;

R^A는 H, D 및 C_1-6 알킬로부터 선택되고;

각각의 R²⁰은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 4-6 원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-6 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 페닐-C_1-3 알킬렌, 5-6 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌, 할로, D, CN, OR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, 및 S(O)₂NR^c2R^d2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 4-6 원 헤테로사이클로알킬의 고리 형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 4-6 원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-6 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 페닐-C_1-3 알킬렌, 및 5-6 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

각각의 R²¹은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 4-6 원 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, OR^a4, C(O)NR^c4R^d4 및 NR^c4R^d4로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 및 4-6 원 헤테로사이클로알킬은, R²²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

각각의 R^b는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 임의로 치환되고;

일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 다음의 화합물이다:

R¹은 C_1-6 알킬, CN, C(O)NR^cR^d, 및 C(O)OR^a로부터 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬은, R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 임의로 치환되고;

R³은 H이고;

R⁴는 H이고;

또는 R⁵ 상의 둘의 인접한 R⁵⁰ 치환기는, 이들이 부착된 원자와 함께, 접합 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; 여기서 접합 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리는 각각 적어도 하나의 고리 형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 고리 형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 각각의 접합 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리의 고리 형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 접합 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리 및 접합 C_3-7 사이클로알킬 고리는 R⁵¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

A는 N 또는 CH이고;

각각의 R¹⁰은 C_1-6 알킬, OR^a1, 및 C(O)OR^a1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬은 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R²⁰은 C_1-6 알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 할로, 및 C(O)NR^c2R^d2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_3-10 사이클로알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬은, R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

각각의 R²¹은 C_1-6 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 및 OH로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬은, R²²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

각각의 R²²는 C_1-6 알킬, 및 OH로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R⁵⁰은 C_1-6 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 할로, CN, C(O)NR^c9R^d9, 및 NR^c9R^d9로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 및 5-10 원 헤테로아릴은 R⁵¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

각각의 R⁵¹은 C_1-6 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, OH, 및 C(O)R^b10으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 및 C_6-10 아릴은, R⁵²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

각각의 R⁵²는 할로, 및 OH로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^a, R^c, 및 R^d는 H, C_1-6 알킬, 및 C_3-10 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, 및 C_3-10 사이클로알킬은, R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

각각의 R^a1은 H 및 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^c9 및 R^d9는 H, C_1-6 알킬, 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, 및 5-10 원 헤테로아릴은, R⁵¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

각각의 R^b10은 C_1-6 알킬, 및 5-6 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, 및 5-6 원 헤테로아릴은 R⁵²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 다음의 화합물이다:

R¹은 C_1-6 알킬, CN, C(O)NR^cR^d, C(O)R^b 및 C(O)OR^a로부터 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬은, R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 임의로 치환되고;

R²는 페닐 및 5-6 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 5-6 원 헤테로아릴은 적어도 하나의 고리 형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 고리 형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 5-6 원 헤테로아릴의 고리 형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 페닐 및 5-6 원 헤테로아릴은 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 치환기로 각각 임의로 치환되고;

R³은 H이고;

R⁴는 H이고;

A는 N 또는 CH이고;

각각의 R²⁰은 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 4-6 원 헤테로사이클로알킬, 4-6 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 할로, NR^c2R^d2, 및 C(O)NR^c2R^d2로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 4-6 원 헤테로사이클로알킬의 고리 형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 4-6 원 헤테로사이클로알킬 및 4-6 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌은 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

각각의 R²¹은 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 4-6 원 헤테로사이클로알킬, 할로, OR^a4, 및 NR^c4R^d4로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 및 4-6 원 헤테로사이클로알킬은, R²²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

각각의 R²²는 C_1-6 알킬, 할로 및 OH로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R⁵²는 할로, 및 OH로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^a1은 H 및 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^a4, R^c4 및 R^d4는 H, C_1-6 알킬 및 C_1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c4 및 R^d4는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 임의로 치환된 4-10 원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;

일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 다음의 화합물이다:

R²는 페닐 및 피라졸릴로부터 선택되고; 여기서 페닐 및 피라졸릴은 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 치환기로 각각 임의로 치환되고;

R³은 H이고;

R⁴는 H이고;

R⁵는 퀴놀리닐, 나프티리디닐, 피리디닐, 및 페닐로부터 선택되고, 여기서 퀴놀리닐, 나프티리디닐, 피리디닐, 및 페닐은 R⁵⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 각각 임의로 치환되고;

A는 N 또는 CH이고;

각각의 R²⁰은 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 4-6 원 헤테로사이클로알킬, 4-6 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 할로, NR^c2R^d2, 및 C(O)NR^c2R^d2로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 4-6 원 헤테로사이클로알킬의 고리 형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 4-6 원 헤테로사이클로알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌은 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

각각의 R⁵²는 할로, 및 OH로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^b는 4-6 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 4-6 원 헤테로사이클로알킬은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^a1은 H 및 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

VIa VIb

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고; 여기서

A는 N 또는 CH이고;

각각의 R⁵²는 할로, 및 OH로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^a1은 H 및 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

일부 구체예에서, 본 개시는 화학식 VIIa, 화학식 VIIb, 화학식 VIIc 또는 화학식 VIId의 화합물:

VIIa VIIb

VIIc VIId

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:

각각의 X는 CH, N 및 CR⁵⁰으로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 Y는 CH 및 CR⁵⁰로부터 독립적으로 선택되고;

A는 N 또는 CH이고;

각각의 R²⁰은 C_1-6 알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 할로, NR^c2R^d2, 및 C(O)NR^c2R^d2로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 4-10 원 헤테로사이클로알킬의 고리 형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌은 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

각각의 R²¹은 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 할로, OR^a4, 및 NR^c4R^d4로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬은, R²²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;

각각의 R⁵²는 할로, 및 OH로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^a1은 H 및 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

일부 구체예에서, 화합물은 화학식 VIIa의 화합물이다. 일부 구체예에서, 화합물은 화학식 VIIb의 화합물이다. 일부 구체예에서, 화합물은 화학식 VIIc의 화합물이다. 일부 구체예에서, 화합물은 화학식 VIId의 화합물이다.

본 개시는 ALK2 활성을 억제하는 방법을 추가로 제공하고, 여기서 상기 방법은 치료적 유효량의 본 개시의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

본 개시는 ALK2 상호작용의 억제와 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 추가로 제공하고, 여기서 상기 방법은 치료적 유효량의 본 개시의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

본 개시는 환자의 암을 치료하는 방법을 추가로 제공하고, 여기서 상기 방법은 치료적 유효량의 본 개시의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

본 개시는 환자의 골수증식성 질환을 치료하는 방법을 추가로 제공하고, 여기서 상기 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 룩소리티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

명확성을 위해, 별개의 구체예의 맥락에서 설명된 본 개시의 특정 특성이, 또한 단일 구체예에서 조합으로 제공될 수 있음이 또한 이해된다 (한편 구체예는 다중 종속 형태로 기재된 것과 같이 조합되는 것으로 의도된다). 반대로, 간결성을 위해, 단일 구체예의 맥락에서 설명된 본 개시의 다양한 특성이 또한 별개로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물의 구체예로서 기재된 특성이 임의의 적합한 조합으로 조합될 수 있는 것으로 고려된다.

본 명세서의 다양한 위치에서, 화합물의 특정 특성이 그룹으로 또는 범위로 개시된다. 이는 특히 그러한 개시가 그러한 그룹 및 범위의 구성원의 각각의 모든 개별 하위조합을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C_1-6알킬"은 특히 (제한 없이) 메틸, 에틸, C₃ 알킬, C₄ 알킬, C₅ 알킬 및 C₆ 알킬을 개별적으로 개시하는 것으로 의도된다.

용어 "n-원"은, 여기서 n은 정수, 전형적으로 고리-형성 원자의 수가 n인 모이어티에서 고리-형성 원자의 수를 기재한다. 예를 들어, 피페리디닐은 6-원 헤테로사이클로알킬 고리의 예이고, 피라졸릴은 5-원 헤테로아릴 고리의 예이고, 피리딜은 6-원 헤테로아릴 고리의 예이고, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌은 10-원 사이클로알킬 기의 예이다.

본 명세서의 다양한 위치에서, 이가 연결 기를 정의하는 변수가 기재될 수 있다. 특히 각각의 연결 치환기는 연결 치환기의 정방향 및 역방향 형태 모두를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, -NR(CR'R'')_n-은 -NR(CR'R'')_n- 및 -(CR'R'')_nNR- 모두를 포함하고 각 형태를 개별적으로 개시하도록 의도된다. 구조가 연결 기를 필요로 하는 경우, 해당 기에 대해 나열된 마쿠쉬 변수는 연결 기인 것으로 이해된다. 예를 들어, 구조가 연결 기를 필요로 하고 해당 변수에 대한 마쿠쉬 그룹 정의가 "알킬" 또는 "아릴"을 나열하는 경우 "알킬" 또는 "아릴"은 연결 알킬렌 기 또는 아릴렌 기를 각각 나타내는 것으로 이해된다.

용어 "치환된"은 원자 또는 원자의 기가 또 다른 기에 부착된 "치환기"로서 형식적으로 수소를 대체함을 의미한다. 용어 "치환된"은, 달리 지시되지 않는 한, 임의의 수준의 치환, 예를 들어, 그러한 치환이 허용되는 경우 단일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오-치환을 지칭한다. 치환기는 독립적으로 선택되고, 치환은 임의의 화학적으로 접근 가능한 위치에서일 수 있다. 주어진 원자에서의 치환은 원자가에 의해 제한됨을 이해해야 한다. 주어진 원자에서의 치환은 화학적으로 안정한 분자를 야기함을 이해해야 한다. 어구 "임의로 치환된"은 비치환 또는 치환된을 의미한다. 용어 "치환된"은 수소 원자가 제거되고 치환기에 의해 대체됨을 의미한다. 단일 이가 치환기, 예를 들어, 옥소는 두 개의 수소 원자를 대체할 수 있다.

용어 "C_n-m"은 종점을 포함하는 범위를 나타내며, 여기서 n 및 m은 정수이고 탄소의 수를 나타낸다. 예는 C_1-4, C_1-6 등을 포함한다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용된 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지형일 수 있는 포화 탄화수소 기를 지칭한다. 용어 "C_n-m알킬"은 n 내지 m 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 알킬 기는 형식적으로, 하나의 C-H 결합이 화합물의 나머지에 대한 알킬 기의 부착 지점에 의해 대체된 알칸에 해당한다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6 탄소 원자, 1 내지 4 탄소 원자, 1 내지 3 탄소 원자, 또는 1 내지 2 탄소 원자를 포함한다. 알킬 모이어티의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 이소부틸, sec-부틸과 같은 화학 기; 2-메틸-1-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, n-헥실, 1,2,2-트리메틸프로필 등과 같은 고급 상동체를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용된 용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 갖는 알킬 기에 해당하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기를 지칭한다. 알케닐 기는 형식적으로, 하나의 C-H 결합이 화합물의 나머지에 대한 알케닐 기의 부착 지점에 의해 대체된 알켄에 해당한다. 용어 "C_n-m 알케닐"은 n 내지 m 탄소를 갖는 알케닐 기를 지칭한다. 일부 구체예에서, 알케닐 모이어티는 2 내지 6, 2 내지 4, 또는 2 내지 3 탄소 원자를 포함한다. 예시적인 알케닐 기는 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부테닐, sec-부테닐 등을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용된 용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 갖는 알킬 기에 해당하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기를 지칭한다. 알키닐 기는 형식적으로, 하나의 C-H 결합이 화합물의 나머지에 대한 알킬 기의 부착 지점에 의해 대체된 알킬에 해당한다. 용어 "C_n-m 알키닐"은 n 내지 m 탄소를 갖는 알키닐 기를 지칭한다. 예시적인 알키닐 기는 에티닐, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일 등을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예에서, 알키닐 모이어티는 2 내지 6, 2 내지 4, 또는 2 내지 3 탄소 원자를 포함한다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용된 용어 "알킬렌"은 이가 알킬 연결 기를 지칭한다. 알킬렌 기는 형식적으로, 둘의 C-H 결합이 화합물의 나머지에 대한 알킬렌 기의 부착 지점에 의해 대체된 알칸에 해당한다. 용어 "C_n-m 알킬렌"은 n 내지 m 탄소 원자를 갖는 알킬렌 기를 지칭한다. 알킬렌 기의 예는 에탄-1,2-디일, 에탄-1,1-디일, 프로판-1,3-디일, 프로판-1,2-디일, 프로판-1,1-디일, 부탄-1,4-디일, 부탄-1,3-디일, 부탄-1,2-디일, 2-메틸-프로판-1,3-디일 등을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용된 용어 "알콕시"는 화학식 -O-알킬의 기를 지칭하고, 여기서 알킬 기는 위에 정의된 바와 같다. 용어 "C_n-m 알콕시"는 알킬 기가 n 내지 m 탄소를 갖는 알콕시 기를 지칭한다. 예시적인 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), t-부톡시 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용된 용어 "알콕실렌"은 이가 알콕시 연결 기를 지칭한다. 알콕실렌 기는 형식적으로 화학식 -O-알킬의 기에 해당하고, 여기서 C-H 결합은 화합물의 나머지에 대한 알콕실렌 기의 부착 지점으로 대체된다. 용어 "C_n-m 알콕실렌"은 n 내지 m 탄소 원자를 갖는 알콕실렌 기를 지칭한다.

용어 "아미노"는 화학식 -NH₂의 기를 지칭한다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용된 용어 "카르보닐"은 -C(=O)- 기를 지칭하고, 이는 또한 C(O)로 기재될 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "카르바모일" 및 "카르바밀"은 상호 교환적으로 화학식 -C(O)NH₂의 기를 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "카르복시"는 화학식 -C(O)OH의 기를 지칭한다.

용어 "시아노" 또는 "니트릴"은 화학식 -C≡N의 기를 지칭하고, 이는 또한 -CN로도 기재될 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "C_1-3 알콕시-C_1-3 알킬"은 화학식 -(C_1-3 알킬렌)-(C_1-3 알콕시)의 기를 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "C_1-3 알콕시-C_1-3 알콕시"는 화학식 -(C_1-3 알콕실렌)-(C_1-3 알콕시)의 기를 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "HO-C_1-3 알콕시"는 화학식 -(C_1-3 알콕실렌)-OH의 기를 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "HO-C_1-3 알킬"은 화학식 -(C_1-3 알킬렌)-OH의 기를 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "시아노-C_1-3 알킬"은 화학식 -(C_1-3 알킬렌)-CN의 기를 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "H₂N-C_1-3 알킬"은 화학식 -(C_1-3 알킬렌)-NH₂의 기를 지칭한다. 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다. 일부 구체예에서, "할로"는 F, Cl, 또는 Br로부터 선택된 할로겐 원자를 지칭한다. 일부 구체예에서, 할로 기는 F이다.

본원에서 사용된 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 대체된 알킬 기를 지칭한다. 용어 "C_n-m할로알킬"은 n 내지 m 탄소 원자 및 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 최대 {2(n 내지 m)+1} 할로겐 원자를 갖는 C_n-m알킬 기를 지칭한다. 일부 구체예에서, 할로겐 원자는 플루오로 원자이다. 일부 구체예에서, 할로알킬 기는 1 내지 6 또는 1 내지 4 탄소 원자를 갖는다. 예시적인 할로알킬 기는 CF₃, C₂F₅, CHF₂, CH₂F, CCl₃, CHCl₂, C₂Cl₅ 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 할로알킬 기는 플루오로알킬 기이다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용된 용어 "할로알콕시"는 화학식 -O-할로알킬의 기를 지칭하고, 여기서 할로알킬 기는 위에 정의된 바와 같다. 용어 "C_n-m 할로알콕시"는 할로알킬 기가 n 내지 m 탄소를 갖는 할로알콕시 기를 지칭한다. 예시적인 할로알콕시 기는 트리플루오로메톡시 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 할로알콕시 기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3 탄소 원자를 갖는다.

용어 "옥소"는 탄소에 부착될 때 카르보닐 기를 형성하거나, 헤테로원자에 부착될 때 설폭사이드 또는 설폰 기, 또는 N-옥사이드 기를 형성하는 이가 치환기로서의 산소 원자를 지칭한다. 일부 구체예에서, 헤테로환 기는 1 또는 2 개의 옥소 (=O) 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.

용어 "설피도"는 탄소에 부착될 때 티오카르보닐 기 (C=S)를 형성하는 이가 치환기로서의 황 원자를 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "C_n-m 알킬아미노"는 화학식 -NH(알킬)의 기를 지칭하고, 여기서 알킬 기는 n 내지 m 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는다.

본원에서 사용된 용어 "C_n-m 알콕시카르보닐"은 화학식 -C(O)O-알킬의 기를 지칭하고, 여기서 알킬 기는 n 내지 m 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는다.

본원에서 사용된 용어 "C_n-m 알킬카르보닐"은 화학식 -C(O)-알킬의 기를 지칭하고, 여기서 알킬 기는 n 내지 m 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는다.

본원에서 사용된 용어 "C_n-m 알킬카르보닐아미노"는 화학식 -NHC(O)-알킬의 기를 지칭하고, 여기서 알킬 기는 n 내지 m 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는다.

본원에서 사용된 용어 "C_n-m 알킬설포닐아미노"는 화학식 -NHS(O)₂-알킬의 기를 지칭하고, 여기서 알킬 기는 n 내지 m 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는다.

본원에서 사용된 용어 "아미노설포닐"은 화학식 -S(O)₂NH₂의 기를 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "C_n-m 알킬아미노설포닐"은 화학식 -S(O)₂NH(알킬)의 기를 지칭하고, 여기서 알킬 기는 n 내지 m 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는다.

본원에서 사용된 용어 "디(C_n-m 알킬)아미노설포닐"은 화학식 -S(O)₂N(알킬)₂의 기를 지칭하고, 여기서 각각의 알킬 기는 독립적으로 n 내지 m 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 각각의 알킬 기는 독립적으로 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는다.

본원에서 사용된 용어 "아미노설포닐아미노"는 화학식 -NHS(O)₂NH₂의 기를 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "C_n-m 알킬아미노설포닐아미노"는 화학식 -NHS(O)₂NH(알킬)의 기를 지칭하고, 여기서 알킬 기는 n 내지 m 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는다.

본원에서 사용된 용어 "디(C_n-m 알킬)아미노설포닐아미노"는 화학식 -NHS(O)₂N(알킬)₂의 기를 지칭하고, 여기서 각각의 알킬 기는 독립적으로 n 내지 m 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 각각의 알킬 기는 독립적으로 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용된 본원에서 사용된 용어 "아미노카르보닐아미노"는 화학식 -NHC(O)NH₂의 기를 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "C_n-m 알킬아미노카르보닐아미노"는 화학식 -NHC(O)NH(알킬)의 기를 지칭하고, 여기서 알킬 기는 n 내지 m 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는다.

본원에서 사용된 용어 "디(C_n-m 알킬)아미노카르보닐아미노"는 화학식 -NHC(O)N(알킬)₂의 기를 지칭하고, 여기서 각각의 알킬 기는 독립적으로 n 내지 m 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 각각의 알킬 기는 독립적으로 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는다.

본원에서 사용된 용어 "C_n-m 알킬카르바밀"은 화학식 -C(O)-NH(알킬)의 기를 지칭하고, 여기서 알킬 기는 n 내지 m 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는다.

본원에서 사용된 용어 "디(C_n-m-알킬)카르바밀"은 화학식 -C(O)N(알킬)₂의 기를 지칭하고, 여기서 두 알킬 기는 각각, 독립적으로, n 내지 m 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 각각의 알킬 기는 독립적으로 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는다.

본원에서 사용된 용어 "티오"는 화학식 -SH의 기를 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "C_n-m 알킬티오"는 화학식 -S-알킬의 기를 지칭하고, 여기서 알킬 기는 n 내지 m 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는다.

본원에서 사용된 용어 "C_n-m 알킬설피닐"은 화학식 -S(O)-알킬의 기를 지칭하고, 여기서 알킬 기는 n 내지 m 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는다.

본원에서 사용된 용어 "C_n-m 알킬설포닐"은 화학식 -S(O)₂-알킬의 기를 지칭하고, 여기서 알킬 기는 n 내지 m 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는다.

용어 "방향족"은 방향족 특징을 갖는 (즉, (4n + 2) 비편재화된 π (pi) 전자를 갖는, 여기서 n은 정수) 하나 이상의 다중불포화 고리를 갖는 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 지칭한다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용된 용어 "아릴"은 방향족 탄화수소 기를 지칭하고, 이는 (예를 들어, 2 접합 고리를 갖는) 단환 또는 다환일 수 있다. 용어 "C_n-m아릴"은 n 내지 m 고리 탄소 원자를 갖는 아릴 기를 지칭한다. 아릴 기는, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 아릴 기는 6 내지 약 10 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서 아릴 기는 6 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서 아릴 기는 10 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 아릴 기는 페닐이다. 일부 구체예에서, 아릴 기는 나프틸이다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용된 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 황, 산소, 질소 및 인으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 단환 또는 다환 방향족 헤테로사이클을 지칭한다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴 고리는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 헤테로원자 고리 구성원을 갖는다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴 모이어티 중의 임의의 고리-형성 N은 N-옥사이드일 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴은 탄소 원자를 포함하는 5-10 고리 원자 및 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 헤테로원자 고리 구성원을 갖는다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴은 5-6 고리 원자 및 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 헤테로원자 고리 구성원을 갖는다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴은 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 고리이다. 다른 구체예에서, 헤테로아릴은 8-원, 9-원 또는 10-원 접합 이환 헤테로아릴 고리이다. 예시적인 헤테로아릴 기는 피리디닐 (피리딜), 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐 (1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3- 및 2,6-나프티리딘 포함), 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤즈이속사졸릴, 이미다조[1,2-b]티아졸릴, 푸리닐, 피라졸로피리미디닐 (피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 피라졸로[4,3-d]피리미디닐), 이미다조피리디닐 (즉 이미다조[1,2-a]피리디닐) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴 기는 피리돈 (예를 들어, 2-피리돈)이다. 예시적인 5-원 고리 헤테로아릴은 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함한다. 예시적인 6-원 고리 헤테로아릴은 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 및 피리다지닐이다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용된 용어 "사이클로알킬"은 환형 알킬 및 알케닐 기를 포함하는 비-방향족 탄화수소 고리 시스템 (단환, 이환 또는 다환)을 지칭한다. 용어 "C_n-m 사이클로알킬"은 n 내지 m 고리 구성원 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬을 지칭한다. 사이클로알킬 기는 단- 또는 다환 (예를 들어, 2, 3 또는 4 접합 고리를 가짐) 기 및 스피로사이클을 포함할 수 있다. 사이클로알킬 기는 3, 4, 5, 6 또는 7 고리-형성 탄소 (C_3-7)를 가질 수 있다. 사이클로알킬 기는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 고리-형성 탄소를 가질 수 있다 (C_3-10). 일부 구체예에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 6 고리 구성원, 3 내지 5 고리 구성원, 또는 3 내지 4 고리 구성원을 갖는다. 일부 구체예에서, 사이클로알킬 기는 단환이다. 일부 구체예에서, 사이클로알킬 기는 단환 또는 이환이다. 일부 구체예에서, 사이클로알킬 기는 C_3-6단환 사이클로알킬 기이다. 사이클로알킬 기의 고리-형성 탄소 원자는 임의로 산화되어 옥소 또는 설피도 기를 형성할 수 있다. 사이클로알킬 기는 사이클로알킬리덴을 또한 포함한다. 일부 구체예에서, 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 또한 사이클로알킬의 정의에는 사이클로알킬 고리에 접합된 (즉, 공통 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 모이어티, 예를 들어, 사이클로펜탄, 사이클로헥산 등의 벤조 또는 티에닐 유도체가 포함된다. 접합 방향족 고리를 포함하는 사이클로알킬 기는 접합 방향족 고리의 고리-형성 원자를 포함하는 임의의 고리-형성 원자를 통해 부착될 수 있다. 사이클로알킬 기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵타트리에닐, 노르보르닐, 노르피닐, 노르카르닐, 비사이클로[1.1.1]펜타닐, 비사이클로[2.1.1]헥사닐, 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용된 용어 "헤테로사이클로알킬"은 비-방향족 고리 또는 고리 시스템을 지칭하고, 이는 고리 구조의 일부로서 하나 이상의 알케닐렌 기를 임의로 포함할 수 있고, 질소, 황, 산소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 고리 구성원을 갖고, 4-10 고리 구성원, 4-7 고리 구성원, 또는 4-6 고리 구성원을 갖는다. 용어 "헤테로사이클로알킬"에는 단환 4-, 5-, 6- 및 7-원 헤테로사이클로알킬 기가 포함된다. 헤테로사이클로알킬 기는 (예를 들어, 둘의 접합 또는 가교 고리를 갖는) 단- 또는 이환 또는 스피로환 고리 시스템을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로사이클로알킬 기는 질소, 황 및 산소으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 헤테로원자를 갖는 단환 기이다. 헤테로사이클로알킬 기의 고리-형성 탄소 원자 및 헤테로원자는 임의로 산화되어 옥소 또는 설피도 기 또는 다른 산화된 결합(예를 들어, C(O), S(O), C(S) 또는 S(O)₂, N-옥사이드 등)을 형성할 수 있거나 질소 원자가 사차화될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기는 고리-형성 탄소 원자 또는 고리-형성 헤테로원자를 통해 부착될 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로사이클로알킬 기는 0 내지 3 이중 결합을 포함한다. 일부 구체예에서, 헤테로사이클로알킬 기는 0 내지 2 이중 결합을 포함한다. 또한 헤테로사이클로알킬의 정의에는 헤테로사이클로알킬 고리에 접합된 (즉, 공통 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 모이어티, 예를 들어, 피페리딘, 모르폴린, 아제핀 등의 벤조 또는 티에닐 유도체가 포함된다. 접합 방향족 고리를 포함하는 헤테로사이클로알킬 기는 접합 방향족 고리의 고리-형성 원자를 포함하는 임의의 고리-형성 원자를 통해 부착될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기의 예는 아제티디닐, 아제파닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로푸라닐, 디하이드로피라닐, 모르폴리노, 3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데카닐, 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐, 2,5λ²-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일, 6-옥소헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥소피페라지닐, 피라닐, 피롤리디닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일, 이소인돌리닐, 트로파닐, 및 티오모르폴리노를 포함한다.

특정 위치에서, 정의 또는 구체예는 특정 고리 (예를 들어, 아제티딘 고리, 피리딘 고리, 등)를 지칭한다. 달리 지시되지 않는 한, 이들 고리는 원자의 원자가를 초과하지 않는 한 임의의 고리 구성원에 부착될 수 있다. 예를 들어, 아제티딘 고리는 고리의 임의의 위치에 부착될 수 있는 반면, 아제티딘-3-일 고리는 3-위치에 부착된다.

본원에 기재된 화합물은 비대칭일 수 있다 (예를 들어, 하나 이상의 입체중심을 가짐). 거울상이성질체 및 부분입체이성질체와 같은 모든 입체이성질체가 달리 지시되지 않는 한 의도된다. 비대칭으로 치환된 탄소 원자를 포함하는 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학 불활성 출발 물질로부터 광학 활성 형태를 제조하는 방법은 당해 분야에 공지이며, 예컨대 라세미 혼합물의 분할 또는 입체선택적 합성에 의한 것이다. 올레핀의 많은 기하 이성질체, C=N 이중 결합 등이 본원에 기재된 화합물에 또한 존재할 수 있고, 그러한 모든 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기재되며 이성질체의 혼합물 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다.

화합물의 라세미 혼합물의 분할은 당해 분야에 공지인 임의의 다수의 방법에 의해 수행될 수 있다. 한 가지 방법은 광학적으로 활성인 염-형성 유기 산인 카이랄 분할 산을 사용하는 분별 재결정화를 포함한다. 분별 재결정화 방법을 위한 적합한 분할제는, 예를 들어, 광학적으로 활성인 산, 예컨대 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산의 D 및 L 형태 또는 다양한 광학적으로 활성인 캄포설폰산, 예컨대 β-캄포설폰산이다. 분별 재결정화 방법에 적합한 다른 분할제는 입체이성질적으로 순수한 형태의 α-메틸벤질아민 (예를 들어, S 및 R 형태, 또는 부분입체이성질적으로 순수한 형태), 2-페닐글리시놀, 노르에페드린, 에페드린, N-메틸에페드린, 사이클로헥실에틸아민, 1,2-디아미노사이클로헥산 등을 포함한다.

라세미 혼합물의 분할은 또한 광학적으로 활성인 분할제 (예를 들어, 디니트로벤조일페닐글라이신)로 채워진 컬럼에서 용리에 의해 수행될 수 있다. 적합한 용리 용매 조성물은 당업자에 의해 결정될 수 있다.

일부 구체예에서, 본 개시의 화합물은 (R)-배열을 갖는다. 다른 구체예에서, 화합물은 (S)-배열을 갖는다. 하나 초과의 카이랄 중심이 있는 화합물에서, 화합물의 카이랄 중심 각각은 달리 지시되지 않는 한 독립적으로 (R) 또는 (S)일 수 있다. 두 개의 카이랄 중심이 있는 화합물은 예를 들어 (R,R), (R,S), (S,R) 또는 (S,S) 배열을 가질 수 있다.

본 개시의 화합물은 또한 호변이성질체 형태를 포함한다. 호변이성질체 형태는 양성자의 수반되는 이동과 함께 단일 결합과 인접한 이중 결합의 교환으로부터 기인한다. 호변이성질체 형태는 동일한 실험식 및 총 전하를 갖는 이성질성 양성자화 상태인 양성자성 호변이성질체를 포함한다. 예시적인 양성자성 호변이성질체는 케톤 - 엔올 쌍, 아미드 - 이미드산 쌍, 락탐 - 락팀 쌍, 엔아민 - 이민 쌍, 및 양성자가 헤테로환 시스템의 둘 이상의 위치를 차지할 수 있는 고리형 형태, 예를 들어, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H- 1,2,4-트리아졸, 1H- 및 2H- 이소인돌 및 1H- 및 2H-피라졸을 포함한다. 호변이성질체 형태는 평형에 있거나 적절한 치환에 의해 하나의 형태로 입체적으로 고정될 수 있다.

본 개시의 화합물은 또한 중간체 또는 최종 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함할 수 있다. 동위원소는 원자 번호가 같지만 질량수가 다른 원자를 포함한다. 예를 들어, 수소 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다. 본 개시의 화합물의 하나 이상의 구성 원자는 천연 또는 비천연 존재비로 원자의 동위원소로 대체되거나 치환될 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물은 적어도 하나의 중수소 원자를 포함한다. 예를 들어, 본 개시의 화합물 중의 하나 이상의 수소 원자는 중수소에 의해 대체되거나 치환될 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물은 둘 이상의 중수소 원자를 포함한다. 일부 구체예에서, 화합물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 개의 중수소 원자를 포함한다. 동위원소를 유기 화합물에 포함시키는 합성 방법은 당해 분야에 공지이다 (Deuterium Labeling in Organic Chemistry by Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971; The Renaissance of H/D Exchange by Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey and Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765). 동위원소 표지된 화합물은 NMR 분광법, 대사 실험, 및/또는 분석과 같은 다양한 연구에서 사용될 수 있다.

중수소와 같은 더 무거원 동위원소를 사용한 치환은, 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정한 치료적 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. (A. Kerekes et.al. J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210; R. Xu et.al. J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312).

본원에서 사용된 용어 "화합물"은 묘사된 구조의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체 및 동위원소를 포함함을 의미한다. 상기 용어는 또한, 예를 들어, 생물학적 과정 (예를 들어, 대사 또는 효소 전환), 또는 이들의 조합을 통해 합성적으로 어떻게 제조되지에 관계 없이 본 개시의 화합물을 지칭하는 것을 의미한다.

모든 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 물 및 용매와 같은 다른 물질과 함께 발견될 수 있거나 (예를 들어, 수화물 및 용매화물) 단리될 수 있다. 고체 상태인 경우, 본원에 기재된 화합물 및 이의 염은 다양한 형태로 발생할 수 있고, 예를 들어 수화물을 포함하여 용매화물의 형태를 취할 수 있다. 화합물은 다형체 또는 용매화물과 같은 임의의 고체 상태 형태일 수 있으므로, 달리 명확하게 나타나지 않는 한, 명세서에서 화합물 및 이의 염에 대한 언급은 화합물의 임의의 고체 상태 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

일부 구체예에서, 본 개시의 화합물, 또는 이의 염이 실질적으로 단리된다. "실질적으로 단리된"은 화합물이 형성되거나 검출된 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리됨을 의미한다. 부분 분리는, 예를 들어, 본 개시의 화합물이 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 본 개시의 화합물, 또는 이의 염의 중량으로 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 99%를 포함하는 조성물을 포함할 수 있다.

어구 "약학적으로 허용 가능한"은, 건전한 의학적 판단 내에서, 합리적인 이익/위험 비율에 따라, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 제형을 지칭하도록 본원에서 사용된다.

본원에서 사용된 표현, "주위 온도" 및 "실온"은 당해 분야에서 이해되며, 일반적으로 온도, 예를 들어, 대략 반응이 수행되는 실내의 온도인 반응 온도, 예를 들어, 약 20 ℃ 내지 약 30 ℃의 온도를 지칭한다.

본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 기존의 산 또는 염기 모이어티를 이의 염 형태로 전환하여 모 화합물이 변형된 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는, 아민과 같은 염기성 잔류물의 무기산 또는 유기산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔류물의 알칼리 또는 유기 염; 등을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 비독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 비독성 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 포함하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 그러한 염은 물 또는 유기 용매, 또는 둘의 혼합물에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조될 수 있고; 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올 또는 부탄올) 또는 아세토니트릴 (MeCN)과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록이 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17^th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19 및 Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002)에서 발견된다. 일부 구체예에서, 본원이 기재된 화합물은 N-옥사이드 형태를 포함한다.

합성

염을 포함하여 본 개시의 화합물은 공지된 유기 합성 기술을 사용하여 제조될 수 있고 다양한 가능한 합성 경로 중 임의의 것, 예컨대 하기 반응식의 합성 경로에 따라 합성될 수 있다.

본원에 제공된 화합물 제조를 위한 반응은 유기 합성 분야의 숙련가에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예를 들어, 용매의 동결 온도 내지 용매의 비등 온도 범위일 수 있는 온도에서 출발 물질 (반응물), 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 주어진 반응은 하나의 용매 또는 하나 초과의 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라, 특정 반응 단계에 적합한 용매는 당업자에 의해 선택될 수 있다.

본원에 제공된 화합물의 제조는 다양한 화학 기의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호의 필요성, 및 적절한 보호기의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은, 예를 들어, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999)에서 발견될 수 있고, 이는 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.

반응은 당해 분야에 공지인 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 분광학적 수단, 예컨대 핵자기 공명 분광법 (예를 들어, ¹H 또는 ¹³C), 적외선 분광법, 분광광도법 (예를 들어, UV-가시광선), 또는 질량 분석법 또는 크로마토그래피, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 박막 크로마토그래피 (TLC)에 의해 모니터링될 수 있다.

표현, "주위 온도", "실온", 및 "r.t."은 당해 분야에서 이해되며, 일반적으로 온도, 예를 들어, 대략 반응이 수행되는 실내의 온도인 반응 온도, 예를 들어, 약 20 ℃ 내지 약 30 ℃의 온도를 지칭한다.

본원에 개시된 화합물은 문헌에 공지된 제조 경로에 따르고 다양한 가능한 합성 경로에 따라 당업자에 의해 제조될 수 있다. 본 출원의 화합물을 제조하기 위한 예시 합성 방법은 하기 반응식에 제공된다.

일련의 이미다조[1,2-b]피리다진 유도체 7은 반응식 1에 개략된 절차에 따라 제조될 수 있다. 아미노피리다진 3은 디페닐메탄이민을 사용한 디클로로피리다진 1의 팔라듐 촉매 아민화 (Tetrahedron Lett. 1997, 38, 6367-6370)에 이어서 산성 조건 하의 가수분해에 의해 수득될 수 있다. 아미노피리다진 3과 2-클로로아세트알데하이드의 고리 첨가는 이미다조[1,2-b]피리다진 4를 제공하고, 이는 NIS를 사용한 처리에 의해 상응하는 이미다조[1,2-b]피리다진 아이오다이드 5로 전환될 수 있다. 보론산 또는 에스테르 R⁵B(OR')₂와의 스즈키 커플링 (J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 14073-14075)은 화합물 6을 제공하고, 이는 적합한 보론산 또는 에스테르 R²B(OR')₂와의 추가 스즈키 커플링에 의해 원하는 이미다조[1,2-b]피리다진 유도체 7로 전환될 수 있다. 대안적으로, 이미다조[1,2-b]피리다진 4와 보론산 또는 에스테르 R²B(OR')₂의 스즈키 커플링은 화합물 8을 제공했고 이는 NIS를 사용한 처리에 의해 화합물 9로 전환될 수 있다. 이후 이미다조[1,2-b]피리다진 아이오다이드 9는 적합한 보론산 또는 에스테르 R⁵B(OR')₂와의 스즈키 커플링에 의해 원하는 이미다조[1,2-b]피리다진 유도체 7로 전환될 수 있다.

반응식 1

일련의 이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드 유도체 12는 반응식 2에 개략된 절차에 따라 제조될 수 있다. 반응식 1에 개략된 절차에 따라 제조된 메틸 이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실레이트 10은 가수분해에 의해 상응하는 산 11으로 전환될 수 있다. 이후 산 11은 제한되는 것은 아니지만, (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 또는 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU)와 같은 아미드화 커플링 시약을 사용하여 적절한 아민과의 커플링에 의해 원하는 이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드 유도체 12로 전환될 수 있다.

반응식 2

일련의 이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르보니트릴 유도체 18은 반응식 3에 개략된 절차에 따라 제조될 수 있다. 반응식 1에 개략된 절차에 따라 제조된 메틸 이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실레이트 13은 가수분해에 의해 상응하는 산 14로 전환될 수 있다. 이후 산 14은 HATU와 같은 아미드화 커플링 시약을 사용하여 암모늄 클로라이드와의 커플링에 의해 이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드 15로 전환될 수 있다. 트리에틸아민 및 트리페닐포스핀 옥사이드의 존재에서 옥살릴 클로라이드를 사용한 화합물 15의 처리는 화합물 16을 제공할 수 있고 이는 이후 NIS를 사용한 처리에 의해 상응하는 아이오다이드 17로 전환될 수 있다. 적합한 보론산 또는 에스테르 R⁵B(OR')₂와의 스즈키 커플링은 원하는 이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르보니트릴 유도체 18을 제공한다.

반응식 3

일련의 이미다조[1,2-b]피리다진 유도체 23은 반응식 4에 개략된 절차에 따라 제조될 수 있다. 반응식 1에 개략된 절차에 따라 제조된 메틸 7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실레이트 19는 환원에 의해 상응하는 알코올 20으로 전환될 수 있다. 이후 알코올 20은 보론산 또는 에스테르 R²B(OR')₂와의 스즈키 커플링을 통해 화합물 21로 전환될 수 있다. NIS을 사용한 화합물 21의 처리는 상응하는 아이오다이드 22를 제공할 수 있고 이는 적합한 보론산 또는 에스테르 R⁵B(OR')₂와의 스즈키 커플링을 통해 원하는 이미다조[1,2-b]피리다진 유도체 23으로 전환될 수 있다.

반응식 4

일련의 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체 28은 반응식 5에 개략된 절차에 따라 제조될 수 있다. 아미노피리딘 24와 2-클로로아세트알데하이드의 고리 첨가는 화합물 25를 제공하고, 이는 보론산 또는 에스테르 R²B(OR')₂와의 스즈키 커플링을 통해 화합물 26으로 전환될 수 있다. NIS을 사용한 화합물 26의 처리는 상응하는 아이오다이드 27을 제공할 수 있고 이는 적합한 보론산 또는 에스테르 R⁵B(OR')₂와의 스즈키 커플링을 통해 원하는 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체 28로 전환될 수 있다.

반응식 5

본 발명은 특정 실시예에 의해 보다 상세히 설명될 것이다. 다음의 실시예는 예시적인 목적으로 제공되며, 임의의 방식으로 본 발명의 제한하도록 의도되지 않는다. 당업자는 본질적으로 동일한 결과를 산출하도록 변경 또는 수정될 수 있는 다양한 비필수 파라미터를 인식할 것이다. 실시예의 화합물이 아래와 같이 설명된다.

제조된 일부 화합물의 분취용 LC-MS 정제를 Waters 질량 유도 분별 시스템에서 수행했다. 이러한 시스템의 작동을 위한 기본적인 장비 설정, 프로토콜, 및 제어 소프트웨어는 문헌에 상세히 설명되어 있다. 예를 들어 "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); 및 "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004)를 참조하라. 분리된 화합물은 전형적으로 다음 조건하에 순도 확인을 위해 분석적 액체 크로마토그래피 질량 분석법 (LCMS)을 거쳤다: 기기; Agilent 1100 시리즈, LC/MSD, 컬럼: Waters Sunfire^TM C₁₈ 5 μm 입자 크기, 2.1 x 5.0 mm, 버퍼: 이동상 A: 물 중의 0.025% TFA 및 이동상 B: 아세토니트릴; 유량 2.0 mL/분으로 3 분 내에 B의 2% 내지 80% 구배.

제조된 화합물의 일부는 또한 실시예에서 지시된 바와 같이 MS 검출기 또는 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔)와 함께 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (RP-HPLC)에 의해 분취용 규모로 분리되었다. 전형적인 분취용 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (RP-HPLC) 컬럼 조건은 다음과 같다:

pH = 2 정제: Waters Sunfire^TM C₁₈ 5 μm 입자 크기, 30 x 100 mm 컬럼, 이동상 A: 물 중의 0.1% TFA (트리플루오로아세트산) 및 이동상 B: 아세토니트릴로 용리; 유량은 60 mL/분이고, 분리 구배는 문헌에 기재된 화합물 특정 방법 최적화 프로토콜을 사용하여 각각의 화합물에 대해 최적화되었다 ["Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004) 참조].

pH = 10 정제: Waters XBridge C₁₈ 5 μm 입자 크기, 30 x 100 mm 컬럼, 이동상 A: 물 중의 0.15% NH₄OH 및 이동상 B: 아세토니트릴로 용리; 유량은 60 mL/분이고, 분리 구배는 문헌에 기재된 화합물 특정 방법 최적화 프로토콜을 사용하여 각각의 화합물에 대해 최적화되었다 ["Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004) 참조].

사용 방법

본 개시는 ALK2 활성을 조절하는 (예를 들어, 억제하는) 방법을 제공하고, 상기 방법은 본원에 제공된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본 개시의 화합물은 단독으로, 다른 제제 또는 요법과 조합으로 또는 암을 포함하는 질환 또는 장애의 치료를 위한 보조제 또는 신보조제로서 사용될 수 있다. 본원에 기재된 용도를 위해, 임의의 구체예를 포함하여 본 개시의 임의의 화합물이 사용될 수 있다.

골수섬유증(MF)에서, 상당한 비율의 환자에게 빈혈이 발생하고 빈번한 적혈구(RBC) 수혈에 의존하게 된다 (Tefferi, A. et al. Mayo Clinic Proceedings 2012 87, 25-33). MF 환자에서 상승된 혈청 헵시딘 수준은 헤모글로빈 (Hb) 수준, RBC 수혈에 대한 증가된 요구 및 감소된 생존과 관련이 있는 것으로 나타났다 (Pardanani, A. et al. American Journal of Hematology 2013, 88, 312-316). BMP 신호전달은 SMAD 신호전달 활성화에 의한 헵시딘 전사 유도 추진에 중심적인 역할을 한다. 빈혈 마우스 모델에서, ALK2 또는 ALK3의 간 특이적 결실은 헵시딘 생성 및 철 과부하의 유도를 차단할 수 있다 (Steinbicker, A.U., et al. Blood 2011, 118, 4224-4230). 따라서, ALK2 억제는 헵시딘 매개 FPN1 내재화 및 분해가 JAK2의 작용을 필요로 하지 않을 수 있기 때문에 MF 환자의 치료에서 룩소리티닙과 조합으로 유용할 수 있다 (Ross,S.L., et al. Cell Metabolism 2012, 15, 905-917). ALK2 억제는 철 대사에 대한 헵시딘의 부정적인 영향을 차단하고 MF 환자의 빈혈을 개선할 수 있다 (Asshoff, M. et al. Blood 2017, 129, 1823-1830).

진행성 골화 섬유형성이상(fibrodysplasia ossificans progressiva, FOP)은 인간 희귀 유전적 골 질환이며 환자는 연골내 골화를 통한 골격외 골 형성을 특징으로 했다 (Yu, P.B., et al. Nature Medicine 2008, 14, 1363-1369; Fukuda, T. et al. Journal of Biological Chemistry 2009 284, 7149-7156). FOP 환자의 95%는 ACVR1/ALK2에 점 돌연변이를 갖고 고전적인 FOP에 대한 반응성 돌연변이는 ALK2의 세포내 글리신 및 세린 풍부 (GS) 도메인에서 617G >A (R206H)이다 (Shen, Q. et al. Journal of Clinical Investigation 2009, 119, 3462-3472). 비정형 FOP 환자의 ALK2 돌연변이는 GS 도메인 또는 단백질 카이네이스 도메인의 다른 아미노산에서도 발견되었다 (Fukuda, T. et al. Biochemical and BiophysicalResearch Communications 2008, 377, 905-909). 여러 상이한 ALK2 돌연변이체가 구성적으로 외인성 BMP 리간드 없이 BMP 신호전달을 활성화하는 것으로 나타났고 이러한 ALK2 돌연변이체는 리간드를 자극하면 훨씬 더 강한 BMP 신호전달을 전송할 수 있다 (Van Dinther, M. et al. Journal of Bone and Mineral Research 2010, 25, 1208-1215).

ALK2의 돌연변이 활성화는 소아 집단에서 복측 교뇌의 매우 공격적인 교세포 신생물인 미만성 뇌교내 신경교종(diffuse intrapontine gliomas, DIPG)에서도 확인되었다. ALK2는 DIPG에서 가장 반복적으로 돌연변이되는 유전자 중 하나로 보고되었다. ALK2는 다섯 개의 특정 잔기에서 195 중 46 (24%) 사례에서 비동의성 이형접합 체세포 돌연변이를 갖는 것으로 밝혀졌다. ALK2 돌연변이가 있는 환자는 주로 여성이었고 (대략 2:1) 야생형 IDPG에 비해 더 어린 발병 연령 (대략 5 세) 및 더 긴 전체 생존 기간 (대략 15 개월)을 가졌다 . 이들 ALK2 돌연변이체는 DIPG에 대해 고도로 특이적이고 ALK2 억제제 LDN-19318917은 ALK2 돌연변이체 DIPG 세포 생존력의 상당한 억제를 야기한다 (Taylor, K.R. et al. Nature Genetics 2014, 46, 457-461; Buczkowicz, P. et al. Nature Genetics 2014, 46, 451-456).

ALK2 활성의 억제와 관련된 질환 또는 장애 치료 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 본원에 제공된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 질환 또는 장애는 암이다. 본 개시의 화합물을 사용하여 치료 가능한 암의 예는 골암, 췌장암, 피부암, 두경부의 암, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 부위의 암, 위암, 고환암, 자궁암, 나팔관의 암종, 자궁내막의 암종, 자궁내막암, 자궁경부의 암종, 질의 암종, 외음부의 암종, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 식도의 암, 소장의 암, 내분비계의 암, 갑상선의 암, 부갑상선의 암, 부신의 암, 연조직의 육종, 요도의 암, 음경의 암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병을 포함하는 만성 또는 급성 백혈병, 소아의 고형 종양, 림프구성 림프종, 방광의 암, 신장 또는 요도의 암, 신우의 암종, 중추신경계(CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척추 종양, 뇌간교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양 암, 편평 세포 암, T-세포 림프종, 석면에 의해 유도된 것을 포함하여 환경적으로 유도된 암, 및 상기 암의 조합을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.

일부 구체예에서, 본 개시의 화합물로 치료 가능한 암은 흑색종 (예를 들어, 전이성 악성 흑색종), 신장암 (예를 들어 투명 세포 암종), 전립선암 (예를 들어 호르몬 불응성 전립선 선암종), 유방암, 삼중 음성 유방암, 결장암 및 폐암 (예를 들어 비소세포 폐암 및 소세포 폐암)을 포함한다. 부가적으로, 본 개시는 본 개시의 화합물을 사용하여 성장이 억제될 수 있는 불응성 또는 재발성 악성종양을 포함한다.

일부 구체예에서, 본 개시의 화합물을 사용하여 치료 가능한 암은 고형 종양 (예를 들어, 전립선암, 결장암, 식도암, 자궁내막암, 난소암, 자궁암, 신장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부의 암, 갑상선암, 교모세포종, 육종, 방광 암 등), 혈액암 (예를 들어, 림프종, 백혈병, 예컨대 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), DLBCL, 외투 세포 림프종, 비-호지킨 림프종 (재발성 또는 불응성 NHL 및 반복적 여포성 포함), 호지킨 림프종 또는 다발성 골수종) 및 상기 암의 조합을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.

일부 구체예에서, 본 개시의 화합물을 사용하여 치료 가능한 질환 및 적응증은 혈액암, 육종, 폐암, 위장관 암, 비뇨생식관 암, 간암, 골암, 신경계 암, 부인과 암, 및 피부암을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.

예시적인 혈액암은 림프종 및 백혈병, 예컨대 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 전골수성 백혈병 (APL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종, 비-호지킨 림프종 (재발성 또는 불응성 NHL 및 반복적 여포성 포함), 호지킨 림프종, 골수증식성 질환 (예를 들어, 원발성 골수섬유증 (PMF), 진성 적혈구증가증 (PV), 본태성 혈소판증가증 (ET)), 골수이형성 증후군 (MDS), T-세포 급성 림프모구성 림프종 (T-ALL), 다발성 골수종, 피부 T-세포 림프종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 털세포 림프종, 만성 골수성 림프종 및 버킷 림프종을 포함한다.

예시적인 육종은 연골육종, 유잉 육종, 골육종, 횡문근육종, 혈관육종, 섬유육종, 지방육종, 점액종, 횡문근종, 횡문근육종, 섬유종, 지방종, 혈종, 및 기형종을 포함한다. 예시적인 육종은 림프육종 및 평활근육종을 또한 포함한다.

예시적인 폐암은 비소세포 폐암 (NSCLC), 소세포 폐암, 기관지유래 암종 (편평 세포, 미분화 소세포, 미분화 거대 세포, 선암종), 폐포 (세기관지) 암종, 기관지 선종, 연골종성 과오종, 및 중피종을 포함한다. 예시적인 폐암은 소세포 및 비소세포 암종, 기관지 선종 및 흉막폐 아세포종을 또한 포함한다.

예시적인 위장관 암은 식도의 암 (편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위의 암 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장의 암 (외분비 췌장 암종, 관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 비포마), 소장의 암 (선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장의 암 (선암종, 관상 선종, 융모 선종, 과오종, 평활근종), 및 결장직장암을 포함한다. 예시적인 위장관 암은 담낭암 및 항문암을 또한 포함한다.

예시적인 비뇨생식관 암은 신장의 암 (선암종, 윌름 종양 [신장모세포종]), 방광 및 요도의 암 (편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선의 암 (선암종, 육종), 및 고환의 암 (고환종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종양 종양, 지방종)을 포함한다. 예시적인 비뇨생식관 암은 신세포 암종 및 요로상피세포 암종을 또한 포함한다.

예시적인 간암은 간세포암 (간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 및 혈관종을 포함한다.

예시적인 골암은, 예를 들어, 골원성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척색종, 골연골종 (골연골성 외골증), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종, 및 거대 세포 종양을 포함한다.

예시적인 신경계 암은 두개골의 암 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막의 암 (수막종, 수막육종, 교종증), 뇌의 암 (성상세포종, 수모세포종, 교종, 상의세포종, 종자세포종 (송과체종), 교모세포종, 다형성 교모세포종, 핍지교종, 신경초종, 망막모세포종, 선천성 종양), 및 척수의 암 (신경섬유종, 수막종, 교종, 육종), 및 신경모세포종 및 레미트-두클로스병을 포함한다. 예시적인 신경계 암은 신경외배엽 종양 및 송과체 종양을 또한 포함한다.

예시적인 부인과 암은 자궁의 암 (자궁내막암종), 자궁경부의 암 (자궁경부암종, 전종양 자궁경부 이형성증), 난소의 암 (난소 암종 (장액 낭선암종, 점액 낭선암종, 미분류 암종), 과립난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 이상종자세포종, 악성 기형종), 외음부의 암 (편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질의 암 (투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도상 육종 (배아형 횡문근육종), 및 나팔관의 암 (암종)을 포함한다. 예시적인 신경계 암은 신경외배엽 종양 및 송과체 종양을 또한 포함한다.

예시적인 피부암은 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 메르켈 세포 피부암, 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 및 켈로이드를 포함한다. 일부 구체예에서, 본 개시의 화합물을 사용하여 치료 가능한 질환 및 적응증은 겸상 적혈구 질환 (예를 들어, 겸상 적혈구 빈혈), 삼중 음성 유방암 (TNBC), 골수이형성 증후군, 고환암, 담관암, 식도암, 및 요로상피세포 암종을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.

예시적인 두경부암은 교모세포종, 흑색종, 횡문근육종, 림프육종, 골육종, 편평 세포 암종, 선암종, 구강암, 후두암, 비인두암, 비강암 및 부비동암, 갑상선암 및 부갑상선암을 포함한다. 예시적인 두경부암은 눈의 종양, 입술 및 입의 종양 및 편평 두경부암을 또한 포함한다.

본 개시의 화합물은 또한 종양 전이의 억제에 유용할 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 PGE2를 생성하는 종양 (예를 들어 Cox-2 과발현 종양) 및/또는 아데노신을 생성하는 종양 (CD73 및 CD39 과발현 종양) 치료를 위해 사용될 수 있다. Cox-2의 과발현은 불량한 예후와 관련되는 직장암, 유방암, 췌장암 및 폐암과 같은 여러 종양에서 검출되었다. Cox-2의 과발현은 RAJI (버킷 림프종) 및 U937 (급성 전골수구성 백혈병)과 같은 혈액암 모델과 환자의 모세포에서 보고되었다. CD73은 결장, 폐, 췌장 및 난소의 암종을 포함하는 다양한 인간 암종에서 상향 조절된다. 중요하게는, CD73의 더 높은 발현 수준이 종양 혈관신생, 침습성, 및 전이 그리고 유방암 환자의 더 짧은 생존 시간과 관련된다.

상호교환적으로 사용된 용어 "개체" 또는 "환자"는 포유동물, 바람직하게는 마우스, 래트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 영장류, 가장 바람직하게는 인간을 포함하는 임의의 동물을 지칭한다.

어구 "치료적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 추구하는, 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 (1) 질환 억제; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 개체의 질환, 병태 또는 장애 억제 (즉, 병리 및/또는 증상의 추가적인 발달 저지); 및 (2) 질환 개선; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 개체의 질환, 병태 또는 장애 개선 (즉, 병리 및/또는 증상 역전), 예컨대 질환의 중증도 감소 중 하나 이상을 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "접촉"은 시험관 내 시스템 또는 생체 내 시스템에서 상호작용하기에 충분하게 물리적으로 근접하도록, 표시된 화합물을 모으는 것을 지칭한다.

일부 구체예에서, 본 개시의 화합물은 본원에 언급된 임의의 질환의 발병 위험 방지 또는 감소; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애에 취약할 수 있지만 질환의 병리 또는 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않은 개체의 질환, 병태 또는 장애 발병 위험 방지 또는 감소에 유용하다.

병용 요법

예를 들어, 항바이러스제, 화학요법제 또는 다른 항암제, 면역증강제, 면역억제제, 방사선, 항종양 및 항바이러스 백신, 사이토카인 요법 (예를 들어, IL2, GM-CSF, 등), 및/또는 티로신 카이네이스 억제제와 같은 하나 이상의 추가적인 약제 또는 치료 방법이 ALK2 관련 질환, 장애 또는 병태, 또는 본원에 기재된 질환 또는 병태의 치료를 위해 본원에 기재된 화합물과 조합으로 사용될 수 있다. 제제는 본 화합물과 단일 투여형으로 조합될 수 있거나, 개별 투여형으로서 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.

I. 면역-체크포인트 요법

일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 본원에 기재된 암의 치료를 위한 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제와 조합으로 사용될 수 있다. 본 개시의 화합물은 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제와 조합으로 사용될 수 있다. 예시적인 면역 체크포인트 억제제는 CD20, CD28, CD39, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, GITR, CSF1R, JAK, PI3K 델타, PI3K 감마, TAM, 아르기네이스, CD137 (4-1BB로도 알려짐), ICOS, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, TIGIT, PD-1, PD-L1 및 PD-L2와 같은 면역 체크포인트 분자에 대한 억제제를 포함한다. 일부 구체예에서, 면역 체크포인트 분자는 CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR 및 CD137로부터 선택된 자극 체크포인트 분자이다. 일부 구체예에서, 면역 체크포인트 분자는 A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, TIGIT 및 VISTA로부터 선택된 억제 체크포인트 분자이다. 일부 구체예에서, 본원에 제공된 본 개시의 화합물은 KIR 억제제, TIGIT 억제제, LAIR1 억제제, CD160 억제제, 2B4 억제제 및 TGFR 베타 억제제로부터 선택된 하나 이상의 제제와 조합으로 사용될 수 있다.

일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 하나 이상의 면역 체크포인트 분자의 작용제, 예를 들어, OX40, CD27, GITR, 및 CD137 (4-1BB로도 알려짐)??와 조합으로 사용될 수 있다.

일부 구체예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 항-PD1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 항-CTLA-4 항체이다.

일부 구체예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 PD-1의 억제제, 예를 들어, 항-PD-1 단일클론 항체이다. 일부 구체예에서, 항-PD-1 단일클론 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙 (MK-3475로도 알려짐), 두르발루맙 (Imfinziㄾ), 피딜리주맙, SHR-1210, PDR001, MGA012, PDR001, AB122, 또는 AMP-224이다. 일부 구체예에서, 항-PD-1 단일클론 항체는 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙이다. 일부 구체예에서, 항-PD1 항체는 펨브롤리주맙이다. 일부 구체예에서, 항-PD-1 단일클론 항체는 MGA012이다. 일부 구체예에서, 항-PD1 항체는 SHR-1210이다. 다른 항암제(들)은 4-1BB (예를 들어 우렐루맙, 우토밀루맙)와 같은 항체 치료제를 포함한다. 일부 구체예에서, 항-PD-1 단일클론 항체는 이피루미맙이다.

일부 구체예에서, 본 개시의 화합물은 INCB086550와 조합으로 사용될 수 있다.

일부 구체예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 항-PD1 항체, 항-소분자 PD-L1 항체, 또는 항-CTLA-4 항체.억제제이다. 일부 구체예에서, 소분자 PD-L1 억제제는 각각 그 전체가 모든 목적을 위해 참조로 포함되는, 미국 특허 공개 번호 US 20170107216, US 20170145025, US 20170174671, US 20170174679, US 20170320875, US 20170342060, US 20170362253, US 20180016260, US 20180057486, US 20180177784, US 20180177870, US 20180179179, US 20180179197, US 20180179201, 및 US 20180179202에 설명된 PD-L1 분석에서 1 μM 미만, 100 nM 미만, 10 nM 미만 또는 1 nM 미만의 IC₅₀을 갖는다.

일부 구체예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 PD-L1의 억제제, 예를 들어, 항-PD-L1 단일클론 항체이다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 단일클론 항체는 BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (RG7446으로도 알려짐), 또는 MSB0010718C이다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 단일클론 항체는 MPDL3280A 또는 MEDI4736이다.

일부 구체예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 PD-1 및 PD-L1의 억제제, 예를 들어, 항-PD-1/PD-L1 단일클론 항체이다. 일부 구체예에서, 항-PD-1/PD-L1은 MCLA-136이다.

일부 구체예에서, 억제제는 MCLA-145이다.

일부 구체예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 CTLA-4의 억제제, 예를 들어, 항-CTLA-4 항체이다. 일부 구체예에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙, 트레멜리무맙, AGEN1884, 또는 CP-675,206이다.

일부 구체예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 CSF1R의 억제제, 예를 들어, 항- CSF1R 항체이다. 일부 구체예에서, 항- CSF1R 항체는 IMC-CS4 또는 RG7155이다.

일부 구체예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 LAG3의 억제제, 예를 들어, 항-LAG3 항체이다. 일부 구체예에서, 항-LAG3 항체는 BMS-986016, LAG525, IMP321, GSK2831781, 또는 INCAGN2385이다.

일부 구체예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 TIM3의 억제제, 예를 들어, 항-TIM3 항체이다. 일부 구체예에서, 항-TIM3 항체는 INCAGN2390, MBG453, 또는 TSR-022이다.

일부 구체예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 GITR의 억제제, 예를 들어, 항-GITR 항체이다. 일부 구체예에서, 항-GITR 항체는 TRX518, MK-4166, INCAGN1876, MK-1248, AMG228, BMS-986156, GWN323, 또는 MEDI1873이다.

일부 구체예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 OX40의 작용제, 예를 들어, OX40 작용제 항체 또는 OX40L 융합 단백질이다. 일부 구체예에서, 항-OX40 항체는 MEDI0562, MEDI6469, MOXR-0916, PF-04518600, GSK3174998, 또는 BMS-986178이다. 일부 구체예에서, OX40L 융합 단백질은 MEDI6383이다.

일부 구체예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 CD20의 억제제, 예를 들어, 항-CD20 항체이다. 일부 구체예에서, 항-CD20 항체는 오비누투주맙 또는 리툭시맙이다.

본 개시의 화합물은 이중특이적 항체와 조합으로 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 이중특이적 항체의 도메인 중 하나는 PD-1, PD-L1, CTLA-4, GITR, OX40, TIM3, LAG3, CD137, ICOS, CD3 또는 TGFβ 수용체를 표적으로 한다.

일부 구체예에서, 본 개시의 화합물은 하나 이상의 대사 효소 억제제와 조합으로 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 대사 효소 억제제는 IDO1, TDO, 또는 아르기네이스의 억제제이다. IDO1 억제제의 예는 에파카도스타트, NLG919, BMS-986205, PF-06840003, IOM2983, RG-70099 및 LY338196을 포함한다. 아르기네이스 억제제의 예는 CB-1158이다.

전반적으로 제공된 바와 같이, 추가적인 화합물, 억제제, 제제 등은 단일 또는 연속 투여형으로 본 화합물과 조합될 수 있거나, 개별 투여형으로서 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.

II. 암 치료법

암세포 성장 및 생존은 여러 신호전달 경로에 의해 영향을 받을 수 있다. 따라서, 그러한 병태를 치료하기 위해 활성을 조절하는 표적에서 상이한 선호를 나타내는 상이한 효소/단백질/수용체 억제제를 조합하는 것이 유용하다. 본 개시의 화합물과 조합될 수 있는 제제의 예는 PI3K-AKT-mTOR 경로의 억제제, Raf-MAPK 경로의 억제제, JAK-STAT 경로의 억제제, 베타 카테닌 경로의 억제제, 노치 경로의 억제제, 헤지호그 경로의 억제제, Pim 카이네이스의 억제제, 및 단백질 샤페론 및 세포 주기 진행의 억제제를 포함한다. 하나 초과의 신호전달 경로 (또는 주어진 신호전달 경로에 관여된 하나 초과의 생물학적 분자)를 표적화하는 것은 세포 집단에서 발생하는 약물 내성의 가능성을 감소시키고, 및/또는 치료 독성을 감소시킬 수 있다.

본 개시의 화합물은 암과 같은 질환의 치료를 위해 하나 이상의 다른 효소/단백질/수용체 억제제와 조합으로 사용될 수 있다. 암의 예는 고형 종양 및 액형 종양, 예컨대 혈액암을 포함한다. 예를 들어, 본 개시의 화합물은 암의 치료를 위한 다음 카이네이스 중 하나 이상의 억제제와 조합될 수 있다: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-βR, Pim, PKA, PKG, PKC, CaM-카이네이스, 포스포릴레이스 카이네이스, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFαR, PDGFβR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, HPK, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, 및 B-Raf. 일부 구체예에서, 본 개시의 화합물은 암의 치료를 위한 다음 억제제 중 하나 이상과 조합될 수 있다. 암의 치료를 위해 본 개시의 화합물과 조합될 수 있는 억제제의 비제한적 예는 FGFR 억제제 (FGFR1, FGFR2, FGFR3 또는 FGFR4, 예를 들어, AZD4547, BAY1187982, ARQ087, BGJ398, BIBF1120, TKI258, 루시타닙, 도피티닙, TAS-120, JNJ-42756493, Debio1347, INCB54828, INCB62079 및 INCB63904), JAK 억제제 (JAK1 및/또는 JAK2, 예를 들어, 룩솔리티닙, 바리시티닙 또는 INCB39110), IDO 억제제 (예를 들어, 에파카도스타트 및 NLG919), LSD1 억제제 (예를 들어, GSK2979552, INCB59872 및 INCB60003), TDO 억제제, PI3K-델타 억제제 (예를 들어, INCB50797 및 INCB50465), PI3K-감마 억제제, 예컨대 PI3K-감마 선택성 억제제, CSF1R 억제제 (예를 들어, PLX3397 및 LY3022855), TAM 수용체 타이로신 카이네이스 (Tyro-3, Axl, 및 Mer), 혈관신생 억제제, 인터루킨 수용체 억제제, 브로모 및 추가 말단 패밀리 멤버 억제제 (예를 들어, 브로모도메인 억제제 또는 BET 억제제, 예컨대 OTX015, CPI-0610, INCB54329 및 INCB57643) 및 아데노신 수용체 길항제 또는 이들의 조합을 포함한다. 파노비노스타트 및 보리노스타트와 같은 HDAC의 억제제. 오나투주맙, 티반티닙, 및 INC-280과 같은 c-Met의 억제제. 이브루티닙과 같은 BTK의 억제제. 라파마이신, 시롤리무스, 템시롤리무스 및 에베롤리무스와 같은 mTOR의 억제제. 베무라페닙 및 다브라페닙과 같은 Raf의 억제제. 트라메티닙, 셀루메티닙 및 GDC-0973과 같은 MEK 억제제. Hsp90 (예를 들어, 타네스피마이신), 사이클린 의존성 카이네이스 (예를 들어, 팔보시클립), PARP (예를 들어, 올라파립) 및 Pim 카이네이스 (LGH447, INCB053914 및 SGI-1776)의 억제제가 또한 본 개시의 화합물과 조합될 수 있다.

일부 구체예에서, 본 개시의 화합물은 하나 이상의 JAK 억제제 (JAK1 및/또는 JAK2, 예를 들어, 룩소리티닙, 바리시티닙 또는 INCB39110)와 조합될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 개시의 화합물은 골수증식성 질환과 같은 암의 치료를 위해 하나 이상의 JAK 억제제 (JAK1 및/또는 JAK2, 예를 들어, 룩소리티닙, 바리시티닙 또는 INCB39110)와 조합될 수 있다. 예를 들어, 골수증식성 질환은 골수섬유증이다. 일부 구체예에서, 본 개시의 화합물은 룩소리티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 개시의 화합물은 골수섬유증과 같은 골수증식성 질환의 치료를 위해, 룩소리티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합될 수 있다.

본 개시의 화합물은 암과 같은 질환의 치료를 위한 하나 이상의 제제와 조합으로 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 제제는 알킬화제, 프로테아좀 억제제, 코르티코스테로이드, 또는 면역조절제이다. 알킬화제의 예는 벤다무스틴, 질소 머스터드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 설포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠, 우라실 머스터드, 클로르메틴, 사이클로포스파미드 (CytoxanTM), 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌-멜라민, 트리에틸렌티오포스포라민, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 및 테모졸로미드를 포함한다. 일부 구체예에서, 프로테아좀 억제제는 카르필조밉이다. 일부 구체예에서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손 (DEX)이다. 일부 구체예에서, 면역조절제는 레날리도마이드 (LEN) 또는 포말리도마이드 (POM)이다.

본 개시의 화합물은 예를 들어 화학 요법, 방사선 요법, 종양-표적 요법, 보조 요법, 면역 요법 또는 수술에 의해 암을 치료하는 다른 방법과 조합으로 추가로 사용될 수 있다. 면역요법의 예는 사이토카인 치료 (예를 들어, 인터페론, GM-CSF, G-CSF, IL-2), CRS-207 면역요법, 암 백신, 단일클론 항체, 입양 T 세포 전달, T 세포 활성화 촉진제로서 CAR (키메라 항원 수용체) T 세포 치료, 종양용해 바이러스요법 및 탈리도미드 또는 JAK1/2 억제제를 포함하는 면역조절 소분자 등을 포함한다. 화합물은 화학요법제와 같은 하나 이상의 항암제와 조합으로 투여될 수 있다. 예시적인 화학요법제는 다음 중 임의의 것을 포함한다: 아바렐릭스, 아비라테론, 아파티닙, 아플리버셉트, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 알트레타민, 암사크린, 아나스트로졸, 아피디콜론, 아르세닉 트리옥사이드, 아스파라기네이스, 악시티닙, 아자시티딘, 베바시투맙, 벡사로텐, 바리시티닙, 비칼루타미드, 블레오마이신, 보르테좀비, 보르테조밉, 브리바닙, 부파리십, 부설판 정맥 내, 부설판 경구, 칼루스테론, 캄프토사르, 카페시타빈, 카보플라틴, 카르무스틴, 세디라닙, 세툭시맙, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 크리조티닙, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 다코미티닙, 닥티노마이신, 달테파린 소듐, 다사티닙, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데시타빈, 데가렐릭스, 데닐류킨, 데닐류킨 디프티톡스, 데옥시코포르마이신, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신, 드롤록사핀, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에쿨리주맙, 엔잘루타미드, 에피도필로톡신, 에피루비신, 에포틸론, 에를로티닙, 에스트라무스틴, 에토포시드 포스페이트, 에토포시드, 엑스메스탄, 펜타닐 시트레이트, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타미드, 풀베스트란트, 제피티닙, 젬시타빈, 젬투주맙 오조가미신, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 이브리투모맙 티욱세탄, 이다루비신, 이델랄리십, 이포스파미드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파 2a, 이리노테칸, 라파티닙 디토실레이트, 레날리도마이드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 메세스트롤 아세테이트, 멜팔란, 메르캅토푸린, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 미트라마이신, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론 펜프로피오네이트, 나벨벤, 네시투무맙, 넬라라빈, 네라티닙, 닐로티닙, 닐루타미드, 노페투모맙, 오세렐린, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 파니투무맙, 파조파닙, 페가스파르게이스, 페그필그라스팀, 페메트렉시드 디소듐, 펜토스타틴, 필라랄리십, 피포브로만, 플리카마이신, 포나티닙, 포르피머, 프레드니손, 프로카르바진, 퀴나크린, 라니비주맙, 라스부리케이스, 레고라페닙, 렐록사핀, 레블리미드, 리툭시맙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 스트렙토조신, 수티니닙, 수티니닙 말레레이트, 타목시펜, 테가푸르, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토락톤, 탈리도미드, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스트주맙, 트레티노인, 트립토렐린, 우라실 머스터드, 발루비신, 반데타닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 보리노스타트 및 졸레드로네이트.

다른 항암제(들)은 트라스트주맙 (Herceptin)과 같은 항체 치료제, CTLA-4 (예를 들어, 이필리무맙 또는 트레멜리무맙), 4-1BB와 같은 공동자극 분자에 대한 항체, PD-1 및 PD-L1에 대한 항체, 또는 사이토카인 (IL-10, TGF-β, 등)에 대한 항체를 포함한다. 암 또는 바이러스, 박테리아, 진균 및 기생충 감염과 같은 감염 치료를 위해 본 개시의 화합물과 조합될 수 있는 PD-1 및/또는 PD-L1에 대한 항체의 예는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, MPDL3280A, MEDI-4736 및 SHR-1210을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

다른 항암제는 세포 증식성 장애와 관련된 카이네이스의 억제제를 포함한다. 이들 카이네이스는 Aurora-A, CDK1, CDK2, CDK3, CDK5, CDK7, CDK8, CDK9, 에프린 수용체 카이네이스, CHK1, CHK2, SRC, Yes, Fyn, Lck, Fer, Fes, Syk, Itk, Bmx, GSK3, JNK, PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PDK1, PKA, PKC, Rsk 및 SGK를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.

다른 항암제는 또한 면역 세포 이동을 차단하는 것, 예컨대 CCR2 및 CCR4를 포함하는 케모카인 수용체에 대한 길항제를 포함한다.

본 개시의 화합물은 추가로 하나 이상의 항염증제, 스테로이드, 면역억제제 또는 치료용 항체와 조합으로 사용될 수 있다. 스테로이드는 17 알파-에티닐에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테티미드, 및 메드록시프로게스테론아세테이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본 개시의 화합물은 또한 로나파르닙 (SCH6636), 티피파르닙 (R115777), L778123, BMS 214662, 테자시타빈 (MDL 101731), Sml1, 트리아핀, 디독스, 트리미독스 및 아미독스와 조합으로 사용될 수 있다.

본원에 기재된 화합물은 또 다른 면역원성 제제, 예컨대 암 세포, 정제된 종양 항원 (재조합 단백질, 펩타이드, 및 탄수화물 분자 포함), 세포, 및 면역 자극 사이토카인을 인코딩하는 유전자로 형질감염된 세포와 조합될 수 있다. 사용될 수 있는 종양 백신의 비제한적 예는 흑색종 항원의 펩타이드, 예컨대 gp100의 펩타이드, MAGE 항원, Trp-2, MARTI 및/또는 타이로시네이스, 또는 사이토카인 GM-CSF을 발현하도록 형질감염된 종양 세포를 포함한다.

본원에 기재된 화합물은 암의 치료를 위한 예방접종 프로토콜과 조합하여 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 종양 세포는 GM-CSF를 발현하도록 형질도입된다. 일부 구체예에서, 종양 백신은 인간 암과 관련된 바이러스, 예컨대 인간 유두종 바이러스 (HPV), 간염 바이러스 (HBV 및 HCV) 및 카포시 헤르페스 육종 바이러스 (KHSV)의 단백질을 포함한다. 일부 구체예에서, 본 개시의 화합물은 종양 조직 자체로부터 단리된 열충격 단백질과 같은 종양 특이적 항원과 조합으로 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 화합물은 강력한 항종양 반응을 활성화하기 위해 수지상 세포 면역화와 조합될 수 있다.

본 개시의 화합물은 Fe 알파 또는 Fe 감마 수용체-발현 이펙터 세포를 종양 세포로 표적화하는 이중특이적 거대환형 펩타이드와 조합으로 사용될 수 있다. 본 개시의 화합물은 또한 숙주 면역 반응성을 활성화시키는 거대환형 펩타이드와 조합될 수 있다.

본 개시의 화합물은 조혈 기원의 다양한 종양의 치료를 위해 골수 이식과 조합으로 사용될 수 있다.

본 개시의 화합물와 조합하여 사용하기 위해 고려되는 적합한 항바이러스제는 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제 (NRTI), 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제 (NNRTI), 프로테이스 억제제 및 기타 항바이러스 약물을 포함할 수 있다.

예시적인 적합한 NRTI은 지도부딘 (AZT); 디다노신 (ddl); 잘시타빈 (ddC); 스타부딘 (d4T); 라미부딘 (3TC); 아바카비르 (1592U89); 아데포비르 디피복실 [비스(POM)-PMEA]; 로부카비르 (BMS-180194); BCH-10652; 에미트리시타빈 [(-)-FTC]; 베타-L-FD4 (또한 베타-L-D4C로 지칭되고 베타-L-2', 3'-디클레옥시-5-플루오로-사이티덴으로 명명됨); DAPD, ((-)-베타-D-2,6,-디아미노-푸린 디옥솔란); 및 로데노신 (FddA)을 포함한다. 전형적인 적합한 NNRTI는 네비라핀 (BI-RG-587); 델라비라딘 (BHAP, U-90152); 에파비렌즈 (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442 (1-(에톡시-메틸)-5-(1-메틸에틸)-6-(페닐메틸)-(2,4(1H,3H)-피리미딘디온); 및 (+)-칼라놀라이드 A (NSC-675451) 및 B를 포함한다. 전형적인 적합한 프로테이스 억제제는 사퀴나비르 (Ro 31-8959); 리토나비르 (ABT-538); 인디나비르 (MK-639); 넬프나비르 (AG-1343); 암프레나비르 (141W94); 라시나비르 (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; 및 AG-1 549를 포함한다. 다른 항바이러스제는 하이드록시우레아, 리바비린, IL-2, IL-12, 펜타푸시드 및 Yissum Project No.11607을 포함한다.

본원에 기재된 화합물은 특히 표적화 요법에 대해 일차 또는 획득 저항이 발생한 환자의 경우 막 수용체 카이네이스에 대해 다른 제제와 조합되거나 순차적일 수 있다. 이러한 치료제는 EGFR, Her2, VEGFR, c-Met, Ret, IGFR1, 또는 Flt-3에 대한 그리고 Bcr-Abl 및 EML4-Alk와 같은 암 관련 융합 단백질 카이네이스에 대한 억제제 또는 항체를 포함한다. EGFR에 대한 억제제는 게피티닙 및 에를로티닙을 포함하고, EGFR/Her2에 대한 억제제는 다코미티닙, 아파티닙, 라피티닙 및 네라티닙을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. EGFR에 대한 항체는 세툭시맙, 파니투무맙 및 네시투무맙을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. c-Met의 억제제는 본원에 개시된 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 이들은 오나투주맙, 티반티닙, 및 INC-280을 포함한다. Abl (또는 Bcr-Abl)에 대한 제제는 이마티닙, 다사티닙, 닐로티닙, 및 포나티닙을 포함하고 Alk (또는 EML4-ALK)에 대한 제제는 크리조티닙을 포함한다.

혈관신생 억제제는 본원에 개시된 화합물과 조합으로 일부 종양에서 효과적일 수 있다. 이들은 VEGF 또는 VEGFR에 대한 항체 또는 VEGFR의 카이네이스 억제제를 포함한다. VEGF에 대한 항체 또는 다른 치료 단백질은 베바시주맙 및 애플리버셉트를 포함한다. VEGFR 카이네이스의 억제제 및 다른 항혈관신생 억제제는 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙, 세디라닙, 파조파닙, 레고라페닙, 브리바닙 및 반데타닙을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

세포내 신호전달 경로의 활성화는 암에서 빈번하며, 이러한 경로의 구성요소를 표적으로 하는 제제는 효능을 향상시키고 내성을 감소시키기 위해 수용체 표적화 제제와 조합되어 왔다. 본원에 기재된 화합물과 조합될 수 있는 제제의 예는 PI3K-AKT-mTOR 경로의 억제제, Raf-MAPK 경로의 억제제, JAK-STAT 경로의 억제제, 및 단백질 샤페론 및 세포 주기 진행의 억제제를 포함한다.

PI3 카이네이스에 대한 제제는 토필라랄십, 이델라리십, 부파리십을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 라파마이신, 시롤리무스, 템시롤리무스 및 에베롤리무스와 같은 mTOR의 억제제는 본 발명의 화합물과 조합될 수 있다. 다른 적합한 예는 베무라페닙 및 다브라페닙 (Raf 억제제) 및 트라메티닙, 셀루메티닙 및 GDC-0973 (MEK 억제제)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 하나 이상의 JAK (예를 들어, 룩소리티닙, 바리시티닙, 토파시티닙), Hsp90 (예를 들어, 타네스피마이신), 사이클린 의존성 카이네이스 (예를 들어, 팔보시클립), HDAC (예를 들어, 파노비노스타트), PARP (예를 들어, 올라파립), 및 프로테아좀 (예를 들어, 보르테조밉, 카르필조밉)의 억제제가 또한 본원에 기재된 화합물과 조합될 수 있다. 일부 구체예에서, JAK 억제제는 JAK2 및 JAK3에 비해 JAK1에 대해 선택적이다.

본원에 기재된 화합물과 조합하여 사용하기 위한 다른 적합한 제제는 폐암 및 다른 고형 종양에서 사용되는 백금계 더블릿과 같은 화학요법 조합 (시스플라틴 또는 카르보플라틴 플러스 젬시타빈; 시스플라틴 또는 카르보플라틴 플러스 도세탁셀; 시스플라틴 또는 카르보플라틴 플러스 파클리탁셀; 시스플라틴 또는 카르보플라틴 플러스 페메트렉세드) 또는 젬시타빈 플러스 파클리탁셀 결합 입자 (Abraxane®)를 포함한다.

적합한 화학요법제 또는 다른 항암제는, 예를 들어, 알킬화제 (제한 없이, 질소 머스타드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 설포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠 포함) 예컨대 우라실 머스터드, 클로르메틴, 사이클로포스파미드 (CytoxanTM), 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌-멜라민, 트리에틸렌티오포스포라민, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 및 테모졸로미드를 포함한다.

본원에 기재된 화합물과 조합으로 사용하기 위한 다른 적합한 제제는 17 알파-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테티미드 및 메드록시프로게스테론아세테이트를 포함하는 스테로이드를 포함한다.

본원에 기재된 화합물과 조합으로 사용하기 위한 다른 적합한 제제는: 선택적으로, 카르무스틴 (BCNU) 및 시스플라틴과 같은 다른 화학요법 약물과 함께 다카르바진 (DTIC); DTIC, BCNU, 시스플라틴 및 타목시펜으로 구성된 "다트머스 요법"; 시스플라틴, 빈블라스틴 및 DTIC의 조합; 또는 테모졸로미드를 포함한다. 본원에 기재된 화합물은 또한 인터페론 알파, 인터류킨 2, 및 종양 괴사 인자(tumor necrosis factor, TNF) 억제제와 같은 사이토카인을 포함하는 면역요법 약물과 조합될 수 있다.

적합한 화학요법제 또는 다른 항암제는, 예를 들어, 항대사물질 (제한 없이, 엽산 길항제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체 및 아데노신 디아미네이스 억제제 포함) 예컨대 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 플록수리딘, 시타라빈, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴 및 젬시타빈을 포함한다.

적합한 화학요법제 또는 다른 항암제는, 예를 들어, 특정 천연 생성물 및 이의 유도체 (예를 들어, 빈카 알칼로이드, 항종양 항생제, 효소, 림포카인 및 에피포도필로톡신), 예컨대 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 아라-C, 파클리탁셀 (TAXOL^TM), 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기네이스, 인터페론 (특히 IFN-a), 에토포시드 및 테니포시드를 추가로 포함한다.

다른 세포독성제는 나벨벤, CPT-11, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀, 사이클로포스파미드, 이포사미드 및 드롤록사핀을 포함한다.

에피도필로톡신과 같은 세포독성제; 항신생물 효소; 토포이소머레이스 억제제; 프로카르바진; 미톡산트론; 시스-플라틴 및 카르보플라틴과 같은 백금 배위 착물; 생물학적 반응 조절제; 성장 억제제; 항호르몬 치료제; 류코보린; 테가푸르; 및 조혈 성장 인자가 또한 적합하다.

다른 항암제는 트라스투주맙 (헤르셉틴)과 같은 항체 치료제, CTLA-4, 4-1BB, PD-L1 및 PD-1 항체와 같은 공동자극 분자에 대한 항체, 또는 사이토카인 (IL-10, TGF-β, 등)에 대한 항체를 포함한다.

다른 항암제는 보조제 또는 입양 T 세포 전달과 같은 면역 체계를 증강시키는 것을 또한 포함한다.

항암 백신은 수지상 세포, 합성 펩타이드, DNA 백신 및 재조합 바이러스를 포함한다. 일부 구체예에서, 종양 백신은 인간 암과 관련된 바이러스, 예컨대 인간 유두종 바이러스 (HPV), 간염 바이러스 (HBV 및 HCV) 및 카포시 헤르페스 육종 바이러스 (KHSV)의 단백질을 포함한다. 사용될 수 있는 종양 백신의 비제한적 예는 흑색종 항원의 펩타이드, 예컨대 gp100의 펩타이드, MAGE 항원, Trp-2, MARTI 및/또는 타이로시네이스, 또는 사이토카인 GM-CSF을 발현하도록 형질감염된 종양 세포를 포함한다.

대부분의 이들 화학요법제의 안전하고 효과적인 투여 방법은 당업자에게 공지이다. 또한, 이들의 투여는 표준 문헌에 설명되어 있다. 예를 들어, 다수의 화학요법제의 투여는 "Physicians' Desk Reference" (PDR, 예를 들어, 1996 edition, Medical Economics Company, Montvale, NJ)에 설명되어 있으며, 이의 개시는 그 전체가 제시된 것과 같이 본원에 참조로 포함된다.

하나 초과의 약제학적 제제가 환자에게 투여되는 경우, 이들은 동시에, 개별적으로, 순차적으로, 또는 조합하여 (예를 들어, 두 가지 이상 제제에 대해) 투여될 수 있다.

제제, 투여형 및 투여

약제로서 사용되는 경우, 본 개시의 화합물은 약제학적 조성물 형태로 투여될 수 있다. 따라서 본 개시는 화학식 (I) 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물, 청구항 중 어느 하나에 언급되고 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 임의의 구체예, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 본원에 기재된 화합물 및 본원에 기재된 하나 이상의 제2 치료제로 구성될 수 있다. 예를 들어, 제2 치료제는 룩소리티닙과 같은 JAK 억제제이다. 조성물은 제약 분야에서 공지인 방식으로 제조될 수 있고, 국소 또는 전신 치료가 지시되는지 여부 및 치료될 부위에 따라 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여는 국소 (경피, 표피, 안구 포함 및 비강 내, 질 및 직장 전달을 포함하여 점막으로), 폐 (예를 들어, 분무기(nebulizer)에 의한 것을 포함하는, 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 취입에 의해; 기관 내 또는 비강 내), 경구 또는 비경구일 수 있다. 비경구 투여는 정맥 내, 동맥 내, 피하, 복강 내 근육 내 또는 주사 또는 주입; 또는 두개 내, 예를 들어, 경막 내 또는 뇌실 내, 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 볼루스 투여의 형태일 수 있거나, 예를 들어, 연속 관류 펌프에 의한 것일 수 있다. 국소 투여를 위한 약제학적 조성물 및 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 젤, 점적제, 좌약, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 통상적인 약제학적 담체, 수성, 분말 또는 유성 기제, 증점제 등이 필요하거나 바람직할 수 있다.

본 발명은 또한 활성 성분으로서, 본 개시의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 조합으로 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 국소 투여에 적합하다. 본 개시의 조성물 제조에서, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 예를 들어, 캡슐, 사쉐(sachet), 종이, 또는 기타 용기의 형태로 그러한 담체 내에 포함된다. 부형제가 희석제 역할을 하는 경우, 이는 활성 성분의 비히클, 담체 또는 매질로 작용하는 고체, 반고체, 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사쉐, 카쉐(cachet), 엘릭서, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중에서), 예를 들어, 최대 10중량%의 활성 화합물을 포함하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사 용액 및 멸균 포장 분말의 형태일 수 있다.

제형 제조에서, 활성 화합물은 다른 성분과 조합하기 전에 적절한 입자 크기를 제공하도록 분쇄될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 이는 200 메쉬 미만의 입자 크기로 분쇄될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 입자 크기는 제형에서 실질적으로 균일한 분포를 제공하도록, 예를 들어, 약 40 메쉬까지의 분쇄에 의해 조정될 수 있다.

본 개시의 화합물은 정제 제형 및 다른 제형 유형에 적절한 입자 크기를 얻기 위해 습식 분쇄와 같은 공지 분쇄 절차를 사용하여 분쇄될 수 있다. 본 개시의 화합물의 미분된 (나노미립자) 제제는 당해 분야에 공지인 공정에 의해 제조될 수 있고, 예를 들어, WO 2002/000196을 참조하라.

적합한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 녹말, 아카시아 검, 칼슘 포스페이트, 알지네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제형은 추가로 다음을 포함할 수 있다: 윤활제, 예컨대 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 보존제, 예컨대 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조에이트; 감미제; 및 풍미제. 본 개시의 조성물은 당해 분야에 공지인 절차를 사용하여 환자에게 투여한 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.

일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 규화 미세결정질 셀룰로스 (SMCC) 및 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 구체예에서, 규화 미세결정질 셀룰로스는 약 98% 미세결정질 셀룰로스 및 약 2% 실리콘 디옥사이드 w/w를 포함한다.

일부 구체예에서, 조성물은 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 지속 방출 조성물이다. 일부 구체예에서, 조성물은 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 미세결정질 셀룰로스, 락토스 일수화물, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리에틸렌 옥사이드로부터 선택된 적어도 하나의 성분을 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 미세결정질 셀룰로스, 락토스 일수화물 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 미세결정질 셀룰로스, 락토스 일수화물 및 폴리에틸렌 옥사이드를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 마그네슘 스테아레이트 또는 실리콘 디옥사이드를 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 미세결정질 셀룰로스는 Avicel PH102™이다. 일부 구체예에서, 락토스 일수화물은 Fast-flo 316™이다. 일부 구체예에서, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 2208 K4M (예를 들어, Methocel K4 M Premier™) 및/또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 2208 K100LV (예를 들어, Methocel K00LV™)이다. 일부 구체예에서, 폴리에틸렌 옥사이드는 폴리에틸렌 옥사이드 WSR 1105 (예를 들어, Polyox WSR 1105™)이다.

일부 구체예에서, 습식 과립화 공정을 사용하여 조성물을 생성한다. 일부 구체예에서, 건식 과립화 공정을 사용하여 조성물을 생성한다.

조성물은 단위 투여형으로 제형화될 수 있고, 각 투여량은 약 5 내지 약 1,000 mg (1 g), 보다 일반적으로 약 100 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 일부 구체예에서, 각각의 투여량은 약 10 mg의 활성 성분을 함유한다. 일부 구체예에서, 각각의 투여량은 약 50 mg의 활성 성분을 함유한다. 일부 구체예에서, 각각의 투여량은 약 25 mg의 활성 성분을 함유한다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상 및 다른 포유동물을 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하고, 각각의 단위는 적합한 약제학적 부형제와 함께 원하는 치료 효과가 발생하도록 계산된 소정량의 활성 물질을 포함한다.

약제학적 조성물 제형화에 사용되는 성분은 고순도이고 잠재적으로 유해한 오염물질이 실질적으로 없다 (예를 들어, 적어도 국가 식품 등급, 일반적으로 적어도 분석 등급, 더욱 전형적으로 적어도 약제학적 등급). 특히 인간 소비를 위해, 조성물은 바람직하게는 미국 식품의약국의 해당 규정에서 정의된 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준하에 제조되거나 제형화된다. 예를 들어, 적합한 제형은 멸균 및/또는 실질적으로 등장성일 수 있고 및/또는 미국 식품의약국의 우수 의약품 제조 규정을 완전히 준수할 수 있다.

활성 화합물은 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있고 일반적으로 치료적 유효량으로 투여된다. 그러나 실제로 투여되는 화합물의 양은 보통 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 연령, 체중, 및 개별 환자의 반응, 환자 증상의 중증도 등을 포함하는 관련 상황에 따라 의사에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다.

본 발명의 화합물의 치료적 투여량은, 예를 들어, 치료가 이루어지는 특정 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 약제학적 조성물 중의 본 개시의 화합물의 비율 또는 농도는 투여량, 화학적 특징 (예를 들어, 소수성), 및 투여 경로를 포함하는 다수의 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본 개시의 화합물은 비경구 투여를 위해 약 0.1 내지 약 10% w/v의 화합물을 포함하는 수성 생리학적 버퍼 용액으로 제공될 수 있다. 일부 전형적인 용량 범위는 하루에 약 1 μg/kg 내지 약 1 g/kg의 체중이다. 일부 구체예에서, 용량 범위는 하루에 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg의 체중이다. 투여량은 질환 또는 장애의 유형 및 진행 정도, 특정 환자의 전반적 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적 생물학적 효능, 부형제의 제형, 및 이의 투여 경로와 같은 그러한 변수에 의존할 수 있다. 유효 용량은 시험관 내 또는 동물 모델 테스트 시스템으로부터 유래한 용량-반응 곡선에서 추정될 수 있다.

정제와 같은 고체 조성물 제조를 위해, 주요 활성 성분은 약제학적 부형제와 혼합되어 본 발명의 화합물의 균일 혼합물을 포함하는 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 이러한 예비제형 조성물을 균질한 것으로 언급하는 경우, 활성 성분은 전형적으로 조성물 전체에 고르게 분산되어 조성물이 정제, 환제 및 캡슐와 같이 동등하게 효과적인 단위 투여 형태로 쉽게 세분될 수 있다. 이 고체 예비제형은 이후 예를 들어, 약 0.1 내지 약 1000 mg의 본 발명의 활성 성분을 함유하는 상기 기재된 유형의 단위 투여 형태로 다시 나뉜다.

본 발명의 정제 또는 환제는 장기간 작용의 이점을 제공하는 투여형을 제공하도록 코팅되거나 달리 제형화될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자를 덮는 외피 형태이다. 두 성분은 위장에서 붕해에 저항하는 역할을 하고 내부 성분이 온전히 십이지장으로 전달되거나 방출이 지연되도록 하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 댜앙한 물질이 그러한 장용 층 또는 코팅에 사용될 수 있고, 그러한 물질은 다수의 고분자 산 및 고분자 산과 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.

본 발명의 화합물 및 조성물이 경구로 또는 주사에 의해 투여하기 위해 혼입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적절하게 향이 첨가된 시럽, 수성 또는 유성 현탁액, 및 면실유, 참기름, 코코넛유, 또는 땅콩유와 같은 식용유를 포함하는 향이 첨가된 에멀젼, 그뿐만 아니라 엘릭서 및 유사한 약제학적 비히클을 포함한다.

흡입 또는 취입을 위한 조성물은 약제학적으로 허용되는, 수성 또는 유기 용매, 또는 이의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 전술한 바와 같이 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 조성물은 불활성 가스의 사용에 의해 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 호흡될 수 있거나 분무 장치가 페이스 마스크, 텐트, 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.

국소 제형은 하나 이상의 통상적인 담체를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 연고는 물 및 예를 들어, 액체 파라핀, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 프로필렌 글리콜, 화이트 바셀린, 등으로부터 선택된 하나 이상의 소수성 담체를 포함할 수 있다. 크림의 담체 조성물은 글리세롤 및 하나 이상의 다른 성분, 예를 들어, 글리세린모노스테아레이트, PEG-글리세린모노스테아레이트 및 세틸스테아릴 알코올과 조합된 물을 기반으로 할 수 있다. 젤은 이소프로필 알코올 및 물을 사용하여, 적합하게는, 예를 들어, 글리세롤, 하이드록시에틸 셀룰로스, 등과 같은 다른 성분과 조합하여 제형화될 수 있다. 일부 구체예에서, 국소 제형은 적어도 약 0.1, 적어도 약 0.25, 적어도 약 0.5, 적어도 약 1, 적어도 약 2 또는 적어도 약 5 wt %의 본 개시의 화합물을 포함한다. 국소 제형은, 예를 들어, 100 g의 튜브에 적합하게 포장될 수 있고, 이는 선택 적응증, 예를 들어, 건선 또는 다른 피부 상태의 치료를 위한 지시와 임의로 관련된다.

환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 투여되는 대상, 예방 또는 치료와 같은 투여의 목적, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다. 치료적 적용에서, 조성물은 이미 질환을 앓고 있는 환자에게 질환 및 이의 합병증의 증상을 치유하거나 적어도 부분적으로 저지하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 유효 용량은 치료되는 질환 상태뿐만 아니라 환자의 질환의 중증도, 연령, 체중 및 일반적 상태 등과 같은 요인에 따라 담당 임상의의 판단에 의해 달라질 것이다.

환자에게 투여되는 조성물은 전술한 약제학적 조성물의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 통상적인 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있거나, 멸균 여과될 수 있다. 수용액은 그대로 사용하기 위해 포장되거나, 동결건조될 수 있으며, 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균된 수성 담체와 조합된다. 화합물 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 더욱 바람직하게는 5 내지 9, 가장 바람직하게는 7 내지 8일 것이다. 전술한 부형제, 담체 또는 안정화제의 특정 사용은 약제학적 염의 형성을 야기할 것임이 이해될 것이다.

표지 화합물 및 분석 방법

본 개시의 화합물은 정상 및 비정상 조직에서 생물학적 과정의 조사에서 또한 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 영상화 기술뿐만 아니라 시험관내 및 생체내 분석 모두에서, 표지된 화합물의 결합 억제에 의해, 인간을 포함한 조직 샘플의 ALK2 단백질 국소화 및 정량화에, 그리고 ALK2 리간드 식별에 유용할 형광 염료, 스핀 표지, 중금속 또는 방사성 표지된 본 발명의 화합물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 그러한 표지된 화합물을 포함하는 ALK2 결합 분석을 포함한다.

본 발명은 또한 본 개시의 동위원소-치환 화합물을 포함한다. "동위원소 치환된" 화합물은 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체되거나 치환되는 본 개시의 화합물이다. 본 개시의 화합물은 자연에서 발견되는 것과 같은 천연 존재비의 동위원소를 포함할 수 있다. 본 개시의 화합물은 또한 자연에서 발견되는 것보다 더 많은 양의 동위원소를 가질 수 있으며, 예를 들어, 낮은 천연 존재비 동위원소를 본 개시의 화합물에 합성적으로 혼입하여 특히 유용한 동위원소 (예를 들어, ²H 및 ¹³C)가 풍부해질 수 있다. "방사성-표지" 화합물은 적어도 하나의 방사성인 동위원소 (예를 들어, 방사성핵종), 예를 들어, ³H 및 ¹⁴C를 포함하는 화합물임을 이해해야 한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 적합한 방사성핵종은 ³H (삼중수소에 대해 T로도 기재됨), ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ¹⁸F, ³⁵S, ³⁶Cl, ⁸²Br, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I 및 ¹³¹I를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 본 방사성-표지 화합물에 혼합되는 방사성핵종은 방사성-표지 화합물의 특정 적용에 의존할 것이다. 일부 구체예에서, 방사성핵종은 ³H, ¹⁴C, ¹²⁵I, ³⁵S 및 ⁸²Br로 이루어진 군으로부터 선택된다. 시험관내 ALK2 표지 및 경쟁 분석을 위해, ³H, ¹⁴C, ⁸²Br, ¹²⁵I, ¹³¹I, 또는 ³⁵S를 포함하는 화합물이 일반적으로 가장 유용할 것이다. 방사성-영상화 적용을 위해, ¹¹C, ¹⁸F, ¹²⁵I, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br 또는 ⁷⁷Br가 일반적으로 가장 유용할 것이다. 본 개시는 방사성-동위원소를 본 개시의 화합물에 혼입시키기 위한 합성 방법을 추가로 포함할 수 있다. 방사성-동위원소를 유기 화합물에 혼입시키기 위한 합성 방법은 당해 분야에서 공지이며, 당업자는 본 개시의 화합물에 적용 가능한 방법을 쉽게 인식할 것이다.

본원에 제시된 화합물의 하나 이상의 구성 원자는 천연 또는 비천연 풍부도의 원자의 동위원소로 대체 또는 치환될 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물은 적어도 하나의 중수소 원자를 포함한다. 일부 구체예에서, 화합물은 둘 이상의 중수소 원자를 포함한다. 일부 구체예에서, 화합물은 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 또는 1-6 개의 중수소 원자를 포함한다. 일부 구체예에서, 화합물의 모든 수소 원자는 중수소 원자에 의해 대체되거나 치환될 수 있다.

동위원소를 유기 화합물에 포함시키는 합성 방법은 당해 분야에 공지이다 (Deuterium Labeling in Organic Chemistry by Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971; The Renaissance of H/D Exchange by Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey and Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765; The Organic Chemistry of Isotopic Labelling by James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011). 동위원소 표지된 화합물은 NMR 분광법, 대사 실험, 및/또는 분석과 같은 다양한 연구에서 사용될 수 있다.

중수소와 같은 더 무거원 동위원소를 사용한 치환은, 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정한 치료적 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다 (예를 들어, A. Kerekes et. al. J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210; R. Xu et. al. J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312 참조). 특히, 하나 이상의 대사 부위에서의 치환은 하나 이상의 치료적 이점을 제공할 수 있다. 구체적으로, 표지된 본 개시의 화합물은 화합물을 확인 및/또는 평가하기 위한 스크리닝 분석에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 표지된 새로 합성된 또는 확인된 화합물 (즉, 테스트 화합물)은 표지의 추적을 통한 ALK2와 접촉 시의 농도 변화 모니터링에 의해 ALK2 단백질에 결합하는 능력에 대해 평가될 수 있다. 예를 들어, 테스트 화합물 (표지됨)은 ALK2 단백질 (즉, 표준 화합물)에 결합하는 것으로 알려진 다른 화합물의 결합을 감소시키는 능력에 대해 평가될 수 있다. 따라서, ALK2 단백질에 결합하기 위해 표준 화합물과 경쟁하는 테스트 화합물의 능력은 이의 결합 친화도와 직접적으로 관련된다. 반대로, 일부 다른 스크리닝 분석에서, 표준 화합물은 표지되고 테스트 화합물은 표지되지 않는다. 따라서, 표지된 표준 화합물의 농도는 표준 화합물과 테스트 화합물 간의 경쟁을 평가하기 위해 모니터링되고, 따라서 테스트 화합물의 상대적 결합 친화도가 확인된다.

키트

본 개시는 예를 들어 ALK2의 활성과 관련된 질환 또는 장애, 예컨대 암 또는 감염의 치료 또는 예방에서 유용한 약제학적 키트를 또한 포함하고, 이는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 임의의 구체예를 포함하는 약제학적 조성물을 수용하는 하나 이상의 용기를 포함한다. 그러한 키트는 당업자에게 명백할 것과 같이 예를 들어, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체가 있는 용기, 추가 용기 등과 같은 하나 이상의 다양한 통상적인 약제학적 키트 구성요소를 추가로 포함할 수 있다. 삽입물 또는 라벨로서, 투여될 성분의 양, 투여 지침, 및/또는 성분 혼합 지침을 나타내는 설명이 또한 키트에 포함될 수 있다.

본 발명은 특정 실시예에 의해 보다 상세히 설명될 것이다. 다음의 실시예는 예시적인 목적으로 제공되며, 임의의 방식으로 본 발명의 제한하도록 의도되지 않는다. 당업자는 본질적으로 동일한 결과를 산출하도록 변경 또는 수정될 수 있는 다양한 비필수 파라미터를 인식할 것이다. 실시예의 화합물은 본원에 기재된 적어도 하나의 분석에 따라 ALK2의 활성을 억제하는 것으로 밝혀졌다.

실시예

본 개시의 화합물에 대한 실험 절차가 아래에 제공된다. 제조된 일부 화합물의 분취용 LC-MS 정제를 Waters 질량 유도 분별 시스템에서 수행했다. 이러한 시스템의 작동을 위한 기본적인 장비 설정, 프로토콜, 및 제어 소프트웨어는 문헌에 상세히 설명되어 있다. 예를 들어 "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); 및 "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004)를 참조하라. 분리된 화합물은 전형적으로 다음 조건하에 순도 확인을 위해 분석적 액체 크로마토그래피 질량 분석법 (LCMS)을 거쳤다: 기기; Agilent 1100 시리즈, LC/MSD, 컬럼: Waters Sunfire^TM C₁₈ 5 μm 입자 크기, 2.1 x 5.0 mm, 버퍼: 이동상 A: 물 중의 0.025% TFA 및 이동상 B: 아세토니트릴; 유량 2.0 mL/분으로 3 분 내에 B의 2% 내지 80% 구배.

실시예 1. 4-(6-메틸-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린

단계 1: N-(5-클로로-6-메틸피리다진-3-일)-1,1-디페닐메탄이민

자기 교반 막대가 구비된 스크류 캡 바이알을 4,6-디클로로-3-메틸피리다진 (AURUM Pharmatech, 1.121 g, 6.88 mmol), Cs₂CO₃ (4.34 g, 13.32 mmol), Xantphos (454.8 mg, 0.786 mmol) 및 Pd₂(dba)₃ (318.7 mg, 0.348 mmol)로 채웠다. 바이알을 테플론 라이닝된 셉텀으로 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). 1,4-디옥산 (20.0 mL) 중의 디페닐메탄이민 (1.290 g, 7.12 mmol)의 용액을 주사기를 통해 첨가했다. 혼합물을 90 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 CH₂Cl₂ (100 mL)로 희석하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (40 g, CH₂Cl₂ 중의 0-100% EtOAc)에서 정제하여 원하는 생성물을 주황색 발포성 고체 (1.263 g, 60%)로 수득했다. C₁₈H₁₅ClN₃ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS m/z = 308.1; 확인 308.1.

단계 2: 7-클로로-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진

THF (20.0 mL) 중의 N-(5-클로로-6-메틸피리다진-3-일)-1,1-디페닐메탄이민 (1.263 g, 4.10 mmol)의 용액을 HCl (물 중의 4.0 N) (10.0 mL, 40.0 mmol)로 처리했다. 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반했다. 이후 혼합물을 NaOH (물 중의 4 N)를 사용하여 pH = 7로 조정했다. 생성된 혼합물을 감압 하에 약 20 mL의 부피까지 농축시켰다. 이소프로판올 (24 mL)을 첨가하고 이어서 클로로아세트알데하이드 (물 중의 50 wt%) (7.694 g, 49.0 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 85 ℃에서 24 시간 동안 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석하고, 수성 K₂CO₃ (2 M)으로 세척했다. 분리된 유기상을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (40 g, CH₂Cl₂ 중의 0-100% EtOAc)에서 정제하여 원하는 생성물을 베이지색 고체 (536.8 mg, 78%)로 수득했다. C₇H₇ClN₃ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS m/z = 168.0; 확인 168.0.

단계 3: 7-클로로-3-아이오도-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진

DMF (3.0 mL) 중의 7-클로로-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진 (102.2 mg, 0.610 mmol)의 용액을 NIS (208.3 mg, 0.926 mmol)로 처리했다. 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (20 g, CH₂Cl₂ 중의 0-100% EtOAc)에서 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체 (156.6 mg, 87%)로 수득했다. C₇H₆ClIN₃ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS m/z = 293.9; 확인 293.9.

단계 4: 4-(7-클로로-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린

자기 교반 막대가 구비된 스크류 캡 바이알을 7-클로로-3-아이오도-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진 (156.6 mg, 0.534 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린 (138.4 mg, 0.542 mmol), PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (43.6 mg, 0.053 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (522 mg, 1.601 mmol)로 채웠다. 바이알을 테플론 라이닝된 셉텀으로 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). 1,4-디옥산 (6.0 ml)을 주사기를 통해 첨가한 다음, 물 (600.0 μl, 33.3 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 90 ℃에서 4 시간 동안 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (20 g, CH₂Cl₂ 중의 0-100% EtOAc)에서 정제하여 원하는 생성물을 황색 고체 (108.8 mg, 69%)로 수득했다. C₁₆H₁₂ClN₄ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS m/z = 295.1; 확인 295.0.

단계 5: 4-(6-메틸-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린

자기 교반 막대가 구비된 스크류 캡 바이알을 4-(7-클로로-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린 (17.9 mg, 0.061 mmol), tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (35.4 mg, 0.091 mmol), 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (XPhos Pd G2, 5.0 mg, 6.35 μmol) 및 세슘 카르보네이트 (60.2 mg, 0.185 mmol)로 채웠다. 바이알을 테플론 라이닝된 셉텀으로 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). 1,4-디옥산 (2.0 ml)을 주사기를 통해 첨가한 다음, 물 (200.0 μl, 11.10 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 80 ℃에서 6 시간 동안 가열했다. 실온까지 냉각한 후, 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂ (2.0 mL)에 이어서 TFA (2.0 mL)로 처리했다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 분취용-LCMS (60 mL/분의 유량에서 0.1% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 이의 TFA 염으로 수득했다. C₂₆H₂₅N₆ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 421.2; 확인: 421.2. ¹H NMR (TFA 염, 500 MHz, DMSO) δ 9.12 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.80 (br, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.46 (m, 4H), 3.28 (m, 4H), 2.43 (s, 3H).

실시예 2. 메틸 7-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3-(퀴놀린-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실레이트

단계 1: 메틸 4-클로로-6-((디페닐메틸렌)아미노)피리다진-3-카르복실레이트

자기 교반 막대가 구비된 스크류 캡 바이알을 메틸 4,6-디클로로피리다진-3-카르복실레이트 (Combi-Blocks, 1.204 g, 5.82 mmol), 세슘 카르보네이트 (3.835 g, 11.77 mmol), Xantphos (380.6 mg, 0.658 mmol) 및 Pd₂(dba)₃ (268.9 mg, 0.294 mmol)로 채웠다. 바이알을 테플론 라이닝된 셉텀으로 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). 1,4-디옥산 (20.0 mL) 중의 디페닐메탄이민 (1.089 g, 6.01 mmol)의 용액을 주사기를 통해 첨가했다. 혼합물을 90 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 CH₂Cl₂ (100 mL)로 희석하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (40 g, CH₂Cl₂ 중의 0-100% EtOAc)에서 정제하여 원하는 생성물을 황색 발포성 고체 (631.3 mg, 31%)로 수득했다. C₁₉H₁₅ClN₃O₂ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS m/z = 352.1; 확인 352.1.

단계 2: 메틸 7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실레이트

THF (15.0 mL) 중의 메틸 4-클로로-6-((디페닐메틸렌)아미노)피리다진-3-카르복실레이트 (631.3 mg, 1.795 mmol)의 용액을 HCl (물 중의 4.0 N) (5.0 mL, 20.00 mmol)로 처리했다. 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반했다. 이후 혼합물을 NaOH (물 중의 4 N)를 사용하여 pH = 7로 조정했다. 생성된 혼합물을 감압 하에 약 10 mL의 부피까지 농축시켰다. 이소프로판올 (15 mL)을 첨가하고 이어서 클로로아세트알데하이드 (물 중의 50 wt%) (3.473 g, 22.12 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석하고, 수성 K₂CO₃ (2 M)으로 세척했다. 분리된 유기상을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (40 g, CH₂Cl₂ 중의 0-100% EtOAc)에서 정제하여 원하는 생성물을 황색 고체 (178.7 mg, 47%)로 수득했다. C₈H₇ClN₃O₂ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS m/z = 212.0; 확인 212.0.

단계 3: 메틸 7-(4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실레이트

자기 교반 막대가 구비된 스크류 캡 바이알을 메틸 7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실레이트 (178.7 mg, 0.844 mmol), tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (492 mg, 1.267 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) (90.9 mg, 0.128 mmol) 및 CsF (513.0 mg, 3.38 mmol)로 채웠다. 바이알을 테플론 라이닝된 셉텀으로 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). 부탄-1-올 (6.0 ml)을 주사기를 통해 첨가한 다음, 물 (2.0 ml)을 첨가했다. 반응물을 60 ℃에서 5 시간 동안 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (40 g, CH₂Cl₂ 중의 0-100% EtOAc)에서 정제하여 원하는 생성물을 황색 반고체 (341.0 mg, 92%)로 수득했다. C₂₃H₂₈N₅O₄ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS m/z = 438.2; 확인 438.2.

단계 4: 메틸 7-(4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)페닐)-3-아이오도이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실레이트

DMF (5.0 mL) 중의 메틸 7-(4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실레이트 (341.0 mg, 0.779 mmol)의 용액을 NIS (267.6 mg, 1.189 mmol)로 처리했다. 혼합물을 50 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (20 g, CH₂Cl₂ 중의 0-100% EtOAc)에서 정제하여 원하는 생성물을 황색 발포성 고체 (186.1 mg, 42%)로 수득했다. C₂₃H₂₇IN₅O₄ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS m/z = 564.1; 확인 564.1.

단계 5: 메틸 7-(4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)페닐)-3-(퀴놀린-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실레이트

자기 교반 막대가 구비된 스크류 캡 바이알을 메틸 7-(4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)페닐)-3-아이오도이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실레이트 (186.1 mg, 0.330 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린 (126 mg, 0.495 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) (35.1 mg, 0.050 mmol) 및 CsF (201 mg, 1.321 mmol)로 채웠다. 바이알을 테플론 라이닝된 셉텀으로 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). 부탄-1-올 (6.0 ml)을 주사기를 통해 첨가한 다음, 물 (2.0 ml)을 첨가했다. 반응물을 60 ℃에서 5 시간 동안 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (40 g, CH₂Cl₂ 중의 0-100% EtOAc)에서 정제하여 원하는 생성물을 황색 발포성 고체 (165.5 mg, 89%)로 수득했다. C₃₂H₃₃N₆O₄ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS m/z = 565.3; 확인 565.2.

단계 6: 메틸 7-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3-(퀴놀린-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실레이트

CH₂Cl₂ (2.0 mL) 중의 메틸 7-(4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)페닐)-3-(퀴놀린-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실레이트 (15.0 mg, 0.027 mmol)의 용액을 TFA (2.0 mL)로 처리했다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 분취용-LCMS (60 mL/분의 유량에서 0.1% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 이의 TFA 염으로 수득했다. C₂₇H₂₅N₆O₂ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 465.2; 확인: 465.2. ¹H NMR (TFA 염, 600 MHz, DMSO) δ 9.10 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.77 (br, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.5, 1H), 7.97 (d, J = 8.4, 1H), 7.90 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.46 (m, 4H), 3.27 (m, 4H).

실시예 3. N-((1R,4R)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3-(퀴놀린-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드

단계 1: 7-(4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)페닐)-3-(퀴놀린-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실산

메틸 7-(4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)페닐)-3-(퀴놀린-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실레이트 (122.3 mg, 0.217 mmol, 실시예 2의 단계 5 참조)을 포함하는 바이알을 리튬 하이드록사이드, 일수화물 (44.7 mg, 1.065 mmol)로 처리하고, 이어서 MeOH (3.0 mL), THF (2.0 mL) 및 물 (3.00 mL)로 처리했다. 용액을 60 ℃에서 3 시간 동안 교반한 다음, 실온까지 냉각시켰다. CH₂Cl₂ (10 mL)를 첨가한 다음 물 (10 mL)을 첨가했다. 혼합물을 1 N HCl (aq)로 pH=5까지 조정했다. 분리된 수성상을 CH₂Cl₂ (3 x)로 추출했다. 조합된 유기상을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 적색 반오일 (123.1 mg)로 수득했고 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 직접 사용했다. C₃₁H₃₁N₆O₄ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 551.2; 확인: 551.2.

단계 2: N-((1R,4R)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3-(퀴놀린-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드

DMF (1.0 ml) 중의 7-(4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)페닐)-3-(퀴놀린-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실산 (20.0 mg, 0.036 mmol)의 용액을 HATU (55.2 mg, 0.145 mmol)로 처리했다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 다음, 시스-4-아미노-1-메틸사이클로헥산올 (48.9 mg, 0.378 mmol)을 첨가하고 이어서 DIPEA (100.0 μL, 0.573 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂ (2.0 mL)에 이어서 TFA (2.0 mL)로 처리했다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 분취용-LCMS (60 mL/분의 유량에서 0.1% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 이의 TFA 염으로 수득했다. C₃₃H₃₆N₇O₂ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 562.3; 확인: 562.3.

실시예 4. 에틸 4-(7-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3-(퀴놀린-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트

이 화합물을 실시예 3 (단계 2)에 기재된 절차에 따라, 에틸 1-피페라진카르복실레이트를 시스-4-아미노-1-메틸사이클로헥산올 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C₃₃H₃₅N₈O₃ (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 591.3; 확인: 591.3.

실시예 5. 7-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3-(퀴놀린-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드

단계 1: 7-(4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)페닐)-3-아이오도이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실산

메틸 7-(4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)페닐)-3-아이오도이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실레이트 (147.2 mg, 0.261 mmol, 실시예 2의 단계 4 참조)을 포함하는 바이알을 리튬 하이드록사이드, 일수화물 (44.7 mg, 1.065 mmol)로 처리하고, 이어서 MeOH (3.0 mL), THF (2.0 mL) 및 물 (3.00 mL)로 처리했다. 용액을 60 ℃에서 3 시간 동안 교반한 다음, 실온까지 냉각시켰다. CH₂Cl₂ (10 mL)를 첨가한 다음 물 (10 mL)을 첨가했다. 혼합물을 1 N HCl (aq)로 pH=5까지 조정했다. 분리된 수성상을 CH₂Cl₂ (3 x)로 추출했다. 조합된 유기상을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 황색 반고체 (127.7 mg)로 수득했고 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 직접 사용했다. C₂₂H₂₅IN₅O₄ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 550.1; 확인: 550.1.

단계 2: tert-부틸 4-(4-(6-카르바모일-3-아이오도이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트

DMF (5.0 mL) 중의 7-(4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)페닐)-3-아이오도이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실산 (127.7 mg, 0.232 mmol)의 용액을 HATU (178.0 mg, 0.468 mmol)로 처리했다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 암모늄 클로라이드 (67.2 mg, 1.256 mmol)를 첨가한 다음 DIPEA (387.9 mg, 3.00 mmol)를 첨가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (20 g, CH₂Cl₂ 중의 0-100% EtOAc)에서 정제하여 원하는 생성물을 황색 고체 (113.5 mg, 89%)로 수득했다. C₂₂H₂₆IN₆O₃ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 549.1; 확인: 549.1.

단계 3: 7-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3-(퀴놀린-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드

자기 교반 막대가 구비된 스크류 캡 바이알을 tert-부틸 4-(4-(6-카르바모일-3-아이오도이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (14.7 mg, 0.027 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린 (10.3 mg, 0.040 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀 - (2'-아미노비페닐-2-일)(클로로)팔라듐 (1:1) (XPhos Pd G2, 5.00 mg, 6.35 μmol) 및 세슘 카르보네이트 (34.9 mg, 0.107 mmol)로 채웠다. 바이알을 테플론 라이닝된 셉텀으로 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). 1,4-디옥산 (2.0 ml)을 주사기를 통해 첨가한 다음, 물 (200.0 μl, 11.10 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 실온까지 냉각한 후, 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂ (2.0 mL)에 이어서 TFA (2.0 mL)로 처리했다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 분취용-LCMS (60 mL/분의 유량에서 0.1% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 이의 TFA 염으로 수득했다. C₂₆H₂₄N₇O (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 450.2; 확인: 450.2.

실시예 6. 7-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3-(퀴놀린-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르보니트릴

메틸 7-(4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)페닐)이미다조-[1,2-b]피리다진-6-카르복실레이트 (555.3 mg, 1.269 mmol, 실시예 2의 단계 3 참조)를 포함하는 바이알을 리튬 하이드록사이드, 일수화물 (269.1 mg, 6.41 mmol)로 처리하고, 이어서 MeOH (5.0 mL), THF (5.0 mL) 및 물 (5.0 mL)로 처리했다. 용액을 60 ℃에서 3 시간 동안 교반한 다음, 실온까지 냉각시켰다. CH₂Cl₂ (20 mL)를 첨가한 다음 물 (20 mL)을 첨가했다. 혼합물을 1 N HCl (aq)로 pH=5까지 조정했다. 분리된 수성상을 CH₂Cl₂ (3 x)로 추출했다. 조합된 유기상을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 황색 고체 (312.5 mg)로 수득했고 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 직접 사용했다. C₂₂H₂₆N₅O₄ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 424.2; 확인: 424.2.

단계 2: tert-부틸 4-(4-(6-카르바모일이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트

DMF (5.0 mL) 중의 7-(4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실산 (312.5 mg, 0.738 mmol)의 용액을 HATU (424.9 mg, 1.117 mmol)로 처리했다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 암모늄 클로라이드 (208.9 mg, 3.91 mmol)를 첨가한 다음 DIPEA (1104 mg, 8.54 mmol)를 첨가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석하고 물로 세척했다. 분리된 유기상을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (20 g, CH₂Cl₂ 중의 0-100% EtOAc)에서 정제하여 원하는 생성물을 황색 고체 (274.3 mg, 88%)로 수득했다. C₂₂H₂₇N₆O₃ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z= 423.2; 확인: 423.2.

단계 3: tert-부틸 4-(4-(6-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트

아세토니트릴 (8.0 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-(6-카르바모일이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)-피페라진-1-카르복실레이트 (274.3 mg, 0.649 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (316.6 mg, 3.13 mmol) 및 트리페닐포스핀 옥사이드 (18.6 mg, 0.067 mmol)로 처리했다. 이후 아세토니트릴 (2.0 mL) 중의 옥살릴 클로라이드 (168.0 mg, 1.324 mmol)의 용액을 적가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 Et₂O로 희석하고 물로 세척했다. 분리된 유기상을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (20 g, CH₂Cl₂ 중의 0-100% EtOAc)에서 정제하여 원하는 생성물을 황색 고체 (124.2 mg, 47%)로 수득했다. C₂₂H₂₅N₆O₂ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 405.2; 확인: 405.2.

단계 4: tert-부틸 4-(4-(6-시아노-3-아이오도이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트

DMF (1.5 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-(6-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (24.6 mg, 0.061 mmol)의 용액을 NIS (22.3 mg, 0.099 mmol)로 처리했다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (10 g, CH₂Cl₂ 중의 0-100% EtOAc)에서 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체 (6.5 mg, 20%)로 수득했다. C₂₂H₂₄IN₆O₂ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 531.1; 확인: 531.1.

단계 5: 7-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3-(퀴놀린-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르보니트릴

자기 교반 막대가 구비된 스크류 캡 바이알을 tert-부틸 4-(4-(6-시아노-3-아이오도이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (6.5 mg, 0.012 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린 (4.8 mg, 0.019 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀 - (2'-아미노비페닐-2-일)(클로로)팔라듐 (1:1) (XPhos Pd G2, 3.1 mg, 3.94 μmol) 및 세슘 카르보네이트 (15.5 mg, 0.048 mmol)로 채웠다. 바이알을 테플론 라이닝된 셉텀으로 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). 1,4-디옥산 (1.0 ml)을 주사기를 통해 첨가한 다음, 물 (100.0 μl, 5.55 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 실온까지 냉각한 후, 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂ (2.0 mL)에 이어서 TFA (2.0 mL)로 처리했다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 분취용-LCMS (60 mL/분의 유량에서 0.15% NH₄OH를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 이의 TFA 염으로 수득했다. C₂₆H₂₂N₇ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 432.2; 확인: 432.2.

실시예 7. (7-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3-(퀴놀린-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)메탄올

단계 1: (7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)메탄올

THF (20.0 mL) 중의 메틸 7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실레이트 (900.0 mg, 4.25 mmol, 실시예 2의 단계 2 참조)의 용액을 MeOH (10.00 mL)로 처리했다. LiBH₄ (93.5 mg, 4.29 mmol)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 추가 LiBH₄ (94.6 mg, 4.34 mmol)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 추가 30 분 동안 교반한 후, 아세톤 (60.0 ml, 817 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 Et₂O으로 희석하고 물로 세척했다. 분리된 유기상을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (40 g, CH₂Cl₂ 중의 0-100% EtOAc)에서 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체 (179.2 mg, 23%)로 수득했다. C₇H₇ClN₃O (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 184.0; 확인: 184.0.

단계 2: tert-부틸 4-(4-(6-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트

자기 교반 막대가 구비된 스크류 캡 바이알을 (7-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)메탄올 (179.0 mg, 0.975 mmol), tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (568 mg, 1.462 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀 - (2'-아미노비페닐-2-일)(클로로)팔라듐 (1:1) (XPhos Pd G2, 84.0 mg, 0.107 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (1088 mg, 3.34 mmol)로 채웠다. 바이알을 테플론 라이닝된 셉텀으로 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). 1,4-디옥산 (10.0 mL)을 주사기를 통해 첨가한 다음, 물 (1.0 mL, 55.5 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 실온까지 냉각한 후, 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂ (2.0 mL)에 이어서 TFA (2.0 mL)로 처리했다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (40 g, CH₂Cl₂ 중 0-100% EtOAc, 이후 CH₂Cl₂ 중 10% MeOH)에서 정제하여 원하는 생성물을 황색 고체 (348.0 mg, 87%)로 수득했다. C₂₂H₂₈N₅O₃ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 410.2; 확인: 410.2.

단계 3: tert-부틸 4-(4-(6-(하이드록시메틸)-3-아이오도이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트

DMF (7.0 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-(6-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (348.0 mg, 0.850 mmol)의 용액을 NIS (233.6 mg, 1.038 mmol)로 처리했다. 50 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (40 g, CH₂Cl₂ 중의 0-100% EtOAc)에서 정제하여 원하는 생성물을 황색 발포성 고체 (222.3 mg, 49%)로 수득했다. C₂₂H₂₇IN₅O₃ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 536.1; 확인: 536.1.

단계 4: (7-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3-(퀴놀린-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)메탄올

자기 교반 막대가 구비된 스크류 캡 바이알을 tert-부틸 4-(4-(6-(하이드록시메틸)-3-아이오도이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (74.4 mg, 0.139 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린 (42.6 mg, 0.167 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀 - (2'-아미노비페닐-2-일)(클로로)-팔라듐 (1:1) (XPhos Pd G2, 16.4 mg, 0.021 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (152.9 mg, 0.469 mmol)로 채웠다. 바이알을 테플론 라이닝된 셉텀으로 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). 1,4-디옥산 (3.0 ml)을 주사기를 통해 첨가한 다음, 물 (300.0 μl, 16.65 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 실온까지 냉각한 후, 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂ (2.0 mL)에 이어서 TFA (2.0 mL)로 처리했다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 분취용-LCMS (60 mL/분의 유량에서 0.15% NH₄OH를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)에 의해 정제하여 원하는 생성물 (9.3 mg, 15%)을 수득했다. C₂₆H₂₅N₆O (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 437.2; 확인: 437.1. ¹H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.06 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.41 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.17 (m, 4H), 2.88 (m, 4H).

실시예 8. 4-(6-(메톡시메틸)-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린

단계 1: tert-부틸 4-(4-(6-(하이드록시메틸)-3-(퀴놀린-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트

CH₂Cl₂ (2.0 mL) 중의 (7-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3-(퀴놀린-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)메탄올 (9.3 mg, 0.021 mmol, 실시예 7의 단계 4 참조)의 용액을 실온에서 THF (0.5 mL) 중의 Boc-안하이드라이드 (5.0 mg, 0.023 mmol)의 용액에 이어서 DMAP (2.60 mg, 0.021 mmol)로 처리했다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 분취용-LCMS (60 mL/분의 유량에서 0.15% NH₄OH를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)를 사용하여 정제하여 원하는 생성물 (5.0 mg, 44%)을 수득했다. C₃₁H₃₃N₆O₃ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 537.3; 확인: 537.3.

단계 2: 4-(6-(메톡시메틸)-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린

-78 ℃에서 N₂ 분위기 하에 THF (3.0 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-(6-(하이드록시메틸)-3-(퀴놀린-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (5.0 mg, 9.32 μmol)의 용액을 KHMDS (THF 중의 1.0 M)의 용액 (100.0 μL, 0.100 mmol)으로 처리했다. 이후 혼합물을 실온으로 가온하고 20 분 동안 교반했다. 혼합물을 -78 ℃로 다시 냉각시킨 다음, MeI의 용액 (MTBE 중의 1.0 M) (50.0 μL, 0.050 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 했다. 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, MeOH (2.0 mL)를 첨가했다. 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂ (2.0 mL)에 이어서 TFA (2.0 mL)로 처리했다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 분취용-LCMS (60 mL/분의 유량에서 0.1% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 이의 TFA 염으로 수득했다. C₂₇H₂₇N₆O (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 451.2; 확인: 451.2. ¹H NMR (TFA 염, 400 MHz, DMSO) δ 9.12 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 877 (br, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.22 - 8.15 (중첩, 2H), 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.46 (m, 4H), 3.27 (m, 4H), 3.19 (s, 3H).

실시예 9. 4-(6-메틸-7-(1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-7-(피리딘-4-일)퀴놀론

단계 1. 4-클로로-7-(피리딘-4-일)퀴놀린

바이알을 4-클로로-7-아이오도퀴놀린 (0.579 g, 2.0 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (0.410 g, 2.000 mmol), 포타슘 포스페이트 (0.849 g, 4.00 mmol), PdCl₂(dppf) (0.117 g, 0.160 mmol) 및 1,4-디옥산 (8.0 ml)/물 (1.50 ml)로 채웠다. 바이알을 테플론 라이닝된 셉텀으로 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). 반응물을 100 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음 생성물을 CH₂Cl₂/MeOH (최대 MeOH 10%)로 용리하여 실리카 겔 (24 g)에서 정제했다. 원하는 생성물을 이의 TFA 염으로 단리했다. C₁₄H₁₀ClN₂ (M+H)⁺에 대해 계산된 LC-MS: m/z = 241.1; 확인 241.1.

단계 2. (7-(피리딘-4-일)퀴놀린-4-일)보론산

바이알을 1,4-디옥산 (5.0 mL) 중의 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']바이[[1,3,2]-디옥사보롤라닐] (0.380 g, 1.496 mmol), 포타슘 아세테이트 (0.196 g, 1.994 mmol), 4-클로로-7-(피리딘-4-일)퀴놀린 (0.240 g, 0.997 mmol) 및 PdCl₂(dppf) (0.073 g, 0.100 mmol)의 혼합물로 채웠다. 바이알을 테플론 라이닝된 셉텀으로 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). 혼합물을 105 ℃에서 6 시간 동안 교반했다. 혼합물을 용매의 농축 없이 다음 단계에서 직접 사용했다. C₁₄H₁₂BN₂O₂ (M+H)⁺에 대해 계산된 LC-MS: m/z = 251.1; 확인 251.1

단계 3. 4-(7-클로로-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-7-(피리딘-4-일)퀴놀린

바이알을 1,4-디옥산 (4.0 ml)/물 (0.6 ml) 중의 (7-(피리딘-4-일)퀴놀린-4-일)보론산 (0.128 g, 0.511 mmol), 7-클로로-3-아이오도-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진 (0.15 g, 0.511 mmol, 실시예 1의 단계 3 참조), 포타슘 포스페이트 (0.217 g, 1.022 mmol) 및 PdCl₂(dppf) (0.037 g, 0.051 mmol)의 혼합물로 채웠다. 바이알을 테플론 라이닝된 셉텀으로 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). 반응물을 100 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음 생성물을 CH₂Cl₂/MeOH (최대 MeOH 10%)로 용리하여 실리카 겔 (12 g)에서 정제했다. C₂₁H₁₅ClN₅ (M+H)⁺에 대해 계산된 LC-MS: m/z = 372.1; 확인 372.1.

단계 4. 4-(6-메틸-7-(1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-7-(피리딘-4-일)퀴놀린

바이알을 디옥산 (0.8 ml)/물 (0.20 ml) 중의 4-(7-클로로-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-7-(피리딘-4-일)퀴놀린 (12.0 mg, 0.032 mmol), tert-부틸 4-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (18.94 mg, 0.048 mmol), 포타슘 포스페이트 (13.70 mg, 0.065 mmol) 및 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일) 팔라듐(II) (XPhos Pd G2, 1.5 mg, 3.23 μmol)의 혼합물로 채웠다. 바이알을 테플론 라이닝된 셉텀으로 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). 반응 혼합물을 70 ℃에서 1 h 동안 교반했다. 용매를 제거하고 잔류물을 30 분 동안 CH₂Cl₂/TFA (0.5/0.5 mL)로 처리했다. 용매를 농축시키고 혼합물을 아세토니트릴/물로 희석하고 분취용-LCMS (60 mL/분의 유량에서 0.1% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)를 사용하여 정제하여 원하는 화합물을 이의 TFA 염으로 수득했다. C₃₀H₂₉N₈ (M+H)⁺에 대해 계산된 LC-MS: m/z = 501.3; 확인 501.4.

실시예 10. ( 트랜스 )-4-(4-(6-메틸-3-(7-(피리딘-4-일)퀴놀린-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산-1-올

자기 교반 막대가 구비된 스크류 캡 바이알을 디옥산 (0.800 ml) /물 (0.20 ml) 중의 4-(7-클로로-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-7-(피리딘-4-일)퀴놀린 (12.0 mg, 0.032 mmol, 실시예 9의 단계 3 참조), 1-(트랜스)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (19.68 mg, 0.048 mmol), 포타슘 포스페이트 (13.70 mg, 0.065 mmol) 및 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일) 팔라듐(II) (XPhos Pd G2, 1.5 mg, 3.23 μmol)으로 채웠다. 바이알을 테플론 라이닝된 셉텀으로 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). 반응 혼합물을 70 ℃에서 1 h 동안 교반했다. 이후 혼합물을 진한 HCl (0.4 mL)로 처리하고 ㄴ실온ㄴ서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 아세토니트릴/물로 희석하고 분취용-LCMS (60 mL/분의 유량에서 0.1% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)를 사용하여 정제하여 원하는 생성물을 이의 TFA 염으로 수득했다. C₃₀H₂₈N₇O₃ (M+H)⁺에 대해 계산된 LC-MS: m/z = 502.3; 확인 502.4.

실시예 11. 2-(4-(4-(6-메틸-3-(7-(피리딘-4-일)퀴놀린-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)피페라진-1-일)에탄-1-올

이 화합물을 실시예 10에 기재된 절차에 따라, 1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진을 1-(트랜스)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C₃₃H₃₂N₇O (M+H)⁺에 대해 계산된 LC-MS: m/z = 542.3; 확인 542.5.

실시예 12. 4-메틸-1-(4-(6-메틸-3-(7-(피리딘-4-일)퀴놀린-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)피페라진-2-온

자기 교반 막대가 구비된 스크류 캡 바이알을 디옥산 (0.80 ml)/ 물 (0.20 ml) 중의 4-(7-클로로-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-7-(피리딘-4-일)퀴놀린 (12.0 mg, 0.032 mmol), 4-메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-2-온 (15.31 mg, 0.048 mmol), 포타슘 포스페이트 (13.70 mg, 0.065 mmol) 및 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일) 팔라듐(II) (XPhos Pd G2, 1.5 mg, 3.23 μmol)으로 채웠다. 바이알을 테플론 라이닝된 셉텀으로 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). 반응 혼합물을 70 ℃에서 1 h 동안 교반했다. 용매를 농축시키고 혼합물을 아세토니트릴/물로 희석하고 분취용-LCMS (60 mL/분의 유량에서 0.1% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)를 사용하여 정제하여 원하는 생성물을 이의 TFA 염으로 수득했다. C₃₂H₂₈N₇O (M+H)⁺에 대해 계산된 LC-MS: m/z = 526.3; 확인 526.5.

실시예 13. 4-(6-메틸-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-7-(피리딘-4-일)퀴놀론

이 화합물을 실시예 12에 기재된 절차에 따라, (3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)보론산을 4-메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-2-온 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. 원하는 생성물을 이의 TFA 염으로 단리했다. C₃₂H₃₀N₇ (M+H)⁺에 대해 계산된 LC-MS: m/z = 512.3; 확인 512.3.

실시예 14. (4-(6-메틸-3-(7-(피리딘-4-일)퀴놀린-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온

이 화합물을 실시예 12에 기재된 절차에 따라, (4-메틸피페라진-1-일)(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄온을 4-메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-2-온 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. 원하는 생성물을 이의 TFA 염으로 단리했다. C₃₃H₃₀N₇O (M+H)⁺에 대해 계산된 LC-MS: m/z = 540.2; 확인 540.3.

실시예 15. (R)-4-(7-(3-플루오로-4-((2-메틸피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-7-(피리딘-4-일)퀴놀린

단계1 (R)-1-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-2-메틸피롤리딘

CH₂Cl₂ (3.0 ml) 중의 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드 (0.125 g, 0.500 mmol) 및 (R)-2-메틸피롤리딘 (0.047 g, 0.550 mmol)의 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 다음 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.212 g, 1.00 mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반했다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석하고, 포화 NaHCO₃로 세척했다. 분리된 유기층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 제공했고 이를 다음 단계에서 직접 사용했다. C₁₈H₂₈BFNO₂ (M+H)⁺에 대해 계산된 LC-MS: m/z = 320.2; 확인 320.3.

단계2 (R)-4-(7-(3-플루오로-4-((2-메틸피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-7-(피리딘-4-일)퀴놀린

이 화합물을 실시예 12에 기재된 절차에 따라, (R)-1-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-2-메틸피롤리딘을 4-메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-2-온 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. 원하는 생성물을 이의 TFA 염으로 단리했다. C₃₃H₃₀FN₆ (M+H)⁺에 대해 계산된 LC-MS: m/z = 529.3; 확인 529.3.

실시예 16. N-메틸-4-(6-메틸-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-7-카르복사미드

단계 1. (7-(메톡시카르보닐)퀴놀린-4-일)보론산

바이알을 메틸 4-클로로퀴놀린-7-카르복실레이트 (0.3 g, 1.354 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (0.412 g, 1.624 mmol), 포타슘 아세테이트 (0.266 g, 2.71 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.124 g, 0.135 mmol) 및 2-(디사이클로헥실포스피노)비페닐 (0.095 g, 0.271 mmol)로 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). 혼합물을 THF (2 ml)로 처리했다. 혼합물을 80 ℃에서 4 시간 동안 가열했다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (0-100% EtOAc/헥산)에서 정제하여 (7-(메톡시카르보닐)퀴놀린-4-일)보론산 (0.25 g, 1.082 mmol, 80% 수율)을 수득했다. C₁₁H₁₁BNO₄ (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 232.2; 확인 232.2.

단계 2. tert-부틸 4-(4-(6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트

바이알을 7-클로로-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진 (252 mg, 1.504 mmol, 실시예 1의 단계 2 참조), tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (670.1 mg, 1.726 mmol), 세슘 카르보네이트 (980 mg, 3.01 mmol) 및 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀 - (2'-아미노비페닐-2-일)(클로로)팔라듐 (1:1) (177 mg, 0.226 mmol)으로 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). 1,4-디옥산 (10 ml) 및 물 (2 ml)을 첨가했다. 반응물을 80 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (헥산 중의 0-100% EtOAc)에서 정제하여 tert-부틸 4-(4-(6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (590 mg, 1.499 mmol, 100% 수율)를 수득했다. C₂₂H₂₈N₅O₂ (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 394.1; 확인: 394.1.

단계 3. tert-부틸 4-(4-(3-아이오도-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트

tert-부틸 4-(4-(6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (590 mg, 1.499 mmol) 및 NIS (405 mg, 1.799 mmol)의 혼합물을 DMF (8.0 ml)로 처리했다. 혼합물을 50 ℃에서 90 분 동안 교반했다. 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 컬럼 (헥산 중의 0-75% EtOAc)에서 정제하여 tert-부틸 4-(4-(3-아이오도-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (450 mg, 0.866 mmol, 57.8 % 수율)를 수득했다. C₂₂H₂₇IN₅O₂ (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 520.1; 확인: 520.1.

단계 4. 메틸 4-(7-(4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)페닐)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-7-카르복실레이트

1,4-디옥산 (1 ml) 및 물 (0.5 ml) 중의 tert-부틸 4-(4-(3-아이오도-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (0.105 g, 0.202 mmol), (7-(메톡시카르보닐)퀴놀린-4-일)보론산 (0.095 g, 0.303 mmol), (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II) (0.015 g, 0.020 mmol), 포타슘 카르보네이트 (0.056 g, 0.404 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 냉각 후, 혼합물을 실리카 겔 컬럼 (0-100% EtOAc/헥산)에서 정제하여 메틸 4-(7-(4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)페닐)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-7-카르복실레이트 (0.052 g, 0.090 mmol, 44.5 % 수율)를 수득했다. C₃₃H₃₅N₆O₄ (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 579.2; 확인 579.2.

단계 5. 4-(7-(4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)페닐)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-7-카르복실산

THF (1 mL) 중의 메틸 4-(7-(4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)페닐)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-7-카르복실레이트 (30 mg, 0.052 mmol)의 용액을 실온에서 소듐 하이드록사이드 (0.207 ml, 0.207 mmol)의 1N aq. 용액으로 처리했다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 중화시키고 농축시켜 4-(7-(4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)페닐)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-7-카르복실산을 수득했다. C₃₂H₃₃N₆O₄ (M+H)+에 대해 계산된 LCMS m/z = 565.2; 확인 565.2.

단계 6. N-메틸-4-(6-메틸-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-7-카르복사미드

DMF (0.5 ml) 중의 4-(7-(4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)페닐)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-7-카르복실산 (6 mg, 10.63 μmol), 메탄아민 (0.396 mg, 0.013 mmol), HATU (6.06 mg, 0.016 mmol) 및 DIPEA (3.71 μl, 0.021 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 처리했다. 혼합물을 농축시켜 tert-부틸 4-(4-(6-메틸-3-(7-(메틸카르바모일)퀴놀린-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 수득했다. 중간체를 실온에서 30 분 동안 DCM (0.500 ml) 중의 트리플루오로아세트산 (0.5 ml, 6.49 mmol)으로 처리했다. 혼합물을 분취용-LCMS (60 mL/분의 유량에서 0.1% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)에서 정제하여 N-메틸-4-(6-메틸-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-7-카르복사미드 (4.8 mg, 10.05 μmol, 95 % 수율)를 수득했다. C₂₈H₂₈N₇O (M+H)+에 대해 계산된 LCMS m/z = 478.1; 확인 478.2.

실시예 17. (4-(6-메틸-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-7-일)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온

이 화합물을 실시예 16 (단계 6)에 기재된 절차에 따라, 1-메틸피페라진을 메탄아민 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C₃₂H₃₅N₈O (M+H)+에 대해 계산된 LCMS m/z = 547.0; 확인 547.0.

실시예 18. 7-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(6-메틸-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린

단계 1. tert-부틸 4-(4-(3-(7-클로로퀴놀린-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트

1,4-디옥산 (1 ml) 및 물 (0.2 ml) 중의 tert-부틸 4-(4-(3-아이오도-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (0.28 g, 0.539 mmol), 7-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린 (0.172 g, 0.593 mmol), (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II) (0.394 g, 0.539 mmol), 포타슘 카르보네이트 (0.149 g, 1.078 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 냉각 후, 혼합물을 실리카 겔 컬럼 (0-100% EtOAc/헥산)에서 정제하여 tert-부틸 4-(4-(3-(7-클로로퀴놀린-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (0.22 g, 0.396 mmol, 73.5 % 수율)를 수득했다. C₃₁H₃₂ClN₆O₂ (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 555.1; 확인: 555.1.

단계 2. 7-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(6-메틸-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린

1,4-디옥산 (1 ml)/물 (0.2 ml) 중의 tert-부틸 4-(4-(3-(7-클로로퀴놀린-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (11 mg, 0.020 mmol), 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (4.12 mg, 0.020 mmol), 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (15.59 mg, 0.020 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (5.48 mg, 0.040 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 1 동안 가열했다. 냉각 후, 혼합물을 농축시켜 tert-부틸 4-(4-(6-메틸-3-(7-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)퀴놀린-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 수득했다. 잔류물을 DCM (1.0 ml) 중의 TFA (1.0 ml)로 실온에서 15 분 동안 처리했다. 혼합물을 분취용-LCMS (60 mL/분의 유량에서 0.1% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)에서 정제하여 7-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(6-메틸-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린 (5.3 mg, 10.59 μmol, 53.4 % 수율)을 수득했다. C₃₀H₂₉N₈ (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 501.2; 확인: 501.2.

실시예 19. (4-(4-(6-메틸-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-7-일)피리딘-2-일)메탄올

이 화합물을 실시예 18 (단계 2)에 기재된 절차에 따라, (4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)메탄올을 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C₃₂H₃₀N₇O (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 528.2; 확인: 528.2.

실시예 20. 4-(4-(6-메틸-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-7-일)모르폴린

1,4-디옥산 (1 ml) 중의 tert-부틸 4-(4-(3-(7-클로로퀴놀린-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (11 mg, 0.020 mmol, 실시예 18의 단계 1 참조), 모르폴린 (1.726 mg, 0.020 mmol), 클로로-(2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (15.39 mg, 0.020 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (6.46 mg, 0.020 mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 냉각후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM (1.0 ml) 중의 TFA (1 ml)로 실온에서 15 분 동안 처리했다. 혼합물을 분취용-LCMS (60 mL/분의 유량에서 0.1% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)에서 정제하여 4-(4-(6-메틸-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-7-일)모르폴린 (5.5 mg, 10.88 μmol, 54.9 % 수율)을 수득했다. C₃₀H₃₂N₇O (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 506.3; 확인: 506.1. ¹H NMR (TFA 염, 500 MHz, DMSO) δ 8.97 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.89 (br, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.11 (중첩, 2H), 7.97 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.82 (m, 4H), 3.47 (중첩, 8H), 3.28 (m, 4H), 2.48 (s, 3H).

실시예 21. 2-(4-(6-메틸-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-7-일)-6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄

이 화합물을 실시예 20에 기재된 절차에 따라, 6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄을 모르폴린 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C₃₂H₃₄N₇O (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 532.2; 확인: 532.2.

실시예 22. 4-(6-메틸-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(피리딘-3-일)퀴놀린-7-아민

이 화합물을 실시예 20에 기재된 절차에 따라, 피리딘-3-아민을 모르폴린 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C₃₁H₂₉N₈ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 513.2; 확인: 513.2.

실시예 23. 1-(4-(4-(6-메틸-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-7-일)피페라진-1-일)에탄-1-온

이 화합물을 실시예 20에 기재된 절차에 따라, 1-(피페라진-1-일)에탄-1-온을 모르폴린 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C₃₂H₃₅N₈O (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 547.2; 확인: 547.2.

실시예 24. 4-((4-(6-메틸-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-7-일)메틸)모르폴린

단계 1. tert-부틸 4-(4-(6-메틸-3-(7-비닐퀴놀린-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트

1,4-디옥산 (1 ml)/물 (0.2 ml) 중의 tert-부틸 4-(4-(3-(7-클로로퀴놀린-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.216 mmol, 실시예 18의 단계 1 참조), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (0.044 ml, 0.259 mmol), 클로로(2-디사이클로헥실-포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (17.01 mg, 0.022 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (59.8 mg, 0.432 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 냉각후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (0-100% EtOAc/헥산)에서 정제하여 tert-부틸 4-(4-(6-메틸-3-(7-비닐퀴놀린-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.183 mmol, 85 % 수율)을 수득했다. C₃₃H₃₅N₆O₂ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 547.2; 확인: 547.2.

단계 2. tert-부틸 4-(4-(3-(7-포르밀퀴놀린-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트

빙욕에서 냉각된 THF (5 ml)/물 (1.250 ml) 중의 tert-부틸 4-(4-(6-메틸-3-(7-비닐퀴놀린-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.183 mmol)의 혼합물을 오스뮴 테트록사이드의 4% aq. 용액 (0.224 ml, 0.037 mmol)으로 처리했다. 반응물을 5 분 동안 교반한 다음, 소듐 페리오데이트 (117 mg, 0.549 mmol)를 첨가했다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 Na₂S₂O₃로 처리하고, EtOAc로 추출하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (0-100% EtOAc/헥산에 이어서 10% MeOH/DCM)에서 정제하여 tert-부틸 4-(4-(3-(7-포르밀퀴놀린-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (90 mg, 0.164 mmol, 90 % 수율)를 수득했다. C₃₂H₃₃N₆O₃ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 549.2; 확인: 549.2.

단계 3. 4-((4-(6-메틸-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-7-일)메틸)모르폴린

DCM (1 ml) 중의 tert-부틸 4-(4-(3-(7-포르밀퀴놀린-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (6 mg, 10.94 μmol) 및 모르폴린 (0.953 mg, 10.94 μmol)의 용액을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (2.318 mg, 10.94 μmol)로 처리했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 건조 농축시켜 tert-부틸 4-(4-(6-메틸-3-(7-(모르폴리노메틸)퀴놀린-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 수득했다. 이 중간체를 실온에서 30 분 동안 DCM (1 ml) 중의 트리플루오로아세트산 (0.5 ml, 6.49 mmol)으로 처리했다. 혼합물을 분취용-LCMS (60 mL/분의 유량에서 0.1% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)에서 정제하여 4-((4-(6-메틸-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-7-일)메틸)모르폴린 (3.3 mg, 6.35 μmol, 58.1 % 수율)을 수득했다. C₃₁H₃₄N₇O (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 520.3; 확인: 520.3.

실시예 25. (3,5-디플루오로페닐)(4-(6-메틸-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-7-일)메탄올

-78 ℃에서 THF (0.5 ml) 중의 tert-부틸 4-(4-(3-(7-포르밀퀴놀린-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (6 mg, 10.94 μmol, 실시예 24의 단계 2 참조)의 현탁액을 (3,5-디플루오로페닐)-마그네슘 브로마이드 (0.028 ml, 0.014 mmol)의 0.5 M THF 용액으로 처리했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 건조 농축시켰다. 잔류물을 DCM (0.5 ml) 중의 트리플루오로아세트산 (0.1 ml, 1.298 mmol)으로 실온에서 1 시간 동안 처리했다. 혼합물을 분취용-LCMS (60 mL/분의 유량에서 0.1% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)에서 정제하여 (3,5-디플루오로페닐)(4-(6-메틸-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-7-일)메탄올 (4.3 mg, 7.64 μmol, 69.9 % 수율)을 수득했다. C₃₃H₂₉F₂N₆O (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 563.2; 확인: 563.1.

실시예 26. (4-(6-메틸-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-7-일)메탄올

MeOH (1 ml) 중의 tert-부틸 4-(4-(3-(7-포르밀퀴놀린-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (6 mg, 10.94 μmol, 실시예 24의 단계 2 참조) 및 소듐 보로하이드라이드 (0.414 mg, 10.94 μmol)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 건조 농축시켜 tert-부틸 4-(4-(3-(7-(하이드록시메틸)퀴놀린-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 수득했다. 이 중간체를 실온에서 30 분 동안 DCM (1.000 ml) 중의 트리플루오로아세트산 (0.5 ml, 6.49 mmol)으로 처리했다. 혼합물을 분취용-LCMS (60 mL/분의 유량에서 0.1% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)에서 정제하여 (4-(6-메틸-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-7-일)메탄올 (2.5 mg, 5.55 μmol, 50.7 % 수율)을 수득했다. C₂₇H₂₇N₆O (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 451.2; 확인: 451.1.

실시예 27. 4-(6-메틸-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1,8-나프티리딘

1,4-디옥산 (1 ml)/물 (0.2 ml) 중의 tert-부틸 4-(4-(3-아이오도-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (0.010 g, 0.019 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,8-나프티리딘 (5.42 mg, 0.021 mmol), (1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센)디클로로팔라듐(II) (1.409 mg, 1.925 μmol) 및 포타슘 카르보네이트 (5.32 mg, 0.039 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 1 동안 가열했다. 냉각후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실온에서 30 분 동안 DCM (1.0 ml) 중의 트리플루오로아세트산 (1.0 ml)으로 처리했다. 혼합물을 분취용-LCMS (60 mL/분의 유량에서 0.1% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)에서 정제하여 4-(6-메틸-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1,8-나프티리딘 (4.0 mg, 9.49 μmol, 49.3 % 수율)을 수득했다. C₂₅H₂₄N₇ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 422.2; 확인: 422.1.

실시예 28. 5-(6-메틸-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-8-카르보니트릴

단계 1. 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-8-카르보니트릴

바이알을 5-브로모퀴놀린-8-카르보니트릴 (0.036 g, 0.154 mmol),4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (0.047 g, 0.185 mmol), 포타슘 아세테이트 (0.030 g, 0.309 mmol) 및 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II) (0.011 g, 0.015 mmol)의 혼합물로 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). 혼합물을 디옥산 (1 ml)으로 처리했다. 혼합물을 90 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 혼합물을 여과하여 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-8-카르보니트릴 (0.035 g)을 수득했고 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 직접 사용했다. C₁₆H₁₈BN₂O₂ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 281.1; 확인: 281.0.

단계 2. 5-(6-메틸-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-8-카르보니트릴

이 화합물을 실시예 27에 기재된 절차에 따라, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-8-카르보니트릴을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,8-나프티리딘 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C₂₇H₂₄N₇ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 446.2; 확인: 446.3.

실시예 29. 8-(6-메틸-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,3-디하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘

이 화합물을 실시예 27에 기재된 절차에 따라, 8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,8-나프티리딘 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C₂₄H₂₅N₆O₂ (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 429.2; 확인: 429.0.

실시예 30. 4-(6-메틸-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-7-카르보니트릴

바이알을 tert-부틸 4-(4-(3-(7-클로로퀴놀린-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (10 mg, 0.018 mmol, 실시예 18의 단계 1 참조), 디시아노징크 (2.115 mg, 0.018 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.825 mg, 0.901 μmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (1.042 mg, 1.802 μmol)의 혼합물로 채웠다. 바이알을 테플론 스크류 캡으로 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). DMF (1 ml) 중의 TMEDA (0.540 μl, 3.60 μmol)의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 밤새 가열했다. 실온까지 냉각한 후, 반응물을 여과하고 농축시켰다. 생성된 중간체를 실온에서 30 분 동안 DCM (1.000 ml) 중의 트리플루오로아세트산 (0.5 ml, 6.49 mmol)으로 처리했다. 혼합물을 분취용-LCMS (60 mL/분의 유량에서 0.1% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)에서 정제하여 4-(6-메틸-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-7-카르보니트릴 (0.6 mg, 1.347 μmol, 7.48 % 수율)을 수득했다. C₂₇H₂₄N₇ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 446.2; 확인: 446.1.

실시예 31. N-(2-하이드록시에틸)-4-(6-메틸-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-8-카르복사미드

단계 1. (8-(메톡시카르보닐)퀴놀린-4-일)보론산

바이알을 메틸 4-브로모퀴놀린-8-카르복실레이트 (0.19 g, 0.714 mmol),4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (0.218 g, 0.857 mmol), 포타슘 아세테이트 (0.140 g, 1.428 mmol) 및 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II) (0.052 g, 0.071 mmol)의 혼합물로 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). 혼합물을 디옥산 (2 ml)으로 처리했다. 혼합물을 90 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 혼합물을 여과하여 (8-(메톡시카르보닐)퀴놀린-4-일)보론산을 수득했고 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 직접 사용했다. C₁₁H₁₁BNO₄ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 232.1; 확인: 232.2.

단계 2. 메틸 4-(7-(4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)페닐)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-8-카르복실레이트

1,4-디옥산 (1 ml) 및 물 (0.2 ml) 중의 tert-부틸 4-(4-(3-아이오도-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (0.060 g, 0.116 mmol), (8-(메톡시카르보닐)퀴놀린-4-일)보론산 (0.040 g, 0.173 mmol), (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II) (8.45 mg, 0.012 mmol), 포타슘 카르보네이트 (0.032 g, 0.231 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 1 동안 가열했다. 냉각 후, 혼합물을 실리카 겔 컬럼 (0-100% EtOAc/헥산)에서 정제하여 메틸 4-(7-(4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)페닐)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-8-카르복실레이트 (0.032 g, 0.055 mmol, 47.9 % 수율)를 수득했다. C₃₃H₃₅N₆O₄ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 579.3; 확인: 579.2.

단계 3. 4-(7-(4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)페닐)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-8-카르복실산

THF (1 mL) 중의 메틸 4-(7-(4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)페닐)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-8-카르복실레이트 (15 mg, 0.026 mmol)의 용액을 실온에서 소듐 하이드록사이드 (0.5 ml, 0.500 mmol)의 1N aq. 용액으로 처리했다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 중화시키고 농축시켜 4-(7-(4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)페닐)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-8-카르복실산을 수득했다. C₃₂H₃₃N₆O₄ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 565.3; 확인: 565.2.

단계 4. N-(2-하이드록시에틸)-4-(6-메틸-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-8-카르복사미드

DMF (0.5 ml) 중의 4-(7-(4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)페닐)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-8-카르복실산 (3.3 mg, 5.84 μmol), 2-아미노에탄-1-올 (0.428 mg, 7.01 μmol), HATU (3.33 mg, 8.77 μmol) 및 DIPEA (2.042 μl, 0.012 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반햇다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, DCM으로 추출하고 농축시켜 tert-부틸 4-(4-(3-(8-((2-하이드록시에틸)카르바모일)퀴놀린-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 수득했다. 생성된 중간체를 실온에서 30 분 동안 DCM (0.500 ml) 중의 트리플루오로아세트산 (0.5 ml, 6.49 mmol)으로 처리했다. 혼합물을 분취용-LCMS (60 mL/분의 유량에서 0.1% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)에서 정제하여 N-(2-하이드록시에틸)-4-(6-메틸-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-8-카르복사미드 (0.4 mg, 0.788 μmol, 13.48 % 수율)를 수득했다. C₂₉H₃₀N₇O₂ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS m/z = 508.2; 확인 508.2.

실시예 32. (4-(6-메틸-7-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)(피리딘-4-일)메탄온

단계 1. 6-메틸-7-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진

바이알을 7-클로로-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진 (80 mg, 0.477 mmol, 실시예 1의 단계 2 참조), 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (159 mg, 0.573 mmol), 세슘 카르보네이트 (311 mg, 0.955 mmol) 및 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀 - (2'-아미노비페닐-2-일)(클로로)팔라듐 (1:1) (56.3 mg, 0.072 mmol)으로 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). 1,4-디옥산 (1 ml) 및 물 (0.2 ml)을 첨가했다. 반응물을 80 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 반응물을 실리카 겔 컬럼 (헥산 중의 0-100% EtOAc 이어서 10% MeOH/DCM)에서 정제하여 6-메틸-7-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진 (130 mg, 0.459 mmol, 96 % 수율)을 수득했다. C₁₅H₁₈N₅O (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 284.2; 확인: 284.1.

단계 2. 3-아이오도-6-메틸-7-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진

6-메틸-7-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진 (134 mg, 0.473 mmol) 및 NIS (112 mg, 0.497 mmol)의 혼합물을 DMF (8.0 ml)로 처리했다. 혼합물을 50 ℃에서 90 분 동안 교반했다. 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 (헥산 중의 0-75% EtOAc)에서 정제하여 3-아이오도-6-메틸-7-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진 (180 mg, 0.440 mmol, 93 % 수율)을 수득했다. C₁₅H₁₇IN₅O (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 410.1; 확인: 410.1.

단계 3. (1-(tert-부톡시카르보닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)보론산

바이알을 tert-부틸 4-브로모-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트 (0.082 g, 0.274 mmol),4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (0.104 g, 0.411 mmol), 포타슘 아세테이트 (0.054 g, 0.548 mmol) 및 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II) (0.020 g, 0.027 mmol)의 혼합물로 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). 혼합물을 디옥산 (2 ml)으로 처리했다. 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 혼합물을 여과하여 (1-(tert-부톡시카르보닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)보론산 (0.060 g)을 수득했고 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 직접 사용했다. C₁₂H₁₈BN₂O₄ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 265.0; 확인: 265.1.

단계 4. tert-부틸 4-(6-메틸-7-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트

1,4-디옥산 (1 ml)/물 (0.2 ml) 중의 3-아이오도-6-메틸-7-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진 (0.040 g, 0.098 mmol), (1-(tert-부톡시카르보닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)보론산 (0.052 g, 0.195 mmol), (1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센)-디클로로팔라듐(II) (7.15 mg, 9.77 μmol) 및 포타슘 카르보네이트 (0.027 g, 0.195 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 냉각후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (0-100% EtOAc/헥산에 이어서 0-10% MeOH/DCM)에서 정제하여 tert-부틸 4-(6-메틸-7-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트 (0.040 g, 0.080 mmol, 82 % 수율)을 수득했다. C₂₇H₃₂N₇O₃ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 502.3; 확인: 502.1.

단계 5. 3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6-메틸-7-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진

DCM (0.5 M) 중의 tert-부틸 4-(6-메틸-7-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트 (40 mg, 0.080 mmol)의 용액을 디옥산 (1 ml, 4.00 mmol) 중의 4N HCl 용액으로 처리했다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 분취용-LCMS (60 mL/분의 유량에서 0.1% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)에서 정제하여 3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6-메틸-7-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진 (12 mg, 0.030 mmol, 37.5 % 수율)을 수득했다. C₂₂H₂₄N₇O (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 402.2; 확인: 402.1.

단계 6. (4-(6-메틸-7-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)(피리딘-4-일)메탄온

DCM (0.5 ml) 중의 3-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6-메틸-7-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진 (3 mg, 7.47 μmol) 및 트리에틸아민 (3.12 μl, 0.022 mmol)의 용액을 이소니코티노일 클로라이드 (1.587 mg, 0.011 mmol)로 처리했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 분취용-LCMS (60 mL/분의 유량에서 0.1% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)에서 정제하여 (4-(6-메틸-7-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)(피리딘-4-일)메탄온 (1.5 mg, 2.96 μmol, 39.6 % 수율)을 수득했다. C₂₈H₂₇N₈O₂ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 507.2; 확인: 507.2.

실시예 33. 1-((1S,4S)-5-(4-(7-(1-((1R,4R)-4-하이드록시사이클로헥실)-1H-피라졸-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-7-일)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)에탄-1-온

단계 1. 7-(1-((1R,4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)-1H-피라졸-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진

바이알을 7-클로로-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진 (35 mg, 0.209 mmol, 실시예 1의 단계 2 참조), 1-((1R,4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (102 mg, 0.251 mmol), 세슘 카르보네이트 (136 mg, 0.418 mmol) 및 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀 - (2'-아미노비페닐-2-일)(클로로)팔라듐 (1:1) (24.65 mg, 0.031 mmol)으로 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). 1,4-디옥산 (10 ml) 및 물 (2 ml)을 첨가했다. 반응물을 80 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 반응물을 실리카 겔 컬럼 (헥산 중의 0-100% EtOAc 이어서 10% MeOH/DCM)에서 정제하여 7-(1-((1R,4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)-1H-피라졸-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진 (77 mg, 0.187 mmol, 90 % 수율)을 수득했다. C₂₂H₃₄N₅OSi (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 412.3; 확인: 412.1.

단계 2. 7-(1-((1R,4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)-1H-피라졸-4-일)-3-아이오도-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진

7-(1-((1R,4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)-1H-피라졸-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진 (77 mg, 0.187 mmol) 및 NIS (44.2 mg, 0.196 mmol)의 혼합물을 DMF (8.0 ml)로 처리했다. 혼합물을 50 ℃에서 90 분 동안 교반했다. 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 컬럼 (헥산 중의 0-70% EtOAc)에서 정제하여 7-(1-((1R,4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)-1H-피라졸-4-일)-3-아이오도-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진 (44 mg, 0.082 mmol, 43.8 % 수율)을 수득했다. C₂₂H₃₃IN₅OSi (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 538.1; 확인: 538.1.

단계 3. 4-(7-(1-((1R,4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)-1H-피라졸-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-7-클로로퀴놀린

1,4-디옥산 (1 ml)/물 (0.2 ml) 중의 7-(1-((1R,4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)-1H-피라졸-4-일)-3-아이오도-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진 (0.044 g, 0.082 mmol), 7-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린 (0.028 g, 0.098 mmol), (1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센)디클로로팔라듐(II) (5.99 mg, 8.19 μmol) 및 포타슘 카르보네이트 (0.023 g, 0.164 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 1 동안 가열했다. 냉각후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (0-100% EtOAc/헥산에 이어서 0-10% MeOH/DCM)에서 정제하여 4-(7-(1-((1R,4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)-1H-피라졸-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-7-클로로퀴놀린 (0.040 g, 0.070 mmol, 85 % 수율)을 수득했다. C₃₁H₃₈ClN₆OSi (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 573.3; 확인: 573.3.

단계 4. (1R,4R)-4-(4-(3-(7-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)퀴놀린-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산-1-올

1,4-디옥산 (1 ml) 중의 4-(7-(1-((1R,4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)-1H-피라졸-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-7-클로로퀴놀린 (8 mg, 0.014 mmol), tert-부틸 (1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (5.53 mg, 0.028 mmol), 클로로-(2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]-팔라듐(II) (1.084 mg, 1.396 μmol) 및 세슘 카르보네이트 (9.09 mg, 0.028 mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 THF (1.0 m)에 용해시키고 디옥산 (0.5 ml, 2.000 mmol) 중의 4M HCl 용액으로 처리했다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 분취용-LCMS (60 mL/분의 유량에서 0.1% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)에서 정제하여 (1R,4R)-4-(4-(3-(7-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)퀴놀린-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산-1-올을 수득했다. C₃₀H₃₃N₈O (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 521.3; 확인: 521.0.

단계 5. 1-((1S,4S)-5-(4-(7-(1-((1R,4R)-4-하이드록시사이클로헥실)-1H-피라졸-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-7-일)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)에탄-1-온

DCM (0.5 ml) 중의 (1R,4R)-4-(4-(3-(7-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)퀴놀린-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산-1-올 (3.6 mg, 6.91 μmol) 및 트리에틸아민 (2.89 μl, 0.021 mmol)의 용액을 아세틸 클로라이드 (0.814 mg, 10.37 μmol)로 처리했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 분취용-LCMS (60 mL/분의 유량에서 0.1% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)에서 정제하여 1-((1S,4S)-5-(4-(7-(1-((1R,4R)-4-하이드록시사이클로헥실)-1H-피라졸-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-7-일)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)에탄-1-온 (1.7 mg, 3.02 μmol, 43.7 % 수율)을 수득했다. C₃₂H₃₅N₈O₂ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 563.3; 확인: 563.0.

실시예 34. 2-(4-(7-(1-((1R,4R)-4-하이드록시사이클로헥실)-1H-피라졸-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-7-일)헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온

1,4-디옥산 (1 ml) 중의 4-(7-(1-((1R,4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)-1H-피라졸-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-7-클로로퀴놀린 (8 mg, 0.014 mmol), 헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온 (3.91 mg, 0.028 mmol), 클로로-(2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (1.084 mg, 1.396 μmol) 및 세슘 카르보네이트 (9.09 mg, 0.028 mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실온에서 2 시간 동안 디옥산 (0.5 ml, 2.000 mmol) 중의 4M HCl 용액으로 처리했다. 혼합물을 분취용-LCMS (60 mL/분의 유량에서 0.1% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)에서 정제하여 2-(4-(7-(1-((1R,4R)-4-하이드록시사이클로헥실)-1H-피라졸-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-7-일)헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온 (1.5 mg, 2.67 μmol, 19.10 % 수율)을 수득했다. C₃₂H₃₅N₈O₂ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 563.3; 확인: 563.0.

실시예 35. 4-(6-메틸-7-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린

단계 1: 7-브로모-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘

에탄올 (9.5 mL) 중의 4-브로모-5-메틸피리딘-2-아민 (893 mg, 4.77 mmol)의 용액을, 물 중의 50 중량% 용액으로서 2-클로로아세트알데하이드 (1.6 mL, 14.32 mmol)로 처리했다. 이 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 냉각시키고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 포화 수성 소듐 바이카르보네이트로 세척했다. 수성상을 추가 디클로로메탄으로 두 번 추출하고 유기 분획을 조합했다. 용액을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 0-100% 에틸 아세테이트/디클로로메탄의 용리액에서 100 g의 실리카에서 크로마토그래피했다. 생성물을 포함하는 분획을 조합하고 농축시켜 7-브로모-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (841 mg, 3.98 mmol, 83 % 수율)을 옅은 황색 고체로 수득했다. C₈H₈BrN₂ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 211.0, 213.0. 확인: 211.0, 213.0

단계 2: tert-부틸 4-(4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트

디옥산 (2.3 mL) 중의 7-브로모-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (115 mg, 0.545 mmol)의 용액을 물 (0.5 mL), 포타슘 포스페이트, 삼염기 (231 mg, 1.090 mmol), 및 tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (267 mg, 0.708 mmol)로 처리했다. 이 용액을 버블링 질소로 5 분 동안 탈기시켰다. 이후 PdCl₂(dppf)-디클로로메탄 부가물 (44.5 mg, 0.054 mmol)을 첨가하고, 바이알을 마개로 막고, 혼합물을 50 ℃에서 90 분 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 암모늄 클로라이드로 처리했다. 상을 분리하고 수성상을 추가의 에틸 아세테이트로 두 번 더 추출했다. 유기상을 조합하고, 포화 수성 소듐 클로라이드로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 0-9% 메탄올/디클로로메탄의 용리액을 사용하여 20 g의 실리카에서 크로마토그래피했다. 생성물을 포함하는 분획을 조합하여 tert-부틸 4-(4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (193 mg, 0.506 mmol, 93 % 수율)를 갈색 고체로 수득했다. C₂₁H₂₈N₅O₂ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z= 382.2. 확인: 382.3.

단계 3: tert-부틸 4-(4-(3-브로모-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트

tert-부틸 4-(4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (190 mg, 0.498 mmol)를 포함하는 바이알을 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL)로 처리했다. 이 용액을 0 ℃까지 냉각했다. 별도의 플라스크에서, DMF (2.5 mL) 중의 N-브로모석신이미드 (133 mg, 0.747 mmol)의 용액을 제조했다. NBS 용액을 출발 물질을 포함하는 바이알에 적가 방식으로 첨가했다. 0 ℃에서 5 분 동안 교반한 후, 바이알을 빙욕으로부터 제거하고 22 ℃로 가온되도록 했다. 이 혼합물을 22 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 용액을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 소듐 바이카르보네이트를 이상 혼합물에 첨가했다. 상을 분리하고 수성상을 추가의 에틸 아세테이트로 두 번 추출했다. 유기 분획을 조합하고, 포화 수성 소듐 클로라이드로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 0-9% 메탄올/디클로로메탄의 용리액을 사용하여 20 g의 실리카에서 크로마토그래피했다. 생성물을 포함하는 분획을 조합하고 농축시켜 tert-부틸 4-(4-(3-브로모-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (77 mg, 0.167 mmol, 33.6 % 수율)를 갈색 고체로 수득했다. C₂₁H₂₇BrN₅O₂ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z= 460.1, 462.1. 확인: 460.2, 462.2.

단계 4: 4-(6-메틸-7-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린

DMF (317 μL) 중의 tert-부틸 4-(4-(3-브로모-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (35 mg, 0.076 mmol)의 용액을 물 (63.4 μL), 세슘 카르보네이트 (61.9 mg, 0.190 mmol), 및 퀴놀린-4-일보론산 (28.9 mg, 0.167 mmol)으로 처리했다. 용액을 5 분 동안 버블링 질소로 탈기시켰다. PdCl₂(dppf)-디클로로메탄 부가물 (9.31 mg, 0.011 mmol)을 첨가하고, 바이알을 마개로 막, 혼합물을 90 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 암모늄 클로라이드로 처리했다. 상을 분리하고 수성상을 추가의 에틸 아세테이트로 두 번 더 추출했다. 유기상을 조합하고, 포화 수성 소듐 클로라이드로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 미정제 tert-부틸 4-(4-(6-메틸-3-(퀴놀린-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 갈색 고체로 수득했다. C₃₀H₃₃N₆O₂ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z= 509.3. 확인: 509.2. 미정제 tert-부틸 4-(4-(6-메틸-3-(퀴놀린-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 이후 디클로로메탄 (1 mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산 (1 mL)으로 처리했다. 이 혼합물을 22 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 메탄올 (3 mL)로 희석하고, 여과하고, LC-MS (pH = 2 방법; XBridge^TM PrepC18 5 μm OBD^TM 컬럼, 30x100 mm, 60 mL/분, 0.1% TFA가 있는 물 및 MeCN의 구배로 용리)에 의허 정제하여 원하는 생성물을 수득했지만, 충분하게 순수하지 않다. 이후 부분적으로 정제된 혼합물을 분취용 LC-MS (pH = 10 방법; XBridge^TM PrepC18 5 μm OBD^TM 컬럼, 30x100 mm, 60 mL/분, 0.15% NH₄OH가 있는 물 및 MeCN의 구배로 용리)에 의해 재정제하여 4-(6-메틸-7-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린을 주황색 고체로 수득했다. C₂₅H₂₅N₆ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: 409.2. 확인: 409.2.

실시예 36. 2-플루오로-4-(6-메틸-7-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤즈아미드

DMF (317 μl) 중의 tert-부틸 4-(4-(3-브로모-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (35 mg, 0.076 mmol) [실시예 35, 단계 3에서 제조됨]의 용액을 물 (63.4 μl), 세슘 카르보네이트 (61.9 mg, 0.190 mmol), 및 (4-카르바모일-3-플루오로페닐)보론산 (30.6 mg, 0.167 mmol)으로 처리했다. 이 용액을 버블링 질소로 5 분 동안 탈기시켰다. PdCl₂(dppf)-디클로로메탄 부가물 (9.31 mg, 0.011 mmol)을 첨가하고, 바이알을 마개로 막, 혼합물을 90 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 암모늄 클로라이드로 처리했다. 상을 분리하고 수성상을 추가의 에틸 아세테이트로 두 번 더 추출했다. 유기상을 조합하고, 포화 수성 소듐 클로라이드로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 미정제 tert-부틸 4-(4-(3-(4-카르바모일-3-플루오로페닐)-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 갈색 고체로 수득했다. C₂₈H₃₂FN₆O₃ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z= 519.3. 확인: 519.3.이후 미정제 tert-부틸 4-(4-(3-(4-카르바모일-3-플루오로페닐)-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 디클로로메탄 (1 mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산 (1 mL)으로 처리했다. 이 혼합물을 22 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 메탄올 (3 mL)로 희석하고, 여과하고, LC-MS (pH = 2 방법; XBridge^TM PrepC18 5 μm OBD^TM 컬럼, 30x100 mm, 60 mL/분, 0.1% TFA가 있는 물 및 MeCN의 구배로 용리)에 의허 정제하여 원하는 생성물을 수득했지만, 충분하게 순수하지 않다. 이후 부분적으로 정제된 혼합물을 분취용 LC-MS (pH = 10 방법; XBridge^TM PrepC18 5 μm OBD^TM 컬럼, 30x100 mm, 60 mL/분, 0.15% NH₄OH가 있는 물 및 MeCN의 구배로 용리)에 의해 정제하여 2-플루오로-4-(6-메틸-7-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤즈아미드를 회백색 고체로 수득했다. C₂₃H₂₄FN₆O (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: 419.2. 확인: 419.2.

실시예 37. (1R,4R)-4-(4-(6-메틸-3-(7-(피리딘-2-일)-1,8-나프티리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산-1-올

단계 1: 5-클로로-2-(피리딘-2-일)-1,8-나프티리딘

자기 교반 막대가 구비된 스크류 캡 바이알에 2,5-디클로로-1,8-나프티리딘 (2571.1 mg, 12.92 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (2239 mg, 1.938 mmol)을 첨가했다. 바이알을 테플론 라이닝된 셉텀으로 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). 1,4-디옥산 (100.0 ml) 중의 2-(트리부틸스타닐)피리딘 (4786 mg, 13.00 mmol)의 용액을 주사기를 통해 첨가했다. 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 실온에서 냉각한 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (120 g, CH₂Cl₂ 중의 0-100% EtOAc)에서 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체 (2.030 g, 65%)로 수득했다. C₁₃H₉ClN₃ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS m/z = 242.0; 확인 242.0.

단계 2: 2-(피리딘-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,8-나프티리딘

자기 교반 막대가 구비된 스크류 캡 바이알에 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']바이[[1,3,2]디옥사보롤라닐] (1115 mg, 4.39 mmol), 포타슘 아세테이트 (1158 mg, 11.80 mmol), 5-클로로-2-(피리딘-2-일)-1,8-나프티리딘 (833.2 mg, 3.45 mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물 (563 mg, 0.690 mmol)을 첨가했다. 바이알을 테플론 라이닝된 셉텀으로 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). 1,4-디옥산 (14.0 ml)을 주사기를 통해 첨가했다. 혼합물을 105 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 실온에서 냉각한 후, 혼합물을 여과했다. 여과액을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용했다.

단계 3: 5-(7-클로로-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(피리딘-2-일)-1,8-나프티리딘

자기 교반 막대가 구비된 스크류 캡 바이알에 7-클로로-3-아이오도-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진 (1006.1 mg, 3.43 mmol, 실시예 1의 단계 3 참조), PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (560 mg, 0.686 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (4274 mg, 13.12 mmol)를 첨가했다. 바이알을 테플론 라이닝된 셉텀으로 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). 1,4-디옥산 (14.0 ml) 중의 2-(피리딘-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,8-나프티리딘 (1149 mg, 3.45 mmol, 상기 단계 2 참조)의 용액을 주사기를 통해 첨가한 후 물 (4.0 ml, 222 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (40 g, CH₂Cl₂ 중 0-100% EtOAc, 이후 CH₂Cl₂ 중 5% MeOH)에서 정제하여 원하는 생성물을 갈색 고체 (604.7 mg, 47%)로 수득했다. C₂₀H₁₄ClN₆ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS m/z = 373.1; 확인 373.1.

단계 4: (1R,4R)-4-(4-(6-메틸-3-(7-(피리딘-2-일)-1,8-나프티리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산-1-올

자기 교반 막대가 구비된 스크류 캡 바이알에 5-(7-클로로-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(피리딘-2-일)-1,8-나프티리딘 (21.8 mg, 0.058 mmol), 1-((1R,4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (39.0 mg, 0.096 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀 - (2'-아미노비페닐-2-일)(클로로)팔라듐 (1:1) (XPhos Pd G2, 4.60 mg, 5.85 μmol) 및 세슘 카르보네이트 (59.0 mg, 0.181 mmol)를 첨가했다. 바이알을 테플론 라이닝된 셉텀으로 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). 1,4-디옥산 (2.0 ml)을 주사기를 통해 첨가한 다음, 물 (200.0 μl, 11.10 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 80 ℃에서 6 시간 동안 가열했다. 실온까지 냉각한 후, HCl (1,4-디옥산 중의 4.0 N) (1.0 ml, 4.00 mmol)을 첨가한 다음 MeOH (1.0 ml)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 분취용-LCMS (60 mL/분의 유량에서 0.1% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 이의 TFA 염으로 수득했다. C₂₉H₂₇N₈O (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 503.2; 확인: 503.2. ¹H NMR (TFA 염, 600 MHz, DMSO) δ 9.30 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.71 (중첩, 2H), 8.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.36 (중첩, 2H), 8.15 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.64 (s,3H), 2.08 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.38 (m, 2H).

실시예 38. 5-(7-(4-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(피리딘-2-일)-1,8-나프티리딘

이 화합물을 실시예 37에 기재된 절차에 따라, 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)아제티딘을 1-((1R,4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C₃₀H₂₆N₇ (M+H)⁺에 대해 계산된 LC-MS: m/z = 484.2; 확인 484.2. ¹H NMR (TFA 염, 600 MHz, DMSO) δ 9.27 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.68 (중첩, 2H), 8.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.04 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.17 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.00 (m, 2H).

실시예 39. 5-(7-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(피리딘-2-일)-1,8-나프티리딘

이 화합물을 실시예 37에 기재된 절차에 따라, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 1-((1R,4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C₂₅H₂₁N₈ (M+H)⁺에 대해 계산된 LC-MS: m/z = 433.2; 확인 433.2. ¹H NMR (TFA 염, 600 MHz, DMSO) δ 9.31 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.72 (중첩, 2H), 8.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.39 (중첩, 3H), 8.16 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 4.23 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

실시예 40. 5-(7-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(피리미딘-2-일)-1,8-나프티리딘

단계 1: 5-클로로-2-(피리미딘-2-일)-1,8-나프티리딘

자기 교반 막대가 구비된 스크류 캡 바이알에 2,5-디클로로-1,8-나프티리딘 (5.270 g, 26.5 mmol), 2-(트리부틸스타닐)피리미딘 (9.872 g, 26.7 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (8.312 g, 7.19 mmol)을 첨가했다. 바이알을 테플론 라이닝된 셉텀으로 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). 1,4-디옥산 (100.0 ml) 중의 2-(트리부틸스타닐)피리미딘 (9.872 g, 26.7 mmol)의 용액을 주사기를 통해 첨가했다. 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 실온에서 냉각한 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (120 g, CH₂Cl₂ 중의 0-100% EtOAc)에서 정제하여 원하는 생성물을 고체 (1.583 g, 25%)로 수득했다. C₁₂H₈ClN₄ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS m/z = 243.0; 확인 243.0.

단계 2: 2-(피리미딘-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,8-나프티리딘

자기 교반 막대가 구비된 스크류 캡 바이알에 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']바이[[1,3,2]디옥사보롤라닐] (427.7 mg, 1.684 mmol), 포타슘 아세테이트 (412.2 mg, 4.20 mmol), 5-클로로-2-(피리미딘-2-일)-1,8-나프티리딘 (304.7 mg, 1.256 mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물 (205 mg, 0.251 mmol)을 첨가했다. 바이알을 테플론 라이닝된 셉텀으로 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). 1,4-디옥산 (12.0 ml)을 주사기를 통해 첨가했다. 혼합물을 105 ℃에서 4 시간 동안 교반했다. 실온에서 냉각한 후, 혼합물을 여과했다. 여과액을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용했다.

단계 3: 7-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진

자기 교반 막대가 구비된 스크류 캡 바이알에 7-클로로-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진 (1711 mg, 10.21 mmol), 1-이소프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (2527 mg, 10.70 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀 - (2'-아미노비페닐-2-일)(클로로)팔라듐 (1:1) (XPhos Pd G2, 1788 mg, 2.272 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (10.01 g, 30.7 mmol)를 첨가했다. 바이알을 테플론 라이닝된 셉텀으로 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). 1,4-디옥산 (30.0 ml)을 주사기를 통해 첨가한 다음, 물 (8.0 ml)을 첨가했다. 혼합물을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 실온에서 냉각한 후, 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (40 g, DCM 중의 0-100% EtOAc, 이후 CH₂Cl₂ 중의 5% MeOH )에서 정제하여 원하는 생성물 (1.938 g, 79%)을 수득했다. C₁₃H₁₆N₅ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS m/z = 242.1; 확인 242.0.

단계 4: 3-아이오도-7-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진

7-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진 (1938 mg, 8.03 mmol) 및 NIS (1808 mg, 8.04 mmol)의 혼합물에 DMF (40.0 ml)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (120 g, CH₂Cl₂ 중의 0-100% EtOAc)에서 정제하여 원하는 생성물을 황색 고체 (2.53 g, 86%)로 수득했다. C₁₃H₁₅IN₅ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS m/z = 368.0; 확인 368.1.

단계 5: 5-(7-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(피리미딘-2-일)-1,8-나프티리딘

자기 교반 막대가 구비된 스크류 캡 바이알에 3-아이오도-7-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진 (349.8 mg, 0.953 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물 (156 mg, 0.191 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (1287 mg, 3.95 mmol)를 첨가했다. 바이알을 테플론 라이닝된 셉텀으로 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). 1,4-디옥산 (12.0 ml) 중의 2-(피리미딘-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,8-나프티리딘 (420 mg, 1.257 mmol, 상기 단계 2 참조)의 용액을 주사기를 통해 첨가한 후 물 (2.0 ml)을 첨가했다. 혼합물을 70 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 분취용-LCMS (60 mL/분의 유량에서 0.1% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 이의 TFA 염으로 수득했다. C₂₅H₂₂N₉ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 448.2; 확인: 448.2. ¹H NMR (TFA 염, 400 MHz, DMSO) δ 9.34 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.17 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.70 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.7 Hz, 6H).

실시예 41. (1R,4R)-4-(4-(6-메틸-3-(7-(피라진-2-일)-1,8-나프티리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산-1-올

단계 1: 5-클로로-2-(피라진-2-일)-1,8-나프티리딘

자기 교반 막대가 구비된 스크류 캡 바이알에 2,5-디클로로-1,8-나프티리딘 (1078.0 mg, 5.42 mmol), 2-(트리부틸스타닐)피라진 (1978 mg, 5.36 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1929 mg, 1.669 mmol)을 첨가했다. 바이알을 테플론 라이닝된 셉텀으로 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). 1,4-디옥산 (20.0 ml) 중의 2-(트리부틸스타닐)피라진 (1978 mg, 5.36 mmol)의 용액을 주사기를 통해 첨가했다. 혼합물을 100 ℃에서 4 시간 동안 교반했다. 실온에서 냉각한 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (120 g, CH₂Cl₂ 중의 0-100% EtOAc, 이후 CH₂Cl₂ 중의 5% MeOH)에서 정제하여 원하는 생성물을 황색 고체 (524.7 mg, 40%)로 수득했다. C₁₂H₈ClN₄ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS m/z = 243.0; 확인 243.0.

단계 2: 2-(피라진-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,8-나프티리딘

자기 교반 막대가 구비된 스크류 캡 바이알에 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']바이[[1,3,2]디옥사보롤라닐] (293.5 mg, 1.156 mmol), 포타슘 아세테이트 (271.6 mg, 2.77 mmol), 5-클로로-2-(피라진-2-일)-1,8-나프티리딘 (220.1 mg, 0.907 mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물 (156 mg, 0.190 mmol)을 첨가했다. 바이알을 테플론 라이닝된 셉텀으로 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). 1,4-디옥산 (6.0 ml)을 주사기를 통해 첨가했다. 혼합물을 105 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 실온에서 냉각한 후, 혼합물을 여과했다. 여과액을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용했다.

단계 3: 5-(7-클로로-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(피라진-2-일)-1,8-나프티리딘

자기 교반 막대가 구비된 스크류 캡 바이알에 7-클로로-3-아이오도-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진 (266.2 mg, 0.907 mmol, 실시예 1의 단계 3 참조), PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (148 mg, 0.181 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (1102 mg, 3.38 mmol)를 첨가했다. 바이알을 테플론 라이닝된 셉텀으로 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). 1,4-디옥산 (6.0 ml) 중의 2-(피라진-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,8-나프티리딘 (303.0 mg, 0.907 mmol, 상기 단계 2 참조)의 용액을 주사기를 통해 첨가한 후 물 (3.0 ml)을 첨가했다. 혼합물을 80 ℃에서 4 시간 동안 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (40 g, CH₂Cl₂ 중 0-100% EtOAc, 이후 CH₂Cl₂ 중 5% MeOH)에서 정제하여 원하는 생성물을 갈색 고체 (85.0 mg, 25%)로 수득했다. C₁₉H₁₃ClN₇ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS m/z = 374.1; 확인 374.1.

단계 4: (1R,4R)-4-(4-(6-메틸-3-(7-(피라진-2-일)-1,8-나프티리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산-1-올

자기 교반 막대가 구비된 스크류 캡 바이알에 5-(7-클로로-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(피라진-2-일)-1,8-나프티리딘 (17.0 mg, 0.045 mmol), 1-((1R,4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (30.2 mg, 0.074 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀 - (2'-아미노비페닐-2-일)(클로로)팔라듐 (1:1) (XPhos Pd G2, 7.16 mg, 9.10 μmol) 및 세슘 카르보네이트 (43.6 mg, 0.134 mmol)를 첨가했다. 바이알을 테플론 라이닝된 셉텀으로 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). 1,4-디옥산 (2.0 ml)을 주사기를 통해 첨가한 다음, 물 (200.0 μl)을 첨가했다. 혼합물을 80 ℃에서 6 시간 동안 가열했다. 실온까지 냉각한 후, HCl (4.0 N in 1,4-디옥산) (1.0 ml, 4.00 mmol)을 첨가한 다음 MeOH (1.0 ml)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 분취용-LCMS (60 mL/분의 유량에서 0.1% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 이의 TFA 염으로 수득했다. C₂₈H₂₆N₉O (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 504.2; 확인: 504.2. ¹H NMR (TFA 염, 500 MHz, DMSO) δ 9.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.32 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.86 (중첩, 2H), 8.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.36 (중첩, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.13 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.38 (m, 2H).

실시예 42. 5-(7-(4-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(피라진-2-일)-1,8-나프티리딘

이 화합물을 실시예 41에 기재된 절차에 따라, 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)아제티딘을 1-((1R,4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C₂₉H₂₅N₈ (M+H)⁺에 대해 계산된 LC-MS: m/z = 485.2; 확인 485.2.

실시예 43. 5-(7-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(피라진-2-일)-1,8-나프티리딘

이 화합물을 실시예 41에 기재된 절차에 따라, 1-이소프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 1-((1R,4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C₂₅H₂₂N9 (M+H)⁺에 대해 계산된 LC-MS: m/z = 448.2; 확인 448.2.

실시예 44. 5-(6-메틸-7-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(피라진-2-일)-1,8-나프티리딘

이 화합물을 실시예 41에 기재된 절차에 따라, 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 1-((1R,4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C₂₇H₂₄N₉O (M+H)⁺에 대해 계산된 LC-MS: m/z = 490.2; 확인 490.2.

실시예 45. 5-(7-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,8-나프티리딘

단계 1: 5-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,8-나프티리딘

자기 교반 막대가 구비된 스크류 캡 바이알에 2,5-디클로로-1,8-나프티리딘 (1004 mg, 5.04 mmol), 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (1098 mg, 5.28 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1166 mg, 1.009 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (5390 mg, 16.54 mmol)를 첨가했다. 바이알을 테플론 라이닝된 셉텀으로 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). 1,4-디옥산 (18.0 ml)을 주사기를 통해 첨가한 다음, 물 (3.0 ml)을 첨가했다. 혼합물을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 실온에서 냉각한 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (120 g, CH₂Cl₂ 중의 0-100% EtOAc)에서 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체 (742.6 mg, 60%)로 수득했다. C₁₂H₁₀ClN₄ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS m/z = 245.1; 확인 245.0.

단계 2: 2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,8-나프티리딘

자기 교반 막대가 구비된 스크류 캡 바이알에 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']바이[[1,3,2]디옥사보롤라닐] (408.8 mg, 1.610 mmol), 포타슘 아세테이트 (447.2 mg, 4.56 mmol), 5-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,8-나프티리딘 (300.6 mg, 1.229 mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물 (201 mg, 0.246 mmol)을 첨가했다. 바이알을 테플론 라이닝된 셉텀으로 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). 1,4-디옥산 (8.0 ml)을 주사기를 통해 첨가했다. 혼합물을 105 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 실온에서 냉각한 후, 혼합물을 여과했다. 여과액을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용했다. C₁₈H₂₂BN₄O₂ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS m/z = 337.2; 확인 337.2.

단계 3: 5-(7-클로로-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,8-나프티리딘

자기 교반 막대가 구비된 스크류 캡 바이알에 7-클로로-3-아이오도-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진 (350.2 mg, 1.193 mmol, 실시예 1의 단계 3 참조), PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (195 mg, 0.239 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (1307 mg, 4.01 mmol)를 첨가했다. 바이알을 테플론 라이닝된 셉텀으로 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). 1,4-디옥산 (8.0 ml) 중의 2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,8-나프티리딘 (413 mg, 1.228 mmol, 상기 단계 2 참조)의 용액을 주사기를 통해 첨가한 후 물 (3.0 ml)을 첨가했다. 혼합물을 80 ℃에서 4 시간 동안 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (40 g, CH₂Cl₂ 중 0-100% EtOAc, 이후 CH₂Cl₂ 중 5% MeOH)에서 정제하여 원하는 생성물을 고체 (239.1 mg, 53%)로 수득했다. C₁₉H₁₅ClN₇ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS m/z = 376.1; 확인 376.1.

단계 4: 5-(7-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,8-나프티리딘

자기 교반 막대가 구비된 스크류 캡 바이알에 5-(7-클로로-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,8-나프티리딘 (15.1 mg, 0.040 mmol), 1-이소프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (21.4 mg, 0.091 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀 - (2'-아미노비페닐-2-일)(클로로)팔라듐 (1:1) (XPhos Pd G2, 4.7 mg, 5.97 μmol) 및 세슘 카르보네이트 (43.7 mg, 0.134 mmol)를 첨가했다. 바이알을 테플론 라이닝된 셉텀으로 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). 1,4-디옥산 (2.0 ml)을 주사기를 통해 첨가한 다음, 물 (200.0 μl)을 첨가했다. 혼합물을 80 ℃에서 6 시간 동안 가열했다. 실온까지 냉각한 후, HCl (4.0 N in 1,4-디옥산) (1.0 ml, 4.00 mmol)을 첨가한 다음 MeOH (1.0 ml)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 분취용-LCMS (60 mL/분의 유량에서 0.1% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 이의 TFA 염으로 수득했다. C₂₅H₂₄N₉ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 450.2; 확인: 450.2. ¹H NMR (TFA 염, 600 MHz, DMSO) δ 9.22 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.7 Hz, 6H).

실시예 46. 5-(7-(4-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,8-나프티리딘

이 화합물을 실시예 45에 기재된 절차에 따라, 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)아제티딘을 1-이소프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C₂₉H₂₇N₈ (M+H)⁺에 대해 계산된 LC-MS: m/z = 487.2; 확인 487.2.

실시예 47. N,N-디메틸-4-(6-메틸-3-(7-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,8-나프티리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)벤즈아미드

이 화합물을 실시예 45에 기재된 절차에 따라, N,N-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드를 1-이소프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C₂₈H₂₅N₈O (M+H)⁺에 대해 계산된 LC-MS: m/z = 489.2; 확인 489.2. ¹H NMR (TFA 염, 500 MHz, DMSO) δ 9.23 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.09 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).

실시예 48. 5-(7-(4-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,8-나프티리딘

단계 1: 5-클로로-2-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,8-나프티리딘

자기 교반 막대가 구비된 스크류 캡 바이알에 2,5-디클로로-1,8-나프티리딘 (1549.8 mg, 7.79 mmol), (5-메틸-1H-피라졸-3-일)보론산 (989.1 mg, 7.85 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1800 mg, 1.557 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (9077 mg, 27.9 mmol)를 첨가했다. 바이알을 테플론 라이닝된 셉텀으로 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). 1,4-디옥산 (50.0 ml)을 주사기를 통해 첨가한 다음, 물 (10.0 ml)을 첨가했다. 혼합물을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 실온에서 냉각한 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (120 g, CH₂Cl₂ 중의 0-100% EtOAc, 이후 CH₂Cl₂ 중의 5% MeOH)에서 정제하여 원하는 생성물을 황색 고체 (499.0 mg, 26%)로 수득했다. C₁₂H₁₀ClN₄ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS m/z = 245.1; 확인 245.1.

단계 2: 2-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,8-나프티리딘

자기 교반 막대가 구비된 스크류 캡 바이알에 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']바이[[1,3,2]디옥사보롤라닐] (506.8 mg, 1.996 mmol), 포타슘 아세테이트 (530.3 mg, 5.40 mmol), 5-클로로-2-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,8-나프티리딘 (390.4 mg, 1.596 mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물 (275 mg, 0.337 mmol)을 첨가했다. 바이알을 테플론 라이닝된 셉텀으로 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). 1,4-디옥산 (8.0 ml)을 주사기를 통해 첨가했다. 혼합물을 105 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 실온에서 냉각한 후, 혼합물을 여과했다. 여과액을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용했다. C₁₈H₂₂BN₄O₂ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS m/z = 337.2; 확인 337.2.

단계 3: 5-(7-클로로-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,8-나프티리딘

자기 교반 막대가 구비된 스크류 캡 바이알에 7-클로로-3-아이오도-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진 (466.9 mg, 1.591 mmol, 실시예 1의 단계 3 참조), PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (326 mg, 0.399 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (1950 mg, 5.98 mmol)를 첨가했다. 바이알을 테플론 라이닝된 셉텀으로 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). 1,4-디옥산 (8.0 ml) 중의 2-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,8-나프티리딘 (536 mg, 1.594 mmol, 상기 단계 2 참조)의 용액을 주사기를 통해 첨가한 후 물 (3.0 ml)을 첨가했다. 혼합물을 80 ℃에서 4 시간 동안 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (40 g, CH₂Cl₂ 중 0-100% EtOAc, 이후 CH₂Cl₂ 중 10% MeOH)에서 정제하여 원하는 생성물을 고체 (181.5 mg, 30%)로 수득했다. C₁₉H₁₅ClN₇ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS m/z = 376.1; 확인 376.1.

단계 4: 5-(7-(4-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,8-나프티리딘

자기 교반 막대가 구비된 스크류 캡 바이알에 5-(7-클로로-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,8-나프티리딘 (19.9 mg, 0.053 mmol), 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)아제티딘 (27.5 mg, 0.101 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀 - (2'-아미노비페닐-2-일)(클로로)팔라듐 (1:1) (XPhos Pd G2, 6.3 mg, 8.01 μmol) 및 세슘 카르보네이트 (57.8 mg, 0.177 mmol)를 첨가했다. 바이알을 테플론 라이닝된 셉텀으로 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). 1,4-디옥산 (2.0 ml)을 주사기를 통해 첨가한 다음, 물 (200.0 μl)을 첨가했다. 혼합물을 80 ℃에서 6 시간 동안 가열했다. 실온까지 냉각한 후, HCl (4.0 N in 1,4-디옥산) (1.0 ml, 4.00 mmol)을 첨가한 다음 MeOH (1.0 ml)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 분취용-LCMS (60 mL/분의 유량에서 0.1% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 이의 TFA 염으로 수득했다. C₂₉H₂₇N₈ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 487.2; 확인: 487.2.

실시예 49. 4-(4-(6-메틸-3-(7-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,8-나프티리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)벤질)모르폴린

이 화합물을 실시예 48에 기재된 절차에 따라, 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)모르폴린을 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)아제티딘 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C₃₀H₂₉N₈O (M+H)⁺에 대해 계산된 LC-MS: m/z = 517.2; 확인 517.1.

실시예 50. 5-(7-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,8-나프티리딘

이 화합물을 실시예 48에 기재된 절차에 따라, 1-이소프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)아제티딘 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C₂₅H₂₄N₉ (M+H)⁺에 대해 계산된 LC-MS: m/z = 450.2; 확인 450.2. ¹H NMR (TFA 염, 600 MHz, DMSO) δ 9.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.59 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.7 Hz, 6H).

실시예 51. 5-(7-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,8-나프티리딘

단계 1: 5-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,8-나프티리딘

자기 교반 막대가 구비된 스크류 캡 바이알에 2,5-디클로로-1,8-나프티리딘 (506.3 mg, 2.54 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (558.9 mg, 2.69 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (611 mg, 0.529 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (2799 mg, 8.59 mmol)를 첨가했다. 바이알을 테플론 라이닝된 셉텀으로 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). 1,4-디옥산 (10.0 ml)을 주사기를 통해 첨가한 다음, 물 (2.0 ml)을 첨가했다. 혼합물을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 실온에서 냉각한 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (40 g, CH₂Cl₂ 중 0-100% EtOAc, 이후 CH₂Cl₂ 중 5% MeOH)에서 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체 (486.5 mg, 78%)로 수득했다. C₁₂H₁₀ClN₄ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS m/z = 245.1; 확인 245.1.

단계 2: 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,8-나프티리딘

자기 교반 막대가 구비된 스크류 캡 바이알에 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']바이[[1,3,2]디옥사보롤라닐] (407.2 mg, 1.604 mmol), 포타슘 아세테이트 (453.7 mg, 4.62 mmol), 5-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,8-나프티리딘 (304.2 mg, 1.243 mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물 (214 mg, 0.262 mmol)을 첨가했다. 바이알을 테플론 라이닝된 셉텀으로 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). 1,4-디옥산 (8.0 ml)을 주사기를 통해 첨가했다. 혼합물을 105 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 실온에서 냉각한 후, 혼합물을 여과했다. 여과액을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용했다. C₁₈H₂₂BN₄O₂ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS m/z = 337.2; 확인 337.2.

단계 3: 5-(7-클로로-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,8-나프티리딘

자기 교반 막대가 구비된 스크류 캡 바이알에 7-클로로-3-아이오도-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진 (322.1 mg, 1.097 mmol, 실시예 1의 단계 3 참조), PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (179 mg, 0.220 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (1324 mg, 4.06 mmol)를 첨가했다. 바이알을 테플론 라이닝된 셉텀으로 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). 1,4-디옥산 (8.0 ml) 중의 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,8-나프티리딘 (418 mg, 1.243 mmol, 상기 단계 2 참조)의 용액을 주사기를 통해 첨가한 후 물 (3.0 ml)을 첨가했다.

혼합물을 80 ℃에서 4 시간 동안 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (40 g, CH₂Cl₂ 중 0-100% EtOAc, 이후 CH₂Cl₂ 중 5% MeOH)에서 정제하여 원하는 생성물을 고체 (267.0 mg, 65%)로 수득했다. C₁₉H₁₅ClN₇ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS m/z = 376.1; 확인 376.1.

단계 4: 5-(7-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,8-나프티리딘

자기 교반 막대가 구비된 스크류 캡 바이알에 5-(7-클로로-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,8-나프티리딘 (19.6 mg, 0.052 mmol), 1-이소프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (26.3 mg, 0.111 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀 - (2'-아미노비페닐-2-일)(클로로)팔라듐 (1:1) (XPhos Pd G2, 6.2 mg, 7.88 μmol) 및 세슘 카르보네이트 (54.6 mg, 0.168 mmol)를 첨가했다. 바이알을 테플론 라이닝된 셉텀으로 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). 1,4-디옥산 (2.0 ml)을 주사기를 통해 첨가한 다음, 물 (200.0 μl)을 첨가했다. 혼합물을 80 ℃에서 6 시간 동안 가열했다. 실온까지 냉각한 후, HCl (4.0 N in 1,4-디옥산) (1.0 ml, 4.00 mmol)을 첨가한 다음 MeOH (1.0 ml)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 분취용-LCMS (60 mL/분의 유량에서 0.1% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 이의 TFA 염으로 수득했다. C₂₅H₂₄N₉ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 450.2; 확인: 450.2. ¹H NMR (TFA 염, 600 MHz, DMSO) δ 9.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.12 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.04 (중첩, 2H), 4.59 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.7 Hz, 6H).

실시예 52. 2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-5-(6-메틸-7-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1,8-나프티리딘

단계 1: 5-클로로-2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-1,8-나프티리딘

자기 교반 막대가 구비된 스크류 캡 바이알에 2,5-디클로로-1,8-나프티리딘 (956.8 mg, 4.81 mmol), 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-이미다졸 (1048 mg, 4.72 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1117 mg, 0.966 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (4788 mg, 14.70 mmol)를 첨가했다. 바이알을 테플론 라이닝된 셉텀으로 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). 1,4-디옥산 (20.0 ml)을 주사기를 통해 첨가한 다음, 물 (3.0 ml)을 첨가했다. 혼합물을 70 ℃에서 6 시간 동안 교반했다. 실온에서 냉각한 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (40 g, CH₂Cl₂ 중의 0-100% EtOAc, 이후 CH₂Cl₂ 중의 15% MeOH)에서 정제하여 원하는 생성물을 황색 고체 (394.2 mg, 32%)로 수득했다. C₁₃H₁₂ClN₄ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS m/z = 259.1; 확인 259.1.

단계 2: 2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,8-나프티리딘

자기 교반 막대가 구비된 스크류 캡 바이알에 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']바이[[1,3,2]디옥사보롤라닐] (515.0 mg, 2.028 mmol), 포타슘 아세테이트 (496.8 mg, 5.06 mmol), 5-클로로-2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-1,8-나프티리딘 (394.2 mg, 1.524 mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물 (258 mg, 0.315 mmol)을 첨가했다. 바이알을 테플론 라이닝된 셉텀으로 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). 1,4-디옥산 (12.0 ml)을 주사기를 통해 첨가했다. 혼합물을 105 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 실온에서 냉각한 후, 혼합물을 여과했다. 여과액을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용했다. C₁₉H₂₄BN₄O₂ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS m/z = 351.2; 확인 351.2.

단계 3: 5-(7-클로로-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-1,8-나프티리딘

자기 교반 막대가 구비된 스크류 캡 바이알에 7-클로로-3-아이오도-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진 (497.4 mg, 1.695 mmol, 실시예 1의 단계 3 참조), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물 (253 mg, 0.310 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (1987 mg, 6.10 mmol)를 첨가했다. 바이알을 테플론 라이닝된 셉텀으로 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). 1,4-디옥산 (12.0 ml) 중의 2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,8-나프티리딘 (534 mg, 1.525 mmol, 상기 단계 2 참조)의 용액을 주사기를 통해 첨가한 후 물 (3.0 ml)을 첨가했다. 혼합물을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (40 g, CH₂Cl₂ 중 0-100% EtOAc, 이후 CH₂Cl₂ 중 0-15% MeOH)에서 정제하여 원하는 생성물을 고체 (341.3 mg, 57%)로 수득했다. C₂₀H₁₇ClN₇ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS m/z = 390.1; 확인 390.1.

단계 4: 2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-5-(6-메틸-7-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1,8-나프티리딘

자기 교반 막대가 구비된 스크류 캡 바이알에 5-(7-클로로-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-1,8-나프티리딘 (20.0 mg, 0.051 mmol), 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘 (26.4 mg, 0.092 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀 - (2'-아미노비페닐-2-일)(클로로)팔라듐 (1:1) (XPhos Pd G2, 9.6 mg, 0.012 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (64.2 mg, 0.197 mmol)를 첨가했다. 바이알을 테플론 라이닝된 셉텀으로 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정은 총 세 번 반복되었다). 1,4-디옥산 (2.0 ml)을 주사기를 통해 첨가한 다음, 물 (200.0 μl)을 첨가했다. 혼합물을 80 ℃에서 6 시간 동안 가열했다. 실온까지 냉각한 후, HCl (4.0 N in 1,4-디옥산) (1.0 ml, 4.00 mmol)을 첨가한 다음 MeOH (1.0 ml)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 분취용-LCMS (60 mL/분의 유량에서 0.1% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 이의 TFA 염으로 수득했다. C₃₁H₃₁N₈ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 515.3; 확인: 515.3.

실시예 53. 4-(4-(3-(7-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-1,8-나프티리딘-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)벤질)모르폴린

이 화합물을 실시예 52에 기재된 절차에 따라, 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)모르폴린을 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C₃₁H₃₁N₈O (M+H)⁺에 대해 계산된 LC-MS: m/z = 531.3; 확인 531.3.

실시예 54. 1-(4-(3-(7-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-1,8-나프티리딘-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)-N,N-디메틸메탄아민

이 화합물을 실시예 52에 기재된 절차에 따라, N,N-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄아민을 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C₂₉H₂₉N₈ (M+H)⁺에 대해 계산된 LC-MS: m/z = 489.3; 확인 489.3.

실시예 55. 2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-5-(7-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1,8-나프티리딘

이 화합물을 실시예 52에 기재된 절차에 따라, 1-이소프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C₂₆H₂₆N₉ (M+H)⁺에 대해 계산된 LC-MS: m/z = 464.2; 확인 464.2. ¹H NMR (TFA 염, 600 MHz, DMSO) δ 9.26 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.27 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.52 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

실시예 56. 5-(7-(4-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-1,8-나프티리딘

이 화합물을 실시예 52에 기재된 절차에 따라, 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)아제티딘을 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C₃₀H₂₉N₈ (M+H)⁺에 대해 계산된 LC-MS: m/z = 501.3; 확인 501.2.

실시예 57. 5-(7-(4-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)페닐)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-1,8-나프티리딘

단계 1: 3,3-디플루오로-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)아제티딘

2-(4-(브로모메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (102.6 mg, 0.345 mmol), Cs₂CO₃ (453.1 mg, 1.391 mmol) 및 3,3-디플루오로아제티딘 (HCl 염, 54.2 mg, 0.418 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산 (2.50 ml)을 첨가했다. 혼합물을 80 ℃까지 4 시간 동안 가열했다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 여과했다. 여과액을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용했다.

단계 2: 5-(7-(4-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)페닐)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-1,8-나프티리딘

이 화합물을 실시예 52에 기재된 절차에 따라, 3,3-디플루오로-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)아제티딘을 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C₃₀H₂₇F₂N₈ (M+H)⁺에 대해 계산된 LC-MS: m/z = 537.2; 확인 537.2. ¹H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.15 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.40z (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.89 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.13 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.66 (t, J = 12.4 Hz, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

실시예 58. (S)-4-(4-(3-(7-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-1,8-나프티리딘-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)벤질)-2-메틸모르폴린

단계 1: 3, (S)-2-메틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)모르폴린

2-(4-(브로모메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (115.6 mg, 0.389 mmol), Cs₂CO₃ (406.3 mg, 1.247 mmol) 및 (S)-2-메틸모르폴린 (47.8 mg, 0.473 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산 (2.50 ml)을 첨가했다. 혼합물을 80 ℃까지 2 시간 동안 가열했다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 여과했다. 여과액을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용했다.

단계 2: (S)-4-(4-(3-(7-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-1,8-나프티리딘-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)벤질)-2-메틸모르폴린

이 화합물을 실시예 52에 기재된 절차에 따라, (S)-2-메틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)모르폴린을 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C₃₂H₃₃N₈O (M+H)⁺에 대해 계산된 LC-MS: m/z = 545.3; 확인 545.2. ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.15 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.89 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.54 (중첩, 4H), 2.74 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.78 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 1.45 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.1 Hz, 3H).

실시예 59. (S)-(4-(4-(3-(7-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-1,8-나프티리딘-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)벤질)모르폴린-2-일)메탄올

단계 1: 3, (S)-(4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)모르폴린-2-일)메탄올

2-(4-(브로모메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (115.6 mg, 0.389 mmol), Cs₂CO₃ (402.5 mg, 1.235 mmol) 및 (S)-모르폴린-2-일메탄올 (54.8 mg, 0.468 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산 (2.50 ml)을 첨가했다. 혼합물을 80 ℃까지 2 시간 동안 가열했다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 여과했다. 여과액을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용했다.

단계 2: (S)-(4-(4-(3-(7-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-1,8-나프티리딘-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)벤질)모르폴린-2-일)메탄올

이 화합물을 실시예 52에 기재된 절차에 따라, (S)-(4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)모르폴린-2-일)메탄올을 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C₃₂H₃₃N₈O₂ (M+H)⁺에 대해 계산된 LC-MS: m/z = 561.3; 확인 561.3. ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.14 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.89 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.64 (br, 1H), 4.13 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.55 (중첩, 3H), 3.43 (중첩, 2H), 3.29 (m, 1H), 2.82 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.45 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

실시예 60. 2-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(6-메틸-7-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1,8-나프티리딘

단계 1: 5-클로로-2-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,8-나프티리딘

자석 교반 막대가 구비된 100 ml 둥근 바닥 플라스크에 4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸 (EN아민, 1 g, 12.03 mmol), Cs₂CO₃ (7.82 g, 24.07 mmol), 및 5-클로로-2-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,8-나프티리딘 (1.61 g, 6.55 mmol, 54.5 % 수율)을 채웠다. 이 플라스크에 60 ml 아세토니트릴을 첨가했다. 플라스크를 고무 격막으로 밀봉하고 65 ml 아세토니트릴을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 생성된 용액을 CH₂Cl₂ (100 ml)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과한 다음 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (50 g, CH₂Cl₂ 중의 0-100% EtOAc)에서 정제하여 원하는 생성물을 황색 발포성 고체 (1.61 g, 55% 수율)로 수득했다. C₁₁H₉ClN₅ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS m/z = 246.1; 확인 246.1.

단계 2: 2-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,8-나프티리딘

100 ml 둥근 바닥 플라스크에 5-클로로-2-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,8-나프티리딘 (1.61 g, 6.55 mmol), 포타슘 아세테이트 (1.286 g, 13.11 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (2.496 g, 9.83 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂.DCM (0.532 g, 0.655 mmol)의 혼합물을 채웠다. 플라스크를 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정을 총 세 번 반복했다). 이 플라스크에 60 ml 탈기된 1,4-디옥산을 첨가했다. 혼합물을 100 ℃까지 16 시간 동안 가열했다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각하고 100 ml DCM으로 희석한 다음, 셀라이트를 통해 여과했다. 이후 여과액을 농축하여 미정제 생성물을 수득했고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 직접 사용했다. C₁₇H₂₁BN₅O₂ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 338.2; 확인: 338.1.

단계 3: 5-(7-클로로-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,8-나프티리딘

자석 교반 막대가 구비된 100 ml 둥근 바닥 플라스크에 ,2-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,8-나프티리딘 (1.608 g, 4.77 mmol),7-클로로-3-아이오도-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진 (실시예 1, 단계 3, 1 g, 3.41 mmol), Pd(dppf)Cl₂ ^.DCM (0.692 g, 0.852 mmol) 및 Cs₂CO₃ (3.88 g, 11.93 mmol)를 채웠다. 플라스크를 밀봉하고, 비우고 질소로 다시 채웠다 (이 과정을 총 세 번 반복했다). 이 플라스크에 40 ml 탈기된 1,4-디옥산 및 10 ml 탈기된 물을 첨가했다. 혼합물을 80 ℃까지 3 시간 동안 가열했다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각하고 DCM으로 희석한 다음, 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (50 g, CH₂Cl₂ 중 0-100% EtOAc, 이후 CH₂Cl₂ 중 0-15% MeOH)에서 정제하여 원하는 생성물을 갈색 고체 (0.68 g, 53%)로 수득했다. C₁₈H₁₄ClN₈ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 377.1; 확인: 377.1.

단계 4: 2-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(6-메틸-7-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1,8-나프티리딘

25 ml 플라스크에 5-(7-클로로-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,8-나프티리딘 (200 mg, 0.531 mmol)),1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘 (COMBI-BLOCKS, 152 mg, 0.531 mmol), Xphos Pd G2 (84 mg, 0.106 mmol) 및 포타슘 포스페이트 삼염기 (563 mg, 2.65 mmol)를 채웠다. 플라스크를 N₂로 3 회 플래싱했다. 이후 4 ml 탈기된 1,4-디옥산 및 1 ml 탈기된 물을 첨가했다. 생성된 혼합물을 80 ℃까지 1 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각하고 20 ml DCM 및 5 ml MeOH로 희석했다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 분취용-LCMS (60 mL/분의 유량에서 0.1% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 Waters Sunfire C18 컬럼)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 수득했다. C₂₉H₂₈N₉ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 502.3; 확인: 502.4. ¹H NMR (TFA 염, 500 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.41 - 8.26 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 4H), 4.47 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.55 - 3.32 (m, 2H), 3.17 (dt, J = 13.7, 6.7 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.08 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.02 - 1.80 (m, 2H).

실시예 61. 5-(7-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,8-나프티리딘

이 화합물을 실시예 60에 기재된 절차에 따라, 1-이소프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C₂₄H₂₃N₁₀ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 451.2; 확인: 451.3. ¹H NMR (TFA 염, 600 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 8.29 - 8.23 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.06 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 4.58 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.7 Hz, 6H).

실시예 62. 2-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(6-메틸-7-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1,8-나프티리딘

이 화합물을 실시예 60에 기재된 절차에 따라, 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C₂₆H₂₅N₁₀O (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 493.2; 확인: 493.3. ¹H NMR (TFA 염, 500 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.29 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 4.51 (tt, J = 10.5, 5.5 Hz, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 2H), 3.50 (dd, J = 11.0, 3.4 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.09-1.99 (m, 4H).

실시예 63. N,N-디메틸-1-(4-(6-메틸-3-(7-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,8-나프티리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)메탄아민

이 화합물을 실시예 60에 기재된 절차에 따라, N,N-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄아민을 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C₂₇H₂₆N₉ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 476.2; 확인: 476.4.

실시예 64. 4-(4-(6-메틸-3-(7-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,8-나프티리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)벤질)모르폴린

이 화합물을 실시예 60에 기재된 절차에 따라, 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)모르폴린을 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C₂₉H₂₈N₉O (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 518.2; 확인: 518.2.

실시예 65. N,N-디메틸-1-(4-(6-메틸-3-(7-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,8-나프티리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)메탄아민

이 화합물을 실시예 60에 기재된 절차에 따라, N,N-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄아민을 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C₂₇H₂₆N₉ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 476.2; 확인: 476.2. ¹H NMR (TFA 염, 600 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 9.29 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 4.4 Hz, 6H), 2.47 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)

실시예 66. (S)-3-메틸-1-(4-(6-메틸-3-(7-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,8-나프티리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)벤질)피롤리딘-3-올

단계 1: 3, (S)-3-메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘-3-올

2-(4-(브로모메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (115.6 mg, 0.389 mmol), Cs₂CO₃ (402.5 mg, 1.235 mmol) 및 (S)-3-메틸피롤리딘-3-올 (39.4 mg, 0.389 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산 (2.50 ml)을 첨가했다. 혼합물을 80 ℃까지 2 시간 동안 가열했다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 여과했다. 여과액을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다.

단계 2: (S)-3-메틸-1-(4-(6-메틸-3-(7-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,8-나프티리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)벤질)피롤리딘-3-올

이 화합물을 실시예 60에 기재된 절차에 따라, (S)-3-메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘-3-올을 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C₃₀H₃₀N₉O (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 532.3; 확인: 532.4. ¹H NMR (TFA 염, 600 MHz, DMSO-d6 δ 10.38 (s, 1H), 9.29 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.34 - 8.28 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 4H), 4.55 - 4.47 (m, 2H), 4.39 (dd, J = 12.8, 6.7 Hz, 1H), 3.69 - 3.55 (m, 1H), 3.49 - 3.30 (m, 2H), 3.22-3.07 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.19 - 1.84 (m, 2H), 1.37 (s, 3H).

실시예 67. 1-(4-(6-메틸-3-(7-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,8-나프티리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)벤질)피페리딘-4-올

이 화합물을 실시예 60에 기재된 절차에 따라, 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)피페리딘-4-올을 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C₃₀H₃₀N₉O (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 532.3; 확인: 532.3. ¹H NMR (TFA 염, 600 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 9.29 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.35 - 8.27 (m, 2H), 8.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H) 8.06 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.77-7.69 (m, 3H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.97 (brs, 1H), 3.27-3.20 (m, 2H), 3.09- 2.94 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.01 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.62 - 1.53(m, 1H).

실시예 68. 4-메틸-1-(4-(6-메틸-3-(7-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,8-나프티리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)벤질)피페리딘-4-올

단계 1: 4-메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)피페리딘-4-올

교반 막대를 포함하는 40 ml 바이알에 2-(4-(브로모메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (500 mg, 1.684 mmol), 4-메틸피페리딘-4-올.HCl (AstaTech, 281 mg, 1.852 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (549 mg, 1.684 mmol)를 채웠다. 바이알을 스크류 캡으로 밀봉하고 N₂로 세 번 플러싱했다. 이후 8 ml 아세토니트릴을 첨가했다. 생성된 혼합물을 45 ℃까지 2 시간 동안 가열했다. 실온까지 냉각한 후, 20 ml DCM 및 5 ml 메탄올을 첨가했다. 희석된 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득했고, 이는 다음 단계에서 직접 사용되었다. C₁₉H₃₁BNO₃ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 332.3; 확인: 332.3.

단계 2: 4-메틸-1-(4-(6-메틸-3-(7-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,8-나프티리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)벤질)피페리딘-4-올

이 화합물을 실시예 60에 기재된 절차에 따라, 4-메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)피페리딘-4-올을 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C₃₁H₃₂N₉O (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 546.3; 확인: 546.4. ¹H NMR (TFA 염, 400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 9.29 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.34 - 8.28 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.08 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.70 (s, 4H), 4.43 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.39 - 3.13 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.81 - 1.64 (m, 4H), 1.20 (s, 3H).

실시예 69. 3-메틸-1-(4-(6-메틸-3-(7-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,8-나프티리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)벤질)아제티딘-3-올

단계 1: 3-메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)아제티딘-3-올

교반 막대를 포함하는 40 ml 바이알에 2-(4-(브로모메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (500 mg, 1.684 mmol), 3-메틸아제티딘-3-올ㆍHCl (AstaTech, 229 mg, 1.852 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (549 mg, 1.684 mmol)를 채웠다. 바이알을 스크류 캡으로 밀봉하고 N₂로 세 번 플러싱했다. 이후 8 ml 아세토니트릴을 첨가했다. 생성된 혼합물을 45 ℃까지 2 시간 동안 가열했다. 실온까지 냉각한 후, 20 ml DCM 및 5 ml 메탄올을 첨가했다. 희석된 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득했고, 이는 다음 단계에서 직접 사용되었다. C₁₇H₂₇BNO₃ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 304.2; 확인: 304.3.

단계 2: 3-메틸-1-(4-(6-메틸-3-(7-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,8-나프티리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)벤질)아제티딘-3-올

이 화합물을 실시예 60에 기재된 절차에 따라, 3-메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)아제티딘-3-올을 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C₂₉H₂₈N₉O (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 518.2; 확인: 518.4.

실시예 70. 2-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(6-메틸-7-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1,8-나프티리딘

이 화합물을 실시예 60에 기재된 절차에 따라, 1-메틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)피페라진을 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C₃₀H₃₁N₁₀ (M+H)⁺에 대해 계산된 LCMS: m/z = 531.3; 확인: 531.1. ¹H NMR (TFA 염, 600 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.32-8.29 (m, 2H), 8.14 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.75-3.69 (m, 2H), 3.48-3.38 (m, 2H), 3.11-2.98 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).

실시예 71. 1-(4-(3-(7-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-1,8-나프티리딘-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)벤질)피페리딘-4-올

이 화합물을 실시예 52에 기재된 절차에 따라, 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)피페리딘-4-올을 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C₃₂H₃₃N₈O (M+H)⁺에 대해 계산된 LC-MS: m/z = 545.3; 확인 545.3.

실시예 72. 1-(4-(3-(7-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-1,8-나프티리딘-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)벤질)-4-메틸피페리딘-4-올

이 화합물을 실시예 52에 기재된 절차에 따라, 4-메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)피페리딘-4-올을 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C₃₃H₃₅N₈O (M+H)⁺에 대해 계산된 LC-MS: m/z = 559.3; 확인 559.3.

실시예 A. ALK2 HTRF 분석

ALK2 (aa 147-end)는 BPS biosciences로부터 입수되었다. 효소 분석은 8 μL의 최종 부피로 백색 384-웰 폴리스타이렌 플레이트에서 수행되었다. 억제제를 DMSO에 연속으로 희석하고 다른 반응 성분을 첨가하기 전에 플레이트 웰에 첨가했다. 분석은 25 ℃에서 50 nM LANCE Ultra ULight™-DNA 토포이소머레이스 2-알파 펩타이드 (Perkin Elmer TRF0130), 및 3 μM ATP를 포함하는 분석 버퍼 (50 mM HEPES, pH 7.0, 10% 글리세롤, 0.01% Brij50, 10 mM MgCl₂, 1 mM EGTA, 5 mM DTT, 및 0.01% BSA)에서 수행되었다. 분석에서 DMSO의 최종 농도는 1%였고 효소 농도는 ALK2에 대해 0.5 nM였다. 반응이 ALK2에 대해 2 시간 동안 진행되도록 한 후, 1.5 nM LANCE Ultra 유로퓸-안티-포스포-DNA 토포이소머레이스 2-알파 (Thr1342) 항체 (Perkin Elmer TRF0218)와 함께 20 mM의 최종 농도의 EDTA를 첨가하여 반응을 퀀칭했다. 반응물을 25 ℃에서 1 시간 동안 인큐베이션하고 PHERAstar FS 플레이트 리더 (BMG Labtech)에서 판독했다. IC₅₀ 결정은 IDBS XLFit 및 GraphPad Prism 5.0 소프트웨어를 사용하여 대조군 활성 퍼센트 대 억제제 농도의 로그를 피팅함으로써 수행되었다.

실시예에서 예시된 바와 같이, 본 개시의 화합물은 다음 범위의 IC₅₀ 값을 나타냈다: + = IC₅₀ ≤ 1 nM; ++ = 1 nM < IC₅₀ ≤ 5 nM; +++ = 5 nM < IC₅₀ ≤ 100 nM, ++++ = IC₅₀ > 100 nM.

실시예 #	ALK2 IC₅₀ (nM)
1	+
2	+
3	+++
4	+++
5	+++
6	+
7	+
8	++
9	+
10	++
11	+
12	+++
13	+++
14	++
15	++
16	++
17	++++
18	++
19	++
20	++
21	+++
22	+
23	+++
24	+++
25	++
26	+++
27	+
28	+++
29	+
30	+++
31	++++
32	+++
33	+++
34	+++
35	++
36	+
37	+
38	+
39	++
40	+
41	++
42	++
43	++
44	++
45	++
46	+++
47	++
48	+
49	+
50	+
51	++
52	+
53	++
54	+
55	++
56	++
57	++
58	+
59	++
60	++
61	++
62	+
63	++
64	++
65	++
66	+
67	+
68	+
69	++
70	++
71	++
72	+

실시예 B. ALK2 세포 분석

HeLa 세포는 10% FBS가 있는 MEM 배지에서 배양된다. 재조합 인간 BMP-7은 R&D Systems (cat # 354-BP)으로부터 획득되고 phospho SMAD1 (S463/S465) HTRF 키트는 Cisbio (63ADK062PEH)로부터 구입된다. HeLa 세포를 웰당 50,000 세포로 96 웰 평평 바닥 플레이트에 플레이팅하고 밤새 인큐베이션한다. 다음 날, 배지를 제거하고 50 μl의 새로운 완전 배지를 첨가한다. 5μl 화합물을 세포에 첨가하고 (최고에서 3μM 최종 농도) 60 분 동안 37℃에서 인큐베이션했다. 200ng/ml BMP-7을 첨가하고 30 분 동안 37℃에서 인큐베이션한다. 인큐베이션 후, 배지를 제거하고, 2x PBS로 세척하고, Phospho SMAD1 (S463/S465)를 측정을 위해 Cisbio HTRF 키트 지침에 따라 HTRF 키트로 처리한다. 마지막으로, 공여체 및 수용체 모두를 384 웰 플레이트에 첨가하고 실온에서 밤새 인큐베이션하고 다음 날 Pherastar를 통해 HTRF 신호를 측정한다.

본 개시의 다양한 변형은, 본원에 설명된 것에 더하여, 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 그러한 변형은 또한 첨부된 청구범위의 범위 내에 속하도록 의도된다. 본 출원에 언급된, 모든 특허, 특허 출원, 및 간행물을 제한 없이 포함하는 각각의 참고문헌은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다

Claims

화학식 I의 화합물:

I
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서:
R¹은 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, CN, C(O)R^b, C(O)NR^cR^d, C(O)OR^a, C(=NR^e)R^b, C(=NOR^a)R^b, 및 C(=NR^e)NR^cR^d로부터 선택되고, 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
R²는 C_6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴은 적어도 하나의 고리 형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 고리 형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴의 고리 형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 C_6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 R² 상의 둘의 인접한 R²⁰ 치환기는, 이들이 부착된 원자와 함께, 접합 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, 또는 접합 C_3-7 사이클로알킬 고리를 형성하고; 여기서 접합 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리는 각각 적어도 하나의 고리 형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 고리 형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 각각의 접합 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리의 고리 형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 접합 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리 및 접합 C_3-7 사이클로알킬 고리는 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
R³은 H, D, 할로, CN, C_1-6 알킬, OR^a7 및 NR^c7R^d7로부터 선택되고; 여기서 C_1-6 알킬은 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 임의로 치환되고;
R⁴는 H, D, 할로, CN, C_1-6 알킬, OR^a8 및 NR^c8R^d8로부터 선택되고; 여기서 C_1-6 알킬은 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 임의로 치환되고;
R⁵는 C_6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴은 적어도 하나의 고리 형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 고리 형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴의 고리 형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 C_6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R⁵⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 R⁵ 상의 둘의 인접한 R⁵⁰ 치환기는, 이들이 부착된 원자와 함께, 접합 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, 또는 접합 C_3-7 사이클로알킬 고리를 형성하고; 여기서 접합 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리는 각각 적어도 하나의 고리 형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 고리 형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 각각의 접합 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리의 고리 형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 접합 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리 및 접합 C_3-7 사이클로알킬 고리는 R⁵¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
A는 N 또는 CR^A이고;
R^A는 H, D, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, 할로, CN, NO₂, OR^a12, SR^a12, C(O)R^b12, C(O)NR^c12R^d12, C(O)OR^a12, OC(O)R^b12, OC(O)NR^c12R^d12, NR^c12R^d12, NR^c12C(O)R^b12, NR^c12C(O)OR^a12, NR^c12C(O)NR^c12R^d12, NR^c12S(O)R^b12, NR^c12S(O)₂R^b12, NR^c12S(O)₂NR^c12R^d12, S(O)R^b12, S(O)NR^c12R^d12, S(O)₂R^b12 및 S(O)₂NR^c12R^d12로부터 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐은 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R¹⁰은 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_5-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, C(=NR^e1)R^b1, C(=NOR^a1)R^b1, C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1S(O)R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, 및 S(O)₂NR^c1R^d1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 둘의 R¹⁰ 치환기는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 스피로 4-7-원 헤테로사이클로알킬 고리, 또는 스피로 C_3-6 사이클로알킬 고리를 형성하고; 여기서 각각의 스피로 4-7-원 헤테로사이클로알킬 고리는 적어도 하나의 고리 형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3, 고리 형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 각각의 스피로 4-7-원 헤테로사이클로알킬 고리의 고리 형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 스피로 4-7-원 헤테로사이클로알킬 고리 및 스피로 C_3-6 사이클로알킬 고리는 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R¹¹은 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌, 할로, D, CN, OR^a3, SR^a3, C(O)R^b3, C(O)NR^c3R^d3, C(O)OR^a3, NR^c3R^d3, NR^c3C(O)R^b3, NR^c3C(O)OR^a3, NR^c3S(O)R^b3, NR^c3S(O)₂R^b3, NR^c3S(O)₂NR^c3R^d3, S(O)R^b3, S(O)NR^c3R^d3, S(O)₂R^b3, 및 S(O)₂NR^c3R^d3로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R¹²는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-7 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌, 할로, D, CN, OR^a5, SR^a5, C(O)R^b5, C(O)NR^c5R^d5, C(O)OR^a5, NR^c5R^d5, NR^c5C(O)R^b5, NR^c5C(O)OR^a5, NR^c5S(O)R^b5, NR^c5S(O)₂R^b5, NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5, S(O)R^b5, S(O)NR^c5R^d5, S(O)₂R^b5, 및 S(O)₂NR^c5R^d5로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-7 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R²⁰은 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, C(=NR^e2)R^b2, C(=NOR^a2)R^b2, C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2S(O)R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, 및 S(O)₂NR^c2R^d2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 4-10 원 헤테로사이클로알킬의 고리 형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R²¹은 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌, 할로, D, CN, OR^a4, SR^a4, C(O)R^b4, C(O)NR^c4R^d4, C(O)OR^a4, NR^c4R^d4, NR^c4C(O)R^b4, NR^c4C(O)OR^a4, NR^c4S(O)R^b4, NR^c4S(O)₂R^b4, NR^c4S(O)₂NR^c4R^d4, S(O)R^b4, S(O)NR^c4R^d4, S(O)₂R^b4, 및 S(O)₂NR^c4R^d4로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R²²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R²²는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-7 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 페닐-C_1-3 알킬렌, 5-6 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌, 할로, D, CN, OR^a6, SR^a6, C(O)R^b6, C(O)NR^c6R^d6, C(O)OR^a6, NR^c6R^d6, NR^c6C(O)R^b6, NR^c6C(O)OR^a6, NR^c6S(O)R^b6, NR^c6S(O)₂R^b6, NR^c6S(O)₂NR^c6R^d6, S(O)R^b6, S(O)NR^c6R^d6, S(O)₂R^b6, 및 S(O)₂NR^c6R^d6으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-7 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 페닐-C_1-3 알킬렌, 및 5-6 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R⁵⁰은 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO₂, OR^a9, SR^a9, C(O)R^b9, C(O)NR^c9R^d9, C(O)OR^a9, OC(O)R^b9, OC(O)NR^c9R^d9, NR^c9R^d9, NR^c9C(O)R^b9, NR^c9C(O)OR^a9, NR^c9C(O)NR^c9R^d9, C(=NR^e9)R^b9, C(=NOR^a9)R^b9, C(=NR^e9)NR^c9R^d9, NR^c9C(=NR^e9)NR^c9R^d9, NR^c9S(O)R^b9, NR^c9S(O)₂R^b9, NR^c9S(O)₂NR^c9R^d9, S(O)R^b9, S(O)NR^c9R^d9, S(O)₂R^b9, 및 S(O)₂NR^c9R^d9로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R⁵¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R⁵¹은 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌, 할로, D, CN, OR^a10, SR^a10, C(O)R^b10, C(O)NR^c10R^d10, C(O)OR^a10, NR^c10R^d10, NR^c10C(O)R^b10, NR^c10C(O)OR^a10, NR^c10S(O)R^b10, NR^c10S(O)₂R^b10, NR^c10S(O)₂NR^c10R^d10, S(O)R^b10, S(O)NR^c10R^d10, S(O)₂R^b10, 및 S(O)₂NR^c10R^d10으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R⁵²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R⁵²는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-7 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 페닐-C_1-3 알킬렌, 5-6 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌, 할로, D, CN, OR^a11, SR^a11, C(O)R^b11, C(O)NR^c11R^d11, C(O)OR^a11, NR^c11R^d11, NR^c11C(O)R^b11, NR^c11C(O)OR^a11, NR^c11S(O)R^b11, NR^c11S(O)₂R^b11, NR^c11S(O)₂NR^c11R^d11, S(O)R^b11, S(O)NR^c11R^d11, S(O)₂R^b11, 및 S(O)₂NR^c11R^d11로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-7 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 페닐-C_1-3 알킬렌, 및 5-6 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R^a, R^c, 및 R^d는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c 및 R^d는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 치환기로 임의로 치환된 4-10 원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 R^b는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R^e는 H, CN, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알킬티오, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬카르보닐, C_1-6알킬아미노설포닐, 카르바밀, C_1-6알킬카르바밀, 디(C_1-6알킬)카르바밀, 아미노설포닐, C_1-6알킬아미노설포닐 및 디(C_1-6알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^a1, R^c1, 및 R^d1은 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c1 및 R^d1은, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 치환기로 임의로 치환된 4-10 원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 R^b1은 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R^e1은 H, CN, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알킬티오, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬카르보닐, C_1-6알킬아미노설포닐, 카르바밀, C_1-6알킬카르바밀, 디(C_1-6알킬)카르바밀, 아미노설포닐, C_1-6알킬아미노설포닐 및 디(C_1-6알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^a2, R^c2, 및 R^d2는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c2 및 R^d2는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 치환기로 임의로 치환된 4-10 원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 R^b2는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R^e2는 H, CN, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알킬티오, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬카르보닐, C_1-6알킬아미노설포닐, 카르바밀, C_1-6알킬카르바밀, 디(C_1-6알킬)카르바밀, 아미노설포닐, C_1-6알킬아미노설포닐 및 디(C_1-6알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^a3, R^c3 및 R^d3은 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-7 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 페닐-C_1-3 알킬렌, 및 5-6 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬 C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-7 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 페닐-C_1-3 알킬렌, 및 5-6 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c3 및 R^d3는, 이들이 부착된 N 원자와 함께 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 R^b3은 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-7 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 페닐-C_1-3 알킬렌, 및 5-6 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬 C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-7 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 페닐-C_1-3 알킬렌, 및 5-6 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R^a4, R^c4 및 R^d4은 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-7 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 페닐-C_1-3 알킬렌, 및 5-6 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬 C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-7 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 페닐-C_1-3 알킬렌, 및 5-6 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R²²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c4 및 R^d4는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R²²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 R^b4는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-7 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 페닐-C_1-3 알킬렌, 및 5-6 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬 C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-7 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 페닐-C_1-3 알킬렌, 및 5-6 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R²²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R^a5, R^c5 및 R^d5는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐 및 C_1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐은 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c5 및 R^d5는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R⁹로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 R^b5는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 및 C_1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐은 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R^a6, R^c6 및 R^d6은 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐 및 C_1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐은 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c6 및 R^d6은, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 R^b6는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 및 C_1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐은 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R^a7, R^c7 및 R^d7은 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐 및 C_1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐은 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R^a8, R^c8 및 R^d8은 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐 및 C_1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐은 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R^a9, R^c9, 및 R^d9는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R⁵¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c9 및 R^d9는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R⁵¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 치환기로 임의로 치환된 4-10 원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 R^b9는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R⁵¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R^e9는 H, CN, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알킬티오, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬카르보닐, C_1-6알킬아미노설포닐, 카르바밀, C_1-6알킬카르바밀, 디(C_1-6알킬)카르바밀, 아미노설포닐, C_1-6알킬아미노설포닐 및 디(C_1-6알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^a10, R^c10 및 R^d10은 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-7 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 페닐-C_1-3 알킬렌, 및 5-6 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬 C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-7 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 페닐-C_1-3 알킬렌, 및 5-6 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R⁵²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c10 및 R^d10는, 이들이 부착된 N 원자와 함께 R⁵²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 R^b10은 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-7 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 페닐-C_1-3 알킬렌, 및 5-6 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬 C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-7 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 페닐-C_1-3 알킬렌, 및 5-6 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R⁵²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R^a11, R^c11 및 R^d11은 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐 및 C_1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐은 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c11 및 R^d11은, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 R^b11는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 및 C_1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐은 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R^a12, R^c12, 및 R^d12는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c12 및 R^d12는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 치환기로 임의로 치환된 4-10 원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 R^b12는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-3 알킬렌, 및 5-10 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R^g는 OH, NO₂, CN, 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-6사이클로알킬, C_3-6사이클로알킬-C_1-2알킬렌, C_1-6알콕시, C_1-6할로알콕시, C_1-3알콕시-C_1-3알킬, C_1-3알콕시-C_1-3알콕시, HO-C_1-3알콕시, HO-C_1-3알킬, 시아노-C_1-3알킬, H₂N-C_1-3알킬, 아미노, C_1-6알킬아미노, 디(C_1-6알킬)아미노, 티오, C_1-6알킬티오, C_1-6알킬설피닐, C_1-6알킬설포닐, 카르바밀, C_1-6알킬카르바밀, 디(C_1-6알킬)카르바밀, 카르복시, C_1-6알킬카르보닐, C_1-6알콕시카르보닐, C_1-6알킬카르보닐아미노, C_1-6알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C_1-6알킬아미노설포닐, 디(C_1-6알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C_1-6알킬아미노설포닐아미노, 디(C_1-6알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카르보닐아미노, C_1-6알킬아미노카르보닐아미노, 및 디(C_1-6알킬)아미노카르보닐아미노로부터 독립적으로 선택된다.
제1항에 있어서, R¹은 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, CN, C(O)R^b, C(O)NR^cR^d, 및 C(O)OR^a로부터 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되는 화합물.
제1항에 있어서, R¹은 C_1-6 알킬, CN, C(O)NR^cR^d, C(O)R^b 및 C(O)OR^a로부터 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬은, R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
제1항에 있어서, R¹은 메틸, 메톡시카르보닐, 카르바모일, 시아노, 하이드록시메틸, 메톡시메틸, N-(4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)카르바모일, 및 4-에톡시카르보닐-피페라진-1-일카르보닐로부터 선택되는 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R¹⁰은 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 할로, D, CN, OR^a1, C(O)OR^a1, NR^c1R^d1, 및 S(O)₂NR^c1R^d1로부터 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴은 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 치환기로 각각 임의로 치환되는 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R¹⁰은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 할로, D, CN, OR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, NR^c1R^d1, 및 S(O)₂NR^c1R^d1로부터 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬은 R¹¹로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R¹⁰은 C_1-6 알킬, OR^a1, 및 C(O)OR^a1로부터 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬은 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 이어서, 각각의 R¹⁰은 메틸, OH, 메톡시, 및 에톡시카르보닐로부터 선택되는 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 페닐 및 5-6 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 5-6 원 헤테로아릴은 적어도 하나의 고리 형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 고리 형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 5-6 원 헤테로아릴의 고리 형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 5-6 원 헤테로아릴은 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 페닐 및 피라졸릴로부터 선택되고; 여기서 페닐 및 피라졸릴은 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 치환기로 각각 임의로 치환되는 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 치환기로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 임의로 치환된 피라졸인 화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R²⁰은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 4-6 원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-6 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 페닐-C_1-3 알킬렌, 5-6 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌, 할로, D, CN, OR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, 및 S(O)₂NR^c2R^d2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 4-6 원 헤테로사이클로알킬의 고리 형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 4-6 원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-6 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 페닐-C_1-3 알킬렌, 및 5-6 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되는 화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R²⁰은 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 4-6 원 헤테로사이클로알킬, 4-6 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 할로, NR^c2R^d2, 및 C(O)NR^c2R^d2로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 4-6 원 헤테로사이클로알킬의 고리 형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 4-6 원 헤테로사이클로알킬 및 4-6 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌은 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되는 화합물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R²¹은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 4-6 원 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, OR^a4, C(O)NR^c4R^d4 및 NR^c4R^d4로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 및 4-6 원 헤테로사이클로알킬은, R²²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되는 화합물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R²¹은 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 4-6 원 헤테로사이클로알킬, 할로, OR^a4, 및 NR^c4R^d4로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 및 4-6 원 헤테로사이클로알킬은, R²²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되는 화합물.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R²²는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 할로, D, CN, OR^a6, 및 NR^c6R^d6으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬은, R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R²²는 C_1-6 알킬, 할로 및 OR^a6로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬은, R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R²²는 OH, F 또는 메틸인 화합물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R²¹은 메틸, F, OH, 디메틸아미노, 하이드록시에틸, 피페라지닐, 피페리디닐, 메틸피롤리디닐, 아제티디닐, 모폴리노, 4-하이드록시피페리딘-1-일, 4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일, 3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 3,3-디플루오로아제티딘-1-일, 2-메틸모르폴리노, 2-(하이드록시메틸)모르폴리노, 3-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1-일, 및 피롤리딘-1-일로부터 선택되는 화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R²⁰은 플루오로, 피페라진-1-일, 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일, 4-메틸-2-옥소피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 피페라진-1-일카르보닐, 4-메틸피페라진-1-일카르보닐, (2-메틸피롤리딘-1-일)메틸, 피페리딘-4-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 4-하이드록시사이클로헥실, 피페리딘-4-일메틸, (4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸, (4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)메틸, (3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸, (4-메틸피페라진-1-일)메틸, 아제티딘-1-일메틸, (3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸, 메틸, 에틸, 이소프로필, 디메틸카르바모일, 모르폴리노메틸, (2-메틸모르폴리노)메틸, (2-(하이드록시메틸)모르폴리노)메틸, 피롤리딘-1-일메틸, (3-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)메틸, 및 (디메틸아미노)메틸로부터 선택되는 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 4-(피페라진-1-일)페닐, 4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)페닐, 4-(4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)페닐, 3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐, 4-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)페닐, 4-(피페라진-1-일카르보닐)페닐, 3-플루오로-4-((2-메틸피롤리딘-1-일)메틸)페닐, 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일, (피페리딘-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일, (피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일, 1-(4-하이드록시사이클로헥실)-1H-피라졸-4-일 , 4-(아제티딘-1-일메틸)페닐, 1-에틸-1H-피라졸-4-일, 1-이소프로필-1H-피라졸-4-일, 4-(디메틸카르바모일)페닐, 4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐, 4-(모르폴리노메틸)페닐, 4-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)페닐, 4-((2-메틸모르폴리노)메틸)페닐, 4-((2-(하이드록시메틸)모르폴리노)메틸)페닐, 4-((3-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)메틸)페닐, 4-((4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸)페닐, 4-((4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)메틸)페닐, 4-((3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)페닐, 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐, 4-((4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸)페닐 및 4-((디메틸아미노)메틸)페닐로부터 선택되는 화합물.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R³은 H인 화합물.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는 H인 화합물.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵는 R⁵⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 치환기로 임의로 치환된 C_6-10 아릴인 화합물.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵는 페닐 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴은 적어도 하나의 고리 형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 고리 형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴의 고리 형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴은 R⁵⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵는 퀴놀리닐, 나프티리디닐, 피리디닐, 및 페닐로부터 선택되고, 여기서 퀴놀리닐, 나프티리디닐, 피리디닐, 및 페닐은 R⁵⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 각각 임의로 치환되는 화합물.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R⁵⁰은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 할로, D, CN, OR^a9, C(O)R^b9, C(O)NR^c9R^d9, C(O)OR^a9, NR^c9R^d9, S(O)₂R^b9, 및 S(O)₂NR^c9R^d9로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴은, R⁵¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고; 여기서 상기 4-10 원 헤테로사이클로알킬의 고리 형성 탄소 원자는 임의로 산화되어 카르보닐 기를 형성하는 화합물.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R⁵⁰은 C_1-6 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 할로, CN, C(O)R^b9, C(O)NR^c9R^d9, 및 NR^c9R^d9로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 및 5-10 원 헤테로아릴은, R⁵¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환기로 각각 임의로 치환되고; 여기서 상기 4-10 원 헤테로사이클로알킬의 고리 형성 탄소 원자는 임의로 산화되어 카르보닐 기를 형성하는 화합물.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R⁵⁰은 플루오로, 하이드록시에틸, 시아노, 카르바모일, 메틸카르바모일, 피리디닐, 모르폴리노, 모르폴리노메틸, 피라졸릴, 6-옥사스피로[3.4]옥타닐, 피리디닐아미노, 벤질, 피페라지닐, 피페라진-1-일카르보닐, 피리미디닐, 피라지닐, (2-하이드록시에틸)카르바모일, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라지닐, 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 및 피라지닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 메틸카르바모일, 피리디닐, 모르폴리노, 모르폴리노메틸, 피라졸릴, 6-옥사스피로[3.4]옥타닐, 피리디닐아미노, 벤질, 피페라지닐, 피페라진-1-일카르보닐, 피리미디닐, 피라지닐, (2-하이드록시에틸)카르바모일, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라지닐, 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 및 피라지닐은 R⁵¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고; 또는
둘의 인접한 R⁵⁰ 치환기는, 이들이 부착된 원자와 함께, 접합 5-또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; 여기서 접합 5-또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리는 각각 적어도 하나의 고리 형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 고리 형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 각각의 접합 5-또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리의 고리 형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 접합 5-또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리는 R⁵¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵는 부착된 원자와 함께 접합 5-또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 적어도 둘의 인접한 R⁵⁰ 치환기로 치환되고; 여기서 접합 5-또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리는 각각 적어도 하나의 고리 형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 고리 형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 각각의 접합 5-또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리의 고리 형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 접합 5-또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리는 R⁵¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R⁵¹은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 할로, D, CN, OR^a10, C(O)R^b10, C(O)NR^c10R^d10, C(O)OR^a10, NR^c10R^d10, S(O)₂R^b10, 및 S(O)₂NR^c10R^d10으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴은, R⁵²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되는 화합물.
제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R⁵¹은 C_1-6 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, OR^a10, 및 C(O)R^b10으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 및 C_6-10 아릴은, R⁵²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되는 화합물.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R⁵²는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 할로, D, CN, OR^a11, 및 NR^c11R^d11로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R⁵²는 할로, 및 OR^a11로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R⁵¹은 메틸, OH, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 아세틸, 4-모르폴리노, 4-메틸피페라진-1-일, 피리딘-3-일, 3,5-디플루오로페닐, 및 피리딘-4-일-카르보닐로부터 선택되는 화합물.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵⁰은 플루오로, 하이드록시에틸, 시아노, 카르바모일, 메틸카르바모일, 피리딘-4-일, 3-하이드록시메틸피리딘-4-일, 4-모르폴리노, 4-모르폴리노메틸, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 6-옥사스피로[3.4]옥탄-2-일, 피리딘-3-일아미노, (3,5-디플루오로페닐)(하이드록실)메틸, 4-아세틸피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일카르보닐, (2-하이드록시에틸)카르바모일, 6-옥소헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 5-아세틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일, 피리딘-2-일, 피라진-2-일, 피리미딘-2-일, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 5-메틸-1H-피라졸-3-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-이미다졸-4-일, 1-에틸-1H-이미다졸-4-일, 및 4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵는 부착된 원자와 함께
; 및
로부터 선택된 접합 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 적어도 둘의 인접한 R⁵⁰ 치환기로 치환되는 화합물.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵은 1,8-나프티리딘-4-일, 퀴놀린-4-일, 7-(하이드록시메틸)퀴놀린-4-일, 7-(피리딘-4-일)퀴놀린-4-일, 7-(2-(하이드록시메틸)피리딘-4-일)퀴놀린-4-일, 7-모르폴리노퀴놀린-4-일, 7-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)퀴놀린-4-일, 7-(6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)퀴놀린-4-일, 7-(메틸카르바모일)퀴놀린-4-일, 7-(피리딘-3-일아미노)퀴놀린-4-일, 7-((3,5-디플루오로페닐)(하이드록시)메틸)퀴놀린-4-일, 7-(4-아세틸피페라진-1-일)퀴놀린-4-일, 7-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)퀴놀린-4-일, 7-(모르폴리노메틸)퀴놀린-4-일, 7-((2-하이드록시에틸)카르바모일)퀴놀린-4-일, 7-시아노퀴놀린-4-일, 7-(6-옥소헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)퀴놀린-4-일, 7-(5-아세틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)퀴놀린-4-일, 8-시아노퀴놀린-5-일, 2,3-디하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-8-일, 1-이소니코티노일-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 4-카르바모일-3-플루오로페닐, 7-(피리딘-2-일)-1,8-나프티리딘-4-일, 7-(피리미딘-2-일)-1,8-나프티리딘-4-일, 7-(피라진-2-일)-1,8-나프티리딘-4-일, 7-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,8-나프티리딘-4-일, 7-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,8-나프티리딘-4-일, 7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,8-나프티리딘-4-일, 7-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1,8-나프티리딘-4-일, 7-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-1,8-나프티리딘-4-일, 및 7-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,8-나프티리딘-4-일로부터 선택되는 화합물.
제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, A는 N인 화합물.
제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, A는 CR^A이고 여기서 R^A는 H, D 및 C_1-6 알킬로부터 선택되는 화합물.
제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, A는 CH인 화합물.
제1항에 있어서, 화합물은 화학식 II의 화합물:

II
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
제1항에 있어서, 화합물은 화학식 III의 화합물:

III
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
제1항에 있어서, 화합물은 화학식 IVa 또는 화학식 IVb의 화합물:

IVa IVb
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
제1항에 있어서, 화합물은 화학식 Va, 화학식 Vb 또는 화학식 Vc의 화합물:

Va Vb

Vc
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
제1항에 있어서, 화합물은 화학식 VIa 또는 화학식 VIb의 화합물:

VIa VIb
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
제1항에 있어서, 화합물은 화학식 VIIa, 화학식 VIIb, 화학식 VIIc 또는 화학식 VIId의 화합물:

VIIa VIIb

VIIc VIId
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물, 여기서:
각각의 X는 CH, N 및 CR⁵⁰로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Y는 CH 및 CR⁵⁰로부터 독립적으로 선택된다.
제1항에 있어서, 다음과 같은 화합물:
R¹은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, CN, C(O)R^b, C(O)NR^cR^d, 및 C(O)OR^a로부터 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬은, R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 임의로 치환되고;
R²는 C_6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴은 적어도 하나의 고리 형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 고리 형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴의 고리 형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 C_6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 치환기로 각각 임의로 치환되고;
R³은 H, D, 할로, CN, 및 C_1-6 알킬로부터 선택되고;
R⁴는 H, D, 할로, CN, 및 C_1-6 알킬로부터 선택되고;
R⁵는 C_6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴은 적어도 하나의 고리 형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 고리 형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴의 고리 형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 C_6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R⁵⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 R⁵ 상의 둘의 인접한 R⁵⁰ 치환기는, 이들이 부착된 원자와 함께, 접합 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, 또는 접합 C_3-7 사이클로알킬 고리를 형성하고; 여기서 접합 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리는 각각 적어도 하나의 고리 형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 고리 형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 각각의 접합 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리의 고리 형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 접합 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리 및 접합 C_3-7 사이클로알킬 고리는 R⁵¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
A는 N 또는 CR^A이고;
R^A는 H, D 및 C_1-6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R¹⁰은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 할로, D, CN, OR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, NR^c1R^d1, 및 S(O)₂NR^c1R^d1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬은 R¹¹로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R²⁰은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 4-6 원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-6 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 페닐-C_1-3 알킬렌, 5-6 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌, 할로, D, CN, OR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, 및 S(O)₂NR^c2R^d2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 4-6 원 헤테로사이클로알킬의 고리 형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 4-6 원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 4-6 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 페닐-C_1-3 알킬렌, 및 5-6 원 헤테로아릴-C_1-3 알킬렌은 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R²¹은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 4-6 원 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, OR^a4, C(O)NR^c4R^d4 및 NR^c4R^d4로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 및 4-6 원 헤테로사이클로알킬은, R²²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R²²는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 할로, D, CN, OR^a6, 및 NR^c6R^d6으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬은, R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R⁵⁰은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 할로, D, CN, OR^a9, C(O)R^b9, C(O)NR^c9R^d9, C(O)OR^a9, NR^c9R^d9, S(O)₂R^b9, 및 S(O)₂NR^c9R^d9로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴은, R⁵¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R⁵¹은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 할로, D, CN, OR^a10, C(O)R^b10, C(O)NR^c10R^d10, C(O)OR^a10, NR^c10R^d10, S(O)₂R^b10, 및 S(O)₂NR^c10R^d10으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴은, R⁵²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R⁵²는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 할로, D, CN, OR^a11, 및 NR^c11R^d11로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^a, R^c, 및 R^d는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_3-10 사이클로알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬은, R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c 및 R^d는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 치환기로 임의로 치환된 4-10 원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 R^b는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^a1, R^c1 및 R^d1는 H, 및 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^b1은 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^a2, R^c2 및 R^d2는 H, C_1-6 알킬 및 C_1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c2 및 R^d2는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 치환기로 임의로 치환된 4-10 원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 R^b2는 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^a4, R^c4 및 R^d4는 H, 및 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^b4는 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^a6, R^c6 및 R^d6은 H, 및 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^a9, R^c9 및 R^d9는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 및 5-10 원 헤테로아릴은, R⁵¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c9 및 R^d9는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R⁵¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 치환기로 임의로 치환된 4-10 원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 R^b9는 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^a10, R^c10 및 R^d10는 H, 및 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^b10는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬은, R⁵²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R^a11, R^c11 및 R^d11은 H 및 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^g는 OH, CN, 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 아미노, C_1-6 알킬아미노 및 디(C_1-6 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된다.
제1항에 있어서, 다음과 같은 화합물:
R¹은 C_1-6 알킬, CN, C(O)NR^cR^d, C(O)R^b 및 C(O)OR^a로부터 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬은, R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 임의로 치환되고;
R²는 페닐 및 5-6 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 5-6 원 헤테로아릴은 적어도 하나의 고리 형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 고리 형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 5-6 원 헤테로아릴의 고리 형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 페닐 및 5-6 원 헤테로아릴은 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 치환기로 각각 임의로 치환되고;
R³은 H이고;
R⁴는 H이고;
R⁵는 C_6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴은 적어도 하나의 고리 형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 고리 형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴의 고리 형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 C_6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R⁵⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 R⁵ 상의 둘의 인접한 R⁵⁰ 치환기는, 이들이 부착된 원자와 함께, 접합 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; 여기서 접합 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리는 각각 적어도 하나의 고리 형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 고리 형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 각각의 접합 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리의 고리 형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 접합 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 고리 및 접합 C_3-7 사이클로알킬 고리는 R⁵¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
A는 N 또는 CH이고;
각각의 R¹⁰은 C_1-6 알킬, OR^a1, 및 C(O)OR^a1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬은 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R²⁰은 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 4-6 원 헤테로사이클로알킬, 4-6 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌, 할로, NR^c2R^d2, 및 C(O)NR^c2R^d2로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 4-6 원 헤테로사이클로알킬의 고리 형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 4-6 원 헤테로사이클로알킬 및 4-6 원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬렌은 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R²¹은 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 4-6 원 헤테로사이클로알킬, 할로, OR^a4, 및 NR^c4R^d4로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 및 4-6 원 헤테로사이클로알킬은, R²²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R²²는 C_1-6 알킬, 할로 및 OH로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R⁵⁰은 C_1-6 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 할로, CN, C(O)NR^c9R^d9, 및 NR^c9R^d9로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 및 5-10 원 헤테로아릴은 R⁵¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R⁵¹은 C_1-6 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴, OH, 및 C(O)R^b10으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 및 C_6-10 아릴은, R⁵²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R⁵²는 할로, 및 OH로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^a, R^c, 및 R^d는 H, C_1-6 알킬, 및 C_3-10 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, 및 C_3-10 사이클로알킬은, R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c 및 R^d는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 치환기로 임의로 치환된 4-10 원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 R^b는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^a1은 H 및 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^a2, R^c2 및 R^d2는 H, C_1-6 알킬 및 C_1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c2 및 R^d2는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 치환기로 임의로 치환된 4-10 원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 R^a4, R^c4 및 R^d4는 H, C_1-6 알킬 및 C_1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c4 및 R^d4는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 임의로 치환된 4-10 원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 R^c9 및 R^d9는 H, C_1-6 알킬, 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, 및 5-10 원 헤테로아릴은, R⁵¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c9 및 R^d9는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R⁵¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 치환기로 임의로 치환된 4-10 원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 R^b10은 C_1-6 알킬, 및 5-6 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C_1-6 알킬, 및 5-6 원 헤테로아릴은 R⁵²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 치환기로 각각 임의로 치환된다.
제1항에 있어서, 화합물은
4-(6-메틸-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀론;
메틸 7-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3-(퀴놀린-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실레이트;
N-((1R,4R)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3-(퀴놀린-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드;
에틸 4-(7-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3-(퀴놀린-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트;
7-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3-(퀴놀린-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드;
7-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3-(퀴놀린-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르보니트릴;
(7-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3-(퀴놀린-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)메탄올;
4-(6-(메톡시메틸)-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀론;
4-(6-메틸-7-(1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-7-(피리딘-4-일)퀴놀론;
(트랜스)-4-(4-(6-메틸-3-(7-(피리딘-4-일)퀴놀린-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산-1-올;
2-(4-(4-(6-메틸-3-(7-(피리딘-4-일)퀴놀린-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)피페라진-1-일)에탄-1-올;
4-메틸-1-(4-(6-메틸-3-(7-(피리딘-4-일)퀴놀린-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)피페라진-2-온;
4-(6-메틸-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-7-(피리딘-4-일)퀴놀론;
(4-(6-메틸-3-(7-(피리딘-4-일)퀴놀린-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
(R)-4-(7-(3-플루오로-4-((2-메틸피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-7-(피리딘-4-일)퀴놀론;
N-메틸-4-(6-메틸-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-7-카르복사미드;
(4-(6-메틸-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-7-일)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
7-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(6-메틸-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀론;
(4-(4-(6-메틸-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-7-일)피리딘-2-일)메탄올;
4-(4-(6-메틸-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-7-일)모르폴린;
2-(4-(6-메틸-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-7-일)-6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
4-(6-메틸-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(피리딘-3-일)퀴놀린-7-아민;
1-(4-(4-(6-메틸-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-7-일)피페라진-1-일)에탄-1-온;
4-((4-(6-메틸-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-7-일)메틸)모르폴린;
(3,5-디플루오로페닐)(4-(6-메틸-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-7-일)메탄올;
(4-(6-메틸-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-7-일)메탄올;
4-(6-메틸-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1,8-나프티리딘;
5-(6-메틸-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-8-카르보니트릴;
8-(6-메틸-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,3-디하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘;
4-(6-메틸-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-7-카르보니트릴;
N-(2-하이드록시에틸)-4-(6-메틸-7-(4-(피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-8-카르복사미드;
(4-(6-메틸-7-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)(피리딘-4-일)메탄온;
1-((1S,4S)-5-(4-(7-(1-((1R,4R)-4-하이드록시사이클로헥실)-1H-피라졸-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-7-일)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)에탄-1-온;
2-(4-(7-(1-((1R,4R)-4-하이드록시사이클로헥실)-1H-피라졸-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)퀴놀린-7-일)헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온;
4-(6-메틸-7-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀론; 또는
2-플루오로-4-(6-메틸-7-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤즈아미드;
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
제1항에 있어서, 화합물은
(1R,4R)-4-(4-(6-메틸-3-(7-(피리딘-2-일)-1,8-나프티리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산-1-올;
5-(7-(4-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(피리딘-2-일)-1,8-나프티리딘;
5-(7-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(피리딘-2-일)-1,8-나프티리딘;
5-(7-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(피리미딘-2-일)-1,8-나프티리딘;
(1R,4R)-4-(4-(6-메틸-3-(7-(피라진-2-일)-1,8-나프티리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산-1-올;
5-(7-(4-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(피라진-2-일)-1,8-나프티리딘;
5-(7-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(피라진-2-일)-1,8-나프티리딘;
5-(6-메틸-7-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(피라진-2-일)-1,8-나프티리딘;
5-(7-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,8-나프티리딘;
5-(7-(4-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,8-나프티리딘;
N,N-디메틸-4-(6-메틸-3-(7-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,8-나프티리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)벤즈아미드;
5-(7-(4-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,8-나프티리딘;
4-(4-(6-메틸-3-(7-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,8-나프티리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)벤질)모르폴린;
5-(7-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,8-나프티리딘;
5-(7-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,8-나프티리딘;
2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-5-(6-메틸-7-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1,8-나프티리딘;
4-(4-(3-(7-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-1,8-나프티리딘-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)벤질)모르폴린;
1-(4-(3-(7-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-1,8-나프티리딘-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)-N,N-디메틸메탄아민;
2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-5-(7-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1,8-나프티리딘;
5-(7-(4-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-1,8-나프티리딘;
5-(7-(4-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)페닐)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-1,8-나프티리딘;
(S)-4-(4-(3-(7-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-1,8-나프티리딘-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)벤질)-2-메틸모르폴린;
(S)-(4-(4-(3-(7-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-1,8-나프티리딘-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)벤질)모르폴린-2-일)메탄올;
2-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(6-메틸-7-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1,8-나프티리딘;
5-(7-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,8-나프티리딘;
2-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(6-메틸-7-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1,8-나프티리딘;
N,N-디메틸-1-(4-(6-메틸-3-(7-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,8-나프티리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)메탄아민;
4-(4-(6-메틸-3-(7-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,8-나프티리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)벤질)모르폴린;
N,N-디메틸-1-(4-(6-메틸-3-(7-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,8-나프티리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)페닐)메탄아민;
(S)-3-메틸-1-(4-(6-메틸-3-(7-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,8-나프티리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)벤질)피롤리딘-3-올; 또는
1-(4-(6-메틸-3-(7-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,8-나프티리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)벤질)피페리딘-4-올;
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
제1항에 있어서, 화합물은
4-메틸-1-(4-(6-메틸-3-(7-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,8-나프티리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)벤질)피페리딘-4-올;
3-메틸-1-(4-(6-메틸-3-(7-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1,8-나프티리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)벤질)아제티딘-3-올;
2-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(6-메틸-7-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1,8-나프티리딘;
1-(4-(3-(7-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-1,8-나프티리딘-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)벤질)피페리딘-4-올; 또는
1-(4-(3-(7-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-1,8-나프티리딘-4-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)벤질)-4-메틸피페리딘-4-올;
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
제1항 내지 제53항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
ALK2 활성을 억제하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
ALK2 상호작용의 억제와 관련된 질환 또는 장애 치료 방법으로서, 상기 방법은 치료적 유효량의 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
환자의 암 치료 방법으로서, 상기 방법은 치료적 유효량의 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
환자의 골수증식성 질환 치료 방법으로서, 상기 방법은 치료적 유효량의 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 룩소리티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.