TW201615642A - 具有多重模式抗疼痛活性的１－氧雜－４，９－二氮雜螺十一烷化合物之醯胺衍生物 - Google Patents

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哈爾馬 摩尼卡 阿隆索
莫利納 卡洛斯 阿萊格雷特
羅沙勒斯 卡門 阿曼薩
比達爾 雷蒙 梅爾塞
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伊史帝夫博士實驗室股份有限公司
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Abstract

本發明係關於具有針對西格馬(sigma)(σ)受體及μ-類鴉片受體之雙重藥理學活性的化合物，且更特定言之，係關於具有此藥理學活性之二氮雜螺十一烷化合物；該等化合物之製備方法；包含其之醫藥組成物；及其在療法，特定言之，治療疼痛中之用途， □其中 Y為□、□或□n為1或2；q為1、2、3、4、5或6；X為一鍵、-C(O)O-、-C(O)NR8-、-C(O)-、-O-或-C(R4R4')-；R1為C(O)R5或S(O)2R5。

Description

具有多重模式抗疼痛活性的1-氧雜-4,9-二氮雜螺十一烷化合物之醯胺衍生物
本發明係關於具有針對西格馬(σ)受體及μ-類鴉片受體(μ-opiod receptor，MOR或μ-類鴉片)之雙重藥理學活性的化合物，且更特定言之，係關於具有此藥理學活性之二氮雜螺十一烷衍生物；該等化合物之製備方法；包含其之醫藥組成物；及其在療法，特定言之，治療疼痛中之用途。
疼痛之充分管理成為一項重要挑戰，因為當前可用治療在許多情況下僅提供普通改良，使得許多患者未得到緩解[Turk DC,Wilson HD,Cahana A.Treatment of chronic non-cancer pain.Lancet 377,2226-2235(2011)]。疼痛影響大部分群體，估計流行率為約20%且其發病率，尤其在慢性疼痛之情況下，由於群體老化而增加。此外，疼痛與共患病明顯相關，諸如抑鬱、焦慮及失眠，其引起重要生產力損失及社會經濟負擔[Goldberg DS,McGee SJ.Pain as a global public health priority.BMC Public Health.11,770(2011)]。現有疼痛療法包括非類固醇消炎藥(NSAID)、類鴉片促效劑、鈣離子通道阻斷劑及抗抑鬱劑，但其在安全率方面遠非最佳。其全部展示有 限功效及一系列妨礙其尤其在慢性配置中之用途的副作用。
如先前所提及，存在很少的可用於疼痛治療之治療類別，且類鴉片為當中最有效的，尤其當處理嚴重疼痛狀態時。其經由三種不同類型之類鴉片受體(μ、κ及γ)起作用，該等受體皆為跨膜G蛋白質偶合受體(G-protein coupled receptor，GPCR)。主要止痛作用仍然歸因於μ-類鴉片受體(MOR)之活化。然而，MOR促效劑之一般投藥由於其重要副作用(諸如便秘、呼吸抑制、耐受性、嘔吐及生理依賴性)而受限制[Meldrum,M.L.(編).Opioids and Pain Relief：A Historical Perspective.Progress in Pain Research and Management，第25卷.IASP出版，Seattle,2003]。此外，MOR促效劑用於慢性疼痛治療並非最佳，如由嗎啡針對慢性疼痛病狀之有效性降低所指示。與其針對急性疼痛之高效力相比，對於神經病性或發炎性病因之慢性疼痛病狀，此尤其得到證實。慢性疼痛可引起MOR下調之發現可提供嗎啡在長期治療配置中之功效相對不足之分子依據[Dickenson,A.H.,Suzuki,R.Opioids in neuropathic pain：Clues from animal studies.Eur J Pain 9,113-6(2005)]。此外，延長嗎啡治療可能導致對其止痛作用之耐受性，最可能歸因於治療誘導之MOR下調、內化及其他調節機制。因此，長期治療可能導致劑量實質性增加，以便維持臨床上令人滿意的疼痛緩解，但MOR促效劑之窄治療窗最終導致不可接受的副作用及不良患者順應性。
σ-1(σ1)受體在35年前被發現且首先分配至類鴉片家族之新穎亞型，但隨後且基於SKF-10,047之對映異構體的研究，確立其獨立的性質。σ1受體與止痛之第一聯繫由Chien及Pasternak建立[Chien CC,Pasternak GW.Sigma antagonists potentiate opioid analgesia in rats.Neurosci.Lett. 190,137-9(1995)]，其將σ1受體描述為內源性抗類鴉片系統，基於σ1受體促效劑抵消類鴉片受體介導之止痛，而諸如氟哌啶醇(haloperidol)之σ1受體拮抗劑使其增效之發現。
許多其他臨床前證據表明σ1受體在疼痛治療中之明顯作用[Zamanillo D,Romero L,Merlos M,Vela JM.Sigma 1 receptor：A new therapeutic target for pain.Eur.J.Pharmacol,716,78-93(2013)]。不展示明顯表現型且感知一般感官刺激之σ1受體基因剔除小鼠的出現為此嘗試之關鍵里程碑。在生理條件中，發現σ1受體基因剔除小鼠對機械及熱刺激的反應無法與野生型小鼠區分，但當開始過敏時，σ1受體基因剔除小鼠展示具有比野生型小鼠高得多的對出現疼痛行為的耐受性。因此，在σ1受體基因剔除小鼠中，辣椒鹼不誘導機械過敏，兩個階段之福馬林誘導之疼痛減少，且冷過敏及機械過敏在部分坐骨神經結紮後或在用太平洋紫杉醇治療後急劇衰減，其為神經痛之模型。許多此等作用藉由使用σ1受體拮抗劑來確認且導致一種化合物S1RA進展至用於不同疼痛狀態治療之臨床試驗中。化合物S1RA實質性減少神經痛及神經損傷後之快感缺乏狀態(亦即神經痛病狀)且如操作性自我投藥模式中所證明，神經受損之小鼠而非假手術小鼠習得操作性響應以便獲得該化合物(大概使得疼痛緩解)，表明σ1受體拮抗緩解神經痛且亦解決與疼痛狀態相關之一些共患病(亦即快感缺乏，抑鬱症之核心症狀)。
疼痛實際上為多重模式，因為在幾乎全部疼痛狀態中，涉及若干介體、信號傳導路徑及分子機制。因此，單模式療法無法提供完全疼痛緩解。當前，組合現有療法為常見臨床實踐且在臨床研究中引導許多作 用以評估可使用的藥物之最佳組合[Mao J,Gold MS,Backonja M.Combination drug therapy for chronic pain：a call for more clinical studies.J.Pain 12,157-166(2011)]。因此，存在對滿足此未滿足的醫學需要的創新治療劑的迫切需要。
如先前所提及，類鴉片為當中最有效的鎮痛劑，但其亦造成多種嚴重限制其使用之副作用。
因此，仍需要尋找在疼痛治療中具有替代或改良藥理學活性、兩者皆有效且展示所需選擇性、及具有良好「可用藥性」特性(亦即與投予、分佈、代謝及***相關之良好醫藥特性)之化合物。
因此，技術問題可由此規劃為尋找在疼痛治療中具有替代或改良藥理學活性之化合物。
鑒於目前可用療法及臨床實踐之現有結果，本發明藉由組合成以配位體形式結合於疼痛治療相關之兩個不同受體的單個化合物來提供解決方案。此主要藉由提供結合於μ-類鴉片受體及σ1受體之本發明化合物來實現。
在本發明中，鑑別具有針對西格馬(σ)受體及μ-類鴉片受體之雙重藥理學活性的結構上獨特的二氮雜螺十一烷衍生物，從而藉由提供此類雙重化合物解決以上鑑別替代或改良疼痛治療之問題。
在一個態樣中，本發明係關於具有結合於σ1受體及μ-類鴉片受體之雙重活性之化合物，其用於疼痛治療。
由於本發明旨在提供充當σ1受體及μ-類鴉片受體之雙重配位體之化合物或化學相關系列化合物，若化合物對兩種受體具有以Ki表 示之較佳<1000nM，更佳<500nM，甚至更佳<100nM之結合，則其為極佳具體實例。
在一個主要態樣中，本發明係關於通式(I)化合物，
其中R1、R2、R10、R10'、X、Y及n如以下實施方式中所定義。
本發明係關於結構上獨特的二氮雜螺十一烷衍生物之家族，其具有針對西格馬(σ)受體及μ-類鴉片受體之雙重藥理學活性，從而藉由提供此類雙重化合物解決以上鑑別替代或改良疼痛治療之問題。
在一個態樣中，本發明係關於具有結合於σ1受體及μ-類鴉片受體之雙重活性之化合物，其用於疼痛治療。
由於本發明旨在提供充當σ1受體及μ-類鴉片受體之雙重配位體之化合物或化學相關系列化合物，若化合物對兩種受體具有以Ki表示之較佳<1000nM，更佳<500nM，甚至更佳<100nM之結合，則其為較佳具體實例。
本申請人意外發現本發明關注之問題可藉由使用多重模式 平衡止痛方法解決，該多重模式平衡止痛方法在單個藥物中組合兩種不同協同活性(亦即雙重配位體，其為雙功能性且結合於μ-類鴉片受體及σ1受體)，從而經由σ1活化來增強類鴉片止痛而不增加不良副作用。此支持雙重MOR/σ1受體化合物之治療價值，由此σ1受體結合組分充當MOR結合組分之內源性佐劑。
此解決方案提供以下優勢：兩種機制彼此互補以便使用基於止痛增效所需之較低且較佳的耐受劑量治療疼痛及慢性疼痛，但避免μ-類鴉片受體促效劑之不良事件。
結合於μ-類鴉片受體及σ1受體兩者之雙重化合物對比現有類鴉片療法藉由達成突出的止痛作用(關於單獨的類鴉片組分之效力增強)及副作用概況減少(與單獨的類鴉片組分相比安全餘裕增加)而展示極有價值的治療潛能。
有利的是，本發明之雙重化合物將額外展示一或多種以下功能性：σ1受體拮抗作用及μ-類鴉片受體促效作用。然而，必須注意「拮抗作用」及「促效作用」兩種功能亦在其作用方面細分成如部分促效作用或反向促效作用之子功能。因此，應在相對廣泛的帶寬內考慮雙重化合物之功能。
針對所提及之受體中之一者之拮抗劑可阻斷或阻止促效劑介導之反應。已知子功能為中性拮抗劑或反向促效劑。
針對所提及之受體中之一者之促效劑可使受體之活性增加超過其基本位準。已知子功能為完全促效劑，或部分促效劑。
此外，兩種機制彼此互補，因為MOR促效劑僅最低限度地 有效治療神經痛，而σ1受體拮抗劑在臨床前神經痛模型中展示突出作用。因此，σ1受體組分在類鴉片抗性疼痛中添加獨特止痛作用。最終，雙重方法在慢性疼痛治療中具有優於MOR促效劑的明顯優勢，因為基於止痛增效將需要較低且較佳耐受劑量，但不具有MOR促效劑之不良事件。
使用所設計的多重配位體的另一優勢為與混合物或多組分藥物相比，藥物-藥物相互作用風險較低，因此涉及在患者當中較簡單的藥物動力學及較小變異性。此外，此方法可藉由針對較複雜的病因學而相對於單機制藥物改良患者順應性及加寬治療應用。其亦視為改良使用最近幾年提出之「一種藥物-一個目標」方法獲得之R&D輸出之方法[Bornot A,Bauer U,Brown A,Firth M,Hellawell C,Engkvist O.Systematic Exploration of Dual-Acting Modulators from a Combined Medicinal Chemistry and Biology Perspective.J.Med.Chem,56,1197-1210(2013)]。
在一個特定態樣中，本發明係關於通式(I)化合物：
其中Y為、或 n為1或2 q為1、2、3、4、5或6 X為一鍵、-C(O)O-、-C(O)NR8-、-C(O)-、-O-或-C(R4R4')-；R1為C(O)R5或S(O)2R5；R2為經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜環基；R3及R3'獨立地選自氫、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之烷基環烷基、經取代或未經取代之烷基雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之烷基芳基，R4為氫、-OR8、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、-C(O)OR9、-C(O)NR9R9'、-NR9C(O)R9'、-NR9R9'''、未經取代之雜環基、未經取代之芳基及未經取代之環烷基；R4'為氫或經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基或經取代或未經取代之C2-6炔基；R5為經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之烷基芳基、經取代或未經取代之烷基雜環基及經取代或未經取代之烷基環烷基、-NR8R8'； R6、R6'、R7及R7'獨立地選自氫、鹵素、-OR9、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、未經取代之雜環基、未經取代之芳基及未經取代之環烷基；R8及R8'獨立地選自氫、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；R9、R9'及R9"獨立地選自氫、未經取代之C1-6烷基、未經取代之C2-6烯基、未經取代之C2-6炔基，而R9'''選自氫、未經取代之C1-6烷基、未經取代之C2-6烯基、未經取代之C2-6炔基及-Boc；R10及R10'獨立地選自氫、鹵素、-OR9、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之-O-C1-6烷基、經取代或未經取代之-O-C2-6烯基或經取代或未經取代之-O-C2-6炔基；視情況呈一種立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽，或其相應溶劑合物。
請注意，「或其相應鹽」亦意謂「或其相應的醫藥學上可接受之鹽」。此適用於所有下文所描述之具體實例且使用「鹽」因此等效於「醫藥學上可接受之鹽」。
在一個具體實例中，以下限制條件適用：當Y為，其中R3及R3'為氫，R1為C(O)R5，且-(CH2)n-X-R2為烷 基時，則該烷基含有6個或6個以下C原子。
在一個具體實例中，以下限制條件適用：當Y為，其中R3及R3'為氫，R1為C(O)R5，且X不為-C(R4R4')-時，則n將為2。
在一個具體實例中，進一步排除以下化合物中之一或多者： 及/或 及/或 及/或
在本發明之情形中，烷基理解為意謂飽和、直鏈或分支鏈烴，其可未經取代或經一次或若干次取代。其涵蓋例如-CH3及-CH2-CH3。在此等基團中，C1-2烷基表示C1或C2烷基、C1-3烷基表示C1、C2或C3烷基、C1-4烷基表示C1、C2、C3或C4烷基、C1-5烷基表示C1、C2、C3、C4或C5烷基、C1-6烷基表示C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基、C1-7烷基表示C1、C2、C3、C4、C5、C6或C7烷基、C1-8烷基表示C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7或C8烷基、C1-10烷基表示C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10烷基且C1-18烷基表示C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17或C18烷基。烷基較佳為甲基、乙基、丙基、甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基，若經取代，亦為CHF2、CF3或CH2OH等。在本發明之情形中，烷基較佳理解為C1-8烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；較佳為C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；更佳為C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基。
烯基理解為意謂不飽和、直鏈或分支鏈烴，其可未經取代或經一次或若干次取代。其涵蓋如-CH=CH-CH3的基團。烯基較佳為乙烯基 (vinyl/ethenyl)、烯丙基(2-丙烯基)。在本發明之情形中，烯基較佳為C2-10烯基或C2-8烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯、庚烯或辛烯；或為C2-6烯基，如伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基或伸己基；或為C2-4烯基，如伸乙基、伸丙基或伸丁基。
炔基理解為意謂不飽和、直鏈或分支鏈烴，其可未經取代或經一次或若干次取代。其涵蓋如例如-C≡C-CH3(1-丙炔基)之基團。在本發明之情形中，炔基較佳為C2-10炔基或C2-8炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔或辛炔；或為C2-6炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；或為C2-4炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔。
在本發明之情形中，環烷基理解為意謂飽和及不飽和(但並非芳族)環烴(環中無雜原子)，其可未經取代或經一次或若干次取代。此外，C3-4環烷基表示C3或C4環烷基，C3-5環烷基表示C3、C4或C5環烷基，C3-6環烷基表示C3、C4、C5或C6環烷基，C3-7環烷基表示C3、C4、C5、C6或C7環烷基，C3-8環烷基表示C3、C4、C5、C6、C7或C8環烷基，C4-5環烷基表示C4或C5環烷基，C4-6環烷基表示C4、C5或C6環烷基，C4-7環烷基表示C4、C5、C6或C7環烷基，C5-6環烷基表示C5或C6環烷基且C5-7環烷基表示C5、C6或C7環烷基。實例為環丙基、2-甲基環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、環戊基甲基、環己基、環庚基、環辛基以及金剛烷基。在本發明之情形中，環烷基較佳為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；或為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；或為C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基，尤其環戊基或環己基。
關於烷基、烯基、炔基及O-烷基，除非另有定義，否則在本發明之情形中，術語經取代應理解為意謂碳原子上之至少一個氫自由基由未經取代或經以下中之一或多者取代的鹵素(F、Cl、Br、I)、NR9R9'''、SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-OR9、-C(O)OR9、-CN、鹵烷基、鹵烷氧基或-OC1-4置換：OR9或鹵素(F、Cl、I、Br)，R9、R9'、R9"及R9'''如上文所定義，且其中當式I至I'''中同時存在不同的自由基R1至R10時，其可相同或不同。同一個分子以及同一個碳原子上可能經相同或不同取代基置換一次以上。此包括例如同一個C原子上置換3個氫，如在CF3之情況下，或在同一個分子之不同位置處置換3個氫，如在例如-CH(OH)-CH=CH-CHCl2之情況下。當式I、I'、I"或I'''中同時存在不同自由基R1至R10'時，其可相同或不同。
最佳的是，關於烷基、烯基、炔基或O-烷基，在本發明之情形中，經取代理解為任何經取代之烷基、烯基、炔基或O-烷基經未經取代或經以下中之一或多者取代：未經取代或經OR9或鹵素(F、Cl、I、Br)中之一或多者取代之鹵素(F、Cl、Br、I)、NR9R9'''、SR9、-OR9、-C(O)OR9、-CN、鹵烷基、鹵烷氧基或-OC1-4烷基，R9、R9'、R9"及R9'''如上文所定義，且其中當式I至I'''中同時存在不同自由基R1至R10時，其可相同或不同。
同一個分子以及同一個碳原子上可能經相同或不同取代基置換一次以上。此包括例如同一個C原子上置換3個氫，如在CF3之情況下，或在同一個分子之不同位置處置換3個氫，如在例如-CH(OH)-CH=CH-CHCl2之情況下。
在本發明之情形中，鹵烷基理解為意謂烷基經鹵素(選自F、Cl、Br、I)取代一次或若干次。其涵蓋例如-CH2Cl、-CH2F、-CHCl2、-CHF2、 -CCl3、-CF3及-CH2-CHCI2。在本發明之情形中，鹵烷基較佳理解為經鹵素取代之C1-4烷基代表經鹵素取代之C1、C2、C3或C4烷基。經鹵素取代之烷基因此較佳為甲基、乙基、丙基及丁基。較佳實例包括-CH2Cl、-CH2F、-CHCl2、-CHF2及-CF3。
在本發明之情形中，鹵烷氧基理解為意謂-O-烷基經鹵素(選自F、Cl、Br、I)取代一次或若干次。其涵蓋例如-OCH2Cl、-OCH2F、-OCHCl2、-OCHF2、-OCCl3、-OCF3及-OCH2-CHCI2。在本發明之情形中，鹵烷基較佳理解為經鹵素取代之-OC1-4烷基表示經鹵素取代之C1、C2、C3或C4烷氧基。經鹵素取代之烷基因此較佳為O-甲基、O-乙基、O-丙基及O-丁基。較佳實例包括-OCH2Cl、-OCH2F、-OCHCl2、-OCHF2及-OCF3。
芳基理解為意謂具有至少一個芳環，但甚至在僅一個環中無雜原子的環系統。實例為苯基、萘基、茀蒽基、茀基、萘滿基或茚滿基，詳言之9H-茀基或蒽基，其可未經取代或經取代一次或若干次。芳基在本發明之情形中最佳理解為苯基、萘基或蒽基，較佳為苯基。
在本發明之情形中，烷基-芳基理解為意謂經由1至4個(-CH2-)基團連接至另一個原子之芳基(參見上文)。最佳烷基-芳基為苯甲基(亦即-CH2-苯基)。
在本發明之情形中，烷基雜環基理解為意謂經由1至4個(-CH2-)基團連接至另一個原子之雜環基(參見下文)。烷基雜環基最佳為-CH2-吡啶。
在本發明之情形中，烷基環烷基理解為意謂經由1至4個(-CH2-)基團連接至另一個原子之環烷基(參見上文)。烷基環烷基最佳為 -CH2-環丙基。
在更一般定義中，雜環基(heterocyclyl radical/group)理解為意謂具有至少一個飽和或不飽和環之雜環系統，該至少一個環在環中含有一或多個來自由以下組成之群的雜原子：氮、氧及/或硫。雜環基亦可經取代一次或若干次。實例包括雜芳基，諸如呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、苯并噻唑、吲哚、苯并***、苯并二氧雜環戊烷、苯并二、咔唑及喹唑啉。在本發明之情形中，雜環基較佳定義為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子的雜環系統。其較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子的雜環系統。較佳實例包括咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、啉、吲哚啉、呋喃、***、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并***、苯并唑、側氧基吡咯啶、苯并二氧雜環戊烷、苯并二、咔唑及喹唑啉，尤其為吡啶、啉、噻唑、四氫哌喃或哌啶。
在更特定含義中，雜環基(heterocyclyl radical/group)(在下文中亦稱為雜環基(heterocyclyl))理解為意謂具有至少一個飽和或不飽和環之雜環系統，該至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群的雜原子。雜環基亦可經取代一次或若干次。
實例包括非芳族雜環基，諸如四氫哌喃、氧氮雜環庚烷、 啉、哌啶、吡咯啶以及雜芳基，諸如呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡、喹啉、異喹啉、呔、噻唑、苯并噻唑、吲哚、苯并***、咔唑及喹唑啉。
如本文所理解，雜環基內部之亞基包括雜芳基及非芳族雜環基。
- 雜芳基(等效於雜芳族基團或芳族雜環基)為具有一或多個環、其中至少一個芳環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之芳族雜環系統；較佳為具有一個或兩個環、其中至少一個芳環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之芳族雜環系統，更佳選自呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并噻唑、吲哚、苯并***、咔唑、喹唑啉、噻唑、咪唑、吡唑、唑、噻吩及苯并咪唑；- 非芳族雜環基為具有一或多個環、其中至少一個環(此(或此等)環則不為芳族)在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個環、其中一個或兩個環(此一個或兩個環則不為芳族)在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統，更佳選自奧沙西泮(oxazepam)、吡咯啶、哌啶、哌、四氫哌喃、啉、吲哚啉、側氧基吡咯啶、苯并二，尤其為苯并二 、啉、四氫哌喃、哌啶、側氧基吡咯啶及吡咯啶。
在本發明之情形中，雜環基較佳定義為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子的雜環系統。其較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其 中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子的雜環系統。
雜環基之較佳實例包括氧氮雜環庚烷、吡咯啶、咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、啉、吲哚啉、呋喃、***、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并***、苯并唑、側氧基吡咯啶、嘧啶、苯并二氧雜環戊烷、苯并二、咔唑及喹唑啉，尤其為吡啶、吡、吲唑、苯并二、噻唑、苯并噻唑、啉、四氫哌喃、吡唑、咪唑、哌啶、噻吩、吲哚、苯并咪唑、吡咯并[2,3b]吡啶、苯并唑、側氧基吡咯啶、嘧啶、氧氮雜環庚烷及吡咯啶。
在本發明之情形中，側氧基吡咯啶理解為意謂吡咯啶-2-酮。
關於芳族雜環基(雜芳基)、非芳族雜環基、芳基及環烷基，當環系統同時屬於以上環定義中的兩種或兩種以上時，則環系統在至少一個芳環含有雜原子的情況下首先定義為芳族雜環基(雜芳基)。若無含有雜原子之芳環，則環系統在至少一個非芳族環含有雜原子的情況下定義為非芳族雜環基。若無非芳族環含有雜原子，則環系統在其含有至少一個芳基環的情況下定義為芳基。若不存在芳基，則環系統在存在至少一個非芳族環烴的情況下定義為環烷基。
芳基較佳為單環芳基。
雜芳基較佳為單環雜芳基。
非芳族雜環基較佳為單環非芳族雜環基。
環烷基較佳為單環環烷基。
關於芳基(包括烷基-芳基)、環烷基(包括烷基-環烷基)或雜環基(包括烷基-雜環基)，除非另有定義，否則經取代理解為意謂芳基或烷基-芳基、環烷基或烷基-環烷基、雜環基或烷基-雜環基之環系統由以下中之一或多者取代：鹵素、-R9、-OR9、-NO2、-NR9R9'''、NR9C(O)R9'、-NR9S(O)2R9'、-S(O)2NR9R9'、-NR9C(O)NR9'R9"-、-SR9、-S(O)R9、S(O)2R9、-CN、鹵烷基、鹵烷氧基、-C(O)OR9、-C(O)NR9R9'、=O、-OCH2CH2OH、-NR9S(O)2NR9'R9"；NRxRy，其中Rx及Ry獨立地為H或飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之C1-6烷基；飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之C1-6烷基；飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之-O-C1-6烷基(烷氧基)；飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之-S-C1-6烷基；飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之-C(O)-C1-6烷基-；飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之-C(O)-O-C1-6烷基-；經取代或未經取代之芳基或烷基-芳基；經取代或未經取代之環烷基或烷基-環烷基；經取代或未經取代之雜環基或烷基-雜環基，R9、R9'、R9"及R9'''如上文所定義，且其中當式I至I'''中同時存在不同自由基R1至R10'時，其可相同或不同。
最佳的是，關於芳基(包括烷基-芳基)、環烷基(包括烷基-環烷基)及雜環基(包括烷基-雜環基)，在本發明之情形中，經取代理解為任何經取代之芳基、環烷基及雜環基經以下中之一或多者取代：鹵素、-R9、-OR9、-NO2、-NR9R9'''、NR9C(O)R9'、-NR9S(O)2R9'、-S(O)2NR9R9'、-NR9C(O)NR9'R9"、-CN、鹵烷基、鹵烷氧基、-C(O)OR9、-C(O)NR9R9'、=O、 -OCH2CH2OH、-NR9S(O)2NR9'R9"；-OC1-4烷基未經取代或經OH或鹵素(F、Cl、I、Br)、-CN中之一或多者取代，或-C1-4烷基未經取代或經OH或鹵素(F、Cl、I、Br)中之一或多者取代，R9、R9'、R9"及R9'''如上文所定義，且其中當式I至I'''中同時存在不同自由基R1至R10'時，其可相同或不同。
最佳的是，關於芳基(包括烷基-芳基)、環烷基(包括烷基-環烷基)或雜環基(包括烷基-雜環基)，在本發明之情形中，經取代理解為任何經取代之芳基、環烷基及雜環基經以下中之一或多者取代：鹵素、-R9、-OR9、-NO2、-NR9R9'''、NR9C(O)R9'、-NR9S(O)2R9'、-S(O)2NR9R9'、-NR9C(O)NR9'R9"、-CN、鹵烷基、鹵烷氧基、-C(O)OR9、-C(O)NR9R9'、-NR9S(O)2NR9'R9"；-OC1-4烷基未經取代或經OH或鹵素(F、Cl、I、Br)、-CN中之一或多者取代，或-C1-4烷基未經取代或經OH或鹵素(F、Cl、I、Br)中之一或多者取代，R9、R9'、R9"及R9'''如上文所定義，且其中當式I至I'''中同時存在不同自由基R1至R10'時，其可相同或不同。
除上述取代以外，關於環烷基或雜環基(亦即非芳族雜環基)，除非另有定義，否則經取代亦理解為意謂環烷基或非芳族雜環基之環系統經或=O取代。
術語「離去基」意謂在異質鍵裂解中與電子對分離之分子片段。離去基可為陰離子或中性分子。常見陰離子性離去基為鹵離子，諸如Cl-、Br-及I-，及磺酸酯，諸如甲苯磺酸酯基(TsO-)或甲磺酸酯基。
術語「鹽」應理解為意謂根據本發明使用之任何形式之活性化合物，其中其採用離子形式、或帶電荷且與相對離子(陽離子或陰離子) 偶合、或在溶液中。此亦理解為活性化合物與其他分子及離子之錯合物，特定言之經由離子相互作用之錯合物。
術語「生理學上可接受之鹽」在本發明之情形中意謂若以適當方式用於治療，尤其若用於或應用於人類及/或哺乳動物，生理學上耐受(大部分時間意謂無毒性，尤其並非由相對離子所導致)之任何鹽。
此等生理學上可接受之鹽可用陽離子或鹼形成且在本發明之情形中理解為意謂根據本發明使用之化合物中之至少一者(通常(去質子化)酸)作為陰離子與至少一種生理學上耐受(尤其若用於人類及/或哺乳動物)之較佳無機陽離子之鹽。鹼金屬及鹼土金屬之鹽尤其較佳，以及具有NH4之鹽，但詳言之(單)鈉鹽或(二)鈉鹽、(單)鉀鹽或(二)鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽。
生理學上可接受之鹽亦可用陰離子或酸形成且在本發明之情形中理解為意謂根據本發明使用之化合物中之至少一者作為陽離子與至少一種生理學上耐受(尤其若用於人類及/或哺乳動物)之陰離子之鹽。詳言之，在本發明之情形中，此理解為用生理學上耐受之酸形成之鹽，亦即特定活性化合物與生理學上耐受(尤其若用於人類及/或哺乳動物)之無機或有機酸之鹽。特定酸之生理學上耐受之鹽之實例為以下酸之鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲烷磺酸、甲酸、乙酸、草酸、丁二酸、蘋果酸、酒石酸、杏仁酸、反丁烯二酸、乳酸或檸檬酸。
本發明之化合物可以結晶形式或以如自由鹼或酸之自由化合物形式存在。
作為如上文所定義之根據本發明之化合物(如根據通式I之 化合物)之溶劑合物的任何化合物理解為亦由本發明之範疇所覆蓋。溶劑化方法在此項技術中通常已知。適合的溶劑合物為醫藥學上可接受之溶劑合物。根據本發明之術語「溶劑合物」應理解為意謂根據本發明之任何形式的活性化合物，其中此化合物已經由非共價結合另一分子(最可能為極性溶劑)而與其連接。尤其較佳實例包括水合物及醇合物，如甲醇合物或乙醇合物。
為如上文所定義之根據本發明之化合物(如根據通式I之化合物)之前藥的任何化合物理解為亦由本發明之範疇所覆蓋。術語「前藥」以其最廣泛的含義使用且涵蓋活體內轉化為本發明化合物之彼等衍生物。此類衍生物應易於由熟習此項技術者想到且視分子中存在之官能基而定，包括(但不限於)本發明化合物之以下衍生物：酯、胺基酸酯、磷酸酯、金屬鹽、磺酸酯、胺基甲酸酯及醯胺。產生既定起效化合物之前藥之熟知方法的實例為熟習此項技術者已知且可見於例如Krogsgaard-Larsen等人「Textbook of Drug design and Discovery」Taylor & Francis(2002年4月)中。
除非另有說明，否則本發明之化合物亦意欲包括僅在一或多個同位素增濃原子存在下相異的化合物。舉例而言，除氫由氘或氚置換、或碳由13C或14C增濃碳置換、或氮由15N增濃氮置換以外，具有本發明結構之化合物在本發明之範疇內。
式(I)化合物以及其鹽或該等化合物之溶劑合物較佳呈醫藥學上可接受或實質上純的形式。醫藥學上可接受之形式尤其意謂具有醫藥學上可接受之純度，不包括正常醫藥添加劑，諸如稀釋劑及載劑，且不包括在正常劑量下視為有毒的物質。原料藥之純度較佳超過50%、更佳超 過70%、最佳超過90%。在較佳具體實例中，其為超過95%之式(I)化合物或其鹽。This applies also to its solvates or prodrugs.
在本發明化合物之另一較佳具體實例中，化合物為根據式I'之化合物：
其中Y為、或q為1、2、3、4、5或6；R1為C(O)R5或S(O2)R5；R2為經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜環基；R3及R3'獨立地選自氫、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基及經取代或未經取代之環烷基；R5為經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經 取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之烷基芳基、經取代或未經取代之烷基雜環基及經取代或未經取代之烷基環烷基、-NR8R8'；R6、R6'、R7及R7'獨立地選自氫、鹵素、-OR9、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、未經取代之雜環基、未經取代之芳基及未經取代之環烷基；R8及R8'獨立地選自氫、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；R9、R9'及R9"獨立地選自氫、未經取代之C1-6烷基、未經取代之C2-6烯基、未經取代之C2-6炔基，而R9'''選自氫、未經取代之C1-6烷基、未經取代之C2-6烯基、未經取代之C2-6炔基及-Boc；R10及R10'獨立地選自氫、鹵素、-OR9、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之-O-C1-6烷基、經取代或未經取代之-O-C2-6烯基或經取代或未經取代之-O-C2-6炔基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽或其相應溶劑合物。
在根據式I'之化合物之一個具體實例中，以下限制條件適用： 當Y為且-(CH2)2-R2為烷基時，則該烷基含有6個或6個以下C原子。
在根據本發明之根據通式I或I'之化合物之另一較佳具體實例中，化合物為根據式I"之化合物，
其中R1為C(O)R5或S(O2)R5；R2為經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜環基；R3及R3'獨立地選自氫、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基及經取代或未經取代之環烷基；R5為經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取 代之芳基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之烷基芳基、經取代或未經取代之烷基雜環基及經取代或未經取代之烷基環烷基、-NR8R8'；R6、R6'、R7及R7'獨立地選自氫、鹵素、-OR9、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、未經取代之雜環基、未經取代之芳基及未經取代之環烷基；R8及R8'獨立地選自氫、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；R9、R9'及R9"獨立地選自氫、未經取代之C1-6烷基、未經取代之C2-6烯基、未經取代之C2-6炔基，而R9'''選自氫、未經取代之C1-6烷基、未經取代之C2-6烯基、未經取代之C2-6炔基及-Boc；R10及R10'獨立地選自氫、鹵素、-OR9、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之-O-C1-6烷基、經取代或未經取代之-O-C2-6烯基或經取代或未經取代之-O-C2-6炔基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽或其相應溶劑合物。
在一個具體實例中(關於根據式I"之化合物)，以下限制條件適用：當-(CH2)2-R2為烷基時，則該烷基含有6個或6個以下C原子。
在根據本發明之根據通式I或I'之化合物之另一較佳具體實例中，化合物為根據式I'''之化合物，
其中R1為C(O)R5或S(O2)R5；R2為經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜環基；R5為經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之烷基芳基、經取代或未經取代之烷基雜環基及經取代或未經取代之烷基環烷基、-NR8R8'；R6、R6'、R7及R7'獨立地選自氫、鹵素、-OR9、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、未經 取代之雜環基、未經取代之芳基及未經取代之環烷基；R8及R8'獨立地選自氫、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；R9、R9'及R9"獨立地選自氫、未經取代之C1-6烷基、未經取代之C2-6烯基、未經取代之C2-6炔基，而R9'''選自氫、未經取代之C1-6烷基、未經取代之C2-6烯基、未經取代之C2-6炔基及-Boc；R10及R10'獨立地選自氫、鹵素、-OR9、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之-O-C1-6烷基、經取代或未經取代之-O-C2-6烯基或經取代或未經取代之-O-C2-6炔基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽或其相應溶劑合物。
在一個具體實例中(具體實例DA)，化合物為通式(I)之化合物，
其中Y為、或n為1或2；q為1、2、3、4、5或6；X為一鍵、-C(O)O-、-C(O)NR8-、-C(O)-、-O-或-C(R4R4')-；R1為C(O)R5或S(O)2R5；R2為經取代或未經取代之C1-3烷基、經取代或未經取代之C2-3烯基、經取代或未經取代之C2-3炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜環基；其中環烷基、芳基或雜環基(若經取代)經選自以下之取代基取代：鹵素、-R9、-OR9、-NO2、-NR9R9'''、NR9C(O)R9'、-NR9S(O)2R9'、-S(O)2NR9R9'、-NR9C(O)NR9'R9"、-SR9、-S(O)R9、S(O)2R9、-CN、鹵烷基、鹵烷氧基、-C(O)OR9、-C(O)NR9R9'、=O、-OCH2CH2OH、-NR9S(O)2NR9'R9"；R3及R3'獨立地選自氫、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之烷基環烷基、經取代或未經取代之烷基雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之烷基芳基，其中環烷基、雜環基或芳基(若經取代且在烷基芳基、烷基環烷基或烷基雜環基中)經選自鹵素、-R9及-OR9之取代基取代；R4為氫、-OR8、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、-C(O)OR9、-C(O)NR9R9'、-NR9C(O)R9'、-NR9R9'''、未經取代之雜環基、未經取代之芳基及未經取代之環烷基；R4'為氫或經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基或經取代或未經取代之C2-6炔基；R5為經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之烷基芳基、經取代或未經取代之烷基雜環基及經取代或未經取代之烷基環烷基、-NR8R8'，其中該環烷基、芳基或雜環基(若經取代且在烷基芳基、烷基環烷基或烷基雜環基中)經選自以下之取代基取代：鹵素、-R9、-OR9、-NO2、-NR9R9'''、-NR9C(O)R9'、-NR9S(O)2R9'、-S(O)2NR9R9'、-NR9C(O)NR9'R9"、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-CN、鹵烷基、鹵烷氧基、-C(O)OR9及-C(O)NR9R9'；R6、R6'、R7及R7'獨立地選自氫、鹵素、-OR9、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、未經取代之雜環基、未經取代之芳基及未經取代之環烷基；R8及R8'獨立地選自氫、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基，其中環烷基、芳基或雜環基(若經取代)經選自以下之取代基取代：鹵素、-R9、-OR9、-NO2、-NR9R9'''、NR9C(O)R9'、-NR9S(O)2R9'、-S(O)2NR9R9'、-NR9C(O)NR9'R9"、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-CN、-鹵烷基及鹵烷氧基；R9、R9'及R9"獨立地選自氫、未經取代之C1-6烷基、未經取代之C2-6烯基、 未經取代之C2-6炔基，而R9'''選自氫、未經取代之C1-6烷基、未經取代之C2-6烯基、未經取代之C2-6炔基及-Boc；R10及R10'獨立地選自氫、鹵素、-OR9、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之-O-C1-6烷基、經取代或未經取代之-O-C2-6烯基或經取代或未經取代之-O-C2-6炔基；其中若關於R2、R3、R3'、R4、R4'、R5、R6、R6'、R7、R7'、R8、R8'、R10及R10'定義，烷基、烯基或炔基部分未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、-OR9、-SR9、-CN、-鹵烷基、-鹵烷氧基及-NR9R9'''；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽或其相應溶劑合物。
在具體實例DA中，以下限制條件適用：當Y為，其中R3及R3'為氫，R1為C(O)R5且X不為-C(R4R4')-時，則n將為2。
在具體實例DA中，較佳排除以下化合物：及/或 及/或及/或
在一個具體實例中(具體實例DB)，化合物為通式(I)之化合物，
其中 Y為、或n為1或2；q為1、2、3、4、5或6；X為一鍵、-C(O)O-、-C(O)NR8-、-C(O)-或-O-；R1為C(O)R5或S(O)2R5；R2為經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜環基；其中環烷基、芳基或雜環基(若經取代)經選自以下之取代基取代：鹵素、-R9、-OR9、-NO2、-NR9R9'''、NR9C(O)R9'、-NR9S(O)2R9'、-S(O)2NR9R9'、-NR9C(O)NR9'R9"、-SR9、-S(O)R9、S(O)2R9、-CN、鹵烷基、鹵烷氧基、-C(O)OR9、-C(O)NR9R9'、=O、-OCH2CH2OH、-NR9S(O)2NR9'R9"；R3及R3'獨立地選自氫、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之烷基環烷基、經取代或未經取代之烷基雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之烷基芳基，其中環烷基、雜環基或芳基(若經取代且在烷基芳基、烷基環烷基或烷基雜環基中)經選自鹵素、-R9及-OR9之取代基取代；R4為氫、-OR8、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、-C(O)OR9、-C(O)NR9R9'、-NR9C(O)R9'、 -NR9R9'''、未經取代之雜環基、未經取代之芳基及未經取代之環烷基；R4'為氫或經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基或經取代或未經取代之C2-6炔基；R5為經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之烷基芳基、經取代或未經取代之烷基雜環基及經取代或未經取代之烷基環烷基、-NR8R8'，其中該環烷基、芳基或雜環基(若經取代且在烷基芳基、烷基環烷基或烷基雜環基中)經選自以下之取代基取代：鹵素、-R9、-OR9、-NO2、-NR9R9'''、-NR9C(O)R9'、-NR9S(O)2R9'、-S(O)2NR9R9'、-NR9C(O)NR9'R9"、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-CN、鹵烷基、鹵烷氧基、-C(O)OR9及-C(O)NR9R9'；R6、R6'、R7及R7'獨立地選自氫、鹵素、-OR9、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、未經取代之雜環基、未經取代之芳基及未經取代之環烷基；R8及R8'獨立地選自氫、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基，其中環烷基、芳基或雜環基(若經取代)經選自以下之取代基取代：鹵素、-R9、-OR9、-NO2、-NR9R9'''、NR9C(O)R9'、-NR9S(O)2R9'、-S(O)2NR9R9'、-NR9C(O)NR9'R9"、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-CN、-鹵烷基及鹵烷氧基；R9、R9'及R9"獨立地選自氫、未經取代之C1-6烷基、未經取代之C2-6烯基、未經取代之C2-6炔基，而R9'''選自氫、未經取代之C1-6烷基、未經取代之C2-6 烯基、未經取代之C2-6炔基及-Boc；R10及R10'獨立地選自氫、鹵素、-OR9、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之-O-C1-6烷基、經取代或未經取代之-O-C2-6烯基或經取代或未經取代之-O-C2-6炔基；其中若關於R2、R3、R3'、R4、R4'、R5、R6、R6'、R7、R7'、R8、R8'、R10及R10'定義，烷基、烯基或炔基部分未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、-OR9、-SR9、-CN、-鹵烷基、-鹵烷氧基及-NR9R9'''；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其相應鹽或其相應溶劑合物。
在具體實例DB中，以下限制條件適用：其中Y為，且-(CH2)n-X-R2為烷基，則該烷基含有6個或6個以下C原子。
在具體實例DB中，以下限制條件適用：當Y為，其中R3及R3'為氫，且R1為C(O)R5時，則n將為2。
在具體實例DB中，較佳排除以下化合物：
在一個具體實例中(具體實例DC)，化合物為通式(I)之化合物，
其中Y為、或n為1或2；q為1、2、3、4、5或6；X為一鍵、-C(O)O-、-C(O)NR8-、-C(O)-或-O-；R1為C(O)R5或S(O)2R5；R2為經取代或未經取代之C1-4烷基、經取代或未經取代之C2-4烯基、經取代或未經取代之C2-4炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取 代之芳基或經取代或未經取代之雜環基；其中環烷基、芳基或雜環基(若經取代)經選自以下之取代基取代：鹵素、-R9、-OR9、-NO2、-NR9R9'''、NR9C(O)R9'、-NR9S(O)2R9'、-S(O)2NR9R9'、-NR9C(O)NR9' R9"、-SR9、-S(O)R9、S(O)2R9、-CN、鹵烷基、鹵烷氧基、-C(O)OR9、-C(O)NR9R9'、=O、-OCH2CH2OH、-NR9S(O)2NR9'R9"；R3及R3'獨立地選自氫、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之烷基環烷基、經取代或未經取代之烷基雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之烷基芳基，其中環烷基、雜環基或芳基(若經取代且在烷基芳基、烷基環烷基或烷基雜環基中)經選自鹵素、-R9及-OR9之取代基取代；R4為氫、-OR8、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、-C(O)OR9、-C(O)NR9R9'、-NR9C(O)R9'、-NR9R9'''、未經取代之雜環基、未經取代之芳基及未經取代之環烷基；R4'為氫或經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基或經取代或未經取代之C2-6炔基；R5為經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之烷基芳基、經取代或未經取代之烷基雜環基及經取代或未經取代之烷基環烷基、-NR8R8'，其中該環烷基、芳基或雜環基(若經取代且在烷基芳基、烷基環烷基或烷基雜環基中)經選自以下之取代基取代：鹵素、-R9、-OR9、-NO2、 -NR9R9'''、-NR9C(O)R9'、-NR9S(O)2R9'、-S(O)2NR9R9'、-NR9C(O)NR9'R9"、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-CN、鹵烷基、鹵烷氧基、-C(O)OR9及-C(O)NR9R9'；R6、R6'、R7及R7'獨立地選自氫、鹵素、-OR9、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、未經取代之雜環基、未經取代之芳基及未經取代之環烷基；R8及R8'獨立地選自氫、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基，其中環烷基、芳基或雜環基(若經取代)經選自以下之取代基取代：鹵素、-R9、-OR9、-NO2、-NR9R9'''、NR9C(O)R9'、-NR9S(O)2R9'、-S(O)2NR9R9'、-NR9C(O)NR9'R9"、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-CN、-鹵烷基及鹵烷氧基；R9、R9'及R9"獨立地選自氫、未經取代之C1-6烷基、未經取代之C2-6烯基、未經取代之C2-6炔基，而R9'''選自氫、未經取代之C1-6烷基、未經取代之C2-6烯基、未經取代之C2-6炔基及-Boc；R10及R10'獨立地選自氫、鹵素、-OR9、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之-O-C1-6烷基、經取代或未經取代之-O-C2-6烯基或經取代或未經取代之-O-C2-6炔基；其中若關於R2、R3、R3'、R4、R4'、R5、R6、R6'、R7、R7'、R8、R8'、R10及R10'定義，烷基、烯基或炔基部分未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、-OR9、-SR9、-CN、-鹵烷基、-鹵烷氧基及-NR9R9'''；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、 外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽或其相應溶劑合物。
在具體實例DC中，以下限制條件適用：當Y為，其中R3及R3'為氫，且R1為C(O)R5時，則n將為2。
在具體實例DC中，較佳排除以下化合物：
在一個具體實例中(具體實例DD)，化合物為通式(I)之化合物，
其中Y為、或 n為2；q為1、2、3、4、5或6；X為一鍵、-C(O)O-、-C(O)NR8-、-C(O)-或-O-；R1為C(O)R5或S(O)2R5；R2為經取代或未經取代之C1-4烷基、經取代或未經取代之C2-4烯基、經取代或未經取代之C2-4炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜環基；其中環烷基、芳基或雜環基(若經取代)經選自以下之取代基取代：鹵素、-R9、-OR9、-NO2、-NR9R9'''、NR9C(O)R9'、-NR9S(O)2R9'、-S(O)2NR9R9'、-NR9C(O)NR9'R9"、-SR9、-S(O)R9、S(O)2R9、-CN、鹵烷基、鹵烷氧基、-C(O)OR9、-C(O)NR9R9'、=O、-OCH2CH2OH、-NR9S(O)2NR9'R9"；R3及R3'獨立地選自氫、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之烷基環烷基、經取代或未經取代之烷基雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之烷基芳基，其中環烷基、雜環基或芳基(若經取代且在烷基芳基、烷基環烷基或烷基雜環基中)經選自鹵素、-R9及-OR9之取代基取代；R4為氫、-OR8、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、-C(O)OR9、-C(O)NR9R9'、-NR9C(O)R9'、-NR9R9'''、未經取代之雜環基、未經取代之芳基及未經取代之環烷基；R4'為氫或經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基或經取代或未經取代之C2-6炔基； R5為經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之烷基芳基、經取代或未經取代之烷基雜環基及經取代或未經取代之烷基環烷基、-NR8R8'，其中該環烷基、芳基或雜環基(若經取代且在烷基芳基、烷基環烷基或烷基雜環基中)經選自以下之取代基取代：鹵素、-R9、-OR9、-NO2、-NR9R9'''、-NR9C(O)R9'、-NR9S(O)2R9'、-S(O)2NR9R9'、-NR9C(O)NR9'R9"、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-CN、鹵烷基、鹵烷氧基、-C(O)OR9及-C(O)NR9R9'：R6、R6'、R7及R7'獨立地選自氫、鹵素、-OR9、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、未經取代之雜環基、未經取代之芳基及未經取代之環烷基；R8及R8'獨立地選自氫、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基，其中環烷基、芳基或雜環基(若經取代)經選自以下之取代基取代：鹵素、-R9、-OR9、-NO2、-NR9R9'''、NR9C(O)R9'、-NR9S(O)2R9'、-S(O)2NR9R9'、-NR9C(O)NR9'R9"、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-CN、-鹵烷基及鹵烷氧基；R9、R9'及R9"獨立地選自氫、未經取代之C1-6烷基、未經取代之C2-6烯基、未經取代之C2-6炔基，而R9'''選自氫、未經取代之C1-6烷基、未經取代之C2-6烯基、未經取代之C2-6炔基及-Boc；R10及R10'獨立地選自氫、鹵素、-OR9、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未 經取代之-O-C1-6烷基、經取代或未經取代之-O-C2-6烯基或經取代或未經取代之-O-C2-6炔基；其中若關於R2、R3、R3'、R4、R4'、R5、R6、R6'、R7、R7'、R8、R8'、R10及R10'定義，烷基、烯基或炔基部分未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、-OR9、-SR9、-CN、-鹵烷基、-鹵烷氧基及-NR9R9'''；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其相應鹽或其相應溶劑合物。
在本發明之根據通式I、I'、I"或I'''之化合物之另一較佳具體實例中，其中R1為C(O)R5或S(O)2R5；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽或其相應溶劑合物。
在本發明之根據通式I、I'、I"或I'''之化合物之另一較佳具體實例中，其中R2為經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜環基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽或其相應溶劑合物。
在本發明之根據通式I、I'、I"或I'''之化合物之另一較佳具體實例中，其中R3及R3'獨立地選自氫、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之烷基環烷基、經取代或未經取代之烷基雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之烷基芳基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽或其相應溶劑合物。
在本發明之根據通式I、I'或I"之化合物之另一較佳具體實例中，其中R3及R3'獨立地選自氫、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽或其相應溶劑合物。
在本發明之根據通式I之化合物另一較佳具體實例中，R4為氫、-OR8、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、-C(O)OR9、-C(O)NR9R9'、-NR9C(O)R9'、-NR9R9'''；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、 外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其相應鹽或其相應溶劑合物。
在根據通式I之根據本發明之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中R4為氫、-OR8、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、-C(O)OR9、-C(O)NR9R9'、-NR9C(O)R9'、-NR9R9'''、未經取代之雜環基、未經取代之芳基及未經取代之環烷基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽或其相應溶劑合物。
在本發明之根據通式I之化合物另一較佳具體實例中，其中R4'為氫或經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基或經取代或未經取代之C2-6炔基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽或其相應溶劑合物。
在本發明之根據通式I、I'、I"或I'''之化合物之另一較佳具體實例中，其中R5為經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之烷基芳基、經取代或未經取代之烷基雜環基及經取代或未經取代之烷基環烷基、 -NR8R8'；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽或其相應溶劑合物。
在本發明之根據通式I、I'、I"或I'''之化合物之另一較佳具體實例中，其中R6、R6'、R7及R7'獨立地選自氫、鹵素、-OR9、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、未經取代之雜環基、未經取代之芳基及未經取代之環烷基；視情況呈一種立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽或其相應溶劑合物；在本發明之根據通式I、I'、I"或I'''之化合物之另一較佳具體實例中，其中R8及R8'獨立地選自氫、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽或其相應溶劑合物。
在本發明之根據通式I、I'、I"或I'''之化合物之另一較佳具體實例中，其中 R9、R9'及R9"獨立地選自氫、未經取代之C1-6烷基、未經取代之C2-6烯基、未經取代之C2-6炔基，而R9'''選自氫、未經取代之C1-6烷基、未經取代之C2-6烯基、未經取代之C2-6炔基及-Boc；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其相應鹽或其相應溶劑合物。
在本發明之根據通式I、I'、I"或I'''之化合物之另一較佳具體實例中，其中R10及R10'獨立地選自氫、鹵素、-OR9、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之-O-C1-6烷基、經取代或未經取代之-O-C2-6烯基或經取代或未經取代之-O-C2-6炔基；視情況呈一種立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽或其相應溶劑合物。
在本發明之根據通式I之化合物另一較佳具體實例中，其中n為1或2；視情況呈一種立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽或其相應溶劑合物。
在本發明之根據通式I或I'之化合物之另一較佳具體實例中，其中 q為1、2、3、4、5或6；視情況呈一種立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽或其相應溶劑合物。
在本發明之根據通式I、I'、I"或I'''之化合物之另一較佳具體實例中，其中X為一鍵、-C(O)O-、-C(O)NR8-、-C(O)-、-O-或-C(R4R4')-；視情況呈一種立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽或其相應溶劑合物。
在本發明之根據通式I或I'之化合物之另一較佳具體實例中，其中Y為視情況呈一種立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽或其相應溶劑合物。
在本發明之根據通式I或I'之化合物之另一較佳具體實例中，其中Y為 視情況呈一種立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽或其相應溶劑合物。
在本發明之根據通式I或I'之化合物之另一較佳具體實例中，其中Y為且R6及R6'為氫視情況呈一種立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽或其相應溶劑合物。
在本發明之根據通式I或I'之化合物之另一較佳具體實例中，其中Y為視情況呈一種立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽或其相應溶劑合物。
在本發明之根據通式I或I'之化合物之另一較佳具體實例中，其中 Y為其中q=1及/或R7及R7'為氫視情況呈一種立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽或其相應溶劑合物。
在本發明之根據通式I、I'、I"或I'''之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中R1為C(O)R5或S(O)2R5；較佳R1為C(O)R5及/或R2為經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜環基，其中芳基選自苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、啉、吲哚啉、呋喃、***、異 唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并***、苯并二氧雜環戊烷、苯并二、咔唑及喹唑啉，更佳雜環為吡啶、哌啶、噻唑、啉；及/或C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、異丙基或2-甲基丙基，更佳C1-6烷基為異丙基；及/或C2-6烯基較佳選自伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基或伸己基；及/或C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或環烷基為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；及/或R3及R3'獨立地選自氫、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之烷基環烷基、經取代或未經取代之烷基雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之烷基芳基，其中芳基選自苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或 雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、啉、吲哚啉、呋喃、***、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并***、苯并二氧雜環戊烷、苯并二、咔唑及喹唑啉，及/或烷基為C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基；較佳烷基為甲基，及/或C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、異丙基或2-甲基丙基，更佳C1-6烷基為甲基或異丙基；及/或及/或C2-6烯基較佳選自伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基或伸己基；及/或C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或環烷基為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或 環辛基；較佳為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；更佳環烷基為環丙基；及/或R4為氫、-OR8、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、-C(O)OR9、-C(O)NR9R9'、-NR9C(O)R9'、-NR9R9'''、未經取代之雜環基、未經取代之芳基及未經取代之環烷基；及/或R4'為氫或經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基或經取代或未經取代之C2-6炔基；其中芳基選自苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、啉、吲哚啉、呋喃、***、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并***、苯并二氧雜環戊烷、苯并二、咔唑及喹唑啉，及/或 C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基或2-甲基丙基；及/或C2-6烯基較佳選自伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基或伸己基；及/或C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或環烷基為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；R5為經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之烷基芳基、經取代或未經取代之烷基雜環基及經取代或未經取代之烷基環烷基、-NR8R8'，其中芳基選自苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、 苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、啉、吲哚啉、呋喃、***、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并***、苯并二氧雜環戊烷、苯并二、咔唑及喹唑啉，更佳雜環為吡啶、噻唑、四氫哌喃或哌啶；及/或烷基為C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；更佳烷基為甲基或乙基；及/或C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、異丙基或2-甲基丙基，更佳C1-6烷基為甲基或異丙基；及/或C2-6烯基較佳選自伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基或伸己基；及/或C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或環烷基為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；更佳環烷基為環丙基；及/或R6、R6'、R7及R7'獨立地選自氫、鹵素、-OR9、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、未經 取代之雜環基、未經取代之芳基及未經取代之環烷基；其中C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、異丙基或2-甲基丙基；及/或C2-6烯基較佳選自伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基或伸己基；及/或C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或芳基選自苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、啉、吲哚啉、呋喃、***、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并***、苯并二氧雜環戊烷、苯并二、咔唑及喹唑啉，及/或環烷基為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基； 更佳來自C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；更佳環烷基為環丙基；及/或R8及R8'獨立地選自氫、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；其中芳基選自苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、啉、吲哚啉、呋喃、***、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并***、苯并二氧雜環戊烷、苯并二、咔唑及喹唑啉，更佳雜環為吡啶、噻唑、四氫哌喃或哌啶；更佳為吡啶；及/或C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、異丙基、2-甲基丙基；更佳C1-6烷基為甲基、乙基、異丙基；更佳為甲基；及/或C2-6烯基較佳選自伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基或伸己基； 及/或C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或環烷基為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；更佳環烷基為環丙基；及/或R9、R9'及R9"獨立地選自氫、未經取代之C1-6烷基、未經取代之C2-6烯基、未經取代之C2-6炔基，而R9'''選自氫、未經取代之C1-6烷基、未經取代之C2-6烯基、未經取代之C2-6炔基及-Boc；其中C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、異丙基、2-甲基丙基；較佳為甲基；及/或C2-6烯基較佳選自伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基或伸己基；及/或C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或R10及R10'獨立地選自氫、鹵素、-OR9、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之-O-C1-6烷基、經取代或未經取代之-O-C2-6烯基或經取代或未經取代之-O-C2-6炔基；其中 C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、異丙基或2-甲基丙基；及/或C2-6烯基較佳選自伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基或伸己基；及/或C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或q為1、2、3、4、5或6；較佳q為1及/或n為1或2，較佳n為2及/或X為一鍵、-C(O)O-、-C(O)NR8-、-C(O)-、-O-或-C(R4R4')-；較佳X為一鍵、-C(O)-或-C(O)O-；及/或Y為、或視情況呈一種立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽。
在本發明之根據通式I、I'、I"或I'''之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中 R1為C(O)R5或S(O)2R5；較佳R1為C(O)R5視情況呈一種立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽。
在本發明之根據通式I、I'、I"或I'''之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中R2為經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜環基，其中芳基選自苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、啉、吲哚啉、呋喃、***、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并***、苯并二氧雜環戊烷、苯并二、咔唑及喹唑啉，更佳雜環為吡啶、哌啶、噻唑、啉；及/或C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、異丙基或2- 甲基丙基，更佳C1-6烷基為異丙基；及/或C2-6烯基較佳選自伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基或伸己基；及/或C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或環烷基為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽。
在本發明之根據通式I、I'或I"之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中R3及R3'獨立地選自氫、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基，其中C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基或2-甲基丙基；較佳C1-6烷基為甲基或異丙基，及/或C2-6烯基較佳選自伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基或伸己基；及/或 C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或環烷基為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；更佳環烷基為環丙基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽。
在本發明之根據通式I、I'或I"之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中R3及R3'獨立地選自氫、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之烷基環烷基、經取代或未經取代之烷基雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之烷基芳基，其中芳基選自苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；更佳選自咪唑、二唑、四 唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、啉、吲哚啉、呋喃、***、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并***、苯并二氧雜環戊烷、苯并二、咔唑及喹唑啉，及/或烷基為C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；較佳C1-6烷基為甲基，及/或C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、異丙基或2-甲基丙基，更佳C1-6烷基為甲基或異丙基；及/或C2-6烯基較佳選自伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基或伸己基；及/或C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或環烷基為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；更佳環烷基為環丙基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之 任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽。
在本發明之根據通式I、I'或I"之化合物另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中R3及R3'獨立地選自氫或未經取代之C1-6烷基。
在本發明之根據通式I之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中R4為氫、-OR8、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、-C(O)OR9、-C(O)NR9R9'、-NR9C(O)R9'、-NR9R9'''，其中C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基或2-甲基丙基；及/或C2-6烯基較佳選自伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基或伸己基；及/或C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽。
在本發明之根據通式I之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中R4為氫、-OR8、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、-C(O)OR9、-C(O)NR9R9'、-NR9C(O)R9'、 -NR9R9'''、未經取代之雜環基、未經取代之芳基及未經取代之環烷基；其中芳基選自苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、啉、吲哚啉、呋喃、***、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并***、苯并二氧雜環戊烷、苯并二、咔唑及喹唑啉，及/或C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基或2-甲基丙基；及/或C2-6烯基較佳選自伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基或伸己基；及/或C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或環烷基為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基； 更佳來自C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽。
在本發明之根據通式I之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中R4'為氫或經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基或經取代或未經取代之C2-6炔基；其中C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基或2-甲基丙基；及/或C2-6烯基較佳選自伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基或伸己基；及/或C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽。
在本發明之根據通式I、I'、I"或I'''之化合物之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中R5為經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之烷基芳基、 經取代或未經取代之烷基雜環基及經取代或未經取代之烷基環烷基、-NR8R8'，其中芳基選自苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、啉、吲哚啉、呋喃、***、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并***、苯并二氧雜環戊烷、苯并二、咔唑及喹唑啉，更佳雜環為吡啶、噻唑、四氫哌喃或哌啶；及/或烷基為C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；更佳烷基為甲基或乙基；及/或C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、異丙基或2-甲基丙基，更佳C1-6烷基為甲基或異丙基；及/或C2-6烯基較佳選自伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基或伸己基；及/或 C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或環烷基為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；更佳環烷基為環丙基；視情況呈一種立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽。
在本發明之根據通式I、I'、I"或I'''之化合物之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中R6、R6'、R7及R7'獨立地選自氫、鹵素、-OR9、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、未經取代之雜環基、未經取代之芳基及未經取代之環烷基；其中C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、異丙基或2-甲基丙基；及/或C2-6烯基較佳選自伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基或伸己基；及/或C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或芳基選自苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基； 及/或雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、啉、吲哚啉、呋喃、***、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并***、苯并二氧雜環戊烷、苯并二、咔唑及喹唑啉，及/或環烷基為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；更佳環烷基為環丙基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽。
在本發明之根據通式I、I'、I"或I'''之化合物之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中R6、R6'、R7及R7'為氫。
在本發明之根據通式I、I'、I"或I'''之化合物之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中 R8及R8'獨立地選自氫、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；其中芳基選自苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、啉、吲哚啉、呋喃、***、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并***、苯并二氧雜環戊烷、苯并二、咔唑及喹唑啉，更佳雜環為吡啶、噻唑、四氫哌喃或哌啶；更佳為吡啶；及/或C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、異丙基、2-甲基丙基；更佳C1-6烷基為甲基、乙基、異丙基；更佳為甲基；及/或C2-6烯基較佳選自伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基或伸己基；及/或C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或 環烷基為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；更佳環烷基為環丙基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽。
在本發明之根據通式I、I'、I"或I'''之化合物之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中R9、R9'及R9"獨立地選自氫、未經取代之C1-6烷基、未經取代之C2-6烯基、未經取代之C2-6炔基，而R9'''選自氫、未經取代之C1-6烷基、未經取代之C2-6烯基、未經取代之C2-6炔基及-Boc；其中C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、異丙基、2-甲基丙基；較佳為甲基；及/或C2-6烯基較佳選自伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基或伸己基；及/或C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽。
在本發明之根據通式I、I'、I"或I'''之化合物之另一較佳具體 實例中，化合物為如下化合物，其中R10及R10'獨立地選自氫、鹵素、-OR9、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之-O-C1-6烷基、經取代或未經取代之-O-C2-6烯基或經取代或未經取代之-O-C2-6炔基；其中C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、異丙基或2-甲基丙基；及/或C2-6烯基較佳選自伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基或伸己基；及/或C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽。
在本發明之根據通式I、I'、I"或I'''之化合物之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中R10及R10'為氫。
在本發明之根據通式I、I'、I"或I'''之化合物之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中q為1、2、3、4、5或6；較佳q為1視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽。
在本發明之根據通式I之化合物之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中n為1或2，較佳n為2視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽。
在本發明之根據通式I之化合物之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中X為一鍵、-C(O)O-、-C(O)NR8-、C(O)-、-O-或-C(R4R4')-；較佳X為一鍵；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽。
在較佳具體實例中，R1為C(O)R5。
在另一較佳具體實例中，R1為C(O)R5，而R5選自經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之吡啶及-NR8R8'。
在另一較佳具體實例中，R1為S(O)2R5'。
在另一較佳具體實例中，R1為S(O)2R5，而R5選自經取代或未經取代之苯基及未經取代之異丙基。
在另一較佳具體實例中，R2為經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代之噻唑、未經取代之甲基、未經取代之異丙基、未經取代之O-異丙基、經取代或未經取代之啉或經取代或未經取代之哌啶，更佳R2為經取代或未經取代之苯基或經取代或未經 取代之吡啶。
在另一具體實例中，R3及R3'獨立地選自氫、甲基及異丙基。
在另一具體實例中，R3為異丙基，而R3'為氫。
在另一具體實例中，R3為甲基，而R3'為氫。
在另一具體實例中，R3及R3'皆為氫。
在另一具體實例中，R4及R4'獨立地選自氫及羥基，更佳R4為羥基而R4'為氫，最佳R4及R4'皆為氫。
在另一具體實例中，R5為經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之環丙基、經取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代之噻唑、甲基四氫吡喃、經取代或未經取代之哌啶、甲基環丙基、異丙基、甲基、乙基、甲基苯基及甲基吡啶；最佳R5為經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之吡啶。
在另一具體實例中，R5為-NR8R8'。
在另一具體實例中，R5為經取代或未經取代之苯基。
在另一具體實例中，R6及R6'皆為氫。
在另一具體實例中，R7及R7'皆為氫。
在另一具體實例中，R8及R8'獨立地選自氫、甲基、苯基、環丙基及吡啶，更佳R8為苯基、甲基、吡啶或環丙基二R8'為氫或甲基，最佳R8為氫或甲基而R8'為吡啶，更佳R8為氫或甲基而R8'為環丙基。
在另一具體實例中，R9、R9'及R9"獨立地選自氫及甲基。
在另一具體實例中，R10及R10'皆為氫。
在另一具體實例中，q為1。
在另一具體實例中，n為2。
在另一具體實例中，X為一鍵。
在另一具體實例中，X為-C(O)-。
在另一具體實例中，X為C(O)O-。
在另一具體實例中，X為-C(R4R4')-，其中R4為OH且R4'為氫。
在另一具體實例中，鹵素為氟、氯、碘或溴；最佳鹵素為氟或氯。
在另一具體實例中，鹵烷基為-CF3。
在另一具體實例中，鹵烷氧基為-OCF3。
在另一較佳具體實例中，通式I之化合物選自：
視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽。
在另一較佳具體實例中，通式I之化合物選自：
視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽。
在本發明之根據通式I'之化合物之另一極佳具體實例中，化合物選自第1-60、62-87、91-97及99-125號化合物；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽。
在本發明之根據通式I'之化合物之另一極佳具體實例中，化合物選自第1-60、62-87、91-97及99-151號化合物；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽。
在本發明之根據通式I"之化合物之另一較佳具體實例中，化合物選自第1-29、32-53、55、59-60、62-87、91-93、95-97、99-125號化合物；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、 外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽。
在本發明之根據通式I"之化合物之另一較佳具體實例中，化合物選自第1-29、32-53、55、59-60、62-87、91-93、95-97、99-125、131、137及143-151號化合物；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽。
在本發明之根據通式I'''之化合物之另一極佳具體實例中，化合物選自第30、31、54、56-58及94號化合物；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽。
在本發明之根據通式I'''之化合物之另一極佳具體實例中，化合物選自第30、31、54、56-58、94、126-130、132-136及138-142號化合物；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽。
在本發明之根據通式I、I'、I"或I'''之化合物之較佳具體實例中，其中R1為C(O)R5或S(O)2R5； R2為經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜環基；其中環烷基、芳基或雜環基(若經取代)經選自以下之取代基取代：鹵素、-R9、-OR9、-NO2、-NR9R9'''、NR9C(O)R9'、-NR9S(O)2R9'、-S(O)2NR9R9'、-NR9C(O)NR9'R9"、-SR9、-S(O)R9、S(O)2R9、-CN、鹵烷基、鹵烷氧基、-C(O)OR9、-C(O)NR9R9'、=O、-OCH2CH2OH、-NR9S(O)2NR9'R9"；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽。
在本發明之根據通式I、I'或I"之化合物之另一具體實例中，其中R3及R3'獨立地選自氫、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基，其中環烷基、雜環基或芳基(若經取代)經選自鹵素、-R9及-OR9之取代基取代；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽。
在本發明之根據通式I、I'或I"之化合物之另一具體實例中，其中R3及R3'獨立地選自氫、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經 取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之烷基環烷基、經取代或未經取代之烷基雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之烷基芳基，其中環烷基、雜環基或芳基(若經取代且在烷基芳基、烷基環烷基或烷基雜環基中)經選自鹵素、-R9及-OR9之取代基取代；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽。
在本發明之根據通式I、I'、I"或I'''之化合物之另一具體實例中，其中R5為經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之烷基芳基、經取代或未經取代之烷基雜環基及經取代或未經取代之烷基環烷基、-NR8R8'，其中該環烷基、芳基或雜環基(若經取代且在烷基芳基、烷基環烷基或烷基雜環基中)經選自以下之取代基取代：鹵素、-R9、-OR9、-NO2、-NR9R9'''、-NR9C(O)R9'、-NR9S(O)2R9'、-S(O)2NR9R9'、-NR9C(O)NR9'R9"、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-CN、鹵烷基、鹵烷氧基、-C(O)OR9及-C(O)NR9R9'；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其相應鹽。
在本發明之根據通式I、I'、I"或I'''之化合物之另一較佳具體 實例中，其中R8及R8'獨立地選自氫、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基，其中環烷基、芳基或雜環基(若經取代)經選自以下之取代基取代：鹵素、-R9、-OR9、-NO2、-NR9R9'''、NR9C(O)R9'、-NR9S(O)2R9'、-S(O)2NR9R9'、-NR9C(O)NR9'R9"、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-CN、-鹵烷基及鹵烷氧基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其相應鹽。
在本發明化合物之另一較佳具體實例中，其中其中若關於R2、R3、R3'、R4、R4'、R5、R6、R6'、R7、R7'、R8、R8'、R10及R10'定義，烷基、烯基或炔基部分未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、-OR9、-SR9、-CN、-鹵烷基、-鹵烷氧基及-NR9R9'''；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其相應鹽。
在本發明之根據通式I、I'、I"或I'''之化合物之較佳具體實例中，其中R2為經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜環基；其中環烷基、芳基或雜環基(若 經取代)經選自以下之取代基取代：鹵素、-R9、-OR9、-NO2、-NR9R9'''、NR9C(O)R9'、-NR9S(O)2R9'、-S(O)2NR9R9'、-NR9C(O)NR9'R9'''、-SR9、-S(O)R9、S(O)2R9、-CN、鹵烷基、鹵烷氧基、-C(O)OR9、-C(O)NR9R9'、=O、-OCH2CH2OH、-NR9S(O)2NR9'R9"；芳基選自苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、啉、吲哚啉、呋喃、***、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并***、苯并二氧雜環戊烷、苯并二、咔唑及喹唑啉，更佳雜環為吡啶、哌啶、噻唑、啉；及/或C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、異丙基或2-甲基丙基，更佳C1-6烷基為異丙基；及/或C2-6烯基較佳選自伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基或伸己基；及/或C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔； 及/或環烷基為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其相應鹽。
在本發明之根據通式I、I'或I"之化合物之另一具體實例中，其中R3及R3'獨立地選自氫、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基，其中環烷基(若經取代)經選自鹵素、-R9及-OR9之取代基取代；其中C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基或2-甲基丙基；較佳C1-6烷基為甲基或異丙基，及/或C2-6烯基較佳選自伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基或伸己基；及/或C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或環烷基為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；更佳環烷基為 環丙基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其相應鹽。
在本發明之根據通式I、I'或I"之化合物之另一具體實例中，其中R3及R3'獨立地選自氫、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之烷基環烷基、經取代或未經取代之烷基雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之烷基芳基，其中環烷基、雜環基或芳基(若經取代且在烷基芳基、烷基環烷基或烷基雜環基中)經選自鹵素、-R9及-OR9之取代基取代；其中芳基選自苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、啉、吲哚啉、呋喃、***、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并***、苯并二氧雜環戊烷、苯并二、咔唑及喹唑 啉，及/或烷基為C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；較佳烷基為甲基，及/或C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、異丙基或2-甲基丙基，更佳C1-6烷基為甲基或異丙基；及/或C2-6烯基較佳選自伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基或伸己基；及/或C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或環烷基為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；更佳環烷基為環丙基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其相應鹽。
在本發明之根據通式I、I'、I"或I'''之化合物之另一具體實例中，其中R5為經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經 取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之烷基芳基、經取代或未經取代之烷基雜環基及經取代或未經取代之烷基環烷基、-NR8R8'，其中該環烷基、芳基或雜環基(若經取代且在烷基芳基、烷基環烷基或烷基雜環基中)經選自以下之取代基取代：鹵素、-R9、-OR9、-NO2,-NR9R9'''、-NR9C(O)R9'、-NR9S(O)2R9'、-S(O)2NR9R9'、-NR9C(O)NR9'R9"、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-CN、鹵烷基、鹵烷氧基、-C(O)OR9及-C(O)NR9R9'；其中芳基選自苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、啉、吲哚啉、呋喃、***、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并***、苯并二氧雜環戊烷、苯并二、咔唑及喹唑啉，更佳雜環為吡啶、噻唑、四氫哌喃或哌啶；及/或烷基為C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；更佳烷基為甲基或乙基；及/或 C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、異丙基或2-甲基丙基，更佳C1-6烷基為甲基或異丙基；及/或C2-6烯基較佳選自伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基或伸己基；及/或C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或環烷基為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；更佳環烷基為環丙基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽。
在本發明之根據通式I、I'、I"或I'''之化合物之另一較佳具體實例中，其中R8及R8'獨立地選自氫、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基，其中環烷基、芳基或雜環基(若經取代)經選自以下之取代基取代：鹵素、-R9、-OR9、-NO2、-NR9R9'''、NR9C(O)R9'、-NR9S(O)2R9'、-S(O)2NR9R9'、-NR9C(O)NR9'R9"、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-CN、-鹵烷基及鹵烷氧基；其中 芳基選自苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、啉、吲哚啉、呋喃、***、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并***、苯并二氧雜環戊烷、苯并二、咔唑及喹唑啉，更佳雜環為吡啶、噻唑、四氫哌喃或哌啶；更佳為吡啶；及/或C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、異丙基、2-甲基丙基；更佳C1-6烷基為甲基、乙基、異丙基；更佳為甲基；及/或C2-6烯基較佳選自伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基或伸己基；及/或C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或環烷基為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；更佳環烷基為 環丙基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其相應鹽。
由於本發明旨在提供充當σ1受體及μ-類鴉片受體之雙重配位體的化合物或化學上相關系列之化合物，故選擇充當σ1受體及μ-類鴉片受體之雙重配位體的化合物及尤其對兩種受體具有以較佳<1000nm、更佳<500nM、甚至更佳<100nM之Ki表示之結合的化合物為極佳具體實例。
在下文中，使用片語「本發明之化合物」。此應理解為本發明之上述任何根據通式I、I'、I"或I'''之化合物。
由上述式(I)表示之本發明之化合物可包括對映異構體，視手性中心之存在而定；或異構體，視多重鍵之存在而定(例如Z、E)。單個異構體、對映異構體或非對映異構體及其混合物屬於本發明之範疇。
通常，方法描述於下文實驗部分中。起始物質為市售的或可藉由習知方法製備。
作為另一個一般註釋，如本文中所使用，「包含(comprising/comprises)」之使用，尤其當定義方法之步驟時，應理解為亦分別揭示「由……組成(consisting of/consists of)」等。因此，此亦包括各別方法之步驟則亦應理解為限於在此「包含」之前的步驟等。
本發明之一個較佳態樣亦為用於製備根據式I之化合物之方法，
其中R1、R2、R10、R10'、X、Y及n已於以上說明中定義，其中使式VH化合物或其適合的鹽(如鹽酸鹽)
其中R1、R10、R10'及Y已於以上說明中定義，與式VI、VII或VIII之化合物反應 其中R2、X及n已於以上說明中定義，且其中LG為離去基，產生式(I)之化合物。
在本發明之第一具體實例中亦為用於製備式VH之化合物之方法
其中R1、R10、R10'及Y已於以上說明中定義，藉由脫除式VP化合物或其適合的鹽(如鹽酸鹽)之保護基，
其中P表示適合的保護基，較佳Boc(第三丁氧基羰基)，且R1、R10、R10'及Y已於以上說明中定義；在本發明之另一具體實例中亦為用於製備式VA之化合物之方法
其中A為氫或P或(CH2)nXR2，其中p為保護基，及其中R1、R10、R10'及Y已於以上說明中定義； 藉由使式IIIA化合物
其中A為氫或P或(CH2)nXR2，其中P為保護基，及其中R10、R10'及Y已於以上說明中定義，與式IV化合物反應R1Z (IV)
其中R1如說明中關於式(I)所定義且Z表示COOH、COW或SO2W，其中W表示鹵素。
一個特定具體實例為用於製備通式IIIA之化合物之方法
其中A為氫或P或(CH2)nXR2，其中P為保護基，及其中R10、R10'及Y已於以上說明中定義，其包含使用適合的還原劑(諸如氫化鋰鋁、硼烷-四氫呋喃複合物或硼烷-二甲基硫複合物)在適合的溶劑(諸如四氫呋喃)中在包含在室溫與回流溫度之間的適合溫度下，較佳在加 熱下還原式IIa化合物，
其中A為氫或P或(CH2)nXR2，其中P為保護基，及其中R10、R10'及Y已於以上說明中定義。
一個特定具體實例為用於製備通式IIIA之化合物之方法
其中A為氫或P或(CH2)nXR2，其中P為保護基，及其中R10、R10'及Y已於以上說明中定義，其包含脫除式XVIA化合物之保護基，較佳在氫氣氛圍及金屬催化下藉由氫化進行；
其中A為氫或P或(CH2)nXR2，其中P及P'為保護基，且其中R10、R10' 及Y已於以上說明中定義。
一個特定具體實例為用於製備通式XVIA之化合物之方法
其中A為氫或P或(CH2)nXR2，其中P及P'為保護基，且其中R10、R10'及Y已於以上說明中定義，其包含使用適合的還原劑(諸如氫化鋰鋁、硼烷-四氫呋喃複合物或硼烷-二甲基硫複合物)在適合的溶劑(諸如四氫呋喃)中在包含在室溫與回流溫度之間的適合溫度下，較佳在加熱下還原式XVA化合物，
其中A為氫或P或(CH2)nXR2，其中P及P'為保護基，且其中R10、R10'及Y已於以上說明中定義。
另一具體實例為用於製備通式XVA之化合物之方法
其中A為氫或P或(CH2)nXR2，其中P及P'為保護基，且其中R10、R10'及Y已於以上說明中定義，其包含在適合的溶劑中，在強鹼存在下且在包含在-78℃與回流溫度之間的溫度下使式XIVA化合物環化，
其中A為氫或P或(CH2)nXR2，其中P及P'為保護基，且其中R10、R10'及Y已於以上說明中定義。
另一具體實例為用於製備通式XIVA之化合物之方法
其中A為氫或P或(CH2)nXR2，其中P及P'為保護基，且其中R10、R10' 及Y已於以上說明中定義，其包含使式XIIA化合物
其中A為氫或P或(CH2)nXR2，其中P及P'為保護基，且其中R10、R10'及Y已於以上說明中定義，與式XIII化合物反應
其中G及LG為離去基，且Y已於以上說明中描述。
本發明之另一特定具體實例為用於由式XXIIIA化合物製備通式XVbA之化合物之方法
其中A為氫或P或(CH2)nXR2，其中P及P'為保護基， 且其中R7、R7'、R10及R10'已於以上說明中定義
其中A為氫或P或(CH2)nXR2，其中P及P'為保護基，且其中R7、R7'、R10及R10'已於以上說明中定義。
其藉由用諸如二異丙胺基鋰或第三丁醇鉀之強鹼在非質子性溶劑(諸如四氫呋喃)中，在適合的溫度下(較佳在0℃下冷卻)處理來進行。
本發明之另一具體實例為用於由式XXIIIA之化合物製備通式XVcA之化合物之方法
其中A為氫或P或(CH2)nXR2，其中P及P'為保護基，且其中R10及R10'已於以上說明中定義，
其中A為氫或P或(CH2)nXR2，其中P及P'為保護基，且其中R10及R10'已於以上說明中定義，當q=1且R7及R7'為氫時，其藉由用諸如二異丙胺基鋰或第三丁醇鉀之強鹼在非質子性溶劑(諸如四氫呋喃)中，在適合的溫度下(較佳在0℃下冷卻)處理來進行。
本發明之另一具體實例為用於製備通式XVcA之化合物之方法
其中A為氫或P或(CH2)nXR2，其中P及P'為保護基，且其中R10及R10'已於以上說明中定義，其包含使用適合的甲基轉移劑(諸如三甲基氧化鋶碘或碘化三甲鋶)在適合的非質子性溶劑(諸如二甲亞碸)中且在強鹼(諸如氫化鈉或第三 丁醇鉀)存在下，在適合的溫度(較佳包含在室溫與60℃之間)下使式XVaA化合物環丙烷化
其中A為氫或P或(CH2)nXR2，其中P及P'為保護基，且其中R10及R10'已於以上說明中定義，當R6及R6'為氫時。
本發明之另一具體實例為用於製備通式XVaA之化合物之方法
其中A為氫或P或(CH2)nXR2，其中P及P'為保護基，且其中R6、R6'、R10及R10'已於以上說明中定義，其包含用脫水劑(諸如三氟化硼合二***)在適合的溶劑(諸如二氯甲烷)中，在適合的溫度下，較佳在室溫下使式XXIA化合物脫水，
其中A為氫或P或(CH2)nXR2，其中P及P'為保護基，且其中R6、R6'、R10及R10'已於以上說明中定義。
本發明之另一具體實例為用於製備通式I"之化合物之方法
其中R1、R2、R3、R3'、R10及R10'已於說明中定義，其包含 (a)使式XIIx化合物與式XIIIx化合物反應
其中R1、R2、R10及R10'如說明中所定義，
其中R3及R3'如說明中所定義，且LG及G為離去基，以獲得式XIVx化合物
其中R1、R2、R3、R3'、R10及R10'已於前述技術方案中定義，且LG為離去基， (b)在適合的溶劑(諸如四氫呋喃)中，在強鹼(諸如第三丁醇鉀或氫化鈉)存在下，且在適合的溫度(包含在-78℃與回流溫度之間)下，較佳在冷卻下進行所得式XIVx化合物之環化，以獲得式XVx化合物
其中R1、R2、R3、R3'、R10及R10'已於前述技術方案中定義
(c)及使用適合的還原劑(諸如氫化鋰鋁、硼烷-四氫呋喃複合物或硼烷-二甲基硫複合物)在適合的溶劑(諸如四氫呋喃)中，在適合的溫度(包含在室溫與回流溫度之間)下，較佳在加熱下進行還原反應，得到式I"化合物。
本發明之另一具體實例為用於製備通式I'''之化合物之方法
其中R1、R10及R10'已於前述技術方案中定義且R7及R7'皆為氫，其包含(a)用脫水劑(諸如三氟化硼合二***)在適合的溶劑(諸如二氯甲烷)中，在適合的溫度下，較佳在室溫下使式XXIx化合物脫水，
其中R1、R2、R10及R10'已於以上說明中定義，且R6及R6'皆為氫，及(b)使用適合的甲基轉移劑(諸如三甲基氧化鋶碘或碘化三甲鋶)在適合的非質子性溶劑(諸如二甲亞碸)中且在強鹼(諸如氫化鈉或第三丁 醇鉀)存在下，在適合的溫度(較佳包含在室溫與60℃之間)下使式XVax化合物環丙烷化
其中R1、R2、R10及R10'已於以上說明中定義，且R6及R6'皆為氫。
當n=2、X為一鍵且Y為時，式I化合物對應於以上式XVax化合物。
特定具體實例為用於製備通式I、I'、I"或I'''之化合物之方法，其中在上述一般馬庫什(Markush)式中定義為A之氫、封鎖劑P或-(CH2)n-X-R2基團可在過程期間之任何步驟中併入。
製備鹽酸鹽：向自由鹼於適合的鹽中，較佳於無水***中之溶液中添加HCl。蒸發溶劑至乾燥，得到相應鹽酸鹽。
必要時，所得反應產物可藉由諸如結晶及層析之習知方法純化。若上述用於製備本發明之化合物之方法產生立體異構體之混合物，此等異構體可藉由諸如製備型層析之習知技術分離。若存在手性中心，化合 物可以外消旋形式製備，或個別對映異構體可藉由對映選擇性合成或藉由解析來製備。
本發明之化合物之一個較佳醫藥學上可接受之形式為結晶形式，包括醫藥組成物中之此類形式。在本發明之化合物之鹽以及溶劑合物之情況下，額外離子及溶劑部分必須亦無毒性。本發明之化合物可存在不同多晶型形式，意欲本發明涵蓋全部此類形式。
本發明之另一態樣係關於醫藥組成物，其包含如上文根據通式I、I'、I"或I'''所描述之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。本發明因此提供包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體以及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑之醫藥組成物，其用於投予患者。
作為一般註釋，如本文中所使用之「包含」之用途，尤其當定義藥劑或醫藥調配物之含量時，應理解為亦分別揭示「由……組成」等。因此，此亦包括則各別藥劑或醫藥調配物之含量亦應理解為受到此「包含」等之前的準確含量的限制。
醫藥組成物之實例包括用於經口、局部或非經腸投予之任何固體(錠劑、丸劑、膠囊、顆粒等)或液體(溶液、懸浮液或乳液)組成物。
在較佳具體實例中，醫藥組成物呈經口形式，亦即固體或液體。用於經口投予之適合的劑型可為錠劑、膠囊、糖漿或溶液，且可含有此項技術中已知之習知賦形劑，諸如結合劑，例如糖漿、***膠、明膠、山梨醇、黃蓍或聚乙烯吡咯啶酮；填充劑，例如乳糖、糖、玉米澱粉、磷 酸鈣、山梨醇或甘胺酸；製錠潤滑劑，例如硬脂酸鎂；崩解劑，例如澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、乙醇酸澱粉鈉或微晶纖維素；或醫藥學上可接受之潤濕劑，諸如十二烷基硫酸鈉。
固體經口組成物可藉由摻合、填充或製錠之習知方法來製備。重複摻合操作可用於使活性劑分佈遍及採用大量填充劑之彼等組成物。此類操作為此項技術中習知的。錠劑可例如藉由濕式或乾式造粒製備且視情況根據正規醫藥實踐中熟知之方法，詳言之用腸溶包衣包覆。
醫藥組成物亦可適用於非經腸投予，諸如適當單位劑型之無菌溶液、懸浮液或凍乾產物。可使用適當賦形劑，諸如增積劑、緩衝劑或界面活性劑。
提及之調配物將使用標準方法來製備，諸如西班牙藥典(Spanish Pharmacopoeias)及美國藥典(US Pharmacopoeias)及類似參考正文中描述或提及之標準方法。
本發明之化合物或組成物之投予可藉由任何適合之方法，諸如靜脈內輸注、經口製劑及腹膜內及靜脈內投予。經口投予由於患者之便利性及待治療疾病之慢性特性而為較佳的。
通常，本發明之化合物之有效投予量應視所選化合物之相對功效、所治療病症之嚴重程度及患病者之體重而定。然而，活性化合物應典型地投予每天一次或多次，例如每天1、2、3或4次，而典型總日劑量在0.1至1000毫克/公斤/天範圍內。
本發明之化合物及組成物可與其他藥物一起使用以得到組合療法。其他藥物可形成同一組成物之一部分，或作為單獨組成物提供以 便同時或不同時間投予。
本發明之另一態樣係關於本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或異構體在藥劑製造中之用途。
本發明之另一態樣係關於如上文根據通式I、I'、I"或I'''所描述之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或異構體，其用作治療疼痛之藥劑。疼痛較佳為中度至重度疼痛、內臟疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏頭痛、發炎性疼痛、急性疼痛或神經痛、異常疼痛或痛覺過敏。此可包括機械性異常疼痛或熱痛覺過敏。
本發明之另一態樣係關於本發明之化合物在製造用於治療或預防疼痛之藥劑中之用途。
在較佳具體實例中，疼痛選自中度至重度疼痛、內臟疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏頭痛、發炎性疼痛、急性疼痛或神經痛、異常疼痛或痛覺過敏，亦較佳包括機械性異常疼痛或熱痛覺過敏。
本發明之另一態樣係關於一種治療或預防疼痛之方法，該方法包含向需要此類治療之患者投予治療有效量之如上文所定義之化合物或其醫藥組成物。可治療之疼痛症候群為中度至重度疼痛、內臟疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏頭痛、發炎性疼痛、急性疼痛或神經痛、異常疼痛或痛覺過敏，而此亦可包括機械性異常疼痛或熱痛覺過敏。
本發明在下文藉助於實施例加以說明。此等說明藉由實施例單獨給出且並未限制本發明之一般精神。
實施例： 一般實驗部分(合成及分析之方法及設備)
流程1
描述以式II化合物為起始物質之用於製備通式(I)之化合物之2步驟方法，如以下流程中所示：
其中R1、R2、R10、R10'、n、Y及X具有如上文關於式(I)化合物所定義之含義，p表示0、1或2，LG表示離去基，諸如鹵素、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基，p表示適合的保護基(較佳Boc)，且P'表示另一個適合的保護基(較佳4-甲氧基苯甲基或苯甲基)且Z表示COOH、COW或SO2W，其中W表示鹵素。
如下所述進行2步驟方法：
步驟1：產生式III化合物之式II化合物之還原反應可使用適合的還原劑(諸如氫化鋰鋁、硼烷-四氫呋喃複合物或硼烷-二甲基硫複合物)在適合的溶劑(諸如四氫呋喃)中，在包含在室溫與回流溫度之間的適合溫度下，較佳在加熱下進行。
步驟2：藉由使式III化合物與式IV之醯化劑或磺醯化劑反應來製備式I化合物。當Z為COW或SO2W時，反應在適合的溶劑(諸如二氯甲烷、 四氫呋喃、乙酸乙酯或乙酸乙酯-水混合物)中，在有機鹼(諸如三乙胺或二異丙基乙胺)或無機鹼(諸如K2CO3)存在下，且在適合溫度(較佳包含在0℃與室溫之間)下進行。此外，可使用活化劑，諸如4-二甲基胺基吡啶。
當Z為COOH時，使用適合的偶合劑(諸如N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺(EDC)、二環己基碳化二亞胺(DCC)、六氟磷酸N-[(二甲胺基)-1H-1,2,3-***并-[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲銨N-氧化物(HATU)或六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(1H-苯并***-1-基)(HBTU))，視情況在1-羥基苯并***存在下，視情況在有機鹼(諸如N-甲基啉或二異丙基乙胺)存在下，在適合的溶劑(諸如二氯甲烷或二甲基甲醯胺)中且在適合溫度下，較佳在室溫下進行醯化反應。
或者，如流程1中所示，可藉由式VH化合物與式VI、VII或VIII之化合物之反應將基團(CH2)nXR2併入合成之最後一個步驟中。藉由脫除式VP化合物之保護基來獲得式VH化合物，其中P表示適合的保護基，較佳為Boc(第三丁氧基羰基)。當保護基為Boc時，去保護可藉由添加強酸(諸如HCl)於適合的溶劑(諸如***、1,4-二或甲醇)中之溶液或藉由含三氟乙酸之二氯甲烷進行。根據關於式(I)化合物之合成所描述相同的順序，由式IIP化合物製備式VP化合物。
式VH化合物(或適合的鹽，諸如三氟乙酸鹽或鹽酸鹽)與式VI化合物之間的烷基化反應在適合的溶劑(諸如乙腈、二氯甲烷、1,4-二或二甲基甲醯胺)中，較佳在乙腈中，在無機鹼(諸如K2CO3或Cs2CO3)或有機鹼(諸如三乙胺或二異丙基乙胺，較佳K2CO3)存在下，在包含在室溫與回流溫度之間的適合溫度下，較佳在加熱下進行，或替代性地，反應 可在微波反應器中進行。此外，可使用活化劑，諸如NaI。
式VH化合物與式VII化合物之間的還原胺化反應在還原劑(較佳三乙醯氧基硼氫化鈉)存在下，在非質子性溶劑(較佳四氫呋喃或二氯乙烷)中，視情況在酸(較佳乙酸)存在下進行。
通式VH之化合物與式VIII化合物之間的縮合反應較佳在適合的溶劑(諸如乙醇、異丙醇、正丁醇或2-甲氧基乙醇)中，視情況在有機鹼(諸如三乙胺或二異丙基乙胺)存在下，在包含在室溫與回流溫度之間的適合溫度下，較佳在加熱下進行，或替代性地，反應可在微波反應器中進行。
以類似方式，可根據上述反應條件，藉由去保護以產生式IIH化合物，接著與式VI、VII或VIII之化合物反應，由式IIP化合物製備式II化合物。
通式IV、VI、VII及VIII之化合物(其中R1、R2、n、p、LG、X及Z具有如上文所定義之含義)可商購或可藉由參考資料中所描述之習知方法製備。
根據基團Y之不同定義，通式II、IIP、III及IIIP之中間物之製備描述於以下方案2及3中。
流程2
通式II及III之中間化合物之合成描述於流程2中之一般方法中：
其中R2、R10、R10'、n、X及Y具有如上文關於式(I)化合物所定義之含義，p表示0、1或2，G表示離去基，諸如氯或溴，LG表示離去基，諸如鹵素、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基，P表示適合的保護 基(較佳為Boc)且P'表示另一個適合的保護基(較佳為4-甲氧基苯甲基或苯甲基)。
式II化合物可藉由脫除式XV化合物之保護基來製備，其中P'表示適合的保護基(較佳4-甲氧基苯甲基)。去保護反應用硝酸鈰銨在適合的溶劑(諸如乙腈-水之混合物)中或藉由在三氟乙酸或鹽酸中加熱來進行。
式XV化合物可如下所述在4步驟方法中製備：
步驟1：當R10=H時，藉由用適合的甲基轉移劑(諸如三甲基氧化鋶碘或碘化三甲鋶)在適合的非質子性溶劑(諸如二甲亞碸)中且在強鹼(諸如氫化鈉或第三丁醇鉀)存在下，在適合溫度(較佳包含在室溫與60℃之間)下處理式IX化合物來製備式X化合物。式X化合物(其中R10≠H)可由式IX化合物在兩步驟方法中製備，包含在典型維蒂希反應條件(Wittig reaction conditions)下之稀化作用，接著使用適合的氧化劑(諸如過酸(如例如間氯過苯甲酸))或過氧化氫(視情況在金屬催化劑存在下)進行環氧化。
步驟2：藉由使式X化合物與式XI之胺在適合的溶劑(諸如醇，較佳乙醇-水混合物)中，在包含在室溫與回流溫度之間的適合溫度下反應來製備式XII化合物。
步驟3：藉由使式XII化合物與式XIII化合物反應來製備式XIV化合物。醯化反應在適合的溶劑(諸如二氯甲烷或乙酸乙酯-水混合物)中，在有機鹼(諸如三乙胺或二異丙基乙胺)或無機鹼(諸如K2CO3)存在下，且在適合溫度(較佳包含在-78℃與室溫之間)下進行。
步驟4：式XIV化合物之分子內環化產生式XV化合物。環化反應在適 合的溶劑(諸如四氫呋喃)中，在強鹼(諸如第三丁醇鉀或氫化鈉)存在下且在適合溫度(包含在-78℃與回流溫度之間)下，較佳在冷卻下進行。
根據類似順序，可由式X化合物及氨合成式II化合物。
在流程1中所描述之合成之替代性方法中，可由式XV化合物在2步驟方法中製備式III化合物，其包含在流程1中所描述之還原條件下還原式XV化合物以產生式XVI化合物，接著去保護以獲得式III化合物。在此情況下，P'較佳為4-甲氧基苯甲基或苯甲基，且去保護反應較佳在氫氣氛圍及金屬催化(較佳使用鈀炭(palladium over charcoal)作為催化劑)下，在適合的溶劑(諸如甲醇或乙醇)中，視情況在酸(諸如乙酸或鹽酸)存在下藉由氫化進行。
或者，可在合成之不同階段併入基團(CH2)nXR2。因此，式II、III、XV或XVI之化合物可分別由式IIP、IIIP、XVP或XVIP之脫除保護基之前驅體藉由去保護，接著與式VI、VII或VIII之化合物在流程1中所描述之反應條件下反應來製備，其中P表示適合的保護基。
通式VI、VII、VIII、IX、IXP、XI及XIII之化合物(其中R2、R10'、LG、G、P、P'、X、Y、n及p具有如上文所定義之含義)可商購或可藉由參考資料中所描述之習知方法製備。
流程3
用於合成通式XV之化合物之替代性方法描述於流程3中，其中Y為或(分別為式XVa及XVb之化合物)：
其中R2、R6、R6'、R7、R7'、R10、R10'、X、n及q具有如上文關於式(I)化合物所定義之含義，p表示0、1或2，LG表示離去基，諸如鹵素、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基，P表示適合的保護基(較佳為Boc)，P'表示另一個適合的保護基(較佳為4-甲氧基苯甲基或苯甲基)，T表示氯、溴或碘且Q表示甲基或苯甲基。
式XVa化合物可以式XII化合物為起始物質在3步驟方法中製備：
步驟1：藉由在適合的溶劑(諸如二氯甲烷)中，在鹼(諸如三乙胺)存在下，在適合溫度(較佳包含在0℃與室溫之間)下用乙二醯氯處理式XII化合物來製備式XIX化合物。此外，可使用活化劑，諸如4-二甲胺基吡啶。
步驟2：藉由使式XIX化合物與式XX之格林納試劑(Grignard reagent)在非質子性溶劑(諸如四氫呋喃)中，在適合溫度下，較佳在室溫下反應來製備式XXI化合物。
步驟3：藉由使式XXI化合物與脫水劑(諸如三氟化硼合二***)在適合的溶劑(諸如二氯甲烷)中，在適合溫度下，較佳在室溫下反應來獲得式XVa化合物。
或者，式XVa化合物(其中R6=R6'=H)可由式XXII化合物(其中Q表示甲基或苯甲基)製備。在鹼(諸如第三丁醇鉀)存在下，在適合的溶劑(諸如四氫呋喃)中進行消除反應。
式XVc化合物可由式XVa化合物(其中R6=R6'=H)製備。使用適合的甲基轉移劑(諸如三甲基氧化鋶碘或碘化三甲鋶)在適合的非質子性溶劑(諸如二甲亞碸)中且在強鹼(諸如氫化鈉或第三丁醇鉀)存在下，在適合溫度(較佳包含在室溫與60℃之間)下進行環丙烷化反應。或者，可使用典型西蒙斯-史密斯反應條件(Simmons-Smith reaction conditions)，其包含用二碘甲烷、鋅源(諸如鋅-銅、鋅碘或二乙基鋅)在適合的非質子性溶劑(諸如***)中處理式XVa化合物。
或者，可藉由用強鹼(諸如二異丙胺基鋰或第三丁醇鉀)在非質子性溶劑(諸如四氫呋喃)中，在適合溫度下，較佳在0℃下冷卻下處 理，由式XXIII化合物(其中R7=R7'=H且q=1)製備式XVc化合物。且類似地，可在相同反應條件下由式XXIII化合物製備式XVb化合物。
此外，可在合成之最後一個步驟中併入基團(CH2)nXR2，以藉由去保護，接著與式VI、VII或VIII之化合物反應而自適合的受保護之前驅體製備式XVa、XVb及XVc之化合物，如流程1中關於式I化合物之製備所描述。
通式XXII及XXIII之化合物可使用適合的起始物質藉由流程2中所描述之程序製備。
通式VI、VII、VIII及XX之化合物(其中R2、R6、R6'、LG、T、X、n及p具有如上文所定義之含義)可商購或可藉由參考資料中所描述之習知方法製備。
此外，本發明之某些化合物亦可以其他式(I)化合物為起始物質，藉由官能基之適合的轉化反應，在一個或若干個步驟中使用有機化學方法中之熟知反應在標準實驗條件下獲得。作為實施例，一些此等轉化包括甲氧基之去甲基化以產生羥基，硝基之還原以產生胺基，胺基之醯化以產生醯胺基及胺基轉化成脲基。
此外，展示手性之式I化合物亦可藉由外消旋式I化合物之解析(藉由手性製備型HPLC或藉由非對映異構鹽或共晶體之結晶)獲得。或者，解析步驟可使用任何適合的中間物在前述階段中進行。
實施例
用於合成之所有溶劑為分析用品質。
在實施例中使用以下縮寫：
ACN：乙腈
AcOH：乙酸
Boc：第三丁氧基羰基
CAN：硝酸鈰銨
DCM：二氯甲烷
DEA：二乙胺
DIPEA：二異丙基乙胺
DMF：二甲基甲醯胺
DMSO：二甲亞碸
Eq：當量
EX：實施例
h：小時
HPLC：高效液相層析
INT：中間物
LDA：二異丙胺基鋰
MeOH：甲醇
MS：質譜
Min.：分鐘
Quant：定量
Ret.：滯留
r.t.：室溫
Sat：飽和
s.m.：起始物質
TFA：三氟乙酸
THF：四氫呋喃
Wt：重量
使用以下方法測定HPLC-MS光譜：
管柱：Xbridge C18 XP，30×4.6mm，2.5μm
溫度：40℃
流動速率：2.0mL/min
梯度：NH4HCO3 pH 8/ACN(95：5)---0.5min---(95：5)---6.5min---(0：100)---1min---(0：100)
樣品以1mg/mL溶解於NH4HCO3 pH 8/ACN中
或者，在一些情況下使用方法B：
方法B：
管柱：Gemini-NX 30×4.6mm，3μm
溫度：40℃
流動速率：2.0mL/min
梯度：NH4HCO3 pH 8：ACN(95：5)---0.5min---(95：5)---6.5min---(0：100)---1min---(0：100)
樣品以約1mg/mL溶解於NH4HCO3 pH 8/ACN中
合成中間物
中間物1A：1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸第三丁酯
向三甲基氧化鋶碘(24.3g，110mmol)及NaH(4.4g，60wt%於礦物油中，110mmol)於DMSO(140mL)中之懸浮液中逐滴添加4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(20.0g，100mmol)於DMSO(140mL)中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著在50℃下加熱1小時。在冷卻至室溫之後，緩慢添加冰，且用乙酸乙酯萃取反應混合物三次。合併有機相，用水洗滌，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(17.6g，82%產率)。HPLC滯留時間：3.31min；MS：158(M+H-56)。
中間物1B：6-苯乙基-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷
向三甲基氧化鋶碘(13.0g，59mmol)及NaH(2.36g，60wt%於礦物油中，59mmol)於DMSO(70mL)中之懸浮液中逐滴添加4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(10.0g，49mmol)於DMSO(70mL)中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著在50℃下加熱1小時。在冷卻至室溫之後，緩慢添加冰，且用乙酸乙酯萃取反應混合物三次。合併有機相，用水洗滌，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮，得到呈油狀之標題化合物(8.24g，77%產率)。HPLC滯留時間：3.36min；MS：218(M+H)。
中間物2A：4-(胺基甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯
中間物1A(10.0g，46.9mmol)於氨(201mL，甲醇中之7M溶液，1.4mol)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。在真空中移除溶劑且藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(7.4g，69%產率)。HPLC滯留時間：2.15min；MS：131(M+H-100)。
此方法用於使用適合的起始物質製備中間物2B：
中間物2C：4-羥基-4-(((4-甲氧基苯甲基)胺基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
向中間物1A(9.1g，42.5mmol)於乙醇：水9：1(200mL)之混合物中之溶液中添加4-甲氧基苯甲基胺(5.6mL，42.5mmol)。反應混合物在高壓釜反應器中加熱至100℃隔夜。在真空中移除溶劑且藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到呈油狀之標題化合物(9.4g，63%產率)。HPLC滯留時間：3.75min；MS：351(M+H).
此方法用於使用適合的起始物質製備中間物2D：
中間物3A：3-側氧基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁酯
步驟1. 4-((2-氯乙醯胺基)甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯：向中間物2A(1.0g，4.34mmol)於乙酸乙酯(9mL)中之溶液中添加K2CO3(1.67g，12.11mmol)於水(7mL)中之溶液。在冷卻至0℃之後，逐滴添加氯乙醯氯(0.47mL，5.91mmol)。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘，分離各層且用乙酸乙酯萃取水相。合併有機相，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到標題化合物(1.1g)。HPLC滯留時間：2.90min；MS：207(M+H-100)。
步驟2. 標題化合物：向在回流下加熱之第三丁醇鉀(7.16mL，1M於THF中，7.16mmol)於THF：第三丁醇2.3：1之混合物(25mL)中之溶液中經1小時逐滴添加步驟1在中獲得之粗產物於THF(20mL)中之溶液。接著，反應混合物冷卻至室溫且攪拌隔夜。在真空中移除溶劑，向殘餘物中添加水且用乙酸乙酯萃取。有機相經MgSO4乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到標題化合物(0.87g，74%產率(2個步驟))。HPLC滯留時間：2.88min；MS：215(M+H-56)。
此方法用於使用適合的起始物質製備中間物3B-3D：
中間物3E：2-(2-氯乙基)-4-(4-甲氧基苯甲基)-3-側氧基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁酯
步驟1. 4-((2-溴-4-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)丁醯胺基)甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯：在0℃下，向中間物2C(4.71g，13.4mmol)及三乙胺(4.5mL，32.3mmol)於二氯甲烷(200mL)中之溶液中逐滴添加2-溴-4-氯丁醯氯(如US6114541A1(2000)實施例1中所述製備)(4.43g，20.2mmol)。在0℃下攪拌反應混合物3小時。添加二氯甲烷及NaHCO3飽和溶液且分離各相。用二氯甲烷反萃取水相。合併有機相，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到標題化合物(8.1g，粗產物)。HPLC滯留時間：4.93min；MS：435(M+H-100)。
步驟2. 標題化合物：使用乾冰/丙酮浴將在步驟1中獲得之粗產物於THF(100mL)中之溶液在氮氣下冷卻至-78℃。在添加第三丁醇 鉀溶液(20mL，1M於THF中，20mmol)之後，反應混合物在-78℃下攪拌15分鐘且接著在0℃下攪拌4小時。接著添加NH4Cl飽和溶液，且用乙酸乙酯萃取水相。合併有機相，經MgSO4乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到呈粗產物形式之標題化合物(4.45g，定量產率(2個步驟))。HPLC滯留時間：4.92min；MS：453(M+H)。
此方法用於使用適合的起始物質製備中間物3F-3H：
中間物3I：(R)-4-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁酯
步驟1. (S)-4-((2-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)丙醯胺基)甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯：向中間物2C(3.6g，10.3mmol)於乙酸乙酯(50mL) 中之溶液中添加K2CO3(3.98g，28.8mmol)於水(40mL)中之溶液。在冷卻至0℃之後，逐滴添加(S)-2-氯丙醯氯(1.77g，13.97mmol)於乙酸乙酯(5mL)中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘，分離各層且用乙酸乙酯萃取水相。合併有機相，用冷的0.5M鹽酸水溶液洗滌且接著用NaHCO3飽和溶液洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到標題化合物(3.93g，87%產率)。HPLC滯留時間：4.52min；MS：341(M+H-100)。
步驟2. 標題化合物：使用乾冰/丙酮浴將在步驟1中獲得之粗產物(3.93g，8.91mmol)於THF(60mL)中之溶液冷卻至-78℃。在添加第三丁醇鉀溶液(9.8mL，1M於THF中，9.8mmol)之後，在-78℃下攪拌反應混合物30分鐘。接著添加NH4Cl飽和溶液，且用乙酸乙酯萃取水相。合併有機相，經MgSO4乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到標題化合物(3.39g，94%產率)。HPLC滯留時間(方法B)：4.46min；MS：405(M+H)。
中間物4A：12-(4-甲氧基苯甲基)-13-側氧基-4-氧雜-8,12-二氮雜二螺[2.1.5.3]十三烷-8-甲酸第三丁酯
中間物3E(4.45g，9.82mmol)於無水THF(120mL)中之溶液冷卻至0℃。在緩慢添加LDA溶液(14.7mL，2M於THF/正庚烷/乙基苯中，29.4mmol)之後，在0℃下攪拌反應混合物3小時。接著添加NH4Cl飽和溶液，且用二氯甲烷萃取水相。有機相經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟色譜，C18，梯度NH4HCO3水溶液pH 8至乙腈純化殘餘物， 得到標題化合物(2.85g，69%產率)。HPLC滯留時間：4.60min；MS：417(M+H)。
此方法用於使用適合的起始物質製備中間物4B：
中間物4C：8-苯乙基-4-氧雜-8,12-二氮雜二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮
步驟1：三氟乙酸12-(4-甲氧基苯甲基)-4-氧雜-8,12-二氮雜二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮：向中間物4A(1.5g，3.6mmol)於二氯甲烷(36mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2.8mL，36mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物4小時。蒸發溶劑，得到呈粗產物形式之標題化合物(1.55g，73wt%，定量產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟。HPLC滯留時間：2.43min；MS：317.0(M+H)。
步驟2：12-(4-甲氧基苯甲基)-8-苯乙基-4-氧雜-8,12-二氮雜二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮：在步驟1中獲得之粗產物(1.55g，73wt%，3.61mmol)、(2-溴乙基)苯(0.59mL，4.33mmol)、碘化鈉(0.325g，2.17mmol)及K2CO3(2.49g，18mmol)於乙腈(36mL)中之混合物在80℃下在密封試管中攪拌隔夜。添加水且用乙酸乙酯萃取反應混合物。合併有機相，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲 醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到標題化合物(1.17g，77%產率)。
HPLC滯留時間：4.54min；MS：421.1(M+H)。
步驟3：標題化合物：在步驟2中獲得之產物(0.170g，0.404mmol)及CAN(0.568g，1.21mmol)於乙腈：水1：1之混合物(5mL)中之混合物在室溫下攪拌7小時。向反應混合物中添加Na2CO3飽和溶液且用乙酸乙酯萃取。合併有機相，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由經由酸性離子交換樹脂濾筒(SCX)之溶離純化殘餘物，得到標題化合物(106mg，88%產率)。HPLC滯留時間：3.31min；MS：301(M+H)。
中間物4D：13-側氧基-4-氧雜-8,12-二氮雜二螺[2.1.5.3]十三烷-8-甲酸第三丁酯
步驟1. 三氟乙酸4-氧雜-8,12-二氮雜二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮：在密封試管中在80℃下攪拌中間物4A(1.78g，4.26mmol)於TFA(20mL)中之溶液4天。反應混合物濃縮至乾燥且向殘餘物中添加水。用***洗滌酸性水相，將其丟棄。蒸發水層至乾燥，得到標題化合物(1.17g，88%產率)。HPLC滯留時間：0.33min；MS：197(M+H).
步驟2. 標題化合物：在步驟1中獲得之粗產物及二乙酸二第三丁酯(1.40g，6.40mmol)於1,4-二(40mL)及1M NaOH水溶液(10mL)之混合物中之溶液在室溫下攪拌隔夜。添加水且用乙酸乙酯萃取所得混合物。合併有機相，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到標題 化合物(0.872mg，78%產率)。HPLC滯留時間：3.29min；MS：297(M+H)。
中間物5A：1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁酯
在室溫下，向中間物3A(1.50g，5.55mmol)於THF(19mL)中之溶液中逐滴添加硼烷-二甲硫複合物(1.67mL，16.6mmol)。反應混合物在55℃下攪拌2小時，接著冷卻至室溫。小心地添加MeOH且在真空中濃縮溶劑。殘餘物溶解於甲醇(20mL)中，添加N,N-二甲基伸乙基二胺(3.0mL，28.3mmol)且混合物在回流下攪拌隔夜。在冷卻至室溫之後，在真空下移除揮發物，且藉由急驟色譜，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到標題化合物(0.928g，65%產率)。HPLC滯留時間：2.91min；MS：257(M+H)。
此方法用於使用適合的起始物質製備中間物5B-5E：
中間物5F：2-異丙基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁酯乙酸鹽
中間物5C(0.263g，0.677mmol)、AcOH(0.077mL，1.35mmol)及氫氧化鈀(52mg，20wt%/碳)於甲醇(8mL)中之混合物在3巴H2下在室溫下攪拌1天。濾出固體且在真空中移除溶劑，得到呈粗產物形式之標題化合物(0.322g，定量產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟。HPLC滯留時間：3.99min；MS：299(M+H-56)。
此方法亦用於使用中間物5D作為起始物質替代性製備中間物5E。
中間物5G：9-苯乙基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷
向中間物3C(1.25g，4.56mmol)於THF(25mL)中之溶液中逐滴添加氫化鋰鋁溶液(18.2mL，1M於THF中，18.2mmol)。反應混合物在50℃下攪拌隔夜，接著添加1M NaOH水溶液，且用二氯甲烷萃取水相。合併有機相，經MgSO4乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到標題化合物(1.10g，84%產率)。HPLC滯留時間：2.67min；MS：261(M+H)。
此方法用於使用適合的起始物質製備中間物5H：
中間物5I：8-苯乙基-4-氧雜-8,12-二氮雜二螺[2.1.5.3]十三烷
在0℃下，向中間物4C(0.200g，0.67mmol)於THF(7mL)之溶液中逐滴添加氫化鋰鋁溶液(2.66mL，1M於THF中，2.66mmol)。反應混合物在80℃下攪拌1.5小時，接著添加1M NaOH水溶液，且用二氯甲烷萃取水相。合併有機相，經MgSO4乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到標題化合物(0.170g，89%產率)。HPLC滯留時間：3.07min；MS：287(M+H)。
中間物5J：4-苯甲基-2,2-二甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁酯
使用中間物3H作為起始物質，根據關於中間物5A所描述之程序製備中間物5J。HPLC滯留時間：6.12min；MS：375(M+H)。
中間物5K：2,2-二甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁酯
使用中間物5J作為起始物質，根據關於中間物5F所描述之程序製備中間物5K。HPLC滯留時間：3.58min；MS：285(M+H)。
中間物5L：(R)-4-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁酯
使用中間物3I作為起始物質及硼烷-四氫呋喃複合物代替硼烷-二甲硫複合物作為還原劑，根據關於中間物5A所描述之程序製備中間物5L。HPLC滯留時間(方法B)：5.57min；MS：391(M+H)。
中間物5M：(R)-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁酯乙酸鹽
使用中間物5L作為起始物質及10%鈀/活性炭作為氫化催化劑，根據關於中間物5F所描述之程序製備中間物5M。HPLC滯留時間(方法B)：3.10min；MS：271(M+H)。
中間物6A：4-苯甲醯基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁酯
在0℃下向中間物5A(1.68g，6.55mmol)於二氯甲烷(65mL)中之溶液中逐滴添加苯甲醯氯(0.84mL，7.21mmol)及三乙胺(1.09mL， 7.86mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，接著添加NaHCO3飽和溶液且用二氯甲烷萃取。合併有機相，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到標題化合物(2.22g，94%產率)。HPLC滯留時間：4.01min；MS：361(M+H)。
此方法用於使用適合的起始物質製備中間物6B-6K：
中間物6L：4-(5-氯甲基吡啶醯基)-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁酯
中間物5B(0.381g，1.41mmol)、N-(3-二甲胺基丙基)-N-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.324g，1.69mmol)、1-羥基苯并***(0.228g，1.69mmol)及5-氯吡啶-2-甲酸(0.222g，1.41mmol)於二氯甲烷(12mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用水稀釋且分離各相。有機相用1M NaOH水溶液洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到標題化合物(0.442g，76%產率)。HPLC滯留時間：4.39min；MS：354(M+H-56)。
此方法用於使用適合的起始物質製備中間物6M-6O：
使用適合的起始物質，根據關於中間物6A所描述之程序製備中間物6P至6AC：
使用適合的起始物質，根據關於中間物6L所描述之程序製備中間物6AD及6AE：
中間物7A：4-(苯基磺醯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁酯
向在0℃下冷卻之中間物5A(0.150g，0.585mmol)於二氯甲烷(6mL)中之溶液中逐滴添加苯磺醯氯(0.083mL，0.644mmol)及三 乙胺(0.122mL，0.878mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，接著添加水且用二氯甲烷萃取。合併有機相，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到標題化合物(0.225g，97%產率)。HPLC滯留時間：4.55min；MS：297(M+H-100)。
此方法用於使用適合的起始物質製備中間物7B-7D：
中間物7E：4-(甲基(苯基)胺甲醯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁酯
將中間物7C(0.120g，0.320mmol)於無水DMF(1.2mL)中之溶液添加至在0℃下冷卻之NaH(15mg，60wt%於礦物油中，0.383mmol)於無水DMF(0.5mL)中之混合物中。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘，接著添加碘甲烷(0.040mL，0.639mmol)且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。 向反應混合物中添加水且用二氯甲烷萃取。合併有機相，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到標題化合物(45mg，36%產率)。HPLC滯留時間：4.39min；MS：334(M+H-56)。
合成實施例
實施例1：(2-甲基-9-苯乙基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基)(苯基)甲酮鹽酸鹽
步驟1. 標題化合物：在0℃下，向中間物5H(0.142g，0.518mmol)及三乙胺(0.173mL，1.242mmol)於二氯甲烷(6mL)中之溶液中逐滴添加苯甲醯氯(0.173mL，1.242mmol)。反應混合物在0℃下攪拌2小時。添加NaHCO3飽和溶液且用二氯甲烷萃取水相。合併有機相，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：9)純化殘餘物，得到其自由鹼形式之標題化合物(131mg，67%產率)。
步驟2. 製備鹽酸鹽：向自由鹼(28mg，0.074mmol)於無水***(1mL)中之溶液中添加HCl(***中之2M溶液，0.041mL，0.081mmol)。蒸發溶劑至乾燥，得到相應鹽酸鹽(26mg，86%產率)。
HPLC滯留時間：4.27min；MS：379.2(M+H)。
此方法用於使用適合的起始物質製備具體實例2-11：
當指示時，鹽酸鹽為如實施例1中所述製備
實施例12：(9-苯乙基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基)(噻唑-4-基)甲酮
向中間物5G(0.085g，0.327mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液中相繼添加1-羥基苯并***(0.053g，0.392mmol)、N-(3-二甲胺基丙基)-N-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.075g，0.392mmol)及噻唑-4-甲酸(0.042g，0.327mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加水及二氯甲烷且分離各相。有機相用1M NaOH水溶液洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到標題化合物(71mg，58%產率)。HPLC滯留時間：3.35min；MS：372.1(M+H)。
此方法用於使用適合的起始物質製備具體實例13-36：
當指示時，鹽酸鹽為如實施例1中所述製備
實施例37：(9-(2-(3-氯吡啶-2-基)乙基)-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基)(苯基)甲酮鹽酸鹽
步驟1：三氟乙酸(2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基)(苯基)甲酮。向中間物6B(1.35g，3.59mmol)於二氯甲烷(13mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2.8mL，35.9mmol)，且反應混合物加熱至回流保持2小時。蒸發溶劑，得到呈粗產物形式之標題化合物(1.9g，72wt%，定量產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟。HPLC滯留時間：2.13min；MS：275(M+H)。
步驟2：(2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基)(苯基)甲酮。在步驟1中獲得之粗產物(0.100g，72wt%，0.26mmol)溶解於二氯甲烷中且用1M NaOH水溶液洗滌。合併之水相用二氯甲烷反萃取。合併有機相，用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(0.050g，70%產率(兩個步驟))。
步驟3：標題化合物：在步驟2中獲得之化合物(0.050g，0.182mmol)及3-氯-2-乙烯吡啶(Angewandte Chemie-國際版；第52卷；第37期；(2013)；第9755-9758中描述)(0.033g，0.237mmol)於2-甲氧基乙醇(1mL)中之溶液在密封試管中於氬氣下在120℃下加熱2天。反應混合物冷卻至室溫且蒸發溶劑。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到其自由鹼形式之標題化合物(19mg，25%產率)。
如實施例1中所描述將前述化合物轉化成其鹽酸鹽。
HPLC滯留時間：3.77min；MS：414(M+H)。
此方法用於使用適合的起始物質製備具體實例38-60：
當指示時，鹽酸鹽為如實施例1中所述製備
實施例61：(9-(2-羥基-2-苯基乙基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基)(苯基)甲酮鹽酸鹽
步驟1：三氟乙酸苯基(1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基)甲酮。向中間物6A(2.22g，6.16mmol)於二氯甲烷(22mL)中之溶液中添加三氟乙酸(4.2mL，54.4mmol)，且反應混合物加熱至回流保持2小時。蒸發溶劑得到呈粗產物形式之標題化合物(4.43g，52重量%，定量產率)。HPLC滯留時間：1.73min；MS：261.1(M+H)。
步驟2：苯基(1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基)甲酮。在步驟1中獲得之粗產物(0.6g，52wt%)溶解於二氯甲烷中且用1M NaOH水溶液洗滌。用二氯甲烷反萃取合併之水相。合併有機相，用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(0.150g，69%產率(兩個步驟))。
步驟3：標題化合物：在步驟2中獲得之化合物(0.075g，0.288mmol)、2-苯基環氧乙烷(0.033mL，0.288mmol)及過氯酸鋰(0.037g，0.346mmol)於DMF(1.5mL)中之混合物在密封試管中在80℃下加熱3天。添加水且用乙酸乙酯萃取反應混合物。合併有機相，用水和鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到其自由鹼形式之標題化合物(21mg，19%產率)。
如實施例1中所描述將前述化合物轉化成其鹽酸鹽。
HPLC滯留時間：3.47min；MS：381.2(M+H)。
實施例62：(9-(2-甲氧基苯乙基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基)(苯基)甲酮
在實施例61步驟1中獲得之粗產物(0.300g，65wt%，0.521mmol)、1-(2-溴乙基)-2-甲氧基苯(0.118g，0.547mmol)、碘化鈉(0.047g，0.313mmol)及K2CO3(0.360g，2.60mmol)於乙腈(4mL)中之混合物在密封試管中在80℃下攪拌隔夜。添加水且用乙酸乙酯萃取反應混合物。合併有機相，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到標題化合物(155mg，76%產率)。
HPLC滯留時間：3.89min；MS：395.2(M+H)。
此方法用於使用適合的起始物質製備具體實例63-97：
當指示時，鹽酸鹽為如實施例1中所述製備
實施例98：(9-苯甲基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基)(苯基)甲酮鹽酸鹽
向在實施例37步驟1中獲得之粗產物(0.150g，60wt%，0.232mmol)及苯甲醛(0.031mL，0.301mmol)於THF(1.6mL)中之溶液中添加乙酸(0.029mL，0.514)。攪拌反應混合物15分鐘，接著經5小時以4份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.245g，1.160mmol)在室溫下攪拌所得混 合物隔夜。添加水且用乙酸乙酯萃取。合併有機相，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到其自由鹼形式之標題化合物(84mg，100%產率)。
向自由鹼(84mg，0.23mmol)於無水***(3mL)中之溶液中添加HCl(***中之2M溶液，0.119mL，0.23mmol)。過濾固體且在真空中乾燥，得到相應鹽酸鹽(54mg，56%產率)。
HPLC滯留時間：4.25min；MS：365.2(M+H)。
實施例99：(9-(2-羥基苯乙基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基)(苯基)甲酮
在-78℃下，向實施例62(0.118g，0.299mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液中逐滴添加三溴化硼溶液(0.90mL，1M於二氯甲烷中，0.90mmol)。經1小時使反應混合物升溫至-10℃，接著在-10℃下攪拌1小時且在0℃下攪拌2小時。接著，添加8M NaOH水溶液直至pH8-9且用二氯甲烷萃取。合併有機相，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到標題化合物(0.045g，39%產率)。HPLC滯留時間：3.84min；MS：381.2(M+H)。
此方法用於以上述相應實施例為起始物製備實施例100-101：
當指示時，鹽酸鹽為如實施例1中所述製備
實施例102：(9-(2-(2-胺基噻唑-4-基)乙基)-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基)(5-氯吡啶-2-基)甲酮鹽酸鹽
向實施例78(0.086g，0.160mmol)於二氯甲烷(2.5mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.45mL，5.86mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，且接著蒸發溶劑。藉由急驟色譜，C18，梯度NH4HCO3水溶液pH 8至乙腈純化殘餘物，且接著經由酸性離子交換樹脂(SCX濾筒)過濾，得到其自由鹼形式之標題化合物(0.021g，33%產率)。
如實施例1中所描述將前述化合物轉化成其鹽酸鹽。
HPLC滯留時間：3.11min；MS：436.1(M+H)。
此方法用於以上述相應實施例為起始物製備實施例103：
如實施例1中所述製備鹽酸鹽
實施例104：(9-(3-胺基苯乙基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基)(苯基)甲酮
實施例97(0.175g，0.427mmol)及鈀(18mg，10wt%於炭上)於甲醇(3.3mL)中之混合物在室溫下在4巴H2下攪拌隔夜。接著，濾出固體且在真空中移除溶劑，得到標題化合物(0.137g，85%產率)。HPLC滯留時間：3.10min；MS：380.2(M+H)。
此方法用於以上述相應實施例為起始物製備實施例105-108：
當指示時，鹽酸鹽為如實施例1中所述製備
實施例109：1-(3-(2-(4-苯甲醯基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯基)脲鹽酸鹽
向實施例106(0.041g，0.104mmol)於乙酸/水1：1.5之混合物(0.6mL)中之溶液中添加氰酸鉀(0.013g，0.156mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。接著添加NaHCO3飽和溶液，且用乙酸乙酯萃取水相。合併有機相，用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到其自由鹼形式之標題化合物(0.016g，36%產率)。
如實施例1中所描述將前述化合物轉化成其鹽酸鹽。
HPLC滯留時間：3.21min；MS：437.2(M+H)。
此方法用於以上述相應實施例為起始物製備實施例110：
實施例111：N-(3-(2-(4-苯甲醯基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯基)乙醯胺
在0℃下，向實施例104(0.067g，0.175mmol)及三乙胺(0.037mL，0.263mmol)於二氯甲烷(1.8mL)中之溶液中逐滴添加氯化乙醯基(0.014mL，0.193mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加NaHCO3飽和溶液 且用二氯甲烷萃取水相。合併有機相，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到標題化合物(60mg，81%產率)。HPLC滯留時間：3.09min；MS：422.2(M+H)。
此方法用於以上述相應實施例為起始物製備實施例112-113：
如實施例1中所述製備鹽酸鹽
實施例114：N-(3-(2-(4-苯甲醯基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯基)甲烷磺醯胺
在0℃下，向實施例104(0.067g，0.175mmol)及三乙胺(0.037mL，0.263mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液中逐滴添加甲磺醯氯(0.015mL，0.193mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加NaHCO3飽和溶液且用二氯甲烷萃取水相。合併有機相，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮至乾燥。殘餘物溶解於二氯甲烷(2mL)中，接著在0℃下逐滴添加額外的三乙胺(0.024mL，0.175mmol)及甲磺醯氯(0.007mL，0.090mmol)。在室溫下再 攪拌反應混合物隔夜。添加NaHCO3飽和溶液且用二氯甲烷萃取水相。合併有機相，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到標題化合物(46mg，58%產率)。HPLC滯留時間：3.30min；MS：458.2(M+H)。
實施例115：2-甲基-9-苯乙基-4-(苯基磺醯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽
向在0℃下冷卻之中間物5H(0.100g，0.364mmol)及三乙胺(0.076mL，0.547mmol)於二氯甲烷(3.5mL)中之溶液中逐滴添加苯磺醯氯(0.051mL，0.40mmol)。使反應混合物溫熱且在室溫下攪拌隔夜。添加水且用二氯甲烷萃取水相。合併有機相，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到其自由鹼形式之標題化合物(104mg，69%產率)。
如實施例1中所描述將前述化合物轉化成其鹽酸鹽。
HPLC滯留時間：4.81min；MS：415.2(M+H)。
此方法用於使用適合的起始物質來製備具體實例116：
實施例117：N,N-二甲基-9-苯乙基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲 醯胺
向在0℃下冷卻之中間物5G(0.075g，0.29mmol)及三乙胺(0.060mL，0.43mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液中逐滴添加二甲基胺基甲醯氯(0.032mL，0.34mmol)。使反應混合物達到室溫且攪拌隔夜。添加NaHCO3飽和溶液且用二氯甲烷萃取水相。合併有機相，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到標題化合物(63mg，66%產率)。
HPLC滯留時間：3.33min；MS：332.2(M+H)。
此方法用於使用適合的起始物質製備實施例118：
如實施例1中所述製備鹽酸鹽
實施例119：N-甲基-9-苯乙基-N-(吡啶-2-基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲醯胺鹽酸鹽
在氮氣氛圍下，向2-(甲胺基)吡啶(0.033mL，0.317mmol)於氯仿(3.6mL)中之溶液中添加三乙胺(0.36mL，2.59mmol)及三光氣 (94mg，0.317mmol)於氯仿(3.6mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物1小時，接著添加中間物5G(0.075g，0.288mmol)於氯仿(3.6mL)中之溶液。所得混合物加熱至回流保持1小時，接著蒸發溶劑。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到其自由鹼形式之標題化合物(60mg，53%產率)。
如實施例1中所描述將前述化合物轉化成其鹽酸鹽。
HPLC滯留時間：3.57min；MS：395.2(M+H)。
實施例120：N-環丙基-9-苯乙基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲醯胺
在氮氣氛圍下，向在0℃下冷卻之中間物5G(0.050g，0.131mmol)於氯仿(1.8mL)中之溶液中添加三乙胺(0.060mL，0.432mmol)及氯甲酸4-硝基苯酯(0.087g，0.432mmol)於氯仿(0.5mL)中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物1小時，接著添加環丙基胺(0.022mL，0.317mmol)於氯仿(3.6mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。接著添加水且用二氯甲烷萃取。合併有機相，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到標題化合物(64mg，65%產率)。HPLC滯留時間：3.10min；MS：344.2(M+H)。
此方法用於使用適合的起始物質製備具體實例121：
實施例122：N-環丙基-N-甲基-9-苯乙基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲醯胺鹽酸鹽
向在0℃下冷卻之NaH(8mg，60wt%於礦物油中，0.205mmol)於無水DMF(0.2mL)中之懸浮液中添加實施例120(64mg，0.186mmol)。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘，接著添加碘甲烷(0.012mL，0.186mmol)且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。向反應混合物中添加水且用二氯甲烷萃取。合併有機相，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到其自由鹼形式之標題化合物(12mg，18%產率)。
如實施例1中所描述將前述化合物轉化成其鹽酸鹽。
HPLC滯留時間：3.61min；MS：358.2(M+H)。
此方法用於以上述相應實施例為起始物製備實施例123：
實施例124級125：(R)-(2-甲基-9-苯乙基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基)(吡啶-2-基)甲酮鹽酸鹽及(S)-(2-甲基-9-苯乙基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺 [5.5]十一烷-4-基)(吡啶-2-基)甲酮鹽酸鹽
以實施例3為起始物質，進行手性製備型HPLC分離(管柱：Chiralcel ODH；溫度：環境溫度；流動速率：0.8ml/min；溶離劑：正庚烷/EtOH 90/10 v/v)，獲得呈自由鹼形式之實施例124及125。如實施例1中所述製備其鹽酸鹽
HPLC滯留時間：3.65min；MS：380.2(M+H)
使用適合的起始物質，根據實施例37中所描述之程序製備實施例126至138：
使用適合的起始物質，根據實施例62中所描述之程序製備實施例139至142：
實施例143及144：(R)-(2-氟苯基)(9-(2-(3-氟吡啶-2-基)乙基)-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基)甲酮及(S)-(2-氟苯基)(9-(2-(3-氟吡啶-2-基)乙基)-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基)甲酮
以實施例59為起始物質，進行手性製備型HPLC分離(管柱：Chiralpak IC；溫度：環境溫度；流動速率：11ml/min；溶離劑：正庚烷/(EtOH+0.33%DEA)70/30 v/v)，獲得實施例143及144。
HPLC滯留時間：3.55min；MS：416.2(M+H)
合成實施例143：(R)-(2-氟苯基)(9-(2-(3-氟吡啶-2-基)乙基)-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基)甲酮之替代性方法
使用中間物6AC作為起始物質、乙醇作為反應溶劑且在90℃下加熱反應混合物，根據實施例37中所描述之程序製備實施例143。
實施例145及146：(R)-(2,6-二氟苯基)(9-(2-(3-氟吡啶-2-基)乙基)-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基)甲酮及(S)-(2,6-二氟苯基)(9-(2-(3-氟吡啶-2-基)乙基)-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基)甲酮
以實施例60為起始物質，進行手性製備型HPLC分離(管柱：Chiralpak IA；溫度：環境溫度；流動速率：10ml/min；溶離劑：正庚烷/(EtOH+0.33%DEA)70/30 v/v)，獲得實施例145及146。
HPLC滯留時間：3.64min；MS：434.2(M+H)
使用適合的起始物質、乙醇作為溶劑且在90℃下加熱，根據實施例37中所描述之程序製備實施例147至151：
生物活性 藥理學研究
人類σ 1受體放射性配位體分析法
為了研究測試化合物與人類σ 1受體之結合特性，使用經轉染之HEK-293膜及作為放射性配位體之[3H](+)-戊唑星([3H](+)-pentazocine)(Perkin Elmer，NET-1056)。在緩衝液或10μM氟哌啶醇(Haloperidol)不存在或存在的情況下，用7μg細胞膜懸浮液、5nM[3H](+)-戊唑星分別對全部結合及非特異性結合進行分析。結合緩衝液含有在pH 8下之Tris-HCl 50mM。培養盤在37℃下培育120分鐘。在培育期後，接著將反應混合物轉移至MultiScreen HTS,FC培養盤(Millipore)，過濾且培養盤用冰冷的10mM Tris-HCL(pH 7.4)洗滌3次。乾燥過濾器且使用EcoScint液體閃爍混合液在MicroBeta閃爍計數器(Perkin-Elmer)中以約40%之功效計數
人類μ-類鴉片受體放射性配位體分析法
為了研究測試化合物與人類μ-類鴉片受體之結合特性，使用經轉染之CHO-K1細胞膜及作為放射性配位體之[3H]-DAMGO(Perkin Elmer,ES-542-C)。在緩衝液或10μM納洛酮(Naloxone)不存在或存在的情況下，使用20μg膜懸浮液、1nM[3H]-DAMGO分別對全部結合及非特異性結合進行分析。結合緩衝液含有在pH 7.4下之Tris-HCl 50mM，MgCl2 5mM。培養盤在27℃下培育60分鐘。在培育期後，接著將反應混合物轉移至MultiScreen HTS FC培養盤(Millipore)，過濾且用冰冷的10mM Tris-HCL (pH 7.4)洗滌培養盤3次。乾燥過濾器且使用EcoScint液體閃爍混合液在MicroBeta閃爍計數器(Perkin-Elmer)中以約40%之功效計數。
結果：
由於本發明旨在提供充當σ 1受體及μ-類鴉片受體之雙重配位體的化合物或化學上相關系列之化合物，故選擇充當σ 1受體及μ-類鴉片受體之雙重配位體的化合物及尤其對兩種受體具有以較佳<1000nm，更佳<500nM，甚至更佳<100nM之Ki表示之結合的化合物為極佳具體實例。
採用以下標度呈現以Ki表示的與σ 1受體及μ-類鴉片受體之結合：
+ Ki-μ及Ki-σ 1皆500nM
++ 一個Ki<500nM而另一個Ki 500nM
+++ Ki-μ及Ki-σ 1皆<500nM
++++ Ki-μ及Ki-σ 1皆<100nM
在本申請案中製備之所有化合物呈現與σ 1受體及μ-類鴉片受體之結合，尤其展示以下結合結果：

Claims (18)

  1. 一種通式(I)之化合物， 其中Y為、或n為1或2；q為1、2、3、4、5或6；X為一鍵、-C(O)O-、-C(O)NR8-、-C(O)-、-O-或-C(R4R4')-；R1為C(O)R5或S(O)2R5；R2為經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜環基；其中環烷基、芳基或雜環基若經取代，則經選自以下之取代基取代：鹵素、-R9、-OR9、-NO2、-NR9R9'''、NR9C(O)R9'、-NR9S(O)2R9'、-S(O)2NR9R9'、-NR9C(O)NR9'R9"、-SR9、-S(O)R9、S(O)2R9、-CN、鹵烷基、鹵烷氧基、-C(O)OR9、-C(O)NR9R9'、=O、-OCH2CH2OH、-NR9S(O)2NR9'R9"； R3及R3'獨立地選自氫、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之烷基環烷基、經取代或未經取代之烷基雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之烷基芳基，其中環烷基、雜環基或芳基若經取代且在烷基芳基、烷基環烷基或烷基雜環基中，則經選自鹵素、-R9及-OR9之取代基取代；R4為氫、-OR8、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、-C(O)OR9、-C(O)NR9R9'、-NR9C(O)R9'、-NR9R9'''、未經取代之雜環基、未經取代之芳基及未經取代之環烷基；R4'為氫或經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基或經取代或未經取代之C2-6炔基；R5為經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之烷基芳基、經取代或未經取代之烷基雜環基及經取代或未經取代之烷基環烷基、-NR8R8'，其中該環烷基、芳基或雜環基若經取代且在烷基芳基、烷基環烷基或烷基雜環基中，則經選自以下之取代基取代：鹵素、-R9、-OR9、-NO2、-NR9R9'''、-NR9C(O)R9'、-NR9S(O)2R9'、-S(O)2NR9R9'、-NR9C(O)NR9'R9"、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-CN、鹵烷基、鹵烷氧基、-C(O)OR9及-C(O)NR9R9'； R6、R6'、R7及R7'獨立地選自氫、鹵素、-OR9、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、未經取代之雜環基、未經取代之芳基及未經取代之環烷基；R8及R8'獨立地選自氫、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基，其中環烷基、芳基或雜環基若經取代，則經選自以下之取代基取代：鹵素、-R9、-OR9、-NO2、-NR9R9'''、NR9C(O)R9'、-NR9S(O)2R9'、-S(O)2NR9R9'、-NR9C(O)NR9'R9"、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-CN、-鹵烷基及鹵烷氧基；R9、R9'及R9"獨立地選自氫、未經取代之C1-6烷基、未經取代之C2-6烯基、未經取代之C2-6炔基，而R9'''選自氫、未經取代之C1-6烷基、未經取代之C2-6烯基、未經取代之C2-6炔基及-Boc；R10及R10'獨立地選自氫、鹵素、-OR9、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之-O-C1-6烷基、經取代或未經取代之-O-C2-6烯基或經取代或未經取代之-O-C2-6炔基；其中若關於R2、R3、R3'、R4、R4'、R5、R6、R6'、R7、R7'、R8、R8'、R10及R10'定義，烷基、烯基或炔基部分未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、-OR9、-SR9、-CN、-鹵烷基、-鹵烷氧基及-NR9R9'''；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種該等立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其相應鹽或其相應溶劑合物， 以下限制條件適用：當Y為，其中R3及R3'為氫，R1為C(O)R5且-(CH2)n-X-R2為烷基時，則該烷基含有6個或6個以下C原子；及當Y為，其中R3及R3'為氫，R1為C(O)R5且X不為-C(R4R4')-時，則n將為2；排除以下化合物：
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3及R3'獨立地選自氫、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基，其中環烷基若經取代，則經選自鹵素、-R9及-OR9之取代基取代；及/或R4為氫、-OR8、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、-C(O)OR9、-C(O)NR9R9'、-NR9C(O)R9'、-NR9R9'''；視情況呈一種該等立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種該等立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽或其相應溶劑合物。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中R2為經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜環基；其中環烷基、芳基或雜環基若經取代，則經選自以下之取代基取代：鹵素、-R9、-OR9、-NO2、 -NR9R9'''、NR9C(O)R9'、-NR9S(O)2R9'、-S(O)2NR9R9'、-NR9C(O)NR9'R9"、-SR9、-S(O)R9、S(O)2R9、-CN、鹵烷基、鹵烷氧基、-C(O)OR9、-C(O)NR9R9'、=O、-OCH2CH2OH、-NR9S(O)2NR9'R9"；R9、R9'及R9"獨立地選自氫、未經取代之C1-6烷基、未經取代之C2-6烯基、未經取代之C2-6炔基，而R9'''選自氫、未經取代之C1-6烷基、未經取代之C2-6烯基、未經取代之C2-6炔基及-Boc；其中該芳基選自苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或該雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在該環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在該環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、啉、吲哚啉、呋喃、***、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并***、苯并二氧雜環戊烷、苯并二、咔唑及喹唑啉，更佳該雜環為吡啶、哌啶、噻唑、啉；及/或該C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、異丙基或2-甲基丙基，更佳該C1-6烷基為異丙基； 及/或該C2-6烯基較佳選自伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基或伸己基；及/或該C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或該環烷基為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；視情況呈一種該等立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種該等立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽或其相應溶劑合物。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項之化合物，其中R3及R3'獨立地選自氫、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之烷基環烷基、經取代或未經取代之烷基雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之烷基芳基，其中環烷基、雜環基或芳基若經取代且在烷基芳基、烷基環烷基或烷基雜環基中，則經選自鹵素、-R9及-OR9之取代基取代；R9、R9'及R9"獨立地選自氫、未經取代之C1-6烷基、未經取代之C2-6烯基、未經取代之C2-6炔基，而R9'''選自氫、未經取代之C1-6烷基、未經取代之 C2-6烯基、未經取代之C2-6炔基及-Boc；其中該芳基選自苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或該雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在該環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在該環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、啉、吲哚啉、呋喃、***、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并***、苯并二氧雜環戊烷、苯并二、咔唑及喹唑啉，及/或該烷基為C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基；較佳該烷基為甲基，及/或該C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基或2-甲基丙基；較佳該C1-6烷基為甲基或異丙基，及/或該C2-6烯基較佳選自伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基或伸己基；及/或 該C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或該環烷基為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；更佳該環烷基為環丙基；或較佳R3及R3'獨立地選自氫或未經取代之C1-6烷基；視情況呈一種該等立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種該等立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽或其相應溶劑合物。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項之化合物，其中X為一鍵、-C(O)O-、-C(O)NR8-、-C(O)-、-O-或-C(R4R4')-，其中R4為氫、-OR8、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、-COOR9、-CONR9R9'、-NR9COR9'、-NR9R9'''；R4'為氫或經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基或經取代或未經取代之C2-6炔基；R8及R8'獨立地選自氫、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；R9、R9'及R9"獨立地選自氫、未經取代之C1-6烷基、未經取代之C2-6烯基、 未經取代之C2-6炔基，而R9'''選自氫、未經取代之C1-6烷基、未經取代之C2-6烯基、未經取代之C2-6炔基及-Boc；且其中該芳基選自苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或該雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在該環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在該環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、啉、吲哚啉、呋喃、***、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并***、苯并二氧雜環戊烷、苯并二、咔唑及喹唑啉，該C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基或2-甲基丙基；及/或該C2-6烯基較佳選自伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基或伸己基；及/或該C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；視情況呈一種該等立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種該等立體異構體，較佳對映異構體及/或非 對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽或其相應溶劑合物。
  6. 如申請專利範圍第1項至第5項之化合物，其中R5為經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之烷基芳基、經取代或未經取代之烷基雜環基及經取代或未經取代之烷基環烷基、-NR8R8'，其中該環烷基、芳基或雜環基若經取代且在烷基芳基、烷基環烷基或烷基雜環基中，則經選自以下之取代基取代：鹵素、-R9、-OR9、-NO2、-NR9R9'''、-NR9C(O)R9'、-NR9S(O)2R9'、-S(O)2NR9R9'、-NR9C(O)NR9'R9"、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-CN、鹵烷基、鹵烷氧基、-C(O)OR9及-C(O)NR9R9'；R8及R8'獨立地選自氫、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；R9、R9'及R9"獨立地選自氫、未經取代之C1-6烷基、未經取代之C2-6烯基、未經取代之C2-6炔基，而R9'''選自氫、未經取代之C1-6烷基、未經取代之C2-6烯基、未經取代之C2-6炔基及-Boc；且其中該芳基選自苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或該雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在該環中含 有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在該環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、啉、吲哚啉、呋喃、***、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、唑啉、異喹啉、呔、苯并-1,2，5-噻二唑、吲哚、苯并***、苯并二氧雜環戊烷、苯并二、咔唑及喹唑啉，更佳該雜環為吡啶、噻唑、四氫哌喃或哌啶；及/或該烷基為C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；更佳該烷基為甲基或乙基；及/或該C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、異丙基或2-甲基丙基；更佳該C1-6烷基為甲基、乙基、異丙基；及/或該C2-6烯基較佳選自伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基或伸己基；及/或該C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或該環烷基為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或 環庚基；更佳來自C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；更佳該環烷基為環丙基；視情況呈一種該等立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種該等立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽或其相應溶劑合物。
  7. 如申請專利範圍第1項至第6項之化合物，其中R6、R6'、R7及R7'獨立地選自氫、鹵素、-OR9、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、未經取代之雜環基、未經取代之芳基及未經取代之環烷基；R9、R9'及R9"獨立地選自氫、未經取代之C1-6烷基、未經取代之C2-6烯基、未經取代之C2-6炔基，而R9'''選自氫、未經取代之C1-6烷基、未經取代之C2-6烯基、未經取代之C2-6炔基及-Boc；其中該C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、異丙基、2-甲基丙基；較佳為甲基；及/或該C2-6烯基較佳選自伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基或伸己基；及/或該C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或該芳基選自苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基； 及/或該雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在該環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在該環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、啉、吲哚啉、呋喃、***、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并***、苯并二氧雜環戊烷、苯并二、咔唑及喹唑啉，及/或該環烷基為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；更佳該環烷基為環丙基；或較佳R6、R6'、R7及R7'為氫；視情況呈一種該等立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種該等立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽或其相應溶劑合物。
  8. 如申請專利範圍第1項至第7項之化合物，其中 R10及R10'獨立地選自氫、鹵素、-OR9、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之-O-C1-6烷基、經取代或未經取代之-O-C2-6烯基或經取代或未經取代之-O-C2-6炔基；其中該C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、異丙基或2-甲基丙基；及/或該C2-6烯基較佳選自伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基或伸己基；及/或該C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；或較佳R10及R10'為氫。
  9. 如申請專利範圍第1項至第8項之化合物，其中該式I化合物為式I'化合物 其中 Y為、或q為1、2、3、4、5或6；R1為C(O)R5或S(O2)R5；R2為經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜環基；R3及R3'獨立地選自氫、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基及經取代或未經取代之環烷基；R5為經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之烷基芳基、經取代或未經取代之烷基雜環基及經取代或未經取代之烷基環烷基、-NR8R8'；R6、R6'、R7及R7'獨立地選自氫、鹵素、-OR9、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、未經取代之雜環基、未經取代之芳基及未經取代之環烷基；R8及R8'獨立地選自氫、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基； R9、R9'及R9"獨立地選自氫、未經取代之C1-6烷基、未經取代之C2-6烯基、未經取代之C2-6炔基，而R9'''選自氫、未經取代之C1-6烷基、未經取代之C2-6烯基、未經取代之C2-6炔基及-Boc；R10及R10'獨立地選自氫、鹵素、-OR9、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之-O-C1-6烷基、經取代或未經取代之-O-C2-6烯基或經取代或未經取代之-O-C2-6炔基；視情況呈一種該等立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種該等立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽或其相應溶劑合物，以下限制條件適用：當Y為且-(CH2)2-R2為烷基時，則該烷基含有6個或6個以下C原子。
  10. 如申請專利範圍第1項至第8項之化合物，其中該式I化合物為式I"化合物 其中R1為C(O)R5或S(O2)R5；R2為經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜環基；R3及R3'獨立地選自氫、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基及經取代或未經取代之環烷基；R5為經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之烷基芳基、經取代或未經取代之烷基雜環基及經取代或未經取代之烷基環烷基、-NR8R8'；R6、R6'、R7及R7'獨立地選自氫、鹵素、-OR9、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、 未經取代之雜環基、未經取代之芳基及未經取代之環烷基；R8及R8'獨立地選自氫、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；R9、R9'及R9"獨立地選自氫、未經取代之C1-6烷基、未經取代之C2-6烯基、未經取代之C2-6炔基，而R9'''選自氫、未經取代之C1-6烷基、未經取代之C2-6烯基、未經取代之C2-6炔基及-Boc；R10及R10'獨立地選自氫、鹵素、-OR9、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之-O-C1-6烷基、經取代或未經取代之-O-C2-6烯基或經取代或未經取代之-O-C2-6炔基；視情況呈一種該等立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種該等立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽或其相應溶劑合物，以下限制條件適用：當-(CH2)2-R2為烷基時，則該烷基含有6個或6個以下C原子。
  11. 如申請專利範圍第1項至第8項之化合物，其中該式I化合物為式I'''化合物 R1為C(O)R5或S(O2)R5；R2為經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜環基；R5為經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之烷基芳基、經取代或未經取代之烷基雜環基及經取代或未經取代之烷基環烷基、-NR8R8'；R6、R6'、R7及R7'獨立地選自氫、鹵素、-OR9、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、未經取代之雜環基、未經取代之芳基及未經取代之環烷基；R8及R8'獨立地選自氫、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之環 烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；R9、R9'及R9"獨立地選自氫、未經取代之C1-6烷基、未經取代之C2-6烯基、未經取代之C2-6炔基，而R9'''選自氫、未經取代之C1-6烷基、未經取代之C2-6烯基、未經取代之C2-6炔基及-Boc；R10及R10'獨立地選自氫、鹵素、-OR9、經取代或未經取代之C1-6烷基、經取代或未經取代之C2-6烯基、經取代或未經取代之C2-6炔基、經取代或未經取代之-O-C1-6烷基、經取代或未經取代之-O-C2-6烯基或經取代或未經取代之-O-C2-6炔基；視情況呈一種該等立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種該等立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽或其相應溶劑合物。
  12. 如申請專利範圍第1項至第11項中任一項之化合物，其中該化合物選自 視情況呈一種該等立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種該等立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其相應鹽。
  13. 一種製備式I化合物之方法， 其中R1、R2、R10、R10'、X、Y及n已於前述申請專利範圍中定義，其中使式VH化合物或其適合的鹽，如鹽酸鹽 其中R1、R10、R10'及Y已於前述申請專利範圍中定義，與式VI、VII或VIII之化合物反應 其中R2、X及n已於前述申請專利範圍中定義，且其中LG為離去基。
  14. 一種製備通式I"之化合物之方法， 其中R1、R2、R3、R3'、R10及R10'已於前述申請專利範圍中定義，其包含(c)使式XIIx化合物 其中R1、R2、R10及R10'如前述申請專利範圍中所定義，與式XIIIx化合物反應 其中R3及R3'如前述申請專利範圍中所定義，且LG及G為離去基，以獲得式XIVx化合物 其中R1、R2、R3、R3'、R10及R10'已於前述申請專利範圍中定義，且LG為離去基， (d)在適合的溶劑，諸如四氫呋喃中；在強鹼，諸如第三丁醇鉀或氫化鈉存在下；且在包含在-78℃與回流溫度之間的適合的溫度下，較佳在冷卻下進行該所得式XIVx化合物之環化，以獲得式XVx化合物 其中R1、R2、R3、R3'、R10及R10'已於前述申請專利範圍中定義(c)及使用適合的還原劑，諸如氫化鋰鋁、硼烷-四氫呋喃複合物或硼烷-二甲基硫複合物，在適合的溶劑，諸如四氫呋喃中，在包含在室溫與回流溫度之間的適合的溫度下，較佳在加熱下進行還原反應，得到式I"化合物。
  15. 一種製備通式I'''之化合物之方法， 其中R1、R10及R10'已於前述申請專利範圍中定義且R7及R7'皆為氫，其包含(b)用脫水劑，諸如三氟化硼合二***，在適合的溶劑，諸如二氯甲烷中，在適合的溫度下，較佳在室溫下使式XXIx化合物脫水， 其中R1、R2、R10及R10'已於以上說明中所定義，且R6及R6'皆為氫，及(b)使用適合的甲基轉移劑，諸如三甲基氧化鋶碘或碘化三甲鋶，在適合的非質子性溶劑，諸如二甲亞碸中且在強鹼，諸如氫化鈉或第三丁醇鉀存在下，在較佳包含在室溫與60℃之間的適合的溫度下，使所得式 XVax化合物環丙烷化 其中R1、R2、R10及R10'已於前述申請專利範圍中定義，且R6及R6'皆為氫。
  16. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項至第12項中任一項所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
  17. 如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之化合物，其用作藥劑。
  18. 如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之化合物，其用作用於治療疼痛，尤其中度至重度疼痛、內臟疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏頭痛、發炎性疼痛、急性疼痛或神經痛、異常疼痛或痛覺過敏之藥劑。
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