TW202400606A - 中環或大環之經苄基取代之雜環衍生物及相關用途 - Google Patents

中環或大環之經苄基取代之雜環衍生物及相關用途 Download PDF

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葛瑞格利 奧特
布魯斯 樂夫克
保羅 哈姆瑞斯
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英商歐瑞夏治療公司
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Abstract

本揭露係關於式(I’)之化合物：

Description

中環或大環之經苄基取代之雜環衍生物及相關用途
本揭露係關於食慾激素-2(orexin-2)受體(OX2R)之小分子的強效促效劑，其經設計以用於治療猝睡症(narcolepsy)及與食慾激素不足及/或過度睡眠相關的其他病症。 相關應用
本申請案主張2022年3月1日提出申請之美國臨時申請案第63/315,438號和2023年1月17日提出申請之美國臨時申請案第63/439,477號之優先權，其各自的全部內容以引用方式併入本文中。
全世界每2000位個體中就有1位受猝睡症所苦。發病可能在***的期間發生，持續終生，並對生活品質造成不利的影響。猝睡症第1型(NT1)係由大腦中產生食慾激素神經肽之神經元喪失所引起。沒有已知的治癒方法，並且目前核准的治療係針對症狀的治療。因此，用於恢復所喪失的食慾激素訊息傳導的藥物療法之開發對於治療NT1的根本原因至關重要。
在猝睡症第1型(NT1)中，產生食慾激素A及B(亦稱為下視丘分泌素-1及下視丘分泌素-2)肽的唯一神經元群被導致喚醒狀態邊界功能障礙的免疫機制所破壞。猝睡症第1型的小鼠模式復現食慾激素神經元的喪失及在NT1患者中觀察到的兩種主症狀，尤其是過度日間嗜睡及猝倒。猝睡症第1型及第2型的常見症狀可包括過度日間嗜睡、夜間睡眠障礙、及時間不適當的快速動眼(REM)睡眠、以及睡眠麻痺及將醒/將睡幻覺(hypnopompic/ hypnogogichallucination)。猝倒係回應於情緒刺激而突然且可逆的喪失肌肉張力(REM睡眠的鬆弛)進入清醒狀態，且係NT1的特殊病徵。
猝睡症第1型的兩個主要症狀，過度日間嗜睡及猝倒，可藉由在小鼠模式中重新活化OX2R之食慾激素神經傳遞來減少。藉由分別在腦橋背縫合核及下視丘結節乳突神經核中之OX2R訊息傳導的遺傳性的局部恢復，在這些區域缺乏食慾激素受體的小鼠中，猝倒樣事件及睡眠/清醒片段已可被逆轉。已顯示食慾激素A(OXA)的腦室內(ICV)投予增加了清醒時間並減少了食慾激素神經元消融小鼠的猝倒樣行為。選擇性OX2R促效劑YNT-185以腹腔內或ICV投予，可適度增加野生型(WT)及食慾激素配體缺陷小鼠的清醒度，並減少NT1小鼠模式中的睡眠發作REM期及猝倒樣事件。選擇性OX2R促效劑TAK-925的皮下投予適度增加了WT小鼠的清醒度，但並未增加OX2R基因敲除小鼠的清醒度。腦滲透劑及穩定的OX2R促效劑在替代性投予途徑(包括但不限於口服、鼻內、經黏膜、及經皮)後具有生物可利用性，並且以高親和力結合喚醒狀態調節神經元的有效激發，將對於NT1患者的目前治療劑提供改善。事實上，使用TAK-925之已報導的初步臨床研究顯示，患有NT1的個體清醒程度顯著增加，猝倒有減少的趨勢。OX1R的活化與情緒及獎勵行為的調節有關，亦可能有助於喚醒。
食慾激素受體促效劑亦可用於由某種程度的食慾激素神經退化及過度日間嗜睡所標記之其他適應症，例如帕金森氏症(Parkinson’s disease)、阿滋海默症(Alzheimer’s disease)、杭丁頓氏舞蹈症(Huntington’s disease)、多發性硬化症、及創傷性腦損傷。因為OX2R的刺激促進食慾激素完整的動物覺醒，食慾激素受體促效劑可在食慾激素水平正常的患者中治療過度日間嗜睡，包括猝睡症第2型、特發性嗜睡症、或睡眠呼吸中止。類似地，食慾激素受體促效劑可能會對反覆性嗜睡症(諸如克萊恩-萊文症候群(Klein-Levin syndrome))或時間不適當的睡眠(亦即，晝夜節律睡眠障礙)(諸如延遲或提前睡眠階段障礙(delayed-or advanced-sleep phase disorder)、輪班工作障礙(shift-work disorder)、及時差障礙(jet lag disorder))具有促醒作用。罕見遺傳病症(例如，常染色體顯性遺傳性小腦性共濟失調、耳聾及猝睡症(ADCA-DN)、科芬-勞里氏症候群(Coffin-Lowry syndrome)、牟比士症候群(Moebius syndrome)、諾里氏症(Norrie disease)、尼曼匹克症C型(Niemann-Pick disease type C)、及普瑞德－威利氏症候群(Prader-Willi syndrome))之異常的日間嗜睡、入睡出現之REM期、及猝倒樣(cataplexy-like)症狀可用食慾激素受體促效劑減輕。被認為食慾激素受體促效劑會帶來益處的其他適應症包括注意力缺失過動症、與年齡相關的認知功能障礙、代謝症候群及肥胖症、骨質疏鬆症、心臟衰竭、昏迷、及麻醉甦醒。
本揭露源於對提供具有改善的治療潛力之用於調節大腦中食慾激素受體活性(包括食慾激素-2受體的活化)的其他化合物有需求。特別地，與現有化合物相比具有改善的物理化學、藥理學及醫藥性質之化合物係所欲的。
在一些態樣中，本揭露提供式(I)之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係-N(CH 3)-或C 1-C 6烷基； L係不存在或C 1-C 6烷基； Y係-O-； n係1或2； R a係H或鹵素； R b係H、鹵素或C 1-C 6烷基； 或R a和R b與彼等所附接之原子一起形成C 3環烷基； Z係-NH-； R 1係C 1-C 6鹵烷基或C 2-C 6烷基； Ar 1係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基；以及 T係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基， 前提是當X係烷基時，L係不存在。
在一些態樣中，本揭露提供式(I’)之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係-N(CH 3)-或C 2-C 6烷基； L係不存在或C 2-C 6烷基； Y係-O-； n係1或2； R a係H或鹵素； R b係H、鹵素或C 1-C 6烷基； 或R a和R b與彼等所附接之原子一起形成C 3環烷基； Z係-NH-； R 1係C 1-C 6鹵烷基或C 2-C 6烷基； Ar 1係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基；及 T係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基， 前提是當X係烷基時，L係不存在。
在一些態樣中，本揭露提供式(I”)之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係-N(CH 3)-或C 1-C 6烷基； L係不存在或C 1-C 6烷基； Y係-O-； n係1或2； R a係H或鹵素； R b係H、鹵素或C 1-C 6烷基； 或R a和R b與彼等所附接之原子一起形成C 3環烷基； Z係-NH-； R 1係C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基； Ar 1係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基；及 T係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基， 前提是當X係烷基時，L係不存在。
在一些態樣中，本揭露提供式(I”’)之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係-N(CH 3)-或C 2-C 6烷基； L係不存在或C 2-C 6烷基； Y係-O-； n係1或2； R a係H或鹵素； R b係H、鹵素或C 1-C 6烷基； 或R a和R b與彼等所附接之原子一起形成C 3環烷基； Z係-NH-； R 1係C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基； Ar 1係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基；及 T係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基， 前提是當X係烷基時，L係不存在。
在一些態樣中，本揭露提供式(II)之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係-N(C 1-C 6烷基)-、-N(C 1-C 6鹵烷基)-或C 1-C 6烷基； L係不存在或C 1-C 6烷基； Y係-O-； n係1或2； R a係H或鹵素； R b係H、鹵素、或C 1-C 6烷基； 或R a和R b與彼等所附接之原子一起形成C 3環烷基； Z係-NH-； R 1係C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基； Ar 1係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基；及 T係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基， 前提是當X係烷基時，L係不存在。
在一些態樣中，本揭露提供式(II’)之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係-N(C 1-C 6烷基)-、-N(C 1-C 6鹵烷基)-或C 1-C 6烷基； L係不存在或C 1-C 6烷基； Y係-O-； n係1或2； R a係H或鹵素； R b係H、鹵素或C 1-C 6烷基； 或R a和R b與彼等所附接之原子一起形成C 3環烷基； Z係-NH-； R 1係C 1-C 6鹵烷基或C 2-C 6烷基； Ar 1係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基；及 T係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基， 前提是當X係烷基時，L係不存在。
在一些態樣中，本揭露提供式(III)之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係-N(C 1-C 6烷基)-、-N(C 1-C 6鹵烷基)-或C 1-C 6烷基； L係不存在或C 1-C 6烷基； Y係-O-； n係1或2； R a係H或鹵素； R b係H、鹵素或C 1-C 6烷基； 或R a和R b與彼等所附接之原子一起形成C 3環烷基； Z係-NH-； R 1係C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基、或經鹵素取代之C 3環烷基； Ar 1係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基；及 T係隨意地經一或多個鹵素或C 1-C 6烷基取代之C 6-C 10芳基， 前提是當X係烷基時，L係不存在。
在一些態樣中，本揭露提供式(III’)之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係-N(C 1-C 6烷基)-、-N(C 1-C 6鹵烷基)-或C 1-C 6烷基； L係不存在或C 1-C 6烷基； Y係-O-； n係1或2； R a係H或鹵素； R b係H、鹵素或C 1-C 6烷基； 或R a和R b與彼等所附接之原子一起形成C 3環烷基； Z係-NH-； R 1係C 1-C 6鹵烷基、C 2-C 6烷基、或經鹵素取代之C 3環烷基； Ar 1係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基；及 T係隨意地經一或多個鹵素或C 1-C 6烷基取代之C 6-C 10芳基， 前提是當X係烷基時，L係不存在。
在一些態樣中，本揭露提供一種化合物，其可藉由或藉由製備如本文所述之化合物的方法(例如，包含方案1至9中所述之一或多個步驟的方法)獲得。
在一些態樣中，本揭露提供一種醫藥組成物，其包含本揭露之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。
在一些態樣中，本揭露提供如本文所述之中間物，其適用於製備如本文所述之化合物的方法(例如，該中間物係選自實例1至50中所述之中間物)。
在一些態樣中，本揭露提供一種調節食慾激素-2(orexin-2受體活性(例如，活體外或活體內)的方法，其包含使細胞與有效量的本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽接觸。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療或預防有需要的對象之本文所揭示之疾病或病症的方法，其包含向該對象投予治療有效量的本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療有需要的對象之本文所揭示之疾病或病症的方法，其包含向該對象投予治療有效量的本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽以用於調節食慾激素-2受體活性(例如，活體外或活體內)。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽以用於治療或預防本文所揭示之疾病或病症。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽以用於治療本文所揭示之疾病或病症。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造用於調節食慾激素-2受體活性(例如，活體外或活體內)的藥物之用途。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造用於治療或預防本文所揭示之疾病或病症的藥物之用途。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造用於治療本文所揭示之疾病或病症的藥物之用途。
在一些態樣中，本揭露提供一種製備本揭露之化合物的方法。
在一些態樣中，本揭露提供一種製備化合物之方法，其包含本文所述之一或多個步驟。
除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學用語具有與本揭露所屬之技術領域中具有通常知識者所共同理解的相同含義。在本說明書中，單數形式亦包括複數形式，除非上下文另有明確規定。雖然在本揭露之實踐或測試中可使用與本文所述之方法及材料相似或等效之方法及材料，但下文描述了合適的方法及材料。本文所提及之所有出版物、專利申請案、專利、及其他參考文獻均以引用方式併入本文中。本文所引用之參考文獻不被認為是所請發明之先前技術。在有衝突的情況下，以本說明書(包括定義)為準。此外，材料、方法及實例僅係說明性的而非旨在限制。在本文所揭示之化合物的化學結構與名稱之間存在衝突的情況下，以化學結構為準。
本揭露之其他特徵及優點將從以下詳細描述及申請專利範圍中顯而易見。
本揭露係關於大環之經([1,1’-聯苯]-3-基甲基)-取代之雜環衍生物、其前藥、及其醫學上可接受之鹽，其等可調節食慾激素-2受體活性並因此可用於人類或動物體之治療方法。本揭露亦關於製備這些化合物之程序、包含該等化合物之醫藥組成物、及該等化合物在治療與食慾激素-2受體有關之病症中的用途，諸如猝睡症、神經退化性疾病、罕見遺傳病症之症狀、精神健康障礙、代謝症候群、骨質疏鬆症、心臟衰竭、昏迷、或麻醉甦醒。 定義
除非另有說明，否則本說明書及申請專利範圍中所使用的下列用語具有下文所述的下列含義。
不希望受到此敘述的限制，據理解，雖然本文描述變數的各種選項，但本揭露旨在涵蓋具有選項組合的可操作實施例。本揭露可解讀為排除了由某些選項組合所導致之不可操作的實施例。例如，雖然本文描述變數X、L、及Y的各種選項，但本揭露可解讀為排除了由變數X、L、及Y的某些組合(例如，當X、L、及Y中之各者係 -O-時)所導致之非可操作化合物的結構。
如本文所使用，「烷基」、「C 1、C 2、C 3、C 4、C 5或C 6烷基」或「C 1-C 6烷基」旨在包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5或C 6直鏈(線性)飽和脂族烴基及C 3、C 4、C 5或C 6支鏈飽和脂族烴基。例如，C 1-C 6烷基旨在包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5及C 6烷基。烷基之實例包括具有一至六個碳原子之部分，諸如但不限於甲基、乙基、正丙基-、異丙基-、正丁基-、二級丁基-、三級丁基-、正戊基-、異戊基-、或正己基。在一些實施例中，直鏈或支鏈烷基具有六個或更少的碳原子(例如，對於直鏈為C 1-C 6，對於支鏈為C 3-C 6)，並且在另一個實施例中，直鏈或支鏈烷基具有四個或更少的碳原子。
如本文所使用，用語「隨意地經取代之烷基」係指未經取代之烷基或在一或多個烴主鏈碳原子上的一或多個氫原子被指定取代基置換之烷基。此類取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸根、亞膦酸根、次膦酸根、胺基(包括烷胺基、二烷胺基、芳胺基、二芳胺基及烷基芳基胺基)、醯基胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亞磺醯基、磺酸根、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷芳基、或芳族或雜芳族基團。
如本文所使用，用語「烯基」包括不飽和脂族基團，其長度及可能的取代與上述烷基類似，但含有至少一個雙鍵。例如，用語「烯基」包括直鏈烯基(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)、及支鏈烯基。在某些實施例中，直鏈或支鏈烯基在其主鏈中具有六或更少個碳原子(例如，對於直鏈為C 2-C 6，對於支鏈為C 3-C 6)。用語「C 2-C 6」包括含有二至六個碳原子之烯基。用語「C 3-C 6」包括含有三至六個碳原子之烯基。
如本文所使用，用語「隨意地經取代之烯基」係指未經取代之烯基或在一或多個烴主鏈碳原子上的一或多個氫原子被指定取代基置換之烯基。此類取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸根、亞膦酸根、次膦酸根、胺基(包括烷胺基、二烷胺基、芳胺基、二芳胺基及烷基芳基胺基)、醯基胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亞磺醯基、磺酸根、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、雜環基、烷芳基、或芳族或雜芳族基團。
如本文所使用，用語「炔基」包括不飽和脂族基團，其長度及可能的取代與上述烷基類似，但含有至少一個參鍵。例如，「炔基」包括直鏈炔基(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)、及支鏈炔基。在某些實施例中，直鏈或支鏈炔基在其主鏈中具有六或更少個碳原子(例如，對於直鏈為C 2-C 6，對於支鏈為C 3-C 6)。用語「C 2-C 6」包括含有二至六個碳原子之炔基。用語「C 3-C 6」包括含有三至六個碳原子之炔基。如本文所使用，「C 2-C 6伸烯基連接基團」或「C 2-C 6伸炔基連接基團」旨在包括C 2、C 3、C 4、C 5或C 6鏈(線性或支鏈)二價不飽和脂族烴基。例如，C 2-C 6伸烯基旨在包括C 2、C 3、C 4、C 5及C 6伸烯基連接基團。
如本文所使用，用語「隨意地經取代之炔基」係指未經取代之炔基或在一或多個烴主鏈碳原子上之一或多個氫原子被指定取代基置換之炔基。此類取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸根、亞膦酸根、次膦酸根、胺基(包括烷胺基、二烷胺基、芳胺基、二芳胺基及烷基芳基胺基)、醯基胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亞磺醯基、磺酸根、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷芳基、或芳族或雜芳族基團。
其他隨意地經取代之基團(例如，隨意地經取代之環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基)包括未經取代之基團及具有一或多個指定之取代基之基團。例如，經取代之雜環烷基包括經一或多個烷基取代之雜環烷基，諸如2,2,6,6-四甲基-哌啶基及2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氫吡啶基。
如本文所使用，用語「環烷基」係指具有3至30個碳原子(例如，C 3-C 12、C 3-C 10、或C 3-C 8)之飽和或部分不飽和烴單環或多環(例如，稠環、橋接環、或螺環)系統。環烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、1,2,3,4-四氫萘基、及金剛烷基。在多環環烷基的情況下，環烷基中只有一個環需要係非芳族的。
如本文所使用，用語「雜環烷基」係指飽和或部分不飽和3至8員單環、7至12員雙環(稠環、橋接環、或螺環)、或11至14員三環環系統(稠環、橋接環、或螺環)，其具有一或多個雜原子(諸如O、N、S、P、或Se)，例如1、或1至2、或1至3、或1至4、或1至5、或1至6個雜原子，或例如1、2、3、4、5、或6個雜原子，其係獨立地選自由氮、氧及硫所組成之群組，除非另有指明。雜環烷基之實例包括但不限於哌啶基、哌基、吡咯啶基、二㗁烷基、四氫呋喃、異吲哚啉基、吲哚啉基、咪唑啶基、吡唑啶基、㗁唑啶基、異㗁唑啶基、***啶基、氧基(oxiranyl)、吖呾基(azetidinyl)、氧呾基(oxetanyl)、硫呾基(thietanyl)、1,2,3,6-四氫吡啶基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、哌喃基、啉基、四氫噻喃基、1,4-二氮基、1,4-氧雜氮基、2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基、1,4-二氧雜螺[4.5]癸基、1-氧雜螺[4.5]癸基、1-氮雜螺[4.5]癸基、3’H-螺[環己烷-1,1’-異苯并呋喃]-基、7’H-螺[環己烷-1,5’-呋喃并[3,4-b]吡啶]-基、3’H-螺[環己烷-1,1’-呋喃并[3,4-c]吡啶]-基、3-氮雜二環[3.1.0]己基、3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基、1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑基、3,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[4,3-d]嘧啶基、4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶基、2-氮雜螺[3.3]庚基、2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚基、2-氮雜螺[3.5]壬基、2-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬基、2-氮雜螺[4.5]癸基、2-甲基-2-氮雜螺[4.5]癸基、2-氧雜-氮雜螺[3.4]辛基、2-氧雜-氮雜螺[3.4]辛-6-基、5,6-二氫-4H-環戊并[b]噻吩基、及類似者。在多環雜環烷基的情況下，雜環烷基中只有一個環需要係非芳族的(例如，4,5,6,7-四氫苯并[c]異㗁唑基)。
據理解，當變數與化合物之式的其餘部分有兩個附接時，該兩個附接可係在該變數的同一個原子或不同的原子上。例如，當變數(例如，變數X)係環烷基或雜環烷基，且與化合物之式的其餘部分有兩個附接時，該兩個附接可係在該環烷基或雜環烷基的同一個原子或不同的原子上。
如本文所使用，用語「芳基」包括具有芳香性之基團，其包括「共軛」、或具有一或多個芳環並且在環結構中不含有任何雜原子之多環系統。用語芳基包括單價物種及二價物種。芳基之實例包括但不限於苯基、聯苯、萘基、及類似者。
如本文所使用，用語「雜芳基」旨在包括穩定的5-、6-、或7-員單環或7-、8-、9-、10-、11-、或12-員雙環芳族雜環，其係由碳原子及一或多個雜原子組成，例如1、或1至2、或1至3、或1至4、或1至5、或1至6個雜原子，或例如1、2、3、4、5、或6個雜原子，其係獨立地選自由氮、氧及硫所組成之群組。氮原子可係經取代或未經取代(亦即，N或NR，其中R係H或其它取代基，如所定義的)。氮及硫雜原子可隨意地經氧化(亦即，N→O及S(O) p，其中p=1或2)。需注意的是，芳族雜環中之S及O原子的總數目不多於1。雜芳基之實例包括吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、異噻唑、咪唑、***、四唑、吡唑、㗁唑、異㗁唑、異噻唑、吡啶、吡、嗒、嘧啶、及類似者。雜芳基亦可與非芳族的脂環或雜環稠合或橋接以形成多環系統(例如，4,5,6,7-四氫苯并[c]異㗁唑基)。在一些實施例中，雜芳基係苯硫基或苯并苯硫基。在一些實施例中，雜芳基係苯硫基。在一些實施例中，雜芳基係苯并苯硫基。
再者，用語「芳基」及「雜芳基」包括多環芳基及雜芳基，例如，三環、雙環，例如萘、苯并㗁唑、苯并二㗁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、喹啉、異喹啉、㖠啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、去氮嘌呤(deazapurine)、吲。
環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基環可在一或多個環位置(例如，成環碳或雜原子，例如N)經上述此類取代基取代，例如，烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸根、烷基羰基、烷胺基羰基、芳烷胺基羰基、烯胺基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷硫基羰基、磷酸根、亞膦酸根、次膦酸根、胺基(包括烷胺基、二烷胺基、芳胺基、二芳胺基、烷基芳胺基)、醯基胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亞磺醯基、磺酸根、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷芳基、或芳族或雜芳族基團。芳基及雜芳基亦可與非芳族的脂環或雜環稠合或橋接以形成多環系統(例如，四氫萘、亞甲基二氧基苯基，諸如苯并[d][1,3]二㗁呃-5-基)。
如本文所使用，用語「經取代」意指在指定原子上之任何一或多個氫原子經選自所表示的基團之選項所置換，先決條件為不超過該指定原子之正常價，並且該取代產生穩定的化合物。當取代基係側氧基或酮基(亦即，=O)時，則原子上的2個氫原子經取代。芳族部分上不存在酮基取代基。如本文所使用，環雙鍵係在兩個相鄰環原子之間形成的雙鍵(例如，C=C、C=N或N=N)。「穩定的化合物」及「穩定的結構」意指一種足夠堅固的化合物，以從反應混合物中經受單離至有用的純度，並調配成有療效的治療劑。
當鍵結至取代基之鍵顯示與連接環中兩個原子的鍵交叉時，則此類取代基可鍵結至環中的任何原子。當列出取代基但未表示該取代基經由哪個原子與給定式之化合物的其餘部分鍵結時，則該取代基可經由該式中的任何原子鍵結。取代基及/或變數的組合是允許的，但僅在這種組合產生穩定的化合物之情況下。
當任何變數(例如，R)在化合物的任何成分或式中出現多於一次時，其每次出現的定義都獨立於其在每一次其他出現時的定義。因此，例如，如果顯示基團經0至2個R部分取代，則該基團可隨意地經至多兩個R部分取代並且R在每次出現時係獨立地選自R之定義。此外，取代基及/或變數的組合是允許的，但僅在這種組合產生穩定的化合物之情況下。
如本文所使用，用語「羥基(hydroxy或 hydroxyl)」包括具有-OH或-O-之基團。
如本文所使用，用語「鹵基(halo)」或「鹵素」係指氟、氯、溴及碘。
用語「鹵烷基」或「鹵烷氧基」係指經一或多個鹵素原子取代之烷基或烷氧基。
如本文所使用，用語「隨意地經取代之鹵烷基」係指未經取代之鹵烷基在一或多個烴主鏈碳原子上具有置換一或多個氫原子之指定取代基之炔基。此類取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸根、亞膦酸根、次膦酸根、胺基(包括烷胺基、二烷胺基、芳胺基、二芳胺基及烷基芳基胺基)、醯基胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亞磺醯基、磺酸根、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷芳基、或芳族或雜芳族基團。
如本文所使用，用語「烷氧基(alkoxy或 alkoxyl)」包括共價連接至氧原子之經取代及未經取代烷基、烯基及炔基。烷氧基之實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、丁氧基及戊氧基。經取代之烷氧基之實例包括鹵化烷氧基。烷氧基可經基團取代，諸如烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸根、亞膦酸根、次膦酸根、胺基(包括烷胺基、二烷胺基、芳胺基、二芳胺基、及烷基芳基胺基)、醯基胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亞磺醯基、磺酸根、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷芳基、或芳族或雜芳族部分。經鹵素取代之烷氧基之實例包括但不限於氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基及三氯甲氧基。
如本文所使用，表述「A、B、或C中一或多者」、「一或多個A、B、或C」、「A、B、及C中一或多者」、「一或多個A、B、及C」、「選自由A、B、及C所組成之群組」、「選自A、B、及C」、及類似者可互換使用，且所有均係指從由A、B、及/或C所組成之群組中選擇，亦即，一或多個A、一或多個B、一或多個C、或其任何組合，除非另有指示。
應當理解，本揭露提供用於合成本文所述之式中任一者之化合物的方法。本揭露亦提供用於根據下列方案以及實例中所示合成本揭露之各種所揭示之化合物的詳細方法。
應當理解，在整個說明書中，當組成物被描述為具有、包括、或包含特定組分時，預期組成物亦基本上由所述組分組成、或由所述組分組成。類似地，在方法或程序係描述為具有、包括、或包含特定程序步驟的情況下，這些程序亦基本上由所列舉之處理步驟組成或由其組成。再者，應當理解，只要本發明保持可操作性，則執行某些動作的步驟順序之順序係無關緊要的。再者，可同時進行二或更多個步驟或動作。
應當理解，本揭露之合成程序可容許各式各樣的官能基，因此可使用各種經取代之起始材料。這些程序通常在整個過程結束時或接近結束時提供所欲之最終化合物，雖然在某些情況下可能需要將化合物進一步轉化成其醫藥上可接受之鹽。
應當理解，本揭露之化合物可以各種方式使用可商購獲得的起始材料、文獻中已知的化合物、或由容易製備的中間物，藉由採用所屬技術領域中具有通常知識者已知的、或鑑於本文之教示對於所屬技術領域中具有通常知識者而言係顯而易見的標準合成方法及程序來製備。可從相關科學文獻或所屬技術領域之標準教科書中獲得用於製備有機分子及官能基轉化及操縱的標準合成方法及程序。雖然不限於任何一個或數個來源，下列經典文本諸如Smith, M. B., March, J., March’s Advanced Organic Chemistry ： Reactions, Mechanisms, and Structure, 第5版, John Wiley & Sons：New York, 2001；Greene, T.W., Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley & Sons：New York, 1999；R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH出版商(1989)；L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for organic Synthesis, John Wiley and Sons(1994);及L. Paquette編輯之 Encyclopedia of Reagents for organic Synthesis, John Wiley and Sons(1995)，以全文引用方式併入本文中，係所屬技術領域中具有通常知識者已知之有用且公認的有機合成參考教科書。
所屬技術領域中具有通常知識者將注意到，在本文所述之反應順序及合成方案中，可改變某些步驟的次序，諸如保護基之引入及移除。所屬技術領域中具有通常知識者將認知到某些基團可能需要經由保護基的使用來保護其免受反應條件的影響。保護基亦可用於區分分子中相似的官能團。保護基之列表以及如何引入及移除這些基團可在以下找到：Greene, T.W., Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley & Sons：New York, 1999。
應當理解，除非另有說明，否則對治療或預防方法的任何描述包括使用化合物來提供如本文所述之這種治療或預防。應當理解，除非另有說明，否則對治療或預防方法的任何描述包括使用化合物來製備藥物以治療或預防這種病況。治療或預防包括治療或預防人類或非人類動物，包括囓齒動物及其他疾病模式。
應當理解，除非另有說明，否則對治療方法的任何描述包括使用化合物來提供如本文所述之這種治療。應當進一步理解，除非另有說明，否則對治療方法的任何描述包括使用化合物來製備藥物以治療這種病況。治療包括治療人類或非人類動物，包括囓齒動物及其他疾病模式。
如本文所使用，用語「對象」包括人類及非人類動物，以及細胞系、細胞培養物、組織、及器官。在一些實施例中，對象係哺乳動物。哺乳動物可係例如人類或適當的非人類哺乳動物，諸如靈長類動物、小鼠、大鼠、狗、貓、牛、馬、山羊、駱駝、綿羊或豬。對象亦可係鳥或家禽。在一些實施例中，對象係人類。
如本文所使用，用語「有需要的對象」係指患有疾病或具有增加發展該疾病的風險之對象。有需要的對象可係先前已經診斷或識別為患有本文所揭示之疾病或病症之對象。有需要的對象亦可係患有本文所揭示之疾病或病症之對象。替代地，有需要的對象可係相對於廣大人群具有增加發展此類疾病或病症之風險之對象(亦即，相對於廣大人群而言，容易發展此類病症的對象)。有需要的對象可患有本文所揭示之難治性或抗性疾病或病症(亦即，對治療沒有反應或尚未有反應之本文所揭示之疾病或病症)。對象可能在治療開始時有抗性或可能在治療期間變得有抗性。在一些實施例中，有需要的對象接受針對本文所揭示之疾病或病症的所有已知有效療法並且失敗。在一些實施例中，有需要的對象接受了至少一種先前療法。
如本文所使用，用語「治療(treating或treat)」描述出於對抗疾病、病況、或病症目的對患者之管理及護理，並且包括投予本揭露之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、同質多形體(polymorph)或溶劑合物，以減輕疾病、病況或病症之症狀或併發症，或消除該疾病、病況或病症。用語「治療」亦可包括活體外細胞或動物模式之治療。應當理解，提及「治療(treating或treatment)」包括減輕已確立的病況之症狀。因此，「治療(treating或treatment)」狀態、病症或病況包括：(1)預防或延遲在可能患有或易患有該狀態、病症或病況但尚未經歷或表現出該狀態、病症或病況的臨床或亞臨床症狀的人類中出現該狀態、病症或病況的臨床症狀，(2)抑制該狀態、病症或病況，亦即阻止、減少或延遲疾病的發展或其復發(在維持治療的情況下)或其至少一種臨床或亞臨床症狀，或(3)緩解或減輕疾病，亦即導致該狀態、病症或病況或其臨床或亞臨床症狀中之至少一者消退。
應當理解，本揭露之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、同質多形體或溶劑合物可以或亦可能用於預防相關疾病、病況或病症，或用於為此類目的識別出合適的候選者。
如本文所使用，用語「預防(preventing或prevent)」、或「防止(protecting against)」描述降低或消除此類疾病、病況或病症的症狀或併發症發作。
應當理解，所屬技術領域中具有通常知識者可參考一般參考文本來詳細描述本文所討論的已知技術或等效技術。這些本文包括Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc.(2005)；Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (第3版), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York(2000)；Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.；Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.；Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics(1975), Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA,第18版(1990)。當然，這些文本亦可在製造或使用本揭露之態樣時參考。
應當理解，本揭露亦提供醫藥組成物，其包含本文所述之任何化合物與至少一種醫藥上可接受之賦形劑或載劑組合。
如本文所使用，用語「醫藥組成物」係含有呈適合投予至對象之形式的本揭露之化合物的調配物。在一個實施例中，醫藥組成物係散裝或呈單位劑型。單位劑型係包括例如膠囊、IV袋、片劑、氣霧劑吸入器上的單一泵或小瓶之各種形式中的任一者。組成物之單位劑量中的活性成分(例如，所揭示之化合物或其鹽、水合物、溶劑合物或異構物之調配物)的量係有效量並且根據所涉及的特定治療而變化。所屬技術領域中具有通常知識者將理解，有時需要根據患者的年齡及狀況對劑量進行常規變化。劑量亦將取決於投予途徑。考慮了各種途徑，包括口服、肺部、直腸、腸胃外、經皮、皮下、靜脈內、肌肉內、腹膜內、吸入式、頰、舌下、胸膜內、鞘內、鼻內、及類似者。本揭露之化合物的局部或經皮投予的劑型包括粉劑、噴霧劑、軟膏劑、糊劑、乳膏劑、洗劑、凝膠、溶液、貼片及吸入劑。在一個實施例中，活性化合物在無菌條件下與醫藥上可接受之載劑混合，並與任何所需之防腐劑、緩衝劑、或推進劑混合。
如本文所使用，用語「醫藥上可接受」係指在合理的醫學判斷範圍內，適用於與人類組織接觸而沒有過度的毒性、刺激、過敏反應、或其他問題或併發症，且具有合理的險益比(benefit/risk ratio)的那些化合物、陰離子、陽離子、材料、組成物、載劑、及/或劑型。
如本文所使用，用語「醫藥上可接受之賦形劑」意指可用於製備通常係安全、無毒以及在生物學上或其他方面均不是非所欲的醫藥組成物，並且包括可用於獸醫用途以及人類醫藥用途的賦形劑。在本說明書及申請專利範圍中所使用之「醫藥上可接受之賦形劑」包括一種及多於一種此類賦形劑。
應當理解，本揭露之醫藥組成物係調配成與其預期的投予途徑相容。投予途徑之實例包括腸胃外，例如靜脈內、皮內、皮下、口服(例如，攝入)、吸入、經皮(局部)、及經黏膜投予。用於腸胃外、皮內、或皮下應用之溶液或懸浮液可包括下列組分：無菌稀釋劑，諸如注射用水、鹽水溶液、不揮發油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗菌劑，諸如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸；緩衝劑，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽，以及用於調節張力的試劑，諸如氯化鈉或葡萄糖。pH值可用酸或鹼調節，諸如鹽酸或氫氧化鈉。腸胃外製劑可封裝在安瓿、拋棄式注射器或由玻璃或塑料製成的多劑量小瓶中。
應當理解，本揭露之化合物或醫藥組成物可以目前用於化學療法治療之許多眾所周知的方法來投予至對象。例如，本揭露之化合物可注射至血流或體腔中、或口服、或透過皮膚用貼片施用。所選的劑量應足以構成有效的治療，但不能高到引起不可接受的副作用。較佳地應在治療期間及治療後一段合理的時間內，密切監測疾病狀況(例如，本文所揭示之疾病或病症)的狀態及患者的健康。
如本文所使用，用語「治療有效量」係指用於治療、改善、或預防經識別的疾病或病況，或展現出可檢測的治療或抑制效果之藥劑的量。可藉由所屬技術領域中已知的任何檢定方法來檢測該效果。對象的精確有效量將取決於對象的體重、體型及健康狀況；病況的性質及程度；及所選用於投予之治療劑或治療劑的組合。對於給定情況的治療有效量可藉由在臨床醫師的技能及判斷範圍內的常規實驗來判定。
如本文所使用，用語「治療有效量」係指用於治療或改善經識別的疾病或病況，或展現出可檢測的治療或抑制效果之藥劑的量。可藉由所屬技術領域中已知的任何檢定方法來檢測該效果。對象的精確有效量將取決於對象的體重、體型及健康狀況；病況的性質及程度；及所選用於投予之治療劑或治療劑的組合。對於給定情況的治療有效量可藉由在臨床醫師的技能及判斷範圍內的常規實驗來判定。
應當理解，對於任何化合物，最初可在細胞培養檢定中估計治療有效量，例如，於腫瘤細胞、或在動物模式中，通常是大鼠、小鼠、兔、狗、或豬。動物模式亦可用於判定適當的濃度範圍及投予途徑。然後可使用此類資訊來判定用於在人類中投予的有用劑量及途徑。治療/預防功效及毒性可藉由細胞培養物或實驗動物中之標準藥學程序來判定，例如，ED 50(對50%的族群治療有效之劑量)及LD 50(對50%的族群致死之劑量)。毒性與治療效果之間的劑量比係治療指標，且可表示為比，LD 50/ED 50。展現出大治療指數之醫藥組成物係較佳的。劑量可在此範圍內變化，取決於所採用的劑型、患者的敏感性、及投予途徑。
調整劑量及投予以提供足夠水平的活性劑或維持所欲效果。可列入考慮之因素包括疾病狀態的嚴重程度、對象的一般健康狀況、對象的年齡、體重及性別、飲食、投予時間及頻率、藥物組合、反應敏感性、及對治療的耐受性/反應。可以每3至4天、每週、或每兩週一次投予長效醫藥組成物，取決於特定調配物的半衰期及清除率。
含有本揭露之活性化合物的醫藥組成物可以通常已知的方式製造，例如，藉由習知混合、溶解、造粒、糖衣錠丸製造、細磨、乳化、包封、包埋、或凍乾程序。醫藥組成物可使用一或多種醫藥上可接受之載劑以習知方式調配，該載劑包含促進將活性化合物加工成可在醫藥上使用之製劑的賦形劑及/或助劑。當然，適當的調配物取決於所選擇的投予途徑。
適用於注射用途之醫藥組成物包括無菌水溶液(水溶性)或分散液以及用於即時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。對於靜脈內投予，合適的載劑包括生理鹽水、抑菌水、Cremophor EL™(BASF, Parsippany, N.J. )或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。在所有情況下，組成物必須是無菌的，並且應該是流體，以達到易於注射的程度。它在製造及儲存條件下必須是穩定的，並且必須防止諸如細菌及真菌等微生物的污染作用。載劑可係溶劑或分散介質，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、及液體聚乙二醇、及類似者)、環糊精及其合適的混合物。適當流動性可例如藉由使用塗層(諸如卵磷脂)、在分散液的情況下藉由維持所需粒徑、且藉由使用界面活性劑來維持。可藉由各種抗菌劑及抗真菌劑來防止微生物的作用，例如，對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、乙汞硫柳酸鈉(thimerosal)、及類似者。在許多情況下，在組成物中包括等滲劑將係較佳的，例如糖、多元醇(諸如甘露醇及山梨醇)、以及氯化鈉。可藉由在組成物中包括延遲吸收的試劑，例如單硬脂酸鋁及明膠，來延長可注射組成物的吸收。
無菌的可注射溶液可藉由將所需量之活性化合物與以上所列舉之成分中之一者或組合根據需要一起併入適當的溶劑中，接著過濾滅菌來製備。通常，分散液係藉由將活性化合物摻入無菌媒劑中來製備，該無菌媒劑含有基本分散介質及來自以上所列舉者之所需的其他成分。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉劑的情況下，製備方法係真空乾燥及冷凍-燥，產生活性成分加上其先前無菌-過濾溶液之任何額外所欲成分的粉劑。
口服組成物通常包括惰性稀釋劑或可食用的醫藥上可接受之載劑。可將彼等封裝在明膠膠囊中或壓製成錠劑。出於口服治療投予的目的，活性化合物可與賦形劑結合並以片劑、錠劑、膠囊或小袋的形式使用。口服組成物亦可使用流體載劑製備以用作漱口水，其中流體載劑中的化合物經口服施用及漱口並吐出或吞下。可包括醫藥上相容之黏合劑、及/或佐劑材料作為組成物的一部分。片劑、丸劑、膠囊、錠劑、及類似者可含有下列任何成分、或類似性質的化合物中任一者：黏合劑，諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉或乳糖；崩散劑，諸如海藻酸、普利莫凝膠(Primogel)、或玉米澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或斯洛特(Sterote)；助流劑，諸如膠體二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如薄荷、水楊酸甲酯、柳橙調味劑。
對於吸入投予，化合物係以氣霧噴霧劑的形式從加壓容器或分配器(其含有合適的推進劑(例如，氣體，諸如二氧化碳))、或噴霧器遞送。
全身性投予亦可係藉由經黏膜或經皮手段。對於經黏膜或經皮投予，在調配物中使用適合於待滲透屏障之滲透劑。此類滲透劑在所屬技術領域中通常係已知的，並且包括例如用於經黏膜投予之清潔劑、膽鹽、及夫西地酸(fusidic acid)衍生物。經黏膜投予可透過使用鼻噴霧劑、粉劑或栓劑來完成。對於經皮投予，將活性化合物調配成所屬技術領域中通常已知之軟膏、油膏、凝膠、或乳膏。
活性化合物可與醫藥上可接受之載劑一起製備，該載劑將保護化合物免於從活體內快速消除，諸如控制釋放調配物，包括植入物及微囊化遞送系統。可使用可生物降解的生物相容性聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯、聚乳酸。製備此類調配物之方法對於所屬技術領域中具有通常知識者將是顯而易見的。這些材料亦可從Alza Corporation及Nova Pharmaceuticals, Inc商購獲得。脂質體懸浮液(包括靶向受感染細胞之脂質體，具有針對病毒抗原之單株抗體)亦可用作醫藥上可接受之載劑。這些可根據所屬技術領域中具有通常知識者已知的方法製備，例如，描述於美國專利第4522811號。
尤其有利地係將口服或腸胃外組成物調配成劑量單位形式，以便於投予及劑量的均勻性。如本文所使用之劑量單位形式係指適合作為待治療對象的單位劑量之物理離散單位；各單位含有經計算以產生所欲治療效果之預定量的活性化合物與所需的醫藥載劑。本揭露之劑量單位形式的規格係由活性化合物的獨特特性及欲實現的特定治療效果決定並直接取決於該活性化合物的獨特特性及欲實現的特定治療效果。
在治療應用中，根據本揭露所使用的醫藥組成物之劑量取決於藥劑、接受的患者之年齡、體重及臨床狀況、以及在影響所選劑量的其他因素中還有投予療法的臨床醫師或執業醫師的經驗及判斷。一般而言，劑量應足以造成本文所揭示之疾病或病症的症狀減緩，且較佳係消退，並且亦較佳地造成疾病或病症完全消退。劑量可在每天約0.01 mg/kg至每天約5000 mg/kg的範圍內。有效量的藥劑係提供由臨床醫師或其他合格觀察者所指出之客觀可識別的改善之藥劑。存活及生長方面的改善表示消退。如本文所使用，用語「劑量有效方式」係指在對象或細胞中產生所欲生物效應的活性化合物之量。
應當理解，醫藥組成物可與投予說明書一起包括在容器、包裝、或分注器中。
應當理解，對於能夠進一步形成鹽之本揭露化合物，亦將所有該等形式設想在所請揭露內容之範圍內。
如本文所使用，用語「醫藥上可接受之鹽」係指本揭露之化合物的衍生物，其中母化合物藉由製造其酸或鹼鹽而被修飾。醫藥上可接受之鹽之實例包括但不限於鹼性殘基(諸如胺)的無機有機酸鹽、酸性殘基(諸如羧酸)的鹼性有機鹽、及類似者。醫藥上可接受之鹽包括例如由無毒無機有機酸所形成的母化合物之習知無毒鹽或四級銨鹽。例如，此類習知無毒鹽包括但不限於衍生自選自下列之無機及有機酸的鹽：2-乙醯氧基苯甲酸、2-羥乙磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氫鹽、碳酸、檸檬酸、依地酸(edetic)、乙二磺酸、1,2-乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、麩醯胺酸、乙醇酸、羥乙醯基對胺苯胂酸(glycollyarsanilic)、己基間苯二酚酸(hexylresorcinic acid)、海巴明酸(hydrabamic)、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥基馬來酸、羥基萘甲酸、2-羥乙磺酸(isethionic)、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、馬來酸、蘋果酸、苦杏仁酸、甲磺酸、萘磺酸、硝酸、草酸、撲酸(pamoic)、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳醣醛酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、亞乙酸(subacetic)、琥珀酸、胺磺酸、對胺苯磺酸(sulfanilic)、硫酸、單寧酸、酒石酸、甲苯磺酸、及常見的胺酸，例如，甘胺酸、丙胺酸、***酸、精胺酸等。
在一些實施例中，醫藥上可接受之鹽係鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、二乙胺鹽、膽鹼鹽、葡甲胺鹽、苄乙二胺(benzathine)鹽、胺丁三醇鹽、氨鹽、精胺酸鹽、或離胺酸鹽。
醫藥上可接受之鹽的其他實例包括己酸、環戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環-[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、黏康酸、及類似者。本揭露亦涵蓋當存在於母化合物中的酸質子經金屬離子(例如，鹼金屬離子、鹼土離子、或鋁離子)置換時形成的鹽；或與有機鹼(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三羥甲基甲胺(tromethamine)、N-甲基還原葡糖胺(N- methylglucamine)、及類似者。在鹽形式中，據理解化合物與鹽的陽離子或陰離子之比可係1:1，或1:1以外的任何比，例如，3:1、2:1、1:2、或1:3。
應當理解，所有提及醫藥上可接受之鹽包括相同鹽之如本文所定義之溶劑加成形式(溶劑合物)或晶體形式(同質多形體)。
化合物、或其醫藥上可接受之鹽係口服、鼻內、經皮、經肺、吸入、頰內、舌下、腹膜內、皮下、肌肉內、靜脈內、直腸、胸膜內、鞘內及腸胃外投予。在一個實施例中，化合物係口服投予。所屬技術領域中具有通常知識者將認識到某些投予途徑的優點。
根據各種因素來選擇使用化合物的給藥方案，包括患者的類型、物種、年齡、體重、性別及醫療狀況；待治療病況的嚴重程度；投予途徑；患者的腎及肝功能；以及所採用之特定化合物或其鹽。具有通常知識之醫師或獸醫可容易地判定並開出預防、對抗、或阻止病況進展所需之藥物的有效量。具有通常知識之醫師或獸醫可容易地判定並開出對抗、或阻止病況進展所需之藥物的有效量。
用於調配及投予本揭露所揭示之化合物的技術可在 Remington ： the Science and Practice of Pharmacy, 第19版, Mack Publishing Co., Easton, PA(1995)中找到。在一實施例中，本文所述之化合物、及其醫藥上可接受之鹽與醫藥上可接受之載劑或稀釋劑組合用於醫藥製劑中。合適的醫藥上可接受之載劑包括惰性固體填充劑或稀釋劑以及無菌水性有機溶液。化合物將以足以提供本文所述之範圍內的所欲劑量之量存在於此類醫藥組成物中。
除非另有指示，本文所使用的所有百分比及比率均以重量計。本揭露之其他特徵及優點從不同的實例中係顯而易見的。所提供之實例說明可用於實踐本揭露中之不同組分及方法。實例不限制所請之揭露內容。基於本揭露，所屬技術領域中具有通常知識者可識別出並採用可用於實踐本揭露之其他組分及方法。
在本文所述之合成方案中，為簡單起見，化合物可繪製成具有一種特定構形。此類特定構形不應被解讀為將本揭露限制為一種或另一種異構物、互變異構物、位置異構物或立體異構物，亦不排除異構物、互變異構物、位置異構物或立體異構物的混合物；然而，應當理解，給定的異構物、互變異構物、位置異構物或立體異構物可具有比另一種異構物、互變異構物、位置異構物或立體異構物更高水平的活性。
本文所引用的所有出版物及專利文件皆以引用方式併入本文中，如同這樣的出版物或文件各自係經具體地且單獨地指示來以引用方式併入本文中一樣。引用出版物及專利文件並不意味著承認任何所屬先前技術，亦不構成對其內容或日期的任何承認。現已藉由書面說明書描述本發明，所屬技術領域中具有通常知識者將認知到本發明可在各種實施例中實施，並且前述說明書及以下實例係出於說明目的而非限制接下來的申請專利範圍。
如本文所使用，短語「本揭露之化合物」係指本文所揭示之化合物的上位及下位化合物。 本揭露之化合物
在一些態樣中，本揭露提供式(I)之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係-N(CH 3)-或C 1-C 6烷基； L係不存在或C 1-C 6烷基； Y係-O-； n係1或2； R a係H或鹵素； R b係H、鹵素或C 1-C 6烷基； 或R a和R b與彼等所附接之原子一起形成C 3環烷基； Z係-NH-； R 1係C 1-C 6鹵烷基或C 2-C 6烷基； Ar 1係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基；及 T係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基， 前提是當X係烷基時，L係不存在。
在一些態樣中，本揭露提供式(I’)之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係-N(CH 3)-或C 2-C 6烷基； L係不存在或C 2-C 6烷基； Y係-O-； n係1或2； R a係H或鹵素； R b係H、鹵素或C 1-C 6烷基； 或R a和R b與彼等所附接之原子一起形成C 3環烷基； Z係-NH-； R 1係C 1-C 6鹵烷基或C 2-C 6烷基； Ar 1係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基；及 T係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基， 前提是當X係烷基時，L係不存在。
在一些態樣中，本揭露提供式(I”)之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係-N(CH 3)-或C 1-C 6烷基； L係不存在或C 1-C 6烷基； Y係-O-； n係1或2； R a係H或鹵素； R b係H、鹵素或C 1-C 6烷基； 或R a和R b與彼等所附接之原子一起形成C 3環烷基； Z係-NH-； R 1係C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基； Ar 1係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基；及 T係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基， 前提是當X係烷基時，L係不存在。
在一些態樣中，本揭露提供式(I”’)之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係-N(CH 3)-或C 2-C 6烷基； L係不存在或C 2-C 6烷基； Y係-O-； n係1或2； R a係H或鹵素； R b係H、鹵素或C 1-C 6烷基； 或R a和R b與彼等所附接之原子一起形成C 3環烷基； Z係-NH-； R 1係C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基； Ar 1係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基；及 T係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基， 前提是當X係烷基時，L係不存在。
在一些態樣中，本揭露提供式(II)之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係-N(C 1-C 6烷基)-、-N(C 1-C 6鹵烷基)-或C 1-C 6烷基； L係不存在或C 1-C 6烷基； Y係-O-； n係1或2； R a係H或鹵素； R b係H、鹵素或C 1-C 6烷基； 或R a和R b與彼等所附接之原子一起形成C 3環烷基； Z係-NH-； R 1係C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基； Ar 1係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基；及 T係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基， 前提是當X係烷基時，L係不存在。
在一些態樣中，本揭露提供式(II’)之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係-N(C 1-C 6烷基)-、-N(C 1-C 6鹵烷基)-或C 1-C 6烷基； L係不存在或C 1-C 6烷基； Y係-O-； n係1或2； R a係H或鹵素； R b係H、鹵素或C 1-C 6烷基； 或R a和R b與彼等所附接之原子一起形成C 3環烷基； Z係-NH-； R 1係C 1-C 6鹵烷基或C 2-C 6烷基； Ar 1係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基；及 T係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基， 前提是當X係烷基時，L係不存在。
在一些態樣中，本揭露提供式(III)之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係-N(C 1-C 6烷基)-、-N(C 1-C 6鹵烷基)-或C 1-C 6烷基； L係不存在或C 1-C 6烷基； Y係-O-； n係1或2； R a係H或鹵素； R b係H、鹵素或C 1-C 6烷基； 或R a和R b與彼等所附接之原子一起形成C 3環烷基； Z係-NH-； R 1係C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基或經鹵素取代之C 3環烷基； Ar 1係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基；及 T係隨意地經一或多個鹵素或C 1-C 6烷基取代之C 6-C 10芳基， 前提是當X係烷基時，L係不存在。
在一些態樣中，本揭露提供式(III’)之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係-N(C 1-C 6烷基)-、-N(C 1-C 6鹵烷基)-或C 1-C 6烷基； L係不存在或C 1-C 6烷基； Y係-O-； n係1或2； R a係H或鹵素； R b係H、鹵素或C 1-C 6烷基； 或R a和R b與彼等所附接之原子一起形成C 3環烷基； Z係-NH-； R 1係C 1-C 6鹵烷基、C 2-C 6烷基、或經鹵素取代之C 3環烷基； Ar 1係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基；及 T係隨意地經一或多個鹵素或C 1-C 6烷基取代之C 6-C 10芳基， 前提是當X係烷基時，L係不存在。
在一些態樣中，本揭露提供式(III”)之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係-N(C 1-C 6烷基)-、-N(C 1-C 6鹵烷基)-或C 1-C 6烷基； L係不存在或C 1-C 6烷基； Y係-O-； n係1或2； R a係H或鹵素； R b係H、鹵素或C 1-C 6烷基； 或R a和R b與彼等所附接之原子一起形成C 3環烷基； Z係-NH-； R 1係C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基或隨意地經一或多個鹵素或C 1-C 6烷基取代之C 3環烷基； Ar 1係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基；及 T係隨意地經一或多個鹵素或C 1-C 6烷基取代之C 6-C 10芳基， 前提是當X係烷基時，L係不存在。
在一些態樣中，本揭露提供式(III”’)之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係-N(C 1-C 6烷基)-、-N(C 1-C 6鹵烷基)-或C 1-C 6烷基； L係不存在或C 1-C 6烷基； Y係-O-； n係1或2； R a係H或鹵素； R b係H、鹵素或C 1-C 6烷基； 或R a和R b與彼等所附接之原子一起形成C 3環烷基； Z係-NH-； R 1係C 1-C 6鹵烷基、C 2-C 6烷基或隨意地經一或多個鹵素或C 1-C 6烷基取代之C 3環烷基； Ar 1係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基；及 T係隨意地經一或多個鹵素或C 1-C 6烷基取代之C 6-C 10芳基， 前提是當X係烷基時，L係不存在。
在一些態樣中，本揭露提供式(IV)之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係-O-、-N(C 1-C 6烷基)-、-N(C 1-C 6鹵烷基)-或隨意地經一或多個C 1-C 6烷基或-OH取代之C 1-C 6烷基； L係不存在或C 1-C 6烷基； Y係-O-； n係1或2； R a係H或鹵素； R b係H、鹵素或C 1-C 6烷基； 或R a和R b與彼等所附接之原子一起形成C 3環烷基； Z係-NH-； R 1係C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基或經鹵素取代之C 3環烷基； Ar 1係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基；及 T係隨意地經一或多個鹵素或C 1-C 6烷基取代之C 6-C 10芳基， 前提是當X係烷基時，L係不存在。
在一些態樣中，本揭露提供式(IV’)之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係-O-、-N(C 1-C 6烷基)-、-N(C 1-C 6鹵烷基)-或隨意地經一或多個C 1-C 6烷基或-OH取代之C 1-C 6烷基； L係不存在或C 1-C 6烷基； Y係-O-； n係1或2； R a係H或鹵素； R b係H、鹵素或C 1-C 6烷基； 或R a和R b與彼等所附接之原子一起形成C 3環烷基； Z係-NH-； R 1係C 1-C 6鹵烷基、C 2-C 6烷基、或經鹵素取代之C 3環烷基； Ar 1係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基；及 T係隨意地經一或多個鹵素或C 1-C 6烷基取代之C 6-C 10芳基， 前提是當X係烷基時，L係不存在。
在一些態樣中，本揭露提供式(IV”)之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係-O-、-N(C 1-C 6烷基)-、-N(C 1-C 6鹵烷基)-或隨意地經一或多個C 1-C 6烷基或-OH取代之C 1-C 6烷基； L係不存在或C 1-C 6烷基； Y係-O-； n係1或2； R a係H或鹵素； R b係H、鹵素或C 1-C 6烷基； 或R a和R b與彼等所附接之原子一起形成C 3環烷基； Z為-NH-； R 1係C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基或隨意地經一或多個鹵素或C 1-C 6烷基取代之C 3環烷基； Ar 1係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基；及 T係隨意地經一或多個鹵素或C 1-C 6烷基取代之C 6-C 10芳基， 前提是當X係烷基時，L係不存在。
在一些態樣中，本揭露提供式(IV”’)之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係-O-、-N(C 1-C 6烷基)-、-N(C 1-C 6鹵烷基)-或隨意地經一或多個C 1-C 6烷基或-OH取代之C 1-C 6烷基； L係不存在或C 1-C 6烷基； Y係-O-； n係1或2； R a係H或鹵素； R b係H、鹵素或C 1-C 6烷基； 或R a和R b與彼等所附接之原子一起形成C 3環烷基； Z係-NH-； R 1係C 1-C 6鹵烷基、C 2-C 6烷基、或隨意地經一或多個鹵素或C 1-C 6烷基取代之C 3環烷基； Ar 1係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基；及 T係隨意地經一或多個鹵素或C 1-C 6烷基取代之C 6-C 10芳基， 前提是當X係烷基時，L係不存在。
據理解，對於本揭露之化合物，變數X、L、Y、n、R a、R b、Z、R 1、Ar 1及T，當適用時，可各自選自本文所述之基團，且本文所述之任何變數X、L、Y、n、R a、R b、Z、R 1、Ar 1及T中任一者之任何基團，當適用時，可與本文所述之變數X、L、Y、n、R a、R b、Z、R 1、Ar 1、及T之其餘者中一或多者之任何基團組合。
在一些實施例中，X係-O-、 -N(C 1-C 6烷基)-、-N(C 1-C 6鹵烷基)-、或隨意地經一或多個C 1-C 6烷基或-OH取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，X係-O-。
在一些實施例中，X係-N(CH 3)-、 -N(C 1-C 6鹵烷基)-或-C 1-C 6烷基-。
在一些實施例中，X係-N(CH 3)-或C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，X係-N(CH 3)-。
在一些實施例中，X係-C 1-C 6烷基-。
在一些實施例中，X係隨意地經一或多個C 1-C 6烷基或-OH取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，X係隨意地經一或多個C 1-C 6烷基或-OH取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，X係隨意地經一或多個C 1-C 6烷基取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，X係經一或多個C 1-C 6烷基取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，X係隨意地經一或多個 -OH取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，X係經一或多個-OH取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，X係甲基。在一些實施例中，X係乙基。在一些實施例中，X係丙基。在一些實施例中，X係丁基。在一些實施例中，X係戊基。在一些實施例中，X係己基。在一些實施例中，X係異丙基。在一些實施例中，X係異丁基。在一些實施例中，X係異戊基。在一些實施例中，X係異己基。在一些實施例中，X係二級丁基。在一些實施例中，X係二級戊基。在一些實施例中，X是二級己基。在一些實施例中，X係三級丁基。
在一些實施例中，X係-N(C 1-C 6鹵烷基)-。
在一些實施例中，X係-N(鹵甲基)-。在一些實施例中，X係-N(鹵乙基)-。在一些實施例中，X係-N(鹵丙基)-。在一些實施例中，X係-N(鹵丁基)-。在一些實施例中，X係-N(鹵戊基)-。在一些實施例中，X係 -N(鹵己基)-。
在一些實施例中，L係不存在或C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，L係不存在或C 2-C 6烷基。
在一些實施例中，L係不存在。
在一些實施例中，L係C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，L係C 2-C 6烷基。
在一些實施例中，L係甲基。在一些實施例中，L係乙基。在一些實施例中，L係丙基。在一些實施例中，L係丁基。在一些實施例中，L係戊基。在一些實施例中，L係己基。在一些實施例中，L係異丙基。在一些實施例中，L係異丁基。在一些實施例中，L係異戊基。在一些實施例中，L係異己基。在一些實施例中，L係二級丁基。在一些實施例中，L係二級戊基。在一些實施例中，L係二級己基。在一些實施例中，L係三級丁基。
在一些實施例中，Y係-O-。
在一些實施例中，n係1或2。
在一些實施例中，n係1。在一些實施例中，n係2。
在一些實施例中，R a係H或鹵素。
在一些實施例中，R a係H。
在一些實施例中，R a係鹵素。
在一些實施例中，R a係F、Cl、Br或I。在一些實施例中，R a係F、Cl或Br。在一些實施例中，R a係F或Cl。
在一些實施例中，R a係F。在一些實施例中，R a係Cl。在一些實施例中，R a係Br。在一些實施例中，R a係I。
在一些實施例中，R b係H、鹵素或C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，R b係H。
在一些實施例中，R b係鹵素。
在一些實施例中，R b係F、Cl、Br或I。在一些實施例中，R b係F、Cl或Br。在一些實施例中，R b係F或Cl。
在一些實施例中，R b係F。在一些實施例中，R b係Cl。在一些實施例中，R b係Br。在一些實施例中，R b係I。
在一些實施例中，R b係C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，R b係甲基。在一些實施例中，R b係乙基。在一些實施例中，R b係丙基。在一些實施例中，R b係丁基。在一些實施例中，R b係戊基。在一些實施例中，R b係己基。在一些實施例中，R b係異丙基。在一些實施例中，R b係異丁基。在一些實施例中，R b係異戊基。在一些實施例中，R b係異己基。在一些實施例中，R b係二級丁基。在一些實施例中，R b係二級戊基。在一些實施例中，R b係二級己基。在一些實施例中，R b係三級丁基。
在一些實施例中，R a和R b與彼等所附接之原子一起形成C 3環烷基。
在一些實施例中，Z係-NH-。
在一些實施例中，R 1係C 1-C 6鹵烷基或C 2-C 6烷基。
在一些實施例中，R 1係C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基或經鹵素取代之C 3環烷基。
在一些實施例中，R 1係C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基或經鹵素取代之C 3環烷基。
在一些實施例中，R 1係C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基或隨意地經一個或多個鹵素取代之C 3環烷基。
在一些實施例中，R 1係C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基或隨意地經一個或多個鹵素取代之C 3環烷基。
在一些實施例中，R 1係C 1-C 6鹵烷基。
在一些實施例中，R 1係C 1-C 6鹵烷基。
在一些實施例中，R 1係鹵甲基。在一些實施例中，R 1係鹵乙基。在一些實施例中，R 1係鹵丙基。在一些實施例中，R 1係鹵丁基。在一些實施例中，R 1係鹵戊基。在一些實施例中，R 1係鹵己基。
在一些實施例中，R 1係C 2-C 6烷基。
在一些實施例中，R 1係C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，R 1係甲基。在一些實施例中，R 1係乙基。在一些實施例中，R 1係丙基。在一些實施例中，R 1係丁基。在一些實施例中，R 1係戊基。在一些實施例中，R 1係己基。在一些實施例中，R 1係異丙基。在一些實施例中，R 1係異丁基。在一些實施例中，R 1係異戊基。在一些實施例中，R 1係異己基。在一些實施例中，R 1係二級丁基。在一些實施例中，R 1係二級戊基。在一些實施例中，R 1係二級己基。在一些實施例中，R 1係三級丁基。
在一些實施例中，R 1係C 3環烷基。
在一些實施例中，R 1係隨意地經一或多個鹵素或C 1-C 6烷基取代之C 3環烷基。
在一些實施例中，R 1係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6環烷基。
在一些實施例中，R 1係經鹵素取代之C 3環烷基。
在一些實施例中，R 1係隨意地經一或多個C 1-C 6烷基取代之C 3環烷基。
在一些實施例中，R 1係經一或多個C 1-C 6烷基取代之C 3環烷基。
在一些實施例中，Ar 1係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基。
在一些實施例中，Ar 1係C 6-C 10芳基。
在一些實施例中，Ar 1係經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基。
在一些實施例中，Ar 1係隨意地經一或多個鹵素取代之苯基。
在一些實施例中，Ar 1係苯基。
在一些實施例中，Ar 1係經一或多個鹵素取代之苯基。
在一些實施例中，T係隨意地經一或多個鹵素或C 1-C 6烷基取代之C 6-C 10芳基。
在一些實施例中，T係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基。
在一些實施例中，T係C 6-C 10芳基。
在一些實施例中，T係經一或多個鹵素或C 1-C 6烷基取代之C 6-C 10芳基。
在一些實施例中，T係經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基。
在一些實施例中，T係隨意地經一或多個鹵素或C 1-C 6烷基取代之苯基。
在一些實施例中，T係隨意地經一個或多個鹵素取代之苯基。
在一些實施例中，T係苯基。
在一些實施例中，T係經一或多個鹵素或C 1-C 6烷基取代之苯基。
在一些實施例中，T係經一或多個鹵素取代之苯基。
在一些實施例中，當X係烷基時，L係不存在。
在一些實施例中，化合物具有式(I’-a)或(I’-b)： 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物具有式(II’-a)、(II’-b)或(II’-c)： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： n1係0至4範圍內的整數。
在一些實施例中，化合物具有式(IIIA’)、(IIIA’-a)、或(IIIA’-b)： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： n1係0至4範圍內的整數；及 n2係0至4範圍內的整數。
在一些實施例中，化合物具有式(IVA’)、(IVA’-a)或(IVA’-b)： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： n1係0至4範圍內的整數；及 n2係0至4範圍內的整數。
在一些實施例中，化合物具有式(I-a)或(I-b)： 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物具有式(II-a)、(II-b)或(II-c)： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： n1係0至4範圍內的整數。
在一些實施例中，化合物具有式(IIIA)、(IIIA-a)或(IIIA-b)： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： n1係0至4範圍內的整數；及 n2係0至4範圍內的整數。
在一些實施例中，化合物具有式(IIIA’-1)、(IIIA’-1a)或(IIIA’-1b)： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： n1係0至4範圍內的整數；及 n2係0至4範圍內的整數。
在一些實施例中，化合物具有式(IIIA’-2)、(IIIA’-2a)或(IIIA’-2b)： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： n1係0至4範圍內的整數；及 n2係0至4範圍內的整數。
在一些實施例中，化合物係選自表1中所述之化合物及其前藥和醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係選自表1中所述之化合物及其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係選自表1中所述之化合物之前藥及其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係選自表1中所述之化合物。
在一些實施例中，化合物係選自表2中所述之化合物及其前藥和醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係選自表2中所述之化合物及其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係選自表2中所述之化合物之前藥及其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係選自表2中所述之化合物。
在一些實施例中，化合物係選自表3中所述之化合物及其前藥和醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係選自表3中所述之化合物及其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係選自表3中所述之化合物之前藥及其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係選自表3中所述之化合物。
在一些實施例中，化合物係選自表4中所述之化合物及其前藥及醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係選自表4中所述之化合物及其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係選自表4中所述之化合物之前藥及其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係選自表4中所述之化合物。
在一些實施例中，化合物係選自表5中所述之化合物及其前藥和醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係選自表5中所述之化合物及其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係選自表5中所述之化合物之前藥及其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係選自表5中所述之化合物。
在一些實施例中，PCT/US2021/049003中未描述該化合物。
在一些實施例中，化合物不是選自 PCT/US2021/049003中所述之化合物。
在一些實施例中，化合物不是選自表6中所述之化合物。
在一些實施例中，化合物係表1中所述之化合物中任一者之醫藥上可接受之鹽。
在一些態樣中，本揭露提供一種化合物，該化合物係本文所揭示之各式中之化合物中任一者之同位素衍生物(例如，經同位素標記的化合物)。
在一些實施例中，化合物係表1中所述之化合物中任一者之同位素衍生物及其前藥及醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係表1中所述之化合物中任一者之同位素衍生物及其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係表1中所述之化合物之前藥中任一者之同位素衍生物及其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係表1中所述之化合物中任一者之同位素衍生物。
在一些實施例中，化合物係表2中所述之化合物中任一者之醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係表2中所述之化合物中任一者之同位素衍生物及其前藥和醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係表2中所述之化合物中任一者之同位素衍生物及其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係表2中所述之化合物之前藥中任一者之同位素衍生物及其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係表2中所述之化合物中任一者之同位素衍生物。
在一些實施例中，化合物係表3中所述之化合物中任一者之醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係表3中所述之化合物中任一者之同位素衍生物及其前藥及醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係表3中所述之化合物中任一者之同位素衍生物及其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係表3中所述之化合物之前藥中任一者之同位素衍生物及其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係表3中所述之化合物中任一者之同位素衍生物。
在一些實施例中，化合物係表4中所述之化合物中任一者之醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係表4中所述之化合物中任一者之同位素衍生物及其前藥及醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係表4中所述之化合物中任一者之同位素衍生物及其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係表4中所述之化合物之前藥中任一者之同位素衍生物及其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係表4中所述之化合物中任一者之同位素衍生物。
在一些實施例中，化合物係表5中所述之化合物中任一者之醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係表5中所述之化合物中任一者之同位素衍生物及其前藥及醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係表5中所述之化合物中任一者之同位素衍生物及其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係表5中所述之化合物之前藥中任一者之同位素衍生物及其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係表5中所述之化合物中任一者之同位素衍生物。
據理解，可使用各種所屬技術領域中公知習用的技術中任一者來製備同位素衍生物。例如，同位素衍生物通常可藉由進行本文所述的方案及/或實例中所揭示的程序、藉由用經同位素標記的試劑取代非經同位素標記的試劑來製備。
在一些實施例中，同位素衍生物係經氘標記的化合物。
在一些實施例中，同位素衍生物係本文所揭示之各式之化合物中任一者之經氘標記的化合物。
如本文所使用，用語「同位素衍生物」係指化合物中之一或多個原子經同位素富集或標記之衍生物。例如，相較於對應的式(I)、式(I’)、式(I”)、式(I”’)、式(II)、式(II’)、式(III)或式(III’)之化合物，式(I)、式(I’)、式(I”)、式(I”’)、式(II)、式(II’)、式(III)或式(III’)之化合物之同位素衍生物係用一或多種同位素進行同位素富集或標記。在一些實施例中，同位素衍生物係用一或多種選自下列之原子進行富集或標記： 2H、 13C、 14C、 15N、 18O、 29Si、 31P、及 34S。在一些實施例中，同位素衍生物係經氘標記的化合物(亦即，對於其一或多個原子而言係富集 2H)。在一些實施例中，化合物係經 18F標記的化合物。在一些實施例中，化合物係經 123I標記的化合物、經 124I標記的化合物、經 125I標記的化合物、經 129I標記的化合物、經 131I標記的化合物、經 135I標記的化合物、或其任何組合。在一些實施例中，化合物係經 33S標記的化合物、經 34S標記的化合物、經 35S標記的化合物、經 36S標記的化合物、或其任何組合。
據理解，可使用各種所屬技術領域中公知習用的技術中任一者來製備經 18F、 123I、 124I、 125I、 129I、 131I、 135I、 32S、 34S、 35S、及/或 36S標記的化合物。例如，經氘標記的化合物通常可藉由進行本文所述的方案及/或實例中所揭示的程序、藉由用經 18F、 123I、 124I、 125I、 129I、 131I、 135I、 3S、 34S、 35S、及/或 36S標記的試劑取代非經同位素標記的試劑來製備。
含有上述 18F、 123I、 124I、 125I、 129I、 131I、 135I、 32S、 34S、 35S、及 36S原子之一或多者之本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物均在本發明之範圍內。再者，用同位素(例如， 18F、 123I、 124I、 125I、 129I、 131I、 135I、 3S、 34S、 35S、及/或 36S)取代可得到某些治療優點，這些優點來自於較高的代謝穩定性，例如，活體內半衰期增加或劑量需求減少。
為避免疑義，應當理解，在本說明書中，一個基團由「本文所述」限定，該基團涵蓋最先出現的及最廣泛定義的以及該基團的特定定義之各者及所有。
一般選擇構成式(I)之化合物之各種官能基及取代基使得化合物之分子量不超過1000道耳頓。更通常地，化合物之分子量將小於900，例如小於800、或小於750、或小於700、或小於650道耳頓。
本揭露之化合物之合適的醫藥上可接受之鹽係例如具有足夠鹼性的本揭露之化合物的酸-加成鹽，例如與下列無機酸或有機酸的酸-加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、檸檬酸甲磺酸鹽或馬來酸。此外，具有足夠酸性的本揭露之化合物之合適的醫藥上可接受之鹽係鹼金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；銨鹽或與提供醫藥上可接受之陽離子之有機鹼的鹽，例如與甲胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、哌啶、啉或參-(2-羥乙基)胺的鹽。
應當理解，本文所揭示之式中任一者之化合物及其任何醫藥上可接受之鹽包含該化合物之立體異構物、立體異構物之混合物、所有異構形式之同質多形體。
應當理解，雖然本文所揭示之化合物可以一種特定的構形呈現。此類特定構形不應解讀為將本揭露限制為一種或另一種異構物、互變異構物、位置異構物或立體異構物，亦不排除異構物、互變異構物、位置異構物或立體異構物之混合物。在一些實施例中，本文中以特定構形呈現的化合物旨在涵蓋並且意指該化合物之可用的異構物、互變異構物、位置異構物、及立體異構物中之各者、或其任何混合物；而所呈現者進一步旨在意指該化合物之具體構形。例如，當化合物以 的基團呈現時，所呈現者可旨在涵蓋並意指具有 的基團之化合物、或其任何混合物。再者，所呈現者可旨在意指具有 的基團之特定構形之化合物。
應當理解，雖然本文所揭示之化合物可呈不具有指定構形(例如，不具有指定的立體化學)的方式呈現。此類所呈現者旨在涵蓋化合物之所有可用的異構物、互變異構物、位置異構物、及立體異構物。在一些實施例中，本文中不具有指定構形呈現的化合物旨在意指該化合物之可用的異構物、互變異構物、位置異構物、及立體異構物中之各者、或其任何混合物。例如，當化合物以 的基團呈現時，所呈現者可旨在涵蓋並意指具有 的基團之化合物、或其任何混合物。再者，所呈現者可旨在意指具有該基團之順式異構物之混合物，例如， 的基團之混合物。對於另一個實例，當化合物以 的基團呈現時，所呈現者可旨在意指具有 、 的基團之化合物、或其混合物。
如本文所使用，用語「異構(isomerism)」係指具有相同分子式但原子的鍵結順序或原子在空間中的排列不同之化合物。原子在空間中的排列不同之異構物稱為「立體異構物」。彼此不為鏡像的立體異構物稱為「非鏡像異構物」，以及彼此為不可重疊之鏡像的立體異構物稱為「鏡像異構物」或有時稱為光學異構物。含有等量相反手性之個別鏡像異構形式的混合物稱為「外消旋混合物」。
如本文所使用，用語「手性中心」係指鍵結至四個不同取代基的碳原子。
如本文所使用，用語「手性異構物」係指具有至少一個手性中心的化合物。具有多個手性中心的化合物可以個別非鏡像異構物或以非鏡像異構物的混合物存在，稱為「非鏡像異構混合物」。當存在一個手性中心時，立體異構物的特徵可在於該手性中心的絕對構形(R或S)。絕對構形係指附接至手性中心的取代基在空間中的排列。附接至所考慮的手性中心之取代基係按照Cahn, Ingold and Prelog.之序列法則( Sequence Rule)排序(Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit.1966, 5, 385；勘誤表511；Cahn et al., Angew.Chem.1966, 78, 413；Cahn and Ingold, J. Chem. S oc .1951(London), 612；Cahn et al., Experientia1956, 12, 81；Cahn, J. Chem. Educ.1964, 41, 116)。
如本文所使用，用語「幾何異構物」意指由於圍繞雙鍵或環烷基連接基團(例如，1,3-環丁基)之旋轉受阻而存在的非鏡像異構物。根據Cahn-Ingold-Prelog規則，這些組態的名稱藉由前綴順式及反式、或Z及E來區分，表示這些基團位於分子中雙鍵的相同或相反側。
應當理解，本揭露之化合物可描述為不同的手性異構物或幾何異構物。亦應理解，當化合物具有手性異構形式或幾何異構形式時，所有異構形式均旨在包括在本揭露之範疇內，並且化合物的命名不排除任何異構形式，應理解並非所有異構物皆可具有相同水平的活性。
應當理解，在本揭露中討論的結構及其他化合物包括其所有阻轉異構物。亦應理解，並非所有阻轉異構物皆可具有相同水平的活性。
如本文所使用，用語「阻轉異構物」係一種立體異構物類型，其中兩種異構物的原子在空間上排列不同。阻轉異構物的存在歸因於大基團圍繞中心鍵的旋轉受阻而導致旋轉受限。此類阻轉異構物一般以混合物形式存在，但是由於層析技術的最新進展，在某些情況下可單離兩種阻轉異構物之混合物。
如本文所使用，用語「互變異構物」係二或更多種結構異構物中之一者，其平衡存在並且容易從一種異構形式轉化成另一種異構形式。此轉化造成氫原子的形式遷移(formal migration)，伴隨著相鄰共軛雙鍵的轉換。互變異構物在溶液中呈互變異構組(tautomeric set)的混合物存在。在可發生互變異構的溶液中，將達到互變異構物的化學平衡。互變異構物的確切比例取決於幾個因素，包括溫度、溶劑及pH。可藉由互變異構來相互轉化之互變異構物的概念稱為互變異構(tautomerism)。在可能的各種類型之互變異構中，通常觀察到兩種。在酮-烯醇互變異構中，電子及氫原子同時發生位移。環鏈互變異構係由於糖鏈分子中的醛基(-CHO)與同一分子中的一個羥基(-OH)反應而產生環狀(環型)形式，如葡萄糖所示。
應當理解，本揭露之化合物可描述為不同的互變異構物。亦應理解，當化合物具有互變異構形式時，所有互變異構形式均旨在包括在本揭露之範疇內，並且化合物的命名不排除任何互變異構形式。應當理解，某些互變異構物可比其他異構物具有更高水平的活性。
具有相同分子式但原子的鍵結性質或順序或原子在空間中的排列不同之化合物稱為「異構物」。原子在空間中的排列不同之異構物稱為「立體異構物」。彼此不為鏡像的立體異構物稱為「非鏡像異構物」，以及彼此為不‑可重疊之鏡像的立體異構物稱為「鏡像異構物」。例如，當化合物具有不對稱中心時，其與四個不同的基團鍵結，可能會出現一對鏡像異構物。鏡像異構物可藉由其不對稱中心的絕對構形來表徵，並且可藉由Cahn及Prelog之R-及S-序列法則來描述，或者藉由分子使偏振光平面旋轉並指定為右旋或左旋的方式來描述(亦即，分別為(+)或(-)-異構物)。手性化合物可呈個別鏡像異構物或作為其混合物存在。含有等比例的鏡像異構物之混合物稱為「外消旋混合物」。
本揭露之化合物可具有一或多個不對稱中心；因此，此類化合物可作為個別的(R)-或(S)-立體異構物或其混合物來製備。除非另有指示，否則說明書及申請專利範圍中對特定化合物的描述或命名旨在包括個別的鏡像異構物及其混合物、外消旋體或其他。判定立體化學及分離立體異構物的方法係所屬技術領域中眾所周知的(請參見「Advanced Organic Chemistry」, J. March第4版, John Wiley and Sons, New York, 2001,第4章中的討論)，例如藉由光學活性起始材料的合成或藉由外消旋形式的解析。本揭露之一些化合物可具有幾何異構中心(E-及Z-異構物)。應當理解，本揭露涵蓋具有發炎體抑制活性之所有光學、非鏡像異構物及幾何異構物及其混合物。
本揭露亦涵蓋如本文所定義之本揭露之化合物，其包含一或多個同位素取代。
應當理解，本文所述之式中任一者之化合物包括化合物本身、以及彼等之鹽、及彼等之溶劑合物，如果適用的話。例如，可在陰離子與本文所揭示之經取代化合物上帶正電荷的基團(例如，胺基)之間形成鹽。合適的陰離子包括氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硫酸氫根、胺基磺酸根、硝酸根、磷酸根、檸檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根、麩胺酸根、葡萄醣醛酸根、戊二酸根、蘋果酸根、馬來酸根、琥珀酸根、富馬酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、水楊酸根、乳酸根、萘磺酸根、及乙酸鹽(例如，三氟乙酸鹽)。
如本文所使用，用語「醫藥上可接受之陰離子」係指適合形成醫藥上可接受之鹽的陰離子。同樣地，亦可在陽離子與本文所揭示之經取代化合物上帶負電荷的基團(例如，羧酸根)之間形成鹽。合適的陽離子包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子、及銨陽離子(諸如四甲基銨離子或二乙胺離子)。本文所揭示之經取代化合物亦包括那些含有四級氮原子的鹽。
應當理解，本揭露之化合物，例如，化合物之鹽，可以水合或非水合(無水)形式或作為與其他溶劑分子的溶劑合物存在。水合物之非限制性實例包括單水合物、二水合物等。溶劑合物之非限制性實例包括乙醇溶劑合物、丙酮溶劑合物等。
如本文所使用，用語「溶劑合物」意指含有化學計量或非化學計量的溶劑之溶劑加成形式。一些化合物傾向於在結晶固態中捕獲固定莫耳比之溶劑分子，因而形成溶劑合物。如果溶劑係水，則所形成的溶劑合物係水合物；如果溶劑係醇，則所形成的溶劑合物係醇合物(alcoholate)。水合物係由一或多個水分子與物質的一個分子結合形成的，其中水保持其分子狀態為H 2O。
如本文所使用，用語「類似物」係指結構上與另一者相似但組成略有不同之化合物(如用不同元素之原子置換一個原子或在存在特定官能基的情況下，或用一個官能基置換另一個官能基)。因此，類似物係在功能及外觀上相似或相當，但在結構來源上與參考化合物不同之化合物。
如本文所使用，用語「衍生物」係指具有共同核結構且經本文所述之各種基團取代之化合物。
如本文所使用，用語「生物同電子排列體(bioisostere)」係指由一個原子或一組原子與另一個大致相似的原子或原子組交換所產生的化合物。生物同電子排列置換(bioisosteric replacement)的目的係創造一種與母化合物具有相似生物學性質的新化合物。生物同電子排列置換可基於物理化學或拓撲。羧酸生物同電子排列體之實例包括但不限於醯基磺醯胺、四唑、磺酸鹽及膦酸鹽。請參見例如，Patani and LaVoie, Chem.Rev.96, 3147-3176, 1996。
應當理解，本文所揭示之式中任一者之某些化合物可以溶劑合及非溶劑合形式存在，例如水合形式。合適的醫藥上可接受之溶劑合物係例如水合物，諸如半水合物、單水合物、二水合物或三水合物。應當理解，本揭露涵蓋具有發炎體抑制活性之所有此類溶劑合形式。
亦應理解，本文所揭示之式中任一者的某些化合物可展現出多形性，並且本揭露涵蓋所有此類形式、或其混合物，其具有發炎體抑制活性。眾所周知的是，可使用習知技術來分析結晶材料，諸如X射線粉末繞射分析、微差熱分析法、熱重分析、漫反射紅外傅立葉轉換(DRIFT)光譜、近紅外(NIR)光譜、溶液及/或固態核磁共振波譜。此類結晶材料的水含量可藉由卡費(Karl Fischer)分析來判定。
本文所揭示之式中任一者之化合物可以許多不同的互變異構形式存在，並且提及式(I)之化合物時包括所有此類形式。為避免疑義，當化合物可以數種互變異構形式中之一者存在，並且僅具體描述或顯示一者時，所有其他形式仍由式(I)所涵蓋。互變異構形式之實例包括酮基、烯醇、及烯醇陰離子(enolate)形式，例如，下列互變異構對：酮/烯醇(如下所示)、亞胺/烯胺、醯胺/亞胺基醇、脒/脒、亞硝基/肟、硫酮/烯硫醇、及硝基/酸硝基(aci-nitro)。
含有胺官能性之本文所揭示之各式中任一者之化合物亦可形成N-氧化物。本文所提及含有胺官能性之式(I)之化合物亦包括該N-氧化物。當化合物含有數個胺官能性時，一個或多於一個氮原子可被氧化以形成N-氧化物。N-氧化物之具體實例係三級胺或含氮雜環之氮原子之N-氧化物。N-氧化物可藉由用氧化劑(諸如過氧化氫或過酸(例如，過氧羧酸))處理對應的胺來形成，參見例如Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience，頁數。更具體地，N-氧化物可藉由L. W. Deady之程序製造(Syn.Comm.1977,7,509-514)，其中胺化合物與間-氯過氧苯甲酸(mCPBA)例如在惰性溶劑(諸如二氯甲烷)中反應。
本文所揭示之式中任一者之化合物可以前藥的形式投予，該前藥在人體或動物活體內分解以釋放本揭露之化合物。前藥可用於改變本揭露之化合物的物理性質及/或藥物動力學性質。當本揭露之化合物含有可附接修飾性質之基團之合適的基團或取代基時，可以形成前藥。前藥之實例包括在本文所揭示之式中任一者之酯或醯胺基團處含有活體內可裂解之烷基或醯基取代基之衍生物。
因此，本揭露包括藉由有機合成獲得以及藉由其前藥的裂解而在人類或動物活體內獲得之如上文所定義之本文所揭示之式中任一者之化合物。因此，本揭露包括那些藉由有機合成手段產生的本文所揭示之式中任一者之化合物，以及藉由前驅物化合物的代謝在人類或動物活體內所產生的此類化合物，亦即本文所揭示之式中任一者之化合物可係合成製備的化合物或代謝製備的化合物。
本文所揭示之式中任一者之化合物之合適的醫藥上可接受之前藥係基於合理的醫學判斷為適合投予至人體或動物體而沒有非所欲之藥理學活性並且沒有異常毒性的前藥。已於例如在下列文件中描述了各種形式的前藥：a)Methods in Enzymology, Vol. 42, p.309-396，由K. Widder等人編輯(Academic Press, 1985)；b)Design of Pro-drugs, 由H. Bundgaard編輯(Elsevier, 1985)；c)A Textbook of Drug Design and Development, 由Krogsgaard-Larsen及H. Bundgaard編輯, H. Bundgaard之第5章「Design and Application of Pro-drugs」, p. 113-191(1991)；d)H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38(1992)；e)H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285(1988)；f)N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692(1984)；g)T. Higuchi and V. Stella,「Pro-Drugs as Novel Delivery Systems」, A.C.S.Symposium Series, Volume 14；及h)E. Rohe(編輯者),「Bioreversible Carriers in Drug Design」, Pergamon Press, 1987。
具有羥基之本文所揭示之式中任一者之化合物的合適的醫藥上可接受之前藥係例如其活體內可裂解之酯或醚。含有羥基之本文所揭示之式中任一者之化合物的活體內可裂解之酯或醚係例如醫藥上可接受之酯或醚，其在人體或動物活體內裂解以產生母羥基化合物。用於羥基之合適的醫藥上可接受之酯形成基團包括無機酯，諸如磷酸酯(包括胺基磷酸環酯)。用於羥基之其他合適的醫藥上可接受之酯形成基團包括C 1-C 10烷醯基，諸如乙醯基、苯甲醯基、苯乙醯基及經取代之苯甲醯基及苯乙醯基；C 1-C 10烷氧基羰基，諸如乙氧基羰基、N,N-(C 1-C 6烷基) 2胺甲醯基、2-二烷胺基乙醯基及2-羧基乙醯基。苯乙醯基及苯甲醯基上的環取代基之實例包括胺甲基、N-烷胺基甲基、N,N-二烷胺基甲基、N-啉基甲基、哌-1-基甲基及4-(C 1-C 4烷基)哌-1-基甲基。用於羥基之合適的醫藥上可接受之醚形成基團包括α-醯氧基烷基，諸如乙醯氧基甲基及三甲基乙醯基氧基甲基。
具有羧基之本文所揭示之式中任一者之化合物的合適的醫藥上可接受之前藥係例如其活體內可裂解之醯胺，例如與胺(諸如氨)、C 1-4烷胺(諸如甲胺)、 (C 1-C 4烷基) 2胺(諸如二甲胺、N-乙基-N-甲胺或二乙胺)、C 1-C 4烷氧基-C 2-C 4烷胺(諸如2-甲氧基乙胺、苯基-C 1-C 4烷胺(諸如苄胺)及胺基酸(諸如甘胺酸)或其酯形成之醯胺。
具有胺基之本文所揭示之式中任一者之化合物的合適的醫藥上可接受之前藥係例如其活體內可裂解之醯胺衍生物。來自胺基之合適的醫藥上可接受之醯胺包括例如與C 1-C 10烷醯基(諸如乙醯基、苯甲醯基、苯乙醯基及經取代之苯甲醯基及苯乙醯基)所形成之醯胺。苯乙醯基及苯甲醯基上的環取代基之實例包括胺甲基、N-烷胺基甲基、N,N-二烷胺基甲基、N-啉基甲基、哌-1-基甲基及4-(C 1-C 4烷基)哌-1-基甲基。
本文所揭示之式中任一者之化合物的活體內作用可部分地由在投予本文所揭示之式中任一者之化合物後在人類或動物活體內形成的一或多種代謝物發揮。如上文所述，本文所揭示之式中任一者之化合物的活體內作用亦可藉由前驅物化合物(前藥)的代謝來發揮。
適當地，本揭露排除不具有本文所定義之生物活性的任何個別化合物。 合成方法
在一些態樣中，本揭露提供一種製備本揭露之化合物的方法。
在一些態樣中，本揭露提供一種製備化合物的方法，其包含如本文所述之一或多個步驟。
在一些態樣中，本揭露提供一種化合物，其可藉由製備如本文所述之化合物的方法獲得、或藉由該方法獲得、或直接藉由該方法獲得。
在一些態樣中，本揭露提供如本文所述之中間物，其適用於製備如本文所述之化合物的方法。
本揭露之化合物可藉由所屬技術領域中已知的任何合適的技術製備。用於製備這些化合物之具體程序進一步描述於所附之實例中。
在本文所述之合成方法的描述中以及在用於製備起始材料的任何參考的合成方法中，應理解所有提出的反應條件，包括溶劑的選擇、反應氣氛、反應溫度、實驗的持續時間及後處理程序皆可由所屬技術領域中具有通常知識者選擇。
有機合成領域中具有通常知識者可理解，分子的各種部分上存在的官能性必須與所採用的試劑及反應條件相容。
應當理解，在本文定義之程序中合成本揭露之化合物期間，或在某些起始材料的合成期間，可能需要保護某些取代基以防止彼等發生非所欲的反應。熟悉此技藝之化學家將理解何時需要此類保護，及如何將此類保護基置於適當位置並在稍後移除。有關保護基之實例請參見有關該標的之許多通用文本之一者，例如Theodora Green之「Protective Groups in Organic Synthesis」(出版商：John Wiley & Sons)。保護基可藉由文獻中描述的或熟悉此技藝之化學家已知的適合於移除所討論之保護基的任何便利的方法移除，選擇此類方法以便在對分子中的其他基團干擾最小的情況下實現保護基的移除。因此，如果反應物包括例如胺基、羧基或羥基等基團，則可能需要在本文所述之一些反應中保護該基團。
舉例而言，胺基或烷胺基之合適的保護基係例如醯基，例如烷醯基(諸如乙醯基)；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、或三級丁氧基-羰基、芳基甲氧基羰基，例如苄氧基羰基；或芳醯基，例如苯甲醯基。上述保護基的去保護條件必然隨著保護基的選擇而變化。因此，例如，可藉由例如用合適的鹼(諸如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解來移除醯基(諸如烷醯基或烷氧基羰基或芳醯基)。替代地，可例如藉由用合適的酸如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸處理來移除醯基(諸如三級丁氧-羰基)，並且可藉由在催化劑(諸如鈀碳)上氫化、或藉由用路易斯酸(例如，參(三氟乙酸)硼)處理來移除芳基甲氧基羰基(諸如苄氧基羰基)。一級胺基之合適的替代性保護基係例如鄰苯二甲醯基，其可藉由用烷胺(例如二甲胺基丙胺)、或用肼處理來移除。
羥基之合適的保護基係例如醯基，例如烷醯基(諸如乙醯基)、芳醯基(例如苯甲醯基)、或芳基甲基，例如苄基。上述保護基的去保護條件必然隨著保護基的選擇而變化。因此，例如，可例如藉由用合適的鹼(諸如鹼金屬氫氧化物)，例如鋰、氫氧化鈉或氨)水解來移除醯基(諸如烷醯基或芳醯基)。替代地，可例如藉由在催化劑(諸如鈀碳)上氫化來移除芳基甲基(諸如苄基)。
用於羧基之合適的保護基係例如酯化基團，例如甲基或乙基，其可例如藉由用鹼(諸如氫氧化鈉)水解來移除；或例如三級丁‑基，其可例如藉由用酸，例如有機酸(諸如三氟乙酸)處理來移除；或例如苄基，其可例如藉由在催化劑(諸如鈀碳)上氫化來移除。
一旦藉由本文定義之程序中之任一者合成了式(I)、式(I’)、式(I”)、式(I”’)、式(II)、式(II’)、式(III)或式(III’)之化合物，則該等程序可進一步包含下列額外步驟：(i)移除任何存在的保護基；(ii)將式(I)、式(I’)、式(I”)、式(I”’)、式(II)、式(II’)、式(III)或式(III’)之化合物轉化成另一種式(I)、式(I’)、式(I”)、式(I”’)、式(II)、式(II’)、式(III)或式(III’)之化合物；(iii)形成其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物；及/或(iv)形成其前藥。
可使用所屬技術領域中眾所周知的技術單離及純化所得之式(I)、式(I’)、式(I”)、式(I”’)、式(II)、式(II’)、式(III)或式(III’)之化合物。
方便地，化合物之反應係在合適的溶劑存在下進行，該溶劑在對應的反應條件下較佳係惰性的。合適的溶劑之實例包括但不限於烴，諸如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴，諸如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇，諸如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或三級丁醇；醚，諸如***、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃、環戊基甲基醚(CPME)、甲基三級丁基醚(MTBE)或二㗁烷；乙二醇醚，諸如乙二醇單甲醚或乙二醇單***或乙二醇二甲醚(二甘二甲醚)；酮，例如丙酮、甲基異丁基酮(MIBK)或丁酮；醯胺，諸如乙醯胺、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺(DMF)或N-甲基吡咯啶酮(NMP)；腈，諸如乙腈；亞碸，諸如二甲亞碸(DMSO)；硝基化合物，諸如硝基甲烷或硝基苯；酯，諸如乙酸乙酯或乙酸甲酯，或所述溶劑之混合物或與水之混合物。
取決於反應步驟及所使用的條件，反應溫度合適地在約-100℃與300℃之間。
取決於對應的化合物反應性及對應的反應條件，反應時間通常係在幾分之一分鐘與幾天之間的範圍內。合適的反應時間可藉由所屬技術領域中已知的方法容易地判定，例如反應監測。基於上文給定之反應溫度，合適的反應時間通常在10分鐘與48小時之範圍內。
此外，藉由利用本文所述之程序，結合所屬技術領域中具有通常知識者，可容易地製備本揭露之額外化合物。所屬技術領域中具有通常知識者將容易理解，下列製備過程的條件及程序的已知變化可用於製備這些化合物。
如有機合成技術領域中具有通常知識者將理解的，本揭露之化合物可藉由各種合成途徑容易地獲得，其中一些在隨附的實例中舉例說明。熟悉此技藝之技術人員將容易地認識到–在必要或有用時-將使用何種試劑及反應條件以及如何在任何特定情況下應用並調適以獲得本揭露之化合物。此外，本揭露之一些化合物可在合適的條件下藉由使本揭露之其他化合物反應來容易地合成，例如，藉由將存在於本揭露之化合物中的一個特定官能基或其合適的前驅物分子藉由應用標準合成方法，如還原、氧化、加成或取代反應，將其轉化成另一者；該等方法係所屬技術領域中具有通常知識者所熟知的。同樣地，熟悉此技藝之技術人員將–在必要或有用時–應用合成保護(或保護性)基團；合適的保護基以及引入及移除基團的方法係化學合成技術領域中具有通常知識者所熟知的，並且更詳細地描述於例如P.G.M.Wuts, T.W.Greene,「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」, 第4版(2006)(John Wiley & Sons)。
用於製備本申請案之化合物的一般途徑描述於本文之方案1至5中。
式(V)之化合物可由式(I)之化合物根據反應方案1中所示的方法來製備。式(I)之化合物可根據WO2019/027058中先前報導的路徑由市售材料或根據與其類似的方法來製備。如本文所使用，Hal係鹵素原子。
由P 1所表示之胺基的保護基之實例包括胺甲酸酯型保護基，諸如胺甲酸三級丁酯及類似者。當Y係氧時，化合物(II)可係市售的或可藉由烷基化或Mitsunobu反應由市售的材料來製備。B表示亞硼酸、或亞硼酸酯及類似者。
當X係氮時，由P 2所表示的保護基之實例包括鄰苯二甲醯亞胺型保護基及類似者。當X係碳或氧時，由P 2所表示的保護基之實例包括羧基保護基，諸如甲基酯、乙基酯及類似者。
化合物III可藉由將化合物(I)及化合物(II)進行鈀媒介的交叉偶合Suzuki型反應來製備。當進行偶合反應時，所使用的金屬催化劑之實例包括鈀化合物(諸如乙酸鈀(II)、肆(三苯膦)鈀(0)、二氯雙(三苯膦)-鈀(II)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、1,1’-雙(二苯基膦)-二茂鐵氯化鈀(II)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯)]甲磺酸鈀(II)及類似者。此外，可將鹼添加至反應系統中，且其實例包括無機鹼及類似者。
化合物(IV)可根據本身已知的方法(例如藉由使用酸、鹼、或親核劑如肼、及類似者)、還原法、及類似者，藉由移除由P 1及P 2所表示的保護基來製備。
化合物(V)可藉由使化合物(IV)進行閉環反應來製備。當藉由醯胺化反應、脲或胺甲酸酯形成來進行閉環時，所使用的試劑之實例包括活化羧酸(諸如酸酐)、活化酯、活化胺甲酸酯及類似者。羧酸的活化劑之實例包括碳二亞胺縮合劑(諸如 N-(3-二甲胺基丙基)- N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)及類似者)；碳酸酯縮合劑(諸如1,1-羰基二咪唑(CDI)、三光氣及類似者)；O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)；其組合及類似者。此外，可將鹼添加至反應系統中。鹼之實例包括無機鹼、有機鹼及類似者。當使用碳二亞胺縮合劑時，可將添加劑(諸如1-羥苯并***(HOBt)、二甲胺基吡啶(DMAP)及類似者)進一步添加至反應系統中。
替代地，式(V)之化合物可由式(I)之化合物根據反應方案2中所示的方法來製備。化合物(VI)可藉由使化合物(I)、芳基亞硼酸或芳基亞硼酸酯及類似者之組合進行鈀媒介的交叉偶合Suzuki型反應來製備。當在各步驟中進行偶合反應時，所使用的金屬催化劑之實例包括鈀化合物(諸如乙酸鈀(II)、肆(三苯膦)鈀(0)、二氯雙(三苯膦)-鈀(II)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、1,1’-雙(二苯基膦)-二茂鐵氯化鈀(II)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯)]甲磺酸鈀(II)及類似者。此外，可將鹼添加至反應系統中，且其實例包括無機鹼及類似者。由LG 1所表示之「脫離基」之實例包括鹵素原子、隨意地鹵化C 1-6烷磺醯氧基(例如，甲磺醯氧基、乙磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基)及類似者。
當Y係碳時，化合物(VII)可藉由使化合物(VI)及適當的乙炔(市售或根據已知方法)使用金屬催化劑進行Sonogashira型交叉偶合反應來製備。所使用的金屬催化劑之實例包括鈀化合物，諸如乙酸鈀(II)、肆(三苯膦)鈀(O)、二氯雙(三苯膦)鈀(II)、雙(乙腈)二氯鈀(II)及類似者。亦可將膦配位基添加至反應系統中，諸如2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(XPhos)、2-二環己膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯(SPhos)及類似者。此外，可將鹼添加至反應系統中，且其實例包括無機鹼及類似者。
化合物(VIII)可藉由化合物(VII)的還原來製備。當碳-碳雙鍵或三鍵被還原時，使用催化劑諸如鈀-碳、Lindlar氏催化劑及類似者的方法可與氫氣結合使用。
當Y係氧且LG 1代表羥基時，化合物(VIII)可藉由Mitsunobu反應由市售材料直接由化合物(VI)來製備。在各步驟中進行Mitsunobu反應時，使用偶氮二羧酸酯(例如，偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)等)及三苯膦作為試劑。
化合物(IV)可根據本身已知的方法(例如藉由使用酸、鹼、肼、及類似者)、還原法、及類似者，藉由移除由P 1及P 2所表示的保護基來製備。
化合物(V)可藉由反應方案1所示之閉環反應來製備。
式(V)之化合物亦可藉由反應方案3、4及5中概述的閉環置換反應方法來製備。
化合物(IX)可根據適當的已知方法(例如藉由使用酸、鹼、肼、及類似者適)、或還原法、及類似者，藉由從由P 1所表示的化合物(I)中移除保護基來製備。
化合物(XI)可藉由使化合物(IX)及化合物(X)進行縮合反應來製備。其中LG2係適當的脫離基。當進行縮合反應時，所使用的試劑之實例包括活化羧酸(諸如酸酐)、活化酯、活化碳酸酯、活化胺甲酸酯、三聚異氰酸酯及類似者。羧酸的活化劑之實例包括碳二亞胺縮合劑(諸如 N-(3-二甲胺基丙基)- N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI))；碳酸酯縮合劑(諸如1,1-羰基二咪唑(CDI)、三光氣及類似者)；O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)；其組合及類似者。此外，可將鹼添加至反應系統中。鹼之實例包括無機鹼、有機鹼及類似者。當使用碳二亞胺縮合劑時，可將添加劑(諸如1-羥苯并***(HOBt)或二甲胺基吡啶(DMAP))進一步添加至反應系統中。化合物X可係市售的或根據本身已知的方法或與其類似的方法由市售的材料來製備。L 1表示C 1-5烯丙基、烯丙氧基及類似者。由LG 2所表示之「脫離基」之實例包括鹵素原子、隨意地鹵化C 1-6烷磺醯氧基(例如，甲磺醯氧基、乙磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基)、對硝基苯酚及類似者。
化合物(XII)可係市售的或根據本身已知的方法或與其類似的方法由市售的材料來製備。B表示亞硼酸、亞硼酸酯及類似者。L 1表示C 1-3烯丙基及類似者。
化合物(XIII)可藉由使化合物(XI)及化合物(XII)之組合進行反應方案1所示之上述鈀媒介的交叉偶合Suzuki型來製備。
化合物(XIII)可藉由使化合物(I)及化合物(XII)之組合進行反應方案1所示之上述鈀媒介的交叉偶合Suzuki型來製備。
化合物(XIV)可根據已知方法(例如藉由使用酸、鹼、肼、及類似者)、或還原法、及類似者，藉由移除由P 1所表示的保護基來製備。
化合物(XIII)可藉由使化合物(XIV)及化合物(X)進行如反應方案3所述之縮合反應來製備。
化合物(XIV)可藉由使化合物(XIII)進行閉環反應來製備。當藉由閉環置換反應(ring closing metathesis reaction)進行閉環時，所使用的催化劑之實例包括釕化合物，諸如格拉布I(Grubbs I)、格拉布II(Grubbs I)、霍維達格拉布(Hoveyda Grubbs)及類似者。
化合物(V)可藉由化合物(XIV)的還原來製備。當碳-碳雙鍵被還原時，使用催化劑諸如鈀-碳、Lindlar氏催化劑及類似者的方法可與氫氣一起使用。
式(XV)(當R a=R b=H且n=2時之式V)之化合物可根據反應方案6製備。化合物(XV)可藉由使化合物(XVI)之去保護和環化而產生。當保護基P係胺甲酸三級丁氧酯時，可使用酸進行去保護。可藉由使用試劑(諸如，咪唑-1-鎓氯化物或***(phosphorus oxychloride))活化羧酸來實現環化。
化合物(XVI)可藉由使化合物(XVII)與經取代之溴苯基化合物經受鈀媒介之交叉偶合而產生，該經取代之溴苯基化合物可通過已知方法或與其類似的方法製備。合適的鈀催化劑包括二三級丁基(環戊基)磷烷；二氯鈀；鐵。
類型(XVII)之化合物可藉由使用試劑(諸如，雙聯頻哪醇合硼烷(bis-pinacolatodiborane))和催化劑(諸如，鈀三環己基膦錯合物)進行鈀媒介之化合物(XVIII)的硼化來製備。
將化合物(XVIII)藉由化合物(XIX)之磺醯化來產生。磺醯化可使用適當的磺醯氯以一步驟實現，或者藉由使用亞磺醯氯之亞磺醯化和使用氧化劑(諸如，mCPBA)之隨後的氧化步驟而以兩步驟實現。
化合物(XIX)可藉由使用手性酸(chiral acid) (諸如，酒石酸衍生物)之手性鹽形成來解析化合物(XX)而製備成單一鏡像異構物。若不進行此解析，則式(XV)之化合物仍可藉由外消旋化合物(XV)之手性層析術而製備成單一鏡像異構物。
化合物(XX)可藉由使用氨源和適當的催化劑之還原胺化而從化合物(XXI)製備。甲酸銨係一種諸如彼等於 J. Org. Chem. 2019, 84, 10962-10977中詳述適合用於此轉化之氨源和催化劑。
將化合物(XXI)藉由可商購之酮(XXIII)之烷基化來製備，這可通過烯胺之中間體(intermediacy)實現，諸如，化合物(XXII)，其將與適當的苄基鹵化物(諸如，2-氟-3-溴苄基溴化物)反應。烯胺可藉由用合適的二級胺和路易斯酸(諸如，四異丙醇鈦)處理(XXIII)來製備。
化合物(XXIV)(其中R a或R b之一者係氟之化合物(V))可通過與(XXV)類似的大環化來製備。化合物(XXV)可通過化合物(XXVI)之連續去保護(其中N保護基係胺甲酸苄氧酯)來製備，此去保護可通過使用氫和適當的鈀催化劑(諸如鈀碳)之氫解來實現。若酯保護基係三級丁基酯，則可通過酸實現去保護。
化合物(XXVI)可以類似於反應方案6中進行的方式從化合物(XXVII)製備。
化合物(XXVII)可以通過類似於反應方案6中的硼化反應從化合物(XXVIII)製備。
化合物(XXVIII)可藉由用磺醯氯之磺醯化或使用亞磺醯氯和使用氧化劑(諸如，mCPBA而)之隨後的氧化之兩步驟順序，而由化合物(XXIX)製備。
鏡像異構物上純的化合物(XXIX)可通過手性層析術或使用化合物(XXX)的手性鹽之解析來製備。在使用手性鹽處，可採用手性酸(諸如，酒石酸衍生物)。
化合物(XXX)可通過疊氮化物(諸如，(XXXI))之還原來製備。還原可用磷系還原劑(諸如，3-[雙(2-羧基乙基)磷烷基]丙酸鹽酸鹽來實現。
化合物(XXXI)可藉由磺酸酯(XXXII)之疊氮化物置換來製備，三氟甲磺酸只適用於該反應。疊氮化鈉可以是合適的疊氮化物源。
磺酸酯(諸如，(XXXII))可藉由化合物(XXXIII)與磺醯化劑(諸如，三氟甲磺酸酐)之反應來製備。
化合物(XXXIII)可藉由用氟化物處理式(XXXIV)之環氧化物化合物或式(XXXV)之環狀磺酸酯來製備。在使用環氧化物處，氟化氫鹽(諸如，三乙胺･鹽酸鹽)係合適的氟化物源。在使用環狀磺酸酯處，四烷基銨鹽(諸如，四乙基氟化銨)係合適的。
環狀磺酸酯(XXXV)可藉由用氧化劑(諸如，高碘酸鈉、三氯化釕)氧化環狀亞磺酸酯(XXXVI)來製備。
將化合物(XXXVI)藉由二醇(XXXVII)之亞磺醯化來製備。亞磺醯化可用磺醯氯進行。
將二醇(XXVII)藉由烯烴(XXXVIII)之雙羥基化反應來製備。雙羥基化可使用由催化性鋨源和再氧化劑所組成之氧化系統來實現。鋨和N-甲基啉N-氧化物就此類系統。
環氧化物(XXXIV)可使用氧化反應從烯烴(XXXVIII)製備，然後層析分離以單離所欲之相對立體化學。合適的氧化劑包括氧酮和三氟甲基-甲基酮。
烯烴(XXXVIII)可藉由二烯(諸如，(XXXIX))之閉環置換反應來製備。閉環置換可用釕催化劑進行。欲使用之催化劑的實例包括格拉布I、格拉布II、霍維達格拉布等。
烯烴(XXXIX)可藉由化合物(XL)之烷基化來製備。烷基化可通過還原胺化或在鹼之存在下用鹵烷處理來實現。
化合物(XL)可藉由化合物(XLI)之烷基化和去保護來製備。烷基化反應可能需要使用強鹼(諸如，烷基鋰)以去質子化(XLI)。當在低溫下使用時，正丁基鋰可為合適的鹼。可在含水條件下使用酸來實現去保護。 生物檢定
藉由上述方法設計、選擇及/或最佳化的化合物，一旦產生，可使用所屬技術領域中具有通常知識者已知的各種檢定來表徵以判定化合物是否具有生物活性。例如，分子可藉由習知檢定來表徵，包括但不限於下文所述之那些檢定，以判定彼等是否具有預測的活性、結合活性及/或結合特異性。
此外，高通量篩選可用於加速使用此類檢定的分析。因此，可使用所屬技術領域中已知的技術快速篩選本文所述之分子的活性。用於進行高通量篩選的一般方法係描述於例如Devlin(1998) High Throughput Screening, Marcel Dekker；及美國專利第5,763,2639號。高通量檢定可使用一或多種不同的檢定技術，包括但不限於下文所述者。
各種活體外或活體內本揭露之化合物可適用於檢測本揭露之化合物的效果。這些活體外或活體內生物檢定可包括但不限於酶活性檢定、電泳移動性位移檢定、報導基因檢定、活體外細胞生存力檢定、及本文所述之檢定。
儘管NT1中之食慾激素細胞喪失及腦脊液中的食慾激素肽減少，但突觸後神經元上的食慾激素受體保持完整，因而適合作為藥物治療干預的標靶。食慾激素肽A及B(OXA及OXB)可從僅在外側下視丘中所產生的單一前驅物分子(食慾激素前驅物(prepro-orexin))上切割下來。兩種食慾激素肽都以相似的高親和力結合至OX2R，但食慾激素-1受體(OX1R)可優先與OXA結合。這些與G-蛋白偶合的食慾激素受體的突觸後激發可能會刺激單胺能及膽鹼能神經遞質的釋放而促進清醒，及刺激抑制性神經遞質的釋放而抑制REM睡眠鬆弛。
在一些實施例中，生物學檢定描述於本文之實例中。
在一些實施例中，生物學檢定係一種測量化合物對表現人類食慾激素第2型或人類食慾激素第1型受體的細胞的促效劑活性之檢定。
在一些實施例中，該檢定涉及製備表現人類食慾激素第2型受體(hOX2R)或人類食慾激素第1型受體(hOX1R)的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞。 醫藥組成物
在一些態樣中，本揭露提供一種包含本揭露之化合物作為活性成分之醫藥組成物。在一些實施例中，本揭露提供一種醫藥組成物，其包含至少一種本文所述之式中之各者之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，以及一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑。在一些實施例中，本揭露提供一種醫藥組成物，其包含至少一種選自表A1、A2、B1、及B2之化合物。
如本文所使用，用語「組成物」旨在涵蓋包含指定量之指定成分的產物，以及直接或間接由指定量之指定成分的組合產生的任何產物。
本揭露之化合物可調配成諸如片劑、膠囊(包括緩釋或定時釋放調配物之各者)、丸劑、粉劑、顆粒、酏劑、酊劑、懸浮液、糖漿及乳液的形式用於口服投予。本揭露之化合物亦可調配用於靜脈內(推注或輸注)、腹膜內、局部、皮下、肌肉內或經皮(例如，貼片)投予，所有皆係使用製藥技術領域中具有通常知識者所熟知的形式。
本揭露之調配物可係呈包含水性媒劑的水溶液形式。水性媒劑組分可包含水及至少一種醫學上可接受之賦形劑。合適的可接受之賦形劑包括選自由下列所組成之群組者：增溶劑、螯合劑、防腐劑、張力劑、黏度/懸浮劑、緩衝劑、及pH調節劑(pH modifying agent)、及其混合物。
可使用任何合適的溶解度增強劑。溶解度增強劑之實例包括環糊精，諸如選自由下列所組成之群組者：羥丙基-β-環糊精、甲基-β-環糊精、隨機甲基化-β-環糊精、乙基化-β-環糊精、三乙醯基-β-環糊精、過乙醯化-β-環糊精、羧基甲基-β-環糊精、羥乙基-β-環糊精、2-羥基-3-(三甲胺基)丙基-β-環糊精、葡苷基-β-環糊精、硫酸化β-環糊精(S-β-CD)、麥芽糖基-β-環糊精、β-環糊精磺丁基醚、支鏈-β-環糊精、羥丙基-γ-環糊精、隨機甲基化-γ-環糊精、及三甲基-γ-環糊精、及其混合物。
可使用任何合適的螫合劑。合適的螯合劑之實例包括選自由下列所組成之群組者：乙二胺四乙酸及其金屬鹽、依地酸二鈉、依地酸三鈉、及依地酸四鈉、及其混合物。
可使用任何合適的防腐劑。防腐劑之實例包括選自由下列所組成之群組者：四級銨鹽，諸如苯二甲烴銨鹵化物(較佳係氯化苯二甲烴銨)、葡萄糖酸洛赫西定(chlorhexidine gluconate)、氯化苯索寧、氯化十六基吡啶鎓、溴化苄基、硝酸苯汞、乙酸苯汞、新癸酸苯汞、硫柳汞(merthiolate)、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、山梨酸、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、丙酸鈉、對羥基苯甲酸乙酯、丙胺基丙基雙胍、及對羥基苯甲酸丁酯、及山梨酸、及其混合物。
水性媒劑亦可包括張力劑以調節張力(滲透壓)。張力劑可選自由下列所組成之群組：二醇(諸如丙二醇、二甘醇、三甘醇)、丙三醇、葡萄糖、甘油、甘露醇、氯化鉀、及氯化鈉、及其混合物。
水性媒劑亦可含有黏度/懸浮劑。合適的黏度/懸浮劑包括選自由下列所組成之群組者：纖維素衍生物，諸如甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙二醇(諸如聚乙二醇300、聚乙二醇400)、羧基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素；及交聯的丙烯酸聚合物(卡波姆(carbomer))，諸如丙烯酸與聚烯基醚或二乙烯基二醇交聯的聚合物(卡波普(Carbopol)-諸如卡波普934、卡波普934P、卡波普971、卡波普974及卡波普974P)、及其混合物。
為了將調配物調節至可接受的pH(一般係約5.0至約9.0的pH範圍，更佳係約5.5至約8.5，特別係約6.0至約8.5、約7.0至約8.5、約7.2至約7.7、約7.1至約7.9、或約7.5至約8.0)，調配物可含有pH調節劑。pH調節劑一般係無機酸或金屬氫氧化物鹼，選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、及鹽酸、及其混合物之群組，且較佳係氫氧化鈉及/或鹽酸。添加這些酸性及/或鹼性pH調節劑以將調配物調節至目標可接受之pH範圍。因此，可能不必同時使用酸及鹼－取決於調配物，添加酸或鹼中之一者可能足以使混合物達到所欲的pH範圍。
水性媒劑亦可含有緩衝劑以穩定pH。當使用時，緩衝劑係選自由下列所組成之群組：磷酸鹽緩衝劑(諸如磷酸二氫鈉及磷酸氫二鈉)、硼酸鹽緩衝劑(諸如硼酸、或其鹽，包括四硼酸二鈉)、檸檬酸鹽緩衝劑(諸如檸檬酸、或其鹽，包括檸檬酸鈉)、及ε-胺基己酸、及其混合物。
調配物可進一步包含潤濕劑。合適類別的潤濕劑包括選自由下列所組成之群組者：聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆)、蓖麻油之聚乙氧基化醚、聚氧乙烯化山梨醇酐酯(聚山梨醇酯)、氧乙基化辛基苯酚之聚合物(四丁酚醇(Tyloxapol))、聚乙二醇40硬脂酸酯、脂肪酸乙二醇酯、脂肪酸甘油酯、蔗醣脂肪酸酯、及聚氧乙烯脂肪酸酯、及其混合物。
口服組成物通常包括惰性稀釋劑或可食用的醫藥上可接受之載劑。可將彼等封裝在明膠膠囊中或壓製成錠劑。出於口服治療投予的目的，活性化合物可與賦形劑結合並以片劑、錠劑、或膠囊的形式使用。口服組成物亦可使用流體載劑製備以用作漱口水，其中流體載劑中的化合物經口服施用及漱口並吐出或吞下。可包括醫藥上相容之黏合劑、及/或佐劑材料作為組成物的一部分。片劑、丸劑、膠囊、錠劑、及類似者可含有下列任何成分、或類似性質的化合物中任一者：黏合劑，諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉或乳糖；崩散劑，諸如海藻酸、普利莫凝膠(Primogel)、或玉米澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或斯洛特(Sterote)；助流劑，諸如膠體二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如薄荷、水楊酸甲酯、柳橙調味劑。
根據本揭露之其他態樣，提供一種醫藥組成物，其包含如上文所定義之本揭露之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，與醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。
本揭露之組成物可係呈適合口服使用的形式(例如，呈片劑、***錠劑、硬膠囊或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳液、可分散粉劑或顆粒、糖漿或酏劑形式)，用於局部使用(例如，呈乳膏、軟膏、凝膠、或水性或油性溶液或懸浮液形式)，用於藉由吸入投予(例如，呈細分粉劑或液體氣霧劑形式)，用於藉由吹入投予(例如，呈細分粉劑形式)或用於腸胃外投予投予(例如，呈用於靜脈內、皮下、肌肉內、腹膜內或肌肉內給藥的無菌水性或油性溶液或用於直腸給藥的栓劑之形式)。
本揭露之組成物可藉由使用所屬技術領域中眾所周知的習知醫藥賦形劑的習知程序獲得。因此，旨在用於口服的組成物可含有例如一或多種著色劑、甜味劑、調味劑及/或防腐劑。
用於治療的本揭露之化合物的有效量係足以治療或預防本文提及之發炎體相關病況、減緩其進展及/或減輕與病況相關的症狀之量。
用於治療的本揭露之化合物的有效量係足以治療本文提及之發炎體相關病況、減緩其進展及/或減輕與病況相關的症狀之量。
根據眾所周知的醫學原理，式(I)之化合物用於治療或預防目的之劑量大小自然會根據病況的性質及嚴重程度、動物或患者的年齡及性別以及投予途徑而變化。 使用方法
在一些態樣中，本揭露提供一種調節食慾激素(orexin)受體活性(例如，活體外或活體內)的方法，其包含使細胞與有效量的本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽接觸。
在一些態樣中，本揭露提供一種調節食慾激素受體活性的方法(例如，活體外或體內)，其包含使細胞與本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽接觸。
在一些態樣中，本揭露提供一種調節食慾激素-2受體活性的方法(例如，活體外或體內)，包括使細胞與有效量的本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽接觸。
在一些態樣中，本揭露提供一種調節食慾激素-2受體活性的方法(例如，活體外或體內)，其包含使細胞與本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽接觸。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療或預防有需要的對象之本文所揭示之疾病或病症的方法，其包含向該對象投予治療有效量的本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療有需要的對象之本文所揭示之疾病或病症的方法，其包含向該對象投予治療有效量的本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療或預防有需要的對象之本文所揭示之疾病或病症的方法，其包含向該對象投予本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療有需要的對象之本文所揭示之疾病或病症的方法，其包含向該對象投予本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
在一些實施例中，疾病或病症係與有關的食慾激素受體活性相關聯。在一些實施例中，疾病或病症係與食慾激素受體活性有關的疾病或病症。
在一些實施例中，疾病或病症係與有關的食慾激素-2受體活性相關聯。在一些實施例中，疾病或病症係與食慾激素-2受體活性有關的疾病或病症。
在一些實施例中，疾病或病症係猝睡症、嗜睡症、神經退化性病症、罕見遺傳病症之症狀、精神健康障礙、代謝症候群、骨質疏鬆症、心臟衰竭、昏迷、或麻醉甦醒併發症。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療或預防有需要的對象之猝睡症、嗜睡症、神經退化性病症、罕見遺傳病症之症狀、精神健康障礙、代謝症候群、骨質疏鬆症、心臟衰竭、昏迷、或麻醉甦醒併發症的方法，其包含向該對象投予治療有效量的本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療有需要的對象之猝睡症、嗜睡症、神經退化性病症、罕見遺傳病症之症狀、精神健康障礙、代謝症候群、骨質疏鬆症、心臟衰竭、昏迷、或麻醉甦醒併發症的方法，其包含向該對象投予治療有效量的本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療或預防有需要的對象之猝睡症、嗜睡症、神經退化性病症、罕見遺傳病症之症狀、精神健康障礙、代謝症候群、骨質疏鬆症、心臟衰竭、昏迷、或麻醉甦醒併發症的方法，其包含向該對象投予本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療有需要的對象之猝睡症、嗜睡症、神經退化性病症、罕見遺傳病症之症狀、精神健康障礙、代謝症候群、骨質疏鬆症、心臟衰竭、昏迷、或麻醉甦醒併發症的方法，其包含向該對象投予本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療或預防有需要的對象之猝睡症的方法，其包含向該對象投予治療有效量的本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療或預防有需要的對象之嗜睡症的方法，其包含向該對象投予治療有效量的本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療或預防有需要的對象之之神經退化性病症的方法，其包含向該對象投予治療有效量的本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療或預防有需要的對象之罕見遺傳病症之症狀的方法，其包含向該對象投予治療有效量的本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療或預防有需要的對象之精神健康障礙的方法，其包含向該對象投予治療有效量的本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療或預防有需要的對象之代謝症候群的方法，其包含向該對象投予治療有效量的本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療或預防有需要的對象之骨質疏鬆症的方法，其包含向該對象投予治療有效量的本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療或預防有需要的對象之心臟衰竭的方法，其包含向該對象投予治療有效量的本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療或預防有需要的對象之昏迷的方法，其包含向該對象投予治療有效量的本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療或預防有需要的對象之麻醉甦醒併發症的方法，其包含向該對象投予治療有效量的本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療有需要的對象之猝睡症的方法，其包含向該對象投予治療有效量的本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療有需要的對象之嗜睡症的方法，其包含向該對象投予治療有效量的本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療有需要的對象之神經退化性病症的方法，其包含向該對象投予治療有效量的本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療有需要的對象之罕見遺傳病症之症狀的方法，其包含向該對象投予治療有效量的本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療有需要的對象之精神健康障礙的方法，其包含向該對象投予治療有效量的本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療有需要的對象之代謝症候群的方法，其包含向該對象投予治療有效量的本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療有需要的對象之骨質疏鬆症的方法，其包含向該對象投予治療有效量的本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療有需要的對象之心臟衰竭的方法，其包含向該對象投予治療有效量的本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療有需要的對象之昏迷的方法，其包含向該對象投予治療有效量的本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療有需要的對象之麻醉甦醒併發症的方法，其包含向該對象投予治療有效量的本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療或預防有需要的對象之猝睡症的方法，其包含向該對象投予本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療或預防有需要的對象之嗜睡症的方法，其包含向該對象投予本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療或預防有需要的對象之神經退化性病症的方法，其包含向該對象投予本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療或預防有需要的對象之罕見遺傳病症之症狀的方法，其包含向該對象投予本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療或預防有需要的對象之精神健康障礙的方法，其包含向該對象投予本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療或預防有需要的對象之代謝症候群的方法，其包含向該對象投予本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療或預防有需要的對象之骨質疏鬆症的方法，其包含向該對象投予本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療或預防有需要的對象之心臟衰竭的方法，其包含向該對象投予本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療或預防有需要的對象之昏迷的方法，其包含向該對象投予本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療或預防有需要的對象之麻醉甦醒併發症的方法，其包含向該對象投予本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療有需要的對象之猝睡症的方法，其包含向該對象投予本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療有需要的對象之嗜睡症的方法，其包含向該對象投予本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療有需要的對象之神經退化性病症的方法，其包含向該對象投予本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療有需要的對象之罕見遺傳病症之症狀的方法，其包含向該對象投予本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療有需要的對象之精神健康障礙的方法，其包含向該對象投予本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療有需要的對象之代謝症候群的方法，其包含向該對象投予本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療有需要的對象之骨質疏鬆症的方法，其包含向該對象投予本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療有需要的對象之心臟衰竭的方法，其包含向該對象投予本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療有需要的對象之昏迷的方法，其包含向該對象投予本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療有需要的對象之麻醉甦醒併發症的方法，其包含向該對象投予本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽以用於調節食慾激素受體活性(例如，活體外或活體內)。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽以用於調節食慾激素-2受體活性(例如，活體外或活體內)。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽以用於治療或預防本文所揭示之疾病或病症。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽以用於治療本文所揭示之疾病或病症。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽以用於治療或預防有需要的對象之猝睡症、嗜睡症、神經退化性病症、罕見遺傳病症之症狀、精神健康障礙、代謝症候群、骨質疏鬆症、心臟衰竭、昏迷、或麻醉甦醒併發症。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽以用於治療或預防有需要的對象之猝睡症。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽以用於治療或預防有需要的對象之嗜睡症。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽以用於治療或預防有需要的對象之神經退化性病症。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽以用於治療或預防有需要的對象之罕見遺傳病症之症狀。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽以用於治療或預防有需要的對象之精神健康障礙。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽以用於治療或預防有需要的對象之代謝症候群。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽以用於治療或預防有需要的對象之骨質疏鬆症。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽以用於治療或預防有需要的對象之心臟衰竭。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽以用於治療或預防有需要的對象之昏迷。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽以用於治療或預防有需要的對象之麻醉甦醒併發症。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽以用於治療有需要的對象之猝睡症、嗜睡症、神經退化性病症、罕見遺傳病症之症狀、精神健康障礙、代謝症候群、骨質疏鬆症、心臟衰竭、昏迷、或麻醉甦醒併發症。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽以用於治療有需要的對象之猝睡症。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽以用於治療有需要的對象之嗜睡症。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽以用於治療有需要的對象之神經退化性病症。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽以用於治療有需要的對象之罕見遺傳病症之症狀。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽以用於治療有需要的對象之精神健康障礙。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽以用於治療有需要的對象之代謝症候群。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽以用於治療有需要的對象之骨質疏鬆症。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽以用於治療有需要的對象之心臟衰竭。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽以用於治療有需要的對象之昏迷。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽以用於治療有需要的對象之麻醉甦醒併發症。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽在製造用於調節食慾激素活性(例如，活體外或活體內)的藥物中之用途。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽在製造用於調節食慾激素-2活性(例如，活體外或活體內)的藥物中之用途。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽在製造用於治療或預防本文所揭示之疾病或病症的藥物中之用途。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽在製造用於治療本文所揭示之疾病或病症的藥物中之用途。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽在製造用於治療或預防有需要的對象之猝睡症、嗜睡症、神經退化性病症、罕見遺傳病症之症狀、精神健康障礙、代謝症候群、骨質疏鬆症、心臟衰竭、昏迷、或麻醉甦醒併發症的藥物中之用途。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽在製造用於治療或預防有需要的對象之猝睡症的藥物中之用途。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽在製造用於治療或預防有需要的對象之嗜睡症的藥物中之用途。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽在製造用於治療或預防有需要的對象之神經退化性病症的藥物中之用途。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽在製造用於治療或預防有需要的對象之罕見遺傳病症之症狀的藥物中之用途。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽在製造用於治療或預防有需要的對象之精神健康障礙的藥物中之用途。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽在製造用於治療或預防有需要的對象之代謝症候群的藥物中之用途。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽在製造用於治療或預防有需要的對象之骨質疏鬆症的藥物中之用途。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽在製造用於治療或預防有需要的對象之心臟衰竭的藥物中之用途。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽在製造用於治療或預防有需要的對象之昏迷的藥物中之用途。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽在製造用於治療或預防有需要的對象之麻醉甦醒併發症的藥物中之用途。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽在製造用於治療有需要的對象之猝睡症、嗜睡症、神經退化性病症、罕見遺傳病症之症狀、精神健康障礙、代謝症候群、骨質疏鬆症、心臟衰竭、昏迷、或麻醉甦醒併發症的藥物中之用途。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽在製造用於治療有需要的對象之猝睡症的藥物中之用途。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽在製造用於治療有需要的對象之嗜睡症的藥物中之用途。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽在製造用於治療有需要的對象之神經退化性病症的藥物中之用途。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽在製造用於治療有需要的對象之罕見遺傳病症之症狀的藥物中之用途。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽在製造用於治療有需要的對象之精神健康障礙的藥物中之用途。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽在製造用於治療有需要的對象之代謝症候群的藥物中之用途。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽在製造用於治療有需要的對象之骨質疏鬆症的藥物中之用途。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽在製造用於治療有需要的對象之心臟衰竭的藥物中之用途。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽在製造用於治療有需要的對象之昏迷的藥物中之用途。
在一些態樣中，本揭露提供本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽在製造用於治療有需要的對象之麻醉甦醒併發症的藥物中之用途。
本揭露提供作為食慾激素受體活性調節劑之化合物。
在一些實施例中，本揭露之化合物係食慾激素受體的促效劑。
本揭露提供作為食慾激素-2受體活性調節劑之化合物。
在一些實施例中，本揭露之化合物係食慾激素-2受體的促效劑。
在一些實施例中，食慾激素受體的調節係食慾激素受體的活化。
本揭露之化合物的有效性可藉由工業上認可的檢定/疾病模式根據所屬技術領域中所述之闡明相同者之標準實踐並且係在目前的通常知識中發現。
本揭露亦提供一種治療有需要這種治療的患者與食慾激素受體活性有關之疾病或病症的方法，該方法包含向該患者投予治療有效量的如本文所定義之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或醫藥組成物。
本揭露亦提供一種治療有需要這種治療的患者與食慾激素-2受體活性有關之疾病或病症的方法，該方法包含向該患者投予治療有效量的如本文所定義之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或醫藥組成物。
本揭露亦提供一種治療有需要這種治療的患者與食慾激素受體活性有關之疾病或病症的方法，該方法包含向該患者投予如本文所定義之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或醫藥組成物。
本揭露亦提供一種治療有需要這種治療的患者與食慾激素-2受體活性有關之疾病或病症的方法，該方法包含向該患者投予如本文所定義之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或醫藥組成物。
在一些實施例中，本揭露亦提供一種藉由減少過度嗜睡及/或過度日間嗜睡來治療疾病或病症的方法。
在一些實施例中，本揭露亦提供一種藉由減少過度嗜睡來治療疾病或病症的方法。
在一些實施例中，本揭露亦提供一種藉由減少過度日間嗜睡來治療疾病或病症的方法。
在一些實施例中，疾病或病症係與過度嗜睡及/或過度日間嗜睡相關聯。
在一些實施例中，疾病或病症係原發性嗜睡症、神經退化性病症、嗜睡症/神經退化性病症之症狀、罕見遺傳病症之症狀、精神健康障礙、代謝症候群、骨質疏鬆症、心臟衰竭、昏迷、或麻醉甦醒。
在一些實施例中，疾病或病症係原發性嗜睡症、神經退化性病症、嗜睡症/神經退化性病症之症狀、罕見遺傳病症之症狀、精神健康障礙、代謝症候群、骨質疏鬆症、心臟衰竭、昏迷、或麻醉甦醒併發症。
在一些實施例中，過度日間嗜睡係與神經退化性病症相關聯。
在一些實施例中，與過度日間嗜睡相關聯之神經退化性病症係帕金森氏症、阿滋海默症、杭丁頓氏舞蹈症、或多發性硬化症。
在一些實施例中，疾病或病症係嗜睡症的復發。
在一些實施例中，嗜睡症的復發係猝睡症第1型、猝睡症第2型、或特發性嗜睡症。
在一些實施例中，疾病或病症係睡眠呼吸中止、創傷性腦損傷、與年齡相關的認知功能障礙、或過度日間嗜睡。
在一些實施例中，過度日間嗜睡係與睡眠呼吸中止、創傷性腦損傷、或與年齡相關的認知功能障礙相關聯。
在一些實施例中，病症係猝睡症。在一些實施例中，猝睡症係猝睡症第1型。在一些實施例中，猝睡症係猝睡症第2型。
在一些實施例中，嗜睡症係猝睡症之症狀。
在一些實施例中，疾病或病症係猝睡症之症狀。
在一些實施例中，猝睡症的症狀係過度日間嗜睡、猝倒、睡眠麻痺、將醒及將睡幻覺、夜間睡眠障礙、或時間不適當的快速動眼(REM)睡眠。
在一些實施例中，猝睡症的症狀係過度日間嗜睡。
在一些實施例中，猝睡症的症狀係猝倒。在一些實施例中，猝倒係猝睡症之特殊病徵(猝睡症第1型)。
在一些實施例中，猝睡症的症狀係睡眠麻痺。
在一些實施例中，猝睡症的症狀係將醒及將睡幻覺。
在一些實施例中，猝睡症的症狀係夜間睡眠障礙。
在一些實施例中，猝睡症的症狀係時間不適當的快速動眼(REM)睡眠。
在一些實施例中，神經退化性病症之特徵在於猝倒。
在一些實施例中，神經退化性病症之特徵在於過度日間嗜睡。
在一些實施例中，神經退化性病症係帕金森氏症。
在一些實施例中，神經退化性病症係阿滋海默症。
在一些實施例中，神經退化性病症係杭丁頓氏舞蹈症。
在一些實施例中，神經退化性病症係多發性硬化症。
在一些實施例中，神經退化性病症係創傷性腦損傷。
在一些實施例中，神經退化性病症係睡眠呼吸中止。
在一些實施例中，神經退化性病症係與年齡相關的認知功能障礙。
在一些實施例中，神經退化性病症係反覆性嗜睡症之病症。
在一些實施例中，反覆性嗜睡症之病症係克萊恩-萊文症候群、時間不適當的快速動眼(REM)睡眠(例如，延遲或提前睡眠階段障礙)、輪班工作障礙、時差障礙。
在一些實施例中，疾病或病症係罕見遺傳病症之症狀。
在一些實施例中，罕見遺傳病症之症狀係異常日間嗜睡。
在一些實施例中，罕見遺傳病症之症狀係過度日間嗜睡。
在一些實施例中，罕見遺傳病症之症狀係入睡出現之REM期。
在一些實施例中，罕見遺傳病症之症狀之特徵在於猝倒樣症狀。
在一些實施例中，罕見遺傳病症係ADCA-DN、科芬-勞里氏症候群、牟比士症候群、諾里氏症、尼曼匹克症C型、或普瑞德-威利氏症候群。
在一些實施例中，疾病或病症係精神健康障礙。
在一些實施例中，精神健康障礙係注意力缺失過動症。
在一些實施例中，精神健康障礙係注意力缺失症。
在一些實施例中，疾病或病症係代謝症候群。
在一些實施例中，代謝症候群係肥胖。
在一些實施例中，疾病或病症係骨質疏鬆症。
在一些實施例中，疾病或病症係心臟衰竭。
在一些實施例中，疾病或病症係昏迷。
在一些實施例中，疾病或病症係麻醉甦醒。
在一些實施例中，疾病或病症係麻醉甦醒併發症。
在一些實施例中，疾病或病症係猝睡症、嗜睡症、神經退化性病症、神經病症、罕見遺傳病症之症狀、精神性病症、精神健康障礙、晝夜節律障礙、代謝症候群、骨質疏鬆症、心臟衰竭、昏迷、或麻醉甦醒併發症。
在一些實施例中，疾病或病症係猝睡症、特發性嗜睡症、或睡眠呼吸中止。 投予途徑
本揭露之化合物、或其醫藥上可接受之鹽可作為單一療法單獨投予或可與一或多種其他物質及/或治療一起投予。這種聯合治療可藉由同時、順序或分開投予治療之個別組分來達到。
例如，可藉由投予佐劑來增強治療有效性(亦即，佐劑本身可能僅具有最小的治療益處，但與另一種治療劑組合時，個體的整體治療益處得到增強)。替代地，僅舉例而言，個體所經歷的益處可藉由將式(I)、式(I’)、式(I”)、式(I”’)、式(II)、式(II’)、式(III)、或式(III’)之化合物與亦具有治療益處之另一種治療劑(其亦包括治療方案)一起投予來增加。
在本揭露之化合物與其他治療劑組合投予的情況下，本揭露之化合物不需要經由與其他治療劑相同的途徑投予，並且可由於不同的物理及化學特性而藉由不同途徑投予。例如，本揭露之化合物可口服投予以產生並維持其良好的血液水平，而其他治療劑可以靜脈內投予。可根據所屬技術領域中已知的已確立方案進行初始投予，然後根據觀察到的效果，可由熟悉此技藝之臨床醫師修改劑量、投予方式及投予時間。
其他治療劑的具體選擇將取決於主治醫師的診斷及其對個體狀況的判斷以及適當的治療方案。根據本揭露之此態樣，提供用於治療其中與食慾激素活性相關的疾病之組合，其包含如上文所定義之本揭露之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及另一種合適的藥劑。
根據本揭露之其他態樣，提供一種醫藥組成物，其包含本揭露之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，與另一種合適的組合，以及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。
除了其在治療藥物中之用途外，式(I)、式(I’)、式(I”)、式(I”’)、式(II)、式(II’)、式(III)、或式(III’)之化合物及其醫藥上可接受之鹽亦可用作藥理學工具，用於開發及標準化活體外及活體內測試系統，以評估食慾激素-2受體在實驗室動物(諸如狗、兔子、猴子、迷你豬、大鼠及小鼠)中之調節劑的效果，作為尋找新治療劑的一部分。
在本揭露之上述醫藥組成物、程序、方法、用途、藥物、及製造特徵中之任一者中，本文所述之本揭露之大分子的替代實施例中任一者亦適用。
本揭露之化合物或包含這些化合物之醫藥組成物可藉由任何方便的投予途徑投予至對象，無論全身/周圍或局部(亦即，在所欲需作用之位點處)。
投予途徑包括但不限於口服(例如，藉由攝入)；頰；舌下；經皮(包括例如，藉由貼劑、膏藥等)；經黏膜(包括例如，藉由貼片、膏藥等)；鼻內(例如，藉由鼻噴霧或粉劑)；眼部(例如，藉由眼藥水)；肺的(例如，藉由吸入或吹入療法，使用例如經由氣霧劑，例如透過嘴或鼻)；直腸(例如，藉由栓劑或灌腸劑)；***(例如，藉由子宮托)；腸胃外的，例如，藉由注射，包括皮下、皮內、肌肉內、靜脈內、動脈內、心內、鞘內、脊椎內、囊內、囊下、眶內、腹膜內、氣管內、表皮下、關節內、蛛網膜下腔、及胸骨內；藉由植入貯庫或儲庫，例如，皮下或肌肉內。 例示性實施例
例示性實施例編號1. 一種式(I)之化合物： 或其醫藥上可接受的鹽，其中： X係-N(CH 3)-或C 1-C 6烷基； L係不存在或C 1-C 6烷基； Y係-O-； n係1或2； R a係H或鹵素； R b係H、鹵素或C 1-C 6烷基； 或R a和R b與彼等所附接之原子一起形成C 3環烷基； Z係-NH-； R 1係C 1-C 6鹵烷基或C 2-C 6烷基； Ar 1係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基；及 T係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基， 前提是當X係烷基時，L係不存在。
例示性實施例編號2. 一種式(I’)之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係-N(CH 3)-或C 2-C 6烷基； L係不存在或C 2-C 6烷基； Y係-O-； n係1或2； R a係H或鹵素； R b係H、鹵素或C 1-C 6烷基； 或R a和R b與彼等所附接之原子一起形成C 3環烷基； Z係-NH-； R 1係C 1-C 6鹵烷基或C 2-C 6烷基； Ar 1係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基；及 T係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基， 前提是當X係烷基時，L不存在。
例示性實施例編號3. 一種式(I”)之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係-N(CH 3)-或C 1-C 6烷基； L係不存在或C 1-C 6烷基； Y係-O-； n係1或2； R a係H或鹵素； R b係H、鹵素或C 1-C 6烷基； 或R a和R b與彼等所附接之原子一起形成C 3環烷基； Z係-NH-； R 1係C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基； Ar 1係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基；及 T係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基， 前提是當X係烷基時，L不存在。
例示性實施例編號4. 一種式(I”’)之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係-N(CH 3)-或C 2-C 6烷基； L係不存在或C 2-C 6烷基； Y係-O-； n係1或2； R a係H或鹵素； R b係H、鹵素或C 1-C 6烷基； 或R a和R b與彼等所附接之原子一起形成C 3環烷基； Z係-NH-； R 1係C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基； Ar 1係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基；及 T係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基， 前提是當X係烷基時，L不存在。
例示性實施例編號5. 一種式(II)之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係-N(C 1-C 6烷基)-、-N(C 1-C 6鹵烷基)-或C 1-C 6烷基； L係不存在或C 1-C 6烷基； Y係-O-； n係1或2； R a係H或鹵素； R b係H、鹵素或C 1-C 6烷基； 或R a和R b與彼等所附接之原子一起形成C 3環烷基； Z係-NH-； R 1係C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基； Ar 1係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基；及 T係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基， 前提是當X係烷基時，L不存在。
例示性實施例編號6. 一種式(II’)之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係-N(C 1-C 6烷基)-、-N(C 1-C 6鹵烷基)-或C 1-C 6烷基； L係不存在或C 1-C 6烷基； Y係-O-； n係1或2； R a係H或鹵素； R b係H、鹵素或C 1-C 6烷基； 或R a和R b與彼等所附接之原子一起形成C 3環烷基； Z係-NH-； R 1係C 1-C 6鹵烷基或C 2-C 6烷基； Ar 1係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基；及 T係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基， 前提是當X係烷基時，L不存在。
例示性實施例編號7. 一種式(III)之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係-N(C 1-C 6烷基)-、-N(C 1-C 6鹵烷基)-或C 1-C 6烷基； L係不存在或C 1-C 6烷基； Y係-O-； n係1或2； R a係H或鹵素； R b係H、鹵素或C 1-C 6烷基； 或R a和R b與其所附接之原子一起形成C 3環烷基； Z係-NH-； R 1係C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基或經鹵素取代之C 3環烷基； Ar 1係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基；及 T係隨意地經一或多個鹵素或C 1-C 6烷基取代之C 6-C 10芳基， 前提是當X係烷基時，L不存在。
例示性實施例編號8. 一種式(III’)之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係-N(C 1-C 6烷基)-、-N(C 1-C 6鹵烷基)-或C 1-C 6烷基； L係不存在或C 1-C 6烷基； Y係-O-； n係1或2； R a係H或鹵素； R b係H、鹵素或C 1-C 6烷基； 或R a和R b與所附接之原子一起形成C 3環烷基； Z係-NH-； R 1係C 1-C 6鹵烷基、C 2-C 6烷基或經鹵素取代之C 3環烷基； Ar 1係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基；及 T係隨意地經一或多個鹵素或C 1-C 6烷基取代之C 6-C 10芳基， 前提是當X係烷基時，L不存在。
例示性實施例編號9. 前述例示性實施例中任一者之化合物，其中X係-N(CH 3)-。
例示性實施例編號10. 例示性實施例1至8中任一者之化合物，其中X係-N(C 1-C 6鹵烷基)-或C 1-C 6烷基。
例示性實施例編號11. 前述例示性實施例中任一者之化合物，其中L係不存在。
例示性實施例編號12. 例示性實施例1至10中任一者之化合物，其中L係C 1-C 6烷基。
例示性實施例編號13. 前述例示性實施例中任一者之化合物，其中n係1。
例示性實施例編號14. 例示性實施例1至12中任一者之化合物，其中n係2。
例示性實施例編號15. 前述例示性實施例中任一者之化合物，其中R a係H。
例示性實施例編號16. 例示性實施例1至14中任一者之化合物，其中R a係鹵素。
例示性實施例編號17. 前述例示性實施例中任一項的化合物，其中R b係H。
例示性實施例編號18. 例示性實施例1至16中任一者之化合物，其中R b係鹵素。
例示性實施例編號19. 例示性實施例1至14中任一者之化合物，其中R a和R b與彼等所附接之原子一起形成C 3環烷基。
例示性實施例編號20. 前述例示性實施例中任一者之化合物，其中R 1係C 2-C 6烷基。
例示性實施例編號21. 例示性實施例1至19中任一者之化合物，其中R 1係經鹵素取代之C 3環烷基。
例示性實施例編號22. 前述例示性實施例中任一者之化合物，其中Ar 1係隨意地經一或多個鹵素取代之苯基。
例示性實施例編號23. 前述例示性實施例中任一者之化合物，其中T係隨意地經一或多個鹵素取代之苯基。
例示性實施例編號24. 前述例示性實施例中任一者之化合物，其中該化合物具有式(I’-a)或(I’-b)： 或其醫藥上可接受之鹽。
例示性實施例編號25. 前述例示性實施例中任一者之化合物，其中該化合物具有式(II’-a)、(II’-b)或(II’-c)： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： n1係0至4範圍內的整數。
例示性實施例編號26. 前述例示性實施例中任一者之化合物，其中該化合物具有式(IIIA’)、(IIIA’-a)或(IIIA’-b)： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： n1係0至4範圍內的整數；及 n2係0至4範圍內的整數。
例示性實施例編號27. 前述例示性實施例中任一者之化合物，其中該化合物具有式(IVA’)、(IVA’-a)或(IVA’-b)： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： n1係0至4範圍內的整數；及 n2係0至4範圍內的整數。
例示性實施例編號28. 前述例示性實施例中任一者之化合物，其中該化合物具有式(I-a)或(I-b)： 或其醫藥上可接受之鹽。
例示性實施例編號29. 前述例示性實施例中任一者之化合物，其中該化合物具有式(II-a)、(II-b)或(II-c)： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： n1係0至4範圍內的整數。
例示性實施例編號30. 前述例示性實施例中任一者之化合物，其中該化合物具有式(IIIA-a)、(IIIA-b)或(IIIA-c)： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： n1係0至4範圍內的整數；及 n2係0至4範圍內的整數。
例示性實施例編號31. 前述例示性實施例中任一者之化合物，其中該化合物具有式(IIIA’-1)、(IIIA’-1a)、或(IIIA’-1b)： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： n1係0至4範圍內的整數；及 n2係0至4範圍內的整數。
例示性實施例編號32. 前述例示性實施例中任一者之化合物，其中該化合物具有式(IIIA’-2)、(IIIA’-2a)或(IIIA’-2b)： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： n1係0至4範圍內的整數；及 n2係0至4範圍內的整數。
例示性實施例編號33. 前述例示性實施例中任一者之化合物，其中該化合物係選自表1、表2、表3、表4、或表5中所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
例示性實施例編號34. 一種可藉由本文所述之方法獲得、或藉由該方法獲得之化合物；隨意地，該方法包含方案1至9中所述之一或多個步驟。
例示性實施例編號35. 一種醫藥組成物，其包含如前述例示性實施例中任一者之化合物或其醫藥上可接受之前鹽，及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。
例示性實施例編號36. 如例示性實施例35之醫藥組成物，其中該化合物係選自表1、表2、表3、表4、或表5中所述之化合物。
例示性實施例編號37. 一種調節食慾激素-2受體活性的方法，其包含使細胞與有效量的例示性實施例1至34中任一者之化合物接觸；隨意地該活性係活體外或活體內的。
例示性實施例編號38. 一種治療或預防有需要的對象之疾病或病症之方法，其包含向該對象投予治療有效量的例示性實施例1至34中任一者之化合物或例示性實施例35或例示性實施例36之醫藥組成物。
例示性實施例編號39. 如例示性實施例1至34中任一者之化合物或例示性實施例35或例示性實施例36之醫藥組成物，用於調節食慾激素-2受體活性，該活性係活體外或活體內。
例示性實施例編號40. 如例示性實施例1至34中任一者之化合物或例示性實施例35或例示性實施例36之醫藥組成物，用於治療或預防疾病或病症。
例示性實施例編號41. 一種如例示性實施例1至34中任一者之化合物在製造用於調節食慾激素-2受體活性的藥物中之用途，該活性係活體外或活體內。
例示性實施例編號42. 一種如例示性實施例1至34中任一者之化合物在製造用於治療或預防疾病或病症的藥物中之用途。
例示性實施例編號43. 如例示性實施例37至42中任一者之方法、化合物、醫藥組成物、或用途，其中該疾病或病症係與有關的食慾激素-2受體相關聯。
例示性實施例編號44. 如例示性實施例37至43中任一者之方法、化合物、醫藥組成物、或用途，其中該疾病或病症係猝睡症、嗜睡症、神經退化性病症、神經病症、罕見遺傳病症之症狀、精神性病症、精神健康障礙、晝夜節律障礙、代謝症候群、骨質疏鬆症、心臟衰竭、昏迷、或促進麻醉甦醒。
例示性實施例編號45. 如例示性實施例37至44中任一者之方法、化合物、醫藥組成物、或用途，其中該疾病或病症係猝睡症、特發性嗜睡症、睡眠呼吸中止、或失眠。 實例
為了例示性目的，在實例中合成和測試式(I)、式(I’)、式(I”)、式(I”’)、式(II)、式(II’)、式(III)或式(III’)之中性化合物。據理解，式(I)、式(I’)、式(I”)、式(I”’)、式(II)、式(II’)、式(III)或式(III’)之中性化合物可以使用所屬技術領域中的常規技術轉化成化合物的相應的醫藥上可接受之鹽(例如，藉由將酯皂化成羧酸鹽，或藉由水解醯胺以形成相應的羧酸，然後轉化羧酸以產生羧酸鹽)。 縮寫
ACN 乙腈
AIBN 偶氮雙異丁腈
BOC 胺甲酸三級丁酯
BOP (苯并***-1-基氧基)參(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽
BTC 雙(三氯甲基)碳酸酯
CDI 羰基二咪唑
DAD 二極體陣列偵測器
DCM 二氯甲烷
DIEA/DIPEA N,N-二異丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
EA 乙酸乙酯
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺
ELSD 蒸發光散射偵測器
ES/ESI 電灑游離法
HATU 1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸鹽
HOAT 1-羥基-7-氮雜苯并***
HOBT 羥基苯并***
HPLC 高效液相層析術
IPA 異丙醇
LC 液相層析術
LiHMDS 六甲基二矽基胺化鋰(lithium hexamethyl disilazide)
MS 質譜法
NMR 核磁共振
Py 吡啶
RT 滯留時間
SFC 超臨界流體層析術
TBAI 碘化四丁銨
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氫呋喃
TLC 薄層層析術
TMS 四甲基矽烷
UV 紫外線
在具有5 mm PABBO探針之Bruker Avance III HD UltraShield 400 MHz、配備有5 mm BBI探針之Bruker DPX 300 MHz、配備有5 mm PABBO探針之Bruker AV 400 MHz、配備有5 mm PABBO探針之Bruker DRX 500 MHz及配備有5 mm RT BBI探針之Bruker Avance III 600光譜儀上記錄NMR光譜。使用DMSO- d 6、CDCl 3或MeOH- d 4作為溶劑，以及TMS作為內標準，在25℃下記錄樣本。 LCMS條件
方法A. 一般UPLC方法參數：0.1%甲酸於H 2O及CH 3CN中或0.05% NH 3於H 2O及CH 3CN中之梯度移動相。管柱：Acquity BEH 2.1×50 mm, 1.7 µm及Acquity BEH 2.1×100 mm, 1.7 µm。PDA偵測器設定：波長：210至400 nm，解析度：1.2 nm，取樣速率：1.0點/秒，過濾器反應：1.MS偵測器設定：MS掃描：質心，游離模式：ES+及ES-，質量範圍：100至1250，掃描時間：0.225 s，毛細管：1.30 kV(ES+)及0.80 kV(ES-)，錐體：15 V，萃取器：3.00 V，RF透鏡：0.2 V，源溫度：120℃，去溶劑化溫度：600℃，LM 1解析度：0.02，HM 1解析度：0.11。
方法B：LC/MS(梯度係5% B在0.40 min內和5至95% B在0.40至3.00 min內，保持95% B在1.00 min內，然後5至95% B在0.01 min內，流速係1.0 mL/min。移動相A係0.04%三氟乙酸於水中，移動相B係0.02%三氟乙酸於乙腈中。用於層析術之管柱係Luna C18 50×2.0 mm管柱(5 µm粒子)。檢測方法係二極體陣列(DAD)和蒸發光散射(ELSD)檢測以及正電灑游離法。MS範圍係100至1000。
方法C:5_95AB_6min-220-254-ELSD-MS2000：LC/MS(梯度係5% B在0.40 min內和5至95% B在2.60 min內，保持95% B在1.00 min內，然後95至5% B在0.01 min內，流速係1.0 mL/min。移動相A係0.04%三氟乙酸於水中，移動相B係0.02%三氟乙酸於乙腈中。用於層析術之管柱係Kinetex C18 2.1*50 mm，5 µm。檢測方法係二極體陣列(DAD)和蒸發光散射(ELSD)檢測以及正電灑游離法。MS範圍係100至2000。
方法D：使用Masslynx軟體的Hewlett Packard 1100系列，水相(C)：水(2.5 L)和2.5 mL的28%氨於水溶液中；有機相(D)：乙腈(2.5 L)和125 mL水和2.5 mL的28%氨於水溶液中，系統係以1.5 mL/min的流速運行，注射體積係1 μL，Phenomenex Gemini-NX, 5 μm, C18, 30×2 mm。管柱烘箱溫度係45℃。具有230至400 nm之紫外線偵測和Waters micromass ZQ質譜儀之Hewlett Packard G1315A二極體陣列檢測器。用以下格式寫入的梯度：[時間(min)/% C:% D]、短時間運行：[0.00/98:2]、[0.1/98:2]、[2.5/5:95]、[3.5/5:95]。
方法E：5至95 AB_2min：LC/MS(用於層析術之管柱係Kinetex 5 μm EVO C18 100Å。檢測方法係二極體陣列(DAD)。MS模式係正電灑游離法。MS範圍係100至1000。移動相A係0.04%三氟乙酸於水中，並且移動相B係0.02%三氟乙酸於HPLC級乙腈中。梯度係5至95% B在2.20 min內，0.5% B在0.01 min內，5至95% B(0.01至1.00 min)、95至100% B(1.00至1.80 min)、5% B在1.81 min內，並且保持5% B達0.39 min。流速係1.0 mL/min(0.01至1.80) 1.2 miL/min(1.81至2.20)。
方法F：5-95CD_4.5 min：LC/MS (用於層析術之管柱係Xbridge C18 2.1*50 mm，5 µm)。檢測方法係二極體陣列(DAD)。MS模式係正電灑游離法。MS範圍係100至1000。移動相A係10 mM碳酸氫銨於水中，並且移動相B係HPLC級乙腈。梯度係5至95%在4.30 min內，5% B在0.01 min內，5至95% B(0.01至3.00 min)，並且保持95%B在0.5 min內在，95至5% B(3.50至3.51 min)，以及保持5% B達0.79 min。流速係1.0 mL/min(0.01至4.30 min)。
方法G：10-80AB_10 min：LC/MS(梯度係10至80% B在8.00 min內，並且保持80% B達2.00 min，80至10% B在0.01 min，然後保持10%達2.99 min (0.5 mL/min流速)。移動相A係0.04%三氟乙酸於水中，移動相B係0.02%三氟乙酸於乙腈中。用於層析術之管柱係Halo C18 3.0*10 mm管柱(2.7 µm粒子)。檢測方法係二極體陣列(DAD)。MS模式係正電灑游離法。MS範圍係100至1000。
方法H：5_95CD_6min-220-254：LC/MS梯度係5% B在0.40 min內和5至95% B在0.40至3.40 min內，保持95% B達0.45 min，然後95至5% B在0.01 min內，流速係0.8 mL/min。移動相A係H 2O+10 mM NH 4HCO 3，移動相B係乙腈。用於層析術之管柱係Xbridge C18 2.1*50 mm管柱(5 µm粒子)。檢測方法係二極體陣列(DAD)檢測。MS模式係正電灑游離法。MS範圍係100至1000。
方法I：5_95AB_6min-220-254：LC/MS梯度係5% B在0.40 min內和5至95% B在2.60 min內，保持95% B在1.00 min內，然後95至5% B在0.01 min內，流速係1.0 mL/min。移動相A係0.04%三氟乙酸於水中，移動相B係0.02%三氟乙酸於乙腈中。用於層析術之管柱係Luna C18 50*2.0 mm管柱(5 µm粒子)。檢測方法係二極體陣列(DAD)檢測。MS模式係正電灑游離法。MS範圍係100至1000。
方法J：5-95AB_2 min：LC/MS用於層析術之管柱係Halo 5μm C18 90A, 30*3.0mm。檢測方法係二極體陣列(DAD)。MS模式係正電灑游離法。MS範圍係50至2000。移動相A係0.04%三氟乙酸於水中，並且移動相B 係0.02%三氟乙酸於HPLC級乙腈中。梯度係5至95% B在1.50 min內、0.5% B在0.01 min內、5至95% B(0.01至0.70 min)、95% B達0.46 min，95至5% B(1.61至1.50 min)，並且保持5% B達0.11 min。流速係1.5 mL/min。
方法K：10-100AB_2MIN：LC/MS用於層析術之管柱係Halo C18 5 μm, 3.0*30 mm(5 μm粒子)。檢測方法係二極體陣列(DAD)。MS模式係正電灑游離法。MS範圍係100至1000。移動相A係0.04%三氟乙酸於水中，並且移動相B係0.02%三氟乙酸於HPLC級乙腈中。梯度係10至100% B在1.30 min內，10% B在0.01 min內，10至100% B(0.01至0.70 min)，並且保持100% B達0.60 min。流速係1.5 mL/min(0.00至1.30 min)。
方法L：10-80 AB_10 min：LC/MS(梯度係10至80% B在8.00 min內，並且保持80% B在2.00 min內，80至10% B在0.01 min內，然後保持10% B達2.99 min(0.5 mL/min流速)。移動相A係0.04%三氟乙酸於水中，並且移動相B係0.02%三氟乙酸於乙腈中。用於層析術之管柱係Halo C18 3.0*100 mm管柱(2.7 µm粒子)。檢測方法係二極體陣列(DAD)。MS模式係正電灑游離法。MS範圍係100至1000。
方法M：管柱：CSH C18 1.7 μm 2.1×50 mm；運行時間：1.40 min；溶劑A)水B)乙腈D)2%甲酸於水中：整個過程以5% D的梯度進行。梯度：2至95% B與A和5% D在1.20 min內，保持95% B 5% D至1.40 min @ 0.8 mL/min，40℃；在215至350 nm之光電二極體陣列檢測。
方法N：管柱：Agilent Poroshell SB-C18 3.0×30 mm，2.7 µm。檢測方式：二極體陣列。移動相A：0.04% TFA於水中，並且移動相B：0.02% TFA於HPLC級乙腈中。梯度：10% B達0.01 min，然後10至100% B(0.01至0.70 min)，並且保持100% B達0.60 min。流速係1.5 mL/min。
方法O：LC/MS(用於層析術之管柱係Kinetex 5 μm EVO C18 100Å 2.1*30 mm。檢測方法係二極體陣列(DAD)。MS模式係正電灑游離法。MS範圍係100至1000。移動相A係0.04% TFA於水中，並且移動相B係0.02% TFA於HPLC級乙腈溶液中。梯度係5至95% B在4.30 min內，5% B 在0.01 min內，5至95% B(0.01至3.00 min)，並且保持95% B達0.5 min，95至5% B(3.50至3.51 min)，並且保持5% B達0.79 min。流速係1.0 mL/min。 中間體之合成 (2S,3S)-3- 胺基 -2-(3- 溴 -2- 氟苄基 ) 哌啶 -1- 羧酸三級丁酯之合成 中間體 1 ： 5-( 二異丁基胺基 )-3,4- 二氫吡啶 -1(2H)- 羧酸三級丁酯
將 3-側氧基哌啶-1-羧酸三級丁酯(1.5 kg，6.62 mol，1 eq)在氮下於20至30℃下添加至甲苯(15 L)中，並且於25℃下攪拌。添加二異丁胺(1.95 kg，14.91 mol，2.25 eq)，並且將反應混合物加熱至回流(110至113℃)12 小時，並藉由迪安斯塔克(Dean Stark)除去水(100 mL)。將反應冷卻至20至30℃ 60 min(1.5℃/min)以得到棕色溶液，然後於減壓(55℃，0.01 mPa)下濃縮以得到呈棕色黏稠油狀物之 粗中間體 1(2.25 kg，QNMR純度：59%，產率：65%)，其無經純化而直接用於下一步驟。 1 H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.50-1.00 (m, 14 H), 1.48 (s, 9 H), 1.75-1.85 (m, 2 H), 2.05-2.15 (m, 3 H), 2.50-2.60 (m, 4 H), 5.9-6.1 (m, 1H)。 中間體 2 ： 2-(3- 溴 -2- 氟苄基 )-3- 側氧基哌啶 -1- 羧酸三級丁酯
在50 L反應器中裝入CH 3CN(4.6 L)，並於20至30℃下添加 中間體 1(2.25 kg，4.28 mol，1 eq)於CH 3CN(3 L)之溶液。將1-溴-3-(溴甲基)-2-氟苯(1.36 kg，4.82 mol，1.13 eq)溶解於CH 3CN(3 L)之溶液於20至30℃下添加30 min，然後將TBAI(260.46 g，684 mmol，0.16 eq) 於CH 3CN(3 L)之溶液於20至30℃下添加10分鐘。將反應混合物加熱至80℃(內部溫度)30 min(1.84℃/min)，並且將溫度在N 2下保持80℃ 12 h。將反應冷卻至 20至30℃(內部)30 min(1.84℃/min)，以得到棕色溶液。
將水(6.5L)添加至反應混合物中。然後將混合物於20至30℃下以AcOH(813mL)調節至pH=4至5。將混合物加熱至60℃(內部)30 min(1.16℃/min)，然後保持在50至60℃(內部)1至2 h。將混合物於減壓(45℃，0.09 mPa)下濃縮以除去CH 3CN(12L)以得到棕色溶液。添加乙酸乙酯(6L)，並且將混合物攪拌10分鐘並分離水層。重複2次。藉由緩慢添加HCl水溶液(0.5 N，6 L)，而將有機層調節至pH=2至3。將混合物攪拌10分鐘，並且分離水層。藉由緩慢添加飽和NaHCO 3溶液(9L)，而將有機層調節至pH=7至8。將混合物攪拌10分鐘，並且分離水層。將有機層用鹽水(3 L×2)洗滌，用無水Na 2SO 4(1.5 kg)乾燥並過濾。將矽膠(2 kg)添加至有機層中，並且將混合物於20至30℃下攪拌1 h，然後過濾。將濾餅用乙酸乙酯(3 L×3)洗滌。將濾液於減壓(45℃，0.09mPa)下濃縮，以得到呈棕色油狀物之粗產物。藉由於20至25℃下從正庚烷/MTBE(10/1，1 V)再結晶，而純化粗產物。黃色固體逐漸沉澱。將懸浮液於20℃下攪拌2 h。將懸浮液過濾，並且將濾餅用正庚烷(500 mL×4)洗滌。將固體於減壓(45℃，0.01 mPa)下乾燥，以得到呈黃色固體之 中間體 2(1.45kg，純度：99.4%，產率：87.3%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.30-1.55 (m, 9H), 1.80-2.10 (m, 2H), 2.45-2.60 (m, 2H), 2.90-3.25 (m, 3H), 3.85-4.25 (m, 1H), 4.70-4.90 (m, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.05-7.35 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 1H)。 中間體 3 ： (rac)-(2S,3S)-3- 胺基 -2-(3- 溴 -2- 氟苄基 ) 哌啶 -1- 羧酸三級丁酯
將HCO 2NH 4(470.01 g，7.30 mol，3 eq)於20至30℃(內部溫度)下添加至 中間體 2(950 g，2.43 mol，1 eq)於MeOH(9.5 L)之溶液30 min。添加 催化劑 A(根據 J. Org. Chem.2019, 84, 10962-10977, 16.03 g, 24.35 mmol, 0.01 eq)，然後將反應混合物加熱至60℃(內部溫度)30 min(1.84℃/min)，然後在N 2下於60℃(內部)保持12 h。將反應混合物冷卻至20℃，藉由緩慢添加NaHCO 3水溶液(5 L)而調節至pH=7至8。將反應混合物於減壓(40℃，0.01 mPa)下濃縮至原始體積的1/3，然後用乙酸乙酯(2.5 L×3)萃取。將合併的有機層用Na 2SO 4乾燥，過濾，以及於減壓(45℃，0.01mPa)下濃縮以得到粗 中間體 3(942g)。此批與另一批 中間體 3(1.45Kg來自 中間體 2)合併，總共獲得2.36 kg的 中間體 3。將粗物質溶解於乙酸乙酯(5 L)中，並且將NH 3・H 2O(3L，7%w/w)於25℃(pH=10至11)下添加至反應器。將混合物在於25℃下攪拌1h，然後用乙酸乙酯(5 L×3)萃取。將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液(1 L)洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾，以及於減壓(45℃，0.09 mPa)下濃縮以得到呈黃色油狀物之 中間體 3(2.17 Kg，QNMR：91%，產率：82.9%，基於QNMR)。 1 H NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ ppm 0.90-1.20 (m, 9H), 1.25-1.50 (m, 3H), 1.55-1.75 (m, 3H), 2.75-2.95 (m, 3H), 3.10 (d, 1H), 3.65-3.95 (m, 1H), 4.25-4.45 (m, 1H), 7.00-7.10 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.50-7.60 (m, 1H)。 中間體 3 ：藉由形成鹽而純化
將 外消旋二甲苯基醯酒石酸(149.64 g，387.31 mmol，1.5 eq)溶解成於乙酸乙酯(1 L)中之懸浮液，並且於70℃下添加至 中間體 3(100 g，258.21 mmol，1 eq)於EtOAc(1 L)之溶液。將混合物在N 2下於70℃下攪拌16 h以得到黃色漿料。將反應混合物逐漸冷卻至20℃，並且將固體經由過濾而單離，用乙酸乙酯(0.5 L)洗滌，以及真空(40℃，10 mbar)乾燥以得到呈白色固體之 中間體 3 鹽(155 g，產率：85%)。將 中間體 3 鹽(155 g，200.88 mmol)溶解於二氯甲烷(775 mL)中，並且添加NH 3･H 2O(7.0% w/w%，650 mL，5 eq)直到pH=9至10。將混合物在N 2下於25℃下攪拌1 h。將所得混合物用二氯甲烷(0.5 L×3)萃取。將合併的有機層用飽和鹽水(0.5 L)洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾，以及於減壓下濃縮(45℃，0.01 mPa)以得到呈黃色固體之 外消旋中間體 3(71 g，QNMR：96.5%，產率：76%)。 (2S,3S)-3- 胺基 -2-(3- 溴 -2- 氟苄基 ) 哌啶 -1- 羧酸三級丁酯之合成
將L-(-)-二甲苯醯基酒石酸(3.99 g，10.33 mmol，0.4 eq)於95℃下添加至 中間體 3(10 g，25.82 mol，1 eq)於乙酸乙酯(98 mL)和MeOH(2 mL)之溶液。將懸浮液於回流溫度下攪拌10分鐘，然後藉由關閉加熱而逐漸降低溫度並攪拌16 h。在2 h的期間，將溫度從75℃降至25℃(內部溫度)。將固體藉由過濾而單離，並且用乙酸乙酯(300mL)洗滌，以及真空(40℃，0.01MPa)乾燥以產生5.7 g的 中間體 3 鹽，e.e%=92.5%。將其懸浮於乙酸乙酯(71 mL)中，並且將溫度升高至回流溫度並在該溫度下保持15 min。藉由關閉加熱而逐漸降低溫度，並且將懸浮液攪拌16 h。將固體經由過濾而單離，用乙酸乙酯(20 mL)洗滌，以及真空乾燥以得到呈白色固體之 中間體 3 鹽(5.2g，純度：98.5%，e.e%=98.2%)。將鹽懸浮於二氯甲烷(100 mL)中，並且用0.5M NaHCO 3水溶液(150mL)洗滌。將有機相單離，並且將水層用二氯甲烷(50 mL×3)萃取。將合併的有機相用Na 2SO 4乾燥，過濾，以及於減壓下濃縮以得到呈白色固體之(2S,3S)-3-胺基-2-(3-溴-2-氟苄基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(3.4 g，產率34%，理論產率68%)。 (2S,3R,4S)-3- 胺基 -2-(3- 溴 -2- 氟苄基 )-4- 氟哌啶 -1- 羧酸苄酯之合成
反應方案1至3中顯示(2S,3R,4S)-3-胺基-2-(3-溴-2-氟苄基)-4-氟哌啶-1-羧酸苄酯之合成。
步驟 a)N-烯丙基-1,1-二苯基甲亞胺係藉由Li等人(Organic Letters, 2017, 19, 4239)之方法而製備，該方法係藉由將二苯甲酮亞胺與烯丙胺之混合物在二氯甲烷中於回流下加熱18 h。產率95%。
UPLC-MS ，方法 M ：(CSH-C18, 2至95% MeCN) R t=0.52 min, MS (ESI +): m/z=[M+H] +222. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3):δ[ppm]=4.03 (dt, 2H), 5.11 (dq, 1H), 5.17 (dq, 1H), 6.05 (ddt, 1H), 7.19-7.16 (m, 2H), 7.31-7.40 (m, 3H), 7.41-7.49 (m, 3H), 7.62-7.64 (m, 2H)。
步驟 b)將正丁基鋰(2.5 M，651 mL)於-78℃下滴加至N-烯丙基-1,1-二苯基甲亞胺( 2)(300 g，1.36 mol)於四氫呋喃(2 L)之溶液30 min。添加完成後，將混合物於-78℃下攪拌2h。然後，將3-溴-2-氟苄基溴化物(399.53 g，1.49 mol)於四氫呋喃(1 L)之溶液於-78℃下滴加至反應1 h。將所得混合物於-78℃下攪拌2 h。將反應用乙醇(20 mL)淬滅，以得到1-(3-溴-2-氟苯基)丁-3-烯-2-胺( 3)之二苯甲酮亞胺之溶液，其直接用於步驟C)。 LCMS(ESI +): m/z 407.9 (M+H) +
步驟 c)將1-(3-溴-2-氟苯基)丁-3-烯-2-胺( 3)之二苯甲酮亞胺之溶液於-30℃下添加至硫酸氫鉀(300.00 g，2.20 mol)於水(1 L)之溶液，並且將混合物於25℃下攪拌12 h。將有機層分離，並且將含有產物之水層用甲基三級丁基醚(3.5 L)和隨後用二氯甲烷(2×3.5 L)洗滌。將水層冷卻至0℃，並用50% NaOH溶液(400 mL)鹼化至pH=9至10。將產物萃取到二氯甲烷(1L)中。將萃取物用鹽水(2×500 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，以及於減壓下濃縮。
將來自以N-烯丙基-1,1-二苯基甲胺( 2)(300 g)為起始原料的五個反應(步驟b)和c)之產物合併，以得到呈棕色油狀物之1-(3-溴-2-氟苯基)丁-3-烯-2-胺( 3)(870 g，兩步驟產率52%)。
UPLC ，方法 M ：(CSH-C18 2至95% MeCN) R t=0.46 min (99.2%), MS (ESI +): m/z=244.0/246.0 [M+H] + ,Br 同位素. 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ ppm 2.66-2.92 (m, 2H), 3.58-3.67 (m, 1H), 5.02-5.15 (m, 2H), 5.87 (ddd, 1H), 6.93-6.99 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3): δ [ppm]=-110.9 (t, 1F)。
步驟 d)將氫氧化鉀(68.96 g，1.23 mol) 和碘化鉀(204 g，1.23 mol)在於25℃下和在氮下以一份的形式添加至1-(3-溴-2-氟苯基)丁-3-烯-2-胺( 3)(150 g，614 mmol)和4-溴丁-1-烯(124.4 g，922 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5 L)之溶液。將混合物於80℃下攪拌12 h，冷卻至25℃，以及於減壓下濃縮。將殘餘物倒入冰水(1L)中，並且攪拌3 min。將水相用乙酸乙酯(3×1 L)萃取。將合併的有機相乾燥(Na 2SO 4)，過濾，以及於減壓下濃縮。從六個平行進行的反應獲得N-(1-(3-溴-2-氟苯基)丁-3-烯-2-基)丁-3-烯-1-胺( 4)(995g，黃色油狀物的粗重)，其無經進一步純化而用於步驟e)。 LCMS (ESI +): m/z 298.0 [M+H] +。
步驟 e)將氯甲酸苄酯(171.63 g，1.01 mol)在氮下於25℃下滴加至N-(1-(3-溴-2-氟苯基)丁-3-烯-2-基)丁-3-烯-1-胺( 4)(200 g，671 mmol)和碳酸氫鈉(112.69 g，1.34 mol)於四氫呋喃(1 L)和水(1 L)之混合物的混合物，並且將混合物於25℃下攪拌12 h。將混合物用水(2 L)稀釋，並且用乙酸乙酯(3×1 L)萃取。將合併的有機相乾燥(Na 2SO 4)，過濾，以及於減壓下濃縮。將來自此規模的五個反應的產物合併，並藉由矽膠管柱層析術以石油醚：乙酸乙酯=1:0至5:1的梯度而洗提純化，以提供呈黃色油狀物之(1-(3-溴-2-氟苯基)丁-3-烯-2-基)(丁-3-烯-1-基)胺甲酸苄酯( 5)(650 g，兩步驟產率41%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ ppm 2.08-2.39 (m, 2H), 2.94-3.31 (m, 4H), 4.38-4.57 (m, 1H), 4.99 (br d, 2H), 5.06-5.14 (m, 2H), 5.15-5.22 (m, 2H), 5.57-5.80 (m, 1H), 5.88-6.15 (m, 1H), 6.82-6.90 (m, 1H), 6.91-7.13 (m, 1H), 7.29-7.45 (m, 6H)。
步驟 f)將亞苄基[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-亞咪唑啶基]二氯(三環己基膦)釕(格拉布第II代催化劑，19.64g，23.13 mmol)於25℃下和在氮並避光下添加至 (1-(3-溴-2-氟苯基)丁-3-烯-2-基)(丁-3-烯-1-基)胺甲酸苄酯( 5)(100 g，231 mmol)於二氯甲烷(2L)之溶液。將混合物於40℃下加熱 12 h，然後於減壓下濃縮。將來自此規模的六個反應的產物藉由矽膠管柱層析術以石油醚：乙酸乙酯=1：0至5：1的梯度而洗提純化，以提供呈黃色油狀物之6-(3-溴-2-氟苄基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸苄酯( 6)(477 g，產率82%)。
UPLC ，方法 M ：(管柱CSH-C18, 2至95% MeCN)R t=3.17 min(100%), MS (ESI +): m/z 404/406 [M+H] + ,Br 同位素. 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6, 80℃): δ [ppm]=1.95-1.99 (m, 1H), 2.06-2.14 (m, 1H), 2.86-3.02 (m, 3H), 4.04 (dd, 1H), 4.64-5.02 (m, 3H), 5.68 (d, 1H), 5.86-5.90 (m, 1H), 7.02 (t, 1H), 7.21-7.41 (m, 6H), 7.50 (t, J7.3 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6, 80℃): δ [ppm]= -112.2 (1F)。
步驟 g)將乙二胺四乙酸(EDTA，14.46 g，49.5 mmol)、Oxone®(CAS 70693-62-8，含有過硫酸鉀3.26 mmol/g，912 g，1.48 mol)以及固體碳酸氫鈉(623 g，7.42 mol)於0℃下和在氮下添加至6-(3-溴-2-氟苄基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸苄酯( 6)(200 g，498 mmol)和1,1,1-三氟丙-2-酮(355 mL，3.96 mol)於乙腈(1 L)和水(1 L)之混合物的混合物中。將混合物於0℃下攪拌3 min，然後加熱至25℃並攪拌12小時。將混合物倒入水(2L)中並攪拌3 min。將水相用乙酸乙酯(3×1 L)萃取。將合併的有機相乾燥(Na 2SO 4)，過濾，以及於減壓下濃縮。
將粗產物與使用177 g的化合物 6進行的另一個反應合併。
將異構環氧化物 7和 8的分離藉由矽膠管柱層析，以石油醚：乙酸乙酯=1:0至3:1的梯度洗提而實現。業經獲得呈黃色油狀物之( rac)-(1RS,2RS,6SR)-2-(3-溴-2-氟苄基)-7-氧雜-3-氮雜二環[4.1.0]庚烷-3-羧酸苄酯( 7)(150 g，38%)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.64-1.87 (m, 1H), 1.94-2.15 (m, 1H), 3.06 (br s, 4H), 3.21-3.42 (m, 1H), 3.56-3.96 (m, 1H), 4.71-4.89 (m, 1H), 4.91-5.16 (m, 2H), 6.82-7.07 (m, 1.5H), 7.27 (s, 2H), 7.28-7.47 (m, 4.5H)。
步驟 h)將( rac)-(1RS,2RS,6SR)-2-(3-溴-2-氟苄基)-7-氧雜-3-氮雜二環[4.1.0]庚烷-3-羧酸苄酯( 7)(20.00 g，47.59 mmol)和三乙胺三氫氟化物(80 mL)之混合物在氮下於有鐵氟龍襯裡之高壓釜中於120℃下加熱12 h。將混合物倒入水(2 L)中，攪拌3 min，以及用乙酸乙酯(3×1 L)萃取。將合併的有機相乾燥(Na 2SO 4)，過濾，以及於減壓下濃縮。
將來自七個反應的粗產物合併。藉由矽膠管柱層析術以石油醚：乙酸乙酯=1:0至2:1的梯度而洗提純化，以得到呈黃色油狀物之( rac)-(2RS,3RS,4RS)-2-(3-溴-2-氟苄基)-4-氟-3-羥基哌啶-1-羧酸苄酯( 9)(130 g，89%)。
UPLC ，方法 M ：R t=2.55 min(藉由UV-TAC之96.0%), MS (ESI +): m/z=440.0/442.0, [M+H] +, Br 同位素. 1 H NMR(396 MHz, DMSO-d 6, 80℃) δ [ppm] 1.76-1.83 (m, 1H), 1.91-2.11 (m, 1H), 2.97 (dd, 1H), 3.03-3.09 (m, 1H), 3.26 (dt, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.92 (dd, 1H), 4.44 (dd, 1H), 4.68 (dq, 1H), 4.77-4.80 (m, 1H), 4.92 (d, 1H), 5.23 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.26-7.34 (m, 2H), 7.49-7.52 (m, 1H). 19F NMR (373 MHz, DMSO-d 6, 80℃) δ [ppm] -112.3 (s, 1F), -185.8 (br t, 1F)。
步驟 i)將鋨酸鉀二水合物(547 mg，1.49 mmol)和N-甲基啉-N-氧化物(20.9 g，178 mmol)添加至( rac)-6-(3-溴-2-氟苄基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸苄酯( 6)(30.0 g，80%純度，59.4 mmol)於丙酮(600 mL)和水(150 mL)之混合物之溶液中。將混合物於25℃下攪拌3 h。將丙酮於減壓下除去，並且將殘餘物與乙酸乙酯(200 mL)和亞硫酸氫鈉(30.8 g，297 mmol)於水(600 mL)之溶液之混合物一起攪拌30 min。過濾後，將水相分離，並且將有機相用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(200mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，過濾，以及於減壓下濃縮。將殘餘物以石油醚：乙酸乙酯=5:1(1V)於25℃下研磨120 min，以得到得到呈米白色固體之(2RS,3RS,4SR)-2-(3-溴-2-氟苄基)-3,4-二羥基哌啶-1-羧酸苄酯( 10)(21 g，75%)。
UPLC 方法 M：R t=2.07 min (藉由UV-TAC之97.7%), MS (ESI +): m/z=438/440 [M+H] +, Br 同位素, MS (ESI -): m/z=436/438 [M-H] -, Br 同位素. 1 H NMR(396 MHz, DMSO-d 6, 80℃) δ [ppm] 1.46-1.50 (m, 1H), 1.69 (qd, 1H), 2.86 (d, 2H), 2.98-3.11 (m, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.83 (d, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.19-4.33 (m, 2H), 4.46 (t, 1H), 4.69-4.91 (m, 2H), 6.98 (t, 1H), 7.08-7.32 (m, 6H), 7.46 (td, 1H). 19F NMR (373 MHz, DMSO-d 6,80℃) δ [ppm] -112.2 (s, 1F)。
步驟 j)將( rac)-(2RS,3RS,4SR)-2-(3-溴-2-氟苄基)-3,4-二羥基哌啶-1-羧酸苄酯( 10)(21.0 g，47.9 mmol)在氮下懸浮二氯甲烷(600 mL)中。添加無水吡啶(15.16 g，192 mmol)，並且將所得溶液在冰水浴中冷卻。滴加亞硫醯氯(7.11 g，71.9 mmol)，並且將混合物從冰水浴移出，以及於室溫下攪拌1 h。將混合物於減壓下蒸發。將殘餘物於乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)之間分配。將有機相用鹽水(100mL)洗滌，乾燥(MgSO 4)，過濾，以及於減壓下蒸發以得到呈白色固體之( rac)-(3aR,4R,7aS)-4-(3-溴-2-氟苄基)四氫-[1,3,2]二氧雜硫醇并[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸苄酯 2-氧化物( 11)(21 g，88%，4:1硫之差向異構體混合物)，其不經任何純化而用於步驟k)。
UPLC 方法 M ：R t=2.16 min (藉由UV-254 nM之92%), MS (ESI +): m/z=484/486.0 [M+H] +, Br 同位素. 1H NMR (396 MHz, DMSO-d 6, 80℃) δ 1.62 (td, 0.8H), 2.08 (qd, 0.2H), 2.13-2.25 (m, 1H), 2.95-3.02 (m, 1H), 3.09-3.23 (m, 2H), 3.63-3.70 (dt, 0.8H), 3.87 (dt, 0.2H), 4.70-5.00 (m, 4H), 5.11-5.16 (m, 0.2H), 5.39 (dd, 0.8H), 7.00 (t, 1H), 7.05-7.17 (m, 2H), 7.21-7.32 (m, 4H), 7.48-7.52 (m, 1H). 19F NMR (373 MHz, DMSO-d 6, 80℃) δ [ppm] -112.0 (s, 1F)。
步驟 k)將偏過碘酸鈉(9.26 g，43.3mmol)和三氯化釕(81.7 mg，0.394 mmol)添加至( rac)-(3aR,4R,7aS) -4-(3-溴-2-氟苄基)四氫-[1,3,2]二氧硫醇并[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸苄酯2-氧化物( 11)(21.0g，39.4mmol)於乙腈(84mL)、二氯甲烷(84mL)以及水(168mL)之溶液。將混合物在於25℃下攪拌1 h。將混合物過濾，並且將固體用乙酸乙酯(50mL)洗滌。將濾液於減壓下蒸發，並且將殘餘物在乙酸乙酯(150mL)和水(50mL)之間分配。將有機層分離，乾燥(MgSO 4)，過濾，以及於減壓下蒸發以得到呈白色固體之( rac)-(3aR,4R,7aS)-4-(3-溴-2-氟苄基)四氫-[1,3,2]二氧雜硫醇并[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸苄酯 2,2-二氧化物( 12)(19.3 g，純度90%，產率88%)，其無經進一步純化而用於下一步驟。
UPLC ， 方法 M:R t=3.66 min (藉由UV-254 nm之96.0%), MS (ESI -): m/z=498/500 [M-H] -, Br 同位素. 1H NMR (396 MHz, DMSO-d 6, 80℃) δ [ppm] 1.95-2.06 (m, 1H), 2.27-2.34 (m, 1H), 2.94-3.12 (m, 1H), 3.17-3.24 (m, 1H), 3.87 (dt, 1H), 4.72-4.83 (m, 1H), 4.86-4.94 (m, 2H), 5.27-5.32 (m, 0.04H), 5.32-5.37 (m, 0.96H), 5.59-5.70 (m, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.06-7.13 (m, 2H), 7.22-7.32 (m, 4H), 7.48-7.53 (m, 1H). 19F NMR (373 MHz, DMSO-d 6, 80℃) δ [ppm] -111.9 (s, 1F)。
步驟 l) 將四乙基氟化銨水合物(12.0g，72mmol)添加至( rac)-(3aR,4R,7aS)-4-(3-溴-2-氟苄基)四氫-[1,3,2]二氧硫醇并[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸苄酯2,2-二氧化物( 12)(18g，36mmol)於三級丁醇(360 mL)之溶液。將混合物於50℃下攪拌3 h。將混合物過濾，並且將固體用乙酸乙酯(50mL)洗滌。將濾液於減壓下蒸發，並且將殘餘物在乙酸乙酯(200 mL)和水(80 mL)之間分配。將有機層分離，乾燥(MgSO 4)，過濾，以及於減壓下蒸發。將殘餘物溶解在甲基三級丁基醚(900 mL)中，並且添加硫酸水溶液(2 M，900 mL)。將混合物於25℃下攪拌1 h。將混合物於0℃下用水(500 mL)稀釋，並且用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(500 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，過濾，以及於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析術以石油醚：乙酸乙酯=3:1而洗提純化。將含有產物之部分(fraction)合併，於減壓下濃縮，以及將所得固體以石油醚：甲基三級丁基醚=10:1(3 V)於0℃下研磨120 min，以得到呈無色固體之( rac)-(2RS,3RS,4RS)-2-(3-溴-2-氟苄基)-4-氟-3-羥基哌啶-1-羧酸苄酯( 9)(9.5 g，73%)。
步驟 m)將三氟甲磺酸酐(244 mL，1.48 mol)於0℃下和在氮下滴加至( rac)-(2R,3R,4R)-2-(3-溴-2-氟苄基)-4-氟-3-羥基哌啶-1-羧酸苄酯( 9)(130 g，295 mmol)和吡啶(477 mL，5.91 mol)之混合物於二異丙基醚(1.9 L)之混合物。將混合物於0℃下攪拌3 min，然後讓其升溫至 25℃並攪拌12 h。將混合物倒入鹽酸(0.25M，2L)中。將水相用乙酸乙酯(3×1 L)萃取。將合併的有機相乾燥(Na 2SO 4)，過濾，以及於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析術以石油醚：乙酸乙酯=1:0至3:1)而洗提純化，以得到呈黃色油狀物之( rac)-(2R,3R,4R)-2-(3-溴-2-氟苄基)-4-氟-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)哌啶-1-羧酸苄酯( 13)(110 g，60%產率)。
UPLC ，方法 M ：(CSH-C18 50至95% MeCN) R t=0.92 min (100%), MS (ESI +): m/z=572.1, 574.1 [M+H] +, Br 同位素. 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3):δ[ppm] 1.97-2.14 (m, 2H), 3.06-3.01 (m, 1H), 3.12-3.18 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 4.1 (br s, 1H 次要旋轉異構物), 4.24 (d, 1H 主要旋轉異構物), 4.88-5.09 (m, 5 H), 6.89 (t, J=7 Hz, 1H), 7.02 (t, 1H), 7.11-7.21 (m, 1H), 7.28-7.38 (m, 3H), 7.42 (t, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3): δ[ppm] -187.94 (s, 1F 主要旋轉異構物), -187.85 (s, 1F 次要旋轉異構物), -111.6 (s, 1F 主要旋轉異構物), -111.2 (s, 1F 次要旋轉異構物), -75.0 (s, 3F, 主要旋轉異構物), -74.8 (s, 3F 次要旋轉異構物)。
步驟m) 替代性程序：將( rac)-(2R,3R,4R)-2-(3-溴-2-氟苄基)-4-氟-3-羥基哌啶-1-羧酸苄酯( 9)(0.5 g，0.91 mmol)和吡啶(0.36 g，4.54 mmol)於二氯甲烷(10 mL)之溶液脫氣，並且用氮吹掃3次。將混合物冷卻至0℃。於0℃下滴加三氟甲磺酸酐(0.77 g，2.72 mmol)於二氯甲烷(2 mL)之溶液。將混合物於0℃下攪拌2 h，然後於0℃下倒入硫酸銅水溶液(0.65 g於30 mL水)。將所得混合物在二氯甲烷和水之間分配。將有機相用硫酸銅水溶液(0.65 g於30 mL水)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2.4 g於25 mL水)及最後磷酸二氫鉀水溶液(1 M，20 mL)洗滌兩次，以除去來自三氟甲磺酸酯之任何鹼性痕量。然後將有機相乾燥(Na 2SO 4)，並且於減壓下濃縮。將粗三氟甲磺酸酯與四氫呋喃(2×10 mL)共蒸發，以得到呈幾乎無色油狀物之( rac)-(2R,3R,4R)-2-(3-溴-2-氟苄基)-4-氟-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)哌啶-1-羧酸苄酯( 13)(510 g，98%)。
步驟 n)將疊氮化鈉(34.1 g，524 mmol)於 25℃下在氮下以一份的方式添加至( rac)- (2R,3R,4R)-2-(3-溴-2-氟苄基)-4-氟-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)哌啶-1-羧酸苄酯( 13)(100 g，174 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.0 L)之混合物。將混合物加熱至80℃下，並攪拌1 h。將混合物冷卻至25℃，倒入水(2 L)中並攪拌3 min。將水相用乙酸乙酯(3×1 L)萃取。將合併的有機相用鹽水(3×800 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，過濾，以及於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析術以石油醚：乙酸乙酯=1:0至3:1而洗提純化，以提供呈淡黃色油狀物之( rac)-(2R,3S,4R)-3-疊氮基-2-(3-溴-2-氟苄基)-4-氟哌啶-1-羧酸苄酯(14)(56 g，產率 69%)。
LCMS 方法 E (ESI +): R t=0.775 min, m/z 465.0 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.73-1.86 (m, 1H), 2.02-2.08 (m, 1H), 2.97-3.11 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 4.17 (dd, 1H), 4.55-4.84 (br d, 3H), 5.13 (d, 1H), 7.00 (t, 2H), 7.35-7.25 (m, 5H), 7.53 (t, 1H)。
步驟 o)將3-[雙(2-羧基乙基)膦基]丙酸鹽酸鹽(69.0 g，241 mmol)以一份的形式於25℃下在氮下添加至( rac)-(2R,3S,4R)-3-疊氮基-2-(3-溴-2-氟苄基)-4-氟哌啶-1-羧酸苄酯( 14)(56 g，120 mmol)於四氫呋喃(560 mL)和水(560 mL)之混合物。將混合物於25℃下攪拌3 min，然後加熱至80℃並攪拌12 h。將混合物冷卻至25℃。將殘餘物倒入冰水(1 L)中，並且攪拌3 min。將水相用乙酸乙酯(3×1 L)萃取。將合併的有機相乾燥(Na 2SO 4)，過濾，以及於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析術以石油醚：乙酸乙酯=1:0至0:1的梯度而洗提純化，以得到呈無色油狀物之( rac)-(2R,3S,4R)-3-胺基-2-(3-溴-2-氟苄基)-4-氟哌啶-1-羧酸酯( 15)(35 g，產率66%)。 LCMS(ESI +): m/z 439.1 (M+H) +, R t=0.60 min
步驟 p)將( rac)-(2R,3S,4R)-3-胺基-2-(3-溴-2-氟苄基)-4-氟哌啶-1-羧酸酯( 15)(35 g，79.7 mmol)之鏡像異構體藉由手性超臨界流體層析術而分離。
出於分析目的，將鏡像異構物用Daicel Chiralpak IC-3(50 mm×4.6mm，3 µm)；流速 3.4 mL/min，35℃分離。移動相 A=scCO 2；移動相 B=0.1%異丙胺於乙醇)。梯度：0至0.2 min 5% B；0.2至1.2 min 5至50% B，1.2至2.2 min 50% B。首先將(+)-鏡像異構體洗提(R t=1.11 min)，然後將所欲之(-)-鏡像異構體洗提(Rt=1.28 min)。
對於製備型分離，將鏡像異構物用 Daicel Chiralpak IC(250 mm×50 mm，10 µm)；移動相：30%(等度)的0.1% 氨水於含70% scCO 2之乙醇，4.3 min)。首先將(+)-鏡像異構體洗提，然後將所欲之(-)-鏡像異構體洗提。
業經獲得呈無色油狀物之(2S,3R,4S)-3-胺基-2-(3-溴-2-氟苄基)-4-氟哌啶-1-羧酸苄酯(14.7 g，產率39%，純度95.9%，e.e.=99.2%，[α] D=-2.11°，c=1.04，MeOH，20℃)。
LCMS 方法 E:R t=2.14 min; (ESI +): m/z 439.0 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD 3CN) δ ppm 1.65-1.88 (m, 1H + NH 2), 1.98-2.06 (m, 1H), 2.87-3.01 (m, 2H), 3.14-3.31 (m, 2H), 3.95 (br d, 1H), 4.35-4.60 (m, 2 H), 4.81 (dq, 1H), 4.82 (br s, 1 H), 6.94 (t, 1H), 7.17 (br s, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.24-7.35 (m, 3H), 7.41 (t, 1H). 19 F NMR(376 MHz, DMSO-d 6) δ ppm -113.5 (s, 1 F), -198.3 (s, 1 F)。
步驟 q) 替代性方法：將( rac)-(2R,3S,4R)-3-胺基-2-(3-溴-2-氟苄基)-4-氟哌啶-1-羧酸酯( 15)(565.50 mg，1.29 mmol)、甲醇(5.65 mL)以及D-(+)-二苯甲醯基酒石酸(461 mg，1.29 mmol)加入100 mL圓底燒瓶。將溶液於室溫下攪拌16 h，並且在此期間形成白色沉澱。將固體藉由過濾而收集，用甲醇(50 mL)洗滌，於45℃下乾燥2 h，以得到呈無色粉末之化合物 1之D-(+)-二苯甲醯基酒石酸鹽(1:1 mol/mol比，373 mg，36%，99% ee)。
將鹽(373 mg)懸浮於二氯甲烷(50 mL)中，並且用碳酸氫鈉水溶液(0.5 M，50 mL)洗滌。將有機相單離，並且將水相用二氯甲烷(2×10 mL)萃取。將合併的有機相乾燥(Na 2SO 4)、過濾，以及真空濃縮以得到呈無色油狀物之(2S,3R,4S)-3-胺基-2-(3-溴-2-氟苄基)-4-氟哌啶-1-羧酸苄酯( 1)(191 mg，34%，98% ee)。 實例 1. 用於製備實例 1 之程序 步驟 1 ：三級丁基 -3- 胺基 -2-(3- 溴 - 苄基 )-4,4- 二氟吡咯啶 -1- 羧酸酯 _ 順式外消旋性
根據WO2020/158958 A1中報導的用於合成三級丁基-3-胺基-2-(3-氯-苄基)-4,4-二氟吡咯啶-1-羧酸酯_順式外消旋性之程序合成化合物。 步驟 2 ： 3- 胺基 -2-[[3-[2-[2-[ 三級丁氧基羰基 ( 甲基 ) 胺基 ] 乙氧基 ]-3- 氟 - 苯基 ] 苯基 ] 甲基 ]-4,4- 二氟 - 吡咯啶 -1- 羧酸三級丁酯 _ 順式外消旋性
將N-甲基-N-[2-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基]乙基]胺甲酸三級丁酯(3.6 g，9.2 mmol，1.2 eq)、K 3PO 4(3.27 g，15.33 mmol，2 eq)、以及XPhos-Pd-G3(325 mg，128 µmol，0.05 eq)添加至三級丁基-3-胺基-2-(3-溴-苄基)-4,4-二氟吡咯啶-1-羧酸酯_順式外消旋性(3 g，7.7 mmol，1 eq)於THF(60 mL)之溶液。將混合物在N 2下於70℃下攪拌12 hr。將混合物倒入水(50 mL)中，並且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將有機層用鹽水(50mL)洗滌，並且用硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮以得到粗產物。將殘餘物藉由管柱層析術(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100:1至1:1)而純化，以提供呈白色固體之 3- 胺基 -2-[[3-[2-[2-[ 三級丁氧基羰基 ( 甲基 ) 胺基 ] 乙氧基 ]-3- 氟 - 苯基 ] 苯基 ] 甲基 ]-4,4- 二氟 - 吡咯啶 -1- 羧酸三級丁酯 _ 順式外消旋性(3 g，68%產率)。 LCMS, 方法 E:(ESI+): m/z 580 (M+H) +, RT: 0.77 min。 步驟 3 ： 2-[[3-[2-[2-[ 三級丁氧基羰基 ( 甲基 ) 胺基 ] 乙氧基 ]-3- 氟 - 苯基 ] 苯基 ] 甲基 ]-3-( 二氟甲基磺醯基胺基 )-4,4- 二氟 - 吡咯啶 -1- 羧酸三級丁酯 _ 順式外消旋性
將吡啶(890 mg，11.25 mmol，910 µL，5 eq)添加至3-胺基-2-[[3-[2-[2-[三級丁氧基羰基(甲基)胺基]乙氧基]-3-氟-苯基]苯基]甲基]-4,4-二氟-吡咯啶-1-羧酸三級丁酯_順式外消旋性(1.3 g，1.6 mmol，1 eq)於乙腈(26 mL)之溶液。然後將反應混合物冷卻至0℃，並且添加二氟甲磺醯氯(1.69 g，11.25 mmol，5 eq)。將混合物於20℃下攪拌12 hr。將混合物倒入水(20 mL)中，並且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將有機層用鹽水(20 mL)洗滌，並且用硫酸鈉乾燥，以及於減壓下濃縮以得到粗產物。將殘留物藉由管柱層析術(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100:1至1:1)而純化，以得到呈白色固體之2-[[3-[2-[2-[三級丁氧基羰基(甲基)胺基]乙氧基]-3-氟-苯基]苯基]甲基]-3-(二氟甲基磺醯基胺基)-4,4-二氟-吡咯啶-1-羧酸三級丁酯_順式外消旋性(850 mg，55%產率)。 LCMS, 方法 E:(ESI+): m/z 594 (M+H-100) +, RT: 0.93 min。 步驟 4 ： N-[4,4- 二氟 -2-[[3-[3- 氟 -2-[2-( 甲基胺基 ) 乙氧基 ] 苯基 ] 苯基 ] 甲基 ] 吡咯啶 -3- 基 ]-1,1- 二氟甲磺醯胺 _ 順式外消旋性
將HCl/二㗁烷(4 M，6.13 mL，20 eq)添加至2-[[3-[2-[2-[三級丁氧基羰基(甲基)胺基]乙氧基]-3-氟-苯基]苯基]甲基]-3-(二氟甲基磺醯基胺基)-4,4-二氟-吡咯啶-1-羧酸三級丁酯_順式外消旋性(850 mg，1.23 mmol，1 eq)於二㗁烷(10 mL)之溶液。將混合物於20℃下攪拌12小時。將所得混合物於減壓下濃縮，以得到呈白色固體之N-[4,4-二氟-2-[[3-[3-氟-2-[2-(甲基胺基)乙氧基]苯基]苯基]甲基]吡咯啶-3-基]-1,1-二氟-甲磺醯胺(500 mg，83%產率)。粗產物無經純化而直接用於下一步驟。 LCMS, 方法 E:(ESI+): m/z 494 (M+H) +, RT: 0.57 min。 步驟 5 ： 1,1- 二氟 -N-((4 2S,4 3R)-1 3,4 4,4 4- 三氟 -6- 甲基 -5- 側氧基 -9- 氧雜 -6- 氮雜 -4(2,1)- 吡咯啶環橋 -1(1,2),2(1,3)- 二苯環橋環壬蕃 -4 3- 基 ) 甲磺醯胺 _ 順式外消旋性
將三乙胺(510 mg，5.1 mmol，700 µL，5 eq)和三光氣(150 mg，500 µmol，0.5 eq)添加至N-[4,4-二氟-2-[[3-[3-氟-2-[2-(甲基胺基)乙氧基]苯基]苯基]甲基]吡咯啶-3-基]-1,1-二氟-甲磺醯胺_順式外消旋性(500 mg，1.0 mmol，1 eq)於二氯甲烷(2.5 L)之溶液。將混合物於20℃下攪拌12小時。然後將所得混合物於減壓下濃縮以得到殘餘物，將其溶解於乙腈(50mL)中。將K 2CO 3(420 mg，3.0 mmol，3 eq)於20℃下添加至溶液。將反應於20℃下攪拌12 hr。將混合物倒入水(30 mL)中，並且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將有機層用鹽水(30mL)洗滌，並且用硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮以得到粗產物。將殘餘物藉由管柱層析術(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100:1至1:1)而純化，以提供呈白色固體之1,1-二氟-N-((4 2S,4 3R)-1 3,4 4,4 4-三氟-6-甲基-5-側氧基-9-氧雜-6-氮雜-4(2,1)-吡咯啶環橋-1(1,2),2(1,3)-二苯環橋環壬蕃-4 3-基)甲磺醯胺_順式外消旋性(150 mg，28.50%產率)。 LCMS, 方法 E ：(ESI+): m/z 520.2 (M+H) +, RT: 2.441 min。 步驟 6 ： 1,1- 二氟 -N-((4 2S,4 3R)-1 3,4 4,4 4- 三氟 -6- 甲基 -5- 側氧基 -9- 氧雜 -6- 氮雜 -4(2,1)- 吡咯啶環橋 -1(1,2),2(1,3)- 二苯環橋環壬蕃 -4 3- 基 ) 甲磺醯胺和 1,1- 二氟 -N-((4 2R,4 3S)-1 3,4 4,4 4- 三氟 -6- 甲基 -5- 側氧基 -9- 氧雜 -6- 氮雜 -4(2,1)- 吡咯啶環橋 -1(1,2),2(1,3)- 二苯環橋環壬蕃 -4 3- 基 ) 甲磺醯胺
使1,1-二氟-N-((4 2S,4 3R)-1 3,4 4,4 4-三氟-6-甲基-5-側氧基-9-氧雜-6-氮雜-4(2,1)-吡咯啶環橋-1(1,2),2(1,3)-二苯環橋環壬蕃-4 3-基)甲磺醯胺_順式外消旋性(150 mg)經受超流體CO 2層析分離，以得到呈白色固體之1,1-二氟-N-((4 2S,4 3R)-1 3,4 4,4 4-三氟-6-甲基-5-側氧基-9-氧雜-6-氮雜-4(2,1)-吡咯啶環橋-1(1,2),2(1,3)-二苯環橋環壬蕃-4 3-基)甲磺醯胺(36 mg，43%產率)和1,1-二氟-N-((4 2R,4 3S)-1 3,4 4,4 4-三氟-6-甲基-5-側氧基-9-氧雜-6-氮雜-4(2,1)-吡咯啶環橋-1(1,2),2(1,3)-二苯環橋環壬蕃-4 3-基)甲磺醯胺(36 mg，43%產率)。 SFC 分離方法 ：
儀器：Waters SFC150AP製備型SFC；管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm*30 mm，10 µm)；移動相：A表示CO 2，B表示EtOH(0.1% NH 3於H2O)；梯度：10%至35%之B%在12 min等度洗提模式；流速：35 g/min；波長：220 nm；管柱溫度：35℃；系統背壓：120 巴。 實例 2. 用於製備實例 2 之程序 步驟 1 ： 2-(2-(3- 溴 -2- 氟苄基 )-2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 )-1- 苯基 -2 λ 2- 乙 -1- 酮
根據WO2020/158958 A1中報導的用於合成 2-(2-(3- 氯 -2- 氟苄基 )-2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1 基 )-1- 苯基 -2λ2- 乙 -1- 酮之程序合成化合物。 步驟 2 ： 2-[(3- 溴 -2- 氟 - 苯基 ) 甲基 ]-6- 氧雜 -3- 氮雜二環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸苄酯
將EDTA(225 mg，770 µmol，470 µL，0.02 eq)和三氟丙酮(34.45 g，308 mmol，27.55 mL，8 eq)於0℃下添加至 2-(2-(3- 溴 -2- 氟苄基 )-2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 )-1- 苯基 -2λ2- 乙 -1- 酮(15 g，38.45 mmol，1 eq)於乙腈(90 mL)和水(60 mL)之溶液。將混合物於0℃下攪拌4 h。然後於0℃下添加氧酮(70.9 g，115 mmol，3 eq)和碳酸鈉(25.85 g，308 mmol，8 eq)。將混合物於25℃下攪拌12 h。將亞硫酸鈉水溶液(100 ml)添加至反應混合物中，並且將混合物用 乙酸乙酯(150 mL)萃取。將水相用 乙酸乙酯(3×150 mL)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，以及於濃縮以得到殘餘物。將殘餘物藉由矽膠管柱層析術以石油醚/乙酸乙酯=( 71:29至 0:100)而洗提純化，以提供呈黃色油狀物之 2-[(3- 溴 -2- 氟 - 苯基 ) 甲基 ]-6- 氧雜 -3- 氮雜二環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸苄酯(10 g，產率80%)。
LCMS, 方法 E:(ESI+): m/z 406 (M+H) +, RT: 0.84 min. 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 1.29-1.39 (m，1H), 1.53 (br s, 2H), 1.97-2.11 (m, 2H), 2.13-2.24 (m, 1H), 2.72-2.82 (m, 1H), 3.36-3.63 (m, 2H), 5.37-5.46 (m, 1H), 5.52-5.64 (m, 1H), 5.71-5.85 (m, 5H), 5.92 (dddd, 1H)。 步驟 3 ： 2-[(3- 溴 -2- 氟 - 苯基 ) 甲基 ]-3- 羥基 -4- 甲基 - 吡咯啶 -1- 羧酸苄酯
將MeMgBr(3 M於THF，45.9 mL，5.6 eq)於 -40℃下添加至 2-[(3- 溴 -2- 氟 - 苯基 ) 甲基 ]-6- 氧雜 -3- 氮雜二環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸酯(10 g，24.6 mmol，1 eq)、CuBr･Me2S(7.08 g，34.5 mmol，1.4 eq)於THF(140 mL)之混合物。然後將混合物於-20℃下攪拌2 h。將飽和氯化銨水溶液(200 mL)添加至混合物，並且使混合物升溫至室溫，然後用乙酸乙酯(3×300 mL)萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，並且於減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析術(SiO 2， 石油醚 / 乙酸乙酯=15:85至15:85)純化，以得到呈黃色油狀物之 2-[(3- 溴 -2- 氟 - 苯基 ) 甲基 ]-3- 羥基 -4- 甲基 - 吡咯啶 -1- 羧酸苄酯(6 g，58%產率)。
LCMS, 方法 E ：(ESI+): m/z 422 (M+H) +, RT: 0.83 min. 1 H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 0.92-0.92 (m, 1H), 1.82-1.92 (m, 1H), 2.66 (dd, 1H), 2.70-2.81 (m, 1H), 2.85-2.96 (m, 1H), 3.10-3.18 (m, 1H), 3.27-3.34 (m, 1H), 3.42-3.53 (m, 1H), 3.69-3.76 (m, 2H), 3.76-3.86 (m, 1H), 4.99-5.10 (m, 2H), 6.76-6.88 (2H, m), 7.01-7.09 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.16-7.27 (m, 5H), 7.28-7.34 (m, 1H)。 步驟 4 ： 2-[(3- 溴 -2- 氟 - 苯基 ) 甲基 ]-4- 甲基 -3- 側氧基 - 吡咯啶 -1- 羧酸苄酯 _ 順式外消旋性
將戴斯-馬丁(Dess-Martin)過碘烷(12.06 g，28.4 mmol，2 eq)於25℃下添加至 2-[(3- 溴 -2- 氟 - 苯基 ) 甲基 ]-3- 羥基 -4- 甲基 - 吡咯啶 -1- 羧酸苄酯(6 g，14.2 mmol，1 eq)於二氯甲烷(60 mL)之混合物。然後將混合物於45℃下攪拌12 h。將反應混合物倒入水(70mL)中，並且用乙酸乙酯(75mL)萃取。將水相用乙酸乙酯(3×75 mL)萃取。將合併的有機相用硫酸鈉乾燥，過濾，以及濃縮以得到殘餘物。將合併的殘餘物藉由矽膠管柱層析術以石油醚/乙酸乙酯=(92:8至92:8)而洗提純化，以提供呈淡黃色油狀物之2-[(3-溴-2-氟-苯基)甲基]-4-甲基-3-側氧基-吡咯啶-1-羧酸苄酯_順式外消旋性(4.63 g，產率78%)。
LCMS, 方法 E ：(ESI+): m/z 420 (M+H) +, RT: 1.09 min. 1 H NMR(400 MHz, 乙腈- d 3) δ ppm 0.76- 0.90 (m, 3H), 2.44-2.51 (m, 1H), 2.54-2.69 (m, 1H), 2.92 -3.09 (m, 1H), 3.21-3.33 (m, 1H), 4.12-4.24 (m, 1H), 4.30-4.43 (m, 1H), 4.96 (br d, 1H), 4.92-5.24 (m, 1H), 6.94-7.05 (m, 2H), 7.33-7.41 (m, 5H), 7.43-7.53 (m, 1H)。 步驟 5 ： 3- 胺基 -2-[(3- 溴 -2- 氟 - 苯基 ) 甲基 ]-4- 甲基 - 吡咯啶 -1- 羧酸苄酯 _ 順式外消旋性
將甲酸銨(675 mg，10.7 mmol，3 eq)添加至 2-[(3- 溴 -2- 氟 - 苯基 ) 甲基 ]-4- 甲基 -3- 側氧基 - 吡咯啶 -1- 羧酸苄酯 _ 順式外消旋性(1.5 g，3.57 mmol，1 eq)於MeOH(15 mL)。將氮鼓泡入反應混合物中2 min。將雙[2-(2-吡啶基)苯基]銥(1+)；2-(2-吡啶基)吡啶；六氟磷酸鹽(52mg，65 μmol，0.01 eq)在氮下添加至上述混合物。將混合物於80℃下攪拌12 h。將反應混合物倒入水(30mL)中，並且用乙酸乙酯(40mL)萃取。將水相用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取。將有機相用硫酸鈉乾燥，過濾，以及濃縮以得到殘餘物。如上所述設置三個小瓶，將所有四種殘留物合併在一起。將合併的殘餘物藉由矽膠管柱層析術以石油醚/乙酸乙酯=(45:65至5:95)而洗提純化，以得到呈淡黃色油狀物之 3- 胺基 -2-[(3- 溴 -2- 氟 - 苯基 ) 甲基 ]-4- 甲基 - 吡咯 -1- 羧酸苄酯 _ 順式外消旋性(2.3 g，產率44%)。
LCMS, 方法 E:(ESI+): m/z 421 (M+H) +, RT: 0.65 min. 1 H NMR(400 MHz, 乙腈- d 3) δ ppm 0.90-1.12 (m, 5H), 2.06-2.22 (m, 2H), 2.93-3.19 (m, 3H), 3.63-3.73 (m, 1H), 3.95-4.08 (m, 1H), 4.80-5.13 (m, 2H), 6.88-7.06 (m, 1H), 7.13-7.60 (m, 7H)。 步驟 6 ： 2-[(3- 溴 -2- 氟 - 苯基 ) 甲基 ]-3-( 氟甲基磺醯基胺基 )-4- 甲基 - 吡咯啶 -1- 羧酸苄酯 _ 順式外消旋性
將吡啶(5.26 g，66.5 mmol，5.4 mL，20 eq)添加至3-胺基-2-[(3-溴-2-氟-苯基)甲基]-4-甲基-吡咯啶-1-羧酸酯_順式外消旋性(1.4 g，3.32 mmol，1 eq)於乙腈(14 mL)之混合物。然後將氟甲磺醯氯(1.10 g，4.98 mmol，60%純度，1.5 eq)於0℃下添加至混合物中。將混合物於 25℃下攪拌12 h。將反應混合物倒入冰水(30 mL)中，並且用乙酸乙酯(35 mL)萃取。將水相進一步用乙酸乙酯(3×35 mL)萃取。將合併的有機相用硫酸鈉乾燥，過濾，以及濃縮以得到殘餘物。如上所述設置兩個小瓶，將所有三種殘留物合併在一起。將合併的殘餘物藉由矽膠管柱層析術以石油醚/乙酸乙酯(93:7至85:15)而洗提純化，以得到呈淡黃色油狀物之 2-[(3- 溴 -2- 氟 - 苯基 ) 甲基 ]-3-( 氟甲基磺醯基胺基 )-4- 甲基 - 吡咯啶 -1- 羧酸苄酯 _ 順式外消旋性(1.3 g，產率35.92%)。
LCMS, 方法 E ：(ESI+): m/z 519 (M+H) +, RT: 0.82 min. 1 H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 1.14-1.22 (m, 3H), 2.06 (s, 1H), 2.43-2.57 (m, 1H), 3.02-3.10 (m, 1H), 3.74-3.90 (m, 1H), 4.08-4.24 (m, 1H), 4.15-4.23 (m, 1H), 4.33 (q, 1H), 4.64-5.02 (m, 2H), 4.69-4.81 (m, 2H), 5.05-5.12 (m, 1H), 5.09 (br d, 1H), 6.87-6.98 (m, 1H), 7.26-7.28 (m, 3H), 7.32-7.42 (m, 4H)。 步驟 7 ： 2-[[3-[2-[2-[ 三級丁氧基羰基 ( 甲基 ) 胺基 ] 乙氧基 ] 苯基 ]-2- 氟 - 苯基 ] 甲基 ]-3-( 氟甲基磺醯基胺基 )-4- 甲基 - 吡咯啶 -1- 羧酸苄酯 _ 順式外消旋性
將N-甲基-N-[2-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基]乙基]胺甲酸三級丁酯(1.82 g，3.33 mmol，69%純度，1.2 eq)、K 3PO 4(1.42 g，6.67 mmol，3 eq)以及Xphos-Pd-G3(188 mg，222 µmol，0.1 eq)在氮下添加至提供 2-[(3- 溴 -2- 氟 - 苯基 ) 甲基 ]-3-( 氟甲基磺醯基胺基 )-4- 甲基 - 吡咯啶 -1- 羧酸苄酯 _ 順式外消旋性(1.15 g，2.22 mmol，1 eq)於THF(12 mL)之混合物。將混合物在於80℃下攪拌12 h。將反應混合物倒入水(30 mL)中，並且將混合物用乙酸乙酯(25 mL)萃取。將水相進一步用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。將有機相用硫酸鈉乾燥，過濾，以及濃縮以得到殘餘物。將殘餘物用乙腈(4.5mL)溶解。將濾液藉由製備型HPLC(管柱：Phenomenex C18 75×30 mm×3 µm；移動相：[水(NH 4HCO 3)-乙腈]；B%：50%至70%，8 min)而純化，以提供呈白色固體之 2-[[3-[2-[2-[ 三級丁氧基羰基 ( 甲基 ) 胺基 ] 乙氧基 ] 苯基 ]-2- 氟 - 苯基 ] 甲基 ]-3-( 氟甲基磺醯基胺基 )-4- 甲基 - 吡咯啶 -1- 羧酸苄酯 _ 順式外消旋性(460 mg，產率30%)。LCMS, 方法E: (ESI+):m/z 588(M+H-100) +，RT：0.92 min。 步驟 8 ： N-[2-[2-[2- 氟 -3-[[3-( 氟甲基磺醯基胺基 )-4- 甲基 - 吡咯啶 -2- 基 ] 甲基 ] 苯基 ] 苯氧基 ] 乙基 ]-N- 甲基 - 胺甲酸三級丁酯 _ 順式外消旋性
將PdCl 2(58 mg，327 µmol，0.5 eq)和三乙胺(200 mg，1.96 mmol，275 µL，3 eq)於25℃下添加至2-[[3-[2-[2-[三級丁氧基羰基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]-2-氟-苯基]甲基]-3-(氟甲基磺醯基胺基)-4-甲基-吡咯啶-1-羧酸苄酯_順式外消旋性(450 mg，654 µmol，1 eq)和三乙基矽烷(300 mg，2.6 mmol，420 µL，4 eq)於二氯甲烷(4.5 mL)之混合物。將N 2鼓泡入反應混合物中2 min。然後將整個反應混合物於25℃下攪拌12 h。將反應混合物倒入水(20 mL)中，並且將混合物用乙酸乙酯(25mL)萃取。將水相進一步用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。將有機相用硫酸鈉乾燥，過濾，以及濃縮以提供呈黃色油狀物之N-[2-[2-[3-[[(2S,3R,4S)-3-(二氟甲基磺醯基胺基)-4-氟-吡咯啶-2-基]甲基]-2-氟-苯基]-4,6-二氟-苯氧基]乙基]-N-甲基-胺甲酸三級丁酯_順式外消旋性(300 mg，產率83%)。 LCMS, 方法 E:(ESI+): m/z 611 (M+AcOH) +, RT: 1.00 min。 步驟 9 ： 1- 氟 -N-[2-[[2- 氟 -3-[2-[2-( 甲基胺基 ) 乙氧基 ] 苯基 ] 苯基 ] 甲基 ]-4- 甲基 - 吡咯啶 -3- 基 ] 甲磺醯胺 _ 順式外消旋性
將三級丁基-N-[2-[2-[3-[[(2S,3R,4S)-3-(二氟甲基磺醯基胺基)-4-氟-吡咯啶-2-基]甲基]-2-氟-苯基]-4,6-二氟-苯氧基]乙基]-N-甲基-胺甲酸酯_順式外消旋體(300 mg，540 µmol，1 eq)溶解於HCl/二㗁烷(3 mL)中，並且於25℃下攪拌1 h。將反應混合物濃縮，以得到呈橙色油狀物之1-氟-N-[2-[[2-氟-3-[2-[2-(甲基胺基)乙氧基]苯基]苯基]甲基]-4-甲基-吡咯啶-3-基]甲磺醯胺_順式外消旋性(240 mg，產率98%)，其無經任何純化而直接使用。LCMS,方法E: (ESI+): m/z 454 (M+H) +, RT: 0.54 min。 步驟 10 ： 1- 氟 -N-((4 2S,4 3S,4 4S)-2 2- 氟 -4 4,6- 二甲基 -5- 側氧基 -9- 氧雜 -6- 氮雜 -4(2,1)- 吡咯啶環橋 -1(1,2),2(1,3)- 二苯環橋環壬蕃 -4 3- 基 ) 甲磺醯胺和 1- 氟 -N-((4 2R,4 3R,4 4R)-2 2- 氟 -4 4,6- 二甲基 -5- 側氧基 -9- 氧雜 -6- 氮雜 -4(2,1)- 吡咯啶環橋 -1(1,2),2(1,3)- 二苯環橋環壬蕃 -4 3- 基 ) 甲磺醯胺
將三乙胺(97 mg，960 µmol，135 µL，3 eq)添加至1-氟-N-[2-[[2-氟-3-[2-[2-(甲基胺基)乙氧基]苯基]苯基]甲基]-4-甲基-吡咯啶-3-基]甲磺醯胺_順式外消旋性(145 mg，320 µmol，1 eq)於二氯甲烷(1.45 L)之溶液。將混合物於25℃下攪拌1 min。然後滴加三光氣(28 mg，95.9 µmol，0.3 eq)於二氯甲烷(1 mL)之溶液，並且將整個反應混合物於25℃下攪拌36 h。如上所述設置三個反應，將所有四種反應混合物合併在一起。將反應混合物濃縮，並且將殘餘物用二甲基甲醯胺(1.5 mL)溶解，並且將溶液過濾。將濾液藉由製備型HPLC(管柱：Phenomenex C18 75×30 mm×3 µm；移動相：[水(NH 3･H 2O+NH 4HCO 3)-乙腈]；B%：35%至65%，8 min)而純化，以提供呈白色固體之外消旋所欲化合物(71 mg，純度99%)，其係藉由SFC(管柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250 mm×30 mm，10 µm)；移動相：[Neu-IPA]；B% : 50%至50%，10 min)而進一步分離，以得到呈白色固體之1-氟-N-((4 2S,4 3S,4 4S)-2 2-氟-4 4,6-二甲基-5-側氧基-9-氧雜-6-氮雜-4 (2,1)-吡咯啶環橋-1(1,2),2(1,3)-二苯環橋環壬蕃-4 3-基)甲磺醯胺(26.9 mg，37% 產率)和呈白色固體之1-氟-N-((4 2R,4 3R,4 4R)-2 2-氟-4 4,6-二甲基-5-側氧基-9-氧雜-6-氮雜-4(2,1)-吡咯啶環橋-1(1,2),2(1,3)-二苯環橋環壬蕃-4 3-基)甲磺醯胺(21.3 mg，產率30%)。 實例 3. 用於製備實例 3 之程序 步驟 1 ： 2-[(3- 溴 -2- 氟 - 苯基 ) 甲基 ]-3- 側氧基 - 哌啶 -1- 羧酸三級丁酯
將吡咯啶(71 g, 1.00 mol, 84 mL, 4 eq)於 25℃下添加至哌啶-3-酮-N-三級丁氧基胺甲酸酯(50 g，250 mmol，1 eq)於甲苯(500 mL)之溶液。將混合物在氮氣氛下於130℃下加熱，並且攪拌12 hr。將混合物於減壓下濃縮。將殘餘物溶解於乙腈(500mL)中，然後冷卻至0℃。於0℃下添加四丁基碘化銨(3.68 g，9.95 mmol，0.1 eq)和1-溴-3-(溴甲基)-2-氟-苯(40 g，149.30 mmol，1.5 eq)，然後將混合物加熱至95℃並在氮氣氛下攪拌12 hr。將混合物倒入冰水(500 mL)中，並且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將有機層分離，並且用飽和NaHCO 3水溶液(100mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾，以及於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析術(以石油醚/乙酸乙酯=2/1洗提)而純化，以得到呈白色固體之 2-[(3- 溴 -2- 氟 - 苯基 ) 甲基 ]-3- 側氧基 - 哌啶 -1- 羧酸三級丁酯(25 g，產率26.1%)。LCMS, 方法E: (ESI+):m/z 332 (M-tBu) +, RT: 0.88 min。 步驟 2 ： 2-[[2- 氟 -3-(2- 羥基苯基 ) 苯基 ] 甲基 ]-3- 側氧基 - 哌啶 -1- 羧酸三級丁酯
將Xphos-Pd-G3(1.10 g，1.29 mmol，0.05 eq)和K 3PO 4(10.99 g，51.8 mmol，2 eq)在N 2下於25℃添加至 2-[(3-溴-2-氟-苯基)甲基]-3-側氧基-哌啶-1-羧酸三級丁酯(10 g，25.9 mmol，1 eq)和(2-羥基苯基)亞硼酸(7.14 g，51.8 mmol，2 eq)於THF(200 mL)之溶液。將反應混合物於70℃下攪拌8 hr。將反應混合物倒入水(100 mL)中，並且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，以及於減壓下濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱層析術(以石油醚/乙酸乙酯=1/1洗提)而純化，以得到呈白色固體之 2-[[2- 氟 -3-(2- 羥基苯基 ) 苯基 ] 甲基 ]-3- 側氧基 - 哌啶 -1- 羧酸三級丁酯(10 g，產率87%)。 LCMS, 方法 E: (ESI+): m/z 300 (M-100+H) +, RT:0.82 min。 步驟 3 ： 2-[[3-[2-[(E)-3- 三級丁氧基 -3- 側氧基 - 丙 -1- 烯氧基 ] 苯基 ]-2- 氟 - 苯基 ] 甲基 ]-3- 側氧基 - 哌啶 -1- 羧酸三級丁酯
將N-甲基-啉(1.02 g，10.11 mmol，1.11 mL，0.5 eq)於25℃下和在N 2下添加至2-[[2-氟-3-(2-羥基苯基)苯基]甲基]-3-側氧基-哌啶-1-羧酸三級丁酯(9.5 g，20.2 mmol，85%純度，1 eq)和丙-2-異丙酸三級丁酯(5.10 g，40.4 mmol，5.55 mL，2 eq)於MeCN (95 mL)之溶液。將反應混合物於25℃下攪拌12 hr。將反應混合物藉由添加水(200 mL)而淬滅，然後用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，以及於減壓下濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱層析術(以石油醚/乙酸乙酯=2/1洗提)而純化，以得到呈白色固體之 2-[[3-[2-[(E)-3- 三級丁氧基 -3- 側氧基 - 丙 -1- 烯氧基 ] 苯基 ]-2- 氟 - 苯基 ] 甲基 ]-3- 側氧基 - 哌啶 -1- 羧酸三級丁酯(9 g，產率76%)。 LCMS, 方法 E: (ESI+)：m/z 370 (M-155) +(M-Boc-tBu) +, RT: 0.95 min。 步驟 4 ： 2-[[3-[2-(3- 三級丁氧基 -3- 側氧基 - 丙氧基 ) 苯基 ]-2- 氟 - 苯基 ] 甲基 ]-3- 側氧基 - 哌啶 -1- 羧酸三級丁酯
將Pd/C(560 mg，10%於炭上)添加至 2-[[3-[2-[(E)-3- 三級丁氧基 -3- 側氧基 - 丙 -1- 烯氧基 ] 苯基 ]-2- 氟 - 苯基 ] 甲基 -3- 側氧基 - 哌啶 -1- 羧酸三級丁酯(2.25g，4.28 mmol，1 eq)於MeOH(22.5mL)之溶液。將懸浮液脫氣，並且用H 2吹掃3次。將混合物在H 2(15 psi)下和於25℃下攪拌12 hr。如上詳述設置三個額外的反應。將所有四種反應混合物合併。將混合物過濾，並且於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析術(以石油醚/乙酸乙酯=30/1至10/1洗提)而純化，以得到呈白色固體之 2-[[3-[2-(3- 三級丁氧基 -3- 側氧基 - 丙氧基 ) 苯基 ]-2- 氟 - 苯基 ] 甲基 ]-3- 側氧基 - 哌啶 -1- 羧酸三級丁酯(5.5g，產率，55%)。 LCMS, 方法 E:(ESI+): m/z 372 (M-Boc-t-Bu) +, RT: 0.88 min.。 步驟 5 ： 3-[2-[2- 氟 -3-[(3- 側氧基 -2- 哌啶基 ) 甲基 ] 苯基 ] 苯氧基 ] 丙酸
將 2-[[3-[2-(3- 三級丁氧基 -3- 側氧基 - 丙氧基 ) 苯基 ]-2- 氟 - 苯基 ] 甲基 ]-3- 側氧基 - 哌啶 -1- 羧酸三級丁酯(5.5 g，10.42 mmol，1 eq)於2N HCl/二㗁烷(55 mL)之溶液於25℃下攪拌2小時。將混合物於減壓下濃縮，以得到呈白色固體之 3-[2-[2- 氟 -3-[(3- 側氧基 -2- 哌啶基 ) 甲基 ] 苯基 ] 苯氧基 ] 丙酸(5 g，產率，100%)，其不經進一步純化而用於下一步驟。 LCMS, 方法 E:(ESI+): m/z 404 (M+H) +, RT: 0.57 min。 步驟 6 ： 2 2- 氟 -8- 氧雜 -4(2,1)- 哌啶環橋 -1(1,2),2(1,3)- 二苯環橋環辛蕃 -4 3,5- 二酮
將2-氯-1,3-二甲基-4,5-二氫咪唑-1-鎓氯化銨(3.41 g，20.2 mmol，1.5 eq)和DIEA(5.2 g，40.4 mmol，7.0 mL，3 eq)添加至 3-[2-[2- 氟 -3-[(3- 側氧基 -2- 哌啶基 ) 甲基 ] 苯基 ] 苯氧基 ] 丙酸(5 g，13.5 mmol，1 eq)於二氯甲烷(5 L)之溶液。將混合物於25℃下攪拌12 hr。LCM顯示所有起始材料皆被消耗。將混合物於減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠柱層析術(以石油醚/乙酸乙酯=20/1至0/1洗提)而純化，以得到呈白色固體之 2 2- 氟 -8- 氧雜 -4(2,1)- 哌啶環橋 -1(1,2),2(1,3)- 二苯環橋環辛蕃 -4 3,5- 二酮(2.8 g，產率53%)。 LCMS, 方法 E:(ESI+): m/z 354(M+H) +, RT: 0.70 min。 步驟 7 ： (4 2S,4 3S)-4 3- 胺基 -2 2- 氟 -8- 氧雜 - 4(2,1)- 哌啶環橋 -1(1,2),2(1,3)- 二苯環橋環辛蕃 -5- 酮 _ 順式 外消旋性
將甲酸銨(107 mg，1.70 mmol，3 eq)和雙[2-(2-吡啶基)苯基]銥(1+)；2-(2-吡啶基)吡啶六氟磷酸鹽(7.15 mg，8.5 µmol，0.015 eq)添加至 2 2- 氟 -8- 氧雜 -4(2,1)- 哌啶環橋 -1(1,2),2(1,3)- 二苯環橋環辛蕃 -4 3,5- 二酮(200 mg，570 µmol，1 eq)於MeOH (20 mL)之溶液。將混合物在N 2氣氛下於80℃下攪拌12 hr。將反應混合物直接藉由製備型HPLC(管柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30 mm*10 µm；移動相：[水(NH 4HCO 3)-乙腈]；B%：25%至45%，8 min)而純化，以得到呈白色固體之 (4 2S,4 3S)-4 3- 胺基 -2 2- 氟 -8- 氧雜 -4(2,1)- 哌啶環橋 -1(1,2),2(1,3)- 二苯環橋環辛蕃 -5- 酮 _ 順式外消旋性(180 mg，產率63%)。 LCMS, 方法 F: (ESI+): m/z 355 (M+H) +, RT: 1.54 min。 步驟 8 ： N-((4 2S,4 3S)-2 2- 氟 -5- 側氧基 -8- 氧雜 -4(2,1)- 哌啶環橋 -1(1,2),2(1,3)- 二苯環橋環辛蕃 -4 3- 基 ) 丙 -2- 甲磺醯胺 _ 順式 外消旋性
將丙烷-2-磺醯氯(130 mg，914 µmol，102 µL，1.8 eq)於0℃下添加至 (4 2S,4 3S)-4 3- 胺基 -2 2- 氟 -8- 氧雜 -4(2,1)- 哌啶環橋 -1(1,2),2(1,3)- 二苯環橋環 辛 蕃 -5- 酮 _ 順式外消旋性(180 mg，510 µmol，1 eq)和DBU(155 mg，1.02 mmol，153 µL，2 eq)於乙腈(1.8 mL)之溶液。將混合物於25℃下攪拌12 hr。將混合物於減壓下濃縮，並且將殘留物藉由製備型HPLC(管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150 *40 mm*10 μm；移動相：[水(NH 4HCO 3)-乙腈]；B%：20%至50%，8 min)而純化，以得到呈白色固體之 N-((4 2S,4 3S)-2 2- 氟 -5- 側氧基 -8- 氧雜 -4(2,1)- 哌啶環橋 -1(1,2),2(1,3)- 二苯環橋環辛蕃 -4 3- 基 ) 丙烷 -2- 磺醯胺 _ 順式外消旋性(100 mg，產率43%)。 LCMS, 方法 E: (ESI+): m/z 461 (M+H) +, RT: 0.71 min。 步驟 9 ： N-((4 2S,4 3S)-2 2- 氟 -5- 側氧基 -8- 氧雜 -4(2,1)- 哌啶環橋 -1(1,2),2(1,3)- 二苯環橋環辛蕃 -4 3- 基 ) 丙烷 -2- 磺醯胺
將180 mg的N-((4 2S,4 3S)-2 2-氟-5-側氧基-8-氧雜-4(2,1)-哌啶環橋-1(1,2),2(1,3)-二苯環橋環辛蕃-4 3-基)丙烷-2-磺醯胺_順式外消旋性藉由SFC分離(管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm*30 mm，10 µm))；移動相：[0.1% NH 3於H 2O/ETOH]；B%：40%至40%，13 min)而分離，以得到呈白色固體之N-((4 2S,4 3S)-2 2-氟-5-側氧基-8-氧雜-4(2,1)-哌啶環橋-1(1,2),2(1,3)-二苯環橋環辛蕃-4 3-基)丙烷-2-磺醯胺(15 mg，產率6.4%)。 實例 4. 用於製備實例 4 之程序 步驟 1 ： 6-(3- 溴 -2- 氟苄基 )-7- 側氧基 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 羧酸三級丁酯
將四氫呋喃(1.4 L)於氮下裝入反應器，並且添加LiHMDS (4.0 L，1 M於THF，1.2 eq)。將反應混合物冷卻至-70℃至-65℃下。將7-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-羧酸三級丁酯(700 g，1.0 eq)於THF(1.4 L)之溶液在-70℃至-65℃滴加至反應器，並且攪拌3 hr。然後，將Et 2Zn (3.3L，1 M於甲苯中，1.0 eq)於-70℃至-65℃下滴加至反應器，隨後將DMPU(552 g，1.3 eq)於-70℃至-65℃下滴加至反應器。然後將1-溴-3-(溴甲基)-2-氟苯(977 g，1.1 eq)於THF(1.4 L)之溶液滴加至反應器中，並且於-70℃至-65℃下攪拌至少3 h。然後將反應混合物倒入0℃的冰水(1.5 kg)中，並且用乙酸乙酯(14L)萃取兩次。將有機相分離並合併，將有機相用鹽水(3.5 L)洗滌兩次，然後將有機相用Na 2SO 4(500 g)乾燥並過濾。將有機相真空濃縮以得到粗產物，其係藉由管柱層析術(SiO 2，以石油醚：乙酸乙酯=1:0至13:1洗提)而純化，以得到呈白色固體之標題化合物(969 g，產率91.7%)。LCMS (方法O)(ESI+): m/z 341.9 (M+H-55) +, RT: 1.97 min. 步驟 2 ： (E/Z)-6-(3- 溴 -2- 氟苄基 )-7-(((R)- 三級丁基亞磺醯基 ) 亞胺基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 羧酸三級丁酯
將Ti(OEt) 4(171.8 g，3 eq)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(70 g，2.3 eq)添加至6-(3-溴-2-氟苄基)-7-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-羧酸三級丁酯(100 g，1.0 eq)於甲苯(2.4 L)之溶液。將混合物加熱至110℃，並且回流3至4 hr。共設置10批，將其合併，冷卻至15至25℃，以及倒入0℃的冰水(1.5 kg)，以及將所得白色固體沉澱過濾。將濾液用乙酸乙酯(3 L)萃取，並且用鹽水(1L)洗滌兩次。將有機相用Na 2SO 4(500 g)乾燥並濃縮以提供粗產物，將其藉由管柱層析術(SiO 2，以石油醚：乙酸乙酯=100:1至5:1洗提)而純化，以提供呈黃色油狀物之標題化合物(954 g，75.8%產率)。 LCMS(方法O)(ESI+): m/z 445.1(M+H-56) +, R.T= 2.18和2.24。 步驟 3 ： (6S,7S)-6-(3- 溴 -2- 氟苄基 )-7-(((R)- 三級丁基亞磺醯基 ) 胺基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 羧酸三級丁酯
將(E/Z)-6-(3-溴-2-氟苄基)-7-(((R)-三級丁基亞磺醯基)亞胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-羧酸三級丁酯(150 g，1.0 eq)於THF(1.5 L，10 V)和 H 2O(30 mL，0.2 V)之溶液冷卻至-50℃。將NaBH 4(17g，1.5eq)在氮下於-50℃下添加至反應器。將混合物於25±5℃下攪拌至少2 h。將MeOH(0.9 L)於25至40℃下添加至反應器，並且於25±5℃下攪拌至少3 h。如上設置另外七個反應，將其合併並於45℃下真空濃縮。將殘餘物藉由管柱層析術(SiO 2，以石油醚：乙酸乙酯=10:1至1:1洗提)而純化以得到粗產物，將其以石油醚/乙酸乙酯=8/1(6V)研磨8 h以提供呈白色固體之所欲化合物(318 g，30.1%產率)。 LCMS(方法O)(ESI+): m/z 447.1 (M+H-56) +, R.T=2.03。 步驟 4 ： (6S,7S)-7- 胺基 -6-(3- 溴 -2- 氟苄基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 羧酸三級丁酯
將(6S,7S)-6-(3-溴-2-氟苄基)-7-(((R)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-羧酸三級丁酯(110 g，1.0 eq)於MeOH(2.2 L)之溶液冷卻至0℃。然後滴加乙醯氯(18.9 g，1.1 eq)，並且在氮下於25+5℃攪拌至少18 h。總共設置3批，將其合併，以及轉移至0至5℃之飽和NaHCO 3溶液(2.2 L)。將pH值維持在7至8之間，添加鹽水(1.1 L)，以及將產物用乙酸乙酯(2.2 L)萃取兩次。將有機相分離，合併，以及用Na 2SO 4(300g)乾燥。將有機相於低於45℃真空濃縮以得到殘留物，將其以石油醚：乙酸乙酯=10:1，1 L研磨8 h。收集沉澱物並將其於於＜40℃下真空乾燥8 h，以得到呈黃色固體之標題化合物(178 g，68.2% 產率)。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 0.39-0.68 (m, 3H), 0.88-1.02 (m, 1H), 1.07-1.33 (m, 9H), 2.96-3.09 (m, 1H), 3.13 (m, 2H), 3.44-3.72 (m, 2H), 4.26 (ddd, 1H), 6.94-7.06 (m, 1H), 7.17 (br t, 1H), 7.48 (br t, 1H)。 步驟 5 ： (6S,7S)-7- 胺基 -6-[[3-[2-[2-[ 三級丁氧基羰基 ( 甲基 ) 胺基 ] 乙氧基 ] 苯基 ]-2- 氟 - 苯基 ] 甲基 ]-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 羧酸三級丁酯
將K 3PO 4(960 mg，4.51 mmol，2 eq)、 Cpd 1A(1.28 g，3.38 mmol，1.5 eq)以及cataCXium A-Pd-G2 (151 mg，225 µmol，0.1 eq)在N 2下添加至(6S,7S)-7-胺基-6-(3-溴-2-氟苄基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-羧酸三級丁酯(900 mg，2.25 mmol，1 eq)於THF(8 mL)和H 2O(2 mL)之溶液，然後將混合物於80℃下攪拌12 h。然後將反應混合物倒入水(20mL)中，並且將混合物用乙酸乙酯(10mL)萃取。將水相用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，以及於減壓下濃縮以得到殘餘物(2.5 g)。將殘餘物藉由管柱層析術(SiO 2，以石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1)而純化，以得到呈黃色油狀物之( 6S,7S)-7- 胺基 -6-[[3-[2-[2-[ 三級丁氧基羰基 ( 甲基 ) 胺基 ] 乙氧基 ] 苯基 ]-2- 氟 - 苯基 ] 甲基 ]-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 羧酸三級丁酯 (1.2g ，產率 89%)。 LCMS, 方法 E.(ESI+): m/z 570.3 (M+H) +, RT: 0.746 min。 步驟 6 ： (6S,7S)-6-[[3-[2-[2-[ 三級丁氧基羰基 ( 甲基 ) 胺基 ] 乙氧基 ] 苯基 ]-2- 氟 - 苯基 ] 甲基 ]-7-( 二氟甲基磺醯基胺基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 羧酸 三級丁 酯
將吡啶(3.87 g，48.9 mmol，3.94 mL，20 eq)及然後二氟甲磺醯氯(551.75 mg，3.67 mmol，1.5 eq)於0℃下添加至(6S,7S)-7-胺基-6-[[3-[2-[2-[三級丁氧基羰基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]-2-氟-苯基]甲基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-羧酸三級丁酯(1.39 g，2.44 mmol，1 eq)於乙腈(14 mL)之溶液，然後將混合物加熱並於60℃下攪拌12 h。將反應混合物倒入水(20 mL)中，並且將混合物用乙酸乙酯(15mL)萃取。將水相用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，以及於減壓下濃縮以得到殘餘物(3 g)。將殘餘物藉由管柱層析術(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至1/1)而純化，以得到呈無色油狀物之(6S,7S)-6-[[3-[2-[2-[三級丁氧基羰基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]-2-氟-苯基]甲基]-7-(二氟甲基磺醯基胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-羧酸三級丁酯(700 mg，產率41%)。 LCMS, 方法 E:(ESI+): m/z 584.3 (M-100) +, RT: 0.922 min。 步驟 7 ： 1,1- 二氟 -N-[(6S,7S)-6-[[2- 氟 -3-[2-[2-( 甲基胺基 ) 乙氧基 ] 苯基 ] 苯基 ] 甲基 ]-5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -7- 基 ] 甲磺醯胺
將(6S,7S)-6-[[3-[2-[2-[三級丁氧基羰基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]-2-氟-苯基]甲基]-7-(二氟甲基磺醯基胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-羧酸三級丁酯(558 mg，816 µmol，1 eq)於HCl/二㗁烷(30 mL)之溶液於25℃下攪拌0.5 hr。將混合物於減壓下濃縮，以得到呈白色固體之1,1-二氟-N-[(6S,7S)-6-[[2-氟-3-[2-[2-(甲基胺基)乙氧基]苯基]苯基]甲基]-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基]甲磺醯胺(380 mg，產率96%)，其無經純化而直接使用。 LCMS, 方法 E:(ESI+): m/z 484.2 (M+H) +, RT: 0.590 min。 步驟 8 ： 1,1- 二氟 -N-((2’S,3’S)-2’- 氟 -6’- 甲基 -5’- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,4’-9- 氧雜 -6- 氮雜 -4(2,1)- 吡咯啶環橋 -1(1,2),2(1,3)- 二苯環橋環壬蕃 ]-3’- 基 ) 甲磺醯胺
將TEA(223 mg，2.20 mmol，306 µL，5 eq)添加至1,1-二氟-N-[(6S,7S)-6-[[2-氟-3-[2-[2-(甲基胺基)乙氧基]苯基]苯基]甲基]-5-氮雜螺[2.4]戊-7-基]甲磺醯胺(213 mg，440 µmol，1 eq)於二氯甲烷(2.2 L)之溶液，並且將三光氣(78 mg，264 µmol，0.6 eq)於二氯甲烷(1 mL)之溶液滴加至上述混合物。然後將混合物於25℃下攪拌12 h。將反應混合物於減壓下濃縮，以得到殘餘物。將乙腈(2.2 mL)和K 2CO 3(243 mg，1.76 mmol，4 eq)添加至混合物，然後將混合物於60℃下攪拌12 h。將混合物於減壓下濃縮以得到殘留物，並且將殘留物藉由製備型HPLC(管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40 mm*10 µm；移動相：[水(NH 4HCO 3)-乙腈]；B%: 35%至65%，8 min)而純化，以得到呈白色固體之1,1-二氟-N-((2’S,3’S)-2’-氟-6’-甲基-5’-側氧基螺[環丙烷-1,4’-9-氧雜-6-氮雜-4(2,1)-吡咯啶環橋-1(1,2),2(1,3)-二苯環橋環壬蕃]-3’-基)甲磺醯胺(66 mg，產率16%)。 表 A ：實例編號 1 至 41 之實驗細節
表A之化合物係用適當的原料，根據上述方法合成的。 實例 41. 化合物 125 ， 1- 氟 -N-((4 2S,4 3R,4 4S)-1 3,1 5,2 2,4 4- 四氟 -5- 側氧基 -8- 氧雜 -4(2,1)- 哌啶環橋 -1(1,2),2(1,3)- 二苯環橋環辛蕃 -43- 基 ) 甲磺醯胺之合成 . 中間體 2 ， (2S,3R,4S)-2-[(3- 溴 -2- 氟 - 苯基 ) 甲基 ]-4- 氟 -3-( 氟甲基磺醯基胺基 ) 哌啶 -1- 羧酸苄酯之合成
將(2S,3R,4S)-3-胺基-2-(3-溴-2-氟苄基)-4-氟哌啶-1-羧酸苄酯( 1)(5.2 g，11.8 mmol，1 eq)和1-甲基咪唑(2.92 g，35.5 mmol，2.83 mL，3 eq)於四氫呋喃(20 mL)之溶液於20℃下脫氣，並且用氮吹掃。將氟甲磺醯氯(2.35 g，17.8 mmol，1.5 eq)溶解於四氫呋喃(6 mL)之溶液中，並且於0℃下滴加，將混合物於0至25℃下攪拌2 h。將反應混合物用水(30 mL)稀釋，並且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(30 mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，以及將濾液於減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物以石油醚：三級丁基甲基醚(10:1，20 mL)研磨。將所得固體藉由過濾而收集，以石油醚：三級丁基甲基醚(10:1，5 mL)洗滌並高真空乾燥，以得到呈黃色固體之 (2S,3R,4S)-2-[(3- 溴 -2- 氟 - 苯基 ) 甲基 ]-4- 氟 -3-( 氟甲基磺醯基胺基 ) 哌啶 -1- 羧酸苄酯(5.3 g，84%產率)。 1 H NMR:(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.75-2.05 (m, 2H), 2.90-3.05 (br t, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.65-4.00 (br m, 2H), 4.40-4.06 (br m, 2H), 4.80-5.05 (m, 2H), 5.20-5.60 (m, 2H), 6.80-7.15 (m, 3H), 7.15-7.40 (m, 4H), 7.50 (br t, 1H), 8.65 (br s, 1H) 中間體 3 ， (2S,3R,4S)-4- 氟 -3-( 氟甲基磺醯基胺基 )-2-[[2- 氟 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2)- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ]) 苯基 ] 甲基 ] 哌啶 -1- 羧酸苄酯 之 合成
將雙聯頻哪醇合二硼烷(7.54 g，29.7 mmol，3 eq)、乙酸鉀(4.86 g，49.5 mmol，5 eq)以及 Pd(dppf)Cl 2(362 mg，495 µmol，0.05 eq)於25℃下添加至 中間體 2(5.3 g，9.90 mmol，1 eq)於二㗁烷(53 mL)之溶液。將混合物在氮氣氛下於90℃下攪拌12 h。將反應過濾並濃縮，以得到殘餘物。將殘餘物藉由矽膠管柱層析術以石油醚：乙酸乙酯(100:1至1:100)而洗提純化，以得到呈黃色固體之 (2S,3R,4S)-4- 氟 -3-( 氟甲基磺醯基胺基 )-2-[[2- 氟 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苯基 ] 甲基 ] 哌啶 -1- 羧酸苄酯(中間體3，5.1 g，產率87%)。 LCMS, 方法 G(ESI+): m/z 501 (M-81) +, RT: 6.436 min, m/z 583 (M+H) +, RT: 8.821 min 中間體 4 ， (2S,3R,4S)-2-[[3-[2-(3- 三級丁氧基 -3- 側氧基 - 丙氧基 )-3,5- 二氟 - 苯基 ]-2- 氟 - 苯基 ] 甲基 ]-4- 氟 -3-( 氟甲基磺醯基胺基 ) 哌啶 -1- 羧酸苄酯之合成
將3-(2-溴-4,6-二氟苯氧基)丙酸三級丁酯(1.81 g，5.37 mmol，1.25 eq)、 中間體 3(2.5 g，4.29 mmol，1 eq)、二三級丁基(環戊基)磷烷；二氯鈀；鐵(140 mg，215 µmol，0.05 eq)以及Na 2CO 3(2.27 g，21.5 mmol，5 eq)於二㗁烷(23 mL)和水(1.92 mL)之混合物脫氣並用氮吹掃3次，然後將混合物於85℃下攪拌2 h。然後將反應混合物藉由於20℃下添加水(30 mL)而淬滅，並且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(30mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，以及將濾液於減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC(三氟乙酸條件，管柱：Phenomenex Luna 80*30 mm*3 µm；移動相：[水(三氟乙酸)-乙腈]；梯度：40%至70% B，歷時8 min)而純化，以得到呈白色固體之 (2S,3R,4S)-2-[[3-[2-(3- 三級丁氧基 -3- 側氧基 - 丙氧基 )-3,5- 二氟 - 苯基 ]-2- 氟 - 苯基 ] 甲基 ]-4- 氟 -3-( 氟甲基磺醯基胺基 ) 哌啶 -1- 羧酸苄酯( 中間體 4，1.53 g，50%產率)。 LCMS 方法 H:(ESI+)：m/z 730 (M+18) +, RT: 3.618 min。 中間體 5 ， 3-[2-[3-[[(2S,3R,4S)-1- 苄氧基羰基 -4- 氟 -3-( 氟甲基磺醯基胺基 )-2- 哌啶基 ] 甲基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4,6- 二氟 - 苯氧基 ] 丙酸之合成
將 中間體 4(1.53 g，2.15 mmol，1 eq)於鹽酸(15 mL，4 M二㗁烷溶液)之溶液於25℃下攪拌2 h。將反應於減壓下濃縮，以得到呈白色固體之3-[2-[3-[[(2S,3R,4S)-1-苄氧基羰基-4-氟-3-(氟甲基磺醯基胺基)-2-哌啶基]甲基]-2-[氟-苯基]-4,6-二氫-苯氧基]丙酸( 中間體 5，1.62 g，97.69%產率)，其無經純化而直接用於下一步驟。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.60-2.5 (m, 2H), 2.35 (t, 1H), 2.95-3.35 (m, 3H), 3.70-3.95 (br m, 4H), 4.40-5.00 (m, 4H), 5.30-5.60 (m, 2H), 6.80-7.50 (m, 10H), 8.70 (br s, 1H), 12.20 (br s, 1H)。 中間體 6 ， 3-[2,4- 二氟 -6-[2- 氟 -3-[[(2S,3R,4S)-4- 氟 -3-( 氟甲基磺醯基胺基 )-2- 哌啶基 ] 甲基 ] 苯基 ] 苯氧基 ] 丙酸 之 合成
將 中間體 5(1.62 g，2.47 mmol，1 eq)、Pd/C(162 mg，10%純度)於乙酸乙酯(16 mL)之混合物脫氣，並且用H 2吹掃3次，然後將混合物在H 2(15 psi)下於25℃下攪拌3 h。將沉澱物過濾，將濾餅用乙酸乙酯(50mL)洗滌，以及將濾液高真空濃縮以得到殘餘物。將殘餘物與三級丁基甲基醚(10 mL)研磨。將所得固體藉由過濾而收集，用三級丁基甲基醚(5 mL)洗滌，以及高真空乾燥以得到呈白色固體之 3-[2,4- 二氟 -6-[2- 氟 -3-[[(2S,3R,4S)-4- 氟 -3-( 氟甲基磺醯基胺基 )-2- 哌啶基 ] 甲基 ] 苯基 ] 苯氧基 ] 丙酸( 中間體 6，0.792 g)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.55-1.70 (m, 2 H), 2.25-2.40 (m, 4 H), 2.60-2.90 (m, 5 H), 3.70-4.10 (m, 3 H), 4.50-4.80 (m, 1 H), 5.15-5.40 (m, 2 H), 7.00-7.47 (m, 5 H)。 化合物 125 ， 1- 氟 -N-((4 2S,4 3R,4 4S)-1 3,1 5,2 2,4 4- 四氟 -5- 側氧基 -8- 氧雜 -4(2,1)- 哌啶環橋 -1(1,2),2(1,3)- 二 苯環橋環辛蕃 -4 3- 基 ) 甲磺醯胺之合成
將 化合物 6(600 mg)於鹽酸(3 mL，4 M二㗁烷溶液)之溶液於25℃下攪拌2 h。將反應於減壓下濃縮以得到鹽酸鹽，其無經純化而直接用於下一步驟。將 化合物 6(HCl鹽，640 mg，1.22 mmol，1 eq)、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓氯化物(229 mg，1.59 mmol，1.3 eq)和N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(554 mg，4.29 mmol，747 uL，3.5 eq)於二氯甲烷(640 mL)之混合物於20℃下攪拌0.5 h。將反應混合物藉由於35℃下真空濃縮以除去二氯甲烷。將濃縮液倒入冰水(20mL)中，並且形成棕色膠狀物。然後用二氯甲烷(10 mL)稀釋，以及用二氯甲烷(10 mL)萃取三次。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾，以及於減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物藉由矽膠管柱層析術以二氯甲烷：丙酮(100:1至1:100)而洗提純化，以提供不純的固體。將殘餘物與三級丁基甲基醚(3mL)研磨。將所得固體藉由過濾而收集，用三級丁基甲基醚(1mL)洗滌，以及高真空乾燥，以得到 1- 氟 -N-((4 2S,4 3R,4 4S)-1 3,1 5,2 2,4 4- 四氟 -5- 側氧基 -8- 氮雜 -4(2,1)- 哌啶環橋 -1(1,2),2(1,3)- 二苯環橋環辛蕃 -43- 基 ) 甲磺醯胺，化合物 125(180 mg，純度 98%)。 LCMS 方法 I ：(ESI+): m/z 505 (M+H) +, RT: 2.511 min 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.80-2.05 (m, 2H), 2.10 (ddd, 1H), 2.95 (br d, 1H), 3.10-3.25 (m, 2H), 3.50-3.65 (m, 2H), 3.80 (br dd, 2H), 4.00-4.15 (m, 1H), 4.75-4.85 (m, 1H), 4.95 (d, 1H), 5.30-5.60 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 3H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.40 (ddd, 1H), 8.60 (br s, 1H)。 實例 42. 化合物 124 ， 1- 氟 -N-((4 2S,4 3R,4 4S)-1 3,2 2,4 4- 三氟 -5- 側氧基 -8- 氧雜 -4(2,1)- 哌啶環橋 -1(1,2),2(1,3)- 二苯環橋環 辛 蕃 -43- 基 ) 甲磺醯胺 之合成 . 中間體 4 ， 3-[2-[3-[[4- 氟 -3-( 氟甲基磺醯基胺基 )-2- 哌啶基 ] 甲基 ] 苯基 ] 苯氧基 ] 丙酸三級丁酯之合成
將3-(2-溴-6-氟苯氧基)丙酸三級丁酯(3.42 g，10.7 mmol，1.25 eq)、Na 2CO 3(4.55 g，42.9 mmol，5 eq)以及DTBPF PdCl 2(280 mg，429 µmol，0.05 eq)添加至 中間體 3(5 g，8.58 mmol，1 eq)於1,4-二㗁烷(46 mL)和H 2O(3.84 mL)之溶液。將反應混合物在N 2下於95℃下攪拌2 h，然後冷卻並過濾。將濾液用H 2O(50 mL)稀釋，並且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾，以及於減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物藉由矽膠管柱層析術以石油醚：乙酸乙酯(9:1至3:1)而洗提純化，以得到呈黃色固體之 中間體 4 ， 3-[2-[3-[[4- 氟 -3-( 氟甲基磺醯基胺基 )-2- 哌啶基 ] 甲基 ] 苯基 ] 苯氧基 ] 丙酸三級丁酯(2.9 g，產率49%)。 LCMS 方法 I(ESI+): m/z 595.2 (M+H) +, RT: 3.146 min 中間體 5 ， 3-[2-[3-[[(2S,3R,4S)-1- 苄氧基羰基 -4- 氟 -3-( 氟甲基磺醯基胺基 )-2- 哌啶基 ] 甲基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-6- 氟 - 苯氧基 ] 丙酸之合成
將 化合物 4(4 g，5.76 mmol，1 eq)於HCl/二㗁烷(4 M，40.00 mL，27.8 eq)之混合物於25℃下攪拌2 h。將反應混合物於減壓下濃縮，以得到呈白色固體之 中間體 5 ， 3-[2-[3-[[(2S,3R,4S)-1- 苄氧基羰基 -4- 氟 -3-( 氟甲基磺醯基胺基 )-2- 哌啶基 ] 甲基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-6- 氟 - 苯氧基 ] 丙酸(3.3g，產率90%)，其無需純化而直接用於下一步驟。 LCMS 方法 I(ESI+): m/z 595.2 (M+H-44) +, RT: 2.713 min 中間體 6 ， 3-[2-[3-[[4- 氟 -3-( 氟甲基磺醯基胺基 )-2- 哌啶基 ] 甲基 ] 苯基 ] 苯氧基 ] 丙酸三級丁酯之合成
將Pd/C(233 mg，219 μmol，10% w/w，0.05 eq)添加至 中間體 5(2.8 g，4.38 mmol，1 eq)於EtOAc(28 mL)之溶液。將混合物在氫氣氛(15 psi)下於25℃下攪拌3 h。將反應混合物過濾，並且於減壓下濃縮以得到殘餘物。將粗產物與EA：PE=4:1於25℃下研磨5 min，以得到呈淡黃色油狀物之 中間體 6 ， 3-[2-[3-[[4- 氟 -3-( 氟甲基磺醯基胺基 )-2- 哌啶基 ] 甲基 ] 苯基 ] 苯氧基 ] 丙酸三級丁酯(1.9 g，產率86%)。 LCMS 方法 I(ESI+): m/z 505.2 (M+H) +, RT：1.980 min 化合物 124 ， 1- 氟 -N-((4 2S,4 3R,4 4S)-1 3,2 2,4 4- 三氟 -5- 側氧基 -8- 氧雜 -4(2,1)- 哌啶環橋 -1(1,2),2(1,3)- 二苯環橋環辛蕃 -4 3- 基 ) 甲磺醯胺之合成
將 中間體 6(53.6 mg，99 µmol，1 eq，HCl鹽)於二甲基甲醯胺(0.54 mL)之溶液、2-氯-1,3-二甲基-4,5-二氫咪唑-1-鎓氯化物(23 mg，138 µmol，1.37 eq)於二氯甲烷(0.54 mL)之溶液和二異丙基乙胺(256 mg，1.98 mmol，20 eq)於25℃下每30 sec同時添加至二氯甲烷(107.2 mL)。將相同量的 化合物 124和2-氯-1,3-二甲基-4,5-二氫咪唑-1-鎓氯化銨同時添加至混合物49次。並且將每5批的二異丙基乙胺(256 mg，1.98 mmol，20e q)添加至混合物。將反應混合物藉由添加冰水(5 mL)而淬滅，然後用二氯甲烷(5 mL)稀釋，以及用二氯甲烷(10 mL×3)萃取。將合併的有機層於減壓下濃縮，以得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC(中性條件)而純化，以得到呈白色固體之 化合物 124 ， 1- 氟 -N-((4 2S,4 3R,4 4S)-1 3,2 2,4 4- 三氟 -5- 側氧基 -8- 氧雜 -4(2,1)- 哌啶環橋 -1(1,2),2(1,3)- 二苯環橋環辛蕃 -4 3- 基 ) 甲磺醯胺(780 mg 純度：98%和120 mg 純度：95%，產率34.6%)。
LCMS 方法 I(ESI+): m/z 487.1 (M+H) +, RT：2.584 min. 1 H NMR:(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.80-2.00 (m, 2H), 2.05-2.20 (m, 1H), 2.95 (br d, 1H), 3.10-3.25 (m, 2H), 3.50-3.70 (m, 2H), 3.80-3.85 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 1H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.80 (br dd, 1H), 4.85-5.00 (m, 1H), 5.35-5.60 (m, 2H), 7.05-7.20 (m, 2H), 7.30-7.40 (m, 1H), 8.60 (br s, 1H)。 實例 43. 化合物 120 ， 1- 氟 -N-((4 2S,4 3R,4 4S)-1 3,1 5,2 2,4 4- 四氟 -5- 側氧基 -8- 氧雜 -4(2,1)- 哌啶環橋 -1(1,2),2(1,3)- 二苯環橋環辛蕃 -4 3- 基 ) 環丙烷 -1- 磺醯胺之合成 . 中間體 2 ， (2S,3R,4S)-2-[(3- 溴 -2- 氟 - 苯基 ) 甲基 ]-4- 氟 -3-[(1- 氟環丙基 ) 亞磺醯基胺基 ] 哌啶 -1- 羧酸苄酯之合成
將2-甲基-1H-咪唑(112 mg，1.37 mmol，3 eq)和1-氟環丙烷亞磺醯氯(97 mg，0.68 mmol，1.5 eq)於0℃下添加至 中間體 1(200 mg，0.46 mmol，1 eq)於四氫呋喃(2 mL)之溶液。將混合物於25℃下攪拌2小時。將反應混合物藉由於25℃下添加檸檬酸水溶液(1 mL)而淬滅，然後用水(1 mL)稀釋，以及用乙酸乙酯(2 mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(5mL×3)洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾，以及於減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物無需純化而用於下一步反應。業經獲得呈黃色油狀之粗產物 中間體 2 ， (2S,3R,4S)-2-[(3- 溴 -2- 氟 - 苯基 ) 甲基 ]-4- 氟 -3-[(1- 氟環丙基 ) 亞磺醯基胺基 ] 哌啶 -1- 羧酸苄酯(250 mg，產率61%)。 LCMS 方法 J(ESI+): m/z 567.1 (M+Na) +, RT：0.867 min 中間體 3 ， (2S,3R,4S)-2-[(3- 溴 -2- 氟 - 苯基 ) 甲基 ]-4- 氟 -3-[(1- 氟環丙基 ) 磺醯基胺基 ] 哌啶 -1- 羧酸苄酯之合成
將m-CPBA(117 mg，0.66 mmol，98%純度，2.5 eq)添加至 中間體 2(237 mg，0.27 mmol，61%純度，1 eq)於二氯甲烷(2.5 mL)之溶液。將混合物於20℃下攪拌0.5小時。將反應混合物藉由於0℃下添加飽和亞硫酸鈉水溶液(2.5 mL)而淬滅，然後用二氯甲烷(5 mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(8mL×3)洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾，以及於減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物無需純化而用於下一步反應。業經獲得呈黃色油狀物之粗產物 中間體 3 ， (2S,3R,4S)-2-[(3- 溴 -2- 氟 - 苯基 ) 甲基 ]-4- 氟 -3-[(1- 氟環丙基 ) 磺醯基胺基 ] 哌啶 -1- 羧酸苄酯 (238 mg，產率99%)。 LCMS 方法 J(ESI+): m/z 561.1 (M+H) +，RT：0.845 min 中間體 4 ， (2S,3R,4S)-4- 氟 -3-[(1- 氟環丙基 ) 磺醯基胺基 ]-2-[[2- 氟 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苯基 ] 甲基 ] 哌啶 -1- 羧酸苄酯之合成
將 中間體 3(50 mg，65 µmol，73%純度，1 eq)、KOAc(32 mg，325 µmol，5 eq)、雙聯頻哪醇合二硼烷(83 mg，325 µmol，5 eq)以及Pd(dppf)Cl 2(7 mg，9.8 µmol，0.15 eq)於二㗁烷(0.5 mL)之溶液脫氣並用N 2吹掃3次，然後將混合物在N 2氣氛下於90℃攪拌12小時。將反應混合物藉由添加水(1mL)而淬滅，然後用乙酸乙酯(1 mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(2 mL×3)洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾，以及於減壓下濃縮以得到殘餘物。設置另外3個反應。將所有四個反應合併以得到殘留物。將殘餘物藉由製備型TLC(石油醚：乙酸乙酯=3:2)而純化，以得到呈黃色油狀物之 中間體 4 ， (2S,3R,4S)-4- 氟 -3-[(1- 氟環丙基 ) 磺醯基胺基 ]-2-[[2- 氟 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苯基 ] 甲基 ] 哌啶 -1- 羧酸苄酯(114 mg，產率53%)。 LCMS 方法 J(ESI+): m/z 631.1 (M+23) +, RT：2.194 min 中間體 5 ， 3-[2-[3-[[(2S,3R,4S)-1- 苄氧基羰基 -4- 氟 -3-[(1- 氟環丙基 ) 磺醯基胺基 ]-2- 哌啶基 ] 甲基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4,6- 二氫 - 苯氧基 ] 丙酸之合成
將 中間體 4(50 mg，60 µmol，純度73%，1 eq)、3-(2-溴-4,6-二氫-苯氧基)丙酸(29 mg，90 µmol，純度 88%，1.5 eq)、二三級丁基(環戊基)磷烷：二氯鈀：鐵(2 mg，3 µmol，0.05 eq)、Na 2CO 3(32 mg，0.3 mmol，5 eq)於1,4-二㗁烷(0.23 mL)和H 2O(0.02 mL)之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，然後將混合物在N 2氣氛下於85℃下攪拌2小時。將反應混合物用1N HCl調節至pH 3，然後用乙酸乙酯(1 mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(3mL×3)洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾，以及於減壓下濃縮以得到殘餘物。進行另一個相同的反應，並且將兩個反應合併以得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC(中性條件)而純化。業經獲得呈白色固體之 中間體 5 ， 3-[2-[3-[[(2S,3R,4S)-1- 苄氧基羰基 -4- 氟 -3-[(1- 氟環丙基 ) 磺醯基胺基 ]-2- 哌啶基 ] 甲基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4,6- 二氫 - 苯氧基 ] 丙酸(40 mg，產率48%)。(管柱：Phenomenex C18 75*30 mm*3 µm；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：25%至55%，8 min)。 LCMS 方法 J(ESI+): m/z 705.2 (M +23) +, RT: 1.965 min 中間體 6 ， 3-[2,4- 二氟 -6-[2- 氟 -3-[[(2S,3R,4S)-4- 氟 -3-[(1- 氟環丙基 ) 磺酸基胺基 ]-2- 哌啶基 ] 甲基 ] 苯基 ] 苯氧基 ] 丙酸之合成
將Pd/C(5.4 mg，5.0 µmol，10%純度，0.1 eq)添加至 中間體 5(35 mg，50 µmol，98%純度，1 eq)於乙酸乙酯(0.7 mL)之混合物並脫氣且在H 2下吹掃3次，然後將混合物在H 2氣氛(15 Psi)下於25℃下攪拌3小時。將反應過濾，並且將濾液於減壓下濃縮以得到呈白色固體之中間體 6 ， 3-[2,4- 二氫 -6-[2- 氟 -3-[[(2S,3R,4S)-4- 氟 -3-[(1- 氟環丙基 ) 磺醯基胺基 ]-2- 哌啶基 ] 甲基 ] 苯基 ] 苯氧基 ] 丙酸(30mg，產率77%)。 LCMS 方法 J(ESI+): m/z 548.14 (M+H) +, RT：1.337 min 化合物 120 ， 1- 氟 -N-((4 2S,4 3R,4 4S)-1 3,1 5,2 2,4 4- 四氟 -5- 側氧基 -8- 氧雜 -4(2,1)- 哌啶環橋 -1(1,2),2(1,3)- 二苯環橋環辛蕃 -4 3- 基 ) 環丙烷 -1- 磺醯胺之合成
將DIEA(29 mg，220 µmol，39 µL，3 eq)和2-氯-1,3-二甲基-4,5-二氫咪唑-1-鎓氯化銨(19 mg，0.11 mmol，1.5 eq)添加至 中間體 6(50 mg，74 µmol，81%純度，1 eq)於二氯甲烷(500 mL)之溶液。將混合物於20℃下攪拌4小時。將反應混合物添加至水(5mL)，並且用二氯甲烷(10 mL×3)萃取，用Na 2SO 4乾燥，過濾，以及於減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC(中性條件)而純化，以得到呈白色固體之 化合物 120 ， 1- 氟 -N-((4 2S,4 3R,4 4S)-1 3,1 5,2 2,4 4- 四氟 -5- 側氧基 -8- 氧雜 -4(2,1)- 哌啶環橋 -1(1,2),2(1,3)- 二苯環橋環辛蕃 -4 3- 基 ) 環丙烷 -1- 磺醯胺(30 mg，產率77%)。製備型管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40 mm*10 µm；移動相：[水(NH 4HCO 3) -ACN]；B%：30%至70%，8 min)。
1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.40- 1.70 (m, 4H), 1.85-2.20 (m, 3H), 2.95 (br d, 1H), 3.10-3.25 (m, 2H), 3.50-3.75 (m, 2H), 3.80-3.95 (m, 2H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.80-5.10 (m, 2H),7.05-7.25 (m, 4H), 7.40 (ddd, 1H), 8.80 (br s, 1H). LCMS 方法 I(ESI+): m/z 531.0 (M+H) +, RT: 2.692 min 實例 44. 化合物 119 ， 1- 氟 -N-((4 2S,4 3R,4 4S)-1 3,2 2,4 4- 三氟 -5- 側氧基 -8- 氧雜 -4(2,1)- 哌啶環橋 -1(1,2),2(1,3)- 二苯環橋環辛蕃 -4 3- 基 ) 環丙烷 -1- 磺醯胺之合成 . 中間體 7 ， 3-[2-[3-[[(2S,3R,4S)-1- 苄氧基羰基 -4- 氟 -3-[(1- 氟環丙基 ) 磺醯基胺基 ]-2- 哌啶基 ] 甲基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-6- 氟 - 苯氧基 ] 丙酸之合成
將 中間體 4(50 mg，70 µmol，85%純度，1 eq)、3-(2-溴-6-氟-苯氧基)丙酸(27.8 mg，105 µmol，99%純度，1.5 eq)、二三級丁基(環戊基)磷烷：二氯鈀：鐵(2.28 mg，3.49 µmol，0.05 eq)以及Na 2CO 3(37 mg，349 µmol，5 eq)於1,4-二㗁烷(0.9 mL)和H 2O(0.08 mL)之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，然後將混合物在N 2氣氛下於85℃下攪拌2小時。將反應混合物用1N HCl(1 mL)調節至pH 3，並且用乙酸乙酯(1 mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(3mL×3)洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾，以及於減壓下濃縮以得到殘餘物。設置另外三個相同的反應，並且將所有四個反應合併以得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC(中性條件)而純化，以得到呈白色固體之中間體 7 ， 3-[2-[3-[[(2S,3R,4S)-1- 苄氧基羰基 -4- 氟 -3-[(1- 氟環丙基 ) 磺醯基胺基 ]-2- 哌啶基 ] 甲基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-6- 氟 - 苯氧基 ] 丙酸(120 mg，產率64%)(管柱：Phenomenex C18 75*30 mm*3 µm ; 移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：25%至55%，8 min)。 LCMS 方法 J(ESI+): m/z 687.3 (M+Na) +, RT: 1.934 min 中間體 8 ， 3-[2- 氟 -6-[2- 氟 -3-[[(2S,3R,4S)-4- 氟 -3-[(1- 氟環丙基 ) 磺醯基胺基 ]-2- 哌啶基 ] 甲基 ] 苯基 ] 苯氧基 ] 丙酸之合成
將鈀(9.3 mg，8.8 µmol，10%純度，0.1 eq)添加至 中間體 7(60 mg，88 µmol，97%純度，1 eq)於乙酸乙酯(1.2 mL)之混合物，並將混合物脫氣並用H 2吹掃3 次，然後在H 2氣氛下於25℃下攪拌3 h。設置另一個相同的反應，並且將兩個反應合併以得到殘餘物。將反應過濾，並且將濾液於減壓下濃縮以得到呈白色固體之 中間體 8 ， 3-[2- 氟 -6-[2- 氟 -3-[[(2S,3R,4S)-4- 氟 -3-[(1- 氟環丙基 ) 磺醯基胺基 ]-2- 哌啶基 ] 甲基 ] 苯基 ] 苯氧基 ] 丙酸(80mg，產率70%)。LCMS方法 K(ESI+): m/z 531.1 (M+H) +, RT: 0.586 min 化合物 119 ， 1- 氟 -N-((4 2S,4 3R,4 4S)-1 3,2 2,4 4- 三氟 -5- 側氧基 -8- 氧雜 -4(2,1)- 哌啶環橋 -1(1,2)),2(1,3)- 二苯環橋環辛蕃 -4 3- 基 ) 環丙烷 -1- 磺醯胺之合成
將DIEA(48 mg，373 µmol，65 µL，3 eq)和2-氯-1,3–-二甲基-4,5-二氫咪唑-1-鎓氯化物(32 mg，187 µmol，1.5 eq)添加至 中間體 8(75 mg，124 µmol，88%純度，1 eq)於二氯甲烷(750 mL)之溶液。將混合物於25℃下攪拌4小時。將水(5 mL)添加至反應混合物，並且用二氯甲烷(10 mL×3)萃取，用Na 2SO 4乾燥，過濾，以及於減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC(中性條件)而純化，以得到呈白色固體之 化合物 119 ， 1- 氟 -N-((4 2S,4 3R,4 4S)-1 3,2 2,4 4- 三氟 -5- 側氧基 -8- 氧雜 -4(2,1)- 哌啶環橋 -1(1,2),2(1,3)- 二苯環橋環辛蕃 -4 3- 基 ) 環丙烷 -1- 磺醯胺(27 mg，產率42%)。製備型管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40 mm*10 µm；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]; B%: 30%至70%, 8 min)。
1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.40-1.70 (m, 4H), 1.80-2.05 (m, 2H), 2.20 (ddd, 1H), 3.00 (br d, 1H), 3.15-3.25 (m, 2H), 3.50-3.70 (m, 2H), 3.80 (br d, 1H), 3.90-4.00 (m, 1H), 4.10-4.20 (m, 1H), 4.85-5.10 (m, 2H), 7.05-7.40 (m, 6H), 8.85 (br d, 1H). LCMS 方法 I(ESI+): m/z 513.14 (M+H) +, RT: 2.631 min 實例 45. 化合物 121 ， 1- 氟 -N-((4 2S,4 3R,4 4S)-4 4- 氟 -5- 側氧基 -8- 氧雜 -4(2,1)- 哌啶環橋 -1(1,2),2(1,3)- 二苯環橋環辛蕃 -4 3- 基 ) 環丙烷 -1- 磺醯胺之合成 .
將 中間體 1以類似於 (2S,3R,4S)-4- 氟 -3-[(1- 氟環丙基 ) 磺醯基胺基 ]-2-[[2- 氟 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苯基 ] 甲基 ] 哌啶 -1- 羧酸苄酯之方式製備。 中間體 2 ， 3-((3’-(((2S,3R,4S)-1-(( 苄氧基 ) 羰基 )-4- 氟 -3-((1- 氟環丙烷 )-1- 磺醯胺基 ) 哌啶 -2- 基 ) 甲基 )-[1,1’- 聯苯 ]-2- 基 ) 氧基 ) 丙酸之合成
將二三級丁基(環戊基)磷烷：二氯鈀：鐵(22 mg，16.9 µmol，0.05 eq)和Na 2CO 3(180 mg，1.69 mmol，5 eq)於25℃下添加至 中間體 1(0.2 g，0.340 mmol，1 eq)和3-(2-溴苯氧基)丙酸(107.91 mg，0.44 mmol，1.25 eq)於1,4-二㗁烷(1.85 mL)和H 2O(0.15 mL)之溶液。將所得混合物於85℃下攪拌2 h。將反應混合物用水(10 mL)稀釋，並且用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(5 mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，以及將濾液於減壓下濃縮以得到呈黃色固體之 中間體 2 ， 3-((3’-(((2S,3R,4S)-1-(( 苄氧基 ) 羰基 )-4- 氟 -3-((1- 氟環丙烷 )-1- 磺醯胺基 ) 哌啶 -2- 基 ) 甲基 )-[1,1’- 聯苯 ]-2- 基 ) 氧基 ) 丙酸(100 mg，產率47%)。 LCMS 方法 E(ESI+): m/z 629.3 (M+H) +, RT: 0.696 min 中間體 3 ， 3-((3’-(((2S,3R,4S)-4- 氟 -3-((1- 氟環丙烷 )-1- 磺醯胺基 ) 哌啶 -2- 基 ) 甲基 )-[1,1’- 聯苯 ]-2- 基 ) 氧基 ) 丙酸之合成
將Pd/C(8.5 mg，20%純度)添加至 中間體 2(100 mg，0.16 mmol，1 eq)於乙酸乙酯(2 mL)之溶液並脫氣和用氫吹掃3次，將混合物於氫氣氛下於25℃下攪拌12 h。過濾和濃縮後，將殘留物藉由製備型HPLC(NH 4HCO 3條件，管柱：C18 150*40mm*10μm；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；梯度：25%至55% B，歷時8 min)而純化，得到呈白色固體之 中間體 3 ， 3-((3’-(((2S,3R,4S)-4- 氟 -3-((1- 氟環丙基 )-1- 磺醯胺基 ) 哌啶 -2- 基 ) 甲基 )-[1,1’- 聯苯 ]-2- 基 ) 氧基 ) 丙酸(20 mg，產率25%)。 LCMS 方法 E(ESI+): m/z 495.2 (M+H) +, RT: 0.574 min 化合物 121 ， 1- 氟 -N-((4 2S,4 3R,4 4S)-4 4- 氟 -5- 側氧基 -8- 氧雜 -4(2,1)- 哌啶環橋 -1(1,2),2(1,3) - 二苯環橋環辛蕃 -4 3- 基 ) 環丙烷 -1- 磺醯胺之合成
將N,N-二異丙基乙胺(78.4 mg，610 μmol，15 eq)添加至 中間體 3(20 mg，40.4 μmol，1 eq)於二氯甲烷(20 mL)之溶液。然後將2-氯-1,3-二甲基-4,5-二氫咪唑-1-鎓；氯化物(6.84 mg，40.4 µmol，1 eq)於二氯甲烷(0.1 mL)之溶液添加至混合物。將混合物在氮氣氛下於25℃下攪拌12 h。將反應於減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘留物藉由製備型HPLC(NH 4HCO 3條件，管柱：C18 100*30mm* 10μm；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；梯度：40%至70% B，歷時8 min)而純化，以得到呈白色固體之 化合物 121 ， 1- 氟 -N-((4 2S,4 3R,4 4S)-4 4- 氟 -5- 側氧基 -8- 氧雜 -4(2,1)- 哌啶環橋 -1(1,2),2(1,3)- 二苯環橋環辛蕃 -4 3- 基 ) 環丙烷 -1- 磺醯胺(4 mg，產率21%)。
LCMS 方法 B(ESI+): m/z 477.1 (M+H) +, RT: 2.524 min. 1 H NMR:(400 MHz, CDCl 3) δ 1.50-1.60 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 3H), 1.80-2.00 (m, 1H), 2.15-2.30 (m, 2H), 3.05-3.20 (m, 3H), 3.60 (t, 1H), 3.70-3.85 (m, 2H), 3.95 (br dd, 1H), 4.05-4.15 (m, 1H), 5.00-5.20 (m, 1H), 5.30-5.45 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.25-7.50 (m, 5H)。 實例 46. 化合物 118 ， N-((4 2S,4 3R,4 4S)-1 3,4 4- 二氟 -5- 側氧基 -8- 氧雜 -4(2,1)- 哌啶環橋 -1(1,2),2(1,3)- 二苯環橋環辛蕃 -4 3- 基 )-1- 氟丙烷 -1- 磺醯胺之合成 . 中間體 2 ， 3-((3’-(((2S,3R,4S)-1-(( 苄氧基 ) 羰基 )-4- 氟 -3-((1- 氟環丙烷 )-1- 磺醯胺基 ) 哌啶 -2- 基 ) 甲基 )-3- 氟 -[1,1’- 聯苯 ]-2- 基 ) 氧基 ) 丙酸之合成
將二三級丁基(環戊基)磷烷：二氯鈀：鐵(88 mg，67.5 µmol，0.05 eq)和Na 2CO 3(720 mg，6.75 mmol，5 eq)於25℃下添加至 中間體 1(0.8 g，1.35 mmol，1 eq)和3-(2-溴-6-氟-苯氧基)丙酸(446 mg，1.68 mmol，1.25 eq)於二㗁烷(7.4 mL)和H 2O(0.6 mL)之溶液。將所得混合物在於85℃下攪拌2 h。將反應混合物用水(10 mL)稀釋，並且用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(12 mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，以及將濾液於減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物藉由矽膠管柱層析術以石油醚：乙酸乙酯(50:1至1:1)而洗提純化，以得到呈黃色固體之 中間體 2 ， 3-((3’-(((2S,3R,4S)-1-(( 苄氧基 ) 羰基 )-4- 氟 -3-((1- 氟環丙烷 )-1- 磺醯胺基 ) 哌啶 -2- 基 ) 甲基 )-3- 氟 -[1,1’- 聯苯 ]-2- 基 ) 氧基 ) 丙酸(250 mg，產率29%)。 LCMS 方法 E(ESI+): m/z 669.3 (M+Na) +, RT: 0.792 min。 中間體 3 ， 3-((3- 氟 -3’-(((2S,3R,4S)-4- 氟 -3-((1- 氟環丙烷 )-1- 磺醯胺基 ) 哌啶 -2- 基 ) 甲基 )-[1,1’- 聯苯 ]-2- 基 ) 氧基 ) 丙酸之合成
將Pd/C(2 mg，19.3 µmol，10%純度，0.05 eq)添加至 中間體 2(250 mg，387 µmol，1 eq)於乙酸乙酯(2.5 mL)之溶液，並且將混合物脫氣並用氫吹掃3次。將混合物於氫氣氛下於25℃下攪拌3 h。將反應過濾，並且將濾液濃縮以得到呈白色固體之 中間體 3 ， 3-((3- 氟 -3’-(((2S,3R,4S)-4- 氟 -3-((1- 氟環丙烷 )-1- 磺醯胺基 ) 哌啶 -2- 基 ) 甲基 )-[1,1’- 聯苯 ]-2- 基 ) 氧基 ) 丙酸(120 mg，產率61%)。 LCMS 方法 E(ESI+): m/z 513.2 (M+H) +, RT: 0.594 min 化合物 118 ， N-((4 2S,4 3R,4 4S)-13,44- 二氟 -5- 側氧基 -8- 氧雜 -4(2,1)- 哌啶環橋 -1(1,2),2(1,3)- 二苯環橋環辛蕃 -43- 基 )-1- 氟丙烷 -1- 磺醯胺之合成
將N,N-二異丙基乙胺(454 mg，3.51 mmol，15 eq)添加至 中間體 3(120 mg，0.234 mmol，1 eq)於二氯甲烷(120 mL)之溶液。將2-氯-1,3-二甲基-4,5-二氫咪唑-1-鎓：氯化物(40 mg，234 µmol，1 eq)於二氯甲烷(0.1 mL)之溶液添加至混合物。將混合物在氮氣氛下於25℃下攪拌12 h。將反應過濾，並且將濾液濃縮以得到殘餘物。將殘留物藉由製備型HPLC(NH 4HCO 3條件，管柱：C18 100* 30mm*10μm；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；梯度：40%至70% B，歷時8 min)而純化，以得到呈白色固體之 化合物 118 ， N-((4 2S,4 3R,4 4S)-1 3,4 4- 二氫 -5- 側氧基 -8- 氧雜 -4(2,1)- 哌啶環橋 -1(1,2),2(1,3)- 二苯環橋環辛蕃 -4 3- 基 )-1- 氟環丙烷 -1- 磺醯胺(25.5 mg，產率22%)。
LCMS 方法 B(ESI+): m/z 495.1(M+H) +, RT: 2.648 min. 1 H NMR:(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.40-1.70 (m, 4H), 1.90-2.20 (m, 3H), 2.90 (t, 1H), 3.05 (br d, 1H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.55-3.75 (m, 3H), 4.00 (br d, 1H), 4.20 (br s, 1H), 4.80-5.05 (m, 2H), 7.10 (br d, 1H), 7.20-7.40 (m, 6H), 8.80 (br s, 1H) 實例 47. 化合物 67A ， 1- 氟 -N-((4 2S,4 3S)-1 3,1 5,2 2- 三氟 -5- 側氧基 -8- 氧雜 -4(2,1)- 哌啶 環橋 -1(1,2),2(1,3)- 二苯環橋環辛蕃 -4 3- 基 ) 環丙烷 -1- 磺醯胺之合成 . 中間體 2 ， (2S,3S)-2-[(3- 溴 -2- 氟 - 苯基 ) 甲基 ]-3-[(1- 氟環丙基 ) 亞磺醯基胺基 ] 哌啶 -1- 羧酸三級丁酯之合成
將1-甲基咪唑(36.04 g，439 mmol，35 mL，5 eq)於25℃下添加至( 2S,3S)-3- 胺基 -2-(3- 溴 -2- 氟苄基 ) 哌啶 -1- 羧酸三級丁酯(34g，87.8 mmol，1 eq)於THF(68mL)之溶液。將反應冷卻至0℃，並且緩慢添加1-氟環丙烷亞磺醯氯(18.78 g，131.7 mmol，1.5 eq)於THF(34 mL)之溶液，同時將溫度保持在0℃下並使其升溫至25℃達6 h。將反應混合物於0℃下(100 mL)淬滅，然後用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾，以及於減壓下濃縮以得到呈白色固體之 中間體 2 ， (2S,3S)-2-[(3- 溴 -2- 氟 - 苯基 ) 甲基 ]-3-[(1- 氟環丙基 ) 亞磺醯基胺基 ] 哌啶 -1- 酸三級丁酯(32g，純度：90.9%，產率：67.15%)。 HPLC：RT 4.436 min。
HPLC 方法：10-80 HPLC-AB-6.0 min：HPLC(梯度係10至80% B在4.50 min內，並保持80% B達0.9 min，80至10% B在0.01 min內，然後保持在10%達0.6 min(0.01至5.40 min：0.5 mL/min流速；5.41至6.00 min：1.0 mL/min流速)。移動相A係0.04%三氟乙酸於水中，移動相B係0.02%三氟乙酸於乙腈中。用於層析術之管柱係Kintex-C18 2.1*50 mm管柱(5 µm粒子)。檢測方法係二極體陣列(DAD)。 中間體 3 ， (2S,3S)-2-[(3- 溴 -2- 氟 - 苯基 ) 甲基 ]-3-[(1- 氟環丙基 ) 磺醯基胺基 ] 哌啶 -1- 羧酸三級丁酯之合成
將m-CPBA(23.94 g，117.9 mmol，85%純度，2 eq)於0℃下添加至 中間體 2(32 g，59.0 mmol，1 eq)於二氯甲烷(640 mL)之溶液。將所得混合物於25℃下攪拌2 hr。將反應混合物倒入500 mL飽和硫代硫酸鈉溶液，攪拌以淬滅殘留的m-CPBA，以及用KI試紙監測。然後將有機相分離，並且用飽和碳酸鉀(150 mL×3)洗滌。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，以及於減壓下濃縮。當有機層濃縮至1/2體積時，再次用KI測試溶液。將粗產物藉由於20℃下從正庚烷/EtOAc(10/1，5 V)研磨2 h時而純化。然後將懸浮液過濾，並且將濾餅用正庚烷/EtOAc(10/1，10 mL×4)洗滌。將固體於減壓(45℃，0.01Mpa)下乾燥，以得到呈白色固體之 中間體 3 ， (2S,3S)-2-[(3- 溴 -2- 氟 - 苯基 ) 甲基 ]-3-[(1- 氟環丙基 ) 磺醯基胺基 ] 哌啶 -1- 羧酸三級丁酯(26 g，49.8 mmol，85%產率，97.6%純度)。 LCMS 方法 L (ESI+):m/z 409.0 (M-100+H) +, RT: 8.525 min 中間體 4 ， (2S,3S)-3-[(1- 氟環丙基 ) 磺醯基胺基 ]-2-[[2- 氟 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苯基 ] 甲基 ] 哌啶 -1- 羧酸三級丁酯之合成
將KOAc(13.16 g，134.1 mmol，5 eq)和雙聯頻哪醇合二硼烷(20.43 g，80.6 mmol，3eq)添加至 中間體 3(14 g，26.82 mmol，1 eq)於1,4-二㗁烷(140 mL)之溶液。將所得懸浮液用氬脫氣30分鐘。添加P(Cy) 3Pd G3(985.58 mg，1.34 mmol，0.05 eq)，並且將混合物加熱至90℃(內部)歷時20 min，然後攪拌12 h。將混合物冷卻至室溫，並且通過矽藻土墊(5 g)過濾。將矽藻土墊用乙酸乙酯(50mL)洗滌，並且將濾液於減壓下濃縮以提供粗深棕色固體。將粗產物藉由於20℃下從正庚烷/EtOAc(10/1，5 V)研磨2 h而純化。在用正庚烷/EtOAc(10/1)洗滌並乾燥後，獲得呈灰色固體之 中間體 4 ， (2S,3S)-3-[(1- 氟環丙基 ) 磺醯基胺基 ]-2-[[2- 氟 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苯基 ] 甲基 ] 哌啶 -1- 羧酸三級丁酯(10.4 g，17.4 mmol，64.8%產率，93%純度)。 LCMS 方法 L (ESI+):m/z 579.3(M+23) +, R.T: 9.023 min. R.T: 6.574為min。 中間體 5 ， 3-[2-[3-[[(2S,3S)-1- 三級丁氧基羰基 -3-[(1- 氟環丙基 ) 磺醯基胺基 ]-2- 哌啶基 ] 甲基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4,6- 二氫 - 苯氧基 ] 丙酸之合成
將Na 2CO 3(4.61 g，43.5 mmol，5 eq)和3-(2-溴-6-氟-苯氧基)丙酸(3.18 g，11.3 mmol，1.3 eq)添加至 中間體 4(5.2 g，8.69 mmol，1 eq)於1,4-二㗁烷(52 mL)之溶液。將所得懸浮液用氬脫氣30分鐘。添加二三級丁基(環戊基)磷烷；二氯鈀；鐵(283.20 mg，435 µmol，0.05 eq)，並且將混合物加熱至85℃(內部)歷時20分鐘，然後攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫，並且通過矽藻土墊(5g)過濾。將反應混合物藉由於0℃下添加水(50 mL)而淬滅，然後用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾，以及於減壓下濃縮以得到粗產物。將殘餘物藉由管柱層析術(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=3/1至1/1)而純化。業經獲得呈棕色固體之 中間體 5 ， 3-[2-[3-[[(2S,3S)-1- 三級丁氧基羰基 -3-[(1- 氟環丙基 ) 磺醯基胺基 ]-2- 哌啶基 ] 甲基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-4,6- 二氫 - 苯氧基 ] 丙酸(4.6 g，6.86 mmol，79%產率，94%純度)。 LCMS 方法 H (ESI+):m/z 531.1 (M-100+H) +, RT: 2.594 min。 中間體 6 ， 3-[2,4- 二氟 -6-[2- 氟 -3-[[(2S,3S)-3-[(1- 氟環丙基 ) 磺醯基胺基 ]-2- 哌啶基 ] 甲基 ] 苯基 ] 苯氧基 ] 丙酸 ] 之合成
將 中間體 5(4.6 g，6.20 mmol，1 eq)於HCl/二㗁烷(20 mL)之溶液於25℃下攪拌2 h。將反應混合物於減壓下濃縮，以得到呈米白色固體之 中間體 6 ， 3-[2,4- 二氫 -6-[2- 氟 -3-[[(2S,3S)-3-[(1- 氟環丙基 ) 磺醯基胺基 ]-2- 哌啶基 ] 甲基 ] 苯基 ] 苯氧基 ] 丙酸 ](4.3 g，6.37 mmol，產率93%，純度97%，13% w/w的殘留二㗁烷)。 LCMS 方法 H (ESI+):m/z 531.1 (M+H) +, RT: 2.411 min 化合物 67A ， 1- 氟 -N-((4 2S,4 3S)-1 3,1 5,2 2- 三氟 -5- 側氧基 -8- 氧雜 -4(2,1)- 哌啶環橋 -1(1,2),2(1,3)- 二苯環橋環辛蕃 -4 3- 基 ) 環丙烷 -1- 磺醯胺之合成
將DIEA(3.29 g，25.5 mmol, 4.44 mL, 4 eq)和 2-氯-1,3-二甲基-4,5-二氫咪唑-1-鎓氯化銨(1.08 g，6.37 mmol，1 eq)添加至 中間體 6(4.3 g，6.37 mmol，1 eq，HCl)於二氯甲烷(4.1 L)之溶液。將混合物於25℃下攪拌1 小時。將反應混合物於減壓下濃縮，然後藉由於0℃下添加H 2O(30 mL)而淬滅，然後用二氯甲烷150 mL(50 mL×3)萃取。將合併的有機層用NaCl 30 mL洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾，以及於減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物藉由矽膠管柱層析術而純化，以PE：EA=10:1至1:1洗提。將固體於60℃下於乙醇(30 mL)中攪拌30分鐘，並且將所得懸浮液趁熱過濾。業經獲得呈白色固體之 化合物 67A ， 1- 氟 -N-((4 2S,4 3S)-1 3,1 5,2 2- 三氟 -5- 側氧基 -8- 氧雜 -4(2,1)- 哌啶環橋 -1(1,2),2(1,3)- 二苯環辛環辛烷 -4 3- 基 ) 環丙烷 -1- 磺醯胺(1.6 g，3.08 mmol，48%產率，98.5%純度)。
LCMS 方法 I (ESI+):m/z 513.2 (M+H) +, RT: 2.682 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.37-1.62 (m, 5H) 1.65-2.08 (m, 3H) 2.05-2.10 (m, 1H), 2.80 (d, 1H), 3.05-3.20 (m, 2H), 3.25-3.45 (m, 2H), 3.75-3.85 (m, 2H), 4.05 (t, 1H), 7.05-7.25 (m, 4H), 7.40-7.50 (m, 1H), 8.45 (br s, 1H)。 實例 48. 化合物 66A ， N-((4 2S,4 3S)-1 3,2 2- 二氫 -5- 側氧基 -8- 氧雜 -4(2,1)- 哌啶環橋 -1(1,2),2(1,3)- 二苯環橋環辛蕃 -4 3- 基 )-1- 氟環丙烷 -1- 磺醯胺之合成 . 中間體 1 ： 3-[2-[3-[[(2S,3S)-1- 三級丁氧基羰基 -3-[(1- 氟環丙基 ) 磺醯基胺基 ]-2- 哌啶基 ] 甲基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-6- 氟 - 苯氧基 ] 丙酸 ] 之合成
將Na 2CO 3(4.21 g，39.71 mmol，5 eq)和3-(2-溴-6-氟-苯氧基)丙酸(2.72 g，10.3 mmol，1.3 eq)添加至 (2S,3S)-3-[(1- 氟環丙基 ) 磺醯基胺基 ]-2-[[2- 氟 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苯基 ] 甲基 ] 哌啶 -1- 羧酸三級丁酯(5.2 g，7.94 mmol，1 eq)於1,4-二㗁烷(52 mL)之溶液。將所得懸浮液用氬脫氣30分鐘。添加二三級丁基(環戊基)磷烷；二氯鈀；鐵(258.84 mg，397.15 µmol，0.05 eq)，並且將混合物加熱至85℃達20分鐘，然後攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫，並且通過矽藻土墊(5 g)過濾。將反應混合物藉由於0℃下添加水(50 mL)而淬滅，然後用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾，以及於減壓下濃縮以得到粗產物。將殘餘物藉由管柱層析術(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=3/1至1/1)而純化。業經獲得呈棕色固體之 中間體 1 ： 3-[2-[3-[[(2S,3S)-1- 三級丁氧基羰基 -3-[(1- 氟環丙基 ) 磺醯基胺基 ]-2- 哌啶基 ] 甲基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-6- 氟 - 苯氧基 ] 丙酸 ](4.2 g，6.20 mmol，產率78%，純度90.5%)。 LCMS 方法 I (ESI+):m/z 635.2 (M+23) +, RT: 2.652 min 中間體 2 ， 3-[2,4- 二氟 -6-[2- 氟 -3-[[(2S,3S)-3-[(1- 氟環丙基 ) 磺醯基胺基 ]-2- 哌啶基 ] 甲基 ] 苯基 ] 苯氧基 ] 丙酸；鹽酸鹽之合成
將 中間體 1(4.2 g，6.20 mmol，1 eq)於HCl/二㗁烷(20 mL)之溶液於25℃下攪拌2 hr。將反應混合物於減壓下濃縮，以得到呈米白色固體之 中間體 2 ， 3-[2,4- 二氫 -6-[2- 氟 -3-[[(2S,3S)-3-[(1- 氟環丙基 ) 磺醯基胺基 ]-2- 哌啶基 ] 甲基 ] 苯基 ] 苯氧基 ] 丙酸；鹽酸鹽(4.1 g，5.97 mmol，96%產率，92.7%純度，12.7% w/w的殘留二㗁烷)。 LCMS 方法 H (ESI+):m/z 513.1 (M+H) +, RT: 2.387 min 化合物 66A ， N-((4 2S,4 3S)-1 3,2 2- 二氟 -5- 側氧基 -8- 氧雜 -4(2,1)- 哌啶環橋 -1(1,2),2(1,3)- 二苯環橋環辛蕃 -4 3- 基 )-1- 氟丙烷 -1- 磺醯胺 ) 之合成
將DIEA(3.31 g，25.6 mmol，4.46 mL，4 eq)和2-氯-1,3-二甲基-4,5-二氫咪唑-1-鎓氯化銨(1.08 g，6.40 mmol，1 eq)添加至 中間體 2(4.1 g，6.40 mmol，1 eq)於二氯甲烷(4.1 L)之溶液。將混合物於25℃下攪拌1 h。將反應混合物於減壓下濃縮，然後藉由於0℃下添加H 2O(30 mL)淬滅，然後用二氯甲烷(50 mL)萃取。將合併的有機層用NaCl 30 mL洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾，以及於減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物藉由矽膠管柱層析術而純化，以(PE：EtOAc=10:1至1:1)洗提，以得到純度小於95%之產物。然後，將固體於60℃下於乙醇(30 mL)中攪拌30分鐘，並且將所得懸浮液過濾以得到呈白色固體之化合物 66A ， N-((4 2S,4 3S)-1 3,2 2- 二氫 -5- 側氧基 -8- 氧雜 -4(2,1)- 哌啶環橋 -1(1,2),2(1,3)- 二苯環橋環辛蕃 -43- 基 )-1- 氟環丙烷 -1- 磺醯胺(1.4 g，2.81 mmol，44%產率，純度99.1%)。
LCMS 方法 I (ESI+):m/z 495.15 (M+H) +, RT: 2.621 min. 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.30-1.70 (m, 5H), 1.75-1.85 (m, 3H), 2.05-2.20 (m, 1H), 2.80 (br d, 1H), 3.05-3.20 (m, 2H), 3.35-3.45 (m, 2H), 3.80 (br d, 1H), 3.95 (br t, 1H), 4.05- 4.15 (m, 1H), 4.90 (dd, 1H), 7.00-7.45 (m, 6H), 8.50 (br s, 1H)。 實例 49. 化合物 122 ， 1- 氟 -N-((4 2S,4 3S)-1 3- 氟 -5- 側氧基 -8- 氧雜 -4(2,1)- 哌啶環橋 -1(1,2),2(1,3)- 二苯環橋環辛蕃 -4 3- 基 ) 環丙烷 -1- 磺醯胺之合成 .
將(rac)-中間體1以類似於(2S,3S)-3-[(1-氟環丙基)磺醯基胺基]-2-[[2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]甲基]哌啶-1-羧酸三級丁酯之方式合成。 中間體 2 ， (rac)-(2S, 3S)-2-[[3-[2-(3- 三級丁氧基 -3- 側氧基 - 丙氧基 )-3- 氟 - 苯基 ] 苯基 ] 甲基 ]-3-[(1- 氟環丙基 ) 磺醯基胺基 ] 哌啶 -1- 羧酸三級丁酯之合成
將外消旋 中間體 1之混合物(根據類似於外消旋 (2S,3S)-3-[(1- 氟環丙基 ) 磺醯基胺基 ]-2-[[2- 氟 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苯基 ] 甲基 ] 哌啶 -1- 羧酸三級丁酯250 mg，180 µmol，39%純度，1 eq)、3-(2-溴-6-氟-苯氧基)丙酸三級丁酯(87 mg，0.27 mmol，1.5 eq)、二三級丁基(環戊基)磷烷：二氯鈀：鐵(5.9 mg，9.0 µmol，0.05 eq)以及Na 2CO 3(96 mg，0.91 mmol，5 eq)於二㗁烷(2 mL)和H 2O(0.18 mL)之混合物脫氣，並且用N 2吹掃3次，然後將混合物在於N 2氣氛下於85℃下攪拌2小時。將反應混合物藉由添加水(5mL)而淬滅，然後用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(20 mL×3)洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾，以及於減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型TLC(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=3:2)而純化，以得到呈黃色油狀物之 中間體 2 ， (rac)-(2S,3S)-2-[[3-[2-(3)- 三級丁氧基 -3- 側氧基 - 丙氧基 )-3- 氟 - 苯基 ] 苯基 ] 甲基 ]-3-[(1- 氟環丙基 ) 磺醯基胺基 ] 哌啶 -1- 羧酸三級丁酯(0.19g，產率77%)。 LCMS 方法 K(ESI+): m/z 673.3 (M+Na) +, RT: 1.006 min 中間體 3 ， (rac)-(2S,3S)-3-[2- 氟 -6-[3-[[3-[(1- 氟環丙基 ) 磺醯基胺基 ]-2- 哌啶基 ] 甲基 ] 苯基 ] 苯氧基 ] 丙酸 ] 之合成
將 中間體 2(0.14 g，210 µmol，96%純度，1 eq)於HCl/二㗁烷(1.4 mL)之混合物於25℃下攪拌4小時。將混合物於減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之 中間體 3 ， ( rac)-(2S,3S)-3-[2- 氟 -6-[3-[[3-[(1- 氟環丙基 ) 磺醯基胺基 ]-2- 哌啶基 ] 甲基 ] 苯基 ] 苯氧基 ] 丙酸 ](100 mg，產率92%)。 LCMS 方法 K(ESI+): m/z 495.1 (M+H) +, RT: 0.554 min 化合物 122 ， 1- 氟 -N-((42S,43S)-13- 氟 -5- 側氧基 -8- 氧雜 -4(2,1)- 哌啶環橋 -1(1,2),2(1, 3)- 二苯環橋環辛蕃 -43- 基 ) 環丙烷 -1- 磺醯胺之合成
將DIEA(71 mg，530 µmol，96 µL，3 eq)和2-氯-1,3-二甲基-4,5-二氫咪唑-1-鎓：氯化物(47 mg，276 µmol，1.5 eq)添加至 中間體 17(0.1 g，184 µmol，91%純度，1 eq)於二氯甲烷(100 mL)之溶液。將混合物於20℃下攪拌4小時。將5mL水添加至反應混合物，並且用二氯甲烷(10 mL×3)萃取，用Na 2SO 4乾燥，過濾，以及於減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC(中性條件)而純化，以得到呈白色固體之外消旋 化合物 122(65 mg，產率71%)。製備型HPLC管柱：Phenomenex C18 80*40 mm*3 µm；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：30%至60%，8 min)。 LCMS 方法 L(ESI+): m/z 477.2 (M+H) +, RT: 7.484 min
將 化合物 122之鏡像異構物藉由製備型SFC而分離。
將 外消旋化合物 122(60 mg，126 µmol，1 eq)藉由手性管柱層析術而解析，以得到 1- 氟 -N-((4 2R,4 3R)-1 3- 氟 -5- 側氧基 -8- 氧雜 -4(2,1)- 哌啶環橋 -1(1,2),2(1,3)- 二苯環橋環辛蕃 -43- 基 ) 環丙烷 -1- 磺醯胺(20 mg，32%產率)和呈白色固體之 化合物 122 ， 1- 氟 -N-((4 2S,4 3S)-1 3- 氟 -5- 側氧基 -8- 氧雜 -4(2,1)- 哌啶環橋 -1(1,2),2(1,3)- 二苯環橋環辛蕃 -4 3- 基 ) 環丙烷 -1- 磺胺類化合物 (15 mg ， 25% 產率 )。
SFC 管柱：DAICEL CHIRALPAK IG(250 mm *30 mm，10 µm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O ETOH]；B%：50%至50%，9 min)。第二個洗提峰係S,S鏡像異構物。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.35-1.65 (m, 5H), 1.75-1.90 (m, 3H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.80-3.00 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.65 (t, 1H), 3.95 (br d, 1H), 4.05-4.20 (m, 1H), 4.80-5.00 (m, 1H), 7.05-7.35 (m, 7H), 8.40 (br d, 1H). LCMS 方法 I(ESI+): m/z 477.2 (M+H) +, RT: 2.573 min。 實例 50. 化合物 123 ， 1- 氟 -N-((4 2S,4 3S)-5- 側氧基 -8- 氧雜 -4(2,1)- 哌啶環橋 -1(1,2),2(1,3))- 二苯環橋環辛蕃 -4 3- 基 ) 環丙烷 -1- 磺醯胺之合成 . 中間體 2 ， 2-[[3-[2-(3- 三級丁氧基 -3- 側氧基 - 丙氧基 ) 苯基 ] 苯基 ] 甲基 ]-3- 側氧基 - 哌啶 -1- 羧酸三級丁酯之合成
將K 2CO 3(338 mg，2.44 mmol，3 eq)、3-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基]丙酸三級丁酯(511 mg，1.47 mmol，1.8 eq)以及Pd(dppf)Cl 2(29.8 mg，40.7 µmol，0.05 eq)於25℃下添加至 2-(3- 溴苄基 )-3- 側氧基哌啶 -1- 羧酸三級丁酯(300 mg，815 µmol，1 eq)於甲苯(4.8 mL)和H 2O(1.4 mL)之溶液。將反應混合物在N 2下於80℃下攪拌12 hr。如上文詳述設置四個額外的反應。在冷卻至室溫後，將所有五種反應混合物合併。將混合物通過矽藻土過濾，將濾液於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析術(以石油醚/乙酸乙酯=100/1至4/1洗提)而純化，以得到呈黃色油狀物之 中間體 2 ， 2-[[3-[2-(3- 三級丁氧基 -3- 側氧基 - 丙氧基 ) 苯基 ] 苯基 ] 甲基 ]-3- 側氧基 - 哌啶 -1- 羧酸三級丁基酯(1.9 g，產率82%)。 LCMS 方法 E(ESI+): m/z 532.3 (M+Na) +, RT: 0.966 min 中間體 3 ， 3-[2-[3-[(3- 側氧基 -2- 哌啶基 ) 甲基 ] 苯基 ] 苯氧基 ] 丙酸 ] 之合成
將HCl/二㗁烷(4 M，30 mL)於25℃下添加至 中間體 22(1.5 g，2.94 mmol，1 eq)於1,4-二㗁烷(15 mL)之溶液中。將反應混合物於25℃下攪拌12 hr。將反應混合物於減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之 中間體 3 ， 3-[2-[3-[(3- 側氧基 -2- 哌啶基 ) 甲基 ] 苯基 ] 苯氧基 ] 丙酸 ](1 g，產率 87%)。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 1.60-2.00 (m, 3H), 2.20-2.40 (m, 1H), 2.70 (t, 2H), 2.75-2.85 (m, 1H), 2.90-3.00 (m, 1H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.40-3.55 (m, 2H), 4.25-4.30 (m, 2H), 7.05 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.20 (br d, 1H), 7.30-7.50 (m, 5H)。 中間體 4 ， 8- 氧雜 -4(2,1)- 哌啶環橋 -1(1,2),2(1,3)- 二苯環橋環辛蕃 -4 3,5- 二酮之合成
將2-氯-1,3-二甲基-4,5-二氫咪唑-1-鎓氯化銨(650 mg，3.85 mmol，1.5 eq)和DIEA(994 mg，7.69 mmol，1.34 mL，3 eq)於25℃下添加至 中間體 3(1 g，2.56 mmol，1 eq，HCl)於二氯甲烷(1 L)之溶液。將反應混合物於25℃下攪拌12 hr。將反應混合物於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析術(以二氯甲烷/THF=100/1至95/5洗提)而純化以得到殘餘物，將其與二氯甲烷(3mL)研磨，以及將所得固體藉由過濾而收集以得到呈白色固體之 中間體 4 ， 8- 氧雜 -4(2,1)- 哌啶環橋 -1(1,2),2(1,3)- 二苯環橋環辛蕃 -4 3,5- 二酮(500 mg，產率52%)。 LCMS 方法 H(ESI+): m/z 334.0 (M-H) -, RT: 1.621 min 化合物 123 ， 1- 氟 -N-((4 2S,4 3S)-5- 側氧基 -8- 氧雜 -4(2,1)- 哌啶環橋 -1(1,2),2(1,3)- 二苯環橋環辛蕃 -4 3- 基 ) 環丙烷 -1- 磺醯胺之合成
將1-氟環丙磺醯胺(41.5 mg，0.298 mmol，2 eq)在於25℃下添加至 中間體 4(50 mg，0.149 mmol，1 eq)於Ti(Oi-Pr) 4(2 mL)之溶液。將反應混合物於60℃下真空攪拌6 hr。然後將反應混合物冷卻至0℃，將THF(2 mL)和NaBH 4(11 mg，0.30 mmol，2 eq)添加至上述溶液。將反應混合物於25℃下攪拌12 hr。如上文詳述設置五個額外的反應。將所有六種反應混合物合併。添加二氯甲烷(50 mL)和水(200 mL)。將混合物過濾，並且用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用Na 2SO 4乾燥，過濾，以及於減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘留物藉由矽膠管柱層析術(以二氯甲烷/THF=100/0至9/1洗提)而純化，以得到190 mg的呈外消旋體之產物，其係藉由SFC(管柱：DAICEL CHIRALPAK IG(250 mm*30 mm), 10 µm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O MEOH]；B%：30%至30%，15 min)而分離，以得到呈白色固體之 化合物 123 ， 1- 氟 -N-((4 2S,4 3S)-5- 側氧基 -8- 氧雜 -4(2,1)- 哌啶環橋 -1(1,2),2(1,3)- 二苯環橋環辛蕃 -4 3- 基 ) 環丙烷 -1- 磺醯胺(30.5 mg，產率9.9%)(RT= SFC中1.800 min)。
LCMS 方法 B(ESI+): m/z 459.1 (M+H) +, RT: 2.416 min. 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.45-1.70 (m, 5 H), 1.75-1.95 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.20 (br d, 1H), 2.95 (dd, 1H), 3.10-3.25 (m, 3H), 3.65-3.80 (m, 1H), 3.85-4.00 (m, 2H), 4.10-4.20 (m, 1H), 4.95 (d, 1H), 5.40-5.50 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.25 (br d, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.40 (br d, 1H). SFC：管柱：Chiralpak IG-3，50×4.6 mm I.D.，3 µm；移動相：A：CO 2B：MeOH:CH 2Cl 2=3:1(0.1% IPAm)。管柱溫度：35℃。ABPR：1800 psi。梯度：梯度係5% B在0.20 min內和5至50% B在1.00 min內，保持50% B在1.00 min內，然後保持95至5% B在0.40 min內，流速係3.4 mL/min。 實例 51. 例示性化合物的食慾激素第 2 型受體促效劑活性 .
穩定的細胞系產生 .獲得穩定表現人類食慾激素第2型或人類食慾激素第1型受體的細胞：為了獲得穩定的細胞系，將食慾激素受體cDNA***pcDNA3.1(+)質體載體中，並藉由G418抗藥性篩選識別殖株。選擇出表現出回應食慾激素A之功能活性的殖株並進行連續培養。將OX2R-CHO及OX1R-CHO的單一殖株大量生長並冷凍，以產生用於例行篩選的細胞庫。
食慾激素第 2 型受體促效劑活性之測量 .將表現人類食慾激素第2型受體(hOX2R)或人類食慾激素第1型受體(hOX1R)的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞以每孔10,000個細胞接種在384孔黑色透明底盤(BD Flacon)之各孔中，並在37℃、5% CO 2的條件下，在含有10%胎牛血清(Sigma Aldrich)的Ham’s F12(Gibco)培養基中培養24 hr。移除培養基後，添加50 µl的檢定緩衝液1(0.1%牛血清白蛋白(Sigma Aldrich)、20 mM HEPES(分子尺寸)、250 mM丙磺舒(Sigma Aldrich)、於Hank’s平衡鹽溶液(Invitrogen)中之1X鈣5染料(Molecular Devices))，並將細胞在37℃、5% CO 2的條件下培養60 min。將測試化合物溶解於二甲亞碸(Sigma Aldrich)中至10 mM，然後用檢定緩衝液2(20 mM HEPES、Hank’s平衡鹽溶液、0.1%牛血清白蛋白)稀釋。對於反應，使用螢光成像盤讀取器TETRA(FLIPR TETRA：由Molecular Devices製造)添加測試化合物溶液(10 µl)，每1秒測量各孔的螢光值(激發波長488 nm，測量波長570 nm)達2分鐘，以螢光值的面積作為細胞內Ca 2+濃度的指標來判定促效劑活性。假設僅添加稀釋緩衝液的孔之螢光值為0%，而添加10 nM人類食慾激素A(Tocris)緩衝液的孔之螢光值為100%，計算測試化合物的促效劑活性。各化合物的促效劑活性值EC 50及E max如下表B所示。
表B中hOx2 pEC50的值以範圍表示，其中6.0≤「+」＜7.0，7.0≤「++」＜8.0，8.0≤「+++」＜9.0，以及9.0≤「++++」＜10.4。
口服小分子的促進清醒功效 .評估在NT1之B6.Cg-Tg(HCRT-MJD)1Stak/J(Atax)小鼠模式和野生型(WT)群體配偶(colony mate)中的促進清醒的功效。將小鼠在居住籠(home cage)中使用壓電感應器而監控，以進行對生理相關讀數(諸如，身體運動和呼吸頻率)之無監督式機器學習而進行快速、非侵入性的睡眠和清醒分類。壓電檢測與WT和NT1小鼠兩者中的睡眠/清醒狀態的傳統時間密集型腦電圖/肌電圖測量高度相關。在平衡、重複測量的設計中，將小鼠在光照開始後第5個小時口服用劑測試物件和媒劑。表X顯示在用劑後第一個小時期間的清醒時間超過媒劑水平的增加。 等效物
本揭露之一或多個實施例的細節在以上所附說明書中闡述。儘管與本文所述者相似或等效的任何方法及材料皆可用於本揭露之實踐或測試，但較佳的方法及材料係現在所描述者。本揭露之其他特徵、目的、及優點將在本說明書及申請專利範圍中顯而易見。在本說明書及所附申請專利範圍中，單數形式包括複數指稱，除非上下文另有明確規定。除非另有定義，否則本文中所使用之所有技術及科學用語皆具有與本揭露所屬技術領域中具有通常知識者所共同理解的相同含義。本說明書中所引用的所有專利其出版物皆以引用方式併入。
前述描述僅出於說明的目的而呈現，並非旨在將本揭露限制在所揭示之精確形式，而是由所附申請專利範圍所限制。

Claims (45)

  1. 一種式(I)之化合物， 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係-N(CH 3)-或C 1-C 6烷基； L係不存在或C 1-C 6烷基； Y係-O-； n係1或2； R a係H或鹵素； R b係H、鹵素或C 1-C 6烷基； 或R a和R b與彼等所附接之原子一起形成C 3環烷基； Z係-NH-； R 1為C 1-C 6鹵烷基或C 2-C 6烷基； Ar 1係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基；以及 T係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基， 前提是當X係烷基時，L係不存在。
  2. 一種式(I’)之化合物， 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係-N(CH 3)-或C 2-C 6烷基； L係不存在或C 2-C 6烷基； Y係-O-； n係1或2； R a係H或鹵素； R b係H、鹵素或C 1-C 6烷基； 或R a和R b與彼等所附接之原子一起形成C 3環烷基； Z係-NH-； R 1係C 1-C 6鹵烷基或C 2-C 6烷基； Ar 1係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基；及 T係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基， 前提是當X係烷基時，L係不存在。
  3. 一種式(I”)之化合物， 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係-N(CH 3)-或C 1-C 6烷基； L係不存在或C 1-C 6烷基； Y係-O-； n係1或2； R a係H或鹵素； R b係H、鹵素或C 1-C 6烷基； 或R a和R b與彼等所附接之原子一起形成C 3環烷基； Z係-NH-； R 1係C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基； Ar 1係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基；及 T係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基， 前提是當X係烷基時，L係不存在。
  4. 一種式(I”’)之化合物， 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係-N(CH 3)-或C 2-C 6烷基； L係不存在或C 2-C 6烷基； Y係-O-； n係1或2； R a係H或鹵素； R b係H、鹵素或C 1-C 6烷基； 或R a和R b與彼等所附接之原子一起形成C 3環烷基； Z係-NH-； R 1係C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基； Ar 1係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基；及 T係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基， 條件是當X係烷基時，L係不存在。
  5. 一種式(II)之化合物， 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係-N(C 1-C 6烷基)-、-N(C 1-C 6鹵烷基)-或C 1-C 6烷基； L係不存在或C 1-C 6烷基； Y係-O-； n係1或2； R a係H或鹵素； R b係H、鹵素或C 1-C 6烷基； 或R a和R b與彼等所附接之原子一起形成C 3環烷基； Z係-NH-； R 1係C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基； Ar 1係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基；及 T係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基， 條件是當X係烷基時，L係不存在。
  6. 一種式(II’)之化合物， 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係-N(C 1-C 6烷基)-、-N(C 1-C 6鹵烷基)-或C 1-C 6烷基； L係不存在或C 1-C 6烷基； Y係-O-； n係1或2； R a係H或鹵素； R b係H、鹵素或C 1-C 6烷基； 或R a和R b與彼等所附接之原子一起形成C 3環烷基； Z係-NH-； R 1係C 1-C 6鹵烷基或C 2-C 6烷基； Ar 1係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基；及 T係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基， 條件是當X係烷基時，L係不存在。
  7. 一種式(III)之化合物， 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係-N(C 1-C 6烷基)-、-N(C 1-C 6鹵烷基)-或C 1-C 6烷基； L係不存在或C 1-C 6烷基； Y係-O-； n係1或2； R a係H或鹵素； R b係H、鹵素或C 1-C 6烷基； 或R a和R b與彼等所附接之原子一起形成C 3環烷基； Z係-NH-； R 1係C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基或經鹵素取代之C 3環烷基； Ar 1係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基；及 T係隨意地經一或多個鹵素或C 1-C 6烷基取代之C 6-C 10芳基， 條件是當X係烷基時，L係不存在。
  8. 一種式(III’)之化合物， 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係-N(C 1-C 6烷基)-、-N(C 1-C 6鹵烷基)-或C 1-C 6烷基； L係不存在或C 1-C 6烷基； Y係-O-； n係1或2； R a係H或鹵素； R b係H、鹵素或C 1-C 6烷基； 或R a和R b與彼等所附接之原子一起形成C 3環烷基； Z係-NH-； R 1係C 1-C 6鹵烷基、C 2-C 6烷基或經鹵素取代之C 3環烷基； Ar 1係隨意地經一或多個鹵素取代之C 6-C 10芳基；及 T係隨意地經一或多個鹵素或C 1-C 6烷基取代之C 6-C 10芳基， 條件是當X係烷基時，L係不存在。
  9. 如前述請求項中任一項之化合物，其中X係-N(CH 3)-。
  10. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中X係-N(C 1-C 6鹵烷基)-或C 1-C 6烷基。
  11. 如前述請求項中任一項之化合物，其中L係不存在。
  12. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中L係C 1-C 6烷基。
  13. 如前述請求項中任一項之化合物，其中n係1。
  14. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中n係2。
  15. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R a係H。
  16. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中R a係鹵素。
  17. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R b係H。
  18. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中R b係鹵素。
  19. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中R a及R b與彼等所附接之原子一起形成C 3環烷基。
  20. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 1係C 2-C 6烷基。
  21. 如請求項1至19中任一項之化合物，其中R 1係經鹵素取代之C 3環烷基。
  22. 如前述請求項中任一項之化合物，其中Ar 1係經隨意地一或多個鹵素取代之苯基。
  23. 如前述請求項中任一項之化合物，其中T係隨意地經一或多個鹵素取代之苯基。
  24. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物具有式(I’-a)或(I’-b)： 或其醫藥上可接受之鹽。
  25. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物具有式(II’-a)、(II’-b)或(II’-c)： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： n1係0至4範圍內的整數。
  26. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物具有式(IIIA’)、(IIIA’-a)或(IIIA’-b)： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： n1係0至4範圍內的整數；及 n2係0至4範圍內的整數。
  27. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物具有式(IVA’)、(IVA’-a)或(IVA’-b)： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： n1係0至4範圍內的整數；及 n2係0至4範圍內的整數。
  28. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中該化合物具有式(I-a)或(I-b)： 或其醫藥上可接受之鹽。
  29. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中該化合物具有式(II-a)、(II-b)或(I-c)： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： n1係0至4範圍內的整數。
  30. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中該化合物具有式(IIIA)、(IIIA-a)或(IIIA-b)： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： n1係0至4範圍內的整數；及 n2係0至4範圍內的整數。
  31. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中該化合物具有式(IIIA’-1)、(IIIA’-1a)或(IIIA’-1b)： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： n1係0至4範圍內的整數；及 n2係0至4範圍內的整數。
  32. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中該化合物具有式(IIIA’-2)、(IIIA’-2a)或(IIIA’-2b)： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： n1係0至4範圍內的整數；及 n2係0至4範圍內的整數。
  33. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物係選自表1、表2、表3、表4、或表5中所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  34. 一種可藉由或藉由本文所述之方法獲得之化合物， 隨意地，該方法包含方案1至9中所述之一或多個步驟。
  35. 一種醫藥組成物，其包含如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。
  36. 如請求項35之醫藥組成物，其中該化合物係選自表1、表2、表3、表4、或表5中所述之化合物。
  37. 一種調節食慾激素-2(orexin-2)受體活性之方法，其包含使細胞與有效量的如請求項1至34中任一項之化合物接觸。
  38. 一種治療或預防有需要的對象之疾病或病症之方法，其包含向該對象投予如請求項1至34中任一項之化合物或如請求項35或請求項36之醫藥組成物。
  39. 如請求項1至34中任一項之化合物或如請求項35或請求項36之醫藥組成物，其係用於調節食慾激素-2受體活性。
  40. 如請求項1至34中任一項之化合物或如請求項35或請求項36之醫藥組成物，其係用於治療或預防疾病或病症。
  41. 一種如請求項1至34中任一項之化合物於製造用於調節食慾激素-2受體活性的藥物之用途。
  42. 一種如請求項1至34中任一項之化合物於製造用於治療或預防疾病或病症的藥物之用途。
  43. 如請求項37至42中任一項之方法、化合物、醫藥組成物或用途，其中該疾病或病症係與所涉及的食慾激素-2受體相關聯。
  44. 如請求項37至43中任一項之方法、化合物、醫藥組成物或用途，其中該疾病或病症係猝睡症、嗜睡症、神經退化性病症、神經病症、罕見遺傳病症之症狀、精神性病症、精神健康障礙、晝夜節律障礙、代謝症候群、骨質疏鬆症、心臟衰竭、昏迷或促進麻醉甦醒。
  45. 如請求項37至44中任一項之方法、化合物、醫藥組成物或用途，其中該疾病或病症係猝睡症、特發性嗜睡症、睡眠呼吸中止或失眠。
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