TW201627301A - 具有抗疼痛之多重模式活性的哌啶化合物 - Google Patents

Abstract

本發明係關於具有針對σ受體及μ-類鴉片受體兩者之雙重藥理學活性的化合物，且更特定言之，關於具有此藥理學活性的哌啶化合物，關於製備此類化合物之製程，關於包含其之醫藥組成物，且關於其在療法中之用途，詳言之用於疼痛治療。

Description

具有抗疼痛之多重模式活性的哌啶化合物

本發明係關於具有針對σ受體及μ-類鴉片受體(MOR或μ-類鴉片)兩者之雙重藥理學活性的化合物，且更特定言之，關於具有此藥理學活性的哌啶化合物，關於製備此類化合物之製程，關於包含其之醫藥組成物，且關於其在療法中之用途，詳言之用於疼痛治療。

充分管理疼痛構成重要難題，因為當前可用的治療在多數情況下僅提供適度改良，使得許多患者未得緩解[Turk DC,Wilson HD,Cahana A.Treatment of chronic non-cancer pain.Lancet 377,2226-2235(2011)]。疼痛影響估計流行率為約20%之大部分群體且其發病率，尤其在慢性疼痛之情況下，由於群體老化而增加。另外，疼痛明顯與諸如抑鬱、焦慮及失眠之共患病相關，其導致重要生產力損失及社會經濟負擔[Goldberg DS,McGee SJ.Pain as a global public health priority.BMC Public Health.11,770(2011)]。現有疼痛療法包括非類固醇消炎藥(NSAID)、類鴉片促效劑、鈣離子通道阻斷劑及抗抑鬱劑，但其在安全率方面遠非最佳。其全部展示有限功效及一系列妨礙其尤其在慢性設定中之用途的次要作用。

如之前所提及，存在很少可用於疼痛治療之治療類別，且類 鴉片為當中最有效的，尤其當針對嚴重疼痛狀態時。其經由三種不同類型之類鴉片受體(μ、κ及γ)起作用，該等受體均為跨膜G蛋白質偶合受體(GPCR)。主要止痛作用仍然歸因於μ-類鴉片受體(MOR)之活化。然而，MOR促效劑之一般投與由於其諸如便秘、呼吸抑制、耐受性、嘔吐及身體依賴性之重要副作用而受限[Meldrum,M.L.(編).Opioids and Pain Relief：A Historical Perspective.Progress in Pain Research and Management，第25卷.IASP Press,Seattle,2003]。另外，MOR促效劑用於慢性疼痛治療並非最佳，如由嗎啡抗慢性疼痛病狀之有效性降低所指示。與其抗急性疼痛之高效力相比，對於神經病性或發炎性病因之慢性疼痛病狀，此尤其得到證實。慢性疼痛可導致MOR調降之發現可為嗎啡在長期治療設定中相對缺乏功效提供分子基礎[Dickenson,A.H.,Suzuki,R.Opioids in neuropathic pain：Clues from animal studies.Eur J Pain 9,113-6(2005)]。此外，延長嗎啡治療可導致對其止痛作用之耐受性，最可能歸因於治療誘導之MOR調降、內化及其他調節機制。因此，長期治療可導致劑量實質性增加，以便維持臨床上令人滿意的疼痛緩解，但MOR促效劑之窄治療窗最終導致不可接受的副作用及不良患者順應性。

σ₁受體在35年前被發現且首先分配至類鴉片家族之新穎亞型，但隨後且基於SKF-10,047之對映異構體的研究，確立其獨立的性質。σ₁受體與止痛之首先聯繫由Chien及Pasternak確立[Chien CC,Pasternak GW.Sigma antagonists potentiate opioid analgesia in rats.Neurosci.Lett.190,137-9(1995)]，其將σ₁受體描述為內源性抗類鴉片系統，基於σ₁受體促效劑抵消類鴉片受體介導之止痛，而諸如氟哌啶醇之σ₁受體拮抗劑使其增效之發 現。

許多額外臨床前證據已指出σ₁受體在疼痛治療中之明確作用[Zamanillo D,Romero L,Merlos M,Vela JM.Sigma 1 receptor：A new therapeutic target for pain.Eur.J.Pharmacol,716,78-93(2013)]。不展示明顯表型且感知正常感官刺激之σ₁受體基因剔除小鼠的出現為此嘗試之關鍵里程碑。在生理條件中，發現σ₁受體基因剔除小鼠對機械及熱刺激的反應無法與野生型小鼠區分，但當開始過敏時，σ₁受體基因剔除小鼠展示具有比野生型小鼠高得多的對出現疼痛行為的耐受性。因此，在σ₁受體基因剔除小鼠中，辣椒鹼不誘導機械過敏，兩個階段之福馬林誘導之疼痛減少，且冷過敏及機械過敏在部分坐骨神經結紮後或在用太平洋紫杉醇治療後急劇衰減，其為神經痛之模型。許多此等作用藉由使用σ₁受體拮抗劑來確認且導致一種化合物S1RA進展至用於不同疼痛狀態治療之臨床試驗中。化合物S1RA實質性減少神經痛及神經損傷後之快感缺乏狀態(亦即神經痛病狀)且如操作性自我投藥模式中所證明，神經受損之小鼠而非假手術小鼠習得操作性響應以便獲得該化合物(大概使得疼痛緩解)，表明σ₁受體拮抗緩解神經痛且亦解決與疼痛狀態相關之一些共患病(亦即快感缺乏，抑鬱症之核心症狀)。

疼痛實際上為多重模式，因為在幾乎全部疼痛狀態中，涉及若干介體、信號傳導路徑及分子機制。因此，單模式療法無法提供完全疼痛緩解。目前，組合現有療法為常見臨床實踐且許多努力針對評定可用藥物在臨床研究中之最佳組合[Mao J,Gold MS,Backonja M.Combination drug therapy for chronic pain：a call for more clinical studies.J.Pain 12,157-166 (2011)]。因此，對滿足此未滿足的醫學需要的創新治療劑存在迫切需要。

如先前所提及，類鴉片為當中最有效的止痛劑，但其亦造成多種不良作用嚴重限制其使用。

因此，仍需要發現在疼痛治療中具有替代或改良藥理學活性、兩者均有效且展示所需選擇性、及具有良好「可用藥性」特性(亦即與投予、分佈、代謝及***相關之良好醫藥特性)之化合物。

因此，技術問題可由此規劃為尋找在疼痛治療中具有替代或改良藥理學活性之化合物。

鑒於目前可用療法及臨床實踐之現有結果，本發明藉由組合成以配位體形式結合至疼痛治療相關之兩個不同受體的單個化合物來提供解決方案。此主要藉由提供結合至μ-類鴉片受體及σ₁受體兩者之本發明化合物來實現。

在本發明中，鑑別具有針對σ受體及μ-類鴉片受體兩者之雙重藥理學活性的結構上獨特的哌啶衍生物家族，從而藉由提供此類雙重化合物解決上文鑑別替代或改良疼痛治療之問題。

在一個態樣中，本發明係關於具有結合至σ₁受體及μ-類鴉片受體之雙重活性用於疼痛治療之化合物。

由於本發明旨在提供充當σ₁受體及μ-類鴉片受體之雙重配位體的化合物或化學上相關系列之化合物，故若該化合物對兩種受體μ-類鴉片受體及σ₁受體具有以K_i<100nm表示之結合，則其為極佳具體實例。

在一個主要態樣中，本發明係關於通式(I)之化合物，

其中R¹、R²、R⁵、V¹、V²、V³、W、X、Y、Z及m如以下【實施方式】中所定義。

本發明係關於鑑別具有針對σ受體及μ-類鴉片受體兩者之雙重藥理學活性的結構上獨特的哌啶衍生物家族，從而藉由提供此類雙重化合物解決上文鑑別替代或改良疼痛治療之問題。

在一個態樣中，本發明係關於具有結合至σ₁受體及μ-類鴉片受體之雙重活性用於疼痛治療之化合物。

由於本發明旨在提供充當σ₁受體及μ-類鴉片受體之雙重配位體的化合物或化學上相關系列之化合物，故若該化合物對兩種受體μ-類鴉片受體及σ₁受體具有以K_i<100nm表示之結合，則其為極佳具體實例。

申請人已意外發現本發明所基於之問題可藉由使用多重模式平衡止痛方法，在單一藥物中組合兩種不同協同活性(亦即雙功能且結合至MOR及σ₁受體之雙重配位體)，從而經由σ₁活化在未增加不合需要的副作用的情況下增強類鴉片止痛來解決。此支持雙重MOR/σ₁受體化合物之治療價值，其中σ₁受體結合組分充當MOR結合組分之內源性佐劑。

此解決方案提供以下優勢：兩種機制彼此互補以便使用基於止痛增效所需之較低且較佳的耐受劑量治療疼痛及慢性疼痛，但避免μ-類鴉片受體促效劑之不良事件。

結合至μ-類鴉片受體及σ₁受體兩者之雙重化合物對比現有類鴉片療法藉由達成突出的止痛作用(關於僅類鴉片組分之效力增強)及副作用型態減少(與僅類鴉片組分相比安全餘裕增加)而展示極有價值的治療潛能。

有利的是，根據本發明之雙重化合物另外展示一或多種以下功能：σ₁受體拮抗作用及MOR促效作用。然而，必須注意「拮抗作用」及「促效作用」兩種功能亦在其效應方面細分成如同部分促效作用或反向促效劑之子功能。因此，雙重化合物之功能應視為在相對寬廣的帶寬內。

指定受體中之一者的拮抗劑阻斷或抑制促效劑介導之反應。已知子功能為中性拮抗劑或反向促效劑。

指定受體中之一者的促效劑使受體活性增加超過其基礎水準。已知子功能為完整促效劑或部分促效劑。

另外，兩種機制彼此互補，因為MOR促效劑僅最低限度地有效治療神經痛，而σ₁受體拮抗劑在臨床前神經痛模型中展示突出效應。 因此，σ₁受體組分在類鴉片抗性疼痛中增加獨特止痛作用。最後，雙重方法在慢性疼痛治療中具有優於MOR促效劑的明顯優勢，因為基於止痛增效將需要較低且較佳耐受劑量，但不具有MOR促效劑之不良事件。

使用所設計的多重配位體的另一優勢為與混合物或多組分藥物相比，藥物-藥物相互作用風險較低，因此涉及在患者當中較簡單的藥代動力學及較小變異性。另外，此方法可藉由針對較複雜的病因學而相對於單機制藥物改良患者順應性及加寬治療應用。其亦視為使用「一藥一靶」方法獲得之改良R&D輸出之方式，該方法已在最近幾年存在爭議[Bornot A,Bauer U,Brown A,Firth M,Hellawell C,Engkvist O.Systematic Exploration of Dual-Acting Modulators from a Combined Medicinal Chemistry and Biology Perspective.J.Med.Chem,56,1197-1210(2013)]。

在一特定態樣中，本發明係關於通式(I)之化合物： 其中 m為1或2；V¹、V²及V³中之一者係選自氮或碳，而其他為碳；R¹為-COR⁶、-CONR⁸R⁹、-COCR⁶R⁷NR⁸R⁹、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；R²為氫、鹵素、-NR⁸R⁹、-SR⁷、-OR⁷、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；R⁵為氫、鹵素、羥基、經取代或未經取代之O-烷基、經取代或未經取代之烷基；R⁶、R⁷、R⁸及R⁹彼此獨立且選自由氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之烷基-芳基形成之群；或R⁶與R⁷或R⁸與R⁹連同其各自連接的碳或氮原子一起可形成4至7員環烷基或雜環基環；且其中W、X、Y及Z係選自碳、氮或氧，而W-X-Y-Z與連接至核心架構之橋聯C原子一起形成5員雜環基環，其在W、X、Y或Z中之一者 上經取代，或其中此該5員雜環(若未經取代)在W及X 處稠合至另一環系統；其中n為0或1； R³為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；及R⁴為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；視情況呈立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)之一的形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽。

在另一具體實例中，根據本發明(尤其根據通式(I))之化合物視情況呈立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)之一的形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。

在另一具體實例中，根據本發明(尤其根據通式(I))之化合物視情況呈立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)之一的形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽。

在另一具體實例中，根據本發明(尤其根據通式(I))之化合物視情況呈立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)之一的形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式。

在一個具體實例中，適用以下限制條件中之一或多者： - 其限制條件為若V¹、V²及V³為碳且X或Y為，其中n= 0且R³為CH₃，則OR¹不可為在間位的-OCH₃；及/或 - 其限制條件為若V¹、V²及V³為碳且X或Y為，則R³ 不可為烷基；及/或 - 其限制條件為若V¹、V²及V³為碳且X或Y為，則R⁵ 不可為OH；及/或其限制條件為該化合物不可為3-哌啶醇、4-(3-甲氧苯基)-1-[(2-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]；及/或其限制條件為該化合物不可為1H-吡唑-3-羧酸、4-[[(3R,4R)-3-羥基-4-(3-甲氧苯基)-1-哌啶基]甲基]。

當不同基團R¹至R⁸同時存在於本發明之不同化學式時，其可為相同或不同的。

在本發明之情形中，烷基理解為意謂飽和、直鏈或分支鏈烴，其可未經取代或經取代一次或若干次。其涵蓋例如-CH₃及-CH₂-CH₃。在此等基團中，C_1-2烷基表示C1或C2烷基，C_1-3烷基表示C1、C2或C3烷基， C_1-4烷基表示C1、C2、C3或C4烷基，C_1-5烷基表示C1、C2、C3、C4或C5烷基，C_1-6烷基表示C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基，C_1-7烷基表示C1、C2、C3、C4、C5、C6或C7烷基，C_1-8烷基表示C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7或C8烷基，C_1-10烷基表示C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10烷基且C_1-18烷基表示C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17或C18烷基。烷基較佳為甲基、乙基、丙基、甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基，若經取代，亦為CHF₂、CF₃或CH₂OH等。在本發明之情形中，烷基較佳理解為C_1-8烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；較佳為C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；更佳為C_1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基。

烯基理解為意謂不飽和、直鏈或分支鏈烴，其可未經取代或經取代一次或若干次。其涵蓋如例如-CH=CH-CH₃之基團。烯基較佳為乙烯基、烯丙基(2-丙烯基)。在本發明之情形中，烯基較佳為C_2-10烯基或C_2-8烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯、庚烯或辛烯；或為C_1-6烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；或為C_1-4烯基，如乙烯、丙烯或丁烯。

炔基理解為意謂不飽和、直鏈或分支鏈烴，其可未經取代或經取代一次或若干次。其涵蓋如例如-C≡C-CH₃(1-丙炔基)之基團。在本發明之情形中，炔基較佳為C_2-10炔基或C_2-8炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔或辛炔；或為C_2-6炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；或為C_2-4炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔。

在本發明之情形中，環烷基理解為意謂飽和及不飽和(但並非芳族)環烴(環中無雜原子)，其可未經取代或經取代一次或若干次。此外，C_3-4環烷基表示C3或C4環烷基，C_3-5環烷基表示C3、C4或C5環烷基，C_3-6環烷基表示C3、C4、C5或C6環烷基，C_3-7環烷基表示C3、C4、C5、C6或C7環烷基，C_3-8環烷基表示C3、C4、C5、C6、C7或C8環烷基，C_4-5環烷基表示C4或C5環烷基，C_4-6環烷基表示C4、C5或C6環烷基，C_4-7環烷基表示C4、C5、C6或C7環烷基，C_5-6環烷基表示C5或C6環烷基且C_5-7環烷基表示C5、C6或C7環烷基。實例為環丙基、2-甲基環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、環戊基甲基、環己基、環庚基、環辛基以及金剛烷基。在本發明之情形中，環烷基較佳為C_3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；或為C_3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；或為C_3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基，尤其環戊基或環己基。

與烷基(亦在烷芳基、烷基雜環基或烷基環烷基中)、烯基、炔基及O-烷基有關，除非另外定義，否則術語經取代(substituted)在本發明之情形中理解為意謂碳原子上之至少一個氫基經F、Cl、Br、I、NH₂、SH或OH、-C(O)OH或未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-OC_1-4烷基置換。同一分子以及同一碳原子上可能經相同或不同取代基置換一次以上。此包括例如同一C原子上置換3個氫，如在CF₃之情況下，或在同一分子之不同位置處置換3個氫，如在例如-CH(OH)-CH=CH-CHCl₂之情況下。

同一分子以及同一碳原子上可能經相同或不同取代基置換 一次以上。此包括例如同一C原子上置換3個氫，如在CF₃之情況下，或在同一分子之不同位置處置換3個氫，如在例如-CH(OH)-CH=CH-CHCl₂之情況下。

在本發明之情形中，鹵烷基理解為意謂烷基經鹵素(選自F、Cl、Br、I)取代一次或若干次。其涵蓋例如-CH₂Cl、-CH₂F、-CHCl₂、-CHF₂、-CCl₃、-CF₃及-CH₂-CHCI₂。在本發明之情形中，鹵烷基較佳理解為經鹵素取代之C_1-4烷基代表經鹵素取代之C1、C2、C3或C4烷基。經鹵素取代之烷基因此較佳為甲基、乙基、丙基及丁基。較佳實例包括-CH₂Cl、-CH₂F、-CHCl₂、-CHF₂及-CF₃。

在本發明之情形中，鹵烷氧基理解為意謂-O-烷基經鹵素(選自F、Cl、Br、I)取代一次或若干次。其涵蓋例如-OCH₂Cl、-OCH₂F、-OCHCl₂、-OCHF₂、-OCCl₃、-OCF₃及-OCH₂-CHCI₂。在本發明之情形中，鹵烷氧基較佳理解為經鹵素取代之-OC_1-4烷基代表經鹵素取代之C1、C2、C3或C4烷氧基。經鹵素取代之烷基因此較佳為O-甲基、O-乙基、O-丙基及O-丁基。較佳實例包括-OCH₂Cl、-OCH₂F、-OCHCl₂、-OCHF₂及-OCF₃。

與烷基(亦在烷芳基、烷基雜環基或烷基環烷基中)、烯基、炔基或O-烷基有關，經取代在本發明之情形中最佳理解為經取代之任何烷基(亦在烷芳基、烷基雜環基或烷基環烷基中)、烯基、炔基或O-烷基經一或多個鹵素(F、Cl、I、Br)、-OH、-NH₂、-SH、-C(O)OH或未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-OC_1-4烷基取代。

芳基理解為意謂具有至少一個芳環、但甚至在僅一個環中無雜原子的環系統。實例為苯基、萘基、茀蒽基、茀基、萘滿基或茚滿基， 詳言之9H-茀基或蒽基，其可未經取代或經取代一次或若干次。芳基在本發明之情形中最佳理解為苯基、萘基或蒽基，較佳為苯基。

在本發明之情形中，烷芳基理解為意謂芳基(參見上文)經由C_1-6烷基(參見上文)連接至另一原子，該C_1-6烷基可為分支鏈或直鏈且未經取代或經取代一次或若干次。因此，在本發明之情形中，烷芳基理解為意謂芳基(參見上文)經由C_1-6烷基(參見上文)連接至另一原子。烷基可為分支鏈或直鏈且未經取代，而芳基可未經取代或經取代一次或若干次。烷芳基較佳理解為意謂芳基(參見上文)經由1至4個(-CH₂-)基團連接至另一原子。烷芳基最佳為苯甲基(亦即-CH₂-苯基)。

在本發明之情形中，烷基雜環基理解為意謂雜環基經由C_1-6烷基(參見上文)連接至另一原子，該C_1-6烷基可為分支鏈或直鏈且未經取代或經取代一次或若干次。在本發明之情形中，烷基雜環基理解為意謂雜環基經由C_1-6烷基(參見上文)連接至另一原子。烷基可為分支鏈或直鏈且未經取代，而雜環基可未經取代或經取代一次或若干次。烷基雜環基較佳理解為意謂雜環基(參見上文)經由1至4個(-CH₂-)基團連接至另一原子。烷基雜環基最佳為-CH₂-吡啶。

在本發明之情形中，烷基環烷基理解為意謂環烷基經由C_1-6烷基(參見上文)連接至另一原子，該C_1-6烷基可為分支鏈或直鏈且未經取代或經取代一次或若干次。因此，在本發明之情形中，烷基環烷基理解為意謂環烷基經由C_1-6烷基(參見上文)連接至另一原子。烷基可為分支鏈或直鏈且未經取代，而環烷基可未經取代或經取代一次或若干次。烷基環烷基較佳理解為意謂環烷基(參見上文)經由1至4個(-CH₂-)基團連接至 另一原子。烷基環烷基最佳為-CH₂-環丙基。

雜環基基團(下文亦稱為雜環基)理解為意謂具有至少一個飽和或不飽和環、環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子的雜環系統。雜環基亦可經取代一次或若干次。

實例包括非芳族雜環基，諸如四氫哌喃、氧氮雜環庚烷、啉、哌啶、吡咯啶；以及雜芳基，諸如呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、苯并噻唑、吲哚、苯并***、苯并二、苯并二、咔唑及喹唑啉。

如本文所理解，雜環基內部之亞基包括雜芳基及非芳族雜環基。

- 雜芳基(相當於雜芳族基團或芳族雜環基)為具有一或多個環、其中至少一個芳環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之芳族雜環系統；較佳為具有一個或兩個環、其中至少一個芳環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之芳族雜環系統，更佳選自呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并噻唑、吲哚、苯并***、咔唑、喹唑啉、噻唑、咪唑、吡唑、唑、噻吩及苯并咪唑；- 非芳族雜環基為具有一或多個環、其中至少一個環(此(或此等)環則不為芳族)在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個環、其中一個或兩個環(此一個或兩個環則不為芳族)在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統，更佳選自去甲羥基安定(oxazepam)、吡咯啶、哌啶、 哌、茚、2,3-二氫茚(茚滿)、四氫哌喃、啉、吲哚啉、側氧基吡咯啶、苯并二，尤其為苯并二、啉、四氫哌喃、哌啶、側氧基吡咯啶及吡咯啶。

在本發明之情形中，雜環基較佳定義為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子的雜環系統。其較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子的雜環系統。

雜環基之較佳實例包括氧氮雜環庚烷、吡咯啶、咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、啉、吲哚啉、呋喃、***、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并***、苯并唑、側氧基吡咯啶、嘧啶、苯并二、苯并二、咔唑及喹唑啉，尤其為吡啶、吡、吲唑、苯并二、噻唑、苯并噻唑、啉、四氫哌喃、吡唑、咪唑、哌啶、噻吩、吲哚、苯并咪唑、吡咯并[2,3b]吡啶、苯并唑、側氧基吡咯啶、嘧啶、氧氮雜環庚烷及吡咯啶。

在本發明之情形中，側氧基吡咯啶理解為意謂吡咯啶-2-酮。

與芳基(包括烷基-芳基)、環烷基(包括烷基-環烷基)、或雜環基(包括烷基-雜環基)有關，除非另外定義，否則經取代理解為意謂芳基或烷基-芳基、環烷基或烷基-環烷基、雜環基或烷基-雜環基之環系統經OH；SH；=O；鹵素(F、Cl、Br、I)；CN；NO₂；COOH；NR_xR_y，其中 R_x及R_y獨立地為H或飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之C_1-6烷基；飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之C_1-6烷基；飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之-O-C_1-6烷基(烷氧基)；飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之-S-C_1-6烷基；飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之-C(O)-C_1-6烷基；飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之-C(O)-O-C_1-6烷基；經取代或未經取代之芳基或烷基-芳基；經取代或未經取代之環烷基或烷基-環烷基；經取代或未經取代之雜環基或烷基-雜環基取代。

與芳基(包括烷基-芳基)有關，經取代在本發明之情形中最佳理解為經取代之任何芳基(包括烷基-芳基)經一或多個鹵素(F、Cl、I、Br)、-OH、-NH₂、-SH、-C(O)OH、未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-OC_1-4烷基、-CN或未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-C_1-4烷基取代。

與環烷基(包括烷基-環烷基)或雜環基(包括烷基-雜環基)有關，經取代在本發明之情形中最佳理解為經取代之任何環烷基及雜環基(亦在烷基環烷基或烷基雜環基中)經一或多個鹵素(F、Cl、I、Br)、-OH、-NH₂、-SH、=O、-C(O)OH、未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-OC_1-4烷基、-CN、或未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-C_1-4烷基取代。

除上文提及之取代外，與環烷基(包括烷基-環烷基)、或雜環基(包括烷基雜環基)亦即非芳族雜環基(包括非芳族烷基-雜環基)有關，除非另外定義，否則經取代亦理解為意謂環烷基或烷基-環烷基；非芳 族雜環基或非芳族烷基-雜環基之環系統經或=O取代。

術語「離去基(leaving group)」意謂在異質鍵裂解中與電子對分離之分子片段。離去基可為陰離子或中性分子。常見陰離子離去基為鹵離子，諸如Cl-、Br-及I-；及磺酸酯基，諸如甲苯磺酸酯基(TsO-)。

術語「鹽(salt)」應理解為意謂根據本發明使用之任何形式之活性化合物，其中其採用離子形式、或帶電荷且與相對離子(陽離子或陰離子)偶合、或在溶液中。此亦欲理解為活性化合物與其他分子及離子之複合物，詳言之經由離子相互作用複合之複合物。

術語「生理學上可接受之鹽(physiologically acceptable salt)」在本發明之情形中意謂若以適當方式用於治療，尤其若用於或應用於人類及/或哺乳動物，生理學上耐受(大部分時間意謂無毒性，尤其並非由相對離子所導致)之任何鹽。

此等生理學上可接受之鹽可用陽離子或鹼形成且在本發明之情形中理解為意謂根據本發明使用之化合物中之至少一者(通常(去質子化)酸)作為陰離子與至少一種生理學上耐受(尤其若用於人類及/或哺乳動物)之較佳無機陽離子之鹽。鹼金屬及鹼土金屬之鹽尤其較佳，以及具有NH₄之鹽，但詳言之(單)鈉鹽或(二)鈉鹽、(單)鉀鹽或(二)鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽。

生理學上可接受之鹽亦可用陰離子或酸形成且在本發明之情形中理解為意謂根據本發明使用之化合物中之至少一者作為陽離子與至少一種生理學上耐受(尤其若用於人類及/或哺乳動物)之陰離子之鹽。詳 言之，在本發明之情形中，此理解為用生理學上耐受之酸形成之鹽，亦即特定活性化合物與生理學上耐受(尤其若用於人類及/或哺乳動物)之無機或有機酸之鹽。特定酸之生理學上耐受之鹽之實例為以下酸之鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丁二酸、蘋果酸、酒石酸、杏仁酸、反丁烯二酸、乳酸或檸檬酸。

本發明之化合物可以結晶形式或以如自由鹼或酸之自由化合物形式存在。

作為如上文所定義之根據本發明之化合物(如根據通式I之化合物)之溶劑合物的任何化合物理解為亦由本發明之範疇所覆蓋。溶劑化方法在此項技術中一般已知。適合的溶劑合物為醫藥學上可接受之溶劑合物。根據本發明之術語「溶劑合物(solvate)」應理解為意謂根據本發明之任何形式的活性化合物，其中此化合物已經由非共價結合另一分子(最可能為極性溶劑)而與其連接。尤其較佳實例包括水合物及醇合物，如甲醇合物或乙醇合物。

作為如上文所定義之根據本發明之化合物(如根據通式I之化合物)之前藥的任何化合物理解為亦由本發明之範疇所覆蓋。術語「前藥(prodrug)」以其最廣泛的含義使用且涵蓋活體內轉化為本發明化合物之彼等衍生物。此類衍生物應易於由熟習此項技術者想到且視分子中存在之官能基而定，包括(但不限於)本發明化合物之以下衍生物：酯、胺基酸酯、磷酸酯、金屬鹽、磺酸酯、胺基甲酸酯及醯胺。產生給定起效化合物之前藥之熟知方法的實例為熟習此項技術者已知且可見於例如Krogsgaard-Larsen等人「Textbook of Drug design and Discovery」Taylor及 Francis(2002年4月)。

除非另外陳述，否則本發明之化合物亦意欲包括僅在一或多個同位素增濃原子存在下相異的化合物。舉例而言，除氫由氘或氣置換、或碳由1³C或¹⁴C增濃碳置換、或氮由¹⁵N增濃氮置換以外，具有本發明結構之化合物在本發明之範疇內。

式(I)化合物以及其鹽或該等化合物之溶劑合物較佳呈醫藥學上可接受或實質上純的形式。醫藥學上可接受之形式尤其意謂具有醫藥學上可接受之純度，不包括正常醫藥添加劑，諸如稀釋劑及載劑，且不包括在正常劑量下視為有毒的物質。原料藥之純度較佳超過50%、更佳超過70%、最佳超過90%。在一較佳具體實例中，其為超過95%之式(I)化合物或其鹽。此亦適用於其溶劑合物或前藥。

在根據本發明之根據通式I之化合物之一較佳具體實例 中，(同時W、X、Y或Z中之一者上經取代，或 由W-X-Y-Z形成之5員雜環在W及X處稠合至另一環系統，同時另外未經取代)係選自：

在根據本發明之根據通式I之化合物之另一較佳具體實例 中，(同時在W、X、Y或Z中之一者上經取代， 或由W-X-Y-Z形成之5員雜環在W及X處稠合至另一環系統，同時另外未經取代)係選自

在根據本發明之根據通式I之化合物之另一較佳具體實例 中，(同時在W、X、Y或Z中之一者上經取代， 或由W-X-Y-Z形成之5員雜環在W及X處稠合至另一環系統，同時另外未經取代)係選自

在根據本發明之根據通式I之化合物之另一較佳具體實例中，化合物為根據式II之化合物，

其中m為1或2；n為0或1；V¹、V³、V⁴及V⁵中之一者係選自氮或碳而其他為碳；R¹為-COR⁶、-CONR⁸R⁹、-COCR⁶R⁷NR⁸R⁹、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；R²為氫、鹵素、-NR⁸R⁹、-SR⁷、-OR⁷、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；R³為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；及 R⁴為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；R⁵為氫、鹵素、羥基、經取代或未經取代之O-烷基、經取代或未經取代之烷基；R⁶、R⁷、R⁸及R⁹彼此獨立且選自由氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之烷基-芳基形成之群；或R⁶與R⁷或R⁸與R⁹連同其各自連接的碳或氮原子一起可形成4至7員環烷基或雜環基環；且其中W、X、Y及Z係選自碳、氮或氧，而W-X-Y-Z與連接至核心架構之橋聯C原子一起形成5員雜環基環， 或其中為 視情況呈立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)之一的形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。

在根據本發明之根據通式I之化合物之一個相關且亦較佳具體實例，其中該化合物為所述根據式II之化合物，W、X、Y及Z在全部 其他基團保持相同定義時，選自碳、氮或氧，而W-X-Y-Z與連接至核心架構之橋聯C原子一起形成5員雜環基環。

在一個具體實例中，適用以下限制條件中之一或多者： - 其限制條件為若V¹、V³、V⁴及V⁵為碳且X或Y為，其 中n=0且R³為CH₃，則R¹不可為CH₃； - 其限制條件為若V¹、V³、V⁴及V⁵為碳且X或Y為，則 R³不可為烷基；及/或 - 其限制條件為若V¹、V³、V⁴及V⁵為碳且X或Y為，則 R⁵不可為OH。

在根據本發明之根據通式II之化合物之一較佳具體實例 中，係選自：

在根據本發明之根據通式II之化合物之另一較佳具體實例 中，係選自

在根據本發明之根據通式I或II之化合物之另一較佳具體實例中，化合物為根據式III之化合物，

其中m為1或2；n為0或1；V¹係選自氮或碳；R¹為-COR⁶、-CONR⁸R⁹、-COCR⁶R⁷NR⁸R⁹、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；R²為氫、鹵素、-NR⁸R⁹、-SR⁷、-OR⁷、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；R³為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；及 R⁴為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；R⁵為氫、鹵素、羥基、經取代或未經取代之O-烷基、經取代或未經取代之烷基；R⁶、R⁷、R⁸及R⁹彼此獨立且選自由氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之烷基-芳基形成之群；或R⁶與R⁷或R⁸與R⁹連同其各自連接的碳或氮原子一起可形成4至7員環烷基或雜環基環； 且係選自： 視情況呈立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)之一的形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異 構體)之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。

在一個具體實例中，適用以下限制條件中之一或多者： - 其限制條件為若V¹為碳且為 ，則R³不可為烷基； - 其限制條件為若V¹為碳且為 ，則R⁵不可為OH；及/或 - 其限制條件為若V¹為碳且為 ，其中n=0且R³為CH₃，則R¹不可為CH₃； 及/或- 其限制條件為該化合物不為3-哌啶醇、4-(3-甲氧苯基)-1-[(2-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]。

在根據本發明之根據通式III之化合物之一較佳具體實例 中，係選自：

在根據本發明之根據通式I或II之化合物之另一較佳具體實例中，化合物為根據式Ib之化合物，

其中m為1或2；n為0或1；V¹、V²及V³中之一者係選自氮或碳，而其他為碳；R¹為-COR⁶、-CONR⁸R⁹、-COCR⁶R⁷NR⁸R⁹、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；R²為氫、鹵素、-NR⁸R⁹、-SR⁷、-OR⁷、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；R³為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；及 R⁴為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；R⁵為氫、鹵素、羥基、經取代或未經取代之O-烷基、經取代或未經取代之烷基；及R⁶、R⁷、R⁸及R⁹彼此獨立且選自由氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之烷基-芳基形成之群；或R⁶與R⁷或R⁸與R⁹連同其各自連接的碳或氮原子一起可形成4至7員環烷基或雜環基環；視情況呈立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)之一的形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。

在根據本發明之根據通式I或II之化合物之另一較佳具體實例中，化合物為根據式IV之化合物，

其中m為1或2；n為0或1；V¹係選自氮或碳；R¹為-COR⁶、-CONR⁸R⁹、-COCR⁶R⁷NR⁸R⁹、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；R²為氫、鹵素、-NR⁸R⁹、-SR⁷、-OR⁷、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；R³為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；及 R⁴為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；R⁵為氫、鹵素、羥基、經取代或未經取代之O-烷基、經取代或未經取代之烷基；R⁶、R⁷、R⁸及R⁹彼此獨立且選自由氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之烷基-芳基形成之群；或R⁶與R⁷或R⁸與R⁹連同其各自連接的碳或氮原子一起可形成4至7員環烷基或雜環基環；且W、Y及Z彼此獨立地選自N或CH，其中僅1或2者為CH；視情況呈立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)之一的形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。

在根據本發明之根據以上通式IV之化合物之一較佳具體實 例中，係選自：

在根據本發明之根據通式I、II及III之化合物之另一較佳具體實例中，化合物為根據式IV之化合物，

其中m為1或2；n為0或1；V¹係選自氮或碳；R¹為-COR⁶、-CONR⁸R⁹、-COCR⁶R⁷NR⁸R⁹、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；R²為氫、鹵素、-NR⁸R⁹、-SR⁷、-OR⁷、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之 炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；R³為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；及R⁴為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；R⁵為氫、鹵素、羥基、經取代或未經取代之O-烷基、經取代或未經取代之烷基；R⁶、R⁷、R⁸及R⁹彼此獨立且選自由氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之烷基-芳基形成之群；或R⁶與R⁷或R⁸與R⁹連同其各自連接的碳或氮原子一起可形成4至7員環烷基或雜環基環； 且係選自： 視情況呈立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)之一的形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。

在根據本發明之根據通式I、II、III或IV之化合物之一較佳具體實例中，R¹為-COR⁶、-CONR⁸R⁹、-COCR⁶R⁷NR⁸R⁹、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基，其中該芳基係選自苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或該雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統，更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、吲哚啉、呋喃、***、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并***、苯并二、苯并二、咔唑及喹唑啉；及/或該烷基係選自C_1-8烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基；較佳為C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基；更佳為C_1-4烷基，如甲基、乙基、丙基及丁基； 及/或該環烷基係選自C_3-8環烷基；較佳為C_3-7環烷基；更佳選自環丙基、環丁基、環戊基或環己基；及/或R¹最佳為-COR⁶、-CONR⁸R⁹、-COCR⁶R⁷NR⁸R⁹、經取代或未經取代之烷基，如C_1-4烷基或CH₃、C₂H₄OCH₃、C₃H₆OCH₃，及/或R²為氫、鹵素、-NR⁸R⁹、-SR⁷、-OR⁷、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基，其中該芳基為苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或該雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、吲哚啉、呋喃、***、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、喹啉、異喹啉、呋、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并***、苯并二、苯并二、咔唑及喹唑啉；及/或該烷基為C_1-8烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或 辛基；較佳為C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；更佳為C_1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基；及/或該烯基為C_2-10烯基或C_2-8烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯、庚烯或辛烯；較佳為C_1-6烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；更佳來自C_1-4烯基，如乙烯、丙烯或丁烯；及/或該炔基為C_2-10炔基或C_2-8炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔或辛炔；較佳為C_2-6炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；更佳為C_2-4炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或該環烷基為C_3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C_3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C_3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；及/或鹵素為氟、氯、碘或溴中之任一者，較佳為氯或氟；及/或R²最佳選自氫；鹵素，如氟；或C_1-4烷基，如CH₃或CF₃；及/或R³為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基，其中 該芳基為苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或該雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、吲哚啉、呋喃、***、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并***、苯并二、苯并二、咔唑及喹唑啉，尤其為吡啶、咪唑、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、嘧啶；及/或該烷基為C_1-8烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；較佳為C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；更佳為C_1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基，或R³不為烷基；及/或該烯基為C_2-10烯基或C_2-8烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯、庚烯或辛烯；較佳為C_1-6烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；更佳來自C_1-4烯基，如乙烯、丙烯或丁烯；及/或該炔基為C_2-10炔基或C_2-8炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔或辛炔；較佳為C_2-6炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；更佳為 C_2-4炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或該環烷基為C_3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C_3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C_3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基，尤其為環戊基或環己基；及/或R³較佳不為烷基；及/或R³最佳選自經取代或未經取代之烷基，如丙基或丁基；經取代或未經取代之環烷基，如環戊基或環己基；或經取代或未經取代之芳基，如苯基；或經取代或未經取代之雜環基，如吡啶、咪唑、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、嘧啶，或R³最佳選自經取代或未經取代之環烷基，如環戊基或環己基；或經取代或未經取代之芳基，如苯基；或經取代或未經取代之雜環基，如吡啶、咪唑、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、嘧啶；及/或R⁴為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基，其中該芳基為苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或 該雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、吲哚啉、呋喃、***、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并***、苯并二、苯并二、咔唑及喹唑啉，尤其為吡啶、咪唑、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、嘧啶；及/或該烷基為C_1-8烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；較佳為C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；更佳為C_1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基；及/或該烯基為C_2-10烯基或C_2-8烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯、庚烯或辛烯；較佳為C_1-6烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；更佳來自C_1-4烯基，如乙烯、丙烯或丁烯；及/或該炔基為C_2-10炔基或C_2-8炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔或辛炔；較佳為C_2-6炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；更佳為C_2-4炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或 該環烷基為C_3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C_3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C_3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基，尤其為環戊基或環己基；及/或R⁴最佳選自氫或經取代或未經取代之C_1-4烷基，如CH₃或CH₂OH；及/或R⁵為氫、鹵素、羥基、經取代或未經取代之O-烷基、經取代或未經取代之烷基，其中該烷基為C_1-8烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；較佳為C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；更佳為C_1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基；及/或該O-烷基為-O-C_1-8烷基，如-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-O-丁基、-O-戊基、-O-己基、-O-庚基或-O-辛基；較佳為-O-C_1-6烷基，如-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-O-丁基、-O-戊基或-O-己基；更佳為-O-C_1-4烷基，如-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基或-O-丁基；及/或鹵素為氟、氯、碘或溴中之任一者，較佳為氯或氟；及/或R⁵最佳選自氫或羥基；及/或 R⁶、R⁷、R⁸及R⁹彼此獨立且選自由氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之烷基-芳基形成之群；或R⁶與R⁷或R⁸與R⁹連同其各自連接的碳或氮原子一起可形成4至7員環烷基或雜環基環，其中該芳基為苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或該烷基-芳基為C_1-4烷基-芳基；較佳為苯甲基；及/或該雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、吲哚啉、呋喃、***、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并***、苯并二、苯并二、咔唑及喹唑啉，尤其為吡啶、咪唑、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、嘧啶；及/或該烷基為C_1-8烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；較佳為C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；更佳為C_1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基； 及/或該烯基為C_2-10烯基或C_2-8烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯、庚烯或辛烯；較佳為C_1-6烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；更佳來自C_1-4烯基，如乙烯、丙烯或丁烯；及/或該炔基為C_2-10炔基或C_2-8炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔或辛炔；較佳為C_2-6炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；更佳為C_2-4炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或該環烷基為C_3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C_3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C_3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基，尤其為環戊基或環己基；及/或當R⁶與R⁷或R⁸與R⁹連同其各自連接的碳或氮原子一起形成環烷基或雜環基環(此環為5或6員)時，R⁶與R⁷連同其各自連接的碳原子一起較佳形成5或6員飽和環烷基環，R⁶與R⁷連同其各自連接的碳原子一起更佳形成未經取代之飽和環己基；及/或R⁶、R⁷、R⁸及R⁹最佳彼此獨立地選自氫；經取代或未經取代之C_1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基；經取代或未經取代之芳基，如苯基；經取代或未經取代之雜環基，如吡咯啶；或經取代或未經取代之烷基-芳基，如苯 甲基；或R⁶與R⁷連同其連接的碳原子一起形成5或6員環烷基環，如環己基。

在根據本發明之根據通式I、II、III或IV之化合物之一較佳具體實例中，R¹為-COR⁶、-CONR⁸R⁹、-COCR⁶R⁷NR⁸R⁹、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基，其中該芳基係選自苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或該雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統，更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、吲哚啉、呋喃、***、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并***、苯并二、苯并二、咔唑及喹唑啉；及/或該烷基係選自C_1-8烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基；較佳為C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基；更佳為C_1-4烷基，如甲基、乙基、丙基及丁基；及/或該環烷基係選自C_3-8環烷基；較佳為C_3-7環烷基；更佳選自環丙基、環 丁基、環戊基或環己基。

在根據本發明之根據通式I、II、III或IV之化合物之另一較佳具體實例中，R¹為-COR⁶、-CONR⁸R⁹、-COCR⁶R⁷NR⁸R⁹、經取代或未經取代之烷基，如C_1-4烷基或CH₃、C₂H₄OCH₃、C₃H₆OCH₃，在根據本發明之根據通式I、II、III或IV之化合物之另一較佳具體實例中，R²為氫、鹵素、-NR⁸R⁹、-SR⁷、-OR⁷、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基，其中該芳基為苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或該雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、吲哚啉、呋喃、***、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并***、苯并二、苯并二、咔唑及喹唑啉；及/或該烷基為C_1-8烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；較佳為C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；更佳為 C_1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基；及/或該烯基為C_2-10烯基或C_2-8烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯、庚烯或辛烯；較佳為C_1-6烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；更佳來自C_1-4烯基，如乙烯、丙烯或丁烯；及/或該炔基為C_2-10炔基或C_2-8炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔或辛炔；較佳為C_2-6炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；更佳為C_2-4炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或該環烷基為C_3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C_3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C_3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；及/或鹵素為氟、氯、碘或溴中之任一者，較佳為氯或氟。

在根據本發明之根據通式I、II、III或IV之化合物之另一較佳具體實例中，R²係選自氫；鹵素，如氟；或C_1-4烷基，如CH₃或CF₃，在根據本發明之根據通式I、II、III或IV之化合物之另一較佳具體實例中，R³為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基，其中該芳基為苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基； 及/或該雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、吲哚啉、呋喃、***、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并***、苯并二、苯并二、咔唑及喹唑啉，尤其為吡啶、咪唑、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、嘧啶；及/或該烷基為C_1-8烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；較佳為C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；更佳為C_1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基，或R³不為烷基；及/或該烯基為C_2-10烯基或C_2-8烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯、庚烯或辛烯；較佳為C_1-6烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；更佳來自C_1-4烯基，如乙烯、丙烯或丁烯；及/或該炔基為C_2-10炔基或C_2-8炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔或辛炔；較佳為C_2-6炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；更佳為C_2-4炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔； 及/或該環烷基為C_3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C_3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C_3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基，尤其為環戊基或環己基。

在根據本發明之根據通式I、II、III或IV之化合物之另一較佳具體實例中，R³係選自經取代或未經取代之烷基，如丙基或丁基；經取代或未經取代之環烷基，如環戊基或環己基；或經取代或未經取代之芳基，如苯基；或經取代或未經取代之雜環基，如吡啶、咪唑、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、嘧啶。

在根據本發明之根據通式I、II、III或IV之化合物之另一較佳具體實例中，R³不為烷基。在根據本發明之根據通式I、II、III或IV之化合物之此類較佳具體實例，R³係選自經取代或未經取代之環烷基，如環戊基或環己基；或經取代或未經取代之芳基，如苯基；或經取代或未經取代之雜環基，如吡啶、咪唑、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、嘧啶。

在根據本發明之根據通式I、II、III或IV之化合物之另一較佳具體實例中，R⁴為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基，其中該芳基為苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或該雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含 有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、吲哚啉、呋喃、***、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并***、苯并二、苯并二、咔唑及喹唑啉，尤其為吡啶、咪唑、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、嘧啶；及/或該烷基為C_1-8烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；較佳為C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；更佳為C_1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基；及/或該烯基為C_2-10烯基或C_2-8烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯、庚烯或辛烯；較佳為C_1-6烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；更佳來自C_1-4烯基，如乙烯、丙烯或丁烯；及/或該炔基為C_2-10炔基或C_2-8炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔或辛炔；較佳為C_2-6炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；更佳為C_2-4炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或該環烷基為C_3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基 或環辛基；較佳為C_3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C_3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基，尤其為環戊基或環己基。

在根據本發明之根據通式I、II、III或IV之化合物之另一較佳具體實例中，R⁴係選自氫或經取代或未經取代之C_1-4烷基，如CH₃或CH₂OH。

在根據本發明之根據通式I、II、III或IV之化合物之另一較佳具體實例中，R⁵為氫、鹵素、羥基、經取代或未經取代之O-烷基、經取代或未經取代之烷基，其中該烷基為C_1-8烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；較佳為C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；更佳為C_1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基；及/或該O-烷基為-O-C_1-8烷基，如-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-O-丁基、-O-戊基、-O-己基、-O-庚基或-O-辛基；較佳為-O-C_1-6烷基，如-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-O-丁基、-O-戊基或-O-己基；更佳為-O-C_1-4烷基，如-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基或-O-丁基；及/或鹵素為氟、氯、碘或溴中之任一者，較佳為氯或氟。

在根據本發明之根據通式I、II、III或IV之化合物之另一較佳具體實例中，R⁵係選自氫或羥基。

在根據本發明之根據通式I、II、III或IV之化合物之另一較 佳具體實例中，R⁶、R⁷、R⁸及R⁹彼此獨立且選自由氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之烷基-芳基形成之群，或R⁶與R⁷或R⁸與R⁹連同其各自連接的碳或氮原子一起可形成4至7員環烷基或雜環基環，其中該芳基為苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或該烷基-芳基為C_1-4烷基-芳基；較佳為苯甲基；及/或該雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、吲哚啉、呋喃、***、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并***、苯并二、苯并二、咔唑及喹唑啉，尤其為吡啶、咪唑、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、嘧啶；及/或該烷基為C_1-8烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；較佳為C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；更佳為C_1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基； 及/或該烯基為C_2-10烯基或C_2-8烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯、庚烯或辛烯；較佳為C_1-6烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；更佳來自C_1-4烯基，如乙烯、丙烯或丁烯；及/或該炔基為C_2-10炔基或C_2-8炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔或辛炔；較佳為C_2-6炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；更佳為C_2-4炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或該環烷基為C_3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C_3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C_3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基，尤其為環戊基或環己基；及/或當R⁶與R⁷或R⁸與R⁹連同其各自連接的碳或氮原子一起形成環烷基或雜環基環(此環為5或6員)時，R⁶與R⁷連同其各自連接的碳原子一起較佳形成5或6員飽和環烷基環，R⁶與R⁷連同其各自連接的碳原子一起更佳形成未經取代之飽和環己基；在根據本發明之根據通式I、II、III或IV之化合物之另一較佳具體實例中，R⁶、R⁷、R⁸及R⁹彼此獨立地選自氫；經取代或未經取代之C_1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基；經取代或未經取代之芳基，如苯基；經取代或未經取代之雜環基，如吡咯啶；或經取代或未經取代之烷基-芳基，如苯甲 基；或R⁶與R⁷連同其連接的碳原子一起形成5或6員環烷基環，如環己基。

在根據本發明之根據通式I、II、III或IV之化合物之另一較佳具體實例中，V¹係選自氮或碳；m為1或2；n為0或1；R¹為-COR⁶、-CONR⁸R⁹、-COCR⁶R⁷NR⁸R⁹、經取代或未經取代之烷基，如C_1-4烷基或CH₃、C₂H₄OCH₃、C₃H₆OCH₃；R²係選自氫；鹵素，如氟；或C_1-4烷基，如CH₃或CF₃；R³係選自經取代或未經取代之烷基，如丙基或丁基；經取代或未經取代之環烷基，如環戊基或環己基；或經取代或未經取代之芳基，如苯基；或經取代或未經取代之雜環基，如吡啶、咪唑、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、嘧啶；R⁴係選自氫或經取代或未經取代之C_1-4烷基，如CH₃或CH₂OH；R⁵係選自氫或羥基；及R⁶、R⁷、R⁸及R⁹彼此獨立地選自氫；經取代或未經取代之C_1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基；經取代或未經取代之芳基，如苯基；經取代或未經取代之雜環基，如吡咯啶；或經取代或未經取代之烷基-芳基，如苯甲基，或R⁶與R⁷連同其連接的碳原子一起可形成5或6員環烷基環，如未經取代之環己基；在根據本發明之根據通式I、II、III或IV之化合物之另一較 佳具體實例中(其中R³不為烷基)，V¹係選自氮或碳；m為1或2；n為0或1；R¹為-COR⁶、-CONR⁸R⁹、-COCR⁶R⁷NR⁸R⁹、經取代或未經取代之烷基，如C_1-4烷基或CH₃、C₂H₄OCH₃、C₃H₆OCH₃；R²係選自氫；鹵素，如氟；或C_1-4烷基，如CH₃或CF₃；R³係選自經取代或未經取代之環烷基，如環戊基或環己基；或經取代或未經取代之芳基，如苯基；或經取代或未經取代之雜環基，如吡啶、咪唑、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、嘧啶；R⁴係選自氫或經取代或未經取代之C_1-4烷基，如CH₃或CH₂OH；R⁵係選自氫或羥基；及R⁶、R⁷、R⁸及R⁹彼此獨立地選自氫；經取代或未經取代之C_1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基；經取代或未經取代之芳基，如苯基；經取代或未經取代之雜環基，如吡咯啶；或經取代或未經取代之烷基-芳基，如苯甲基，或R⁶與R⁷連同其連接的碳原子一起可形成5或6員環烷基環，如未經取代之環己基。

在根據本發明之根據通式I、II、III或IV之化合物之另一較佳具體實例中，化合物具有通式V，

其中m為1或2，較佳為1；n為0或1；R¹為-COR⁶、-CONR⁸R⁹、-COCR⁶R⁷NR⁸R⁹、經取代或未經取代之C_1-4烷基，較佳為-COR⁶、-CONR⁸R⁹、-COCR⁶R⁷NR⁸R⁹、-CH₃、-C₂H₄OCH₃或-C₃H₆OCH₃；R²為氫、鹵素、經取代或未經取代之C_1-4烷基，較佳為氫；R³為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜環基，較佳為經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之吡啶；R⁴為氫、經取代或未經取代之C_1-4烷基，較佳為氫或-CH₂OH；R⁵為氫、鹵素或羥基，較佳為氫；R⁶、R⁷、R⁸及R⁹彼此獨立且選自由氫、經取代或未經取代之C_1-4烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之苯甲基形成之群，或R⁶與R⁷連同其連接的原子一起可形成未經取代之 5或6員飽和環烷基環；R⁶、R⁷、R⁸及R⁹較佳彼此獨立地選自氫、-CH₃、-CHCOOH、-C₂H₅、-C₃H₇、-CH(NH₂)C₃H₇、-CH(COOH)C₃H₇、經取代之苯基、未經取代之吡咯啶、未經取代之苯甲基，或R⁶與R⁷連同其連接的碳原子一起形成未經取代之環己基；視情況呈立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)之一的形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。

在根據本發明之根據通式I、II、III或IV之化合物之一平行較佳具體實例中，化合物具有通式Va(其僅藉由使V1亦為氮而與式V不同)，

其中V¹係選自氮或碳，較佳為碳；m為1或2，較佳為1； n為0或1；R¹為-COR⁶、-CONR⁸R⁹、-COCR⁶R⁷NR⁸R⁹、經取代或未經取代之C_1-4烷基，較佳為-COR⁶、-CONR⁸R⁹、-COCR⁶R⁷NR⁸R⁹、-CH₃、-C₂H₄OCH₃或-C₃H₆OCH₃；R²為氫、鹵素、經取代或未經取代之C_1-4烷基，較佳為氫；R³為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜環基，較佳為經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之吡啶；R⁴為氫、經取代或未經取代之C_1-4烷基，較佳為氫或-CH₂OH；R⁵為氫、鹵素或羥基，較佳為氫；R⁶、R⁷、R⁸及R⁹彼此獨立且選自由氫、經取代或未經取代之C_1-4烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之苯甲基形成之群，或R⁶與R⁷連同其連接的原子一起可形成未經取代之5或6員飽和環烷基環；R⁶、R⁷、R⁸及R⁹較佳彼此獨立地選自氫、-CH₃、-CHCOOH、-C₂H₅、-C₃H₇、-CH(NH₂)C₃H₇、-CH(COOH)C₃H₇、經取代之苯基、未經取代之吡咯啶、未經取代之苯甲基，或R⁶與R⁷連同其連接的碳原子一起形成未經取代之環己基；視情況呈立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)之一的形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。

在以上通式V(以及式Va，其中V¹係選自氮或碳)之化合物之一較佳具體實例中，m為1；及/或 n為0或1；及/或R¹為-COR⁶、-CONR⁸R⁹、-COCR⁶R⁷NR⁸R⁹、-CH₃、-C₂H₄OCH₃或-C₃H₆OCH₃；及/或R²為氫；及/或R³為經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之吡啶；及/或R⁴為氫或-CH₂OH；及/或R⁵為氫；及/或R⁶、R⁷、R⁸及R⁹彼此獨立地選自氫、-CH₃、-CHCOOH、-C₂H₅、-C₃H₇、-CH(NH₂)C₃H₇、-CH(COOH)C₃H₇、經取代之苯基、未經取代之吡咯啶、未經取代之苯甲基，或R⁶與R⁷連同其連接的碳原子一起形成未經取代之環己基。

在以上通式V之化合物之另一較佳具體實例中，m為1；n為0或1；R¹為-COR⁶、-CONR⁸R⁹、-COCR⁶R⁷NR⁸R⁹、-CH₃、-C₂H₄OCH₃或-C₃H₆OCH₃；R²為氫；R³為經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之吡啶；R⁴為氫或-CH₂OH； R⁵為氫；及R⁶、R⁷、R⁸及R⁹彼此獨立地選自氫、-CH₃、-CHCOOH、-C₂H₅、-C₃H₇、-CH(NH₂)C₃H₇、-CH(COOH)C₃H₇、經取代之苯基、未經取代之吡咯啶、未經取代之苯甲基，或R⁶與R⁷連同其連接的碳原子一起形成未經取代之環己基。

在此等具體實例中，通式V可書面為式Va：

在根據本發明之根據通式I、II、III、IV及V之化合物之另一較佳具體實例中(則因此適用於通式I、II、III、IV及V之化合物之全部基團R¹至R⁹之全部定義)，任何經取代之芳基經一或多個鹵素(F、Cl、I、Br)、-OH、-NH₂、-SH、-C(O)OH、未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-OC_1-4烷基、-CN或未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-C_1-4烷基取代，任何經取代之環烷基或雜環基經一或多個鹵素(F、Cl、I、Br)、-OH、 -NH₂、-SH、=O、-C(O)OH、未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-OC_1-4烷基、-CN或未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-C_1-4烷基取代，及任何經取代之烷基、烯基、炔基或O-烷基經一或多個鹵素(F、Cl、I、Br)、-OH、-NH₂、-SH、-C(O)OH或未經取代或經一或多個OH或鹵素(F、Cl、I、Br)取代之-OC_1-4烷基取代。

在根據本發明之根據通式I、II、III、IV或V之化合物之另一較佳具體實例中，化合物係選自●乙基胺基甲酸3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯，●1-((1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)-4-(3-甲氧苯基)哌啶，●乙酸3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯，●4-((3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯氧基)羰胺基)苯甲酸，●異丁酸3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯，‧2-胺基-3-甲基丁酸(S)-3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯，●4-(3-甲氧苯基)-1-((1-苯基-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶，●二甲基胺基甲酸3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯， ●乙酸3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯，●4-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-((1-苯基-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶，●4-(3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-1-((1-苯基-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶，●2-((4-((4-(3-甲氧苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)吡啶，●(S)-3-甲基-2-((3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯氧基)羰胺基)丁酸，●2-((3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯氧基)羰胺基)乙酸，●3-氟-2-((4-((4-(3-甲氧苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)吡啶，●5-氟-2-((4-((4-(3-甲氧苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)吡啶，●2-(4-((4-(3-甲氧苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-***-1-基)-2-苯乙醇，●吡咯啶-2-甲酸(S)-3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯，●2-胺基-3-苯基丙酸(S)-3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯，及●1-胺基環己烷甲酸3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯； 視情況呈立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)之一的形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。

在根據本發明之根據通式I、II、III、IV或V之化合物之另一較佳具體實例中，化合物係選自●乙基胺基甲酸3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯，●1-((1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)-4-(3-甲氧苯基)哌啶，●乙酸3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯，●4-((3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯氧基)羰胺基)苯甲酸，●異丁酸3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯，●2-胺基-3-甲基丁酸(S)-3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯，●4-(3-甲氧苯基)-1-((1-苯基-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶，●二甲基胺基甲酸3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯，●乙酸3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯，●4-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-((1-苯基-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶， ●4-(3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-1-((1-苯基-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶，●2-((4-((4-(3-甲氧苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)吡啶，●3-氟-2-((4-((4-(3-甲氧苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)吡啶，●5-氟-2-((4-((4-(3-甲氧苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)吡啶，●2-(4-((4-(3-甲氧苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-***-1-基)-2-苯乙醇，●吡咯啶-2-甲酸(S)-3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯，●2-胺基-3-苯基丙酸(S)-3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯，及●1-胺基環己烷甲酸3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯；視情況呈立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)之一的形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。

在根據本發明之根據通式I、II、III、IV或V之化合物之另一極佳具體實例中，化合物係選自●乙基胺基甲酸3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯，●乙酸3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯 酯，●4-((3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯氧基)羰胺基)苯甲酸，●異丁酸3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯，●2-胺基-3-甲基丁酸(S)-3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯，●4-(3-甲氧苯基)-1-((1-苯基-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶，●二甲基胺基甲酸3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯，●乙酸3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯，●4-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-((1-苯基-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶，●4-(3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-1-((1-苯基-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶，●吡咯啶-2-甲酸(S)-3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯，●2-胺基-3-苯基丙酸(S)-3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯，及●1-胺基環己烷甲酸3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯；視情況呈立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)之一的形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異 構體)之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。

在根據本發明之根據通式I、II、III、IV或V之化合物之另一較佳具體實例中，化合物係選自●乙基胺基甲酸3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯，●乙酸3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯，●4-((3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯氧基)羰胺基)苯甲酸，●異丁酸3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯，●2-胺基-3-甲基丁酸(S)-3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯，●4-(3-甲氧苯基)-1-((1-苯基-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶，●二甲基胺基甲酸3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯，●乙酸3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯，●4-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-((1-苯基-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶，●4-(3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-1-((1-苯基-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶，視情況呈立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)之一的形 式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。

在根據本發明之根據通式I、II、III、IV或V之化合物之另一極佳具體實例中，化合物係選自●乙酸3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯，及●乙酸3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯；視情況呈立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)之一的形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。

由於本發明旨在提供充當σ₁受體及μ-類鴉片受體之雙重配位體的化合物或化學上相關系列之化合物，故選擇充當σ₁受體及μ-類鴉片受體之雙重配位體的化合物及尤其對兩種受體具有以K_i<100nm表示之結合的化合物為極佳具體實例。

在下文中，使用片語「本發明之化合物」。此應理解為如上文根據通式I、II、III、IV或V所述之根據本發明之任何化合物。

由上述式(I)表示之本發明之化合物可包括對映異構體，視手性中心之存在而定；或異構體，視多重鍵之存在而定(例如Z、E)。單個異構體、對映異構體或非對映異構體及其混合物屬於本發明之範疇。

一般，製程描述於下文實驗部分中。起始物質為市售的或可藉由習知方法製備。

本發明之一較佳態樣亦為用於產生根據式I之化合物之製 程，

其中R¹、R²、R⁵、V¹、V²、V³、W、X、Y、Z及m如關於式(I)所定義，或用於產生根據式Ia(如下)之化合物之製程，

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、V¹、V²、V³、W、X、Y、Z、n及m如關於式I所定義， 其中式X化合物或其適合之鹽(如鹽酸鹽)，

其中R¹、R²、R⁵、V¹、V²及V³如關於式I所定義，與根據式XI之化合物(對於根據式I之化合物)或根據式XIa之化合物(對於根據式Ia之化合物)在步驟1之條件下反應，

其中R³、R⁴、W、X、Y、Z及n如關於式I所定義，分別產生式(I)或式(Ia)之化合物，其中步驟1之式(X)及(XI或XIa)之化合物之還原胺化反應在非質子性溶劑中在有機鹼存在下使用還原試劑進行。

較佳地，在以上步驟1之反應中，還原試劑為三乙醯氧基硼氫化鈉，非質子性溶劑為二氯乙烷及/或有機鹼為二異丙基乙胺。

本發明之另一較佳態樣為用於產生根據本發明之化合物之製程，其中該化合物為式V化合物，

或根據申請專利範圍第1項之根據式I之化合物，其中為 ，其中R¹、R³、R³、R⁴、R⁵、V¹、V²、V³、W、X、 Y、Z、n及m如分別關於式V或式I所定義，其中式VI化合物或其適合之鹽(如鹽酸鹽)，

其中R¹、R²、R⁵及V¹如分別關於式V或式I所定義，與根據式VIII之 化合物在步驟2之條件下反應，

其中m如關於式V或式I所定義，產生根據式VII之化合物，

其中R¹、R²、R⁵、V¹及m如分別關於式V或式I所定義。

此後較佳為使該根據式VII之化合物與根據式IX之化合物在步驟3之條件下反應，

其中R³、R⁴及n如分別關於式V或式I所定義，在步驟3之條件下，產生根據式(V)之化合物，其中X為如鹵素或硫酸根之離去基，如氯，其中該等通式(VI)之化合物與該等式(VIII)之化合物之步驟2之反應在鹼存在下在非質子性溶劑中進行；其中該等通式(VII)之化合物與該等式(IX)之化合物之步驟3之反應在銅鹽及抗壞血酸鈉存在下在質子性有機溶劑與水之混合物中進行。

較佳地，在以上步驟2之反應中，鹼為Et₃N，非質子性溶劑為四氫呋喃(THF)及/或反應較佳在25-75℃之溫度範圍下進行。溫度可藉由習知方法或藉由使用微波來升高。

較佳地，在以上步驟3之反應中，銅鹽為CuSO₄．5H₂O，質子性有機溶劑與水之混合物為t-BuOH：H₂O 1：1之混合物及/或反應較佳在室溫下進行。

本發明之另一較佳態樣為用於產生根據本發明之化合物之製程，其中該化合物為式V化合物，

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、n及m如關於以上式V所定義，其中式VI化合物或其適合之鹽(如鹽酸鹽)，

其中R¹、R²及R⁵如關於以上式V所定義，與根據式VIII之化合物在步驟2之條件下反應，

其中m如關於以上式V所定義，產生根據式VII之化合物，

其中R¹、R²、R⁵及m如關於以上式V所定義。

此後較佳為使該根據式VII之化合物與根據式IX之化合物在步驟3之條件下反應，

其中R³、R⁴及n如關於以上式V所定義，在步驟3之條件下，產生根 據式(V)之化合物，其中X為如鹵素或硫酸根之離去基，如氯，其中該等通式(VI)之化合物與該等式(VIII)之化合物之步驟2之反應在鹼存在下在非質子性溶劑中進行；其中該等通式(VII)之化合物與該等式(IX)之化合物之步驟3之反應在銅鹽及抗壞血酸鈉存在下在質子性有機溶劑與水之混合物中進行。

較佳地，在以上步驟2之反應中，鹼為Et₃N，非質子性溶劑為四氫呋喃(THF)及/或反應較佳在25-75℃之溫度範圍下進行。溫度可藉由習知方法或藉由使用微波來升高。

較佳地，在以上步驟3之反應中，銅鹽為CuSO₄．5H₂O，質子性有機溶劑與水之混合物為t-BuOH：H₂O 1：1之混合物及/或反應較佳在室溫下進行。

總之，此提供以下流程：

本發明之另一較佳態樣為用於產生根據本發明之化合物之製程，其中該化合物為式Ib化合物，

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、V¹、V²、V³、n及m如關於式Ib所定義，其中式VIa化合物或其適合之鹽(如鹽酸鹽)，

其中R¹、R²、R⁵、V¹、V²及V³如關於式Ib所定義，與根據式VIII之化合物在步驟2之條件下反應，

其中m為1或2，產生根據式VIIa之化合物，

其中R¹、R²、R⁵、V¹、V²、V³及m如關於式Ib所定義。

此後較佳為使該根據式VIIa之化合物與根據式IX之化合物在步驟3之條件下反應，

其中R³、R⁴及n如關於式Ib所定義，在步驟3之條件下，產生根據式Ib之化合物，其中X為如鹵素或硫酸根之離去基，如氯，其中該等通式(VIa)之化合物與該等式(VIII)之化合物之步驟2之反應在鹼存在下在非質子性溶劑中進行；其中該等通式(VIIa)之化合物與該等式(IX)之化合物之步驟3之反應在銅鹽及抗壞血酸鈉存在下在質子性有機溶劑與水之混合物中進行。

較佳地，在以上步驟2之反應中，鹼為Et₃N，非質子性溶劑為四氫呋喃(THF)及/或反應較佳在25-75℃之溫度範圍下進行。溫度可藉由習知方法或藉由使用微波來升高。

較佳地，在以上步驟3之反應中，銅鹽為CuSO₄．5H₂O，質子 性有機溶劑與水之混合物為t-BuOH：H₂O 1：1之混合物及/或反應較佳在室溫下進行。

總之，此提供以下流程：

必要時，獲得之反應產物可藉由諸如結晶及層析之習知方法純化。若上述用於製備本發明之化合物之製程產生立體異構體混合物，此等異構體可藉由諸如製備型層析之習知技術分離。若存在手性中心，化合物可呈外消旋形式加以製備，或個別對映異構體可藉由對映選擇性合成或藉由解析來製備。

本發明之化合物之一個較佳醫藥學上可接受之形式為結晶形式，包含醫藥組成物中之此類形式。在本發明之化合物之鹽以及溶劑合物之情況下，額外離子及溶劑部分必須亦無毒性。本發明之化合物可存在不同多型形式，希望本發明涵蓋全部此類形式。

本發明之另一態樣係指包含如上文根據通式I、II、III、IV或V所述根據本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑之醫藥組成物。本發明因此提供包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體連同醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑之醫藥組成物，以便向患者投予。

醫藥組成物之實例包括用於經口、局部或非經腸投予之任何 固體(錠劑、丸劑、膠囊、顆粒等)或液體(溶液、懸浮液或乳液)組成物。

在一較佳具體實例中，醫藥組成物呈經口形式，亦即固體或液體。用於經口投予之適合的劑型可為錠劑、膠囊、糖漿或溶液，且可含有此項技術中已知之習知賦形劑，諸如黏合劑，例如糖漿、***膠、明膠、山梨醇、黃蓍或聚乙烯吡咯啶酮；填充劑，例如乳糖、糖、玉米澱粉、磷酸鈣、山梨醇或甘胺酸；製錠潤滑劑，例如硬脂酸鎂；崩解劑，例如澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、乙醇酸澱粉鈉或微晶纖維素；或醫藥學上可接受之潤濕劑，諸如十二烷基硫酸鈉。

固體經口組成物可藉由摻合、填充或製錠之習知方法來製備。重複摻合操作可用於使活性劑分佈遍及採用大量填充劑之彼等組成物。此類操作為此項技術中習知的。錠劑可例如藉由濕式或乾式造粒製備且視情況根據正規醫藥實踐中熟知之方法，詳言之用腸溶包衣包覆。

醫藥組成物亦可適用於非經腸投予，諸如適當單位劑型之無菌溶液、懸浮液或凍乾產物。可使用適當賦形劑，諸如增積劑、緩衝劑或界面活性劑。

提及之調配物將使用標準方法來製備，諸如西班牙及美國藥典及類似參考正文中描述或提及之標準方法。

本發明之化合物或組成物之投予可藉由任何適合之方法，諸如靜脈內輸注、經口製劑及腹膜內及靜脈內投予。經口投予由於患者之便利性及待治療疾病之慢性特性而為較佳的。

一般，本發明之化合物之有效投予量應視所選化合物之相對 功效、所治療病症之嚴重程度及患病者之體重而定。然而，活性化合物應典型地投予一日一次或多次，例如每日1、2、3或4次，而典型總日劑量在0.1至1000毫克/公斤/日範圍內。

本發明之化合物及組成物可與其他藥物一起使用以提供組合療法。其他藥物可形成同一組成物之一部分，或作為另一組成物提供以便同時或不同時間投予。

本發明之另一態樣係指本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或異構體在藥劑製造中之用途。

本發明之另一態樣係指根據如上文根據通式I、II、III、IV或V所述之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或異構體，其用作治療疼痛之藥劑。疼痛較佳為中度至重度疼痛、內臟疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏頭痛、發炎性疼痛、急性疼痛或神經痛、觸感痛(allodynia)或痛覺過敏。此可包括機械性觸感痛或熱痛覺過敏。

本發明之另一態樣係指本發明之化合物在製造用於治療或預防疼痛之藥劑中之用途。

在一較佳具體實例中，疼痛係選自中度至重度疼痛、內臟疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏頭痛、發炎性疼痛、急性疼痛或神經痛、觸感痛或痛覺過敏，亦較佳包含機械性觸感痛或熱痛覺過敏。

本發明之另一態樣涉及一種治療或預防疼痛之方法，該方法包含向需要此類治療之患者投予治療有效量之如上文所定義之化合物或其醫藥組成物。可治療之疼痛症候群為中度至重度疼痛、內臟疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏頭痛、發炎性疼痛、急性疼痛或神經痛、觸感痛或痛覺 過敏，而此可亦包括機械性觸感痛或熱痛覺過敏。

本發明在下文藉助於實施例加以說明。此等說明藉由實施例單獨給出且並未限制本發明之一般精神。

實施例：

通用實驗部分(合成及分析之方法及設備

用於合成之全部溶劑為分析用品質。

方法I

描述用於製備通式(I_ex)之化合物之製程，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、A、B、C、D、W、n及m具有如上文所定義之含義(其中「A」、「B」、「C」及「D」分別為上文描述中之「X」、「Y」、「Z」、「W」，且「W」為上文描述中之「V¹」，包含式(II_ex)之化合物或其適合之鹽(諸如鹽酸鹽)與通式(III_ex)之化合物之反應，如流程1中所述：

式(II_ex)及(III_ex)之化合物之還原胺化反應較佳在非質子性溶劑(較佳為二氯乙烷)中，在有機鹼(較佳為二異丙基乙胺)存在下，用還原試劑(較佳為三乙醯氧基硼氫化鈉)來進行。

方法II

描述用於製備通式(Ia_ex及Ib_ex)之化合物之製程，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、W、n及m具有如上文所定義之含義(其中「W」為上文描述中之「V¹」)，包含式(II_ex)之化合物與式(IV_ex)之化合物之反應，其中X為適合之離去基，諸如鹵素或磺酸根，及所得中間物(V_ex)與諸如(VI_ex)、(VII_ex)或(VIII_ex)之適宜試劑之反應，從而得到***(Ia_ex)及(Ib_ex)。如流程2中所指出，不同方法可用於此兩種反應之實際實現。在一些情況下，可分離中間物(V_ex)，但在其他情況下，可一鍋式進行兩個步驟。式(IV_ex)之化合物及式(VI_ex)、(VII_ex)或(VIII_ex)之試劑為市售的或可按照文獻中記錄之習知方法來製備。或者，可就地製備一些疊氮化物。

在方法IIA中，通式(II_ex)之化合物與式(IV_ex)之化合物(其中X為適合之離去基，諸如鹵素或磺酸根)之反應在鹼(較佳為Et₃N)存在下，在諸如四氫呋喃(THF)之非質子性溶劑中，使用習知加熱或微波反應器在25-75℃之溫度範圍下進行。

在方法IIB中，式(V_ex)之化合物與通式(VI_ex)之疊氮化 物之反應在銅鹽(較佳為CuSO₄．5H₂O)及抗壞血酸鈉存在下，在質子性有機溶劑與水之混合物(較佳為t-BuOH：H₂O 1：1之混合物)中，在室溫下進行。

在方法IIC中，就地產生疊氮化物。疊氮化物之前驅物(VII_ex)(其中X為適合之離去基，諸如鹵素或磺酸根)在有機溶劑(較佳為二甲基甲醯胺)中，使用微波輻射在100℃下用疊氮化鈉及銅鹽(較佳為CuI)處理。或者，可向反應混合物中添加一些添加劑，諸如N₁,N₂-二甲基乙烷-1,2-二胺(DMEDA)及抗壞血酸鈉。

在方法IID中，通式(VII_ex)之疊氮化物之前驅物在質子性有機溶劑與水之混合物(較佳為t-BuOH：H₂O 1：1之混合物)中，使用微波輻射在100℃下用疊氮化鈉處理適合的時間(諸如1小時)或直至完全反應。就地形成之疊氮化物接著在銅鹽(較佳為CuSO₄．5H₂O)及抗壞血酸鈉存在下，在室溫下用通式(V_ex)之化合物處理。

在方法IIE中，通式(Ia_ex)之中間物以一鍋式程序來製備，該程序包含通式(II_ex)之化合物與炔丙基溴在鹼(較佳為Et₃N)存在下，在水中在室溫下反應1小時或直至完全反應，之後在銅鹽(較佳為CuI)存在下，在室溫下添加通式(VI_ex)之化合物(Tetrahedron 2005,61,9331-9337)。

必要時，通式(II_ex)之外消旋中間物或通式(I_ex)之最終化合物可藉由如例如手性層析、非對映異構鹽之結晶等之習知解析方法解析成其對映異構體。

因此，必要時，獲得之反應產物可藉由諸如結晶及層析之習知方法純化。若上述用於製備本發明之化合物之製程產生立體異構體混合物，此等異構體可藉由諸如製備型層析之習知技術分離。若存在手性中心， 化合物可呈外消旋形式加以製備，或個別對映異構體可藉由對映選擇性合成或藉由解析來製備。

方法III

用於製備式(Id_ex-h_ex)之中間物之製程，其中R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、A、B、C、D、W、m及n具有如上文所定義之含義(其中「A」、「B」、「C」及「D」分別為上文描述中之「X」、「Y」、「Z」、「W」，且「W」為上文描述中之「V¹」)根據流程3，包含式(Ic_ex)之化合物與式(IXa_ex-d_ex)之化合物，其中X為適合之離去基(諸如鹵素)，在鹼(較佳為吡啶、Et₃N、NaH、K₂CO₃或Cs₂CO₃)存在下，或者在4-N,N-二甲胺基吡啶存在下，在0至120℃之溫度範圍下，在適合之溶劑(諸如二氯甲烷、丙酮、乙腈或THF) 存在下之反應；或者反應可在微波反應器中進行。

或者，化合物(Ig_ex)可藉由化合物(Ic_ex)與式(IXe_ex)之接酸在活化劑(較佳為N-乙基-N'-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDAC-HCl))及作為添加劑之4-二甲胺基吡啶存在下，在有機溶劑(較佳為二氯甲烷)中之反應來製備。

在一些情況下，需要額外最終脫除保護基步驟以獲得式(Ie_ex)及(Ig_ex)之化合物，較佳在酸性介質(較佳為HCl)中，在有機溶劑(較佳為1,4-二或三氟乙酸)中。

通式(II _ex )之中間物之合成

在一些情況下，式(II_ex)之化合物為市售的或其可藉由習知方法獲得。或者，式(II_ex)之化合物可按照不同方法獲得：

方法IV

流程4

用於製備通式(IIb_ex-f_ex)之中間物之製程，其中W、R₂、R₅、R₆、R₇具有如上文所定義之含義(其中「A」、「B」、「C」及「D」分別為上文描述中之「X」、「Y」、「Z」、「W」，且「W」為上文描述中之「V¹」)，根據流程4中所展示之反應次序，其包含：

a)式(Xa_ex)之化合物與式(IXa_ex-d_ex及f_ex)之化合物，其中X為適合之離去基(諸如鹵素)，在鹼(較佳為吡啶、Et₃N、NaH、K₂CO₃或Cs₂CO₃)存在下，或者在4-N,N-二甲胺基吡啶存在下，在0至120℃之溫度範圍下，在適合之溶劑(諸如二氯甲烷、甲苯、丙酮、乙腈、THF或DMF)存在下之反應；或者反應可在微波反應器中進行。或者，化合物(IIe_ex)可藉由化合物(Xa_ex)與式(IXe_ex)之羧酸在活化劑(較佳為N-乙基-N'-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDAC-HCl))及作為添加劑之4-二甲胺基吡啶存在下，在有機溶劑(較佳為二氯甲烷)中之反應來製備。

b)所得化合物(Xb_ex-f_ex)在酸性介質(較佳為HCl)中在有機溶劑(較佳為1,4-二)中脫除保護基。

方法V

用於製備通式(IIg_ex)之中間物之製程，其中W、R₁及R₂具有如上文所定義之含義(其中W為上文V¹)，根據流程5中所展示之反應次序且包含：

a)通式(XI_ex)之芳族溴化物與3,6-二氫-2H-吡啶-1-第三丁氧基羰基-4-硼酸四甲基乙二醇酯在諸如Pd(PPh₃)₄之鈀催化劑及較佳為K₂CO₃或Na₂CO₃之無機鹼存在下，在有機溶劑與水之混合物(較佳為二甲氧基乙烷/乙醇/水或二/乙醇/水之混合物)中，在90-160℃之溫度範圍下之偶合反應。或者，反應可在微波反應器中進行。通式(XI_ex)之溴化物為市售的或可藉由習知方法製備。

b)式(XII_ex)之化合物藉由任何適合之方法還原，諸如使用鈀催化劑(較佳為Pd(OH)₂)在質子性溶劑(較佳為MeOH)中氫化。

c)所得式(XIII_ex)之化合物在酸性介質(較佳為HCl)中在有機溶劑(較佳為1,4-二)中脫除保護基。

通式III _ex 之中間物之合成

通式(III_ex)之醛，其中R₃、R₄、A、B、C、D及n具有如上文所定義之含義(其中「A」、「B」、「C」及「D」分別為上文描述中之「X」、「Y」、「Z」、「W」)，為市售的或可藉由參考書目(例如，WO2010046780 A2、WO2008157844 A1)中所描述之方法或藉由下文所述及流程6中概括之方法來製備。

方法VI涉及使用適合之氧化試劑(諸如MnO₂)在諸如二氯甲烷之非質子性溶劑中氧化通式(XIV_ex)之化合物。

方法VII涉及使用適合之還原劑(諸如DIBAL-H)在-78℃ 下在非質子性溶劑(較佳為二氯甲烷)中還原通式(XV_ex)之化合物。

例示用於製備式(IIIa_ex)之化合物之方法VIII包含式(XVI_ex)之化合物與通式(VII_ex)之化合物(其中X為適合之離去基，如鹵素或磺酸根)在無機鹼(較佳為NaOH水溶液)及相轉移催化劑(較佳為溴化四正丁基銨)存在下，在非質子性溶劑(較佳為甲苯)中在室溫下之反應。

例示用於製備式(IIIb_ex)之化合物之方法IX包含通式(XVII_ex)之化合物與POCl₃在作為溶劑之DMF中在90-110℃下之反應。

通式XIV _ex 之中間物之合成

通式(XIV_ex)之醇，其中R₃、R₄、A、B、C、D及n具有如上文所定義之含義，為市售的或可藉由參考書目(例如J.Org.Chem.2010,75,6540-6548；WO2010080864；Org.Lett.2009,21,4954-4957；J.Med.Chem.2011,54,5988-5999)中所述之方法來製備。詳言之，式XIVa_ex及XIVb_ex之醇可藉由流程7中概述之方法來製備。

方法X包含通式(VI_ex)之疊氮化物與炔丙基醇在作為催化 劑之銅鹽存在下之環加成反應。通式(VI_ex)之疊氮化物為市售的或可按照文獻中記錄之習知方法來製備；或者，一些疊氮化物可就地製備。反應在銅鹽(較佳為CuSO₄．5H₂O)及抗壞血酸鈉存在下，在質子性有機溶劑與水之混合物(較佳為t-BuOH：H₂O 1：1之混合物)中進行。或者，在如二甲基甲醯胺之極性溶劑中，在使用微波輻射之100℃下，CuI可用作銅鹽，或在諸如甲醇之極性溶劑中，在室溫下，Cu(OAc)₂可用作銅鹽。反應亦可使用一鍋式程序實現，在此情況下，其與疊氮化鈉在質子性有機溶劑與水之混合物(較佳為t-BuOH：H₂O 1：1之混合物)中，使用微波輻射在100℃下加熱1小時或直至完全反應來進行，隨後與炔丙基醇在銅鹽(較佳為CuSO₄．5H₂O)及抗壞血酸鈉存在下，在室溫下反應。或者，在諸如二甲基甲醯胺之極性溶劑中及使用微波輻射在90℃下，CuI用作銅鹽。

通式(XIVb_ex)之化合物，其中R₃、R₄及n具有如上文所定義之含義，可使用方法XI來製備。此製程包含：

a)式(XVIII_ex)之化合物與通式(VII_ex)之化合物(其中X為適合之離去基，諸如鹵素或磺酸根)在鹼(較佳為K₂CO₃)存在下，在極性溶劑(較佳為丙酮)中在60℃下反應。

b)在0℃下，在非質子性溶劑(較佳為THF)中，用適合之氫化物試劑(較佳為LiAlH₄)還原所得化合物(XVb_ex)。

通式XV _ex 之中間物之合成

通式(XV_ex)之酯，其中R₃、R₄、A、B、C、D及n具有如上文所定義之含義，為市售的或可藉由參考書目(Synthesis,1975,9,609-610；WO2011098904；Org.Lett.2010,12,9,2166-2169)中所述之方法來 製備。

通式(XVa_ex)之酯，其中R₃、R₄及n具有如上文所定義之含義，可藉由方法XII製備，該方法涉及通式(VI_ex)之疊氮化物與丙炔酸乙酯在作為催化劑之銅鹽(較佳為Cu(OTf)_2*C₆H₆)存在下，在非質子性溶劑(較佳為甲苯)中在70-100℃下之環加成反應(流程8)。

方法XII

中間物之合成

式(IIc _ex )之中間物之製備實施例，方法IV

乙基胺基甲酸3-(哌啶-4-基)苯酯之合成

4-(3-((乙基胺甲醯基)氧基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯：向4-(3-羥苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(60mg，0.21mmol)於甲苯(4mL)中之溶液中添加乙基異氰酸酯(34μl，0.43mmol)及吡啶(7μl，0.087mmol)。在110℃下加熱混合物隔夜。冷卻反應混合物，添加乙酸乙酯且反應混合物用水、鹽水洗滌，經Na₂SO₄脫水且真空濃縮。藉由急驟層析(矽膠，己烷至乙酸乙酯之梯度)純化殘餘物，得到標題化合物(47mg，62%產率)。 ¹H-NMR(300MHz,CDCl₃),δ ppm：7.29(t,J=8Hz,1H),7.04(t,J=8Hz,1H),6.98(m,2H),5.04(bs,1H),3.33(m,2H),2.79(m,2H),2.65(tt J=12,3.5Hz,1H),1.84(m,2H),1.63(m,4H),1.49(s,9H),1.23(t,J=7Hz,3H)。

乙基胺基甲酸3-(哌啶-4-基)苯酯：向4-(3-((乙基胺甲醯基)氧基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(47mg，0.13mmol)於二(0.5mL)中之溶液中添加4M HCl於二中之溶液(0.5mL，2.02mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。將溶液濃縮至乾以得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物(38mg，99%產率)。¹H-NMR(500MHz,MeOD),δ ppm：7.35(t,J=8Hz,1H),7.14(t,J=8Hz,1H),7.04(s,1H),6.99(d,J=8Hz,1H),3.68(m,1H),3.50(m,2H),3.22(q,J=7Hz,2H),3.14(m,2H),2.93(m,1H),2.07(m,2H),1.94(m,2H),1.19(t,J=7Hz,3H)。

式(IId _ex )之中間物之製備實施例，方法IV

4-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶之合成

4-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯：在微波小瓶中，向4-(3-羥苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(80mg，0.28mmol)及Cs₂CO₃(188mg，0.57mmol)於乙腈(3mL)中之溶液中添加1-溴-2-甲氧基乙烷(80mg，0.57mmol)且使用微波輻射混合物，在100℃下持續30分鐘。添加水且用乙酸乙酯萃取產物，有機相用鹽水洗滌，經Na₂SO₄脫水，過濾且真空濃縮，得到標題產物(80mg，83%產率)。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃),δ ppm：7.23(t,J=8Hz,1H),6.81(m,3H),4.24(m,2H),4.13(m,2H),3.77(m,2H),3.47(s,3H),2.80(m,2H),2.62(tt J=12,3.5Hz,1H),1.83(m,2H),1.63(m,2H),1.50(s,9H)。

4-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶：向4-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(80mg，0.23mmol)於二(0.5mL)中之溶液中添加4M HCl於二中之溶液(0.89mL，3.5mmol)且在室溫下攪拌隔夜。將混合物濃縮至乾，得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物(60mg，95%產率)，其直接用於下一步驟中。

式(IIf _ex )之中間物之製備實施例，方法IV

二甲基胺基甲酸3-(哌啶-4-基)苯酯之合成

4-(3-((二甲基胺甲醯基)氧基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯：在0℃下，在惰性氛圍下，向NaH於DMF中之懸浮液中添加4-(3-羥苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之溶液(65mg，0.23mmol)。反應混合物在室溫下溫熱且攪拌30分鐘；接著添加二甲基胺基甲醯氯(30mg，0.28mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。添加乙酸乙酯，用水、鹽水洗滌，經Na₂SO₄脫水，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(矽膠，己烷至乙酸乙酯之梯度)純化，得到標題產物(80mg，98%產率)。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃),δ ppm：7.29(m,1H),7.04(m,1H),4.24(m,2H),3.11(s,3H),3.03(s,3H),2.79(m,2H),2.66(tt J= 12,3.5Hz,1H),1.85(m,2H),1.64(m,2H),1.49(s,9H)。

二甲基胺基甲酸3-(哌啶-4-基)苯酯：向4-(3-((二甲基胺甲醯基)氧基)苯基)哌啶-1-甲酸酯(80mg，0.23mmol)於二(0.5mL)中之溶液中添加4M HCl於二中之溶液(0.86mL，3.44mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。將溶液濃縮至乾以得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物(65mg，99%產率)。¹H-NMR(500MHz,MeOD)δ ppm：7.37(t,J=8Hz,1H),7.17(d,J=8Hz,1H),7.04(m,1H),7.00(m,1H),3.51(m,2H),3.15(m,2H),3.14(s,3H),3.01(s,3H),2.95(tt J=12,3.5Hz,1H),2.11(m,2H),1.92(m,2H)。

式(V _ex )之中間物之製備實施例，方法IIA

3-(1-(丙-2-炔-1-基)哌啶-4-基)苯酚之合成

4-(3-羥苯基)哌啶(403mg，2.23mmol)、Et₃N(404μl，2.90mmol)及炔丙基溴(273μL，80wt%於甲苯中，2.45mmol)於THF(20ml)中之懸浮液用微波輻射在75℃下持續1小時。冷卻反應混合物且蒸發溶劑。藉由急驟層析(矽膠，己烷至乙酸乙酯之梯度)純化，得到所需產物(352mg，73%產率)。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃),δ ppm：7.16(t,J=8Hz,1H),6.78(d,J=8Hz,1H),6.77(m,2H),3.37(d,J=2Hz,2H),3.02(d,J=11Hz,2H),2.46(m,1H),2.36(td,J=11,3Hz,2H),2.28(t,J=2Hz,1H),1.84(m,4H)。

式(III _ex )之中間物之製備實施例，方法VI

1-(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-甲醛之合成

向(1-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲醇(408mg，1.96mmol)於無水二氯甲烷(19mL)中之溶液中添加MnO₂(1.74g，17.6mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。在矽藻土上過濾反應混合物且真空移除溶劑。藉由急驟層析(矽膠，己烷至乙酸乙酯之梯度)純化，得到標題產物(297mg，73%產率)。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃),δ ppm：10.16(s,1H),8.43(dt,J=4.7,1.4Hz,1H),8.36(s,1H),7.51(m,1H),7.39(m,1H),5.83(d,J=2Hz,2H)。

式(XIVa _ex )之中間物之製備實施例，方法X

(1-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲醇之合成

向2-(疊氮基甲基)-3-氟吡啶(529mg，3.48mmol)於MeOH(7.7mL)中之溶液中添加炔丙基醇(390mg，6.96mmol)及Cu(OAc)₂(44mg，0.24mmol)於水(4mL)中之溶液，且在室溫下攪拌混合物隔夜。反應混合物經由氧化鋁過濾，用乙酸乙酯及MeOH洗滌且真空濃縮合併之濾液。藉由急驟層析(矽膠，二氯甲烷至二氯甲烷：甲醇8：2之梯度)進行純化，得到標題產物(408mg，56%產率)。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃),δ ppm：8.41(bs,1H),7.80(bs,1H),7.44(t,J=8Hz,1H),7.34(m,1H),5.72(s,2H),4.77(bs, 2H)。

式(Ic _ex )之中間物之製備實施例，方法IIB

3-(1-((1-吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚之合成

在室溫下攪拌3-(1-(丙-2-炔-1-基)哌啶-4-基)苯酚(416mg，1.32mmol)、2-(疊氮基甲基)吡啶(337mg，2.51mmol)、CuSO₄．5H₂O(48mg，0.19mmol)及抗壞血酸鈉(77mg，0.38mmol)於t-BuOH：H₂O 1：1(32mL)中之混合物16小時。添加水及飽和NH₄Cl水溶液且用EtOAc萃取混合物。合併有機相，經Na₂SO₄脫水且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，己烷至丙酮之梯度)進行純化，得到標題產物(525mg，78%產率)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃),δ ppm：8.60(m,1H),7.70(td,J=7.6,1.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.28(m,1H),7.20(d,J=8Hz,1H),7.13(t,J=7.6Hz,1H),6.74(d,J=7.6Hz,1H),6.66(m,2H),5.65(s,2H),3.73(s,2H),3.06(m,2H),2.44(tt,J=11,4Hz,1H),2.17(m,2H),1.78(m,4H)。

實施例之合成

通式(I _ex )之化合物之製備，方法I

實施例1：乙基胺基甲酸3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯

向二甲基胺基甲酸3-(哌啶-4-基)苯酯鹽酸鹽(38mg，0.13mmol)於二氯乙烷(3mL)中之懸浮液中添加DIPEA(163μL，0.93mmol)且在室溫下攪拌混合物5分鐘。接著，添加1-苯基-1H-1,2,3-***-4-甲醛(30mg，0.17mmol)及NaBH(OAc)₃(45mg，0.21mmol)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加二氯甲烷且用NaHCO₃飽和溶液及鹽水洗滌，經Na₂SO₄脫水，過濾並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，二氯甲烷至二氯甲烷：甲醇90：10之梯度)純化，得到標題產物(40mg，73%產率)。HPLC滯留時間：5.62min；HRMS：406.2227(M+H)。

此方法用於製備實施例1、8、10、11、12、15、16、17。

通式(I _ex )之化合物之製備，方法IIF

實施例2：1-((1-4-氟苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)4-(3-甲氧基-苯基)哌啶

在室溫下劇烈攪拌4-(3-甲氧苯基)哌啶(61mg，0.32mmol)、Et₃N(178μl，1.27mmol)及炔丙基溴(36μL，0.32mmol，80%於甲苯中 之溶液)於水(1.2mL)中之混合物1小時。接著，添加4-氟疊氮基苯(670μL，於第三丁基甲醚中之0.5M溶液，0.33mmol)及CuI(6mg，0.03mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。添加NH₄Cl飽和溶液且混合物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經Na₂SO₄脫水，過濾並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，己烷至己烷：乙酸乙酯(1：1)之梯度)純化，得到標題產物(70mg，60%產率)。HPLC滯留時間：5.91min；HRMS：367.1946(M+H)。

此方法用於製備式(I)之實施例2、7。

通式(Id _ex )之化合物之製備，方法III

實施例3：乙酸3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯

向3-(1-((1-吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚(130mg，0.37mmol)於DCM(6mL)中之溶液中添加Et₃N(156μL，1.12mmol)及4-DMAP(9mg，0.07mmol)。在0℃下冷卻反應混合物且添加乙酸酐(42mL，0.44mmol)。反應混合物在室溫下溫熱且攪拌隔夜，添加NaHCO₃飽和溶液且用DCM萃取，用鹽水洗滌，經Na₂SO₄脫水，過濾並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，DCM至DCM：MeOH(95：5)之梯度)純化，得到標題產物(130mg，89%產率)。HPLC滯留時間：4.97min；HRMS：392.2079 (M+H)。

此方法用於製備式(I)之實施例3、9。

通式(Ie _ex )之化合物之製備，方法III

實施例4：4-(((3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯氧基)羰基)胺基)苯甲酸

4-(((3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯氧基)羰基)胺基)苯甲酸第三丁酯：在惰性氛圍下，在70℃下於密封管中加熱3-(1-((1-吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚(340mg，0.397mmol)及第三丁基-4-異氰酸基苯甲酸酯(300mg，1.36mmol)於THF(10mL)中之混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫且真空濃縮。藉由急驟層析(矽膠，DCM至DCM：MeOH(90：10)之梯度)純化，得到標題產物(350mg，63%產率)。¹H-NMR(400MHz,MeOD),δ ppm：8.62(m,1H),8.11(s,1H),7.98(d AB系統，2H),7.92(td,J=7.5,1.8Hz,1H),7.65(d AB系統，2H),7.45(m,1H),7.40(t,J=8Hz,2H),7.21(d,J=8Hz,1H),7.15(t,J=2Hz,1H),7.10(m,1H),5.80(s,2H),3.82(s,2H),3.15(m,2H),2.65(tt,J=12,4Hz,1H),2.33(m,2H),1.89(m,4H),1.66(s,9H)。

4-(((3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶 -4-基)苯氧基)羰基)胺基)苯甲酸：向4-(((3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯氧基)羰基)胺基)苯甲酸第三丁酯(175mg，0.31mmol)於二(1mL)中之懸浮液中添加4M HCl於二中之溶液(1mL，4mmol)，且在室溫下攪拌混合物6小時。藉由過濾分離固體，得到呈鹽酸鹽形式之標題產物(151mg，79%產率)。HPLC滯留時間：5.13min；HRMS：511.2104(M-H)。

此方法用於製備式(I)之實施例4、13、14。

通式(Ig _ex )之化合物之製備，方法III

實施例5：異丁酸3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯

在0℃下，向3-(1-((1-吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚(200mg，0.57mmol)於無水THF(10mL)中之溶液中添加Et₃N(160μl，1.15mmol)及異丁醯氯(91mg，0.86mmol)。在0℃下攪拌反應混合物10分鐘且隨後在室溫下持續4小時。在0℃下再次冷卻反應混合物且添加額外量異丁醯氯(45mg，0.43mmol)，並在室溫下攪拌2小時直至完全反應。添加NaHCO₃飽和溶液且用DCM萃取，用鹽水洗滌，經Na₂SO₄脫水，過濾並濃縮，得到標題產物(209mg，87%產率)。HPLC 滯留時間：5.67min；HRMS：420.2395(M+H)。

此方法用於製備式(I)之實施例5。

通式(Ig _ex )之化合物之製備，方法III

實施例6：2-胺基-3-甲基丁酸(S)-3-(1-((1-吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯

2-((第三丁氧基羰基)胺基-3-甲基丁酸(S)-3-(1-((1-吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯：在惰性氛圍下，向3-(1-((1-吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚(300mg，0.86mmol)及Boc-(L)-Val-OH(261mg，1.20mmol)於無水DCM(20mL)中之溶液中添加EDAC-HCl(247mg，1.28mmol)及4-DMAP(52mg，0.43mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。添加DCM且用水及鹽水洗滌，經Na₂SO₄脫水，過濾並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，DCM至DCM：MeOH(90：10)之梯度)純化，得到標題產物(440mg，93%產率)。¹H-NMR(400MHz,MeOD),δ ppm：8.61(m,1H),7.69(td,J=7.5,1.8Hz,1H),7.67(s,1H),7.29(m,2H),7.20(d,J=8Hz,1H),7.09(d,J=8Hz,1H),6.92(m,2H),5.66(s,2H),5.10(d,J=9Hz,1H),4.45(m,1H),3.72(s,2H),3.07(m,2H),2.50(tt,J=12,4Hz,1H),2.32(m,1H),2.17(td,J=12,2Hz,2H),1.79(m,4H),1.47(s,9H),1.08(d,J 6.8Hz, 3H),1.02(d,J 6.8Hz,3H)。

2-胺基-3-甲基丁酸(S)-3-(1-((1-吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯：向2-((第三丁氧基羰基)胺基-3-甲基-丁酸(S)-3-(1-((1-吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯(540mg，0.98mmol)於二(3mL)中之溶液中添加4M HCl於二中之溶液(3,7mL，14.7mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。將反應混合物濃縮至乾，得到呈鹽酸鹽形式之標題產物(455mg，89%產率)。HPLC滯留時間：4.28min；MS：471.3(M+Na)。

此方法用於製備式(I)之實施例6、18、19、20。

實施例與HRMS及與μ-類鴉片受體及σ1-受體結合之結果的表格：

HPLC：

管柱：Agilent Eclipse XDB-C18，4.6×150mm，5mm，通量：1ml/min。A：H₂O(0.05% TFA)，B：ACN。

條件：1º/7分鐘內5%至95% B之梯度。2º/等度95% B 5分鐘。

HRMS：

源類型：ESI；離子極性：正或負

生物活性

藥理學研究

人類σ ₁ 受體放射性配位體分析

為研究σ₁受體配位體與人類σ₁受體之結合特性，使用經轉染之HEK-293膜及作為放射性配位體之[³H](+)-鎮痛新([³H](+)-pentazocine)(Perkin Elmer，NET-1056)。在緩衝液或10μM氟哌啶醇不存在或存在的情況下，使用7μg膜懸浮液、5nM[³H](+)-鎮痛新分別對全部結合及非特異性結合進行分析。結合緩衝液含有在pH 8下之Tris-HCl 50mM。培養盤在37℃下培育120分鐘。在培育期後，接著將反應混合物轉移至MultiScreen HTS FC培養盤(Millipore)，過濾且培養盤用冰冷的10mM Tris-HCL(pH 7.4)洗滌3次。乾燥過濾器且使用EcoScint液體閃爍混合液在MicroBeta閃爍計數器(Perkin-Elmer)中以大致40%之效率計數。

人類μ-類鴉片受體放射性配位體分析

為研究μ-類鴉片受體配位體與人類μ-類鴉片受體之結合特性，使用經轉染之CHO-K1細胞膜及作為放射性配位體之[³H]-DAMGO(Perkin Elmer，ES-542-C)。在緩衝液或10μM納洛酮(Naloxone)不存在或存在的情況下，使用20μg膜懸浮液、1nM[³H]-DAMGO分別對全部結合及非特異性結合進行分析。結合緩衝液含有在pH 7.4下之Tris-HCl 50mM、MgCl2 5mM。培養盤在27℃下培育60分鐘。在培育期後，接著將反應混合物轉移至MultiScreen HTS FC培養盤(Millipore)，過濾且培養盤用冰冷的10mM Tris-HCL(pH 7.4)洗滌3次。乾燥過濾器且使用EcoScint液體閃爍混合液在MicroBeta閃爍計數器(Perkin-Elmer)中以大致40%之效率計數。

結果：

由於本發明旨在提供充當σ₁受體及μ-類鴉片受體之雙重配位體的化合物或化學上相關系列之化合物，故選擇充當σ₁受體及μ-類鴉片受體之雙重配位體的化合物及尤其對兩種受體具有以較佳<1000nm、更佳<500nM、甚至更佳<100nM之K_i表示之結合的化合物為極佳具體實例。

採用以下標度呈現以K_i表示之與σ₁受體及μ-類鴉片受體之結合：

+ K_i-μ及K_i-σ₁兩者皆>=500nM

++ 一個K_i<500nM而另一K_i>=500nM

+++ K_i-μ及K_i-σ₁兩者皆<500nM

++++ K_i-μ及K_i-σ₁兩者皆<100nM

在本申請案中製備之所有化合物展現結合至σ₁受體及μ-類鴉片受體，尤其展示以下結合結果：

Claims (16)

1. 一種通式(I)之化合物， 其中m為1或2；V¹、V²及V³中之一者係選自氮或碳，而其他為碳；R¹為-COR⁶、-CONR⁸R⁹、-COCR⁶R⁷NR⁸R⁹、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；R²為氫、鹵素、-NR⁸R⁹、-SR⁷、-OR⁷、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；R⁵為氫、鹵素、羥基、經取代或未經取代之O-烷基、經取代或未經取代之烷基； R⁶、R⁷、R⁸及R⁹彼此獨立且選自由氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之烷基-芳基形成之群；或R⁶與R⁷或R⁸與R⁹連同其各自連接的碳或氮原子一起可形成4至7員環烷基或雜環基環；且其中W、X、Y及Z係選自碳、氮或氧，而W-X-Y-Z與連接至核心架構之橋聯C原子一起形成5員雜環基環，其在W、X、Y或Z中之一者 上經取代，或其中此該5員雜環(若未經取代)在W及 X處稠合至另一環系統；其中n為0或1；R³為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；及R⁴為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；視情況呈立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)之一的形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物； 適用以下限制條件： 其限制條件為若V¹、V²及V³為碳且X或Y為，其中n=0 且R³為CH₃，則OR¹不可為在間位的-OCH₃。
2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為根據式II之化合物， 其中m為1或2；n為0或1；V¹、V³、V⁴及V⁵中之一者係選自氮或碳而其他為碳；R¹為-COR⁶、-CONR⁸R⁹、-COCR⁶R⁷NR⁸R⁹、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；R²為氫、鹵素、-NR⁸R⁹、-SR⁷、-OR⁷、經取代或未經取代之烷基、經取 代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；R³為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；及R⁴為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；R⁵為氫、鹵素、羥基、經取代或未經取代之O-烷基、經取代或未經取代之烷基；R⁶、R⁷、R⁸及R⁹彼此獨立且選自由氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之烷基-芳基形成之群；或R⁶與R⁷或R⁸與R⁹連同其各自連接的碳或氮原子一起可形成4至7員環烷基或雜環基環；且其中W、X、Y及Z係選自碳、氮或氧，而W-X-Y-Z與連接至核心架構之橋聯C原子一起形成5員雜環基環，視情況呈立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)之一的形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物；適用以下限制條件： 其限制條件為若V¹、V³、V⁴及V⁵為碳且X或Y為，其中n= 0且R³為CH₃，則R¹不可為CH₃。
3. 如申請專利範圍第1項或第2項中任一項之化合物，其中該化合物為根據式III之化合物， 其中m為1或2；n為0或1；V¹係選自氮或碳；R¹為-COR⁶、-CONR⁸R⁹、-COCR⁶R⁷NR⁸R⁹、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；R²為氫、鹵素、-NR⁸R⁹、-SR⁷、-OR⁷、經取代或未經取代之烷基、經取 代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；R³為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；及R⁴為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；R⁵為氫、鹵素、羥基、經取代或未經取代之O-烷基、經取代或未經取代之烷基；R⁶、R⁷、R⁸及R⁹彼此獨立且選自由氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之烷基-芳基形成之群；或R⁶與R⁷或R⁸與R⁹連同其各自連接的碳或氮原子一起可形成4至7員環烷基或雜環基環； 且係選自： 視情況呈立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)之一的形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物；適用以下限制條件： 其限制條件為若V¹為碳且為 其中n=0且R³為CH₃，則R¹不可為CH₃。
4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中係選自：
5. 如申請專利範圍第1項或第2項中任一項之化合物，其中該化合物為根據式IV之化合物， 其中m為1或2；n為0或1；V¹係選自氮或碳；R¹為-COR⁶、-CONR⁸R⁹、-COCR⁶R⁷NR⁸R⁹、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；R²為氫、鹵素、-NR⁸R⁹、-SR⁷、-OR⁷、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代 之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；R³為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；及R⁴為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；R⁵為氫、鹵素、羥基、經取代或未經取代之O-烷基、經取代或未經取代之烷基；R⁶、R⁷、R⁸及R⁹彼此獨立且選自由氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之烷基-芳基形成之群；或R⁶與R⁷或R⁸與R⁹連同其各自連接的碳或氮原子一起可形成4至7員環烷基或雜環基環；且W、Y及Z彼此獨立地選自N或CH，其中僅1或2者為CH；視情況呈立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)之一的形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
6. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之化合物，其中該化合物為根據式IV之化合物， 其中m為1或2；n為0或1；V¹係選自氮或碳；R¹為-COR⁶、-CONR⁸R⁹、-COCR⁶R⁷NR⁸R⁹、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；R²為氫、鹵素、-NR⁸R⁹、-SR⁷、-OR⁷、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；R³為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；及 R⁴為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基；R⁵為氫、鹵素、羥基、經取代或未經取代之O-烷基、經取代或未經取代之烷基；R⁶、R⁷、R⁸及R⁹彼此獨立且選自由氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之烷基-芳基形成之群；或R⁶與R⁷或R⁸與R⁹連同其各自連接的碳或氮原子一起可形成4至7員環烷基或雜環基環； 且係選自： 視情況呈立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)之一的形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
7. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之化合物，其中R¹為-COR⁶、-CONR⁸R⁹、-COCR⁶R⁷NR⁸R⁹、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基，其中該芳基係選自苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或該雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統，更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、吲哚啉、呋喃、***、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并***、苯并二、苯并二、咔唑及喹唑啉；及/或該烷基係選自C_1-8烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基；較佳為C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基；更佳為C_1-4烷基，如甲基、乙基、丙基及丁基；及/或該環烷基係選自C_3-8環烷基；較佳為C_3-7環烷基；更佳選自環丙基、環丁基、環戊基或環己基；及/或 R¹最佳為-COR⁶、-CONR⁸R⁹、-COCR⁶R⁷NR⁸R⁹、經取代或未經取代之烷基，如C_1-4烷基或CH₃、C₂H₄OCH₃、C₃H₆OCH₃，及/或R²為氫、鹵素、-NR⁸R⁹、-SR⁷、-OR⁷、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基，其中該芳基為苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或該雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、吲哚啉、呋喃、***、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并***、苯并二、苯并二、咔唑及喹唑啉；及/或該烷基為C_1-8烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；較佳為C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；更佳為C_1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基；及/或該烯基為C_2-10烯基或C_2-8烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯、庚 烯或辛烯；較佳為C_1-6烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；更佳來自C_1-4烯基，如乙烯、丙烯或丁烯；及/或該炔基為C_2-10炔基或C_2-8炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔或辛炔；較佳為C_2-6炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；更佳為C_2-4炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或該環烷基為C_3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C_3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C_3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；及/或鹵素為氟、氯、碘或溴中之任一者，較佳為氯或氟；及/或R²最佳選自氫；鹵素，如氟；或C_1-4烷基，如CH₃或CF₃；及/或R³為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基，其中該芳基為苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或該雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為 具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、吲哚啉、呋喃、***、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并***、苯并二、苯并二、咔唑及喹唑啉，尤其為吡啶、咪唑、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、嘧啶；及/或該烷基為C_1-8烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；較佳為C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；更佳為C_1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基，或R³不為烷基；及/或該烯基為C_2-10烯基或C_2-8烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯、庚烯或辛烯；較佳為C_1-6烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；更佳來自C_1-4烯基，如乙烯、丙烯或丁烯；及/或該炔基為C_2-10炔基或C_2-8炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔或辛炔；較佳為C_2-6炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；更佳為C_2-4炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或該環烷基為C_3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C_3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或 環庚基；更佳來自C_3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基，尤其為環戊基或環己基；及/或R³較佳不為烷基；及/或R³最佳選自經取代或未經取代之烷基，如丙基或丁基；經取代或未經取代之環烷基，如環戊基或環己基；或經取代或未經取代之芳基，如苯基；或經取代或未經取代之雜環基，如吡啶、咪唑、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、嘧啶，或R³最佳選自經取代或未經取代之環烷基，如環戊基或環己基；或經取代或未經取代之芳基，如苯基；或經取代或未經取代之雜環基，如吡啶、咪唑、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、嘧啶；及/或R⁴為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環基，其中該芳基為苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或該雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；更佳選自咪唑、 二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、吲哚啉、呋喃、***、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并***、苯并二、苯并二、咔唑及喹唑啉，尤其為吡啶、咪唑、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、嘧啶；及/或該烷基為C_1-8烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；較佳為C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；更佳為C_1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基；及/或該烯基為C_2-10烯基或C_2-8烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯、庚烯或辛烯；較佳為C_1-6烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；更佳來自C_1-4烯基，如乙烯、丙烯或丁烯；及/或該炔基為C_2-10炔基或C_2-8炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔或辛炔；較佳為C_2-6炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；更佳為C_2-4炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或該環烷基為C_3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C_3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C_3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基，尤其為環戊基或環己基； 及/或R⁴最佳選自氫或經取代或未經取代之C_1-4烷基，如CH₃或CH₂OH；及/或R⁵為氫、鹵素、羥基、經取代或未經取代之O-烷基、經取代或未經取代之烷基，其中該烷基為C_1-8烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；較佳為C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；更佳為C_1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基；及/或該O-烷基為-O-C_1-8烷基，如-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-O-丁基、-O-戊基、-O-己基、-O-庚基或-O-辛基；較佳為-O-C_1-6烷基，如-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-O-丁基、-O-戊基或-O-己基；更佳為-O-C_1-4烷基，如-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基或-O-丁基；及/或鹵素為氟、氯、碘或溴中之任一者，較佳為氯或氟；及/或R⁵最佳選自氫或羥基；及/或R⁶、R⁷、R⁸及R⁹彼此獨立且選自由氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基及經取代或未經取代之烷基-芳基形成之群；或R⁶與R⁷或R⁸與R⁹連同其各自 連接的碳或氮原子一起可形成4至7員環烷基或雜環基環，其中該芳基為苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或該烷基-芳基為C_1-4烷基-芳基；較佳為苯甲基；及/或該雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、吲哚啉、呋喃、***、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并***、苯并二、苯并二、咔唑及喹唑啉，尤其為吡啶、咪唑、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、嘧啶；及/或該烷基為C_1-8烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；較佳為C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；更佳為C_1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基；及/或該烯基為C_2-10烯基或C_2-8烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯、庚烯或辛烯；較佳為C_1-6烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；更佳來自C_1-4烯基，如乙烯、丙烯或丁烯； 及/或該炔基為C_2-10炔基或C_2-8炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔或辛炔；較佳為C_2-6炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；更佳為C_2-4炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或該環烷基為C_3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C_3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C_3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基，尤其為環戊基或環己基；及/或當R⁶與R⁷或R⁸與R⁹連同其各自連接的碳或氮原子一起形成環烷基或雜環基環(此環為5或6員)時，R⁶與R⁷連同其各自連接的碳原子一起較佳形成5或6員飽和環烷基環，R⁶與R⁷連同其各自連接的碳原子一起更佳形成未經取代之飽和環己基；及/或R⁶、R⁷、R⁸及R⁹最佳彼此獨立地選自氫；經取代或未經取代之C_1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基；經取代或未經取代之芳基，如苯基；經取代或未經取代之雜環基，如吡咯啶；或經取代或未經取代之烷基-芳基，如苯甲基；或R⁶與R⁷連同其連接的碳原子一起形成5或6員環烷基環，如環己基。
8. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之化合物，其中V¹係選自氮或碳； m為1或2；n為0或1；V¹係選自氮或碳；R¹為-COR⁶、-CONR⁸R⁹、-COCR⁶R⁷NR⁸R⁹、經取代或未經取代之烷基，如C_1-4烷基或CH₃、C₂H₄OCH₃、C₃H₆OCH₃；R²係選自氫；鹵素，如氟；或C_1-4烷基，如CH₃或CF₃；R³係選自經取代或未經取代之烷基，如丙基或丁基；經取代或未經取代之環烷基，如環戊基或環己基；或經取代或未經取代之芳基，如苯基；或經取代或未經取代之雜環基，如吡啶、咪唑、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、嘧啶；R⁴係選自氫或經取代或未經取代之C_1-4烷基，如CH₃或CH₂OH；R⁵係選自氫或羥基；及R⁶、R⁷、R⁸及R⁹彼此獨立地選自氫；經取代或未經取代之C_1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基；經取代或未經取代之芳基，如苯基；經取代或未經取代之雜環基，如吡咯啶；或經取代或未經取代之烷基-芳基，如苯甲基，或R⁶與R⁷連同其連接的碳原子一起可形成5或6員環烷基環，如未經取代之環己基；或其中V¹係選自氮或碳；m為1或2； n為0或1；R¹為-COR⁶、-CONR⁸R⁹、-COCR⁶R⁷NR⁸R⁹、經取代或未經取代之烷基，如C_1-4烷基或CH₃、C₂H₄OCH₃、C₃H₆OCH₃；R²係選自氫；鹵素，如氟；或C_1-4烷基，如CH₃或CF₃；R³係選自經取代或未經取代之環烷基，如環戊基或環己基；或經取代或未經取代之芳基，如苯基；或經取代或未經取代之雜環基，如吡啶、咪唑、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、嘧啶；R⁴係選自氫或經取代或未經取代之C_1-4烷基，如CH₃或CH₂OH；R⁵係選自氫或羥基；及R⁶、R⁷、R⁸及R⁹彼此獨立地選自氫；經取代或未經取代之C_1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基；經取代或未經取代之芳基，如苯基；經取代或未經取代之雜環基，如吡咯啶；或經取代或未經取代之烷基-芳基，如苯甲基，或R⁶與R⁷連同其連接的碳原子一起可形成5或6員環烷基環，如未經取代之環己基。
9. 如申請專利範圍第1項至第8項之化合物，其具有通式V， 其中m為1或2，較佳為1；n為0或1；R¹為-COR⁶、-CONR⁸R⁹、-COCR⁶R⁷NR⁸R⁹、經取代或未經取代之C_1-4烷基，較佳為-COR⁶、-CONR⁸R⁹、-COCR⁶R⁷NR⁸R⁹、-CH₃、-C₂H₄OCH₃或-C₃H₆OCH₃；R²為氫、鹵素、經取代或未經取代之C_1-4烷基，較佳為氫；R³為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜環基，較佳為經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之吡啶；R⁴為氫、經取代或未經取代之C_1-4烷基，較佳為氫或-CH₂OH；R⁵為氫、鹵素或羥基，較佳為氫；R⁶、R⁷、R⁸及R⁹彼此獨立且選自由氫、經取代或未經取代之C_1-4烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之苯甲基形成之群，或R⁶與R⁷連同其連接的原子一起可形成未經 取代之5或6員飽和環烷基環；R⁶、R⁷、R⁸及R⁹較佳彼此獨立地選自氫、-CH₃、-CHCOOH、-C₂H₅、-C₃H₇、-CH(NH₂)C₃H₇、-CH(COOH)C₃H₇、經取代之苯基、未經取代之吡咯啶、未經取代之苯甲基，或R⁶與R⁷連同其連接的碳原子一起形成未經取代之環己基；視情況呈立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)之一的形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
10. 如申請專利範圍第1項至第9項之化合物，其中任何經取代之芳基經一或多個鹵素、-OH、-NH₂、-SH、-C(O)OH、未經取代或經一或多個OH或鹵素取代之-OC_1-4烷基、-CN或未經取代或經一或多個OH或鹵素取代之-C_1-4烷基取代，任何經取代之環烷基或雜環基經一或多個鹵素、-OH、-NH₂、-SH、=O、-C(O)OH、未經取代或經一或多個OH或鹵素取代之-OC_1-4烷基、-CN或未經取代或經一或多個OH或鹵素取代之-C_1-4烷基取代，及任何經取代之烷基、烯基、炔基或O-烷基經一或多個鹵素、-OH、-NH₂、-SH、-C(O)OH或未經取代或經一或多個OH或鹵素取代之-OC_1-4烷基取代。
11. 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項之化合物，其特徵在於該化合物係選自乙基胺基甲酸3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯，1-((1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)-4-(3-甲氧苯基)哌啶， 乙酸3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯，4-((3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯氧基)羰胺基)苯甲酸，異丁酸3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯，2-胺基-3-甲基丁酸(S)-3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯，4-(3-甲氧苯基)-1-((1-苯基-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶，二甲基胺基甲酸3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯，乙酸3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯，4-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-((1-苯基-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶，4-(3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-1-((1-苯基-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶，2-((4-((4-(3-甲氧苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)吡啶，(S)-3-甲基-2-((3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯氧基)羰胺基)丁酸，2-((3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯氧基)羰胺基)乙酸，3-氟-2-((4-((4-(3-甲氧苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)吡啶，5-氟-2-((4-((4-(3-甲氧苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)吡啶， 2-(4-((4-(3-甲氧苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-***-1-基)-2-苯乙醇，吡咯啶-2-甲酸(S)-3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯，2-胺基-3-苯基丙酸(S)-3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯，及1-胺基環己烷甲酸3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯；較佳選自乙基胺基甲酸3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯，乙酸3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯，4-((3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯氧基)羰胺基)苯甲酸，異丁酸3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯，2-胺基-3-甲基丁酸(S)-3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯，4-(3-甲氧苯基)-1-((1-苯基-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶，二甲基胺基甲酸3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯，乙酸3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯，4-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-((1-苯基-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶，4-(3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-1-((1-苯基-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶，吡咯啶-2-甲酸(S)-3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶 -4-基)苯酯，2-胺基-3-苯基丙酸(S)-3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯，及1-胺基環己烷甲酸3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯；最佳為乙酸3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯，及乙酸3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酯；視情況呈立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)之一的形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
12. 一種用於產生如申請專利範圍第1項之根據式I之化合物 其中R¹、R²、R⁵、V¹、V²、V³、W、X、Y、Z及m如申請專利範圍第1 項所定義或根據式Ia之化合物的方法， 其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、V¹、V²、V³、W、X、Y、Z、n及m如申請專利範圍第1項所定義，其中式X化合物或其適合之鹽(如鹽酸鹽)， 其中R¹、R²、R⁵、V¹、V²及V³如申請專利範圍第1項所定義，與根據式XI之化合物(對於根據式I之化合物)或根據式XIa之化合物(對於根據式Ia之化合物)在步驟1之條件下反應， (XI) (XIa)其中R³、R⁴、W、X、Y、Z及n如申請專利範圍第1項所定義，分別產生式(I)或式(Ia)之化合物，其中步驟1之式(X)及(XI或XIa)之化合物之還原胺化反應在非質子性溶劑中在有機鹼存在下使用還原試劑進行，較佳地，其中該還原試劑為三乙醯氧基硼氫化鈉，該非質子性溶劑為二氯乙烷及/或該有機鹼為二異丙基乙胺。
13. 一種用於產生如申請專利範圍第10項之根據式V之化合物的方法， 其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、n及m如申請專利範圍第10項所定義，其中式VI化合物或其適合之鹽(如鹽酸鹽)， (VI)其中R¹、R²及R⁵如申請專利範圍第10項所定義，與根據式VIII之化合物在步驟2之條件下反應， 其中m如申請專利範圍第10項所定義，產生根據式VII之化合物， 其中R¹、R²、R⁵及m如申請專利範圍第10項所定義，隨後使該根據式VII之化合物與根據式IX之化合物在步驟3之條件下反應， 其中R³、R⁴及n如申請專利範圍第10項所定義，在步驟3之條件下，產生根據式(V)之化合物，其中X為如鹵素或硫酸根之離去基，如氯，其中該等通式(VI)之化合物與該等式(VIII)之化合物之步驟2之反應在鹼存在下於非質子性溶劑中進行，較佳地，其中該鹼為Et₃N，該非 質子性溶劑為四氫呋喃(THF)及/或該反應較佳在25-75℃之溫度範圍下進行；其中該等通式(VII)之化合物與該等式(IX)之化合物之步驟3之反應在銅鹽及抗壞血酸鈉存在下於質子性有機溶劑與水之混合物中進行，較佳地，其中該銅鹽為CuSO₄．5H₂O且該質子性有機溶劑與水之混合物為t-BuOH：H₂O 1：1之混合物及/或該反應較佳在室溫下進行。
14. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項至第11項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
15. 一種用作藥劑之如申請專利範圍第1項至第11項中任一項之化合物。
16. 一種用作治療疼痛的藥劑之如申請專利範圍第1項至第11項中任一項之化合物，尤其中度至重度疼痛、內臟疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏頭痛、發炎性疼痛、急性疼痛或神經痛、觸感痛(allodynia)或痛覺過敏。