JP2009501732A - C型肝炎インヒビターペプチド類似体 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)感染の治療のための化合物、組成物及び方法に関する。特に、本発明は、新規ペプチド類似体、そのような類似体を含む医薬組成物及びHCV感染の治療におけるそれら類似体の使用方法を提供する。
(背景技術)
C型肝炎ウイルス(HCV)は、輸血後及び世界的な地域感染型非A非B肝炎の主要な病原論的物質である。世界中で2億人を超える人々がそのウイルスに感染していると推定されている。多くの割合のキャリヤーは慢性的に感染し、多くは慢性的な肝疾患、所謂慢性C型肝炎に進行する。このグループは、その後、深刻な肝臓疾患、例えば、肝硬変、肝臓癌及び死の原因となる末期の肝臓疾患に対するリスクが高い。
リバビリンとインターフェロンの組み合わせは、慢性C型肝炎の患者の治療に承認された。しかし、IFNにより生じる副作用(例えば、網膜症、甲状腺炎、急性膵炎、鬱病)は、この組合せ治療では軽減しない。インターフェロンのペグ型、例えばPEG-Intron(登録商標)及びPegasys(登録商標)は、これらの有害な副作用に明らかに一部立ち向かえるが、抗ウイルス薬には、HCVの経口治療への選択の道が依然残されている。
HCVは、フラビ・ウイルス科のエンベロープポジティブストランドRNAウイルスである。単一のストランドHCV RNAゲノムは、長さ約9500のヌクレオチドであり、約3000アミノ酸の単一の大きなポリタンパクをエンコードする単一のオープンリーディングフレーム(ORF)を有する。感染細胞において、このポリタンパクは、細胞性及びウイルス性プロテアーゼにより多くの部位で切断され、構造及び非構造(NS)タンパクを生じる。HCVの場合、成熟非構造タンパク(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A及びNS5B)の発生は、二つのウイルスプロテアーゼにより影響される。第一(一般的にNS2/3プロテアーゼと呼ばれる)は、NS2-NS3ジャンクションを切断し;第二(NS3プロテアーゼ)は、NS3のN-末端領域内に含まれるセリンプロテアーゼであり、NS3-NS4A切断部位でシスにおいて、残りのNS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B部位に関してトランスにおいて、NS3の下流のその後の全ての切断に介在する。NS4Aタンパクは、多くの機能を有することが明らかであり、NS3プロテアーゼの補助因子として作用し、NS3及び他のウイルスレプリカーゼ成分の膜限局化を場合により助ける。NS4AとNS3プロテアーゼの複合形成は、プロセッシングイベントに必要と思われ、全ての部位でタンパク分解効率を増強する。また、NS3タンパクは、ヌクレオシドトリホスファターゼ及びRNAヘリカーゼ活性を示す。NS5Bは、RNA依存RNAポリメラーゼであり、HCVの複製に関連する。
NS3プロテアーゼは、感染細胞においてIFN-介在細胞性抗ウイルス活性をブロックするというさらなるインパクトを潜在的に有することが見い出された(Foyら、Science、17、2003年4月)。これは、NS3/NS4Aプロテアーゼが二重の治療ターゲットを示すかも知れず、その阻害は、ウイルス複製をブロックし、HCV感染細胞のインターフェロン応答を回復させるかも知れないという仮説に信憑性を与える。
NS3-NS4Aプロテアーゼ酵素アッセイにおいてIC50値を低下し:及び/又は
細胞ベースのHCV RNA複製アッセイにおいてEC50値を低下させる。
本発明の範囲には一般式(I)の化合物又はそれらの塩が含まれる:
R1は、(C2-4)アルケニル及び(C2-4)アルキルから選ばれ;
R2は、以下の基であり、
R20は、-O-(C1-6)アルキル及び-S-(C1-6)アルキルから選ばれ;
R21は、H、(C1-6)アルキル、ハロゲン、-O-(C1-6)アルキル及び-S-(C1-6)アルキルから選ばれ;
R22は、H又は-O-(C1-4)アルキルであり;又は
R2は、以下の基であり、
R24は、H、(C1-6)アルキル、ハロゲン、-O-(C1-6)アルキル及び-S-(C1-6)アルキルから選ばれ;かつ
R25は、H又は(C1-6)アルキルであり;
R3は、(C1-6)アルキルであり;
R4は、任意に(C1-6)アルキルで置換されている(C3-6)シクロアルキルであり;
R5は、R50-O-又はR50-NH-であり;式中、R50は(C1-6)アルキル又は(C3-7)シクロアルキルであり;(C3-7)シクロアルキルは(C1-6)アルキルで任意に置換されている。)
本発明の他の態様は、薬剤としての一般式(I)の化合物又は医薬的に許容され得るそれらの塩を提供する。
本発明のさらに他の態様は、治療有効量の一般式(I)の化合物又は医薬的に許容され得るそれらの塩;及び一つ以上の医薬的に許容され得るキャリヤーを含む医薬組成物を提供する。
また、本発明は、前記のような医薬組成物の、C型肝炎ウイルスに感染しているか又は感染のリスクを有する哺乳類における感染の治療のための使用を提供する。
本発明のさらなる態様は、C型肝炎ウイルスに感染しているか又は感染のリスクを有する哺乳類における感染の治療方法であって、治療有効量の一般式(I)の化合物、医薬的に許容され得るそれらの塩又は前記のようなそれらの組成物を哺乳類に投与することを含む前記方法に関する。
また、本発明の範囲内において、本明細書に記載のような一般式(I)の化合物、又は医薬的に許容され得るそれらの塩の、C型肝炎ウイルスに感染しているか又は感染のリスクを有する哺乳類における感染の治療のための使用が含まれる。
本発明のさらなる態様は、C型肝炎ウイルスの治療に有効な組成物;及びその組成物がC型肝炎ウイルスによる感染の治療のために使用可能であることを示すラベルを含む包装材料を含む製品であって;その組成物が、本発明による一般式(I)の化合物又は医薬的に許容され得るそれらの塩を含む前記製品を指す。
さらに、本発明の範囲には、一般式(I)の化合物又はそれらの塩の、C型肝炎ウイルスの複製を阻害するのための使用が含まれる。
本発明のさらなる態様において、以下の工程、
a)一般式(III)の化合物
b)一般式(II)のアザラクトン
本発明の他の態様は、前記一般式IIの中間体アザラクトンの、前記一般式(I)のHCV NS3プロテアーゼインヒビターの製造における使用である。
(定義)
本明細書に使用される場合、特に規定しない限り以下の定義を適用する:
(R)又は(S)を、一般式Iの化合物の置換基又は不斉中心の絶対配置を表すために使用する場合、その表示は、全化合物に関連して行われるものであり、置換基又は不斉中心のみに関連するものではない。
本明細書に交換可能で使用される用語「O-(C1-n)アルキル」又は「(C1-n)アルコキシ」は、単独又は他の基との組合せのいずれかにおいて、炭素数1〜nの前記定義のアルキル基にさらに結合した酸素原子を指し、以下のものに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、ブトキシ及び1,1-ジメチルエトキシが挙げられる。最後の基は、tert-ブトキシとして一般的に知られている。O-(C1-n)アルキル基が置換されている場合、それらの(C1-n)アルキル位で置換されていると理解される。
用語「それらの塩」とは、本発明による化合物のいずれかの酸及び/又は塩基の付加塩;好ましくは医薬的に許容され得るそれらの塩を意味する。
用語「医薬的に許容され得る塩」は、一般式(I)の化合物の塩を意味し、堅実な医学判断内で、不適当な毒性、過敏、アレルギー応答等なしに、人及び下等動物の組織と接触させた使用に適しており、合理的な利点/リスク比で、一般的に水又は油溶性又は分散性で釣り合っており、それらが目的とする使用に有効なものである。その用語としては、医薬的に許容され得る酸付加塩及び医薬的に許容され得る塩基付加塩が挙げられる。好適な塩のリストは、例えばS.M.Birgeら、J.Pharm.Sci.、1977年、66、1〜19頁に見い出される。
・リバビリン、アマンタジン及びビラミジン;
・免疫調整剤:I型インターフェロン、II型インターフェロン、ペグ型インターフェロン及び共役インターフェロン;
・HCVポリメラーゼインヒビター:ヌクレオシド類似体及び非ヌクレオシド;
・HCVライフサイクルにおける他のターゲットのインヒビター:ヘリカーゼ、NS2/3プロテアーゼ及び内部リボソーム侵入部位(IRES)から選ばれるターゲットを阻害する薬剤及び限定するものではないが例えばNS5Aタンパクのような他のウイルスターゲットの機能を妨げる薬剤;
・HIVインヒビター:ヌクレオシドインヒビター、非ヌクレオシドインヒビター、プロテアーゼインヒビター、融合(fusion)インヒビター及びインテグラーゼインヒビター;又は
・HBVインヒビター:ウイルス性DNAポリメラーゼを阻害する薬剤又はHBVワクチン。
(好ましい態様)
以下の態様において、本発明による化合物の好ましい態様において、基及び置換基を詳細に記載する。
本発明の好ましい態様には一般式Iの化合物が挙げられる:式中、
R 1 :
好ましくは、R1は、エテニル及びエチルから選ばれる。
本明細書に記載のR1のいずれか及びそれぞれ個々の定義を、本明細書に示すR2、R3、R4及びR5のいずれか及びそれぞれ個々の定義と組み合わせてもよい。
R 2 :
ある好ましい態様において、R2は、以下の一般式の基である:
より好ましくは、R20は、メトキシ、エトキシ、メチルチオ又はエチルチオである。
最も好ましくは、R20は、メトキシ、エトキシ又はエチルチオである。
より好ましくは、R21は、H、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ又はメチルチオである。
好ましくは、R22はH、メトキシ又はエトキシである。
最も好ましくは、R22はH又はメトキシである。
より好ましくは、R20はメトキシ又はエトキシである。
最も好ましくは、R20はエトキシである。
好ましくはR24は、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ又はエチルチオである。
より好ましくは、R24はH、クロロ、ブロモ又はメチルである。
最も好ましくは、R24はH又はメチルである。
より好ましくは、R25はH、メチル又はエチルである。
最も好ましくは、R25はH又はメチルである。
従って好ましくは、R2は以下の一般式から選ばれる:
より好ましくは、R3は、1,1-ジメチルエチルである。
本明細書に示すR3のいずれか及びそれぞれ個々の定義は、本明細書に記載のR1、R2、R4及びR5のいずれか及びそれぞれ個々の定義と組み合わせてもよい。
好ましくは、R4は、シクロプロピル又はシクロブチルであり、それぞれ、メチル、エチル、プロピル又は1-メチルエチルで任意に置換されていてもよい。
より好ましくは、R4は、シクロプロピル又はシクロブチルであり、それぞれ、メチル、エチル、プロピル又は1-メチルエチルにより1位で任意に置換されていてもよい。
さらにより好ましくは、R4は、シクロプロピル、シクロブチル、1-メチルシクロプロピル又は1-メチルシクロブチルである。
より好ましくは、R4は、シクロプロピル又は1-メチルシクロプロピルである。
ある好ましい態様において、R5は、R50-O-(R50は本明細書に定義の通りである)である。
他の好ましい態様において、R5は、R50-NH-(R50は本明細書に定義の通りである)である。
好ましくは、R50は、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選ばれ、それぞれ、メチル又はエチルで任意に置換されていてもよい。
より好ましくは、R50は1,1-ジメチルエチル及びシクロペンチルから選ばれる。
本明細書に記載のR5のいずれか及びそれぞれ個々の定義は、本明細書に記載のR1、R2、R3及びR4のいずれか及びそれぞれ個々の定義と組み合わせてもよい。
(式中、R1はエテニル及びエチルから選ばれ;
R2は、以下の式で表される基であり;
R21は、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ又はエチルチオであり;
R22は、H、メトキシ又はエトキシであり;
R3は、1,1-ジメチルエチルであり;
R4は、シクロプロピル又はシクロブチルであり、それぞれ、メチル、エチル、プロピル又は1-メチルエチルで任意に置換されている;
R5は、R50-O-又はR50-NH-であり、R50は、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選ばれ、それぞれ、メチル又はエチルで任意に置換されている。)
R1は、エテニル及びエチルから選ばれ;
R2は、以下の式で表される基であり;
R21は、H、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ又はメチルチオであり;
R22は、H又はメトキシであり;
R3は、1,1-ジメチルエチルであり;
R4は、シクロプロピル又は1-メチルシクロプロピルであり;
R5は、R50-O-であり、R50は1,1-ジメチルエチル及びシクロペンチルから選ばれる。
(式中、R1はエテニル及びエチルから選ばれ;
R2は、以下の式で表される基であり;
R24は、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ又はエチルチオであり;
R25は、H、メチル、エチル、プロピル又は1-メチルエチルであり;
R3は、1,1-ジメチルエチルであり;
R4は、シクロプロピル又はシクロブチルであり、それぞれ、メチル、エチル、プロピル又は1-メチルエチルで任意に置換されており;
R5は、R50-O-又はR50-NH-であり、R50は、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選ばれ、それぞれ、メチル又はエチルで任意に置換されている。)
R1は、エテニル及びエチルから選ばれ;
R2は、以下の式で表される基であり;
R24は、H又はメチルであり;
R25は、H又はメチルであり;
R3は、1,1-ジメチルエチルであり;
R4は、シクロプロピル又は1-メチルシクロプロピルであり;
R5は、R50-O-であり、R50は1,1-ジメチルエチル及びシクロペンチルから選ばれる。
本発明の最も好ましい化合物の例は、以下の表1及び表2に示すそれぞれ単一の化合物である。
一般的に、特定の立体化学又は異性体型が化合物名又は構造で特に示されない限り、全ての互変異性体型及び異性体型及びそれらの混合物、例えば、個々の幾何異性体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、立体異性体のラセミ又は非ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物又は化学構造又は化合物の化学構造の前記形態のいずれかの混合物が意図される。
他の態様により、本発明の医薬組成物は、さらに、少なくとも一つ以上の抗HCV剤を含んでいてもよい。抗HCV剤の例としては、α-(アルファ)、β-(ベータ)、δ-(デルタ)、γ-(ガンマ)、ω-(オメガ)又はτ-(タウ)インターフェロン、ペグ化α-インターフェロン、リバビリン及びアマンタジンが挙げられる。
他の代替態様により、本発明の医薬組成物は、HCVポリメラーゼの少なくとも一つのインヒビターをさらに含んでいてもよい。
さらに他の代替態様により、本発明の医薬組成物は、HCVライフサイクルにおける他のターゲットの少なくとも一つのインヒビターをさらに含んでいてもよく、それらとしては、ヘリカーゼ、NS2/3プロテアーゼ及び内部リボソーム侵入部位(IRES)から選ばれるターゲットを阻害する薬剤及び他のウイルスターゲット、限定的でないが例えばNS5Aタンパクの機能を妨げる薬剤が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明の医薬組成物は、いずれかの経口的に許容可能な投与形態、例えば、カプセル、錠及び水性懸濁液及び溶液において経口投与してもよいがそれらに限定されない。経口用の錠剤の場合、一般的に使用されるキャリヤーとしては、ラクトース及びコーンスターチが挙げられる。滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムも一般的に加えられる。カプセル型での経口投与に関して、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液を経口投与する場合、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と組み合わせる。任意に、一定の甘味剤及び/又は香味剤及び/又は着色剤を加えてもよい。
本明細書に記載のプロテアーゼインヒビター化合物の一日当たりの投与量約0.001〜約100mg/kg体重、好ましくは一日当たり約0.01〜約50mg/kg体重は、HCV介在疾患の治療に関して単独療法で使用される。一般的に、本発明の医薬組成物は、一日当たり約1〜約5回、又は連続注入として投与される。そのような投与は、慢性又は急性の療法として使用可能である。単回投与形態を製造するためのキャリヤー材料と組み合わせてもよい活性成分の量は、治療される宿主及び投与の特定の方法により変えられる。一般的な製剤は、活性化合物約5%〜約95%(w/w)を含む。好ましくは、そのような製剤は、活性化合物約20%〜約80%を含む。
いずれかの特定の患者に関する特定の投与量及び治療措置は、様々な因子、例えば、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食餌、投与時間、排出率、薬の組合せ、感染の重症度及び進行、感染に対する患者の傾向及び治療医の判断によると考えられる。一般的に、治療は、ペプチドの最適な量よりも実質的に少ない投与量で開始される。その後、投与量は、その環境下で最適な効果に達成するまで、少量づつ増加される。一般的に、いずれかの有害な副作用を生じることなしに抗ウイルスとして有効な結果を一般的に提供する濃度で、化合物は最も望ましく投与される。
好ましい態様において、この方法は、哺乳類のC型肝炎ウイルス感染のNS3プロテアーゼ活性を低下するのに有用である。
前記のように、組合せ療法は、一般式(I)の化合物又は医薬的に許容され得るそれらの塩又はエステルを、少なくとも一つの追加の抗ウイルス剤と同時投与するように企図される。好ましい抗ウイルス剤は前記の通りであり、そのような薬剤の例は、定義のセクションに提供した。これらの追加の薬剤を、単一の医薬投与形態を作るために本発明の化合物と組み合わせてもよい。また、これらの追加の薬剤は、多くの薬剤の投与形態の一部として患者に、例えばキットを使用して、別々に投与してもよい。そのような追加の薬剤を、一般式(I)の化合物又は医薬的に許容され得るそれらの塩又はエステルの投与の前に、同時に、又はその後に患者に投与してもよい。
a)一般式(III)
b)一般式(II)
を含む一般式(I)の化合物の製造方法を提供する。
本発明の他の態様は、前記一般式IIの中間体アザラクトンの、前記一般式(I)のHCV NS3プロテアーゼインヒビターの製造における使用である。
本発明の化合物は、一般的な方法により合成される(P3、P2、P1及びP1'フラグメントは周知のペプチド結合技術により結合可能である)。P3、P2、P1及びP1'フラグメントは、最終化合物が一般式(I)の化合物(式中、R1、R2、R3、R4及びR5は本明細書に定義の通りである)に対応する限り、任意の順序で一緒に結合してもよい。例えば、P3はP2-P1-P1'に結合するか又はP1-P1'はP3-P2に結合できる。このプロセスは、スキーム1に示す(式中、CPGはカルボキシル保護基であり、APGはアミノ保護基である)。
一般式R4SO2NH2のP1'フラグメントは、市販されているか、又は公知の方法又は以下の実施例に記載の方法により製造される。
一般式(I)の化合物のP1成分は、WO 00/59929及びWO 00/09543に概説されているプロトコールを使用して製造される。特に、WO00/59929の実施例1、33〜35頁、WO00/09543の実施例9〜20、56〜69頁を、1-アミノシクロプロパンカルボン酸P1成分の合成に参考されたい。
好適なR2成分を、WO 2004/103996に記載されている一般的な方法論を使用してP2フラグメントに付着してもよい。概説すると、好適に保護されたシス-ヒドロキシプロリンフラグメントは、容易に入手可能なトランスヒドロプロリン誘導体から、パラ-ニトロ安息香酸でのミツノブ反応により、その後、パラ-ニトロ安息香酸エステルの加水分解により得られる。ミツノブ反応又は良好な脱離基(例えばブロシレート(brosylate))への遊離ヒドロキシル基の転化及びヒドロキシル化R2成分でのその置換により、シス-ヒドロキシプロリンフラグメントを、その後、ヒドロキシルR2成分(キノリン又はチエノピリジン)と、立体化学の反転をして反応させる。一般的な方法論を以下のスキームIIIに示す。
一般式R2-OH(式中、R2は以下の一般式の基であり、
一般式R2OHの対応する化合物(式中、R20は-S-(C1-6)アルキルである)は、以下のスキームVに示すように製造される。
P3カルバメートフラグメント(式中、R5はB-O-C(=O)-である)はWO 03/064416に記載のように製造される。類似体P3尿素フラグメント(式中、R5はB-NH-C(=O)-である)の製造はWO 03/064456に記載されている。
本発明のさらなる詳細は、添付の特許請求の範囲に関する以下の実施例(それらに限定されるものではないと理解される)により説明される。本発明の化合物の合成又は分解の他の具体的な方法は、WO 00/09543、WO 00/09558、WO 00/59929、WO 03/064456及びWO 2004/103996に見い出すことができる。
DBU: 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン;
DCM:ジクロロメタン;
DIAD:ジイソプロピルアゾジカルボキシレート;
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン;
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン;
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド;
DMAP: 4-(ジメチルアミノ)ピリジン;
EtOAc:エチルアセテート;
HATU: [O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート];
HPLC:高速液体クロマトグラフィー;
MS:質量スペクトロメトリー(MALDI-TOF: マトリックス支援レーザーイオン化-飛行時間、FAB: 高速原子衝撃);
Me:メチル;
MeOH:メタノール;
Ph:フェニル
室温:室温(18℃〜22℃);
tert-ブチル又はt-ブチル:1,1-ジメチルエチル;
Tbg:tert-ブチルグリシン:tert-ロイシン;
TBTU: 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート;
TFA:トリフルオロ酢酸;及び
THF:テトラヒドロフラン。
P3カルバメートフラグメント1A1の合成:
シクロペンチル基が本明細書に定義するような他のR50置換基により置換されている、及び/又はtert-ブチル基が本明細書に定義するような他のR3置換基により置換されている、類似のP3カルバメートフラグメントが同様の方法を使用して製造可能なことは、当業者に自明である。
P3尿素フラグメント1B1の合成
シクロペンチル基が本明細書に定義する他のR50置換基により置換されている及び/又はtert-ブチル基が本明細書に定義するような他のR3置換基により置換されている類似のP3カルバメートフラグメントは、同様の方法を使用して製造してもよいことは、当業者に自明である。
1-メチル-2-メトキシアニリン(2A2)の合成
MS 137 (MH)+。逆相HPLC均一性@220nm(0.06%TFA;CH3CN:H2O):99%。
2-ブロモ-3-メトキシアニリン(2B4)の合成
2-アミノ-3-ニトロフェノール2B1(5g;32.4ミリモル)を、H2O(29.5mL)及び1,4-ジオキサン(14.7mL)中に溶解した。混合物を加熱して還流し、臭化水素酸(48%;16.7mL;147ミリモル)を20分間かけて滴下して加えた。添加の完了後、還流をさらに15分間維持した。反応物を0℃に(氷浴)冷却し、H2O(20mL)中の亜硝酸ナトリウム(2.23g; 32.3ミリモル)を30分間で添加した。攪拌を15分間、0℃で続け、混合物をジャケット型滴下漏斗に(0℃)移し、H2O(29.5mL)中のCu(I)Br(5.34g;37.2ミリモル)及びHBr(48%;16.7mL;147 ミリモル)の攪拌混合物に、0℃で滴下して加えた。反応物を0℃で15分間攪拌し、60℃に温め、さらに15分間攪拌し、室温まで冷まし、一晩攪拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、エーテルで抽出した(3×150mL)。有機層を合わせ、ブラインで洗い(1×)、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮して、粗生成物(7.99g)を赤茶色油状物として得た。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製し(1:25超純粋シリカゲル、230〜400メッシュ、40〜60mm、60オングストローム;溶媒としてCH2Cl2)、純粋な2-ブロモ-3-ニトロ-フェノール2B2(45%;3.16g)を橙茶色固形物として得た。
MS 217.8 (MH):HPLCによる均一性(homogeneity)(TFA) @220nm:97%。
ニトロフェノール出発物質2B2(3.1g;14.2ミリモル)をDMF(20mL)に溶解し、その溶液に、粉砕した炭酸セシウム(5.58g;17.1ミリモル)、その後MeI(2.6mL;42.5ミリモル)を加えた。その混合物を室温で一晩攪拌した。DMFを蒸発させ、残渣をエーテルにとり(1×200mL)、水(1×200mL)、ブライン(4×100mL)で洗い、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、蒸発させ、橙色固形物として粗2-ブロモ-3-ニトロアニソール2B3(94%、3.1g)を得た。
MS 234(M+2H)+;HPLCによる均一性(TFA)@220nm:98%。
2-ブロモ-3-ニトロアニソール2B3(1.00g;4.31ミリモル)を、氷酢酸(11.0mL)/エタノール(11.0mL)に溶解し、その溶液に、鉄粉末(0.98g:17.5ミリモル)を加えた。混合物を3.5時間還流下で攪拌し、反応させた。反応混合物を水(35mL)で希釈し、固形Na2CO3で中和し、その生成物をCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。その抽出物を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空下で濃縮し、粗生成物2-ブロモ-3-メトキシアニリン2B4(91%;0.79g)を淡黄色油状物として得た。
MS 201.8(MH)+; HPLCによる均一性(TFA)@ 220nm: 95%。
2-エトキシ-4-ヒドロキシ-8-クロロキノリン(3A5)の調製
エチルシアノアセテート3A1(23g、0.203モル)に、ジエチルエーテル(20mL)中の無水エタノール(10g、12.7mL、0.22モル)を加えた。その溶液を、HClガスで処理する(12分間溶液を泡立たせ、12g(〜0.33モル)増加させる)前に氷浴中で0℃に冷却した。この溶液を6時間0℃で攪拌し、室温に温め、16時間攪拌した。得られた固形物を砕き、エーテルで数回洗い、その後真空下で数時間置いた。イミデート塩3A2を白色固形物として得(36.4g、92%)、窒素雰囲気下で貯蔵した。1H NMRは所望の生成物と一致した。
工程B:
イミデート(imidate)塩3A2(1.47g、7.5ミリモル、1当量)を、エタノール(15mL)中の2-クロロアニリン3A3(0.96g、7.50ミリモル、1当量)と、N2雰囲気下で合わせた。その反応混合物を室温(16h)で攪拌し、HPLCによりモニターした。その反応混合物を濃縮し、その後、シリカゲルで直接精製し、澄明な油状物として濃縮生成物3A4を得た(1.73g、86%)。MSエレクトロスプレー:(MH)+; 270及び(M-H); 268。TLC (UV) Rf =0.50 (10%EtOAc/ヘキサン)。
工程C:
濃縮生成物3A4(1.73g、6.41ミリモル)を、ジフェニルエーテル(10mL)に溶解し、砂浴(300℃)に置いた。内部温度をモニターし、240〜250℃で8分間維持した。混合物を冷却し、その後、シリカゲルカラムに直接かけ、最初にヘキサンで、その後30%EtOAc/ヘキサンで、最後に50%EtOAc/ヘキサンで溶出した。生成物を濃縮し、真空下で乾燥し、対応する4-ヒドロキシキノリン誘導体3A5をベージュ色結晶固形物(0.76g、53%)として得た。MSエレクトロスプレー(M+H)+;224及び(M-H)-; 222。
2-チオエチル-8-クロロ-4-ヒドロキシキノリン(3B7)の調製:
THF(30mL)に、水素化ナトリウム(油中60%、920mg、23ミリモル、1.2当量)を、0℃に冷却する前に加えた。その後、ジエチルマロネート(2.91mL、19.15ミリモル、1.0当量)を滴下して加え(ガス発生)、この溶液を室温に温め、1時間攪拌した。この混合物を、2-クロロフェニルイソチオシアネート3B1(2.5mL、19.15ミリモル、1.0当量)の添加前に、0℃に冷却した。得られた混合物を、出発物質が消費されるまで、再び、室温に3時間温めた。橙色溶液を濃縮し、真空下で乾燥し、ナトリウム塩付加物3B2(6.73g、100%)を、橙色結晶固形物として得た。この物質を以下の工程Bで使用した。
工程B:
DMF(50mL)中に付加物3B2(6.0g、17.06ミリモル、1当量)を含む溶液を、-45℃に冷却した。ヨウ化エチル(1.64mL、20.5ミリモル、1.2当量)をその後ゆっくりと加え、その溶液を-45℃で2時間、その後室温(16時間)で攪拌した。水を加え、混合物をエーテル/ヘキサンの混合物(1:1.3×150mL)で2回抽出した。合わせた有機分画を水で(2×)洗い、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、3B3と3B4の約1:1混合物(S対Nアルキル化)(6.1g、100%)を黄色油状物として得た。この混合物を、単にS-アルキル化類似体が環化するまで以下の工程において使用した。
工程C:
予熱した砂浴(350℃)において、化合物3B3及び3B4(6.1g、17.05ミリモル、1当量)のジフェニルエーテル(60mL)中の溶液を、内部温度が220℃に到達するまで加熱し、7分間維持した。その溶液を室温に冷まし、その混合物をシリカゲルカラムに直接かけ、最初にヘキサン(1L)で溶出し、ジフェニルエーテルを除去し、その後3%EtOAc/ヘキサンにより望ましいキノリン3B5(2.76g、52%)を淡黄色固形物として得た。生成物は、次の工程に使用するのに好適であった。
工程D:
室温でTHF(10mL)及びメタノール(10mL)中にキノリン3B5(粗2.76g;8.85ミリモル;1当量)を含む溶液に、1N NaOH(45mL:45ミリモル;5.1当量)を加えた。反応を還流下(85℃)で24時間攪拌して行った(HPLCによりモニターした)。その混合物を4N HClで酸性化し、塩化メチレンで抽出した(3×)。有機分画をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、淡黄色固形物としてキノリン酸3B6(2.43g、97%)を得た。MS: (M+H)+;284。この物質を以下の反応に使用した。
工程E:
化合物3B6(2.43g、8.56ミリモル)を、ジフェニルエーテル(20mL)に加え、不均一な混合物を、冷却前に250℃に12分間加熱した。混合物を直接シリカゲルカラムに移し、最初にヘキサンで(ジフェニルエーテルを除去するため)、その後30%及び50%EtOAc/ヘキサン(EtOAc/ヘキサン(1:1)中、Rf=0.48)で溶出した。溶媒の蒸発により、所望の2-チオエチル-8-クロロ-4-ヒドロキシキノリン3B7(1.25g、61%)を淡黄色固形物として得た。MS:(M+H)+;240、HPLC均一性=99%。
2-エトキシ-8-チオメチル-4-ヒドロキシキノリン(3C4)の調製
イミデート塩3A2(1.4g、7.2ミリモル、1当量)を、N2雰囲気下、エタノール(15mL)中、2-(メチルチオ)アニリン3C1(0.96g、7.50ミリモル、1当量)と合わせた。反応混合物を室温で(1時間)攪拌し、HPLCによりモニターした。反応混合物を濃縮し、その後、エーテルを加え、混合物を濾過した。固形物をエーテルで洗い、合わせたエーテル洗浄液を真空下で濃縮した。得られた付加物3C2を黄色油状物(1.66g、82%)として得、次の工程において使用した。MSエレクトロスプレー:(M+H)+;282及び(M-H)-;280。
工程B:
縮合生成物3C2(1.66g、5.90ミリモル)を、ジフェニルエーテル(10mL)に溶解し、砂浴(300℃)に置いた。内部温度をモニターし、240〜250℃で10分間維持した。混合物を冷却し、その後、シリカゲルカラムに直接置き、最初にヘキサンで、その後30%EtOAc/ヘキサンで、最後に50%EtOAc/ヘキサンで溶出した。生成物を濃縮し、真空下で乾燥し、対応する4-ヒドロキシキノリン誘導体3C3を黄色固形物(0.735g、53%)として得た。MSエレクトロスプレー:(M+H)+;236及び(M-H)-;234。
2-エトキシ-8-メトキシ-4-ヒドロキシキノリン(3D3)の調製
2-エトキシ-8-ブロモ-7-メトキシ-4-ヒドロキシキノリン(3E2)の調製
N2雰囲気下、エタノール(7mL)中のイミデート3A2(0.73g、3.7ミリモル、1当量)を、2-ブロモ-3-アミノアニソール2B4(750mg、3.7ミリモル、1当量)に加えた。混合物を、室温で、24時間攪拌し、その時点で反応物を濃縮し、シリカゲルカラム上で直接精製し(溶出液:EtOAc/ヘキサン(1:9))、付加物3E1(1.12g、88%)を淡黄色油状物として得た。MS:344(M+H)+ 及び346(MH+2)+。
付加物3E1(1.12g、3.25ミリモル)をジフェニルエーテル(10mL)中に溶解し、予熱した砂浴(300℃)中に置いた。内部温度をモニターし、240〜250℃で8分間置いた。混合物を直接シリカゲルカラムにのせて、ヘキサンで溶出し、ジフェニルエーテルを除去し、その後30%〜50%EtOAc/ヘキサン(Rf =0.25、1:1 EtOAc/ヘキサン中)の勾配により行った。濃縮及び真空下での乾燥により、所望のキノリン3E2(734mg、76%)を、白色固形物として得た。MS:298(M+H)+及び300(MH+2)+。
5-エトキシチエノ[3.2-b]ピリジン-7-オール(3F3)の調製
入手可能なチオフェン-3-イルアミン3F1(0.50g、5.04ミリモル)に、エタノール(10mL)中のイミデート3A2(1.08g、5.5ミリモル)を、N2雰囲気下で加えた。混合物を、室温で3時間攪拌し、その時点で反応物を濃縮した。残渣に、エーテルを加え、懸濁液をろ過し、エーテルで洗い、付加物3F2(1.0g、82%)を得た。この物質を十分に洗浄し、その後の工程に使用した。MS:242.1(MH)+。
付加物3F2(1.0g、4.14ミリモル)を、ジフェニルエーテル(5mL)に溶解し、予熱した砂浴(300℃)に置いた。内部温度をモニターし、210℃〜225℃で7分間置いた。混合物を直接シリカゲルカラムにのせて、ジフェニルエーテルを除去するためにヘキサンで、その後30%EtOAc/ヘキサン〜ニート(neat)のEtOAcの勾配により溶出した。濃縮及び真空下の乾燥により、所望のチエノ[3.2-b]ピリジノール3F3(200mg、25%)を茶色固形物として得た。MS:196(MH)+。
P1'フラグメントシクロプロピルスルホンアミド(4A4)及び1-メチルシクロプロピルスルホンアミド(4A7)の調製
工程A:
電磁攪拌棒、追加の漏斗及びアルゴン入り口を備えた乾燥3L三つ首フラスコにアルゴンを流し、その後、3-クロロプロパンスルホニルクロライド4A1(100.48g、0.57モル、1.0当量)を充填した。無水ジクロロメタン(900mL)をカニューレからフラスコに移し、混合物を氷/水浴で冷却し、tert-ブチルアミン(72mL、0.68モル、1.2当量)を加えた。混合物を15分間攪拌し、その後無水ジクロロメタン(100mL)中のトリエチルアミン(158mL、1.13モル、2.0当量)の溶液を45分間、滴下して加え、1時間攪拌し続けた。その混合物をジクロロメタン(500mL)で希釈し、1N HCl(3×400mL)及びブラインで洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固し、橙ベージュ色固形物として化合物4A2(107.04g、収率88%)を得た。1H NMR (CDCl3,400MHz):δ4.46(s,1H)、3.71(tr,2H)、3.25(tr,2H)、2.31(m, 2H)、1.41(s, 9H)。
磁器攪拌棒、アルゴン入り口及び二つの追加の漏斗を備えた乾燥5L三つ首フラスコに、アルゴンを流し、無水THF(1.5L)をカニューレからフラスコに移し、-78℃に冷却した。化合物4A2(96.73g、0.453モル、1.0当量)を無水THF(390mL)に溶解し、溶液を追加の漏斗の一つに移した。n-ブチルリチウム溶液(ヘキサン中2.5M、390mL、0.975モル、2.15当量)を、他の追加の漏斗に移し、追加の漏斗中の溶液を、4時間かけて同時にフラスコに加えた。添加が完了した時、混合物を室温に温めた。内部温度が-0℃に到達したならば、反応を、飽和NH4Cl溶液(200mL)の滴下による添加により急冷した。THFを真空下で除去し、残渣をCH2Cl2(2L)及び水(1L)で希釈した。層を分離し、有機層を水(2×1L)及びブライン(800mL)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。化合物4A3を、橙ベージュ色固形物(77.32g、収率96%)として得た。1H NMR(CDCl3、400MHz): δ4.25 (s, 1H)、2.48 (m, 1H)、1.42 (s, 9H)、1.19 (m)、1.01 (m)。
磁器攪拌棒及びコンエンサーを備えた2Lフラスコに、化合物4A3(82.53g、0.466モル、1.0当量)、ジクロロメタン(400mL)及びトリフルオロ酢酸(460mL、5.97モル、13当量)を充填した。その混合物を加熱し、2時間還流し、冷却し、蒸発させ、CH2Cl2と共に蒸発させ、ほとんどのTFAを除去した。粗生成物を95:5 CH2Cl2:MeOH及びNH4OHに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(94:5:1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH)により精製した。化合物4A4をベージュ色固形物として得た(46.38 g、収率78%)。1H NMR(DMSO-d6、400 MHz):δ6.79 (s, 2H)、2.54 (1H, DMSOピーク下)、0.92 (4H)。
固形シクロプロパンスルホンアミド4A4(1.51g ;12.46ミリモル)に以下のものを順々に加えた:無水ジクロロメタン(15mL)中に溶解したジ-t-ブチル-ジカーボネート(3.26g;14.95ミリモル)、トリエチルアミン(2.6mL;18.65ミリモル)及びジメチルアミノピリジン(76mg;0.622ミリモル)。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、その後ほとんど乾燥するまで蒸発させた。残渣をEtOAcで希釈し、1N 水性HCl(3×)及びブライン(1×)で洗い、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、蒸発乾固し、Boc-シクロプロピルスルホンアミド生成物4A5を白色固形物(2.6g、94%)として得た。
無水THF(15mL)中のBoc-シクロプロパンスルホンアミド4A5(500mg;2.26ミリモル)の冷却した溶液(-78℃)に、n-BuLi(2.1mL;5.20ミリモル)を滴下して加え、混合物を1時間-78℃で攪拌した。ヨウ化メチルの二つの部分(各280μL;4.52ミリモル)を1時間間隔で加え、反応混合物を室温までゆっくりと温め、室温で一晩攪拌した。反応混合物を1N HClでpH3に調整し、生成物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物をブライン(1×)で洗い、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、蒸発乾固し、粗アルキル化生成物4A6を淡黄色油状物として得た。粗物質を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにより、溶出液としてのヘキサン:EtOAc(9:1)で精製し、黄色油状物(151.8mg;29%)として純粋な生成物を得た。
ジクロロメタン(6mL)中にBoc-1-メチルシクロプロパンスルホンアミド4A6(151.8mg:0.65ミリモル)を含む溶液に、トリフルオロ酢酸(6mL)を加え、その混合物を室温で3.5時間攪拌した。高真空下での蒸発乾固により、脱保護した物質4A7をオフホワイト色ワックス状固形物として得た(79.1mg、91%)。1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ4.56(s, 2H)、1.58(s, 3H)、1.43〜1.38(m, 2H)、0.85〜0.80 (2H)。
P1-P1'フラグメント(4B3)の合成
THF(50mL)及び1N NaOH水溶液(85mL、85.00ミリモル)の混合物に化合物4B1(12g、38.29ミリモル)を含む溶液に、Boc無水物(10g、45.95ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で4日間攪拌した。さらなるNaOHを加えることにより定期的にpHを9に調整した。THFをその後真空下で除去し、水層をエーテルで洗い(3×150mL)、その後、pH3〜4が得られるまで、1N HCl水溶液をゆっくり添加して0℃に冷却した。水層を、その後EtOAcで抽出し(3×150mL)、合わせた有機抽出物を水(3×100mL)及びブラインで連続的に洗った。MgSO4での乾燥、濾過及び濃縮の後、5.16gの所望のBoc保護中間体4B2を単離した。
工程B:
THF(20mL)中に酸4B2(567mg、2.49ミリモル)を含む溶液に、CDI(515mg、3.17ミリモル)を加えた。得られた溶液を30分間攪拌し、30分間還流し、室温まで冷ました。シクロプロピルスルホンアミド4A4(455mg、3.76ミリモル)を加え、その後DBU(0.75mL、5.02ミリモル)を加え、反応物を12時間攪拌した。THFを真空下で除去し、残渣をEtOAcで希釈し、1M HCl(2×100mL)及びブラインで洗い、乾燥し(MgSO4)、フラッシュクロマトグラフィ(溶出条件:70:30 ヘキサン/EtOAc)により精製し、化合物4B3 682mg(82%)を白色固形物として得た。
表1の化合物1003の合成
THF5ml中に、市販の保護4-ヒドロキシプロリンフラグメント5A1(75mg、0.306ミリモル)、キノリン3E2(137mg、0.460ミリモル、1.5当量)及びPPh3(160mg、0.610ミリモル、2.0当量)を含む溶液を、DIAD(0.12mL、0.609ミリモル、2.0当量)をゆっくり添加しながら、0℃に冷却した。反応混合物を室温まで一晩温めた。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィにより精製し(溶出条件:70:30ヘキサン/EtOAc)、所望の化合物5A2を90mg(0.171ミリモル、56%)得た。
化合物5A2(90mg、0.171ミリモル)及びHCl 4M/ジオキサン4mLの混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を真空下で乾燥し、その後、CH3CNの2mLに溶解し、この溶液にDIEA 0.15mL(0.861ミリモル、5.0当量)、その後CH3CN 3mL中に酸1A1(51mg、0.210ミリモル、1.22当量)及びHATU(81mg、0.213ミリモル、1.24当量)を含む混合物を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3で2回、その後ブラインで連続的に洗った。MgSO4での乾燥、ろ過及び濃縮後、粗化合物5A3 133mg(>100%)を得た。
工程C:
THF:H2O(2.5:1)の混合物3.5mL中にエステル5A3 (111mg、0.171ミリモル)を含むものに、LiOH.H2O(18mg、1.60ミリモル、1.5当量)、その後MeOH 1mLを加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をH2Oで希釈し、1M HClでpH 5.5に酸性化し、その後EtOAcで2回抽出した。MgSO4での乾燥、濾過及び濃縮後、酸5A4 103mg(0.162 ミリモル、94%)を単離した。
工程D:
HCl 4M/ジオキサン 2mL中の化合物4B3(20mg、0.061ミリモル、1.07当量)を室温で75分間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を真空下で乾燥し、その後、DMF(1.5mL)中に溶解し、この溶液に、DIEA(0.050mL、0.287ミリモル、5.08当量)を加えた。この混合物を、DMF 0.5mL中の酸5A4(36mg、0.057ミリモル)及びHATU(25mg、0.066ミリモル、1.16当量)の混合物に加え、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をAcOHで希釈し、予備HPLCで精製した。純粋な分画を合わせ、濃縮し、凍結乾燥し、所望の化合物1003を25mg(52%)得た。
1H NMR (400MHz,DMSO-d6):約95:5 回転異性体の混合物、主な異性体の記述; δ10.46(s, 1H)、8.80 (s, 1H)、7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H)、7.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H)、6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H)、6.45 (s, 1H)、5.65-5.54 (m, 1H)、5.43-5.39 (m, 1H)、5.25-5.18 (m, 1H)、5.11-5.06 (m, 1H)、4.59-4.53 (m, 1H)、4.51 (q, J = 7.0 Hz, 2H)、4.39-4.31 (m, 2H)、4.08-4.03 (m, 1H)、3.95 (s, 3H)、3.93-3.86 (m, 1H)、2.96-2.88 (m, 1H)、2.56-2.48 (m, 1H)、2.18-2.08 (m, 2H)、1.72-1.61 (m, 2H)、1.61-1.20 (m, 8H)、1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H)、1.11-0.98 (m, 4H)、0.95 (s, 9H)。M.S.(エレクトロスプレー) : 846及び848.2 (M-H)- 848及び850.2 (M+H)+。逆相HPLC均一性(0.06% TFA; CH3CN : H20) : 99%
表1の化合物1010の合成
ジクロロメタン(75mL)に溶解した市販の保護4-ヒドロキシプロリンフラグメント5A1(2.0g、8.15ミリモル、1当量)、ブロシルクロライド(4.17g、16.32ミリモル、2.0当量)及びDMAP(0.10g、0.81ミリモル、0.1当量)に、トリエチルアミン(4.0mL、28.70ミリモル、3.5当量)を加えた。得られた溶液を、40℃で一晩攪拌し、反応混合物を濃縮し、乾燥した。残渣をEtOAcで希釈し、1M HClで2回、飽和炭酸水素ナトリウムで2回、ブラインで1回洗い、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗物質を、ヘキサン/EtOAc; 75:25のフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、所望の化合物5B1 3.5g(収率92%)を得た。
CH2Cl2 20mL中の化合物5B1(3.5g、7.54ミリモル)に、TFA 5mLを加え、得られた溶液を室温で3時間攪拌し、その後濃縮し、乾燥した。残渣を、CH3CN(15mL)に溶解し、DIEA(6.6mL、37.89ミリモル、5.0当量)を加えた。この混合物を、CH3CN 25mL中の酸1A1(2.12g、8.71ミリモル、1.15当量)及びHATU(3.43g、9.02ミリモル、1.2当量)の混合物に加え、得られた溶液を、一晩室温で反応させ、その後濃縮し、乾燥した。残渣をEtOAcで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで2回、ブラインで1回洗い、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗物質を、ヘキサン/EtOAc; 70:30 のフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、所望の化合物5B2 3.46g(収率78%)を得た。
THF:H2O (2.5:1)の混合物3mL中に化合物5B2(102mg、0.173ミリモル)を含む溶液に、1M NaOH 0.26mL(0.26ミリモル、1.5当量)、その後MeOH(0.5mL)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣をH2Oで希釈し、1M HClで酸性化した。水層をEtOAcで3回抽出し、有機抽出物をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、粗物質5B3 90mg(収率90%)を得た。
化合物4B3(307mg、0.929ミリモル、1.05当量)を、4M HCl/ジオキサン 5mlに溶解し、得られた溶液を室温で1.5時間攪拌し、濃縮し、乾燥した。残渣をDMF(4mL)に溶解し、DIEA(0.75mL、4.30ミリモル、4.9当量)を加えた。この混合物を、DMF 3mL中の酸5B3(506mg、0.879ミリモル)及びHATU(351mg、0.923ミリモル、1.05当量)の混合物に加え、得られた溶液を室温で6時間反応させた。反応混合物をEtOAcで希釈し、H2O及びブラインで洗い、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗物質を、ヘキサン/EtOAc; 35:65のフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、所望の化合物5B4 385mg(収率55%)を得た。
DMF 1.5mL中のブロシレートトリペプチド5B4(35mg、0.044ミリモル)、キノリン3A5(14mg、0.063ミリモル、1.41当量)及び炭酸セシウム(31mg、0.095ミリモル、2.14当量)の混合物を、70〜72℃で4時間加熱した。反応混合物をAcOHで希釈し、予備HPLCで精製した。純粋な分画を合わせ、濃縮し、凍結乾燥し、所望の化合物1010を24mg(69%)を得た。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6):回転異性体の約95:5混合物、主な異性体の記述;δ10.43 (s, 1H)、8.79 (s, 1H)、7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H)、7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H)、6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H)、6.62 (s, 1H)、5.65-5.54 (m, 1H)、5.46-5.41 (m, 1H)、5.25-5.17 (m, 1H)、5.12-5.06 (m, 1H)、4.63-4.56 (m, 1H)、4.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H)、4.42-4.31 (m, 2H)、4.10-3.87 (m,水の下で, 2H)、2.96-2.87 (m, 1H)、2.57-2.48 (m, 1H)、2.18-2.08 (m, 2H)、1.72-1.62 (m, 2H)、1.62-1.23 (m, 8H)、1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H)、1.11-0.98 (m, 4H)、0.95 (s, 9H)。M.S.(エレクトロスプレー) :772.2 (M-H)-774.3 (M+H)+ 。逆相HPLC均一性(0.06%TFA; CH3CN:H2O):99%
表2の化合物2001の合成
チエノピリジン3F3(35mg、0.18ミリモル)を、NMP(2mL)中のトリペプチド5C1(WO 2004/103996、実施例5、59〜61頁に記載のように製造した)(133mg、0.19ミリモル)及び炭酸セシウム(62mg、0.19ミリモル)の溶液に23℃で加えた。反応物を70℃(内部温度)に加熱し、70℃で2時間攪拌し、その後23℃に冷却した。反応混合物をEtOAc(3×)で抽出し、その後NaHCO3(1×)、ブライン(3×)で洗った。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、オフホワイト色の固形物5C2(100mg、85%)を得て、それを精製せずに次の反応に使用した。MS ES+ =657.3。
1M NaOH溶液(0.8mL、0.8ミリモル)を、THF/MeOH/水溶媒混合物(2:1:1比、全容量4mL)中の出発エステル5C2(50mg、0.076ミリモル)に加え、一晩室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し、DMSOで希釈し、予備-HPLC(H2O/CH3CN 0.06%/TFA)で精製した。純粋な分画を合わせ、溶媒を凍結乾燥し、白色固形物5C3(38mg、78%)を得た。MS ES+ = 643.3。
HATU(25mg、0.066ミリモル)を、DMF(1.4mL)中の酸5C3(25mg、0.039ミリモル)及びDIPEA(0.035mL、0.198ミリモル)の溶液に、室温で加えた。その溶液は、無色から黄色に直ちに変化した。DMF(0.5mL)中のシクロプロピルスルホンアミド(10mg、0.08ミリモル)及びDMAP(19mg、0.16ミリモル)の溶液を加え、その反応物をさらに1時間攪拌し、その後 DMF(0.5mL)中のDBU(0.03mL、0.18ミリモル)を加えた。反応物を、その後16時間、23℃で攪拌した。溶媒を除去し、DMSO(2.5mL)に溶解し、予備HPLC(H2O/CH3CN + 0.06%TFA)により精製し、白色凍結乾燥固形物として化合物2001を生成した(12mg、41%)。MS ES+ = 746.1、ES = 744.1。1H NMR、400 MHz、DMSO-d6: δ10.43、(s, 1H); 8.89、(s, 1H); 7.94、(d, J = 5.3 Hz, 1H)、7.34、(d, J = 5.3 Hz, 1H); 6.87、(d, J=8.4 Hz, 1H); 6.47、(s, 1H); 5.67-5.61、(m, 1H); 5.42、(s, 1H); 5.20、(d, J = 17 Hz, 1H); 5.10、(d, J = 10.2 Hz, 1H); 4.66、(s, br, 1H); 4.39-4.34、(m, 3H); 4.19、(m, 1H); 4.09-3.97、(m, 2H); 2.96-2.90、(m, 1H); 2.20-2.11、(m, 2H); 1.71-1.68、(m, 2H); 1.65-1.36、(m, 8H); 1.35、(t, J= 7.05 Hz, 3H); 1.09-1.02、(m, 6H); 0.95、(s, 9H)。
NS3-NS4Aプロテアーゼ分析
本発明の化合物を評価するために使用した酵素分析は、WO 00/09543及びWO 00/59929に記載されている。
細胞ベースHCV RNA複製分析
本発明の化合物を評価するために使用した細胞ベースHCV RNA複製分析は、WO 2005/028501及びWO 2004/103996に詳細に記載されている。
本発明の代表的な化合物は、前記の酵素及び細胞ベース分析において予期せずに良好な活性を示すことが見い出された。
特異的分析
本化合物の選択性を評価するために使用した特異的分析はWO 00/09543に記載されている。
本発明の代表的な化合物は、ヒト白血球エラスターゼ及びカテプシンB分析において、それらが明らかな阻害を示さない(30μMまでの濃度で測定可能な活性がない)ことで、選択的であることが見い出された。
以下の表は、本発明の代表的な化合物を記載している。以下の表1及び2に記載の多くの化合物は、実施例6に記載のNS3-NS4Aプロテアーゼ酵素分析及び/又は実施例7に記載の細胞ベースHCV RNA複製分析において試験し、予期せず良好な活性を有することが見い出された。各化合物に関する保持時間(tR)は、実施例に記載の標準的な分析HPLC条件を使用して測定した。当業者に公知のように、保持時間の値は、特定の測定条件に感受性である。従って、たとえ溶媒、流速、線形勾配等の同じ条件が使用されても、異なるHPLC機器で測定した場合、保持時間値は変わるかも知れない。同じ機器で測定した場合でさえも、例えば、異なる別々のHPLCカラムを使用して測定した場合に値は変わるかも知れず、又は同じ機器及び同じ個々のカラムで測定した場合に、値は、例えば異なる時期の個々の測定値間で異なるかも知れない。
表1
Claims (27)
- 一般式(I)の化合物又はそれらの塩。
R1は、(C2-4)アルケニル及び(C2-4)アルキルから選ばれ;
R2は、以下の基であり、
R20は、-O-(C1-6)アルキル及び-S-(C1-6)アルキルから選ばれ;
R21は、H、(C1-6)アルキル、ハロゲン、-O-(C1-6)アルキル及び-S-(C1-6)アルキルから選ばれ;
R22は、H又は-O-(C1-4)アルキルであり)又は
R2は、以下の基であり、
R20は、前記定義の通りであり;
R24は、H、(C1-6)アルキル、ハロゲン、-O-(C1-6)アルキル及び-S-(C1-6)アルキルから選ばれ;
R25は、H又は(C1-6)アルキルであり)
R3は、(C1-6)アルキルであり;
R4は、任意に(C1-6)アルキルで置換されている(C3-6)シクロアルキルであり;かつ
R5は、R50-O-又はR50-NH-であり;式中、R50は(C1-6)アルキル又は(C3-7)シクロアルキルであり;(C3-7)シクロアルキルは任意に(C1-6)アルキルで置換されている。) - R1がエテニル又はエチルから選ばれる、請求項1に記載の化合物。
- R20が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ又は1-メチルエチルチオであり;R21が、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ又はエチルチオであり;R22が、H、メトキシ又はエトキシである、請求項3に記載の化合物。
- R20が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ又は1-メチルエチルチオであり;R24が、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ又はエチルチオであり;R25が、H、メチル、エチル、プロピル又は1-メチルエチルである、請求項5に記載の化合物。
- R3が、1,1-ジメチルエチルである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、シクロプロピル又はシクロブチルであり、それぞれ任意に、メチル、エチル、プロピル又は1-メチルエチルで置換されている、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R5が、R50-O-である(R50は請求項1に定義の通りである)、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R50が、1,1-ジメチルエチル又はシクロペンチルから選ばれる、請求項9に記載の化合物。
- R5が、R50-NH-であって(R50は、請求項1に定義の通りである)、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R50が、1,1-ジメチルエチル又はシクロペンチルから選ばれる、請求項11に記載の化合物。
- 薬剤としての請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容され得るそれらの塩。
- 治療有効量の、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容され得るそれらの塩;及び一つ以上の医薬的に許容され得るキャリヤーを含む医薬組成物。
- 少なくとも一つの他の抗ウイルス剤をさらに含む、請求項14に記載の医薬組成物。
- C型肝炎ウイルスに感染しているか又は感染のリスクを有する哺乳類におけるその感染の治療のための請求項14又は15に記載の組成物の使用。
- C型肝炎ウイルスに感染しているか又は感染のリスクを有する哺乳類におけるその感染の治療方法であって、治療有効量の請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物、医薬的に許容され得るそれらの塩又はそれらの組成物を哺乳類に投与することを含むことを特徴とする方法。
- C型肝炎ウイルスに感染しているか又は感染のリスクを有する哺乳類におけるその感染の治療方法であって、治療有効量の請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容され得るそれらの塩及び少なくとも一つの他の抗ウイルス剤の組合せ又はそれらの組成物を哺乳類に投与することを特徴とする方法。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に許容され得るそれらの塩の、C型肝炎ウイルスに感染しているか又は感染のリスクを有する哺乳類におけるその感染の治療のための使用。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容され得るそれらの塩の、C型肝炎ウイルスに感染しているか又は感染のリスクを有する哺乳類におけるその感染の治療用医薬の製造のための使用。
- C型肝炎ウイルス感染の治療又はHCVのNS3プロテアーゼを阻害するのに有効な組成物;及びその組成物がC型肝炎ウイルスによる感染の治療のために使用可能であることを示すラベルを含む包装材料を含む製品であって;その組成物が、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容され得るそれらの塩を含むことを特徴とする製品。
- C型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼ阻害量の、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物又はそれらの塩に、そのウイルスを曝露することを含む、C型肝炎ウイルスの複製の阻害方法。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物又はそれらの塩の、C型肝炎ウイルスの複製を阻害するのための使用。
- 請求項25に記載の中間体アザラクトンの、HCV NS3プロテアーゼインヒビターペプチド類似体の製造における使用。
- 請求項25に記載の中間体アザラクトンの、請求項1に記載の化合物の製造における使用。
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SG191759A1 (en) | 2010-12-30 | 2013-08-30 | Enanta Pharm Inc | Phenanthridine macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors |
US8937041B2 (en) | 2010-12-30 | 2015-01-20 | Abbvie, Inc. | Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
WO2012109398A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating hcv infections |
US8957203B2 (en) | 2011-05-05 | 2015-02-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
US8691757B2 (en) | 2011-06-15 | 2014-04-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
JP6154474B2 (ja) | 2012-10-19 | 2017-06-28 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | C型肝炎ウイルス阻害剤 |
US9643999B2 (en) | 2012-11-02 | 2017-05-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
WO2014070964A1 (en) | 2012-11-02 | 2014-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
US9334279B2 (en) | 2012-11-02 | 2016-05-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
EP2914614B1 (en) | 2012-11-05 | 2017-08-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
US9580463B2 (en) | 2013-03-07 | 2017-02-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
KR20160005334A (ko) | 2013-03-14 | 2016-01-14 | 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 | 소바프레비르 제조 방법 |
WO2014144087A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Sovaprevir polymorphs and methods of manufacture thereof |
WO2014145600A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Ach-0142684 sodium salt polymorphs, composition including the same, and method of manufacture thereof |
US9006423B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-04-14 | Achillion Pharmaceuticals Inc. | Process for making a 4-amino-4-oxobutanoyl peptide cyclic analogue, an inhibitor of viral replication, and intermediates thereof |
EP3089757A1 (en) | 2014-01-03 | 2016-11-09 | AbbVie Inc. | Solid antiviral dosage forms |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6468350A (en) * | 1987-08-17 | 1989-03-14 | American Cyanamid Co | Herbicide and intermediate |
WO2003099274A1 (en) * | 2002-05-20 | 2003-12-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
WO2003099316A1 (en) * | 2002-05-20 | 2003-12-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclicsulfonamide hepatitis c virus inhibitors |
WO2004037855A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus |
WO2004043339A2 (en) * | 2002-05-20 | 2004-05-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted cycloalkyl p1' hepatitis c virus inhibitors |
WO2005046712A1 (en) * | 2003-11-12 | 2005-05-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4883914A (en) * | 1987-08-17 | 1989-11-28 | American Cyanamid Company | Benzenesulfonyl carboxamide compounds useful as herbicidal agents |
US6323180B1 (en) * | 1998-08-10 | 2001-11-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
CA2429359A1 (en) * | 2000-11-20 | 2002-08-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c tripeptide inhibitors |
CA2474156C (en) * | 2002-02-01 | 2011-09-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Tripeptides having a hydroxyproline ether of a substituted quinoline for the inhibition of ns3 (hepatitis c) |
US6642204B2 (en) * | 2002-02-01 | 2003-11-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
JP4914348B2 (ja) * | 2004-06-28 | 2012-04-11 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | C型肝炎インヒビターペプチド類似体 |
-
2006
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6468350A (en) * | 1987-08-17 | 1989-03-14 | American Cyanamid Co | Herbicide and intermediate |
WO2003099274A1 (en) * | 2002-05-20 | 2003-12-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
WO2003099316A1 (en) * | 2002-05-20 | 2003-12-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclicsulfonamide hepatitis c virus inhibitors |
WO2004043339A2 (en) * | 2002-05-20 | 2004-05-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted cycloalkyl p1' hepatitis c virus inhibitors |
WO2004037855A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus |
WO2005046712A1 (en) * | 2003-11-12 | 2005-05-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
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