KR101467598B1 - Ｈｃｖ 프로테아제 억제제 중간체의 제조방법 - Google Patents

Ｈｃｖ 프로테아제 억제제 중간체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 거대환 HCV 프로테아제 억제제의 제조용 중간체로서 작용할 수 있는 하기 화학식 I의 다이엔 화합물의 신규한 제조방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112009064045125-pct00040
상기 식에서,
R1은 아미노 보호기이고;
X는 할로겐 원자이다.

Description

ＨＣＶ 프로테아제 억제제 중간체의 제조방법{PROCESS FOR HCV PROTEASE INHIBITOR INTERMEDIATE}
본 발명은 하기 화학식 VII의 거대환 HCV 프로테아제 억제제, 특히 임상전 개발용 후보로서 지명된 하기 화학식 VIII의 화합물의 제조용 중간체로서 작용할 수 있는 하기 화학식 I의 다이엔 화합물의 신규한 제조방법에 관한 것이다:
Figure 112009064045125-pct00001
Figure 112009064045125-pct00002
Figure 112009064045125-pct00003
상기 식들에서,
R1은 아미노 보호기이고;
X는 할로겐 원자이다.
화학식 I의 다이엔 화합물의 제조용으로 종래 공지된 방법은 불안정한 중간 체, 정제 단계의 결여, 부식성 시약 및 중간체의 사용, 및 위험하고 값비싼 커플링제의 문제를 겪고 있다(PCT 공개 제WO 2005/037214호). 따라서, 공지된 방법은 대규모 제조용으로 적합하지 않다.
따라서, 본 발명의 목적은 공업 규모에 적용가능하고 화학식 I의 다이엔을 높은 품질 및 수율로 산출하는 개선된 방법을 찾는 것이다.
상기 목적은 하기하는 바와 같은 본 발명의 방법에 의해 달성될 수 있음이 밝혀졌다.
하기 정의는 본원에서 본 발명을 기술하는데 사용되는 다양한 용어의 의미 및 범위를 설명하고 한정하는 것이다.
용어 "아미노 보호기"는 아미노기의 반응성을 저지하는데 통상 사용되는 임의의 치환기를 지칭한다. 적당한 아미노 보호기는 문헌 [Green T., "Protective Groups in Organic Synthesis", Chapter 7, John Wiley and Sons, Inc., 1991, 309-385]에 기재되어 있다. 적당한 아미노 보호기는 Fmoc, Cbz, Moz, Boc, Troc, Teoc 또는 Voc이다. R1 및 R2에서 정의된 아미노 보호기로 바람직한 것은 Boc이다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다. X에 대한 바람직한 정의는 불소이다.
바람직한 양태에서, 화학식
Figure 112009064045125-pct00004
의 잔기는
Figure 112009064045125-pct00005
를 나타낸다.
하기 화학식 I의 다이엔 화합물의 제조방법은 하기 화학식 V의 카바메이트를 하기 화학식 VI의 카복실산 또는 그의 염과 커플링시켜 화학식 I의 다이엔 화합물을 형성하는 단계를 포함한다:
화학식 I
Figure 112009064045125-pct00006
Figure 112009064045125-pct00007
Figure 112009064045125-pct00008
상기 식들에서,
R1은 아미노 보호기이고;
X는 할로겐 원자이다.
본 발명의 추가의 양태에서, 하기 화학식 I의 다이엔 화합물의 제조방법은 (a) 하기 화학식 II의 다이펩타이드를 카보닐 다이이미다졸 및 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 하기 화학식 IV의 N-보호된 카바메이트를 형성하는 단계;
(b) 화학식 IV의 N-보호된 카바메이트를 탈보호하여 하기 화학식 V의 카바메이트를 형성하는 단계; 및
(c) 화학식 V의 카바메이트를 하기 화학식 VI의 카복실산 또는 그의 염과 커플링시켜 화학식 I의 다이엔 화합물을 형성하는 단계를 포함한다:
화학식 I
Figure 112009064045125-pct00009
Figure 112009064045125-pct00010
Figure 112009064045125-pct00011
Figure 112009064045125-pct00012
화학식 V
Figure 112009064045125-pct00013
화학식 VI
Figure 112009064045125-pct00014
상기 식들에서,
R1은 아미노 보호기이고;
R2는 아미노 보호기이고;
X는 할로겐 원자이다.
화학식 VIII의 임상전 후보 화합물의 구조와 관련하여, 화학식 I의 다이엔 화합물은 하기 화학식 Ib의 바람직한 구조를 갖는다:
Figure 112009064045125-pct00015
본 발명의 방법의 출발 화합물인 하기 화학식 II의 다이펩타이드는 당분야에 공지된 과정을 적용함으로써 수득될 수 있다. 가능한 접근방법은 하기 반응식 I에 개략적으로 도시되어 있다:
화학식 II
Figure 112009064045125-pct00016
Figure 112009064045125-pct00017
예를 들면, 비닐사이클로프로필카복실레이트(1)를 황산과 같은 적당한 산으로 처리하여 화합물(2)을 형성한 후 N-메틸모폴린과 같은 3차 아민의 존재하에 화합물(3) 및 아이소부틸클로로포메이트 또는 피발로일클로라이드와 커플링시켜 다이펩타이드(4)를 형성한다. 약간 상이한 반응 조건하의 동일한 반응 순서가 PCT 공개 제WO 2005/037214호로부터 공지되어 있다.
단계 (a)
단계 (a)는 화학식 II의 다이펩타이드와 카보닐 다이이미다졸 및 화학식 III의 화합물과의 반응을 필요로 하여 화학식 IV의 N-보호된 카바메이트를 형성한다. 상기한 바와 같이, 화학식 II의 다이펩타이드에서 R2는 바람직하게는 Boc이다.
화학식 III의 화합물은 유리 염기 또는 적당한 무기 또는 유기 산에 의해 형성된 염으로서 적용될 수 있다.
화학식 III의 화합물의 바람직하게는 하이드로할로게나이드, 보다 바람직하게는 하이드로클로라이드가 사용된다. 가장 바람직한 화학식 III의 화합물은 4-플루오로아이소인돌린 하이드로클로라이드이다.
통상적으로, 반응은 유기 용매의 존재하에 수행된다. 적당한 유기 용매는 극성 비양자성 용매 및 지방족 또는 방향족 탄화수소로부터 선택될 수 있다. 방향족 탄화수소 톨루엔이 바람직한 용매이다.
단계 (a)는 첫번째로 카보닐 다이이미다졸 첨가 반응 및 두번째로 카바메이트 형성 반응을 포함한다. 카바메이트 형성 반응을 위해 통상적으로 3차 아민이 존재한다.
적당한 3차 아민은 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민과 같은 트라이알킬아민이고, 바람직한 것은 트라이에틸아민이다.
반응은 통상적으로 -40 ℃ 내지 130 ℃의 온도에서 수행된다. 통상적으로, 카보닐 다이이미다졸 첨가 반응에는 0 ℃ 내지 30 ℃의 보다 낮은 온도가 요구되고 카바메이트 형성 반응에는 20 ℃ 내지 80 ℃의 약간 더 높은 온도가 적용된다.
화학식 IV의 N-보호된 카바메이트는 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 적당한 유기 용매에 의한 추출을 적용함으로써 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
화학식 IV의 N-보호된 카바메이트는 선행 기술에 공지되지 않은 화합물이고, 따라서 본 발명의 추가의 양태이다.
화학식 IV의 바람직한 카바메이트에서 X는 불소이고 R2는 Boc이다. 추가로 바람직한 것은 하기 화학식 IVb의 N-보호된 카바메이트이다:
Figure 112009064045125-pct00018
단계 (b)
단계 (b)는 화학식 IV의 N-보호된 카바메이트의 탈보호를 필요로 하여 화학식 V의 카바메이트를 형성한다.
탈보호는 유기 용매중에서 산을 사용하여 수행될 수 있다.
적당한 산은 메탄- 또는 p-톨루엔 설폰산과 같은 유기 산 또는 염산, 브롬화수소산 또는 황산과 같은 무기 산으로부터 선택될 수 있다. 농축된 황산이 바람직한 산이다.
적당한 유기 용매는 극성 양자성 또는 비양자성 용매 또는 지방족 또는 방향족 탄화수소 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 에틸아세테이트가 바람직한 용매인 것으로 밝혀졌다.
반응은 통상적으로 0 ℃ 내지 80 ℃의 온도에서 수행된다.
화학식 V의 카바메이트는 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 적당한 유기 용매에 의한 추출을 적용함으로써 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
생성물의 추가의 정제는 생성물을 적당한 용매, 예컨대 극성 양자성 또는 비양자성 용매중에서 또는 지방족 또는 방향족 탄화수소 또는 이들의 혼합물로부터 결정화함으로써 달성될 수 있다. 톨루엔이 바람직한 용매인 것으로 밝혀졌다.
화학식 V의 카바메이트는 선행 기술에 공지되지 않은 화합물이고, 따라서 본 발명의 추가의 양태이다.
화학식 V의 바람직한 카바메이트에서 X는 불소이다. 추가로 바람직한 것은 하기 화학식 Vb의 카바메이트이다:
Figure 112009064045125-pct00019
단계 (c)
단계 (c)는 화학식 V의 카바메이트와 하기 화학식 VI의 카복실산 또는 그의 염의 커플링을 필요로 하여 화학식 I의 다이엔 화합물을 형성한다:
화학식 VI
Figure 112009064045125-pct00020
화학식 VI의 카복실산 또는 그의 염은 통상적으로 시판된다.
화학식 VI의 카복실산의 적당한 염은 2차 또는 3차 아민, 예컨대 다이사이클로헥실아민 또는 N-메틸모폴린에 의해 형성된 암모늄 염이다.
커플링 반응은 통상적으로 펩타이드 합성에 대해 당분야에 공지된 방법, 예컨대 문헌 [Houben Weyl, "Synthesis of Peptides and Peptidomimetics", Chapter 3, Thieme Stuttgart, New York, 2004, 425-588]의 방법에 따라 수행된다.
커플링 반응은 통상적으로 알킬클로로포메이트, 예컨대 메틸-, 에틸-, 아이 소프로필-, 2차 부틸-, 아이소부틸- 및 사이클로펜틸클로로포메이트로부터, 카복실산 할로게나이드, 예컨대 피발로일클로라이드로부터, 카보다이이미드, 예컨대 다이사이클로헥실카보다이이미드, 다이아이소프로필카보다이이미드 및 N-[3-다이메틸아미노)프로필]-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC)로부터 선택되는 커플링제를 필요로 한다. 또한, N-[(1H-벤조트라이아졸-1-일)(다이메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 테트라플루오로보레이트 N-옥사이드(TBTU) 또는 2-클로로-4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진(CDMT)이 커플링제로서 사용될 수 있다.
카보다이이미드는 1,2,3-벤조트라이아졸-1-올(HOBt) 또는 N-하이드록시석신이미드와 같은 첨가제와 함께 사용될 수도 있다.
바람직한 커플링제는 아이소부틸클로로포메이트 또는 피발로일클로라이드이다.
3차 아민, 예컨대 N-메틸모폴린, 트라이에틸아민, 다이에틸메틸아민, 다이메틸에틸아민, 트라이메틸아민, 다이메틸프로필아민, 다이아이소프로필메틸아민, N,N'-다이메틸피페라진, N-메틸피페리딘, 바람직하게는 N-메틸모폴린 또는 트라이에틸아민이 존재할 수 있다.
바람직한 양태에서, 반응은 3차 아민의 첨가 없이 수행될 수 있다.
반응은 극성 양자성 용매 또는 지방족 또는 방향족 탄화수소 또는 이들의 혼합물, 예컨대 에틸아세테이트, 테트라하이드로푸란, 다이메틸폼아미드, 메틸렌클로라이드, 톨루엔, 바람직하게는 에틸아세테이트 및 테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있는 적당한 유기 용매중에서 수행된다.
반응은 통상적으로 -40 ℃ 내지 130 ℃, 바람직하게는 -40 ℃ 내지 60 ℃의 온도에서 수행된다.
화학식 I의 다이엔은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면 적당한 유기 용매, 예컨대 톨루엔에 의한 추출을 적용함으로써 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
추가의 양태에서, 본 발명의 방법은 하기 화학식 VII의 거대환 화합물의 제조, 바람직하게는 하기 화학식 VIII의 거대환 화합물의 제조에 사용될 수 있다:
화학식 VII
Figure 112009064045125-pct00021
화학식 VIII
Figure 112009064045125-pct00022
상기 식에서,
X는 할로겐 원자이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 본 발명의 방법을 포함하는 하기 화학식 VII의 거대환 화합물의 제조방법을 포함한다:
화학식 VII
Figure 112009064045125-pct00023
상기 식에서,
X는 할로겐 원자이다.
화학식 I의 다이엔을 화학식 VII 또는 VIII의 거대환 화합물로 전환하는 적당한 방식은 PCT 공개 제WO 2005/037214호에 개시되어 있다.
하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 예시하는 것이다.
실시예 1
(1R,2S)-1-아미노-2-비닐- 사이클로프로판카복실산 에틸 에스터
에틸아세테이트 1.94 ml중의 (1R,2S)-1-3차 부톡시카보닐아미노-2-비닐-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(미국 신쎄텍 오레곤(Synthetech Oregon)으로부터 시판) 5.11 g(20.0 mmol)의 현탁액을 빙욕을 사용하여 8 ℃로 냉각하였다. 이어서, 에틸아세테이트 4.0 ml중의 황산 2.17 g(21.0 mmol)의 용액을 5 분내에 첨가하였다. 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 30 분동안 및 50 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 2
(2S,4R)-2-((1R,2S)-1- 에톡시카보닐 -2-비닐- 사이클로프로필카바모일 )-4- 하이드록시 -피롤리딘-1-카복실산 3차 부틸 에스터
테트라하이드로푸란 25 ml중의 Boc-(2S,4R)-하이드록시프롤린 4.87 g(21.0 mmol)의 용액에 N-메틸모폴린 2.03 ml(20.0 mmol)를 첨가하였다. 현탁액이 형성되었다. 생성 혼합물을 -23 ℃로 냉각하고 아이소부틸클로로포메이트 2.85 g(20.0 mmol)을 첨가하였다. 10 분동안 교반한 후 추가로 N-메틸모폴린 4.25 g(42.0 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물에 실시예 1에서 제조된 (1R,2S)-1-아미노-2-비닐-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터의 용액을 -15 ℃에서 5 분내에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2.5 시간동안 교반하였다. 염을 여과제거하고 여과액을 수성 HCl (0.5 N) 20 ml로 처리하였다. 용매를 50 ℃에서 회전 증발기를 사용하여 감압하에 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트 50 ml로 2회 추출하였다. 추출물을 물 40 ml 및 탄산 나트륨 수용액 (10 중량%) 40 ml로 세척하고 황산 나트륨으로 건 조시켰다. 최종적으로, 용매를 완전히 제거하여 (2S,4R)-2-((1R,2S)-1-에톡시카보닐-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-4-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3차 부틸 에스터 8.19 g을 황색 오일로서 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 3
4- 플루오로 -1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 (3R,5S)-1-3차 부톡시 카보닐-5-((1R,2S)-1-에톡시카보닐-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-3-일 에스터
조질의 (2S,4R)-2-((1R,2S)-1-에톡시카보닐-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-4-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3차 부틸 에스터 8.19 g을 톨루엔 60 ml중에 용해하고 카보닐다이이미다졸 4.25 g(26.2 mmol)을 22 내지 25 ℃에서 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1.5 시간동안 교반하였다. 이어서, 4-플루오로아이소인돌린 하이드로클로라이드 3.66 g(21.0 mmol)을 나누어 첨가한 후 트라이에틸아민 3.1 ml를 첨가하였다. 생성 현탁액을 52 ℃ 욕 온도로 가열하였다. 이 온도에서 3 시간동안 교반한 후 반응 혼합물을 빙욕으로 냉각하였다. 수성 HCl (1 M) 70 ml를 첨가하였다. 혼합물을 톨루엔 50 ml로 추출하였다. 분리된 수층을 톨루엔 50 ml로 2회 추출하였다. 합한 톨루엔 추출물을 물 30 ml 및 탄산 나트륨 수용액 (5 중량%) 30 ml로 세척하였다. 톨루엔 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하고 용매를 완전히 제거하였다. 4-플루오로-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 (3R,5S)-1-3차 부톡시카보닐-5-((1R,2S)-1-에톡시카보닐-2-비 닐-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-3-일 에스터 9.21 g을 회색 고체로서 수득하고 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112009064045125-pct00024
실시예 4
4- 플루오로 -1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 (3R,5S)-5-((1R,2S)-1-에톡시카보닐-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-3-일 에스터
에틸아세테이트 3.9 ml중의 황산 2.15 g(21.0 mmol)의 용액을 에틸아세테이트 31 ml중의 조질의 4-플루오로-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 (3R,5S)-1-3차 부톡시카보닐-5-((1R,2S)-1-에톡시카보닐-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-3-일 에스터 9.21 g의 현탁액에 첨가하고 빙욕으로 냉각하였다. 빙욕을 제거하고, 모든 출발 물질이 소비될 때까지 반응 혼합물을 50 ℃로 3 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물에 탄산 나트륨 수용액(10 중량%)을 첨가하였다. 상을 분리하고 수층을 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 증발 건조시키고 잔류물을 톨루엔 85 ml중에 용해하고 102 ℃로 가열하였다. 용액을 2 ℃로 서서히 냉각하였다. 결정화를 53 ℃에서 시작하였다. 결정을 여과제거하고 감압하에 건조시켜 4-플루오로-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 (3R,5S)-5-((1R,2S)-1-에톡시카보닐-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-3- 일 에스터 6.62 g[(1R,2S)-1-3차 부톡시카보닐아미노-2-비닐-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터 20.0 mmol로부터 출발하여 4단계에 걸쳐 77 %; 분석용으로 보정되지 않은 수율; 분석: HPLC 97.9 % 면적]을 회색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009064045125-pct00025
실시예 5
4- 플루오로 -1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 (3R,5S)-1-((S)-2-3차 부톡시카보닐아미노 -논-8- 엔오일 )-5-((1R,2S)-1- 에톡시카보닐 -2-비닐- 사이클로프로필카바모일 )-피롤리딘-3-일 에스터
테트라하이드로푸란 9.0 ml중의 (S)-2-3차 부톡시카보닐아미노-논-8-엔산 다이사이클로헥실암모늄 염(미국 신쎄텍 오레곤으로부터 시판) 1.15 g(2.55 mmol) 및 N-메틸모폴린 469 mg(4.64 mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란 1.5 ml중의 피발로일클로라이드 302 mg(2.53 mmol)의 용액에 20 내지 25 ℃를 유지하면서 적가하였다. 현탁액을 45 분동안 교반한 후 0 ℃로 냉각하였다. 테트라하이드로푸란 13 ml중의 4-플루오로-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 (3R,5S)-5-((1R,2S)-1-에톡시카보닐-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-3-일 에스터 1.00 g(2.32 mmol)의 용액을 혼합된 무수물에 0 ℃에서 25 분내에 첨가하였다. 혼합물을 2 ℃에서 2.5 시간동안, 이어서 26 ℃에서 19 시간동안 교반하였다. 물 9.5 ml 및 수성 HCl (0.5 N) 14.8 ml를 첨가하였다. 상을 분리하고 수층을 톨루엔(3 x 3 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물 2 ml 및 탄산 나트륨 수용액 (5 중량%) 5 ml로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 50 ℃에서 회전 증발기를 사용하여 감압하에 제거하였다. 최종적으로, 생성 오일을 오일 펌프 진공하에 건조시켜 4-플루오로-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 (3R,5S)-1-((S)-2-3차 부톡시카보닐아미노-논-8-엔오일)-5-((1R,2S)-1-에톡시카보닐-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-3-일 에스터 1.75 g(88.3 %)을 갈색 수지로서 80.5 중량%의 분석으로 수득하였다.
실시예 6
(1R,2S)-1-아미노-2-비닐- 사이클로프로판카복실산 에틸 에스터
에틸아세테이트 80 ml중의 (1R,2S)-1-3차 부톡시카보닐아미노-2-비닐-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(미국 신쎄텍 오레곤으로부터 시판) 153.2 g(600 mmol)의 용액을 20 내지 25 ℃에서 에틸아세테이트 480 ml중의 황산 65.1 g(630 mmol)의 용액에 투여하였다. 반응 혼합물을 42 내지 48 ℃에서 60 분동안 교반하였다. 완전히 전환한 후 반응 혼합물을 18 내지 22 ℃로 냉각하였다. 이어서, 트라이에틸아민 127.5 g(1260 mmol)을 20 내지 30 ℃에서 투여하였다. 최종적으로, 다이메틸폼아미드 100 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 제조 직후 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 7
(2S,4R)-2-((1R,2S)-1- 에톡시카보닐 -2-비닐- 사이클로프로필카바모일 )-4- 하이 드록시 -피롤리딘-1-카복실산 3차 부틸 에스터
에틸아세테이트 890 ml중의 Boc-(2S,4R)-하이드록시프롤린 138.8 g(600 mmol)의 현탁액에 N-메틸모폴린 63.7 g(630 mmol)을 20 내지 30 ℃에서 첨가하였다. 이 혼합물에 피발로일클로라이드 72.3 g(600 mmol)을 15 내지 22 ℃에서 10 내지 20 분내에 첨가한 후 에틸아세테이트 50 ml를 첨가하였다. 혼합물을 20 내지 25 ℃에서 60 내지 75 분동안 교반하였다. 이어서, 실시예 6에서 제조된 (1R,2S)-1-아미노-2-비닐-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터의 에멀젼을 20 내지 30 ℃에서 5 내지 30 분내에 첨가하였다. 투여 깔때기를 다이메틸폼아미드 20 ml 및 에틸아세테이트 100 ml로 헹구었다. 반응 혼합물을 20 내지 25 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 완전히 전환한 후 수성 HCl (1 N) 450 ml를 첨가하였다. 상을 분리하고 수층을 에틸아세테이트 600 ml로 추출하였다. 유기상을 물 200 ml, 수성 수산화 나트륨 (2 M) 400 ml 및 물 200 ml로 세척하였다. 합한 유기상을 감압하에 400 ml로 농축하였다. 잔류물에 톨루엔 1500 ml를 첨가하고 혼합물을 감압하에 1000 ml로 농축하였다. 잔류물에 톨루엔 720 ml를 첨가하여 (2S,4R)-2-((1R,2S)-1-에톡시카보닐-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-4-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3차 부틸 에스터를 톨루엔중의 12 내지 13 중량% 용액으로서 수득하였다.
실시예 8
4- 플루오로 -1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 (3R,5S)-1-(3차 부톡시 카보닐-5-((1R,2S)-1-에톡시카보닐-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-3-일 에스터
톨루엔중의 (2S,4R)-2-((1R,2S)-1-에톡시카보닐-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-4-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3차 부틸 에스터의 용액(실시예 7에서 수득된 바와 같음)에 카보닐다이이미다졸 121.1 g(724 mmol, 순도 97 중량%)을 20 내지 25 ℃에서 6회 분량으로 나누어 첨가하였다. 매회 분량을 첨가한 후 반응 혼합물을 20 분동안 교반하였다. 깔때기를 톨루엔 100 ml로 헹구고 반응 혼합물을 20 내지 25 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이어서, 4-플루오로아이소인돌린 하이드로클로라이드 112.5 g(648 mmol)을 첨가한 후 트라이에틸아민 30.4 g(300 mmol) 및 톨루엔 100 ml를 첨가하였다. 생성 현탁액을 48 내지 52 ℃로 가열하고 이 온도에서 5 시간동안 교반하였다. 전환을 완료한 후 반응 혼합물을 57 내지 62 ℃로 가열하고 수성 HCl (2 M) 546 g을 첨가하였다. 상을 분리하고 유기층을 물 500 ml로 세척하였다. 이어서, 유기상을 60 ℃의 재킷 온도에서 감압하에 농축하여 잔류 부피가 600 ml가 되게 하였다. 잔류물에 에틸아세테이트 1140 ml를 첨가하였다. 수득된 4-플루오로-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 (3R,5S)-1-(3차 부톡시카보닐-5-((1R,2S)-1-에톡시카보닐-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-3-일 에스터의 용액을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 9
4- 플루오로 -1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 (3R,5S)-5-((1R,2S)-1-에톡시카보닐-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-3-일 에스터
에틸아세테이트 120 ml중의 황산 64.4 g(630 mmol)의 용액을 에틸아세테이트중의 4-플루오로-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 (3R,5S)-1-(3차 부톡시 카보닐-5-((1R,2S)-1-에톡시카보닐-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-3-일 에스터 1.7 ℓ(이론적 양: 600 mmol; 실시예 8에서 수득된 바와 같음)의 현탁액에 50 내지 60 ℃에서 첨가하였다. 적하 깔때기를 에틸아세테이트 80 ml로 헹구고 반응 혼합물을 60 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산 나트륨 수용액 (10 중량%) 800 ml를 첨가하였다. 상을 분리하고 유기층을 물 400 ml로 세척하였다. 유기층을 105 ℃의 재킷 온도에서 농축하여 잔류 부피가 450 ml가 되게 하였다. 잔류물에 톨루엔 1000 ml를 첨가하였다. 결정화를 시작하기 위해 온도를 60 ℃로 감소시키고 이 온도에서 30 분동안 유지하였다. 현탁액을 -2 ℃로 냉각하고 이 온도에서 1 시간동안 교반하였다. 결정을 흡인 여과기상에 수집하고 톨루엔 총 400 ml로 3회 세척하였다. 53 ℃에서 감압하에 건조시킨 후 4-플루오로-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 (3R,5S)-5-((1R,2S)-1-에톡시카보닐-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-3-일 에스터 198.2 g을 무색 결정으로서 4단계에 걸쳐 순도 98.0 중량% 및 수율 75 %로 수득하였다.
실시예 10
4- 플루오로 -1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 (3R,5S)-1-((S)-2-3차 부톡시카보닐아미노 -논-8- 엔오일 )-5-((1R,2S)-1- 에톡시카보닐 -2-비닐- 사이클로프로필카바모일 )-피롤리딘-3-일 에스터
테트라하이드로푸란 350 ml중의 (S)-2-3차 부톡시카보닐아미노-논-8-엔산 다이사이클로헥실암모늄 염(미국 신쎄텍 오레곤으로부터 시판) 57.7 g(128 mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란 200 ml중의 피발로일클로라이드 15.1 g(125 mmol)의 용 액에 0 내지 5 ℃를 유지하면서 적가하였다. 투여 깔때기를 테트라하이드로푸란 50ml로 헹구고 현탁액을 5 ℃의 재킷 온도에서 90 분동안 교반하였다. 온도를 -5 ℃로 감소시키고 4-플루오로-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 (3R,5S)-5-((1R,2S)-1-에톡시카보닐-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-3-일 에스터 50.0 g(116 mmol)을 5회 분량으로 나누어 혼합된 무수물에 -5 ℃ 내지 0 ℃에서 30 분내에 첨가하였다. 깔때기를 테트라하이드로푸란 25 ml로 헹구었다. 현탁액을 0 ℃에서 30 분동안, 이어서 23 ℃에서 6 시간동안 교반하였다. 완전히 전환한 후 물 150 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃의 재킷 온도에서 감압하에 농축하여 잔류 부피가 300 ml가 되게 하였다. 23 ℃로 냉각한 후 톨루엔 500 ml 및 수성 HCl (1 M) 58 ml를 첨가하였다. 현탁액을 여과하고 반응 용기 및 여과 케이크를 톨루엔 220 ml로 세척하였다. 여과액 상을 분리하고 수층을 톨루엔 150 ml로 추출하였다. 유기층을 탄산 나트륨 수용액 (10 중량%) 200 ml 및 수성 HCl (1 M) 58 ml로 별도로 세척하였다. 합한 유기층을 50 ℃에서 회전 증발기를 사용하여 감압하에 농축하여 조질(54.5 중량%)의 4-플루오로-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 (3R,5S)-1-((S)-2-3차 부톡시카보닐아미노-논-8-엔오일)-5-((1R,2S)-1-에톡시카보닐-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-3-일 에스터 143.3 g을 수율 98.4 %로 수득하였다.

Claims (14)

  1. (a) 하기 화학식 II의 다이펩타이드를 3차 아민 및 유기 용매의 존재하에 카보닐 다이이미다졸 및 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 하기 화학식 IV의 N-보호된 카바메이트를 형성하는 단계;
    (b) 화학식 IV의 N-보호된 카바메이트를 탈보호하여 하기 화학식 V의 카바메이트를 형성하는 단계; 및
    (c) 화학식 V의 카바메이트를 아이소부틸클로로포메이트 및 피발로일클로라이드로부터 선택된 커플링제를 사용하여 하기 화학식 VI의 카복실산 또는 그의 염과 커플링시켜 하기 화학식 I의 다이엔 화합물을 형성하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 I의 다이엔 화합물의 제조방법:
    화학식 I
    Figure 112009064045316-pct00041
    화학식 II
    Figure 112009064045316-pct00042
    화학식 III
    Figure 112009064045316-pct00043
    화학식 IV
    Figure 112009064045316-pct00044
    화학식 V
    Figure 112009064045316-pct00045
    화학식 VI
    Figure 112009064045316-pct00046
    상기 식들에서,
    R1은 아미노 보호기이고;
    R2는 아미노 보호기이고;
    X는 할로겐 원자이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X가 불소이고 R1 및 R2가 Boc 기임을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    화학식 I의 다이엔 화합물이 하기 화학식 Ib의 화합물임을 특징으로 하는 제조방법:
    화학식 Ib
    Figure 112013023969816-pct00047
  4. 제 1 항에 있어서,
    단계 (b)에서 화학식 IV의 N-보호된 카바메이트의 탈보호가 유기 용매중에서 산을 사용하여 수행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 삭제
  6. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 따른 제조방법을 포함하는, 하기 화학식 VII의 거대환 화합물의 제조방법:
    화학식 VII
    Figure 112009064045316-pct00049
    상기 식에서,
    X는 할로겐 원자이다.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
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