KR20040065989A - 신규의 필름 코팅 - Google Patents
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Abstract
a) 아크릴 중합체, b) 비닐 아세테이트 중합체, 및 c) 물-함유 액체를 함유하는 분산액을 포함하는, 개선된 방출을 제공하는 제약학적 제제를 코팅하는데 사용하기 적합한 필름 코팅 조성물이 제공된다. 필름 코트는 정제, 펠렛 등의 제약학적 제제로부터 개선된 방출을 이루는 데 유용하다.
Description
의약의 경구 투여는 환자에게 가장 편리하다. 적절한 제제는 또한 안전 및 간편성의 요구를 충족시켜야 한다. 의약의 성질 및 치료적 요구에 따라, 원하는 의약의 전달 프로필을 수득하기 위해 제제 작업 도중에 상이한 접근이 수행되어야 한다. 따라서 하루 1회 투여될 용해가 잘 되지 않는 의약은 하루에 여러 번 투여될 잘 용해되는 의약과는 다른 제제 형태를 필요로 한다. 이 문제는 문헌에서 광범위하게 논의된 바 있고, 총체적인 리뷰를 문헌[Langer and Wise (Eds) "Medical applications of controlled release", vols I and II, CRC Press Inc, Boca Raton, 1984; Robinson and Lee (Eds) "Controlled drug delivery - fundamentals and applications", Marcel Dekker, NY 1987; Bogentoft and Sjogren, in "Towards better safety of drugs and pharmaceutical products" (Ed: Braimer), Elsevier, 1980; Sandberg "Extended-release metoprolol", Thesis, Uppsala University,1994]에서 찾아볼 수 있다.
상이한 제제는 활성 성분의 방출을 제어하는 상이한 메카니즘을 갖는다. 샌드버그(Sandberg)(1994)에 의한 논문에는, 각종 의약의 서방성(extended-release, ER) 제제가 검토되었다. 상기 논문은 원리적으로 두 종류의 ER 투여 형태가 존재한다고 결론을 지었다: 의약이 매트릭스 물질(종종 중합체 또는 왁스임)과 혼합되어 있는 매트릭스 시스템; 그리고 의약이 중합체 필름에 의해 둘러싸인 코어(정제 또는 펠렛) 내에 제제되어 있는 의약 용기(reservoir) 시스템이 그것이다. 그렇게 되면 필름은 예를 들면 그 투과성, 재료의 용해도 등에 의해 결정된 방출속도-제어 장벽이 된다.
융통성있는 관점에서 볼 때, 의약의 제제를 필름으로 코팅된 작은 불연속의 단위로 만드는 것이 많은 관심을 받고 있다. 이러한 제제는 몇 가지 흥미로운 특징을 나타내는데, 예를 들면, 투약의 융통성과 방출 성질의 조절, 상이한 투약 형태가 개발가능한 점, 투여량의 크기가 고정된 조합에 맞도록 적용가능한 점, 정제가 나누어질 수 있게 만들어질 수 있는 점 등이다. 많은 연구들에 의하면 이러한 의약 메토프롤롤(metoprolol) 및 그의 염에 대한 상기 원리를 이용함으로써 안전하고 간단하며 편리한 치료가 이루어질 수 있다는 것이 밝혀졌다(Ragnarsson 등,Drug Develop Ind Pharmacy 13, 1495 (1987); Sandberg 등,Eur J Clin Pharmacol 33, S3 91988) 및 S9 (1988); Ragnarsson 등,Int J Pharmaceutics 79, 223 (1992); Sandberg 등, 상기 문헌68, 167 (1991); Sandberg 등,Pharmaceuticl Res 10, 28 (1993); Sandberg 등,Drug Invest 6, 320 (1993); Sandberg,ThesisUppsala University, 1994). 그러나 펠렛은 양호한 기계적 성질을 가져야 한다. 이들 펠렛은 정제-형성 부형제(Ragnarsson 등, Drug Dev Ind Pharmacy13, 1495 (1987))와 혼합되어 정제로 압축된다. 따라서 펠렛의 필름 코트가 정제 제조 시의 외부 힘에 노출되게 될 것이다. 필름 코트의 기계적 강도가 너무 낮을 경우, 그 힘이 압축 공정 도중에 코어 물질의 파손을 초래할 수도 있다. 이러한 파손은 의약의 방출에서 원치않는 급속한 증가를 가져올 수 있다.
상기 언급된 문헌에 따라 메토프롤롤을 펠렛으로 제제화하는 것은 에틸 셀룰로오스와 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스의 유기 용매 중 용액으로부터 분사된 필름 코팅을 이용하였다. 그러나, 환경적 이유에서 가까운 미래에 펠렛 시스템으로 제제화되는 상기 및 다른 의약을 위해 수성 기재 필름 형성 시스템을 사용해야할 필요가 있을 것이다. 또한, 일반적으로 유기 용매를 사용하는 정제 코팅은 같은 이유로 수성 기재 필름 형성 재료로 대체되어야 한다. 따라서 의약 전달 시스템에서 필름 코팅을 위한 적절한 수성 기재 시스템을 발견하고자 많은 노력이 경주되어 왔다.
분산 매질로서의 수중 라텍스 입자가 거의 반세기 동안 공지되어 왔다. 상기 입자들은 10 내지 1000 nm 범위의 중합체성 콜로이드 입자이며, 예를 들면 페인트, 바닥 코팅, 인쇄 잉크, 접착제 등에서 필름 형성제로 이용되어 왔다. 입자 중합체가 수분 증발 시에 충분히 낮은 유리 전이 온도(Tg)를 갖는 경우, 입자들은 응집되어 필름을 형성할 수 있다.
상업적 분산액이 시장에 빈번히 출현하게 된 80년대 초반부터 제약 산업을위한 수성 기재 필름-형성 중합체 라텍스가 공지되었다(예, Aquacoat(R), FMC Corp.; Eudragit(R)NE30D, Rohm Pharma; Kollicoat(R)EMM30D, BASF AG). 몇 가지 다른 제품에 대한 개발이 진행되어 시험되고 수많은 간행물에 보고되었다(Petereit and Weisbrod,Eur J Pharmaceutics and Biopharm 47, 15 (1999); Petereit 등, 같은 문헌,41, 219(1995); Amighi and Moes,STP Pharma Sci 7, 141(1997); Bodmeier and Paeratukul,Pharm Res 11, 882 (1994); Ozturk 등,J Controlled Release 14, 203 (1990); Goodhart 등,Pharmaceutical Tech April, 64(1984); Bodmeier and PaeratakulInt J Pharmceutics 152, 17 (1997); Bodmeier and PaeratakulDrug Develop Ind Pharmacy 20, 1517 (1994)).
상기 및 다른 연구들로부터 라텍스 중합체의 낮은 Tg 로 인하여 더욱 흥미로운 분산액의 하나는, 약 28.5% w/w의 공중합체 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 및 약 1.5% w/w의 비이온성 텐사이드(tenside) 노녹시놀(Nonoxynol) 100 (폴리옥시에틸화 노닐페놀)을 안정화제로서 함유하는 Eudragit(R)NE30D라고 결론지을 수 있다. Eudragit(R)NE30D와 유사한 분산액은 Kollicoat(R)EMM30D(BASF AG, Ludwigshafen, Germany)이다. 하지만 최선의 분무 조건과 필름-코팅된 펠렛의 기술적 외관을 수득하기 위해서는 페테라이트 등(Petereit 및 Weisbrod, 1995)이 보고한 바와 같이 상기 분산액에 점착방지제가 첨가되어야 한다. 그러한 시약의 하나로서 글리세릴 모노스테아레이트(GMS)가 있다. 이러한 원리를 이용하는 몇 개의 특허 또는 특허 출원[Wolff 등, WO 00/13687; Wolff 등, WO 00/13686; Nagy 등, WO 99/42087; Lee 등, WO 99/30685; Eichel 등, US 5,529,790; Eichel US 5,478,573; Chen, US 5,260,068; Petereit 등, EP 403,959]은 각종 의약의 (제어된) 방출을 위해 Eudragit를 사용하는 것을 개시한다. 점착방지제가 사용되어야 하는 이들 출원에서는, 계면활성 분자 및 활석 또는 스테아레이트의 조합이 가장 일반적이다. 그러나 본 발명자의 목적을 위해서는, 이러한 접근은, 예를 들면 비상용성 물질의 조합, 다량의 별도 분산 첨가제, 생산의 비재현성 등으로 인한 몇 가지 문제가 발생할 수 있기 때문에 유리하지 못하다.
당 분야에 알려진 또하나의 분산액은 바스프(BASF)의 신제품 라텍스 중합체 분산액, Kollicoat(R)SR30D이다. Kollicoat(R)SR30D는 약 27% w/w 폴리비닐아세테이트 및 약 2.7% w/w 폴리비닐피롤리돈, 및 0.3% w/w SDS (소듐 도데실설페이트)를 안정화제로 함유하는 분산액이다. 그러나 코팅 적용 및 필름 형성에 유용하기 위해서 상기 중합체 분산액은 트리에틸 시트레이트(TEC) 같은 가소제를 필요로 한다(Kolter, K 등,Proc. Int. Symnp. Controlled Release Bioact. Mater.,27, 425 (2000)). 필름 코팅에 가소제를 사용하는 것은, 필름 상에 아마도 작은 분자의 이동에 의해 초래된 탈안정화 작용을 가져올 수 있고, 이것이 필름 코팅의 성질이 시간에 따라 변화되는 결과를 가져올 수 있다.
즉, 코팅 물질로 사용될 경우 이용가능한 라텍스 중합체는 두 개의 주된 문제를 나타낸다. (a) 점착성의 펠렛은 낮은 Tg로 인하여 추가의 점착방지제를 필요로 할 것이고, (b) 높은 Tg로 인하여 필름이 충분히 강하지 못하여 정제 제조 도중의 심한 압축 힘을 견디지 못하여 추가의 가소제를 필요로 할 것이다.
미국 특허 4,871,546 호는 메탄올이나 메틸렌 클로라이드 같은 유기 액체 중 용액으로부터 침착된 폴리메틸 메타크릴레이트, 디에틸 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리비닐 아세테이트를 함유하는 정제 코트를 개시하고 있다. 폴리에틸렌 글리콜은 가소제로서 작용한다. 상기 문헌은 수성 조건을 사용하여 적용되는 코팅을 개시하지는 않는다.
EP 431 877 호는 중합체 혼합물을 함유하는, 시메티딘용 장 코트를 개시한다. 장 코트는 낮은(위의) pH에서는 불용성이나 높은(장의) pH에서는 가용성인 코트이다. 상기 출원은 위 및 장의 pH 모두에서 수불용성인 중합체의 사용은 개시하지 않고 있다.
미국 특허 4,975,283 호는 장 코트된 아스피린을 개시하고 있다. 상기 문헌은 낮은 pH에서는 수 불용성이나 높은 pH에서는 수용성인 중합체의 사용을 개시하지는 않는다.
미국 특허 4,800,087 호는 맛-차단 성질을 가지며 씹에 먹을 수 있는 즉방성 정제를 제공하기 위한 코팅으로서 Eudragit(R)L30D 및 Eudragit(R)NE30D의 조합을 개시하고 있다. 상기 문헌은 본 발명의 개선된 방출 제제를 개시하고 있지 않다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 상술한 문제점을 갖지 않는 신규의 필름 코팅 시스템을 제공하는 것이다. 신규의 필름 코팅 시스템의 개선된 성질은 예를 들면, 가공 도중의 비점착성, 높은 기계적 강도 및 재현성, 및 필름 형성 공정에 앞서 분산액에 별도의 첨가제의 첨가 극소화가 있다. 본 발명의 다른 국면은 상기 신규의 필름 형성 시스템을 이용하여 예를 들면 펠렛이나 정제의 코트된 제제를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명자들은 제조된 필름이 제제로부터 일정한 방출(0-차)에 가까운 방출을 제공하는 장벽으로서 작용하는, 제약학적 제제 코트에 적합한 라텍스 분산액을 제공하는 신규의 필름 코팅 조성물을 놀랍게도 이제 발견하였다.
본 발명은
a) 아크릴 중합체,
b) 비닐 아세테이트 중합체,
c) 물-함유 액체, 및
d) 안정화제를 함유하는 분산액을 포함하는, 개선된 방출을 제공하는 제약학적 제제의 코트에 사용하기 적합한 필름 코팅 조성물을 제공한다.
본 발명은 신규의 필름 코팅에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 본 발명은 실질적으로 수성 환경에서 도포될 수 있는, 정제, 펠렛 등과 같은 제약학적 제제로부터 개선된 방출을 이루기 위한 신규의 필름 코팅에 관한 것이다. 더 나아가서 본 발명은 그러한 필름 코팅의 제조 방법을 제공한다.
한 국면에서, 본 발명은 제약학적 코어를 감싸는 필름 코트를 제공하는데, 상기 코어는 제약학적 활성 성분 및 선택적으로 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 필름 코트는
a) 아크릴 중합체,
b) 비닐 아세테이트 중합체,
c) 물-함유 액체, 및
d) 안정화제를 함유하는 분산액을 포함하며, 여기에서 필름 코트는 물-함유 액체로부터 침착되었고, 약리학적 활성 성분의 개선된 방출을 제공한다.
코트는 1종 이상의 안정화제를 함유할 수 있다. 안정화제는 1종 이상의 작은 안정화제(분자량 15 KD 미만) 및/또는 보다 큰 안정화제(분자량 15 KD 초과)를 포함할 수 있다. 또하나의 구현예에서 코트는 15 kD 미만의 분자량을 가지며 총량으로 비닐 아세테이트 중합체의 4% w/w 이상 및/또는 총량으로 비닐 아세테이트 중합체의 0.5% w/w이상인 안정화제를 함유한다.
필름의 물리적 성질은 입자의 응집과 같은 가공상의 문제를 생성하지 안으며, 필름은 높은 기계적 강도를 나타내었다. 또한, 필름은 재현가능하게 만들어질 수 있었다.
또한, 필름 코트에 안정화제의 양을 감소시키거나 제거하면 시간에 따라 필름 코팅의 물리적 성질이 개선된다는 것이 놀랍게도 발견되었다. 예를 들어 안정화제의 분자량이 15 kD 미만이고, 총량으로 아크릴 중합체의 4% w/w 미만 및/또는 총량으로 비닐 아세테이트 중합체의 0.5% w/w 미만인 경우이다.
또하나의 구현예에서, 본 발명은
a) 아크릴 중합체,
b) 비닐 아세테이트 중합체, 및
c) 물-함유 액체를 함유하는 분산액을 포함하는, 개선된 방출을 제공하기 위한 제약학적 제제를 코팅하는 데 사용하기 적합한 필름 코팅 조성물을 제공한다.
분산액 중 라텍스 입자를 위한 안정화제의 존재는 첨가된 가소제 또는 기타첨가제로 하여금, 안정화제가 필름에서 이동하여 필름 코팅의 성질이 시간에 따라 변화를 나타내는 것과 유사한 결과를 초래할 수 있다. 상기 구현예는 이러한 이동이 감소 또는 제거된다는 점에서 유리하다.
또다른 국면에서, 본 발명은 제약학적 코어를 감싼 필름 코트에 있어서, 상기 코어는 약리학적으로 활성인 성분과 선택적으로 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하고, 상기 필름 코트는 약리학적 활성 성분의 개선된 방출을 제공하는 필름 코트를 제공한다. 상기 필름 코트는
a) 아크릴 중합체,
b) 비닐 아세테이트 중합체, 및
c) 물-함유 액체를 함유하는 분산액을 포함하며, 여기에서 필름 코트는 물-함유 액체로부터 침착된 것이다. 적절한 필름 코트의 두께는 1 내지 100 μm의 범위, 바람직하게는 5 내지 50 μm의 범위, 더욱 바람직하게는 10 내지 30 μm의 범위이다. 한 구현예에서, 코팅은 1종 이상의 안정화제를 함유한다. 안정화제는 1종 이상의 작은 안정화제(15 KD 미만의 분자량) 및/또는 1종 이상의 큰 안정화제(15 KD를 초과하는 분자량)를 포함할 수 있다. 또다른 구현예에서 코트는 15 kD 미만의 분자량을 가지며 총량으로 아크릴 중합체의 4% w/w 미만(예를 들면 0.5 내지 4%, 특히, 1 내지 3%) 및/또는 총량으로 비닐 아세테이트 중합체의 0.5% w/w 미만(예를 들면 0.05 내지 0.5% 범위, 특히 0.1 내지 0.3 %)인 안정화제를 함유한다.
약리학적 활성 성분은, 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 선택적으로 함유하며 각 비드가 상기 정의된 필름 코트로 코팅된, 복수의 비드로 제공될 수 있다. 이와 같이 필름 코트된 비드는 작은 주머니(sachet) 안에 제공되거나 예를 들면 경질 젤라틴 캡슐 같은 캡슐로 제제화되거나, 제약학적으로 허용되는 첨가제를 선택적으로 가하여 공지의 방법을 이용하여 정제로 압착형성될 수 있다. 압착하여 정제로 형성될 코트된 비드는 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해 수득될 수 있다. 또한, 상기 공정 도중 적절한 다른 시약이 첨가될 수 있다. 예를 들면, 정제화 단계 도중 적절한 충전제, 예를 들면 미세결정성 셀룰로오스, 활석, 소듐 스테아릴 푸마레이트 등이 제제의 허용되는 압착 특성(예, 정제의 경도)을 부여하기 위해 사용될 수 있다.
선택적으로 상기 비드는 표면에 예를 들면 분무 등에 의해 활성 성분이 침착된 불용성 코어를 함유할 수 있다. 비활성 코어를 위한 적절한 재료는 이산화 실리콘, 유리 또는 플라스틱 수지 입자이다. 플라스틱 재료의 적절한 종류는 폴리프로필렌 또는 폴리에틸렌 같은 제약학적으로 허용되는 플라스틱이고, 바람직하게는 폴리프로필렌이다. 이러한 불용성 코어는 0.01 내지 2 mm 범위, 바람직하게는 0.05 내지 0.5 mm 범위, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 0.3 mm 범위의 크기 직경을 갖는다.
한 구현예에서, 필름의 연성은 500 내지 20000 kJ/m3의 범위일 수 있다. 다른 구현예에서, 연성은 2500 내지 20000 kJ/m3의 범위이다. 또다른 구현예에서 연성은 10000 내지 20000 kJ/m3의 범위이다.
또하나의 국면에서 본 발명은
a) 약리학적 활성 성분과 선택적으로 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 제약학적 코어, 및
b) i) 아크릴 중합체,
ii) 비닐 아세테이트 중합체, 및
iii) 안정화제를 함유하는 필름 코트를 포함하며, 상기 필름 코트는 물-함유 액체로부터 침착된, 개선된 방출의 제약학적 제제를 제공한다. 한 구현예에서 코팅은 1종 이상의 안정화제를 함유한다. 안정화제는 1종 이상의 작은 안정화제(분자량 15 kD 미만) 및/또는 1종 이상의 큰 안정화제(분자량 15 kD 초과)를 포함할 수 있다. 또다른 구현예에서, 코팅은 15 kD 미만의 분자량을 가지며 총량으로 아크릴 중합체의 4% w/w 이상 및/또는 총량으로 비닐 아세테이트 중합체의 0.5% w/w 이상인 안정화제를 함유한다.
바람직한 국면에서, 본 발명은
a) 약리학적 활성 성분과 선택적으로 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 제약학적 코어, 및
b) i) 아크릴 중합체, 및
ii) 비닐 아세테이트 중합체를 함유하는 필름 코트를 포함하며, 상기 필름 코트는 물-함유 액체로부터 침착된, 개선된 방출의 제약학적 제제를 제공한다.
약리학적 활성 성분은, 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 선택적으로 함유하며 각 비드가 상기 정의된 필름 코트로 코팅된, 복수의 비드로 제공될수 있다. 이와 같이 필름 코트된 비드는 작은 주머니(sachet) 안에 제공되거나 예를 들면 경질 젤라틴 캡슐 같은 캡슐로 제제화되거나, 제약학적으로 허용되는 첨가제를 선택적으로 가하여 공지의 방법을 이용하여 정제로 압착형성될 수 있다. 압착하여 정제로 형성될 코트된 비드는 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해 수득될 수 있다. 또한, 상기 공정 도중 적절한 다른 시약이 첨가될 수 있다. 예를 들면, 정제화 단계 도중 적절한 충전제, 예를 들면 미세결정성 셀룰로오스, 활석, 소듐 스테아릴 푸마레이트 등이 제제의 허용되는 압착 특성(예, 정제의 경도)을 부여하기 위해 사용될 수 있다. 상기 비드는 적절하게는 0.01 내지 2 mm 범위, 바람직하게는 0.05 내지 1.0 mm 범위, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 0.7 mm범위의 직경을 갖는다.
선택적으로 상기 비드는 표면에 예를 들면 분무 등에 의해 활성 성분이 침착된 불용성 코어를 함유할 수 있다. 비활성 코어를 위한 적절한 재료는 이산화 실리콘, 유리 또는 플라스틱 수지 입자이다. 플라스틱 재료의 적절한 종류는 폴리프로필렌 또는 폴리에틸렌 같은 제약학적으로 허용되는 플라스틱이고, 바람직하게는 폴리프로필렌이다. 이러한 불용성 코어는 0.01 내지 2 mm 범위, 바람직하게는 0.05 내지 0.5 mm 범위, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 0.3 mm 범위의 크기 직경을 갖는다.
한 구현예에서, 필름의 연성은 500 내지 20000 kJ/m3의 범위일 수 있다. 다른 구현예에서, 연성은 2500 내지 20000 kJ/m3의 범위이다. 또다른 구현예에서 연성은 10000 내지 20000 kJ/m3의 범위이다.
본 발명의 더욱 바람직한 국면에서는 즉방성 정제에 비하여 예를 들면 3 시간 이상의 긴 시간에 걸쳐 약리학적 활성 성분이 방출되는 개선된 방출 제제가 제공된다. 바람직하게는 상기 약리학적 활성 성분은 10 내지 24 시간에 걸쳐, 예를 들면 18 내지 22 시간에 걸쳐 제제로부터 방출된다.
바람직하게는 상기 약리학적 활성 성분은 심장혈관계 질병의 치료에 활성을 갖는다. 특히, 상기 약리학적으로 활성인 성분은 베타-차단 아드레날린제이다. 본 출원에서 언급되는 베타-차단 아드레날린제는 아세부톨롤, 알프레놀롤, 아모술랄롤, 아로티놀롤, 아테놀롤, 베푸놀롤, 베탁솔롤, 베반톨롤, 비소프롤롤, 보핀돌롤, 부쿠몰롤, 부페톨롤, 부푸랄롤, 부니트롤롤, 부프란돌롤, 부토필롤롤, 카라졸롤, 카르테올롤, 카르베딜롤, 셀리프롤롤, 세타몰롤, 클로라놀롤, 딜레발롤, 에파놀롤, 인데놀롤, 라베탈롤, 레보부놀롤, 메핀돌롤, 메티프라놀롤, 메토프롤롤, 모프롤롤, 나돌롤, 나독솔롤, 네비발롤, 니프라딜롤, 옥스프레놀롤, 퍼부톨롤, 핀돌롤, 프락톨롤, 프로네탈롤, 프로프라놀롤, 소탈롤, 수피날롤, 탈린돌, 테르타톨롤, 틸리솔롤, 티몰롤, 톨리프롤롤 및 크시베놀롤, 그들의 입체 이성체 및 제약학적으로 허용되는 그들의 염 또는 용매화물, 또는 상기 염의 용매화물로 구성된 군에서 선택된 화합물을 포함하나 이에 국한되지는 않는다. 바람직한 베타-차단 아드레날린제는 메토프롤롤 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염이다.
본 발명의 또다른 국면에서는,
a) 메토프롤롤 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염과 선택적으로 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 메토프롤롤 코어; 및
b) 상기 정의된된 바와 같은 필름 코트를 포함하는 개선된 방출의 메토프롤롤 제제가 제공된다.
바람직한 국면에서 상기 메토프롤롤 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 함유하는 코어는 메토프롤롤 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 및 선택적으로 1 종이상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 복수의 비드를 포함하며, 각각의 비드는 상기 정의된 바와 같이 필름 코트로 코팅되어 있다. 바람직하게는 상기 비드는 전술한 바와 같은 비활성 코어를 갖는다.
메토프롤롤의 적절한 제약학적으로 허용되는 염으로 타르트레이트, 숙시네이트, 푸마레이트 또는 벤조에이트 염, 및 특히 숙시네이트 염을 들 수 있다. 메토프롤롤의 S-거울상 이성체(enantiomer) 또는 그의 염, 특히 벤조에이트 염 또는 소르베이트 염이 사용될 수도 있다.
본 발명의 필름 코팅은 아크릴 중합체, 비닐 아세테이트 중합체 및 선택적으로 1종 이상의 안정화제의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는 본 발명의 필름 코팅은 아크릴 중합체, 예를 들면 Tg가 실온보다 낮은 아크릴 공중합체 및 Tg가 실온보다 높은 비닐 아세테이트 중합체의 혼합물을 포함한다.
한 구현예에서 필름 코팅 중 아크릴 중합체(AP)와 비닐 아세테이트 중합체(VP)의 중량비는 0.1/99.9 내지 99.9/0.1이다. 바람직하게는 필름 코팅 중 AP와 VP의 중량비는 5/95 내지 95/5이다. 더욱 바람직하게는 필름 코팅 중 AP와 VP의 중량비는 20/80 내지 80/20이다. 가장 바람직하게는 필름 코팅 중 AP와 VP의중량비는 30/70 내지 70/30이다.
본 명세서에 사용되는 아크릴 중합체라는 용어는 다음 단량체: 그의 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 에스테르, 특히 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 에스테르, 및 아크릴 및 메타크릴산의 수불용성 유도체:의 2종 이상을 함유하는 수 불용성 공중합체(즉, 위와 장의 pH 모두에서 불용성인 공중합체), 또는 혼합물을 의미한다. 또한 수불용성 히드록실화 아크릴 및 메타크릴 에스테르가 포함된다.
상기 용도를 위한 바람직한 아크릴 중합체의 일군은 에틸 아크릴레이트 / 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 예를 들면 Eudragit(R)NE30D 및/또는 Kollicoat(R)EMM30D 분산액으로 제공되는 것이다. 상기 바람직한 군에서 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트의 중량비는 약 2/1이다.
비닐 아세테이트 중합체라는 용어는 폴리(에틸렌), 폴리(비닐 니트레이트), 폴리(비닐 클로라이드), 폴리(비닐 알코올), 폴리(비닐 피롤리돈) 또는 폴리(비닐리덴 플루오라이드)와의 공중합체 또는 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 비닐 아세테이트 중합체는 또한 디알킬 말레에이트, 비닐 스테아레이트 및 알킬 푸마레이트와의 공중합체를 포함할 수도 있다. 바람직한 비닐 아세테이트 중합체는 Kollicoat(R)SR30D (BASF AG, Ludwigshafen, Germany) 분산액으로 제공된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 앞에 정의한 필름 코트 또는 제제로서의 아크릴 중합체 및 비닐 아세테이트 중합체는 Eudragit(R)NE30D 및/또는 Kollicoat(R)EMM30D, 및 Kollicoat(R)SR30D 조성물로 제공된다. 안정화제는 Nonoxynol 100 및/또는 소듐 도데실설페이트(SDS), 및 폴리비닐피롤리돈으로 제공된다.
안정화제라는 용어는 라텍스 분산액의 성질을 보장하고 유지할 수 있는 임의의 분자를 포함한다. 분자량 15 kD 미만의 작은 안정화제의 농도는 총량으로 아크릴 중합체의 4 %w/w 미만이고/또는 총량으로 비닐 아세테이트 중합체의 0.5 %w/w 미만인 한편, 분자량이 15 kD를 넘는 안정화제의 농도는 0 %w/w로부터 시작하여 임의의 적절히 선택된 농도일 수 있다.
적절한 안정화제의 예로서, 소르비탄 에스테르(Span 시리즈), 폴리소르베이트(Tween 시리즈); 폴리옥시에틸화 글리콜 모노에테르(Brij 시리즈 등), 폴리옥시에틸렌화 알킬 페놀(Triton 시리즈 또는 Igepal 시리즈, 예를 들면 노녹시놀), 알킬 글루코사이드(예, 도데실말토사이드), 당 지방산 에스테르(예, 슈크로오스 라우레이트), 사포닌 등, 또는 이들의 혼합물과 같은 비이온성 계면활성제; 베타인과 같은 양쪽성 계면활성제; 소듐 도데실설페이트(SDS) 같은 설페이트화 지방산, 설페이트화 폴리옥시에틸렌화 알코올, 기타 디옥틸 술포숙시네이트, 바일(bile) 염(예, 소듐 데옥시콜레이트 같은 디히드록시 바일 염, 소듐 글리코콜레이트와 같은 트리히드록시 바일 염 등), 푸시데이트(예, 소듐 디히드로푸시데이트) 등과 같은 음이온성 계면활성제; 암모늄 화합물과 같은 양이온성 계면활성제; 비누, 지방산 및 지질, 및 알칸산과 같은 이들의 염(예, 옥탄산, 올레산), 모노글리세라이드(예, 모노올레인), 중성, 양성 또는 음성 전하를 가진 인지질(예, 디알킬 포스파티딜콜린, 디알킬 포스파디딜세린 등), 모노글리세라이드, 인지질, 셀룰로오스 유도체, 다당류, 기타 천연 중합체, 합성 중합체(예, 폴리비닐피롤리돈), 셸락과 같은 기타 물질, 왁스, 나일론, 스테아레이트, 지질, 파라핀 등을 들 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 이들 물질의 조합이 가능하다.
상기 분산액에서 제공되었을 수도 있는 안정화제의 농도 감소 또는 제거가 당 분야에서 공지된 기술에 의해 수행된다. 상기 기술은 투석, 마이크로여과, 혈청 교환, 울트라여과, 투석여과, 교차-흐름 마이크로여과, 원심분리-상등액 분리, 이온 교환, 수지를 이용한 상호교환, 활성 탄소 천, 스팀 스트리핑, 겔 여과 및 특수 중합체화 기술 등을 포함하나[M C Wilkinson 등,Advances in Colloid and Interface Science 81, 77 (1999)], 이에 국한되는 것은 아니다. 안정화제 농도의 감소는 각 분산액에 대하여 혼합 전에 별도로 세정 과정을 적용하거나, 필름을 분무하기 전에 혼합된 분산액에 세정 과정을 적용함으로써 수행될 수 있다.
여기에서 사용되는 가소제라는 용어는 다음 목록 중 하나 이상을 의미한다: 벤질 벤조에이트, 클로로부탄올, 디부틸 세바세이트, 디에틸 프탈레이트, 글리세린, 무기 오일 및 라놀린 알코올, 페트롤라튬 및 라놀린 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트(Handbook of Pharmaceutical Excipients, second ed., Eds. A. Wade and P.J. Weller, The Pharmaceutical Press, London 1994). 가소제의 사용을 최소량으로 유지하거나 완전히 배제할 수 있다는 것은 본 발명의 특별한 이점인데, 그 이유는 가소제를 필름 코팅에 사용하는 것이 아마도 작은 분자의 이동에 의해 필름에 탈안정화 작용을 가져올 수 있고, 이것이 필름 코팅에 시간 경과에 따라 성질 변화를 나타내게 하는 결과를 가져오기 때문이다. 본 발명의 또다른 국면은, 상기 정의된 바와 같은 가소제가 존재하지 않거나, 예를 들면 0.005 내지 0.5 %, 특히 0.01 내지 0.1 중량%와 같이 매우 적은 양으로 존재하는 것으로 특징되는 임의의 전술한 구현예에 기재된 필름 코팅 조성물, 필름 코트 또는 제제를 포함한다.
적절하게는, 상기 물-함유 액체는 물과 수혼화성 유기 액체, 예를 들면 저급 알칸올, 예를 들면 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올을 함유한다. 안전성의 관점에서, 유기물의 비율이 최소로 유지되는 것이 바람직하나, 예를 들면 0 내지 20 부피% 범위의 소량은 허용될 수 있다. 바람직하게는 상기 액체는 물이다.
상기 필름-코팅 조성물은 필름-코트가 액체로서 물을 사용하여 도포되는 수성 필름-코팅 조성물로서 사용되는 것이 특히 적절하다. 액체가 물일 경우, 라텍스는 바람직하게는 폴리(에틸 아크릴레이트 - 메틸 메타크릴레이트)공중합체 및 비닐 아세테이트 중합체, 예를 들면 각각의 Euragit(R)NE30D (Rohm Pharma) 및/또는 Kollicoat(R)EMM30D (BASF), 및 Kollicoat(R)SR30D (BASF)이다. 상기 방법은, 환경적으로 허용되지 않으며 그중 몇몇은 인화성으로 인하여 가공상의 문제가 있는 유기 용매를 사용할 필요가 없는 한편, 상술한 수성 코팅으로 경험되는 많은 문제점을 제거할 수 있으므로 특히 유리하다.
본 발명의 또하나의 국면은 필름-코팅 조성물의 제조 방법을 제공한다. 즉, 분산액에 의해 이미 해결되었을 수도 있는 안정화제의 농도를 감소시킨 후 또는 감소시키기 전, 0 내지 100 ℃, 예를 들면 10 내지 100 ℃의 온도 범위에서 아크릴 중합체 분산액 및 비닐 아세테이트 분산액을 단순히 한데 혼합하는 것을 포함하는, 필름-코트 조성물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 아크릴 중합체 분산액 및 비닐 아세테이트 중합체 분산액은 분산액에 의해 이미 해결되었을 수도 있는 안정화제의 농도를 감소시킨 후 또는 감소시키기 전, 실온에서 혼합된다.
본 발명 방법의 또다른 구현예에서는, 아크릴 중합체, 비닐아세테이트 중합체, 상기 액체 및 1종 이상의 안정화제를, 분산액에 의해 이미 해결되었을 수도 있는 안정화제의 농도를 감소시킨 후 또는 감소시키기 전, 상기 정의된 온도에서 한데 혼합한다.
적절한 혼합은 교반 또는 진탕과 같은 방법에 의해 수행되나, 당업자에게 공지된 균질화의 다른 방법들이 사용될 수도 있다.
본 발명의 또다른 국면에서는, 상기 정의된 필름 코팅 조성물이 코어에 도포되는, 제약학적 코어의 필름 코팅 방법이 제공된다. 바람직하게는 필름 코팅 조성물은 탑(top) 스프레이 또는 바닥(bottom) 스프레이 기술을 이용하여 유동상에서 분무함으로써 도포된다. 사용되는 기타 코팅 방법은 문헌["Theory and Practice in Industrial Pharmacy", Lachman 편집, Lea and Feabiger 발행, 1986 3rd ed.]에 기재된 천공 팬, 아첼라코타(Accela-cota), 함침 칼, 글래트(Glatt) 또는 함침 관을 사용하는 표준의 코팅 팬에서의 코트가 있다.
본 발명의 또다른 국면은 상술한 필름 코팅 조성물로부터 액체를 제거하는것을 포함하는, 상기 정의된 필름 코트의 제조 방법을 제공한다. 적절하게는 상기 액체는 예를 들면 유동 베드에서 분무 건조 등에 의해 증발 제거된다.
본 발명의 또다른 국면에서는, 상기 정의된 제약학적 코어를 상기 정의된 필름 코팅 조성물로 코트하는 것을 포함하는 상기 정의된 제제의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 국면에서는, 복수의 비드를 상기 정의된 필름-코팅 조성물로 코트하는 것을 포함하는, 약리학적 활성 성분을 상기 정의된 복수의 비드로 제공하는 제제의 제조 방법이 제공된다.
이하의 실시예는 비제한적이며 단지 예시를 위해 주어지는 것이다. 당업자는 이들 실시예가 지침으로서 검토되어야 하며, 본 발명이 이러한 예시된 조성물로 한정되지 않는다는 것을 잘 인식할 것이다. 각각의 구체적인 응용을 위해 요구되는 필요한 성질을 갖는 필름 코팅을 부여하기 위해 광범위한 조성물이 가능하다.
실시예 1: Eudragit(R)NE30D 및 Kollicoat(R)SR30D로부터 필름의 제조
Kollicoat(R)SR30D / 및 Eudragit(R)NE30D의 필름은 두 분산액을 혼합하고 실온에서 2 시간 동안 교반함으로써 제조되었다. 여러 가지 용액에서 Eudragit(R)NE30D의 중량 분율은 다음과 같았다: 용액 A: 20%, 용액 B: 30%, 용액 C: 50%, 및 용액 D: 70%. 각 분산액 약 10 ml를 테플론 금형에 부어 분산액의 자유 필름(10 x10 cm2)을 수득하였다. 다음, 건조 및 필름 형성을 위해 상기 금형을 25℃ / 60% 상대 습도의 기후 조절된 방에 19 시간 동안 두었다.
비교예 1: GMS/PS80/Eudragit(R)NE30D로부터 필름의 제조
GMS, PS80 및 Eudragit(R)NE30D의 3 가지 혼합물을 제조하였다. 교반 속도의 영향을 조사하기 위해 GMS 및 PS80의 상이한 혼합 조건을 사용하였다. 즉, 먼저 GMS와 PS80을 하기 E, F 또는 G에 따라 혼합하였다. 다음, 상기 분산액의 적절한 양을 Eudragit(R)NE30D에 가하여 의도한 조성물을 수득하였다. 같은 양의 GMS, PS80 및 NE30D(R)을 사용하여 용액 E, F 및 G를 제조하였다. 즉, 0.225 g GMS, 0.090 g PS80 및 15.0 g NE30D(R)이 1.5% w/w GMS(GMS/입자 비 = 5%)를 갖는 분산액을 제공하였다. 상기 조성물은 논문[Petereit and Weisbrod 1995]에 준하여 취해진 것이다.
E: 1 시간, 6000 rpm에서 균질화; 65℃
F: 20 분, 3000 rpm에서 균질화; 65℃
G: 4 시간, 자력 교반; 65℃
각 분산액 약 10 ml를 테플론 금형에 부어 3 종의 분산액의 자유 필름(10 x 10 cm2)을 제조하고, 이를 건조 및 필름 형성을 위해 25℃ / 60% 상대 습도에 18 시간 동안 두었다.
실시예 2: 기계적 성질
기계적 성질을 평가하기 위해, 250 N 하중 셀이 장착된 재료-시험 기계인 Hounsfield H5K-S 상에서 연성 시험을 수행하였다. 필름 조각 B, C 및 G는 실시예 1(B와 C) 및 비교예 1(G)에 따라 제조되었고, 두개의 그립 사이에 놓여졌다. 시료의 길이는 40 mm, 폭은 10 mm이며, 마이크로미터로 측정한 일반적 두께는 250 μm였다. 신장 실험은 4 mm/min에서, 모든 실험은 23-24℃, 28 내지 30%의 상대 습도에서 수행되었다. 각 필름에 대하여 3 회 이상의 같은 측정을 행하고, 연성을 기록하였다.
결과:
연성 실험은 다음 표 1과 같다.
| 필름 | B | C | G |
| 연성(kJ/m3) | 10693 | 20335 | 6550 |
| SD (%) | 27.6 | 10.2 | 28.6 |
상기 결과는 두 가지 분산액을 혼합함으로써 보다 높은 연성을 갖는 필름이 수득됨을 보여준다.
실시예 2: 자유 필름의 투과성
실시예 1(필름 A, B, C 및 D) 및 비교예 1(필름 E, F 및 G)에 따라 제조된 필름 단편 A-G를 실험할 필름 조각에 의해 나누어진 두 개의 방으로 구성된 확산쳄버에 놓았다(Hjartstam, Thesis, Chalmers University of Technology, Goteborg 1998). 소량의 삼중수(tritiated water)를 증여자 칸에 가하고 특정 시간 간격에 소량 부피의 물을 수취용 셀로부터 취하여 신틸레이터 계수기에서 분석하였다. 필름의 물 투과성은 표지된 물의 이송된 양의 시간에 대한 데이터의 기울기로부터 계산하였다.
결과:
물 투과성 연구는 표 2의 결과를 나타내었다.
| 필름 | A | B | C | D | E | F | G |
| 투과성(10-12m2/s) | 22.3 | 19.6 | 5.4 | 2.3 | 30.1 | 40.5 | 51.0 |
NE30D의 양이 증가함에 따라(A → D) 투과성이 감소된 한편, 보다 광범한 혼합이 비교예의 투과성을 감소시켰다(G → E).
실시예 4: 코트된 메토프롤롤 숙시네이트 펠렛의 제조
메토프롤롤 숙시네이트 비드(크기 분획 0.40 내지 0.63 mm)을 필름 분산액 A, B, C 및 D로 코트하였다. 분산액을 비드 상에 실험실 규모의 유동상 Wurster 장치로 분무하였다. 코트 조건은 다음과 같다:
베드 중량 200 g
코팅 용액 ~ 170 g
분무 속도 4.6 g/min
분무 공기압 2.5 바
유동화 공기 유속 35 m3/h
유입 공기 온도 30 ℃
출구 공기 온도 20 ℃
코팅 펠렛을 유동상 중 40℃에서 (약 20 분 동안) 건조시켰다. 이 단계 도중, 유체화 공기 유속은 약 20 m3/h로, 분무 공기압은 1 바로 유지되었다.
결과: 공정 도중 예를 들면 펠렛의 점착과 같은 문제점이 발생하지 않았다.
실시예 5: 코트된 펠렛으로부터 메토프롤롤의 방출
실시예 4에 따르는 약 100 mg의 펠렛으로부터 메토프롤롤의 방출을 USP 용해 장치 No. 2(회전 패들)에서 100 rpm의 속력으로 평가하였다. 시험 매질은 pH 6.8, 이온 강도 0.1 M의 인산염 완충액 500 ml였다. 배쓰(bath)의 온도는 37℃였다. 시료를 분석(1 cm 셀 중 274 nm에서 메토프롤롤의 흡광도)하기 위해 꺼냈다. 방출 시험에서 사용된 것과 같은 매질을 기초로 표준 메토프롤롤 용액의 흡광도 측정으로부터 방출된 메토프롤롤의 양을 결정하였다.
결과:
| 시간/hrs | 1 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 16 | 20 |
| (A) % 방출SD (%) | 2.20 | 4.40 | 12.20 | 29.40 | 55.80 | 75.10 | 85.90 | ------ | 99.90 |
| (B) % 방출SD (%) | 20.02.4 | 24.02.4 | 33.71.8 | 52.02.0 | 72.32.1 | 86.01.0 | 93.01.0 | 96.30.58 | 99.30.73 |
| (C) % 방출SD (%) | 2.00 | 4.00 | 16.00 | 41.00 | 66.00 | 83.00 | 91.00 | 97.00 | 99.00 |
| (D) % 방출SD (%) | 13.01.0 | 19.30.58 | 31.30.58 | 48.00 | 63.30.58 | 76.30.58 | 85.01.0 | 90.30.58 | 95.30.58 |
표 3의 결과는 20 시간에 이르는 개선된 방출로써 거의 일정한 방출 성질이 성취될 수 있음을 보여준다.
실시예 6: 코트된 메토프롤롤 펠렛으로부터 정제의 제조
실시예 4에 따르는 필름 분산액 C로 코팅된 펠렛을 동량의 미세결정성 셀룰로오스, Avicel PH102와 터뷸러(Turbula) 믹서 T2C(Willy A. Bachofen, Switzerland)에서 약 4 분 동안 혼합하였다. 0.15% 소듐 스테아릴 푸마레이트를 가한 후 분말 덩어리를 2 분 동안 더 혼합하였다. 혼합이 끝난 후, 그 덩어리를 엑센터(excenter) 프레스(Kilian SP300, Germany) 상에서 약 8 kN의 압력을 이용하여 정제로 압착하였다. 정제의 중량은 약 200 mg이었다.
결과: 공정 도중 문제가 생기지 않았다.
실시예 7: 코트된 펠렛의 정제로부터 메토프롤롤의 방출
실시예 6에 따라 제조된 정제로부터 메토프롤롤의 방출을 USP 용해 장치 No.2 (회전 패들)를 이용하여 교반 속도 100 rpm, 37 ℃에서 연구하였다. 방출 매질은 이온 강도 0.1 M, pH = 6.8인 인산염 완충액으로 구성되었다. 시료를 분석(1 cm 셀 중 274 nm에서 메토프롤롤의 흡광도)하기 위해 꺼냈다. 방출 시험에서 사용된 것과 같은 매질을 기초로 한 표준 메토프롤롤 용액의 흡광도 측정으로부터 방출된 메토프롤롤의 양을 결정하였다.
결과:
결과를 표 4에 나타낸다. 결과를 표 3(용액 C)의 펠렛 방출로부터 얻어진 결과와 비교할 때, 이들 두 방출 성질이 매우 잘 일치되며 따라서 펠렛을 개선된 방출 성질을 잃지 않고 정제로 압착하는 것이 가능하다는 결론을 얻을 수 있다.
| 시간/hrs | 1 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 16 | 20 |
| % 방출 | 0 | 18 | 31 | 47 | 66 | 79 | 88 | 95 | 98 |
실시예 8: 혼합된 분산액의 투석을 이용한 세정
30%의 Eudragit(R)NE30D (Rohn Pharma) 및 70%의 Kollicoat(R)SR30D (BASF)의 분산액 혼합물을 Spectra/Por(R)물에 대한 투석막(ELGA 등급)으로 투석하였다. 다양한 분자량 한도(cut-off)를 사용할 경우 막의 상이한 크기로 인하여, 투석 시간, 투석된 분산액 혼합물의 양, 및 물의 부피가 각각의 실험에서 약간씩 달랐다. 주요 조건을 이하의 결과에 기재한다. 혼합물의 총 고형분은 투석된 분산액 혼합물의 알고 있는 양을 건조시키고 칭량함으로써 결정되었다. NE30D 분산액에 의해 제공된 NF100의 농도를 276 nm에서 UV-분광학으로 결정하였다. Kollicoat 분산액에 의해 제공된 SDS 및 PVP의 농도는 원소 분석(황에 대하여 = 11.1% w/w 의 SDS및 질소 = 12.6% w/w 의 PVP) 및/또는 LC-MS(액체 크로마토그래피-질량 크로마토그래피)에 의해 결정되었다.
결과:
| 투석 번호 | D1-4,7a) | D2-4,4a) |
| 분자량 한도 | 14 000 D | 100 000 D |
| 총 함량 | 21.2 %w/wb)(29.8 %w/w)c) | 17.3 %w/wb)(29.8 %w/w)c) |
| NF 100 농도 | 0.24 %w/wb)(0.45 %w/w)c) | 0.28 %w/wb)(0.45 %w/w)c) |
| SDS 농도 | 0.04 %w/wb)(0.14 %w/w)c) | 0.007 %w/wb)(0.14 %w/w)c) |
| PVP 농도 | 2.0 %w/wb)(2.2 %w/w)c) | 1.3 %w/wb)(2.2 %w/w)c) |
| a) 숫자는 물의 교환 회수, 및 투석한 날 수를 나타낸다.b) 투석 후의 총 고형분c) 사용된 두 분산액의 투석하지 않은 혼합물에서의 예상값d) 원소 분석 또는 UV, 또는 LC-MS로부터의 결과; 각각 29.8%내지 21.2 및 17.3%의 희석 작용에 대하여 보정됨. |
시판 분산액 Eudragit(R)NE30D 및 Kollicoat(R)SR30D에 의해 제공된 안정화제의 양은 투석에 의한 마지막 분산액에서 감소되었음이 나타났다.
실시예 9: 투석된 분산액으로부터 자유 필름의 제조
각 분산액 약 10 ml를 테플론 금형에 부어 실시예 8로부터의 분산액 D1과 D2의 자유 필름(10 x 10 cm2)을 수득하였다. 다음, 건조 및 필름 형성을 위해 상기 금형을 25℃ / 60% 상대 습도의 기후 조절된 방에 19 시간 동안 두었다. 또한 비교를 위해 자유 필름을 투석되지 않은 분산액(D0)으로부터 제조하였다. 분산액 D0, D1 및 D2로부터 만들어진 필름 F0, F1 및 F2의 조성은 안정화제의 알려진 농도및 상기 표 I에 나타낸 분산액의 총고형분으로부터 계산하였다. 결과를 표 II에 나타낸다. SDS 및 PVP에 대한 자유 필름의 원소 분석 결과를 표 II에 포함시켰다.
결과:
| 필름 | F0 | F1 | F2 |
| NF100 | 1.5%w/wa) | 0.80 %w/wa) | 0.94 %w/wa) |
| SDS | 0.47 %w/wa)1.7 %w/wb) | 0.13 %w/wa)< 0.45 %w/wb) | 0.02 %w/wa)< 0.45 %w/wb) |
| PVP | 8.1 %w/wa)6.2 %w/wb) | 6.7 %w/wa)5.8 %w/wb) | 4.4 %w/wa)3.4 %w/wb) |
| a) 사용된 분산액의 분석으로부터 예상 (표 I 참조)b) 원소분석으로부터 결정 |
투석되지 않은 혼합 분산액으로 수득된 필름 F0로부터 만들어진 필름에 비하여 작은 분자량 안정화제 NF100(Mw~4000 D) 및 SDS(Mw~300 D)의 양이 실질적으로 감소하였다는 것을 알 수 있다. (SDS 원소 분석은 중합체 공정의 개시제 형태로 거의 존재하는 황의 존재에 의해 방해된다.)
실시예 10: 자유 필름의 투과성
실시예 9에 따라 제조된 필름 단편 F0, F1 및 F2를 실험할 필름 조각에 의해 나누어진 두 개의 방으로 구성된 확산 셀에 놓았다(Hjartstam, Thesis, Chalmers University of Technology, Goteborg 1998). 소량의 삼중수(tritiated water)를 증여자 칸에 가하고 특정 시간 간격에 소량 부피의 물을 수취용 셀로부터 취하여 신틸레이터 계수기에서 분석하였다. 필름의 물 투과성은 표지된 물의 이송된 양의시간에 대한 데이터의 기울기로부터 계산하였다. 필름의 안정성을 평가하기 위해 측정을 수행하기 전에 막의 단편을 실온/상대습도 60%의 데시케이터에서 2 주 동안 보관하였다.
결과:
| 필름 | F0 | F1 | F2 |
| P(m-12m2/s): 갓만든 필름 | 19.6 | 9.8 | 2.6 |
| P(m-12m2/s): 2주 후 | 10.4 (-47%) | 7.0 (-29%) | 2.4 (-7%) |
더 효과적인 투석(투석막의 높은 분자량 한도)이 보다 낮은 필름의 투과성을 초래하는 것으로 나타났다. 또한, 시간에 따른 필름의 투과성의 감소는 투석된 분산액으로부터 만들어진 필름에 있어서 덜 현저하다.
실시예 11: 코트된 메토프롤롤 숙시네이트 펠렛의 제조
메토프롤롤 숙시네이트 비드(크기 분획 0.40 내지 0.63 mm)를 필름 분산액 D2로 코트하였다. 코팅 공정 이전에 분산액을 총 고형분에 대하여 약 14 % w/w까지 물로 희석하였다. 분산액을 비드 상에 실험실 규모의 유동상 Wurster 장치로 분무하였다. 코트 조건은 다음과 같다:
베드 중량 200 g
코팅 용액 ~ 340 g
분무 속도 4.6 g/min
분무 공기압 2.5 바
유동화 공기 유속 35 m3/h
유입 공기 온도 50 ℃
출구 공기 온도 28 ℃
결과: 공정 도중 예를 들면 펠렛의 점착과 같은 문제점이 발생하지 않았다.
실시예 12: 코트된 펠렛으로부터 메토프롤롤의 방출
실시예 11에 따라 수득된 약 100 mg의 펠렛으로부터 메토프롤롤의 방출을 USP 용해 장치 No. 2(회전 패들)에서 100 rpm의 속력으로 평가하였다. 시험 매질은 pH 6.8, 이온 강도 0.1 M의 인산염 완충액 500 ml였다. 배쓰(bath)의 온도는 37℃였다. 시료를 분석(1 cm 셀 중 274 nm에서 메토프롤롤의 흡광도)하기 위해 꺼냈다. 방출 시험에서 사용된 것과 같은 매질을 기초로 한 표준 메토프롤롤 용액의 흡광도 측정으로부터 방출된 메토프롤롤의 양을 결정하였다. 실험은 신선한 펠렛(0 주), 및 방출 시험 전 2 주 동안 실온/상대습도 60% 에서 데시케이터에 보관하였던 펠렛에 대하여 수행되었다.
결과:
| 시간/hrs | 1 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 16 | 20 |
| % 방출 - 0 주 | 12 | 18 | 26 | 34 | 41 | 48 | 54 | 70 | 84 |
| % 방출 - 2 주 | 9 | 14 | 22 | 31 | 37 | 44 | 51 | 66 | 80 |
메토프롤롤의 방출은 연구한 시간 간격(0 내지 20 시간)에 걸쳐 거의 일정하였다. 제조 직후 및 2 주 후 실험된 펠렛 사이에 방출량의 약간의 감소와 실시예 10에 보고된 투과성의 약간의 감소만이 감지될 수 있었다. 또한 방출 속도는 "0 주"와 "2 주"에서 동일하였다.
Claims (22)
- a) 아크릴 중합체,b) 비닐 아세테이트 중합체 및c) 물-함유 액체를 함유하는 분산액을 포함하는, 개선된 방출을 제공하기 위한 제약학적 제제를 코팅하는 데 사용하기 적합한 필름 코팅 조성물.
- 제 1 항에 있어서, d) 안정화제를 더 포함하는 필름 코팅 조성물.
- 약리학적 활성 성분 및 선택적으로 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약학적 코어를 감싸는,a) 아크릴 중합체 및b) 비닐 아세테이트 중합체를 함유하는 필름 코트.
- 제 3 항에 있어서, c) 안정화제를 더 함유하는 필름 코트.
- 제 4 항의 필름 코트 또는 제 2 항의 코팅 조성물에 있어서, 상기 안정화제가 15 kD 미만의 분자량을 가지며, 총량으로 아크릴 중합체의 4 %w/w 미만 및/또는 총량으로 비닐 아세테이트 중합체의 0.5 %w/w 미만의 양으로 존재하는 필름 코트 또는 코팅 조성물.
- a) 약리학적 활성 성분과 선택적으로 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 제약학적 코어, 및b) i) 아크릴 중합체, 및ii) 비닐 아세테이트 중합체를 포함하는 필름 코트를 포함하며, 상기 필름 코트는 물-함유 액체로부터 침착된 것인, 개선된 방출의 제약학적 제제.
- 제 6 항에 있어서, iii) 안정화제를 더 포함하는 제제.
- 제 4 항에 있어서, 상기 안정화제가 15 kD 미만의 분자량을 가지며, 총량으로 아크릴 중합체의 4 %w/w 미만 및/또는 총량으로 비닐 아세테이트 중합체의 0.5 %w/w 미만의 양으로 존재하는 제제.
- 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 선택적으로 함유하는 복수의 비드로 제공된 약리학적 활성 성분을 포함하고, 상기 비드 각각이 제 3 내지 5 항 중 어느 한 항에 정의된 필름 코트로 코팅된 것인 제제.
- 제 6 내지 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약리학적 활성 성분이 심장혈관 질환의 치료에 활성을 갖는 것인 제제.
- 제 10 항에 있어서, 상기 약리학적 활성 성분이 베타-차단 아드레날린제인 제제.
- 제 11 항에 있어서, 상기 약리학적 활성 성분이 메토프롤롤 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염인 제제.
- 제 12 항에 있어서, 상기 메토프롤롤 염이 타르트레이트, 숙시네이트, 푸마레이트 또는 벤조에이트 염인 제제.
- 제 1 또는 2 항에 있어서, 상기 액체가 물인 조성물.
- 제 1 내지 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 아크릴 중합체가 에틸 아크릴레이트 / 메틸 메타크릴레이트 공중합체인 조성물, 필름 코트 또는 제제.
- 제 1 내지 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 아크릴 중합체가 Eudragit(R)NE30D 및/또는 Kollicoat(R)EMM30D로 제공되는 조성물, 필름 코트 또는 제제.
- 제 1 내지 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 비닐 아세테이트 중합체가 Kollicoat(R)SR30D로 제공되는 조성물, 필름 코트 또는 제제.
- 제 1 내지 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 필름 코팅 중 아크릴 중합체와 비닐 아세테이트 중합체의 중량비가 20/80 내지 80/20인 조성물, 필름 코트 또는 제제.
- 아크릴 중합체 분산액과 비닐 아세테이트 중합체 분산액을 0 내지 100 ℃의 범위에서 한데 혼합하는 것을 포함하는, 제 1 또는 2 항 및 제 15 내지 18 항 중 어느 한 항에 따르는 필름 코팅 조성물의 제조 방법.
- 제 1 항 및 제 15 내지 18 항 중 어느 한 항에 따르는 조성물로부터 액체를 제거하는 것을 포함하는, 제 3 내지 5항 및 제 15 내지 18 항 중 어느 한 항에 따르는 필름 코트의 제조 방법.
- 제약학적 코어를 제 1 내지 3 항 및 제 13 내지 15 항 중 어느 한 항에 정의된 필름 코팅 조성물로 코트하는 것을 포함하는, 제 6 내지 13 항 및 제 15 내지 18 항 중 어느 한 항에 따르는 제제의 제조 방법.
- 복수의 비드를 제 1 항, 제 2 항 및 제 15 내지 18 항 중 어느 한 항에 정의된 필름 코팅 조성물로 코트하는 것을 포함하는, 제 6 내지 13 항 및 제 15 내지 18 항 중 어느 한 항에 따르는 제제의 제조 방법.
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