TW201249839A - Pyridyl aminopyridines as Syk inhibitors - Google Patents

Description

201249839 六、發明說明： 【先前技術】 脾酪胺酸激酶（Syk)為一種蛋白質酪胺酸激酶，其已描 述為在許多炎性細胞（包括肥大細胞、B細胞、巨噬細胞及 : 嗜中性白血球）中進行信號傳導之免疫受體之關鍵介體。 」 該等免疫受體（包括F c受體及B細胞受體）對過敏性疾病及 抗體介導之自體免疫疾病為重要的且因此預期以藥理學方 式干擾Syk可治療該等病症。 Ο 過敏性鼻炎及哮喘為與過敏性反應及發炎事件相關之疾 病，其涉及多種細胞類型，包括肥大細胞、嗜伊紅血球、 τ細胞及樹突狀細胞。在暴露於過敏原後，IgE及IgG之高 親和力免疫球蛋白受體變為交聯的且活化肥大細胞及其他 細胞類型中之下游過程’引起釋放促炎性介體及氣管致痙 原。舉例而言，在肥大細胞中，由過敏原交聯之IgE受體 引起釋放介體’包括來自預成形顆粒之組織胺，以及合成 及釋放新近合成之脂質介體，包括***素及白三烯。 fj

Syk激酶為非受體連接之酪胺酸激酶，其在轉導與交聯 FcsRl及/或FceR1受體相關之下游細胞信號中為重要的，且 -· 早期位於號傳導級聯中。舉例而言，在肥大細胞中，受 .體-IgE複合物發生過敏原交聯後之早期FcJU信號傳導序 列首先涉及Lyn(Src家族酪胺酸激酶）且接著涉及Syk。因此 預期Syk活性抑制劑可抑制所有下游信號傳導級聯，藉此 減輕由釋放促炎性介體及致痙原引起之直接過敏反應及不 良事件（Wong 等人 ’ 2004, Expert Opin. Investig. Drugs I63798.doc 201249839 (2004) 13 (7) 743-762) 〇 近來，已顯示在治療過敏性鼻炎之Ι/ΙΙ期研究中經鼻内 給藥之Syk激酶抑制劑Rl 12(Rigel)引起PGD2(與過敏性鼻漏 之改善高度相關之關鍵免疫介體）的統計學顯著降低且在 多種指標下均為安全的，因此提供局部Syk激酶抑制劑之 ： 臨床安全及功效之第一證據（Meltzer, Eli O.; Berkowitz,

Robert B.; Grossbard, Elliott B, Journal of Allergy and Clinical Immunology (2005)，115(4)，791-796)。在最近的 過敏性鼻炎之II期臨床試驗（臨床試驗政府識別碼 〇 NCT0015089)中，顯示R112與安慰劑相比缺乏功效。 類風濕性關節炎（RA)為影響約1%人口之自體免疫疾 病。其特徵在於引起骨骼及軟骨衰弱損壞之關節炎症。用 利妥昔單抗（Rituximab)(其引起可逆B細胞減少）進行之新 近臨床研究（J. C· W. Edwards等人，2004, New Eng. J.

Med. 350: 2572-2581)顯示乾向B細胞功能為自體免疫疾病 (諸如RA)之合適治療策略。與自體反應性抗體（或類風濕

C 因子（Rheumatoid Factor))減少相關之臨床效益及該等研究 表明B細胞功能及實際上自體抗體產生對疾病之進行性病 理學為重要的。 ·. 使用來自脾酪胺酸激酶（Syk)缺失之小鼠之細胞進行的 研究表明此激酶在B細胞功能中之非冗餘作用。Syk缺失之 特徵在於B細胞發育受阻（M. Turner等人，1995 Nature 379: 298-302及 Cheng等人，1995，Nature 378: 303-306)。 該等研究以及對Syk缺失之成熟B細胞進行之研究（Kurasaki 163798.doc 201249839 等人，2000，lmmun〇1 Rev 176:19_29)表明 Syk^B細胞分 化及活化所需。因此，抑制RA患者中之Syk可能阻斷B細 胞功月b且藉此減少類風濕因子產生。除Syk在B細胞功能中 之作用且進一步與治療尺八有關外，Fc受體（FCR)信號傳導 中亦需要Syk活性。已提出RA中FeR之免疫複合物活化有 助於釋放多種促炎性介體。 美國專利第7,803,801號揭示Syk抑制劑，其具有下式：

R 其中變數如本文中所定義。 本發明係關於新賴化合物’其為|§yk激酶活性抑制劑。 因此該等化合物在治療與不當Syk活性相關之病症，詳言 之在治療及預防由Syk介導之疾病病況中具有潛在治療效 盈。該等疾病病況可包括發炎性、過敏性及自體免疫疾 病，例如哮喘、慢性阻塞性肺病（C0PD)、成人呼吸窘迫 症候群（ARDS)、潰瘍性結腸炎、克隆氏病（Cr〇hns disease)、支氣管炎、皮炎、過敏性鼻炎、牛皮癖、硬皮 病、蓴麻疹、類風濕性關節炎、特發性企小板減少性紫癜 (ITP)、多發性硬化、癌症、HIV及狼瘡。 【發明内容】 本發明提供作為有效Syk抑制劑之新穎化合物以及含有 163798.doc 201249839 該等化合物之醫藥組合物。作為Syk抑制劑，本發明化合 物適用於治療及預防由Syk蛋白質介導之疾病及病症；該 等疾病及病症包括（但不限於）哮喘' COPD、類風濕性關 節炎、癌症及特發性血小板減少性紫癜。 【實施方式】 本發明提供式I化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 A為碳環’或 部分A-(R7)n(R8)表示

η為〇、1、2或 3 ; Ρ及q獨立地選自1、2及3 ; R為(^_4烧基、cK4氟炫基、03-6環烧基或Cm烧氧基； R為Η或鹵素； R3為Η、鹵素、Cw烷基、Cw鹵烷基、C3.6環烷基或Cw羥 163798.doc 201249839 烧基； R4為Η或函素； R5為OH、Cw烷氧基、鹵素、ΝΗ2或NCHXCw烷基）； R6為Η、Cw烷基、Ch鹵烷基、（：3·6環烷基或Cl 4經燒 基；或 R7係選自烷基；

R8 係選自（CRaRb)nC02Rc、CONRdRe、四唑基、〇H、 CH2OH、侧氧基、CN、NHC02Rf及NHS02Rf ;限制條件為 R8&_C(R5)(R6)-不連接至同一環碳原子；

Ra及1^各自獨立地選自Η及甲基； 烷基， R及Re各自獨立地選自Η及Ci _4院基；及 1^為CN4烷基或苯甲基。 一個式I之群為其中環A為碳環之化合物。在其一個子群 中，A係選自C3_6環烷基。在一個實施例中，a係選自環丙 基、環丁基、環戊基及環己基。在第二實施例中，A為環 另一個式工之群為其中以^烧基或^基之Μ 物。在其-個子群中.，R、Ci3院基，諸如甲▲、乙武。 正丙基或異丙在其第二子集中，烧基：諸 如-乱甲基或1曱基個實施例巾， 第二實施例中，Ri為三氟甲基 在 丙美。 你乐一 τ施例中，R1為環 另一個式1之群為其中R2為之化合物。 163798.doc 201249839 另一個式1之群為其中R3為k烧基、Cl_4函炫基或 烧基之化合物。在其—個子群中，R、Ci及基、&氣烧 基或c3.6環烧基。在—個實施例中，r3係選自甲基、二氣 曱基及環丙基。在第二實施例中，R、曱基。 另個式I之群為其中R5為〇H、Ci 4燒氧基、齒素或仙2 之化合物。在一個實施例中，R5為〇H。 另一個式1之群為其中R6為H、c“4燒基或Cl.4函烷基之 化合物。纟其-個子群中，R^H、Cm烧基或^.邊烧 基。在其另-個子群中，r6係選自H' Ci_3烷基及氟曱 基、二a甲基及三氟甲基。在―個實施例中，以甲基。 另一個式Ϊ之群為其中A為碳環且R8係選自 (CRaRb)nC〇2Re及c(〇)NRdRe2化合物。在盆一個子群中， R8係選自CCW及c(〇)NRdRe。在—個實施例中，4 C3 6 環烧基且R8為C〇2Re。在第二實施例中，Mb環烧基且 R8為 C(〇)NRdRe 〇 另一個式I之群為具有式1&之化合物：

R3 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 163798.doc 201249839 A為碳環； η為0、1或2 ; 烧基或C!-4氟烧基； R3為H、C〗_4炫基、Cw鹵烷基或(^3-6環烷基； R6為H、Cw烷基或Cw齒烷基； R7為C 1.4烧基； R8為 C02Rc或 CONRdRe ;

Re為Η或Cw烷基，

Rd&Re各自獨立地選自H&Ci 4烷基。 在一個式la之群中，以為^·4烷基、Cm鹵烷基或環 烷基。在其另一個群中，R3為H、Cm烷基、CM氟烷基或 C3·6環烷基。在另—個群中，尺3為]9[、甲基、二氟甲基及 環丙基。在一個實施例中，R3為H或曱基。 在另一個式la之群中，R6為H、Ci·4烷基、Cm氟烷基或 C 3 - 4壞坑基。 在另一個式la之群中，…為匕·4烷基、4鹵烷基或c3 6 環烧基；及 R為H、Cw烷基或cU4鹵烷基。 另一個式1之群為具有式lb之化合物：

163798.doc 201249839 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 η為〇、1或2 ; R為心.4燒基或Cw氟烧基； ^為心·4烷基、Cw鹵烷基或（：3_6環烷基； R為H、Cw烧基或cN4鹵烧基； …為心^烷基； R8為 C02R4C0NRdR、

Re為CV4烧基，

Rd及1^各自獨立地選自Η及Ci.4烷基。 在一個式lb之群中，R3為Cl_4烷基、Cl-4鹵烷基或C3.6環烷 基。在其另一個群中，R3為Η、Cl-4烷基、（^_4氟烷基或c36 環烷基。在另一個群中，R3為Η、甲基、二氟甲基及環丙 基。在一個實施例中，R3為Η或甲基。 在另一個式lb之群中，R6為H、Cw烷基、C〗_4氟烷基或 C3-4環烷基。 在另一個式lb之群中，R3為Cw烷基、Cw鹵烷基或c3_6 壤烧基；及 R6為H、（1；1-4烧基或(1!1_4鹵烧基。

本發明之代表性化合物如下，其中各命名之化合物意欲 涵蓋其個別異構體、其混合物（包括外消旋體及非對映異 163798.doc .10- 201249839 構混合物）以及其醫藥學上可接受之鹽： 反_4-[1-(5-{6-[(4 - ί哀丙基σ比。定-2-基）胺基]-4-曱基°比-2· 基}-1，3-噻唑-2-基）-1-羥丙基]環己烷甲酸； 反-4-[l-(5-{6-[(4 -壞丙基。比°定-2·基）胺基]-4-曱基°比°定-2_ : 基}-1，3-噻唑-2-基）-1-羥丙基]環己烷曱醯胺； 、反-4-[l-(5-{6-[(5 -氣-4-曱基°比σ定-2-基）胺基]σ比淀·2_基}_ 1，3-噻唑-2-基）_1_羥乙基]環己烷甲酸； 反·4_{1-經基-1-[5-(6-{[4-(二氣甲基比°定-2-基]胺基}°比。定-〇 2-基）-1,3-噻唑-2-基]乙基}環己烷曱酸； 反-4-[l-(5-{6-[(5 -氣-4-曱基0比咬-2-基）胺基]-4-曱基。比咬· 2-基}-1，3-*?塞11坐-2-基）-1-|^乙基]環己院曱酸丁自旨； 反-4-[l-(5-{6-[(5-氟-4-曱基。比啶-2_基）胺基]-4-曱基吼啶-2-基}-1，3-噻唑-2-基）-1-羥乙基]環己烷甲酸； 1_[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟曱基）"比啶-2-基]胺基}。比啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-1-(吡咯啶-3-基）乙醇；及 α 3-{1-羥基-l-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟曱基）吼啶-2-基]胺基}

D 吡啶-2-基）-1,3-噻唑-2-基]乙基}吡咯啶-1-甲醯胺 反_4-{1-羥基-l-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟曱基）。比啶-2-基]胺 - 基}吡啶-2-基）-1,3-噻唑-2-基]乙基}環己烷曱酸 反-4-[l-羥基-1-(5-(4-甲基-6-[(4-曱基°比啶-2-基）胺基]"比 啶-2-基}-1，3-噻唑-2-基）乙基]環己烷甲酸 反-4-[l-羥基-l-(5-{6-[(4-甲氧基。比啶-2-基）胺基]-4-曱基。比 啶-2-基}-1，3-噻唑-2-基）乙基]環己烷曱酸丁酯 反-4-[l-羥基-l-(5-{6-[(4-甲氧基"比啶-2-基）胺基]-4-曱基吼 163798.doc -11 - 201249839 啶-2-基}·1，3-噻唑-2-基）乙基]環己烷甲酸 反_4_{ 1 - [5_(6-{[4-(二氟曱基）》比。定-2-基]胺基}-4·甲基0比咬_ 2-基）-1，3-噻唑-2-基]-ΐ_羥乙基}環己烷甲酸 反-4-[1-(5-{6-[(5-氣-4-曱基吼啶-2-基）胺基]-4-曱基"比啶-2-基}-1，3-噻唑-2-基）-1_羥乙基]環己烷甲酸 反-4-[1-(5-{6-[(4-環丙基吡啶-2-基）胺基]_4-甲基吡啶-2-基}-1，3-噻唑-2-基）-1_羥乙基]環己烷曱酸丁酯 反-4-[l-(5-{6-[(4-環丙基n比咬_2 -基）胺基]-4-甲基0比咬-2-基}-1，3-噻唑_2_基）-1-羥乙基]環己烷甲酸 反-4-{l-羥基_1_[5_(4_曱基_6_{[4_(丙_2_基）c比啶_2_基]胺 基}°比啶-2-基）-1,3-噻唑-2-基]乙基}環己烷曱酸 反-4-[l-(5-{6-[(5-氟-4-曱基。比啶-2-基）胺基]-4-甲基°比啶- 2- 基}-1，3-噻唑-2-基）-1_羥乙基]環己烷曱酸 3- {1-經基-ΐ_[5-(4-甲基_6·{[4-(三氟甲基）〇比啶-2-基]胺基} 吼咬-2-基）4,3-噻唑士基]乙基}環戊烷曱酸 反-4-{1-羥基·1-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟甲基）》比啶-2-基]胺 基}吡啶-2·基）-1，3-噻唑-2-基]丙基}環己烷甲酸 反-4·{環丙基（羥基）[5_(4·曱基_6·{[4_(三氟甲基）吡啶_2_基] 胺基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]甲基}環己烷曱酸 反-4-{2,2,2-三氟-1-羥基_1_[5_(4_甲基_6_{[4_(三氟甲基）〇比 啶-2-基]胺基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]乙基}環己烷曱酸 反_4-{卜羥基-1·[5-(4-甲基-6-{[4-(丙-2-基氧基）°比啶-2-基] 胺基}°比淀-2-基）-1，3-嗔坐-2-基]丙基}環己炫甲酸 反-4-{環丙基（經基）[5-(4-曱基-6-{[4-(丙-2-基氧基）0比咬_2_ 163798.doc •12- 201249839 基]胺基比啶_2-基）-l，3-嘆唾_2_基]甲基}環己烷甲酸 反-4-{2,2,2·三氟-經基小[5_(4_曱基_6_{[4 (丙_2_基氣 。比咬-2-基]胺基卜比咬_2_基）]，3_嗟唾_2_基]乙基}環己^ 反_4-{羧基[5普曱基_6_{[4_(三氟甲•基]胺基卜比 啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]甲基}環己烷甲酸甲酯 反-4_{經基[5-(4-曱基-6_{[4_(三氟曱基）吼。定_2基]胺基卜比 啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]甲基}環己烷甲酸 (WiO-Mi-經基·H5_(4_甲基_6_{[4_(三i甲基^比啶| 基]胺基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑_2_基]乙基卜2,2_二甲基環己 烷曱酸 (1&4幻-4-{1-羥基-1-[5-(4-曱基_6_{[4-(三氟甲基）吡啶_2_ 基]胺基}。比啶-2-基）-1，3-噻唑·2-基]乙基卜2,2-二曱基環己 烷曱酸 (15.45) -4-1羥基-1-(5_{4-甲基_6-[(4-甲基吼啶_2_基）胺基] 吡啶-2-基}-1，3-噻唑-2-基）乙基]-2,2-二甲基環己烷曱酸 (15,4$)-4-[1-羥基-1-(5-{6-[(4-甲氧基吡啶-2-基）胺基]-4-曱 基吡咬-2-基}-1,3-噻唑-2-基）乙基]-2,2-二甲基環己烷曱酸 (15.45) -4-(1-1^-(6-(0-(二氟曱基比咬-2-基]胺基}_4-甲基 °比咬-2-基）-1，3-售峻-2-基]-1-經乙基}-2,2-二曱基環己烧 曱酸 反-4-[1-羥基-1-(5-{6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]吡啶_2-基}-1,3-噻唑-2-基）乙基]環己烷曱酸 反-4-[l-羥基·1-(5-{6-[(4-甲氧基吡啶-2-基）胺基]吡啶_2_ 163798.doc -13- 201249839 基}-1，3-噻唑-2-基）乙基]環己烷甲酸 反_4-{1-[5-(6-{[4-(二氟曱基）》比啶-2-基]胺基比啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]-1-羥乙基}環己烷甲酸 反-4-{l-羥基-1-[5-(6-{[4-(丙-2-基）°比啶-2-基]胺基}°比啶_ 2-基）-1，3-噻唑-2-基]乙基}環己烷甲酸 (15,4<S)-4-{l-羥基-1-[5-(6-{[4-(三氟曱基）"比啶-2-基]胺基} 吡啶-2-基）-1,3-噻唑-2-基]乙基}-2,2-二甲基環己烷甲酸 (15,4幻-4-[1-羥基-l-(5-{6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基]吡啶-2-基}-1，3-噻唑-2-基）乙基]-2,2-二甲基環己烷甲酸 (15,4幻-4-[卜羥基-l-(5-{6-[(4-甲氧基η比啶-2-基）胺基]咕啶_ 2-基}-1，3-°塞〇坐-2-基）乙基]-2,2-二甲基環己炫甲酸 (15,45)-4-{1-[5-(6-{[4-(二氟甲基）〇比啶-2-基]胺基}°比啶-2_ 基）-1,3-噻唑-2-基]-1-羥乙基}_2,2-二甲基環己烷曱酸 反-4-{l-[5-(4-氯-6-{[4-(三氟甲基）β比咬_2_基]胺基}"比咬-2-基）-1,3-噻唑-2-基]-1-羥乙基}環己烷曱酸 反-4-(1-{5-[4-(二氟甲基）-6-{[4-(三氟曱基比唆-2-基]胺 基}°比咬-2-基]-1，3-嗔°坐-2-基}_1_經乙基）環己炫(甲酸 反-4-{l-[5-(4-環丙基-6·{[4-(三氟甲基）D比啶·2-基]胺基}0比 啶-2-基）·1，3_-塞唑-2-基]-1-羥乙基丨環己烧甲酸 (4i?)-4-{(liS)-l-經基-1-[5-(4-曱基 三氟甲基）0比0定 _2- 基]胺基}°比咬-2-基）-1,3-嘆唾_2-基]乙基”比洛咬-2-酮 (4及）-4-{(li?)-l-經基-l-[5-(4-甲基_6_{[4-(三氟甲基）0比咬_2-基]胺基}°比咬-2-基）-1,3-喧唾_2-基]乙基} η比洛咬-2-酮 4-{1-羥基-1-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基）吡啶-2-基]胺基} 163798.doc •14- 201249839 吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]乙基}-2-甲基環己烷甲酸。 在另一實施例中，化合物（包括其醫藥學上可接受之鹽） 係選自以下化合物： 反-4-[1-(5-{6-[(4-環丙基吼啶-2-基）胺基]-4-曱基°比啶-2-基}-1，3-噻唑-2-基）-1-羥丙基]環己烷甲酸； 反-4-[1-(5-{6-[(4 - ί哀丙基π比0定-2-基）胺基]-4-甲基11比唆-2_ 基卜1,3-噻唑-2-基）-1-羥丙基]環己烷甲醯胺； 順-4-{l-羥基-l-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟曱基）》比啶-2-基]胺 基}吡啶-2-基）-1,3-噻唑-2-基]乙基}環己烷甲酸； 反-4-[l-(5-{6-[(5-氟-4-曱基吼啶-2-基）胺基]。比啶-2-基}- 1.3- 噻唑-2-基）-1-羥乙基]環己烷甲酸； 反- 4- {l -經基-1-[5-(6-{[4-(二亂甲基）π比咬-2 -基]胺基} °比咬·* 2-基）-1，3-噻唑-2-基]乙基}環己烷曱酸； 反-4-[1-(5-{6-[(5-氟-4-曱基°比啶-2-基）胺基]-4-曱基吡啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基）-1-羥乙基]環己烷甲酸丁酯； 反_4-[1-(5-{6-[(5-氟-4-曱基吡啶-2-基）胺基]-4-曱基吡啶- 2- 基}-1，3-噻唑-2-基）-1-羥乙基]環己烷曱酸； 1-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟曱基比啶-2-基]胺基比啶-2-基）- 1.3- 噻唑-2-基]-1-(吡咯啶-3-基）乙醇；及 3- {1-羥基-l-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟甲基）。比啶-2-基]胺基} 吡啶-2-基）-1,3-噻唑-2-基]乙基}吡咯啶-1-甲醯胺。 在另一實施例中，化合物（包括其醫藥學上可接受之鹽） 係選自以下化合物： 反-4-[(li〇-l-(5-{6-[(4-環丙基。比啶-2-基）胺基]-4-曱基吼 163798.doc -15- 201249839 啶-2-基}-1，3-噻唑-2-基）-1-羥丙基]環己烷甲酸； 反-4-[(15>l-(5-{6-[(4-環丙基吼啶-2-基）胺基]-4-甲基"比 σ定-2-基}-1，3-°塞。坐-2-基）-1-經丙基]環己烧曱酸； 反·4-[(1及）-1-(5-{6-[(4-環丙基吼啶-2-基）胺基]-4-曱基。比 °定-2-基}-1，3-°塞°坐-2-基）-1-經丙基]環己烧曱酿胺； ： 反-4-[(1 *S)-1_(5·{6-[(4_壞丙基。比。定 2-基）胺基]-4-曱基°比 ^ 啶-2-基}-1，3-噻唑-2-基）-1-羥丙基]環己烷甲醯胺； 反-4-{(li〇-l-羥基-1-[5·(4-曱基-6-{[4-(三氟曱基）吼啶-2-基]胺基}吡啶-2-基）-1,3-噻唑-2-基]乙基}環己烷曱酸； ❹ 反-4-{(15>l-羥基-l-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基）吼啶-2-基]胺基}吡啶-2-基）-1,3-噻唑-2-基]乙基}環己烷曱酸； 反-4-[(li?)-l-(5-{6-[(5-氟-4-曱基吼啶-2-基）胺基]°比啶-2-基}-1，3-噻唑-2-基）-1-羥乙基]環己烷甲酸； 反-4-[(15>l-(5-{6-[(5-氟-4-曱基。比啶-2-基）胺基]。比啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基）-1-羥乙基]環己烷曱酸； 反- 4- {(li?)-l -經基-1-[5-(6-{[4-(二氟1 甲基）σ比唆-2·基]胺基} ❹ 吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]乙基}環己烷曱酸； 反·4·{(1*5)-1-輕基-1-[5-(6-{[4-(二氣曱基）°比°定-2-基]胺基} 吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]乙基}環己烷曱酸； ： 反-4-[(17?)-1-(5-{6-[(5-氟-4-曱基吼啶-2-基）胺基]-4-甲基 - 吡啶-2-基}-1,3-噻唑-2·基）-1·羥乙基]環己烷曱酸；及 反_ 4 - [ (1 *S) -1-(5-{6-[(5 -氣-4-甲基°比唆-2-基）胺基]-4·曱基σ比 °定-2-基}-1，3-°塞°坐-2-基）-1-經乙基]環己烧甲酸。 在本申請案中，除非另有說明，否則各術語如下文所定 163798.doc •16· 201249839

Ο

「「烧基」係、指具有指定數目碳原子之直鏈或分支鍵煙 基。「烷基」之實例包括（但不限於）甲基、乙基、正丙基、 丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基及 其類似基團。 碳％」係指非芳族飽和或部分不飽和單環，其中所有 環原子均為碳且環為分離的或與一個或兩個該環或苯環稍 合(包括鄰稠合、螺稠合及橋聯)。在多環碳環情況下，連 接點可在任何環上。碳環之實例包括(但不限於)環丙基、 環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚稀 基、雙環[3.3.0]辛烧、茚滿、雙環[3·31]壬燒、十氣蔡、 四氫萘、螺[3·3]庚烷、雙環[3.1.0]己烷、金剛烷、： [2.2.1.02’6]庚烷、二螺[2123]癸烷。 「環烷基」係指含有指定數目環碳原子且無雜原子之飽 和環。類似地，術語「c3.6我基」係指具有⑻個環碳 原子之飽和環。適用於本發明之例示性「環烷基」包括 (但不限於）環丙基、環丁基、環戊基及環己基。 「鹵素」或「函基」係指氟、氯 '溴或碘。 「函烷基」係指其W個且至多所有氫原子由鹵素置換 之如上文所疋義之烷基；鹵素係如本文中所定義。適用於 本發明之該等分支鏈或直鏈㈣基之實例包括（但不限於) 獨立地經-或多㈣基（例如氟、氣、漠及蛾）取代之甲 基、乙基、丙基、異丙基、異丁基及正丁基。「鹵烷基」 之實例包括（但不限於）氟甲基、二氟曱基、三氟甲基、^ 163798.doc •17· 201249839 氟乙基、2-氟乙基、2,2_二氟乙基、2,2,2•三氟乙基及全氟 正丙基。 「經烧基」係指其中各碳原子上之1個氫可由羥基置換 之如上文所定義之烷基。「羥烷基」之實例包括（但不限於） 羥曱基、羥乙基、丙-1，2-二醇。 如醫藥組合物中之術語「組合物」意欲涵蓋包含活性成 分及組成載劑之惰性成分（醫藥學上可接受之賦形劑）之產 - 物，以及由任何兩種或兩種以上成分之組合、複合或聚 集或由或夕種成分之解離，或由一或多種成分之其他 0 類型之反應或相互作用直接或間接產生之任何產物。因 此，本發明之醫藥組合物涵蓋由混合式〗化合物及醫藥學 上可接受之賦形劑產生之任何組合物。 如本文中所用，術語「視情況」意謂隨後描述之事件可 能發生或可能不發生，1包括發生之事件及不發生之事 件。 如本文中所用’術語「經—或多個基團取代」係指用所 述取代基進行之取代，除非明確說明取代基數目，否則肖 ◎ 可進行夕種程度之取代（至多可用相同或不同取代基置換 所有虱原子）。當未明確說明取代基數目時，意欲存在— 或多個取代基。 · 各變數係在每次其出現於一般結構式定義中時獨立地定 義。舉例而言’當「八」環上存在Η固以上取代基時，各 取代基係在每次出現時獨立地選擇且各取代基可與其他取 代基相同或不同。 163798.doc •18- 201249839 術語「Syk抑制劑」用於意謂抑制Syk酶之化合物。 Ο ❹ 術扣Syk介導性疾病」或「由Syk活性異常介導之病症 或疾病或病狀」用於意謂由Syk激酶機制介導或調節之任 何疾病病况。該等疾病病況可包括發炎性、過敏性及自體 免疫疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD)、成人呼 吸碧迫症候群（ARDs)、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、支氣管 炎、皮炎、過敏性鼻炎、牛皮癣、硬皮病、尊麻療、類風 濕性關節《、多發性硬化、癌症、HIV及狼瘡，尤其為哮 喘、慢性阻塞性肺病（c〇pD)、成人呼吸碧迫症候群 (ARDs)、過敏性鼻炎及類風濕性關節炎。 如本文中所用，「本發明化合物」意謂式〗化合物或其 鹽、溶劑合物或生理學功能衍生物。 、 如本文中所用，術語「溶劑合物」係指由溶質（本發明 中，式I化合物或其鹽）及溶劑形成之可變化學計量之複合 物。為達成本發明之㈣’該等溶劑可不干擾溶質之生： 活性。合適溶劑之實例包括（但不限於）水、_ n 乙醇及乙酸。所用溶劑較佳為醫藥學上可接受之溶劑。合 適醫藥學上可接受之溶劑之實例包括水、乙醇 : 劑最佳為水。 + 如本文中利，術語「生理學功能衍生物」係指活體内 轉化以產生式I化合物或該化合物之醫藥學上可接受之 鹽、水合物或溶劑合物之化合物(例如藥物前驅體卜； 由各種機制（例如藉由代謝或化學過程）進行轉化 血液中之水料行。㈣為料魅物且Μ 〇 163798.doc -19 201249839 述由 T. Higuchi 及 W· Stella，「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」’ A.C.S. Symposium Series ，第 14 卷及 Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche 編，American Pharmaceutical Association and Pergamon

Press，1987提供。

式I化合物可具有以一種以上形式結晶之能力（稱為多形 現象之特徵），且應瞭解該等多晶形式（「多晶型物」）屬於 式I之範疇。多形現象通常可作為對溫度或壓力或其兩者 之變化之反應發生且亦可由結晶過程之變化引起。可藉由 此項技術中已知的各種物理特性（諸如χ射線繞射圖、溶解 度及熔點）區分多晶型物。

式I化合物可含有不對稱或對掌性中心且因此以不同力 體異構形式存在。預期幻化合物之所有立體異構形式以 及其混合物（包括外消旋混合物）構成本發明之部分。可箱 由熟習此項技術者熟知的方法基於㈣映異構體之物理介 學差異將非對映異構混合物分離為其個別非對映異構體， 例如藉由層析及/或分步結晶。可藉由與合適光活性化洽 物(例如對掌性助劑，諸如對掌性醇或莫夏酸氣化物 對:異：二A— 體轉1 離非對映異構體且將個別非對映制 (列如水解）為相應的純對映異構體來分離對 二:::由使用具有對掌性固定相之管柱之層析來分賴 經取代此外’一些式1化合物可為滯轉異構卿 之聯务基）且視為本發明之部分。 163798.doc •20· 201249839 亦應注意，式!化合物可形成互變異構體。 發明化合物之所有互變異構體及互變異構體之混合:本 括於本發明化合物之範疇内。—此太 均包 -不文甲描述之化合 有烯系雙鍵’且除非另有說明，否 物5 古則意欲包括E幾何 體及z幾何異構體。 4升構 : 儘管上文已大體上關於各變數單獨列出各變數之 例’但本發明亦包括式I中之若干戋 知 τ及母實施例係選自以 上列出之實施例中之每一者之彼箄介人你 m 攸寺化合物。因此，本發明 意欲包括各變數之實施例之所有組合。 f發明化合物可呈醫藥學上可接受之鹽形式及/或可以 醫藥學上可接受之鹽形式投與。關於合適鹽之評述，參見 Berge等人，j. Pharm. Sci· 1977, 66, 1 19。通常本發明 之鹽為醫藥學上可接受之鹽。由術語「醫藥學上可接受之 鹽」涵蓋之鹽係指本發明化合物之無毒性鹽。合適的醫藥 學上可接受之鹽可包括酸加成鹽或鹼加成鹽。 Q 醫藥學上可接受之酸加成鹽可藉由視情況在合適溶劑 (諸如有機溶劑）中使式I化合物與合適無機酸或有機酸（諸 如氫溴酸、鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、丁二酸、順丁烯二 酸甲酸、乙酸、丙酸、反丁稀二酸、檸檬酸、酒石酸、 : 乳酸、苯甲酸、水楊酸、麩胺酸、天冬胺酸、對曱苯磺 酸、笨磺酸、曱烷磺酸、乙烷磺酸、萘磺酸（諸如2-萘磺 酸）或己酸）反應產生鹽來形成，其通常例如藉由結晶及過 渡進行分離。式I化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽可 包含或可為例如氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、填 163798.doc 201249839 毆1、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、曱酸鹽、乙酸鹽、丙酸 鹽、反丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、苯曱 鲅鹽、水揚酸鹽、楚胺酸鹽、天冬胺酸鹽、對甲苯確酸 鹽、笨磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、萘磺酸鹽（例 如2-萘磺酸鹽）或己酸鹽。 可藉由使式I化合物與合適的無機鹼或有機鹼反應形成 商藥學上可接受之鹼鹽。來源於無機鹼之鹽包括鋁鹽、銨 狐鈣鹽、銅鹽、二價鐵鹽、亞鐵鹽、鐘鹽、鎂鹽、三價 錳鹽、二價錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及其類似鹽。尤其較 佳為銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽及鈉鹽。來源於醫藥學上可 接父之有機無毋驗之鹽包括以下各者之鹽：一級胺、二級 胺及三級胺、經取代之胺（包括天然存在之經取代之胺）、 環胺及鹼性離子交換樹脂，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡 因、膽鹼、N，N，-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2_二乙基胺基 乙醇2-一曱基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、乙基-嗎 啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺（glucamine)、葡糖胺 (gluc〇samine)、組胺酸、海卓胺、異丙胺、 離胺酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪"辰啶、聚胺樹脂、普 魯卡因（procaine)、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三 丙胺、緩血酸胺及其類似物。 亦可使用其他非醫藥學上可接受之鹽（例如草酸鹽或三 氟乙酸鹽），例如用於分離本發明化合物，且其包括於本 發明之範内。 式I化合物之所有可能的化學計量及非化學計量形式均 163798.doc •22· 201249839 包括於本發明之範疇内。 在式I化合物中，原子可3不目甘π 眾卞J呈現其天然同位素豐 或多個原子可以具有相同原子序數但原子質量或質量數 2於通常在自然界中發現之原子質量或質量數的特定同位 ^工增濃。本發明意欲包括通式I化合物之所有合適同 位素變體。舉例而言，氫⑻之不同同位素形式包括九㈣ 及氖（2η)。Μ在自㈣巾發現的主要的氫同料。進行

氖增濃可獲得某些治療優點，諸如增加活體内半衰期或降 低劑量需求，或可提供適用作用於生物樣品表徵之標準的 化合物。可使用適當同位素增濃試劑及/或中間物藉由孰 習此項技術者熟知的習知技術或藉由與本文中之流程及實 例中所描述類似之方法在無過度實驗情況下製備通式工之 同位素增濃化合物。 咸信式I化合物及其鹽 '溶劑合物及生理學功能衍生物 為Syk活f生抑制劑，且因此可能有效治療與活性異常相 關之疾病及病狀。 式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥組合物可用 於治療或預防多種由脾酪胺酸激酶（Syk)介導之病狀或疾 病。該等病狀及疾病包括（但不限於）：⑴關節炎，包括類 風濕性關節炎、青少年關節《、牛皮癬性關節炎及骨關節 炎，（2)孝％及其他阻塞性氣管疾病，包括慢性哮喘、遲發 性哮喘 '氣管過度反應、支氣管炎、支氣管哮喘、過敏性 哮喘、内因性哮喘、外因性哮喘、塵埃性哮喘、成人呼吸 窘迫症候群、復發性氣管阻塞及慢性阻塞肺病（包括肺氣 163798.doc -23- 201249839 腫）；（3)自體免疫疾病或病症，包括稱為單器官或單細胞 型自體免疫病症之疾病或病症，例如橋本曱狀腺炎 (Hashimoto’s thyroiditis)、自體免疫溶血性貧血、惡性貧 血伴自體免疫萎縮性胃炎、自體免疫腦脊髓炎、自體免疫 睪丸炎、古巴士德氏病（Goodpasture's disease)、自體免疫 血小板減少症（包括特發性血小板減少性紫癜）、交感性眼 炎、重症肌無力、格雷夫斯氏病（Graves' disease)、原發性 膽汁性肝硬化、慢性侵襲性肝炎、潰瘍性結腸炎及膜性腎 絲球體病變；稱為涉及全身自體免疫病症之病症，例如全 身性紅斑狼瘡、免疫血小板減少性紫癜、類風濕性關節 炎、休格連氏症候群（Sjogren's syndrome)、萊特爾氏症候 群（Reiter's syndrome)、多肌炎-皮肌炎、全身性硬化、結 節性多動脈炎、多發性硬化及大皰性類天疱瘡；及其他可 能基於B細胞（體液性）或基於T細胞之自體免疫疾病，包括 克甘症候群（Cogan's syndrome)、僵直性脊椎炎、韋格納氏 肉芽腫（Wegener’s granulomatosis)、自體免疫脫髮、I型或 幼發型糖尿病及甲狀腺炎；（4)癌症或腫瘤，包括消化道/ 胃腸道癌症、結腸癌、肝癌、皮膚癌（包括肥大細胞腫瘤 及鱗狀細胞癌）、乳癌及乳腺癌、卵巢癌、***癌、淋 巴瘤及白血病（包括（但不限於）急性骨髓性白血病、慢性骨 趙性白jii病、套細胞淋巴瘤、NHL B細胞淋巴瘤（例如前驅 性B-ALL、邊緣區B細胞淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、 彌漫性大B細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma)、縱隔大B細胞淋巴瘤）、霍奇金淋巴瘤 163798.doc •24- 201249839 (Hodgkin lymphoma)、NK 及 T 細胞淋巴瘤；TEL-Syk 及 ITK-Syk融合引發之腫瘤）、骨髓瘤（包括多發性骨髓瘤）、 骨髓增生病症、腎癌、肺癌、肌肉癌、骨癌、膀胱癌、腦 癌、黑素瘤（包括口腔黑素瘤及轉移性黑素瘤）、卡堡氏肉 瘤（Kaposi's sarcoma)、增生性糖尿病性視網膜病及與血管 生成有關之病症（包括實體腫瘤）及胰臟癌；（5)糖尿病，包 括I型糖尿病及糖尿病併發症；（6)眼部疾病、病症或病 狀，包括眼部自體免疫疾病、角膜結膜炎、春季結膜炎、 ft)萄膜炎（包括與***（Behcet’s disease)相關之葡萄膜 炎及晶狀體誘發之葡萄膜炎）、角膜炎、疱瘡性角膜炎、 圓錐形角膜炎、角膜上皮營養不良、角膜白斑、眼天疱 瘡、莫倫氏潰瘍（M〇〇ren，s Ulcer)、鞏膜炎、格雷夫氏眼病 (Grave’s ophthalmopathy)、沃格特·小柳-原田症候群（v〇gt_ Koyanagi-Harada syndrome)、乾性角膜結膜炎（乾眼症）、 小水皰、虹膜睫狀體炎、類肉瘤病、内分泌性眼病、交感

風引起之缺血性/再灌注損傷、心 叙，或由創傷性損傷、撞 起之神經退化性疾病；中 心肌缺血、腎缺血、心臟 163798.doc -25· 201249839 病發作、心臟肥大、動脈粥樣硬化及動脈硬化、器官缺 氧；（9)血小板凝集及與血小板活化相關或由血小板活化引 起之疾病’諸如動脈硬化、血栓症、内膜增生及血管損傷 後再狹窄；（10)與心血管疾病相關之病狀，包括再狹窄、 急性冠狀動脈症候群、心肌梗塞、不穩定型心絞痛、難治 性心絞痛、溶血栓療法後或冠狀動脈血管成形術後發生之 阻塞性冠狀動脈血栓、血栓介導之腦血管症候群、栓塞性 中風、血栓性中風、短暫性缺血性發作、靜脈血栓形成、 深層靜脈栓塞、肺栓塞、凝血病、散播性血管内凝血、血 栓性血小板減少性紫癜、阻塞性血栓血管炎、與肝素誘發 之血小板減少症相關之血栓性疾病、與體外循環相關之血 栓併發症、與設備使用（諸如心臟或其他血管内導管*** 術、主動脈内球囊泵、動脈内支架或心瓣膜）相關之血栓 併發症、需要安裝假體裝置之病狀，及其類似疾病；（ιι) 皮膚疾病、病狀或病症，包括異位性皮炎、濕疹、牛皮 癣、硬皮病、瘙癢及其他瘙癢病狀；（12)過敏反應，包括 過敏症、過敏性鼻炎、過敏性皮炎、過敏性蓴麻疹、血管 性水腫、過敏性哮喘或對昆蟲咬傷、食物、藥物或花粉之 過敏反應；（13)移植排斥反應，包括胰島移植排斥反應、 骨趙移植排斥反應、移植物抗宿主疾病、器官及細胞移植 排斥反應（諸如骨髓、軟骨、角膜、心臟、椎間盤、胰 島、腎、肢體、肝、肺、肌肖、肌母細胞、神，經、姨臟、 皮膚、小腸或氣管及異種移植）；（14)低度疤痕形成，包括 硬皮病、纖維化增加、瘢痕瘤、手術後疤痕、肺纖維化、 163798.doc -26· 201249839 血管痙攣、偏頭痛、再灌注損傷及心肌梗塞後症候群。 因此，本發明提供式〗化合物及其鹽、溶劑合物及生理 學功能衍生物，其係用於療法且尤其用於治療由syk活性 異常介導之疾病及病&。Syk活性異常在本文中係指任何 : 偏離特定哺乳動物個體中預期之正常Syk活性之Syk活性。 • Syk活性異常可呈例如活性異常增加或Syk活性時序及/或 控制失常形式。因此該活性異常可由例如蛋白激酶之過度 表現或突變（引起異常或不受控制的活化）引起。 在另一實施例中，本發明係關於調控、調節或抑制syk 以預防及/或治療與Syk活性失調有關之病症之方法。 在另一實施例中’本發明提供一種治療罹患由巧让活性 介導之病症之哺乳動物的方法，其包含投與該哺㈣物有 效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 生理學功能衍生物。 在另一實施例中，本發明提供化合物或其醫藥學上 〇 可接受之鹽或溶劑合物或其生理學功能衍生物之用途，其 係用於製備用於治療由Syk活性介導之病症之藥劑。 在另實施例中，5亥由Syk活性介導之病症為哮喘。在 • 實施例中’該病症為類風濕性關節炎。在另-實施例 : 巾’該病症為癌症。在另-實施例中，該病症為眼部結膜 炎。 本發明之另一態樣提供一種治療由F c受體信號傳導級聯 (包括FceRI及/.FcgRI介導之脫粒）引起或與^受體信號傳 導級聯相關之疾病的方法，其係作為治療或預防以該等^ 163798.doc •27· 201249839 受體信號傳導級聯或脫粒之化學介體之釋放或合成為特 徵、由該等Fc受體信號傳導級聯或脫粒之化學介體之釋放 或合成所引起及/或與該等Fc受體信號傳導級聯或脫粒之 化學介體之釋放或合成相關之疾病的治療方法。此外，已 知Syk在基於免疫酪胺酸之活化基元（ITAM)信號傳導、b 細胞受體信號傳導、T細胞受體信號傳導中扮演關鍵作 用，且為嗜中性白也球中整合素及信號傳導 之必需組分。因此，本發明化合物可用於調控Fc受體、 ITAM' B細胞受體及整合素信號傳導級聯以及經該等信號 ❹ 傳導級聯引發之細胞反應。可調控或抑制之細胞反應之非 限制性實例包括呼吸爆發（respiratory burst)、細胞黏著、 細胞脫粒、細胞鋪展、細胞遷移、吞噬作用、鈣離子通 量、血小板凝集及細胞成熟。 在用於療法時，儘管式j化合物以及其鹽、溶劑合物及 生理學功能衍生物可呈未經加工之化學物形式投與但亦 可依醫藥組合物形式呈現活性成>。因&，本發明進一步 提供-種醫藥組合物’其包含式I化合物及其鹽、溶劑合 〇 物及生理學功能衍生物以及一或多種醫藥學上可接受之載 劑 '稀釋劑或賦形劑。式工化合物及其鹽、溶劑合物及生- 學力冑b衍生物係如上文所描述。載劑、稀釋劑或賦形劑 在了調配物中之其他成分相容及對其接受者無害方面必須 為可接又的。根據本發明之另一態樣，亦提供一種製備醫 樂組合物之大、、土 石/去’其包括混合式I化合物或其鹽、溶劑合 物及生理舉At , 予力犯诉生物與一或多種醫藥學上可接受之載 163798.doc • 28 - 201249839 劑、稀釋劑或賦形劑。

Ο 、本毛月之邊藥組合物可依每單位劑量含有預定量活性成 刀之單位劑型呈現。視所治療之病狀、投藥途徑及患者年 齡、體重及狀況而定，該單位可含有例如5 至3 g、較佳 1 mg至700 mg、更佳5叫至1〇〇邮之式工化合物。因此， 可每天投與該等單位劑量卜欠以上。較佳單位劑量組合物 為含有如上文所描述之日劑量或亞劑量（用於每天丨次以上 投藥）或其適當部分之活性成分之組合物。此外，可由藥 劑學技術中熟知的任何方法製備該等醫藥組合物。 ，本發明醫藥組合物適宜由任何合適途徑投與，例如藉由 經口 (包括經頰或經舌下）、經直腸、局部、吸入、經鼻、 經眼或非經腸(包括靜脈内及肌肉内)途徑投與。該等组人 物可由藥劑學技術中任何已知方法製備，例如藉由使活： 成分與載劑或賦形劑締合。劑型包括錠劑、糖衣錠、分散 液、懸浮液、溶液、膠囊、乳膏劑、軟膏劑、氣㈣及其 類似物。 在另-實施例中，本發明提供一種適宜藉由經口途徑投 與以用於治療例如類風濕性關節炎H组合物。 在另f施例中’本發明提供一種適宜藉由經鼻途徑投 與以用於治療例如過敏性鼻炎之醫藥組合物。 在另實施例中本發明提供—種適宜藉由吸人途捏投 與以用於治療例如哮喘、ccm^ARDS之醫藥組合物。 在另貫施例+，本發明提供一種適宜肖由經眼途經投 與以用於治療眼部疾病(;例如結膜炎）之醫藥組合物。 163798.doc •29- 201249839 在另一實施例中，本發明提供一種適宜藉由非經腸（包 括靜脈内）途彳k技與以用於治療例如癌症之醫藥組合物。 適宜經口投與之本發明之醫藥組合物可以離散單元形式 呈現，諸如膠囊或錠劑；散劑或顆粒劑；於水性或非水性 液體中之溶液或懸浮液；可食用泡沫狀物或攪拌物；或水 包油液體乳液或油包水液體乳液。 舉例而言，對於錠劑或膠囊形式之經口投藥，活性藥物 組分可與口服、無毒性醫藥學上可接受之惰性载劑（諸如 乙醇、甘油、水及其類似物）組合。藉由使化合物粉碎為 合適精細尺寸且與經類似粉碎之醫藥載劑（諸如可食用碳 水化合物，例如澱粉或甘露糖醇）混合來製備散劑。亦= 存在調味劑、防腐劑、分散劑及著色劑。 糟由如上文所描述製備粉末混合物且填充成型明膠殼來 裝備勝囊可在填充操作前向粉末混合物中添加滑動 湖滑劑，肖如膠態二氧切、滑石、硬脂酸鎮、硬脂酸轉 或固I、聚乙-醇。亦可添加崩解劑或增溶劑(諸如瓊脂、 碳酸#5或碳酸改良攝取膠囊時之藥劑可用性。 此=，當需要或必需時，亦可將合適的黏合劑、潤严 =、崩解劑及著色劑併人混合物中。合適的黏合劑包括二 私、明膠、天然糖(諸如葡萄糖❹乳糖)、玉 - 天然及合成膠（諸如阿杈 廿荖七电$ 纖維素、聚乙二酿 海漆酸鈉)、級甲基 、 醇、蠟及其類似物。該等劑型+ & ^ μ 劑包括油酸鈉、硬月寻财中所用潤滑 及其類似物。崩硬脂酸鎂、笨甲酸納， 朋解劑包括(但不限於)澱粉、曱基纖維素、 163798.doc 201249839 壤脂、膨潤土、三仙膠及其類似物。舉例而言，藉由製備 粉末混合物，粒化或結塊’添加潤滑劑及崩解劑且壓製成 錠劑來調配錠劑。藉由使經適當粉碎之化合物與如上文所 描述之稀釋劑或驗及視情況選用之黏合劑（諸如缓甲基纖 維素、海藻酸鹽、明膠或聚乙稀°比π各咬酮）、溶解延遲劑 (諸如石蠟）、再吸收促進劑（諸如四級鹽）及/或吸收劑（諸如 膨潤土、高嶺土或磷酸氫鈣）混合來製備粉末混合物。可 藉由用黏合劑（諸如糖漿、澱粉糊、***膠漿（acacia mucilage)或纖維素或聚合材料之溶液）濕潤且迫使通過筛 網而將粉末混合物粒化。作為粒化之替代方法，可使粉末 混合物通過製錠機，且所得物為破碎成顆粒之非完全成形 塊狀物。可藉助於添加硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦物油 來對顆粒進行潤滑以防止黏著至錠劑成型模頭。接著將潤 滑之混合物壓縮為錠劑。本發明化合物亦可與易流動情性 載劑組合，且不經過粒化或結塊步驟即直接壓縮為錠劑。 可提供由密封蟲膠塗層、糖或聚合材料塗層及拋光蠟塗層 組成之透明或不透明保護塗層。可向該等塗層中添加染料 以區分不同單位劑量。 口服液體（諸如溶液、糖漿及酏劑）可製備為單位劑型， 使得指定量劑型含有預定量化合物。可藉由使化合物溶解 於經適當調味之水溶液中來製備糖漿，且可經由使用無毒 醇性媒劑製備酏劑。可藉由使化合物分散於無毒媒劑中來 調配懸浮液。亦可添加增溶劑及乳化劑（諸如乙氧基化異 硬脂基醇及聚氧乙烯山梨糖醇醚）、防腐劑、香味添加劑 163798.doc •31- 201249839 (諸薄射'由或天然甜味劑或糖精或其他人工甜味劑）及其 類似物。 適當時可將用於經口投與之單位劑量組合物微囊封。舉 例而言，亦可藉由用聚合物、蠟或其類似物塗佈顆粒物質 或將顆粒物質肷人聚合物、壤或其類似物中，來製備用於 長期或持續釋放之調配物。 式I化合物及其鹽、溶劑合物及生理學功能衍生物亦可 呈脂質體傳遞系統（諸如單層小微脂粒、單層大微脂粒及 多層微脂粒）形式投與。脂質體可由多種磷脂（諸如膽固 醇、硬脂基胺或磷脂醯膽鹼）形成。 亦可藉由使用單株抗體作為個別載劑（化合物分子與其 偶合）來傳遞式I化合物及其鹽、溶劑合物及生理學功能衍 生物。化合物亦可與作為可靶向藥物載劑之可溶性聚合物 偶合。該等聚合物可包括經軟脂醯基殘基取代之聚乙烯吡 洛咬嗣、娘喃共聚物、聚羥基丙基甲基丙烯醯胺酚、聚經 基乙基天冬醯胺盼或聚氧化乙婦聚離胺酸。此外，化合物 可與一種適用於實現藥物之控制釋放之生物可降解聚合物 (例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮 酸、聚二氫哌喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠之交聯或兩性 嵌段共聚物）偶合。 用於吸入投藥之劑型宜調配為氣霧劑或乾燥粉末。 對於適用於及/或適宜吸入投藥之組合物，式I之化合物 戍鹽較佳呈粒度減小形式（particle-size-reduced form)，且 更佳精由或可由微米尺寸化獲得尺寸減小形式。尺寸減小 163798.doc -32- 201249839 (例如微米尺寸化）化合物或鹽或溶劑合物之較佳粒度係由 約0.5微米至約10微米（例如使用雷射繞射量測）之D5〇值定 義。 & 氣霧劑調配物（例如用於吸入投藥）可包含活性物質於醫 藥學上可接受之水性或非水性溶劑中形成之溶液或微細懸 浮液。氣霧劑調配物可依單劑量或多劑量之無菌形式呈現 於密封容器中，該密封容器可採用濾筒形式或可再填充，

以供霧化裝置或吸人器使用。或者，密封容器可為整體式 分配裝置，諸如計晝在容器内含物用盡後即廢棄之配備有 計量閥之單次劑量鼻吸入器或氣霧劑分配器（定劑量吸入 器）〇 、當劑型包含氣霧劑分配器時，其較佳含有合適的加壓推 進劑諸如壓縮空氣、二氧化碳或有機推進劑，諸如氯氣 碳（脏）\合適的HFC推進劑包括^力从七敦丙烧及 四軋乙烷。氣霧劑劑型亦可採用泵_霧化器形式。 加壓氣霧劑可含有活性化合物之溶㈣懸浮液。此可能需 要併入其他賦形劑（例如共溶劑及/或界面活性劑），以改良 _液調配物之分散特徵及均質性。溶液調配物亦可能需 要 加共溶密彳，7 a；·»· ___ 乙醇。亦可併入其他賦形劑改質劑， 以改良例如調配物之衫性及心味及/或精細粒子質量 特徵（含量及/或分佈型態）。 二 =用於及I或適宜吸入投藥之醫藥組合物，醫藥組 美皙諸為乾燥籾末可吸入組合物。該組合物可包含粉末 土質’諸如乳糖、葡萄*、海藻糖、甘露糖醇或殿粉；式 163798.doc •33· 201249839 i化合物或其鹽或溶劑合物（較佳呈粒度減小形式，例如呈 微米尺寸化形式）；及視情況選用之效能調節劑，諸如 白胺酸或另一種胺基酸及/或硬脂酸之金屬鹽，諸如硬脂 酸鎂或硬脂酸每。乾燥粉末可吸入組合物較佳包含乳糖與 式I化δ物或其鹽之乾燥粉末摻合物。乳糖較佳為乳糖水 合物（例如乳糖單水合物）及/或較佳為吸入級及/或精細級 (fine-grade)乳糖。乳糖之粒度較佳界定為9〇%或9〇%以上 (以重量計或以體積計）乳糖粒子之直徑小於1〇〇〇微米（例如 10-1000微米，例如30_1000微米），及/或5〇%或5〇%以上乳 糖粒子之直徑小於500微米（例如10_5〇〇微米）。乳糖之粒度 更佳界定為90%或90。/。以上乳糖粒子之直徑小於3〇〇微米 (例如10-300微米，例如5〇_3〇〇微米），及/或5〇%或5〇%以 上乳糖粒子之直徑小於100微米。乳糖之粒度視情況界定 為90%或90%以上乳糖粒子之直徑小於】〇〇2〇〇微米及/或 50%或50%以上乳糖粒子之直徑小於4〇7〇微米。較佳為約 3%至約30%(例如約〗0%)(以重量計或以體積計）粒子之直 徑小於50微米或小於20微米。舉例而言但不作為限制，合 適的吸入級乳糖為E9334乳糖〇〇%精細度）（B〇reul〇 D〇m〇

Ingredients，Hanzeplein 25, 8017 j D Zw〇Ue，荷蘭）。 用於吸入投藥之醫藥组合物（尤其乾燥粉末可吸入組合 物）可視情況併入複數個縱向安裝於合適吸入裝置内部之 帶狀物或條帶中的密封劑量容器（例如含有乾燥粉末組合 物）中。容器視需要可破裂或可剝開，且可藉由經諸如 DISKUS®裝置（GlaxoSmithKline)之裝置吸入來投與一定劑 163798.doc -34· 201249839 量之例如乾燥粉末組合物。其他乾燥粉末吸入器已為一般 技術者所熟知且許多該等裝置可自市場購得，其中代表性 裝置包括 Aerolizer®(Novartis) 、 Airmax™(IVAX)、 ClickHaler®(Innovata Biomed)、Diskhaler®(GlaxoSmithKline)、 Accuhaler (GlaxoSmithKline)、Easyhaler®(Orion Pharma)、 Eclipse™ (Aventis)、FlowCaps®(Hovione)、Handihaler® (Boehringer Ingelheim)、Pulvinal®(Chiesi)、Rotahaler® (GlaxoSmithKline)、SkyeHalerTM 或 CertihalerTM(SkyePharma)、 Twisthaler®(Schering-Plough) 、Turbuhaler®(AstraZeneca)、 Ultrahaler®(Aventis)及其類似物。 可使用適於眼用之賦形劑將用於經眼投藥之劑型調配為 溶液或懸浮液。 用於經鼻投藥之劑型宜調配為氣霧劑、溶液、滴劑、凝 膠或乾燥粉末。 適宜吸入投藥之醫藥組合物包括細粒粉劑或霧劑，其可 藉助於多種類型之定劑量加壓霧化器、喷霧器或吹藥器產 生。 對於適用於及/或適宜鼻内投藥之醫藥組合物，式I化合 物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物可調配為用於自流 體分配器傳遞之流體調配物。該等流體分配器可具有例如 分配噴嘴或分配喷口，在使用者對流體分配器之泵機構施 力後，一定劑量之流體調配物經分配噴嘴或分配噴口分 配。該等流體分配器通常具有用於多個定劑量流體調配物 之儲集器，在連續泵致動後可對劑量進行分配。分配喷嘴 163798.doc -35- 201249839 或喷口可經組態以***使用者鼻孔以將流體調配物喷霧分 配至鼻腔中。上述類型之流體分配器描述且說明於WO-A-2005/044354中，其全部内容以引用的方式併入本文中。 分配器具有容納流體排放裝置之外殼，該流體排放裝置具 有安裝於用於容納流體調配物之容器上的壓縮泵。外殼具 有至少一個可用手指操作之側桿，其可相對於外殼向内移 動以使外殼中之容器向上傳動，從而引起泵進行壓縮且將 一定劑量之調配物經外殼之鼻喷嘴抽運出泵體（pump stem)。尤其較佳流體分配器具有WO-A-2005/044354之圖 30-40中說明之一般類型。 以下為本發明化合物之代表性醫藥劑型之實例： 可注射懸浮液(I.M.) mg/ml 式I化合物 10 甲基纖維素 5.0 Tween 80 0.5 苯甲醇 9.0 氣化苯曱烴銨 1.0 注射用水，使總體積達到1 ml 錠劑 毫克/鍵劑 式I化合物 25 微晶纖維素 415 聚維酮 14.0 預膠凝澱粉 43.5 163798.doc -36- 201249839 Z5_ 500 毫克/膠囊 25 573.5 1.5 600 每劑量 100 meg 5 meg 1 mg 75 mg 硬脂酸鎂 膠囊 式I化合物 乳糖粉末 硬脂酸鎂 吸入氣霧劑 式I化合物 油酸 乙醇 乾燥粉末吸入氣霧劑 每劑量 〇 式I化合物 100 meg 乳糖 12.5 mg 1^八227(1，1,1,2,3,3,3-七氟丙烧) 應瞭解，當本發明化合物與通常藉由吸入、靜脈内、經 口或鼻内途徑投與之其他治療劑組合投與時，所得醫藥組 合物可以相同途徑投與。 應瞭解，除上文特定提及之成分外，組合物可包括此項 技術中習知的與所述類型調配物有關的其他試劑，例如適 用於經口投與之組合物可包括調味劑。 本發明化合物之治療有效量將視多種因素（包括例如動 163798.doc -37- 201249839 物之年齡及體重、需要治療之確切病狀及其嚴重程度 配物性質及投藥途徑）而定且將最終由巡診醫師或獸醫決 定。然而’用於治療與咐活性異常相關之疾病或病狀二 式!化合物之有效量將通常在每天每公斤接受者(哺乳動物) 體重5 至1〇〇 mg範圍内且更通常在每天每公斤體重$ 至10 mg範圍内。此量可以每天單次劑量投與或更通常= 每天多次（諸如2次、3次、4次、5次或6次）亞劑量投與該 等亞劑量之總和與總日劑量相同。可由化合物本身^ 有效量按比例確定其鹽或溶劑合物之有效量。 本發明化合物及其鹽及溶劑合物及其生理學功能衍生物 可單獨使用或與其他用於治療與Syk活性異常相關之疾病 及病狀之治療劑組合使用。因此，本發明之組合療法包含 投與至少一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑 合物或其生理學功能衍生物及使用至少一種其他醫藥活性 劑。式I化合物及其他醫藥活性劑可共同投與或單獨投 與，當單獨投與時，其可同時投與或以任何次序依序投 與。將選擇式I化合物及其他醫藥活性劑之量以及相對投 藥時序以獲得所需組合治療作用。 對於治療發炎疾病、類風濕性關節炎、牛皮癬、炎症性 腸病、COPD、哮喘及過敏性鼻炎，式I化合物可與一或多 種其他活性劑組合，諸如：（l)TNF-a抑制劑，諸如英利昔 單抗（infliximab)(Remicade®)、依那西普（etanercept) (Enbrel®)、阿達木單抗（adalimumab)(Humira®)、赛妥珠 單抗（certolizumab pegol)(Cimzia®)及戈利木單抗 163798.doc •38· 201249839 (golimumab)(Simponi®) ; (2)非選擇性COX-I/COX-2 抑制 劑（諸如°比羅昔康（piroxicam)、雙氣芬酸（diclofenac)、丙 酸（諸如萘普生（naproxen)、氟比洛芬（flubiprofen)、非諾 洛芬（fenoprofen)、酮洛芬（ketoprofen)及布洛芬 (ibuprofen))、芬那醋（fenamate)(諸如甲芬那酸（mefenamic acid))、π引 α朵美辛（indomethacin)、舒林酸（sulindac)、依託 度酸（etodolac)、阿紮丙酮（azapropazone)、二氫 β比0坐 _ (pyrazolone)(諸如笨基 丁氮酮（phenylbutazone))、水揚酸醋 (諸如阿斯匹靈（aspirin))) ; (3)C〇X-2抑制劑（諸如美洛昔康 (meloxicam)、塞内考昔（celecoxib)、 洛菲考昔 (rofecoxib)、 瓦德考昔（valdecoxib)及依託考昔 (etoricoxib)) ; (4)其他用於治療類風濕性關節炎之藥劑， 包括曱胺嗓吟（methotrexate)、來氟米特（leflunomide)、柳 氣績胺°比咬（sulfasalazine)、硫。坐嗓呤（azathioprine)、環抱 素（cyclosporin)、他克莫司（tacrolimus)、青黴胺 (penicillamine)、布西拉明（bucillamine)、阿克他利 (actarit)、σ米嗤立賓（mizoribine)、氣苯紮利（lobenzarit)、 環索奈德（ciclesonide)、經基氯啥（hydroxychloroquine)、 d-青徽胺、金硫基丁二酸鹽（aurothiomalate)、金諾芬 (auranofin)或非經腸或 口服金、環填酿胺 (cyclophosphamide)、利姆斯特-B(Lymphostat-B)、BAFF/ APRIL抑制劑及CTLA-4-Ig或其模擬劑；（5)白三烯生物合 成抑制劑、5-脂肪加氧酶（5-LO)抑制劑或5-脂肪加氧酶活 化蛋白質（FLAP)拮抗劑’諸如齊留通（zileuton) ; (6)LTD4 163798.doc -39- 201249839

受體拮抗劑，諸如紮魯司特（zafirlukast)、孟魯司特 (montelukast)及普侖司特（pranlukast) ; (7)PDE4抑制劑， 諸如羅氟司特（roflumilast)、西洛司特（cilomilast)、AWD-12-281(Elbion)及 PD-168787(Pfizer) ; (8)抗組織胺 HI 受體 拮抗劑，諸如西替利嗪（cetirizine)、左旋西替利喚 (levocetirizine)、洛拉他定（loratadine)、脫缓氯雷他定 (desloratadine)、非索非那定（fexofenadine)、阿司 口米 °坐 (astemizole)、氮拉斯汀（azelastine)、左卡巴司 ί丁 (levocabastine)、奥洛他定（olopatidine)、美沙 °比林 (methapyrilene)及氣芬尼拉明（chlorpheniramine) ; (9)α1-及 α2-腎上腺素受體促效劑血管收縮擬交感神經藥劑，諸如 環己丙甲胺（propylhexedrine)、苯腎上腺素（phenylephrine)、 苯丙醇胺、假麻黃素（pseudoephedrine)、鹽酸萘唾琳 (naphazoline hydrochloride)、鹽酸經甲 口坐琳（oxymetazoline hydrochloride)、鹽酸四氫0坐琳（tetrahydrozoline hydrochloride)、 鹽酸賽洛α坐琳（xylometazoline hydrochloride)及鹽酸丁腎素 (ethylnorepinephrine hydrochloride) ; (10)抗膽驗激導性 劑，諸如異丙托漠銨（ipratropium bromide)、嗟托溴錄 (tiotropium bromide)、漠 4匕氧托錢（oxitropium bromide)、 阿地漠敍（aclindinium bromide)、格隆溴敍（glycopyrrolate)、 (R，R)-格隆溴敍（(R,R)-glycopyrrolate)、派命西平 (pirenzepine)及替侖西平（telenzepine) ; (11)β-腎上腺素受 體促效劑，諸如間經異丙腎上腺素（metaproterenol)、異丙 基腎上腺素（isoproterenol)、異丙腎上腺素（isoprenaline)、 163798.doc -40- 201249839 沙丁胺醇（albuterol)、福莫特羅（formoterol)(尤其反丁婦二 酸鹽）、沙美特羅（salmeterol)(尤其羥萘甲酸鹽）、特布他林 (terbutaline)、間經異丙腎上腺素（orciprenaline)、甲續酸 比托特羅（bitolterol mesylate)、非諾特羅（[611〇161"〇1)及° 比布 特羅（pirbuterol)或曱基黃嘌。令，包括茶驗及胺茶驗、色甘 酸鈉；（12) I型類胰島素生長因子（IGF-1)模擬劑；（13)糖皮 類固醇，尤其全身副作用降低之吸入型糖皮質激素，諸如 潑尼松（prednisone)、潑尼松龍（prednisolone)、氟尼縮松 (flunisolide)、曲安奈德（triamcinolone acetonide)、二丙酸 倍氣米松（beclomethasone dipropionate)、布地縮松 (budesonide)、丙酸氟替卡松（fluticasone propionate)、環 索奈德（ciclesonide)及糠酸莫美他松（mometasone furoate) ; (14)激酶抑制劑，諸如詹納斯激酶（Janus Kinase)(JAK 1 及/或 JAK2及/或 JAK 3 及/或 TYK2)抑制劑， 諸如托法替尼（tofacitinib)(Pfizer)、巴瑞替尼（baricitinib) (Incyte)、VX-509(Vertex)、ASP-015K(Astellas)、GLPG0634 (Galapagos)、SB-1578(SBIO)及 AC-430(Ambit Biosciences); p38 MAPK及IKK2 ; (15)B細胞靶向生物製劑，諸如利妥昔 單抗（Rituxan®) ; (16)選擇性共刺激調節劑，諸如阿巴西 普（abatacept)(Orencia); (17)介白素抑制劑，諸如IL-1抑制 劑阿那白滯素（anakinra)(Kineret)及IL-6抑制劑托西利單抗 (tocilizumab)(Actemra) ° 本發明亦提供所謂的「三重組合」療法，其包含式I化 合物或其醫藥學上可接受之鹽以及β2-腎上腺素受體促效劑 163798.doc -41 - 201249839 及消炎皮質類固醇。此組合較佳用於治療及/或預防哮 喘、COPD或過敏性鼻炎。βρ腎上腺素受體促效劑及/或消 炎皮質類固醇可為如上文所描述及/或如WO 03/030939 Α1 中所描述。該「三重」組合之代表性實例為式I化合物或 其醫藥學上可接受之鹽與組分Advair® (經萘曱酸沙美特羅 (salmeterol xinafoate)及丙酸氣替卡松）、Symbic〇rt®(布地 縮松及反丁稀一酸福莫特羅（formoterol fumarate))或 Dulera®(糠酸莫美他松及反丁稀二酸福莫特羅）、沙美特羅 或其醫藥學上可接受之鹽（例如羥萘甲酸沙美特羅）及丙酸 氟替卡松之組合。 式I化合物可與一或多種抗癌劑組合用於治療癌症。該 等樂劑之實例可見於 Cawcer Prz’Mc/p/e·? Prcici/ce 〇/ V.T. Devita及 S. Heilman (編），第 6版（2001 年 2月 15日）’ Lippincott Williams & Wilkins Publishers中。一般 技術者將能夠基於相關藥物及癌症之特性辨別何種藥劑組 合將有效。該等抗癌劑包括（但不限於）以下：（1)***受 體調節劑，諸如己烯雌紛（diethylstibestral)、他莫昔芬 (tamoxifen)、雷諾昔芬（raloxifene)、艾多昔芬（idoxifene)、 LY353381、LY117081、托瑞米芬（toremifene)、氟經甲基 睪酮（fluoxymestero)及SH646; (2)其他激素藥劑，包括芳 香酶抑制劑（例如胺魯米特（aminoglutethimide)、四。圭、阿 那曲〇坐（anastrozole)、來曲e坐（ietr〇zole)及西美斯坦 (exemestane))、促黃體素釋放激素（LHRH)類似物、酮康嗤 (ketoconazole)、乙酸戈舍瑞林（goserelin acetate)、亮丙瑞 163798.doc -42 - 201249839 林（leuprolide)、乙酸曱地孕酮（megestrol acetate)及美服培 酮（mifepristone) ; (3)雄激素受體調節劑，諸如非那雄安 (finasteride)及其他5α-還原酶抑制劑、尼魯米特 (nilutamide)、氟他胺（flutamide)、比卡魯胺（bicalutamide)、 里拉洛°坐（liarozole)及乙酸阿比特龍（abiraterone acetate); (4)類視黃素受體調節劑，諸如貝瑟羅ί丁（bexarotene)、維 甲酸（tretinoin)、13-順-視黃酸、9-順-視黃酸、α-二氟甲基 鳥胺酸、ILX23-7553、反-Ν-(4’-羥苯基）瑞汀醯胺（trans-N-(4'-hydroxyphenyl) retinamide)及 N-4-叛基苯基瑞汀醯胺 (N-4-carboxyphenyl retinamide); (5)抗增殖劑，諸如反義 RNA及DNA寡核苷酸，諸如G3139、ODN698、 RVASKRAS、GEM231及INX3001，及抗代謝劑，諸如依諾 他濱（enocitabine)、卡莫氟（carmofur)、替加氟（tegafur)、 喷司他汀（pentostatin)、去氧氟尿苦（doxifluridine)、三甲 曲沙（trimetrexate)、貌達拉濱（fludarabine)、卡培他濱 (capecitabine)、加洛他濱（galocitabine)、阿糖胞苦十八烧 基填酸鹽（cytarabine ocfosfate)、福斯他賓納水合物 (fosteabine sodium hydrate)、雷替曲塞（raltitrexed)、帕替 希德（paltitrexid)、乙喷替敗（emitefur)、°塞0坐0夫林 (tiazofurin)、地西他賓（decitabine)、諾拉曲塞（nolatrexed)、 培美曲塞（pemetrexed)、奈拉賓（nelzarabine)、2’-去氧-2’-亞曱基胞苷、2'-氟亞曱基-2’-去氧胞苷、N6-[4-去氧-4-[N2-[2-(E)，4(E)·十四碳二烯醯基]甘胺醯胺基]-L-甘油-B-L-甘露-庚哌喃糖基]腺嘌呤、阿匹立定（aplidine)、依特那 163798.doc -43- 201249839

斯 丁（ecteinascidin)、曲沙他濱（troxacitabine)、胺基嗓吟 (aminopterin)、5-敗脲鳴 °定（5-flurouracil)、氟尿苷 (floxuridine)、曱胺嗓呤（methotrexate)、亞葉酸 (leucovarin)、經基腺、硫鳥嗓吟（thioguanine)(6-TG)、魏 嗓吟（mercaptopurine)(6-MP)、阿糖胞普（cytarabine)、喷司 他汀、填酸氟達拉濱（fludarabine phosphate)、克拉屈濱 (cladribine)(2-CDA)、天冬醯胺酶、吉姆他濱（gemcitabine)、 阿拉諾新（alanosine)、苦馬豆素（swainsonine)、洛美曲索 (lometrexol)、右雷佐生（dexrazoxane)、甲硫胺酸酶 (methioninase)及3-胺基°比咬-2-甲搭梳縮胺基腺；（6)異戊 二烯基-蛋白質轉移酶抑制劑，包括法呢基-蛋白質轉移酶 (FPTase)、I型香葉草基香葉草基-蛋白質轉移酶（GGPTase-I)及II型香葉草基香葉草基-蛋白質轉移酶（GGPTase-II，亦 稱為Rab GGPTase) ; (7)HMG-CoA還原酶抑制劑，諸如洛 伐他汀（lovastatin)、辛伐他汀（simvastatin)、普伐他、;丁 (pravastatin)、阿托伐他汀（atorvastatin)、氟伐他汀 (Huvastatin)及羅素他 ί丁（rosuvastatin) ; (8)企管生成抑制 劑，諸如酪胺酸激酶受體Flt-l(VEGFRl)及Flk-1/KDR(VEGFR2)之抑制劑、表皮衍生生長因子抑制劑、纖 維母細胞衍生生長因子抑制劑或血小板衍生生長因子抑制 劑、MMP(基質金屬蛋白酶）抑制劑、整合素阻斷劑、干擾 素-α、介白素-12、紅jk球生成素（依泊亭-a(epoietin；· α))、 粒細胞-CSF(非格司亭（filgrastin))、粒細胞、巨嗟細胞-CSF(沙格司亭（sargramostim))、聚硫酸戊聚糖、環加氧酶 163798.doc -44- 201249839 抑制劑、類固醇消炎藥、羧胺***、考布他汀A-4(combretastatin A-4)、角鯊胺（squalamine)、6-0-氯乙醯 基-幾基）-煙黴醇、薩立多胺（thalidomide)、血管抑制素、 肌妈蛋白-1 (troponin-Ι)、企管收縮素II拮抗劑、肝素、緩 肽酶U抑制劑及針對VEGF之抗體、内皮抑制素、烏克瑞恩 (ukrain)、豹娃酶（ranpirnase)、IM862、乙酿基地拉林 (acetyldinanaline)、5-胺基- l-[[3,5-二氯-4-(4-氣苯甲醯基） 苯基]甲基]-1Η-1，2,3-***-4-甲醯胺、CM101、角鯊胺、 考布他 '汀（combretastatin)、RPI4610、ΝΧ3 1838、硫酸化麟 酸甘露五糖及3-[(2,4-二曱基吡咯-5-基）亞甲基]-2-吲哚啉 酮（SU5416) ; (9)ΡΡΑΙΙ-γ促效劑、PPAR-δ促效劑、噻唑啶 二酮（諸如 DRF2725、CS-011、曲格列酮（troglitazone)、羅 格列 _ (rosiglitazone)及0比格列 _ (pioglitazone))、非諾貝 特（fenoHbrate)、吉非羅齊（gemfibrozil)、安妥明 (clofibrate)、GW2570、SB219994、AR-H039242、JTT-501、MCC-555、GW2331、GW409544、NN2344、 KRP297、NP0110、DRF4158、NN622、GI262570、 PNU182716、DRF552926、2-[(5,7-二丙基-3-三氟曱基-1,2-苯并異噁唑-6-基）氧基]-2-曱基丙酸（USSN 09/782,856 中揭示）及（2R)-7-(3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基）笨氧基）丙氧基）-2-乙基咣烷-2-曱酸（USSN 60/235,708及 USSN 60/244,697 中 揭示）；（9)固有多藥物抗性抑制劑，包括p-醣蛋白（P-gp)抑 制劑，諸如 LY335979、XR9576 ' OC144-093、R101922、 VX853及PSC833(伐司撲達（valspodar)) ; (10)細胞增殖及 163798.doc -45- 201249839

存活信號傳導抑制劑，諸如EGFR抑制劑（例如吉非替尼 (gefitinib)及埃羅替尼（erlotinib))、ERB-2抑制劑（例如曲妥 珠單抗（trastuzumab))、IGF1R抑制劑（諸如MK-0646(達洛 圖單抗（dalotuzumab)))、CD20抑制劑（利妥昔單抗）、細胞 激素受體抑制劑、MET抑制劑、PI3K家族激酶抑制劑（例 如LY294002)、絲胺酸/蘇胺酸激酶（包括（但不限於）Akt抑 制劑，諸如 WO 03/086404、WO 03/086403、WO 03/86394 > WO 03/086279、WO 02/083675、WO 02/083139、WO 02/083140 及 WO 02/083 138 中所描述）、 Raf激酶抑制劑（例如BAY-43-9006)、MEK抑制劑（例如CI-1040及 PD-098059)及 mTOR抑制劑（例如 Wyeth CCI-779及 Ariad AP23573) ; (11)雙膦酸鹽，諸如依替膦酸鹽 (etidronate)、帕米膦酸鹽（pamidronate)、阿命膦酸鹽 (alendronate)、利塞膦酸鹽（risedronate)、°坐來膦酸鹽 (zoledronate)、伊班膦酸鹽（ibandronate)、因卡膦酸鹽 (incadronate)或斯孟膦酸鹽（cimadronate)、氣屈膦酸鹽 (clodronate)、EB-1053、米諾膦酸鹽（minodronate)、奈立 膦酸鹽（neridronate)、D比利膦酸鹽（piridronate)及替魯膦酸 鹽（tiludronate) ; (12) γ-分泌酶抑制劑；（13)受體路胺酸激 酶（RTK)干擾劑，包括c-Kit、Eph、PDGF、Flt3 及 c-Met 之 抑制劑；（14)細胞週期檢查點干擾劑，包括ATR、ATM、 Chkl及Chk2激酶之抑制劑及cdk及cdc激酶抑制劑且特定地 由7-經基斯他菌素（7-hydroxystaurosporin)、夫拉平度 (flavopiridol)、CYC202(Cyclacel)及 BMS-387032 例示； 163798.doc -46- 201249839 (15) BTK抑制劑，諸如 PCI32765、AVL-292 及 AVL-101 ; (16) PARP抑制劑，包括依尼帕瑞（iniparib)、歐拉帕瑞 (olaparib)、AG014699、ABT888及 MK4827 ; (16) ERK抑 制劑；（17) mTOR抑制劑，諸如西羅莫司（sirolimus)、瑞達 莫司（ridaforolimus)、坦羅莫司（temsirolimus)、依維莫司 (everolimus); (18)細胞毒素/細胞生長抑制劑。 「細胞毒素/細胞生長抑制劑」係指主要藉由直接干擾 細胞功能或抑制或干擾細胞有絲***來引起細胞死亡或抑 制細胞增殖之化合物，包括烷化劑、腫瘤壞死因子、嵌入 劑、可在缺氧條件下活化之化合物、微管抑制劑/微管穩 定劑、有絲***驅動蛋白抑制劑、組蛋白脫乙醯基酶抑制 劑、與有絲***進程有關之激酶之抑制劑、抗代謝劑；生 物反應修飾劑；激素/抗激素治療劑、造it生長因子、以 單株抗體為標靶之治療劑、拓撲異構酶抑制劑、蛋白酶體 抑制劑及泛素連接酶抑制劑。 細胞毒性藥劑之實例包括（但不限於）瑟耐夫（sertenef)、 惡病質素（cachectin)、苯丁酸氮芥（chlorambucil)、環填醯 胺、異環填醯胺（ifosfamide)、氮芬（mechlorethamine)、美 法舍（melphalan)、尿鳴咬氮芥（uracil mustard)、售替派 (thiotepa)、白消安（busulfan)、卡莫司汀（carmustine)、洛 莫司汀（lomustine)、鍵脲佐菌素（streptozocin)、他索納明 (tasonermin)、氣尼達明（lonidamine)、卡鉑（carboplatin)、 六曱蜜胺（altretamine)、達卡巴嗪（dacarbazine)、丙卡巴肼 (procarbazine)、潑尼氮芥（prednimustine)、二溴衛矛醇 163798.doc •47- 201249839 (dibromodulcitol)、雷莫司汀（ranimustine)、福莫司 ί丁 (fotemustine)、萘達銘（nedaplatin)、草酸銘（oxaliplatin)、 替莫0坐胺（temozolomide)、庚翻（heptaplatin)、雌莫司江 (estramustine)、甲續丙胺（improsulfan tosilate)、氯乙環填 醯胺（trofosfamide)、尼莫司汀（nimustine)、二漠螺氣錄 (dibrospidium chloride)、°票 c密替派（pumitepa)、洛始 (lobaplatin)、沙始（satraplatin)、甲基絲裂徽素（profiromycin)、 順始（cisplatin)、伊洛福芬（irofulven)、右異環破醯胺 (dexifosfamide)、順-胺二氣（2-甲基-D比咬）始、苯曱基鳥嗓 呤、葡磷醯胺、GPX100、四氣化（反，反，反）-雙-mu-(己-1，6-二胺）-mu-[二胺-鉑（II)]雙[二胺（氣）鉑（II)]、二吖嗪啶 基精胺、三氧化二砷、1-(11-十二烷基胺基-10-羥基十一 烧基）-3,7-二甲基黃嘌吟、柔紅黴素（zorubicin)、小紅莓 (doxorubicin)、道諾黴素（daunorubicin)、艾達黴素 (idarubicin)、蒽二酮（anthracenedione)、博來黴素 (bleomycin)、絲裂黴素 C(mitomycin C)、放線菌素 D(dactinomycin)、普卡徽素（plicatomycin)、比生群 (bisantrene)、米托蒽釅（mitoxantrone)、°比柔比星 (pirarubicin) 、 °比萘非特（pinafide)、瓦爾黴素 (valrubicin)、安柔黴素（amrubicin)、抗新普拉通 (antineoplaston)、3'-脫胺基- 3'-嗎嚇基-13-脫氧基-10-經基 洋 紅黴素（3’-deamino-3’-morpholino-13-deoxo-10-hydroxycarminomycin)、蒽環黴素（annamycin)、加柔比星 (galarubicin)、依利萘法德（elinaHtie)、MEN10755 及 4-脫 163798.doc -48- 201249839 甲氧基-3-脫胺基-3-氮丙啶基-4-曱基磺醯基-道諾黴素（4-demetho xy-3-deamino-3 - aziridiny 1-4-me thy Is ulphonyl-daunorubicin) ° 可在缺氧條件下活化之化合物之實例為替拉紮明 (tirapazamine)。 蛋白酶體抑制劑之實例包括（但不限於）雷克塔西汀 (lactacystin)及棚替佐米（bortezomib)。 微管抑制劑/微管穩定劑之實例包括長春新鹼 (vincristine)、長春驗（vinblastine)、長春地辛（vindesine)、 長春利定（vinzolidine)、長春瑞濱（vinorelbine)、硫酸長春 地辛（vindesine sulfate)、3',4’-二脫氫-4'-脫氧-8'-降長春花 驗、鬼臼毒素（p〇dophyllotoxins)(例如依託泊苦（etoposide) (VP-16)及替尼泊苷（teniposide)(VM-26))、太平洋紫杉醇 (paclitaxel)、多稀紫杉醇（docetaxol)、根黴素（rhizoxin)、 多拉士他·;丁（dolastatin)、羥乙基確酸米伏布林（mivobulin isethionate)、奥瑞斯達汀（auristatin)、西馬多丁（cemadotin)、 RPR109881、BMS184476、長春氟寧（vinflunine)、克瑞托 欣（cryptophycin)、脫水長春驗（anhydrovinblastine)、Ν,Ν-二曱基-L-纈胺醯基-L-纈胺醯基-Ν-甲基-L-纈胺醯基-L-脯 胺醯基-L-脯胺酸-第三丁基醯胺、TDX258、艾普塞隆 (epothilone)(參見例如美國專利第6,284,781號及第 6,288,237號）及8]^188797。 拓撲異構酶抑制劑之一些實例為拓撲替康（topotecan)、 海卡胺（hycaptamine)、伊立替康（irinotecan)、魯比替康 163798.doc -49- 201249839 (rubitecan)、6-乙氧基丙醯基-3'，4·-0-外-苯亞甲基-教酒菌 素(6-ethoxypropionyl-3',4'-0-exo-benzylidene-chartreusin)、 勒托替康（lurtotecan)、7-[2-(N-異丙胺基）乙基]-(20S)喜樹 鹼、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依 託泊苷（etoposide phosphate)、替尼泊苷、索布佐生 (sobuzoxane)、2'-二曱基胺基-2·-脫氧-依託泊苷、GL331、 N_[2_(二曱基胺基）乙基]-9-經基-5,6-二甲基-6H- °比咬幷 [4,3-b]味°坐-1-甲醒胺、阿蘇克林（asuiacrine)、2,3-(亞曱二 氧基）-5-甲基-7-羥基-8-甲氧基苯并[c]_菲啶鏽、5_(3_胺基 丙基胺基）-7,10-二羥基_2-(2-羥乙基胺基甲基）-6H-吡唑幷 [4,5，l-de]吖啶-6-酮、Ν-[1·[2-(二乙基胺基）乙基胺基]-7-甲 氧基-9-側氧基-9Η-噻咄_4_基甲基]曱醯胺、Ν_(2_(二曱基 胺基）乙基）吖啶-4-甲醯胺、6-[[2_(二甲基胺基）乙基]胺 基]-3-經基-7Η-茚幷[2」^]喹啉_7_酮及地美司鈉 (dimesna) ° 有絲***驅動蛋白抑制劑之實例包括（但不限於）KSp抑 制劑、MKLP1抑制劑、CENp__制劑、MCAK抑制劑、 Kifl4抑制劑、Mphosphi抑制劑及Rab6_KIFL抑制劑。 「組蛋白脫乙酿基酶抑制劑」之實例包括（但不限於）伏 立諾他（vorinostat)、曲古抑菌素A(trich〇statin A)、奥克拉 汀（oxamflatin)、PXDl〇1、MG98、丙戊酸及斯克太德 (scriptaid) ° 「與有絲***進程有關之激酶之抑制劑」包括（但不限 於）極光激酶抑制劑、Pol〇樣激酶（pLK)抑制劑（尤其pLK1 163798.doc •50· 201249839 抑制劑）、bub-l抑制劑及bub-Rl抑制劑。「極光激酶抑制 劑」之實例為VX-680。 「抗增殖劑」包括反義RNA及DNA募核苷酸，諸如 G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231 及 INX3001，及 抗代謝劑，諸如依諾他濱、卡莫氟、替加氟、喷司他汀、 去氧氟尿苷、三甲曲沙、氟達拉濱、卡培他濱、加洛他 濱、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽、福斯他賓鈉水合物、雷替 曲塞、帕替希德、乙鳴替氟、°塞α坐。夫林、地西他賓、諾拉 曲塞、培美曲塞、奈拉賓、2’-去氧-21-亞曱基胞苷、2’-氟 亞甲基-2’-去氧胞苷、Ν6-[4-去氧-4-[Ν2-[2,4-十四碳二烯 醯基]甘胺醯胺基]-L-甘油-B-L-甘露-庚哌喃糖基]腺嘌呤、 阿匹立定、依特那斯汀、曲沙他濱、胺基喋呤、5-氟脲嘧 啶、氟尿苷、甲胺喋呤、亞葉酸、羥基脲、硫鳥嘌呤（6-TG)、巯嘌呤（6-ΜΡ)、阿糖胞苷、喷司他汀、磷酸氟達拉 濱、克拉屈濱（2-CDA)、天冬醯胺酶、吉姆他濱、阿拉諾 新、苦馬豆素、洛美曲索、右雷佐生、曱硫胺酸酶及3-胺 基吡啶-2-甲醛硫縮胺基脲。 可與式I化合物組合用於癌症療法之合適藥劑之非限制 性實例包括（但不限於）阿巴瑞克（abarelix);阿地介白素 (aldesleukin);阿侖單抗（alemtuzumab);亞利崔托寧 (alitretinoin);安樂普利諾（allopurinol);六甲蜜胺 (altretamine);阿米福汀（amifostine);阿那曲。坐；三氧化 二砷；天冬醯胺酶；阿紮胞苷（azacitidine);苯達莫司汀 (bendamustine)；貝伐單抗（bevacuzimab);貝瑟羅 ί丁 163798.doc -51 - 201249839 (bexarotene);博來黴素；硼替佐米；白消安；卡魯睪酮 (calusterone);卡培他濱；卡始；卡莫司汀；西妥昔單抗 (cetuximab);苯丁酸氮芥；順4自；克拉屈濱；曲沙他濱； 環磷醯胺；阿糖胞苷；達卡巴嗪；放線菌素 D(dactinomycin);放線菌素 D(actinomycin D);達肝素 (dalteparin);達貝汀 a(darbepoetin alfa);達沙替尼 (dasatinib);道諾黴素；迪蓋瑞克（degarelix);地尼介白素 (denileukin diftitox);右雷佐生；多西他赛（docetaxel);小 紅莓；丙酸屈他雄酮（dromostanolone propionate);艾庫組 單抗（eculizumab);埃利奥溶液（Elliott's B Solution);艾曲 波帕（eltrombopag);表柔比星（epirubicin);艾伯汁 a(epoetin α);埃羅替尼；雌莫司汀；磷酸依託泊苷；依託 泊苷；依維莫司；西美斯坦；非格司亭（filgrastim);氟尿 苦；氟達拉濱；氟尿嘯咬（fluorouracil);氟維司群 (fulvestrant);吉非替尼；吉姆他濱；吉妥珠單抗奥嗤米星 (gemtuzumab ozogamicin);乙酸戈舍瑞林；乙酸組胺瑞林 (histrelin acetate);經基腺；替坦異貝莫單抗（ibritumomab tiuxetan);艾達黴素；異環磷酿胺；曱磺酸伊馬替尼 (imatinib mesylate);干擾素 a-2a ;干擾素 a-2b ;伊立替 康；伊沙匹隆（ixabepilone);拉帕替尼（lapatinib);來那度 胺（lenalidomide);來曲0坐；甲醯四氫葉酸（leucovorin); 乙酸亮丙瑞林（leuprolide acetate); 左旋咪唑 (levamisole);洛莫司汀；氮界（meclorethamine);氮芥 (nitrogen mustard);乙酸曱地孕酮（megestrol acetate);美 163798.doc -52- 201249839

法余；L-PAM ;疏嗓吟；美司鈉（mesna);甲胺嗓吟；曱氧 沙林（methoxsalen);絲裂黴素C ;米托坦（mitotane);米托 蒽醒（mitoxantrone);苯丙酸諾龍（nandrolone phenpropionate); 奈拉濱；尼羅替尼（nilotinib);諾非單抗（Nofetumomab); 奥法圖單抗（ofatumumab);歐普維欣（oprelvekin);草酸 始；太平洋紫杉醇；帕利夫明（palifermin);帕米德諾 (pamidronat);帕尼單抗（panitumumab)；帕 °坐帕尼 (pazopanib);培加酶（pegademase);培門冬酶 (pegaspargase);聚乙二醇化非格司亭（Pegfilgrastim);培 美曲塞二納（pemetrexed disodium);喷司他汀；派泊漠烧 (pipobroman)；普樂沙福（plerixafor);普卡黴素 (plicamycin);光神黴素（mithramycin);卟吩姆鈉（porfimer sodium);普拉曲沙（pralatrexate);丙卡巴肼；奎納克林 (quinacrine); 拉布立酶（Rasburicase); 鹽酸雷諾昔芬 (raloxifene hydrochloride);利妥昔單抗；羅米地辛 (romidepsin);羅米司亭（romiplostim);沙格司亭；沙鉑； 索拉非尼（sorafenib);鏈腺佐菌素；順丁稀二酸舒尼替尼 (sunitinib maleate);他莫昔芬；替莫唑胺；坦羅莫司；替 尼泊苷；睪内酯（testolactone);硫鳥嘌呤；噻替派；拓撲 替康；托瑞米芬；托西莫單抗（tositumomab);曲妥珠單 抗；維曱酸；尿嘧啶氮芥；瓦爾黴素；長春鹼；長春新 鹼；長春瑞濱；伏立諾他；及唑來膦酸鹽。 熟習此項技術者將顯而易知，適當時可使用其他治療成 分以最佳化治療成分之活性及/或穩定性及/或物理特性（諸 163798.doc -53- 201249839 如溶解度），該等其他治療成分可呈以下形式··鹽，例如 驗金屬鹽或胺鹽或酸加成鹽；或前藥；或醋，例如低碳烧 基酯；或溶劑合物，例如水合物。亦將顯而易知，治療成 分在適當時可以光學純形式使用。 上述組合宜呈現以醫藥組合物形式使用且因此包含如上 文所定義之組合及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑之醫藥 組合物表示本發明之另一態樣。該等組合尤其適用於呼吸 疾病且適宜吸入或鼻内傳遞。 可以單獨或組合醫藥組合物形式依序或同時投與該等組 合之個別化合物。較佳以組合醫藥組合物形式同時投與個 別化合物。熟習此項技術者將易於瞭解已知治療劑之合適 劑量。 可使用以下分析法測定Syk抑制作用： 生物分析法 用於重組型人類Syk酶之均相時差式螢光（Homogeneous Time-Resolved Fluorescence，HTRF)分析法：使用重組 型GST-hSyk融合蛋白量測化合物抑制人類Syk活性之效 能。重組型人類 GST-Syk(Carna Biosciences #08-176)(5 pM 最終濃度）與於DMSO中稀釋之多種濃度之抑制劑（0.1%最 終濃度）一起以384孔盤格式在15 mM Tris-HCl(pH 7.5)、 0.01% tween 20、2 mM DTT中在室溫下培育10分鐘。為起 始反應，添加含有Syk之構酸化作用位點之生物素化受質 肽（250 nM最終濃度）以及鎂（5 mM最終濃度）及ΑΤΡ(25 μΜ 最終濃度）。反應物最終體積為10 pL。使肽磷酸化作用在 163798.doc -54- 201249839 室溫下進行45分鐘。為淬滅反應物及偵測磷酸化產物，添 加含2 nM銪-抗磷酸酪胺酸抗體（Perkin Elmer #AD0161)及 70 nM SA-APC(Perkin-Elmer #CR130-100)之 15 mM Tris(pH 7.5)、40 mM EDTA、0.01% tween 20。淬滅溶液 « 之最終體積為10 pL。30分鐘後使用時差式螢光法利用 - EnVision(Perkin-Elmer)讀取器量測所得HTRF信號。在10 種劑量滴定（10 μΜ至0.508 nM)後測定IC50且使用Merck分 析法資料分析器進行四參數邏輯曲線擬合。rhSyk活性 〇 (IC5〇)可表示為 +++(100 nM 或 100 nM 以下）、++(介於 100 nM與1000 nM之間）、+(介於1 μΜ與10 μΜ之間）。亦提供 以下代表性化合物之IC5G值： 實例編號 rhSyk (nM) 實例1，對映異構體1 2.9 實例2，外消旋混合物 3.1 實例9，對映異構體1 278 實例10 0.1 實例11 0.5 實例14，步驟2 0.5 實例14-2 219 實例14-4 0.5 實例14-14 0.5 實例14-15 0.5 實例14-28 1.1 實例14-50 6 可藉由多種方法製備本發明化合物，包括標準化學。除 非另有說明，否則任何先前定義之變數將仍然具有先前定 義之含義。下文陳述說明性一般合成方法且接著在實例中 製備本發明之特定化合物。 可由如以下合成流程中部分闡述之有機合成技術中已知 163798.doc -55· 201249839 的方法製備通式i化合物。在下文描述之所有流程中，應 充分瞭解，根據一般化學原理視需要使用敏感基團或反應 基團之保護基。根據標準有機合成方法操作保護基（τ· W. Green及 Ρ· G· Μ· Wuts (1991) Pr〇tecting Gr〇ups in 〇rganic

Synthesis，John Wiley & Sons)。使用熟習此項技術者顯而 易知之方法在適宜的化合物合成階段移除該等基團。保護 基以及反應條件及反應步驟次序之選擇應根據式〗化合物 之製備方法進行。熟習此項技術者將能夠識別式j化合物 中是否存在立構中心。因此，本發明包括所有可能的立體 異構體且包括立體異構體之混合物（諸如外消旋化合物）以 及個別立體異構體。當需要呈單一對映異構體形式之化合 物時，其可藉由立體特異性或立體選擇性合成或藉由解析 最終產物或任何適宜中間物獲得。可藉由此項技術中已知 的任何合適方法進行最終產物、中間物或起始物質之解 析。參見例如 Stereochemistry of 〇rganic c〇mp〇unds, E L

Eliel，S. H. Wilen 及 L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994)。 流程及實例中使用以下縮寫：Ac=乙醯基；Ac〇H=乙 酸；Bn=笨曱基；Boc(t_Boc)=第三丁氧基羰基；B〇p=六氟 磷酸（苯并***-1-基氧基）參（二甲基胺基）鱗；DAST=三氟 化（二乙基胺基）硫；dba=二苯亞甲基丙酮；DCE=1，2_二氣 乙烧’ DCM=二亂甲烧，Dibal/Dibal-H=氫化二異丁基銘； DIPEA/DIEA=二異丙基乙胺；DMAP=N，N-二甲基胺基"比 啶；DME=1，2-二甲氧基乙烷；DMF=二曱基甲醯胺； 163798.doc -56· 201249839 DMSO=二甲亞颯；Dppf=l,l，-雙（二苯膦基）二茂鐵； EDC=N-(3-二甲基胺基丙基）-Ν'-乙基碳化二亞胺；EtOAc = 乙酸乙酯；HATU=六氟磷酸Ν,Ν,Ν',Ν'-四曱基-0-(7-氮雜苯 并***-1-基）錁；HMDS =六曱基二矽氮烷；ΗΟΒΤ=1-羥基 苯并***；IPA=異丙醇；LDA=二異丙胺基鋰；mCPBA= 間氯過氧苯曱酸；Ms=曱烷磺醯基（甲磺醯基）；MTBE=甲 基第三丁基醚；NBS=N-溴代丁二醯亞胺；Ph=苯基； TBAF=氟化第三丁基敍；TBDMS/TBS=第三丁基二曱基矽 烷基；TFA=三氟乙酸/三氟乙酸鹽；THF=四氫呋喃； TLC=薄層層析；TMS=三甲基石夕烧基；Ts=曱苯石黃醯基； TSA=對甲苯磺酸。用於烷基/環烷基之縮寫：Me=曱基， Et=乙基，nPr=正丙基，iPr=異丙基，nBu=正丁基，t-Bu= 第三丁基，cPr=環丙基，cBu=環丁基，cPen=環戊基， cHex=環己基，cHept=環庚基。 流程1

163798.doc -57- 201249839 可藉由經取代之胺基吡啶（1)與吡啶基噻唑（2)之鈀介導 性偶合製備式I化合物。或者，亦可藉由使經取代之胺基 雙吡啶（3)與經取代之噻唑（4)反應而獲得式I化合物。 流程2

可藉由使用鈀催化劑使類型（5)之雙-鹵基吡啶與噻唑偶 合來製備式（2)化合物。吡啶基噻唑（6)可用強鹼（諸如LDA) 去質子化且與親電子試劑（如（7))反應產生（2)。 流程3

如流程3中所描繪，亦可藉由首先用強鹼（諸如LDA)使噻 唑去質子化，且使所得物與親電子試劑（如（7))反應產生經 取代之噻唑（8)來製備式（2)化合物。噻唑（8)與雙-i基吡啶 (5)反應產生式（2)化合物。 163798.doc -58 - 201249839 流程4

根據流程4合成胺基雙吡啶（3p使用鈀催化劑使胺基。比 啶（9)與雙-函基吡啶（10)偶合產生式（3)化合物。 流程5

一些式I化合物由羧酸酯（11)表示。流程5中說明羧酸 (12)及醯胺（13)之製備方法。類型（11)之羧酸酯可在鹼性條 件下水解產生羧酸（12)，其可使用標準醯胺偶合試劑及胺 進一步衍生化產生式（13)之醯胺。 163798.doc -59· 201249839 流程6

<14> (15) 如流程6中所描繪，可藉由使胺（14)與親電子試劑（諸如 氰酸鉀）反應來製備式（15)之化合物。 可使用適當材料根據本文中之流程及實例中描述之程序 製備式I化合物且其進一步由以下特定實例例示。例示之 化合物為本發明之說明但不應視為以任何方式限制本發明 之範疇。實例進一步說明製備本發明化合物之細節。熟習 此項技術者將易於瞭解，可使用保護基變化、試劑變化以 及以下製備程序之條件變化及方法變化來製備該等化合 物。亦應瞭解，當化學試劑不可自市場購得時，該化學試 劑可由熟習此項技術者藉由遵循在文獻中描述之已知方法 或修改該等方法而容易地製備。除非另有說明，否則所有 溫度均為攝氏度。藉由電喷離子質譜分析（ESI)或藉由大氣 壓力化學電離質譜分析（APCI)量測質譜（MS)。 中間物1.反-4-乙醯基環己烷甲酸丁酯

在氮氣下向通氣且冷卻之反-4-(丁氧基羰基）環己燒甲酸 (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999, 20, 3023)(18.9 g . 83 163798.doc -60- 201249839 mmol)於50 mL)中之溶液（〇t )中相繼添加催化量 之dmf(30 μί)及乙二醯氣（7.97 mL，91 mm〇1)。接著使反 應混合物緩慢溫至室溫，在室溫下攪拌14小時，此時將其 濃縮為黃色油狀物且在真空中乾燥3小時。殘餘物（主要由 反-4-(氯羰基）環己烷甲酸酯組成）用THF(200 mL)稀釋且於 冰浴中冷卻。以使得内部溫度不超過15。〇.之速率向此溶液 中相繼添加PdCl2(dPPf)-CH2Cl2(3.38 g，4.14 mmol)及二甲 基鋅（2 Μ於PhCHs中，29 mL ’ 58 mmol)。接著移除冷卻浴 且在室溫下攪拌2小時後，反應混合物再冷卻至，此時 用H2〇小心稀釋。在初始放熱過程平息後，引入足量丄n HC1及EtOAc使得形成均質雙相混合物。分離各層，有機 物再用KhO洗滌，接著經MgSCU乾燥，過濾且在真空中濃 縮。粗殘餘物吸附於二氧化矽上且藉由急驟層析純化，得 到呈非黏性橙色油狀之反-4-乙醯基環己烷甲酸丁 @旨。 C13H2303 [M+H] +之MS ESI計算值為227,實驗值為227。 JH NMR (500 MHz, CDC13) δ 4.06 (t, /=6.6 Hz, 2H), 2.37-2.29 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.99 (d, /=13.8 Hz, 2H), 1.66-1.55 (m, 2H), 1.51- 1.40 (m, 2H)，1.39-1.29 (m，4H)，0.93 (t，J=7.4 Hz, 3H)。 中間物2.反-4-[(li?)-l -經基-1-(1，3-°塞峻-2-基）乙基]環己 烧曱酸丁醋及反- 4- [(l基-1-(1，3 -β塞哇^-2 -基）乙基]環 己烷甲酸丁酯 163798.doc -61 - 201249839

在氮氣下向經冷卻（〇。〇之燒瓶中之fPrMgcuici^ 3 M 於 THF 中，55.2 mL，71.8 mmol)中添加嘆唾（5.10 mL， 71.8 mmol)，同時保持内部溫度<1(rc ^所得非均質混合物 溫至室溫，在室溫下攪拌1 〇分鐘，接著再冷卻至_2〇。〇。 接著，經由注射器添加反-4-乙醯基環己烧甲酸丁醋（12.5 g，55.2 mmol)於THF(20+5 mL)中之溶液。接著移除冷卻 浴且反應混合物緩慢溫至1(TC，其間觀測到反應混合物幾 乎完全均質化。40分鐘後’相繼添加飽和nh4C1水溶液及 EtOAc且分離各層’有機物經MgS〇4乾燥，過渡且在真空 中濃縮。粗殘餘物吸附於二氧化矽上且藉由急驟層析純 化’得到呈淺黃色油狀之反_4-[1-羥基-1-(1，3-噻唑-2-基） 乙基]環己烷曱酸丁酯。 藉由對掌性 SFC(Chiral Technology AZ-H，2.1 x25 cm，5 μΜ，45/55 MeOH/C02，流動速率：80 mL/min，6分鐘運 行時間，WL : 220 nm)分離對映異構體，在2.98分鐘及 4.14分鐘時觀測到溶離。分別在減壓下濃縮各峰之彙集溶 離份。 蜂 U滯留時間=2.98 分鐘）：C16H25N03S[M+H] +之 MS ESI 計 算值為 312，實驗值為 312。NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 7·67 (d, J=2.9, 1Η), 7.51 (d, /=2.9, 1H), 5.73 (s, 1H)S 3·95 (t, J=6.5, 2H), 2.16-2.01 (m, 1H), 1.95-1.74 (m, 3H), 1.62 (t, 7=11.1, in), 1.54-1.34 (m, 6H), 1.34-1.08 (m, 5H), 163798.doc -62 · 201249839

峰2(坪留時間=4.14分鐘）：（：丨61125]^〇3!5[]^+11] + 之]^8丑31計 算值為 312 ’ 實驗值為 312。！H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, J=2.9, 1H), 7.51 (d? /=2.9, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.95 (t, J=6.5, 2H), 2.16-2.01 (m, 1H), 1.95-1.74 (m, 3H), 1,62 (t, J=U.I 1H)，1.54-1.34 (m, 6H)，1.34-1.08 (m，5H), l.〇6-0.91(m, 中間物3. 6-漠環丙基吼啶_2_基）_4_甲基e比啶_2-胺

將2-胺基-4-環丙基吡啶（5 0〇 g，31 7 mmol)及2,6-二溴-4-曱基0比咬（7.95 g ’ 3 1 ·7 mmol)裝入乾燥圓底燒瓶。反應 容器置於氮氣氛圍下（3次真空/N2循環），接著添加1，4-二 °惡炫( 100 mL)且混合物用穩定氮氣流脫氣3〇分鐘。第三丁 醇鈉（3.35 g ’ 34.8 mmol)及1,1，-雙（二-第三丁基膦基）二茂 鐵二氯化鈀（0_49 g ’ 0_75 mmol)添加至反應燒瓶中’接著 在室溫下攪拌反應物1 5分鐘，接著加熱至50°C保持5小 時。冷卻至室溫保持14小時後’所得反應混合物傾入水 (200 mL)中且用乙酸乙醋（2X 100 mL)萃取。合併之有機層 再用水及鹽水（200 mL份）洗滌。有機相經硫酸納乾燥，過 濾且在減壓下濃縮，得到油狀物。藉由矽膠層析（0-30%乙 酸乙酯/己烷）純化粗產物’得到呈棕色固體狀之標題化合 物。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s，1H)，8.06 (d， 163798.doc -63- 201249839 J=5.3 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.61 (dd，J=l.4，5.3 Hz，1H)，2.25 (s，3H), 1.91-1.78 (m, 1H)， 1.09-0.98 (m, 2H)，0.82-0.66 (m, 2H)。 中間物4·反-4-{l(i?)-[5-(6-溴吡啶 _2·基）_i，3_ 噻唑_2-基]-l_ 羥乙基}環己烷甲酸丁酯及反_4_{1(幻_[5_(6_溴吡啶_2_基）_ 1，3-。塞唾-2-基]-1 _輕乙基}環已燒曱酸丁酯

步驟1:藉由用氬氣鼓泡通過2,6_二溴吡啶（1113 g， 47.0 mmol)、特戊酸（0·545 mL，4 7〇 mm〇1)、碳酸鉀（6 49 g ’ 47.0 mmol)於二甲基乙醯胺（45 mL)中之懸浮液20 分鐘使該懸浮液去氧《添加噻唑（丨681 m]L，23 49 mm〇1) 及肆（三苯基膦）鈀（〇)(1 086 g，〇 94〇 mm〇1)，密封燒瓶且 反應混合物加熱至115。(：保持18小時。反應混合物冷卻至 室溫且接著用水（50 mL)、乙酸乙酯（50 mL)及***（5〇 mL) 稀釋。分離各層且接著有機層用水（2x5〇 mL)、飽和碳酸 氫鈉水溶液（25 mL)及鹽水（50 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析（丨〇%_6〇%乙 酸乙酯/己烧）純化殘餘物’得到2_溴_6·( 1，3_喧峻_5-基）"比 咬。C8H5BrN2S[M+H] +之 MS ESI 計算值為 241 及 243，實驗 163798.doc -64· 201249839 值為 241 及 243。iH NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.06 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.83 (t, J=7.8 Hz, 1H)，7.58 (d, *7=7.8 Hz, 1H)。 步驟2 :在-78°C下經3分鐘向2-溴-6-(1,3-噻唑-5-基）吡咬 (457 mg，1.895 mmol)於四氫呋喃（20 mL)中之溶液中添加 二異丙胺基裡（1·8 Μ於四氫吱喃/庚烧/乙苯中，ι.1〇6 mmol，1.990 mmol)。30分鐘後，反-4-乙醯基環己烷甲酸 丁酯（450 mg，1.990 mmol)於四氫吱喃（3 mL)中之溶液添 加至反應混合物中。再過70分鐘後，添加飽和氣化銨水溶 液（10 mL)。接著，使反應混合物溫至室溫，隨後用乙酸 乙醋（50 mL)、水（2 mL)及飽和氯化銨水溶液（1〇 mL)稀 釋。分離各層且有機層相繼用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層 析（0-20%乙酸乙酯/二氣曱烷）純化殘餘物，得到反_4_{1_ [5-(6-溴吡啶-2-基）-i，3-噻唑_2_基]_1_羥乙基}環己烷甲酸 丁酯。C21H27BrN203S[M+H]+之 MS ESI計算值為 467 及 469，實驗值為467及469。藉由超臨界流體層析（Chiral

Technology IC-H，2.1x25 cm，5 μΜ，70/30 乙醇/C02，流 動速率：70 mL/min，6分鐘運行時間，WL : 22〇 nm)分離 兩種對映異構體。在3.98分鐘及4 76分鐘時觀測到溶離。 在減壓下濃縮各峰之彙集溶離份。 對映異構體1(滯留時間=3.98分鐘）：iH NMR (5〇〇 MHz， CDC13) δ 8.12 (s, 1H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.37 (dd, J=2.7, 5.9 Hz, 1H), 4.04 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.00 (s, 1H), 2.22-2.16 163798.doc •65- 201249839 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.99 (d, J=13.4 Hz, 2H), 1.83-1.76 (m5 1H), 1.62-1.56 (m, 3H), 1.61 (s, 3H), 144-1.34 (m, 4H), 1.32-1.24 (m, 1H), 1.22-1.15 (m, 1H), 0.92 (t, J=1 A 沿，311)。對映異構體2(滯留時間=4.76分鐘）：4\^[11 (500 MHz, CDC13) δ 8.12 (s, 1H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.37 (dd, */=2.7, 5.9 Hz, 1H)，4.04 (t，*7=6.6, 2H)，2.99 (s，1H)， 2.25-2.17 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.99 (d, /=12.8 Hz, 2H), 1.82-1.75 (m，1H)，1.63 (s，3H), 1.62-1.56 (m，3H)， 1.43 (m, 1H), 1.40-1.24 (m, 3H), 1.30-1.24 (m, 1H), 1.21- 1.15 (m, 1H)，0.92 (t, /=7.4 Hz，3H)。 中間物5. 6-溴-4-曱基-N-[4-(三氟曱基）吡啶-2-基]吡啶― 2-胺

第三丁醇鈉（5.87 g，61.1 mmol)及1，1，-雙（二-第三丁基 膦基）一茂鐵二氣化|巴（〇 905 g，1.4 mmol)添加至2,6-二漠-4-甲基吼咬（13·9 g，55.5 mmol)及2-胺基-4-三氟甲基吡啶 (9.0 g，55.5 mmol)於以氮充氣之二噁烷（180 mL)中之溶液 中。抽空漿液且再填充氮氣。混合物在25下挽拌15分鐘 且接者加熱至7 5 C保持12小時。反應混合物冷卻至2 5。〇, 添加水（20 mL)且混合物用乙酸乙酯（2x2〇〇 mL)萃取。合併 之萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠 官柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之6-溴-4-曱基_ Ν-[4·(三氟曱基）吡啶_2基]吡啶_2_胺。 163798.doc •66· 201249839 [Μ+Η]+之MS ESI計算值為332及334，實驗值為332及 334 〇 jh NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, ΐΗ), 8.46 Ο

(d, ^=6:0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.18 (d, J=6.0 HZ，1H)，7 00 (s,出），2.25 (s, 3H)。 根據關於φ p弓^ 4物5也述之方法製備下表中之中間物。 中間物 5.2 5.3 5.4 5.5 結構

5.6 5.7

IUPAC名稱 精確質量 [M+H]+ [M+H]+ 觀測值 6-溴-4-曱基-N-(4-甲基 0比咬-2-基比咬-2-胺 278 278,280 6-漠-Ν-(4-環丙基D比咬-2-基)-4-甲基°比咬-2-胺 304 304, 306 6-溴-ΛΓ-(4-曱氧基吡啶· 2-基)-4-甲基吡啶-2-胺 294 294,296 N-(6-溴吡啶-2-基)-4-(三 氟甲基)吡啶-2-胺 318 318, 320 N-(6-漠0比咬-2-基)~4-甲 基吡啶-2-胺 264 264,266 Λ^-(6-漠π比。定-2·基)-4-甲 氧基呲啶-2-胺 280 280,282 163798.doc -67- 201249839 5.8 5.9

iV-(6-溴-4-甲基吡啶-2-基)-5-氣>4-甲基吡啶-2-胺 4,6-二氣-iV-[4-(三氟甲 基)吡啶-2-基]吡啶-2-胺 312 308 312,314 308 5.10

6-氣-4-(二氟甲基)-Λ44-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡 咬-2-胺 324 324 中間物6. 2,6- 一氣-4-環丙基D比唆 式 /臭化環丙基鋅（0.5 M於四氫吱0南中，1 5 mL·， 7·3 mmol)添加至 2,6-二氯 _4_蛾〇 g ’ 3 65 mm〇1)及 肆（一苯基膦）紀⑼⑵1 mg，〇 182麵。1)於無水四氮。夫鳴 (10 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌4小時後，過滤反應 混合物且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析（石油醚： 乙酸乙酯=100:1)純化殘餘物，得到2,6_二氣_4_環丙基吡 啶。C8H8C12N [Μ+ΗΓ之MS ESI計算值為188，實驗值為 188。H NMR: (400 MHz，CDCI3) δ 6.89 (s，2H)，1.87-1.80 (m，1Η)，1·18·1.13 (m，2Η)，0·84·0·80 (m，2Η)。 中間物7· 6-溴-ΛΜ4-(二氟甲基）吡啶基]曱基„比啶_2-胺

163798.doc -68- 201249839 在〇°C下，第三丁醇斜（1.0 Μ於THF中’ 198 mL，198 mmol)添加至6-溴-4-曱基。比σ定-2-胺（37 g，198 mmol)及2-氣-4-(二氟甲基）〇比咬（42.1 g，257 mmol)於 THF(60 mL)中 之溶液中。所得混合物加熱至回流保持30分鐘，接著冷卻 至0°C，且添加第二份第三丁醇鉀（1.0 Μ於THF中，80 mL，80 mmol)。混合物再加熱至回流保持30分鐘，冷卻至 0°C ’且添加第三份第三丁醇鉀（1·〇 Μ於THF中，80 mL， 80 mmol)。混合物再加熱至回流保持3〇分鐘。冷卻至〇°C 後’添加第四份第三丁醇鉀（1.0 Μ於THF中，20 mL，20 mmol)。回流3 〇分鐘後，使反應物冷卻至室溫，接著用飽 和NH4C1水溶液（5〇〇 mL)稀釋且用DCM(500 mL)稀釋。分 離各層且水層再用DCM(500 mL)萃取。合併之有機層用 NajO4乾燥，經矽藻土（CELITE)墊（15〇 g)過濾且在真空中 浪縮。殘餘物用DCM(l〇〇 mL)濕磨，過濾且用己烷（2x5〇 mL)洗滌，得到1份6_溴_#_[4_(二氟曱基）吡啶_2_基]-4_曱基 〇 吡啶胺。濃縮濾液，吸附於矽膠上且經由矽膠管柱層析

得到第2份6-溴二氟甲基）吡啶_ 按 ° CuHnBrFsNs [M+H] +之MS ESI計 驗值為 314 及 316。4 NMR (600 MHz, !Η), 8.35 (d, J=5.l Hz, 1H), 7.69 (s, 1 (d, 7=5.1 Hz, 1H), 6.96 (t, /=22.3 之方法製備下表中之中間物 163798.doc -69- 201249839 中間物 結構 7.2

N N N Br H 7.3

N N Br H 7.4 7.5

IUPAC名稱 精確質量 [M+H]+ [M+H]+ 觀測值 ^(6-漠 d比咬-2-基)-4-(二 氟曱基)吡啶-2-胺 300 300,302 ΛΚ6-溴》比啶-2-基)-4-(丙_ 2-基)吡啶-2-胺 292 292,294 6-溴-4-曱基-Aq4-(丙-2-基)°比啶-2-基]吡啶-2-胺 306 306, 308 6-氣-4-環丙基-JV-[4-(三氟 曱基)吡啶-2-基]吡啶-2-胺 314 314 中間物8.反_心[環丙基⑽基…“塞。坐_2、基甲基]環己 酸甲酯 <

步攝1 :在（TC下向反_4_(甲氧基幾基）環己院甲酸（⑽ 叫二69麵。丨)於二氯，燒(3 mL)中之溶液中逐滴添加乙 二氯（0.26 mL，2·95 mm〇1)。在吖下搜掉溶液3〇分鐘且 接者使其溫至室溫且授拌1小時。接著溶液再冷卻至〇t且 =加Μ三甲基石夕院基）+34唾（〇 63灿，* 〇3麵〇1)。使 :液溫至室溫且接著攪…小時。接著溶液傾入冷的飽和 ，酸氫財且接著用m稀釋。分離有機相，經硫酸 、乾燥’過遽且在真空中濃縮。藉由石夕膠層析⑺福乙酸 163798.doc 201249839 乙酯/己烷）純化粗產物，得到反-4-(1，3-噻唑-2-基羰基）環 己烷甲酸甲酯。C12H16N03S[M+H]+之MS ESI計算值為 254，實驗值為 254。4 NMR (500 MHz，CDC13) δ 8.01 (dd, J=1.6, 2.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=\J, 2.9 Hz, 1H), 3.77-3.67 (m, 3H), 3.62 (t, J=ll.l Hz, 1H), 2.35 (t, /=10.4 Hz, 1H)，2.18-2.06 (m，4H)，1.68-1.48 (m，4H)。 步驟2 :在-78°C下向反-4-(1,3-噻唑-2-基幾基）環己燒曱 酸甲酯（2.59 g，10.22 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中添 加溴化環丙基鎂（0.5 Μ於THF中，24 mL，12.00 mmol)i 在此溫度下授拌溶液3小時。接著使溶液溫熱15分鐘且接 著用氯化銨水溶液淬滅.。溶液用二氣曱烷稀釋且分離有機 層’經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析 (0-3 0%乙酸乙S旨/己烧）純化粗產物。藉由逆相層析（含〇 1 % TFA改質劑之25%-1〇〇%乙腈/水）進一步純化產物，得到反_ 4-[環丙基（羥基）1，3-噻唑-2-基甲基]環己烷甲酸曱醋。 C15H22N03S[M+H]+之MS ESI計算值為296，實驗值為 296。NMR (500 MHz，CDC13) δ 7.77 (d，/=3.4 Hz lH) 7.37 (d, J=3.4 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.28-2.17 (m, 1H) 2.13-2.02 (m，3H)，2.01-1.90 (m，2H)，1.56-1.48 (m，1H) 1.48-1.39 (m，1H)，1.39-1.32 (m，1H)，1.33-1.19 (m，3H) 0.75-0.62 (m，1H)，0.61-0.50 (m，1H), 0.42-0.25 (m，2H)。 中間物9.反-4-[2,2,2-三氟-1-羥基-l-(i，3_噻唑_2_基）乙笑] 環己烷甲酸甲酯 163798.doc -71 - 201249839

在〇°C下向反-4-(噻唑-2-羰基）環己烷曱酸曱酯（11 g， 4.34 mmol)於THF(20 mL)中之溶液中添加三氟甲基三曱基 矽烷（1.286 mL，8.68 mmol)。緩慢添加三水合氟化四丁基 銨（1 Μ於THF中，17.37 mL，i7,37 mm〇1)，同時保持溫度 為〇°C。攪拌反應物1小時且接著添加水（3〇 mL)及乙酸乙酯 (30 mL)以淬滅反應物。移除有機層，用鹽水（2〇 mL)洗 滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析 (含0-20%乙酸乙酯之己烷）純化殘餘物，得到反_4_[2,2,2_ 三氟-1-羥基-1-(1,3-噻唑-2-基）乙基]環己烷甲酸甲酯。 CnHpFsNC^SlM+Hr之MS ESI計算值為324，實驗值為 324。iH NMR (500 MHz，CDC13) δ 7.79 (d，J=3.2 Hz，1H)， 7.49 (d, 7=3.2 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.40 (m, 1H)，2.30-1.90 (m，3H)，1.50-1.20 (m，6H)。 中間物10反-4-[羥基（1，3-噻唑-2-基）甲基]環己烷曱酸曱酯

向反-4-(1，3-。塞°坐-2-基羰基）環己烷曱酸曱酯（5〇〇111§， 1·97 mmol)於甲醇（20 mL)中之溶液中添加硼氫化納（224 mg，5.92 mmol)且攪拌溶液1小時。接著用乙酸乙醋及水 稀釋溶液。分離有機層，經硫酸鎂乾燥，過渡且在真空中 163798.doc • 72· 201249839 濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物，得到反_4_[羥基（1,3_噻 唑-2-基）曱基]環己烷曱酸曱酯。c〗2Hi8N〇3S[m+h] +之MS ESI計算值為256，實驗值為256。lH NMR (5〇〇 MHz， DMSO-d6) δ 7.70 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.58 (d, /=3.2 Hz, 1H), 6.10 (d, /=5.2 Hz, 1H), 4.59 (t, J=5A Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.21-2.11 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 1H), 1.64-1.53 (m，2H), 1.33-1.11 (m，4H)。 中間物11. 3-(噻唑-2-羰基）環戊烷曱酸（liS,3/〇_曱酯。 3-(噻唑-2-羰基）環戊烷曱酸（liS，3i?)_曱酯 0

0〇2Μθ 向（1/?，3幻-3-(甲氧基羰基）環戊烷曱酸（130 mg，0.76 mmol)於二氣曱烧（3 mL)中之溶液中添加dMF(5 85叫， 0.08 mmol)。溶液冷卻至〇。〇，添加乙二醯氯（73〇此， 0.83 mmol)。在〇°C下攪拌混合物3〇分鐘且接著使其溫至室 〇 溫保持1小時。反應物再冷卻至〇°C，添加2-(三曱基矽烷 基）噻唑（178.0 mL，1.丨3 mm〇i)且在室溫下攪拌混合物2小 時。混合物用二氣甲烷稀釋且用飽和碳酸氫鈉洗滌。分離 有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠 • 官柱層析純化殘餘物，得到3-(噻唑-2-羰基）環戊烷曱酸 (1<S，3i?)_ 曱酯。CnH14N03S[M+H]+之 MS ESI 計算值為 240，實驗值為 240。NMR (5〇〇 MHz, DMS〇 d6) s 8 21 (d, /=3.0 Hz, 1H), 8.14 (d, 7=3.0 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.74-2.04(m, 6H) 163798.doc •73· 201249839 中間物12. 3-(1-羥基-l_(噻唑_2_基）乙基）環戊烷曱酸 甲酯

在-78°C下向3-(噻唑-2-羰基）環戊烷甲酸（1&3/?)_曱酯 (148 mg，1.75 mmol)於THF(6 mL)中之溶液中添加溴化甲 基鎂（582 mL，1.75 mmol)，在_78°C下攪拌溶液3〇分鐘。 添加飽和氣化銨水溶液且使混合物溫至室溫。混合物用 EtOAc萃取，有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃 縮。粗殘餘物吸附於二氧化矽上且藉由急驟層析純化，得 到3-(1-羥基(噻唑_2_基）乙基）環戊烷甲酸甲酯。 C12H18N03S[M+H]+之MS ESI計算值為256，實驗值為 256 〇 lH NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (t, j=3.0 Hz, 1H), 7.50 (d, 7=3.0 Hz, 1H), 3.58-3.57 (m5 3H), 3 52 (s, 1H), 2.75-2.62 (m, 1H), 2.43-2.35 (m, 1H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.78-1.51 (m, 4H), 1.46-1.44 (m, 3H), 1.25-1.19 (m, 1H)。 中間物 13. (IS) -1-經基-1-(1，3_嗟 0坐 _2_基）乙某]_ 2,2-二甲基環己烷曱酸甲酯 (144^-4-((170-1-羥基-1-(1，3-噻唑-2-基）乙基]_22_二甲基 環己烷甲酸曱酯 (15,4/?)-4-[(15)-1-經基-1-(1,3-嗟哇-2-基）乙基]_2,2-二甲基 環己烷甲酸曱酯 (l*S，4i?)-4-[(li?)-l-羥基-1-(1,3-噻唑-2-基）乙基]_22_二甲基 163798.doc • 74- 201249839 環己烷甲酸曱酯

步驟1 :在0°C下以使得内部溫度不超過7°c之速率向氣 〇 化（甲氧基曱基）三苯基鱗（3 8g，lll mmol)於THF(3 00 mL) 中之懸浮液中添加第三丁醇鉀（1.0 Μ於THF中，111 mL， 111 mmol)。在下攪拌1小時後，以使得内部溫度不超 過7°C之速率經套管添加（1幻-2,2-二曱基-4-側氧基環己烷 曱酸甲醋（17 g，92 mmol)於THF( 100 mL)中之溶液。添加 完成後，反應混合物緩慢溫至室溫且攪拌14小時。接著反 應混合物冷卻至10°C且相繼用水（100 mL)及6 M HC1(250 mL)稀釋。攪拌所得混合物3小時且接著再添加水（400 mL) 〇 ^ 及EtOAc(500 mL)。分離有機層且水層再用Et〇Ac(500 mL) 萃取。合併之有機層經MgS04乾燥，過濾，吸附於矽膠上 , 且藉由矽膠層析純化，得到（l&4i〇-4-曱醯基-2,2-二曱基 . 環己烷曱酸曱酯與（1及，45)-4-甲醯基-2,2-二甲基環己烷曱 酸曱酯之混合物。粗產物立即用於後續步驟中。 以使得内部溫度不超過5°C之速率向經冷卻（-5°C)之 /PrMgCl-LiCl 溶液（1.3 Μ於 THF 中，64 mL，83 mmol)中添 加嗟嗤（6.27 mL，88 mmol)。添加完成後，所得聚液經15 163798.doc -75- 201249839 分鐘溫至15°c且接著冷卻至-10°c。以使得内部溫度不超過 5°C之速率向此漿液中添加（1Λ，4Ι〇-4-曱醯基-2,2-二曱基環 己烷甲酸酯與（1Λ，45>4-曱醯基-2,2-二甲基環己烷甲酸曱 酯之混合物（13.8 g ’ 69.6 mmol)於THF(30 mL)中之溶液。 在〇°C下攪拌反應混合物3 0分鐘且接著用水（50 mL)淬滅。 添加EtOAc(500 mL)及1 N HC1(300 mL)。分離有機層且用 EtOAc(500 mL)萃取水層。合併有機層，經MgS04乾燥， 過濾，吸附於矽膠上且藉由矽膠層析純化，得到非對映異 構混合物，其立即用於後續步驟中。 在10C下向上述二級醇（16.3 g，575 mmol)於二氣甲烧 (150 mL)中之混合物中添加戴斯_馬丁高碘烷（DessMartin penodinane)(25.4 g，60 mmol)。在溫至室溫後，控制溫度 使得内部溫度不超過35°C。1小時後，反應混合物冷卻至 室溫且相繼用飽和NaHC〇3水溶液（3〇〇 mL)、5%亞硫酸鈉 水溶液（200 mL)及額外二氣曱烷（35〇 mL)稀釋。攪拌非均 質混合物直至兩個層均透明，且接著分離各層且再用二氣 甲烷（500 mL)萃取水層。合併有機層，經MgS〇4乾燥，過 濾’吸附於二氧化矽上且藉由矽膠層析純化，得到 (lS，4S)-2,2-二甲基-4-(1,3-噻唑_2_基羰基）環己烷曱酸曱酯 與（lS，4R)-2,2-二曱基-4-(1,3-噻唑-2-基羰基）環己烷甲酸甲 酯之混合物。藉由SFC進一步純化混合物，得到呈單一立 體異構體形式之上述化合物。 (18,48)-2,2-二甲基_4-(1，3-噻唑_2-基羰基）環己烷甲酸酯 之表徵資料：C14H2〇N03S[]VI+H] +之MS ESI計算值為282， 163798.doc -76· 201249839 實驗值為 282。4 NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.04 (d， J=3.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J=3.0 Hz, 1H), 3.S5 (tt, /=12.5, 3.4 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.24 (dd, /-12.8, 3.6 Hz, 1H), 2.00 (ddd, 7=12.7, 5.6, 3.1 Hz, 1H), 1.88 (ddd, J=26.6, 13.6, 3.9 Hz, 1H), 1.75 (ddd, /=13.9, 7.0, 3.7 Hz, 1H), 1.69 (ddd, J=\3.2, 3.1, 2.1 Hz, 1H), 1.46-1.35 (m5 2H), 1.05 (s, 3H), 1.01 (s，3H)。 (18,411)-2,2-二曱基-4-(1,3-噻唑-2-基羰基）環已烷曱酸酯 之表徵資料：C14H2〇N03S[M+H] +之MS ESI計算值為282， 實驗值為 282。4 NMR (600 MHz，CD3OD) δ 8.02 (d， J=3.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J=3.1 Hz, 1H), 3.81 (tt, J=11.9, 3.8 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.35 (d, J=3.8 Hz, 1H), 2.03 (t, /=12.6 Hz, 1H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.84-1.70 (m, 2H), 1.51-1.45 (m，1H), 1.10 (s，3H), 0.91 (s，3H)。 步驟2 :以使得内部溫度不增至高於-30°C之速率向經冷 卻（-40°C)之（lS,4R)-2,2-二甲基-4-(1,3-噻唑-2-基羰基）環己 烧曱酸酯（2.3 g ’ 8.2 mmol)於THF(20 mL)中之溶液中添加 MeMgBr(3.0 Μ 於 THF 中，3.3 mL，9.8 mmol)。接著在 -40°C下攪拌混合物15分鐘，用飽和氣化銨水溶液（40 mL)淬 滅且溫至室溫。添加EtOAc(20 mL)，分離各層且水層再用 EtOAc(30 mL)萃取。合併有機層，經MgS04乾燥，過濾， 吸附於二氧化矽上且藉由矽膠層析純化，得到（15·，4Λ)-4-[(15>卜羥基-1-(1,3-噻唑-2-基）乙基]-2,2-二曱基環己烷甲 酸甲酯與（15\4及）-4-[(17〇-1-羥基-1-(1，3-噻唑-2-基）乙基]_ I63798.doc -77- 201249839 2,2-二甲基環己烷曱酸甲酯之混合物。藉由SFC進行進一 步純化，得到單一非對映異構體。Ci5H24N03S[M+H]+之 MSESI計算值為298’實驗值為298。 步驟3 :以使得内部溫度不增至高於_3〇t：之速率向經冷 卻（-40 C)之（lS，4S)-2,2-二曱基-4-(1,3-嗔。坐-2-基幾基）環己 烷曱酸酯（11.6 g，41.1 mm〇l)於THF(110 mL)中之溶液中 添加 MeMgBr(3.0 Μ 於 THF 中，16.5 mL，49.5 mmol)。在 -40°C下攪拌反應混合物15分鐘，用飽和氯化銨水溶液（2〇〇 mL)淬滅且溫至室溫。添加EtOAc(l 10 mL)，分離各層且水 層再用EtOAc(110 mL)萃取。合併有機層，經]^8〇4乾 燥’過濾’吸附於二氧化矽上且藉由矽膠層析純化，得到 (15,45)-4-1^( 15)-1-經基-1-(1,3-嘆嗤-2-基）乙基]-2,2-二曱基 環己烷曱酸曱酯與（1145)-44(1/0-1-羥基噻唑_2_ 基）乙基]-2,2-二甲基環己烧曱酸曱酯之混合物。藉由SFC 進行進一步純化’得到單一非對映異構體。 來自SFC之峰1之表徵資料：c丨5H24N03S[M+H]+之MS ESI計算值為298 ’實驗值為298。NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.53 (s, 3H)} 1.98 (dd, /=3.9, 12.5 Hz, 1H), 1.89 (tt，《7=3.3，12.3 Hz, 1H)，1.83-1.75 (m，1H)，1.65-1.49 (m, 2H), 1.42 (s5 3H), 1.14 (t, /=12.7 Hz, 1H), 1.08-1.01 (m，1H), 0.98-0.88 (m, 1H)，0_84 (s，3H)，0.77 (s, 3H)。 來自SFC之峰2之表徵資料：C丨5H24N03S[M+H]+之MS ESI計算值為298 ’實驗值為298。4 NMR (500 MHz, 163798.doc -78- 201249839 DMSO-d6) δ 7.68 (d，J=3.3 Hz，1Η)，7·51 (d，《7=3.3 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.98 (dd, /=3.9, 12.4 Hz, 1H), 1.86 (tt, J=3.2, 12.5 Hz, 1H), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.51 (s, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.41-1.33 (m, 1H), 1.16-1.06 (m, 1H), 0.93 (t，《7=12.3 Hz，1H)，0.90 (s，3H)，0.83 (s, 3H)。 中間物14. 4-[1-羥基-1-(1,3-噻唑-2-基）乙基]_2-甲基環己烷 甲酸乙酯

步驟1 .以使得内部溫度不超過之速率向經冷卻（〇°c ) 之氣化（甲氧基曱基）三苯基鱗（155 g ’ 452 mmol)於 THF(700 mL)中之懸浮液中添加第三丁醇鉀〇 〇 μ於THF 中，452 mL，452 mmol)。在〇。(：下攪拌混合物i小時，且 接著以使得内部溫度不超過7 °C之速率經由套管添加2 -曱 基-4-側氧基環己烧甲酸乙g旨（64 g，347 mmol)於THF(1 50 〇 mL)中之溶液。接著混合物緩慢溫至室温且授拌14小時。 接著反應混合物冷卻至10°c且相繼用水（200 mL)及6 Μ HC1(500 mL)稀釋。搜拌所得混合物3小時且接著再用水 (400 mL)及EtOAc(700 mL)稀釋。分離有機層且再用 • Et0Ac(700 mL)萃取水層。合併有機層，經MgS04乾燥， 過濾，吸附於矽膠上且藉由矽膠層析純化，得到4_甲醯基_ 2-甲基環己烧曱酸乙酯，其立即用於後續步驟中。 在-5°C下以使得内部溫度不超過5。(：之速率向經冷卻之 /PrMgCl-LiCl 溶液（1.3 Μ 於 THF 中，187 mL，243 mmol)中 163798.doc •79- 201249839 添加嗔峻（1 7.4 mL，243 mmol)。所得聚液經1 5分鐘溫至 15°C且接著冷卻至-l〇°C。以使得内部溫度不超過5°C之速 率向反應混合物中添加4-甲醯基-2-甲基環己烷曱酸乙酯 (41 g，207 mmol)於THF(100 mL)中之溶液。在0°C下攪拌 反應混合物30分鐘，且接著用水（100 mL)淬滅且用 EtOAc(500 mL)及1 N HC1(500 mL)稀釋。分離有機層且再 用EtOAc(700 mL)萃取水層。合併有機層，經MgS04乾 燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物用DCM(500 mL)稀釋且 向此混合物中添加戴斯-馬丁高峨烧（88 g，208 mmol)。在 添加期間，控制溫度使得内部溫度不超過35°C。1小時 後，反應混合物冷卻至室溫且接著相繼用飽和NaHC03水 溶液（600 mL)、5 %亞硫酸鈉水溶液（600 mL)及二氣曱烧 (600 mL)稀釋。攪拌非均質混合物直至兩個層均透明。分 離各層且再用二氯甲烷（600 mL)萃取水層。合併有機層， 經MgS04乾燥，過濾，吸附於二氧化矽上且藉由矽膠層析 純化，得到2-甲基-4-( 1，3-噻唑-2-基羰基）環己烷甲酸乙 酯。C丨4H2〇N03S[M+H] +之MS ESI計算值為282，實驗值為 282 ° 步驟2 :在-40°C下以使得内部溫度不超過-30°C之速率向 2-甲基-4-(l，3-噻唑-2-基羰基）環己烷曱酸乙酯（2.8 g，10 mmol)於 THF(28 mL)中之溶液中添加 MeMgBr(3.0 Μ 於 THF 中，4.0 mL，12 mmol)。在-40°C下攪拌反應混合物15分 鐘，且接著用飽和氣化銨水溶液（50 mL)淬滅且溫至室 溫。添加EtOAc(20 mL)，分離各層且水層再用EtOAc(50 163798.doc -80- 201249839

mL)萃取。合併有機層，經MgS04乾燥，過濾，吸附於二 氧化矽上且藉由矽膠層析純化，得到4-[1-羥基-1-(1,3-噻 唑-2-基）乙基]-2-甲基環己烷曱酸乙酯。 藉由 SFC(ES Industries GreenSep1^ 咬基酿胺，21x250 mm，5微米，5% MeOH/95% C〇2，50 mL/min)使立體異構 體混合物按照溶離時間增加之順序分離為4種溶離份。接 著使用以下條件進一步分離該4種溶離份：Chiralpak AD-H 21x250 mm，5 微米，220 nm UV，100 巴出口 壓力，70 mL/min。所用各別溶劑展示於下圖中： 中《物14步驟2之分離 £S Industries GreenSepnt突基醎按，21x250 mm , 5微米，，50 mL/min

溶離份1 AO-Η | 10%MeQH I

溶離份2 溶離份3 未經進一步純化即使用 異構饉5 AM I (異構艟之现合物〉 15%EtOH I 溶離份4 AO-H I 10% MeOWIPAl

溶雕份1異構艟3異構«4 峰1/2 AD-H 10% IPA 異構H6異構«7異構醴8異構H9 異構«10溶離份4 異構《π 峰2/3 AD-H 2ϋ% ΜβΟΗ 異構ttl異構《2 異構«11異構《12

按照滞留時間增加之順序收集之溶離份及峰 中間物15 : (4/〇-4-[(1幻-1-羥基-1-(1，3-噻唑-2-基）乙基]吡 洛咬-2-酮 (4及）-4-[(1及）-1-羥基-1-(1，3-噻唑-2-基）乙基]吡咯啶-2-酮

步驟1 :在-78°C下以使得内部溫度不超過-65°C之速率向 嘆0坐（3.13 mL，44 mmol)於THF(5 0 mL)中之溶液中添加 163798.doc -81 - 201249839 «BuLi。授拌反應混合物丨5分鐘且接著以使得内部溫度不 超過_65 C之速率經由套管添加（4i?)-4-乙醯基-1-[(15> 1-(4-甲氧基笨基）乙基]吡咯啶-2·酮（10 g，38.3 mmol)於THF(50 mL)中之溶液。攪拌混合物i小時’用飽和氣化銨水溶液 (50 mL)淬滅且溫至室溫。添加EtOAc(50 mL)及水（50 mL)。分離各層且再用Et〇Ac(50 mL)萃取水層。合併有機 層’經MgS〇4乾燥’過濾，吸附於二氧化矽上且藉由矽膠 層析純化’得到（411)-4-[(18)-1-羥基-1-(1,3-噻唑-2-基）乙 基]-1-[(18)-1-(4-甲氧基苯基）乙基]11比洛咬_2_酮及（411)-4-[(1R)-1-羥基-l-Gj·噻唑_2_基）乙基甲氧基 苯基）乙基]D比p各唆-2-酮。 極性較低之非對映異構體（4R)-4-[(lS)-l-羥基-1-(1,3-噻 。坐-2-基）乙基]甲氧基苯基）乙基]n比咯啶_2_酮 之表徵資料：C18H23N203S[M+H] +之MS ESI計算值為347， 實驗值為 347。b NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 7.67 (d， /=3.2 Hz, 1H), 7.51 (d, 7=3.2 Hz, 1H), 7.00 (d, 7=8.5 Hz, 2H), 6.81 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.10 (q, J=7.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.35 (t, J=9.4 Hz, 1H), 2.89 (dd, J=9.8, 7.1 Hz, 1H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.43 (dd, /=16.9, 8.2

Hz, 1H), 2.00 (dd, /= 16.9, 9.8 Hz, 1H), 1.37-1.35 (m, 6H)。 極性較高之非對映異構體（4R)-4-[(lR)-l-羥基-1-(1,3-噻 峻-2-基）乙基]-l-[(lS)-l-(4-甲氧基苯基）乙基]u比洛咬-2-嗣 之表徵資料：C18H23N203S[M+H] +之MS ESI計算值為347， 163798.doc -82· 201249839 實驗值為 347。4 NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 7.66 (d， J=3.2 Hz, 1H), 7.51 (d, 7=3.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.14 (dd, J=14.2, 7.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.88-2.78 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.30 (d, J=7Λ Hz, 3H)。 步驟 2 : (4R)_4-[(1S)-1-經基-l-(l，3-e塞。坐-2-基）乙基]-卜 [(1 S)-l-(4_曱氧基苯基）乙基]吼洛咬_2·酮（3.6 g，10.4 mmol)於TFA(10 mL)中之溶液加熱至70°C保持5小時。反應 混合物冷卻至室溫’用IPA(30 mL)稀釋且搜拌至顏色消 散。接著反應混合物吸附於矽膠上且藉由矽膠層析純化， 得到（4/?)-4-[(l<S)-l-經基-1-(1，3-n塞。坐-2-基）乙基]β比嘻咬_2_ 酮。C9H13N2〇2S[M+H] +之MS ESI計算值為213，實驗值為 213。4 NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 7.68 (d, «7=3.2 Hz 1H), 7.54 (d，/=3.2 Hz，1H)，7.39 (s, 1H)，6.10 (s，ih)，3.25 (t，9.2 Hz, 1H)，3.19 (dd, «/=9.6，7.4 Hz，1H), 2 91-2 81 (m, 1H), 2.20 (dd, 7=16.7, 8.6 Hz, 1H), 1.77 (dd, J=16.7, 9.6 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H)。 步驟3 : (4R)-4-[(lR)-l-經基_i-(i，3_噻唑_2基）乙基]卜 [(lS)-l-(4-曱氧基苯基）乙基]〇比略咬_2_酮（3 6 g，1〇 * mmol)於TFA(10 mL)中之溶液加熱至7(rc保持5小時。反應 混合物冷卻至室溫’用IPA(30 mL)稀釋且授拌至顏色消 散。接著反應混合物吸附於矽膠上且藉由矽膠層析純化， 得到（4i?)-4-[(li?)-l-羥基-1-(1，3-噻唑_2_基）乙基]吡咯啶_2_ 163798.doc •83- 201249839 酮。C9H13N202S[M+H] +之MS ESI計算值為213，實驗值為 213。4 NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 7.69 (d，J=3.2 Hz， 1H), 7.54 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.08 (dd5 7=9.1, 7.3 Hz, 1H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.82 (t, J=9.0 Hz, 1H), 2.22 (dd, J=16.8, 8.7 Hz, 1H), 2.14 (dd, /=16.8, 9.6 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H)。 實例1 外消旋反-4-[l-(5-{6-[(4-環丙基吼啶-2-基）胺基]-4-曱基 °比咬-2-基}-1，3-°塞°坐-2-基）-1-經丙基]環己烧曱酸、反-4-[(1/〇-1-(5-{6-[(4-環丙基"比啶-2-基）胺基]-4-甲基咕啶-2-基}-1，3-噻唑-2-基）-1-羥丙基]環己烷甲酸及反-4·[(15>1-(5-{6-[(4-環丙基吡啶-2-基）胺基]-4-甲基吡啶-2-基}-1，3-噻 唑-2-基）-1-羥丙基]環己烷甲酸

步驟1 :將反-4-(甲氧基羰基）環己烷甲酸（2.00 g，10.74 mmol)裝入乾燥圓底燒瓶中且反應容器置於氬氣氛圍下（3 次真空/氬氣循環）。相繼添加二氣甲烷（11 mL)及DMF(0.01 mL ’ 0.129 mmol)。反應物於冰浴中冷卻至〇。〇，接著逐滴 添加乙二酿氯（1.00 mL’ 11.42 mmol)。1小時後移除冰浴 且在環境溫度下攪拌反應物14小時，其間逐漸發生氣體逸 出。[接著將[1，1'_雙（二苯膦基）二茂鐵]-二氣把（11)(236.0 163798.doc -84 - 201249839 mg，0_322 mmol)添加至反應燒瓶中，接著相繼添加四氫 0夫喃（11 mL)及二乙基鋅於四氫吱喃中之溶液（1〇 μ, 129 mL·，12.9 mmol)。在環境溫度下攪拌反應物2小時且接著 傾入冷的飽和氯化銨水溶液（100 mL)中。所得雙相溶液用 • ***（100 mL)稀釋。分離有機相且經硫酸鎂乾燥，過濾且 *· 在減麼下?辰縮。藉由石夕膠層析（〇-100%乙酸乙酯/己烧）純化 殘餘物，得到呈透明油狀之反-4-丙醯基環己烧曱酸曱酯。 〇 !H NMR (500 MHz, CDC13) δ 3.67 (s, 3Η), 2.47 (q, y=7.3

Hz, 2H)，2.40-2.21 (m，2H)，2.12-2.00 (m，2H), 1.94 (d， ^-13.9 Hz, 2H), 1.53-1.20 (m, 4H), 1.03 (t, J=7.3 Hz, 3H)。

步驟2·在〇C下，異丙基氯化鎂-氣化鋰（13 M於THF 中 ’ 6.66 mL ’ 8.66 mmol)逐滴添加至喧 0坐（〇 675 mL，9.44 mmol)於THF(5 mL)中之溶液中。攪拌反應物3〇分鐘且移 除冰浴。接著繼續攪拌1〇分鐘，隨後反應物於丙酮/乾冰 〇 浴中再次冷卻，接著經由套管轉移反-4-丙醯基環己烷甲酸 甲酯（1.56 g，7.87 mmol)於THF(15 mL)中之溶液。攪拌反 應物1小時且移除冷卻浴。一旦完成溫熱（約丨小時），則反 . 應物用飽和氣化銨水溶液（75 mL)稀釋且所得雙相混合物 • 轉移至分液漏斗中。有機相用乙酸乙酯（125 mL)稀釋。分 離有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽 膠層析（含0-100%乙酸乙酯/己烷）純化殘餘物，得到反_4_ Π-羥基-1-(1，3-噻唑_2_基）丙基]環己烷曱酸曱酯。 CmH22N〇3S[M+H]+之MS ESI計算值為M4，實驗值為 163798.doc -85- 201249839 284 〇 ]Η NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.49 (d, /=3.3 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.07 (t, J=12.1 Hz, 1H), 1.95-1.63 (m, 4H), 1.44-1.06 (m, 6H), 1.01-0.81 (m, 2H)，0.65 (t，*/=7_3 Hz, 3H)。 步驟3 :組合6-溴-#-(4-環丙基吡啶-2-基）-4-曱基吡淀_2-胺（263 mg，0.865 mmol)、反-4-[l-經基-1-(1,3-°塞唾-2-基） 丙基]環己烧甲酸曱酯（245 mg，0.865 mmol)、特戊酸（151 μ 卜 1.297 mmol)、碳酸鉀（358 mg，2·59 mmol)、氣化 π-烯 丙基鈀（II)二聚物（31.6 mg，0.086 mmol)及丁基二-金剛 烷基膦（124 mg，0.346 mmol)且反應燒瓶置於惰性氛圍下 (3次真空/氬氣循環）’接著添加脫氣之二甲基乙醯胺（2 mL)。加熱反應物至1 〇〇°C保持5小時，接著冷卻至室溫且 傾入***（100 mL)中。所得溶液轉移至分液漏斗中且相繼 用水（3x50 mL)及碳酸氫鈉（5〇 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥， 過濾且在減壓下濃縮。所得粗油藉由矽膠層析（〇_1〇〇%乙

1.03-0.93 (m, 2H), 0.83 (t, (m，lH)，2.16-1.86(m，8H)，1.51-Γ'7·1 Hz, 1H), 1.21-1.06 (m, 3H), 上 J=7.2 Hz，3H)。 163798.doc 201249839 步驟4 :向含有環丙基吡啶·2基）胺 基]-4-曱基吡啶_2_基}_丨，3_噻唑_2_基）羥丙基]_環己烷甲 酸甲酯（198 mg，〇·391 mm〇1)及氫氧化鉀（88 mg，i 563 mmol)之燒瓶中添加曱醇（丨mL)及水（丨mL)。密封反應容 • 器且加熱至80 C保持14小時。冷卻反應物後，添加鹽酸水 : 溶液（1·〇 M，I.56 mL，1_5ό mmol)。混濁溶液再用水（1〇 mL)稀釋且持續攪拌1小時。添加氯仿及異丙酵（4:1 ;共20 mL)且雙相混合物轉移至分液漏斗中。分離有機相，經硫 酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到反_4•[卜（5_{6·[(4_ 環丙基吡啶-2-基）胺基]_4_甲基吡啶。-基丨“，％噻唑_2_基）_ 1-羥丙基]環己烷甲酸。C27H33N4〇3S[M+H疒之ms ESI計算 值為 493 ’ 實驗值為 493。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 11.60-10.74 (br s，1Η)，8.48 (s，1Η)，8.27 (s，1Η)，7.75-7.29 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 5.68-5.47 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.29-2.12 (m, 1H), 2.12-1.84 (m, 7H), 1.84-1.73 (m, 1H), 〇 1-54-1.42 (m, 1H), 1.43-1.13 (m, 6H), 1.13-0.97 (m, 3H), 〇·88 (t，《7=7.3 Hz, 3H)。rhSyk活性=+++。 藉由對掌性超臨界流體層析（Chiral Techn〇1〇gy AS_H， , 2·1χ25 cm，5 ，3/1 ΜεΟΉ/(：〇2+〇.250/。TFA，流動速 • 率’ 70 mL/min ’ 10分鐘運行時間，WL : 220 nm)分離兩 種對映異構體。在7.03分鐘及8 〇8分鐘時觀測到溶離。在 減壓下濃縮各峰之彙集溶離份。 對映異構體1(滯留時間=：7.03分鐘）：（：：271133队〇33[^1+11] + 之MS ESI計算值為493 ’實驗值為493。4 NMR(500 163798.doc 87- 201249839 MHz，DMSO-d6)譜與外消旋物質之1H NMR譜一致。rhSyk 活性=+++ 〇 對映異構體2(滯留時間=8.08分鐘）：C27H33N403S[M+H] + 之MS ESI計算值為493，實驗值為493。4 NMR(500 MHz，DMSO-d6)譜與外消旋物質之1H NMR譜一致。rhSyk 活性=+++。 實例2 反-4-[l-(5-{6-[(4-環丙基吡啶-2-基）胺基]-4-曱基吡啶-2-基}-1，3-噻唑-2-基）-1-羥丙基]環己烷甲醯胺、反_4-[(1及）-1-(5-{6-[(4-環丙基吡啶-2-基）胺基]-4-曱基吡啶-2-基}-l,3-噻唑-2-基）-l-羥丙基]環己烷甲醯胺、反_4-[(l1S)-l-(5-{6-[(4-環丙基吡啶-2-基）胺基]-4-曱基吡啶-2-基}-l,3-噻唑-2-基）-1-羥丙基]環己烷甲醯胺

向含有外消旋反-4-[l-(5-{6-[(4-環丙基吼唆-2-基）胺基]-4-甲基°比咬-2-基}-1，3-逢0坐-2-基）-1-經丙基]環己烧甲酸（25 mg，0.051 mmol)之燒瓶中添加六氟磷酸〇-(7-氮雜苯并三 〇坐-1-基）-#，#，#’，#|-四甲錁（25.1111经，0.066 111111〇1)及氣化銨 (10.9 mg，0.203 mmol)。添加 DMF(1 mL)及 二異丙基 乙胺（0.〇89 mL，0_5〇7 mmol)且密封反應物並攪拌2小時。 接著添加曱醇（0· 1 mL)以淬滅反應物且過濾所得溶液。藉 163798.doc 88· 201249839 由逆相HPLC(含0.1% TFA之10%-100%乙腈/水）純化渡液。 彙集含有所需產物之溶離份，冷凍且在凍乾器上濃縮至乾 燥，得到反-4-[1-(5-{6-[(4·環丙基吡啶-2-基）胺基]_4-甲基 °比唆-2-基卜丨，3_噻唑_2_基）_!-羥丙基]環己烷曱醯胺。 ： C27H34N5〇2S[M+H]+之MS ESI計算值為492，實驗值為 : 492。4 NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (s，1H)，8.49 (s, 1H), 8.30 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 〇 7·15 (s> 1H), 7.04 (d, J=6A Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.84-5.30 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.30-2.15 (m, 1H), 2-07-1.87 (m, 4H), 1.87-1.67 (m, 3H), 1.54-1.42 (m, 1H) 1-42-1.18 (m, 6H), 1.12-0.93 (m, 3H), 0.79 (t, J=7.3 Hz 3H) ppm 〇 rhSyk=+++ ° 以上程序用於自上述外消旋起始物質之對掌性SFc解析 (實例1，步驟4)獲得之對映純酸。 起始於（實例1 ’步驟4 ’對映異構體1，Rt=7 〇3分鐘）. 0 C”H34N502S[M+H]+之MS ESI計算值為492，實驗值為 492。]H NMR(500 MHz，DMSO-d6)譜與外消旋物質之 1h NMR譜一致。rhSyk活性=+++。 : 起始於（（實例1 ’步驟4 ’對映異構體2，Rt=8〇8分鐘）： : C27H34N5〇2S[M+H]+之MS ESI計算值為492，實驗值為 492。NMR(500 MHz，DMSO-d6)譜與外消旋物質之1h NMRlf^ — 5¾. 0 rhSyk>^· Ί± =+++° 實例3 反_4-{(1幻-1-經基-l-[5-(4-甲基-6-{[4_(三氟甲基）吧唆- 163798.doc •89- 201249839 2-基]胺基}n比咬_2_基H，3_嘆。坐冬基]乙基}環己烧甲酸或 反-4-{(1幻-1-羥基-M5_(4_甲基_6_{[4_(三氟曱基）〇比啶_2_ 基]胺基卜比咬_2_基）]，>塞嗤_2_基]乙基}環己烧甲酸（對映 異構體2)

步驟1 .向燒瓶中添加順-環己烧-1,4-二甲酸（20 g，116 mmol)曱西文正丁酯（581 ml，5066 mmol)、Dowex 50Wx2 樹脂（87公克）及辛烷（484 ml)。反應混合物加熱至11〇它隔 夜且接著冷部及過濾。用300 1:1己烷：EtOAc洗滌樹 月曰濃縮濾液且接著溶解於甲苯中且再濃縮。所得殘餘物 浴解於二氯甲烷（119 ml)中且接著添加亞硫醯氣（11.51 ml，158 mm〇l)。反應混合物加熱至38t隔夜且接著濃 縮。殘餘物溶解於DCM中且再濃縮（3 X)以移除殘餘HC1。 所得殘餘物溶解於1，4-二噁烷（413 ml)中且用Ar脫氣30分 鐘。添加乙酸鈀（Π)(0·696 g，3.10 mmol)且混合物再脫氣 30分鐘。添加二甲基鋅（2 Μ於曱苯中，31.0 ml，62 〇 mmo1)。系統置於氬氣下經歷3次抽空及氬氣吹洗循環，接 著在3 8 C下反應隔夜。冷卻反應混合物且用水稀釋。所得 混合物經矽藻土塞過濾且接著用EtOAc洗滌固體。濃縮渡 液且藉由矽膠管柱層析（0-30%乙酸乙酯/己烷）純化，得到 順-4-乙醯基環己烷曱酸丁酯。NMR (500 MHZ，， 163798.doc ·90· 201249839 DMSO-d6) δ 4.07 (t5 J=6.6 Hz, 2H), 2.54-2.48 (m, 1H), 2.44-2.38 (m, 1H), 2.13 (s, 3 H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.81- 1.57 (m，9H), 1.41-1.32 (m，2H)，0.92 (t，《7=7.5 Hz, 3H)。 步驟 2 :噻唑（800 mg，9 40 mmol)於 THF(94 mL)中之溶 :液冷卻至-78°C。添加^7-BULi(2.5 M於THF 中，3759 μΐ， : 9.40 mmol)且在-78°C下攪拌溶液3〇分鐘。整份添加含順_4_ 乙醢基環己烧曱酸丁 S旨（2552 mg，11.28 mmol)之THF( 5 mL)且在-78 C下攪拌溶液1小時。反應物用水稀釋且接著 〇 溫至室溫。混合物用乙酸乙酯萃取且有機層經硫酸鎂乾 燥，過遽且在減壓下濃縮。藉由石夕膠管柱層析（5_3〇%乙酸 乙酯/己烷）純化殘餘物，得到順-4-[1-羥基-ΐ·(ι,3·噻唑_2_ 基）乙基]環己烷甲酸丁酯。C〗6H25N03S[M+H+]之MS ESI計 算值為312，實驗值為312。 步驟3:向小瓶中添加2,6-二溴-4-曱基吡啶（12i mg， 0.482 mmol)、順-4-[l-羥基噻唑_2·基）乙基]環己烧 〇 甲 fee 丁 Θ曰（75 mg’ 0.241 mmol)、碳酸卸（1〇〇 mg, ο.?〗〕 mmol)、特戊酸（5·59 μΐ，0.048 mmol) '肆（三苯基膦）纪 (0)(11.1 mg，9.63 μηιοί)及 #，ΛΓ-二甲基乙醯胺（76〇 μ1)。密 ' 封小瓶且置於氬氣下經歷3次抽空及氬氣吹洗循環，接著 :在8 〇 C下反應隔夜。冷卻所得混合物，用乙酸乙醋稀釋， 經由矽藻土塞過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析（〇_丨〇〇%乙 酸乙酯/己烷）純化殘餘物，得到外消旋順_4- {1 _[5_(6_溴_4_ 曱基°比。定-2-基）-1，3-°塞嗤-2-基]-1-羥乙基環己貌甲酸丁 酯。 163798.doc -91- 201249839 藉由對羊性超臨界流體層析（Chiral Technology ic-H， 2·1χ25 cm，5 μΜ，7〇/3〇 乙醇 /c〇2 ,流動速率：7〇 mL/min ’ 8分鐘運行時間，WL : 220 nm)分離兩種對映異 構體。在5.20分鐘及6.08分鐘時觀測到溶離。在減壓下濃 縮各峰之彙集溶離份。 對映異構體1(滞留時間5.2〇分鐘）：c22H29BrF3N2〇3S [M+H+]之MS ESI計算值為481及483，實驗值為481及 483 〇 對映異構體2(滞留時間6.08分鐘）：C22H29BrF3N203S [M+H+]之MS ESI計算值為481及483，實驗值為481及 483 ° 步驟4:向小瓶中添加4-(三氟曱基）。比咬-2-胺（1〇 mg， 0.062 mmol)、順-4-{l-[5-(6-溴-4-甲基吡啶_2_ 基）-i，3-噻 唑-2-基]-1-羥乙基}-環己烷甲酸丁酯（步驟3，對映異構體 1，Rt=5.20 分鐘）（14.9 mg，0.031 mmol)、乙酸纪（ii)(〇.7 mg，3 μιηοΐ)、Xantphos(2.7 mg，4.6 μηιοί)、碳酸铯（20.1 mg，0.062 mmol)及1，4-二嗔烧（308 μΐ)。密封小瓶且置於 氬氣下經歷3次抽空及氬氣吹洗循環，接著在100°c下加熱 2小時30分鐘。冷卻混合物，用EtOAc稀釋，經由石夕蕩土塞 過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（0-100%乙酸乙 酯/己烧）純化殘餘物’得到4_{(1及）-1-經基-1·[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟甲基）吡啶-2-基]胺基}吡啶-2-基）-1，3_噻唑-2_基] 乙基}環己烷甲酸丁酯或4-{(U)-l-羥基_1-[5-(4-甲基-6-{[4·(三氟甲基）吡啶-2-基]胺基}吡啶-2-基）-1，3_噻唑_2_基] 163798.doc -92- 201249839 乙基}環己烷甲酸丁酯。C28H33F3N4〇3S[m+h+;|之MS ESI計 算值為563 ’實驗值為563。 步驟5 :向小瓶中添加4_{(1幻_1[5_(6_溴_4_甲基吡啶_2_ 基）-1,3-噻唑-2-基]-1·羥乙基}環己烷甲酸丁酯或 [5-(6-溴-4-曱基吡啶^-基）“，％噻唑_2_基]_卜羥乙基}環己 烧甲酸丁醋（10 mg，〇.〇18 mmol)、MeOH(178 μΐ)及 NaOH(l Μ於水中，89 μ卜〇.089 mmol)。密封小瓶且在微 波中100°C下加熱1〇分鐘。再添加25 NaOH且接著在微 波中加熱20分鐘。接著用！厘鹽酸水溶液調節pH值至3-4。 溶液用10。/。IPA/CHCI3稀釋且用水及鹽水洗滌。藉由通過 疏水性膜濾筒來分離有機層且濃縮，得到反羥 基-l-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟曱基）〇比啶_2_基]胺基}吼啶-2- 基）-1，3-噻唑-2-基]乙基}環己烷甲酸或反羥基_ 1- [5-(4-甲基-6-{[4-(三氟曱基）。比啶_2_基]胺基比啶_2_基）_ 1，3-嘆〇坐-2-基]乙基}環己烷甲酸D c24H25F3N403S[M+H+]之 MS ESI計算值為 507 ’ 實驗值為 5〇7。iH nmR (500 MHz， DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1Η), 8.64 (s, 1H), 8.48 (d, /=5.0 Hz, 1H), 8.26 (s5 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (d, 7=5.0 Hz, 1H), 7.08 (s，1H)，2.31 (s，3H)，2.06-1.67 (m，3H)，1.67-1.34 (m， 5H)，1.31-0.96 (m，5H)。rhSyk活性=+++。 實例4 反-4-Kli?)-；!-羥基曱基_6_{[4_(三氟甲基）η比啶_ 2- 基]胺基}吡啶_2_基）-1，3_噻唑-2-基]乙基}環己烷甲酸或 反-4-{(15>1-羥基甲基·6_{[4_(三氟曱基）η比啶_2_ 163798.doc -93· 201249839 基]胺基}°比。定-2-基）-1，3-°塞嗤-2-基]乙基}環己烧曱酸（對映 異構體1)

步驟1 :向小瓶中添加4-(三氟曱基）吡啶-2-胺（8 mg， 0·049 mmol)、順-4-{l-[5-(6->臭-4-甲基 匕咬-2 -基）_ι，3-υ塞 唑-2-基]-1-羥乙基卜環己烷曱酸丁酯（實例3，步驟3，對映 異構體2，Rt=6.08分鐘）（11.9 mg，0.025 mmol)、乙酸把 (11)(0.6 mg ’ 2.47 μιηοΐ)、Xantphos(2.1 mg，3.7 μπιοί)、 石炭酸絶（16.1 mg，0.049 mmol)及 1，4-二噁院（247 μΐ)。密封 小瓶且置於氬氣下經歷3次抽空及氬氣吹洗循環，接著在 1 〇〇°C下反應隔夜。冷卻所得混合物，用EtOAc稀釋，經由 矽藻土塞過濾且濃縮。藉由二氧化矽管柱層析（〇_1〇〇%乙 酸乙酯/己烷）純化殘餘物，得到‘{(丨及兴卜羥基_κ[5^4_甲 基-6-{[4-(三氟甲基）吡啶_2_基]胺基}_吡啶基卜丨，^噻唑_ 2-基]乙基}環己烷甲酸丁酯或羥基甲基_ 6-{[4-(二氟甲基）吡啶_2_基]胺基}吡啶_2_基pi，、噻唑_2· 基]乙基}環己烷曱酸丁酯。C28H33F3N4〇3S[m+h+]之 ESI計算值為563，實驗值為563。 步驟2 :向小瓶中添加4_{〇i?)1羥基拉甲基 ([4_(三氟曱基）°比咬I基]胺奸比咬·2-基基] 乙基卜環己烷甲酸丁酯或Μ⑽-1-羥基-W5-(4-甲基二· 163798.doc 201249839 {[4-(三氟曱基）吡啶-2-基]胺基}吡啶-2-基）-1,3-噻唑-2-基] 乙基}-環己烷甲酸丁酯（1〇 mg，0.018 mmol)、MeOH( 178 μΐ)及NaOH(l Μ於水中’ 89 μ卜0.089 mmol)。密封小瓶且 置於氬氣下經歷3次抽空及氬氣吹洗循環’且接著在微波 中100°C下加熱1〇分鐘。接著用1 M HC1調節pH值至3-4。 溶液用10% IPA/CHC13稀釋且用水及鹽水洗滌。藉由通過 疏水性膜濾筒來分離有機層且濃縮，得到反-4-{(li〇-l-羥 基-l_[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟曱基）"比啶-2-基]胺基}»比啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]乙基}環己烷甲酸或反-4-{(l*S)-l-羥基- 1- [5-(4-曱基-6-{[4-(三氟曱基）吡啶-2-基]胺基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]乙基}環己烷甲酸。C24H25F3N403S[M+H+]之 MS ESI計算值為 507，實驗值為 507。4 NMR (5 00 MHz，， DMSO-d6) δ 10.18 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.48 (d, 7=5.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.20 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.15-1.72 (m, 3H), 1.72-1.32 (m, 5H), 1.31-0.87 (m, 5H)。rhSyk活性=+++。 實例5 反-4-[(1β)-1-(5-{6-[(5-氟-4-曱基咕啶-2-基）胺基]0比啶- 2- 基}-1，3-噻唑-2-基）-1-羥乙基]環己烷曱酸或反-4-[(15<)-1-(5-{6-[(5-氟-4-甲基吡啶-2-基）胺基]吡啶_2-基}-1,3-噻唑-2-基）-1-經乙基]環己燒曱酸（對映異構體1) 163798.doc -95- 201249839

步称 1 : 5 -氟-4 -甲基0比咬-2-胺（16.2 mg，0.128 mmol)、 反-4-{l-[5-(6-溴吡啶-2-基）-1,3-噻唑-2-基]-1-羥乙基}環己 烷甲酸丁酯（中間物4，步驟2，對映異構體1，Rt=3.98分 鐘）（57 mg，0.122 mmol) ' Xantphos(l0.6 mg > 0.018 mmol)、碳酸錄（79 mg，0.244 mmol)及乙酸纪（11)(2.7 mg，0.012 mmol)於1，4-二噁烷（0.8 mL)中之溶液在氬氣氛 圍下加熱至115°C保持1·5小時。冷卻至室温後，將反應混 合物分配於乙酸乙酯（20 mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液（1 〇 mL)之間。分離各層且有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾 燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析（25%-45%乙酸 乙酯/己烷）純化殘餘物，得到反-4-[(1Λ)-1-(5-{6-[(5-氟-4-甲基吡啶-2-基）胺基]吡啶-2-基}-1，3-噻唑-2-基）-1-羥乙基] 環己烷曱酸丁酯或反-4-[(15>l-(5-{6-[(5-氟-4-甲基吡啶-2-基）胺基]吡啶-2-基}-1，3-噻唑-2-基）-1-羥乙基]環己烷曱酸 丁酯。C27H33FN403S[M+H] +之 MS ESI 計算值為 513，實驗 值為 513。4 NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.10 (s，1H)，8.01 (s, 1H), 7.88 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.20 (d, /=7.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.07 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.04 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.03 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.24-2.17 163798.doc -96- 201249839 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 3H), 1.83-1.75 (m, 1H), 1.73-1.67 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.62-1.56 (m, 2H), 1.48-1.38 (m, 2H), 1.40-1.32 (m, 2H), 1.32-1.25 (m, 1H), 1.23-1.15 (m, 1H)，0.91 (t，J=7.4 Hz，3H)。 步驟2 :向反-4-[(l/〇-l-(5-{6-[(5-氟-4-甲基吡啶-2-基）胺 基]"比咬-2-基}-1,3-噻唑-2-基）_ι_羥乙基]環己烷甲酸丁酯 或反-4-[(15>1-(5-{6-[(5-氟-4-甲基吼啶-2-基）胺基]吼啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基）-1-羥乙基]環己烷曱酸丁酯（54.7 mg， 0.107 mmol)於四氫呋喃（0,6 mL)及曱醇（1.2 mL)中之溶液 中添加氫氧化鈉（1_0 Μ於水中，0.427 mL，0.427 mmol)。 反應混合物在微波爐中110°C下加熱5分鐘且接著添加鹽酸 (2.0 Μ於水中，0.220 mL，0.440 mmol)。混合物用 ι〇〇/0 IPA:CHC13(25 mL)、乙酸乙醋（100 mL)及鹽水稀釋。分離 各層且有機層用鹽水洗蘇，經硫酸鈉乾燥，過渡且在減壓 下濃縮’得到反-4-[(li?)-l-(5-{6-[(5-氟-4-甲基u比咬_2_基） 胺基]吡啶-2-基}-1，3-噻唑-2-基）-1-羥乙基]環己烷甲酸或 反-4-[(151)-1-(5-{6-[(5-氣-4-曱基0比咬-2-基）胺基]。比 0定 _2_ 基}-1，3-噻唑-2-基）-1-羥乙基]環己烷甲酸。C23H25FN403S [M+H] +之MS ESI計算值為457，實驗值為457。^ NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (br s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.15 (d, J=6A Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.66 (t, J=T.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.07-1.94 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 3H), 1.67-1.60 (m, 1H), 1.54-1.48 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 163798.doc -97- 201249839 1.26-1.14 (m, 3H), 1.08-1.02 (m，1H)。rhSyk活性=+++。 實例6 反-4-[(li?)-l-(5-{6-[(5-氟-4-曱基。比啶-2-基）胺基;1。比啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基）-1-羥乙基]環己烷曱酸或反_4-[(1*5)-1-(5-{6-[(5-氟-4-甲基吡啶-2-基）胺基]吡啶-2-基}-1，3-噻唑-2-基）-1-羥乙基]環己烷甲酸（對映異構體2)

步称1 : 5-1-4 -甲基〇比咬-2-胺（15.6 mg，〇. 124 mmol)、 反-4-{(li?)-l-[5-(6 -漠0比咬-2-基）-l，3-嗟0坐-2-基]-1-經乙基} 環己烷甲酸丁酯或反-4-{(l<S)-l-[5-(6-溴吡啶-2-基）-1，3-噻 唑-2·基]-1-羥乙基}環己烷甲酸丁酯（中間物4，步驟2，對 映異構體 2，Rt=4.76 分鐘）（55 mg，0.118 mmol)、 Xantphos(10.2 mg，0.018 mmol)、碳酸鉋（77 mg，0.235 mmol)及乙酸把（11)(2.6 mg，0.012 mmol)於 1，4-二 °惡烧（0.8 mL)中之溶液在氬氣氛圍下加熱至115°C保持2小時。冷卻 至室溫後，將反應混合物分配於乙酸乙酯（20 mL)與飽和 碳酸氫鈉水溶液（10 mL)之間。分離各層且有機層用鹽水 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層 析（25%-45%乙酸乙酯/己烷）純化殘餘物，得到反-4-[(li?)- 163798.doc • 98 - 201249839 l-(5-{6-[(5-氟-4-曱基吡啶、2、基）胺基]吡啶-2-基}-l，3-噻 °坐_2_基）-1-經乙基]環己烧甲酸丁酯或反-4-[(l«S)-l-(5-{6-[(5-氟-4-曱基吡啶_2_基）胺基]吡啶_2_基丨“，3_噻唑_2_基 1- 經乙基]環己烷甲酸丁蜎。C27h33Fn4〇3S[M+H]+之MS ESI计算值為513 ’實驗值為513。NMR (500 MHz, CDC13) δ 8，1G (s, 1H)，8.01 (s，1H), 7 88 (d，J=5 7 Hz,出）， 7.60 (t，J=7.9 Hz，1H)，7.20 (d，J=7 5 Hz，1H)，7·17 (s, 1H), 7.07 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.04 (tj J=6 7 HZj 2H), 3.03 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.22-2.16 (m, lH)? 2.10-1.96 (m, 3H), 1.83- 1.77 (m，1H)，1.69-1.64 (m，1H), 165 (s，3H)，h62-1.55 (m, 2H), 1.48-1.39 (m, 2H)s 1.39.1.32 (m, 2H), 1.32-1.27 (m，1H)，1.21-1.15 (m，1H)，〇 91 (t, J=7 4 Hz，4H)。 步驟2:向反-4-[(1/?)-1-(5-{6_[(5_氟_4_甲基吡啶_2_基）胺 基]。比啶-2-基}-1，3-噻唑-2-基）_丨_羥乙基]環己烷曱酸丁酯 或反-4-[(1<5)-1-(5-{6-[(5-氟、4-曱基吡啶_2-基）胺基]吡啶_2- 基}-1，3-噻唑-2-基）-1-羥乙基]環己烷曱酸丁酯（48 5 mg， 0.095 mmol)於四氫呋喃（〇.6 mL)及曱醇（12 mL)中之溶液 中添加氫氧化鈉（1_〇 Μ於水中，〇 378 mL，〇 378 mm〇1)。 反應此合物在微波爐中11 〇它下加熱5分鐘且接著添加鹽酸 (2·0 Μ於水中’ 〇. 1 92 mL，〇_384 mmol)。所得懸浮液用水 稀釋且過濾，得到反-4-[(1Λ)-1_(5-{6-[(5-氟-4-甲基吡啶_ 2- 基）胺基]吡啶_2-基}-1，3-噻唑-2-基）-1-羥乙基]環己烷曱 酸或反-4-[(15)-1-(5-{6-[(5-氟-4-甲基》比啶-2-基）胺基]吼 啶-2-基}-1，3_噻唑-2-基）-1羥乙基]環己烷甲酸。 163798.doc -99- 201249839 C23H25FN403S[M+H]+之MS ESI計算值為457，實驗值為 457。NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 11.95 (br s，1H)， 9.74 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.15 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.66 (t, J=1.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 2.34 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.07-1.94 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 3H), 1.67-1.61 (m, 1H), 1.53-1.47 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.26-1.14 (m, 3H), 1.08-1.02 (m，1H)。rhSyk活性=+++。 實例7 反-4-{(li?)_l-羥基-l-[5-(6-{[4-(三氟曱基）〇比啶-2-基]胺 基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]乙基}環己烷甲酸或反_4-{(15)-1-經基-1-[5-(6-{[4-(三氟甲基）。比咬_2-基]胺基}。比咬_ 2-基）-1,3-噻唑-2-基]乙基}環己烷曱酸（對映異構體u

步称1 : 4-(三氟曱基）〇比咬-2-胺（20.8 mg，0.128 111111〇1)、反-4-{(1及）-1-[5-(6-溴吡啶-2-基）-1，3-°塞唑-2-基]_ 1-羥乙基}-環己烷曱酸丁酯或反-4-{(15)-1-[5-(6-溴吡啶_2-基）-1,3-噻唑-2-基]-1-羥乙基卜環己烷曱酸丁酯（中間物4， 步驟2，對映異構體1，Rt=3.98分鐘）（57 mg，〇.122 163798.doc -100- 201249839 mmol)、Xantphos(10.6 mg，0.018 mmol)、礙酸铯（79 mg，0.244 mmol)及乙酸纪（11)(2.7 mg，0.012 mmol)於 1，4-二噁烷（0·8 mL)中之溶液在氬氣氛圍下加熱至U5°C保持2 小時。冷卻至室溫後，將反應混合物分配於乙酸乙醋（2 〇 mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL)之間。分離各層且有機 層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮《藉 由石夕膠層析（25%-45%乙酸乙酯/己烧）純化殘餘物，得到丁 基反-4-{(li?)-l-經基-1-[5-(6-{[4-(三氟甲基）》比咬-2-基]胺 基}°比啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]乙基}環己烷曱酸或丁基反_ 4-{(l*S)-l-經基-1-[5-(6-{[4-(三氟曱基）〇比咬-2-基]胺基}°比 啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]乙基}環己烷甲酸。c27H31F3N403S [M+H] +之MS ESI計算值為549，實驗值為549。4 NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.61 (s, 1H), 8.41 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.65 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.28 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J=4.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.04 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.20 (s, 1H), 2.22-2.16 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 3H), 1.79 (m, 1H), 1.69-1.64 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.62-1.57 (m, 3H), 1.49-1.39 (m, 2H), 1.38- 1.33 (m, 1H), 1.32-1.24 (m, 1H), 1.21-1.18 (m, 1H), 0.91 (t, J=7.4 Hz, 3H) ° 步称2 .向丁 基反基- l- [5-(6-{[4-(三氣甲 基）吡啶-2-基]胺基}吡啶-2-基）-1,3-噻唑-2-基]乙基}環己烷 甲酸或丁基反- 4-{(l»S)-l -經基-1-[5-(6-{[4-(三氟甲基）〇比。定_ 2-基]胺基}°比咬-2-基）-1,3- °塞唾-2-基]乙基}環己烧曱酸 163798.doc -101- 201249839 (59.6 mg，0.109 mmol)於四氫呋喃（0.6 mL)及曱醇（1.2 mL) 中之溶液中添加氫氧化鈉（1.0 M於水中，0.435 mL，0.435 mmol)。反應混合物在微波爐中11 〇。〇下加熱5分鐘且接著 添加鹽酸（2·0 Μ於水中，0.220 mL，0.440 mmol)。所得混 合物用10% IPA:CHC13及鹽水稀釋且分離各層。水層用 10°/。IPA:CHC13萃取且接著合併之有機層經硫酸鈉乾燥， 過濾且在減壓下濃縮，得到反羥基_ι_[5-(6·{[4-(三氟曱基）°比咬-2-基]胺基} »比咬-2-基）-1，3-噻唑-2-基]乙 基}環己烧曱酸或反-4-{(l 5)-1-經基- ΐ_[5-(6-{[4-(三氟甲 基）"比啶-2-基]胺基}°比啶-2-基）-1,3-噻唑-2-基]乙基}環己烷 甲酸。C23H23F3N4〇3S[M+H] +之 MS ESI計算值為 493，實驗 值為 493。4 NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1H)， 10.27 (s，1Η)，8.64 (s，1Η)，8·49 (d，《/=5.2 Ηζ，1Η)，8.28 (s， 1H), 7.73 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.26 (d，*7=8.2 Hz，1H)，7.22 (d, «7=5.2 Hz，1H), 5.75 (d，/=10.1 Hz，1H)，2.01 (m，1H)，1.94-1.82 (m，2H)，1.64 (m，1H)， 1.53 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.24-1.14 (m, 4H), 1.02 (m, 1H) ° rhSyk活性=+++ ° 實例8 反-4_{(li?)-l-經基-l-[5_(6_{[4_(三氟曱基）〇比〇定_2•基]胺 基}吡啶-2-基）-l，3-噻唑-2-基]乙基}環己烷甲酸或反_4_ {⑽小經基小[5-(6-{[4-(三氟甲基）呢啶_2·基]胺基}β比唆_ 2-基）-1，3-噻唑-2-基]乙基}環己烷甲酸（對映異構體2) 163798.doc •102- 201249839

步驟1 : 4-(三氟曱基）吡啶-2-胺（20.0 mg，0.124 mmol) ' >S>-4-{(l^)-l-[5-(6-^〇bbo^-2-^)-l,3-D^t^-2-^.]-1-羥乙基}環己烷曱酸丁酯或反-4-{(15)-1-[5-(6-溴吡啶_2-基）-1,3-噻唑-2-基]-卜羥乙基}環己烷甲酸丁酯（中間物4， 步驟2，對映異構體2，Rt=4_76分鐘）（55 mg，0.118 mmol)、XANTPHOS(10.2 mg，0.018 mmol)、碳酸鉋（77 mg，0.235 mmol)及乙酸 16(11)(2.6 mg，0·01 2 mmol)於 1，4-二噁烷（0·8 mL)中之溶液在氬氣氛圍下加熱至115°C保持2 小時。冷卻至室溫後，將反應混合物分配於乙酸乙酯（20 mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL)之間。分離各層且有機 層用鹽水洗滌’經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉 由矽膠層析（25%-45°/〇乙酸乙酯/己烷）純化殘餘物，得到丁 基反-4-{(17〇-l-羥基-1-[5-(6-{[4-(三氟曱基）〇比啶-2-基]胺 基}°比啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]乙基}環己烷甲酸或丁基反-4-((15)-1-經基-1-[5-(6-{[4-(三氟曱基）〇比。定_2_基]胺基}〇比 啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]乙基}環己烷甲酸。c27H3丨F3N403S [M+H]+之MS ESI計算值為549，實驗值為549。4 NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.61 (s, 1H), 8.41 (d, ./=4.7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.65 (t, /=7.9 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.28 (d, 163798.doc -103- 201249839 ^=7.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J=4.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.04 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.20 (s, 1H), 2.22-2.17 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 3H), 1.82-1.76 (m, 1H), 1.70-1.65 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.62-1.57 (m, 3H), 1.48-1.39 (m, 2H), 1.38-1.33 (m, 1H), 1.32-1.24 (m, 1H), 1.20-1.14 (m, 1H), 0.91 (t，·7=7.4 Hz，3H)。 步驟2 :向丁基反羥基- l-[5-(6-{[4-(三敦甲 基）吡啶-2-基]胺基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]乙基}環己烧 曱酸或丁基反- 4-{(l*S)-l -輕基-1-[5-(6-{[4-(三氣甲基）π比〇定_ 2-基]胺基} °比啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]乙基}環己烷甲酸 (5 8.5 mg，0.107 mmol)於四氫呋喃（0.6 mL)及曱醇（1.2 mL) 中之溶液中添加氫氧化鈉（1 ·0 Μ於水中，0.427 mL，0.427 mmol)。反應混合物在微波爐中11 〇°C下加熱5分鐘且接著 添加鹽酸（2.0 Μ於水中，0.2 1 5 mL，0.430 mmol)。所得混 合物用10% IPA:CHC13及鹽水稀釋且分離各層。水層用 10% IPA:CHC13萃取且接著合併之有機層經硫酸鈉乾燥， 過濾且在減壓下濃縮，得到反-4_{(l/?)-l-羥基-l-[5-(6-丨[4-(三氟甲基）°比啶-2-基]胺基}。比啶-2-基）-1,3-噻唑-2-基]乙 基}環己烷甲酸或反-4-{(l*S)-l-羥基-1-[5-(6-{[4-(三氟曱 基）吡啶-2-基]胺基}吼啶-2-基）-1,3-噻唑-2-基]乙基}環己烷 甲酸。C23H23F3N403S[M+H] +之 MS ESI計算值為 493，實驗 值為 493。'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (br s， 1H), 10.27 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.49 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.28 (s，1H)，7.73 (t，·7=7.9 Hz，1H)，7_46 (d, J=7.5 Hz, 1H)， 163798.doc •104- 201249839 7.26 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.22 (d, /=5.3 Hz, 1H), 5.76 (s5 1H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.94-1.92 (m, 2H), 1.66-1.61 (m, 1H), 1.54-1.49 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.24 -1.14 (m, 4H), 1.05-0.99 (m，1H)。rhSyk活性=+++。 實例9 Ο 反-4-[(l/?)_l-(5-{6-[(5-氟-4-甲基 11 比啶-2-基）胺基]-4-甲 基吡咬-2-基}-1，3-噻唑-2-基）-1-羥乙基]環己烷甲酸丁酯及 反-4-[(15>l-(5-{6-[(5-氟-4-甲基0比啶-2-基）胺基]-4-甲基吡 啶-2-基}-1，3-噻唑-2-基）-1-羥乙基]環己烷曱酸丁酯

步驟1 :向燒瓶中添加2,6-二溴-4-曱基吡咬（1〇.〇 g，4〇〇 Ο mmol)、第三丁醇鈉（4.4 g，46.0 mmol)、2-胺基·4_ 甲基 _5_ 氟吡啶（5.8 g，45.8 mmol)及1，1’-雙（二-第三丁基膦基）二茂 鐵二氣化鈀（1.3 g ’ 1.9 mmol) ’接著添加以氮充氣之丨，‘ 二嗯烧（100 mL)。抽空漿液且再填充氮氣3次，接著加熱 至88°C保持5小時。冷卻至25°C後，添加乙酸乙酯〇〇〇 m^) 及水（20 mL)且分離各層。有機層用1〇%氣化鈉水溶液（25 mL)洗滌且接著在減壓下濃縮。藉由矽膠層析（1〇%_5〇%乙 酸乙酯/己烷）純化殘餘物，得到#-(6-溴_4_甲基吡啶_2美） 163798.doc -105- 201249839 5-氟-4-曱基》比啶 _2-胺。1η NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 9.87 (s，1H)，8·07 (d，《7=0.8 Hz，1H)，7.61 (s，1H)，7.32 (d， •7=5.6 Hz, 1H)，6.87 (s，1H)，2.20 (s，3H)，2.19 (s，3H)。 步驟2 :向燒瓶中添加丁基二金剛烷基膦（〇 133 g，〇 37 mmol)、乙酸鈀（ll)(〇.〇4 g，2 2 mmol)、碳酸鉀（0.77 g， 5.6 mmol)、特戊酸（0.23 g，2 2 mm〇l)、反-4-[l_羥基-ΙΟ, 二0坐-2-基） 乙基] 環 己烧曱 酸丁醋 （0.69 g， 60.0 mmol) 及#-(6-溴-4-曱基吡啶-2-基）-5-氟-4-曱基吡啶-2-胺（0.55 g ’ 1·86 mmol) ’接著添加以氮充氣之二曱基乙醯胺（4.4 mL)。抽空漿液且再填充氮氣3次，接著缓慢加熱至13〇。〇 保持15小時。漿液冷卻至35。〇且用乙酸乙酯（1〇〇 mL)稀 釋。接著漿液經由矽藻土過濾，用10% NaCl水溶液（3 xl 00 mL)洗滌且在減壓下濃縮。藉由石夕膠層析（乙酸乙酯/己烧） 純化殘餘物，得到呈泡沫狀之外消旋反·4_[ΐ-(5-{6-[(5-氟-4-甲基吡啶-2-基）胺基]-4-甲基吡啶-2-基}-1，3-噻唑-2-基）-1-羥乙基]環己烷曱酸丁酯。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (s，1H)，8.21 (s，1H)，8.12 (d，·7=5.8 Hz，1H)，8.08 (s， 1H), 7.21 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.93 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.93-1.80 (m, 3H), 1.65-1.60 (m, 1H), 1.53-1.47 (m, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.31-1.16 (m, 5H), 1.08-0.99 (m, 1H), 0.83 (t, /=7.4 Hz, 3H)。 藉由對掌性超臨界流體層析（Chiral Technology AS-H, 2.1x25 cm，5 μΜ，20/80 乙醇 /c〇2，流動速率：7〇 16379S.doc 106- 201249839 mL/min，Π分鐘運行時間’ WL : 275 nm)分離兩種對映異 構體。在5.77分鐘及7.36分鐘時觀測到溶離。在減壓下濃 縮各峰之彙集溶離份。 對映異構體1(滯留時間=5.77分鐘）：C28H35FN403S [M+H] +之MS ESI計算值為527，實驗值為527。NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 1Η), 8.24 (s, 1H), 8.15 (d, J=5.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 3.96 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.14-2.08 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 3H), 1.68-1.63 (m, 1H), 1.57-1.48 (m, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.33-1.14 (m, 5H), 1.08-1.01 (m, 1H)，0.85 (t, J=7.4 Hz, 3H)。rhSyk活性=++ 對映異構體2(滯留時間=7.36分鐘）：C28H35FN403S [M+H] +之MS ESI計算值為527，實驗值為527。4 NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.14 (d, 7=5.7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 3.96 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.11 (s5 1H), 1.95-1.80 (m, 3H), 1.68-1.63 (m, 1H), 1.57-1.48 (m, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.33-1.17 (m, 5H), 1.05 (m, 1H)，0.85 (t, /=7.4 Hz, 3H)。rhSyk活性=++ 實例10 反-4-[(1/〇-1-(5-{6·[(5-氟-4_ 曱基。比啶-2-基）胺基]-4-曱 基吡啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基）-1-羥乙基]環己烷曱酸或反-4-[(1*S)-卜（5-{6-[(5-氟-4-曱基0比啶-2-基）胺基]_4_甲基。比啶-2-基}-1,3-噻唑-2-基）-1-羥乙基]環己烷甲酸（對映異構體1) 163798.doc -107- 201249839

向反-4-[(li〇-l_(5_{6_[(5_ 氟 _4·甲基吼啶 _2 基）胺基]·4_ 曱基吡啶-2-基}-ΐ，3_噻唑_2_基）_卜羥乙基]環己烷甲酸丁酯 或反-4-[(1^-1-(5-{6-[(5-氟-4-曱基》比啶_2-基）胺基]-4-曱基 吡啶-2-基}-1，3-噻唑—^基分丨·羥乙基]環己烷甲酸丁酯（實 例9 ’步驟2 ’對映異構體丨，Rt=5 77分鐘mg，ι.377 mmol)於四氫呋喃（8 mL)及甲醇（16 mL)中之溶液中添加氫 氧化鈉（1.0 Μ於水中，5.51 mL，5.51 mmol)。反應混合物 加熱至70。(：保持9〇分鐘且接著使其冷卻至室溫。添加鹽酸 (〇 Μ於水中 ’ 2.75 mL ’ 5.50 mmol)及水（30 mL)且藉由 過慮收集所得沈澱物。固體用水（2X10 mL)洗滌且接著在 減壓下乾燥，得到反-4-[(ΐπ)-1-(5-{6-[(5-氟-4-曱基吡啶_ )私基]-4-甲基°比咬-2-基}·_1，3 -嘆唾-2 -基）-1-經乙基]環 己烧甲酸酯或反_4-[(1幻-1-(5-{6-[(5-氟-4-曱基吡啶-2_基） ]4曱基η比。定_2-基}-1，3-°塞嗤-2-基）-1-輕乙基]環己炫> 甲酸酿 ° C24h27FN403S[M+H] +之 MS ESI計算值為471，實 驗值為 471。iH NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (br s, !Η), 9.65 (Sj 1Η)> 8 24 (s, 1Η), 8.14 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.10 (s，1H)，7.24 (s，1H)，7.06 (s，1H)，5.81 (s，1H)，2.31 (s， 3H), 2.27 (S} 3H)j 2.04-1.98 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 3H), 163798.doc 201249839 1.66-1.61 (m, 1H), 1.53-1.48 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.28-1.14 (m, 3H), 1.07.1.02 (ni, 1H)。rhSyk活性=+++。 實例11 反-4-[(17?)-1-(5·{6_[(5_ 氟 _4_ 甲基 〇比咬-2-基）胺基]-4-甲 基0比。定-2-基} -1，3-嗟。坐_2-基）-1-經乙基]環己烧甲酸或反-4-[(15")-1-(5-{6-[(5-氣_4_曱基!>比〇定-2-基）胺基]-4-甲基0比〇定-2-基}-1，3-噻唑-2-基）_丨·羥乙基]環己烷曱酸（對映異構體2)

向反-4-[(li〇小（5_{6_[(5_氟_4_曱基吡啶_2_基）胺基]_4_ 甲基吼咬-2-基卜1，3_噻唑_2_基）_丨_羥乙基]環己烷曱酸丁酯 或反_4_[(15>1·(5-{6-[(5-氟-4-曱基吼啶-2-基）胺基]-4·曱基 吡啶-2-基}-1，3·噻唑_2_基）_丨_羥乙基]環己烷曱酸丁酯（實 例9，步驟2，對映異構體2，Rt=7 %分鐘）(725 mg，丄377 mmol)於四氫呋喃（8 mL)及甲醇（l6 mL)中之溶液中添加氫 氧化納（1.0 Μ於水巾，5 51社，5 51匪〇1)。反應混合物 加熱至70 C保持90分鐘且接著使其冷卻 至室溫。添加鹽酸 (2.0 Μ於水中 ’ 2.75 mL，5.50 mmol)及水（30 mL)且藉由 過濾收集所得沈澱物。固體用水（2χ1〇 mL)洗滌且接著在 減壓下乾燥，得到反_4_[(1/?)1_(5_{6_[(5_氟_4_曱基吡啶- 163798.doc 201249839 2-基）胺基]-4-甲基。比咬-2-基}·_1，3-°塞π坐-2-基）-1-經乙基]環 己烷曱酸酯或反-4-[(15>1-(5-{6-[(5-氟-4-甲基吡啶-2-基） 胺基]-4-甲基吡啶-2-基}-1，3-噻唑-2-基）-1-羥乙基]環己烷 甲酸酯。C24H27FN403S[M+H] +之 MS ESI計算值為471，實 驗值為 471。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 11.96 (br s， 1H), 9.65 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.14 (d, 7=6.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 2.31 (s, 3H)，2.27 (s, 3H)，2.04-1.98 (m, 1H)，1.94-1.82 (m, 3H)， 1.66-1.61 (m, 1H), 1.53-1.48 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.28-1.14 (m，3H)，1.07-1.02 (m，1H)。rhSyk活性=+++。 實例12 l-[5-(4-甲基-6-{[4-(二氟曱基）D比0定-2-基]胺基比咬_2-基）-1,3-噻唑-2-基]-1-(吡咯啶-3-基）乙醇

步驟1:在室溫下，異丙基氣化鎂-氣化鋰（1.3 Μ於四氫 0夫喃中，0.6 mL，0.780 mmol)逐滴添加至含有喧唾（0.050 mL ’ 0.705 mmol)於四氬0夫味（5 mL)中之溶液之燒瓶中， 該燒瓶周圍具有水浴。40分鐘後，逐滴添加含3_乙醯基吼 咯啶-1·曱酸第三丁酯（160 mg，0.750 mmol)之四氫〇夫喃（5 mL)。在室溫下攪拌35分鐘後’混合物用飽和氣化銨水溶 163798.doc •110· 201249839 液稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機相用水及鹽水洗滌，經硫 酸納乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析（0_60〇/〇乙酸乙 酯/己烷）純化殘餘物，得到呈非對映異構體之丨：丨混合物形 式之3-[1-羥基-1-(1，3-噻唑-2-基）乙基]吡咯啶_1_甲酸第三 丁醋。4 NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.69-7.55 (m，1Η，來 自兩種非對映異構體之兩組二重峰重疊），7 23-7.14 (m， 1H，來自兩種非對映異構體之兩組二重峰重疊），3.59-2.98 (m, 4H), 2.80-2.60 (m, 1H), 1.98-1.70 (m, 2H), 1.59 (s, 3H)，1·45-1‘3 0 (m，9H,來自兩種非對映異構體之兩組峰重 疊）。 步琢2 :組合3-[1-經基-1-(1，3-售唾-2-基）乙基]各咬-1-甲酸第三丁酯（100 mg，0.335 mmol)、6-溴-4-甲基-#-[4-(三氟甲基）吡啶-2-基]吡啶-2-胺（112 mg，0.337 mmol)、丁 基二-1-金剛烷基膦（25 mg，0.070 mmol)、參（二苯亞曱基 丙酮）二鈀（0)(16.3 mg，0.018 mmol)、特戊酸（0_018 mL， 0.157 mmol)、碳酸鉀（140 mg，1.013 mmol)及二甲基 乙醯胺（1 mL)且抽空混合物並用氮氣吹掃3次，接著加熱 至130°C保持7小時《過濾混合物，接著用乙酸乙酯萃取。 有機相用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮， 得到3-{1-羥基-l-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟曱基）-«比啶-2-基] 胺基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]乙基}吡咯啶-1-曱酸第三 丁酯，其未經進一步純化即用於後續步驟中。 C26H3〇F3N503S[M+H]+之 MS ESI計算值為 550’ 實驗值為 550。 163798.doc -111- 201249839 步驟3 :三氟乙酸（〇·4 mL，5.19 mmol)添加至3-{l-羥基-l-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基）0比啶_2_基]胺基}〇比啶_2_基）_ I，3·嗟唾-2-基]乙基}吡咯啶甲酸第三丁酯（1〇〇 mg， 0.182 mmol)於一乳甲院（0.8 mL)中之溶液中。在室溫下擾 拌混合物16小時’接著在減壓下濃縮。藉由逆相 HPLC(Sunfire 製備型 C18 OBD 5 μΜ，乙腈 / 水+0.1% TFA) 純化殘餘物，得到呈非對映異構體之1:1混合物形式之 [5-(4-甲基·6-{[4-(三氟甲基）0比啶_2_基]胺基比啶_2_基）_ 1，3-噻唑-2-基]-l_(吡咯啶 _3_ 基）乙醇。C2iH22F3N5〇s

[M+H]之MS ESI計算值為450 ’實驗值為450。4 NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.55 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.37 (d, 1H, 來自兩種非對映異構體之兩個單峰），812 (s，m)，7 46 (s， 1H), 7.37 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.58-2.95 (m, 5H, 來自兩種非對映異構體之兩組峰），2 45 (s, 3H)，2·3〇_ι 79 (m，2H，來自兩種非對映異構體之兩組峰），1 69⑷3H， 來自兩種非對映異構體之兩個單峰活 = + + + 0 實例13 3-{1-羥基-1-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟曱基）吡啶_2_基]胺 基}吡啶-2-基）-1，3_噻唑_2_基]乙基}吡咯啶甲醯胺

163798.doc -112- 201249839 向l-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟甲基）吼啶-2-基]胺基}吼啶-2-基）-1，3-噻唑·2-基]_ι_(吡咯啶_3_基）乙醇（2〇 mg，0.044 mmol，非對映異構體之1:1混合物）於四氫咬喃（〇4 mL)中 之溶液中添加氰酸鉀（25 mg，0.3 08 mmol)、水（1.2 mL)及 HC1(2 Μ於水中，〇」4 mL ’ 0.280 mmol)。在55°C下攪拌混 ' 合物3小時，接著冷卻至室溫。藉由逆相HPLC(Sunfire製 備型C18 OBD 5 μΜ，乙腈/水+0.1% TFA)純化混合物，得 到呈非對映異構體之1:1混合物形式之3-{1-經基- ΐ·[5-(4-曱 C) 基-6-{[4-(三氟曱基）„比啶_2_基]胺基}„比啶_2基）13噻唑_ 2-基]乙基}吡咯啶小甲醯胺。C22H23f3N6〇2S[m+h] + 2Ms ESI計算值為493，實驗值為493。1h nmr (5〇〇 mHz， CD3〇D) δ 8.65-8.60 (m，1H，來自兩種非對映異構體之兩 組一重峰重疊），8.39 (d，1H，來自兩種非對映異構體之兩 個單峰），7.86 (s，1Η)，7·51 (d，1H，來自兩種非對映異構體 之兩個單峰），7.46-7.42 (m，1H，來自兩種非對映異構體之 〇 兩組二重峰重叠），7.05 (s，出)，3.65-2.82 (m，5H，來自兩 種非對映異構體之兩組峰），2·5〇 (s，3H)，2 2〇_2 〇〇加， 2H)，1.69 (s，3H)。rhSyk活性=+++。 實例14 實例4及實例3之替代性製備方法；製備相關式I化合物 反-4-{(li〇-l_經基小[5_(4_甲基_6_{[4_(三氟曱基）吼唆_ 2-基]胺基塞唾_2基]乙幻環己烧甲酸或 反叫⑽小經基小[5_(4_甲基冬{[M三氟甲基）〇比啶_2_ 基]胺基卜比嘆嗤_2_基]乙基}環己院甲酸（對映 163798.doc -113- 201249839 異構體1 ’與實例4相同之立體異構體）

步驟1.在氮氣下向小瓶中添加乙酸把（1〇 mg，0.045 mmol)、丁基二-1-金剛烧基騰（32 mg，0.090 mmol)及二 惡 烷（1 mL)且攪拌混合物10分鐘。向另一燒瓶中添加6_溴_4_ 甲基-N-(4-(三氟甲基比咬-2-基）》比咬-2-胺（75 mg，0.23 mmol)、氟化铯（103 mg ’ 0.68 mmol)、特戊酸（35 mg， 0.34 mmol)及反-4-[(li〇-l-羥基-l-(i，3-噻唑_2_基）乙基]環 己烷甲酸丁酯或反-4-[(l*S)-l-羥基-l-(l，3-噻唑-2-基）乙基] 環己烧甲酸丁醋（中間物2，峰2，Rt=4.14分鐘）（70 mg， 0.23 mmol)於二噁烷（1 mL)中之溶液。燒瓶i中之混合物添 加至燒瓶2中之混合物中且抽空所得混合物且接著用氬氣 吹掃5次。接著混合物加熱至i〇(TC保持24小時。接著混合 物用乙酸乙酯稀釋’經由石夕藻土過濾且用乙酸乙酯洗滌石夕 藻土。在真空中》辰縮濾'液且藉由砂膠層析純化粗產物，得 到反-4-{(1Λ)-1-羥基-l-[5-(4-甲基_6_{[4-(三氟甲基）吡啶_ 2-基]胺基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]乙基}環己烷甲酸丁 酯或反-4-{(l<S)-l-經基-1-[5·(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基比 咬-2-基]胺基} °比啶-2-基）-1，3-«塞《坐-2-基]乙基}環己烧甲酸 丁酯。C28H34F3N403S[M+H] +之MS ESI計算值為 563，實驗 163798.doc -114- 201249839 值為 563。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 10.18 (s，1H)， 8.65 (s, 1H), 8.48 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19 (t, /=12.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J=16.9 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.95 (t5 J=6.5 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.17-2.05 (m, 1H), 1.96-1.80 (m, 3H), 1.72-1.59 (m, 1H), 1.59-1.44 (m, 5H), 1.35-1.14 (m，6H), 1.11-0.96 (m, 1H), 0.84 (t，/=7.4 Hz，3H)。 rhSyk=++ 步驟2 :向微波小瓶中含反-4-{(li〇-l-羥基-l-[5-(4-曱 基-6-{[4-(三氟曱基）吡啶-2_基]胺基}吡啶-2-基）-l，3-噻唑-2-基]乙基}環己烷曱酸丁酯或反-4-{(15>1-羥基-l-[5-(4-曱 基-6-{[4-(三氟甲基）》比啶-2-基]胺基}吼啶-2-基）-1,3-噻唑-2-基]乙基}環己烧曱酸丁 6旨（76 mg，0.14 mmol)之甲醇（3 mL)中添加氫氧化鈉水溶液（1 Μ於水中，2.0 mL，2.0 mmol)且混合物在微波中140°C下加熱60分鐘。使混合物冷 卻至室溫且用鹽酸水溶液酸化至約pH 3。混合物用乙酸乙 酯稀釋且分離有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到 反-4-{(1β)-1-羥基-l-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟曱基）。比啶-2-基]胺基}吡啶-2-基）-1,3-噻唑-2-基]乙基}環己烷甲酸或反_ 4-{(l*S)-l-羥基- l-[5-(4-曱基-6-{[4-(三氟曱基）吼啶-2-基] 胺基}吡啶-2-基）-1，3-噻唑-2-基]乙基}環己烷曱酸（對映異 構體 1)。C24H26F3N403S[M+H] +之MS ESI計算值為 507，實 驗值為 507。4 NMR (500 MHz，CD3OD) δ 8.62 (d, *7=5.6

Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (t, /=16.4 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.24-2.11 (m, 163798.doc •115- 201249839 l 叫，1.66-1.58 (m， 1H)。rhSyk=+++ 1H), 2.10-1.93 (m, 3H), 1.89-1.76 (m5 4H), 1.47-1.31 (m, 3H), 1.26-1.11 (m, 1 以與貫例14步驟i及（適當情況下）步驟2中所描述類似之 方式製備以下化合物。除非另有說明，否則術語順式及反 式係指環烷基環周圍之立體化學。 對於化合物3、化合物14-1至14-10、化合物14_39至14_ 43及化合物14_52至14_54，由中間物2峰2製備對映異構體】 且由中間物2峰1製備對映異構體2。 對於化合物14-30至14-38及14-44至14-51，由中間物13 步驟3峰1製備異構體1且由中間物13步驟3峰2製備異構體 2。由來自中間物13步驟4之非對映異構混合物製備化合物 14-30。由中間物12製備化合物14-11至i4_u。由實例 驟2製備化合物14_15、14_16、14_21及14_22。由中間物8 製備化合物14·17、14_18、14_23及14_24。由中間物9製備 化合物14-19、14-20、14-25及14-26。由中間物10製備化 合物14-27至14-29。由中間物15步驟2製備化合物14_55。 由中間物15步驟3製備化合物14-56。

163798.doc -116- 201249839 Ο 實例 R1^2 R6 R rhSyk 活性 [M+H]+觀 測值 形式 3 cf3/h ch3 l—/ y—co2h (反式異構體，對映異構體2) +++ 507 游離鹼 14-1 ch3/h ch3 ly~C02H (反式異構體，對映異構體1) +++ 453 游離鹼 14-2 och3/h ch3 ^\—C〇2n-Bu (反式異構體，對映異構體1) 511 游離鹼 14-3 OCH3/H ch3 1—c〇2h (反式異構體，對映異構體1) +++ 469 游離鹼 14-4 chf2/h ch3 1~co2h (反式異構體，對映異構體1) +++ 489 三氟乙 酸鹽 14-5 CH3/C1 ch3 ^~~C02H (反式異構體，對映異構體1) +++ 487 游離鹼 14-6 cPr/H ch3 餐〈^-C〇2/7-Bu (反式異構體，對映異構體1) ++ 535 游離驗 14-7 cPr/H ch3 1—y~co2h (反式異構體，對映異構體1) +++ 479 游離驗 14-8 iPr/H ch3 1—y)~C°2H (反式異構體，對映異構體1) +++ 481 游離鹼 163798.doc -117- 201249839 14-9 Me/F ch3 餐—<^^co2h (反式異構體，對映異構體1) +++ 471 游離驗 14-10 Me/F ch3 l—C〇2H (反式異構體，對映異構體2) +++ 471 游離驗 14-11 cf3/h ch3 (異構 /co2h 體1) +-H- 493 游離驗 14-12 cf3/h ch3 (異構 /C02H 體2) -H-+ 493 游離驗 14-13 cf3/h ch3 (異構 /co2h 體3) +++ 493 游離驗 14-14 cf3/h ch3 (異構 /C02H 體4) +++ 493 游離驗 14-15 cf3/h Et <^^co2H (反式異構體，對映異構體1) +++ 521 鹽酸鹽 14-16 cf3/h Et 1—y-co2h (反式異構體，對映異構體2) 4-hf 521 鹽酸鹽 14-17 cf3/h cPr <^/-co2h (反式異構體，對映異構體1) -h-H- 533 三氟乙 酸鹽 14-18 cf3/h cPr 1—y~co2h (反式異構體，對映異構體2) +-Η- 533 鹽酸鹽 163798.doc -118- 201249839 Ο 14-19 cf3/h cf3 1—\~co2h (反式異構體，對映異構體1) +++ 561 鹽酸鹽 14-20 cf3/h cf3 l—\~co2h (反式異構體，對映異構體2) +++ 561 鹽酸鹽 14-21 O/Pr/H Et 1-(~\-co2h (反式異構體，對映異構體1) 钟+ 511 鹽酸鹽 14-22 O/Pr/H Et 1~\~Λ-002η (反式異構體，對映異構體2) +++ 511 鹽酸鹽 14-23 O/Pr/H cPr 貪-^^^co2h (反式異構體，對映異構體1) +++ 523 鹽酸鹽 14-24 O/Pr/H cPr (反式異構體，對映異構體2) -H-+ 523 鹽酸鹽 14-25 OzPr/H cf3 1—/ Vc〇2h (反式異構體，對映異構體1) +++ 551 鹽酸鹽 14-26 O/Pr/H cf3 ^-\~\-co2h (反式異構體，對映異構體2) +++ 551 鹽酸鹽 14-27 cf3/h H ^—/ C02Me (外消旋） +++ 507 游離鹼 14-28 cf3/h H 貪—^^-co2h (反式異構體，對映異構體1) +++ 493 游離驗 163798.doc •119- 201249839 14-29 cf3/h H ^^^Λ-〇〇2Η (反式異構體，對映異構體2) -H-+ 493 游離鹼 14-30 cf3/h ch3 V iHco2h (IS, 4R)，異構體之混合物 +++ 535 三氟乙 酸鹽 14-31 cf3/h ch3 V y--c〇2H Η ^~1 (1S，4S)，異構體1 +++ 535 游離驗 14-32 cf3/h ch3 \t\ /^·〇°2η Η '^丨 (1S,4S)，異構體2 +++ 535 游離鹼 14-33 ch3/h ch3 c〇2h (1S，4S)，異構體1 +++ 481 游離驗 14-34 ch3/h ch3 c〇2h (1S,4S)，異構體2 +++ 481 游離鹼 14-35 och3/h ch3 c〇2h (1S，4S)，異構體1 -h-h-l· 497 三氟乙 酸鹽 14-36 OCH3/H ch3 co2h (1S，4S)，異構體2 +++ 497 三氟乙 酸鹽 163798.doc -120- 201249839

14-37 chf2/h ch3 貪co2h (1S,4S)，異構體1 +++ 517 三氟乙 酸鹽 14-38 chf2/h ch3 貪—'^^-^ο〇2Η (1S，4S)，異構體2 +++ 517 游離鹼 R6、 Η R1 VS RVS N 11 OH J—R 、H 實例 R1^2 R6 R rhSyk 活性 [M+H]+ 觀測值 形式 14-39 ch3/h ch3 \—\C02H (反式異構體，對映異構體1) +++ 439 三氟乙 酸鹽 14-40 ch3/h ch3 l—co2h (反式異構體，對映異構體2) +++ 439 三氟乙 酸鹽 14-41 och3/h ch3 ^-^Λ-〇〇2η (反式異構體，對映異構體1) +++ 455 游離驗 14-42 chf2/h ch3 1—/ V-co2h (反式異構體，對映異構體1) +++ 475 游離鹼 14-43 /Pr/H ch3 ^-^^-co2H (反式異構體，對映異構體1) +++ 467 游離驗 163798.doc -121 - 201249839 14-44 cf3/h ch3 co2h (1S,4S)，異構體1 +-H- 521 游離鹼 14-45 cf3/h ch3 ^—^4 C02H (1S,4S)，異構體2 +++ 521 游離驗 14-46 ch3/h ch3 ^—^<4 C02H (1S，4S)，異構體1 +-H- 467 游離驗 14-47 ch3/h ch3 \~~t\ (1S，4S)，異構體2 +++ 467 游離驗 14-48 OCH3/H ch3 V i>—co2h H ^^1 (1S，4S)，異構體1 +++ 483 三氟乙 酸鹽 14-49 OCH3/H ch3 C02H (1S，4S)，異構體2 +++ 483 三氟乙 酸鹽 14-50 CHF2/H ch3 ^—^<4 C02H (1S,4S)，異構體1 503 游離鹼 14-51 chf2/h ch3 c〇2h (1S,4S)，異構體2 +++ 503 游離鹼 163798.doc -122· 201249839

實例 RJ 立體化學 rhSyk活性 [M+H]+觀測值 形式 14-52 Cl (反式異構體，對映異構體1) +-H- 527 三氟乙 酸鹽 14-53 chf2 (反式異構體，對映異構體1) 543 三氟乙 酸鹽 14-54 cPr (反式異構體，對映異構體1) +++ 533 游離驗 ο

Η 實例 RS/6a R5/6b rhSyk活性 [M+H】+觀測值 形式 14-55 OH ch3 +++ 464 游離驗 14-46 ch3 OH +++ 464 游離鹼 實例15 4-{1-羥基-1-[5-(4-甲基-6-{[4-(三氟曱基）吼啶-2-基]胺 基}吡啶-2-基）-1,3-噻唑-2-基]乙基}-2-曱基環己烷曱酸之 立體異構體 使用來自中間物14步驟2之產物以與實例14步驟1及步驟 2中所描述類似之方式製備以下化合物。在步驟2期間，有 時發生異構化作用。當發生異構化作用時，分離且接著測 163798.doc -123- 201249839 試異構體。下表指示何時觀測到異構化作用。

所用中間物 是否觀測到 異構化作用？ 實例 [M+HI+ 觀 測值 rhSyk活性 形式 中間物14，步驟 2，異構體1 是 15-1 521 +++ (峰 1) 游離鹼 15-2 521 +++ (峰 2) 游離鹼 中間物14，步驟 2，異構體2 是 15-3 521 +++ (峰 1) 游離驗 15-4 521 +++(峰 2) 游離鹼 中間物14，步驟 2，異構體3 是 15-5 521 +++ (峰 1) 三氟乙酸鹽 15-6 521 +++ (峰 2) 三氟乙酸鹽 中間物14，步驟 2，異構體4 是 15-7 521 +++ (峰 1) 游離鹼 15-8 521 +++ (峰 2) 游離鹼 中間物14，步驟 2，異構體5 否 15-9 521 +++ 游離鹼 中間物14，步驟 2，異構體6 否 15-10 521 +++ 游離鹼 中間物14，步驟 2，異構體7 否 15-11 521 +++ 游離鹼 中間物14，步驟 2，異構體8 否 15-12 521 +++ 三氟乙酸鹽 中間物14，步驟 2，異構體9 否 15-13 521 +++ 三氟乙酸鹽 中間物14，步驟 2，異構體10 否 15-14 521 +-H- 游離驗 中間物14，步驟 2，異構體11 否 15-15 521 +++ 游離鹼 中間物14，步驟 2，異構體12 否 15-16 521 +++ 游離驗 中間物14，步驟 2，異構體13 否 15-17 521 +++ 游離驗 163798.doc 124-

Claims (1)

1. 201249839 七、申請專利範圍： 1. 一種具有式I之化合物，

   或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 A為碳環，或 部分A-(R7)n(R8)表示

   η為0、1、2或 3 ; ρ及q獨立地選自1、2及3 ;

   R1為Cw烷基、Cw氟烷基、C3_6環烷基或匕^烷氧基； R2為Η或鹵素； R3為Η、鹵素、Cm烷基、Ci_4鹵烷基、C3.6環烷基或（^.4 經燒基； R4為Η或鹵素； R5為OH、C卜4烷氧基、鹵素、ΝΗ2或NCHXCw烷基）； R6為H、Cw烷基、Cw鹵烷基、C3.6環烷基或匕^羥烷 基；或 163798.doc 201249839 R7係選自0只及(^.4烷基； R8 係選自（CRaRb)nC02Rc、CONRdRe、四唑義、 土、DH、 CH2OH、側氧基、CN、NHC02Rf及 NHS02Rf ;限制條件 為R8及-C(R5)(R6)-不連接至同一環碳原子； Ra及Rb各自獨立地選自Η及甲基； Re為Η或Cw烷基； Rd&Re各自獨立地選自Η及Cl_4烷基；及 “為匚^烷基或苯曱基。 2·如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環a 為碳環。 3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中a為 C3-6環烷基。 4. 如請求項丨之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中a為 環己基。 # 5. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 為 ΟΗ。 ' 6. 請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中a為碳 環，且 R8係選自（CRaRb)nC〇2RC及 c(〇)NRdRe。 反 7. 請求項〗之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中a為 C3-6環烷基且R8為C〇2Rc。 8·如请求項丨之化合物，其具有式Ia: 163798.doc 201249839 R6

   la 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 A為碳環； η為0、1或2 ; R^C!·4烧基或C1-4氟烧基； R3為H、（^_4烷基、Cl_4鹵烷基或〇3_6環烷基； R6為H、Cw烷基、Cl4鹵烷基或匕^環烷基； R為Ci_4炫基； R 為 C02Rc或 c〇NRdRe ; Re為H或c1-4烷基， 1^及1^各自獨立地選自Η及Cl-4烷基。 9.如3請求項8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 ^為0!·4烷基、C】·4鹵烷基或Cw環烷基；及 R為Η、c〗·4烷基或Cl-4鹵烷基。 1 〇·如叫求項1之化合物，其具有式lb : 163798.doc 201249839

   Ib 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 η為〇、1或2 ; R為（^_4烧基或Cw氟烧基； R3為H、Cw烷基、Cw鹵烷基或(：3-6環烷基； R6為H、Cw烷基、c!_4i烷基或C3.4環烷基； R7為Cw烷基； R8為 C〇2rc或 c〇NRdRe ; Re為1^或（：1.4烷基， 1^及1^各自獨立地選自11及(：1.4烷基。 11. 12. 13. 如請求項10之化合物或其醫藥學上可接受之睡 〜1，其中R 為 C02Rc 〇 如請求項10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽， τ> 3 /、Τ* R為匚】.4烷基、C!.4鹵烷基或C3_6環烷基；及 R為Η、C ] .4烧基或Ci-4鹵院基。 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項i之化 合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載 163798.doc 201249839 14. 一種如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用 途’其係用於製造用以治療或預防Syk介導性疾病之藥 劑。 I5·如請求項I4之用途，其中該疾病為哮喘或Cqpd。 16•如請求項Η之用途，其中該疾病為類風濕性關節炎。 17·如請求項14之用途’其中該疾病為癌症。 〇 163798.doc 201249839 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   163798.doc