ES2562428T3 - Inhibidores de cinasa y sus usos - Google Patents

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ES2562428T3 ES06840283.3T ES06840283T ES2562428T3 ES 2562428 T3 ES2562428 T3 ES 2562428T3 ES 06840283 T ES06840283 T ES 06840283T ES 2562428 T3 ES2562428 T3 ES 2562428T3
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Abstract

Un compuesto de acuerdo con fórmula estructural (Ia):**Fórmula** o una sal, hidrato, solvato o N-óxido del mismo, en el que: R5 y R6 junto con el resto de pirimidina al que están unidos forman un grupo heteroarilo bicíclico (B.1) seleccionado entre el grupo que consiste en:**Fórmula** en el que cada uno de los grupos precedentes está opcionalmente sustituido con 1 o 2 Rg,~ en el que cada Rg es independientemente >=O, -OH, -alcoxi C1-C6, haloalquiloxi (C1-C3), -NRcRc, halógeno, -alquilo C1-C3, -haloalquilo C1-C3, -CN, -NO2, -S(O)2Ra, -S(O)2ORa, -S(O)2NRcRc, -OS(O)2Ra, -OS(O)2ORa, -OS(O)2NRcRc, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRcRc, -C(O)NRaORa, -C(NRa)NRcRc, -C(NOH)Ra, -C(NOH)NRcRc, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRcRc, -OC(NRa)NRcRc20 ; arilo o arilalquilo (C7-C20); R2 es fenilo sustituido con uno o más de los mismos o diferentes R8,o R2 es un heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más Rh, en el que cada Rh es independientemente >=O, - OH, -alcoxi C1-C6, -alquilo C1-C3, haloalquiloxi (C1-C3), -NRcRc, halógeno,-haloalquilo C1-C3, -CN, -NO2, -S(O)2Ra, - S(O)2ORa, -S(O)2NRcRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRcRc, arilo o arilalquilo (C7-C20); R4 se selecciona entre el grupo que consiste en**Fórmula** en el que R7 se selecciona entre el grupo que consiste en -C(O)ORa y -C(O)NRcRc; cada grupo R8, independientemente de los otros, se selecciona entre el grupo que consiste en R8, Rb, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o más R3 y/o Rb, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido con uno o más Ra y/o Rb, heterocicloalquilo que contiene de 3 a 12 átomos anulares, opcionalmente sustituido con uno o más Ra y/o Rb, alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o más R3 y/o Rb, y -O-(CH2)x-Rb, donde x es de 1 - 6, un grupo de la fórmula**Fórmula** en la que Y se selecciona entre el grupo que consiste en CH y N, Z se selecciona entre el grupo que consiste en - C(H(Ra))-, -CH2-, -O-, -S-, -N>=, >=N-, -NH-, -N(-(CH2)y-Ra)-, -N(-(CH2)y-C(O)Ra)-, -N(-(CH2)y-C(O)ORa)-, -N(-(CH2)y- S(O)2Ra)-, -N(-(CH2)y-S(O)2ORa)- y -N(-(CH2)y-C(O)NRcRc)-, con la condición de que Y y Z no sean ambos simultáneamente CH y CH2, respectivamente, morfolino, piperidinilo, N-alquil (C1-C6) piperidinilo, N-metil piperidinilo, N-(4-piperidinil)piperidinilo, 4-(1-piperidinil)piperidinilo, 1-pirrolidinilpiperidinilo, 4-morfolinpiperidinilo, 4-(N-metil-1- piperazinil)piperidinilo, piperazinilo, N-alquil (C1-C6) piperazinilo, N-metilpiperazinilo, N-etil piperidinilo, N-etil piperazinilo, N-cicloalquilo piperazinilo, N-ciclohexil piperazinilo, pirrolidinilo, N-alquil pirrolidinilo, N-metil pirrolidinilo, diazepinilo, N-etil pirrolidinilo, N-alquilo azepinilo, N-metil azepinilo, N-etil azepinilo, homopiperazinilo, N-metil homopiperazinilo, N-etil homopiperazinilo, o imidazolilo; cada Ra, independientemente de los otros, se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C10 puenteado o no puenteado, heterocicloalquilo puenteado o no puenteado que contiene de 3 a 12 átomos anulares, heteroarilo, arilo (C6-C14) y arilalquilo (C7-C20), en el que Ra está opcionalmente sustituido con uno o más Rf; cada Rb, independientemente de los otros, se selecciona entre el grupo que consiste en >=O, -ORa, haloalquiloxi (C1- C3), >=S, -SRa, >=NRa, >=NORa, -NRcRc, halógeno, -haloalquilo C1-C3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, >=N2, -N3, - S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)2ORa, -S(O)NRcRc, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)2ORa, -OS(O)2NRcRc, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRcRc, -C(O)NRaORa, -C(NH)NRcRc, -C(NRa)NRcRc, -C(NOH)Ra, -C(NOH)NRcRc, - OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRcRc, -OC(NH)NRcRc y -OC(NRa)NRcRc; cada Rc es, independientemente de los otros, Ra o dos Rc que se unen al mismo átomo de nitrógeno tomado junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo que contiene de 5 a 8 átomos anulares, que opcionalmente incluyen de 1 a 3 grupos heteroatómicos adicionales seleccionados entre el grupo que consiste en -O-, -S-, -N(-(CH2)y-Ra)-, -N(-(CH2)y-C(O)Ra)-, -N(-(CH2)y-C(O)ORa)-, -N(-(CH2)y-S(O)2Ra)-, - N(-(CH2)y-S(O)2ORa)- y -N(-(CH2)y-C(O)NRaRa)-, donde y es de 0 - 6, en el que el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más Rf; y cada Rf es independientemente -alcoxi C1-C8, -alquilo C1-C8, -haloalquilo C1-C6, ciano, nitro, amino, (alquilo C1- C8)amino, di(alquilo C1-C8)amino, fenilo, bencilo, oxo o halógeno, o cualquiera de los dos Rf enlazados a los átomos adyacentes, tomados junto con los átomos a los que cada uno están unidos, forman un grupo cicloalquilo saturado o insaturado condensado o heterocicloalquilo saturado o insaturado condensado que contiene de 5 a 8 átomos anulares, en el que los grupos cicloalquilo y heterocicloalquilo formados están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos que cada uno de se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C1-C8, y fenilo.

Description

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DESCRIPCION
Inhibidores de cinasa y sus usos Referenda cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos numero 60/751.373, presentada el 15 de diciembre de 2005.
1. Campo
La presente divulgacion proporciona compuestos que inhiben a las protein cinasas, y composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos.
2. Antecedentes
Las protein cinasas participan en los eventos de senalizacion que controlan la activacion, crecimiento y diferenciacion de celulas en respuestas a mediadores extracelulares y a cambios en el ambiente. En general, estas cinasas se encuentran en dos grupos; aquellas que fosforilan preferentemente restos de serina y/o treonina y aquellas que fosforilan preferentemente restos de tirosina (Hanks y Hunter T, 1995, FASEB. J. 9:576-596). Las serina/treonina cinasas incluyen, por ejemplo, isoformas de protein cinasa C (Newton, 1995, J. Biol. Chem. 270:28495-28498) y un grupo de cinasas dependientes de ciclinas, tales como cdc2 (Pines, 1995, Trends in Biochemical Sciences 18:195-197). Las tirosina cinasas incluyen receptores de factor de crecimiento transmembrana, tales como el factor de crecimiento epidermico (Iwashita y Kobayashi, 1992, Cellular Signaling 4:123-132), y cinasas no receptoras citosolicas, tales como ZAP-70 y csk cinasas (Chan et al., 1994, Ann. Rev. Immunol. 12:555-592).
La actividad de protein cinasa inadecuadamente alta se ha implicado en muchas enfermedades resultantes de una funcion celular anormal. Esto puede surgir directa o indirectamente, por ejemplo mediante fallo de los mecanismos de control adecuados para la cinasa, relacionados, por ejemplo, con mutacion, sobreexpresion o activacion inadecuada de la enzima; o mediante la sobreproduccion o la falta de production de citocinas o factores de crecimiento que tambien participan en la transduction de senales aguas arriba o aguas abajo de la cinasa. En todos estos casos, puede esperarse que la inhibition selectiva de la action de la cinasa tenga un efecto beneficioso.
Todas las protein cinasas que se han identificado hasta la fecha en el genoma humano comparten un dominio catalitico altamente conservado de aproximadamente 300 aa. Este dominio se pliega en una estructura bilobulada en la que residen sitios de union a ATP y cataliticos. La complejidad de la regulation de protein cinasas permite muchos mecanismos potenciales de inhibicion, incluyendo la competition con ligandos activadores, la modulation de reguladores positivos y negativos, la interferencia con la dimerization de proteinas, y la inhibicion alosterica o competitiva en el sustrato o sitios de union a ATP.
2.1 Axl cinasa
Axl (tambien conocida como UFO, ARK, y Tyro7; numeros de referencia de nucleotidos NM_021913 y NM_001699; numeros de referencia de proteinas NP_068713 y NP_001690) es una protein tirosina cinasa receptora (RTK) que comprende un dominio de union a ligando extracelular C-terminal y una region citoplasmica N-terminal que contiene al dominio catalitico. El dominio extracelular de Axl tiene una estructura unica que se yuxtapone a repeticiones de inmunoglobulina y de fibronectina de tipo II y es reminiscente de la estructura de las moleculas de adhesion celular neurales. Axl y sus dos parientes cercanos, Mer/Nyk y Sky (Tyro3/Rse/Dtk), conocidos colectivamente como la familia Tyro3 de RTK, se unen a y se estimulan en distinto grado por el mismo ligando, Gas6 (especifico de arresto del crecimiento-6), una proteina secretada de ~76kDa con una homologia significativa con el regulador de la cascada de coagulation, la proteina S. Ademas de unirse a ligandos, se ha demostrado que el dominio extracelular de Axl sufre interacciones homofilas que median la agregacion celular, lo que sugiere que una funcion importante de Axl pueda ser la mediacion de la adhesion celula-celula.
Axl se expresa predominantemente en la vasculatura tanto en celulas endoteliales (EC) como en celulas musculares lisas vasculares (VSMC) y en celulas de linaje mieloide y tambien se detecta en las celulas epiteliales mamarias, condrocitos, celulas de Sertoli y neuronas. Se han descrito varias funciones, incluyendo la protection frente a la apoptosis inducida por el ayuno de suero, TNF-a o la proteina viral E1A, asi como la migration y diferenciacion celular para la senalizacion de Axl en cultivo celular. Sin embargo, Los ratones Axl7' no muestran un fenotipo de desarrollo abierto y la funcion de Axl in vivono esta establecida claramente en la bibliografia.
La angiogenesis (la formation de nuevos vasos sanguineos) se limita a funciones tales como la curacion de heridas y al ciclo reproductivo femenino en los adultos sanos. Este proceso fisiologico ha sido adoptado por tumores, asegurando de este modo un suministro de sangre adecuado que alimente el crecimiento del tumor y facilite la metastasis. La angiogenesis desregulada es tambien una caracteristica de muchas otras enfermedades (por
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ejemplo, psoriasis, artritis reumatoide, endometriosis y ceguera debido a la degeneration macular asociada a la edad (AMD), la retinopatla del prematuro y la diabetes) y a menudo contribuye a la progresion o patologla de la afeccion.
La sobreexpresion de Axl y/o su ligando tambien se ha comunicado en una amplia variedad de tipos de tumor solido incluyendo, pero sin limitation, de mama, renal, endometrial, ovarico, tiroides, carcinoma no microcltico de pulmon, y melanoma uveal, as! como leucemias mieloides. Ademas, posee actividad transformante en celulas NIH3T3 y 32D. Se ha demostrado que la perdida de la expresion de Axl en celulas tumorales bloquea el crecimiento de neoplasias solidas humanas en un modelo de xenoinjerto de carcinoma de mama de MDA-MB-231 in vivo. En su conjunto, Estos datos sugieren que la serialization de Axl puede regular independientemente la angiogenesis de EC y el crecimiento tumoral y por lo tanto representa una nueva clase de dianas para el desarrollo terapeutico de tumores.
La expresion de las protelnas Axl y Gas6 se regula positivamente en una diversidad de otras patologlas incluyendo endometriosis, lesion vascular y enfermedad renal y la senalizacion de Axl esta implicada funcionalmente en las dos ultimas indicaciones. La senalizacion de Axl-Gas6 amplifica las respuestas de plaquetas y esta implicada en la formation de trombos. Por lo tanto, Axl puede representar potencialmente una diana terapeutica para una serie de diversas afecciones, incluyendo tumores solidos, incluyendo, pero sin limitacion, de mama, renal, endometrial, ovarico, tiroides, carcinoma no microcltico de pulmon y melanoma uveal; tumores llquidos, incluyendo, pero sin limitacion, leucemias (en particular, leucemias mieloides) y linfomas; endometriosis, enfermedad/lesion vascular (incluyendo, sin limitacion, restenosis, aterosclerosis y trombosis), psoriasis; insuficiencia visual debido a degeneracion macular; retinopatla diabetica y retinopatla del prematuro; enfermedad renal (incluyendo, pero sin limitacion, glomerulonefritis, retinopatla diabetica y rechazo de trasplante renal), artritis reumatoide; artrosis y cataratas.
2.2 JAK cinasa
Las JAK cinasas (Janus cinasas) son una familia de tirosina cinasas citoplasmaticas que incluyen JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. Cada una de las cinasas JAK es selectiva para los receptores de determinadas citocinas, aunque multiples cinasas JAK pueden estar afectadas por rutas de citocinas o de senalizacion particulares. Los estudios sugieren que JAK3 se asocia con la cadena gamma comun (yc) de los diversos receptores de citocinas. JAK3, en particular, se une selectivamente a receptores y es parte de la ruta de senalizacion de citocinas para IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 y IL-21. JAK1 interactua con, entre otros, los receptores para las citocinas IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 y IL-21, mientras que JAK2 interactua con, entre otros, los receptores para IL-9 y TNF-a. Tras la union de determinadas citocinas con sus receptores (por ejemplo, IL-2, IL-4, IL-7, iL-9, IL-15 y IL-21), tiene lugar la oligomerization del receptor, dando como resultado las colas citoplasmicas de las JAK cinasas asociadas que se ponen en proximidad y que facilitan la trans- fosforilacion de los restos de tirosina en la JAK cinasa. Esta trans-fosforilacion da como resultado la activation de la JAK cinasa.
Las JAK cinasas se unen a varias protelnas STAT (transductoras de senales y activadoras de la transcription). Las protelnas STAT, que son protelnas de union a ADN activadas por la fosforilacion de restos de tirosina, funcionan como moleculas de senalizacion al igual que como factores de transcripcion y en ultima instancia se unen a secuencias de ADN especlficas presentes en los promotores de los genes que responden a las citocinas (Leonard et al., (2000), J. Allergy Clin. Immunol. 105:877-888). La senalizacion de JAK/STAT se ha implicado en la mediation de muchas respuestas inmunitarias anormales, tales como alergias, asma, enfermedades autoinmunitarias, tales como rechazo de trasplantes (aloinjertos), artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrofica y esclerosis multiple, as! como en neoplasias solidas y hematologicas, tales como leucemia y linfomas. Para una revision de la intervention farmaceutica de la ruta de JAK/STAT vease Frank, (1999), Mol. Med. 5:432:456 y Seidel et al., (2000), Oncogene 19:2645-2656.
JAK3 se ha implicado en particular en una diversidad de procesos biologicos. Por ejemplo, la proliferacion y supervivencia de mastocitos inducida por IL-4 e IL-9 ha demostrado ser dependiente de la senalizacion de JAK3 y de la cadena gamma (Suzuki et al., (2000), Blood. 96:2172-2180). JAK3 tambien desempena un papel crucial en las respuestas de desgranulacion de mastocitos mediada por receptor de IgE (Malaviya et al., (1999), Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:807-813), y se ha demostrado que la inhibition de JAK3 previene las reacciones de hipersensibilidad de tipo I, incluyendo la anafilaxis (Malaviya et al., (1999), J. Biol. Chem. 274:27028-27038). tambien se ha demostrado que la inhibicion de JAK3 da como resultado la supresion inmunitaria para el rechazo de trasplantes (Kirken, (2001), Transpl. Proc. 33:3268-3270). Tambien se ha implicado a las JAK3 cinasas en el mecanismo implicado en los estadlos tempranos y tardlos de la artritis reumatoide (Muller-Ladner et al., (2000), J. Immunal. 164:3894-3901); la esclerosis lateral amiotrofica (Trieu et al., (2000), Biochem Biophys. Res. Commun. 267:22-25); leucemia (Sudbeck et al., (1999), Clin. Cancer Res. 5:1569-1582); mycosis fungoides, una forma de linfoma de celulas T (Nielsen et al., (1997), Prac. Natl. Acad. Sci. USA-94:6764-6769); y crecimiento celular anormal (Yu et al., (1997), J. Immunol. 159:5206-5210; Catlett-Falcone et al., (1999), Immunity 10:105-115).
Las JAK cinasas, incluyendo JAK3, se expresan abundantemente en las celulas leucemicas primarias de ninos con leucemia linfoblastica aguda, la forma mas comun de cancer en la infancia, y los estudios han correlacionado la activacion de STAT con determinadas celulas con senales que regulan la apoptosis (Demoulin et al., (1996), Mol.
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Cell. Biol. 16:4710-6; Jurlander et al., (1997), Blood. 89:4146-52; Kaneko et al, (1997), Clin. Exp. Immun. 109:185193; y Nakamura et al., (1996), J. Biol. Chem. 271:19483-8). Tambien se sabe que son importantes para la diferenciacion, funcion y supervivencia de linfocitos. JAK3, en particular, desempena un papel esencial en la funcion de los linfocitos, macrofagos, y mastocitos. Dada la importancia de esta JAK cinasa, los compuestos que modulan la ruta de JAK, incluyendo aquellos selectivos para JAK3, pueden ser utiles para tratar enfermedades o afecciones donde la funcion de los linfocitos, macrofagos, o mastocitos esta involucrada (Kudlacz et al., (2004) Am. J. Transplant 4:51-57; Changelian (2003) Science 302:875-878). Las afecciones en las que el uso como diana de la ruta de JAK o la modulation de las JAK cinasas, particularmente de JAK3, puede ser terapeuticamente util incluyen leucemia, linfoma, rechazo de trasplantes (por ejemplo, rechazo de trasplante de islotes pancreaticos), aplicaciones para el trasplante de medula osea (por ejemplo, enfermedad de injerto contra hospedador), enfermedades autoinmunitarias (por ejemplo, diabetes), e inflamacion (por ejemplo, asma, reacciones alergicas). Las afecciones que puedan beneficiar la inhibition de JAK3 se discuten en mas detalle mas adelante.
A la vista de las numerosas afecciones que pueden beneficiarse por el tratamiento que implica la modulacion de la ruta de JAK se evidencia de manera inmediata que los nuevos compuestos que modulan las rutas de JAK y los metodos para usar estos compuestos deben proporcionar un beneficio terapeutico sustancial a una gran diversidad de pacientes.
2.3 Syk cinasa
La reticulation de los receptores de Fc, tales como el receptor de alta afinidad para IgE (FcsRI) y/o el receptor de alta afinidad para IgG (FcyRI) activa una cascada de serialization en mastocitos, basofilos y otras celulas inmunitarias que dan como resultado la liberation de mediadores qulmicos responsables de numerosos eventos adversos. Por ejemplo, dicha reticulacion da lugar a la liberacion de mediadores preformados de reacciones de hipersensibilidad anafilacticas de tipo I (inmediatos), tales como histamina, desde los sitios de almacenamiento en granulos mediante la desgranulacion. Tambien da lugar a la slntesis y liberacion de otros mediadores, incluyendo leucotrienos, prostaglandinas y factores de activation de plaquetas (PAF), que desempenan papeles importantes en reacciones inflamatorias. Los mediadores adicionales que se sintetizan y liberan tras la reticulacion de receptores de Fc incluyen citocinas y oxido nltrico.
Las cascadas de senalizacion activadas por la reticulacion de receptores de Fc, tales como FceRI y/o FcyRI comprende una serie de protelnas celulares. Entre los propagadores de senales intracelulares mas importantes se encuentran las tirosina cinasas. Una tirosina cinasa importante implicada en las rutas de transduction de senales asociadas con la reticulacion de los receptores FceRI y/o FcyRI, as! como otras cascadas de transduccion de senales, es la Syk cinasa (vease Valent et al., 2002, IntL J. Hematol. 75(4):257-362 para una revision). Los mediadores liberados como consecuencia de la reticulacion de los receptores FceRI y FcyRI son los responsables de, o desempenan papeles importantes en, la manifestation de numerosos eventos adversos. Por lo tanto, existe una necesidad de compuestos que son capaces de inhibir de manera eficaz a la Syk cinasa.
Los documentos WO 00/49018 y WO 97 /16452 divulaan 2-amino-6-anilino-purinas y su uso como inhibidores de protelna cinasas. Estos compuestos inhiben a la p34cdc2/ciclina Bcdc13 cinasa y a la protelna tirosina cinasa pp60c-src.
Perreira et al, J. Med. Chem, 2005, 48(15), pags. 4910- 4918 divulga [2-(4-morfolinoanilino)-N6-ciclohexiladenina] y sus derivados de adenina 2 sustituidos como inhibidores potentes y selectivos del receptor de adenosina A3.
3. Sumario
En un aspecto, la presente invention proporciona compuestos que exhiben actividades biologicas, tales como la capacidad para inhibir protelnas. Los compuestos generalmente comprenden tres principales caracterlsticas estructurales: (i) un anillo cicloalquilo “A” puenteado, saturado o insaturado, que incluye un sustituyente amida o ester; (ii) un anillo heteroarilo “B” biclclico opcionalmente sustituido; y (iii) un anillo arilo o heteroarilo “C” opcionalmente sustituido. Los anillos "A" y "C", que se describen con mas detalle en conexion con los sustituyentes R4 y R2, respectivamente, a continuation, se unen al anillo "B" a traves de un engarce. Los engarces tlpicos incluyen, pero sin limitation, -NH-, -S-, -C(O)-, -S(O)2-, -NR-C(O)-, -NR-C(O)-NR-, -O-C(O)-NR, -NR-C(S)-,-NR-C(S)- NR-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CEC-, en los que R es hidrogeno, alquilo C1-C8, arilo (C6-C10) o arilalquilo (C7- C16).
En un aspecto de la invencion se proporciona un compuesto de acuerdo con la formula estructural (Ia):
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o una sal, hidrato, solvato o N-oxido de los mismos, en el que:
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R y R se toman juntos para formar un grupo heteroarilo biciclico (B.1) seleccionado entre el grupo que consiste en:
(B
la
CB
lb)
(B
lc
(B
Id)
en el que cada uno de los grupos precedentes estan opcionalmente sustituidos con 1 o 2 Rg,
en el que cada Rg es independientemente =O, -OH, -alcoxi C1-C6, haloalquiloxi (C1-C3), -NRcRc, halogeno, -alquilo 10 C1-C3, -haloalquilo C1-C3, -CN, -NO2, -S(O)2Ra, -S(O)2ORa, -S(O)2NRcRc, -OS(O)2Ra, -OS(O)2ORa, -OS(O)2NRcRc, -
C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRcRc, -C(O)NRaORa, -C(NRa)NRcRc, -C(NOH)Ra, -C(NOH)NRcRc, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRcRc, -OC(NRa)NRcRc; arilo o arilalquilo (C7-C20);
R2 es fenilo sustituido con uno o mas de los mismos o diferentes R8, o R2 es un heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o mas Rh, en el que cada Rh es independientemente =O, -OH, -alcoxi C-i-C6, -alquilo C1-C3, haloalquiloxi 15 (C1-C3), -NRcRc, halogeno, -haloalquilo C1-C3, -CN, -NO2, -S(O)2Ra, -S(O)2ORa, -S(O)2NRcRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -
C(O)NRcRc, arilo o arilalquilo (C7-C20); R4 se selecciona entre el grupo que consiste en
y
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en el que R7 se selecciona entre el grupo que consiste en -C(O)ORa y -C(O)NRcRc; cada grupo R8, independientemente de los otros, se selecciona entre el grupo que consiste en Ra, Rb, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o mas Ra y/o Rb, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido con uno o mas Ra y/o Rb,
heterocicloalquilo que contiene de 3 a 12 atomos anulares, opcionalmente sustituido con uno o mas Ra y/o Rb, alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o mas Ra y/o Rb, y -O(CH2)x-Rb, en el que x es de 1 - 6, un grupo de la formula
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-|-0-Y^__ T.
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en la que Y se selecciona entre el grupo que consiste en CH y N, Z se selecciona entre el grupo que consiste en - C(H(Ra))-, -CH2-, -O-, -S-, -N=, =N-, -NH-, -N(-(CH2)y-Ra)-, -N(-(CH2)y-C(O)Ra)-, -N(-(CH2)y-C(O)ORa)-, -N(-(CH2)y- S(O)2Ra)-, -N(-(CH2)y-S(O)2ORa)- y -N(-(CH2)y-C(O)NRcRc)-, con la condicion de que Y y Z no sean ambos simultaneamente CH y CH2, respectivamente, morfolino, piperidinilo, N-alquilpiperidinilo (C1-C6), N-metil piperidinilo, N-(4-piperidinil)piperidinilo, 4-(1-piperidinil)piperidinilo, 1-pirrolidinilpiperidinilo, 4-morfolinpiperidinilo, 4-(N-metil-1- piperazinil)pi peridinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo (C1-C6), N-metilpiperazinilo, N-etilpiperidinilo, N-
etilpiperazinilo, N-cicloalquilpiperazinilo, N-ciclohexilpiperazinilo, pirrolidinilo, N-alquilpirrolidinilo, N-metilpirrolidinilo, diazepinilo, N-etilpirrolidinilo, N-alquilazepinilo, N-metilazepinilo, N-etilazepinilo, homopiperazinilo, N-
metilhomopiperazinilo, N-etilhomopiperazinilo o imidazolilo;
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cada Ra, independientemente de los otros, se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C10puenteado o no puenteado, heterocicloalquilo puenteado o no puenteado que contiene de 3 a 12 atomos anulares, heteroarilo, arilo (C6-C14) y arilalquilo (C7-C20), en el que Ra esta opcionalmente sustituido con uno o mas Rf;
cada Rb, independientemente de los otros, se selecciona entre el grupo que consiste en =O, -ORa, haloalquiloxi (C1- C3), =S, -SRa, =NRa, =NORa, -NRcRc, halogeno, -haloalquilo C1-C3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, - S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)2ORa, -S(O)NRcRc, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)2ORa, -OS(O)2NRcRc, -
C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRcRc, -C(O)NRaORa, -C(NH)NRcRc, -C(NRa)NRcRc, -C(NOH)Ra, -C(NOH)NRcRc, - OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRcRc, -OC(NH)NRcRc y -OC(NRa)NRcRc;
cada Rc es, independientemente de los otros, Ra o dos Rc que se enlazan al mismo atomo de nitrogeno tomado junto con el atomo de nitrogeno al que ambos estan unidos, forman un grupo heterocicloalquilo que contiene de 5 a 8 atomos anulares, que opcionalmente incluye de 1 a 3 grupos heteroatomicos adicionales seleccionados entre el grupo que consiste en -O-, -S-, -N(-(CH2)y-Ra)-, -N(-(CH2)y-C(O)Ra)-, -N(-(CH2)y-C(O)ORa)-, -N(-(CH2)yS(O)2Ra)-, -N(- (CH2)y-S(O)2ORa)- y -N(-(CH2)y-C(O)NRaRa)-, en el que y es de 0 - 6, en el que el heterocicloalquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas Rf; y
cada Rf es independientemente -alcoxi C1-C8, -alquilo C1-C8, -haloalquilo C1-C6, ciano, nitro, amino, (alquilo C1- C8)amino, di(alquilo C1-C8)amino, fenilo, bencilo, oxo o halogeno, o cualquiera de los dos Rf enlazados a los atomos adyacentes, tomados junto con los atomos a los que cada uno esta unido, forman un cicloalquilo saturado o insaturado condensado o un grupo heterocicloalquilo saturado o insaturado condensado que contiene de 5 a 8 atomos anulares, en el que los grupos cicloalquilo y heterocicloalquilo formados estan opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos que cada uno se selecciona independientemente entre halogeno, alquilo C1-C8 y fenilo.
Los compuestos tambien se describen mediante la formula estructural (I): a continuacion:
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que incluyen las sales, hidratos, solvatos y N-oxidos de los mismos, en los que B es un anillo de acuerdo con la formula estructural (B.1), como se define en la reivindicacion 1
R®
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R2 representa el anillo "C". La naturaleza del grupo R2 puede variar ampliamente. Por ejemplo, el grupo R2 puede ser un heteroarilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R2 es un grupo fenilo que incluye de uno a tres de los mismos o diferentes sustituyentes. Los sustituyentes pueden seleccionarse entre el grupo que consiste en practicamente cualquier grupo sustituyente, que incluye, pero sin limitacion, alquilos clclicos o de cadena lineal o ramificada, arilos mono o policlclicos, heteroalquilos clclicos o de cadena lineal o ramificada, heteroarilo mono o policlclico, halos, haloalquilos clclicos o de cadena lineal o ramificada, hidroxilos, oxos, tioxos, alcoxis clclicos o de cadena lineal o ramificada, haloalcoxis clclicos o de cadena lineal o ramificada, trifluorometoxis, ariloxis mono o policlclicos, heteroariloxis mono o policlclicos, eteres, alcoholes, sulfuros, tioeteres, sulfanilos (tioles), iminas, azos, azidas, aminas (primaria, secundaria y terciaria), nitrilos (cualquier isomero), cianatos (cualquier isomero), tiocianatos (cualquier isomero), nitrosos, nitros, diazos, sulfoxidos, sulfonilos, acido sulfonicos, sulfamidas, sulfonamidas, esteres sulfamicos, aldehldos, cetonas, acidos carboxllicos, esteres, amidas, amidinas, formadinas, aminoacidos, acetilenos, carbamatos, lactonas, lactamas, glucosidos, gluconuridas, sulfonas, cetales, acetales, tiocetales, oximas, acidos oxamicos, esteres oxamicos, etc., y combinaciones de los mismos. Los grupos sustituyentes que portan funcionalidades reactivas pueden protegerse o desprotegerse, como es bien conocido en la tecnica. En algunas realizaciones, al menos uno de los sustituyentes es un grupo solubilizante en agua.
Como se apreciara por los expertos, el anillo R4 puede contener centros quirales. Por ejemplo, el atomo de carbono que conecta el anillo R4 al resto de la molecula, y el atomo de carbono que incluye el sustituyente R7 pueden ser centros quirales. Si el anillo R4 incluye, por ejemplo, puentes no equivalentes, los atomos de carbono de cabeza de puente tambien pueden ser centros quirales. Como una consecuencia de estos (y otros) centros quirales, los compuestos descritos en el presente documento pueden incluir diversos enantiomeros y/o diastereomeros en formas racemicas o enriquecidas.
Cuando R4 es un cicloalquilo puenteado saturado o insaturado que tiene puentes que permiten geometrlas exo-endo y un sustituyente R7 en un atomo de carbono adyacente que une el anillo cicloalquilo al resto de la molecula, los compuestos de formula (I) incluyen dos racematos cis, un exo-exo y un endo-endo y dos racematos trans, un exo- endo y un endo-exo. Por ejemplo, cuando R4 comprende un norbornilo o norbornenilo enlazado al resto en la molecula en su posicion 2, estos racematos se representan a continuacion:
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Juntos, estos cuatro racematos comprenden ocho, que se ilustran a continuacion (asignaciones de configuracion absoluta determinada asumiendo que R7 es un grupo amida o ester):
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(IVe)
Q>~£fV
(1R, 2R, 3R.4S)
m
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H H
R7
(IS, 2S, 3S, 4R)
imagen14
En los diastereomeros ilustrados anteriormente, el enlace que incluye la llnea punteada puede ser un enlace sencillo o un doble enlace.
Recientemente, ha sido descubierto que para un compuesto 2,4 pirimidinadiamina especlfico, N4-2(- aminocarbonilciclopent-1-il)-5-fluoro-N2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)3-metilfenil]-2,4 pirimidinadiamina, los dos diastereomeros cis (1S,2R) y (1R,2S) y el diastereomero trans (1R,2R) inhiben Aurora cinasas y exhiben actividad antiproliferativa contra una diversidad de diferentes tipos de celulas tumorales en ensayos in vitro, mientras que el diastereomero trans (1S,2S) es relativamente inactivo contra estas mismas celulas tumorales (vease, por ejemplo, solicitud de serie N.° 11/133,419 presentada el 18 de mayo de 2005, y la solicitud internacional N.° PCT/US05/17470 presentada el 18 de mayo de 2005). Basandose en esta observacion, se espera que los racematos cis, los dos diastereomeros cis y el diastereomero trans de los compuestos descritos en el presente documento que corresponden en configuracion estereoqulmica absoluta a los diastereomeros cis y trans de formulas estructurales (Ila), (Ilb) y (Ilc), respectivamente, exhibira del mismo modo actividad biologica.
La actividad biologica tambien puede observarse con el racemato cis de ciertos compuestos fenil-2,4- pirimidinadiamina sustituidos con N4-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-il)-N2. Mientras que ambos racematos cis exhiben una actividad antiproliferativa significativa contra las celulas tumorales en ensayos in vitro, el racemato exo-exo fue aproximadamente veinte veces mas potente que el racemato endo-endo. Ademas, para los racematos exo-exo, el enantiomero correspondiente a la formula estructural (IVa), es decir, los diastereomeros (1R,2R,3S,4S), resultaron ser en gran parte responsable de la potencia del racemato, siendo aproximadamente 1000 veces mas potente que sus correspondientes enantiomeros, es decir, el diastereomero (1S,2S,3R,4R) (IVb). Este diastereomero (1R,2R,3S,4S) tambien fue aproximadamente 20-50 veces mas potente que el racemato endo- endo (vease, por ejemplo, solicitudes en tramitacion de serie N.° 11/133,419 presentada el 18 de mayo de 2005, y 11/280,066 presentada el 15 de noviembre de 2005 y 11/281,186 presentada el 15 de noviembre de 2005 y las
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solicitudes internacionales N.° PCT/US05/017470 presentada el 18 de mayo de 2005, PCT/L1S05/041276 presentada el 15 de noviembre de 2005 y PCT/US05/041359 presentada el 15 de noviembre de 2005).
Basandose en esta observacion, se espera que los racematos y los diastereomeros de los compuestos descritos en el presente documento que corresponden en la configuracion estereoqulmica absoluta a los racematos cis exo-exo y endo-endo de formulas estructurales (III.r1) y (III.r2), y al diastereomero (1R,2R,3S,4S) de formula estructural (IVa), exhibiran actividades biologicas. Ademas, se espera que cualquier diastereomero que corresponden en configuracion estereoqulmica absoluta al diastereomero de formula estructural (IVa) exhibira del mismo modo una potencia superior comparado a los otros diastereomeros.
Cuando el anillo ciloalquilo R4 es un norbornilo o norbornenilo, que sintetiza los racematos trans y diastereomeros puede ser diflcil debido a limitaciones estericas. Sin embargo, en la que son posibles diastereomeros trans de los grupos cicloalquilo puenteados, los diastereomeros que corresponden a las formulas estructurales (IVf) y (IVg), supra, se espera que exhiban actividad biologica.
Por lo tanto, en otro aspecto, la presente divulgacion proporciona compuestos que se enriquecen en uno o mas de los racematos, enantiomeros y/o diastereomeros que corresponden a los descritos anteriormente. En algunas realizaciones, los compuestos enriquecidos estereoisomericamente son racematos cis. En una realization especlfica, los compuestos enriquecidos estereoisomericamente son racematos cis exo-exo o endo-endo que corresponden a las formulas estructurales (IIIr1) y (IIIr2). En algunas realizaciones, los compuestos enriquecidos estereoisomericamente se enriquecen en uno o mas diastereomeros cis. En algunas realizaciones, los compuestos enriquecidos estereoisomericamente se enriquecen en uno o mas diastereomeros que corresponden a la formula estructural (IIa), (IIb) y (IIc). En una realizacion especlfica, el compuesto enriquecido estereoisomericamente es un diastereomero de acuerdo con la formula estructural (IIa), (IIb) o (IIc) que esta sustancialmente libre de todos los otros diastereomeros. En algunas realizaciones, los compuestos enriquecidos estereoisomericamente se enriquecen en el diastereomero que corresponde a la formula estructural (IVa). En una realizacion especlfica, el compuesto enriquecido estereoisomericamente es un diastereomero que corresponde a la formula estructural (IVa) que esta sustancialmente libre de todos los otros diastereomeros.
Tambien se describen en el presente documento, profarmacos de los compuestos y/o se proporcionan compuestos enriquecidos estereoisomericamente (denominados colectivamente como "compuestos"). Tales profarmacos pueden activarse en su forma profarmaco, o pueden inactivarse hasta convertirse en condiciones fisiologicas u otras de uso en una forma profarmaco activa. En los profarmacos, se incluyen uno o mas grupos funcionales de los compuestos en prorestos que se escinden a partir de la molecula en condiciones de uso, normalmente por medio de hidrolisis, escision enzimatica o algun otro mecanismo de escision, para producir los grupos funcionales. Por ejemplo, los grupos amino primarios o secundarios pueden incluirse en un proresto amida que se escinde en condiciones de uso para generar el grupo amino primario o secundario. Por lo tanto, los profarmacos incluyen tipos especiales de grupos protectores, denominados "progrupos", que enmascaran uno o mas grupos funcionales de los compuestos que se escinden en las condiciones de uso para producir un compuesto farmaco activo. Los grupos funcionales dentro de los compuestos que pueden enmascararse con progrupos para la inclusion en un proresto incluyen, pero sin limitation, aminas (primaria y secundaria), hidroxilos, sulfanilos (tioles), carboxilos, carbonilos, etc. Se conocen en la tecnica una cantidad muy grande de progrupos adecuados para enmascarar tales grupos funcionales para producir prorestos que se escinden en las condiciones deseadas de uso. Todos estos progrupos, solos o en combination, pueden incluirse en los profarmacos. Los ejemplos especlficos de los prorestos que producen grupos amina primarios o secundarios que pueden incluirse en los profarmacos incluyen, pero sin limitacion amidas, carbamatos, iminas, ureas, fosfenilos, fosforilos y sulfenilos. Los ejemplos especlficos de prorestos que producen grupos sulfanilo pueden incluirse en los profarmacos incluyen, pero sin limitacion, tioeteres, por ejemplo derivados de S-metilo (monotio, ditio, oxitio, aminotio acetilos), tioeteres de sililo, tioesteres, tiocarbonatos, tiocarbamatos, disulfuros asimetricos, etc. Los ejemplos especlficos de prorestos que se escinden para producir grupos hidroxilo que pueden incluirse en los profarmacos incluyen, pero sin limitacion, sulfonatos, esteres, carbonatos, fosfatos (fosfonoxi) y sus sales con bases organicas y metales. Los ejemplos especlficos de prorestos que se escinden para producir grupos carboxilo que pueden incluirse en los profarmacos incluyen, pero sin limitacion, esteres (incluyendo esteres de sililo, esteres de acido oxamico y tioesteres), amidas e hidrazidas.
Tambien se describen intermedios utiles para sintetizar los compuestos y/o profarmacos descritos en el presente documento. En un ejemplo ilustrativo, los intermedios son compuestos de acuerdo con la formula estructural (V):
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en la que R4, R5 y R6 son como se han definido anteriormente y LG representa un grupo saliente. Los grupos salientes adecuados incluyen, pero sin limitacion, sales amonio cuaternario, -S(O)2Me, -SMe y halo (por ejemplo, F, Cl, Br, I). En una realizacion especlfica, el grupo saliente LG es cloro.
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Los intermedios de formula estructural (V) pueden enriquecerse estereoisomericamente en uno o mas diastereomeros, tales que pueden usarse para sintetizar compuestos enriquecidos en uno o mas de los diversos diastereomeros discutidos anteriormente.
Todavla en otro aspecto, se proporcionan las composiciones que comprenden uno o mas de los compuestos descritos en el presente documento. Las composiciones generalmente comprenden el compuesto o compuestos y/o profarmacos, sales, hidratos, solvatos y/o N-oxidos de los mismos, y un vehlculo, excipiente y/o diluyente apropiado. La naturaleza exacta del vehlculo, excipiente y/o diluyente dependera del uso deseado para la composicion, y puede variar de ser adecuada o aceptable para usos in vitro, a ser adecuada o aceptable para usos veterinarios, a ser adecuada o aceptable para usos en seres humanos.
Los compuestos descritos en el presente documento inhiben las protelnas cinasa en ensayos in vitro. Por lo tanto, es otro aspecto, se proporciona un metodo in vitro de inhibir la protelna cinasa. Este metodo implica la contraccion de una protelna cinasa con una cantidad de uno o mas compuestos descritos en el presente documento, y/o sales, hidratos, solvatos y/o N-oxidos de los mimos, eficaz para inhibir su actividad.
Las protelnas cinasa que pueden inhibirse con los compuestos deseados en el presente documento incluyen, pero sin limitarse a, JAK1, JAK3, Axl, Syk, Lck y Lyn cinasas.
Todavla en otro aspecto, se proporcionan los compuestos descritos en el presente documento para su uso en el tratamiento, inhibition y/o prevention de enfermedades como se enumera en las reivindicaciones 9 a 15.
EL uso puede practicarse en animales en contextos veterinarios o en seres humanos. El uso generalmente implica la administration a un animal o sujeto humano una cantidad de uno o mas compuestos descritos en el presente documento, y/o sales, hidratos, solvato y/o N-oxidos de los mismos, eficaz para tratar y/o prevenir la enfermedad particular. El compuesto o compuestos per se pueden administrarse al sujeto o el compuesto o compuestos pueden administrarse en forma de una composicion.
En particular, podrla esperarse que la inhibicion de Syk y/o Lyn cinasa sea util para tratar, inhibir y/o prevenir enfermedades que caracterizadas por, causadas por y/o asociadas con la cascada de serialization del receptor de IgE que da lugar al desgranulacion de celulas inmunitarias, tales como mastocitos, y la consiguiente liberation de mediadores de la inflamacion. Dichas enfermedades incluyen la hipersensibilidad atopica o anafilactica o reacciones alergicas, alergias (por ejemplo, conjuntivitis alergica, rinitis alergica, asma atopica, dermatitis atopica y alergias alimentarias), cicatrization de bajo grado (por ejemplo, del escleroderma, fibrosis aumentada, queloides, cicatrices post-quirurgicas, fibrosis pulmonar, espasmos vasculares, migrana, lesion de reperfusion y despues del infarto de miocardio), enfermedades asociadas con la destruction de tejidos (por ejemplo, del EPOC, cardiobronquitis y despues del infarto de miocardio), enfermedades asociadas con la inflamacion de tejidos (por ejemplo, slndrome del intestino irritable, colon espastico y enfermedad inflamatoria del intestino), inflamacion y cicatrizacion.
Podrla esperarse que la inhibicion de Syk cinasa sea util para tratar, inhibir y/o prevenir enfermedades que se caracterizan por, estan causadas por y/o asociadas con enfermedades autoinmunitarias y/o slntomas de dichas enfermedades. Dichas enfermedades autoinmunitarias incluyen enfermedades autoinmunitarias que se denominan frecuentemente trastornos autoinmunitarios de un solo organo o de un solo tipo celular y aquellas enfermedades autoinmunitarias que frecuentemente se designan como implicadas en el trastorno autoinmunitario sistemico. Las enfermedades denominadas frecuentemente como trastornos autoinmunitarios de un solo organo o de un solo tipo celular incluyen: tiroiditis de Hashimoto, anemia hemolltica autoinmune, gastritis atrofica autoinmunitaria o anemia perniciosa, encefalomielitis autoinmunitaria, orquitis autoinmunitaria, enfermedad de Goodpasture, trombocitopenia autoinmunitaria (incluyendo purpura trombocitopenica inmunitaria), oftalmia simpatica, miastenia grave, enfermedad de Graves, cirrosis biliar primaria, hepatitis agresiva cronica, colitis ulcerosa y glomerulopatla membranosa. Los ejemplos no limitantes de enfermedades a menudo denominadas como implicadas en el trastorno autoinmunitario sistemico incluyen: lupus eritematoso sistemico, artritis reumatoide, slndrome de Sjogren, slndrome de Reiter, polimiositis-dermatomiositis, esclerosis sistemica, poliarteritis nodosa, esclerosis multiple y penfigoide bulloso. Las enfermedades autoinmunitarias adicionales, que pueden basarse en celulas p (humorales) o en celulas T, incluyen la alopecia autoinmunitaria, la diabetes de tipo I o de aparicion juvenil, y tiroiditis.
Podrla esperarse que la inhibicion de JAK cinasa sea util para tratar, inhibir y/o prevenir enfermedades que se caracterizan por, estan causadas por y/o se asocian con las cascadas de senalizacion de receptores de citocinas que implican a la cadena gamma comun, tal como, por ejemplo, las cascadas de senalizacion del receptor de IL-4, IL-7, IL-5, IL-9, IL-15 e IL-21, o de IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21. Dichas enfermedades incluyen, a modo de ejemplo y no de limitation, alergias, asma, enfermedades autoinmunitarias, tales como rechazo de trasplantes (por ejemplo, rinon, corazon, de pulmon, hlgado, pancreas, piel; reaction de hospedador contra injertos (HVGR), etc.), artritis reumatoide, y esclerosis lateral amiotrofica, Enfermedades autoinmunitarias mediadas por celulas T, tales como esclerosis multiple, psoriasis y slndrome de Sjogren, enfermedades inflamatorias de tipo II, tales como inflamacion vascular (incluyendo vasculitis, arteritis, ateroesclerosis y enfermedad de la arteria coronaria), enfermedades del sistema nervioso central, tales como ictus, enfermedades pulmonares, tales como bronquitis obliterante e hipertension pulmonar primaria, y reacciones de hipersensibilidad de tipo IV solidas retrasadas, y neoplasias hematologicas, tales como leucemia y linfomas.
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Podrla esperarse que la inhibicion de Axl cinasa sea util para tratar, inhibir y/o prevenir enfermedades que estan caracterizadas por, causadas por y/o asociadas con la apoptosis inducida por el ayuno de suero, TNF-a o la protelna viral E1A, as! como la migracion y diferenciacion celular. Dichas enfermedades incluyen, tumores solidos, incluyendo, pero sin limitacion, de mama, renal, endometrial, ovarico, tiroides, carcinoma no microcltico de pulmon y melanoma uveal; tumores llquidos, incluyendo, pero sin limitacion, leucemia, (en particular, leucemias mieloides) y linfomas; endometriosis, enfermedad/lesion vascular (incluyendo, sin limitacion, restenosis, aterosclerosis y trombosis), psoriasis; insuficiencia visual debido a degeneracion macular; retinopatla diabetica y retinopatla del prematuro; enfermedad renal (incluyendo, pero sin limitacion, glomerulonefritis, retinopatla diabetica y rechazo de trasplante renal), artritis reumatoide; artrosis y cataratas.
Los intermedios y metodos utiles para sintetizar los compuestos y profarmacos estereoisomericamente enriquecidos se describen en mas detalle a continuacion en el presente documento.
4. Descripcion detallada
4.1 Definiciones
En el presente documento la expresion y/o se usa y significa que una cualquiera o ambas o las dos opciones es una opcion disponible. Por ejemplo, "opcionalmente sustituido con uno o mas Ra y/o Rb significa que si solo esta presente un sustituyente, despues es o bien Ra o Rb; si mas de un sustituyente esta presente, cada sustituyente, independientemente, es Ra o Rb.
Como se usa en la presente memoria, los siguientes terminos pretenden tener los siguientes significados:
"Alquilo" por si mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente clclico de de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado que tiene el numero indicado de atomos de carbono (es decir, C1-C6 significa de uno a seis atomos de carbono) que se obtiene por la retirada de un atomo de hidrogeno a partir de un atomo de carbono solo de un precursor alcano, alqueno o alquino. Los alquilas clclicos pueden incluir cero atomos de carbono de cabeza de Puente o dos o mas atomos de carbono de cabeza de puente. Por lo tanto, los alquilas clclicos pueden ser, en estructura, monoclclico, biclclico o policlclico. Normalmente los grupos alquilo incluyen, pero sin limitacion, metilo; etilos, tales como etanilo, etenilo, etinilo; propilos, tales como propan-1-ilo, propan-2-ilo, ciclopropan-1-ilo, prop-1-en-1-ilo, prop-1-en-2-ilo, prop-2-en-1-ilo, cicloprop-1-en-1-ilo; cicloprop-2-en-1- ilo, prop-1-in-1-ilo, prop-2-in-1-ilo; butilos, tales como butan-1-ilo, butan-2-ilo, 2-metil-propan-1-ilo, 2-metil-propan-2- ilo, ciclobutan-1-ilo, but-1-en-1-ilo, but-1-en-2-ilo, 2-metil-prop-1-en-1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1,3-dien-
1- ilo, buta-1,3-den-2-ilo, ciclobut-1-en-1-ilo, ciclobut-1-en-3-ilo, ciclobuta-1,3-dien-1-ilo, but-1-in-1-ilo, but-1 -in-3-ilo, but-3-in-1-ilo. En los que los niveles especlficos de saturacion se pretente usar la nomenclatura "alcanilo”, "alquenilo” y/o "alquinilo", como se define a continuacion.
"Alcanilo" por si mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un alquilo clclico o de cadena lineal o ramificada, saturado obtenido por la retirada de un atomo de hidrogeno a partir de un atomo de carbono solo de un precursor alcano. Normalmente los grupos alcanilo incluyen, pero sin limitacion, metanilo; etanilo; propanilos, tales como propan-1-ilo, propan-2-il (isopropilo), ciclopropan-1-ilo; butanilos, tales como butan-1-ilo, butan-2-il (sec-butilo),
2- metil-propan-1-il (isobutilo), 2-metil-propan-2-il (t-butilo), ciclobutan-1-il
"Alquenilo" por si mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un alquilo clclico o de cadena lineal o ramificada, insaturado que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono obtenido por la retirada de un atomo de hidrogeno a partir de un atomo de carbono solo de un alqueno precursor. El grupo puede estar en conformation cis
0 trans alrededor del doble o dobles enlaces. Normalmente los grupos alquenilo incluyen, pero sin limitacion, etenilo; propenilos, tales como prop-1-en-1-ilo, prop-1-en-2-ilo, prop-2-en-1-ilo, prop-2-en-2-ilo, cicloprop-1-en-1-ilo; cicloprop-2-en-1-ilo; butenilos, tales como but-1-en-1-ilo, but-1-en-2-y 2-metil-prop-1-en-1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2- en-2-ilo, buta-1,3-dien-1-ilo, buta-1,3-dien-2-ilo, ciclobut-1-en-1-ilo ciclobut-1-en-3-ilo, ciclobuta-1,3-dien-1-ilo.
"Alquinilo" se refiere a un alquilo clclico de cadena lineal o ramificada, insaturado que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono obtenido por la retirada de un atomo de hidrogeno a partir de un atomo de carbono solo de un alquino precursor. Normalmente los grupos alquinilo incluyen, pero sin limitacion, etinilo; propinilos, tales como prog-
1 -in-1-ilo, prop-2-in-1-il ; butinilos, tales como but-1-in-1-ilo, but-1-in-3-ilo, but-3-in-1-ilo.
"Alquildiilo" por si mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un grupo hidrocarburo divalente clclico o de cadena lineal o ramificada que tiene el numero indicado de atomos de carbono (es decir, C1-C@ significa de uno a seis atomos de carbono) obtenido por la retirada de un atomo de hidrogeno a partir de cada uno de los dos atomo de carbono diferentes de un alcano precursor, alqueno o alquino, o por la retirada de dos atomos de hidrogeno de un atomo de carbono solo de un alcano precursor, alqueno o alquino. Los dos centros radicales monovalentes o cada valencia del centro radical divalente pueden formar enlaces con los mismos o diferentes atomos. Normalmente los grupos alquildiilo incluyen, pero sin limitacion, metandiilo; etildiilos, tales como etan-1, 1 -diilo, etan-1,2-diilo, eten-1,1- diilo, eten-1,2-diilo; propildiilos, tales como propan-1,1-diilo, propan-1,2-diilo, propan-2,2-diilo, propan-1,3-diilo, ciclopropan-1 ,l-diilo, ciclopropan-1,2-diilo, prop-1-en-1,1-diilo, prop-1-en-1,2-diilo, prop-2-en-1,2-diilo, prop-1-en-1,3-
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diilo, cicloprop-1-en-1,2-diilo, cicloprop-2-en-1,2-diilo, cicloprop-2 en-1,1 -diilo, prop-1-in-1,3-diilo; butildiilos, tales como, butan-1, 1 -diilo, butan-1,2-diilo, butan-1,3-diilo, butan-1,4-diilo, butan-2,2-diilo, 2-metil-propan-1,1-diilo, 2-metil- propan-1,2-diilo, ciclobutan-1,1-diilo; ciclobutan-1,2-diilo, ciclobutan-1,3-diilo, but-1-en-1,1-diilo, but-1-en-1,2-d but-1- en-1,3-diilo, but-1-en-1,4-diilo, 2-metil-prop-1-en-1,1-diilo, 2-metanilidene-propan-1,1-diilo, buta-1,3-dien-1,1-diilo, buta-1,3-dien-1,2-diilo, buta-1,3-dien-1,3-diilo, buta-1,3-dien-1,4-diilo, ciclobut-1-en-1,2-diilo, ciclobut-1-en-1,3-diilo, ciclobut-2-en-1,2-diyL ciclobuta-1,3-dien-1,2-diilo, ciclobuta-1,3-dien-1,3-diilo, but-1 -in-1,3-diilo, but-1-in-1,4-diilo, buta-1,3-diin-1,4-diilo.
En los que los niveles especlficos de saturacion se pretende usar la nomenclatura alcanildiilo, alquenildiilo y/o alquinildiilo. En los que se pretende especlficamente que las dos valencias esten en el mismo atomo de carbono, se usa la nomenclatura "alquilideno". Un "alquildiilo inferior" es un grupo alquildiilo que contiene de 1 a 8 atomos de carbono. En algunas realizaciones los alquildiilo son grupos alcanidiilo aclclicos saturados en el que los centros radicales son en los carbonos terminales, por ejemplo, metandiilo (metano); etan-1,2-diilo (etano); propan-1,3-diilo (propano); butan-1,4-diil (butano) (tambien denominados como alquilenos, definidos posteriormente).
"Alquileno" por si mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un grupo alquildiilo saturado o insaturado, de cadena lineal que tiene dos centros radicales monovalentes terminales obtenidos de la retirada de un atomo de hidrogeno de cada uno de los dos atomos de carbono terminales de un precursor alcano, alqueno o alquino de cadena lineal. El localizador de un doble enlace o triple enlace, si esta presente, en un alquileno particular se indica en corchetes. Normalmente los grupos alquileno incluyen, pero sin limitacion, metileno (metano); etilenos, tales como etano, eteno, etino; propilenos, tales como propano, prop[1]eno, propa[1,2]dieno, prop[1]ino, etc.; butilenos, tales como butano, but[1]eno, but[2]eno, buta[1,3]dieno, but[1]ino, but[2]ino, buta[1,3]diino. En los que los niveles especlficoa de saturacion se pretende usar la nomenclatura alcano, alqueno y/o alquino.
El termino "alcoxi", como se usa en el presente documento, significa un grupo alquilo, como se define en el presente documento, adjunto al resto molecular precursor a traves de un atomo de oxlgeno. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero sin limitacion, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, ferc-butoxi, pentiloxi, y hexiloxi.
El termino "arilalquilo", como se usa en el presente documento, significa un grupo arilo, como se define en el presente documento, adjunto al resto molecular precursor a traves de un grupo alquilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de arilalquilo incluyen, pero sin limitacion, bencilo, 2-feniletilo, 3- fenilpropilo y 2-n aft-2-i l eti l o.
El termino "cicloalquilalquilo", como se usa en el presente documento, significa un grupo cicloalquilo, como se define en el presente documento, adjunto al resto molecular precursor a traves de un grupo alquilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de cicloalquilalquilo incluyen, pero sin limitacion, ciclopropilmetilo, 2-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y 4-cicloheptilbutilo.
El termino "haloalquilo", como se usa en el presente documento, significa al menos un halogeno, como se define en el presente documento, adjunta al resto molecular precursor a traves de un grupo alquilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero sin limitacion, clorometilo, 2- fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo y 2-cloro-3-fluoropentilo.
El termino "heterocicloalquilalquilo", como se usa en el presente documento, significa un heterociclo, como se define en el presente documento, adjunto al resto molecular precursor a traves de un grupo alquilo, como se define en el presente documento.
"Cicloalquilo" por si mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a una version clclica de un grupo "alquilo". Un grupo cicloalquilo pueden incluir cero atomos de carbono de cabeza de puentes o dos o mas atomos de carbono de cabeza de puente. Por lo tanto, un cicloalquilo puede ser monoclclico, biclclico o policlclico, dependiendo del numero de atomos de carbono de puentes y cabeza de puentes. Los grupos cicloalquilo grupos que incluyen cero atomos de carbono de cabeza de puentes se refieren en el presente documento como "cicloalquilos monoclcicos" o "cicloalquilos no puenteados". Los cicloalquilos que incluyen al menos dos atomos de carbono de cabeza de puentes y al menos un atomo de carbono puente se denominan en el presente documento como "cicloalquilos puente”. Los cicloalquilo Puente que incluyen dos atomos de carbono de cabeza de puentes se denominan en el presente documento como "cicloalquilo puentes biclclico”. Los cicloalquilo Puente que incluyen mas de dos atomos de carbono de cabeza de puentes se denominan en el presente documento como "cicloalquilos Puente policlclicos”. Normalmente los grupos cicloalquilo no puenteados incluyen, pero sin limitacion, ciclopropilo; ciclobutilos, tales como ciclobutanilo y ciclobutenilo; ciclopentilos, tales como ciclopentanilo y ciclopentenilo; ciclohexilos, tales como ciclohexanilo y ciclohexenilo. Normalmente los cicloalquilos puenteados incluyen, pero sin limitacion, adamantilo, noradamantilo, biciclo[1.1.0]butanilo, norboranil (biciclo[2.2.1]heptanilo), norbornenil (biciclo[2.2.1]heptanilo), norbornadienil (biciclo[2.2.1]heptadienilo), triciclo[2.2.1.0]heptanilo, biciclo[3.2.1]octanilo, biciclo[3.2.1]octanilo, biciclo[3.2.1]octadienilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[2.2.2]octenilo, bicicl0[2.2.2]octadienilo, biciclo[5,2,0]nonanilo, biciclo[4.3.2]undecanilo, triciclo[5.3.1.1]dodecanilo. En los que los niveles especlficos d saturacion se pretende usar la nomenclatura cicloalcanilo y cicloalquenil. Un ciloalquilo "inferior" no puenteado contiene de 3 a 8 atomos de carbono. Un cicloalquilo "inferior" puenteado contiene de 5 a 16 atomos de carbono.
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"Heteroalquilo", "heteroalcanilo", "heteroalauenilo". "heteroalauinilo". "heteroalauileno" y "heterocicloalauilo" se refiere a un grupo alquilo, alcanilo. alquenilo, alquinilo, alquileno o cicloalquilo, respectivamente. que contiene de 3 a 12 atomos de carbono en el que de uno a cuatro de los atomos de carbono se colocan con uno o mas heteroatomos o grupos heteroatomicos seleccionados entre el grupo que consiste en O, S y NH. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, pero sin limitacion, morfolinilo, pirrolinil pirazolinilo, tetrahidrofuranollo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, dioxolanilo, piperidinilo y piperazinilo.
El termino "heteroarilo", como se usa en la presente memoria, significa un heteroarilo monoclclico o un heteroarilo biclclico. El heteroarilo monoclclico es un anillo de 5 o 6 miembros. El anillo de 5 miembros consiste en dos dobles enlaces y uno, dos, tres o cuatro atomos de nitrogeno y opcionalmente un atomo de oxlgeno o azufre. El anillo de 6 miembros consiste en tres dobles enlaces y uno, dos, tres o cuatro atomos de nitrogeno. El heteroarilo de 5 o 6 miembros se conecta al resto molecular precursor a traves de cualquier atomo de carbono o cualquier atomo de nitrogeno contenido dentro del heteroarilo. Los ejemplos representativos de heteroarilo monoclclico incluyen, pero sin limitacion, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinil pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo y triazinilo. El heteroarilo biclclico consiste en un heteroarilo monoclclico condensado a un fenilo, o un heteroarilo monoclclico condensado a un cicloalquilo, un heteroarilo monoclclico condensado a un cicloalquenilo, un heteroarilo monoclclico condesado a un heteroarilo monoclclico o un grupo arilo monoclclico condensado a un grupo heterocicloalquilo. El heteroarilo biclclico se conecta al resto molecular precursor a traves de cualquier atomo de carbono o cualquier atomo de nitrogeno contenido dentro del heteroarilo biclclico. Los ejemplos representativos de heteroarilo biclclico incluyen, pero sin limitacion, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxadiazolilo, cinnolinilo, dihidroindolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidroquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, furopiridinilo, benzodioxolilo, benzodioxepinilo, dihidrobenzooxazinilo, indazolilo, indolilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo y tienopiridinilo.
"Sistema de anillo aromatico precursor" se refiere a un sistema de anillo clclico o policlclico insaturado que tiene un sistema de electrones n conjugado. Especlficamente incluida dentro de la definicion de "sistema de anillo aromatico precursor" se condensan sistemas de anillos en el que uno o mas de los anillos son aromaticos y uno o mas de los anillos son saturados o insaturados, tales como, por ejemplo, fluoreno, indano, indeno, fenaleno, tetrahidronaftaleno. Normalmente los sistemas de anillo aromatico precursores incluyen, pero sin limitacion, aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pirene, pirantreno, rubiceno, tetrahidronaftaleno, trifenileno, trinaftaleno
"Arilo" por si mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un grupo hidrocarburo aromatico monovalente que tiene el numero indicado de atomos de carbono (es decir, C6-C15 significa de 6 a 15 atomos de carbono) obtenido por la retirada de un atomo de hidrogeno a partir de un atomo de carbono solo de un sistema de anillo aromatico precursor. Normalmente los grupos arilo incluyen, pero sin limitacion, grupos obtenidos a partir de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno as! como los diversos isomeros hidro de los mismos. En algunas realizaciones, el grupo arilo grupo es arilo (C6-C15), siendo el mas normal (C6-C1o). Son ejemplos especlficos fenilo y naftilo.
Los grupos definidos anteriormente pueden incluir prefijos y/o sufijos que se usan comunmente en la tecnica para crear grupos sustituyentes adicionales bien reconocidos. Como ejemplos, "alquiloxi" o "alcoxi" se refiere a un grupo de la formula -OR, "alquilamina" se refiere a un grupo de la formula -NHR y "dialquilamina" se refiere a un grupo de la formula -NRR, en el que cada R es independientemente un alquilo.
"Profarmaco" se refiere a un derivado de un compuesto active (farmaco) que puede requerir una transformacion en las condiciones de uso, tales como dentro del cuerpo, liberar el farmaco activo. Los profarmacos son frecuentemente, pero no necesariamente, farmacologicamente inactivos hasta convertirse en el farmaco activo. Los profarmacos normalmente se obtienen enmascarando un grupo funcional en el compuesto farmaco creado para ser en parte requerido para la actividad con un progrupo (definido a continuacion) para formar un proresto que se somete a una transformacion, tal como escision, en las condiciones especlficas de uso para liberar el grupo funcional por lo tanto, el farmaco activo. La escision del proresto puede proceder espontaneamente, tal como por medio de una reaccion de hidrolisis, o puede catalizarse o inducirse por otro agente, tal como por una enzima, por luz, por acido o base, o por un cambio de o exposicion a un parametro flsico o ambiental, tal como un cambio de temperatura. El agente puede ser endogeno a las condiciones de uso, tal como una enzima presente en las celulas a las que se administra el profarmaco o las condiciones acidas del estomago o puede suministrarse exogenamente.
Una amplia diversidad de progrupos, as! como los prorestos resultantes, adecuados para enmascarar grupos funcionales en los compuestos enriquecidos estereoisomericamente actives descritos en el presente documento para producir profarmacos son bien conocidos en la tecnica. Por ejemplo, un grupo funcional hidroxilo puede enmascararse como un proresto sulfonato, ester o carbonato, que puede hidrolizarse in vivo para proporcionar el grupo hidroxilo. Un grupo amino funcional puede enmascararse como un proresto amida, carbamato, imina, urea,
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fosfenilo, fosforilo o sulfenilo, que puede hidrolizarse in vivo para proporcionar el grupo amino. Un grupo carboxilo puede enmascararse como un proresto ester (incluyendo silil esteres y tioesteres), amida o hidrazida, que puede hidrolizarse in vivo para proporcionar el grupo carboxilo. Otros ejemplos especlficos de progrupos adecuados y sus prorestos respectivos se apreciaran por los expertos en la materia.
"Progrupo" se refiere a un tipo de grupo protector que, cuando se usa para enmascarar un grupo funcional dentro de un compuesto farmaco enriquecido estereoisomericamente active para formar un proresto, convierte el farmaco en un profarmaco. Los progrupos se unen normalmente al grupo funcional del farmaco a traves de enlaces que se escinden en condiciones especlficas de uso. Por lo tanto, un progrupo es aquella porcion de un proresto que se escinde para liberar el grupo funcional en las condiciones especlficas de uso. Como un ejemplo especlfico, un proresto amida de la formula -NH-C(O)CH3 comprende el progrupo -C(O)CH3.
Un "proceso mediado por cinasas" o una "enfermedad o trastorno mediado por cinasas" se refiere a un proceso celular, enfermedad o trastorno en el que tiene un papel una cinasa. En algunas realizaciones, la cinasa es una JAK cinasa. Las JAK cinasas, incluyendo JAK3, se expresan abundantemente en las celulas leucemicas primarias de ninos con leucemia linfoblastica aguda, la forma mas comun de cancer en la infancia, y los estudios han correlacionado la activacion de STAT con determinadas celulas con senales que regulan la apoptosis (Demoulin et al., 1996, Mol. Cell. Biol. 16:4710-6; Jurlander et al., 1997, Blood. 89:4146-52; Kaneko et al., 1997, Clin. Exp. Immun. 109:185-193; y Nakamura et al., 1996, J. Biol. Chem. 271:19483-8). Tambien se sabe que son importantes para la diferenciacion, funcion y supervivencia de linfocitos. JAK3, en particular, desempena un papel esencial en la funcion de los linfocitos, macrofagos, y mastocitos. Los ejemplos no limitantes de enfermedades mediadas por JAK cinasa que pueden tratarse o prevenirse con los compuestos incluyen, pero sin limitation, alergias, asma, enfermedades autoinmunitarias, tales como rechazo de trasplantes (por ejemplo, rinon, corazon, de pulmon, hlgado, pancreas, piel; reaction de hospedador contra injertos (HVGR), artritis reumatoide, y esclerosis lateral amiotrofica, Enfermedades autoinmunitarias mediadas por celulas T, tales como esclerosis multiple, psoriasis y slndrome de Sjogren, enfermedades inflamatorias de tipo II, tales como inflamacion vascular (incluyendo vasculitis, arteritis, ateroesclerosis y enfermedad de la arteria coronaria), enfermedades del sistema nervioso central, tales como ictus, enfermedades pulmonares, tales como bronquitis obliterante e hipertension pulmonar primaria, y reacciones de hipersensibilidad de tipo IV solidas retrasadas, y neoplasias hematologicas, tales como leucemia y linfomas.
La "cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto suficiente para tratar un trastorno o enfermedad especlfico, o uno o mas de sus slntomas.
La "cantidad profilacticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto suficiente para prevenir que un sujeto desarrolle un trastorno o enfermedad especlfica. Tlpicamente, los sujetos en los que se practica la profilaxis no padecen el trastorno o enfermedad especlfico, pero se reconocen como en riesgo elevado de desarrollar esta enfermedad o trastorno basandose en factores tales como, pero sin limitacion, marcadores diagnosticos e historial familiar.
"Syk cinasa" se refiere a la protelna tirosina cinasa esplenica no receptora (citoplasmica) de 72 kDa expresada en celulas B y en otras celulas hematopoyeticas. La Syk cinasa incluye dos dominios de homologla con Src 2 (SH2) consenso en tandem que se unen a los motivos de activacion basados en tirosina inmunorreceptores fosforilados ("TTAM"), un dominio "enlazador" y un dominio catalltico (para una revision de la estructura y funcion de la Syk cinasa vease Sada et al., 2001, J. Biochem. (Tokyo) 130:177-186); vease tambien Turner et al., 2000, Immunology Today 21:148-154). La Syk cinasa se ha estudiado exhaustivamente como un efector de la serialization de receptores de celulas B (BCR) (Turner et al., 2000, anteriormente citado). La Syk cinasa tambien es crltica para la fosforilacion de tirosinas de diversas protelnas que regulan rutas importantes que dan lugar a inmunorreceptores, tales como la movilizacion de Ca2+ y las cascadas de protelna cinasa activadas por mitogeno (MAPK) y la desgranulacion. Syk cinasa tambien desempena un papel crltico en la senalizacion de integrina en neutrofilos (vease, por ejemplo, Mocsai et al. 2002, Immunity 16:547-558).
Tal como se usa en el presente documento, Syk cinasa incluye cinasas de cualquier especie animal, incluyendo, pero sin limitacion, Homo sapiens, simios, bovinos, porcinos, roedores, reconocidas como pertenecientes a la familia Syk. Se incluyen especlficamente isoformas, variantes de corte y empalme, variantes alelicas, mutantes, tanto de origen natural como producidas por el hombre. Las secuencias de aminoacidos de dichas Syk cinasas se conocen bien y estan disponibles en GENBANK. Los ejemplos especlficos de ARNm que codifican diferentes isoformas de Syk cinasa humana pueden encontrarse en los numeros de referencia de GENBANK gi|21361552|ref|NM003177.2|, gi|496899|emb|Z29630.1|HSSYKPTK[496899] y gi|15030258|gb|BC011399.1|BC011399[5030258].
Los expertos en la materia apreciaran que las tirosina cinasas que pertenecen a otras familias pueden tener sitios activos o bolsillos de union que son similares a la estructura tridimensional de la de Syk. Como consecuencia de esta similitud estructural, dichas cinasas, citadas en el presente documento como "mimeticos de Syk," se espera que catalicen la fosforilacion de sustratos fosforilados por Syk. Por lo tanto, se apreciara que pueden regularse dichos mimeticos de Syk, cascadas de transduction de senales en las que Syk desempena un papel, y respuestas biologicas efectuadas por dichos mimeticos de Syk y cascadas de senalizacion dependientes de mimeticos de Syk, y en particular inhibirse, con muchos de los profarmacos descritos en el presente documento.
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La "cascada de senalizacion dependiente de Syk" se refiere a una cascada de transduccion de senales en las que Syk desempena un papel. Los ejemplos no limitantes de dichas cascadas de senalizacion dependientes de Syk incluyen las cascadas de senalizacion de FcaRI, FcsRI, FcyRI, FcyRIII, BCR e integrina.
Una "enfermedad autoinmunitaria" se refiere a aquellas enfermedades que se asocian comunmente con las reacciones de hipersensibilidad no anafilacticas (reacciones de hipersensibilidad de tipo II, tipo III y/o tipo IV) que generalmente resultan como consecuencia de la respuesta humoral y/o mediada por celulas del propio sujeto a una o mas sustancias inmunogenicas de origen endogeno y/o exogeno. Dichas enfermedades autoinmunitarias se distinguen de las enfermedades asociadas con las reacciones de hipersensibilidad anafilacticas (de tipo I o mediadas por IgE).
4.2 Los Compuestos
Como se discute en la seccion sumario, la presente divulgacion proporciona compuestos que tienen actividades biologicas utiles, que incluye la capacidad para inhibir una diversidad de proteinas cinasas en ensayos in vitro. Los compuestos se definen por la formula estructural (Ia):
R6
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o una sal, hidrato, solvato o N-oxido del mismo, en el que:
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R y R se toman juntos para formar un grupo heteroarilo biciclico (B.1) seleccionado entre el grupo que consiste en:
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en el que cada uno de los grupos precedentes estan opcionalmente sustituidos con 1 o 2 Rs, en el que cada Rg es independientemente =O, -OH, -(haloalquiloxi C1-C6, -NRcRc, halogeno, -alquilo C1-C3, - haloalquilo C1-C3, -CN, -NO2, -S(O)2Ra, -S(O)2ORa, -S(O)2NRcRc, -OS(O)2Ra, -OS(O)2ORa, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Ra, - C(O)ORa, -C(O)NRcRc, -C(O)NRaORa, -C(NRa)NRcRc, -C(NOH)Ra, -C(NOH)NRcRc, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, - OC(O)NRcRc, -OC(NRa)NRcRc; arilo o arilalquilo (C7-C20);
R2 es fenilo sustituido con uno o mas de los mismos o diferentes R8,o
R2 es un heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o mas Rh, en el que cada Rh es independientemente =O, - OH, -alcoxi C1-C6, -alquilo C1-C3, haloalquiloxi (C1-C3), -NRcRc, halogeno, - haloalquilo C1-C3, -CN, -NO2, -S(O)2Ra, - S(O)2ORa, -S(O)2NRcRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRcRc, arilo o arilalquilo (C7-C20);
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en
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en el que R se selecciona entre el grupo que consiste en -C(O)OR y -C(O)NR R ;
cada grupo R8, independientemente de los otros, se selecciona entre el grupo que consiste en Ra, Rb, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o mas Ra y/o Rb, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido con uno o mas Ra y/o Rb, heterocicloalquilo que contiene de 3 a 12 atomos anulares, opcionalmente sustituido con uno o mas Ra y/o Rb, alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o mas Ra y/o Rb y formula
■O-(CH2)x-R , en el que x es 1 - 6, un grupo de la
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en la que Y se selecciona entre el grupo que consiste en CH y N, Z se selecciona entre el grupo que consiste en - C(H(Ra))-, -CH2-, -O-, -S-, -N=, =N-, -NH-, -N(-(CH2)y-Ra)-, -N(-(CH2)y-C(O)Ra)-, -N(-(CH2)y-C(O)ORa)-, -N(-(CH2)y- S(O)2Ra)-, -N(-CH2)y-S(O)2ORa)- y N(-(CH2)y-C(O)NRcRc)-, con la condition de que Y y Z no sean ambos simultaneamente CH y CH2, respectivamente, morfolino, piperidinilo, N-alquil (Ci-C6) piperidinilo, N-metil piperidinilo, N-(4-piperidinil)piperidinilo, 4-(1-piperidinil)piperidinilo, 1-pirrolidinilpiperidinilo, 4-morfolinpiperidinilo, 4-(N-metil-1- piperazinil)piperidinilo, piperazinilo, N-alquil (C1-C6) piperazinilo, N-metilpiperazinilo, N-etil piperidinilo, N-etil piperazinilo, N-cicloalquilo piperazinilo, N-ciclohexil piperazinilo, pirrolidinilo, N-alquil pirrolidinilo, N-metil pirrolidinilo, diazepinilo, N-etil pirrolidinilo, N-alquil azepinilo, N-metil azepinilo, N-etil azepinilo, homopiperazinilo, N-metil homopiperazinilo, N-etil homopiperazinilo o imidazolilo;
cada Ra, independientemente de los otros, se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C10 puenteado o no puenteado, heterocicloalquilo puenteado o no puenteado que contiene de 3 a 12 atomos anulares, heteroarilo, arilo (C6-C14) y arilalquilo (C7-C20), en el que Ra esta opcionalmente sustituido con uno o mas Rf;
cada Rb, independientemente de los otros, se selecciona entre el grupo que consiste en =O, -ORa, haloalquiloxi (C1- C3), =S, -SRa, =NRa, NORa, -NRcRc, halogeno, -haloalquilo C1-C3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -
S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)2ORa, -S(O)NRcRc, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)2ORa, -OS(O)2NRcRc, -
C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRcRc, -C(O)NRaORa, -C(NH)NRcRc, -C(NRa)NRcRc, -C(NOH)Ra, -C(NOH)NRcRc, - OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRcRc, -OC(NH)NRcRc y -OC(NRa)NRcRc;
cada Rc es, independientemente de los otros, es Ra o dos Rc que se enlazan al mismo atomo de nitrogeno tomado junto con el atomo de nitrogeno al que ambos estan unidos forman un grupo heterocicloalquilo que contiene de 5 a 8 atomos anulares, que opcionalmente incluye de 1 a 3 grupos heteroatomicos adicionales seleccionados entre el grupo que consiste en -O-, -S-, -N(-(CH2)y-Ra)-, -N(-(CH2)y-C(O)Ra)-, -N(-(CH2)rC(O)ORa)-, -N(-(CH2)rS(O)2Ra)-, N(- (CH2)y-S(O)2ORa)- y N(-(CH2)y-C(O)NRaRa)-, en el que y es de 0 - 6, en el que el heterocicloalquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas Rf; y
cada Rf es independientemente -alcoxi C1-C8, -alquilo C1-C8, -haloalquilo C1-C6, ciano, nitro, amino, (alquilo C1- C8)amino, di(alquilo C1-C8)amino, fenilo, bencilo, oxo o halogeno, o cualquiera de los dos Rf enlazado a los atomos adyacentes, tomados junto con los atomos a los que cada uno estan unidos, forman un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, condensado o un heterocicloalquilo saturado o insaturado, condensado que contienen de 5 a 8 atomos anulares, en los que los grupos cicloalquilo y heterocicloalquilo formados estan opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos que cada uno de se selecciona independientemente entre halogeno, alquilo C1-C8 y fenilo.
Como puede verse a partir de la formula estructural (la) los compuestos descritos en el presente documento comprenden tres caracteristicas o restos "principales": (i) un anillo cicloalquilo puenteado, saturado o insaturado opcionalmente sustituido, (sustituyente R4); (ii) un anillo heteroarilo biticlico opcionalmente sustituido (sustituyente "B"); y (iii) un anillo arilheteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido (sustituyente R2). Los compuestos de la invention tienen la disposition de union de acuerdo con la formula (la),
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en la que R2, R4, R5, y R6 son como se han definido anteriormente. Las referencias en el presente documento a la formula estructural (I) significa la formula estructural (la)
Los grupos heteroarilo biticlicos de acuerdo con la formula estructural (B.1) son grupos a partir del grupo que consiste en
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en el que cada uno de los grupos precedentes estan opcionalmente sustituidos con 1 o 2 Rg.
El sustituyente o resto R puede comprender virtualmente cualquier grupo arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo. Ademas, la naturaleza de cualquier sustituyente opcional presente puede variar ampliamente. Muchos compuestos 2,4-pirimidinadiamina que tienen grupos sustituyentes arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo R2 opcionalmente sustituido que exhiben actividad biologica han sido indicados en la bibliograffa. Todos estos sustituyentes R2 se espera que sean utiles en los compuestos descritos en el presente documento.
En algunas realizaciones, el resto R2 es un grupo heteroarilo o arilo sustituido en el que al menos uno de los sustituyentes es un grupo solubilizante en agua. Tales grupos solubilizantes en agua son especialmente utiles cuando el resto R2 tiene un caracter hidrofobico significativo, tal como cuando R2 es un arilo, por ejemplo fenilo o naftilo o un arilalquilo, por ejemplo bencilo.
Como se usa en la presente memoria, un grupo "solubilizante en agua" es un grupo que tiene suficiente caracter hidrofilo para mejorar o aumentar la solubilidad en agua del compuesto en el que se incluye, como comparado a un compuesto analogo que no se incluye en el grupo. El caracter hidrofilo puede lograrse por cualquier medio, tal como por la inclusion de los grupos funcionales que ionizan en las condiciones de uso para formar restos cargados (por ejemplo, acidos carboxflicos, acido sulfonicos, acido fosforicos, aminas); grupos que incluyen cargas permanentes (por ejemplo, grupos amonio cuaternarios); y/o heteroatomos o grupos heteroatomicos (por ejemplo, O, S, N, NH, N- (CH2)y-Ra, N-(CH2)y-C(O)Ra, N-(CH2)y-C(O)ORa, N-(CH2)y-S(O)2Ra, N-(CH2)y-S(O)2ORa, N-(CH2)y-C(O)NRaRa, etc., en el que Ra y son como se han definido anteriormente para la formula estructural (I)).
El grupo solubilizante en agua es de de la formula
+0 +0"R‘
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o
en la que Y se selecciona entre el grupo que consiste en CH y N, Z se selecciona entre el grupo que consiste en - C(H(Ra))-, -CH2-, -O-, -S-, -N=, =N-, -NH-, -N(-(CH2)y-Ra)-, -N(-(CH2)y-C(O)R2)-, -N(-(CH2)y-C(O)ORa)-, -N(-(CH2)y- S(O)2Ra)-, -N(-(CH2)y-S(O)2ORa)- y -N(-(CH2)y-C(O)NRcRc)-, en el que Ra, Rc e y son como se han definido anteriormente para la formula estructural (I), con la condicion de que Y y Z no sean ambos simultaneamente CH y CH2, respectivamente.
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En otra realizacion especffica, el grupo solubilizante en agua se selecciona entre el grupo que consiste en morfolino, piperidinilo, N-alquil (C1-C6) piperidinilo, N-metil piperidinilo, N-(4-piperidinil)piperidinilo, 4-(1-piperidinil)piperidinilo, 1- pirrolidinilpiperidinilo, 4-morfolinpiperidinilo, 4-(N-metil-1-piperazinil)piperidinilo, piperazinilo, N-alquil (C1-C6)
piperazinilo, N-metilpiperazinilo, N-etil piperidinilo, N-etil piperazinilo, N-cicloalquilo piperazinilo, N-ciclohexil piperazinilo, pirrolidinilo, N-alquil pirrolidinilo, N-metil pirrolidinilo, diazepinilo, N-etil pirrolidinilo, N-alquil azepinilo, N- metil azepinilo, N-etil azepinilo, homopiperazinilo, N-metil homopiperazinilo, N-etil homopiperazinilo, imidazolilo y similares.
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En una realizacion especffica de los compuestos descritos en el presente documento, R es un fenilo sustituido de la formula:
R11
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en el que uno de R , R o R es un grupo solubilizante en agua, y los otros dos de R independientemente uno del otro, se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrogeno,
R12 y R13 cada uno, alquilo C1-C8, alquilo
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(C1-C3), metilo, halo, cloro, fluor, hidroxi, hidroxialquilo (C1-C3), -O(CH2)x-Rb, -NRcRc, -C(O)NRcRc, -C(O)NHRa y - C(O)NHCH3, en el que Ra, Rb, Rc, y x son como se han definido anteriormente para la formula estructural (l). En una realizacion ejemplar especffica, R11 es hidrogeno; R12 es el grupo solubilizante en agua, seleccionado entre el grupo que consiste en una de las realizaciones especfficas de grupos solubilizantes en agua descritos anteriormente; y R12 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, halo, cloro, fluor, alcoxi (C1-C3), -CH2ORe y -C(O)NHRe, en el que Re se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, metilo y alquilo (C1-C3).
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En otra realizacion ejemplar especffica, R se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-C8, - (CH2)n-OH, -ORa, -O(CH2)n-Ra, -O(CH2)n-Rb, -C(O)ORa, halo, -CF3 y -OCF3; y R12 y R13 cada uno,
independientemente uno del otro, se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-C8, -ORa, - 0(CH2)x-Ra, -0-(CH2)x-Rb, -NH-C(0)Ra, halo, -CF3,
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en el que Ra, Rb, Rc, y x son como se han definido anteriormente para la formula estructural (I) e Y y Z son como se definen anteriormente.
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En una realizacion especffica, R es hidrogeno; R se selecciona entre el grupo que consiste en
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morfolino, piperidinilo, N-alquil (C1-C3) piperidinilo, N-metil piperidinilo, piperazinilo, N-alquil (C1-C3) piperazinilo, N- metilpiperazinilo, N-etil piperidinilo, N-etil piperazinilo, pirrolidinilo, N-alquil pirrolidinilo, N-metil pirrolidinilo, diazepinilo, N-etil pirrolidinilo, N-alquil azepinilo, N-metil azepinilo, N-etil azepinilo, homopiperazinilo, N-metil homopiperazinilo, N-etil homopiperazinilo y imidazolilo; y R13 es distinto de
/“A
YW,
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En una realizacion especffica, R es hidrogeno; R se selecciona entre el grupo que consiste en
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-Y^__ T -}-N^__ s ‘ '
-i-°-o +oO.
'i-s-vwz 1 ^n'r- ■f-s-CN-Ff ’ O,. ‘I
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morfolino, piperidinilo, N-alquil (C1-C3) piperidinilo, N-metil piperidinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, N- metilpiperazinilo, N-etil piperidinilo, N-etil piperazinilo, pirrolidinilo, N-alquil pirrolidinilo, N-metil pirrolidinilo, diazepinilo, N-etil pirrolidinilo, N-alquil azepinilo, N-metil azepinilo, N-etil azepinilo, homopiperazinilo, N-metil homopiperazinilo, N-etil homopiperazinilo y imidazolilo; y R13 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, metilo, metoxi, trifluorometilo y cloro.
Todavfa en otra realizacion especffica, R es hidrogeno; R es distinto de,
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y R se selecciona entre el grupo que consiste en
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morfolino, piperidinilo, N-alquil (C1-C3) piperidinilo, N-metil piperidinilo, piperazinilo, N-alquil (C1-C3) piperazinilo, N- metilpiperazinil N-etil piperidinilo, N-etil-piperazinilo, pirrolidinilo, N-alquil pirrolidinilo, N-metil pirrolidinilo, diazepinilo, N-etil pirrolidinilo, N-alquil azepinilo, N-metil azepinilo, N-etil azepinilo, homopiperazinilo, N-metil homopiperazinilo, N- etil homopiperazinilo y imidazolilo.
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Todavfa en otra realizacion especffica, R es hidrogeno; y R y R son cada uno distintos de
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o
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Todavfa en otra realizacion especffica, R y R son cada uno hidrogeno y R es -OCH2NHR .
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En otras realizaciones mas, R , R y R cada uno, independientemente uno del otro, se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrogeno, metilo, metoxi, trifluorometilo y cloro, con la condicion de que al menos dos de R11, R12 y R13 sean distintos de hidrogeno. En una realizacion especffica, R11, F12 y R14 son cada uno metoxi.
En otras realizaciones mas, R11 es hidrogeno; R12 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno,
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morfolino, piperidinilo, N-alquil (C1-C3) piperidinilo, N-metil piperidinilo, piperazinilo, N-alquil (C1-C3) piperazinilo y N- metilpiperazinil N-etil piperidinilo, N-etil piperazinilo, pirrolidinilo, N-alquil pirrolidinilo, N-metil pirrolidinilo, diazepinilo, N-etil pirrolidinilo, N-alquil azepinilo, N-metil azepinilo, N-etil azepinilo, homopiperazinilo, N-metil homopiperazinilo, N- etilo, homopiperazinilo y imidazolilo; y R13 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-C8, halo y -CF3. En una realization especlfica, R13 se selecciona entre el grupo que consiste en el hidrogeno, metilo, cloro y - CF3.
11 12 13
Aun en otra realizacion especifica, R es hidrogeno; R es hidrogeno; y R se selecciona entre
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Aun en otra realizacion especlfica, R11 es hidrogeno; R12 se selecciona entre el grupo que consiste en N-alquil (C1- C3) piperazinilo y N-metil piperazinilo; y R13 es metilo.
Aun en otra realizacion especlfica, el grupo solubilizante en agua es de la formula
V./2,
en la que Y se selecciona entre el grupo que consiste en CH y N, Z se selecciona entre el grupo que consiste en CH(Ra), CH2, O, S, N, NH, N-(CH2)y-Ra, N-(CH2)y-C(O)Ra, N-(CH2)y-C(O)ORa, N-(CH2)y-(O)2Ra, N-(CH2)y-S(O)2ORa y N-(CH2)y-C(O)NRcRc, en el que Ra, Rc e y son como se han definido anteriormente para la formula estructural (I), con la condition de que Y y Z no sean ambos simultaneamente CH y CH2, respectivamente. Preferentemente, Z es N o Y es CH(Ra). Mas preferentemente, Z es N e Y es CH(Ra). Incluso mas preferentemente, Z es N e Y es CH(Ra1), en el que Ra1 es -NRcRc.
R12, y R13 es el grupo solubilizante en agua es de la formula
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Aun en otra realizacion especlfica, uno de R1
en la que Y se selecciona entre el grupo que consiste en CH y N, Z se selecciona entre el grupo que consiste en CH(Ra), CH2, O, S, N, NH, N-(CH2)y-Ra, N-(CH2)y-C(O)Ra, N-(CH2)y-C(O)ORa, N-(CH2)y-S(O)2Ra, N-(CH2)y-S(O)2ORa y N-(CH2)y-C(O)NRcRc, en el que Ra, Rc e y son como se han definido anteriormente para la formula estructural (I), con la condicion de que Y y Z no sean ambos simultaneamente CH y CH2, respectivamente. Preferentemente, Z es N o Y es CH(Ra). Mas preferentemente, Z es N e Y es CH(Ra). Incluso mas preferentemente, Z es N e Y es CH(Ra1),
en el que Ra1 es -NRcRc
Aun en otra realizacion especlfica, uno de R , R , y R el grupo solubilizante en agua es de la formula
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en el que Y se selecciona entre el grupo que consiste en CH y N, Z se selecciona entre el grupo que consiste en CH(Ra), CH2, O, S, N, NH, N-(CH2)y-Ra, N-(CH2)y-C(O)Ra, N-(CH2)y-C(O)ORa, N-(CH2)yS(O)2Ra, N-(CH2)yS(O)2ORa y N-(CH2)y-C(O)NRcRc, en el que Ra, Rc e y son como se han definido anteriormente para la formula estructural (I), con
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la condicion de que Y y Z no sean ambos simultaneamente CH y CH2, respectivamente; y los otros dos son hidrogeno y halogeno respectivamente. Preferentemente, los otros dos son hidrogeno y fluor. Mas preferentemente, R12 es el grupo solubilizante en agua, R11 es hidrogeno y R13 es fluor. Como alternativa, R11 es el grupo solubilizante en agua, R13 es hidrogeno y R12 es fluor.
Aun en otra realizacion especlfica, el grupo solubilizante en agua es de la formula, -O(CH2)x-NRcRc, en el que x es de 1 a 6. Preferentemente, x es de 1 a 4 y NRcRc es un grupo heterocicloalquilo que contiene nitrogeno que contiene de 3 a 8 atomos en el anillo, que contiene opcionalmente un Segundo grupo heteroatomico seleccionado entre el grupo que consiste en NRa, S y O. Mas preferentemente, x es 1 a 3 y NRcRc es un grupo heterocicloalquilo que contiene nitrogeno que contiene de 3 a 8 atomos en el anillo, que contiene opcionalmente un Segundo grupo heteroatomico seleccionado entre el grupo que consiste en NRa; S y O. Incluso mas preferentemente, x es de 1 a 3 y NRcRc es un grupo heterocicloalquilo que contiene nitrogeno que contiene de 5 a 6 atomos en el anillo, que contiene opcionalmente un segundo heteroatomico seleccionado entre el grupo que consiste en NRa, S y O.
Aun en otra realizacion especlfica, uno de R , R , y R es el grupo solubilizante en agua es de la formula, - O(CH2)x-NRcRc, en la que x es de 1 a 6. Preferentemente, x es de 1 a 4 y NRcRc es un grupo heterocicloalquilo que contiene nitrogeno que contiene de 3 a 8 atomos en el anillo, que contiene opcionalmente un segundo grupo heteroatomico seleccionado entre el grupo que consiste en NRa, S, y O; y los otros son hidrogeno y halogeno respectivamente. Mas preferentemente, x es de 1 a 3 y NRcRc es un grupo heterocicloalquilo que contiene nitrogeno que contiene de 3 a 8 atomos en el anillo, que contiene opcionalmente un segundo grupo heteroatomico seleccionado entre el grupo que consiste en NRa, S y O. Incluso mas preferentemente, x es de 1 a 3 y NRcRc es un grupo heterocicloalquilo que contiene nitrogeno que contiene de 5 a 6 atomos en el anillo, que contiene opcionalmente un segundo grupo heteroatomico seleccionado entre el grupo que consiste en NRa, S y O.
Aun en otra realizacion especlfica, uno de R , R y R es el grupo solubilizante en agua es de la formula, - O(CH2)x-NRcRc, en la que x es de 1 a 6. Preferentemente, x es de 1 a 4 y NRcRc es un grupo heterocicloalquilo que contiene nitrogeno que contiene de 3 a 8 atomos en el anillo, que contiene opcionalmente un segundo grupo heteroatomico seleccionado entre el grupo que consiste en NRa, S y O. Mas preferentemente, x es de 1 a 3 y NRcRc es un grupo heterocicloalquilo que contiene nitrogeno que contiene de 3 a 8 atomos en el anillo, que contiene opcionalmente un segundo grupo heteroatomico seleccionado entre el grupo que consiste en NRa, S y O. Incluso mas preferentemente, x es de 1 a 3 y NRcRc es un grupo heterocicloalquilo que contiene nitrogeno que contiene de 5 a 6 atomos en el anillo, que contiene opcionalmente un segundo grupo heteroatomico seleccionado entre el grupo que consiste en NRa, S y O. Preferentemente, los otros dos son hidrogeno y fluor. Mas preferentemente, R12 es el grupo solubilizante en agua, R11 es hidrogeno y R13 es fluor. Como alternativa, R11 es el grupo solubilizante en agua, R13 es hidrogeno y R12 es fluor.
Como alternativa, R2 es un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido con uno o mas Rh, en el que cada Rh es independientemente =O, -OH, -alcoxi C1-C6, -alquilo C1-C3, (C1-C3) haloalquiloxi, -NRcRc, halogeno, -haloalquilo C1-C3, -CN, -NO2, -S(O)2Ra, -S(O)2ORa, -S(O)2NRcRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRcRc, arilo o arilalquilo (C7-C20).
En una realizacion ejemplar especlfica, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en
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en el que Y1 se selecciona entre el grupo que consiste en O, S, S(O), S(O)2, N, NH, N-(CH2)y-Ra, N-(CH2)y-C(O)Ra, N-(CH2)y-C(O)ORa, N-(CH2)y-S(O)2Ra, N-(CH2)y-S(O)2ORa y N-(CH2)y-C(O)NRcRc, en el que Ra, Rc e y son como se han definido anteriormente, Y2 se selecciona entre el grupo que consiste en O, S y S(O)2, y los enlaces que incluyen la llnea de puntos pueden ser enlaces sencillos o enlaces dobles, en el que cada uno de los grupos precedentes esta sustituido con uno o dos Rb.
En otra realizacion, R2 es un fenilo mono, di o trisustituido con el mismo diferentes grupos R8, en el que R8 es como se ha definido anteriormente para la formula estructural (I) y sometidos a las condiciones anteriores. Cuando el fenilo es monosustituido, el sustituyente R8 puede situarse en la posicion orto, meta o para. Cuando se situa en la posicion orto, meta o para, R8 preferentemente se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C10), alquilo (C1-C10) ramificado, -ORa opcionalmente sustituido con uno o mas de los mismos o diferentes grupos Rb, -O-C(O)ORa, -O- (CH2)m-C(O)ORa, -C(O)ORa, -O-(CH2)m-NRcRc, -O-C(O)NRcRc, -O-(CH2)m-C(O)NRcRc, -O-C(NH)NRcRc, -O-(CH2)m- C(NH)NRcRc y -NH-(CH2)m-NRcRc, en el que m, Ra y Rc, son como se han definido anteriormente para la formula estructural (I).
En una realizacion de estos compuestos, cada Ra es independientemente un alquilo (C1-C6) y/o cada -NRcRc es - NHRa, en el que Ra es un alquilo (C1-C6). En una realizacion especlfica, R8 es -O-CH2-C(O)NHCH3. En otra realizacion especlfica R8 es -OH.
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Cuando el fenilo es d-sustituido o trisustituido, los sustituyentes R8 pueden situarse en cualquier combinacion de posiciones. Por ejemplo, los sustituyentes R8 pueden situarse en las posiciones 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-, 2,3,4, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,5,6- o 3,4,5-. En una realizacion de compuestos que incluye un fenilo disustituido, los sustituyentes se situan distintos de 3,4-. En otra realizacion, se situan en 3,4-. En una realizacion de compuestos que incluyen el fenilo trisustituido, los sustituyentes se situan distintos de 3,4,5- o, como alternativa, no se situan dos de los sustituyentes en 3,4-. En otra realizaciones, los sustituyentes se situan en 3,4,5-.
Ejemplos especlficos de sustituyentes R8 en tales fenilos di o trisustituidos incluyen los diversos sustituyentes R8 descritos anteriormente en conexion con los fenilos sustituidos orto, meta y para.
En otra realizacion especlfica, los sustituyentes R8 utiles para sustituir tales fenilos di y trisustituidos incluyen alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), metoxi, halo, cloro, perhaloalquilo (C1-C6), -CF3, perhaloalcoxi (C1-C6) y -OCF3. En una realizacion preferida, tales sustituyentes R8 se situan en 3,4- o 3,5-.
Aunque no se pretende estar unido por ninguna teorla de operacion, se cree que la actividad biologica de los compuestos descritos en el presente documento, tales como su capacidad para inhibir cinasas, que incluye cinasa JAK, se obtiene en gran parte del resto R4, aunque tambien se cree que R2 es importante para la selectividad, pero en menor medida. En muchas realizaciones de los compuestos descritos en el presente documento, el grupo R4 grupo es un cicloalquilo, puenteado o no puenteado saturado o no saturado que incluye un sustituyente R7 en uno de los atomos de carbono. El sustituyente R7 puede unirse a cualquier atomo de carbono, pero en realizaciones especlficas se une al atomo de carbono que conecta el grupo R4 al atomo de nitrogeno N4, el atomo de carbono adyacente a este atomo de carbono o su vecino mas proximo cercano.
El grupo R4 comprende un cicloalquilo puenteado y normalmente contendra de 5 a 16 atomos de carbono. Cuando el cicloalquilo puenteado es insaturado, incluye un doble enlace situado de modo que no incluye el atomo de carbono que une el anillo R4 al resto de la molecula o un atomo de carbono de cabeza de puente. En muchas realizaciones, de cicloalquilos puenteados insaturados, se prefieren los que incluyen un enlace sencillo. Los grupos R4 que comprenden un anillo cicloalquilo puenteado son
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en el que R7 es como se ha definido anteriormente para la formula estructural (I) y la llnea de puntos representa un enlace sencillo o a doble enlace.
En algunas realizaciones, R7 es una amida de la formula -C(O)NHRd o un ester de la formula -C(O)ORd, en el que Rd es como se describe previamente para la formula estructural (I). En algunas realizaciones, Rd es hidrogeno. En algunas realizaciones, Rd es alquilo C1-C8. En algunas realizaciones, Rd es un grupo auxiliar quiral. Los ejemplos de
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en los que R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno y alquilo isopropilo, ciclopropilo, CH2-ciclopropilo, ciclobutilo, -CH2-ciclobutilo, etc).
Ci-C8 (por ejemplo, metilo, etilo,
En otras realizaciones mas, R7 es una amida de la formula -C(O)NRcRc en la que Rc es como se ha definido anteriormente para la formula estructural (I). Aun en otras realizaciones, R7 es una amida de la formula -C(O)NHRa, en la que Ra es como se ha definido anteriormente para la formula estructural (I). En una realization especifica, Ra es hidrogeno.
4.3 Compuestos enriquecidos estereoisomericamente y puros estereoisomericamente
Como apreciaran los expertos, en muchas realizaciones de los compuestos descritos en el presente documento, el grupo R4 incluye centros quirales. Por ejemplo, los compuestos en los que R4 es un cicloalquilo no puenteado sustituido en el atomo de carbono adyacente al atomo de carbono que une el grupo R4 al resto de la molecula incluye dos atomos de carbono quirales: el atomo de carbono que une el grupo R4 al resto de la molecula, y el atomo de carbono que incluye el sustituyente Hz. Tales compuestos incluyen dos racematos, un racemato cis y un racemato trans, que juntos comprenden cuatro diastereomeros, representados por las formulas estructurales (IIa)- (IId), a continuation (asignaciones de configuration absoluta determinada asumiendo que R7 es un grupo ester o amida, y R reside en dos carbonos del anillo cicloalquilo, la pirimidin 4-nitrogeno reside en un carbono del anillo cicloalquilo):
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En las estructuras (IIa)-(IId), el anillo ilustrado que incluye el sustituyente R podria ser cualquier anillo cicloalquilo inferior no puenteado, saturado o insaturado, tal como uno de los anillos ejemplares ilustrados previamente.
Ademas, mientras que el sustituyente R localizaciones.
sustituyente se ilustra en una localization especifica, podria estar en otras
Para un compuesto especifico 2,4 pirimidinadiamina, N4-(2-aminocarbonilciclopent-1-il)-5-fluoro-N2-[4-(4- metilpiperazin-1 -il)-3-metilfenil]-2,4-pirimidinadiamina, se ha descubierto que el (1R,2R) diastereomero trans y los dos diastereomeros cis, (1S,2R) cis y (1R,2S) cis inhiben la proliferation de una diversidad de lineas de celulas tumorales en ensayos in vitro, mientras el diastereomero (1S,2S) trans es relativamente inactivo en este mismo ensayo (vease, por ejemplo, Solicitud de serie N.° 11/133,419 presentada el 18 de mayo de 2005 y Solicitud internacional N.°PCT/US05/17470 presentada el 18 de mayo de 2005, 2005). Basandose en la actividad de este compuesto, se espera que diverso diastereomeros de todos los compuestos descritos en el presente documento que corresponden en configuracion absoluta al racemato cis y los diastereomeros cis y trans de formulas estructurales (IIa)-(IIc) exhibiran diferencias similares en actividad biologica.
Los compuestos en los que R4 es un cicloalquilo puenteado sustituido pueden incluir dos racematos cis, exo-exo y endo-endo, representados por las formulas estructurales (III.r1) y (III.r2), a continuacion, y dos racematos trans, exo- endo y endo-exo, ilustrados por las formulas estructurales (Ill.r3) y (Ill.r4), a continuacion:
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Juntos, estos cuatro racematos comprenden ocho diastereomeros, ilustrado como estructuras (IVa)-(IVh), a continuacion:
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(IVe)
(IVfl)
<HV
R7
(1R.2R, 3R.4S)
tyrr
R7 .
(1R, 2S, 3S, 4S)
(IVf)
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(IVh)
' H H
R7
<1S,2S,3S, 4R)
h h
R7
{1S. 2R.3R, 4R)
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En las formulas estructurales (III.r1 )-(111. r4) y (IVa)-(IVh), el enlace que incluye la llnea de untos puede ser tanto un enlace sencillo o un doble enlace. Cabe senalar que mientras los racematos y diastereomeros de estructuras (III.rl)- (III.r4) y (IVa)-(IVh) se ilustran con referencia a un anillo R4 puenteado especlfico, estos diagramas estructurales son para fines ilustrativos solamente para ejemplificar la estereoqulmica absoluta de los centros quirales con respecto a la otra, y no se pretende que sean limitantes con respecto a la identidad del anillo R4 puenteado, la localizacion del puente, el numero de atomos de carbono que comprende el puente y/o la localizacion del sustituyente R7. Por lo tanto, estas estructuras estan destinados a ser ilustrativas de cualquier anillo R4 puente que incluye racematos y diastereomeros correspondientes en la configuracion estereoespeclfica a las estructuras de las formulas estructurales (III.rl) - (III.r4) y (IVa) -(IVh).
En esta solicitud, los terminos "exo" y "endo" se usan como una cuestion de conveniencia para nombrar los compuestos en los que R4 comprende un biciclo[2.2.1]heptano o hepteno. La nomenclatura exo y endo se desarrollo inicialmente para describir el ataque preferencial por reactivos en un doble enlace de sistemas de anillo de biciclo[2.2.1]hepteno, que sucede que tienen puentes qulmicamente distintos (un puente -CH2- y un puente - CH=CH). Por ejemplo, hay ocho diastereomeros representados por las formulas (IVa)-(IVh), en parte, debido a la quiralidad impartida al sistema de anillo R4 por virtud de estos puentes qulmicamente distintos. Cuando R4 es un sistema bi o triclclico en el que los puentes son qulmicamente distintos, despues existen racemato y diastereomeros analogos. Los ejemplos especlficos de anillos R4 que tienen los racematos y diastereomeros correspondientes, incluyen, pero sin limitacion biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.1]hepteno, biciclo[2.2.2]octeno, biciclo[3.2.1]octano, biciclo[3.2.1]octeno.
Para una molecula especlfica 2,4 pirimdindiamina, N4-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-5-fluoro-N2-[3- metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2,4-pirimidinadiamina, se ha descubierto que los dos racematos cis exhiben actividad antiproliferativa contra una diversidad de tipos de celulas tumorales en ensayos in vitro. Sin embargo, el racemato cis exo-exo es aproximadamente veinte veces mas potente que el racemato cis endo-endo en todas las llneas celulares probadas. Ademas, se ha descubierto que el enantiomero correspondiente al diastereomero (1R,2R,3S,4S) de formula estructural (IVa) es en gran parte responsable de la potencia del racemato cis exo-exo. Cuando se prueba como estereoisomeros aislados, el diastereomero (1R,2R,3S,4S) de este compuesto exhibe CI50
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en el intervalo nanomolar, mientras el diastereomero (1S,2S,3R,4R) de este compuesto generalmente exhibe CI50 en el intervalo micromolecular contra las mismas lineas celulares. Por lo tanto, en general, el diastereomero (1R,2R,3S,4S) de este compuesto es aproximadamente 1000 veces mas potente que el diastereomero (1S,2S,3R,4R). El diastereomero (1R,2R,3S,4S) exhibe igualmente resultados superiores comparados a los de los diastereomeros (1S,2S,3R,4R) en ensayos de inhibicion basados en celulas contra Aurora cinasa B. Vease por ejemplo, Solicitud en tramitacion de series N.° 11/133,419 presentada el 18 de mayo de 2005, 11/280,066 presentada el 15 de Noviembre de 2005 y 11/281,186 presentada el 15 de Noviembre de 2005 y international application Nos. PCT/US05/017470 presentada el 18 de mayo de 2005, PCT/US05/041276 presentada el 15 de Noviembre de 2005 y PCT/US05/041359 presentada el 15 de Noviembre de 2005.
Basandose en la potencia observada de este de este diastereomero particular (1R,2R,3S,4S) de este compuesto 2,4-pirimidinadiamina, se espera que los diastereomeros de los compuestos descritos en el presente documento que corresponden al diastereomero de formula estructural (IVa) exhibiran igualmente potencias superiores comparadas a las de sus enantiomeros, los racematos cis exo-exo y endo-endo y sus otros diastereomeros.
Por lo tanto, las realizaciones especificas adicionales de los compuestos incluyen compuestos que se enriquecen con enantiomeros y/o diastereomeros especificados.
En algunas realizaciones, los compuestos enriquecidos estereoisomericamente son compuestos de acuerdo con la formula estructural (I) en la que R4 comprende un cicloalquilo puenteado saturado o no saturado, o un bicicloalquilo saturado o no saturado, que se enriquecen con un diastereomero correspondiente a la formula estructural (IVa), (IVb), (IVc) y/o (IVd). En una realizacion especifica, el compuesto es una mezcla racemica de isomeros cis correspondientes a las formulas estructurales (III.r1) o (III.r2). En otra realizacion especifica, el compuesto es sustancialmente puro en el diastereomero correspondiente a la formula estructural (IVa).
En una realizacion ilustrativa, los compuestos enriquecidos estereoisomericamente son compuestos de acuerdo con formula estructural (X):
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que incluyen las sales, solvatos, hidratos y/o N-oxidos de os mismos, que se enriquecen en uno o mas de los siguientes diastereomeros correspondientes :
En una realizacion, los compuestos enriquecidos estereoisomericamente son compuestos de acuerdo con la formula estructural (XII):
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que incluyen las sales, hidratos, solvatos y/o N-oxido de los mismos, que se enriquecen en el diastereomero correspondiente de formula estructural (XIIa):
6 ■,
(Xila) 5 <fjK%rB't'rR2 H H
CONH2
donde R2, B y R7 son como se han definido anteriormente para la formula estructural (I) y la linea de puntos representa un enlace sencillo o doble enlace.
Todavia en otra realizacion ilustrativa, los compuestos enriquecidos estereoisomericamente son compuestos de acuerdo con formula estructural (XIIa) que son sustancialmente libres de cualquier otro enantiomero y diastereomero.
En algunas realizaciones especificas de los compuestos enriquecidos estereoisomericamente descritos en el presente documento, R7 es una de las realizaciones especificas definidas previamente y R2 es un fenilo de la formula
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en la que R y R y R son como se han definido anteriormente en conexion con cualquiera de las realizaciones especlficas discutidas previamente.
Como se usa en la presente memoria, un compuesto se "enriquece" en un diastereomero particular cuando ese diastereomero se presenta en exceso sobre cualquier otro diastereomero presente en el compuesto. El porcentaje real del diastereomero particular que comprende el compuesto enriquecido dependera del numero de otros diastereomeros presentes. Como un ejemplo especlfico, una mezcla racemica se "enriquece" en un enantiomero especlfico cuando ese enantiomero constituye mas del 50 % de la mezcla. Independientemente del numero de diastereomeros presentes, un compuesto que se enriquece en un diastereomero particular comprendera normalmente al menos aproximadamente el 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, o incluso mas, del diastereomero especlfico. La cantidad de enriquecimiento de un diastereomero particular puede confirmarse usando metodos anallticos convencionales usados rutinariamente por los expertos en la materia, como se discutira con mas detalle a continuacion.
Algunas realizaciones de compuestos enriquecidos estereoisomericamente estan sustancialmente libres de enantiomeros y/o diastereomeros especlficos. Por "sustancialmente libre de" se entiende que el compuesto comprende menos de aproximadamente el 10 % de los diastereomeros y/o enantiomeros no deseados como se establece usando metodos anallticos convencionales usados rutinariamente por los expertos en la tecnica (discutido con mas detalle a continuation). En algunas realizaciones, la cantidad de estereoisomeros no deseados puede ser menor del 10 %, por ejemplo, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 % o incluso menos. Los compuestos enriquecidos estereoisomericamente que contienen aproximadamente el 95 % o mas de un estereoisomero deseado se denominan en el presente documento como estereoisomeros "sustancialmente puros". Los compuestos enriquecidos estereoisomericamente que contienen aproximadamente el 99 % o mas de un estereoisomero deseado se denominan en el presente documento como estereioisomeros "puros". La pureza de cualquier compuesto enriquecido estereoisomericamente (pureza diastereoisomerica;% de) puede confirmarse usando metodos anallticos convencionales, como se describira con mas detalle, a continuacion.
Diversas realizaciones ejemplares especlficas de los compuestos descritos en el presente documento se proporcionan en la TABLA 1, en la section Ejemplos. En esta tabla, los compuestos que se sintetizaron p aislaron como diastereomeros especlficos se ilustran mostrando la estereoqulmica absoluta compuestos alrededor de los centros quirales del anillo R4. Los compuestos que tienen centros quirales en el anillo R4 que no se ilustran con una configuration estereoqulmica especlfica se sintetizaron como racematos.
Los expertos en la materia apreciaran que los compuestos descritos en el presente documento pueden incluir grupos funcionales que se pueden enmascarar con progrupos para crear profarmacos. Tales profarmacos son normalmente, pero no necesariamente, farmacologicamente inactivos hasta convertirse en su forma farmaco. Por ejemplo, los grupos ester se someten comunmente a hidrolisis catalizada por acido para producir el acido carboxllico precursor cuando se exponen a las condiciones acidas del estomago, o a hidrolisis catalizada por base cuando se exponen a las condiciones basicas del intestino o de la sangre. Por lo tanto, cuando se administran a un sujeto oralmente, los compuestos que incluyen restos ester pueden considerarse profarmacos de sus acidos carboxllicos correspondientes, independientemente de si la forma ester es farmacologicamente activa.
Se describe en el presente documento, profarmacos de los diversos compuestos descritos en el presente documento. En tales profarmacos, cualquier resto funcional disponible puede enmascararse con un progrupo para producir un profarmaco. Los grupos funcionales dentro de los compuestos descritos en el presente documento que pueden enmascararse con progrupos para inclusion en un proresto incluyen, pero sin limitation, aminas (primaria y secundaria), hidroxilos, sulfanilos (tioles), carboxilos. Se conocen en la tecnica una cantidad muy grande de progrupos adecuados para enmascarar tales grupos funcionales para producir prorestos que se escinden en las condiciones deseadas de uso. Todos estos progrupos, solos o en combinaciones, pueden incluirse en los profarmacos descritos en el presente documento.
En una realization ilustrativa, los profarmacos son compuestos de acuerdo con formula estructural (I), supra, en la que Ra Rb y Rc puede ser, ademas de sus alternativas definidas previamente, un progrupo.
Los expertos en la materia apreciaran que muchos de los compuestos y profarmacos descritos en el presente documento, as! como las diversas especies de compuestos descritas y/o ilustradas especlficamente en el presente documento, pueden exhibir el fenomeno de tautomerismo e isomerismo conformacional. Por ejemplo, los compuestos y profarmacos pueden existir en varias formas tautomericas, que incluyen la forma enol, la forma ceto y mezclas de los mismos. Los compuestos tambien pueden incluir centros quirales ademas de los discutidos especlficamente en el presente documento y por lo tanto pueden existir como isomeros opticos. Como los diversos nombres de compuestos, formulas y dibujos de compuestos dentro de la memoria descriptiva y reivindicaciones pueden representar solamente una de las posibles formas tautomericas o conformacionales, debe entenderse que la invention abarca cualquier tautomero, isomeros conformacionales u opticos, de los compuestos o profarmacos que tienen una o mas de las utilidades descritas en el presente documento, as! como las mezclas de estas diversas formas isomericas diferentes. En los casos de rotation limitada alrededor del anillo heteroarilo biclclico central
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ilustrado, tambien son posibles atropisomeros, y tambien estan especlficamente incluidos en los compuestos y/o profarmacos de la invencion.
Dependiendo de la naturaleza de los diversos sustituyentes, los compuestos y profarmacos pueden estar en forma de sales. Tales sales incluyen sales adecuadas para usos farmaceuticos ("sales farmaceuticamente aceptables"), sales adecuadas para usos veterinarios. Tales sales pueden obtenerse a partir de acidos o bases, como es bien conocido en la tecnica.
En algunas realizaciones, la sal es una sal farmaceuticamente aceptable Generalmente, sales farmaceuticamente aceptables son las sales que retienen sustancialmente una o mas de las actividades farmacologicas deseadas del compuesto precursor y que son adecuadas para la administracion a seres humanos. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen sales de adicion de acidos formadas con acidos inorganicos o acidos organicos. Los acidos inorganicos adecuados para formar sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables incluyen, a modo de ejemplo y sin limitarse a, acidos hidrohaluros (por ejemplo, acido clorhldrico, acido bromhldrico, yodhldrico), acido sulfurico, acido nltrico, acido fosforico. Los acidos organicos adecuados para formar sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables incluyen, a modo de ejemplo y sin limitarse a, acido adlpico, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido propionico, acido hexanoico, acido ciclopentanopropionico, acido glicolico, acido oxalico, acido piruvico, acido lactico, acido malonico, acido succlnico, acido malico, acido maleico, acido fumarico, acido tartarico, acido cltrico, acido palmltico, acido benzoico, 3-(4-hidroxibenzoil) acido benzoico, acido cinnamico, acido mandelico, acidos alquilsulfonicos (por ejemplo, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido 1,2-etano-disulfonico, acido 2-hidroxietanosulfonico), acidos arilsulfonico (por ejemplo, acido bencenosulfonico, acido 4-clorobencenosulfonico, acido 2-naftalenosulfonico, acido 4-toluenosulfonico, acido alcanforsulfonico), acido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1- carboxllico, acido glucoheptonico, acido 3-fenilpropionico, acido trimetilacetico, acido butilacetico terciario, acido lauril sulfurico, acido gluconico, acido glutamico, acido hidroxinaftoico, acido salicllico, acido estearico, acido muconico
Las sales farmaceuticamente aceptables tambien incluyen sales formadas cuando un proton acido presente en el compuesto precursor es o bien reemplazado por un ion metalico (por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalinoterreo o un ion de aluminio ion) o se coordina con una base inorganica u organica (por ejemplo, amoniaco, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina, morfolina, piperidina, dimetilamina, dietilamina,).
Los compuestos y profarmacos, as! como las sales de los mismos, tambien pueden estar en forma de hidratos, solvatos y/o N-oxidos, como es bien conocido en la tecnica.
Para realizaciones de compuestos que se enriquecen con diastereomeros particulares, el enriquecimiento estereoisomerico y/o pureza puede establecerse mediante metodos anallticos convencionales bien conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, el uso de reactivos de desplazamiento de RMN quiral, analisis cromatografico gaseoso usando columnas quirales, analisis cromatografico llquido de alta presion usando columnas quirales, formacion de derivados diastereomericos a traves de reaccion con reactivos quirales y analisis convencional, pueden usarse para establecer el enriquecimiento estereoisomerico y/o pureza de un estereoisomero especlfico. Como alternativa, puede usarse la slntesis usando materiales de partida de enriquecimiento estereoisomerico y/o pureza, para establecer el enriquecimiento estereoisomerica y/o pureza de los compuestos descritos en el presente documento. Otros metodos anallticos para demostrar la homogeneidad estereoisomerica estan tambien dentro del ambito de trabajo del experto.
4.4 Metodos de slntesis
Los compuestos y profarmacos descritos en el presente documento pueden sintetizarse a traves de una diversidad de rutas sinteticas diferentes usando materiales de partida disponibles en el mercado preparados mediante metodos sinteticos convencionales. Se describen una diversidad de rutas utiles para la administracion de compuestos 2,4- pirimidinadiamina a partir de 2,4-dicloropirimidina en el documento WO 03/063794 y el documento de Estados Unidos 2004-0029902. Estos metodos pueden usarse para sintetizar los compuestos descritos en el presente documento a partir de los materiales de partida heteroaril dicloro biclclicos correspondientes. Las trayectorias ejemplares y los materiales de partida para compuestos de formula (I) en los que el anillo "B" es una diversidad de heteroarilos biclclicos ilustrados en el Esquema (I), a continuacion:
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Esquema (I)
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Los compuestos que se enriquecen, sustancialmente puros y/o puros en diastereomeros especificos pueden aislarse mediante separacion quiral o mediante otras tecnicas convencionales. Los metodos para resolver quiralmente diastereomeros especificos se describen con mas detalle en la seccion Ejemplos.
Como alternativa, pueden sintetizarse compuestos enriquecidos estereoisomericamente, sustancialmente esteroisomericamente puros y/o puros estereoisomericamente a partir de materiales de partida amina 4 que tienen la estereoquimetrla deseada, o que auxiliares quirales para ayudar a la separacion quiral. Por ejemplo, las mezclas racemicas especificadas pueden sisntetizarse usando la amina 4 racemica apropiada. Como otro ejemplo especlfico, pueden sintetizarse compuestos puros estereoisomericamente a partir de la amina 4 pura estereoisomericamente apropiada. Los metodos of de sintetizar la amina 4 racemica y/o pura estereoisomericamente se describen con detalle en las solicitudes N.° 11/133,419 presentada el 8 de mayo de 2005; 11/280,066 presentada el 15 de noviembre de 2005; 11/281,186 presentada el 15 de noviembre de 2005; PCT/US05/017470 presentada el 8 de mayo de 2005; PCT/US05/041359 presentada el 15 de noviembre de 2005; y PCT/US05/041276 presentada el 15 de Noviembre de 2005.
4.5 Actividad de los compuestos
Los compuestos y/o profarmacos descritos en el presente documento son inhibidores potentes y selectivos de las protein cinasas, especialmente aquellas de la familia JAK y Axl, tal como se demuestra por su inhibicion de esta protein cinasa en ensayos celulares y bioquimicas. La capacidad de los compuestos para actuar de este modo puede determinarse de manera sencilla empleando pruebas que se conocen bien en la tecnica. Las pruebas ejemplares especificas que pueden usarse se describen en la seccion de ejemplos.
En algunas realizaciones, puede evaluarse la actividad de un compuesto especifico en un ensayo celular. Los ensayos adecuados incluyen ensayos que determinan la inhibicion de la actividad de fosforilacion o actividad de ATPasa de una cinasa especifica activada, tal como una JAK cinasa activada. Se dice que un compuesto inhibe una actividad de cinasa, tal como una JAK cinasa si inhibe la fosforilacion o actividad de ATPasa de la cinasa activada con una Cl50de aproximadamente 10 pm. Un ensayo especifico para evaluar la actividad de JAK cinasa, y en particular la actividad de JAK1 y/o JAK3 cinasa, se describe en la seccion de ejemplos.
4.5.1 Inhibidores de la desgranulacion de celulas inmunitarias
Muchos de los compuestos descritos en el presente documento son potentes inhibidores de la desgranulacion de celulas inmunitarias, tales como mastocitos, basofilos, neutrofilos y/o eosinofilos. Por lo tanto, en otro aspecto mas, la presente divulgacion proporciona metodos in vitro de los compuestos descritos en el presente documento para su uso en la regulation, y en particular en la inhibicion, de la desgranulacion de dichas celulas. El metodo o el uso implica generalmente poner en contacto una celula que se desgranule con una cantidad de un compuesto adecuado descrito en el presente documento, o una sal, hidrato, solvato, N-oxido, profarmaco y/o composition aceptable del mismo, eficaz para regular o inhibir la desgranulacion de la celula. El uso puede proporcionar una estrategia terapeutica para el tratamiento o prevention de enfermedades caracterizadas por, causadas por o asociadas con la desgranulacion celular.
Aunque no se pretende quedar ligados por cualquier teoria de funcionamiento, los datos bioquimicos confirman que muchos de los compuestos de la invention ejercen un efecto inhibidor de la desgranulacion, al menos en parte, bloqueando o inhibiendo la cascada de transduction de senales iniciada por la reticulation de los receptores de Fc de alta afinidad para IgE ("FceRI") y/o IgG ("FcyRI"). De hecho, estos compuestos activos son potentes inhibidores de la desgranulacion mediada tanto por FceRI como por FcyRI.
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Los metodos y usos tambien permiten la regulacion de, y en particular la inhibicion de, procesos aguas abajo que resultan como consecuencia de la activacion de dichas cascadas de senalizacion de receptor de Fc. Dichos procesos aguas abajo incluyen, pero sin limitation, desgranulacion mediada por FcsRI y/o mediada por FcyRI, la production de citocinas y/o la production y/o liberation de mediadores lipldicos, tales como leucotrienos y prostaglandinas. El metodo o el uso implica generalmente poner en contacto una celula que expresa un receptor de Fc, tal como uno de los tipos celulares discutidos anteriormente, con una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal, hidrato, disolvente, N-oxido, profarmaco y/o composition aceptable del mismo, eficaz para regular o inhibir la cascada de senalizacion del receptor de Fc y/o un proceso aguas abajo efectuado por la activacion de esta cascada de senalizacion. El uso puede proporcionar una estrategia terapeutica para el tratamiento o prevention de enfermedades caracterizadas por, causada por o asociada con la cascada de senalizacion del receptor de Fc, tales como enfermedades efectuadas por la liberacion de mediadores qulmicos especlficos de granulos tras la desgranulacion, la liberacion y/o la slntesis de citocinas y/o la liberacion y/o slntesis de mediadores lipldicos tales como leucotrienos y prostaglandinas.
Tambien se describe el compuesto descrito en el presente documento para su uso en el tratamiento y/o prevencion de enfermedades caracterizadas por, causadas por o asociadas con la liberacion de mediadores qulmicos como consecuencia de la activacion de cascadas de senalizacion de receptor de Fc, tales como cascadas de senalizacion de FcsRI y/o FcyRI. Los usos pueden ponerse en practica en animales en contextos veterinarios o en seres humanos. Los usos implican generalmente la administration a un sujeto animal o a un ser humano una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal, hidrato, solvato, N-oxido, profarmaco y/o composicion aceptable del mismo, eficaz para tratar o prevenir la enfermedad. Tal como se ha discutido anteriormente, la activacion de la cascada de senalizacion del receptor FcsRI o FcyRI en determinadas celulas inmunitarias da lugar a la liberacion y/o slntesis de una diversidad de sustancias qulmicas que son mediadores farmacologicos de una gran variedad de enfermedades. Cualquiera de estas enfermedades puede tratarse o prevenirse con los compuestos de la invencion.
Por ejemplo, en mastocitos y basofilos, la activacion de la cascada de senalizacion de FcsRI o FcyRI da lugar a la liberacion inmediata (es decir, a los 1-3 min de la activacion del receptor) de mediadores preformados de reacciones de hipersensibilidad atopicas y/o de tipo I (por ejemplo, histamina, proteasas tales como triptasa) mediante el proceso de desgranulacion. Dichas reacciones de hipersensibilidad atopicas o de tipo I incluyen, pero sin limitacion, reacciones anafilacticas para alergenos ambientales y otros (por ejemplo, polenes, venenos de insectos y/o animales, alimentos, farmacos, tintes de contraste), reacciones anafilacticas, fiebre del heno, conjuntivitis alergica, rinitis alergica, asma alergica, dermatitis atopica, eccema, urticaria, trastornos mucosales, trastornos de tejidos y determinados trastornos gastrointestinales.
La liberacion inmediata de los mediadores preformados mediante desgranulacion va seguida de la liberacion y/o slntesis de una diversidad de otros mediadores qulmicos, incluyendo, entre otras cosas, factor activador de plaquetas (PAF), prostaglandinas y leucotrienos (por ejemplo, LTC4) y la slntesis de novo y liberacion de citocinas, tales como TNFa, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13. El primero de estos dos procesos sucede aproximadamente a los 3-30 min despues de la activacion del receptor; esto ultimo a los 30 min-7 h despues de la activacion del receptor. Se cree que estos mediadores de "estado tardlo" son en parte responsables para los slntomas cronicos de las reacciones de hipersensibilidad atopicas y de tipo I anteriormente listadas, y ademas son mediadores qulmicos de la inflamacion y enfermedades inflamatorias (por ejemplo, artrosis, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino idiopatica, slndrome del intestino irritable, colon espastico), cicatrization de bajo grado (por ejemplo, escleroderma, fibrosis aumentada, queloides, cicatrices post- quirurgicas, fibrosis pulmonar, espasmos vasculares, migrana, lesion de reperfusion y despues del infarto de miocardio), y complejo o slndrome de sicca. Todas estas enfermedades pueden tratarse o prevenirse de acuerdo con los usos descritos en el presente documento.
Las enfermedades adicionales que pueden tratarse o prevenirse de acuerdo con los usos descritos en el presente documento incluyen enfermedades asociadas con la patologla de basofilos y/o mastocitos. Los ejemplos de dichas enfermedades incluyen, pero sin limitacion, enfermedades de la piel tales como escleroderma, enfermedades cardlacas, tales como despues del infarto de miocardio, enfermedades pulmonares, tales como cambios o remodelacion del musculo pulmonar y enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC) y enfermedades intestinales, tales como slndrome inflamatorio del intestino (colon espastico).
Muchos de los compuestos tambien son potentes inhibidores de la tirosina cinasa Syk cinasa. Por lo tanto, en otro aspecto mas, la presente divulgation proporciona metodos in vitro de los compuestos descritos en el presente documento para el uso en la regulacion, y en particular la inhibicion, de la actividad de Syk cinasa. El metodo y el uso implica generalmente poner en contacto una Syk cinasa o una celula que comprenda una Syk cinasa con una cantidad de un compuesto adecuado, o una sal, hidrato, solvato, N-oxido, profarmaco y/o composicion aceptable del mismo, eficaz para regular o inhibir la actividad de Syk cinasa. En una realization, la Syk cinasa es una Syk cinasa aislada o recombinante. En otra realizacion, la Syk cinasa es una Syk cinasa endogena o recombinante expresada por una celula, por ejemplo, un mastocito o un basofilo. El uso puede proporcionar una estrategia terapeutica para el tratamiento o prevencion de enfermedades caracterizadas por, causadas por o asociadas con la actividad de Syk cinasa.
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Aunque no se pretende quedar ligados por cualquier teorla de funcionamiento particular, se cree que dichos compuestos activos inhiben la desgranulacion celular y/o la liberacion de otros mediadores qulmicos principalmente inhibiendo la Syk cinasa que se activa mediante el homodlmero de cadena gamma de FcaRI. Este homodlmero de cadena gamma se comparte por otros receptores de Fc, incluyendo FcyRI, FcyRIII y FcaRI. Para todos estos receptores, la transduccion de senales intracelulares esta mediada por el homodlmero de cadena gamma comun. La union y agregacion de estos receptores da como resultado el reclutamiento y activacion de tirosina cinasas, tales como Syk cinasa. Como consecuencia de estas actividades de senalizacion comun, los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse para regular, y en particular inhibir, las cascadas de senalizacion de los receptores de Fc que tienen este homodlmero de cadena gamma, tales como FcaRI, FcyRI, FcyRIII y FcaRI, as! como las respuestas celulares provocadas mediante estos receptores.
Se sabe que la Syk cinasa desempena un papel crltico en otras cascadas de senalizacion. Por ejemplo, la Syk cinasa es un efector de la senalizacion de receptores de celulas B (BCR) (Turner et al., 2000, Immunology Today 21:148-154) y es un componente esencial de la senalizacion de la integrina beta(1), beta(2) y beta(3) en neutrofilos (Mocsai et al., 2002, Immunity 16:547-558). Los compuestos activos de 2,4-pirimidindiamina que son potentes inhibidores de Syk cinasa pueden usarse para regular, y en particular inhibir, cualquier cascada de senalizacion donde Syk desempena un papel, tal como, por ejemplo, el receotpr de Fc, las cascadas de senalizacion de BCR e integrina, as! como las respuestas celulares provocadas mediante estas cascadas de senalizacion. Por lo tanto, los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse para regular dichas actividades. La respuesta celular particular o inhibida dependera, en parte, del tipo celular especlfico y de la cascada de senalizacion del receptor, tal como se conoce bien en la tecnica. Los ejemplos no limitantes de respuestas celulares que pueden regularse o inhibirse con dichos compuestos incluyen la cascada respiratoria, la adhesion celular, la desgranulacion celular, la difusion celular, la migracion celular, la fagocitosis (por ejemplo, en macrofagos), flujo de iones de calcio (por ejemplo, en mastocitos, basofilos, neutrofilos, eosinofilos y celulas B), agregacion plaquetaria, y la maduracion celular (por ejemplo, en celulas B).
Por lo tanto, en otro aspecto, la presente divulgacion proporciona metodos in vitrode los compuestos para su uso en la regulacion, y en particular en la inhibicion, de las cascadas de transduccion de senales en las que Syk desempena un papel. El metodo o el uso implica generalmente poner en contacto un receptor dependiente de Syk o una celula que expresa un receptor dependiente de Syk con una cantidad de un compuesto adecuado descrito en el presente documento, o una sal, hidrato, solvato, N-oxido, profarmaco y/o composicion aceptable del mismo, eficaz para regular o inhibir la cascada de transduccion de senales. Los metodos o usos pueden usarse para regular, y en particular inhibir, procesos aguas abajo o respuestas celulares provocadas por la activacion de la cascada de transduccion de senales dependiente de Syk particular. Los metodos o usos tambien pueden ponerse en practica para regular cualquier cascada de transduccion de senales donde se sabe ahora o se descubra posteriormente que Syk desempena un papel. Los usos pueden proporcionar una estrategia terapeutica para el tratamiento o prevencion de enfermedades caracterizadas por, causadas por o asociadas con la activacion de la cascada de transduccion de senales dependiente de Syk. Los ejemplos no limitantes de dichas enfermedades incluyen aquellas discutidas anteriormente.
Los datos celulares y en animales tambien confirman o pueden usarse para confirmar que muchos de estos compuestos activos tambien pueden usarse en el tratamiento o prevencion de enfermedades autoinmunitarias y/o slntomas de dichas enfermedades. En consecuencia, los compuestos pueden usarse igualmente en el tratamiento o prevencion de dichas enfermedades y/o slntomas autoinmunitarios. Los usos generalmente implican administrar a un sujeto que padece una enfermedad autoinmunitaria o que este en riesgo de desarrollar una enfermedad autoinmunitaria una cantidad adecuada de un compuesto adecuado descrito en el presente documento, o una sal, N-oxido, hidrato, solvato, profarmaco o composicion aceptable del mismo, eficaz para tratar o prevenir la enfermedad autoinmunitaria y/o sus slntomas asociados. Las enfermedades autoinmunitarias que pueden tratarse o prevenirse con los compuestos incluyen aquellas enfermedades que se asocian comunmente con reacciones de hipersensibilidad no anafilacticas (reacciones de hipersensibilidad de tipo II, tipo III y/o tipo IV) y/o aquellas enfermedades que estan mediadas, al menos en parte, mediante la activacion de la cascada de senalizacion de FcyR en monocitos. Dichas enfermedades autoinmunitarias incluyen, pero sin limitacion, aquellas enfermedades autoinmunitarias que se denominan frecuentemente trastornos autoinmunitarios de un solo organo o de un solo tipo celular y aquellas enfermedades autoinmunitarias que frecuentemente se designan como implicadas en el trastorno autoinmunitario sistemico. Los ejemplos no limitantes de enfermedades denominadas frecuentemente como trastornos autoinmunitarios de un solo organo o de un solo tipo celular incluyen: tiroiditis de Hashimoto, anemia hemolltica autoinmune, gastritis atrofica autoinmunitaria o anemia perniciosa, encefalomielitis autoinmunitaria, orquitis autoinmunitaria, enfermedad de Goodpasture, trombocitopenia autoinmunitaria (incluyendo purpura trombocitopenica inmunitaria), oftalmia simpatica, miastenia grave, enfermedad de Graves, cirrosis biliar primaria, hepatitis agresiva cronica, colitis ulcerosa y glomerulopatla membranosa. Los ejemplos no limitantes de enfermedades a menudo denominadas como implicadas en el trastorno autoinmunitario sistemico incluyen: lupus eritematoso sistemico, artritis reumatoide, slndrome de Sjogren, slndrome de Reiter, polimiositis-dermatomiositis, esclerosis sistemica, poliarteritis nodosa, esclerosis multiple y penfigoide bulloso. Las enfermedades autoinmunitarias adicionales, que pueden basarse en celulas p (humorales) o en celulas T, incluyen la alopecia autoinmunitaria, la diabetes de tipo I o de aparicion juvenil, y tiroiditis. Usos de los compuestos antiproliferativos
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Tal como se ha indicado anteriormente, los compuestos descritos en el presente documento son inhibidores de protein cinasas. Como consecuencia de sus actividades biologicas, pueden usarse en una diversidad de contextos in vitro, in vivo y ex vivo para regular o inhibir la actividad de protein cinasa, cascadas de senalizacion en las que las protein cinasas desempenan un papel, y la respuesta biologica afectada por dichas cascadas de senalizacion. Muchas de estas cinasas, tal como, por ejemplo, Syk cinasa y Lyn cinasa, estan implicadas en la cascada de senalizacion del receptor de IgE que da lugar a la desgranulacion de celulas inmunitarias, tales como mastocitos, y la consiguiente liberacion de mediadores de la inflamacion. Por lo tanto, los compuestos pueden usarse en el tratamiento o prevencion de enfermedades que estan caracterizadas por, causadas por y/o asociadas con la liberacion de dichos indicadores. Dichas enfermedades incluyen la hipersensibilidad atopica o anafilactica o reacciones alergicas, alergias (por ejemplo, conjuntivitis alergica, rinitis alergica, asma atopica, dermatitis atopica y alergias alimentarias), cicatrizacion de bajo grado (por ejemplo, del escleroderma, fibrosis aumentada, queloides, cicatrices post-quirurgicas, fibrosis pulmonar, espasmos vasculares, migrana, lesion de reperfusion y despues del infarto de miocardio), enfermedades asociadas con la destruccion de tejidos (por ejemplo, del EPOC, cardiobronquitis y despues del infarto de miocardio), enfermedades asociadas con la inflamacion de tejidos (por ejemplo, sindrome del intestino irritable, colon espastico y enfermedad inflamatoria del intestino), inflamacion y cicatrizacion.
Muchos de los compuestos descritos en el presente documento son inhibidores de JAK cinasas. Como consecuencia de esta actividad, los compuestos pueden usarse en una diversidad de contextos in vitro, in vivo y ex vivo para regular o inhibir la actividad de JAK cinasa, cascadas de senalizacion en las que las JAK cinasas desempenan un papel, y las respuestas biologicas afectadas por dichas cascadas de senalizacion. Por ejemplo, en una realizacion, los compuestos pueden usarse para inhibir a JAK cinasa, ya sea in vitro o in vivo, en virtualmente cualquier tipo celular que expresa a la JAK cinasa. Por ejemplo, en celulas hematopoyeticas, en las que, por ejemplo, se expresa predominantemente JAK3. Tambien pueden usarse para regular las cascadas de transduccion de senales en las que las JAK cinasas, particularmente de JAK3, desempenan un papel. Dichas cascadas de transduccion de senales dependientes de JAK incluyen, pero sin limitacion, las cascadas de senalizacion de receptores de citocinas que implican a la cadena gamma comun, tal como, por ejemplo, las cascadas de senalizacion del receptor de IL-4, IL-7, IL-5, IL-9, IL-15 e IL-21, o de IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21. Los compuestos tambien pueden usarse in vitro o in vivo para regular, y en particular inhibir, respuestas celulares o biologicas afectadas por dichas cascadas de transduccion de senales dependientes de JAK. Dichas respuestas celulares o biologicas incluyen, pero sin limitacion, regulacion positiva de IL-4/ramos CD23, proliferacion de celulas T mediada por IL-2. De manera importante, los compuestos pueden usarse en la inhibicion de JAK cinasas in vivo como estrategia terapeutica hacia el tratamiento o prevencion de enfermedades mediadas, ya sea totalmente o en parte, por una actividad de JAK cinasa (citadas en el presente documento como "enfermedades mediadas por JAK cinasa"). Los ejemplos no limitantes de enfermedades mediadas por JAK cinasa que pueden tratarse o prevenirse con los compuestos incluyen, pero sin limitacion, alergias, asma, Las enfermedades autoinmunitarias, tales como rechazo de trasplantes (por ejemplo, rinon, corazon, de pulmon, higado, pancreas, piel; reaccion de hospedador contra injerto (HVGR)), artritis reumatoide, y esclerosis lateral amiotrofica, Enfermedades autoinmunitarias mediadas por celulas T, tales como esclerosis multiple, psoriasis y sindrome de Sjogren, enfermedades inflamatorias de tipo II, tales como inflamacion vascular (incluyendo vasculitis, artritis, ateroesclerosis y enfermedad de la arteria coronaria), enfermedades del sistema nervioso central, tales como ictus, enfermedades pulmonares, tales como bronquitis obliterante e hipertension pulmonar primaria, y reacciones de hipersensibilidad de tipo IV solidas retrasadas, y neoplasias hematologicas, tales como leucemia y linfomas.
En una realizacion especifica, los compuestos pueden usarse en el tratamiento y/o prevencion del rechazo en receptores de trasplante de organos y/o tejidos (es decir, tratar y/o prevenir el rechazo de aloinjertos).
Los aloinjertos pueden rechazarse mediante bien una reaccion mediada por celulas o humoral de los antigenos de los antigenos contra el trasplante (histocompatibilidad) en las membranas de las celulas donantes. Los antigenos mas fuertes estan gobernados por un complejo de locus geneticos denominados antigenos del grupo A de leucocitos (HLA). Junto con los antigenos de los grupos sanguineos ABO, hay antigenos de trasplante importantes detectables en seres humanos.
El rechazo despues del trasplante puede romperse generalmente en tres categorias: hiperagudo, que sucede despues de horas a dias despues del trasplante; agudo, que sucede de dias a meses despues del trasplante; y cronico, que sucede de meses a anos despues del trasplante.
El rechazo hiperagudo esta causado principalmente por la produccion de anticuerpos del hospedador que atacan al tejido injertado. En una reaccion de rechazo hiperagudo, se observan anticuerpos en la vasculatura del trasplante muy poco despues del trasplante. Poco despues, tiene lugar la coagulacion vascular, dando lugar a la isquemia, una eventual necrosis y la muerte. El infarto del injerto no responde a terapias inmunosupresoras. Debido a que pueden identificarse los antigenos de HLA in vitro, se usa la exploracion antes del trasplante para reducir de manera significativa el rechazo hiperagudo. Como consecuencia de esta exploracion, el rechazo hiperagudo es relativamente infrecuente en la actualidad.
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Se cree que el rechazo agudo esta mediado por la acumulacion de celulas especlficas de antlgeno en el tejido injertado. Estas reacciones inmunitarias mediadas por celulas T contra estos antlgenos (es decir, el HVGR) es el principal mecanismo del rechazo agudo. La acumulacion de estas celulas da lugar al dano del tejido injertado. Se cree que las celulas tanto T CD4+ colaboradoras como T CD8 citotoxicas estan implicadas en el proceso, y que el antlgeno se presenta por celulas donantes y dendrlticas hospedadoras. Las celulas T CD4+ colaboradoras ayudan a reclutar otras celulas efectoras, tales como macrofagos y eosinofilos, al tumor. El acceso a las cascadas de transduccion de senales de celulas T (por ejemplo, las cascadas de CD28, CD40L y CD2) tambien esta implicado.
Aunque el injerto de tejido puede sufrir de diversos grados de hemorragia y edema, normalmente se mantiene la integridad vascular, aunque parece que el endotelio arterial es una diana primaria del rechazo agudo de HVGR.
El rechazo agudo mediado por celulas puede revertirse en muchos casos intensificando la inmunoterapia. Despues de una reversion exitosa, los elementos gravemente danados del injerto sanan mediante fibrosis y el resto del injerto parece normal. Despues de la resolucion del rechazo agudo, pueden reducirse las dosis de farmacos inmunosupresores a niveles muy bajos.
El rechazo cronico, que es un problema particular en los trasplantes renales, a menudo progresa de manera insidiosa a pesar del aumento de la terapia inmunosupresora. Se cree que esto se debe, en gran medida, a la hipersensibilidad de tipo IV mediada por celulas. El perfil patologico difiere de aquel del rechazo agudo. Principalmente esta implicado el endotelio arterial, con proliferacion extensiva que puede ocluir gradualmente el lumen del vaso, dando lugar a la isquemia, fibrosis, una Intima engrosada y cambios ateroescleroticos. El rechazo cronico se debe principalmente a una obliteracion progresiva de la vasculatura del injerto, y se asemeja a un lento proceso de vasculitis.
En la hipersensibilidad de tipo IV, las celulas T citotoxicas CD8 y las celulas T CD4 colaboradoras reconocen a antlgenos sintetizados intracelulares o extracelulares cuando esta en complejo, respectivamente, con cualquier clase de moleculas del CMH de clase I o clase II. Los macrofagos funcionan como celulas presentadoras de antlgenos y liberan IL-1, lo que promueve la proliferacion de celulas T colaboradoras. Las celulas T colaboradoras liberan interferon gamma e IL-2, que juntos regulan las reacciones de hiperactividad retrasadas mediadas por la activacion de macrofagos y la inmunidad mediada por celulas T. En el caso del trasplante de organos, las celulas T citotoxicas destruyen a las celulas del injerto en contacto.
Tal como se ha discutido anteriormente, los compuestos descritos en el presente documento son potentes inhibidores de Syk cinasa. Como consecuencia de estas actividades, estos compuestos activos pueden usarse en una diversidad de contextos in vitro, in vivo y ex vivo para regular o inhibir a Syk cinasa, las cascadas de senalizacion en las que Syk cinasa desempena un papel, cascadas de senalizacion de receptor de Fc, y las respuestas biologicas efectuadas por dichas cascadas de senalizacion. Por ejemplo, en una realizacion, los compuestos pueden usarse para inhibir a Syk cinasa, ya sea in vitro o in vivo, en virtualmente cualquier tipo celular que expresa Syk cinasa. Tambien pueden usarse para regular cascadas de transduccion de senales en las que Syk cinasa desempena un papel. Dichas cascadas de transduccion de senales dependientes de Syk incluyen, pero sin limitation, las cascadas de transduccion de senales de PceRI, FcyRI, FcyRIII, BCR e integrina. Los compuestos tambien pueden usarse in vitro o in vivo para regular, y en particular inhibir, las respuestas celulares o biologicas efectuadas por dichas cascadas de transduccion de senales dependientes de Syk. Dichas respuestas celulares o biologicas incluyen, pero sin limitacion, la cascada respiratoria, la adhesion celular, la desgranulacion celular, la difusion celular, la migration celular la agregacion celular, la fagocitosis, la slntesis y liberation de citocinas, la maduracion celular y el flujo de Ca2+. De manera importante, los compuestos pueden usarse para inhibir a Syk cinasa in vivo como una estrategia terapeutica para el tratamiento o prevention de enfermedades mediadas, ya sea totalmente o en parte, por una actividad de Syk cinasa. Los ejemplos no limitantes de enfermedades mediadas por Syk cinasa que pueden tratarse o prevenirse con los compuestos son aquellas descritas en mas detalle a continuation.
En otra realizacion, los compuestos pueden usarse para regular o inhibir las cascadas de senalizacion del receptor de Fc y/o FceRI y/o la desgranulacion mediada por FcyRI como estrategia terapeutica para el tratamiento o prevencion de enfermedades caracterizadas por, causadas por y/o asociadas con la liberacion o slntesis de mediadores qulmicos de dichas cascadas de senalizacion de receptores o de desgranulacion. Dichos tratamientos pueden administrarse a animales en contextos veterinarios o a seres humanos. Las enfermedades que estan caracterizadas por, causadas por o asociadas con dicha liberacion de mediador, su slntesis o desgranulacion, y que por lo tanto se pueden tratar o prevenir con los compuestos activos incluyen, la hipersensibilidad atopica o anafilactica o reacciones alergicas, alergias (por ejemplo, conjuntivitis alergica, rinitis alergica, asma atopica, dermatitis atopica y alergias alimentarias), cicatrization de bajo grado (por ejemplo, del escleroderma, fibrosis aumentada, queloides, cicatrices post-quirurgicas, fibrosis pulmonar, espasmos vasculares, migrana, lesion de reperfusion y despues del infarto de miocardio), enfermedades asociadas con la destruction de tejidos (por ejemplo, del EPOC, cardiobronquitis y despues del infarto de miocardio), enfermedades asociadas con la inflamacion de tejidos (por ejemplo, slndrome del intestino irritable, colon espastico y enfermedad inflamatoria del intestino), inflamacion y cicatrizacion.
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Ademas de los cientos de enfermedades discutidos anteriormente, los datos emplricos celulares y animales confirman que los inhibidores de Syk tambien son utiles en el tratamiento o prevencion de enfermedades autoinmunitarias, as! como los diversos slntomas asociados con dichas enfermedades. Por lo tanto, los inhibidores de Syk de la invencion son utiles para tratar o prevenir dichas enfermedades y/o slntomas. Los tipos de enfermedades autoinmunitarias que pueden tratarse o prevenirse con dichos profarmacos incluyen generalmente aquellos trastornos que implican la lesion del tejido que sucede como resultado de una respuesta humoral y/o mediada por celulas a inmunogenos o antlgenos de origen endogeno y/o exogeno. Dichas enfermedades se citan frecuentemente como enfermedades que implican reacciones de hipersensibilidad no anafilacticas (es decir, de tipo II, tipo III y/o tipo IV).
Las reacciones de hipersensibilidad de tipo I son generalmente el resultado de la liberacion de sustancias farmacologicamente activas, tales como histamina, por parte de mastocitos y/o basofilos despues del contacto con un antlgeno exogeno especlfico. Tal como se ha mencionado anteriormente, dichas reacciones de tipo I desempenan un papel en numerosas enfermedades, incluyendo asma alergica, rinitis alergica, etc.
Las reacciones de hipersensibilidad de tipo II (tambien citadas como citotoxicas, citollticas dependientes de complemento o reacciones de hipersensibilidad estimulantes de celulas) resultan cuando las inmunoglobulinas reaccionan con componentes antigenicos de celulas o tejidos, o con un antlgeno o hapteno que se haya acoplado Intimamente a celulas o tejido. Las enfermedades que se asocian comunmente con las reacciones de hipersensibilidad de tipo II incluyen, pero sin limitacion, anemia hemolltica autoinmunitaria, eritroblastosis fetal y enfermedad de Goodpasture.
Las reacciones de hipersensibilidad de tipo III, (tambien citadas como reacciones de hipersensibilidad de complejo toxico, complejo soluble, o complejo inmunitario) son el resultado de la deposicion de complejos de antlgeno- inmunoglobulina solubles circulantes en vasos o en tejidos, con reacciones inflamatorias agudas acompanantes en el sitio de deposicion del complejo inmunitario. Los ejemplos no limitantes de enfermedades de reaccion de tipo III prototlpicas incluyen la reaccion de Arthus, artritis reumatoide, enfermedad del suero, lupus sistemico eritematoso, determinados tipos de glomerulonefritis, esclerosis multiple y penfigoide bulloso.
Las reacciones de hipersensibilidad de tipo IV (frecuentemente llamadas reacciones de hipersensibilidad celular, mediada por celulas, retrasada, o de tipo tuberculina) estan causadas por linfocitos T sintetizados que son el resultado del contacto con un antlgeno especlfico. Los ejemplos no limitantes de enfermedades citadas como implicadas en reacciones de tipo IV son la dermatitis de contacto y el rechazo de aloinjerto.
Las enfermedades autoinmunitarias asociadas con cualquiera de las reacciones de hipersensibilidad no anafilacticas anteriores pueden tratarse o prevenirse con los profarmacos de acuerdo con las formulas estructurales (I) e (Ia). En particular, Los compuestos pueden usarse para tratar o prevenir aquellas enfermedades autoinmunes caracterizadas frecuentemente como trastornos autoinmunitarios de un solo organo o de tipo celular individual incluyendo: tiroiditis de Hashimoto, anemia hemolltica autoinmune, gastritis atrofica autoinmunitaria o anemia perniciosa, encefalomielitis autoinmunitaria, orquitis autoinmunitaria, enfermedad de Goodpasture, trombocitopenia autoinmunitaria, oftalmia simpatica, miastenia grave, enfermedad de Graves, cirrosis biliar primaria, hepatitis agresiva cronica, colitis ulcerosa y glomerulopatla membranosa, as! como aquellas enfermedades autoinmunitarias caracterizadas frecuentemente como implicadas en trastornos autoinmunitarios sistemicos, que incluyen, pero sin limitacion: lupus eritematoso sistemico (SLE), artritis reumatoide, slndrome de Sjogren, slndrome de Reiter, polimiositis-dermatomiositis, esclerosis sistemica, poliarteritis nodosa, esclerosis multiple y penfigoide bulloso.
Los expertos en la materia apreciaran que muchas de las enfermedades autoinmunitarias estan asociadas con slntomas graves, cuya mejora proporciona un beneficio terapeutico significativo incluso en casos donde la enfermedad autoinmunitaria subyacente no puede mejorarse. Muchos de estos slntomas, as! como sus patologlas subyacentes, resultan como consecuencia de la activacion de la cascada de serialization de FcyR en monocitos. Ya que los compuestos de la invencion son potentes inhibidores de dicha senalizacion de FcyR en monocitos y otras celulas, los compuestos son utiles para el tratamiento y/o prevencion de cientos de slntomas adversos asociados con las enfermedades autoinmunitarias anteriormente listadas.
Ya que las JAK cinasas desempenan un papel crltico en la activacion de celulas T, los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse para el tratamiento y/o prevencion de muchos aspectos del rechazo de trasplantas, y son particularmente utiles en el tratamiento y/o prevencion de reacciones de rechazo que estan mediadas, al menos en parte, por celulas T, tales como el HVGR. Los compuestos tambien pueden usarse para el tratamiento y/o prevencion del rechazo cronico en receptores de trasplantes, y en particular en receptores de trasplante renal.
Muchos de los compuestos descritos en el presente documento son inhibidores de Axl cinasa. Como consecuencia de esta actividad, los compuestos pueden usarse en una diversidad de contextos in vitro, in vivo y ex vivo para regular o inhibir la actividad de Axl cinasa, cascadas de senalizacion en las que las Axl cinasas desempenan un papel, y las respuestas biologicas afectadas por dichas cascadas de senalizacion. Muchas de estas cinasas, tal como, por ejemplo, Axl y Gas6, estan implicadas en la vasculatura tanto en celulas endoteliales (EC) como en
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celulas musculares lisas vasculares (VSMC) y en celulas de linaje mieloide y tambien se detecta en las celulas epiteliales mamarias, condrocitos, celulas de Sertoli y neuronas. Se han descrito varias funciones, incluyendo la proteccion frente a la apoptosis inducida por el ayuno de suero, TNF-a o la protelna viral E1A, as! como la migracion y diferenciacion celular para la senalizacion de Axl en cultivo celular. Por lo tanto, los compuestos pueden usarse para tratar y/o prevenir enfermedades que estan caracterizadas por, causadas por y/o asociadas con la liberacion de dichos indicadores.
Dichas enfermedades incluyen tumores solidos, incluyendo, pero sin limitacion, de mama, renal, endometrial, ovarico, tiroides, carcinoma no microcltico de pulmon y melanoma uveal; tumores llquidos, incluyendo, pero sin limitacion, leucemias (en particular, leucemias mieloides) y linfomas; endometriosis, enfermedad/lesion vascular (incluyendo, sin limitacion, restenosis, aterosclerosis y trombosis), psoriasis; insuficiencia visual debido a degeneracion macular; retinopatla diabetica y retinopatla del prematuro; enfermedad renal (incluyendo, pero sin limitacion, glomerulonefritis, retinopatla diabetica y rechazo de trasplante renal), artritis reumatoide; artrosis y cataratas.
4.6 Terapias combinadas
Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse solos, en combination con otro mas, o como adjunto a, o en conjuncion con, otras terapias establecidas para la indication especlfica que se este tratando. En algunas realizaciones, los compuestos se aplican en combinacion con o de manera adjunta a otras terapias inmunosupresoras comunes, tal como, por ejemplo, mercaptopurina, corticoesteroides, tales como prednisona, metilprednisona y prednisolona, agentes alquilantes, tales como ciclofosfamida, inhibidores de calcineurina, tales como ciclosporina, sirolimus y tacrolimus, inhibidores de la inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), tales como el micofenolato, micofenolato mofetilo y azatioprina, y agentes disenados para suprimir la inmunidad celular a la vez que se deja intacta la respuesta humoral inmunologica del receptor, incluyendo diversos anticuerpos (por ejemplo, globulina anti-linfocito (ALG), globina antimonocitos (ATGF), anticuerpos monoclonales anti-celulas T (OK13)) e irradiation. Estos diversos agentes pueden usarse de acuerdo con sus dosificaciones convencionales o comunes, tal como se especifica en la information prescriptiva que acompana a las formas comercialmente disponibles de los farmacos (vease tambien, la informacion prescriptiva en la edition 2005 del The Physician's Desk Refference). La azatioprina esta disponible actualmente a traves de Salix Pharmaceuticals, Inc. con el nombre comercial de AZASAN; la mercaptopurina esta disponible actualmente a traves de Gate Pharmaceuticals, Inc con el nombre comercial PURINETHOL; la prednisona y la prednisolona estan disponibles actualmente a traves de Roxane Laboratories, Inc.; La metilprednisolona esta disponible actualmente a traves de Pfizer; el sirolimus (rapamicina) esta disponible actualmente a traves de Wyeth-Ayerst con el nombre comercial RAPAMUNE; el tacrolimus esta disponible actualmente a traves de Fujisawa, con el nombre comercial PROGRAF; la ciclosporina esta disponible actualmente a traves de Novartis con el nombre comercial SANDIMMUNE y con el nombre comercial GENGRAF; los inhibidores de IMPDH, tales como el micofenolato mofetilo y el acido micofenolico estan disponibles actualmente a traves de Roche con el nombre comercial CELLCEPT y de Novartis con el nombre comercial MYFORTIC; la azatioprina esta disponible actualmente a traves de Glaxo-Smith-Kline con el nombre comercial IMURAN; y hay actualmente anticuerpos disponibles a traves de Ortho Biotech con el nombre comercial ORTHOCLONE, de Novartis con el nombre comercial SIMULECT (basiliximab) y de Roche con el nombre comercial ZENAPAX (daclizumab).
En otras realizaciones, los compuestos pueden administrarse en una mezcla o en combinacion con agentes utiles para tratar otras enfermedades o afecciones, tales como esteroides, estabilizantes de la membrana, inhibidores de 5LO, inhibidores de la slntesis y receptores de leucotrienos, inhibidores del intercambio de isotipo de IgE o de la slntesis de IgE, inhibidores del intercambio de isotipo de IgG o de la slntesis de IgG, p-agonistas, inhibidores de triptasa, aspirina, inhibidores de COX, metotrexato, farmacos anti-TNF, retuxina, inhibidores de PD4, inhibidores de p38, inhibidores de PDE4, y antihistamlnicos.
4.7 Formulaciones y administration
Los compuestos pueden administrarse por si en forma de profarmacos o como composiciones farmaceuticas, que comprenden un compuesto o profarmaco activo. Las composiciones farmaceuticas que comprenden a los compuestos activos (o a los profarmacos de los mismos) pueden fabricarse mediante mezclado convencional, disolucion, granulation, elaboration de grageas, levigacion, emulsion, encapsulation, atrapamiento o procesos de liofilizacion. Las composiciones pueden formularse de un modo convencional usando uno o mas vehlculos, diluyentes, excipientes o auxiliares fisiologicamente aceptables que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden usarse farmaceuticamente (vease Remington's Pharmaceutical Sciences, 15a Ed., Hoover, J.E. ed., Mack Publishing Co. (2003)
El compuesto o profarmaco activo puede formularse en las composiciones farmaceuticas tal cual, o en forma de un hidrato, solvato, N-oxido o sal farmaceuticamente aceptable, tal como se ha descrito anteriormente. Tlpicamente, dichas sales son mas solubles en soluciones acuosas que los acidos y bases libres correspondientes, pero tambien pueden formarse sales que tengan una menor solubilidad que los acidos y bases libres correspondientes.
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Las composiciones farmaceuticas pueden adoptar una forma adecuada para virtualmente cualquier modo de administracion, incluyendo, por ejemplo, topica, ocular, oral, bucal, sistemica, nasal, por inyeccion, transdermica, rectales, vaginal, etc., o una forma adecuada para su administracion por inhalacion o insuflacion.
Para administracion topica, los compuestos activos o profarmacos pueden formularse como soluciones, geles, pomadas, cremas, suspensiones, etc. tal como se conoce en la tecnica.
Las formulaciones sistemicas incluyen aquellas disenadas para su administracion por inyeccion, por ejemplo, subcutanea, intravenosa, intramuscular, intratecal o intraperitoneal, as! como aquellas disenadas para administracion transdermica, transmucosal oral o pulmonar.
Las preparaciones inyectables utiles incluyen suspensiones esteriles, soluciones o emulsiones de los compuestos activos en vehlculos acuosos u oleosos. Las composiciones tambien pueden contener agentes de formulacion, tales como un agente de suspension, estabilizante y/o dispersante. Las formulaciones para inyeccion pueden presentarse en forma de dosificacion unitaria, por ejemplo, en ampollas o envases multidosis, y pueden contener conservantes anadidos.
Como alternativa, la formulacion inyectable puede proporcionarse en polvo para su reconstitucion con un vehlculo adecuado, incluyendo, pero sin limitacion, agua esteril libre de pirogenos, tampones, solucion de dextrosa, antes de su uso. Para este fin, los compuestos activos pueden secarse mediante cualquier tecnica conocida en la materia, tal como liofilizacion, y su reconstitucion antes de su uso.
Para administracion transmucosal, se usan penetrantes adecuados para la barrera a permear en la formulacion. Dichos penetrantes se conocen en la tecnica.
Para administracion oral, las composiciones farmaceuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, pastillas para chupar comprimidos o capsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmaceuticamente aceptables, tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidon de malz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrogenofosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio. talco o sllice); disgregantes (por ejemplo, almidon de patata o glicolato sodico de almidon); o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato sodico, lecitina). Los comprimidos pueden recubrirse mediante metodos bien conocidos en la tecnica con, por ejemplo, azucares, pellculas o recubrimientos entericos.
Las preparaciones llquidas para administracion oral pueden tener la forma de, por ejemplo, elixires, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para su constitution con agua u otro vehlculo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones llquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmaceuticamente aceptables, tales como agentes de suspension (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arabiga); vehlculos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, esteres oleosos, alcohol etllico, cremophore™ o aceites vegetales fraccionados ); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o acido sorbico). Las preparaciones tambien pueden contener sales tamponadoras, conservantes, aromatizantes, colorantes y edulcorantes segun sea adecuado.
Las preparaciones para administracion oral pueden formularse de manera adecuada para proporcionar una liberation controlada del compuesto activo o profarmaco, tal como se conoce bien en la tecnica.
Para administracion bucal, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos o pastillas para chupar formuladas de modo convencional.
Para las rutas de administracion rectal y vaginal, los compuestos activos pueden formularse como soluciones (para enemas de retention), supositorios o pomadas que contienen bases para supositorio convencionales, tales como manteca de cacao u otros gliceridos.
Para administracion nasal o administracion por inhalacion o insuflacion, los principios activos o profarmacos pueden administrarse de manera conveniente en forma de un pulverizador de aerosol a partir de envases presurizados o un nebulizador mediante el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, fluorocarbonos, dioxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol a presion, la dosis unitaria puede determinarse proporcionando una valvula para administrar una cantidad medida. Las capsulas y cartuchos para su uso en un inhalador o insuflador (por ejemplo, capsulas o cartuchos compuestos de gelatina) pueden formularse conteniendo una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidon.
Para administracion ocular, los compuestos activos o profarmacos pueden formularse como una solucion, emulsion, suspension, adecuada para su administracion al ojo. Se conocen en la tecnica una diversidad de vehlculos adecuados para administrar compuestos al ojo. Los ejemplos no limitantes se describen en la Patente de Estados Unidos n.° 6.261.547; la patente de Estados Unidos n.° 6.197.934; la patente de Estados Unidos n.° 6.056.950; la
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patente de Estados Unidos n.° 5.800.807; la patente de Estados Unidos n.° 5.776.445; la patente de Estados Unidos n.° 5.698.219; la patente de Estados Unidos n.° 5.521.222; la patente de Estados Unidos n.° 5.403.841; la patente de Estados Unidos n.° 5.077.033; la patente de Estados Unidos n.° 4.882.150; y la Patente de los Estados Unidos n.° 4.738.851.
Para administracion prolongada, los compuestos activos o profarmacos pueden formularse como una preparation en deposito para su administracion mediante implante o inyeccion intramuscular. El principio activo puede formularse con materiales polimericos o hidrofobos adecuados (por ejemplo, como una emulsion en un aceite adecuado) o resinas de intercambio ionico, o como derivados muy poco solubles, por ejemplo, como una sal muy poco soluble. Como alternativa, pueden usarse sistemas de administracion transdermica fabricados en forma de un disco o parche adhesivo que libera lentamente los compuestos activos para absorcion percutanea. Para este fin, pueden usarse potenciadores de la permeation para facilitar la penetration transdermica de los compuestos activos. Los parches transdermicos adecuados se describen en, por ejemplo, la patente de Estados Unidos n.° 5.407.713; la patente de Estados Unidos n.° 5.352.456; la patente de Estados Unidos n.° 5.332.213; la patente de Estados Unidos n.° 5.336.168; la patente de Estados Unidos n.° 5.290.561; la patente de Estados Unidos n.° 5.254.346; la patente de Estados Unidos n.° 5.164.189; la patente de Estados Unidos n.° 5.163.899; la patente de Estados Unidos n.° 5.088.977; la patente de Estados Unidos n.° 5.087.240; la patente de Estados Unidos n.° 5.008.110; y la Patente de los Estados Unidos n.° 4.921.475.
Como alternativa, pueden emplearse otros sistemas de administracion farmaceutica. Los liposomas y emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehlculos de administracion que pueden usarse para administrar compuestos activos o profarmacos. Tambien pueden usarse determinados disolventes organicos, tales como dimetilsulfoxido (DMSO) u otros vehlculos, tales como CREMOPHOR (una clase de solubilizantes y emulsionantes no ionicos fabricados por BASF Corporation, Florham Park, NJ), aunque normalmente con el coste de una mayor toxicidad.
Las composiciones farmaceuticas pueden, si se desea, presentarse en un paquete o dispositivo dispensador que puede contener una o mas formas de dosis unitaria que contiene a los compuestos activos. El paquete puede, por ejemplo, comprender pellcula metalica o plastica, tal como un paquete de tipo blister. El paquete o dispositivo dispensador puede estar acompanado de instrucciones para administracion.
4.8 Dosis eficaces
Los compuestos activos o profarmacos, o las composiciones de los mismos, se usaran generalmente en una cantidad eficaz para lograr el resultado previsto, por ejemplo, en una cantidad eficaz para tratar o prevenir la enfermedad concreta que se este tratando. Los compuestos pueden administrarse terapeuticamente para lograr un beneficio terapeutico. Por beneficio terapeutico se entiende la erradicacion o mejora del trastorno subyacente que se este tratando y/o la erradicacion o mejora de uno o mas de los slntomas asociados con el trastorno subyacente, de tal forma que el paciente comunique una mejora en sus sensaciones o afeccion, independientemente de que el paciente pueda estar todavla afectado por el trastorno subyacente. El beneficio terapeutico tambien incluye detener o frenar la progresion de la enfermedad, independientemente de si se realiza la mejora.
Por ejemplo, la administracion de un compuesto a un paciente que padece una alergia proporciona beneficio terapeutico no solo cuando se erradica o mejora la respuesta alergica subyacente, sino tambien cuando el paciente comunica una disminucion en la gravedad o duration de los slntomas asociados con la alergia despues de la exposition al alergeno. Como otro ejemplo, el beneficio terapeutico en el contexto del asma incluye una mejora en la respiration despues de la aparicion del ataque asmatico, o una reduction en la frecuencia o gravedad de los episodios asmaticos. Como otro ejemplo especifico, el beneficio terapeutico en el contexto del rechazo de trasplantes incluye la capacidad para aliviar un episodio de rechazo agudo, tal como, por ejemplo, el HVGR, o la capacidad para prolongar el periodo de tiempo entre la aparicion de episodios de rechazo agudo y/o la aparicion del rechazo cronico. El beneficio terapeutico tambien incluye detener o frenar la progresion de la enfermedad, independientemente de si se realiza la mejora.
Para administracion profilactica, el compuesto puede administrarse a un paciente en riesgo de desarrollar una de las afecciones anteriormente descritas. Por ejemplo, si se desconoce si un paciente es alergico a un farmaco concreto, el compuesto puede administrarse antes de la administracion del farmaco para evitar o mejorar una respuesta alergica al farmaco. Como alternativa, puede aplicarse la administracion profilactica para evitar la aparicion de los sintomas en un paciente diagnosticado con el trastorno subyacente. Por ejemplo, puede administrarse a una persona que sufre alergia antes de la exposicion prevista al alergeno. Tambien pueden administrarse compuestos de manera profilactica a individuos sanos que se exponen repetidamente a agentes conocidos para una de las enfermedades anteriormente descritas para prevenir la aparicion del trastorno. Por ejemplo, puede administrarse un compuesto a un individuo sano que se expone repetidamente a un alergeno que sabe que induce alergias, tales como latex, en un esfuerzo para prevenir que el individuo desarrolle una alergia. Como alternativa, puede administrarse un compuesto a un paciente que padece asma antes de participar en actividades que desencadenan ataques asmaticos para aminorar la gravedad de, o evitar completamente, un episodio asmatico.
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En el contexto del rechazo de trasplantes, el compuesto puede administrarse mientras que el paciente no esta sufriendo una reaccion de rechazo agudo para evitar la aparicion del rechazo y/o antes de la aparicion de indicaciones cllnicas de rechazo cronico.
La cantidad de compuesto administrada dependera de una diversidad de factores, incluyendo, por ejemplo, la indicacion concreta que se este tratando, el modo de administracion, la gravedad de la indicacion que se este tratando y la edad y el peso del paciente, la biodisponibilidad del compuesto activo particular. La determinacion de una dosificacion eficaz se encuentra dentro de la capacidad de los expertos en la materia.
Tal como se sabe por los expertos en la materia, la dosis preferida de los compuestos tambien dependera de la edad, peso, salud general y gravedad de la afeccion del individuo que se este tratando. La dosificacion tambien puede tener que ajustarse al sexo del individuo y/o cuando se administran por inhalacion, la capacidad pulmonar del individuo. La dosificacion tambien puede ajustarse a individuos que padecen de mas de una afeccion o aquellos individuos que tienen afecciones adicionales que afecten a la capacidad pulmonar y la capacidad para respirar normalmente, por ejemplo, enfisema, bronquitis, neumonla, infecciones respiratorias. La dosificacion y la frecuencia de la administracion de los compuestos o profarmacos de los mismos, tambien dependera de si los compuestos se formulan para el tratamiento de episodios agudos de una afeccion o para el tratamiento profilactico de un trastorno. Por ejemplo, los episodios agudos de afecciones alergicas, incluyendo asma relacionada con la alergia, rechazo de trasplantes. Un experto en la materia sera capaz de determinar la dosis optima para un individuo particular.
Las dosificaciones eficaces pueden estimarse inicialmente a partir de ensayos in vitro. Por ejemplo, puede formularse una dosis inicial para su uso en animales para lograr una concentracion circulante en sangre o suero del principio activo que se encuentre en o por encima de la CI50 del compuesto concreto medido en un ensayo in vitro, tal como los ensayos in vitro descritos en la seccion de ejemplos. El calculo de las dosis para lograr dicha concentracion circulante en sangre o suero teniendo en cuenta la biodisponibilidad del compuesto concreto se encuentra dentro de las capacidades de los expertos en la tecnica. Para orientacion, se orienta al lector a Fingl y Woodbury, "General Principles," en: Goodman y Gilman's, The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, ultima edicion, anteriormente citado, y las referencias citadas en el mismo.
Las dosis iniciales tambien pueden estimarse a partir de datos in vivo, tales como modelos animales. Los modelos utiles para ensayar la eficacia de los compuestos para tratar o prevenir las diversas enfermedades descritas anteriormente se conocen bien en la tecnica. Los modelos animales adecuados de hipersensibilidad o reacciones alergicas se describen en Foster, 1995, Allergy 50(21 Supl.):6-9, discusion 34-38 y Tumas et al., 2001, J. Allergy Clin. Immunol. 107(6):1025-1033. Los modelos animales adecuados de rinitis alergica se describen en Szelenyi et al., 2000, Arzneimittelforschung 50(11):1037-42; Kawaguchi et al., 1994, Clin. Exp. Allergy 24(3):238-244 y Sugimoto et al., 2000, Immunopharmacology 48(1 ):1 -7. Los modelos animales adecuados de conjuntivitis alergica se describen en Carreras et al., 1993, Br. J. Ophthalmol. 77(8):509-514; Saiga et al., 1992, Ophthalmic Res. 24(1):45- 50; y Kunert et al., 2001, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42(11):2483-2489. Los modelos animales adecuados de mastocitosis sistemica se describen en O'Keefe et al., 1987, J. Vet. Intern. Med. 1(2):75-80 y Bean-Knudsen et al., 1989, Vet. Pathol. 26(1):90-92. Los modelos animales adecuados de slndrome hiper IgE se describen en Clarman et al., 1990, Clin. Immunol. Immunopathol. 56(1):46-53. Los modelos animales adecuados de linfoma de celulas B se describen en Hough et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:13853-13858 y Hakim et al., 1996, J. Immunol. 157(12):5503-5511. Los modelos animales adecuados de trastornos atopicos, tales como dermatitis atopica, eccema atopico y asma atopica se describen en Chan et al., 2001, J. Invest. Dermatol. 117(4):977-983 y Suto et al., 1999, Int. Arch. Allergy Immunol. 120(Supl 1):70-75. Los modelos animales adecuados de rechazo de trasplantes, tales como modelos del HVGR, se describen en O'Shea et al., 2004, Nature Reviews Drug Discovery 3:555-564; Cetkovic- Curlje y Tibbles, 2004, Current Pharmaceutical Design 10:1767-1784; y Chengelian et al., 2003, Science 302:875878. Los expertos habituales en la materia pueden adaptar dicha informacion de manera rutinaria para determinar dosis adecuadas para administracion a seres humanos.
Las cantidades de dosificacion estaran tlpicamente en el intervalo de aproximadamente 0,0001 o 0,001 o 0,01 mg/kg/dla a aproximadamente 100 mg/kg/dla, pero pueden ser mayores o menores, dependiendo de, entre otros factores, la actividad del compuesto, su biodisponibilidad, el modo de administracion y varios factores discutidos anteriormente. La cantidad y el intervalo de dosificacion pueden ajustarse de manera individual para proporcionar niveles plasmaticos de los compuestos que son suficientes para mantener un efecto terapeutico o profilactico. Por ejemplo, los compuestos pueden administrarse una vez por semana, varias veces por semana (por ejemplo, cada dos dlas), una vez al dla o varias veces al dla, dependiendo de, entre otras cosas, el modo de administracion, la indicacion especlfica que se este tratando y del juicio del medico prescriptor. En los casos de administracion local o captacion selectiva, tales como administracion topica local, la concentracion local efectiva de compuestos activos puede no estar relacionada con la concentracion plasmatica. Los expertos en la materia seran capaces de optimizar las dosificaciones locales eficaces sin experimentation indebida.
Preferentemente, los compuestos proporcionaran un beneficio terapeutico o profilactico sin causar una toxicidad sustancial. La toxicidad de los compuestos puede determinarse usando procedimientos farmaceuticos convencionales. La relation de dosis entre efectos toxicos y terapeuticos (o profilacticos) DL50/DE50 es el Indice
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
terapeutico (DL50 es la dosis letal para el 50% de la poblacion y DE50 es la dosis terapeuticamente eficaz en el 50% de la poblacion). Se prefieren los compuestos que muestran altos indices terapeuticos.
4.9 Kits
Los compuestos y/o profarmacos descritos en el presente documento pueden ensamblarse en forma de kits. En algunas realizaciones, el kit proporciona los compuestos y reactivos para preparar una composicion para su administracion. La composicion puede estar en forma seca o liofilizada, o en una solution, particularmente una solution esteril. En los casos donde la composicion esta en forma seca, el reactivo puede comprender un diluyente farmaceuticamente aceptable para preparar una formulation liquida. El kit puede contener un dispositivo para la administracion o dispensation de las composiciones, incluyendo, pero sin limitation, jeringas, pipetas, parches transdermicos, o inhalantes.
Los kits pueden incluir otros compuestos terapeuticos para su uso conjuntamente con los compuestos descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, los agentes terapeuticos son otros compuestos anti-cancer y anti- neoplasicos. Estos compuestos pueden proporcionarse en una forma separada, o mezclarse con los compuestos de la presente invention.
Los kits incluiran instrucciones adecuadas para la preparation y administracion de la composicion, efectos secundarios de las composiciones, y cualquier otra information relevante. Las instrucciones pueden estar en cualquier formato adecuado, incluyendo, pero sin limitacion, material impreso, cinta de video, un disco legible en el ordenador, o un disco optico.
5. Ejemplos
Las invencion se define ademas por referencia a los siguientes ejemplos; que describe la preparacion de diversas realizaciones ejemplares de los compuestos descritos en el presente documento, metodos para ensayar su actividad biologica y metodos para sus usos. Se apreciara por el experto que muchas modificaciones, tanto a los materiales y metodos, pueden ponerse en practica sin apartarse del alcance de la invencion.
Ejemplo 1: Smtesis de sal TFA 13 2-amino-3-dimetilaminocarbonilbiciclo-[2.2.1]hept-5-eno racemica
imagen61
A una suspension de N-Boc lactama 10 (1,3 g, 5,5 2 mmol) en tolueno (20 ml) se le anadieron una solucion al 40 % de metilamina en agua (3 ml) y acido p-toluenosulfonico monohidrato (70 mg). La mezcla de reaction se agito a 100 °C durante 17 horas para efectuar la escision de anillo de p-lactama. Los extractos volatiles se evaporaron a presion reducida y despues el residuo se disolvio en CH2Cl2 (10 ml). Se anadio acido trifluoroacetico (TFA, 5 ml) y la mezcla de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente durante 3 horas para retirar el grupo protector Boc. Los volatiles se evaporaron a presion reducida y la sal TFA 13 aislada se uso en la siguiente etapa sin purification adicional.
Ejemplo 2: Procedimiento General para la smtesis de productos de Purina Mono-SNAr
imagen62
Un tubo de vidrio se cargo con la cantidad anterior de sal TFA 13, 2,6-dicloropurina disponible en el Mercado (1,02 g, 5,43 mmol), N,N-diisopropiletilamina (DIPEA, 3,14 ml, 4,96 mmol) y alcohol isopropflico (IPA, 6 ml). El tubo de vidrio se cerro hermeticamente y despues se agito a 100 °C durante 17 horas. Los extractos volatiles se evaporaron y el residuo resultante se purifico por cromatografia ultrarrapida eluyendo con acetato de etilo-metanol (100:5, que incluye trietilamina al 1 %) para proporcionar 1,25 g de producto mono-SNAr 14, (2-exo,3-exo-)-N6-[3- (dimetilamino)carbonilbiciclo-[2.2.1]hept-5-en-2-il)]-2=cloro-1H-purin-6-amina racemica , con un rendimiento del 70 %. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5: 8,05 (s, 1H), 6,35 (m, 2H), 4,68 (m, 1H), 3,00 (s, 1H), 3,04 (s, 1H), 3,00 (s, 3H),
5
10
15
20
25
2,95 (s, 1H), 2,83 (s, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,39 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 1,69 (d, J =9,0 Hz, 1H), 1,33 (m, 1H); LC-MS: pureza: 90,51 %; MS (m/e): 333,43 (M+H).
Ejemplo 3: Procedimiento General para la sintesis de los segundos productos de Purina SNAr
imagen63
El producto mono-SNAr 14 (40 mg, 0,12 mmol) y 3-isopropoxianilina (44 pl, 0,3 mmol) se anadieron a un vial de microondas, seguido de la adicion de alcohol isopropilico (IPA, 0,8 ml) y 4 gotas de TFA. La mezcla se irradio en un horno microondas a 155 °C durante 60 minutos para efectuar la reaccion deseada. Despues de enfriarse el recipiente de reaccion a temperatura ambiente, los extractos volatiles se evaporaron a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia liquida de alto rendimiento de fase inversa (HPLC-FI), eluyendo con un gradiente de acetonitrilo-agua para proporcionar el producto deseado 129, (2-exo,3-exo-)-N6-[3-
(dimetilamino)carbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)]-N2-(3-isopropoxifenil)-1H-purin-2,6-diamina racemica.
Ejemplo 4: Procedimiento General para la sintesis de productos de Pirrol[2,3-d]pirimidina Mono-SNAr
imagen64
Un tubo sellado hermeticamente cargado con sal TFA 16 (550 mg, 2,06 mmol), 2,4-dicloro-1 H-pirrol[2,3-d]pirimidina (350 mg, 1,87 mmol), N,N-diisopropiletilamina (1,02 ml, 6,19 mmol) y alcohol isopropilico (5 ml) se agito a 60 °C durante 48 horas y 100 °C durante 4 horas mas. Los extractos volatiles se evaporaron, despues el residuo resultante se purifico por cromatografia ultrarrapida eluyendo con acetato de etilo para proporcionar 370 mg de producto mono- SNAr 17, (2-exo,3-exo)-N4-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-2-cloro-1H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina racemica, con un rendimiento del 65 %. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5: 7,01 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,32 (m, 2H), 4,45 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,95 (s, 1H), 2,83 (s, 1H), 2,66 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 2,34 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 1,59 (d, J = 9,0 Hz, 1H); LC-MS: pureza: 91,82 %; MS (m/e) : 304,41 (M+H)+
Ejemplo 5: Procedimiento General para la sintesis de los segundos productos de Pirrol[2,3-d]pirimidina SNAr
imagen65
5
10
15
20
25
30
El producto mono-SNAr 17 (30 mg, 0,1 mmol) y m-toluidina (22 pl, 0,2 mmol) se anadieron a un vial de microondas, seguido de la adicion de alcohol isopropilico (0,8 ml) y 4 gotas de TFA. La mezcla se irradio en un horno microondas a 155 °C durante 60 min. Despues de enfriar a temperatura ambiente, los volatiles se evaporaron a presion reducida. El residuo se purifico por HPLC eluyendo con acetonitrilo-agua para proporcionar el producto deseado 116.
Ejemplo 6: Procedimiento General para la sintesis de productos de Quinazolina Mono-SNAr
imagen66
Un vial de microondas cargado con sal TFA 16 (402 mg, 1,5 mmol), 2,4-dicloroquinazolina disponible en el mercado (300 mg, 1,5 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,75 ml, 4,5 mmol) y alcohol isopropilico (2 ml) se irradio en un horno microondas a 160 °C durante 40 min. Despues de enfriar a temperatura ambiente, los extractos volatiles se evaporaron a presion reducida. Despues, el residuo resultante se purifico por cromatografia ultrarrapida eluyendo con acetato de etilo-hexanos (100:40, que incluye trietilamina al 1 %) para proporcionar 150 mg de producto mono- SNAr 19, (2-exo,3-exo)-2-cloro-N4-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-4-quinazolin-amina racemica, con un rendimiento del 31 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5: 9,11 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81-7,51 (m, 4H), 7,17 (s, 1H), 6,32 (m, 2H), 4,22 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 2,90 (s, 1H), 2,84 (s, 1H), 2,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 1,44 (d, J = 9,0 Hz, 1H); LC-MS: pureza: 100 %; MS (m/e) : 315,00 (M+H)+.
Ejemplo 7: Procedimiento General para la sintesis de los segundos productos de Quinazolina SNAr
imagen67
El producto mono-SNAr 19 (35 mg, 0,11 mmol) y 3-aminofenol (15 mg, 0,13 mmol) se anadieron a un vial de microondas, seguido de la adicion de alcohol isopropilico (0,6 ml) y N,N-diisopropiletilamina (55 pl, 0,33 mmol). La mezcla se irradio en un horno microondas a 160 °C durante 1 hora. Despues de enfriar a temperatura ambiente, los extractos volatiles se evaporaron a presion reducida. El residuo se purifico por HPLC eluyendo con acetonitrilo-agua para proporcionar el producto deseado 102.
Ejemplo 8: Sintesis de compuestos adicionales
Los compuestos adicionales sintetizados usando los metodos descritos anteriormente se ilustran en las Tablas 1 y 2, a continuation.
Tabla 1
'H RMN (CDCI3): 5 8,40 (s,
1H), 7,26 (m, 2H), 7,03 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,87 (m, 2H), 6,46 (dd, J = 2,7, 7,8 Hz,
1H), 6,29 (dd, J = 2,7, 6,0 Hz, 1H), 6,19 (dd, J = 27, 6,0 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,00 (s, 6H), 3,89 (s, 1H), 3,84 (s, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,94 (s, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,47 (d, J = 7,8 Hz,
1H), 2,20 (d, J = 9,3 Hz,
1H), 1,47 (d, J = 9,9 Hz,
1H), 1,37 (m, 1H); LC-MS: pureza: 100 %; MS (m/e) : 448,11 (M+H)+ '__________
101
imagen68
(2-exo,3-exo)-N4-(3-
aminocarboniIbicicIo[2.2.1]hept-5-en-2-iI)- 6,7-dimetoxi-N2-(3-hidroxi)feniI-2,4- quinazolin-diamina racemica
102
imagen69
(2-exo,3-exo)-N4-(3-
aminocarboniIbicicIo[2.2.1]hept-5-en-2-iI)-
N2-(3-hidroxi)feniI-2,4-quinazoIin-diamina
racemica
‘H RMN (CD3OD): 5 7,81 (m, 3H), 7,48 (m, 2H), 7,21 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,69 (dd, J = 1,5, 7,2 Hz, 1H), 6,39 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,16 (d, J = 9,0 Hz), 1,58 (d, J = 9,3 Hz, 1H); LC-MS: pureza: 100 %; MS 388,39 (M+H)+
(m/e):
103
imagen70
N ^Y^OCH3
och3
(2-exo,3-exo)-N6-(3-
aminocarboniIbicicIo[2.2.1]hept-5-en-2-iI)- N2-(3,4,5-trimetoxi)feniI-1H-purin-2,6- diamina racemica
'H RMN (CD3OD): 5 8,10 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,10 (m, 2H), 6,31 (m, 2H), 4,67 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,30 (s, 6H), 2,98 (s, 1H), 2,84 (s, 1H), 2,67 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 2,38 (d, J = 9,3 Hz,
1H), 1,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H); LC-MS: pureza:
100 %; MS (m/e) : 452,10 (M+H)+ ____________
104
imagen71
(2-exo,3-exo)-N6-(3-
aminocarboniIbicicIo[2.2.1]hept-5-en-2-iI)- N2-[3-[2-(metiIamino)-2-oxoetoxi]feniI]]- 1H-purin-2,6-diamina racemica
’H RMN (DMSO-d6): 5 8,89 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,667,26 (m, 4H), 7,10 (m, 1H), 6,42-6,29 (m, 3H), 2,85 (s,
1H), 2,76 (s, 1H), 2,65 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 3,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 1,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H); LC-MS: pureza: 100 %; MS (m/e) : 449,07 (M+H)+ ____________
No.
Estructura Nombre Datos espectroscopicos
105
a;- o (2-exo,3-exo)-N6-(3- aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)- N2-[3-(2-morfolin-4-il-etoxi)fenil]-1 N-puri n- 2,6-diamina racemica 1H RMN (CD3OD): 5 8,10 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,27-7,12 (m, 2H), 6,60-6,54 (m, 2H), 6,33 (m, 2H), 4,58 (m, 1H), 4,35 (m, 2H), 3,96-3,81 (m, 4H), 3,47 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,13 (s, 1H), 2,98 (s, 1H), 2,86 (s, 1H), 2,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 1,64 (d, J = 7,2 Hz, 1H); LC-MS: pureza: 100 %; MS (m/e) : 491,14 (M+H)+
106
H M N V° kJ o (2-exo,3-exo)-N6-(3- aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)- N2-(3-aminosulfonil)fenil-1H-purin-2,6- diamina racemica 1H RMN (CD3OD): 5 8,49 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,797,75 (m, 2H), 7,45-7,36 (m, 2H), 6,31 (m, 2H), 4,64 (m, 1H), 2,97 (s, 1H), 2,83 (s, 1H), 2,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,39 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 1,64 (d, J = 7,5 Hz, 1H); LC-MS: pureza: 100 %; MS (m/e) : 441,00 (M+H)+
107
cu xxx r^crH H O (2-exo,3-exo)-N6-(3- aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)- N2-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin- 7-il)-1 H-purin-2,6-diamina racemica 1H RMN (CD3OD): 5 8,20 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,11 (m, 2H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,34 (m, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 2,97 (s, 1H), 2,86 (s, 1H), 2,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 1,62 (d, J = 6,9 Hz, 1H); LC-MS: pureza: 100,00 %; MS (m/e) : 433,03 (M+H)+
108
H H _Qwp cx^Tr^ ac- o (1 R,2R,3S,4S)-N6-(3- Aminocarbonilbiciclo[2.2 . 1]hept-5-en-2-il)- N2-(3-aminosulfonil)fenil-1H-purin-2,6- diamina LC-MS: pureza: 100 %; MS (m/e) : 441,49 (M+H)+
109
Wx? ac- o (1 R,2R,3S,4S)-N6-(3- Aminocarbonilbiciclo[2.2 . 1]hept-5-en-2-il)- N2-(3-fluoro)fenil-1H-purin-2,6-diamina 1H RMN (CD3OD): 5 8,15 (s, 1H), 7,91 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,257,14 (m, 2H), 6,63-6,56 (m, 1H), 6,37 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 2,98 (s, 1H), 2,87 (s, 1H), 2,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,35 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 1,62 (d, J = 9,0 Hz, 1H); LC-MS: pureza: 100,00 %; MS (m/e) : 356,14 (M+H)+
No.
Estructura Nombre Datos espectroscopicos
110
H H [? r o (1 R,2R,3S,4S)-N6-(3- Aminocarbonilbiciclo[2.2 .1]hept-5-en-2-il)- N2-[3-[2-(metilamino)-2-oxoetoxi]fenil]]- 1H-purin-2,6-diamina LC-MS: pureza: 100 %; MS (m/e) : 449,48 (M+H)+
111
H H y* iXJ IJ H C5'ynh^ . o (1S,2S,3R,4R)-N6-(3- Aminocarbonilbiciclo[2.2 1]hept-5-en-2-il)- N2-[3-[2-(metilamino)-2-oxoetoxi]fenil]]- 1H-purin-2,6-diamina LC-MS: pureza: 99,00 %; MS (m/e) : 449,80 (M+H)+
112
oc* o ' (1 R,2R,3S,4S)-N6-(3- Aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)- N2-[3-(2-morfolin-4-il-etoxi)fenil]-1H-purin- 2,6-diamina LC-MS: pureza: 97,49 %; MS (m/e) : 491,91 (M+H)+
113
vtj*N Oo 1U>YNH2 o (1S,2S,3R,4R)-N6-(3- Aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)- N2-[3-(2-morfolin-4-il-etoxi)fenil]-1H-purin- 2,6-diamina LC-MS: pureza: 99,63 %; MS (m/e) : 491,72 (M+H)+
114
H N N °V° C(JrXc> oc^ o (1 R,2R,3S,4S)-N6-(3- Aminocarbonilbiciclo[2.2. .1]hept-5-en-2- il)-N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-1H- purin-2,6-diamina 1H RMN (CD3OD): 5 8,45 (m, 1H), 8,25 (s, 7,76 (s, 1H), 7,72 (d, J = 2,4, 8,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,31 (m, 2H), 4,63 (m, 1H), 2,97 (s, 1H), 2,82 (s, 1H), 2,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,37 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 1,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H); LC-MS: pureza: 100 %; MS (m/e) : 455,51 (M+H)+
115
tc/xr o (2-exo,3-exo)-N6-(3- aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)- N2-(3-metil)fenil-1H-purin-2,6-diamina racemica 1H RMN (CD3OD): 5 8,13 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,44 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,32 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 2,98 (s, 1H), 2,85 (s, 1H), 2,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,35 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,64 (d, J = 9,3 Hz, 1H); LC-MS: pureza: 100,00 %; MS (m/e) : 376,14 (M+H)+
'H RMN (CD3OD): 5 8,13 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,11 (m, 2H), 6,52 (m, 2H), 6,32 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,97 (s, 1H), 2,87 (s, 1H), 2,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,35 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 1,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H); LC-MS: pureza: 100,00 %; MS
(m/e): 392,13 (M+H)+
116
imagen72
(2-exo,3-exo)-N6-(3-
aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-
N2-(3-metoxi)fenil-1H-purin-2,6-diamina
racemica
117
imagen73
(2-ero,3-exo)-N6-(3-
aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)- N2-(3-trifluorometoxi)fenil-1H-purin-2,6- diamina racemica
'H RMN (CD3OD): 5 8,17 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 6,34 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 2,98 (s, 1H), 2,86 (s, 1H), 2,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,36 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 1,62 (d, J = 9,0 Hz, 1H); LC-MS: pureza: 100,00 %; MS
(m/e): 446,10 (M+H)+
118
H
imagen74
imagen75
0<:
(2-exo,3-exo)-N6-(3-
aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)- N2-[3-metil-4-(4-metilpiperazina-1-il)fenil]- 1H-purin-2,6-diamina racemica
'H RMN (CD3OD): 5 8,13 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,557,47 (m, 2H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,34 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 3,44 (m, 4H), 3,13 (m, 4H), 2,97 (s, 3H), 2,95 (s, 1H), 2,85 (s, 1H), 2,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
2,37 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
2,32 (s, 3H), 1,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H); LC-MS:
pureza: . 100,00 %; MS
474,70 (M+I I)+______
(m/e):
119
imagen76
(2-exo,3-exo)-N6-(3-
aminocarbonilbiciclo(2.2. 1]hept-5-en-2-il)- N2-(4-cianometil)fenil-1H-purin-2,6- diamina racemica
H RMN (CD3OD): 5 7,75 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,33 (m, 2H), 4,61 (m,
1H), 3,82 (s, 2H), 2,98 (s,
1H), 2,86 (s, 1H), 2,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,36 (d, J =
9.0 Hz, 1H), 1,62 (d, J = 9,0 Hz, 1H); LC-MS: pureza:
100.00 %; MS (m/e) :
401,10 (M+H)+___________
121
H
I\U
H
sXX-
imagen77
N
(2-exo,3-exo)-N6-(3-
aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)- N2-(1H-indazol-6-il)-1 H-purin-2,6-diamina
imagen78
racemica
1H RMN (CD3OD): 5 8,27 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,33 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 2,98 (s,
1H), 2,86 (s, 1H), 2,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,38 (d, J =
9.0 Hz, 1H), 1,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H); LC-MS: pureza:
100.00 %; MS (m/e) :
402,09 (M+H)+___________
No.
Estructura Nombre Datos espectroscopicos
122
w 9 H H U T TT Vyn ax;- o (2-exo,3-exo)-N6-(3- aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)- N2-(3-aminocarbonil)fenil-1H-purin-2,6- diamina racemica 1H RMN (DMSO-ds): 5 8,97 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,28 (m, 3H), 6,29 (m, 2H), 4,39 (m, 1H), 2,92 (s, 1H), 2,88 (s, 1H), 2,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 1,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H); LC-MS: pureza: 100 %; MS (m/e) : 405,12 (M+H)+
123
ax;*; . o (2-exo,3-exo)-N6-(3- aminocarbonilbiciclo[2.2.' 1]hept-5-en-2- il)-N2-(1H-indol-5-il)-1 H-purin-2,6-diamina racemica 1H RMN (CD3OD): 5 8,18 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,21-7,17 (m, 2H), 6,38 (m, 1H), 6,32 (m, 2H), 4,61 (m, 1H), 2,97 (s, 1H), 2,86 (s, 1H), 2,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,38 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 1,63 (d, J = 9,0 Hz, 1H); LC-MS: pureza: 100,00 %; MS (m/e) : 402,09 (M+H)+
124
^i"xr ax;:, o (2-exo,3-exo)-N6-(3- aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)- N2-(3-hidroxi)fenil-1H-purin-2,6-diamina racemica 1H RMN (CD3OD): 5 8,13 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,416,30 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 2,97 (s, 1H), 2,87 (s, 1H), 2,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 1,62 (d, J = 9,0 Hz, 1H); LC-MS: pureza: 100,00 %; MS (m/e) : 378,13 (M+H)+
125
H -H Cx^rXO ax;:, o (2-exo,3-exo)-N6-(3- aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)- N2-(1,3-benzodioxol-5-il)-1 H-purin-2,6- diamina racemica 1H RmN (CD3OD): 5 8,14 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,88 (dd, J = 2,1, 8,1 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,33 (m, 2H), 5,89 (s, 2H), 4,58 (m, 1H), 2,97 (s, 1H), 2,87 (s, 1H), 2,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,34 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 1,62 (d, J = 9,3 Hz, 1H); LC-MS: pureza: 100,00 %; MS (m/e): 406,11 (M+H)+
126
/wNH O *LaLah2 o (2-exo,3-exo)-N6-(3- aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)- N2-(4-piperidino)fenil-1H-purin-2,6- diamina racemica 1H RMN (CD3OD): 5 8,15 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,33 (m, 2H), 4,58 (m, 1H), 2,98 (s, 1H), 2,86 (s, 1H), 2,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,34 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 1,84 (m, 4H), 1,65 (m, 5H); LC-MS: pureza: 100,00 %; MS (m/e): 445,64 (M+H)+
No.
Estructura Nombre Datos espectroscopicos
127
H H xxF O (2-exo,3-exo)-N6-(3- aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)- N2-(3-fluoro)fenil-1H-purin-2,6-diamina racemica 1H RMN (CD3OD): 5 8,16 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 6,32 (m, 2H), 4,57 (m, 1H), 2,97 (s, 1H), 2,85 (s, 1H), 2,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,35 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 1,62 (d, J = 9,3 Hz, 1H); LC-MS: pureza: 100,00 %; MS (m/e) : 380,53 (M+H)+
128
H H Cx^tX OX o (2-exo,3-exo)-N6-(3- aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)- N2-(3,4-dilluoro)fenil-1H-purin-2,6-diamina racemica 1H RMN (CD3OD): 5 8,13 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,247,01 (m, 3H), 6,34 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 2,98 (s, 1H), 2,87 (s, 1H), 2,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 1,62 (d, J = 9,0 Hz, 1H); LC-MS: pureza: 100,00 %; MS (m/e) : 398,54 (M+H)+
129
H H CC, o (2-exo,3-exo-)-N6-(3- aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)- N2-(3-isopropoxi)fenil-1H-purin-2,6- diamina racemica 1H RmN (cD3OD): 5 8,13 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,14-7,05 (m, 2H), 6,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,39-6,31 (m, 2H), 4,624,54 (m, 2H), 2,98 (s, 1H), 2,87 (s, 1H), 2,69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2,36 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 1,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 1,32 (d, J = 5,7 Hz, 6H); LC-MS: pureza: 100,00 %; MS (m/e): 420.09 (M+H)+
130
H H <£pC^ Or^ o (2-exo,3-exo)-N6-(3- aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)- N2-(3-metiltio)fenil-1H-purin-2,6-diamina racemica 1H RmN (CD3OD): 5 8,19 (s, 1H), 7,83-7,75 (m, 2H), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,187,13 (m, 1H), 6,84-6,80 (m, 1H), 6,34 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 2,98 (s, 1H), 2,86 (s, 1H), 2,69 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 1,62 (d, J = 9,0 Hz, 1H); LC-MS: pureza: 100,00 %; MS (m/e) : .408,03 (M+H)+
131
H H UJ XX .Q^yNH2 O (2-exo,3-exo)-N6-(3- aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)- N2-(3-etoxi)fenil-1H-purin-2,6-diamina racemica 1H RMN (CD3OD): 5 8,15 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,14-7,04 (m, 2H), 6,50-6,47 (m, 1H), 6,396,31 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 4,01 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 2,98 (s, 1H), 2,87 (s, 1H), 2,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,36 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 1,62 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 1,39 (t, J = 6,9 Hz, 3H); LC- MS: pureza: 100,00 %; MS (m/e) : 406,11 (M+H)+
'H RMN (CD3OD): 5 8,13 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,557,53 (m, 1H), 7,46-7,41 (m, 1 H), 6,89 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 6,31 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 2,97 (s, 1H), 2,84 (s, 1H), 2,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,62 (d, J = 9,0 Hz, 1H); LC-MS: pureza: 100,00 %; MS
(m/e): 394,09 (M+H)+
1 i_i dT
132
imagen79
(2-exo,3-exo)-N6-(3-
aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)- N2-[(4-fluoro-3-metil)fenil]-1H-purin-2,6- diamina racemica
133
imagen80
(2-exo,3-exo)-N6-(3-
aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)- N2-[4-(4-piridinilmetil)fenil]-1 H-purin-2,6- diamina racemica
'H RMN (CD3OD): 5 8,38 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,30 (m, 2H), 4,56 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 2,97 (s, 1H), 2,85 (s, 1H), 2,67 (d, J = 8,1 Hz,
1H), 2,35 (d, J = 8,7 Hz,
1H), 1,62 (d, J = 8,7 Hz,
1H); LC-MS: pureza:
100,00 %; MS (m/e) :
453,08 (M+H)+
1H RMN (CD3OD): 7,827,68 (m, 2H), 7,39-7,01 (m, 2H), 6,35 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 2,97 (s, 1H), 2,87 (s, 1H), 2,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,36 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H); LC-MS: pureza: 100,00 %; MS
(m/e) : 394,039 (M+H)+
134
imagen81
(2-exo,3-exo)-N6-(3-
aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)- N2-(3-fluoro-4-methy)fenil-1H-purin-2,6- diamina racemica
135
imagen82
(2-exo,3-exo)-N6-(3-
aminocarbonilbiciclo[2:2. 1]hept-5-en-2-il)- N2-(1H-indol-4-il)-1 H-purin-2,6-diamina racemica
'H RMN (CD3OD): 5 8,30 (s, 1H), 7,82-7,79 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,18 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,10-7,02 (m, 1H), 6,58 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,33 (m, 2H), 4,61 (m, 1H), 2,97 (s, 1H), 2,86 (s, 1H), 2,63 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 2,38 (d, J = 9,0 Hz,
1H), 1,63 (d, J = 9,0 Hz,
1H); LC-MS: pureza:
100,00 %; MS (m/e) :
401,10 (M+H)+
1H RMN (CD3OD): 5 8,54 (s, 1H), 8,50 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 6,91 (m, 3H), 6,34 (m, 2H), 4,58 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,99 (s, 1H), 2,89 (s, 1H), 2,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,35 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 1,63 (d, J = 7,5 Hz, 1H); LC-MS: pureza: 100,00 %; MS
(m/e) : 392,07 (m+H)+
136
imagen83
(2-exo,3-exo-)-N6-(3-
aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-
N2-(2-metoxi)fenil-1H-purin-2,6-diamina
racemica
No.
Estructura Nombre Datos espectroscopicos
137
H H CC* 0 (2-exo,3-exo-)- aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)- N2-(3-metoxi)fenil-1H-purin-2,6-diamina racemica 1H RMN (CD3OD): 5 8,19 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,71 (in, 1H), 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,32 (m, 2H), 4,58 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,97 (s, 1H), 2,84 (s, 1H), 2,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H); LC-MS: pureza: 100.00 %; MS (m/e) : 392,07 (M+H)+
138
NvV^W°CH3 OCH3 O (2-exo,3-exo-)-N6-(3- aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)- N2-(3,5-dimetoxi)fenil-1H-purin-2,6- diamina racemica 1H RMN (CD3OD): 5 8,15 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,34 (m, 2H), 6,09 (s, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,77 (s, 6H), 2,97 (s, 1H), 2,86 (s, 1H), 2,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,37 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 1,63 (d, J = 7,2 Hz, 1H); LC-MS: pureza: 100,00 %; MS (m/e) : 422,06 (M+H)+
139
u H ,P tv TXT GC* 0 (2-exo,3-exo)-N6-(3- aminocarbonilbiciclo[2.2.1]bept-5-en-2-il)- N2-(3-aminosulfonil-4-metoxi)fenil-1H- purin-2,6-diamina racemica 1H RMN (CD3OD): 5 8,37 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,30 (m, 2H), 4,64 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,97 (s, 1H), 2,82 (s, 1H), 2,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,37 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 1,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H); LC-MS: pureza: 100 %; MS (m/e) : 471,55 (M+H)+
140
H H CV X7r qc*. o (2-exo,3-exo-)-N6-[3- (dimetilamino)carbonilbiciclo[2.2.1]hept-5- en-2-il)]-N2-(3-isopropoxi)fenil-1H-purin- 2,6-diamina racemica 1H RMN (CD3OD): 5 8,17 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,13-7,04 (m, 2H), 6,50-6,46 (m, 1H), 6,35 (m, 2H), 4,58 (pent, J = 6,0 Hz, 1H), 4,91 (m, 1H), 3,00 (s, 1H), 2,98 (s, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,83 (s, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,65 (s, 1H), 2,35 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 1,68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1,32 (d, J = 6,0 Hz, 6H); LC-MS: pureza: 100.00 %; MS (m/e): 448,62 (M+H)+
141
&;iV GC1. O ' (2-exo,3-exo-)-N6-[3- (dimetilamino)carbonilbiciclo[2.2.1]hept-5- en-2-il)]-N2-(3-metil)fenil-1H-purin-2,6- diamina racemica 1H RMN (CD3OD): 5 8,14 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,10 (t,J = 7,5 Hz, 1H), 2H), 6,75 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,33 (m, 2H), 4,92 (m, 1H), 3,00 (s, 1H), 2,97 (s, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,82 (s, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,35 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H); LC-MS: pureza: 100,00 %; MS (m/e) : 404,63 (M+H)+
142
imagen84
OGHa
(2-exo,3-exo-)-N6-[3- (dimetilamino)carbonilbiciclo[2.2.1]hept-5- en-2-il)]-N2-(3-metoxi)fenil-1H-purin-2,6- diamina racemica
'H RMN (CD3OD): 5 8,08 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,10 (m, 2H), 2H), 6,50 (m, 1 H),6,34 (m, 2H), 4,87 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,01 (s, 1H), 2,97 (s, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,83 (s, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,35 (d, J =
9.0 Hz, 1H), 1,68 (d, J = 9,3 Hz, 1H); LC-MS: pureza:
100.00 %; MS (m/e) :
420,58 (M+H)+
1H RMN (CD3OD): 5 8,15 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,14 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,83-6,80 (m, 1H), 6,34 (m, 2H), 4,87 (m, 1H), 3,02 (s, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,82 (s, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,35 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 1,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H); LC-MS: pureza: 100,00 %; MS
(m/e) : 436,02 (m+H)+
143
ocra
(2-exo,3-exo-)-N6-[3- (dimetilamino)carbonilbiciclo[2.2.1]hept-5- en-2-il)]-N2-(3-metiltio)fenil-1 H-puri n-2,6- diamina racemica
imagen85
NMe?
144
imagen86
(2-exo,3-exo-)-N6-[3- (dimetilamino)carbonilbiciclo[2.2.1]hept-5- en-2-il)]-N2-(3-aminosulfonil)fenil-1H- purin-2,6-diamina racemica
'H RMN (CD3OD): 5 8,53 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,697,64 (m, 2H), 7,44-7,33 (m, 2H), 6,29 (m, 2H), 4,84 (m, 1H), 3,01 (s, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,81 (s, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 1,68 (d, J = 9,3 Hz, 1H); LC-MS: pureza: 100,00 %; MS
: 469,54 (M+H)+
(m/e)
145
imagen87
(2-exo,3-exo-)-N6-[3- (dimetilamino)carbonilbiciclo[2.2.1]hept-5- en-2-il)]-N2-(4-piperidino)fenil-1 H-puri n- 2,6-diamina racemica
'H RMN (CD3OD): 5 8,13 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 773 (d, d = 9,0 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,32 (m, 2H), 4,94 (m, 1H), 2,99 (s, 1H), 2,97 (s, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,82 (s, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,65 (s, 1H), 2,32 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 1,87 (m, 5H), 1,68 (m, 4H); LC-MS:
pureza: 100,00 %; MS
473,65 (M+H)+
(m/e):
146
imagen88
(2-exo,3-exo-)-N6-[3- (dimetilamino)carbonilbiciclo[2.2.1]hept-5- en-2-il)]-N2-[4-(4-piridinilmetil)fenil]-1H- purin-2,6-diamina racemica
'H RMN (CD3OD): 5 8,408,38 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,30-7,28 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,32 (m, 2H), 4,90 (m,
1H), 3,98 (s, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,81 (s,
1H), 2,73 (s, 3H), 2,65 (s,
1H), 2,32 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 1,68 (d, J = 9,3 Hz,
1h); LC-MS: pureza:
100,00 %; MS (m/e) :
481,62 (M+H)+___________
No.
Estructura Nombre Datos espectroscopicos
147
ac*. o (1 R,2R,3S,4S)-N6-(3- Aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)- N2-(1H-indol-5-il)-1 H-purin-2,6-diamina LC-MS: pureza: 100,00 %; MS (m/e) : 402,50 (M+H)+
148
feftXO ac^ ■■■ o (1 R,2R,3S,4S)-N6-(3- Aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)- N2-[4-(4-piridinilmetil)fenil]-1 H-purin-2,6- diamina LC-MS: pureza: 100,00 %; MS (m/e) : 453,51 (M+H)+
149
O N6-(3-1 H-purin-2,6-diamina (2-exo,3-exo- )-N6-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5- en-2-il)-N2-[4-(4-morfolinil)fenil]-1 H-purin- 2,6-diamina racemica 1H RMN (CD3OD): 5 8,20 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,32 (m, 2H), 4,58 (m, 1H), 3,83 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,07 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2,97 (s, 1H), 2,85 (s, 1H), 2,66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2,34 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 1,62 (d, J = 9,3 Hz, 1H); LC-MS: pureza: 100,00 %; MS (m/e) : 447,09 N+H)4
150
H H <XYXXV T H ack o (2-exo,3-exo-)-N6-(3- aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)- N2-(2-metil-1 H-indol-5-il)-1 H-purin-2,6- diamina racemica 1H RMN (CD3OD): 5 8,27 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,31 (m,2H), 6,04 (s, 1H), 4,57 (m, 1H), 2,96 (s, 1H), 2,86 (s, 1H), 2,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 1,62 (d, J = 9,0 Hz, 1H); LC-MS: pureza: 100,00 %; MS (m/e): 415,75 (M+H)+
151
toV or (2-exo)-N6-(biciclo[2.2.1]hept-2-il)-N2-(3- metil)fenil-1 H-purin-2,6-diamina racemica 1H RMN (DMSO-d6): 5 9,13 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,58 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,14 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,96 (s, 1H), 3,40 (s a, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,78-1,47 (m, 5H), 1,31-1,14 (m, 3H); LC-MS: pureza: 98,80 %; MS (m/e) : 335,52 (M+H)+
152
H H VNH’ cXto ax H ■ o . (2-exo,3-exo-)-N6-(3- aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)- N2-(3-aminocarbonil-1 H-indol-5-il)-1 H- purin-2,6-diamina racemica 1H RMN (CD3OD): 5 8,39 (s, 1 H),8,14 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 6,29-6,21 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 2,94 (s, 1H), 2,81 (s, 1H), 2,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,65 (s, 1H), 2,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 1,61 (d, J = 8,7 Hz, 1H); LC-MS: pureza: 100,00 %; MS (m/e) : 444,04 (M+H)+
No.
Estructura Nombre Datos espectroscopicos
153
H H CCfiyr 0rNH (2-exo)-N6-(biciclo[2.2.1]hept-2-il)-N2-(3- isopropoxi)fenil-1H-purin-2,6-diamina racemica 1H RMN (CD3OD): 5 8,17 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,50 (m, 1H), 4,52 (pent, J = 6,0 Hz, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,31 (s, 1H), 1,921,84 (m, 1H), 1,58-1,36 (m, 5H), 1,30 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,23-1,17 (m, 2H); LC- MS: pureza: 100,00 %; MS (m/e) : 379,06 (M+H)+
154
■ (2-exo)-N6-(biciclo[2.2.1]hept-2-il)-N2-(3- metoxi)fenil-1H-purin-2,6-diamina racemica 1H RMN (CD3OD): 5 8,10 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 2,4,7,8 Hz, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,41 (m, 1H), 2,34 (s, 1H), 1,94-1,87 (m, 1H), 1,60-1,36 (m, 5H), 1,27-1,21 (m, 2H); LC-MS: pureza: 100,00 %; MS (m/e): 351,02 (M+H)+
155
H H OsS cyNH (2-exo)-N6-(biciclo[2.2.1]hept-2-il)-N2-(3- aminosulfonil)fenil-1H-purin-2,6-diamina racemica 1H RMN (CD3OD): 5 8,26 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,35 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,99 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,32 (s, 1H), 1,94-1,86 (m, 1H), 1,58-1,32 (m, 5H), 1,25-1,22 (m, 2H); LC-MS: pureza: 100,00 %; MS (m/e) : 399,97 (M+H)+
156
7^21 zr 0. O (2-exo)-N6-(biciclo[2.2.1]hept-2-il)-N2-(4- piperidino)fenil-1H-purin-2,6-diamina racemica 1H RMN (CD3OD): 5 8,07 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,99 (m, 1H), 3,39 (m, 4H), 2,44 (m, 1H), 2,37 (s, 1H), 1,89 (m, 4H), 1,711,24 (m, 10H); LC-MS: pureza: 100,00 %; MS (m/e) : 404,07 (M+H)+
157
H H 0?HTXO 0rNH (2-exo)-N6-(biciclo[2.2.1]hept-2-il)-N2-[4- (4-piridinilmetil)fenil]-1H-purin-2,6-diamina racemica 1H RMN (CD3OD): 5 8,35 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,32 (s, 1H), 1,86-1,80 (m, 1H), 1,60-1,13 (m, 5H); LC- MS: pureza: 100,00 %; MS (m/e) : 412,05 (M+H)+
158
t0o> Or" " (2-exo)-N6-(biciclo[2.2.1]hept-2-il)-N2- (1 H-indol-5-il)-1 H-purin-2,6-diamina racemica 1H RMN (DMSO-d6): 5 8,46 (s a, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,06 (s a, 1H), 6,27 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,30 (s, 1H), 2,30 (s, 1H), 2,24 (s, 1H), 1,74-1,09 (m, 7H); LC-MS: pureza: 100,00 %; MS (m/e) : 360,06 (M+H)+
159
imagen89
(2-exo,3-exo)-N4-(3-
aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)- N2-(3-metil)fenil-1H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-2,4-diamina racemica
'H RMN (CD3OD): 8 8,22 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,12 (t,
J = 1H), 1H), 1H), 1H),
7,5 Hz, 1H), 6,78 (s, 6,76 (d, J = 7,5 Hz, 6,33 (m, 2H), 4,52 (m, 2,96 (s, 1H), 2,89 (s, 2,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,59 (d, J = 9,0 Hz, 1H); LC-MS: pureza: 100,00 %; MS
375,04 (M+H)+
(m/e):
1 i_i dT
160
imagen90
(2-exo,3-exo)-N4-(3-
aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)- N2-(1H-indol-5-il)-1 H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-2,4-diamina racemica
'H RMN (CD3OD): 5 8,33 (s, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,41 (d. J = 3,3 Hz, 1H), 6,31 (m, 2H), 1H),
4,45 (d, 2,96 (s, 2,61 (d, 2,31 (d, 1,59 (d, LC-MS:
J = 1H), J = J = J =
7,8 Hz, 2,91 (s, 8,1 Hz, 8,7 Hz, 9,0 Hz,
1H), 1H), 1H), 1H);
pureza: 100,00 %;
MS (m/e) : 400,04 (M+H)+
161
H
N-
CCT
imagen91
'NHa
(2-exo,3-exo)-N4-(3-
aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)- N2-(3-aminosulfonil)fenil-1H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-2,4-diamina racemica
NH?
1H RMN (CD3OD): 5 8,42 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 6,80 d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,37 (d,
J = 3,6 Hz, 1H), 6,33 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 2,96 (s,
1H), 2,86 (s, 1H), 2,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 1,58 (d, J = 9,3 Hz, 1H); LC-MS: pureza:
100.00 %; MS (m/e) :
440.01 (M+H)+___________
162
imagen92
(2-exo,3-exo)-N4-(3-
aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)- N2-(4-piperidino)fenil-1H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-2,4-diamina racemica
1H RMN (CD3OD): 5 8,19 (m, 2H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz,
2H), 7,11 (d, 2H), 6,79 (m, 2H), 4,43 (m,
4H),
1H),
1H),
1H), MS: (m/e)
J = 8,4 Hz, 1H), 6,35 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,90 (s, J = 8,1 Hz, J = 9,0 Hz, 1,84-1,57 (m, 7H); LC- pureza: 100,00 %; MS : 444,54 (M+H)+
2,97 (s, 2,65 (d, 2,29 (d,
163
imagen93
(2-exo,3-exo)-N4-(3-
aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)- N2-[4-(4-morfolinil)fenil]-1H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-2,4-diamina racemica
'H RMN (CD3OD): 5 8,19 (m, 2H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 3,6 Hz,1H), 6,38 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,32 (m, 2H), 4,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,84 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,10 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,97 (s, 1H), 2,90 (s, 1H), 2,63 (d, J = 9,3 Hz,
1H), 2,29 (d, J 1H), 1,59 (d, J 1H); LC-MS: 100,00 %; MS 446,49 (M+H)+
= 8,7 Hz, = 9,0 Hz, pureza: (m/e) :
'H RMN (CD3OD): 5 8,40 (m, 1H), 8,13 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (m,
1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 3,3 Hz,1H), 6,36 (d, J = 3,3 Hz,
1H), 6,28 (m, 2H), 4,41 (d,
J = 7,5 Hz, 1H), 4,00 (s, 2H), 2,97 (s, 1H), 2,90 (s,
1H), 2,62 (d, J = 9,3 Hz,
1H), 2,29 (d, J = 8,7 Hz,
1H), 1,58 (d, J = 9,3 Hz, 1h); LC-MS: pureza:
100,00 %; MS (m/e) :
452,53 (M+H)+___________
164
imagen94
(2-exo,3-exo)-N4-(3-
aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)- N2-[4-(4-piridinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-2,4-diamina racemica
165
imagen95
(2-exo,3-exo)-N6-(3-
aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-2-il)-N2-
(3-metil)fenil-1H-purin-2,6-diamina
racemica
1H RMN (CD3OD): 5 8,22 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,13 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 3,3 Hz,
1H), 6,30 (d, J = 3,3 Hz,
1H), 4,47 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 2,68 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 2,44 (m, 1H), 2,39 (s, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,12 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 1,70-1,28 (m, 5H); LC-MS: pureza: 99,70 %; MS (m/e) : 377,84
(M+H)+
1
166
imagen96
(2-exo,3-exo)-N6-(3- aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-2-il)-N2- (1 H-indol-5-il)-1 H-purin-2,6-diamina
racemica
'H RMN (CD3OD): 5 8,31 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 3,3, 5,7 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,42 (s, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,19 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 1,69-1,30 (m, 5H); LC-MS: pureza:
99,92 %; MS (m/e): 402,90
(M+H)+
167
imagen97
(2-exo,3-exo)-N6-(3-
aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-2-il)-N2-
[4-(4-morfoiinil)fenil]-1H-purin-2,6-diamina
racemica
'H RMN (CD3OD): 5 8,21 (s, 1H), 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 9,0 Hz,
2H), 6,78 (d, J = 3,6 Hz,
1H), 6,34 (d, J = 3,6 Hz,
1H), 4,45 (d, J = 7,8 Hz,
1H), 3,84 (t, J = 4,8 Hz,
4H), 3,09 (t, J = 4,8 Hz,
4H), 2,71 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 2,43 (s, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,15 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 1,67-1,29 (m, 5H); LC- MS: pureza: 100,00 %; MS (m/e) : 448,13 (M+H)+
No.
Estructura Nombre Datos espectroscopicos
168
H H o (2-exo,3-exo)-N6-(3- aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-2-il)-N2- (4-piperidino)fenil-1H-purin-2,6-diamina racemica 1H RMN (CD3OD): 5 8,24 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,19 (m, 2H), 3,02 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2,52 (s, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,26 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1,80-1,36 (m, 11H); LC-MS: pureza: 100,00 %; MS (m/e): 446,18 (M+H)+
169
H H RvVNv% OCpTXX r\fNH ^ lXX^NH2 . o (2-exo,3-exo)-N4-(3- aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)- N2-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-1H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-2,4-diamina racemica. 1H RMN (cD3OD): 5 8,20 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,19 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,03-7,00 (m, 1H), 7,78 (d, J = 3,6 Hz,1H), 6,36 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,31 (m, 2H), 4,52 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 2,96 (s, 1H), 2,88 (s, 1H), 2,67 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,31 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 1,59 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 1,34 (s, 9H); LC- MS: pureza: 100,00 %; MS (m/e): 417,57 (M+H)+
170
H H 'ft CtY'O' CC- o (2-exo,3-exo)-N4-(3- aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)- N2-[3-[2-(metilamino)-2-oxoetoxilfenil]]- 1H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina racemica 1H RMN (CD3OD): 5 8,13 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,18 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 3,3 Hz,1H), 6,57 (m, 1H), 6,36 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,32 (m, 2H), 4,50 (m, 3H), 2,96 (s, 1H), 2,89 (s, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,67 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1,59 (d, J = 9,3 Hz, 1H); LC-MS: pureza: 100.00 %; MS (m/e) : 448,51 (M+H)+
171
&vKXXO o (2-exo,3-exo)-N4-(3- aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)- N2-(4-fenilmetil)fenil-1H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-2,4-diamina racemica 1H RMN (CD3OD): 5 8,15 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,257,09 (m, 5H), 6,76 (d, J = 3,6 Hz,1H), 6,34 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,27 (m, 2H), 4,36 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,93 (s, 2H), 2,97 (s, 1H), 2,89 (s, 1H), 2,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 2,23 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 1,57 (d, J = 9,6 Hz, 1H); LC-MS: pureza: 100,00 %; MS (m/e): 451,56 (M+II)+
172
imagen98
(2-exo,3-exo)-N4-(3-
aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)- N2-(3-isopropoxi)fenil-1H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-2,4-diamina racemica
'H RMN (CD3OD): 5 8,17 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,13 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,067,03 (m, 1H), 6,80 (d, J = 3,6 Hz,1 H), 6,51 (dd, J = 2,4, 8,1 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 3,0, 5,4 Hz, 1 H), 6,32 (m, 2H), 4,61 (pent, J = 6,0 Hz,
4,48 2,97 2,68
2.31 1,59
1.32 LC-MS:
100,00 %; MS 419,56 (M+H)+
1H), 1H), 1H), 1H), 1H), 1H), 6H);
(d,
(s,
(d,
(d,
(d,
(d,
J = 1H), J = J J J
7.8 Hz, 2,91 (s,
7.8 Hz,
: 8,7 = 9,0 = 6,0 pureza (m/e)
Hz,
Hz,
Hz,
173
imagen99
(2-exo,3-exo)-N4-(3-
aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)- N2-(2,3-dihidro-1-metilsulfonil-1 H-indol-5- il)-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
racemica

1H RMN (CD3OD): 5 8,19 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H),

7,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H),

6,79 d, J = 3,3 Hz, 1H),

6,36 (d, J = 3,3 Hz, 1H),

6,32 (m, 2H), 4,44 (d, J =
8,7 Hz, 1H), 3,96 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,97 (s, 1H), 2,88 (s, 1H), 2,65 (d, J = 8,7 Hz,
1H), 2,31 (d, J 1H), 1,58 (d, J 1H); LC-MS: 100,00 %; MS 480,98 (M+H)+
= 9,3 Hz, = 9,3 Hz, pureza: (m/e) :
Tabla 2
N.°
Estructura Nombre Datos espectroscopicos
174
o . O 3-(2-(4-(4-ciclohexilpiperazina-1- carbonil)fenilamino)tieno[3,2- d]pirimidin-4- ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2- carboxamida MS (ES) 572,06 (M+H), 570,02 (M-H).
175
f HN'r^Yii O 3-(2-(3-fluoro-4-(4-(4-metilpi perazi n- 1-il)piperidin-1- il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4- ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2- carboxamida MS (ES) 577,10 (M+H), 575,06 (M-H).
176
" ryvr> cr° p ,03 o 3-(2-(4-( 1,4'-bi pi peridi n-1 '-il)-3- fluorofenilamino)tieno[3,2- d]pirimidin-4- ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2- carboxamida MS (ES) 562,27 (M+H), 560,35 (M-H).
177
jfVYN13 xj° F J^as o 3-(2-(3-fluoro-4-(4-metil-1,4'- bipiperidin-1 '-il)fenilamino)tieno[3,2- d]pirimidin-4- ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2- carboxamida MS (ES) 576,13 (M+H), 574,08 (M-H).
178
Y Y> ylamino)biciclo[2.2.13-(2-(4-(4- (biciclo[3.3.1]nonan-9-il)piperazin-1- il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4- ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2- carboxamida MS (ES) 584,16 (M+H), 582,12 (M-H).
179
H r—N-1^ F HNY^ o—J o 3- (2-(3-fluoro-4-(4-morfolinpiperidin- 1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin- 4- ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2- carboxamida MS (ES) 564,05 (M+H), 562,02 (M-H).
180
/ —N H VNyV H^yQ) O 3-(2-(4-((R)-3- (dimetilamino)pirrolidin-1- carbonil)fenilamimo)tieno[3,2- d]pirimidin-4- ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2- carboxamida MS (ES) 518,20 (M+H), 516,29 (M-H).
181
3-(2-(4-(4-(8-metil-8-aza- biciclo[3.2.1]octan-3-il)piperazin-1- il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4- ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2- carboxamida MS (ES) 585,26 (M+H), 583,38 (M-H).
N.°
Estructura Nombre Datos espectroscopicos
182
frVn ^__p H2NvJsss/i' O 3-(2-(3,4-dihidro-2H- benzo[b][1,4]dioxepin-7- ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4- ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2- carboxamida MS (ES) 449,97 (M+H), 447,91 (M-H).
183
u Jj0> . o 3-(2-(4-(2- (ciclooctil(metil)amino)etoxi)fenilami no)tieno[3,2-d]pirimidin-4- ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2- carboxamida MS (ES) 561,09 (M+H), 559,06 (M-H).
184
'rfftp «lNyl3 O 3-(2-(4-(1-(biciclo[2.2.1]heptan-2- il)piperidin-4-il)fenilamino)tieno[3,2- d]pirimidin-4- ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2- carboxamida MS (ES) 555,35 (M+H), 553,23 (M-H).
185
o^jaV^o o 3-(2-(4-(2-(pi rrolidin-1- il)etoxi)fenilamino)-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4- ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2- carboxamida 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) 11,20 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 6,78 (m, 3H), 6,29 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,29 (m, 2H), 4,09 (t, 1H), 3,46 (m, 6H), 3,02 (s, 1H), 2,89 (m, 3H), 2,54 (m, 4H), 2,17 (m, 6H), 1,53 (d, 1H) ppm; MS (ES) 475,17 (M+H)
186
or XX0^o 3-(6-bencil-4-(4-(2-(pi rrolidin-1 - il)etoxi)fenilamino)-5,6,7,8- tetrahidropi rido[4,3-d]pi rimidin-2- ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2- carboxamida 1H RMN (MeOD4, 300 MHz) 7,55 (d, 2H), 7,30-7,42 (m, 5H), 7,02 (d, 2H), 6,35 (m, 1H), 6,23 (m, 1H), 4,33 (t, 2H), 4,09 (d, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,44 (m, 4H), 3,31 (m, 2H), 2,98 (s, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,55 (d, 1H), 2,13 (m, 3H), 2,06 (d, 1H), 1,51 (d, 1H) ppm; MS (ES) 580,26 (M+H).
187
/G2cONHj h (2S,3R)-3-(2-(4-(2-(pirrolidin-1- il)etoxi)fenilamino)tieno[3,2- d]pirimidin-4- ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2- carboxamida 1H RmN (cDcI3, 300 MHz) 8,04 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,20 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,23 (m, 1H), 6,11 (m, 1H), 4,21 (t, 2H), 4,08 (d, 1H), 3,47 (t, 2H), 3,55 (m, 4H), 2,94 (s, 1H), 2,88 (s, 1H), 2,46 (d, 1H), 2,03 (m, 5H), 1,47 (d, 1H) ppm; MS (ES) 491 (M+H).
N.°
Estructura Nombre Datos espectroscopicos
188
/-UjiCONH;, M (2S,3R)-3-(2-(4-(2-(pirrolidin-1- il)etoxi)fenilamino)tieno[2.3- d]pirimidin-4- ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2- carboxamida RMN (CDCla/MeOD4, 300 MHz) 8,20 (s, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,24 (s a, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,24 (m, 1H), 6,18 (m, 1H), 4,19 (m, 3H), 3,44 (m, 2H), 3,35 (m, 4H), 2,95 (s, 1H), 2,85 (s, 1H), 2,04 (m, 5H), 1,49 (d, 1H) ppm; MS (ES) 491 (M+H).
189
3 /£L2ocmii2 h (2S,3R)-3-(1-bencil-6-(4-(2- (pirrolidin-1-il)etoxi)fenilamino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2- carboxamida 1H RMN (CDCla, 300 MHz) 7,61 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,24 (s, 5H), 6,93 (d, 1H), 6,81 (d, 2H), 6,20 (m, 2H), 5,60 (s a, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,36 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 2,96 (s, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,66 (m, 4H), 2,46 (d, 1H), 2,17 (d, 1H), 1,80 (m, 5H), 1,54 (d, 1H) ppm; 13C RMN (CDCla, 75 MHz) 176,53, 161,64, 158,85, 157,31, 154,20, 138,92, 137,45, 135,69, 134,29, 128,93, 128,42, 128,26, 122,62, 121,33, 115,13, 99,69, 67,81, 57,40,55,44, 54,88, 53,08, 48,45, 47,35,46,43,44,92,32,2 1,30,99, 23,97; MS (ES) 565 (M+H).
190
JSxOX) /Q^nh2 h 1 3- (2-(4-((R)-1-metilpiperidin-3- iloxi)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin- 4- ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2- carboxamida 1H RMN (CDCl3/MeOD4, 300 MHz) 8,34 (s, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,10 (d, 1H), 6,83 (d, 2H), 6,21 (m, 1H), 6,17 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,18 (d, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,88 (m, 3H), 2,40-2,60 (m, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,05 (d, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,40-1,80 (m, 3H) ppm; MS (ES) 491 (M+H).
N.°
Estructura Nombre Datos espectroscopicos
191
i£L2cONH2 H 3-(2-(3-fluoro-4-(((S)-1- metilpi rrolidin-2- il)metoxi)fenilamino)tieno[3,2- d]pirimidin-4- ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2- carboxamida RMN (CDCla/MeOD4, 300 MHz) 8,39 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,99 (m, 2H), 2,75 (m, 4H), 2,51 (d, 1H), 1,95-2,25 (m, 5H), 1,56 (d, 1H) ppm; MS (ES) 509 (M+H).
192
/==, F fy. rY*1^ con#2 h 3-(2-(4-(4-ciclohexilpiperazin-1-il)-3- fluorofenilamino)tieno[3,2- d]pirimidin-4- ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2- carboxamida 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 10,00 (s a, 1H), 9,49 (s a, 1H), 8,95 (s a, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,75-7,85 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,08 (t, H), 6,34 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 4,18 (t, 1H), 3,48 (m, 4H), 3,23 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,93 (s, 1H), 2,48 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,25-1,45 (m, 5H), 1,13 (m, 1H) ppm; MS (ES) 562,08 (M+H).
193
F fOl ^ f^i CON^z H 3-(2-(3-fluoro-4-(4-metil-1,4- diazepan-1-il)fenilamino)tieno[3,2- d]pirimidin-4- ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2- carboxamida Ti RMN (CDCl3/MeOD4, 300 MHz) 8,12 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,73 (t, 1H), 6,23 (m, 2H), 4,08 (d, 1H), 3,36 (m, 6H), 3,21 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,49 (d, 1H), 2,25 (m, 2H), 1,96 (d, 1H), 1,46 (d, 1H) ppm; MS (ES) 508,16 (M+H).
194
COMHl 3-(2-(3-fluoro-4-(2-(pirrolidin-1- il)etoxi)fenilamino)tieno[3,2- d]pirimidin-4- ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2- carboxamida 1H RMN (CDCla, 300 MHz) 8,21 (s, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 6,84 (t, 1H), 6,21 (s, 2H), 4,24 (m, 2H), 4,10 (d, 1H), 3,42 (m, 2H), 3,31 (m, 4H), 2,91 (m, 2H), 2,46 (d, 1H), 1,97 (m, 5H), 1,46 (d, 1H) ppm; MS (ES) 509,19 (M+H).
N.°
Estructura Nombre Datos espectroscopicos
195
CONI^j H 3-(2-(3-fluoro-4-(4-(pirrolidin-1- il)piperidin-1-il)fenilamino)tieno[3,2- d]pirimidin-4- ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2- carboxamida 1H' RMN (DMSO-ds, 300 MHz) 10,50 (s a, 1H), 10,10 (s a, 1H), 9,15 (s a, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,04 (t, 1H), 6,36 (m, 1H), 6,28 (m, 1H), 4,17 (t, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,93 (s, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,51 (m, 4H), 2,11 (m, 2H), 1,78-2,00 (m, 5H), 1,44 (d, 2H) ppm; MS (ES) 548,35 (M+H).
196
F fy, SY% f^YN^ CONI-ij H 3-(2-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1- il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4- ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2- carboxamida 1H RMN (CDCla/MeOD4, 300 MHz) 7,71 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,85 (t, 1H), 6,19 (m, 2H), 4,09 (d, 1H), 3,15-3,30 (m, 8H), 2,90 (s, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,43 (d, 1H), 1,97 (d, 1H), 1,45 (d, 1H); MS(ES) 494,21 (M+H).
197
J H H cr'NH 1 (1S,2R,3S,5R)-N,2,6,6-tetrametil-2- (2-(4-(2-(pirrolidin-1- il)etoxi)fenilamino)tieno[3,2- d]pirimidin-4- ilamino)biciclo[3.1.1]heptano-3- carboxamida 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) 9,08 (s a, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,18 (d, 1H), 6,82 (d, 2H), 6,70 (s a, 1H), 4,23 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,12 (m, 4H), 3,01 (m, 2H), 2,87 (m, 4H), 2,14 (m, 3H), 2,00 (m, 5H), 1,59 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,06 (s, 3H) ppm; 13C RMN (CDCla, 75 MHz) 176,18, 169,83, 156,06, 154,68, 154,62, 132,76, 132,59, 124,16, 120,04, 114,72, 109,73, 65,44, 61,20, 54,64, 54,56, 50,36, 47,15, 40,40, 38,73, 32,86, 30,21, 29,48, 27,22, 26,19, 23,80, 23,67; MS(ES) 549,29 (M+H).
N.°
Estructura Nombre Datos espectroscopicos
198
™ r'y'Q cr^KiH (1S,2R,3S,5R)-2-(2-(4-(4- ciclohexilpiperazin-1- il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4- ilamino)-N,2,6,6- tehrametilbiciclo[3.1.1]heptano-3- carboxamida 1H' RMN (cDcI3, 300 MHz) 11,24 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 6,86 (d, 2H), 6,50 (s a, 1H), 3,203,50 (m, 8H), 3,15 (m, 1H), 2,85 (m, 5H), 2,16 (m, 4H), 1,94 (m, 4H), 1.74 (m, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,20-1,50 (m, 3H), 1,30 (m, 5H), 1,04 1H) ppm; MS (ES) 602 (M+H).
199
- 6 90X0^ o^nh2 (2S,3R)-3-(2-(4-(4-metilpiperazina- 1-carbonil)fenilamino)tieno[3,2- d]pirimidin-4- ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2- carboxamida 1H RMN (CDCla/MeOD4, 300 MHz) 7,75 (m, 3H), 7,32 (d, 2H), 7,26 (d, 1H), 6,27 (m, 1H), 6,18 (m, 1H), 4,15 (d, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,11 (m, 6H), 2,95 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,48 (d, 1H), 2,01 (d, 1H), 1,50 (d, 1H) ppm; MS (ES) 504,20 (M+H).
200
\ N— SV^N 1 H H O^NH? (2S,3R)-3-(2-(4-((S)-3- (dimetilamino)pirrolidin-1- il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4- ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2- carboxamida 'H RMN (CDCla/MeOD4, 300 MHz) 8,15 (s, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,09 (d, 1H), 6,43 (d, 2H), 6,16 (m, 1H), 6,08 (m, 1H); 3,53 (m, 1H), 3,99 (m, 3H), 3,19 (m, 2H), 2,87 (d, 2H), 2,60 (s, 6H), 2,38 (d, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,96 (d, 1H), 1,43 (d, 1H) ppm; MS(ES) 490,12 (M+H).
201
\— sy^n 1 H H O^NH? ■ (2S,3S)-3-(2-(4-((R)-3- (dimetilamino)pirrolidin-1- il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4- ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2- carboxamida RMN (CDCla/MeOD4) 300 MHz) 8,22 (s, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,20 (d, 1H), 6,54 (d, 2H), 6,28 (m, 1H), 6,19 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 2,40-2,80 (m, 4H), 3,31 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 2,67 (s, 6H), 2,50 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,56 (m, 1H) ppm; MS (ES) 490,31 (M+H).
N.°
Estructura Nombre Datos espectroscopicos
202
iO 1 H H O^NHj (2S,3R)-3-(2-(3-fluoro-4-(5-metil- 2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptan-2- il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4- ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2- carboxamida RMN (CDCla/MeOD4, 300 MHz) 8,34 (s, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6.63 (t, 1H), 6,31 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 3,30-3,40 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,57 (d, 1H), 2,16 (m, 3H), 1,57 (d, 1H) ppm; MS (ES) 506,12 (M+H).
203
^Aa„AJ . O cr*NHB- (2S,3R)-3-(2-(4-(2-metil-2-(pirrolidin- 1-il)propoxi)fenilamino)tieno[3,2- d]pirimidin-4- ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2- carboxamida Ti rMn (DMSO-dg, 300 MHz) 8,92 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,94 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,66 (s, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,10 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,9.3 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,33 (s, 2H), 4,26 (t, J = 6,6 Hz , 1H), 3,99 (s, 2H), 3,19 (s, 4H), 2,87 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 2,55 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 2,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 1,86 (s, 4H). 1,43 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 1,34 (s, 6H) ppm; MS (ES) 519,12 (M+H), 517,26 (M-H).
204
Ql^X 1 H H . O^NHi (2S,3R)-3-(2-(4-(2- (ciclopentil(metil)amino)etoxi)fenila mino)tieno[3,2-d]pi rimidin-4- ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2- carboxamida 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8,98 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7,95 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,66 (s, 2H), 7,23 (s, 1H), 7.11 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,32 (s, 2H), 4,26-412 (m , 4H), 3,69 (t, 1H), 3,55 (s, 2H), 2,89 (s, 2H), 2,85 ( s, 3H), 2,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 1,71 (s, 4H), 1,55 (s, 2H), 1,43 (d, J = 8,7 Hz, 1H) ppm; MS (ES) 519,03 (M+H), 516,91 (M-H).
N.°
Estructura Nombre Datos espectroscopicos
205
J H H Cr*NH2 (2S,3R)-3-(2-(4-(4- (dietilamino)piperidin-1-il)-3- fluorofenilamino)tieno[3,2- d]pirimidin-4- ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2- carboxamida 1H' RMN (DMSO-ds, 300 MHz) 9,10 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,95 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 15,6 Hz, 1 H),7,54 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,13 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,34 (s, 2H), 4,25 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 2,89 (s, 4H), 2,80 (m, 4H), 2,64 ( t, J = 11,4 Hz, 3H), 2,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 1,87 (d, J = 11,1 Hz, 2H). 1,721,61 (m, 2H), 1,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 1,09 (t, J = 7,2 Hz, 6H) ppm; MS (ES) 550,19 (M+H), 548,32 (M-H).
206
V ^ f ry% ^L_2conh2 h (2S,3R)-3-(2-(3-fl uoro-4-(4- (metilsulfonil)piperazin-1- il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4- ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2- carboxamida rMn (DMSO-ds, 300 MHz) 9,23 (s, 1H), 8,11 (s Hz, 1H), 7,97 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,34 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,15 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 6,34 (s, 2H), 4,25 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,26 (s, 4H), 3,03 (s, 4H), 2,93 (s, 3H), 2,89 (s, 2H), 2,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 1,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ppm; MS (ES) 558,12 (M+H), 556,25 (M-H).
207
, ' cyNna /=S\ syN rrN^ ^LJ1conhs h (2S,3R)-3-(2-(4-(4-(2-amino-2- oxoetil)piperazin-1- il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4- ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2- carboxamida 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8,80 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,92 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,687,60 (m, 4H), 7,21 (s, 2H), 7,09 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,33 (s, 2H), 4,26 (t, J = 8,1 Hz , 1H), 3,24 (s, 2H), 3,13 (s, 4H), 2,87(d, J = 9,0 Hz, 2H), 2,74 (s, 4H), 2,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 1,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ppm; MS (ES) 519,17 (M+H), 517,30 (M-H).
N.°
Estructura Nombre Datos espectroscopicos
208
0^- /==, f s V i i j ^L_ZcONHi h 4-(4-(4-((2R,3S)-3- carbamoilbiciclo[2.2.1 ]hept-5-en-2- ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-2- ilamino)-2-fluorofenil)piperazin-1- carboxilato de etilo 1H' RMN (DMSO-ds; 300 MHz) 9,39 (s, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,85 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,31-7,25 (m, 2H), 7,20-7,16 (m, 1H), 7,10-6,95 (m, 1H), 6,34 (s, 2H), 4,23 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,10-4,02 (m, 2H), 3,51 (s, 4H), 2,90 (s, 6H), 2,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,15 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 1,43 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 1,231,16 (m, 3H) ppm; MS (ES) 552,18(M+H), 550,26 (M-H).
209
F°V F y-xXX k XajdyN h__ NhP1 /CZSONH, H (2S,3R)-3-(2-(3-fl uoro-4-(4-metil- 1,4'-bipiperidin-1 '-il)fenilamino)-6- (trifluorometil)tieno[3,2-d]pirimidin-4- ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2- carboxamida rMn (DMSO-ds, 300 MHz) 9,27 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,86 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,32 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,95 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 6,33 (s, 2H), 4,27 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,23 (d, J = 11,4 Hz, 4H), 2,95 (m, 1H), 2,88 (d, J = 4,5, Hz 2H), 2,72-2,58 (m, 4H), 2,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 1,98 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 1,77-170 (m, 4H), 1,52 (m, 1H), 1,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 1,33-1,23 (m, 2H), 0,91 (d, J = 6,0 Hz, 3H) ppm; MS (ES) 644,15 (M+H), 642,32 (M-H).
210
F3°x k tijX^o JLXcom: H (2S,3R)-3-(2-(4-(2-(pirrolidin-1- il)etoxi)fenilamino)-6- (trifl uorometil)tieno[3,2-d]pirimidin-4- ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2- carboxamida 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 9,05 (s, 1H), 8,02 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,72 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,90 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,30 (s, 2H), 4,27 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,30 (s, 2H), 3,08 (s, 4H), 2,87 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 2,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 1,86 (s, 4H), 1,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ppm; MS (ES) 559,07 (M+H), 557,28 (M-H).
N.°
Estructura Nombre Datos espectroscopicos
211
(2S,3R)-3-(2-(4-(4- ciclohexilpiperazina-1- carbonil)fenilamino)-6- (trifl uorometil)tieno[3,2-d]pirimidin-4- ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2- carboxamida 1H' RMN (DMSO-ds, 300 MHz) 9,45 (s, 1H), 8,14 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,32 (s, 2H), 4,32 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,31 (m, 4H), 2,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,25 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 1,75 (s, 4H), 1.56 (d, J = 11,7 Hz, 1H),1,44 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 1,00-1,30 (m, 6H) ppm; MS (ES) 640,22 (M+H), 638,34 (M-H).
212
N.&sJCr^o ^L^2conh2 h (2S,3R)-3-(6-cloro-2-(4-(2- (pirrolidin-1- il)etoxi)fenilamino)tieno[3,2- d]pirimidin-4- ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2- carboxamida 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 9,16 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,94 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6.90 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,32 (s, 2H), 4,20 (m, 3H), 3,42 (s, 2H), 3,21 (s, 4H), 2,87 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 2,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 1.90 (s, 4H), 1,43 (d, J = 7,8 Hz, 1H) ppm; MS (ES) 525,10 (M+H), 523,22 (M-H).
213
(2S,3R)-3-(6-cloro-2-(4-(4- ciclohexilpiperazina-1- carbonil)fenilamino, )tieno[3,2- d]pirimidin-4- ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2- carboxamida Ti rMn (DMSO-dg, 300 MHz) 9,52 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,07-(d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,17 (s, 1H), 6,33 (s, 2H), 4,28 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,47 (s, 4H), 3,31 (s, 2H), 2,89 ( s, 2H), 2,56 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 2,60-2,17 (m, 2H), 1,73 (s, 4H), 1,56 (d, J = 11,4 Hz, 1H),1,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 1,00-1,30 (m, 6H) ppm; MS (ES) 606,15 (M+H), 604,31 (M-H).
N.°
Estructura Nombre Datos espectroscopicos
214
s jl Jl m J « 1? nr /£U2Iconh2 h (2S,3R)-3-(6-cloro-2-(3-fluoro-4-(4- metil-1,4,-bipiperidin-1 il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4- ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2- carboxamida 1H' RMN (DMSO-ds, 300 MHz) 9,27 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,96 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,94 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 6,33 (s, 2H), 4,25 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,23 (d, J = 11,4 Hz, 4H), 2,89 (s, 2H), 2,72-2,58 (m, 4H), 2,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,16 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 1,97 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 1,77170 (m, 4H), 1,52 (m, 1H), 1,43 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 1,33-1,23 (m, 2H), 0,91 (d, J = 6,3 Hz, 3H) ppm; MS (ES) 610,18 (M+H), 608,28 (M-H).
215
Np*N /I^/CONH, H (2-exo,3-exo)-N4-(3- aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5- en-2-il)-N2-(3-metil-4-(2-(1- pirrolidinil)etoxi)fenil)-2,4-quinazolin- diamina racemica 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8,78 (s, 1H), 8,42-8,34 (m, 1H), 7,62-7,51 (m, 3H), 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,12 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,326,29 (m, 2H), 4,35-4,25 (m, 1H), 4,03 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,86 (s, 2H), 2,68-2,58 (m, 4H), 2,57-2,55 (m, 3H), 2,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,74-1,64 (m, 4H), 1,43 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ppm; MS (ES) 499,47 (M+H), 497,30 (M-H).
216
n ci Si n /r°^n /L^CONHj H (2-exo,3-exo)-N4-(3- aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5- en-2-il)-N2-(3-Cloro-4-(2-(1- pirrolidinil)etoxi)fenil)-2,4-quinazolin- diamina racemica n rMn (DMSO-ds, 300 MHz) 9,06 (s, 1H), 8,52-8,42 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,67-7,61 (m, 2H), 7,55 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,15 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,33 (s, 2H), 4,304,22 (m, 1H), 4,10 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,892,85 (m, 3H), 2,70-2,60 (m, 4H), 2,55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2,42-2,38 (m, 1H), 2,20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 1,74-1,64 (m, 4H), 1,42 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ppm; MS (ES) 519,18 (M+H), 517,25 (M-H).
N.°
Estructura Nombre Datos espectroscopicos
220
H H tarcu, (2-exo,3-exo)-N4-(3- aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5- en-2-il)-N2-[(4'-ciano[1, 1 '-bifenil]-4- il)]-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-2,4- diamina racemica 1H' RMN (CD3OD): 5 8,20-8,18 (m, 1H), 7,82-7,61 (m, 6H), 8,35 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 8,16 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,98-6,92 (m, 2H), 6,80 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,21 (m, 1H), 6,06 (m, 1H), 4,47 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 2,93 (s, 1H), 2,83 (s, 1H), 2,60 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 1,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H); LC-MS: pureza: 100,00 %; MS (m/e) : 462,04 (M+H)+
221
bc^cro 0 (2-exo,3-exo)-N4-(3- aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5- en-2-il)-N2-(3-moifolin-4-il- metilfenil)-1 H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-2,4-diamina racemica 1H RMN (CD3OD): 5 8,23 (s, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,31-6,80 (m, 3H), 6,38 (m, 2H), 4,51 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,853,63 (m, 4H), 2,97 (s, 1H), 2,93 (s, 1H), 2,882,76 (m, 6H), 2,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,42 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 1,59 (d, J = 9,6 Hz, 1H); LC- MS: pureza: 100,00 %; MS (m/e): 460,09 (M+H)+
222
H H 1? ocprxf'C CC« o (2-exo,3-exo)-N4-(3- aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5- en-2-il)-N2-(3-N,N-dietil- aminocarbonil-fenil)-1H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-2,4-diamina racemica 1H RMN (CD3OD): 5 8,13 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 2,1, 7,8 Hz, 1 H),7,31 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 3. 6 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,32 (m, 2H), 4,48 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,56 (m, 4H), 2,96 (s, 1H), 2,88 (s, 1H), 2,66 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 2,32 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 1,58 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 1,27 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 1,16 (t, J = 6,6 Hz, 3H); LC-MS: pureza: 100,00 %; MS (m/e): 460,09 (M+H)+
N.°
Estructura Nombre Datos espectroscopicos
223
o (2-exo,3-exo)-N4-(3- aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5- en-2-il)-N2-[3-(4- piridinilmetoxi)]fenil-1H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-2,4-diamina racemica 1H' RMN (CD3OD): 5 8,52 (m, 2H), 8,10 (m, 2H), 7,68-6,63 (m, 4H), 6,39 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,35-6,26 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,94 (s, 1H), 2,91 (s, 1H), 2,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,30 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 1,58 (d, J = 9,0 Hz, 1H); LC-MS: pureza: 100,00 %; MS (m/e) : 468,11 (M+H)+
224
0^ ' o (2-exo,3-exo-)-N6-(3- aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5- en-2-il)-N2-[3-(4- piridinilmetoxi)]fenil-1 H-purin-2,6- diamina racemica 1H RMN (CD3OD): 5 8,52 (dd, J = 1,8, 4,5 Hz, 2H), 8,23 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,53 d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,59 (m, 1H), 6,34-6,26 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,96 (s, 1H), 2,86 (s, 1H), 2,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,35 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 1,62 (d, J = 9,0 Hz, 1H); LC- MS: pureza: 100,00 %; MS (m/e): 469,35 (M+H)+
225
cC- o (2-exo,3-exo)-N4-(3- aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5- en-2-il)-N2-[3-(3- piridinilmetoxi)]fenil-1H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-2,4-diamina racemica 1H RMN (CD3OD): 5 8,65 (d, J =1,5 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 1,5, 4,8 Hz, 1H), 8,11 (s a, 2H), 7,96-7,34 (m, 1H), 7,72 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,19 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,07-7,04 (m, 1H), 6,82 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,68-6,64 (m, 1H), 6,38 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,94 (s, 1H), 2,90 (s, 1H), 2,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,29 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 1,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H); LC-MS: pureza: 100,00 %; MS (m/e): 468,09 (M+H)+
N.°
Estructura Nombre Datos espectroscopicos
226
oc^. o (2-exo,3-exo-)-N6-(3- aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5- en-2-il)-N2-[3-(3- piridinilmetoxi)fenil]-1 H-purin-2,6- diamina racemica 1H' RMN (CD3OD): 5 8,65 (m, 1H), 8,49 (dd, J = 1,8, 5,1 Hz, 1H), 8,11 (s a, 2H), 7,977,94 (m, 1H), 7,79 (t, J =1,8 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,16 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,09-7,05 (m, 1H), 6,62-6,58 (m, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,21 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,95 (s, 1H), 2,85 (s, 1H), 2,67 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,34 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 1,61 (d, J = 9,0 Hz, 1H); LC-MS: pureza: 100,00 %; MS (m/e) : 469,06(M+H)+
227
cc- o (2-exo,3-exo)-N4-(3- aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5- en-2-il)-N2-[4-(N-metoxi)- aminocarbonil-metilfenil]-1 H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina racemica 1H RMN (CD3OD): 5 8,15 (m, 1H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,34 (m, 4H), 4,45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 2,97 (s, 1H), 2,91 (s, 1H), 2,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 1,59 (d, J = 9.6 Hz, 1H); LC-MS: pureza: 100,00 %; MS (m/e) : 448,06 (M+H)+
228
oC- ■ o (2-exo,3-exo-)-N6-(3- aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5- en-2-il)-N2-[4-(N-metoxi)- aminocarbonil-metilfenil]-1H-purin- 2,6-diamina racemica 1H RMN (CD3OD): 8 8,23 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,76 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,24-7,13 (m, 4H), 6,33 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 2,98 (s, 1H), 2,87 (s, 1H), 2,66 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,36 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 1,62 (d, J = 9,0 Hz, 1H); LC-MS: pureza: 100,00 %; MS (m/e): 449,05 (M+H)+
N.°
Estructura Nombre Datos espectroscopicos
229
0 (2-exo,3-exo)-N4-(3- aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5- en-2-il)-N2-[3-(N-metoxi)- aminocarbonil-metilfenil]-1 H- pirrolo[2,3-d]pi rimidina-2,4-diamina racemica 1H' RMN (CD3OD): 5 8,16 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 6,33 (m, 2H), 4,50 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 2,97 (s, 1H), 2,89 (s, 1H), 2,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,32 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 1,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H); LC-MS: pureza: 100,00 %; MS (m/e): 448,07 (M+H)+
230
l*smNHOCH‘ cx:», o (2-exo,3-exo-)-N6-(3- aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5- en-2-il)-N2-[3-(N-metoxi)- aminocarbonil-metilfenil]-1H-purin- 2,6-diamina racemica 1H RMN (CD3OD): 5 8,32 (s, 1H), 7,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,69 (s, 1 H)< 7,60-7,42 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,61 (m, 2H), 6,33 (m, 2H), 4,61 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,37 (s, 2H), 2,98 (s, 1H), 2,85 (s, 1H), 2,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 1,63 (d, J = 9,0 Hz, 1H); LC-MS: pureza: 100,00 %; MS (m/e): 449,65 (M+H)+
231
ccpr TX rvNH ^>k.NHNH2 O (2-exo,3-exo)-N4-(3- hidrazidabiciclo[2.2.1]hept-2-il)-N2- (3-metoxifenil)-1 H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-2,4-diamina racemica 1H RMN (CD3OD): 5 8,18 (m, 2H), 7,96 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,80 (m, 1H), 6,54 (m, 1H), 6,39 (m, 2H), 4,49 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,77-2,20 (m, 5H), 1,65-1,31 (m, 6H); LC-MS: pureza: 100,00 %; MS (m/e) : 408,08 (M+H)+
232
ILnJyy^ 0 (2-exo,3-exo)-N4-(3- etoxicarbonilbicicl o[2.2.1]hept-5-en- 2-il)-N2-(3-metoxifenil)-1 H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina racemica 1H RMN (CD3OD): 5 7,24 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,78 (m, 2H), 6,36 (m, 2H), 4,12 (c, J = 4,2 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,05 (s, 1H), 2,95 (s, 1H), 2,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,40 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 1,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 0,89 (t, J = 4,2 Hz, 3H); LC-MS: pureza: 95,69 %; MS (m/e): 420,66 (M+H)+
N.°
Estructura Nombre Datos espectroscopicos
233
H H ' /nyVnyv°s ox;v o (2-exo,3-exo)-N4-(N-metoxi-3- aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5- en-2-il)-N2-(3-metoxifenil)-1 H- pirrolo[2,3-d]pi rimidina-2,4-diamina racemica 1H' RMN (CD3OD): 8 8,24 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,11 (m, 2H), 6,79 (m, 1H), 6,50 (m, 1H), 6,38 (m, 2H), 6,27 (m, 1H), 4,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,93 (s, 1H), 2,90 (s, 1H), 2,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 1,63 (d, J = 8,7 Hz, 1H); LC-MS: pureza: 100,00 %; MS (m/e) : 421,01 (M+H)+
234
o (2-exo,3-exo-)-N6-(3- aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5- en-2-il)-N2-[4-[2-(1- pirrolidinil)etoxi]fenil]-1 H-purin-2,6- diamina racemica LC-MS: pureza: 100,00 %; MS (m/e) : 475,18 (M+H)+
235
(XL o (2-exo,3-exo-)-N6-(3- aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5- en-2-il)-N2-[3-cloro-4-[2-(1- pirrolidinil)etoxi]fenil]-1 H-purin-2,6- diamina racemica LC-MS: pureza: 93,00 %; MS (m/e) : 509,17 (M+H)+
236
■ o ' (2-exo,3-exo-)-N6-(3- aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5- en-2-il)-N2-[3-fluoro-4-12-( 1 - pirrolidinil)etoxi]fenil]-1 H-purin-2,6- diamina racemica LC-MS: pureza: 74,34 %; MS (m/e): 493,18 (M+H)+
237
\ H <nf v TX v^n X^Xn-'NH2 0 • (2-exo,3-exo-)-7-metil-N4-(3- aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5- en-2-il)-N2-[4-metoxifenil]-tieno[3,2- d]pirimidina-2,4-diamina racemica 1H RMN (CD3OD): 5 7,65 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 6,94 (m, 2H), 6,36 (m, 1H), 6,23 (m, 1H), 4,25 (d, J =7,2 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,98 (s, 1H), 2,94 (s, 1H), 2,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,18 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 1,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H); LC- MS: pureza: 100,00 %; MS (m/e) : 422,13 (M+H)+
238
KvyV' ^NH 0^ X/X^NHZ o (2-exo,3-exo-)-7-metil-N4-(3- aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5- en-2-il)-N2-[(3,4,5-trimetoxifenil]- tieno[3,2-d]pirimidina-2,4-diamina racemica 1H RMN (CD3OD): 5 8,09 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,32 (m, 1H), 6,27 (m, 1H), 4,47 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,855 (s, 3H), 3,851 (s, 3H), 3,75 (s, 1H), 2,97 (s, 1H), 2,90 (s, 1H), 2,65 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,30 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 1,58 (d, J = 9,6 Hz, 1H); LC-MS: pureza: 100,00 %; MS (m/e) : 482,13 (M+H)+
N.°
Estructura Nombre Datos espectroscopicos
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GC». " o (2-exo,3-exo-)-7-metil-N4-(3- aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5- en-2-il)-N2-[1H-indol-5-il]-tieno[3,2- d]pirimidina-2,4-diamina racemica 1H' RMN (CD3OD): 5 8,21 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 6,42 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,18 (m, 1H), 4,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,19 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 1,55 (d, J = 9,3 Hz, 1H); LC-MS: pureza: 100,00 %; MS (m/e) : 431,10 (M+H)+
240
\ H CC^ o (2-exo,3-exo-)-7-metil-N4-(3- aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5- en-2-il)-N2-[4-[2-(1- pirrolidinil)etoxi]fenil]-tieno[3,2- d]pirimidina-2,4-diamina racemica 1H RMN (CD3OD): 5 7,72 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,36 (m, 1H), 6,24 (m, 1H), 4,36 (m, 2H), 4,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,68 (m, 4H), 3,25 (m, 2H), 3,01 (s, 1H), 2,98 (s, 1H), 2,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,20 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,09 (m, 4H), 1,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H); LC-MS: pureza: 100,00 %; MS (m/e) : 505,20 (M+H)+
241
o;v o (2-exo,3-exo-)-7-metil-N4-(3- aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5- en-2-il)-N2-[3-fluoro-4-[2-(1- pirrolidinil)etoxi]fenil]-tieno[3,2- d]pirimidina-2,4-diamina racemica 1H RMN (CD3OD): 5 8,05 (s, 1H), 7,92 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 7,297,16 (m, 2H), 6,36 (m, 1H), 6,34 (m, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,69 (m, 4H), 3,28 (m, 2H), 3,01 (s, 2H), 2,63 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,21 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,15 (m, 4H), 1,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H); LC- MS: pureza: 100,00 %; MS (m/e): 523,22 (M+H)+
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^VhyS ^JSh 0-0 O (2-exo,3-exo-)-7-metil-N4-(3- aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5- en-2-il)-N2-(4-aminosulfonil)fenilo - tieno[3,2-d]pirimidina-2,4-diamina racemica 1H RMN (CD3OD): 5 8,13 (s, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 6,36 (m, 2H), 4,46 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 2,98 (s, 1H), 2,95 (s, 1H), 2,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 1,58 (d, J = 9,3 Hz, 1H); LC-MS: pureza: 100,00 %; MS (m/e) : 471,08 (M+H)+
Ejemplo 9: Los compuestos inhiben a las protein cinasas
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Se ensayo la inhibicion de JAK en celulas B de Ramos humanas activadas por IL-4. De veinte a 24 horas despues de la estimulacion, se tineron las celulas respecto de la regulacion positiva de CD23 y se analizaron mediante FACS. La estimulacion de las celulas B con IL-4 da lugar a la activacion de la ruta de JAK/STAT mediante la fosforilacion de las JAK cinasas JAK1 y JAK3, que a su vez fosforilan y activan la transcripcion del factor STAT-5. El receptor de IgE de baja afinidad (CD23) se regula positivamente por sTaT-5 activado.
Para el ensayo, las celulas B de Ramos humanas (n.° de catalogo de la ATCC CRL-1596) se cultivan en medio RPMI 1640 (Cellgro, n.° de catalogo 10-040-CM) que contienen suero bovino fetal al 10% (JRH, n.° de catalogo 12106-500M) de acuerdo con el protocolo de propagacion suministrado con las celulas, y se mantuvieron a una densidad de aproximadamente 3,5x105 celulas/ml. El dla antes del ensayo, las celulas se diluyeron a 3,5x105 celulas/ml para asegurar que estan en fase de crecimiento logarltmico. Las celulas se centrifugaron, y se suspendieron en medio RPMI 1640 que contiene suero bovino fetal al 5% a una densidad de 3,5x104 celulas/ml y se dispensaron allcuotas en una placa de cultivo tisular de 96 pocillos. Las celulas se incubaron con compuesto de ensayo (disuelto en DMSO) o DMSO (control) durante 1 h a 37°C y despues se estimularon con IL-4 (Peprotech, n.° de catalogo 200-04) durante 20-24 horas (la concentracion final es de 50 Unidades/ml). Las celulas se centrifugaron, se tineron con anticuerpo anti-CD23-PE (BD Pharmigen, n.° de catalogo 555711) y se analizaron mediante FACS.
Todos los compuestos en la tabla 1 se ensayaron respecto de su capacidad para inhibir a las JAK cinasas en este ensayo celular. Todos los compuestos ensayados mostraron una CI50 de menos de 1 pM, con la excepcion de los compuestos 101, 102, 110, 122, 125, 135, 140-146, 150, 152, 153, y 168. Los compuestos 125, 135, 142, 150, 152 y 168 mostraron CI50s de mas de 10 pM. El compuesto 110 mostro una CI50 de menos de 10 pM. Los compuestos 101, 102, 122, 140, 141, 143-147, y 153 mostraron una CI50 de menos de 5 pM.
Los compuestos 217-231 y 233-242 en la tabla 2 se ensayaron respecto de su capacidad para inhibir a las JAK cinasas en este ensayo celular. Todos los compuestos ensayados mostraron una CI50 de menos de 1 pM, con la excepcion de los compuestos 217, 218, 219, 223-226, 231, 233, y 237-242. Los compuestos 223-226 mostraron CI50 de mas de 10 pM. Los compuestos 217 y 219 mostraron una IQ50 de menos de 10 pM. Los compuestos 218, 231, 233, y 237-242 mostraron una CI50 de menos de 5 pM.
Los compuestos de la invencion se ensayaron en el siguiente ensayo respecto de su capacidad para inhibir la actividad de Axl.
ENSAYO WESTERN EN CELULAS DE FOSFO-AKT REACTIVOS Y TAMPONES:
Placa de cultivo celular: placa de ensayo de 96 pocillos (Corning, 3610), de color blanco, de fondo transparente, tratada para cultivo tisular.
Celulas: celulas HeLa.
Medio de ayuno: Para la estimulacion de Axl: FCS (suero fetal de ternero) al 0,5% en DMEM, mas Axl/FC (dominio extracelular de AXL fusionado a la region Fc de inmunoglobulina) (R&D, 154-AL) 500 ng/ml.
Para la estimulacion de EGF (factor de crecimiento epidermico): FCS al 0,5% en DMEM (medio Eagle modificado de Dulbecco).
Solucion de poli-L-lisina al 0,01% (la solucion de trabajo): 10pg/ml, diluido en PBS (salino tamponado con fosfato). Reticulacion de anticuerpo de Axl:
1°: anti-Axl de raton (R&D, MAB154).
2°: IgG de cabra anti-raton Affinipure conjugada a Biotina-SP (H+L) (Jackson ImmunoResearch n.° 115-065003).
Tampon de fijacion: formaldehldo al 4% en PBS.
Tampon de lavado: TritonX-100 en PBS al 0,1%.
Tampon de inactivacion: H2O2 al 3%, azida al 0,1% en tampon de lavado, se anaden nuevos azida y peroxido de hidrogeno (H2O2).
Tampon de bloqueo: BSA al 5% en TBST (suero salino tamponado con tris mas Tween 20 al 0,1%).
Anticuerpo primario: anticuerpo fosfo-Akt de conejo anti-humano Cell Signaling 9271): diluido a 1x250 en tampon de bloqueo.
Anticuerpo secundario: anticuerpo secundario de cabra anti-conejo conjugado a HRP (peroxidasa de rabano picante), solucion madre: Jackson ImmunoResearch (de cabra anti-conejo HRP, n.° 111-035-144) diluido a 1:1 en glicerol, almacenado a -20 °C. La solucion de trabajo: dilucion de solucion madre en tampon de bloqueo a 1x2000. Solucion de trabajo quimioluminiscente (Pierce, 37030): sustrato quimioluminiscente Pico de ELISA (ensayo inmunoabsorbente acoplado a enzimas) SuperSignal.
Solucion violeta cristal: Madre: violeta cristal al 2,5% en metanol, filtrada y mantenida a temperatura ambiente. La solucion de trabajo: se diluye la solucion madre a 1:20 en PBS inmediatamente antes de su uso.
SDS al 10%: Solucion de trabajo: SDS al 5% (dodecilsulfato de sodio), diluido en PBS.
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METODOS:
Dla 1:
Una placa de CT de 96 pocillos (tratada de cultivo tisular) se recubrio con 10pg/ml de poli-L-lisina a 37 °C durante 30 min, se lavo dos veces con PBS, y se seco al aire durante 5 minutos antes de que se anadiesen las celulas. Se sembraron celulas HeLa a 10.000 celulas/pocillo y se sometio a ayuno a las celulas en 100 pL de medio de ayuno que contenla Axl/Fc durante 24 h.
Dla 2:
Se pretrato a las celulas con compuestos de ensayo anadiendo 100 pl de compuesto de ensayo 2X al medio de ayuno sobre las celulas. Se incubaron las celulas a 37°C durante 1 h antes de la estimulacion.
Las celulas se estimularon mediante reticulacion de Axl-anticuerpo del modo siguiente: se elaboro una mezcla del 1°/2° anticuerpo de Axl 5X (37,5pg/ml 1°/ 100pg/ml 2°) en medio de ayuno y se desnudaron a 4°C con mezclado exhaustivo durante 1-2 horas para el su agrupamiento. La mezcla resultante se calento a 37 °C. Se anadieron 50pl de agrupacion de anticuerpo 1°/2° de Axl 5X a las celulas y se incubaron las celulas a 37 °C durante 5 min.
Despues de 5 minutos de estimulacion, se sacudio la placa para retirar el medio y se golpeo suavemente la placa sobre toallas de papel. El formaldehldo (al 4,0% en PBS, 100 pl) se anadio para fijar las celulas y se incubaron las celulas a temperatura ambiente durante 20 min sin agitacion.
Las celulas se lavaron con un tampon de lavado de placas para eliminar la solucion de formaldehldo. La placa se sacudion levemente para eliminar el exceso de tampon de lavado sobre toallas de papel. Se anadio tampon de inactivacion (100 pl) a cada pocillo y se incubaron las celulas a temperatura ambiente durante 20 minutos sin agitacion.
Las celulas se lavaron con un tampon de lavado de placas para eliminar el tampon de inactivacion. El tampon de bloqueo (100 pl) se anadio y se incubaron las celulas a temperatura ambiente durante al menos una hora con agitacion suave.
Las celulas se lavaron con un tampon de lavado de placas y se anadio anticuerpo primario diluido (50 pl) a cada pocillo (se anadio tampon de bloqueo a los pocillos de control negativo en su lugar). Las placas se incubaron durante toda la noche a 4 °C con agitacion suave.
Dla 3:
Se retiro el tampon de lavado, se anadio anticuerpo secundario diluido (100 pl), y se incubaron las celulas a temperatura ambiente durante 1 hora con agitacion suave. Durante la incubacion, se llevo el agente quimioluminiscente hasta temperatura ambiente.
Se retiro el anticuerpo secundario lavando las celulas 1X con tampon de lavado, 1X con PBS por el lavador de placas. El PBS se retiro de la placa y se anadio el reactivo quimioluminiscente (80 pl: 40 pl de A y 40 pl de B) a cada pocillo a temperatura ambiental.
La quimioluminiscencia resultante se leyo con un luminometro a los 10 minutos para minimizar cambios en la intensidad de senales. Despues de leer la quimioluminiscencia, las celulas se lavaron 1X con tampon de lavado y 1X con PBS mediante el lavador de placas. Se golpeo levemente la placa sobre toallas de papel para eliminar el exceso de llquido de las celulas y se secaron al aire a temperatura ambiente durante 5 minutos.
La solucion de trabajo de violeta cristal (60 pl) se anadio a cada pocillo y las celulas se incubaron a temperatura ambiental durante 30 minutos. Se retiro la solucion de Violeta-cristal, y se enjuagaron los pocillos con PBS, despues se lavaron 3X con PBS (200 pl) durante 5 minutos cada una.
Se anadio solucion de SDS al 5% (70 pl) a cada pocillo y se incubaron las celulas sobre un agitador durante 30 minutos a temperatura ambiente.
La absorbancia se leyo a 590 mM en un espectrofotometro Wallac. Las lecturas a 590 nM indicaron el numero relativo de celulas en cada pocillo. Este numero relativo de celulas se uso entonces para normalizar cada lectura de luminiscencia.
Todos los compuestos en la tabla 2 se ensayaron respecto de su capacidad para inhibir a Axl cinasa. Todos los compuestos ensayados mostraron una CI50 de menos de 1 pM, con la excepcion de los compuestos 182, 185, 186, 188, 189, 197, 198, 208 - 211, 215 - 234, y 237-242. Los compuestos 189, 208, 210, 217-220, 227, 228, 230, 237239, y 242 mostraron una CI50 de mas de 10 pM. Los compuestos 211, 223, 224, 229, 231, 232, y 240 mostraron
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una CI50 de menos de 10 |jM. Los compuestos 182.185, 186.197.198, 209, 215, 216, 221, 222, 225, 226, 233, 234, y 241 mostraron una CI50 de menos de 5 jM.
Todos los compuestos en la tabla 1 se ensayaron respecto de su capacidad para inhibir a Lck cinasa, con la excepcion de los compuestos 138, 139, 147, 148, 149, y 168-173. Con la excepcion de los compuestos 135, 136, 151, 152, 153, y 165, todos estos compuestos mostraron valores de CI50 de menos de 1 jM. El compuesto 136 mostro una CI50 de menos de 10 jM. Los compuestos 135, 151, 152, 153, y 165 mostraron una CI50 de menos de 5 jM.
Los compuestos 104, 107, 109, 112, 113, 131, 134, 136, 148, y 154 se ensayaron respecto de su capacidad para inhibir a la cinasa Lyn b. Con la excepcion del compuesto 136, que mostro una CI50 de mas de 10 jM, todos los compuestos ensayados mostraron una CI50 de menos de 1 jM.
Todos los compuestos en la tabla 1 se ensayaron en un ensayo de Syk basado en celulas respecto de su capacidad para inhibir a Syk cinasa, con la excepcion de los compuestos 138, 139, 147-149, y 168-173. El compuesto 140 mostro una CI50 de mas de 10 jM. Los compuestos 110, 136, 141-146, 151 y 153 mostraron CI50s de menos de 10 jM. Todos los demas mostraron una CI50 de menos de 1 jM. Los compuestos 190-192, 217-231, y 235-239 en la tabla 2 se ensayaron en un ensayo de Syk basado en celulas respecto de su capacidad para inhibir a Syk cinasa. Todos los compuestos ensayados mostraron una CI50 de menos de 1 jM, con la excepcion de los compuestos 217219, 221, 227, 228, 230, 231, y 235 - 239. Los compuestos 217, 219, 228, 237, y 238 mostraron una CI50 de mas de 10 jM. Los compuestos 218, 227, y 236 mostraron una CI50 de menos de 10 jM. Los compuestos 221, 230, 231, 235, y 239 mostraron una CI50 de menos de 5 jM.
Los compuestos 218, 220, y 221 en la tabla 2 se ensayaron respecto de su capacidad para inhibir a PRK1 cinasa. Todos los compuestos ensayados mostraron CI50 de menos de 5 jM.
Aunque las invenciones anteriores se han descrito en cierto detalle para facilitar su comprension, sera evidente que pueden practicarse determinados cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Por consiguiente, las realizaciones descritas deben considerarse como ilustrativas.

Claims (21)

  1. 5
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    1. Un compuesto de acuerdo con formula estructural (la):
    imagen1
    o una sal, hidrato, solvato o N-oxido del mismo, en el que:
    R5 y R6 junto con el resto de pirimidina al que estan unidos forman un grupo heteroarilo bicfclico (B.1) seleccionado entre el grupo que consiste en:
    imagen2
    en el que cada uno de los grupos precedentes esta opcionalmente sustituido con 1 o 2 Rg,
    en el que cada Rg es independientemente =O, -OH, -alcoxi C1-C6, haloalquiloxi (C1-C3), -NRcRc, halogeno, -alquilo C1-C3, -haloalquilo C1-C3, -CN, -NO2, -S(O)2Ra, -S(O)2ORa, -S(O)2NRcRc, -OS(O)2Ra, -OS(O)2ORa, -OS(O)2NRcRc, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRcRc, -C(O)NRaORa, -C(NRa)NRcRc, -C(NOH)Ra, -C(NOH)NRcRc, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRcRc, -OC(NRa)NRcRc; arilo o arilalquilo (C7-C20);
    R2 es fenilo sustituido con uno o mas de los mismos o diferentes R8,o
    R2 es un heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o mas Rh, en el que cada Rh es independientemente =O, - OH, -alcoxi C1-C6, -alquilo C1-C3, haloalquiloxi (C1-C3), -NRcRc, halogeno,-haloalquilo C1-C3, -CN, -NO2, -S(O)2Ra, - S(O)2ORa, -S(O)2NRcRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRcRc, arilo o arilalquilo (C7-C20);
    R4 se selecciona entre el grupo que consiste en
    imagen3
    en el que R7 se selecciona entre el grupo que consiste en -C(O)ORa y -C(O)NRcRc;
    cada grupo R8, independientemente de los otros, se selecciona entre el grupo que consiste en R8, Rb, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o mas R3 y/o Rb, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido con uno o mas Ra y/o Rb, heterocicloalquilo que contiene de 3 a 12 atomos anulares, opcionalmente sustituido con uno o mas Ra y/o Rb, alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o mas R3 y/o Rb, y -O-(CH2)x-Rb, donde x es de 1 - 6, un grupo de la formula
    4
    i-Y Z
    5 \__/
    -l-N N—Ra
    <x
    -K>
    -j-O-Y Z
    5 v_y
    imagen4
    en la que Y se selecciona entre el grupo que consiste en CH y N, Z se selecciona entre el grupo que consiste en - C(H(Ra))-, -CH2-, -O-, -S-, -N=, =N-, -NH-, -N(-(CH2)y-Ra)-, -N(-(CH2)y-C(O)Ra)-, -N(-(CH2)y-C(O)ORa)-, -N(-(CH2)r S(O)2Ra)-, -N(-(CH2)y-S(O)2ORa)- y -N(-(CH2)y-C(O)NRcRc)-, con la condition de que Y y Z no sean ambos simultaneamente CH y CH2, respectivamente, morfolino, piperidinilo, N-alquil (C1-C6) piperidinilo, N-metil piperidinilo,
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    N-(4-piperidinil)piperidinilo, 4-(1-piperidinil)piperidinilo, 1-pirrolidinilpiperidinilo, 4-morfolinpiperidinilo, 4-(N-metil-1- piperazinil)piperidinilo, piperazinilo, N-alquil (Ci-Ca) piperazinilo, N-metilpiperazinilo, N-etil piperidinilo, N-etil piperazinilo, N-cicloalquilo piperazinilo, N-ciclohexil piperazinilo, pirrolidinilo, N-alquil pirrolidinilo, N-metil pirrolidinilo, diazepinilo, N-etil pirrolidinilo, N-alquilo azepinilo, N-metil azepinilo, N-etil azepinilo, homopiperazinilo, N-metil homopiperazinilo, N-etil homopiperazinilo, o imidazolilo;
    cada Ra, independientemente de los otros, se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo Ci-Ca, cicloalquilo C3-C10 puenteado o no puenteado, heterocicloalquilo puenteado o no puenteado que contiene de 3 a 12 atomos anulares, heteroarilo, arilo (Ca-C14) y arilalquilo (C7-C20), en el que Ra esta opcionalmente sustituido con uno o mas Rf;
    cada Rb, independientemente de los otros, se selecciona entre el grupo que consiste en =O, -ORa, haloalquiloxi (C1- C3), =S, -SRa, =NRa, =NORa, -NRcRc, halogeno, -haloalquilo C1-C3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -
    S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)2ORa, -S(O)NRcRc, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)2ORa, -OS(O)2NRcRc, -
    C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRcRc, -C(O)NRaORa, -C(NH)NRcRc, -C(NRa)NRcRc, -C(NOH)Ra, -C(NOH)NRcRc, - OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRcRc, -OC(NH)NRcRc y -OC(NRa)NRcRc;
    cada Rc es, independientemente de los otros, Ra o dos Rc que se unen al mismo atomo de nitrogeno tomado junto con el atomo de nitrogeno al que ambos estan unidos, forman un grupo heterocicloalquilo que contiene de 5 a 8 atomos anulares, que opcionalmente incluyen de 1 a 3 grupos heteroatomicos adicionales seleccionados entre el grupo que consiste en -O-, -S-, -N(-(CH2)y-Ra)-, -N(-(CH2)y-C(O)Ra)-, -N(-(CH2)y-C(O)ORa)-, -N(-(CH2)y-S(O)2Ra)-, - N(-(CH2)y-S(O)2ORa)- y -N(-(CH2)y-C(O)NRaRa)-, donde y es de 0 - 6, en el que el heterocicloalquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas Rf; y
    cada Rf es independientemente -alcoxi C1-C8, -alquilo C1-C8, -haloalquilo C1-Ca, ciano, nitro, amino, (alquilo C1- Ca)amino, di(alquilo C1-Ca)amino, fenilo, bencilo, oxo o halogeno, o cualquiera de los dos Rf enlazados a los atomos adyacentes, tomados junto con los atomos a los que cada uno estan unidos, forman un grupo cicloalquilo saturado o insaturado condensado o heterocicloalquilo saturado o insaturado condensado que contiene de 5 a 8 atomos anulares, en el que los grupos cicloalquilo y heterocicloalquilo formados estan opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos que cada uno de se selecciona independientemente entre halogeno, alquilo C1-Ca, y fenilo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1 en el que R7 es -C(O)O(alquilo C1-Ca) o -C(O)NH2.
  3. 3. El compuesto de la reivindicacion 2 en el que R7 es -C(O)NH2.
  4. 4. El compuesto de la reivindicacion 3 que es aproximadamente el 95 % o mas del correspondiente diastereomero (1R, 2R, 3S, 4S) de formula estructural (Xlla):
    imagen5
  5. 5. El compuesto de la Reivindicacion 1 que es
    (2-exo,3-exo)-N4-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-a,7-dimetoxi-N2-(3-hidroxi)fenil-2,4-quinazolin-diamina
    racemica;
    (2-exo,3-exo)-N4-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-(3-hidroxi)fenil-2,4-quinazolin-diamina racemica;
    (2-exo,3-exo)-N6-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-(3,4,5-trimetoxi)fenil-1H-purin-2,a-diamina
    racemica;
    (2-exo,3-exo)-Na-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-[3-[2-(metilamino)-2-oxoetoxi]fenil]]-1H-purin-2,a- diamina racemica;
    (2-exo,3-exo)-Na-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-[3-(2-morfolin-4-il-etoxi)fenil]-1H-purin-2,a-diamina
    racemica;
    (2-exo,3-exo)-Na-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-(3-aminosulfolil)fenil-1H-purin-2,a-diamina
    racemica;
    (2-exo,3-exo)-Na-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-7-il)-1H- purin-2,a-diamina racemica;
    (1R,2R,3S,4S)-Na-(3-Aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-(3-aminosulfonil)fenil-1H-purin-2,a-diamina;
    (1R,2R,3S,4S)-Na-(3-Aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-(3-fluoro)fenil-1H-purin-2,a-diamina;
    (1R,2R,3S,4S)-Na-(3-Aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-[3-[2-(metilamino)-2-oxoetoxi]fenil]]-1H-purin-2,a-
    diamina;
    7a
    (1S,2S,3R,4R)-N6-(3-Aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-[3-[2-(metilamino)-2-oxoetoxi]fenil]]-1H-purin-2,6-
    diamina;
    (1R,2R,3S,4S)-N6-(3-Aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-[3-(2-morfolin-4-il-etoxi)fenil]-1H-purin-2,6-
    diamina;
    (1S,2S,3R,4R)-N6-(3-Aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-[3-(2-morfolin-4-il-etoxi)fenil]-1H-purin-2,6-
    diamina;
    (1R,2R,3S,4S)-N6-(3-Aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-1H-purin-2,6-
    diamina;
    (2-exo,3-exo)-N6-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-(3-metil)fenil-1H-purin-2,6-diamina racemica;
    (2-exo,3-exo)-N6-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-(3-metoxi)fenil-1H-purin-2,6-diamina racemica;
    (2-exo,3-exo)-N6-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-(3-trifluorometoxi)fenil-1H-purin-2,6-diamina
    racemica;
    (2-exo,3-exo)-N6-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1H-purin-2,6- diamina racemica;
    (2-exo,3-exo)-N6-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-(4-cianometil)fenil-1H-purin-2,6-diamina racemica;
    (2-exo,3-exo)-N6-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-(1H-indazol-6-il)-1H-purin-2,6-diamina racemica;
    (2-exo,3-exo)-N6-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-(3-aminocarbonil)fenil-1H-purin-2,6-diamina
    racemica;
    (2-exo,3-exo)-N6-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-(1H-indol-5-il)-1H-purin-2,6-diamina racemica;
    (2-exo,3-exo)-N6-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-(3-hidroxi)fenil-1H-purin-2,6-diamina racemica;
    (2-exo,3-exo)-N6-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-(1,3-benzodioxol-5-il)-1H-purin-2,6-diamina
    racemica;
    (2-exo,3-exo)-N6-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-(4-piperidin)fenil-1H-purin-2,6-diamina racemica;
    (2-exo,3-exo)-N6-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-(3-fluoro)fenil-1H-purin-2,6-diamina racemica;
    (2-exo,3-exo)-N6-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-(3,4-difluoro)fenil-1H-purin-2,6-diamina racemica;
    (2-exo,3-exo-)-N6-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-(3-isopropoxi)fenil-1H-purin-2,6-diamina racemica;
    (2-exo,3-exo)-N6-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-(3-metiltio)fenil-1H-purin-2,6-diamina racemica;
    (2-exo,3-exo)-N6-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-(3-etoxi)fenil-1H-purin-2,6-diamina racemica;
    (2-exo,3-exo)-N6-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-[(4-fluoro-3-metil)fenil]-1H-purin-2,6-diamina
    racemica;
    (2-exo,3-exo)-N6-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-[4-(4-pi ridinilmetil)fenil]-1 H-puri n-2,6-diamina racemica;
    (2-exo,3-exo)-N6-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-(3-fluoro-4-methy)fenil-1H-purin-2,6-diamina
    racemica;
    (2-exo,3-exo)-N6-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-(1H-indol-4-il)-1H-purin-2,6-diamina racemica;
    (2-exo,3-exo-)-N6-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-(2-metoxi)fenil-1H-purin-2,6-diamina racemica;
    (2-exo,3-exo-)-N6-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-(3-metoxi)fenil-1H-purin-2,6-diamina racemica;
    (2-exo,3-exo-)-N6-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-(3,5-dimetoxi)fenil-1H-purin-2,6-diamina racemica;
    (2-exo,3-exo)-N6-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-(3-aminosulfonil-4-metoxi)fenil-1H-purin-2,6- diamina racemica;
    (2-exo,3-exo-)-N6-[3-(dimetilamino)carbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)]-N2-(3-isopropoxi)fenil-1H-purin-2,6-diamina
    racemica;
    (2-exo,3-exo-)-N6-[3-(dimetilamino)carbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)]-N2-(3-metil)fenil-1H-purin-2,6-diamina
    racemica;
    (2-exo,3-exo-)-N6-[3-(dimetilamino)carbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)]-N2-(3-metoxi)fenil-1H-purin-2,6-diamina
    racemica;
    (2-exo,3-exo-)-N6-[3-(dimetilamino)carbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)]-N2-(3-metiltio)fenil-1H-purin-2,6-diamina
    (2-exo,3-exo-)-N6-[3-(dimetilamino)carbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)]-N2-(3-aminosulfonil)fenil-1H-purin-2,6- diamina racemica;
    (2-exo,3-exo-)-N6-[3-(dimetilamino)carbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)]-N2-(4-piperidin)fenil-1H-purin-2,6-diamina
    racemica;
    (2-exo,3-exo-)-N6-[3-(dimetilamino)carbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)]-N2-[4-(4-piridinilmetil)fenil]-1H-purin-2,6- diamina racemica;
    (1R,2R,3S,4S)-N6-(3-Aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-(1H-indol-5-il)-1H-purin-2,6-diamina;
    (1R,2R,3S,4S)-N6-(3-Aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-[4-(4-piridinilmetil)fenil]-1H-purin-2,6-diamina;
    (2-exo,3-exo-)-N6-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-[4-(4-morfolinil)fenil]-1H-purin-2,6-diamina
    racemica;
    (2-exo,3-exo-)-N6-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-(2-metil-1H-indol-5-il)-1H-purin-2,6-diamina
    racemica;
    (2-exo)-N6-(biciclo[2.2.1]hept-2-il)-N2-(3-metil)fenil-1H-purin-2,6-diamina racemica;
    (2-exo,3-exo-)-N6-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-(3-aminocarbonil-1H-indol-5-il)-1H-purin-2,6- diamina racemica;
    (2-exo)-N6-(biciclo[2.2.1]hept-2-il)-N2-(3-isopropoxi)fenil-1H-purin-2,6-diamina racemica; (2-exo)-N6-(biciclo[2.2.1]hept-2-il)-N2-(3-metoxi)fenil-1H-purin-2,6-diamina racemica; (2-exo)-N6-(biciclo[2.2.1]hept-2-il)-N2-(3-aminosulfonil)fenil-1H-purin-2,6-diamina racemica; (2-exo)-N6-(biciclo[2.2.1]hept-2-il)-N2-(4-piperidin)fenil-1H-purin-2,6-diamina racemica; (2-exo)-N6-(biciclo[2.2.1]hept-2-il)-N2-[4-(4-piridinilmetil)fenil]-1H-purin-2,6-diamina racemica; (2-exo)-N6-(biciclo[2.2.1]hept-2-il)-N2-(1H-indol-5-il)-1H-purin-2,6-diamina racemica;
    (2-exo,3-exo)-N4-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-(3-metil)fenil-1H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina
    racemica;
    (2-exo,3-exo)-N4-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-(1H-indol-5-il)-1H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina
    racemica;
    (2-exo,3-exo)-N4-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-(3-aminosulfonil)fenil-1H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2,4- diamina racemica;
    (2-exo,3-exo)-N4-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-(4-piperidin)fenil-1H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2,4- diamina racemica;
    (2-exo,3-exo)-N4-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-[4-(4-morfolinil)fenil]-1H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2,4- diamina racemica;
    (2-exo,3-exo)-N4-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-[4-(4-pi ridinilmetil)fenil]-1 H-pirrol[2,3-d]pi rimidin-2,4- diamina racemica;
    (2-exo,3-exo)-N6-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-2-il)-N2-(3-metil)fenil-1H-purin-2,6-diamina racemica;
    (2-exo,3-exo)-N6-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-2-il)-N2-(1H-indol-5-il)-1H-purin-2,6-diamina racemica;
    (2-exo,3-exo)-N6-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-2-il)-N2-[4-(4-morfolinil)plienil]-1H-purin-2,6-diamina racemica;
    (2-exo,3-exo)-N6-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-2-il)-N2-(4-piperidin)fenil-1H-purin-2,6-diamina racemica;
    (2-exo,3-exo)-N4-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-1H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2,4- diamina racemica;
    (2-exo,3-exo)-N4-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-[3-[2-(metilamino)-2-oxoetoxi]fenil]]-1H-pirrol[2,3- d]pirimidin-2,4-diamina racemica;
    (2-exo,3-exo)-N4-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-(4-fenilmetil)fenil-1H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2,4- diamina racemica;
    (2-exo,3-exo)-N4-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-(3-isopropoxi)fenil-1H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2,4- diamina racemica;
    (2-exo,3-exo)-N4-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-(2,3-dihidro-1-metilsulfonil-1H-indol-5-il)-1H- pirrol[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina racemica;
    3-(2-(4-(4-ciclohexilpiperazin-1-carbonil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-
    carboxamida;
    3-(2-(3-fluoro-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-
    eno-2-carboxamida;
    3-(2-(4-(1,4'-bipiperidin-1'-il)-3-fluorofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-
    carboxamida;
    3-(2-(3-fluoro-4-(4-metil-1,4'-bipiperidin-1'-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-
    carboxamida;
    3-(2-(4-(4-(biciclo[3.3.1]nonan-9-il)piperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-
    carboxamida;
    3-(2-(3-fluoro-4-(4-morfolinpiperidin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-
    carboxamida;
    3-(2-(4-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carbonil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-
    carboxamida;
    3-(2-(4-(4-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-il)piperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-
    ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxamida;
    3-(2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-
    carboxamida;
    3-(2-(4-(2-(ciclooctil(metil)amino)etoxi)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-
    carboxamida;
    3-(2-(4-(1-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)piperidin-4-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-
    carboxamida;
    3-(2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-
    carboxamida;
    3-(6-bencil-4-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-dlpirimidin-2-ilamino)biciclo[2.2.1]hept-
    5-eno-2-carboxamida;
    (2S,3R)-3-(2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-
    carboxamida;
    (2S,3R)-3-(2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenilamino)tieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-
    carboxamida;
    (2S,3R)-3-(1-bencil-6-(4-(2-(pirrolidin-1-y])etoxi)fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-
    eno-2-carboxamida;
    3-(2-(4-((R)-1-metilpiperidin-3-iloxi)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxamida;
    3-(2-(3-fluoro-4-(((S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-
    carboxamida;
    3-(2-(4-(4-ciclohexilpiperazin-1-il)-3-fluorofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-
    carboxamida;
    3-(2-(3-fluoro-4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-
    carboxamida;
    3-(2-(3-fluoro-4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-
    carboxamida;
    3-(2-(3-fluoro-4-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-
    carboxamida;
    3-(2-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-
    carboxamida;
    (1S,2R,3S,5R)-N,2,6,6-tetrametil-2-(2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenilamino)tieno[3,2-d]pi rimidin-4- ilamino)biciclo[3.1.1]heptano-3-carboxamida;
    (1S,2R,3S,5R)-2-(2-(4-(4-ciclohexilpiperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-N,2,6,6-
    tetrametilbiciclo[3.1.1]heptano-3-carboxamida;
    (2S,3R)-3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-
    carboxamida;
    (2S,3R)-3-(2-(4-((S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-
    2-carboxamida;
    (2S,3S)-3-(2-(4-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-
    2-carboxamida;
    (2S,3R)-3-(2-(3-fluoro-4-(5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-
    ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxamida;
    (2S,3R)-3-(2-(4-(2-metil-2-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-
    carboxamida;
    (2S,3R)-3-(2-(4-(2-(ciclopentil(metil)amino)etoxi)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-
    carboxamida;
    (2S,3R)-3-(2-(4-(4-(dietilamino)piperidin-l-il)-3-fluorofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-
    eno-2-carboxamida;
    (2S,3R)-3-(2-(3-fluoro-4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pi rimidin-4-ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5- eno-2-carboxamida;
    (2S,3R)-3-(2-(4-(4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pi rimidin-4-ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno- 2-carboxamida;
    etil 4-(4-(4-((2R,3S)-3-carbamoilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamino)-2-
    fluorofenil)piperazin-1-arboxilate;
    (2S,3R)-3-(2-(3-fluoro-4-(4-metil-1,4'-bipiperidin-1'-il)fenilamino)-6-(trifluorometil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-
    ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxamida;
    (2S,3R)-3-(2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenilamino)-6-(trifluorometil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-
    eno-2-carboxamida;
    (2S,3R)-3-(2-(4-(4-ciclohexilpiperazin-1-carbonil)fenilamino)-6-(trifluorometil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-
    ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxamida;
    (2S,3R)-3-(6-cloro-2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-
    carboxamida;
    (2S,3R)-3-(6-cloro-2-(4-(4-ciclohexilpiperazin-1-carbonil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-
    eno-2-carboxamida;
    (2S,3R)-3-(6-cloro-2-(3-fluoro-4-(4-metil-1,4'-bipiperidin-1'-il)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-
    ilamino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxamida;
    (2-exo,3-exo)-N4-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-(3-metil-4-(2-(1-pirrolidinil)etoxi)fenil)-2,4- quinazolin-diamina racemica;
    (2-exo,3-exo)-N4-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-(3-Cloro-4-(2-(1-pirrolidinil)etoxi)fenil)-2,4- quinazolin-diamina racemica;
    (2-exo,3-exo)-N4-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-[(4'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)]-1H-pirrol[2,3-d]pi rimidin-
  6. 2.4- diamina racemica;
    (2-exo,3-exo)-N4-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-(3-morfolin-4-il-metilfenil)-1H-pirrol[2,3-d]pirimidin-
  7. 2.4- diamina racemica;
    (2-exo,3-exo)-N4-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-(3-N,N-dietil-aminocarbonil-fenil)-1H-pirrol[2,3- d]pirimidin-2,4-diamina racemica;
    (2-exo,3-exo)-N4-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-[3-(4-pi ridinilmetoxi)]fenil-1 H-pi rrol[2,3-d]pi rimidin-
  8. 2.4- diamina racemica;
    (2-exo,3-exo-)-N6-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-[3-(4-piridimilmetoxi)]fenil-1H-purin-2,6-diamina
    racemica;
    (2-exo,3-exo)-N4-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-[3-(3-pi ridinilmetoxi)]fenil-1 H-pi rrol[2,3-d]pi rimidin-
  9. 2.4- diamina racemica;
    (2-exo,3-exo-)-N6-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-[3-(3-piridinilmetoxi)fenil]-1H-purin-2,6-diamina
    racemica;
    (2-exo,3-exo)-N4-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-[4-(N-metoxi)-aminocarbonil-metilfenil]-1H-
    (2-exo,3-exo-)-N6-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-[4-(N-metoxi)-aminocarbonil-metilfenil]-1H-purin-
  10. 2.6- diamina racemica;
    (2-exo,3-exo)-N4-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-[3-(N-metoxi)-aminocarbonil-metilfenil]-1H- pirrol[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina racemica;
    (2-exo,3-exo-)-N6-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-[3-(N-metoxi)-aminocarbonil-metilfenil]-1H-purin-
  11. 2.6- diamina racemica;
    (2-exo,3-exo)-N4-(3-hidrazidabiciclo[2.2.1]hept-2-il)-N2-(metoxifenil)-1H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina racemica;
    (2-exo,3-exo)-N4-(3-etoxicarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-(3-metoxifenil)-1H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina
    racemica;
    (2-exo,3-exo)-N4-(N-metoxi-3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-(3-metoxifenil)-1H-pirrol[2,3-d]pirimidin-
  12. 2.4- diamina racemica;
    (2-exo,3-exo-)-N6-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-1H-purin-2,6-diamina
    racemica;
    (2-exo,3-exo-)-N6-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-[3-cloro-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-1H-purin-2,6- diamina racemica;
    (2-exo,3-exo-)-N6-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-[3-fluoro-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-1H-purin-
  13. 2.6- diamina racemica;
    (2-exo,3-exo-)-7-metil-N4-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-[4-metoxifenil]-tieno[3,2-d]pi rimidin-2,4- diamina racemica;
    (2-exo,3-exo-)-7-metil-N4-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-[(3,4,5-trimetoxifenil]-tieno[3,2-d]pi rimidin-
  14. 2.4- diamina racemica;
    (2-exo,3-exo-)-7-metil-N4-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-[1H-indol-5-il]-tieno[3,2-d]pi rimidin-2,4- diamina racemica;
    (2-exo,3-exo-)-7-metil-N4-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-tieno[3,2- d]pirimidin-2,4-diamina racemica;
    (2-exo,3-exo-)-7-metil-N4-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-[3-fluoro-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]- tieno[3,2-d]pirimidin-2,4-diamina racemica; o
    (2-exo,3-exo-)-7-metil-N4-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-(4-aminosulfonil)fenil-tieno[3,2-d]pirimidin-
  15. 2.4- diamina.
  16. 6. Una composicion que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y un vehlculo, excipiente o diluyente farmaceuticamente aceptable.
    5 7. Un metodo in vitro para inhibir una actividad de una protelna cinasa, que comprende poner en contacto la protelna
    cinasa con un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5.
  17. 8. El metodo de la reivindicacion 7 en el que la protein cinasa es una JAK cinasa, Axl cinasa, o Syk cinasa.
    10 9. Un compuesto o composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para su uso en el
    tratamiento o prevencion de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en reacciones alergicas o de hipersensibilidad atopicas o anafilacticas, alergias, cicatrizacion de bajo grado, enfermedades asociadas con la destruccion de tejidos, enfermedades asociadas con la inflamacion de tejidos, inflamacion y cicatrizacion.
    15 10. El compuesto o composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 9, en el que las alergias se
    seleccionan entre conjuntivitis alergica, rinitis alergica, asma atopica, dermatitis atopica y alergias alimentarias.
  18. 11. El compuesto o composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 9, en el que la cicatrizacion de bajo grado es escleroderma, fibrosis aumentada, queloides, cicatrices post-quirurgicas, fibrosis pulmonar, espasmos
    20 vasculares, migrana, lesion de reperfusion o despues del infarto de miocardio.
  19. 12. El compuesto o composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 9, en el que la destruccion de tejidos es de EPOC, cardiobronquitis o despues del infarto de miocardio.
  20. 13. El compuesto o composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 9, en el que la enfermedad asociada con la inflamacion de tejidos se selecciona entre el grupo que consiste en sindrome del colon irritable, colon espastico y enfermedad inflamatoria del intestino.
    5 14. Un compuesto o una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para su uso en el
    tratamiento o prevencion de una enfermedad autoinmunitaria seleccionada entre el grupo que consiste en tiroiditis de Hashimoto, anemia hemolitica autoinmune, gastritis atrofica autoinmunitaria o anemia perniciosa, encefalomielitis autoinmunitaria, orquitis autoinmunitaria, enfermedad de Goodpasture, trombocitopenia autoinmunitaria, oftalmia simpatica, miastenia grave, enfermedad de Graves, cirrosis biliar primaria, hepatitis agresiva cronica, colitis ulcerosa, 10 glomerulopatia membranosa, lupus eritematoso sistemico, artritis reumatoide, sindrome de Sjogren, sindrome de Reiter, polimiositis-dermatomiositis, esclerosis sistemica, poliarteritis nodosa, esclerosis multiple y penfigoide bulloso.
  21. 15. Un compuesto o una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para su uso en el tratamiento o prevencion de una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en tumores solidos, 15 incluyendo de mama, renal, endometrial, ovarico, tiroides, carcinoma no microcitico de pulmon y melanoma uveal, tumores Kquidos, incluyendo leucemias y linfomas, endometriosis, enfermedad o lesion vascular incluyendo restenosis, ateroesclerosis y trombosis, psoriasis, insuficiencia visual debido a degeneracion macular, retinopatia diabetica y retinopatia del prematuro, enfermedad renal, incluyendo glomerulonefritis; retinopatia diabetica y rechazo de trasplante renal, artritis reumatoide, artrosis y cataratas.
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