TW201113283A - Pyrimidinones as PI3K inhibitors - Google Patents

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Description

201113283 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明提供調節磷酸肌醇3-激酶（PI3K)之活性且適用於 治療與PI3K活性有關之疾病的嘧啶酮，該等疾病包括例如 發炎病症、基於免疫之病症、癌症及其他疾病。 本案主張2009年6月29曰申請之美國臨時申請案第 6 1/22 1,1 60號及2009年11月10日申請之美國臨時申請案第 61/259,765號的優先權之權益，各案係以全文引用的方式 併入本文中。 【先前技術】 磷酸肌醇3-激酶（PI3K)屬於可使肌醇環之D3位置的磷酸 肌醇磷酸化之脂質信號傳導激酶大家族（Cantley，Science， 2002，296(55 73):1655-7)。根據結構、調節及受質特異 性，PI3K分為三類（第I類、第II類及第III類）。第I類 PI3K(包括ΡΙ3Κα、ΡΙ3Κβ、ΡΙ3Κγ及ΡΙ3Κδ)為催化磷脂醯肌 醇-4,5-雙磷酸鹽（ΡΙΡ2)磷酸化從而產生磷脂醯肌醇-3,4,5-三磷酸鹽（ΡΙΡ3)的雙特異性脂質及蛋白質激酶家族。ΡΙΡ3 充當控制許多細胞過程（包括生長、存活、黏著及遷移）之 第二信使。第I類所有四種ΡΙ3Κ同功異型物均以雜二聚體 形式存在，該等雜二聚體係由催化次單元（pllO)及緊密結 合之控制其表現、活化及亞細胞定位的調節次單元構成。 ΡΙ3Κα、ΡΙ3Κβ及ΡΙ3Κδ與稱為p85之調節次單元結合且由 生長因子及細胞因子經由酪胺酸激酶依賴性機制來活化 (Jimenez等人，J Biol Chem.，2002, 277(44):41556-62)，而 149332.doc 201113283 ΡΙ3Κγ與兩個調節次單元（plOl及p84)結合且其活化係由G 蛋白偶合受體之活化來驅動（Brock等人，J Cell Biol·，2003, 160(1):89-99)。ΡΙ3Κα及ΡΙ3Κβ處處受到表現。相反地’ ΡΙ3Κγ及ΡΙ3Κδ主要表現於白血球中（Vanhaesebroeck等人， Trends Biochem Sci·，2005, 30(4):194-204)。 PI3K同功異型物之差異性組織分佈涉及其不同生物功 能。遺傳性除去ΡΙ3Κα或Ρΐ3Κβ可引起胚胎死亡，表示 ΡΙ3Κα及ΡΙ3Κβ至少在發育期間具有基本而非多餘之功能 (Vanhaesebroeck等人，2005)。相反地，缺乏ΡΙ3Κγ及ΡΙ3Κδ 之小鼠儘管顯示免疫系統改變，但可存活、可生育且具有 正常壽命。ΡΙ3Κγ缺乏導致巨噬細胞及嗜中性白血球在發 炎部位之募集受損以及Τ細胞活化受損（Sasaki等人， Science，2000，287(5455):1040-6) 〇ΡΙ3Κδ突變型小鼠在 B 細胞信號傳導方面具有特定缺陷，其引起Β細胞發育受損 且抗原刺激後之抗體反應減小（Clayton等人，J. Exp. Med. 2002，196(6):753-63 ; Jou 等人，Mol. Cell Biol. 2002，22 (24):8580-91 ; Okkenhaug 等人，Science, 2002, 297(5583): 1031-4)。 ΡΙ3Κγ及ΡΙ3Κδ突變型小鼠之表型顯示此等酶可在炎症及 其他基於免疫之疾病中起作用’且此作用已在臨床前模型 中得到證實。在類風濕性關節炎（RA)及哮喘之小鼠模型 中’ ΡΙ3Κγ突變型小鼠大部分免於罹病（Camps等人，Nat Med. 2005，1 1(9):936-43 ; Th〇mas等人，Eur j Immun〇1， 2005，35(4):1283-91)。另外’以ρΙ3Κγ之選擇性抑制劑處 149332.doc 201113283 理野生型小鼠顯示，可在全身性狼瘡腎炎（SLE)之MRL-lpr 模型中減輕絲球體腎炎及延長存活期且在RA模型中抑制 關節發炎及損傷（Barber等人，Nat Med. 2005，1 1(9):933-5 ; Camps等人，2005)。類似地，以ΡΙ3Κδ之選擇性抑制劑 處理的ΡΙ3Κδ突變型小鼠與野生型小鼠均已顯示可在哮喘 之小鼠模型中減弱過敏性呼吸道發炎及高反應性（Ali等人， Nature. 2004，431(701 1):1007-1 1 ; Lee 等人，FASEB J. 2006, 20(3):455-65)且在RA模型中減輕疾病（Randis等人， Eur. J. Immunol·，2008, 38(5):1215-24)。 除在發炎疾病中之可能作用外，第I類所有四種PI3K同 功異型物均可在癌症中起作用。在常見癌症（包括乳癌、 ***癌、結腸癌及子宮内膜癌）中，通常為編碼ρΐ 1〇α之 基因發生突變（Samuels 等人，Science, 2004，304(5670):554 ; Samuels 等人，Curr. Opin. Oncol. 2006，18(1):77-82)。百分 之八十此等突變係以酶之螺旋或激酶域中三種胺基酸取代 之一表示，且引起激酶活性顯著上調，導致細胞培養物中 及動物模型中之致癌性轉型（Kang等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2005，102(3):802-7 ; Bader 等人，Proc· Natl. Acad. Sci. U.S.A. 20.06，103(5):1475-9)。儘管有跡象表明 此等突變可能有助於惡性疾病發展及進展，但在其他PI3K 同功異型物中尚未鑑別出此等突變。在急性骨髓母細胞性 白血病中觀察到ΡΙ3Κδ之一致過度表現（Sujobert等人， Blood，2005, 106(3):1063-6)且ΡΙ3Κδ之抑制劑可防止白血 病細胞生長（Billottet 等人，Oncogene. 2006, 25(50):6648- 149332.doc 201113283 59)。提高之ΡΙ3Κγ表現可見於慢性骨髓白血病中（Hickey等 人，J. Biol. Chem. 2006, 281(5):2441-50)。在腦癌、結腸 癌及膀胱癌中亦觀察到ΡΙ3Κβ、ΡΙ3Κγ及ΡΙ3Κδ表現之變化 (Benistant等人，Oncogene, 2000，19(44):5083-90 ; Mizoguchi 等人，Brain Pathol. 2004，14(4):372-7 ; Knobbe 等人， Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2005, 31(5):486-90) 〇 此 外，此等同功異型物均已顯示在細胞培養物中具致癌性 (Kang等人，2006)。 因此，不斷地需要抑制諸如PI3K之激酶的新穎或獲改良 之藥劑，以開發新穎且更有效之旨在增強或抑制免疫及發 炎路徑之醫藥（諸如器官移植物之免疫抑制劑）及用於預防 及治療以下疾病的藥劑：自體免疫疾病（例如多發性硬化 症、類風濕性關節炎、哮喘、第I型糖尿病、發炎性腸 病、克隆氏病（Crohn's disease)、自體免疫曱狀腺病症、阿 茲海默氏症（Alzheimer's disease)、腎炎）、涉及高活動性 發炎反應之疾病（例如濕療）、過敏症、肺病、癌症（例如前 列腺癌、乳癌、白血病、多發性骨髓瘤）及其他治療劑所 致之一些免疫反應（例如皮疹或接觸性皮炎或腹瀉）。本文 所述之化合物、組合物及方法係針對此等需要及其他目 標。 【發明内容】 本發明尤其提供式I或式II化合物： 149332.doc 201113283
或其醫藥學上1接受之鹽，其，％叹貝疋義，厂十人下。 本發明進一步提供醫筚组合物，甘 4奴 菌呆、.且σ初其包含式I或式II化合 物，或其醫藥學上可接受之鹽，及至少—種醫藥學上可接 受之載劑。 本發明進步提供調節一或多種激酶（諸如ΡΙ3Κ)之活性 的方法，其包έ使激酶與式I或式II化合物或其醫藥學上可 接受之鹽接觸。 本發明進步提供藉由投與患者治療有效量之式I或式π 化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療患者之與異常激酶表 現或活性相關之疾病或病症的方法。 本發明進一步提供藉由投與患者式丨或式π化合物或其醫 藥學上可接$之鹽來治療患者之疾病（諸如基於免疫之疾 病、癌症及肺病）的方法。 本發明進一步提供適用於治療之式I或式II化合物或其醫 藥學上可接受之鹽。 本發明進一步提供式〖或式π化合物或其醫藥學上可接受 之鹽用於製造供治療用之藥物的用途。 【實施方式】 本發明尤其提供調節—或多種ρΐ3Κ之活性且適用於例如 α療夕種疾病（諸如與一或多種ΡΙ3Κ之表現或活性相關的 149332.doc 201113283 疾病）之化合物。本發明之化合物包括式i或式π之化合 物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Α為C^o烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其 各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基 取代：鹵基、C,_6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、Cw鹵烷 基、函硫基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、 N〇2、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(0)ORa、 0C(0)Rb、0C(0)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rb、NRcC(0)0Ra、 NRcC(0)NRcRd、C(=NRe)Rb、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd 、NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、NRcS(0)2NRcRd、S(0)Rb、 S(0)NRcRd、S(0)2Rb&S(0)2NRcRd ;其中 Cw烷基、C2_6烯 基、C2.6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基視情況 經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵 基、〇1.6烧基、〇2-6稀基、〇2-6快基、匚1_6鹵烧基、鹵硫 基、CN、N〇2、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(0)0Ra、 0C(0)Rb、0C(0)NRcRd、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd 、NRcRd、NRcC(0)Rb、NRcC(0)0Ra、NRcC(0)NRcRd、 NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、NRcS(0)2NRcRd、S(0)Rb、 S(0)NRcRd、S(0)2Rb及 S(0)2NRcRd ; 149332.doc 201113283 L 不存在，或為（CR7aR7b)m、（CR7aR7b)pO(CR7aR7b)q、 (CR7aR7b)pS(CR7aR7b)q 、 (CR7aR7b)pS(0)(CR7aR7b)q 、 (CR7aR7b)pS(0)2(CR7aR7b)q、(CR7aR7b)pNR7c(CR7aR7b)q、 (CR7aR7b)pNR7cC(0)NR7c(CR7aR7b)q^ (CR7aR7b)pNR7cC(0)0(CR7aR7b)q 、(CR7aR7b)pm7cC(=服 W為N或CR3 ; X為N或CR4 ; Y為N或CR5 ; Z為N或CR6 ; G 為 O、S 或 NRn ; R1 為 ORA、SRa、S(0)Ra > S(0)2Ra ' NRaRb ' NRcC(0)NRARB、NRcC(0)0RA、NRcC(=NRE)NRARB、 NReS(0)2RA、NRcS(0)2NRcRA、雜環烷基或雜芳基，其中 該雜環烧基或雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下 之取代基取代：-(Cm烧基）r-Cy〗、鹵基、Cu炫《基、C2.6烯 基、C2-6炔基、C,-6鹵烷基、鹵硫基、CN、N02、ORal、 SRal、C(〇)Rbl、C(〇)NRclRdl、c(〇)〇Ral、〇C(〇)Rbl、 0C(0)NRclRdl λ C(=NRe)NRclRd, > NRclC(=NRe)NRc,Rdl ' NRclRdl、NRelC(0)Rbl、NRelC(0)ORal、NRelC(0)NRclRdl 、NRelS(0)Rbl、NRelS(0)2Rbl、NRelS(0)2NRelRdl、S(0)Rbl 、S(0)NRclRdl、s(〇)2Rbl及 S(〇)2NRclRdl ; R2a&R2b獨立地選自H、鹵基、〇H、CN、6烷基、Ci 6 齒烧基、C2'6烯基、C2.6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜 環烧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基 149332.doc •9· 201113283 烷基，其中該Cm烷基、Cw鹵烷基、C2_6烯基、（：2_6炔 基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳 基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況經1、2或3個 獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、Ck烷基、C2_6烯 基、C2.6炔基、CN6鹵烷基、鹵硫基、CN、N02、ORa2、 SRa2、C(0)Rb2、C(0)NRc2Rd2、C(0)0Ra2、0C(0)Rb2、 0C(0)NRc2Rd2、C(=NRe)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe)NRc2Rd2、 NRc2Rd2、NRc2C(0)Rb2、NRc2C(0)0Ra2、NRc2C(0)NRc2Rd2 、NRc2S(0)Rb2、NRc2S(0)2Rb2、NRc2S(0)2NRc2Rd2、S(0)Rb2 、S(0)NRc2Rd2、S(0)2Rb2及 S(0)2NRc2Rd2 ; 或R2a與R2b連同其連接之碳原子一起形成3員、4員、5 員、6員或7員環烷基環或3員、4員、5員、6員或7員雜環 烷基環，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取 代基取代：齒基、Ci.6烧基、C2-6稀基、C2-6快基、Ci.6鹵 烷基、鹵硫基、CN、N〇2、ORa2、SRa2、C(0)Rb2、 C(0)NRc2Rd2、C(0)0Ra2、0C(0)Rb2、0C(0)NRc2Rd2、 C(=NRe)NRe2Rd2、NRc2C(=NRe)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(0)Rb2 、NRc2C(0)0Ra2、NRc2C(0)NRc2Rd2、NRc2S(0)Rb2、 NRc2S(0)2Rb2、NRc2S(0)2NRc2Rd2、S(0)Rb2、S(0)NRc2Rd2 、S(0)2Rb2及 S(0)2NRc2Rd2 ; R3、R4、R5及R6獨立地選自H、鹵基、CN、N02、ORa3 、SRa3、C(0)Rb3、C(0)NRc3Rd3、C(0)0Ra3、NRc3Rd3、 NRc3C(0)Rb3、NRc3S(0)2Rb3、NRc3S(0)2NRc3Rd3、S(0)2NRc3Rd3 、C,-6烷基、c2_6烯基、c2.6炔基、芳基、環烷基、雜芳 149332.doc -10- 201113283 基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜 環烷基烷基，其中該C16烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、芳 基、環烧基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷 基、環烧基烷基或雜環烷基烷基視情況經1、2、3、4或5 個獨立地選自以下之取代基取代：cN6烷基、（:^鹵烷基、 鹵基、CN、ORa3、SRa3 > C(0)Rb3 ' C(0)NRc3Rd3 ' C(0)0Ra3 > 〇C(0)Rb3 > 0C(0)NRc3Rd3 ' NRc3Rd3 > NRc3C(0)Rb3 、NRc3C(0)NRc3Rd3、NRc3C(0)0Ra3、C(=NRe)NRc3Rd3、 NRc3C(=NRe)NRe3Rd3、s(0)Rb3、S(0)NRe3Rd3、S(0)2Rb3、 NRc3S(〇)2Rb3、NRe3S(0)2NRe3Rd3及 S(0)2NRc3Rd3 ; R7lR7b獨立地選自H、鹵基或Cm烷基； 尺〜為^!或Cm烷基； R71h、CN、N02 ' 〇Ra5、SRb5、S(0)2Rb5、C(0)Rb5、 S(0)2NRc5Rd5 或 c(0)NRc5Rd5 ; RA為雜芳基、雜環烷基、雜芳基烷基或雜環烷基烷基， 其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代 基取代：-(Cw烷基）r-Cy1、鹵基、Cw烷基、C2_6烯基、 C2-6块基、CN6 鹵烧基、鹵硫基、CN、N02、ORal、SRal、 C(0)Rbl、C(0)NRclRdl、C(0)0Ral、0C(0)Rbl、0C(0)NRclRdl 、C(=NRe)NRclRdl、NRclC(=NRe)NRc,Rdl、NRc,Rdl、 NRelC(0)Rbl、NRclC(0)0Ral、NRclC(0)NRclRdl、NRclS(0)Rbl 、NRclS(0)2Rbl、NRclS(0)2NRclRdl、S(0)Rbl、S(0)NRclRdl 、S(0)2RM及 s(〇)2NRelRdl ; RB&RC獨立地選自H、Cw烷基、C2.6烯基、C2-6炔基、 149332.doc -11 - 201113283 芳基、環烧基、雜芳基、雜環烧基、芳基炫基、雜芳基烧 基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該Ci 6烷基、C26烯 基、C2-6炔基、芳基、環烧基、雜芳基、雜環烧基、芳基 烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況經 1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Ci.6烷 基、Ci-6 鹵烧基、鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(0)R_b5、 C(0)NR R 、C(0)ORa5、〇C(〇)Rb5、〇c(〇)NRc5Rd5、 NR R、NR C(0)Rb5 ' NRc5C(0)NRc5Rd5 > NRc5C(0)〇Ra5 、C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(0)Rb5、 S(0)NRc5Rd5 > S(0)2Rb5 ' NRc5S(0)2Rb5 - NRc5S(0)2NRc5Rd5 及 S(0)2NRc5Rd5 ; R 為 H、CN、N〇2、ORa5、SRb5、S(〇)2Rb5、C；(〇)Rb5、 S(0)2NRc5Rd5 或 C(0)NRc5Rd5 ; 111'1為11或（：1.4 烷基；
Cy1為芳基、雜芳基 '環烷基或雜環烷基，其各自視情 況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵 基、CV6烷基、C2.6烯基、C2_6炔基、Ck鹵烷基、鹵硫 基、CN、N〇2、ORal、SRal、C(0)Rbl、c(〇)NRclRdl、 C(0)ORal ^ 0C(0)Rbl ^ 0C(0)NRclRd, > C(=NRe)NRclRdl ^ NRclC(=NRe)NRc丨Rdl、NRclRdl、NRclC(〇)Rb丨、NRclC(0)0Ral ' NRclC(0)NRclRdl ' NRclS(0)Rbl > NRclS(0)2Rbl ' NRC丨 S(0)2NRc丨Rd丨、S(0)Rb丨、S(〇)NRclRdl、S(0)2Rbl 及 S(0)2NRc,Rd,；
Ra、Rb、Rc及Rd獨立地選自H、Cw烷基、C2.6烯基、C2.6 149332.doc •12· 201113283 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜 芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其令該Ci6烷 基、C2.6烯基、C2·6块基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷 基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基 視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取 代.C】.6炫基、Ci_6鹵烧基、鹵基、cn、〇Ra5、SRa5、 C(0)Rb5 ^ C(0)NRc5Rd5 . C(0)0Ra5 . 〇C(0)Rb5 ' OC(0)NRc5Rd5 > NRc5Rd5 > NRc5C(0)Rb5 . NRc5C(0)NRc5Rd5 、NRc5C(0)0Ra5、C(=NRf)NRc5Rd5、NRe5C(=NRf)NRe5Rd5 S(0)Rb5 ' S(〇)NRc5Rd5 > S(0)2Rb5 ^ NRc5S(0)2Rb5 > NRc5S(0)2NRc5Rd5及 S(0)2NRc5Rd5 ; 或R與R連同其連接之N原子一起形成3員、4員、5員、 6員或7員雜環烷基或雜芳基，其各自視情況經丨、2或3個 獨立地選自以下之取代基取代：Cw烷基、Ci 6i烷基、鹵 基、CN、ORa5、SRa5、C(〇)Rb5、C(〇)NRC5Rd5、c(〇)〇Ra5 、0C(0)Rb5、〇C(0)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(0)Rb5、 NR-C(0)NR-R- . NR-C(0)〇R- > C(=NRf)NR-R^ . NRc5C(=NRf)Nir5Rd5 ' S(〇)Rb5、s⑼NRe5Rd5、s(〇)2Rb5、 NRc5S(0)2Rb5、NRe5S(〇)2NRe5Rd5及 S(0)2NRe5Rd5 ;
Ral、Rbl、Rd及Rdi獨立地選自H、Ci6烷基、cw烯 基、C2.6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基 烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該 C〗-6烷基、C2·6烯基、（：2_6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、 雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷 149332.doc •13· 201113283 基烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代 基取代.C〗_6烷基、cN6鹵烷基、鹵基、CN、〇Ra5、 SRa5、C(0)Rb5、C(0)NRC5Rd5、c(〇)〇Ra5、〇c(〇)Rb5、 0C(0)NRc5Rd5 ^ NRc5Rd5 . NRc5C(0)Rb5 . NRc5C(0)NRc5Rd5 、NRc5C(0)0Ra5、c(=NRf)NRc5Rd5、NRe5C(=NRf)NRc5Rd5 、S(0)Rb5、S(〇)NRc5Rd5 ' s(0)2Rb5、NRds⑼#5、 NRc5S(0)2NRc5Rd5^S(0)2NRc5Rd5 ； 或R與Rdl連同其連接之N原子一起形成3員、4員、5 員、6員或7員雜環烧基或雜芳基’其各自視情況經1、2或 3個獨立地選自以下之取代基取代：Ci 6烷基、Ci 6鹵烷 基、函基、CN、〇Ra5、SRa5、C(0)Rb5、c；(〇)NRc5Rd5、 C(0)0Ra5、0C(0)Rb5 ' 〇C(0)NRe5Rd5、NRe5Rd5、NRc5C(0)Rb5 、NR C(0)NRc5Rd5、NRc5C(0)0Ra5、c：(=NRf)NRc5Rd5、 NRc5C(=NRf)NRe5Rd5、S(0)Rb5、S(0)NRe5Rd5、S(0)2Rb5、 NRc5S(0)2Rb5、NRe5S(0)2NRe5Rd5及 S(〇)2NRc5Rd5 ;
Ra2、Rb2、Re2及Rd2獨立地選自h、Gy烷基' c2.6烯 基、C2·6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基 烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該 Ci_6烷基、Cw烯基、C2_6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、 雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷 基烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代 基取代：C〗_6烧基、C!-6鹵烧基、鹵基、CN、ORa5、 SRa5、C(0)Rb5、C(0)NRc5Rd5、C(0)〇Ra5、〇C(0)Rb5、 0C(0)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(0)Rb5、NRc5C(0)NRe5Rd5 • 14· 149332.doc 201113283 ' NRc5C(0)〇Ra5 > C(=NRf)NRc5Rd5 ' NRc5C(=NRf)NRc5Rd5 、S(0)Rb5、S⑼NRC5Rd5、s(〇)2Rb5、NRC5s(〇)2Rb5、 NRc5S(0)2NRc5Rd5及 s(〇)2NRc5Rd5 ; 或Rc2與Rd2連同其連接之N原子一起形成3員、4員、5 員、6員或7員雜環烧基或雜芳基，其各自視情況經i、2或 3個獨立地選自以下之取代基取代：Ci6烷基、Ci6函烷 基、鹵基、CN、〇Ra5、SRa5、C(0)Rb5、c(〇)NRc5Rd5、 C(0)0Ra5、0C(0)Rb5、〇C(0)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5c(〇)Rb5 、NRc5C(0)NRc5Rd5、NRc5C(0)0Ra5、C(=NRf)NRc5Rd5、 NRc5C(=NRf)NRe5Rd5、S(0)Rb5、S(0)NRe5Rd5、S(0)2Rb5、 NRc5S(0)2Rb5、NRc5S(0)2NRc5Rd5及 S(0)2NRc5Rd5 ;
Ra3、Rb3、Rc3及獨立地選自H、Ci6烷基、^6烯 基、C2_6炔基、芳基、環烧基、雜芳基、雜環烧基、芳基 烧基、雜^基烧基、壤烧基院基及雜環烧基院基，其中該 Ck烧基、C2·6烯基、C；2·6块基、芳基、環烧基、雜芳基、 雜環烧基、务基烧基、雜芳基院基、環烧基燒基或雜環炫 基烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代 基取代：CN6烷基、CU6鹵烷基、鹵基、、〇Ra5、 SR C(0)R ' C(0)NRc5Rd5 > C(0)0Ra5 > OC(0)Rb5 ' 0C(0)NR R ' NR Rd5 ' NRc5C(〇)Rb5 ' NRc5C(0)NRc5Rd5 、NRc5C(0)ORa5、C(=NRf)NRe5R。、NRe5c(=NRf)NRe5Rd5、 S(0)Rb5、S(0)NRc5Rd5、S(〇)2Rb5、NRC5s(〇)2Rb5、 NRc5S(0)2NRc5Rd5及 S(0)2NRc5Rd5 ; 或Re3與Rd3連同其連接之N原子一起形成3員、4員、5 149332.doc -15- 201113283 員、6員或7員雜環烧基或雜芳基，其各自視情況經1、2或 3個獨立地選自以下之取代基取代：Cl_6烷基、鹵基、Ci6 鹵烷基、CN、〇Ra5、SRa5、C(0)Rb5、C(〇)NRc5Rd5、 C(0)0Ra5、〇C(〇)Rb5、〇c(〇)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5c(〇)Rb5 、NRe5C(0)NRc5Rd5、NRc5C(0)0Ra5、C(=NRf)NRc5Rd5、 NRc5C(=NRf)NRe5Rd5、S(0)Rb5、S(0)NRe5Rd5、S(〇)2Rb5、 NRc5S(0)2Rb5、NRc5S(0)2NRc5Rd5及 S(〇)2NRc5Rd5 ;
Re 及 Rf 獨立地選自 H、CN、N02、〇Ra5、SRb5、 S(0)2Rb5、C(0)Rb5、S(0)2NRc5Rd5及 C(0)NRc5Rd5 ;
Ra5、Rb5、Rc5及Rd5獨立地選自H、Ci-6烷基、Ci6函烷 基、Cw烯基、C2.6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷 基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷 基，其中該C|_6烷基、CN6鹵烷基、c2_6烯基、c2-6炔基、 芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷 基環燒基烧基或雜環烧基烧基視情況經1、2或3個獨立 地選自以下之取代基取代：0H、CN、胺基、鹵基、c丨-6 烷基' Cw烧氧基、Cw烧硫基、（^16烧基胺基、二（Ci 6烧 基）胺基、C^·6^烧基及cW6鹵烧氧基； 或R5與Rd5連同其連接之N原子一起形成3員、4員、5 員、6員或7員雜環烧基或雜芳基，其各自視情況經丨、2或 3個獨立地選自以下之取代基取代：〇H、cn、胺基、鹵 基、Cw烷基、Cm烷氧基' (^_6烷硫基、Cl_6烷基胺基、 二（C!_6烷基）胺基、Cw鹵烷基及Cl6鹵烷氧基； m為1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10; 149332.doc •】6- 201113283 p為 0、1、2、3或 4 ; q為0、1、2、3或 4;且 r為0或1。 在一些實施例中，本發明之化合物具有式I。 在一些實施例中，本發明之化合物具有式II。 在一些實施例中，A為視情況經1、2、3、4或5個獨立地 選自以下之取代基取代的C^o烷基：鹵基、Cw烷基、C2.6 烯基、C2_6炔基、Cw鹵烷基、鹵硫基、芳基、環烷基、雜 芳基、雜環烷基、CN、N02、0Ra、SRa、C(0)Rb、 C(0)NRcRd、C(0)ORa、0C(0)Rb、0C(0)NRcRd、NRcRd、 NRcC(0)Rb、NRcC(0)0Ra、NRcC(0)NRcRd、C(=NRe)Rb、 C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb 、NRcS(0)2NRcRd、S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb 及 S(0)2NReRd ;其中Cw烷基、C2-6烯基、C2.6炔基、芳基、 環烷基、雜芳基或雜環烷基視情況經1、2、3、4或5個獨 立地選自以下之取代基取代：鹵基、C!-6烷基、C2.6烯基、 C2.6炔基、（^.6 鹵烷基、鹵硫基、CN、N〇2、0Ra、SRa、 C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(0)0Ra、OC(0)Rb、0C(0)NRcRd、 C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rb、 NRcC(0)0Ra、NRcC(0)NRcRd、NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、 NRcS(0)2NRcRd、S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb及 S(0)2NRcRd。 在一些實施例中，A為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷 基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之 取代基取代.鹵基、C 1 ·6烧基、C2-6稀基、C2-6快基、C 1.6 •17- 149332.doc 201113283 鹵烧基、函硫基、芳基、環烧基、雜芳基、雜環烧基、 CN、N〇2、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(0)ORa、 OC(0)Rb、OC(0)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rb、NRcC(0)ORa 、NRcC(0)NRcRd、C(=NRe)Rb、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd 、NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、NRcS(0)2NRcRd、S(0)Rb、 S(0)NRcRd、S(0)2Rb及 S(0)2NRcRd ;其中 Cu烷基、C2-6烯 基、C2.6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基視情況 經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵 基、Ci-6炫*基、C2-6稀基、C2-6快基、Ci.6函烧基、函硫 基、CN、Ν〇2 ' ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、 C(0)0Ra、0C(0)Rb、0C(0)NRcRd、C(=NRe)NRcRd、 NRcC(=NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rb、NRcC(0)0Ra、 NRcC(0)NRcRd、NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、NRcS(0)2NRcRd 、S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb及 S(0)2NRcRd。 在一些實施例中，A為芳基或雜芳基，其各自視情況經 1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：函基、 Ci-6院基、C2-6稀基、C2-6快基、Ci-6鹵烧基、鹵硫基、芳 基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、N02、ORa、SRa、 C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(0)0Ra、0C(0)Rb、0C(0)NRcRd、 NRcRd、NRcC(0)Rb、NRcC(0)ORa、NRcC(0)NRcRd、 C(=NRe)Rb、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcS(0)Rb、 NRcS(0)2Rb、NRcS(0)2NRcRd、S(0)Rb、S(0)NRcRd、 S(0)2Rb及 S(0)2NRcRd;其中 Cw烷基、C2-6烯基、C2.6炔 基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基視情況經1、2、 149332.doc -18· 201113283 3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、（：丨_6烷 基、〇2-6稀基、匚2-6快基、匚1.6_娱>基、鹵硫基、01^、 N〇2、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(0)0Ra、 0C(0)Rb、0C(0)NRcRd、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd 、NRcRd、NRcC(0)Rb、NRcC(0)0Ra、NRcC(0)NRcRd、 NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、NRcS(0)2NRcRd、S(0)Rb、 S(0)NRcRd、S(0)2RlS(0)2NRcRd。 在一些實施例中，L不存在。 在一些實施例中，L為（CR7aR7b)m、（CR7aR7b)pO(CR7aR7b)q 、(CR7aR7b)pS(CR7aR7b)q、(CR7aR7b)pS(0)(CR7aR7b)q、 (CR7aR7b)pS(0)2(CR7aR7b)q、(CR7aR7b)pNR7c(CR7aR7b)q、 (CR7aR7b)pNR7cC(0)NR7c(CR7aR7b)q ' (CR7aR7b)pNR7cC(0)0(CR7aR7b)q 、(CR7aR7b)pNR7cC(=m7d)服7c(CR7aR7b)q 或(CR7”〆 在一些實施例中，L為（CR7aR7b)m。 在一些實施例中，W為N。 在一些實施例中，W為CR3。 在一些實施例中，X為N。 在一些實施例中，X為CR4。 在一些實施例中，Y為N。 在一些實施例中，Y為CR5。 在一些實施例中，Z為N。 在一些實施例中，Z為CR6。 在一些實施例中，W、X、Y或Z中不多於2者為N。 在一些實施例中，W、X、Y或Z中不多於3者為N。 -19- 149332.doc 201113283 在一些實施例中，W及X之一為N。 在一些實施例中，G為Ο。 在一些實施例中，G為S。 在一些實施例中，G為NRh 在一些實施例中’ R1為視情況經1、2或3個獨立地選自 以下之取代基取代的雜芳基：-(Cw烷基）r-Cy1、鹵基、（：丨_6 烷基、C2.6烯基、c2.6炔基、Cm鹵烷基、鹵硫基、CN、 N〇2、ORa丨、SRal、C(0)Rbl、C(0)NRclRd丨、C(0)ORal、 OC(0)Rb, ' OC(0)NRclRd, ' C(=NRe)NRclRd, > NRc,C(=NRe)NRclRd, 、NRclRdl、NRclC(0)Rbl、NRclC(0)0Ral、NRclC(0)NRclRdl 、NRCIS(0)RbI、NRclS(0)2Rb 丨、NRc,S(0)2NRCIRdI、 S(0)Rbl、S(0)NRclRdl、S(0)2Rbl及 S(0)2NRclRdl。 在一些實施例中，R1為NRARB。 在一些實施例中’ R2a及R2b獨立地選自Η及視情況經1、 2或3個獨立地選自以下之取代基取代的cN6烷基：鹵基、 Ci-6院基、C2-6烯基、C2-6炔基、Ck鹵烧基、鹵硫基、 CN、N〇2、〇Ra2、SRa2、C(0)Rb2、C(0)NRc2Rd2、 C(0)ORa2、0C(0)Rb2、0C(0)NRc2Rd2、C(=NRe)NRc2Rd2、 NRc2C(=NRe)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(0)Rb2、NRc2C(0)ORa2 、NRe2C(0)NRc2Rd2、NRc2S(0)Rb2、NRc2S(0)2Rb2、 NRc2S(0)2NRc2Rd2、S(0)Rb2、S(0)NRe2Rd2、S(0)2Rb2 及 S(0)2NRc2Rd2。 在一些實施例中，R2a&R2b中至少一者不為H。 在一些實施例中，R3、R4、R5及R6獨立地選自Η或視情 149332.doc -20· 201113283 況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代的CN6 烷基：Cw烷基、Cw鹵烷基、鹵基、CN、ORa3、SRa3、 C(0)Rb3、C(0)NRe3Rd3、C(0)0Ra3、0C(0)Rb3、0C(0)NRc3Rd3 、NRc3Rd3、NRc3C(0)Rb3、NRc3C(0)NRe3Rd3、NRc3C(0)〇Ra3 、C(=NRe)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe)NRc3Rd3、S(0)Rb3、 S(0)NRc3Rd3、S(0)2Rb3、NRc3S(0)2Rb3、NRc3S(0)2NRc3Rd3 及 S(0)2NRc3Rd3。 在一些實施例中，R3為視情況經1、2、3、4或5個獨立 地選自以下之取代基取代的C,_6烷基·· Cw烷基、Cw鹵烷 基、鹵基、CN、ORa3、SRa3、C(0)Rb3、C(0)NRc3Rd3、 C(0)0Ra3、0C(0)Rb3、0C(0)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(0)Rb3 、NRc3C(0)NRc3Rd3、NRc3C(0)0Ra3、C(=NRe)NRc3Rd3、 NRc3C(=NRe)NRc3Rd3、S(0)Rb3、S(0)NRc3Rd3、S(0)2Rb3、 NRc3S(0)2Rb3、NRc3S(0)2NRc3Rd3及 S(0)2NRc3Rd3。 在一些實施例中，R4、R5及R6各自為H。 在一些實施例中，R7a、R7b、R7e及R7d各自為H。 在一些實施例中，RA為視情況經1、2、3、4或5個獨立 地選自以下之取代基取代的雜芳基：Cu烷基、Cre鹵烷 基、鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(0)Rb5、C(0)NRc5Rd5、 C(0)0Ra5、0C(0)Rb5、0C(0)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(0)Rb5 、NRc5C(0)NRc5Rd5、NRc5C(0)0Ra5、C(=NRf)NRc5Rd5、 NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(0)Rb5、S(0)NRc5Rd5、S(0)2Rb5、 NRc5S(0)2Rb5、NRc5S(0)2NRc5Rd5及 S(0)2NRc5Rd5。 在一些實施例中，RB及Rc獨立地選自H及Ci_6烷基。 -21 · 149332.doc 201113283 在一些實施例中’ A不為在位置4經_素取代之苯基 在一些實施例中，r為〇。 在一些實施例中，r為1。
Ic、 在一些實施例中，本發明之化合物具有式la、lb、 Id、Ie、Ila、lib 或 lie :
在_實;^例令’本發明之化合物具有式If或lid : R3 π
R2a
149332.doc -22- 201113283 在式I、Ia-If、II及Ila-IId化合物之一些實施例中： A為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其各自視情況 經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵 基、Cw烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、Cw鹵烷基、鹵硫 基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、N〇2、 ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(0)0Ra、0C(0)Rb、 0C(0)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rb、NRcC(0)0Ra、 NRcC(0)NReRd、C(=NRe)Rb、C(=NRe)NReRd、NReC(=NRe)NRcRd 、NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、NRcS(0)2NRcRd、S(0)Rb、 S(0)NRcRd、S(0)2Rb及 S(0)2NRcRd ;其中 Cu烷基、C2.6烯 基、C2_6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基視情況 經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵 基、Ci-6烧基、C2-6稀基、C2-6快基、Ci_6鹵烧基、鹵硫 基、CN、N〇2、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、 C(0)0Ra、0C(0)Rb、0C(0)NRcRd、C(=NRe)NRcRd、 NRcC(=NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rb、NRcC(0)0Ra、 NRcC(0)NRcRd、NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、NRcS(0)2NRcRd 、S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb及 S(0)2NRcRd ; R1 為 ORa、SRa、S(0)RA、S(0)2RA、NRARB、 NRcC(0)NRARB、NRcC(0)0RA、NRcC(=NRE)NRARB、 NRcS(0)2RA、NRcS(0)2NRcRA、雜環烷基或雜芳基，其中 該雜環烷基或雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下 之取代基取代：-(Ci-4烷基）r-Cy1、鹵基、（：丨_6烷基、C2_6烯 基、C2_6炔基、Cw鹵烷基、鹵硫基、CN、N02、ORal、 149332.doc -23- 201113283 SRai、C(0)Rbl、C(0)NRclRdl、C(0)0Ral、0C(0)Rbl、 0C(0)NRclRdl、C(=NRe)NRclRdl、NRclC(=NRe)NRclRdl、 NRclRdl、NRclC(0)Rbl、NRclC(0)ORal、NRclC(0)NRclRdl 、NRclS(0)Rbl、NRc,S(0)2Rb,、NRcl S(0)2NRclRdl、 S(0)Rbl、S(0)NRclRdl、S(0)2Rbl及 S(0)2NRclRdl ; R2a為H、鹵基、OH、CN、Cw烷基、Cw鹵烷基、C2.6 烯基、C2.6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳 基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基，其中 該Ci-6烧基、Ci-6鹵烧基、C2-6稀基、C2-6快基、芳基、環 烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷 基烷基或雜環烷基烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以 下之取代基取代：鹵基、Ck烷基、C2_6烯基、C2.6炔基、 鹵烧基、鹵硫基、CN、N〇2、ORa2、SRa2、C(0)Rb2、 C(0)NRc2Rd2、C(0)0Ra2、OC(0)Rb2、0C(0)NRc2Rd2、 C(=NRe)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(0)Rb2 、NRc2C(0)ORa2、NRc2C(0)NRc2Rd2、NRc2S(0)Rb2、 NRc2S(0)2Rb2、NRc2S(0)2NRc2Rd2、S(0)Rb2、S(0)NRc2Rd2 、S(0)2Rb2及 S(0)2NRc2Rd2 ; R3、R4、R5及 R6獨立地選自 H、鹵基、CN、N02、ORa3、 SRa3、C(0)Rb3、C(0)NRc3Rd3、C(0)0Ra3、NRc3Rd3、 NRc3C(0)Rb3、NRc3S(0)2Rb3、NRc3S(0)2NRc3Rd3、S(0)2NRc3Rd3 、Ci.6烧基、C2-6稀基、C2-6快基、芳基、環烧基、雜芳 基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜 環烷基烷基，其中該Cw烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳 -24· 149332.doc 201113283 基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷 基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況經1、2、3、4或5 個獨立地選自以下之取代基取代：Ci 6烷基、Ci 6函烷基、 鹵基、CN、〇Ra3、SRa3、C(0)Rb3、C(0)NRc3Rd3、C(0)0Ra3 ' 〇C(0)Rb3、〇c(0)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(0)Rb3、 NRc3C(0)NRe3Rd3、NRe3C(〇)〇Ra3、C(=NRe)NRe3Rd3、 NRc3C(=NRe)NRc3Rd3 > S(0)Rb3 > S(0)NRc3Rd3 > S(0)2Rb3 ' NRc3S(0)2Rb3、NRe3S(0)2NRe3Rd3及 S(0)2NRe3Rd3 ; ra為雜芳基、雜環烷基、雜芳基烷基或雜環烷基烷基， 其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代 基取代：-(Cw烷基）r-Cy] '鹵基、Cw烷基、C2_6烯基、 C2-6炔基、Cu鹵院基、鹵石荒基、CN、N02、〇Ral、SRal、 C(0)Rbl、C(0)NRclRdl、C(0)0Ral、〇C(0)Rbl、〇C(〇)NRclRdl 、C(=NRe)NRclRdl、NRc,C(=NRe)NRclRdl、NRclRdl、 NRclC(0)Rbl、NRclC(0)0Ral、NRC丨C(0)NRclRdl、NRC丨S(0)Rbl 、NRclS(0)2Rbl、NRC丨S(0)2NRc丨Rdl、S(0)Rbl、S(0)NRclRdl 、S(0)2Rbl及 S(0)2NRclRdl ; 以及Rc獨立地選自H、Cw烷基、C2_6烯基、c2.6炔基、 芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷 基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該CN6烷基、（：2_6烯 基、C2·6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基 烧基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況經 1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cl.6烷 基、Ci_6 鹵烷基、鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(0)Rb5、 149332.doc -25- 201113283 C(0)NRc5Rd5、C(0)0Ra5、0C(0)Rb5、OC(0)NRc5Rd5、 NRc5Rd5、NRc5C(0)Rb5、NRc5C(0)NRc5Rd5、NRc5C(0)0Ra5、 C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(0)Rb5、S(0)NRc5Rd5 、S(0)2Rb5、NRe5S(0)2Rb5、NRe5S(0)2NRc5Rd5及S(0)2NRc5Rd5 ; R^H、CN、N02、ORa5、SRb5、S(0)2Rb5、C(0)Rb5、 S(0)2NRc5Rd5 或 C(0)NRc5Rd5 ;
Cy1為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其各自視情 況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵 基、Ci.6烧基、C2-6稀基、C2-6快基、Ci-6鹵烧基、鹵硫 基、CN、N〇2、ORal、SRal、C(0)Rbl、C(0)NRclRdl、 C(0)0Ral、0C(0)Rbl、OC(0)NRclRdl、C(=NRe)NRclRdl、 NRclC(=NRe)NRclRdl、NRelRdl、NRclC(0)Rbl、NRclC(0)ORal 、NRclC(0)NRc,Rdl、NRclS(0)Rbl、NRclS(0)2Rbl、 NRclS(0)2NRclRdl、S(0)Rbl、S(0)NRclRdl、S(0)2Rbl 及 S(0)2NRclRd,；
Ra、Rb、Rmd獨立地選自H、C,-6烷基、C2.6烯基、C2-6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜 芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該Cw烷 基、C2-6稀基、C2-6炔基、芳基、環烧基、雜芳基、雜環烧 基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基 視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取 代：Cu烷基、Cw鹵烷基、鹵基、CN、ORa5、SRa5、 C(0)Rb5、C(0)NRc5Rd5、C(0)0Ra5、0C(0)Rb5、0C(0)NRc5Rd5 、NRc5Rd5、NRc5C(0)Rb5、NRc5C(0)NRc5Rd5、NRc5C(0)ORa5 -26- 149332.doc 201113283 C(=NRf)NRc5Rd5 . NRc5C(=NRf)NRc5Rd5 > S(0)Rb5 ' S(0)NRc5Rd5 . S(0)2Rb5 . NRc5S(0)2Rb5 ' NRc5S(0)2NRc5Rd5 及 S(0)2NRc5Rd5 ; 或^與1^連同其連接之N原子一起形成3員、4員、5員、 ό員或7員雜環烧基或雜芳基，其各自視情況經1、2或3個 獨立地選自以下之取代基取代：Ci6烷基、Ci 6鹵烷基、鹵 基、CN、〇Ra5、SRa5、c(〇)Rb5、c(〇)NRc5Rd5、 C(0)0Ra5 > 0C(0)Rb5 ^ 〇C(0)NRc5Rd5 ' NRc5Rd5 . NRc5C(0)Rb5 ' NRc5C(0)NRc5Rd5 . NRc5C(0)0Ra5 ' C(=NRf)NRc5Rd5 ^ NRc5C(=NRf)NRc5Rd5 . S(0)Rb5 > S(0)NRc5Rd5 . S(0)2Rb5 > NRc5S(0)2Rb5 > NRc5S(〇)2NRc5Rd5AS(0)2NRc5Rd5 ; R 、Rbl、RCl及RCM獨立地選自Ή、C丨·6烷基、C2_6烯 基、C2·6炔基、芳基、環烷基' 雜芳基 '雜環烷基、芳基 烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該 C〗-6烷基、C2·6烯基、C2·6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、 雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷 基烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代 基取代.C!-6烧基、c〗-6鹵烧基、鹵基、cn、ORa5、 SRa5、C(0)Rb5、C(0)NRe5Rd5、C(0)0Ra5、0c(0)Rb5、 0C(0)NRc5Rd5 > NRc5Rd5 , NRc5C(0)Rb5 > NRc5C(0)NRc5Rd5 、NRc5C(0)0Ra5、C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5 、S(0)Rb5、S(0)NW、s⑼2Rb5、取弋⑼丨5、 NRc5S(0)2NRc5Rd5及 S(0)2NRc5Rd5 ; 或Rel與Rdl連同其連接之N原子一起形成3員、4員、5 149332.doc -27- 201113283 員、6員或7員雜環烷基或雜芳基，其各自視情況經丨、2或 3個獨立地選自以下之取代基取代：Ci 6烷基、：6齒烷 基、鹵基 ' CN、〇Ra5、SRa5、C(0)Rb5、c(0)NRc5Rd5、 C(0)0Ra5、0C(0)Rb5、〇C(〇)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(0)Rb5 、NRe5C(0)NRe5Rd5、NRe5C(0)0Ra5、c(=NRf)NRe5Rd5、 NRc5C(=NRf)NRe5Rd5、S(0)Rb5、S(0)NRe5Rd5、S(0)2Rb5、 NRc5S(0)2Rb5、NRc5S(0)2NRc5Rd5及 S(0)2NRc5Rd5 ;
Ra2、Rb2、rc2及Rd2獨立地選自h、烷基、[2·6烯 基、C：2-6炔基、芳基、環烧基、雜芳基、雜環炫基、芳基 烧基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該 C,·6烷基、Cw烯基、C2_6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、 雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷 基烧基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代 基取代· Ci.6烧基、Ci.6鹵烧基、鹵基、cn、ORa5、 SR C(0)R ' C(0)NRc5Rd5 ' C(0)〇Ra5 > 0C(0)Rb5 ' 0C(0)NRc5Rd5 . NRc5Rd5 ^ NRc5C(0)Rb5 ^ NRc5C(0)NRc5Rd5 、NR C(0)〇Ra5、c(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5 、S(0)Rb5、s⑼NRC5Rd5、s(0)2Rb5、NRC5s(〇)2Rb5、 NRc5S(0)2NRc5Rd5及 S(0)2NRc5Rd5 ; 或R與Rd2連同其連接之N原子一起形成3員、4員、5 員、6員或7員雜環烧基或雜芳基，其各自視情況經1、2或 3個獨立地選自以下之取代基取代·· Cl-6烷基' Cl_6i烷 基、鹵基、CN、〇Ra5、SRa5、C(0)Rb5、C(〇)NRc5Rd5、 C(0)ORa5、〇C(0)Rb5、〇C(0)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5c(〇)Rb5 149332.doc • 28 - 201113283 、NRc5C(0)NRc5Rd5、NRc5C(0)0Ra5、C(=NRf)NRc5Rd5、 NRe5C(=NRf)NRc5Rd5、S(0)Rb5、S(0)NRc5Rd5、S(0)2Rb5、 NRc5S(0)2Rb5、NRc5S(0)2NRc5Rd5及 S(0)2NRc5Rd5 ;
Ra3、Rb3、Rc3及Rd3獨立地選自H、C〗 — 6烷基、C2—6烯 基、Che炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基 烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該 C,·6烷基、C2_6烯基、C2·6炔基、芳基、環烷棊、雜芳基、 雜環烧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷 基烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代 基取代：Cw烷基、Cu鹵烷基、鹵基、CN、ORa5、 SRa5、C(0)Rb5、C(0)NRe5Rd5、C(0)0Ra5、〇C(0)Rb5、 0C(0)NRc5Rd5、NRe5Rd5、NRe5C(0)Rb5、NRc5C(0)NRe5Rd5 、NRc5C(0)0Ra5、C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5 、S(0)Rb5、S(0)NRc5Rd5、S⑼2Rb5、NRC5s(〇)2Rt>5、 NRc5S(0)2NRc5Rd5及 S(0)2NRc5Rd5 ; 或連同其連接之N原子一起形成3員、4員、5 員、6員或7員雜環烷基或雜芳基，其各自視情況經1、2或 3個獨立地選自以下之取代基取代：Ci6烷基、鹵基、Ci6 鹵烧基、CN、〇Ra5、SRa5、C(0)Rb5、C(0)NRc5Rd5、 C(0)0R、〇C(0)Rb5、〇c(〇)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(0)Rb5 、NRc5C(0)NRc5Rd5、NRC5c(〇)〇Ra5、c(=NRf)NRC5Rd5、 NRc5C(=NRf)NRe5Rd5、s(〇)Rb5、s(〇)NRe5Rd5、S(0)2Rb5、 NR S(0)2Rb5 ' NRe5S(〇)2NRe5Rd5及 s(〇)2NRe5Rd5 ; R 及 R 獨立地選自 H、CN、N〇2、〇Ra5、SRb5、 I49332.doc •29· 201113283 S(0)2Rb5、C(〇)Rb5、s(〇)2NRc5Rd5及 C(〇)NRe5Rd5 ;
Ra5、Rb5、尺㈠及尺“獨立地選自H、Ci 6烷基、烷 基、CM烯基、c：2·6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷 基芳基燒基、雜芳基烧基、環烧基烧基及雜環烧基烧 基’其中烧基、Cw鹵燒基、c2_6浠基、c2_6炔基、 芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷 基、環烧基烷基或雜環烷基烷基視情況經1、2或3個獨立 地選自以下之取代基取代：〇H、CN、胺基、鹵基、Cl.6 烧基、Cm院氧基、烷硫基、Cw烷基胺基、二（c^6烷 基）胺基、C,·6齒烷基及（^·6齒烷氧基； 4Re5及Rd5連同其連接之N原子一起形成3員、4員、5 員、ό員或7員雜環烧基或雜芳基’其各自視情況經1、2或 3個獨立地選自以下之取代基取代：〇Η、CN、胺基、鹵 基、Cw烷基、Cl_6烷氧基、Cl_6烷硫基、Cl.6烷基胺基、 二（C〗_6烧基）胺基、Ci_6鹵烷基及(^-6鹵烷氧基；且 r為0或1。 在式I及式Ia-If化合物之—些實施例中，若A為3_氟苯 基’ R為Η ; R3為甲基；且、R5及R6為η ;則Ri不為4_ 胺基-3-埃-1Η-π比》坐并[3,4-d]嘯β定_ 1 _基。 在式I及式Ia-If化合物之—些實施例中’若a為1，3 _二氧 雜環戊烷-2-基；R2a、R3、R4及R6為H ;則尺！不為丄-(第三 丁氧羰基）哌啶-4-基。 在式I及式Ia-If化合物之—些實施例中，Ri不為經取代 或未經取代之吡唑并[3,4-d]响咬_ι-基。 149332.doc -30. 201113283 在式I及式Ia-If化合物之一些實施例中，R1不為經取代 或未經取代之哌啶基。 在一些實施例中，化合物具有式I a。 在一些實施例中，化合物具有式lb。 在一些實施例中，化合物具有式Ic。 在一些實施例中，化合物具有式Id。 在一些實施例中，化合物具有式Ie。 在一些實施例中，化合物具有式If。 在一些實施例中，化合物具有式Ila。 在一些實施例中，化合物具有式lib。 在一些實施例中，化合物具有式lie。 在一些實施例中，化合物具有式lid。 在式I、Ia-If、II及Ila-IId化合物之一些實施例中，a為 環烷基或雜環烷基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨 立地選自以下之取代基取代：鹵基、Cl_6烷基、C2.6烯基、 C2.6炔基、C!·6鹵烷基、鹵硫基、芳基、環烷基、雜.芳基、 雜環烧基、CN、N〇2、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、 C(0)0Ra、〇C(〇)Rb、〇C(0)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rb、 NRcC(0)0Ra、NRcC(0)NRcRd、C(=NRe)Rb、C(=NRe)NRcRd 、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcS(0)Rb、NReS(0)2Rb、NRcS(0)2NRcRd 、S(0)Rb、S(0)NReRd、S(0)2Rb&S(0)2NRcRd ;其中 Cu 烧基、C2_6烯基、C2.6炔基、芳基 '環烷基、雜芳基或雜環 烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基 取代：鹵基、Cw烷基、C2_6烯基、C2_6炔基' Cw鹵烷 149332.doc •31 · 201113283 基、鹵硫基、CN、N〇2、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd 、（:(0)0Ra、0C(0)Rb、0C(0)NRcRd、C(=NRe)NRcRd、 NRcC(=NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rb、NRcC(0)0Ra、 NRcC(0)NRcRd、NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、NRcS(0)2NRcRd 、S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb及 S(0)2NRcRd。 在式I、Ia-If、II及Ila-IId化合物之一些實施例中，A為 芳基或雜芳基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地 選自以下之取代基取代：鹵基、Ck烷基、C2.6烯基、C2-6 炔基、Cw _烷基、齒硫基、芳基、環烷基、雜芳基、雜 環烷基、CN、N02、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、 C(0)0Ra、0C(0)Rb、0C(0)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rb、 NRcC(0)0Ra、NRcC(0)NRcRd、（:(=NRe)Rb、C(=NRe)NRcRd 、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、NRcS(0)2NRcRd 、S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb及 S(0)2NRcRd ;其中 Cu 烷基、C2.6烯基、C2_6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環 烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基 取代：齒基、Ci.6烧基、C2-6稀基、C2-6快基、Ci_6鹵炫· 基、鹵硫基、CN、N02、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd 、（:(0)0Ra、0C(0)Rb、0C(0)NRcRd、C(=NRe)NRcRd、 NRcC(=NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rb、NRcC(0)0Ra、 NRcC(0)NRcRd、NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、NRcS(0)2NRcRd 、S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb及 S(0)2NReRd。 在式I、Ia-If、II及Ila-IId化合物之一些實施例中，A為 視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代 149332.doc -32- 201113283 的方基·鹵基、Ci_6烧基、C2-6稀基、C 2.6快基、鹵烧 基、ii硫基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、 N〇2、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(0)0Ra、 0C(0)Rb、0C(0)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rb、NRcC(0)0Ra ' NRcC(0)NRcRd ' C(=NRe)Rb > C(=NRe)NRcRd > NRcC(=NRe)NRcRd 、NRc$(0)Rb、NRcS(0)2Rb、NRcS(0)2NRcRd、S(0)Rb、 S(0)NReRd、S(0)2Rb及 S(0)2NRcRd :其中 Cu烷基、C2.6烯 基、C2.6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基視情況 經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵 基、Ci-6烧基、C2-6煉基、C2-6快基、Ci_6鹵烧基、函硫 基、CN、N〇2、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、 C(0)0Ra、0C(0)Rb、0C(0)NRcRd、C(=NRe)NRcRd、 NRcC(=NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rb、NRcC(0)0Ra、 NRcC(0)NRcRd、NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、NRcS(0)2NRcRd 、S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2R*^S(0)2NRcRd 〇 在式I、Ia-If、II及Ila-IId化合物之一些實施例中，A為 視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代 的苯基：_基、（31.6炫基、〇2-6稀基、匸2-6快基、匸1-6函炫 基、_硫基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、 N〇2、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(0)0Ra、 0C(0)Rb、0C(0)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rb、NRcC(0)0Ra ' NRcC(0)NRcRd > C(=NRe)Rb ' C(=NRe)NRcRd ' NRcC(=NRe)NRcRd 、NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、NRcS(0)2NRcRd、S(0)Rb、 S(0)NRcRd、S(0)2Rb及 S(0)2NRcRd ;其中 Cu烷基、C2.6烯 149332.doc -33- 201113283 基、c2_6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基視情況 經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵 基、Cw烷基、C2.6烯基、C2.6炔基、Cw鹵烷基、鹵硫 基、CN、N〇2、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、 C(0)0Ra、0C(0)Rb、0C(0)NRcRd、C(=NRe)NRcRd、 NRcC(=NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rb、NRcC(0)0Ra、 NRcC(0)NRcRd、NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、NRcS(0)2NRcRd 、S(0)Rb、S(0)NRcRd、SCOhRlS^hNRCRd。 在式I、Ia-If、II及IIa_IId化合物之一些實施例中，A為 視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代 的苯基.函基、Ci-6烧基或Ci_6函烧基。 在式I、Ia-If、II及Ila-IId化合物之一些實施例中，A為 苯基。 在式I、Ia-If、II及Ila-IId化合物之一些實施例中，A為 視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代 的雜芳基：鹵基、Cw烷基、C2_6烯基、C2.6炔基、Cw鹵 烷基、齒硫基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、 CN、N〇2、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(0)0Ra、 0C(0)Rb、0C(0)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rb、NRcC(0)0Ra 、NRcC(0)NRcRd、C(=NRe)Rb、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd 、NReS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、NRcS(0)2NRcRd、S(0)Rb、 S(0)NRcRd、;其中Cw烷基、C2.6烯 基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基視情況 經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵 •34- I49332.doc 201113283 基、Ci_6烧基、C2-6稀基、C2-6炔基、Ci-6鹵烧基、鹵硫 基、CN、N02、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、 C(0)0Ra、0C(0)Rb、0C(0)NRcRd、C(=NRe)NRcRd、 NRcC(=NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rb、NRcC(0)0Ra、 NRcC(0)NRcRd、NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、NRcS(0)2NRcRd 、S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb及 S(0)2NRcRd。 在式I、Ia-If、II及Ila-IId化合物之一些實施例中，A為 視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代 的6員雜芳基：鹵基、Cw烷基、C2-6烯基、C2_6炔基、Cw 鹵烷基、i硫基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、 CN、N〇2、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(0)ORa、 0C(0)Rb、0C(0)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rb、NRcC(0)ORa ' NRcC(0)NRcRd ' C(=NRe)Rb ' C(=NRe)NRcRd > NRcC(=NRe)NRcRd 、NRcS(0)Rb、NReS(0)2Rb、NRcS(0)2NReRd、S(0)Rb、 S(0)NRcRd、S(0)2Rb&S(0)2NRcRd ;其中 CN6烷基、C2_6烯 基、C2_6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基視情況 經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵 基、〇1-6烧基、〇2-6稀基、匚2-6诀基、匚1.6鹵烧基、鹵硫 基、CN、N〇2、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、 C(0)0Ra、0C(0)Rb、0C(0)NRcRd、C(=NRe)NRcRd、 NRcC(=NRe)NRcRd、NRcRd、NReC(0)Rb、NRcC(0)0Ra、 NRcC(0)NRcRd、NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、NRcS(0)2NReRd 、S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb及 S(0)2NRcRd。 在式I、Ia-If、II及Ila-IId化合物之一些實施例中，A為 149332.doc -35- 201113283 視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的吡啶 基：ii基、Cw烷基或烷基。 在式I、Ia-If、II及Ila-IId化合物之一些實施例中，A為 視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的5員雜 芳基：鹵基、Ci-6院基、C2-6婦基、C2-6炔基、Ci-6鹵烧 基、函硫基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、 N〇2、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(0)ORa、 0C(0)Rb、0C(0)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rb、NRcC(0)ORa 、NRcC(0)NRcRd、C(=NRe)Rb、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd 、NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、NRcS(0)2NRcRd、S(0)Rb、 S(0)NRcRd、S(0)2Rb及 S(0)2NRcRd;其中 CN6烷基、C2.6烯 基、C2_6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基視情況 經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵 基、〇1.6烧基、€2-6烯基、〇2-6炔基、〇1_6鹵烧基、鹵硫 基、CN、N〇2、ORa、SRa ' C(0)Rb、C(0)NRcRd、 C(0)0Ra、0C(0)Rb、0C(0)NRcRd、C(=NRe)NRcRd、 NRcC(=NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rb、NRcC(0)ORa、 NRcC(0)NRcRd、NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、NRcS(0)2NRcRd 、S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb及 S(0)2NRcRd。 在式I、Ia-If、II及Ila-IId化合物之一些實施例中，A為 視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代的吡唑基： 鹵基、Ci.6烧基或Ci-6鹵烧基。 在式I、Ia-If、II及Ila-IId化合物之一些實施例中，R1為 視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的雜芳 149332.doc -36- 201113283 基：-(Ci-4烷基）r-Cy1、鹵基、c〗.6烷基、C2-6烯基、C2-6炔 基、Cu 鹵烧基、鹵硫基、CN、N〇2、〇Ral、SRal、 C(0)Rbl、C(0)NRclRdl、C(0)0Ra丨、0C(0)Rbl、〇c(〇)NRclRdl , 、C(=NRe)NRclRdl、NRclC(=NRe)NRclRdl、NRclRdl、 NRclC(0)Rbl ' NRclC(0)0Ral ' NRclC(0)NRclRdl > NRclS(0)Rbl 、NRclS(0)2Rbl、NRclS(0)2NRclRdl、S(0)Rbl、s(0)NRclRdl 、S(0)2Rbl及 S(0)2NRclRdl。 在式I、Ia-If、II及Ila-IId化合物之一些實施例中，r1為 視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的雙環 雜芳基：-(C]-4烧基）r-Cy1、鹵基、Ck烧基、C2-6稀基、 C2.6快基、CU6鹵烧基、鹵石荒基、CN、N〇2、〇Ral、SRal、 C(0)Rbl、C(0)NRclRdl、C(0)0Ral、OC(0)Rbl、〇C(0)NRclRdl 、C(=NRe)NRclRdl、NRclC(=NRe)NRclRdl、NRclRdl、 NRclC(0)Rbl、NRclC(0)0Ral、NRclC(0)NRclRdl、NRclS(0)Rbl 、NRclS(0)2Rbl、NRclS(0)2NRclRdl、S(0)Rbl、S(0)NRclRdl 、S(0)2Rbl及 S(0)2NRclRdl。 在式I、Ia-If、II及Ila-IId化合物之一些實施例中，R1為 視情況經以下取代之嘌呤基：-(Cw烷基）r-Cy1、鹵基、CN6 烧基、C2-6稀基、C2-6快基、C1-6鹵烧基、鹵硫基、CN、 ； N02、ORal、SRal、C(0)Rbl、C(0)NRclRdl、C(0)0Ral、 0C(0)Rbl、0C(0)NRelRdl、C(=NRe)NRclRdl、NRclC(=NRe)NRclRdl 、NRclRdl、NRclC(0)Rbl、NRclC(0)0Ral、NRclC(0)NRclRdl 、NRclS(0)Rbl、NRclS(0)2Rbl、NRclS(0)2NRclRdl、 • S(0)Rbl、S(0)NRclRdl、S(0)2Rbl 或 S(0)2NRclRdl。 149332.doc -37- 201113283 在式I、Ia-If、II及Ila-IId化合物之一些實施例中，R〗為 ora、sra、s(o)ra、s(o)2ra、nrarb、nrcc(o)nrarb、 NRcC(0)ORA 、NRcC(=NRE)NRARB 、nrcs(o)2ra 或 NRcS(0)2NRcRA。 在式I、Ia-If、II及Ila-IId化合物之一些實施例中，Ri為 NRARB。 在式I、Ia-If、II及Ila-IId化合物之一些實施例中，尺八為 視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代 的雜芳基：-(Ci-4烧基）r-Cy1、鹵基、Ci-6烧基、C2-6稀基、 c2.6 块基、Cj-6 鹵烧基、鹵硫基、CN、N02、ORal、SRal、 C(0)Rbl、C(0)NRclRdl、C(0)0Ral、0C(0)Rbl、0C(0)NRclRdl 、C(=NRe)NRclRdl、NRclC(=NRe)NRclRdl、NRclRdl、 NRclC(0)Rbl、NRclC(0)0Ral、NRclC(0)NRclRdl、NRclS(0)Rbl 、NRclS(0)2Rbl、NRclS(0)2NRclRdl、S(0)Rbl、S(0)NRc,Rdl 、S(0)2Rbl及 S(0)2NReiRdl。 在式I、Ia-If、II及Ila-IId化合物之一些實施例中，ra為 視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代 的雙環雜芳基：-(Cm烷基）r-Cy1、鹵基、C,_6烷基、C2.6烯 基、C2_6炔基、Cu鹵烷基 '鹵硫基、CN、N02、ORal、 SRal、C(0)Rbl、C(0)NRclRdl、C(0)0Ral、〇C(0)Rbl、 0C(0)NRclRdl、C(=NRe)NRclRdl、NRclC(=NRe)NRclRdl、 NRclRdl、NRclC(0)Rbl、NRclC(0)〇Ral、NRclC(0)NRclRdl 、NRc,S(0)Rbl、NRclS(0)2Rb,、NRC, S(0)2NRc,Rdl、 S(0)Rbl、S(0)NRclRdl、S(0)2Rbl及 S(0)2NRclRdl。 149332.doc -38 - 201113283 在式I、Ia-If、II及Ila-IId化合物之一些實施例中’ RA為 視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代的嘌呤 基.-(C 1.4炫》基）r _ C y1、鹵基、C 1 _ 6烧基、C 2 · 6稀基、C 2 - 6快 基、（3丨.6鹵烷基、鹵硫基、CN、N〇2、〇Ral、SRal、 C(0)Rbl、C(0)NRclRdl、C(0)0Ral、0C(0)Rbl、〇C(0)NRclRdl 、C(=NRe)NRcIRdl、NRC 丨 C(=NRe)NRclRdl、NRcIRdl、 NRclC(0)Rbl > NRclC(0)0Ra, ' NRclC(0)NRclRdl ' NRclS(0)Rbl 、NRclS(0)2Rbl、NRclS(0)2NRclRdl、S(0)Rbl、S(0)NRclRdl 、S(0)2Rbl及 S(0)2NRclRdl。 在式I、Ia-If、II及Ila-IId化合物之一些實施例中，尺八為 視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代的嘌呤基： Cu 烷基、Cu _ 烷基、NRe5Rd5、NRe5C(0)Rb5、 NRc5C(0)NRc5Rd5、NRc5C(0)0Ra5、NRC5c(=NRf)NRC5Rd5、 NRc5S(0)2Rb5、NRc5S(0)2NRc5Rd5及 s(〇)2NRC5Rd5。
在式I、Ia-If、II及Ila-IId化合物之一些實施例中’ rA
在一些實施例中，Ra係選自：
-39- I49332.doc 201113283 在式I、Ia-If、II及Ila-IId化合物之一些實施例中，rA為 視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代 的雙環雜芳基：-(Cw烷基）r-Cy1、_基、Cl_6烷基、c2 6稀 基、C2-6块基、C1 ·6函炫》基、齒硫基、CN、N〇2、〇Rai、 SRa, ^ C(0)Rb, > C(0)NRclRdl > C(0)ORal . 〇C(0)Rbl . 0C(0)NRclRdl、C(=NRe)NRclRdl、NHelC(=NRe)NRclRdl、 NRclRdl > NRclC(0)Rbl ' NRclC(0)〇Ral . NRclC(0)NRclRd> 、NRC 丨 S(0)Rbl、NRclS(0)2Rb 丨、NRcl S(0)2NRclRdl、 S(0)Rbl、S(0)NRclRdl、S(0)2Rbl及 S(0)2NRclRdl。 在式I、Ia-If、II及Ila-IId化合物之一些實施例中，rb及 R°獨立地選自Η及Cw烷基。 在式I、Ia-If、II及Ila-IId化合物之一些實施例中，RB及 Re各自為Η。 在式I、Ia-If、II及Ila-IId化合物之一些實施例中，R2a為 Η、鹵基、OH、CN、CN6烷基、Cw鹵烷基、C2_6烯基或 C：2·6炔基’其中該Cw烷基、C〗_6鹵烷基、C2.6烯基或C2.6炔 基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：_ 基、C〗.6烧基、C2-6烯基、C2-6快基、Cw鹵烧基、鹵硫 基、CN、N〇2、ORa2、SRa2、C(0)Rb2、C(0)NRc2Rd2、 C(0)0Ra2、0C(0)Rb2、0C(0)NRc2Rd2、C(=NRe)NRc2Rd2、 NRc2C(=NRe)NRc2Rd2 ' NRc2Rd2 ' NRc2C(0)Rb2 ' NRc2C(0)0Ra2 、NRc2C(0)NRc2Rd2、NRc2S(0)Rb2、NRc2S(0)2Rb2、 NRc2S(0)2NRc2Rd2、S(0)Rb2、S(0)NRc2Rd2、S(0)2Rb2 及 S(0)2NRc2Rd2 〇 149332.doc -40- 201113283 在式I、Ia-If、II及Ha-IId化合物之一些實施例中，1123為 鹵基、OH、CN、Cu烧基、Ci.6鹵烧基、C2-6浠基或C2-6快 基，其中該(^_6烷基、Cu鹵烷基、C2-6烯基或C2_6炔基視 情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：函基、 Ci-6烧基' C2-6浠基、C2.6炔基、Cj-6鹵烧基、鹵硫基、 CN、N〇2、ORa2、SRa2、C(0)Rb2、C(0)NRc2Rd2、 C(0)0Ra2、0C(0)Rb2、〇C(0)NRc2Rd2、C(=NRe)NRc2Rd2、 NRc2C(=NRe)NRc2Rd2 ' NRc2Rd2 ' NRc2C(0)Rb2 > NRc2C(0)0Ra2 、NRc2C(0)NRc2Rd2、NRc2S(0)Rb2、NRe2S(0)2Rb2、 NRc2S(0)2NRc2Rd2、S(0)Rb2、S(0)NRc2Rd2、S(0)2Rb2 及 S(0)2NRc2Rd2。 在式I、Ia-If、II及Ila-IId化合物之一些實施例中，R2a為 Η、鹵基、OH、CN、C〗.6烷基、C〗.6鹵烷基、c2_6烯基或 C2-6炔基。 在式I、Ia-If、II及Ila-IId化合物之一些實施例中，R2a為
Cm烷基。 在式I、Ia-If、II及IIa-lid化合物之一些實施例中，r2a為 曱基或乙基。 在式I、Ia-If、II及Ila-IId化合物之—也實施例中，為 鹵基、CN、N〇2、ORa3、SRa3、C(〇)Rb3、c(0)NRc3Rd3、 C(0)0Ra3、NRdRd3、NRe3c(〇)Rb3 NRe3s(〇)2Rb3、 NRc3S(0)2NReH S(0)2NW、Ci 6烧基、C2 6稀基、 C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷 基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該 149332.doc -41 - 201113283
Cu烷基、c2_6烯基' c2.6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、 雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷 基烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代 基取代：Cw烷基、Cw鹵烷基、鹵基、CN、ORa3、 SRa3、C(0)Rb3、C(0)NRc3Rd3、C(0)0Ra3、0C(0)Rb3、 0C(0)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(0)Rb3、NRc3C(0)NRc3Rd3 、NRc3C(0)0Ra3、C(=NRe)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe)NRc3Rd3 、S(0)Rb3、S(0)NRc3Rd3、S(0)2Rb3、NRc3S(0)2Rb3、 NRc3S(0)2NRc3Rd3及 S(0)2NRc3Rd3。 在式I、Ia-If、II及Ila-IId化合物之一些實施例中，R3為 Η、鹵基、CN、Neb、ORa3、SRa3、C(0)Rb3、C(0)NRc3Rd3 、C(0)0Ra3、NRc3Rd3、NRc3C(0)Rb3、NRc3S(0)2Rb3、 SCOhNRe3!^3*^^烷基，其中該^^烷基視情況經1、2、 3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：_基、CN、 ORa3、SRa3、C(0)Rb3、C(0)NRc3Rd3、C(0)0Ra3、 0C(0)Rb3、0C(0)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(0)Rb3、 NRc3C(0)NRc3Rd3、NRc3C(0)ORa3、C(=NRe)NRc3Rd3、 NRc3C(=NRe)NRc3Rd3、S(0)Rb3、S(0)NRc3Rd3、S(0)2Rb3、 NRc3S(0)2Rb3及 S(0)2NRc3Rd3。 在式I、Ia-If、II及Ila-IId化合物之一些實施例中，R3為 HiCw烷基。 在式I、Ia-If、II及Ila-IId化合物之一些實施例中，R3為 C 1 _6烧基。 在式I、Ia-If、II及Ila-IId化合物之一些實施例中，R3為 •42- 149332.doc 201113283 甲基。 在式I、Ia-If、II及Ila-IId化合物之一些實施例中，r4、 R5及R6獨立地選自Η、鹵基、Cm烷基或Cl_6鹵烷基。 在式I、Ia-If、II及Ila-IId化合物之一些實施例中，r4、 R5及R6各自為Η。 在式I、Ia-If、II及Ila-IId化合物之一些實施例中，r4為 Η。 在式I、Ia-If、II及ila-IId化合物之一些實施例中，r5為 Η。 在式I、Ia-If ' Π及na-IId化合物之一些實施例中，r6為 Η。 在一些實施例中，本發明之化合物具有式Ig或IIe :
在式Ig及式lie化合物之一些實施例中，Ri係根據以上針 對R1所述之任何實施例。 在一些實施例中，本發明之化合物具有式化或IIf :
在式Ih及Ilf化合物之一些實施例中，ra係根據rA之任何 149332.doc -43· 201113283 前述實施例。 在一些實施例中，本發明之化合物具有式π或IIg :
Ilg 其中R8及R9獨立地選自η、Cl6烷基、Cl-6鹵烷基、鹵 基、CN、ORa5、SRa5、C(0)Rb5、C(0)NRc5Rd5、C(0)0Ra5 、OC(0)Rb5、〇c(〇)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(0)Rb5、 NRc5C(0)NRe5Rd5、NRe5C(0)0Ra5、C(=NRf)NRe5Rd5、 NRc5C(=NRf)NRe5Rd5、S(〇)Rb5、S(0)NRe5Rd5、S(0)2Rb5、 NRc5S(0)2Rb5、NRe5S(0)2NRe5Rd5及 S(〇)2NRe5Rd5。 在一些實施例中，R8及R9獨立地選自H、Ci6烷基、CM 鹵烷基、NRc5Rd5、NRc5C(0)Rb5、NRc5c(〇)NRC5Rd5、 NRc5C(0)0Ra5、NRe5C(=NRf)NRc5Rd5、NRC5s(〇)2Rb5 及 NRc5S(0)2NRc5Rd5 » 在一些實施例中，R8及R9獨立地選自H&c] 6烷基。 在式Ig-Ii及Ile-IIg化合物之一些實施例中，A係根據八之 任何前述實施例。 在式Ig-Ii及Ile-IIg化合物之一些實施例中，R3係根據R3 之任何前述實施例。 149332.doc -44 - 201113283 在式Ig-Ii及Ile-IIg化合物之一些實施例中，係根據 R2a之任何前述實施例。 在式Ig-Ii及Ile-IIg化合物之一些實施例中，rb係根據rb 之任何前述實施例。 在式If或lid化合物之一些實施例中： A為芳基或雜芳基，其各自視情況經1、2或3個獨立地選 自以下之取代基取代：鹵基、Ck烷基、Ci_6鹵烷基、CN 及 ORa ; R1為NRARB或雜芳基；其中雜芳基視情況經1、2或3個 獨立地選自以下之取代基取代：_基、Ci 6烷基、Cw函烷 基、CN及 〇Ral ; R2a為CN6烷基； R 、R4、R5及R6獨立地選自η、鹵基、CN、N02、〇Ra3 及Cl·6燒基，其中CN6烧基視情況經1、2、3、4或5個獨立 地選自齒基之取代基取代； R為雜芳基，其視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自 I、/ *w 之取代基取代：鹵基、Ci_6烷基、CN ' 〇Ral及 NRclRdl ；
Rb^h ； 各Ra獨立地選自Η及Cl_6烷基； 各R 、RC1及R<n獨立地選自Η及C16烷基，其中該Cl.6烷 基視隋况經1、2、3、4或5個獨立地選自函基之取代基取 代；且 獨立地選自Η及（^_6烧基，其中該cN6烧基視情況 149332.doc •45· 201113283 經 1、2、 1、2、3、4或5個獨立地選自i基之取代基取代。 在式If或lid化合物之—些實施例中：
C1-6鹵烧基、CN及〇Ra ;
R1 為 NRaRb 或 nh2 . R為C 1.6院基； 、鹵基、CN、N〇2、ORa3
R3、R4、R5及R6獨立地選自H 及C!·6炫基，其中Ck烧基視情況經i、2、3、4或5個獨立 地選自鹵基之取代基取代； RA係選自：
; SRa獨立地選自Η及C!_6烷基；且 各汉33獨立地選自H&C1·6烷基，其中該Cl_6烷基視情況 經1、2、3、4或5個獨立地選自函基之取代基取代。 應進一步瞭解，為清楚起見而描述於各別實施例之上下 文中的本發明之某些特徵亦可組合提供於單個實施例中。 相反地’為簡要起見而描述於單個實施例之上下文中的本 149332.doc • 46· 201113283 發明之多種特徵亦可分別或以任何適合子組合形式提供。 本發明之s兑明書中多處描述連接取代基。尤其希望各連 接取代基包括該連接取代基之正向與反向形式。舉例而 言 ’ -NR(CR’R")n-包括-NR(CR，R")n-與-(CR'R")nNR-。若結 構明顯需要連接基，則針對該基團所列之馬庫西變數 (Markush variable)視為連接基。舉例而言，若結構需要連 接基且該變數之馬庫西基團定義列出「烷基」或「芳 基」，則應瞭解「烷基」或「芳基」分別表示連接性伸烷 基或伸芳基。 術語「η員」（其中n為整數）通常描述成環原子數為η的 部分中的成環原子數。舉例而言，哌啶基為6員雜環烷基 環之貫例，吨唑基為5員雜芳基環之實例，吼啶基為6員雜 芳基環之實例，且1，2,3,4-四氫萘為10員環烷基之實例。 如本文中所用，術語「烷基」意謂指直鏈或分支鏈飽和 烴基。烷基實例包括曱基（Me)、乙基（Et)、丙基（例如正丙 基及異丙基）、丁基（例如正丁基、異丁基、第二丁基、第 三丁基）、戊基（例如正戊基、異戊基、第二戊基、新戊基） 及其類似基團。烷基可含有i至約2〇個、2至約2〇個、丄至 約10個、1至約8個、i至約6個、i至約4個，或i至約3個碳 原子。 如本文中所用，「烯基」係指具有一或多個碳碳雙鍵之 烧基。稀基實例包括乙烯基、丙稀基、環己烯基及其類似 基團。 如本文中所用’「块基」係指具有—或多個碳碳參鍵之 149332.doc •47· 201113283 烷基。炔基實例包括乙炔基、丙炔基及其類似基團。 如本文中所用，「卤烷基」係指具有一或多個鹵素取代 基之烷基。鹵烷基實例包括cf3、C2F5、CHF2、CC13、 CHC12、（：2(：15及其類似基團。 如本文中所用，「鹵硫基」係指具有一或多個鹵素取代 基之硫基。鹵硫基實例包括五自硫基，諸如。 如本文中所用，「芳基」係指單環或多環（例如具有2、 3或4個稠環）芳族烴，諸如苯基、萘基、蒽基、菲基、二 氫節基、茚基及其類似基團。在一些實施例中，芳基具有 6至約20個碳原子。 如本文中所用，「環烷基」係指非芳族環烴，包括環化 環烷基可包括單環或多環（例如具有 烷基、烯基及炔基。 2、3或4個稠環）基團及螺環。環烷基之成環碳原子可視情 況經側氧基（0X0)或硫離子基（su】fid〇)取代。環烷基亦包括 亞環烷基（cycloalkylidene)。環烷基實例包括環丙基、環 丁基、環絲、環己基、環庚基、環戊稀基、環己婦基衣 環己二烯基、環庚三烯基、降福基、降蒎基、㈣基：金 剛烧基及其類似基團。環烷基之定義亦台紅h +
如本文中所用，
成員（諸如硫、氧或氮）之芳族雜環。 149332.doc -48- 201113283 %(例如具有2、3或4個搞環)系統。雜芳基之實例包括(不 限於)吡啶基、㈣基、°"基、噠呼基、三，基、。夫喃 基、喹啉基、|喹啉基、噻吩基、咪唾基、㈣基”弓卜朵 基、料基、Ή基、料Μ基、料替基、笨并嗔 唑基、異噁唑基、吡唑基、***基、四唑基、。引唑基、 ι，Μ-嗟基、笨㈣吩基κ基 '呼嗤 基、笨并’唑基、十朵啉基及其類似基團。雙環雜芳基之 貫例包括（不限於）°票吟基、，基及其類似基團。在-些 實施例中，雜芳基部分中任何形成環之N可經側氧基取 代。在一些實施例中，雜芳基具有丄至約20個碳原子，且 在其他實施例中具有約3至約2〇個碳原子。在一些實施例 中’雜芳基含有3至約14個、4至約14個、9至約蘭，或$ 至6個成環原子。在一些實施例+，雜芳基具有i至約4 個、1至約3個，或丨至2個雜原子。 如本文中所用，「雜環烧基」係指具有—❹個成環雜 原子（諸如Q、N或S原子）之非芳族雜環。雜環院基包括單 環及多環（例如具有2、3或4個摘環）系統以及螺環。「雜環 烷基」之實例包括N-嗎嚇基、硫代（N-嗎琳基）、㈣基、义 四氫蝴、四氫嗟吩基、2,3-二氫苯并。夫喃基、U-苯 开二氧雜環戊烯、苯并义心二錢、㈣基、㈣咬基、 異°惡°坐。定基、異㈣基…比。坐。定基…惡嗤咬基、㈣咬 基、咪如定基及其類似基團。雜環燒基的成環碳原子及雜 原子可視情況經側氧基或硫離子基取代。雜㈣基之定義 亦包括具有—或多個與非芳族雜環稠合(亦即與非芳族雜 149332.doc -49- 201113283 環共有一鍵）之关致 矢¥的部分，例如鄰苯二甲醯亞胺基 (phthalimidyl)、萘-田 ' —·甲酿亞胺基（naphthalimidyl)，及雜環 之本弁衍生物。可姑丄L ,、 ‘由成環碳原子或成環雜原子連接雜環 烧基。含有稠合> ro 方私％、的雜環烧基可經由任何成環原子 (包括稠合之芳；^ j番α丄、 方族環的成環原子）來連接。在一些實施例 中，雜環烷基具有！ 5 & 。Λ， 至、力20個妷原子，且在其他實施例中 具有約3至約2 0個端屈工 . , 灭原子。在一些貫施例中，雜環烷基含 有3至約14個、4 $奶1 /wm 至力14個、3至約7個，或5至6個成環原 子m施例中’雜環炫基具有1至約4個、1至約3 個，或1至2個雜如 lL ^ 原子。在一些貫轭例中，雜環烷基含有〇 至3個雙鍵或參鍵。扃—b 在些貫施例中，雜環烷基含有〇至2 個雙鍵或參鍵。 如本文中所用，「南其 4「占主 , 囪暴」或「鹵素」包括氟、氣、溴及 蛾。 如本文中所用，「芳基燒基」係指烧基經芳基取代且 「環炫基院基」係心基經環烧基取代^芳基烧基之實例 為苯甲基。 如本文中戶斤肖 雜芳基烧基」係指炫基經雜芳基取代 且「雜％規基炫基」係指炫基經雜環炫基取代。 如本文中所用，「胺基」係指NH2。 如本文中所用，炫氧基」係指-〇-貌基。炫氧基實例 包括f氧基、乙氧基、丙氧基（例如正丙氧基及異丙氧 基）、第三丁氧基及其類似基團。 如本文中所用，「鹵烷氧基」係指_〇_(鹵烷基）。 I49332.doc -50- 201113283 如本文中所用，「烷硫基」係指_s_烷基。烷硫基實例 包括曱硫基、乙硫基、丙硫基（例如正丙硫基及異丙硫基） 及其類似基團。 如本文中所用’ 「烧基胺基」係指_ΝΗ_烧基。炫基胺基 之實例包括甲胺基、乙胺基、丙胺基（例如正丙胺基及異 丙胺基）及其類似基團。 如本文中所用，「二（烷基）胺基」係指_Ν(烷基）2基團。 二（烷基）胺基之實例包括二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基 (例如二（正丙基）胺基及二（異丙基）胺基）及其類似基團。 應進一步瞭解，為清楚起見而描述於各別實施例之上下 文中的本發明之某些特徵亦可組合提供於單値實施例中。 相反地，為簡要起見而描述於單個實施例之上下文中的本 發明之多種特徵亦可分別或以任何適合子組合形式提供。 本文所述之化合物可具不對稱性（例如具有一或多個立 體中心）。除非另有規定，否則意指所有立體異構體，諸 如對映異構體及非對映異構體。含有經不對稱取代之碳原 子的本發明之化合物可以光學活性或外消旋形式分離。此 項技術中已知自光學非活性起始物質製備光學活性形式之 方法，諸如拆分外消旋混合物或立體選擇性合成。本文所 述之化合物亦可存在烯烴、C=N雙鍵及其類似物之許多幾 何異構體，且所有此等穩定異構體均涵蓋於本發明中❶本 發明化合物之順式及反式幾何異構體已描述且可呈異構體 混合物形式或呈分離之異構體形式分離。 可藉由此項技術中已知之眾多方法中任何方法來拆分化 149332.doc 201113283 合物之外消旋混合物。方法之實例包括使用對掌性拆分酸 進行分步再結晶，該酸為光學活性成鹽有機酸。適用於分 步再結晶法之拆分劑為例如光學活性酸，諸如D及l形式 之酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯曱醯基酒石酸、扁桃 酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性樟腦磺酸，諸如卜樟腦 磺酸。適用於分步結晶法之其他拆分劑包括立體異構純形 式之α-甲基苯曱胺（例如$及及形式，或非對映異構純形 式）、2-苯基甘胺醇、去曱基麻黃素、麻黃素、Ν_甲基麻 黃素、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及其類似物。 亦可藉由在填充有光學活性拆分劑（例如二硝基笨曱醢 基笨基甘胺酸）之管柱上溶離來拆分外消旋混合物。可由 熟習此項技術者確定適合之溶離溶劑組成。 本發明之化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式係 由單鍵與相鄰雙鍵交換且同時伴隨質子遷移而產生。互變 異構形式包括具有相同經驗式及總電荷、呈異構質子化狀 態的質子轉移互變異構體。質子轉移互變異構體之實例包 括酮-烯醇對、醯胺-醯亞胺酸對、内醯胺_内醯亞胺對、醯 胺_醯亞胺酸對、烯胺_亞胺對，及環狀形式，其中質子可 佔據雜環系統之兩個或兩個以上位置，例如1Η-咪唑及3Η_ 咪唑、1Η-1，2,4-***、2Η-1，2,4-***及 4H_l52,4_***、 1Η-異吲哚及2Η-異吲哚，及1Η-吡唑及2Η-吡唑。互變異構 形式可呈平衡狀態或經適當取代而在空間上鎖定為一種來 式。舉例而言，嘌呤包括9//及7开互變異構形式： 149332.doc •52· 201113283
奶1巴枯 /、. “一又六僻艰式。 本發明之化合物亦可包括中間物或最終化合物中存在之 原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序數作 不同質量數之彼等原子。舉例而言， 一/' 虱之冋位素包括氚及 氘。 如本文中顧’術語「化合物」意欲包括所騎結構之 所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體及同位素。除 非另有規定，否則在本文中藉由名稱或結構鐘別為—種特 定互變異構形式之化合物意欲包括其他互變異構形式。 所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽均可與諸如 劑之其他物質-起存在（例如水合物及溶劑合物）或可 離。 ' 在-些實施例中，本發明之化合物或其鹽實質上婉分 離。「實質上經分離」意、謂該化合物至少部分或實質上與 其形成或偵測所在之環境分離。部分分離可包括例如本發 明化合物經增濃之組合物。實質分離可包括組合物含有至 少約50重量。/。、至少約60重量％、至少約7〇重量％、至少 約80重量％、至少約90重量％、至少約％重量％、至少二 97。/。或至少約99重量％之本發明化合物或其鹽。分離化合 物及其鹽之方法在此項技術中為常規技術。 片語「醫藥學上可接受」在本文中用以指在合理醫學判 斷之範脅内’適合與人類及動物組織接觸使用而無過度毒 149332.doc -53- 201113283 性、刺激、過敏性反應或其他問題或併發症，與合理收益/ 風險比相稱之彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。 如本文中所用，表述「環境溫度」及「室溫」在此項技 術中應瞭解，一般係指溫度（例如反應溫度）約為進行反應 之室溫，例如約20。(：至約30°C之溫度。 本發明亦包括本文所述之化合物的醫藥學上可接受之 鹽。如本文中所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示 之化合物的衍生物’其中藉由將現有酸或鹼部分轉化為其 鹽形式而修飾親本化合物。醫藥學上可接受之鹽的實例包 括（但不限於）鹼性殘基（諸如胺）之無機酸鹽或有機酸鹽； 酸性殘基（諸如羧酸）之鹼金屬鹽或有機鹽；及其類似物。 本發明之醫藥學上可接受之鹽包括例如自無毒性無機酸或 有機酸形成之親本化合物的習知無毒鹽。本發明之醫華學 上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分 之親本化合物合成。一般而言，此等鹽可藉由使此等化合 物之游離酸或驗形式與化學計量之量的適當鹼或酸在水或 有機溶劑或該兩者之混合物中反應來製備；一般而言，如 ***、乙酸乙酯、醇（例如曱醇、乙醇、異丙醇或丁醇）或 乙腈（ACN)之非水性介質為較佳。適合鹽之清單見於 Remington's Pharmaceutical Sciences,第 17 版 Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985，第 1418 頁及
Journal of Pharmaceutical Science, β6, 2 [\9ΊΊ)今、該專 文獻各自以全文引用的方式併入本文中。 合成 149332.doc •54· 201113283 本發明之化合物(包括其鹽)可使用已知有機合成技術來 製備且可根據眾多可能合成路徑中任一者來合成。 製備本發明化合物之反應可在適合溶劑中進行該等適 合溶劑可由熟習有機合成技術者輕易選擇。在反應進行之 溫度（例如可在溶劑凝固溫度至溶劑沸點溫度之範圍内的 溫度）下，適合溶劑可實質上不與起始物質（反應物）、中間 物或產物反應。既定反應可在一種溶劑中或一種以上溶劑 之屍&物中進行。視特定反應步驟而定，熟習此項技術者 可選擇適用於特定反應步驟之溶劑。 本發明化合物之製備可包括各種化學基團之保護及脫除 保護基。保護及脫除保護基之需要，及適當保護基之選擇 可由熟習此項技術者輕易決定。保護基之化學技術可見於 W. Greened P. G. M. Wuts, Protective Groups in ㈣細·'，第 3版，Wiley & Sons，Inc.，New Y〇rk (1999)中，該文獻以全文引用的方式併入本文中。 可根據此項技術中已知之任何適合方法來監測反應。舉 =而言，可藉由光譜手段（諸如核磁共振譜法（例如士或 C)紅外光谱法、分光光度測定法（例如UV-可見光）、質 4为析）或藉由層析法（諸如高效液相層析（HPLC)或薄層層 析（TLC))來監測產物形成。 下文机耘中提供製備本發明化合物之合成方法實例。舉 例而言，本發明之化合物可藉由流程丨中所示之通用合成 私序來製備。可使式丨雜芳基化合物與4_鹵基側氧基-戊 酸酯2在聚磷酸（PPA)存在下反應，經由環化縮合反應提供 149332.doc •55- 201113283 式3化合物。可使式3化合物在適合條件下發生函化反應， 提供鹵化化合物4。式4化合物可經由任何不同的步驟順序 轉化為式5化合物^ Χι可經由sn2置換反應置換為疊氮化 物、胺或雜環基團且最終轉化為Ri基團。X2可經由熟習此 項技術者已知之任何標準交叉偶合反應（例如使用所需環 狀部分之蝴酸衍生物）轉化為所需環狀部分（Cy)。 流程1
如流程2中所示，本發明之吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮可藉 由將胺基。密咬6與環化縮合來製備。在適合條件靖 如NBS或溴）下齒化所得吼咬并吼咬綱7提供式8化合物。式 9化合物可經由f被雜環Rl取代之取代反應，接著藉由 χ2與L_A部分之偶合反應（諸如分別為有機鋅試劑之根^偶 合（Negishi coupling);芳基麵酸或芳基錫烷之鈴木敗汕i) 或斯蒂爾（SUUe)偶合）轉化為式9化合物。或者，可經胺 或可還原為胺之疊氮化物置換。接著可使胺與—分進行 偶合反應’得到式9化合物。 流程2
149332.doc -56· 201113283 可根據流程3製備本發明之 盎芏开[3,2~a]嘧啶-5-酮。2-二土 與β，δ|2縮合提供❹并㈣酮⑴式⑴匕 &物可㈣任何不同的上述步驟順序轉化為式13化合物。 流程3
或者’本發明之化合物可如流程4中所示藉由使胺基雜 環14與α經取代之ρ韻|15反應來合成。接著可使環化縮 合衍生物16進行自化（諸如NBS或漠·）或氧化（諸如Se〇2)， 分別得到鹵化化合物17(χ1=画素）或醇化合物ΐ7(χ=〇Η)。 接著可經由任何不同之步驟順序將式口化合物轉化為式“ 化合物。可使X]與雜環在熟習此項技術者已知之任何交又 偶合條件（諸如布赫瓦爾德-哈特維希交叉偶合條件 (Buchwald-Hartwig cross coupling e〇nditi〇n))下直接偶合 或將X1轉化為自素，接著可經由Sn2取代使該齒素與雜環 偶合。 流程4
可根據流程5製備本發明之式II化合物。胺基雜環19與^ 經取代之β-酮酯15縮合得到式20化合物。式20化合物可辨 由任何不同之上述步驟轉化為式II化合物。 149332.doc •57- 201113283 流程5
18 15 19 20 ιι 應注意在本文所述之所有流程中，若取代基上存在官能 基’則適當及需要時均可進一步修飾。舉例而言，CN基 團可水解得到醯胺基；羧酸可轉化為酯，酯又可還原為 醇，醇又可進一步經修飾。在另一實例中，〇H基團可轉 化為較好脫離基，諸如甲磺酸酯基，其又適用於親核取 代，諸如被CN親核取代。此外，可使〇H*團與苯酚或雜 芳基醇在光延反應（Mitsunobu reaction)條件進行反應，得 到芳基或雜芳基醚化合物。熟習此項技術者將會瞭解進一 步修飾。 應進一步注意，可修改上述反應順序以適應不同目標分 子。舉例而言，可使Cy_g朋酸與4反應，首先產生鈴木產 物。接著可用諸如疊氮化物或雜環胺之親核試劑將鈴木產 物之X1基團進一步官能化。 方法 本發明之化合物可調節一或多種不同激酶（包括例如磷 酸肌醇3-激酶（PI3K))之活性。術語「調節」意指提高或降 低ΡΙ3Κ家族中-或多個成貝之活性的能力。因此，本發明 之化合物可用於調節ΡΙ3Κ之方法中，其藉由使ρΐ3κ接觸本 文所述之任一或多種化合物或組合物來達成。在一些實施 例中’本發明之化合物可充當一或多種ΡΙ3Κ之抑制劑。在 I49332.doc •58- 201113283 其他實施例中，本發明之化合物可用以調節需要調節受體 之個體中PI3K之活性，其藉由投與調節量之本發明化合物 或其醫藥學上可接受之鹽來達成。在一些實施例中，調節 為抑制。 假定癌細胞生長及存活受多個信號傳導路徑影響，則本 發明適用於治療特徵在於抗藥激酶突變體之疾病病況。另 外，可組合使用不同激酶抑制劑，該等激酶抑制劑在其調 節激酶活性中顯示不同優先性。此方法在藉由靶向多個信 號傳導路徑治療疾病病況方面可證明為高效的，降低細胞 中出現抗藥性之可能性且降低疾病治療之毒性。 本發明之化合物結合及/或調節（例如抑制）之激酶包括 PI3K家族之任何成員。在一些實施例中，PI3K為ΡΙ3Κα、 ΡΙ3Κβ、ΡΙ3Κγ 或 ΡΙ3Κδ。在一些實施例中，ΡΙ3Κ 為 ΡΙ3Κγ 或ΡΙ3Κδ。在一些實施例中，ΡΙ3Κ為ΡΙ3Κγ。在一些實施例 中，ΡΙ3Κ為ΡΙ3Κδ。在一些實施例中，ΡΙ3Κ包括突變。突 變可為一種胺基酸置換為另一者，或一或多個胺基酸缺 失。在此等實施例中，突變可存在於ΡΙ3Κ之激酶域中。 在一些實施例中，一種以上本發明化合物係用以抑制激 酶（例如ΡΙ3Κγ或ΡΙ3Κδ)活性。 在一些實施例中，一種以上本發明化合物係用以抑制一 種以上激酶，諸如至少兩種激酶（例如ΡΙ3Κγ及ΡΙ3Κδ)。 在一些實施例中，一或多種化合物係與另一種激酶抑制 劑組合使用以抑制一種激酶（例如ΡΙ3Κγ或ΡΙ3Κδ)之活性。 在一些實施例中，一或多種化合物係與另一種激酶抑制 149332.doc -59- 201113283 劑組合使用以抑制一種以上激酶（例如ΡΙ3Κγ或ΡΙ3Κδ)(諸如 至少兩種激酶）之活性。 本發明之化合物可具有選擇性。「選擇性」意謂化合物 結合或抑制激酶的親和力或效能大於至少一種其他激酶。 在一些實施例中，本發明之化合物為對ΡΙ3Κγ或ΡΙ3Κδ抑制 性大於ΡΙ3Κα及/或ΡΙ3Κβ之選擇性抑制劑。在一些實施例 中，本發明之化合物為ΡΙ3Κδ(例如大於ΡΙ3Κα、ΡΙ3Κβ及 ΡΙ3Κγ)之選擇性抑制劑》在一些實施例中，本發明之化合 物為ΡΙ3Κγ(例如大於ΡΙ3Κα、ΡΙ3Κβ及ΡΙ3Κδ)之選擇性抑制 劑。在一些實施例中，選擇性可為至少約2倍、5倍、1〇 倍、至少約20倍、至少約50倍、至少約1〇〇倍、至少約2〇〇 倍、至少約500倍或至少約1〇〇〇倍》選擇性可藉由此項技 術中之常規方法量測。在一些實施例中，可在各酶之Km ATP濃度下測試選擇性。在一些實施例中，可藉由與特定 PI3K激酶活性相關之細胞檢定來測定本發明化合物之選擇 性。 本發明之另一態樣係關於治療個體（例如患者）之激酶（諸 如PI3K)相關疾病或病症之方法’其藉由向需要此治療之 個體投與治療有效量或劑量之一或多種本發明化合物或其 醫藥組合物來達成。PI3K相關疾病可包括與pi3K表現或活 性（包括過度表現及/或異常活性程度）直接或間接有關之任 何疾病、病症或病狀。在一些實施例中，該疾病可與 Akt(蛋白激酶B)(雷帕黴素（rapamycin)之哺乳動物標乾 (mTOR))或磷酸肌醇依賴性激酶i(pdk1)有關。在一些實 149332.doc •60· 201113283 施例中，mT〇R相關、产a '、病可為炎症、動脈粥樣硬化、牛皮 癖再狹乍&性則列腺肥大n病症、姨臟炎、血管 生成糖尿病性視網膜病變、動脈粥樣硬化、關節炎、免 疫病症、腎病或病.片η ΡΙ3Κ相關疾病亦可包括可藉由調節 ΡΠΚ活性來預防、故茸 。或、/〇癒之任何疾病、病症或病狀。 在一些實施例中， τ 該疾病之特徵在於ΡΙ3Κ之異常活性。在 一實施例中，该疾病之特徵在於突變型ΡΙ3Κ。在此等實 施例中可存在於ρηκ之激酶域中。 ΡΙ3Κ相關疾病之實例包括累及系統的基於免疫之疾病， 包括例如類風濕性關節炎、過敏症、哮喘、絲球體腎炎、 狼瘡’或與任何上述疾病有關之炎症。 麗相關疾病之其他實例包括癌症，諸如乳癌、*** 癌、結腸癌、早令时十 呂内膜癌、腦癌、膀胱癌、皮膚癌、子宮 癌、卵巢癌、肺癌、胰癌、腎癌、胃癌或血癌。 在-些實施例中，血癌為急性骨髓母細胞性白血病 (AML)或慢性骨髓白血病（CML)或B細胞淋巴瘤。 服相關疾病之其他實例包括肺病，諸如急性肺損傷 (ALI)及成人呼吸窘迫症候群（ards)。 PI3K相關疾病之其他實例包括骨關節炎、再狹窄、動脈 粥樣硬化、骨絡病症 '關節炎、糖尿病性視網膜病變、牛 皮癣、良性***肥大、動脈粥樣硬化、炎症、血管生 成騰臟炎、腎病、發炎性腸病、重症肌無力、多發性硬 化症或修格連氏症候群（Sj〇egren,s syndrome)，及其類似 疾病。 、 149332.doc -61 · 201113283 本發明進一步提供適用於本文所述之任何方法的本文所 述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明進一步提供本文所述之化合物或其醫藥學上可接 受之鹽用於製造供本文所述之任何方法用之藥物的用途。 如本文中所用，術語「接觸」係指在活體外系統或活體 内系統中使指定部分聚集於一起。舉例而言，使Ρΐ3κ「接 觸」本發明之化合物包括向具有PI3K之個體或患者（諸如 人類）投與本發明之化合物，以及例如將本發明之化合物 引入含有包含ΡΙ3Κ之細胞製劑或純化製劑的樣本中。 如本文中所用，可互換使用之術語「個體」或「患者 係指任何動物，包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他 齧齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬，或靈長類動 物，且最佳為人類。 如本文中所用，片語「治療有效量」係指研究者、獸 醫、醫師或其他臨床醫師正尋求之在組織、系統、動物、 個體或人類中引發生物反應或醫學反應之活性化合物或藥 劑之量。 如本文中所用，術語「治療」係指以下一或多者：（1) 預防疾病，例如在易患疾病、病狀或病症但尚未經歷或顯 示該疾病之病理或症狀的個體中預防該疾病、病狀或病 症；（2)抑制疾病；例如在正經歷或顯示疾病、病狀或病症 之病理或症狀的個體中抑制該疾病、病狀或病症（亦即阻 止病理及/或症狀之進一步發展），·及改善疾病；例如在 正經歷或顯示疾病、病狀或病症之病理或症狀的個體中改 149332.doc -62· 201113283 善該疾病、病狀或病症（亦即逆轉該病理及/或症狀）’諸如 降低疾病嚴重度° 組合療法 一或多種其他藥劑，諸如化學治療劑、消炎劑、類固 醇、免疫抑制劑’以及 Bcr-Abl、Flt-3、EGFR、HER2、 JAK、c-MET、VEGFR、PDGFR、cKit、IGF-1R、RAF 及 FAK激酶抑制劑（諸如W0 2006/056399中所述者）’或其他 藥劑（諸如治療性抗體）’可與本發明之化合物組合使用以 便治療P13 K相關疾病、病症或病狀°該或該等其他藥劑可 同時或依次投與患者。 適用於組合療法之抗體實例包括（但不限於）曲妥珠單抗 (Trastuzumab)(例如抗 HER2)、蘭尼單抗（Ranibizumab)(例 如抗 VEGF-A)、貝伐單抗（Bevacizumab)(商標 Avastin ’ 例 如抗VEGF)、帕尼單抗（Panitumumab)(例如抗EGFR)、西 妥昔單抗（Cetuximab)(例如抗EGFR)、利妥昔單抗 (Rituxan)(抗CD20)及針對c-MET之抗體。 一或多種以下藥劑可與本發明之化合物組合使用且以非 限制性清單之形式呈現：細胞生長抑制劑、順鉑 (cisplatin)、小紅莓（doxorubicin)、克癌易（taxotere)、紫杉 醇（taxol)、依託泊苦（etoposide)、伊立替康（irinotecan)、 鹽酸伊立替康（camptostar)、拓朴替康（topotecan)、太平洋 紫杉醇（paclitaxel)、多西他賽（docetaxel)、艾普塞隆 (epothilones)、他莫昔芬（tamoxifen)、5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil)、甲胺喋呤（methotrexate)、替莫唑胺(temozolomide) 149332.doc -63 · 201113283 、環磷醯胺（cyclophosphamide)、SCH 66336、R1 15777、 L778，123、BMS 214662、易瑞沙（Iressa)、它賽瓦（Tarceva)、 EGFR之抗體、GleevecTM、内含子（intron)、阿糖胞苦（ara-C)、阿德力黴素（adriamycin)、環填醯胺（cytoxan)、吉西 他濱（gemcitabine)、尿喂咬芥（Uracil mustard)、氮芬 (Chlormethine)、異環填酿胺（Ifosfamide)、.美法舍 (Melphalan)、苯丁 酸氮芥（Chlorambucil)、0底泊溴烧 (Pipobroman)、三伸乙基蜜胺（Triethylenemelamine)、三伸 乙基硫代構胺（Triethylenethiophosphoramine)、白消安 (Busulfan)、卡莫司汀（Carmustine)、洛莫司 ί丁（Lomustine)、 鏈脲黴素（Streptozocin)、達卡巴11 井（Dacarbazine)、氟尿苷 (Floxuridine)、阿糖胞苦（Cytarabine)、6-疏基 °票吟、6-硫 鳥嘌呤、峨酸氟達拉賓（Fludarabine phosphate)、奥赛力銘 (oxaliplatin)、曱醯四氫葉酸（leucovirin)、ELOXATIN™、 喷司他、汀（Pentostatine)、長春驗（Vinblastine)、長春新驗 (Vincristine)、長春地辛（Vindesine)、博萊黴素（Bleomycin) 、更生黴素（Dactinomycin)、道諾黴素（Daunorubicin)、小 紅葛、表柔比星（Epirubicin)、伊達比星（Idarubicin)、米拉 黴素（Mithramycin)、去氧柯福黴素（Deoxycoformycin)、絲 裂黴素-C、L-天門冬醯胺酶、替尼泊甙（Teniposide)、 17.α.-快雌醇（17.alpha.-Ethinylestradiol)、己稀雌酴 (Diethylstilbestrol)、睪固酮（Testosterone)、潑尼松 (Prednisone)、氟經甲基睪酮（Fluoxymesterone)、丙酸屈他 雄酮（Dromostanolone propionate)、睪内醋（Testolactone)、 149332.doc -64- 201113283 去氫甲孕酮（Megestrolacetate)、甲潑尼龍（Methylprednisolone) 、曱基睪固嗣（Methyltestosterone)、潑尼松龍（Prednisolone) 、曲安西龍（Triamcinolone)、氣稀雌醚（Chlorotrianisene)、 經孕嗣（Hydroxyprogesterone)、胺魯米特（Aminoglutethimide)、 雌莫司汀(Estramustine)、乙酸曱經助孕_(Medroxyprogesteroneacetate) 、亮丙立德（Leuprolide)、氟他胺（Flutamide)、托瑞米芬 (Toremifene)、戈舍瑞林(goserelin)、順始、卡翻（Carboplatin) 、經基脲、安 °丫 咬（Amsacrine)、丙卡巴肼（Procarbazine)、 米托坦（Mitotane)、米托蒽酿（Mitoxantrone)、左旋11米0坐 (Levamisole)、諾維本（Navelbene)、阿那曲吐（Anastrazole) 、來曲°坐（Letrazole)、卡培他濱（Capecitabine)、雷洛西芬 (Reloxafine)、屈洛昔茶（Droloxafine)、六甲蜜胺 (Hexamethylmelamine)、阿瓦斯汀（Avastin)、贺癌平 (herceptin)、百克沙（Bexxar)、萬河（Velcade)、澤娃靈 (Zevalin)、三氧化二珅（Trisenox)、希羅達（Xeloda)、長春 瑞賓（Vinorelbine)、卟吩姆（Porfimer)、艾比特思（Erbitux) 、月旨質體（Liposomal)、0塞替派（thiotepa)、六曱蜜胺 (Altretamine)、美法命、曲妥珠單抗（Trastuzumab)、來羅 唑（Lerozole)、氟維司群（Fulvestrant)、依西美坦（Exemestane) 、氟維司群（Fulvestrant)、異環破醯胺、利妥昔單抗 (Rituximab)、C225、坎帕斯（Campath)、氣法拉濱（Clofarabine) 、克拉屈濱（cladribine)、阿非迪黴素（aphidicolon)、利妥 昔單抗（rituxan)、舒尼替尼（sunitinib)、達沙替尼 (dasatinib)、‘弍則伺他濱（tezacitabine)、Smll、氟達拉 149332.doc -65- 201113283 濱、喷司他丁（pentostatin)、曲安平（triapine)、地多西 (didox)、曲米多（trimidox)、艾美多（amidox)、3-AP 及 MDL-101，731。 化學治療劑實例包括蛋白酶體抑制劑（例如硼替佐米 (bortezomib))、沙力度胺（thalidomide)、來那度胺 (revlimid)，及DNA損害劑，諸如美法侖、小紅莓、環磷 醯胺、長春新鹼、依託泊苷、卡莫司汀及其類似物。 類固醇實例包括皮質類固醇，諸如*** (dexamethasone)或潑尼松。
Bcr-Abl抑制劑之實例包括美國專利第5,521，184號、WO 04/005281及美國第60/578,491號中揭示之各種類的化合物 及其醫藥學上可接受之鹽。 適合Flt-3抑制劑之實例包括如WO 03/037347、WO 03/099771及WO 04/046120中揭示之化合物及其醫藥學上 可接受之鹽。 適合RAF抑制劑之實例包括如WO 00/09495及WO 05/028444中揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。 適合FAK抑制劑之實例包括如WO 04/080980、WO 04/056786、WO 03/024967、WO 01/064655 、WO 00/053 595及WO 01/014402中揭示之化合物及其醫藥學上 可接受之鹽。 在一些實施例中，本發明之化合物可與一或多種其他激 酶抑制劑（包括伊馬替尼（imatinib))組合使用，尤其用於治 療對伊馬替尼或其他激酶抑制劑具有抗性之患者。 149332.doc •66- 201113283 在一些實施例中’本發明之化合物可與化學治療劑組合 用於治療癌症（諸如多發性骨髓瘤），且與對單獨化學治療 劑之反應相比可改良治療反應而不加重其毒性作用。治療 .多發性骨髓瘤所用之其他醫藥劑的實例例如可包括二限 於）美法侖、美法侖+潑尼松[MP]、小紅莓、***及萬 珂(硼替佐米）。治療多發性骨髓瘤所用之其他藥劑包括 Bcr-AM、Flt-3、RAF及FAK激酶抑制劑。加和效應或協同 效應為組合本發明之PI3K抑制劑與其他藥劑的所需結果。 此外，以本發明之ΡΙ3Κ抑制劑治療後，可逆轉多發性骨髓 瘤細胞對諸如***之藥劑的抗性。該等藥劑可與本發 明之化合物組合於單一或連續劑型中，或該等藥劑可與各 別劑型同時或依次投與。 在-些實施例中’諸如***之皮質類固醇係與本發 明之化合物組合投與患者，纟中與連續投與相反，間歇地 投與***。 在一些其他實施例中，可在骨髓移植或幹細胞移植之 前、期間及/或之後向患者投與本發明之化合物與其他治 療劑之組合。 醫藥調配物及劑型 本發明之化合物當用作藥品時可以醫藥組合物形式投 與。此等組合物可用醫藥技術中熟知之方式製備，且視需 要局4 /。療或全身性治療及待治療區域而定，可藉由各種 途徑投與。投與可為表面投與(包括經皮、經表皮、經眼 及至黏膜，包括鼻内、經***及直腸傳遞）、經肺投與（例 149332.doc -67- 201113283 如藉由吸入或吹入散劑或霧劑’包括藉由噴霧器；氣管内 或鼻内）、經口投與或非經腸投與。非經腸投與包括靜脈 内、動脈内、皮下、腹膜内、肌肉内注射或輸注；或顧内 投與，例如鞘内或室内投與。非經腸投與可呈單次快速給 樂之形式’或可例如藉由連續灌注系。供表面投與之醫藥 組合物及調配物可包括經皮貼片t卜軟膏、洗劑、乳膏、 凝膠、滴齊卜栓劑、喷霧劑、液體及散劑。習知醫藥載劑 (水性、粉末或油性基質）、增稠劑及其類似物可為必需或 所需的。經塗佈之保險套、手套及其類似物亦可適用。 本發明亦、包括醫藥組合物，其含有本發明之化合物或其 邊藥予上可接爻之鹽作為活性成分，與一或多種醫藥學上 可接受之載劑（賦形劑）組合。在一些實施例中，該等組合 物適用於表面投與。製造本發明之組合物時，通常將活性 成分與賦形劑混合，由賦形劑稀釋或密封於呈例如膠囊、 藥囊紙或其他谷器形式之載體内。當賦形劑充當稀釋劑 時，其可為固體、半固體或液體材料，其充當活性成分之 媒劑、載劑或介質。因此’組合物可呈以下形式：錠劑、 丸劑、散劑、***錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳 液、溶液、糖漿、霧劑（呈固體形式或含於液體介質中）、 3有例如多至1 〇重量％之活性化合物之軟膏 '軟明膠膠囊 及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌封裝散劑。 製備調配物時，活性化合物在與其他成分組合之前可加 以研磨以提供適當粒度。若活性化合物實質上不溶，則可 將其研磨至小於200網目之粒度。若活性化合物實質上為 149332.doc •68· 201113283 水溶性，則可藉由 " 研磨來調節粒度，以在調配物中提供實 質上均勻分佈，伽 例如約40網目。 可使用已知研磨 μ斤（諸如濕磨）來研磨本發明之化合 物，以獲得適於形占# +, &敎劑及其他調配物類型之粒度。可藉 由此項技術中已知 <万法來製備本發明化合物之細粉狀 (奈米微粒）製劑，例如 巧如參看國際申請案第WO 2002/000196 號。 適合賦形劑之—此^ 二只例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨 糖醇、甘露糖醇、卿私 ά私、***膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、 、 ^夕心每、微晶纖維素、聚乙烯°比洛咬酮、纖 ，食素水糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑 ★月石硬知酸鎮及礦物油；濕潤劑；乳化劑及懸 浮劑；防腐劑’諸如羥基苯甲酸甲醋及羥基苯甲酸丙醋； 甜味劑；及調味劑。本發明之組合物可經調配，以在藉由 採用此項技術中已知之程序投與患者後提供活性成分之快 速釋放、持續釋放或延遲釋放。 組合物可調配為單位劑型，各劑量含有約5 至約 l’ooo mg(l g)，更通常約100 mg至約5〇〇 mg活性成分。術 〇〇單位劑型」係指適合作為單一劑量用於人類個體及其 他哺乳動物之實體不連續單元，各單元含有經計算可產生 所需治療效果之預定量之活性物質，與適合之醫藥賦形劑 結合。 在一些實施例中，本發明之化合物或組合物含有約5 mg 至約50 mg活性成分。一般技術者應瞭解此表示化合物或 149332.doc -69· 201113283 組合物含有約5 mg至約10 mg、約10 mg至約15 mg、約15 mg至約 20 mg、約 20 mg至約 25 mg、約 25 mg至約 30 mg、 約30 mg至約35 mg、約35 mg至約40 mg、約40 mg至約45 mg，或約45 mg至約50 mg活性成分。 在一些實施例中，本發明之化合物或組合物含有約50 mg至約500 mg活性成分。一般技術者應瞭解此表示化合物 或組合物含有約50 mg至約100 mg、約100 mg至約150 mg、約 150 mg至約 200 mg、約 200 mg至約 250 mg、約 250 mg至約300 mg、約350 mg至約400 mg，或約450 mg至約 5 00 mg活性成分。 在一些實施例中，本發明之化合物或組合物含有約5〇〇 mg至約1000 mg活性成分。一般技術者應瞭解此表示化合 物或組合物含有約500 mg至約550 mg、約550 mg至約600 mg、約 600 mg至約 650 mg、約 650 mg至約 700 mg、約 700 mg至約 750 mg、約 750 mg至約 800 mg、約 800 mg至約 850 mg、約 850 mg 至約 900 mg、約 900 mg 至約 950 mg，或約 95 0 mg至約1000 mg活性成分。 活性化合物可在寬劑量範圍内為有效的且一般以醫藥學 上有效之量投與。然而應瞭解，化合物之實際投與量通常 由醫師根據相關情形來決定，包括待治療之病狀、所選之 投藥途徑、所投與之實際化合物、個別患者之年齡、體重 及反應、患者症狀之嚴重度，及其類似情形。 製備固體組合物（諸如錠劑）時，脾士 ^將主要活性成分與醫藥 賦形劑混合以形成含有本發明化人私* a β化13物之均勻混合物的固體 149332.doc •70- 201113283 預調配組合物。當提及此等預調配組合物為均質時，活性 成分通常均勾分散於整個組合物中，以使該组合物可輕易 地再分為諸如鍵劑、丸劑及膠囊之同等有效的單位劑型。 接著將此固體預調配物再分為含有例如約〇 i 至約 mg本發明活性成分的上述類型之單位劑型。 本發明之錠劑或丸劑可包覆包衣或另外經混配以提供獲 得長效優勢的劑型。舉例而[錠劑或丸劑可包含内部劑 量及外部劑量組分’後者呈包覆前者之包膜形式。兩種二 分可由腸衣層隔開，該腸衣層用以阻止崩解於胃中且允許 内部組分完整進入十二指腸或釋放延遲。此等腸衣層或包 衣可使用多種材料，此等材料包括多種聚合酸及聚合酸與 諸如蟲膠、十六醇及乙酸纖維素之材料的混合物。 本發明之化合物及組合物可合併成供經口投與或注射投 與的液體形式包括水溶液、經適當調味之糖漿、水性或油 性懸浮液，及含食用油（諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或 化生油）之調味乳液，以及酏劑及類似醫藥媒劑。 用於吸入或吹入之組合物包括醫藥學上可接受之水性溶 劑或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液，及散劑。液 體或固體組合物可含有前述適合之醫藥學上可接受之賦形 ^在些貫施例中，組合物係藉由經口或經鼻呼吸途徑 投與以得到局部或全身作用。可藉由使用惰性氣體將組合 物霧化。霧化溶液可直接吸自喷霧裝置或該噴霧裝置可連 接至面罩罩托或間歇式正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末 組口物可自以適當方式傳遞調配物之裝置經口或經鼻投 149332.doc 201113283 與0 表面έ周配物可冷w古___ _L« 5夕種s知載劑。在一些實施例 二Γ可含有水及一或多種選自以下之疏水性載劑··例 如液體石壞、聚氧乙稀院基鱗、丙二醇、白凡士林(white
Vaseline)及其類似物。乳奮 孔貧之載劑組成可基於水與甘油及 -或多種其他組分（例如單硬脂酸甘油醋、咖-單硬脂酸 甘油及十六烧基硬脂醇）組合。可使用異丙醇及水（宜與 諸如甘油、經乙基纖維素及其類似物之其他組分組合）調 配凝膠° m施例中’纟面調配物含有至少約01重 量。/。、至少約0,25重量％、至少約〇5重量％、至少Μ重量 %、至少約2重量0/〇，咨 次至/約5重I %本發明化合物。表 面調配物宜封裝於小軟管中，例如100 g小軟管，小軟管 視情況附有治療所選適應症（例如牛皮癖或其他皮膚病狀） 之說明書。 投與患者之化合物或組合物之量將視以下而變：所投與 之物、投與目的（諸如預防或治療）、患者之狀態、投與方 式及其類似因h在治療應用中，組合物可以U治癒或 至；部分抑制疾病及其併發症之症狀的量投與已罹患疾病 之患者。有效劑量應視所治療之疾病狀況而定且由主治醫 師依據以下因素判^:諸如疾病嚴重度、患者年齡、體重 及一般狀況及其類似因素。 投與患者之組合物可呈上述醫藥組合物之形式。此等組 合物可藉由習知殺菌技術殺菌，或可經無菌過濾。水溶液 可封裝成供原樣使用或經凍乾，凍乾製劑係在投藥之前與 149332.doc -72- 201113283 無菌水性載劑級合。混配製劑之亀通常在樓"之間， 更佳為5至9,且最佳為7至8。應瞭解，使用某些前述賦形 劑、載劑或穩定劑將引起醫藥鹽之形成。 本發明化合物之治療劑量可根據以下而變：例如進行治 療之特定用途、投與化合物之方式、患者之健康及狀況， 及處方醫師之判斷。醫藥組合物中本發明化合物之比例或 濃度可視許多因素而變’該等因素包括劑量、化學特性 (例如疏水性）及投藥途徑。舉例而言，本發明之化合物可 以含有約(M%至約1G%(W/V)化合物之水性生理緩衝溶液形 式提供以便非經腸投與。一些典型劑量範圍為每日每公斤 體重約1 Kg至約1 g。在一些實施例中，劑量範圍為每日每 公斤體重約0·0! mg至約100 mg。劑量可視諸如以下之變 數而定：疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體 健康狀況、所選化合物之相對生物功效、賦形劑之調配及 其投藥途徑。可利用來源於活體外或動物模型測試系統之 劑量-反應曲線外推有效劑量。 本發明之組合物可進一步包括一或多種其他藥劑，諸如 化學治療劑、類固醇、消炎化合物或免疫抑制劑，其實例 已在上文列出。 經標記化合物及檢定法 本發明之另一態樣係關於本發明之經標記化合物（經放 射性標記、螢光標記等），其不僅適用於成像技術，而且 適用於活體外與活體内檢定中以便定位及定量組織樣品 (包括人類）中之PI3K及藉由抑制經標記化合物之結合來鏗 149332.doc -73· 201113283 別PI3K配位體。因此，本發明包括含有此等經標記化合物 之PI3K檢定。 本發明進一步包括經同位素標記之本發明化合物。「經 同位素標記」或「經放射性標記」之化合物為一或多個原 子經原子夤ΐ或質里數不同於自然界中通常所見（亦即天 然存在）之原子質量或質量數的原子置換或取代之本發明 化合物。可併入本發明化合物中之適合放射性核種包括 (但不限於）2Η(氘亦寫作D)、3Η(氚亦寫作Τ)、l〗c、13c、
14C、13N、15N、15〇、 75Br、76Br、77Br、123I 170、丨8〇、丨 8F、35S、36(：卜 82βΓ、 、124I、125I及1311。併入本發明之放 射性標記化合物中的放射性核種應視該放射性標記化合物 之特定應用而定。舉例而言，對於活體外PI3K標記及競爭 檢定，合併3H、MC、82Βγ、125卜1311、或35s之化合物一般 將最適用。對於放射性成像應用，"C、Up、125l、123ι、 124I、131I、75Br、76Br 或 77Br —般將最適用。 應瞭解「經放射性標記」3戈「經標記化合物」為已合併 至少一種放射性核種之化合物。在一些實施例中，放射性 核種係選自由以下組成之群：、14C、丨25J、358及82〜 本發明可進一丨包括將放射性同位素併入本發明之化合 物中的合成方法。將放射性同位素併人有機化合物中之合 成方法在此項技術中已熟知，且—般技術者將易知適用: 本發明之化合物的方法。 ^發明之經標記化合物可用於鑑別/評估化合物的篩選 檢定中。舉例而言’可評估經標記之新合成或鑑別的化合 149332.doc •74· 201113283 物（亦即測試化合物）結合PI3K之能力，此係經由追縱標記 來里測其當與ΡΙ3Κ接觸時的濃度變化來達成。舉例而言， 可諍估測忒化合物（經標記）降低已知可結合於之另— 種化合物（亦即標準化合物）之結合的能力。因此，測試化 口物與裇準化合物競爭結合於ρΐ3κ之能力與其結合親和力 直接相關。相反地，在—些其他㈣檢定中，標準化合物 經標記且測試化合物未經標記。因此，監測經標記之標準 化合物之濃度以評估標準化合物與測試化合物之間的競 爭’且從而確定測試化合物之相對結合親和力。 套組 本發明亦包括適用於例如治療或預防ρΐ3κ相關疾病或病 細曰如癌症)之醫藥套組，其包括一或多個含有包含治療 有效里之本發明化合物的醫藥組合物之容器。如將對熟習 此項技術者顯而易I此等套組必要時可進-步包括Γ或 多個不同之習知醫藥套組組件，諸如含-或多種醫毕學： 可接受之載劑的容器、其他容器等。套組中亦可包括指示 組分投與篁、投藥準則及/或組分混合準則的 籤形式之說明書。 本心月將藉由特定實例較詳細地加財 說明性目的而提供，而, 乂下貫例為 奴供而不希望以任何方式限制本發明。孰 習此項技術者m多種非關鍵參數經改變或修改可得 到基本上相同結果。已根據至少—種本文所述之檢 實例化合物為PI3K抑制劑。 發見 實例 149332.doc -75- 201113283 除非另有規定，否則含有一或多個對掌中心之以下實例 化合物係以外消旋體形式或以異構體混合物形式獲得。 實例1. 2·[1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基）乙基]-6-甲基-3-苯基-4H-n比唆并[l，2-a]嘴咬-4-_
步驟1. 4-氯-3-側氧基戊酸甲酯 向 3-側氧基戊酸曱酯（Aldrich，26.0 mL，207.2 mmol)之 二氯曱烧（300 mL)溶液中逐份添加二氯埃化n，N,N-三甲 基（苯基）甲敍（N，N，N-trimethyl(phenyl) methanaminium dichloroiodanuide)(75.71 g，217.5 mmol)。在室溫（rt)下授 拌反應混合物2小時，接著以飽和硫代硫酸鈉、鹽水洗 務，經硫酸鎮乾燥且加以濃縮。將粗產物直接用於下一步 驟（23 g，67.4%)。 步驟2. 2-(1-氣乙基）-6 -曱基-4 Η - °比咬并[1,2 - a]喷咬-4 -嗣 向200 mL燒杯中手動授摔之聚碌酸（30 g ’ 200 mmol)中 依次添加 6-曱基-2-0 比咬胺（Aldrich，4.7 g，43 mmol)、4-氣-3-側氧基戊酸甲酯（8.584 g，52.15 mmol)。混合物在搜 拌下在110°C下加熱5小時。在冷卻後，將深色漿料轉移至 1〇〇 g冰上。以10%氫氧化鈉將混合物pH值調節至6_7。以 一氣甲统萃取混合物。合併之有機層以水、鹽水洗務，經 硫酸鎂乾燥，且蒸乾。殘餘物以〇-1 0%曱醇之二氣甲院溶 149332.doc -76· 201113283 液溶離、在石夕膠上純化，得到所需產物(3 i6g，32 7%)。
CllHl2C1N2〇(M+H)+之 lcms計算值：m/z=223 l ;實驗 值：223.2 。 步驟3’3务2-(1·氯乙基)·6_ f基《并[i2a]嘴咬心銅 向經攪拌之2-(1-氯乙基）_6_甲基_4H吼啶并[^外密^ 4-酮（3·16 g，U.2 mmol)之二氣甲烧（3〇 mL)溶液中逐滴添 加溴（0.804 mL，15.6 mmol)之二氣曱烷（7 mL)溶液。在室 /m下攪拌反應混合物2小時。產物沈澱析出且藉由過濾來 收集（2.42 g’ 56.6%)。CHHuBrClNzCHM+Hf 之 LCMS計算 值：m/z=301.0 ;實驗值：3〇1」。 步驟4，2-[1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基）乙基]-3-溴-6-甲基-4H- °比咳并[l，2-a]。密咬-4-酮 將3-溴-2-(1-氣乙基）_6_ f基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (1.24 g，4.11 mmol)、腺嘌呤（sigma，1.08 g，8.04 mmol) 及碳酸鉀（1.11 g，8.04 mmol)於二曱基甲醯胺（20 mL) 中之/¾合物在室溫下授拌隔夜。接著將懸浮液傾入水中且 以二氯甲烷萃取。以水、鹽水洗滌合併之有機層，且有機 層接著乾燥且蒸乾。殘餘物以〇%至1 〇% MeOH之二氣曱烷 溶液溶離、在矽膠上層析，得到所需產物（176 mg，10.7%)。 Ci6H15BrN7〇(M+H)+之 LCMS 計算值：m/z=400.1 ;實驗 值：400.1。4 NMR (DMSO-A，300 ΜΗζ) δ 8.44 (1H，s)， 8.07(111，3)，7.67(111，（1(1，1/=8.7及7.2^^)，7.30(111，1)1'(1， ^=8.7 Hz), 7.20 (2H, s), 6.99 (1H, br d, J=7.2 Hz), 6.15 (1H, q, J=7.2 Hz), 2.91 (3H, s), 1.84 (3H, d, J=1.2 Hz) 149332.doc •77· 201113283 ppm 〇 步驟5. 2-[l-(6-胺基_9H-嘌呤_9·基）乙基]6甲基_3_苯基_ 4H-吼唆并[1，2-a]。密咬-4-酮 向2-[1-(6-胺基·9Η-嘌呤-9-基）乙基]-3-溴-6-甲基-4Η-吡 。定并[l，2-a]嘧啶-4-酮（0.030 g，0.075 mmol)及苯基麵酸 (11.0 mg’ 0.0899 mmol)於 1,4-二°惡烧（0.6 mL)中之混合物 中添加 1 Μ碳酸鈉（9.53 mg，0.0899 mmol)之水（0.089 mL) 溶液及肆（三苯膦）鈀（0)(4 33 mg，0.00375 mmol)。在 1 〇〇°C下加熱反應混合物隔夜。在冷卻至室溫之後，混合 物以EtOAc稀釋’以水、鹽水洗滌，經MgS04乾燥，且加 以濃縮。殘餘物在RP-HPLC(XBridge C18管柱，以含有 0.15¾ NH4OH之乙腈/水梯度溶離）上、在pH 10下純化，得 到所需產物。C22H2〇N70(M+H)+之LCMS計算值：m/z=398.2 ; 實驗值：398.3。NMR (DMSO-A，300 MHz) δ 8.37 (1H, s)，7.97 (1Η，s)，7.56 (1Η，dd，7及 6.6 Ηζ)，7.41-7.36 (5H, m), 7.26 (1H, br d, J=9.0 Hz), 7.09 (2H, br s), 6.85 (1H, br d, 7=7.2 Hz), 5.59 (1H, q, J=7.2 Hz), 2.80 (3H, s), 1.64 (3H, d, «7=7.2 Hz) ppm。 實例2· 6-甲基-3-苯基-2-[l-(9H-嗓呤-6-基胺基）丙基]_4H-0比咬并[l，2-a]痛咬-4-酮
149332.doc -78· 201113283 步驟1. 4-溴-3-侧氧基己酸甲酯 在氮氣氛圍下’在〇°C下（冰浴）’歷時2小時將漠（8 6丄 mL ’ 167 mmol)之氯仿（20 mL)溶液逐滴添加至3_側氧基己 酸甲酯（Fluka，24·1 g ’ 167 mmol)之氯仿（147 mL)溶液 中。在0°C下搜拌反應混合物30分鐘且接著將其升溫至室 溫隔仪。在授拌同時’將空氣流鼓泡通過該溶液歷時1小 時。經硫酸鈉乾燥反應混合物且在減壓下蒸發溶劑，得到 所需化合物。 步驟2. 2-(1-漠丙基）-6-甲基-4Η-σ比咬并[1，2-a] °密咬-4-酮 在室溫下向1000 mL燒杯中手動攪拌之聚磷酸（8〇 g， 800 mmol)中依次添加6-曱基-2-。比啶胺（15 g，140 mmol)、 4->臭-3-側氧基己酸曱醋（37.3 g，1 67 mmol)。混合物在授 拌下在110°C下加熱5小時。在冷卻之後，將深色漿料轉移 至300 g冰中。以10%氫氧化鈉將混合物pH值調節至6_7。 藉由在減壓下過濾來收集沈殿物，以水洗滌，且風乾，得 到所需產物（25.4，64.8%)。C12H14BrN20(M+H)+之 LCMS 計算值：m/z=281.0 ;實驗值：281.2。NMR (DMSO-a 300 MHz) δ 7.66 (1H, d，*7=9.0及 6.9 Hz)，7.39 (1H，d，《7=9.0
Hz), 6.90 (1H, d, /=6.9 Hz), 6.33 (1H, s), 4.91 (1H, t, J=7 5 • Hz)，2.91 (3H，s)，2.15 (2H, qd，/=7.5及 7.5 Hz)，0.93 (3H， t，》/=7.5 Hz) ppm。 步驟3. 2-(1-溴丙基〉-3-碘-6-甲基-4H-吡啶并[l，2-a]嘧焚-4-酮 在80°C下在氮氣下將2-(1-溴丙基）-6-曱基-4H-。比啶并 149332.doc -79- 201113283 [l，2-a]嘧咬-4-酮（3.46 g’ 12.3 mmol)及 iV_埃丁二醯亞胺 (4.15 g，18.4 mmol)於乙腈（100 mL)中之混合物攪拌隔 夜。真空移除乙腈之後，將所得固體溶解於二氣曱烷中， 以水、飽和Nad2。3、飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌；且有機 層接著經硫酸鈉乾燥且接著過濾。在減壓下濃縮濾液，得 到所需產物（4.53 g，90.4%)。C12H丨3BrIN20(M+H)+ 之 LCMS計算值：m/z=406.9 ;實驗值：407.1。 步驟4. 2-(1-疊氮基丙基）-3 -埃-6 -甲基-4 Η -。比σ定并[1,2-a]。密 咬-4-酮 在室溫下將2-(1-漠丙基）_3-峨-6-曱基-4H-0比。定并[l，2_a] 。密0定-4-酮（4.50 g，11.0 mmol)及疊氮化納（3.59 g，55.3 mmol)於DMF中之混合物授拌2小時。以乙酸乙酯稀釋後， 混合物以水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸 發，得到粗產物，將其直接用於下一步驟中（3.35 g， 82.1%)。C12H13IN50(M+H)+之 LCMS計算值：m，z=370.0; 實驗值：370.2。 步驟5. 2-(1-疊氮t基丙基）·6-甲基-3-苯基- 4H-nit咬并[lt2-a] 嘴咬-4-酮 向2-(1-疊氮基丙基）-3-峨-6-甲基-4H-°比啶并[1,2-a]嘧咬- 4-酮（0_11 g ’ 0.29 mmol)及苯基晒酸（42.9 mg，0.352 mmol)於1，4-二噁烷（2 mL)中之混合物中添加1 μ碳酸鈉 (37_3 mg’ 0.352 mmol)之水（0_35 mL)溶液及肆（三苯膦巴 (0)(16.9 mg，0.0147 mmol)。在100°C下加熱反應混合物隔 夜。冷卻至室溫之後，混合物以EtOAc稀釋，以水、鹽水 149332.doc -80- 201113283 洗務’經MgS〇4乾燥’且加以濃縮。殘餘物以〇%至4〇% EtOAc之己烷溶液溶離、在矽膠上純化，得到所需產物（5〇 mg ’ 53.4%)。C18H18N50(M+H)+之LCMS計算值：m/z=32〇 2 ; 實驗值：320.3。 步驟6· 2-(1-胺基丙基）-6-甲基-3-苯基-4H-吡啶并[12a]〇g ·» σ定-4 -酮 在室溫下向2-(1-疊氮基丙基）_6_甲基_3_笨基_4Η•。比啶并 [l，2-a]嘧啶-4-酮（0_030 g ’ 0.094 mmol)於四氫呋喃（〇 24 mL)及水（0.06 mL)中之經攪拌溶液中添加1 〇 M三曱基鱗之 四氫呋喃（〇·11 mL)溶液，且在室溫下攪拌該混合物1小 時。向混合物中添加二氣甲烷且以鹽水洗滌混合物，經硫 酸鎂乾燥，且在減壓下蒸乾。將粗殘餘物直接用於下一步 驟中。Ci8H2〇N3〇(M+H)之 LCMS計算值：m/z=294.2 ;實 驗值：294.3。 步驟7. 6-甲基-3-苯基- 2-[1-(9Η-嗓吟-6-基胺基）丙基]-4H-°比咬并[1，2-a] °密咬-4-酿! 在氮氣下使 6-溴-9H-D票。令（Aldrich，〇.〇1 52 g，0.07656 mmol)、2-(1-胺基丙基）-6-曱基-3 -苯基-4H-n比咬并[l，2-a] • 癌咬-4-酮（0.019 g ’ 0.064 mmol)及 二異丙基乙胺 . (0.0134 mL，0.07666 mmol)於乙醇（0.5 mL)中之混合物回 流隔夜。將混合物冷卻且在RP-HPLC(XBridge C18管柱， 以含有0.15% NH4OH之乙腈/水梯度溶離）上、在pH 10下純 化，得到游離鹼形式之產物。C23H22N70(M+H)+之LCMS計 算值·· m/z=412.2 ;實驗值·· 412.4。4 NMR (DMSO-A， 149332.doc -81 - 201113283 300 ΜΗζ) δ 8.07 (2H，m)，7.6〇 (1H，机 〇及6 9 Hz)， 7.39-7.32 (7H，m)，7.00 (1H，m)，6 85 (1H，、d 戶6 9 Hz)， 5.13 (1H, m),2.81(3H, s), 1.72 (2^ m)> 〇 65 ^ ^ J=? 2 Hz) ppm ° 實例3. 3-(S-氟。比咬-3-基）-6-甲基IU_(9H1吟i基胺基） 丙基】-4H-吡啶并【l，2-a]嘧啶-4·酿！
F
甲基-4H-。比啶并癌 步驟1, 2-(卜胺基丙基）-3-碘-6_ 咬-4-酮 在室溫下向2-(1-疊氮基丙基） 丞）3_破-6-甲基-4H-吡啶并 [l，2-a]嘧啶-4-酮（3.10 g，8 40 mm 1、从 g U _01)於四氫呋喃（20 mL)及 水（6.06 mL)中之經攪拌溶液中 冷加Μ三甲基膦之四氫 呋喃（0.1 mmol)溶液，且攪拌 i ^ 向混合物中添加
EtOAc且以1 N HC1萃取混合物 呵-人。合併之萃取物以固體 碳酸氫納中和且以二氣甲烷萃 午取合併之有機層以鹽水洗 滌，經硫酸鎂乾燥，且在減壓 卜/農&。殘餘物直接用於下 一步驟中（2.58旦，895%、。（"'1^ ^ · ) l2iii5lN30(M+H)+之 LCMS計 算值：m/z=344.0 ;實驗值：344 2。 步驟2. 3-碘-6-甲基»想人 1 承呤-6-基胺基）丙基]-4Η-吼 咬并[1,2-a]痛咬-4-酮 149332.doc -82- 201113283 在氮氣下使 6-溴-9H-嘌呤（1.65 g，0.008270 mol)、2-(1-胺基丙基）-3-礙-6-曱基-4Η-°比0定并[1，2-a]〇密咬-4 -酉同（2.58 g，0.00752 mol)及况#-二異丙基乙胺（1.571 mL，0.009022
mmol)於乙醇（60 mL)中之混合物回流隔夜。濃縮混合物且 所得殘餘物以0%至10%曱醇之二氣甲烷溶液溶離、在矽膠 上純化’得到所需產物（2.86 g，82.5%)。C17H17IN70(M+H)+ 之 LCMS 計算值：m/z=462.1 ;實驗值：462.2。4 NMR (DMSO-<i6, 300 MHz) δ 8.31 (2Η, m), 8.19 (1H, s), 8.15 (lH，s)，7.69(lH，dd，t/=8.7&6.9Hz),7.44(lH,d，>/=8.7
Hz), 6.99 (1H, d, J=6.9 Hz), 5.69 (1H, m), 2.89 (3H, s), 1.91 (2H，m)，0.95 (3H, t，《7=7.2 Hz) ppm。 步驟3. 3-(5-氟吡啶-3-基）-6-甲基-2-[l-(9H-嘌呤-6-基胺基) 丙基]-4H-n比咬并[1，2-a]。密咬-4-調 向3-埃·6-曱基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基胺基）丙基]-4H-吡啶 并[l，2-a]嘧啶-4-酮（0.030 g，0.065 mmol)及（5-氟吡啶-3-基）Μ 酸（Combi-Blocks，11.0 mg，0_0780 mmol)於 1,4-二噁 院（0.5 mL)中之混合物中添加！ μ碳酸鈉（8.27 mg，0.0780 mmol)之水（〇_〇77 mL)溶液及肆（三苯膦）鈀（〇)(3 76 mg, 0.003 25 mmol)。在l〇〇°C下加熱反應混合物隔夜。冷卻至 室溫之後’昆合物以Et0Ac稀釋，以水、鹽水洗滌經 MgS〇4乾燥，且加以濃縮。殘餘物在Rp_HpLC(XBridge C18管柱，以含有〇_15% NH4〇H之乙腈/水梯度溶離）上、 在PH 10條件下純化，得到所需產物。C22H2qFN8〇(m+h) + 之LCMS計算值：m/z=431.2 ;實驗值：431.3。 149332.doc -83- 201113283 實例4· 3-(3-氟苯基）-6-曱基_2-[l-(9H-嘌呤-6-基胺基）丙 基]-4Η-β比咬并【l，2-a]变咬_4_酮
向3-蛾-6-甲基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基胺基）丙基]-4H-吡啶 并[l，2-a] °密咬-4- _ (來自實例 3 步驟 2 ; 0.030 g，0.065 mmol)及（3-敗苯基）自明酸（Aldrich，10.9 mg，0.0780 mmol) 於込‘二0惡烧（0.5 mL)中之混合物中添加1 μ碳酸鈉（8.27 mg，0.0780 mmol)之水（〇_〇77 mL)溶液及肆（三苯膦）鈀 (0)(3.76 mg ’ 0.00325 mmol)。在 100°C 下加熱反應混合物 隔夜。冷卻至室溫之後，混合物以EtO Ac稀釋，以水、鹽 水洗滌’經MgS〇4乾燥，且加以濃縮。殘餘物在Rp_ 1^1^(又81^€^6(：18管柱，以含有〇.15。/〇>^4011之乙腈/水 梯度溶離）上、在pH 10條件下純化，得到所需產物。 C23H2iFN7〇(M+H)+之 LCMS計算值：m/z=430.2 ;實驗值： 430.3。】H NMR (DMSO-A，300 ΜΗζ) δ 8.11 (2H，m)，7.65 (1H, m), 7.45 (2H, m), 7.24 (4H, m), 7.08 (1H, m), 6.91 (1H, m), 5.17 (1H, m), 2.87 (3H, s), 1.79 (2H, m), 0.72 (3H, t，《7=7.2 Hz) ppm。19F NMR (DMSO-£jf6，282 MHz) δ _114 ppm o 實例5. 3-(3,5-二氟苯基）-6-甲基-2-[l-(9H-嘌呤-6_基胺基） 149332.doc -84- 201113283 丙基]-4Η-σ比唆并[l，2-a]«€咬-心闕
向3-碘-6-甲基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基胺基）丙基卜4H_吡啶 并[l，2-a]嘧啶-4-酮（來自實例3步驟2 ; Ο』％ g，〇 〇65 mmol)及（3,5-二氟苯基）酬酸（Aldrich，12.3 mg，0.0780 mmol)於1，4-二°惡烧（0.5 mL)中之混合物中添加1 μ碳酸納 (8.27 mg，0.0780 mmol)之水（0.077 mL)溶液及肆（三苯膦） 在巴（0)(3.76 mg，0.003 25 mmol)。在100°C下加熱反應混合 物隔夜。冷卻至室溫之後，混合物以EtOAc稀釋，以水、 鹽水洗務，經MgS〇4乾燥’且加以濃縮。殘餘物在rp_ HPLC(XBridge C18管柱，以含有0.15% NH4OH之乙腈/水 梯度溶離）上、在pH 10條件下純化，得到所需產物。 C23H2〇F2N7〇(M+H)+ 之 LCMS 計算值：m/z=448.2 ;實驗 值：448.3。NMR (DMSO-A，300 ΜΗζ) δ 8.06 (2H，m)， 7.61 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.14 (5H, m), 6.88 (1H, m), 5.08 (1H, m), 2.83 (3H, s), 1.75 (2HS m), 0.70 (3H, t5 J=7.8 Hz) ppm。19F NMR (DMSO-4 282 MHz) δ -11 1 ppm。 實例6. 3-(2-氟吡啶-3-基）-6-曱基-2-[l-(9H-嘌呤-6-基胺基） 丙基]-4H-°比咬并[l，2-a]喷咬-4-酮 149332.doc -85- 201113283
Ν Τ ^ΗΗ 向3-蛾-6-甲基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基胺基）丙基]-4Η·吡唆 并[1，2-a]嘧啶-4-酮（來自實例3步驟2 ; 0.030 g，0.065 mmol)及（2-氟 η比。定，3 -基）麵酸（Alfa Aesar ’ 11.0 mg， 0.0780 mmol)於1，4-二噁烷（0.5 mL)中之混合物中添加1 Μ 碳酸鈉（8.27 mg，0.0780 mmol)之水（0.077 mL)溶液及肆 (三苯膦）鈀（0)(3.76 mg，0.00325 mmol)。在 l〇〇°c 下加熱 反應混合物隔夜。冷卻至室溫之後，混合物以EtOAc稀 釋，以水、鹽水洗務，經MgS〇4乾燥，且加以濃縮β殘餘 物在RP-HPLC(XBridge C18管柱，以含有0.05% TFA之乙 腈/水梯度溶離）上、在pH 2條件下純化，得到呈TFA鹽形 式之所需產物。游離鹼C22H20FN8O(M+H)+之LCMS計算 值：m/z=431.2 ;實驗值：431.3。 實例7. 6-甲基-2-[1-(9Η-嘌呤_6_基胺基）丙基】_3 -(1Η-βϋ 〇坐- 4-基）-4Η-β比咬并[l，2-a】喷咬-酮
向3-碘-6-甲基-2-[1-(9Η-嘌呤_6_基胺基）丙基]_4H吡啶 并[l，2-ap密咬-4-嗣（來自實例3步驟2 ; 〇 〇3〇 g，〇 〇65 149332.doc • 86 - 201113283 mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-H2-二氧硼咮_2-基）_1H_吡唑 (Aldrich ’ 15.1 mg ’ 0.0780 mmol)於 1,4-二0惡烧（0-5 mL)中 之混合物中添加1 Μ碳酸鈉（8.27 mg，0.0780 mmol)之水 (0.077 1^)溶液及肆（三苯膦）鈀（0)(3.76 11^，〇,00325 mmol)。在l〇〇°C下加熱反應混合物隔夜。冷卻至室溫之 後’混合物以EtOAc稀釋，以水、鹽水洗游：，經MgS04乾 燥，且加以濃縮。殘餘物在RP-HPLC(XBridge C18管柱， 以含有0.05% TFA之乙腈/水梯度溶離）上、在pH 2條件下 純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。游離鹼c2()H2()N9〇 (M+H)+之 LCMS計算值：m/z=402.2 ;實驗值：402.1。 實例8. 3-曱基-6-苯基嘌呤-6-基胺基）乙基】-5H-[1，3]噻唑并[3,24]嘧啶-5-酮
步驟1. 4-溴-3-侧氧基戊酸甲醋 在氮氣氛圍下，在〇°C下（冰浴），歷時2小時將溴（8.61 mL，167 mmol)之氯仿（20 mL，200 mmol)溶液逐滴添加至 3-側氧基戊酸曱酯（Aldrich，21.0 mL，167 mmol)之氣仿 (147 mL，1840 mm〇l)溶液中。反應混合物在〇°c下攪拌30 分鐘且接著在室溫下靜置隔夜。在攪拌同時，將空氣流鼓 泡通過該溶液1小時。經硫酸鈉乾燥之後，在減壓下蒸發 溶劑’得到所需化合物。 149332.doc -87 · 201113283 步驟2. 7-(l-溴乙基）·3·甲基_5H_[13]噻唑并[3>2_a]嘧啶_ 5-酮 向1000 mL燒杯中手動攪拌之聚磷酸（80 g，800 mmol)中 依次添加4-曱基_ι，3·噻唑-2-胺（Aldrich，16 g，140 mmol)、4-溴-3·側氧基戊酸甲酯（34·9 g，167 mmol)。在攪 拌下在110 c下加熱混合物5小時。冷卻之後’將深色漿料 轉移至300 g冰中。以10%氫氧化鈉將混合物pH值調節至6_ 7 °丟棄水層且深色油層以二氯甲烷稀釋且以1 N NaOH、 鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且蒸乾，得到所需產物（16 2 g，42.6%)。C9H10BrN2OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=273.0 ; 實驗值：273.1。 步驟2. 6-溴-7·(1-溴乙基）-3-甲基-5H-[1>3]噻唑并[32·α]嘴 唆-5-酮 在80°C下在氮氣下將7-(1-溴乙基）-3-曱基-5Η-[1，3]嗟唾 并[3,2-a]嘴。定-5-酮（16_2 g’ 59.3 mmol)及 7V-溴丁二酿亞胺 (15.8 g，89.0 mmol)於乙腈（500 mL)中之混合物攪拌隔 仗。真空移除乙腈之後’將所得固體溶解於二氣曱烷中， 以水、飽和Nad2。3、飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌；且有機 層接著經硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，得到所 需產物（19.5 g，93.4%)。C9H9Br2N2〇S(M+H)+之 LCMS 計 算值：m/z=350.9 ;實驗值：351.0。 步驟3. 7-(1-疊氮基乙基）-6_溴·3_甲基_5H_[13]噻唑并[32_ a]嘧啶-5-酮 在至溫下將6-溴-7-(1-溴乙基）-3·甲基- 5H-[1，3]嗔唾并 149332.doc -88- 201113283 [3,2-a]嘧》定-5-酮（11.1 g’ 31.5 mmol)及疊氮化鈉（6.15 g， 94.6 mmol)於二曱基甲醯胺（DMF)(100 mL)中之混合物攪 拌2小時。以EtO Ac稀釋之後，混合物以水、鹽水洗滌，經 硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發。粗殘餘物以〇%至80% EtOAc之己烷溶液溶離、在矽膠上純化，得到產物（8.68 g，87.6%)。C9H9BrN5OS(M+H)+ 之 LCMS 計算值：m/z= 314.0 ;實驗值：313.9。NMR (DMSO-A，300 MHz) δ 7.15 (1Η, s), 4.83 (1H, q, /=6.6 Hz), 2.69 (3H, s), 1.48 (3H, d, «7=6.6 Hz) ppm。 步驟4. 7-(1-豐氮基乙基）-3-甲基-6-苯基_5H-[1，3] °塞a坐并 [3，2-a] B密咬-5-酮 向7-(1-疊氮基乙基）-6 -漠-3 -甲基- 5H-[1，3]°塞。坐并[3,2-a] 嘧。定-5-酮（0.100 g ’ 0,318 mmol)及苯基晒酸（46.6 mg， 0.382 mmol)於1,4-二噁烷（2 mL)中之混合物中添加1厘碳 酸納（40.5 mg’ 0.382 mmol)之水（0.38 mL)溶液及肆（三苯 膦）纪（0)(18.4 mg ’ 0.0159 mmol)。在 l〇〇°C 下加熱反應混 合物隔夜。冷卻至室溫之後，混合物以EtOAc稀釋，以 水、鹽水洗滌，經MgS〇4乾燥，且加以濃縮。殘餘物以〇0/〇 至5 0¾ EtO Ac之己烧溶液溶離、在碎膠上純化，得到所需 產物（44 mg ’ 44.4%)。C15H丨4N5OS(M+H)+之 LCMS 計算 值：m/z=312.1 ;實驗值：312.3。 步驟5，7-(1-胺基乙基）-3~甲基-6-苯基- 5H-[ 1，3] °塞。坐并[3 2-α]。密咬-5-酮 在室溫下向7-(1-疊氮基乙基）-3-甲基-6-笨基-5Η-[1，3]嘆 149332.doc -89- 201113283 嗤并P，2-，咬_5_酮（0.044 g，〇 14酿〇1)於四氯咬喃（〇4 mL)及水（(M02 mL)中之經攪拌溶液中添^ 〇心甲基膊 之四氫呋喃（0.17 mL)溶液，且在室溫下攪拌混合物i小 時。向混合物中添加Et0Ac且以i NHC1萃取混合物兩次。 合併之萃取物以固體碳酸氫鈉中和且以二氯曱烷萃取。合 併之有機層以鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃 縮。殘餘物直接用於下一步驟中（36 mg，89 3%)。 c丨5H丨6N3〇S(M+H)+之LCMS計算值：m/z:286」；實驗值： 286.0 〇 步驟6. 3-甲基-6-苯基-7-[1-(9Η-嘌呤-6-基胺基）乙基]-5H-[1J]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 使 6-溴-9H-嘌呤（0.01504 g ’ 0.0076 mmol)、7-(1-胺基乙 基）-3 -甲基-6-苯基-5H-[1，3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮（0.018 g ’ 0.063 0.0076mol)及 二異丙基乙胺（0.013 mL， 0.0076 mol)於乙醇（0.5 mL)中之混合物在氮氣下回流隔 夜。混合物在減壓下濃縮，且殘餘物在RP-HPLC上 '在pH 2下純化’得到呈TFA鹽形式之產物。游離鹼C2GH18N7OS (M+H)+之 LCMS計算值：m/z=404.1 ;實驗值：404.3。對 於 TFA鹽 ’ 4 NMR (DMSO-A，300 ΜΗζ): δ 8.54 (2H, m)， 8.41 (2H, m), 7.44-7.36 (5H, m), 7.08 (1H, d, /=1.2 Hz), 5.21 (1H, m)，2.64 (3H，s)，1.38 (3H，d，·7=6·6 Hz) ppm。 實例9· 7-{l-[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基）胺基]乙基}-3-甲基-6-苯基-5H-[1，3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 149332.doc • 90- 201113283
使 2-胺基-6-溴嘌呤（Aldrich，〇 〇1618 呂，〇 〇〇7558 mmol)、7-(1-胺基乙基）_3_曱基冬苯基_5H [13]噻唑并 [3,2-a]嘧啶 _5_ 酮（來自實例 8 步驟 5 ; 〇.〇18 g，〇 〇63 mm〇1) 及从#·二異丙基乙胺（0.013 18 mL , 0.007569 mmol)於乙醇 (0.5 mL)中之混合物在氮氣下回流隔夜。蒸發混合物且所 得殘餘物在RP-HPLC上、在pH 2下純化，得到呈TF A鹽形 式之產物。C20H丨9N8OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=419.1 ; 實驗值：419.3。TFA鹽之1H NMR (DMS0-4 300 MHz): δ 8.74 (1Η，m)，8.16 (1Η，s), 7.46-7.33 (6Η, m)，7.14-7.11 (3H, m), 5.20 (1H, m), 2.66 (3H, d, J=1.5 Hz), 1.32 (3H, d, */=6.6 Hz) ppm。 實例10. 6-(3-氟苯基）-3-甲基·ιιιρΗ•嘌呤_6_基胺基）乙 基1-5Η·[1，3】噻唑并[3,2-a]嘧啶_5_酮
步驟1. 7-(1-疊氮基乙基）-6-(3-氟苯基）-3-甲基-5Η-[1>3]售 ♦并[3,2-α]嘧啶-5-酮 149332.doc •91 - 201113283 向7-U-疊氮基乙基）-6-溴-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3,2-a] ’咬_5_酮（來自實例8步驟3 ; 〇 1〇〇 g，〇 318 min〇l)及（3-氟 本基）蝴酸（53.4 mg’ 0.382 mmol)於 1，4-二°惡烧（2 mL)中之 混合物中添加1 Μ碳酸鈉（40.5 mg，0.382 mmol)之水（0.38 mL)溶液及肆（三苯膦）鈀（〇)(18 4 mg，0.0159 mmol)。在 1 〇〇°C下加熱反應混合物隔夜。冷卻至室溫之後，混合物 以EtOAc稀釋’以水、鹽水洗滌，經MgS〇4乾燥，且加以 濃縮。殘餘物以0%至50% EtOAc之己烷溶液溶離、在;ε夕膠 上純化，得到所需產物（35 mg，33_4%)。C15H13FN5OS (M+H)+之LCMS計算值：m/z=330.1 ;實驗值：330.2。 步驟2. 7-(1-胺基乙基）_6_(3-氟苯基）·3_甲基_5Η·[13]噻唾 并[3,2-α]嘧。定-5-_ 在室溫下向7-(1-疊氮基乙基）-6-(3 -氟苯基）_3_曱基_5Η· [1，3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮（0.037 g，0.11 mmol)於四氫 呋喃（〇.31111〇及水（〇.〇811111]：)中之經攪拌溶液中添加1〇14 三曱基膦之四氫呋喃（〇· 13 mmol)溶液且攪拌1小時。向混 合物中添加EtOAc且以1 N HC1萃取兩次。合併之萃取物以 固體碳酸氫鈉中和且以二氯甲烷萃取。合併之有機層以鹽 水洗滌’經硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮。殘餘物直接用 於下一步驟中（31 mg ’ 90.9%)。C15H15FN3〇S(M+H)+之 LCMS計算值：m/z=3〇4.1 ;實驗值：304.3。 步驟3. 6-(3-氟苯基）-3-甲基-7-[1-(9 H-嗓呤-6-基胺基）乙 基]-5H-[1，3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 在氮氣下使 6-溴-9H-嘌呤（0.01258 g，0.006320 mmol)、 149332.doc -92- 201113283 7-(1-胺基乙基）-6-(3-氟苯基）-3 -甲基-5H-[1，3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮（0.016 g’0.053 〇1111〇1)及#,7^-二異丙基乙胺 (0.011 mL，0.006329 mmol)於乙醇（0.4 mL)中之混合物回 流隔夜。蒸發混合物且所得殘餘物在RP-HPLC上、在pH 2 下純化’得到呈TFA鹽形式之產物。（:2〇H17FN7OS(M+H)+ 之LCMS計算值：m/z=422.1 ;實驗值：422.3。TFA鹽之1Η NMR (DMSO-A, 300 MHz): δ 8.55 (2Η，m)，8·40 (2Η，m)， 7.48 (1H，m)，7.25-7.22 (3H，m)，7.09 (1H, s), 5.19 (1H， m)，2.64 (3H，d，J=0.9 Hz), 1.40 (3H，d，/=6.6 Hz) ppm。 TFA鹽之 19F NMR (DMSO-4 282 MHz): δ -74.2, -114.0 ppm。 實例11. 7-{l-[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基）胺基]乙基}-6_(3-氟苯 基）-3 -曱基-5H-[1，3]嘆唾并[3,2-a】响咬-5-酮
在氮氣.下使2-胺基-6-溴嘌呤（0.01353 g，0.006320 mmol)、7-(1-胺基乙基）-6-(3-氟苯基）_3 -曱基-5H-[1，3]嗟唑 并[3，2-a]嘧啶-5-酮（來自實例10步驟2 ; 0.016 g，0.053 mmol)及 二異丙基乙胺（0.01102 mL，0.006329 mmol) 於乙醇（0_4 mL)中之混合物回流隔夜。蒸發混合物且所得 殘餘物在RP-HPLC上在pH 2下純化，得到呈tf A鹽形式之 149332.doc -93· 201113283 產物。C2〇H18FN8OS(M+H)+之 LCMS 計算值：m/z=437.1 ; 實驗值：437.3。TFA鹽之1H NMR (DMSO-4 300 MHz): δ 8.74 (1H，m)，8.16 (1H，s)，7.46 (1H，m)，7.20-7.13 (7H，m)， 5.18 (1H，m)，2.66 (3H，s)，1.33 (3H，d，《7=6.9 Hz) ppm。 TFA鹽之 19F NMR (DMSO-‘ 282 MHz): δ -74.0，-114.0 ppm o 實例l2· 6-(3,5-二氟苯基）_3_曱基了-口书仏嘌呤_6·基胺基） 乙基】-5H-[1，3】嗟唾并[3,2-a]喷咬-5-_
F
步驟1. 7-(1-疊氮基乙基）-6-(3,5-二氟苯基）-3-甲基-5Η-[1,3]噻唑并[3,2-α]嘧啶-5-酮 向7-(1-疊氮基乙基）-6-溴-3-甲基-5Η-[1，3]噻唑并[3,2-a] 嘧啶-5-酮（0.10 g，0.318 mmol)及（3,5-二氟苯基）g 明酸（60.3 mg ’ 0.3 82 mmol)於1，4-二噁烷（2 mL)中之混合物中添加1 Μ碳酸鈉（40.5 mg，0.382 mmol)之水（0.38 mL)溶液及肆（三 苯膦）鈀（0)(18.4 mg ’0· 0159 mmol)。在 l〇〇°c 下加熱反應 混合物隔夜。冷卻至室溫之後，混合物以EtOAc稀釋，以 水、鹽水洗滌’經MgS〇4乾燥，且加以濃縮。殘餘物以〇% 至40% EtOAc之己烷溶液溶離、在矽膠上純化，得到所需 產物（42 mg’ 38.0%)。C15H 丨 2F2N5OS(M+H)+之 LCMS 計算 149332.doc -94· 201113283 值：m/z=348.1 ;實驗值：348.2。 步驟2, 7-(1-胺基乙基）_6-(3,5-二氟^苯基甲基 °塞°坐并[3，2-a]嘴咬-5-酮 在室溫下向7-(1-疊氮基乙基）-6-(3,5-二氟笨基）_3_甲基_ 5H-[1，3]噻唑并[3,2_a]嘧啶 _5•酮（0.042 g，〇 12 mm〇1)於四 氫吱喃（〇_3 mL)及水（0_0873 mL)中之經攪拌溶液中添加1 〇 Μ二曱基膦之四氫呋喃（〇· 14 mmol)溶液且攪拌1小時。向 混合物中添加EtOAc且以1 N HC1萃取混合物兩次。合併之 萃取物以固體碳酸氫鈉中和且以二氯甲院萃取。合併之有 機層以鹽水洗滌’經硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮。殘餘 物直接用於下一步驟中（36 mg ’ 92.7%)。c15H14F2N3OS (M+H)+之LCMS計算值：m/z=322.1 ;實驗值：322.3。 步驟3. 6-(3,5-二氟苯基）-3-甲基-7-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基) 乙基]-5Η-[1，3] σ塞峻并[3,2-a]痛咬-5-酮 在氮氣下使 6-溴-9H-嘌呤（0.01258 g，0.006320 mmol)、 7-(1-胺基乙基）-6-(3，5-二氟苯基）-3 -甲基-5H-[1，3]噻唑并 [3,2-a]嘧啶-5-酮（0.017 g，0.053 mmol)及 W-二異丙基乙 胺（0.011 mL，0.006329 mmol)於乙醇（0.4 mL)中之混合物 回流隔夜。在減壓下濃縮混合物且所得殘餘物在RP-HPLC 上、在pH 2下純化，得到呈TFA鹽形式之產物。C2〇H16F2N7OS (M+H)+之 LCMS計算值：m/z=440.1 ;實驗值：440.3。TFA 鹽之1H NMR (DMSO-4 300 ΜΗζ): δ 8·55 (1H, m), 8.39 (2H, m), 7.29 (1H, m), 7.15-7.11 (3H, m), 5.17 (1H, m), 2.64 (3H, d，*7=1.2 Hz), 1.42 (3H, d，<7=6.9 Hz) ppm。 149332.doc •95· 201113283 實例13.7-{1-[(2-胺基-911-嘌呤-6-基）胺基】乙基}-6-(3,5-二 氟苯基）-3-甲基-SH-[1，3]噻唑并[Ha]嘧啶_5_酮
在氮氣下使2-胺基-6-溴嘌呤（0.01436 g ’ 0.006712 mmol)、7-(1-胺基乙基）-6-(3,5-二氟苯基）-3-甲基-5H-[1，3] 噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮（來自實例12步驟2 ; 0.018 g， 0.056 mmol)及 二異丙基乙胺（0.01171 mL，0.006722 mmol)於乙醇（0.4 mL)中之混合物回流隔夜。蒸發混合物 且所得殘餘物在RP-HPLC上、在pH 2下純化，得到呈TFA 鹽形式之產物。C2QHnF2N8OS(M+H)+之LCMS計算值： m/z=455.1 ;實驗值：455.3。TFA鹽之1H NMR (DMSO-A， 300 MHz): δ 8.74 (1Η, m), 8.16 (1H, s), 7.26-7.06 (6H, m), 5.16 (1H, m), 2.66 (3H, d, 7=1.2 Hz), 1.36 (3H, d, J=6.9 Hz) ppm ° 實例14. 3-甲基-7-[l-(9H-嘌呤-6-基胺基）乙基吡啶-2-基-5H-[1，3】噻唑并[3,2_a】嘧啶_5-酮
149332.doc -96- 201113283 步驟1· 7-(1-疊氮基乙基）_3_甲基_6吡啶·2基嘆 。坐并[3,2-a]嘧啶-5-酮 在65 C下將2-(三丁基錫烷基）吡啶（Aldrich，〇 176 g， , 〇·382 mmol)、7-(1-疊氮基乙基）_6_ 溴 _3_ 甲基 噻唑 并[3,2-a] °密咬-5 -酮（來自實例8步驟3 ; 〇.1〇 g，0.318 、 mmo1)及肆（三苯膦）鈀（0)(0.0184 g，0.0159 mmol)於 1，4·二 嚼烧（0_5 mL)中之混合物加熱隔夜。以飽和氣化銨冷卻及 泮滅之後，以EtOAc萃取所得混合物。合併有機層，以鹽 水洗務’乾燥且蒸乾。殘餘物以〇%至1〇〇% Et〇Ac之己烷 溶液溶離、在矽膠上純化，得到所需產物（13 mg，13%)。
CmHi^OSCM+H^ 之 LCMS 計算值：m/z=313.1 ;實驗值： 313.0 〇 步驟2. 7-(1-胺基乙基）_3_甲基-6，吡啶_2_基·5Η·[13]噻嗤 并[3,2-α]。密咬-5-酮 在至下向7-(1-疊氮基乙基）-3_甲基-6-0比咬-2-基_5Η_ Π，3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮（〇.(H2 g，0.039 mmol)於四氫 呋喃（0.1 mL)及水（0.0285 mL)中之經攪拌溶液中添加！ 〇 M 二曱基膦之四氫呋喃（0.047 mmol)溶液且攪拌1小時。向混 合物中添加Et〇Ac且以1 N HC1萃取混合物兩次。合併之萃 • 取物以固體碳酸氫鈉中和且以二氯甲烷萃取。合併之有機 層以鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮。殘餘物 直接用於下一步驟中。CuHI5N4OS(M+H)+之LCMS計算 值：m/z=287.1 ;實驗值：287.0。 步驟3. 3-甲基-7-[1-(9Η-嘌呤-6-基胺基）乙基]_6_吡啶_2_基_ 5H-[1，3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 149332.doc •97· 201113283 在氮氣下使6-溴-9H-嘌呤（9.300 mg，0.004673 mmol)、 7-(1-胺基乙基）-3-甲基-6-吡啶-2-基-5H-[ 1,3]噻唑并[3，2-a] 。密。定-5-酮（11 mg，0.039 mmol)及 二異丙基乙胺（8.152 μί，0.004680 mmol)於乙醇（0.3 mL)中之混合物回流隔 夜。在減壓下濃縮混合物且殘餘物在RP-HPLC(以含有1 % TFA之曱醇/水梯度溶離）上純化，得到呈TFA鹽形式之產 物。C丨9H17N8OS(M+H)+之 LCMS計算值：m/z=405.1 ;實驗 值·· 405.3 ° 實例15· (*S)-7-(l-(9i/-嘌呤-6-基胺基）乙基）-6-(3-氟苯基）-3-甲基-5丑-噻唑并[3,2-a】嘧啶-5-酮
F
1.TMSCI, Nal, MeOH NBS, 50 °C ch3cn 步脒2
步騍3
2. Βο〇2〇 3. HC1之二噁烷溶液 4. NaOH水溶液 步期14
(HO)2B Pd(Ph3P)4, Na2C03,二噁烷 2 1. Βο〇2〇, NaHC〇3, THF,水
NHBoc 步驟6 149332.doc 98- 201113283
步驟1. 7-(1-漠乙基）-3-甲基- 5H-a塞嗤并[3,2 -a] °密咳-5-綱
以冰水浴冷卻3-侧氧基戊酸曱酯（12.5 g，96.0 mm〇i)之 二氯甲烷（50 mL)溶液。將燒瓶出口連接至Na〇H捕集器。 歷時20分鐘逐滴添加溴（5.19 mL，101 mm〇i)之二氣甲统 (10 mL ’ 200 mmol)溶液’且將反應混合物升溫至室溫且 接著搜掉隔仪。以氣氣對反應混合物鼓泡3 0分鐘且接著濃 細得到油狀物。此油狀物未經進一步純化便用於下—步驟 中。1H NMR (400 MHz，DMSO〇 δ 4.89 (q，/=6.9 Hz, 1H)，3.85 (s, 2H)，3.63 (s, 3H)，1.64 (d，/=6.7 Hz，3H) » 向配備冷凝器、溫度計及氮氣入口之3頸燒瓶中添加聚 磷酸（50.0 g，45 8 mmol)。將燒瓶加熱至約70〇c以得到易 於攪拌之液體。在攪拌下以小份添加4-甲基-i，3-嗟唑-2-胺 (10.0 g，87.6 mmol)。混合後内部溫度緩慢提高至78»c。 接著將以上獲得之粗油狀物經由吸移管添加至燒瓶中，且 將混合物在氣氣下加熱至11 〇°C。加熱6小時之後，HPLC 表明反應完成。 將反應混合物冷卻至約35°C。添加水（70 mL)及EtOAc (200 mL) °攪拌混合物直至所有固體均溶解為止。分離有 149332.doc •99· 201113283 機層。以EtOAc(200 mLx2)萃取水層。以1 n HC1水溶液 (40 mLx2)、飽和 NaHCO3(50 mLx2)及鹽水（30 mL)洗滌合 併之有機萃取物。將有機層乾燥及濃縮，得到呈黃色固體 狀之7-(1-漠、乙基）-3 -甲基-5好-〇塞唾并[3,2-a]c密咬-5-酌（11.8 g，49.3%)。C9H10BrN2OS (M+H)+之 LCMS計算值：m/z 274.96，272.96 ;實驗值：274.75, 272.75。4 NMR (400 MHz, DMSO-t/d) δ 7.05 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.17 (q, •/=6.9 Hz, 1H)，2.65 (s, 3H)，1.85 (d，J=6.9 Hz，3H)。 步驟2. 6-漠- 7-(1-漠乙基）-3-甲基- 5Η-σ塞唾并[3,2-a]嘴咬一 5-酮
在氮氣下，攪拌7-(1-溴乙基）-3-曱基-5//-[1，3]噻唑并 [3,2-a] »密咬-5 -酮（13.2 g，48.3 mmol)於乙腈（1 〇〇 mL， 2000 mmol)中之懸浮液直至獲得澄清溶液為止。接著添加 AM臭丁二醯亞胺（9.891 g，55.57 mmol)且在50°C下攪拌反 應混合物。20分鐘之後，HPLC表明反應完成。添加亞硫 酸納（3.046 g ’ 24.16 mmol)之水（50 mL)溶液且在室溫下授 拌混合物20分鐘。緩慢添加水（200 mL)且在室溫下搜拌混 合物30分鐘’且接著過濾。以水（1〇〇 mLx3)洗滌固體且乾 燥，得到呈灰白色固體狀之6-溴-7-(1-溴乙基）-3-甲基_5//_
噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮（15.61 g，91%)。C9H9Br2N2OS (M+H)+之LCMS計算值：m/z 352.87，354.87;實驗值： 352,65, 354.60 〇 4 NMR (400 MHz，DMSO〇 δ 7.15 (q， 149332.doc 100· 201113283 7=1.3 Hz, 1H), 5.51 (q, /=6.7 Hz, 1H), 2.66 (d, j=i.2 Hz 3H), 1.90 (d, J=6,7 Hz, 3H)。 ’ 步驟3’ 7-(1·疊氮基乙基）_6’_3_r S_5H•嗔峻并[^α]。密 咬_ 5 -酮
向6备7-(1-演乙基）_3_曱基別七冲塞〇坐并[3,2,心 5-酮（6.85 g，19·4匪〇1)於w•二甲基甲酿胺（3〇」机）中 之懸浮液中添加疊氮化鈉（1·45 g，U 4 mm〇l)。5_ι〇分鐘 之後，混合物緩慢變透明。50分鐘後，在攪拌下逐滴添加 碳酸氩納（4.7 g ’ 56 mmol)之水（90 mL)溶液。在室溫下撥 拌混合物1小時且濾出固體沈澱物。固體接著以水（3〇 mLx3)洗滌，且乾燥，得到呈灰白色固體狀之7 (1_疊氮基 乙基）-6- /臭-3-曱基-5//-«塞。坐并[3,2-a]喷唆_5-酮（5.94 g， 97·2%” C9H9BrN5OS (M+H) +之LCMS計算值：m/z 313.96, 315.96 ’ 貫驗值.313.75，315.75。4 NMR (400 ΜΗζ， DMSO-A) δ 7.15 (q，《/=1.3 Ηζ，1Η)，4·83 (q，《7=6.8 Ηζ， 1Η)，2.67 (d，《7-1.4 Ηζ，3Η), 1.48 (d, 7 = 6.8 Ηζ，3Η)。 步驟4. 7-(1-胺基乙基）-6-溴-3_甲基-5Η-嗟唾并[3,2-α]°^ 口定_ 5 -酮
149332.doc • 101 · 201113283 將7-(1-疊氮基乙基）-6-溴-3 -曱基-5ί/·-嗔嗤并[3,2-a] η密。定-5-酮（22.6 g ’ 71.9 mmol)與曱醇（2〇〇 mL)混合。添加碘化 鈉（64.7 g，432 mmol)且在室溫下攪拌1〇分鐘。將氣三曱 基石夕烧（54.8 mL，432 mmol)溶解於曱醇（29.1 mL)中且在5- 2 5 C下逐滴添加1 〇分鐘。在室溫下攪拌反應混合物1 〇分 鐘。HPLC及TLC顯示反應完成。藉由在保持批料溫度在5_ 25°C下之同時添加硫代硫酸鈉（69.4 g，439 mmol)之水 (259 ml)溶液來淬滅反應》形成大量固體，且混合物之pH 值為3。在0-5 C下攪拌混合物30分鐘。使用3 N氫氧化鈉 水溶液（85 mL)將pH值調節至11。 為有助於產物純化及分離，製備產物之#_B〇c衍生物。 向混合物中添加二碳酸二第三丁酯（28 3 g，129 mm〇1)且 在至溫下授拌反應混合物2小時。HPLC表明少量胺仍未反 應。再添加二碳酸二第三丁酯（1〇 〇 g，45 8 mm〇〗），接著 添加3 N氫氧化鈉水溶液（15 mL)以將pH值調節至丨丨。在室 胍下攪拌反應混合物3〇分鐘。以乙酸乙酯（l5〇 萃取 反應混合物。經無水硫酸鈉乾燥含有產物之N_B〇c衍生物 的有機溶液，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘 物添加至4 Μ氣化氫之1，4_二鳴烧（2〇6 mL，824随〇1)溶液 中且在室溫下攪拌1_5小時。HPLC表明沁B〇c保護基脫除 凡成。藉由過濾分離產物之鹽酸鹽，以MTBE洗滌固體， 藉由抽吸過濾乾燥1小時’得到呈紫色粉末狀之7_(1胺基 土）6溴-3-甲基-5//-噻唑并[3,2-a]嘧咬-5-酮鹽酸鹽（25_1 g)。 149332.doc 201113283 將鹽酸鹽溶解於水（50 mL)中且添加50%氫氧化納溶液 (約5 mL)以將PH值調節至11。在室溫下攪拌混合物2〇分 鐘。產物沈澱且藉由過濾分離。以水（1 〇 mL)洗滌濕固體 且在過濾器上在真空下乾燥18小時’得到呈黃色粉末狀之 7-(1-胺基乙基）-6-溴-3-甲基-5开-噻唑并[3,2-a]嘧啶_5-嗣 (18.8 g，65.2 mmol，90.7%產率）。C9HuBrN3〇S (M+H) + 之 LCMS計算值：m/z 287.97，289.97 ;實驗值：287 75, 289.75 〇 *H NMR (400 MHz, DMSO-^) 7.08 (q, J=i.3 Hz, 1H), 4.19 (q, J=6.7 Hz, 1H), 2.65 (d, 7=1.3 Hz, 3H), 1.17 (d，t/=6.7 Hz，3H) 〇 步驟5. (S)-l-(6·溴-3-甲基側氧基噻唑并[3,2_a]喂 唆-7-基）乙鐘（S)- 2-經基-2-苯乙酸鹽
在回流下將7-(1-胺基乙基）-6-溴-3-甲基嘆唑并[3 2-a]嘧啶-5-酮（18.8 g，65.2 mmol)溶解於異丙醇（375 mL) 中，且接著歷時35分鐘將（5>(+)-扁桃酸（4 84 g，3 i 8 mmol)之異丙醇（375 mL)溶液逐滴添加至胺溶液中。將反 應混合物冷卻至約72°C且觀察到固體沈澱。將漿料冷卻至 室溫且攪拌1小時。藉由過濾收集固體產物。以異丙醇 (100 mL)洗條濕濾餅且在過濾器上、在抽吸下乾燥1小 時，得到呈白色固體狀之產物（$)-1-(6-溴_3_曱基_5_側氧 基坐并[3,2外密咬_7_基）乙銨⑺·2_經基_2_苯乙酸鹽 149332.doc -103 - 201113283 (11.9 g)。在 Lux Cellulose-2、4.6x250 mm、5 微米管柱上 使用60%乙醇/40%己烷作為移動相（流動速率為j mL/min) 進行對掌性HPLC分析。主要對映異構體在滞留時間1121 分鐘溶離（99.0面積％)。次要對映異構體在滯留時間ι4.31 分鐘溶離（0.96面積％)。所需產物之對映異構體過量（ee.) 為 98.08% » 將98.08% e.e.之產物（11.9 g)懸浮於異丙醇（75〇 mL)中且 在回流下加熱30分鐘。在攪拌下將漿料冷卻至室溫。藉由 過濾收集固體。濕固體以異丙醇（100 mL)洗蘇且在過遽器 上在抽吸下乾燥18小時’得到10.9 g白色固體。藉由上述 方法進行對掌性1^1^，得到98.48%之6.6.。 在至溫下將98.48% e.e.之產物（10.9 g)於碳酸鈉（3.9 g， 37 mmol)之水（1〇〇 mL)溶液中攪拌30分鐘。藉由過濾收集 固體游離鹼，以水（20 mL)洗滌且在過濾器上在抽吸下乾 燥2小時，得到梢微濕的濾餅（丨3 g) ^在回流下將濕固體溶 解於異丙醇（325 mL)中，且歷經20分鐘將（5>(+)-扁桃酸 (3·613 g’ 23.75 mmol)之異丙醇（325 mL)溶液逐滴添加至 游離驗溶液中。在攪拌下將溶液冷卻至室溫。藉由過渡收 集固體產物，以異丙醇（100 mL)洗滌且在過濾器上在抽吸 下乾燥48小時’得到呈白色固體狀之純產物溴-弘 甲基-5-側氧基-5//-噻》坐并[3,2-a]»f。定-7-基）乙銨⑺-2-羥 基-2-苯乙酸鹽（8.4 g，19.08 mmol，29.3%產率）。因為未 偵測到次要對映異構體，所以此樣品之e e•測定為1 〇〇%(滯
留時間=14.31分鐘）。游離鹼c9HuBrN3〇s (m+H)+之LCMS 149332.doc •104- 201113283 計算值：m/z 289.97, 287.97 ;實驗值：289.75, 287.75。 NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 7.33 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.22 (dd, /=7.1, 7.5 Hz, 2H), 7.16 (m, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.47 (q, 7=6.9 Hz, 1H), 2.68 (d, J=l.l Hz, 3H), 1.31 (d, J=6.8 Hz, 3H)。 為測定產物之絕對立體化學構型，使樣品在約l〇5°c下 昇華以提供適用於X射線晶體結構分析之無色針狀物。該 研究測定擴胺碳（C-8)的絕對構型為(參看實例16及圖1)。 步驟6. (S)-1-(6-(3-敦苯基）-3-甲基_5_側氧基-5 H-嗟。坐并 [\2-a]嘧啶-7-基）乙基胺基甲酸第三丁醋
將（5)-1-(6-溴-3-曱基-5-侧氧基-5//-°塞唾并[3，2-a]嘴咬-7-基）乙錄〇S)-2-羥基-2-苯乙酸鹽（4·93 g，11.2 mm〇l)溶解於 THF(100 mL)及水（33 mL)中。依次添加二碳酸二第三丁醋 (3.03 g，13.9 mmol)及碳酸氫鈉（1.88 g，22.4 mmol)。在 室溫下攪拌反應混合物30分鐘，此時HPLC顯示反應接近 元成。接著再添加二碳酸二第三丁酷（0.49 g，2.24 mmol) 且在室溫下攪拌反應混合物1小時^ HPLC顯示反應完成。 以水（100 mL)稀釋反應混合物且以乙酸乙酯（2 χΐ 〇〇 mL)萃 取。濃縮乙酸乙酯溶液，得到（5)-1-(6-溴_3 -甲基-5-側氧 基-5β-噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-基）乙基胺基曱酸第三丁酯 (5.46 g ’ 14.1 mmol，126%產率），其未經進一步純化便用 149332.doc -105- 201113283 於後續鈴木偶合反應中。 將（《S)-：l-(6-溴-3-甲基-5-側氧基-5//-噻唑并[3,2-a]嘧啶·7· 基）乙基胺基甲酸第三丁酯（5_46 g，14.1 mmol)及（3-氤苯 基）自朋酸（2.95 g，21.1 mmol)懸浮於 1，4-二噁烷（11〇 mL) 中。將破酸鈉（4.47 g，42.2 mmol)之水（27 mL)溶液添加至 混合物中，接著添加肆（三苯膦）鈀（〇)催化劑（0.81 g，〇,7〇 mmol)。在氮氣下在l〇〇°C下將反應混合物脫氣及加熱16小 時。HPLC表明起始物質耗盡。將反應混合物冷卻至室 溫’且添加水（100 mL)。以乙酸乙酯（2χ 1〇〇 mL)萃取所得 混合物。乙酸乙酯溶液以飽和碳酸氫鈉水溶液（丨〇〇 mL)洗 滌’經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘 物。藉由石夕膠急驟柱層析、使用1 _50%乙酸乙酯之己烧溶 液作為溶離劑來純化殘餘物’得到呈灰白色固體狀之 1 -(6-(3-氟苯基曱基_5_側氧基噻唑并[3,2 a]嘧啶·7_ 基）乙基胺基曱酸第三丁酯（4 34 g，1〇 8 mm〇1，76%)。 C2〇H23FN3〇3S (M+H)+之 LCMS計算值：m/z 404.1 ;實驗 值.404.1。4 NMR (500 MHz, DMSO〇 δ 7.48 (ddd， ^=8·1> 7.8, 6.2 Hz, 1Η), 7.18 (m, 3H), 7.05 (q, 7=1.3 Hzs 1H), 6.96 (d, 7=7.5 Hz, 1H), 4.41 (mj ih), 2.66 (d, J=1.3 Hz, 3H), 1.33 (s? 9H), 1.13 (d, J=6.8 Hz, 3H) 〇 步驟7. (S)-7-(l-胺基乙基）-6-(3-氟笨基）_3_甲基_5H_噻唑并 [3,2-a] 口密唆_5·嗣
149332.doc •106· 201113283 將（<S> 1-(6-(3-氟苯基）_3_甲基_5_側氧基_5//_噻唑并[3,2_ a]嘧啶-7-基）乙基胺基甲酸第三丁酯（4 15 g，1〇 3加^川容 解於4_0 Μ氯化氫之丨，4_二噁烷（25 7 mL，1〇2 8 mm〇1)溶液 中’且在室溫下攪拌溶液45分鐘。HPLC表明反應完成。 在0-5 C下向溶液中添加水（1〇 mL) ’接著添加3 n氫氧化鈉 水溶液以將pH值調節至1 〇。以乙酸乙酯（2X3〇 mL)萃取水 性混合物。乙酸乙酯溶液經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減 壓下濃縮，得到0)-7-(1-胺基乙基）-6-(3-氟苯基）-3-甲基-5 丹-°塞°坐并[3,2_a]嘧啶-5-酮（3.30 10.88 mmol’ 103% 產 率）。C15H15FN3OS (M+H)+之 LCMS計算值：m/z 304.08 ; 實驗值：303.9。4 NMR (400 MHz, DMSO〇 δ 7.45 (ddd, J=8.1, 7.9, 5.9 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.12 (m, 2H) 7.04 (q, 7=1.1 Hz, 1H), 3.57 (q, J=6.6 Hz, 1H), 2.64 (d, J=1.3 Hz, 3H), 1.10 (d，/=6.7 Hz, 3H)。 步驟8. (S)-7-(l-(9H-嘌呤-6-基胺基）乙基）-6-(3-氟苯基）-3-甲基-5H-。塞唑并[3,2-a]嘧咬-5-酮三氟乙酸鹽
將（5)-7-(1-胺基乙基）-6-(3-氟苯基）-3 -曱基-5//-噻唑并 [3,2-a]。密咬-5-酮（2.30 g ’ 7·58 mmol)、6-漠-9/ί-°票呤（2.716 g，13.65 mmol)、MTV-二異丙基乙胺（6.60 mL，37.9 mmol) 溶解於乙醇（15 mL)中’且所得混合物在回流下在氮氣氛 149332.doc •107· 201113283 圍下加熱17小時》HPLC表明反應完成。在減壓下濃縮反 應混合物，得到殘餘物。藉由矽膠急驟柱層析、使用以下 梯度溶離來純化殘餘物：起始為丨〇〇% DCM，極性漸增至 DCM/MeOH/NH4OH 水溶液（100:5:0 5，v/v/v)混合物在 DCM中佔25%。二氧化矽層析之後，獲得2」g粗產物。此 粗產物藉由製備型逆相HPLC(使用〇· 1 % TFA之水及乙腈溶 液作為移動相’流動速率為60 mL/min，在5 μΜ、3〇χ 100 mm SunFire C18管柱上進行）進一步純化》凍乾後獲得呈 白色固體狀之純（5)-7-(1-(9//·嘌呤-6-基胺基）乙基）-6-(3-氟 苯基）-3-甲基-5//-噻唑并[3,2-a]嘧啶_5_酮三氟乙酸鹽（三氟 乙酸鹽）（1.86 g ’ 3.47 mmol，45.8%產率）。游離驗 C20H17FN7OS (M+H)+之 LCMS計算值：m/z 422.1 ;實驗 值：422.0。4 NMR (500 MHz，DMSO-A) δ 9.03 (br s， 1H), 8.53 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.21 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 5.23 (m, 1H), 2.65 (d, J=1.3 Hz, 3H), 1.43 (d, J=7.0 Hz, 3H) ° 13C NMR (125 MHz, DMSO〇 δ 164.0, 162.1 (JCf=244.9 Hz), 160.5, 160.3, 150.9, 147.6, 147.5, 144.4，135.9, 135.9，130.2 G/CF=8.3 Hz)，126.9, 117.4 (Jcf=22.6 Hz), 116.1, 114.8 (JCf=21.5 Hz), 111.1, 107.8, 48.5，19.6，18.0。逆相分析性HPLC顯示純度為99.8面積 %。在4.6x250 mm、5微米之Chiralcel OJ-H管柱上’使用 60%乙醇/40°/。己烷作為溶離劑（流動速率為0.5 mL/min)進 行對掌性HPLC分析。在21.171分鐘之滯留時間觀察到所需 對映異構體嘌呤_6_基胺基）乙基）-6·(3_氟苯 149332.doc -108- 201113283 基）-3-曱基-5/f-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮之峰（99.1面積°/〇)。 在13.358分鐘之滯留時間觀察到非所需對映異構體（及)_7_ (1_(9好-°票呤-6-基胺基）乙基）-6-(3-氟苯基）-3 -甲基-5//-°塞嗤 并[3,2-a]嘧啶-5-酮之次要峰（0.9面積❶/。）。所需對映異構體 之對映異構體過量為98.2%。 實例15A. (5)-7-(1-(9开-嗓吟-6-基胺基）乙基）_6_(3_氟苯基）_ 3-甲基-5/Γ-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
以氮氣鼓泡使（5>7-(1-胺基乙基）_6_(3_氟苯基）_3_甲基_ 5开-噻唾并[3,2-a]嘧啶-5-酮（108.2 g，357 mmol)、6-氣嗓 呤（71.73 g，464.1 mmol)及 iV，#-二異丙基乙胺（74 6 mL， 428.4 mmol)於1-丁醇（952 mL)中之混合物脫氣5分鐘。在 1 05 C下在氮氣下加熱反應混合物15小時，此時HPLC表明 胺耗盡。將反應混合物冷卻至室溫，隨後在室溫下以水 (200 mL)處理。在減壓下濃縮所得混合物，得到油性殘餘 物，且以CHaClJlOOO mL)處理殘餘物，得到褐色澄清溶 液。以2.5%碳酸鈉水溶液（Na2C〇3，250 mLx2)洗滌所得溶 液’且在減壓下濃縮有機層’得到呈褐色固體狀之粗的所 需產物。使粗的所需產物之(：112(：12溶液吸附於矽膠（300 g) 上且將經乾燥之石夕膠負載於急驟管柱上。以純Cjj2ci2，及 149332.doc •109· 201113283 CH2Cl2、Me0tm NH4〇h水溶液（2_⑽5)之混合物溶離 急驟管柱’得到純的所需產物。合併含有純的所需產物之 溶離份且在減壓下濃縮。將所得淡黃色固體（90.3 g)溶解 於ch2ci2與甲醇（500:50 mL)之混合物中。以乙酸乙醋（9〇〇 niL)處理所彳十,谷液且蒸餾所得混合物直至内部溶液溫度達 到68°C為止。接著將混合物冷卻至室溫且隨後冷卻至〇_ 5°C歷時1小時。藉由過濾收集固體，以冷乙酸乙酯（ι〇〇 mL)洗滌，且在過濾器上在真空下乾燥隔夜，得到呈淡黃 色固體狀之（5>7-(1-(9仏嘌呤_6•基胺基）乙基）6·(3氟苯 基）-3-曱基-5i/-噻唑并[3,2-a]嘧啶_5_酮（89 5 g，59 4%產 率，99_4% ee)。游離鹼 C2〇Hi7FN7〇s (m+h)、lcms 計算 值：m/z 422.1 ;實驗值：422.〇 ;丨H NMR (5〇〇 MHz，DMS〇_ d6) δ 8.40 (s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.21-7.12 (m，3H)，6.8 (m，1 H)，6.42 (s，1H)，5.52 (br s，1H)，2.79 (d， */=1.3 Hz，3H)，1.43 (d，/=7.0 Hz，3H)。 實例16. (S)-l-(6-溴-3-甲基-5-側氧基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧 啶-7-基）乙銨（S)-2-羥基-2-苯乙酸鹽（來自實例15步驟5)之 X射線結晶學
Ό
NH3+ OH 為測定來自實例15步驟5之產物的絕對立體化學構型， 使樣品在約105°C下昇華以提供適用於X射線晶體結構分析 之無色針狀物。研究測定攜胺碳（C-8)的絕對構型為$。 149332.doc •110- 201113283 資料收集：Bruker SMART APEX-II CCD系統 ’ MoKalpha 輻射’標準聚焦管’陽極功率=5〇 kV><42 mA，晶體至板距 離=5.0 cm，512x512像素/幢，波束中心=(256_13,253_14)， 總幀數=1081，振幅/幀=〇.5〇。，曝露時間/幀=300.1秒/ 幀 ’ SAINT積分，hkl最小/最大=(_4, 7, -14，14, -31，35)， 輸入shelx之數據=1 1285，獨特數據=3870，2Θ範圍=3.82 至 53.64。’ 至 2Θ 53.64之完整性=99.70%，R(int-xl)=0.0908， 應用SADABS修正。 解析與精修：使用XS(Shelxtl)解析結構，使用shelxt丨套 裝軟體精修，精修係藉由基於F2之全矩陣最小平方，散射 因數來自1111丁&13.¥〇1(：表4.2.6.8及6.1.1.4，數據數目= 3870 ’約束數目=〇，參數數目=309，數據/參數比= 12.52，F2 之配適度=0.99，R指數[Ι>4δ(Ι)] Rl=〇.〇455，wR2=0.0674，R 指數（所有數據）Rl=0.1059，wR2=0.0825，最大差異峰值 及谷值=0.420及-0.863 e/A3，精修之弗萊克參數（flack parameter)=0.025(11)。所有氫原子均已自差異圖（difference map)中找到且經充分精修。 晶體資料：C17 H18 Br N3 04 S，在l〇5°C下昇華，無 色，針狀物，約 0.160χ0·020χ0·020 mm，斜方晶，P212121， a=5.5572(18) A，b=1 1.547(4) A，c = 28.207(10) A，體積= 1810.1(11) A3，Z=4，T=-l〇〇°C，式量=440.31，密度= 1.616 g/cm3，μ(Μο)=2.41 mm-1 〇 結果：此研究測定實例15步驟5之產物的 (：17，1118，们，04,81,81*1結構。不對稱單元含有如圖1中所示 149332.doc -111 - 201113283 之各分子之一，其中熱橢圓體係依50%機率水準繪製。驗 證所預測的結構。該等分子經由NH3、沿a軸形成無限延 伸的氫鍵鍵結鏈，該a軸為針狀物軸，如圖2中所示。依據 對弗萊克參數=0.02(5)之精修，C8與C16處的絕對構型均 測定為*S。已知C16之構型為51。 表A1.原子座標（χ10Λ4)及等效各向同性位移參數 (Αλ2χ10λ3)。U(eq)係定義為正交Uij張量之跡線的三分 之一 \ y z U(eq) Br(l) 5816(1) 1172(1) 1875(1) 34⑴ S(l) -2800(2) -1679(1) 1030(1) 28(1) 0(1) 2992(7) -875(4) 2278(1) 48(1) 0(2) -1818(7) -1946(3) -193(1) 33⑴ 0(3) -1693(5) 1147(3) -24⑴ 27(1) 0(4) -4576(7) -176(3) 77⑴ 32⑴ N(l) 285(6) -1133(4) 1670(1) 22(1) N(2) 444(8) 26(3) 965(2) 25⑴ N(3) 2679(10) 1576(4) 395(2) 23⑴ C⑴ 2242(9) 648(4) 1173(2) 20(1) C(2) 3198(8) 351(4) 1606(2) 22⑴ C(3) 2267(10) -571(4) 1891(2) 29(1) C(4) -474(9) -820(4) 1219(2) 20⑴ C(5) -1135(9) -2023(4) 1878(2) 25(1) C(6) -2805(11) -2394(5) 1565(2) 26⑴ C(7) -807(18) -2456(6) 2365(2) 41(2) C(8) 2920(10) 1736(4) 917(2) 23(1) C(9) 1254(13) 2703(5) 1078(3) 32(2) C(10) -755(11) -530(4) -802(2) 21(1) C(ll) -2631(10) -858(4) -1102(2) 26⑴ C(12) -2597(11) -528(5) -1570(2) 28⑴ C(13) -732(12) 127(4) -1755(2) 31(1) C(14) 1149(11) 434(5) -1457(2) 31(1) C(15) 1156(10) 102(4) -981(2) 26⑴ C(16) -926(12) -817(4) -274(2) 24(1) C(17) -2506(10) 130(4) -50(2) 23⑴ 149332.doc -112- 201113283 表Α2·鍵長[A】及鍵角（度）
Br(l)-C(2) 1.896(5) S(l)-C(4) 1.714(5) S(l)-Q：6) 1.719(6) 〇(l)-C ⑶ 1.215 ⑹ 0(2)-C(16) 1.413(6) 〇(3)-C(17) 1.260(6) 〇(4)-C(17) 1.256(6) N(l)-C(4) 1.387⑹ N(l)-C(3) 1.422⑹ N(l)-C(5) 1.423⑹ N(2)-C(4) 1.314⑹ N(2)-C(l) 1.362⑹ N(3)-C(8) 1.489⑹ C(l)-C(2) 1.375(7) C(l)-C(8) 1.497⑺ C(2)-C(3) 1.431(7) C(5)-C ⑹ 1.350(8) C(5)-CC7) 1.474⑻ C(8)-C(9) 1.521(8) C(10)-C(15) 1.385(8) C(10)-C(ll) 1.395 ⑺ C(10)-C(16) 1.529⑺ C(ll)-C(12) 1.375⑺ C(12)-C(13) 1.385(8) C(13)-C(14) 1.388(8) C(14)-C(15) 1.394(8) C(16)-C(17) 1.538(7) C(4)-S(l)-C(6) 90.4(3) C(4)-N(l)-C(3) 121.2(4) C ⑷-N ⑴-C(5) 113.4(4) C(3)-N(l)-C(5) 125.4(4) C(4)-N(2)-C(l) 116.3(5) N(2)-C(l)-C(2) 122.2(5) N(2)-C(l)-C(8) 114.8(5) C(2)-C(l)-C(8) 122.7(5) C(l)-C(2)-C(3) 123.0(5) C ⑴-C(2)-Br(l) 121.9(4) C(3)-C(2)-Br(l) 115.1(4) O ⑴-C(3)-N(l) 121.2(5) O ⑴-C(3)-C(2) 126.8(5) N ⑴-C(3)-C(2) 111.9(5) N(2)-C(4)-N(l) 125.1(5) 149332.doc -113. 201113283 N(2)-C(4)-S(l) 123.6(4) N(l)-C(4)-S(l) 111.3(3) C(6)-C(5)-N(l) 110.0(5) C ⑹-C(5)-C(7) 125.9(5) N(l)-C(5)-C(7) 124.1(5) C(5)-C(6)-S(l) 114.8(5) N(3)-C(8)-C(l) 110.5(4) N(3)-C(8)-C(9) 109.4(5) C(l)-C(8)-C(9) 108.6(4) C(15)-C(10)-C(ll) 119.6(5) C(15)-C(10)-C(16) 121.2(5) C(ll)-C(10)-C(16) 119.1(5) C(12)-C(ll)-C(10) 119.8(5) C(ll)-C(12)-C(13) 121.5(6) C(12)-C(13)-C(14) 118.4(5) C(13)-C(14)-C(15) 121.0(5) C(10)-C(15)-C(14) 119.6(5) O(2)-C(16)-C(10) 112.3(4) 0(2)-C(16)-C(17) 113.0(5) C(10)-C(16)-C(17) 106.3(4) 0(4)-C(l 7)-0(3) 125.1(5) 0(4)-C(17)-C(16) 116.1(5) 0(3)-C(17)-C(16) 118.8(5) 表A3.各向異性位移參數（Αλ2χ10λ3)(用以產生等效原子 之對稱變換）。各向異性位移因數指數採用以下形式：-2 piA2 [ hA2 a*A2 Ull + ... + 2 h k a* b* U12]
Ull U22 U33 U23 U13 U12 )/ Ί/ \—y \)/ Nil/ \—y \—/ \—/ \)/ \—/ \)y (^123412312345 Γ 〆„V Γ\ /IV /»v Γ\ /IV Γ\ Γν Γ\ /IV /—v /IV /V bs(oooonnnccccc X—/ \—/ \17 \—/ \n/ ΝΪ/ \—y \ϊ/ \—/ Nl/ N—κ \—/ \1/ \!7 11332323333333 /IV /l\ /IV /IV /c\ /IV /IV /IN rv /c\ /IV /l\ /IV /IV 77413126763936 22543322211222 \17 \—/ \—y \)/ \lt/ \17 \—y \—/ \—/ \)/ N—y \)/ \n/ \17 11322222333333 /IV /(\ /IV /IV /IV /l\ rv κ_\ r\ /IV /c\ /IV /(V /IV 04634121293172 42511222212312 \—/ \—✓ \)/ X—/ \—y \)/ X)/ \—/ \)/ \—/ \»7 \ϊ/ \i/ \—/ 11332323333333 /IV /V /IV /IV /_\ /i\ /l\ iv rv rv X.—V fv rv /(V 63365416CTS69709 33343422122222 (1)(1)1(22)⑴2)(2)(2)2)2)2)(3)2)3) -6-5-26(-78(-3-23(0(k-50(6( \J )/ \J \J \)y \—κ \—/ N—y 3 \—/ 3, ^_V 1 2 2 2 2 2 2 3 /fv 2 /«V 4 /V /IV /(V rv 1 /V /IV /IV 4 /IV 1 /ΊΚ 1 ^ 2 9 3 5 Ι154Ί1 *41 \i/ s—/ 2 \—y \)/ X)/ I _ \n/ gc-u2)2)2)(22)(2(2(23)2)p -9-7-14(0(0(-30(-8-3-22(u-2 149332.doc -114. 201113283 c⑹ 22(3) 17(3) 40(4) 4(3) 〇(3) -4(3) C(7) 56(5) 36⑷ 31(4) 11(3) 1(4) -2(4) C⑻ 23(3) 21(3) 26(3) -7(3) -4(2) -4(2) C(9) 34(5) 21(3) 41(5) -3(3) 6(3) -9(3) C(10) 23(3) 17(3) 23(3) 1(2) 6(3) 9(3) C(ll) 26(3) 22(3) 31(4) 1(3) 3(3) -6(3) C(12) 26(3) 19(3) 38(4) -7(3) -4(3) Π(3) C(13) 37(3) 22(3) 32(4) 3(2) 5(3) 8(3) C(14) 22(4) 25(3) 45(4) 8(3) 10(3) 0(3) C(15) 27(3) 20(3) 33(3) -1(3) 7(3) 6(3) C(16) 30(3) l〇(3) 31(3) -2(2) 1(3) 3(3) C(17) 29(3) 18(3) 22(3) 1(2) -3(3) 6(3) 表Α4·氫座標（xlOM)及各向同性位移參數（αλ2χ10λ3) X y z U(eq) H(2) -3600(200) -1860(80) -110(30) 160(40) H(3) 4250(110) 910(50) 254(19) 59(17) H(3A) 1260(150) 1240(60) 310(20) 80(20) H(3B) 2910(100) 2160(50) 266(19) 27(18) H⑹ -3610(100) -2890(40) 1579(18) 25(18) H⑺ -2240(160) -3020(80) 2480(30) 120(30) H(7A) -1360(90) -1900(50) 2583(17) 30(17) H(7B) 640(120) -2750(50) 2426(19) 41(19) H(8) 4800(80) 1970(40) 1003(17) 28(15) H(9) 2070(100) 3440(50) 950(20) 56(19) H(9A) 1570(110) 2790(50) 1430(20) 60(20) H(9B) -210(100) 2520(50) 1035(19) 34(19) H(ll) -3890(80) -1350(40) -963(14) 16(12) H(12) -3720(100) -740(50) -1780(20) 60(20) H(13) -670(100) 380(40) -2129(18) 40(15) H(14) 2390(110) 910(50) -1573(18) 45(17) H(15) 2710(120) 320(50) -760(20) 70(20) H(16) 780(100) 840(40) -125(18) 50(16) 表Α5·扭轉角[度] C(4)-N(2)-C(l)-C(2) 5.5(7) C(4)-N(2)-C(l)-C(8) -168.8(4) N(2)-C(l)-C(2)-C(3) -5.2(8) C(8)-C(l)-C(2)-C(3) 168.7(5) N(2)-C(l)-C(2)-Br(l) 176.5(4) C ⑻-C(l)-C(2)-Br(l) -9.6(7) C(4)-N(l)-C(3)-0(1) -177.1(5) C(5)-N(l)-C(3)-0(1) 4.4(8) 149332.doc -115- 201113283 C(4)-N(l)-C(3)-C(2) 3.3(7) C(5)-N(l)-C(3)-C(2) -175.2(4) C(l)-C(2)-C(3)-0(1) -179.0(5)
Br(l)-C(2)-C(3)-0(1) -0.7(8) C(l)-C(2)-C(3)-N(l) 0.6(7)
Br(l)-C(2)-C(3)-N(l) 179.0(3) C(l)-N(2)-C(4)-N(l) -1.5(7) C(l)-N(2)-C(4)-S(l) 178.2(4) C(3)-N(l)-C(4)-N(2) -3.0(7) C(5)-N(l)-C(4)-N(2) 175.6(5) C ⑶-N(l)-C(4)-S(l) 177.2(4) C(5)-N(l)-C(4)-S(l) -4.1(5) C(6)-S(l)-C(4)-N(2) -177.2(5) C(6)-S(l)-C(4)-N(l) 2.5(4) C(4)-N(l)-C(5)-C(6) 3.8(6) C(3)-N(l)-C(5)-C(6) -177.6(5) C(4)-N(l)-C(5)-C(7) -175.8(6) C(3)-N(l)-C(5)-C(7) 2.8(8) N(l)-C(5)-C(6)-S(l) -1.8(6) C(7)-C(5)-C(6)-S(l) 177.7(5) C(4)-S(l)-C(6)-C(5) -0.4(5) N(2)-C(l)-C ⑻-N(3) -34.3(6) C(2)-C(l)-C(8)-N(3) 151.4(5) N(2)-C(l)-C(8)-C(9) 85.7(6) C(2)-C ⑴-C ⑻-C ⑼ -88.6(6) C(15)-C(10)-C(ll)-C(12) -1.5(8) C(16)-C(10)-C(ll)-C(12) 174.9(5) C(10)-C(ll)-C(12)-C(13) 0.0(8) C(ll)-C(12)-C(13)-C(14) 1.0(8) C(12)-C(13)-C(14)-C(15) -0.6(8) C(ll)-C(10)-C(15)-C(14) 1.9(8) C(16)-C(10)-C(15)-C(14) -174.4(5) C(13)-C(14)-C(15)-C(10) -0.9(8) C(15)-C(10)-C(l 6)-0(2) -141.3(5) C(ll)-C(10)-C(16)-O(2) 42.3(7) C(15)-C(10)-C(16)-C(17) 94.7(6) C(ll)-C(10)-C(16)-C(17) -81.7(6) 0(2)-C(16)-C(l 7)-0(4) -15.1 ⑺ C(10)-C(16)-C(17)-O(4) 108.4(5) 0(2)-C(16)-C(l 7)-0(3) 167.6(4) C(10)-C(16)-C(l 7)-0(3) -68.9(6) 實例 17· 6-(3,5-二氟苯基）-3-曱基-7-[l-(7H-°比咯并[2,3-d] 嘧啶-4-基胺基）乙基]-5H-[1，3]噻唑并[3,2_a]嘧啶_5_酮 149332.doc -116- 201113283
7-(1-胺基乙基）-6-(3,5-二氟笨基）_3_甲基_511-[1，3]噻唑 并[3,2-a]嘧啶-5-酮鹽酸鹽（0_030 g，〇 〇84 mm〇1)、4_ 氣吡 口各并[2,3-d]’咬（0.013 g，0.084 mm〇i)及 二異丙基乙 胺（0.044 mL，0·25 mmol)於異丙醇（0.2 mL)中之混合物在 密封管中在100°C下加熱三天。將所得混合物施加於Rp_ HPLC(XBndge C18管柱’以含有0.15% nh4OH之乙腈/水 梯度溶離）上，得到所需產物。C21H17F2N6OS(M+H)+之 LCMS計算值：m/z=439.1 ;實驗值：439.1。 實例18. 6-(3,5-二氟苯基）-7-{1-[(2-氟-9H_嘌呤_6_基）胺基】 乙基}-3_甲基-5H-[1，3】嘆。圭并[3,2-a】嘴咬-5-明
7-(1-胺基乙基）-6-(3,5-二氟苯基）-3 -曱基-5H-[1，3]噻唑 并[3,2-a]嘧啶-5-酮鹽酸鹽（0.030 g，0.084 mmol)、2-氟-6-氣嘌呤（0.015 g，0.084 mmol)及 TV,TV-二異丙基乙胺（0.044 mL，0.25 mmol)於異丙醇（0.2 mL)中之混合物在密封管中 在l〇〇°C下加熱三天。所得混合物在RP_HPLC(XBridge C18 149332.doc • 117· 201113283 管柱，以含有0.15% NH4〇H之乙腈/水梯度溶離）上純化， 得到所需產物。C2〇H15F3N7〇S(M+H)+之LCMS計算值： m/z=458.1 ;實驗值：45 8.0。 實例19· 3-甲基-7-[1-(9Η-嘌呤-6-基胺基）乙基]-6·吡啶-4-基-5H-[1，3]嘆唑并[3,2-a]嘧咬-5-酮
步驟1. 7-(1-胺基乙基）-3-甲基- 6-°比0定-4-基- 5H-[1,3]嗟。坐 并[3,2·α]嘧啶-5-_
在室溫下向7-(1-疊氮基乙基）-3 -甲基-6 -。比咬-4 -基-5^1-[1,3] °塞。坐并[3,2-a]。密11定-5-酿)（0.050 g，0.16 mmol)於四氫 咬喃（0.5 mL)及水（0.12 mL)中之經攪拌溶液中添加1 〇〇 M 二甲基膦之四氩0夫喃（0.19 mL，0.19 mmol)溶液，且在室溫 下搜拌混合物1小時。向混合物中添加乙酸乙酯（Et〇Ac)且 以1 N HC1萃取混合物兩次。合併之萃取物以固體碳酸氫 鈉中和’且以二氣曱烷萃取。合併之有機層以鹽水洗滌， 經硫酸鎂乾燥’且在減壓下濃縮。顯示兩個具有相同所需 質量之峰的殘餘物直接用於下一步驟中。C14H15N4OS〇V[+H)+ 之 LCMS 計算值：m/z=287.1 ;實驗值：287.0。 149332.doc -118- 201113283 步驟2. 3- ψ基-7-[1-(9Η-嘌呤·6基胺基）乙基]_6_吡啶_4_基_ 5H-[1，3]噻唾并[3,2-a]嘧啶_5_酮
6_ 溴-9H-嘌呤（0.064 g，0.3 2 mm〇i)、7-(1-胺基乙基）-3-曱基-6-吡啶-4-基-5H-[1，3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮（0.046 g，0.16 mmol)及ΛΓ,ΑΓ-二異丙基乙胺（〇 〇56 mL，0.32 mol) 於乙醇（0.5 mL)中之混合物在回流下在氮氣下加熱隔夜β 蒸發混合物且所得殘餘物在1^-^^1^(：(乂31'丨£186(：18管柱， 以含有0.15% ΝΗ4〇Η之乙腈/水梯度溶離）上純化，得到游 離鹼形式之產物。Cl9H丨7N8OS(M+H)+之LCMS計算值： m/z=405.1 ;實驗值：405.1。 實例20. 3-曱基-7-[1-(9Η-嘌呤-6-基胺基）乙基]-6-(1，3_嘆 唑-2-基）-5Η-[1，3]噻唑并[3,2-a】嘧啶-S-酮三氟乙酸鹽
步驟1. 7-(1-疊氮基乙基）-3-甲基-6-(1,3-噻唑-2-基）、5IU [13]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 149332.doc -119· 201113283
向7-(1-疊氮基乙基）_6_溴-3_甲基-5H-[1，3]噻唑并[3,2-a] °密咬-5-酮（0.10 g，〇·32 及2-(三丁基錫烷基兴匕弘噻 11坐（143 mg ’ 0.3 82 mmol)於1，4-二"惡烧（3 mL)中之混合物中 添加肆（三笨膦）鈀（〇)(18 mg，0.016 mmol)。在120。(：下加 熱反應混合物隔夜。冷卻至室溫之後，在減壓下濃縮混合 物°粗混合物以〇%至60〇/〇乙酸乙酯之己烷溶液溶離、在矽 膠上純化，得到所需產物（73 mg，72%)。CuHnNeOSJM+H)'1' 之LCMS計算值：m/z=319.0 ;實驗值：319.0。 步驟2. 7-(1-胺基乙基）-3_甲基冬（13-噻唑_2_基）_5H_[13] °塞。坐并[3,2-a]嘧咬-5-酮
在室溫下向7-(1-疊氮基乙基）-3-曱基-6-(1，3-噻唑-2-基）· 5H-[1，3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮（0.030 g，0.094 mmol)於 四氫呋喃（0.3 mL)及水（0.068 mL)中之經攪拌溶液中添加 1.00 Μ三甲基膦之四氮。夫鳴（0.11 mL，0.11 mmol)溶液， 且在室溫下攪拌混合物1小時。向混合物中添加乙酸乙酉旨 且以1 N HC1萃取混合物兩次。合併之萃取物以固體碳酸 氫鈉中和，且以二氯曱烷萃取。合併之有機層以鹽水洗 滌’經硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮。殘餘物直接用於下 149332.doc -120- 201113283 一步驟中。C〗2H丨3N4OS2(M+H)+之LCMS計算值：Πΐ/ζ=293.1 ; 實驗值：293.0。 步驟3. 3-甲基嘌呤-6_基胺基）乙基]-6-(1，3-噻唑-2-基）-5Η-[1，3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸鹽
6-溴-9H-嘌呤（0.038 g，0.19 mmol)、7-( 1 -胺 基乙基）-3-曱基-6-(1,3-噻唑-2-基）-5Η-[1，3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 (0.028 g’ 0.096 mmol)及 iV，TV-二異丙基乙胺（0.033 mL， 0.19 mol)於乙醇（0.3 mL)中之混合物在回流下在氮氣下加 熱隔夜。蒸發混合物且所得殘餘物在Rp_HPLC(XBridge C18管柱’以含有〇_〇5%三氟乙酸（TFA)之乙腈/水梯度溶 離）上純化，得到呈TFA鹽形式之產物。c17H15N8OS2(M+H)+ 之LCMS計算值：m/z=411.1 ;實驗值：411.0。 實例21· 3-甲基-7-[1·(9Η-嘌呤-6-基胺基）乙基]-6-(1,3-噻 唾_4·基）-5Η-[1，3】嗟唾并[3,2_a】嘴咬-5-_三氟乙酸鹽
步驟1. 7-(1-叠氣基乙基）-3-甲基-6-(1,3-°塞σ坐-4-基）-5H-[1，3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 149332.doc -121 · 201113283
向7-(1-疊氮基乙基）_6_溴-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3,2-a] 嘧啶-5-酮（0.10 g，0.32 mm〇l)及4-(三丁基錫烷基）-l，3-噻 嗤（143 mg，0.3 82 mmol)於1,4-二噁烷（3 mL)中之混合物中 添加肆（三苯膦）鈀（0)(18·4 mg，0.0159 mmol)。在 120。(：下 加熱反應混合物隔夜。冷卻至室溫之後，在減壓下濃縮混 合物。粗混合物以〇%至60% EtOAc之己烷溶液溶離、在矽 膠上純化，得到所需產物（82 mg，81%)。Ci2HnN6OS2(M+H)+ 之LCMS計算值：m/z=319.0 ;實驗值：319.0。 步驟2. 7-(1-胺基乙基）_3_甲基_6-(ι,3-噻唑-4-基）-5Η-[1，3] 嗔唾并[3,2-a]唆唆-5-酮
在室溫下向7-(1-疊氮基乙基）-3-曱基-6-(1,3-噻唑_4·基）_ 5H-[1，3]噻唑并[3 2_a]嘧啶·5_酮（〇 〇3〇 g，〇 〇94 mm〇i)於 四氫呋喃（0.3 mL)及水（0.068 mL)中之經攪拌溶液中添加 1·〇〇 Μ二曱基膦之四氫呋喃（〇 i mL，〇」13 mm〇1)溶 液，且在室溫下攪拌混合物1小時。向混合物中添加乙酸 乙酯且以i N HC1萃取混合物兩次。合併之萃取物以固體 碳酸氫鈉中和，且以二氣甲烷萃取。合併之有機層以鹽水 洗滌，經硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮。殘餘物直接用於 149332.doc • 122· 201113283 下一步驟中。C12Hi3N4〇S2(m+H)+之LCMS計算值： m/z=293.1 ;實驗值：293.0。 步驟夂3-甲基-7-[1-(9Η-嘌呤-6-基胺基）乙基]-6-(l，3-噻唑-4-基）-5H-[l，3]<^塞唑并[3,2-a]。密咬-5-酮三氟乙酸鹽
6 -漠-9Η-α票。令（0.038 g ’ 0.19 mmol)、7-(1-胺基乙基）-3-曱基-6-(1，3-°塞。坐-4-基）-511-[1，3]°塞。坐并[3,2-&]。密'1定-5-||51 (0_028 g’ 0.096 mmol)及 iV,#-二異丙基乙胺（0.033 mL， 0.19 mo丨）於乙醇（0.3 mL)中之混合物在回流下在氮氣下加 熱隔夜。蒸發混合物且所得殘餘物在RP-HPLC(XBridge C18管柱，以含有0.05% TFA之乙腈/水梯度溶離）上純化， 得到TFA鹽形式之產物。C17H丨5N8〇S2(M+H) +之LCMS計算 值：m/z=411.1 ;實驗值：411.0。 實例22· 6-(4-氟苯基）-3-甲基-7-[1-(9Η_嘌呤_6_基胺基）乙 基]-5H-[1，3】噻唑并【3,2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸鹽
步驟1. 7-(1-疊氮基乙基）-6-(4-氟苯基）-3-甲基-5H-[1,3]。塞 149332.doc • 123- 201113283 °坐并[3,2-a] °密咬-5-酮
向7-(1-疊氣基乙基）-6-溴_3_曱基-：5Η-[1，3]Π塞嗤并[3 2_a] 嘧啶-5-酮（0·10 g ’ 0.32 mmol)及 4-氟苯基 _酸（53 mg， 0.3 82 mmol)於1，4-一。惡烧（2 mL)中之混合物令添加丨^碳 酸鈉之水（0.38 mL，0.38 mmol)溶液及肆（三苯鱗）麵（〇)(18 mg，0.016 mmol)。在100°C下加熱反應混合物隔夜。冷卻 至室溫之後，混合物以乙酸乙酯稀釋，以水、鹽水洗條， 經MgS〇4乾燥’且加以濃縮。粗混合物以〇%至々ο% Et〇Ac 之己烧溶液溶離、在；ε夕膠上純化，得到所需產物（69爪层， 66%)。C15H"FN5OS(M+H)+之 LCMS計算值：m/z=33〇」； 實驗值：330.0。 步驟2. 7-(1-胺基乙基）·6_(4_氟苯基）_3_甲基乃H [l 3]噻哇 并[3,2-a]嘧啶-5-酮
在室溫下向7-(1-疊氮基乙基）-6-(4-氟苯基）_3_甲基_5H_ Π，3]噻唑并[3,2_a]嘧啶_5•酮（〇 〇62 g，〇 i9爪爪❶丨）於四氫 夫南（0.6 mL)及水（0.14 mL)中之經攪拌溶液中添加100 M 一甲基膦之四氫呋喃（0.226 niL，〇·22ό mmol)溶液，且在 149332.doc -124- 201113283 至溫下攪拌混合物1小時。向混合物中添加乙酸乙酯，且 接著以1 N HC1萃取混合物兩次。合併之萃取物以固體碳 酸氫鋼中和且以二氣曱烷萃取。合併之有機層以鹽水洗 務’經硫酸鎂乾燥’且在減壓下濃縮。殘餘物直接用於下 一步驟中。C丨5H丨5FN3OS(M+H)+之LCMS計算值：rn/z=304.1 ; 實驗值：304.1。 步驟3. 6-(4-氟苯基）-3-甲基- 嘌呤-6-基胺基）乙 基]·5Η-[1，3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸鹽
6-溴-9H-嘌呤（0.076 g，〇·38 mmol)、7-(1-胺基乙基）-6-(4-氟苯基）-3 -曱基-5H-[1，3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮（0.058 g，0.096 mmol)及二異丙基乙胺（0.066 mL，0.38 mol) 於乙醇（0·6 mL)中之混合物在回流下在氮氣下加熱隔夜。 蒸發混合物，且所得殘餘物在RP-HPLC(XBridge C18管 柱，以含有0.05% TFA之乙腈/水梯度溶離）上純化，得到 呈TFA鹽形式之產物。C20H17FN7OS(M+H)+之LCMS計算 值：m/z=422.1 ;實驗值：422.1。 實例23. 7-{1-[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基）胺基】乙基}-6-(3,5-二 氟苯基）-3-甲基-5H-[1,3】噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 149332.doc -125- 201113283 h
r τ
步驟1. 7-(1-疊氮基乙基）-6-(3,5-二氟苯基）-3-甲基-5H_ [1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
向7-(1-疊氮基乙基）-6-溴-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3,2_a] 嘧啶-5-酮（1.24 g’ 3.95 mmol)及（3,5-二氟苯基）蝴酸⑺·748 g，4.74 mmol)於1，4-二噁烧（25 mL)中之混合物中添加1 Ν 碳酸鈉之水（5.92 mL ’ 5.92 mmol)溶液及肆（三苯膦）|巴 (0)(0.27 g，0.24 mmol)。在100°C下加熱混合物隔夜。冷 卻之後’混合物以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗滌，經 MgSCU乾燥’且加以濃縮。殘餘物在矽膠（〇_4〇% EtOAc/Hex) 上純化’得到所需產物（〇·42 g，31%)。C15H12F2N5OS(M+H)+ 之LCMS計算值：m/z=348.1 ;實驗值：348.0。對產物進行 對掌性 HPLC分離（ChiralPaklA管柱：20x250 mm，5 μιη ; 移動相：5°/。乙醇_95%己烷；流動速率：15 mL/min)，得到 兩種對映異構體。經由分析性HPLC(ChiralPak IA管柱： 4·6χ25 0 mm ’ 5 μιη ;移動相：5%乙醇-95%己烷；流動速 149332.doc • 126- 201113283 率：1 mL/min)，第一對映異構體具有7 78分鐘之滯留時間 且第二峰具有8.6 1分鐘之滞留時間。 步驟2.7-(1-胺基乙基）-6-(3,5-二氟苯基）_3_甲基_511_[1，3] 隹唑并[3，2-a] α密咬-5-酮
在室溫下向7-(1-疊氮基乙基）_6_(35_二氟苯基）_3·甲基_ 5H-[1，3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-i同（〇15 g,〇43 mm〇1)(來自 對掌性分離之第一峰）之四氫呋喃（2 mL)及水（〇.5 mL)之經 攪拌溶液中添加l.oo μ三甲基膦之四氫呋喃（0 52 mL, 0.52 mmol)溶液’且在室溫下攪拌混合物丨小時。向混合物 中添加EtOAc且以1 N HC1水溶液萃取混合物（三次）。合併 之萃取物以固體Na2C〇3中和且以二氣甲烷萃取（兩次）。合 併之有機層以鹽水洗滌’經Na；iS〇4乾燥，且濃縮得到所需 產物（134 mg，96.6。/〇)。C丨5H14F2N3〇S(M+H)+之 LCMS 計算 值：m/z=322.1 ;實驗值 _· 322.0。 步驟3. 7-{1-[(2_胺基·9Η-嘌呤冬基）胺基]乙基卜6_(3,5-二 氟苯基）-3-甲基-511-[1，3]°塞°坐并[3,2-(2]。密咬-5-酮
149332.doc -127- 201113283 以上製得之光學純7-(1-胺基乙基）_6_(3,5·二氟苯基）
no°c下將混合物再攪拌一日。LCMS顯示固體為2_胺基_6_ 溴°示呤。過濾混合物，且濾液在製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含有〇·15% NH4〇H之乙腈/水梯度溶離）上純 化’得到所需產物（0.095 g ’ 52%)。c20Hi7F2N8OS(M+H)+ 之 LCMS計算值：m/z=455.1 ;實驗值：455.1。丨H NMR (DMSO-‘ 400 MHz) δ 7.67 (1Η，s)，7.27 (1Η，m)，7.17 (3H, m), 7.07 (1H, s), 6.89 (1H, br s), 5.45 (2H, br s), 5.03 (1H, m)，2.63 (3H, s), 1.30 (3H, d, «7=6.8 Hz) ppm。i9F NMR (DMSO-4 376.3 MHz) δ -1 11 ppm。 實例24. 7-{l-【(2-胺基-9H-嘌呤-6-基）胺基】乙基}-6-(3,5-二 氟苯基）-5Η-[1，3]嗟"坐并[3,2-a]喷咬-5-酮
步驟1. 7-(1-溴乙基）-5Η-[1，3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 149332.doc -128- 201113283
聚磷酸（73.8 g’ 677 mmol)、1，3-嗟唑-2-胺（12.3 g，123 mmol)及4-溴-3_側氧基戊酸曱酯（34.8 g，166 mm〇i)之混合 物在1 io°c下攪拌隔夜。冷卻之後，緩慢添加冰冷之1〇% NaOH水溶液以將pH值調節至7。過濾混合物，且風乾所收 集之沈澱物’得到粗產物，該粗產物直接用於下一步驟 中。C8H8BrN2〇S(M+H)+之 LCMS計算值：m/z=259.0 ;實 驗值：259.0。 步驟2. 6-溴-7-(1-溴乙基）_5Η-υ，3]噻唑并[32_a]嘧啶·5嗣
7-(1-溴乙基）-5Η-[1，3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮（17.5 g， 67.5 mmol)及 AM臭丁二醯亞胺（14_2 g，79.8 mmol)於乙猜 (400 mL)中之混合物在80°C下在a下攪拌隔夜。在減壓下 移除溶劑之後，將所得固體溶解於二氣曱烷中，依次以 水、飽和NaAO3及NaHC03水溶液及鹽水洗滌，經Na2S〇4 乾燥’且接著濃縮得到粗產物（3.7 g)，其未經進一步純化 便用於下一步驟中。C8H7Br2N2〇S(M+H)+之LCMS計算 值：m/z=336.9 ;實驗值：336.9。 步驟3. 7-(1-疊氮基乙基）_6_溴·噻唑并[32_a]嘧啶-149332.doc -129· 201113283
6-溴-7-(1-溴乙基）-5Η-[1，3]噻唑并[3,2_a]嘧啶 _5_酮（3 7 g，11 mmol)及疊氮化鈉（l.4 g，22 曱基甲 醯胺（30 mL)中之混合物在室溫下攪拌丨5小時。以乙酸乙 酯稀釋之後’混合物以水洗滌，經NazSO4乾燥，濃縮且在 矽膠（0-60°/。乙酸乙醋/己烷）上純化’得到所需產物（2丄6 g)。C8H7BrN5OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=3〇〇 〇 ;實驗 I 3 0 0 · 0 0 步驟4. 7-(1-疊氮基乙基）-6-(3,5-二氟苯基）_5H_[1>3]噻唑并 [3,2-a]嘧啶-5-酮
向7-(1-疊氮基乙基）-6-溴-5H-[1，3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮（0.50 g，1.7 mmol)及（3,5-二氟苯基）蝴酸（0.31 g，2.0 mmol)於1，4-二噁烷（10 mL)中之混合物中添加1 n碳酸鈉之 水（2.2 mL，2.2 mmol)溶液及肆（三苯膦）鈀（0)(0.096 g， 0.083 mmol)。在l〇〇°C下攪拌混合物隔夜。冷卻之後，混 合物以乙酸乙酯稀釋’以水及鹽水洗滌，經MgS04乾燥， 濃縮，且在矽膠（0-45%乙酸乙酯/己烷）上純化，得到所需 產物（0.30 g，53%)。C14H丨。F2N5OS(M+H)+之 LCMS 計算 149332.doc •130· 201113283 值：m/z=334.1 ;實驗值：334.〇。 步驟5. 7-(1-胺基乙基）-6-(3,5-二氟苯基）噻唑并 [3,2-a]嘴咬-5-酮
在室溫下向7-(1-疊氮基乙基）-6-(3,5-二氟苯基）-5Η-[1，3] 口塞0坐并[3,2-a]嘴咬-5-酿1(0.295 g，0.885 mmol)於四氫吱喃 (5 mL)及水（1 mL)中之經攪拌溶液中添加i 〇〇 μ三曱基膦 之四氫°夫喃（1.06 mL，1.06 mmol)溶液，且在室溫下搜拌 混合物1小時。向混合物中添加乙酸乙酯，且以1 N HC1水 溶液萃取混合物（三次）。合併之萃取物以固體NaHc〇3中和 且以二氯曱烷萃取（兩次）。合併之有機層以鹽水洗滌，經 Na：iS〇4乾燥，且濃縮得到所需化合物（〇 241 g，88·6%)， 其直接用於下一步驟中。C14h12F2N3OS(M+H)+之LCMS計 算值：m/z=308.1 ;實驗值：3〇8 〇。 步驟6. 7-{卜[(2-胺基-9H-嘌呤_6•基）胺基]乙基卜6_(3,5-二 藏苯基）-5Η-[1，3]°塞嗤并[3,2、α]„密咬· ^-酮
149332.doc "131» 201113283 7-(1-胺基乙基）-6-(3,5-二1苯基）-511-[1，3]嗟1»坐并[3 2-3] 嘧啶-5-酮（0.040 g，0.13 mmol)、2-胺基-6-溴》票呤（0 056 g，0.26 mmol)及iV,#-二異丙基乙胺（0.045 mL，0.26 mmol) 於乙醇（0.5 mL)中之混合物在110°C下加熱隔夜。過據混合 物，且濾液在製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含有 0.15% NH4〇H之乙腈/水梯度溶離）上純化，得到所需產 物。C19H15F2N8OS(M+H)+之 LCMS計算值：m/z=441 a :實 驗值：441.1。 實例25· 6-(3,5·二氟苯基）-7-[1-(9Η·嘌呤-6-基胺基）乙基]-5Η-[1，3]噻唑并丨3,2-a】嘧啶-5-酮
7-(1-胺基乙基）-6-(3,5-二氣苯基）-511-[1,3]°塞〇坐并[3 2-3] 〇密 π定-5-酮（0.037 g，0.12 mmol)、6-漠-9H-°票吟（〇.〇48 g， 0.24 mmol)及W-二異丙基乙胺（0.042 mL，0.24 mmol)於 乙醇（0·5 mL)中之混合物在11 0°C下加熱隔夜。過濾現人 物，且濾液在製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含有 0.15% ΝΗβΗ之乙腈/水梯度溶離）上純化，得到所需產 物。C丨9H丨4F2N7OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=426.l ;〜 耳 驗值：426.0。’H NMR (DMSO-A，400 ΜΗζ) δ 7.99 (ijj ，d j
•/=4.8 Hz)，7.63 (1H，s)，7.53 (1H，d，/=4.8 Hz)，7.24 (1H 149332.doc •132· 201113283 m), 7.16 (2H, m), 6.88 (1H, br s), 5.41 (2H, br s), 5.05 (1H, m)，1.27 (3H，d，*7=6.8 Hz) ppm。19F NMR (DMSO-4 376.3 MHz) δ - 111 ppm 〇 實例26· 7-{l-[(2-胺基-9H-嘌呤_6_基）胺基】乙基卜6-(3_氟苯 基）-511-[1，3】嗟唾并【3,2-3]鳴咬_5-明
步驟1. 7-(1-疊氮基乙基）-6_(3_氟苯基）_5H_[13]噻唑并 [3,2-a]嘧啶-5-酮
向7-(1-疊氮基乙基）-6-溴-5H-[1，3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮（0.48 g ’ 1.6 mmol)及（3-氟笨基）蝴酸（0.27 g，2.0 mmol) 於1，4_一 °惡烧（1〇 mL)中之混合物中添加1 N碳酸鈉之水（2.1 mL，2.1 mmol)溶液及肆（三苯膦）鈀（〇)(〇·〇92 g，〇·〇80 mmol) ^在l〇〇°C下攪拌混合物隔夜。冷卻之後，混合物以 乙酸乙酯稀釋’以水及鹽水洗滌，經MgS04乾燥，濃縮， 且在矽膠（0-50%乙酸乙酯/己烷）上純化，得到所需化合物 (0.32 g ’ 63%)。CmHhFNsOSCM+H：^ 之 LCMS計算值： m/z=316.1 ;實驗值：316.0。 149332.doc .133- 201113283 步驟2· 7 (1-胺基乙基）-6_(3氟苯基噻唑并 a] a密咬-5-酮
在至’見下向7-(1_疊氮基乙基）-6·(3-氟苯基）-5H-[l，3]噻唑 并[3,2-a]嘧啶_5-酮（0.32 g，1.0 mm〇i)於四氫呋喃（5 mL)及 水（1 mL)中之經攪拌溶液中添加丨〇〇 M三曱基膦之四氫呋 喃（1.22 mL，1‘22 mmol)溶液，且在室溫下攪拌混合物pj、 時。向混合物中添加乙酸乙酯，且以i N HC1水溶液萃取 混合物（二次）。合併之萃取物以固體NaHC03中和且以二氣 曱烷萃取（兩次）。合併之有機層以鹽水洗滌，經Na2S04乾 燥’且濃縮得到所需產物（〇·Π g，58%)。C14H13FN3OS(M+H)+ 之LCMS計算值：m/z=290_l ;實驗值：290.0。 步驟3. 7-{1-[(2-胺基_9H•嘌呤_6_基）胺基]乙基}_6_(3-氟苯 基）-511-1^3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
7-(1-胺基乙基）·6-(3-氟苯基）-5Η-[1，3]噻唑并[3,2-a]嘧 啶-5-酮（0.025 g，0.086 mmol)、2-胺基-6-溴嘌呤（0.033 g ’0· 16 mmol)及二異丙基乙胺（0.027 mL，0.16 mmol) 149332.doc •134- 201113283 於乙醇（〇·5 mL)中之混合物在ll〇C下加熱隔仪。過據現人 物，且濾液在製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含有 0.15% NH4〇H之乙腈/水梯度溶離）上純化，得到所需產 物。C丨9H16FN8OS(M+H)+之 LCMS計算值：m/z=423.1 ;實 驗值：423.0。NMR (DMSO-A, 400 ΜΗζ) δ 7.98 (1H，d J=4.8 Hz), 7.63 (1H, s), 7.52 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.46 (iH m)，7.20 (2H，m)，6·84 (1H, br s)，5.41 (1H，br s), 5.07 (iH m)，1.26 (3H，d，J=6.8 Hz) ppm。19F NMR (DMSO-a 376·3 MHz) δ -114 ppm o 實例27. 7-{l-[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基）胺基】乙基卜6-笨基_ 5H-[1，3]噻唑并丨3,2-a]嘧啶-5-酮
步驟1，7-(1-疊氮基乙基）-6-苯基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]。密 咬 _5-_
向7-(1-疊氮基乙基）-6-溴-5H-[1，3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5 酮（0.34 g，1.1 mm〇l)及苯基_酸（〇 16 g，14 mm〇i)於 i，4 二°惡燒（10 mL)中之混合物中添加1 n碳酸鈉之水（1.5 mL， 149332.doc -135· 201113283 1.5 mmol)溶液及肆（三苯膦）鈀（〇)(〇 〇65 g，〇 〇57。 在100 c下攪拌混合物隔夜。冷卻之後，混合物以乙酸乙 酯稀釋，以水及鹽水洗滌，經Mgs04乾燥，濃縮，且在矽 膠（0-50%乙酸乙酯/己烧）上純化，得到所需產物（〇 23 g， 68%)。C14H12N5〇S(M+H)+之LCMS計算值：m/z=298.1 ;實 驗值：298.0。 步驟2. 7-(1-胺基乙基）_6_苯基_5H_[13]噻唑并[3 2 a]嘧啶_ 5-m
在室溫下向7-(l-疊氮基乙基）-6-苯基-5H-[1，3]噻唑并 [3,2-a]嘧咬-5-酮（0.23 g，0.77 mmol)於四氫呋喃（5 mL)及 水（1 mL)之經攪拌溶液中添加1〇〇 μ三甲基膦之四氫呋喃 (0·93 mL，〇·93 mmol)溶液’且在室溫下攪拌混合物1小 時。向混合物中添加乙酸乙酯，且以1 N HC1水溶液萃取混 合物（三次）。合併之萃取物以固體NaHC03中和且以二氯曱 炫萃取（兩次）。合併之有機層以鹽水洗滌，經Na2S04乾燥， 且濃縮得到所需化合物（0.13 g，62%)。C〗4HmN3OS(M+H)+ 之LCMS計算值：m/z=272.1 ;實驗值：272.0。 步驟3. 胺基-9H_嘌呤·6_基）胺基]乙基卜6苯基_ 5H-[1,3]噻唑并[3 2_a]嘧啶·5__ 149332.doc •136- 201113283
7-(1-胺基乙基）-6-笨基-5H-[1，3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 (0.025 g ’ 0.092 mmol)、2-胺基-6-溴嘌呤（0.035 g，0·16 mmol)及 一 異丙基乙胺（0.029 mL，0.16 mmol)於乙醇 (0.5 mL)中之混合物在11 0°C下加熱隔夜。過濾混合物，且 濾液在製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含有0.15% NH4OH之乙腈/水梯度溶離）上純化，得到所需產物。 C19H17N8OS(M+H)+之 LCMS 計算值：m/z=405.1 ;實驗值： 405.1。4 NMR (DMSO-<i6, 400 ΜΗζ) δ 80.1 (1H，d，《7=4-8 Hz), 7.65 (1H, s), 7.55 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.47 (2H, m), 7.40 (3H, m), 6.79 (1H, br s), 5.48 (2H, br s), 5.13 (1H, m), 1.29 (3H，d，·7=6·8 Hz) ppm ° 實例28· 6-(3-氟苯基）-7-[l-(9H-嘌呤-6-基胺基）乙基】-5H-[1，3】噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
7-(1·胺基乙基）-6-(3-氟苯基）·5Η-[1，3]噻唑并[3,2-a]嘧 啶-5-酮（0.025 邑，0_086 111111〇1)、6-溴-911-嘌呤（0.031呂， 0.16 mmol)及 二異丙基乙胺（0.027 mL，0_ 16 mmol)於 149332.doc -137- 201113283 乙醇（0.5 mL)中之混合物在n(rc下加熱隔夜。過濾混合 物’且濾液在製備型LCMS(XBridge C18管枉，以含有 〇·15% NH4〇H之乙腈/水梯度溶離）上純化，得到所需產 物。C19H15FN7〇S(M+H)+之 LCMS計算值：m/z=408.1 ;實 驗值：408.0。 實例29· 6_笨基嘌呤_6_基胺基）乙基]_5H_[13]噻 唾并丨3,2-a]嘧啶_5_酮
7-U-胺基乙基）-6-苯基.⑴外塞口坐并[3,2_a]㈣_5_嗣 (0.025 g ’ 0.092 _〇1)、6_漠 _9H“票呤（〇 〇33 g，〇μ 咖〇1)及#具二異丙基乙胺（。.似机，q i6隨叫於乙醇 W mL)中之混合物在u〇t下加熱隔夜。過遽混合物，且 滤液在製備型LCMS(XBridge Cl8管枝，以含有q i5% NH4〇H 之乙腈，水梯度溶離）上純化，得到所需產物。Ci9Hi6N7〇s (m+h广之LCMS計算值：m/z=39〇 i;實驗值：39〇1。咕 麵（職0-4 柳黯）δ 8.G8 (1H，s)，8 G6 (1H，s)， w(m，d，>4.8Hz)，7.51(1Hd，>48Hz)，7 44〜733 (机蚧⑶⑽叫⑶㈤」，^72Hz)ppm。 實例3〇. 6-(3-氣苯基）-3_甲基h(9Hk6基胺基）乙 基]-5H-【1，3】噻唑并[3,2-a]嘧啶_5-鲖 149332.doc -138- 201113283
步驟1. 7-(1-疊氮基乙基）-6-(3-氟苯基）_3_甲基_511_[13]。塞 0坐并[3,2-a]。密咬-5-酮
向7-(1-疊氮基乙基）-6-溴-3-甲基噻唑并[32a] 口密咬-5-_(0.50 g ’ 1·6 mmol)及（3·敦笨基）_酸（〇 27 g，i 9 mmol)於1，4-二噁烷（10 mL)中之混合物中添加i ^^碳酸鈉之 水（2.1 mL，2.1 mmol)溶液及肆（三笨膦）鈀（〇)(〇 〇92 g， 0.080 mmol) 〇在l〇〇°C下攪拌混合物隔夜。冷卻之後，混 合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，經Ν&2§〇4乾燥，濃縮， 且在矽膠（0-40%乙酸乙酯/己烷）上純化，得到所需產物 (0.32 g，61%)。Cl5H 丨 3FN5OS(M+H)+之 LCMS計算值： m/ziSiM ;實驗值·· 330.(^對產物進行對掌性Ηριχ分離 (ChiralPak IA管柱：2〇χ25〇 mm，5 μηι ;移動相：1〇% 乙 醇-90%己烷；流動速率：18 mL/min)，得到兩種對映異構 體。經由分析性HPLC(ChiralPak IA管柱：4.6x25〇 _ , 5 μιη ;移動相：1〇%乙醇_9〇%己烷；流動速率：i ， 第一對映異構體具有6.38分鐘之滯留時間且第二岭具有 149332.doc •139- 201113283 6.99分鐘之滞留時間。 步驟2. 7-(1-胺基乙基）_6·(3-氟苯基）-3-甲基-5Η，[1,3]噻。坐 并[3,2-a] °密咬-5 -啊
向7-(1-疊氮基乙基）-6-(3 -氟苯基）-3 -甲基-5H-[1，3]噻唑 并[3,2-a]嘧啶-5-酮（0.14 g，0.42 mmol)(來自對掌性分離之 第一峰）於四氫呋喃（3 mL)及水（〇.5 mL)中之經攪拌溶液中 添加1.00 Μ三甲基膦之四氫呋喃（0.52 mL，0.52 mmol)溶 液’且在室溫下攪拌混合物1小時。向混合物中添加乙酸 乙酯，且以1 N HCI水溶液萃取混合物（三次）。合併之萃取 物以固體NaHC03中和，且以 以二氣曱烧萃取（三次）。合併之
基]嘆峻并[3,2-a]嘧啶_5綱 -5-酮
-(1-胺基乙基）-6-(3 -氟苯 以上製得之單一對映異構體7 149332.doc -140. 201113283 基）-3-曱基-5H-[1，3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮（0.125 g， 0.412 mmol)、6-溴-9H-嘌呤（0.148 g，0.742 mmol)及 二異丙基乙胺（0.144 mL，0.824 mmol)於乙醇（1.5 mL)中之 混合物在110°C下加熱隔夜。過濾混合物，且濾液在製備 型LCMS(XBridge C18管柱，以含有〇·ΐ5% NH4OH之乙腈/ 水梯度溶離）上純化，得到所需產物（0.076 g，44%)。 C2〇Hi7FN7OS(M+H)之 LCMS 計算值：m/z=422.1 ;實驗 值：422.0。NMR (DMSO-i/5, 500 ΜΗζ) δ 8.05 (2H，s)， 7.43 (1Η, m), 7.24-7.14 (5H, m), 6.99 (1H, s), 5.08 (1H, m)，2.59 (3H，s)，1.29 (3H，d，《7=6.5 Hz) ppm。19F NMR (DMSO-A，376.3 MHz) δ -114 ppm。 實例31. 3-甲基-6-(4-甲基苯基）-7-[l-(9H-嘌呤-6-基胺基） 乙基]-5H-[1，3]噻唑并[3,2-a】嘧啶-5-酮三氟乙酸鹽
步驟1. 7-(1-疊氮基乙基）-3-甲基-6-(4-甲基苯基 °塞a坐并[3，2 - a] a密咬-5 -酮
向7-(1-疊氮基乙基）-6 -漠-3 -曱基-5H-[l，3]售唾并[3,2-a] 149332.doc -141 - 201113283 嘧咬-5-酮（0.080 g，0.25 mmol)及（4-曱基苯基）蝴酸（0.042 g，0.3 1 mmol)於1,4-二噁烧（2 mL)中之混合物中添加1 N碳 酸納之水（0.38 mL，0.38 mmol)溶液及二氣（雙{二第三丁 基[4-(二曱胺基）苯基]正膦基})鈀（0.011 g，0.015 mm〇l)。 在100°C下加熱混合物隔夜。冷卻至室溫之後，混合物以 乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，經MgS04乾燥，濃縮且接著在 石夕膠（0-25°/。乙酸乙酯/己烧）上純化，得到所需產物（5〇 mg)。C16Hi6N5OS(M+H)+之 LCMS計算值：m/z=326.1 ;實 驗值：326.0。 步驟2. 7-(卜胺基乙基）-3-甲基-6-(4-甲基苯基）-5Η-[1,3]。塞 嗤并[3,2-a]嘴啶-5-酮
向7-(1-疊氮基乙基）_3_曱基- 6-(4-甲基笨基） 。坐并[3,2-a]。密咬-5-酮（0.050 g，0.15 mm〇i)之四氫呋喃（2 mL)溶液中添加i.oo M三曱基膦之四氫呋嗝（〇 23 mmol)溶液，且在室溫下攪拌混合物丨小時。濃縮混合物， 得到粗產物（40 mg)，其直接用於下一步驟中。Ci6Hi8N3〇s (M+H)+之LCMS計算值：;實驗值：3〇〇」。 步驟3. 3- f基-6♦甲基苯基）_7[卜(9Ηι吟·6基胺基）乙 基]-5Η-[1，3]噻唑并[3,2-α]嘧啶-5-酮 149332.doc -142· 201113283
7-(1-胺基乙基）_3_甲基_6_(4_曱基苯基），5Η-[1,3]噻唑并 [3,2-a] «•密咬 _5-酮（0.040 g，〇· 13 mmol)、6-漠-9H-嘌吟 (0.040 g，〇.2〇 mm〇l)及 Μ 二異丙基乙胺（0.046 mL，0.27 mmol)於乙醇（〇.3 mL)中之混合物在110°C下加熱隔夜。過 滤混合物，且慮液在製備型LCMS(XBridge C1 8管柱，以 含有0.05% TF A之乙腈/水梯度溶離）上純化，得到呈TF A鹽 形式之所需產物。C2丨H2〇N7OS(M+H)+之LCMS計算值： m/z=418.1 ;實驗值：418.1。NMR (DMSO-c^，400 MHz) δ 8.57 (1H，br s)，8.39 (1H，s)，8.38 (1H，s)，7.19 (4H, s), 7.02 (1H, d, /=1.2 Hz), 5.17 (1H, m), 2.59 (3H, s), 2.30 (3H, s)，1.32 (3H, d，*/=6.8 Hz) ppm o 實例32. 7-{l-[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基）胺基]乙基}-6-(3-氣苯 基）-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸鹽
步驟1. 7-(1-疊氮基乙基）_6_(3-氣苯基）_3_甲基嗟 嗤并[3,2-a]嘧啶_5_酮 149332.doc •143· 201113283
向7-(1-疊氮基乙基）-6-溴-3 -甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a] 嘧啶-5-酮（0，12 g，0.38 mmol)及（3-氯苯基）_酸（〇.〇72 g， 0.46 mmol)於1，4-二噁烷（3 mL)中之混合物中添加！ N碳酸 鈉之水（0.5 mL，0.5 mmol)溶液及肆（三苯膦）把（〇)(〇 〇22 g，0.019 mmol)。在l〇〇°C下攪拌混合物隔夜。冷卻之後， 混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，經Na2S〇4乾燥，濃縮 且在矽膠（0-30%乙酸乙酯/己烷）上純化，得到所需產物。 C15H 丨 3C1N50S(M+H)+之 LCMS計算值：m/z=346 1 ;實驗 值：346.0 ° 步驟2· 7-(1_胺基乙基）_6·(3,氣苯基）_3甲基_5H-[U]售嗤 并[3,2-a]嘴咬-5-酮 ΝΗ2 向經攪拌之7-(1-疊氮基乙基）_6·(3_氣苯基）_3曱基_5η· [Ml·塞唑并[3,2-a]喊啶-5-酮（0.10 g，〇·29贿〇1)之四氫呋 · 南（3 mL，40 mmol)溶液中添加！ ·〇〇 M三曱基膦之四氫呋 · 喃（0.35 mL，〇.35 mm〇i)溶液，且在室溫下攪拌混合物 時。濃縮混合物，得到粗產物（〇 〇9〇 g)，其直接用於下一 步驟中。C15Hl5C1N3〇S(M+H)+2LCMS計算值：m/z=32〇」； 實驗值：320.0。 149332.doc •144· 201113283 步驟3. 胺基_9H_嘌呤_6_基）胺基]乙基}_6·(3_氣苯 基）-3-甲基-5Η-[ 1,3]噻唑并[3,2-α]嘧啶-5-酮三氟乙酸鹽
7-(1-胺基乙基）-6-(3-氣苯基）-3-曱基-5Η-[1，3]噻唑并 [3,2-a]嘧啶-5-酮（0_045 g，0.14 mmol)、2-胺基-6-漠嗓吟 (0.060 g ’ 0.28 mmol)及二異丙基乙胺（0.049 mL，0.28 mmol)於乙醇（〇_5 mL)中之混合物在ll〇t：下加熱隔夜。過 濾混合物，且濾液在製備型LCMS(XBridge C18管柱，以 含有0.05°/〇 TFA之乙腈/水梯度溶離）上純化，得到呈tfA鹽 形式之所需產物。C2〇H 18ClN8〇S(M+H)+之LCMS計算值： m/z=453.1 ;實驗值：453.1。iH NMR (DMS〇j6，400 MHz) δ 8.13 (1H, s)，7·48~7·12 (8H, s), 6.55 (1H, br s), 5.14 (1H, m)，1.33 (3H，d, «7=6.8 Hz) ppm。 實例33. 7-{l-[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基）胺基】乙基}_6_(2-氟苯 基）-3-甲基-5H-【1，3]嗟唾并[3,2-a]鳴咬_5-網三I乙酸鹽
步驟1. 7-(1-疊氮基乙基）-6-(2-氟苯基）_3_尹基_5H_[13] 〇塞 149332.doc -145 - 201113283 峻并[3,2-a]嘧啶_5-酮
向7-(1-疊氮基乙基）_6_溴-3_曱基-5Η-[1,3]噻唑并[3,2_a] 嘧啶-5-酮（〇·ΐ2 g，0.38 mmol)及（2-氟苯基）酬酸（〇.064 g， 0.46 二噁烷（4 mL)中之混合物中添加1 N碳酸 鈉之水（0.8 mL，0.8 mmol)溶液及二氯（雙{二第三丁基[4-(二曱胺基）苯基]正膦基})|巴（0.014 g，0.019 mmol)。在 1 oo°c下攪拌混合物隔夜。冷卻後，混合物以乙酸乙酯稀 釋’以水洗滌，經Na2S〇4乾燥，濃縮且在矽膠（0-35%乙酸 乙醋/己垸）上純化，得到所需產物mg)。Ci5H13FN5OS (M+H)之LCMS計算值：m/z=330.1 ;實驗值：330.0。 步驟2. 7-(1-胺基乙基）_6_(2_氟苯基）3_甲基 并[3，2-α] «密唆-5-酮
向經攪拌之7-(1-疊氮基乙基）·6·(2_氟苯基）_3 3]噻唑并[3,2-a]嘧啶_5_酮（〇〇87 g，〇26爪江 Π，3]噻唑并[3,2-a]嘧啶 _5_ 酮（0.087 吱0南（3 mL)溶液中添加丄〇〇 μ三ΐ mL，〇_32 mmol)溶液，且在室溫？ -甲基-5H- ’ 0.26 mm〇i)之四氫 縮混合物， 得到粗產物（0.080 g)， 1.00 Μ三甲基膦之四氫〇夫 且在室溫下攪拌混合物1小 基膦之四氫。夫喃（0.32 覺拌混合物1小時。濃 其直接用於下一步驟 149332.doc 201113283 中。C15H15FN3OS(M+H)+之 LCMS計算值：m/z=3〇4.1 ;實 驗值：304.0。 步驟3. 7-{l-[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基）胺基]乙基卜6_(2_氟苯 基）-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3,2-a]。密啶-5-酮三氟乙酸鹽
7-(1-胺基乙基）-6-(2-氟苯基）_3_甲基_5H-[1，3]噻唑并 [3，2-a]嘧啶-5-酮（0.040 g，0.13 nmol)、2-胺基-6-溴嘌呤 (0.056 g ’ 0.26 mmol)及二異丙基乙胺（0.046 mL，0.26 mmol)於乙醇（0_5 mL)中之混合物在11 〇。〇下加熱隔夜。過 濾混合物’且濾液在製備型LCMS(XBridge C1 8管柱，以 含有0.05°/。TFA之乙腈/水梯度溶離）上純化，得到呈非對 映異構體混合物形式之所需產物（TFA鹽）。C2GH18FN8〇S (M+H)+之 LCMS計算值：m/z=437.1 ;實驗值：437.1。4 NMR (DMSO-^, 400 MHz) δ 8.77 (1Η, br s), 8.14 (1H, m), 7.45 (2H，m)，7.28 (4H，m)，7.14 (1H，m)，5.13 (1H，m), 2.65 (3H, s), 1.42 (1.5H, d, J=6.8 Hz), 1.28 (1.5H, d, J=6.8 Hz) ppm。19F NMR (DMSO-A，376.3 MHz) δ -113.8, -114 ppm 〇 實例34. 7-{l-【(2-胺基-9H-嘌呤·6-基）胺基】乙基}-6-(2,3-二 氟苯基）-3-曱基_5H-[1，3】噻唑并p，2-a】嘧啶-5-酮三氟乙酸鹽 149332.doc • 147· 201113283
步驟1. 7-(1-疊氮基乙基）-6-(2,3-二氟苯基）-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-嗣
F
向7-(1-疊氮基乙基）-6-溴-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3,2-a] 嘧啶-5-酮（0.12 g，0.38 mmol)及（2,3-二氟苯基）細酸（0.072 g，0.46 mmol)於1,4-二°惡院（3 mL)中之混合物中添加1 N碳 酸鈉之水（0.57 mL ’ 0.57 mmol)溶液及二氯（雙{二第三丁 基[4-(一甲胺基）苯基]正膦基})|巴（0.014 g，0.019 mmol)。 在100 C下攪拌混合物隔夜。冷卻後，混合物以乙酸乙酯 稀釋，以水洗滌，經NaiSO4乾燥，濃縮，且在矽膠（〇_3〇% 乙酸乙酯/己烷）上純化，得到所需產物（83 mg)。Ci5Hi2F2N5〇s (M+H)之LCMS計算值：m/z=348丨；實驗值：348 〇。 步驟2. 7-(1-胺基乙基）_6_(2 3二氣苯基卜3•甲基卻_[u] σ塞嗤并[3,2-a]嘴唆·5-酮 149332.doc 201113283
向7-(1-疊氮基乙基）_6_(2,3二氟苯基）_3•甲基 0塞嗤并[3,2-a]。密咬_5_酮（〇 〇83 ^，〇 24 mm〇1)之四氫呋喃（3 mL)溶液中添加L〇〇 M三甲基膦之四氫呋喃㈧29 mL，〇 29 mmol)’合液，且在室溫下攪拌混合物1小時。濃縮混合物， 得到粗產物（0.076 g)，其直接用於下一步驟_ ^ Ci5Hi4F2N3〇s (M+H)之LCMS計算值：m/z=322 1 ;實驗值：mo。 步驟3. 7-{1-[(2-胺基-9H_嘌呤·6_基〉胺基]乙基}·6_(2 3-二 氟苯基）-3-甲基-5Η-[1，3]噻唑并[3,2-α]嘧啶酮三氟乙酸鹽
7-(1-胺基乙基）-6-(2,3-二氟笨基）_3_曱基噻唑 并[3,2-a]嘧》定-5-酮（0.038 g，0.12 mm〇i)、2_胺基-6-溴嘌 呤（0.051 g，0.24 mmol)及 二異丙基乙胺（〇 〇41 mL， 〇·24 mmol)於乙醇（〇·5 mL)中之混合物在n〇〇CT加熱隔 仪。過濾、混合物，且遽液在製備型LCMS(XBridge C18管 柱，以含有0_05% TFA之乙腈/水梯度溶離）上純化，得到 呈兩種非對映異構體之混合物形式的所需產物（TFA鹽）。 C20H17F2N8OS(M+H)+之 LCMS計算值：m/z=455」；實驗 149332.doc -149- 201113283
值：455.1。4 NMR (DMSO-A, 400 MHz) δ 8.12 (1H 5 d， •/=9.6HZ)，7.45(lH，m)，7.30〜7.23(3H，m)，7.18〜7.u(3H m)，6.56 (1H，s)，5.16 (1H，m)，2.66 (3H, s)，〇 5H / •/=6.8 Hz)，1.30 (1.5H，d，J=6.8 Hz) ppm。 ’ 實例35· 7-U_[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基）胺基]乙基}_6_(3_氣 5-氟笨基）-3_曱基噻唑并[3,2_a]嘧啶_5__三氣乙 酸鹽
步驟1. 7-(1-疊氮基乙基）-6-(3_氯_5_氟苯基）_3_甲基·5Η [1，3] °塞唾并[3,2-α]痛咬-5-酮
F
向7-0-疊氮基乙基）-6-溴-3-曱基-5Η-[1，3]噻唑并[3 2_a] 嘴咬-5-酮（0·12 g ’ 0.38 mmol)及（3-氣-5-氧苯基）蝴酸 (0.080 g，0.46 mmol)於1,4-二噁烷（3 mL)中之混合物中添 加1 N碳酸鈉之水（0.5 mL’ 0.5 mmol)溶液及肆（三苯鱗）雀巴 (0)(0.022 g，0.019 mmol)。在 lOOt：下加熱混合物隔夜。 冷卻之後，混合物以乙酸乙酯稀釋’以水洗滌，經Na2S〇4 149332.doc -150- 201113283 乾燥’濃縮且在矽膠（0-25%乙酸乙酯/己烷）上純化，得到 所需產物（0.077 g，55%)。C 丨5H12ClFN5〇S(M+H)+之 LCMS 計算值：m/z=364.0 ;實驗值：364.0。 步驟2· 7·(1-胺基乙基）-6-(3-氣-5-氟苯基）-3-甲基-5H-[1，3] 嗟唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
向經攪拌之7-(1-疊氮基乙基）-6-(3-氣-5-氟笨基）-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮（0.077 g，0.21 mmol)之四 氫呋喃（3 mL)溶液中添加i ·〇〇 μ三曱基膦之四氫呋喃（〇 25 niL，0.25 mmol)溶液，且在室溫下攪拌混合物丨小時。濃 縮混合物’得到粗產物（0〇7〇 g)，其直接用於下一步驟 中。C15H14ClFN3〇S(M+H)+之 LCMS 計算值 _· m/z=338.1 ; 實驗值：338.0。 步驟夂7-{i-[(2-胺基领_嗓呤4基）胺基]乙基}_6_(3_氣_5_ 氟苯基）冬甲基-5H-[li3]喧。坐并[3 2_十密咬_5__三i乙酸鹽
7_(1_胺基乙基）_6·(3_氣-5-氟苯基）-3-曱基-5Η-[ι，3]嗓唑 149332.doc -151- 201113283 并[3,2-3]嘴°定-5-_(0.035 §，〇.1〇111111〇1)、2-胺基-6-漠'1票 呤（0.058 g’ 0.27 mmol)及 二異丙基乙胺（0.047 mL， 0.27 mmol)於乙醇（0.5 mL)中之混合物在ii〇°c下加熱隔 夜。過濾混合物，且濾液在製備型LCMS(XBridge C18管 柱，以含有0.05°/。TFA之乙腈/水梯度溶離）上純化，得到 呈TFA鹽形式之所需產物。C2〇H17C1FN8OS(M+H)+之LCMS 計算值：m/z=471.1 ;實驗值：471.0。NMR (DMSO-<i6, 400 MHz) δ 8.79 (1Η, d, J=7.2 Hz), 8.16 (1H, s), 7.39 (3H, m), 7.21 (2H, s), 7.18 (1H, m), 7.14 (1H, d, 7=1.2 Hz), 5.13 (1H, m)，2.65 (3H，s)，1.37 (3H，d, ·/= 6.8 Hz) ppm。19F NMR (DMSO-A，376.3 MHz) δ -112 ppm。 實例36· 6-(3 -氯苯基）-3-甲基- 7-[l-(9H-嗓呤-6-基胺基）乙 基]-5H-[1，3]噻唑并[3,2-a】嘧啶-5-酮三氟乙酸鹽
7-(1-胺基乙基）-6-(3 -氣苯基）_3-甲基-5H-[ 1,3] »塞嗤并 [3,2-a]嘧啶-5-酮（0.045 g，0.14 mm〇l)、6_ 溴 _9H_ 嗓吟 (0.056 g，0.28 mmol)及二異丙基乙胺（〇 〇49 mL，〇 28 mmol)於乙醇（0_5 mL)中之混合物在n(rc下加熱隔夜。過 濾混合物，且濾液在製備型LCMS(XBridge C18管柱，以 含有0.05% TFA之乙腈/水梯度溶離）上純化，得到呈tfa鹽 形式之所需產物。C2〇Hi7C1N7OS(M+H)+之LCMS計算值： 149332.doc -152- 201113283 m/z=438.1 ;實驗值：438.0。iH NMR (DMSO-A, 400 MHz) δ 8.29 (1H, s), 7.46 (3H, m), 7.37 (1H, m), 7.08 (1H, s)，5·14 (1H, m)，2.64 (3H，s)，137 (3H，d，J=6 8 Hz) ppm。 實例37. 6-(3-氣-5·氟苯基）-3-甲基_7_[1_(9H_嘌呤_6_基胺 基）乙基】-5H-[1，3]°塞嗤并[3,2-a]嘲咬_5_鲷三氟乙酸鹽
7-(1-胺基乙基）-6-(3-氣-5-氟苯基）_3_曱基噻唑 并[3,2-a]嘧啶-5-酮（0.035 g ’ 〇.1〇 mmol)、6-溴-9H-嗓呤 (0.041 g，〇·21 mmol)及况iV-二異丙基乙胺（0,036 mL，0.21 mmol)於乙醇（0.5 mL)中之混合物在11〇。〇下加熱隔夜。過 濾混合物，且濾液在製備型LCMS(XBridge C 1 8管柱，以 含有0.05% TFA之乙腈/水梯度溶離）上純化，得到呈TFA鹽 形式之所需產物。C2〇H16C1FN7OS(M+H)+之LCMS計算值： m/z=456.1 ;實驗值：456.0。NMR (DMSO-A，400 MHz) δ 8.52 (1Η, br s)5 8.39 (1H, s), 8.36 (1H, s)5 7.43 (1H，d，《/=8.0 Hz)，7.33-7.27 (3H，m)，7.10 (1H, s)，5，15 (1H，m)，2.64 (3H，s)，1.41 (3H，d，*7=6.8 Hz) ppm。19F NMR (DMSO-A，376.3 MHz) δ -112 ppm 0 實例38_ 7_{1·[(2·胺基-9H-嘌呤-6-基）胺基】乙基}·6·(5-氟吡 149332.doc • 153- 201113283 咬-3_基）·3_甲基-5H-[i，3]噻唑并[3,2_a】喊啶_5__三氟乙 酸鹽
步驟1· 7-(1-疊氮基乙基）_6_(5氟σ比啶基）_3甲基·5Η_ [1，3]噻唑并jX2-a]嘧啶_5_酮
向7-(1-疊氮基乙基）_6_溴_3_曱基_5Η_[13]噻唑并[3,2叫 喷0定-5-酮（0.12 g，0.38 mmol)及 3-氟-5-(4,4,5,5·四曱基 _ 1，3,2-一氧爛味-2-基）η比。定（〇1〇 g’ 〇 46 mmol)於 1，4-二。惡 烧（3 mL)中之混合物中添加1 n碳酸鈉之水（0.57 mL，0.57 mmo1)溶液及二氣（雙{二第三丁基[4-(二曱胺基）苯基]正膦 基})把（0.014 g，0.020 mmol)。在100。(：下加熱混合物隔 夜。冷卻之後’混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，經 NaaSO4乾燥，濃縮且在矽膠（〇_45%乙酸乙酯/己烷）上純 化，得到所需產物（0.020 g，16%)。C14H12FN6OS(M+H)+ 之LCMS計算值：m/z=331.1 ;實驗值：331.0。 步驟2. 7-(1-胺基乙基）-6-(5-氟吡啶-3-基）-3-甲基3] 149332.doc • 154- 201113283 °塞。坐并[3，2-a]。密咬-5-酮
向7-(1-疊氮基乙基）-6-(5-氟吡啶_3_基）_3_曱基 噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮（0.020 g，〇〇6〇 mm〇i)之四氫呋喃 (3 mL)溶液中添加丨.00 Μ三曱基膦之四氫呋喃（〇 〇79 mL， 0.079 mmol)溶液，且在室溫下檀拌混合物}小時。濃縮混 合物’得到粗產物（0.018 g) ’其直接用於下一步驟中。 C14H14FN4OS(M+H)+之 LCMS計算值：m/z=305.1 ;實驗 值：305.0 ° 步驟3. 7-{1-[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基）胺基]乙基}-6-(5-氟吼 咬-3-基）-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮三氟乙 酸盤
7-(1•胺基乙基）-6-(5-氣〇比咬-3-基）-3_甲基-5H_[1，3]°塞唾 并[3,2-&]°密。定-5-嗣（9 1118，0.03^1瓜〇1)、2-胺基-6-漠嗓吟 (9.5 mg，0.044 mmol)及 MTV-二異丙基乙胺（〇·〇1〇 mL， 0·059 mmol)於乙醇（0.3 mL)中之混合物在H〇°C下加熱隔 149332.doc • 155- 201113283 仪。過濾混合物，且濾液在製C18管 柱，以含有0.05% TFA之乙腈/水梯度溶離）上純化，得到 呈TFA鹽形式之所需產物。c19H17FN9〇S(M+H)+之LCMS計 算值.m/z=438.1 ;實驗值：438.0。NMR (DMSO-4 400 MHz) δ 8.82 (1Η, br s), 8.59 (1H, d, 7=2.8 Hz), 8.42 (1H，s), 8.16 (1H，s)，7.77 (1H，dt，J=9.6 及 2.4 Hz), 7.22〜7.16(4H，m)，5.08(lH，m)，2.66(3H，s)，1.37(3H，d， J=6.8 Hz) ppm。19F NMR (DMSO-A，376.3 MHz) δ -128 ppm o 實例39. 7-{l-【(2-胺基-9H-嘌呤·6-基）胺基]乙基}_6-(2-氣苯 基）-3-曱基-5H-[1，3】雀唑并[3,2-a]嘧唆-5-酮三氟乙酸鹽
步驟1. 7-(1-疊氮基乙基）-6-(2-氣苯基）·3_甲基_5H-[1,3]售 。坐并[3,2-a]嘧啶-5-酮
向7-(1-疊氮基乙基）-6-溴-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3,2-a] 嘧啶-5-酮（0·12 g，0.38 mmol)及（2-氯苯基）賴酸（0.072 g， 0.46 mmol)於1，4-二噁烷（3 mL)中之混合物中添加1 N碳酸 149332.doc •156- 201113283 鈉之水（0.57 mL，0.57 mm〇1)溶液及二氣（雙{二第三丁基 [4-(二甲胺基）苯基]正膦基})鈀（〇 〇14 g，〇 〇19 mm〇i)。在 l〇5°C下攪拌混合物隔夜。冷卻後，混合物以乙酸乙酯稀 釋，以水洗滌，經NadO4乾燥，濃縮，且在矽膠（〇_3〇%乙 酸乙酯/己烷）上純化，得到所需產物（〇 〇62 g)。Ci5Hi3CiN5〇s (M+H)之LCMS計算值：m/z=346丨；實驗值：346 〇。 步驟2. 7-(1-胺基乙基）_6_(2-氯苯基）_3_甲基⑷噻嗤 并[3,2-a]嘧啶-5-酮
向攪拌之7-(1-疊氮基乙基）冬(2_氣苯基）_3_甲基_5η· [1，3]㈣并[3,2-小密咬酮（〇()62 g，Q18軸叫之四氮 呋喃（3 mL)溶液中添加1〇〇 甲基膦之四氫呋喃⑶u mL ’ 0.22 mmol)溶液，且在室溫下搜拌混合物丨小時。濃 縮混合物’得到粗產物(〇·〇56 g)，其直接用於下一步驟 中。Cl5H15C1N3〇S(M+H)+:m/z=32〇」；實驗值：32〇 〇。 步驟3, 7-{1-[(2-胺基-9H_嗓呤_6_基）胺基]乙基X♦氣苯 基）-3-甲基-5ίΗΐ，3]㈣并[32_a]0^_5_酮三氟乙酸鹽
7-(1-胺基乙基）_6-(2_氯苯基 )-3-甲基-5H-[l，3]噻唑并 149332.doc •157- 201113283 [3，2-a]嘧啶-5-酮（0.028 g，0.088 mmol)、2-胺基-6-溴嘌呤 (0.037 g，0.18 mmol)及 W-二異丙基乙胺（0.030 mL，0.18 mmol)於乙醇（0.4 mL)中之混合物在π 〇。〇下加熱隔夜。過 濾混合物’且濾液在製備型LCMS(XBridge C18管柱，以 含有0.0 5% TFA之乙腈/水梯度溶離）上純化，得到呈tfA鹽 形式之兩種非對映異構體《經由分析性HPLC(Waters
SunFire C18 ’ 2.1x50 mm，5 μΜ ;注射體積 2 μί ;流動速 率3mL/min;梯度為含有0.15% ΝΗ4ΟΗ之水中2%至80%乙 腈，在3分鐘内）：第一峰具有1.296分鐘之滞留時間； C2〇Hi8C1N8OS(M+H)+之 LCMS計算值：m/z=453.1 ;實驗 值：453.0。第二峰具有1.431分鐘之滞留時間；C2〇H18C1N8OS (M+H)+之LCMS計算值：m/z=453.1 ;實驗值：453.0。 實例40. 6-(2-氟苯基）-3·甲基-7-[1-(9Η-嘌呤-6-基胺基）乙 基】-5H-[1，3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮三氟乙酸鹽
7-(1-胺基乙基）-6-(2-氟苯基）-3-曱基-5H-[1，3]噻唑并 [3,2-a]嘧啶-5-酮（0.040 g，〇_13 mmol)、6-溴-9H-«票吟 (0.052 g，0.26 mmol)及二異丙基乙胺（0.046 mL，0.26 mmol)於乙醇（0.5 mL’ 8 mmol)中之混合物在11〇。〇下加熱 隔夜。過濾混合物’且濾液在製備型LCMS(XBridge C18 管柱，以含有0.05% TFA之乙腈/水梯度溶離）上純化，得 149332.doc -158· 201113283 到呈非對映異構體混合物形式之所需產物（TFA鹽）。 C20H 丨 7FN7OS(M+H)+之 LCMS計算值：m/z=422 1 ;實驗
值：422.1。4 NMR (DMSO-、4〇〇 ΜΗζ) δ 8·50 (1H，br s)，8.40(lH，s)，8.38(lH，s)，7.50(lH，m)，7.36〜7.25(3H， m)，7.10 (1H，s)，5.14 (1H，m)，2.64 (3H，s), 1.48 (1.5H, d， /=6.8 Hz)，1.34 (1.5H，d，J==6 8 Hz) ppm。19F NMR (DMSO-4 376.3 MHz) δ -112, -114 ppm。 實例41. 6-(2,3-二氟苯基）-3-曱基嘌呤_6_基胺基） 乙基]-5H-[1，3]嗟。坐并[3,2_a]喷咬_5_酮三氟乙.酸鹽
7-(1-胺基乙基）-6-(2,3-二氟苯基）-3 -曱基-5H-[ 1,3]嘆。坐 并[3,2-a]β密咬-5 -酮（0.038 g，0.12 mmol)、6 -漠-9Η-嗓吟 (0.047 g，0.24 mmol)及况#-二異丙基乙胺（0.041 mL，〇 24 mmol)於乙醇（〇·5 mL)中之混合物在1 i〇°c下加熱隔夜。過 濾混合物，且濾液在製備型LCMS(XBridge C18管柱，以 含有0.05% TFA之乙腈/水梯度溶離）上純化，得到呈兩種 非對映異構體之混合物形式的所需產物（TFA鹽）。 C20Hi6F2N7OS(M+H)+之 LCMS計算值：m/z=440.1 ;實驗 值：440.0。1HNMR(DMSO-ί/6，400 MHz)δ8.38〜8.34 (3H, m), 7.49〜7.10 (4H, m)，5.12 (1H，m)，2.64 (3H，s)， 149332.doc -159- 201113283 1.50 (1.5H，d，*7=6.8 Hz)，1.36 (1.5H，d，·7=6.8 Hz) ppm。 19F NMR (DMSO-^6, 376.3 MHz) δ -137.8, -139.8, -140.0 ppm。 實例42. 6-(5-氟吡啶-3-基）-3-甲基-7-嘌呤-6-基胺 基）乙基]-5H-[1，3】噻唑并[3,2-aI嘧啶-5-酮三氟乙酸鹽
7-(1-胺基乙基）-6-(5-氟吡啶-3-基）_3_甲基·5Η-[1，3]噻唑 并[3,2-a]°密咬-5-酮（9 mg，0.03 mmol)、6-漠-9Η-π票吟（8.8 mg，0.044 mmol)及 iV,#-二異丙基乙胺（0.010 mL，0.059 mmol)於乙酵（0.3 mL)中之混合物在11〇。〇下加熱隔夜。過 濾混合物，且濾液在製備型LCMS(XBridge C18管柱，以 含有0.05% TFA之乙腈/水梯度溶離）上純化，得到呈tfA鹽 形式之所需產物。C丨9H16FN8〇S(M+H)+之LCMS計算值： m/z=423.1 ;實驗值：423.1。NMR (DMSO-A，400 MHz) δ 8.60 (1Η, d, 7=2.8 Hz), 8.47 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.33 (1H，s)，7.82 (1H，d, «7=9.6 Hz)，7.12 (1H，s)，5.09 (1H，m), 2.64 (3H, s), 1.43 (3H, d, J=6.8 Hz) ppm ° 19F NMR (DMSO-A, 376.3 MHz) δ -128 ppm 〇 實例43. 6-(2-氯苯基）-3-曱基嘌呤_6_基胺基）乙 基】-5H-【1，3】°S »坐并[3,2-a】喷咬_5_酮三氟乙酸鹽 149332.doc -160- 201113283
7-(1-胺基乙基）-6-(2-氣苯基）_3_曱基-5H-[1，3]噻唑并 [3,2-a]嘧啶-5-酮（0.028 g，0.088 mmol)、6-溴-9H-嘌呤 (0.035 g，0.18 mmol)及愚#-二異丙基乙胺（0 03〇 mL，0.18 mmol)於乙醇（0.4 mL)中之混合物在11()°c下加熱隔夜。過 濾混合物，且濾液在製備型LCMS(XBridge C1 8管柱，以 含有0.05% TFA之乙腈/水梯度溶離）上純化，得到兩種呈 TFA鹽形式之非對映異構體。經由分析性HPLC(Waters
SunFire C18 ’ 2.1x50 mm ’ 5 μΜ ;注射體積2 pL ;流動速 率3mL/min;梯度為含有0.15% NH4OH之水中2%至80%乙 腈，在3分鐘内）：第一峰具有1.421分鐘之滯留時間； C2〇H]7C1N7〇S(M+H)+之LCMS計算值：m/z=438.1 ;實驗值： 43 8.0。第二峄具有1.516分鐘之滯留時間；（：2〇1117(：11<7〇8 (M+H)+之 LCMS 計算值：m/z=438.1 ;實驗值：438.0。 NMR (DMSO-^, 400 MHz) δ 8.36 (1Η, s), 8.32 (1H, s), 7.57 (2H, m), 7.44 (2H, m), 7.11 (1H, s), 5.04 (1H, m), 2.64 (1H，s), 1.34 (3H, d, /=6.8 Hz) ppm。 實例44.6-(3,5-二氟苯基）-3-甲基-7-[1-(911-嘌呤-6-基胺基） 乙基】-5H-[1，3]噻唑并[3,2-a】嘧啶-5-酮 149332.doc • 161 - 201113283
7-(1-胺基乙基）-6_(3,5-二敦苯基）-3-曱基-5H-[1，3]噻唑 并[3,2-a]嘧啶-5-酮（0.105 g，0.327 mmol)(來自實例 23 步驟 1對掌性分離之第1峰）、6-溴·9Η_嘌呤（0.117 g，0.588 mmol)及 二異丙基乙胺（0.114 mL ’ 0.654 mmol)於乙醇 (1.5 mL)中之混合物在11 0°C下加熱隔夜。過濾混合物，且 濾液在製備型LCMS(XBridge C18管柱，以含有0.15〇/〇 NH4OH之乙腈/水梯度溶離）上純化，得到所需產物（〇.073 g，51%)。C20H丨6F2N7OS(M+H)+之LCMS計算值：m/z=44〇.l ; 實驗值：440.0。4 NMR (DMSO-c;^，500 MHz) δ 8.05 (2H， s), 7.34 (1H, br s), 7.18 (1H, m), 7.12 (2H, m), 6.84 (1H, s), 7.01 (1H, s), 5.07 (1H, m), 2.43 (3H, s), 1.31 (3H, d, J=7.0 Hz) ppm 〇 19F NMR (DMSO-^, 376.3 MHz) δ -111 實例45· 6-(2，S-二氟苯基）_3_甲基·7·[1_(9Η•嘌呤_6基胺基） 乙基]-5H-[1，3]噻唑并[3,2_a】嘧啶_5_酮三氟乙酸鹽
149332.doc -162- 201113283 步驟1. 7-(1-疊氮基乙基）-6-(2, 5_二氟苯基）_3•甲基_5H [1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
向7-(1-疊氮基乙基）-6->臭-3 -甲基-5H-[1，3]嗟d坐并[3,2-a] 嘯啶-5-酮（0.080 g，0.25 mmol)及（2,5-二氟苯基）蝴酸 (0.048 g，0.30 mmol)於1,4-二噁烷（2 mL)中之混合物中添 加1 N碳酸鈉之水（〇·38 mL ’ 0.38 mmol)溶液及二氯（雙{二 第三丁基[4_(二甲胺基）苯基]正膦基})鈀（0.011 g，〇_〇15 mmol)。在1 〇〇°〇下授拌混合物隔夜。冷卻至室溫之後，混 合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，經MgS〇4乾燥，接著濃 縮且在矽膠（0-25%乙酸乙酯/己烷）上純化，得到呈非對映 異構體混合物形式之所需產物（54 mg)。C15H12F2N5OS(M+H)+ 之LCMS計算值：m/z=348」；實驗值：348 〇。 步驟2. 7-(1-胺基乙基）6 (2,5二氟苯基）_3_甲基_5h_[13] 售唑并[3,2-a]喷咬_5_嗣
向7_(1_疊氮基乙基）-6-(2,5-二氟苯基）-3-甲基-5H-[1，3] 噻唑并[3,2-a]嘧啤 mL)溶液中添加l 〔-5-酮（0.054 g，0.16 mmol)之四氫。夫喃（2 〇〇 Μ三曱基膦之四氫呋喃（0.23 mL，0.23 149332.doc -163- 201113283 mm〇1)溶液’且在室溫下獅合物,小時。濃縮混合物， 得到粗產物（45 mg)’其直制於下-步驟t。 (M+H)+之LCMS計算值：m/z=322.1 ;實驗值：322 〇。 步驟3，6-(2,5-二氟苯基）-3_甲基-了—以-㈣“票♦冬基胺基) 乙基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
7-(1-胺基乙基）_6-(2,5-二氟苯基）-3-甲基-噻唑 并[3,2-a]嘴 η定-5-酮（0.045 g ’ 0.14 mmol)、6-漠-9H-°票吟 (0.042 g ’ 0.21 mmol)及iV,#-二異丙基乙胺（〇.049 mL，〇 28 mmol)於乙醇（0.3 mL)中之混合物在U(TC下加熱隔夜。過 濾混合物’且濾液在製備型LCMS(XBridge C18管柱，以 含有0.05/i TFA之乙猜/水梯度溶離）上純化，得到呈兩種 非對映異構體之混合物形式的所需產物（TFA鹽）。 C2〇Hi6F2N7OS(M+H)+之 LCMS計算值：m/z=440.1 ;實驗 值：440.1。NMR (DMSO-A，400 ΜΗζ) δ 8.64 (1H, br s), 8.38 (1H, s), 8.36 (1H, s), 7.34-7.19 (3H, m), 7.08 (1H, m), 5.06 (1H, m), 2.60 (3H, s), 1.46 (1.5H, d, J=6.8 Hz), 1.33 (1.5H，d，J=6.8 Hz) ppm。19F NMR (DMSO-£/6，376.3 MHz) δ -117.8，-119.4，-119.8，-119.9 ppm 0 實例46. 6-(3-氟苯基）-7-[(lS)-l-(3好-咪唑并【4,5-6]吡啶-7_ 基胺基）乙基】-3-甲基-5/f-[l，3]噻唑并[3,2-n]嘧啶 149332.doc -164- 201113283
以氮氣使可密封小瓶中胺基乙基]_6_(3_氟苯 基）-3-甲基_5丑-[1，3]噻唑并[3,2_&]嘧啶_5-酮（5〇11^，0_16 mmol) 7-虱米。坐并[4,5-b]D比 η定（5 1 mg，0.33 mmol)及 况二異丙基乙胺（57 ，0.33 mmol)之 1-丁醇（0.5 mL)溶 液脫氣’密封’且在140。(：下加熱48小時。以甲醇稀釋反 應混合物且藉由RP-HPLC(XBridge C18管柱，以含有0.1% 虱氧化敍之乙腈/水梯度溶離，流動速率為6〇 mL/min)純 化，得到呈白色固體狀之所需產物（7 mg，10%)。 C2iH18FN6OS (M+H)+之 LCMS: m/z=420.8。NMR (400 MHz, CD30D): δ 8.04 (s, 1 Η), 7.83 (d, J-5.9 Hz, 1 H), 7.55-7.49 (m, 1 H), 7.23-7.12 (m, 3 H), 6.86 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 5.96 (d, /=5.9 Hz, 1 H), 4.69-4.67 (m, 1 H), 2.75 (s, 3 H), 1.57 (d, J=6A Hz, 3 H)= 實例47. 6-(3-氟苯基）-7-{(l*S)-l-[(2-羥基-9好-嘌呤-6-基）胺 基】乙基}-3-甲基-5丑-[1，3]噻唑并[3,2_«1嘧啶-5-酮
iNH 步驟1. 7-{(lS)-l-[(2-胺基-9Η-嘌呤_6_基）胺基]乙基}-6_(3· 149332.doc •165- 201113283 氣苯基）-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
HM M ΝΗ2
以 二異丙基乙胺（86 μΐ^，0.49 mmol)處理 7-((15)-1-胺基乙基]-6-(3-氟苯基）-3-曱基-5付-[1，3]噻唑并[3,2_a]0^ 啶-5-酮（0.10 g，0.33 mmol)及 2-胺基-6-溴嘌呤（〇.n g ’ 0.49 mmol)之1-丁醇（0.66 mL)溶液，用氮氣脫氣5分鐘且在 10 0 °C下加熱1 8小時。反應不完全且因此在115。〇下再加熱 5小時。反應混合物以曱醇（10 mL)稀釋，攪拌，且過渡。 藉由RP-HPLC(XBridge C18管柱，以含有〇.1〇/。氫氧化敍之 乙腈/水梯度溶離，流動速率為60 mL/min)純化渡液，得到 呈白色固體狀之所需產物（27 mg，19%)。C2QH18FN8OS (M+H)+之LCMS: m/z=437.0。 步驟2. 6-(3 -氟苯基）-7-{(lS)-l-[(2-經基-9H-a票吟-6-基）胺 基]乙基}-3-甲基-5 H-[1,3]嗟。坐并[3,2-a]痛咬-5-酮 在0 C下以亞石肖酸鈉（13 mg ’0· 19 mmol)之水（0.15 mL)溶 液逐滴處理7-{(1幻-1-[(2-胺基-9//-嘌呤-6-基）胺基]乙基}-6-(3-氟苯基）·3_曱基-5//-[l，3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮（27 mg’ 62 μιηοΐ)於乙酸（0.41 mL)及水（84 μι)中之溶液，且 在〇°C下攪拌30分鐘且在20°C下攪拌16小時。濃縮反應混 合物且藉由RP_HPLC(xBridge C18管柱，以含有0.1%氫氧 化敍之乙腈/水梯度溶離’流動速率為60 mL/min)純化，得 149332.doc -166- 201113283
到呈白色固體狀之所需產物（7 mg，20%)。C20H丨7FN702S (M+H)+iLCMSim/zsIST.SoWNMROOOMHz’DMSO- d6)\ δ 7.79 (br s, 1 H), 7.68-7.61 (m, 1 H), 7.50-7.38 (m, 3 H), 7.23-7.14 (m, 2 H), 7.06 (br s, 1 H), 5.02-4.92 (m, 1 H), 2.64 (s，3 H)，1.26 (d，《7=6.7 Hz, 3 H)。 實例48. 6-(3-氟苯基）-7-[l-(9/f-嘌呤-6-基胺基）乙基】-3-(三 氟甲基）-5丑-[1，3]嘆唾并丨3,2-α]喊咬-5-酮
步驟1. 7-(1_溴乙基）-3_(三氟ψ噻唑并[3 2_α] °密。定-5 -酮 f3C 〇
根據實例8步驟2之程序，使用4_(三氟甲基）_u•噻唑_2_ 胺作為起始物質，以53%產率製備所需化合物。C9H邮凡⑽ (M+H)之 LCMS: m/z=326.8, 328 8。 步驟2. 6令7_(1•漠乙基h3_(三氧甲基）_5h•⑽嘆嗤并 [3,2-a]嘧啶_5_嗣
149332.doc • 167 - 201113283 根據實例8步驟3 之程序，使用7-U-溴乙基）-3-(三氟曱 基）-5/Γ-[1，3]嚷唑祙 旦 Lj’2-a]嘧啶-5-酮作為起始物質，以定 里產率I備所需化合物。C9H6Br2F3N2〇S (M+H)+之LCMS. m/z=404.8、4〇6.7、4〇87。 步驟3. 7-(1-疊負其 土乙基）-6-溴-3-(三氟f基）·5Η_[13]噻唾 并[h2-a]嘧啶
根據實例8步驟4 > # t 之私序，使用6-溴-7-(1·溴乙基）_3-(j I甲基）5H-[1，3]^。坐并[3,2_小密咬_5酮作為起始物質 以84%產㈣備戶斤需化*斗勿。C9H6BrF3N5〇s (Μ+Η)+: LCMS: m/z=367.7、369 8。 步驟4. 7-(1-叠氫基乙基）·6_(3_氟苯基(三氣甲基）·5η [1，3]喧峻并[3,2-α]嘴唆_5_嗣
根據實例8步驟5之程序，使用7_(1•疊氮基乙基）_6_溴_3_ (二氟曱基）-5开-[1，3]噻唑并[3,2-d嘧啶_5綱及（3_氟苯 基）_酸作為起始物質，以29%產率製備所需化合物。
Ci5H10F4N5OS (M+H)+之LCMS: m/z=383.9。 步驟5. 7-(1-胺基乙基）-6-(3-氟苯基）-3-(三1甲基）_5Η· [1J]噻唑并[Ha]嘧啶酮三氟乙酸鹽 149332.doc •168- 201113283
—根據實例8步驟6之#呈序，使用7_(1_疊氮基乙基)_6_(3_氟 苯基）_3_(二說甲基）-5Η-[1，3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮作為 起始物質’以79%產率製備所需化合物，隨後藉由Rp_ HPLC(XBndge C18管;^，以含有〇 〇5% TFA之乙腈/水梯度 /合離，流動速率為3〇 mL/mi…純化。〇丨出丨 2F4N3OS (M+H)+ 之LCMS: m/z=357.9。 步驟6. 6-(3-氟苯基）_7·[1(9Η_^。令6基胺基）乙基]_3 (三 敗甲基）-5Η-[1,3]噻唑并[3>2_α]σ密咬_5嗣 根據實例8步驟7之程序，使用7_(1_胺基乙基）6_(3_氟苯 基）3 (—氣甲基）-5仏[1，3]。塞唑并[Ha]喷啶·5·酮三氟乙 酸鹽作為起始物質，以54%產率製備所需化合物，隨後藉 由RP-肌C(XBridge C18管柱，以含有〇 1%氮氧化敍之乙 腈/水梯度溶離’流動速率為3G mL/mhi)純化。〜ΗιΛΝ7〇3 (M+H) 2LCMS.m/z=475.9 JHNMR(3〇〇MHz，DMSO- «： δ 8.36 (s, 1 Η), 8.14-8.08 (m, 2 Η), 7.55-7.46 (m, 2 Η), 7.32-7.21 (m，3 Η)，5.19-5.07 (m，1 η)，1.37 (d, >7.0 Ηζ，3 Η)。 實例49. 6-甲基·3_苯基_2_u_(9仏嘌呤_6基胺基）乙基】心· 吡啶并[1，2-<|】嘧啶_4_酮三氟乙酸鹽 149332.doc •169- 201113283
綱
根據實例8步驟2之程序，使用6_甲基_2_吡啶胺作 物質，以58%產率製備所需化合物eCiiHi2_ μ起始 之LCMS: m/z=267.〇，269.0。 只） 步琢2.印也私3_麟·& f基專时扣
根據實例8步驟3之程序，使用2-(1-演乙基）_6_ 比咬并[1，2-a]喷n_及#蛾丁二醯亞胺作為起如 以98%產率製備所堂 °物質，
千表珣所需化合物。c"HnBrIN2〇 (M LCMS: m/z=392.7, 394.7。 H)+之 步称3. 2 -（ 1 -疊象其^ μ \ ^ 且鼠暴乙基）-3-碘冬甲基-4Η-吡啶并『 咬-4-_ 1 ,2'α]°0
根據實例8步驟4之程序，使用2仆溴乙基) 149332.doc -170. 201113283 基-4//-吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮作為起始物質，以99%產率 製備所需化合物。Ci丨Η丨iIN50 (M+H)+之LCMS: m/z=356.0。 步驟4. 2-(1-疊氮基乙基）-6-甲基-3-苯基-4H-吡啶并[1,2-a] 口密咬-4-酮
{二第三丁基[4-(二曱胺基）苯基]正膦基})鈀（20 mg，28 μιηοΐ)處理2-(1-疊氮基乙基）-3-峨-6-曱基-4//-。比啶并[1,2-α] 嘧啶-4-酮（100 mg ’ 0.28 mmol)及笨基_酸（48 mg，0.39 mmol)之1，4-二。惡烧（2 mL)溶液，用氮氣脫氣5分鐘，且在 1 l〇°C下加熱18小時。藉由Rp_HPLC(XBridge C18管柱，以 含有0.05°/〇TFA之乙腈/水梯度溶離，流動速率為3〇mL/min) 純化反應混合物。C17H16N50 (M+H)+之LCMS: m/z=306.1。 步驟5，6-甲基-3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基胺基）乙基]-4H- °比啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮三氟乙酸鹽 以1 Μ三曱基膦之四氫呋喃（〇.20 mL , 〇 2〇 mm〇1)溶液處 理2-(1-皆氮基乙基）_6_甲基·3苯基_4Η π比啶并[y-a]。密咬_ 4-_(31 mg ’ 0.10 mm〇1)於四氣咬味u社）及水（〇 2叫中 之溶液且在赃下檀拌1小時。反應混合物以鹽水(2rnL)稀 釋且以一氣曱烧（3 X ! 5社）萃取。合併之有機萃取物以硫 此中間物胺未經進一 mg，〇_16 mmol)及 酸鈉乾燥，過濾且濃縮為粗殘餘物。 步純化便使用。以6-溴-9if-嘌呤（31 149332.doc -171 - 201113283 二異丙基乙胺（24 mL，〇· 14 mmol)處理胺之乙醇（1 mL)溶液且接著在9〇°C下加熱18小時。藉由Rp-HPLC (XBridge C18管柱’以含有0.05% TFA之乙腈/水梯度溶 離，流動速率為30 mL/min)純化反應混合物。C22H2〇N7〇 (M+H)+之 LCMS: m/z=398.1。 實例50· 2-{l-[(2-胺基-9好-嘌呤-6-基）胺基]乙基}_6-甲基-3-苯基_4丑-吡啶并[1，2-α]嘧啶-4-酮三氟乙酸鹽
根據實例49之程序’使用2•胺基_6_溴嘌呤（代替步驟5中 之6-溴-9开-嘌呤）製備所需化合物。C22HmN8〇 (Μ+Η)+之 LCMS: m/z=413.0。 實例51· 6-曱基-3-(3-甲基苯基）-2-丨1-(9孖-嘌呤-6-基胺基） 乙基】_4丑-"比咬并[1，2_β】嘴咬·4__三氟乙酸鹽
根據實例49之程序’使用（3-甲基苯基）_酸（代替步驟4 中之笨基蝴駄)製備所需化合物。。2办办〇 (Μ+Η)+之 149332.doc -172. 201113283 LCMS: m/z=411.9。 實例52. 2-{1-丨（2-胺基-9丑-嗓岭-6-基）胺基】乙基}_6_甲基_3_ (3-甲基苯基）-4/Γ-吡啶并[l，2-fl】嘧啶-4-酮三氟乙酸鹽
根據實例49之程序，使用（3-曱基苯基）g明酸（代替步驟4 中之苯基g朋酸）及2-胺基-6-溴嘌呤（代替步驟5中之6-溴-9//-嘌呤）製備所需化合物。C23H23N80 (M+H)+之LCMS: m/z=427.0。 實例53. 3-(3-氯苯基）-6-甲基-2-[1-(9好-嘌呤-6-基胺基）乙 基】_4丑比啶并[l，2_a]嘧咬-4-酮三氟乙酸鹽
根據實例49之程序，使用（3-氯苯基）蝴酸（代替步驟4中 之苯基_酸）製備所需化合物。C22H]9ciN7〇 (m+h)+之 LCMS: m/z=432.1。
149332.doc •173- 201113283 根據實例4 9之程序 之苯基蝴酸）及2-胺基^ 呤）製備所需化合 m/z=447.1 〇
TFA
’使用（3-氣苯基）麵酸（代替步驟4中 溴嘌呤（代替步驟5中之6-溴-9//-嘌 物。C22H20ClN8O (M+H)+之 LCMS: 實例55· 3-(4-氯苯基甲基丑嗓岭_6_基胺基）乙 基]-4^比咬并[i，^]喊咬·4_網三氣乙酸鹽
根據實例49之程序，使用（4-氣苯基）晒酸（代替步驟4中 之苯基g朋酸）製備所需化合物。C22H19C1N70 (Μ+Η)+之 LCMS: m/z=432.1。 實例56. 2·{ΐ-[(2-胺基-9好-嘌呤_6_基）胺基】乙基氣苯 基）-6-甲基-4好-吡啶并嘧啶_4·酮三氟乙酸鹽
149332.doc • 174· 201113283 根據實例49之程序，使用（4-氣苯基）g朋酸（代替步驟4中 之笨基_目欠）及2_胺基_6_溴嘌呤（代替步驟$中之6_溴_9//_嘌 吟）製備所需化合物。C22H2〇C1N8〇 (M+H)+之LCMS: m/z=447.1 〇 實例57. 3-(2-氣苯基甲基_2 [1(9及嘌呤_6_基胺基）乙 基】-4好-吡啶并丨1，2"^]嘧啶-4-酮三氟乙酸鹽
根據實例49之程序，使用（2_氣苯基）國酸（代替步驟4中 之苯基_酸）製備呈滞轉異構體混合物形式之所需化合 物。C22H19C1N70 (M+H) +之LCMS: m/z=432.1。 實例58· 2-{l-[(2-胺基-9孖-嘌呤-6-基）胺基]乙基}-3·(2-氯苯 基）-6-甲基-4丑-吡啶并[i，2-fl】嘧啶-4-酮三氟乙酸鹽
根據實例49之程序，使用（2-氣苯基）蝴酸（代替步驟4中 之苯基關酸）及2-胺基-6-溴嘌呤（代替步驟5中之6-溴-9//-嘌 呤）製備呈滯轉異構體混合物形式之所需化合物。 C22H2〇C1N8〇 (M+H)+之LCMS: m/z=447.1。 149332.doc -175- 201113283 實例59. 3-(2_氟笨基）·6_ Τ暴-2-[1-(9好-嘌呤某脸其、 基]-4心比咬并口，！ 暴胺基）乙 J嚯啶三氟乙酸鹽
Ν …肌个泌郯叫畋（代替步驟4中 之本基關酸）製備所雲彳卜人 /才谞所需化合物。C22h丨9FN7〇 LCMS: m/z=416.1。 實例60. 2-{l-[(2-胺基_9丑_臂呤_6基）胺基】乙基卜μ】氣苯 基）6甲基_4丑-η比咬并fl，2·叫响咬_4_酮三氟乙酸鹽
根據實例49之程序，使用（2_氟苯基）國酸（代替步驟4中 之苯基自明酸）及2-胺基-6-溴嘌呤（代替步驟5中之6_溴_9好_嘌 吟）製備所需化合物。C22H2〇FN8〇 (M+H)+之LCMS: m/z=43 1.1。 實例61· 4-{6-甲基_4_側氧基_2_[1(9/Γ_嘌呤_6_基胺基）乙 基]-4/Γ·吡啶并[ι，2-α】嘧啶_3_基}苯曱腈三氟乙酸鹽 149332.doc -176- 201113283
根據實例49之程序，使用（4-氰基苯基）g朋酸（代替步驟4 中之苯基國酸）製備所需化合物。C23H19N80 (M+H)+之 LCMS: m/z=423.1 〇 實例62. 胺基_9丑_嘌呤_6_基）胺基]乙基}·6_甲 基-4-侧氧基-4好-η比啶并[12^】嘧啶_3_基）苯甲腈三氟乙 酸鹽
根據實例49之程序，使用（4·氰基苯基）_酸（代替步驟4 中之苯基_酸）及2-胺基-6-溴嘌呤（代替步驟5中之6-溴-9//-嘌呤）製備所需化合物。C23H20N9O (M+H)+之LCMS: m/z= 438.2 ° 實例63. 6-甲基-3-(2-甲基笨基嘌呤_6_基胺基） 乙基】-4Jy-吡啶并[1，2·α】嘧啶_4_酮三氟乙酸鹽 149332.doc •177- 201113283
根據貫例49之程序，使用（2_甲基苯基）麵酸（代替步驟4 中之笨基8明酸）、[M·-雙（二苯膦基）二茂鐵]二氣鈀（II)與二 氣甲燒（1:1)錯合物（代替步驟4中之二氯（雙{二第三丁基[4_ (一甲胺基）苯基]正膦基}))及碳酸鉀（代替步驟4中之碳酸 鈉）製備所需化合物。C23h22N7〇 (m+H)+之LCMS: m/z== 412.1。 實例64. 6-甲基-3-(4-甲基苯基）-2-[1-(9孖-嘌呤-6-基胺基） 乙基】_4丑比啶并[l，2-fl]嘧啶-4-酮三氟乙酸鹽
根據實例49之程序，使用（4-曱基苯基）賴酸（代替步驟4 中之苯基蝴酸）、[1，1，_雙（二苯膦基）二茂鐵]二氣鈀（II)與二 氣曱烷錯合物（1:1)(代替步驟4中之二氯（雙{二第三丁基[4-(二甲胺基）苯基]正膦基})鈀）及碳酸鉀（代替步驟4中之碳酸 鈉）製備所需化合物。C23H22N70 (M+H)+之LCMS: m/z= 412.1 〇 實例65. 3-(3-甲氧基苯基）-6-甲基-2-[1-(9孖·嘌呤-6-基胺 基）乙基卜4丑-吡啶并【1，2-α]嘧啶-4-酮三氟乙酸鹽 149332.doc -178- 201113283
根據貫例49之程序，使用3-曱氧基笨基醐酸（代替步驟4 中之笨基蝴酸）、[M，-雙（二笨膦基）二茂鐵]二氣鈀（II)與二 乳甲炫*錯合物（1:1)(代替步驟4中之二氣（雙{二第三丁基[4- (一曱月女基）苯基]正膦基})鈀）及碳酸鉀（代替步驟4中之碳酸 納）製備所需化合物。C23H22N702 (M+H)+之LCMS: m/z= 428.1 〇 實例66. 3_(2,3-二氟苯基）-6-甲基-2-[1-(9丑-嘌呤-6-基胺基） 乙基】_4丑比啶并[l，2-fl】嘧啶-4-酮三氟乙酸鹽
根據實例49之程序’使用（2,3-二氟苯基）賴酸（代替步驟4 中之苯基_酸）、Π，1'-雙（二苯膦基）二茂鐵]二氣鈀（Π)與二 氯甲烷錯合物（1:1)(代替步驟4中之二氯（雙{二第三丁基[4-(二甲胺基）苯基]正膦基})鈀）及碳酸鉀（代替步驟4中之碳酸 鈉）製備所需化合物。C22H丨8F2N70 (M+H)+之LCMS: m/z= 434.2 〇 實例67· 3-(2,5-二氟苯基）-6-曱基-2-[l-(9F-嘌呤-6-基胺基） 149332.doc -179· 201113283 乙基】-4好-吡啶并[1,2-叫嘧啶_4酮三氟乙酸鹽
根據實例49之程序，使用（2,5_二氟苯基）_酸（代替步驟4 中之苯基_酸）、[1，1，·雙（二苯膦基）二茂鐵]二氣鈀（11)錯合 物與二氣曱烷（1:1)(代替步驟4中之二氯（雙{二第三丁基[4- (一曱胺基）苯基]正膦基巴）及破酸钟（代替步驟4中之破酸 鈉）製備所需化合物。C22h18F2N70 (M+H)+之 LCMS: m/z= 434.1。 實例68. 3-(3,4-二氟苯基）_6_曱基嘌呤-6-基胺基） 乙基】-4Η-吼啶并嘧啶_4_酮三氟乙酸鹽
根據實例49之程序，使用（3,4-二氟苯基）酬酸（代替步驟4 中之苯基闊酸）、[1，Γ-雙（二苯膦基）二茂鐵]二氯鈀（II)與二 氯甲烧錯合物（1:1)(代替步驟4中之二氯（雙{二第三丁基[4- (二甲胺基）苯基]正膦基})鈀）及碳酸鉀（代替步驟4中之碳酸 納）製備所需化合物。C22H丨8F2N70 (Μ+Η)+之LCMS: m/z= 434.0 〇 H9332.doc -180 · 201113283 實例69· 3-(3,5-二氟苯基）_6_甲基嘌呤_6·基胺基） 乙基]-4开-°比咬并[1，2-α】嘴咬_4-輞三氟乙酸鹽
根據實例49之程序，使用（3,5_二氟苯基）蝴酸（代替步驟* 中之笨基麵酸）及肆（三苯膦）鈀代替步驟4中之二氣（雙 {二第三丁基[4-(二甲胺基）苯基]正膦基})鈀）製備所需化合
物。C22H18F2N70 (Μ+Η).之 LCMS: m/z=434.〇。NMR (300 MHz，DMSO〇: δ 8·80 (br s，1 H)，8.48 (s，2 H)，7.71 (dd, 7=7.9, 7.6 Hz, i H), 7.45 (d, 7=8.2 Hz, 1 H), 7.24 (d, /=9.7, 9.1 Hz, 1 H), 7.18-7.11 (m, 3 H), 6.97 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 5.29-5.20 (m, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 1.46 (d, J=6.7 Hz, 3 H)。 實例70.3(3-氟本基）_6_甲基_2-[1_(9丑_嗓呤_6-基胺基）乙 基]-4丑比咬并[ι，2·α】嘧唆_4_酮三氟乙酸鹽
^-NH 根據實例49之程序，使用（3_氟苯基）_酸（代替步驟4中 之苯基麵酸）及肆（三苯膦）鈀（〇)(代替步驟4中之二氯（雙{二 149332.doc -181 - 201113283 第三丁基[4-(二甲胺基）苯基]正膦基})鈀）製備所需化人 物。C22Hl9FN70 (M+H)+之 LCMS: m/z=416.1。、τ
H NMR (300 ΜΗζ，DMSO-A): δ 8.85 (br s，1 Η)，8_50 (s，2 7 (dd，《7=7.9, 7.6 Ηζ，1 Η), 7.51-7.40 (m，2 Η)，7.27-7 16 (m 3 Η)，6.96 (d，《/=6·7 Ηζ，1 Η)，5.31-5.20 (m，1 Η), 2.88 (s 3 Η)，1.44 (d，J=6.7 Ηζ，3 Η) 〇 ’ 實例71及實例72. 3-(3-氟笨基甲基_2丨1(9秄·嘌呤_6基 胺基）乙基]-4丑-吡啶并[1，2-α]嘧啶_4_酮三氟乙酸鹽之單一 對映異構體 |
步驟1. 2-(1 -叠氣基乙基）-3-碟^ 咬-4·酮之對掌性分離 ~6-甲基-4Η-吡啶并[1}2-α]0密
藉由HPLC(Chiracel 0J-H，以3〇%乙醇/7〇%己烷溶離， 流動速率為20 mL/min)分離2-(1_疊氮基乙基）_3_碘_6_曱基_ 4队吡啶并Π，2-α]嘧啶-4-_之外消旋混合物，得到兩種個 別對映異構體（滯留時間=2丨.6分鐘、27·2分鐘）。兩個峰均 可繼續用於下一步驟。 步驟2. 2-(1-疊氮基乙基）-3~(3、氟苯基）6•甲基_4Η_ν比啶并 149332.doc •182· 201113283 酮. 氟乙酸鹽之單一對映異構體
[1,2-a]。密咬-4-
TFA 根據實例49步驟4 > 之％序，使用2-(1-疊氮基乙基）-3-峨― 6-曱基-4//·。比D定其「〗1 Ί # Li’2-a]嘧啶_4_酮之峰1及峰2及（3-氟苯 基）關酸作為起始物哲 才勿資製備所需化合物，隨後藉由Rp_ HPLC(XBridge Cl8管柱，以含有〇㈣TFA之乙腈/水梯度 溶離，+流動速率為60 mL/min)純化。來自峰i : Ci7Hi5FN5〇 (M+H)之LCMS: m/z=324]。來自峰2 : Ci7Hi5FN5〇 ⑽+h)+ 之LCMS: m/z=323.9。 步驟3，3-(3-氟苯基）_6_甲基_2 [1(9H嘌呤_6•基胺基）乙 基]-4H-吡啶并[12-a]嘧啶_4_酮三氟乙酸鹽之單—對映 構體 根據實例49步驟5之程序，使用2-(1-疊氮基乙基）3_(3 氟苯基）-6-甲基-4H-吡啶并[u — a]嘧啶·4-酮三氤乙酸略之 單一對映異構體及（3-氟苯基）_酸作為起始物質來势備戶 需化合物。實例71(來自峰1) : C22H19FN7〇 (Μ+Ϊ1) + LCMS: m/z=415.9 ； XU NMR (400 MHz, DMSO-^v s 6)' 0 8.7^ (br s, 1 H), 8.48 (s, 2 H), 7.70 (dd, 7=7.8, 7.7 uy , 2s 1 H), 7.50-7.41 (m, 2 H), 7.28-7.17 (m, 3 H), 6.96 (d, n ，υ Hz, i H), 5.30-5.21 (m, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 1.44 (d, J=6 7 ΐτ
Hz，3 H)。實例 72(來自峰 2) : C22H〗9FN70 (M+H)+之 LcMs m/z=416_l ;NMR (400 MHz, DMSO-A): δ 8.78 (br s 149332.doc -183 - 201113283 Η), 8.48 (s, 2 Η), 7.70 (dd, 7=8.1, 7.5 Hz, 1 Η), 7.50-7.42 (m, 2 Η), 7.27-7.18 (m, 3 Η), 6.96 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 5.30- 5.21 (m, 1 H)，2.88 (s，3 H)，1.44 (d，*7=6.7 Hz, 3 H)。 實例73· 2-{1·[(2-胺基-9孖-嘌呤-6-基）胺基]乙基}-3_(3-氟苯 基）-6-曱基-4^-吡啶并[1，2-«】嘧啶-4-酮三氟乙酸鹽
根據實例49之程序，使用（3-氟苯基）_酸（代替步驟4中 之苯基醐酸）、肆（三苯膦）鈀（〇)(代替步驟4中之二氯（雙{二 第三丁基[4-(二曱胺基）苯基]正膦基})鈀）及2_胺基_6_溴嘌 呤（代替步驟5中之6_溴嘌呤）製備所需化合物。 C22H20FN8〇 (M+H)+之 LCMS: m/z=43l.2。'H NMR (300 MHz，DMSO-A): δ 8.72 (d，/=7.3 Hz，1 Η)，8·17 (s，1 H)， 7.74-7.68 (m，1 H)，7.50-7.41 (m，2 H)，7.29-7.14 (m，5 H)， 6.98 (d，J=6.4 Hz，1 H)，5.26-5.17 (m，1 h)，2.89 (s，3 H)， 1.37 (d, J=6.1 Hz, 3 H) ° 實例74及實例75· 2-{l-[(2-胺基-9丑-嘌呤j基）胺基】乙基}_ 氣苯基甲基-4丑比咬并[1，2_α]变咬銅三氟乙酸 鹽之單一對映異構體 149332.doc 184· 201113283
根據實例71及72之程序，使用2_胺基_6_溴嘌呤（代替步 驟5中之6-溪-9/f-嘌呤）製備所需化合物。實例74(來自峰 1) · C22H20FN8〇 (M+H) + ： m/z=43 1.0 ； 5H NMR (400 MHz, DMSO-^): δ 8.72 (d, /=7.3 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.72 (dd，*7=8.8, 7.1 Hz，1 H)，7.48-7.40 (m, 2 H)，7.27-7.13 (m， 5 H), 6.98 (d, /=6.8 Hz, 1 H), 5.25-5.18 (m, 1 H), 2.89 (s, 3 H)，1.37 (d，J=6.7 Hz，3 H)。實例 75(來自峰 2) : C22H2〇FN80 (M+H)+: m/z=431.1 ; ^ NMR (400 MHz, DMSO-J,): δ 8.72 (d, /=7.1 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.71 (dd, /=8.9, 7.1 Hz, 1 H)，7.49-7.42 (m，2 H), 7.28-7.15 (m, 5 H)，6.98 (d，J=6.8
Hz, 1 H), 5.25-5.18 (m, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3 H)。 實例76. 3-(3，5-二敦苯基）-6 -乙基-2-[1-(9丑-嗓吟-6-基胺基） 乙基]_4孖-吡啶并[l,2_ii】嘧啶_4_酮三氟乙酸鹽
根據實例49之程序，使用6-乙基吡啶-2-胺（代替步驟1中 149332.doc -185· 201113283 之6-甲基-2-吡啶胺）、ΛΓ-溴丁二醯亞胺（代替步驟2中之矿 碘丁二醯亞胺）、（3，5-二氟苯基）賴酸（代替步驟4中之苯基 百朋酸）及肆（三苯膦）鈀（0)(代替步驟4中之二氣（雙{二第三丁 基[4-(二曱胺基）苯基]正膦基丨）鈀）製備所需化合物。 C23H2〇F2N7〇 (M+H)+之 LCMS: m/z=448.2。]H NMR (300 MHz，DMSO〇: δ 8.57-8.44 (m，1 Η), 8.40 (s, 2 H)，7.75 (dd, 7=8.2, 7.9 Hz, 1 H), 7.48 (d, 7=8.8 Hz, 1 H), 7.29-7.12 (m, 3 H), 7.04 (d, 7=6.7 Hz, 1 H), 5.30-5.17 (m, 1 H), 3.33 (q, ^=7.0 Hz, 2 H), 1.45 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 1.14 (t5 J=7.0 Hz，3 H)。 實例77. 2-{1·[(2-胺基·9付-嘌呤-6-基）胺基】乙基}-3-(3,5-二 氟苯基）·6-乙基-4^-吡啶并[i，2-fl]嘧啶-4-酮三氟乙酸鹽
根據實例49之程序，使用6-乙基吡啶-2-胺（代替步驟1中 之6-曱基-2-吡啶胺）、溴丁二醯亞胺（代替步驟2中之#-埃丁二醯亞胺）、（3,5_二氟苯基）闊酸（代替步驟4中之苯基 國酸）、肆（三苯膦）鈀（0)(代替步驟4中之二氯（雙{二第三丁 基[4-(二甲胺基）苯基]正膦基鈀）及2_胺基溴嘌呤（代替 步驟5中之6-溴-9if_嘌呤）製備所需化合物。CwHnFsNsO (M+H)+之LCMS: m/z=463.2。NMR (300 MHz，DMSO- 149332.doc •186· 201113283 d6): δ 8.74-8.69 (m, 1 Η), 8.17 (s, 1 Η), 7.78 (dd, J=8.8, 7.0 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.32-7.16 (m, 3 H), 7.14-7.04 (m, 2 H), 5.26-5.16 (m, 1 H), 3.35 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 1,41 (d，《7=6.7 Hz, 3 H)，1.15 (t，《/=7.3 Hz，3 H)。 實例78. 6-乙基-3-(4-氟苯基）-2-[l-(9开-嘌呤-6-基胺基）乙 基】-4^-吡啶并[1，2-α】嘧啶-4-酮三氟乙酸鹽
根據實例49之程序，使用6-乙基吡啶-2-胺（代替步驟1中 之6-甲基-2-吡啶胺）、#_溴丁二醯亞胺（代替步驟2中之iV-碘丁二醯亞胺）、（4-氟苯基）蝴酸（代替步驟4中之苯基圃酸） 及肆（三苯膦）鈀（0)(代替步驟4中之二氣（雙{二第三丁基[4-(二甲胺基）笨基]正膦基})鈀）製備所需化合物。 C23H21FN70 (M+H)+之[CMS: m/z=430.2。 實例79· 3_(3,5_二氟苯基）-2-[1-(9丑-嘌呤-6-基胺基）乙基卜 4丑-吡啶并[1，2-«]嘧啶_4_酮三氟乙酸鹽
I49332.doc -187- 201113283 基-2-吡啶胺）、ΛΓ-溴丁二醯亞胺（代替步驟2中之AT-碘丁二 醯亞胺）、（3,5·二氟苯基）蝴酸（代替步驟4中之苯基_酸）及 肆（三苯膦）鈀（0)(代替步驟4中之二氯（雙{二第三丁基[4-(二曱胺基）苯基]正膦基})鈀）製備所需化合物。 C21HI6F2N70 (M+H)+之 LCMS: m/z=420.0。4 NMR (300 MHz, DMSO-c/5)： δ 8.96 (d, 7=7.3 Hz, 1 Η), 8.36 (s, 2 Η), 8.01 (dd，《7=8.2, 7.3 Hz，1 H)，7.74 (d，/=8.8 Hz，1 H)，7.40 (dd，《7=6.7, 6.4 Hz，1 H)，7.32-7.16 (m，3 H)，5.37-5.26 (m， 1 H)，1.46 (d，/=6.7 Hz，3 H)。 實例80. 2-{l-[(2-胺基_9丑_嘌呤_6_基）胺基]乙基}_3_(3 5_二 氟本基比咬并[1,2-fl】鳴咬酮三氟乙酸鹽
根據實例49之程序，使用2_吡啶胺（代替步驟J中之6_甲 基-2-吡啶胺）、#·溴丁二醯亞胺（代替步驟2中之i碘丁二 醯亞胺）、（3,5-二氟苯基）蝴酸（代替步驟4中之苯基_酸）、 肆（三苯膦Η巴（〇)(代替步驟4中之二氣（雙{二第三丁基[4_ (-曱胺基）苯基]正膦基})纪）及2胺基·6·漠嗓呤（代替步驟 5中之6廣-9if-。票，令）製備所需化合物。CnHi7F2N8〇 (M+H) 2LCMS:m/z=435.0 〇iHNMR(3〇〇MHz DMs〇_ d6). δ 8.98 (d, J-7.0 Hz, 1 H), 8.82-8.72 (br s, 1 Η), 8.I7 149332.doc 201113283 (s, 1 H)} 8.06-8.00 (m, 1 H), 7.76 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J=7.〇, 5.6 Hz, 1 H), 7.30-7.07 (m, 5 H), 5.32-5.22 (m, 1 H)，1.42 (d，/=6.7 Hz, 3 H)。 實例81· 3-(6-氯-5·甲基吨啶-3-基）-6-甲基-2-[l-(9jy-嘌呤_ 基胺基）乙基卜4丑·°比咬并[l，2-d]嘴咬-4-酮三氟乙酸鹽
根據實例49之程序，使用^臭丁二醯亞胺（代替步驟2中 之峨丁二醯亞胺）、（6-氯-5-甲基吡咬-3-基）|明酸（代替步 驟4中之苯基_酸）及肆（三苯膦）鈀（〇)(代替步驟*中之二氯 (雙{二第三丁基[4-(二曱胺基）苯基]正膦基})鈀）製備所需 化合物。C22H2〇C1N80 (M+H)+之 LCMS: m/z=446.9。 NMR (300 MHz, DMSO〇: δ 8.37 (br s, 2 Η), 8.26 (s，1 H)，7.82 (s，1 H)，7.71 (dd，《7=9.1，7.0 Hz，1 H)，7.45 (d， Hz, 1 H), 6.97 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 5.21-5.10 (m, 1 H), 2.88 (s，3 H)，2.33 (s，3 H), 1.45 (d, /=6.7 Hz，3 H)。 實例82. 2-{l-[(2-胺基_9丑-嘌呤-6-基）胺基]乙基卜3-(6-氣_ 5-曱基"比咬-3-基）-6-曱基_4丑·》比咬并[1，2-α]嘧咬-4-酮三氟 乙酸鹽 149332.doc 189· 201113283
根據實例49之程序，使祕漠丁二醯亞胺（代替步驟2中 之蛾丁二醯亞胺）、M g ( w_y_ (6·虱-5-甲基吡啶_3_基）蝴酸（代替步
驟4中之本基自朋酸）、接ί ^ ^ X3iU \ /S 轉（二本膦）鈀（〇)(代替步驟4中之二氯 (雙{二第三丁基[4-(二甲胺基）苯基]正膦基}則及2胺基_ 6-漠嗓吟（代替步驟5中之6_漠.嗓吟）製備所需化合物。 22 2 iClN9〇 (M+H)之[CMS: m/z=462.0。NMR (500 MHz，DMSO〇: δ 8.74 (br s，1 Η)，8·24 (s，！ H)，8 18 (s，i H)，7.79·7.71 (m，2 H)，7.50 (d，>8·8 Hz，！ H)，7 29_7 14 ⑻，2 H)’ 7.03 (d，J=6.9 Hz，1 H)，5.23-5.16 (m，1 H)，2.92 (S’ 3 H)，2·31 (S，3 H)，Κ43 (d，J=6.7 Hz，3 H)。 實例83· 3-{6-甲基_4_側氧基_2 [1_(9孖-嘌呤_6_基胺基)乙 基]-4好·〇比咬并【^ ^心-基^苯甲猜三說乙酸鹽 丁基[4-(
根據實例49之程序，使用^漠丁二醯亞胺（代替步驟2中 之iV職丁一酿亞胺）、氰基苯基）麵酸（代替步驟4中之苯 土蝴S欠）及肆（二笨膦）鈀（〇)(代替步驟4中之二氣（雙{二第三 一甲胺基）苯基]正膦基））鈀）製備所需化合物 〇 149332.doc •190- 201113283 C23H19N80 (M+H)+之LCMS: m/z=422.9。4 NMR (500 MHz， DMSO-c?6): δ 8.46 (br s, 1 H), 8.40 (s, 2 H), 7.91-7.83 (m, 2 H), 7.81-7.76 (m, 1 H), 7.75-7.69 (m, 1 H), 7.69-7.63 (m, 1 H), 7.48 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.98 (d, 7=6.7 Hz, 1 H), 5.24-5.15 (br s, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 1.46 (d, /=6.6 Hz, 3 H) 〇 實例84. 3-(2-{l-[(2-胺基-9丑·嘌呤-6-基）胺基】乙基卜6-甲 基-4-側氧基-4丑-«比啶并[ι，2-α]嘧啶-3-基）苯甲腈三氟乙酸鹽
根據實例49之程序，使用溴丁二醯亞胺（代替步驟2中 之碘丁二醯亞胺）、（3-氰基苯基）酬酸（代替步驟4中之苯 基蝴酸）、肆（三苯膦）鈀（0)(代替步驟4中之二氯（雙{二第三 丁基[4-(二曱胺基）苯基]正膦基})鈀）及2-胺基-6-溴嘌呤（代 替步驟5中之6-溴-9/ί-嘌呤）製備所需化合物。C23H2〇N9〇 (M+H)+iLCMSim/zsASS.OoiHNMRpOOMHz’DMSO- d6): δ 8.73 (br s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.84-7.80 (m, 2 H), 7.78-7.71 (m, 2 H), 7.64 (dd, /=8.2, 8.0 Hz, 1 H), 7.49 (d, 7=8.7 Hz, 1 H), 7.24 (br s, 2 H), 7.01 (d, /=6.9 Hz, 1 H), 5.21-5.15 (m，1 H)，2.92 (s，3 H)，1.40 (d，/=6.7 Hz，3 H)。 實例A1 : PI3K酶檢定 自 Echelon Biosciences(Salt Lake City，UT)購得 PI3-激酶 冷光檢定套組，其包括脂質激酶受質D_磷脂醯肌肌醇4,5_ I49332.doc -191 - 201113283 雙磷酸鹽（PtdIns(4,5)P2)(D (+)-sn-l，2-二-Ο-辛醯基甘油 基，3-0-磷酸基連接型（ΡΙΡ2))、生物素標記之Ι(1，3,4,5)Ρ4、 ΡΙ(3,4,5)Ρ3 偵測蛋白（Detector Protein)。自 PerkinElmer Life Sciences(Waltham, ΜΑ)購得包括供體及受體珠粒之 AlphaScreen™ GST偵測套組。自 Millipore(Bedford, ΜΑ) 購得 ΡΙ3Κδ(ρ110δ/ρ85α)。自 Sigma-Aldrich(St. Louis，M0) 購得 ATP、MgCl2、DTT、EDTA、HEPES及 CHAPS。 對於 ΡΙ3Κδ 之 AlphaScreenTM檢定 在 Thermo Fisher Scientific之 384孔 REMP盤中以 40 pL之 最終體積進行激酶反應。首先將抑制劑於DMSO中連續稀 釋且添加至盤孔中，隨後添加其他反應組分。檢定中 DMSO之最終濃度為2%。在室溫下在50 mM HEPES(pH 7.4)、5 mM MgCl2、50 mM NaCl、5 mM DTT及 0.04% CHAPS中進行PI3K檢定。藉由添加ATP來引發反應，將由 20 μΜ PIP2、20 μΜ ATP、1.2 ηΜ ΡΙ3Κδ組成之最終反應 混合物培育20分鐘。接著將10 pL反應混合物轉移至含有5 pL 50 ηΜ經生物素標記之I(1，3,4,5)P4之淬滅緩衝液（50 mM HEPES(pH 7.4)、150 mM NaCM、10 mM EDTA、5 mM DTT、0.1% Tween-20)中，接著添加10 pL懸浮於含有25 ηΜ PI(3,4,5)P3偵測蛋白之淬滅缓衝液中的AlphaScreen™ 供體及受體珠粒。供體與受體珠粒之最終濃度均為20 mg/ml。密封盤之後，在室溫下在黑暗場所培育盤2小時。 在Fusion-α微定量盤讀取器（Perkin-Elmer)上測定產物活 性。使用GraphPad Prism 3.0軟體，藉由擬合抑制活性百 149332.doc -192- 201113283 分比相對於抑制劑濃度對數之曲線來測定ic50。 實例A2 : PI3K酶檢定 材料：自 Echelon Biosciences(Salt Lake City，UT)賭得脂 質激酶受質磷酸肌醇-4,5-雙磷酸鹽（PIP2)。自Millipore (Bedford，ΜΑ)購得PI3K同功異型物α、β、δ及γ。自 Sigma-Aldrich(St. Louis，MO)購得 ATP、MgCl2、DTT、EDTA、 MOPS及 CHAPS。 在Thermo Fisher Scientific之透明底96孔盤中以24 μί之 最終體積進行激酶反應。首先將抑制劑於dmso中連續稀 釋且添加至盤孔中，隨後添加其他反應組分。檢定中 DMSO之最終濃度為0.5%。在室溫下在20 mM MOPS(pH 6.7)、10 mM MgCl2、5 mM DTT及 0.03% CHAPS 中進行 PI3K檢定。製備含有50 μΜ PIP2、激酶及不同濃度之抑制 劑的反應混合物。藉由添加含有2.2 μ(：ί [γ-33Ρ]ΑΤΡ之ΑΤΡ 至1000 μΜ之最終濃度來引發反應。在檢定中，ΡΙ3Κ同功 異型物α、β、δ及γ之最終濃度分別為1.3 ηΜ、9.4 ηΜ、2.9 ηΜ及10.8 ηΜ。將反應物培育180分鐘且藉由添加100 μΐ 1 Μ磷酸鉀（pH 8.0)、30 mM EDTA淬滅緩衝液來終止。接著 將反應溶液之1〇〇 pL等分試樣轉移至96孔Millipore MuhiScreen IP 0.45 μιη PVDF過濾盤（該過濾盤分別以200 μι 100%乙醇、蒸餾水及1 Μ磷酸鉀（pH 8.0)預濕）。在真空 下、經由微孔歧管（Millipore Manifold)抽吸過滤盤且以 18x200 μί含有1 Μ磷酸鉀（pH 8.0)及1 mM ATP之洗滌緩衝 液洗滌該過濾盤。該盤在經抽吸乾燥及點墨（blotting)之 149332.doc •193- 201113283 後’在培育箱中在37°C下風乾隔夜。接著將Packard TopCount配接器（Millipore)連接至該盤，接著在各孔中添 加 120 μΐ^ Microscint 20 閃爍混合物（Perkin Elmer)。密封該 盤之後’藉由Topcount(Perkin-Elmer)閃爍計數來測定產物 之放射活性。使用GraphPad Prism 3.0軟體，藉由擬合抑 制活性百分比相對於抑制劑濃度對數之曲線來測定IC50。 IC5G值為10 μΜ或10 μΜ以下之化合物視為具有活性。關於 本發明化合物之資料，參看表1。 實例A3 : ΡΙ3Κδ閃爍近接檢定 材料 自 Perkin-Elmer(Waltham, ΜΑ)購得[γ-33Ρ]ΑΤΡ(10 mCi/ mL)。自 Echelon Biosciences(Salt Lake City, UT)購得脂質 激酶受質D-磷脂醯肌肌醇4,5-雙磷酸鹽（PtdIns(4,5)P2)(D (+)-sn-l，2-二-Ο-辛醯基甘油基，3-0-磷酸連接型（PIP2) (CAS 204858-53-7))。自 Millipore(Bedford, ΜΑ)購得 ΡΙ3Κδ (ρ110δ/ρ85α)。自 Sigma-Aldrich(St. Louis, MO)購得 ATP、 MgCl2、DTT、EDTA、MOPS及 CHAPS。自 GE healthcare life sciences(Piscataway, NJ)賭得麥胚凝集素（WGA)YSi SPA閃爍珠粒。
在Thermo Fisher Scientific之聚苯乙稀基質384孔白色盤 中以25 pL之最終體積進行激酶反應。首先將抑制劑於 DMSO中連續稀釋且添加至盤孔中，隨後添加其他反應組 分。檢定中DMSO之最終濃度為0.5%。在室溫下在20 mM MOPS(pH 6.7)、10 mM MgCl2、5 mM DTT及0.03% CHAPS 149332.doc -194- 201113283 中進行PI3K檢定。藉由添加ATP來引發反應，最終反應混 合物係由 20 μΜ PIP2、20 μΜ ATP、0.2 pCi [γ-33Ρ] ATP、 4 ηΜ ΡΙ3Κδ組成。將反應物培育210分鐘且藉由添加40 pL 懸浮於淬滅緩衝液（150 mM磷酸鉀（pH 8.0)、20%甘油、25 mM EDTA、400 μΜ ATP)中之SPA珠粒來終止。SPA珠粒 之最終濃度為1 .〇 mg/mL。密封該盤之後，該盤在室溫下 震盪隔夜且在1 800 rpm下離心1 0分鐘，藉由Top count (Perkin-Elmer)閃爍計數來測定產物之放射活性。使用 GraphPad Prism 3.0軟體，藉由擬合抑制活性百分比相對 於抑制劑濃度對數之曲線來測定IC50。 表1. ΡΙ3Κδ酶檢定Al、A2或A3之IC5。資料* 實例 ΡΙ3Κδ3 ICs〇(nM) PI3K6b IC5〇(nM) PI3Kac ICso(nM) PI3Kpc IC5〇(nM) PI3Kyc ICs〇(nM) 1 +++ +++ 2 ++ + 3 +++ +++ 4 +++ ++ 5 +++ ++ 6 +++ Ηh+ 7 十++ +十 8 ++ + 9 + + ++++ ++++ ++ 10 + + ++++ ++++ ++++ 11 + + ++++ ++++ +++ 12 + + 13 + + ++++ ++++ +++ 14 ++ ++ 15 + + ++++ ++++ ++++ 17 +++ 18 +++ 19 +++ 20 + 21 + 22 ++ 149332.doc -195- 201113283 23 + ++++ 24 ++++ 25 ++++ 26 +++ 27 +++ 28 ++++ 29 ++++ 30 + + ++++ ++++ ++++ 31 +++ 32 ++ 33 + 34 + 35 ++ 36 +++ 37 +++ 38 ++ 39 第1峰：+++ 第2峰：+ 40 + 41 ++ 42 +++ 43 第1峰：+++ 第2峰：+ 44 + + ++++ ++++ ++++ 45 + 46 + 47 +-M- 48 ++ 49 + 50 + 51 +++ 52 + 53 +++ 54 + 55 ++++ 56 ++++ 57 + 58 + 59 + 60 + 61 ++++ 62 +++ 63 +++ 64 + 149332.doc •196· 201113283 65 4- 66 ------ + 67 68 -------- --1_ 69 ------- 70 ^----- 71 + ++++ 72 _ ΉΗ~+ /5 ΊΑ __+ /Η + 75 ήη~+ 76 77 78 •— 一 79 ++++ 80 81 +ΗΗΗ- 82 83 +++ 84 — ++ *「+」=<50 ηΜ ;「++」= ηΜ ° 50-100 ； 「+++」=10 0-500 ηΜ ;「 -H-H-J = >500 c.此欄中之結果係藉由檢定a]獲得 實例B1 : B細胞增殖檢定 【:除實例15、3。及44使用檢定A2外 為獲付 B 細胞’藉由 Fic〇n_Hypague(GE Healthcare， Piscataway，NJ)標準密度梯度離心自無藥物之正常供者之 末梢血液分離人類PBMC，且與抗CD19微珠（Miltenyi
Biotech，Auburn，CA)— 起培育。接著使用 autoMacs(Miltenyi
Biotech) ’根據製造商說明、藉由陽性免疫分選術（p〇sitive immunosorting)來純化 B細胞。 在不同量之測試化合物存在下，將純化之B細胞（2 X 105 個/孔/200微升）於96孔超弱結合盤（Corning，Corning, NY) 中，於 RPMI1640、10% FBS及山羊 F(ab')2抗人類 IgM(10 149332.doc -197- 201113283 pg/ml)(Invitrogen，Carlsbad, CA)中培養三天。接著將[3H]-胸普（每孔14〇丨）（？64丨1^111161',6〇31;〇11,]^八）之？88溶液添加 至B細胞培養物中，再過12小時後，合併之放射活性藉由 隨水一起過遽、經由GF/B過渡器（Packard Bioscience, Meriden, CT)分離且藉由 TopCount(Packard Bioscience)液 體閃爍計數來量測。IC5〇值為10 μΜ或10 μΜ以下之化合物 視為具有活性。關於本發明化合物之資料，參看表2。 表2. Β細胞增殖檢定之IC5〇資料* 實例 B細胞 ICs〇(nM) 1 + 2 +++ 3 + 4 + 5 + 6 ++ 7 ++++ 8 + 9 + 10 + 11 + 12 + 13 + 15 + 30 + 44 + 71 + *「+」=<50 nM ;「++」= 50-100 nM ;「+++」=100-500 nM ;「++++」=>500 nM ° 實例Β2 :法伊弗細胞（Pfeiffer ce丨丨）增殖檢定 自ATCC(Manassas，VA)購得法伊弗細胞株（彌漫性大B細 胞淋巴瘤）且保持於推薦培養基（RPMI及10% FBS)中。為量 149332.doc -198- 201113283 測ΡΙ3Κδ提交物之抗增殖活性，在一系列濃度之測試化合 物存在或不存在下，將法伊弗細胞與培養基（2xl03個細胞/ 孔/200微升）一起塗於96孔超弱結合盤（Corning，Corning，ΝΥ) 中。在3-4天後，接著將[3H]-胸苷（每孔1 pCi)(PerkinElmer， Boston，ΜΑ)之PBS溶液添加至細胞培養物中，再過12小時 後，合併之放射活性藉由隨水一起過濾、經由GF/B過濾器 (Packard Bioscience, Meriden, CT)分離且藉由 TopCount (Packard Bioscience)液體閃燦計數來量測。關於本發明化 合物之資料，參看表3。 表3.法伊弗細胞增殖檢定之IC5〇資料* 實例 ICs〇(nM) 1 +++ 2 + 3 +++ 4 +++ 5 -Η- 6 +++ 7 ++++ ν 8 + 9 + 10 + 11 + 12 +++ 13 + 14 +++++ 15 + 17 +++ 18 ++ 19 +++++ 20 ++ 21 ++ 22 +++ 23 + 24 +++ 149332.doc 199- 201113283 實例 IC5〇inM) 25 ++++ 27 +++ 30 + 31 +++ 32 + 33 + 34 + 35 + 36 ++ 37 ++ 38 ++ 39 第一峰：+++ 第二峰：+ 40 ++ 41 ++ 42 +++ 43 第一峰：+++ 第二峰：+ 44 + 45 ++ 46 + 48 ++ 49 ++ 50 + 51 +-H- 52 ++ 53 ++ 54 ++ 57 ++ 58 十 59 -h-H- 60 ++ 62 ++++ 63 +++ 64 ++ 65 -Η- 66 +++ 67 ++ 68 ++++ 69 ++ 70 + 71 + •200· 149332.doc 201113283 實例 ICs〇(nM) 72 ++++ 73 + 74 + 75 ++++ 76 +++ 77 + 78 +++ 80 +++ 83 +++ 84 +++ *「+」=< 50 nM ;「++」=50-100 nM ;「+++」=100-500 nM ;「++++」=500-1000 nM ； 「+++++」=> 1000 nM ° 實例C : Akt磷酸化檢定 自 ATCC(Manassas，VA)獲得拉莫斯細胞（Ramos cell)(來 自伯基特氏淋巴瘤（Burkitts lymphoma)i B淋巴細胞）且將 其保持於RPMI1640及10°/。FBS中。在37°C下用不同量之測 試化合物培育該等細胞（3χ107個細胞/管/3毫升RPMI)2小 時，且接著在37°C水浴中以山羊F(ab’）2抗人類IgM(5 pg/mL) (In vitro gen)刺激1 7分鐘。在4°C下用離心法來短暫離心受 刺激之細胞，且使用300 pL溶胞緩衝液（Cell Signaling Technology, Danvers, ΜΑ)製備全細胞萃取物。音波處理所 得溶胞物且收集上清液。藉由使用PathScan構酸化Akt 1 (Ser473)夾層 ELISA套組（Cell Signaling Technology)、根據 製造商說明書來分析上清液中Akt之磷酸化程度。 熟習此項技術者根據以上描述將顯而易見除本文所述外 的對本發明之各種潤飾。亦希望此等潤飾屬於隨附申請專 利範圍之範疇内。本案中所引用之各參考文獻，包括所有 專利、專利申請案及公開案，均以全文引用的方式併入本 149332.doc -201 - 201113283 文中。 【圖式簡單說明】 圖1 :實例15步驟5之X射線晶體結構。 圖2 :實例1 5步驟5之X射線晶體結構晶格。 149332.doc -202-

Claims (1)

  1. 201113283 七、申請專利範圍： 1. 一種式I或式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    其中： A為Ci.^烧基、芳基、雜芳基、環烧基或雜環烧基， 其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取 代基取代：鹵基、Cw烷基、C2-6烯基、C2_6炔基、Cw 鹵烷基、li硫基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、 CN、N〇2、0Ra、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(0)ORa、 0C(0)Rb、0C(0)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rb、NRcC(0)0Ra 、NRcC(0)NRcRd、C(=NRe)Rb、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd 、NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、NRcS(0)2NRcRd、S(0)Rb、 S(0)NRcRd、S(0)2Rb及 S(0)2NRcRd ;其中該Cu烷基、 C2.6烯基、C2_6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基 視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取 代：鹵基、Cw烷基、C2.6烯基、C2.6炔基、Cw鹵烷基、 鹵硫基、CN、N〇2、0Ra、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、 C(0)0Ra、0C(0)Rb、0C(0)NRcRd、C(=NRe)NRcRd、 NRcC(=NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rb、NRcC(0)0Ra、 NRcC(0)NRcRd、NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、NRcS(0)2NRcRd 、S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb&S(0)2NRcRd ; 149332.doc 201113283 L 不存在，或為（CR7aR7b)m、（CR7aR7b)p〇(CR7aR7b)q、 (CR7aR7b)pS(CR7aR7b)q 、（CR7aR7b)pS(0)(CR7aR7b)q 、 (CR7aR7b)pS(0)2(CR7aR7b)q、（CR7aR7b)pNR7c(CR7aR7b)q、 (CR7aR7b)pNR7cC(0)NR7c(CR7aR7b)q ^ (CR7aR7b)pNR7cC(0)0(CR7aR7b)q ^ (CR7aR7b)p服7cC(=NR7d)^7c(CR7aR7\^ W為N或CR3 ; X為N或CR4 ; Y為N或CR5 ; Z為N或CR6 ; G為 O、S 或 NRn ; Ri 為 ORA、SRA、s(o)ra、s(o)2ra、nrarb、 NRcC(0)NRaRb、NRcC(0)0RA、NRcC(=NRE)NRARB、 NRcS(0)2RA、NRcS(0)2NRcRA、雜環烷基或雜芳基，其 中該雜環烧基或雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自 以下之取代基取代·· -(C丨_4烷基）r-Cy1、鹵基、CN6烷基、 C2-6稀基、C2-6炔基、C!-6鹵烧基、鹵硫基、CN、N〇2、 ORal、SRal、C(0)Rbl、C(0)NRclRdl、C(0)0Ral、〇C(0)Rbl 、〇C(〇)NRclRdl、C(=NRe)NRclRdl、NRclC(=NRe)NRclRdl 、NRclRd丨、NRclC(0)Rbl、NRclC(0)〇Ra丨、NRclC(0)NRclRdl 、NRclS(0)Rbl、NRclS(0)2Rbl、NRclS(0)2NRclRdl、 S(0)Rbl、S(0)NRelRdl、S(0)2RbI及 S(0)2NRclRdl ; 尺2!1及R2b獨立地選自H、鹵基、〇H、CN、Ci.6烷基、 Cu函烷基、c2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳 基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及 149332.doc 201113283 雜環烷基烷基，其中該Cw烷基、¢^.6鹵烷基、（：2_6烯 基、C2_6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳 基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情 況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、 Ci-6烧基、C2-6稀基、C2-6快基、Ci.6 _烧基、鹵硫基、 CN、Ν〇2、ORa2、SRa2、C(0)Rb2、C(0)NRc2Rd2、 C(0)0Ra2、0C(0)Rb2、OC(0)NRc2Rd2、C(=NRe)NRc2Rd2 、NRc2C(=NRe)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(0)Rb2、 NRc2C(0)0Ra2、NRc2C(0)NRc2Rd2、NRc2S(0)Rb2、 NRc2S(0)2Rb2、NRc2S(0)2NRc2Rd2、S(0)Rb2、S(0)NRc2Rd2 、S(0)2Rb2及 S(0)2NRc2Rd2; 或R2a&尺213連同其連接之碳原子一起形成3員、4員、5 員、6員或7員環烷基環或3員、4員、5員、6員或7員雜 環烷基環，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下 之取代基取代：鹵基、Ci_6烷基、C2_6烯基' C2-6炔基、 C卜6鹵炫基、鹵硫基、CN、N〇2、ORa2、SRa2、C(0)Rb2 、C(0)NRc2Rd2、C(0)0Ra2、0C(0)Rb2、0C(0)NRc2Rd2 、（:(=NRe)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe)NRc2Rd2、NRc2Rd2、 NRc2C(0)Rb2 ' NRc2C(0)0Ra2 ' NRc2C(0)NRc2Rd2 ' NRc2S(0)Rb2 、NRc2S(0)2Rb2、NRc2S(0)2NRc2Rd2、S(0)Rb2、S(0)NRc2Rd2 、S(0)2Rb2及 S(0)2NRc2Rd2 ; R3、R4、R5及R6獨立地選自H、鹵基、CN、N02、 ORa3、SRa3、C(0)Rb3、C(0)NRc3Rd3、C(0)0Ra3、NRc3Rd3 、NRc3C(0)Rb3、NRc3S(0)2Rb3、NRc3S(0)2NRc3Rd3 ' 149332.doc 201113283 S(0)2NRc3Rd3、Cu烧基、c2_6烯基、c2.6炔基、芳基、 環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、 環烧基烧基或雜環烧基烧基，其中該（^ 6烧基、c26歸 基、C2-6炔基、芳基、環烧基、雜芳基、雜環炫基、芳 基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情 況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代： Cu烧基、Cu鹵烧基、鹵基、CN、〇Ra3、sRa3、 C(0)Rb3、C(0)NRc3Rd3、C(0)0Ra3、〇c(〇)Rb3、〇c(〇)NRC3Rd3 、NRc3Rd3、NRc3C(0)Rb3、NRe3C(0)NRc3Rd3、NRc3C(0)0Ra3 、C(=NRe)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe)NRc3Rd3、S(0)Rb3、 S(0)NR R 、S(0)2Rb3、NRc3S(0)2Rb3、NRc3S(〇)2NRc3Rd3 及 S(0)2NRc3Rd3 ; R7a及R7b獨立地選自H、鹵基或Cw烷基； R7<^H^C1_4 烧基； R7d 為 Η、CN、N〇2、ORa5、SRb5、S(0)2Rb5、 C(0)Rb5、S(0)2NRc5Rd5 或 C(0)NRc5Rd5 ; ra為雜芳基、雜環烷基、雜芳基烷基或雜環烷基烷 基’其各自視情況經1 ' 2、3、4或5個獨立地選自以下 之取代基取代：-(Cl_4烷基）r_Cy>、鹵基、Cl-6烷基、C2_6 烯基、C2.6炔基、cN6鹵烧基、鹵硫基、CN、N02、OR3】、 SRal、C(0)Rbl、c(0)NRelRdl、C(0)0Ral、〇C(〇)Rbl、 〇C(0)NRc,Rdl，C(=NRe)NRc,Rd, > NRc,C(=NRe)NRclRd, ' NRclRd丨、NRclC(0)Rbl、NRclC(0)0Ral、NRclC(0)NRclRdl、 NRclS(0)Rbl、NRelS(0)2Rbl、NRclS(0)2NRclRdl、s(0)Rbl 149332.doc -4- 201113283 、S(0)NRclRdl、S(0)2Rbl及 S(0)2NRclRdl ; …及Rc獨立地選自H、Cw烷基、C2_6烯基、C2.6炔 基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜 芳基烷基、環烷基烷基及雜環烧基烷基，其中該Cl_6烷 基、C2·6烯基、C2-6炔基、芳基、環烧基、雜芳基、雜環 烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基 烧基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代 基取代：Cb6烧基、CN6鹵烧基、鹵基、CN、ORa5、 SRa5、C(0)Rb5、C(0)NRc5Rd5、C(0)〇Ra5、0C(0)Rb5、 0C(0)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(0)Rb5、NRc5C(0)NRc5Rd5 、NRc5C(0)0Ra5、C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5 、S(0)Rb5、S(0)NRc5Rd5、S(0)2Rb5、NRc5S(0)2Rb5、 NRc5S(0)2NRc5Rd5及 S(0)2NRc5Rd5 ; RE 為 H、CN、N02、〇RaS、SRb5、S(0)2Rb5、 C(0)Rb5、S(0)2NRc5Rd5或 C(0)NRc5Rd5 ; 烷基； Cy1為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其各自視 情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取 代：鹵基、CN6烷基、C2-6烯基、C2_6炔基、Cu鹵烷 基、鹵硫基、CN、N〇2、ORal、SRal、C(0)Rbl ' C(0)NRclRdl、C(0)0Ral、0C(0)Rbl、〇c(〇)NRclRdI、 C(=NRe)NRclRdl、NRcl C(=NRe)NRCIRd,、NRclRdl、 NRclC(0)Rbl、NRelC(0)0Ral、NRelC(0)NRclRdl、 NRc,S(0)Rb, 、NRc,S(0)2Rbl 、NRCIS(0)2NRc,Rd,、 149332.doc 201113283 S(0)Rm、S(〇)NRciRdl、s(0)2Rbl及 S(0)2NRciRdl ; R、Rb、Rc及Rd獨立地選自H、Ck烷基、C2-6烯基、 C2·6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷 基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該 Cu烷基、（：2_6烯基、c2_6炔基、芳基、環烷基 '雜芳 基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或 雜環烧基院基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以 下之取代基取代：Ci-6烷基、Cw _烷基、鹵基、CN、 〇Ra5、SRa5、c(〇)Rb5、C(0)NRc5Rd5、C(0)0Ra5、 〇C(0)Rb5、〇c(〇)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(0)Rb5、 NRc5C(0)NR_c5Rd5、NRc5C(0)0Ra5、C(=NRf)NRc5Rd5、 NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、s(0)Rb5、S(0)NRc5Rd5、S(0)2Rb5 ' NRc5S(0)2Rb5 , NRc5S(0)2NRc5Rd5^S(0)2NRc5Rd5 ; 或1^與Rd連同其連接之N原子一起形成3員、4員、5 員、6員或7員雜環烷基或雜芳基，其各自視情況經1、2 或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cl-6烷基、Cl_6鹵 烷基、鹵基、CN、ORa5 、SRa5 、C(0)Rb5、 C(0)NRc5Rd5、c(〇)〇Ra5、〇C(0)Rb5、0C(0)NRc5Rd5、 NRc5Rd5、NRc5C(〇)Rb5、NRc5C(0)NRc5Rd5、NRc5C(0)ORa5 、（:(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(0)Rb5、 S(0)NRc5Rd5、S(〇)2Rb5、NRc5S(0)2Rb5、NRc5S(0)2NRc5Rd5 及 S(0)2NRc5Rd5 ; Ral、Rbl、Rel及Rdl獨立地選自H、Cl.6烷基、C2.6烯 基、C2·6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳 149332.doc 201113283 基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其 中該C!·6烧基、C2-6婦基、C2-6炔基、芳基、環烧基、雜 芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基 或雜環烧基烧基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自 以下之取代基取代：C〗_6烷基、Cw函烷基、齒基、 CN、0Ra5、SRa5、C(〇)Rb5、c(〇)NRc5Rd5、c(〇)〇Ra5 〇C(0)Rb5、〇c(〇)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(0)Rb5、 NRc5C(0)NRc5Rd5、NRc5C(0)0Ra5、C(=NRf)NRc5Rd5、 NRc5C(=NRf)NRe5Rd5、S(0)Rb5、S(0)NRe5Rd5、S(0)2Rb5、 NRc5S(0)2Rb5、NRc5S(0)2NRc5Rd5及 S(0)2NRe5Rd5 ; 或Rel與Rdl連同其連接之N原子一起形成3員、4員、5 員、6員或7員雜環烷基或雜芳基，其各自視情況經1、2 或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cl_6烷基、Ci_6鹵 烧基、鹵基、CN、〇Ra5、SRa5、C(0)Rb5、C(0)NRc5Rd5、 C(0)0Ra5、〇C(0)Rb5、〇C(0)NRc5Rd5 ' NRc5Rd5、 NRc5C(0)Rb5、NRc5C(0)NRc5Rd5、NRc5C(0)0Ra5、 C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(0)Rb5、 S(0)NRc5Rd5、S(0)2Rb5、NRc5S(0)2Rb5、NRc5S(0)2NRc5Rd5 及 S(0)2NRe5Rd5 ; Ra2、Rb2、Re2及Rd2獨立地選自H、C丨_6烷基、C2.6烯 基、C2·6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳 基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其 中該Cw烷基、C2_6烯基、C2.6炔基、芳基、環烷基、雜 芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基 149332.doc 201113283 或雜環烷基烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自 以下之取代基取代：C丨_6烷基、Cw鹵烷基、_基、 CN、〇Ra5、SRa5、C(0)Rb5、C(0)NRc5Rd5、C(0)0Ra5、 〇C(0)Rb5、〇C(0)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(0)Rb5、 NRc5C(0)NRc5Rd5、NRc5C(0)0Ra5、C(=NRf)NRc5Rd5、 NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(0)Rb5、S(0)NRc5Rd5、S(0)2Rb5 、NRc5S(0)2Rb5、NRc5S(0)2NRc5Rd5及 S(0)2NRc5Rd5 ; 或R°2與Rd2連同其連接之N原子一起形成3員、4員、5 員、6員或7員雜環烷基或雜芳基，其各自視情況經1、2 或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cl_6烷基、Cl 6_ 烷基、鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(0)Rb5、C(0)NRc5Rd5、 C(0)0Ra5、〇C(0)Rb5、〇C(0)NRe5Rd5、NRc5Rd5、 NRc5C(0)Rb5、NRc5C(0)NRc5Rd5、NRc5C(0)0Ra5、 C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(0)Rb5、 S(0)NRc5Rd5、S(0)2Rb5、NRc5S(0)2Rb5、NRc5S(0)2NRc5Rd5 及 S(0)2NRc5Rd5 ; Ra3、Rb3、Re3及Rd3獨立地選自H、Cw烷基、C2.6烯 基、C：2·6块基、芳基、環烧基、雜芳基、雜環烧基、芳 基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其 中s亥Ci·6烧基、C2.6；fcfp基、C2·6快基、芳基、環烧基、雜 芳基、雜環院基 '芳基烧基、雜芳基烧基、環烧基烧基 或雜環烧基烧基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自 以下之取代基取代：CN0烷基、C!-6鹵院基、鹵基、 CN、ORa5、SRa5、C(0)Rb5、C(0)NRc5Rd5、C(0)ORa5、 149332.doc -8 - 201113283 〇C(〇)Rb5、〇C(〇)NRc5Rd5、NRC5Rd5、NRc5c(〇)Rb5、 NRc5C(0)NRe5Rd5、NRe5C(0)0Ra5、C(=NRf)NRe5Rd5、 NRc5C(=NRf)NRe5Rd5、s(0)Rb5、S(0)NRe5Rd5、S(0)2Rb5、 NRc5S(0)2Rb5 . NRc5S(0)2NRc5Rd5AS(0)2NRc5Rd5 ； 或Rc3與Rd3連同其連接之N原子一起形成3員、4員、5 員、6員或7員雜環烷基或雜芳基，其各自視情況經1、2 或3個獨立地選自以下之取代基取代：C|-6烷基、鹵基、 Ci-6 鹵烧基、CN、〇Ra5、SRa5、C(0)Rb5、C(0)NRc5Rd5、 C(0)0Ra5 λ 0C(0)Rb5 > OC(0)NRc5Rd5 ' NRc5Rd5 ' NRc5C(0)Rb5、NRc5C(0)NRc5Rd5、NRc5C(0)0Ra5、 C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(0)Rb5、 S(0)NRe5Rd5、S(0)2Rb5、NRc5S(0)2Rb5、NRe5S(0)2NRc5Rd5 及 S(0)2NRe5Rd5 ; 1^及 Rf獨立地選自 H、CN、N〇2、ORa5、SRb5、 S(0)2Rb5、C(0)Rb5、S(0)2NRc5Rd5及 C(0)NRc5Rd5 ; R 、R 、R及Rd5獨立地選自H、C!.6院基、c〗_6鹵烧 基、C2·6稀基、C2-6炔基、芳基、環烧基、雜芳基、雜環 烧基、^基烧基、雜芳基烧基、環烧基烧基及雜環烧基 烷基’其中該C〗·6烷基、c,·6鹵烷基、CV6烯基、c2_6块 基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜 芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況經丨、2或 3個獨立地選自以下之取代基取代：〇Η‘、、胺基、函 基、CN6烧基、CN6燒氧基、匚16烧硫基、院基胺 基、二（C!-6烷基）胺基、C,_6鹵烷基及(^·6鹵烷氧基； 149332.doc •9· 201113283 或R及R連同其連接之N原子一起形成3員、4員、5 員、6員或7員雜環烷基或雜芳基，其各自視情況經i、2 或3個獨立地選自以下之取代基取代：〇H、cn、胺基、 鹵基、Cm烷基、Cl_6烷氧基、烷硫基、Cw烷基胺 基、一（C】·6烷基）胺基、c!·6鹵烷基及Cl6鹵烷氧基； 111為1、2、3、4、5、6、7、8、9或1〇; P為 〇、1、2 ' 3或 4 ; q為0、1、2、3或4 ;且 r為〇或1。 2.如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其具 有式I。 3·如请求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其具 有式II。 4_如凊求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受 之鹽’其中A為C1 ·丨〇烧基’視情況經1、2、3、4或5個獨 立地選自以下之取代基取代：_基、Cl_6烷基、C2_6烯 基、C2·6炔基、Ci_6鹵烧基、鹵硫基、芳基、環烧基、雜 芳基、雜環烷基、CN、N〇2、ORa、SRa、C(0)Rb、 C(0)NRcRd、C(0)ORa、0C(0)Rb、〇C(0)NRcRd、 NRcRd、NRcC(0)Rb、NRcC(0)0Ra、NRcC(0)NRcRd、 C(=NRe)Rb、C(=NRe)NRcRd 、NRcC(=NRe)NRcRd 、 NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、NRcS(0)2NRcRd、S(0)Rb、 S(〇)NRcRd、S(0)2Rb及 S(0)2NRcRd ;其中該 Cu烷基、 C2-6烯基、C2_6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基 149332.doc • 10· 201113283 視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取 代.鹵基、Ci-6烧基、C2-6婦基、C2-6快基、Ci.6齒烧 基、鹵硫基、CN、N02、ORa、SRa、C(0)Rb、 C(0)NRcRd、C(0)0Ra、0C(0)Rb、0C(0)NRcRd、 C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rb 、NRcC(0)0Ra 、 NRcC(0)NRcRd 、 NRcS(0)Rb 、 NRcS(0)2Rb、NRcS(0)2NRcRd、S(0)Rb、S(0)NRcRd、 S(0)2Rb及 S(0)2NRcRd。 5.如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受 之鹽，其中A為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其 各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代 基取代：鹵基、Cw烷基、C2.6烯基、C2_6炔基、Cw鹵 烷基、鹵硫基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、 CN、N02、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(0)0Ra、 0C(0)Rb 、0C(0)NRcRd 、NRcRd 、NRcC(0)Rb 、 NRcC(0)0Ra、NRcC(0)NRcRd、C(=NRe)Rb、C(=NRe)NRcRd 、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、 NRcS(0)2NRcRd、S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb 及 S(0)2NReRd ;其中該C,.6烷基、C2-6烯基、C2_6炔基、芳 基、環烷基、雜芳基或雜環烷基視情況經1、2、3、4或 5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、Ci_6烷基、C2_6 烯基、C2.6炔基、Ck鹵烷基、鹵硫基、CN、N02、 ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(0)0Ra、0C(0)Rb、 OC(Q)NRcRd、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、 • 11 - 149332.doc 201113283 NRcRd、NRcC(0)Rb、NRcC(0)0Ra、NRcC(0)NRcRd、 NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、NRcS(0)2NRcRd、S(0)Rb、 S(0)NRcRd、S(0)2R*^S(0)2NRcRd。 6. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受 之鹽，其中A為芳基或雜芳基，其各自視情況經1、2、 3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、Ci.6烷 基、C2_6烯基、C2-6炔基、Cw鹵烷基、鹵硫基、芳基、 環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、N〇2、ORa、SRa、 C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(0)0Ra、0C(0)Rb、0C(0)NRcRd 、NRcRd、NRcC(0)Rb、NRcC(0)ORa、NRcC(0)NRcRd、 C(=NRe)Rb 、C(=NRe)NRcRd 、NRcC(=NRe)NRcRd 、 NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、NRcS(0)2NRcRd、S(0)Rb、 S(0)NRcRd、S(0)2Rb及 S(0)2NRcRd ;其中該Cw烷基、 c2,6烯基、c2.6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基 視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取 代：鹵基、Ci-6烧基、C2-6稀基、C2-6炔基、Ci_6鹵院 基、鹵硫基、CN、N〇2、ORa、SRa、C(0)Rb、 C(0)NRcRd、C(0)ORa、0C(0)Rb、0C(0)NRcRd、 C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rb、 NRcC(0)ORa、NRcC(0)NRcRd、NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、 NRcS(0)2NRcRd、S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb 及 S(0)2NRcRd。 7. 如請求項1至6中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受 之鹽，其中L不存在。 •12- 149332.doc 201113283 8·如請求項1至6中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受 之鹽’其中 L 為（CR7aR7b)m、（CR7aR7b)pO(CR7aR7b)q、 (CR7aR7b)PS(CR7aR7b)q、（CR7aR7b)pS(0)(CR7aR7b)q、 (CR7aR7b)PS(0)2(CR7aR7b)q、（CR7aR7b)pNR7c(CR7aR7b)q、 (CR7aR7b)PNR7cC(0)NR7c(CR7aR7b)q ' (CR7aR7b)pNR7cC(0)0(CR7aR7b)q > (CR7aR7b)p服〜C(=—7d)NR7c(CR7aR7b)q 或仰 9·如請求項1至6中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受 之鹽，其中L為（CR7aR7b)m。 10·如睛求項1至9中任一項之化合物’或其醫藥學上可接受 之鹽，其中W為N。 11. 如請求項1至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受 之鹽，其中W為CR3。 12. 如請求項1至η中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中X為N。 13. 如請求項1至丨丨中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中X為CR4。 14. 如請求項1至13中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中Y為N。 15. 如請求項1至13中任一項之化合物’或其醫藥學上可接 受之鹽，其中Y為CR5。 16. 如請求項1至15中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中Z為N。 17. 如請求項1至15中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中Z為CR6。 149332.doc -13· 201113283 18.如請求項1至17中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中G為Ο。 19·如請求項i至17中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中G為S。 20.如請求項i至17中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中G為NRn。 21 ·如請求項丄至2〇中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 5：之鹽’其中R1為雜芳基’視情況經1、2或3個獨立地 選自以下之取代基取代：_(C〗-4烷基）r_Cyi、鹵基、Ci 6 烧基、C2-6烯基、C2-6炔基、Ci-6鹵烧基、鹵硫基、CN、 N〇2、〇Ra丨、SRa 丨、C⑼Rb 丨、c(〇)NRC 丨 Rdl、c(〇)〇Ral OC(0)Rbl、〇c(〇)NRclRdl、C(=NRe)NRclRdl、NRclC(=NRe)NRclRdi 、NRclRd丨、NRc]C(0)Rb丨、NRclC(0)0Ral、NRclC(0)NRclRdl 、NRe丨S(0)Rbl、NRclS(0)2Rb丨、NRclS(0)2NRclRd丨、 S(0)Rbl、S(0)NRclRdl、S(0)2Rbl及 S(0)2NRelRdl。 22. 如請求項1至20中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中R1為NRARB。 23. 如請求項1至22中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽’其中1123及11215獨立地選自Η及視情況經1、2或3 個獨立地選自以下之取代基取代的Cu烷基·· i基、cU6 烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Cw鹵烷基、鹵硫基、CN、 N〇2、ORa2、SRa2、C(0)Rb2、C(0)NRc2Rd2、C(0)0Ra2、 0C(0)Rb2、0C(0)NRc2Rd2、C(=NRe)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe)NRc2Rd2 、NRc2Rd2、NRc2C(0)Rb2、NRc2C(0)0Ra2、NRc2C(0)NRc2Rd2 149332.doc •14· 201113283 、NRc2S(0)Rb2、NRc2S(0)2Rb2、NRc2S(0)2NRc2Rd2、 S(0)Rb2、S(0)NRc2Rd2、S(0)2Rb2及 S(0)2NRc2Rd2。 24. 如請求項1至23中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中R3、R4、R5及R6獨立地選自Η或視情況經 1 ' 2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代的C!.6烷 基：CN6烷基、Cu鹵烷基、鹵基、CN、ORa3、SRa3、 C(0)Rb3、C(0)NRc3Rd3、C(0)0Ra3、〇C(0)Rb3、0C(0)NRc3Rd3 、NRc3Rd3 、 NRc3C(0)Rb3 、 NRc3C(0)NRc3Rd3 、 NRc3C(0)0Ra3、C(=NRe)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe)NRc3Rd3 、S(0)Rb3、S(0)NRc3Rd3、S(0)2Rb3、NRc3S(0)2Rb3、 NRc3S(0)2NRc3Rd3及 S(0)2NRc3Rd3。 25. 如請求項1至23中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中…為匸“烷基，視情況經1、2、3、4或5個 獨立地選自以下之取代基取代：Cu烷基、Cu鹵烷基、 鹵基、CN、ORa3、SRa3、C(0)Rb3、C(0)NRc3Rd3、 C(0)0Ra3、OC(0)Rb3、0C(0)NRc3Rd3、NRc3Rd3、 NRc3C(0)Rb3、NRe3C(0)NRc3Rd3、NRe3C(0)0Ra3、 C(=NRe)NRc3Rd3 、 NRc3C(=NRe)NRc3Rd3 、 S(0)Rb3 、 S(0)NRc3Rd3 ' S(0)2Rb3 ' NRc3S(0)2Rb3 > NRc3S(0)2NRc3Rd3 及 S(0)2NRc3Rd3。 26. 如請求項1至23中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中R4、R5及R6各自為Η。 27. 如請求項1至26中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中R7a、R7b、R7c^R7d各自為Η。 149332.doc -15- 201113283 28. 29. 30. 31. 如請求項1至27中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中RA為雜芳基，視情況經1、2、3、4或5個 獨立地選自以下之取代基取代：-(Cu烷基）r-Cy1、鹵 基、C^.6烧基、c2_6烯基、C2-6炔基、Ci.6鹵烧基、鹵硫 基、CN、N〇2、ORal、SRal、C(0)Rbl、C(0)NRclRdl、 C(0)0Ra丨、〇C(0)Rbl、0C(0)NRclRdl、C(=NRe)NRclRdl、 NRclC(=NRe)NRclRdl、NRclRdl、NRclC(0)Rbl、NRclC(0)0Ral 、NRclC(0)NRc,Rdl、NRclS(0)Rbl、NRclS(0)2Rb,、 NRclS(0)2NRclRdl、s(0)Rbl、S(0)NRclRdl、S(0)2Rbl 及 S(0)2NRclRdl 〇 如請求項1至28中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽’其中RB及Rc獨立地選自Η及C 1-6烧基。 如請求項1至29中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中Α不為在位置4經函素取代之苯基。 如請求項1至30中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其具有式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、IIa、nb 或 IIc : R3 〇
    149332.doc •16· 201113283
    或其醫藥學上可接受之鹽。 33.如請求項32之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其 中： A為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其各自視情 況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代： 鹵基、Cw烧基、c2.6烯基、C26炔基、Cl-6鹵烷基 '鹵 硫基、芳基、環烧基、雜芳基、雜環烧基、CN、N〇2、 ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(0)0Ra、0C(0)Rb、 0C(0)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rb、NRcC(0)0Ra、 NRcC(0)NRcRd、（:(=NRe)Rb、c(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd 、NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、NRcS(0)2NRcRd、S(0)Rb、 S(0)NRcRd、S(0)2Rb及 S(〇)2NRcRd ;其中該 Cu烷基、 C2.6烯基、Cl6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基 視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取 代：鹵基、Cw烷基、C2_6烯基、c2_6炔基、Cl.6鹵烷 149332.doc 201113283 基、鹵硫基、CN、N〇2、ORa、SRa、C(0)Rb、 C(0)NRcRd、C(0)0Ra、0C(0)Rb、0C(0)NRcRd、 C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rb 、NRcC(0)ORa、NRcC(0)NReRd、NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb 、NRcS(0)2NRcRd、S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb 及 S(0)2NRcRd ； R1 為 ORA、SRA、s(o)ra、S(0)2RA、NRaRb、 NRcC(0)NRARB、NRcC(0)ORA、NRcC(=NRE)NRARB、 NRcS(0)2RA、NRcS(0)2NRcRA、雜環烷基或雜芳基，其 中該雜環烷基或雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自 以下之取代基取代：-(Cw烷基）r-Cy1、鹵基、（：丨.6烷基、 C2-6稀基、C2-6快基、Ci-6鹵烧基、鹵硫基、CN、N〇2、 ORal、SRal、C(0)Rbl、C(0)NRclRdl、C(0)ORal、0C(0)Rbl 、OC(0)NRclRdl、C(=NRe)NRclRdl、NRclC(=NRe)NRclRdl 、NRclRdl、NRclC(0)Rbl、NRclC(0)0Ral、NRclC(0)NRclRdl 、NRclS(0)Rbl、NRclS(0)2Rbl、NRclS(0)2NRclRdl、 S(0)Rbl、S(0)NRclRdl、S(0)2Rbl及 S(0)2NRclRdl ; 1123為11、鹵基、OH、CN、Cw烷基、Cw鹵烷基' C2.6 烯基、C2.6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、 芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基， 其中該CN6烷基、CN6鹵烷基、C2.6烯基、C2.6炔基、芳 基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷 基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況經1、2或3個獨 立地選自以下之取代基取代：鹵基、Ci.6烷基、C2.6烯 149332.doc •18· 201113283 基、C2.6炔基、Cw鹵烷基、鹵硫基、CN、N〇2、ORa2、 SRa2、C(0)Rb2、C(0)NRc2Rd2、C(0)0Ra2、0C(0)Rb2、 0C(0)NRc2Rd2、C(=NRe)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe)NRc2Rd2 、NRe2Rd2、NRc2C(0)Rb2、NRe2C(0)0Ra2、NRe2C(0)NRe2Rd2 、NRc2S(0)Rb2、NRc2S(0)2Rb2、NRc2S(0)2NRc2Rd2、 S(0)Rb2、S(0)NRc2Rd2、S(0)2Rb2及 S(0)2NRc2Rd2 ; R3、R4、R5及R6獨立地選自H、鹵基、CN、N02、 ORa3、SRa3、C(0)Rb3、C(0)NRc3Rd3、C(0)ORa3、 NRc3Rd3、NRc3C(0)Rb3、NRc3S(0)2Rb3、NRc3S(0)2NRc3Rd3 、S(0)2NRe3Rd3、Cw烷基、C2.6烯基、C2-6炔基、芳 基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷 基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該(：1.6烷基、C2_6 烯基、C2_6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、 芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視 情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取 代：CU6烷基、Cw鹵烷基、鹵基、CN、ORa3、SRa3、 C(0)Rb3、C(0)NRc3Rd3、C(0)0Ra3、0C(0)Rb3、0C(0)NRc3Rd3 、NRc3Rd3、NRc3C(0)Rb3、NRc3C(0)NRc3Rd3、NRc3C(0)0Ra3 、（:(=NRe)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe)NRc3Rd3、S(0)Rb3、 S(0)NRc3Rd3 ' S(0)2Rb3 ' NRc3S(0)2Rb3 ' NRc3S(0)2NRc3Rd3 及 S(0)2NRc3Rd3 ; RA為雜芳基、雜環烷基、雜芳基烷基或雜環烷基烷 基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下 之取代基取代：-(Cw烷基）r-Cy1、鹵基、CN6烷基、C2.6 149332.doc •19- 201113283 烯基、C2-6炔基、Cu鹵烷基、鹵硫基、CN、N〇2、 ORal、SRal、C(0)Rbl、C(0)NRclRdl、C(0)0Ral、 OC(0)Rbl、0C(0)NRclRdl、C(=NRe)NRclRdl、NRclC(=NRe)NRclRdl 、NRclRdl、NRclC(0)Rbl、NRclC(0)ORal、NRclC(0)NRclRdl 、NRclS(0)Rbl、NRclS(0)2Rbl、NRclS(0)2NRclRdl、 S(0)Rbl、S(0)NRclRdl、S(0)2Rbl及 S(0)2NRelRdl ; RB&RC獨立地選自H、C,.6烷基、C2.6烯基、〇2.6炔 基、芳基、環烷基、雜芳基'雜環烷基、芳基烷基、雜 芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該(：1-6烷 基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環 烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基 烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代 基取代.Ci_6烧基、Ci_6 _院基、_基、cn、ORa5、 SRa5、C(0)Rb5、C(0)NRc5RC、c(〇)〇Ra5、〇c(〇)Rb5、 0C(0)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(0)Rb5、NRC5c(〇)NRc5Rd5 、NRc5C(0)0Ra5、C(=NRf)NW5、NRe5c(=NRf)NRC5Rd5 、S(0)Rb5、S(0)NRe5Rd5、S(0)2Rb5、NRe5s(〇)2Rb5、 NRc5S(0)2NRc5Rd5及 S(0)2NRc5Rd5 ; RE 為 H、CN、N〇2、OR”、SRb5、s(〇)2Rb5、 C(0)Rb5、S(0)2NRc5Rd5 或 C(0)NRc5Rd5 .
    基、C2.6稀基、 Cy1為芳基、雜“ 情況經1、2、3 基、鹵硫基、CN、N〇2、〇Rai、 代：齒基、C!.6燒基、 C2-6炔基、Cu鹵烧 、SRal、C(0)Rbl、 149332.doc -20· 201113283 C(0)NRclRdl、C(0)ORal、〇C(0)Rbl、〇C(0)NRclRdl、 C(=NRe)NRc 丨 Rdl、NRclC(=NRe)NRclRdl、NRclRdl、 NRC丨C(0)Rbl、NRclC(0)〇Ral、NRclC(0)NRc丨Rdl、NRC丨S(0)Rbl 、NRciS(0)2Rbl、NRclS(0)2NRclRdl、S(〇)Rbl、S(0)NRc丨Rd〗 、S(0)2Rb〗及 S(0)2NRclRdl ; Ra ' Rb、Rl Rd獨立地選自H、Ci_6烷基、C2_6烯基、 C2·6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷 基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該 C!·6烷基、C2·6烯基、C2_6炔基、芳基、環烷基、雜芳 基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或 雜環烧基烧基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以 下之取代基取代：Cu院基、C〗.6鹵院基、鹵基、CN、 ORa5、SRa5、C(0)Rb5、C(0)NRc5Rd5、C(0)〇Ra5、〇C(〇)Rb5 、0C(0)NRe5Rd5、NRc5Rd5、NRe5C(0)Rb5、NRc5C(0)NRc5Rd5 、NRc5C(0)〇Ra5、c(=NRf)NRc5Rd5、NRe5C(=NRf)NRc5Rd5 、S(0)Rb5、S(0)NRc5Rd5、S(0)2Rb5、NRc5S(0)2Rb5、 NRc5S(0)2NRc5Rd5及 s(〇)2NRc5Rd5 ; 或^^與1^連同其連接之N原子一起形成3員、4員、5 員、6員或7員雜環烧基或雜芳基’其各自視情況經1、2 或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cl_6烷基、Cl.6齒 烷基、鹵基、CN、〇Ra5、SRa5、C(0)Rb5、C(〇)NRc5Rd5、 C(0)0Ra5、〇C ⑼ Rb5、〇c(〇)NRC5Rd5、nrc5r(J5、 NRC5C(0)Rb5、NRc5C(0)NRc5Rd5、NRc5C(0)0Ra5、 C(=NRf)NRc5Rd5 , NRc5C(=NRf)NRc5Rd5 > S(0)Rb5 ' 149332.doc •21 - 201113283 S(0)NRc5Rd5、S(0)2Rb5、NRc5S(0)2Rb5、NRc5S(0)2NRc5Rd5 及 S(0)2NRc5Rd5 ; Ra丨、Rbi、及rcH獨立地選自h、Cl.6烷基、（^^烯 基、C：2·6炔基、芳基、環烧基、雜芳基、雜環烧基、芳 基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其 中a亥Ci·6烧基、C2_6稀基、C2-6快基、芳基、環烧基、雜 芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基 或雜環燒基烧基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自 以下之取代基取代：C丨·6烷基、C丨-烷基、函基、 CN、ORa5、SRa5、C(0)Rb5、C(0)NRc5Rd5、C(0)0Ra5、 0C(0)Rb5 ^ 0C(0)NRc5Rd5 , NRc5Rd5 ^ NRc5C(0)Rb5 ^ NRc5C(0)NRc5Rd5、NRc5C(0)〇Ra5、C(=NRf)NRe5Rd5、 NRc5C(=NRf)NRe5Rd5、S(0)Rb5、S(0)NRe5Rd5、S(0)2Rb5 、NRe5S(0)2Rb5、NRe5S(〇)2NRe5Rd5及 S(0)2NRe5Rd5 ; 或Rel與Rdl連同其連接之n原子一起形成3員、4員、5 員、0員或7員雜環烷基或雜芳基，其各自視情況經1、2 或3個獨立地選自以下之取代基取代：ci 6烷基、c】-6_ 烧基、_ 基、CN、ORa5、SRa5、C(0)Rb5、C(0)NRc5Rd5、 C(0)ORa5、OC ⑼ Rb5、〇c ⑼ nrc5r(15、NRc5Rd5、 NRc5C(0)Rbs . NRc5C(〇)NRc5Rd5 . NRc5C(0)0Ra5 > C(=NRf)NRc5Rd5 . NRc5C(=NRf)NRc5Rd5 > S(0)Rb5 > S(0)NR Rd5 . S(0)2Rb5 ' NRc5S(〇)2Rb5 > NRc5S(0)2NRc5Rd5 及 S(0)2NRc5Rd5 ; Ra2、Rb2、Re2及Rd2獨立地選自H、Cw烷基、Cw烯 149332.doc •22· 201113283 基、C2·6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳 基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其 中該C]—6烧基、C2·6烯基、c2_6炔基、芳基、環烷基、雜 芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基 或雜環烧基烧基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自 以下之取代基取代：Cu烧基、Ci_6i|烧基、函基、 CN、ORa5、SRa5、C(0)Rb5、C(0)NRc5Rd5、C(0)0Ra5、 0C(0)Rb5、0C(0)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(0)Rb5、 NRc5C(0)NRc5Rd5、NRc5C(0)0Ra5、C(=NRf)NRc5Rd5、 NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(0)Rb5、S(0)NRc5Rd5、S(0)2Rb5、 NRc5S(0)2Rb5、NRc5S(0)2NRc5Rd5及 S(0)2NRc5Rd5 ; 或Re2與Rd2連同其連接之N原子一起形成3員、4員、5 員、ό員或7員雜環烷基或雜芳基，其各自視情況經1、2 或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cn6烷基、Cl_6鹵 烧基、鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(0)Rb5、C(0)NRc5Rd5、 C(0)0Ra5、〇C(0)Rb5、〇C(0)NRc5Rd5、NRc5Rd5、 NRc5C(0)Rb5、NRc5C(0)NRc5Rd5、NRe5C(0)0Ra5、 C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(0)Rb5、 S(0)NRc5Rd5 ' S(0)2Rb5 > NRc5S(0)2Rb5 ' NRc5S(0)2NRc5Rds 及 S(0)2NRc5Rd5 ; Ra3、Rb3、Re3及Rd3獨立地選自H、Cl.6烷基、C26烯 基、C2_6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳 基烧基、雜芳基院基、環烧基烧基及雜環烧基烧基，其 中該C】·6烷基、C2_6烯基、C2·6炔基、芳基、環烷基、雜 149332.doc -23· 201113283 芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基院基 或雜環烧基烧基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自 以下之取代基取代：C〗.6烷基、C〗·6齒烷基、_基、 CN、ORa5、SRa5、C(0)Rb5、C(0)NRc5Rd5、c(〇)〇Ra5、 0C(0)Rb5、0C(0)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(〇)Rb5、 NRc5C(0)NRc5Rd5、NRc5C(0)〇Ra5、C(=NRf)NRc5Rd5、 NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(0)Rb5、S(0)NRc5Rd5、S(0)2Rb5、 NRc5S(0)2Rb5、NRc5S(0)2NRc5Rd5及 S(0)2NRc5Rd5 ; 或Re3與Rd3連同其連接之N原子一起形成3員、4員、5 員、6員或7員雜環烧基或雜芳基，其各自視情況經1、2 或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cl_6烷基、_基、 Ck 鹵烧基、CN、ORa5、SRa5、C(0)Rb5、C(0)NRc5Rd5、 C(0)0Ra5、〇C(0)Rb5、〇c(〇)NRc5Rd5、NRc5Rd5、 NRc5C(0)Rb5 ^ NRc5C(0)NRc5Rd5 . NRc5C(0)0Ra5 > C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、S(0)Rb5、 S(0)NRc5Rd5 > S(0)2Rb5 > NRc5S(0)2Rbs . NRc5S(0)2NRc5Rd5 及 S(0)2NRc5Rd5 ; Re 及 Rf 獨立地選自 H、CN、n〇2、〇Ra5、SRb5、 S(0)2Rb5、C(0)Rb5、S(0)2NRe5Rd5及 c(〇)NRe5Rd5 ; Ra5、Rb5、Re5及Rd5獨立地選自H、烷基、Ci6函烷 基、C2.6烯基、C：2·6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環 烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基 烷基，其中該心-6烷基、C〗·6鹵烷基、c2 6烯基、（^^炔 基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜 149332.doc • 24 - 201113283 芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況經丨、2或 3個獨立地選自以下之取代基取代：〇H ' CN、胺基、齒 基、Cw烷基、Cw烷氧基、Cl.6烷硫基、Ci6烷基胺 • 基 一（Ci_6炫•基）胺基、Ci·6鹵烧基及Ck_燒氧基· 或R及Rd5連同其連接之N原子一起形成3員、4員、5 員、6員或7員雜環烷基或雜芳基，其各自視情況經丨、2 或3個獨立地選自以下之取代基取代：〇H、Cn、胺基、 函基、c].6烷基、Cl_6烷氧基、Ci0烷硫基、烷基胺 基、二（Ci_6烷基）胺基、鹵烷基及(^-6鹵烷氧基；且 r為0或1 ; 其限制條件為： a) 在式If中，若A為3_氟苯基；為H; R3為曱基；且 R4、R5及R6為Η，則Ri不為4-胺基_3_碘_1H-吡唑并[3,4_ d]嘧啶-1-基；且 b) 在式If中，若八為丨，％二氧雜環戊烷_2_基；尺23、 R3、R4及R6為H ,則尺丨不為丨_(第三丁氧羰基）哌啶-4_ 基。 34.如請求項33之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 •該化合物具有式If。 .35’如响求項33之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 該化合物具有式lid。 36·如β求項33至35中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 1 其中Α為環烧基或雜環院基’其各自視情況經 1 2 3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：_ 149332.doc •25· 201113283 基、Ci-6院基、C2-6稀基、C2-6快基、Ci-6_烧基、齒硫 基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、N02、 ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(0)0Ra、0C(0)Rb、 0C(0)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rb、NRcC(0)0Ra、 NRcC(0)NRcRd、C(=NRe)Rb、C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd 、NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、NRcS(0)2NRcRd、S(0)Rb、 S(0)NReRd、S(0)2Rb 及 S(0)2NReRd ;其中該 C,-6 烷基、 C2_6烯基、C2.6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基 視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取 代：鹵基、C,.6烷基、C2-6烯基、C2.6炔基、Cu鹵烷基、 鹵硫基、CN、N〇2、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、 C(0)0Ra、0C(0)Rb、0C(0)NRcRd、C(=NRe)NRcRd、 NRcC(=NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rb、NRcC(0)0Ra、 NRcC(0)NRcRd、NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、NRcS(0)2NRcRd、 S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb及 S(0)2NRcRd。 37.如請求項33至35中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中A為芳基或雜芳基，其各自視情況經1、 2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN( 烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、Cw鹵烷基、鹵硫基、芳基、 環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、N02、ORa、SRa、 C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(0)0Ra、0C(0)Rb、0C(0)NRcRd 、NRcRd、NRcC(0)Rb、NRcC(0)0Ra、NRcC(0)NRcRd、 C(=NRe)Rb 、C(=NRe)NRcRd 、NRcC(=NRe)NRcRd 、 NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、NRcS(0)2NRcRd、S(0)Rb、 -26- 149332.doc 201113283 S(0)NRcRd、S(0)2Rb 及 S(0)2NRcRd ;其中該 Cu 烷基、 C2-6烯基、C2_6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基 視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取 代：鹵基、Ci_6烧基、C2-6稀基、C2.6快基、Ci-6鹵烧 基、鹵硫基、CN、N〇2、ORa、SRa、C(0)Rb、 C(0)NRcRd、C(0)0Ra、0C(0)Rb、0C(0)NRcRd、 C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rb 、NRcC(0)0Ra、NRcC(0)NRcRd、NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb 、NRcS(0)2NRcRd、S(0)Rb、S(0)NReRd、S(0)2Rb 及 S(0)2NRcRd。 38.如請求項33至35中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中A為芳基，視情況經1、2、3、4或5個獨立 地選自以下之取代基取代：鹵基、C〗.6烷基、C2_6烯基、 C2-6炔基、Cw鹵烷基、鹵硫基、芳基、環烷基、雜芳 基、雜環烷基、CN、N〇2、ORa、SRa、C(0)Rb、 C(0)NRcRd、C(0)0Ra、0C(0)Rb、0C(0)NRcRd、 NRcRd、NRcC(0)Rb、NRcC(0)0Ra、NRcC(0)NRcRd、 C(=NRe)Rb 、C(=NRe)NRcRd 、NRcC(=NRe)NRcRd 、 NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、NRcS(0)2NRcRd、S(0)Rb、 S(0)NReRd、S(0)2Rb及 S(0)2NReRd ;其中該 Cu烷基、 C2-6稀基、C2-6块基、芳基、環烧基、雜芳基或雜環炫基 視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取 代.1¾基、Ci_6烧基、C2-6稀基、C2-6块基、Ci.6函炫 基、鹵硫基、CN、N〇2、ORa、SRa、C(0)Rb、 149332.doc -27- 201113283 C(0)NRcRd、C(0)0Ra、OC(0)Rb、0C(0)NRcRd、 C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rb、 NRcC(0)0Ra、NRcC(0)NRcRd、NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、 NRcS(0)2NRcRd、S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb 及 S(0)2NRcRd » 39. 如請求項33至35中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中A為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自 以下之取代基取代的苯基：鹵基、Cw烷基、C2_6烯基、 C2_6炔基、Cw鹵烷基、鹵硫基、芳基、環烷基、雜芳 基、雜環烷基、CN、N〇2、ORa、SRa、C(0)Rb、 C(0)NRcRd、C(0)0Ra、0C(0)Rb、0C(0)NRcRd、 NRcRd、NRcC(0)Rb、NRcC(0)0Ra、NRcC(0)NRcRd、 C(=NRe)Rb 、C(=NRe)NRcRd 、NRcC(=NRe)NRcRd 、 NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、NRcS(0)2NRcRd、S(0)Rb、 S(0)NReRd、S(0)2Rb及 S(0)2NRcRd ;其中該CN6烷基、 C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基 視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取 代.齒基、Ci-6烧基、C2-6稀基、C2-6块基、匚1.6_院基、 鹵硫基、CN、N02、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、 C(0)0Ra、0C(0)Rb、0C(0)NRcRd、C(=NRe)NRcRd、 NRcC(=NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rb、NRcC(0)0Ra、 NRcC(0)NRcRd、NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、NRcS(0)2NRcRd、 S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb及 S(0)2NRcRd。 40. 如請求項33至35中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 149332.doc -28- 201113283 受之鹽，其中A為苯基，視情況經1、2、3、4或5個獨立 地選自以下之取代基取代：鹵基、Ci-6烷基或Cw鹵烷 基。 41. 如請求項33至35中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中A為苯基。 42. 如請求項33至35中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中A為雜芳基，視情況經1、2、3、4或5個獨 立地選自以下之取代基取代：鹵基、C〗_6烷基、C2_6烯 基、C2.6炔基、Cw鹵烷基、鹵硫基、芳基、環烷基、雜 芳基、雜環烷基、CN、N02、ORa、SRa、C(0)Rb、 C(0)NRcRd、C(0)0Ra、0C(0)Rb、0C(0)NRcRd、 NRcRd、NRcC(0)Rb、NRcC(0)0Ra、NRcC(0)NRcRd、 C(=NRe)Rb 、C(=NRe)NRcRd 、NRcC(=NRe)NRcRd 、 NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、NRcS(0)2NRcRd ' S(0)Rb、 S(0)NRcRd、S(0)2Rb及 S(0)2NRcRd ;其中該Cu烷基、 c2_6烯基、c2_6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基 視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取 代：鹵基、Ci_6炫•基、C2-6稀基、C2-6快基、Ci-6鹵烧 基、鹵硫基、CN、N〇2、ORa、SRa、C(0)Rb、 C(0)NRcRd、C(0)0Ra、0C(0)Rb、0C(0)NRcRd、 C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rb、 NRcC(0)0Ra、NRcC(0)NRcRd、NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、 NRcS(0)2NRcRd、S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb 及 S(0)2NRcRd。 149332.doc -29- 201113283 43. 如請求項33至35中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中A為6員雜芳基，視情況經1、2、3、4或5 個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN6烷基、C2.6 烯基、C2.6炔基、Cw鹵烷基、鹵硫基、芳基、環烷基、 雜芳基、雜環烷基、CN、N〇2、ORa、SRa、C(0)Rb、 C(0)NRcRd、C(0)0Ra、0C(0)Rb、0C(0)NRcRd、 NRcRd、NRcC(0)Rb、NRcC(0)0Ra、NRcC(0)NRcRd、 C(=NRe)Rb 、C(=NRe)NRcRd 、NRcC(=NRe)NRcRd 、 NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、NReS(0)2NRcRd、S(0)Rb、 S(0)NRcRd、S(0)2Rb 及S(0)2NReRd ;其中該C,.6烷基、 C2_6烯基、C2.6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基 視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取 代：鹵基、Ci_6烧基、C2.6 烯基、C2_6炔基、C,_6鹵烷 基、鹵硫基、CN、N〇2、ORa、SRa、C(0)Rb、 C(0)NRcRd、C(0)0Ra、0C(0)Rb、0C(0)NRcRd、 C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rb、 NRcC(0)0Ra、NRcC(0)NRcRd、NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、 NRcS(0)2NRcRd、S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb 及 S(0)2NRcRd。 44. 如請求項33至35中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中A為。比啶基，視情況經1、2或3個獨立地選 自以下之取代基取代：鹵基、Cw烷基或(^.6鹵烷基。 45. 如請求項33至35中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中A為5員雜芳基，視情況經1 ' 2或3個獨立 149332.doc -30- 201113283 地選自以下之取代基取代：鹵基、Cw烷基、c2_6烯基、 C2-6炔基、Cl-6鹵烧基、鹵硫基、芳基、環院基、雜芳 基、雜環烷基、CN、N〇2、ORa、SRa、C(0)Rb、 C(0)NRcRd、C(0)0Ra、OC(0)Rb、0C(0)NRcRd、 NRcRd、NRcC(0)Rb、NRcC(0)0Ra、NRcC(0)NRcRd、 C(=NRe)Rb 、C(=NRe)NRcRd 、NRcC(=NRe)NRcRd 、 NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、NRcS(0)2NRcRd、S(0)Rb、 S(0)NRcRd、S(0)2Rb 及 S(0)2NRcRd ;其中該Ck烷基、 C2-6稀基、C2-6快基、芳基、環烧基、雜芳基或雜環烧基 視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取 代：鹵基、CN6烷基、C2_6烯基、C2.6炔基、Cu鹵烷 基、鹵硫基、CN、N〇2、ORa、SRa、C(0)Rb、 C(0)NRcRd、C(0)0Ra、OC(0)Rb、0C(0)NRcRd、 C(=NRe)NRcRd、NRcC(=NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rb、 NRcC(0)0Ra、NRcC(0)NRcRd、NRcS(0)Rb、NRcS(0)2Rb、 NRcS(0)2NRcRd、S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb 及 S(0)2NRcRd。 46. 如請求項33至35中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中A為吡唑基，視情況經1或2個獨立地選自 以下之取代基取代：_基、Ck烷基或鹵烷基。 47. 如請求項33至46中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中R1為雜芳基，視情況經1、2或3個獨立地 選自以下之取代基取代：-(Cm烷基）r-Cy1 、鹵基、C卜6 烧基、C2-6稀基、C2-6快基、Ci_6鹵烧基、鹵硫基、CN、 •31 - 149332.doc 201113283 N02、ORal、SRal、C(0)Rbl、C(0)NRclRdl、C(0)0Ral、 0C(0)Rbl、0C(0)NRclRdl、C(=NRe)NRclRdl、NRclC(=NRe)NRclRdl 、NRclRdl、NRclC(〇)Rbl、NRclC(0)0Ral、NRclC(0)NRclRdl 、NRclS(0)RbI、NRclS(0)2Rbl、NRclS(0)2NRclRdl、 S(0)Rbl、S(0)NRclRdl、S(0)2Rbl及 S(0)2NRclRdl。 48. 如請求項33至46中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中R1為雙環雜芳基，視情況經1、2或3個獨 立地選自以下之取代基取代：-(Cw烷基）r-Cy1、鹵基、 Cw烷基、C2_6烯基、C2.6炔基、Cw鹵烷基、鹵硫基、 CN、N〇2、ORal、SRal、C(0)Rbl、C(0)NRclRdl、 C(0)0Ral ' OC(0)Rbl、〇C(0)NRclRdl、C(=NRe)NRclRdl、 NRclC(=NRe)NRclRdl、NRclRdl、NRclC(0)Rbl、NRclC(0)0Ral 、NRclC(0)NRclRdl、NRc,S(0)Rb,、NRclS(0)2Rbl、 NRclS(0)2NRclRdl、s(0)Rbl、S(0)NRclRdl、S(0)2Rb〗及 S(0)2NRclRdl。 49. 如請求項33至46中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中R1為嘌呤基，視情況經以下取代：-(C^烷 基）r-Cy1、鹵基、（^.6烧基、C2-6烯基、C2.6炔基、（^_6鹵 烷基、鹵硫基、CN、N〇2、ORal、SRal、C(0)Rbl、 C(0)NRclRdl、C(〇)〇Ral、〇C(0)Rbl、0C(0)NRclRdl、 C(=NRe)NRclRd,、NRclC(=NRe)NRclRdl、NRc,Rdl、 NRclC(0)Rbl、NRclC(0)ORal、NRclC(0)NRclRdl、 NRclS(0)Rbl、NRc,S(0)2Rbl、NRclS(0)2NRclRdl、 S(0)Rbl、S(0)NRelRdl、S(0)2Rbl 或 S(0)2NRclRdl。 149332.doc -32- 201113283 50.如請求項33至46中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中 R1 為 ORA、SRA、S(0)RA、S(0)2Ra、 NRaRb、nrcc(o)nrarb、nrcc(o)ora、NRcC(=NRe)NRarB 、nrcs(o)2ra或 nrcs(o)2nrcra 〇 51·如請求項33至46中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中R1為NRARB。 52. 如請求項33至51中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中以為雜芳基，視情況經1、2、3、4或5個 獨立地選自以下之取代基取代：-(Cu烷基）r-Cy1、_ 基、Ci.6烷基、C2.6烯基、C2.6炔基、Cw鹵烷基、鹵硫 基、CN、N〇2、ORal、SRal、C(0)Rbl、C(0)NRclRdl、 C(0)0Ral、OC(0)Rbl、0C(0)NRclRdl、C(=NRe)NRclRdl、 NRclC(=NRe)NRclRdl、NRclRdl、NRclC(0)Rbl、NRelC(0)0Ral 、NRclC(0)NRclRdl、NRclS(0)Rbl、NRclS(0)2Rbl、 NRclS(0)2NRclRdl、S(0)Rbl、S(0)NRclRdl、S(0)2Rbl 及 S(0)2NRclRdl。 53. 如請求項33至51中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中RA為雙環雜芳基，視情況經1、2、3、4或 5個獨立地選自以下之取代基取代：-(Cm烷基）r-Cy1、鹵 基、C^-6烧基、C2-6浠基、C2-6快基、Ci-6鹵烧基、鹵硫 基、CN、N〇2、ORal、SRal、C(0)Rbl、C(0)NRclRdl、 C(0)〇Ral、〇C(0)Rbl、0C(0)NRclRdl、C(=NRe)NRclRdl 、NRc,C(=NRe)NRclRd,、NRc,Rdl、NRclC(0)Rbl、 NRCIC(0)0Ra, 、NRclC(0)NRc,Rdl 、NRclS(0)Rbl 、 149332.doc •33- 201113283 NRclS(0)2Rbl、NRclS(0)2NRclRdl、S(0)Rbl ' S(0)NRclRdl 、S(0)2Rbl及 S(0)2NRclRdl。 54·如請求項33至51中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中1^為嘌呤基，視情況經丨或2個獨立地選自 以下之取代基取代._(C!-4炫•基X-Cy1 '鹵基、Ci-6烧基、 C2-6烯基、C2.6炔基、CN6鹵烷基、鹵硫基、CN、N〇2、 ORal、SRa丨、C(0)Rbl、C(0)NRclRdl、C(0)0Ra丨、0C(0)Rb丨 、0C(0)NRclRdl、C(=NRe)NRclRdl、NRclC(=NRe)NRclRdl 、NRclRdl、NRclC(0)Rbl、NRclC(0)0Ral、NRclC(0)NRclRdl 、NRclS(0)Rbl、NRclS(0)2Rbl、NRclS(0)2NRclRdl、 S(0)Rbl、S(0)NRclRdl、S(0)2Rbl及 S(0)2NRclRdl。 55. 如請求項33至51中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中RA為嘌呤基，視情況經1或2個獨立地選自 以下之取代基取代：C丨_6烷基、C丨.6鹵烷基、NRc5Rd5、 NRc5C(0)Rb5 ' NRc5C(0)NRc5Rd5、NRc5C(0)0Ra5、 NRc5C(=NRf)NRc5Rd5、NRc5S(0)2Rb5、NRc5S(0)2NRc5Rd5 及 S(0)2NRc5Rd5。 56. 如請求項33至51中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中1^為：
    57.如請求項33至51中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中RA為雙環雜芳基，視情況經1、2、3、4或 149332.doc •34· 201113283 5個獨立地選自以下之取代基取代：-(cN4烷基）r-Cy1、鹵 基、Ci-6炫•基、匚2-6稀基、C2-6快基、Ci-6^1烧基、_硫 基、CN、N〇2、〇Ral、SRal、C(0)Rb丨、C(0)NRclRdl、 C(0)0Ral、0C(0)Rbl、〇c(〇)NRclRdl、C(=NRe)NRclRdl、 NRclC(=NRe)NRclRdl、NRclRdl、NRclC(0)Rbl、NRclC(0)0Ral 、NRclC(0)NRclRdl、NRclS(0)Rb,、NRclS(0)2Rb,、 NRciS(0)2NRc】Rdl、S(〇)Rbl、S(0)NRclRd丨、S(0)2Rb丨及 S(0)2NRclRdl。 58. 如請求項33至57中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中RB及Rc獨立地選自Η及Cu烷基。 59. 如請求項33至57中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中#及Rc各自為Η。 60. 如請求項33至59中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中尺〜為Η、鹵基、OH、CN、（：丨-6烷基、Ck 鹵烷基、C2·6烯基或C2_6炔基，其中該心^烷基、CN6齒 烷基、C2-6烯基或C2_6炔基視情況經1、2或3個獨立地選 自以下之取代基取代：鹵基、C丨-6烷基、C2_6烯基、c2.6 炔基、CN6鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2、ORa2、SRa2、 C(0)Rb2、C(0)NRc2Rd2、C(0)0Ra2、〇C(0)Rb2 ' OC(0)NRc2Rd2、C(=NRe)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe)NRc2Rd2、 NRc2Rd2、NRc2C(0)Rb2、NRc2C(0)0Ra2、NRc2C(0)NRc2Rd2 、NRc2S(0)Rb2、NRc2S(0)2Rb2、NRc2S(0)2NRc2Rd2、 S(0)Rb2、S(0)NRe2Rd2、S(0)2Rb2及 S(0)2NRc2Rd2。 61. 如請求項33至59中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 •35- 149332.doc 201113283 文之鹽’其中尺〜為鹵基、〇H、CN、Ci_6烷基、CN6鹵烷 基、c：2·6烯基或C2 6炔基，其中該Cl 6烷基、Cn6鹵烷 基、C2·6烯基或c2_6炔基視情況經1、2或3個獨立地選自 以下之取代基取代：鹵基、Cl.6烷基、c2.6烯基、C2.6炔 基、CN6 鹵烷基、鹵硫基、CN、N〇2、ORa2、SRa2、 C(0)Rb2、C(〇)NRc2Rd2、c(〇)〇Ra2、〇c(〇)Rb2、 〇C(0)NRc2Rd2、c(=NRe)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe)NRc2Rd2、 NRc2Rd2、NRc2C(0)Rb2、NRc2C(0)0Ra2、NRc2C(0)NRc2Rd2 、NRc2S(〇)Rb2、NRc2S(0)2Rb2、NRc2S(0)2NRc2Rd2、 S(〇)Rb2、S(0)NRc2Rd2、S(0)2Rb2及 S(0)2NRc2Rd2。 62_如請求項33至59中任一項之化合物’或其醫藥學上可接 文之鹽’其中1^為只、鹵基、〇H、CN、Ci_6烧基、CN6 齒烧基、C2-6烯基或c2_6炔基。 63. 如請求項33至59中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽’其中為曱基或乙基。 64. 如請求項33至63中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中 R3 為鹵基、CN、N〇2、〇Ra3、SRa3、C(0)Rb3 、C(0)NRc3Rd3、c(Q)〇Ra3、NRc3Rd3、NRc3C(0)Rb3、 NRc3S(0)2Rb3、NRe3S(〇)2NRe3Rd3、S(0)2NRe3Rd3、ρ ^ 1-6 烷基、C2·6烯基、（：2_6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜 環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷 基烧基’其中該Cl 6烷基、C2·6烯基、C：2 6炔基、芳基、 環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、 環烧基烧基或雜環烷基烷基視情況經1、2、3、4或5個 149332.doc •36· 201113283 獨立地選自以下之取代基取代：Cw烷基、Cw鹵烷基、 鹵基、CN、ORa3、SRa3、C(0)Rb3、C(0)NRc3Rd3、 C(0)0Ra3、0C(0)Rb3、OC(0)NRc3Rd3、NRc3Rd3、 NRc3C(0)Rb3、NRc3C(0)NRc3Rd3、NRc3C(0)0Ra3、 C(=NRe)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe)NRc3Rd3、S(0)Rb3、 S(0)NRc3Rd3、S(0)2Rb3、NRc3S(0)2Rb3、NRc3S(0)2NRc3Rd3 及 S(0)2NRc3Rd3。 65. 如請求項33至63中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中R3為H、鹵基、CN、N〇2、ORa3、SRa3、 C(0)Rb3 、C(0)NRc3Rd3 、C(0)ORa3 、NRc3Rd3 、 NRc3C(0)Rb3、NRc3S(0)2Rb3、8(0)#11<:311£|3或<：1_6烷基， 其中該Ci-6烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以 下之取代基取代：鹵基、CN、ORa3、SRa3、C(0)Rb3、 C(0)NRc3Rd3、C(0)0Ra3、OC(0)Rb3、0C(0)NRc3Rd3、 NRc3Rd3、NRc3C(0)Rb3、NRc3C(0)NRc3Rd3、NRc3C(0)0Ra3 ' C(=NRe)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe)NRc3Rd3、S(0)Rb3、 S(0)NRc3Rd3、S(0)2Rb3、NRc3S(0)2Rb3及 S(0)2NRc3Rd3。 66. 如請求項33至63中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中R3為Η或Cu烷基。 67. 如請求項33至63中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中113為(：1_6烷基。 68. 如請求項33至63中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中R3為曱基。 69. 如請求項33至68中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 149332.doc -37- 201113283 受之鹽，其中R4、R5及R6獨立地選自Η、i基' Cl-6烧基 或C!_6鹵烧基β 7〇.如請求項33至68中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中R4、R5及R6各自為Η。 71_如請求項33至68中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中R4為Η。 72. 如請求項33至68中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中R5為Η。 73. 如請求項33至68中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中R6為Η。 74. 如請求項33至73中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其具有式Ig或lie:
    75.如請求項33至74中任一項之化合物’或其醫藥學上可接 受之鹽’其具有式Ih或Ilf :
    76.如請求項33至75中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽’其具有式Ii或Ilg : 149332.doc -38- 201113283
    基、CN、〇Ra5、SRa5、c(〇)Rb5、c(〇)NRc5Rd5、 C(〇)ORa5、〇C(0)Rb5、〇C(0)NRc5Rd5、NRc5Rd5、 NRc5C(0)Rb5、NRc5c(〇)NRc5Rd5、NRc5C(0)0Ra5、 C(=NRf)NRc5Rd5 . NRc5C(=NRf)NRc5Rd5 ' S(0)Rb5 ' S(0)NRc5Rd5 . S(〇)2Rbs N NRc5S(0)2Rb5 ' NRc5S(0)2NRc5Rd5 及 S(0)2NRc5Rd5 〇 77. 如請求項33之化合物，其具有式If或lid:
    R2a
    R2a 或其醫藥學上可接受之鹽；其中： CN及 〇Ra ; ,A為芳基或雜芳基，其各自視情況經卜2或3個獨立地 =以下之取代基取代：齒基、C,-6院基、Cl.』燒基、 149332.doc -39- 201113283 鹵烷基、CN及ORal ; «^為匚^烷基； R3、R4、R5及R6獨立地選自Η、_基、CN、N02、 〇Ra3及CV6烷基；其中該cN6烷基視情況經1、2、3、4或 5個獨立地選自函基之取代基取代； 以為雜芳基’其視情況經1、2、3、4或5個獨立地選 自以下之取代基取代：鹵基、C丨-6烷基、CN、〇Ral及 NRclRdl ; RB 為 Η ; &Ra獨立地選自Η及C丨.6烷基； 各Ral、Rc丨及Rdl獨立地選自烷基，其中該Cy 烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基之取代 基取代；且 各Ra3獨立地選自Η及C,—6烷基，其中該(^_6烷基視情況 經1、2、3、4或5個獨立地選自函基之取代基取代。 78·如請求項77之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其 A為苯基、5員雜芳基或6員雜芳基，其各自視情況經 1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、a 6烷 基、ci-6鹵烷基' CN及〇Ra ;
    R1 為 NRaRb 或 nh2 R2a為Cw烷基； 149332.doc •40- 201113283 R3、R4、R5及R1獨立地選自Η、鹵基、CN、N02、 ORa3及Cw烷基；其中該Cw烷基視情況經1、2、3 ' 4或 5個獨立地選自鹵基之取代基取代； RA係選自：
    ; 各Ra獨立地選自Η及Cw烷基·，且 各Ra3獨立地選自11及(^_1烷基，其中該Cw烷基視情況 經1、2、3、4或5個獨立地選自鹵基之取代基取代。 79.如凊求項1之化合物，其選自： 2- Π·(6-胺基-9H-嘌呤-9-基）乙基]-6-曱基-3-苯基-4H- 0比°定并[1，2-&]嘧咬_4_酮； 149332.doc 1 _甲基-3-苯基-2-[1-(9Η·嘌呤-6-基胺基）丙基]-4Η-吡啶 并U，2-a]嘴咬-4-酮； 3- (5-氟吡啶_3_基）_6_曱基_2_[1(9H嘌呤_6_基胺基）丙 基]4H-。比咬并[i，2_a]嘧咬_4酮； 3 (3-氟苯基）-6-甲基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基胺基）丙基]_ 4H_吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮； 3-(3,5-二氟苯基）_6_甲基_2_[1(9}1_嘌呤_6_基胺基）丙 基]_4H_D*n定并[l，2-a]嘧。定-4-酮； 201113283 3-(2_氟吡啶-3-基）-6-甲基_2_[1_(911_嘌呤_6-基胺基）丙 基]_4H-吼啶并[i，2-a]嘧啶_4_酮； 6- 曱基-2-[1-(9Η_嘌呤-6_基胺基）丙基]_3_(1H_吡唑_4_ 基）-4H-。比啶并[u-a]嘧啶_4_酮； 3-甲基-6-苯基·7-[1-(9Η-嘌呤-6-基胺基）乙基]-5H-[1，3] °塞°坐并[3,2-3]嘴咬-5-酮； 7- {1-[(2-胺基-9H-嘌呤_6_基）胺基]乙基卜3_曱基_6_笨 基-5H-[1，3]噻唑并[3,2-a]嘧咬_5_酮； 6- (3-氟苯基）_3_曱基嘌呤_6基胺基）乙基 5Η-[1，3]°塞唾并[3,2-a]^n定 酮； 7- {1-[(2-胺基-9H-嘌呤-6_基）胺基]乙基} 6_(3_氟苯基）· 3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3,2_a]嘧啶_5_酮； 6- (3,5-二氟苯基）-3-甲基票呤冬基胺基）乙 基]-5H-[1，3]噻唑并[3,2-a]嘧啶_5_酮； 7- {1-[(2-胺基·9Η-嗓呤_6_基）胺基]乙基}6_(3,5二氟 苯基）-3-曱基-5Η-[1，3]嗟唑并[3,2_a]a密啶_5_酮；及 3-曱基-7-[1-(9Η-噪吟·6_基胺基）乙基]6_〇比啶_2_基_ 5Η-[1，3]。塞唾并[3,2♦密咬_5·酮，或任何上述化合物之 醫藥學上可接受之鹽。 8 〇.如請求項1之化合物，其選自： 6-(3,5-二氟苯基)-3_甲基々-[卜⑽吡咯并[2,3_d]嘧啶_ 基胺基）乙基]-5IHM]噻唑并[3,2_a]嘧啶_5_酮； 6-(3’5-二氣苯基）_7-{1-[(2-L票吟-6-基）胺基]乙 基}-3-甲基_5Η_Π，3]噻唑并[32_a]嘧啶_5_酮； 149332.doc -42· 201113283 3-曱基-7-[1-(9Η-嘌呤-6-基胺基）乙基]-6-吡啶-4-基-5H-[1，3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 3-甲基-7-[1-(911-嘌呤-6-基胺基）乙基]-6-(1，3-噻唑-2-基）-5Η-[1，3]°塞嗤并[3,2-a]〇密咬-5-酮； 3-甲基-7-[1-(9士嘌呤-6-基胺基）乙基]-6-(1，3-噻唑-4-基）-5Η-[1，3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 6- (4-氟苯基）-3-曱基-7-[1-(9Η-嘌呤-6-基胺基）乙基]_ 5H-[1，3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7- U-K2-胺基-9H-嘌呤-6-基）胺基]乙基}-6-(3,5-二氟 苯基）-5Η-[1，3]°塞》坐并[3,2-a]°密咬-5-酮； 6- (3,5-二氟苯基）-7-[1-(9Η-嘌呤-6-基胺基）乙基]-5H-[1，3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7- { W(2-胺基-9H-嘌呤-6-基）胺基]乙基}-6-(3-氟苯基） 5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5·酮； 7-{1-[(2-胺基-911-嘌呤-6-基）胺基]乙基卜6-苯基-511- [1，3]°塞嗤并[3,2-&]。密咬-5-酮； 6-(3-氟苯基）-7-[1-(9Η·嘌呤_6-基胺基）乙基]-5Η-[1，3] 噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 6- 笨基-7-[1-(9Η-嘌呤_6_基胺基）乙基]_5H_[13]噻唑并 [3,2-a]嘧啶-5-酮； 3-曱基-6-(4-曱基笨基）_7_Π_(9Η_嘌呤_6_基胺基）乙基]_ 5Η·[1，3]»塞唾并[3,2-a]嘧咬 _5_ 銅； 7- {1-[(2·胺基-9H“票吟_6·基）胺基]乙基} 6_(3氣苯基）_ 3-曱基-5Η-[1，3]噻唑并[3,2_a]嘧啶_5_酮； 149332.doc -43- 201113283 7-{1-[(2-胺基-911-嘌呤-6-基）胺基]乙基}-6-(2-氟苯基）· 3 -曱基- 5H-[ 1，3]售°坐弁[3,2-a]^。定-5-酮； 7-{1-[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基）胺基]乙基}-6-(2,3-二氟 苯基）-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-{1-[(2-胺基-9H-嘌呤基）胺基]乙基氣_5_氟 苯基）-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 6-(3 -氯苯基）-3 -甲基-7-[l_(9H-嘌呤-6-基胺基）乙基]-5H-[1，3]°塞 〇坐并[3,2-a]啦咬 _5-g 同； 6-(3-氣-5-氟苯基）-3-曱基嘌呤_6_基胺基）乙 基]-5H-[1，3]°塞唾并[3,2-a]。密。定_5-_ ; 3-基）-3-曱基-5H-[1，3]噻唑并[3,2_a]嘧啶_5_酮； 7-{1-[(2-胺基-911-嘌呤_6_基）胺基]乙基卜6_(5_氟吡啶_
    基]-5H-[1，3]»塞唾并[3,2_ -a]变咬_5_酮； 6-(5-氟吡啶基）_3-甲
    5Η-Π，3]。㈣并[3,2_a]of〇^5. 6-(2,5-二氟苯基）_3_甲基 基]-5H-[1，3]售唑并[3， 甲基-7-[1-(9Η-嘌呤-6-基胺基）乙 7~[1-(9H-嘌呤-6-基胺基）乙基]-甲基-7-[1-(9Η-嘌呤-6-基胺基）乙 ~a]°t 咬_5_酮； 149332.doc ' 44 - 201113283 6-(3-1苯基）_7-[(l $)-1-(3//-咪嗤并[4,5-办彳吼咬-7-基胺 基）乙基]-3-曱基-5//-[1，3]噻唑并[3,2-fl]嘧啶-5-酮； 6-(3-氟苯基）_7-{(1幻-1-[(2-羥基_9//_嘌呤-6-基）胺基] 乙基}-3 -甲基-5丑-[1，3]噻唑并[3,2-α]嘧啶-5-酮； 6-(3-氟苯基）_7-[1-(9/ί-嘌呤-6-基胺基）乙基]-3-(三氟甲 基）-5//-[1，3]噻唑并[3,2-α]嘧啶-5-酮； 6-甲基-3-苯基-2-[l-(9i^票吟-6-基胺基）乙基]-4//-吡啶 并[1，2-α]嘧〇定_4_酮； 2-{ 1-[(2-胺基-9丑-嘌吟-6-基）胺基]乙基}-6-甲基-3 -苯 基比啶并[ι，2_β]嘧啶_4_酮； 6-曱基-3-(3-甲基苯基）-2-[1-(9//-嘌呤-6-基胺基）乙基]· 4//-¾啶并嘧啶_4_酮； 2- {1_[(2-胺基-9//-嘌呤-6-基）胺基]乙基}-6-甲基-3-(3- 曱基苯基）-4孖-。比咬并[1，2-α]鳴咬_4_酮； 3- (3-氣苯基）-6-曱基-2-[ 1-(97/-嘌呤-6-基胺基）乙基]-4方"°比°定并[l，2-a]嘴咬-4-酮； 2- { 胺基-9//-嘌呤-6-基）胺基]乙基}_3-(3-氣苯基）· 6-曱基-4//-吡啶并[12-α]嘧啶_4_酮； 3- (4-氯苯基）_6·甲基嘌呤_6_基胺基）乙基]_ 4//->1比。定并[1，2_^；]嘧咬_4_酮； 2_{1-[(2-胺基-9//-嘌呤-6-基）胺基]乙基}_3-(4-氯苯基）-6-曱基-4//-吡啶并[ι,2-β]嘧啶_4_酮； 3-(2-氯苯基）_6_曱基_2_π_(9//_嘌呤_6•基胺基）乙基]_ 4仏°比啶并[l，2-fl]嘧啶-4-酮； 149332.doc -45- 201113283 2- { l-[(2 -胺基_9//"-n票吟-6-基）胺基]乙基}-3-(2-氣本基）-6-甲基-4//-°比啶并[1,2-α]嘧啶-4-酮； 3- (2-氟苯基）-6-曱基-2-[ 1-(9//-嘌呤-6-基胺基）乙基]-4/f-吡啶并[1,2-0]嘧啶-4-酮； 2- {1-[(2-胺基-9//-嘌呤-6-基）胺基]乙基}-3-(2_氟苯基）-6-甲基-4//-吡啶并[1，2-α]嘧啶-4-酮； 4- {6-甲基-4-側氧基-2-[1-(9β-嘌呤-6-基胺基）乙基]-4好-吡啶并[1，2-α]嘧啶-3_基}苯甲腈； 4-(2_{1-[(2_胺基-9/f-嘌呤_6_基）胺基]乙基卜6甲基_4_ 側氧基比0定并[1，2-α]喷〇定_3_基）苯甲腈； 6-甲基-3-(2-甲基苯基）-2 + .(9开嘌吟_6基胺基）乙基]_ 4//-°比咬并[1，2-α]〇密。定_4_酮； 6-曱基-3-(4-甲基苯基）_2·[1(9//“票吟_6_基胺基）乙基]_ 4//-°比咬并[1，2-α]°^β定 _4-_ ; 3- (3-曱氧基苯基）-6-曱基·2·π_(9扒嘌呤_6基胺基）乙 基]-4i/-吡啶并[1，2-α]嘧啶、4_酮； 3-(2,3- 一 氣苯基）-6-甲某：9Γ1/ηητ_* « «· T暴-2-[1-(9//-嘌呤_6-基胺基）乙 基]-4//-吡啶并[1，2-α]嘧啶_4•酮； 3-(2,5-二氟苯基）_6_甲其 甲基-2-[ 1-(9//-嘌呤-6-基胺基）乙 基]-4//-吡啶并[1，2-β]嘧啶、4·酮； 3-(3,4-二氟苯基）_6甲 节基-2-[1-(97/-嘌呤·6-基胺基）乙 基]考-批咬并嗣， 3-(3,5-二默笨基)j甲基邻懈嗓。"基乙 基H//-M并; 149332.doc -46 - 201113283 3-(3-氟苯基）-6-甲基-2-[ 1-(9//-嘌呤-6-基胺基）乙基]-4//-。比"定并[1，2-<3]«密咬-4-酮； 2- {1-[(2-胺基-9//-嘌呤-6-基）胺基]乙基}_3-(3-氟苯基）-6-曱基-4//-°比咬并[1,2-α]喊。定-4-酮； 3- (3,5-二氟苯基）-6-乙基-2-[ 1-(9//-嘌呤-6-基胺基）乙 基]-4//-吡啶并[1，2-α]嘧啶-4-酮； 2- {1-[(2-胺基-9//-嘌呤-6-基）胺基]乙基}-3-(3,5•二氟 苯基）-6-乙基-4//-比。定并[1,2-α]。密咬-4-酮； 6-乙基-3-(4-1苯基）-2-[1-(9//-°票吟-6-基胺基）乙基]-4/f-吡啶并[1，2-α]嘧啶-4-酮； 3- (3,5-二氟苯基）-2-[1-(9丹-嘌呤_6_基胺基）乙基]-4//-吡啶并[1，2-α]嘧咬-4-酮； 2- {1-[(2-胺基-9丑-嘌呤_6_基）胺基]乙基丨_3 (3 5_二氟 苯基）-47/-°比。定并[1，2-α]η密唆_4-酮； 3- (6-氣-5-甲基吡啶-3_基）·6_曱基_2[1(9丑嘌呤_6基 月女基）乙基]-4//·»比D定并[1，2_α]„密唆_4__ ; 2-{1-[(2-胺基-9//-嘌呤-6 -基）胺基]乙基}_3·(6_氯-5-曱
    如請求項1之化合物，其 中該化合物為（5)-7-(1-(9//-嘌 艮学上可接受之鹽。 149332.doc •47· 201113283 7 6-基胺基）乙基）_6_(3·氟苯基）·3_曱基$付-噻唑并[3 a]嘧啶-5-酮；或其醫藥學上可接受之鹽。 ， 82. —種組合物，其包含如請求項丨至η中任一項之化合 物’或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可 接受之載劑。 83·;-種調節PI3K激酶活性之方法，其包括使該激酶接觸如 "月求項1至81中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽0 84. 如請求項83之方法，其中該ρΐ3κ係選自由以下組成之 群：ΡΙ3Κα、ΡΙ3Κβ、Ρΐ3Κγ及 ρΐ3Κδ。 85. 如請求項83之方法，其中該pi3K包含突變。 86. 如凊求項83至85中任一項之方法，其中該調節作用為抑 制。 87. 如請求項83至85中任一項之方法，其中該化合物為對 ΡΙ3Κδ作用大於Ρΐ3Κα、ΡΙ3Κβ及ΡΙ3Κγ中一或多者的選擇 性抑制劑。 88. —種治療患者疾病之方法，其中該疾病係與ρΐ3κ激酶之 異常表現或活性相關，該方法包括向該患者投與治療有 效量之如請求項1至81中任一項之化合物，或其醫藥學 上可接受之鹽。 89. 如請求項88之方法，其中該疾病為骨關節炎、再狹窄、 動脈粥樣硬化 '骨骼病症' 關節炎、糖尿病性視網膜病 變、牛皮癬、良性***肥大、動脈粥樣硬化、炎症、 血官生成、胰臟炎、腎病、發炎性腸病、重症肌無力、 149332.doc -48- 201113283 多發性硬化症或修格連氏症候群（Sj.oegren，s synd_e)。 9〇·如凊求項88之方法，其中該ρΐ3κ係選自由以下組成之 群：PI3IU、ΡΙ3Κβ、Ρΐ3Κγ及 ΡΙ3κδ。 91·如明求項88之方法，其中該ΡΙ3Κ為ΡΙ3Κ6。 %·㈣求項88至91中任-項之方法，其中投與—種以上該 專化合物。 93.如明求項92之方法，其甲該化合物係與可抑制激酶 以外之激每的激酶抑制劑組合投與。 94· -種治療患者之基於免疫之疾病的方法，其包括向該患 者投與治療有效量之如請求項丨至81中任一項之化合 物，或其醫藥學上可接受之鹽。 二长項94之方法，其甲該基於免疫之疾病為類風濕性 關即炎、過敏症、哮喘、絲球體腎炎、狼瘡或與任何上 述疾病有關之炎症。 96. -種=療患者之癌症的方法，其包括向該患者投與治療 之如清求項1至81中任一項之化合物，或立醫藥 學上可接受之鹽。 、、 97·如求項96之方法，其中該癌症為乳癌、***癌、結 腸心子宮内膜癌、腦癌、膀脱癌、皮膚癌、子宮癌、 =癌、肺癌、騰癌、腎癌‘、胃癌或血癌。 … 98.如。月求項97之方法，其中該血癌為急性骨髓母細胞性白 病暖性骨髓白血病或Β細胞淋巴瘤。 "·種/口療患者之肺病的方法，其包括向該患者投與 有交欠旦 货、 /里之如w求項1至81中任一項之化合物，或其醫藥 149332.doc • 49- 201113283 學上可接受之鹽。 100.如請求項99之方法，其中該肺病為急性肺損傷（ALI)或成 人呼吸窘迫症候群（ARDS)。 149332.doc 50·
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