TW201100441A - Amino pyrimidine anticancer compounds - Google Patents

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TW201100441A
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trifluoromethyl
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TW099116867A
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Andrew P Crew
An-Hu Li
Dan Sherman
Robert Zahler
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Osi Pharm Inc
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Description

201100441 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明在很大程度上係關於癌症治療、靶向療法、某些 化合物、製劑及以該等化合物治療腫瘤及癌症之方法。 【先前技術】 局部黏著斑激酶（FAK)為一種細胞質酪胺酸激酶，其在 由整合素（用於細胞黏著之雜二聚體受體家族）傳遞之信號 的轉導中起重要作用。FAK與整合素共同定位於稱為黏著 斑之膜周結構中。 經由ERK、ΡΠΚ及pl3〇cas之FAK信號傳導在癌細胞增 殖、存活及遷移中為重要的。已報導在許多癌症腫瘤中 pFAK及/或FAK過度表現。在誘導人類星形細胞瘤細胞中 FAK表現後，觀測到活體内腫瘤細胞增殖增加。Cary等人， ·/. Ce// Sc/.，109:1787-94 (1996)。FAK在***癌、乳 癌、甲狀腺癌、結腸癌、黑色素瘤、腦癌及肺癌甲過度表 現’ FAK表現;£直接與顯示最具侵襲性之表型的腫瘤相 關。Weiner 等人，Zizwcei, 342(8878):1024-25 (1993)； Owens 等人，55:2752-55 (1995); Maung等人， 似，18:6824-28 (1999) ; Wang 等人，乂 CW/ 5W.， 1 13:4221-3 0 (2000)。FAK在諸如黑色素瘤、淋巴瘤及多發 性骨趙瘤之人類上皮及間葉腫瘤中具有高度活性。FAK增 加與侵襲性增加及癌症轉移能力增加相關聯。 抑制活體外FAK信號傳導會誘發細胞生長抑制，降低運 動性’且可引起細胞死亡。已顯示KD-FAK及DN-FAK抑 147895.doc 201100441 制活體内腫瘤生長。FAK亦稱為PTK2。 在肝細胞中，TGFp誘發Src依賴性FAK活化；且有證據 表明FAK信號傳導為間葉細胞及侵襲性標記物轉錄上調及 膜結合E-妈黏附蛋白離域所需。五印· Ce// 314, 143- 52 (2008)°
大量公開案揭示據稱具有F ΑΚ或其他激酶抑制活性之化 合物，例如 Cancer Res.，68(6), 1935-1944 (2008)、US 6649608 、 US 7351712 、 US 2004/0220177 、 US 〇 2005/0124637 ' US 2005/0256144、US 2005/0256145、US 2006/0252748 ' US 2007/0015207、US 2008/0039447 ' US 2008/0182840、US 2008/0293708、US 2009/0054395、WO 2001/070741、WO 2007/021937、WO 2008/051547、WO 2008/094602、WO 2008/094737 ' WO 2009/143389 ° 對能夠經臨床及管理部門批准用於治療諸如癌症之疾病 之FAK抑制劑仍然存在需要。 【發明内容】 ® 在一些態樣中，本發明係關於如下所示之式1化合物，
其中R為視情況經取代之芳基或雜芳基；R1為鹵素、 CF3、CCH或其他適合取代基；R6為視情況存在之取代 147895.doc 201100441 基；Q!-Q4獨立地為CH、CF、n*n_氧化物；其中例外為 Q2-Q4中至少一者包括包含亞膦酸酯基、膦酸酯基或膦氧 化物在内之取代基。 在些態樣中，本發明化合物為包括FAK之激酶之抑制 劑。在-些態樣中，本發明化合物為FAK之選擇性抑制 劑。 在二〜、樣中，本發明包括單獨或以與其他藥劑短合之 方案治療增生性疾病、尤其癌症、包括至少部分由Μ介 導之癌症的方法。 本發明包括該等化合物及其鹽、其任何物理形式（包括 溶劑合物及水合物）、該等化合物之製備、中間物、及其 醫藥組合物及調配物。 ^ 【實施方式】 化合物 在一些態樣中，本發明包括以上式丨化合物，其中： R1為函素、_CF3或-CCH ;
QrQ4中至少一者為_c_Xi_R2;
Qi及其餘Q2-Qdf立地為CH、CF、N或N-氧化物； Χι 及 X2獨立地為-(CR7R8)G_2-; R7及R8各自獨立地為鹵素、分別視情況經_素取代之 脂族基或-0Cq_3脂族基，其中例外為在&之狀況下， R7及R8不為鹵素或_〇C〇_3脂族基； R6為鹵素、_oc〇_3脂族基、或分別視情況經一或多個_ 素取代之-CG_3脂族基、或-〇CF3 ; 147895.doc 201100441 R2 為 P(〇)R9Ri。； R及R獨立地為CQ·6烷氧基或Cq6烷基，任一者可在其 任一原子上連在-起形成環、芳基、_〇芳基或4_6雜環 基，其中任何前述基團可另外經—或多個齒素、c〇6烧氧 基或3-6環基取代； d R 為 Q, ； 〇 Q6、Qd A 之一為 _CR4 ; Q5及其餘Q6_Q7及A獨立地為CH、CF、N或N-氧化物； R3為 c0.6脂族基、_s(0)2Rn、_s(〇)2Nr11r12、_c(〇)nr11r12 、-C(0)0RU、-NR1 丨S(0)2Ri2或 _NRuRl2 ; R及R獨立地為Cq_6烷基，其可在其任一原子上連在 一起形成含有1 -3個雜原子之環； 或者R 3及A界定含有—或多個雜原子之任何視情況經取 代之5-6環基； ° R4為各自視情況經取代之“環基、C“院氧基或。.6脂 族基，或鹵素； 或其醫藥學上可接受之鹽。 在二實施例中’ Q3為-C-Xi-R] ; Χι為CH2 ;且R9及R10 獨立地為-OH或-〇Cl.3烷基。 在一些實施例中，R4為視情況經取代之環己基。 在一些實施例中，化合物或鹽具有式la， 147895.doc 201100441
其中：A為CH或N ; X!&X2獨立地為-(CR7R8)。.！-;
(在一些貝施例中，R中一或多個氫原子經氘置換） R1為鹵基、-CF3或-CCH ; R2 為 P(0)R9R1(); R3為-S(〇)2R"、-S(0)2NRnRu、_c(〇)nr11r12、_c(⑺〇Ri】 、-NRnS(0)2R12或-NRUR12 ; R4為-x-y-z，其中 x為4·6環基；y不存在或為Μ雜環基；且？不存在或為 視情況經丨-2個羥基或〇1_6烷氧基取代之Ci_3烷基、羥基或_ C(0)0-C〇-3烧基；或 -χ-y-z為(^-6烷氧基、c2_6烯基、c2 6炔基或Cq_6烷基， 各自視情況經1 - 2個經基取代； R5為視情況經1 _3個獨立羥基或鹵基取代之Cq 2烷基； R6為齒基、_C〇·3烷氧基、視情況經鹵基取代之_c〇3烷 基、或-OCF3 ; R7及R8各自獨立地為Η或_CH3 ; 147895.doc 201100441 R及尺獨立地為羥基、q烷氧J 沉—廿， 悉或C〇-6烷基’任一者 :，、任-原子上連在一起形成環、芳基、_〇_芳基或“ 4基’其t任何前述基團可另外環基取代； 一 R及R12獨立地為c〇_6烷基，其可在其任一原子上連在 一起形成含有i-3個雜原子之環；R"或Rl2可獨立地在其任 原子上與R3所連接之環連在一起形成環； 或其醫藥學上可接受之鹽。 在其一些實施例中， Ο
Xi&X2獨立地為一鍵或亞甲基，且Χι在氮連接位置之間 位或對位上；
R1 為 Br、C1 或-CF3 ; R4為-x-y-z，其中 X為C4·6環烧基、苯基、η比D坐基、u比洛D定基、旅。定基或 派°秦基，y不存在’為α底β定基或π底σ秦基，且Ζ不存在，為視 情況經1-2個羥基取代之Cw烷基、羥基或-C(0)0-Cq.3烷 基；或 -x-y-z為CQ-6烷氧基、c2_6烯基、C2-6炔基或C〇.6烷基， 各自視情況經1 -2個羥基取代； R5為曱基；且 R6為Η或甲氧基》 在式1或1 a之一些實施例中，化合物或鹽中至少一個氫 147895.doc •9- 201100441 原子經氘置換。 在任何以上敍述之一些實施例中， 乂丨及乂〗獨立地為一鍵或亞曱基，且X!在氮連接位置之間 位或對位上；
R為R3 Α為CH或Ν ; R1 為 C卜 Br或-CF3 ; R3 為-N(CH3)S(0)2CH3 或-C(0)NHCH3;且 R6為Η或曱氧基。 在任何以上敍述之一些實施例中， Α為Ν ; X2為亞甲基； R1 為-CF3 ; R3 為-N(CH3)S(0)2CH3 ;且 R9及R1G獨立地為CQ·6烷氧基、CG.6烷基，其可在其任一 原子上連在一起形成6-7員環或苯基，任一者可經（]3.6環烧 基或5_6雜環基取代。 在任何以上敍述之一些實施例中，R9及R1G獨立地為C〇 4 烧氧基或CG_4院基。 在任何以上敍述之一些實施例中，A為CH ; X2為一鍵； R1 為-CF3 ; R3 為-C(〇)NHCH3 ;且 147895.doc -10- 201100441 R及R獨立地為〇。.6烧氧基、c〇-6烧基，纟可在其任一 原子上連在-起形成6_7員環或苯基，任—者可經^環烧 基或Μ雜環基取代。 在任何以上敍述之-些實施例中，&為在R6間位上之亞 甲基。 在任何以上敍述之-些實施例中，r9ar1G獨立地為〜 烧氧基或C⑽基，其可在其任—原子上連在—㈣成 員環。 在一些實施例中，化合物或其鹽具有下式：
其中R6為Η或甲氧基；且 Ο R9及R10獨立地為-ΟΗ或-OCu烷基。 在其一些實施例中， R4為視情況經羥基取代之I·6環烷基、視情況在N上麵 甲基取代之哌嗪基、-C(0)0-CG·3烷基或視情況經丨_2個羥 基取代之Ci_3烧基。 在其一些實施例中， X!為在R6間位上之亞曱基； X2為一鍵； 147895.doc -11- 201100441 R1 為-CF3 ;且 R4為-χ-y-z，其中 X為c“環烷基、苯基、吡唑基、吡咯啶基、哌啶基或 派唤基； y不存在；且 z不存在，為視情況經1-2個羥基取代之Cw烷基、羥 基或-c(〇)〇-cQ.3烷基。 在一些實施例中，R9及獨立地為_0H或Ci3烷氧基。 在一些實施例中’化合物或其鹽係選自本文之任一實 例。 在一些實施例中，化合物或其鹽以實質上純的形式存 在0 以上各變數定義包括其任何子集且式I化合物包括該等 變數或變數子集之任何組合。
在一些態樣中，本發明包括本文之任一化合物實例及其 醫藥學上可接受之鹽。 A 本發明包括化合物及其鹽、及其物理形式、該等化合物 之製備、適用中間物、及其醫藥組合物及調配物。 严上下文中是否特別敍述，本發明化合物及申請專利 範圍中之術δ吾化合物」均包括任何醫藥學上可接受之鹽 或冷劑。物及任何非晶形或晶體形式或互變異構體。 本發明包括化合物之異構體。化合物可具有-或多個 對稱鶴，可以兩種或兩種以上立體異構體之形式 在。在本發明化合物含有烯基或伸烯基之情況下，可能 147895.doc 12 201100441 在幾何順式/反式（或Ζ/Ε)異構體。在化合物含有例如酮基 或肟基或芳族部分之情況下，可存在互變異構體異構現象 (『互變異構現象』）。單一化合物可顯示一種以上類型之 異構現象。 ' Ο 〇 即使未特別顯示，本發明亦包括任何個別立體異構體以 及混合物、幾何異構體及其醫藥學上可接受之鹽:在:明 確立體化學下描述或顯示化合物或立構中心之情況下，沐 涵蓋所有可能的個別異構體、構型及其混合物。月因此，’: 一立體異構體之敍述或無明4立體化學之敍述將涵蓋 立體異構體混合物之物質樣品。亦涵蓋所述化合物之: 順式/反式異構體或互變異構體。 本發明之範，内包括本發明化合物之所有立體異構體' 幾何異構體及互變異構體形式，包括顯示-種以上_之 異構現象的化合物及其一或多者之混合物。 當存在式（I)化合物之互變異構體時，除 明，否則本發明之式⑴化合物包括任何可能 里= 及其醫藥學上可接受之鹽，及其混合物。I、構體 本發明化合物不侷限於所有原子均呈其天然同位素 之化合物。本發明包括—或多 ^ 、丑又 FI * —夕個^、石反或其他原子經1不 :5立”置換之化合物。該等化合物可用作代謝叙 學研究及結合分析法中之 ’、動力 W九及5乡斷工具D對仆八札> 合物内之原子的敍述包括同位 口或化 在同位辛’、 '、13原子或化合物僅 <素W及/或同位素增漢位置 於非限制性實例，在_些 $ t物質。關 '，可迠需要以氘（D)增濃 I47895.doc •13- 201100441 -或多個氫原子或以％增濃碳。適於包括在本發明化合 物内之同位素的其他實例包括氫、氯、氟、碘、氮、氧、 碌及硫之同位素。本發明之一些同位素標記化合物可適用 於樂物及/或基質組織分佈研究。經諸如氣之較重同位素 取代可提供某些由更大代謝穩定性產生的治療優點，例如 活體内半衰期增加或劑量需求減少且因此在一些情況下可 為較佳的。經正電子發射同位素取代可適用於正電子發射 斷層攝影(PET)研究以檢查基質受體佔有率。 Ο 另外，化合物可為非晶形，或可以各種晶體形式或多晶 t物（包括溶劑合物及水合物）存在或製備。本發明包括任 純度之本文提供之任何該等形式。對化合物本身之敍述 Γ胃該化合物，不管任何未指定之立體化學、物理形式及 疋否與溶劑或水締合。 …本發明化合物可以非溶劑化形式以及溶劑化形式存在。 術5吾『溶劑合物』在本文中用以描述包含本發明化合物及 二或多個醫藥學上可接受之溶劑分子(例如乙醇)的分子複 «物。當溶劑為水時，採用術語『水合物』。本發明之醫 樂學上可接受之溶劑合物包括結晶溶劑可經同位素取代 (例如D2〇、抓丙_、d6_DMS〇)之水合物及溶劑合物。 本發明之範脅内亦包括諸如籠形物、藥物-主體包合錯 口物之錯合物’其中與以上提及之溶劑合物對比，藥物及 ^體以化學計量或非化學計量之量存在。亦包括含有兩種 無機組份的藥物錯::之有機及/或 σ物所侍錯合物可經電離、部分電離 147895.doc -14· 201100441 或不電離。 本發明包括本發明化合物之前藥，其在投μ 解***而轉變為本發明化合物。本發:之前藥可 此項技術者已知之某些部分(如此項技術 分』）置換本發明化合物中存在之適當官能 : 。尤其有利之本發明衍生物及前藥在向患者投盘 時增加化合物之生物可用性，增強母化合物傳遞至指定生 ❹ ❹ 物代謝區，增加溶解性以允許藉由注射來投藥，改變代謝 或改變***速率。 本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽可易於藉由視情況 將化合物溶液與所需酸或驗混合在一起來製備。鹽可自溶 液中沈澱’且藉由過攄來收集，或可藉由蒸發溶劑來回 收。鹽之電離度可在完全電離至幾乎不電離之間變化。 驗性化合物能夠與各種無機酸及有機酸形成多種鹽。可 用於製備該等驗性化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽的 酸形成可接受之酸加成鹽。當本發明化合物為驗性時，立 對應之鹽宜自醫藥學上可接受之無毒酸，包括無機酸及有 機酸來製備。該等酸包括例如乙酸、苯石黃酸、苯曱酸、樟 腦續酸、擰檬酸、乙烧石黃酸、曱酸、反丁烯二酸、葡萄糖 酸、麩胺酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、順丁烯二 酸、蘋果酸、扁桃酸、曱烧石黃酸、黏液酸、硝酸、雙經萘 酸、泛酸、填酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、對甲苯石黃岐 其類似物。其他鹽為天冬胺酸鹽、苯續酸鹽、碳酸氣鹽/ 碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、乙二 147895.doc 15 201100441 磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、笨紮 鹽（hibenzate)、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、丙 二酸鹽、甲基硫酸鹽、萘二甲酸鹽、2_萘磺酸鹽、菸鹼酽 鹽、乳清酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸一 氫鹽、磷酸鹽、葡糖二酸鹽、硬脂酸鹽、酒石酸鹽、甲笨 續酸鹽及三氟乙酸鹽。 當本發明化合物為酸性時，其對應之鹽宜自醫藥學上可 接受之無毒鹼，包括無機鹼及有機鹼來製備。自該等無機 驗衍生之鹽包括鋁鹽、録鹽、鈣鹽、銅鹽（銅鹽及亞鋼 鹽）、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽（錳鹽及亞錳鹽）、 鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及其類似鹽。自醫藥學上可接受之有機 鹼衍生之鹽包括一級胺、二級胺及三級胺以及環胺及經取 代胺（諸如天然存在及合成之經取代胺）之鹽。可形成鹽之 其他醫藥學上可接受之有機鹼包括離子交換樹脂，諸如精 胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N，,N,_二苄基乙二胺、二 乙胺、2-二乙胺基乙醇、2_二曱胺基乙醇、乙醇胺、乙二 月女、N-乙基嗎淋、N_乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組 月女酸、海卓胺、異丙胺、離胺酸、曱基葡糖胺、嗎啉、哌 秦底定、聚胺樹脂、普魯卡因（procaine)、嗓吟、可可 旦驗、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺及其類似物。 其他灵例包括苄星青黴素（benzathine)、二乙醇胺（di〇lamine)、 甘胺酸 '葡曱胺及乙醇胺（〇lamine)。 合成 本發明包括本文所述之化合物、中間物、實例及合成方 147895.doc -16· 201100441 法。 膦酸酯： 流程1
化 齒 膦酸s旨 腾酸氫烧s旨 X 丨 Y〆、cl 、、\ ο α 換 置
膦酸二i化物 活化+ROH
〇 ❹ 可經由多種方法製備膦酸二烷酯。舉例而言，如流程1 中所示，一種膦酸二烷酯可轉變為另一種不同之膦酸二烷 酯。膦酸二烷酯在諸如濃鹽酸之酸性條件下水解得到相應 膦酸。可使用其他酸試劑來實現此轉化，包括（但不限 於）HBr及HBr/HOAc。亦可使用驗性條件，例如用 NaOH/MeOH處理，或使用諸如（但不限於）TMSI、 TMSBr、TMSCl/Nal及Nal之試劑，在諸如丙酮、乙腈、 DCM、氯仿及二噁烷之溶劑中，實現轉化。在流程中，X-Y表示如本文所述之適當芳基、芳烷基或其他部分，帶有 特定磷基團。詳言之，Y對應於式1中之Χι。R、Rw、Rv 各自表示如本文所述及定義之磷取代基，諸如式1中之 R9、R10。 流程2
U
〇 + . PhNH2 HO \H 1. Pd(0) 2. [0] \\ σ
-OH
OH 可自芳基鹵化物/三氟甲績酸醋，在過渡金屬催化下， 經由與次構酸（phosphinic acid)加合物反應，接著用諸如 147895.doc -17- 201100441 過氯酸鹽或過氧化氫之試劑氧化，製備芳基膦酸（流程2)。 膦酸二烧S旨水解成膦酸之反應通常經由中間物膦酸氫烷 酯進行（流程1) ’若在完全轉變之前終止該反應，則可分離 中間物膦酸氫烧酯。使用鹼性水解條件尤其有助於有效分 離中間物膦酸氩烷酯。 可經由諸多方法，活化由此獲得之膦酸及膦酸氫烷酯， 接著與醇反應’分別得到所需膦酸二烷酯或烷基亞膦酸烷 酯。一種活化方法包括画化，例如使用純或於適當溶劑 (諸如DCM及DCE)中之諸如乙二醯氯、亞硫醯氯、氧氯化 填及氧溴化磷之試劑。必要時’催化DMF亦可添加至混合 物中。用醇處理由此產生之膦酸二鹵化物，得到所需膦酸 二烧_。另一活化方法包含經由與諸如DCC及PyBOP之試 劑反應’形成『活性酯』。熟習此項技術者應瞭解大量其 他偶合試劑可用於以類似方式活化膦酸。使用光延條件 (Mitsunobu condition)，例如pph3/DEAD或等效試劑，為活 化膦酸/膦酸氫烧酯系統之另一方法，在用適當醇處理後 分別得到所需膦酸二烷酯或烷基亞膦酸烷酯。膦酸亦可經 由酸催化’例如TsOH ’在烷醇存在下，轉變為膦酸二垸 酉旨。 流程3
R
I Λ /X 0、PAr + γ/Χ —△， 丫 I 丨 0=P-0
R〆0 Hal /i、R
R 亦可根據如流程3中所示之米凱利斯-阿爾布佐夫 147895.doc -18- 201100441 (Michaelis-Arbuzov)方法，將烧基鹵化物或續酸醋（例如 Hal=Br、I、Cl、OMs ; Y=CR7R8)與亞磷酸三烷酯一起加 熱來製備膦酸二烧自旨。 流程4VH + ，x R、〇 > Hal R 帶有P-氫之膦酸酯可與烧基鹵化物或磺酸酯（例如 Hal=Cl、Br、I、OMs ; Y=CR7R8)在驗（包括（但不限 0 於）Na2C03、K2C〇3、NaOH、Cs2C03、Et3N、DIPEA 及 DBU)存在下及在適合溶劑（例如乙腈、DMF、二噁烷、 DMA)中反應，經由SN2型化學反應，得到p上經取代之產 物（流程4)。另外，帶有P-氫之膦酸酯可與芳基齒化物或三 氟甲磺酸酯（例如Hal=Cl、Br、I、〇Tf ; γ=鍵）在過渡金屬 催化條件下反應。該等條件之實例包括（但不限於） Pd2(dba)3/XantPhos/Cs2C03/二嚼烧。如同許多pd(〇)或其他 Q 過渡金屬催化反應’當最佳化該等反應時，催化劑、催化 劑配位體、驗、溶劑及溫度之選擇可為重要的研究變數。 亞膦酸酯： Υ^Χ Δ t 丫， Hal —~ °=P-〇 Rw R 亞膦酸烷酯可經由以上·針對膦酸烷酯所述之多種方法製 備。舉例而言，使用米凱利斯_阿爾布佐夫條件，使烷基
流程5 R I α 、ρ， I Rw
SR 147895.doc 201100441
一烧氧基膦與統基鹵化物或續酸酯（例如Hai=Br、I、Cl、 OMs ; Y=CR7R8)反應。 流程6 x〇、I 、p^ R、c/、Rw 類似於膦酸酯，在與芳基_化物或三氟甲磺酸酯（例如 Hal=Br、I、Cl、OMs ; γ=鍵）反應時，帶有P-氫之亞膦酸 酯之過渡金屬催化反應亦得到衍生之亞膦酸酯。如同膦酸 酯’帶有Ρ-氫之亞膦酸酯與烷基鹵化物或磺酸酯（例如 Hal=Cl、Br、I、OTf ; Y=CR7R8)在鹼存在下之反應亦經由 SN2化學反應進行（流程6)。 膦氧化物： 流程7 X X 〇、λ 「Rw-格林納」 〇 | R X - >r O Rw Rw R R- + I Hal
「Rw-格林納 —- R °>：H Rw Rw 可經由多種方法，包括經由使膦酸二烷酯與碳親核試劑 (包括（但不限於）格林納試劑（Grignardreagent))反應，製備 膦氧化物（流程7)。 流程8 〇xH Rv Rw /X Y I Hal X 〇s IRX Rv Rw 如在膦酸酯及亞膦酸酯之狀況下’帶有p-氯之二烷基膦 氧化物可與烷基鹵化物或磺酸酯（例如Hal=Br、I、C1、 147895.doc •20- 201100441 OMs ’ Y CR R )在鹼性條件下或與芳基鹵化物（例如 Hal Br I a、〇Tf ; γ=鍵）在過渡金屬催化下反應，形 成Ρ上經取代之衍生物（流程8)。 流程9
U得膦氧化物《其他方法包括用諸如（但不限於）過氧化 虱之氧化劑使膦氧化（流程9)。 流程10 RY% Rw
,/X Δ
Hal /X Y I 0=Ρ—Rv I Rw 另外，經由米凱利斯_阿爾布佐夫化學反應，二烷基烷 氧基私可與烧基鹵化物或磺酸酯（例如取卜&、I、Ο、 〇Ms ; Y=Cr7r8)反應，形成膦氧化物（流程10)。 流程11 0 R0
X 〇、JU— Rm Rn
RO OR 藉由用強鹼（非限制性實例為tBu〇K、nBuLi、NaH及 LDA)去負子化，接著用碳親電試劑（例如Mel、DMF及氯 曱酸酯）處理，可使膦酸酯在α碳上烷基化（流程u)(Rm&/ 或Rn可為曱基）。控制反應組份之化學計量，可得到單烷 基化或—烧基化產物。另外，相繼使㈣、第—種親電試 劑、鹼及第二種親電試劑為有效控制二烷基化之另一方 法0 147895.doc •21 · 201100441 5-取代2,4-二胺基嘧啶衍生物： ’得到藥理學上關 了用以獲得本發明 方法之非限制性實 2,4-二胺基11密啶可經由多種方法合成 注之目標分子。以下為熟習此項技術者 中所揭示類型之目標分子及實例的各種 例。 流程12
cu 市售5-取代-2,4-二氯嘴。定㈧可直接與苯胺或胺在8购 反應中反應，得到單取代產物Bi與Bii之混合物（流程12)。 視使用條件及苯胺/胺及X基團之性質而定，可形成主要異 構體。在此等情況下或在最低區域選擇性條件下，可經由 使用層析及/或結晶（完全或部分）分離異構體。可經由nmr 實驗，尤其經由使用HMBC實驗，進行各純異構體之結構 分配，該等實驗在4-取代產物之狀況下可揭示（：4_1<[^1與(：：5_ C之間的3鍵H-C相關性，而此相關性在(：2卞11異構體中並 不明顯。或者，區位異構體（Bi/Bii)之混合物可與第二種 苯胺/胺反應，得到產物Ci/Cii2混合物，可使用諸如製備 可藉由比較由 型HPLC(MDP)之技術分離，得到純異構體。 147895.doc •22- 201100441 上述先兩方法製備之異構體的譜圖數據，或直接經由nmr 實驗進行結構分配。 除如上所指示，進行2-及4-氯基之SNAr置換外，熟習此 項技術者將認識到其他基圑亦可用作優良離去基，其可在 適當條件下經胺及苯胺置換。可置換基團之實例包括（但 不限於）烧硫基、烧基績St基、溴基、三氯甲基、氣基、 續醯氧基及7V-苯并三》坐基氧基’且在各狀況下2_及4-離去 基可為相同或不同的。實際上’在某些情況下，2_及‘可 置換基團較佳為不同的’因為此可提供利用不同離去基勢 能且因此控制SNAr反應之區域化學性的機會。 流程13
獲得2-苯胺基嘧啶、4_苯胺基嘧啶或2,4_二笨胺基喷咬 之另一方法包含過渡金屬催化胺基嘧啶芳基化。在典型程 序中，在碘化銅（I)、乙二胺配位體及鹼碳酸鉀存在下，於 二噁烧中，將2-胺基嘧咬或4-胺基嘧啶與芳基或雜芳基溴 化物或硪化物一起加熱。其他常用試劑為Ph2_戊二 147895.doc -23- 201100441
Pd、NaOPh及XantPhos。視5-位上X基團（對應於式！中之 R1)之性質而定，可對2,4-二胺基嘧啶進行該等反應，且觀 測到對一個胺基或另一胺基存在一定程度之優先選擇性。 Ra可對應於式1之胺基NH-XzR或前驅體；Ar-Rb可對應於 式1之經取代苯基；Rc可對應於式1之胺基或前驅體；Ar_ Rd或HetAr-Rd可對應於式1之NH-X2R或前驅體。 除使經活化嘧啶系統重新官能化外，亦可經由建構„密。定 環本身來獲得所需衍生物。 流程14 w^V"Q，
NK
Bii
NH
HN Λ R， W = HO-, Me2N-t EtO- 舉例而s，如以上流程中所指示，使適當取代之胍與適 當取代之β-甲醯酯、β_ (二甲胺基）丙烯酸酯或P_(烷氧基）丙 烯酸酯反應，得到羥基嘧啶。可使用諸如pocl3之試劑使 忒等羥基嘧啶氣化，形成類似於流程丨7中所述之中間物 (Bu)。反應物中Q’取代可與式i之最終R1基團相同或 根據需要可為不同的’以便成功地進行環化及/或i化化 學反應在Q不@於幻之情況下，可藉由熟習此項技術者 已知之多種方法進行^’與R1之相互轉化該等方法之非限 制性清單隨後描述於本發明中。 147895.doc -24- 201100441 流程15
獲得適合官能化之嘧啶衍生物之其他方法包括改質市售 尿嘧啶或硫尿嘧啶。舉例而言，使用碘甲烷及鹼使硫尿嘧 〇 啶S甲基化，得到一中間物，其可在C5位上官能化以引入 Q或Q之前驅體Q’。該C5-官能化之一實例為使用溴之乙酸 溶液、埃代丁二醯亞胺之DMF溶液或沁氣代丁二醯亞胺 之乙酸溶液進行鹵化，分別引入C5溴基、碘基或氣基。諸 如CF3之基團可經由在FeS〇4、H202及DMSO存在下與cf3I 反應而引入。 類似C5化學反應亦可用於尿嘧啶本身，且經由與諸如 POCh之試劑，衍生物轉變為4_氣嘧啶衍生物（對於硫尿嘧 〇 啶衍生物）或2,4-二氯嘧啶衍生物。 官能基相互轉化： 出現在目標分子及實例中之各種官能基（例如哺咬系統 之5位上或側位矿芳基或沁苯曱基上之χ)可經由適當選擇 起始物質引入，或在最終官能基無法直接經由此方法獲得 之情況下’或在該官能基可能在隨後建立最終分子之化學 反應期間受損之情況下，可使用替代性官能基，且隨後藉 由熟習此項技術者容易確定之方法且在熟習此項技術者容 147895.doc -25- 201100441 易確定之流程時間點轉化成最終所需官能基。 舉例而言，該等轉化之非詳盡清單包括以下轉變： Ar/HetAr-OMe->Ar/HetAr-OH(BBr3)、Ar/HetAr-NH2->Ar/HetAr-Cl(NaN02、CuCl)、Ar/HetAr-Br—Ar/HetAr-CN(Pd2(dba)3、 Zn(CN)2、DPPF)、Me->C02H(KMn04)、C02H-^C02Me(Me0H、 H2S04)、OH—O 烷基（烷基鹵化物、鹼）、co2h->conr'r'' (EDC、HOAt、DIPEA、HNR，R")、Ar/HetAr-Br->Ar/HetAr-C02Me(Pd2(dba)3、DPPF、CO(g)、MeOH)、Br-^CC^HOBuLi、 C02)、Ar/HetAr-H->Ar/HetAr-Br(NBS)、CN—C02H(濃硫 酸）、Ar/HetAr-Br-»Ar/HetAr-NR'R"(Pd2(dba)3、DPPF、 HNR’Rn)、Ar/HetAr-I/Br—Ar/HetAr-CF3(CF3C02Na、Cul、 NMP)。以下顯示產生用於與2,4-二氣嘧啶或具有其他可置 換離去基之嘧啶發生SNAr化學反應之苯胺及苄胺合成組 元有關的其他官能基相互轉化（FGI)實例。 流程16 OTf
147895.doc -26- 201100441 如流程1 6中所示，在一系列條件下，硝基苯或疊氮基苯 可還原成所需苯胺化合物。通常在Pd/C催化劑存在下，在 諸如甲醇、乙醇、乙酸乙酯之溶劑中氫化，將得到所需產 物。在疊氮化物還原之狀況下，可有效使用採用Ph3P之施 陶丁格（Staudinger)條件。許多苯胺前驅體可購得，用於轉 變成苯胺本身。諸如醯胺之醯基衍生物可在酸性或鹼性 條件下水解，得到苯胺。在胺基甲酸酯（例如第三丁氧羰 基（BOC)保護之苯胺）之狀況下，可用諸如二噁烷之溶劑中之 〇 HC1或經由使用TFA之DCM溶液移除醯基。FMOC保護之苯 胺需要鹼性條件，通常為哌啶之DMF溶液來移除醯基部分。 當R為吸電子基團時及/或當芳族系統為π缺乏雜環時， 氟基（或其他鹵素或三氟甲磺酸酯基）（理想地與該氟基結 合）可在SNAr條件下經氨本身或氨等效物或前驅體置換。 芳基或雜芳基鹵化物及三氣甲磺酸醋亦可在過渡金屬催 化下與氨等效物或前驅體反應，以引入氮官能基。熟習此 項技術者應瞭解該廣泛文獻中引用且可購得用於此轉變之 ® 大量催化劑、配位體、驗及溶劑。 流程17
147895.doc -27- 201100441 亦可經由多種不同方法’製備作為與2,4-二氣嘧咬或具 有其他可置換2-及4-離去基之嘧啶之SNAr反應中的合成組 元之苄胺。流程2 2中指示一些更常用途徑之一些代表性實 例。一級醯胺可用諸如LiAIH1 2 3 4及棚烧錯合物之還原劑還原 成目標苄胺；在諸如NaCN(BH3)及Na(〇Ac)3BH之還原劑存 在下酸與氨等效物進行還原胺化；苄基鹵與氨等效物或前 驅體進行典型SN2置換，且苯甲腈可用多種還原劑還原， 還原劑之非限制性實例為阮尼鎳（Raney nickel)及Li A1H4。 自其他膦酸二烷酯合成（4-胺基苄基）膦酸二烷酯之實例： 流程18
147895.doc 1 丨丨 III IV v 2 可根據流程18製備（4-胺基苄基）膦酸二烧酯之實例。舉 例而D可使用辰鹽酸’使市售（4 -琐基苄基）膦酸二乙醋1 水解成相應膦酸II。可用乙二醯氯將此酸轉變為膦酸二氯 化物III ’且與烷醇反應，得到膦酸二烷酯IV。硝基可藉由 3 多種方法還原，包括在鈀催化劑存在下氫化，得到（心胺基 苄基）膦酸二烧酯V。 4 經由米凱利斯-阿爾布佐夫化學反應合成（3_胺基苄基）膦酸 '—烧S旨之實例： 201100441 流程19
νιι VIII IX 亦可根據米凯利斯-阿爾布佐夫化學反應，經由將亞磷 酸二院自旨VI與1-溴甲基_3_硝基苯或丨_溴甲基_4_硝基苯νΠ Ο 一起加熱，直接得到（3_或4_硝基苄基）膦酸二烷酯VIII來製 備节基膦酸二烷酯（流程19)。硝基可在熟習此項技術者已 知之各種條件下還原’包括（但不限於）在鈀/木炭存在下催 化虱化’得到（3-或4-胺基节基）膦酸二烧g旨IX。 由Pd(0)偶合化學反應合成（3 -及4 -胺基苯基）鱗酸二炫醋 之實例： 流程20
3-及4-胺基苯基膦酸二烷酯可如流程2〇中所示製 147895.doc -29- ^"4 201100441 或間溴硝基苯χι與膦酸二乙酯x在鈀催化下反應，得到3, 或4-硝基苯基膦酸二乙酯χπ。此等膦酸酯可用濃鹽酸水 解成相應膦酸XIII ’接著用亞硫醯氣處理，得到膦酸二氯 化物XIV。此等二氣化物與醇反應，得到3_或4_硝基笨基 膦酸二烷酯XV，其可藉由氫化還原成相應苯胺XVI。 經由米凱利斯-阿爾布佐夫化學反應合成及4_胺基苄基) 烧基亞膦酸烧酯之實例： 流程21
XVI1 XVIII XIX XX ?
0、p/RW I 可根據流程21，使用米凱利斯-阿爾布佐夫化學反應， 製備亞膦酸烷酯中間物之實例。舉例而言，對或間硝基节 基溴xviii可與純二乙氧基曱基膦XVII(；亦即R=Et， Rw=Me)—起加熱，得到曱基（4-或3-硝基苄基）亞膦酸乙酯 XIX。可藉由多種方法，包括在鈀催化劑存在下氫化，還 原所得硝基物質，得到適當胺基苄基亞膦酸酯XX，在此 狀況下為（3-或4-胺基苄基）甲基亞膦酸乙酯。 經由膦酸二烷酯水解合成膦酸氫烷酯及膦酸之實例： 147895.doc •30· 201100441 流程22 :
〇 如流程22中所示，可自相應膦酸二乙酯，藉由用濃鹽酸 水解，合成膦酸氫烷酯XXI及膦酸XXII。在完全水解之前 終止反應，經由諸如製備型HPLC之層析技術分離膦酸氫 烧酯與膦酸兩者。 經由米凱利斯-阿爾布佐夫化學反應合成二烷基（3-及4-胺 基苄基）膦氧化物之實例： 流程23
Rv、 .Cl
Rw
NaOEt
XXII! XXIV
可根據流程23，藉由使氯化二烷基膦XXIII(例如氯二甲 基膦）與醇鹽（例如乙醇鈉）反應，形成中間物二烷基亞膦酸 烧酯XXIV(在此實例中為二曱基亞膦酸乙酯）來製備二烷基 苄基膦氧化物。此中間物亞膦酸酯可未經分離或純化即與 苄基鹵（例如3-或4-硝基苄基溴XVIII)利用米凱利斯-阿爾 布佐夫化學反應在高溫下反應，得到所需二烷基苄基膦氧 化物XXV，在此狀況下為二甲基（3-或4-硝基苄基）膦氧化 物。此實例之硝基可使用多種條件還原，例如在鈀/木炭 147895.doc -31 - 201100441 催化劑存在下氫化，得到二烷基（3-及4-胺基苄基）膦氧化 物 XXVI。 經由Pd(0)介導之偶合化學反應合成二烷基（3-及4-胺基苯 基）膦氧化物之實例： 流程24
Rv Rw Rv Rw XXVII XXVIII XXIX XXX XXXI 可如流程24中指示製備二烷基（3-及4-胺基苯基）膦氧化 物。使膦酸二乙酯XXVII與溴化烷基鎂（例如溴化曱基鎂） 在o°c至室溫下反應，得到二烷基膦氧化物χχνπι(例如二 甲基膦氧化物），其可與3-或4-硝基碘苯XXIX在鈀催化下 偶合，得到二烷基3-或4-硝基苯基膦氧化物ΧΧΧ(例如二曱 基3-或4-硝基苯基膦氧化物）。硝基可藉由包括催化氫化在 内之多種方法還原，得到所需苯胺中間物XXXI。 f基膦酸二烷酯之二烷基化之合成實例：
苄基膦酸二烷酯（諸如（4-硝基苄基）膦酸二乙酯I)可藉由 與強鹼（其非限制性實例為LDA)反應，接著引入適合烷基 147895.doc •32- 201100441 鹵化物（諸如碘甲烷）在苄基碳上單烷基化。由此形成之單 烷基化產物XXXII可經由用氫化鈉去質子化，且與諸如碘 甲烷之烷基鹵化物反應，第二次在苄基碳上烷基化，得到 衍生物XXXIII。在該流程中所示之情況下，硝基衍生之產 物可經由諸如催化氫化之方法還原成相應苯胺XXXIV及 XXXV。 合成2,3-二氫-m-異吲哚-1-酮衍生物之實例： 流程26
可根據流程26製備胺基内醯胺衍生物。2-甲基-6-硝基苯 曱酸曱酯可在苄基位置上經NBS溴化，得到衍生物 XXXVI。可用甲胺使此酯環化，得到硝基内醯胺 XXXVII，其可還原成苯胺衍生物XXXVIII。在低溫下溴 化XXXVIII，得到7-胺基-4-溴-2-甲基-2,3-二氫-l/ί-異吲 〇 哚-1-酮XXXIX。此物質可與4-氯嘧啶衍生物反應，接著進 行熟習此項技術者已知之將溴基官能基轉變成其他有用基 團（其非限制性實例為烷氧基、烷基、芳基、雜芳基、雜 環基及環烷基）之化學反應。 合成2-取代Ν-甲基-Ν-[3-({[5-(三氟甲基）嘧啶-4-基]胺基} 曱基）吡啶-2-基]曱烷磺醯胺之程序實例： 匈如ΛΑ-[3-({[2-({4-[(二乙基磷醯基）甲基]苯基}胺基）-5-(三氟曱基）嘧啶-4-基]胺基}曱基）吡啶-2-基]-7V-曱基曱烷 147895.doc -33- 201100441 磺醯胺
使2,4-·—乳-5-(二氣曱基）喷咬xl與TV· [3-(胺基曱基）α比 啶-2-基]-7V-曱基曱烷磺醯胺（w〇 2007/072158、WQ 2008/1 15369)在二異丙基乙胺存在下反應，得到，[3_({[2_ 氯-5_(三氟甲基）痛0定_4_基]胺基}曱基）°比唆-2-基]甲基 甲烧石黃醢胺XLIa及其區位異構體TV-[3-({[4-氯-5-(三氣甲 基）嘧啶-2-基]胺基}甲基）吡啶-2-基]-7V-曱基甲烷續醯胺 XLIb之溶液。在0°C下較大規模攪拌後，純4-取代之異構 體XLIa沈澱。使iV-[3-({[2 -氣- 5-(三I甲基）嘴。定_4_基]胺 基}甲基）吡啶-2-基]甲基曱烧確醯胺與苯胺（諸如4 [(二 乙基構醯基）甲基]苯胺）之純混合物的樣品在TF A及TFE存 在下在微波照射下反應，得到2-取代之曱基 (三氟曱基）嘧啶-4-基]胺基}曱基）°比啶，2-基]甲烷磺醯胺（例 如7V-[3-U[2-({4-[(二乙基磷醯基）曱基]苯基}胺基）·5_(三說 甲基）嘧啶-4-基]胺基}甲基）°比啶-2-基]甲基甲燒確醯 胺，實例10)。 147895.doc •34- 201100441 例如[4-({4-[({2-[甲基（甲基磺醯基）胺基]吡啶_3-基}曱 基）胺基]_5_(三氟甲基）嘧啶-2-基}胺基）节基]膦酸二乙酯 (實例1)
使2,4-二氯-5-(三氟甲基）嘧啶XL與#_[3-(胺基甲基）"比 啶-2-基]-7V-甲基甲烷磺醯胺（w〇 2007/072158、WO 2008/1 15369)在二異丙基乙胺存在下反應，得到#-[3-({[2-氯-5-(三氟曱基）嘧啶-4-基]胺基}曱基）吡啶-2-基]-ΛΓ-甲基 〇 甲烷磺醯胺與其區位異構體#-[3-({[4-氯-5-(三氟曱基）嘧 啶-2-基]胺基}甲基）吼啶-2-基]-ΛΓ-甲基曱烷磺醯胺 XLIa/XLIb之混合物。使此混合物與苯胺（諸如市售（4-胺基 苄基）膦酸二乙酯）在TFA及TFE存在下在微波條件下反 應’得到2-取代之7V-曱基-#-[3-({[5-(三氟甲基）嘧啶-4-基] 胺基}曱基）吡啶-2-基]甲烷磺醯胺及區位異構體，其可藉 由製備型HPLC分離’得到例如[4-({4-[({2-[曱基（曱基磺醯 基）胺基]吡啶-3-基}曱基）胺基]-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基}胺 147895.doc •35· 201100441 基）苄基]膦酸二乙s旨實例1。 合成2-取代之甲基-2-{[5-(三氟甲基）。密咬_4-基]胺基}节 醢胺之程序實例： 例如（4-{[4-{[2-(曱基胺曱醢基）苯基]胺基}_5_(三氟甲基） 嘲。定-；2-基]胺基}苄基）膦酸二乙酯（實例2〇)
使2,4-二氣-5-(三氟甲基）嘧啶xl與市售2-胺基-A/"-曱基- 苄醯胺及二異丙基乙胺在室溫下反應隔夜，得到2_{[2_氣_ 5-(二氟甲基）嘧啶-4-基]胺基卜曱基苄醯胺與2_{[4_氯_5_ (二氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}_，曱基苄醯胺（XLnia/xLinb) 之混合物。用二氯曱烷濕磨混合物，得到所需心取代之產 物XLIIIa之純樣品。濃縮母液，且藉由矽膠層析使用5% EtOAc之二氣曱烷溶液作為溶離劑分離極性較小之物質來 純化殘餘物，進一步得到純4_取代之異構體加異構體混合 物，必要時可進行進一步層析。使純2_{[2•氯_5气三氟曱 基）嘧啶-4-基]胺基卜沁曱基苄醯胺XLIIIa與笨胺（諸如（4_胺 基苄基）膦酸二乙酯）在TFA及TFE存在下在微波照射下反 應’仔到所需產物（例如甲基胺甲醯基）苯基]胺 基}-5-(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺基}节基）膦酸二乙酯，實例 147895.doc -36- 201100441 20)。 合成2-取代之N-[3_(甲基磺醯基）苄基]_5 (三氟甲基）嘧啶-4-胺之程序實例： 例如（4-{[4-{[3-(曱基磺醯基）苄基]胺基}_5_(三氟曱基）嘧 °定-2_基]胺基}苄基）膦酸二乙酯，實例25
使2,4-二氯-5-(三氟曱基）嘧啶xl與市售1-[3-(甲基磺醯 基）苯基]甲胺及二異丙基乙胺在〇它下反應隔夜，得到2_ 氯-Λ^[3-(甲基磺醯基）苄基]_5_(三氟甲基）嘧啶_4_胺與4_氣· 八43-(甲基磺醯基）苄基]_5_(三氟曱基）嘧啶_2_胺xUva/XLIvb 之混合物。粗混合物自二氯甲烷中結晶，得到不為所需之 Q 2_取代之異構體XLIVb的純樣品。以1:1己烷：乙酸乙酯溶 離對母液進行矽膠層析，得到另外2_取代之異構體之純樣 品加上所需2_氣士_[3_(曱基磺醯基）苄基]_5_(三氟甲基）嘧 咬-4-胺XLIVa之樣品。使後一異構體與苯胺（諸如（4-胺基 节基）膦酸二乙酯）在TFA及TFE存在下在微波照射下反 應’得到所需產物（例如（4-{[4-{[3-(曱基磺醯基）苄基]胺 基}-5-(三氟曱基）嘧啶_2_基]胺基}苄基）膦酸二乙酯，實例 25)。 合成2-取代N_[3_(甲基亞磺醯基）苄基]—5_(三氟甲基）嘧啶- 147895.doc •37- 201100441 4-胺之程序實例： 例如（4-{[4-{[3-(甲基亞磺醯基）苄基]胺基}_5_(三氟曱基） 嘧啶-2-基]胺基}苄基）膦酸二乙酯，實例47
使2,4-二氯-5-(三氟曱基;)嘧啶乂[與气甲基亞磺醯基） 苯基]曱胺鹽酸鹽（B/oorg. Mec/. C/zem. 2005, /5, 4136- 4142)及二異丙基乙胺在〇。(：下反應隔夜，得到2-氯-#-[3-(曱基亞磺醢基）苄基]-5-(三氟曱基）嘧啶-4-胺與4-氯-iV-[3-(甲基亞磺醯基）节基]-5-(三氟曱基）嘴啶-2-胺XLVa/XLVb 之混合物。藉由矽膠層析，以1:3己烷：乙酸乙酯溶離， 將所需4-取代之異構體xlVa之純樣品以非極性組份混合 物之形式分離。使後一異構體與苯胺（諸如（4_胺基苄基）膦 酸二乙酯）在TFA及TFE存在下在微波條件下反應，得到所 需產物（例如（4-{[4-{[3-(甲基亞磺醯基）苄基]胺基}_5_(三氟 曱基）嘧啶-2-基]胺基}苄基）膦酸二乙酯，實例47)。 合成2-{[5-氯/溴-2-(芳基胺基）嘴咬-4-基]胺基卜N-甲基节 酿胺之程序實例： 147895.doc -38 - 201100441
Ο 可藉由與先七針對5_三氟甲基變體所述相關之化學反 應，例如如流程12中所示，分別使用XLIIIa25氯或5-溴 變體，即XLVIa及XLVlIa來製備5_氣_2,4_二胺基_衍生之嘧 唆及5·漠-2,4 -二胺基-衍生之嘯σ定。 流程27
可根據下文所示之方法，經由與式1之R相對應之前驅 體’獲得不同的本發明化合物，其中R之非限制性實例可
147895.doc -39- 201100441 起始中間物可為R之任何溴代芳基或雜芳基前驅體，其 可在如本文所述之任何階段經由胺連接至嘧啶核心。一般 稠環表示視情況存在之視情況經取代之環或如上文針對R 所述之其他取代基。 流私27之反應1描繪在鈴木條件（Suzuki⑺以⑴⑽）下用 適當硼烷或目朋酸酯（諸如實例63及本文之其他實例中所描 述）或其任何適合變體與任何芳基或雜芳基（An)鈀交叉偶 合。 反應2、3及10亦描繪用以進一步實現不同環狀取代基中 之多樣性的Pd偶合。起始溴代化合物可如反應2中以適當 S忐化環狀蝴酸酯處理，如化合物232F中。在適當狀況 下，所得化合物可諸如藉由氫化還原，如化合物232E中。 或者，試劑之官能基可如反應3及1〇中變換，例示於化合 物205E中。R’及R’，表示如本文中所涵蓋之任何取代基。 反應3之蝴酸酯產物可如反應4中，在諸如實例2〇5中之 條件下，藉由用KHF2處理，接著烷基化來官能化。 根據反應5-7，胺基烷基及醯胺官能基可引入基團R中。 如化合物109E中所述，適當芳基溴可與苯乙基醐酸偶合， 接者运原胺化或酿胺偶合，如實例116及117中。 如實例75-77中’、經由Pd介導之與快烴偶合，諸如根據 反應8之改貝可用於為官能基引入不飽和炔烴間隔基。 此外，溴可經胺置換，如例如實例i 99及2〇8中。當然， 熟習此項技術者應瞭解該化學反應通用且實例並無限制 性。 147895.doc •40- 201100441
Q (3-胺基苄基）膦酸二乙酯 在氮氣下於140。(：下攪拌3-硝基苄基溴（648 mg，3.00 mmol)與亞碟g复三乙酯669 mL，3 9〇 mmol)之混合物16 小時。在減壓下移除過量亞磷酸三乙酯，且藉由矽膠層 析，以2¾ MeOH之二氣甲烷溶液溶離來純化殘餘物，得到 0.80 g (3-硝基苄基）膦酸二乙酯（產率·· 98%)。 (CD3OD, 400 MHz): δ = 1.27 (t, J = 6.8 Hz, 6 H), 3.43 (d, j =22.0 Hz, 2 H), 4.08 (q, J = 6.8 Hz, 4 H), 7.58 (t, J = 8 〇 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1 147895.doc -41 - 201100441 Η), 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) ° MS (ES+)： m/z 273.99 (MH )。HPLC: iR = 2.92分鐘（ZQ3，極性5分鐘）。 使如上所述製備之（3-硝基苄基）膦酸二乙酯於Me〇H(5 mL)中之溶液在10% Pd/C(100 mg)存在下氫化隔夜。過瀘 反應混合物且在真空中濃縮濾、液，得到所需產物（3 _胺基节 基）膦酸二乙酯（0.690 g 產率：95%)，其未經純化直接用 於另外化學反應中。^-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ): δ = 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 6 H), 3.04 (d, J = 21.6 Hz, 2 H), 3.66 (s, br, 2 H), 4.01 (q, J = 7.2 Hz, 4 H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 〇 6.67-6.68 (m，2 H), 7.08 (t，J = 7.6 Hz, 1 H)。MS (ES+): 讲/: 244.00 (]\^+)。册[(：:& = 2.24分鐘（2(53，極性5分 鐘）。 (2-胺基苄基）膦酸二乙酯 根據針對（3-胺基节基）膦酸二乙酯所述之程序製備。獲 得呈微褐色油狀之中間物（3-硝基苄基）膦酸二乙酯，產率 為 97%。W-NMR (CD3〇D，400 ΜΗζ): δ = 1.23 (t，J = 7.2
Hz, 6 Η), 3.79 (d, J - 22.8 Hz, 2 H), 4.01 (q, J = 7.2 Hz, 4 ◎ H), 7.48-7.53 (m, 2 H), 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.99 (d, J =8.0 Hz, 1 H) ° MS (ES+): w/z 273.99 (MH+) 〇 HPLC: tR = 2.89分鐘（2(^3，極性5分鐘）。 獲得（2-胺基苄基）膦酸二乙酯，產率為94%，其未經純 化直接用於另外化學反應中。1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 6 H), 3.12 (d, J = 20.8 Hz, 2 H), 3.98 (q, J= 7.2 Hz, 4 H), 4.25 (s, br, 2 H), 6.70-6.75 (m, 2 147895.doc -42- 201100441 Η), 7.01-7.08 (m, 2 Η) ° MS (ES+)： m/z 244.00 (MH+) ° HPLC: iR = 2_63分鐘（ZQ3，極性5分鐘）。 Π-(4-胺基苯基）乙基]膦酸二乙酯 在Ν2下於-78°C下逐滴添加2 M LDA之THF溶液（1_83 mL ’ 3.66 mmol)至（4-硝基苄基）膦酸二乙酯〇 〇〇 g，3 66 mmol)於THF(10 mL)中之攪拌溶液中。1小時後，逐滴添 加碘甲烷（0.456 mL，7.32 mmol)，且在_78°C下授拌混合 物30分鐘’接著經3-4小時升溫至室溫。接著緩慢添加水 Ο 〇〇 mL) ’接著添加EtOAc(20 mL)。分離各層，且用 EtOAc(3x20 mL)萃取水相。合併有機相’乾燥（MgS〇4)， 在真空中濃縮’且藉由矽膠層析，以1〇% EtOAc之己烷溶 液溶離來純化殘餘物，得到1 8〇 mg純[丨_(4_硝基笨基）乙基] 膦酸二乙酯（產率：17%)及680 mg (4-硝基苄基）膦酸二乙 醋與[2-(4-硝基苯基）丙-2-基]膦酸二乙酯之混合物。 [1-(4-硝基苯基）乙基]膦酸二乙酯：ih_NMr (cd3OD, Ο 400 MHz): δ = 1.19 (t,J= 7.2 Hz, 3 H), 1.29 (t, J= 7.2 Hz, 3 H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 1.5 H), 1.61 (d, J = 7.2 Hz, 1.5 H), 3.52 (q, J = 7.6 Hz, 0.5 H), 3.57 (q, J = 7.6 Hz, 0.5 H), 3.93-4.00 (m, 2 H), 4.06-4.10 (m, 2 H), 7.60 (dd, J = 2.4, 8·8 Hz，2 H)，8.20 (dd，= 1.2, 8.8 Hz, 2 H)。MS (ES+): w/z 288.09 (MH+)。HPLC:，R = 1.36分鐘（UPLC TOF，極 性）。 使[1-(4 -石肖基苯基）乙基]膦酸二乙g旨（wo mg)於MeOH( 5 mL)中之溶液在10% Pd/c(5〇 mg)存在下氫化4小時。過濾 147895.doc -43- 201100441
反應混合物且在真空中濃縮濾液，得到150 mg所需[1-(4-胺基苯基）乙基]膦酸二乙酯（產率：94%)。其未經純化直接 用於另外化學反應中。1H-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ): δ = 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.50 (d, J = 7.6 Hz, 1.5 H), 1.53 (d, J = 7.6 Hz, 1.5 H), 3.01-3.10 (m, 1 H), 3.76-3.82 (m, 1 H), 3.89-3.93 (m, 1 H), 3.97-4.03 (m, 2 H), 6.66-6.68 (m, 2 H)，7.12-7.15 (m，2 H)。MS (丑8+):111/2 258.04 (]\411+)。1^1^:〜=2.20分鐘（2卩3，極 性5分鐘）。 [2-(4-胺基苯基）丙-2-基]膦酸二乙酯 在N2下於室溫下用NaH(60%，於礦物油中，143 mg， 3.58 mmol)逐份處理[1-(4-硝基苯基）乙基]膦酸二乙酯（2〇6 mg，0.717 mmol)於THF(5 mL)中之溶液。攪拌所得混合物 5分鐘’接著逐滴添加碘甲烷（0.268 mL，4.30 mmol)且再 攪拌混合物5小時。緩慢添加水（1〇 mL)，接著添加Et〇Ac (20 mL)。分離各層，且用EtOAc(3x20 mL)萃取水相。合 併有機相’乾燥（MgS〇4)，在真空中濃縮，且藉由矽膠層 析，以5% MeOH之二氣曱烷溶液溶離來純化殘餘物，得到 103 mg所需[2-(4-硝基苯基）丙-2-基]膦酸二乙酯（產率： 48%)。iH-NMR (CD3〇D, 400 ΜΗζ): δ = 1.22 (t，《/ = 7.2
Hz, 6 Η), 1.64 (s, 3 Η), 1.69 (s, 3 Η), 3.94-4.01 (m, 4 Η), 7.78 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 2 H), 8.21 (dd, J = 0.8, 8.8 Hz, 2 H)。MS (ES + ): w/z 302.1 1 (MH+)。HPLC:，R = 1.44分鐘 (UPLC TOF，極性）。 147895.doc • 44· 201100441 使如上所述製備之[2-(4-硝基苯基）丙-2-基]膦酸二乙酯 (103 mg)在 10% Pd/C(50 mg)存在下於MeOH(5 mL)中氫化4 小時。過濾混合物且在真空中濃縮濾液，得到92.5 mg所 需[2-(4-胺基本基）丙-2-基]膦酸二乙醋（產率：99%)，其未 經純化即用於另外化學反應中。1H-NMR (CDC13，400 MHz): δ = 1.20 (t, J= 7.2 Hz, 6 H), 1.54 (s, 3 H), 1.59 (s, 3 H), 3.65 (s, br, 2 H), 3.80-3.94 (m, 2 H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.32 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 2 H) 〇 MS (ES+): m/z © 272.02 (]\^+)。册1^4 = 2.45分鐘（2(^3，極性5分鐘）。 3-[(二甲基鱗醯基）甲基]苯胺 在〇C下逐滴添加乳一甲基麟（250 mg，2.60 mmol)於 THF(0.7 mL)中之溶液至乙醇鈉（194 mg，2 85 mm〇1)於 THF(0.8 mL)中之攪拌懸浮液中。在室溫下攪拌所得混合 物30分鐘。接著用1_(溴甲基）_3·硝基苯（56〇 mg，259 mmol)處理。接著在密封管中於i〇(rc下在氮氣下擾掉混合 ❹ 物2小時’在真空中濃縮且藉由矽膠層析，以5% MeOH之 二氣甲烷溶液溶離來純化殘餘物，得到丨53 mg二曱基（3_ 硝基苄基）磷烷氧化物（產率：28%)。W-NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 1.53 (d, J = 12.4 Hz, 6 H), 3.27 (d, J = 14.0 Hz, 2 H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.11 (d, J - 2.0 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J = 0.8, 7.2 Hz, 1 H) 〇 MS (ES+): m/z 214.00 (MH+)。HPLC: iR = 2 16分鐘（ZQ3， 極性5分鐘）。 使如上所述產生之二曱基（3_硝基苄基）磷烷氧化物（i53 147895.doc -45- 201100441 mg)在10% Pd/C(100 mg)存在下於MeOH(5 mL)中氫化隔 夜。過濾混合物且在真空中濃縮濾液，得到128 mg所需3_ [(一甲基磷醯基）甲基]苯胺（產率：96%)，其未經純化即用 於另外化學反應中。h-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ): δ = 1.44 (d, J = 12.8 Hz, 6 H), 3.06 (d, J = 15.6 Hz, 2 H), 3.81 (s,
br，2 H)，6.55-6.58 (m, 3 H)，7.08 (t, J = 7.6 Hz，1 H)。MS (ES+)·· m/z 184.02 (MH+)。HPLC: /R = 0.58 及 0_90 分鐘 (ZQ3，極性5分鐘）。 4-[(二曱基構醯基）甲基]苯胺 根據以上針對3-[(二甲基磷醯基）甲基]苯胺所述之程 序’使用1-(>臭甲基）-4-硝基苯來製備。獲得确基中間物二 曱基（4-硝基苄基）破烧氧化物，產率為21 〇/0。 H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 1.51 (d, J = 12.8 Hz, 6 H), 3.27 (d, J = 14.4 Hz, 2 H), 7.47 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 2 H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) 〇 MS (ES+): m/z 214.00 (]^+)。11?1^:/11 = 2.17分鐘（2(^3，極性5分鐘）。 獲得4-[(二曱基磷醯基）甲基]苯胺，產率為95%，且未經 純化直接用於另外化學反應中。1H-NMR (CDC13，400 MHz): δ = 1.41 (d, J = 12.4 Hz, 6 H), 3.05 (d, J = 15.2 Hz, 2 H), 3.74 (s, br, 2 H), 6.65 (d, J - 7.2 Hz, 2 H), 6.99 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 2 H) ° MS (ES + ): m/z 184.01 (MH+)= HPLC: iR = 0.56 及 0_75 分鐘（ZQ3，極性 5 分鐘）。 3-[(二乙基磷醯基）曱基]笨胺 根據以上針對3-[(二曱基磷醯基）甲基]苯胺所述之程 147895.doc •46- 201100441 序’使用氯二乙基膦來製備。獲得硝基中間物二乙基（3-硝 基节基）磷貌氧化物，產率為8〇0/〇。 !H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3 H)，117 (t，8·0 Hz，3 H), 1.73-1.85 (m, 4 Η), 3·40 (d， -13.2 Hz, 2 H)，7.60 (t, 7.6 Hz，1 H)，7.12 (d，J= 7.6
Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.23 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1 H) 〇 MS (ES+): m/z 242.01 (MH+) = HPLC: tR = 2.45 分鐘（ZQ3 ’極性5分鐘）。 〇 獲得苯胺衍生物3-[(二乙基磷醯基）曱基]苯胺，產率為 97% ’且未經純化直接用於另外化學反應中。1h_nmr (CDC13, 400 MHz): δ = 1.12-1.20 (m, 6 Η), 1.62-1.71 (m, 4 Η), 3.03 (d, J = 14.4 Hz, 2 H), 3.72 (s, br, 2 H), 6.56-6.62 (m, 3 H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1 H) ° MS (ES+): m/z 212.02 (MH+)。HPLC: = 1.62分鐘（ZQ3，極性 5分鐘）。 3-[(二乙基磷醯基）甲基]苯胺 根據以上針對3-[(二甲基磷醯基）曱基]苯胺所述之程 ® 序’使用氣二乙基膦及1-(溴甲基）-4-硝基苯來製備。獲得 硝基中間物二乙基（4-硝基苄基）磷烷氧化物，產率為 70%。
^-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.17 (t, /= 8.0 Hz, 3 H), 1.74-1.84 (m, 4 H), 3.40 (d, J =13.6 Hz, 2 H), 7.55 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 2 H), 8.21 (d5 J =8.4 Hz, 2 H)。MS (ES+): m/z 241.99 (MH+)。HPLC: iR = 2.45分鐘（ZQ3，極性5分鐘）。 147895.doc • 47- 201100441 獲得苯胺衍生物4-[(二乙基磷醯基）曱基]苯胺，產率為 97%，且未經純化直接用於另外化學反應中。1h_NMr (CDC13, 400 MHz)： δ = 1.12-1.20 (m, 6 Η), 1.59-1.68 (m, 4 Η), 3.02 (d, J = 14.4 Hz, 2 H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.02 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 2 H) ° MS (ES+): m/z 212.02 (MH+)。HPLC: iR = 1.14分鐘（ZQ3，極性 5分鐘）。 3- [(二丙-2-基麟醯基）甲基]苯胺 根據以上針對3-[(二甲基磷醯基）曱基]苯胺所述之程 序，使用氣化二丙-2-基膦來製備。獲得硝基中間物（3_硝 基苄基）（二丙-2-基）填烷氧化物，產率為75〇/〇。 JH-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 1.13-1.21 (m, 12 Η) 2.08-2.18 (m, 2 Η), 3.42 (ά, J = 11.6 Hz, 2 Η), 7.5 8 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1 H) = MS (ES+): m/z 270.04 (1411+)。册1^:4 = 2.74分鐘(2(53，極性5分鐘）。 獲得苯胺衍生物3-[(二丙_2-基磷醯基）甲基]苯胺，產率 為91% ’且未經純化直接用於另外化學反應中。1h_nmr (CD3OD, 400 MHz): δ = 1.12-1.19 (m, 12 Η), 2.05-2.13 (m 2 Η), 3.12 (d, J = 12.8 Hz, 2 H), 6.60-6.70 (m, 3 H), 7.03 (t，·/ = 7.6 Hz, 1 H)。MS (ES + ): w/z 240.04 (MH+)。HPLC· = 2.07分鐘（ZQ3，極性5分鐘）。 4- [(二丙-2-基磷醯基）曱基]苯胺 根據以上針對3-[(二曱基磷醯基）甲基]苯胺所述之程 147895.doc •48- 201100441 序，使用氯化二丙-2-基膦及1-(溴甲基）_4_硝基苯來製備。 獲得硝基中間物（4-硝基苄基）（二丙_2_基）磷烷氧化物，產 率為85%。 ^-NMR (CD3OD5 400 MHz): δ = 1.14-1.21 (m, 12 Η), 2.08-2.18 (m, 2 Η), 3.41 (d, J= 12.8 Hz, 2 H), 7.61 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 2 H)，8.19 (d，8.8 Hz，2 H)。MS (ES+): w/z 270.04 (MH+)。HPLC: iR = 2.74分鐘（ZQ3，極性 5分鐘）。 獲得苯胺衍生物4-[(二丙-2-基磷醯基）甲基]苯胺，產率 G 為92%，且未經純化直接用於另外化學反應中。1h_NMr (CD3OD, 400 MHz): δ = 1.10-1.17 (m, 12 Η), 2.02-2.10 (m, 2 Η), 3.10 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.07 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 2 H) 〇 MS (ES+): m/z 240.04 (MH+)。HPLC: iR = 1.91 分鐘(ZQ3，極性 5 分鐘）。 -一甲基填烧氧化物 在〇°C下緩慢逐滴添加亞磷酸二乙酯（1.29 mL，10 mmQl) Ο 至溴化曱基鎂於THF中之溶液（1.4 Μ，21.4 mL，30 mm〇1) 中。在室溫下攪拌5小時後’小心添加飽和碳酸氫鈉水溶 液（10 mL)，接著添加MeOH(10 mL)。藉由過濾來移除所 產生之白色固體，且在真空中濃縮濾液，得到呈透明油狀 之所需二甲基磷烷氧化物（0.45 g，產率：58%)。此物質在 用於隨後化學反應之前，藉由使用曱苯共沸移除水來進_ 步乾燥。 W-NMR (D20，400 ΜΗζ): δ = 1.68 (dd，·/= 4.0，14.4 Hz 6 Η), 7.09 (dq, J = 4.0, 489.2 Hz, 1 H) ° 147895.doc •49- 201100441 4-(二甲基鱗醯基）苯胺 在密封管中於90°C下加熱1-碘-4-硝基苯（90 mg ’ 0·36 mmol)、二曱基峨烧氧化物（29.2 mg，0.3 8 mmol)、雙（二 亞卞基丙酮）！巴（3.31]11§，0.0036 111111〇1)、乂牡111?11〇3(6.27 mg ’ 0.0108 mmol)及 Cs2C03(165 mg，0.506 mmol)於無水 二°惡烷（0_4 mL)中之脫氣懸浮液4小時。過濾冷卻之混合 物’在真空中濃縮濾液，且以5% MeOH之二氯甲烷溶液溶 離，對殘餘物進行矽膠層析，得到26 mg二甲基（4-硝基苯 基）磷烷氧化物（產率：36%)。 0 ^-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 1.86 (d, /- 13.6 Hz, 6 H), 8.06 (dd, J = 8.8, 10.8 Hz, 2 H), 8.38 (dd, J = 1.6, 8.8
Hz, 2 H)。MS (ES+): w/z 199.96 (MH+)。HPLC: = 1.96 分鐘（ZQ3 ’極性5分鐘）。 使如上所述產生之二甲基（4_硝基苯基）磷烷氧化物在 10°/。Pd/C(15 mg)存在下於MeOH(5 mL)中氫化2小時。接 著過濾混合物且在真空中濃縮濾液，得到19 mg所需4兴二 甲基磷醯基）苯胺（產率：86%)，其未經純化直接用於另外◎ 化學反應中。W-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ): δ = 1.67 (d，j = 12.8 Hz, 6 Η), 4.11 (s, br, 2 H), 6.73 (dd, 2.0, 8.4 Hz, 2 H)s 7.48 (dd5 8.4, 11.2 Hz, 2 H) 〇 MS (ES+)； m/z 17〇>〇4 (MH+)。HPLC: h = 1.23 分鐘（ZQ3 ’ 極性 5 分鐘）。 3_(二甲基磷醯基）苯胺 根據以上針對4-(二 1-碘-3-硝基苯來製備 甲基磷醯基）苯胺所述之程序，使用 。獲得硝基中間物二甲基（3_确基苯 147895.doc 50· 201100441 基）磷烷氧化物，產率為27%。 ]H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 1.87 (d, J = 13.6 Hz, 6 H), 7.83 (dt, J = 2.4, 7.6 Hz, 1 H), 8.19 (t5 J = 8.8 Hz, 1 H), 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.66 (dt, J = 1.6, 12.0 Hz, 1 H)。MS (ES+): w/z 199.96 (MH+)。HPLC: = 2_06分鐘 (ZQ3，極性5分鐘）。 獲得苯胺衍生物3-(二甲基磷醯基）苯胺，產率為96°/〇， 且未經純化直接用於另外化學反應中。1H-NMR (CDC13, 〇 400 MHz): δ = 1.69 (d, J= 12.8 Hz, 6 H), 3.91 (s5 br, 2 H), 6.81 (dt, J = 1.2, 8.0 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J = 7.6, 11.6 Hz, 1 H)，7.12 (dt，/ = 2.0，13.2 Hz, 1 H), 7.23-7.28 (m，1 H)。 MS (ES+): w/z 170.02 (MH+)。HPLC: = 1.27分鐘（ZQ3， 極性5分鐘）。 (4-胺基苯基）膦酸二乙酯 將 Pd(PPh3)4(3.0 g，25 mmol)、對溴瑣基苯（50 g，250 mmol)、膦酸二乙醋（51.5 g，370 mmol)及三乙胺（50 g， 〇 W 5 00 mmol)於EtOH(l.5 L)中之混合物脫氣3次，接著在回流 下攪拌隔夜。 過濾所得混合物，在真空中濃縮濾液，且以5:1石油 醚：EtOAc溶離，對殘餘物進行矽膠層析，得到60 g (4-硝 基苯基）膦酸二乙酯（產率：94%)。 使（4-硝基苯基）膦酸二乙酯（150 mg，0.58 mmol)、 EtOH(40 ml)及10% Pd/C(3 0 mg)之混合物在50 psi氫氣壓力 下於40°C下氫化6小時。冷卻至室溫後，過濾反應混合物 147895.doc • 51- 201100441 且在真空中濃縮濾液，得到130 mg所需（4_胺基苯基）膦酸 二乙醋（產率：98%)，其未經純化直接用於另外化學反應 中〇 H NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 1.17-1.27 (m, 6 Η), 3.91-4.07 (m, 4 Η), 6.62 (dd, J = 3.6, B.4 Hz, 2 H), 7.51 (dd, 8.4，12.8 Hz，2 H)。MS: m/z 230.05 [MH+]。 (3-胺基苯基）膦酸二乙酯 根據以上針對（4-硝基苯基）膦酸二乙酯所述之程序，使 用間演破基苯來製備硝基苯基）膦酸二乙酯（產率： 49%)。h-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ): δ = 1.35 (t，J = 6·8 Hz， 6 Η), 4.10-4.23 (m, 4 Η), 7.68 (m, 1 Η), 8.15 (m, 1 Η), 8.39 (m，1 H)，8.76-8.75 (d, 1 H)。 將（3-硕基苯基）膦酸二乙酯（52〇 mg，2 〇 mm〇1)及 SnCl2(1.8 g，8 mmol)於 EtOH(50 mL)中之溶液回流加熱 12 小時。接著過濾混合物且在真空中濃縮濾液，得到粗產 物，错由製備型HPLC來純化，得到320 mg所需（3-胺基苯 基）鱗酸一乙S旨（產率：69%)。 H-NMR (DMSO-d6? 400 MHz): δ = 1.20 (m, 6 Η), 3.91-4.00 (m, 4 Η), 5.39 (s, br, 2 H), 6.73-6.81 (m, 2 H), 6.91 (dd, ·/ = 1.6，16,4 Hz, 1 H), 7.11-7.16 (m, 1 H)。MS: m/z 230.10 [MH+]。 (4-硝基苯基）膦酸 將（4-确基苯基）膦酸二乙酯（6〇 g，230 mm〇l)於250 mL 濃鹽酸（水溶液）中之溶液在回流下授拌隔夜。在減壓下移 147895.doc • 52· 201100441 除過量鹽酸’且產物未經純化即用於另外化學反應中（46 8 g，產率：100%)。 (3-硝基苯基）膦酸 根據針對（4-硝基苯基）膦酸所述之程序，使用（3_硝基苯 基）膦酸二乙酯來製備（產率：76%)。 (4-確基苯基）膦酸二氯化物 將（4-硝基苯基）膦酸（i_〇 g，5 mmol)於SOC12(30 ml)中之 溶液在回流下攪拌5小時。在減壓下濃縮反應混合物至 〇 乾，且分離之粗（4·硝基苯基）膦酸二氯化物未經純化直接 用於另外化學反應中。 (3-硝基苯基）膦酸二氯化物 根據針對（4-硝基苯基）膦酸二氯化物所述之程序，使用 (3-硝基苯基）膦酸來製備。 (4-硝基苯基）膦酸二丙基醋 在〇 C下逐滴添加蒸餾出之無水丙_2_醇（2〇 ^1)及三乙胺 〇 (1.0 g，mm〇l)之溶液至（4-硝基苯基）膦酸二氯化物（1.2 g，5 mmol)中。將所得混合物在回流下攪拌隔夜，過濾混 合物且在減壓下濃縮濾液，得到粗產物，藉由矽膠層析， 以5··1石油醚：EtOAc溶離來純化，得到36〇 mg所需（4_硝基 苯基）膦酸二丙-2-基酯（產率：25%)。ih_nmr (CDCl3, 4〇〇 MHz): δ = 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 6 H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 4.65-4.73 (m, 2 H), 7.93 (dd, J = 8.8, 12.8 Hz, 2 H), 8.22 (dd, /= 3.2, 8.8 Hz, 2 H)。 (3-硝基苯基）膦酸二丙-2-基酉旨 147895.doc -53- 201100441 根據針對（4-硝基苯基）膦酸二丙-2-基酯所述之程序，使 用（3 -硝基苯基）膦酸二氯化物來製備（產率：^%)。1!!-NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 6 H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 4.68-4.73 (m, 2 H), 7.60 (m, 1 H), 8.08 (dd, J = 7.6, 12.8 Hz, 1 H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.57 (d, J = 14.0 Hz, 1 H)。 根據以上針對（4-硝基苯基）膦酸二丙_2-基酯及（3-硝基苯 基）膦酸二丙-2-基酯所述之程序’使用適當膦酸二氣化物 及醇來製備以下兩種膦酸酯。 5,5-二甲基-2-(4-硝基苯基）-1,3,2-二氧膦雜環己烷2_氧化物 產率：75%。W-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ): δ = 1.07 (s，3 Η)，1_10 (s，3 Η)，3.84 (dd，J = 11.2, 13.6 Ηζ，2 Η)，4.28 (dd, J = 9.6, 10.8 Hz, 2 Η), 7.95-8.00 (m? 2 Η), 8.26-8.29 (m, 2 Η)。 5，5-二曱基-2-(3-硝基苯基）-1，3,2-二氧膦雜環己烷2_氧化物 產率：76%。W-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ): δ = 1.07 (s，3 Η), 1.13 (s, 3 Η), 3.86 (dd, J = 11.2, 13.6 Hz, 2 Η), 4.31 (dd, J — 9.6, 10.8 Hz, 2 Η), Ί.66 (d, J = 4.0 Hz, 1 H) 8.12 (d, J - 12.8 Hz, 1 H), 8.38 (m, 1 H), 8.61 (d, J = 14.4 Hz, 1 H)。 (4 -胺基苯基）膦酸二丙-2 -基酉旨 使（4-硝基苯基）膦酸二丙-2-基酯（287 mg，1.〇 mmQl)、/-PrOH(30 ml)及10% Pd/C(30 mg)之混合物在5〇 psi氫氣壓力 下於40°C下氫化6小時。接著過濾反應混合物且在真空中 147895.doc .54- 201100441 濃縮濾液，得到238 mg所需（4-胺基笨基）膦酸二丙_2_基酯 (產率：92%) ’其未經純化直接用於另外化學反應中。 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = l.n (d, J = 6.0 Hz, 6 H), 1.21 (d，·/= 6.4 Hz，6 H)，4.38-4.43 (m，2 H)，5.74 (s, br, 2 H), 6.56-6.59 (m, 2 H), 7.27-7.32 (m, 2 H) 〇 MS: m/z 257.90 [MH+]。 (3-胺基苯基）膦酸二丙_2-基酯
根據針對（4-胺基苯基）膦酸二丙_2_基酯所述之程序，使 用（3-硝基苯基）膦酸二丙-2-基酯來製備 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 6 Η), 1.24 (d, /= 6.4 Hz, 6 Η), 4.45-4.50 (m, 2 η), 5.35 (s, br, 2 H), 6.70-6.77 (m, 2 H), 6.58 (d, J = 8.〇 Ηζ? 1 ^ ? 1〇.y 25 (m, 1 H) ° MS: m/z 257.97 [MH+]= 4-(5,5-二甲基_2_氧離子基氧膦雜環已烷·2_基）苯胺 根據針對（4_胺基苯基）膦酸二丙基醋所述之程序，使 用W二甲基-2-(4-石肖基苯基Η，3,2_二氧膦雜環己燒2_氧化 物來製備。產率：41%。丨H_NMR (DMs〇d6, _ Μ叫δ =0.97 (s，3 Η)，1.02 (s, 3 Η)，3.78 (m， 5·91 (s, br5 2 Η), 6.61 (dd, 3.6, 8.4 H)。MS: m/z 242.10 [MH+]。 2 H), 4.08 (m, 2 H)， Hz, 2 H), 7.34 (m, 2 崎5-二甲基-2_氧離子基二氧膦雜環己燒_2_旬苯胺 根據針對（4_胺基苯基）膦酸二丙基酉旨所述之程序，使 用5,5-二甲基-2-(3-硝基苯基）-l,3,2-二氧腺雜胃3 ρ匕 ^ ^ ^ 孔脚雜裱己烷2-氧化 物來製備。產率：63%。h-NMR (DMSO η V 400 MHz): δ 147895.doc •55- 201100441 =0.94 (s, 3 Η), 1.07 (s, 3 Η), 3.84 (dd, J = 9.6, 10.8 Hz, 2 H), 4.07 (dd, J = 11.2, 14.0 Hz, 2 H), 5.43 (s, br, 2 H), 6.75-6.78 (m, 2 H), 6.88 (d, 1 H), 7.16 (m, 1 H) 〇 MS: m/z 242·11 [MH+] ° (4-胺基-3 -曱氧基苄基）曱基亞膦酸乙酯 將（3 -曱氧基-4-硝基苯基）曱酵（〇.5 g，2.73 mmol)及亞硫 醯氯（0.3 mL，4.09 mmol)之混合物回流加熱12小時。接著 在真空中濃縮混合物，得到0.55 g 4-(氣曱基）-2-曱氧基-1-硝基苯（產率：100%產率），其未經純化即用於另外化學反 應中。 'H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 4.00 (s, 3 Η), 4.60 (s, 2 Η), 7.05 (dd, J= 8.34, 1.77 Hz, 1 H), 7.14 (d, J= 1.52 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) ° MS (ES+): m/z 202.0264 [MH+](TOF，極性）。 在密封管中於100°C下加熱4-(氣甲基）-2-曱氧基-1-硝基 苯（1.1 g，5.46 mmol)及甲基亞膦酸二乙酯（0.89 g，1.2 mmol)之混合物16小時。在真空中濃縮反應混合物，且使 用Isco Combiflash系統，以〇—5% MeOH之DCM溶液作為 溶離劑溶離來純化粗殘餘物，得到0.641 g (3-甲氧基-4-硝 基苄基）甲基亞膦酸乙酯（產率：43%產率）。MS (ES+): 273.99 [MH+] (ZQ3，極性 5 分鐘）。 向（3-甲氧基-4-硝基苄基）甲基亞膦酸乙酯（0.64 g，2.34 mmol)於乙醇（5.0 mL)中之溶液中饋入10% wt鈀/活性碳 (0·25 g)。將反應混合物抽真空且用氫氣吹洗（3次），且在 147895.doc -56- 201100441 氫氣下攪拌16小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物，且在 真空中濃縮濾液，得到0_54 g (4-胺基-3-甲氧基苄基）甲基 亞膦酸乙酯（產率：95%產率）。此物質未經進一步純化即 用於相繼反應中。MS (ES+): w/z 244.01 [MH+] (ZQ3，極 性5分鐘）。 (4-胺基-3-甲氧基苄基）膦酸二乙酯 根據以上針對（4-胺基-3-甲氧基苄基）曱基亞膦酸乙酯所 述之程序，在第一步中使用亞磷酸三乙酯來製備此物質。 O MS (ES+): m/z 274.01 [MH+] (ZQ3，極性 5 分鐘）。 2-(溴甲基）-6-硝基苯甲酸甲酯（χχχνί) 將2-甲基-6-硝基苯曱酸曱酯（tl 〇 996) 37 5425，15.6 g，80 mmol)、NBS(21.4 g，120 mmol)及過氧化苯甲醯 (200 mg，0.82 mmol)於 1，2-二氣乙烷（250 mL)中之溶液回 流加熱8小時。反應混合物濃縮至乾，且藉由矽膠層析， 以2。/。乙酸乙酯/己烷溶離來純化粗混合物，得到1〇5 §孓 (、/臭曱基）-6-硝基苯甲酸甲酯（χχχνι，產率：65%)。 ® NMR (CDC13, 400 MHz): δ 3.98 (s, 3H), 4.57 (s, 2H), 7.59 (dd, 1H, J = 7.8, 8.4 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.1 (d, 1H，J = 8.4 Hz) 〇 2-甲基-7-硝基-2,3-二氫異吲哚_；μ酮（χχχνπ) 甲胺之乙醇溶液（10 mL，8〇 mm〇1，8 M乙醇溶液）添加 至2-(溴甲基）-6-硝基苯甲酸甲酯（8」g，29·6 mm〇1)於 THF(30 mL)中之溶液中。攪拌2小時後，反應混合物濃縮 至乾，且在快速攪拌下添加水（3〇 mL)。藉由過濾來分離 147895.doc -57· 201100441 所產生之固體，且乾燥，得到4.35 g 2-曱基-7-硝基-2,3-二 氫-1//-異吲哚-1-酮（XXXVII，產率：78%)。 'H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 3.21 (s5 3H), 4.44 (s, 2H), 7.64 (m，2H), 7.73-7.74 (m, 1H)。 7-胺基-2-甲基-2,3-二氫-1/f-異吲哚-l_酮（xxxvill) 使2-曱基-7-琐基-2,3-二氫-1//-異。引n朵-1-酮（6.09 g，31 mmol)於DCM:乙醇（8:2)中之溶液在40 psi H2下在5% Pd/C(500 mg)存在下氫化，直至停止吸收出。過濾反應混 合物’且乾燥濾液（Na2S04)且在真空中濃縮，得到4.45 g 7-胺基-2-甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮（XXXVIII，產 率：73%)。NMR (CDC13，400 ΜΗζ): δ 3.11 (s, 3H), 4.27 (s, 2Η), 5.19 (bs, 2H), 5.5 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 7_2 Hz)。 7-胺基-4-溴-2-曱基-2,3-二氫-1//-異吲哚-i_酮（xxxix)
將NBS(2.3 g’ 12.96)添加至7-胺基-2-甲基-2,3-二氫-1孖-異0弓丨0朵-1-酮（2 g’ 12.4 mmol)於 DCM(40 mL)中之冷（-8°C 至-10°C)溶液中，且在-8°C至-10°C下攪拌混合物1小時。 接著將10°/0硫代硫酸鈉水溶液（3 〇 mL)添加至反應混合物 中，且再繼續攪拌20分鐘。分離各層且用DCM(2x20 萃取水層。用水（3x40 mL)及鹽水（30 mL)洗滌合併之有機 萃取物，且乾燥有機層（NajO4)且在真空中濃縮，得到3 2 g粗產物。用乙酸乙醋（10 mL)濕磨此物質，得到2.2 g純7 胺基-4-、/臭-2-甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮（XXXIX，產 率：74%)。 147895.doc -58- 201100441 NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 3.14 (s> 3H)S 4.20 (s, 2H), 5.20 (bs, 2H), 5.49 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.79 (d, 1H, J =8 4 Hz)。 ， . 2-氣-Λ/·[3-(甲基磺醯基）苄基]_5_(三氟甲基）嘧啶胺 (XLIVa) 在〇°C下將二異丙基乙胺（31.5 mL，180 mmol)添加至 2,4-二氯-5-三氟甲基 t定（XL’ 15.〇 g，69 4 _〇ι)Μ_[3_ (曱基磺醯基）苯基]甲胺鹽酸鹽（133 g，6〇 mm〇1)於 G THF(3GG mL)中之懸浮液中，且在室溫下授拌所得混合物 隔夜。接著蒸乾混合物，將殘餘物溶解於二氯甲燒（1〇〇 mL)中，且用水（100 mL)洗滌所得溶液，經無水硫酸鈉乾 燥，過濾且在真空中濃縮。將所得粗殘餘物溶解於熱二氯 曱烷（35 mL)中，接著在室溫下攪拌隔夜。藉由過濾分離 出分離之固體（9.4 g)，且經測定為產物混合物之極性較大 之組份的純樣品（4-氯劣-[3-(曱基磺醯基）苄基]_5_(三氟曱 基）嘧°定-2-胺XLIVb)。將母液吸附至梦膠上，且進行石夕 層析’以50:50己烷：乙酸乙酯溶離，得到8 5 g純的非極 性物質（2-氣-ΛΓ-[3-(曱基>6黃醯基）苄基]_5_(三氟甲基）嘧啶_4_ 胺XLIVa)及另外0.7 g極性組份。 XLIVa ： lK NMR (DMSO-d6) δ: 8.63 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.46 (s，1H)，7.92 (s, 1H)，7.83 (dt，J = 7.1, 1·8 Hz，1H)， 7.66 (dt, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.72 (d，J = 6.0 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H)。13C NMR (DMSO-d6) δ: 162.58，158.33, 155.80 (q，】=5 Hz), 140.89, 139.87, 147895.doc -59- 201100441 132.40, 129.56, 125.86, 125.67, 123.42 (q, J = 272 Hz), 1〇5·24 (q，J = 32 Hz)，43_65, 43.51。觀測到 8.63 ppm 處 N-質子與約105 ppm處C5-碳之間的HMBC 3鍵相關性。 2-氯曱基亞磺醯基）苄基]_5_(三氟甲基）嘧啶_4-胺 (XLVa) 根據以上針對2-氯-7V-[3-(曱基磺醯基）苄基]_5_(三氟曱 基）嘴啶_4_胺（XLlVa)所述之程序，使用2,4_二氣_5_三氟甲 基嘧啶（XL，324 mg，1.5 mmol)、1-[3-(曱基亞磺醯基）苯 基]甲胺鹽酸鹽（249 mg，1.2 mmol)及二異丙基乙胺（〇65 mL，3.7 5 mmol)於THF(10 mL)中來製備。藉由層析，以 2 5 :7 5己烧：乙酸乙酯溶離，分離出作為非極性組份之純 的所需2-氯-iV-[3-(曱基亞磺醯基）苄基]_5_(三氟曱基）嘧啶_ 4-胺（XLVa，162 mg)。NMR (DMSO-d6) δ: 8.61 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.49-7.58 (m, 2H), 7.45 (dt, J = 6.6, 2.0 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.72 (s，3H)。13C NMR (DMSO-d6) δ: 162.59, 158.35, 155.74 (q, J = 5 Hz), 146.49, 139.73, 129.47, 129.24, 123.43 (q, J = 272 Hz), 122.40, 122.36, 105.16 (q, J = 32 Hz), 43.84 43.23。觀測到8.61?卩111處（：4-：^-質子與約1〇5卯111處（：5_碳 之間的HMBC 3鍵相關性。 2-{[2-氣-5-(三氟曱基）°密°定-4-基]胺基卜甲基苄酿胺 (XLIIIa) 用 DIPEA(15 mL ’ 8.6 mmol)處理 2,4-二氣-5-三氟i 曱基哺 啶（XL，9.5 g，44.0 mmol)及 2-胺基-iV-曱基苄醯胺（60 g， 147895.doc -60- 201100441 40 mmol)於THF(50 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌所得混 合物隔夜。 在真空中濃縮產物混合物，且用二氯曱烷濕磨殘餘物， 知到白色固體’其為混合物之非極性組份之純樣品（2_丨[2_ 氣-5-(三敦甲基）嘧啶_4-基]胺基卜曱基苄醯胺XLnia)。 濃縮亞甲基母液’且以5% EtOAc之二氯曱烷溶液溶離， 對殘餘物進行矽膠層析，得到純非極性異構體之另一樣品 (0_6 g)、含有90%非極性異構體加10%極性異構體之樣品 〇 (XLIIIb，0·7 g)及兩種異構體之1:1混合物（3 g)。兩種異構 體之總產量：9.3 g(70%)。 XLIIIa ： 'H NMR (DMSO-d6) δ: 12.06 (s, 1H), 8.86 (q, J =4.3 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H),
7.26 (td，J = 7.6, 0.9 Hz, 1H)，2.80 (d, J = 4.5 Hz, 3H)。13C NMR (DMSO-d6) δ: 168.60, 162.19, 156.78 (q, J = 5 Hz), 0 156.42，137.52，131.57，128.02，123.14 (q，J = 272 Hz), 123.87，122.31，107.25 (q，J = 32 Hz), 26.24。在 HMBC 實 驗中’觀測到12.06 ppm處C4-N-質子與約i〇7 ppn^c5-碳 之間的3鍵相關性。 (4-{[4-氯-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基卜3_曱氧基苄基）膦 酸二乙酯 將1 ·0 Μ二氣化鋅之***溶液（4.07 mL，4.07 mmol)添加 至 2,4 - 一 乳-5-二氟甲基0密°疋（0.803 g，3.70 mmol)於 1,2-二 氯乙烧（6.7 mL)及t-BuOH(6.7 mL)中之溶液中。30分鐘 147895.doc -61 - 201100441 後’添加（4-胺基-3 -甲氧基苄基）膦酸二乙酯（ι οί g，3.70 mmol)，接著添加三乙胺（〇 567 mL，4.07 mmol)，同時保 持溫度在約25。(：下。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，接著 用飽和NaHC03水溶液（1〇 mL)淬滅。用EtOAc(15 mL)萃取 所得混合物，且用鹽水（10 mL)洗滌有機層，經無水 NajO4乾燥’過濾且在減壓下濃縮，得到黃色油狀物。最 初使用Isco Combiflash系統，以0 — 5% MeOH之DCM溶液 作為溶離劑溶離’接著藉由製備型HPLC(MDP)來純化此粗 物質’得到1.09 g (4-{[4-氯-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺 基}-3-甲氧基苄基）膦酸二乙酯（產率70%)。NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 1.28 (t, J = 7.07 Hz, 6 H), 3.23-3.29 (m, 2 H), 3.90-3.95 (m, 3 H), 4.01-4.13 (m, 4 H), 6.90-6.96 (m, 1 H), 7.03 (m, J = 2.00 Hz, 1 H), 8.02 (d, J= 8.34 Hz，1 H)，8.62 (s，1 H)。MS (ES+)。 (4-胺基苄基）曱基亞膦酸乙酯 在密封管中在氮氣下於140°C下攪拌對硝基苄基溴（2.4 g，11 mmol)於二乙氧基曱基膦（2.0 g，15 mmol)中之溶液 16小時。在真空中濃縮反應混合物，且藉由二氧化矽層 析，以25% EtOAc之己烷溶液溶離來純化殘餘物，得到2.4 g曱基（4_硝基苄基）亞膦酸乙酯，產率87%。NMR (400 MHz,氯仿-c〇 δ ppm 1.29 (t, J = 7.1 Hz，3H)，1.44 (d，J = 13.9 Hz, 3H), 3.25 (d, J = 17.7 Hz, 2H), 3.96-4.18 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz，2H), 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H)。 MS (ES + ): m/z: 244.0745 [MH+]。HPLC: = 1.13 分鐘 147895.doc -62- 201100441 (TOF MS :極性3分鐘）。 向此物質（2.4 g，9.9 mmol)於MeOH(10 mL)中之溶液中 饋入鈀/活性碳（10% wt)(0.52 g，0.49 mmol)，且抽真空且 用氫氣吹洗（3次）。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌混合物16小 時’接著經由矽藻土墊過濾’且在真空中濃縮，得到2.0 g 才示通化合物（產率95%)。NMR (400 MHz,氯仿-d) § ppm 1.29 (t，J = 7.1 Ηζ，3Η), 1.34 (d，J = 13.6 Ηζ，3Η)， 3.04 (d，J = 17.4 Hz，2H)，3.97-4.12 (m，2H)，6.65 (d，J = ❹ 7.8 Hz，2H)，7.04 (dd，J = 8.6, 2.5 Hz，2H)。MS (ES+): m/z: 214.0976 [MH+]。HPLC: iR = 0.76分鐘（TOF MS :極 性3分鐘;）。 (4-{[4-氯-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}苄基）甲基亞膦酸 乙酯 如以上針對（4-{[4-氯-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基卜3-甲 氧基苄基）膦酸二乙酯所述，使用（4-胺基苄基）曱基亞膦酸 Ο 乙酯替代（4-胺基-3-曱氧基苄基）膦酸二乙酯來製備。層析 之後’半純產物自乙酸乙酯中結晶，得到1 · 1 g標題化合物
(產率 61%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-A) δ ppm 10.64 (s， 1H), 8.79 (d, J = 0.51 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.34 Hzs 2H), 7.25 (dd, J = 2.27, 8.59 Hz, 2H), 3.86-4.01 (m, 2H), 3.15 (d, J = 17.68 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 13.64 Hz, 3H), 1.19 (t, J =6.95 Hz, 3H) ; MS (ES + ): m/z: 396.0708 [MH+]。HPLC: ~ = 1_41 分鐘（UPLC TOF MS :極性 3 分鐘）。 (4-{[4-氯-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}-3-甲氧基苄基）膦 I47895.doc -63- 201100441 酸二乙酯 將1.0 Μ一氯化鋅之***溶液（4.07 mL，4.07 mmol)添加 至市售2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶（0.803 g，3·7〇 mmol)於 1，2-一氯乙炫（6.7 mL)及t-BuOH(6.7 mL)中之溶液中。3 0分 鐘後’添加（4-胺基-3-甲氧基苄基）膦酸二乙酯（丨.〇 1 g , 3.70 mmol)，接著添加三乙胺（0 567 mL，4.07 mmol)，同 時保持溫度在約25°C下。在室溫下攪拌反應混合物隔夜， 接著用飽和NaHC03水溶液（1〇 mL)淬滅。用EtOAc(15 mL) 萃取所得混合物，且用鹽水（1〇 mL)洗滌有機層，經無水 NaaSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到黃色油狀物。最 初使用Isco Combiflash系統，以〇 —5% MeOH之DCM溶液 作為溶離劑溶離，接著藉由製備型HpLC(MDp)來純化此粗 物質，得到1·09 g (4-{[4-氯-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺 基Μ-曱氧基苄基）膦酸二乙酯（產率7〇%)。iH NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 1.28 (t, J = 7.07 Hz, 6 H), 3.23-3.29 (m, 2 H), 3.90-3.95 (m5 3 H), 4.01-4.13 (m, 4 H), 6.90- 6.96 (m，1 H)，7.03 (m，j = 2.OO Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 8.34
Hz，1 H), 8.62 (s, 1 H)。 順-4-(7-胺基-2-甲基側氧基_2,3_二氫_1H_異吲哚_4_基） 環己烷曱酸乙酯（順式異構體） 反-4-(7-胺基-2-曱基-丨_側氧基_2,3_二氫_1H_異吲哚_4_基） 環己烷曱酸乙酯（反式異構體） g，2.99 mmol)於 EtOH(2.6 向4-(2-甲基-7-硝基-丨_側氧基_2,3_二氫-1H_異吲哚_4_基） 環己-3 -烯-1-甲酸乙酿（1〇3 147895.doc -64 - 201100441 mL，45 mmol)中之溶液中饋入1〇%糾鈀/活性碳（〇 1:〇9， 鈀：碳，0.11 g，0.10 mmol)。將反應混合物抽真空且用氩 氣吹洗（3次）。在氫氣下於室溫下攪拌反應混合物丨6小時。 經由矽藻土墊過濾反應混合物。收集濾液接著在真空中濃 細，得到油狀物。藉由SFC純化解析兩種異構體，得到544 mg順式標題化合物（產率5 8%)及232 mg(產率25%)反式標題 化合物。順式：巾 NMR (400 MHz, f S$-d) δ ppm 7.06 (d, J = 8.34 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 8.34 Hz, 1 H), 4.37 (s, 2 〇 H), 4.20 (q, J = 7.07 Hz, 2 H), 3.11 (s, 3 H), 2.72 (d, J = 2.53 Hz, 1 H), 2.46-2.56 (m, 1 H), 2.22-2.29 (m, 2 H), 1.60- 1.75 (m，6 H)，1.29 (t，3 H)。MS (ES+): m/z 317.14/319.18 (100/15) [MH+]。HPLC: iR = 1.41 分鐘（Micromass TOF : 極性 3 分鐘）。反式：4 NMR (400 MHz， f Sf-d) δ ppm 7.15 (d, J = 8.34 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 8.34 Hz, 1 H), 4.38 (s, 2 H), 4.13 (q, J = 7.16 Hz, 2 H), 3.11 (s, 3 H), 2.34-2.54 (m, 2 H), 2.04-2.11 (m, 2 H), 1.82-1.92 (m, 2 H), 1.48-1.64 (m，4 H)，1.26 (t，3 H)。MS (ES+): m/z 317.15/319.16 (100/7) [MH+]。HPLC: iR = 1·38 分鐘（UPLC TOF，極性 3 分鐘）。 4-(2-甲基-7-硝基-卜側氧基-2,3_二氫-1H-異吲哚-4-基）環 己-3 -烯-1-甲酸乙西旨 將2-曱基-7-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）-2,3-二氫-1H-異吲哚-i_ 酮（1.5〇 g，4.72 mmol)、4-{[(三氟甲基）磺醯基]氧基}環己-3-烯-1-甲酸乙酯（1.57 g ’ 147895.doc -65- 201100441 5.19 mmol)、碳酸奸（ι·95 g，14.1 mmol)及[ι，ι’_ 雙（二苯基 膦基）一戊鐵]二氯妃（II)與二氯甲院之錯合物（1:1)(〇 385 g，0.472 mmol)於 1，4-二噁烷（12.0 mL，154 mmol)及 H20(3.00 mL，166 mmol)中之混合物抽真空且再以氬氣填 充（3次），且在1〇〇。(：下微波照射30分鐘。在真空中濃縮粗 混合物，得到固體，且藉由CombiFlash®Rf 4X有機純化系 統[120 g RediSep®正相GOLD二氧化矽急驟管柱，乾式裝 載，溶離梯度：0->40°/〇 EtOAc之DCM溶液]純化，得到 1 ·〇3 g所需產物（產率 63%)。4 NMR (400 MHz,扃命δ ppm 7.71 (d, J = 8.08 Hz, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 5.93-5.99 (m, 1 H), 4.20 (q, J = 7.07 Hz, 2 H), 2.65-2.75 (m, 1 H), 2.49-2.56 (m, 2 H), 2.36-2.49 (m, 2 H), 2.16-2.24 (m, 1 H), 1.87-2.00 (m, 1 H), 1.54 (br. s., 3 H), 1.31 (t, J = 7.20 Hz, 3 H)。MS (ES+): m/z 346.15/347.15 (100/15) [MH+]。HPLC: = 1.43分鐘（UPLC TOF，極性3分鐘）。 2-甲基-7-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼咮-2-基）-2,3-二氫-1//-異吲哚-1-酮 向經氮氣脫氣之二噁烷溶液（375 mL)中添加Pd2(dba)3 (2.02 g，2·21 mmol)及三環己基膦（2,48 g，8.85 mmol)且 攪拌30分鐘。向此混合物中添加4-溴-2-甲基-7-硝基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮（20.0 g ’ 73.8 mmol)、雙（頻哪醇根基）二 硼（24.4 g，96 mmol)及 KOAc( 1 1.58 g，118.1 mmol)且回流 加熱6小時。冷卻至室溫且濾出沈澱之固體。蒸乾濾液， 且用二異丙醚（100 mL)濕磨殘餘物且過濾，得到呈黃色固 147895.doc -66- 201100441 體狀之2-甲基-7-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼咪-2-基）-2,3-二氫-異吲哚-1-酮（16.0 g，68%)。4 NMR (CDCls, 500 MHz) δ 1.34 (s, 12Η), 3.24 (s, 3H), 4.58 (s, 2H), 7.68 (d, /=7.5 Hz，1H), 8.06 (d, ·/= 7.5 Hz, 1H)。 4-溴-2-甲基-7-硝基-2,3-二氫-17/-異吲哚-1-酮 經20分鐘，向4-漠-2-曱基-2,3-二氫異叫卜朵-1-酮（60 g， 265 mmol)於濃硫酸（60 mL)中之冷懸浮液中添加濃硝酸 (12.5 mL，265 mmol)與濃硫酸（60 mL)之預先冷卻混合 〇 物。在〇°C下攪拌反應混合物30分鐘，且在室溫下攪拌2小 時。將反應混合物傾倒在冰-水混合物（3 00 mL)上。濾出沈 澱物，用水（3x100 mL)洗滌，且懸浮於異丙醇（2〇〇 mL) 中。在蒸汽浴上加熱漿狀物且冷卻。濾出固體且在空氣中 乾燥’得到53 g標題化合物（74%)。4 NMR (CDC13，300 MHz) δ 3.22 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 7.67 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d，8·4 Hz，1H)。 溴-2-曱基-2,3-二氫異吲哚-i-酮 將曱胺之乙醇溶液（1〇 mL，80 mmol，於乙醇中之8 μ溶 液）添加至3-溴-2-(溴甲基）苯甲酸甲酯於THF(30 mL)中之 溶液中。攪拌2小時後，反應混合物濃縮至乾，且在快速 授拌下添加水（30 mL)。藉由過濾分離出所產生之固體且 乾燥，得到所需產物。 3 /臭-2-(》臭甲基）苯甲酸甲酯 自市售3-溴-2-甲基苯曱酸，首先製備曱酯，接著進行 NBS溴化來製備此物質。 丁 147895.doc -67· 201100441 4-{[(三氟曱基）磺醯基]氧基}環己-3-烯-1-甲酸乙酉旨 在-78 C下將1.50 M·一異丙胺基鐘單（四氫°夫喃）之環己烧 溶液（2· 15 mL，3.23 mmol)添加至4-(乙氧羰基）環己酮 (0.500 g，2.94 mmol)於 THF(19_1 mL，235 mmol)中之溶液 中’且挽拌1小時’接者添加三氟甲烧續酸酐（0.912 g， 3.23 mmoi)。攪拌反應混合物，同時升溫至室溫。用水淬 滅反應物。用EtOAc稀釋有機層，且用水（2次）及鹽水（1次） 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾接著在真空中濃縮。藉由 CombiFlash®Rf 4X有機純化系統[12 g RediSep®正相二氧化❹ 矽急驟管柱，乾式裝載，溶離梯度：〇—丨5% EtOAc之庚烷 浴液]純化粗混合物，得到〇.3〇 g所需產物（產率33%)。產 物未經任何進一步純化即進入下一步。MS (ES+):
304.05/305.05 (100/65) [MH+]。HPLC: tR= 1.37分鐘（UPLC TOF，極性3分鐘）。 7-胺基-4-(反-4-羥基環己基）_2_甲基_2,3_二氳_1/f_異吲哚_ 1 -酮（反式異構體） 7-胺基-4-(順-4-羥基環己基）_2_曱基_2,3_二氫_1/f_異吲哚_ 〇 1-酮（順式異構體） 將7-胺基-2-甲基-4-(4-側氧基環己基>2,3-二氫-l/ί-異吲 哚-1-酮（1.35 g，5.23 mmol)溶於 MeOH(30 mL)中形成溶 液’且冷卻至0°C，接著添加硼氫化鈉（〇 198 g，5 23 mmol)。在0°C下攪拌反應混合物1小時。用飽和Nh4C1水 溶液怦滅反應物，用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，且經無水 硫酸納乾燥。在ISC0 Combiflash上，以〇至4% MeOH之 147895.doc -68 - 201100441
EtOAc溶液溶離來純化化合物’得到反式異構體及順式異 構體。反式異構體：NMR (400 MHz，DMSO-〇 δ 7 (d，8.34 Ηζ，1Η)，6.51 (d，J = 8_34 Ηζ，1Η)，5.83 (s 2Η), 4.53 (d, J = 4.29 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.38-3.48 (m 1H)，2.98 (s, 3H)，2.28-2.38 (m, 1H), 1.90 (d, «/ = 9.35 Hz 2H), 1.68 (d, J = 12.38 Hz, 2H), 1.38-1.51 (m, 2H), χ 19 1-32 (m5 2H) ； MS (ES+): m/z: 262.1674 [MH+] = HPLc· t =0.98分鐘（UPLC TOF MS ··極性3分鐘）。順式異構體：iH 〇 NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ 7.07 (d, J = 8.34 Hz, iH) 6.54 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.33 (s, 3H), 2.99 (s，3H)，2.34-2.43 (m, 1H)，1.70-1.87 (m，4H), 1.38-1 57 (m，4H) ; MS (ES+): m/z: 262.1693 [MH+]。HPLC: ?R = 1.04分鐘（UPLC TOF MS :極性3分鐘）。 7-胺基-2-曱基-4-(4-側氧基環己基）-2,3-二氫-1孖-異n引嗓_ 1 - _ 向7-胺基-4-(l，4-二氧螺[4_5]癸-8-基）-2-甲基-2 3-二氦 Q ’ 一氣- 1开-異吲哚-卜酮（1.64 g，5.42 mmol)於THF(60 mL)中之溶 液中添加3.0 Μ鹽酸水溶液（i_81 mL)，在室溫下攪拌所得 混合物隔夜。將混合物冷卻至〇。〇，用水稀釋且用丨M NaOH鹼化至約pH 10。用EtOAc萃取水性混合物（3次），且 用鹽水洗滌合併之有機部份，經硫酸鈉乾燥，過濾、且濃 縮’得到標題化合物。1H NMR (400 MHz，DMSO〇 δ 7.11 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 5.88 (s，2H)，4.41 (s，2H)，3.00 (s，3H), 2.56 (dt，J = 6.06, 14.15 147895.doc •69, 201100441
Hz, 2H), 2.21-2.30 (m, 2H), 1.96-2.04 (m, 2H), 1.78-1.91 (m, 2H) ; MS (ES+): m/z: 260.1517 [MH+]。HPLC:，R = 1.06分鐘（UPLC TOF MS :極性3分鐘）。 7-胺基-4-( 1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基）-2-曱基-2,3-二氫-1//-異 吲哚-1-酮 向 7-胺基-4-( 1，4-二氧螺[4.5]癸-7-烯-8-基）-2-甲基-2,3-一氫-l/ί-異吲哚-1-酮（1.7 g，5.7 mmol)於EtOH(100 mL)中 之溶液中添加10% wt鈀/活性碳（0_60 g，ο」？ mmol)。將反 應混合物抽真空且用氫氣吹洗（3次），且在室溫下攪拌隔 仪。經由矽藻土墊過濾反應混合物，且在真空中濃縮，得 到標題化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-A) δ 7.04 (d， 8.34 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4-34 (s, 2H), 3.86-3.89 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.42-2.48 (m, 1H), 1.52-1.80 (m, 8H) ; MS (ES + ): m/z: 303.1516 [MH+]。 HPLC: iR = 1·21 分鐘（UPLC TOF MS :極性3分鐘）。 7-胺基-4-(1,4-二氧螺[4.5]癸-7-烯-8-基）-2- T 基-2,3-二氫- 111-異>1弓卜朵-1__ 將7-胺基-4-溴-2-曱基-2,3-二氫_1Η-異吲哚-1-酮（1.7 g， 7·0 mmol)、1,4-二氧-螺[4,5]癸-7-烯-8-關酸頻哪醇酯（2.2 g，8.5 mmol)(製備：WO 2007/141517)、碳酸鉀（2.9 g，21 mmol)及[1，1’_雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯鈀（π)與二氯曱 烧之錯合物（1:1)(0.57 g，0.69 mmo丨）於 1,4-二噁烷（40 mL) 及H2〇(l〇 mL)中之混合物抽真空且再以氮氣填充（3次）， 且在100 C下微波照射30分鐘。將反應混合物分配於EtOAc 147895.doc -70- 201100441 與鹽水之間且分離。用EtOAc萃取水層（3次），且合併之有 機部份經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。在Isco combiflash 上’以30%至1 〇〇% EtOAc之庚烷溶液溶離來純化化合物， 得到標題化合物。1H NMR (400 MHz，DMS0〇 δ 7.14 (d， J = 8.34 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 6.08 (s, 2H), 5.60-5.66 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.91 (s, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.50 (td, J = 1.86, 3.60 Hz, 1H), 2.42-2.48 (m, 2H), 2.31-2.37 (m, 2H), 1.77 (t, J = 6.44 Hz, 2H) ； MS (ES+): m/z: ❹ 302·1621 [MH+]。HPLC: = 1.21 分鐘（UPLC TOF MS :極 性3分鐘）。 (4-{ [4-氯-5-(三氟曱基）嘧啶_2-基]胺基}苄基）膦酸二乙酯 以類似於（4-{ [4-氯-5-(三氟甲基）嘧啶基]胺基}-3-甲氧 基苄基）膦酸二乙酯之方式，使用市售（4 —胺基苄基）膦酸二 乙醋替代（4-胺基-3-甲氧基苄基）膦酸二乙酯來製備。層析 之後’半純產物自乙酸乙酯中結晶，得到標題化合物。ιΗ NMR (400 MHz，甲醇-d4) d ppm 1.22-1.32 (m，6 H)，3.17- 〇 3.28 (m, 2 H), 3.98-4.10 (m, 4 H), 7.30 (dd, J = 8.72, 2.65
Hz，2 H)，7.65 (d，J = 7.83 Hz, 2 H)，8.63 (s，1 H)。 7-胺基-2-曱基-4-[順-4-(4-曱基哌嗪_1_基）環己基]_2,3-二 氫-1H-異吲哚-1-酮（順式異構體） 7-胺基-2-曱基-4-[反-4-(4-曱基哌嗪-1-基）環己基]-2,3-二 氫-1H-異°引π朵-1 -嗣（反式異構體） 向7-胺基-2-曱基-4-(4-側氧基環己基）_2,3_二氫-1Η-異吲 哚-1-酮（100.0 mg，〇·3871 mm〇1)於 12-二氯乙烷（2〇 mL) 147895.doc -71 - 201100441 中之溶液中饋入1-甲基哌嗪（5 8.16 mg，0.5 807 mmol)及三 乙醯氧基硼氫化鈉（164.1 mg，0.7743 mmol)。在室溫下攪 拌反應混合物24小時。用NaHC03( 1 〇 mL)淬滅反應混合物 且用EtOAc(20 mL)萃取。用鹽水（1〇 mL)洗滌有機層，經
NajO4乾燥’過渡且.在減壓下濃縮’得到淡黃色油狀物。 藉由在combi-flash Rf系統上’使用DCM/7M NH3之MeOH 溶液（100:0 — 90:10)作為溶離劑進行矽膠層析來純化粗物 質’得到順式異構體（76.5 mg，58%，第一溶離產物）及反 式異構體（30.0 mg ’ 23% ’第二溶離產物）。順式異構體： 'H NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 1.42-1.56 (m, 4 Η), 1.82-1.96 (m, 2 Η), 2.06 (d, J = 11.87 Hz, 2 H), 2.27 (br. s., 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.38-2.78 (m, 9 H), 3.14 (s, 3 H), 4.31 (s, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 6.58 (d, J = 8.34 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.34 Hz, 1 H)。MS (ES+): w/z 343.25 [MH+]。反式異構 體.H NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 1.35-1.75 (m, 7 Η), 1.91 (d, J= 12.13 Hz, 2 H), 2.03-2.13 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 2.47-2.82 (m, 7 H), 3.14 (s, 3 H), 4.28 (s, 2 H), 5.09 (s, 2 H), 6.56 (d, J = 8.34 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 8.34 Hz, 1 H)。MS (ES + ): m/z 343.26 [MH+]。 4- 氯-iV-(2-甲氧基本基）-5-(三氟曱基）喷咬_2_胺 以類似於（4-{[4-氣- 5-(三氟甲基）嘴。定_2_基]胺基卜3 -甲氧 基苄基）膦酸二乙酯之方式，使用市售起始物質（2,4_二氯_ 5- (三氟曱基）嘧啶及2-甲氧基笨胺）來製備此物質。使用 MeCN使此反應之粗產物再結晶，得到61〇 mg白色固體， -72- 147895.doc 201100441 產率 46%。/H NMR (CDC13): 3.93 (s，3H)，6.94 (dd，J = 8.1 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.03 (td, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 7.6 Hz，1.8 Hz, 1H)，8.14 (br s，1H)，8.41 (dd，J = 8.1 Hz，1.8 Hz，1H)，8·56 〇，ih)。MS (ES+): m/z = 304.00 []^+]。1^(：:?11 = 3.89分鐘（2(53，極性5分鐘）。 實例 實例1 : [4-({4-[({2-[甲基（曱基磺醯基）胺基p比啶_3_基}甲 基）胺基]-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基}胺基）节基]膦酸二乙酯
#-[3-({[(2-氯-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基]胺基}甲基）吡啶_ 2-基}-#-甲基甲烷磺醯胺（XLIa) 〇 在〇°C下逐滴添加·Α/~[3-(胺基甲基）π比咬_2 -基]-_/v~甲基甲 烷磺醯胺（5 g，23.25 mmol)至2,4-二氣-5-三氟曱基0密咬 (XL ’ 6.5 g，30 mmol)於 MeOH(80 mL)中之溶液中。3〇 分 鐘後，經由注射器添加DIPEA(8.25 mL，47.5 mmol)且在 〇°C下繼續授拌1小時。藉由過濾收集沈澱之固體（3 g)，且 TLC顯示其為初始混合物之純的非極性組份（XLIa)。蒸發 濾液’且以5% EtOAc之DCM溶液溶離，對殘餘物進行石夕 膠層析’得到另一批純的非極性異構體（0·3 g)、兩種異構 147895.doc -73 - 201100441 體之混合物（1·7 g)及純的極性異構體（XLIb，1.3 g)。 XLIa ： NMR (DMSO-d6) δ: 8.54 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 5.2
Hz，2H), 3.28 (s, 3H)，3.12 (s, 3H)。未歸屬峰：δ·· 1.29 (m) 〇 HMB C實驗指示僅對如上所示之區位異構體觀測到8.5 4 ppm處C4-N-質子與C5-碳之間的3鍵H-C相關性。 在Biotage微波反應器中，在i〇5°C下在N2下攪拌Λ/·-[3-({[(2-氣- 5-(三氟曱基）嘴咬-4-基]胺基}甲基）〇比咬_2-基}-7V~ 甲基甲烷磺醯胺（XLIa)與iV-[3-({[(4-氯-5-(三氟甲基）嘧啶_ 2-基]胺基}曱基）°比咬-2-基曱基曱烧確醯胺（xLIb)之 1:1混合物（30 mg，0.08 mmol)及市售（4-胺基苄基）膦酸二 乙酯（22_1 mg ’ 0.091 mmol)於三氟乙酸（6.8 kL，0.1 mmol) 與三氟乙醇（0.5 mL)之混合物中之溶液75分鐘。在真空中 移除溶劑，且使用製備型HPLC(MDP)分離所得混合物，得 到14.2 mg [4-({4-[({2-[甲基（甲基石黃醯基）胺基]〇比。定_3_基} 曱基）胺基]-5-(三氟曱基）嘧。定-2-基}胺基）苄基]膦酸二乙酯 (實例1)(產率：31%)及9.5 mg區位異構體XLIIb(產率： 21%) ° ^-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 6 H), 3.08 (d, J= 21.2 Hz, 2 H), 3.16 (s, 3 H), 3.17 (s, 3 H), 3.88-3.94 (m, 4 H), 4.81 (s, d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.01 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.36-7.38 (m, 2 H); 7.41 (dd, J = 4.8, 7.6 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 8.26 (d, J = 0.8 Hz, 147895.doc -74- 201100441 1 H)，8.43 (dd，·/ = 1.6, 4.4 Hz, 1 H)，9.60 (s, br，1 Η)。MS (ES+): m/z 603.43 (MH+)。HPLC: = 3·18分鐘（ZQ3，極性 5 分鐘）。XLIIb : W-NMR (DMSO-d6，400 MHz): δ = 1.14 (t, J ^ 6.8 Hz, 6 H), 2.96 (s, 3 H), 3.17 (d, /= 8.4 Hz, 3 H), 3.89-3.98 (m, 4 H), 4.46 (d, J = 5.2 Hz, 3 H), 4.59 (s5 2 H), 7.06 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.38 (m，1 H)，7.56 (m, 1 H)，8.21 (m，1 H)，8.32 (s，1 H)，8.42 (m，1 H)，8.82 (s，1 H)。MS (ES+): w/z 603.03 (MH+)。 O HPLC: tR = 3.06^#(ZQ3 » 〇 實例2 : [4-({4-[({2-[甲基（甲基磺醯基）胺基]D比啶_3_基}曱 基）胺基]-5-(三I甲基）°密咬-2-基}胺基）苯基]膦酸二乙酯
〇 根據實例1所述之程序及純化技術，利用（4_胺基苯基）鱗 酸二乙酯來製備（產率 2.5%)。W-NMR (CD3〇D, 400 MHz， 400 MHz): δ = 1.31 (dt，·/= 0.8, 7.2 Hz，6 Η), 3.31 (s，3 Η) 3.32 (s, 3 H), 4.07 (m, 4 H), 4.96 (s, 2 H), 7.36 (dd, J = 4.4, 7.6 Hz, 1 H), 7.53-7.58 (m, 2 H), 7.65-7.68 (m, 2 H), 7.78 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 〇.4 Hz, 1 H), 8.43 (dd, J = 2.0, 4.8 Hz，1 H)，8.56 (s, 2 H)。MS (ES+): 147895.doc •75- 201100441 m/z 589.06 (MH+)。HPLC: iR = 3.22 分鐘（ZQ3 ’ 極性 5 分 鐘）。不為所需之極性異構體（產率：13.5%) : ih_NMR (CD3〇D, 400 MHz): δ = 1.32 (dt, J = 0.4, 7.2 Hz, 6 H), 3.06 (s, br, 6 H), 4.11 (m, 4 H), 4.71 (s, 2 H), 7.33 (dd, J= 4.8, 7.2 Hz, 1 H), 7.49-7.58 (m, 3 H), 7.71 (m5 1 H), 7.84 (m, 1 H), 8.24 (s，1 H)，8.41 (d，J= 3.2 Hz, 1 H), 8.55 (s，1 H)。 ]\48(丑8+):所/2 589.06 (]^11+)。册1^:，11 = 3.12分鐘（2(^3, 極性5分鐘）。 實例3 : [2-({4-[({2-[甲基（曱基石黃醯基）胺基]吼„定_3_基}甲 基）胺基]-5-(三氟甲基）响咬-2-基}胺基）节基]膦酸二乙酯
根據實例1所述之程序及純化技術，利用（2-胺基苄基）膦 酸二乙酯來製備（產率：18%)。W-NMR (CD3OD, 400 MHz, 400 MHz): δ = 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 6 H), 3.04 (s, 3 H), 3.07 (s, 3 H), 3.25 (d, J= 21.6 Hz, 2 H), 3.94-4.04 (m, 4 H), 4.75 (s, 2 H), 7.09-7.15 (m, 2 H), 7.29-7.34 (m, 3 H), 7.63 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.41 (dd, J = 2.0, 4.8 Hz, 1 H)。MS (ES+): w/z 602.95 (MH+)。HPLC: iR = 3_28分鐘（ZQ3，極性5分鐘）。不為所需之極性異構體（產 率：14%) : iH-NMR (CD3OD, 400 ΜΗζ): δ = 1.23 (t，= 147895.doc •76- 201100441 7.2 Hz, 6 Η), 2.93 (s, 3 Η), 3.06 (s, 3 Η), 3.24 (d, J= 21.2 Hz, 2 H), 3.99-4.05 (m, 4 H), 4.50 (s, 2 H), 7.17 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.23-7.31 (m, 3 H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.43 (d, 7.2 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.40 (dd, /= 1.2, 4.4 Hz, 1 H)。MS (ES+): w/z 602.95 (MH+)。HPLC: = 3.1 6分鐘（ZQ3，極性5分鐘）。 實例4 : [3-({4-[({2-[甲基（甲基磺醯基）胺基]π比啶_3_基}曱 基）胺基]-5-(三氟甲基）嘧啶_2_基}胺基）苄基]膦酸二乙酯
根據實例1所述之程序及純化技術，利用（3_胺基苄基）膦 酸二乙酯來製備（產率：24%)。W-NMR (CD3OD，400 MHz, 400 MHz): δ = 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 6 H), 3.08 (s, 1.5 Q H), 3.11 (s, 3 H), 3.14 (s, 1.5 H), 3.20 (s5 2 H), 3.95-4.03 (m, 4 H), 4-91 (s, 2 H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.11 (t, J =7.6 Hz, 1 H), 7.33-7.38 (m, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 7.79 (dd, «7 = 2.0, 8.4 Hz，1 H)，8.17 (s，1 H)，8.41 (dd, «7 = 2.0, 4.8
Hz, 1 H) ° MS (ES+)： m/z 602.98 (MH+) ° HPLC: tR = 3.21 分鐘（ZQ3，極性5分鐘）。不為所需之極性異構體（產率： 19%) ： ^-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 6 H), 3.05 (s, 3 H), 3.07 (s, 3 H), 3.11 (d, J = 21.2 Hz, 147895.doc 77· 201100441 2 Η), 3.99-4.02 (m, 4 Η), 4.61 (s, 2 Η), 7.07 (m, 1 Η), 7.13-7.17 (m, 2 Η), 7.27-7.32 (m5 2 Η), 7.62 (m, 1 Η), 8.16 (s, 1 Η), 8.39 (dd, J = 2.0, 4.8 Hz, 1 Η) 〇 MS (ES+): m/z 602.73 (ΜΗ )。HPLC: = 3.07 分鐘（Zq3，極性 5 分鐘）。 實例5 · {1-[4-({4_[({2_[甲基（甲基磺酿基）胺基卜卜定小基} 甲基）胺基]-5-(三氟甲基）嘧啶_2_基}胺基）苯基]乙基丨膦酸
F
根據實例1所述之程序及純化技術，利用[丨彳扣胺基苯 基）乙基]膦酸二乙酯來製備（產率：5%)。h-NMR (CD3OD， 400 MHz, 400 MHz): δ = 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.49 (d, J = 7.2 Hz, 1.5 H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 1.5 H), 3.10 (s, 3 H), 3.17 (s, 3 H), 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.82-3.96 (m, 2 H), 4.00-4.07 (m, 2 H), 4.96 (s, 2 H), 7.29 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 2 H), 7.35-7.40 (m, 3 H), 7.72 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.45 (dd, J = 2.0, 4.8 Hz, 1 H)。MS (ES+): m/z 616.97 (MH+)。HPLC: = 3.27 分鐘（ZQ3，極性5分鐘）。不為所需之極性異構體（產率： 5%):】H-NMR (CD3OD，400 ΜΗζ): δ = 1.12 (t, ·/= 7.2 Hz， 147895.doc -78- 201100441 3 Η), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.52 (d, J = 7.6 Hz, 1.5 H), 1.57 (d, J = 7.6 Hz, 1.5 H), 3.06 (s, 3 H), 3.07 (s, 3 H), 3.38 (q, J = 7>2 Hz, 1 H), 3.84-3.93 (m, 2 H), 4.01-4.05 (m, 2 H), 4.61 (S, 2 H), 7.29 (dd, J= 3.6, 7.2 Hz, 1 H), 7.36-7.41 (m, 4 H), 7.45 (d, /= 6.0 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.43 (dd，J = 1.6, 4.4 Hz，1 H)。MS (ES+): m/z 616.97 (MH+)。 ^1^:4 = 3.16分鐘例3，極性5分鐘）。 實例6 : [4-({4-[({2-[甲基（甲基磺醯基）胺基]吼啶-3-基}甲 Ο 基）胺基]-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基}胺基）苯基]膦酸
F
OH
根據實例1所述之程序及純化技術’利用P-(4-胺基苯 基、-N，N' -二丙基鱗酸二醯胺來製備。鱗酸二酿胺部分在反 應期間水解，得到相應膦酸（產率：2.7%)。W-NMR (CD3〇D，400 MHz): δ = 3.11 (s，3 H)，3.18 (s，3 H)，4.91 (s, 2 Η), 7.16-7.35 (m, 3 Η) 7 51 (m，工 Η)，7·62 (m，1 Η)， 7.73 (m, 1 Η)，8.23 (s，1 Η)，8·40 (扣，1 Η)。MS (ES+): m/z 532.84 (MH+)。HPLC: = 2 75 分鐘（ZQ3 ’ 極性 5 分鐘）。 不為所需之極性異構體（產率：3.2%) : lH_NMR (CD3〇D， 400 MHz): δ = 3·03 (s，3 H) 3.08 0, 3 H)，4.61 (s，2 H)， 7.23-7.35 (m, 3 H)，7.53-7.67 (m, 3 H)，8·18·8·23 (m，1 H)， 147895.doc -79- 201100441 8.35-8.40 (m, 1 Η) 0 MS (ES+): m/z 532.43 (MH+) ° HPLC: k = 2.42分鐘（ZQ3，極性5分鐘）。 亦藉由在100°C下將[4-({4_[({2-[甲基（曱基磺醯基）胺基] 。比啶-3-基}甲基）胺基]-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基}胺基）苯基] 膦酸二乙酯（實例2)與過量濃鹽酸一起加熱6小時來製備。 在真空中濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC(MDP)純化殘 餘物，得到標題化合物。 實例7 : {2-[4-({4-[({2-[二乙基（甲基磺醯基）胺基]D比啶-3_ 基}曱基）胺基]-5-(二氟曱基）嘴°定-2-基}胺基）苯基]丙_2_ 基}膦酸二乙酯
F
在Biotage微波反應器中，在l〇5°C下在N2下授拌#_[3_ ({[(2-氣- 5-(三氟曱基）嘴咬-4-基]胺基}曱基）。比咬_2_基} 甲基曱烧續醯胺（XLIa 30 mg，0.08 mmol)及[2-(4-胺基苯 基）丙-2-基]膦酸二乙酯（XXXV，24·7 mg，0.091 mmol)M 二氟乙酸（17.5 μΐ^ ’ 0.227 mmol)與三氟乙醇（0.5 mL)之混 合物中之溶液75分鐘。在真空中濃縮混合物且藉由製備型 HPLC(MDP)純化殘餘物’得到4_6 mg實例7(產率：1 〇%)。 !H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 1.18 (t, y = 7.2 Hz, 6 H), 1.56 (s, 3 H), 1.60 (s, 3 H), 3.11 (s, 3 H), 3.18 (s, 3 H), 147895.doc -80 - 201100441 3.85-3.94 (m, 4 Η), 4.97 (s, 2 Η), 7.36 (dd, J — 4.8, 8.0 Hz, 1 H), 7.40-7.46 (m, 4 H), 7.73 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.45 (dd,J- 1.6, 4.4 Hz, 1 H) 〇 MS (ES+): m/z 631.02 (MH+) 〇 HPLC: tR = 3.4〇^|f (ZQ3 » ° 實例8:#-[3-({[2-({4-[(二丙_2-基磷醯基）甲基]苯基}胺 基）-5-(三氟曱基）嘧啶-4-基]胺基}曱基）吡啶_2_基]甲基 甲烧石黃酿胺
在Biotage微波反應器中，在l〇5°C下在n2下授拌#-[3-({[(2 -氣-5-(二乳甲基）嘲咬-4-基]胺基}曱基）〇比咬_2_基卜 曱基甲烧石黃醢胺（XLIa 30 mg，0.08 mmol)及4-[(二丙-2-基 石4酿基）曱基]本胺（21.8 mg，0.091 mmol)於三氟乙酸（17 5 μί，0.227 mmol)與三氟乙醇（0·5 mL)之混合物中之溶液45 刀鐘。在真空中濃縮混合物，且將殘餘物分配於Dcm(5 mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液（2 mL)之間。移除有機相，且 用DCM(3 X 5 mL)萃取水相。合併之有機相經硫酸鎮乾燥， 且在真空中濃縮’得到粗產物，藉由石夕膠層析，以5 % 7 n 氨（曱醇）之DCM溶液溶離來純化，得到38 6 mg實例8(產 率：80%)。W-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ)·· δ = 1·ιι_ι.ΐ9 (m, 12 Η), 1.96-2.06 (m, 2 Η), 3.07 (d, J= 12.4 Hz, 2 H), 3.07 147895.doc -81 · 201100441 (S, 3 Η), 3.29 (S, 3 H) br，I H)，7.24-7.29 (m. 4.94 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 6.10 (s, 3 H)，7.51 (d, 8.4 Hz, 2 H), 7.61 (s，br，1 H), 7.81 (dd， 8.41 (dd, J = 1.6, 4 =2.0, 8.0 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), Hz，1 H)。MS (ES+): m/z 598.98 (MH+)。HPLC:〜= 3a〇分鐘（ZQ3 極性5分鐘）。 實例 9 : L (二丙-2-基磷醯基）甲基]苯基}胺 基）-5-(三氟甲基）嘧哈j w β ^ 边定-4-基]胺基}曱基）吡啶_2_基曱基 甲烷磺醯胺
根據κ例8所述之程序及純化技術，利用％[(二丙_2_基 碟醯基）曱基]笨胺來製備（產率：89%)。(⑶⑶， ΜΗζ). δ - 1.12-1.18 (m, 12 Η), 1.99-2.05 (m, 2 Η), 3.07 (d’ / 12.4 Ηζ，2 Η), 3.07 (s，3 Η)，3.28 (s，3 Η)，4.95 (d, J 4.8 Hz, 2 Η), 6.06 (s, br, 1 H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1 ^ H)，7.21 (t，J = 8.〇 Hz，1 H)，7.27 (dd，《/ = 4.8, 7.6 Hz，1 H), 7.41 (s, br, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)，7 85 (dd，16, 7·6 Hz，1 H)，8.19 (s，1 H)，8.41 (dd， J 1-6, 8.8 Hz, 1 H) = MS (ES+): m/z 598.89 (MH+) ° HPLCi iR = 3 14 分鐘（ZQ3，極性 5 分鐘）。 只例1〇 .沁[3-({[2-({4-[(二乙基磷醯基）曱基]苯基}胺基）_ 5 (—氟甲基）嘧啶_4_基]胺基）曱基）吡啶_2_基]w曱基曱烷 147895.doc •82- 201100441 績酸胺
201100441 F
根據實例8所述之程序及純化技術，利用4-[(二乙基磷醯 基）甲基]苯胺來製備（產率：70%)。^-NMR (CDC13，400 MHz): δ = 1.12-1.20 (m, 6 Η), 1.61-1.70 (m, 4 Η), 3.08 (d, J = 14.0 Hz, 2 H), 3.08 (Sj 3 H), 3.29 (s, 3 H), 4.95 (d? J = 5.6 Hz, 2 H), 6.08 (s, br, 1 H), 7.19 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 2 H), 7.27 (dd, J = 4.8, 8.0 Hz, 1 H), 7.46 (s, br, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.80 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1 H), 8.19 (s，1 H), 8.42 (dd，J = 2.0，4.8 Hz, 1 H)。MS (ES+): /w/z 570.98 (]\«1+)。1^1>1^:/11 = 2.91分鐘（2(53，極性5分鐘）。 實例11 : #-[3_({[2-({3-[(二乙基磷醯基）曱基]苯基}胺基）_ 5-(二氟曱基）嘧咬-4-基]胺基}甲基）吼。定_2_基]曱基甲烧 項酿胺
F
根據實例8所述之程序及純化技術，利用3[(二乙基磷醯 基）甲基]笨月女來製備（產率：9〇%)。Ih-NMR (CDC13，400 147895.doc -83 - 201100441 ΜΗζ): δ = (m，6 H)，1.63-1.71 (m, 4 H)，3.10 (d, j = 14.0 Hz, 2 H), 3.08 (s, 3 H), 3.28 (s, 3 H), 4.94 (d5 J = 5.2 Hz, 2 H), 6.06 (br, t, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 7.2 Hz, 1 H)，7.22 (t，j = 8 〇 Hz，j H), 7 28 (dd, j = 4 8，8 〇
Hz, 1 H)，7.43 (s，br，i H)，7 48 (s，i H)，7 53 (d，j = 8 4 Hz，1 H)，7.83 (dd，/= 16, 7 6 Hz，！ H), 8 19 (s, i H)，8 42 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1 H) 〇 MS (ES+): m/z 570.86 (MH+) 〇 册1^:以=2.94分鐘（2(^3，極性5分鐘）。 實例12 : #-[3-({[2_({4_[(二甲基磷醯基）甲基]苯基}胺基> 5-(三氟曱基）嘧啶_4-基]胺基}曱基）吡啶_2_基]-tv-甲基曱烷 磺醯胺
根據實例8所述之程序及純化技術，利用4_[(二曱基鱗醯 基）甲基]苯胺來製備（產率：81%)。〗H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 1.43 (d, J= 12.8 Hz, 6 H), 3.08 (s, 3 H), 3.12 (d, J = 14.8 Hz, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 4.95 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 6.06 (s, br, 1 H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.27 (dd, J = 4.8, 7.6 Hz, 1 H), 7.51 (s, br, 1 H), 7.52 (d, J - 7.6 Hz, 2 H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.42 (dd, J = 2.0，4.8 Hz，1 H)。MS (ES+): m/z 543.01 (MH+)。HPLC: 147895.doc •84· 201100441 =2·74分鐘（ZQ3，極性5分鐘）。 實例13 : JV-[3-({[2-({3-[(二甲基磷醯基）曱基]苯基}胺基）- 5-(三氟曱基）嘧啶-4-基]胺基}甲基）吡啶-2-基]-iV-曱基甲烷 石黃醯胺
F
Ο 根據實例8所述之程序及純化技術，利用3-[(二甲基磷醯 基）甲基]苯胺來製備（產率：78%)。b-NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 1.45 (d, /= 12.8 Hz, 6 Η), 3,08 (s，3 H)，3.12 (d， J = 15.2 Hz, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 4.94 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 6.03 (s, br5 1 H), 6.91 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.22-7.29 (m, 2 H), 7.45 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.42 (d, J= 4.4 Hz, 1 H) 〇 MS (ES+): m/z 543.01 (MH+) 〇 HPLC: tR = 2.77^# 〇 (ZQ3,極性5分鐘）。 實例14 : ΛΓ_[3-({[2-{[4-(二甲基磷醯基）苯基]胺基三氟 曱基）喷咬-4-基]胺基}曱基）吼咬-2-基]-7V-甲基甲烧磺酿胺
F
根據實例8所述之程序及純化技術，利用4-(二甲基磷醯 147895.doc -85- 201100441 基）苯胺來製備（產率：43%)。W-NMR (CD3〇D，400 MHz): δ = 1.73 (d, J = 13.2 Hz, 6 H), 3.14 (s, 3 H), 3.23 (s, 3 H), 4.95 (s, 2 H), 7.35 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1 H), 7.55-7.60 (m, 2 H), 7.69-7.71 (m, 2 H), 7.78 (dd, 〇.8? 7.6 Hz> j H)? 8.23 (s，1 H), 8.42 (dd，/ = 0.8，7_6 Hz, 1 H)。MS (ES+): 所/: 528.97 (厘11+)。册[(：:4 = 2.80分鐘（2^3，極性5分 鐘）。 貫例15:]\^-[3-({[2-{[3-(二甲基磷醯基）笨基]胺基}_5_(三氟 曱基）嘧啶-4-基]胺基}甲基）吡啶-2-基]曱基甲烷磺醯胺 0
根據實例8所述之程序及純化技術，利用4_(二曱基鱗醯 基）苯胺來製備（產率：41%)。(CD3OD，400 MHz): δ - 1.74 (d, J = 13.2 Hz, 6 H), 3.12 (s, 3 H), 3.22 (s, 3 H), 4.93 (s’ 2 H)，7.33-7.37 (m，3 H), 7.79-7.83 (m，2 H)，7.90 〇 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.41 (dd, J = 2.4, 4.8 Hz, 1 H) 〇 MS (ES+): m/z 528.95 (MH+) 〇 HPLC: tR = 2.80 分鐘（ZQ3 ’極性5分鐘）。 實例16 . 2_{[2-({4·[(二甲基磷醯基）曱基]苯基}胺基）_5_(三 氟甲基）嘧啶-4-基]胺基卜τν_曱基苄醯胺 147895.doc • 86 - 201100441
F
在Biotage微波反應器中，在1〇5<t下在Μ〕下攪拌2^[2_ 氯-5-(二氟甲基）鳴咬_4_基]胺基卜甲基节醯胺阳.， 35 11^，〇.1〇6111111〇1)及4_二甲基膦醯基甲基）苯基胺（23.3 O mg，〇.127 mm〇1)於三氟乙酸（24.5 吣，0.318 mm〇l)與三 氣乙醇（0.5 mL)之混合物中之溶液45分鐘。在真空中濃縮 混合物，且將殘餘物分配kDCM(5 mL)與飽和碳酸氫鈉水 溶液（2 mL)之間。移除有機相，且用DCM(3x5 mL)萃取水 相。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，且在真空中濃縮，得到 粗產物，藉由矽膠層析，以5% 7 ；^氨（甲醇）之DCM溶液溶 離來純化’得到34.6 mg實例丨6(產率：68%)。iH_NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 1.44 (d，J = 12_8 Hz，6 H)，2.97 (d， 〇 J = 4.8 Hz, 3 H), 3.10 (d, J = 14.8 Hz, 2 H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1 H), 7.03 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1 H), 7.41 (dt, J= 0.8, 8.4 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1 H), 7.52 (d, /= 8.4 Hz, 1 H), 7.63 (s, br, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 10.90 (s, br, 1 H)。MS (ES+): m/z 478.00 (MH+)。HPLC: iR = 2.84分鐘 (ZQ3，極性5分鐘）。 147895.doc 87- 201100441 實例17 : 2-{2-[3-(二曱基膦酸基曱基）苯基胺基]-5-三氟曱 基嘧啶-4-基胺基曱基苄醯胺
根據實例16所述之程序及純化技術，利用3-[(二曱基磷 醯基）曱基]苯胺製備此化合物（產率：：53%)。^-NMR (CDCI3/CD3OD (5:1), 400 MHz): δ = 1.27 (d, J = 12.8 Hz} 6 H), 2.96 (s, 3 H), 3.01 (d, J = 16.4 Hz, 2 H), 6.83 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.17-7.25 (m, 2 H), 7.29-7.33 (m, 1 H), 7.44 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 8,21 (d，J = 8.4 Hz, 1 H), 8.32 (s，1 H)。MS (ES+): m/z 477.74 (MH+)。HPLC: = 2.89 分鐘（ZQ3，極性 5 分鐘）。 實例18 : 2-{[2-{[4-(二甲基磷醯基）苯基]胺基}_5_(三氟甲 基）嘧啶-4-基]胺基}-，甲基苄醯胺
，利用4-(二曱基磷 芦：44%)。h-NMR (CD3OD，400 13.2 Hz, 6 H), 2.90 (s, 3 H), 7.20 H)5 7.51 (dt, J = 1.6, 7.2 Hz, 1 H), 根據實例16所述之程序及純化技術 醯基）笨胺來製備（產率：44%)。 MHz): δ = 1.76 (d, 13.2 Hz, 6 H), (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1 147895.doc -88- 201100441 7.61-7.66 (m, 3 Η), 7.84 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 2 H), 8.39 (s, 1 H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) 〇 MS (ES+): m/z 463.97 (]\^+)。册[(：:4 = 2.87分鐘（2(53,極性5分鐘）。 實例19 : 2-{[2-{[4-(二甲基磷醯基）苯基]胺基卜5_(三氟曱 基）°密咬-4-基]胺基} -ΛΓ-甲基苄醯胺
根據實例16所述之程序及純化技術，利用3_(二曱基磷 醢基）苯胺來製備（產率：46%)。ih_NMr (cd3OD，4〇〇 MHz): δ = 1.72 (d, J = 13.6 Hz, 6 H), 2.90 (s, 3 H), 7.16 (dt, J= 1.2, 7.2 Hz, 1 H), 7.42-7.45 (m, 3 H), 7.63 (dd, / = 1.6，8.0 Hz，1 H)，7.89-7.97 (m，2 H)，8.38 (s, 1 H), 8.41 (m，1 H)。MS (ES+): m/z 463.92 (MH+)。HPLC:，R = 2.89 分鐘（ZQ3，極性5分鐘）。 實例20 : (4-{[4-{[2-(甲基胺甲醯基）苯基]胺基}_5_(三氟甲 基）°密β定-2-基]胺基}苄基）膦酸二乙醋
在CEM微波中於l〇〇°C下加熱2-(2-氯-5-三氟曱基-嘧啶- 147895.doc -89- 201100441 4-基胺基）-ΑΓ_甲基_苄醯胺（33 mg, 〇1〇 mm〇1)及胺基苄 基）膦酸二乙酯（29 mg ’ 0.12 mmol)於 TFA(34 mg，0.30 mmol)及TFE(1 mL)中之溶液30分鐘。在真空中濃縮反應混 合物’且藉由製備型HPLC(MDP ; 0· 1 %甲酸用作溶離緩衝 劑）純化殘餘物，得到30 mg實例2〇(產率·· 56。/。）。4 NMR (DMSO-d6)： 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 2.78 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 3.17 (d, J = 21.4 Hz, 2H), 3.94 (m, 4H), 7.15-7.19 (m, 3H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (ds J = 8.1 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 8.1 Hz, 1.5 Hz, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.73 (d，J = 4.5 Hz, 1H), 9.82 (s，1H), 11.33 (s，1H)。LC- MS (ZQ3 ’ 極性5分鐘，〜=3 29分鐘）· 537 97 (mh+)。 實例21 : [2-(4-{[4-{[2-(甲基胺曱醯基）苯基]胺基}_5_(三氟 曱基）嘧啶-2-基]胺基}苯基）丙_2_基]膦酸二乙酯
根據實例20所述之程序及純化技術，利用[2_(4_胺基苯 基）丙-2-基]膦酸二乙酯來製備。iH NMR (DMS〇_d6): 113 (t，J = 7.1 Hz，6H), 1.49 (s，3H)，1.53 (s, 3H)，2·79 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 3.84 (m, 4H), 7.19 (td, J = 7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz, 147895.doc •90· 201100441 2H), 8.45 (s, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.74 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 9.84 (s, 1H)，11_38 (s，1H)。LC-MS (ZQ3，極性 5 分鐘，iR =3.53分鐘）：566.00 (1^11+)。 實例22 :甲基（4-{[4-{[2-(曱基胺曱醯基）苯基]胺基}-5-(三 氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}苄基）亞膦酸乙酯
根據實例20所述之程序及純化技術，利用（4-胺基苄基） 曱基亞膦酸乙酯來製備。1H NMR (DMSO-d6): 1.20 (t，J = 7.1 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 13.9 Hz, 3H), 2.78 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 3.12 (d, J = 17.7 Hz, 2H), 3.94 (m, 2H), 7.15-7.18 (m, 3H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 8.1 Hz, 1.5 Hz, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.73 (d，J = 4_5 Hz, 1H), 9.82 (s，1H)，11.32 (s, 1H)。LC-MS (ZQ3 ’ 極性 5 分鐘，= 3.06 分鐘）：507.97 (MH+)。 實例23 : 2-{[2-({3-[(二乙基磷醯基）甲基]苯基}胺基）_5_(三 氟曱基）嘧啶-4-基]胺基}-ΛΓ-曱基苄醯胺
147895.doc 91- 201100441 根據實例20所述之程序及純化技術’利用3-[(二乙基磷 醯基）曱基]苯胺來製備。4 NMR (CD3OD): 1.08 (t，J = 7.8 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.65-1.74 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 3.14 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 7.6 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.44 (m，lH)。LC-MS(ZQ3，極性5分鐘，ίR = 3.05分鐘）：506.02 (MH+)。 實例24 : 2-{[2-({4-[(二乙基磷醯基）甲基]苯基}胺基）-5-(三 氟曱基）嘧啶-4-基]胺基卜沁曱基苄醯胺
根據實例20所述之程序及純化技術，利用4-[(二乙基磷 醯基）曱基]苯胺來製備。4 NMR (CD3OD): 1.13 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.70-1.79 (m5 4H), 2.90 (s, 3H), 3.20 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 7.15-7.22 (m, 3H), 7.48 (td, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 7_8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.43 (m, 1H)。 LC-MS (ZQ3，極性 5 分鐘，iR = 3.02 分鐘）：506.02 (MH+)。 實例25 : (4-{[4-{[3-(甲基磺醯基）苄基]胺基丨-5-(三氟曱基） 147895.doc -92- 201100441 嘧啶-2-基]胺基}苄基）膦酸二乙酯
根據以上針對實例20所述之程序，使用2·氯(甲基 磺醯基）苄基]_5_(三氟曱基）嘧啶-4-胺（XLIVa)來製備。1Η 〇
NMR (CD3OD): 1-25 (t，J = 7·1 Hz, 6Η)，3.02 (s，3Η)，3.17 (d，J = 21.4 Ηζ，2Η)，4.02 (m，4Η), 4.80 (s，2Η), 7.15 (dd，J =8.6 Hz, 2.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56-7.66 (m, 2H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.15 (s, 1H)。LC-MS (ZQ3，極性 5 分鐘，= 3·ιι 分鐘）：572 96 (MH+)。
實例26 : [4-({4-[({2-[甲基（甲基磺醯基）胺基]。比啶_3基）甲 Q 基）胺基]-5-(三^曱基）嘧啶-2-基}胺基）苄基]膦酸二丁酯 在120°C下加熱（4-硝基苄基）膦酸二乙酯（j，7〇〇 mg， 2_56 mmol)與5 mL濃鹽酸之混合物6小時。接著用水稀釋 147895.doc •93- 201100441 冷卻之混合物，藉由過濾來分離懸浮固體，用水洗滌及在 真空中乾燥，得到500 mg (4_硝基苄基）膦酸⑴），其未經 進一步純化即使用。將此物質與乙二醯氯（5 mL)混合，且 在65 C下在氮氣下加熱12小時，接著在真空中濃縮混合 物，得到粗（4-硝基苄基）膦酸二氯化物（ΙΠ)。將此二氯化 物溶於無水二氯曱烷（5 mL)中，在冰中在氮氣下冷卻’且 用正丁醇（1.05 社，11·5 mmol)及 DIPEA(0.88 mL，5.07 mmol)處理。在室溫下丨小時後，在真空中濃縮混合物，且 以30-70% EtOAc:己烷溶離，進行矽膠層析，得到498 mg (4-石肖基苄基）膦酸二丁酯（IV，R = „Bu)(產率：66%)。使 此膦酸酯於甲醇（5 mL)中之溶液在5% Pd/C(32 mg)存在下 氫化2小時。過濾懸浮液且在真空中濃縮濾液，得到368 mg (4-胺基苄基）膦酸二丁酯（產率：82%)。 在微波反應器中，在105 °C下於氮氣下加熱（4-胺基苄基） 膦酸二丁醋（18 mg，0.06 mmol)、Λ/·[3-({[2 -氣 _5-(三氟甲 基）°密咬-4-基]胺基}甲基）〇比咬_2_基]-ΛΓ-曱基曱燒石黃蕴胺 XLIa(20 mg ’ 0.05 mmol)、TFA(12 pL，0.15 mmol)及 TFE(0.5 mL)之混合物40分鐘。在真空中濃縮所得混合 物，且藉由製備型HPLC(MDP)純化殘餘物，得到24 mg [4-({4-[({2-[曱基（曱基石黃醯基）胺基]。比咬_3-基}曱基）胺 基]-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基}胺基）苄基]膦酸二丁酯三氟乙 酸鹽（實例26，產率：73%)。 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 6 H), 1.30-1.42 (m, 4 H), 1.53-1.65 (m, 4 H), 3.11 (s, 3 H), 3.17 147895.doc •94- 201100441 (s，3 H)，3.22 (d，J = 21.7 Hz，2 Η), 3.91-4.02 (m，4 H)， 4.94 (s, 2 H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 2 H), 7.33-7.41 (m, 3 H)，7.73 (d, J = 7·3 hz，1 H)，8.20 (s，1 H)，8.45 (dd，J = 4.7, 1.9 Hz, 1 H) 〇 MS (ES+): m/z 659.30 (l〇〇) [MH+]； 11孔(：：〜=1.16分鐘（1^[(：，純度）。 以類似於針對實例26所述之方式，使用適當醇製備以下 化合物。 實例 '---- 化合物名稱 ---- HPLC滯留時 間(分鐘） MS數據 iM+H'i 27 L4-({4-[({2-[甲基(曱基續醯基)胺基]βΑ〇^_3_&}曱 基)胺基]·5·(三氟甲基)嘧啶-2-基}胺基)f基]膦酸 二丙-2-基酿 1.01 631.24 28 [甲基(曱基續酿基)胺基]吼咬_3_基}甲 基)胺基]_5-(三氟曱基)嘧啶-2-基}胺基)节基]膦酸 二丙醋 1.04 631.25 29 [4_({4_[({2-[曱基(甲基續醯基)胺基]口比咬_3-基}曱 基)胺基]-5-(三氟曱基)嘧咬_2-基}胺基抒基]膦酸 二丁-2-基酯 1.14 659.31 30 [4-({4-[({2·[甲基(甲基磺醯基)胺基]〇比咬_3_基}甲 基)胺基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基}胺基)苄基]膦酸 雙(2-甲基丙基)酯 1.15 659.26 31 仏曱基-1^-[3-({[2-({4-[(2-氧離子基-1,3,2-二氧膦雜 環己烷-2-基)甲基]苯基}胺基)_5_(三氟甲基)喊咬_4_ 基]胺基}曱基)吡啶-2-基1曱烷磺醯胺 0.77 587.19 32 ν_[Η{[2-({4-[(5,5-二甲基-2-氧離子基-1，3,2-二氧 膦雜環己燒-2-基)曱基]笨基丨胺基)-5-(三氟曱基)嘧 啶-4-基]胺基}甲基)吡啶-2-基]-N-甲基甲烷磺醯胺 0.86 615.21 33 [4-({4-[({2-[曱基(甲基磺醯基)胺基]吼啶-3-基}曱 基)胺基]_5-(三氟曱基)嘴啶-2-基}胺基)节基]膦酸 雙[2-(。塞吩-3-基)乙基]酯 1.16 767.21 34 [4-({4_[({2·[甲基(甲基項醯基)胺基]0比啶-3-基}曱 基)胺基]-5_(三1曱基)嘴咬_2_基}胺基)f基]膦醆 雙(環丁基甲基)酯 1.20 _ 683.34 •95· 147895.doc 201100441 實例35 : [3-({4·[({2·[甲基（曱基磺醯基）胺基]吡啶_3_基}甲 基）胺基]-5-(三氟甲基）嘧啶_2_基丨胺基）节基]膦酸二丙 基酉旨
在氮氣下於loot下加熱亞磷酸三異丙酯（500 mg，2 31 mmol)與1臭甲基_3_硝基苯（506 mg，2.43 mmol)之混合物 3小時。將由此形成之粗（3_硝基苄基）膦酸二丙-2_基酯溶 於MeOH(5 mL)中，且在5% Pd/C(49 mg)存在下氫化2小 時。過濾混合物且在真空中濃縮，且在微波反應器中在氮 氣下於105 °C下將（3 -胺基苄基）膦酸二丙_2_基酯殘餘物與 氯-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基]胺基}曱基）吼啶_2_ 基]-7V·甲基甲炫石黃酿胺 xLIa(20 mg，0.051 mmol)、TFA(12 ，0.15 mmol)及0.5 mL· TFE—起加熱40分鐘。蒸乾混合 物’且藉由製備型HPLC純化，得到11 mg [3-({4-[({2-[甲 基（甲基磺醯基）胺基]〇比啶-3-基}甲基）胺基]_5-(三氟曱基） 唯咬-2-基}胺基）苄基]膦酸二丙-2-基酯三氟乙酸鹽（實例 35，產率：34%)。4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 1.19 (d, J = 6.1 Hz, 6 H), 1.28 (d5 J = 6.1 Hz, 6 H), 3.06-3.12 (m, 4 H), 3.12-3.19 (m, 4 H), 4.51-4.63 (m, 2 H), 4.96 (s, 2 H), 7-!4 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.21-7.28 (m, 1 H), 7.29-7.33 (m, 1 H), 7.35-7.43 (m, 2 H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.21 (s, 147895.doc •96- 201100441 1 Η), 8.45 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1 H) ° MS (ES+): m/z 631.27 (100) [mh+] ; HPLC: = l_〇3 分鐘（UPLC ,純 度）。 以類似於針對實例35所述之方式，使用適當亞磷酸三烷 酯製備以下化合物。 實例 化合物名稱 HPLC滯留時 間(分鐘） MS數據 ίΜ+Η) 54 [3-({4-[({2-[曱基(曱基石黃醯基)胺基]〇比>定_3_基} 曱基)胺基]_5_(三氟甲基)嘴啶_2_基}胺基)苄基] 膦酸二丁酯 1.16 659.28 55 [3-({4-[({2-[甲基(甲基石黃醯基)胺基]D比啶_3-基} 甲基)胺基]_5_(三氟甲基)嘧咬-2-基}胺基)苄基] 膦酸雙(2,2-二甲基丙基)酯 1.25 687.32 56 [3-({4-[({2_[曱基(甲基磺醯基)胺基p比啶_3_基） 曱基)胺基]_5_(三氟曱基)嘴啶-2_基}胺基)苄基] 膦酸二甲酯 1.81 575.13 實例36 : [4-({4-[({2-[曱基（曱基磺醯基）胺基]吡啶_3_基}甲 基）胺基]-5-(三氟曱基）嘧啶_2_基丨胺基）苯基]膦酸二甲酯
在Biotage微波反應器中，在i〇5°c下在n2下攪拌 ({[(2-氯-5-(三氟甲基）嘧啶_4_基]胺基}甲基）吡唆_2-基}-N-曱基甲烧石頁醢胺（XLIa，20 mg，0.051 mmol)及（4-胺基苯 基）膦酸一甲S旨（12.2 mg，0.061 mmol)於三氟乙酸（12 pL ’ 0.15 mmol)與三氟乙醇（ο」mL)之混合物中之溶液40分 147895.doc -97- 201100441 鐘。在真空中濃縮混合物，且藉由製備型HPLC(MDP)純化 殘餘物’得到9 mg [4-({4-[({2-[甲基（曱基磺醯基）胺基]。比 啶-3-基}曱基）胺基]_5_(三氟甲基）嘧啶_2-基}胺基）苯基]膦 酸二甲酯三氟乙酸鹽（實例36，產率：30%)。4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ - 3.13 (s5 3 Η), 3.21 (s, 3 Η), 3.72 (s, 3 Η), 3.74 (s, 3 Η), 4.98 (s, 2 Η), 7.37 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1 H), 7.55-7.67 (m, 4 H), 7.76 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 8.28 (s，1 H)，8.45 (dd, J = 4.8，1.8 Hz，1 H)。MS (ES+): m/z 561.16 (100) [MH+] ; HPLC:，R = 0.86 分鐘(UPLC，純度）。 以類似於針對實例36所述之方式，使用適當（3 _或4_胺基 苯基）膦酸二烷酯製備以下化合物。 實例 化合物名稱 HPLC滯留時 間(分鐘） MS數據 (M+H) 37 L4_(H-[({2-[曱基(曱基石黃醯基)胺基比啶_3_基}甲 基)胺基]_5-(三氟曱基)嘧啶-2-基}胺基)苯基]膦酸 二丙酯 ----- 1.09 617.26 38 L4_({4-[({2-[曱基(曱基磺醯基)胺基]吡啶_3-基}曱 基)胺基]-5_(三氟甲基)嘧啶-2-基}胺基)苯基]膦酸 —兩美吨 1.06 617.26 39 ΧΗ-[({2-[曱基(甲基磺醯基)胺基]吼啶_3-基}甲 基)胺基]_5_(三11曱基)咕咬-2-基}胺基)苯基]膦酸 —乙能 0.96 589.24 57 [3_U4-[({2-[曱基(曱基磺醯基)胺基]吡啶-3_基}曱 基)胺基]-5-(三氟曱基)嘧啶_2_基}胺基)苯基]膦酸 —丙酷 —--- 1.09 617.22 58 [曱基(曱基續醯基)胺基]„比咬_3_基}曱 基)胺基]-5-(三氟曱基)嘧啶_2_基丨胺基)苯基]膦酸 酯 1.07 617.23 59 二曱基-2-氧離子基-1,3,2-二氧 ，雜環己燒_2-基)笨基]胺基}-5-(三氟甲基)嘧咬-〜甲基)吡啶-2-基]-Ν-曱基甲烷磺醯胺 0.92 601.17 147895.doc -98· 201100441 N-[3-({[2-{[4-(5,5-二甲基-2-氧離子基-i，3,2-二氧 60 膦雜環己烷-2-基)苯基]胺基卜5-(三氟曱基)嘧咬-4-基]胺基}甲基)吡啶-2-基]-N-甲基甲烷磺醯胺 0.93 601.20 實例40 · [4-({4-[({2-[曱基（甲基磺醯基）胺基]吡啶_3-基}甲 基）胺基]-5-(三氟甲基）嘧啶_2_基}胺基）苯基]膦酸氫乙酯
將[4-({4-[({2-[曱基（曱基磺醯基）胺基；|D比啶_3-基}甲基） 胺基]-5-(三氟甲基）嘧啶_2_基}胺基）苯基]膦酸二乙酯（實例 2)在過量濃鹽酸（37%)中，於8〇°C下加熱5小時。在真空中 濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC(MDP)純化殘餘物，得 到標題化合物（實例 40)。NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.16 (s, 6H), 3.81 (ddd, J = 14.7, 7.3, 7.1 Hz, 2H), 4.83 (d5 J = 5.6 Hz, 2H), 7.34-7.45 O (m, 3H), 7.55 (dd, J = 8.2, 3.2 Hz, 2H), 7.64-7.73 (m, 2H), 8.31 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 4.7, 1.9 Hz, 1H), 9-86 (s, 1H) ； MS (UPLC TOF): m/z 562.14 [MH+] ； HPLC: = 1.1 5分鐘（極性3) e 實例41 : [4-({4-[({2-[曱基（曱基磺醯基）胺基]吼啶-3-基}曱 基）胺基]-5-(三氟曱基）嘧啶_2_基丨胺基）苄基]膦酸 147895.doc -99- 201100441
使用以上針對實例40所述之方法，在100°C下加熱且使 用[4-({4-[({2-[曱基（甲基磺醯基）胺基]吼啶-3-基}曱基）胺 基]-5-(三氟曱基）嘧啶-2-基}胺基）苄基]膦酸二乙酯（實例1) 來合成。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.84 (d, J = 21.2 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 4.81 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.04 (br. s., 1H), 8.33 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 9_93 (br. s.，1H) ; MS (ES+): m/z 546.95 (MH+)。 HPLC: = 2.58分鐘（ZQ3 ;極性5分鐘）。 實例42 : [4-({4-[({2·[曱基（曱基磺醯基）胺基]吼啶-3-基}曱 基）胺基]-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基}胺基）节基]膦酸氫乙酯
使用以上針對實例40所述之方法，在1 〇〇艺下加熱，使 用[4-({4-[({2-[甲基（甲基石黃醯基）胺基]π比啶_3_基}甲基）胺 基]-5-(二氟甲基）嘴咬_2-基}胺基）苄基]膦酸二乙醋來合 成。H NMR (40〇 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1 · 14 (t，J = 6 9 147895.doc •100- 201100441
Hz, 3H), 2.93 (d, J = 21.0 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.85 (qd, J = 7.3, 7.1 Hz, 2H), 4.81 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.60-7.68 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 9.55 (br. s., 1H) ； UPLC TOF:極性 3 = l.ii 分鐘；m/z 576.15 [MH+]。 實例43 : [3-({4-[({2-[甲基（甲基磺醯基）胺基]n比啶_3_基}甲 基）胺基]-5-(三氟曱基）嘧啶_2_基）胺基）苄基]膦酸
使用以.上針對實例4〇所述之方法，在i〇〇°c下加熱且使 用[3-({4-[({2-[甲基（甲基磺醯基）胺基]D比啶_3_基}甲基）胺 基]-5-(三氟甲基）嘧啶_2_基}胺基）节基]膦酸二乙酯（實例句 來合成。1H NMR (4〇〇 MHz，DMSO-d6) δ ppm 2.75-2.85 Ο (m，2Η)，312 (s，3Η)，3.15 (s, 3Η), 4.80 (d, J = 5.6 Hz, 2H)，6.83 (d，J = 7.3 Hz，1H), 6.92-7.00 (m，1H)，7.27 (br. S.’ 1H)，7·37 (d，J = 7·8 Hz, 1H), 7.41 (dd，J = 7.7, 4.7 Hz， 1H)，7.61-7.72 (m，2H), 8.27 (s, 1H), 8.43 (dd，J = 4.5, 1.8 Η2, 1H)，9·59 (br. s·，1H) ; UPLC TOF:極性 3 iR= 105 分
實例45 : [3-({4-[({2_[甲基（甲基磺醯基）胺基]吡啶_3_基}甲 基）胺基]-5-(三氟甲基）嘴咬_2_基}胺基）节基]膦酸氯乙酯 147895.doc 201100441
使用以上針對實例40所述之方法’加熱，使用[3_({4-[({2-[曱基（甲基磺醯基）胺基]°比啶-3-基}曱基）胺基]-5-(三 氟曱基）°密咬-2-基}胺基）苄基]膦酸二乙酯來合成。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.84-2.94 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.85 (ddd, J = 14.9, 7.3, 7.1 Hz, 2H), 4.80 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 6.83 (d, J =7.8 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 4.5, 1.8 Hz, 1H), 9.58 (br. s., 1H) ； UPLC TOF:極性 3 iR = 1 · 12分鐘； m/z 576.16 [MH+]。 實例45 :甲基[4-({4-[({2-[曱基（甲基磺醯基）胺基]。比啶_3_ 基}曱基）胺基]-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基}胺基）苄基]亞膦酸 乙酯
在密封管中’在120°C下於氮氣下攪拌對硝基苄基溴〇1 mmol)於二乙氧基甲基膦（15 mmol)中之溶液16小時。在真 147895.doc •102· 201100441 空中濃縮反應混合物’得到粗甲基（4-硝基苄基）亞膦酸乙 酯。此物質於曱醇中之0.1 Μ溶液經10%鈀/碳（〇.5〇 mmol) 氫化隔夜’接著過濾且在真空中濃縮濾液。使用Isc〇 Combiflash系統，以0—»10% MeOH之DCM溶液溶離來純化 殘餘物’得到（4-胺基苄基）甲基亞膦酸乙酯。在微波反應 器中，在100°C下加熱7V-[3-({[(2-氯-5-(三氟甲基）喂啶_4_ 基]胺基}甲基）吡啶-2-基}-#-甲基甲烷磺醯胺（XLIa，0.13 mmol)、（4-胺基苄基）甲基亞膦酸乙酯（0152 mm〇1)& ¢) TFA(0.379 mmol)於TFE(0.15 Μ)中之溶液30分鐘。將反應 混合物分配於EtOAc與水之間，分離各層且用£t〇Ac萃取 水相（3次）。用鹽水洗務合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾 燥，過渡且在真空中濃縮。使用jsc〇 C〇mbiflash系統，以 0 —5°/。MeOH之DCM溶液溶離來純化殘餘物，得到甲基[4_ ({4-[({2-[甲基（甲基石黃醯基）胺基]|1比啶_3_基}曱基）胺基]_5_ (二氟曱基）嘧啶-2-基}胺基）苄基]亞膦酸乙酯。NMR ❹（400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.17 (t，J = 6.9 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 13.9 Hz, 3H), 3.04 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 3.16 (s5 6H), 3.89 (dd, J = 13.1, 7.3 Hz, 2H), 4.81 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.34-7.44 (m, 3H), 7.58 (t, J =5.6 Hz, 1H), 7.66 (d5 J = 7.8 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1H), 8.43 (dd，J = 4.7, 1·6 Hz，1H)，9.54 (br. s.，1H) ; UPLC TOF:極 性 3 〜=UO 分鐘；m/z 573.13 [MH+]。 實例46 :甲基[3-({4-[({2-[甲基（甲基磺醯基）胺基]吼啶-3-基}甲基）胺基]-5-(三氟曱基）嘧啶_2_基}胺基）苄基]亞膦酸 147895.doc -103- 201100441 乙酯
如以上針對實例45所述，使用間硝基苄基溴來製備。1Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 13.9 Hz, 3H), 3.00 (d, J = 17.7 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.83-3.94 (m5 2H), 4.81 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 7.62 (t, J =5.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.44 (dd，J = 4.7, 1.9 Hz, 1H), 9.60 (br. s·，1H) ; UPLC TOF:極 性 3 iR= 1.31 分鐘；m/z 574.18 [MH+]。 實例47 : (4-{[4-{[3-(甲基亞磺醯基）苄基]胺基}_5_(三氟曱 基）嘧啶-2-基]胺基}节基）膦酸二乙酯
根據實例20所述之程序，使用2-氯项-[3_(甲基亞績醯基） 午基]-5-(二鼠甲基）¾、咬·4-胺（XLVa)來製備。NMR (CD3OD): 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 2.70 (s, 3H), 3.18 (d, J = 147895.doc -104- 201100441 21.5 Hz, 2H), 4.02 (m, 4H), 4.79 (s, 2H), 7.15 (dd, J = 8.6 Hz, 2.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52-7.56 (m, 3H), 7.69 (s, 1H)，8.14 (s，1H)。LC-MS (ZQ3，極性 5 分 鐘，滯留時間=2.87分鐘）：556.94 (MH+)。 實例48 : {4-[(5-氯-4-{[2-(甲基胺甲醯基）苯基]胺基}嘧啶_ 2-基）胺基]苄基}膦酸二乙酯
向2,4,5-三氯嘧啶（1.0 g’ 5.4 mmol)及2-胺基甲基节 醯胺（0.98 g，6.5 mmol)於THF(5_0 mL)中之溶液中饋入 DIPEA(1.42 mL，8.18 mmol)，且在室溫下授掉混合物16 小時。用NaHCO3(10 mL)淬滅反應物且用EtOAc(15 mL)萃 取。用鹽水（10 mL)洗滌有機層，經Na2S04乾燥，過濾且 ^ 在真空中濃縮，得到黃色固體，使其自EtOAc中再結晶， 得到422 mg 2-[(2,5-二氯嘧啶-4-基）胺基]曱基苄醯胺 (產率：2 6 %產率*)。必要時可自母液中回收其他物質β 1 η NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 2.93 (s, 3 Η), 7.21 (td J — 7.64, 1.14 Hz, 1 H), 7.56 (ddd, J = 8.53, 7.26, 1.64 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.63 (dd, J = 8.59, 0.76 Hz, 1 H) 〇 MS (ES+): m/z 296.90 [MH+] (ZQ3，極性5分鐘）。 147895.doc •105· 201100441 在微波反應器中，在100°c下加熱2-[(2,5-二氯嘧啶-4-基）胺基]-，曱基苄醯胺（29.7 mg ’ 0.100 mmol)、（4-胺基苄 基）膦酸二乙醋（29.2 mg’ 0.120 mmol)、TFA(23 μ!^’ 〇_30 mmol)及TFE(1.0 mL)之溶液30分鐘。接著用飽和碳酸氫鈉 水溶液（15 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(20 mL)萃取。 用鹽水（15 mL)洗滌有機層，經無水Na2S04乾燥，過濾且 在真空中濃縮，得到黃色固體。藉由製備型HPLC(MDP)純 化此物質，得到12 mg {4-[(5-氯-4-{[2-(甲基胺甲醢基）苯 基]胺基}嘧啶-2-基）胺基]苄基}膦酸二乙酯（產率：24%)。 !H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 1.26 (t, J = 7.07 Hz, 6 H), 2.92 (s, 3 H), 3.15-3.24 (m, 2 H), 3.99-4.08 (m, 4 H), 7.12 (td, J = 7.64, 1.14 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J = 8.59, 2.53 Hz, 2 H), 7.48 (ddd, J = 8.53, 7.26, 1.64 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 8.08 Hz, 2 H), 7.65 (dd, J= 7.83, 1.52 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.70 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) ° MS (ES+): m/z 506.15 [MH+](TOF，極性）。 實例49:{4-[(5-溴-4-{[2-(甲基胺曱醯基）苯基]胺基}嘧啶_ 2-基）胺基]节基}膦酸二乙酉旨
根據以上針對實例48所述之程序，使用2_[(5_溴_2_氯嘧 147895.doc -106- 201100441 啶-4-基）胺基]-ΛΓ-曱基苄醯胺來製備。4 NMR (CD3OD， 400 MHz): δ = 2.93 (s, 1 Η), 7.21 (td, J =7.64, 1.14 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J - 7.83, 1.26 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.58 (dd，/ = 8.59, 0.76 Hz, 1 H)。MS (ES+): m/z 342.80 [MH+] (ZQ3，極性5分鐘）。 實例 49 : 4 NMR (CD3OD，400 MHz): δ = 1.26 (t，= 7.07 Hz, 6 H), 2.92 (s, 3 H), 3.16-3.24 (m, 2 H), 3.99-4.08 (m, 4 H), 7.13 (td, J = 7.58, 1.26 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J = 〇 8.59, 2.53 Hz, 2 H), 7.49 (ddd, J = 8.53, 7.26, 1.64 Hz, 1 H), 7.55 (d, J - 8.59 Hz, 2 H), 7.64 (dd, J = 7.83, 1.52 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H)，8.63 (d, = 8.34 Hz, 1 H)。MS (ES+): m/z 5 50_09 [MH+](TOF，極性）。 實例50 : [4-({4-[({2-[曱基（曱基磺醯基）胺基]吡啶-3-基}曱 基）胺基]-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基}胺基）苄基]苯基亞膦酸乙酯 F ^
根據實例45所述之程序，使用二乙氧基苯基膦替代二乙 氧基甲基膦製備此化合物。4 NMR (400 MHz, DMSO-A) δ ppm 1.15 (t，J= 7.1 Hz，3H)，3.13 (s，3H), 3.17 (s，3H), 3.28 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 3.71-3.81 (m, 1H), 3.83-3.94 (m, 1H), 4.78 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 6.82 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 7.26 147895.doc -107· 201100441 (br. s., 2H), 7.40 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 7.43-7.51 (m, 2H), 7.54-7.68 (m, 5H), 8.24 (s, 1H), 8.42 (dd, J= 4.7, 1.9 Hz, 1H), 9.48 (br· s.，1H) ; UPLC TOF:極性 3 iR= 1.41 分 鐘；m/z 636.18 [MH+]。 實例51 : [3-({4-[({2-[曱基（甲基磺醯基）胺基]D比啶_3_基}曱 基）胺基]-5-(三氟曱基）嘧啶-2-基}胺基）苄基]苯基亞膦酸乙酯
程序與實例45相同，其中改使用二乙氧基苯基膦及使用 間硝基苄基溴。1H NMR (400 MHz, DMSO-A) δ ppm 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.24 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 2H), 3.69-3.81 (m, 1H), 3.82-3.93 (m, 1H), 4.79 (d, 5.8 Hz, 2H), 6.63 (d, 7.6 Hz, 1H), 6.86-6.93 (m, 1H), 7.26-7.35 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.50-7.64 (m, 4H), 7.66-7.71 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.42 (dd, J - 4.5, 1.8 Hz, 1H), 9.51 (br. s., 1H)，UPLC TOF:極性 3 iR = 1.44 分鐘；m/z 636.18 [MH+]。 實例52 : (3-曱氧基-4-{[4-{[2-(曱基胺曱醯基）苯基]胺基}-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}苄基）曱基亞膦酸乙酯 147895.doc -108- 201100441
根據實例48所述之裎序，使用（2_{[2_氯_5_(三氟曱基）嘧 啶-4-基]胺基}-#-甲基苄醯胺及（4_胺基_3_甲氧基苄基）甲 基亞膦酸乙酯來製備（產率：57%)。iH NMr (Cd3〇d，400 Ο ΜΗζ): δ = m (t，h 7.07 Ηζ，3 Η)，1.44 (d，J= 13.89 Hz, 3 H), 2.90 (s, 3 H), 3.24 (d, J = 17.68 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 4.07 (m, J= 7.2〇s 7 2〇, 7.20, 7.20, 1.52 Hz, 2 H), 6.79 (dt, 8.21, 2.08 Hz, 1 H), 6.99 (t, J= 2.02 Hz, 1 H), 7.18 ㈤，J = 7.58, L01 Hz，1 H)，7.47 (td，/ = 7.96, 1.52 Hz, 1 H)，7·63 (dd，J== 7·83, 1.52 Hz，1 H)，7.97 (d，/= 8.08 Hz， 1 H)’ 8.29-8.35 (m，2 H)。MS (ES+): w/z 538.1789 [MH+](TOF，極性）。 〇實例53 : (3-甲氧基-4-{[4-{[2-(曱基胺甲醯基）苯基]胺基}_ 5_(三氣甲基）°密啶-2-基]胺基}苄基）膦酸二乙酯
根據實例48所述之程序，使用（2-{[2-氯-5-(三氟曱基）嘧 147895.doc -109- 201100441 啶-4-基]胺基}-沁甲基苄醯胺及（4-胺基-3-曱氧基苄基）膦 酸二乙酯來製備。1H NMR (CD3OD, 400 ΜΗζ)·· δ = 1.27 (t， J = 7.07 Hz, 6 H), 2.90 (s, 3 H), 3.20-3.28 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 4.01-4.11 (m, 4 H), 6.80 (dt, J= 8.21, 2.21 Hz, 1 H), 6.99 (t, 2.15 Hz, 1 H), 7.19 (td, J ^ 7.5 8, 1.26 Hz, 1 H), 7.48 (ddd, J = 8.46, 7.20, 1.52 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 7.83, 1.52 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 8.08 Hz, 1 H), 8.30-8.36 (m, 2 H)。MS (ES+): m/z 568.1542 [MH+](TOF，極性）。
實例61 · [4-({4-[(7->臭-2 -曱基-3-側氧基- 2,3 -二氮-1H -異n引 哚-4-基）胺基]-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基}胺基）苄基]曱基亞 膦酸乙酯 向（4-{[4-氯-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}苄基）甲基亞 膦酸乙酯（230 mg ’ 584 mmol)及7-胺基-4-溴-2-甲基-2,3-二 氫-1H-異吲哚-1-酮（169 mg，701 mmol)於 TFE(2.0 mL)中 之溶液中饋入TFA(200 mg，1.75 mmol)，且在微波反應器 中於105°C下照射反應混合物1小時。在減壓下濃縮所得混 合物，且使用Isco Combiflash系統，以〇 —5% MeOH之 DCM溶液作為溶離劑溶離來純化殘餘物，得到337_5 ^^標 題化合物（產率 96.6%)。NMR (CDC13，400 ΜΗζ): δ = 147895.doc -110- 201100441 1.33 (t, J = 6.95 Hz, 3 H), 1.45 (d, J - 13.64 Hz, 3 H), 3.22 (s5 1 H), 3.24 (s, 3 H), 3.26 (s, 1 H), 4.03-4.15 (m, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 7.36-7.41 (m, 2 H), 7.50 (d, J = 8.08 Hz, 4 H), 7.54 (d, J = 8.84 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.30 (d, J = 9.35 Hz，1 H)。MS (ES+): m/z 600.0844 [MH+](TOF，極 性）。
實例62 . [4-({4-[(7-溴-2-甲基_3_側氧基_2,3_二氫·111_異11引 哚-4-基）胺基]-5-(三氟曱基）嘧啶_2_基}胺基）_3_曱氧基苄 基]膦酸二乙酯 根據以上針對實例61所述之程序，使用（4_{[4_氣_5气三 氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}_3_曱氧基苄基）膦酸二乙酯製備此 實例。H. NMR (DMS0-d6, 400 ΜΗζ): δ = 1.21 (t, J = 6.95
Hz, 6 H), 3.08 (s, 3 H), 3.27-3.37 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.97-4.08 (m, 4 H), 4.40 (Sj 2 H), 6.94 (d, J = 8.08 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.55 (d, J = g.59 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 9.21 (s, 1 H), 10.53 (s, 1 H) 〇 MS (ES+): m/z 660.1093 [MH+](TOF，極性）。 147895.doc •111- 201100441
實例63 :曱基（4-{[4-{[2-曱基-7-(1-甲基-1H-吼唑-4-基）-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲嗓-4-基]胺基}-5-(三氟甲基密 °定-2-基]胺基}节基）亞膦酸乙酯 將[4-({4-[(7-漠-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1Η-異。引D朵_4-基）胺基]-5_(三氟甲基）嘧啶-2-基}胺基）苄基]甲基亞膦酸乙 酿（貫例 61 ’ 10 mg，0.017 mmol)與 1-甲基- 4-(4,4,5,5-四甲 基-1，3,2-二氧 >5朋咪-2-基）1H-D 比唾（6.9 mg，0.034 mmol)、 碳酸鉀（6.9 mg，0.050 mmol)、二噁烷（0_6 mL)、水（0.1 mL)及[1，Γ-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氣鈀（π)與二氣曱烷 之錯合物（1:1)(1.4 mg’ 0.0017 mmol)混合，且在微波反應 器中，在氮氣下於100°C下照射混合物30分鐘。使粗混合 物通過硫醇-SPE(thiol-SPE)濾筒以移除Pd殘餘物，接著藉 由製備型HPLC(MDP)純化，得到曱基（4-{[4-{[2_曱基-ΤΟ- 甲基-1H-吡唑 -4-基 ）-3-側氧基-2,3-二氫-1H_異吲哚 _4_ 基]胺基}-5-(三氣曱基）鳴咬-2-基]胺基}苄基）亞膦酸乙酿 TFA 鹽（5.2 mg，產率52°/。）。 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 1.29 (t, J - 6 9 Hz, 3 H), 1.47 (d, J = 13.9 Hz, 3 H), 3.20 (s, 3 H), 3.30 (d, J = 17.5 Hz, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 4.02-4.13 (m, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 147895.doc -112- 201100441 7.37 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 2 H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H)，8.66 (br. s.，1 H)。MS (ES+): m/z 600.23 (100) [MH+] ; HPLC: = 0.92 分鐘（UPLC，純度）。 以類似方式，利用實例61作為前驅體（如以上實例）或實 例62來製備以下化合物。 實例 前驅體 化合物名稱 時間(分鐘） MS數據 (M+H) 64 實例61 (4-{[4-({7-[1-(2-經基乙基)-1Η-° 比 <»全-4-基]-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基}胺 基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}苄基)曱基 亞膦酸乙酯 0.86 630.23 65 實例61 [4-({4-[(7-{l-[(2R)-2,3-二經基丙基]-ΐΗ-σ比 唑斗基}-2·曱基-3·側氧基-2,3-二氫-1Η-異吲 0朵基)胺基]_5-(三氟甲基)喊咬-2-基}胺基） 苄基]甲基亞膦酸乙酯 0.82 660.30 66 實例61 曱基[4-({4-[(2-甲基-3-側氧基-7-苯基-2,3-二 氫-1Η-異0引°朵~4-基)胺基]_5.(三氟曱基)〇密咬_ 2-基}胺基)苄基]亞膦酸乙酯 1.13 596.20 67 實例61 曱基(4-{[4-{[2-曱基-3-侧氡基-7-(1Η-π比0坐-4-基)-2,3_二氫-111-異吲哚-4-基]胺基}_5-(三氟 甲基)嘧啶_2_基]胺基}节基)亞膦酸乙酯 0.87 586.22 68 實例61 甲基(4-{[4-{[2-甲基-3-側氧基-7-(丙-1-烯-2-基)-2,3_二氫-111-異吲哚·4_基]胺基卜5_(三氟 甲基)嘧啶_2-基]胺基}节基)亞膦酸乙酯 1.08 560.25 69 實例62 (4_ {[4·( {7·[ 1 -〇 經基乙基)_ 1Η-»比唑·4·基]_2_ 甲基-3-側氧基-2,3-二氫-瓜異吲哚-4-基}胺 基)-5-(三氟甲基)嘧啶基]胺基}·3_甲氧基 苄基)膦酸二乙酯 0.96 690.41 70 實例62 [4-({4-[(7_{l-[(2S)-2,3_:經基丙基]-1Η_η 比 嗅-4-基}-2-曱基-3-側氧基-2,3-二氫-1Η-異吲 哚-4-基)胺基]-5-(三氟甲基)嘧咬_2_基}胺 基)-3-甲氧基苄基1膦酸二乙酯 0.92 720.49 147895.doc -113- 201100441 71 實例62 (3 -曱氧基-4- {[4- {[2-甲基-7-( 1 -曱基-1Η- ° 比 唑-4-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1Η-異吲哚-4-基] 胺基}-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基]胺基}苄基)膦 酸二乙酯 1.04 660.43 72 實例62 (4-{[4-({7-[1-(2-羥基-2-曱基丙基)-1Η-。比唑-4-基]-2-曱基-3-側氧1基-2,3-二氮-1Η-異°弓卜朵-4-基}胺基)-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基]胺基}-3-曱氧基苄基)膦酸二乙酯 1.04 718.56 73 實例62 (4-{[4-{[7-(1-胺曱醯基-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-曱基-3-側氧基-2,3 -二氫-1Η-異吲哚-4-基]胺基}-5-(三氟甲·&)嘧啶-2-基]胺基}-3-甲 氧基苄基)膦酸二乙酯 0.96 704.45 74 實例62 (4-{[4-({7-[1-(3-控基壞丁基)-111-'1比°坐-4-基]-2-曱基-3-側氧基-2,3-二氫-1Η-異吲哚-4-基} 胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}-3-甲氧 基苄基)膦酸二乙酯 1.00 716.56
實例 75 : (4-{[4-{[7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基）-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}-5-(三氟曱基）嘧 啶-2-基]胺基}苄基）甲基亞膦酸乙酯 將[4-({4-[(7-溴-2-曱基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基）胺基]-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基}胺基）苄基]曱基亞膦酸乙 酯（實例 61，10 mg，0.017 mmol)與 2-甲基-3-丁炔-2-醇（8.2 pL，0.084 mmol)、三苯基膦（1.3 mg，0.0050 mmol)、 DIPEA(58 μί，0.334 mmol)、二噁烷（1.0 mL)、Cul(0.3 mg，0.00017 mmol)及[Ι,Γ-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氣鈀 147895.doc -114- 201100441 (II)與一乳甲炫之錯合物（1:1)(1.4 mg，0.0017 mmol)混 合。在微波反應器中’在氮氣下於1〇5。(：下照射混合物i小 時。使粗混合物通過硫醇_SPE濾筒以移除Pd殘餘物，接著 藉由製備型HPLC(MDP)純化，得到（4-{[4-{[7-(3-羥基-3-曱基丁-1-炔-1-基）-2-甲基側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}-5-(三氟甲基）嘧啶_2-基]胺基}苄基）甲基亞膦酸 乙酯TFA鹽（3.8 mg，產率38%)。 lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.22 (t, J = 6.9 Hz, 3 〇 H), 1.34 (d, J = 13.9 Hz, 3 H), 1.50 (s, 6 H), 3.10 (s, 3 H), 3.19 (d, J = 17.7 Hz, 2 H), 3.93-4.02 (m, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 7.27 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.44 (br. s., 1 H), 7.57 (br. s., 2 H)，8.50 (s, 1 H)，8.70 (br. s·，1 H)，9.96 (s，1 H)。MS (ES+): m/z 602.24 (100) [MH+] ; HPLC: = 0.99 分鐘 (UPLC，純度）。 以類似方式製備以下化合物。 實例 化合物名稱 HPLC滯留 時間(分鐘） MS數據 (M+H) 76 (4-{[4-{[7-(3_ 經基丁-1-块-1-基)_2_ 甲基-3-側氧基-2,3_—氫·1Η-異0弓|〇朵_4·基]胺基}-5-(三氣曱基密〇定_ 2_基]胺基}苄基)甲基亞膦酸乙酯 0.95 588.27 77 (4-{[4-{[7_(3-羥基丙-1-炔-1-基)-2-曱基-3-側氧基-2,3-二氫-1Η-異吲哚-4-基]胺基}-5-(三氟甲基)嘧咬-2-基]胺基}苄基)曱基亞膦酸乙酯 0.91 574.22 147895.doc -115 - 201100441
貫例78 .曱基（4-{[4_{[2·曱基_3_側氧基_7-(丙-2-基）-2,3-二 氫-1H-異叫卜朵-4-基]胺基卜5_(三氟曱基密啶_2_基]胺基）苄 基）亞膦酸乙酯 在氫氣氛圍下攪拌曱基（4-{[4-{[2-曱基-3-側氧基-7-(丙_ 1-烯-2-基）-2,3-二氫]η-異，哚-4-基]胺基}-5-(三敗甲基） 痛咬-2-基]胺基} f基）亞膦酸乙醋（實例68，$呵，0.009 mmol)與1.0 mg Pd/C於1 mL甲醇中之混合物隔夜。接著過 濾混合物，且藉由製備型HPLC(MDP)純化，得到甲基（4-{[4-{[2-甲基-3-側氧基-7-(丙-2-基）-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}-5-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}苄基）亞膦酸乙酯 TFA 鹽 21(1.2 mg，產率24%)。 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.34 (d, J = 13.6 Hz, 3 H), 2.95 (ddd, J = 13.8, 6.8, 6.7 Hz, 1 H), 3.18 (d, J = 17.9 Hz, 2 H), 3.89-4.02 (m, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 7.19-7.29 (m, 2 H), 7.37 (d，J = 8.1 Hz, 1 H), 7.58 (br. s.，2 H), 8.42-8.54 (m，2 H)，9.88 (s, 1 H)，10.58 (br. s·，！ h)。MS (ES+): m/z 562.29 (100) [MH+] ; HPLC: = 1.08 分鐘（upLC，純度）。 147895.doc -116- 201100441
實例79 : (4-{[4-{[7-(4-羥基環己基）-2-曱基-3-侧氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}-5-(三氟曱基）°密。定-2-基]胺基} 苄基）曱基亞膦酸乙酯 〇 在氮氣下於l〇〇°C下加熱[4-({4-[(7-溴-2-曱基-3-側氧基- 2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基）胺基]-5-(三氟曱基）嘧啶_2-基}胺 基）苄基]曱基亞膦酸乙酯（實例61，15 mg，0.025 mmol)、 4-氫旅咬（127 mg，1.25 mmol)、Pd(dba)2(2.9 mg，0.0050 mmol)、BINAP(15.6 mg，0.025 mmol)、破西复绝（24.5 mg ’ 0.075 mmol)及二噁烷（1.0 mL)之混合物16小時。使粗反應 混合物通過硫醇-SPE濾筒以移除Pd殘餘物，接著藉由製備 型HPLC(MDP)純化，得到（4-{[4-{[7-(4-羥基環己基;)_2_曱 © 基_3_側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}-5-(三氟甲基） 鳴咬-2-基]胺基}苄基）甲基亞膦酸乙酯tfA鹽（1·2 mg，產 率 7.7%) 〇 JH NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.49 (d, J = 13.9 Hz, 3 H), 1.69-1.83 (m, 2 H), 2.01-2.12 (m, 2 H), 3.05 (t, J = 9.9 Hz, 2 H), 3.19 (s, 3 H), 3.31 (d, J =17.2 Hz, 2 H), 3.39-3.48 (m, 2 H), 3.85 (dt5 J = 8.4, 4.3 Hz, 1 H), 4.03-4.15 (m, 2 H), 4.56 (s, 2 H), 7.22 (d, J = 8.6 147895.doc -117· 201100441
Hz, 1 Η), 7.37 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 2 H), 7.55 (d, J = 8.3
Hz，2 H), 8.34 (s, i h), 8.58 (br. s., 1 H)。MS (ES+): m/z 619.41 (100) [MH+] ; HPLC: = 0.84 分鐘（UPLC ’ 純 度）0 以類似方式’利用實例61作為前驅體（如以上實例）或實 例62來製備以下化合物。 實例 前驅體 化合物名稱 —— HPLC滯留 時間ί分鐘） MS數據 80 實例61 甲基(4-{[4.{[2_甲基_3_側氧基_7_(0比嘻咬小 基)_2,3 _二氫-1H-異吲哚_4_基]胺基} -5 -(三氟曱 基)♦定-2-基]胺基作基)亞膦醅乙酯 1.01 (M十hi) 589.37 1 81 實例61 (4-{[4-{[7-(3·經基吡咯啶_ι_基)_2_甲基-3-側氧 基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基卜5-(三氟曱 基)"密啶-2·基]胺基}苄基)曱基亞膦酸乙酯 ------ 0.83 605.36 82 實例61 曱基(4-{[4-{[2-甲基-3-側氧基-7-(旅定-1-基)-2,3-二氫-识-異吲哚_4-基]胺基卜5_(三氟甲基） 嘧啶-2-基]胺基}节基)亞膦酸乙酯 1.04 603.35 83 實例62 (3-曱氧基-4-{[4-{[2-曱基-3-侧氧基-7-(。比〇各咬_ 1-基)-2,3-二氫-1H-異°引》朵-4-基]胺基卜5-(三氟 曱基)°¾咬_2_基]胺基}爷基)膦酸二乙酿 1.14 649.35 84 實例62 (4-{[4-({7-[(3S)-3-經基吡咯咬-1-基]_2_ 曱基 _3_ 側氧基·2,3·二氫-1H-異叫卜朵-4_基丨胺基)_5_(三 氟曱基)嘧啶-2-基]胺基}-3-甲氧基苄基)膦酸 二乙酯 -—---- 0.94 665.42 85 實例62 (4-{[冬{[7-(4-羥基哌啶-1-基)-2-甲基側氧 基-2,3-二氫_出-異0引0朵-4-基]胺基卜5·(三氟甲 基)嘧啶_2_基]胺基}-3-曱氧基节基)膦^^乙 酯 0.96 679.41 86 實例62 (4-{[4-_-羥基哌啶-1-基— 基-2,3-二氫-ΙΗ-異°弓丨》朵-4-基]胺基卜5_(=氣甲 基)°¾咬-2·基]胺基}_3_曱氧基节基)膦酸二乙 酯 1.02 679.49 ---- •118· 147895.doc 201100441
實例87 :順-4-(7-{[2-({4-[(二乙氧基磷醯基）甲基]_2_甲氧 基苯基}胺基）-5-(三敗曱基）嘴唆-4-基]胺基}-2-曱基-1-側 0 氧基-2,3-二氫-1F-異吲哚-4-基）環己烷甲酸乙酯 用 TFA(90.1 mg，0.790 mmol)處理（4-{[4-氣-5-(三氟甲 基）°密咬-2-基]胺基}-3 -曱氧基苄基）膦酸二乙酯（Π9.5 mg， 0.26 mmol)及順-4-(7-胺基-2-甲基-1-側氧基-2,3-二氫·1Η- 異吲哚_4_基）環己烷甲酸乙酯（實例lg，100 mg，0.32
mmol)於 TFE(2_39 mL ’ 32.8 mmol)中之溶液，且在 l〇5〇C 下微波照射30分鐘。在減壓下濃縮反應混合物，得到固 體。在CombiFlash®Rf 4X有機純化系統[24 g RediSep®正相 Q GOLD二氧化矽急驟管柱’乾式裝載，溶離梯度：0—5% MeOH之1:1 DCM/EtOAc溶液]上純化此物質，得到74 mg 所需產物（38%)。4 NMR (400 MHz，MeOD) δ ppm 8_46 (br. s., 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.08 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 8.84 Hz，1 H)，7.08 (t, J = 2.02 Hz，1 H), 6.94 (dt，1 H)，4.52 (s，2 H)，4_26 (q, J = 7·07 Hz, 2 H), 4.11 (五重峰， J = 7.26 Hz, 4 H), 3.92 (s, 3 H), 3.36 (br. s., 1 H), 3.30 (br. s.，1 H)，3.20 (s，3 H)，2.79 (br. s.，1 H)，2.68 (br. s.，1 H)， 147895.doc -119- 201100441 2.28-2.33 (m, 2 Η), 2.30 (d, j = 6.82 Hz, 2 H), 1.77 (d, J = 5.81 Hz, 6 H), 1.27-1.37 (m, 9 H)。MS(ES+): m/z = 734.23 [MH+]。HPLC: = 1.77分鐘（UPLC TOF，極性3分鐘）。
實例88 :反-4-(7-{[2-({4-[(二乙氧基磷醯基）曱基]-2-甲氧 基苯基}胺基）-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基]胺基}-2-曱基-1-側 氧基-2,3-二氳-1//-異吲哚-4-基）環己烷甲酸乙酯 以類似於實例87之方式，使用（4-{[4-氯-5-(三氟曱基）嘧 啶-2-基]胺基}-3-甲氧基节基）膦酸二乙酯及反-4-(7-胺基-2-甲基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基）環己烷曱酸乙 西旨製備此化合物。4 NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.51 (d, J = 8.84 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.08 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 8.84 Hz, 1 H), 7.08 (t, J = 2.02 Hz, 1 H), 6.97 (dt, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 4.06-4.20 (m, 6 H), 3.92 (s, 3 H)，3.35-3.36 (m，1 H), 3.29-3.31 (m, 1 H)，3.20 (s, 3 H)， 2.44-2.68 (m, 2 H), 2.14 (d, J = 10.61 Hz, 2 H), 1.91-1.98 (m，2 H)，1.57-1.77 (m，4 H)，1.30 (q，9 h)。MS(ES+): m/z =734.84 [MH+]。HPLC: = 1.74分鐘（UPLC TOF，極性3 分鐘）。 147895.doc -120- 201100441
實例89 :順-4-(7-{[2-({4-[(二乙氧基磷醯基）曱基卜2-甲氧 基苯基}胺基）_5-(三氟甲基）嘧啶-4-基]胺基}-2-曱基-1-側 〇 氧基-2，3 -二氫-17/-異η弓卜朵_4_基）環己烧曱酸 將順-4-(7-{[2-({4-[(二乙氧基磷醯基）曱基]_2_曱氧基苯 基}胺基）-5-(三氟曱基）嘧啶_4_基]胺基卜2_曱基_]μ側氧基-2,3-二氫-1Η-異吲哚-4-基）環己烷曱酸乙酯（實例87，64.0 mg，0.087 mmol)溶解於 THF(0.50 mL，6.2 mmol)及 MeOH (0.50 mL，12 mmol)中。用氫氧化鋰單水合物（18 3 mg， 0.44 mmol)於 H2O(0.50 mL，28 mmol)中之溶液處理，且在 室溫下攪拌30小時。30小時後，物質自白色懸浮液變成溶 © 液，在此期間’反應混合物自濃稠漿狀物轉化成均質溶 液。在真工中浪細反應物，得到固體。藉由C〇mbiFlash®Rf 4X有機純化系統[12 g RediSep®正相GOLD二氧化矽急驟管 柱，乾式裝載，溶離梯度：0 — 7.5% MeOH之1:1 EtOAc/DCM〉谷液]純化粗產物’得到4.〇 mg所需產物（產率 6%)。1h NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8.95 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 Η), 7.52 (br. s., 1 H), 7.19 (br. s., 1 H), 7.05 (s, 1 H), 6.90 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 4.50 (S} 2 H), 3.95-4.06 (m5 147895.doc 121 - 201100441 4 H)，3.77 (s，3 Η), 3.21-3.29 (m, 2 Η)，3·08 (s, 3 Η), 2.67 (br. s., 1 H), 2.60 (br. s., 1 H), 2.15 (d, J = 7.83 Hz, 2 H), 1.55-1.69 (m, 6 H), 1.21 (t，6 H)。MS(ES+): m/z = 706.81 [MH+]。HPLC: iR = l_55 分鐘（upLC T0F，極性 3 分鐘）。 實例89可進一步製備為鹽。非限制性實例包括鈉鹽、鉀 鹽、銨鹽、1，3-二羥基-2-(羥甲基）丙_2_銨[緩血酸胺]鹽、 離胺酸鹽及膽鹼鹽。此可藉由適當時藉由混合固體將化合 物與氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨或2_胺基_2_(羥甲基） 丙-1,3-二醇[緩血酸胺]、離胺酸或膽鹼組合，或藉由組合 已知濃度之任一或兩種組份之溶液來實現。已知技術包括 過;慮懸浮液（兔·鹽沈澱）或漢縮或象乾鹽溶液。可使用例如 水、環糊精（諸如羥丙基-β-環糊精（HPBCD))、界面活性劑 (諸如十一烧基硫酸鈉（SLS))、PEG驗（諸如PEG-400)、丙 一醇（PG)及§周i卩pH值之缓衝劑（諸如碳酸氫鹽、破酸鹽或 氫氧化物鹽（或其組合））之組合，將化合物調配為溶液。關 於此之一些非限制性實例為含有5_丨〇% SLS緩衝至pH 9.5 之水性混合物、含有10% SLS + 30¾ PEG400 + 15% PG之 水性混合物、含有40% HPBCD之水性混合物及含有2〇%_ 40 /〇 HPBCD緩衝至pH 9.5之水性混合物。熟習此項技術者 將瞭解存在其他賦形劑及組合，包括固體、懸浮液及其他 溶液形式。 147895.doc 122- 201100441
實例90 :反-4-(7_{[2-({4-[(二乙氧基磷醯基）曱基]_2-甲氧 基苯基}胺基）-5-(三氟甲基）嘧啶·4-基]胺基卜2-曱基-1-側 Ο 氧基_2,3_二氫異吲哚-4-基）環己烷曱酸 將反-4-(7-{[2-({4-[(二乙氧基磷醯基）曱基]_2_曱氧基苯 基}胺基）-5-(三氟甲基）嘧啶_4-基]胺基}_2-曱基_1_側氧基-2,3-二氫-1Η-異吲哚-4-基）環己烷甲酸乙酯（實例88，40.0 mg，0.055 mmol)溶解於 THF(0.073 mL，0.90 mmol)及 MeOH(0.073 mL ’ 1.8 mmol)中。用氫氧化鐘單水合物 (11.4 mg，0.27 mmol)於 η20(0·073 mL，4·1 mmol)中之溶 液處理’且在室溫下攪拌30小時，在此期間，反應混合物 © 自濃稠漿狀物轉化成均質溶液。在真空中濃縮反應物，得 到固體。藉由CombiFlash®Rf 4X有機純化系統[24 g RediSep®正相GOLD二氧化矽急驟管柱，乾式裝載，溶離 梯度：0—5% MeOH之DCM溶液]純化產物，得到38.7 所需產物（產率 100〇/〇)。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.52 (br. s., 1 H), 7.19 (br. s.，1 H), 7.05 (s, 1 H)，6·90 (d, J = 8.59 Hz，1 H), 4.50 (s, 2 H), 3.95-4.06 (m, 4 H), 3.77 (s, 3 H), 3.21-3.29 (m, 2 H), 147895.doc •123- 201100441
3·08 (s，3 H)，2.67 (br. s.，1 H)，2.60 (br. s·, 1 H)，2.15 (d, J =7.83 Hz, 2 H), 1.55-1.69 (m, 6 H), 1.21 (t, 6 H) 〇 MS (ES+):所/z 706 22 [MH+]。hplC: t R = l.55 分鐘（upLC TOF，極性3分鐘）。實例9〇可進一步製備為鹽。非限制性 實例包括鈉鹽、鉀鹽、銨鹽及1，3-二羥基_2_(羥曱基）丙-2_ 敍鹽。此可藉由在適合共溶劑（諸如DCM或THF)下將化合 物溶解於甲醇或乙醇中，且用所需量之已知濃度之氫氧化 納、氫氧化鉀或2-胺基-2-(經曱基）丙_1，3-二醇的水性儲備 溶液處理所得溶液來實現。可充分攪拌或音波處理所得混 合物，以確保溶解及混合。接著可在減壓下移除溶劑，得 到適當鹽。
實例91 : (4-{[4-{[7-(反_4-羥基環己基）-2-甲基-3-側氧基_ 2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基卜5-(三氟甲基）嘧啶—2_基]胺 基}苄基）膦酸二乙酯 以類似於實例87之方式，使用（4_{[4_氯_5_(三氟甲基）嘧 啶-2-基]胺基}-3-曱氧基节基）膦酸二乙酯及7_胺基_心（反_ 4-羥基環己基）_2_曱基_2,3_二氫_1/f_異吲哚-卜酮製備此化 合物。純化：ISCO Combi-flash Rf系統，以 0至 5% MeOH 之EtOAc溶液溶離。1H NMR (400 MHz，DMSO-c/6) δ 10.57 147895.doc -124· 201100441 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.56 (br. s., 1H), 7.38 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.15, 8.46 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 4.55 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.91-4.01 (m, 4H), 3.46-3.54 (m, 1H), 3.17-3.27 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.94 (d, J = 9.85 Hz, 2H), 1.76 (d5 J = 12.13 Hz, 2H), 1.53-1.65 (m,
2H), 1.23-1.36 (m，2H), 1.18 (t，= 7.07 Hz，6H)。MS (ES+): m/z: 648.1830 [MH+]。HPLC: = 1.44分鐘（UPLC T O F M S :極性3分鐘）。
實例92 : (4-{[4-{[7-(反-4-羥基環己基）-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}_5-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺 基}苄基）膦酸二乙酯 以類似於實例87之方式，使用（4-{[4-氣-5-(三氟曱基）嘧 咬-2-基]胺基卜3-甲氧基苄基）膦酸二乙酯及7-胺基_4-(順-4-羥基環己基）-2-曱基-2,3-二氫-1//-異吲哚-1-酮製備此化 合物。純化：ISCO Combi-flash Rf系統，以0至 5% MeOH 之 EtOAc 溶液溶離。NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 10.58 (br. s., 1H), 9.87 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.34
Hz, 1H)，7.25 (dd，J = 2.53，8.59 Hz, 3H), 4.52 (s, 3H), 4.40 (d, J = 4.04 Hz, 2H), 3.89-4.02 (m, 5H), 3.17-3.26 (m, 147895.doc -125- 201100441 2H), 3.08 (s, 3H), 1.91 (q, j = 12.80 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 13.64 Hz, 2H), 1.48-1.62 (m, 4H), 1.18 (t, J - 7.07 Hz, 6H)。MS(ES+):m/z:648·22[MH+]。HPLC:ίR = 3.46分鐘 (Micromass ZQ3 :極性 5分鐘）。
實例93 : (4-{[4-{[7-(反-4-羥基環己基）-2-曱基-3-側氧基-2,3-二氫-l/ί-異吲哚_4_基]胺基}_5_(三氟曱基）嘧啶_2_基]胺 基}-3 -曱氧基苄基）膦酸二乙酯鹽酸鹽 以類似於實例87之方式，使用（4-{[4-氯-5-(三氟甲基）嘧 。定-2-基]胺基}-3 -甲氧基苄基）膦酸二乙酯及7_胺基_4-(反_ 4-羥基環己基）-2-曱基-2,3-二氫-1//-異吲哚-1-酮製備此化 合物。純化：ISCO Combi-flash Rf系統，以〇至 5% MeOH 之EtOAc溶液溶離。將純產物溶於1 mL 12 μ HC1中，接著 在真空中濃縮’得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物： NMR (400 MHz, DMSO〇 δ 10.60 (s, 1Η)，9·10 (br. s., 1Η), 8.37 (s, 1H), 7.43 (br. s., 1H), 7.31 (d, J - 8.59 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.92 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.92-4.05 (m, 7H), 3.44-3.56 (m, 1H), 3.23-3.35 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.92 (d, J = 10.36 Hz, 2H), 1.54-1.75 (m, 4H), 1.23-1.33 (m, 2H)，1.19 (t，J = 7.07 Hz，6H)。MS (ES + ): 147895.doc •126· 201100441 m/z: 678.24 [MH+]。HPLC:〜=3 37分鐘（Micr_ss 即： 極性5分鐘）。
Q 實例94 : (4-{[4-{[7-(順-4-羥基環己基）_2-曱基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}-5-(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺 基卜3-甲氧基苄基）膦酸二乙酯 以類似於實例87之方式’使用（4，{[4_氯_5•(三氟甲基）嘧 。定-2-基]胺基卜3 -甲氧基苄基）膦酸二乙酯及7_胺基_4_(順_ 4-羥基環己基）-2-曱基_2,3_二氫_17/_異吲哚-卜酮製備此化 合物。純化：ISCO Combi-flash Rf系統，以 0至 5% MeOH 之EtOAc溶液溶離。1H NMR (400 MHz, DMSO〇 δ 10_56 O (s> !H), 9.00 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.47 (br. s., 1H), 7.29 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.〇6 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.40 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 3.95-4.07 (m, 4H), 3.91 (br. s., 1H), 3.75 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.84-1.97 (m, 2H), 1.77 (d, J = 12.38 Hz, 2H), 1.43-1.61 (m, 4H), 1.20 (t，J = 6.95 Hz, 6H) ; MS (ES+): m/z: 678.24 [MH+]。 HPLC: iR = 3.52分鐘（ZQ3 :極性5分鐘）。 147895.doc •127· 201100441
實例95 : (3-曱氧基_4·{[4_({2曱基_7 [順_4_(4_曱基哌嗪小 基）環己基]-3-側氧基_2,3二氫_m_異吲哚_4基}胺基>5_ (二氟甲基）嘧啶-2-基]胺基丨苄基）膦酸二乙酯 以類似於實例87之方式，使用（4_{[4_氯_5_(三氟曱基）嘧 咬-2-基]胺基}-3-甲氧基节基）膦酸二乙酯及7_胺基_2_甲基_ 4-[順-4-(4-曱基哌嗪-^基）環己基]_2,3_二氫_1H_異吲哚- i_ 酮製備此化合物。1H NMR (CD3OD，400 ΜΗζ): δ = 1.29 (t， J= 7.07 Hz, 6 H), 1.72 (dd, J= 12.76, 3.66 Hz, 2 H), 1.77-1.89 (m, 2 H), 1.92-2.04 (m, 2 H), 2.21 (d, J = 12.13 Hz, 2 H), 2.81-2.91 (m, 2 H), 2.93 (s, 3 H), 3.19 (s, 3 H), 3.33-3.41 (m, 2 H), 3.45 (br. s., 3 H), 3.91 (s, 3 H), 4.05-4.15 (m, 4 H), 4.55 (s, 2 H), 6.99 (ddd, J = 7.96, 2.40, 2.27 Hz, 1 H), 7.13 (t, J = 2.02 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8.08 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.41 (br. s., 1 H)。MS (ES+): m/z 760.30 [MH+] ; HPLC: = 1.18分鐘 (UPLC TOF MS :極性3分鐘）。 147895.doc -128- 201100441
貫例96 : (3-甲氧基-4-{[4-({2-甲基-7-[反-4-(4-曱基哌嗪-1-〇 基）環己基]側氧基—2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基}胺基）-5-(二氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}节基）膦酸二乙酯 以類似於實例87之方式，使用（4_{[4_氯_5_(三氟曱基）嘧 疋-2-基]胺基}_3-甲氧基节基）膦酸二乙醋及^胺基_2·曱基_ ([反-心⑷甲基派嗪+基傅己基卜口-二氫-爪異巧哚-卜 酉同製備此化合物。41^厘11((：£)(：13，4〇〇^11^):3=1.25- 1·30 (m，6 Η)，1·4〇十55 (m，2 η), 1.62 (q，《/ = 12.80 Hz, 2 Η), 1.97 (d, J= 12.63 Hz, 2 H), 2.13 (d, /= 11.87 Hz, 2 H), 〇 2·37 (s，3 H)，2·5〇 (d，J= 12.13 Hz，2 H)，2.61 (br· s·，2 H), 2-77 (br. s., 3 Η), 3.14.3 20 (m, 2 H), 3.22 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H)，4.00-4.10 (m，4 H)，4 38 (s，2 H)，6 89 (dt，j = 815, 2-24 Hz, 1 H), 6.94 (t, j = 2.02 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.63 (Sj 1 8 29 (d? j = 8 59 Ηζ? χ H), 8.39 (s, 1 H), 8.63 (d，《/= 8.59 Hz，i H)，1〇 5〇 (s，！ H)。MS (ES+): w/z 760.32 [MH+] ; hplc: iR = 1.20分鐘（UPLC TOF MS : 極性3分鐘）。 147895.doc •129- 201100441
實例97 : (4-{[4-({7-[ 1-(2-甲氧基乙基）-1 Η-吼唑-4-基]-2-曱 基-3-侧氧基-2,3-二氫-1Η-異吲哚-4-基}胺基）-5-(三氟曱基） 嘧啶-2-基]胺基}苄基）膦酸二乙酯
將[4-({4-[(7-溴-2-曱基-3-側氧基-2,3-二氳-1Η-異吲哚-4-基）胺基]-5-(三氟曱基）嘧啶-2-基}胺基）苄基]膦酸二乙酯 (10.0 mg，0.0159 mmol)、1-(2-甲氧基乙基）-4-(4,4,5,5-四 曱基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）-1Η-吡唑（8.02 mg，0.0318 mmol)、碳酸鉀（6.60 mg，0.0477 mmol)、1，4-二噁烷（0_4 mL)、Η2〇(〇·1 mL)及[1，1，_雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯鈀 (II)與二氯甲烷之錯合物（i」）（！ 3〇 mg，0.00159 mmol)之 混合物抽真空且用N2吹洗。在微波反應器中，在i00°c下 照射混合物30分鐘。使粗混合物通過硫醇—spE管柱以移除 Pd ’且藉由MDP純化’獲得標題化合物8(2 1 mg，產率 19.6%) 〇 >H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 1.25 (t5 J = ηΛ Hz, 6 Η), 3.21 (s, 3 Η), 3.30 (d, J = 22.7 Hz), 3.35 (s, 3 H), 3-79 (t5 J = 5.2 Hz, 2 H), 4.01-4.13 (m, 4 H), 4.37 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 7.37 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 2 H), 7.57 (d, J= 8.6 Hz, 2 H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.68 (br. s., 1 H) 〇 MS 147895.doc -130· 201100441 (ES+): m/z 674.34 (100) [MH+] ; HPLC: = ΐ·〇5 分鐘 (UPLC ’ 純度）。
0 實例 98 : (4-{[4-({7-[l-(2-羥基-2-甲基丙基）-l//·吡唑·4_ 基]-2-甲基-3-側氧基-2,3_二氫-1//-異吲哚_4-基}胺基）_5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}-3-甲氧基节基）膦酸二乙酿 使用來自實例97之程序，使用[4-({4-[(7-溴-2-曱基_3-側 氧基-2,3-二氫-1好_異吲哚_4_基）胺基]_5-(三氟甲基）嘧啶_2_ 基}胺基）-3-曱氧基苄基]膦酸二乙酯及化合物98Α製備標題 化合物。MS (ES+): m/z 718.56 (100) [ΜΗ+] ; HPLC: iR = 1.04分鐘（UPLC，純度）。 Q 化合物98A : 2-甲基-l-[4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼咪-2-基比唾-1_基]丙-2_醇 在室溫下添加氫化鈉（58.74 mg，0.002448 mol)至4-(4,4,5,5-四甲基[H2]二氧硼咮_2_基）_1H-吡唑（500.0 mg， 0.002577 mol)於DMF(5 mL)中之溶液中。氣體停止析出 後’添加2,2-二曱基-環氧乙烷（ο." mL，0.0052 mol)。將 混合物加熱至1〇〇。(：後維持1小時。用Et0Ac萃取此物質， 且用水（3次）洗滌。在真空中濃縮有機層，得到呈棕褐色固 體狀之標題化合物。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ = 147895.doc -131 - 201100441 1.04 (s, 6 Η), 1.25 (s, 12 Η), 4.03 (s, 2 Η), 4.68 (s, i H) 7.56 (s，1 H)，7.84 (s, 1 H)。
實例99 : (4-{[4-{[7-(l-胺曱醯基4,2,3,6-四氫0比啶基） 2_甲基-3-側氧基-2,3-二氫_1/7_異吲哚_4_基]胺基}_5_(三氟 曱基）嘧啶-2-基]胺基}-3 -甲氧基节基）膦酸二乙酯 使用來自實例97之程序，使用[4_({4_[(7_溴_2_甲基_3_側 氧基-2,3-二氫-1//-異吲哚_4_基）胺基]_5_(三氟曱基）嘧啶 基}胺基）-3-曱氧基苄基]膦酸二乙酯及化合物99Α製備標題 化合物。MS (ES + ): m/z 704.45 (100) [ΜΗ+] ; HPLC: iR = 0.96分鐘（UPLC，純度）。 化合物 99A : 4-(4,4,5,5-四曱基- l,3,2-二氧硼咮-2-基）-3,6- 二氫吡啶-1 (2//)-甲醯胺 將異氰酸二甲基碎烧@1(0.2205 mL，1.629 mmol)添加至 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼咮-2-基）-l，2,3,6-四氫吡啶 (200_0 mg ’ 0.8145 mmol)及 DIPEA(0.5675 mL，3.258 mmol)於DCM(l〇 mL)中之室溫溶液中。攪拌混合物3小 時’接著將混合物分配於DCM與飽和NaHC03之間。在真 空中濃縮有機層，得到呈棕褐色固體狀之標題化合物。 MS (ES+): w/z 253.07 (100) [MH+] ; HPLC: = 2,61 分 147895.doc 132- 201100441 鐘（ZQ3，極性5分鐘）。 化合物99Β : 4-(4,4,5,5-四甲基_ι，3,2-二氧硼嗛-2-基）- 1,2,3,6-四氫吼咬
將 4-(4,4,5,5-四曱基-[ι，3,2]二氧硼咮 _2_ 基）_3,6_ 二氫· 2Η-°比咬-1-甲酸第三丁酯（Tetrahe(jr0I1 Letters，2000， 以’第 3705-3708 頁 ’ 500 mg，1.617 mmol)添加至 2 mL DCM及2 mL TFA中。在室溫下攪拌混合物3小時。在真空 中蒸發溶劑，得到標題化合物（323 mg，產率96%)。產物 〇 未經進一步純化即用於下一步。MS (ES+): m/z 210.19 (100) [MH+] ; HPLC: = 0.55分鐘（UPLC，分析型）。
〇 實例 10〇 : (4_{[4_({7-[1-(3-經基環丁基比。坐 _4-基]_2-曱基-3-側氧基-2,3-_ —鼠-1丑-異〇引。朵-4 -基}胺基）-5-(三氟甲 基）嘧啶-2-基]胺基}-3-甲氧基节基）膦酸二乙酯 使用來自實例97之程序，使用[4-({4-[(7_溴-2-曱基_3_側 氧基-2,3-二氫-1//-異°弓卜朵-4-基）胺基]-5-(三I曱基密咬_2_ 基}胺基）_ 3 -甲氧基卞基]麟酸一乙自旨及化合物1 〇 〇 a製備才ρ 題化合物。鈴木反應及SPE預先純化後，將經乾燥之物質 溶於DCM及1.0 M HC1之乙謎溶液中。在室溫下授掉混人 147895.doc •133- 201100441 物半小時。使用MDP純化粗物質。MS (ES+): m/z 716.56 (100) [MH+] ; HPLC: = 1.00分鐘（UPLC，純度）。 化合物100A : 1-(3-{[第三丁基（二曱基）矽烷基]氧基}環丁 基）_4_(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）-1//-吡唑 歷經5分鐘，將2.00 Μ氣化異丙基鎂之THF溶液（0.13084 mL ’ 0.26168 mmol)逐滴添加至1-[3-(第三丁基-二曱基-石夕 烷氧基）-環丁基]-4-埃-1H-吡唑（化合物100B，30.00 mg， 0.0793 0 mmol)於THF(0.33 mL)中之冰冷卻之溶液中。再在 〇°C下攪拌反應混合物1小時。在〇°c下添加2-曱氧基-❹ 4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼味（0.057933 mL，0.33939 mmol)接著再在室溫下授拌混合物i小時。使反應混合物冷 卻回0°c，用飽和NH4C1水溶液淬滅，且用EtOAc萃取。用 鹽水洗務合併之有機層’經無水Na2S04乾燥，且在真空中 濃縮至乾’得到呈無色油狀之標題化合物。化合物未經進 一步純化即用於下一步。MS (ES+): w/z 379.04 (100) [MH+] ; HPLC: iR = 3·85分鐘（ZQ3，極性5分鐘）。 化合物100Β : 1-[3-(第三丁基-二曱基-矽烷氧基）_環丁基]_ ◎ 4-蛾-1Η-。比唾 在室溫下攪拌3-(4-碘-吼唑-1-基）_環丁醇（化合物1〇〇c， 75.00 mg，0.2840 mmol)、4-二曱胺基吡啶（6.940 mg， 0-05680 mmol)、1H-咪唑（58.01 mg，0.8521 mmol)、氯化 第二丁基一曱基石夕烧（0.08562 g’ 0.5680 mmol)及 DCM(4 mL)之混合物20分鐘。將該物質轉移至分液漏斗中，用 DCM萃取，用飽和NaHC〇3水溶液洗滌。將有機層乾式裝 147895.doc -134- 201100441 載於二氧化矽上，以3% EtOAc之己烧溶液溶離，進行管 柱層析’得到59 mg呈無色油狀之標題化合物（產率55%)。 ]\^(£3+):所/2 378.94 (100)[1^11+];1^1^:4=4.35分鐘 (極性5分鐘，ZQ3)。 化合物100C : 3-(4-碘-1开-吡唑-1-基）環丁醇 3-(4-碘-吡唑-1-基）-環丁酮（化合物100D，1,000 g， 3.816 mmol)、硼氫化鈉（145.8 mg，3.854 mmol)及乙醇 (22·28 mL ’ 381.6 mmol)添加至圓底燒瓶中且在〇°c下攪拌 〇 反應混合物3小時。在真空中濃縮反應混合物，且用水洗 滌，用DCM萃取。有機層經無水NajCU乾燥且在真空中濃 縮’得到956 mg呈無色油狀之最終化合物。化合物未經進 一步純化即用於下一步。MS (ES+): w/z 264.86 (1〇〇) [MH+] ; HPLC: iR = 2.50分鐘（極性 5分鐘，ZQ3)。 化合物100D : 3-(4-埃比η坐-1-基）-環丁酮 在85°(：下攪拌1-(5,8-二氧-螺[3.4]辛-2-基）-4-碘-1丑-吼唑 (化合物100Ε，8.8 g，29 mmol)及對曱苯磺酸吡錠（21 g， 〇 87 mmol)於二°惡烧-水（140 mL 1:1混合物）中之溶液12小 時。濃縮反應混合物且用乙酸乙酯（100 mL)稀釋，用水 (2x50 mL)洗滌有機層，乾燥（Na2S04)且濃縮，得到6.5 g 3-(4-碘-li/-吡唑-1-基）環丁酮（產率：86%)。4 NMR (CDC13, 300 ΜΗζ): δ = 3.53-3.57 (m，2 H)，3.73-3.77 (m，2 H), 5.0-5.02 (m，1 H)，7·56 (s，1 H), 7.58 (s，1 H)。 化合物 100E : 1-(5,8-二氧-螺[3.4]辛-2-基）-4-碘-lif-吡唑 向2-溴-5,8-二氧-螺[3.4]辛烷（化合物100F，19 g，1〇〇 147895.doc •135. 201100441 mmol)及 4-硬0比峻（38.6 g，200 mmol)於DMF(100 mL)中之 溶液中添加粉末狀K2C03(41.4 g，300 mmol)及18-冠-6醚 (5.3 g，20 mmol)。在85-90°C下攪拌反應混合物2天。用 乙酸乙酯（400 mL)稀釋反應混合物且用水（4x100 mL)洗 滌。用鹽水洗滌合併之有機層且濃縮，藉由管柱層析（乙 酸乙酯/DCM: 5:95)純化殘餘物，得到8.8 g 1-(5,8-二氧-螺[3_4]辛-2-基）-4-峨-Ι/f-吡唑（29%)。NMR (CDC13, 3 00 MHz): δ = 2.87-2.89 (m, 4 Η), 3.92-3.96 (m, 4 Η), 4.64-4.68 (m，1 Η), 7.53 (s, 2 Η)。 ❹ 化合物100F : 2-溴-5,8-二氧-螺[3.4]辛烷 在迪恩-斯達克裝置（Dean-Stark apparatus)中將3-溴環丁 酮（化合物 100F，5.9 g，39.6 mmol) ' 1，2-乙二醇（8.6 mL， 158.4 mmol)及 PPTS(1.9 g，7 92 mm〇1)於苯（4〇 mL)中之混 合物加熱至回流^ 12小時後，冷卻反應混合物且用水 (2x30 mL)洗滌。乾燥有機相（Na2S〇4)且濃縮，且藉由管柱 層析（乙酸乙酯/己烷：1:5)純化殘餘物，得到984 mg 2_溴_ 5,8-二氧-螺[3.4]辛烷。iH NMR (CDCl3, 3〇〇 ΜΗζ): δ = 〇 2.77-2.82 (m, 2 Η), 2.95-3.00 (m, 2 Η), 4.19-4.23 (m, ι H)。 ， 化合物10OF : 3-漠環丁 _ 將'/臭（〇_5l mL ’ 10 mm〇_CCi4(2〇 ‘）中之溶液加熱至 7〇C ’接著歷經3G分鐘添加3·側氧基環丁烧甲酸（1 14 g， 1〇麵〇i)與紅色***Ο.% g，7.9 mmol)之混合物。M、 時後反應混合物變成無色。濾出固體且使用旋轉蒸發器 147895.doc -136- 201100441 C下移除溶劑（產物為揮發性的，22。〇 /〇·5 mmHg)。 將殘餘物溶於己烷中，且經由矽膠墊過濾，且濃縮，得到 3 有 CC14之3_溴環 丁烷。1H nmr (CDC13，300 ΜΗζ): δ = 3.44_3·50 (m，2 Η)，3.72-3.80 (m，2 Η)，4.51-4.55 (m，1 Η)。
OH 貫例 101 : [4-({4-[(7-{l-[(2<S)-2,3-二羥基丙基]-IF-吡唑-4- 基}-2-甲基-3-側氧基_2,3·二氫_li7_異吲哚-肛基）胺基]_5_ (三氟甲基）嘧啶-2-基}胺基）苄基]膦酸二乙酯
使用來自實例97之程序，使用[4-({4-[(7-溴-2-曱基-3-側 氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基）胺基]-5-(三氟曱基）嘧啶-2-基}胺基）苄基]膦酸二乙酯及1-{[(4习-2,2-二曱基-1,3-二氧 Q 戊環-4-基]曱基}-4-(4,4,5,5-四甲基_l，3,2-二氧硼咮-2-基）-1好-吼唑製備標題化合物。鈴木反應及SPE預先純化後，將 經乾燥之物質溶於DCM及1·0 M HC1之***溶液中。在室 溫下揽拌混合物半小時。使用MDP純化粗物質。NMR (DMSO-d6) δ ppm: 10.74 (s，1Η)，9.91 〇，1Η)，8.70 (br s， 1H), 8.47 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (br s, 2H), 7.30 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.00 (d，J - 5.3 Hz, 1H), 4.76 (t，J = 5.6 Hz, 1H), 4.64 (s，2H)， 147895.doc -137· 201100441 4.27 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 4.02-4.07 (m, 1H), 3.93-4.02 (m, 4H), 3.84-3.92 (m, 1H), 3.35-3.43 (m, 2H), 3.20- 3.29 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.17 (td，J = 7.0, 1.9 Hz，6H)。 1^(£8+):所/2 690.1 1 []^11+];册1^:，11 = 3.04分鐘（2(^3, 極性5分鐘）。 化合物101A . l-{[(4*S)-2,2-二甲基-1，3-二氧戊環_4-基]曱 基}-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）-li/_吡唑 將 4-(4,4,5,5-四甲基[1，3,2]> —氧石朋味-2-基）-1 〇 比唾（9.2 4 g ’ 47.6 mmol)、〇«)-(-)-對甲苯磺酸（2,2-二甲基-1,3-二氧 戊環-4-基）甲酯（15.00 g，52.38 mmol)及 CsHC03(23.3 g， 71.4 mmol)於無水DMF(236 mL)中之溶液加熱至i〇(TC後維 持16小時。將反應混合物冷卻至室溫且分配於£1〇心與 出0之間。再用价0心萃取水層（3次），用H2〇(2次）及鹽水 (2次）洗滌合併之有機部份，經NajO4乾燥，過濾且在真 空中濃縮，得到呈橙色油狀之標題化合物，其未經進—步 純化即用於下一步。iff NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.31 (s，12Η)，1.33 (s，3Η), 1.39 (s, 3Η), 3.78 (dd, ·/ = 8.8, 5.9
Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 8.8, 6.2 Hz, 1H), 4.23-4.35 (m, 2H),
广〇 '〇 147895.doc •138· 201100441 實例102 : (4-{[4-{[4-氟-2-(甲基胺甲醯基）苯基]胺基}-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}-3-甲氧基苄基）膦酸二乙酯 向（4-{[4-氯-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}-3-甲氧基苄 基）膦酸二乙酯（50.0 mg，0.110 mmol)及 2-胺基-5-IL-N-甲 基 ~ 酿胺（化合物 102A，22.24 mg，0.1322 mmol)於 TFE(1.00 mL)中之溶液中饋入 TFA(37.7 mg，0.330 mmol)。在1 〇5°C下;f敫波照射反應混合物1小時。在減壓下 濃縮反應混合物，得到黃色油狀物。藉由在ISCO Combi-〇 flash Rf系統上使用DCM/MeOH(100:0->95:5)作為溶離劑進 行矽膠層析來純化此物質。合併含有產物之溶離份，且在 減壓下濃縮’得到21.4 mg白色固體（產率33%)。該物質仍 含有雜質’因此進行質量指引之純化。合併含有產物之溶 離份’且在冷凍乾燥器上乾燥，得到10·9 mg白色固體（產 率 17%)。NMR (DMSO-d6，400 ΜΗζ): δ = 1.19 (t, «/ = 7.07 Hz, 6 Η), 2.76 (d, J= 4.55 Hz, 3 H), 3.21-3.28 (m, 2 ◎ H), 3.76 (s, 3 H), 3.92-4.04 (m, 4 H), 6.84 (d, J= 6.57 Hz, 1 H), 7.01 (br. s., 1 H), 7.24 (br. s., 1 H), 7.38-7.65 (m, 2 H), 8.24-8.55 (m, 2 H), 8.79 (br. s., 2 H), 11.25 (br. s., 1 H)。MS (ES+): w/z 586.19 [MH+](TOF，極性）〇 化合物102A : 2-胺基-5-氟-N-甲基苄醯胺 向5 -氟甲基-2-硝基苄醯胺（化合物i〇2B)於EtOH(10.0 mL)中之溶液中饋入1〇% ^鈀/活性碳（〇 3i6经， mmol)。將反應混合物抽真空且用氫氣吹洗（3次）。在室溫 下在氫氣下攪拌反應混合物16小時。經由矽藻土墊過濾反 147895.doc -139- 201100441 應混合物。在減壓下濃縮濾液，得到淡黃色半固體。藉由 矽膠層析，使用DCM/MeOH(100:0—95:5：^為溶離劑來純 化此物質。合併含有產物之溶離份，且在減壓下濃縮，得 到 0.500 g 白色固體（產率 1〇〇%)。iH (CDCl3, 400 MHz): δ = 2.98 (d, J = 4.80 Hz, 3 H), 5.30 (d, J = 5.31 Hz, 1 H), 6.64 (dd, J= 8.84, 4.80 Hz, 1 H), 6.96 (ddd, J= 8.91,
7.89, 2.91 Hz, 1 H)，7.02 (dd，·/ = 9.22, 2.91 Hz, 1 H)。MS (ES+): m/z 169.08 [MH+](TOF，極性）。 化合物102B : 5-氟-N-曱基-2-硝基节醯胺 在室溫下攪拌5-氟-2-确基苯曱酸（0.550 g，2.97 mmol)、 曱胺鹽酸鹽（0·241 g，3.56 mmol)、TBTU(0.954 g，2.97 mmol)及 DIPEA(1.15 g，8.91 mmol)於 DCM(10.0 mL)中之 溶液30分鐘。用飽和NaHCO3(10 mL)淬滅反應物且用 DCM(15 mL)萃取。用鹽水（10 mL)洗滌有機層，經無水 NajO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到黃色半固體。ιΗ NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 3.06 (d, J = 5.05 Hz, 3 H), 7.20-7.26 (m，1 H)，8.16 (dd，= 8.84, 4.55 Hz, 1 H)。MS (ES+): m/z 199.05 [MH+](TOF，極性）。
Ρ° 广〇, b 實例103 : (4-{[4-{[5-氟-2-(甲基胺甲醯基）苯基]胺基}-5· 147895.doc •140- 201100441 (三氟甲基）嘧啶_2_基]胺基}-3-甲氧基苄基）膦酸二乙酯 根據來自實例102之程序’使用（4-{[4-氯-5-(三氟甲基） 嘧啶-2-基]胺基}_3_甲氧基苄基）膦酸二乙酯及2_胺基_4_氟_ N-甲基苄醯胺製備標題化合物。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 1.19 (t, J = 7.07 Hz, 6 H), 2.77 (d, J = 4.55 Hz, 3 H), 3.16-3.24 (m，2 H)，3.78 (s，3 h)，3.92-4.01 (m，4 H)， 6.83 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 6.93 (br. s., 1 H), 6.99 (s, 1 H), 7.53 (br. s., 1 H), 7.78 (t, J= 7.33 Hz, 1 H), 8.25-8.48 (m, © 2 H)，8.62-9,04 (m，2 H)，11.86 (br· s.，1H)。MS (ES+): w/z 586.18 [MH+](TOF，極性）。 化合物103 A : 2-胺基-4-氟-N-甲基苄酿胺 使用來自化合物102A之程序，用4-氟-N-曱基-2-硝基苄 醯胺（化合物103B)製備標題化合物。MS (ES+): m/z 169.07 [MH+](TOF，極性）。 化合物103B : 4-氟-N-甲基-2-確基苄醯胺 使用來自5 -氣-N-甲基-2-石肖基节酿胺（化合物1 〇2B)之程 序，用市售4-氟-2-硝基苯甲酸製備標題化合物。iH NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 3.04 (d, J= 4.80 Hz, 3 H), 5.88 (br. s., 1 H), 7.39 (ddd, g.46, 7.45, 2.53 Hz, 1 H), 7.55 (dd, 8.59, 5.31 Hz, 1 H)，7.78 (dd，J= 8.34, 2.53 Hz，1 H)。 MS (ES+): m/z 199.05 [MH+](TOF，極性）。 147895.doc • 141 - 201100441
實例104 : (3-氯_4-{[4-{[2-(曱基胺曱醯基）苯基]胺基}-5-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}苄基）膦酸二乙酯 使用來自實例102之程序，用2-{[2-氣-5-(三氟曱基）嘧 啶-4-基]胺基卜N-曱基苄醯胺（0.060 g，0.18 mmol)及（4-胺 基-3 -氣苄基）膦酸二乙酯（化合物l〇4A，0.101 g，0.363 mmol)製備標題化合物。1η NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.56 (s, 1Η), 9.40 (s, 1H), 8.70 (d, J = 4.55 Hz, 1H), 8.38 (s5 1H), 7.66 (dd, J = 1.39, 7.96 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 2.27 Hz, 1H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.04 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 3.94-4.05 (m, 4H), 2.77 (d, J = 4.55 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 6.95 Hz, 6H) ； MS (ES + ): m/z: 572.08 [MH+]。HPLC: iR = 3.42分鐘（Micromass ZQ3 :極性5分鐘）。 化合物104A : 2-{[2-氯-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基]胺基}-#-甲 基苄醯胺
在室溫下向2,4-二氣-5-三氟曱基嘧啶（500 mg，2.3 mmol)於無水CH3CN(40 mL)中之溶液中添加2-胺基-iV-甲基 苄醯胺（350 mg ’ 2.3 mmol)。使用乾冰將反應混合物冷卻 至- 30C。添加粉末狀 KOH(1.0 g，17.8 mmol)，且在- 30°C 147895.doc •142- 201100441 下攪拌反應混合物1小時，接著升溫至-lot：至-5°c，且再 攪拌2小時，接著用水（200 mL)淬滅。用EtOAc(3xlO〇 mL：) 萃取混合物，合併之有機層經MgS04乾燥，濃縮，且藉由 管柱層析來純化殘餘物，得到213 mg標題化合物（產率： 28%)。4 NMR (DMSO, 400 ΜΗζ): δ = 2.75 (d，4.4 Hz， 3 Η), 7.20-7.24 (m, 1 Η), 7.53-7.58 (m, 1 Η), 7.74 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J= 1.2, 8.4 Hz, 1 H), 8.85 (s, br，1 H), 12.0 (s，br，1 H)。 化合物104B. (4 -胺基-3-氯节基）鱗酸二乙酉旨
向（3 -氣-4-硝基苄基）膦酸二乙酯（化合物i〇4C，0.500 g，1.62 mmol)於EtOH(10 mL)中之溶液中饋入鐵（0.454 g ’ 8_ 12 mmol)且加熱至回流。當反應混合物達到回流時， 向其中饋入0.1 N鹽酸水溶液（0.500 mL，0.0812 mmol)且 攪拌10分鐘。經由石夕藻土墊過渡反應混合物，且在真空中 濃縮渡液。在Isco Combiflash上，以40%至90% EtOAc之 庚烷溶液溶離來純化化合物，得到標題化合物。NMR 〇 (400 MHz,氯仿δ 7·19 (t, J = 2.40 Hz，1H)，7_01 (td， =2.27, 8.08 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 0.63, 8.21 Hz, 1H), 3.96-4.08 (m, 4H)，2.96-3.06 (m，2H)，1.26 (t，《/= 7.07 Hz, 6H) ; MS (ES+): m/z: 278.0633 [MH+]。HPLC: = 1.18分 鐘（UPLC TOF MS :極性3分鐘）。 化合物104C· (3 -氣-4 -硝基节基）鱗酸二乙醋 在氮氣下於120°C下攪拌4-(溴甲基）-2-氯-1-硝基苯（化合 物 104D，2.9 g ’ 12 mmol)於亞磷酸三乙酯（2.6 mL，15 147895.doc -143- 201100441 mmol)中之溶液丨6小時。在真空中濃縮反應混合物，且在
Isco Combiflash上，以50%至90% EtOAc之庚烷溶液溶離 來純化殘餘物’得到標題化合物。MS (ES+): m/z: 308.0416 [ΜΗ ]。HPLC: iR = 133分鐘（UPLC TOF MS :極性 3分 鐘）。 化合物104D : 4_(溴曱基）-2-氯-1-硝基苯 在II氣氛圍下於80°C下加熱3-氯-4-硝基甲苯（2.0 g，12 mmol)、NBS(2.62 g，Ι4·ό mmol)及 2,2'-偶氮二異丁腈 (0.195 g ’ 1.16 mmol)於α，α，α_三氟曱苯（2〇〇 mL)中之溶液3 小時。在真空中移除溶劑，且將殘餘物分配於EtOAc與水 之間’且分離。用EtOAc萃取水層（3次），且用鹽水洗滌合 併之有機部份，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗產物未經 純化即用於下一步。
實例105 : [3-曱氧基-4-({4-[(2-曱基-二側氧基-2,3-二 氫-1H-異吲哚-4-基）胺基]-5-(三氟曱基）嘧啶_2_基}胺基）苄 基]膦酸二乙酯 使用針對實例102之程序，用（4_{[4_氯_5_(三氟曱基）嘧 啶-2-基]胺基}-3-曱氧基苄基）膦酸二乙酯及市售4_胺基-2_ 曱基-1//·異0引〜卞-1,3(2//)-一酮製備標題化合物。MS (ES + ): 147895.doc -144· 201100441 m/z 594.34 (100) [MH+] ; HPLC:，R = 1.17分鐘（UPLC，純 度）0
广〇· b 〇 實例106 : (4-{[4-{[4-溴-2-(甲基胺甲醯基）苯基]胺基卜5_ (三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}苄基）膦酸二乙酯 使用針對實例102之程序，用[4-({4-[(7-溴-2-甲基-3-側 氧基-2,3-二氫-1H-異叫丨η朵_4_基）胺基]_5-(三氟甲基）痛咬_2_ 基}胺基）苄基]膦酸二乙酯及化合物106Α製備標題化合 物。MS (ES+): m/z 618.23 (100) [ΜΗ+] ; HPLC: iR = 1.11 分鐘（UPLC，純度）。 化合物106A. 2 -胺基-5-漠-iV-甲基节酿胺 Ο 在壓力管中於80°c下攪拌2-胺基-5-溴苯曱酸甲酯（化合 物 106B，65 g)與 CH3NH2.H2〇(1〇〇〇 mL)之混合物隔夜。用 H20(1000 mL)稀釋混合物且用Et〇Ac(3x500 mL)萃取。合 併之有機層經MgS〇4乾燥’濃縮，得到呈灰色固體狀之標 題化合物（55 g，產率：87%)。NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 2.93 (d, J = 5.2 Hz, 3 H), 5.48 (s, br, 2 H), 6.04 (s, br, 1 H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1 H)，7.38 (d, / = 2.0 Hz，1 H) 〇 147895.doc -145· 201100441 化合物106B : 2-胺基-5-溴苯曱酸甲酯 將2-胺基-5-溴苯甲酸（80 g，0_37 mmol)溶於MeOH(600 mL)中且緩慢添加H2S04溶液（50 mL)。使反應混合物回流 72小時，接著濃縮。添加NaOH溶液以調節pH值至10-11。 用EtOAc(3><5〇0 mL)萃取混合物。合併之有機層經MgS04 乾燥，濃縮，得到呈無色油狀之所需化合物（65 g，產率： 76%)，其未經純化直接用於下一步。
實例107 . (4-{[4-{[4 -溴-2-(甲基胺甲醯基）苯基]胺基卜5- (二鼠曱基）喊咬-2-基]胺基}-3 -曱氧基节基）膦酸二乙醋 根據實例1〇2之程序’用（4-{[4-氯_5_(三氟甲基）嘧啶_2_ 基]胺基} -3-曱氧基苄基）膦酸二乙酯及化合物1 〇6A製備標 題化合物。MS (ES + ): m/z 646.31 (1〇〇) [MH+] ; HPLC: iR Ο =1.14 分鐘（UPLC，純度）。
广 〇 .、〇 實例108 : (3-溴-4-{[4-{[2-(甲基胺曱醯基）苯基]胺基卜5_ 147895.doc -146- 201100441 (三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}节基）膦酸二乙酯 使用針對實例102之程序，用2-{[2-氯-5-(三氟曱基）嘧 啶-4-基]胺基甲基苄醯胺（0.300 g，0.907 mmol)及化合 物108A製備標題化合物，得到標題化合物。NMR (400 MHz, OUSO-d6) δ 11.56 (s, 1Η), 9.38 (s, 1H), 8.69 (d, J = 4.55 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 1.39, 7.96 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 2.15 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 2.24, 8.15 Hz, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.03 (t, J = 7.71 Hz, 1H), 3.95-4.04 (m, 4H), 2.76 (d, 7 = 4.55 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.07 Hz, 6H) ； MS (ES+): m/z: 616.08, 618.06[^411+]。11?[〇:4 = 3.46分鐘（厘1(：1：〇111&33乙(53:極 性5分鐘）。 化合物108A : (4-胺基-3-溴苄基）膦酸二乙酯 將[2-溴-4-(溴曱基）苯基]醯亞胺基二碳酸二-第三丁酯 (化合物108B，6.0 g，13 mmol)溶解於亞磷酸三乙酯（5.0 mL ’ 29 mmol)中且在120°C下攪拌16小時。將反應混合物 轉移至微波小瓶中且在190°C下微波照射4小時。在真空中 濃縮反應混合物。在Isco Combiflash上，以1 0%至100% EtOAd庚容& ί容#來純 匕4匕j物。將產物分g己；^ EtOAc與水之間，且分離。用EtOAc萃取水溶液（3次），且 用鹽水洗滌合併之有機部份，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃 縮，得到標題化合物。4 NMR (400 MHz，氯仿4) δ 7.33 (t, J = 2.27 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 2.27, 2.40, 8.21 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 0.76, 8.08 Hz, 1H), 3.97-4.06 (m, 4H), 147895.doc •147- 201100441 2.96-3.04 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.07 Hz, 6H) ； MS (ES+)：
m/z: 322.00, 323.96 [MH+]。HPLC: iR = 2.83 分鐘（UPLC TOF MS :極性3分鐘）。 化合物108B : [2-溴-4-(溴甲基）苯基]醯亞胺基二碳酸二-第 三丁酯 在氮氣氛圍下於80°C下加熱（2-溴-4-曱基苯基）醯亞胺基 二碳酸二-第三丁酯（化合物108C，5.0 g，13 mm〇l)、 NBS(2.50 g，14.2 mmol)及2,2，-偶氮二異丁腈（0·217 g， 1.29 mmol)於α，α，α-三氟曱苯（16 mL)中之溶液3小時。在真 空中移除溶劑’且將殘餘物分配於EtOAc與水之間，且分 離。用EtOAc萃取水溶液（3次），且用鹽水洗滌合併之有機 部份，經硫酸鈉乾燥’過濾且濃縮，得到標題化合物。ιΗ NMR (400 MHz,氣仿δ 7.64 (d, = 1.77 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 2.02, 8.08 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 1.41 (s, 18H) ； MS (ES+): m/z: N/A [MH+] ° HPLC: iR = 1.83分鐘（UPLC TOF MS ··極性 3分鐘）。 化合物108C : (2-溴-4-甲基苯基）醯亞胺基二碳酸二-第三 丁酯 向3-溴-4-胺基甲苯（4.0 g，21 mmol)於THF(50 mL)中之 溶液中饋入二碳酸二-第三丁酯（4_7 g，21 mm〇1)且在回流 下攪拌24小時。將反應混合物分配於Et〇Ac與水之間，且 分離。用EtOAc萃取水層（3次），且用鹽水洗滌合併之有機 部份’經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。在Isc〇 C〇mbiflash 上’以0至1 0% EtO Ac之庚烷溶液溶離，分兩批純化化合 147895.doc -148- 201100441 物’得到標題化合物。1HNMR (400 MHz，氯仿-3)87.40- 7.44 (m5 1H)? 7.08-7.10 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.41 (s> 18H)。
實例109 : (4-{[4-{[2-甲基-3-側氧基-7-(吡咯啶-1-基曱基）_ 2,3-二氫-l//_異吲哚_4_基]胺基}-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺 基}苄基）膦酸二乙酯 根據實例1〇2之程序，用（4-{[4_氯-5_(三氟曱基）嘧啶 基]胺基}苄基）膦酸二乙酯及化合物109A製備標題化合 物。MS (ES+): w/z 633.45 (100) [MH+] ; HPLC: iR = 〇_72 分鐘（UPLC，純度）。 化合物109A : 7-胺基-2-曱基-4-(吡咯啶-1-基曱基）_2,3-二 氫-1/7-異吲哚-1-酮 向[2-曱基-3-側氧基-7-(吡咯啶-1-基甲基）-2,3-二氫_ιΗ_ 異吲哚-4-基]胺基甲酸第三丁酯（化合物ι〇9Β)中添加 DCM(0.5 mL)及 TFA(0.5 mL，6 mmol)。在室溫下授拌溶 液20分鐘。在真空中乾燥粗產物且未經進一步純化直接用
於下一步。MS (ES+): w/z 246.31 (100) [MH+] ; HPLC: iR =0.29分鐘（UPLC，分析型）。 147895.doc -149- 201100441 化合物109B : [2-甲基-3-側氧基-7_(吡咯啶」基甲基）_2 3_ 二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基甲酸第三丁酯 在室溫下攪拌（7-甲醯基-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫]H_ 異吲哚-4-基）胺基曱酸第三丁酯（化合物1〇9C，23 〇
Xlg ί 0.0792 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉（1〇1 mg，〇 mmol)於THF(0.5 mL)中之混合物20分鐘。添加。比$。定 (39.7 pL，0.475 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。 在真空中移除THF，且將粗產物分配於EtOAc與鹽水之 間。有機層經MgS〇4乾燥且在真空中濃縮，得到所需產 物。MS (ES + ): m/z 346.32 (100) [MH+] ; HPLC: = 〇 76 分鐘（UPLC，分析型）。 化合物109C : (7-甲醯基-2-甲基-3-側氧基_2,3_二氫]化異 吲哚-4-基）胺基曱酸第三丁酯 {2 -曱基-3-側氧基- 7-[(E)-2 -苯基乙烯基]_2,3_二氫_ih_異 吲哚-4-基}胺基甲酸第三丁酯（化合物1〇9Ε)，i.〇E2 mg， 0.27 mmol)整份添加至锇酸鉀二水合物（1〇 mg，〇 〇〇27 mmol)及早過氧硫酸卸（170 mg ’ 1.1 mmol)於 DMF( 1 3 5 mL)中之預先授捧混合物（室溫，45分鐘）中。在室溫下授 拌隔夜後’用1·35 mL飽和NaaSO3水溶液處理反應混合 物。用EtOAc卒取所付聚狀物（3次）’且用1 N HC1(3次）及 鹽水洗滌合併之有機層，且在真空中濃縮。在使用ISCO Combiflash裝置（0-15¼ EtOAc之庚烷溶液）進行層析後獲得 23 mg呈棕褐色固體狀之所需產物（產率29〇/0)。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.51 (s, 9 Η), 3.08 (s, 3 Η), 4.74 147895.doc -150- 201100441 (s, 2 Η), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 9.95 (s, 1 H), 10.01 (s, 1 H) 〇 MS (ES+): m/z 291.28 (100) [MH+] ; HPLC:，R = 1.27分鐘（UPLC，分析型）。 化合物109D : {2-甲基-3-側氧基-7-[(E)-2-苯基乙烯基]- 2.3- 二氫-1H-異吲哚-4-基}胺基甲酸第三丁酯 將7-胺基-2-曱基-4-[(E)-2-苯基乙烯基]-2,3-二氫-1H-異 吲°朵-1-酮（化合物109E，1.3 g，4_9 mmol)、二碳酸二-第 三丁酯（5·4 g，24 mmol)、4-二曱胺基吼唆（60 mg，0.49 〇 mmol)及乙腈（20 mL)混合且在5CTC下加熱，直至反應混合 物變澄清（約5分鐘）。接著在室溫下攪拌混合物18小時。濃 縮反應混合物且在管柱層析後分離出所需產物（兩步產 率：47%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.50 (s，9 H)， 3.10 (s, 3 Η), 4.69 (s, 2 Η), 7.11-7.26 (m, 2 Η), 7.26-7.32 (m, 1 Η), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 2 Η), Ί.61-1.61 (m, 2 H), 7.84 (d，8.8 Hz, 1 H)，8.05 (d, 8.6 Hz, 1 H), 9.71 (s，1 H)。 MS (ES + ): m/z 365.31 (100) [MH+] ; HPLC·· iR = 1·37分鐘 ◎ (UPLC，分析型）。 化合物109E : 7-胺基-2-曱基-4-[(E)-2-苯基乙稀基]_2,3-二 氮-1H·異°引σ朵-1-酬 在微攻反應器中’於100°c下照射7-胺基-4-、;臭-2-甲基- 2.3- 二氫-1H-異吲哚-1-酮（1.〇 g，4.1 mm〇i)、E•苯基乙烯 基 _ 酸（921 mg，6_22 mmol)、碳酸钟（ί 72 g，12 4 mmol)、[1，1’_雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯纪（π)與二氯甲 烷之錯合物（1:1)(169 mg，0.207 mmol)於 1〇 mL ί 4-二噪炫 147895.doc ,151 · 201100441 及2_5 mL H20中之混合物30分鐘。將粗混合物分配於 EtOAc與飽和NaHC〇3之間。用鹽水洗蘇合併之有機層，經 NaeCU乾燥’過濾且濃縮。粗產物未經進一步純化即用於 下一步中。MS (ES+): m/z 265,31 (1〇〇) [MH+] ; HPLC: =1.24分鐘（UPLC，分析型）。
貫例110 : (3-曱氧基-4-{[4_{[2-曱基_3-側氧基-7-(吡咯啶_ 1-基曱基）-2,3-二氫-1H-異吲哚-4、基]胺基}_5-(三氟曱基）嘧 °定_2 —基]胺基}节基）膦酸二乙酯 根據實例1〇2之程序，用（4-{[4_氣_5_(三氟甲基）嘧啶_2_ 基]胺基}-3 -曱氧基苄基）膦酸二乙酯及化合物1〇9a製備標 題化合物。MS (ES+): m/z 663.51 (1〇〇) [MH+] ; HPLC: iR =0.74 分鐘（UPLC，純度）。
广 〇 '0 147895.doc -152- 201100441 實例111 : (4-{[4-{[2-(二甲基胺曱醯基）苯基]胺基}-5-(三 氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}苄基）膦酸二乙酯 根據實例1〇2之程序，用（4-{[4-氯-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}苄基）膦酸二乙酯及市售2-胺基-7V，，二曱基苄醯 胺製備標題化合物。MS (ES+): m/z 552,38 (100) [MH+]; HPLC: = 0.96分鐘（UPLC，純度）。
P'° 广 〇 _ '〇 實例112 : (4-{[4-{[2-(二甲基胺曱醯基）苯基]胺基}_5_(三 氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}-3-曱氧基节基）膦酸二乙酯 根據實例1〇2之程序，用（4-{[4-氯-5-(三氟甲基）嘧啶_2_ 基]胺基}-3_曱氧基苄基）膦酸二乙酯及市售2-胺基二 曱基苄醯胺製備標題化合物。MS (ES + ): w/z 582.40 (1〇〇) [MH+] ; HPLC: = 1.01 分鐘（UPLC，純度）。
實例113 : (3-甲氧基-4-{[4-{[2-(曱基胺曱醯基）苯基]胺 147895.doc -153- 201100441 基}-5-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}节基）膦酸雙（2_羥基乙 基）酯 根據實例102之程序，使用（4-胺基-3-甲氧基苄基）膦酸 雙（2 -經基乙基）酉曰（化合物113A，30 mg，0.1 mmol)及2-(2_ 氯-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基胺基曱基苄醯胺（化合物 104A，33 mg，0.1 mmol)製備標題化合物。在真空中濃縮 反應混合物且藉由HPLC純化殘餘物，得到標題化合物。 !H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.83 (s, 3 Η), 3.35 (d, J =21.6 Hz, 2 H), 3.60 (dd, J = 5.2, 10.4 Hz, 4 H), 3.84 (s, 3 H), 3.99-4.03 (m, 4 H), 4.95 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 6.92 (d, J =7.6 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.61(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.48 (m, 1 H), 8.80 (m, 2 H), 11.49 (s，lH)〇MS(ES+):w/z 600.1 1 [MH+];HPLC:iR = 2.8(^ 鐘（ZQ3，極性5分鐘）。 化合物113A : (4-胺基-3-甲氧基苄基）膦酸雙（2_羥基乙基）酯 使（3-曱氧基-4-硝基苄基）膦酸雙（2_羥基乙基）酯（化合物 113B，1.2 g，3·58 mmol)及 5% Pd/C(0.2 g)於EtOH(80 mL) 中之混合物在50 psi氫氣壓力下於4〇。〇下氫化6小時。過渡 反應混合物且濃縮濾液，得到所需產物（〇 9 g，82。/〇)。 化合物113B : (3-曱氧基_4_硝基苄基）膦酸雙（2-羥基乙基）酯 在 〇°C 下，向乙二醇（ι·5 g，24 mmol)及 TEA(2.4 g，24 mmol)之溶液中逐滴添加3 -甲氧基_4_硝基苄基膦酸二氯化 物（1.72 g，6.07 mmol)於THF(3 00 mL)中之溶液。將反應 147895.doc -154- 201100441 混合物升溫至室溫且在7(TC下攪拌12小時。移除溶劑且藉 由管柱層析來純化殘餘物，得到！ 2 g所需產物（產率： 59%) °
實例114 ·· (3-曱氧基_4_{[4_U2_(甲基胺曱醯基）苯基]胺 基}-5-(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺基}苄基）膦酸雙（2,2,2_三氟 乙基）酯 根據實例102之程序，用（4-胺基-3-甲氧基苄基）膦酸雙 (2,2,2-二氟乙基）酯（化合物 i 14a，38 mg，〇·1 mm〇l)及 2_ (2-氯-5-(三氟曱基）嘧啶基胺基）_λγ_曱基苄醯胺（33 mg， 0.1 mmol)製備標題化合物，在真空中濃縮反應混合物且藉 〇 由HPLC純化殘餘物，得到標題化合物。iH_NMR (DMS〇_ d6, 400 MHz): δ = 2.73 (s, 3 Η), 3.52 (d, J = 21.6 Hz, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 4.60-4.65 (m> 4 H), 6.81 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.05 (t，J = 7 6 Hz，！ H)，7 34 (t，j = 7 2 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.65 (dd5 J = 1.2, 7.6 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.38 (s, i H), 8.68 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 11.42 (s> { H) ° MS (ES+): m/z 676.05 [MH+] ; HPLC: = 3.69分鐘（ZQ3，極性5分鐘）。 147895.doc •155- 201100441 化合物114A : (4-胺基-3-甲氧基苄基）膦酸雙（2,2,2_三氟乙 基）酯 根據針對化合物Π3Α之程序，使用（3_甲氧基_4_硝基节 基）鱗酸雙（2,2,2-三氟乙基）酯（化合物114^，2.8§，6.81 mmol)製備標題化合物。過濾反應混合物且濃縮濾液，得 到所需產物（2 g，77%)。iH NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ): δ =3.29 (d，21.2 Ηζ，2 Η)，3.68 (s，3 Η)，4.50-4.61 (m, 4 Η)，4.64 (s，br, 2 Η)，6.50-6.60 (m，2 Η)，6.67 (s，1 Η)。 化&物114Β . (3-甲氧基-4-硝基苄基）膦酸雙（2,2,2-三氟乙❹ 基）酯 在 〇°C 下，向 2,2,2-三氟乙醇（5.7 g，57 mm〇丨）及 ΤΕΑ(5 7 g ’ 57 mmol)於THF(30 mL)中之溶液中逐滴添加3_甲氧基_ 4-硝基苄基膦酸二氯化物（化合物114〇，4 〇 g，14 2 mm〇1) 於THF(30 mL)中之溶液。將反應混合物升溫至室溫且在 7〇°C下攪拌12小時。移除溶劑且藉由管柱層析來純化殘餘 物’侍到2.8 g所需產物（產率：52%)。NMR (400 MHz， CDC13) δ ppm 7.85 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.04 (t, / = 〇 2.0 Hz, 1H), 6.95 (dq, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 4.29-4.41 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.39 (d, 22.7 Hz, 2H) ° MS (ES + ):m/z 41 1.96 (100) [MH+]。HPLC: iR = 3.31 分鐘（ZQ3，極性 5 分 鐘）。 化合物114C : (3-曱氧基_4-硝基苄基）膦酸二氣化物 使（3 -曱氧基-4-硝基苄基）膦酸（化合物丨14D，3〇 g，66 mmol)於亞硫醯氣（100 mL)中之溶液回流18小時。在減壓 147895.doc •156- 201100441 下移除過量亞硫醯氣，留下殘餘物（2〇 g，82%)，其未經 純化即用於下一步。 化合物114D : (3-甲氧基_4-硝基苄基）膦酸 在120°C下加熱（3-曱氧基-4·硝基苄基）膦酸二乙酯（化合 物 114E，5.04 g ’ 16_6 mmol)於濃鹽酸（5〇.〇 mL，1630 mmol)中之懸浮液共1 6小時。冷卻至周圍溫度後，在真空 中濃縮发應混合物。在真空下乾燥數小時後，靜置後固體 沈殿’得到4.1398 g呈黃色固體狀之標題物質（96〇/〇， 〇 15.913 mmol) 〇 lU NMR (DMSO-i/6) δ ppm 7.81 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.99 (dt, J — 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.75 (br s, 3H), 3.89 (s, 5H), 3.10 (d, 22.0
Hz，2H)。MS (ES+): w/z 248.02 (100) [MH+]。HPLC: iR = 1.68分鐘（ZQ3，極性5分鐘）。 化合物114E : (3-甲氧基-4-硝基苄基）膦酸二乙酯 在密封管中，將4-(溴甲基）-2-曱氧基-1-硝基苯（4.22 g， 17.2 mmol ; CMI-66-117)及亞填酸三乙酯（3.5 g，21 mmol) 之混合物加熱至1 〇〇°C後維持16小時。反應物冷卻至周圍 溫度’轉移至圓底燒瓶中，且在真空中濃縮。將粗油狀物 吸附至預先填充之固體裝載濾筒[RediSepRf 25公克]上且 使用Teledyne/ISCO系統[RediSepRf二氧化石夕40公克]，以 0-5% MeOH:CH2Cl2溶離來純化。合併所需溶離份且在真 空中濃縮，得到5.0439 g呈黃色油狀之標題物質（87%， 14.970 mmol) 0 NMR (CDC13) δ ppm 7.83 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.94 (dt, J = 8.3, 2.0 147895.doc • 157· 201100441
Hz, 1H), 4.07 (ddd，8.3，7.1，1.3 Hz，4H), 3.97 (s，3H)， 3.14-3.25 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 6H) ° MS (ES+): m/z 304.00 (100)[]\^+]。1^1^:4 = 2.89分鐘（2(53，極性5分 鐘）0
實例115 : [(4-{[4-{[2-(曱基胺曱醯基）苯基]胺基卜5_(三氟 甲基）嘧啶-2-基]胺基}苯基）（2,2,2-三氟乙氧基）甲基]膦酸 二乙酯 使用針對實例102之程序，用2-{[2-氣-5-(三氟甲基）嘧 唆-4-基]胺基甲基苄醯胺（4〇 mg，0.12 mmol)及[(4-胺 基苯基）（羥基）曱基]-膦酸二乙酯（3 7.6 mg，〇_15 mmol)製備 標題化合物。藉由製備型TLC(5% 7 N氨（MeOH)之DCM溶 液）純化粗產物’得到13.8 mg所需產物（產率：18%)。 NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.90 (s, 3 H), 3.91-4.08 (m, 4 H), 4.12-4.18 (m, 2 H), 4.95 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 7.18 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.49 (dt, J = 2.4, 7.6 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 8.35 (s，1 h)，8.43 (m，1 H)。MS (ES+): 147895.doc -158- 201100441 636.14 [MH+]。HPLC: = 1.59 分鐘（UPLC TOF，極性 3 分 鐘）。 化合物115A : [(4-胺基苯基）（羥基）甲基]膦酸二乙酯 在室溫下攪拌對硝基苯甲醛（3.022 g，20 mmol)、亞磷 酸二乙醋（2.762 g，20 mmol)及 Mg0(2.0 g，49.6 mmol)於 THF(3 0 mL)中之混合物5天。過濾反應混合物，濃縮濾、 液，且藉由矽膠層析（EtOAc/己烷：1:4)純化殘餘物，得到 4.53 g [(4-硝基苯基）（羥基）甲基]膦酸二乙酯（產率： 4.18 (m, 4 Η), 5.18 (d, J= 12.0 Hz, 1 H), 7.67-7.70 (m, 2 H), 8.24 (dd, ·/ = 0_8, 8.8 Hz, 2 H)。MS (ES+): w/z 290.07 [MH+]。HPLC: = 1.15 分鐘（UPLC TOF，極性3 分鐘）。使 此物質（4.53 g)在1大氣壓下在10% Pd/C(200 mg)存在下於 MeOH(20 mL)中氫化4小時。濾出催化劑，濃縮渡液，且 藉由矽膠層析（2% MeOH之DCM溶液）純化殘餘物，得到 3.93 g標題化合物（產率：72%)。MS (ES+): m/z 242.08 Ο [ΜΗ+-Η20]。HPLC: = 0.8 分鐘（UPLC TOF，極性 3 分鐘）。
實例116 : (4-{[4-{[2-甲基-3-側氧基-7-(吡咯啶-1-基羰基）- 147895.doc -159- 201100441 2,3-二氫-111-異°引'1朵-4-基]胺基}-5-(三氟曱基）哺11定_2-基]胺 基}苄基）膦酸二乙酯 根據實例102之程序，用（4- {[4·-氯_5_(三I曱基）。密咬-之· 基]胺基}苄基）膦酸二乙酯及化合物116 A製備標題化合 物。MS (ES+): m/z 647.49 (100) [MH+] ; HPLC: iR = 0.97 分鐘（UPLC，純度）。 化合物116A : 7-胺基-2-甲基-4-(吡咯啶-1-基羰基）_2,3_二 氫-1H-異叫丨°朵-1 -酮 向[2-曱基-3-側氧基-7-(吡咯啶-1-基羰基）-2,3-二氫-1H- 〇 異°引D朵-4 -基]胺基曱酸第三丁自旨（化合物116 B)中添加 DCM(0.5 mL)及TFA(0.5 mL)。在室溫下攪拌反應混合物30 分鐘，接著濃縮至乾，未經進一步純化即使用。MS (ES+): m/z 260.30 (100) [MH+] ; HPLC: iR = 0.69分鐘（UPLC，分 析型）。 化合物116B : [2-曱基-3-側氧基-7-(吡咯啶-1-基羰基）-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基甲酸第三丁酯 將7-[(第三丁氧羰基）胺基]-2-曱基-1-側氧基-2,3-二氫-〇 1Η-異0弓| »朵-4-甲酸（化合物 116C，45 mg，0.1 5 mmol)、〇比 洛°定（123 μΐ^，1.47 mmol)、TBTU(236 mg，0.734 mmol)、 DIPEA(128 μί，0.734 mmol)及 DMF(1 mL)混合且在室溫 下攪拌2小時。用EtOAc稀釋反應混合物且用水（2次）及鹽 水洗滌。藉由管柱層析來純化粗產物。MS (ES + ): m/z 360.34 (100) [MH+] ; HPLC: = 1_20分鐘（UPLC，分析型）。 化合物116C : 7-[(第三丁氧羰基）胺基]-2-曱基-1-側氧基- 147895.doc -160· 201100441 2,3-二氫-1"-異吲哚-4-曱酸 锇酸鉀二水合物（10_1 mg’ 0.0274 mmol)及單過氧硫酸 鉀（270 mg，1_8 mmol)添加至DMF(1.35 mL)中且將混合物 在室溫下一起攪拌45分鐘。整份添加{2-曱基-3-側氧基-7-[(E)·2-苯基乙浠基]_2,3-二氫-lH-異°弓卜朵基}胺基甲酸第 三丁酯（100 mg，0_27 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物隔 仪。添加另一部分餓酸鉀及單過氧硫酸钟，且在室溫下授 拌所得混合物’歷經週末。將飽和Na2S03水溶液（1.3 5 mL) 添加至粗混合物中且藉由EtOAc萃取衆狀物（3次）。用1 N 鹽酸（3次）及鹽水洗務合併之有機層。粗產物直接用於下~~- 步。MS (ES+): m/z 307.26 (100) [MH+] ; HPLC: iR = 1.14 分鐘（UPLC，分析型）。
實例117 : (3-甲氧基-4-{[4-{[2-曱基-3-侧氧基-7-(。比咯啶-1-基羰基）-2,3-二氫-li/-異吲哚-4-基]胺基}-5-(三氟甲基）嘧 啶-2-基]胺基}节基）膦酸二乙酯 使用針對實例102之程序，用（4-{[4-氣-5-(三氟曱基）嘧 啶-2-基]胺基}-3-曱氧基苄基）膦酸二乙酯及化合物116A製 備標題化合物。MS (ES+): m/z 677.46 (100) [MH+]; 147895.doc -161- 201100441 HPLC: iR = 0.98分鐘（uplc，純度）。
F
實例118 : 7-{[2-({4-[(二乙氧基磷醯基）曱基]苯基}胺基）_ 5-(三敗曱基）嘧啶_4_基]胺基卜2_曱基側氧基_2,3_二氫_ 1H-異吲"朵-4-曱酸曱酯 使用針對實例102之程序’用（4-{[4-氯-5-(三氟甲基）嘴 咬-2-基]胺基}苄基）膦酸二乙酯及化合物U8A製備標題化 合物。MS (ES + ): m/z 608.32 (1〇〇) [MH+] ; HPLC: iR = 1.08分鐘（UPLC，純度）。 化合物ΙΙδΑ : 7_胺基_2·曱基-1-側氧基_2,3_二氫— iH-異α引 哚-4-曱酸曱酯 混合7-[雙（第三丁氧獄基）胺基]_2-曱基-ΐ_側氧基_2,3·二 氫-1Η-異吲哚-4-曱酸曱酯（化合物118Β，40.0 mg , 0.0951 mmol)、DCM(0.4 mL)及 TFA(0.4 mL)且在室溫下授拌 3〇 分 鐘。蒸發溶劑且粗產物直接用於下一步。MS (ES+): m/z 221.26 (100) [MH+] ; HPLC: iR = 〇·77 分鐘（UPLC，分析 型）。 化合物118B : 7-[雙（第三丁氧羰基）胺基卜2_曱基-丨_側氧 基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-甲酸甲酯 147895.doc -162- 201100441 將（7-溴-2-甲基-3-側氧基_2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基）醯 亞胺基二碳酸二-第三丁酯（化合物U8C，500 mg，1.13 mmol)、Pd(PPh3)4(131 mg，0.113 mmol)於MeOH(5 mL)及 THF(l〇 mL)中之混合物抽真空且再以一氧化碳填充（3 次），接著在65°C下加熱隔夜。在真空中移除溶劑，且將 粗產物溶解於EtOAc中，且先後以水及鹽水洗滌。藉由管 柱層析來純化所需產物。！^8(丑8+):»?/之321.28 (100)[(]\/1-
Boc)H+] ; HPLC: iR = 1.32分鐘（UPLC，分析型）。 〇 化合物11 8 C : (7-溪-2-甲基-3 -側氧基-2，3 -二氫-1H-異0引0朵_ 4-基）醯亞胺基二碳酸二-第三丁酯 在50°C下加熱7-胺基-4-漠-2-甲基-2,3-二氫-1H-異0弓丨》朵_ 1-酮（1.0 g，4.1 mmol)、二碳酸二-第三丁酯（5.43 g，24.9 mmol)、4-二甲胺基吡啶（507 mg，4.15 mmol)於 MeCN (20.0 mL)中之混合物10分鐘’接著在室溫下攪拌2小時。 藉由層析來純化產物，得到所需產物（1.2 g，產率66%)。 NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ = 1.34 (s, 18 Η), 3 05 (s 3 〇 Η), 4.40 (s, 2 Η), 7.23 (d, J- 8.3 Hz, 1 Η), Ί.11 (d, /= 8.3
Hz，1H)°MS(ES+):w/z341.17，343.18 (1〇〇)[(M-
Boc)H+] ; HPLC: = 1.16 分鐘（UPLC，分析型）。
147895.doc -163 - 201100441 、 · /_丨[2_({4-[(二乙氧基磷醯基）曱基]-2-甲氧基苯 基}胺基）-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基]胺基}-2-曱基-1-側氧基-2,3-一氫異吲哚_4_曱酸甲酯 使用針對實例102之程序，用（4-{[4-氣-5-(三氟甲基）嘧 疋2基]胺基卜3、甲氧基苄基）膦酸二乙酯及化合物118Α製 HPLC: 備標題化合物。MS(ES+): w/z 638.24 (100) [ΜΗ+] k = 1·〇9 分鐘（UPLC ,純度）。
貫例120 : [3_曱氧基-4-({4-[(2-曱基-3-側氧基-2,3-二氫- 1丹-異吲哚-4-基）胺基]_5_(三氟曱基）嘧啶_2_基}胺基）苄基] 鱗酸氣乙酉旨 在80 C下加熱[3-甲氧基_4_({4-[(2-曱基-3-側氧基_2,3-二 氫-l/ί-異吲哚_4__基）胺基]_5_(三氟甲基）嘧啶_2基丨胺基）苄 基]膦酸二乙酯（14.7 mg，0.0254 mmol)於 37% HC1(1 mL) 中之溶液3.5小時。在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物 溶於DMSO中且進行質量指引之純化（在鹼性條件下；碳酸 氫銨緩衝液’ pH 9)。合併含有產物之溶離份且在真空中 濃縮，得到4.5 mg呈白色固體狀之標題物質（32%， 0.00800 mmol)。巾 NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm: 8.50 (br s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (t, j 147895.doc -164- 201100441 =8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.94 (dt, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.88 (五重峰，J = 6.9 Hz, 2H)，3.16 (s, 3H)，3.02 (d，J =20.2 Hz，2H)，1.20 (t，J 二 7·1 Hz, 3H)。MS (ES + ): w/z 552.15 []^11+];«^1^(：:4 = 2.81分鐘（2()3，極性5分鐘）。
實例 121 : (4-{[4-{[7-(六氫。比嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪-基）-2-曱基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}_5_ (三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}苄基）膦酸二乙酯 使用針對實例102之程序，用（4-{[4-氯-5-(三氟甲基）鳴 啶-2-基]胺基}苄基）膦酸二乙酯及化合物121A製備標題化 合物。MS (ES+): m/z 690.38 (100) [MH+] ; HPLC: = 0.78分鐘（UPLC，純度）。 化合物121B : 7_胺基_4_(六氫吡嗪并[2，l-c][i，4] π惡嘻_ 8(1Η)-基）-2-甲基-2,3-二氫-1Η-異吲哚-1-酮 使用來自化合物210Α之程序，用化合物121Β製備伊、題 化合物。 MS (ES+): m/z 303.35 (100) [ΜΗ+] ; HPLC··，R = 〇 29分 鐘（UPLC，分析型）。 147895.doc •165- 201100441 化合物121C : 4-(六氫吡嗪并[2,l-c][i,4]噁嗪-8(1H)-基）·2-甲基-7-硝基- 2,3 -二氫-1Η-異η引π朵_1_酮 使用來自化合物210Β之程序，用化合物121D製備標題 化合物。MS (ES+): m/z 333.3 1 (1〇〇) [ΜΗ+] ; HPLC: = 〇·15分鐘（UPLC，分析型）。 化合物121D :八氫吡嗪并[2,1 -c][ 1，4]噁嗪雙鹽酸鹽 根據 WO 2006/120478 製備。NMR (CD3OD，400 MHz): δ = 3.09-3.26 (m, 2 Η), 3.32-3.42 (m, 3 Η), 3.52- 3·56 (m，2 Η)，3.62-3.74 (m，4 Η)，3.95-3.98 (m，2 Η)。
實例 122 : (4-{[4_{[7-(六氫°比嗪并[2,l-c][l，4]噁嗪-8(1Η)-基）-2-甲基-3-側氧基-2,3_二氫-1Η_異吲哚_4_基]胺基卜5_ (三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}-3-甲氧基苄基）膦酸二乙酯 使用針對實例102之程序，用（4_{[4_氯_5_(三氟曱基）嘧 啶-2-基]胺基}_3_甲氧基苄基）膦酸二乙酯及化合物ι21Α製 備標題化合物。MS (ES+): w/z 720.47 (100) [ΜΗ+]; HPLC: iR = 0.79分鐘（UPLC，純度）。 147895.doc -166 · 201100441
實例123 : [4-({4-[(5-溴-2-曱基-1-側氧基- i，2-二氫異喹淋_ 8-基）胺基]-5-(三氟曱基）嘧啶-2-基}胺基）节基]膦酸二乙酯 〇 根據實例102之程序’使用（4-U4-氯_5_(三氟曱基）嘧啶_ 2-基]胺基}苄基）膦酸二乙酯（166.9 mg，0.3939 mmol)及8- 胺基-5-溴-2-甲基異唾淋-1(2/ί)-酮（化合物123A，120 mg， 0.47 mmol)製備標題化合物。將粗物質吸附至預先填充之 石夕膠裝載濾筒上’且使用ISCO CombiHash系統，首先以 100% EtOAc:CH2Cl2溶離，接著以 15% MeOH:Et〇Ac溶離 來純化。將所需溶離份彙集在一起且在真空中濃縮。藉由 在CH2C12及庚烧中濕磨來進一步純化該物質，得到標題產 〇 物（158.3 mg，62%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 13.28 (br s，1H)，9.90 (s，1H)，8.82 (br s，1H)，8.50 (s，ιΗ)， 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (br d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 2H), 6.82 (d, J =7.6 Hz, 1H), 3.90-4.03 (m, 4H), 3.55 (s, 3H), 3.21 (d, j = 21.2 Hz, 2H)，1.19 (t, = 6.9 Hz，6H)。MS (ES+): w/2 640.03/642.05 (96/100) [MH+]。HPLC: iR = 3.90 分鐘 (ZQ3，極性5分鐘）。 147895.doc •167- 201100441 化合物123A : 8-胺基-5-溴-2-曱基異喹啉-ΐ(2ί〇-酮 向5-溴-8-硝基-2-曱基異喹啉-1(2//)-酮（化合物123Β， 0.3 50 g，1.2 mmol)於乙醇（15 mL)中之溶液中添加鐵粉 (0.5 g)及2 N HC1(3 mL)。將所得混合物回流加熱2小時。 TLC(EtOAc/CH2Cl2 : 1:9)顯示反應結束。冷卻至室溫後， 過濾反應混合物，用乙醇/CH2C12混合物洗滌固體。將合 併之慮液蒸乾，用Na2C03水溶液（20 mL)中和，且用 EtOAc(3x50 mL)萃取。用水（20 mL)洗滌合併之有機層， 乾燥且蒸發，得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析 (EtOAc/CHaCh ·· 1:9)純化，得到呈固體狀之所需產物 (0.120 g ’ 39%)。4 NMR (CDC13，300 ΜΗζ): δ = 3.51 (s， 3 Η), 6.44 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.53 (br, 2 H), 6.71 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.03 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 7.49 (d, J= 8.7 Hz, 1 H)。 化合物123B ·· 5-、;臭U肖基-2-甲基異喹啉-1(2//)-酮 向曱苯磺酸5-溴-2-曱基-8-硝基異喹啉鏽（2〇.〇 g)於 CH2C12(400 mL)中之溶液中添加Na2C〇3水溶液（5%，4〇〇 mL)及過氧化氫（3 0%，20 mL)。在室溫下攪拌所得混合物 16小時’分離有機層且用CH2Cl2(5xl〇〇 mL)萃取水層。用 水（100 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，且蒸發， 得到粗產物，藉由矽膠管柱層析（Et〇Ac/CH2Cl2(1:9))純 化，付到2‘2 g所需產物（產率：8%)。1h NMR (CDCI3, 300 MHz): δ = 3.60 (s, 3 Η), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.28 (d, J - 7.2 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 7 2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 7.8 147895.doc -168· 201100441
Hz，1 Η)。
實例124 : [3-甲氧基-4-({4-[(2-曱基-3-側氧基-2,3-二氫-〇 1开-異吲哚-4-基）胺基]-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基}胺基）苄基] 膦酸雙（2,2,2-三氟乙基）酯 根據實例102之程序，使用（4-{[4-氯-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}-3-曱氧基苄基）膦酸雙（2,2,2-三氟乙基）S旨（化合 物 124 A，67.0 mg，0.119 mmol)及 7-胺基-2-甲基-2,3-二氫-1//-異吲哚-1-酮（製備 XXXVIII，26.9 mg，0.166 mmol)製 備標題化合物。將粗產物吸附至預先填充之固體裝載濾筒 上’且使用 Teledyne/ISCO Combiflash 系統，以 0-5% 〇
MeOH:CH2Cl2溶離來純化。將戶斤需溶離份彙集在一起且在 真空中濃縮。藉由MDP(在鹼性條件下；碳酸氫銨緩衝 液，pH 9)進一步純化s亥物質，得到54.8 mg呈灰白色固體 狀之標題物質（64。/。’ 0.0757 mmol)。iH NMr MHz， DMSO-J6) δ ppm 10.60 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.37 (br s, 1H), 7.49 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.37 (br t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.15 (d5 J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.60-4.74 (m, 4H), 4.45 (s, 2H), 3.74 (s, 147895.doc -169- 201100441 3H)，3.61 (d，22_2 Hz，2H)，3.06 (s, 3H)。MS (ES + ): m/z 688.08 (100) [MH+]。HPLC: iR = 3.72 分鐘（ZQ3，極性 5 分 鐘）。 化合物124A : (4-{[4-氯-5-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}-3-曱氧基苄基）膦酸雙（2,2,2-三氟乙基）酯 使用針對（4-{[4-氯-5-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}-3-曱氧 基苄基）膦酸二乙酯之程序，用（4-胺基-3-曱氧基苄基）膦酸 雙（2,2,2-三氟乙基）酯（化合物114八）及2,4-二氯-5-(三氟曱 基）嘧啶製備此化合物。使用ISCO Combiflash系統，以 20°/。-1 00% EtOAc之庚烷溶液溶離來純化，接著使用 MDP(碳酸氫銨鹼性缓衝液pH 9)純化。4 NMR (DMSO-A) δ ppm 9.73 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (s，1H)，6.90 (d，= 7,9 Hz，1H)，4.67 (五重峰，/ = 8.5 Hz，4H)，3·76 (s，3H)，3.56 (d，= 22.1 Hz，2H)。MS (ES + )·· m/z 562.00/564.02 (100/38) [MH+]。HPLC: iR = 3.86 分鐘（ZQ3，極性5分鐘）。
ίΓ 實例125 . (4-{[4-{[2-(甲基胺曱醯基）_4_g_甲基_1H_D比唑_ 4-基）苯基]胺基}-5-(三氟曱基）嘧啶_2_基]胺基丨苄基）膦酸 147895.doc -170- 201100441 使用來自實例97之程序，用實例106及市售1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咪-2-基）_1孖-吡唑製備標題化 合物。MS (ES + ): m/z 618.24 (100) [ΜΗ+] ; HPLC: iR = 0·93分鐘（UPLC，純度）。
Ο 實例126 : (4-{[4-{ [2-(曱基胺甲醯基）-4-(1-丙基-1 Η-吡唑- 4-基）苯基]胺基三氟曱基）嘧啶_2_基]胺基丨苄基）膦酸 二乙酯 ο
F
147895.doc 使用來自實例97之程序，用實例1〇6及市售^丙基-ιΗ_ 吡唑-4.酸之頻哪醇醋製備標題化合物。ms (es+卜々 646.29 (100) [MH+] ; HPLC: = ιΐ4 分鐘（upLc，純度） 實例 127 : (4·{[4_({4_[1-(2'經基-2.甲基丙基）-1H“比峻-4- -171 · 201100441 基]-2-(甲基胺甲醯基）苯基）胺基）_5_(三氟曱基）嘧啶_2_基] 胺基}苄基）膦酸二乙酯 使用來自實例97之程序，用實例106及化合物98A製備標 題化合物。MS (ES+): m/z 676.34 (100) [MH+] ; HPLC: iR =1_〇4分鐘（uplc，純度）。
實例128 : 7-{[2-({4-[(二乙氧基磷醯基）曱基]苯基}胺基 5_(三氟甲基）嘧啶-4-基]胺基}_2-曱基-1-側氧基-2,3-二氫_ 1H-異吲哚-4-甲酸 使用來自實例102之程序’使用（4_{[4_氣_5_(三氟甲基） °密°定-2-基]胺基}苄基）膦酸二乙酯及化合物i28A製備標題 化合物。MS (ES+): m/z 594.19 (1〇〇) [MH+] ; HPLC: = 1.05分鐘（UPLC，純度）。 化合物128A : 7-胺基-2-曱基_1_側氧基_2,3_二氫_17/_異吲 c朵-4 -甲酸 藉由用TFA脫除化合物116C之保護基製備標題化合物。 粗產物未經純化即用於下一步。 147895.doc •172· 201100441
實例129 : 7-{[2-({4-[(二乙氧基磷醯基）曱基]_2-甲氧基苯 基}胺基）-5-(三氟曱基）嘧啶_4_基]胺基}_2_甲基側氧基_ 2,3-二氫-1H-異吲哚-4-甲酸 使用來自實例102之程序，使用（4-{[4-氣-5-(三氟曱基） 嘯咬-2-基]胺基卜3-曱氧基苄基）膦酸二乙酯及化合物ι28Α A 備才示題化合物。MS (ES+): w/z 624.19 (100) [MH+]; HPLC: = 1.07 分鐘（UPLC，純度）。
實例130 : (2-氟-5-甲氧基-4-{[4-{[2-(甲基胺甲醯基）苯基] 胺基}-5-(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺基}苄基）膦酸二乙酯 向2-{[2-氯-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基]胺基}-N-甲基苄醯胺 (化合物 104A，75·0 mg，0.227 mmol)及（4-胺基-2-氟-5-甲 氧基苄基）膦酸二乙酯（化合物130A，79.0 mg，0.271 mmol)於 TFE(1.1 mL)中之溶液中饋入 TFA(77.3 mg，0.678 mmol)。在i〇5°C下微波照射反應混合物30分鐘。在減壓下 147895.doc • 173· 201100441 痕縮反應混合物，得到黃色油狀物。藉由在combi-flash Rf 系統上，使用EtOAc/MeOH(100:0->95:5)作為溶離劑進行 石夕膠層析來純化反應物。合併含有產物之溶離份，且在減 壓下濃縮，得到71.3 mg白色固體（產率54%)。4 NMR (DMS〇-d6, 400 MHz): δ = 1.20 (t, J = 7.07 Hz, 6 H), 2.77 (d，·/ = 4.55 Hz, 3 H)，3.16-3.25 (m，2 H), 3_79 (s, 3 H)， 3.95-4.04 (m, 4 H), 7.01 (d, J= 5.05 Hz, 1 H), 7.10-7.17 (m, 1 H), 7.42 (t, J = 7.58 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 7.58 Hz, 2 H), 8.40 (br. s., 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.73 (d, J 3.79 Hz, 1 H), 11.41 (s, 1 H) 〇 MS (ES + ): m/z 586.19 [MH+](TOF，極性）。 化合物130A : (4-胺基-2-氟-5-曱氧基苄基）膦酸二乙西旨 根據i#席廣多5製備標題化合物。】H NMR 400 MHz): δ = 1.25-1.30 (m，6 H)，3.06-3.14 (m, 2 Η), 3·84 (s, 3 Η), 4.01-4.09 (m, 4 Η), 6.56 (d, J = 10.36 Hz, 1H), 6.80 (dd，·/ = 6.57，2.27 Hz，1 H)。MS (ES+): m/z 292.11 [MH+](TOF，極性）。
化合物130B : (2-氟-5-曱氧基-4-硝基节基）膦酸二乙酉旨 在密封管中於100°C下加熱1-(氯曱基）-2-氟-5-曱氧基-4-硝基本（化合物130C’ 1.578 g，7.186 mmol)與亞填酸三乙 酯（1.43 g，8.62 mmol)之混合物16小時。在減壓下濃縮反 應混合物後，藉由在ISCO combi-flash系統上，使用 DCM/MeOH作為溶離劑（1〇〇:〇495:5)進行矽膠層析來純化 粗產物’得到800 mg橙色油狀物（產率35%)。^ NMR 147895.doc 174· 201100441 (CDCI3, 400 MHz): δ = 1.30 (t, J= 7.07 Hz, 6 H), 3 20-3 27 (m, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 4.11 (dd5 J = 8.08, 7.07 Hz, 4 H) 7.17 (dd, 7 = 5.94, 2.65 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 8.72, 0.88
Hz, 1 H)。MS (ES+): w/z 322.09 [MH+](TOF，極性）。 化合物130C : 1-(氣曱基）-2-氟-5-曱氧基_4_硝基苯 向（2-氟-5 -甲氧基-4-硝基苯基）曱醇（化合物i3〇d，145 g，7_21 mmol)於無水DCM( 17.0 mL)中之溶液中饋入亞硫 醯氯（1.055 mL ’ 14.5 mmol)，且攪拌同時回流16小時。在 〇 減壓下濃縮反應混合物’得到棕色固體。此物質未經任何 進一步純化即使用。4 NMR (CDC13, 400 ΜΗΖ): δ = 3.99 (s, 3 Η), 4.65 (d, J= 1.01 Hz, 2 H), 7.19 (d, J= 5.81 Hz, 1 H)，7.65 (d, «/ = 8.84 Hz, 1 H)。 化合物130D: (2-氟-5-曱氧基-4-硝基苯基）甲醇 向2-氟-5-曱氧基-4-硝基苯甲酸（化合物13犯，16〇 g， 7.44 mmol)於THF(23.6 mL)中之溶液中緩慢饋入硼氫化鈉 (0.633 g，16_8 mmol)且攪拌5分鐘。將三氟化硼***錯合 物（0.895 mL ’ 7.26 mmol)於 THF(7.85 mL)中之溶液中添加 至反應混合物中。將所得溶液回流加熱4小時。反應現合 物冷卻至0°C ’接著用冰（15 mL)淬滅且用***（25 mL)及2 N NaOH(l〇 mL)稀釋。用鹽水（15 mL)洗條乙_層，經
NajCn乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到145 g灰白色固 體（產率97%)。此物質未經任何進一步純化即使用。 NMR (CDCI3, 400 MHz): δ = 3.99 (s, 3 Η), 4.86 (s, 2 Η), 7·29 (d，= 5·81 Hz，！ H)，7 64 (d, j = 9 〇9 Hz, j H)。ms 147895.doc -175· 201100441 (ES + ): m/z 202.05 [MH+](TOF，極性）。 化合物130E : 2-氟-5-曱氧基-4-硝基苯曱酸 为兩批向2,5-—氟-4-硝基苯曱酸（1.88 g，9.26 mmol)於 MeOH(18.8 mL)中之溶液中饋入氫氧化鉀（155 g，27.7 mmol)。在80°C下攪拌反應混合物1小時。在減壓下濃縮反 應混合物接著用HC1酸化。過濾所得沈澱物，用水洗滌且 乾燥’得到1.61 g呈淡黃色粉末狀之產物（產率8丨。此物 質未經任何進一步純化即用於相繼反應。lHNMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ = 3.92 (s, 3 Η), 7.47 (d, J= 5.56 Hz, 1 H), ◎ 7.83 (d, J = 9.09 Hz, 1 H) ° MS (ES + ): m/z 214.01 [MH'] (TOF，極性）。
實例131 : [4-({4-[(2-曱基-l-側氧基_i,2-二氫異喹啉-8-基） 胺基]-5-(三氟甲基）嘧啶_2_基丨胺基）苄基]膦酸二乙酯 根據實例102之程序，使用（4_{[4_氯_5_(三氟甲基）嘧啶_ 2-基]胺基}苄基）膦酸二乙酯（2〇31邮，0.4793 mmol)及8-胺基-2-甲基異喹啉-1(2丑)_酮（化合物ι31Α，100.0 mg， 0,5740 mmo1)製備標題產物。使用 Teledyne/ISCO Combiflash 系統’以0-5% MeOH:CH2Cl2溶離來純化粗產物。將所需 147895.doc •176· 201100441 溶離份彙集在一起且在真空中濃縮，得到225.9 mg呈黃色 固體狀之標題物質（82%，0.394 mmol)。4 NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 13.23 (br s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.87 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.55-7.68 (m, 3H), 7.53 (d, /= 7.1 Hz, 1H), 7.31 (d, 7.1 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 8.6, 2.3 Hz, 2H), 6.70 (d, /= 7.3 Hz, 1H), 3.91-4.01 (m, 4H), 3.53 (s, 3H), 3.20 (d，= 21.2 Hz, 2H)，1.18 (t，·/ = 6.9 Hz, 6H)。 ]\48(£8+):/«/之 562.1 1 (100)[]^11+]。1^[(：:，11 = 3.58分鐘 Ο (ZQ3，極性5分鐘）。 化合物131Α : 8_胺基-2-甲基異啥嚇·_1 (27/)-嗣 使8-胺基-5-溴-2-曱基異喹淋-1(2孖)-酮（化合物123A， 2.83 g，1〇.〇 mmol)於甲醇（120 mL)與乙酸（5 mL)之混合物 中之溶液在壓力下經5% Pd/C(500 mg)氫化24小時。將另 一批5°/〇 Pd/C(4〇0 mg)添加至反應混合物中，且再繼續氫 化24小時。TLC(5。/。MeOH之CH2C12溶液）顯示反應結束。 遽出催化劑且蒸乾濾液，得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析 O (5% MeOHiCH2Cl2溶液）純化，得到呈固體狀之標題化合 物（0.40 g，23%)。NMR (CDC13, 300 ΜΗζ): δ = 3 5〇 (s， 3 Η), 6.32 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.48 (br, 2 H), 6.54 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 1 H)，7.29 (d, ·/= 7_8 Hz，1 H)。 ’ I47895.doc •177· 201100441
貫例132 : [4-({4-[(2 -甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異啥淋- 8-基）胺基]-5-(三氟曱基）嘧啶_2_基}胺基）节基]膦酸二乙酯 根據實例102之程序，使用（4-{[4-氯-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}苄基）膦酸二乙酯（52·9 mg，0.125 mmol)及8-胺 基-2-甲基-3,4-二氫異喹啉4(2//)-酮（化合物132A，25 mg，0.14 mmol)製備標題產物。將粗物質吸附至預先填充 之固體裝載濾筒上’且使用Teledyne/isc〇 Combiflash系 統’以0-5¼ Me〇H:CH2Cl2溶離來純化。將所需溶離份彙 集在一起且在真空中濃縮，得到42.〇 mg呈白色固體狀之 標題物質（59%，〇.0730 mmol)。4 NMR (400 MHz, DMSO-^) δ ppm 12.55 (br s, 1H), 9.82 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.56 (br s, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.95 (qd, J = 7.4, 7.2 Hz, 4H), 3.56 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.18 (d, 21.2 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.97 (t, J= 6.6
Hz, 2H), 1.18 (t，= 7·ι Hz，6H)。MS (ES+): m/z 564.16 (100) [MH+]。HPLC: = 3.50分鐘（ZQ3，極性5分鐘）。 化合物132A : 8-胺基_2-曱基_3,4-二氫異喹啉-1(27/)-酮 147895.doc •178、 201100441 在室溫下使8-胺基-2-甲基異喹嘛-1(2//)-酮（化合物 131A，100 mg，0.54 mmol)於乙酸（1〇 mL)中之溶液經 Pt02(24 mg)氫化 16小時。TLC(5% MeOH 之 CH2C12 溶液）顯 示反應結束。經由矽藻土濾出催化劑且蒸乾濾液，得到殘 餘物，將其溶於EtOAc(20 mL)中，用飽和NaHC03水溶液 (20 mL)、水（10 mL)洗滌，乾燥且蒸發，藉由矽膠管柱層 析（5% MeOH之CH^Cl2溶液）純化殘餘物，得到所需產物
(25 mg ’ 25%)。NMR (CDC13，300 ΜΗζ): δ = 2.96 (t, J Ο = 6.6 Hz, 2 Η), 2.98 (s, 3 Η), 3.55 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 6.18 (br, 2 H), 6.45 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 6.58 (d, J = 7.5 Hz, 1 H)，7.15 (t，J = 7.5 Hz，1 H)。
實例133 :[羥基（4-{[4-{[2-(曱基胺甲醯基）苯基]胺基}_5_ (三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}苯基）曱基]膦酸二乙酯三氟乙 使用來自實例102之程序’用2-{[2-氯-5-(三氟曱基）喊 0定-4-基]胺基}-#-曱基节醯胺（化合物1〇4A，40.0 mg，0.12 mmol)及[(4-胺基苯基）（羥基）曱基]膦酸二乙酯（化合物 115A，37_6 mg，0·15 mmol)製備標題化合物。藉由MDp 147895.doc • 179· 201100441 純化反應混合物。獲得40 mg呈白色固體狀之所需產物 (TFA鹽，產率 60%)。4 NMR (CD3OD，400 ΜΗζ): δ = 1.24-1.31 (m, 6 Η), 2.89 (s, 3 Η), 4.01-4.16 (m, 4 Η), 5.03 (d, J= 12.8 Hz, 1 H), 7.26 (dt, /= 1.2, 7.6 Hz, 1 H), 7.45-7.55 (m, 6 H), 7.68 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H)。MS (ES + ): m/z 554.13 [MH+]。HPLC: iR = 3.05 分鐘 (OpenLynx，極性5分鐘）。
Μ 實例134 : (4-{[4-({2-(曱基胺曱醯基）-4-[l-(2-曱基丙基）_ 1Η-°比。坐-4-基]苯基}胺基）-5-(三氟甲基）喷咬_2_基]胺基}节 基）膦酸二乙酯 使用來自實例97之程序，用（4-{[4-{[4_溪_2-(甲基胺甲 Ο 醯基）苯基]胺基}-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}苄基）膦酸 二乙酯（實例106)及市售1-異丁基-4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-一氧棚咮-2-基）-1Η-π比11坐製備標題化合物。ms (ES+): m/z 666.20(100)[]\411];册[(3:?11 = 3.60分鐘（2(^3，極性5分 鐘）。 147895.doc -180- 201100441
實例 135 : (4-{[4-{[4-{l-[(2S)-2,3-二羥基丙基]-1Η-吼唑-4-基}-2-(曱基胺曱醯基）苯基]胺基(三氟甲基）嘧啶_2_基] ^ 胺基}苄基）膦酸二乙酯 使用來自實例97之程序，用（4-{[4-{[4-溴-2-(曱基胺甲 醯基）苯基]胺基}-5-(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺基}苄基）膦酸 二乙酯（實例106)及1-{[(4S)_2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲基}-4-(4,4,5,5·四甲基-^之-二氧硼咪_2_基）_1H_吡唑 (化合物101A)製備標題化合物。鈴木反應及SpE預先純化 後’將經乾燥之物質溶於DCM中，且添加1.0 M HC1之乙 趟/谷液。在至皿下授拌混合物半小時。藉由MDP純化粗物 〇 質。MS (ES+): 678.38 (1〇〇) [MH+] ; HPLC: iR = 0.87 分鐘（UPLC，純度）。
147S95.doc -181 - 201100441
(曱基胺甲醯基）笨基}胺基）-5-(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺基} 苄基）膦酸二乙酯 使用來自實例97之程序，用（4-{[4_{[4_溴-2-(曱基胺曱 醯基）苯基]胺基}-5-(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺基}节基）膦酸 二乙酯（實例106)及1-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）_環丁 基]_4_(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼味_2_基）-114-。比唑（化 合物100A)製備標題化合物。鈴木反應及SpE預先純化後， 將經乾燥之物質溶於DCM中，且添加丨.0 M HC1之***溶 液。在室溫下攪拌混合物半小時。對粗物質進行MDP以純 化。MS (ES+): m/z 674.34 (100) [ΜΗ+] ; HPLC: = 0.94 分鐘（UPLC，純度）。
實例137 : (4-{[4-({4-[1-(反-4-羥基環己基）-1Η-吡唑-4-基]_ 2-(曱基胺曱醯基）苯基}胺基）-5-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺 基}苄基）膦酸二乙酯 使用來自實例97之程序，用（4-{[4-{[4-溴-2-(甲基胺曱 醯基）苯基]胺基}-5-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}苄基）膦酸 147895.doc •182- 201100441 二乙酯（實例106)及^[4-(第三丁基—二甲基_矽烷氧基）_環己 基]-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼味-2-基）-1ίί-吡唑（化合 物137Α)製備標題化合物。鈐木反應及SPE預先純化後，將 經乾燥之物質溶於DCM中，且添加丨〇 M HC1之***溶 液。在室溫下攪拌混合物半小時。對粗物質進行MDP以純 化。MS (ES + )·· m/z 702.34 (100) [ΜΗ+] ; HPLC: iR = 0.96 分鐘（UPLC，純度）。 137A : 1-(反-4-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}環己基）_ Ο 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼咮-2-基）-1H-吡唑 在氮氣氛圍下於0°C下，在5分鐘内向1-[4-(第三丁基-二 甲基-石夕烧氧基）-環己基]-4-蛾-1H-11比嗤（化合物137B， 1-1400 g，2.8053 mmol)於 THF(30.00 mL)中之攪拌溶液中 逐滴添加2.00 Μ氣化異丙基鎂之THF溶液（2.31 mL，4.63 mmol)。在〇°C下再攪拌反應混合物1小時。在〇°C下添加2_ 甲氧基-4,4,5，5-四甲基-1,3,2-二氧硼咮（0.9577 mL，5.610 mmol)接著再在室溫下攪拌混合物1小時。用飽和nh4C1(10 〇 ml)處理混合物，用EtOAc(20 mlx3)萃取。用水（1〇 mL)、 鹽水（15 mL)洗條萃取物，經Na2S〇4乾燥。在減壓下移除 溶劑，得到殘餘物，藉由急驟層析（10% EtOAc/己烷）純 化。MS (ES + ): m/z = 407.18 [MH+]。HPLC: = 3.21 分鐘 (極性5分鐘，ZQ3)。 化合物137B : 1-[4-(第三丁基-二曱基-矽烷氧基）-環己基]_ 4-碘-1H-吡唑 在室溫下攪拌反-4-(4-碘-吡唑-1-基）-環己醇（化合物 U7895.doc -183- 201100441 13 7D ’ 1.00 g，3·42 mmol)、氯化第三丁基二甲基石夕院 (1.03 g，6.85 mmol)、4-二曱胺基。比。定（80 mg，0.7 mmol)、 1H-咪峻（699 mg，10.3 mmol)及 DCM(20 mL，300 mmol)之 混合物20分鐘。將該物質轉移至分液漏斗中，用dcM及飽 和NaHC〇3萃取。將有機層乾式裝載至石夕膠上進行管柱層 析，以3% EtOAc/己烷溶離。在真空中濃縮含有純產物之 溶離份，得到呈透明油狀之標題化合物。NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.05 (s, 6 Η), 0.86 (s, 9 Η), 1.33-1.47 (m，2 Η), 1.70-1.91 (m，4 H)，1.96 (d，/= 11.9 Hz, 2 Η), 3.58-3.75 (m, 1 H), 4.11-4.21 (m, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.92 (s，1 H)。MS (ES + ): m/z = 407.05 [MH+]。HPLC: iR = 3.22 分鐘（極性5分鐘，ZQ3)。 化合物137C及137D :川員-及反_4-(4 -埃〇比。坐-1-基）環己醇 在氮氣氛圍下於室溫下添加硼氫化鈉（0.29 g，7.6 mmol) 至4-(4-碘"比唑-1-基）環己酮（化合物i37E，4 5 g，15 5 mmol)於EtOH(20 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物2 小時’接著蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於水中，且用 EtOAc(3x60 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na2S〇4乾燥， 過濾且在真空中濃縮，得到灰白色固體。藉由矽膠管柱層 析，以40% EtOAc/己烷溶離來純化此物質。獲得之第一 (極性較小）點確定為順式異構體且獲得之第二（極性較大） 點確定為反式異構體。順式異構體：iH NMR (3〇〇 MHz， CDCl3):5 = 1.63-1.74 (m，4H),1.87-1.96 (m，4H)，2.09- 2.19 (m，2H)，4.07-4.20 (m，2H), 7 50 (s, 2H)。反式異構 147895.doc -184- 201100441 體：無色固體，熔點 82-86°C。4 NMR (400 MHz, CDC13)·. δ = 1.42-1.51 (m, 2 Η), 1.79 (brs, 1 Η), 1.77-1.99 (m, 2 Η), 2.09-2.22 (m，4 Η)，3.74 (br.tt，J= 1〇·8, 4·0 Hz, 1 Η)，4.13 (tt, J = 11.6, 3.8 Hz. 1 H), 7.44 (d, J = 0.4 Hz, 1 H), 7.50 (d，_ 0.4 Hz，1 H)。MS (ES+):所/z = 293.1 1 [MH+] o 1^1^:〜=2.5 8分鐘（極性5分鐘，/(^3；)。 化合物137E: 4-(4-碘吡唑-1·•基）環己酮 在60°C下加熱1-(1，4-二氧螺[4.5]癸-8-基）-4-碘-1//-吡唑 〇 (化合物137F，3.0 g，8.9 mmol)、對甲苯石黃酸吡錠（4.5 g， 17.9 mmol)、丙酮（1〇〇 mL)及H2O(100 mL)之混合物隔夜。 處理：蒸發溶劑且用EtOAc(3x60 ml)萃取殘餘物。用水 (3x50 mL)、鹽水（50 mL)洗滌合併之萃取物，經Na2S04乾 燥’過濾，且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之標題化 合物。其未經進一步純化即用於下一步。4 NMR (400 MHz, CDC13)： δ = 2.23-2.63 (m, 8 Η), 4.57-4.64 (m, 1 Η), 7.51 (s, 1 Η), 7.54 (s, 1 Η) ° MS (ES+): m/z = 291.09 ❹（100)。1^1^(：:/11 = 2.79分鐘（極性5分鐘，2(^3)。 化合物137F : 1-(1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基）-4-碘-1//-吡唑 在氮氣下於50t：下加熱4-甲基苯磺酸1,4-二氧螺[4.5]癸-8 -基酉曰（根據 US 4,360,531 製備）(2.0 g，6.4 mmol)、4 -蛾 11 比嗤（1.36 g，7.0 mmol)、K2CO3(1.06 g，7.7 mmol)及18-冠-6(0.2 g，0.7 mmol)於DMF(5 mL)中之混合物16小時。 添加水（50 mL)至反應混合物中’接著用EtOAc(3x40 mL) 萃取。用水（30 mL)洗蘇合併之EtOAc萃取物，經Na2S〇4乾 147895.doc -185· 201100441 燥’過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用 EtOAc/CH2Cl2( 1:9)來純化殘餘物’得到標題化合物。4 NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 1.67-1.76 (m, 2 Η), 1.84-1.91 (m, 2 Η), 1.99-2.17 (m, 4 Η), 3.95-3.99 (m, 4 Η), 4.18-4 27
(m，1 H)。MS (ES + ):历/z = 334.96 (100) [MH+]。HPLC: iR =3.26分鐘（極性5分鐘，ZQ3)。
實例138及13 9 : (4-{[4-{ [4-(順-4-羥基環己基）-2-(甲基胺甲 醯基）苯基]胺基}-5-(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺基}节基）膦酸 二乙酯及（4-{[4-{[4-(反-4-羥基環己基）_2-(甲基胺曱醯基） 苯基]胺基}-5-(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺基}苄基）膦酸二乙酯 根據來自實例102之程序，用（4-{[4-氣-5-(三氟曱基）嘧〇 啶-2-基]胺基}苄基）膦酸二乙酯（136 mg，〇·322 mmol)及2-胺基-5-(4-羥基環己基）-N-甲基苄醯胺（化合物139A，80.0 mg，〇·322 mmol)製備標題化合物。將反應混合物傾倒至 水中且用EtOAc卒取兩次。用鹽水洗務合併之有機層，經 Na2S〇4 乾燥’過據，濃縮且在 isc0 c〇mbiflash(0-5% MeOH/DCM)上純化，分離出順式與反式兩種異構體。首 先溶離次要（順式）異構體：22.5 mg NMR (400 MHz， 147895,doc -186- 201100441 DMSO-d6) δ 1.18 (t, J = 6.95 Hz, 6H), 1.49-1.62 (m, 4H), 1.72-1.82 (m, 2H), 1.86-1.99 (m, 2H), 2.78 (d, /= 4.55 Hz, 3H), 3.08-3.22 (m, 2H), 3.90-4.00 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 8.59, 2.02 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1H), 7.58 (br. s., 3H), 8.36 (br. s., 1H), 8.41 (s, 1H), 8.75 (d, J = 4.55 Hz，1H)，9.78 (br. s.，1H), 11.23 (br. s.，1H)。MS (ES+): w/z = 636.12 (100) [M+l]。HPLC: iR = 3.34分鐘（ZQ3，極 性5分鐘）。反式異構體，90.4 mg : 4 NMR (400 MHz， 〇 DMSO-d6) δ 1.18 (t, J= 7.07 Hz, 6H), 1.27-1.38 (m, 2H), 1.55 (dtd, J= 12.95, 12.73, 2.78 Hz, 2H), 1.82 (d, /= 11.87 Hz, 2H), 1.95 (dd, J = 12.63, 3.28 Hz, 2H), 2.78 (d, J = 4.55 Hz, 3H), 3.09-3.22 (m, 2H), 3.95 (qd, J = 7.45, 7.20 Hz, 4H), 7.16 (dd, J = 8.59, 2.27 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 8.59, 2.02 Hz, 1H), 7.56 (br· s.，1H)，7.57 (d, >/= 2-02 Hz, 2H), 8.36 (br. s., 1H), 8.41 (s, 1H), 8.69 (d, 4.80 Hz, 1H)，9.78 (br· s.，1H)，11.26 (br. s.，1H)。MS(ES+): w/2 = ❹ 636.12 (100)[]^1+1]。1^1>(：:〜=3.23分鐘（2(53，極性5分 鐘）。 化合物139A : 2-胺基-5-(4-羥基環己基）-N-甲基苄醯胺 用3 1^鹽酸水溶液（2 111乙）處理2-胺基-5-(1，4-二氧螺[4.5] 癸-8-基）-N-甲基苄醯胺（化合物139B，333 mg，1.15 mmol)於THF(10 mL，200 mmol)中之溶液，且在室溫下攪 拌3.5小時。混合物冷卻至〇°c，且藉由逐滴添加50% NaOH水溶液，鹼化至約pH 10，接著用EtOAc(30 mL)稀 147895.doc -187· 201100441 釋。分離有機層，用鹽水（2 x 10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉 乾燥。在減壓下蒸發溶劑，且在ISCO Combiflash上，以 80%-100% EtOAc之己烷溶液、接著5°/。DCM/MeOH溶離來 純化粗酮，分離出235 mg呈白色固體狀之酮中間物。 MS(ES + ): m/z = 247.07 (100) [M+1]。LCMS: iR = 2.29分鐘 (ZQ3，極性5分鐘）。使2-胺基-N-甲基-5-(4-側氧基環己基） 苄醯胺於MeOH中之溶液（7 mL，2〇0 mmol)冷卻至0°C，且 用硼氫化鈉（43 mg，1.1 mmol)處理。在0°C下攪拌混合物1 小時，接著用飽和NH4C1水溶液（1 mL)淬滅。在真空中濃 0 縮反應混合物，獲得粗殘餘物，將其溶解於1 mL H20及 EtOAc(3 0 mL)中。分離各層。用鹽使水層飽和且再用約20 mL EtOAc洗蘇。用鹽水洗蘇合併之有機層，經無水硫酸 鈉乾燥，過濾且濃縮。將粗固體溶解於DCM/MeOH中，用 二氧化矽處理且濃縮。將此二氧化矽裝載至樣品管柱中， 且在ISCO Combiflash上純化（0-5%、接著 10% MeOH/DCM)， 分離出201 mg呈順式/反式異構體80:20混合物形式之所需 產物。主要產物（反式）：MS(ES+): w/z = 249.07 (100) ϋ [M+l] ; HPLd = 2.10分鐘（ZQ3，極性5分鐘）。次要產 物（順式）：MS(ES+): m/z = 249.10 (100) [M+l] ; HPLC: iR =2.28分鐘（ZQ3，極性5分鐘）。該混合物用於下一步。 化合物139B : 2-胺基-5-( 1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基）-N-曱基 苄醯胺 將 10% Pd-C(50°/。H20 w/w)(264 mg，0.124 mmol)添加至 2-胺基-5-(1,4-二氧螺[4.5]癸-7-烯-8-基）-N-甲基苄醯胺（化 147895.doc • 188- 201100441 合物 139C，357 mg，1.24 mmol)於 EtOH(30 mL，500 mmol)中 之溶液中。對反應混合物進行三次抽真空與N2吹 洗循環。第四次抽真空後，用H2沖洗混合物且在氫氣下攪 拌隔夜。藉由矽藻土墊過濾來移除催化劑，且在減壓下蒸 發濾液，得到33 3 mg呈微粉色固體狀之標題化合物。1Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.50-1.78 (m, 8Η), 2.34-2.44 (m, 1H), 2.71 (d, J = 4.55 Hz, 3H), 3.88 (t, J = 2.40 Hz, 4H), 6.20 (s, 2H), 6.60 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = O 8.46, 1.89 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 4·55 Hz, 1H)。MS(ES+): w/z = 291.08 (100) [M+l]。 1^1>(：:。= 2.60分鐘例3，極性5分鐘）。 化合物139(：:2-胺基-5-(1,4-二氧螺[4.5]癸-7-烯-8-基）-：^- 曱基节醯胺 將2-胺基-5-溴-N-甲基-苄醯胺（化合物i〇6 a ’ 645.0 mg，2.816 mmol)、1，4-二氧螺[4,5]癸-7-烯-8-國酸頻哪醇 酯（899.2 mg’ 3.379 mmol)及[1，1、雙（二苯基膦基）二茂鐵] 一乱纪（II)與·一風*甲炫之錯合物（1:1)(229.9 mg，02816 mmol)添加至20 mL微波管中且溶解於匕扣二^惡烧（8 mL， 100 mmol)中。用碳酸鉀（1167 mg，8.447 mmol)於 H20(3 mL，200 mmol)中之溶液處理此混合物。用n2對混合物充 氣1分鐘後，將管密封’且在Biotage微波反應器中於i〇〇〇c 下照射30分鐘。將混合物傾倒至水中且用Et〇Ac萃取兩 次。用鹽水洗滌合併之有機層，經NajO4乾燥’過濾且濃 縮成黑色黏性物。將其溶解於DCM中，用二氧化石夕處理且 147895.doc -189- 201100441 濃縮，得到填料（plug) ^將此填料裝載至樣品濾筒中，且 在ISCO Combiflash裝置上純化（0_40%-70% EtOAc/己烷）， 分離出359 mg呈白色固體狀之所需產物。NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.78 (t, J = 6.44 Hz, 2H), 2.33 (br. s., 2H), 2.50-2.51 (m, /= 1.80 Hz, 2H), 2.72 (d, J = 4.55 Hz, 3H), 3.91 (s, 4H), 5.85 (t, J = 3.92 Hz, 1H), 6.41 (s, 2H), 6.63 (d, J= 8.59 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 8.59, 2.02 Hz, 1H), 7.48 (d，= 2.27 Hz, 1H), 8.23 (d，J = 4.29 Hz, 1H)。 MS(ES+): m/z = 289.06 (100) [M+l]。HPLC: iR = 2·62分鐘
實例140及141 : (4-{[4-{[4-(順-4-羥基環己基）-2-(曱基胺曱 醯基）苯基]胺基}-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}-3-甲氧基 苄基）膦酸二乙酯及（4-{[4-{[4-(反-4-羥基環己基）-2-(曱基 胺曱醯基）苯基]胺基}-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}-3-曱 氧基苄基）膦酸二乙酯 類似於實例138及139，使用（4-{[4-氯-5-(三氟甲基）嘧 啶-2-基]胺基}-3-甲氧基苄基）膦酸二乙酯及2-胺基-5-(4-羥 基環己基）-N-甲基苄醯胺（化合物139A)製備此等化合物。 經由在ISCO Combiflash裝置上進行正相層析（0-5% 147895.doc -190- 201100441
MeOH/DCM)分離此等化合物。在此等條件下順式異構體 首先溶離出。順式異構體·· 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 8.72 (d, J = 4.29 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8-35 (s, 1H), 8.31 (br. s., 1H), 7.59 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7-54 (s, 1H), 7.25 (d, J= 7.83 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.82 (d，/ = 8.08 Hz, 1H)，4.38 (d，= 3.79 Hz，1H)，3.98 (五重 峰，= 7.33 Hz, 4H)，3.90 (br. s·，1H)，3.77 (s，3H)，3.23 (d, J = 21.40 Hz, 2H), 2.77 (d, J = 4.55 Hz, 3H), 1.83-1.96 ¢) (m, 2H), 1.76 (d, J = 11.37 Hz, 2H), 1.47-1.62 (m, 4H), U9 (t, / = 6.95 Hz，6H)。2.5 (1H)處之 M 為 DMSO 所遮 蔽。MS(ES+): m/z = 666.14 (100) [M+l]。HPLC: = 3.44 分鐘（ZQ3，極性5分鐘）。反式異構體：溶解於足夠Et〇Ii 中以確保溶解。向其中添加93 0.5 M MeS03H之EtOH溶 液。充分授拌此混合物，在減壓下濃縮且在真空中乾燥隔 夜’分離出呈曱烷磺酸鹽形式之所需產物（354 mg)。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.54 (s, 1Η) 8 86 (br s 〇 ' 1H)，8.69 (d，/= 4.55 Hz，1H)，8.37 (s, 1H)，8.27 (br. s·， 1H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 1.01, 8.84 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.84 (td, J= 2.02, 8.08 Hz, 1H), 3.94-4.04 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.42-3.53 (m, 1H), 3.25 (d, J = 21.50 Hz, 2H), 2.77 (d, 4.55 Hz, 2H), 2.40-2.47 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.94 (dd, J = 2.65, 12.25 Hz, 2H), 1.78 (d, J = 13.14 Hz, 2H), 1.54 (dq, J = 2.40, 12.84 Hz, 2H), 1.26-1.36 (m, 2H)，1.30 (br. s·，2H)，1.16-1.23 (m，2H), 1.20 (t, 7.07 147895.doc -191 - 201100441
Hz, 6H)。MS(ES + ): m/z = 666.14 (100) [Μ+l]。HPLC: iR = 3.34分鐘（ZQ3，極性5分鐘）。
實例142 : (4-{[4-({7-[l-(2-羥基乙基）-1丑-吡唑-3-基]-2-甲 ◎ 基-3-側氧基-2,3-二氫-1孖-異吲哚_4-基}胺基）-5-(三氟甲基） 嘧啶-2-基]胺基}节基）膦酸二乙酯 根據針對化合物97A之程序，用[4-({4-[(7-溴-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1//-異吲哚-4-基）胺基]-5-(三敗甲基）嘧啶_ 2-基}胺基）苄基]膦酸二乙酯（3〇.〇 mg，0.0477 mmol)及[1· (2-{[苐二丁基（一曱基）石夕燒基]氧基]乙基）-1 。比嗤_ 3 _ 基]酉明酸（化合物142A，46.7 mg，0.173 mmol)製備標題化 合物。使用 ISCO Combiflash 系統（以 0-100% EtOAc:CH2Cl2 〇 溶離）純化所得中間物（4-{[4-({7-[1-(2-{[第三丁基（二甲基） 矽烷基]氧基}乙基吡唑_3-基]-2-曱基-3-側氧基-2,3·二 氫-1丹-異吲哚-4-基}胺基）-5-(三氟曱基）嘴啶-2-基]胺基}苄 基）膦酸二乙酯。將由此獲得之產物溶於CH2ci2(2 mL)中， 用4.0 M HC1之二噁烧溶液（0.5 mL)處理，且在室溫下撥拌 2小時。濾出固體且用CH2C12/庚烷之混合物沖洗，得到 24.6 mg呈灰白色固體狀之標題物質（77%，〇 〇365 mmol) 〇 147895.doc •192- 201100441 H NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 10.89 (s，1H)，10.03 (br s, 1H), 8.89 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.57 (br s, 2H), 7.30 (br d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.93 (br s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.21 (t, J =5.6 Hz，2H)，3.97 (五重峰，J = 7.4 Hz，4H), 3.81 (t, = 5.7 Hz, 2H), 3.25 (d, J = 21.5 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.16 (t，= 7.1 Hz, 6H)。MS (ES+): m/z 660.22 (100) [MH+]。 ^^1^(11:?1^ = 2.72分鐘（2(53，非極性5分鐘）。 O 化合物M2A: [l-(2-{[第三丁基（二甲基）石夕烷基]氧基}乙 基）-1汉-吡唑-3-基]_酸 在密封管中，在100°(：下攪拌3-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二 氧石朋咮）-D比0坐（100.0 mg，0.5154 mmol)、第三丁基-(2-蛾乙 氧基）-二曱基矽烷（196 mg，0.685 mmol)及 Cs2C03(271 mg，0.832 mmol)於DMF(3 mL)中之懸浮液16小時。將樣 品懸浮於EtO Ac與水之間且分離各層。用鹽水洗滌有機 層，經無水Na2S04乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈 〇 黃色油狀之國酸標題物質（203.4 mg)。MS (ES+): w/z 270.18/271.13/272.15 (19/79/15) [MH+]。HPLC:，R = 3.33 分鐘（CAD，ZQ3，極性5分鐘）。
147895.doc • 193 · 201100441 實例143 : (3 -曱氧基-4-{[4-{[2-(曱基胺甲醯基）苯基]胺 基}-5-(三氟甲基）鳴。定-2-基]胺基}卞基）鱗酸氫乙醋 在80°C下加熱曱氧基-4-{[4-{[2-(甲基胺曱醯基）苯基] 胺基}-5-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}苄基）膦酸二乙酿（實 例 53 ’ 44.3 mg ’ 0.078 1 mmol)於 3 7% HC1(1 mL)中之溶液 共3 · 5小時。在真空中；農縮反應物。將殘餘物溶於dmS Ο 中，且進行質量指引之純化（在鹼性條件下；碳酸氫録緩 衝液，pH 9)。合併含有產物之溶離份且在真空中濃縮， 得到11.6 mg呈白色固體狀之標題物質（27% , 0.0211 mmol)。4 NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm: 8.33 (d, ·/ = 8 3
Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J =7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.5, 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 8.1, 2.0, 1.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.79-3.88 (m, 2H), 2.96 (d, J - 20.2 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.19 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。MS (ES+): m/z 540.14 (100) [MH+]。HPLC: = 2.63分鐘（ZQ3，極性5分鐘）。
實例144 : [4-({4-[(7-溴-2-曱基-3-側氧基-2,3-二氫-1丹-異 叫丨哚-4-基）胺基]-5-(三氟曱基）嘧啶-2-基}胺基）苄基]膦酸 147895.doc •194· 201100441 根據實例102之程序，使用（4-{[4-氯-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}苄基）膦酸二乙酯（50_0 mg，0.118 mmol)及7-胺 基-4-:?臭-2-甲基-2,3 -二氫-1H-異 D引 η朵 _1_酮（34.14 mg， 0.1416 mmol)製備標題化合物。在減壓下濃縮反應混合 物，得到黃色油狀物，在ISCO Combiflash系統上，使用 (DCM/MeOH 100:0—95:5)作為溶離劑來純化，分離出28.1 mg標題化合物（380/〇)。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 〇 ppm 1.19 (t5 J = 7.07 Hz, 6 H), 3.09 (s, 3 H), 3.18-3.27 (m, 2 H), 3.92-4.03 (m, 4 H), 4.43 (s, 2 H), 7.23-7.33 (m, 8 H), 7.55 (br. s., 5 H), 7.63 (d, J — 8.84 Hz, 4 H), 8.50 (s, 4 H), 9.95 (s，4 H)，10.54 (br. s.，3 H)。MS (ES+): m/z 627.95/629.93 (91/100) [MH+]。HPLC: iR = 3·72 分鐘（ZQ3，極性 5 分鐘）。
實例 145 : (4-{[4-({4-[1-(2-羥基乙基）_ιΗ_0 比唑 _4_ 基]_2_(曱 基胺曱醯基）苯基}胺基）-5-(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺基}苄 基）膦酸二乙酯 使用來自實例97之程序，用（4-{[4-{[4-溴-2-(曱基胺曱 醯基）笨基]胺基}-5-(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺基}苄基）膦酸 147895.doc -195· 201100441 二乙醋（實例106)及市售1 -(經基乙基）-1 Η-°比唾-4-_酸頻哪 酵醋1-[2-(四氣-派喃-2-基氧基）-乙基]-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼咮-2-基）-1Η-吡唑製備標題化合物。藉由 MDP純化粗產物。MS (ES+): w/z 648.25 (100) [MH+]; HPLC·· = 0.91 分鐘（UPLC，純度）。
Ρ·° 广 〇 _、〇 實例146 : (3-氟-5-曱氧基-4-{[4-{[2-(曱基胺甲醯基）苯基] 胺基}-5-(三氟甲基）哺咬-2-基]胺基}苄基）膦酸二乙酯 使用來自實例102((4-{[4-{[4-氟-2-(曱基胺甲醯基）苯基] 胺基}-5-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}-3-甲氧基苄基）膦酸二 乙醋）之程序’用2-{[2 -氣- 5-(三I曱基密。定_4_基]胺基 甲基苄醢胺（化合物104 A)及（4-胺基-3-氟-5-甲氧基节基） 鱗酸·一乙δ旨（化合物146A)製備標題化合物。1 η NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 1.30 (t, J = 7.07 Hz, 6 H), 2.90 (s, 3 H), 3.33-3.40 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 4.06-4.18 (m, 4 H), 6.88 (dt, J= 10.11, 2.02 Hz, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 7.17 (br s., 1 H), 7.37 (br. s., 1 H), 7.64 (d, J= 6.82 Hz, 1 H), 8.29 (br. s·, 2 H)。MS (ES+): 586.21 [MH+](TOF，極性）。 化合物146A: (4-胺基-3-氟-5-甲氧基苄基）膦酸二乙酉旨 使用來自化合物102A(2-胺基-5-氟-N-曱基苄醯胺）之程 147895.doc •196- 201100441 序’用（3-氟-5-甲氧基-4-硝基苄基）膦酸二乙酯（化合物 146B)製備標題化合物。1H NMR (CDC13，400 ΜΗζ): δ = 1.27 (t, J = 7 〇7 Hz? 6 2.99-3.08 (m, 2 H), 3.87 (s, 3 H)，4.00-4.06 (m，4 H), 6 59 (s，i H)，6 63 ⑼，j = 1〇 74, 2.21 Hz，1 H)。MS (ES+): w/z 292.06 [MH+](TOF，極性）。 化合物146B : (3-氟-5-甲氧基-4-硝基苄基）膦酸二乙酯 使用來自化合物l〇4C(3 -氣-4-硝基苄基）膦酸二乙酯）之 程序’用5-(氣甲基卜卜氟_3_曱氧基_2_硝基苯（化合物i46C) © 製備標題化合物。1H NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 1.31 (t， /= 7.07 Hz, 6 H), 3.11-3.18 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 4.07- 4.13 (m, 4 H), 6.77 (dt, J= 9.79, 1.93 Hz, 1 H), 6.82 (s, 1 H) 〇 化合物146C : 5-(氯曱基）-l-氟_3_曱氧基_2_硝基苯 使用來自化合物130C(l-(氯甲基）-2-氟-5-甲氧基-4-硝基 苯）之程序，用（3-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基）甲醇（化合物 146D)製備標題化合物。1η NMR (CDC13，400 ΜΗζ): δ = ❹ 3.96 (s, 3 Η)，4·55 (s, 2 Η), 6.87-6.90 (m，2 Η)。 化合物146D : (3-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基）甲醇 使用來自化合物130Ε(2-氟-5-甲氧基-4-硝基笨曱酸）之程 序’用3-氟-5-甲氧基-4-硝基苯曱酸（化合物U6E)製備標題 化合物。1H NMR (CDC13，400 ΜΗζ): δ = 3.95 (s, 3 Η), 4.76 (s，2 Η)，6.81-6.86 (m，1 Η), 6.88 (s, 1 Η)。MS (ES+): 形/: 202.05 [MH+](TOF，極性）。 化合物146Ε : 3 -氟-5 -曱氧基-4-硝基苯曱酸 147895.doc -197- 201100441 在攪拌下於10(TC下加熱3-氟-5-曱氧基硝基苯曱腈（化 合物 146F’ 1.15 g，5.86 mmol)於硫酸（2.4 mL)及 Η20(2·4 mL)中之懸浮液16小時。使反應混合物冷卻至室溫，在此 期間形成沈澱物。濾出固體且用水洗滌。在真空烘箱中於 50C下乾燥固體’得到1.097 g呈白色固體狀之產物（產率 87%)。MS (ES+): m/z 214.01 [MH_](TOF，極性）。 化合物146F : 3-氟-5-甲氧基-4-硝基苯甲腈 向微波小瓶中添加5-溴-1 -氟-3 -甲氧基-2-硝基苯（1.7 5 g ’ 7.00 mmol)、Pd(PPh3)4(l.132 g，0.9798 mmol)及氰化 鋅（0.8222 g，7.002 mmol)。密封小瓶，接著添加dmf(28 mL)。將小瓶抽真空且用氮氣吹洗（3次）。在U(rc下微波 照射反應混合物3-5分鐘。用水（30 mL)淬滅反應混合物接 著用EtOAc(60 mL)萃取。用水（30 mL)、鹽水（2x20 mL)洗 滌有機層’經NajO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到音 色油狀物。藉由在combi-flash Rf系統上，使用庚烧/Et〇Ae (100:0 — 55:45)作為溶離劑進行矽膠層析來純化粗物質， 得到1.15 g呈淡黃色固體狀之所需產物（產率84%)。lfi NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 4.01 (s，3 H)，7.14 (t，/= 1.52 Ηζ，1 Η)，7.19 (dd，8.21，1_39 ΗΖ, 1 Η)。 化合物146G : 5-溴-1-氟-3-甲氧基-2-硝基苯 向5-溴-1，3-二氟-2-硝基苯（化合物146Η，2.00 g，8 40 mmol)於MeOH(15_0 mL)中之溶液中添加氫氧化鉀（5〇4 mg，8,98 mmol)。在90°C下攪拌反應物i小時。在減塵下 濃縮反應混合物。用EtOAc(15 mL)稀釋殘餘物，用水（1〇 147895.doc •198· 201100441 mL)洗滌，用鹽水（10 mL)洗滌，經Na2S04乾燥，過濾且在 減壓下濃縮，得到黃色固體。藉由在combi-flash Rf系統 上，使用庚炫/EtOAc( 100:0 — 70:3 0)作為溶離劑進行石夕膠 層析來純化粗物質，得到1.75 g呈淡黃色固體狀之所需產 物（產率 83%)。NMR (CDC13, 400 ΜΗζ): δ = 3.95 〇, 3 Η)，7.01 (s，1 Η)，7.05 (dd，·/= 8.59, 1.77 Hz, 1 Η)。 化合物146^1.5-漠-1，3-二氟-2-*5肖基苯 向 4-溴-2,6-二氟苯胺（4.75 g，22·8 mmol)於 TFA(50.2
實例 147 : (2-氟-3- O mL)&AcOH(50_2 mL)中之溶液中饋入過硼酸鈉四水合物 (16_0 g，104 mmol)。將反應物升溫至6(rc且加熱24小 時。用水（10 mL)淬滅反應物且用Et〇Ac(15 mL)萃取。用 鹽水（10 mL)洗滌有機層且經無水Na2S〇4乾燥。在減壓下 濃縮有機層’得到黃色固體。藉由在coinbi-flash Rf系統上 使用庚烧/EtOAc( 1〇〇:〇 — 90:10)作為溶離劑進行石夕膠層析 來純化此物質。合併含有產物之溶離份，且在減壓下濃 縮，得到2.28 g白色固體（產率42%)。iH NMR (CDCh, 4⑽ 二乙酯 只例147 .(-氣-3-甲氧基_4-{[4_{[2_(甲基胺曱醯基）苯基] 胺基}-5-(三氟曱基）嘧啶_2_基]胺基}节基）膦酸二乙酯 147895.doc -199· 201100441 根據來自實例102之程序，使用2-{[2-氣-5-(三氟曱基）嘧 啶-4-基]胺基}-ΛΓ-曱基苄醯胺（化合物104A)及胺基_2_氟_ 3-甲氧基苄基）膦酸二乙酯（化合物147A)製備標題化合物。 *H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 1.26-1.36 (m, 6 Η), 1.44 (t, J = 6.95 Hz, 3 H), 3.32-3.39 (m, 2 H), 4.04-4.15 (m, 4 H), 4.22 (q5 J = 7.07 Hz, 2 H), 7.00 (dd, J = 8.34, 1.77 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 1.77 Hz, 1 H), 7.75 (d, / = 8.34 Hz, 1 H)。MS (ES+): w/z 586.14 [MH+](TOF，極性）。 化合物147A : (4-胺基-2-氟-3-甲氧基苄基）膦酸二乙酯 使用來自化合物102A(2-胺基-5-氟-N-甲基苄醯胺）之程 序’用（2-氟-3 -甲氧基-4-琐基苄基）膦酸二乙酯（化合物 147B)製備標題化合物。1H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ): δ = 1.29 (t, J = 6.95 Hz, 6 H), 3.13-3.21 (m, 2 H), 3.93 (d, J = 1.52 Hz, 3 H), 4.04-4.12 (m, 4 H), 6.55 (d, J = 8.34 Hz, 1 H)，6.83 (td，7.96, 2.78 Hz, 1 H)。MS (ES+): m/z 292.1 1 [MH+](TOF，極性）。 化合物147B. (2 -氣-3-甲氧基-4-項基节基）膦酸二乙醋 使用來自化合物104C (3 -風-4-石肖基节基）鱗酸二乙醋）之 程序’用1-(氯甲基）-2-氟-3-甲氧基-4-硝基苯（化合物147C) 製備標題化合*°1HNMR(CDC13，400 MHz):5=1.28-1.32 (m, 6 Η), 3.19-3.31 (m, 2 Η), 7.14-7.22 (m3 1 Η), 7.54- 7.61 (m，1 H)。MS (ES + ): w/z 322.08 [MH+](TOF，極性）〇 化合物147C : 1-(氯甲基）-2 -氟-3-甲氧基_4_石肖基苯 使用來自化合物130C(l-(氣曱基）_2_氟-5-甲氧基_4-硝基 147895.doc -200- 201100441 苯）之程序，用（2-氟-3-甲氧基-4-硝基苯基）曱醇（化合物 147D)製備標題化合物。1H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ): δ = 4.10 (d, J= 1.77 Hz, 3 H), 4.64 (d, J = 1.52 Hz, 2 H), 7.62 (dd，/ = 8.59，1.77 Hz, 1 H)。MS (ES+):讲/z 220.00 [MH+] (TOF，極性）。 化合物147D : (2-氟-3-甲氧基-4-硝基苯基）曱醇 使用來自化合物130D((2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基）甲醇） 之程序，用2-氟-3-甲氧基_4_硝基苯曱酸（化合物147E)製備 〇 標題化合物。NMR (CDC13, 400 ΜΗζ): δ = 4.08 (d，·/ = 1.77 Hz, 3 Η), 4.85 (s, 2 Η), 7.29-7.35 (m, 1 Η), 7.64 (dd, J =8.46, 1.89 Hz，1 H)。 化合物147E : 2-氟-3-甲氧基-4-硝基苯曱酸 在攪拌下，於100°C下加熱2-氟-3-甲氧基-4-硝基苯甲腈 (0.700 g，3.57 mmol)於 HC1(1.5 mL)及 H20(1.5 mL)中之懸 浮液16分鐘。濾出沈澱物且用水洗滌。在真空烘箱中於 5〇°C下乾燥固體隔夜，得到736 mg呈白色固體狀之產物 〇 (產率96%)。此物質未經任何進一步純化即用於相繼反 應。1H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ): δ = 4.13 (d，= 1.52 Hz, 3 Η), 7.61 (dd, J= 8.72, 1.89 Hz, 1 H), 7.83 (dd, /= 8.72, 6.44 Hz, 1 H)。MS (ES+): m/z 213.99 [MH_](TOF，極性）〇 化合物147F : 2-氟-3-甲氧基-4-硝基苯甲腈 根據針對3-氟-5-甲氧基-4-硝基苯甲腈（化合物146F)之程 序’使用漠'-2 -氟-3-甲氧基-4-硝基苯（化合物147G)製備 標題化合物。4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ): δ = 4.15 (d，J = 147895.doc -201 - 201100441 2.27 Hz, 3 Η), 7.45 (dd, J = 8.59, 5.56 Hz, 1 H), ?.64 (dd? j =8.59, 1.77 Hz, 1 H)。 化合物147G: 1-溴-2-氟-3-甲氧基-4-硝基苯 根據針對臭’3-—鼠-2·-$肖基苯（化合物146H)之程序， 使用4-溴-3 -氟-2-曱氧基苯胺（化合物i47H)製備標題化合 物。1H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ): δ = 4.10 (d, J = 1 77 Hz 3 H)，7.37-7.43 (m，1 Η), 7.53 (dd, «/= 8.97, 1.89 HZ，1 H)。 化合物147H: 4-溴-3-氟-2-曱氧基苯胺 向2-甲氧基-3-氟苯胺（化合物1471，7.70 g，54.0 mmol) ^ 於AcOH(45.0 mL)中之溶液中逐滴添加溴（6 98 g，43 6 mmol)於AcOH(45.0 mL)中之溶液。在室溫下授拌反應混 合物30分鐘。濾出所得固體且用乙酸洗滌，得到所需產物 之HBr鹽。將固體溶於水（15 mL)中，藉由添加K〇H鹼化， 且用EtOAc(20 mL)萃取。有機層經Ν^〇4乾燥且在減壓下 濃縮’得到白色固體。藉由在combi-flash Rf系統上，使用 庚烷/EtOAc(l 00··0—70:3 0)作為溶離劑進行矽膠層析來純 化粗物質，得到6.536 mg呈白色固體狀之所需產物（產率◎ 54%) ° ]H NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 3.93 (d, J = 1 52 Hz, 3 H), 6.42 (dd5 J = 8.84, 1.77 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J = 8.72, 6.95 Hz，1 H)。MS (ES+): w/z 221.98 [MH+](TOF，極 性）。 化合物M7I : 2-甲氧基-3-氟苯胺 根據針對化合物102A(2-胺基-5-氟-N-甲基苄醯胺）之程 序，用1-氟-2-曱氧基-3-硝基苯（化合物147J)製備標題化合 147895.doc 202- 201100441 物。1H NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 3.92 (d，J = 1·52 Hz, 3 H)，6.44-6.53 (m，2 H)，6.80 (td, = 8.15, 5.68 Hz, 1 H)。 MS (ES+)·· w/z 142.07 [MH+](TOF，極性）。 化合物147J: 1-氟-2-甲氧基-3-硝基苯 向 2-氟-6-石肖基朌（10.0 g，63.6 mmol)於 DMF(25.0 mL)中 之溶液中饋入碘甲烷（5.94 mL，95.5 mmol)及碳酸鉀（13.2 g，95.5 mmol)。在室溫下授拌反應混合物16小時。用水 (3 0 mL)淬滅反應物且用EtOAc(30 mL)萃取。用水（25 mL) 〇 洗滌有機層，用鹽水（25 mL)洗滌，經無水Na2S〇4乾燥， 過濾且在減壓下濃縮，得到11.0 g棕色油狀物（產率101%)。 !H NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 4.08 (d, J = 2.02 Hz, 3 H), 7.14 (td, J = 8.34, 4.80 Hz, 1 H), 7.35 (ddd, J = 10.74, 8.34, 1.64 Hz, 1 H), 7.58 (dt，《/= 8.27, 1.55 Hz, 1 H)。
ο 實例148 : [3-甲氧基-4-({5-(三氟曱基）-4-[(l,l,2-三甲基-3-側氧基- 2,3-二氫-1//-異。引嗓-4-基）胺基]。密咬-2-基}胺基）节 基]膦酸二乙酯 根據來自實例102之程序，使用（4-{[4-氯-5-(三氟甲基） 嘧啶-2-基]胺基}-3-甲氧基苄基）膦酸二乙酯及7-胺基_ 2,3,3-三曱基-2,3-二氫-li/-異吲哚-1_酮（化合物148A)製備 147895.doc -203 - 201100441 標題化合物。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.00 (br s，1H)，8.33 (s，1H)，7.92 (s，1H)，7.38-7.45 (m，1H), 7.32 (br s, 1H), 7.07-7.16 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.31 (br s, 1H)，3.91 (五重峰，J = 7.3 Hz, 4H), 3.77 (s，3H), 3.13 (s, 3H), 3.06 (d, J = 21.2 Hz, 2H), 1.27 (s, 6H), l.l6 (t, j = 7.1 Hz, 6H)。MS (ES+):所/z 608.24 [MH+] HPLC: iR = 131分 鐘（UPLC ’分析型）。 化合物148A : 7-胺基-2,3,3-三曱基-2,3-二氫-1//-異。引。朵小酮 小心添加20 mg 5% Pd/C至2,3,3-三甲基-7-硝基異。弓卜朵 °林-1-酮（化合物 148B，0.15 g，0.68 mmol)於乙醇（5 mL)中 之溶液中，且在氫氣氛圍下在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應 混合物以移除乙醇，得到80 mg純標題化合物（62%)。ιΗ NMR (CDCI3, 500 MHz): δ 1.36 (s, 6H), 3.58 (s, 3H), 3.60 (brs, 2H), 6.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6_84 (dd, = 7.0, 8.0 Hz, 1H)。 化合物148B : 2,3,3-三甲基-7-硝基異吲哚啉-1-酮 用 60% NaH(58 mg，1.44 mmol)處理 3,3-二甲基-7-石肖基 異吲哚啉-1-酮（化合物 148C，100 mg，0.48 mmol)於 THF(5 mL)中之溶液，且攪拌15分鐘。向此溶液中添加甲醇（〇.78 mL，1_92 mmol)及碘甲烷（0_12 mL，1.92 mmol)，且在 5〇°C下攪拌隔夜。添加冷水（3 mL)，濃縮反應混合物以移 除THF，且用EtOAc(3x5 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有 機層’乾燥（Na2S04)且濃縮，得到70 mg標題化合物 (66%)。NMR (CDC13, 600 ΜΗζ): δ 1_45 (s，6H)，3.56 (s, 147895.doc -204- 201100441 3H), 7.13 (dd, J = 7.8, 84 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.02 (d, 8.4 Hz, 1H)。 化合物148C : 3,3-二甲基-7-硝基異吲哚啉-1-酮 在室溫下授拌2-(2-氰基丙-2-基）-6-硝基苯甲酸甲酯（化 合物 148D，1 g，4.03 mmol)於 1〇 mL 20% KOH之乙醇洛液 (35.64 mmol)中之溶液24小時。在另一燒瓶中，添加溴 (0.5 mL，9.7 mmol)至 NaOH(1.9 g，47.5 mmol)於 H2〇(4〇 mL)中之溶液中，產生NaOBr。在室溫下緩慢添加20 mL此 〇 溶液至第一溶液中且攪拌隔夜。接著添加剩餘NaOBr溶液 且再繼續攪拌24小時。用飽和亞硫酸鈉溶液（1 〇 mL)淬滅 此反應物，且攪拌20分鐘。接著用硫酸氫鉀溶液酸化溶 液，且用EtOAc(3x25 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機 層，乾燥（Na2S04)，濃縮且層析（20% EtOAc之己烷溶 液），得到0·1 g呈微黃色固體狀之標題化合物（12%)。咕 NMR (CDC13, 600 MHz): δ 1.44 (s, 6H), 7.13 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 〇 1H), 9.0 (brs, 1H)。 化合物148D : 2-(2-氰基丙-2-基）-6-硝基苯甲酸甲酯 在 〇°C 下將碘甲烷（1.44 mL，22.5 mmol)及 13.62 mL 1 Μ i-BuOK溶液添加至2-(氰基甲基）-6-硝基苯甲酸甲酯（化合 物148Ε，1 g，4.5 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中。在室 溫下攪拌此混合物隔夜，接著用1 M HC1(20 mL)淬滅，且 用EtOAc(3x20 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥 (Na2S04)且濃縮，得到1 g呈油性液體狀之標題化合物 147895.doc • 205- 201100441 (89%)。4 NMR (CDC13, 400 MHz): δ 1·89 (s，6H)，3.95 (s, 3H), 7.65 (dd, J = 7.2, 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H)。 化合物148E : 2-(氰基曱基）-6-硝基苯曱酸曱酯 將KCN(474 mg，7.2 mmol)於水（1 mL)中之溶液緩慢添 加至2-(溴甲基）-6-硝基苯甲酸曱酯（1 g，3.6 mmol)於甲醇 (20 mL)中之溶液中。在5〇°C下攪拌此混合物4小時。濃縮 反應混合物以移除曱醇，用水（20 mL)稀釋，且用EtOAc (2x20 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥（Na2S〇4)， 濃縮且藉由急驟管柱層析（25% EtOAc之己烧溶液）純化， 得到0.5 g呈油性液體狀之標題化合物（62%)。iH NMR (CDC13, 600 MHz): δ 3.9 (s, 2Η), 3.97 (s, 3H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H)5 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H)。
實例149 : [4-({5-(三氟曱基）-4_[(l，l，2-三甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基）胺基]嘧啶-2-基}胺基）苄基]膦酸 二乙酯 根據來自實例102之程序’使用（4-{[4-氣-5-(三氟甲基） 147895.doc -206- 201100441 嘧啶-2-基]胺基}苄基）膦酸二乙酯及7-胺基_2,3,3-三甲基-2,3-二氫-1/Γ-異吲哚-1-酮（化合物148A)製備標題化合物。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.71 (br s, 1H), 8.94 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 6.2, 1.9 Hz, 1H), 7.06-7.30 (m, 4H), 6.80 (br s, 2H), 3.80-3.95 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.01 (d, J = 21.5 Hz, 2H), 1.27 (s, 6H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 6H) ° MS (ES+): m/z 578.16 [MH+] ; HPLC: tR = 3_27分鐘（ZQ3，極性5分鐘）。
實例150 : (4-{[4-{[4-氰基-2-(甲基胺甲醯基）苯基]胺基}_5_ (三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}节基）膦酸二乙酯 使用來自實例1〇2((4-{[4-{[4-氟-2-(曱基胺曱醯基）苯基] 胺基}-5-(三氟曱基）嘧啶·2-基]胺基}-3_苄基）膦酸二乙酯） 之程序’用（4-{[4-氣-5-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}苄基） 膦酸一乙酯（10.0 mg’ 0.0236 mmol)及2-胺基-5-氰基-Ν-甲 基节醯胺（化合物150A，8.3 mg，0.0472 mmol)製備標題化 合物。藉由MDP純化粗混合物，獲得呈白色固體狀之標題 化合物（2.9 mg，產率 22%)。4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ =1.28 (t, j = 7.1 Hz, 6 H), 2.92 (s, 3 H), 3.26 (d, J = 21.5 147895.doc .207· 201100441
Hz, 2 Η), 4.07 (qd, J = 7.3, 7.1 Hz, 4 H), 7.28 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 2 H), 7.56 (d, /= 6.3 Hz, 2 H), 7.76 (d, /= 8.6 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.88 (br. s., 1 H)。MS (ES+): m/z 563.17 (100) [MH+] ; HPLC:，R = 1.04 分鐘（UPLC ’純度）。 化合物150A : 2-胺基-5-氰基-N-曱基苄醯胺 用氮氣沖洗2-胺基-5-溴-N-曱基苄醯胺（100.0 mg， 0.4365 mmol)、氰化鋅（51.26 mg，0.4365 mmol)、Pd(PPh3)4 (75.67 mg ’ 0.06548 mmol)於 DMF(1.5 mL)中之混合物，且 在微波反應器中於150°C下照射5分鐘。將反應混合物傾倒 至水中且用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機 層，在真空中濃縮且在ISCO Combiflash裝置上純化，分 離出所需產物（37.0 mg，產率48%)。
ΙΓ A ο d\/ -ΞΝ 貫例151 : (4-{[4-{[4-氰基-2-(曱基胺曱醯基）笨基]胺基卜5_ (三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}-3-曱氧基节基）膦酸二乙酯 使用來自貫例102((4-{[4-{[4-氟-2-(甲基胺甲醯基）_笨基] 胺基}-5-(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺基}_3_甲氧基节基）膦酸二 乙酯）之程序，使用（4_{[4_氣_5_(三氟曱基）嘧啶_2_基 147895.doc • 208 - 201100441 基卜3 -甲氧基苄基）膦酸酯及2_胺基_5_氰基_n-甲基苄醯胺 (化合物150A)製備標題化合物。MS (ES+): m/z 593.19 (100) [MH+] ; HPLC: = 1.08分鐘（UPLC，純度）。
實例152 : (4-{[4-{[2-(乙基胺甲醢基）苯基]胺基}_5_(三氟 甲基）°密°定-2-基]胺基}节基）膦酸二乙酯 根據來自實例102((4-{[4-{[4-氟-2-(甲基胺甲醯基）_苯基] 胺基}-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}-3-甲氧基苄基）膦酸二 乙酯）之程序，使用（4-{[4-氯-5-(三氟甲基）嘧啶基]胺 基}苄基）膦酸二乙酯及市售2-胺基-iV-乙基苄醯胺製備標題 化合物。MS (ES+): w/z 552.51 (1〇〇) [MH+] ; HPLC: = Ο 1.05 分鐘（UPLC，純度）。
〇. J 0 〇-^\ 實例153 : (4-{[4-{[2-(乙基胺甲醯基）苯基]胺基}_5 (三氟 曱基）嘧啶-2-基]胺基}-3-甲氧基节基）膦酸二乙酯 147895.doc -209- 201100441 根據來自實例1〇2((4-{[4-{[4-氟-2-(曱基胺曱醯基）_苯基] 胺基}-5·(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺基卜3_曱氧基苄基）膦酸二 乙酯）之程序，使用（4-{[4-氯-5-(三氟曱基）嘧啶_2_基]胺 基卜3 -甲氧基苄基）膦酸二乙酯及市售2-胺基-iV-乙基节隨 胺製備標題化合物。MS (ES+): m/z 582.25 (1〇〇) [MH+]; HPLC: = 1.09分鐘（UPlc，純度）。
广〇 b 實例154 : (4-{[4-{[2-氟-6-(甲基胺甲醯基）苯基]胺基卜5_ (二氟甲基）°密°定-2-基]胺基}-3-甲氧基苄基）膦酸二乙醋 根據來自實例1〇2((4-{[4-{[4-氟-2-(曱基胺曱醯基）_苯基] 胺基}-5-(三氟甲基）嘧啶_2_基；j胺基卜3_甲氧基节基）膦酸二 乙酯）之程序’使用（4-{[4-氯-5-(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺 基}-3-甲氧基苄基）膦酸二乙酯及市售2_胺基_3_氟曱基〇 苄醯胺製備標題化合物。1H.NMR (CDC13, 400 ΜΗζ): δ = 1.26 (t, J = 7.07 Hz, 6 H), 2.92 (d, J = 4.80 Hz, 3 H), 3.03-3.12 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.95-4.07 (m, 4 H), 6.21 (q, J =4.97 Hz, 1 H), 6.57 (d, J = 9.09 Hz, 1 H), 6.81 (t, J = 1.89 Hz, 1 H), 7.28-7.36 (m, 3 H), 7.73 (br. s., 1 H), 7.85 (br. s.，1 H)，8.34 (s，1 H)，8.89 (br. s·, 1 H)。MS (ES+): m/z 586.14 [MH+](T〇F，極性）〇 147895.doc -210- 201100441 N^Y^CF3 HN^N^NH 0
广〇 '0 實例155 . (4-{[4-{[3-氟-2-(曱基胺曱醯基）苯基]胺基卜5_ (三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}_3_甲氧基节基）膦酸二乙酯 根據來自貫例102((4-{[4-{[4-氟-2-(甲基胺曱醯基）_苯基] Q 胺基卜5_(二氟甲基）嘧啶_2_基]胺基}-3-甲氧基苄基）膦酸二 乙酯）之程序，使用（4-{[4-氯-5-(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺 基}-3-曱氧基苄基）膦酸二乙酯及2_胺基_6_氟_N_甲基苄醯 胺（化合物155A)製備標題化合物。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 1.19 (t, J = 7.07 Hz, 6 H), 2.76 (d, J = 4.80 Hz, 3 H), 3.19-3.27 (m, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.93-4.02 (m, 4 H), 6.78-6.83 (m, i H), 6.97-7.03 (m, 2 H), 7.38 (d5 J = Ί.01 Hz, 1 H), 7.49 (d, J= 6.82 Hz, 1 H), 8.00 (br. s., 1 H), 8.38 O (s> 1 H)，8.62 (d, J= 3.79 Hz, 1 H), 8.80 (br. s., 1 H), 9.78 (s，1 H)。MS (ES+): m/z 586.14 [MH+](TOF，極性）。 化合物155A: 2-胺基·6-氟-N-曱基苄醯胺 根據針對化合物102A(2-胺基-5-氟-N-曱基苄醢胺）之程 序’使用2-氟-N-甲基-6-硝基苄醯胺（化合物155B)製備榡 題化合物。1H NMR (CDC13，400 ΜΗζ): δ = 2.99 (dd, / ^ 4.80, 1.26 Hz, 3 Η), 6.35 (ddd, J= 12.88, 8.08, 1.01 Hz, { H)，6,44-6.49 (m，i h)，7.09 (td, *7 = 8.21, 6.57 Hz, 1 H)。 147895.doc -211 - 201100441 MS (ES+): w/2 169.08 [MH+](TOF，極性）。 化合物15 5 B ·· 2 -氟-N -曱基-6 -硝基节酿胺
根據針對化合物102B(5_氟-N-曱基-2-硝基苄醯胺）之程 序，使用2-氟-6-硝基苯甲酸製備標題化合物。iH NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 3·09 ((!，·/= 5_05 Hz，3 η), 7.45 (td， J= 8.34, 1.01 Hz, 1 H), 7.56 (td, J = 8.27, 5.43 Hz, 1 H), 7.94 (dt, J = 8.08, 1.01 Hz, 1 H) ° MS (ES+)： m/z 199.05 [MH+](TOF，極性）。
實例 156 : (4-{[4-({7-[l-(3-羥基丙基比唑-4-基]-2-甲 基-3-側氧基-2,3-二氫異吲哚_4-基}胺基）-5-(三氟甲基） 嘴°定-2-基]胺基丨苄基）膦酸二乙酯 根據實例97之程序，使用[4-({4-[(7-漠-2-甲基-3-側氧〇 基_2,3-二氫-1 Η-異吲哚_4_基）胺基]-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基}胺基）苄基]膦酸二乙酯及3_[4_(4,4,5,5_四甲基 氧石朋°東_2_基）-1仏吡唑-1-基]丙-1-醇（\^0 2008/001076)製備 才尔題化合物。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm: 10.74 (br s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.40-9.11 (m, 1H), 8-24 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46-7-62 (m，2H)，7.30 (d，J = 6.8 Hz, 2H)，4.64 (s，2H)，4.22 (t, 147895.doc •212- 201100441 J = 7_1 Hz，2H)，3.97 (五重峰，J = 7.2 Hz，4H)，3.43 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 3.26 (d, J = 22.0 Hz, 2H), 3.12 (s5 3H), 1.97 (qd，J = 6.7, 6.6 Hz，2H)，1.16 (t，J = 6.9 Hz, 6H)。MS (ES+): w/z 674.22 [MH+]。HPLC: = 1.39分鐘（UPLC TOF，極性 3分鐘）。
% 〇 〇^\ 實例 157 : [4-({4-[(l，2-二曱基-3-側氧基 _2,3_二氫 _17/_異吲 哚-4-基）胺基]-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基}胺基）苄基]膦酸二 乙酯 根據來自實例102之程序’使用（4-{[4-氣-5-(三氟甲基） 嘧啶-2-基]胺基}苄基）膦酸二乙酯（179.0 mg，0.4224 mmol) 及7-胺基-2,3 -二曱基-2,3 -二氛-1/f-異°引〇朵-1 _酮（化合物 157Α，83.7 mg，0.475 mmol)製備標題化合物。將反應混 合物傾倒至含有飽和NaHC〇3之分液漏斗中，且用EtOAc萃 取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2S04乾燥，過渡 且在真空中濃縮。使用Teledyne/ISCO Combiflash系統， 首先以40%-100% EtOAc:庚炫溶離接著以〇_15% MeOH:CH2Cl2溶離來純化粗物質。再藉由MDP(在鹼性條 件下；碳酸氫銨緩衝液（pH 9))純化產物，得到呈灰白色固 147895.doc •213· 201100441 體狀之標題產物（158.3 mg，65%)。^ NMR (400 MHz， OMSO-d6) δ ppm 10.61 (br s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.71 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.38-7.80 (m, 3H), 7.15-7.33 (m, 3H), 4.59 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.90-4.02 (m, 4H), 3.22 (d, J = 21.5 Hz, 2H)S 3.01 (s, 3H), 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.18 (t，·/ = 6.9 Hz, 6H)。MS (ES+): m/z 564.17 (100) [MH+]。 HPLC:〜=1.56分鐘（TOF，極性3分鐘）。 化合物157A : 7-胺基-2,3-二曱基-2,3-二氫-1//-異吲哚-1-酮 使3-羥基-2,3-二甲基-7-硝基-2,3-二氫-1//-異吲哚_1_酮 (化合物 157B，500 mg)、AcOH(12 mL)及 5% Pd/C(60 mg) 之混合物在1 atm氫氣氛圍下氫化14小時。濾出催化劑， 且農縮濾液，藉由管柱層析來純化殘餘物，得到2〇〇 „^標 題化合物（產率：50%)。〗H NMR (CDC13, 300 ΜΗζ): δ = 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 3.04 (s, 3 H), 4.33 (q, J = 6.3 Hz, 1 H), 5.20 (s, br, 2 H), 6.55 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.21-7.26 (m, 2 H)。 化合物157B : 3-羥基-2,3-二甲基-7-硝基-2,3-二氫-1/f-異吲 哚-1 -酮 在回流下攪拌2-乙醯基-6-硝基苯甲酸甲酯（2 g，8.96 mmol)及33%甲胺於乙醇（1〇 mL)中之混合物14小時。tlC 顯示反應結束。在減壓下移除溶劑’得到1 _ 7 g所需產物 (產率：85%)。4 NMR (CDC13，300 ΜΗζ): δ = 1.80 (s, 3 Η)，3.05 (s, 3 Η), 7.78 (m, 2 Η)，7.95 (m, 1Η)。 147895.doc •214- 201100441
實例 158 : [4-({4-[(l，2 - 一 甲基-3-側氧基-2,3_ 一風(-1 異 〇 引 哚-4-基）胺基]-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基}胺基）-3-曱氧基苄 基]膦酸二乙酯 根據來自實例102之程序，使用（4-{ [4-氯-5-(三氟甲基） 嘧啶-2-基]胺基}-3-甲氧基苄基）膦酸二乙酯（230.1 mg， 0.5 071 mmol)及 7-胺基-2,3-二甲基-2,3-二氫-1//-異吲哚-1-酮（化合物 157A，95.1 mg，0.540 mmol)在 TFE(5 mL)中製 備標題化合物。將反應混合物傾倒至含有飽和NaHC03之 分液漏斗中，且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層， 經無水NajCU乾燥’過濾且在真空中濃縮。將粗物質吸附 至預先填充之固體裝載濾筒[RediSepRf 2·5公克]上且使用 Teledyne/ISCO系統[RediSepRf 4公克二氧化矽]，首先以4〇%_ 100% EtOAc:庚烷溶離接著以〇_15% MeOH:CH2Cl2溶離來 純化。再藉由MDP[在鹼性條件下；碳酸氫銨緩衝液 9)]純化產物，得到呈白色固體狀之標題產物（1〇3l mg， 34%)。巾 NMR (400 MHz，DMSO〇 δ PPm 10,57 (s，1H)， 9.13 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.64-8.90 (m, 1H), 7.41 (br s, 2H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (d, j = y.g Hz, 1H), 4.55 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 3.91-4.06 (m, 4H), 3.74 147895.doc •215- 201100441 (s, 3H), 3.29 (d, / = 22.5 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 6H) ° MS (ES+): m/z 594.17 (100) [MH+]。HPLC: iR = 1.59 分鐘（TOF，極性 3分鐘）。
實例159 :[乙氧基（4-{[4-{[2-(甲基胺曱醯基）苯基]胺基卜 5-(二氟甲基）°密唆-2 -基]胺基}苯基）甲基]鱗酸二乙醋 在Biotage微波反應器中，在n2下於105。〇下攪拌2-{[2-氯-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基]胺基}-τν-甲基苄醯胺（40.0 mg， 0.12 mmol)及[(4-胺基苯基）（羥基）甲基]-膦酸二乙酯（37 6 mg ’ 0.15 mmol)於 TFA(28 pL，0.36 mmol)與 EtOH(0.5 mL) 之混合物中之溶液45分鐘。在減壓下移除溶劑，且向殘餘 物中添加飽和NaHC03(水溶液）（2 mL)及DCM(5 mL)。分離Ο 各層且用DCM(3><5 mL)萃取水層。合併之有機相經MgS〇4 乾燥，濃縮，且藉由矽膠層析（5% 7 N NH3(MeOH)之DCM 溶液）純化，得到呈白色固體狀之所需產物（8·4 mg，產 率：120/〇)。4 NMR (CD3OD，400 MHz): δ = 1.22 (dt, «7 = 〇·8, 7.6 Hz, 6 Η), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.90 (s, 3 H), 3-47-3.57 (m, 2 H), 3.95-4.15 (m, 4 H), 4.72 (d5 J = 16.0 Hz, 1 H), 7.18 (dt, J= 1.2, 7.6 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 2.0, 147895-d〇c .7ΐή. 201100441 8.4 Hz, 2 Η), 7.49 (dd, 1.6, 8.8 Hz, 1 H), 7.63-7.65 (m, 3 H)，8.34 (s, 1 H)，8.45 (m, 1 H)。MS (ES+): w/2 582.17 [MH ]。HPLC: iR = 3.44 分鐘（〇penLynx，極性 5 分鐘）。
實例160 :[甲氧基（4_{[4_{[2_(曱基胺曱醯基）苯基]胺基卜 5-(三氟甲基）嘧啶_2-基；]胺基}苯基）甲基]膦酸二乙酯 在Biotage微波反應器中，在n2下於1〇5。〇下攪拌2_([2_ 氣-5-(三氟曱基）嘧啶_4_基]胺基曱基苄醯胺（4〇.〇 mg， 0.12 mmol)及[(4-胺基苯基）（羥基）曱基]_膦酸二乙酯（3 76 mg，0.15 mmol)於 TFA(28 μί，0.36 mmol)與 MeOH(0.5 mL)之混合物中之溶液45分鐘。lc-MS顯示反應結束。在 〇 „ 減壓下移除溶劑，且向殘餘物中添加飽和NaHco3(水溶 液）(2 mL)及DCM(5 mL)。分離各層且用DCM(3x5 mL)萃取 水層。合併之有機相經MgS〇4乾燥，濃縮，且藉由矽膠層 析（5% 7 N NH^MeOH)之DCM溶液）純化，得到呈白色固 體狀之所需產物（18.5 mg，產率：27%)。4 NMR (CD3〇D, 400 MHz): δ = 1.21 (dt, J = 0.8, 7.2 Hz, 3 H), 1.30 (t, 7.2 Hz, 3 H), 2.90 (s, 3 H), 3.35 (s, 3 H), 3.93- 4.14 (m, 4 H), 4.61 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 7.18 (dt, J = 1.2, 147895.doc -217- 201100441
7.6 Hz, 1 Η), 7.34 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 2 H), 7.49 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1 H), 7.62-7.66 (m, 3 H), 8.34 (s, 1 H), 8.46 (m，1 H)。MS (ES + ): m/z 568.1 1 [MH+]。HPLC: iR = 3.3 1 分鐘（OpenLynx，極性5分鐘）。 ff fvT HN人N…NH 〇
F
C0POOA
實例 161 : [4-({4-[(7-氰基-2-曱基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基）胺基]-5-(三氟曱基）嘧啶基}胺基）苄基]膦 酸二乙酯 將[4-({4-[(7-漠· -2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基）胺基]-5-(三氟曱基）嘧啶-2-基}胺基）苄基]膦酸二乙酯 (20.0 mg，0.0318 mmol)、氰化鋅（3.74 mg，0.0318 mmol)、 Pd(PPh3)4(5.52 mg，0.00477 mmol)於 DMF(0.5 mL)中之混 合物抽真空且以A吹洗三次。在微波反應器中於i5〇〇c下 照射混合物5分鐘。使粗混合物通過硫醇_SpE濾筒以移除 Pd，且隨後藉由MDP純化。獲得呈白色固體狀之標題化合 1-29 (t, /=7.1 Hz, 6 H), 3.20 (d, / = 21.5 Hz, 2 Η), 3.24 (s，3 Η), 4_09 (五重峰，j = 7.3 Ηζ，4 Η), 4 54 (s, 2 η)， 7-31-7.39 (m, 2 Η), 7.49 (d, /= 8.1 Ηζ, 2 Η), 7.56 (br. s., 1 147895.doc 218· 201100441 Η), 7.70 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.70 (d5 J= 8.3 Hz, 1 H), 10.85 (s, 1 H)。MS (ES + ): m/z 575.21 (100) [MH+] ; HPLC: iR = 1.08分鐘（UPLC，純度）。
η 實例 162 : [4-({4-[(7-氰基-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基）胺基]-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基}胺基）-3-甲氧基 苄基]膦酸二乙酯
根據針對[4-({4-[(7-氰基-2-曱基-3-侧氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基）胺基]-5-(三氟曱基）嘧啶-2-基}胺基）苄基]膦 酸二乙酯（實例161)之程序，使用[4-({4-[(7-溴-2-曱基-3-側 氧基- 2,3 -二氫-1H-異,B朵-4-基）胺基]-5-(三氟甲基密π定_2_ 基}胺基）_3_甲氧基节基]膦酸酯製備標題化合物。MS 〇 (ES+): — 605.19 (100) [MH+] ; HPLC: iR = L〇9分鐘（UPLC， 純度）。
147895.doc -219- 201100441 實例 163 : (4-{[4-({4-[ 1-(2-甲氧基乙基）-1 Η-°比唑-4-基]-2-(曱基胺甲醯基）苯基}胺基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基} 苄基）膦酸二乙酯 根據針對（4-{[4-({7-[l-(2-曱氧基乙基）-lH-n比唑-4-基]-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-lH-異吲哚-4-基}胺基）-5-(三氟 甲基）嘧啶-2-基]胺基}苄基）膦酸二乙酯（實例97)之程序， 使用（4-{[4-{[4-溴-2-(甲基胺曱醯基）苯基]胺基}-5-(三氟曱 基）嘧啶-2-基]胺基}苄基）膦酸二乙酯（實例1〇6)及1-(2-甲氧 基乙基）-4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼咮-2-基）-1Η-吡唑 製備標題化合物。]\18斤8 + ):所/2 662.36 (100)[]^1^+]; HPLC: iR = 1.00分鐘（UPLC，純度）。
貫例164 : (4-{[4-({7-[1-(反-4-經基環己基比唆-4-基]_ 2-曱基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基}胺基）_5-(三氟 甲基）嘧啶-2-基]胺基}节基）膦酸二乙酯 根據實例97之程序，使用[4-({4-[(7-溴_2_曱基-3-側氧 基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基）胺基]-5-(三氟甲基）嘧啶_2_ 基}胺基）苄基]膦酸二乙酯及（第三丁基-二甲基_矽烷氧基）_ 147895.doc -220- 201100441 環己基]-4-(4,4,5,5-四曱基_[1，3,2]二氡硼咮_2_基）_111_咕唑 (化合物137A)製備標題化合物。鈴木反應後，使用spE濾 筒預先純化粗物質。將隨後乾燥之物質溶於DCm中，且添 加1 ·0 M HC1之***溶液。在室溫下攪拌混合物半小時。 藉由MDP純化脫除保護基之粗物質。MS (ES + ).肌/2 714.42 (100) [MH ] ; HPLC: iR = 1.01 分鐘（UPLC，純度）。
實例165 : (4-{[4-{[7-(反-4_羥基環己基）_2_甲基_3_側氧基_ 2,3-二氫-1开-異吲哚_4_基]胺基}_5_(三氟曱基）嘧啶_2_基]胺 基}苄基）膦酸雙（2,2,2-三氟乙基）酯 根據來自實例102之程序，使用（4-{[4-氯-5-(三氟曱基;) Ο 嘧啶-2·基]胺基）苄基）膦酸雙(％2,2-三氟乙基）S旨（化合物 165A，35_7 mg，0.0671 mmol)及 7-胺基-4-(4-羥基環己 基）-2-曱基-2,3-二氫-1好-異吲哚 _^酮（18 5 mg，0.071 i mmol)製備標題化合物。首先在Teiedyne/ISC〇系統上，以 50%-100% EtOAc:庚烷溶離，接著·*ΜΕ)Ρ(在酸性條件 下；曱酸）來純化粗物質。收集所需溶離份且在真空中濃 縮，得到24.3 mg呈灰白色固體狀之標題物質（47%， 0.0315 mmol) 〇 !H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 10.59 147895.doc -221 201100441 (br s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.15-9.25 (m, 1H), 7.63 (d, /= 6.1 Hz, 2H), 7.34 (d, /= 8.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 2H), 4.58-4.72 (m, 5H), 4.53 (s, 2H), 3.43-3.61 (m, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.94 (dd, J= 11.7, 2.1 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 11.6 Hz? 2H), 1.5 6 (dtd, J = 12.9, 12.7, 2.1 Hz, 2H)，1.21-1.37 (m, 2H)。MS (ES+): m/z 756.16 (100) [MH]。HPLC:ίR = 4.l4分鐘（zQ3’極性5分鐘）。 化合物165A : (4_{[4_氯_5_(三氟曱基）嘧啶_2_基]胺基}苄 基）膦酸雙（2,2,2-三氟乙基）酯 ^ 根據針對（4-{[4-氯-5-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}苄基） 膦酸二乙酯之程序，使用（4_胺基苄基）膦酸雙_(2,2,2_三氟 乙基）酯（化合物165B)及2,4-二氯-5-(三氟甲基）嘧啶製備標 題化合物。使用MDP(碳酸氫銨鹼性缓衝液pH 9)分離所需 產物。NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 10.69 (s，1H)， 8.81 (s, 1H), 7.65 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.26 (dd, J= 8.7, 2.7
Hz，2H)，4.56-4.72 (m，4H)，3.51 (d,J = 22·2 Hz，2H)。MS (ES + ): m/z 532.01/534.02 (100/64) [MH+]。HPLC: = 1.70 O 分鐘（TOF，極性3分鐘）。 化合物165B : (4-胺基苄基）膦酸雙-(2,2,2-三氟乙基）酯 根據針對化合物114E-114A之程序，以市售（4-硝基苄 基）膦酸二乙酯為起始物製備標題化合物。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 3.27 (d, J= 21.2 Hz, 2 H), 4.45-4.65 (m, 4 H), 5.20-5.40 (br, 2 H), 6.51 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.85-6,95 (m，2 H)。 147895.doc -222- 201100441
實例166 : (4-{[4-{[7-(順-4-乙氧基環己基）_2_甲基-3-側氧 基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基(三氟甲基）嘧啶_2-0 基]胺基}苄基）膦酸二乙酯 根據實例102之程序’使用（4-{[4-氯-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]月女基}•卞基）膊酸—乙S旨（40.0 mg，0.0944 mmol)及7_ 胺基-4-(順_4_乙氧基環己基）-2-曱基_2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮（化合物166A，32.67 mg，0.1133 mmol)製備標題產 物。在減壓下濃縮反應混合物，得到黃色油狀物。藉由在 combi-flash Rf系統上，使用 1:1 EtOAc-DCM/MeOH(l〇〇:〇— 95:5)作為溶離劑進行矽膠層析來純化此物質。合併含有產 © 物之溶離份，且在減壓下濃縮，得到44.3 mg白色固體（產 率 69%)。4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ): δ = 1.13-1.22 (m， 9 H)，1.46-1.59 (m, 4 H)，1.70-1.84 (m，2 H)，1.91-2.01 (m， 2 H), 2.56-2.68 (m, 1 H), 3.08 (s, 3 H), 3.16-3.24 (m5 2 H), 3.45 (q，6.91 Hz，2 H)，3.61 (br. s., 1 H)，3.91-4.01 (m， 4 H), 4.53 (s, 2 H), 7.25 (dd, J = 8.59, 2.27 Hz, 2 H), 7.3〇 (d, J = 7.58 Hz, 1 H), 7.60 (d, J= 4.55 Hz, 2 H), 8.46 (s, 1 H), 8.51-8.88 (m, 1 H), 9.87 (br. s.5 1 H), 10.58 (br. s., 1 147895.doc -223 · 201100441 Η)。MS (ES+): m/z 676.30 [MH+](T〇F，極性）。 化合物166A : 7-胺基-4-(順-4-乙氧基環己基）_2_甲基_2,3_ —氮_ 1 異°引π朵-1 -自同及 化合物166Β : 7-胺基-4-(反-4-乙氧基環己基）_2_甲基_2,3_ 二氫-異吲哚-1 -酮 小心添加把/木炭（1 0%)(50 mg)至含有4-(4-乙氧基環己-卜烯基）-2-甲基-7-硝基-2,3_二氫-異吲哚_1_酮（化合物 166C，3 00 mg，0.78 mmol)於乙醇（30 mL)中之溶液的氫化 燒瓶中’且使此混合物在40 psi下氫化24小時。過渡混合 物且濃縮，得到殘餘物，藉由急驟管柱層析（Me〇H:DCM 〇-5:99·5)純化以分離順式異構體與反式異構體。化合物 166Α順式異構體首先溶離：9〇 mg : iH nmr (CDC13，500 MHz)： 122 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.41-1.6 (m, 2H), 1.82 (q, 2H)，2.1 (m，2H)，2.40 (m，1H) 3.15 (s, 3H), 3.45 (q, 2H, J =7-5 Hz ), 3.62 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.6 (d, 1H，J = 8 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 8 Hz)。化合物 166B反式異 構體隨後溶離：50 mg : NMR (CDC13, 500 MHz): 1.22 (t, 3H, J=7.5 Hz ), 1.28 (q, 2H), 1.38 (q, 2H)5 1.82 (d, 2H) 2·2 (d, 2H), 2.40 (m, 1H) 3.18 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 3.6 (q, 2H, J=7.5 Hz), 4.38 (s, 2H)，5.1 (s, 2H), 6·6 (d，1H，J=8 Hz)，7.18 (d, 1H，J=8 Hz)。 化合物166C : 4-(4-乙氧基環己-1-烯基）_2-甲基-7-硝基-2,3 -一氫-異β引β朵酮| 將二噁烷（20 mL)及水（5 mL)置於裝備有氮氣入口及溫度 147895.doc •224· 201100441 計之三頸RB燒瓶中。使用氮氣除去溶劑之氧氣，歷時i5 分鐘。添加二氟-曱烷磺酸4-乙氧基-環己_丨_烯基酯（化合物 166D’ 300 mg，1.1 麵〇1)、2_ 甲基 _7_ 確基 _4_(44,5,5_ 四 甲基-[1，3,2]二㈣咪-2-基）-2,3-二氫-異〇弓卜朵小酉同（化合物 205E’ 630 mg’ i.64 mmol)、肆三苯基膦鈀催化劑（ιΐ4 mg，0·01 mm〇l)及碳酸鉋（889 mg，2 7 mm〇i)。將反應混 合物加熱至6(TC後維持3小時。蒸發溶劑’且經矽膠管 柱，使用（曱醇：二氣曱烷：1:99)純化殘餘物。產率：3〇〇 〇 mg (86〇/〇) 〇 *H NMR (CDC135 400 MHz): δ 1.2 (t, 3Η, J=7
Hz), 1.8-2.4 (m, 6H), 3.15 (s, 3H), 3.50-3.64 (m, 3H), 4.36 (s, 2H), 5.79 (m5 1H), 7.4 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.63 (d, 1H, 1=8 · 1 Hz) 〇 化合物166D ··三氟-甲烷磺酸4_乙氧基_環己_丨_烯基酯 將4-乙氧基環己酮（化合物1ό6Ε，〇』g，5 ό肪⑽丨）及 2,6-一-第二丁基吡啶（21§，1126111瓜〇1)溶解於二氯甲烷 (2〇 mL)中且冷卻至0 c。逐滴添加三氟甲磺酸酐（1.58 g， ϋ 5.6mmoI)至***液中，在室溫下攪拌24小時。在真空中移 除溶劑’且用***濕磨殘餘物，且過遽。在減壓下濃縮濾 液且藉由急驟管柱層析法（9:1己烧：乙酸乙醋）純化。產 率.300 mg(2〇%)。NMR (CDC13, 400 ΜΗζ)·· δ 1.2 (t， 3Η, J=7.5 Hz), 1.8-2.0 (m? 2H), 2.18-2.45 (m, 4H), 3.45-3.6 (m，3H)，5.62 (m，1H)。 化合物166E : 4-乙氧基環己嗣 將8-乙氧基_ι，4_二氧_螺[4·5]癸烷（化合物166ρ，2呂， 147895.doc •225- 201100441 10.7 mmol)與對甲苯績酸"比錠（5.4 g，21 ·5 mmol)之混合物 溶解於丙酮與水之1:1混合物（1 50 mL)中且在50°C下搜拌隔 夜。隨後在減壓下移除丙酮且用乙酸乙酯萃取水溶液。用 水洗滌有機層，乾燥（NasSO4)，且蒸發，得到粗物質，其 未經進一步純化即用於下一步。產率：〇,8 g(53%)。 NMR (CDC13, 500 MHz): δ 1.24 (t，7.1 Hz, 3H)，1.95 (m， 2H), 2.05 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 3.6 (q, J=7<1
Hz, 2H)，3.7 (m，1H)。 化合物166?:8-乙氧基-1，4-二氧-螺[4.5]癸烷 在〇C下將氫化鈉（506 mg ’ 12.65 mmol)添加至1，4-二氧、 螺[4.5]癸 _8_ 醇（2 g，12.65 mmol)於無水 THF(20 mL)中之 溶液中。15分鐘後，添加碘乙烷（2 g，12 65 mm〇1)且在室 溫下攪拌混合物隔夜。在減壓下移除THF後，將混合物傾 倒至冰冷水中，且用乙酸乙酯萃取。藉由急驟管柱層析 (5·95 EtOAc:己烷）純化粗產物，分離出標題化合物（13 g 55/。）。H NMR (CDC13，500 MHz): δ 1.2 (t, 3H，J=7)， 1-45-1.92 4H)。
(m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.98 (m, Q (m, 8H), 3.4
147895.doc 226- 201100441 實例167 ·· (4_{[4-{[7-(順-4-乙氧基環己基）-2-曱基-3-側氧 基-2,3-二氫-1H-異吲哚_4_基]胺基卜5_(三氟甲基）嘧啶_2_ 基]胺基}-3-f氧基苄基）膦酸二乙酯 根據實例102之程序’使用（4_{[4_氯_5_(三氟甲基）嘧啶_ 2-基]胺基}-3-甲氧基节基）膦酸二乙酯及7_胺基_4_(順_4_乙 氧基環己基）-2-甲基_2,3-二氫]H_異吲哚_ι_酮（化合物 166A)製備標題化合物。iH NMR (DMSO-d6，400 ΜΗζ): δ =1.15-1.22 (m, 9 Η), 1.44-1.56 (m, 4 Η), 1.69-1.82 (m, 2 Ο Η), 1.95 (d, J= 11.62 Hz, 2 Η), 2.53-2.63 (m, 1 Η), 3.07 (s, 3 Η), 3.22-3.30 (m, 2 Η), 3.45 (q, J = 6.99 Hz, 2 H), 3.60 (br. s., 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.94-4.04 (m, 4 H), 4.49 (s, 2 H), 6.91 (d, 7.58 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.18 (br. s., 1 H), 7.49 (br. s., 1 H), 8.22-8.48 (m, 2 H), 9.00 (br. s., 1 H), 10.56 (s，1 H)。MS (ES+): w/z 706.30 [MH+](TOF，極 性）。
實例168 : 7-{[2-{[3-(二丙基磷醯基）苯基]胺基}_5_(三氟曱 基）°密σ定-4-基]胺基}-4-[1-(3-經基乙基比唾_4_基]_2_曱 基- 2,3 -二氮-1 i/-異°引π朵-1 -画同 根據實例102之程序’使用4-氯-Ν-[3-(二丙基磷醯基）苯 147S95.doc -227· 201100441 基]-5-(二氣曱基）°¾ 咬-2-胺（化合物 i68B，50.0 mg, 0.123 mmol)及7-胺基-2_甲基-4-{l-[2~(四氫-2H-哌喃-2-基氧基） 乙基]-1H-吡唑-4-基}-2,3-二氫-1H_異吲哚_丨_酮（化合物 168A ’ 43_9 mg ’ 0.123 mmol)製備標題化合物。在管柱層 析後使所需產物在EtOH中再結晶。1h NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (t, J = 7.20 Hz, 6H), 1.33 (br. s., 2H), 1.48 (br. s., 2H), 1.76-2.01 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.79 (q, J =5.73 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 5.56 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.96 (t, J= 5.31 Hz, 1H), 7.39 (t, g.34 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.59 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.34 Hz, 1H), 7.85-7.97 (m, 2H), 8.07 (br. s., 1H), 8.15 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.80 (br. s., 1H)，10.12 (s，1H)，10.78 (br. s.，1H)。MS(ES+): m/z = 642.16 [MH+]。HPLC: iR = 3.61分鐘（ZQ3，極性5分鐘）。 化合物168A : 7 -胺基-2-甲基- 4- {l-[2-(四氫- 2//-0底0南-2 -基 氧基）乙基]°比。坐-4-基}-2,3 -二氮-1 /f-異。引π朵-1 _酮
在微波管中將[A] 7-胺基-4-溴-2-曱基-2,3-二氫-1H-異》引 哚-1-酮（1.0 g，4.1 mmol)及1-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基）_乙 基]-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼咪-2-基）-1Η-吼唑[US 2007265272](1.6 g，5.0 mmol)及[1，Γ-雙（二苯基膦基）二茂 鐵]二氯鈀（Π)與二氣甲烷之錯合物（1:1)(0.17 g，0.21 mmol)的混合物溶解於1，4-二°惡烧（12 mL)中。用碳酸卸 (1.7 g，12 mmol)於H2〇(3.0 mL ’ 170 mmol)中之溶液處理 該混合物，用A沖洗，密封，且在CEM中於100°C下照射 30分鐘。添加另外1 g晒酸酯以及另外〇.〇5當量催化劑。混 147895.doc -22S- 201100441 合物用A充氣，密封且照射45分鐘。進行處理且純化。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.36-1.50 (m, 4Η), 1.57 (td, J =9.22, 3.03 Hz, 1H), 1.63-1.71 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 3.35-3.41 (m, 1H), 3.57 (ddd, 1 1.31, 8.40, 3.03 Hz, 1H), 3.75 (dt, J= 10.80, 5.34 Hz, 1H), 3.91-3.99 (m, 1H), 4.27-4.33 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.55 (t, J = 3.28 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 6.62 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.74 (d, «/= 0.51 Hz，1H)，7.95 (d，/= 0·51 Hz，1H)。 O 化合物168B . 4-氣-N-[3-(二丙基填醢基）苯基]_5_(三氟曱 基）嘧啶-2-胺 根據針對（4-{[4-氣-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}苄基） 膦酸二乙酯之程序，使用3-(二丙基磷醯基）苯胺（化合物 168C)及2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶製備標題化合物。ιΗ NMR (400 MHz，氣仿-d) δ 1.00 (td，= 7.26，0.88 Hz， 6H), 1.47-1.58 (m, 2H), 1.64-1.77 (m, 2H), 1.82-1.94 (m, 2H), 1.97-2.10 (m, 2H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.51 (td} J = 〇 7.83, 3.28 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.34 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 12.13 Hz, 1 H), 8.60 (s，1 H)。MS(ES+):所/z = 405 97 (100) [MH+]。HPLC: iR = 3.47 分鐘（極性 5 分鐘）。 化合物168C : 3-(二丙基磷醯基）苯胺 向[A] (3-硝基苯基）（二丙基）填烷氧化物（08〇1 g，3 14 mmol)於MeOH(3 mL)中之溶液中饋入10% wt鈀/活性碳 (0.17 g，0_ 16 mmol)且進行3次抽真空及n2吹洗循環。第四 次抽真空後，用％吹洗燒瓶。在室溫下攪拌反應物隔夜。 147895.doc -229- 201100441 經由石夕藻土墊過濾反應混合物’且濃縮濾液，且經由管枉 層析來純化，得到329 mg所需產物。1η NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 0.90 (t, J = 7.33 Hz, 6H), 1.21-1.36 (m, 2H), 1.36-1.52 (m, 2H), 1.67-1.91 (m, 4H), 5.30 (s, 2H), 6.67 (dt5 J = 8.02, 1.17 Hz, 1H), 6.72-6.79 (m, 1H), 6.88-6.95 (m，1H)，7.11 (td，*/= 7.71, 3.54 Hz, 1H)。 化合物168D: (3-硝基苯基）（二丙基）磷烷氧化物 向密封管中間碘硝基苯（1.98 g，7.95 mmol)及二-N-丙基 膦氧化物（化合物168E，1.12 g’ 8.35 mmol)於1，4-二噁烷 (13 mL)中之溶液中饋入雙（二亞苄基丙酮）鈀（〇〇728 g， 0.0795 mm〇l)、xantphos(0.138 g，〇 238 mm〇1)&碳酸鉋 (3,63 g，11.1 mm〇i)。用氮氣沖洗容器2分鐘，密封且在 90 C下攪拌4小時。將反應混合物分配於Et〇Ac與水之間， 且分離。用EtOAc萃取水溶液（3次），且用鹽水洗滌合併之 有機部份，經硫酸納乾燥，過濾且濃縮。在Isc〇 Combiflash 上純化（50〇/〇-70% EtOAc/己烷，接著5〇/0 Me〇H/DCM)化合 物’得到 0.799 g標題化合物。4 NMR (400 MHz，DMSO_ d6) d 0.89 (t, J = 7.07 Hz, 6H), 1.21-1.34 (m, 2H), 1.40-1.53 (m, 2H), 1.89-2.07 (m, 4H), 7.82 (td, J = 7.89, 2.40
Hz, 1H), 8.17 (ddt, J = 9.63, 7.55, 1.14 Hz, 1H), 8.36-8.42 (m, 1H), 8.48-8.54 (m, 1H) 〇 化合物168E:二-N-丙基膦氧化物 用6 mL無水THF稀釋2.0 M氣化丙基鎂於Et2〇中之溶液 (15.000 mL，30.000 mmol)且冷卻至〇。〇。用亞碟酸二乙酯 147895.doc -230- 201100441
(1.2870 mL，9.9998 mmol)逐滴處理此混合物，且搜掉2小 時，緩慢升溫至室溫。小心添加碳酸鉀（1.382() g，9 9998 mmol)於H2〇(2.0 mL)中之溶液。使反應混合物劇烈起泡。 當氣體析出平息時’添加EtOH(l 〇,〇 mL)且過濾、混合物。 在真空中濃縮遽液’且在高真空下乾燥隔夜。將此混合物 再溶於DCM中且經由矽藻土過濾。濾液為透明溶液，濃縮 且進一步乾燥，得到1.12 g呈透明油狀之所需產物。lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.99 (t，/ = 7 3 Hz 6H) 1.45-1.63 (m，4H)，1.66-1.81 (m，4H)，6.73 (d，J = 443.0
Hz，1H)。
實例169 : (4-{[4-{[7-(反-4-乙氧基環己基）_2_曱基_3_側氧 基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}_5_(三氟曱基）嘧啶_2_ 基]胺基}苄基）膦酸二乙酯 根據實例102之程序，使用（4-{[4,氯_5_(三氟曱基）嘧啶_ 2-基]胺基}节基）膦酸二乙酯（40·〇 mg，〇 〇944麵叫及7_ 胺基-4-(反-4-乙氧基環己基）-2-甲基_2,3_二氫_1H_異吲哚_ 1-酮（化合物166B)製備標題產物。1η NMR (DMSO-d6，400 MHz): δ = 1.11 (t, y = 6.95 Hz, 3 H), M8 (t, J = 6.95 Hz, 6 I47895.doc -231 - 201100441 Η), 1.21-1.33 (m, 2 Η), 1.54-1.68 (m, 2 Η), 1.80 (d, J = 12.63 Hz, 2 H), 2.09 (dd, J= 12.63, 3.28 Hz, 2 H), 3.08 (s, 3 H), 3.18-3.27 (m, 2 H), 3.49 (q, J = 6.99 Hz, 2 H), 3.91-4.01 (m, 4 H), 4.52 (s, 2 H)5 7.26 (dd, J= 8.72, 1.89 Hz, 2 H), 7.40 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.56 (br. s., 2 H), 8.45 (s, 1
H)，8_67 (s, 1 H), 9.89 (s, 1 H), 10.58 (br. s.，1 H)。MS (ES+): w/z 676.25 [MH+](TOF，極性）。
實例170 : (4-{[4-{ [7-(反-4-乙氧基環己基）_2-甲基，3-側氧 基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}_5_(三氟曱基）嘧啶_2_ 基]胺基}-3-甲氧基苄基）膦酸二乙商旨 根據實例之程序，使用（4_{[4_氣_5_(三氟甲基）嘧啶_ 2-基]胺基}-3-甲氧基苄基）膦酸二乙酯（々Go ，〇 0944 mmol)及7-胺基-4-(反-4-乙氧基環己基）_2_甲基_2,3_二氫_ 1H-異’》朵-1-嗣（化合物l66B)製備標題產物。lH nmr (CDC135 400 MHz): δ = 1.19-1.32 (m, 9 Η), 1.34-1.46 (m, 2 Η), 1.58-1.69 (m, 2 Η), 1.92 (d, J= 12.88 Hz, 2 H), 2.23 (d, J= 10.11 Hz, 2 H), 2.51 (t, J= 12.〇〇 Hz, 1 H), 3.14-3.21 (m, 2 H), 3.22 (s, 3 H), 3.31-3.43 (m, 1 H), 3.59 (q, J = 147895.doc -232- 201100441 6.99 Hz, 2 Η), 3.93 (s, 3 Η), 3.99-4.12 (m, 4 Η), 4.40 (s, 2 Η), 6.89 (d, J = 8.08 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7.34 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.70 (br. s.5 1 H), 8.28 (d, J= 7.58 Hz, 1 H), 8.39 (br. s., 1 H), 8.62 (d, J= 8.59 Hz, 1 H), 10.54 (br. s., 1 H)。MS (ES+): w/z 706.26 [MH+](TOF，極性）〇
實例171 : 7-{[2-{[3-(二丙基磷醯基）苯基]胺基}-5-(三氟甲 基）嘧啶-4-基]胺基}_4-(反-4-羥基環己基）-2-甲基-2,3-二 氮-1 異°引。朵-1 -酉同 根據實例102之程序，使用4-氯-N-[3-(二丙基磷醯基）苯 基]_5-(三氟甲基）嘧咬-2-胺（化合物168B)及7-胺基-4-(反-4-羥基環己基）-2-甲基-2,3-二氫-1丑-異吲哚-1-酮製備標題產 Ο 物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.93 (t，J = 7.33 Hz， 6H), 1.24-1.40 (m, 4H), 1.42-1.58 (m, 4H), 1.79 (d, J = 12.88 Hz, 2H), 1.82-1.89 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 3.42-3.54 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.64 (br. s., 1H), 7-26 (br. s.5 1H), 7.63-7.72 (m, 2H), 7.79 (d, J = 6.57 Hz, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.62 (br. s., 1H), 10.14 (s, 1H), 10.59 (br. s., 1H)。MS(ES+): m/z = 630.27 [MH+]。HPLC: iR = 3.17分鐘（2〇3，極性5分鐘）。 147895.doc -233 · 201100441
實例172 .[氟（4-{[4气[2_(曱基胺甲醯基）苯基]胺基卜5_(三 氧甲基）喷。定-2-基]胺基}苯基）曱基]膦酸二乙酯 在〇C下攪拌[羥基甲基胺甲醯基）苯基]胺 基} 5 (一氟甲基）D密咬-2-基]胺基}苯基）甲基]膦酸二乙酉旨 (實例 133 ’ 8.00 mg，0.014 mmol)及 DAST(7 mg，0.043 mmol)於DCM(3 mL)中之溶液1小時。用飽和NaHC03(水溶 液）（3 mL)處理該溶液。分離各層且sDC]vi(3x5 mL)萃取水 層。合併有機層’經MgSCU乾燥，過濾，濃縮，且藉由製 備型TLC(5% 7 N氨（MeOH)之DCM溶液）純化殘餘物，得到 1.5 mg所需產物（產率：19%)。iH NMR (CD3OD，400 MHz): δ = 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.32 (t5 J = 7.2 Hz, 3 H), 2.90 (s, 3 H), 4.00-4.17 (m, 4 H), 5.82 (dd, J = 7.2, 44.0 Hz, 1 H), 7.20 (dt, J = 1.2, 8.4 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.50 (dt, J = 2.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 8.36 (s, 1 H), 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 1 H) ° MS (ES+): m/z 556.14 [MH+] 〇 HPLC: iR = 1.50 分鐘（UPLC TOF，極性 3 分鐘）。 147895.doc -234- 201100441
實例173 ·· (4-{[4-{[2-(二曱基胺甲醯基）-4-(反-4-羥基環己 基）苯基]胺基}-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}节基）膦酸二 D ⑽ 根據實例102之程序，使用（4-{[4-氣-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}苄基）膦酸二乙酯（20 mg，0.46 mmol)及2-胺基-5-(4-羥基環己基）-N，N-二甲基苄醯胺（化合物173A，120 mg，0.46 mmol)製備標題產物。1H NMR (400 MHz, DMSO-〜δ 8.81 (s，1H)，8.37 (s, 1H)，7.51 (br. s·，1H)， 7.33 (dd, J = 2.02, 8.34 Hz, 1H), 7.25 (d5 J = 2.02 Hz, 1H), 7.07 (br. s., 1H), 3.92 (dq, J = 7.07, 7.33 Hz, 4H), 3.06-〇 3.15 (m, 2H), 2.83-2.96 (m, 6H), 1.81-1.94 (m, 1H), 1.71-1.80 (m, 1H), 1.57 (br. s., 2H), 1.16 (t, J = 7.07 Hz, 6H)； MS (ES+): m/z: 650.2354 [MH+]。HPLC:，R = 1.42 分鐘 (UPLC TOF MS :極性3分鐘）。 化合物173A : 2-胺基-5-(4-羥基環己基）二甲基苄醯胺 向2-胺基-5-(4-([第三丁基（二曱基）矽烷基]氧基丨環己 基）二曱基苄醯胺（化合物173B，0.320 g，〇.85〇 mmol)於THF(2 mL)中之溶液中饋入i 〇 μ氟化四正丁基銨 147895.doc -235- 201100441 之THF溶液（8_50 mL) ’且在室溫下攪拌隔夜。將反應混合 物分配於EtOAc與水之間’且分離。用扮〇 Ac萃取水溶液 (3次）’且用鹽水洗蘇合併之有機部份，經硫酸鈉乾燥，過 渡且？辰細。在Isco Combiflash裝置上，以75%至i〇〇% EtOAc之庚：)¾溶液'/容离隹來純化 匕合物，得至q才票題化合物❹ !H NMR (400 MHz, DMSO-^) δ 6.91-6.97 (m, 1H), 6.80-6.85 (m, 1H), 6.59-6.64 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.30 (d, J = 3.79 Hz, 1H)，2.91 (s，6H)，2.24-2.39 (m，1H), 1.62-1.80 (m, 4H), 1.34-1.54 (m, 4H), 1.20-1.32 (m, 1H) ； MS (ES+): m/z: 263.15 [MH+]。HPLC:，R = 2.84 分鐘（Micr〇mass ZQ3 :極性3分鐘）。 化合物173B : 2_胺基- 5-(4_{[第三丁基（二曱基）石夕院基]氧 基}環己基）-|尽二甲基苄醯胺 向2-胺基-5-(4-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基丨環己 稀-1-基）-A^-二曱基苄醯胺（實例173C，0.320 g，0.854 mmol)於EtOH(20 mL)中之溶液中添加10〇/〇…鈀/活性破 (0.091 g，0.085 mmol)。將反應混合物抽真空且用氫氣吹 洗（3次）’且在室溫下攪拌隔夜。經由矽藻土墊過濾反應混 合物’且在真空中濃縮，得到標題化合物。iH NMR 〇〇〇 MHz, DMSO-c?6) δ 6.92 (dd, J= 2.15, 8.21 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 2.91 (br. s., 6H)，2.29-2.41 (m，1H)，1.62-1.79 (m，4H)，1.43-1.59 (m， 4H), 0.83-0.93 (m，9H) ; MS (ES + ): m/z: 377.2605 [MH+]。 册1^:?11 = 2.04分鐘（1^(：丁〇[^18:極性3分鐘）。 147895.doc -236- 201100441 化合物173C : 2-胺基-5-(4-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧 基}環己-1~稀-1-基）-JV，ΛΓ-二甲基苄酿胺 向微波小瓶中2-胺基_#,#·二甲基_5_(4,4,5,5_四甲基_ 1，3,2-二氧硼咮-2-基）苄醯胺（化合物ι73Ε): 〇.50〇 g，172 mmol)及三氟-曱烷磺酸4-(第三丁基-二曱基_石夕烷氧基）_環 己-1-烯基酯（WO 2005092863，0.745 g，2.07 mmol)於 1,4- 一°惡烧（4 mL)及H20(1 mL)中之溶液中饋入[1,1，_雙（二苯基 膦基）二茂鐵]二氣I巴（II)與二氯甲烧之錯合物（1:1)(0 063 Ο g，0.086 mmol)及碳酸鉀（0.71 g，5.2 mmol)。將反應混合 物抽真空且用氮氣吹洗（3次）且在1 〇〇它下微波照射3〇分 鐘。將反應混合物分配於EtOAc與水之間，且分離。用 EtOAc萃取水溶液（3次），且用鹽水洗滌合併之有機部份， 經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。在ISC0 C〇mbiflash上，以 50%至100% EtOAc之庚烷溶液溶離來純化化合物，得到標 題化合物。1H NMR (400 MHz，DMSO〇 δ 7.17 (dd, / = 2.27, 8.59 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 〇 8.59 Hz, 1H), 5.83 (d, J= 2.02 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.89-3.98 (m, 1H), 2.91 (br. s., 6H), 2.32-2.44 (m, 2H), 2.00-2.09 (m, 1H), 1.85 (d, J = 10.86 Hz, 1H), 1.55-1.67 (m, 1H), 0.87 (s, 12H), 0.06 (d, J = 2.27 Hz, 6H) ； MS (ES+): m/z: 375.2372 [MH+]。HPLC: iR = 1.96 分鐘（UPLC TOF MS :極性3分鐘）。 化合物173D : 2-胺基-W-二甲基_5_(4,4,5,5_四甲基_ι,3,2- 二氧硼咮-2-基）节醯胺 147895.doc -237- 201100441 向2-胺基-5-溴-iV，#-二曱基苄醯亞胺（化合物ι〇6Α，1 〇 g，4.1 mmol)及雙（頻哪醇根基）二硼（n g，8 2 mm〇丨）於 DMF(10 mL)中之溶液中饋aAc〇k(0.8i g，8.2 mm〇1)及 [1，厂_雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯鈀（II)與二氯甲烷之錯合 物（1:1)(0.15 g，0.20 mmol)。將反應混合物抽真空且用氮 氣吹洗（3次）’且在1 〇〇°C下加熱隔夜。將反應混合物分配 於EtOAc與水之間’且分離。用EtOAc萃取水溶液（3次）， 且用鹽水洗;條合併之有機部份’經硫酸納乾燥，過遽且濃 縮。在Isco Combiflash裝置上，以 〇至5% ]^〇11之]〇(：]^溶 液溶離來純化化合物，得到標題化合物。iH NMR (4〇() MHz, DMSO-of6) δ 7_35 (dd，1_52, 8.08 Hz, 1H), 7.27 (d， J = 1.26 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 1.24 (s, 12H), 1.16 (s, 6H) ； MS (ES+): m/z: 291.1895 [MH+]。HPLC: iR = 1.31 分鐘（UPLC TOF MS :極性 3分鐘）。
實例174 : (4-{[4-{[7-(反-4-羥基環己基）-2-曱基_3_側氧 基-2,3-二氫-li/-異吲哚基]胺基卜5_(三氟甲基）嘧啶-2_ 基]胺基}苄基）曱基亞膦酸乙酯：根據實例1〇2之程序，使 用[4-(4-氯-5-三氟甲基嘧啶_2_基胺基）苄基]曱基次膦酸乙 酉曰（化合物174A，53 mg，0.14 mmol)及7-胺基-4-(反-4-經 147895.doc -238 · 201100441 基環己基）-2-曱基-2,3-二氫-1//-異吲哚-1-酮（35 mg，0.13 mmo1)製備標題產物。1H NMR (400 MHz, DMSO-4) δ 10.57 (br. s., 1H), 9.89 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 6.57 Hz, 3H), 4.62 (d, J = 4.55 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.96 (dddt, J - 3.16, 7.01, 7.23, 7.34 Hz, 2H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.18 (d, J = 17.43 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.93 (d, J = 9.85 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 12.13 Hz, 2H), 1.50-1.63 (m, 2H), 1.34 (d, J = 13.89 Hz, 3H), 〇 l·21 (t, j = 7.07 Hz, 3H) ； MS (ES+): m/z: 618.2039 [MH+]。HPLC: iR = 1.34 分鐘（UPLC TOF MS :極性 3 分 鐘）。 化合物174A : [4-(4-氯-5-三氟曱基嘧啶-2-基胺基）苄基]曱 基次膦酸乙酯 根據針對（4-{[4-氯-5-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}苄基） 膦酸二乙酯之程序，使用（4-胺基苄基）甲基亞膦酸乙酯（化 合物 174B，1.08 g，5.07 mmol)及2,4-二氯-5-三氟甲基嘧 〇 ^ 啶（1.0 g ’ 46 mmol)製備標題化合物。在 isco Combiflash 上，以0至10% MeOH之EtOAc溶液溶離來純化化合物。使 化合物在EtOAc(約20 mL)中再結晶，得到1.1 g標題化合 物，產率 61%。4 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 10.64 (s， 1Η), 8.79 (d, J = 0.51 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 2.27, 8.59 Hz, 2H), 3.86-4.01 (m, 2H), 3.15 (d, J = 17.68 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 13.64 Hz, 3H), 1.19 (t, J =6.95 Hz, 3H) ； MS (ES+): m/z: 396.0708 [MH+] ° HPLC: 147895.doc -239- 201100441 〜=1.41分鐘（UPLC TOF MS :極性3分鐘）。 化合物174B : (4-胺基苄基）曱基亞膦酸乙酯 向曱基（4-硝基苄基）亞膦酸乙酯（化合物i74c，2.4 g， 9.9 mmol)於MeOH(l〇 mL)中之溶液中饋入1〇%…鈀/活性 碳’且抽真空並用氫氣吹洗（3次）。在室溫下攪拌反應物16 小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物，且在真空中濃縮， 得到2.0 g標題化合物，產率95%。NMR (400 MHz,氯 仿 d) δ ppm 1.29 (t，J = 7.1 Hz, 3H)，1.34 (d，J = 13.6 Hz， 3H), 3.04 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 3.97-4.12 (m, 2H), 6.65 (d, = 7_8 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz，2H)。MS (ES+): m/z·· 214.0976 [MH+]。HPLC: = 0.76分鐘（TOF MS :極 性3分鐘）。 化合物174C:甲基（4-硝基苄基）亞膦酸乙酯 在密封管中，在氮氣下於140°C下攪拌對硝基节基漠（2.4 g ’ 11 mmol)於二乙氧基曱基膦（2.0 g，mmol)中之溶液16 小時。在真空中濃縮反應混合物，且藉由二氧化石夕管柱層 析，以25% EtOAc之己烷溶液溶離來純化殘餘物，得到2.4 g標題化合物，產率87%。4 NMR (400 MHz，氣仿-J) δ ppm 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.44 (d5 J = 13.9 Hz, 3H), 3.25 (d, J = \1.1 Hz, 2H), 3.96-4.18 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz，2H)，8.20 (d, = 8.1 Hz，2H)。MS (ES + ): m/z: 244.0745 [MH+]。HPLC: iR = 1.13 分鐘（TOF MS :極性 3 分 鐘）。 147895.doc • 240· 201100441
實例 175 : [4-({4-[(7-{ 1-[2-(二乙胺基）乙基]-1H- °比唑-4-基}-2-甲基-3-側氧基_2,3_二氫_1H異吲哚_4_基）胺基] (三氟甲基）嘧啶-2-基}胺基）苄基]膦酸二乙酯 根據實例97之程序，使用[4-({4-[(7-溴-2-甲基-3-側氧 基-2,3-二氫-1Η-異吲哚-4-基）胺基]-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基}胺基）苄基]膦酸二乙酯及二乙基-2-[4-(4,4,5,5-四甲 基-1，3,2-二氧硼味-2-基）-1//-吡唑-1-基]乙胺（化合物175Α) 製備標題化合物。MS (ES+): 715.47 (100) [ΜΗ+]; HPLC: = 0.75 分鐘（UPLC，純度）。 化合物 175A : iV，7V-二乙基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧 石朋咪-2-基）-1//-。比嗤-1 -基]乙胺 向 4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼咪-2-基）-1//-吡唑（500 mg，2.5 mmol)於DMF(10 mL)中之溶液中添加（2-氣乙基） 二乙胺（化合物 175B，0.6 g，4 mmol)及 K2C〇3(1.38 g，1〇 mmol)。在微波反應器中於140°C下攪拌反應混合物1.5小 時，接著濃縮，藉由HPLC純化殘餘物，得到100 mg標題 化合物（產率：12%)。NMR (DMSO-d6，400 ΜΗζ): δ = 1.1-1.2 (m, 9 Η), 1.25 (s, 12 Η), 2.72 (s, 0.5 Η), 2.75 (s, 1 Η), 3.00-3.10 (s, 4 Η), 3.1-3.2 (m, 2 Η), 3.44 (s, 3 Η), 4.58- 147895.doc •241 · 201100441 4.59 (br，3 H)，7.74 (s，1 Η), 7.82 (s，0.5 H)，8.05 (s，〇·5 H)，8.09 (s, 1 H)。 化合物175B : (2-氣乙基）二乙胺：將2_二乙胺基乙醇 (1.17 g ’mL)之混合物回流加熱$小 時。在真空下移除過量Sock，得到所需產物，其直接用 於下一步。
實例176 : (4-{[4-{[2-(。比咯啶-1-基羰基）苯基]胺基}_5_(三 氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}苄基）膦酸二乙酯 根據實例102之程序，使用（4-{[4-氯-5-(三氟曱基）嘧啶_ 2-基]胺基}苄基）膦酸二乙酯及市售2_(吡咯啶_丨_基徵基）苯 胺製備標題產物。MS (ES+): m/z 578.34 (100) [MH+]; HPLC: iR = 1.02分鐘（UPLC，純度）。
實例177 : (4-{[4-({2-[(4-甲基哌嗪-1-基）羰基]苯基）胺基）_ 5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}节基）膦酸二乙醋 根據實例102之程序’使用（4-{[4-氯-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}苄基）膦酸二乙酯及市售（2-胺基苯基）_(4_曱基 147895.doc -242· 201100441 娘嗪-1-基）-甲酮製備標題產物。MS (ES+): m/z 607.37 (100) [MH+] ; HPLC: ?R = 〇·66 分鐘（UPLC，純度）。
實例178 : (3-甲氧基_4_{[4_{[2_(11比咯啶_1_基羰基）苯基]胺 基}-5-(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺基）苄基）膦酸二乙酯 根據實例102之程序，使用（4_{[4—氣_5_(三氟曱基）嘧啶_ 2-基]胺基}-3-甲氧基苄基）膦酸二乙酯及市售2_(吡咯啶 基幾基）苯胺製備標題產物。MS (ES+): w/z 608.35 (100) [MH+] ; HPLC: iR = 1.07分鐘（UPLC，純度）。
實例179 : (3-甲氧基-4-{[4-({2-[(4-曱基哌嗪-1-基）羰基]苯 基}胺基）-5-(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺基}苄基）膦酸二乙酯 根據實例102之程序，使用（4-{[4-氯_5-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}-3-甲氧基苄基）膦酸二乙酯及市售（2_胺基苯 基）-(4-甲基哌嗪-1-基）-甲酮製備標題產物。ms (ES+): m/z 637.40 (100) [MH+] ; HPLC: = 0.69分鐘（UPLC，純度）。 -243- 147895.doc 201100441
實例 180 : (4-{[4-{[4-{1-[2-(二乙胺基）乙基]-1H-吡唑 _4_ 基}-2-(甲基胺曱醯基）苯基]胺基}_5•(三氟甲基）嘧啶基] 胺基}节基）膦酸二乙醋 根據實例97之程序，使用（4_{[4_{[4_溴_2_(甲基胺曱醯 基）苯基]胺基}-5-(三氟曱基）嘧啶_2_基]胺基}节基）膦酸二 乙酯（實例106)及#，#-二乙基-2-[4-(4,4,5,5-四曱基，132_ 氧硼味-2-基）-1孖-吡唑基]乙胺（化合物175A)製備標題化 合物。MS (ES + ): 703.45 (100) [MH+] ; HPLr. # — 0.73分鐘（UPLC，純度）。 μ 〜CF3
貫例 181 . (4-{[4-{[2 -甲基-3-側氧基- 7-(2H-四唾 _5_ 基）_2 3_ 二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}-5-(三氟曱基）。密。定_2_基]胺基} 苄基）膦酸二乙酯 根據實例102之程序，使用（4-{[4-氯_5-(三氟甲基）。密咬_ 147895.doc -244- 201100441 2-基]胺基}苄基）膦酸二乙酯及7-胺基-2-曱基-4-(2H-四唑-5-基）-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮（化合物181A)製備標題產 物。 MS (ES+): w/z 618.33 (100) [MH+] ; HPLC: = 1·13分鐘 (UPLC，純度）。 化合物181A : 7-胺基-2-甲基-4-(2H-四唑-5-基），2,3-二氫-ΙΗ-異°弓丨°朵-1-嗣 將7 -胺基-2-甲基-1-側氧基-2,3 -二氫-1H-異π弓丨嗓-4-甲腈 〇 (化合物 1 8 IB，25_0 mg，0· 134 mmol)、疊氮化納（1 〇4 mg，1.60 mmol)及氯化銨（85.7 mg，1.60 mmol)於 DMF(6 mL)中之混合物混合且在120°C下微波加熱9小時。過濾粗 混合物且直接藉由MDP純化，獲得標題化合物（12.0 mg， 產率 39%)。MS (ES + ): m/z 231.23 (100) [MH+] ; HPLC: =0.59分鐘（UPLC，分析型）。 化合物181B : 7-胺基-2-甲基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲 哚-4-甲腈 〇 將7-胺基-4-漠-2-甲基-2,3-二氫-1H-異叫丨。朵-1-酮（100.0 mg ’ 0.4148 mmol)、氰化鋅（48.71 mg，0.4148 mmol)及 Pd(PPh3)4(71.90 mg，0.06222 mmol)於 DMF(1.5 mL，19 mmol)中之混合物抽真空且用n2吹洗3次。在15〇。〇下微波 加熱混合物5分鐘。用乙酸乙酯稀釋粗混合物且用水及鹽 水洗務。蒸發有機層，且在ISC〇 c〇mbiflash裝置上純 化’分離出標題化合物（5〇.〇 mg，產率64%)。MS (ES + ): m/z 188.14 (1〇〇) [MH+] ; HPLC: iR = 1·〇〇分鐘（UPLC ’ 分 147895.doc -245 - 201100441 析型）。
實例182 ·· (4-{[4-({7-[l-(3-羥基丙基）-1开_吡唑-4-基]-2-甲 基-3-側氧基-2,3-二氫_1//_異,η朵-4-基}胺基）-5-(三氟甲基） 定-2-基]胺基}节基）膦酸乙醋納 用 Nal(165 mg，1.102 mmol)處理實例 156(172 mg， 0.255 mmol)於MEK(6 mL)中之混合物且在120°C下微波照 射6小時。過濾冷卻之反應混合物，用冰冷丙酮洗滌固體 且在真空中乾燥，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物。1Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.64 (br s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.19 (br s, 1H), 8.47 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.19 (br s, 1H)，7.75 (br s，1H)，7.28 (br s, 4H)，6.34 (br s, 1H)， 4.63 (s，2H)，4.20 (t，J = 6.2 Hz, 2H), 3.60 (五重峰，J = 7.1 Hz, 2H), 3.42-3.51 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.73 (d, J = 19.5 Hz, 2H), 1.94 (五重峰，J = 6.1 Hz，2H), 0.94 (t, J = 6.9 Hz, 3H) 〇 MS (ES + ): m/z 646.20 (100) [MH+] ； HPLC: tR = 1.12 分鐘（UPLC TOF，極性3分鐘）。 147895.doc •246- 201100441
實例183 : (4-{[4-{[7-(反-4-羥基-4-甲基環己基）-2-曱基-3-侧氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}-5-(三氟甲基）嘧 啶-2-基]胺基}苄基）膦酸二乙酯 Ο 根據實例102之程序，使用（4-{[4-氯-5-(三氟甲基）嘧啶_ 2-基]胺基}节基）膦酸二乙酯及7-胺基-4-(反-4-羥基-4-曱基 環己基）-2-甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮（化合物183B)製 備標題產物。4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ): δ = 1.13-1.20 (m, 9 Η), 1.43 (td, J = 13.26, 3.54 Hz, 2 H), 1.53 (d, J = 11.12 Hz, 2 H), 1.65 (d, J = 12.63 Hz, 2 H), 1.89 (qd, J = 12.80, 2.78 Hz, 2 H), 3.08 (s, 3 H), 3.17-3.25 (m, 2 H), 3.92-4.01 (m, 4 H), 4.51 (s, 2 H), 6.97 (s, 1 H), 7.10 (s, 1 〇 W H), 7.23 (s, 1 H), 7.25 (dd, J= 8.46, 2.15 Hz, 2 H), 7.38 (d, J - 8.34 Hz, 1 H), 7.59 (d, J= 4.80 Hz, 2 H), 8.46 (s, 1 H),
8.66 (br. s.，1 H), 9.89 (s, 1 H), 10.58 (br. s.，1 H)。MS (ES+): w/z 662.28 [MH+](TOF，極性）。 化合物183A及183B : 7-胺基-4-(順-4-經基_4_甲基環己基）_ 2 -曱基-2,3-二氫-1H-異°引嗓-1-銅及7-胺基_4-(反_4_經基_4_ 甲基環己基）-2 -甲基-2,3-二氫-ΙΗ-異11弓卜朵- 在0°C下冷卻7_胺基_2_曱基_4_(4_側氧基環己基）_2 3-二 147895.doc -247- 201100441 氫-1HL朵小酮（68.5 mg，〇 265 _〇1)於 THF(4 5 叫 中之溶液接著緩㈣人3.G _化曱基鎂之Et2◦溶液（0 526 mL，1·58 mmol)。在〇t下攪拌反應混合物“分鐘接著 在搜拌下升/凰至至溫後維持48小時。終止反應，不過其並 未、束。用NH4C1水溶液（1〇 mL)淬滅反應混合物且用 EtOAc(15 mL)萃取。用鹽水（1〇 mL)洗滌有機層，經Ν~δ〇4 乾燥’且在減壓下濃縮’得到黃色固體。藉由在combi-flash Rf系統 上使用 1:1 Et〇AcDCM/Me〇H(l 〇〇··〇-> 95:5)作 為溶離劑進行矽膠層析來純化此物質。首先溶離出之產物 為順式醇（化合物182A) : (14.8 mg，產率20%)。NMR❹ (CDC13, 400 MHz): δ = 1.30 (s, 3 Η), 1.47-1.58 (m, 2 Η), I. 63 (d, J = 12.38 Hz, 2 H), 1.73-1.95 (m, 4 H), 2.40 (tt, J =12.22, 3.19 Hz, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 4.34 (s, 2 H), 6.87 (d, J = 8.08 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H) ° MS (ES+): m/z 275.16 [MH+](TOF ’極性）。隨後溶離之反式醇（化合物182B): II. 8 mg(產率 16%)。4 NMR (CDC13，400 ΜΗζ): δ = 1,27 (d, J = 3.28 Hz, 1 H), 1.36 (s, 3 H), 1.55-1.66 (m, 4 H), 1-74-1.87 (m, 4 H), 3.15 (s, 3 H), 4.31 (s, 2 H), 6.65 (d, J = ^ 8.34 Hz，1 H)，7.14 (d，= 8.34 Hz，1 H)。MS (ES + ): m/2 275.16 [MH+](TOF，極性）。
147895.doc 248· 201100441 實例184 : (4-{ [4-{[7-(順-4-羥基-4-甲基環己基）-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}-5-(三氟甲基）嘧 啶-2-基]胺基}苄基）膦酸二乙酯 根據實例102之程序，使用（4-{[4-氯-5-(三氟甲基）嘧啶-2,基]胺基}节基）膦酸二乙酯及7-胺基-4-(順-4-羥基-4-甲基 環己基）-2-甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮（化合物182A)製 備標題產物。NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ): δ = 1.16 (t， =6.95 Hz, 6 Η), 1.25 (s, 3 Η), 1.46-1.73 (m, 8 Η), 3.08 (s, Ο 3 Η), 3.17-3.26 (m, 2 Η), 3.90-3.99 (m, 4 Η), 4.52 (s, 2 Η), 6.97 (s, 1 Η), 7.10 (s, 1 Η), 7.22 (s, 1 Η), 7.25-7.31 (m, 2 Η), 7.43 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.54 (br. s., 2 H), 8.45 (s, 1
H)，8.58 (br. s.，1 H)，9.89 (s, 1 H)，10.60 (s，1 H)。MS (ES+): w/z 662.27 [MH+](TOF，極性）。
實例185 : (4-{[4-{[2-(甲基胺曱醢基）苯基]胺基}_5_(三氟 曱基）嘧啶-2-基]胺基}苄基）膦酸雙（2-甲氧基乙基）酯 根據實例1〇2之程序，使用2_{[2-氣-5-(三氟甲基）嘧唆_ 4-基]胺基}-#-甲基苄醯胺（化合物i〇4A，0.050 g，0.15 mmol)及（4-胺基苄基）膦酸雙（2-甲氧基乙基）酯（化合物 185A，0.0917 g，0.3 02 mmol)製備標題產物，得到標題化 147895.doc -249- 201100441 合物。4 NMR (400 MHz, DMSO-cy δ 8.75 (d，·/ = 4.80 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.69-7.74 (m, 1H), 7.57 (d, J - 7.58 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.96 Hz, 1H), 7.13-7.21 (m, 3H), 3.94-4.05 (m, 4H), 3.46 (t, J = 4.55 Hz, 4H), 3.21-3.26 (m, 6H), 3.18 (s, 2H), 2.78 (d, J - 4.55 Hz, 3H) ； MS (ES+): m/z: 598.1695 [MH+]。HPLC: iR = 1.32分鐘（UPLC TOF MS :極 性3分鐘）。 化合物185A : (4-胺基苄基）膦酸雙（2-曱氧基乙基）酯 使（4-硝基苄基）膦酸雙（2-曱氧基乙基）酯（化合物185B， 0 6.0 g，18 mmol)及 5〇/〇 Pd/C(0.8 g)於EtOH(150 mL)中之混 合物在40 psi氫氣壓力下於40下氫化6小時。過濾反應混 合物且濃縮濾液，得到所需產物（5.3 g，97%)。NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 3.04 (d, J= 21.2 Hz, 2 H), 3.28 (s, 6 H), 3.42-3.46 (m, 4 H), 3.97-4.03 (m, 4 H), 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 2 H)，6.99-7.02 (m，2 H)。 化合物185B : (4-硝基苄基）膦酸雙（2-甲氧基乙基）酯： 在下，向2-甲氧基乙醇（7 60 g，1〇〇 mmol)及ΤΕΑ(10 Ο g’ 100 mmol)於THF(60 mL)中之溶液中逐滴添加4-硝基苄 基膦酸二氯化物（參見化合物165B，1〇 g，4〇 mm〇1_ THF(60 mL)中之溶液。將反應混合物升溫至室溫且在7〇c>c 下攪拌12小時。移除溶劑且藉由管柱層析來純化殘餘物， 得到6.0 g所需產物（產率：46%)。 147895.doc - 250- 201100441
實例186 : [4-({4-[(2-經基-3-側氧基-2,3-二氫-1//-異u引嗓_ 4-基）胺基]-5-(三氟曱基）嘧啶-2-基}胺基）_3_甲氧基苄基]膦 酸二乙酯三氟乙酸鹽 根據實例1〇2之程序’使用（4-{[4-氯-5-(三氟甲基）嘧啶_ Ο 2-基]胺基卜3-曱氧基苄基）膦酸二乙酯（50.〇 mg，〇 n mmol)及7 -胺基-2 -經基-2,3-二氫-異d引u朵-1 _酮（化合物 186A ’ 21.70 mg，0.13 mmol)製備標題產物。藉由MDP純 化反應混合物，分離出呈TFA鹽形式之所需產物（4.6 mg， 產率：7%)。NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 1.29 (t, ·/ = 7.2 Hz, 6 H), 3.33 (d, J = 21.2 Hz, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 4.06-4.13 (m, 4 H), 4.63 (s, 2 H), 4.96 (dt, J= 2.8, 8.4 Hz, 1 H), 7.10 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 〇 7.36 (dd, J= 0.8, 8.0 Hz, 0.5 H), 7.52 (m, 1 H), 7.66 (d, / =
8·0 Hz，1 H), 8.32 (d, /= 8.0 Hz, 0.5 H), 8_37 (s，1 H)。MS (ES).m/z 582.17 [MH]。HPLC:ίR:=3.64分鐘（OpenLynx， 極性5分鐘）。 化合物186A : 7-胺基-2-羥基-2,3-二氫-1/f-異吲哚-ΐ·酮 向帕爾（Parr)氫化燒瓶中7-硝基-2-苄氧基-2,3-二氫-1//-異D引0朵-1-酮（化合物186B，2.3 g ’ 1.2 mmol)於甲醇（30 mL)中之溶液中添加2〇〇 mg 5% Pd/C。使混合物在40 psi氫 147895.doc -251 - 201100441 氣壓力下於室溫下氫化隔夜。經由玻璃濾紙過濾反應混合 物且濃縮濾液，得到1.2 g純產物（90%)。4 NMR (CDC13, 600 MHz): δ = 4.57 (s, 2 Η), 5.04 (br, 2 Η), 6.57 (d, J = 7.8
Hz, 1 H)，6.65 (d, / = 7.5 Hz, 1 H)，7.25 (dd，J = 7.5, 7·8
Hz, 1 H)，10.2 (s, br, 1 H)。 化合物1δ6Β : 7-硝基-2-苄氧基_2,3-二氫-1//-異吲哚_i-酮 用碳酸鈉（6.0 g ’ 48.87 mmol)驗化苄氧基胺鹽酸鹽（7.8 g，48.87 mmol)於水（20 mL)中之溶液，得到游離胺。接著 將此混合物添加至2-溴甲基_6_硝基苯曱酸甲酯（4 46 g ’ 16.29 mmol)於THF中之溶液中。在6(rc下攪拌所得混合物 隔夜，濃縮以移除THF，且用乙酸乙酯（2x5〇 mL)萃取。用 鹽水洗滌合併之有機層，乾燥（NhSO4)且濃縮，得到3.2 g 主灰白色固體狀之所需產物（7〇%)。NMR 600 MHz): δ = 4.24 (s, 2 Η)，5.2 (s，2 H)，7.3-7.9 (m, 8 Η)。
實例187 : [3-甲氧基-4-({4-[(2-曱氧基_3_側氧基_2,3_二氫_ 1//-異吲哚_4_基）胺基]_5_(三氟曱基）嘧啶_2基}胺基）苄基] 膦酸二乙酯三氟乙酸鹽 根據實例102之程序，使用（4_{[4_氯_5_(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}-3-甲氧基苄基）膦酸二乙酯（5〇 〇 ^ 147895.doc -252· 201100441 mmol)及7-胺基-2-甲氧基-2,3-二氫-1仏異吲哚-^酮（化合 物 187A，23.56 mg，0.13 mmol)製備標題產物。藉 *MDP 純化後’獲得29.4 mg呈TFA鹽形式之所需產物（45 %)。 NMR (CD3〇D, 400 MHz): δ = 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 6 H), 3.34 (d, J = 21.2 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 4.07-4.14 (m, 4 H), 4.68 (s, 2 H), 6.95 (dt, J= 2.0, 8.0 Hz, 1 H), 7.11 (t, J= 2.4 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J= 0.4, 7.6 Hz, 1 H), 7.53 (t, /- 8.0 Hz, 1 H), 7.59 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 8.38 o (s, 1 H)。MS (ES+): m/z 596.16 [MH+]。HPLC:，R = 4_01 分 鐘（OpenLynx，極性5分鐘）° 化合物187A : 7-胺基-2-甲氧基-2,3-二氫-1/f-異吲哚-1-酮 在室溫下使7-石肖基-2-曱氧基-2,3-二氫-1//-異D弓丨β朵-1-酮 (化合物1 87Β ’ 0.25 g，1.2 mmol)於乙醇（5 mL)中之溶液經 5°/。Pd/C(30 mg)氫化隔夜。藉由玻璃濾紙濾出催化劑且濃 縮濾液’得到0.18 g純產物（產率：85%)。4 NMR (CDC13, 600 MHz): δ = 3.93 (s, 3 Η), 4.48 (s, 2 Η), 6.56 (d, J = 8.5
O
Hz, 1 H ), 6.63 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J = 7.5, 8.5 Hz，1 H)。 化合物187B : 7-硝基-2-曱氧基-2,3-二氫-1丑-異吲哚-1-酮：用碳酸鈉（0·96 g，9.12 mmol)鹼化甲氧基胺鹽酸鹽 (0.76 g，9.12 mmol)於水（5 mL)中之溶液，得到游離胺。 接著將此混合物添加至2-溴甲基-6-硝基苯曱酸曱酯（0.25 g，〇_91 mmol)於THF中之溶液中。在60°C下攪拌反應混合 物隔夜’濃縮以移除THF，用乙酸乙酯（2x10 mL)萃取殘餘 147895.doc -253 - 201100441
物。用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥（Na2S〇4)且濃縮，得 到0.15 g呈微黃色固體狀之所需產物（79%)。NMR (CDCI3, 600 MHz): δ = 3.98 (s, 3 Η), 4.64 (s, 2 Η), 7.60-7.90 (m，3 H)。
N 實例188 :[二氟（4-{[4-{[2-(曱基胺曱醯基）苯基]胺基卜5_ (三氟曱基）-嘧咬_2_基]胺基}苯基）甲基]膦酸二乙酯 根據實例1〇2之程序，用2-{[2-氯-5-(三氟曱基）嘧啶_4_ 基]胺基甲基苄醯胺（化合物104A，40.0 mg，0.12 mmol)及[(4-胺基苯基）（二氟）曱基膦酸二乙酯（化合物 188Α ’ 40.5 mg ’ 0.15 mmol)製備標題產物。藉由矽膠層析 (5% 7 N NH3(MeOH)之DCM溶液）純化粗產物，得到呈白 色固體狀之所需產物（4.1 mg，產率：6%)。4 NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 1.32 (t, /= 7.2 Hz, 6 H), 2.90 (s, 3 H), 4.14-4.25 (m, 4 H), 7.22 (t, J ~ 8.4 Hz, 1 H), 7.45 (d, J =8.4 Hz, 2 H), 7.51 (dt, J = 1.2, 7.2 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2), 8.39 (s, 1 H), 8.47 (d, = 8.4 Hz, 1 H)。MS (ES+): m/z 574.12 [MH+]。 HPLC: = 4.13 ^ # (OpenLynx > ^5 ^ It) 〇 -254- 147895.doc 201100441 化合物188A : [(4-胺基苯基）（二氟）甲基]-膦酸二乙酯 使[(4-硝基苯基）（二氟）曱基]膦酸二乙酯（化合物188B， 267 mg)在1大氣壓下在1〇% Pd/C(30 mg)存在下於MeOH(10 mL)中氫化4小時。濾出催化劑，濃縮渡液，且藉由矽膠層 析（2% MeOH之DCM溶液）純化殘餘物，得到201 mg所需產 物（產率：83%)。NMR (CDC13, 400 ΜΗζ): δ = 1.35 (t，J =7.6 Hz, 6 Η), 4.08 (s, br, 2 H), 4.31 (q, J= 7.6 Hz, 4 H), 6.64 (d，8.8 Hz，2 H)，7.86 (d，*/= 8.0 Hz，2 H)。 〇 化合物188B : [(4-硝基苯基）（二氟）甲基]膦酸二乙酯 在A下，在室溫下攪拌二乙基膦酸溴二氟甲酯⑺427 g ’ 1.6 mmol)及 Cd 粉末（180 mg ’ 1.6 mmol)於 DMF(0.5 mL) 中之混合物2小時。大部分Cd消失。接著添加4_碘_丨_硝基 苯（249 mg，1.00 mmol)及 CuC1(115 mg，1 16 mm〇1)。在
室溫下再攪拌混合物3小時。添加***（2〇 mL)至反應混合 物中，且濾'出沈澱固體，且用mL乙鍵洗務。用nh4C1 (水溶液）洗滌合併之***層，經MgS04乾燥，且蒸發，得 ❹到標題產物（267 mg，產率：86%)。丨H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 6 H), 4.20-4.28 (m, 4 H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) ° MS (ES+)·· m/2 310.06 [MH+卜 HPLC: = 3.92分鐘（ZQ3，極性 5分鐘）。 147895.doc 255- 201100441
實例189 : (4-{ [4-{ [7-(反-4-羥基環己基）-2-甲基-3-側氧基_ 2,3-二氫-1//-異吲哚-4-基]胺基}-5-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺 基}苄基）膦酸雙（2-甲氧基乙基）酯 C1 根據實例102之程序，使用（4-{[4-氯-5-(三氟曱基）嘧。定_ 2-基]胺基}苄基）膦酸雙（2-甲氧基乙基）S旨（化合物189A , 39.5 mg，0.0816 mmol)及 7-胺基-4-(4-經基環己基）_2-甲 基-2,3-二氫-1//-異朵-1-銅（24.7 mg，0.0949 mmol)製備 標題產物。濃縮反應混合物且藉由MDP[在鹼性條件下； 碳酸氫鍈驗性缓衝液（pH 9)]純化。獲得36.2 mg呈白色固 體狀之標題化合物（61%，0.0501 mmol)。4 NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 10.58 (br s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.46 (s, 〇 1H), 8.65 (br s, 1H), 7.57 (br s, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 2H), 4.56-4.65 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.94-4.09 (m, 4H), 3.49-3.55 (m, 1H), 3.44-3.49 (m, 4H), 3.27 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.24 (s, 6H), 3.08 (s, 3H), 1.93 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.47-1.66 (m, 2H), 1.22-1.38 (m，2H)。MS (ES + ): m/z 708.26 (100) [厘11+]。1^1^:，11 = 3.61分鐘（2〇3，極性5分鐘）。 147895.doc -256- 201100441 化合物189八：（4-{[4-氣-5-(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺基）苄 基）膦酸雙甲氧基乙基）酯： 根據針對（4-{[4-氯-5-(三氟甲基）嘴咬_2-基]胺基}节基） 膦酸二乙酯之程序，使用（4-胺基苄基）膦酸雙（2_甲氧基乙 基）酯（化合物185A)及2,4-二氣-5-三氟甲基嘧啶製備標題化 合物。藉由MDP(碳酸氫銨鹼性緩衝液pH 9)純化粗產物。 lK NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ ppm 10.65 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz Ο 2H), 3.95-4.06 (m, 4H), 3.46 (dd，= 5.4，3.9 Hz 4H) 3.17-3.29 (m, 8H) ° MS (ES+): m/z 484.07/486.09 (100/95) [MH+]。HPLC··，R = 1.43分鐘（TOF，極性 3 分鐘）。
實例190 : [4-({4-[(2-胺甲醯基苯基）胺基]_5_(三氟曱基）嘧 咬-2-基}胺基）-3 -甲氧基苄基]膦酸二乙酯 根據實例102之程序，使用（4·{[4_氣_5_(三氟甲基）嘧啶_ 2-基]胺基}-3-曱氧基苄基）膦酸二乙酯及市售2_胺基苄醯胺 製備標題化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6；) δ hl9 J = 7.07 Hz, 6H), 3.25 (d, J = 21.50 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.93-4.03 (m，4H)，6.85 (dt, /= 8.08, 2.15 Hz’ 1H)，7.02 (s, 147895.doc -257· 201100441 1H), 7.06 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.38 (t, J - 8.21 Hz, lH)? 7.52 (d, 7 = 8.34 Hz, 1H), 7.75 (dd, J= 7.96, 1.39 Hz, lH), 7.77 (br. s., 1H)，8.27 (br. s·, 1H), 8.36 (s，1H), 8.47 (br. s.，1H), 8.80 (s，1H)，11.82 (s，1H)。MS (ES+): w/z 406.04 (100)[]^111+]。^1?1^(：:& = 4.01分鐘（2(53，極性5分鐘）。
實例191 : (A)(4-{[4-{[7-(反-4-羥基環己基）_2_甲基_3-側氧 基-2,3-二氫-1//-異°引σ朵-4-基]胺基}-5-(三氟甲基）痛α定_2_ 基]胺基}-3-甲氧基苄基）曱基亞膦酸乙酯及 化合物I92 : (B)(4-{[2-{[7-(反-4-羥基環己基）-2-甲基_3_側 氧基- 2,3-二氫-l/ί-異°引嗓-4-基]胺基}-5-(三氟甲基）哺咬 基]胺基}-3 -甲氧基苄基）曱基亞膦酸乙酉旨 根據實例102之程序，使用（4-{[4-氯-5-(三氟曱基）喷。定、 2-基]胺基}-3-曱氧基苄基）曱基亞膦酸乙酯（〇 120 g，〇 ；283 Ο mmol)及7_胺基_4_(反-4-羥基環己基）_2_甲基_2,3-二氩-1H_ 異吲哚-1-酮（0.0811 g，0.312 mmol)製備標題化合物。葬 由MDP純化反應混合物，且合併純溶離份，用1 M Na〇H中 和且用EtOAc萃取（3次）。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫 酸鈉乾燥且濃縮，得到標題化合物》首先溶離實例191(A): 咕 NMR (400 MHz，DMSO〇 δ 10.55 (s，1H)，9.05 (br. s 1H), 8.37 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H) 147895.doc -258 - 201100441 6.91 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 4.29 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.01 (dq, J = 7.07, 7.24 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.43-3.56 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 1.92 (d, J = 9.60 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 10.61 Hz, 2H), 1.57 (q5 J = 13.〇5 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 13.89 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.07 Hz, 3H) ； MS (£8+):111/2:648.32 [1\/111+]。册[0:4 = 3.64分鐘（2(53:極 性5分鐘）。其次溶離化合物192(B) : 4 NMR (400 MHz, DMSO〇 δ 10.21 (s, 1H), 8.37 (s，1H)，7·20 (d，8.34 O Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.93-7.01 (m, 1H), 4.60 (d, J= 4.55 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.03 (dq, J = 7.07, 7.33 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.42-3.54 (m, 1H), 3.28 (d, J = 4.04 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.41 (t, J = 11.87 Hz, 1H), 1.92 (d, J= 10.11 Hz, 2H), 1.64-1.73 (m, 2H), 1.56 (q, J = 12.72 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 13.89 Hz, 3H) ； MS (ES+): m/z: 648.31 [^/[11+]。11?1^(11:(1^ = 3.80分鐘（他〇*〇11^33 2(53:極性5分 鐘）。 O F _
實例193 : {4-[7-({2-[(2-曱氧基苯基）胺基]-5-(三氟甲基）嘴 147895.doc -259- 201100441 0定-4-基}胺基）-2-曱基-1-側氧基-2,3-二氫-111-異1*弓丨°朵_4-基] 環己基}膦酸二乙酯 根據實例102之程序，使用4-氣-N-(2-甲氧基苯基）-5-(三 氟甲基）嘧啶-2-胺（7.2 mg，0.024 mmol)及[4-(7-胺基-2-曱 基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基）環己基]膦酸二乙酯 (化合物193A，9.0 mg，0.024 mmol)製備標題化合物。藉 由MDP(鹼性緩衝液）純化反應混合物，得到白色固體。藉 由矽膠層析（ISCO Combi-flash系統，以 0-8% MeOH/DCM 溶離）進一步純化該物質’得到5 mg呈白色固體狀之標題 化合物（4:1混合物’順式與反式未指定）。4 NMR (CDC13): 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.11 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.70-1.84 (m, 4H), 2.09-2.28 (m, 5H), 2.58 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.94, 3.95 (2xs, 3H), 4.14-4.23 (m, 4H), 4.39, 4.43 (2xs, 2H), 6.95-7.02 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8·3 Hz, 1H)，10.64 (s，1H)。MS (ES+): m/z = 648.33 [MH ]。HPLC: == 4.53 分鐘（ZQ3，極性 5 分鐘）。 化合物193A ·· [4-(7-胺基-2 -曱基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異 吲哚-基）環己基]膦酸二乙酯 在1大氣壓氫氣下在室溫下攪拌添加之[4_(2_甲基_7_硝 基-1-側氧基-2,3-二氫-1/f-異吲哚-4-基）環己-1，3_二烯 基]膦酸二乙酯（化合物193B)及1〇〇/0 pd_C(40 mg)於Et〇H(10 mL)中之混合物隔夜。經由矽藻土墊過濾來移除催化劑。 在減壓下蒸發溶劑，且藉由矽膠層析（ISc〇 C〇mbi-fiash系 147895.doc •260· 201100441 統）純化殘餘物’得到所需產物與部分還原之副產物的混 合物（10 mg)。此混合物未經進一步純化即用於下一步。 ^^斤8+):11^ = 381.16[]^11+]。11?[(：:?11 = 3.38分鐘（2(^3, 極性5分鐘）。 化合物193B : [4-(2-甲基硝基側氧基_23_二氫_丨扒異 吲哚-4-基）環己- I，3-二烯_丨_基]膦酸二乙酯 向[1-羥基-4-(2-甲基硝基_丨_侧氧基_2,3_二氫_1H_異吲 0朵-4-基）環己-3-烯-i_基]膦酸二乙酯（化合物i93C，42 Ο 邮 ’ 0.099 mmol)於 PhMe(2 mL)及 DCM(2 mL)中之溶液中 添加五氯化鱗（21 mg，0.099 mmol)。在室溫下授拌混合物 2小時，接著另外添加i當量PCl5，且在室溫下攪拌混合物 3小時。用DCM(30 mL)稀釋混合物，用飽和NaHC〇3水溶 液（10 mL)、鹽水（1 〇 mL)洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥。蒸 發知到二稀，其未經進一步純化即用於下一步。(ES+): 111/2- 407.08 [^41^+]。抑1^:/11 = 3.44分鐘（2(^3，極性5分 鐘）。 〇 化合物193C : [1-羥基_4-(2-甲基_7_硝基_1_側氧基_2,3_二 氫-1H_異吲哚-4-基）環己_3_烯-1_基]膦酸二乙酯 將2-甲基-7-硝基-4-(4-側氧基環己-1-烯氫_ 1//-異吲哚-1-酮（化合物193£))溶於DCM(1〇 mL)中接著在 〇°C下在氮氣下添加亞磷酸三乙酯（52〇 mg，3·1 N HCl/Et20(3 · 1 mmol，3 · 1 mL)。將所得混合物緩慢升溫 至至且在至溫下攪拌隔夜。蒸發溶劑，且藉由石夕膠層析 (ISCO Combi-flash系統，以〇-1〇〇/0 MeOH/DCM溶離）純化 147895.doc -261 - 201100441 殘餘物，得到470 mg呈黃色固體狀之標題化合物’產率 71%(兩步）。4 NMR (CDC13)·· 1.39 (t, J = 7·1 Hz，6H)， 2.02 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.30-2.47 (m, 2H), 2.65-2.83 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 4.21-4.29 (m, 4H), 4.42, 4.48 (AB, Jab = 18.〇 Hz, 2H), 5.86 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.3 Hz, 1H)。MS (ES + ): m/z = 425.12 [MH+]。 1^(：:以=3.19分鐘例3，極性5分鐘）。 化合物193D : 2-甲基-7-硝基-4-(4-側氧基環己-1-烯-1-基）-2,3-二氫-1孖-異吲哚-1-酮 將 4-(1,4-二氧螺[4.5]癸-7-烯-8-基）-2-甲基-7-硝基-2,3-二氫-1H-異0引0朵-1-_(化合物 193E，515 mg，1.56 mmol) 溶於THF(10 mL)及3 N鹽酸水溶液（3 mL)中。在室溫下擾 拌所得混合物4小時。用EtOAc(40 mL)稀釋混合物，用鹽 水（2x10 mL)洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥。蒸發得到黃色 油狀物，其未經進一步純化即用於下一步。MS (ES+): m/z =287.10 [ΜΗ ]。HPLC: /R = 3.13分鐘（ZQ3，極性 5分鐘）。 化合物 193E : 4-(l，4-二氧螺[4·5]癸_7_ 烯_8_基）_2_ 甲基 _7_ 硝基- 2,3 -二氫-1 異叫丨β朵-1 _酮 根據針對7-胺基-4-(1，4-二氧螺[4,5]癸_7_烯_8_基_2_曱基_ 二义工氫-⑻異〇弓卜朵小嗣之程序，使用4_漠_2_甲基_7-硝 基-2,3-二氫-1//-異 酸頻哪醇酯製備標題產物。 147895.doc -262- 201100441
實例194 . (A)(4-{[4-{[2-(二曱基胺曱醯基）_4_(順_4_羥基環 己基）笨基]胺基}-5-(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺基卜3_曱氧基 苄基）膦酸二乙酯及 Ο 實例195 : (B)(4-{[4-{[2-(二曱基胺甲醯基）_4_(反_4_羥基環 己基）苯基]胺基}-5-(三氟曱基）嘧啶_2_基]胺基卜3_甲氧基 苄基）膦酸二乙酯 根據實例102之程序，使用（4-{[4_氯_5•(三氟甲基）嘧啶_ 2-基]胺基}-3-甲氧基苄基）膦酸二乙酯（〇 2〇 g，〇 45 mm〇1) 及2-胺基-5-(4-羥基環己基二甲基苄醯胺（化合物 173A，0·130 g，0·49ό mmol)製備標題化合物。將反應混 合物分配於EtOAc與水之間’且分離。用EtOAc萃取水溶 〇 液（3次），且用鹽水洗滌合併之有機部份，經硫酸鈉乾燥，
過遽且濃縮。在Isco Combiflash裝置上，以0至5°/。MeOU 之DCM溶液溶離來純化化合物，得到個別反式與順式異構 體。順式：NMR (400 MHz, DMSO-A) δ 8.85 (s，1H) 8.43 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.6〇 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 1.77, 8.59 Hz, 1H), 7.22 (d, 2.02 Hz, 1H), 6.96 (t, J= 1.89 Hz, 1H), 6.73 (d, j = 7.83 Hz, 1H), 3.92-4.01 (m, 4H), 3.89 (br. s., 1H), 3.77 (s 147895.doc -263 - 201100441 3H), 3.13-3.23 (m, 2H), 2.91 (d, J= 15.16 Hz, 6H), 2.56 (t, J = 11.87 Hz, 1H), 1.79-1.92 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.49-1.61 (m, 4H), 1.18 (t, J = 7.07 Hz, 6H) ； MS (ES+): m/z: 681.2723 [MH+]。HPLC:，R = 1.45 分鐘（UPLC TOF MS :極性3分鐘）。反式：4 NMR (400 MHz, DMSO-A) δ 8.84 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.02, 8.34 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 2.02 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.73 (d, J =7.83 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 4.55 Hz, 1H), 3.91-4.01 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.40-3.54 (m, 1H), 3.14-3.23 (m, 2H), 2.91 (d, J = 18.95 Hz, 6H), 1.93 (d, J = 9.35 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 12.38 Hz, 2H), 1.45-1.58 (m, 2H), 1.22-1.35 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.07 Hz, 6H) ； MS (ES+): m/z: 680.2332 [MH+]。HPLC: = 1.40 分鐘（UPLC TOF MS :極性3分 鐘）。
實例196 : (4-{[4-{[7-(反-4-羥基-4-甲基環己基）-2-甲基-3-側氧基-2,3 -二氫-1H-異。引α朵_4_基]胺基卜5-(三氣甲基）°密 咬-2-基]胺基}-3 -甲氧基节基）膦酸二乙酯 根據實例102之程序，使用（4_{[4_氯-5-(三氟甲基）嘧啶- 147895.doc -264- 201100441 2-基]胺基}-3-甲氧基苄基）膦酸二乙酯及7_胺基_4_(反_4_羥 基-4-甲基環己基）_2_甲基_2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮（化合 物 183B)製備標題產物。iH nmr (DMSO-d6，400 ΜΗζ): δ =1.16-1.20 (m5 6 Η), 1.27 (s, 3 Η), 1.46-1.57 (m, 2 Η), 1.64 (br. s., 6 Η), 2.46 (br. s., 1 H), 3.07 (s, 3 H), 3.25-3.34 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.94-4.03 (m, 4 H), 4.49 (s, 2 H), 6.94 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 8.59 Hz，1 H)，8.38 (s，1 H)，9.10 (br· s.，1 H)，10.60 (s，1 H)。 MS (ES+): m/z 692.29 [MH+](TOF，極性）。
實例197 : (4-{[4-{[7-(順-4-羥基-4-甲基環己基）-2-曱基-3-Q 側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}-5-(三氟甲基）嘧 °定-2-基]胺基}_3_曱氧基苄基）膦酸二乙酯 根據實例102之程序，使用（4-{[4-氯-5-(三氟甲基）嘧啶-2_基]胺基}-3-甲氧基节基）膦酸二乙酯及7-胺基-4-(順-4-羥 基-4-甲基環己基）-2-曱基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮（化合 物 183A)製備標題產物。1H NMR (DMSO-d6，400 ΜΗζ): δ =L15 (s, 3 Η), 1.20 (t, J= 7.07 Hz, 6 H), 1.37-1.55 (m, 4 H)，L64 (d，J = 12.13 Hz, 2 H)，1.81-1.96 (m，2 H)，2.40- 147895.doc -265- 201100441 2.48 (m, 1 Η), 3.07 (s，3 ΗΊ 2 1 1 ）W)，3.23-3.34 (m，2 H)，3.76 (s，3 H)，3.96-4.06 (m, 4 H), 4 49 ⑴， * y 2 H), 6.92 (d, J = 8.08 Hz, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 7.31 (d T ~ n , (d，J = 7.83 Hz，1 H)，8_38 (s，1 H), 9.06 (br. s., 1 H), l〇 ss ( 1 • (s, I H) 〇 MS (ES + ): m/z 692.29 [MH+](TOF，極性）。
實例l98: 7-{[2-{[4-(二丙基碟醯基）苯基]胺基}-5-(三氟甲 基）喂啶-4-基]胺基Μ-(反_4_羥基環己基）_2甲基_2,3_二 風-1 異α引ϋ朵-1 -嗣 根據實例102之程序，使用扣氣以^4^二丙基磷醯基）苯 基]-5-(二象曱基）°密咬-2-胺化合物198A(75.0 mg，〇. I 85 mmol)及7-胺基-4-(反-4-羥基環己基）-2-曱基-2,3-二氫-1H- 異D引11朵-1 -酮（48.1 mg，〇· 185 mmol)製備標題化合物。在真 空中濃縮反應混合物，在ISCO Combiflash裝置上純化（〇_ 5% MeOH/DCM) ’分離出66 mg呈白色固體狀之所需產 物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 0.93 (t, J = 7.33 Hz, 6H), 1.24-1.40 (m, 4H)S 1.42-1.58 (m, 4H), 1.79 (d, J = 12.88 Hz, 2H), 1.82-1.89 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 4H), 3.〇g (s, 3H), 3.42-3.54 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.64 (br. s., 1H), 147895.doc -266- 201100441 7-26 (br. s., 1H), 7.63-7.72 (m, 2H), 7.79 (d, J= 6.57 Hz, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.62 (br. s., 1H), 10.14 (s, 1H), 10.59 (br. s·，1H)。MS(ES+): w/z = 630.27 [MH+]。HPLC: = 3.17分鐘（乙(^3，極性5分鐘）。 化合物198A . 4-氯-N-[4-(二丙基磷酿基）苯基]_5_(三氟甲 基）嘧啶-2-胺 根據針對（4-{ [4-氯-5-(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺基丨苄基） 膦酸二乙酯之程序，使用2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶（ι〇1.6 〇 mg，〇.468l mmol)及4-(二丙基磷醯基）苯胺（化合物198B : 116 mg ’ 0.515 mmol)製備標題化合物。在以。上純化（〇_ 5°/〇 MeOH/DCM) ’分離出75 mg呈白色固體狀之所需產 物。H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 0.90 (t, «/ = 7.3
Hz, 6H), 1.30 (br. s.5 2H), 1.46 (br. s., 2H), 1.76-2.00 (m, 4H), 7.69 (dd, J = 10.1, 8.6 Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 8.7, 1.9
Hz，2H)，8.87 (s, 1H)，10.89 (s, 1H)。MS(ES+) :m/z — 406.04 (100) 408.01 (35) [MH+]。HPLC·· iR = 4.01 分鐘 (Z Q 3 ’極性5分鐘）。 化合物198B : 4-(二乙基磷醯基）苯胺 根據得到3-(二丙基磷醯基）苯胺（化合物i68C)之程序， 以市售二乙基膦氧化物及4_碘硝基笨為起始物，製備標題 化合物。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.47 (dd，= 8.46, 10.48 Hz, 2H), 6.74 (dd, J = 2.27, 8.59 Hz, 2H), 3.97 (br. s., 2H), 1.76-2.02 (m, 4H), 1.11 (td, J = 7.71, 16.67 Hz, 6H) ; MS (ES+): m/z: 198.0939 [MH+]。HPLC: = 0.83分 147895.doc •267· 201100441 鐘（UPLC TOF MS :極性3分鐘）。
實例199 : (4-{[4-{[7-(4-乙醯基哌嗪-1-基）-2-甲基-3-側氧 基-2,3-二氫-1H-異吲哚_4-基]胺基}-5-(三氟甲基）嘧啶_2_ 基]胺基}苄基）膦酸二乙酯 將[4-({4-[(7-'/:^ -2 -曱基-3-側氧基- 2,3 -二氯- ΙΗ-異 °引 n朵-4_ 基）胺基]-5-(三氟甲基）嘧啶_2-基}胺基）苄基]膦酸二乙酯 (50.0 mg’ 0.0796 mmol)、1-乙酿基 π底0秦（0.510 g，3.98 mmol)、雙（二亞苄基丙酮）纪（0)(9·15 mg，0,0159
Cs2C〇3(77.8 mg，0.239 mmol)於 1,4-二。惡燒（5 mL)中之混
合物抽真空且用A吹洗3次，且在100。(3下攪拌隔夜。使粗 混合物通過硫醇_SPE濾筒以移除Pd，且隨後藉由MDp純 化’分離出標題化合物（10.5 mg，產率20%)。iH NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 6 H) 2 17 (s 3 H), 3.04-3.10 (m? 2 H), 3.11-3.15 (m, 2 H), 3.19 (Sj 3 H), 3.23 (d, J = 21.5 Hz, 2 H), 3.68-3.73 (m, 2 H), 3.73-3.79 (m, 2 H), 4.02-4.14 (m, 4 H), 4.54 (s, 2 H), 7.15 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 2 H), 7.53 (d? j = g.i 147895.doc -268 - 201100441
Hz，2 H)，8.34 (s，1 Η), 8.52 (br. s·，1 Η)。 MS (ES+): m/z 676.35 (100) [MH+] ; HPLC: iR = 0.97分鐘 (UPLC，純度）。
實例200 : (4-{[4-{[7-(順-4-羥基-4-曱基環己基）-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1/7-異吲哚-4-基]胺基}-5-(三氟甲基）嘧 啶-2-基]胺基}-3-甲氧基苄基）甲基亞膦酸乙酯 在可密封微波管中用TFA(24_4 μί，0.317 mmol)處理（4-{[4-氯-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}-3-甲氧基苄基）甲基 亞膦酸乙酯（44.8 mg，0.106 mmol)及7-胺基-4-(順-4-羧基-4-曱基ί衷己基）-2-甲基-2,3 -二氫-1H-異0引°朵-1-_(化合物 183A’ 29_0 mg，0.106 mmol)之溶液，密封且在CEM上於 95 C下照射15分鐘。將反應混*合物傾倒至水中且用Et〇Ac 萃取兩次。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2S〇4乾燥，過 濾且濃縮。在ISCO Combiflash裝置上純化（0-5% MeOH/DCM) 粗物質’得到約2〇 mg呈區位異構體3.5:1混合物形式之物 質。在EtOAc中煮沸/熱濕磨此物質’分離出主要區位異構 體（推測為所需區位異構體）。1HNMR(400 ^ίHz,DMS¢)-d6) δ 10.55 (br. s., 1H), 9.04 (br. s., 1H), 8.37 (s, 1H), 7.44 (br. s., 1H), 7.29 (d, J = 7.33 Hz, 1H), 7.06 (br. s., 1H), 147895.doc -269- 201100441 6.92 (d, J = 7.70 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.25 (br. s., 1H), 4.00 (td, 7.33, 14.66 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.25 (d, /-17.96 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.37-2.47 (m, 1H), 1.80-1.95 (m, 2H), 1.63 (d, J = 12.10 Hz, 2H), 1.44-1.53 (m, 2H), 1.40 (d, J - 13.56 Hz, 5H), 1.22 (t, J = 6.97 Hz, 3H), 1.14 (s，3H)。MS(ES + ): m/z = 662.27 (100) [MH+]。HPLC: = 3_39(ZQ3，非極性5分鐘）。
貫例201 : (4-{[4-{[2 -曱基- 7-(4-甲基。辰嗓-i_基）_3_側氧基_ 2,3 -二氫-1H-異。引。朵-4-基]胺基}-5-(三氟曱基）σ密咬_2-基]胺 基}苄基）膦酸二乙酯 根據針對（4-{[4-{[7-(4-乙醢基旅唤-1-基）_2_曱基_3_側氧 基-2,3_二氫-1Η-異吲嗓-4-基]胺基}-5-(三氟甲基）。密。定_2· 基]胺基}苄基）膦酸二乙酯（實例199)之程序，使用[4_({4-[(7-溴-2-曱基-3-側氧基-2,3-二氫-1Η-異吲哚基）胺基]-5- (二氟甲基）°¾11 定-2-基}胺基）节基]膦酸二乙g旨及市售ν_甲基 α底。秦製備標題化合物。MS (ES+): w/z 648.35 (100) [ΜΗ+]; HPLC: = 0.70分鐘（UPLC，純度）。 147895.doc -270- 201100441
實例202 :乙基（4-{[4-{[7-(反-4-羥基環己基）-2-曱基-3-側 氧基-2,3-二氫異吲哚_4_基]胺基}_5_(三氟曱基）嘧啶_2_ 基]胺基}苄基）亞膦酸乙酯 〇 根據實例1〇2之程序，使用（4-{[4-氣-5-(三氟曱基）嘧啶_ 2-基]胺基}苄基）乙基亞膦酸乙酯（化合物2〇2A，0.075 g， 0.18 mmol)及7-胺基-4-(反-4-羥基環己基）-2-曱基-2,3-二
氫-1//-異吲哚-1-酮（〇.〇527 g，〇.2〇2 mmol)製備標題化合 物。藉由MDP純化化合物，得到標題化合物。NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 10.58 (br. s., 1H), 9.89 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 6.57 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.87-4.00 (m, 2H), 3.18 (dd5 J = 〇 4.55, 16.93 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.93 (d, J = 9.35 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 12.38 Hz, 2H), 1.51-1.68 (m, 4H), 1.23-1.36 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.07 Hz, 3H), 1.00 (td, J = 7.71, 17.68 Hz, 3H) ; MS (ES+): m/z: 632.2089 [MH+]。HPLC: iR =1.35 分鐘（UPLC TOF MS :極性 3 分鐘）。 化合物202A : (4-{[4-氣-5-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}苄 基）乙基亞膦酸乙酯 根據針對（4-{[4-氯-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}苄基） 147895.doc -271 - 201100441 膦酸二乙酯之程序，使用2,4-二氣-5-三氟甲基嘧啶（0.150 g，0.691 mmol)及（4-胺基苄基）乙基亞膦酸乙酯（化合物 202B，0.173 g，0.760 mmol)製備標題化合物。標準萃取 處理後，在Isco Combiflash裝置上，以 80%至 100% EtOAc 之庚烷溶液溶離來純化化合物，得到標題化合物與區位異 構體之混合物。MS (ES+): m/z: 410.0876 [MH+]。HPLC: =1.46 分鐘（UPLC TOF MS :極性 3 分鐘）。 化合物202B : (4-胺基苄基）乙基亞膦酸乙酯 向乙基（4-硝基苄基）亞膦酸乙酯（化合物202C，0.98 g， 3.8 mmol)於MeOH(4 mL)中之溶液中饋入10% wt鈀/活性碳 (0.20 g，0.19 mmol)，且抽真空且用氫氣吹洗（3次）。在室 溫下攪拌反應物隔夜。經由矽藻土墊過濾反應混合物’且 在真空中濃縮濾液，得到0.848 g標題化合物，產率98%。 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 6.90 (dd，·/ = 2.15，8·46 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 3.80-3.93 (m, 2H), 2.93 (dd, J = 3.66, 16.29 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.07 Hz, 3H), 1.05 (t, J = 6.95 Hz, 2H), 0.88-1.00 (m, 4H) ； MS (ES + ): m/z: 229.1305 [MH+]。HPLC: iR = 0.83 分鐘（UPLC TOF MS :極性3分鐘）。 化合物202C:乙基（4-硝基苄基）亞膦酸乙酯 在〇°C下向二氯乙基膦（2.5 g’ 19 mmol)於THF(11 mL)中 之溶液中緩慢饋入乙醇鈉（2.86 g ’ 42.0 mmol)，且攪拌15 分鐘。向密封管中反應混合物中饋入對硝基苄基溴（4· 1 g，19 mmol)且在100°C下擾拌隔夜。在真空中濃縮反應混 147895.doc -272- 201100441 合物’且在Isco Combiflash上，以〇至5% MeOH之DCM溶 液溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-i/5) δ 8.19 (d, J = g.34 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 2.02, 8.84 Hz, 2H), 3.83-4.04 (m, 2H), 3.41 (d, J = 16.93
Hz, 2H), 1.58-1.73 (m, 2H), 1.16 (t, / = 7.07 Hz, 3H), 0.94-1.06 (m, 3H)。
广〇. b 實例203 : [4-({4-[(3 -曱基-4-側氧基-1，4-二氫嗅淋-5-基）胺 基]-5-(三氟甲基）嘧啶_2_基}胺基）苄基]膦酸二乙酯 根據實例102之程序，使用（4-{[4-氯-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}苄基）膦酸二乙酯及5_胺基_3_曱基喹啉_4(1H)-〇 酮（化合物2〇3A)製備標題化合物。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 1.18 (t, J = 7.07 Hz, 6 H), 2.00 (s, 3 H), 3.15-3.25 (m, 2 H), 3.96 (qd, J = 7.37, 7.20 Hz, 4 H), 7.16 (d, J =7.83 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J = 8.59, 2.27 Hz, 2 H), 7.51 (t, J = 7.96 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 6.82 Hz, 2 Η), Ί.91 (d, J = 5.81 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.71 (br. s., 1 H), 9.84 (s, 1 H)，12.01 (d，J = 6 〇6 Hz，i H)，14.42 (br. s·，1 H)。MS (ES ): m/z 562.13 [MH+](TOF，極性）。 147895.doc -273- 201100441 化合物203A: 5-胺基-3-甲基喧琳-4(1H)-酮 根據針對2-胺基-5-氟-N-曱基节醯胺（化合物1 〇2 A)之程 序，使用3-曱基-5-硝基啥琳-4(1//)-酮（Eur J Med Chem. 1992，37，547-570)製備標題化合物。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 1.87 (d, J = 0.76 Hz, 3 H), 6.21 (dd, J = 7.83, 1.01 Hz, 1 H), 6.40 (dd, J= 8.08, 1.01 Hz, 1 H), 7.12 (t, J = 8.08 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J = 5.94, 0.88 Hz, 1 H), 11.19 (d, / = 5.05 Hz, 1H)。MS (ES + ): m/z 175.07 [MH+](TOF，極性）。
實例204 : [3 -曱氧基-4-({4-[(3-曱基-4-側氧基-1，4-二氫喹 淋-5-基）胺基]-5-(三氟甲基）鳴咬-2 -基}胺基）节基]膦酸二 乙酯 根據實例102之程序，使用（4-{[4-氯-5-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}-3-曱氧基苄基）膦酸二乙酯及5-胺基-3-甲基喹 啉-4(1H)-酮（化舍物203A)製備標題化合物。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 1.20 (t, J = 7.07 Hz, 6 H), 1.98 (s, 3 H)，3.24-3.31 (m，2 H)，3.75 (s，3 H)，3.94-4.04 (m，4 H), 6.90 (d, J - 7.83 Hz, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 7.08 (d, J = 8.34 Hz, 1 H), 7.34-7.44 (m, 1 H), 7.50 (d, J = 7.83 Hz, 1 147895.doc -274- 201100441 H)，7.94 (s，1 H)，8_37 (s，1 H)，8.48 (br. s_，j H)，8 91 (s，j H), 11.86 (br. s.} 1 H), 14.41 (s, 1 H) 〇 MS (ES+): m/z 592.14 [MH+](TOF，極性）。
❹ 實例205 : [4-({4-[(7-甲氧基-2-甲基-3 -側氧基_2,3_二氫_ ΙΗ-異°引α朵-4 -基）胺基]-5-(三氟曱基）鳴。定-2-基}胺基）节基] 膦酸二乙酯 根據實例102之程序，使用（4-{[4-氣-5、（三氟甲基）鳴咬_ 2-基]胺基}苄基）膦酸二乙酯及7-胺基-4-ψ氧基_2_曱基_ 2,3-二氫-1Η-異吲哚-；!__(化合物205Α)製備標題化合物。 MS (ES+): m/z 581.20 (100) [ΜΗ+] ·’ HPLC: = 1.08分鐘 (UPLC，純度）。 Ο 化合物205A ·· 7-胺基-4-甲氧基-2-曱基-2,3-二氫-1H-異吲 哚-1-酮 將Pd/C(7.67 mg，0.0720 mmol)添加至 4-曱氧基 _2_ 曱基_ 7-硝基-2,3-二氫-1H_異吲哚_丨_酮於Me〇H(2 mL)中之洛液中且使混合物在stp下氫化隔夜。過濾溶液且 標題化合物未經進一步純化。MS (ES+): — ι93 ι4 (1〇〇) [MH ] ; HPLC: zR = 〇.65 分鐘（UpLC，分析型）。 化合物 205B:4-甲 〇 田 # 1·^«· 4甲軋基-2-甲基-7-硝基_2,3-二氫-1H-異吲 147895.doc •275- 201100441 °朵-1 -酮 用碘曱烷（22.4 μι，0.360 mmol)處理4-羥基-2-曱基-7-硝 基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮（化合物205C，50.0 mg， 0.240 mmol)、石炭酸鉀（49.8 mg ’ 0.360 mmol)於 DMF(2 mL，20 mmo丨）中之混合物，且在室溫下攪:拌隔夜。將反應 物傾倒至EtOAc中，且用水及鹽水洗滌，且使用ISCO Combiflash裝置純化（0-1% MeOH之DCM溶液）粗物質，獲 得呈固體狀之標題產物（27 mg，產率50%)。4 NMR (400 MHz, CD3〇D) δ = 3.17 (s, 3 Η), 4.02 (s, 3 Η), 4.44 (s, 2 Η), 7.27 (d, J = 8·8 Ηζ，1 Η), 7.94 (d，= 8.8 Hz, 1 Η)。 MS (ES + ): m/z 223.19 (100) [ΜΗ+] ; HPLC: = 0.76分鐘 (UPLC，分析型）。 化合物205C ·· 4-羥基-2-曱基-7-硝基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1 -酮 用9 Μ過氧化氫水溶液（3 0 mL，270 mmol)及2.0 Μ氫氧 化納水溶液（6 mL，12 mmol)分三部分處理三氟（2-曱基-7-硝基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基）硼酸鉀（化合物 205D，100.0 mg，0.3355 mmol)，歷經 7天（在室溫下）。用 EtOAc及水稀釋混合物，接著將水層酸化至pH 1-2。產物 沈澱且藉由過濾來收集。濃縮EtOAc層且發現亦含有產 物。合併之產物未經進一步純化。MS (ES+): m/z 209.12 (100) [MH+] ; HPLC: = 0.61分鐘（UPLC，分析型）。 化合物205D :三氟（2 -甲基-7-補基-1-側氧基- 2,3 -二氯-1H-異吲哚-4-基）硼酸鉀 147895.doc -276- 201100441 向2-甲基-7-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基二氧硼凍_2_ 基）-2,3 -二氫-異吲哚-1-酮（化合物2〇5E，2.0 g，6.29 mmol)於曱醇（25 mL)中之溶液中添加氟氫化鉀水溶液（4 5 Μ，9.0 mL ’ 40.5 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2小 時。藉由過濾來收集所形成之固體，用熱丙酮（25 mL)洗 滌且在空氣中乾燥，得到1.75 g標題化合物（產率：94。/〇)。 】H NMR (D20，300 ΜΗζ): δ = 2.94 (s, 3 H)，4.30 (s, 2 H)， 7.50 (m, 2 Η)。 Ο 化合物2〇5Ε : 2-曱基-7-确基-4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3，2]二氧 硼咮-2-基）-2,3-二氫-異吲哚-l_酮 在經氮氣脫氣之二噁烷溶液（375 mL)中攪拌Pd2(dba)3 (2_02 g’ 2_21 mmol)及三環己基膦（2.48 g，8.85 mmol)30 分鐘。向其中添加4-溴-2-曱基-7-硝基-2,3-二氫-異吲哚-l- 酮（20.0 g’ 73.8 mmol)、雙（頻哪醇根基）二硼（24.4 g，96 mmol)及 KOAc(11.58 g，118.1 mmol)，且加熱混合物至回 〇 流後維持6小時。冷卻至室溫後，藉由過濾來移除沈澱 物。蒸乾濾液，且用二異丙醚（100 mL)濕磨殘餘物且過 滤’得到呈黃色固體狀之2_甲基_7_硝基_4_(4,4,5,5_四曱 基-[1，3,2]二氧硼咮_2_基）_2,3_二氫-異吲哚-丨·酮（16.〇 g， 68%) 〇 'h NMR (CDC13, 500 MHz) δ 1.34 (s, 12H), 3.24 (s, 3H), 4.58 (s, 2H), 7.68 (d, J =7.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H) 〇 147895.doc -277- 201100441
貫例206· [4-({4-[(7-乙氧基-2-甲基-3 -側氧基·23 - ^ 1H-異吲哚-4-基）胺基]-5-(三氟甲基）嘧啶-2、基}胺基）节基] 膦酸二乙酯 根據實例1〇2之程序，使用（4-{[4-氯-5-(三氣甲基）嘴咬_ 2-基]胺基}苄基）膦酸二乙酯及7-胺基-4-乙氧基_2_曱0 2.3- 二氫-1H-異吲哚-1-酮（化合物206A)製備標題化合物。 MS (ES+): m/z 594_25 (100) [MH+] ·’ HPLC: iR = 1>14分鐘 (UPLC，純度）。 化合物206A : 7 -胺基-4-乙氧基-2-甲基-2,3 -二氫-1H-異。引 π朵-1 -酮 根據針對7-胺基-4-曱氧基-2-曱基-2,3-二氫-1Η-異吲哚-1-酮（化合物205Α)之程序，使用4-乙氧基-2-甲基-7-硝基- 2.3- 二氫-1Η-異吲哚-1-酮（化合物206Β)製備標題化合物。〇 MS (ES+): m/z 207.16 (100) [ΜΗ+] ; HPLC: iR = 0.78分鐘 (UPLC，分析型）。 化合物206B : 4-乙氧基-2-曱基-7-硝基-2,3-二氫-1H-異吲 °朵-1 -酮 根據針對4-曱氧基-2-曱基-7-硝基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮（化合物205B)之程序，使用4-羥基-2-甲基-7-硝基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮（化合物 205C，28.8 μι，0.360 mmol) 147895.doc •278- 201100441
及碘乙烷製備標題化合物。NMR (400 MHz, CD3OD) δ =1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 3.17 (s, 3 H), 4.27 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 4.43 (s, 2 H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.90 (d, J =8.8 Hz, 1 H)。MS (ES+): w/z 251.21 (100) [MH+]; HPLC: = 1.06分鐘（UPLC，分析型）。
實例2〇7 : (4-{[4-{[2-曱基-3-側氧基-7-(丙_2_基氧基）_2,3_ 二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}-5-(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺基} 苄基）膦酸二乙酯 根據實例102之程序，使用（4_{[仁氯_5_(三氟甲基）嘧啶_ 2-基]胺基}苄基）膦酸二乙酯及7_胺基_2_曱基_4_(丙_2_基氧 基）-2,3-二氫-1H-異吲哚_1_酮（化合物2〇7A)製備標題化合 ❹ 物。MS (ES + ): w/z 608.27 (1〇〇) [MH+] ; HPLC: = j 18 分鐘（UPLC，純度）。 化合物207A : 7-胺基-2-甲基-4-(丙-2-基氧基）_2,3_二氫 1H-異吲哚-1 -酮 根據針對7_胺基-4-曱氧基_2_甲基_2,3_二氫_1H_異吲哚_ 1_酮（化合物205A)之程序，使用2_甲基_7_硝基_4气丙·2_美 氧基）-2,3-二氫-1Η-異吲哚_丨_酮（化合物2〇7Β)製備標題化 合物。MS (ES+): m/z 222.21 (1〇〇) [ΜΗ+] ; HPLC: = 〇 93 147895.doc -279· 201100441 分鐘（UPLC，分析型）。 化合物207Β : 2-曱基-7-硝基-4-(丙-2-基氧基）-2,3-二氫-1Η-異吲哚-1-酮 根據針對4-曱氧基-2-曱基-7-确基-2,3-二氫-1Η-異0弓丨13朵-1-酮（化合物205Β)之程序，使用4-經基-2-曱基-7-端基-2,3-二氬-1Η-異吲哚小酮及（化合物2〇5C，50.0 mg，0.240 mmol)及異丙基碘製備標題化合物。NMR (400 MHz， CD3OD) δ = 1.40 (d, J = 6.1 Hz, 6 H), 3.15 (s5 3 H), 4.37 (s, 2 H), 4.80-4.87 (m, 1 H), 7.22 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) ° MS (ES + ): m/z 237.18 (100) [MH+]； HPLC: iR = 0.94分鐘（UPLC，分析型）。
實例 208 : (4-{[4-{[2-甲基-7-(嗎啉-4-基）-3-側氧基 _2,3-二 氣-1H-異n引11 朵-4-基]胺基}-5-(三氟曱基）嘴咬-2-基]胺基}节 基）膦酸二乙酯 根據實例102之程序，使用（4-{[4-氯-5-(三氟甲基）„密咬_ 2-基]胺基}苄基）膦酸二乙酯及7-胺基-2-甲基-4-(嗎琳_4_ 基）-2,3-二氫-1H-異吲哚-卜酮（化合物208A)製備標題化合 物。MS (ES + )·· m/z 636.24 (100) [MH+] ; HPLC: j 〇5 分鐘（UPLC，純度）。 I47895.doc 280· 201100441 化合物208A . 7-胺基-2-曱基-4-(嗎嚇^-4-基）-2,3-二氯-1H_ 異吲哚-1-酮 根據針對7-胺基-4-甲氧基-2-甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮（化合物205A)之程序，使用2-曱基-4-(嗎啉-4-基）-7-硝 基-2,3 - 一氳-1H-異弓丨喘-1 -酮（化合物208B)製備標題化合 物。MS (ES + ): m/z 248.23 (100) [MH+] ; HPLC: iR = 0.62 分鐘（UPLC，分析型）。 化合物208B : 2-曱基-4-(嗎啉-4-基）-7-硝基-2,3-二氫-1H-O 異吲哚-1 -酮 在密封管中在氬氣氛圍下混合4-溴-2-曱基-7-硝基-2,3-二氫-1H-異吲哚 _1_ 酮（loo.o mg，〇 3689 mm〇1)、嗎啉 (321.7 μι，3.689 mmol)、DIPEA(642.6 μι，3·689 mmol) 於DMF(4 mL)中之混合物，且在9(rc下加熱4天。藉由MDp 直接在鹼性條件下純化粗物質，得到所需產物。Ms (Es+): 所/z 278.24 (100) [ΜΗΊ ; HPLC:iR = 〇 81 分鐘（upLc，分 析型）。
O F
實例 : [3-甲氧基-4-({4-[(7-甲氧基_2_甲基_3_側氧基_ 2,3-二氫-1H-異十朵-4-基）胺基]-5-(三氟曱朴密咬_2基}胺 基）苄基]膦酸二乙醋 147895.doc •281 - 201100441 根據貫例102之程序，使用（4_{[4_氯_5_(三氟甲基）嘧啶_ 2-基]胺基}-3 -曱氧基苄基）膦酸二乙酯及7_胺基_4_曱氧基_ 2-曱基-2,3-二氫-1H-異吲哚- i__ (化合物205A)製備標題化 合物。MS (ES+): m/z 610.25 (100) [MH+] ; HPLC: iR = 1.10分鐘（UPLC，純度）。
實例210 : [4-({4-[(7-乙氧基-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫_ 1H-異σ弓丨°朵-4-基）胺基]-5-(三氟甲基）f密唆-2-基}胺基）_3·甲 氧基苄基]膦酸二乙酯 根據實例102之程序，使用（4-{[4-氯-5-(三氟甲基）嘧咬_ 2-基]胺基}-3-甲氧基节基）膦酸二乙酯及7-胺基-4-乙氧基_ 2-曱基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮（化合物206A)製備標題化 合物。MS (ES+): m/z 624.28 (100) [MH+] ; HPLC:，R = 1.16 分鐘（UPLC，純度）。
NM
實例211 : (3-曱氧基-4-{[4-{[2-曱基-3-側氧基-7-(丙-2-基 氧基）-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}-5-(三氟甲基）嘧啶- 147895.doc -282- 201100441 2-基]胺基}苄基）膦酸二乙酯 根據實例102之程序，使用（4-{[4-氯-5-(三氟甲基）嘧 2-基]胺基}-3-甲氧基节基）膦酸二乙酯及7-胺基-2-甲基 (丙_2_基氧基）-.2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮（化合物207A)製備 標題化合物。MS (ES+): m/z 638.26 (100) [MH+] ; HPLC: = 1.21分鐘（UPLC，純度）。
〇各〇 實例212 : (4-{[4-{[7-(1，卜二氧離子基硫嗎啉-4-基）-2-甲 基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}-5-(三氟曱基） ，咬-2-基]胺基}苄基）膦酸二乙酯 根據實例199之程序，使用[4-({4-[(7-溴-2-曱基-3-側氧 基-2,3-二氫-1H-異吲哚_4_基）胺基]_5_(三氟甲基）。密啶_2_
Κ3Ρ04 置換 Cs2C03製備標題化合物。MS (ES+): w/z 683.25 (100) [MH+] ; HPLC: iR = 0.98 分鐘（UPLC，純度）。
147895.doc •283 · 201100441 實例215 : (3-曱氧基-4-{[4-{[2-甲基-7-(嗎啉-4-基）-3-側氧 基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}-5-(三氟甲基）嘧咬 基]胺基}苄基）膦酸二乙酯 根據實例102之程序，使用（4-{[4-氯-5-(三氟甲基）嘧咬_ 2-基]胺基}-3-甲氧基节基）膦酸二乙酯及7-胺基-2-甲基_4_ (嗎啉-4-基）-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮（化合物208A)製備標
題化合物。MS (ES+): m/z 665.33 (100) [MH+] ; HPLC: iR =1.07分鐘（UPLC，純度）。
實例216 : (3-甲氧基_4-{[4-{[2-(甲基胺甲醯基）笨基]胺 基} 5-(二氟曱基）嘧啶_2_基]胺基丨苄基）曱基亞膦酸甲氧 基乙酉旨 根據實例102之程序，使用（4_胺基 亞膦酸甲氧基乙酯及2-{[2-氯-5-(三 使用（4-胺基_3_曱氧基苄基）曱基 基甲基苄醯胺（化合物1(MA)製備標 (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 1.33 (d j = (d, 4.55 Hz, 3 H), 3.21 (d, J ^ ll 9A H)’ 3.48-3.52 (m, 2 H), 3.77 (s，3 Ή) 4-48, 3.13, 3.13 Hz, 2 H), 6.81-6.87 -5-(三氟甲基）嘧啶-4-基]胺 7.07 (t, J = 3.13 Hz, 2 H), 6.81-6.87 7.45 Hz, 1 H), 7.38 (tj 4A)製備標題化合物。1HNMR i.33 (d，J = 14·15 Hz，3 Η), 2.76 (d> J ~~ 17.94 Hz, 2 H), 3.26 (s, 3 ,77 (s’ 3 H)，4.03 (ddt，= 6_19, 6·81_6·87 (m，！ H)，7 〇2 (s，i H)， ’ 7-38 “，J = 8.08 Hz，1 H)，7.51 147895.doc 201100441 (d, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.64-7.70 (m, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.72 (d, J = 4.29 Hz，1 H)，8.79 (br. s·, 1 H)，11.43 (s，1 H)。MS (ES + ): m/z 568.15 [MH+](TOF，極性）。 化合物21 6A : (4-胺基-3_甲氧基苄基）甲基亞膦酸2_曱氧基 乙酯 根據針對2-胺基-5-氟-N-甲基苄醯胺（化合物l〇2A)之程 序’使用（3-甲氧基-4-硝基苄基）甲基亞膦酸2-甲氧基乙酯 (化合物216B)製備標題化合物。NMR (CDC13，400 〇 MHz): δ = 1.39 (d, J = 13.64 Hz, 3 H), 3.10 (d, J = 17.43 Hz, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 3.54-3.59 (m, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 4.09-4.14 (m, 2 H), 6.66-6.71 (m, 1 H), 6.76-6.79 (m, 1 H), 6.80 (t，·/ = 1,89 Hz，1 H) 〇 MS (ES+): m/z 274.11 [MH+] (TOF，極性）。 化合物216B : (3-甲氧基-4-硝基苄基）曱基亞膦酸2-甲氧基 乙酯 向（3 -甲氧基-4-琐基苄基）曱基次膦酸（化合物216C : 〇 0.250 g，1.02 mmol)及 1-溴-2-甲氧基乙烷（0.287 mL，3.06 mmol)於DMF(3_0 mL)中之混合物中饋入碳酸鉀（0.169 g， 1.22 mmol)及 n-Bu4NI(0.188 g，0.510 mmol)。在授拌下， 於50°C下加熱反應混合物16小時。用水（10 mL)淬滅反應混 合物且用EtOAc(15 mL)萃取。用水（1〇 mL)洗滌有機層， 用鹽水（10 mL)洗滌’經Na2S04乾燥，過濾且在減壓下濃 縮，得到黃色油狀物。藉由在combi-flash Rf系統上，使用 1:1 EtOAc-DCM/MeOH( 1 〇〇:〇 —90:10)作為溶離劑進行石夕膠 147895.doc 285 · 201100441 層析來純化粗物質。合併含有產物之溶離份，且在減壓下 濃縮’得到0.140 g黃色油狀物（產率45%)。4 NMR (CDC13，400 ΜΗζ): δ = 1·47 (d, / = 13.89 Hz，3 H)，3.24 (dd, J= 17.43, 3.79 Hz, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 3.51-3.62 (m, 2 H), 3.98 (s} 3 H), 4.14 (ddd, /= 8.27, 4.42, 4.23 Hz, 2 H), 6.93 (dt, 8.34, 1.89 Hz, 1 H), 7.12 (t, J = 1.77 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J = 8.21, 0.63 Hz, 1 H) ° MS (ES+): m/z 304.08 [MH+](TOF，極性）。 化合物216C : (3-曱氧基-4-硝基苄基）曱基次膦酸 在100°C下攪拌（3-甲氧基-4-硝基苄基）甲基亞膦酸乙酯 (化合物 216D，0.500 g，1.83 mmol)於 37〇/〇 HC1(5.00 mL)中 之溶液6小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到457.2 mg 呈黃色泡沫狀之所需產物（產率1 〇2%)。此物質未經任何進 一步純化即用於相繼反應。NMR (CDC13，4〇〇 MH幻· δ -1.41 (d, J = 13.89 Hz, 3 H), 3.13 (d, J = 16.42 Hz, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 6.89 (d, J= 8.08 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 7.82 (d, J ~ 8.34 Hz, 1 H) ° MS (ES+): m/z 246.05 [MH+](T〇F > 極性）。 化合物216D . (3-甲氧基-4-硝基苄基）甲基亞膦酸乙酯 在欲封官中於100。(：下加熱4-(溴甲基）_2_甲氧基_ 1 _硝基 苯（1.50 g，6.10 mm〇l)與二乙氧基甲基膦 〇 〇〇 g，7 34 mmol)之混合物16小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到 暗黃色油狀物。藉由在ISCO combi_flash Rf系統上，使用 1:1 DCM-EtOAc/MeOH(l〇〇:〇 —95:5)作為溶離劑進行矽膠 147895.doc -286- 201100441 層析來純化粗物質。合併含有產物之溶離份，且在減壓下 濃縮，得到0.622 g黃色固體（產率37%)。iH NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 1.32 (t，J= 7.07 Hz，3 H)，1.45 (d, J= 13.89
Hz, 3 H), 3.20 (dd, J= 17.31, 5.94 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 4.01-4.12 (m, 2 H), 6.92 (ddd, J = 8.21, 2.02, 1.89 Hz, 1 H), 7.09 (t, J = 1.89 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 〇 MS (ES+): w/z 274.07 [MH+](TOF，極性）。
實例217 : (A)(4-{[4-{[7-(反-4-羥基環己基）-2-甲基-3-側氧 基-2,3-二氫-1//-異吲哚-4_基]胺基丨_5_(三氟甲基）嘧啶_2_ 基]胺基}-3-甲氧基节基）膦酸雙（2_甲氧基乙基）酯及 化合物218 : (B)(4-{[2-{[7-(反-4-羥基環己基）-2-甲基-3-側 G 氧基-2,3-二氫-1//-異吲哚_4_基]胺基}_5-(三氟甲基）嘧啶-4-基]胺基}-3-曱氧基苄基）膦酸雙（2-甲氧基乙基）酯 根據針對化合物102之程序，使用（4-{[4-氯-5_(三氟曱 基）°密啶-2-基]胺基}-3-曱氧基苄基）膦酸雙（2-曱氧基乙基） 酯（實例 217A/B，107 mg，0.208 mmol)及 7-胺基-4-(4-羥基 環己基）-2-曱基-2,3-二氫-li/-異吲哚-1-酮（73.2 mg，0.281 mmol)製備標題化合物。在真空中濃縮反應混合物，且在 Teledyne/ISCO Combiflash 系統上，以 0-15% 7 N NH3 147895.doc -287- 201100441 (MeOH):EtOAc溶離來純化。所收集之物質仍不純，且再 藉由MDP(在酸性條件下；甲酸）純化’成功分離出兩種區 位異構體。 實例217(A)首先由LCMS溶離出（iR = 1.36分鐘），且呈白 色固體狀分離出（49.5 mg，32%)。4 NMR (400 MHz， DMS〇-d6) δ ppm 1〇_56 (s，1H), 9.05 (br s，1H)，8.37 (s, 1H), 8.27-8.43 (ms 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.30 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.92 (d5 j = 7.8 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.01-4.09 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.46-3.49 (m, 4H), 3.33 (d, J = 21.7 Hz, 2H), 3.24 (s, 6H), 3.06 (s, 3H), 2.38-2.47 (m, 1H), 1.92 (dd, J = 12.0, 2.1 Hz, 2H), 1.66-1.76 (m, 2H), 1.60 (q，J = 11_8 Hz, 2H)，1.21-1.34 (m, 2H)。MS (ES+): m/z 738.22 (100) [MH+]。HPLC: = 1.36分鐘（TOF，極性 3分鐘）。UH NMR中次甲基環己醇位移及醇質子與h20位 移（或DMSO)重疊] 化合物218(B)由LCMS第二個溶離出= 1.43分鐘），且 呈灰白色固體狀分離出（41,〇 mg，26%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-c?6) δ ppm 10.2〇 (s, 1H), 8.47 (br s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.39 (br s5 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.98 (dt, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.01-4.13 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.47-3.51 (m, 4H), 3.41 (d, /= 22.2 Hz, 2H), 3.25 (s, 6H), 3.04 (s, 3H), 2.35^2.46 (m, 1H), 1.91 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 1.52-1.74 (m，4H), ΐ·ΐ7_ι·33 (m，2H)。MS (ES + ): 147895.doc -288- 201100441 所 A 738.28 (100) [MH+]。HPLC: = 1.43 分鐘（T0F，極性 3分鐘）。pH NMR中次甲基環己醇位移與DMSO位移與水 位移中之任一者重疊] 實例217A及217B : (4-{[4-氯-5-(三氟甲基）嘴咬_2_基]胺 基}-3_曱氧基苄基）膦酸雙（2-甲氧基乙基）酯[A]及（4_{[2· 氯-5-(三氟曱基）嘧啶_4_基]胺基}_3_甲氧基节基）膦酸雙（2_ 曱氧基乙基）酯[B] 根據針對（4-{[4-氯-5-(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺基}节基） Ο 膦酸二乙酯之程序，使用（4-胺基-3-曱氧基苄基）膦酸雙（2_ 曱氧基乙基）酯（化合物21 7C)及2,4-二氯-5-三氟曱基嘧啶製 備標題化合物。[A]及[B]以混合物形式用於隨後步驟。 化合物217C . (4-胺基-3-曱氧基节基）膦酸雙（2_曱氧基乙 基）酉旨 使（4-硝基-3-甲氧基苄基）膦酸雙（2-曱氧基乙基）酯（化合 物 217D ’ 4.5 g，12.4 mmol)及 5% Pd/C(2 g，濕）於 Me〇H(100 mL)中之混合物在50 psi氫氣壓力下於5〇°c下氫 〇 化18小時。過濾反應混合物且漢縮滤液，得到所需產物（4 g，97%)。4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ): δ = 3.11 (d，《/ = 21.2 Hz, 2 Η), 3.34 (s, 6 Η), 3.49 (m, 4 Η), 3.81 (s, 3 Η), 4.05 (m, 4 Η), 6.12 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.20 (dd, J = 8.4 Hz，1 H), 6.78 (s，1 H)。 化合物217D ·· (3 -甲氧基-4-硝基苄基）膦酸雙（2 _甲氧基 乙基）酯：在0°C下，向2-曱氧基乙醇（6 g，78.9 mmol)及 TEA(14 g，12〇 mmol)之溶液中逐滴添加3-甲氧基_4_石肖基 147895.doc •289· 201100441 苄基膦酸二氯化物（化合物114C，20 g)於THF(100 mL)中 之溶液。將反應混合物升溫至室溫且在7〇1下攪拌i 8小 時。移除溶劑，且藉由管柱層析來純化殘餘物，得到4·5 g 所需產物（產率：44%)。
實例219:(八）[3-甲氧基-4-({4-[(2-曱基-3-側氧基-2,3-二〇 氫-1/ί-異吲哚-4-基）胺基]_5_(三氟曱基）嘧啶_2_基}胺基）苄 基]膦酸雙（2-甲氧基乙基）酯及 化合物220 : (Β)[3-曱氧基_4-({2-[(2-曱基-3-側氧基-2,3-二 氫-1β-異吲哚-4-基）胺基]_5_(三氟甲基）嘧啶_4_基}胺基）苄 基]膦酸雙（2-甲氧基乙基）酯 根據針對化合物102之程序，使用（4_{[4_氣_5_(三氟甲 基）嘧啶-2-基]胺基卜3-甲氧基节基）膦酸雙〔2-甲氧基乙基）
酯（實例 217Α/Β，107 mg，0.208 mmol)及 7-胺基-2-曱基 _ Q 2,3-二氫-1//-異吲哚_卜酮（56·2 mg，〇 346 mm〇1)製備標題 化合物。在真空中濃縮反應混合物，且首先在Teledyne/ISC〇
Combiflash 系統上’以 〇_15〇/o 7 n NH3(MeOH):EtOAc 溶離 來純化，接著藉由MDP(在酸性條件下；甲酸）純化，成功 分離出兩種區位異構體。實例219(A)首先由LCMS溶離出
(~ = 1.39分鐘），得到白色固體（48 4 mg , 36%)。NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1〇·57 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 147895.doc -290· 201100441 8-39 (s, 1H), 8.33 (br s, 1H), 7.41 (dd, J= 6.8, 6.3 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.99-4.11 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.44- 3.52 (m, 4H), 3.33 (d, 21.5 Hz, 2H), 3.25 (s, 6H), 3.06 (s, 3H)。MS (ES + ): m/z 640.15 (100) [MH+]。HPLC: iR = 1.39分鐘（t〇f，極性;3分鐘）。化合物22〇(b)由LCMS第二 個溶離出（iR = 1.49分鐘），得到灰白色固體（43.4 mg， 32%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 10.21 (s，1H), 8-53 (br s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.39 (d, J = 5-6 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (t5 J = 1.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (dt, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.02-4.10 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.45- 3.52 (m，4H)，3.38 (d, «/= 22.0 Hz, 2H)，3.25 (s, 6H)，3.04 (s，3H)。MS (ES+): w/z 640.16 (100) [MH+]。HPLC: = 1.49分鐘（TOF，極性3分鐘）。
實例221 : (3-甲氧基-4-{[4-{ [2-(甲基胺甲醯基）苯基]胺 基}-5-(三氟甲基）嘧啶_2·基]胺基}苄基）膦酸雙（2-曱氧基乙 基）酯 根據實例102，使用2-{[2-氣-5-(三氟曱基）嘧啶-4-基]胺 基}-N-甲基苄醯胺（化合物1()4A，50.0 mg，0.15 mm〇i)及 147895.doc -291 - 201100441 (4-胺基-3-曱氧基苄基）膦酸雙（2_曱氧基乙基）酯（化合物 217C，55·4 mg，〇_17 mm〇l)製備標題化合物。純化後獲得 58.1 mg所需產物（61%)。咕 NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.24-8.35 (m, 2 Η), 7.95 (d, J = 8.08 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J = 7.83, 1.52 Hz, 1 H), 7.46 (ddd, J = 8.53, 7.39, 1.52 Hz, 1 H), 7.16 (td, J = 7.58, 1.01 Hz, 1 H), 6.96 (t, J = 2.02 Hz, 1 H), 6.72-6.80 (m, 1 H), 4.05-4.16 (m, 4 H), 3.87 (s, 3 H), 3.50-3.57 (m, 4 H), 3.33 (s, 6 H), 3.20-3.29 (m, 2 H), 2.89 (s, 3 H) ° MS (ES+): m/z 628.16/629.20 (100/98) [MH+] ° HPLC: iR = 1_39分鐘（Micromass TOF :極性3分鐘）。
人 實例223 : (4-{[4-{[7-(4-乙醯基哌嗪-1-基）-2-甲基-3-側氧 基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}-5-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基卜3 -曱氧基苄基）膦酸二乙醋 根據實例199之程序，使用[4-({4-[(7-溴-2-曱基-3-側氧 基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基）胺基]-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基}胺基）-3_甲氧基节基]膦酸二乙g旨及1-乙龜基α底e秦製備 標題化合物。MS (ES+)·· m/z 706.38 (100) [MH+] ; HPLC: 147895.doc •292· 201100441 0·99分鐘（UPLC，純度）。
❹ 實例224:(3-曱氧基_4-{[4-{[2-甲基-7-(4-曱基哌嗪_1_基）_ 3-側氧基- 2,3-二氫-1H-異基]胺基}-5-(三氟甲基）嘴 啶-2-基]胺基}节基）膦酸二乙酯 根據實例199之程序，使用[4-({4-[(7-溴-2-曱基·3_側氡 基,3 - 一虱-1Η-異。引15朵-4 -基）胺基]-5-(三氟甲基）α密咬_2_ 基}胺基）-3 -甲氧基苄基]膦酸二乙酯及Ν-甲基略喚製備標 題化合物。MS (ES+): w/z 678.34 (100) [ΜΗ+] ; HPLC: =0.71 分鐘（UPLC，純度）。
實例225 : [4-(7-{[2-({4-[(二乙氧基磷醯基）甲基]苯基}胺 基）-5-(三氟曱基）嘧啶-4-基]胺基}-2-曱基-1-侧氧基-2,3-二 氫-1H-異吲哚-4-基）哌嗪-1-基]乙酸第三丁酯 147895.doc -293 - 201100441 根據實例199之程序，使用[4-({4-[(7-溴-2-甲基-3-側氧 基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基）胺基]-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基}胺基）苄基]膦酸二乙酯及哌嗪-1-乙酸第三丁酯製備標 題化合物。MS (ES + ): m/z 748.41 (100) [MH+] ; HPLC: k =0.85 分鐘（UPLC，純度）。
實例226 : [4-(7-{[2-({4-[(二乙氧基磷醯基）曱基;]_2_甲氧基 苯基}胺基）-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基]胺基卜2-甲基-1-側氧 基- 2,3 -二氫-1H-異°引D朵_4_基）π瓜唤-1-基]乙酸第三丁醋 根據實例199之程序，使用[4-({4-[(7-溴-2-甲基-3-側氧 基-2,3-二氫-1Η-異吲哚-4-基）胺基]-5-(三氟曱基）嘧啶-2-基}胺基）-3-甲氧基苄基]膦酸二乙酯及哌嗪-1-乙酸第三丁 酯製備標題化合物。MS (ES+): m/z 778.42 (1〇〇) [ΜΗ+]; HPLC: iR = 0.86 分鐘（UPLC，純度）。
147895.doc •294- 201100441 實例227 : (4-{[4-{[7-(3-羥基氮雜環丁-1-基）-2-甲基-3-側 氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}-5-(三氟甲基）嘧啶_2_ 基]胺基}苄基）膦酸二乙酯 根據實例199之程序，使用[4-({4-[(7-溴-2-曱基-3-側氧 基-2,3 -二氫-1H-異0引0朵-4-基）胺基]-5-(三氟甲基）鳴π定_2_ 基}胺基）节基]膦酸二乙酯及3-羥基氮雜環丁烷製備標題化 合物。MS (ES + ): m/z 621.25 (100) [MH+] ; HPLC: iR = 0.89分鐘（UPLC，純度）。
實例228 : (3-曱氧基-4-{[4-({2-甲基-3-側氧基-7-[反-4-(膦 醯氧基）環己基]-2,3-二氫-1//-異吲哚-4-基}胺基）-5-(三氟 曱基）鳴咬-2-基]胺基}节基）膦酸二乙醋 向[4-({4-[(7-{反-4-[(二-第三丁氧基磷醯基）氧基]環己 基}-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1//-異吲哚-4-基）胺基]-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基}胺基）-3-甲氧基苄基]膦酸二乙酯（化 合物 228A ’ 3 8.5 mg，0.044 mmol)於 THF(2 mL)中之溶液 中添加TFA(1 mL)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。接著 在真空中移除溶劑且藉由MDP(甲酸條件）純化殘餘物，獲 得31.9mg所需產物（產率：95%)。1HNMR(DMSO-d6,400 147895.doc -295- 201100441 MHz): δ = 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 6 H), 1.41-1.46 (m, 2 H), 1.66-1.76 (m, 4 H), 2.12-2.15 (m, 2 H), 2.49 (m, 1 H), 3.04 (s, 3 H), 3.29 (d, J = 21.20 Hz, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.96-4.03 (m, 4 H), 4.12 (m, 1 H), 4.47 (s, 2 H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.36 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.43 (s, br, 1 H), 8.36 (d, J= 0.8 Hz, 1 H), 8.98 (s, 1 H), 10.54 (s, 1 H)。MS (ES+): m/z 758.21 [MH+]。HPLC: iR = 1.27分鐘 (UPLC TOF，極性3分鐘）。 化合物228A . [4-({4-[(7-{反-4-[(二-第三丁氧基麟酿基）氧 基]ί哀己基}-2 -曱基-3-側氧基- 2,3-二氫- li/-異。引π朵-4-基）胺 基]-5-(三氟甲基）喷啶-2-基}胺基）-3-甲氧基节基]膦酸二乙酯 在室溫下攪拌（4-{[4-{[7-(反-4-羥基環己基）_2_曱基-3-側 氧基-2,3-·一氣-1 //-異叫丨喻-心基]胺基}-5-(三氣曱基）嘴咬_2_ 基]胺基}-3 -曱氧基苄基）膦酸二乙酯（100.0 mg，〇 15 mmol)、二乙胺基鱗酸二（第三丁基）酯（367.9 mg， 1.48 mmol)及 1//-四唑（113.7 mg，1.62 mmol)於DCM(5 mL) 中之溶液18小時。接著使混合物冷卻至_78°c且添加 mCPBA(43.65 mg，0.18 mmol)。在1小時内將所得混合物 升溫至室溫’且再攪拌14小時。在真空中濃縮混合物且藉 由矽膠層析（5% 7 1^氨（]\^011)之DCM溶液）純化殘餘物， 得到 38.5 mg所需產物。1H NMR (CDC13，400 ΜΗζ): δ = 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 6 H), 1.51 (s, 18 H), 1.60-1.71 (m, 4 H), 1.90-1.93 (m, 2 H), 2.30-2.32 (m, 2 H), 2.52 (dt, J = 2.4, 7.2 Hz, 1 H), 3.18 (d, J = 21.60 Hz, 2 H), 3.22 (s, 3 H), 147895.doc -296- 201100441
3.93 (s，3 H)，4.00-4.09 (m，4 Η), 4.38 (s，2 η) 6 88 (dt J _ 2.0，8.4 Hz, 1 H), 6.95 (t，_ 2.0 Hz，1 jj) 7 32 (d j =
8.8 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 8.28 (d, /= 7.6 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.64 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 10.51 1 H)。MS (ES+): m/z 870.39 [MH+]。HPLC: = 4.67分鐘（Zq3，極性 5分鐘）。
實例229 : (4-{[4-{[7-(3-羥基氮雜環丁-1-基）-2-甲基-3-側 氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}-5-(三氟甲基）嘧啶_2_ 基]胺基}-3-甲氧基苄基）膦酸二乙酯 根據實例199之程序，使用[4-({4-[(7-溴-2-甲基_3_側氧 基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基）胺基]-5-(三氟曱基）嘧啶_2一 Ο 基}胺基）-3 -曱氧基苄基]膦酸二乙酯及3 -輕基氮雜環丁炫 製備標題化合物。MS (ES+): w/z 651.24 (1〇〇) [mh+]; HPLC: iR = 0.91 分鐘（UPLC，純度）。
化合物230 : (A)4-(反-4-經基環己基）-2 -甲基- 7-{[4-({4-[(2- 147895.doc -297- 201100441 氧_子基_1’3’2_二氧膦雜環己烧_2•基）曱基]苯基）胺基）_5· (三氣甲基卜密咬·2·基]胺基}-2,3-二氫-1//-異叫卜朵-1-酮 實例231 ·⑻4_(反_4-經基環己基）_2_甲基_7_{[2_({4七2氧 離子基-1，3,2-二氧膦雜環己烧_2_基）曱基]苯基}胺基）_5(三 氟曱基）。密咬-4-基]胺基}_2,3_二氮魯異。弓卜朵嗣 根據針對化合物102之程序，使用4_氣项_{4_[(2氧離子 基-1，3,2-二氧膦雜環己烷_2_基）曱基]苯基卜弘（三氟甲基）嘧 啶-2-胺（化合物 230A，22 8 mg，〇.〇559 mm〇l)及 7 胺基-心 (4-羥基％己基）_2_曱基_2,3_二氫_1/7_異吲哚酮（22 ()❹ mg ’ 0.0845 mmol)製備標題化合物。使用 Teledyne/ISC〇 Combiflash系統，以〇_15% 7 N NH3(Me〇H):Et〇Ac溶離來 純化粗物質。所收集之物質為區位異構體混合物且再藉由 超臨界流體層析（SFC)純化。 化合物230(A)首先溶離出，為極性較小之化合物（iR = 1.29分鐘）’且呈白色固體狀分離出，9.4 mg(26%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-c?6) δ ppm 10.12 (br s, 1H), 8.93 (br s，1H)，8.31 (br s，1H)，7.97 (br s，1H)，7.34 (br s，4H)，〇 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.48-4.60 (m, 3H), 4.44 (s, 2H), 4.29-4.41 (m, 2H), 3.42-3.54 (m, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.34-2.44 (m, 1H), 2.01-2.14 (m, 1H), 1.87-1.96 (m, J = 9.6 Hz, 2H), 1.82 (dd, J= 14.5, 2.4 Hz, 1H), 1.51-1.70 (m, 4H), 1.19-1.32 (m, 2H)。MS (ES+): w/z 632.18 (100) [MH+]。 HPLC: = 1.29 分鐘（TOF，極性 3 分鐘）。 實例23 1 (B)隨後溶離’為極性較大之化合物（iR = 1.27分 147895.doc •298· 201100441 鐘），且呈白色固體狀分離出，11.7 mg(33%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-^) δ ppm 10.57 (br s, 1H), 9.87 (br s, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.55 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 4.56-4.86 (m, 1H), 4.41-4.56 (m, 4H), 4.27-4.40 (m, 2H), 3.46-3.55 (m, 1H), 3.36-3.44 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.07 (ddd, J = 14.6, 10.5, 10.3 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.67-1.84 (m, 3H)，1.51-1.64 (m，2H)，1.21-1.36 (m, 2H)。MS 〇 (ES + ): m/z 632.18 (100) [MH+]。HPLC: = 1.27 分鐘 (T O F ’極性3分鐘）。
化合物230A : 4-氯-iV-{4-[(2-氧離子基-1,3,2-二氧膦雜環己 烷-2-基）曱基]苯基}-5-(三氟甲基）嘧啶-2-胺及 〇 化合物230B : 2-氯-ΛΓ_{4-[(2-氧離子基-1，3,2-二氧膦雜環己 烷-2-基）甲基]苯基}-5-(三氟甲基）嘧啶-4-胺[B] 根據針對（4-{[4-氯-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}苄基） 膦酸二乙酯之程序，使用4-[(2-氧離子基-1，3,2-二氧膦雜 環己烷-2-基）曱基]苯胺（化合物230C)及2,4-二氯-5-三氟甲 基嘴σ定製備標題化合物。 化合物230C : 4-[(2-氧離子基-1,3,2-二氧膦雜環己烷-2-基） 甲基]苯胺 I47895.doc • 299- 201100441 向2-(4-硝基苄基）-1，3,2-二氧膦雜環己院2-氧化物（化合 物230D，70 mg，0.27 mmol)於無水THF中之溶液中添加 10% Pd/C(10 mg)。在50 psi H2氛圍下於5〇。(：下加熱所得混 合物6小時。濾出催化劑且濃縮濾液，得到所需產物（5〇 .mg ’ 產率：80%)。1HNMR(CD3OD，400 MHZ):δ = 1.72- 1.76 (m, 1 Η), 1.98-2.02 (m, 1 Η), 3.19 (d, J = 20.4 Hz, 2 H), 4.28-4.40 (m, 4 H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.〇3 (d, J =8.4 Hz，2 H)。 化合物230D ·· 2-(4-硝基苄基）-l，3,2-二氧膦雜環己烷2_氧^ 化物
將以上粗（4-硝基苄基）膦酸二氯化物（化合物23〇幻溶於 無水THF(20 mL)中。在（TC下向此溶液中添加TEA(84〇 mg，7.5 爪„1〇1)及1，3_ 丙-二醇（19〇mg，25 mm〇1)。在室溫 下攪拌所得混合物隔夜，濃縮且藉由管柱層析來純化殘餘 物，得到目標產物（7〇 mg)。NMR (CD3〇D, 400 ΜΗζ): δ -2.85 (d, J= 20.0 Hz, 2 H), 3.28-3.30 (m, 2 H), 3.55-3.58 (m, 2 H), 3.75-7.78 (m, 2 H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), Q 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2 H)。 化合物23OE : (4-硝基苄基）膦酸二氯化物 使（4硝基苄基）膦酸（5〇〇 mg，2 3 mm〇i)於亞硫醯氣（2〇 mL)中之洛液回流隔夜。在減壓下移除過量亞硫醯氯，留 下殘餘物’其未經純化即用於下一步。 147895.doc •300· 201100441
/NH 實例231 : (3 -甲氧基-4-{[4-{[2-(甲基胺曱醯基）吼啶-3-基] 胺基}-5-(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺基丨苄基）膦酸二乙酯 將（4-{[4-氯-5-(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺基卜3_甲氧基苄 基）膦酸一乙醋（30.0 mg’ 0.0661 mmol)及3-胺基-N -甲基0比 0疋-2-甲醯胺（化合物231C ’ 15.0 mg，0.0992 mmol)溶解於 TFE(2.7 mL·，37 mmol)中且用 TFA(15.3 pL，0.198 mmol) 處理。在CEM上於l〇〇°C下照射此混合物120分鐘。將反應 混合物傾倒至水中且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經 Na2S04乾燥，過濾，濃縮，且在MCO CombiFlash系統上 (用0-4%MeOH/DCM溶離）純化，濃縮相關溶離份且在真空 中乾燥後’分離出20.8 mg呈白色固體狀之所需產物。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (t, J = 7.07 Hz, 6H), 2.81 (d, J = 4.80 Hz, 3H), 3.28 (d, J = 20.50 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.94-4.04 (m, 4H), 6.90 (dt, J = 8.15, 1.99 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.33-7.51 (m, 2H), 8.21 (d, J = 3.54 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.08 (br. s., 1H), 9.11 (q, J = 4.21 Hz, 1H), 12.45 (s, 1H)。MS(ES + ): m/z = 569.10 (100) [M+l]。 HPLC: iR = 1.52分鐘（UPLC TOF，極性 3分鐘）。 化合物231A: 3-胺基-N-甲基吡啶-2-甲醯胺 147895.doc •301 · 201100441 使 3-胺基吡啶甲酸（0.3 g，2 mmol)於 DMF(2.0 mL，26 mmol)中之溶液冷卻至 〇。〇,用 〇ιρεΑ(7.57 mL，43.4 mmol)、甲胺鹽酸鹽（ι·47 g，21.7 mmol)及 TBTU(0.837 g，2.61 mmol)處理。密封燒瓶，且攪拌3小時，使混合物 達到室溫。將反應混合物傾倒至水中且用EtOAc萃取三 次。合併之有機層經Na2S04乾燥，過濾且濃縮，得到油狀 物’使其通過離子交換管柱（SCX)。合併MeOH/NH3洗滌 物’分離出108 mg棕色油狀物，在靜置後結晶。NMH (400 MHz, DMSO-d6) d 2.76 (d, J = 4.80 Hz, 3H), 6.81 (br. s., 2H), 7.13 (dd, J = 8.30, 1.50 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.30, 4.30 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 4.17, 1.39 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 3.79 Hz, 1H)。MS(ES+): m/z = 152.04 [MH+]。
實例232 : (4-{[4-{[6-(反-4-羥基環己基）_2_(甲基胺甲醯基） ϋ比啶-3-基]胺基}-5-(三氟甲基）嘧啶_2-基]胺基}_3_甲氧基 苄基）膦酸二乙酯 根據實例231之程序，使用（4-{[4-氣_5_(三氟曱基）喷。定_ 2-基]胺基}-3-曱氧基苄基）膦酸二乙酯（44 9 mg，〇 〇989 mmol)及3-胺基-6-(反-4-羥基環己基）_#_甲基吡啶_2_甲醯 胺（實例232A，37 mg ’ 0.15 mmol)製備標題化合物。將反 147895.doc • 302 · 201100441 應混合物傾倒至水中且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層 經Na2S04乾燥，過濾，濃縮，且在ISC〇 c〇mMFlash系統 上（用0-4% MeOH/DCM溶離）純化，濃縮相關溶離份且在真 空中乾燥後，分離出44.5 mg呈白色固體狀之所需產物。 iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) d 1.20 (t，J = 7.07 Hz, 6H), 1.23-1.33 (m, 2H), 1.59-1.72 (m, 2H), 1.77-1.86 (m, 2H), 1.94 (dd, J = 13.01, 3.66 Hz, 2H), 2.56-2.67 (m, IH), 2.83 (d, J — 4.80 Hz, 3H), 3.28 (d, J = 17,94 Hz, 2H), 3.45-3.55 〇 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.94-4.04 (m, 4H), 4.57 (d, J = 4.29 Hz, 1H), 6.89 (ddd, J = 8.02, 2.27, 2.08 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.41 (br. s., 1H), 8.38 (s, 1H)，8.88-8.95 (m，1H)，9.01 (br. s_, 1H), 12.33 (s，1H)。 HRMS(ES + ): m/z = 667.2100 (100) [M+l]。HPLC: iR = 1.50分鐘（ZQ2，極性3分鐘）。 化合物232A : 3-胺基-6-(反-4-羥基環己基）-，甲基吡啶_2_ 甲醯胺 〇 3-胺基-N-甲基-6-(4-側氧基環己基比咬_2_甲醯胺（化合 物 232B，53 mg，0.21 mmol)於 MeOH(3 mL，70 mmol)中 之溶液冷卻至〇°C且用硼氫化鈉（8.1 mg，0·21 mm〇i)處 理。在0°C下攪拌混合物20分鐘。用飽和NH4C1水溶液（1 mL)淬滅反應物，且濃縮。將殘餘物溶解於1 mL H20及 EtOAc(30 mL)中。分離各層。用鹽使水層飽和且再用約2〇 mL EtOAc洗滌。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸 鈉乾燥，過濾且濃縮。將粗固體溶解於DCM中，用二氧化 147895.doc •303 - 201100441 矽處理且濃縮。將此二氧化矽裝載至樣品管柱中，且在 ISCO Combiflash裝置上純化（0_7% Me〇H/DCM)，分離出 呈主要為反式異構體之混合物形式的產物。4 (4〇〇 MHz，氣仿-d) δ (m，4H)，1 92 2 〇i & 2H)， 2.07-2.16 (m，2H)，2.55 (tt，J = 1 1.87, 3.54 Hz, 1H)，2.99 (d, J - 5.05 Hz, 3H), 3.63-3.77 (m, 1H), 5.81 (br. s., 2H), 6.95 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 8.11 (br. s·, 1H)。 化合物232B : 3-胺基-N-曱基_6-(4-側氧基環己基）吡啶_2_ 甲醯胺 將3-胺基-6-(1，4-二氧螺[4.5]癸-8-基）-N-甲基》比啶-2-曱 醯胺（化合物 232C ’ 0.160 g，0.549 mmol)於 AcOH(1.0 11^，18 111111〇1)及出0(0_2 111[，1〇111111〇1)中之混合物升溫至 7 5 C後維持2.5小時’接著冷卻反應物且在真空中濃縮。將 殘餘物溶解於水中且以飽和K2C03水溶液鹼化。用DCM萃 取此混合物3次，且合併之有機層經Na2S04乾燥，過濾且 濃縮，得到棕色焦油狀物。將其溶解於DCM中，用二氧化 矽處理且濃縮，且裝載至樣品濾筒中。在ISC〇 Combiflash 裝置上（以0-4% MeOH/DCM溶離）純化後，分離出53 mg呈 白色結晶固體狀之產物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1- 97-2.13 (m, 4Η), 2.26 (dt, J = 14.40, 2.02 Hz, 2H), 2.52- 2- 59 (m, 2H), 2.77 (d, J = 5.05 Hz, 3H), 3.05 (tdd, J = 1 1-43, 3.79, 3.66 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 7.09 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 4.80 Hz, 147895.doc -304- 201100441 1H)。MS(ES+): m/z = 247.87 (90) [Μ+l]。HPLC: iR = 2.95 分鐘（ZQ3，極性5分鐘）。 化合物232C : 3-胺基-6-(1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基）-N-曱基 吡啶-2 -甲醯胺 使3-胺基-6-(1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基）吡啶-2-甲酸（化合 物 232D，0.229 g，0.823 mmol)於 DMF(2.0 mL，26 mmol) 中之溶液冷卻至0°C，用DIPEA(2,87 mL，16.4 mmol)、甲 胺鹽酸鹽（0.556 g，8.23 mmol)及 TBTU(0.396 g，1.23 〇 mmol)處理。密封燒瓶，且使混合物達到室溫，且攪拌隔 夜。在真空中移除DMF及DIPEA，且將殘餘物溶解於水 中，且用EtOAc及DCM萃取多次。合併之有機層經Na2S04 乾燥，過濾且濃縮成黃色油狀物。在ISCO Combiflash裝 置上，使用0-4% MeOH/DCM來純化，分離出145 mg油狀 物。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 1.51-1.87 (m, 8H)， 2.54-2.64 (m, 1H), 2.79 (d, J = 4.80 Hz, 3H), 3.88 (s, 4H), 6.62 (s, 2H), 7.05-7.10 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 8.29 (d, o w J = 4.55 Hz, 1H)。MS(ES + ):m/z = 292.01 (100) [M+l]。 HPLC: = 3.31 分鐘（ZQ3，極性5分鐘）。 化合物232D : 3-胺基-6-(1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基）吡啶-2-甲酸 將3-胺基-6-( 1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基）吡啶-2-甲酸乙酯 (化合物 232E，228 mg，0.744 mmol)溶解於 THF(1.0 mL)及 MeOH(l_0 mL，25 mmol)中。用氫氧化經單水合物（156 mg，3.72 mmol)於H20(1.〇 mL)中之溶液處理，且在室溫 147895.doc -305 - 201100441 下攪拌4小時。在真空中移除thF，且用1 n HC1逐滴處 理’直至達到約pH 5。用EtOAc(3x50 mL)萃取此水溶液， 且用鹽使之飽和，且用約1〇〇 mL DCM攪拌。合併之有機 層經NaJO4乾燥’過濾且濃縮，得到粗黃色油狀物，其未 經進一步純化即使用。MS(ES+): m/z = 278.86 [MH+]。 HPLC: = 2.39 分鐘(ZQ3，極性5分鐘）。 化合物232E : 3-胺基_6_(1，4-二氧螺[4·5]癸_8_基）吡啶曱 酸乙酯 添加 10% Pd/C(345 mg，0.0812 mmol)至 3-胺基-6-(1 4-二氧螺[4.5]癸-7-烯-8-基）°比咬-2-甲酸乙酯（化合物232?, 247 mg，0.812 mmol)於EtOH(5.0 mL)中之溶液中。對含有 此混合物之燒瓶進行三次抽真空與Nz吹洗循環。第4次抽 真空後，用H2吹洗燒瓶且攪拌24小時。經由矽藻土過濾反 應混合物’用MeOH及DCM洗滌濾餅。濃縮合併之濾液， 得到 228 mg黃色固體。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 1.30 (t, J = 7.07 Hz, 3H), 1.59 (dd, J = 12.51, 5.43 Hz, 2H), 1.63-1.70 (m, 2H), 1.70-1.79 (m, 4H), 2.59 (tt, J = 11.15, 〇 3.51 Hz, 1H), 3.87 (s, 4H), 4.28 (q, J = 7.07 Hz, 2H), 6.50 (s, 2H), 7.17 (s, 2H)。MS(ES + ): m/z = 306.91 (100) [M+l]。HPLC·· iR = 3.19分鐘（ZQ3，極性5分鐘）。 化合物232F . 3-胺基-6-(1,4-二氧螺[4.5]癸-7-稀·_8-基）〇比 啶-2-甲酸乙酯 (1)在3 5 mL可密封微波管中，將3-胺基-6-溴吡啶_2_曱酸 乙酯（化合物 232G，0.31 g，1.3 mmol)、1,4-二氧螺[4,5] 147895.doc -306· 201100441 癸-7-稀-8-酬酸頻哪醇酯（0.406 g，1·52 mmol)及[1，Γ-雙（二 苯基膦基）二茂鐵]二氯鈀（II)與二氯曱烷之錯合物 (1:1)(0.10 g’ 0.12 mmol)的混合物溶解於 ι，4-二噁烷（4.9 mL)中。用碳酸鉀（0.52 g，3.8 mmol)於H20(1 mL)中之溶 液處理此混合物，用氮氣沖洗，密封，且在微波反應器中 於100°C下照射30分鐘。將混合物傾倒至水中且用EtOAc萃 取兩次。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2S04乾燥，過慮 且濃縮’得到棕色殘餘物。將其溶解於DCM中，用二氧化 〇 矽處理且濃縮。所得二氧化矽填料裝載至樣品濾筒上，且 在ISCO Combiflash系統上純化（0-50% EtOAc/庚烷），分離 出247 mg呈油狀之所需產物，在靜置後結晶。iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.30 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 1.77 (t, J —6.44 Hz, 2H), 2.32-2.40 (m, 2H), 2.60 (td, J = 6.44, 1.52 Hz, 2H), 3.91 (s, 4H), 4.28 (q, J = 7.07 Hz, 2H), 6.25 (t, J = 4.04 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 7.17 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.84 Hz, 1H) ° MS(ES+): m/z = 305.12 (100) [M+l] 〇 ◎ 1^1^:/11 = 3.50分鐘（2(53，極性5分鐘）。 化合物232G : 3-胺基-6-溴吡啶-2-甲酸乙酯 3-胺基吼啶甲酸乙酯（化合物232H，4.15 g，25.0 mmol) 於H2〇(30_0 mL)中之懸浮液用足以使之溶解之硫酸（約1 mL)處理。添加2 mL HOAC(此反應總共使用10.7 mL)，以 使反應混合物基本上均質。接著用溴（129 mL，25.0 mmol)於剩餘AcOH(10.7 mL)中之溶液處理有力攪拌之混 合物。逐滴添加此Bh/HOAc溶液。添加後形成沈澱物。攪 147895.doc -307- 201100441 拌15分鐘，同時反應混合物變成黃色-橙色懸浮液。過滤 混合物’收集黃色沈殿物。用飽和K2C03水溶液中和遽 液，形成更多沈殿物。亦收集此沈澱物且與黃色沈殺物合 併。將其在過濾器上乾燥，且在黑暗中靜置隔夜。分離出 5.15 g黃色固體。使其在EtOH中再結晶，分離出4.236 g淺 橙色晶體。濃縮母液，溶解於DCM/MeOH中，用二氧化石夕 處理且再濃縮。將其裝載至樣品濾筒中，且在ISCO Combiflash系統上，以0-5% MeOH/DCM溶離來純化。濃縮 溶離份後，分離出579 mg呈黃色固體狀之所需產物。晶 0 體：4.236 g 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.30 (t, J = 7.07 Hz, 3H), 4.29 (q, J = 7.07 Hz, 2H), 6.90 (br. s., 2H), 7.21 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.84 Hz, 1H)。 MS(ES + ): m/z = 244.94 (100), 246.92 (100) [M+l, Br同位 素]。1^1^:&=3.45分鐘（2(53，極性5分鐘）。來自管柱之 物質：579 mg，HNMR清晰且與晶體相同。NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.30 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 4.29 (q, J = 7.07 Hz, 2H), 6.90 (s, 2 H), 7.21 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.44 〇 (d，J = 8.59 Hz, 1H)。合併此等產物。 化合物232H : 3-胺基吡啶甲酸乙酯 將 3-胺基吡啶甲酸（5.00 g，36.2 mmol)於EtOH(70 mL)及 濃硫酸（6.0 mL，110 mmol)中之溶液加熱至l〇〇°c且攪拌5 天。將冷卻之混合物濃縮至約20 mL且傾倒在冰上。用氨 水（NH4OH，濃）處理此混合物，直至pH>7。用100 mL EtOAc萃取兩次。用鹽使經鹼化之水層飽和，且再用2χ 100 147895.doc -308- 201100441
mL EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2S〇4乾 燦，過濾且濃縮，得到4.15 g灰白色固體（69%)。NMR
(400 MHz，DMSO-d6) δ 1·3〇 (t，J = 7·07 Hz, 3H), 4.27 (q，J =7.07 Hz, 2H), 6.67 (br. s., 2H), 7.17-7.22 (m, 1H), 7.24- 7.29 (m，1H)，7.84 (dd，J = 4.04, 1·52 Hz，1H)。MS(ES+): 所々=167.06 (100) [M+l]。HPLC: = 2.76分鐘（ZQ3，vv 極性5分鐘）=
只例23 3 . (4-{[4-({7-[4-(二甲胺基）環己基]_2_曱基_3_側氧 基-2,3-二氫-1H-異吲哚_4-基}胺基）-5-(三氟甲基）嘧啶_2_ 基]胺基}-3-甲氧基苄基）膦酸二乙酯 Q 根據實例1〇2之程序，使用（4-{[4-氣(三氟曱基）嘧咬_ 2-基]胺基}-3 -甲氣基节基）膦酸二乙酯及7_胺基_4_[4_(二甲 胺基）環己基]-2-甲基-2,3 -二氫-1H-異n引哚-丨_酮（化合物 233Α)製備標題化合物。1η nMR (CD3〇D，400 ΜΗζ): δ = 1.30 (t, J = 7.07 Hz, 6 H), 1.75-1.85 (mj 2 H), 1.85-2.02 (m, 4 H), 2.39 (d, J = 14.15 Hz, 2 H), 2.77-2.88 (m, 1 H), 3.04 (s，6 H)，3.18 (s，3 H)，3.38-3.50 (m，3 H)，3 86 (s, 3 H)，4.07-4.20 (m，4 H)，4.51 (s，2 H)，7·01_7 07 (m，i H)， 147895.doc 309· 201100441 7.12 (t, J = 2.15 Hz, 1 H), 7.62 (d5 J = 8.59 Hz, 2 H), 8.32-8.42 (m，2 H)。MS (ES+): m/z 705.26 [MH+](TOF ’ 極性）。 化合物233A : 7-胺基二甲胺基）環己基]_2_曱基_2,3_ 二氫-1H-異吲哚- l-_ 向7-胺基-2-甲基-4-(4-側氧基環己基）-2,3-二氫-1H-異吲 哚-1-酮（100.0 mg，0.3871 mmol)於 1,2-二氯乙烷（2.0 mL) 中之溶液中饋入2.0 Μ二曱胺之THF溶液（0.2903 mL， 0.5807 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉（1641 mg，0.7743 mmol)。在室溫下授拌反應混合物24小時。用NaHCO3(10 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(20 mL)萃取。用鹽水（10 mL)洗滌有機層，經Na2S04乾燥，過濾且在減壓下濃縮， 得到淡黃色油狀物。藉由在combi-flash Rf系統上，使用 DCM/7M NH3(MeOH)(l 00:0 — 90:10)作為溶離劑進行石夕膠 層析來純化粗物質。合併含有產物之溶離份，且在減壓下 濃縮，得到64.7 mg淡黃色固體（產率58%)。NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 1.53 (d, J= 11.12 Hz, 4 H), 1.91 (d, J = 11.12 Hz, 2 H), 2.08 (d, J = 14.65 Hz, 2 H), 2.31 (br. s., 6 H), 2.45 (br. s., 1 H), 2.48-2.58 (m, 1 H), 3.14 (s, 3 H), 4.30 (s, 2 H), 5.07 (br. s., 2 H), 6.57 (d, J = 8.34 Hz, 1 H), 7.26 (br. s.，1 H)。MS (ES+): m/z 288.21 [MH+](TOF，極 性）。 】47895.doc -310- 201100441
實例236 : [4-({4-[(7-{4-[乙基（甲基）胺基]環己基卜2-甲基-3-側氧基-2,3-—虱-1H-異,嗓_4_基）胺基]-5-(三氟甲基）》密 〇 啶-2-基}胺基）-3·甲氧基苄基]膦酸二乙酯 根據實例102之程序’使用（4_{[4_氯_5_(；三氟甲基；)嘧啶_ 2-基]胺基}-3-甲氧基节基）膦酸二乙酯及7_胺基_4-{4-[乙基 (甲基）胺基]環己基}-2-甲基-2,3-二氫-1//-異吲哚-1-酮（化 合物 236A)製備此化合物。1H NMR (400 MHz，MeOD) δ ppm 1.28 (t, J = 7.07 Hz, 6 H) 1.39 (t, J = 7.33 Hz, 3 H) 1.70-1.86 (m, 4 H) 2.04 (br. s., 2 H) 2.19 (d, J = 7.83 Hz, 2 H) 2.71 (br. s., 1 H) 2.86 (s, 3 H) 3.17-3.19 (m, 3 H) 3.33 〇 (s, 1 H) 3.34-3.37 (m, 2 H) 3.39 (s, 1 H) 3.43-3.52 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 4.05-4.14 (m, 4 H) 4.55 (s, 2 H) 7.01 (dt, J = 8.02, 2.31 Hz, 1 H) 7.15 (t, J = 2.02 Hz, 1 H) 7.42 (d, J = 8·34 Hz，1 H) 7.57 (d, J = 8.08 Hz, 1 H) 8.36 (br. s·，1 H)。 MS (ES + ): m/z 719.25/720.29 (100/20) [MH+]。HPLC: iR = 1.17分鐘（UPLC TOF :極性3分鐘）。 化合物236A : 7-胺基-4-{4-[乙基（曱基）胺基]環己基卜2-甲 基-2,3-二氫-1丑-異吲哚-1-酮 147895.doc -311 - 201100441 根據針對化合物233 A之程序，使用7-胺基-2-甲基-4-(4-側氧基環己基）_2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮及乙基-甲基胺製 備標題產物。未經純化即用於下一步。
實例237 · (4-{[4-({7-[順-4-(4-乙醯基旅嗓-1-基）環己基]_2_ 甲基-3-側氧基-2,3-二氫-l/f-異。引哚_4_基}胺基）_5_(三氟曱 基）嘧啶-2-基]胺基卜3 -甲氧基节基）膦酸二乙酯及 實例23 8 : (4-{[4-({7-[反-4-(4-乙醯基哌嗪-1-基）環己基]_2_ 甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1孖-異吲哚_4_基}胺基）_5_(三氟甲 基）嘧啶-2-基]胺基卜3 -甲氧基节基）膦酸二乙酯 根據實例102之程序，使用（4_{[4_氯_5_(三氟甲基）嘴咬_ 2-基]胺基}-3-甲氧基苄基）膦酸二乙酯及4_[4气4_乙醯基哌 嗪-1-基）環己基]-7-胺基-2-甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚_1_酮 (化合物237A)製備標題化合物。藉由MDP純化反應混合 物。實例237為第一個溶離聲D NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 1.28 (t, J = 6.95 Hz, 6 H), 1.50-1.73 (m, 7 H), 2.02 (s, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 2.50 (br. s., 2 H), 2.62 (br. s., 3 H), 3.13-3.21 (m, 2 H), 3.22 (s, 3 H), 3.42-3.75 (m, 4 H), 147895.doc -312- 201100441 3.93 (s, 3 Η), 3.99-4.10 (m, 4 Η), 4.38 (s, 2 Η), 6.90 (dt, J =8.08, 2.15 Hz, 1 H), 6.94 (t, J = 2.02 Hz, 1 H), 7.34 (d, J =8.84 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 8.28 (d, J = 7.58 Hz, 1 H), 8.40 (s，1 H)，8.64 (d, ·/= 8.59 Hz, 1 H)，10.51 (s, 1 H)。 MS (ES+): 788.31 [MH+](TOF，極性）。實例 238 隨後溶 離：NMR (CDC13, 400 MHz)·· δ = 1.28 (t, J = 7.07 Hz, 6 H), 1.87 (d, J = 4.04 Hz, 2 H), 1.91-2.03 (m5 2 H), 2.12-2.25 (m, 7 H), 2.84 (br. s., 2 H), 3.21 (s, 3 H), 3.23-3.33 (m, 4 H), 3.86 (s, 3 H), 3.93 (br. s., 2 H), 4.04 (qdd, J = 7.31, 7.31, 7.31, 7.14, 1.77 Hz, 4 H), 4.38 (s, 2 H), 6.94-7.00 (m, 2 H), 7.36 (d, /= 7.83 Hz, 1 H), 7.71 (br. s., 1 H), 8.23 (br. s., 2 H)，11.20 (br· s·, 1 H)。MS (ES+): w/z 788.3 1 [MH+](TOF，極性）。 化合物23 7A : 4-[4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)環己基]-7-胺基-2-曱基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮 根據針對化合物233A之程序，使用7-胺基-2-甲基-4-(4-側氧基環己基）-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮及卜乙醯基哌嗪 製備標題產物。1H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ): δ = 1.80-1.98 (m, 3 Η), 2.01-2.14 (m, 6 Η), 2.25 (d, J = 19.20 Hz, 1 H), 2.42-2.62 (m, 5 H), 3.12-3.17 (m, 3 H), 3.45-3.70 (m, 4 H), 4.28-4.33 (m, 2 H), 5.10 (br. s., 2 H), 6.58 (d, J= 8.08 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 〇 MS (ES+): m/z 371.26 [MH+](TOF，極性）。 147895.doc -313 - 201100441
實例242 : (4_{[5-氯-4-({2-曱基-3-側氧基-7-[4-(吡咯啶-1-基）環己基]-2,3-二氫-1//-異吲哚_4-基}胺基）嘧啶-2-基]胺 基}-3-曱氧基爷基）膦酸二乙酯 根據實例102之程序，使用（4-丨[4-氯-5-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基卜3-甲氧基苄基）膦酸二乙酯及7-胺基-2-甲基-4-[4-("比咯啶-1-基）環己基]_2,3_二氫異吲哚-i_酮（化合物 242A)製備標題產物。1η NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 1.27 (t, J = 6.95 Hz, 6 H), 1.58-1-71 (m, 2 H), 1.98-2.08 (m，4 H)，2.13 (br. s.，4 H)，2.29 (d，J = 9.85 Hz，3 H)， 2.57-2.67 (m, 2 H), 2.93-3.06 (m, 2 H), 3.15-3.22 (m, 2 H), 3.23 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 3.99-4.10 (m, 4 H), 4.37 (s, 2 H), 6.87-6.92 (m, 1 H), 6.93 (t, J = 2.02 Hz, 1 H), 7.30 (d, J =8.84 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 8.34 Hz, 1 H), 8.39 (s，2 H), 8.63 (d, J = 8.59 Hz，1 H)，10.53 (s，1 H)。 MS (ES+): w/z 731.32 [MH+] ; HPLC: iR = 1.22分鐘（UPLC TOF，極性3分鐘）。 化合物242A : 7-胺基-2-甲基-4-[4-(吡咯啶-1-基）環己基l· 2,3-二氫-1//-異吲哚-1-酮 147895.doc -314- 201100441 根據針對化合物233八之程序，使用7_胺基_2-甲基_4_(4_ 侧氧基環己基）-2，3-二氫_ 1 η-異吲哚-1 _酮及吡n各啶製備標 題產物。產物未經處理即用於下一步。
〇 實例243 : (4-{[4-({7-卜3,4-二羥基環戊基]_2_曱基側氧 基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基}胺基）-5-(三氟甲基）嘧啶_2_ 基]胺基}-3-曱氧基苄基）膦酸二乙酯 根據實例102之程序，使用（4-{[4-氣-5-(三氟甲基）嘧啶_ 2-基]胺基}-3-曱氧基苄基）膦酸二乙酯（43 mg，0.095 mmol)及7-胺基-4-(3,4-二羥基環戊基）_2_甲基-2,3-二氫_ 1H-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽（鹽）（化合物243A，36 mg， 0.096 mmol)製備標題化合物。用EtOAc(3〇 mL)稀釋反應 〇 混合物’用飽和NaHC03水溶液（2x10 mL)、鹽水（10 mL)洗 滌，且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑，且藉由矽 膠層析（ISCO Combi-flash系統，以0-10% MeOH:DCM 溶 離）純化殘餘物’得到34 mg呈白色固體狀之標題化合物， 產率52%。1HNMR(CDCl3):1.26(t，J = 7.1HZ，6H)’1.95-2.01 (m, 2H), 2.23-2.29 (m, 2H), 3.17 (d, J = 2K7 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.97-4.07 (m, 4H), 4.35 (s, 2H), 4.39-4.43 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.94 (m, 1H), 147895.doc -315 - 201100441 7.32 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.67 (s，1H)，8 26 (d, j 二 8」Hz， 1H)，8.38 (s，1H)，8.54 (d，J = 8.6 Hz，1H), 10.31 (s, 1H)。 MS (ES+)·· m/z = 680.14 [MH+]。HPLC: = 3.60 分鐘 (ZQ3，極性5分鐘）。 化合物243A : 7-胺基-4-(3,4-二羥基環戊基）_2_曱基_2,3_二 氫-1H-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽 向[7-(3,4-二羥基環戊基）-2-甲基_3_側氧基_2,3_二氫-1H_ 異吲哚-4-基]胺基甲酸第三丁酯（化合物243B，36 mg， 0.099 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液中添加TFA(1 mL)。在 室溫下授拌所得混合物3 0分鐘’接著在減壓下蒸發，得到 所需產物。此TFA鹽直接用於下一步。MS (ES + ): m/z = 263.09 [MH+]。HPLC: iR = 0.78 分鐘（ZQ3，極性 5 分鐘）。 化合物243B : [7-(3,4-二羥基環戊基）_2_曱基_3_側氧基_ 2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基甲酸第三丁酯 向[7-(環戊-3-烯-1-基）-2-曱基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異 吲哚-4-基]胺基甲酸第三丁酯（化合物243C : 33 mg，0.10 mmol)於i-BuOH(l mL)及H20(1 mL)中之溶液中添加N-曱 基嗎琳N-氧化物（14 mg，0.12 mmol)及锇酸钟二水合物 (〇_37 mg，0.0010 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔 夜。用EtOAc(30 mL)稀釋混合物，用鹽水（10 mL)洗滌， 且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑，得到36 mg呈 白色固體狀之標題化合物，產率99%。NMR (CDC13): 1.52 (s, 9H), 1.90-1.94 (m, 2H), 2.14-2.19 (m, 2H), 2.34 (br s, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.56 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.39 (m, 147895.doc -316- 201100441 2H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.50 (br s，1H)。MS (ES+): m/z = 363.16 [MH+]。HPLC:，R = 3.44分鐘（7(^3，極性5分鐘）。 化合物243C : [7-(環戊-3-烯-1-基）-2-甲基-3-側氧基-2,3-二 氫-1H-異吲哚-4-基]胺基曱酸第三丁酯 向[7-(庚-1，6-二烯-4-基）-2-曱基-3-側氧基_2,3_二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基甲酸第三丁酯（化合物243D，180 mg， 0.50 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液中添加二氣化（亞苄基） Ο 雙（三環己基膦）釕（IV)(21 mg，0.025 mmol)。在室溫下在 氮氣下攪拌所得混合物。在減壓下蒸發溶劑，且藉由;δ夕勝 層析（ISCO Combi-flash系統，以10-30% EtOAc/庚烧溶離） 純化殘餘物，得到1 5 0 mg呈白色固體狀之標題化合物，產 率 90%。4 NMR (CDC13): 1.54 (s, 9H)，2.43-2.48 (m，2H)， 2.81-2.86 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 5.80-5.84 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.6
Hz, 1H)，9.53 (br s，1H)。MS (ES+): m/z = 329.13 [MH+] 〇 〇 HPLC: = 4.65 分鐘（ZQ3，極性 5 分鐘）。
化合物243D : [7-(庚-1，6-二烯-4-基）-2-甲基-3-側氧基、2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基曱酸第三丁酯 147895.doc -317- 201100441 向乙酸l-{7-[(第三丁氧羰基）胺基]_2-甲基_卜側氧基_2,3_ 一氫-1H-異叫卜朵基} 丁-3-稀-1-基g旨（化合物243E，895 mg，2.39 mmol)於DCM(30 mL)中之溶液中添加三溴化錮 (85 mg，0.24 mmol)，接著添加烯丙基三甲基矽烷（55〇 mg ’ 4·8 mmol)於DCM(0.5 mL)中之溶液。在氮氣下使所得 混合物回流隔夜。蒸發溶劑，且藉由；g夕膠層析（〗SC〇 Combi-flash系統，以10%-50〇/〇 EtOAc/庚院溶離）純化殘餘 物’得到180 mg呈白色固體狀之所需產物。回收未反應之 起始物質，且使用2.0當量烯丙基三甲基矽烷及〇 2當量 0 InBi*3再進行反應。使混合物回流隔夜。蒸發溶劑，且藉由 矽膠層析（ISCO Combi-flash系統，以 1〇%_5〇〇/0 EtOAc/庚烷 溶離）純化殘餘物’得到12 5 mg呈白色固體狀之所需產 物。總共 305 mg’ 產率36%。4 NMR (CDC13): 1.53 (s, 9H), 2.34-2.47 (m, 4H), 2.67 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 4.92-4.99 (m, 4H), 5.55-5.64 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.6
Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.52 (br s，1H)。MS (ES+): m/z = 379.13 [MNa+]。HPLC: iR = 4.83 分鐘（ZQ3， 〇 極性5分鐘）。 化合物243E :乙酸l-{7-[(第三丁氧羰基）胺基]_2_甲基側 氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基} 丁 -3-烯-1-基酯 在氮氣下在-7 8°C下向（7-甲醯基-2-甲基-3-側氧基-2,3-二 氫-1H-異吲哚-4-基）胺基甲酸第三丁酯（化合物243F，105 mg’ 0.362 mmol)於 THF(5 mL)中之溶液中添加 All-MgBr (0.72 mmol，0.72 mL，於 Et2〇 中之 1 Μ溶液）。在-78°C 下 147895.doc •318· 201100441 攪拌所得混合物1小時，接著用^^4^水溶液（2 mL)淬滅且 升溫至室溫。用EtoAC(30 mL)稀釋混合物，用鹽水（2xl0 mL)洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑，得 到所需醇[7-(1-羥基丁-3-烯-1-基）_2_甲基-3-側氧基_2,3_二 氫-ΙίΓ-異吲哚基]胺基曱酸第三丁酯。將此粗醇溶解於 DCM(3 mL)及° 比。定（0.292 mL，3.62 mmol)中，且用乙酸肝 (73.8 mg，0.723 mmol)處理。在室溫下攪拌混合物隔夜。 再添加5當量乙酸酐，且在室溫下再攪拌混合物1天。用 〇 EtOAc(30 mL)稀釋混合物，用 1 N HC1(2X10 mL)、飽和 NaHC03水溶液（2xl〇 mL)、鹽水（1〇 mL)洗滌，且經無水硫 酸鈉乾燥。藉由矽膠層析（ISCO Combi-flash系統，以20%-50°/。EtOAc/庚烷溶離）純化粗物質，得到呈白色固體狀之 標題化合物。110 mg ’產率81%(兩步）。4 NMR (CDC13): 1.52 (s, 9H), 2.06 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 4.35 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.05-5.11 (m, 2H), 5.62 (m, 1H), 5.72 (t, J = 7.3 Hz, ◎ 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.60 (br s，1H)。MS (ES+): m/z = 397.13 [MNa+]。HPLC: = 4.40分鐘（2卩3，極性5分鐘）。 化合物243F : (7-甲醯基-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異 吲哚-4-基）胺基曱酸第三丁酯 向{2-甲基-3-側氧基-7-[(E)-2-笨基乙烯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基}胺基甲酸第三丁酯（化合物109D，1.05 g， 2.88 mmol)、鐵（III)氰化鉀（2.84 g，8·64 mmol)、碳酸 If 147895.doc -319· 201100441 (1.19 g，8.64 mmol)、（DHQD)2PHAL(22.4 mg，0.0288 mmol)於i-BuOH(30 mL)及H2〇(30 mL)中之混合物中添加锇 酸針二水合物（10.6 mg，0.0288 mmol)。在室溫下授;拌所 得混合物隔夜。添加亞硫酸鈉（2.18 g ’ 17.3 mmol)且在室 溫下攪拌反應混合物1小時。用EtOAc(100 mL)稀釋混合 物，用鹽水（30 mL)洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓 下蒸發得到呈淡黃色固體狀之二醇，其未經進一步純化即 用於下一步。 向以上粗二醇於THF(20 mL)及H20(6 mL)中之溶液中添 0 加偏過碘酸鈉（0.924 g，4.3 2 mmol)。在室溫下攪拌所得混 合物4小時。用EtOAc(100 mL)稀釋混合物，用鹽水（20 mL)洗滌，且經無水硫酸納乾燥。藉由碎膠層析（ISCO Combi-Hash系統，以20%-50% EtOAc/庚烧溶離）純化殘餘 物，得到795 mg呈白色固體狀之標題化合物，產率95%(兩 步）。4 NMR (CDC13): 1.55 (s, 9H)，3·20 (s，3H)，4.70 (s， 2H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.93 (br s, 1H)，9.99 (s, 1H)。MS (ES + ): m/z = 235.06 [MH+- 〇 56]。HPLC: = 4_04 分鐘（ZQ3，極性 5 分鐘）。
實例244 :順-4-(7-{[2-({4-[(二乙氧基磷醯基）甲基]-2-乙氧 147895.doc -320- 201100441 基苯基}胺基）-5-(三氟甲基）。密<7定_4-基]胺基}-2-甲基-1-側 氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基）環己烷曱酸乙酯 根據實例102之程序’使用（4-{[4-氯-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}-3-乙氧基苄基）膦酸二乙酯（化合物244A，123.2 mg，0.26 mmol)及順-4-(7-胺基-2-甲基-1-側氧基-2,3-二 氫-1H-異吲哚-4-基）環己烷甲酸乙酯（loo.o mg，0.32 mmol)製備標題化合物。在真空中濃縮反應混合物，且藉 由在 ISCO CombiFlash®Rf系統上，以 0 — 5% MeOH 之 DCM Ο 溶液溶離來純化，得到143.3 mg所需產物（73%)。4 NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.44 (d, J = 10.36 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.34 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.06 (t, J = 2.15 Hz, 1 H), 6.92 (dt, J = 8.21, 2.21 Hz, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 4.26 (q, J = 7.16 Hz, 2 H), 4.05-4.19 (m, 6 H), 3.29 (s, 2 H), 3.19 (s, 3 H), 2.79 (br. s., 1 H), 2.63-2-73 (m, 1 H), 2.30 (d, J = 7.33 Hz, 2 H), 1.76 (d, J = 6.06
Hz，6 H)，1.42 (t, J = 6.95 Hz，3 H)，1.27-1.38 (m，9 H)。 ❹ MS (ES+): m/z 749.30/750.3 1 (100/25) [MH+]。HPLC: iR = 1.82 分鐘（Micromass TOF :極性 3 分鐘）。 化合物244八：（4-{[4-氣-5-(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺基卜3_ 乙氧基苄基）膦酸二乙酯 根據針對（4-{[4-氣- 5-(三氟曱基）嘧啶_2_基]胺基丨苄基） 膦酸二乙酯之程序，使用（4-胺基乙氧基苄基）膦酸二乙 酯及2,4-二氯-5_三氟曱基嘧啶製備標題化合物。在is(：〇 C〇mbiFlash®Rf 4X 有機純化系統上，以 1:1 Et〇Ac_ 147895.doc 321 - 201100441 DCM/MeOH( 100:0-^95:5)溶離來純化粗物質，得到兩種區 位異構體之混合物。藉由MDP進一步純化產物，得到5 14 mg所需區位異構體（30〇/〇)。]H NMR (400 MHz，MeOD) δ 8.62 (s, 1Η), 8.02 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 2.15 Hz, 1H), 6.92 (td, J = 2.34, 8.21 Hz, 1H), 4.04-4.22 (m, 6 H), 3.28 (s, 1H), 3.23 (s, 1H), 1.41 (t, 7=6.95 Hz, 3 H), 1.27 (t，= 7.07 Hz，7H)。MS (ES + ): m/z 468.07/470.09 (100/90) [MH+]。HPLC: iR = 1.66分鐘（Micromass TOF :極 性3分鐘）。
實例245 :反-4-(7-{[2-({4-[(二乙氧基磷醯基）曱基]-2-乙氧 基苯基}胺基）-5-(三氟曱基）嘧啶_4_基]胺基}-2-甲基-1_側 氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基）環己烧甲酸乙酯 根據實例1〇2之程序’使用（4-{[4-氯_5_(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}-3 -乙氧基苄基）膦酸二乙酯（化合物244 A，29.84 mg，0.064 mmol)及反-4-(7-胺基-2-曱基-1-側氧基-2,3-二 氫-1H-異吲哚-4-基）環己烧曱酸乙酯（22.2 mg，0.070 mmol)製備標題化合物。處理/層析後分離出31.2 mg所需 產物（65%)。4 NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.48 (d，J = 7.83 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.87 (d, J = 8.08 Hz, 1 H), 147895.doc *322 · 201100441 7.38 (d, J = 8.84 Hz, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 6.94 (dt, J = 8.08, 2.27 Hz, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 4.04-4.22 (m, 8 H), 3.28 (s, 2 H), 3.19 (s, 3 H), 2.63 (t, J = 11.62 Hz, 1 H), 2.42-2.54 (m, 1 H), 2.13 (d, J = 14.15 Hz, 2 H), 1.90-1.99 (m, 2 H), 1.54-1.77 (m, 4 H), 1.41 (t, J = 6.95 Hz, 3 H), 1.24-1.33 (m, 9 H)。MS (ES+): w/z 748.26/749.29 (100/98) [MH+]。HPLC: iR = 1.80 分鐘（Micromass TOF :極性 3 分鐘）。
實例246 : (4-{[4-{[2-甲基-3-側氧基-7-(l，2,3,6-四氫吡啶-4-基）-2,3-二氫-lH-異吲哚-4-基]胺基}-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}苄基）膦酸二乙酯 向4-(7-{[2-({4-[(二乙氧基磷醯基）甲基]苯基}胺基）_5_ 〇 (二氟曱基）嘧咬-4-基]胺基}-2-曱基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基）-3,6-二氫吡啶_1(211)_甲酸第三丁酯（化合物 246A，180 mg ’ 〇·25 mmol)中添加二氣曱烷（i mL)及三氟 乙酸（1 mL)。在室溫下攪拌混合物丨小時，接著濃縮反應 混合物且藉由MDP純化。NMR(4〇〇 MHz，甲醇_d4) δ = 1.27 (t，J = 6.9 Ηζ，6 Η)，2.77-2.85 (m，2 Η), 3.19 (s, 3 Η)，
3.29 (d, J = 21.5 Hz, 2 H), 3.50 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.88-3.94 (m, 2 H), 4.01-4.17 (m, 4 H), 4.59 (s, 2 H), 6.02 (dt, J 147895.doc -323 - 201100441 =3.3, 1.7 Hz, 1 Η), 7.35 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 2 H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 8.35-8.43 (m, 1 H), 8.72 (br. s.，1 H)。MS (ES+): m/z 63 1.23 (100) [MH+]; HPLC: iR = 0.68分鐘（UPLC，純度）。 化合物246八：4-(7-{[2-({4-[(二乙氧基磷醯基）甲基]苯基} 胺基）-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基]胺基}-2-曱基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基）-3,6-二氫吡啶-1(2H)-曱酸第三丁酯 混合[4-({4-[(7-溴-2-曱基-3-侧氧基-2,3-二氫-1H-異吲 哚-4-基）胺基]-5-(三氟曱基）嘧啶-2-基}胺基）苄基]膦酸二 乙酯（200_0 mg ’ 0.3183 mmol)、4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2] 二氧侧咮-2-基）-3,6-二氫-；2H- °比啶-1-甲酸第三丁酯 (Tetrahedron Letters，2000，44，第 3705-3708 頁，147.6 mg，0.4774 mmol)、碳酸鉀（132.0 mg，0.9548 mmol)、 雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯纪（Π)與二氣曱烧之錯合 物（1:1)(26.0 mg，0.03183 mmol)、1，4-二。惡烧（1.0 mL)及 水（0.25 mL) ’且在100 C下微波加熱30分鐘。用乙酸乙 酯、水及鹽水處理粗混合物。使用管柱層析來純化標題化 合物（0-3%甲醇之二氯曱烷溶液;）。ms (ES+): m/z 731.33 (100) [MH+] ; HPLC: = 1.53 分鐘（UPLC，分析型）。
147895.doc •324- 201100441 實例 247 : (4-{[4-{[2-甲基-3-側氧基 _7_(哌啶 _4_基）_2,3_二 氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}-5_(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺基}苄 基）膦酸二乙酯 在1大氣壓氫氣下於室溫下攪拌（4_{[4_{[2_甲基_3_側氧 基-7-(l，2,3,6-四氫咄啶_4_基）_2,3-二氫_1H_異吲哚_4_基]胺 基}-5-(二氟曱基）嘧啶_2_基]胺基}苄基）膦酸二乙酯（實例 246，30_0 mg，0.0476 mmol)及二氡化鉑（32.4 mg，〇 143 mmol)於乙酸乙酯（2 mL)中之混合物隔夜。藉由MDp純化 Ο 粗混合物’獲得呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物（2.7 mg， 產率 9.0%)。NMR (400 MHz，甲醇 _d4) δ =1.26 (t j = 7·1 Hz，6 H)，1.95-2.14 (m，4 H)，2.99 (td，J= 10·5, 5 4 Hz， 1 H), 3.20 (s, 5 H), 3.29 (d, J = 21.5 Hz, 2 H), 3.55 (dj j = 12.9 Hz，2 H), 3.97-4.13 (m，4 H)，4.55 (s，2 H)，7.34 (dd, j =8.6, 2.5 Hz, 2 H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.58 (d / =
8.1 Hz, 2 H)，8.33-8.41 (m，1 H), 8.71 (br. s., 1 h)。MS (ES+): m/z 633.20 (100) [MH+] ; HPLC: = 〇.7〇 分鐘 ❹（UPLC，純度）。
實例248 : (4-{[4-{[2-曱基-7-(1-曱基-四氫吡啶_4 基）-3-側氧基-2,3 -二氫-1H-異0引D朵-4 -基]胺基三氣甲 147895.doc -325- 201100441 基）嘧啶-2-基]胺基}节基）膦酸二乙酯 在室溫下將（4-{[4-{[2-曱基-3-側氧基-7-(l，2,3,6-四氫。比 啶-4-基）-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}-5-(三氟曱基）嘧 σ定-2-基]胺基}苄基）膦酸二乙醋（實例246，20.0 mg， 0.0317 mmol)、甲酸（5 pL ’ 0.1 mmol)及曱醛（3.0 pL，0.11 mmol)於曱醇（1.0 mL)中混合，歷時30分鐘。添加氰基石朋 氫化鈉（20.0 mg，0.318 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔 夜。藉由MDP純化粗混合物’獲得呈三氟乙酸鹽形式之標 題化合物（7.3 mg，產率 35.7%)。4 NMR (400 MHz,甲醇- d4) δ =1.27 (t, J= 7.1 Hz, 6 H), 2.87 (br. s., 1 H), 2.93 (br. s., 1 H), 3.05 (s, 3 H), 3.19 (s, 3 H), 3.29 (d, J = 21.5 Hz 2 H), 3.36-3.46 (m, 1 H), 3.73 (br. s., 1 H), 3.80-3.90 (m, 1 H), 4.00-4.16 (m, 5 H), 4.59 (s, 2 H), 5.95-6.04 (m, 1 H), 7.34 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 2 H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.58 (d, y = 8.1 Hz, 2 H), 8.36-8.43 (m, 1 H), 8.75 (br. s., 1 H)。MS (ES+): m/z 645.23 (100) [MH+] ; HPLC: 0.69分 鐘（UPLC，純度）。
實例249 : (4-{[4-{[2-曱基-7-(4-曱基痕嗪-1-基）_3-側氧基-2,3-二氫-11^-異°引0朵-4-基]胺基}-5-(三氟甲基）<7密11定_2-基]胺 147895.doc • 326- 201100441 基}苄基）膦酸氫乙酯 根據實例254之程序，使用[4-({4-[(7-溴-2-甲基側氧 基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基）胺基]-5-(三氟甲基）嘧啶_2_ 基}胺基）苄基]膦酸二乙酯及N-曱基哌嗪製備標題化合 物。MS (ES+): w/z 620.28 (100) [MH+] ; HPLC·· = 〇 61分 鐘（UPLC，純度）。
貫例250 : {4-[(5-氯-4-{[7-(反-4-羥基環己基）_2-甲基_3_側 氧基-2，3-二氫-17/-異吲哚-4-基]胺基}嘧啶_2_基）胺基]_3-甲 氧基苄基}膦酸二乙酯 向（4-胺基-3-甲氧基苄基）膦酸二乙酯（75.1 mg，〇 275 〇 mmol)及7-[(2,5-二氣嘧啶-4-基）胺基]-4-(反-4-羥基環己 基）-2-曱基-2,3 - 一 風 _1 異 0弓丨 〇朵-1-嗣（49.7 mg，0.122 mmol)於 TFE(4 mL)中之溶液中饋入TFA(65.3 mg，0.573 mmol) ’且在微波加熱[Biotage，105°C ]下照射2小時。將 反應混合物轉移至圓底燒瓶中且在真空中濃縮。將粗物質 吸附至預先填充之固體裝載濾筒（RediSepRf 2.5 g)上，且 使用 Teledyne/ISCO 系統（RediSepRf 24 g二氧化矽），首先 以 40%-100% EtOAc:庚烷溶離，接著以〇_50/〇 7 N NH3(MeOH): 147895.doc -327- 201100441
EtOAc溶離來純化。使用質量指引之純化（在酸性條件下； TFA)進行另外純化。合併所需溶離份且在真空中濃縮。使 物質通過SPE濾筒[Phenomenex Strata SCX，1公克/6毫升 尺寸]，首先以MeOH溶離接著以1:1 7 n NH3(Me〇H):MeOH 混合物溶離，得到29.6 mg呈黃色固體狀之標題物質 (37% » 0.0450 mmol) ° *H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.52 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (d, 8.3 Hz, 1H), 7.38 (d, /= 8.8 Hz, 1H), 7.02 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.93 (dt, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.01-4.14 (m, 4H), 0 3.92 (s, 3H), 3.67 (tt, J = 10.9, 4.4 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 19.7 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.57 (tt, J= 12.0, 3.3 Hz, 1H), 2.09 (dd, J = 12.0, 2.7 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.67 (dtd, J = 13.2, 12.9, 2.8 Hz, 2H), 1.38-1.52 (m, 2H), 1.29 (t, «/ = 7.1 Hz, 6H)。[三個可交換質子因溶劑而不存 在]。MS (ES+): w/z 644.21/646.23 (100/81) [MH+]。HPLC: k = 1.39分鐘（TOF，極性3分鐘）。 化合物250A: 7-[(2,5-二氣嘧啶-4-基）胺基]-4-(反-4-羥基環Ο 己基）-2-曱基-2,3-二氫-1//-異吲哚-1-酮 向 2,4,5-三氯。密。定（550.5 mg，3.001 mmol)及 7-胺基-4-(反-4-羥基環己基）-2-甲基-2,3-二氫-1//-異吲哚-1-酮（166.6 mg，0.6400 mmol)於 DMA(8 mL)中之溶液中饋入 DIPEA(1 mL，6 mmol)，接著加熱至100°C後隔夜。使反應混合物冷 卻至周圍溫度，用EtOAc稀釋，且傾倒至水中。用EtOAc 萃取該物質三次，且用鹽水洗滌合併之有機層，經無水 147895.doc - 328- 201100441
NajO4乾燥’過濾且在真空中濃縮。將粗物質吸附至預先 填充之固體裝載濾筒[RediSepRf 25公克]上且使用 Teledyne/ISCO系統[RediSepRf 12公克二氧化矽]，首先以 0-100% EtOAc:CH2Cl2溶離接著以 0-5% MeOH:CH2Cl2溶離 來純化。將所需溶離份彙集在一起且在真空中濃縮，得到 173.0 mg呈棕色固體狀之標題物質。NMR (400 MHz， DMSO〇 δ ppm 11.07 (s，1H)，8.52 (s，1H)，8.43 (d, / = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.48 (ddd, J = 15.0, 6.4, 4.4 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 1.93 (br s, 2H), 1.77 (br d, J = 12.4 Hz, 2H), 1·55 (dtd，J = 13.0，12.7, 2.5 Hz, 2H), 1.22-1.37 (m，3H)。 MS (ES+): w/z 407.10/409.10 (100/72) [MH+]。HPLC: iR = 1.40分鐘（TOF，極性3分鐘）。
實例251 : [4-(7-{[2-({4-[(二乙氧基磷醯基）甲基]苯基}胺 基）-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基]胺基甲基-1-側氧基-2,3-二 氫-1H-異吲哚-4-基）哌嗪-1-基]乙酸 將[4-({4-[(7-溴-2-曱基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基）胺基]-5-(三氟甲基）嘧啶_2-基}胺基）节基]膦酸二乙酯 147895.doc ·3〇ο 201100441 (200.0 mg，0.3183 mmol)、哌嗪 _ι_ 乙酸第三丁酯（382 mg，1.91 mmol)、雙（二亞苄基丙酮）鈀（58 29 mg，〇 〇6366 mmol)、2,2'-雙-二苯基磷烷基w]聯萘（118 9 mg， 0.1910 mm〇l)、Cs2C03(〇.3111 g，0,9548 mmol)於 1，4-二噁 烧（20 mL)中之混合物抽真空且用氮氣吹洗3次。在i 〇〇〇c下 撲拌混合物2天。藉由MDP純化粗混合物。將經純化之酯 溶解於二氯甲烷（L2 mL)及三氟乙酸（06 mL)中，且在室 溫下授拌混合物3小時。藉由MDP純化粗產物，獲得呈三 氟乙酸鹽开> 式之標題化合物。NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 6 H), 3.19 (s, 3 H), 3.29 (d, J = 21.5 Hz, 2 H), 3.41 (br. s., 4 H), 3.60 (br. s., 4 H), 4.07 (qd, J = 7.2, 6.9 Hz； 4 H), 4.17 (s, 2 H), 4.51 (s, 2 H), 7.26 (d, / = 9.1 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 7.57 (d, J = 7.8Hz，2H)，8.36(s,lH)，8.69(br.s.，lH)°MS(ES+): m/z 692.27 (100) [MH+] ; hplC: iR= 0_78分鐘（UPLC，純 度）。
貫例252 : [4-(7-([2-({4-[(二乙氧基磷醯基）甲基]-2-甲氧基 笨基丨胺基）-5-(三氟曱基）嘧啶-4-基]胺基}-2-甲基-M則氧 基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4_基）哌嗪-1-基]乙酸（osip 147895.doc -330- 201100441 759590AE1/6822-29-2) 根據實例251之程序，使用[4_({4-[(7-溴-2-甲基-3-側氧 基-2,3-二氫-1H-異吲哚_4_基）胺基]-5-(三氟曱基）嘧啶_2_ 基}胺基）-3 -甲氧基苄基]膦酸二乙酯·及π底嗪_ι_乙酸第三丁 酯製備標題化合物。MS (ES+): m/z 722_28 (100) [MH+]; HPLC: iR = 0.80分鐘（UPLC，純度）。
貫例253 : (4-{[4-{[2-甲基-7-(1-甲基。底咳-4-基）-3-側氧基_ 2,3-一氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}-5-(三氟曱基）嘧啶_2_基]胺 基}苄基）膦酸二乙酯 根據實例247之程序，使用（4-{[4-{[2-曱基_7_(1-甲基_ 1，2,3,6 -四氫吼咬-4 -基）-3-側氧基-2,3 -二氫-1H-異0引°朵-4_ O 基]胺基卜5-(三氟甲基）嘧啶-2_基]胺基}苄基）膦酸二乙酯 (實例248，24 mg ’ 0.037 mmol)製備標題化合物。MDP純 化後’標題化合物以三氟乙酸鹽形式分離出（12 () mg，產 率 50%)。4 NMR (400 MHz，曱醇-d4) δ = 1.26 (t，J = 7.1 Hz, 6 Η), 2.01-2.19 (m, 4 Η), 2.96 (s, 4 Η), 3.11-3.25 (m, 5 Η), 3.29 (d, J = 21.5 Hz, 2 H), 3.62-3.72 (m, 2 H), 3.98-4.13 (m, 4 H), 4.55 (s, 2 H), 7.34 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 2 H), 7.40 (d，*/= U Hz, 1 H)，7.58 (d，8·3 Hz，2 H), 8 38 (s. 147895.doc • 331 - 201100441 1 Η), 8.70 (br. s·，1 Η)。MS (ES+): m/z 647.27 (loo) [ΜΗ ]，HPLC: iR= 0_70分鐘（UPLC，純度）。
實例254 : (3-曱氧基-4-{[4-{[2-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1_基）_ 3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}-5-(三氟曱基）0密 σ定-2-基]胺基}节基）膦酸氫乙酯 將[4-({4-[(7-溴-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1Η-異吲哚_4-基）胺基]-5-(三氟曱基）嘧啶_2_基}胺基）_3_曱氧基苄基]膦 酸二乙酯（200.0 mg，0.3038 mmol)、卜甲基派嗪（202 pL， 1.82 mmol)、雙（二亞苄基丙酮）鈀（〇)(34.9 mg，〇.〇6〇8 mmol)、Cs2C03(297 mg，0.911 mmol)於 1,4-二°惡烧（2〇
mL)中之混合物抽真空且以A吹洗三次，且在i〇〇〇c下擾拌 隔夜。使反應混合物通過硫醇_SpE濾筒以移除pd，且藉由 MDP純化粗物質。將所得物質（3_甲氧基_4气[4_{[2_曱基_7_ (4-甲基哌嗪-1-基）-3-側氧基_2,3_二氫-1H_異吲哚_4_基]胺 基}-5-(三氟曱基）嘧啶·2_基]胺基丨苄基）膦酸二乙酯溶解於 濃鹽酸（2.0 mL)中’且在⑽它下加熱2小時。再藉由mdP純 化粗物質’獲得標題化合物（2 3 mg，產率1.2%)。NMR (400 MHz，曱醇-d4) δ = 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3 Η), 2.99 (s, 3 Η), 3.17 (s, 3 Η), 3.18 (d, j = 20.7 Hz, 2 Η), 3.24-3.29 147895.doc -332 · 201100441 (m 2 Η) 3.33-3.36 (m, 2 Η), 3.38-3.46 (m, 2 Η), 3.58 (br. s，2 H)，3.88 (s, 3 H)，4.03 (五重峰，7.1 Hz, 2 Η), 4.48 (s 2 H)，7.〇0 (d，/= 8.1 Hz，1 H)，7_10 (s, 1 H)，7.21 (d， =8 8 Hz，1 H)，7.60 (d，/ = 7.6 Hz，1 H), 8.32 (s，1 H)， 8 39 (br s.，1 H)。MS (ES+): w/z 650-29 (100) [MH+]; wpT「f。〇·63分鐘（UPLC，純度）。
實例255 :《4-[7-({2-[(2-甲氧基苯基）胺基]-5-(三氟甲基）痛 啶_4-基}胺基）-2-甲基_1_側氧基-2,3-二氫_1丑-異吲哚~4-基] 環己基}膦酸氫乙酯三氟乙酸鹽 將{4-[7-({2-[(2-曱氧基苯基）胺基]-5-(三氟曱基）嘧啶_4-^ 基}胺基）-2-甲基-1-側氧基-2,3-二氫-177-異吲哚-4-基]環己 基}膦酸二乙酯（實例193，20.0 mg，0.0309 mmol)及峨化 納（27.5 mg，0.183 mmol)於2-丁酿1(2 mL)中之溶液微波加 熱[Biotage ’ 120°C]6小時。固體沈澱，將其濾出，且用冰 冷丙酮洗滌數次。對該物質進行質量指引之純化（在酸性 條件下；TFA)。合併所需溶離份且在真空中濃縮，得到 8·4 mg呈淺黃色固體狀之標題物質，呈順式與反式異構體 之混合物形式。1H NMR (400 MHz，MeOD) δ Ppm 8.35 (br 147895.doc - 333 - 201100441 S, 2H), 7.68-7.82 (m, 1H), 7.21-7.40 (m, 2H), 7.14 (d, J ^ 8.1 Hz, 1H), 6.95-7.09 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.05-4.21 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.58-2.76 (m, 1H), 2.02-2.33 (m, 4H), 1.77-2.00 (m, 2H), 1.55-1.74 (m, 2H), 1.26-1.43 (m, 4H)。MS (ES+): w/z 620.18 (100) [MH+]。HPLC: 〜=1.5 1分鐘（TOF，極性3分鐘）。**[NMR僅粗略估計何 處峰將下降；當物質為順式與反式異構體之混合物時不進 行積分。]
實例256 : 1-(7-{[2-({4-[(二乙氧基磷醯基）曱基]-2-甲氧基 苯基}胺基）-5-(三氟曱基）嘧啶-4-基]胺基卜2-甲基-1-側氧 基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基）哌啶-4-甲酸 在微波反應器中於105°C下照射（4-{[4-氣-5-(三氟曱基）〇 嘧啶-2-基]胺基}-3-曱氧基苄基）膦酸二乙酯（30.0 mg， 0.0661 mmol)、1-(7-胺基-2-甲基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異 吲哚-4-基）哌啶-4-甲酸甲酯（化合物256A，20.0 mg， 0.0659 mmol)、三氟乙酸（15.2 pL，0.198 mmol)及三氟乙 醇（1.0 mL，14 mmol)之混合物30分鐘。將粗混合物濃縮至 乾，溶解於THF(0.1 mL)、甲醇（0.1 mL)中，且用氫氧化鋰 單水合物（27.7 mg，0.659 mmol)於水（〇·1 mL)中之溶液處 147895.doc •334 - 201100441 理。在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由MDP純化粗物質，獲 付王二氣乙I鹽形式之標題化合物（7.2 mg，產率1 $. 5 %)。 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 6 H), 1.83-1.97 (m, 2 H), 2.03-2.14 (m, 2 H), 2.46-2.57 (m, 1 H), 2.93 (t, J - 10.5 Hz, 2 H), 3.18 (s, 3 H), 3.34 (d, J + 18.7 Hz, 2 H), 3.40 (d, J - 12.1 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 4.10 (i 重峰，7.3 Hz，4 H)，4.52 (s，2 H)，0,94-7.01 (m，1 H), 7.09-7.17 (m, 2 H), 7.67 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 8.27-8.47 (m, O 2 H)。MS (ES+): m/z 707.19 (100) [MH+] ; HPLC: iR = 1.01 分鐘（UPLC，純度）。 化合物256A : 1_(7-胺基-2-甲基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異 吲哚-4-基）哌啶-4-曱酸甲酯 在1大氣壓氫氣下在室溫下攪拌1_(2-曱基-7-硝基-1-侧氧 基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基）哌啶-4-甲酸甲酯（化合物 25 6B，33 mg，0.099 mmol)及鈀 /碳於甲醇（ι·〇 mL)中之混 合物隔夜。經由矽藻土過濾反應混合物，在真空中濃縮， 〇 且未經進一步純化直接用於下一步（20 mg，產率72°/〇)。 MS (ES+)·· m/z 304.20 (100) [MH+] ; HPLC: iR= 0.58分鐘 (UPLC，分析型）。 化合物256B : 1-(2-曱基-7-硝基-1-侧氧基-2,3-二氫-1H-異 吲哚-4-基）哌啶-4-曱酸曱酯 混合4-漠' -2-甲基-7-石肖基-2,3-二氫-1H-異0引°朵-1_酮（320.0 mg ’ 1.180 mmol)、異六氫煙酸甲酯（1.595 mL，11.80 mmol)、DIPEA(2.056 mL，11.80 mmol)及DMF(5 mL)，且 147895.doc - 335 - 201100441
在密封管中於90°C下加熱3天。藉由MDP在鹼性條件下純 化粗混合物，獲得標題化合物（33 mg，產率8 4%)。MS (ES+): «2/2 334.16 (1〇〇) ; HPLC: iR = 〇.80 分鐘 (UPLC，分析型）。
實例257 :順-4-(7-{[2-({4-[(二乙氧基磷醯基）甲基]_2_乙氧 基苯基}胺基）-5-(三氟曱基）嘧啶_4_基]胺基甲基_1_側 氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基）環己烧曱酸 將順-4-(7-{[2-({4-[(二乙氧基磷醯基）曱基]-2-乙氧基苯 基}胺基）-5-(三氟甲基）嘧啶_4-基]胺基}-2-甲基-1-側氧基_ 2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基）環己烷甲酸乙酯（實例244，72.0 mg，0.096 mmol)溶解於 THF(0.13 mL，1.60 mmol)及 MeOH(0.13 mL，3·20 mmol)中。用氫氧化鋰單水合物 (20.2 mg，0.48 mmol)於 H2O(0.13 mL，7.2 mmol)中之溶液 處理，且在室溫下攪拌30小時。在真空中濃縮反應物，得 到固體，且藉由CombiFlash®Rf 4X有機純化系統[24 g RediSep®正相GOLD二氧化矽急驟管柱，乾式裝載，溶離 梯度：0 —5% MeOH之DCM溶液]純化，得到68.6 mg所需 產物（99%)。4 NMR (400 MHz，MeOD) δ ppm 8.43 (d，J = 9.09 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.88 (d, J = 8.34 Hz, 1 H), 147895.doc - 336 - 201100441 7.26 (d，J = 8.84 Hz，1 Η), 7.03 (t，J = 2.02 Hz，l H)，6.90 (dt, J = 8.21, 2.21 Hz, 1 H), 4.51 (s, 2 H), 4.03-4.17 (m, 6 H), 3.27 (s, 2 H), 3.18 (s, 3 H), 2.74 (br. s., 1 H), 2.61-2.70 (m, 1 H)，2·30 (d，J = 12.38 Hz，2 H), 1.66-1.82 (m, 6 H)， 1.41 (t，J = 6.95 Hz, 3 H)，1.28 (t, J = 7.07 Hz, 6 H) 〇 MS (ES+): m/z 720.22/721.26 (100/98) [MH+]。HPLC: iR = 1·62 分鐘（Micromass TOF :極性3分鐘）。
實例258 :反-4-(7-{[2-({4-[(二乙氧基磷醯基）甲基]-2-乙氧 基苯基}胺基）-5-(三氟甲基）嘧啶_4_基]胺基}-2-曱基-1-側 氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚_4_基）環己烷甲酸 將反-4-(7-{[2-({4-[(二乙氡基磷醢基）甲基]_2_乙氧基苯 〇 基丨胺基）-5_(三氟曱基）嘧啶-4-基]胺基}-2-曱基-1-側氧基· 2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基）環己烷甲酸乙酯（實例245，234 mg，0.031 mm〇i)溶解於 THF(〇 〇42 mL，〇 52
MeOH(0.042 mL ’ 1.0 mm〇1)中。用氫氧化M單水合物 (6·57 mg ’ 0.16 mmo_H2〇(〇 〇42 mL，2 3〇 咖〇1)中之溶 液處理，且在室溫下攪拌3〇小時。在真空中濃縮反應物， 知到固體’且藉由C〇mbiFlash®Rf 4χ有機純化系統[24 g RechSep正相⑽^二氧化石夕急驟管柱，乾式裝載，溶離 147895.doc - 337 - 201100441 梯度：—5% MeOH之DCM溶液]純化，得到22.3 mg所需 產物（99%)。4 NMR (400 MHz，MeOD) δ ppm 4.54 (s，1 Η), 4.05-4.21 (m, 6 Η), 3.29 (s, 2 Η), 3.20 (s, 3 Η), 2.60-2.69 (m, 1 Η), 2.38-2.48 (m, 1 Η), 2.15 (d, J = 11.87 Hz, 2 H), 1.91-1.98 (m, 2 H), 1.56-1.77 (m, 4 H), 1.43 (t, J = 6.95 Hz，3 H)，1.30 (t, 6 H)。MS (ES+): m/z 720.22/721.25 (100/98) [MH+]。HPLC: = 1.54分鐘（Micromass TOF :極 性3分鐘）。
實例259 : (3-甲氧基-4-{ [4-{[2-(曱氧基胺曱醯基）苯基]胺 基}-5-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}苄基）膦酸二乙酯 根據實例102之程序’使用（4·{[4_氣·5_(三氟曱基）嘧啶_ 2-基]胺基}-3-曱氧基苄基）膦酸二乙酯（〇 〇6〇 g，〇 13 mmol)及2-胺基-N-甲氧基苄醯胺（化合物259A，0.0242 g， 0.145 mmol)製備標通化合物。在isc〇 c〇mbifiash裝置上， 使用0-5% MeOH之DCM溶液作為溶離劑來純化粗物質，得 到 55.7 mg標題化合物（72%)。iH NMR (4〇〇 MHz，DMS〇_ d6) δ 11.95 (s，1H)，10.70 (br. s·，1H), 8.79 (br· s·, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.48-7.57 (m, 2H), 7.42 (t, J = 7.71 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.33 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.83 (td, J = 2.02, 8.08 Hz, 1H), 3.91-4.04 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 147895.doc - 338- 201100441 3.18-3.28 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.07 Hz, 6H) ； MS (ES+): m/z: 585.1915 [MH+]。HPLC: iR = 1.41 分鐘（UPLC TOF MS :極性3分鐘）。 化合物259A : 2-胺基-N-甲氧基苄醯胺
向款紅酸酐（5·0 g ’ 3 1 mmol)及曱氧基胺鹽酸鹽（3.8 g， 46 mmol)於EtOH(100 mL)及H2〇(10 mL)中之混合物中饋入 三乙胺（6.4 mL，46 mmol)，且在回流下擾拌4小時。在真 空中濃縮反應混合物，且分配於EtOAc與水之間，且分 Ο 離。用EtOAc萃取水層（3次），且用鹽水洗滌合併之有機部 份，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用***及己烷洗滌所得 固體，得到4.5 g呈棕色固體狀之標題化合物，產率88%。 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (br. s., 1H), 7.3〇 (dd, J = 1.14, 7.96 Hz, 1H), 7.09-7.19 (m, 1H), 6.70 (dd, J =0.76, 8.34 Hz, 1H), 6.45-6.52 (m, 1H), 6.30 (br. s., 2H), 3.67 (s, 3H) ； MS (ES+)： m/z\ 167.0783 [MH+]。HPLC: iR =0.83分鐘（UPLC TOF :極性3分鐘）。 〇 實例260 : [(5-{[4-{[7-(反-4-羥基環己基）_2_甲基_3_側氧 基- 2,3 -二氩- Ι/ί-異。引α朵-4-基]胺基}-5-(三氣曱基）嗜唆 基]胺基}吡啶-2-基）甲基]膦酸二乙酯及 化合物261 : [(5-{[2_{[7-(反-4-羥基環己基）_2_甲基_3_側氧 基-2,3 -二氫-1 //異0引〇朵-4 -基]月女基}-5-(三氣甲基）鳴咬_4_ 基]胺基}吡啶-2-基）甲基]膦酸二乙酯 147895.doc • 339- 201100441
在60 C下攪拌2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶（59 mg，0.27 mmol)、[(5-胺基吡。定_2_基）曱基]膦酸二乙酯鹽酸鹽（化合 物 260A，76.6 mg，0.27 mmol)及 DIPEA(0.14 mL , 0.82 mmol)於THF(0.5 mL)中之溶液2小時，接著在真空中移除 溶劑。用7-胺基_4-(反-4-羥基環己基）-2-甲基_2,3-二氫-1//- 異吲哚-1-酮（71.1 mg，0.27 mmol)、TFA(0.063 mL，0.82 mmol)、TFE(0.8 mL)處理殘餘物。在微波反應器中於 10 0 C下照射所得混合物4 5分鐘。在真空中移除溶劑，且 將殘餘物溶於DCM(5 mL)中且用飽和NaHC03(水溶液）（5 mL)中和。分離有機相，用DCm(2x5 mL)萃取水層。合併 有機相’經MgSCU乾燥，過濾，濃縮，且藉由製備型τιχ (50/。7 N氨（MeOH)之DCM溶液）純化殘餘物，得到丨3 mg [(5-{[4-{[7-(反-4-羥基環己基）_2_曱基-3-側氧基_2,3-二氯- 1//-異吲哚-4·基]胺基}-5·(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺基卜吼 啶-2-基）曱基]膦酸二乙酯（實例260)(TLC上極性較大之 點）（產率.0.73%)及3.8 111§[(5.-{[2-{[7-(反-4-經基環己美） 2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1丑_異吲哚_4_基]胺基卜5_(三氟 甲基）嘧啶-4-基]胺基}吡啶-2-基）甲基]膦酸二乙酯（化合物 261)(TLC上極性較小之點）（產率：2.1%)。
147895.doc -34(K 201100441 關於實例 260 : 4 NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 1.29 (t，J =7.2 Hz，6 Η), 1.46 (m, 2 H)，1.60 (m, 2 H)，1.89 (m, 2 H)， 2.15 (m, 2 H), 2.49 (m, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 3.44 (d, J = 22.0 Hz, 2 H), 3.75 (m, 1 H), 4.06-4.14 (m, 4 H), 4.39 (s, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.51 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.60 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 10.61 (s，lH)°MS(ES+):m/z 649.17 [MH+]°HPLC:iR = 3.18* 〇 鐘（OpenLynx，極性5分鐘）。 關於化合物 261 : 4 NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 1.30 (t5 J = 6.8 Hz, 6 H), 1.58-1.67 (m, 4 H), 1.87 (m, 2 H), 2.14 (m, 2 H), 2.46 (m, 1 H), 3.19 (s, 3 H), 3.47 (d, J = 22.0 Hz, 2 H), 3.75 (m, 1 H), 4.08-4.15 (m, 4 H), 4.35 (s, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1 H), 8.12 (m, 1 H), 8.30 (s, br, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 10.33 (s, 1 H)。MS (ES+): w/z ❹ 649.17 [ΜΗ ]。HPLC: iR = 3.24分鐘（OpenLynx，極性 5分 鐘）。 化合物260A : [(5-胺基吡啶-2-基）甲基]膦酸二乙酯鹽酸鹽 向（{5-[雙（第三丁氧羰基）胺基]α比啶_2_基}曱基）膦酸二 乙酉曰（化合物 260Β，2.5 g，5.6 mmol)於無水 EtOAc( 150 mL)中之溶液中逐滴添加HC1之EtOAc溶液。在室溫下攪拌 反應混合物1小時。藉由過濾來收集固體，乾燥，得到2.1 g呈白色固體狀之所需產物。ijj NMR (DMSO-d6，400 147895.doc -341 · 201100441 MHz): δ = 1.16 (t, / = 7.2 Hz, 6 H), 3.64 (d, J = 22.0 Hz 2 H), 3.97-4.04 (m, 4 H), 7.50 (dd, 2.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.64 (dd，·/= 2.0, 8.8 Hz，1 H)，7.95 (d，2.4 Hz, 1 H)。 化合物260B : ({5-[雙（第三丁氧羰基）胺基]吼啶-2-基}甲 基）膦酸二乙酯 向[6-(溴甲基）吡啶-3-基]醯亞胺基二碳酸二-第三丁酯 (化合物260C，3.0 g，7.7 mmol)於無水二甲苯（100 mL)中 之溶液中添加亞磷酸三乙酯（6.0 g，36 mmol)。在140。〇下 攪拌反應混合物4小時，接著濃縮。藉由管柱層析來純化 殘餘物，得到呈液體狀之所需化合物（2.5 g，產率： 92%) 〇 4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ): δ = 1.34 (t，J = 7.6 Hz, 6 H), 1.39 (s, 18 H), 3.43 (d, J = 22.0 Hz 2 H), 4.09-4.18 (m, 4 H), 7.43 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 8.33 (d，8.0 Hz，1 H)。 化合物260C : [6-(溴甲基）°比咬-3-基]酸亞胺基二碳酸二_第 三丁酯 在100°C下攪拌（6-曱基吡啶-3-基）醯亞胺基二碳酸二-第 二丁醋（化合物 260D，15 g，49 mmol)、NBS(8.2 g，49 mmol)及AIBN(1.0 g)於CC14(200 mL)中之混合物隔夜。 TLC顯示反應結束。濃縮反應混合物，且藉由管枉層析來 純化殘餘物’得到呈黃色固體狀之所需化合物（5.0 g，產 率：26%)。iH NMR (CDCl3, 4〇〇 ΜΗζ): δ =工 41 (s, 18 Η), 4.53 (s, 2 Η), 7.44 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1 H), 7.67 (d, J - 8.4 Hz, 1 H)，8.33 (dd, = 2.4, 8.0 Hz, 1 H)。 147895.doc -342 · 201100441 化合物260D : (6-甲基吡啶-3-基）醯亞胺基二碳酸二-第三 丁酯 向 6-甲基吡啶 _3_ 基胺（2〇 g，〇 18 ^οΐ)於 DCM(500 mL) 中之溶液中逐份添加三乙胺（60 mL)及（Boc)2O(100 g)，接 著添加DMAP(8 g，66 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物 36小時。用水（4〇〇 mL)洗滌混合物，且用DCM(2x500 mL) 萃取水相。合併之有機層經MgS04乾燥，濃縮，且藉由管 柱層析純化，得到呈固體狀之所需化合物（1〇 g，35%)。 lU NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 1.41 (s, 18 Η), 2.55 (s, 3 Η), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1 H)，8.27 (d，/ = 2_4 Hz，1 H)。
〇 實例 262 : (3-曱氧基-4-{[4-{[2-曱基-3-側氧基 _7_(1，2,3,6_ 四氣。比11定-4-基）-2,3 -二風-1H-異°引b朵-4-基]胺基}-5-(三氟甲 基）嘧啶-2-基]胺基}苄基）膦酸二乙酯 根據實例246之程序，使用4-(7-{[2-({4-[(二乙氧基碟醯 基）甲基]-2-甲氧基苯基}胺基）-5-(三氟甲基）嘧啶基]胺 基}-2 -甲基-1-側氧基·2,3_二氯-1H-異0引0朵-4 -基）-3，6 -二气 吡啶-1(2Η)-曱酸第三丁酯（化合物262Α)製備標題化合物。 MS (ES+): w/z 661.33 (100) [ΜΗ+] ; HPLC: iR= 0 71 分鐘 147895.doc -343 · 201100441 (UPLC，純度）。 化合物262A : 4-(7-{[2·({4-[(二乙氧基磷醯基;)甲基]_2_甲 氧基苯基}胺基）-5-(三氟甲基）嘧啶_4_基]胺基卜2_甲基 側氧基-2,3-二氫-1Η-異吲哚-4-基）-3,6-二氫吡啶-1(2Η)-甲 酸第三丁酯 根據針對化合物246Α之程序，使用[4_({4-[(7-漠-2-甲 基-3-側氧基-2,3-二氫-1//-異吲哚基）胺基]_5-(三氟甲基） 嘧啶-2-基}胺基）-3-甲氧基苄基]膦酸二乙酯及4_(4,4,5,5_四 甲基41,3,2]二氧硼味-2-基）-3,6-二氫-2Η-吡啶-1-甲酸第三 丁酯製備標題化合物（Tetrahedron Letters，2000,以，第 3705-3708頁）。MS (ES + ): m/z 761.33 (100) [MH+] ; HPLC: iR= 1.56分鐘（UPLC，分析型）。
實例263 : (3 -甲氧基-4-{[4-{[2-曱基-3-側氧基_7_(旅咬_4_ 基）-2,3-二氫-1H-異吲"朵-4-基]胺基}-5-(三氟曱基）„密咬_2_ 基]胺基}苄基）膦酸二乙酯 根據實例247之程序，使用實例262製備標題化合物。 MS (ES + ): w/z 663.33 (100) [MH+] ; HPLC: iR = 〇 73 分鐘 (UPLC，純度）。 147895.doc -344- 201100441
只例 264 : (3-甲氧基-4-{[4-{[2-曱基-7-(1-甲基 _1，2,3,6-四 氫吼咬-4-基）-3-側氧基_2,3_二氫_1H_異吲哚·4·基]胺基}_5_ (三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}苄基）膦酸二乙酯 根據實例248之程序，使用實例262製備標題化合物。 ^ MS (ES ): m/z 675.32 (100) [MH+] ; HPLC: iR= 〇·72分鐘 (UPLC，純度）。
實例267 :順-4-(7-{[2-({6-[(二乙氧基磷醯基）甲基]吡咬_3 〇 基}胺基）-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基]胺基}-2-曱基-1-側氧基_ 2,3-二氫-1//-異吲哚-4-基）環己烷曱酸 在60°C下攪拌2,4-二氣-5-三氟甲基嘧啶（59 mg，0 27 mmol)、[(5-胺基。比咬-2-基）曱基]膦酸二乙酯鹽酸鹽（化合 物 260A，76.6 mg，0.27 mmol)及 DIPEA(0.14 mL，〇 82 mmol)於THF(0.5 mL)中之溶液2小時，接著在真空中移除 溶劑。向殘餘物中添加順-4-(7-胺基-2-曱基-1-側氧基_2 3_ 二氫-1好_異吲哚-4-基）環己烷曱酸乙酯（86.38 mg，0.273 147895.doc •345· 201100441 mm〇1)、TFA(0.063 mL ’ 〇δ2 _〇ι)及 tfe(〇 8 址）。在微 波反應器中於l〇(TC下照射所得混合物45分鐘。再次在真 空中移除溶劑，且將殘餘物溶於DCM(5 mL)中且用飽和 NaHC03(水洛液）（5 mL)中和。分離有機相，用DCM(2x5 mL)萃取水層。合併有機相，經MgS〇4乾燥，過濾，濃 細，且藉由製備型TLC(5% 7 1^氨（1^011)之DCM溶液）純化 殘餘物，得到25 mg產物順_4_(7_{[2_({6_[(二乙氧基磷醯 基）甲基]吡啶-3-基}胺基）_5·(三氟甲基）嘧啶_4_基]胺基}_2_ 甲基-1-側氧基-2,3-二氫-1丑_異吲哚_4_基）環己烧曱酸乙酯 與順-4-(7-{[4-({6-[(二乙氧基磷醯基）曱基]π比啶_3_基}胺 基）-5-(三氟曱基）嘧啶_2_基]胺基}_2_甲基_丨_側氧基_2,3_二 氫-1//-異吲哚-4-基）環己烷曱酸乙酯之混合物，如下水 解：向混合物中添加Li0H.H20(14.9 mg，0.355 mm。卜10 當量）、MeOH(0.5 mL)及THF(0.5 mL)。在室溫下擾拌所得 混合物5小時。移除溶劑，且藉由製備型tlc(5% MeOH之 DCM溶液）純化殘餘物，得到2.5 mg標題化合物順-4-(7-{[2-({6-[(二乙氧基填醯基）甲基]D比啶_3_基}胺基）_5_(三氟 甲基）0密0定-4-基]胺基}-2-甲基-1-側氧基-2,3-二氫-1//-異。引 哚-4-基）環己烷曱酸（產率：1.4%)。4 NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 6 H), 1.69-1.76 (m, 6 H), 2.28 (m, 2 H), 2.61 (m, 1 H), 2.73 (m, 1 H), 3.15 (s, 3 H), 3.58 (d, J = 22.0 Hz, 2 H), 4.12-4.20 (m, 4 H), 4.44 (s, 2 H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1 H), Ί.95-1.9% (m, 2 H), 8.37 (d, J = 0.4 Hz, 1 H), 8.59 (d, J = 147895.doc -346- 201100441 2.8 Hz, 1 Η)。MS (ES+): w/z 677.20 [MH+]。HPLC」R = 1.34分鐘（UPLC TOF，極性3分鐘）。
實例268 :反-4-(7-{[2-({6-[(二乙氧基磷醯基）曱基]吡啶-3-Q 基}胺基）-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基]胺基}-2-曱基-1-侧氧基- 2.3- 二氫-1丑-異吲哚-4-基）環己烷甲酸 在60°C下攪拌2,4-二氯-5-三氟曱基嘧啶（59 mg，0.27 mmol)、[(5-胺基吡啶-2-基）曱基]膦酸二乙酯鹽酸鹽（76·6 mg，0.273 mmol)及 DIPEA(0.43 mL，0.82 mmol)於 THF(0.5 mL)中之溶液2小時。LC-MS指示反應結束。移除 溶劑，且向殘餘物中添加反-4-(7-胺基-2-甲基-1-側氧基- 2.3- 二氫-1//-異吲哚-4-基）環己烷甲酸乙酯（86.38 mg， 〇 0.273 mmol)、TFA(0.063 mL > 0.82 mmol)及 TFE(0.8 mL)。在Biotage微波上於100°C下對所得混合物進行微波 處理45分鐘。在真空中移除溶劑，且將殘餘物溶於DCM(5 mL)中且用飽和NaHC03(水溶液）（5 mL)中和。分離有機 相；用DCM(2x5 mL)萃取水層。合併有機相，經MgS04乾 燥，過濾，濃縮，且藉由製備型TLC(5% 7 N氨（MeOH)之 DCM溶液）純化殘餘物，得到19 mg反-4-(7-{[2-({6-[(二乙 氧基磷醯基）曱基]。比啶-3-基}胺基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2- 147895.doc -347- 201100441 基]胺基}-2-甲基-1-側氧基_2,3-二氫-1//-異吲哚-4-基）環己 烧甲酸乙酯與順-4-(7-{[4-({6-[(二乙氧基磷醯基）曱基P比 咬_3_基}胺基）-5-(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺基}_2-甲基-1-側 氧基-2,3-二氫-1//-異吲哚基）環己烷甲酸乙酯之混合 物’如下水解：向混合物中添加u〇h.H20(11.3 mg，0.27 mmol)、MeOH(0.5 mL)及 THF(0.5 mL)。在室溫下撥拌所 得混合物5小時。移除溶劑，且藉由製備型TLc(5% Me〇H 之DCM溶液）純化殘餘物，得到4 mg標題化合物（產率： 2.2%)。1h NMR (CD3〇D，400 ΜΗζ): δ = 1.3〇 (t，j = 7 6
Hz, 6 Η), 1.56-1.69 (m, 4 Η), 1.88 (m, 2 Η), 2.12 (m, 2 Η), 2.40 (m, 1 Η), 2.55 (m, 1 Η), 3.15 (s, 3 Η), 3.58 (d, J = 22.0 Hz, 2 H)，4.15-4.19 (m，4 H)，4.45 (s，2 H)，7.30 (d, j =8.4 Hz, 1 H), 7.57 (dd, 2.8, 8.8 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J -3.0, 8.4 Hz, 1 H), 8.03 (s, br, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.59 (d, J - 2.4 Hz, 1 H) ° MS (ES+): m/z 677.25 [MH+] ° HPLC· t =1.32分鐘（UPLC TOF，極性3分鐘）。
實例269 : (3-曱氧基-4-{[4-{[2-曱基-7-(1-甲基哌啶_4_基）_ 3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基卜5_(三氟曱基）嘧 淀-2-基]胺基}节基）膦酸二乙酯 147895.doc - 348- 201100441 根據實例247之程序，使用實例264製備標題化合物。 MS (ES+):所A 677.29 (100) [MH+] ; HPLC:0.73分鐘 (UPLC，純度）0
Ο 實例270 : 4_(7-{[2-({4-[(二乙氧基磷醯基）曱基]-2-甲氧基 苯基}胺基）-5-(三氟甲基）嘧啶_4_基]胺基}_2_甲基側氧 基- 2,3-二氫-1Η-異〇引β朵_4_基）苯曱酸 混合[4-({4_[(7-溴-2-曱基-3-側氧基-2,3-二氫-1Η-異。引 哚-4-基）胺基]-5-(三氟甲基）嘧咬_2-基}胺基）-3 -曱氧基节 基]膦酸一乙醋（2 0.0 mg，0.0304 mmol)、4-(二經基氧侧 基）本曱酸（10.1 mg ’ 0.0608 mmol)、碳酸卸（12.6 mg， 0-0911 mmol)、[1，1'_雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯鈀（II)與 ❹ 二氯曱烧之錯合物（1:1)(2.48 mg，0.00304 mmol)、1,4-二 噁烷（0.6 mL)及水（0.15 mL)，且在微波中於100°C下加熱30 分鐘。使粗混合物通過硫醇_SPE濾筒以移除Pd，且隨後藉 由MDP純化，獲得標題化合物（5 7 mg，產率27%)。咕 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 6 H), 3.08 (s, 3 H), 3.34 (d, J = 21.5 Hz, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.85-4.02 (m, 4 H), 4.67 (s, 2 H), 6.94 (d, / = 8.1 Hz, 1 H), 7.08 (br. s., 1 H), 7.43 (br. s., 1 H), 7.58 (d, 8.6 Hz, 1 147895.doc •349· 201100441 Η), 7.75 (m, J = 8.3 Hz, 2 H), 8.02 (m, J = 8.6 Hz, 2 H), 8.42 (s, 1 H), 9.20 (s, 1 H)，13_05 (s, 1 H)。MS (ES+): 700.25 (100) [MH+] ; HPLC: iR= 1_07分鐘（UPLC，純度）。
實例271 : (3-曱氧基-4-{[4-({2-甲基-7-[順-4-(曱基胺曱醯 基）％己基]-3 -側氧基- 2,3 -二氫-1H -異°引α朵-4-基}胺基）-5-(三氟甲基）哺。定-2-基]胺基}苄基）膦酸二乙酯 混合順-4-(7-{[2-({4-[(二乙氧基磷醯基）甲基]_2_曱氧基 苯基}胺基）-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基]胺基}-2-甲基-1-側氧 基-2,3-二氫-!Η-異吲哚-4-基）環己烧曱酸（1〇.〇 mg，0.0142 mmol)、TBTU(9.1 mg，0.0283 mmol)及 DMF(0.8 mL)，且 在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加氯化曱基銨（9.6 mg， 0.142 mmol)及 DIPEA(24.7 pL，0.142 mmol) ’ 且在室溫下 攪拌混合物2小時。藉由MDP純化粗物質，獲得標題化合 物（4.4 mg ’ 產率 43%)。NMR (400 MHz,甲醇 _d4) δ = 1.29 (t, J= 7.1 Hz, 6 H), 1.67-1.81 (m, 4 H), 1.87-2.01 (m> 2 H), 2.15 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 2.60 (br. s., 1 H), 2.71 (t J= 11.2 Hz, 1 H), 2.79 (s, 3 H), 3.18 (s, 3 H), 3.37 (d, J =： 21.7 Hz, 2 H)，3.90 (s，3 H)，4.10 (五重峰，= 7.3 Hz 4 H)，4·53 (s，2 H)，6.99 (d，J = 7.8 Hz, 1 H), 7.13 (s，1 H) 147895.doc -350- 201100441 7·34 (br. s., 1 H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.33 (br. s.5 2 H)。MS (ES+): w/z 719.36 (100) [MH+] ; HPLC: 1.04分 鐘（UPLC，純度）。 以類似方式，使用順-4-(7-{[2-({4-[(二乙氧基磷醯基）甲 基]-2-甲氧基苯基}胺基）-5-(三氟甲基）嘧啶“4-基]胺基}-2-甲基-1-侧氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基）環己烷甲酸及適 當胺製備以下化合物。
實例272 : (4-{[4-{[7-(順-4-胺甲醯基環己基>2_甲基_3_側 氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚_4_基]胺基卜三氟甲基）嘧啶_2_ 基]胺基}-3-甲氧基节基）膦酸二乙酉旨 〇 (UPLC，純度）。
MS (ES+): m/z 705.31 (1〇0) [MH+] ; hpLC: iR= uo分鐘 實例273 : (4-{[4-({7-[順_4-(二曱基胺曱醯基）環己基]_2_甲 基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚_4-基}胺基）_5_(三氟甲基） 147895.doc -351 - 201100441 嘧啶-2-基]胺基}-3-甲氧基苄基）膦酸二乙酯 MS (ES+): m/z 733.36 (100) [MH+] ; HPLC: iR= 1.13 分鐘
實例274 :順-4-(7-{[2-({4-[(二乙氧基磷醯基）甲基]-2-甲氧 基苯基}胺基）-5-(三氟曱基）嘧啶-4-基]胺基}-2-曱基-1-側 氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基）環己烷曱酸2-(二曱胺基）乙酯 JH NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ =1.29 (t，= 7.1 Hz，6 H)， 1.76 (d, J = 6.1 Hz, 6 H), 2.24-2.39 (m, 8 H), 2.70 (t, J = 5.6 Hz, 3 H), 2.83 (br. s., 1 H), 3.18 (s, 3 H), 3.32 (d, J = 22.7 Hz, 2 H)，3.90 (s，3 H)，4.09 (五重峰，/= 7.3 Hz，4 H), 4.31 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 4.51 (s, 2 H), 6.92 (d5 J = 8.1 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.26 (d, 8.1 Hz, 1 H), 7.88 (d, J =7.6 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.46 (br_ s., 1 pj)。MS (ES+): m/z 777.32 (100) [MH+] ; HPLC: 0·79分鐘（uplc，純 度
147895.doc 352- 201100441 K例275 : (4-{[4-({7-[順-4-(羥基胺甲醯基）環己基]_2_曱 基·3_側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚_4_基丨胺基）_5_(三氟甲基） 嘧啶-2-基]胺基卜3_甲氧基节基）膦酸二乙酯 白5〇/0 1_丙基膦酸環肝之dmf溶液（9.9 pL，0.017 mm〇l)中添加另外 DMF(0.5 mL)、DIPEA(9.9 μι，0.0567 mmol)及順_4_(7_{[2_({4_[(二乙氧基磷醯基）曱基]_2_曱氧基 苯基}胺基）-5-(三氟甲基）嘧啶_4_基]胺基}_2_甲基_丨_側氧 基_2,3_二氫_1Η_異吲哚_4·基）環己烷甲酸（10.0 mg，0.0142 〇 mm〇1)。在室溫下攪拌混合物3〇分鐘。添加羥胺鹽酸鹽 (2.0 mg，〇·〇283 mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。藉 由MDP純化粗物質，獲得標題化合物（5 2 ，產率 51%)。4 NMR (400 MHz，曱醇-d4) d ppm L29 (t，j = 7-1 Hz, 6 H)，1.68-1.82 (m, 4 H)，2.00-2.16 (m, 4 h), 2.52 (br.
s., 1 H), 2.73 (t, J = 11.1 Hz, 1 H), 3.19 (s, 3 H), 3.38 (d, J =21.7 Hz，2 H), 3.90 (s, 3 H), 4.11 (qd，J = 7.3，7_i Hz, 4 H), 4.55 (s, 2 H), 6.95-7.04 (m, 1 H), 7.14 (s 1 H) 7 39 V 5 /5 · ^ (br. s., 1 H), 7.65 (d, / = 8.1 Hz, 1 H), 8.33 (br. s., 2 H) ° MS (ES+): m/z 721.19 (100) [MH+] ; HPLC: 0.97分鐘 (UPLC，純度）。
147895.doc - 353 - 201100441 貝例276 . (3-甲氧基_4_{ [4-( {7-[順_4_(曱氧基胺曱醯基）環 己基]-2-曱基側氧基_2,3_二氯_1H_異o引n朵_4_基}胺基）_5_ (三氟甲基）嘧啶-2_基]胺基}苄基）膦酸二乙酯 根據實例275之程序，用甲氧基胺鹽酸鹽置換羥胺鹽酸 鹽製備標題化合物。MS (ES+): w/2 735 36 (1〇〇) [MH+]; HPLC: = 1.03 分鐘（UpLC，純度卜
實例278 : 4-(7-{2-[4-(二乙氧基-磷醯基甲基）_2_曱氧基-苯 基胺基]-5-三氟甲基-嘧啶_4_基胺基卜2_甲基_丨_側氧基_2,3_ 二氫-丨丑―異吲哚-4-基）-1-羥基-環己烷甲酸 向（4-{[4-氯-5-(三氟曱基）嘧啶_2_基]胺基卜3 -甲氧基苄 基）膦酸二乙酯（105 mg，0.23 mmol)及4-(7-胺基-2-甲基-1- 側氧基-2,3-二氫-1//-異吲哚_4_基[第三丁基（二甲基） 石夕烧基]氧基}環己烧甲酸曱醋（化合物278A，11 〇 mg，0.26 mmol)於 TFE(3 mL)中之溶液中饋入 Tfa(75 mg，0.66 mmol)，且在l〇〇〇C下微波照射30分鐘。用EtOAc(30 mL)稀 釋反應混合物’用飽和NaHC〇3水溶液（2xl0mL)、鹽水（10 mL)洗務’且經無水硫酸納乾燥。在減壓下蒸發溶劑，且 粗物質未經進一步純化即用於下一步。將以上物質溶於
THF(6 mL)中’接著添加 TBAF(2.0 mL，2.0 mmol，於 THF 147895.doc -354- 201100441 中之1 Μ溶液）。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。用 EtOAc(30 mL)稀釋反應混合物，用水（1〇 mL)、鹽水（1〇 mL)洗務，且經無水硫酸鈉乾操。在減壓下蒸發溶劑，且 粗物質未經進一步純化即用於水解。將以上粗酯溶於 THF(2 mL)、MeOH(2 mL)及H20(2 mL)中，接著添加氫氧 化鐘單水合物（48_5 mg ’ 1.16 mmol)。在室溫下授拌所得 混合物1小時。用1 M HC1水溶液酸化混合物至pH = 3，接 著用EtOAc(3xlO mL)萃取，用鹽水（1〇 mL)洗滌合併之有 〇 機相，且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑，且藉由 石夕膠層析（ISCO糸統：MeOH/DCM = 0-10%)純化殘餘物， 得到62 mg呈白色固體狀之標題化合物，產率36%(三步）。 LC-MS及1H NMR顯示其為單一異構體。1HNMR(DMSO-de)： 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.74-1.99 (m, 6H), 2.58 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.24 (d, J = 21.2 Hz, 2H)，3.76 (s，3H), 3.95-4.04 (m, 4H), 4.51 (s，2H), 4.99 (s, 1H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), ® 7.51 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), !2.38 (s, 1H) = MS (ES+): m/z = 722.17 [MH+] ° HPLC: tR =3.43分鐘（7()3，極性5分鐘）。 化合物278A : 4-(7-胺基-2-甲基-1-側氧基-2,3-二氫-1//-異 ,嗓-4-基）-1-(第三丁基-二曱基-矽烷氧基）_環己烷甲酸 曱酯 向{[第三丁基（二曱基）矽烷基]氧基}丙二腈（390 mg，2.0 mmol)[根據以下文獻製備：Neinoto，h.; Li, X.; Ma, R.; 147895.doc -355- 201100441
Suzuki, I.; Shibuya, M. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 73-75j 及7-胺基-2-曱基-4-(4-側氧基環己基）_2,3-二氫-li/-異吲哚_ 1-酮（258 mg，1.0 mmol)於MeOH(10 mL)中之混合物中添 加4-二甲胺基吡啶（12 mg，〇.1〇 mmol)。在室溫下搜拌所 得混合物3 0分鐘。在減壓下蒸發溶劑，且將殘餘物懸浮於 DCM(10 mL)中，濾出淡黃色固體，濃縮濾液，且藉由石夕 膠層析（ISCO系統：EtOAc··庚烷=30%-90%)純化，得到 160 mg呈淡黃色固體狀之標題化合物，產率37%。 NMR (CDC13): 0.12 (s，6H)，0.98 (s, 9H), 1.63-1.66 (m, 2H), 1.82-2.00 (m, 6H), 2.44 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz，1H)。MS (ES+): m/z = 433.17 [MH+]。HPLC: iR = 4.35 分鐘（ZQ3，非極性5分鐘）。
實例282 :反-4-(7-{[2-({4-[(二乙氧基磷醯基）甲基]-2-甲氧 基苯基}胺基）-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基]胺基}-2-甲基-1-側 氧基-2,3-二氫-1孖-異吲哚-4-基）-1-甲基環己烷甲酸 根據實例102之程序，使用反-4-(7-胺基-2-曱基-1-側氧 基_2,3-二氫-1//-異°引D朵-4-基）-1-曱基環己烧曱酸（化合物 282A，90 mg’ 0.28 mmol)及（4-{[4-氣-5-(三氟曱基）°密咬- 147895.doc -356· 201100441 2-基]胺基卜3_甲氧基苄基）膦酸二乙酯（i26 %，〇28 mmol)製備標題化合物。濃縮反應混合物，且藉由管柱層 析（99:1，甲醇/二氣甲烷）純化，得到標題化合物’使其在 異丙醇中再結晶，得到11 mg純產物（產率：6%)。1H nmr (CDC135 300 MHz): δ = 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 6 H), 1.42 (s, 3 H), 1.77-1.81 (m, 4 H), 1.90-1.92 (m, 4 H), 2.50-2.52 (m, 1 H), 3.18 (d, J = 21 Hz, 2 H), 3.22 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.0-4.08 (m, 4 H), 4.38 (s, 2 H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 〇 6.94 (s, 1 H), 7.39 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 7.80 (bs, 1 H), 8.22 (bs, 1 H)，8.38 (s，1 H)，8.60 (d, «/= 8.4 Hz, 1 H), 10.55 (s 1 H)。MS (ES+): w/z 720.24 [MH+]。HPLC: iR = 1.48分鐘 (UPLC TOF，極性3分鐘）。 化合物282A .反- 4- (7 -胺基-2-曱基-1-側氧基- 2,3 -二氫-l 異吲哚-4-基）-1-曱基環己烷甲酸 向 LiOH.H2〇(252 mg，6 mmol)於 THF/EtOH/水（1/1/1，3 mL)中之溶液中添加以上順-4-(7-胺基-2-甲基-1-側氧基 〇 W 2,3-二氫-1好-異吲哚-4-基）-1-曱基環己烷曱酸乙酯（化合物 282B)與反-4-(7-胺基-2-甲基-1-側氧基- 2,3 -二氮-1 //-異π引 哚-4-基）-1-甲基環己烷甲酸乙酯（化合物282C)之混合物 (198 mg，0.6 mmol)。將反應混合物回流加熱8小時，接著 濃縮。將殘餘物置於水中，且用乙酸乙酯萃取。乾燥有機 層（Na2S04)且濃縮，得到未反應之順-4-(7-胺基-2-甲基-κ 側氧基-2,3-二氫-l/ί-異吲哚-4-基）-1-甲基環己烷甲酸乙酯 (化合物282Β，100 mg)。用乙酸酸化水層且用二氣甲烷 147895.doc -357- 201100441 (3X2〇 mL)萃取。乾燥合併之二氯曱烷層（Na2S04)且濃縮’ 得到 70 mg標題化合物。NMR (CDC13, 300 ΜΗζ): δ = 1.20-1.46 (m, 4 Η), 1.67-1.70 (m, 2 Η), 1.84-1.87 (m, 2 Η), 2.09 (s, 3 Η), 2.39 (m, ι Η), 3.13 (s, 3 Η), 4.27 (s, 2 Η), 6·57 (d, /= 8.0 Hz, 1 H)，7.12 (d，8.0 Hz，1 H)。 化合物282B :順-4-(7-胺基-2-曱基-1-側氧基-2,3-二氫-1队 異吲哚-4-基）-1-甲基環己烷甲酸乙酯及 化合物282C ·反-4-(7-胺基-2-甲基-1-側氧基-2,3-二氳-1//_ 異吲哚-4-基）-1-甲基環己烷曱酸乙酯 使1-曱基-4-(2-甲基_7_硝基-1-側氧基-2,3-二氫-1J7-異吲 。朵-4-基）環己-3-烯-1-曱酸乙酯（化合物282Γ)，278 mg， 0.78 mmol)於二氣甲烷/甲醇混合物（2〇 mL/6 mL)中之溶液 在50 psi壓力下經1〇% pd/木炭（5〇 mg)氫化48小時。過濾反 應混合物’濃縮，且粗殘餘物未經純化即用於下一步。 化合物282D : 1-甲基-4-(2-甲基-7-硝基-1-側氧基—2,3-二 氫-1//-異吲嗓-4-基）環己-3-浠-1-甲酸乙酯 將二嗯烧與水之混合物（1 5 mL，4:1)脫氣3 0分鐘。接著 添加2-甲基-7-石貞基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3，2-二氧删咪-2· 基）-2,3 -一 虱-1丹-異0引 °朵-1 -酮（373 mg，1 · 19 mmol)、1 -甲 基-4-{[(三氟甲基）磺醯基]氧基}環己_3_烯_1_甲酸乙酯（化 合物 282E，300 mg，0.92 mmol)、Pd (PPh3)4(l〇6 mg， 0.092 mmol)及碳酸絶（747 mg，2.3 mmol)。在7〇°c下加熱 反應混合物2小時。冷卻至室溫後，過濾混合物，且濃縮 至乾’藉由管柱層析（Si〇2，5%乙酸乙酯/二氯甲烷）純化殘 147895.doc • 358 - 201100441 餘物，得到278 mg所需化合物（產率：77%)。iH NMr (CDC13, 300 MHz): δ = 1.26 (t, J= 6.9 Hz, 3 H), 1.76-1.78 (m，1 H)，2.07-2.22 (m，3 H)，2.40 (m，1 H)，2.80-2.42 (m，1 H)? 3.21 (s, 3 H), 4.15 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 5.92 (s, 1 H), 7.44 (d，·/ = 8.5 Hz，1 H)，7.70 (d，J = 8.5 Hz，1 H)。 化合物282E : 1-甲基-4-{[(三氟甲基）磺醯基]氧基丨環己_3_ 烯-1 -甲酸乙酯 歷經20分鐘之時間，向1-甲基側氧基_環己烷甲酸乙 〇 酉曰（化合物282?’1.2呂，6_52 111111〇1)及2,6-二-第三丁基1>比 咬（2.27 g，11.08 mmol)於二氯曱烷（4〇 mL)中之***液中 添加三氟曱磺酸酐（1.2 mL，7.17 mmol)。將所得混合物升 溫至室溫且攪拌16小時。將反應混合物濃縮至乾且用*** 處理殘餘物。濾出固體（2,6-二-第三丁基。比啶之鹽），且濃 縮濾液’藉由管柱層析（Si02，5%乙酸乙酯/己烷）純化殘餘 物，得到300 mg所需產物（產率：14%)。4 NMR (CDC13, 600 MHz): δ = 1.25 (t, J= 6.9 Hz, 3 H), 1.72-1.76 (m, 1 H), o 2 06-2.09 (m, 2 H), 2.13-2.17 (m, 1 H), 2.36-2.42 (m, 2 H), 2-71-2.75 (m, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 4.13-4.16 (q, J= 6.9 Hz, 2 H), 5.71 (s，1 H)。 化合物282F : 1-甲基-4-側氧基-環己烷甲酸乙酯
將甲基-1,4-二氧-螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯（化合物 282G)溶於THF(20 mL)及3 N鹽酸水溶液（30 mL)中。在室 溫下攪拌所得混合物隔夜。用EtOAc(50 mL)稀釋混合物， 用鹽水（20 mL)洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥。1H NMR 147895.doc 359· 201100441 (CDC13): 1.28 (t, J =： 7.1 Hz, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.63-1.70 (m, 2H), 2.30-2.74 (m, 6H), 3.94 (s, 4H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz，2H)。 化合物282G : 8-曱基_1，4_二氧-螺[4·5]癸烷_8_甲酸乙酯 在氮氣下在-78°C下向LDA(7.0 mL，14 mmol，於THF/乙 苯中之2 Μ溶液）於THF(10 mL)中之溶液中添加1，4-二氧-螺 [4.5]癸烧-8-曱酸乙酯（化合物282H，2.14 g，9.99 mmol)於 THF(5 mL)中之溶液。在此溫度下攪拌所得混合物3〇分 鐘，接著添加碘甲烷（1.98 g，14.0 mmol)於THF(5 mL)中 之溶液。將所得混合物緩慢升溫至室溫隔夜。用飽和 NH4C1水溶液（20 mL)淬滅反應物，且用EtOAc(50 mL)稀 釋。用鹽水（30 mL)洗滌有機層且經無水硫酸鈉乾燥。在 減壓下蒸發溶劑，得到2.30 g呈淡黃色油狀之所需化合 物，產率100%。該物質未經進一步純化即用於下一步。 'H NMR (CDC13): 1.20 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.52-1.68 (m, 6H), 2.12-2.17 (m, 2H), 3.94 (s, 4H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H)。 化合物282H : 1,4-二氧-螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯（2, 6930-8):使用迪恩-斯達克（Dean-Stark)收集水使4-乙氧羰 基-環己酮（11.0 g，64_6 mmol)、1，2-乙二醇（6.02 g，96.9 mmol)及p-TsOH*H2〇(620 mg，3.2 mmol)於甲苯（60 mL)中 之混合物回流隔夜。使混合物冷卻至室溫，接著用飽和 NaHC03水溶液（30 mL)淬滅’且用Et〇Ac(100 mL)稀釋。 用鹽水（30 mL)洗滌有機層且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓 147895.doc -360- 201100441 下蒸發溶劑’得到13.8 g呈淡黃色油狀之標題化合物，產 率100°/。。該物質未經進一步純化即用於下一步。1H NMR (CDC13): 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.52-1.60 (m, 2H), 1.76-1.83 (m, 4H), 1.92-1.97 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 3.95 (s, 4H)，4.13 (q，J = 7.1 Hz, 2H)。
實例283 : (4-{[4-{[7-(順-4-氰基環己基）-2-曱基-3-側氧基-2,3-—虱-1H-異0引α朵-4-基]胺基}-5-(三氟^甲基）。密〇定_2_基]胺 基}_3_曱氧基节基）膦酸二乙醋 在25 mL舒儉克管（Schlenk tube)中，將甲院確酸反_4_(7_ {[2-({4-[(二乙氧基磷醯基）甲基]_2-甲氧基苯基}胺基）_5_ (二氟曱基）鳴咬-4-基]胺基}-2 -曱基-1-側氧基—2,3-二氫-1H-異0引0朵-4-基）環己@旨（化合物283A，130.0 mg，0.17 mmol) 溶於DMF(13_0 mL，168 mmol)中，且用氬氣脫氣（3次）。 在氬氣氛圍下在100°C下加熱反應物7小時。將反應物溶於 EtOAc中且小心地用水（2次）及鹽水（1次）洗滌。收集有機層 且在真空中濃縮’得到固體’且藉由C〇rnbiFlash®Rf 4X有 機純化系統[乾式裝載於12 g二氧化矽裝载濾筒上，4〇 g RediSep正相GOLD二氧化珍急驟管柱，溶離梯度：4% MeOH之DCM溶液]純化，得到37.4 mg所需產物（3 1,7%)。 147895.doc -361 - 201100441 】H NMR (400 MHz，MeOD) δ 8.49 (br. s.，1H), 8.33 (s，1H), 7.85 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.03-7.09 (m, 1H), 6.93 (td, J = 2.27, 8.08 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.08 (五重峰，J = 7.26 Hz, 4H)，3.90 (s，3H)，3.33 (s，1H)， 3.27 (s, 1H), 3.17 (s, 4H), 2.68 (d, J = 5.56 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 10.36 Hz, 2H), 1.75-1.93 (m, 6H), 1.28 (t, J = 7.07
Hz，6H)。MS (ES+): m/z 687.17/688.20 (100/70) [MH+]。 HPLC: = 1.54分鐘（Micromass TOF :極性3分鐘）。 化合物283A ··曱烷磺酸反_4-(7-{[2-({4-[(二乙氧基磷醯基） 曱基]-2 -甲氧基本基}胺基）_5-(三襄甲基）嘲咬_4_基]胺基}_ 2-甲基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基）環己酯 向（4-{[4-{[7-(反-4-羥基環己基）_2_曱基_3_側氧基_2,3·二 氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}-5-(三氟甲基）嘧啶_2_基]胺基卜 3 -曱氧基卞基）鱗酸一乙醋（0.45 g，0.66 mmol)於DCM(1.68 mL)中之冷卻至0°C之授拌溶液中緩慢添加三乙胺（〇.丨85 mL，1.33 mol)，接著添加甲磺醯氣（0.13 mL，1·66 mmol) 及4-一曱胺基°比。定（〇.81 mg，6.60 μπιοί)。在室溫下擾拌混 合物隔夜。16小時後，形成沈澱物。將有機層再溶於dcm 中’且用水（2次）洗滌，經硫酸鈉乾燥’過濾且在真空中濃 縮，得到固體。藉由CombiFlash®Rf 4Χ有機純化系統[乾式 裝載，3 X I2 g Redi Sep®正相gold二氧化矽急驟管柱， 溶離梯度·· 0 —4°/〇 7 N NH3(MeOH)之DCM溶液]純化粗產 物，得到 220 mg 所需產物（44%)。4 NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.48 (br. s., 1H), 8.33 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.08 147895.doc •362- 201100441
Hz, 1H), 7.40 (d, J - 8.59 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 4.74-4.80 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.09 (五重峰，J = 7.20 Hz，4H), 3.89 (s，3H)，3.34 (s， 1H), 3.29 (br. s., 2H), 3.18 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.64 (br. s.? 1H), 2.29 (d, J = 11.37 Hz, 2H), 1.69-2.00 (m, 6H), 1.28 (t，J = 7.07 Hz, 6H)。MS (ES+): 756.19/757.23 (100/90) [MH+]。HPLC:，R = 1.53分鐘（Micromass TOF :極性3分 鐘）。
實例284 :順-4-(7-{[2-({4-[(二乙氧基磷醯基）甲基]-2-甲氧 基苯基}胺基）-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基]胺基}-2-甲基-1-側 氧基-2,3-二氫-1//-異n弓丨0朵-4-基）-1-甲基環己院甲酸 根據實例102之程序，使用順-4-(7-胺基-2-曱基-1-側氧 基- 2,3 -二氫-1 if-異π引β朵-4 -基）-1-曱基環己烧甲酸（化合物 284Α，42 mg，0.13 mmol)及（4-{[4-氣-5-(三氟曱基）喷 〇定_ 2-基]胺基}-3-甲氧基苄基）膦酸二乙酯（58 mg，0.131 mmol) 製備標題化合物。濃縮反應混合物，且藉由管柱層析 (99:1，曱醇/二氯曱烷）純化，得到標題化合物，使其在異 丙醇中再結晶，得到25 mg純產物（27%)。！h NMR (CDC13, 300 MHz)： δ = 1.27-1.32 (m, 11 Η), 1.78-1.85 (m, 4 Η), 2.30 147895.doc •363 · 201100441 (d, J = 12.6 Hz, 2 H), 2.58 (m, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 3.33 (d, J = 22 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 4.09-4.13 (m, 4 H), 4.37 (s, 2 H), 6.78 (s, 1 H), 6.91 (d, J = g.4 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.80 (bs, 1 H), 8.07 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.34-8.36 (m, 2 H), 10.15 (s? 1 H) = MS (ES+): m/z 720.26 [MH+]。HPLC: = 1.48分鐘（UPLC TOF，極性3分鐘）。 化合物284A :順-4-(7-胺基_2_曱基-側氧基_2,3-二氫-ΐπ-異。引13朵-4 -基）-1-曱基環己烧曱酸 向ΚΟΗ水溶液（2 mL，2 mmol)於二噁烷/EtOH/水 (1/1/1，3 mL)中之溶液中添加順_4_(7_胺基-2-甲基-卜側氧 基-2,3-二氫-1/f-異吲哚-4-基）-1-甲基環己烷甲酸乙酯（化合 物282B ’ 100 mg ’ 0.3 0 mmol)。將反應混合物回流加熱6 小時’接著濃縮’且使用乙酸酸化殘餘物（pH = 5)。使用 二氯甲烷（3x10 mL)萃取混合物，乾燥合併之二氯甲烷詹 (Na2S04)且濃縮，得到42 mg標題化合物。4 NMR (CDC13, 300 MHz): δ = 1.28-1.30 (m, 2 Η), 1.59-1.62 (m, 2 Η), 1.72-1.73 (m，2 H)，2.10 (s，3 Η), 2.32-2.34 (m, 3 Η)， 3.13 (s, 3 H)，4.27 (s，2 Η), 6.54 (d，J = 8.4 Hz, 1 Η), 7·07 (d，·/= 8·4 Hz，1 H)。
147895.doc 364- 201100441 貫例285 :順-4-(7-{[2-({4-[(二乙氧基磷醯基）甲基]_2-甲氧 基苯基}胺基）-5-(三氟甲基）嘧咬_4_基]胺基丨_2_曱基_ι_側 氧基-2,3-二氫-1^-異吲哚基）-1-(二甲胺基）環己烷甲酸 根據實例102之程序’使用（4-{[4-氯-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}-3-甲氧基苄基）膦酸二乙酯（5〇 〇 mg，0.105 mmol)及4-(7-胺基-2-甲基-1-側氧基_2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基）-1-(二甲胺基）環己烷甲酸（化合物285A，38.2 mg， 0.115 mmol)製備標題化合物。濃縮反應混合物，且在 〇 ISC〇 CombiFlash裝置上，用 0-5%-10%-20% MeOH之DCM 溶液溶離來純化，分離呈96:04異構體混合物形式之所需 產物。順式異構體很可能佔優勢（參見Tetrahedron Letters 2006，62，10000-10004及其中引用之參考文獻）。4 NMR (400 MHz,甲酵-d4) δ 8.41 (d, J = 8.84 Hz，1H)，8·34 (s， 1H), 7.66 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.01 (td, J = 2.34, 7.96 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.04-4.17 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.41 (d, J = 21.40 Hz, 2H), o w 3.18 (s, 3H), 3.16 (s, 6H), 2.75-2.82 (m, 1H), 2.46 (d, J = 14.40 Hz, 2H), 2.20-2.31 (m, 2H), 1.83-1.92 (m, 4H), 1.28 (t, J = 6.95 Hz，6H)。MS(ES+): m/z = 749.3107 [MH+]。 HPLC: = 1.23 分鐘（UPLC，極性 5 分鐘）。 化合物285A : 4-(7-胺基-2-曱基-1-側氧基-2,3-二氫-li/-異 吲哚-4-基）-1-(二曱胺基）環己烷甲酸 將1-胺基-4-{7-[(第三丁氧羰基）胺基]-2-曱基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基}環己烷甲酸鈉（化合物285B， 147895.doc -365- 201100441 50.0 mg，0.118 mmol)溶解於 MeOH(l.0 mL，25 mmol) 中，且在約5天内’用曱醛（52.5 gL，0.705 mmol)及曱酸 (26·6 μί，0.705 mmol)重複處理，接著授拌數小時，接著 添加氰基硼氫化鈉（73.8 mg，1.18 mmol)。最終迫使反應 結束，接著反應混合物變成懸浮液。過濾且用少許MeOH 洗丨條固體。濃縮MeOH濾液’得到躐狀白色物質，用dCM 濕磨且過濾。濃縮DCM濾液，得到透明油狀物且在真空中 乾燥。'H NMR (400 MHz,氣仿-(1)(19.52(8,111)，8.10- 8.15 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.93 (s, 6H), 2.82 (dd, J = 4.67, 8.72 Hz, 1H), 2.23 (t, J = 4.55 Hz, 4H), 1.97-2.07 (m, 2H), 1.83-1.94 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)。MS(ES + ): m/z = 432.2303 [MH+]。HPLC: =1.12分鐘（UPLC TOF，極性3分鐘）。將粗產物溶解於 DCM中且用TFA處理，攪拌15分鐘。濃縮反應混合物，得 到油狀物，且未經進一步純化及表徵即使用。 化合物285B : 1-胺基-4-{7-[(第三丁氧幾基）胺基]_2_甲基_ 1-側氧基-2,3-二氫-If異吲哚-4-基}環己烷甲酸鈉 將8-{7-[(第三丁氧羰基）胺基]_2-曱基-1_側氧基_2,3-二 氫-1Η-異叫丨"朵__4_基}-2,4-二侧氧基—1，3_二氮螺[4.5]癸燒_ 1,3-二曱酸二-第三丁酯（化合物 285c，0.904 g，1>44 mmol) >谷解於DME(20 mL ’ 200 mmol)中且升溫以實現溶 解。反應混合物冷卻至室溫後，添加1 _ 〇 Μ氫氧化鈉水溶 液（13 mL，13 mmol)。在數分鐘内開始形成白色沈澱物。 60分鐘後’在真空中移除DME且過濾反應混合物，收集沈 147895.doc -366- 201100441 澱物，先後用水及丙酮洗滌。乾燥後，分離出451 ·7 mg白 色固體。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.55 (br. s·, 1H)， 7.94 (d, J = 9.09 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.33 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.45 (br. s., 1H), 1.60-1.97 (m, 6H), 1.48 (s，9H), 1_35 (br. s·，2H)。MS(ES+): w/z = 304.1487 (M-BOC)。 化合物285C : 8-{7_[(第三丁氧羰基）胺基]-2-甲基-1-側氧 基_2,3_二虱-1 i/-異°弓丨η朵_4-基}-2,4-二側氧基-1，3-二氮螺 〇 [4.5]癸烷-I,3-二甲酸二-第三丁酯 整份添加二碳酸二-第三丁酯（3640 mg, 16.7 mmol)至8-(7-胺基-2-甲基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基）-l，3-二氮螺[4.5]癸烷-2,4-二酮（化合物 285〇，1059 11^，3.225 mmol)於DME(25 mL，240 mmol)中之懸浮液中。冷卻至 〇°C，且先後用4-二曱胺基吡啶（7. 〇9 mg，0.0580 mmol)於 約1 mL DME中之溶液及三乙胺（454 μι，3.26 mmol)處 理。移除冷卻浴且攪拌混合物隔夜。在真空中濃縮反應混 ◎ 合物，溶解於DCM中且先後用1 μ HC丨、飽和NaHC〇3溶液 及鹽水洗滌。有機層經NasSO4乾燥，過濾且濃縮，得到黃 色固體。將該固體再溶解於DCM中，用二氧化矽處理且濃 縮。裝載至樣品濾筒中，且在ISC〇 Combiflash裝置上， 以0-50% EtOAc/庚烷溶離來純化。濃縮純溶離份，得到 904 mg白色固體。NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 9.54 (s， 1Η), 8.17 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.87-2.95 (m, 1H), 2.57 (ddd, J = 147895.doc -367· 201100441 4.93, 8.46, 13.89 Hz, 2H), 2.13-2.23 (m, 2H), 2.03-2.13 (m, 2H), 1.92-2.02 (m, 2H), 1.61 (s, 9H), 1.58 (s, 9H), 1.53 (s, 9H)。 化合物285D : 8-(7-胺基-2-甲基-i_側氧基_2,3-二氫-1//-異 °引'°朵-4-基）-1，3-二氣螺[4.5]癸烧-2,4-二酮 用氰化鉀（529 mg，8.13 mmol)於H20( 10 mL)中之溶液處 理7-胺基-2-甲基-4-(4-側氧基環己基）_2,3-二氫-1 Η-異'^丨π朵_ 卜酮（1000.0 mg，3.8712 mmol)及碳酸銨（818 mg，8.52 mmol)於MeOH(15 mL ’ 3 70 mmol)中之懸浮液。此混合物 開始變白，將其加熱至80°C後維持1 6小時。早晨，反應混 合物為濃稠白色漿狀物。將其轉移至圓底燒瓶中，且濃 縮’得到固體，將該固體懸浮於水中且經由過渡來收集。 再用水洗滌遽餅兩次’且用丙酮洗務一次。在真空下乾燥 固體數小時，得到1 · 0 5 9 g呈淺米色固體狀之標題產物。1 η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (br. s., 1H), 8.65 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.40-2.48 (m, 1H), 1.54-1.86 (m, 8H)。MS(ES+): w/z = 329.1 1 19 [MH+]。HPLC: Q = 0.96分鐘（UPLC TOF，極性3分鐘）。
147895.doc • 368- 201100441 實例286 : [(5-{[4-{[7-(反-4-羥基環己基）-2-甲基_3_側氧 基-2,3-二氫-1H-異吲哚_4_基]胺基}-5-(三氟甲基）嘧啶_2_ 基]胺基}-6-曱氧基吡啶_2-基）甲基]膦酸二乙酯 根據實例102之程序，使用[(5_{[4_氯_5_(三氟甲基）嘧啶_ 2-基]胺基}-6-曱氧基吡啶_2_基）甲基]膦酸二乙酯（化合物 286A，100 mg，0.22 mmol)及 7-胺基-4-(反-4-羥基環己 基）-2-甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮（115 mg，0.44 mmol) 製備標題化合物。藉由MDP純化粗物質，獲得標題化合物 〇 (82 mg，產率 55%)。4 NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ = 1.31 (t, J= 6.9 Hz, 6 H), 1.38-1.53 (m, 2 H), 1.62-1.77 (m, 2 H), 1.84-1.93 (m, 2 H), 2.04-2.14 (m, 2 H), 2.53-2.64 (m, 1 H), 3.17 (s，3 H)，3.44 (d，/= 21.7 Hz, 2 H)，3.62-3.72 (m，1 H), 4.01 (s, 3 H), 4.10-4.21 (m, 4 H), 4.51 (s, 2 H), 6.99 (dd, J ~ 8.1, 2.8 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 8.37 (s, 2 H) ° MS (ES+): m/z 679.31 (100) [MH+] ; HPLC:，R= 1.06 分鐘（UPLC，純度）。 ^ 化合物286A ·· [(5-{[4-氯-5-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}-6-曱氧基吡啶-2-基）甲基]膦酸二乙酯
根據針對（4-{[4-氯-5-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}苄基） 膦酸二乙酯之程序，使用2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶及[(5-胺基-6-甲氧基吡啶_2_基）甲基]膦酸二乙酯（化合物286B)製 備標題化合物。藉由管柱層析（二氯甲烷：CH3CN = 0-20%)純化粗物質，獲得兩種區位異構體約4:丨比率之混合 物（主要為所需標題化合物[364 mg，產率61%])。4 NMR 147895.doc -369· 201100441 (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.22 (t, J = 6.9 Hz, 6 H), 3.35 (d, J = 21.7 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 4.00-4.07 (m, 4 H), 6.98 (dd, J = 7.8, 2.8 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 9.90 (s, 1 H) ° MS (ES + ): m/z 455.21 (l〇〇), 457.15 (33) [MH+] ; HPLC: iR = 1.41 分鐘（UPLC，分析型）。 化合物286B : [(5-胺基-6-甲氧基吡啶_2-基）甲基]膦酸二乙酯 在1大氣壓氫氣下在室溫下攪拌[(6_曱氧基_5_硝基吡啶_ 2-基）甲基]膦酸二乙酯（化合物286C，750 mg，2.465 mmol)及Pd/C(0.247 mmol)於3 mL曱醇中之混合物隔夜。 經由矽藻土過濾粗混合物，且產物（63〇 mg，產率93%)直 接用於下一步。1H NMR (DMSO-d6) δ = 6.82 (d，J = 7.6 Hz, 1 H), 6.66 (dd, J= 7.7, 2.8 Hz, 1 H), 4.81 (s, 2 H), 3.97 (五重峰，J = 7.3 Hz，4 H), 3.84 (s, 3 H), 3.13 (d，J = 21.2
Hz, 2 H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 6 H) 〇 MS (ES+): m/z 275.19 (100) [MH+] ; HPLC: iR = 0.81 分鐘（UPLC，分析型）。 化合物286C : [(6-甲氧基-5_硝基吡啶_2_基）甲基]膦酸二乙酯 將2-曱氧基-3-硝基吡啶（6.92 g，44.9 mmol)及氯甲基膦 酸二乙酯（7.00 mL，44.9 mmol)於40 mL DMSO中之溶液逐 滴添加至第三丁醇鉀（15.i g，134 6 mm〇1)及4〇 mL DMS〇 之攪拌混合物中。在室溫下攪拌混合物3〇分鐘，接著傾倒 至1 N HC1/冰混合物中，且用二氣曱烷萃取。用水、鹽水 洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且藉 由管柱層析（1:1 DCM:EtOAc)純化。收集較慢溶離之區位 異構體且證實為所需產物（750 mg，產率5 5%)。MS (es + ) 147895.doc . 370- 201100441 历/z 305.16 (100) [MH+] ; HPLC:，R = 1.16分鐘（UPLC，分 析型）。
實例287 : 4-(7-{[2-({4-[(二乙氧基磷醯基）曱基]-2-甲氧基 0 苯基}胺基）-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基]胺基}-2-甲基-1-側氧 基-2,3 -一氣-1H-異°引11 朵-4 -基）派°秦-2 -甲酸 混合（4-{[4-氯-5-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}-3-甲氧基苄 基）膦酸二乙酯（18 mg ’ 0.039 mmol)、4-(7-胺基-2-曱基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基）旅嗪-2-甲酸甲酯（化合物 287A，6.0 mg，0.020 mmol)、三氟乙酸（4.6 μΕ , 0.060 mmol)及0.5 mL三氟乙醇。在微波中1〇5。〇下加熱混合物3〇 分鐘。蒸發溶劑。向粗固體中添加〇. i mL THF、0· 1 mL甲 〇 醇、0·1 mL水及氫氧化鋰單水合物（8.3 mg，0.20 mmol)。 在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由MDp純化粗物質，獲得呈 三氟乙酸鹽形式之標題化合物（M mg，產率7·9%ρ NMR (400 MHz，曱醇-d4) δ = h28 (t，/ = 7 3 Hz，6 H)， 3.18 (s, 3 H), 3.21-3.24 (m, 1 H), 3.33 (d, 7= 21.7 Hz, 2 H), 3.37-3.43 (m, 2 H), 3.45-3.51 (m, 1 H), 3.55-3.61 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 4.06-4.11 (m? 4 H)? 4.32.4.39 (m, 1 H), 4.44-4.59 (m, 2 H), 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), I47895.doc •371· 201100441 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.49 (br. s.，1 H)。MS (ES+): m/z 708.26 (100) [MH+] ; HPLC:〇·77分鐘（UPLC，純度）。 化合物287A : 4_(7_胺基、2-甲基-1-側氧基-2,3_二氣-1H-異 吲β朵-4-基）略嗓-2-曱酸甲酯 將（7-溴-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1Η-異吲哚-4-基）亞 胺基二碳酸二-第三丁酯（400 mg，0.906 mmol)、N-1-boc-2-〇辰嗓曱酸曱酯（1 .〇〇 g，4.09 mmol)、雙（三-第三丁基膦） 鈀（0)(46 mg，〇·〇9 mmol)、溴化十六烷基三甲基銨（20 mg，0.05 mmol)及 50°/。KOH水溶液（152 mg，1.36 mmol)於 8 mL曱苯中之混合物抽真空且以氬氣吹洗3次。在1 〇 5 °c下 加熱混合物2天。傾析反應混合物且用甲苯洗滌固體。蒸 發合併之曱苯洗滌物，得到棕色油狀物，將其溶解於二氯 曱烷中且用飽和NaHC〇3水溶液、水及鹽水洗滌。有機層 經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且藉由管柱層析（〇_4〇%二 氣甲烷之庚烷溶液）純化’得到4-{7-[雙（第三丁氧羰基）胺 基]-2-曱基-1-側氧基·2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基}娘嗪-1,2- U 二甲酸1-第三丁酯2-甲酯。將丨mL二氯甲烷及丨mL三氟乙 酸添加至4-{7-[雙（第三丁氧羰基）胺基]_2_曱基_丨_側氧基_ 2,3-二氫-1H-異吲哚_4-基}哌嗪-I。二甲酸丨_第三丁酯2_甲 酯中。在室溫下攪拌混合物隔夜。蒸發溶劑且藉由MDp純 化來純化該物質，獲得呈甲酯形式之產物（6 〇 mg ,產率 2.2%) 〇 MS (ES + ): m/z 305.25 (1〇〇) [MH+] ； HPLC: tR = 0.3 9分鐘（'〇1>1^，分析型）。 147895.doc - 372- 201100441
Ο 實例288 :磷酸{[反-4-(7-{[2-({4-[(二乙氧基磷醯基）甲基]-2-甲氧基苯基}胺基）-5-(三氟曱基）嘴唆_4-基]胺基}-2-曱 基-1-側氧基-2,3-二氫-1Η-異吲哚_4_基）環己基]氧基}甲酯 在〇°C下向含有[3-甲氧基_4-({4-[(2-甲基-7-{反-4-[(甲基 硫基）曱氧基]環己基}-3-側氧基_2,3_二氫-1Η-異吲哚-4-基） 胺基]-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基}胺基）苄基]膦酸二乙酯（化合 物 288Α，100.0 mg，0.11 mmol)、磷酸（93.4 mg，0.95 mmol)及經研磨之分子篩於THF( 1.40 mL，17.3 mmol)中之 溶液中添加NIS(47 mg ’ 0·21 mmol)，且在室溫下擾拌混合 物溶液2小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物，且用甲醇 洗滌固體。用1 M Na〗S2〇3處理遽液，直至溶液變透明。 接著將飽和Na2C〇3溶液添加至溶液中，直至pH = 1 〇。形 成固體沈澱物，且藉由過濾來移除。在真空中濃縮淚液且 藉由CombiFlash®Rf 4X有機純化系統[乾式裝載至石夕藻土 上，40 g RediSep®逆相G0LD二氧化矽急驟管柱，溶離梯 度：0—100% EtOH之水溶液]純化殘餘物，得到51 mg所需 化合物（60%)。咕 NMR (400 MHz，Me〇D) δ 8 53 (d j = 7.33 Hz，1H)，8.32 (s, 1H), 7.93 (d，J = 8 〇8 Hz, 1H), 7 35 (d，J = 8.59Hz, 1H)，7.〇5(s，1H)，6.9l(td J = 2i5，’8〇8 Hz，1H)，5.12 (d，J = 6.57 Hz，2H)，4.51 (s，2H)，4 〇7 (五重 H7895.doc -373 · 201100441 峰，J = 7.33 Hz，4H), 3-83-3.95 (m，4H)，3.26 (s，2H)，3.17 (s, 3H)，2.51-2.67 (m, 1H)，2.28 (d，J = 9.35 Hz, 2H)，1.89 (d, J = 12.13 Hz, 2H), 1.61-1.77 (m, 2H), 1.36-1.51 (m, 2H)，1.28 (t, J = 7.07 Hz，6H)。MS (ES+): m/z 788.22/789.25 (100/50) [MH+]。HPLC: iR = 1.34分鐘（Micromass TOF :極 性3分鐘）。 化合物288A : [3-甲氧基-4-({4-[(2-甲基_7-{反_4-[(甲基硫 基）曱氧基環己基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基）胺 基]-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基}胺基）苄基]膦酸二乙酯 在〇°C下經20分鐘分四等份添加過氧化苯曱醯（343 mg， 1.42 mmol)至（4-{[4-{[7-(反-4-羥基環己基）-2-曱基-3-側氧 基_2,3-二氫-1H-異°引0朵-4-基]胺基}-5-(三氟曱基）°密咬-2-基]胺基卜3-曱氧基苄基）膦酸二乙酯（239 mg，0.35 mmol) 及一甲硫（0.209 mL，2.85 mmol)於 MeCN(9.56 mL，183 mmol)及 DMF(4_7 8 mL，61.7 mmol)中之溶液中，且在 〇。〇 下攪拌混合物1小時’接著在室溫下攪拌4小時。4小時 後，反應未結束。反應物仍保持半懸浮液狀態。將丨ml DMF、8當量二曱硫及4當量過氧化笨曱醯添加至反應混合 物中。在室溫下攪拌反應物隔夜。16小時後，反應結束 用乙酸乙酯稀釋混合物，且先後用1〇% Na2C〇3(1&)及 水（2次）洗滌。乾燥有機相，過濾，接著蒸發。藉 CombiF丨ash® Rf找有機純化系統[乾式裝載dcm，二 RediSep®正相GOLD:氧化矽急驟管柱’溶離梯度：—5 MeOH之DCM溶液]純化粗產物，得到177叫所需產 147895.doc -374- 201100441 (68%)。4 NMR (400 MHz,输OD) δ 8.42-8.50 (m，1H)， 8.32 (d, J = 0.51 Hz, 1H), 7.82-7.89 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.05 (t5 J = 2.02 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H>, 4.48 (s, 2H>, 4.03-4,14 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.70-3.81 (m, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.52-2.65 (m, 1H), 2.12-2.20 (m, 5H), 1.90 (d, J = 12.38 Hz, 2H), 1.61-1.76 (m, 2H), 1.42 (d, J = 14.65 Hz, 2H)，1.25-1.32 (m，6H)。MS (ES+): w/z 738.26/739.26 (100/35) o [MH+] o HPLC: iR = 1.56分鐘（Micromass TOF :極性3分 鐘）。
實例 289 : (4-{[4-({7-[l-(3-羥基丙基）-1//-° 比唑-4-基]-2-甲 Q 基-3-側氧基-2,3-二氫-l/ί-異吲哚-4-基}胺基）-5-(三氟甲基） 嘧啶-2-基]胺基}-3-曱氧基苄基）膦酸二乙酯 根據實例102之程序製備標題化合物，使用含（4-{[4-氣-5-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}-3-曱氧基苄基）膦酸二乙酯 (897 mg’ 1.98 mmol)及 7-胺基-4-[1-(3-羥基丙基）-1 丑-吡 唑-4-基]-2-曱基-2,3-二氫-1孖-異吲哚-1-酮（化合物289Α， 633_5 mg，2.212 mmol)之 TFE(12 mL)，在其中饋入 TFA(654.2 mg ’ 5.737 mmol)且藉由微波加熱[Biotage， 147895.doc -375· 201100441 105 C ]照射1小時。將反應混合物轉移至圓底燒瓶中且在 真空中濃縮。將殘餘物溶於MeOH(量未量測）中，冷卻至 0°C，且饋入 7.0 Μ NH3 之 MeOH 溶液（5 mL，40 mmol)。自 〇 C攪拌1小時45分鐘至室溫後，在真空中濃縮懸浮液且使 用 Teledyne/ISCO Combiflash系統，以 〇_i〇〇/〇 MeOH:CH2Cl2 之溶劑系統溶離來純化粗產物，得到丨.丨〇丨7 g呈白色固體 狀之標題物質（78%)。4 NMR (400 MHz, DMSO〇 δ 10.72 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.38 (s5 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06-8.63 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.70 (d, 8.84 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.07 Hz, 1H), 7.10 (br. t, J = 2.00 Hz, 1H), 6.96 (br td, J= 2.30, 8.00 Hz, 1H), 4.53-4.67 (m, 3H), 4.21 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 4.00 (qd, J - 7.06, 8.12 Hz, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.43 (q5 J = 6.06 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 19.96 Hz, 2H), 3.11 (s，3H), 1.97 (五重峰，J = 6.63 Hz, 2H), 1·17 (t, J = 6.95 Hz，6H)。MS (ES+): w/z 704.23 (100) [MH+]。HPLC: k = 3.73分鐘（ZQ3，極性5分鐘）。 化合物289A · 7-胺基- 4-[l-(3-經基丙基比唾_4_基]_2_ 曱基- 2,3 -二氫-1 //_異。引朵_ 1 _酮 向4-Π-(3-羥基丙基）-1//-吡唑-4-基]-2-曱基-7-硝基-2,3-二氫-1//-異吲哚-1·酿I (化合物 289B，920.0 mg，2.908 mmol)於EtOH(85 mL)中之懸浮液中添加pd/c(10%，50% H20)( 1.41 g ’ 0.662 mmol)，且將混合物抽真空，且首先 饋入氮氣接著饋入氫氣數次。在室溫下授拌懸浮液2小 時，接著經由石夕藻土床過濾’且用MeOH及EtOAc充分沖 147895.doc -376· 201100441 洗。在真空中濃縮滤液且使用Teledyne/ISCO Combiflash 系統，以0-5% MeOH:CH2Cl2溶離來純化，得到633.7 mg呈 淺棕色固體狀之標題物質（76%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ 7.93 (d, J = 0.51 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 0.76 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.59 (t, J = 5.05 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.17 (t, J = 6.95 Hz, 2H), 3.41 (q, J = 6.06 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.94 (五重峰，/= 6.57 Hz, 2H)。MS (ES+): m/z 287.13 〇 (100) [MH+]。HPLC: iR = 0.89 分鐘（TOF，極性 3 分鐘）。 化合物289B : 4-[1-(3-羥基丙基）-1//-吡唑-4-基]-2-甲基-7- 石肖基- 2,3 -二鼠-1 異β弓丨β朵_ 1 _剩 將2-甲基-7-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）-2,3-二氫-1//-異吲哚-1-酮（化合物 289C，1.825 g， 5.736 mmol)、3-(4-溴-1丑-°比唑-1-基）丙-1-醇（1.449 g， 7.066 mmol)、[1，1'_雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氣鈀（π)與二 氯曱烷之錯合物（1:1)(509.5 mg，0.6239 mmol)及碳酸卸 ❹ （2.397 g，17.34 mmol)於 4:1 比率之二 σ惡烧（20 mL):H2〇(5 mL)中之懸浮液抽真空且饋入氮氣數次。在微波條件下 [Biotage ’ 100°C ]照射樣品45分鐘。將反應混合物轉移至 分液漏斗中，添加鹽水，且用CH2C12萃取反應物（3次）。合 併之有機層經無水NajCU乾燥，過濾且在真空中濃縮。將 粗物質吸附至預先填充之固體裝載濾筒[RediSepRf 25公 克]上且使用Teledyne/ISCO系統[RediSepRf 40公克二氧化 矽GOLD]，以0-15% MeOH:CH2Cl2緩慢溶離來純化。將含 147895.doc -377- 201100441
有產物之溶離份彙集在一起且在真空中濃縮，得到92〇.〇 呈黃色固體狀之標題物質（50%，2.850 mmol)。4 NMH (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.35 (s，1H)，8.05 (s, 1H), 7.99 (d， J = 8.34 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.63 (t, J= 5.05 Hz, 1H), 4.25 (t, J= 7.07 Hz, 2H), 3.43 (q, «7 = 6.06 Hz，2H)，3.11 (s, 3H), 1.98 (五重峰，/ = 6.63 Hz, 2H)。MS (ES+): w/z 317.11 (100) [MH+]。HPLC: = o.w 分鐘（TOF，極性3分鐘）。
實例290 : 2-{[2-({4-[(二乙氧基磷醯基）甲基;]_2-甲氧基苯 基}胺基）-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基]胺基}苯曱酸 根據實例102之程序，使用（4-{[4_氯_5_(三氟曱基）嘧啶_ 2-基]胺基}-3-甲氧基苄基）膦酸二乙酯（5 〇.〇 mg，0.110 mmol)及鄰胺基苯曱酸（15.1 mg，0.110 mmol)製備標題化 合物。在減壓下濃縮反應混合物且在ISCO Combiflash系
統（DCM/MeOH 100:0 —95:5)上純化兩次。4 NMR (400 MHz，氣仿-d) δ 11.65 (br. s·, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.48 (d, J =8.84 Hz, 1H), 8.25 (s5 1H), 8.08 (dd, 1.39, 7.96 Hz, 1H), 7.81 (br. s., 1H), 7.47 (t, 7.71 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.58 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 2.02, 8.08 Hz, 147895.doc 378 - 201100441 1H), 4.06-4.17 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.18-3.29 (m, 2H), 1.30 (t, «/= 7.07 Hz, 6H)。MS (ES+): m/z 555.1432 (MH+)。 HPLC: = 1.47分鐘（UPLC TOF，極性3分鐘）。 化合物299A : 5-胺基-1，3-二甲基喹啉-4(l/〇-酮 使1，3-二甲基-5-硝基喹啉-4(1//)-酮及1，3-二曱基-7-硝基 喹啉-4(1//)-酮（化合物 299B，2.2 g，10 mmol)於 MeOH(150 mL)中之混合物在40 psi氫氣壓力下於4〇°C下經5% Pd/C (0.8 g)氫化隔夜。濾出催化劑，且濃縮濾液，且藉由 〇 HPLC純化，得到呈純區位異構體形式之標題化合物（540 mg » 28%) 〇 !H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 1.92 (s, 3 h)5 3.69 (s5 3 H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz，1 H), 7.40 (t，8.0 Hz，1 H)，7_91 (s，1 H)。 化合物299B : 1，3-二甲基-5-硝基喹啉-4(l/〇-酮及1,3-二曱 基-7-硝基喹啉_4(li/)_酮 在0°C下，向3-甲基-5-硝基喹啉-4(1//)-酮及3-甲基-7-硝 基噎嘛-4(1//)-酮（£訊《/· Mei C/zem. 1997，W，547，3 Ο g’ b mmol)於THF(100 mL)中之混合物中添加NaH(3.6 g ’ 60 mm〇1)，且在室溫下攪拌所得混合物3〇分鐘，接著 添加CH3I(2.4 g，17 mmol)，且在室溫下繼續攪拌隔夜。 用水（20 mL)小心淬滅反應混合物且用EtOAc萃取3次。濃 縮合併之有機層且藉由管枉層析來純化，得到2.2 g所需產 物（產率：68。/。）。 147895.doc -379- 201100441
實例300 : [4-({4-[(l，3-二曱基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉_5_ 基）胺基]-5-(三氟曱基）嘧啶-2-基}胺基）-3-甲氧基苄基]膦 酸二乙酯 根據化合物102A，使用（4-{[4-氣-5-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}-3-甲氧基苄基）膦酸二乙酯（99.5 mg，0.219 mmol)及5-胺基-1,3-二甲基喹啉-4(1//)-酮（化合物299 A， 49·2 mg ’ 0.261 mmol)製備標題化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ ppm 14.66 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.60 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.43-7.63 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz，1H), 7_05 (s，1H), 6.90 (d, «/ = 7.8 HZ，1H)， 3.95-4.05 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.28 (d J = 21_5 Hz, 2H), 1.98 (s，3H)，1.20 (t，J = 6.9 Hz, 6H) o MS (ES+): m/z 606.16 (60) [MH+]。HPLC: iR = 1.46分鐘（T〇F， 極性3分鐘）。
實例301 : [5_{[2-({4-[(二乙氧基磷醯基）甲基]_2_甲氧基苯 147895.doc - 380 - 201100441 基}胺基）-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基]胺基}-3-曱基-4-侧氧基 喹啉-1(4开)-基]乙酸乙酯 根據化合物102A，使用（4-{[4-氯-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]胺基}-3-甲氧基苄基）膦酸二乙醋（50·0 mg，0.110 mmol)及（5-胺基-3-甲基-4-側氧基喹啉-1(4//)-基）乙酸乙酯 (實例301A，31.5 mg，0.121 mmol)製備標題化合物。1Η NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 1.24-1.32 (m, 9 Η), 2.12 (s, 3 Η), 3.29 (d, J = 21.2 Hz, 2 H), 4.05-4.16 (m, 6 H), 4.84 (s, O 2 H), 6.91 (dt, J = 2.8, 8.4 Hz, 1 H), 7.04 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.40 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.60 (t, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.66 (d, J =7.6 Hz，1 H)。MS (ES+): w/z 678.17 [MH+]。HPLC:，R = 1_50分鐘（UPLC TOF，極性3分鐘）。 化合物301A : (5-胺基-3-甲基-4-側氧基喹啉-1(4//)-基）乙 酸乙酯 用妃/木炭（10〇/〇)(30 mg)小心處理（3 -甲基-5-硝基-4-側氧 〇 W 基-4H-喹啉-1-基）-乙酸乙酯（化合物301B，250 mg，0.86 mmol)於乙醇及二氣甲烷（1〇 mL/20 mL)中之溶液且在大氣 壓力下虱化1小時。過濾、混合物，且濃縮遽液，得到殘餘 物’用第三丁基甲基醚濕磨後，得到150 mg呈淡黃色固體 狀之所需產物（67%)。化合物C之1H NMR(CDC13，300 MHz): δ 1.24 (t, 3Η, J=7.5 Hz), 2.04 (s, 3H), 4.22 (q, 2H, J=7.5 Hz), 4.58 (s, 2H), 6.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.35 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.24 (m，3H)。 147895.doc -381 - 201100441 化合物301B : (3 -曱基-5-硝基-4-側氧基- AH-喹啉-1-基）-乙 酸乙酯 用溴乙酸乙酯（0.3 mL· ’ 2_45 mmol)處理3-曱基-5-硝基啥 啉-4(1//)-酮及3-曱基-7-硝基喹啉_4(1丑)_酮（五Mr. /·施a C/zem. 1997 ’ 32，547，500 mg ’ 2,45 mmol)及碳酸铯（800 mg，2.45 mmol)於甲苯（50 mL)中之懸浮液且在室溫下授 拌3天。過濾固體（起始物質之鉋鹽）且用二氯曱烷洗滌。濃 縮濾液’得到400 mg粗物質，使用急驟管柱層析 (DCM:MeOH，99:1)純化，分離出所需區位異構體：1〇〇 mg。'H NMR (CDC13, 300 ΜΗζ): δ 1.3 (m, 3H，J=7.2 Hz) 2.08 (s, 3H), 4.25 (q, 2H, J=7.2 Hz), 4.8 (s, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.65 (t, J=8 Hz, 1H)。亦回收另一異構 體：70 mg。
實例302 : [5-{[2-({4-[(二乙氧基磷醯基）甲基]_2_甲氧基苯 基}胺基）-5-(三氟甲基）嘧啶_4_基]胺基卜3_曱基_4_側氧基 喹啉-1(4孖)-基]乙酸 向[5-{[2-({4-[(二乙氧基磷醯基）甲基]_2_甲氧基苯基}胺 基）-5-(三氟甲基）嘧啶_4_基]胺基}_3_甲基_4_側氧基喹啉_ 1(4//)-基]乙酸乙酯（實例3〇〇，41 mg，〇 〇61軸〇1)於 147895.doc •382- 201100441
MeOH(0.5 mL)及 THF(0_5 mL)中之溶液中饋入Li〇H.H20 (25.6 mg，0.61 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物5小時。 在減壓下濃縮反應混合物。藉由製備型TLC(5% MeOH之 DCM溶液）純化物質’得到24· 1 mg所需產物（產率： 61%)。4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ): δ = 1.20 (m，6 H)， 1.99 (s, 3 Η), 3.24 (d, J = 21.2 Hz, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.99 (m，2 H)，6.90 (d，1 H)，7.03 (s，1 H)，7.43 (s，br, 1 H)，7.61 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.94 (s, br, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.51- 〇 8.56 (m，2 H)。MS (ES+): w/z 65 1 · 19 [MH+]。HPLC: iR = 1.32分鐘（UPLC TOF，極性3分鐘）。
實例303 : {[5-{[2-({4-[(二乙氧基磷醯基）甲基]_2_甲氧基 Ο 苯基}胺基）_5_(三氟甲基）°密β定-4-基]胺基}-3-曱基-4-側氧 基喹啉-1(4丑)-基]曱基}膦酸二乙酯 根據化合物102八，使用（4-{[4-氣-5-(三氟甲基）嘧嚷_2_ 基]胺基}-3-曱氧基节基）膦酸二乙醋（45.4 mg，〇, 1 〇〇 mmol)及[(5-胺基-3-甲基-4-側氧基喹啉-l(4i/)-基）曱基]膦 酸一乙酉旨鹽酸鹽（化合物303A，39_7 mg，0.110 mmol)製備 標題化合物。4 NMR (CD3OD，400 MHz): δ = 1.24 (t，j < 7.2 Hz, 6 H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 6 H), 2.12 (s, 3 H), 3 2§ 147895.doc -383 - 201100441 (d，·/ = 21.2 Hz, 2 H)，3.91 (s，3 H)，4.06-4.11 (m，8 Η), 4.86 (s, 2 H), 6.91 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.04 (m, 1 H)s 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.96 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.67 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)。MS (ES+): m/z 742.18 [MH+]。HPLC: = 1.44分鐘 (UPLC TOF，極性3分鐘）。 化合物303A : [(5-胺基-3-曱基-4-側氧基喹啉-l(4i〇-基）曱 基]膦酸二乙酯鹽酸鹽 在氮氣下向（3-曱基-5-硝基-4-侧氧基-4Η-喹啉-1-基曱 基）-膦酸二乙醋（化合物303Β，20 mg ;0_05 mmol)於甲醇 (5 mL)中之溶液中饋入Pd/C(5 mg)及1 M HC1之***溶液（1 mL) ’且在1大氣壓氫氣下於室溫下攪拌隔夜。過濾溶液， 濃縮滤液，得到最終化合物（產量20 mg ; 99% ; tic 1:9 MeOH:DCM) ； *H NMR (300 MHz, CDC13), δ ppm, 8.12 (s, 1H), 8.01 (d, 6 Hz, 1H,) 7.88-7.83 (m, 1H) 7.40 (d, J= 9
Hz, 1H) 4.12-4.13 (m, 4H,) 3.31-3.29 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.27-1.25 (m, 6H) » 化合物303B · 3_曱基-5 -硝基-4_側氧基_4H-喧淋小基甲 基）-膦酸二乙酯 在0C下將鼠化納（40 mg; 1.6 mmol)添加至3-曱基-5-硝 基喹啉-4(1幵)-酮及3-甲基-7-硝基喹啉_4(1//)_酮（£狀.j
Mei C/zem. 1997 ’ _52，547 ; 150 mg ; 0.7 mmol)於 DMF(20 mL)中之溶液中。攪拌此混合物3〇分鐘後，添加碘甲基膦 酸二乙酯（750 mg ; 2.6 mmol)且在室溫下攪拌溶液隔夜。 147895.doc -384- 201100441 蒸發溶劑，得到粗產物， 得到標題產物（20 mg 物’進行急驟層析（1:9 MeOH:DCM)， mg ; 17.8%)。'H NMR (300 MHz， CDC13)，δ ppm，7·66 (s，2H)，7 49 (s, 1H) 7.25 (s，1H) 4·45 (d, J=15 Hz, 2H) 4.05-4.12 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 1.27-1.23 (m, 6H)。
實例304 :反-4-(5-{ [2-( {4-[(二乙氧基磷:酿基）曱基]-2-甲氧 基苯基}胺基）-5-(三氟甲基）嗔π定-4-基]胺基}-3 -甲基-4-側 乳基-1，4 -二氫喧嚇- 8-基）環己烧甲酸乙g旨 根據化合物102A，使用（4-{[4-氣-5-(三氟曱基）嘧啶、2_ 基]胺基}-3-曱氧基苄基）膦酸二乙酯（233.0 mg，〇.44 0 mmol)及反-4-(5-胺基-3 -甲基-4-側氧基-1,4-二氫喧琳-8-基） 環己烧甲酸乙西旨（化合物3Ό4Α，172.0 mg，0_52 mmol)製備 標題化合物。4 NMR (400 MHz，MeOD) δ ppm 1.26-1.35 (m，9 Η) 1.69-1.94 (m，6 Η) 2.14 (s，3 Η) 2.31 (d，J = 13 64 Hz，2 H) 2.83 (br. s·, 1 H) 2.97-3.06 (m，1 H) 3.33 (s，1 H) 3.39 (s，1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.10 (五重峰，J = 7.26 Hz，4 jj) 4.24 (q, J = 7.24 Hz, 2 H) 6,93 (m，J = 6.06 Hz, 1 H) 7.u (t, J = 2.02 Hz, 1 H) 7.35 (d, J = 7.83 Hz, 1 H) 7.81 (d, j ^ 147895.doc -385- 201100441 7.83 Hz, 1 Η) 7.87 (s, 1 Η) 8.31 (s, 1 Η) 8.49 (br. s., 1 H)。MS (ES+): m/z: 746.20/747.19 (100/40) [MH+]。HPLC: iR = 4.42分鐘（Micromass ZQ3 :極性 5分鐘）。 化合物304A : (1)反-4-(5-胺基-3-曱基_4_側氧基-i，4-二氫 喹啉-8-基）環己烷甲酸乙酯及 化合物304B . (2)順-4-(5 -胺基-3 -曱基-4-側氧基-1，4 -二氮 喹啉-8-基）環己烷甲酸乙酯 將4-(5-胺基-3-曱基-4-側氧基-M-二氫喹啉-8-基）環己-3-烯-1-甲酸乙西旨（化合物304C ’ 0.270 g，0.83 mmol)及10% wt 鈀 / 活性碳（88.0 mg，0.083 mmol)於 EtOH(2.17 mL)中之 混合物抽真空且用氫氣吹洗（3次），且隨後在1大氣壓氫氣 下於室溫下攪拌16小時。過濾反應混合物，且在真空中濃 縮渡液，得到燈色油狀物。藉由質量指引之純化來純化產 物，解析順式與反式異構體。化合物304A，反式異構體首 先溶離：4 NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.27 (t，J = 7.07 Hz, 3 H) 1.53-1.73 (m, 4 H) 1.79 (d, J = 4.29 Hz, 2 H) 2.02 (d, J = 0.76 Hz, 3 H) 2.26 (d, J = 13.14 Hz, 2 H) 2.70- 2.82 (m，2 H) 4.17 (q，J = 7.07 Hz，2 H) 6.38 (d, J = 8.34
Hz，1 H) 7.12 (d, J = 8.34 Hz，1 H) 7.63 (s，1 H)。MS (ES+): w/z 329_16/329_36 (100/70) [MH+]。HPLC: iR < L28 分鐘（Micromass TOF :極性3分鐘）。化合物304B，順式異 構體隨後溶離：NMR (400 MHz，CDC/3) δ ppm 1_25 ⑷ J = 7.07 Hz, 3 Η) 1.54 (br. s., 1 H) 1.70 (d, J = 12.63 Hz, 1 H) 1.87 (br. s., 1 Η) 2·02 (d，J = 0.51 Hz, 1 H) 2.07 (br· s·， 147895.doc -386· 201100441 1 Η) 2.35-2.45 (m, 1 Η) 2.69-2.81 (m, 1 Η) 4.12 (q, J = 7.07 Hz, 1 H) 6.39 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.20 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.64 (d, J - 0.76 Hz, 1 H) ° MS (ES+)： m/z 329.14/329.35 (100/70) [MH+]。HPLC: iR = 1.30分鐘（Micromass TOF :極 性3分鐘）。 化合物304C : 4-(5-胺基-3-甲基-4-側氧基_ι，4-二氫喹啉-8- 基）環己-3-烯-1-甲酸乙酯 向4-(3-曱基-5-硝基-4-側氧基-1，4·二氫喹啉-8-基）環己_ *0 3-稀-1-曱酸乙醋（化合物 304D，600 mg，1.69 mmol)於
EtOH(50 mL)中之溶液中饋入 SnCl2(1.2 g，5.33 mmol)。在 回流下攪拌所得混合物18小時。在減壓下濃縮反應混合 物。用NaHC〇3水溶液（500 mL)淬滅殘餘物且用 EtOAc(3><2〇0 mL)萃取。合併之有機層經Na2S〇4乾燥，過 濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC純化此物質，得到所 需化合物（270 mg，產率：49%)。4 NMR (CDC13，400 MHz): δ = 1.22 (t，《7 = 7.2 Hz，3 H)，1.99 (s，3 H)，2.03 (m o 1 H), 2.11-2.13 (m, 2 H), 2.19-2.21 (m, 2 H), 2.34-2.39 (m, 2 H), 2.78 (m, 1 H), 3.42 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 4.12 (q, j = 7.2 Hz, 2 H), 5.71 (s, 1 H), 6.20 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 6.71 (s, br, 2 H), 6.93 (d, 8.0 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 6.0 Hz, 1 H)，8.91 (s，br，1 H)。 化合物304D : 4-(3 -甲基-5_硝基_4_側氧基_i,4_二氫喹琳_8_ 基）¾己-3 -稀-1-甲酸乙醋 將8-溴-3-甲基-5-硝基喹啉_4(1丑)_酮（化合物304E，700 147895.doc -387- 201100441 mg ’ 2.47 mm〇1)、4-(4,4,5,5_四曱基 _[u，2]二氧领味 _2_ 基） 環己-3-稀甲酸乙_(1.8 g，6·43 mm〇1 ’可構得或可根據 WO 2008/09922}製備）、Pd(Pph3)4(2〇 ㈣及心仰… 9.43 mmol)於 1，4·二噪燒/H2〇(15〇 mL ’ 4:1)中之混合物抽 真空且用A吹洗。在&下於1〇〇r下攪拌反應混合物以小 時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟管柱 層析來純化此物質，得到所需化合物（6〇〇 mg，產率·· 67%)。】H NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ): δ = 1.22 (t, «7 = 7 2
Hz, 3 Η), 1.85 (m, 1 H)? 1.96 (s, 3 H), 2.08 (m, i H), 2.26 〇 (m, 1 H), 2.38-2.49 (m, 3 H), 2.78 (m, 1 H), 4.12 (q; J= 7.2 Hz, 2 H), 5.84 (s, 1 H), 7.46 (d, J - 8.0 Hz, 1 H), 7.58 (d J =8.0 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 10.94 (d, J = 6.0 Hz, 1 H)。 化合物304E . 8 ->臭-3-甲基-5-石肖基啥琳-4(1 //)-酮 在250°C下攪拌3-[(2-溴-5-硝基苯基）胺基]_2_曱基丙_2_ 烯酸曱酯（化合物 304F，10 g，3.2 mmol)與 PhOPh(6 mL)之 混合物2小時。使反應混合物冷卻至室溫。將石油醚（6〇 (J mL)添加至反應混合物中且過濾沈澱物。藉由管柱層析來 純化該物質，得到2.8 g呈固體狀之所需產物（產率： 28%) ° !H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 1.95 (s, 3 Η), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)，11.46 (s，br, 1 H)。 化合物304F : 3-[(2-溴-5-硝基苯基）胺基]-2-曱基丙_2_烯酸 甲酯 147895.doc -388 - 201100441 在回流下攪拌3,3-二甲氧基-2-甲基丙酸曱酯（10 g，46 mmo1 ’ 可購得或可根據 Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 2945 製備）、2-溴-5-硝基苯基胺（12 g，74 mmol)及;?-TsOH(50 mg ’ 〇·29 mmol)於笨（200 mL)中之混合物24小時。使反應 混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮反應混合物。使殘餘物 自DCM中再結晶，得到呈固體狀之所需產物（9.8 g，產 率：67.5%)。4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ): δ = 1.86 (s，3 Η), 3.29 (s, 3 Η), 7.64 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 〇 H)，7·88 (d，= 8.4 Hz, 1 H)，8.24 (d, = 2.4 Hz，1 H)。
實例305 :順-4-(5-{[2-({4-[(二乙氧基磷醯基）甲基]·2_甲氧 Ο 基苯基}胺基）-5-(三氟曱基）嘧啶-4-基]胺基}-3-甲基-4-側 氧基-1，4 -二氯哇淋-8-基）¾己烧甲酸乙醋 根據化合物102Α ’使用（4-{[4-氯-5-(三氟曱基）嘧咬 基]胺基}-3-甲氧基苄基）膦酸二乙酯（94.83 mg，〇18 mmol)及順-4-(5 -胺基-3-甲基-4-側氧基-1,4 -二氯哇琳義） 環己烷曱酸乙酯（化合物304B，70.0 mg，0.213 mmol)製備 8.6
標題化合物。NMR (400 MHz，MeOD) δ ppm 8.57 (br s·，1H)，8.32 (s，1H)，7.82-7.88 (m, 2H)，7.48 (d，J 147895.doc -389- 201100441
Hz, 1H), 7.09 (d5 J = 3.8 Hz, 1H), 6.96 (dt, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.05-4.13 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.35 (s, 1H), 3.33 (br. s., 1H), 2.92-3.03 (m, 1H), 2.51 (td, J = 11.7, 3.4 Hz, 1H), 2.44-2.56 (m, 1H), 2.17 (br. s.5 5H), 1.98 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.63-1.83 (m, 4H), 1.25-1.33 (m，9H)。MS (ES+): m/z:746.20/747.19 (100/40) [MH+]。 册!^:?11 = 4.44分鐘（]^(：1'〇111&83 2(53:極性5分鐘）。
實例3〇6 :順-4-(5-{[2-({4-[(二乙氧基磷醯基）曱基]-2-甲氧 基苯基丨胺基）-5-(三氟曱基）嘧啶-4-基]胺基卜3-曱基-4-側 氧基-1,4-二氫喹啉-8-基）環己烷甲酸 向順-4-(5-{[2-({4-[(二乙氧基磷醯基）甲基]-2-曱氧基苯 基}胺基）-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基]胺基}-3-甲基-4-侧氧基-1，4-二氫喹啉-8-基）環己烷甲酸乙酯（實例305，61.7 mg， 0.083 mmol)於 THF(0.11 mL)及 MeOH(0.11 mL)中之溶液中 饋入氫氧化鋰單水合物（17.4 mg，0.41 mmol)於H2O(0.11 mL)中之溶液且在室溫下攪拌3〇小時。在減壓下濃縮反應 物。在 ISCO combi-flash 裝置上，使用 DCM/MeOH (l〇〇:〇—^95:5)作為溶離劑來純化該物質，得到22 3 mg所需 產物（38%)。【H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,24-1.30 147895.doc -390- 201100441 (m, 6 Η) 1.76-1.89 (m, 6 Η) 2.11-2.15 (m, 3 Η) 2.34 (d, J = 4.80 Hz, 2 H) 2.73 (br. s., 1 H) 2.99 (s, 1 H) 3.29 (br. s., 1 H) 3.34 (s, 1 H) 3.89-3.94 (m, 3 H) 4.02-4.13 (m, 4 H) 6.87 (dt, J = 8.21, 2.34 Hz, 1 H) 7.03 (t, J = 2.02 Hz, 1 H) 7.41 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.84 (d, J = 0.76 Hz, 1 H) 8.03 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 8.33 (s，1 H) 8.49 (d, J = 6.32 Hz, 1 H)。MS (ES+): m/z 718.15/719.19 (100/98) [MH+]。HPLC: iR = 1·47 分鐘（Micromass TOF :極性3分鐘）。
實例307 :反-4-(5-{[2-({4-[(二乙氧基磷醯基）甲基]_2-甲氧 基苯基}胺基）-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基]胺基}-3 -甲基-4-側 氧基-1，4-二氫喹啉-8-基）環己烷甲酸 向反-4-(5-{[2-({4-[(二乙氧基磷醯基）曱基]曱氧基苯 基}胺基）-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基]胺基卜3-甲基-4-側氧基_ 1，4-二氫喹啉-8-基）環己烷曱酸乙酯（實例3〇4，72.0 mg， 0.097 mmol)於 THF(0.125 mL)及 MeOH(0.129 mL)中之溶液 中饋入氫氧化鐘單水合物（20.2 mg，0.48 mmol)於H20 (0.129 mL)中之溶液且在室溫下攪拌3〇小時。在減壓下濃 縮反應物。在ISCO combi-flash裝置上，使用DCM/Me〇H (100:〇495··5)作為溶離劑來純化該物質，得到45 mg所需 147895.doc -391 - 201100441 產物（60%)。NMR (400 MHz，MeOD) δ ppm 1.24-1.33 (m, 6 H) 1.66-1.86 (m, 4 H) 1.96-2.04 (m, 2 H) 2.12-2.14 (m, 3 H) 2.15-2.22 (m, 2 H) 3.39-3.43 (m, 1 H) 3.46-3.50 (m, 1 H) 3.91-3.94 (m, 3 H) 4.05-4.11 (m, 4 H) 6.88-6.94 (m, 1 H) 7.03-7.07 (m, 1 H) 7.47-7.52 (m, 1 H) 7.83-7.86 (m, 1 H) 8.01-8.06 (m, 1 H) 8.33-8.35 (m, 1 H) 8.50-8.59 (m, 1 H)。MS (ES+): m/z 718.22/719.26 (100/98) [MH+]。 HPLC: ?r = 1.43分鐘（Micromass TOF :極性 3分鐘）。
實例308 : [(6-{[4-{[7-(反-4-羥基環己基）-2-甲基-3-側氧 基-2,3-二氫- Ι/f-異吲哚-4-基]胺基}-5-(三氟曱基）嘧啶-2-基]胺基}-5-甲氧基吡啶-3-基）甲基]膦酸二乙酯 用氮氣使7-{[2 -氯- 5-(三氟曱基）哺π定_4_基]胺基}-4-(反-4-經基環己基）-2-曱基-2,3-二氫-17/-異α引η朵-1 _闺（化合物 308C，130.0 mg，0.29 mmol)、[(6-胺基-5-甲氧基吡啶-3- 基）曱基]膦酸二乙酯（化合物308A，80.9 mg，0.29 mmol) ' Pd(OAc)2(3.31 mg，0.015 mmol)、Xantphos(17.1 mg ’ 0.029 mmol)及 Cs2C03(192.2 mg，0.59 mmol)於無水 二噁烷（1.2 mL)中之懸浮液鼓泡2分鐘。接著在CEM微波反 應器中於160°C下照射此混合物40分鐘。冷卻至室溫後， 147895.doc -392 - 201100441 過濾反應混合物’且濃縮滤液’且藉由石夕膠層析（1 _ 5 〇/〇 MeOH之DCM溶液）純化’得到1.9 mg標題化合物（產率： 1%)。iH NMR (CDC13, 400 ΜΗζ): δ = 1.29 (t，7.2 Hz, 6 H), 1.45 (m, 2 H), 1.63 (m, 2 H), 1.90 (m, 2 H), 2.16 (m, 2 H), 2.50 (m, 1 H), 3.18 (d, 7= 21.2 Hz, 2 H), 3.22 (s, 3 H), 3.77 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 4.04-4.10 (m, 4 H), 4.39 (s, 2 H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 9.33 (d，/ = 8.0 Hz, 1 H)，10.86 (s, 1 H)。MS (ES+): m/z 〇 679.23 [MH+]。HPLC: = 1.21分鐘（UPLC TOF，極性 3分 鐘）。 化合物308A : [(6-胺基-5-甲氧基吡啶_3-基）甲基]膦酸二 乙酯
使[(5-曱氧基-6-硝基吡啶-3-基）甲基]膦酸二乙酯（化合物 3 08B，102.6 mg)在1大氣壓下在1〇% Pd/C(20 mg)存在下於 MeOH(5 mL)中氫化4小時。濾出催化劑，濃縮濾液，且殘 餘物（85 mg，產率92%)未經純化即用於下一步。1H NMR 〇 (CDC13, 400 MHz): δ = 1.27 (dt，J = 2.0, 6.8 Hz，6 Η)，3.02 (d，J = 20·8 Hz, 2 Η)，3.84 (s，3 Η)，4.01-4.08 (m，4 Η), 4.74 (s, 2 Η), 6.98 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.52 (t, J = 2.0 Hz, 1 H)。MS (ES+): w/z 275.10 [MH+]。HPLC: iR = 0.77分鐘 (UPLC TOF，極性3分鐘）。 化合物308B : [(5-甲氧基-6-硝基吡啶-3-基）甲基]膦酸二 乙酯 在室溫下將2-硝基-3-甲氧基呢咬（3〇〇 mg ’ 1.95 mmol)及 147895.doc •393 · 201100441 氣曱基膦酸二乙酯（363 mg，1.95 mmol)於DMSO(4 mL)中 之溶液逐滴添加至 t-BuONa(0.561 g，5.84 mmol)於 DMSO (4 mL)中之有力攪拌溶液中。反應混合物立即變成深橙 色。繼續攪拌30分鐘，接著將混合物傾倒至1 M HC1(水溶 液）（10 mL)中。用***（3x30 mL)萃取產物，經MgS04乾 燥’濃縮’且藉由矽膠層析（3% MeOH之DCM溶液）純化， 得到102.6 mg [(6-胺基-5-甲氧基吡啶-3-基）甲基]膦酸二乙 醋（產率：17%)。4 NMR (CD3OD, 400 ΜΗζ): δ = 1.30 (t， J = 6.8 Hz, 6 H), 3.45 (d, J = 22.4 Hz, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 4.09-4.17 (m5 4 H), 7.79 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.97 (t, J = 2.4 Hz，1 H)。MS (ES + )·· w/z 305.07 [MH+]。HPLC:，R = 1.17分鐘（1^1^(：1'〇?，極性3分鐘）。 化合物308C : 7-{[2-氯-5-(三氟甲基）嘧啶_4_基]胺基卜4_ (反-4-羥基環己基）_2_曱基_2,3_二氫_1/f_異吲哚_丨酮及 {[4-氯-5-(三氟曱基）嘧啶_2_基]胺基}_4_(反_4_羥基環己 基）-2-甲基-2,3-二氫-1孖_異吲哚、丨·酮 向2,4_二氯_5·三氟甲基嘧啶（3〇〇 mg，1.38 mmol)及7-胺 基-4-(反-4-羥基環己基）_2_甲基_2,3_二氫異吲哚酮 (3 60 mg，1.3 8 mmol)於無水二噁烷（2 mL)中之懸浮液中添 加DIPEA(0.48 mL，2.76 mmol)。在80°C下攪拌所得混合 物2小時，得到微棕色透明溶液。冷卻至室溫後，在真空 中移除/合劑，且藉由矽膠層析（5% Me〇H之dcm溶液）純化 殘餘物，得到380 mg呈64:36比率之兩種產物形式的所需 產物，其中較少者為所f 7{[2备5_(三氟甲基^密咬冰基] 147895.doc -394- 201100441 胺基}-4-(反-4-羥基環己基）-2-甲基-2,3-二氫-l/ί-異吲哚-1-酮（產率：62%)。混合物之1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 1.25-1.35 (m, 2 Η), 1.50-1.60 (m, 2 Η), 1.76-1.79 (m, 2 Η), 1.93-1.95 (m, 2 Η), 2.48-2.54 (m, 1 Η), 3.10 (s, 1.92 Η), 3.46 (s, 1.08 Η), 3.45-3.51 (m, 1 Η), 4.56 (d, J = 6.8 Hz, 1.28 H), 4.63 (d, J = 4.0 Hz, 0.72 H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 0.64 H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 0.36 H), 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 0.64 H), 8.46 (d, /= 8.8 Hz, 0.36 H), 8.73 (s, 0.36 H), 8.91 O (s，〇·64 H), 10.79 (s，br，0.64 H), 11.10 (s，br，0.36 H)。次 要產物之MS (ES+): m/z 441.12 [MH+，35C1], 443.13 [MH+, 37C1]。HPLC: iR = 1.47分鐘(UPLC TOF，極性3分鐘）。主 要產物之MS (ES+): w/z 441.12 [MH+，35C1]，443.13 [MH+, 1 η
Cl]。HPLC: = 1.61 分鐘（UPLC TOF，極性3分鐘）。
實例309 : [(6-{[4-{[7-(反-4-經基環己基）_2-甲基-3_侧氧 基-2,3-二氫-1//-異°引°朵-4-基]胺基}-5-(三氣曱基）嘴咬_2_ 基]胺基}吡啶-3-基）曱基]膦酸二乙酯 用氮氣使7-{[2-氯-5-(三氟甲基）鳴咬_4-基]胺基}-4-(反-4-經基環己基）-2-甲基-2,3-二氫-1好-異a弓丨嗓_1_酮（化合物 308C，200 mg，0.45 mmo卜區位異構體之36:64混合物， 147895.doc -395- 201100441 其中較少者為所需物質）、[(6_胺基α比啶_3基）甲基]膦酸二 乙醋（化合物 309A，111 mg’〇 45 mmol)、Pd(OAc)2(5.09 mg 〇·〇23 mmol)、Xantphos(26.2 mg，0.045 mmol)及 Cs2C03(296 mg，0.91 mmol)於無水二噁烧（2_8 mL)中之懸 浮液鼓泡2分鐘。接著在cem微波反應器中於160〇C下照射 此混合物40分鐘。冷卻至室溫後，過濾反應混合物，且濃 縮渡液’且藉由矽膠層析（1-5% Me〇H之DCM溶液）純化， 得到32.6 mg標題化合物（產率：11%)，為tlc上兩種區位 異構體中極性較大者。NMR (CDC13，400 ΜΗζ): δ = 1.28 (t，7.2 Hz, 6 Η), 1.44 (m，2 Η), 1.63 (m, 2 Η)，1.91 (m, 2 H), 2.16 (m, 2 H), 2.50 (m, 1 H), 3.12 (d, J = 21.2 Hz, 2 H), 3.22 (s, 3 H), 3.77 (m, 1 H), 4.02-4.10 (m, 4 H), 4.39 (s, 2 H), 7.32 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.68 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.36 (d, J= 8.4 Hz, 1 H),
8.45 (s，1 H)，8.62 (d，8.4 Hz，1 H)，10.59 (s, 1 H)。MS 斤8+):所/2 649.18 [河11+]。册1^:4 = 3.38分鐘（2(53，極性 5分鐘）。 化合物309A : [(6-胺基吡啶_3_基）曱基]膦酸二乙酯 在110°C下攪拌[5-(溴甲基）吼啶_2·基]醯亞胺基二碳酸 一 第二丁醋（化合物309B，1.162 g，3 mmol)及亞碟酸三 乙酯（0.598 g’ 3.6 mmol)於二°惡院（2 mL)中之混合物4小 時。用二噁烷（5 mL)及DCM(10 mL)中之4 N HC1處理冷卻 之反應混合物（室溫），且在室溫下攪拌6小時。添加飽和 NaHC03(水溶液，15 mL)且用DCM(3x40 mL)萃取混合 147895.doc -3%· 201100441 物。合併之有機相經MgS〇4乾燥，濃縮，且藉由矽膠層析 (5% 7 N氨（MeOH)之DCM溶液）純化，得到227 mg標題化 合物（產率：31%)。b NMR (CDC13，400 ΜΗζ): δ = 1.29 (t, J = 6.8 Hz, 6 H), 2.98 (d, J = 20.8 Hz, 2 H), 4.02-4.09 (m, 4 H), 5.65 (s, br, 2 H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.51
(dt，= 2.4, 8.8 Hz, 1 H)，7.82 (t，= 2.4 Hz，1 H)。MS (ES+): m/z 245.09 [MH+]。HPLC: = 0.70 分鐘（UPLC TOF，極性3分鐘）。 O 化合物309Β : [5-(溴甲基）吡啶-2-基]醯亞胺基二碳酸二-第 三丁酯 在80°C下加熱（5-曱基吡啶-2-基）醯亞胺基二碳酸二-第三 丁醋（化合物 309C ’ 5.66 g，18.4 mmol)、NBS(3.92 g，22 mmol)及過氧化苯曱醯（0.444 g，1.84 mrn〇1)於 cci4(300 mL)中之混合物6小時。使混合物冷卻至室溫，滤出固體且 濃縮濾液。藉由矽膠層析（EtOAc/庚烷：1:1)純化殘餘物， 付到4.66 g [5-(漠甲基）》比咬-2-基]醯亞胺基二碳酸二_第三 ^ 丁酯（產率：65%)。 化合物309C : (5-甲基吼咬-2-基）酿亞胺基二碳酸二_第三 丁酯 在室溫下攪拌2-胺基-5-甲基吡啶（2 g，18 5 mm〇i)、二 碳酸二-第三丁酯（8.88 g，40.7 mm〇1)、4_二曱胺基吡啶 (0.452 g，3.7 mmol)及 DIPEA(7.〇9 mL，40·7 mmol)於 DCM(20 mL)中之混合物1 8小時。移除溶劑，且藉由石夕膠 層析（EtOAc/庚燒.1:1))純化殘餘物，得到4·89 §雙_8叫與 147895.doc 097- 201100441 單-Boc保護之產物約3:1之混合物（產率：85%)。 (CDC13, 400 MHz): δ = 1.44 (s, 18 Η), 2.35 (s, 3 Η), 7 1〇 (d, J = 8.4 Hz, 1 Η), 7.54 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1 Η), ^ 32 (d, = 2_4 Hz, 1 H)。
實例310 : [4-({4-[(2-曱基-5-氧離子基_3-侧氧基-2,3-二氣 l/ί-吼咯并[3,4_cp比啶_4_基）胺基]_5_(三氟曱基）嘧啶_2、展} 胺基）苄基]膦酸二乙酯 根據實例102之程序，使用（4-{[4-氯”5-(三氟甲基）。密啤 2_基]胺基}-3-曱氧基苄基）膦酸二乙酯（2〇4 mg，〇 38i mmol)及4-胺基·2_甲基]，2_二氫_3H_吡咯并[3,4_c]。比。定j 酮5-氧化物（化合物31OA’ 68.3 mg，0.381 mmol)製備襟題 化合物。在減壓下濃縮反應混合物，得到暗黃色油狀物， 藉由在 combi-flash Rf 系統上’使用 DCM/MeOH(10〇:〇s 90.10)進竹秒膠層析來純化。合併含有產物之溶離份，且 在減壓下濃縮’得到白色固體（38.4 mg，17%)。4 NMR (DMS〇-d6, 400 MHz): δ = 8.99 (br. s., 1H), 8.47-8.55 (m, 3H), 7.47 (d, J = 6.57 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 6·85 (s, 1H), 6.56 (d, J= 8.08 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.90-3 99 (m，4H), 3.70 (s, 3H), 3.12-3.21 (m，2H), 2.86-2.89 147895.doc 201100441 (m, 3H)，1·17 (t，·/ = 7.07 Hz，6H)。MS (ES+):所/z 597.10 [MH+](TOF，極性）。 化合物310A : 4-胺基-2-甲基-1，2-二氫-3H-吡咯并[3,4-c]吡 °定-3 -酮5 -氧化物 在室溫下攪拌4_胺基-2-f基-1，2-二氫-3H-吡咯并[3,4-c] 吡啶-3-酮（化合物3 10B，62.5 mg ’ 0.383 mmol)及間氯過 笨甲酸（145 mg，0.843 mmol)於丙酮（10.0 mL)中之混合物 90分鐘。在減壓下濃縮反應混合物，得到灰白色固體。藉 Ο 由在 combi-flash Rf 系統上，使用 DCM/7 N NH3(MeOH) (100:0—90:10)作為溶離劑進行矽膠層析來純化粗物質。 合併含有產物之溶離份，且在減壓下濃縮，得到白色固體 (68.3 mg，99.5%)。4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ): δ = 8.19 (d, J = 6.57 Hz, 1H), 7.02 (br. s., 2H), 6.82 (d, J = 6.57 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.01 (s, 3H) = MS (ES+): m/z 180.07 [MH+](TOF，極性）。 化合物310C : 4-胺基-2-甲基-1，2-二氫-3H-吡咯并[3,4_c】吡 ❾啶-3-酮 在室溫下攪拌4-[(2,4-二甲氧基苄基）胺基]_2_甲基n 二氫-3H-料并 HC1(7.0 mL)中之溶液16小時。用Na〇H中和反應混合物且 用Et〇Ac(15 mL)萃取。用水（1〇叫洗務有機層，用鹽水 〇〇 mL)洗務’經Na2S〇4乾燥，過濾、且在_下濃縮，得 到紅色固體。藉由在c〇mbi-fiash Rf糸妨p .. m
asn尺*系統上，使用DCM/MeOH (100:0 — 95:5)作為溶離劑進耔 月J運仃矽膠層析來純化粗物質。合 147895.doc -399· 201100441 併含有產物之溶離份，且在減壓下濃縮，得到橙色固體 (319 mg ’ 34%)。4 NMR (DMSO-d6，400 ΜΗζ): δ = 2.99 (s, 3 Η), 4.37 (s, 2 Η), 6.54 (br. s., 2 H), 6.73 (d, J = 5.05 Hz, 1 H), 8.04 (d, 5.05 Hz, 1 H) 〇 MS (ES + ): m/z 164.07 [MH+](TOF，極性）。 化合物310D : 4-[(2,4-二曱氧基苄基）胺基]_2-甲基-1,2-二 氫-3H-。比η各并[3,4-cp比咬j-酮 向4-氯-2-甲基、1，2_二氫_3H_吡咯并[3,4_c]吡啶_3_酮（化 合物310E ’ 1.5 g ’ 8.2 mmol)於N-甲基吡咯啶酮（20 mL)中 之溶液中饋入2,4-二甲氧基苄胺（2.5 mL，16 mmol)，且在 160°C下微波照射40分鐘。用水（15 mL)淬滅反 應混合物且 用EtOAc(20 mL)萃取。用EtOAc(3xlO mL)反萃取水層。用 鹽水洗滌合併之有機部份，經琉酸鈉乾燥，過濾，且在減 壓下/辰縮，付到紅色固體。藉由在c〇inbi_flash Rf系統上使 用庚烧/EtOAc(70:30 —〇:1〇〇)作為溶離劑進行矽膠層析來 純化粗物質。合併含有產物之溶離份，且在減壓下濃縮， 得到橙色固體。1H NMR (；DMSO_d6，400 ΜΗζ): δ = 8_10 (d, J = 5.30 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.01-7.07 (m，1H)，6.72 (d, = 5.31 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.27 Hz， 1H), 6.44 (dd, J= 2.53, 8.34 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 6.06 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.98 (s, 3H) 〇 MS (ES + ): m/z 314.14 [MH+](TOF，極性）。 化合物310E : 4-氣-2-曱基_1,2-二氫-3H-吡咯并[3,4-c]吡 咬-3-晒 147895.doc -400- 201100441 人將4,6_二氯—N-甲基-N_(丙-2_炔小基）嘲啶-5-甲醯胺（化 合物310F，7.6 g，31 mm〇1)於確基苯（76灿）令之溶液抽 真空且用氬氣吹洗（3次）。在25(rcir微波照射反應混合物 刀在里、’'二由石夕藻土塾過濾反應混合物。使硝基苯溶液 通過石夕膠填料，且用DCM洗務以移除硝基苯。接著用 DCM/MeOH溶〉夜（90:10)洗務二氧化石夕。在減壓下濃縮遽 液’得到紅色固體。藉由在c〇inbi_nash Rf系統上，使用 ϋ(：Μ/Μ6〇ϊί(1{)〇:〇495__5)作為溶離劑進行矽膠層析來純化 Ο 粗物質。合併含有產物之溶離份，且在減壓下濃縮，得到 橙色固體（3.1598 g ’ 56%)。NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.53 (d，J = 5.05 Hz，1H), 7.70 (d，J = 5.05 Hz， 1H)，4.53 (s，2H)，3.05 (s，3H)。MS (ES+): m/z 183.02 [MH+](TOF，極性）。 化合物310F . 4,6 -—氣-W·曱基(丙-2 -快-1 -基）癌α定-5-甲 醯胺 使4,6-二氯嘧啶-5-曱酸（化合物310G，15.0 g，77.7 ® mmol)及亞硫醯氣（28.3 mL，3 89 mmol)之溶液於 DCM(100 mL)中回流2小時。在真空中濃縮反應混合物，溶解於 DMF(200 mL)中，且在-60°C下逐滴饋入N-曱基-2-丙炔-1-胺（5.4 g，78 mmol)及三乙胺（21.7 mL，155 mmol)於 DMF 中之溶液，且在室溫下攪拌24小時。將反應混合物分配於 EtOAc與水之間，且分離。用EtOAc萃取水層（3次），且用 鹽水洗滌合併之有機部份’經硫酸鈉乾燥’過濾且濃縮。 在Isco Combiflash上純化化合物’得到7.66 g標題化合 147895.doc -401 - 201100441 物’產率 40%。4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9‘04 (s， 1H), 4.37 (d, 2.53 Hz, 2H), 3.08 (s, 1H), 2.95 (s, 3H) 〇 MS (ES ): w/z 246.0039 [MH+](TOF，極性）。 化合物3 10G : 4,6-二氣嘴唆_5_甲酸 向 4,6-二氯-5-嘧啶甲醛（15 〇 g，84.8 mmol)於 DMF(360 mL)中之溶液中饋入單過氧硫酸鉀（38 9 g，254 mmol)且在 室溫下攪拌隔夜。經由矽藻土墊過濾反應混合物，且分配 於EtOAc與水之間，且分離。用Et〇Ac萃取水溶液（3次）， 且用水（2次）、鹽水洗滌合併之有機部份，經硫酸鈉乾燥， 過波且濃縮’得到標題化合物。NMR (DMSO-d6，400 MHz): δ = 9.02 (s，1H)。
實例311 : [4-({4-[(2-曱基-3-側氧基_2,3_二氫_1//_吡咯并 [3，4-c]吡啶-4-基）胺基]-5-(三氟曱基）嘧啶_2-基}胺基）节基] 膦酸二乙酯 向[3-曱氧基-4-({4-[(2·甲基-5-氧離子基_3_側氧基_2,3_ 二氫-1H-吡咯并[3,4-〇]°比啶-4-基）胺基]_5_(三氟曱基）嘧啶_ 2-基}胺基）苄基]膦酸二乙酯（實例31〇，35.0 mg，0.0587 mmol)於EtOH(2.0 mL)中之溶液中饋入鐵（6.9 mg，0.12 mmol)且加熱至回流。向反應混合物中饋入1 μ鹽酸水溶液 147895.doc -402- 201100441 (0.07 mL ’ 0.07 mmol)且在回流下攪拌10分鐘。將另外1 M 鹽酸水溶液（〇·〇3 mL，0.03 mmol)添加至反應混合物中， 且在回流下攪拌10分鐘。經由矽藻土墊過濾反應混合物。 用NaHC03(l〇 mL)淬滅濾液且用EtOAc(15 mL)萃取。有機 層用鹽水洗滌，經NazSCU乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得 到黃色固體。藉由在ISCO Combi-flash Rf系統上，使用 DCM/MeOH(l00··0 —95:5)作為溶離劑進行矽膠層析來純化 粗物質。合併含有產物之溶離份，且在減壓下濃縮，得到 Ο 白色固體（17.0 mg，5 0%)。藉由HPLC再純化該物質。合 併含有產物之溶離份且濃縮，得到白色固體（4.3 mg， 13%) 〇 lU NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.71 (br. s., 1H), 8.60 (d, J = 5.05 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.47 (br. s., 1H), 8.32 (s, 1H), 7.41 (d, J= 5.05 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.85-6.92 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.90-4.01 (m, 4H), 3.84 (s, 3H)，3.21 (s, 1H)，3_06 (s，3H)，1·19 (t, J = 6.95 Hz, 6H)。 MS (ES+): w/z 581.10 [MH+](TOF，極性）。 ^ 本發明另外包括以下實例： 實例312
4-(7-{[2_({4-[(二乙氧基磷醯基) 甲基]-2-曱氧基苯基}胺基>5-(三氟曱基)嘯啶基]胺基}-2-甲基-M則氧基-2,3_二氫異 °弓卜朵·4-基)-1-曱基π底嗪冬曱酸 147895.doc •403 - 201100441 實例313 ηνλνΧνη ΗΝ Ν ΝΗ π -7 〇 〇 〇一\ 丫 y OH (4- {[4- {[7-(反-3-羥基環丁基)-2-甲基-3-侧氧基-2,3-二氫-1//· 異吲哚-4-基]胺基}-5-(三氟曱 基)嘧啶-2-基]胺基}-3-甲氧基 苄基)膦酸二乙酯 實例314 HN^N^NH 〇 〇 γ / 0H (4-{[4-{[7-(順-3-羥基環丁基)-2-曱基-3-側氧基-2,3-二氫-1//-異吲哚-4-基]胺基}-5-(三氟曱 基)嘧啶-2-基]胺基}-3-甲氧基 苄基)膦酸二乙酯 實例315 n^VCF3 ΗΝ-^Ν^ΝΗ 〇 / 々 0^Ν- ;0 Ν I (3-甲氧基-4-{[4-({2-曱基-7-[反-3-(4-曱基哌嗪-1-基)環丁 基]-3-側氧基-2,3-二氫-1//-異 0引嗓-4-基}胺基)-5-(三氟甲基） 嘧啶-2-基]胺基}苄基)膦酸二 乙酯 147895.doc 404- 201100441 ❹ 實例316 實例317 實例318 實例319
N—
N— OH
N—
N一 (3-甲氧基-4-{[4-({2-甲基-7-[順-3-(4-曱基哌嗓-1-基)環丁 基]-3-側氧基-2,3-二氫-1乐異 吲哚-4-基}胺基)-5-(三氟甲基） 嘧啶-2-基]胺基} f基)膦酸二 乙酯 (4-{[4-{[4-(順-3-輕基壤 丁基)- 2- 甲基-1-側氧基-2,3-二氫-1//-°比略并[3，4-c] °比σ定-7-基]胺基} _ 5-(三氟曱基)嘧啶-2-基]胺基}- 3- 曱氧基苄基)膦酸二乙酯 (4-{[4-{[4_(反-冬羥基環己基)- 2- 曱基-1-側氧基-2,3-二氫-1//-咣咯并[3,4-c]吡啶-7-基]胺基}-5_(三氟甲基)嘧啶_2_基]胺基}- 3- 甲氧基苄基)膦酸二乙酯 [(5-{[4-{[7-(反-4-羥基環己基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1从 異吲哚-4-基]胺基}-5-(三氟曱 基)嘧啶-2-基]胺基}-4-甲氧基 吡啶-2-基)甲基]膦酸二乙酯 147895.doc -405 - 201100441 實例320 ^ F 對掌性 HN^N^NH 〇 (4-{[4-{[7-(反-4-羥基環己基)-2-曱基-3-側氧基-2,3-二氫-1//-異吲哚-4-基]胺基}-5-(三氟曱 基)嘧啶-2-基]胺基}-3-甲氧基 苄基)膦酸雙(2,2,2-三氟乙基） 酯 實例321 ΗΝ^ίπ 〇 >9 Η3，、3 ({1-[7-({2-[(2-曱氧基苯基)胺 基]-5-(三氟曱基)嘧啶-4-基}胺 基)-2-曱基-1-側氧基-2,3-二鼠_ 1//-異吲哚-4-基]哌啶-4-基}曱 基)膦酸二乙酯 實例322 ηνλ ΧΝΗ η3〇"<° 〇y 3 CH3 (4-{[4-{[7-(1,1-二氧離子基硫 嗎嚇^-4-基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1//-異吲哚-4-基]胺 基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺 基}-3-曱氧基苄基)膦酸二乙酯 實例323 l^F 對掌性 入 ΝΗ 〇 。今 h3c^ °^ch3 J α、'Ν N-« (3-甲氧基-4-{[4-({2-曱基-3-側 氧基-7-[順-4-(2H-四唑-5-基)環 己基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基}胺基)-5-(三氟曱基)嘧啶-2-基]胺基}苄基)膦酸二乙酯 147895.doc 406· 201100441
實例324 ηνλΙνη ΗΝ Ν ΝΗ q H3c^o^J JL Η3^ά η3ο^!χ[〇η η 5 4-(7-{[2-({4-[(二乙氧基磷醯基） 曱基]-2-曱氧基苯基}胺基)-5-(三氟曱基)嘧咬-4-基]胺基}-2-甲基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異 °引°朵-4-基)-1-(乙基胺基)¾己 烧曱酸 實例325 l^F 對掌性 ΗΝ人Ν又ΝΗ ΗΝ Ν ΝΗ Q 。、今 H3〇J ^CHa όΗ [(6-{[4-{[7-(反-4-羥基環己基)-2-曱基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}-5-(三氟甲 基)嘧啶-2-基]胺基}-1-氧離子 基吡啶-3-基)甲基]膦酸二乙酯 實例326 ΗΝ^Ν^ΝΗ 〇 Λ η〇 H3C -3 〇Λ〇η (211)-5-(7-{[2-({4-[(二乙氧基磷 醯基)甲基]-2-甲氧基苯基}胺 基)-5-(三氟甲基)。密啶-4-基]胺 基}-2-曱基-1·側氧基-2,3-二氮_ 1H-異吲哚斗基)哌啶-2-曱酸 實例327 η1"’ ΗΝ Ν ΝΗ 〇 Η# ¢0- °'>〇-〇Η0 0 L-丙胺酸反-4-(7-{P-({4-[(二乙 氧基磷醯基)曱基]-2-甲氧基苯 基}胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]胺基}-2·曱基_1_側氧基-2,3_ 二氫-1H-異吲哚-4-基)環己酯 147895.doc 407- 201100441 實例328 η1"’ ΗΝ Ν ΝΗ 〇 °'/p'o^ch(J 0 ch3 L-纈胺酸反-4-(7-{[2-({4-[(二乙 氧基雄醯基)曱基]-2-曱氧基苯 基}胺基)-5-(三氟曱基)嘧啶-4-基]胺基}-2-甲基-1-側氧基-2,3-二氮-1Η-異叫卜朵-4·基)¾己酉旨 實例329 N^r^F ΗνΛμ丄ΜΗ ΗΝ Ν ΝΗ q H3CJ〇 <〇 CH3 ο^οη (2R)-5-(7-{[2-({4-[(二乙氧基磷 醯基)曱基]-2-甲氧基苯基}胺 基)-5-(三氟甲基)°密°定-4-基]胺 基}-2-曱基-1-側氧基-2,3-二氮_ 1H-異吲哚-4-基)-1-甲基哌啶-2-曱酸 除非另作說明，否則所有物質/試劑均自商業供應者獲 得且未經進一步純化即使用。在Bruker或Varian儀器上在 周圍溫度下，以TMS或殘餘溶劑峰作為内標記錄 NMR(400 MHz或 300 MHz)及 13C NMR(100.6 MHz)譜。線 位置或多重性以ρρηι(δ)給出，且耦合常數（J)以絕對值給出 (赫茲（Hz))。]H NMR譜之多重性縮寫如下：s(單峰），d(雙 重峰），t(三重岭），q(四重峰），quint(五重峰），m(多重 峰），mc(中心多重峰），br或寬峰（加寬峰），AA'BB1。13C NMR譜之信號多重性使用DEPT135脈衝序列測定且縮寫如 下·· +(CH或CH3)，-(CH2)，Cquart(C)。藉由在預塗佈有矽 膠60 F254(0.2 mm)之鋁箔上進行薄層層析（TLC)監測反應且 使用紫外燈觀測。進行矽膠（400-230目）急驟層析。在1000 μιη厚度之Whatman LK6F石夕膠6〇A 2〇χ20 cm尺寸之板上進 147895.doc - 408 - 201100441 行製備型TLC。Hydromatrix(=石夕藻土）自Varian購得。 在Waters®質量指引之純化系統上進行製備型HPLC純 化’此純化系統裝備有2525二元梯度模組、2767樣品管理 益、官柱射流形成器（Column Fluidics Organizer，CFO)、 2996光電二極體陣列偵測器、用於管柱再生之515泵、用 於補加流之試劑管理器、用於管柱上稀釋之5 15泵、裝備 有Z-喷霧電喷霧界面之Zqtm單四極質量偵測器，由 MassLynx™ 4.1版用FractionLynx™軟體控制。所有純化工 〇 作均使用平行雙管柱Luna C18(2) 21 X 150 mm 5 μηι LC/MS 系統及AR_W(加速滯留窗）完成。移動相為水（〇. 1% TFΑ)及 乙腈（0.1% TFA);使用的所有試劑均為HPLC級。流速為 30¾升/分鐘。官柱後’ i:i〇〇〇 lc packings分流器使一小 部分溶離劑轉移至紫外線偵測器中，且隨後1〇%部分轉移 至ZQ MS中。 電喷霧源設定為3.0 kV毛細管電壓、3 〇 V錐孔電壓、 ll〇°C源溫，350°C去溶劑化溫度，600 L/h去溶劑化氣體流 〇 速及60 L/h錐孔氣體流速。對於分析儀，倍增器設定在550 下用於製備型調整方法。在ZQ2、ZQ3或UPLC-ACQUITY 上收集分析型LC-MS數據。ZQ2為裝備有Gilson 215液體處 理、Gilson 819注射模組及用於電離之Waters Micromass ZQ2000 的 Agilent 1100 HPLC°ZQ3 為裝備有 HP 系列 1100
自動注射器及用於電離之Waters Micromass ZQ2000的 Agilent 11 〇〇 HPLC。兩種系統均使用 xterra MS C1 8，5 μ 粒徑，4.6x50 mm ’移動相為乙腈（Α)及0_01%曱酸之HPLC 147895.doc -409- 201100441 水溶液（B)。流速為1.3毫升/分鐘，運轉時間為5分鐘，且 梯度概況如下：對於極性5分鐘，0.00分鐘5% A、3.00分 鐘 90% A、3.50分鐘 90% A、4.00分鐘 5% A、5.00分鐘 5% A，對於非極性5分鐘，0.00分鐘25% A、3.00分鐘99% A、3.50 分鐘 99% A、4.00 分鐘 25% A、5.00分鐘 25% A。 所有Waters Micromass ZQ2000儀器均利用正離子（ES+)或 負離子（ES-)模式之電喷霧電離。ZQ3之Waters Micromass ZQ2000儀器亦可利用正離子（AP+)或負離子（AP-)模式之大 氣壓化學電離。Waters UPLC-ACQUITY系統由ACQUITY 樣品處理器連接至ACQUITY SQ MS及ACQUITY PDA偵測 器組成。其使用 ACQUITY UPLC BEH® C18 2.1x50 mm 1.7 μηι管柱，移動相為0.1%曱酸水溶液（A)及0.1%曱酸之乙腈 溶液（B)。流速為1.0毫升/分鐘’運轉時間為2分鐘，且對 於分析型，梯度概況為0.00分鐘95% A、丨，5〇分鐘1% A、 1.85分鐘1% A、2_0分鐘95°/。A。UV偵測在254 nm下進 行，且MS利用正離子模式（ES+)之電喷霧電離。所有熔點 均用Mel-Temp Π設備測定且未校正。元素分析藉由Atlantic
Microlab，Inc.(N〇rcross，GA)獲得。 生物學性質 在本發明之一些態樣中，本發明化合物為包括FAK之激 酶之抑制劑。 本發明包括任何以上敍述或實例中之式1化合物或其醫 藥學上可接受之鹽’其在生物化學分析法（諸如本文所述） 中顯示以約1 μΜ或小於1 μΜ或約100 nM或小於100 nM或 147895.doc -410- 201100441 約10 nM或小於10 nM之IC5〇抑制FAK。 本發明包括任何以上敍述或實例中之式1化合物或其醫 藥學上可接受之鹽，其在細胞分析法（諸如本文所述，例 如MIA-PaCa2)中顯示以約1 μΜ或小於1 μΜ或約100 nM或 小於100 nM或約10 nM或小於10 nM之IC5〇抑制FAK。 在本發明之一些態樣中，本發明化合物為FAK之選擇性 抑制劑。在一些實施例中，該化合物為優先於其他激酶標 革巴之F AK選擇性抑制劑。在一些實施例中，在基於細胞之 〇 分析法中，該化合物對FAK之選擇性為極光B(Aurora B)的 至少約5 0倍。在一些實施例中，在基於細胞之分析法中， 該化合物對FAK之選擇性為Src及/或KDR的至少約1000 倍。 本發明包括式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具 有足夠的經口生物可用性以便有效地經口投與人類。舉例 而言，化合物可具有至少約30%、40%或50%之經口生物 可用性CF)。 〇 本發明包括式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具 有適合治療窗以便有效地經口或以其他方式投與人類。 本發明包括式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其在 對小鼠以20 mg/kg經口給藥之情況下顯示至少約2 Kg.h/mL 之經口暴露AUC(0-〇〇)。 生物化學HTRF(FRET)分析法 藉由HTRF(FRET)分析法，使用生物素標記之PGT(B*PGT) 作為肽受質來測定化合物抑制重組FAK酶之激酶活性之能 147895.doc •411 · 201100441 力。該分析法測定在室溫下在ATP存在下化合物抑制PGT 經重組FAK酶磷酸化之能力。1小時後終止反應，且藉由 均相時差式螢光（HTRF)方法，使用經Eu3 + -穴狀化合物 (Ciibio)標記之抗磷酸酪胺酸特異性Mab及XL665標記之抗 生蛋白鏈菌素（Cbbio)，量測生物素*PGT之填酸赂胺酸含 量。 所用儲備試劑如下： 激酶反應缓衝液：75 mM HEPES(pH 7.4)(Gibco) ; 19 mM MgCl2(Sigma M1028) ； 0.938 mM MnCl2(Sigma
Ml787); 1.5%甘油；1.5 mMDTT(新鮮添加）。 酶緩衝液：反應緩衝液加0.03% BSA。 顯色緩衝液：1份 200 mM EDTA/50 mM Tris-HCl(pH 7·4) ; 2份 1M KF ; 0.07% BSA。 其他試劑：生物素標記之PGT(C^bio，目錄號61GT0BLD， 0.5 mg/mL 於 50% DMSO 中；FAK(PTK2)酶（Invitrogen PV4085);氟化鉀（VWR VW3456-1) ; ATP(l〇 mM 儲備 物）；DTT(1M儲備物）；10% BSA ; PT-66穴狀化合物 (Cbbio，目錄號61T66KLB) ; XL-665結合之抗生蛋白鏈菌 素（C^bio，目錄號 611SAXLB)。 材料：384 孔白色 ProxiPlate(Perkin Elmer，目錄號 6006280)° 分析法：用含有3% DMSO之激酶緩衝液（lx)將化合物自 10 μΜ連續稀釋至5 pM(l:5稀釋，10個點），且添加5 μί至 3 84孔盤中除陰性及陽性對照孔以外之每個孔。陽性及陰 147895.doc • 412- 201100441 性對照孔中僅添加DMSO。對於陰性對照孔，不添加 ATP，而僅添加5 gL B*PGT。添加5 pL B*PGT(最終濃度 為每孔7.5 ng)及ATP(最終濃度為100 μΜ)至除陰性對照孔 以外之所有孔。藉由每孔添加含FAK酶（最終濃度為每孔 0.2 ng)之5 pL酶緩衝液起始反應，且在室溫下培育1小 時。藉由每孔中添加含PT66-穴狀化合物（1:100稀釋）及 XL665結合之抗生蛋白鏈菌素（1:1〇〇稀釋）之7.5 μί顯色緩 衝液且在室溫下培育1小時來偵測B*PGT之磷酸酪胺酸含 〇 量。在Victor機器上讀盤。 比較在化合物存在下獲得之分析信號與陽性及陰性對照 組之分析信號，測得在一定化合物濃度範圍内對pGT鱗酸 化之抑制程度。將此等抑制值擬合成S形劑量-反應抑制曲 線，以確定IC5〇值（亦即化合物抑制PGT磷酸化50%之濃 度）。 生物化學奥尼亞（Omnia)分析法 針對GST作標籤之全長FAK酶（PTK2，Invitrogen 〇 PV4085)最佳化奥尼亞分析法（Invitrogen)。在此分析系統 中，奥尼亞Y肽3(Invitrogen KNZ3031)用作FAK之受質。 此含SOX之肽經FAK磷酸化使得在360 nm下激發後485 nm 下之螢光增加。在含有以下之總體積為20 μΐ^之384孔 〇ptiPlates(Perkin Elmer 6007290)中進行分析：FAK(25 nM)、奥尼亞Y肽3(10 μΜ)、ΑΤΡ(50 μΜ)及測試化合物（可 變）於含有1% DMSO之分析缓衝液（50 mM HEPES(pH 7.5)、5 mM MgCl2、0.15 mM MnCh、1%甘油、1 ηιΜ 147895.doc -413- 201100441 DTT、1 mM EGTA、0.01% BSA)中。 通常使用11點三倍連續稀釋，最終分析濃度在〇. 1 7 nM 至10 μΜ之範圍内，來測定測試化合物之ic50。所有化合 物濃度均以一式兩份分析。由10 mM儲備溶液在1〇〇% DMSO中製備l〇〇x濃度之初始化合物稀釋液。在分析緩衝 液中進一步1:25稀釋化合物，產生4χ濃度溶液。 在進行分析法時’ 5 gL以上4 X濃度化合物溶液（或對於 陽性對照組，4% DMSO)添加至分析盤中，接著添加5 pL 含有肽（40 μΜ)及ΑΤΡ(200 μΜ)於分析緩衝液中之溶液。藉 由添加10 pL於分析緩衝液中之FAK(50 nM)，或對於陰性 對照，僅添加分析緩衝液起始反應。使用裝備有SoftMax Pro 5_2 軟體之 Spectramax M5 盤讀取器（Molecular Devices) 連續監測歸因於肽磷酸化之螢光增加隨時間之變化。 藉由使用 GraphPad Prism 5(GraphPad Software, Inc.)進 行非線性曲線擬合’自線性進展曲線之斜率確定IC5〇值。 一式兩份確定IC5〇(n = 2)。 表1中，以下定義適用：Α:<1 μΜ;Β: 1-10 pM;C: > 1 0 μΜ 〇 表1 :
實例 平均FAK生物化學奥尼亞 平均FAK生物化學FRET IC5〇(50 μΜ ATP) IC50CIOO μΜ ATP) 1 A A 2 - B 3 A • 4 A B 5 - A 147895.doc •414- 201100441
6 A A 7 - A 8至26 A _ 27 . B 28 至 40 A - 41 A B 42 A _ 43 A - 44 A 45 A 一 46 - B 47 至 143 A • 145至236 A - 237 - _ 238至264 A _ 267 C _ 268 B - 269至289 A - 300至311 A -
關於FAK自體磷酸化抑制之基於細胞之分析法： MiaPaCa2及 U87MG 在基於細胞之捕捉ELISA分析法中，使用MiaPaCa2胰腺 癌細胞（ATCC，目錄號CRL-1420)及來自Invitrogen之 〇 FAK[pY397] ELISA 套組（KHO0441)，測定化合物抑制 FAK 自體鱗酸化之能力。該分析法測定化合物阻斷由纖維結合 蛋白刺激之FAK内源性自體磷酸化的能力。將塗在經纖維 結合蛋白塗佈之96孔盤上的細胞與各種濃度之化合物一起 在完全生長培養基中培育2小時。接著製備細胞溶解產 物，且FAK蛋白經捕獲至FAK抗體塗佈之96孔ELISA盤 上。接著藉由定量僅識別經捕獲蛋白質内Y397處之磷酸化 FAK之抗體的結合程度來監測FAK蛋白之磷酸酪胺酸含 147895.doc -415- 201100441 量。所用抗體共價連接報導酶（例如辣根過氧化物酶 HRP)，因此可藉由與適當HRP受質一起培育來定量測定與 磷酸化FAK之結合。 儲備試劑： 細胞溶解緩衝液（Biosource) : 10 mM Tris-HCl(pH 7.4); 100 mM NaCl ; 1 mM EDTA ; 1 mM EGTA ; 1 mM NaF ; 20 mM Na4P207 ; 2 mM Na3V04 ; 1% Triton X-100 ; 10%甘 油；0.1% SDS ; 0.5%去氧膽酸鹽；1 mM PMSF(儲備物為 0.3 M DMSO溶液）；蛋白酶抑制劑混合物（Sigma，P-2714)。 提供於BiosoUrce FAK[pY397]免疫分析套組（目錄號 KHO0441)中之試劑：標準稀釋緩衝液；FAK抗體塗佈之 孔，每盤96孔；兔抗FAK[pY397]偵測抗體；山羊抗兔IgG-辣根過氧化物酶（HRP)濃縮物（l〇〇x) ; HRP稀釋液；洗滌緩 衝液濃縮物（25 X);穩定發色體（TmB);終止溶液；培養盤 蓋，黏合帶。 分析法. 藉由胰蛋白酶-EDTA，使在含有10°/〇胎牛血清之DMEM 中生長之MiaPaca2細胞培養物剝離。接著將細胞懸浮於細 胞分析培養基中。接著將細胞塗在已塗佈纖維結合蛋白 (每孔600 ng)之96孔平底盤上，每孔60 a細胞生長培養基 中有4χ105個細胞’且在c〇2恆溫箱中於37。(：下培育隔夜。 自10 mM DMSO儲備液中，使用細胞生長培養基稀釋來 製備化合物稀釋液，分析法中DMSO之最終濃度為1%。添 147895.doc -416- 201100441 加60 gL 2χ濃度之測試化合物至化合物培育孔中（化合物分 析濃度在10 μΜ至3 ηΜ之間）；添加60 pL含有2% DMSO之 細胞分析培養基至陽性對照孔中。接著將細胞與化合物一 起在3 7 C下培育2小時。藉由抽吸來移除培養基，且藉由 每孔添加20吣冰冷細胞溶解緩衝液使細胞溶解。培養盤 保持在冰上20分鐘，且添加35 pL標準稀釋液至每孔中。 將來自各孔之50 pL細胞溶解產物轉移至分析盤中之各別 孔中’且除了作為無抗體對照孔之H1—H6以外，添加5〇 〇 偵測抗體至所有孔中。在低溫室中培育捕捉分析盤隔夜。 在ELISΑ盤中培育細胞溶解產物及偵測抗體後，用12〇 KL洗滌緩衝液（lx)洗滌孔4次，接著添加1〇〇卟經稀釋之 HRP結合抗體（用稀釋劑稀釋丨：1 〇 〇)至各孔中，且在室溫下 培育此盤30分鐘。接著用120吣洗滌緩衝液（1χ)洗滌該等 孔4次’且添加1〇〇叫發色體至各孔中且在黑暗中於室溫 下培育20-30分鐘。添加1 〇 μΐ^終止溶液至各孔中，且在 45 0 nm下量測吸光度。
Q 比較在化合物存在下獲得之分析信號與陽性及陰性對照 組（未添加化合物之細胞及未添加偵測抗體之細胞）之分析 4吕號，在一定化合物濃度範圍内測定對磷酸化FAk[Y397；] 之抑制程度。將此等抑制值擬合成S形劑量-反應抑制曲 線’以確定IC5〇值（亦即化合物抑制FAK麟酸化達50%時之 濃度）。修改如上所述之分析法，以測定包括5〇%(v/v)小鼠 或人類血漿之影響。在此分析法中，在1〇〇 100%小鼠 或人類血敷中製備2χ濃度之化合物培養盤，且取其中6〇 147895.doc -417- 201100441 μί添加至60 μί培養基中，且在37°C恆溫箱中培育2小時。 其餘分析過程如上所述進行。 在基於細胞之捕捉ELISA分析法中，使用U87MG膠質母 細胞瘤細胞（ATCC，目錄號HTB-14)及來自Invitrogen之 FAK[pY397]ELISA套組（KHO0441)測定化合物抑制FAK自 體墙酸化之能力。該分析法測定化合物阻斷由纖維結合蛋 白刺激之FAK内源性自體磷酸化的能力。將塗在已塗佈纖 維結合蛋白之96孔盤上的細胞與各種濃度之化合物一起在 完全生長培養基中培育2小時。接著製備細胞溶解產物， 且在塗佈FAK抗體之96孔ELISA盤上捕捉FAK蛋白。接著 藉由定量僅識別在所捕獲蛋白質内Y397處之磷酸化FAK之 抗體結合程度來監測FAK蛋白之磷酸酪胺酸含量。所用抗 體共價連接報導酶（例如辣根過氧化物酶HRP)，因此可藉 由與適當HRP受質一起培育，來定量與磷酸化FAK之結合 量。 儲備試劑： 細胞溶解缓衝液（Biosource#FNN0011):10mMTris-HCl(pH 7.4) ； 100 mM NaCl ； 1 mM EDTA ； ImM EGTA ； 1 mM NaF ； 20 mM Na4P2〇7 ； 2 mM NasV〇4 ； 1% Triton X-100 ; 10°/。甘油；0.1% SDS ; 0.5°/。去氧膽酸鹽；1 mM PMSF(儲備物為0.1 M乙醇溶液，Sigma # 93482);蛋白酶 抑制劑混合物（Sigma，P-2714)。 提供於Biosource FAK[pY397]免疫分析套組（目錄號 KHO0441)中之試劑：標準稀釋緩衝液；FAK抗體塗佈之 147895.doc -418- 201100441 孔，每盤96孔；兔抗FAK[pY397]偵測抗體；山羊抗兔IgG-辣根過氧化物酶（HRP)濃縮物（10〇χ) ; HRP稀釋液；洗滌緩 衝液濃縮物（25 X);穩定發色體（ΤΜΒ);終止溶液；培養盤 蓋，黏合帶。 % 分析法： 藉由胰蛋白酶-EDTA分離在含有非必需胺基酸、丙酮酸 鈉（1 mM)、L-麩胺酸（1%)及10%胎牛血清之MEM(Earles) 中生長之U87MG細胞培養物，且懸浮於細胞生長培養基 Ο 中。接著將細胞塗在纖維結合蛋白（每孔600 ng)塗佈之96 孔平底盤上，每孔6 0 pL細胞生長培養基中1.7 X 1 0 4個細 胞，且在C02恆溫箱中於37°C下培育隔夜。 由10 mM DMSO儲備物藉由用細胞生長培養基稀釋來製 備化合物稀釋液，分析法中DMSO之最終濃度為0.6%。添 加60 pL 2 X濃度之測試化合物至化合物培育孔中（分析濃度 在4 μΜ-1·3 nM之間的化合物）；添加60 μι含有1.3% DMSO之細胞分析培養基至陽性對照孔中。接著將細胞與 ^ 化合物一起在37它下培育2小時。藉由抽吸來移除培養 基，且藉由每孔添加20 pL冰冷細胞溶解緩衝液使細胞溶 解。培養盤保持在冰上20分鐘，且添加50 μί標準稀釋液 至各孔中。將5 0 μίν來自各孔之細胞溶解產物轉移至分析 盤中之各別孔中，且添加50 pL偵測抗體至除作為無抗體 對照孔之H1-H6以外之所有孔中。在冷室中培育捕捉分析 盤隔夜。 在ELISA盤中培育細胞溶解產物及偵測抗體後，用120 147895.doc -419- 201100441 μί洗滌缓衝液（lx)洗滌孔4次，接著添加100 pL經稀釋之 HRP結合抗體（用稀釋劑1:100稀釋）至各孔中，且在室溫下 培育此盤30分鐘。接著用120 pL洗滌緩衝液（lx)洗滌孔4 次，且添加100 pL發色體至各孔中且在黑暗中於室溫下培 育5-10分鐘。添加10 μί終止溶液至各孔中，且在450 nm 下量測吸光度（0.1 s)。 比較在化合物存在下獲得之分析信號與陽性及陰性對照 組（未添加化合物之細胞及未添加偵測抗體之細胞）之分析 信號，測得在一定化合物濃度範圍内對磷酸化FAK[Y397] 之抑制程度。將此等抑制值擬合成S形劑量-反應抑制曲 線，以確定IC5G值（亦即化合物抑制FAK磷酸化50%之濃 度）。修改如上所述之分析法以測定包括5 0 % (v / v)小鼠或人 類血漿之影響。在此分析法中，於1 〇〇 μι 1 00%小鼠或人 類血漿中製備2x濃度之化合物培養盤，且將其中60 pL添 加至60 pL培養基中，且在37°C恆溫箱中培育2小時。分析 其餘部分如上所述進行。 表2及3中，以下定義適用：Α:<1 μΜ;Β: 1-10 μΜ; C : > 1 0 μΜ 〇 表2
實例 平均FAK細胞機械 學IC50 MIA-PaCa2 平均FAK細胞機械學 IC5〇 +50% mP MIA-PaCa2 平均FAK細胞機械學 IC5〇 +50% hP MIA-PaCa2 1 A A A 2 - - - 3 C C C 4 B B B 147895.doc •420· 201100441
5 A A A 6 B - _ 7 A A A 8 A A A 9 A A A 10 A A A 11 A A A 12 B B B 13 A A A 14 A A A 15 A A A 16 A A A 17 A A A 18 A A A 19 A A A 20 A A A 21 A A A 22 A A A 23 A A A 24 A A A 25 - B - 26 A B A 27 B B B 28 A A A 29 A B B 30 B B B 31 A A A 32 A A A 33 C . 34 - B - 35 - B - 36 - A • 37 - B - 38 - B - 39 B - 40 B B B 41 B B B 42 B B B U7895.doc -421 - 201100441
43 B B B 44 C C C 45 A A A 46 A A A 47 B _ 48 - B - 49 A A A 50 - B - 51 - C - 52 A A A 53 A A A 54 - C - 55 C - 56 A A A 57 _ B - 58 - B - 59 _ B - 60 A A A
61 A A B 62 A A B 63 A A A 64 A A A 65 A A A 66 - A - 67 A A A 68 A A B 69 A A A 70 A A A 71 A A A 72 - A - 73 - A - 74 — A - 75 A A A 76 A A B 77 A A A 78 A A - 79 A A A 147895.doc -422- 201100441
80 A A A 81 A A A 82 A A A 83 - A - 84 - A 85 - A - 86 _ A - 87 A 88 A - 89 - A 90 - A - 91 - A _ 92 - A - 93 - A . 94 - A - 95 - A - 96 - A - 表3
實例編號 平均FAK細胞機械學 IC5〇 +50% mP MIA-PaCa2 平均FAK細胞機械學 IC5〇 +50% mP U87MG 97 B 98 A 99 A 100 A 101 A 102 A 103 A 104 A 105 B 106 A 107 A 108 A 109 B 110 A 111 A 112 A 147895.doc 423 - 201100441
113 A 114 A 115 B 116 B 117 A 118 B 119 A 120 B 121 A 122 A 123 A 124 A 125 A 126 A 127 B 128 B 129 B 130 A 131 A 132 A 133 A 134 B 135 B 136 B 137 B 138 A 139 A B 140 A 141 A A 142 A 143 A 144 A 145 A 146 A 147 A A 148 B 149 B 150 A 147895.doc -424- 201100441
151 A 152 A 153 A 154 A A 155 A A 156 A A 157 A 158 A A 159 A 160 A 161 B 162 A 163 A 164 A 165 A 166 A 167 A 168 A 169 A 170 A 171 A A 172 A 173 B 174 A 175 A 176 B 177 B 178 B 179 B 180 A 181 B 182 B 183 A 184 A 185 A 186 A 187 A 188 A 147895.doc -425- 201100441
189 A 190 A 191 A 193 A 194 B 195 B B 196 A 197 A 198 A 199 A 200 A 201 A 202 A A 203 A 204 A A 205 A 206 A 207 A 208 A 209 A 210 A 211 A 212 A 215 A 216 A A 217 A 219 A 221 A 223 A 224 A 225 A 226 A 227 A 228 A 229 A 231 A A 232 A 233 A 147895.doc -426- 201100441
236 A A 237 A 238 A 242 A 243 A 244 B 245 B 246 A 247 A 248 A 249 B 250 A 251 A 252 A 253 A 254 B 255 B 256 A A 258 A 257 A 259 A A 260 A A 262 A 263 A 264 A 267 B 268 B 269 A 270 B 271 A 272 A 273 A 274 A 275 A 276 A 278 B 282 A 283 A 147895.doc •427- 201100441
284 A 285 A 286 A 287 B 288 A 289 A 290 B 300 A 301 A 302 B 303 A 304 A 305 A 306 A 307 B 308 B 309 A A 310 B 311 B 表4顯示人類及小鼠血漿中化合物之U87MG細胞機械學資料。
147895.doc -428 - 201100441
本發明包括包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽 的醫藥組合物，其針對所需投藥模式在存在或不存在一或 多種醫藥學上可接受及適用之載劑下調配。該等化合物亦 可與一或多種其他治療活性化合物組合包括於醫藥組合物 中。 本發明之醫藥組合物包含本發明化合物（或其醫藥學上 可接受之鹽）作為活性成份、視情況選用之醫藥學上可接 〇 受之載劑及視情況選用之其他治療成份或佐劑。組合物包 括適於經口、經直腸、局部及非經腸（包括皮下、肌肉内 及靜脈内）投藥之組合物，不過在任何既定狀況下最適合 之途徑將視特定主體及投與活性成份所針對之病狀的性質 及嚴重程度而$。醫藥組合物t以單位劑型里現且由藥劑 學技術中熟知之任何方法製備。 可根據習知醫藥混配技術將本發明化合物作為活性成份 與醫藥載劑組合成精細混合物。視投藥所需之製劑形式 147895.doc -429· 201100441 € 、、”二口或非經腸（包括靜脈内））而定，載劑可採用多種 形式。®此’本發明之醫藥組合物可以各自含有預定量之 活性成份的適於經口投藥之離散單元呈現，諸如膠囊、扁 囊d或錠劑。另外，組合物可以散劑、顆粒、溶液、於水 性液體中之懸浮液、非水性液體、水包油型乳液或油包水 型液體乳液形式呈現。除以上所述之常用劑型外，亦可藉 由控_放構件及/或傳遞裝置投與由式！表示之化合物或 其醫藥學上可接受之鹽。組合物可藉由任何藥劑學方法製 備。一般而言，該等方法包括使活性成份與構成—或多種 成份之載劑結合之步驟。一般而言，藉由均句且精細 -合活性成份與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者來製備 ‘·且&物。接著宜使產物成形為所需呈現形式。 ^醫藥載劑可為例如固體、液體或氣體。固體載劑之 貝例已括礼糖、白土、蔗糖、滑石、 妙稷脂、果勝、 =伯膠、硬脂酸_及硬脂酸。液體载劑之實例為糖聚、 =生油、撖欖油及1氣體載劑之實例包括二氧化竣及氮 〇 含有本發明組合物之錠劑可藉由視情一 成份或佐劑-起壓縮或㈣^ =種辅助 合機器中壓縮呈諸如粉末或顆粒之自：= 可猎由在適 :=成潤滑劑、惰性稀釋劑、界面活性嶋 〇奶之混合物而劁 母一錠劑較佳含有約。—份且每:囊 147895.doc •430. 201100441 劑或膠囊較佳含有約0.05 mg至約5 g活性成份。 欲經口投與人類之調配物可含有約〇 5 mg至約5 g活性藥 劑，與在約5%至約95°/。總組合物之間變化之適當及適宜量 之載劑物質混配》單位劑型一般含有約丨mg與約2 g之間 的活性成份’通常為25 mg、5〇 mg、1〇〇 mg、2〇〇呵、 3〇〇 mg、400 mg、500 mg、_ mg、8〇〇 呵或 1〇〇〇 叫。 可提供咼純度之本發明化合物用於調配，例如至少約9〇 重量❶/。、95重量％或98重量％純度。 〇 適於非經腸投藥之本發明醫藥組合物可製備成活性化合 物於水中之溶液或懸浮液。可包括適合界面活性劑，諸如 羥丙基纖維素。亦可在甘油、液體聚乙二醇及其於油中之 犯口物中製備分散液。另外，可包括防腐劑以防止微生物 之有害生長。
物可呈適於在經皮裝置中使用 適於注射使用之本發明醫藥組合物包括無菌水溶液或分 '、此外組&物可壬無菌粉末形式以便即時製備該等 敷粉或其類似物。另外，組合 用之形式。可利用Hi表示 147895.doc -431 - 201100441 之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，經由習知加工 方法製備此等調配物。舉例而言，藉由混合親水性物質與 水連同約5 wt%至約10 wt%化合物以產生具有所需稠度之 乳膏或軟膏來製備乳膏或軟膏。 本發明之醫藥組合物可呈適於直腸投藥之形式，其中載 劑為固體。混合物較佳形成單位劑量栓劑。適合載劑包括 可可脂及此項技術中常用之其他物質。宜藉由首先混合組 合物與軟化或熔融载劑，接著在模具中冷卻且成形來形成 栓劑。 除以上提及之載劑成份外，上述醫藥調配物在適當時可 包括-或多種額外載劑成份，諸如稀釋劑、緩衝劑、調味 劑、黏合劑、界面活性劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑（包 括抗氧化劑）及其類似物。此外，可包括其他佐劑以使調 配物。預期接丈者之血液等張。亦可以粉末或液體濃縮物 形式製備含有由式！所述之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽的組合物。 用途 本發明化合物抑制包括人類在内之動物中酿胺酸激酶之 活性，且適用於治療及/或預防各種疾病及病肖犬，諸如過 度增殖病纟，諸如癌症。詳言之，本發明化合物及其組合 為AK抑制劑，且適用於治療至少部分由FAK調節之病 狀。 在一些 _ 悲樣中’本發明包括一種治療癌症之方法，其白 3向有而要之哺孔動物投與治療有效量之本發明化合物或 J47895.doc -432· 201100441 鹽。 在一些態樣中，本發明包括-種治療至少部分由咖介 導之癌症之方法，其包含向有需要之哺乳動物投與治療有 效量之式1化合物或鹽。 在一些態樣t，本發明包括-種治療至少部分由嫩介 導之癌症（諸如以上癌症）之方法或一種製造供治療至少部 分由隱介導之癌症（諸如以上癌症）之藥劑的方法，其包 含向有需要之哺乳動物投與治療有效量之本發明化合物或 鹽。 本發明之式I化合物適用於治療多種癌症，包括（但不限 於)實體腫瘤、肉瘤、纖維肉瘤、骨瘤、黑色素瘤、視網 膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、膠質母細胞瘤、神經母細胞 瘤畸月σ癌、惡性血液病及惡性腹水。更特定言之，該等 癌症包括（但不限於）肺癌、膀胱癌、胰腺癌、腎癌、胃 癌、乳癌、結腸癌、***癌（包括骨轉移）、肝細胞癌、 卵巢癌、食道鱗狀細胞癌、黑色素瘤、多形性大細胞淋巴 瘤、發炎性肌纖維母細胞性腫瘤及膠質母細胞瘤。 在一些態樣中，使用以上方法治療膀胱癌、結腸直腸 癌非丨、、”田胞肺癌、乳癌或騰腺癌中之一或多者。在一些 態杈中，使用以上方法治療卵巢癌、胃癌、頭頸部癌、前 列腺癌、肝細胞癌、腎癌、神經膠質瘤或肉瘤中之一或多 者。 在一些態樣中，本發明包括一種方法，包括以上方法， 中化&物用以抑制細胞上皮至間葉轉變（ΕΜΤ)。 147895.doc -433- 201100441 在一些態樣中，該方法另外包含投與至少一種其他活性 劑。在一些態樣中，本發明包括一種治療癌症之方法，其 包含向有需要之哺乳動物投與治療有效量之本發明化合物 或鹽，其中至少一種其他活性抗癌藥劑用作該方法之一部 分。 在一些悲樣中，本發明包括一種治療至少部分由介 導之癌症之方法’其包含向有需要之哺乳動物投與包含式 1化合物或鹽及至少一種其他活性劑之治療有效方案。 一般而言，接近每天每公斤體重約〇 〇1 mg至約i5〇 mg 或者每天每位患者約0.5 mg至約7 §的劑量適用於治療以上 指示之病&。舉例而言，彳#由每天每公斤冑重投與約 〇.〇1至50 mg化合物或者每天每位患者投與約〇5 至約 3·5 g化合物來有效治療炎症、癌症、牛皮癖、過敏/哮 喘、免疫系統疾病及病狀、中樞神經系統（cns)疾病及病 狀。 然而，應瞭解’用於任何特定患者之特定劑量將視多種 因素而定’包括年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲 食、投藥時間、投藥途徑、排⑯速率、藥物組合及接受治 療之特定疾病之嚴重程度。 一般定義及縮寫 除非另外指示，否則以下—般規約及定義適用。除非本 中另外扣不，否則如熟習此項技術者所瞭解，專用語及 術語被給予其最廣泛之合理解釋。所給出之任何實例 非限制性的。 147895.doc -434- 201100441 中任何刀之;^題或副標題均為便於讀者及/或達 成形式一致性，且為非限制性的。
本文中化合物之敍述為開放性的，且涵蓋含有所述化合 物之任何物質或組合物(例如含有外消旋混合物、互變異 構體s向異構體、立體異構體、不純混合物等之組合 物)。因為化合物之鹽、溶劑合物或水合物、多晶型物或 其他複合物包括化合物本身，所以對化合物之敍述涵蓋含 有z等I式之物貝。除非特別排除在外，否則亦涵蓋同位 素標記之化合物。舉例而言，氫不侷限於含有0個中子之 货。本發明之，舌性劑」意謂呈任何鹽、多晶型物、晶 體、溶劑合物或水合形式之本發明化合物。 術語「醫藥學上可拔典+ Γ接又之鹽」為此項技術中已知且包括 可存在於化合物中且由翳蘊/ 西藥予上可接受之鹼或酸製備或產 生的酸性或鹼性基團之鹽。 本文之式中所含之術語「經取代」及取代係指既定結構 中或夕個氫基經指定基團置換，或若未指定，則係指經 任何化學上適宜之基團置換。除非另外指*，否則當既定 ” mu位置可經—個以上選自指定基團之取代基 代％每個位置上之取代基可為相同或不同的（獨立選 )、在二狀況下，既定結構中兩個位置可經一個共同 ▲戈土取代應、瞭解如熟習此項技術者所瞭解，化學上不 "此或肉度不穩定之構型為不希望或不想要的。 在實把方式及申请專利範圍中，若敍述標的物(例如既 147895.doc •435- 201100441 定分子位置上之取 別意欲包括所述群组=:組:能物質’則該敍述特 其# 何子集。在多個變數位置或取代 土 ’下’亦涵蓋群組或變數子集之任何組合。 某示，否則本文十提及之取代基、雙基或其他 W可經由任何適合位置鍵結至所提標的分子。舉例而 二’術語「㈣基」包括μ絲、基、3_。引嗓基 等。 描述某些部公夕θ —ρ刀之石厌3 1之規約為「（Ca b)」或「Ca_ 」，思謂該部分可会右「。 Γ 有 」至 b」任何數目之碳原 。炫基為連接部分時意謂單共價化學鍵，且為末端部 :刀時意謂氫。類似地，「”」可指示含有叫個原子之 ^ ’「例如5-6雜環烧基意謂具有5或6個環成員之雜環烷 土 」可用以界定基團中之碳數目。舉例而古， 「‘成基」意謂具有〇_12個碳之院基’其中q基:連 接基團時意謂單共價化學鍵且為末端基團時意謂氣。 「除非另外指示，否則如本文用以描述結構變數之術語 不存在」（例如「-R-不存在」）意謂雙基尺無原子，且僅 表示其他鄰接原子之間的鍵。 除非另外指示（諸如由連接「_」），否則化合物名稱部分 之連接位力最右邊敍述部分”亦即，取代基名稱以末端部 分開始，接著為任何橋接部分，且以連接部分結束。^例 而巨，「雜芳基硫代（^·4烷基」為雜芳基經由硫基硫連接 至匸〗-4烷基，該烷基連接至帶有該取代基之化學物質。 術語「脂族基」意謂任何烴部分，且可含有直赫 硬、分支 147895.doc -436- 201100441 鏈及環狀部分’且可為飽和或不飽和的。 術語「烧基」意謂任何直鏈或分支鏈飽和烴基。烷基之 實例包括曱基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、 第三丁基、戊基及其類似基團。 術語「烯基」意謂任何烯系不飽和直鏈或分支鏈烴基。 代表性實例包括（但不限於）乙烯基、丙烯基、2_丙烯 基、1-丁烯基、2-丁烯基或3-丁烯基及其類似基團。 術語「炔基」意謂任何炔系不飽和直鏈或分支鏈烴基。 〇 代表性實例包括（但不限於）乙炔基、1 -丙炔基、2-丙炔 基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基及其類似基團。 術語「烷氧基」意謂-〇_烷基、烯基或炔基。 「鹵烷氧基」意謂-〇-(鹵烷基）。代表性實例包括（但不限 於）三氟曱氧基、三溴曱氧基及其類似基團。 「鹵烷基」意謂烷基、較佳低碳烷基經一或多個相同或 不同原子取代。 「羥基烷基」意謂烷基、較佳低碳烷基經一個、兩個或 ◎ 三個羥基取代，例如羥曱基、1 -羥乙基或2-羥乙基、1，2-二羥基丙基、1，3-二羥基丙基或2,3-二羥基丙基及其類似 基團。 術語「烷醯基」意謂-C(O)-烷基、_c(〇)-烯基或-c(0)- 炔基。 「烧硫基」意謂-S-(烧基）或-S-(未經取代之環烧基）。代 表性實例包括（但不限於）曱硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫 基、環丙基硫基、環丁基硫基、環戊基硫基、環己基硫基 147895.doc -437- 201100441 及其類似基團。 術語「環基」意謂有或 飽和或不飽和之任何雜原子（N、〇或s(u且可為 環。可使用諸如「产其、環系統可橋接且可包括孝周 音1可且右5 , x-y衣」之術語描述環系統之尺寸，1 〜、明了具有乂至丫個環原子 丁 '、
碳環基」意謂可為餘和 '不飽和t — 舉例而吕，術語「9-H 環碳環系統。其亦专1 ”方族之5,6或M稠合雙 環基稠合。該等基圏戍6貝飽和或不飽和碳 四氫萘基、節基、二氯節&甘/ J 基、U，3,4- 風印基及其類似基團。 術語「碳環基」意謂環中僅 環部分。H 0 P f p i '、且無關於芳香性之 二匕3 10貝Μ意謂具有3至1〇個環原子之化 且之早^㈣合雙環碳環。類似地，4·6貞碳《謂具有4 至6個環碳之單環碳環 ro 1刀且9-10員碳環意謂具有9? 10 個锿咴之稠合雙環碳環部分。 a術語「環烧基」意謂非芳族3_與單環、雙環或多打 知％部分。環烧基可為雙環貌基、多環烧美’、曰 二-或多個環可含有一或多個雙鍵，但:有環二 ::广電子系統。環烧基之實例為(但不限於)環丙烧、 二；、環戊烧、環戊烯、㈣、環己二稀、金剛烧、 裱庚烷'環庚三烯及其類似基團。 術語「不飽和碳環基」意謂含有至少—個雙鍵或參鍵之 任何環烧基。術語「環稀基」意謂環部分中 雙鍵之環烷基。 、 夕—個 術語「雙環烧基」及「多環烧基」意謂由兩個或兩個以 147895.doc -438- 201100441 上具有兩個或兩個以上共同原子之環烷基部分組成之結 構。若環烷基部分確切具有兩個共同原子，則稱其為「稠 合」。實例包括（但不限於）雙環[3_10]己基、全氫萘基及 其類似基團。若環烷基部分具有兩個以上共同原子，則稱 其為「橋式」。實例包括（但不限於）雙環[2 21]庚基（「降 搐基」）、雙環[2.2.2]辛基及其類似基團。 術語「螺烷基」意謂由兩個確切具有一個共同原子之環 烷基部分組成之結構。實例包括（但不限於）螺[4 5]癸基、 〇 螺[2.3]己基及其類似基團。 術#「芳族基」意謂含有411+2個π電子之平面環部分， 其中η為整數。 術語「芳基」意謂環系統中僅含碳原子之芳族部分。非 限制性實例包括苯基、萘基及蒽基。術語「芳基_烷基」 或「芳基燒基」或「芳烧基」係、指與末端芳基形成橋式部 分之任何烷基。 ◎ 芳燒*基」思5胃炫•基（較佳低碳院基）經如上定義之芳茂 取代，例如-ch2苯基、_(CH2)2苯基、_(CH2)3苯基^ CH3CH(CH3)CH2苯基及其類似基團及其衍生物。 術π「雜環基」意謂含有至少一個雜原子（N、〇、 S(〇)o·2)之環部分，包括雜芳基、雜環烷基，包括 雜環。 ^和 術「雜環烷基」意謂具有3至12個環原子且至少—個 =具有一或多個雜原子之非芳族單環、雙環或多環雜環= 分。該等環亦可具有-或多個雙鍵。然而，環不具有= 147895.doc -439- 201100441 共輕之π電子系移 于、'先。雜環烷基環之實例包括氮 氧雜環丁炫、四' 也池 夫喃、四氫哌喃、氧雜環庚烷、氧雜璟 辛烷、硫雜環丁栌几乳雜龟 70嗔哇D定、°惡°坐°定、氧氮雜環丁院、_ 唑啶、異噁唑啶、g , 1庇比 雜严忠& 〇噻唑啶、四氫噻吩、四氫硫哌喃、哿 雜％庚烧、硫雜援立a p * 甲基㈣、氮氮雜環丁烧，-，、N_ [u]二㈣、氮環歧、氮雜環辛燒、 ,7, , ^ 疋、哌嗪、尚哌嗪、嗎啉、硫嗎啉、 1，2,3,6-四鼠吼喷另甘 及/、類似基團。雜環烷基環之其他實例 包括含硫環之氧化报— 形式。因此，四氫噻吩-1-氧化物、四氫 終U—二氧化物、硫…-氧化物、硫嗎琳…； 化物、四氯硫娘喃-1-氧化物、四氯硫…上二：化 物、小氧化物及嗟嗤咬#二氧化物亦視為雜環 燒基ί衣。術§吾「雜援、ρ竟 -,. 料坑基」亦包括稠環系統且可包括部分 或完全不飽和之碳環，諸如苯環，以形成苯并稠合雜環燒 基環。例如3,4·二氫-1，4-苯并二氧雜環己二稀、四“ 琳、四氫異㈣及其類似基團。術語「雜環烧基」亦包括 雜雙環燒基、雜多環烧基或雜螺烧基，其為其中一或多個 碳原子經-或多個選自〇、NAS之雜原子置換之雙環燒 或螺M。舉例而言’料輯縣為2冬 螺[3.3]庚烷、2,7-二氮螺[4·5]癸烷、6_氧_2_硫-螺[3州辛 烷、八氫轉并[12-a]吼嗪、7_氮_雙環[2.21]庚烧、2_氣_ 雙環[2.2.2]辛烷及其類似基團。 飽和雜環基之實例包括（但不限於）環氧乙烧基、環琉乙 烷基、氮雜環丙烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基 147895.doc -440- 201100441 (thiatanyl)、氮雜環 ^ ^ ^ 推％ 丁烷基、四氫呋喃基、 吡咯啶基、四氫畈咗装 卜^ 瓦塞刀基 展喃基、四虱琉口底0南基”底咬基、14_二 噪院基、U4-氧琉雜環己烧基、嗎琳基 ， 烧基、派嗓基、氮疏雜環己烧基、氧雜= 雜環庚烧基、氮雜環庚絲 4_ ^ 1 ^ 氧硫雜環庚燒基…氣㈣^/雜讀燒基、1，4· m… 爾庚燒基、α二硫雜環庚
π暴、1，4_硫氮雜璜尜栌A 衣庚絲Μ·二氮雜環庚燒基。 Ο ο 非芳基雜環基包括飽和及不飽和夺统i m ^ 靶牙糸統且可包括環系統中 僅有4個原子之基團。該 一七夕加，，λ· 丞匕括本并稠環系統及經 -或夕個側氧基部分取代之環 適宜時包括石Μ卜你 瞭解對％硫之敍述 ==“匕物、亞颯或碾。雜環基亦包括部分不飽和 或元王飽和4-1〇員環系統 ^〜丁為4至8個原子之罝 & ’及雙環系統，包括與非芳族' 雜芸俨介6 衣奶σ之方族6員芳環或 亦隹方％。亦包括4-6員環系統（「4 5 6 g ^ 〇員雜娘基」），其包括 ^基’且包括諸如氮雜環丁貌基及^基之基 團。雜環基若可能可以雜原子連接。舉二土 咯之基團可為吡咯_丨_基（以Ν連接 。，何生自吡 甘“ 1(』連接）或〇比洛-3-基（以€：連接）。 /、他雜環基包括咪唑并（4 疋-3-基及笨并咪唑-1- 巷0 雜環基之實例包括…基、四氯心南基、四氣嘆吩 土^心喃基、四氫硫㈣基、H定基H琳基、 N-k嗎啉基、硫氧雜環基、 4 辰秦基、虱雜環丁烷基、 乳雜％ 丁烷基、硫雜環丁烷基、高 .^ ^ 阿底°疋基、氣雜環庚烷 …雜環庚烧基…惡氮呼基、二氮啤基1氮呼基、 147895.doc •441 - 201100441 "’Μ-四氫吼咬基、2_π比洛淋基、各琳基、^朵琳 基' 2H-旅喃基、4H“底喃基、二錢基、^.二氧戊環 基t匕坐琳S 一硫雜環己烧基、二硫雜環戍烧基、二氯 底喃基、一氫噻吩基、二氫呋喃基…比唑啶基、咪唑啉 基、咪嗅咬基、3-氮雜雙環[3.己基' 3_氮雜雙環 [4.1.0]庚基、3H-。弓卜朵基、喹嗪基及其類似基團。 術語「不飽和雜環其 咅嫂人士 ^ , m 基」意明3有至少一個不飽和鍵之雜 衣烷基術β。雜雙環烷基」意謂至少一個碳原子經雜原
:置換之雙環院基結構。術語「雜螺院基」意謂至少—個 碳原子經雜原子置換之螺烷基結構。 部分不飽和雜脂環基之實例包括（但不限於）：3,4_二氯_ 紐-派喃基、5,6·二氫-2Η_^σ南基、2Η_派喃基、m心四 氫吡啶基及1，2,5,6-四氫吡啶基。
抑雜芳基」意謂含有5_12個原子之單環、雙環或多 衣方無雜％ σρ分。該等雜芳環之實例包括（但不限於）咬喘 基塞刀基"比略基、吼嗤基、味吵基…惡峻基、異。惡。坐 土塞坐基、異嘍唾基、三〇坐基、口惡二嗤基、嚷二。坐基、 =^基y比唆基、璉嘻基、健基、喃嗓基及三嗪基。術 雜方基」’亦包括具有部分或完全不飽和之稍合碳環系 統（諸如苯環）以形成苯并稠合雜芳基之雜芳環。例如苯并 米坐、本开噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、喹啉、異喹啉、 6啥:惡琳及其之似基團。此外，術語「雜芳基」包括稠合％ 6 5~5:6'6環系統，視情況在環接合點處具有-個氮原 子該等雜芳ί衣之實例包括（但不限於比洛并嘴咬基、味 147895.doc -442· 201100441 唑并[l，2-a]吼啶基、咪唑并^^]噻唑基、咪唑并[4,5_b] 疋，比各并[2，1_[][1，2,4]三嗪基及其類似基團。雜芳基 在«時可經由其碳原子或雜原子連接至其他基團’。舉^ 而吕，°比咯可在氮原子或任何碳原子上連接。 雜芳基包括例如5及6員單環基（諸如D比嗪基及。比啶基）， 及9及1〇員_合雙環部分（諸如啥琳基）。雜彡基之其他實例 包括唾琳I基、7_甲氧基_啥琳_4_基…比。定|基"比啶_3_ 基及吡啶-2-基。雜芳基之其他實例包括吡啶基、咪唑基、 〇 &、咬基、。比唾基、三4基"tt嗪基、四唾基"夫喃基、嗟 吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、 喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、笨并呋喃基、 4啉基、吲唑基、吲哚嗪基、酞嗪基、噠嗪基、三嗪基、 異吲哚基、喋啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咕 基、苯并呋咕基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、笨并噁嗤 基、喹唑啉基、喹喏啉基、喑啶基、呋喃并吼啶基及其類 似基團。5_6員雜芳基之實例包括噻吩基、異噁唑基' 1,2,3-二唑基、ι，2,3-噁二唑基、噻二唑基、三 唑基、1，3,4-噁二唑基、噻二唑基、丨，2,5_噁二唑 基、1，2,5-噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪 基1，2,4_σ惡一咬基、1，2,5-三嗓基、1，3,5-三嗪基及其類 似基團。 「雜芳烧基」意謂烧基、較佳低碳烧基經雜芳基取代； 例如-CH2吼啶基、-(CH2)2嘧啶基、_(CH2)3咪唑基及其類 似基團，及其衍生物。 147895.doc •443- 201100441 醫藥學上可接夂之雜芳基足夠穩定地連接至本發明化合 物，調配成醫樂組合物且隨後向有需要之患者投與。 單環雜芳基之實例包括（但不限於广吡咯基、呋喃基、 噻吩基、吡唑基…米唑I、異噁唑基、噁唑基、異噻唑 基、噻唑基、1,2,3-***基、U，4_***基、卜氧_2,3_二唑 基、1-氧-2,4-二唑基、丨-氧义^二唑基^氧-认二唑 土 1石瓜_2,3_一唑基、1-硫-2,4-二唑基、卜硫_2,5_二唑 土 1硫-3,4- 一唾基、四嗤基、〇比唆基、噠嗓基、口密唆 基、吨嗪基。
雜芳基之實例包括（但不限於）苯并Μ基、苯并 =土、《基、笨并^基、㈣基、苯并三錢"比 =’3 b]心基、料祁㈣㈣基、料并[nq =、心并[3,2仰比咬基、咪唾并[4,5帅比咬基、味 ，5寸㈣基、対并[4,3_d]㈣基、対并[ο·。]， =H并[3,4寸㈣基、心根4帅比絲、異^ A : ^基、呤基、'^料基、Μ并[l，2-ap比,
并MW、”并W唆基、化 基、崎=基1唾并[仏心定基、啥琳基、異心 咬基、】Γ鼠雜喧唾琳基、喧嗜琳基、駄嗓基、1，6-口 基、2,7=基、补定基、州 咬基、^并!Γ比咬并[3,崎密咬基…比咬并[4,3.小 并[2,3外m Μ㈣基、W并[2,3♦密絲、心 咬基1料Γ2、°m[3,4'b]対基、㈣并[5,4, 开[2’3-b]吡嗪基、嘧啶并[七5』]嘧啶基。 147895.doc •444· 201100441 「芳硫基」意謂-s-芳基（如本文所定義）或-s-雜芳基（如 本文所又義）。代表性實例包括（但不限於）苯基硫基、吡啶 基&基、呋喃基硫基、噻吩基硫基、嘧啶基硫基及其類似 基團及其衍生物。 術吾9-10員雜環基」意謂可為飽和、不飽和或芳族之 5,6或6,6稠合雙環雜環部分。術語「1 〇員稠合雙環雜環 基」亦意謂苯基與—個5或6員雜環基稍合。實例包括笨并 咬°南基、苯并嗔吩基、t朵基、苯并t坐基 基、咪唾并[4,5外比唆基、u苯并π，3]二氧雜環戍稀基、 2Η-咬烷基、異咣烷基、5_側氧基_2,3_二氫·5_，3]噻唑 并[3,2-a]。密啶基、丨，；^苯并噻唑基、M，5,6j氫噠嗪基、 1，2,3,4,7,8-六氣嗓唆基、2_硫酮基_2,3,6,9_四氣_出—嗓吟_ 8-基、3,7-二氫-1H_嗓呤_8_基、3,4_二氫嘧啶小基、2少二 氫苯并二氧雜環己：烯基、苯并叩]二氧雜環戊^ 基、2H-咬浠基、魏基、3,4_二氫酜嗓基、2,3_二氯仙_ U十朵基、二氫I異十朵-2-基、2,4,7-三側氧基一 1，2,3’4,7,8_六氫喋啶_基、噻吩并[3,2-(1]嘧啶基、4_侧氧 基'7-二氫-3H-料并[2,3,密咬-基、以二甲基冬側氧 基冬硫酮基- 基、2-側氧基-U_苯并鳴嗅基、2,3_二氫_5H十3“塞唑并_ [3,2-a]嘧啶基、5,6,7,8·四氫喹唑啉基、4•側氡基吮γ 基、以·苯并❹基、苯W基、苯并4基、^ 基、咬喃基吡啶基、噻吩基嘧啶基、噻吩基 土 ％ °足暴、。比口各 147895.doc -445· 201100441 基0比咬基、°惡σ坐基°比咬基、°塞α坐基°比咬基、3,4 -二氫鳴°定-1 -基、咪。坐基吼σ定基、噎淋基、異啥琳基、啥。坐琳基、喧 σ若淋基、峰咬基、°比α坐基[3,4] °比咬、1，2-二氫異_啥琳基、 4啉基' 2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己二烯-4-基、 4,5,6,7-四氫-苯并[b]-噻吩-2-基、1,8-峰啶基、1，5-峰啶 基、1，6-喑啶基、1,7-喑啶基、3,4-二氫-2H-1,4-苯并噻 嘻、4,8 -二輕基-啥琳基、1-側乳基-1,2 -二鼠-異喧琳基、4-苯基-[1,2,3]噻二唑基及其類似基團。 「芳氧基」意謂-〇-芳基（如本文所定義）或-〇-雜芳基（如 本文所定義）。代表性實例包括（但不限於）苯氧基、1^啶基 氧基、呋喃基氧基、噻吩基氧基、嘧啶基氧基、吼嗪基氧 基及其類似基團及其衍生物。 熟習此項技術者暸解「側氧基」需要來自側氧基所連接 之原子的第二鍵。因此，應瞭解側氧基不可取代至芳環或 雜芳環上。 術語「画基」或「函素」意謂氣基、氣基、>臭基或埃 基。 「醯基」意謂-C(0)R基團，其中R可選自氫或視情況經 取代之低碳烷基、三il甲基、未經取代之環烷基、芳基之 非限制性群。「硫醯基」或「硫羰基」意謂-C(S)R"基 團，R如上定義。 術語「保護基」意謂可連接至官能基且在隨後階段移除 以顯示完整官能基之適合化學基團。各種官能基之適合保 護基的實例描述於T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 147895.doc -446- 201100441
Protective Groups in Organic Synthesis,第 2版，John Wiley and Sons (1991 及此後版本），L. Fieser 及 M. Fieser，Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)，及 L. Paquette 編，Encyclopedia of
Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)中《除非另外指示’否則如本文所用之術語「羥基 保護基」包括Ac、CBZ及熟習此項技術者熟悉之各種羥基 保護基’包括Greene中所提及之基團。 0 如本文所用之術語「醫藥學上可接受之鹽」意謂保留母 化合物之生物有效性及性質且不呈現無法克服之安全性或 毒性問題的鹽。 術語「醫藥組合物」意謂呈適於有效投與個體之任何形 式的活性化合物’例如化合物與至少一種醫藥學上可接受 之載劑的混合物。 理學/醫藥學上可接受之
Γ引起Γ生物體之顯著刺激且不消除所投化合物之生= 生及性處的載劑或稀釋劑。 「醫藥學上可接香 以進一步促谁“賦形劑」-謂添加至醫藥组合物中 “ 化合物投與之惰性物質。賦形劑之實咖"括 柯凃抓 馱鈣、各種糖及澱粉類型、壤唯辛 何生物、明膠、植物油及聚乙二醇。 纖維素 術#療」意謂逆轉、減輕 所應用之病症或病& ^刀次凡王預防該術語 抑制其進程。=症或病狀之―或多種症狀，或 」意謂在感染發生之前治療。 147895.doc -447- 201100441 「治療有效量」意謂所投化合物在某種程度上減輕所治 療病症之一或多種症狀或抑制進程或至少部分逆轉病狀之 量。 使用以下縮寫： min. 分鐘 h 小時 d 天 RT 或 rt 室溫 滯留時間 L 公升 mL 毫升 mmol 毫莫耳 μιηοΐ 微莫耳 equiv.或 eq. 當量 NMR 核磁共振 MDP(S) 質量指引之HPLC純化（系統） LC/MS 液相層析質譜分析 HPLC rfj效液相層析 TLC 薄層層析 CDC13 氘化氯仿 CD3OD 或 MeOD 氘化甲醇 DMSO-J5 氘化二甲亞砜 LDA 二異丙胺基鋰 DCM 二氣曱烷 147895.doc -448- 201100441
THF 四氫°夫0南 EtOAc 乙酸乙酯 MeCN 乙腈 DMSO 二甲亞礙 Boc 第三丁氧羰基 DME 1,2-二甲氧基乙烷 DMF 二甲基甲醯胺 DIPEA 二異丙基乙胺 PS-DIEA 聚合物承載之二異丙基乙胺 PS-PPh3-Pd 聚合物承載之Pd(PPh3)4 EDC 1-(3-二曱胺基丙基）-3-乙基碳化二亞 HOBt 1-羥基苯并*** DMAP 4-二甲胺基吡啶 TBTU 四氟硼酸6>-(苯并***-1-基）-iV，7V，W，. 四曱錁 TEMPO 2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基 TFA 三氟乙酸 147895.doc 449·

Claims (1)

  1. 201100441 七、申請專利範園： 1 · 一種式1化合物， 其中： 0
    R1為鹵素、-CF3或-CCH ; Q2-Q4中至少一者為-C-X^R〗； Qi及其餘Q2-Q4獨立地為CH、CF、N或N-氧化物； Χι 及 X2獨立地為-(CR7R8)Q_2-; R7及R8各自獨立地為鹵素、分別視情況經鹵素取代之 C〇·3脂族基或-〇CG-3脂族基，其中例外為在&之狀況下’ R7及R8不為齒素或-〇C0.3脂族基； R6為函素、-〇C〇·3脂族基、或分別視情 鹵素取代之-C〇_3脂族基、或_QCF3; R2為 P(0)R9R10 ; R9及R1G獨立地為CG·3烷氧基，分別可在其任 連在一起形成環，其中任何前述基團可另外經 鹵素、C0-6烷氧基或3·6環基取代； %夕個 原子上 或多個
    R為 Q6、Q7或Α中一者為_CR4 ; 147895.doc 201100441 Q5及其餘Q6-QAA獨立地為^、⑴㈣义氧化物
    一起形成含有1-3個雜原子之環；
    取代之5-6環基； 〇-6烧氧基或cG_6脂 R4為各自視情況經取代之4_6環基、匸 族基、或鹵素； 或其醫藥學上可接受之鹽。 2. 如請求項1之化合物或鹽，其中： Q3為-C-CH2_R2 ;且R9及rig獨立地為Cq3烷氧基。 3. 如請求項1或2中任一項之化合物或鹽，其中尺4為視情況 經取代之環己基。 4. 如請求項1之化合物或鹽，其具有式丨a，
    其中： A為CH或N ; Χι及X2獨立地為-(CR7R8) 147895.doc 201100441 R為R3
    或
    R4 R1為鹵基、-CF3或-CCH ; R2為 P(0)R9R1Q ; R3為-S(0)2Rn、-S(0)2NRuR12、-C(0)NRuR12、-C(〇)ORn 、-皿〜⑼#12或-NRnR12 ; R4為-x-y-z，其中 Ο
    x為4-6環基；y不存在或為w雜環基；且2不存在或為 視情況經1-2個羥基或Cl_6烷氧基取代之Cl_3烷基、羥基 或-C(0)0-C〇.3院基；或 -χ-y-z為cQ-6烷氧基、c2_6烯基、c26炔基或烷 基，各自視情況經1 _ 2個經基取代； R5為視情況經丨_3個獨立羥基或^基取代之烷基； R6為鹵基、_C() 3烧氧基、視情況㈣基取代之—c〇 3燒 基、或-OCF3 ; R及R8各自獨立地為Η或_ch3 ; R9及R1G獨立地為祕、Cl_6燒氧基或^“烧基，任一 者可在其任—原子上連在—起形成環、芳基、·㈣基或 “雜％基’其中任何前述基團可另外經3.6環基取代； 及R12獨立地為Cq.6烧基’其可在其任—原子上連在 2形成含有！-3個雜原子之環；R1I或r12可獨立地在直 任-原子上與R3連接之環連在—起形成環； 、 或其醫藥學上可接受之鹽。 147895.doc 201100441 5.如请求項1至4中任一項之化合物或鹽，其中： Χι及&獨立地為一鍵或亞曱基’且又1在氮連接位置之 間位或對位；
    A為CH或N ; R1 為 Cl、Br或-CF3 ; R3 為-N(CH3)S(0)2CH3 或-C(0)NHCH3;且 R6為Η或曱氧基。 6_如請求項4或5中任一項之化合物或鹽，其中r9及Rl〇獨立 地為C〇-4烧氧基。 7 ·如請求項4至6中任一項之化合物或鹽’其中X1為在R6間 位之亞甲基。 8. 如請求項4至7中任一項之化合物或鹽’其中： A為 CH ; X2為一鍵； R1 為-CF3 ;且 R3 為-C(0)NHCH3 0 9. 如請求項1之化合物或鹽’其具有了式’
    R9 R10 147895.doc -4- 201100441 其中R6為Η或甲氧基；且 R9及R10獨立地為C〇-3烷氧基。 10.如請求項4之化合物或鹽，其中： X1及X2獨.立地.為一鍵或..亞甲基，且Χ:ι在氮連接位置之 間位或對位；
    R4為-x-y-z，其中 X為C4_6環烧基、苯基、°比唾基、η比略。定基、π底唆基 或π底嘻基；y..不存在、為α底‘°定基.或11底嗪基；且ζ不存在、 為視情況經1-2個羥基取代之Cw烷基、羥基或^…^-C〇-3烧基；或 -x-y-z為C〇_6烷氧基、C2-6烯基、c2_6炔基或Cq6院 基，各自視情況經1-2個羥基取代； R5為曱基；且 R6為Η或甲氧基。 11. 如請求項10之化合物或鹽’其中R9及R10獨立地為c。3烧 氧基。 12. 如請求項10或η之化合物或鹽，其中R4為視情況經經基 取代之CM環烷基、視情況在Ν上經甲基取代之α辰嗅 基、-C(0)0-CG-3烷基或視情況經1_2個羥基取代之Ci 3烧 基。 147895.doc 201100441 13 ·如請求項1 〇或11之化合物或鹽’其中： Χι為在R6間位之亞甲基； X2為一鍵； R1 為-CF3 ;且 R4為-χ-y-z，其中 X為C4_6壞烧基、苯基、。比D坐基、π比π各。定基、π底咬基 或派嗓基； y不存在；且 Z不存在、為視情況經1 -2個羥基取代之基、經 基或-C (Ο) 〇 - C 〇 - 3烧基。 14. 一種化合物，其係選自本文中實例1_329中任一者或其醫 藥學上可接受之鹽。 15. 如請求項！至14中任一項之化合物或鹽，其以實質上純 的形式存在。 16. 如請求項丨至15中任一項之化合物或鹽，其在MiA paCa2 或U87MG分析法中抑制FAK之％。為約】_或小於ι μΜ。 17.如請求項丨至16中任一項之化合物或鹽，其經口生物可 用性（F)為至少約30%。 月求項1至1 7中任一項之化合物或鹽，其對小鼠經口 技與20 „1§/1^時，顯示之口服處理為至少約2 gg.h/mL。 19. 一種醫藥組合物，其句 具包含如清未項1至丨8中任一項之化 合物或鹽，在存在或左 次不存在一或多種醫藥載劑下調配。 147895.doc 201100441 20. —種治療至少部分由FAK介導之癌症之方法，其包括向 有需要之哺乳動物投與治療有效量之如請求項1至18中 任一項之化合物或鹽。
    147895.doc 201100441 四、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    147895.doc
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